COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 05 DE 2026 Primera parte

SESIÓN ORDINARIA DEL 04, 05, 06, 07, 08, 11 y 12 DE MAYO DE 2026

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR 3.4 MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1 Medicamentos de síntesis 3.4.2 Medicamentos biológicos

3.9 UNIRS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se inicia la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Manuel José Martínez Orozco
Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón
Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez
Dr. José Gilberto Orozco Díaz
Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva
Dra. Jenny Patricia Clavijo Rojas
Dr. José Julián López Gutiérrez
Dr. Jesualdo Fuentes González
Dr. Manuel Javier Torres Sánchez
Dr. Andrey Forero Espinosa
Dr. William Saza Londoño
Dra. Gloria Cecilia Peñuela Sánchez
Dra. Sandra María Montoya Escobar

Secretario:

Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

N/A

3. TEMAS A TRATAR

3.4 MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1 Medicamentos de síntesis

3.4.1.1 TAGRISSO® 40 mg

Expediente: 20135473 Radicado: 20241252275 Fecha: 30/09/2024 Interesado: ASTRAZENECA COLOMBIA S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene osimertinib mesilato 47.7 mg equivalentes a osimertinib 40 mg.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Tagrisso® (osimertinib) está indicado para:

El tratamiento adyuvante después de la resección completa del tumor en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) cuyos tumores tienen deleciones en el exón 19 del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o mutaciones por sustitución del exón 21 (L858R).
El tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico cuyos tumores tengan deleciones del exón 19 del EGFR o mutaciones por sustitución del exón 21 (L858R).
El tratamiento de pacientes adultos con NSCLC positivo para mutación del EGFR T790M localmente avanzado o metastásico que han progresado durante o después de terapia EGRF TKI.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto Clave: 2-2024 Versión en español: VV-RIM-06529900 v1.0 allegado mediante radicado 20241252275
IPP Clave IPP: 2-2024 Versión en español: VV-RIM-06529697 v1.0 allegado mediante radicado 20241252275

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante Radicado 20241252275 por el interesado para el producto osimertinib mesilato (Tagrisso®) 40 mg tableta recubierta, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que se solicita modificaciones de indicaciones, dosificación / grupo etario, precauciones y advertencias, reacciones adversas; asimismo, aprobación de inserto Clave: 2-2024 Versión en español: VV-RIM- 06529900 v1.0 y la información para prescribir Clave IPP: 2-2024 Versión en español: VV-RIM-06529697 v1.0 allegado mediante Radicado 20241252275.

La Sala recomienda aplazar la emisión de este concepto dado que requiere más tiempo de estudio.

3.4.1.2 TAGRISSO® 80 mg

Expediente: 20118029 Radicado: 20241252285 Fecha: 30/09/2024 Interesado: ASTRAZENECA COLOMBIA S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene osimertinib mesilato 95.4 mg equivalentes a osimertinib 80 mg.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Tagrisso® (osimertinib) está indicado para:

El tratamiento adyuvante después de la resección completa del tumor en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) cuyos tumores tienen deleciones en el exón 19 del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o mutaciones por sustitución del exón 21 (L858R).
El tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico cuyos tumores tengan deleciones del exón 19 del EGFR o mutaciones por sustitución del exón 21 (L858R).
El tratamiento de pacientes adultos con NSCLC positivo para mutación del EGFR T790M localmente avanzado o metastásico que han progresado durante o después de terapia EGRF TKI.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto Clave: 2-2024 Versión en español: VV-RIM-06529900 v1.0 allegado mediante radicado 20241252285
IPP Clave IPP: 2-2024 Versión en español: VV-RIM-06529697 v1.0 allegado mediante radicado 20241252285

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante Radicado 20241252275 por el interesado para el producto osimertinib mesilato (Tagrisso®) 40 mg tableta recubierta, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que se solicita modificaciones de indicaciones, dosificación / grupo etario, precauciones y advertencias, reacciones adversas; asimismo, aprobación de inserto Clave: 2-2024 Versión en español: VV-RIM-06529900 v1.0 y la información para prescribir Clave IPP: 2-2024 Versión en español: VV-RIM- 06529697 v1.0 allegado mediante Radicado 20241252275.

La Sala recomienda aplazar la emisión de este concepto dado que requiere más tiempo de estudio.

3.4.1.3 SPLASH TEARS ®

Expediente: 20001979 Radicado: 20241257593 Fecha: 04/10/2024 Interesado: LABORATORIOS SOPHIA S.A. DE C.V.

Composición: Cada 1 ml de solución oftálmica contiene:

Condroitina sulfato de sodio 1,00 mg,
Hipromelosa 2,00 mg.

Forma farmacéutica: Solución Oftálmica

Indicaciones: Mejoramiento de los síntomas de irritación derivados de una sequedad ocular debido a una deficiencia de secreción o por evaporación excesiva de las lágrimas, causando disconfort ocular.

Protector de irritaciones posteriores.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Inserto Versión 1, 2024 allegado mediante radicado 20241257593

CONCEPTO:

Revisada la información allegada mediante Radicado 20241257593, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita modificaciones de indicaciones, dosificación / grupo etario, contraindicaciones, precauciones y advertencias y reacciones adversas. Adicionalmente, aprobación del inserto versión: 1 de 2024.

Como soporte allega:

Estudio clínico de la seguridad y tolerancia de una solución oftálmica estéril pro-093 (Splash Tears®) aplicada en la superficie ocular de sujetos voluntarios sanos.

Estudio clínico prospectivo, longitudinal y abierto, con la finalidad de identificar posibles efectos adversos y evaluar cambios clínicos asociados al uso repetido del producto durante un periodo controlado. Objetivo evaluar la seguridad y tolerancia de la solución tópica oftálmica estéril PRO-093® (Splash Tears®) cuando es aplicada en la superficie ocular de sujetos voluntarios sanos.

Fue realizó en una población de 20 sujetos sanos, a quienes se les administró la solución oftálmica en ambos ojos bajo supervisión médica. La posología establecida consistió en la aplicación de una gota en cada ojo cada 6 horas, equivalente a cuatro aplicaciones diarias, durante un periodo continuo de 10 días. Todas las evaluaciones clínicas fueron realizadas por el investigador principal, permitiendo un seguimiento sistemático del comportamiento ocular frente a la exposición repetida del producto.

Este diseño permitió observar tanto la tolerancia inmediata como posibles efectos acumulativos derivados del uso continuo del medicamento.

La selección de los participantes se llevó a cabo considerando criterios estrictos que garantizaran la validez clínica del estudio. Se incluyeron sujetos voluntarios oftalmológicamente sanos, de ambos sexos, con una edad igual o mayor a 18 años, quienes aceptaron participar mediante la firma del consentimiento informado.

Se excluyeron del estudio aquellos sujetos que presentaran condiciones que pudieran interferir con la interpretación de los resultados clínicos. Entre estas condiciones se incluyeron la presencia de visión monocular, una agudeza visual de 20/40 o peor, enfermedades oculares activas, uso reciente de medicamentos oculares o sistémicos que pudieran afectar la respuesta ocular, antecedentes de hipersensibilidad a los componentes del producto, uso de lentes de contacto, embarazo o lactancia, y la participación en otros estudios clínicos durante los últimos 90 días. Asimismo, se excluyeron sujetos que no pudieran cumplir con los requerimientos del protocolo o que no aceptaran formalmente participar en el estudio.

Durante el desarrollo del ensayo se establecieron criterios de eliminación que contemplaban la ausencia a las citas programadas, el incumplimiento del régimen de administración del producto o la decisión voluntaria del sujeto de retirarse del estudio.

La población estudiada estuvo conformada por 20 sujetos, de los cuales 9 correspondieron al sexo femenino (45 %) y 11 al sexo masculino (55 %). Todos los participantes fueron clasificados como de raza mestiza (100 %). La edad promedio de la muestra fue de 29.4 ± 7.4 años, lo que representa una población predominantemente adulta joven sin antecedentes de patologías oculares activas.

Estas características demográficas permitieron evaluar el comportamiento del producto en una población homogénea desde el punto de vista clínico.

Los desenlaces primarios relacionados con la seguridad y tolerancia ocular del producto. En cuanto a la seguridad, se evaluaron la agudeza visual, la presión intraocular, la tinción con rosa de bengala y la tinción con fluoresceína, los cuales permiten detectar alteraciones funcionales o estructurales en la superficie ocular.

Con respecto a la tolerancia, se evaluaron signos y síntomas asociados a irritación ocular, tales como ardor, hiperemia, quemosis, secreción y el estado general de la superficie corneal. Estos desenlaces permitieron identificar posibles reacciones adversas inmediatas relacionadas con la aplicación del producto.

Adicionalmente, se evaluaron desenlaces secundarios con el propósito de detectar cambios funcionales adicionales, entre ellas el lagrimeo, la relación copa/disco, la fotofobia, la sensación de cuerpo extraño, los hallazgos del segmento anterior y los resultados obtenidos mediante fundoscopia. La evaluación conjunta de estas variables permitió obtener una visión integral del comportamiento ocular durante el uso del producto.

Los datos obtenidos se analizaron con base en herramientas estadísticas para las variables evaluadas. Las variables categóricas ordinales se expresaron en términos de frecuencias y porcentajes, mientras que las variables cuantitativas continuas se presentaron como media y desviación estándar.

Para determinar la existencia de cambios entre las diferentes mediciones realizadas durante el periodo de intervención, se aplicaron pruebas no paramétricas. Las variables cualitativas fueron evaluadas mediante la prueba χ² (Ji-cuadrada) con ajuste de bondad, mientras que las variables cuantitativas continuas fueron analizadas mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov, con el objetivo de determinar la distribución de los datos y validar su comportamiento estadístico.

Resultados de Tolerancia: En relación con la tolerancia ocular, la sensación de ardor no fue reportada por ninguno de los 20 sujetos durante la evaluación basal. Sin embargo, durante la evaluación correspondiente al día 1, 2 sujetos (2/20) reportaron la presencia de ardor leve. Este hallazgo no mostró una diferencia estadísticamente significativa (p = 0.162). Durante las evaluaciones realizadas en los días 4, 7 y 10, la incidencia del síntoma disminuyó hasta presentarse únicamente en 1 sujeto (1/20), equivalente al 5 %, manteniéndose en grado leve y sin diferencias estadísticamente significativas (p = 0.329).

No se reportaron casos de hiperemia, quemosis ni secreción durante todo el período del estudio, manteniéndose em 0/20 sujetos desde la evaluación inicial hasta el final del estudio.

En relación con los desenlaces secundarios, no se registraron casos de lagrimeo, fotofobia ni sensación de cuerpo extraño durante todo el periodo de estudio, permaneciendo estos parámetros sin alteraciones en los 20 sujetos evaluados.

Los hallazgos obtenidos mediante fundoscopia no evidenciaron alteraciones en las estructuras del polo posterior durante la evaluación basal ni en las evaluaciones posteriores. Asimismo, la relación copa/disco se mantuvo dentro de parámetros considerados normales en ambos ojos durante todo el periodo de estudio, sin observarse modificaciones ni alteraciones en la simetría ocular.

La evaluación del segmento anterior realizada mediante lámpara de hendidura tampoco evidenció alteraciones estructurales en ninguna de las revisiones realizadas, lo que indica estabilidad anatómica durante la exposición al producto.

Resultados de seguridad: Los resultados relacionados con la seguridad del producto reportaron que la presión intraocular se mantuvo estable durante todo el periodo de intervención, sin observarse diferencias clínicas ni estadísticamente significativas entre las evaluaciones.

La agudeza visual tampoco presentó cambios durante el estudio. Se observó que el 85 % de los sujetos (17/20) presentó agudeza visual 20/20, mientras que el 10 % (2/20) presentó 20/25 y el 5 % (1/20) registró 20/40. Estas proporciones se mantuvieron constantes durante los 10 días de intervención, sin modificaciones relevantes desde el punto de vista clínico.

La evaluación mediante tinción con rosa de bengala mostró que la superficie corneal permaneció homogénea en el 100 % de los sujetos (20/20) durante todo el periodo del estudio, sin evidencia de depósitos de colorante ni alteraciones en la superficie ocular.

Asimismo, la tinción con fluoresceína no evidenció alteraciones en la superficie corneal durante las diferentes revisiones realizadas a lo largo de los 10 días, lo que confirma la ausencia de daño epitelial inducido por el producto.

Los resultados obtenidos en este estudio clínico evaluando la solución oftálmica PRO-093® (Splash Tears®) reportan que dicha solución oftálmica presenta un perfil de seguridad y tolerancia favorable cuando es utilizada en sujetos voluntarios sanos durante un periodo continuo de 10 días. No se identificaron alteraciones clínicas significativas en la superficie ocular ni en parámetros funcionales relevantes, tales como la presión intraocular, la agudeza visual o la integridad corneal.

Los eventos adversos observados fueron mínimos y se limitaron a casos aislados de ardor leve, con una incidencia máxima de 2/20 sujetos, sin significancia estadística ni repercusiones clínicas relevantes.

Analizada la información allegada, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia con la siguiente información así:

NUEVAS INDICACIONES SPLASH TEARS® es un producto que mejora los síntomas de irritación derivados de una sequedad ocular debido a una deficiencia de secreción o por evaporación excesiva de las lágrimas, que conducen a un daño de la superficie ocular causando síntomas que se traducen en disconfort ocular.

CONTRAINDICACIONES SPLASH TEARS® está contraindicado cuando existe hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la fórmula.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

SPLASH TEARS® no se debe administrar en caso de hipersensibilidad hacia alguno de los componentes de la fórmula.

Se debe suspender su uso y preguntar al médico y/o farmacéutico si se presenta empeoramiento de los síntomas, si los síntomas no mejoran después de tres días de uso, o si se experimenta dolor de cabeza, dolor ocular, cambios en la visión persistente, o enrojecimiento de los ojos con la aplicación.

Si la solución cambia de color o se enturbia, no la utilice.

Los portadores de lentes de contacto blandas deberán extraérselas antes de la administración de SPLASH TEARS® y esperar como mínimo 15 minutos para colocárselas de nuevo.

Cualquier medicación oftalmológica concomitante debe administrarse 15 minutos antes de la instilación de SPLASH TEARS®

Para evitar contaminación, no toque ni ponga en contacto la punta del dispensador con cualquier superficie, y recoloque el tapón después de usar.

La aplicación ocular de gotas oftálmicas como SPLASH TEARS® puede producir visión borrosa momentánea. En caso de conducir o manejar maquinaria pesada, se recomienda aplicarse el producto mientras no se desempeñe la actividad, y esperar la resolución de la visión borrosa antes de volver a la actividad.

Este producto, y todo medicamento, debe mantenerse fuera del alcance de los niños.

En caso de ingerirse accidentalmente consulte a su médico.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia Si está embarazada o sospecha estarlo, o si está amamantando a un bebé, hable con un médico antes de utilizar SPLASH TEARS®.

REACCIONES ADVERSAS: Aunque poco frecuente, los efectos adversos reportados incluyen intolerancia a los componentes de SPLASH TEARS® manifestado como ardor transitorio.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Tanto la hipromelosa como el condroitín sulfato aumentan la biodisponibilidad de medicamentos oftálmicos (por ejemplo, antibióticos), cuando se aplican de forma concomitante.

DOSIFICACIÓN: La dosis recomendada es de 1 a 2 gotas 3 a 4 veces al día, según se requiera. Si no siente mejoría después de 72 horas de iniciar el producto deberá consultar a su médico.

VIA DE ADMINISTRACIÓN: Tópica Oftálmica

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA No existen reportes de sobredosificación con hipromelosa y sulfato de condroitín. No existen reportes de abuso o adicción a SPLASH TEARS®

CONDICIÓN DE VENTA: Venta libre.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto al presente concepto.

3.4.1.4 NIMIXA 550 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20236573 Radicado: 20241259015 Fecha: 07/10/2024 Interesado: FARMA DE COLOMBIA S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene: (alfa) RIFAXIMINA 550 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de hiperamonemia con encefalopatía hepática.

Modificación de indicaciones

CONCEPTO:

Revisada la información allegada mediante Radicado 20241259015, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita modificaciones de indicaciones para Rifaximina (Nimixa®) 550 mg tableta recubierta, asimismo, aprobación de inserto y de la información para prescribir.

Como soporte el interesado allega 15 artículos de los cuales hacen referencia al tratamiento del Síndrome de Intestino Irritable con Rifaximina (10 artículos) y revisiones del uso de Rifaximina en sobre crecimiento bacteriano y como modulador de la flora intestinal (4 artículos) y un trabajo de grado acerca de la calidad de vida en pacientes con síndrome de colon irritable y sobrecrecimiento bacteriano; ambos temas no soportan las modificaciones de indicaciones solicitadas.

Por lo anterior, la Sala recomienda requerir al interesado para que allegue información clínica que soporte las indicaciones “Tratamiento de infecciones intestinales agudas por bacterias Gram positivas y Gram negativas sensibles a la Rifaximina y En la profilaxis de la infección durante cirugía del tracto gastrointestinal”, dado que lo allegado corresponde a estudios en el contexto del síndrome de colon irritable.

Adicionalmente, la Sala recomienda llamar a revisión de oficio a los titulares cuyo principio activo sea rifaximina para que a la luz del estado del arte justifique el balance beneficio-riesgo en las indicaciones “Tratamiento de infecciones intestinales agudas por bacterias Gram positivas y Gram negativas sensibles a la Rifaximina” y “en la profilaxis de la infección durante cirugía del tracto gastrointestinal”.

3.4.1.5 RINVOQ®

Expediente: 20178268 Radicado: 20241267705 / 20251236968 Fecha: 16/10/2024 Interesado: ABBVIE S.A.S.

Composición: Cada Tableta Recubierta contiene upadactitinib 15 mg

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones: Artritis reumatoide RINVOQ está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) y un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF). RINVOQ se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato.

Artritis psoriásica RINVOQ está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más FAMEs y un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF). RINVOQ se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato.

Espondiloartritis axial Espondiloartritis axial no radiográfica (EspAax-nr) RINVOQ está indicado para el tratamiento de la espondiloartritis axial no radiográfica activa en pacientes adultos con signos objetivos de inflamación como indica la proteína C-reactiva elevada (PCR) y/o imagen por resonancia magnética (RM), con respuesta inadecuada a fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).

Espondilitis anquilosante (EA, espondiloartritis axial radiográfica) RINVOQ está indicado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa en pacientes adultos con respuesta inadecuada al tratamiento convencional y un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).

Colitis ulcerosa RINVOQ está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia al tratamiento convencional o a un fármaco biológico, incluido un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).

Dermatitis atópica: RINVOQ está indicado para el tratamiento de adultos y pacientes pediátricos a partir de 12 años de edad con dermatitis atópica refractaria de moderada a severa cuya enfermedad no se controla adecuadamente con otros medicamentos sistémicos, incluidos los biológicos, o cuando el uso de esas terapias no sea tolerado o esté contraindicado.

Limitaciones de uso: No se recomienda el uso de RINVOQ en combinación con otros inhibidores de JAK inmunomoduladores biológicos u otros inmunosupresores.

Enfermedad de Crohn: RINVOQ está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia al tratamiento convencional o a un fármaco biológico, incluido un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto Versión CCDS Versión 19.0 Fecha de Revisión: Sep-2024 allegado mediante radicado 20241267705
IPP Versión CCDS Versión 19.0 Fecha de Revisión: Sep-2024 allegado mediante radicado 20241267705

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante Radicado 20241267705 / 20251236968 por el interesado para el producto upadactitinib (Rinvoq®) 15 mg tableta de liberación prolongada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que se solicita modificaciones de indicaciones, dosificación / grupo etario, precauciones y advertencias y reacciones adversas; asimismo, aprobación de inserto Versión CCDS Versión 19.0 Fecha de Revisión: Sep-2024 y la información para prescribir Versión CCDS Versión 19.0 Fecha de Revisión: Sep-2024 allegado mediante Radicado 20241267705.

ersión	—	CCDS Versión 19.0 Fecha de Revisión: Sep-2024
20241267705
ón	CCDS Versión 19.0 Fecha de Revisión: Sep-2024
20241267705

La Sala recomienda aplazar la emisión de este concepto dado que requiere más tiempo de estudio.

3.4.1.6 CLAVULIN® 500 mg TABLETAS

Expediente: 32566 Radicado: 20241289599

Fecha: 08/11/2024 Interesado: GLAXOSMITHKLINE COLOMBIA S.A.

Composición: Cada tableta contiene 500 mg de amoxicilina (como amoxicilina trihidratada) y 125 mg de ácido clavulánico (como clavulanato de potasio).

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Infecciones producidas por gérmenes productores de betalactamasa, en las cuales la amoxicilina o la ampicilina es el medicamento de elección.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión GDS 29 / IPI 19 del 07 de septiembre de 2023 allegado mediante radicado 20241289599
IPP Versión GDS 29 / IPI 19 del 07 de septiembre de 2023 allegado mediante radicado 20241289599

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241289599 se solicita modificaciones de los ítems de indicaciones, dosificación y grupo etario, precauciones y advertencias, reacciones adversas, interacciones, para el producto Clavulin® 500 mg tabletas recubiertas, asimismo, aprobación de inserto Versión GDS29/ IPI del 7/09/2023 e información para prescribir Versión GDS29/ IPI del 7/09/2024.

La Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia con la siguiente información:

Nuevas indicaciones CLAVULIN es un agente antibiótico que exhibe claramente un amplio espectro de actividad contra los patógenos bacterianos que comúnmente se presentan en la práctica general y en los hospitales. La acción inhibidora de beta-lactamasas, que posee el clavulanato, extiende el espectro de la amoxicilina trihidratada para que así pueda abarcar un mayor número de organismos, con inclusión de muchos resistentes a otros antibióticos betalactámicos.

CLAVULIN debe utilizarse de conformidad con las directrices locales oficiales sobre prescripción de antibióticos y datos locales sobre sensibilidad.

Las formulaciones orales de CLAVULIN, para un régimen de dosificación de tres veces al día, se indican en el tratamiento a corto plazo de infecciones de origen bacteriano en los siguientes sitios:

Infecciones de las vías respiratorias superiores (con inclusión de ENT, por sus siglas en inglés) p.ej., amigdalitis recurrente, sinusitis, otitis media.

Infecciones de las vías respiratorias inferiores, p.ej., exacerbación aguda de bronquitis crónica (EABC)/ exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EAEPOC) cuando se sospeche o confirme etiología bacteriana, neumonía lobular y bronconeumonía"

Infecciones de las vías genitourinarias, p.ej., cistitis, uretritis, pielonefritis.

Infecciones cutáneas y de los tejidos blandos, p.ej., forúnculos, abscesos, celulitis, heridas infectadas.

Infecciones de los huesos y articulaciones, p.ej., osteomielitis.

Infecciones dentales, p.ej., abscesos dentoalveolares

Otras infecciones, p.ej., sepsis intrabdominal.

La sensibilidad a CLAVULIN mostrará variación con respecto a la geografía y el tiempo (para mayor información véase Propiedades Farmacológicas y Farmacodinamia). Los datos locales sobre sensibilidad deben consultarse donde se encuentren disponibles, y, cuando sea necesario, se deben llevar a cabo muestreos microbiológicos y pruebas sobre sensibilidad.

Las infecciones ocasionadas por microorganismos sensibles a la amoxicilina trihidratada pueden tratarse con la formulación CLAVULIN, debido a su contenido de amoxicilina trihidratada. Por tanto, las infecciones mixtas ocasionadas tanto por microorganismos sensibles a la amoxicilina trihidratada, como por microorganismos productores de beta lactamasas que exhiben sensibilidad a la formulación CLAVULIN, pueden tratarse con CLAVULIN.

Nueva dosificación / grupo etario

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

La dosis depende de la edad, el peso y la función renal del paciente, así como de la severidad de la infección.

Las dosis siempre se expresan en términos del contenido de amoxicilina/clavulanato, excepto cuando se indican en términos de un componente individual.

Para minimizar la intolerancia gastrointestinal potencial, administrar el medicamento al inicio de una comida. La absorción de CLAVULIN se optimiza cuando se toma al inicio de una comida.

El tratamiento no debe durar más de 14 días sin llevar a cabo una revisión. La terapia se puede iniciar parenteralmente y continuar con una preparación oral.

Las suspensiones de CLAVULIN pueden incluir un dispositivo dosificador de plástico. Para la preparación de las suspensiones, véase Uso y manejo.

Adultos y niños mayores de 12 años de edad No se recomienda el uso de CLAVULIN tabletas en niños de 12 años o menores.

La dosis diaria recomendada usual es:

Una tableta de CLAVULIN 500 mg administrada cada 8 horas.

Niños La dosis diaria recomendada usual es: Infecciones severas

• Dosis más baja: 20/5 a 40/10 mg/kg/día divididos en tres dosis para infecciones de leves a moderadas (infecciones de vías respiratorias superiores, por ejemplo, amigdalitis recurrente e infecciones en la piel y tejidos suaves). • Dosis más alta: 40/10 a 60/15 mg/kg/día divididos en tres dosis para el tratamiento de infecciones más serias (infecciones de vías respiratorias superiores, por ejemplo, otitis media y sinusitis, infecciones de vías respiratorias inferiores, por ejemplo, bronconeumonía, e infecciones de vías urinarias).

No se tienen disponibles datos clínicos sobre dosis mayores a 40/10 mg/kg/día en niños menores de 2 años.

Las tablas siguientes proporcionan una guía de dosificación para niños.

CLAVULIN suspensión de 250 mg/5 mL	—	—
Peso corporal (kg)	Para el rango de dosis más bajas (mL cada 8 horas)	Para el rango de dosis más altas (mL cada 8 horas)
13 a 18 19 a 28	2.5 5	5 7.5

CLAVULIN suspensión de 250 mg/5 mL	—	—
Peso corporal (kg)	Para el rango de dosis más bajas (mL cada 8 horas)	Para el rango de dosis más altas (mL cada 8 horas)
29 a 37 38 a < 40.0	7.5 10	10 12.5
CLAVULIN suspensión de 250 mg/5 mL	—	—
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Peso corporal (kg)	Dosis más bajas de 20/5 mg/kg/día (mL cada 8 horas)	Dosis más altas de 40/10 mg/kg/día (mL cada 8 horas)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15	0,1 0,3 0,4 0,5 0,7 0,8 0,9 1,1 1,2 1,3 1,5 1,6 1,7 1,9 2,0	0,3 0,5 0,8 1,1 1,3 1,6 1,9 2,1 2,4 2,7 2,9 3,2 3,5 3,7 4,0
CrCl 10-30 mL/minuto	La dosis recomendada usual de CLAVULIN de 500 mg tabletas administrada cada 12 horas.
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CrCl < 10 mL/minuto	La dosis recomendada usual de CLAVULIN de 500 mg tabletas administrada cada 24 horas.
Hemodiálisis	La dosis recomendada usual de CLAVULIN de 500 mg tabletas administrada cada 24 horas, más una dosis adicional durante la diálisis, que se deberá repetir al término de la diálisis (debido a que las concentraciones	séricas tanto de amoxicilina como de ácido clavulánico disminuyen.

Niños Los ajustes de la dosis se basan en el nivel de amoxicilina recomendado máximo.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con depuración de creatinina (CrCl) mayor a 30 mL/minuto.

CrCl 10-30 mL/minuto	15/3.75 mg/kg cada 12 horas (máximo 500/125 mg cada 12 horas).
CrCl < 10 mL/minuto	15/3.75 mg/kg cada 24 horas (máximo 500/125 mg).
Hemodiálisis	15/3.75 mg/kg cada 24 horas. Antes de la hemodiálisis, se deben administrar 15/3.75 mg/kg. Con el fin de restaurar los niveles del medicamento en circulación, se deben administrar 15/3.75 mg/kg después de la hemodiálisis.

CrCl < 10 mL/minuto 15/3.75 mg/kg cada 24 horas (máximo 500/125 mg).

Hemodiálisis 15/3.75 mg/kg cada 24 horas.

Antes de la hemodiálisis, se deben administrar 15/3.75 mg/kg. Con el fin de restaurar los niveles del medicamento en circulación, se deben administrar 15/3.75 mg/kg después de la hemodiálisis.

Insuficiencia Hepática Administrar la dosis con precaución; vigilar la función hepática a intervalos regulares.

Nuevas precauciones o advertencias Antes de iniciar la terapia con CLAVULIN, debe llevarse a cabo una investigación cuidadosa sobre reacciones previas de hipersensibilidad a penicilinas, cefalosporinas u otros alérgenos.

En pacientes bajo terapia con penicilina, se han comunicado reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente mortales (incluyendo reacciones anafilactoides y reacciones adversas cutáneas severas). Es más probable que estos tipos de reacciones se presenten en individuos con algún historial de hipersensibilidad a la penicilina (véase Contraindicaciones). Las reacciones de hipersensibilidad también pueden progresar a síndrome de Kounis, una reacción alérgica grave que puede resultar en un infarto de miocardio. Los síntomas que se presentan de dichas reacciones pueden incluir dolor en el pecho que ocurre en asociación con una reacción alérgica a CLAVULIN (véase Efectos Adversos).

Se ha descrito el síndrome de enterocolitis inducida por fármacos (DIES) principalmente en niños que recibieron CLAVULIN (véase Efectos Adversos). El DIES es una reacción alérgica cuyo síntoma principal son los vómitos prolongados (1-4 horas después de la administración del medicamento) en ausencia de síntomas alérgicos cutáneos o respiratorios. Otros síntomas pueden incluir dolor abdominal, letargo, diarrea, hipotensión o leucocitosis con neutrofilia. Se han descrito casos graves en los que el DIES puede progresar a shock. Si ocurre una reacción alérgica, la terapia con CLAVULIN debe suspenderse e instituir una terapia alternativa apropiada.

Las reacciones anafilácticas serias requieren tratamiento de emergencia inmediato con adrenalina. Puede también requerirse oxígeno, esteroides intravenosos (i.v.) y manejo de vías respiratorias, incluyendo la intubación.

Se debe evitar el uso de CLAVULIN si se sospecha mononucleosis infecciosa, ya que este padecimiento se ha asociado con la ocurrencia de exantema morbiliforme después de la administración de amoxicilina trihidratada.

Ocasionalmente, su uso por periodos prolongados puede dar lugar a una proliferación de microorganismos no sensibles.

Se ha reportado colitis pseudomembranosa con el uso de antibióticos, y puede variar en cuanto a gravedad desde leve hasta riesgoso para la vida. Por lo tanto, es importante tener presente su diagnóstico en pacientes que desarrollan diarrea durante o después de recibir antibióticos. Aunque es poco probable que ocurra con antibióticos aplicados tópicamente, si se presenta diarrea prolongada o significativa, o si el paciente experimenta calambres abdominales, se debe descontinuar inmediatamente el tratamiento y los pacientes deben ser estudiados.

En raras ocasiones se ha reportado una prolongación anormal en el tiempo de protombina (incremento en INR) en pacientes que reciben CLAVULIN y anticoagulantes orales. Se debe instituir una vigilancia adecuada cuando se prescriban anticoagulantes de manera concurrente. Es posible que se requiera ajustar la dosis de los anticoagulantes orales para mantener el nivel deseado de anticoagulación.

En algunos pacientes que reciben CLAVULIN, se han observado cambios en las pruebas de función hepática. La importancia clínica de estos cambios es incierta, pero CLAVULIN debe administrarse cuidadosamente en los pacientes que exhiben indicios de disfunción hepática.

En raras ocasiones se ha comunicado ictericia colestásica, la cual puede ser severa, pero generalmente reversible. Los signos y síntomas pueden hacerse evidentes hasta que transcurren seis semanas a partir de la suspensión del tratamiento.

En aquellos pacientes con insuficiencia renal, debe realizarse un ajuste en la dosificación de CLAVULIN siguiendo las recomendaciones de la sección Dosis y Administración.

En muy raras ocasiones, y particularmente en la terapia parenteral, se ha observado cristaluria en pacientes con diuresis reducida. Durante la administración de dosis altas de amoxicilina trihidratada, se recomienda mantener una ingesta de líquidos y una diuresis adecuadas, con el fin de reducir la posibilidad de ocurrencia de cristaluria asociada con la administración de amoxicilina trihidratada (véase Sobredosis).

Las formulaciones CLAVULIN en suspensión contienen 12.5 mg de aspartame por cada dosis de 5 mL, constituyendo una fuente de fenilalanina y por lo que deben emplearse con precaución en aquellos pacientes con fenilcetonuria.

Nuevas reacciones adversas Para determinar la frecuencia de ocurrencia de los efectos adversos que van de muy comunes a raros, se utilizaron datos obtenidos de pruebas clínicas amplias. Las frecuencias asignadas a todos los demás efectos adversos (es decir, aquellos que ocurrieron en <1/10,000) se determinaron principalmente con el uso de datos posteriores a la comercialización, y se refieren a una tasa comunicada, más que a una frecuencia verdadera.

Se ha empleado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia de ocurrencia: Muy común ≥1/10 Común ≥1/100 a <1/10 No común ≥1/1000 a <1/100 Raro ≥1/10,000 a <1/1000 Muy raro <1/10,000.

Infecciones e infestaciones Común Candidiasis mucocutánea

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático Raros Leucopenia (con inclusión de neutropenia) y trombocitopenia reversibles Muy raros Agranulocitosis reversible y anemia hemolítica. Demora en el tiempo de sangrado y tiempo de protrombina

Trastornos del sistema inmunitario Muy raros Edema angioneurótico, anafilaxia (véase Advertencias y Precauciones), síndrome similar a la enfermedad del suero, vasculitis alérgica (véase Trastornos de la piel y tejido subcutáneo).

Trastornos del sistema nervioso No comunes Mareos, cefalea Muy raros Hiperactividad reversible, meningitis aséptica, convulsiones. Pueden presentarse convulsiones en los pacientes con insuficiencia de la función renal, o en aquellos que reciben dosis altas.

Trastornos cardíacos Muy raros Síndrome de Kounis (véase Advertencias y Precauciones)

Trastornos gastrointestinales Adultos: Muy común Diarrea Comunes Náuseas, vómito

Niños: Comunes Diarrea, náuseas, vómito

Todas las poblaciones Los casos de náuseas se asocian con mayor frecuencia con la administración oral de dosis más altas. Si hay indicios de reacciones gastrointestinales, éstas pueden reducirse tomando CLAVULIN al inicio de alguna comida.

No común Indigestión Muy raros Colitis asociada con la administración de antibióticos (con inclusión de colitis seudomembranosa y colitis hemorrágica), síndrome de enterocolitis inducido por fármacos (véase Advertencias y Precauciones).

Lengua pilosa negra En muy raras ocasiones se ha comunicado pigmentación dental superficial en niños. Una buena higiene bucal puede ayudar a prevenir una pigmentación dental, ya que de ordinario puede ser removida con el cepillado.

Los efectos hepáticos han sido comunicados predominantemente en varones y pacientes de edad avanzada, y pueden asociarse con un tratamiento por periodos prolongados. En muy raras ocasiones estos efectos se han comunicado en niños.

De ordinario, los signos y síntomas se presentan durante el tratamiento, o poco después del mismo, pero en algunos casos se hacen evidentes hasta que transcurren varias semanas a partir de la suspensión del tratamiento. Generalmente son reversibles. Los efectos hepáticos pueden llegar a ser severos y, en circunstancias extremadamente raras, se han comunicado muertes. Casi siempre han ocurrido en pacientes que padezcan una grave enfermedad subyacente, o que se encuentran tomando medicaciones concomitantes conocidas por su potencial de ocasionar efectos en el hígado.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo No comunes Exantema, prurito, urticaria Raro Eritema multiforme Muy raros Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, dermatitis vesicular y exfoliativa, pustulosis exantematosa aguda generalizada (PEAG), reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y exantema intertriginoso y flexural simétrico relacionado con fármacos (SDRIFE) (Síndrome del babuino) (véase Trastornos del sistema inmunitario) Enfermedad IgA lineal.

Si se presenta cualquier reacción de dermatitis alérgica, debe suspenderse el tratamiento.

Trastornos renales y urinarios Muy raros Nefritis intersticial, cristaluria (véase Sobredosis)

Nuevas interacciones No se recomienda el uso concomitante de probenecid. El probenecid disminuye la secreción tubular renal de amoxicilina trihidratada. Su uso concomitante con CLAVULIN puede ocasionar una demora y un aumento en los niveles sanguíneos de amoxicilina trihidratada, mas no del ácido clavulánico.

El uso concomitante de alopurinol, durante el tratamiento con amoxicilina trihidratada, puede aumentar la probabilidad de ocurrencia de reacciones alérgicas en la piel. No existen datos sobre el uso concomitante de CLAVULIN y alopurinol.

Al igual que otros antibióticos, CLAVULIN es capaz de afectar la microflora intestinal, produciendo una disminución en la reabsorción de estrógenos y reduciendo la eficacia de los anticonceptivos orales combinados.

En la literatura, existen casos raros de incrementos en el índice internacional normalizado, en pacientes mantenidos bajo terapia con acenocumarol o warfarina, y que tienen un ciclo prescrito de amoxicilina. Si se requiere la coadministración, se debe vigilar cuidadosamente el tiempo de protrombina o el índice internacional normalizado al adicionar o retirar la administración de CLAVULIN.

Después del inicio de amoxicilina más ácido clavulanico oral, en pacientes recibiendo micofenolato de mofetil, se ha reportado una reducción de aproximadamente 50%en la concentración pre-dosis del metabolito activo ácido micofenolico. El cambio en el nivel pre-dosificación puede no representar exactamente los cambios en la exposición general al MPA.

Embarazo y Lactancia

Los estudios de reproducción realizados en animales (ratones y ratas que recibieron dosis hasta 10 veces superiores a la dosis humana), con CLAVULIN administrado vía oral y vía parenteral, no han mostrado efectos teratogénicos. En un estudio simple, realizado en mujeres con ruptura prematura de la membrana fetal (pPROM, por sus siglas en inglés), se comunicó que el tratamiento profiláctico con CLAVULIN podía asociarse con un aumento en el riesgo de ocurrencia de enterocolitis necrosante en recién nacidos. Al igual que con todas las medicinas, debe evitarse su uso durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, a menos que el médico lo considere esencial.

CLAVULIN puede administrarse durante el periodo de lactancia. A excepción del riesgo de sensibilización, asociado con la excreción de pequeñas cantidades en la leche materna, no se conocen riesgos perjudiciales para el lactante.

Efectos sobre la Capacidad de Conducir y Operar Máquinas

No se han observado efectos adversos sobre la capacidad de conducir u operar maquinaria.

Sobredosis

Puede haber indicios de síntomas gastrointestinales y trastornos en el balance hídrico y equilibrio hidroelectrolítico. Los síntomas gastrointestinales pueden tratarse sintomáticamente atendiendo el equilibrio hidroelectrolítico.

Se ha observado cristaluria asociada con la administración de amoxicilina trihidratada. Este padecimiento en algunos casos ha provocado insuficiencia renal.

CLAVULIN puede retirarse de la circulación mediante hemodiálisis.

Las penicilinas pueden reducir la excreción de metotrexato provocando un aumento potencial en la toxicidad.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.1.7 CLAVULIN® SUSPENSION 250

Expediente: 32820 Radicado: 20241289600 Fecha: 08/11/2024 Interesado: GLAXOSMITHKLINE COLOMBIA S.A.

Composición: Cada 5 mL contienen 250 mg de amoxicilina (como amoxicilina trihidratada) y 62.5 mg de ácido clavulánico (como clavulanato de potasio).

Forma farmacéutica: Polvo seco blancuzco para reconstitución a suspensión oral.

Indicaciones: Infecciones producidas por gérmenes productores de betalactamasa, en las cuales la amoxicilina o la ampicilina es el medicamento de elección.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión GDS 29 / IPI 19 del 07 de septiembre de 2023 allegado mediante radicado 20241289599
IPP Versión GDS 29 / IPI 19 del 07 de septiembre de 2023 allegado mediante radicado 20241289599

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada para el producto amoxicilina trihidratada más ácido clavulánico (CLAVULIN®) polvo seco blancuzco para reconstitución a suspensión oral que contiene 250 mg más 62.5 mg, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicitó perdida de fuerza ejecutoria; por tanto, mediante Resolución 2026011468 del 9 de marzo de 2026 se DECLARA LA PERDIDA DE EJECUTORIEDAD de la Resolución No.2021040906 de 20/09/2021, que concedió la renovación del Registro Sanitario No. INVIMA 2021 M-010252-R3, para el producto CLAVULIN® SUSPENSION 250, en la modalidad Importar y Vender a favor de GLAXOSMITHKLINE COLOMBIA S.A. con domicilio en BOGOTA - D.C así como todas las que la modifiquen o revoquen parcialmente, de acuerdo con lo establecido en la parte considerativa de esta resolución.

3.4.1.8 CIPRO® 500 mg COMPRIMIDOS

Expediente: 30435 Radicado: 20241291324 / 20241315122 Fecha: 12/11/2024 Interesado: BAYER A.G.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 500 mg de ciprofloxacino (como clorhidrato).

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto

Indicaciones: Alternativo en infecciones no complicadas y complicadas de patógenos sensibles al Ciprofloxacino.

En adultos: • Infecciones de las vías respiratorias bajas causadas por bacterias Gram-negativas: El ciprofloxacino se puede considerar como un tratamiento recomendable para las neumonías producidas por Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp. y estafilococos. o Exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: El Ciprofloxacino debe usarse solo cuando se considere inapropiado usar otros agentes antibacterianos que se recomiendan comúnmente para el tratamiento de estas infecciones. o Infecciones broncopulmonares en la fibrosis quística o en la bronquiectasia o Neumonía • Otitis media supurativa crónica • Exacerbaciones agudas de la sinusitis crónica, especialmente si están causadas por bacterias Gramnegativas o por estafilococos (Grampositivas). • Infecciones de las vías urinarias: Cistitis aguda no complicada. En la cistitis aguda no complicada, Ciprofloxacino Bayer debe usarse solo cuando se considere inapropiado usar otros agentes antibacterianos que se recomiendan comúnmente para el tratamiento de estas infecciones. o Pielonefritis aguda. o Infecciones complicadas del tracto urinario. o Prostatitis bacteriana. • Uretritis y cervicitis gonocócicas (sólo para las formulaciones orales) • Epidídimo-orquitis, incluyendo casos debidos a Neisseria gonorrhoeae • Enfermedad inflamatoria pélvica, incluyendo casos debidos a Neisseria gonorrhoeae • Infecciones del tracto gastrointestinal (p. ej., diarrea del viajero) • Infecciones intraabdominales • Infecciones de la piel y los tejidos blandos causadas por bacterias Gram-negativas o por estafilococos (Grampositivas) • Otitis externa maligna • Infecciones osteoarticulares • Tratamiento de las infecciones en pacientes neutropénicos • Profilaxis de las infecciones en pacientes neutropénicos • Profilaxis de las infecciones invasivas causadas por Neisseria meningitides (sólo para las formulaciones orales) • Carbunco pulmonar (profilaxis tras la exposición e intento de curación)

Debe tenerse en cuenta la pauta oficial disponible con respecto al uso apropiado de agentes antibacterianos.

Niños: El Ciprofloxacino se puede usar en niños para el tratamiento de segunda o tercera línea de infecciones complicadas de las vías urinarias y pielonefritis causadas por Escherichia coli (intervalo de edades evaluado en estudios clínicos: 1 a 17 años), así como el tratamiento de exacerbaciones pulmonares agudas de fibrosis quística asociadas a Pseudomonas aeruginosa (intervalo de edades evaluado en estudios clínicos: 5 a 17 años).

El tratamiento solo debe iniciarse después de una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios, dados los posibles eventos adversos relacionados con las articulaciones y/o los tejidos circundantes.

Se han efectuado estudios clínicos con niños en las indicaciones enumeradas anteriormente. La experiencia clínica con otras indicaciones es limitada.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión Marzo 2023 allegado mediante radicado 20241291324
IPP Versión Marzo 2023 allegado mediante radicado 20241291324

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20241291324 / 20241315122 se solicita aprobación de modificación indicaciones, dosificación / grupo etario, contraindicaciones, precauciones o advertencias e interacciones para ciprofloxacina comprimido recubierto por 500 mg (Cipro® 500 mg comprimidos); así mismo solicita aprobación de inserto e información para prescribir (IPP) Versión Marzo 2023 allegados mediante radicado 20241291324.

Las indicaciones aprobadas son: a. Alternativo en infecciones no complicadas y complicadas de patógenos sensibles al Ciprofloxacino. i. En adultos:

Infecciones de las vías respiratorias bajas causadas por bacterias Gram-negativas: El ciprofloxacino se puede considerar como un tratamiento recomendable para las neumonías producidas por Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp. y estafilococos. a. Exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: El Ciprofloxacino debe usarse solo cuando se considere inapropiado usar otros agentes antibacterianos que se recomiendan comúnmente para el tratamiento de estas infecciones. b. Infecciones broncopulmonares en la fibrosis quística o en la bronquiectasia c. Neumonía
Otitis media supurativa crónica
Exacerbaciones agudas de la sinusitis crónica, especialmente si están causadas por bacterias Gramnegativas o por estafilococos (Grampositivas).
Infecciones de las vías urinarias: Cistitis aguda no complicada. En la cistitis aguda no complicada, Ciprofloxacino Bayer debe usarse solo cuando se considere inapropiado usar otros agentes antibacterianos que se recomiendan comúnmente para el tratamiento de estas infecciones. a. Pielonefritis aguda. b. Infecciones complicadas del tracto urinario. c. Prostatitis bacteriana.
Uretritis y cervicitis gonocócicas (sólo para las formulaciones orales)
Epidídimo-orquitis, incluyendo casos debidos a Neisseria gonorrhoeae
Enfermedad inflamatoria pélvica, incluyendo casos debidos a Neisseria gonorrhoeae
Infecciones del tracto gastrointestinal (p. ej., diarrea del viajero)
Infecciones intraabdominales
Infecciones de la piel y los tejidos blandos causadas por bacterias Gram-negativas o por estafilococos (Grampositivas)
Otitis externa maligna
Infecciones osteoarticulares
Tratamiento de las infecciones en pacientes neutropénicos
Profilaxis de las infecciones en pacientes neutropénicos
Profilaxis de las infecciones invasivas causadas por Neisseria meningitides (sólo para las formulaciones orales)
Carbunco pulmonar (profilaxis tras la exposición e intento de curación)
Debe tenerse en cuenta la pauta oficial disponible con respecto al uso apropiado de agentes antibacterianos. ii. Niños:
El Ciprofloxacino se puede usar en niños para el tratamiento de segunda o tercera línea de infecciones complicadas de las vías urinarias y pielonefritis causadas por Escherichia coli (intervalo de edades evaluado en estudios clínicos: 1 a 17 años), así como el tratamiento de exacerbaciones pulmonares agudas de fibrosis

quística asociadas a Pseudomonas aeruginosa (intervalo de edades evaluado en estudios clínicos: 5 a 17 años). 2. El tratamiento solo debe iniciarse después de una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios, dados los posibles eventos adversos relacionados con las articulaciones y/o los tejidos circundantes. 3. Se han efectuado estudios clínicos con niños en las indicaciones enumeradas anteriormente. La experiencia clínica con otras indicaciones es limitada.

Las indicaciones solicitadas son: Cipro 500 mg está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones. Se debe prestar especial atención a la información disponible con respecto a la resistencia al ciprofloxacino antes de comenzar el tratamiento.

Se deben considerar las indicaciones oficiales sobre la administración apropiada de antibióticos.

Adultos • Infecciones de las vías respiratorias inferiores debido a bacterias Gram negativas o Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, Cipro 500 mg se debe administrar solo cuando se considere inapropiado administrar otros antibióticos que se recomiendan comúnmente para el tratamiento de estas infecciones. o Infecciones broncopulmonares en fibrosis quística o en bronquiectasia. o Neumonía • Otitis media supurativa crónica • Exacerbación aguda de la sinusitis crónica, especialmente si son causadas por bacterias Gram negativas • Infecciones de las vías urinarias o Cistitis aguda no complicada. En la cistitis aguda no complicada, Cipro 500 mg se debe administrar sólo cuando se considere inapropiado administrar otros antibióticos que se recomiendan comúnmente para el tratamiento de estas infecciones. o Pielonefritis aguda o Infecciones complicadas de las vías urinarias o Prostatitis bacteriana • Infecciones del tracto genital o Uretritis gonocócica y cervicitis por susceptibilidad a Neisseria gonorrhoeae o Orquiepididimitis, incluidos casos debidos a cepas susceptibles de Neisseria gonorrhoeae o Enfermedad inflamatoria pélvica, incluidos casos debidos a cepas susceptibles de Neisseria gonorrhoeae

• Infecciones del tracto gastrointestinal (p. ej., diarrea del viajero) • Infecciones intraabdominales • Infecciones de la piel y tejidos blandos causadas por bacterias Gram negativas • Otitis externa maligna • Infecciones de huesos y articulaciones • Profilaxis de infecciones invasivas por Neisseria meningitidis • Carbunco por inhalación (profilaxis posterior a la exposición y tratamiento curativo)

Ciprofloxacino puede ser usado en el tratamiento de pacientes neutropénicos con fiebre presuntamente debida a una infección bacteriana.

Niños y adolescentes • Infecciones broncopulmonares por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística • Infecciones complicadas de las vías urinarias y pielonefritis aguda. • Carbunco por inhalación (profilaxis posterior a la exposición y tratamiento curativo).

Ciprofloxacino puede usarse también para tratar infecciones graves en niños y adolescentes cuando se considere necesario.

El tratamiento debe ser iniciado únicamente por médicos con experiencia en el tratamiento de fibrosis quística y/o de infecciones graves en niños y adolescentes

El interesado informa que los cambios solicitados tienen el propósito de armonizar información con la aprobada en Alemania.

La Sala considera que la modificación más notoria en indicaciones consiste en retirar que es un antibiótico alternativo en las diferentes indicaciones, en su lugar, en algunas indicaciones especifica que no es de primera línea; reorganiza posología y la presenta de manera más específica para cada indicación. Otras modificaciones consisten en actualizar y ampliar información, actualización que considera adecuada.

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado que debe corregir el texto del IPP e inserto en el sentido de modificar palabras y expresiones que no corresponden al producto objeto del trámite o no están en lenguaje técnico apropiado, información relacionada a la concentración de 750 mg, “ciproxina”, “pastillas” o “jugo de ciprofloxacina”.

Asimismo, debe incluir en la indicación la siguiente leyenda: “Se deben considerar las recomendaciones oficiales e institucionales sobre el uso adecuado de los antibióticos”.

La Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia con la siguiente información así: Indicaciones:

Ciprofloxacina (Cipro®) está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones. Se debe prestar especial atención a la información disponible con respecto a la resistencia a la ciprofloxacina antes de comenzar el tratamiento.

Ciprofloxacino puede ser usado en el tratamiento de pacientes neutropénicos con fiebre presuntamente debida a una infección bacteriana.

Ciprofloxacino puede usarse también para tratar infecciones graves en niños y adolescentes cuando se considere necesario.

El tratamiento debe ser iniciado únicamente por médicos con experiencia en el tratamiento de fibrosis quística y/o de infecciones graves en niños y adolescentes Se deben considerar las recomendaciones oficiales e institucionales sobre el uso adecuado de los antibióticos.

Nueva dosificación / grupo etario Posología La dosis se determina según la indicación, la gravedad y la localización de la infección, la sensibilidad a ciprofloxacino del agente patógeno, la función renal del paciente y, en niños y adolescentes, el peso corporal.

La duración del tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad y de la evolución clínica y bacteriológico.

El tratamiento de infecciones ocasionadas por ciertas bacterias (p. ej., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter o Estafilococos) puede requerir dosis más altas de ciprofloxacino y administración conjunta con otros antibióticos apropiados.

El tratamiento de algunas infecciones (p. ej., enfermedad inflamatoria pélvica, infecciones intraabdominales, infecciones en pacientes neutropénicos e infecciones de huesos y articulaciones) puede requerir la administración concomitante de otros agentes antibacterianos adecuados según los patógenos involucrados.

Pacientes de edad avanzada Los pacientes de edad avanzada deben recibir una dosis seleccionada de acuerdo con la gravedad de la infección y de la depuración de creatinina del paciente.

Pacientes con insuficiencia renal y hepática Dosis iniciales y de mantenimiento recomendadas para pacientes con insuficiencia renal:

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

No se ha estudiado la dosis en niños con insuficiencia renal y/o hepática.

Forma de administración Hay que ingerir los comprimidos sin masticar.

Pueden ser tomadas independientemente de las comidas.

La ingesta con el estómago vacío acelera la absorción de la sustancia activa.

Comprimido de ciprofloxacina pueden ser ingeridas durante comidas que contienen productos lácteos o bebidas enriquecidas con elementos minerales. Sin embargo, no se deberían tomar comprimido de ciprofloxacina junto con productos lácteos (p. ej. leche, yogur) o con bebidas enriquecidas con elementos minerales (p. ej. jugo de naranja enriquecido con calcio), si estos productos o bebidas son consumidas solas y separadas de las comidas. Por lo tanto, comprimido de ciprofloxacina deberían aplicarse o 1-2 horas antes o como mínimo 4 horas después de la ingesta de productos lácteos o bebidas enriquecidas con elementos minerales, si estos productos o bebidas son consumidas solas y separadas de las comidas, así como se recomienda para medicamentos que contienen calcio.

Los comprimidos de ciprofloxacino no deben triturarse y, por lo tanto, no son adecuados para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos que no pueden tragar comprimidos. Se puede utilizar una forma de dosificación diferente (suspensión oral de ciprofloxacina) en pacientes con dificultades para tragar, así como en niños.

Si se omite una dosis, debe tomarse en cualquier momento, pero no más tarde de 6 horas antes de la siguiente dosis programada. Si faltan menos de 6 horas para la siguiente dosis, no debe tomarse la dosis olvidada y debe continuarse el tratamiento según lo prescrito con la siguiente dosis programada.

No deben tomarse dosis dobles para compensar una dosis olvidada.

Nuevas precauciones o advertencias El uso de ciprofloxacino debe evitarse en pacientes que hayan experimentado reacciones adversas graves en el pasado al utilizar productos que contienen quinolonas o fluoroquinolonas. El tratamiento de estos pacientes con ciprofloxacino solo debe iniciarse en ausencia de opciones terapéuticas alternativas y tras una cuidadosa evaluación riesgo/beneficio.

Infecciones graves e infecciones mixtas con patógenos Gram-positivos y anaerobios La monoterapia con ciprofloxacino no es adecuada para el tratamiento de infecciones graves e infecciones que puedan deberse a patógenos Gram-positivos o anaerobios.

En tales infecciones, el ciprofloxacino debe administrarse conjuntamente con otros agentes antibacterianos adecuados.

Infecciones estreptocócicas (incluyendo Streptococcus pneumoniae) El ciprofloxacino no se recomienda para el tratamiento de las infecciones estreptocócicas debido a su eficacia inadecuada.

Infecciones del aparato genital

La uretritis gonocócica, la cervicitis, la epididimoorquitis y las enfermedades inflamatorias pélvicas pueden estar causadas por cepas de Neisseria gonorrhoeae resistentes a la fluoroquinolona.

Por lo tanto, el ciprofloxacino debe administrarse para el tratamiento de la uretritis gonocócica o la cervicitis solo si se puede excluir la Neisseria gonorrhoeae resistente al ciprofloxacino. Para la epididimoorquitis y las enfermedades inflamatorias pélvicas, el ciprofloxacino empírico solo debe considerarse en combinación con otro agente antibacteriano apropiado (por ejemplo, una cefalosporina), a menos que pueda excluirse la presencia de Neisseria gonorrhoeae resistente al ciprofloxacino.

Si no se consigue una mejora clínica después de 3 días de tratamiento, debe reconsiderarse la terapia.

Infecciones del aparato urinario La resistencia a las fluoroquinolonas de Escherichia coli -el patógeno más común implicado en las infecciones del aparato urinario- varía en la Unión Europea. Se aconseja a los prescriptores que tengan en cuenta la prevalencia local de la resistencia de Escherichia coli a las fluoroquinolonas.

Se espera que la dosis única de ciprofloxacino, que puede utilizarse en la cistitis no complicada en mujeres premenopáusicas, se asocie con una menor eficacia que la duración más larga del tratamiento.

Esto debe tenerse en cuenta sobre todo en lo que respecta al creciente nivel de resistencia de Escherichia coli a las quinolonas.

Infecciones intraabdominales Existen datos limitados sobre la eficacia de ciprofloxacino en el tratamiento de las infecciones intraabdominales posquirúrgicas.

Diarrea del viajero La elección del ciprofloxacino debe tener en cuenta la información sobre la resistencia al ciprofloxacino en los patógenos pertinentes en los países visitados.

Infecciones de los huesos y las articulaciones El ciprofloxacino debe utilizarse en combinación con otros agentes antimicrobianos dependiendo de los resultados de la documentación microbiológica.

Ántrax por inhalación El uso en humanos se basa en datos de susceptibilidad in vitro y en datos experimentales en animales junto con datos limitados en humanos. Los médicos tratantes deben remitirse a los documentos de consenso nacionales y/o internacionales relativos al tratamiento del ántrax.

Población pediátrica El uso de ciprofloxacino en niños y adolescentes debe seguir los lineamientos oficiales disponibles.

El tratamiento con ciprofloxacino debe ser iniciado únicamente por médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística y/o de infecciones graves en niños y adolescentes.

Se ha demostrado que el ciprofloxacino causa artropatía en las articulaciones que soportan peso de animales inmaduros. Los datos de seguridad de un estudio aleatorizado a doble ciego sobre el uso de ciprofloxacino en niños (ciprofloxacino: n=335, edad media = 6.3 años; comparadores: n=349, edad media = 6.2 años; rango de edad = 1 a 17 años) revelaron una incidencia de sospecha de artropatía relacionada con el fármaco (discernida a partir de los signos y síntomas clínicos relacionados con las articulaciones) en el día +42 del 7.2% y del 4.6%. Respectivamente, la incidencia de artropatía relacionada con el fármaco en el seguimiento de 1 año fue del 9.0% y del 5.7%. El aumento de los casos de sospecha de artropatía relacionada con el fármaco a lo largo del tiempo no fue estadísticamente significativo entre los grupos. El tratamiento debe iniciarse solo después de una cuidadosa evaluación riesgo/beneficio, debido a los posibles eventos adversos relacionados con las articulaciones y/o el tejido circundante.

Infecciones broncopulmonares en la fibrosis quística Ensayos clínicos han incluido a niños y adolescentes de entre 5-17 años. Se dispone de una experiencia más limitada en el tratamiento de niños de entre 1 y 5 años de edad.

Infecciones urinarias complicadas y pielonefritis El tratamiento con ciprofloxacino de las infecciones del aparato urinario debe considerarse cuando no puedan utilizarse otros tratamientos, y debe basarse en los resultados de la documentación microbiológica.

Ensayos clínicos han incluido a niños y adolescentes de entre 1-17 años.

Otras infecciones específicas graves Otras infecciones graves de acuerdo con los lineamientos oficiales, o tras una cuidadosa evaluación riesgo/beneficio cuando no puedan utilizarse otros tratamientos, o tras el fracaso de la terapia convencional y cuando la documentación microbiológica pueda justificar el uso de ciprofloxacino.

El uso de ciprofloxacino para infecciones graves específicas distintas de las mencionadas anteriormente no se ha evaluado en ensayos clínicos y la experiencia clínica es limitada. En consecuencia, se recomienda tener precaución al tratar a pacientes con estas infecciones.

Hipersensibilidad Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad y alérgicas, incluyendo anafilaxia y reacciones anafilactoides, después de una sola dosis (consulte la sección 4.8) y pueden ser potencialmente mortales. Si se produce dicha reacción, debe suspenderse la administración de ciprofloxacino y buscar un tratamiento médico adecuado.

Reacciones adversas graves prolongadas, incapacitantes y potencialmente irreversibles Se han notificado muy raros casos de reacciones adversas graves prolongadas (que se prolongan durante meses o años), incapacitantes y potencialmente irreversibles que afectan a diferentes, y a veces múltiples, sistemas corporales (musculoesquelético, nervioso, psiquiátrico y sensorial) en pacientes que reciben quinolonas y fluoroquinolonas, independientemente de su edad y de los factores de riesgo preexistentes. Ciprofloxacino debe suspenderse inmediatamente ante los primeros signos o síntomas de cualquier reacción adversa grave y se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con su prescriptor para que les aconseje.

Tendinitis y rotura de tendones Por lo general, el ciprofloxacino no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de enfermedades/trastornos del tendón relacionados con el tratamiento con quinolonas.

No obstante, en muy raras ocasiones, tras la documentación microbiológica del organismo causante y la evaluación de la relación riesgo/beneficio, puede prescribirse ciprofloxacino a estos pacientes para el tratamiento de determinadas infecciones graves, especialmente en caso de fracaso de la terapia estándar o de resistencia bacteriana, cuando los datos microbiológicos puedan justificar el uso de ciprofloxacino.

La tendinitis y la rotura de tendones (especialmente, pero sin limitarse al tendón de Aquiles), a veces bilateral, pueden producirse tan pronto como en las 48 horas siguientes al inicio del tratamiento con quinolonas y fluoroquinolonas, y se ha notificado su aparición incluso hasta varios meses después de la interrupción del tratamiento. El riesgo de tendinitis y rotura de tendones aumenta en los pacientes de edad avanzada, en los pacientes con insuficiencia renal, en los pacientes con trasplantes de órganos sólidos y en los tratados simultáneamente con corticosteroides. Por lo tanto, debe evitarse el uso concomitante de corticosteroides.

Ante el primer signo de tendinitis (por ejemplo, hinchazón dolorosa, inflamación) debe interrumpirse el tratamiento con ciprofloxacino y considerar un tratamiento alternativo. Las extremidades afectadas deben recibir un tratamiento adecuado (por ejemplo, inmovilización). No deben utilizarse corticosteroides si aparecen signos de tendinopatía.

Pacientes con miastenia grave El ciprofloxacino debe utilizarse con precaución en pacientes con miastenia gravis, ya que los síntomas pueden exacerbarse.

Aneurisma y disección de la aorta y regurgitación/incompetencia de la válvula cardíaca Estudios epidemiológicos informan un aumento del riesgo de aneurisma y disección de la aorta, especialmente en pacientes de edad avanzada, y de regurgitación de la válvula aórtica y mitral tras la ingesta de fluoroquinolonas. Se han notificado casos de aneurisma y disección de la aorta, a veces complicados con ruptura (incluso mortales), y de regurgitación/incompetencia de cualquiera de las válvulas del corazón en pacientes que reciben fluoroquinolonas.

Por lo tanto, las fluoroquinolonas sólo deben utilizarse tras una cuidadosa evaluación riesgo/beneficio y tras considerar otras opciones terapéuticas en pacientes con antecedentes familiares positivos de enfermedad aneurismática o valvulopatía cardíaca congénita, o en pacientes diagnosticados con aneurisma y/o disección aórtica o valvulopatía cardíaca preexistente, o en presencia de otros factores de riesgo o condiciones predisponentes: ▪ tanto para el aneurisma y la disección aórticos como para la regurgitación/incompetencia de las válvulas cardíacas (por ejemplo, trastornos del tejido conectivo como el síndrome de Marfan o el síndrome de Ehlers-Danlos, el síndrome de Turner, la enfermedad de Behcet, la hipertensión o la artritis reumatioide) o, además ▪ para el aneurisma y la disección de la aorta (por ejemplo, trastornos vasculares como la arteritis de Takayasu o la arteritis de células gigantes, o la aterosclerosis conocida, o el síndrome de Sjögren) o adicionalmente ▪ por regurgitación/incompetencia de la válvula cardíaca (por ejemplo, endocarditis infecciosa).

El riesgo de aneurisma y disección de la aorta, así como su rotura, también puede aumentar en los pacientes tratados simultáneamente con corticosteroides sistémicos.

En caso de dolor abdominal, torácico o de espalda repentino, se debe aconsejar a los pacientes que consulten inmediatamente a un médico en un servicio de urgencias.

Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediata en caso de disnea aguda, nueva aparición de palpitaciones del corazón o desarrollo de edema del abdomen o de las extremidades inferiores.

Trastornos de la visión Si la visión se deteriora o se experimenta algún efecto en los ojos, debe consultarse inmediatamente a un oftalmólogo.

Fotosensibilidad Se ha demostrado que el ciprofloxacino provoca reacciones de fotosensibilidad. Se debe aconsejar a los pacientes que toman ciprofloxacino que eviten la exposición directa a la luz solar intensa o a la irradiación UV durante el tratamiento

Convulsiones Se sabe que el ciprofloxacino, al igual que otras quinolonas, desencadena convulsiones o reduce el umbral convulsivo. Se han notificado casos de estado epiléptico. El ciprofloxacino debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos del sistema nervioso central que puedan estar predispuestos a sufrir convulsiones. Si se producen convulsiones, debe suspenderse el uso de ciprofloxacino.

Neuropatía periférica Se han reportado casos de polineuropatía sensorial o sensoriomotora que resultan en parestesia, hipoestesia, disestesia o debilidad en pacientes que reciben quinolonas o fluoroquinolonas. Se debe instruir a los pacientes en tratamiento con ciprofloxacino para que informen a su médico antes de continuar el tratamiento si aparecen síntomas de neuropatía como dolor, ardor, hormigueo, entumecimiento o debilidad, con el fin de prevenir el desarrollo de una enfermedad potencialmente irreversible.

Reacciones psiquiátricas Pueden producirse reacciones psiquiátricas incluso después de la primera administración de ciprofloxacino. En raras ocasiones, la depresión o la psicosis pueden progresar hasta convertirse en ideas/pensamientos suicidas que culminen en un intento de suicidio o en un suicidio consumado. Si se produce depresión, reacciones psicóticas, pensamientos o comportamientos suicidas, debe suspenderse el uso de ciprofloxacino.

Trastornos cardíacos Debe tenerse precaución al utilizar fluoroquinolonas, incluyendo ciprofloxacino, en pacientes con factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT como, por ejemplo: • síndrome de QT largo congénito • uso concomitante de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT (por ejemplo, antiarrítmicos de clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos) • desequilibrio electrolítico no corregido (por ejemplo, hipopotasemia, hipomagnesemia) • enfermedades cardíacas (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, bradicardia)

Los pacientes de edad avanzada y las mujeres pueden ser más sensibles a los medicamentos que prolongan el QTc. Por lo tanto, se debe tener precaución al utilizar fluoroquinolonas, incluyendo ciprofloxacino, en estas poblaciones.

Disglicemia Al igual que con todas las quinolonas, se han notificado alteraciones de la glucosa en sangre, incluyendo tanto hipoglucemia como hiperglucemia (consulte la sección 4.8), generalmente en pacientes diabéticos de edad avanzada que reciben tratamiento concomitante con un agente hipoglucemiante oral (por ejemplo, glibenclamida) o con insulina. Se han reportado casos de coma hipoglucémico. En pacientes diabéticos, se recomienda una cuidadosa monitorización de la glucosa en sangre.

Sistema gastrointestinal La aparición de diarrea grave y persistente durante o después del tratamiento (incluso varias semanas después del mismo) puede indicar una colitis asociada a antibióticos (potencialmente mortal), que requiere tratamiento inmediato (consulte la sección 4.8). En tales casos, debe suspenderse inmediatamente la administración de ciprofloxacino e iniciarse una terapia adecuada.

Los medicamentos antiperistálticos están contraindicados en esta situación.

Sistema renal y urinario Se ha notificado cristaluria relacionada con el uso de ciprofloxacino. Los pacientes que reciben ciprofloxacino deben estar bien hidratados y debe evitarse una alcalinidad excesiva de la orina.

Deterioro de la función renal Dado que el ciprofloxacino se excreta en gran medida sin cambios por vía renal, es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal, tal como se describe en la sección 4.2, para evitar un aumento de las reacciones adversas al medicamento debido a la acumulación de ciprofloxacino.

Sistema hepatobiliar Se han notificado casos de necrosis hepática e insuficiencia hepática potencialmente mortal con ciprofloxacino (consulte la sección 4.8). En caso de presentarse cualquier signo o síntoma de enfermedad hepática (como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o sensibilidad abdominal), debe interrumpirse el tratamiento.

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Se han notificado reacciones hemolíticas con ciprofloxacino en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El ciprofloxacino debe evitarse en estos pacientes a menos que se considere que el beneficio potencial supera el posible riesgo. En este caso, debe vigilarse la posible aparición de hemólisis.

Resistencia Durante o después de un curso de tratamiento con ciprofloxacino pueden aislarse bacterias que demuestren resistencia al ciprofloxacino, con o sin una sobreinfección clínicamente aparente. Puede existir un riesgo particular de selección de bacterias resistentes al ciprofloxacino durante duraciones prolongadas de tratamiento y cuando se tratan infecciones nosocomiales y/o infecciones causadas por especies de Staphylococcus y Pseudomonas.

Citocromo P450

El ciprofloxacino inhibe el CYP1A2 y, por tanto, puede provocar un aumento de la concentración sérica de las sustancias administradas concomitantemente que se metabolizan por esta enzima (por ejemplo, teofilina, clozapina, olanzapina, ropinirol, tizanidina, duloxetina, agomelatina). Por lo tanto, los pacientes que toman estas sustancias de forma concomitante con ciprofloxacino deben ser vigilados de cerca para detectar signos clínicos de sobredosis, y puede ser necesaria la determinación de las concentraciones séricas (por ejemplo, de teofilina).

La administración conjunta de ciprofloxacino y tizanidina está contraindicada.

Metotrexato No se recomienda el uso concomitante de ciprofloxacino con metotrexato.

Interacción con pruebas de laboratorio La actividad in vitro de ciprofloxacino frente a Mycobacterium tuberculosis podría dar resultados bacteriológicos falsos negativos en muestras de pacientes que estén tomando ciprofloxacino.

Nuevas reacciones adversas Las reacciones adversas al medicamento (RAM) notificadas con mayor frecuencia son las náuseas y la diarrea.

A continuación, se enumeran las reacciones adversas al medicamento derivadas de los estudios clínicos y de la vigilancia post-comercialización con Ciprofloxacino Bayer (terapia oral, intravenosa y secuencial) clasificadas por categorías de frecuencia El análisis de frecuencia tiene en cuenta los datos de la administración oral e intravenosa de ciprofloxacino.

Población pediátrica La incidencia de la artropatía (artralgia, artritis), mencionada anteriormente, se refiere a datos recogidos en estudios con adultos En los niños, se ha informado de que la artropatía se produce con frecuencia

Modificación de interacciones Efectos de otros productos sobre el ciprofloxacino:

Fármacos conocidos por prolongar el intervalo QT El ciprofloxacino, al igual que otras fluoroquinolonas, debe utilizarse con precaución en pacientes que reciban medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT

(por ejemplo, antiarrítmicos de clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos).

Formación de complejos de quelación La administración simultánea de ciprofloxacino (oral) y fármacos que contienen cationes multivalentes y suplementos minerales (por ejemplo, calcio, magnesio, aluminio, hierro), aglutinantes poliméricos de fosfato (por ejemplo, sevelamer o carbonato de lantano), sucralfato o antiácidos, y fármacos altamente tamponados (por ejemplo, comprimidos de didanosina) que contienen magnesio, aluminio o calcio reduce la absorción de ciprofloxacino. Por consiguiente, el ciprofloxacino debe administrarse 1-2 horas antes o al menos 4 horas después de estos preparados.

La restricción no se aplica a los antiácidos pertenecientes a la clase de los bloqueadores de los receptores H2.

Alimentos y productos lácteos Calcio como componente de una comida influye en la resorción de ciprofloxacina (oral) en forma insignificante. Por esto se pueden tomar comprimido de ciprofloxacina con comidas, que contienen productos lácteos o bebidas enriquecidas con elementos minerales. La ingesta de comprimido de ciprofloxacina con productos lácteos o con bebidas enriquecidas con elementos minerales (p. ej. leche, yogur, jugo de naranja enriquecido con calcio) puede disminuir la resorción de ciprofloxacina si estos productos o bebidas se toman solas y separadas de las comidas.

Por esto se debería evitar la toma de productos lácteos o de bebidas enriquecidas con elementos minerales que se consumen solas y separadas de las comidas junto con la aplicación de comprimido de ciprofloxacina. Comprimido de ciprofloxacina deberían aplicarse o 1-2 horas antes o como mínimo 4 horas después de la ingesta de productos lácteos o bebidas enriquecidas con elementos minerales, si estos productos o bebidas son consumidas solas y separadas de las comidas, así como se recomienda para medicamentos que contienen calcio Véase también la sección anterior acerca de la formación de complejos de quelantes.

Probenecid El probenecid interfiere con la secreción renal de ciprofloxacino. La administración conjunta de probenecid y ciprofloxacino aumenta las concentraciones séricas de ciprofloxacino.

Metoclopramida La metoclopramida acelera la absorción de ciprofloxacino (oral), lo que da lugar a un menor tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas. No se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad de ciprofloxacino.

Omeprazol La administración concomitante de ciprofloxacino y de medicamentos que contienen omeprazol produce una ligera reducción de la Cmáx y del AUC de ciprofloxacino.

Efectos del ciprofloxacino sobre otros medicamentos: Tizanidina La tizanidina no debe administrarse junto con ciprofloxacino. En un estudio clínico con sujetos sanos, se produjo un aumento de la concentración sérica de tizanidina (aumento de la Cmáx: 7 veces, rango: 4 a 21 veces; aumento del AUC: 10 veces, rango: 6 a 24 veces) cuando se administró de forma concomitante con ciprofloxacino.

El aumento de la concentración sérica de tizanidina se asocia con un efecto hipotensor y sedante potenciado.

Metotrexato El transporte tubular renal de metotrexato puede ser inhibido por la administración concomitante de ciprofloxacino, lo que puede dar lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de metotrexato y a un mayor riesgo de reacciones tóxicas asociadas al metotrexato. No se recomienda el uso concomitante.

Teofilina La administración simultánea de ciprofloxacino y teofilina puede causar un aumento indeseable de la concentración sérica de teofilina. Esto puede dar lugar a efectos secundarios inducidos por la teofilina que, en raras ocasiones, pueden poner en peligro la vida o ser mortales. Durante la combinación, deben controlarse las concentraciones séricas de teofilina y reducir la dosis de teofilina según sea necesario.

Otros derivados de la xantina En la administración simultánea de ciprofloxacino y cafeína o pentoxifilina (oxpentifilina), se han notificado concentraciones séricas elevadas de estos derivados de la xantina.

Fenitoína La administración simultánea de ciprofloxacino y fenitoína puede dar lugar a un aumento o a una reducción de los niveles séricos de fenitoína, por lo que se recomienda la monitorización de los niveles del fármaco.

Ciclosporina Se observó un aumento transitorio en la concentración de la creatinina en suero cuando se administraron simultáneamente ciprofloxacino y medicamentos que contenían ciclosporina. Por lo tanto, es necesario controlar frecuentemente (dos veces por semana) las concentraciones de creatinina en suero en estos pacientes.

Antagonistas de la vitamina K La administración simultánea de ciprofloxacino con un antagonista de la vitamina K puede umentar sus efectos anticoagulantes. El riesgo puede variar con la infección subyacente, la edad y el estado general del paciente, de modo que es difícil evaluar la contribución del ciprofloxacino en el aumento del INR (cociente internacional normalizado). El INR debe controlarse frecuentemente durante y poco después de la coadministración de ciprofloxacino con un antagonista de la vitamina K (por ejemplo, warfarina, acenocumarol, fenprocumón o fluindiona).

Duloxetina En estudios clínicos, se demostró que el uso concomitante de duloxetina con inhibidores fuertes de la isozima CYP450 1A2, como la fluvoxamina, puede dar lugar a un aumento del AUC y la Cmáx de duloxetina. Aunque no se dispone de datos clínicos sobre una posible interacción con ciprofloxacino, cabe esperar efectos similares en caso de administración concomitante.

Ropinirol En un estudio clínico se demostró que el uso concomitante de ropinirol con ciprofloxacino, un inhibidor moderado de la isoenzima CYP450 1A2, produce un aumento de la Cmáx y el AUC de ropinirol en un 60% y un 84%, respectivamente.

Se recomienda la monitorización de los efectos secundarios relacionados con ropinirol y el ajuste de la dosis según corresponda durante y poco después de la coadministración con ciprofloxacino.

Lidocaína Se ha demostrado en sujetos sanos que el uso concomitante de medicamentos que contienen lidocaína con ciprofloxacino, un inhibidor moderado de la isoenzima CYP450 1A2, reduce el aclaramiento de lidocaína intravenosa en un 22%. Aunque el tratamiento con lidocaína fue bien tolerado, puede producirse una posible interacción con ciprofloxacino asociada a efectos secundarios tras la administración concomitante.

Clozapina Tras la administración concomitante de 250 mg de ciprofloxacino con clozapina durante 7 días, las concentraciones séricas de clozapina y N-desmetilclozapina aumentaron un 29% y un 31%, respectivamente. Se aconseja la vigilancia clínica y el ajuste apropiado de la dosis de clozapina durante y poco después de la coadministración con ciprofloxacino.

Sildenafilo La Cmáx y el AUC de sildenafilo se multiplicaron aproximadamente por dos en sujetos sanos tras una dosis oral de 50 mg administrada de forma concomitante con 500 mg de ciprofloxacino. Por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir ciprofloxacino de forma concomitante con sildenafilo teniendo en cuenta los riesgos y los beneficios.

Agomelatina En estudios clínicos, se demostró que la fluvoxamina, como fuerte inhibidor de la isoenzima CYP450 1A2, inhibe notablemente el metabolismo de la agomelatina, lo que resulta en un aumento de 60 veces de la exposición a la agomelatina. Aunque no se dispone de datos clínicos sobre una posible interacción con ciprofloxacino, un inhibidor moderado del CYP450 1A2, pueden esperarse efectos similares en caso de administración concomitante.

Zolpidem La administración conjunta de ciprofloxacino puede aumentar los niveles de zolpidem en sangre, no se recomienda su uso simultáneo.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.1.9 KOZENIS® 150 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20175128 Radicado: 20241298355 Fecha: 19/11/2024 Interesado: GLAXOSMITHKLINE COLOMBIA S.A.

Composición: Cada tableta contiene 188.2 mg succinato de tafenoquina (equivalentes a 150 mg de tafenoquina).

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Kozenis está indicado en mayores de 16 años para la cura radical (prevención de recaídas) de la malaria provocada por plasmodium vivax

Modificación de indicaciones
Modificación posología/Grupo etario.
Inserto Versión GDS03/IPI04 de 21 de enero de 2020 allegado mediante radicado 20241298355
IPP Versión GDS03/IPI04 de 21 de enero de 2020 allegado mediante radicado 20241298355

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20241298355 se solicita aprobación de modificación indicaciones, dosificación / grupo etario, para succinato de tafenoquina (Kozenis®) 150 mg tabletas recubiertas; así mismo solicita aprobación de inserto Versión

GDS03/IPI04 de 21 de enero de 2020 y de la información para prescribir Versión GDS03/IPI04 de 21 de enero de 2020 allegados mediante Radicado 20241298355.

Como soporte el interesado allega:

Estudio de fase IIb TAF112582 Parte 1 fue un ensayo multicéntrico y doble ciego diseñado para la selección de dosis, donde se evaluó la eficacia de una dosis única de tafenoquina (en concentraciones de 50 mg, 100 mg, 300 mg o 600 mg) coadministrada con un esquema de tres días de cloroquina (CQ). Esta intervención se comparó frente a dos grupos de control: cloroquina sola (que actuó como placebo de la etapa hepática) y cloroquina combinada con primaquina (PQ) (15 mg diarios durante 14 días). Los resultados en 329 sujetos mostraron que las dosis de 300 mg y 600 mg de TQ fueron altamente superiores a la cloroquina sola, logrando tasas de eficacia libre de recaídas a los 6 meses del 89.2% y 91.9% respectivamente, frente al 37.5% observado en el grupo de cloroquina sola (p < 0.0001). Finalmente, se seleccionó la dosis de 300 mg como la óptima para la fase III, ya que proporcionaba una eficacia clínica robusta con un perfil de seguridad más favorable, especialmente al minimizar el riesgo potencial de hemólisis y mejorar la tolerancia gastrointestinal frente a la dosis de 600 mg. Adicionalmente los análisis de farmacocinética poblacional predijeron que la dosis de 300mg de TQ, el 93% de los sujetos alcanzaría una exposición (AUC) superior al umbral crítico de 56.4 µg.h/m. Este nivel de exposición se asocia con una probabilidad del 89% de permanecer libre de recaídas a los 6 meses.

Estudio de fase III TAF112582 Parte 2 (DETECTIVE) evaluó la eficacia y seguridad de la dosis seleccionada de 300 mg de tafenoquina (dosis única) administrada el primer o segundo día de un tratamiento con cloroquina. El diseño de este ensayo pivotal incluyó 522 sujetos aleatorizados en una proporción 2:1:1 para comparar la combinación TQ+CQ frente a dos brazos de referencia: cloroquina sola y cloroquina más primaquina (PQ) (15 mg/día por 14 días). La intervención con tafenoquina demostró una reducción del riesgo de recurrencia del 70.1% frente a la cloroquina sola (p < 0.001), con una tasa de éxito libre de recurrencia a los 6 meses del 62.4% frente al 27.7% del grupo control de cloroquina. En términos de seguridad, el perfil de la tafenoquina fue comparable al de la primaquina, destacando el prurito y el mareo como eventos comunes, y reportando un 5% de casos de disminución de hemoglobina (definidos como eventos adversos serios protocolarios) que recuperaron sin necesidad de intervención médica.

Estudio de fase III TAF116564 (GATHER) se diseñó como un ensayo multicéntrico comparativo centrado en la seguridad, evaluando la incidencia de hemólisis clínicamente relevante de una dosis única de 300 mg de tafenoquina (TQ) coadministrada con cloroquina (CQ). La intervención fue comparada directamente cloroquina más primaquina (PQ) (15 mg diarios por 14 días) en 251 sujetos. Aunque el objetivo primario incluía el análisis de seguridad en un subgrupo de 50 mujeres con deficiencia moderada de la enzima G6PD (40% a 70% de actividad), solo se logró reclutar a una mujer en esta categoría, limitando la potencia estadística para ese subgrupo específico. No obstante, los resultados generales confirmaron que la incidencia de hemólisis fue baja y similar entre grupos (2.41% para TQ+CQ vs. 1.18% para PQ+CQ) y que la tafenoquina posee una eficacia comparable a la primaquina, con una tasa libre de recurrencia a los 6 meses del 72.7% frente al 75.1% de la primaquina.

En consecuencia, la Sala encuentra un balance beneficio-riesgo favorable para la indicación solicitada, por tanto, recomienda aprobar las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia con la siguiente información así:

INDICACIONES: KOZENIS en combinación con cloroquina está indicado en mayores de 16 años para la cura radical (prevención de recaídas) de la malaria provocada por Plasmodium vivax.

CONTRAINDICACIONES:

Kozenis está contraindicado en los siguientes casos: •Deficiencia de G6PD. •Embarazo. •Lactancia de un bebé con deficiencia de G6PD o si se desconoce el estatus de G6PD del lactante. •Pacientes con hipersensibilidad conocida a tafenoquina, otras 8-aminoquinolinas o cualquier componente de la formulación de Kozenis

DOSIFICACIÓN y GRUPO ETARIO:

Dosificación y administración

Todos los pacientes se deben someter a la prueba para determinar la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) antes de prescribirles Kozenis (veáse contraindicaciones, advertencias y precauciones)

Kozenis deberá ser coadministrada con cloroquina el primero o segundo día de administración de la cloroquina.

Kozenis debe ser tomada con las comidas para incrementar la absorción sistémica y minimizar efectos secundarios gastrointestinales.

En caso de vómito durante los 60 minutos posteriores a la administración, es necesario repetir la dosis. La re-dosificación no debe intentarse más de una vez.

No hay información acerca del tratamiento repetido subsecuente de la infección por P. vivax recurrente con Kozenis después de la dosis inicial.

No se recomienda el uso concomitante de KOZENIS y dihidroartemisininapiperaquina (véase Estudios Clínicos). No se ha establecido la eficacia y seguridad de KOZENIS con otros agentes antimalaria diferentes a cloroquina. Es preciso considerar la guía oficial sobre el uso apropiado de medicamentos antimalaria en áreas donde no se recomienda la cloroquina.

Poblaciones Adultos y adolescentes (16 años o más) Se recomienda una dosis única de 300 mg (dos tabletas de tafenoquina de 150 mg).

Niños y adolescentes La seguridad y eficacia se han establecido en pacientes ≥ 2 años, pero la dosis de 300 mg solo aplica en personas con un peso mayor a 35 kg (típicamente adolescentes/adultos)

Personas de la tercera edad (65 años o más) Hay datos limitados acerca del uso de KOZENIS en pacientes de 65 años o más. Sin embargo, no hay evidencia de que los pacientes de edad avanzada requieran una dosis diferente que los pacientes adultos jóvenes.

Insuficiencia renal Kozenis no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Es improbable que se requieran ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal, debido a que Kozenis se administra en una dosis única de una sola administración.

Insuficiencia hepática Kozenis no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Es improbable que se requieran ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, debido a que Kozenis se administra en una dosis única de una sola administración.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

Anemia hemolítica y deficiencia de G6PD Debido al riesgo de anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD o estado de G6PD desconocido, es necesario realizar la prueba de G6PD antes de prescribir Kozenis (véase Contraindicaciones). Se debe evitar la administración de Kozenis a pacientes con niveles de la enzima G6PD < 70% del normal (véase Estudios clínicos).

Monitorear a los pacientes para detectar signos o síntomas clínicos de anemia hemolítica. Aconsejar a los pacientes que busquen atención médica en caso de presentar signos de anemia hemolítica.

Metahemoglobinemia En estudios clínicos, se observaron elevaciones asintomáticas en la metahemoglobina (véase Reacciones Adversas). En caso de presentarse signos o síntomas de metahemoglobinemia, será necesario instituir la terapia apropiada. Se aconseja precaución en pacientes con deficiencia de la metahemoglobina reductasa dependiente de nicotinamida adenina dinucleótida (NADH).

Efectos psiquiátricos En estudios clínicos de KOZENIS se han reportado reacciones adversas psiquiátricas de leves a moderadas (por ejemplo, ansiedad, sueños anormales) (véase Reacciones Adversas). Aun cuando no hay reportes de reacciones adversas psiquiátricas serias después de una dosis única de 300 mg, han ocurrido casos de depresión y psicosis después de la administración de dosis únicas más altas (350 a 600 mg) de Kozenis, sobre todo en sujetos con antecedentes de trastornos psiquiátricos. Trastornos serios psiquiátricos como psicosis y depresión han estado asociados con algunos agentes antimalaria de quinolina. Se aconseja precaución al administrar Kozenis a pacientes con historial pasado o presente o trastornos psiquiátricos serios.

Posible efecto de Clase sobre el intervalo QT, leucopenia y retinopatía: Aunque no se ha identificado evidencia durante el desarrollo clínico de KOZENIS, se ha informado la posibilidad de prolongación del intervalo QT, leucopenia y retinopatía para algunos otros antimaláricos de quinolina y no se puede descartar un posible efecto de clase.

Propiedades de acción prolongada de Tafenoquina Debido a la larga vida media de tafenoquina, las potenciales reacciones adversas al inicio y/o la duración podrían retardarse hasta tres meses. Advierta a los pacientes de buscar atención médica si ocurrieran reacciones retardadas.

REACCIONES ADVERSAS: Datos de estudios clínicos El perfil de reacciones adversas al medicamento se evaluó en 3 estudios aleatorios, doble ciegos, que incluyen un total de 483 pacientes a los que se les administró tafenoquina de 300 mg en una dosis oral única coadministrada con base de cloroquina (500 mg, 500 mg, 250 mg los días 1 a 3, respectivamente). Dos de estos estudios fueron controlados con placebo y el tercero fue controlado con activo. El perfil de seguridad también fue informado por estudios clínicos de apoyo, algunos de los cuales incluyeron voluntarios sanos que recibieron la dosis indicada. En el programa de desarrollo clínicos general, un total de 810 sujetos recibieron una dosis única de tafenoquina de 300 mg (> 4000 sujetos recibieron Kozenis, incluso en otras dosis o esquemas).

A continuación, se presentan las reacciones adversas por clase de órgano – sistema corporal de MedDRA y por frecuencia.

Las categorías de frecuencias utilizadas son: Muy común ≥ 1 en 10

Común ≥ 1 en 100 y < 1 en 10 Poco común ≥ 1 en 1000 y < 1 en 100 Rara < 1 en 1,000

Clase órgano – sistema Muy común Común Poco común Rara Trastornos de la sangre y el sistema linfático

Hemoglobina baja Metahemoglobin a elevada

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema) Trastornos psiquiátricos

Insomnio Ansiedad Sueños anormales Trastornos del sistema nervioso

Cefalea Mareo Somnolencia

Trastornos oculares

Fotofobia Queratopatía vortex

Trastornos gastrointestinales

Náusea Vómito

Trastornos hepatobiliares

Alanina aminotransfera sa elevada

Trastornos renales y urinarios

Creatinina sanguínea elevada

INTERACCIONES: Kozenis es un inhibidor de los transportadores humanos OCT2 y MATE in vitro y potencialmente puede dar como resultado un incremento en la exposición a sus sustratos (por ejemplo, dofetilida). Existe un riesgo menor de acidosis láctica debida al incremento en la exposición a metformina secundaria al bloqueo de estos transportadores. Por tanto, se recomienda utilizar Kozenis con precaución si se toma al mismo tiempo que metformina. Los fármacos con índice terapéutico estrecho que son sustratos de los transportadores renales OCT2 y MATE no se deben coadministrar (por ejemplo, fenformina, buformina, dofetilida, procainamida y pilsicainida).

Embarazo y lactancia

Fertilidad

Estudios en animales indican que KOZENIS no tiene efectos adversos sobre la fertilidad masculina ni femenina en concentraciones comparables con las que se alcanzan con la dosis humana recomendada (véase Datos de Seguridad Pre- Clínicos).

Embarazo

KOZENIS está contraindicado en el embarazo. Existe el riesgo de hemolisis en pacientes con deficiencia de G6PD; y, aun cuando una mujer embarazada no tenga deficiencia de G6PD, el feto podría presentarla.

Se desconoce el efecto de KOZENIS sobre el embarazo en humanos. No se ha observado fetotoxicidad en ratas preñadas en dosis equivalentes a la exposición clínica con base en comparaciones del área de superficie corporal. Sin embargo, hubo un incremento en abortos de conejas preñadas en dosis equivalentes a 0.4 veces la exposición clínica con base en comparaciones del área de superficie corporal. (véase Datos de Seguridad Pre-Clínicos).

Las mujeres en edad reproductiva se deben someter a una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con KOZENIS y evitar el embarazo durante los 3 meses posteriores a la administración de KOZENIS.

Lactancia

Se desconoce también si KOZENIS es excretado en la leche humana. KOZENIS no se debe utilizar durante la lactancia cuando el bebé tenga deficiencia de G6PD o si se desconoce el estatus de la enzima en el lactante, debido a que puede ocurrir anemia hemolítica (véase Contraindicaciones).

KOZENIS sólo se debe administrar a una madre en periodo de lactancia si el beneficio esperado justifica el riesgo para el lactante que no presenta deficiencia de G6PD. Es necesario tomar en cuenta la larga vida media de tafenoquina, debido a que el medicamento podría estar presente en la circulación sistémica 3 meses después del tratamiento con KOZENIS (véase Farmacocinética).

Efectos sobre la habilidad para conducir y operar maquinaria

No se han realizado estudios para investigar el efecto de KOZENIS sobre el desempeño al conducir o la habilidad para operar maquinaria. Con base en la farmacología de KOZENIS, no se espera un efecto negativo sobre dichas actividades.

Es preciso tomar en cuenta el estatus clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de KOZENIS al considerar la habilidad del paciente para realizar tareas que requieren juicio y habilidades motoras o cognitivas.

Sobredosis

En caso de sobredosis, se podría presentar anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD y metahemoglobinemia.

No hay un tratamiento específico para una sobredosis con KOZENIS. En caso de ocurrir una sobredosis, al paciente se le debe dar tratamiento de apoyo con el monitoreo apropiado, según sea necesario.

El manejo adicional deber ser como esté clínicamente indicado o como lo recomiende el centro nacional de envenenamientos, donde se tenga disponibilidad.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto al presente concepto.

3.4.1.10 BIKTARVY® TABLETA RECUBIERTA

Expediente: 20151884 Radicado: 20241306051 Fecha: 26/11/2024 Interesado: GILEAD SCIENCES, INC.

Composición: Cada tableta contiene bictegravir como bictegravir sódico 50,00 mg, emtricitabina 200,00 mg, tenofovir alafenamida como tenofovir alafenamida fumarato 25,00 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Biktarvy® está indicado para el tratamiento de adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH 1) sin resistencia viral actual o previa a los inhibidores de la integrasa, a emtricitabina o a tenofovir

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión CO-OCT24-EU- JUN24-US-FEB24 allegado mediante radicado 20241306051
IPP Versión CO-OCT24-EU- JUN24-US-FEB24 allegado mediante radicado 20241306051

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante Radicado 20241306051 por el interesado para el producto bictegravir más emtricitabina más tenofovir alafenamida (Biktarvy®) 50 mg más 200 mg más 25 mg tableta recubierta, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que se solicita modificaciones de indicaciones, dosificación / grupo etario, precauciones y advertencias, reacciones adversas y las interacciones; asimismo, aprobación de inserto Versión CO-OCT24-EU- JUN24-US-FEB24 y la información para prescribir Versión CO-OCT24-EU- JUN24-US-FEB24 allegado mediante Radicado 20241306051.

La Sala recomienda aplazar la emisión de este concepto dado que requiere más tiempo de estudio.

3.4.2 Medicamentos biológicos

3.4.2.1 DUPIXENT® 300 mg

Expediente: 20152069 Radicado: 20241253674 Fecha: 01/10/2024 Interesado: SANOFI-AVENTIS DE COLOMBIA S.A.

Composición: Cada jeringa prellenada por 2 mL contiene Dupilumab 300,0 mg

Forma farmacéutica: Solución para inyección subcutánea

Indicaciones: Dupilumab está indicado para las siguientes enfermedades inflamatorias tipo 2:

Dermatitis atópica: Dupilumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y adolescentes de 12 años o mayores con dermatitis atópica de moderada a severa, cuya enfermedad no se controla adecuadamente con tratamientos tópicos (corticoides, inmunomoduladores) o sistémicos (corticoides, antihistamínicos) prescritos, o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados.

Dupilumab puede ser utilizado solo o en combinación con la terapia tópica Dupixent® está indicado para el tratamiento en niños de 2 años a menores de 12 años con dermatitis atópica grave, cuya enfermedad no está controlada adecuadamente con tratamientos tópicos (corticoides, inmunomoduladores) o sistémicos (corticoides, antihistamínicos) prescritos, o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados.

Dupixent® puede ser utilizado solo o en combinación con la terapia tópica.

Asma:

Dupilumab está indicado en adultos como tratamiento de mantenimiento adicional para el asma grave con inflamación de tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados en sangre y/o FeNO elevado, que no están adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados (CEI) en dosis altas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento.

Rinosinusitis crónica con poliposis nasal (RSCcPN): Dupilumab está indicado como tratamiento adicional a los corticosteroides intranasales para el tratamiento de adultos con RSCcPN grave para quienes la terapia con corticosteroides sistémicos y/o cirugía no proporciona un control adecuado de la enfermedad.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / Grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto Versión_Revisión Local: julio 2024 allegado mediante radicado 20241253674
IPP Versión_CCDS V33_LRC 15-Febrero-2024_Revisión Local: julio 2024 allegado mediante radicado 20241253674

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241253674 se solicita aprobación de nuevas indicaciones, modificaciones en dosificación y grupo etario, precauciones o advertencias y reacciones adversas, asimismo, aprobación de IPP Versión CCDS V33 LRC del 15/02/2024 con revisión local en julio 2024 e inserto_Revisión Local: Julio 2024 para el productos Dupilumab (DUPIXENT®) 300 mg solución para inyección subcutánea, que tiene aprobadas las siguientes indicaciones:

Dupixent® está indicado para las siguientes enfermedades inflamatorias tipo 2: Dermatitis atópica: Dupixent® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y adolescentes de 12 años o mayores con dermatitis atópica de moderada a grave, cuya enfermedad no se controla adecuadamente con tratamientos tópicos (corticoides, inmunomoduladores) o sistémicos (corticoides, antihistamínicos) prescritos, o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados. Dupilumab puede ser utilizado solo o en combinación con la terapia tópica.

Dupixent® está indicado para el tratamiento en niños de 2 años a menores de 12 años con dermatitis atópica grave, cuya enfermedad no está controlada adecuadamente con tratamientos tópicos (corticoides, inmunomoduladores) o sistémicos (corticoides, antihistamínicos) prescritos, o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados.

Dupixent® puede ser utilizado solo o en combinación con la terapia tópica.

Asma: Dupixent® está indicado en adultos, adolescentes y niños desde los 6 años, como tratamiento de mantenimiento adicional para el asma grave con inflamación de tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados en sangre y/o FeNO elevado, que no están adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados (CEI) en dosis altas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento.

Rinosinusitis crónica con poliposis nasal (RSCcPN): Dupixent® está indicado como tratamiento adicional a los corticosteroides intranasales para el tratamiento de adultos con RSCcPN grave para quienes la terapia con corticosteroides sistémicos y/o cirugía no proporciona un control adecuado de la enfermedad

Las nuevas indicaciones solicitadas son: Prurigo Nodular Dupixent® está indicado para el tratamiento de pacientes con prurigo nodular (PN) de moderado a grave que son candidatos para terapia sistémica.

Esofagitis Eosinofílica Dupixent® está indicado para el tratamiento de pacientes con esofagitis eosinofílica (EEo).

Para la indicación de prurigo nodular allegan como soporte de seguridad y eficacia dos ensayos clínicos el NCT04183335 (LIBERTY-PN PRIME- EFC16459) y el NCT04202679 (LIBERTY-PN PRIME 2-EFC16460). Donde los desenlaces primarios y secundarios clave mostraron diferencias estadísticamente significativas a favor de dupilumab, y fueron consistentes en la semana 12 como en la semana 24, en los dos estudios, y en el análisis integrado. Sin embargo, en el estudio PRIME 2 el procedimiento jerárquico de pruebas estadísticas se rompió específicamente en el punto que evaluaba el cambio en la calidad del sueño (Sleep-NRS) a la semana 24. El inicio de acción fue entre la semana 3 y 4, con beneficios progresivos hasta la semana
El perfil de seguridad durante el tratamiento con dupilumab de las 24 semanas fue consistente con el perfil conocido en otras indicaciones aprobadas como en dermatitis atópica, asma y rinosinusitis crónica con poliposis nasal. No reportaron ninguna muerte, ni haber identificado nuevas señales o preocupaciones de seguridad durante los estudios PRIME y PRIME2.

Analizada la información se encuentra que, aunque los resultados muestran diferencias importantes en los desenlaces evaluados durante el tratamiento con Dupilumab, luego de 12 semanas de seguimiento tras la suspensión de este medicamento (Semana 36), se presenta una pérdida parcial y progresiva de efecto (ejm Picor-WI-NRS reducción de 60% a 42.9% en PRIME y de 57.7%a 52.2% en PRIME2. En el desenlace combinado (WI-NRS + IGA PN-S 0/1), la proporción disminuyó de 38.7% a 20.0% en PRIME y de 32.1% al 30.2% en PRIME2. En la actividad de las lesiones (IGA PN-A 0/1) disminución del 60.0% al 41.9% en PRIME y del 51.3% al 41.3% en PRIME 2). Adicionalmente, la información anexada se basa en un corte de datos donde muchos participantes aún estaban en la fase de seguimiento postintervención, por tanto, la información sobre la pérdida de respuesta tras suspender el fármaco es parcial y solo incluye a quienes completaron la semana 36 hasta la fecha de corte (cerca del 62.7% de la población total).

En cuanto a la indicación “…tratamiento de pacientes con prurigo nodular (PN) de moderado a grave que son candidatos para terapia sistémica” la Sala recomienda requerir al interesado para que allegue:

Información clínica adicional que contribuya a disminuir la incertidumbre respecto a la eficacia y seguridad de dupilumab en esta indicación a largo plazo, teniendo en cuenta que se trata de una condición crónica que va a necesitar tratamiento prolongado.
Justificar la no utilización de la mejor terapia disponible en los estudios PRIME y PRIME 2, aun cuando estas terapias se han utilizado por fuera de etiqueta.
Sustentar que las diferencias encontradas en prurito y calidad de vida en los estudios PRIME entre el grupo que recibió dupilumab y el que recibió placebo superan la mínima diferencia de importancia clínica, distinguiéndola de la mínima diferencia detectable.

Para la indicación de Esofagitis Eosinofílica allegan como soporte de seguridad y eficacia tres estudios clínicos el NCT02379052 (R668-EE-1324) de fase 2 y los estudios NCT03633617 (LIBERTY EEo TREET- R668-EE-1774) y el NCT04394351 (EEo KIDS- R668-EE-1877), que corresponden a dos programas fase 3, cada uno subdividido en 3 partes.

El estudio NCT02379052 (R668-EE-1324) lo realizaron como “prueba de concepto (proof-of-concept)”, y establecieron la base para el uso de dupilumab reduciendo la inflamación eosinofílica y mejora de distensibilidad esofágica en 47 adultos, encontrando que las múltiples medidas clínicas e histológicas que usaron como desenlaces, presentaron diferencias consistentes a favor del uso de dupilumab frente al placebo.

El estudio NCT03633617 (R668-EE-1774 o LIBERTY EEo TREET) correspondió a un programa fase 3, realizado con población de adultos y adolescentes (12 a <18 años), en dos partes independientes y replicadas (A y B) y una parte C como un período extendido para evaluar eficacia y seguridad del tratamiento a largo plazo (52 semanas). El estudio contó con un tamaño de muestra de 321 pacientes, con más del 99% de poder para detectar diferencias en histología y 80% para la evaluación de síntomas DSQ. Los desenlaces coprimarios fueron remisión histológica (menor o igual a 6 eos/hpf) y mejoría sintomática (DSQ), cuyos resultados fueron consistentes y replicados entre las partes A y B, efecto que se mantuvo hasta la semana 52 (parte C). Asimismo, en el análisis del subgrupo de adolescentes, la magnitud de la mejora en los síntomas DSQ fue numéricamente menor que en adultos, pero la respuesta global al tratamiento la consideraron consistente entre ambos grupos. El perfil de seguridad fue consistente con otras indicaciones aprobadas, sin que aparezcan nuevas señales de riesgo. Sin embargo, la incidencia global de infecciones fue mayor con dupilumab (32.0%) en comparación con placebo (24.8%) en la semana 24 en este estudio (Partes A y B).

El estudio NCT04394351 (R668-EE-1877 ó EEo KIDS) también fue realizado como un programa fase 3, con población pediátrica de 1 a 11 años. También se realizó en 3 partes A, B y C, pero de esta última no se incluyeron los resultados, dado que para el momento de la radicación de la solicitud se encontraba en curso. Los resultados histológicos, endoscópicos y moleculares fueron consistentes con los observados en el estudio de adultos y adolescentes NCT03633617 (R668-EE-1774). La remisión histológica a la semana 16 (Parte A) fue del 67.6% en el grupo de mayor exposición frente al 2.9% del grupo placebo. También mostró beneficios en crecimiento y peso corporal. El estudio fue diseñado y potenciado específicamente para el desenlace histológico primario, pero no tuvo el poder estadístico necesario para demostrar significancia en los síntomas pediátricos medidos con el cuestionario PESQ-C, mostrando solamente una tendencia favorable.

Reportan correlación molecular de 0.978 entre los cambios en la expresión génica observados en los niños del estudio R668-EE-1877 que recibieron el régimen de alta exposición y los adultos/adolescentes del estudio R668-EE-1774 que recibieron 300 mg semanales. Al final de la parte A (semana 16) identificaron que las concentraciones individuales de los participantes que pesaban más de 40 kg eran notablemente más bajas que las de la mayoría de los participantes que pesaban menos de 40 kg. En este punto, la concentración media observada en el grupo de ≥30 a <60 kg fue de 157 mg/L, pero los valores para los de ≥40 kg fueron menores (124 mg/L), diferencias que también se presentaron a la semana 52 (fin de la Parte B). Por tanto, mediante un modelo farmacocinético poblacional (PopPK) simularon cómo se comportarían las concentraciones si esos mismos niños subieran la dosis a 300 mg semanales y confirmar si la dosis semanal (la aprobada para adultos ≥40 kg) lograría en los niños una exposición comparable a la de la población de referencia, sin exceder los niveles de seguridad y determinaron que los niños de ≥40 kg estarían mejor servidos con el régimen de 300 mg cada semana igual a la dosis aprobada para adultos y adolescentes de ese mismo peso, para lograr exposiciones óptimas similares a la población de referencia.

En cuanto al perfil de seguridad observado en niños de >1 a <12 años, no difirió significativamente del reportado en adultos y adolescentes del estudio NCT03633617 (R668-EE-1774). Los resultados de seguridad fueron consistentes con lo observado en otras indicaciones aprobadas de dupilumab. No se identificaron nuevas señales de seguridad ni preocupaciones adicionales en los participantes adultos, adolescentes o niños tratados con dupilumab para la EE.

Analizada la información allegada, considerando que la esofagitis eosinofílica (EEo) es una enfermedad crónica que requiere tratamiento de por vida, y dado que iniciaron el estudio extendido a largo plazo del estudio NCT04394351 (R668-EE-1877 - parte C) con plan de análisis incluyendo endoscopias con biopsias programadas en puntos clave para el análisis de eficacia a largo plazo, como son a la semana 100 y 160, la Sala recomienda requerir al interesado para que presente:

Allegar información clínica adicional que permita establecer el balance beneficio-riesgo y calidad de vida a largo plazo.
Precisar el fundamento de la posología en población pediátrica desde la fase de inicio hasta el mantenimiento, con base en el estudio allegado, considerando que el esquema de dosificación propuesto deriva de modelaciones farmacocinéticas.
Allegar los resultados intermedios y/o finales del estudio en niños NCT04394351 (EEoKIDS o R668-EE-1877) para conocer persistencia de la remisión y la seguridad acumulada en los niños de >1 a < 12 años.
Allegar información sobre el impacto en el desarrollo inmunológico a largo plazo en niños que inician el fármaco a los 12 meses de edad.

3.4.2.2 DUPIXENT® 200mg

Expediente: 20156864 Radicado: 20241253682 Fecha: 01/10/2024 Interesado: SANOFI-AVENTIS DE COLOMBIA S.A.

Composición: Cada jeringa prellenada por 2 mL contiene Dupilumab 200,0 mg

Forma farmacéutica: Solución para inyección subcutánea

Indicaciones: Dupilumab está indicado para las siguientes enfermedades inflamatorias tipo 2:

Dupilumab puede ser utilizado solo o en combinación con la terapia tópica

Dupixent® puede ser utilizado solo o en combinación con la terapia tópica.

Asma: Dupilumab está indicado en adultos como tratamiento de mantenimiento adicional para el asma grave con inflamación de tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados en sangre y/o FeNO elevado, que no están adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados (CEI) en dosis altas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / Grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto Versión_Revisión Local: julio 2024 allegado mediante radicado 20241253682
IPP Versión_CCDS V33_LRC 15-Febrero-2024_Revisión Local: julio 2024 allegado mediante radicado 20241253682

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241253682 se solicita aprobación de nuevas indicaciones, modificaciones en dosificación y grupo etario, precauciones o advertencias y reacciones adversas, asimismo, aprobación de IPP Versión CCDS V33_LRC 15- Febrero-2024_Revisión Local: julio 2024 y el inserto_Revisión Local: Julio 2024 para el productos Dupilumab (DUPIXENT®) 200 mg solución para inyección subcutánea, que tiene aprobadas las siguientes indicaciones:

(corticoides, antihistamínicos) prescritos, o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados.

Dupixent® puede ser utilizado solo o en combinación con la terapia tópica.

Esofagitis Eosinofílica Dupixent® está indicado para el tratamiento de pacientes con esofagitis eosinofílica (EEo).

Para la indicación de prurigo nodular allegan como soporte de seguridad y eficacia dos ensayos clínicos el NCT04183335 (LIBERTY-PN PRIME- EFC16459) y el NCT04202679 (LIBERTY-PN PRIME 2-EFC16460). Donde los desenlaces primarios y secundarios clave mostraron diferencias estadísticamente significativas a favor de dupilumab, y fueron consistentes en la semana 12 como en la semana 24, en los dos estudios, y en el análisis integrado. Sin embargo, en el estudio PRIME 2 el procedimiento jerárquico de pruebas estadísticas se rompió específicamente en el punto que evaluaba el cambio en la calidad del sueño (Sleep-NRS) a la semana 24. El inicio de acción fue entre la semana 3 y 4, con beneficios progresivos hasta la semana
El perfil de seguridad durante el tratamiento con dupilumab de las 24 semanas fue consistente con el perfil conocido en otras indicaciones aprobadas como en dermatitis atópica, asma y rinosinusitis crónica con poliposis nasal. No reportaron ninguna muerte, ni haber identificado nuevas señales o preocupaciones de seguridad durante los estudios PRIME y PRIME2.

Información clínica adicional que contribuya a disminuir la incertidumbre respecto a la eficacia y seguridad de dupilumab en esta indicación a largo plazo, teniendo en cuenta que se trata de una condición crónica que va a necesitar tratamiento prolongado.
Justificar la no utilización de la mejor terapia disponible en los estudios PRIME y PRIME 2, aun cuando estas terapias se han utilizado por fuera de etiqueta.
Sustentar que las diferencias encontradas en prurito y calidad de vida en los estudios PRIME entre el grupo que recibió dupilumab y el que recibió placebo superan la mínima diferencia de importancia clínica, distinguiéndola de la mínima diferencia detectable.

Para la indicación de Esofagitis Eosinofílica allegan como soporte de seguridad y eficacia tres estudios clínicos el NCT02379052 (R668-EE-1324) de fase 2 y los estudios NCT03633617 (LIBERTY EEo TREET- R668-EE-1774) y el NCT04394351 (EEo KIDS- R668-EE-1877), que corresponden a dos programas fase 3, cada uno subdividido en 3 partes.

Allegar información clínica adicional que permita establecer el balance beneficio-riesgo y calidad de vida a largo plazo.
Precisar el fundamento de la posología en población pediátrica desde la fase de inicio hasta el mantenimiento, con base en el estudio allegado, considerando que el esquema de dosificación propuesto deriva de modelaciones farmacocinéticas.
Allegar los resultados intermedios y/o finales del estudio en niños NCT04394351 (EEoKIDS o R668-EE-1877) para conocer persistencia de la remisión y la seguridad acumulada en los niños de >1 a < 12 años.
Allegar información sobre el impacto en el desarrollo inmunológico a largo plazo en niños que inician el fármaco a los 12 meses de edad.

3.4.2.3 AVAXIM® 80U PEDIATRICO

Expediente: 19939796 Radicado: 20241253932 / 20251343123 Fecha: 01/10/2024 Interesado: SANOFI AVENTIS DE COLOMBIA S.A.

Composición: Cada 0.5mL de suspensión inyectable contiene 80 U DE VIRUS DE HEPATITIS A INACTIVADO.

Forma farmacéutica: Suspensión inyectable

Indicaciones: AVAXIM 80 U PEDIÁTRICO se indica para la inmunización activa contra la infección causada por el virus de la hepatitis A en niños entre 12 meses y 15 años de edad inclusive

Modificación de dosificación / grupo etario
Inserto Versión Avaxim 80_SOL INY_PIL_L_Rev 06.2023_CCDSv16_CO allegado mediante radicado 20241253932.
IPP Versión Avaxim 80_SOL INY_PI_L_Rev 06.2023_CCDSv16_CO allegado mediante radicado 20241253932.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante Radicado 20241253932/ 20251343123, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita modificación de dosificación / grupo etario, reacciones adversas y aprobación de inserto e información para prescribir: PI_Avaxim 80U_CCDS v17-18_ANSM SmPC Fecha de revisión: 31-07-2025 allegados mediante Radicado 20251343123, para el medicamento Avaxim® 80U Pediátrico, principio activo virus de hepatitis a inactivado, en la indicación: “AVAXIM 80 U PEDIÁTRICO se indica para la inmunización activa contra la infección causada por el virus de la hepatitis A en niños entre 12 meses y 15 años de edad inclusive”.

Como soporte allega:

Estudio HAF82 “Inmunogenicidad a largo plazo de una vacuna contra la hepatitis A en una cohorte de niños en Mendoza, Argentina.”. Estudio descriptivo, unicéntrico, prospectivo, de persistencia de anticuerpos, realizado en una cohorte de 546 niños con edades comprendidas entre 11 y 23 meses al momento de la inclusión entre el 22 de agosto de 2008 y el 12 de enero de 2023. Los niños se agruparon según si había recibido 1 o 2 dosis de Avaxim 80U al momento de la inclusión. Adicionalmente hubo un grupo adicional de niños que habían recibido 1 dosis al momento de la inclusión pero que en el transcurso del estudio se requirió una dosis de refuerzo al presentar títulos de anticuerpos por debajo del mínimo establecido. Se evaluaron los títulos de anticuerpo para el virus de Hepatitis A lo largo de 15 años de seguimiento. Del año 1 al 5 del estudio las evaluaciones fueron anuales. Posteriormente se hicieron evaluaciones al año 7 y 10. Y finalmente a los 12 y 15 años de seguimiento. Se utilizaron tres pruebas para la medición de loa anticuerpos. En su orden cronológico de utilización, ECLIA: inmunoensayo por electroquimioluminiscencia, MEIA: inmunoensayo enzimático de micropartículas., Atellica® IM aHAVT: inmunoensayo quimioluminiscente competitivo, totalmente automatizado, para la detección de anticuerpos totales anti-VHA. Se requirió del cambio de la prueba debido a su descontinuación del mercado a través del tiempo del estudio. Se hicieron evaluaciones con las dos pruebas disponibles en el momento del cambio de prueba, para verificar los resultados.

Resultado Primario: Años 1 a 5 (MEIA) Desde el año 1 hasta los 5 años, los porcentajes de niños con concentración de IgG anti-VHA >10 mIU/mL (MEIA) oscilaron entre 98,6% y 100% en el grupo 1 Dosis / No reforzada (es decir, niños que recibieron 1 dosis de la vacuna contra la hepatitis A en 2007) y entre 99,1% y 100% en el grupo 2 Dosis / No reforzada (es decir, niños que recibieron 2 dosis de la vacuna contra la hepatitis A en 2007 o 2008 antes de la inclusión).

El porcentaje de sujetos con concentración de IgG anti-VHA >10 mIU/mL (MEIA) fue del 100% en el grupo 1 Dosis / Reforzada (es decir, niños que recibieron la primera dosis de la vacuna contra la hepatitis A en 2007 y una dosis de refuerzo entre V01 y V05).

Año 7 y Año 10 (ECLIA) En los Años 5, 7 y 10, el 100% de los niños en los grupos 1 Dosis / No reforzada (es decir, niños que recibieron 1 dosis de la vacuna contra la hepatitis A en 2007), 2 Dosis / No reforzada (es decir, niños que recibieron 2 dosis de la vacuna contra la hepatitis A en 2007 o 2008 antes de la inclusión) y 1 Dosis / Reforzada (es decir, niños que recibieron la primera dosis de la vacuna en 2007 y una dosis de refuerzo entre V01 y V07) presentaron concentraciones de IgG anti-VHA >3 mIU/mL (ECLIA).

De los 546 sujetos incluidos, 9 del grupo 1 Dosis / No reforzada y 1 del grupo 2 Dosis / No reforzada presentaron concentraciones de anticuerpos por debajo del umbral de seroprotección en alguna de las visitas del estudio y recibieron una dosis de refuerzo durante el periodo completo del estudio (Año 1–Año 10).

Años 12 y 15 (Atellica) Tanto en los años 12 como 15, todos los participantes de los grupos de una dosis y dos dosis presentaron concentraciones de anticuerpos anti-VHA ≥10 mIU/mL (medidas con Atellica). Un resultado similar se observó también entre los participantes que recibieron una dosis de refuerzo durante el periodo del estudio.

En resumen, durante el período del estudio, de los 544 participantes incluidos, nueve (que habían recibido una dosis de la vacuna antes del ingreso al estudio) y uno (que había recibido dos dosis antes del ingreso) presentaron concentraciones de anticuerpos por debajo del umbral de seroprotección en una de las visitas del estudio y recibieron una dosis de refuerzo.

Se notificaron siete casos sospechosos de infección por VHA en siete miembros del hogar durante los años 1 a 10 del estudio. Pero no se pudieron confirmar pues no se realizaron pruebas confirmatorias ni valoración médica.

La evaluación del año 15 fue completada por 213 participantes (161 en el grupo de una dosis, 48 en el grupo de dos dosis y cuatro participantes que recibieron una dosis de refuerzo durante el período del estudio); su edad media en el año 15 fue de 16,2 años (desviación estándar [DE] 0,2), y la proporción de varones (48,4% [n = 103]) y mujeres (51,6% [n = 110]) fue similar.

La proporción de participantes con comorbilidades subyacentes en el año 15 fue similar a la observada en el año 1. Ningún miembro del hogar notificó signos clínicos de infección por VHA durante los años 10 y 15. No hubo muertes reportadas durante el periodo del estudio.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas con la siguiente información:

Composición: Cada 0.5mL de suspensión inyectable contiene 80 U de virus de hepatitis A inactivado.

Forma farmacéutica: suspensión inyectable

Indicaciones: AVAXIM 80 U PEDIÁTRICO se indica para la inmunización activa contra la infección causada por el virus de la hepatitis A en niños entre 12 meses y 15 años de edad inclusive.

Esta vacuna se debe administrar conforme a las recomendaciones oficiales.

Dosificación / grupo etario

Posología Población pediátrica

Vacunación primaria: La vacunación primaria queda garantizada por una dosis de vacuna de 0,5 mL.
Refuerzo: Se recomienda una dosis de refuerzo de 0,5 mL para asegurar una protección a largo plazo. Esta dosis de refuerzo deberá administrarse de 6 meses a 15 años después de la primovacunación.

En situaciones de cambio desde una endemicidad de nivel alto a uno intermedio, se puede utilizar una pauta de una sola o de dos dosis (primovacunación y refuerzo) en los programas de vacunación infantil de conformidad con las recomendaciones de la OMS

Forma de administración Esta vacuna se debe administrar por vía intramuscular.

El lugar de inyección recomendado es la región del deltoides.

Excepcionalmente, la vacuna puede administrarse por vía subcutánea en pacientes con trombocitopenia o pacientes con riesgo de hemorragia.

La vacuna no se debe administrar en el músculo glúteo debido a la cantidad variable de tejido graso de esta región, que podría provocar variabilidad en la eficacia de la vacuna.

No inyectar por vía intravascular: asegurarse de que la aguja no penetre en un vaso sanguíneo.

No inyectar por vía intradérmica.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo, a uno de los excipientes, a la neomicina (que puede estar presente en cada dosis como trazas, debido a su utilización durante la fabricación).
Hipersensibilidad después de una inyección anterior de esta vacuna.
La vacunación se debe posponer en caso de enfermedad febril aguda grave.

Precauciones y advertencias Como en el caso de cualquier vacuna inyectable, se recomienda disponer de un tratamiento médico apropiado y de vigilar al sujeto en caso de una eventual reacción anafiláctica después de la administración de la vacuna.

Se puede presentar síncope (desmayo) después, o incluso antes, de cualquier vacunación como respuesta psicógena a la inyección con aguja, especialmente en adolescentes. Puede venir acompañada de varios signos neurológicos como problemas transitorios de la visión, parestesias y movimientos tónico-clónicos de las extremidades durante la fase de recuperación. Es importante contar con medidas de prevención para evitar lesiones en caso de desmayo.

AVAXIM 80 U PEDIÁTRICO no se ha estudiado en pacientes que presentan una inmunidad disminuida.

Un tratamiento inmunosupresor o un estado de inmunodeficiencia pueden inducir una disminución de la respuesta inmunitaria a la vacuna. Por lo tanto, se recomienda esperar el fin del tratamiento para vacunar o verificar la adecuada protección del sujeto. Sin embargo, se recomienda la vacunación de sujetos que presentan inmunodepresión crónica, tal como una infección con VIH, a pesar de que la respuesta en anticuerpos podría ser limitada.

Dado el tiempo de incubación de la hepatitis A, la infección podría estar presente, aunque asintomática, en el momento de la vacunación.

El efecto de la administración de AVAXIM 80 U PEDIÁTRICO durante el período de incubación de la hepatitis A no se ha documentado.

En este caso, puede ocurrir que la vacunación no tenga efecto sobre el desarrollo de la hepatitis A.

La utilización de esta vacuna en sujetos que tienen una afección hepática deberá ser considerada con atención, dado que no se ha efectuado hasta ahora ningún estudio en estos sujetos.

Como con todas las vacunas, la vacunación podría no generar una respuesta protectora en ciertas personas vacunadas.

La vacuna no protege contra la infección provocada por los virus de la hepatitis B, de la hepatitis C, de la hepatitis E o por otros agentes patógenos conocidos del hígado.

AVAXIM 80 U PEDIÁTRICO, suspensión inyectable en jeringa precargada contiene fenilalanina, etanol, potasio y sodio.

AVAXIM 80 U PEDIÁTRICO contiene 10 microgramos de fenilalanina por dosis de 0,5 mL equivalentes a 0,17 microgramos/kg en una persona de 60 kg. La fenilalanina puede ser peligrosa para las personas enfermas de fenilcetonuria (PCU), una enfermedad genética rara que se caracteriza por la acumulación de fenilalanina que no puede eliminarse correctamente.

AVAXIM 80 U PEDIÁTRICO contiene 2 mg de alcohol (etanol) por dosis de 0,5 mL. La cantidad por 1 dosis de este medicamento equivale a menos de 0,1 mL de cerveza o menos de 0,1 mL de vino. No es probable que la pequeña cantidad de alcohol que contiene este medicamento produzca un efecto perceptible.

AVAXIM 80 U PEDIÁTRICO contiene menos de 1 mmol (39 mg) de potasio y menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, es decir que esencialmente “no contiene potasio ni sodio”.

Trazabilidad Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Interacciones Se puede practicar la administración simultánea de inmunoglobulinas con esta vacuna en dos lugares separados. No se modifican las tasas de seroprotección, pero los títulos de anticuerpos pueden ser inferiores a los obtenidos cuando se administra esta vacuna sola.

En caso de administración simultánea, esta vacuna, no debe mezclarse con otras vacunas en la misma jeringa. Esta vacuna puede administrarse simultáneamente, en dos lugares separados, con el refuerzo de las vacunas de rutina del niño durante su segundo año de vida, o sea las vacunas que contienen una o varias valencias tal y como: difteria, tétanos, pertussis (acelular o de gérmenes enteros), Haemophilus influenzae de tipo b y poliomielitis inactivada u oral.

La vacuna se puede administrar simultáneamente, pero en dos lugares de inyección diferentes, con una vacuna contra el sarampión, la parotiditis y la rubéola.

Esta vacuna puede utilizarse como refuerzo en personas que hayan sido primovacunadas con otra vacuna inactivada contra la hepatitis A.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo No hay datos fiables de teratogénesis en animales.

No existen actualmente datos clínicos suficientemente pertinentes para evaluar un eventual efecto malformativo o fetotóxico de la vacuna contra la hepatitis A cuando se la administra durante el embarazo.

Por cautela, es preferible no utilizar esta vacuna durante el embarazo, excepto en caso de riesgo de infección importante.

Lactancia La utilización de esta vacuna es posible durante la lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Los efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas no se han estudiado.

Reacciones adversas a. Resumen del perfil de tolerancia Durante los estudios clínicos, más de 6200 niños de 12 meses a 15 años de edad fueron vacunados con AVAXIM 80 U PEDIÁTRICO.

La mayoría de los efectos adversos resultaron moderados y limitados a los primeros días después de la vacunación, y se resolvieron espontáneamente. Se han informado reacciones más raramente después de la administración de la dosis de refuerzo que después de la primera dosis.

Sin embargo, como para toda especialidad farmacéutica, es posible que se informen reacciones adversas más raras durante una utilización más amplia de la vacuna.

b. Lista tabulada de reacciones adversas Las reacciones adversas se derivan de estudios clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización en el mundo.

En cada clase de sistemas de órganos, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes en primer lugar, según la siguiente convención: Muy frecuente (≥1/10) Frecuente (≥1/100, <1/10) Poco frecuente (≥1/1000, <1/100) Rara (≥1/10 000, <1/1000) Muy rara (<1/10 000)

Frecuencia no determinada: no puede estimarse según la base de datos disponibles.

El cuadro a continuación resume la frecuencia de las reacciones adversas registradas después de la primera dosis, después de la dosis de refuerzo y después de cualquier dosis de AVAXIM 80 U PEDIÁTRICO.

Reacciones adversas	Frecuencia después de la dosis primaria	Frecuencia después de la dosis de refuerzo	Frecuencia después de cualquier dosis
Trastornos de la sangre y el sistema linfático
Linfadenopatía	No determinada	No determinada	No determinada
Trastornos del sistema inmunitario
Reacción anafiláctica	No determinada	No determinada	No determinada
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Trastornos psiquiátricos
Llanto anormal Irritabilidad Insomnio	Muy frecuente Frecuente Frecuente	Poco frecuente Frecuente Frecuente	Muy frecuente Frecuente Frecuente
Trastornos del sistema nervioso
Cefáleas Síncope vasovagal en respuesta a la inyección Convulsiones con o sin fiebre	Frecuente No determinada No determinada	Frecuente No determinada No determinada	Muy Frecuente No determinada No determinada
Trastornos gastrointestinales
Dolores abdominales Diarreas Náusea Vómitos	Frecuente Frecuente Frecuente Frecuente	Frecuente Frecuente Frecuente Frecuente	Frecuente Frecuente Frecuente Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea Urticaria	NR* Poco frecuente	Poco frecuente NR*	Poco frecuente Poco frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia Mialgia	Frecuente Frecuente	Poco frecuente Frecuente	Frecuente Frecuente
Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración
Reacciones locales Dolor en el lugar de la inyección Enrojecimiento en el lugar de la inyección Induración o edema en el lugar de la inyección Hematoma en el lugar de la inyección Reacciones sistémicas Malestar Fiebre Astenia o somnolencia	Muy frecuente Frecuente Frecuente Frecuente Frecuente Frecuente Frecuente	Frecuente Frecuente Frecuente Poco frecuente Frecuente Frecuente Frecuente	Muy frecuente Frecuente Frecuente Frecuente Muy frecuente Frecuente Frecuente

No informado durante los estudios clínicos

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.

En Colombia notificar las sospechas de reacciones adversas a través del programa de vigilancia de ESAVI de su institución o también puede comunicarlos directamente al Programa de Farmacovigilancia de Sanofi Pasteur S.A. (farmacovigilancia.colombia@sanofi.com).

Sobredosis Es improbable que una sobredosis provoque un efecto nocivo.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el Inserto y la información para prescribir (IPP) PIL_Avaxim 80_CCDS v17-18_ANSM_Fecha de revisión: 31-07-2025, allegado mediante alcance al Radicado 20251343123 del 18/11/2025.

3.4.2.4 AMGEVITA®

Expediente: 20149227 Radicado: 20241254093 / 20251282054 Fecha: 01/10/2024 Interesado: AMGEN BIOTECNOLÓGICA S.A.S.

Composición:

AMGEVITA 20 mg solución inyectable en jeringa prellenada Cada jeringa prellenada con una dosis única contiene 20 mg de adalimumab en 0,4 mL de solución (50 mg/mL).
AMGEVITA 40 mg solución inyectable en jeringa prellenada Cada jeringa prellenada con una dosis única contiene 40 mg de adalimumab en 0,8 mL de solución (50 mg/mL).
AMGEVITA 40 mg solución inyectable en autoinyector prellenado Cada autoinyector prellenado con una dosis única contiene 40 mg de adalimumab en 0,8 mL de solución (50 mg/mL).

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Adultos

Artritis reumatoide (AR): AMGEVITA está indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que no han respondido satisfactoriamente a uno o más agentes antirreumáticos modificadores de enfermedad (ARME). Puede emplearse solo o en combinación con metotrexato y otros agentes ARME.

Artritis psoriásica: AMGEVITA está indicado en la inhibición de la progresión del daño estructural y mejora en la función física en pacientes con artritis psoriásica.

Espondilitis anquilosante (EA): Espondiloartritis axial no radiográfica (espondiloatritis axial sin evidencia radiográfica de EA): AMGEVITA está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondiloartritis axial activa, no radiográfica, quienes tienen respuesta inadecuada, son intolerantes o tienen contraindicación para recibir AINES.

Psoriasis: AMGEVITA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis crónica en placa, de moderada a severa, que no han respondido a terapia sistémica o fototerapia.

Enfermedad de Crohn: AMGEVITA está indicado en pacientes con enfermedad de Crohn que no han respondido a la terapia convencional o han perdido respuesta o son intolerantes al infliximab. Adalimumab ha demostrado curación de la mucosa y cierre de la fístula en forma completa en pacientes con enfermedad de crohn moderada a severa ileocolónica. Adalimumab induce y mantiene la respuesta clínica a largo plazo y la remisión en pacientes con la enfermedad de Crohn moderada a severa, adalimumab reduce el riesgo de re-hospitalización y cirugía relacionada con la enfermedad de Crohn.

Colitis ulcerativa: AMGEVITA está indicado para el tratamiento de colitis ulcerativa activa, de moderada a severa, en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o quienes son intolerantes a esas terapias o tienen contraindicaciones médicas para dichas terapias.

Hidradenitis supurativa (HS): AMGEVITA está indicado para el tratamiento de hidradenitis supurativa activa de moderada a severa (acné inverso) en pacientes adultos con respuesta inadecuada a la terapia sistémica convencional de la HS.

Uveitis: AMGEVITA está indicado para el tratamiento de uveítis no infecciosa intermedia, posterior y panuveitis en pacientes adultos que no han respondido previamente a la terapia con corticoides.

Pediatría

Artritis idiopática juvenil - Artritis idiopática juvenil poliarticular: AMGEVITA está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis idiopática juvenil poliarticular (pJIA, por sus siglas en inglés) activa, de moderada a severa, en pacientes de 2 años de edad y mayores. AMGEVITA puede usarse solo o en combinación con metotrexato.

Crohn pediátrico: AMGEVITA está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos, de 6 años de edad y mayores, con enfermedad de Crohn activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Psoriasis en placa en pediatría: Amgevita está indicado para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa crónica y severa, en niños y adolescentes a partir de los 4 años de edad, que han tenido una respuesta inadecuada o que son candidatos inapropiados para terapia tópica o fototerapia.

Artritis relacionada con entesitis: AMGEVITA está indicado para el tratamiento de artritis relacionada con entesitis, en pacientes de 6 años de edad y mayores, que han tenido una respuesta inadecuada, o que son intolerantes a la terapia convencional.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto Versión 4, Agosto 2024 allegado mediante radicado 20241254093.
Información para Prescribir Versión 4, Agosto 2024 allegado mediante radicado 20241254093.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante Radicado 20241254093 / 20251282054 por el interesado para el producto adalimumab (Amgevita®) 50 mg/mL Solución inyectable, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que se solicita modificaciones de indicaciones, dosificación / grupo etario, precauciones y advertencias, reacciones adversas; asimismo, aprobación de inserto Versión 4, Agosto 2024 y la información para prescribir Versión 4, Agosto 2024 allegado mediante Radicado 20241254093.

La Sala recomienda aplazar la emisión de este concepto dado que requiere más tiempo de estudio.

3.4.2.5 ADCETRIS®

Expediente: 20058697 Radicado: 20241266170 / 20251209699 Fecha: 15/10/2024 Interesado: TAKEDA COLOMBIA S.A.S.

Composición: Cada vial de un solo uso contiene 50 mg de brentuximab vedotina

Forma farmacéutica: Polvo estéril para reconstituir a solución inyectable.

Indicaciones:

Adcetris® está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con Linfoma de Hodgkin recurrente o refractario a trasplante autólogo o después de la falla de al menos dos regímenes terapéuticos en pacientes que no son candidatos a trasplante autólogo.
Adcetris® está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes (LACG) sistémico recurrente o refractario después de la falla de al menos un régimen terapéutico
Adcetris® está indicado para el tratamiento de pacientes con Linfoma de Hodgkin CD30+ en riesgo de recaída o progresión tras Trasplante Autólogo de Células Madre (TACM).
Adcetris está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma cutáneo de células T (LCCT) CD30+ tras, al menos, un tratamiento sistémico
Adcetris® está indicado en combinación con Doxorubicina, Vinblastina y Dacarbazina (AVD), en el tratamiento de pacientes adultos con Linfoma de Hodgkin clásico CD30+ etapa IV previamente no tratado.
Adcetris® está indicado en combinación con quimioterapia para el tratamiento de pacientes con Linfoma Periférico de Células T (LPCT) CD30+ previamente no tratado

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión CCDS 11.0 allegado mediante radicado 20241266170.
IPP Versión Version CCDS 11.0 allegado mediante radicado 20241266170.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante Radicados 20241266170 / 202512096999, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita modificación de indicaciones, dosificación / grupo etario, precauciones y advertencias, reacciones adversas e interacciones del producto Adcetris ® - Brentuximab vedotin 50 mg - Polvo estéril para reconstituir a solución inyectable; asimismo, aprobación de inserto Versión CCDS 11.0 y la información para prescribir Versión CCDS 11.0 allegados mediante Radicado 20241266170 en la indicación “ADCETRIS está indicado para pacientes adultos con LH en estadio IIB con factores de riesgo, estadio III o estadio IV CD30+ no tratados previamente, en combinación con etopósido, ciclofosfamida, doxorrubicina, dacarbazina y dexametasona (BrECADD)”.

El interesado allega información clínica para soportar la indicación de ADCETRIS® (brentuximab vedotina) en pacientes adultos con linfoma de Hodgkin (LH) CD30+ en estadio IIB con factores de riesgo, estadio III o estadio IV no tratados previamente, en combinación con etopósido, ciclofosfamida, doxorrubicina, dacarbazina y dexametasona (régimen BrECADD). El soporte descansa en los resultados del estudio pivotal fase III HD21, de fase III, aleatorizado, abierto, que comparó BrECADD frente a eBEACOPP (estándar intensivo histórico) como tratamiento de primera línea en LH avanzado. El estudio incluyó 1.500 pacientes adultos con LH clásico CD30+ en estadios IIB con factores de riesgo, III o IV, no tratados previamente, con asignación 1:1 a BrECADD (n=751) o eBEACOPP (n=749). La población evaluable para seguridad fue n=747 y n=741, respectivamente. El tratamiento se administró en ciclos de 21 días, por 4 a 6 ciclos según la respuesta metabólica temprana (PET-2), con una mediana de seguimiento cercana a 40–50 meses.

Los desenlaces coprimarios del estudio fueron la morbilidad relacionada con el tratamiento (TRMB) que integra toxicidad hematológica aguda grado 4 y toxicidad orgánica grado 3–4 y la supervivencia libre de progresión (SLP). En este contexto, BrECADD demostró superioridad estadística en TRMB frente a eBEACOPP: 42.2 % (315/747) versus 58.7 % (435/741), lo que corresponde a una reducción absoluta de aproximadamente 16.5 puntos porcentuales y una reducción relativa del riesgo de aproximadamente 28–29 % (RR 0.71; p<0.0001). La toxicidad hematológica grado 4 (p. ej., trombocitopenia) fue menor con BrECADD (30–31 % vs 52 % con eBEACOPP).

En cuanto a eficacia, BrECADD demostró no inferioridad en SLP frente a eBEACOPP, con un HR alrededor de 0.66 y tasas estimadas de SLP a 24 meses de 95.7 % para BrECADD frente a 93.3 % para eBEACOPP. La tasa de remisión completa fue comparable entre brazos (77.9 % vs 76.1 %), y la supervivencia global fue alta y similar en ambos grupos (98 % a 5 años).

El perfil de seguridad observado con BrECADD fue consistente con terapias combinadas previas que incluyen ADCETRIS (AVD/CHP). Las reacciones adversas graves ocurrieron en 39–44 % de los pacientes con BrECADD (vs 36–38 % con eBEACOPP). Los eventos graves más frecuentes con BrECADD fueron neutropenia febril (19–27 %), pirexia (3–4 %) y neutropenia (3 %). La neuropatía periférica sensitiva emergente del tratamiento se observó en 38–39 % (motora 3–4 %), con baja necesidad de reducción o interrupción específicas por esta toxicidad. La cardiotoxicidad grave se presentó en el 2–3 %. Se especifican además recomendaciones obligatorias de profilaxis primaria con G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) desde el día 5 de cada ciclo y algoritmos de ajuste de dosis (incluida reducción a 1.2 mg/kg de ADCETRIS) ante neuropatía o hematotoxicidad.

Analizada la información allegada la Sala encuentra que existe un balance beneficioriesgo favorable para el medicamento Brentuximab vedotin (ADCETRIS®) en el esquema de combinación BrECADD en la indicación “ADCETRIS está indicado para pacientes adultos con LH en estadio IIB con factores de riesgo, estadio III o estadio IV CD30+ no tratados previamente, en combinación con etopósido, ciclofosfamida, doxorrubicina, dacarbazina y dexametasona (BrECADD)”.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitados con la siguiente información así:

Indicaciones:

Brentuximab vedotina (Adcetris®) está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con Linfoma de Hodgkin recurrente o refractario a trasplante autólogo o después de la falla de al menos dos regímenes terapéuticos en pacientes que no son candidatos a trasplante autólogo.
Brentuximab vedotina (Adcetris®) está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes (LACG) sistémico recurrente o refractario después de la falla de al menos un régimen terapéutico.
Brentuximab vedotina (Adcetris®) está indicado para el tratamiento de pacientes con Linfoma de Hodgkin CD30+ en riesgo de recaída o progresión tras Trasplante Autólogo de Células Madre (TACM).
Brentuximab vedotina (Adcetris®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma cutáneo de células T (LCCT) CD30+ tras, al menos, un tratamiento sistémico.
Brentuximab vedotina (Adcetris®) está indicado en combinación con Doxorubicina, Vinblastina y Dacarbazina (AVD), en el tratamiento de pacientes adultos con Linfoma de Hodgkin clásico CD30+ etapa IV previamente no tratado.
Brentuximab vedotina (Adcetris®) está indicado en combinación con quimioterapia para el tratamiento de pacientes con Linfoma Periférico de Células T (LPCT) CD30+ previamente no tratado.
Brentuximab vedotina (Adcetris®) está indicado para pacientes adultos con LH en estadio IIB con factores de riesgo, estadio III o estadio IV CD30+ no tratados previamente, en combinación con etopósido, ciclofosfamida, doxorrubicina, dacarbazina y dexametasona (BrECADD).

Nueva dosificación / grupo etario DOSIS ADCETRIS + AVD La dosis recomendada en pacientes adultos en combinación con quimioterapia (doxorrubicina [A], vinblastina [V] y dacarbacina [D] [AVD]) es de 1,2 mg/kg administrados como infusión intravenosa durante 30 minutos los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días durante 6 ciclos (ver ESTUDIOS CLÍNICOS).

Se recomienda la profilaxis primaria con soporte de un factor de crecimiento (G-CSF) para todos los pacientes que comiencen con la primera dosis (ver ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

Consulte la información del producto para los agentes de quimioterapia que se administran en combinación con ADCETRIS para el tratamiento de primera línea de pacientes con HL.

BrECADD La dosis recomendada en combinación con quimioterapia (etopósido (E), ciclofosfamida (C), doxorrubicina (A), dacarbazina (D), dexametasona (D) [BrECADD]) es de 1.8 mg/kg administrada como infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas por hasta 6 ciclos.

La profilaxis primaria con soporte de factor de crecimiento (G-CSF) debe administrarse a partir del día 5 de cada ciclo para todos los pacientes adultos con LH no tratado previamente que reciban terapia combinada.

Se recomienda el pretratamiento con dexametasona durante 4 días antes del primer ciclo de quimioterapia para pacientes mayores de 40 años o según criterio del médico.

Se debe administrar profilaxis antibiótica 3 veces por semana durante toda la duración de la quimioterapia.

Consulte la Tabla 2 para las recomendaciones de dosificación de los agentes de quimioterapia administrados en combinación con ADCETRIS para pacientes con LH no tratado previamente.

Linfoma de Hodgkin en riesgo de recaída o progresión La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg administrados como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.

El tratamiento con ADCETRIS debe comenzar después de la recuperación del transplante autólogo de células madre (TACM) según el criterio médico. Estos pacientes deben recibir hasta 16 ciclos (ver ESTUDIOS CLÍNICOS).

LPCT sin tratamiento previo La dosis recomendada en combinación con quimioterapia (ciclofosfamida [C], doxorrubicina [H] y prednisona [P]; [CHP]) es de 1,8 mg/kg administrados como infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas en 6 a 8 ciclos (ver Estudios Clínicos).

Se recomienda profilaxis primaria con soporte de un factor de crecimiento(G-CSF) para todos los pacientes que comienzan con la primera dosis (ver ADVERTENCIASESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

Ver la información del producto de los agentes de quimioterapia que se administran en combinación con ADCETRIS para el tratamiento de pacientes con LPCT sin tratamiento previo.

Linfoma de Hodgkin Recidivante o Refractaria

La dosis recomendada es de 1.8 mg/kg administrados como infusión intravenosa durante

La dosis inicial recomendada para el retratamiento de pacientes que hayan respondido previamente al tratamiento con ADCETRIS es de 1,8 mg/kg, administrada como infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.

Alternativamente, el tratamiento puede iniciarse con la última dosis tolerada (ver Estudios Clínicos) 30 minutos cada 3 semanas.

Continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable (ver ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

LACG Recidivante o Refractario La dosis recomendada es de 1.8 mg/kg administrados como infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.

La dosis inicial recomendada para el retratamiento de pacientes que hayan respondido previamente al tratamiento con ADCETRIS es de 1.8 mg/kg administrados como infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. Alternativamente, el tratamiento puede iniciarse con la última dosis tolerada (ver ESTUDIOS CLÍNICOS).

Continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable (ver ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

LCCT La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg administrados como infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.

Los pacientes con LCCT deben recibir hasta 16 ciclos.

General No administrar en inyección intravenosa rápida o en bolo.

Si el peso del paciente es superior a 100 kg, el cálculo de la dosis debe basarse en un peso de 100 kg.

Los pacientes con Linfoma de Hodgkin recidivante o refractaria o sLACG que logren estabilizar su enfermedad o mejoren deben recibir un mínimo de 8 ciclos. Hay experiencia clínica con el tratamiento de estos pacientes durante 16 ciclos (aproximadamente 1 año).

Dosificación en Poblaciones Especiales

Insuficiencia Renal y Hepática Terapia de combinación Los pacientes con insuficiencia renal deben controlarse de cerca para detectar eventos adversos. No hay experiencia en ensayos clínicos que utilicen ADCETRIS en combinación con quimioterapia en pacientes con insuficiencia renal grave.

Los pacientes con insuficiencia hepática deben controlarse de cerca para detectar eventos adversos. No hay experiencia en ensayos clínicos que utilicen ADCETRIS en combinación con quimioterapia en pacientes con insuficiencia hepática, donde la bilirrubina total es > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (a menos que se deba al síndrome de Gilbert) o la aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) sea > 3 veces el LSN, o > 5 veces el LSN si su elevación puede atribuirse razonablemente a la presencia de LH en el hígado.

Monoterapia La dosis inicial recomendada en pacientes con insuficiencia renal grave es de 1,2 mg/kg administrados como infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.

Los pacientes con insuficiencia renal deben controlarse de cerca para detectar eventos adversos (ver FARMACOCINÉTICA).

La dosis inicial recomendada en pacientes con insuficiencia hepática es de 1,2 mg/kg administrados como infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. Los pacientes con insuficiencia hepática deben controlarse de cerca para detectar eventos adversos (ver FARMACOCINÉTICA).

Población pediátrica Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 18 años. Los datos disponibles actualmente se describen en FARMACOCINÉTICA y en ESTUDIOS CLÍNICOS.

Pacientes ancianos Las recomendaciones de dosificación para pacientes de 65 años o más son las mismas que para los adultos. Los datos actualmente disponibles se describen a continuación en Efectos Indeseables, Farmacocinética y Estudios clínicos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Adcetris como parte del régimen BrECADD en pacientes de 60 años o más

MODIFICACIÓN Y/O DESCONTINUACIÓN DE LA DOSIS Continúe el tratamiento mientras el beneficio para el paciente permanezca y tolere la terapia.

Consultar a continuación las recomendaciones en caso de neuropatía periférica y neutropenia.

Neuropatía periférica Si durante el tratamiento aparece o empeora una neuropatía sensorial o motora periférica, ver la Tabla 1 y Tabla 2 para obtener las recomendaciones apropiadas en caso de monoterapia y terapia de combinación, respectivamente.

Tabla 1: Recomendaciones de administración en caso de neuropatía sensorial o motora periférica nueva o agravada con monoterapia en pacientes adultos

Gravedad de la neuropatía sensorial o motora periférica (Signos y síntomas [descripción abreviada de los CTCAE*])	Modificación de la dosis y régimen
Grado 1 (parestesia y/o pérdida de reflejos, sin pérdida de función)	Continuar con la misma dosis y régimen
Grado 2 (interfiere con la función, pero no con las actividades de la vida diaria)	Retirar la dosis hasta que la toxicidad regrese a ≤ grado 1 o a la inicial, luego reiniciar el tratamiento con una dosis reducida de 1,2 mg/kg hasta un máximo de 120 mg cada 3 semanas
Grado 3 (interferencia con las actividades de la vida diaria)	Retirar la dosis hasta que la toxicidad regrese a ≤ Grado 1 o a la inicial, luego reiniciar el tratamiento a una dosis reducida de 1,2 mg/kg hasta un máximo de 120 mg cada 3 semanas
Grado 4 (neuropatía sensorial que es incapacitante o neuropatía motora que amenaza la vida o conduce a la parálisis)	Descontinuar el tratamiento
*Clasificación basada en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) v3.0; consultar neuropatía: motora, neuropatía: sensorial, y dolor neuropático.

Tabla 2: Recomendaciones de dosificación para la neuropatía periférica sensorial o motora, nueva o exacerbante durante la terapia de combinación en pacientes adultos

—	Terapia de combinación con ADCETRIS + AVD	Terapia de combinación con ADCETRIS + CHP	Terapia combinada con BrECADD
Gravedad de la Neuropatía periférica sensorial o motora (Signos y síntomas [descripción abreviada de los CTCAE*])	Modificación de la dosis y régimen	Modificación de la dosis y régimen	Modificación de la dosis y Régimen
Grado 1 (parestesia y/o pérdida de los reflejos, sin pérdida de función)	Continuar con la misma dosis y régimen	Continuar con la misma dosis y régimen	Continuar con la misma dosis y Régimen
Grado 2 (interfiere con la función, pero no con las actividades de la vida diaria)	Reducir la dosis a 0,9 mg/kg hasta un máximo de 90 mg cada 2 semanas	Neuropatía sensorial: continuar el tratamiento al mismo nivel de dosis Neuropatía motora: reducir la dosis a 1,2 mg/kg hasta un máximo de 120 mg cada 3 semanas	Suspender el tratamiento hasta que los síntomas hayan disminuido a un nivel ≤ Grado 1 o al estado inicial, luego reiniciar el tratamiento con brentuximab vedotina a una dosis reducida de 1.2 mg/kg hasta un máximo de 120 mg cada 3 semanas.
Grado 3 (interfiere con las actividades de la vida diaria)	Retirar el tratamiento con brentuximab vedotina hasta que la toxicidad regrese a ≤ grado 2, luego reiniciar el tratamiento con una dosis reducida de 0,9 mg/kg hasta un máximo de 90 mg cada 2 semanas. Considerar la modificación de la dosis de otros agentes neurotóxicos, según la información del producto	Neuropatía sensorial: reducir la dosis a 1,2 mg/kg hasta un máximo de 120 mg cada 3 semanas Neuropatía motora: descontinuar el tratamiento

Tabla 2: Recomendaciones de dosificación para la neuropatía periférica sensorial o motora, nueva o exacerbante durante la terapia de combinación en pacientes adultos

—	Terapia de combinación con ADCETRIS + AVD	Terapia de combinación con ADCETRIS + CHP	Terapia combinada con BrECADD
Gravedad de la Neuropatía periférica sensorial o motora (Signos y síntomas [descripción abreviada de los CTCAE*])	Modificación de la dosis y régimen	Modificación de la dosis y régimen	Modificación de la dosis y Régimen
Grado 4 (neuropatía sensorial que incapacita o neuropatía motora que amenaza la vida o conduce a parálisis)	Descontinuar el tratamiento	Descontinuar el tratamiento	Descontinuar el tratamiento
*Descripción abreviada de CTCAE; clasificación según los CTCAE del NCI, v4.03; consultar neuropatía: motora; dolor neuropático

Neutropenia Si aparece neutropenia durante el tratamiento, ésta debe controlarse mediante aplazamientos o ajustando la dosis en los ciclos posteriores. (ver ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO). Ver la Tablas 3, 4, 5 y 6 a continuación para obtener las recomendaciones de dosificación adecuadas en casos de monoterapia y terapia combinada, respectivamente.

Tabla 3: Recomendaciones de dosificación para neutropenia nueva o agravada

Grado de severidad de la neutropenia (Signos y Síntomas [descripción abreviada de CTCAEa])	Modificación del régimen de dosificación Monoterapia
Grado 1 (<LIN - 1500/mm3 <LIN – 1,5 x 109/L) o Grado 2 (<1500 - 1000/mm3 <1,5 – 1,0 x 109/L)	Continuar con la misma dosis y régimen
Grado 3 (<1000 - 500/mm3 <1,0 – 0,5 x 109/L) o Grado 4 (<500/mm3 <0,5 x 109/L)	Retirar la dosis hasta que la toxicidad vuelva a ≤ Grado 2 o a la inicial y luego reanudar el tratamiento con la misma dosis y régimenb. Considerar el uso de G-CSF o GM-CSF en ciclos posteriores para pacientes que desarrollan neutropenia Grado 3 o 4.

G-CSF=factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF= factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; LIN = límite inferior de la normalidad a Clasificación basada en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), v3.0; consultar Neutrófilos/granulocitos

Tabla 3: Recomendaciones de dosificación para neutropenia nueva o agravada

Grado de severidad de la neutropenia (Signos y Síntomas [descripción abreviada Modificación del régimen de dosificación Monoterapia de CTCAEa]) b Los pacientes que desarrollan linfopenia Grado 3 o 4 pueden continuar el tratamiento del estudio sin interrupción.

Tabla 4: Recomendaciones de dosificación para Neutropenia nueva o agravada durante la terapia de combinación AVD/CHP

Grado de severidad de la neutropenia (Signos y síntomas [descripciónabreviada de CTCAEa])	Modificación del régimen de dosificación
Grado 1 (<LIN - 1500/mm3, <LIN – 1,5 × 109/L) o Grado 2 (<1500 - 1000/mm3, <1,5 – 1,0 × 109/L) o Grado 3 (<1000 - 500/mm3, <1,0 – 0,5 × 109/L) o Grado 4 (<500/mm3, <0,5 × 109/L)	Se recomienda profilaxis primaria con G- CSF para todos los pacientes que recibieron politerapia, comenzando con la primera dosis. Continuar con la misma dosis y régimen. Administrar profilaxis con G-CSF para los ciclos posteriores en pacientes que no reciben profilaxis primaria con G-CSF.

G-CSF=factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF= factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; LIN = límite inferior de la normalidad; NCI- CTCAE=Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer a Descripción abreviada de CTCAE; clasificación según los CTCAE del NCI, v4.03

Grado de gravedad (signos y síntomas [descripción abreviada de CTCAEa])	Modificación del esquema de dosificación
Leucocitos ≥ 2500/mm3 ≥ 2,5 x 109/L o Neutrófilos ≥ 1500/mm3 ≥ 1,5 x 109/L Y Trombocitos ≥ 80000/mm3 ≥ 80x109/L	Continúe con la misma dosis y pauta posológica
Leucocitos < 2000-1000/mm3 < 2,0-1,0 x 109/L o Neutrófilos < 1000-500/mm3 < 1,0-0,5 x 109/L Y Trombocitos < 50000-25000/mm3 < 50,0-25,0 x 109/L	Suspender el tratamiento hasta que la toxicidad vuelva a los valores iniciales; si los eventos no se recuperan para el día 28 del ciclo, se puede considerar una reducción de la dosis de brentuximab vedotin 1,2 hasta un máximo de 120 mg cada 3 semanas

Grado de gravedad (signos y síntomas [descripción abreviada de CTCAEa])	Modificación del esquema de dosificación
Leucocitos < 1000/mm3 < 1,0 x 109/L o Neutrófilos < 500/mm3 < 0,5 x 109/L semanas. Y Trombocitos < 25000/mm3 < 25,0 x 109/L)	Suspender el tratamiento hasta que la toxicidad vuelva a los valores iniciales y luego reanudar el tratamiento con brentuximab vedotin con una dosis reducida de 1,2 mg/kg hasta un máximo de 120 mg cada 3
a. Clasificación basada en los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI); consulte Neutrófilos/granulocitos; LLN = límite inferior de lo normal.

En pacientes que reciben el régimen BrECADD, si uno o más eventos ocurren en un ciclo dado, se reduce la dosis al nivel inferior y se continúa para los ciclos siguientes.

Si los eventos ocurren en dos ciclos sucesivos, la dosis se reduce al nivel base (ver Tabla 4). Los eventos incluyen leucopenia por más de 4 días, trombocitopenia en uno o más días, infección CTCAE Grado 4, otras toxicidades CTCAE de grado, y retraso en el tratamiento de más de 2 semanas debido a una recuperación inadecuada de los valores sanguíneos.

Tabla 6: Niveles de dosis para el régimen de tratamiento BrECADD

Nivel de dosis	ciclofosfamida [C]	doxorrubicina [A]	etopósido [E]	dacarbazina (D)	dexametasona (D)
4 (dosis completa)	1250 mg/m2	40 mg/m2	150 mg/m2	250 mg/m2	40 mg
3	1100 mg/m2	40 mg/m2	125 mg/m2	250 mg/m2	40 mg
2	950 mg/m2	40 mg/m2	125 mg/m2	250 mg/m2	40 mg
1	800 mg/m2	40 mg/m2	125 mg/m2	250 mg/m2	40 mg
Base	650 mg/m2	35 mg/m2	125 mg/m2	250 mg/m2	40 mg

INSTRUCCIONES PARA LA RECONSTITUCIÓN Precauciones generales: Seguir la técnica aséptica apropiada durante el manejo de ADCETRIS.

Las medidas de seguridad recomendadas para el manejo y preparación incluyen ropa protectora, guantes y cabinas de bioseguridad con flujo laminar vertical.

Los viales de ADCETRIS son envases de un solo uso. Cualquier vial parcialmente usado o soluciones para dosificación diluidas se deben desechar mediante procedimientos institucionales apropiados de eliminación de medicamentos.

Determinación de la dosis (ver POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN)

Calcular la dosis (mg) y el número de viales de ADCETRIS necesarios.

Cálculo de dosis para preparar la solución de infusión para una dosis de monoterapia normal: a. (1,8 mg/kg) X peso del paciente en kg = dosis en mg Nota: si el peso del paciente es superior a 100 kg, el cálculo de la dosis debe utilizar 100 kg.

b. Para calcular la cantidad de ml: (Dosis en mg) dividida por (5 mg/mL, que es la concentración final en un vial reconstituido) = dosis en mL. c. Dado que de cada vial se pueden obtener 10 mL, calcular el número de viales necesarios para preparar la solución de infusión: (Dosis en mL) dividida por (10 mL/vial) = Número de viales que se deben usar.

Cálculo de la dosis para preparar la solución de infusión para una dosis de politerapia o una dosis reducida: a. (1,2 mg/kg) X peso del paciente en kg = dosis en mg Nota: si el peso del paciente es superior a 100 kg, el cálculo de la dosis debe utilizar 100 kg.

b. Para calcular la cantidad de ml: (Dosis en mg) dividida por (5 mg/mL, que es la concentración final de un vial reconstituido) = dosis en mL c. Dado que de cada vial se pueden obtener 10 mL, calcular el número de viales necesarios para preparar la solución de infusión: (Dosis en mL) dividida por (10 mL/vial) = Número de viales que se deben usar.

Instrucciones para la reconstitución Cada vial de 50 mg de un solo uso se debe reconstituir únicamente en 10,5 mL de Agua para Inyectables*. Dirigir el chorro hacia la pared del vial y no directamente en el aglomerado. Girar suavemente e l vial para facilitar la disolución. NO AGITAR. La solución reconstituida en el vial es una solución incolora, clara a ligeramente opalescente con un pH final de 6,6. La solución reconstituida se debe inspeccionar visualmente en busca de material particulado o decoloración. Si se observa alguna decoloración o material particulado, la solución reconstituida se debe desechar.

Si no se usa inmediatamente, la solución reconstituida puede almacenarse a 2 - 8 °C (NO CONGELAR) durante no más de 24 horas. ADCETRIS no contiene conservantes bacteriostáticos; desechar cualquier porción sobrante en el vial que no se utilice.

Preparación de la solución de infusión

No se conocen incompatibilidades entre ADCETRIS y las bolsas de cloruro de polivinilo, etileno-acetato de vinilo (EVA), poliolefina, polietileno (PE) o polipropileno (PP).

La cantidad apropiada de ADCETRIS reconstituido se retirará del (de los) vial(es) y se añadirá a una bolsa de infusión que contenga cloruro de sodio para inyección al 0,9%, para lograr una concentración final de 0 ,4 a 1 ,8 mg/mL de brentuximab vedotina.

ADCETRIS ya reconstituido también se puede diluir en dextrosa al 5 % enagua (D5W), o en solución de lactato de Ringer.

Invertir suavemente la bolsa para mezclar la solución que contiene ADCETRIS. NO AGITAR. El exceso de agitación puede causar la formación de agregados.

No agregar otros medicamentos al equipo de infusión IV o a la solución para infusión de ADCETRIS preparada. La línea de infusión debe lavarse después de la administración con solución para preparaciones inyectables de cloruro de sodio al 0,9%, dextrosa al 5% en agua (D5W) o una solución de lactato de Ringer.

Después de la dilución, perfundir la solución de ADCETRIS inmediatamente a la velocidad de infusión recomendada, o almacenar la solución a 2 - 8 ˚C (NO CONGELAR) y utilizarla dentro de un lapso de 24 horas.

El tiempo total de almacenamiento de la solución desde la reconstitución hasta el momento de la infusión no debe exceder las 24 horas.

Nuevas precauciones o advertencias

Trazabilidad Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Leuco encefalopatía multifocal progresiva La infección por virus JC (JCV) que produce leuco encefalopatía multifocal progresiva (LMP) y muerte puede ocurrir en pacientes tratados con ADCETRIS. Se ha notificado PML en pacientes que recibieron ADCETRIS después de recibir múltiples regímenes de quimioterapia anteriores. La LMP es una enfermedad desmielinizante rara del sistema nervioso central que resulta de la reactivación de JCV latente y es a menudo mortal.

Los signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o que empeoran pueden ser sugestivos de LMP. La dosificación de ADCETRIS debe realizarse para cualquier caso sospechoso de LMP. La evaluación sugerida de LMP incluye la consulta de neurología, imágenes de resonancia magnética cerebral con realce de gadolinio y análisis del líquido cefalorraquídeo en búsqueda de ADN de JCV mediante reacción en cadena de la polimerasa o biopsia cerebral en búsqueda de evidencia de JCV.

La dosificación de ADCETRIS debe interrumpirse permanentemente si se confirma el diagnóstico de LMP.

El médico debe estar particularmente alerta a los síntomas indicativos de LMP que el paciente no puede notar (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos).

Pancreatitis Se ha observado pancreatitis aguda en pacientes tratados con ADCETRIS. Se ha notificado algún caso mortal.

Se debe vigilar de cerca a los pacientes que presenten o empeoren un dolor abdominal, que pueda sugerir pancreatitis aguda. La evaluación del paciente puede incluir un examen físico, análisis de laboratorio para evaluar la amilasa y la lipasa séricas, y estudios de imagen abdominal, como ecografía y otros métodos diagnósticos adecuados. Se debe evaluar el uso de ADCETRIS en cualquier caso de sospecha de pancreatitis aguda. Si se confirma el diagnóstico de pancreatitis aguda se debe suspender el tratamiento con ADCETRIS.

Toxicidad Pulmonar Se han notificado casos de toxicidad pulmonar, incluida neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), algunos con desenlaces mortales, en pacientes que reciben ADCETRIS. Aunque no se ha establecido una asociación causal con ADCETRIS, no se puede descartar el riesgo de toxicidad pulmonar. En caso de síntomas pulmonares nuevos o que empeoren (p. ej., tos, disnea), debe realizarse una evaluación diagnóstica inmediata y los pacientes deben recibir el tratamiento adecuado. Considere retener la dosificación de ADCETRIS durante la evaluación y hasta la mejora de los síntomas.

Infecciones graves e infecciones oportunistas Se han notificado infecciones serias y oportunistas como neumonía, bacteriemia y sepsis/choque séptico (incluidos los desenlaces mortales) en pacientes tratados con ADCETRIS. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados durante el tratamiento en cuanto a la aparición de posibles infecciones bacterianas, fúngicas o virales.

Reacciones relacionadas con la infusión Las reacciones relacionadas con la infusión pueden ocurrir con ADCETRIS. Vigilar cuidadosamente a los pacientes durante la infusión. Si se produce una reacción relacionada con la infusión, se debe interrumpir la infusión y se debe instituir el manejo médico adecuado. Los pacientes que han experimentado una reacción anterior relacionada con la infusión deben ser pre-medicados para las infusiones posteriores. La premedicación puede incluir paracetamol (acetaminofén), un antihistamínico y un corticosteroide.

Se ha reportado anafilaxia con ADCETRIS. Vigilar cuidadosamente a los pacientes durante la infusión.

Si ocurre anafilaxia, descontinuar inmediatamente la administración de ADCETRIS y administrar la terapia médica apropiada. Existen datos limitados con el retratamiento de pacientes que han experimentado una reacción anafiláctica con ADCETRIS.

Neuropatía periférica ADCETRIS puede causar neuropatía periférica, tanto sensorial como motora. La neuropatía periféric inducida por ADCETRIS es típicamente acumulativa y generalmente reversible. En ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes presentaron resolución o mejoría de algunos de sus síntomas. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de neuropatía, tales como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, malestar, sensación de ardor, dolor neuropático o debilidad.

Los pacientes que experimentan neuropatía periférica nueva o agravada pueden requerir un retraso y un cambio en la dosis de ADCETRIS o la discontinuación de su uso (consultar ‘Sección de Modificación de la dosis’). La neuropatía parecía estar mitigada por el aplazamiento en la dosis y la subsiguiente reducción o discontinuación de ADCETRIS.

Toxicidad Hematológica Se puede presentar anemia de grado 3 o grado 4, trombocitopenia y neutropenia prolongada (≥ 1 semana) con ADCETRIS. Se ha notificado neutropenia febril en el tratamiento con ADCETRIS. Se deben monitorear los recuentos sanguíneos totales antes de la administración de cada dosis de ADCETRIS.

Se debe vigilar de cerca la aparición de fiebre en los pacientes. Si se desarrolla neutropenia Grado 3 o 4, manéjese según se requiera mediante modificación o descontinuación de la dosis (ver MODIFICACIÓN DE DOSIS Y / O DESCONTINUA CIÓN DE DOSIS).

En el tratamiento de pacientes con LH avanzado sin tratamiento previo o LPCT sin tratamiento previo, se recomienda la profilaxis primaria con G-CSF para todos los pacientes que inician la primera dosis.

En el tratamiento de pacientes con LH avanzado no tratado previamente en combinación como el régimen BrECADD, se debe administrar profilaxis primaria con G-CSF a partir del día 5 de cada ciclo para todos los pacientes.

Hiperglucemia La hiperglucemia se ha notificado en los ensayos clínicos con ADCETRIS y se presenta con una mayor frecuencia en pacientes con diabetes o un índice de masa corporal elevado. Si se desarrolla hiperglucemia, controlar la glucemia del paciente y administrar tratamiento antidiabético, según corresponda.

Síndrome de Lisis Tumoral

Se ha reportado síndrome de lisis tumoral con ADCETRIS. Los pacientes con tumores de rápida proliferación y alta carga tumoral están en riesgo de síndrome de lisis tumoral. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca y tomar las medidas apropiadas.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica El síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN) han sido reportados con ADCETRIS. Se han reportado desenlaces mortales. Si ocurre SJS o TEN, descontinuar ADCETRIS y administrar la terapia médica apropiada.

Complicaciones Gastrointestinales Se han notificado complicaciones gastrointestinales (GI), incluida la obstrucción intestinal, íleo, enterocolitis, colitis neutropénica, erosión, úlcera, perforación y hemorragia, algunas con desenlaces mortales, en pacientes tratados con ADCETRIS.

Se reportaron algunos casos de perforaciones gastrointestinales en pacientes con afectación gastrointestinal del linfoma subyacente. En el caso de síntomas gastrointestinales nuevos o de empeoramiento de los mismos, realizar una evaluación diagnóstica inmediata y tratar adecuadamente.

Hepatotoxicidad Se ha reportado hepatotoxicidad en forma de elevaciones de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) con ADCETRIS. También se han producido casos graves de hepatotoxicidad, incluidos desenlaces mortales.

Las enfermedades hepáticas, comorbilidades y los medicamentos concomitantes preexistentes también pueden aumentar el riesgo. La función hepática debe ser monitoreada rutinariamente en pacientes que reciben ADCETRIS. Los pacientes que experimentan hepatotoxicidad pueden requerir un retraso, cambio en la dosis o descontinuación de ADCETRIS (ver EFECTOS INDESEABLES).

LCCT CD30+ La magnitud del efecto del tratamiento en subtipos de LCCT CD30+ que no son micosis fungoide (MF) ni linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario (LACGcp) no está clara debido a la falta de evidencias de alto nivel. En dos estudios en fase II de un solo grupo de ADCETRIS, se ha detectado actividad de la enfermedad en los subtipos: síndrome de Sézary (SS), papulosis linfomatoide (PL) e histología mixta de LCCT. Estos datos sugieren que la eficacia y la seguridad se pueden extrapolar a otros su tipos de LCCT CD30+. No obstante, ADCETRIS se debe usar con cuidado en otros pacientes con LCCT CD30+ tras considerar cuidadosamente el potencial beneficio-riesgo de forma individual (ver PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS).

Contenido de sodio de los excipientes Este medicamento contiene 13,2 mg de sodio por vial equivalente a 0,7% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Uso durante el embarazo ADCETRIS puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas (ver EMBARAZO Y LACTANCIA).

EMBARAZO Y LACTANCIA Embarazo No existen estudios adecuados y bien controlados con ADCETRIS en mujeres embarazadas. ADCETRIS puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas; por lo tanto, las mujeres que están embarazadas no deben comenzar tratamiento con ADCETRIS. Las mujeres en edad reproductiva deben ser advertidas de no quedar embarazadas mientras toman este medicamento y deben utilizar métodos eficaces para prevenir el embarazo desde el inicio del tratamiento con ADCETRIS, y deben continuar durante 6 meses después de la última dosis de ADCETRIS. Si la paciente queda embarazada mientras toma ADCETRIS, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

Se estudiaron los efectos de ADCETRIS sobre el desarrollo embriofetal en ratas hembra embarazadas.

El nivel sin efecto adverso observado de ADCETRIS cuando se administra a ratas preñadas fue de 1 mg/kg/dosis.

No se sabe si el uso de ADCETRIS afectará la espermatogénesis enseres humanos.

En estudios no clínicos, ADCETRIS resultó en toxicidad testicular que se resolvió parcialmente 16 semanas después de la última administración de la dosis. Por lo tanto, debido a este riesgo potencial, se debe aconsejar a los hombres que no engendren un hijo durante el tratamiento con ADCETRIS. Los hombres con potencial reproductivo deben utilizar un método adecuado de anticoncepción de barrera durante todo el tratamiento con ADCETRIS y durante al menos 6 meses después de la última dosis de ADCETRIS (ver ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

Lactancia No se sabe si ADCETRIS o el MMAE se excretan en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves procedentes de ADCETRIS en lactantes, debe tomarse una decisión sobre descontinuar la lactancia o descontinuar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de ADCETRIS para la madre.

Nuevas reacciones adversas Experiencia en Ensayos Clínicos Monoterapia En el conjunto de datos agrupados de ADCETRIS como monoterapia en 482 pacientes en los estudios de LH, sLACG y LCCT (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35- 006, C25001 y C25007), las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) fueron: neuropatía sensorial periférica, náuseas, fatiga, diarrea, pirexia, infección de las vías respiratorias superiores y neutropenia.

En el conjunto de datos agrupados de ADCETRIS como monoterapia, se produjeron reacciones adversas graves al medicamento en el 12 % de los pacientes. La frecuencia de reacciones adversas graves únicas al medicamento fue ≤1 %.

Los datos de seguridad en los pacientes tratados nuevamente con ADCETRIS (SGN35-006) fueron consistentes con los observados en los estudios combinados de fase 2 pivotal, con la excepción de la neuropatía motora periférica, que presentó una mayor incidencia (28 % vs 9 % en los estudios de fase 2 pivotales) y fue principalmente Grado 2. Los pacientes también presentaron una mayor incidencia de artralgia, anemia Grado 3 y dolor de espalda en comparación con los pacientes observados en los estudios combinados de fase 2 pivotal.

Terapia de combinación (AVD/CHP) Para la información de seguridad de los agentes de quimioterapia que se administran en combinación con ADCETRIS (doxorrubicina, vinblastina y dacarbacina [AVD]; o ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona [CHP]) para el tratamiento de pacientes con LH sin tratamiento previo, o LPCT sin tratamiento previo, respectivamente), consultar la información del producto.

En los estudios de ADCETRIS como terapia de combinación en 662 pacientes con LH avanzado sin tratamiento previo (C25003) y en 223 pacientes con LPCT sin tratamiento previo (SGN35-014), las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) fueron: neutropenia, neuropatía sensorial periférica, náuseas, estreñimiento, vómitos, diarrea, fatiga, pirexia, alopecia, anemia y disminución de peso.

En los estudios de ADCETRIS como terapia de combinación se presentaron reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento en 34 % de los pacientes.

Las reacciones adversas graves que se presentaron en ≥2 % de los pacientes incluyeron neutropenia febril (15 %), pirexia (5 %), neutropenia (3 %), neumonía (2 %) y sepsis (2 %).

Además, hubo eventos adversos más graves informados en la población de pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad).

Las reacciones adversas de ADCETRIS se enuncian según la Clase de Órganos y Sistemas y Término Preferente del MedDRA (ver Tabla 5). Dentro de cada Clase de Órganos y Sistemas, las reacciones adversas aparecen en categorías de frecuencia de: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100).

Clase de órganos y sistemas	Reacciones Adversas (monoterapia)	Reacciones Adversas (terapia combinada)
Trastornos de Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes	Infeccionesa, Infección del tracto respiratorio superior	Infeccionesa, Infección del tracto respiratorio superior
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes	Neutropenia	Neutropenia a, anemia, neutropenia febril
Frecuentes	Anemia, trombocitopenia	Trombocitopenia
Poco frecuentes	Neutropenia febril
Trastornos metabólicos y nutricionales
Muy frecuentes		Disminución del apetito
Frecuentes	Hiperglucemia	Hiperglucemia
Poco frecuentes	Síndrome de lisis tumoral	Síndrome de lisis tumoral
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Neuropatía sensorial periférica, neuropatía periférica motora	Neuropatía sensorial periférica, neuropatía periférica motoraa, mareos
Frecuentes	Mareos
Poco frecuentes	Polineuropatía desmielinizante
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes	Tos, disnea	Tos, disnea
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	Náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal	Náuseas, estreñimiento, vómitos, diarrea, estomatitis, dolor abdominal
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes	Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa (ALT/AST) aumentada	Aspartato aminotransferasa (AST) aumentada, alanina aminotransferasa (ALT) aumentada
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	Erupcióna, prurito	Alopecia, erupcióna
Frecuentes	Alopecia	Prurito
Poco frecuentes	Síndrome de Stevens- Johnson	Síndrome de Stevens- Johnsonb
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes	Artralgia, mialgia	Dolor en los huesos, artralgia, mialgia, dolor de espalda
Frecuentes	Dolor de espalda
Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración
Muy frecuentes	Fatiga, pirexia, reacciones relacionadas con la infusióna	Fatiga, pirexia

Clase de órganos y sistemas	Reacciones Adversas (monoterapia)	Reacciones Adversas (terapia combinada)
Frecuentes	Escalofríos	Reacciones relacionadas con la perfusióna, escalofríos
No conocida	Extravasación en el lugar de la infusiónc
Exploraciones Complementarias
Muy frecuentes	Peso disminuido	Peso disminuido
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes		Insomnio
Exploraciones Complementarias
Muy frecuentes
Peso disminuido
Peso disminuido
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes

Insomnio a Representa la agrupación de términos preferentes. b No se informó necrólisis epidérmica tóxica en el contexto de la terapia de combinación.

C La extravasación puede dar lugar a reacciones relacionadas que incluyen enrojecimiento de la piel, dolor, hinchazón, formación de ampollas, exfoliación o celulitis en el lugar de la infusión o sus alrededores.

Descripción de las Reacciones Adversas Seleccionadas Se han notificado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con ADCETRIS y se describen en detalle en la sección ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO:

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (incluidos desenlaces fatales)
Toxicidad pulmonar (incluidos desenlaces fatales)
Infecciones graves e infecciones oportunistas (incluidos desenlaces fatales)
Reacciones relacionadas con la infusión, incluida anafilaxia
Neuropatía periférica
Toxicidades hematológicas, incluida neutropenia febril
Hiperglucemia
Síndrome de lisis tumoral
Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (incluidos desenlaces fatales)
Complicaciones gastrointestinales (incluidos desenlaces fatales)
Hepatotoxicidad (incluidos desenlaces fatales)

También se ha reportado pancreatitis aguda (incluidos desenlaces fatales) en pacientes que reciben ADCETRIS. Considerar el diagnóstico de pancreatitis aguda para pacientes que presenten dolor abdominal nuevo o que empeora.

Terapia Combinada (Régimen BrECADD) Para obtener información sobre la seguridad de los agentes quimioterapéuticos administrados en combinación con ADCETRIS (etopósido, ciclofosfamida, doxorrubicina, dacarbazina, dexametasona), consulte su información para prescribir.

En el estudio HD21, 747 pacientes recibieron BrECADD y 741 pacientes recibieron eBEACOPP (dosis intensificada de bleomicina [B], etopósido [E], doxorrubicina [A], ciclofosfamida [C], vincristina [O], procarbazina [P] y prednisona [P]). El perfil de seguridad de ADCETRIS en pacientes que recibieron BrECADD se mantuvo consistente con otras terapias combinadas (AVD/CHP).

Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 39.4% de los pacientes que recibieron el tratamiento con BrECADD y en el 36.4% de los pacientes que recibieron eBEACOPP. Las reacciones adversas graves más comunes en pacientes que recibieron BrECADD (> 3%) fueron neutropenia febril (19.3%), pirexia (3,9%) y neutropenia (3.2%). Se presentaron reacciones adversas cardíacas graves en el 2,7% de los pacientes que recibieron BrECADD y en el 1,1% de los pacientes que recibieron eBEACOPP. La reacción adversa cardíaca grave más frecuente en pacientes que recibieron BrECADD (> 0,5%) fue taquicardia (0,9%).

Los eventos adversos graves llevaron a la interrupción del tratamiento en el 2% de los pacientes, tanto en el grupo de BrECADD como en el de eBEACOPP. Los eventos adversos graves más frecuentes que llevaron a la interrupción en el grupo de BrECADD fueron neutropenia febril (0,3%) e insuficiencia cardíaca (0,3%).

Descontinuaciones Monoterapia Eventos adversos condujeron a la descontinuación del tratamiento en el 24 % de los pacientes. Los eventos adversos que condujeron a la descontinuación del tratamiento en≥ 2 % de los pacientes incluyeron neuropatía sensorial periférica y neuropatía motora periférica. Quince por ciento de los pacientes descontinuaron debido a neuropatía periférica. Ningún paciente descontinuó el tratamiento debido a neutropenia.

Terapia de Combinación En los estudios de ADCETRIS en terapia combinada, los eventos adversos llevaron a la descontinuación de uno o varios medicamentos del estudio en el 10 % de los pacientes. Los eventos adversos que llevaron a la descontinuación de la administración de uno o más medicamentos del estudio en ≥2 % de los pacientes incluyeron neuropatía sensorial (5 %).

Modificaciones de la dosis Monoterapia La neutropenia provocó retrasos de la dosis en 14 % de los pacientes. Ningún paciente requirió una reducción de la dosis por neutropenia.

La neuropatía periférica provocó retrasos en la dosis en 17 % de los pacientes. La neuropatía periférica condujo a una reducción de la dosis en 15 % de los pacientes.

Terapia de Combinación En los estudios de ADCETRIS en terapia combinada (C25003, SGN35-014), la neutropenia y la neutropenia febril provocaron retrasos de la dosis de uno o más medicamentos del estudio en 19 % y 7 % de los pacientes, respectivamente. El dos por ciento de los pacientes requirió una reducción en la dosis de uno o más medicamentos del estudio para neutropenia y neutropenia febril, respectivamente.

En los estudios de ADCETRIS en terapia combinada (C25003, SGN35-014), la neuropatía periférica provocó retrasos en la dosis de uno o más medicamentos del estudio en 1 % de los pacientes. La neuropatía periférica condujo a una reducción de la dosis de uno o más medicamentos del estudio en 17 % de los pacientes.

En el ensayo clínico HD21 (BrECADD) de ADCETRIS como terapia combinada, la neutropenia llevó a retrasos en la dosis en el 0.5% de los pacientes. La neutropenia de grado 3 se informó en el 1.6% y la neutropenia de grado 4 se informó en el 9% de los pacientes. Se requirió una reducción de dosis en el 1.1% de los pacientes y no hubo discontinuación del tratamiento debido a neutropenia grave. Todos los pacientes recibieron profilaxis primaria con G-CSF. La frecuencia de neutropenia febril fue del 26.6% en los pacientes que recibieron BrECADD.

Inmunogenicidad En ensayos clínicos, los pacientes se sometieron a pruebas periódicas de detección de anticuerpos contra ADCETRIS utilizando un inmunoensayo de electro quimio luminiscencia sensible. Hubo una mayor incidencia de reacciones relacionadas con la infusión observada en pacientes con anticuerpos persistentemente positivos a ADCETRIS en relación con los pacientes cuyos resultados de los análisis arrojaron resultados positivos o negativos de forma transitoria.

La presencia de anticuerpos contra ADCETRIS no se correlacionó con una reducción clínicamente significativa de los niveles de ADCETRIS en suero y no resultó en una disminución en la eficacia de ADCETRIS.

Experiencia posterior a la comercialización Las reacciones adversas clínicamente significativas se enumeran aquí si no se informaron en la Sección Experiencia en Ensayos Clínicos.

Nuevas interacciones Inhibidores, inductores y sustratos de CYP3A4 La coadministración de ADCETRIS con ketoconazol, un inhibidor fuerte de CYP3A4 y P-gp, no alteró la exposición a ADCETRIS; sin embargo, se observó un aumento moderado en la exposición al MMAE.

Los pacientes que reciben inhibidores fuertes de CYP3A4 e inhibidores de P-gp de forma concomitante con ADCETRIS, deben ser monitoreados de cerca para detectar eventos adversos.

La coadministración de ADCETRIS con rifampicina, un inductor fuerte de CYP 3A4, no alteró la exposición a ADCETRIS; sin embargo, se observó una reducción moderada de la exposición al MMAE.

No se espera que la coadministración de ADCETRIS con inductores de CYP3A4 tenga un impacto sobre la seguridad o la eficacia.

La coadministración de midazolam, un sustrato de CYP3A4, con ADCETRIS, no alteró el metabolismo del midazolam; por lo tanto, no se espera que ADCETRIS altere la exposición a los medicamentos que metabolizan las enzimas CYP3A4 (ver PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS).

Doxorrubicina, vinblastina y dacarbacina Las características farmacocinéticas en suero y plasma de ADC y MMAE, respectivamente, después de la administración de ADCETRIS en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbacina fueron similares a las de la monoterapia.

La administración concomitante de ADCETRIS no afectó la exposición plasmática de doxorrubicina, vinblastina o dacarbacina.

Ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona Las características farmacocinéticas séricas y plasmáticas de ADC y MMAE, respectivamente, después de la administración de ADCETRIS en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona fueron similares a las de la monoterapia.

Etopósido, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Dacarbazina, Dexametasona (régimen BrECADD) La farmacocinética de ADC y MMAE no se ha caracterizado en el contexto del régimen BrECADD. No se espera que las exposiciones de brentuximab vedotina y la quimioterapia concurrente se vean afectadas en el régimen BrECADD.

Bleomicina No se realizaron ensayos formales sobre la interacción entre ADCETRIS y bleomicina (B). En un estudio de seguridad y búsqueda de dosis en fase I (SGN35-009), se observó una toxicidad pulmonar inaceptable (incluidos dos fallecimientos) en 11 de cada 25 pacientes (44%) tratados con ADCETRIS y ABVD. No se notificaron casos de toxicidad pulmonar ni fallecimientos con el tratamiento de brentuximab vedotina y ABVD. En consecuencia, la administración concomitante de ADCETRIS y bleomicina está contraindicada (ver CONTRAINDICACIONES).” Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2.6 HEPATECT® CP x 2 mL

Expediente: 19966283 Radicado: 20241266180 Fecha: 15/10/2024 Interesado: AMAREY NOVA MEDICAL S.A.

Composición: Proteína humana 50 g/ L de la cual por lo menos el 96% es IgG (Distribución aprox. de las subclases de IgG1: 59%; IgG2: 35,0%; IgG3: 3,0%; IgG4: 3,0% inmunoglobulina A menor de 2,0 mg / mL) con un contenido de anticuerpos contra el antígeno de superficie (HBS) del virus de la hepatitis B de 50 UI / mL. 50 IU

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Indicaciones:

Profilaxis contra la hepatitis B en adultos y niños mayores a 2 años de edad cuando no han sido vacunados contra la hepatitis B.
Profiláctico de la transmisión vertical del virus de la hepatitis B en el recién nacido de madre infectada.

Modificación de indicaciones
Inserto Versión 12/2019 V2 allegado mediante radicado 20241266180
IPP Versión 12/2019 V2 allegado mediante radicado 20241266180

Concepto:

Revisada la documentación allegada, Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241266180 se solicita modificación de indicaciones para Inmunoglobulina Humana Hiperinmune (Proteína humana 50 g/ L de la cual por lo menos el 96% es IgG; distribución aproximada de las subclases de IgG1: 59%; IgG2: 35,0%; IgG3: 3,0%; IgG4: 3,0% inmunoglobulina A menor de 2,0 mg / mL) con un contenido de anticuerpos contra el antígeno de superficie (HBS) del virus de la hepatitis B de 50 UI / mL. 50 IU) solución para infusión (Hepatect® CP x 2 mL), que tiene aprobadas las indicaciones: 1) Profilaxis contra la hepatitis B en adultos y niños mayores a 2 años de edad cuando no han sido vacunados contra la hepatitis B y 2) Profiláctico de la transmisión vertical del virus de la hepatitis B en el recién nacido de madre infectada. Asimismo, solicita aprobación de inserto Versión 12/2019 V2 e información para prescribir Versión 12/2019 V2 allegados mediante Radicado 20241266180.

El interesado informa que comercializa dos medicamentos con la misma composición, pero diferente volumen y que tienen aprobadas indicaciones distintas:

Hepatect 2 mL

Profilaxis contra la hepatitis B en adultos y niños mayores a 2 años de edad cuando no han sido vacunados contra la hepatitis B.
Profiláctico de la transmisión vertical del virus de la hepatitis B en el recién nacido de madre infectada.

Hepatect 40 mL

Prevención de la reinfección por virus de la Hepatitis B después de trasplante de hígado en falla hepática inducida por la hepatitis B.
Inmunoprofilaxis de la hepatitis B. o En caso de exposición accidental en sujetos no inmunizados (incluyendo personas cuyo certificado de vacunación esté incompleto o cuyo status sea desconocido). o En pacientes hemodializados, hasta que la vacunación se haya hecho efectiva. o En los recién nacidos de madres portadoras del virus de la hepatitis B. o En sujetos que no mostraron una respuesta inmune (no se encontraron anticuerpos medibles contra la hepatitis B) después de la vacunación y para quienes una prevención continua es necesaria debido al riesgo continuo de infectarse con el virus de la hepatitis B.

Propone unificar las indicaciones así: 1) “Prevención de la reinfección con el virus de la hepatitis B después de trasplante de hígado para insuficiencia hepática inducida por hepatitis B. 2) Inmunoprofilaxis de hepatitis B.

En caso de exposición accidental en sujetos no inmunizados (incluyendo personas cuya vacunación es incompleta o de estatus desconocido)
En pacientes en hemodiálisis, hasta que la vacunación se haya vuelto efectiva.
En recién nacidos de madres portadoras del virus de hepatitis B.

En sujetos que no muestran una respuesta inmune (sin anticuerpos de hepatitis B medibles) después de la vacunación y para los cuales es necesaria una prevención continua debido al riesgo continuo de ser infectados con hepatitis B”

La Sala considera pertinente la solicitud de unificar las indicaciones y recomienda aprobar las modificaciones con la siguiente información así:

Indicaciones:

Prevención de la reinfección con el virus de la hepatitis B después de trasplante de hígado debido a insuficiencia hepática inducida por hepatitis B.
Inmunoprofilaxis de hepatitis B.

En caso de exposición accidental en sujetos no inmunizados (incluyendo personas cuya vacunación es incompleta o de estatus desconocido)
En pacientes en hemodiálisis, hasta que la vacunación se haya vuelto efectiva.
En recién nacidos de madres portadoras del virus de hepatitis B.
En sujetos que no muestran una respuesta inmune (sin anticuerpos de hepatitis B medibles) después de la vacunación y para los cuales es necesaria una prevención continua debido al riesgo continuo de ser infectados con hepatitis B.

Nueva dosificación / grupo etario Posología Prevención de la reinfección con hepatitis B después de trasplante de hígado para insuficiencia hepática inducida por hepatitis B:

En adultos: 10000 UI en el día del trasplante, de manera peri operatoria luego 2000 - 10000 UI (40

200 mL)/día durante 7 días, y según sea necesario para mantener los niveles de anticuerpos por encima de 100 - 150 UI/l en pacientes HBV-DNA negativos y por encima de 500 UI/l en pacientes HBV-DNA positivos.

En niños: La posología debería ajustarse de acuerdo al área de superficie corporal, sobre la base de 10000 UI/1.73 m2.

Inmuno profilaxis de hepatitis B:

Prevención de la hepatitis B en caso de exposición accidental en sujetos no inmunizados: Por lo menos 500 UI (10 ml), dependiendo de la intensidad de la exposición, tan pronto como sea posible después de la exposición, y preferiblemente dentro de las siguientes 24 - 72 horas.
Inmuno profilaxis de la hepatitis B en pacientes en hemodiálisis: 8 - 12 UI (0.16 - 0.24 mL)/kg con un máximo de 500 UI (10 mL), cada 2 meses hasta seroconversión a continuación de la vacunación.
Prevención de hepatitis B en los neonatos, de una madre portadora del virus de hepatitis B, al momento del nacimiento o tan pronto como sea posible después del nacimiento: 30 - 100 UI (0.6 - 2 mL)/kg. La administración de inmunoglobulina para hepatitis B puede repetirse hasta seroconversión a continuación de la vacunación.

En todas estas situaciones, la vacunación contra el virus de la hepatitis B es altamente recomendada. La primera dosis de la vacuna puede inyectarse en el mismo día que la inmunoglobulina humana para hepatitis B, sin embargo, en sitios diferentes.

En sujetos que no mostraron una respuesta inmune (ningún anticuerpo anti hepatitis B medible) después de la vacunación, y para quienes es necesaria la prevención continua, puede considerarse administración de 500 UI (10 ml) para adultos y 8 UI (0.16 ml)/kg para niños cada 2 meses; un título mínimo de anticuerpos protectores se considera que es 10 mUI/mL.

Insuficiencia hepática No hay evidencia disponible que requiera un ajuste de dosis.

Insuficiencia renal Ningún ajuste de dosis a menos que se justifique clínicamente.

Adultos mayores Ningún ajuste de dosis a menos que se justifique clínicamente.

Método de administración Uso intravenoso.

Hepatect CP debería infundirse de manera intravenosa a una velocidad inicial de 0.1 ml/kg/hr durante 10 minutos. Ver la Sección 4.4. En caso de reacción adversa, la tasa de administración debe reducirse o detenerse la infusión. Si se tolera bien, la velocidad de administración puede incrementarse gradualmente hasta un máximo de 1 ml/kg/hr.

La experiencia clínica en neonatos de madres portadoras del virus de hepatitis B ha mostrado que Hepatect CP utilizado de forma intravenosa a una velocidad de infusión de 2 ml entre 5 y 15 minutos ha sido bien tolerado.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2.7 CREON® CAPSULAS DE LIBERACION RETARDADA 10.000

Expediente: 19905313 Radicado: 20241056488 Fecha: 08/03/2024 Interesado: LABORATORIO FRANCO COLOMBIANO LAFRANCOL S.A.S.

Composición: Cada cápsula contiene: Polvo de páncreas equivalente a pancreatina 150 mg, equivalente a 8.000 U de amilasa, 10.000 U de lipasa y 600 U de proteasa.

Forma farmacéutica: Cápsula dura.

Indicaciones: Tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina en pacientes adultos y pediátricos, asociado frecuentemente pero sin limitarse a:

fibrosis quística
pancreatitis crónica
cirugía pancreática
gastrectomía
cáncer pancreático
cirugía de bypass gastrointestinal (por ejemplo, gastroenterostomia billroth II).
obstrucción del conducto del páncreas o del conducto común de la bilis (por ejemplo, por neoplasma).
síndrome shwachman-diamond. estado después de un ataque de pancreatitis aguda e iniciación de alimentación enteral u oral.

Modificación de indicaciones
Modificación de la condición de venta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante Radicado 20241056488 para el producto Creon® cápsulas de liberación retardada 10.000, principios activos: pancreatina 150 mg correspondiente a: lipasa 10.000 U Ph. Eur, amilasa 8.000 U Ph.

Eur., proteasa 600 U Ph. Eur; la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que se solicita modificación de la indicación a “alivio sintomático de la indigestión, la llenura y la pesadez”, así como el cambio de condición de venta a sin fórmula médica.

Las indicaciones aprobadas son: Tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina en pacientes adultos y pediátricos, asociado frecuentemente, pero sin limitarse a: - Fibrosis quística, - Pancreatitis crónica, - Cirugía pancreática, - Gastrectomía, - Cáncer pancreático, - Cirugía de bypass gastrointestinal (por ejemplo, gastroenterostomia billroth ii). - Obstrucción del conducto del páncreas o del conducto común de la bilis (por ejemplo, porneoplasma). Síndrome shwachman - diamond. Estado después de un ataque de pancreatitis aguda e iniciación de alimentación enteral u oral.

Como soporte, resume 5 estudios realizados con el medicamento Creon ® 10.000 y anexa 4 de ellos en la versión de los artículos publicados entre 1983 y 2010. El artículo de 1983 fue un estudio observacional de práctica diaria basado en cuestionarios de opinión de pacientes ambulatorios con insuficiencias pancréaticas. Los estudios restantes evalúan poblaciones heterogéneas, incluyendo voluntarios sanos, pacientes con patologías gastrointestinales no pancreáticas, adultos mayores con hipofunción digestiva y pacientes con hígado graso alcohólico. En general, los resultados sugieren alguna mejoría en síntomas dispépticos; sin embargo, los estudios presentan limitaciones importantes en términos de tamaño muestral, representatividad de la población objetivo, diseño metodológico (incluyendo ausencia de enmascaramiento y/o grupo control), antigüedad y corta duración del seguimiento.

En conjunto, la evidencia aportada no cumple con estándares metodológicos actuales que permitan sustentar la eficacia y seguridad en la población objetivo de venta libre. Adicionalmente, los datos de seguridad disponibles evidencian una superposición entre las reacciones adversas gastrointestinales y los síntomas que se pretenden tratar, así como riesgos potenciales asociados a uso sin supervisión médica, lo que, sumado a los riesgos de automedicación, enmascaramiento de patologías subyacentes y uso inadecuado, limita la extrapolación a un escenario de venta libre.

En consecuencia, la Sala encuentra que la evidencia allegada es insuficiente para soportar la solicitud de modificación de indicación y cambio de condición de venta; por tanto, la Sala recomienda requerir al interesado para:

Aportar evidencia clínica adicional de adecuada calidad metodológica que permita evaluar la eficacia y seguridad en la indicación solicitada.

Justificar que el medicamento en la indicación solicitada cumple con todos los requisitos establecidos en la Resolución 0886 de 2004 en particular los numerales 4 y 8 del artículo 1.

3.4.2.8 ZIRABEV® CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN

Expediente: 20159173 Radicado: 20241078109 Fecha: 03/04/2024 Interesado: PFIZER S.A.S.

Composición: Cada mL del concentrado contiene 25 mg de bevacizumab.

Cada vial de 4 mL contiene 100 mg de bevacizumab.

Cada vial de 16 mL contiene 400 mg de bevacizumab.

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión.

Indicaciones:

Asociación en la quimioterapia a base de fluoropirimidinas como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.
Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente: o Zirabev® agregado a quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso avanzado, metastásico o recurrente e irresecable. o Zirabev®, en combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM no escamoso avanzado, metastásico o recidivante e irresecable con mutaciones activadoras del gen EGFR.
Tratamiento de primera línea del cáncer renal avanzado y/o metastásico en combinación con interferón alfa-2a (INF).
Zirabev® en combinación con carboplatino y paclitaxel está indicado para el tratamiento adyuvante ("front line") de los pacientes adultos con cáncer epitelial de ovario estadio III con citoreducción sub-óptima o no cirugía de cito-reducción y estadio IV.
Zirabev® en asociación con quimioterapia basada en platinos (cisplatino) más paclitaxel o topotecán más paclitaxel, está indicado como tratamiento del carcinoma de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico.

Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto Versión CDSv3.0_13Nov2019 + EU SPC_09Dec2022_v1 allegado mediante radicado 20241078109
IPP Versión CDSv3.0_13Nov2019 + EU SPC_09Dec2022_v1 allegado mediante radicado 20241078109

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241078109 se solicita modificaciones de dosificación / grupo etario, contraindicaciones, precauciones y advertencias y reacciones adversa; asimismo, aprobación de inserto Versión CDSv3.0_13Nov2019 + EU SPC_09Dec2022_v1 y la información para prescribir Versión CDSv3.0_13Nov2019 + EU SPC_09Dec2022_v1 allegados mediante radicado 20241078109.

La Sala encuentra que el interesado solicita eliminar de la posología de Cáncer epitelial de ovarios:

“Tratamiento de las enfermedades recurrentes sensibles a platino: Zirabev® se administra en combinación con carboplatino o gemcitabina durante 6 ciclos y hasta 10 ciclos, o en combinación con carboplatino y paclitaxel durante 6 ciclos y hasta 8 ciclos, seguidos de la administración continua de Zirabev® como único agente hasta la progresión de la enfermedad. La dosis recomendada de Zirabev® como infusión intravenosa es 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas.

Tratamiento de las enfermedades recurrentes resistentes a platino: Zirabev® se administra en combinación con uno de los siguientes agentes: paclitaxel, topotecán (semanalmente) o doxorubicina liposomal pegilada. La dosis recomendada de Zirabev® como infusión intravenosa es 10 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 2 semanas. Cuando se administra Zirabev® en combinación con topotecán (administrado los días 1 a 5, cada 3 semanas), la dosis recomendada de Zirabev® es de 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa. Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable”.

En cuanto a contraindicaciones solicitan eliminación el texto “Zirabev® está contraindicado en los pacientes con metástasis no tratadas en el sistema nervioso central (SNC)”.

En precauciones y advertencias solicitan eliminación de la información relacionada a la población pediátrica y pacientes de edad avanzada de la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de utilización: siendo esta: “Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años. En informes publicados, se han observado casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes menores de 18 años que han recibido Bevacizumab. Bevacizumab no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años de edad): Los pacientes que reciben bevacizumab más quimioterapia y que tienen antecedentes de tromboembolismo arterial, diabetes o son mayores de 65 años corren más riesgos de sufrir reacciones tromboembólicas arteriales durante el tratamiento. Se debe tener precaución cuando se tratan pacientes con Zirabev®. En ensayos clínicos aleatorizados, la edad >65 años se asoció con un aumento del riesgo de padecer reacciones tromboembólicas arteriales, incluidos accidentes cerebrovasculares (ACV), ataques isquémicos transitorios (AIT) e infartos de miocardio (IM), leucopenia de grado 3 a 4, trombocitopenia, neutropenia, proteinuria, diarrea y fatiga en comparación con los pacientes que se trataron con bevacizumab de <65 años.”

También en precauciones y advertencias solicitan “Eliminación de la información relacionada a Pacientes con insuficiencia renal y Pacientes con insuficiencia hepática de la sección de advertencias y precauciones especiales de utilización, ya que es información previamente contenida en la sección de posología y método de administración” siendo esta: “Pacientes con insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática.”

Así mismo solicitan adición de aneurismas y disecciones arteriales a las secciones advertencias y precauciones especiales de utilización y reacciones adversas, así como otras reacciones adversas y un apartado de reporte de sospecha de reacciones adversas.

También solicitan actualizar la información de supervivencia global del estudio JO25567, tanto para IPP como inserto. Esta información de Supervivencia Global (meses) actualizan la mediana de 48,5 a 47,4 en el grupo Erlotinib y de 48,4 a 47 en el grupo Erlotinib+Bevacizumab, conservándose una diferencia entre grupos mínima. Así mismo el HR (IC95%) de 0,91(0,56;1,46) a 0,81(0,53;1,23) y el valor p de 0,6838 a 0,3267, manteniéndose no significancia estadística.

El punto de corte clínico para la OS se actualiza del 28 de octubre de 2015 donde el 45% de los pacientes habían muerto a un punto de corte de la OS final a 31 de octubre de 2017, donde aproximadamente el 59% de los pacientes habían muerto.

La Sala encuentra que dado que se trata de un biosimilar la información que le aplica es la de Avastin.

En consecuencia, la Sala recomienda aprobar las modificaciones para el producto de la referencia con la siguiente información así:

INDICACIONES:

Asociación en la quimioterapia a base de fluoropirimidinas como tratamiento de primera linea en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.
Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente:
Zirabev® agregado a quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso avanzado, metastásico o recurrente e irresecable.
Zirabev®, en combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM no escamoso avanzado, metastásico o recidivante e irresecable con mutaciones activadoras del gen EGFR.
Tratamiento de primera línea del cáncer renal avanzado y/o metastásico en combinación con interferón alfa-2a (INF).
Zirabev® en combinación con carboplatino y paclitaxel está indicado para el tratamiento adyuvante ("front line") de los pacientes adultos con cáncer epitelial de ovario estadio III con citoreducción subóptima o no cirugía de cito-reducción y estadio IV.
Zirabev® en asociación con quimioterapia basada en platinos (cisplatino) más paclitaxel o topotecan más paclitaxel, está indicado como tratamiento del carcinoma de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico.

DOSIFICACIÓN Y GRUPO ETARIO: Carcinoma metastásico de colon o recto (mCRC, por sus siglas en ingles) La dosis recomendada de Zirabev® como infusión intravenosa es 5 mg/kg o 10 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 2 semanas o 7,5 mg/kg o 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta una toxicidad inaceptable.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) Tratamiento de primera línea de CPNM no escamoso en combinación con quimioterapia basada en platino Zirabev® se administra junto con la quimioterapia a base de platino hasta 6 ciclos de tratamiento, seguido de Zirabev® como único agente hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de Zirabev® como infusión intravenosa es 7,5 mg/kg o 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas.

Se demostró el beneficio clínico en pacientes con CPNM tanto con las dosis de 7,5 mg/kg como con la de 15 mg/kg.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta una toxicidad inaceptable.

Tratamiento de primera línea de CPNM de células no escamosas con mutaciones activadoras de EGFR en combinación con erlotinib.

Se deben llevar a cabo análisis sobre la mutación de EGFR antes de iniciar el tratamiento con Zirabev® en combinación con erlotinib. Es importante elegir una metodología bien validada y robusta para evitar determinaciones con resultados que sean falsos negativos o falsos positivos.

La dosis recomendada de Zirabev® en combinación con erlotinib es de 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas por medio de infusión intravenosa.

Se recomienda continuar el tratamiento con Zirabev® junto con erlotinib hasta la progresión de la enfermedad.

Para obtener detalles sobre la posología y el método de administración de erlotinib, consulte el documento local de producto de erlotinib.

Cáncer de células renales metastásico y/o avanzado (mRCC, por sus siglas en ingles) La dosis recomendada de Zirabev® como infusión intravenosa es 10 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 2 semanas.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta una toxicidad inaceptable.

Cancer epitelial ovárico Tratamiento adyuvante (front line): Zirabev® se administra junto con carboplatino y paclitaxel por hasta 6 ciclos de tratamiento, seguidos de la administración continua de Zirabev® como único agente hasta la progresión de la enfermedad, o durante un máximo de 15 meses, o hasta la toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero.

La dosis recomendada de Zirabev® como infusión intravenosa es 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas.

Cancer de Cuello Uterino Zirabev® se administra en combinación con uno de los siguientes regímenes de quimioterapia: paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecan.

La dosis recomendada de Zirabev® como infusión intravenosa es 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta una toxicidad inaceptable.

Poblaciones especiales Pacientes adultos mayores: No se requiere un ajuste de la dosis.

Pacientes con deterioro renal: No se ha evaluado la seguridad y la eficacia en pacientes con deterioro renal.

Pacientes con deterioro hepático: No se ha evaluado la seguridad y la eficacia en pacientes con deterioro hepático.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y la eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones “Reacciones adversas”, “Propiedades farmacodinámicas” y “Propiedades Farmacocinética”. Sin embargo, no se pueden realizar recomendaciones posológicas.

No existe un uso relevante de bevacizumab en la población pediátrica para las indicaciones del tratamiento del cáncer de colon, de recto, de mama, de pulmón, ovárico, de cuello uterino y de riñón.

Método de administración La dosis inicial se debe administrar por infusión intravenosa durante 90 minutos. Si la primera infusión es bien tolerada, la segunda infusión se puede administrar durante 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos es bien tolerada, todas las infusiones subsiguientes se pueden administrar durante 30 minutos.

No se debe administrar por vía intravenosa directa o bolo.

La reducción de la dosis por reacciones adversas no es recomendada. Si se indica, la terapia debe interrumpirse de manera permanente o suspenderse temporalmente, según se describe en la sección “Precauciones generales”.

Precauciones que se deben tomar antes de la manipulación o administración del medicamento No se deben administrar ni mezclar las infusiones de Zirabev® con soluciones de glucosa o dextrosa. Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos, excepto con aquellos mencionados en “Precauciones generales: Precauciones especiales para desechar el medicamento y otro tipo de manipulación”.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes.

Hipersensibilidad a los productos obtenidos en células de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés) u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.

Embarazo.

ZirabevR está contraindicado en los pacientes con metástasis no tratadas en el sistema nervioso central (SNC).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Trazabilidad Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el Zirabev® y el número de lote del producto administrado deben estar claramente registrados (o declarados) en el expediente del paciente.

Perforaciones gastrointestinales (GI) y fistulas Los pacientes pueden tener mayor riesgo de desarrollar una perforación gastrointestinal y de la vesícula biliar al recibir un tratamiento con bevacizumab. El proceso inflamatorio intraabdominal puede ser un factor de riesgo de perforación gastrointestinal en pacientes con carcinoma metastásico del colon o el recto, por lo que se debe tener cautela al tratar a dichos pacientes. Haber recibido radiación anteriormente constituye un factor de riesgo de perforación GI en pacientes que reciben tratamiento con bevacizumab para el cáncer de cuello uterino metastásico, persistente o recurrente, y todas las pacientes con perforación GI tenían antecedentes de radiación previa. Se debe interrumpir el tratamiento de manera permanente en pacientes que desarrollan perforación gastrointestinal.

Fístula GI-vaginal en el estudio GOG-0240 Aquellas pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab para el cáncer de cuello uterino metastásico, persistente o recurrente tienen mayor riesgo de que se produzca una fístula entre la vagina y cualquier parte del tracto gastrointestinal (GI) (fístula gastrointestinal-vaginal). Haber recibido radiación anteriormente es un factor de riesgo importante para el desarrollo de una fístula GI-vaginal, y todas las pacientes con fístula GIvaginal tenían antecedentes de radiación. La recurrencia del cáncer en la zona que se había sometido a radiación es un factor de riesgo importante adicional para el desarrollo de una fístula GI-vaginal.

Fístula no GI Los pacientes pueden tener mayor riesgo de desarrollar fístulas al recibir un tratamiento de bevacizumab.

Se debe interrumpir el tratamiento con Zirabev® de manera permanente en pacientes con una fístula traqueoesofágica (TE) o cualquier fístula de Grado 4 [Criterios comunes de terminología para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE v.3) de los Estados Unidos]. La información disponible sobre la administración continua de bevacizumab a pacientes con otras fístulas es limitada.

En los casos de fístulas internas que no se produzcan en el tracto gastrointestinal, se debe considerar la interrupción de Zirabev®.

Complicaciones en la cicatrización de heridas Bevacizumab podría afectar de manera adversa el proceso de cicatrización de una herida. Se informaron complicaciones serias de la cicatrización de heridas, incluidas las complicaciones anastomóticas, con resultado mortal. La terapia no debe iniciarse hasta al menos 28 días después de una cirugía mayor o una vez que la herida quirúrgica esté completamente cicatrizada.

Para aquellos pacientes que presentaron complicaciones de cicatrización de heridas durante la terapia, esta debe suspenderse hasta que la herida esté completamente cicatrizada. La terapia debe suspenderse en caso de una intervención quirúrgica electiva. Pocas veces se ha reportado fascitis necrotizante, incluidos casos mortales, en pacientes tratados con bevacizumab. Esta enfermedad suele ser secundaria a complicaciones en la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístulas. Se debe interrumpir el tratamiento con Zirabev® en los pacientes que presentan fascitis necrotizante, y se debe iniciar de inmediato un tratamiento adecuado.

Hipertensión Se observó una mayor incidencia de hipertensión en pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab. Los datos sobre la seguridad clínica indican una probabilidad de que la incidencia de hipertensión es dependiente de la dosis. Se debe controlar de manera adecuada la hipertensión preexistente antes de comenzar el tratamiento con Zirabev®. No se posee información sobre el efecto de bevacizumab en pacientes con hipertensión no controlada en el momento de iniciar el tratamiento.

Durante la terapia, generalmente se recomienda el monitoreo de la presión arterial.

En la mayoría de los casos, la hipertensión se controló adecuadamente con un tratamiento antihipertensivo estándar adecuado para la situación del paciente afectado.

No se recomienda la administración de diuréticos para tratar la hipertensión en pacientes que reciben un régimen de quimioterapia basado en cisplatino. Zirabev® se debe interrumpir de manera permanente si no es posible controlar la hipertensión significativa desde el punto de vista médico con un tratamiento antihipertensivo, o si el paciente sufre una crisis hipertensiva o una encefalopatía hipertensiva.

Aneurismas y disecciones arteriales

El uso de inhibidores de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) en pacientes con o sin hipertensión puede promover la formación de aneurismas y/o disecciones arteriales. Antes de iniciar con el uso de Zirabev®, este riesgo se debería considerar cuidadosamente en pacientes con factores de riesgo tales como hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Síndrome de encefalopatía reversible posterior (SERP) Se ha informado en situaciones raras que algunos pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab desarrollaron signos y síntomas que concuerdan con SERP, un trastorno neurológico raro, que se puede presentar con los siguientes signos y síntomas, entre otros: convulsiones, cefalea, alteración del estado mental, trastorno de la visión o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SERP requiere la confirmación mediante una imagen cerebral, preferiblemente una imagen por resonancia magnética (IRM). En los pacientes que desarrollan SERP, se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión, junto con la interrupción de la terapia con Zirabev®.

Se desconoce la seguridad de reanudar la terapia con bevacizumab en los pacientes que anteriormente presentaron SERP.

Proteinuria Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener mayor riesgo de desarrollar proteinuria al recibir un tratamiento con bevacizumab. Hay evidencias que indican que la proteinuria de cualquier grado [Criterios comunes de terminología para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE v.3) de los Estados Unidos] podría estar relacionada con la dosis. Se recomienda el monitoreo de la proteinuria mediante el análisis de orina con tira reactiva antes de la terapia y durante la misma. Se observó proteinuria de Grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta un 1,4% de los pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab. Se debe interrumpir el tratamiento de manera permanente en pacientes que desarrollan síndrome nefrótico (NCI-CTCAE v.3).

Tromboembolia arterial En los ensayos clínicos, la incidencia de las reacciones tromboembólicas arteriales, como el accidente cerebrovascular (ACV), accidente isquémico transitorio (AIT) e infarto de miocardio (IM), fue mayor en pacientes que recibían bevacizumab en combinación con la quimioterapia, en comparación con aquellos que recibían quimioterapia como monoterapia.

Los pacientes que reciben bevacizumab más quimioterapia y que tienen antecedentes de tromboembolismo arterial, diabetes o son mayores de 65 años tiene un riesgo aumentado de sufrir reacciones tromboembólicas arteriales durante el tratamiento. Se debe tener precaución cuando se tratan pacientes con Zirabev®. Se debe interrumpir el tratamiento de manera permanente en pacientes que desarrollan una reacción tromboembólica arterial.

Tromboembolismo venoso Los pacientes podrían estar en riesgo de desarrollar reacciones tromboembólicas venosas, incluyendo embolia pulmonar, durante el tratamiento con bevacizumab. Las pacientes que reciben tratamiento con bevacizumab combinado con paclitaxel y cisplatino para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico podrían tener mayor riesgo de un evento tromboembólico venoso. Se debe interrumpir el tratamiento con Zirabev® en pacientes con reacciones tromboembólicas potencialmente mortales (Grado 4), incluyendo embolismo pulmonar (NCI-CTCAE v.3).

Se debe monitorear cuidadosamente a aquellos pacientes que sufrieron una reacción tromboembólica ≤ Grado 3 (NCI-CTCAE v.3).

Hemorragia Los pacientes tratados con bevacizumab tienen un riesgo aumentado de hemorragia, especialmente hemorragia asociada a un tumor. Se debe interrumpir el tratamiento con Zirabev® de forma permanente en aquellos pacientes que experimenten sangrado de Grado 3 o 4 durante el tratamiento con Zirabev® (NCI-CTCAE v.3). Los pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) que no recibieron tratamiento fueron excluidos de los ensayos clínicos con bevacizumab, en función de los procedimientos del diagnóstico por imágenes o los signos y síntomas. Por lo tanto, no se ha evaluado de manera prospectiva el riesgo de hemorragia del SNC en dichos pacientes, en ensayos clínicos aleatorizados (consulte la sección 4.8 “Reacciones adversas”). Se debe monitorear a los pacientes en búsqueda de signos y síntomas de sangrado del SNC, y se debe interrumpir el tratamiento con Zirabev® en los casos de sangrado intracraneal. No existe información relacionada con el perfil de seguridad de bevacizumab en pacientes con diátesis de sangrado congénito, coagulopatía adquirida o en pacientes que reciben dosis completas de anticoagulantes para el tratamiento de tromboembolia antes de comenzar la terapia con bevacizumab, dado que dichos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, se debe tener cuidado antes de iniciar el tratamiento en dichos pacientes. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron trombosis venosa durante la terapia no parecieron tener un aumento de tasa de sangrado Grado 3 o superior, al recibir un tratamiento de dosis completa de Warfarina y bevacizumab simultáneamente (NCICTCAE v.3).

Hemorragia pulmonar/hemoptisis Los pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico que reciben tratamiento con bevacizumab podrían estar en riesgo de desarrollar hemorragia pulmonar/hemoptisis seria y, en algunos casos, mortal.

Los pacientes con hemorragia pulmonar/hemoptisis reciente (>2,5 mL de sangre roja) no se deben tratar con Zirabev®.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) Se informaron reacciones relacionadas con la ICC en ensayos clínicos. Los hallazgos varían de disminuciones asintomáticas en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo hasta ICC sintomática, que requiere tratamiento u hospitalización. Se debe tener cuidado al tratar con Zirabev® a pacientes con una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como preexistencia de enfermedad arterial coronaria o insuficiencia cardiaca congestiva. La mayoría de los pacientes que presentaron ICC tenían cáncer de mama metastásico y habían recibido un tratamiento previo con antraciclinas, radioterapia previa en la pared torácica izquierda u otros factores de riesgo de la ICC. En los pacientes del estudio AVF3694g que recibieron tratamiento con antraciclinas por primera vez, no se observó un aumento de la incidencia de ICC de cualquier grado en el grupo tratado con antraciclina más bevacizumab, comparado con el tratamiento con antraciclinas únicamente. La ICC de Grado 3 o mayor fueron de alguna manera más frecuentes entre los pacientes que recibieron bevacizumab combinado con quimioterapia, comparados con aquellos que recibieron quimioterapia como monoterapia. Estos datos concuerdan con los resultados observados en pacientes de otros estudios de cáncer de mama metastásico que no recibieron tratamiento concurrente con antraciclinas (NCI-CTCAE v.3).

Neutropenia e infecciones Se observó un aumento en los índices de neutropenia severa, neutropenia febril o infección con o sin neutropenia severa (incluidas algunas muertes) en pacientes tratados con alguno de los regímenes de quimioterapia mielotóxica más bevacizumab en comparación con la quimioterapia como monoterapia. Este se observó principalmente en combinación con terapias basadas en el uso de platino o taxanos para el tratamiento de CPNM, y en combinación con paclitaxel y topotecán para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico.

Reacciones de hipersensibilidad y reacciones a la infusión Los pacientes podrían estar en riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad y a la infusión. Se recomienda observar detenidamente al paciente durante y después de la administración de bevacizumab, al igual que con cualquier infusión de un anticuerpo monoclonal humanizado terapéutico. Si se produce una reacción, se deberá interrumpir la infusión del medicamento e iniciar un tratamiento médico apropiado. No está garantizada la medicación previa sistemática.

Osteonecrosis mandibular (ONM) Se informaron casos de ONM en pacientes con cáncer tratados con bevacizumab, la mayoría de los cuales habían recibido un tratamiento con bifosfonatos intravenosos antes o simultáneamente, para los cuales la ONM es un riesgo identificado. Debe tenerse precaución cuando se administra Zirabev® y bifosfonatos intravenosos de manera simultánea o secuencial. Los procedimientos dentales invasivos también son un factor de riesgo identificado. Se debe considerar la realización de un examen dental y tomar medidas preventivas adecuadas antes de comenzar el tratamiento con Zirabev®. De ser posible, se deben evitar los procedimientos dentales invasivos en pacientes que se hayan tratado o se estén tratando con bifosfonatos intravenosos.

Administración intravítrea

Zirabev® no está indicado para la administración intravítrea.

Trastornos oculares Se han informado casos individuales y grupos de reacciones adversas oculares serias después de la administración intravítrea no aprobada de bevacizumab, formulada a partir de viales aprobados para la administración intravenosa en pacientes con cáncer.

Entre estas reacciones se incluyeron endoftalmitis infecciosa, inflamación intraocular como endoftalmitis estéril, uveítis y vitritis, desprendimiento de la retina, desgarro del epitelio pigmentario de la retina, aumento de la presión intraocular, hemorragia intraocular, como hemorragia vítrea o hemorragia retiniana, y hemorragia de la conjuntiva.

Algunas de estas reacciones tuvieron como resultado varios grados de pérdida de la visión, incluida la ceguera permanente.

Efectos sistémicos posteriores a la administración intravítrea Se ha demostrado una reducción de la concentración del factor de crecimiento endotelial vascular circulante (VEGF, por sus siglas en inglés) después de la terapia intravítrea contra el VEGF. Se han informado reacciones adversas sistémicas como hemorragias no oculares y reacciones tromboembólicas arteriales después de la inyección intravítrea de inhibidores del VEGF.

Insuficiencia ovárica y fertilidad Bevacizumab podría impedir la fertilidad en mujeres (consulte las secciones Restricciones de administración durante el embarazo y la lactancia y Reacciones adversas). Por lo tanto, se deben analizar las estrategias de preservación de la fertilidad con aquellas mujeres en edad fértil antes de comenzar el tratamiento con Zirabev®.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años. En informes publicados, se han observado casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes menores de 18 años que han recibido Bevacizumab. Bevacizumab no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años de edad) Los pacientes que reciben bevacizumab más quimioterapia y que tienen antecedentes de tromboembolismo arterial, diabetes o son mayores de 65 años corren más riesgos de sufrir reacciones tromboembólicas arteriales durante el tratamiento. Se debe tener precaución cuando se tratan pacientes con Zirabev®. En ensayos clínicos aleatorizados, la edad >65 años se asoció con un aumento del riesgo de padecer reacciones tromboembólicas arteriales, incluidos accidentes cerebrovasculares (ACV), ataques isquémicos transitorios (AIT) e infartos de miocardio (IM), leucopenia de grado 3 a 4, trombocitopenia, neutropenia, proteinuria, diarrea y fatiga en comparación con los pacientes que se trataron con bevacizumab de <65 años.

Pacientes con insuficiencia renal No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática.

Mujeres en edad fértil Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento (y hasta seis (6) meses después de finalizarlo).

Embarazo No existen datos de ensayos clínicos sobre la administración de bevacizumab en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva, incluidas malformaciones (consulte la sección Precauciones relacionadas con los efectos de carcinogenicidad, mutagenicidad, teratogenicidad y fertilidad). Se sabe que la inmunoglobulina G (IgGs) atraviesa la placenta, y se prevé que bevacizumab inhiba la angiogénesis en el feto, por lo que se sospecha que provoca malformaciones de nacimiento serias cuando se lo administra durante el embarazo. Los casos de anormalidades fetales en mujeres tratadas con bevacizumab en monoterapia o en combinación con quimioterapia embriotóxica conocida se observaron en el entorno de la poscomercialización. Bevacizumab está contraindicado en el embarazo.

Lactancia Se desconoce si bevacizumab se excreta en la leche materna humana. Como la IgG materna se excreta a través de la leche y bevacizumab puede dañar el crecimiento y el desarrollo del lactante (consulte la sección Precauciones relacionadas con los efectos de carcinogenicidad, mutagenicidad, teratogenicidad y fertilidad), las mujeres deben interrumpir la lactancia durante la terapia y no amamantar por al menos seis meses después de la última dosis de bevacizumab.

Fertilidad Los estudios de toxicidad con dosis repetidas realizados en animales han demostrado que bevacizumab podría ocasionar un efecto adverso en la fertilidad de las mujeres (consulte la sección Precauciones relacionadas con los efectos de carcinogenicidad, mutagenicidad, teratogenicidad y fertilidad). En un ensayo de fase III con tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon, un subestudio realizado en mujeres premenopáusicas ha demostrado una incidencia superior de nuevos casos de insuficiencia ovárica en el grupo con bevacizumab comparado con el grupo de control.

Después de interrumpir el tratamiento con bevacizumab, se recuperó la función ovárica en la mayoría de los pacientes. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para manejar y operar maquinarias

Bevacizumab tiene una influencia nula o insignificante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se ha informado somnolencia y síncope con el uso de bevacizumab (consulte las Tablas 1 y 2 en la sección reacciones adversas). Si los pacientes experimentan síntomas que afectan su visión o concentración, o su capacidad para reaccionar, se les debe recomendar que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas desaparezcan.

REACCIONES ADVERSAS: Resumen del perfil de seguridad El perfil de seguridad general de bevacizumab se basa en los datos de más de 5700 pacientes con diversas neoplasias malignas, predominantemente tratados con bevacizumab combinado con quimioterapia en ensayos clínicos.

Las reacciones adversas más serias fueron las siguientes:

Perforaciones gastrointestinales.
Hemorragia, incluida hemorragia pulmonar/hemoptisis, que es mucho más frecuente en pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico.
Tromboembolia arterial.

Las reacciones adversas que se observaron con más frecuencia en los distintos ensayos clínicos con pacientes que recibían bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

Los análisis de los datos de seguridad clínica indican que es probable que la incidencia de hipertensión y proteinuria en el tratamiento con bevacizumab sea dependiente de la dosis.

Lista tabulada de reacciones adversas Las reacciones adversas enumeradas en esta sección se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías: Muy comunes (≥ 1/10); comunes (≥ 1/100 y < 1/10); poco comunes (≥ 1/1,000 y < 1/100); raras (≥ 1/10,000 y < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las Tablas 1 y 2 enumeran las reacciones adversas asociadas con el uso de bevacizumab en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones, por la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA.

La Tabla 1 muestra todas las reacciones adversas clasificadas por frecuencia, se determinó que éstas tenían una relación causal con bevacizumab a través de:

Incidencias comparativas observadas entre los grupos de tratamiento del ensayo clínico (con al menos con una diferencia del 10% en comparación con el grupo de control para reacciones NCI-CTCAE de Grado 1-5 o al menos con una diferencia del 2% en comparación con el grupo de control para reacciones NCI-CTCAE de Grado 3-5).
Estudios de seguridad posteriores a la autorización.
La notificación espontánea.
Los estudios epidemiológicos/no intervencionales o los estudios observacionales.
O a través de la evaluación de notificaciones de casos individuales.

La Tabla 2 muestra la frecuencia de reacciones adversas graves. Las reacciones graves se definen como reacciones adversas con al menos una diferencia del 2% en comparación con el grupo de control en los estudios clínicos para reacciones NCI- CTCAE de Grado 3-5. La Tabla 2 también incluye las reacciones adversas que son consideradas por el titular de la licencia como clínicamente significativas o graves.

En ambas Tablas 1 y 2 se incluyen las reacciones adversas poscomercialización, según corresponda. La información detallada sobre estas reacciones posteriores a la comercialización se muestra en la Tabla 3.

Las reacciones adversas se incluyen en la categoría de frecuencia apropiada en las tablas que están a continuación según la incidencia más alta observada en cualquier indicación.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con la quimioterapia; no obstante, bevacizumab puede exacerbar estas reacciones cuando se combina con agentes quimioterápicos. Los ejemplos incluyen el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con doxorrubicina liposomal pegilada o capecitabina, neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino, alteraciones de las uñas o alopecia con paclitaxel y paroniquia con erlotinib.

Tabla 1: Reacciones adversas clasificadas por frecuencia

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Raras	Muy raras
Infecciones e infestaciones		Sepsis, abscesob,d, celulitis, infección, infección en el tracto urinario	Fascitis necrosa ntea.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropeni a febril, leucopenia, neutropeni ab, trombocito penia	Anemia, linfopenia
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilid ad, reacciones a la infusión a,b,d	Choque anafiláct icoa,d
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia, hipomagne semia, hiponatrem ia	Deshidratación
Trastornos del nervioso	Neuropatía, sensorial,	Accidente cerebrovascula	Síndrom e de	Encefalo patía

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuenci a no conocida
	periféricab, disartria, cefalea, disgeusia	r, síncope, somnolencia	encefalo patia posterio r reversibl ea,b,d	hiperten sivaa
Trastornos oculares	Trastorno ocular, aumento de lagrimeo
Trastornos cardíacos		Insuficiencia cardíaca congestivab,d, taquicardia supraventricul ar
Trastornos vasculares	Hipertensió nb,d, tromboemb olismo (venoso) b,d.	Tromboemboli smo (arterial)b,d, hemorragia b,d, trombosis venosa profunda			Aneurism as y diseccion es arteriales, microangi opatía renal trombótic aa,b, Microangi opatía glomerula r oclusiva hialinaa
Trastornos respiratorios, mediastínico s	Disnea, rinitis, epistaxis, tos	Hemorragia pulmonar/hem optisisb,d, embolismo pulmonar, hipoxia, disfoníaa			Hipertensi ón pulmonar a, perforació n del tabique nasala
Trastornos gastrointestin ales	Hemorragia rectal, estomatitis, estreñimien to, diarrea, náuseas,	Perforación gastrointestina lb,d, perforación intestinal, íleo, obstrucción intestinal,			Úlcera gastrointe stin ala

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Frecuenci a no conocida
	vómitos, dolor abdominal	fístulas, rectovaginales d,e, trastorno gastrointestina l, proctalgia
Trastornos hepatobiliare s			Perforació n de la vesícula biliara,b
Trastornos de la piel y del tejido subcutaneo.	Complicaci ones en la cicatrizació n de heridasb,d, dermatitis exfoliativa, piel seca, decoloració n de la piel	Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

Trastornos musculoesqu eléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia, mialgia	Fístula b,d, debilidad, muscular, dolor de espalda	Osteonecr osis de la mandíbula a,b, osteonecr osis no mandibula ra,f
Trastornos renales y urinarios	Proteinuriab ,d
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Insuficienci a ováricab,c,d	Dolor pélvico
Trastornos congénitos, familiares y genéticos			Anomalías fetalesa,b
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de	Astenia, fatiga, fiebre, dolor, inflamación	Letargia

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecue ntes	Raras	Muy raras	Frecuenci a no conocida
administració n	de la mucosa
Exploracione s complementa rias	Pérdida de peso

En trastornos del sistema inmunológico: adicionan en reacciones raras choque anafiláctico
En Trastornos vasculares: Adición de aneurismas y disecciones arteriales en la columna de frecuencia no conocida.

Cuando en los ensayos clínicos se observaron reacciones adversas al medicamento tanto en todos los grados como de Grado 3-5, se ha notificado la frecuencia más alta observada en los pacientes. Los datos no están ajustados para los diferentes tiempos de tratamiento. a Para más información, consulte la Tabla 3 “Reacciones adversas informadas en el entorno de poscomercialización”. b Los términos representan un grupo de eventos adversos que describen un concepto médico en lugar de una sola afección o términos preferidos de MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Regulatorias). Este conjunto de términos médicos puede implicar la misma fisiopatología subyacente (ej., agrupación de reacciones tromboembólicas arteriales incluyendo accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales). c Basado en un subestudio del NSABP C-08 con 295 pacientes. d Para obtener información adicional, consulte más adelante en la sección “Información adicional sobre reacciones adversas graves seleccionadas”. e Las Fístulas recto-vaginales son las fístulas más frecuentes en la categoría de fístula GI-vaginal. f Observado sólo en población pediátrica.

Tabla 2: Reacciones adversas graves clasificadas por frecuencia

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuen tes	Raras	Mu y rar as	Frecuencia no conocida
Infecciones e infestaciones		Sepsis, celulitis, abscesoa,b,				Fascitis necrosantec

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Raras	Frecuencia no conocida
		infección, infección en el tracto urinario
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia febril, leucopenia, neutropenia a, trombocitop enia	Anemia, linfopenia
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibili dad, reacciones a la infusióna,b,c	Choque anafiláct ico b,c
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Deshidratació n, hiponatremia
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía sensorial periféricaa	Accidente cerebrovascu lar, síncope, somnolencia, cefalea		Síndrome de encefalopatía reversible posteriora,b,c, encefalopatía hipertensivac
Trastornos cardíacos		Insuficiencia cardíaca congestiva a,b, taquicardia supraventricu lar
Trastornos vasculares	Hipertensió na,b	Tromboembol ismo arterial a,b , hemorragia a,b, tromboemboli smo (venoso) a,b, trombosis venosa profunda		Aneurismas y disecciones arteriales, microangiop atía trombótica renalb,c Microangiopa tía glomerular oclusiva hialinac

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuen tes	Frecuencia no conocida
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Hemorragia pulmonar/ hemoptisisa,b,	,	Hipertensión pulmonarc, perforación del tabique nasal
Trastornos gastrointestinal es	Diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal	Perforación intestinal, íleo, obstrucción intestinal, fístulas rectovaginale sc,d, trastorno gastrointestin al, estomatitis, proctalgia		Perforación gastrointesti nala,b, úlcera gastrointesti nalc, hemoragia rectal
Trastornos hepatobiliares				Perforación de la vesicular biliar b,c
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	En solicitud ubicaron en esta columna la información de complicacio nes y el síndrome de eritrodisest esia, pero según EMA, deben estar en la columna de frecuentes.	Complicacion es en la cicatrización de heridasa,b,, síndrome de eritrodisestes ia palmoplantar
Trastornos musculoesquel éticos y del tejido conjuntivo		Fístula a,b Mialgia, artralgia, debilidad muscular, dolor de espalda		Osteonecrosi s de la mandíbula b,c

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Frecuencia no conocida
Trastornos renales y urinarios		Proteinuria a,b
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Dolor pélvico	Insuficiencia ovárica a,b
Trastornos congénios familiares y genéticos			Anomalias fetales a,c
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia, fatiga	Dolor, letargia, inflamación de la mucosa

Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad, reacciones a la infusión, cambia de la columna frecuencia no conocida a la columna de frecuentes e incluyen choque anafiláctico en columna de raras.
Incluyen en trastornos vasculares, en la columna de frecuencia no conocida: aneurismas y disecciones arteriales
En trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: cambian síndrome de eritrodisestesia palmoplantar de frecuente a la columna de muy frecuente.

Estas reacciones adversas clínicamente significativas se notificaron en los ensayos clínicos, pero las reacciones de Grado 3-5 no cumplieron el umbral de al menos un 2% de diferencia en comparación con el grupo de control. La Tabla 2 también incluye las reacciones adversas clínicamente significativas que se observaron sólo posteriormente a la comercialización, por lo tanto, se desconoce la frecuencia y el grado de NCI-CTCAE.

Estas reacciones clínicamente significativas, por tanto, han sido incluidos en la Tabla 2 en la columna titulada "Frecuencia no conocida”. a Los términos representan un grupo de eventos que describen un concepto médico en lugar de una sola afección o término preferido de MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Regulatorias). Este conjunto de términos médicos puede implicar la misma fisiopatología subyacente (ej., accidente isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales). b Para obtener información adicional, consulte más adelante en la sección “Descripción de reacciones adversas graves seleccionadas”. c Para obtener información adicional, consulte la Tabla 3 “Reacciones adversas informadas en el entorno de poscomercialización”. d Las fístulas recto-vaginales son las fístulas más frecuentes dentro de la categoría de fístula GI-vaginal.

Descripción de las reacciones adversas graves seleccionadas

Perforaciones gastrointestinales (GI) y fístulas Bevacizumab se ha asociado con casos graves de perforación gastrointestinal. Se han informado perforaciones gastrointestinales en ensayos clínicos con una incidencia de menos del 1% en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, hasta 1,3% en pacientes con cáncer de mama metastásico, hasta 2,0% en pacientes con cáncer de células renales metastásico o en pacientes con cáncer ovárico, y hasta 2,7% (incluidas las fístulas gastrointestinales y abscesos) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG- 0240), se informaron perforaciones GI (todos los grados) en 3,2% de los pacientes, de los cuales todos tenían antecedentes de radiación en la pelvis. La ocurrencia de esos eventos varió en tipo y severidad, desde aire libre observado en la radiografía abdominal simple, que se resolvió sin tratamiento, hasta perforación intestinal con absceso abdominal y resultado mortal. En algunos casos, se presentó inflamación intraabdominal subyacente, debido a una úlcera gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada con la quimioterapia.

Se informó un resultado mortal en aproximadamente un tercio de los casos serios de perforaciones gastrointestinales, que representa 0,2% a 1% de todos los pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab.

En los ensayos clínicos de bevacizumab, se informaron fístulas gastrointestinales (de todos los grados) con una incidencia de hasta 2% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer ovarico, aunque también se informaron con menos frecuencia en pacientes con otros tipos de cáncer.

Fístula GI-vaginal en el estudio GOG-0240 En un ensayo realizado con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, la incidencia de fístula GI-vaginal fue de 8,3% en pacientes tratados con bevacizumab y 0,9% en los pacientes del grupo de control, de los cuales todos tenían antecedentes de radiación anterior en la zona de la pelvis. La frecuencia de fístulas GI-vaginales en el grupo que recibió tratamiento con bevacizumab y quimioterapia fue mayor que en las pacientes con recurrencia en la zona que se había sometido a radiación anteriormente (16,7%) comparados con aquellas pacientes que no habían recibido radiación o sin recurrencia en la zona que se había sometido a radiación previamente (3,6%). Las frecuencias correspondientes del grupo de control que recibieron quimioterapia como monoterapia fueron 1,1% frente a 0,8%, respectivamente. Las pacientes que desarrollan fístulas GI-vaginales también pueden desarrollar obstrucciones intestinales y necesitar intervención quirúrgica y ostomía derivativa.

Fístula no GI La administración de bevacizumab se ha asociado con casos serios de fístula, incluidas reacciones que provocan la muerte. En un ensayo clínico de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-0240), se informó que 1,8% de las pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab y 1,4% de las pacientes del grupo de control tenían fístulas vaginales no gastrointestinales, vesicales o fístulas del tracto genital femenino. Se observaron informes infrecuentes (≥0,1% a <1%) de fístulas en áreas de cuerpo además del tracto gastrointestinal (p. ej., fístula broncopleural y biliar) con diferentes indicaciones. También se informaron fístulas en la experiencia poscomercialización. Las reacciones se informaron en diversos puntos temporales durante el tratamiento, desde una semana a más de 1 año a partir del inicio de la administración de bevacizumab, y la mayoría de estas se produjeron en el plazo de los primeros 6 meses de tratamiento.

Cicatrización de heridas Debido a que bevacizumab podría afectar de manera adversa la cicatrización de heridas, los pacientes que se sometieron a una cirugía mayor en el plazo de los últimos 28 días se excluyeron de participar en ensayos clínicos de fase III. En ensayos clínicos de carcinoma metastásico del colon o el recto, no se observó un mayor riesgo de sangrado posoperatorio ni complicaciones en la cicatrización de heridas en los pacientes que se sometieron a una cirugía importante 28 a 60 días antes de comenzar el tratamiento con bevacizumab. Se observó un aumento de la incidencia de sangrado posoperatorio o complicación en la cicatrización de heridas en el plazo de 60 días después de una cirugía mayor si el paciente recibía tratamiento con bevacizumab en el momento de la cirugía. La incidencia varió entre 10% (4/40) y 20% (3/15). Se informaron complicaciones serias de la cicatrización de las heridas, incluyendo complicaciones de una anastomosis, algunas de las cuales tuvieron un desenlace mortal. En ensayos de cáncer de mama localmente recurrente y metastásico, se observaron complicaciones de la cicatrización de las heridas de grado 3 a 5 en hasta 1,1% de los pacientes que recibían bevacizumab en comparación con hasta 0,9% de los pacientes de los grupos de control (NCI-CTCAE v.3). En ensayos clínicos de cáncer ovárico, se observaron complicaciones de la cicatrización de las heridas de Grado 3 a 5 en hasta 1,8% de los pacientes del grupo de bevacizumab en comparación con hasta 0,1% de los pacientes del grupo de control (NCI-CTCAE v.3).

Hipertensión En ensayos clínicos, a excepción del estudio JO25567, la incidencia general de hipertensión (todos los grados) alcanzó hasta el 42,1% en los grupos que recibían bevacizumab en comparación con hasta 14% en los grupos de control. La incidencia general de hipertensión de Grado 3 y 4 según los NCI-CTC en pacientes que recibían bevacizumab varío de 0,4% a 17,9%. Se produjo hipertensión de Grado 4 (crisis hipertensiva) en hasta 1,0% de los pacientes que se trataron con bevacizumab y quimioterapia en comparación con hasta 0,2% de los pacientes que se trataron con la misma quimioterapia como monoterapia. En el estudio JO25567, se observó hipertensión de todos los grados en 77,3% de los pacientes que recibían bevacizumab en combinación con erlotinib como tratamiento de primera línea para CPNM de células no escamosas con mutaciones activadoras de EGFR, en comparación con 14,3% de los pacientes que se trataron con erlotinib como monoterapia. El porcentaje de hipertensión de grado 3 fue de 60,0% en los pacientes que se trataron con bevacizumab en combinación con erlotinib en comparación con 11,7% en los pacientes que se trataron con erlotinib como monoterapia. No hubo eventos hipertensión de grado 4 o 5.

Generalmente, se controló la hipertensión de forma adecuada con antihipertensivos administrados por vía oral como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los diuréticos y los bloqueadores de los canales de calcio. Rara vez, derivó en la interrupción del tratamiento con bevacizumab o la hospitalización. Se informaron casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales fueron mortales. El riesgo de hipertensión relacionada con bevacizumab no se vinculó con las características iniciales de los pacientes, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.

Síndrome de encefalopatía reversible Se informaron casos raros de pacientes que se trataron con bevacizumab y presentaron signos y síntomas que son coherentes con SERP, un trastorno neurológico raro. La manifestación de este trastorno puede incluir convulsiones, cefaleas, alteración del estado mental, trastornos visuales o ceguera cortical con o sin hipertensión asociada.

La manifestación clínica de SERP a menudo es no específica; por lo tanto, el diagnóstico de SERP requiere la confirmación por medio de imágenes cerebrales, preferentemente con una IMR. En los pacientes que presentan SERP, se recomiendan la detección precoz de los síntomas y el tratamiento inmediato de los síntomas específicos que incluye el control de la hipertensión (si se asocia con hipertensión severa no controlada) además de la interrupción de la terapia con bevacizumab.

Normalmente, los síntomas se resuelven o mejoran en el plazo de unos días después de la interrupción del tratamiento, aunque algunos pacientes experimentaron algunas secuelas neurológicas. Se desconoce la seguridad de reanudar la terapia con bevacizumab en los pacientes que anteriormente presentaron SERP. En los ensayos clínicos, se informaron 8 casos de SERP. Dos de los ocho casos no recibieron confirmación radiológica por medio de IMR.

Proteinuria En los ensayos clínicos, se informó proteinuria en el rango de 0,7% a 54,7% de pacientes que recibían bevacizumab.

La gravedad de la proteinuria varió desde proteinuria clínicamente asintomática y transitoria, y de proteinuria leve a síndrome nefrótico, siendo la gran mayoría proteinuria de Grado 1 (NCI-CTCAE v.3). Se informó proteinuria de grado 3 en hasta 10,9% de los pacientes tratados. Se informó proteinuria de Grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta 1,4% de los pacientes tratados. Se recomienda evaluar si hay presencia de proteinuria antes de iniciar el tratamiento con Zirabev®. En la mayoría de los ensayos clínicos los niveles de proteína en la orina de ≥2 g/24 h derivaron en la suspensión de la administración de bevacizumab hasta la recuperación a <2 g/24 h.

Hemorragia En ensayos clínicos de todas las indicaciones, la incidencia general de las reacciones de sangrado de Grado 3 a 5 según NCI-CTCAE v.3, osciló entre 0,4% y 6,9% en los pacientes que se trataron con bevacizumab en comparación con hasta 4,5% en los pacientes en el grupo de control que recibieron quimioterapia. En un ensayo clínico de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se informaron reacciones de sangrado de Grado 3 a 5 en hasta 8,3% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta 4,6% de los pacientes que se trataron con paclitaxel y topotecán. Las reacciones hemorrágicas que se observaron en los ensayos clínicos fueron principalmente hemorragias asociadas con el tumor (consultar a continuación) y hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo, epistaxis).

Hemorragia asociada con el tumor Principalmente, se observó hemorragia/hemoptisis pulmonar mayor o general en ensayos clínicos de pacientes que padecían cáncer de pulmón no microcítico (CPNM).

Los factores de riesgo posibles incluyen histología de las células escamosas, tratamiento con sustancias antirreumáticas/antiinflamatorias, tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, terapia con bevacizumab, antecedentes médicos de aterosclerosis, ubicación central del tumor y cavitación de los tumores antes o durante el tratamiento. Las únicas variables que demostraron correlaciones de significancia estadística con el sangrado fueron la terapia con bevacizumab y la histología de células escamosas. Los pacientes con CPNM de histología de células escamosas conocidas o tipo de células mixtas con histología conocida de células escamosas se excluyeron de los ensayos siguientes de fase III, mientras que se incluyó a los pacientes con histología tumoral desconocida. En pacientes con CPNM, a excepción de aquellos con histología predominante de células escamosas, se observaron reacciones de todos los grados con una frecuencia de hasta 9,3% cuando se trataron con bevacizumab más quimioterapia en comparación con hasta 5% en los pacientes que se trataron con quimioterapia como monoterapia. Se observaron reacciones de Grado 3 a 5 en hasta 2,3% de los pacientes que se trataron con bevacizumab con quimioterapia en comparación con <1% de los pacientes que se trataron con quimioterapia como monoterapia (NCI-CTCAE v.3). Es posible que se produzca hemorragia/hemoptisis pulmonar mayor o general repentinamente y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares graves tuvieron un desenlace mortal. Se informaron hemorragias gastrointestinales, que incluyeron sangrado rectal y melena, en pacientes con cáncer colorrectal, y se evaluaron como hemorragias asociadas con el tumor.

También se observó raramente hemorragia asociada con el tumor en otros tipos y ubicaciones tumorales, incluidos los casos de sangrado del SNC en pacientes con metástasis del SNC. No se evaluó de manera prospectiva la incidencia de sangrado del SNC en pacientes con metástasis del SNC sin tratar que recibieran bevacizumab en ensayos clínicos aleatorizados. En un análisis retrospectivo exploratorio de los datos de 13 ensayos aleatorizados finalizados en pacientes con diversos tipos tumorales, 3 pacientes de 91 (3,3%) con metástasis cerebral experimentaron sangrado del SNC (todos de grado 4) cuando se trataron con bevacizumab, en comparación con 1 caso (grado 5) de 96 pacientes (1%) que no se expusieron a bevacizumab. En dos estudios consecutivos en pacientes con metástasis cerebrales tratadas (que incluyeron alrededor de 800 pacientes), se informó un caso de hemorragia del SNC de grado 2 en 83 sujetos que se trataron con bevacizumab (1,2%) al momento del análisis de seguridad intermedio (NCI-CTCAE v.3). En todos los ensayos clínicos, se observó hemorragia mucocutánea en hasta 50% de los pacientes que se trataron con bevacizumab. Estas fueron más comúnmente epistaxis de grado 1 según la NCI-CTCAE v.3 que duró menos de cinco minutos, se resolvió sin intervención médica y no fue necesario cambiar el régimen de tratamiento de bevacizumab. Los datos de seguridad clínica indican que la incidencia de la hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo, epistaxis) puede ser dependiente de la dosis. Además, se presentaron reacciones menos comunes de hemorragia mucocutánea menor en otras ubicaciones, como sangrado gingival o vaginal.

Tromboembolismo Tromboembolismo arterial: Se observó un aumento de la incidencia de las reacciones tromboembólicas arteriales en pacientes que se trataron con bevacizumab en todas las indicaciones, incluidos los accidentes cerebrovasculares, el infarto de miocardio, los ataques isquémicos transitorios y otras reacciones tromboembólicas arteriales.

En ensayos clínicos, la incidencia general de las reacciones de tromboembolia arterial alcanzó hasta el 3,8% en los grupos que recibían bevacizumab en comparación con hasta 2,1% en los grupos de control con quimioterapia. Se informaron desenlaces mortales en 0,8% de los pacientes que recibieron bevacizumab en comparación con 0,5% de los pacientes que recibieron quimioterapia como monoterapia.

Se informaron accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios) en hasta 2,7% de los pacientes que se trataron con bevacizumab y quimioterapia en comparación con hasta 0,5% de los pacientes que se trataron con quimioterapia como monoterapia. Se informó infarto de miocardio en hasta 1,4% de los pacientes que se trataron con bevacizumab y quimioterapia en comparación con hasta 0,7% de los pacientes que se trataron con quimioterapia como monoterapia. En un ensayo clínico que evaluó la administración de bevacizumab en combinación con ácido folínico/5-fluoruroacilo, AVF2192g, se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no eran candidatos para recibir el tratamiento con irinotecán. En este ensayo, se observaron reacciones tromboembólicas arteriales en 11% (11/100) de los pacientes en comparación con 5,8% (6/104) en el grupo de control con quimioterapia.

Tromboembolismo venoso: La incidencia de las reacciones tromboembólicas venosas en los ensayos clínicos fue similar en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron la quimioterapia de control como monoterapia. Las reacciones tromboembólicas venosas incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y tromboflebitis.

En ensayos clínicos de todas las indicaciones, la incidencia general de las reacciones de tromboembolia venosa osciló entre 2,8% y 17,3% en los pacientes que se trataron con bevacizumab en comparación con entre 3,2% y 15,6% en los grupos de control. Se informaron reacciones tromboembólicas venosas de grado 3 a 5 (NCI-CTCAE v.3) en hasta 7,8% de los pacientes que se trataron con quimioterapia y bevacizumab en comparación con hasta 4,9% de los pacientes que se trataron con quimioterapia como monoterapia (en todas las indicaciones, a excepción del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico). En un ensayo clínico de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se informaron eventos de tromboembolia venosa de grado 3 a 5 en hasta 15,6% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y cisplatino en comparación con hasta 7,0% de los pacientes que se trataron con paclitaxel y cisplatino.

Es posible que los pacientes que experimentaron una reacción tromboembólica venosa tengan un mayor riesgo de recurrencia si reciben bevacizumab en combinación con quimioterapia frente a la quimioterapia como monoterapia.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) En los ensayos clínicos con bevacizumab, se observó insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas hasta la fecha, pero se produjeron principalmente en pacientes con cáncer de mama metastásico. En cuatro ensayos de fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 y AVF3694g) en pacientes con cáncer de mama metastásico, se informó ICC de grado 3 o mayor (NCI-CTCAE v3) en hasta 3,5% de los pacientes que se trataron con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con hasta 0,9% de los pacientes en los grupos de control. Para los pacientes del estudio AVF3694g que recibieron antraciclinas de manera concomitante con bevacizumab, las incidencias de ICC de grado 3 o mayor para los grupos respectivos de bevacizumab y de control fueron similares a aquellas de los otros estudios de cáncer de mama metastásico: 2,9% en el grupo de antraciclina y bevacizumab y 0% en el grupo de antraciclina y placebo. Asimismo, en el estudio AVF3694g las incidencias de ICC de todo grado fueron similares entre los grupos que recibieron antraciclina + bevacizumab (6,2%) y antraciclina + placebo (6,0%).

La mayoría de los pacientes que padecían ICC durante los ensayos con cáncer de mama metastásico (cMm) demostraron una mejora de los síntomas y/o la función del ventrículo izquierdo después de recibir terapia médica adecuada. En la mayoría de los ensayos clínicos de bevacizumab, se excluyeron a los pacientes con ICC preexistente de grado II a IV según el NYHA (New York Heart Association). Por lo tanto, no se dispone de información sobre el riesgo de ICC en esta población. La exposición previa a antraciclinas y/o radiación de la pared torácica puede ser un factor de riesgo de desarrollar ICC. Se observó un aumento de la incidencia de ICC en un ensayo clínico de pacientes con linfoma difuso de células B grandes cuando recibieron bevacizumab con una dosis de doxorubicina acumulativa mayor de 300mg/m2. Este ensayo clínico de fase III comparó rituximab/ciclofosfamida/doxorubicina/vincristina/prednisona (R- CHOP) más bevacizumab con R-CHOP sin bevacizumab. Mientras que la incidencia de ICC estuvo, en ambos grupos por encima de la observada previamente para el tratamiento con doxorubicina, la tasa fue mayor en el grupo que recibió R-CHOP mas bevacizumab. Estos resultados indican que se debe considerar la observación clínica de cerca con evaluaciones cardiacas adecuadas para los pacientes que se exponen a dosis acumulativas de doxorubicina mayores de 300 mg/m2 en combinación con bevacizumab.

Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo choque anafiláctico)/reacciones a la infusión En algunos ensayos clínicos, se informaron reacciones anafilácticas y de tipo anafilactoide con más frecuencia en pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia que en aquellos que recibieron quimioterapia como monoterapia. La incidencia de estas reacciones en algunos ensayos clínicos de bevacizumab es frecuente (hasta 5% en los pacientes que se trataron con bevacizumab).

Infecciones En un ensayo clínico de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se informaron infecciones de grado 3 a 5 en hasta 24% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta 13% de los pacientes que se trataron con paclitaxel y topotecán.

Insuficiencia/fertilidad ovárica En NSABP C-08, un ensayo de fase III de bevacizumab en tratamientos adyuvantes de pacientes con cáncer de colon, la incidencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica, definida como amenorrea que dura 3 meses o más, el nivel de hormona folículo estimulante (FSH) ≥30 mLU/mL y una prueba de embarazo de betagonadotropina coriónica humana (β-HCG) en suero con resultado negativo se evaluó en 295 mujeres premenopáusicas. Se informaron nuevos casos de insuficiencia ovárica en 2,6% pacientes en el grupo de mFOLFOX-6 en comparación con 39% de los pacientes de grupo de mFOLFOX-6 + bevacizumab. Luego de interrumpir el tratamiento con bevacizumab, se recuperó la función ovárica en 86,2% de estas mujeres en evaluación.

Se desconocen los efectos en la fertilidad a largo plazo del tratamiento con bevacizumab.

Alteraciones en los resultados de laboratorio

Es posible que la disminución del recuento de neutrófilos, la disminución del recuento de glóbulos blancos y la presencia de proteína en la orina se asocien con el tratamiento con bevacizumab. En los ensayos clínicos, se produjeron las siguientes alteraciones en los resultados de laboratorio de Grado 3 y 4 (NCI-CTCAE v.3) en pacientes tratados con bevacizumab con al menos una diferencia del 2% en comparación con los grupos de control correspondientes: hiperglucemia, disminución de la hemoglobina, hipopotasemia, hiponatremia, disminución del recuento de glóbulos blancos, aumento del índice internacional normalizado (INR). Los ensayos clínicos demostraron que los aumentos transitorios de la creatinina sérica (entre 1,5 y 1,9 veces el nivel inicial), con o sin proteinuria, se relacionan con la administración de bevacizumab. El aumento observado de la creatinina sérica no se relacionó con una mayor incidencia de las manifestaciones clínicas de deterioro renal en pacientes tratados con bevacizumab.

Otras poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada En ensayos clínicos aleatorizados, la edad >65 años se asoció con un aumento del riesgo de padecer reacciones tromboembólicas arteriales, incluidos accidentes cerebrovasculares (ACV), ataques isquémicos transitorios (AIT) e infartos de miocardio (IM). Otras reacciones más frecuentes que se observaron en pacientes mayores de 65 años fueron leucopenia de grado 3 a 4 y trombocitopenia (NCICTCAE v.3), y neutropenia, diarrea, náuseas, cefalea y fatiga de todo grado en comparación con aquellos pacientes de ≤65 años cuando se trataron con bevacizumab. En un ensayo clínico, la incidencia de hipertensión de grado ≥3 fue dos veces mayor en pacientes de

65 años que en el grupo de pacientes más jóvenes (<65 años). En un estudio de pacientes con cáncer ovarico recurrente resistente al platino, también se informaron alopecia, inflamación de las mucosas, neuropatía sensorial periférica, proteinuria e hipertensión, y se produjeron en al menos 5% más en el grupo que recibió CT+BV para los pacientes que se trataron con bevacizumab de ≥65 años de edad en comparación con los pacientes que se trataron con bevacizumab de <65 años. No se observó un aumento de la incidencia de otras reacciones, incluidas perforación gastrointestinal, complicaciones de cicatrización de las heridas, insuficiencia cardiaca congestiva y hemorragia en pacientes adultos mayores (>65 años) que recibieron bevacizumab en comparación con aquellos de ≤65 años que se trataron con bevacizumab.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y la eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años. En el estudio BO25041 de bevacizumab incorporado a la radioterapia (RT) posoperatoria con temozolomida concomitante y adyuvante en pacientes pediátricos con glioblastoma supratentorial, infratentorial, cerebeloso o glioma de alto grado recientemente diagnosticado, el perfil de seguridad fue comparable con aquel que se observó en otros tipos tumorales en adultos tratados con bevacizumab. En el estudio BO20924 de bevacizumab con el tratamiento estándar actual contra rabdomiosarcoma y sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcoma, el perfil de seguridad de los niños tratados con bevacizumab fue comparable con aquel que se observó en adultos tratados con bevacizumab.

Bevacizumab no está aprobado para su administración en pacientes menores de 18 años. En informes de bibliografía publicada, se observaron casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes menores de 18 años de edad tratados con bevacizumab.

Experiencia poscomercialización

Tabla 3. Reacciones adversas informadas en el entorno de poscomercialización

Clasificación por órganos y sistemas (SOC)	Reacciones (Frecuencia*)
Infecciones e Infestaciones	Fascitis necrotizante, normalmente secundaria a las complicaciones de cicatrización de las heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístulas (rara)
Trastornos del sistema inmunológico	Reacciones de hipersensibilidad y reacciones a la infusión (frecuente); con las manifestaciones simultáneas posibles siguientes: disnea/dificultad para respirar, sofoco/enrojecimiento/erupción, hipotensión o hipertensión, desaturación del oxígeno, dolor de pecho, rigores y náuseas/vómitos (consulte “Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo choque anafiláctico)/reacciones a la infusión” que aparecen más arriba) Choque anafiláctico (rara)
Trastornos del sistema nervioso	Encefalopatía hipertensiva (muy rara) Síndrome de encefalopatía reversible posterior (SERP) (rara)
Trastornos vasculares	Microangiopatía trombótica renal con o sin la administración concomitante de sunitinib., y Microangiopatía glomerular oclusiva hialina que puede manifestarse clínicamente como proteinuria (frecuencia no conocida)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Perforación del tabique nasal (frecuencia no conocida) Hipertensión pulmonar (frecuencia no conocida) Disfonía (frecuente)
Trastornos gastrointestinales	Úlcera gastrointestinal (frecuencia no conocida)
Trastornos hepatobiliares	Perforación de la vesícula biliar (frecuencia no conocida)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Se informaron casos de osteonecrosis de la mandíbula (ONM) en pacientes tratados con bevacizumab, la mayoría de los cuales se presentaron en pacientes con factores de riesgo identificados para ONM, en particular la exposición a bifosfonatos intravenosos y/o antecedentes

—	de enfermedades dentales que requirieron procedimientos dentales invasivos. Se observaron casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes pediátricos tratados con bevacizumab (consulte la sección Población pediátrica).
Trastornos congénitos, familiares y genéticos	Se observaron casos de anomalías fetales en mujeres tratadas con bevacizumab como monoterapia o en combinación con medicamentos quimioterapéuticos embriotóxicos conocidos
*Si se especifica, la frecuencia ha sido obtenida de datos de ensayos clínicos.

Adicionan en trastornos del sistema inmunológico adicionan: “Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo choque anafiláctico)/reacciones a la infusión” que aparecen más arriba). Choque anafiláctico (rara)

Reporte de sospecha de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.

Sobredosis La dosis más alta que se evaluó en humanos (20 mg/kg del peso corporal administrada por vía intravenosa cada 2 semanas) se relacionó con migraña severa en varios pacientes.

Estudios Clínicos Comparativos con Zirabev® Los resultados del programa de ensayos clínicos de Zirabev® respaldan los perfiles de seguridad comparables para Zirabev® y Avastin®.

INTERACCIONES: Efecto de los agentes antineoplásicos sobre la farmacocinética de bevacizumab No se observaron interacciones de relevancia clínica de la quimioterapia administrada de forma concomitante con la farmacocinética de bevacizumab en función de los resultados de los análisis de la farmacocinética poblacional. No existieron diferencias de relevancia estadística ni relevancia clínica en la depuración de bevacizumab en pacientes que recibieron bevacizumab como monoterapia en comparación con pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con interferón alfa-2a, erlotinib o quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).

Efecto de bevacizumab sobre la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos No se observaron interacciones de relevancia clínica de bevacizumab en la farmacocinética de interferón alfa 2a, erlotinib (y su metabolito activo OSI-420) o las quimioterapias con irinotecán (y su metabolito activo SN38), capecitabina, oxaliplatino (según la medición de platino libre y total) y cisplatino administrados de forma simultánea. No es posible llegar a una conclusión sobre el impacto de bevacizumab en la farmacocinética de gemcitabina.

Combinación de bevacizumab y malato de sunitinib En dos ensayos clínicos de carcinoma metastásico de células renales, se informó anemia microangiopática hemolítica (AMAH) en 7 de 19 pacientes que se trataron con bevacizumab (10 mg/kg cada dos semanas) y maleato de sunitinib (50 mg por día). La AMAH es un trastorno hemolítico que puede manifestarse con fragmentación de glóbulos rojos, anemia y trombocitopenia. Además, se observaron hipertensión (incluida la crisis hipertensiva), aumento de creatinina y síntomas neurológicos en algunos de estos pacientes. Todos estos hallazgos fueron reversibles después de la interrupción de la administración de bevacizumab y maleato de sunitinib.

Combinación con terapia a base de platino o taxano Se observaron aumentos de las tasas de neutropenia severa, neutropenia febril o infección con o sin neutropenia severa (incluidas algunas muertes) principalmente en pacientes tratados con terapias a base de platino o taxano en el tratamiento de CPNM.

Radioterapia No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la administración concomitante de radioterapia y bevacizumab.

Anticuerpos monoclonales EGFR en combinación con regímenes de quimioterapia con bevacizumab No se llevaron a cabo estudios de interacciones. No se deben administrar anticuerpos monoclonales EGFR para el tratamiento de mCRC en combinación con la quimioterapia que contiene bevacizumab. Los resultados de los estudios aleatorizados de fase III, PACCE y CAIRO-2, en pacientes con mCRC indican que la administración de anticuerpos monoclonales anti-EGFR, panitumumab y cetuximab, respectivamente, en combinación con bevacizumab y quimioterapia, se asocia con una disminución en la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en ingles) y/o la supervivencia global (OS, por sus siglas en ingles), y con un aumento de la toxicidad en comparación con bevacizumab y quimioterapia como monoterapia.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2.9 KEYTRUDA® 100 mg

Expediente: 20085509 Radicado: 20241274049 Fecha: 23/10/2024 Interesado: MERCK SHARP & DOHME CORP.

Composición: Cada vial por 4 mL contiene 100 mg de Pembrolizumab

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Indicaciones: Melanoma

Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.
Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa. *No se ha demostrado que la administración de pembrolizumab (Keytruda®) como terapia adyuvante a pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida.
Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio III con afectación de ganglios linfáticos que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC)

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con pemetrexed y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no escamoso, metastásico sin aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK.
Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con carboplatino y paclitaxel o nabpaclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC escamoso metastásico.
Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de puntuación de proporción de células tumorales (PPT), determinado por una prueba validada, sin aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK.
Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, determinado mediante una prueba validada y que han recibido quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido la terapia previa para estas aberraciones antes de recibir Pembrolizumab (Keytruda®).
Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC resecable en estadio II, IIIA o IIIB (T3-4N2) cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante, continuando luego como monoterapia en el tratamiento adyuvante.

Mesotelioma pleural maligno (MPM)

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno (MPM) avanzado o metastásico irresecable tipo histológico no epitelioide en estado funcional ECOG de 0 a 1.

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC)

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con platino y fluorouracilo (FU), está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico o con carcinoma no resecable, de células escamosas de cabeza y cuello recurrente (HNSCC) que expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada.
Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC recurrente, metastásico o no resecable y cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada.

Linfoma de Hodgkin clásico (cLH)

Pembrolizumab (Keytruda®) en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, que no han respondido a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o después de al menos dos tratamientos previos cuando el TAPH no es una opción de tratamiento.

Carcinoma Urotelial

Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, que han recibido quimioterapia que contiene platino.

Cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE)

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) no resecable o metastásico localmente avanzado HER-2 negativo cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a 1.

Cáncer Esofágico

Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer esofágico localmente avanzado recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD- L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada, y que han recibido una línea de terapia sistémica previa.
Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de esófago localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a 10.

Cáncer Colorrectal (CRC)

Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal (CRC, por sus siglas en inglés) no resecable o metastásico con elevada inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR) determinado por una prueba validada.

Carcinoma del tracto biliar (BTC):

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con gemcitabina y cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma del tracto biliar (BTC) metastásico o no resecable localmente avanzado.

Carcinoma de células renales (RCC)

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC).
Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con RCC avanzado.
Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con RCC con riesgo de recurrencia intermedio-alto o alto después de nefrectomía, o después de nefrectomía y resección de lesiones metastásicas, cuyas células tumorales expresan PDL-1 mayor o igual a 1%.

Cáncer de Cérvix

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cérvix persistente, recurrente o metastásico en mujeres adultas cuyos tumores expresan PD- L1 con un CPS mayor o igual a 1.

Carcinoma Endometrial

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma endometrial avanzado que tienen progresión de la enfermedad después de un tratamiento sistémico previo en cualquier escenario y que no son candidatos a radiación o cirugía curativa.

Cáncer de mama triple negativo (TNBC)

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) localmente recurrente no resecable o metastásico cuyos tumores expresan PD- L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada.
Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo (TNBC por sus siglas en inglés) en estadio temprano de alto riesgo en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante y luego continuado en monoterapia como tratamiento adyuvante después de cirugía.

Modificación de dosificación / grupo etario.
Modificación de precauciones o advertencias.
Inserto Versión 072024 fecha de revisión 15-Mayo-2024 allegado mediante radicado 20241274049.
IPP Versión 072024 fecha de revisión 15-Mayo-2024 allegado mediante radicado 20241274049.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241274049, se solicita modificaciones de dosificación y grupo etario y precauciones y advertencias; asimismo, Versión 072024 fecha de revisión 15- Mayo-2024 y la información para prescribir Versión 072024 fecha de revisión 15-Mayo- 2024 allegados mediante Radicado 20241274049 para pembrolizumab (Keytruda®) solución inyectable 100 mg.

La Sala encuentra que la modificación consiste en incluir que, cuando la indicación lo especifique, se deben realizar las pruebas para evaluar expresión PD-L1 o estatus tumoral MSI-H/dMMR, aspecto con el que la Sala concuerda, sin embargo, considera inconveniente que se mencione alguna marca registrada de pruebas de laboratorio.

Adicionalmente, solicita incluir texto sobre escalamiento de dosis de axitinib según tolerancia, en la indicación “en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado”, la Sala se permite informar al interesado que este texto ya está incluido en la información farmacológica.

Por lo anterior la Sala recomienda retirar el nombre comercial del kit para determinar selección de pacientes cuando sea pertinente e informa al interesado que la información farmacológica actualizada para pembrolizumab es la siguiente:

Composición: Cada vial por 4 mL contiene 100 mg de Pembrolizumab

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Nuevas Indicaciones:

Melanoma

Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.
Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa. *No se ha demostrado que la administración de pembrolizumab (Keytruda®) como terapia adyuvante a pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida.
Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio III con afectación de ganglios linfáticos que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC)

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con pemetrexed y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no escamoso, metastásico sin aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK.
Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC escamoso metastásico.
Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de puntuación de proporción de células tumorales (PPT), determinado por una prueba validada, sin aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK.
Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, determinado mediante una prueba validada y que han recibido quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido la terapia previa para estas aberraciones antes de recibir Pembrolizumab (Keytruda®).
Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC resecable en estadio II, IIIA o IIIB (T3-4N2) cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante, continuando luego como monoterapia en el tratamiento adyuvante.

Mesotelioma pleural maligno (MPM)

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno (MPM) avanzado o metastásico irresecable tipo histológico no epitelioide en estado funcional ECOG de 0 a 1.

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC)

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con platino y fluorouracilo (FU), está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico o con carcinoma no resecable, de células escamosas de cabeza y cuello recurrente (HNSCC) que expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada.
Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC recurrente, metastásico o no resecable y cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada.

Linfoma de Hodgkin clásico (cLH)

Pembrolizumab (Keytruda®) en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, que no han respondido a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o después de al menos dos tratamientos previos cuando el TAPH no es una opción de tratamiento.

Carcinoma Urotelial

Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, que han recibido quimioterapia que contiene platino.
Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con enfortumab vedotina está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en estado funcional ECOG de 0 a 2.

Cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE)

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) no resecable o metastásico localmente avanzado HER- 2 negativo cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a 1.
Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con trastuzumab, fluoropirimidina y quimioterapia que contiene platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) HER2 positivo no resecable o metastásico localmente avanzado cuyos tumores expresan PD-L1 con una CPS mayor o igual a 1.

Cáncer Esofágico

Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer esofágico localmente avanzado recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada, y que han recibido una línea de terapia sistémica previa.
Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de esófago localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a 10.

Cáncer Colorrectal (CRC)

Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal (CRC, por sus siglas en inglés) no resecable o metastásico con elevada inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR) determinado por una prueba validada.

Carcinoma del tracto biliar (BTC):

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con gemcitabina y cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma del tracto biliar (BTC) metastásico o no resecable localmente avanzado.

Carcinoma de células renales (RCC)

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC).
Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con RCC avanzado.
Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con RCC con riesgo de recurrencia intermedio-alto o alto después de nefrectomía, o después de nefrectomía y resección de lesiones metastásicas.

Cáncer de Cérvix

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimio-radioterapia (radioterapia de haz externo seguida de braquiterapia), está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de cérvix localmente avanzado en estadio III-IVA según FIGO 2014 que no han recibido terapia definitiva previa.
Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cérvix persistente, recurrente o metastásico en mujeres adultas cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 1.

Carcinoma Endometrial

Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma endometrial avanzado que tienen progresión de la enfermedad después de un tratamiento sistémico previo en cualquier escenario y que no son candidatos a radiación o cirugía curativa.
Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con carboplatino y paclitaxel, seguido de Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes adultas con carcinoma endometrial primario avanzado o recurrente, con reparación deficiente de errores de emparejamiento (dMMR).

Cáncer de mama triple negativo (TNBC)

Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo (TNBC por sus siglas en inglés) en estadio temprano de alto riesgo en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante y luego continuado en monoterapia como tratamiento adyuvante después de cirugía.
Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) localmente recurrente no resecable o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada.

Dosificación / grupo etario:

Dosis y administración

General

Selección de Pacientes Si está especificado en la indicación, seleccione a los pacientes para recibir el tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) con base en la presencia de expresión positiva de PD-L1, o estatus tumoral de elevada inestabilidad de microsatélites (MSI- H) o reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR), evaluaciones que deberán realizarse utilizando una prueba validada (ver Indicaciones).

Dosis Recomendada

Pembrolizumab (Keytruda®) es administrado como una infusión intravenosa durante 30 minutos.

La dosis recomendada de pembrolizumab (Keytruda®) en adultos es:

200 mg cada 3 semanas ó
400 mg cada 6 semanas

Para el uso en combinación, ver la información para prescribir de las terapias concomitantes. Al administrar pembrolizumab (Keytruda®) como parte de una combinación con quimioterapia intravenosa, pembrolizumab (Keytruda®) debe administrarse primero.

Para los pacientes con RCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con axitinib, consulte la información para prescribir con respecto a la dosis de axitinib. Cuando se usa en combinación con pembrolizumab (Keytruda®), puede considerarse el escalamiento de la dosis de axitinib por encima de la dosis inicial de 5 mg a intervalos de seis semanas o más. A los pacientes que toleraron axitinib 5 mg dos veces al día durante 2 ciclos de tratamiento consecutivos (es decir, 6 semanas) sin eventos adversos relacionados a axitinib > Grado 2 y con presión arterial bien controlada a ≤ 150/90 mm Hg se les permitió aumentar la dosis de axitinib a 7 mg dos veces al día. Se permitió el aumento de la dosis de axitinib a 10 mg dos veces al día utilizando los mismos criterios. Axitinib podría ser interrumpido o reducido a 3 mg dos veces al día y posteriormente a 2 mg dos veces al día para controlar la toxicidad.

Para pacientes con carcinoma endometrial y RCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con lenvatinib, la dosis inicial recomendada de lenvatinib es de 20 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Los pacientes deben ser tratados con pembrolizumab (Keytruda®) hasta la progresión de la enfermedad o presencia de toxicidad inaceptable. Se han observado respuestas atípicas (es decir, un aumento inicial y transitorio en el tamaño del tumor o nuevas lesiones pequeñas dentro de los primeros meses, seguidas de contracción del tumor). Los pacientes clínicamente estables, con evidencia inicial de progresión de la enfermedad, deben permanecer en tratamiento hasta que se confirme la progresión de la enfermedad.

Para el tratamiento adyuvante de melanoma o RCC, pembrolizumab (Keytruda®) debe ser administrado hasta por un año o hasta la recaída de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del TNBC en estadio temprano de alto riesgo, los pacientes deben ser tratados con pembrolizumab (Keytruda®) neoadyuvante en combinación con quimioterapia durante 8 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 4 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta progresión de la enfermedad que impida la cirugía definitiva o toxicidad inaceptable, seguido por tratamiento adyuvante con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia en quienes no hayan tenido respuesta patológica completa, con 9 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 5 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que experimenten progresión de la enfermedad que impida la cirugía definitiva o con toxicidad inaceptable relacionada con pembrolizumab (Keytruda®) como tratamiento neoadyuvante en combinación con quimioterapia no deben recibir monoterapia con pembrolizumab (Keytruda®) como tratamiento adyuvante.

Para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante de NSCLC resecable, los pacientes deben ser tratados con pembrolizumab (Keytruda®) neoadyuvante en combinación con quimioterapia durante 12 semanas o hasta la progresión de la enfermedad que impida la cirugía definitiva o toxicidad inaceptable, seguido de tratamiento adyuvante con KEYTRUDA como monoterapia durante 39 semanas o hasta recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Modificaciones de la dosis No se recomiendan reducciones de dosis de pembrolizumab (Keytruda®). Suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) para manejar las reacciones adversas como se describe en la Tabla 1.

Tabla 1: Modificaciones de Dosis Recomendadas (ver Advertencias y Precauciones)

Reacciones Adversas	Severidad	Modificación de la dosis
Neumonitis Inmunomediada	Moderada (Grado 2)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4) o moderada recurrente (Grado 2)	Descontinuar permanentemente
Colitis Inmunomediada	Moderada o grave (Grados 2 o 3)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Que amenaza la vida (Grado 4) o grave recurrente (Grado 3)	Descontinuar permanentemente
Nefritis Inmunomediada	Moderada (Grado 2)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4)	Descontinuar permanentemente

Endocrinopatías Inmunomediadas	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1* Para pacientes Con endocrinopatía grave (Grado 3) o que amenaza la vida (Grado 4) que mejora a Grado 2 o menor y es controlada con reemplazo hormonal, puede considerarse la continuación de KEYTRUDA®.
Hepatitis inmunomediada Para las elevaciones de enzimas hepáticas en pacientes Con RCC tratados con terapia de combinación con axitinib, Consulte las guías de dosificación que se encuentran a continuación de esta tabla	Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >3 a 5 veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina total >1.5 a 3 veces el LSN	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	AST o ALT >5 veces el LSN o bilirrubina total >3 veces el LSN	Descontinuar permanentemente
	Para pacientes con metástasis hepáticas que inician tratamiento Con elevación moderada (Grado 2) de AST o ALT, si AST o ALT incrementa ≥50% con relación a su valor basal y dura ≥1 semana	Descontinuar permanentemente
Reacciones Cutáneas inmunomediadas o síndrome de Stevens- Johnson (SJS, por sus siglas en inglés) o necrólisis epidérmica tóxica (TEN, por sus siglas en inglés)	Reacciones Cutáneas graves (Grado 3) o sospecha de SJS o de TEN	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Reacciones cutáneas graves (Grado 4) o SJS o TEN Confirmados	Descontinuar permanentemente
Otras reacciones adversas inmunomediadas	Con base en la gravedad y tipo de reacción (Grado 2 o Grado 3)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Miocarditis, encefalitis, o síndrome de Guillain-Barré graves o que amenazan la vida (Grados 3 o 4)	Descontinuar permanentemente
	Que amenaza la vida (Grado 4) o grave recurrente (Grado 3)	Descontinuar permanentemente
Reacciones relacionadas con la infusión	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4)	Descontinuar permanentemente

Si la dosis de los corticosteroides no puede ser reducida a ≤10 mg de prednisona o equivalente por día dentro de 12 semanas o la toxicidad relacionada Con el tratamiento no se resuelve a Grados 0-1 dentro de 12 semanas después de la última dosis de pembrolizumab (Keytruda®), entonces pembrolizumab (Keytruda®) debe descontinuarse permanentemente.

En pacientes con cHL, con toxicidad hematológica Grado 4, debe suspenderse KEYTRUDA® hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1.

En pacientes con RCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con axitinib:

Si la ALT o la AST se incrementan ≥3 veces el LSN pero <10 veces el LSN sin bilirrubina total concurrente ≥2 veces el LSN, suspender tanto KEYTRUDA® como axitinib hasta que estas reacciones adversas se recuperen hasta los Grados 0-1. Considerar la posibilidad de un tratamiento con corticosteroides. Considerar la reexposición del paciente con uno solo de los medicamentos o una reexposición secuencial con ambos medicamentos después de la recuperación. Si va a haber una reexposición de axitinib, considerar la reducción de la dosis según la información de prescripción de axitinib.
Si ALT o AST ≥10 veces el LSN o >3 veces el LSN con una bilirrubina total concurrente ≥2 veces el LSN, descontinuar permanentemente tanto pembrolizumab (Keytruda®) como axitinib y considerar la terapia con corticosteroides.

Cuando se administre pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con lenvatinib, interrumpir uno o ambos o reducir la dosis o descontinuar lenvatinib para manejar las reacciones adversas según corresponda. No se recomiendan reducciones de dosis para pembrolizumab (Keytruda®).

Para obtener recomendaciones para el manejo de las reacciones adversas de lenvatinib, consulte la información para prescribir de lenvatinib. Las reducciones de dosis recomendadas para lenvatinib cuando se usa para tratar el carcinoma endometrial o RCC se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Reducciones de Dosis Recomendadas de Lenvatinib para las Reacciones Adversas

Indicación	Dosis Inicial	Primera Reducción de Dosis a	Segunda Reducción de Dosis a	Tercera Reducción de Dosis a
Carcinoma Endometrial	20 mg oral una vez al día	14 mg oral una vez al día	10 mg oral una vez al día	8 mg oral una vez al día
RCC	20 mg oral una vez al día	14 mg oral una vez al día	10 mg oral una vez al día	8 mg oral una vez al día

Modificaciones de Dosis de Lenvatinib para Insuficiencia Renal Grave La dosis recomendada de lenvatinib para pacientes con carcinoma endometrial o RCC e insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault utilizando el peso corporal real) es de 10 mg por vía oral una vez al día. Para información adicional sobre la toxicidad renal con lenvatinib, consulte la información para prescribir de lenvatinib.

Modificaciones de Dosis de Lenvatinib para Insuficiencia Hepática Grave La dosis recomendada de lenvatinib para pacientes con carcinoma endometrial o RCC e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) es de 10 mg por vía oral una vez al día. Para información adicional sobre hepatotoxicidad con lenvatinib, consulte la información para prescribir de lenvatinib.

Preparación y Administración:

Proteger de la luz. No congelar. No agitar.
Espere a que el vial de pembrolizumab (Keytruda®) alcance la temperatura ambiente.
Antes de la dilución, la solución del vial del líquido puede mantenerse sin refrigerar (a temperatura de 25° C o menor) hasta por 24 horas.
Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas extrañas y decoloración antes de su administración.

Pembrolizumab (Keytruda®) es una solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarilla. Desechar el vial si se observan partículas.

Retirar el volumen requerido hasta 4 mL (100 mg) de pembrolizumab (Keytruda®) y transferir a una bolsa intravenosa que contenga cloruro de sodio al 0.9% o glucosa (dextrosa) al 5%, para preparar una solución diluida con una concentración final que oscile de 1 a 10 mg/mL. Mezclar la solución diluida invirtiendo suavemente.
No congelar la solución para infusión.
El producto no contiene conservantes. El producto diluido debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las soluciones diluidas de pembrolizumab (Keytruda®) se pueden conservar a temperatura ambiente por un periodo acumulativo de hasta 6 horas. Las soluciones diluidas de pembrolizumab (Keytruda®) también se pueden conservar en refrigeración a una temperatura entre 2°C y 8°C; sin embargo, el tiempo total desde la dilución de pembrolizumab (Keytruda®) hasta terminar la infusión no debe exceder 96 horas. Si se refrigera, permita que los viales y/o bolsas IV alcancen la temperatura ambiente antes de utilizarlos.
Se pueden ver partículas proteicas translúcidas a blancas en la solución diluida.

Administrar la solución para infusión por vía intravenosa durante 30 minutos, utilizando un filtro de 0.2 a 5 µm, estéril, no pirógeno, de baja unión a proteínas, conectado en línea o añadido.

No administrar concomitantemente otros medicamentos a través de la misma línea de infusión.
Desechar cualquier porción no utilizada del vial.

Pacientes Pediátricos No se ha establecido todavía la seguridad, y eficacia de pembrolizumab (Keytruda®) en niños menores de 18 años de edad.

Pacientes Geriátricos No se reportaron diferencias generales, en la seguridad o eficacia, entre pacientes de edad avanzada (65 años y más) y pacientes más jóvenes (menos de 65 años). No es necesario ajustar la dosis en esta población.

Insuficiencia Renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Pembrolizumab (Keytruda®) no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia Hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Pembrolizumab (Keytruda®) no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Contraindicaciones: Pembrolizumab (Keytruda®) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.

Precauciones y Advertencias:

Reacciones adversas inmunomediadas En pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) han ocurrido reacciones adversas inmunomediadas, incluyendo casos graves y fatales. Las reacciones adversas inmunomediadas, pueden ocurrir después de la descontinuación del tratamiento. En los estudios clínicos, la mayoría de las reacciones adversas inmunomediadas fueron reversibles y manejadas con interrupciones de pembrolizumab (Keytruda®), administración de corticosteroides y/o con tratamiento de apoyo. Pueden ocurrir simultáneamente reacciones adversas inmunomediadas que afectan más de un sistema corporal.

Cuando se sospechan reacciones adversas inmunomediadas, se debe asegurar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas. Con base en la severidad de la reacción adversa, suspender pembrolizumab (Keytruda®) y considerar la administración de corticosteroides. Después de mejorar a Grado 1 o menos, iniciar la disminución gradual de corticosteroides y continuar la disminución gradual durante al menos 1 mes. Con base en datos limitados de los estudios clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas inmunomediadas no pudieron ser controladas con el uso de corticosteroides, puede considerarse la administración de otros inmunosupresores sistémicos.

Reiniciar pembrolizumab (Keytruda®) si la reacción adversa permanece en Grado 1 o menor después de la disminución gradual de corticosteroides. Si ocurre otro episodio de reacción adversa grave, descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) permanentemente (ver Dosis y Administración y Reacciones Adversas).

Neumonitis inmunomediada Se ha reportado neumonitis (incluyendo los casos fatales) en pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha neumonitis, evaluar con imágenes radiográficas y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para eventos de Grado 2 o mayores (dosis inicial de prednisona de 1-2 mg/Kg/día o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender pembrolizumab (Keytruda®) en caso de neumonitis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) en neumonitis grave (Grado 3), que amenace la vida (Grado 4) o moderada recurrente (Grado 2) (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Colitis inmunomediada Se ha reportado colitis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas).

Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para los eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de prednisona de 1-2 mg/Kg/día o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender pembrolizumab (Keytruda®) en caso de colitis moderada (Grado 2) o colitis grave (Grado 3) y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) en caso de colitis que amenace la vida (Grado 4). (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Hepatitis inmunomediada Se ha reportado hepatitis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función hepática (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado con base en la evaluación clínica) y síntomas de hepatitis y excluir otras causas. Administrar corticosteroides (dosis inicial de prednisona 0.5-1 mg/Kg/día [para eventos Grado 2] y 1-2 mg/Kg/día [para eventos Grado 3 o mayores] o su equivalente, seguido de una reducción gradual de la dosis) y con base en la severidad de las elevaciones de las enzimas hepáticas, suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Nefritis inmunomediada Se ha reportado nefritis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función renal y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para eventos Grado

2 o mayores (dosis inicial de prednisona de 1-2 mg/Kg/día o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender pembrolizumab (Keytruda®) en caso de nefritis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) en caso de nefritis grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) (Ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Endocrinopatías inmunomediadas Se ha reportado insuficiencia suprarrenal (primaria y secundaria) en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®). También se ha reportado hipofisitis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas).

Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal e hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo) y excluir otras causas.

Administrar corticosteroides para tratar la insuficiencia suprarrenal y otro reemplazo hormonal según lo indicado clínicamente, suspender pembrolizumab (Keytruda®) por hipofisitis o insuficiencia suprarrenal moderadas (Grado 2), suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) por hipofisitis o insuficiencia suprarrenal graves (Grado 3) o que amenacen la vida (Grado 4) (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Se ha reportado diabetes mellitus tipo 1, incluyendo cetoacidosis diabética, en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas).

Monitorear a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Administrar insulina para la diabetes tipo 1 y suspender pembrolizumab (Keytruda®) en casos de hiperglucemia grave, hasta que se logre el control metabólico.

Se han reportado trastornos de la tiroides, incluyendo hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis, en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento; por tanto, se debe monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función tiroidea (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según lo indicado con base en la evaluación clínica) y signos y síntomas clínicos de trastornos de la tiroides. El hipotiroidismo se puede manejar con terapia de reemplazo sin interrupción del tratamiento y sin corticosteroides. El hipertiroidismo se puede manejar sintomáticamente. Suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) en caso de hipertiroidismo grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) (ver Dosis y Administración, Reacciones Adversas y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Se puede considerar la continuación de pembrolizumab (Keytruda®) en pacientes con endocrinopatía grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) que mejoran a Grado 2 o menor y se controlan con reemplazo hormonal.

Reacciones cutáneas graves

Se han reportado reacciones cutáneas graves inmunomediadas en pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®). Monitorear a los pacientes con sospecha de reacciones cutáneas graves y excluir otras causas. Basándose en la severidad de la reacción adversa, suspender o descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) y administrar corticosteroides (ver Dosis y Administración).

Se han reportado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), algunos con resultado fatal, en pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®). En caso de signos o síntomas de SJS o TEN, suspender pembrolizumab (Keytruda®) y dirigir al paciente a una atención especializada para evaluación y tratamiento. Si se confirma SJS o TEN, descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) (ver Dosis y Administración).

Otras reacciones adversas inmunomediadas En menos del 1% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010 se reportaron las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas adicionales: uveítis, miositis, síndrome de Guillain-Barré, pancreatitis, encefalitis, sarcoidosis, síndrome miasténico/miastenia gravis (incluyendo exacerbación), mielitis, vasculitis, hipoparatiroidismo, gastritis, anemia hemolítica, y pericarditis. En otros estudios clínicos con pembrolizumab (Keytruda®) o en el uso postcomercialización se ha reportado: miocarditis, colangitis esclerosante e insuficiencia pancreática exocrina.

En estudios clínicos o en el uso posterior a la comercialización, se han reportado casos de estas reacciones adversas inmunomediadas, algunas de las cuales fueron graves.

Reacciones adversas relacionadas con transplantes El rechazo de trasplante de órganos sólidos ha sido reportado en el contexto postcomercialización en pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®). El tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplante de órganos sólidos. Considerar el beneficio del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) versus el riesgo de posible rechazo de órganos en estos pacientes.

Se ha reportado enfermedad del injerto contra huésped aguda (GVHD, por sus siglas en inglés), incluyendo GVHD fatal después del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®), en pacientes con antecedentes de transplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT por sus siglas en inglés). Los pacientes que han experimentado GVHD después del procedimiento del transplante pueden estar en mayor riesgo de GVHD después del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®).

Considere el beneficio del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) versus el riesgo de una posible GVHD en pacientes con una historia de HSCT alogénico.

Elevación de enzimas hepáticas cuando pembrolizumab (Keytruda®) se administra en combinación con axitinib para RCC Cuando pembrolizumab (Keytruda®) se administra con axitinib, se han reportado frecuencias mayores a las esperadas de elevaciones de ALT y AST Grados 3 y 4 en pacientes con RCC avanzado (ver Reacciones Adversas). Monitorear las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante todo el tratamiento. Considerar un monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas en comparación al que se hace cuando los medicamentos se usan en monoterapia. Siga las pautas de manejo médico para ambos medicamentos (ver Dosis y Administración y la información para prescribir de axitinib).

Aumento de la mortalidad en pacientes con mieloma múltiple cuando pembrolizumab (Keytruda®) se agrega a un análogo de Talidomida y Dexametasona En dos estudios clínicos aleatorizados, en pacientes con mieloma múltiple, la adición de pembrolizumab (Keytruda®) a un análogo de la Talidomida más Dexametasona, un uso para el cual no están indicados los anticuerpos bloqueadores de PD-1 o PD-L1, resultó en un aumento de la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de la Talidomida más Dexametasona fuera de los estudios clínicos controlados.

Reacciones relacionadas con la infusión Se han reportado reacciones de infusión graves, incluyendo hipersensibilidad y anafilaxia, en 6 (0.2%) de los 2799 pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010. En caso de reacciones graves a la infusión, suspender la infusión y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) (ver Dosis y Administración). Los pacientes con reacciones leves o moderadas a la infusión pueden continuar recibiendo pembrolizumab (Keytruda®) con supervisión cercana; se puede considerar la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.

Interacciones: No se han realizado estudios farmacocinéticos formales de interacciones medicamentosas con pembrolizumab (Keytruda®). Debido a que pembrolizumab (Keytruda®) es eliminado de la circulación a través de catabolismo, no se esperan interacciones medicamentosas metabólicas.

Se debe evitar el uso de corticosteroides sistémicos o immunosupresores antes de iniciar el tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) debido a su potencial interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de pembrolizumab (Keytruda®). Sin embargo, los corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores pueden utilizarse después de iniciar pembrolizumab (Keytruda®) para el tratamiento de reacciones adversas inmunomediadas (ver Advertencias y Precauciones). Los corticosteroides también pueden ser usados como pre-medicación, cuando pembrolizumab (Keytruda®) se utiliza en combinación con quimioterapia, como profilaxis antiemética y/o para mitigar las reacciones adversas relacionadas con la quimioterapia.

Uso en poblaciones específicas:

Embarazo No existen datos sobre el uso de pembrolizumab (Keytruda®) en mujeres embarazadas. Tampoco se han realizado estudios de reproducción animal con pembrolizumab (Keytruda®); sin embargo, se ha demostrado que el bloqueo de la señalización PD-L1, en modelos murinos de gestación, afecta la tolerancia al feto y resulta en un aumento de pérdidas fetales. Estos resultados indican un riesgo potencial, con base en su mecanismo de acción, que la administración de pembrolizumab (Keytruda®) durante el embarazo pudiera causar daño fetal, incluyendo aumento de las tasas de aborto o nacimiento de fetos muertos. Se sabe que la IgG4 (inmunoglobulina) humana cruza la barrera placentaria y pembrolizumab (Keytruda®) es una IgG4; por tanto, el pembrolizumab (Keytruda®) tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. Pembrolizumab (Keytruda®) no se recomienda durante el embarazo, a menos que el beneficio clínico supere el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) y al menos durante 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab (Keytruda®).

Madres Lactantes Se desconoce si pembrolizumab (Keytruda®) es secretado en la leche humana.

Debido a que muchos fármacos se secretan en la leche humana, se debe tomar una decisión de descontinuar la lactancia o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®), teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de pembrolizumab (Keytruda®) para la madre.

Nuevas reacciones adversas:

Experiencia en los Estudios Clínicos

La seguridad de pembrolizumab (Keytruda®) se evaluó en 2799 pacientes en estudios controlados y no controlados. La mediana de duración del tratamiento fue de 4.2 meses (rango 1 día a 30.4 meses) incluyendo 1153 pacientes tratados durante seis meses o más y 600 pacientes tratados durante un año o más.

Pembrolizumab (Keytruda®) fue descontinuado por reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en el 5% de los pacientes. Ocurrieron eventos adversos serios (EAS) relacionados al tratamiento reportados hasta 90 días después de la última dosis en el 10% de los pacientes que recibieron pembrolizumab

(Keytruda®). De estos EAS relacionados con el tratamiento, los más comunes fueron neumonitis, colitis, diarrea y pirexia.

Reacciones adversas inmunomediadas [ver Advertencias y Precauciones]: Las reacciones adversas inmunomediadas se presentan con base en 2799 pacientes con melanoma y NSCLC. El perfil de seguridad fue generalmente similar para los pacientes con melanoma y NSCLC.

La Tabla 3 presenta la incidencia de las reacciones adversas inmunomediadas de acuerdo al Grado que ocurrieron en pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®).

Tabla 3: Reacciones Adversas Inmunomediadas

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 2 mg/Kg cada 3 semanas o 10 mg/Kg cada 2 o 3 semanas n=2799	—	—	—	—
Reacción Adversa	Todos los grados (%)	Grado 2 (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)	Grado 5 (%)
Hipotiroidismo*	8.5	6.2	0.1	0	0
Hipertiroidismo†	3.4	0.8	0.1	0	0
Neumonitis‡	3.4	1.3	0.9	0.3	0.1
Colitis	1.7	0.4	1.1	<0.1	0
Insuficiencia Suprarrenal	0.8	0.3	0.3	<0.1	0
Hepatitis	0.7	0.1	0.4	<0.1	0
Hipofisitis	0.6	0.2	0.3	<0.1	0
Nefritis§	0.3	0.1	0.1	<0.1	0
Diabetes Mellitus Tipo 1	0.2	<0.1	0.1	0.1	0
<0.1 0
Insuficiencia Suprarrenal 0.8 0.3 0.3
<0.1 0
Hepatitis 0.7 0.1 0.4
<0.1 0
Hipofisitis 0.6 0.2 0.3
<0.1 0
Nefritis§ 0.3 0.1 0.1
<0.1 0
Diabetes Mellitus Tipo 1 0.2
<0.1 0.1 0.1 0

En estudios individuales de pacientes con HNSCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=909) la incidencia de hipotiroidismo fue de 16.1% (todos los Grados) con 0.3% de Grado

En pacientes con HNSCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia de platino y 5-FU (n=276), la incidencia de hipotiroidismo fue de 15.2%, todos los casos fueron Grados 1 o 2. En pacientes con cHL (n=389) la incidencia de hipotiroidismo fue de 17%, todos los casos fueron de Grado 1 o 2. En el estudio adyuvante de pacientes con RCC resecado tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=488) la incidencia de hipotiroidismo fue de 21% (todos los Grados) con 0.2% de Grado 3. † En el estudio adyuvante de pacientes con RCC resecado tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=488) la incidencia de hipertiroidismo fue de 12% (todos los Grados) con 0.2% de Grado 3. ‡ En estudios individuales de pacientes con NSCLC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n total = 2022), la incidencia de neumonitis (todos los grados) varió de 3.8% a 8.3%. En pacientes con cHL tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia, la incidencia de neumonitis (todos los Grados) varió de 5.2% a 10.8% para pacientes con cHL en KEYNOTE-087 (n=210) y en KEYNOTE-204 (n=148), respectivamente. § En pacientes con NSCLC no escamoso tratados con pembrolizumab (Keytruda®) 200 mg en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino (n = 405) la incidencia de nefritis fue del 1.7% (todos los grados) con 1.0% Grado 3 y 0.5% Grado 4.

Endocrinopatías: La mediana de tiempo de inicio de la insuficiencia suprarrenal fue de 5.3 meses (rango 26 días a 16.6 meses). No se alcanzó la mediana de la duración (rango 4 días a 1.9+ años). La insuficiencia suprarrenal llevó a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 1 (<0.1%) paciente. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en 5 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de la hipofisitis fue de 3.7 meses (rango 1 día a 11.9 meses). La mediana de la duración fue de 4.7 meses (rango 8+ días a 12.7 + meses). La hipofisitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 4 (0.1%) pacientes. La hipofisitis se resolvió en 7 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipertiroidismo fue de 1.4 meses (rango 1 día a 21.9 meses). La mediana de la duración fue de 2.1 meses (rango 3 días a 15.0+ meses). El hipertiroidismo provocó descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 2 (<0.1%) pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en 71 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipotiroidismo fue de 3.5 meses (rango 1 día a 18.9 meses). La mediana de la duración no se alcanzó (rango 2 días a 27.7+ meses). Un paciente (<0.1%) descontinuó pembrolizumab (Keytruda®) debido a hipotiroidismo.

Neumonitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3.3 meses (rango 2 días a 19.3 meses). La mediana de la duración fue de 1.5 meses (rango 1 día a 17.2+ meses). La neumonitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 36 (1.3%) pacientes. La neumonitis se resolvió en 55 pacientes.

Colitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de colitis fue de 3.5 meses (rango 10 días a 16.2 meses). La mediana de la duración fue de 1.3 meses (rango 1 día a 8.7+ meses). La colitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 15 (0.5%) pacientes. La colitis se resolvió en 41 pacientes.

Hepatitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 1.3 meses (rango 8 días a 21.4 meses). La mediana de la duración fue de 1.8 meses (rango 8 días a 20.9+ meses). La hepatitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 6 (0.2%) pacientes. La hepatitis se resolvió en 15 pacientes.

Nefritis: La mediana del tiempo hasta la aparición de la nefritis fue de 5.1 meses (rango 12 días a 12.8 meses). La mediana de duración fue de 3.3 meses (rango 12 días a 8.9+ meses). La nefritis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 3 (0.1%) pacientes. La nefritis se resolvió en 5 pacientes.

Otros eventos adversos

Melanoma

La tabla 4 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes con melanoma tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE-006.

Los eventos adversos más comunes (reportados en al menos el 15% de los pacientes) fueron artralgias y tos.

Tabla 4: Eventos Adversos que ocurrieron en ≥ 10% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®) y con una Incidencia mayor que en el brazo de Ipilimumab (Diferencia entre brazos de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grado 3]) (KEYNOTE-006)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 10 mg/Kg cada 2 o 3 semanas n=555	—	Ipilimumab 3 mg/Kg cada 3 semanas n=256	—
Eventos Adversos	Todos los Grados (%)	Grado 3* (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3* (%)
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	18	0	10	1
Dolor de espalda	12	1	7	1
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Tos	17	0	7	0
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Vitiligo	11	0	2	0
—	Pembrolizumab (Keytruda®) 2 mg/Kg cada 3 semanas n=178	—	Quimioterapia n=171	—
---	---	---	---	---
Eventos Adversos	Todos los Grados (%)	Grados 3-4* (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3-4* (%)
Trastornos Gastrointestinales
Dolor abdominal	13	2	8	1
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo

Prurito	25	0	8	0
Salpullido	13	0	8	0
Trastornos de la Nutrición y del Metabolismo
Hiponatremia	11	3	5	1
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	15	1	10	1
Prurito 25 0 8 0
Salpullido 13 0 8 0
Trastornos de la Nutrición y del Metabolismo
Hiponatremia 11 3 5 1
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia 15 1 10 1
*De estos eventos adversos en ≥10%, ninguno fue reportado como Grado 4 en pacientes que recibieron KEYTRUDA® a dosis de 2 mg/Kg. La hiponatremia se reportó Como Grado 4 en un paciente que recibió quimioterapia.

En general, el perfil de seguridad fue similar entre todas las dosis y entre los pacientes previamente tratados con ipilimumab y los pacientes que no habían recibido tratamiento con ipilimumab.

Melanoma Resecado Entre los 969 pacientes con melanoma resecado incluidos en KEYNOTE-716 y los 1019 pacientes con melanoma resecado incluidos en KEYNOTE-054, las reacciones adversas fueron generalmente similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma no resecable o metastásico o NSCLC.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas

Terapia Combinada

La tabla 6 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®), pemetrexed y quimoterapia con platino en KEYNOTE-189. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC no tratados previamente que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel en KEYNOTE-407 fueron en general similares a los que ocurrieron en pacientes en KEYNOTE-189 con la excepción de alopecia (46%) y artralgia (21%).

Tabla 6: Eventos Adversos que ocurrieron en ≥20% de los pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) con Pemetrexed y Quimioterapia basada en Platino y con una Incidencia mayor que en pacientes que recibieron Placebo con Pemetrexed y Quimioterapia basada en Platino (Diferencia entre los brazos ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (KEYNOTE-189)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) + Pemetrexed + Quimioterapia basada en platino n=405	—	Placebo + Pemetrexed + Quimioterapia basada en platino n=202	—
Eventos Adversos	Todos los Grados* (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3- 4 (%)

Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración	—	—	—	—
Fatiga	41	6	38	2.5
Astenia	20	6	24	3.5
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	31	5	21	3.0
Trastornos Hematológicos y del Sistema Linfático
Neutropenia	27	16	24	12
Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo
Salpullido	20	1.7	11	1.5
Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración Fatiga 41 6 38 2.5 Astenia 20 6 24 3.5 Trastornos Gastrointestinales Diarrea 31 5 21 3.0 Trastornos Hematológicos y del Sistema Linfático Neutropenia 27 16 24 12 Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo Salpullido 20 1.7 11 1.5

*Clasificado por NCI CTCAE v4.03

Monoterapia

La Tabla 7 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes con NSCLC previamente tratados que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE-10. El evento adverso más común (reportado en al menos el 15% de los pacientes) fue tos. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC no tratados previamente que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE-024 fueron generalmente similares a aquellos que ocurrieron en los pacientes en KEYNOTE-010.

Tabla 7: Eventos Adversos que Ocurrieron en ≥ 10% de los Pacientes con NSCLC Tratados con KEYTRUDA® y con una Incidencia Mayor que en el Brazo de Docetaxel (Diferencia Entre Brazos de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grado 3]) (KEYNOTE-010)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 2 o 10 mg/Kg cada 3 semanas n=682	—	Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas n=309	—
Evento Adverso	Todos los Grados* (%)	Grado 3* (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3* (%)
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Tos	19	1	14	0
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Erupción	14	<1	7	0
Prurito	11	0	3	<1
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Tos 19 1 14 0
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Erupción 14
<1 7 0
Prurito 11 0 3
<1

*De estos eventos adversos en ≥ 10%, ninguno fue reportado como Grado 4.

Terapia neoadyuvante y adyuvante para NSCLC resecable

Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC resecable que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia que contenía platino, administrados como tratamiento neoadyuvante y continuando como tratamiento adyuvante de monoterapia en KEYNOTE-671, fueron generalmente similares a los que ocurrieron en pacientes en otros ensayos clínicos en todos los tipos de tumores que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia.

Otros tipos de Cáncer

Monoterapia Los eventos adversos que ocurrieron en los pacientes con HNSCC, cHL, carcinoma urotelial, cáncer esofágico o CRC, o tratamiento adyuvante de RCC fueron generalmente similares a los que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC.

Terapia de Combinación Cáncer de Cabeza y Cuello En pacientes con HNSCC que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (platino y 5-FU), los eventos adversos que ocurrieron con una mayor severidad (Grados 3-4) y con una mayor incidencia (diferencia ≥2%) comparado con cetuximab más quimioterapia (platino y 5-FU) fueron: fatiga (7% versus 4.9%), inflamación de la mucosa (10% versus 5%) y estomatitis (8% versus 3.5%).

Mesotelioma pleural maligno (MPM) Entre los 241 pacientes con MPM tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con pemetrexed y quimioterapia con platino en KEYNOTE-483, los eventos adversos fueron generalmente similares a los que ocurrieron en otros pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con pemetrexed y quimioterapia con platino.

Carcinoma urotelial Entre los pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que recibieron KEYTRUDA® más enfortumab vedotina, los eventos adversos fueron generalmente similares a los observados en pacientes que recibieron KEYTRUDA® o enfortumab vedotina como monoterapia. La incidencia de erupción maculopapular con la combinación fue de 36% en todos los Grados (10% Grados 3-4), que es mayor que la observada con KEYTRUDA® en monoterapia.

Cáncer gástrico En pacientes con cáncer gástrico que reciben pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (fluoropirimidina y platino), los eventos adversos ocurren en al menos el 20 % de los pacientes y con una mayor incidencia (≥2% de diferencia) de gravedad de Grados 3-4 en comparación con placebo más quimioterapia (fluoropirimidina y platino) fueron: anemia (12% frente a 10%), disminución del recuento de plaquetas (7% frente a 5%).

En pacientes con cáncer gástrico que reciben pembrolizumab (Keytruda®) más trastuzumab y quimioterapia (fluoropirimidina y platino), los eventos adversos ocurren en al menos el 20 % de los pacientes y con una mayor incidencia (≥2 % de diferencia) de gravedad de Grados 3-4 en comparación con placebo más trastuzumab y quimioterapia (fluoropirimidina y platino) fueron: vómitos (4,6 % frente a 1,9 %), anemia (14 % frente a 12 %), disminución del recuento de plaquetas (14 % frente a 10 %) y linfopenia (13 % frente a 9%).

Cáncer de Cérvix En pacientes con cáncer de cérvix que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) más CRT (cisplatino más radioterapia de haz externo [EBRT por sus siglas en inglés, external beam radiation therapy], seguido de braquiterapia [BT por sus siglas en inglés, brachytherapy], el evento adverso que ocurrió con una mayor incidencia (diferencia ≥2%) de gravedad de Grados 3 a 5 para KEYTRUDA® más CRT en comparación con placebo más CRT fue leucopenia (13% vs. 11%).

En pacientes con cáncer de cérvix que reciben pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y carboplatino) con o sin bevacizumab, los eventos adversos que ocurren con una mayor incidencia (≥2% de diferencia) de Grados 3-5 de gravedad para pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia con o sin bevacizumab en comparación con placebo más quimioterapia con o sin bevacizumab fueron: anemia (30% vs.27%), neutropenia (12% vs.10%), trombocitopenia (8% vs. 5%), astenia (3.6% vs. 1.6%).

Cáncer Esofágico En pacientes con cáncer esofágico, los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes y con una incidencia mayor (≥2% de diferencia) de reacciones con severidad Grado 3-5 para el brazo de pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia (cisplatino y 5-FU) en comparación con el brazo de placebo más quimioterapia (cisplatino y 5-FU) fueron: vómito (7% vs 5%), estomatitis (6% vs 3.8%), disminución en el recuento de neutrófilos (24.1% versus 17.3%), y disminución en el recuento de leucocitos (9.2% vs 4.9%).

Carcinoma de Células Renales

En combinación con Axitinib (KEYNOTE-426)

Los eventos adversos más comunes que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes con RCC no tratados previamente que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) y axitinib en KEYNOTE-426 fueron diarrea, hipertensión, fatiga, hipotiroidismo, disminución del apetito, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, náuseas, ALT aumentada, AST aumentada, disfonía, tos y estreñimiento.

En KEYNOTE-426, se observó una incidencia mayor a la esperada de incremento de ALT (20%) e incremento de AST (13%) de Grados 3 y 4 en pacientes con RCC sin tratamiento previo que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con axitinib. La mediana de tiempo para el inicio del incremento de ALT fue de 2.3 meses (rango: 7 días a 19.8 meses). En pacientes con ALT ≥3 veces el LSN (Grados 2-4, n= 116), la elevación de ALT se resolvió a Grados 0-1 en el 94%. El cincuenta y nueve por ciento de los pacientes con aumento de ALT recibieron corticosteroides sistémicos.

De los pacientes que se recuperaron, 92 (84%) fueron expuestos nuevamente ya sea a monoterapia con pembrolizumab (Keytruda®) (3%) o axitinib (31%) o con ambos (50%). De estos pacientes, el 55% no tuvo recurrencia de ALT >3 veces el LSN, y de aquellos pacientes con recurrencia de ALT >3 veces el LSN, todos se recuperaron.

No hubo eventos adversos hepáticos de Grado 5. [Ver Dosis y Administración y Advertencias y Precauciones]

En Combinación con Lenvatinib (KEYNOTE-581)

La Tabla 8 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos 20% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®) y lenvatinib en KEYNOTE-581.

Tabla 8: Eventos Adversos que ocurrieron en ≥20% de pacientes que recibieron KEYTRUDA® con Lenvatinib y con una incidencia mayor que en pacientes que recibieron Sunitinib (Diferencia entre Brazos ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (KEYNOTE-581)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) + lenvatinib n=352	—	Sunitinib n=340	—
Eventos Adversos	Todos los Grados* (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3-4 (%)
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	61	10	49	5
Náusea	36	2.6	33	0.6
Vómito	26	3.4	20	1.5
Estreñimiento	25	0.9	19	0
Dolor abdominal	21	2.0	8	0.9
Trastornos Vasculares
Hipertensión	55	28	41	19
Trastornos Endocrinos
Hipotiroidismo	47	1.4	26	0
Trastornos del Metabolismo y Nutricionales
Disminución del apetito	40	4.0	31	1.5
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disfonía	30	0	4.1	0
Exámenes
Disminución de peso	30	8	9	0.3
Trastornos Renales y Urinarios
Proteinuria	30	8	13	2.9

Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo	—	—	—	—
Salpullido	27	3.7	14	0.6
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	28	1.4	15	0.3
Trastornos del Sistema Nervioso
Cefalea	23	0.6	16	0.9
Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo
Salpullido 27 3.7 14 0.6
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia 28 1.4 15 0.3
Trastornos del Sistema Nervioso
Cefalea 23 0.6 16 0.9

*Calificado por NCI CTCAE v4.03

Carcinoma Endometrial

En combinación con quimioterapia (KEYNOTE-868)

En pacientes con carcinoma endometrial que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (paclitaxel y carboplatino), los eventos adversos fueron generalmente similares a los observados con pembrolizumab (Keytruda®) solo o quimioterapia sola con la excepción de erupción maculopapular (13 % todos los Grados; 2% Grados 3-4).

En combinación con lenvatinib (KEYNOTE-775)

La tabla 9 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®) y lenvatinib en KEYNOTE-775.

Tabla 9: Eventos Adversos que ocurrieron en ≥20% de pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) con Lenvatinib y con una incidencia mayor que en pacientes que recibieron doxorrubicina o paclitaxel (Diferencia entre brazos de ≥5% [Todos los grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (KEYNOTE-775)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) + lenvatinib n=406	—	Doxorrubicina o paclitaxel n=388	—
Eventos Adversos*	Todos los Grados† (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados† (%)	Grados 3-4 (%)
Trastornos Vasculares
Hipertensión	64	37.9	5.2	2.3
Trastornos Endocrinos
Hipotiroidismo	57	1.2	0.8	0
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	54	8	20	2.1
Náusea	50	3.4	46	1.3
Vómito	37	2.7	21	2.3
Dolor abdominal	20	2.5	14	1.3
Trastornos del Metabolismo y Nutricionales
Disminución del apetito	45	8‡	21	0.5

Análisis	—	—	—	—
Disminución de peso	34	10	6	0.3
Incremento en ALT	21	4.6	5	0.8
Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración
Fatiga	33	5	28	3.1
Astenia	24	6	24	3.9
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	31	1.7	8	0
Trastornos Renales y Urinarios
Proteinuria	29	5	2.8	0.3
Infecciones
Infección del tracto urinario	26	3.9	10	1.0
Trastornos del Sistema Nervioso
Cefalea	25	0.5	9	0.3
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disfonía	23	0	0.5	0
Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo
Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar	21	2.7	0.8	0
*La mediana de duración del tratamiento del estudio fue de 7.6 meses (rango: 1 día a 26.8 meses). La mediana de duración de la exposición a pembrolizumab (Keytruda®) fue de 6.9 meses (rango: 1 día a 25.8 meses) comparado con 3.4 meses (rango: 1 día a 25.8 meses) para quimioterapia.
†Calificado por NCI CTCAE v4.03
‡Se reportó un Grado 5 (0.2%).

Ocurrió descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®), lenvatinib o ambos debido a una reacción adversa (Grados 1-4) en el 30% de los pacientes, 15% pembrolizumab (Keytruda®) y 11% ambos medicamentos. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) fueron diarrea, incremento en ALT y obstrucción intestinal (cada uno 1.0%). Referirse a la información para prescribir de lenvatinib para información sobre descontinuación de lenvatinib.

Ocurrieron interrupciones de la dosis de pembrolizumab (Keytruda®), lenvatinib o ambos debido a una reacción adversa en el 69% de los pacientes; se interrumpió pembrolizumab (Keytruda®) en el 50% y ambos medicamentos fueron interrumpidos en el 31% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción de pembrolizumab (Keytruda®) (≥2%) fueron diarrea (8%), incremento en ALT (3.9%), hipertensión (3.4%), incremento en AST (3.2%), disminución del apetito (2.2%), fatiga (2.2%) infección del tracto urinario (2.2%), proteinuria (2.0%), y astenia (2.0%). Referirse a la información para prescribir de lenvatinib para información sobre interrupción de lenvatinib.

Cáncer de Mama Triple Negativo

KEYNOTE 522: Estudio controlado de tratamiento neoadyuvante y adyuvante de pacientes con TNBC en estadio temprano de alto riesgo.

En pacientes con TNBC en estadio temprano de alto riesgo que reciben pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel seguido por doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida), administrado como tratamiento neoadyuvante y continuado como tratamiento adyuvante en monoterapia, las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 20% de pacientes y con una incidencia más alta (≥5% de diferencia) en comparación con los pacientes con TNBC que recibieron placebo en combinación con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel seguido por doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida), administrado como tratamiento neoadyuvante y continuado solo como tratamiento adyuvante fueron diarrea (41% versus 34%), salpullido (30% versus 24%), pirexia (28% versus 19%) y disminución del apetito (23% versus 17%). De estas reacciones adversas, los eventos de Grado 3-4 fueron diarrea (3.2% versus 1.8%), salpullido (1.8% versus 0.3%), pirexia (1.3% versus 0.3%) y disminución del apetito (0.9% versus 0.3%).

KEYNOTE 355: Estudio controlado de terapia combinada en pacientes con TNBC localmente recurrente no resecable o metastásico.

En pacientes con TNBC que reciben pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia (paclitaxel, nabpaclitaxel, o gemcitabina y carboplatino), las reacciones adversas que ocurren en al menos el 20% de los pacientes y a una mayor incidencia (diferencia ≥5%) comparado con los pacientes con TNBC que reciben placebo en combinación con quimioterapia (paclitaxel, nab paclitaxel, o gemcitabina y carboplatino) fueron diarrea (28% vs. 23%), apetito disminuido (21% vs. 14%) y salpullido (20% vs. 12%). De estas reacciones adversas, los eventos de Grado 3-4 fueron diarrea (1.8% vs. 1.8%), apetito disminuido (0.8% vs. 0.4%) y salpullido (0.8% vs. 0.0%).

Carcinoma de las vías biliares En pacientes con carcinoma del tracto biliar (BTC, por sus siglas en inglés) que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia (gemcitabina y cisplatino), los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia más alta (≥5%) en comparación con placebo más quimioterapia fueron: pirexia (26% vs. 20%), salpullido (17% vs. 9%), prurito (15% vs. 10%) e hipotiroidismo (9% vs. 2,6%).

De estos eventos adversos, los de Grado 3-4 fueron pirexia (2,3% vs. 0,9%), salpullido (0,6% vs. 0,4%), prurito (0,0% vs. 0,0%) e hipotiroidismo (0,2% vs. 0,0%).

Experiencia postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de pembrolizumab (Keytruda®). Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artritis Trastornos oculares: Síndrome Vogt-Koyanagi-Harada Trastornos del sistema inmune: linfohistiocitosis hemofagocítica Trastornos del sistema Nervioso: neuritis óptica

Sobredosis: No hay información sobre sobredosificación con pembrolizumab (Keytruda®). No se ha determinado la dosis máxima tolerada de pembrolizumab (Keytruda®). En estudios clínicos, los pacientes recibieron hasta 10 mg/Kg con un perfil de seguridad similar al observado en pacientes que recibieron 2 mg/Kg.

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados estrechamente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas y deben recibir tratamiento sintomático apropiado.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2.10 YERVOY® 5 mg/mL SOLUCION INYECTABLE PARA INFUSION INTRAVENOSA.

Expediente: 20031989 Radicado: 20241275685 Fecha: 24/10/2024 Interesado: BRISTOL MYERS SQUIBB DE COLOMBIA S.A.

Composición: Cada vial por 10 mL contiene IPILIMUMAB 50 mg

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Melanoma: Ipilimumab (Yervoy®) como monoterapia o en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma avanzado (irresecable o metastásico).

Carcinoma de células renales (RCC): Ipilimumab (Yervoy®) en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC): Ipilimumab (Yervoy®) en combinación con nivolumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o recurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.

Mesotelioma pleural maligno Ipilimumab (Yervoy®) en combinación con nivolumab, está indicado como tratamiento en primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable tipo histológico no epitelioide con expresión de PD-L1 en células tumorales ≥ 1%.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de reacciones adversas
Inserto allegado mediante radicado 20241275685
IPP allegado mediante radicado 20241275685

CONCEPTO:

Revisada la información allegada mediante Radicado 20241275685, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita modificación de indicaciones, dosificación y reacciones adversas para el producto ipilimumab (Yervoy®) 5 mg/mL asimismo, aprobación de inserto y la información para prescribir allegados mediante Radicado 20241275685 para la indicación “Carcinoma Hepatocelular (CHC) irresecable: YERVOY® (Ipilimumab) en combinación nivolumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable”.

Como soporte el interesado allega:

El estudio NCT04039607 (CheckMate-9DW) es un ensayo clínico fase 3, multicéntrico, aleatorizado y abierto que evaluó la eficacia y seguridad de la combinación de nivolumab más ipilimumab frente al tratamiento estándar (lenvatinib o sorafenib) como terapia de primera línea en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable. Se incluyeron 668 pacientes (335 en el brazo experimental y 333 en el brazo comparador), reclutados en 163 centros de 25 países, con un seguimiento mínimo de 26,8 meses y una mediana de 35,20 meses.

Las características basales fueron equilibradas entre ambos grupos. La edad mediana fue de 65 vs 66 años, con predominio masculino (81% vs 83%). La mayoría de los pacientes presentaban enfermedad avanzada (BCLC C: 73% vs 71%), estado funcional ECOG 0 (70% vs 73%) y función hepática Child-Pugh A (76% vs 79%). La invasión macrovascular estuvo presente en 23% vs 28% y la diseminación extrahepática en 56% vs 52%. Un 32% vs 34% de los pacientes tenían alfafetoproteína ≥400 ng/ml.

En cuanto al tratamiento, el brazo experimental recibió nivolumab 1 mg/kg más ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas por 4 ciclos, seguido de nivolumab 480 mg cada 4 semanas hasta progresión o toxicidad, con un máximo de 2 años. El brazo comparador recibió lenvatinib (85%) o sorafenib (15%).

El desenlace primario de supervivencia global (SG) mostró una mejora estadísticamente significativa a favor de la combinación inmunoterapéutica. La mediana de SG fue de 23,66 meses (IC 95%: 18,83–29,44) frente a 20,63 meses (IC 95%: 17,48–22,54) en el grupo estándar, con un hazard ratio (HR) de 0,79 (IC 95%: 0,65–0,96; p=0,018), lo que representa una reducción del 21% en el riesgo de muerte.

Aunque las curvas de Kaplan–Meier se cruzaron inicialmente y no mostraron separación significativa antes de los 12 meses, posteriormente se observó un beneficio sostenido con mayor separación en el tiempo. A los 24 meses, las tasas de SG fueron 49,4% vs 39,2%, y a los 36 meses 37,5% vs 24,1%, con aproximadamente 38% vs 24% de pacientes vivos a 3 años.

En términos de respuesta tumoral evaluada por revisión central independiente (BICR), la tasa de respuesta objetiva fue significativamente mayor con nivolumab más ipilimumab (36% vs 13%), incluyendo respuestas completas en 7% vs 2%. Las respuestas fueron además más duraderas, con una mediana de duración de 30,4 meses vs 12,9 meses, y proporciones más altas de pacientes con respuestas mantenidas a ≥24 meses (55% vs 35%) y ≥36 meses (47% vs no aplicable). El tiempo mediano hasta la respuesta fue más corto en el grupo experimental (2,2 vs 3,7 meses).

El tiempo hasta el deterioro de los síntomas (TTSD), evaluado mediante la escala HCS del FACT-Hep, también favoreció significativamente a la combinación inmunoterapéutica. La mediana de TTSD fue de 2,60 meses vs 2,14 meses, con un HR de 0,76 (IC 95%: 0,62–0,93; p=0,0059), lo que representa una reducción del 24% en el riesgo de deterioro sintomático. Estos hallazgos se complementan con los resultados reportados por los pacientes (PROs), que mostraron una tendencia hacia mejoría en la calidad de vida (HRQoL) en el grupo nivolumab más ipilimumab, mientras que el grupo estándar experimentó deterioros clínicamente significativos.

En cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP), considerada un desenlace exploratorio, no se observaron diferencias significativas en la mediana (9,07 vs 9,20 meses; HR 0,87, IC 95%: 0,72–1,06). Sin embargo, a más largo plazo se evidenció una tendencia favorable al grupo experimental, con tasas de SLP a 18 meses de 33,7% vs 18,0% y un mayor tiempo hasta la progresión (16,46 vs 11,07 meses), lo que sugiere un beneficio sostenido en un subgrupo de pacientes.

El perfil de seguridad fue consistente con el conocido para cada tratamiento. La proporción de eventos adversos de cualquier grado fue similar (99,7% vs 98,5%), aunque los eventos adversos graves y las descontinuaciones fueron más frecuentes en el grupo nivolumab más ipilimumab (17% vs 4%). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron menos frecuentes globalmente en el grupo experimental (83,7% vs 91,4%), con tasas similares de eventos grado 3–4 (41,3% vs 42,5%). Como era esperable, los eventos inmunomediados (hepatitis, alteraciones tiroideas, rash) fueron más frecuentes con inmunoterapia, mientras que eventos típicos de inhibidores tirosina quinasa como hipertensión (30% vs 2%), síndrome mano-pie (27% vs 2%) y proteinuria (15% vs 0%) fueron más comunes en el grupo SOC. La mortalidad global fue menor en el grupo experimental (57,8% vs 68,9%), y no se identificaron nuevas señales de seguridad.

La toxicidad reportada fue de 84% vs 91% para grupo de nivolumab más ipilimumab vs lenvatinib/sorafenib, respectivamente. Toxicidad grado 3/4 ocurrió en 41% en grupo de nivolumab más ipilimumab y 42% para lenvatinib/sorafenib. 086 toxicidad limitante fue reportada en 18% para grupo de combinación de nivolumab más ipilimumab y 10% para grupo comparador.

En conclusión, la Sala encuentra la combinación de nivolumab más ipilimumab mostró un balance beneficio-riesgo favorable, por tanto, recomienda aprobar las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia con la siguiente información así:

Nuevas indicaciones Melanoma Ipilimumab (YERVOY®) como monoterapia o en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma avanzado (irresecable o metastásico).

Carcinoma de células renales (RCC) Ipilimumab (YERVOY®) en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) Ipilimumab (YERVOY®) en combinación con nivolumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o recurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.

Mesotelioma pleural maligno Ipilimumab (YERVOY®) en combinación con nivolumab, está indicado como tratamiento en primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable tipo histológico no epitelioide con expresión de PD-L1 en células tumorales ≥ 1%.

Carcinoma Hepatocelular

Ipilimumab (Yervoy®) en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado o irresecable.

Nueva dosificación Dosis recomendada Las dosis recomendadas de YERVOY como monoterapia se presentan en la Tabla 1

Tabla 1: Dosis recomendadas de YERVOY como monoterapia

Indicación	Dosis recomendada de YERVOY	Duración de la terapia
Melanoma irresecable o metastásico	3 mg/kg cada 3 semanas*	Máximo de 4 dosis
Carcinoma Hepatocelular	3 mg/kg cada 3 semanas* con nivolumab 1 mg/kg	En combinación con nivolumab durante un máximo de 4 dosis. Después de completar un máximo de 4 dosis de terapia combinada, administrar nivolumab como agente único hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable

Infusión intravenosa de 30 minutos.

Las dosis recomendadas de YERVOY en combinación con otros agentes terapéuticos se presentan en la Tabla 2. Remítase a la respectiva Información de Prescripción para cada agente terapéutico administrado en combinación con YERVOY para obtener información de la dosis recomendada, según corresponda.

Tabla 2: Dosis recomendadas de YERVOY en combinación con otros agentes terapéuticos*

Indicación	Dosis recomendada de YERVOY	Duración de la terapia
Melanoma irresecable o metastásico	3 mg/kg cada 3 semanas‡ con nivolumab 1 mg/kg‡	En combinación con nivolumab por un máximo de 4 dosis o hasta una toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero. Después de completar 4 dosis de terapia combinada, administrar nivolumab como monoterapia hasta la progresión de la

Tabla 2: Dosis recomendadas de YERVOY en combinación con otros agentes terapéuticos*

Indicación	Dosis recomendada de YERVOY	Duración de la terapia
		enfermedad o una toxicidad inaceptable.†
Carcinoma de células renales avanzado	1 mg/kg cada 3 semanas‡ con nivolumab 3 mg/kg‡	En combinación con nivolumab por un máximo de 4 dosis. Después de completar 4 dosis de terapia combinada, administrar nivolumab como monoterapia hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.†
Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente	1 mg/kg cada 6 semanas con nivolumab 360 mg cada 3 semanas‡ y quimioterapia con doblete de platino, según la histología, cada 3 semanas	En combinación con nivolumab hasta la progresión de la enfermedad, la aparición de una toxicidad inaceptable o hasta 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad. †
		2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino según la histología.
Mesotelioma pleural maligno	1 mg/kg cada 6 semanas con nivolumab 360 mg cada 3 semanas‡	En combinación con nivolumab hasta la progresión de la enfermedad, la aparición de una toxicidad inaceptable o hasta 2 años de tratamiento en pacientes sin progresión de la enfermedad.

Consulte la Información de Prescripción de los agentes administrados en combinación con YERVOY para obtener información sobre las dosis recomendadas, según corresponda. † Consulte la Información de Prescripción de nivolumab para obtener información sobre la dosis después de completar su uso en combinación con YERVOY. ‡ Infusión intravenosa durante 30 minutos el mismo día.

Modificaciones de dosis recomendadas para reacciones adversas No se recomiendan reducciones de dosis para YERVOY. En general, se debe suspender YERVOY en caso de reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune severas (Grado 3). Discontinuar permanentemente YERVOY por reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune potencialmente mortales (Grado 4), reacciones mediadas por la respuesta inmune recurrentes severas (Grado 3) que requieren tratamiento con inmunosupresores sistémicos, reacciones persistentes moderadas (Grado 2) o severas (Grado 3) que duran 12 semanas o más después de la última dosis de YERVOY (excluyendo las endocrinopatías), o incapacidad de reducir la dosis de corticosteroides a 10 mg o menos de prednisona o equivalente por día dentro de las 12 semanas de iniciados los esteroides. Las modificaciones de dosis de YERVOY o YERVOY en combinación con nivolumab por reacciones adversas que requieren un manejo distinto del indicado en estas guías generales se resumen en la Tabla 3.

Cuando YERVOY se administra en combinación con nivolumab, suspender o discontinuar permanentemente tanto YERVOY como nivolumab en caso de toxicidad.

Reacción adversa	Severidad*	Modificaciones de la dosis
Reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune [véase Advertencias y Precauciones (5.1)]
Colitis	Grado 2	Suspendera
	Grado 3 o 4	Discontinuar permanentemente
Hepatitis sin compromiso tumoral del hígado o hepatitis con compromiso tumoral del hígado/no HCC	Aumentos de AST o ALT más de 3 veces y hasta 5 veces el LSN o aumentos de bilirrubina total más de 1.5 veces y hasta 3 veces el LSN	Suspendera
	AST o ALT más de 5 veces el LSN o bilirrubina total más de 3 veces el LSN	Discontinuar permanentemente
Hepatitis con compromiso tumoral del hígadob	El nivel basal de AST/ALT es más de 1 y hasta 3 veces el LSN y aumenta a más de 5 y hasta 10 veces el LSN o el nivel basal de AST/ALT es más de 3 y hasta 5 veces el LSN y aumenta a más de 8 y hasta 10 veces el LSN.	Suspendera

—	Aumentos de AST/ALT a más de 10 veces el LSN o aumentos de bilirrubina total a más de 3 veces el LSN.	Discontinuar permanentemente
Afecciones dermatológicas exfoliativas	Sospecha de SJS, TEN o DRESS	Suspender
	Confirmación de SJS, TEN o DRESS	Discontinuar permanentemente
Endocrinopatíasc	Grados 3 o 4	Suspender hasta que el paciente esté clínicamente estable o discontinuar permanentemente según la gravedad
Neumonitis	Grado 2	Suspendera
	Grado 3 o 4	Discontinuar permanentemente
Nefritis y disfunción renal	Aumento de creatinina en sangre de Grado 2 o 3	Suspendera
	Aumento de creatinina en sangre de Grado 4	Discontinuar permanentemente
Toxicidades neurológicas	Grado 2	Suspendera
	Grado 3 o 4	Discontinuar permanentemente
Miocarditis	Grado 2, 3 o 4	Discontinuar permanentemente
Reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune [véase Advertencias y Precauciones (5.1)]
Afecciones oftalmológicas	De Grado 2, 3 o 4 que no mejoren a Grado 1 dentro de las 2 semanas de recibir tratamiento tópico o que requieran tratamiento sistémico	Discontinuar permanentemente
Otras reacciones adversas
Reacciones relacionadas con la infusión [véase Advertencias y Precauciones (5.2)]	Grado 1 o 2	Interrumpir o retrasar la velocidad de infusión
	Grado 3 o 4	Discontinuar permanentemente
Eosinofilia y Síntomas
Sistémicos, SJS = síndrome de Stevens Johnson, TEN (Por sus siglas en inglés) = necrólisis epidérmica tóxica, LSN = límite superior del rango normal.
∗ Basado en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE), versión 4.03.
a Reiniciar en pacientes con resolución completa o parcial (Grado 0 o 1) luego de la disminución gradual de los corticosteroides.

Discontinuar permanentemente si no se alcanza la resolución completa o parcial dentro de las 12 semanas de la última dosis o si no se puede reducir la dosis de prednisona a 10 mg por día (o equivalente) o una dosis menor dentro de las 12 semanas de iniciados los esteroides. b Si los niveles de AST/ALT son menores o iguales al LSN en condición basal, suspender o discontinuar permanentemente YERVOY en función de las recomendaciones para hepatitis sin compromiso hepático. c Dependiendo de la gravedad clínica, considerar suspender por endocrinopatía de Grado 2 hasta que los síntomas mejoren con reemplazo hormonal. Reiniciar una vez que se hayan resuelto los síntomas agudos.

Preparación y administración

No agitar el producto.
Verificar visualmente que no haya partículas ni decoloración en el producto antes de la administración.
Desechar el vial si la solución está turbia, presenta una decoloración pronunciada (el color de la solución puede ser amarillo pálido) o si presenta partículas extrañas que no sean transparentes o blancas, o partículas amorfas.

Preparación de la solución

Dejar reposar el vial a temperatura ambiente durante, aproximadamente, 5 minutos antes de preparar la infusión.
Extraer el volumen necesario de YERVOY y colocarlo en una bolsa para infusión intravenosa.
Diluir con cloruro de sodio al 0.9% para inyección o dextrosa al 5% para inyección, hasta alcanzar una concentración final que oscile entre 1 mg/mL a 2 mg/mL. Mezclar la solución diluida por inversión suave.
Luego de la preparación, almacenar la solución diluida en condiciones de refrigeración (2ºC a 8ºC) o a una temperatura entre 20ºC a 25ºC durante no más de 24 horas desde el momento de la preparación hasta el momento de la infusión.
Descartar la porción de solución no utilizada. Descartar los viales parcialmente usados o vacíos de YERVOY.

Administración

No coadministrar junto con otros fármacos a través de la misma vía intravenosa.
Limpiar la vía intravenosa con cloruro de sodio para inyección al 0.9% o dextrosa para inyección al 5%, después de cada dosis.
Administrar la solución diluida de YERVOY por infusión intravenosa durante 30 minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro en línea estéril, no pirogénico, con baja unión a proteínas.
Cuando se administra en combinación con nivolumab, primero infundir nivolumab seguido de YERVOY el mismo día. Cuando se administra con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino, infundir nivolumab primero, seguido por YERVOY y luego la quimioterapia con doblete de platino el mismo día. Usar bolsas de infusión y filtros separados para cada infusión.

Nuevas reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en otras secciones del prospecto.

Reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune graves y mortales [véase Advertencias y Precauciones].
Reacciones relacionadas con la infusión [véase Advertencias y Precauciones].

Experiencia en estudios clínicos Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diferentes, los índices de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse en forma directa con los índices de los estudios clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar los índices observados en la práctica clínica.

Los datos que se describen en la sección Advertencias y Precauciones reflejan la exposición a YERVOY 3 mg/kg como monoterapia (o en combinación con una vacuna peptídica gp100 experimental) en 511 pacientes del estudio MDX010-20; YERVOY 1 mg/kg administrado en combinación con nivolumab 3 mg/kg en 1362 pacientes de los estudios CHECKMATE-214, CHECKMATE-142, CHECKMATE-227 y en el CHECKMATE-743; YERVOY 3 mg/kg administrado con nivolumab 1 mg/kg en 456 pacientes enrolados en el CHECKMATE-067, el CHECKMATE-040 y otro ensayo aleatorizado; y YERVOY 1 mg/kg administrado en combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino en el CHECKMATE-9LA.

Carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable

La seguridad de YERVOY en combinación con nivolumab se evaluó en CHECKMATE- 9DW, un ensayo aleatorizado de etiqueta abierta en pacientes con CHC irresecable.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir YERVOY en combinación con nivolumab (n = 335) o a elección del investigador (n = 333) de lenvatinib o sorafenib.

En el brazo de elección del investigador, 275 y 50 de los pacientes tratados recibieron lenvatinib o sorafenib, respectivamente. Los pacientes recibieron uno de los siguientes tratamientos:

YERVOY 3 mg/kg administrado por vía intravenosa durante 30 minutos en combinación con nivolumab 1 mg/kg administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas, durante un máximo de 4 dosis, seguido de nivolumab en monoterapia a 480 mg administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada 4 semanas, o
Elección del investigador: o Lenvatinib 8 mg por vía oral al día (si el peso corporal <60 kg) o 12 mg por vía oral al día (si el peso corporal ≥60 kg), o o Sorafenib 400 mg por vía oral dos veces al día

En el brazo de YERVOY y nivolumab, la mediana de duración de la exposición a nivolumab fue de 4,7 meses (intervalo: <0,1 a 24,4 meses), el 45 % estuvo expuesto durante >6 meses y el 30 % estuvo expuesto durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 57% de los pacientes tratados con YERVOY en combinación con nivolumab. Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas en el ≥2% de los pacientes que recibieron YERVOY en combinación con nivolumab fueron lesión renal aguda (2,7 %), ascitis (2,7 %), colitis (2,7 %), neumonía (2,4 %) e insuficiencia hepática (2,4 %).

Se produjeron reacciones adversas mortales en 12 (3,6%) pacientes; Estos incluyeron a 4 (1,2%) sujetos que murieron debido a hepatitis inmunomediada o autoinmune.

Se suspendieron los tratamientos con YERVOY y/o nivolumab en el 24% de los pacientes y se retrasaron en el 62% de los pacientes por una reacción adversa.

Las reacciones adversas más comunes (>20%) fueron erupción cutánea, prurito, fatiga y diarrea.

En las tablas 1 y 2 se resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio, respectivamente, en CHECKMATE-9DW.

Tabla 1: Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de los pacientes tratados con YERVOY en combinación con nivolumab - CHECKMATE-9DW

Reacción adversa	YERVOY y nivolumab (n=332)	—	Lenvatinib o sorafenib (n=325)	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
Piel y tejido subcutáneo
Erupción cutáneaa	36	3.6	15	1.2
Prurito	34	1.5	7	0.3
General
Fatigab	33	2.4	39	4
Pirexiac	15	0.6	9	1.5
Edemad	13	1.2	13	1.5
Gastrointestinal
Diarrea	22	2.1	39	3.4
Dolor Abdominale	14	1.2	27	2.5
Náuseas	10	0.3	16	0.9
Tejido musculoesquelético y conectivo
Dolor musculoesqueléticof	23	0.3	17	0.6
Artralgia	12	0.3	13	0.6
Metabolismo y Nutrición
Disminución del apetito	28	1.8	16	1.2

Tabla 1: Reacciones adversas que ocurren en ≥10% de los pacientes tratados con YERVOY en combinación con nivolumab - CHECKMATE-9DW

Reacción adversa	YERVOY y nivolumab (n=332)	—	Lenvatinib o sorafenib (n=325)	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
Endocrino
Hipotiroidismo	14	0	27	0
Hipertiroidismo	11	0.6	1.5	0
Respiratorio, Torácico y Mediastínico
Tos	13	0	8	0
a. Incluye erupción pustulosa, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis atópica, erupción medicamentosa, erupción eritematosa, erupción macular, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa y erupción vesicular.
b. Incluye astenia.
c. Incluye fiebre asociada al tumor.
d. Incluye edema generalizado, edema periférico e hinchazón periférica.
e. Incluye molestias abdominales, dolor abdominal inferior y dolor abdominal superior.
f. Incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico musculoesquelético, molestias musculoesqueléticas, mialgia, dolor de cuello y dolor en las extremidades.
g. Incluye hipotiroidismo primario.
h. Incluye tos productiva.

Las reacciones adversas clínicamente importantes notificadas en el <10% de los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab fueron hiperglucemia (7,8 %), colitis (4,4 %), insuficiencia suprarrenal (4,2 %), neumonitis (2,7 %), pancreatitis (2,4 %).

Tabla 2: Valores de laboratorio que empeoran con respecto al valor iniciala en el ≥20% de los pacientes tratados con YERVOY en combinación con nivolumab - CHECKMATE-9DW

Anormalidad de laboratorio	YERVOY y nivolumab (n=332)	—	Lenvatinib o sorafenib (n=325)	—
	Grados 1-4 (%)	Grados 3-4 (%)	Grados 1-4 (%)	Grados 3-4 (%)
Hematología
Anemia	44	5	40	3.8
Linfopenia	40	6.1	40	8
Trombocitopenia	27	4	44	4.8
Neutropenia	24	4	32	3.5
Química
Aumento de AST	62	29	51	14
Aumento de ALT	61	17	46	9
Aumento de la lipasa	58	16	39	5
Aumento de la albúmina	48	0.9	57	0.6
Hiponatremia	45	6	42	3.8

Tabla 2: Valores de laboratorio que empeoran con respecto al valor iniciala en el ≥20% de los pacientes tratados con YERVOY en combinación con nivolumab - CHECKMATE-9DW

Anormalidad de laboratorio	YERVOY y nivolumab (n=332)	—	Lenvatinib o sorafenib (n=325)	—
	Grados 1-4 (%)	Grados 3-4 (%)	Grados 1-4 (%)	Grados 3-4 (%)
Hiperglucemia	44	15	32	2.1
Aumento de la bilirrubina	44	10	44	8
Aumento de la amilasa	41	6	26	1
Aumento de la fosfatasa alcalina	36	1.2	38	5
Hipocalcemia	29	0.9	46	0
Aumento de la creatinina	26	2.4	23	0.6
Hipopotasemia	21	2.1	20	2.6

Melanoma no resecable o metastásico La seguridad de YERVOY se evaluó en 643 pacientes con melanoma no resecable o metastásico previamente tratados en el estudio MDX010-20. El estudio MDX010-20 excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune activa o a los que recibieron inmunosupresión sistémica para el trasplante de órganos. Los pacientes recibieron YERVOY 3 mg/kg por 4 dosis administradas por infusión intravenosa como agente único (n=131), YERVOY con una vacuna peptídica gp100 experimental (n=380) o una vacuna peptídica gp100 como agente único (n=132). Los pacientes del ensayo recibieron una mediana de 4 dosis (rango: 1 a 4 dosis).

Las características de la población de estudio fueron las siguientes: mediana de edad 57 años (rango: 19 a 90), 59% varones, 94% de raza blanca, y estado funcional ECOG basal 0 (56%).

Se discontinuó la administración de YERVOY a causa de las reacciones adversas en el 10% de los pacientes. La Tabla 4 incluye presenta reacciones adversas observadas en el estudio MDX010-20.

Tabla 4: Reacciones adversas seleccionadas (≥5%) en pacientes que recibieron YERVOY con una diferencia entre brazos >5% para todos los grados y >1% para los Grados 3 a 5 en comparación con la vacuna peptídica gp100 en el estudio MDX010- 20

Reacciones adversas	YERVOY 3 mg/kg n=131	—	YERVOY 3 mg/kg y gp100 n=380	—	gp100 n=132	—
	Todos los grados (%)	Grados 3 a 5 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3 a 5 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3 a 5 (%)
Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración
Fatiga	41	7	34	5	31	3
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	32	5	37	4	20	1
Colitis	8	5	5	3	2	0
Dermatológicas
Prurito	31	0	21	<1	11	0
Erupción cutánea	29	2	25	2	8	0
Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración Fatiga 41 7 34 5 31 3 Trastornos gastrointestinales Diarrea 32 5 37 4 20 1 Colitis 8 5 5 3 2 0 Dermatológicas Prurito 31 0 21
<1 11 0
Erupción cutánea 29 2 25 2 8 0

Melanoma no resecable o metastásico: En combinación con nivolumab La seguridad de YERVOY, administrado con nivolumab o como monoterapia, fue evaluada en el CHECKMATE-067, un ensayo aleatorizado (1:1:1), doble ciego, en 937 pacientes con melanoma no resecable o metastásico no tratado anteriormente. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune, una afección médica que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (más de 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otra medicación inmunosupresora dentro de los 14 días del inicio de la terapia del estudio, un resultado positivo en la prueba de hepatitis B o C, o antecedentes de VIH.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir:

YERVOY 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 90 minutos con nivolumab 1 mg/kg por infusión intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis seguido de nivolumab como monoterapia en una dosis de 3 mg/kg por infusión intravenosa cada 2 semanas (brazo de YERVOY y nivolumab; n = 313), o
Nivolumab 3 mg/kg por infusión intravenosa cada 2 semanas (brazo de nivolumab; n = 313), o
YERVOY 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas por hasta 4 dosis (brazo de YERVOY; n = 311).

La mediana de la duración de la exposición a nivolumab fue de 2.8 meses (rango: 1 día a 36.4 meses) para el brazo de YERVOY y nivolumab. En el brazo de YERVOY y nivolumab, el 39% estuvo expuesto a nivolumab durante ≥6 meses y el 30% durante

1 año.

En pacientes tratados con YERVOY y nivolumab se produjeron reacciones adversas serias (74%), reacciones adversas que condujeron a la discontinuación permanente (47%) o retrasos en la dosificación (58%), y reacciones adversas Grado 3 o 4 (72%).

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥10%) en el brazo de YERVOY y nivolumab fueron diarrea (13%), colitis (10%) y pirexia (10%). Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación de ambos fármacos en el brazo de YERVOY y nivolumab fueron colitis (10%), diarrea (8%), aumento de ALT (4.8%), aumento de AST (4.5%) y neumonitis (1.9%).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) en el brazo de YERVOY y nivolumab fueron fatiga, diarrea, erupción cutánea, náuseas, pirexia, prurito, dolor musculoesquelético, vómitos, disminución del apetito, tos, cefalea, disnea, infección del tracto respiratorio superior, artralgia, y aumento de transaminasas.

Las Tablas 5 y 6 resumen la incidencia de reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-067.

Tabla 5: Reacciones adversas que ocurrieron en ≥10% de los pacientes del brazo de YERVOY y nivolumab o en el brazo de nivolumab y con mayor incidencia que en el brazo de YERVOY (diferencia entre brazos ≥5% para todos los grados o ≥2% para los Grados 3-4) - CHECKMATE-067

Reacciones adversas	YERVOY y nivolumab (n=313)	—	Nivolumab (n=313)	—	YERVOY (n=311)	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
Generales
Fatigaa	62	7	59	1.6	51	4.2
Pirexia	40	1.6	16	0	18	0.6
Gastrointestinales
Diarrea	54	11	36	5	47	7
Nauseas	44	3.8	30	0.6	31	1.9
Vómitos	31	3.8	20	1.0	17	1.6
Piel y tejido subcutáneo
Erupción cutáneab	53	6	40	1.9	42	3.5
Vitiligo	9	0	10	0.3	5	0
Musculoesqueléticas y del tejido conectivo
Dolor musculoesqueléticoc	32	2.6	42	3.8	36	1.9
Artralgia	21	0.3	21	1.0	16	0.3
Metabolismo y nutrición
Disminución del apetito	29	1.9	22	0	24	1.3
Respiratorias, torácicas y mediastínicas
Tos/tos productiva	27	0.3	28	0.6	22	0
Disnea/disnea de esfuerzo	24	2.9	18	1.3	17	0.6
Infecciones
Infección de las vías respiratorias superioresd	23	0	22	0.3	17	0

Reacciones adversas	YERVOY y nivolumab (n=313)	—	Nivolumab (n=313)	—	YERVOY (n=311)	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
Endocrinas
Hipotiroidismo	19	0.6	11	0	5	0
Hipertiroidismo	11	1.3	6	0	1	0
Investigaciones
Disminución de peso	12	0	7	0	7	0.3
Vasculares
Hipertensióne	7	2.2	11	5	9	2.3
a. Incluye astenia y fatiga.
b. Incluye erupción pustular, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis ampollosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa, erupción exfoliativa, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción papuloescamosa y erupción prurítica.
c. Incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor de pecho musculoesquelético, malestar musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor de extremidades y dolor espinal.
d. Incluye infección de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis, faringitis y rinitis.
e. Incluye hipertensión y aumento de la presión arterial.

Reacciones adversas clínicamente importantes en <10% de los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab: Trastornos gastrointestinales: estomatitis, perforación intestinal Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: vitíligo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, síndrome de Sjögren, espondiloartropatía, miositis (incluida polimiositis) Trastornos del sistema nervioso: neuritis, parálisis del nervio peroneo

Tratamiento adyuvante del melanoma La seguridad de YERVOY se evaluó en el estudio E1609, un ensayo abierto, multicéntrico y aleatorizado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo con ganglios linfáticos positivos completamente resecado. Los pacientes recibieron YERVOY 3 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas durante 4 dosis seguidas de 3 mg/kg cada 12 semanas hasta un máximo de 4 dosis adicionales, o interferón-α2b en dosis altas (HDI). Entre los pacientes que recibieron YERVOY, el 55% estuvo expuesto durante 6 meses o más, y el 42% estuvo expuesto durante más de 1 año.

Se produjeron reacciones adversas mortales en el 1.4% de los pacientes que recibieron YERVOY, incluidas perforación gástrica (0.2%) y paro cardíaco (0.2%). Se produjo la interrupción permanente de YERVOY debido a una reacción adversa en el 35% de los pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20%) en el brazo de YERVOY fueron fatiga, diarrea, erupción cutánea, prurito, náuseas y dolor de cabeza. La Tabla 7 resume las reacciones adversas en el estudio E1609.

Otra experiencia clínica En los estudios clínicos en los que los pacientes recibieron YERVOY como monoterapia en dosis que oscilaron entre 0.3 a 10 mg/kg, también se informaron las siguientes reacciones adversas (incidencia menor del 1%, a menos que se especifique lo contrario): urticaria (2%), úlcera del intestino grueso, esofagitis, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal y reacción a la infusión.

Carcinoma de células renales avanzado: En combinación con nivolumab

La seguridad de YERVOY en combinación con nivolumab se evaluó en 1082 pacientes con RCC avanzado no tratado previamente en el CHECKMATE-214. Los pacientes recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab 3 mg/kg intravenosamente cada 3 semanas por 4 dosis, seguido de nivolumab como monoterapia en una dosis de 3 mg/kg cada 2 semanas (n=547) o sunitinib 50 mg administrados por vía oral una vez al día durante las primeras 4 semanas de cada ciclo de 6 semanas (n=535). La mediana de la duración del tratamiento fue de 7.9 meses (rango: 1 día a 21.4+ meses) en el brazo de YERVOY y nivolumab. En este ensayo, el 57% de los pacientes del brazo de YERVOY y nivolumab estuvieron expuestos al tratamiento durante más de 6 meses, y el 38% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante más de 1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 59% de los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab. Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes tratados con YERVOY y nivolumab fueron diarrea, pirexia, neumonía, neumonitis, hipofisitis, lesión renal aguda, disnea, insuficiencia suprarrenal y colitis.

En pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab, el tratamiento del estudio se discontinuó por reacciones adversas en el 31% y se retrasó por reacciones adversas en el 54%.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) en el brazo de YERVOY y nivolumab fueron fatiga, erupción, diarrea, dolor musculoesquelético, prurito, náuseas, tos, fiebre, artralgia, vómitos, disnea y disminución del apetito. La Tabla 8 resume las reacciones adversas que ocurrieron en el CHECKMATE-214.

La Tabla 9 resume las anormalidades de laboratorio que ocurrieron en el CHECKMATE-214.

Además, entre los pacientes con TSH inferior o igual al límite superior del rango normal (LSN) en condición basal, una menor proporción de pacientes experimentó una elevación de TSH emergente del tratamiento mayor que el LSN en el grupo de YERVOY con nivolumab en comparación con el grupo de sunitinib (31% y 61%, respectivamente).

Cáncer colorrectal metastásico MSI-H o dMMR: En combinación con nivolumab La seguridad de YERVOY con nivolumab se evaluó en 119 pacientes con mCRC MSI- H o dMMR previamente tratados en una cohorte de brazo único del CHECKMATE-142.

Todos los pacientes habían recibido quimioterapia previa basada en fluorouracilo para la enfermedad metastásica; el 69% había recibido tratamiento previo con una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, y el 29% había recibido un anticuerpo anti- EGFR. Los pacientes recibieron YERVOY 1 mg/kg y nivolumab 3 mg/kg el Día 1 de cada ciclo de 21 días por 4 dosis, y luego nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. La mediana de la duración de la exposición a YERVOY fue de 2.1 meses.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 47% de los pacientes tratados con YERVOY y nivolumab.

Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en ≥ 2% de los pacientes fueron colitis/diarrea, eventos hepáticos, dolor abdominal, lesión renal aguda, pirexia y deshidratación.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) de la cohorte de YERVOY y nivolumab fueron fatiga, diarrea, pirexia, dolor musculoesquelético, dolor abdominal, prurito, náuseas, erupción, disminución del apetito y vómitos. La Tabla 10 resume las reacciones adversas que ocurrieron en el CHECKMATE-142.

Otras reacciones adversas clínicamente importantes reportadas en menos del 10% de los pacientes que recibieron YERVOY en el CHECKMATE-142 fueron encefalitis (0.8%), miositis necrotizante (0.8%) y uveítis (0.8%). La Tabla 11 resume las anormalidades de laboratorio que ocurrieron en el CHECKMATE-142.

Carcinoma hepatocelular: En combinación con nivolumab

La seguridad de YERVOY 3 mg/kg en combinación con nivolumab 1 mg/kg se evaluó en un subgrupo que comprendía a 49 pacientes con HCC y cirrosis Child-Pugh Clase A quienes progresaron o fueron intolerantes a sorafenib enrolados en la cohorte 4 de CHECKMATE-040. YERVOY y nivolumab se administraron cada 3 semanas por 4 dosis, seguidos de nivolumab 240 mg como monoterapia cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Durante el período de combinación de YERVOY y nivolumab, 33 de 49 (67%) pacientes recibieron las 4 dosis planificadas de YERVOY y nivolumab. Durante todo el período de tratamiento, la mediana de la duración de exposición a YERVOY fue de 2.1 meses (rango: de 0 a 4.5 meses) y a nivolumab fue de 5.1 meses (rango: de 0 a 35+ meses).

El 47% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >6 meses, y el 35% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >1 año. Se produjeron reacciones adversas serias en el 59% de los pacientes. El tratamiento fue discontinuado en el 29% de los pacientes y demorado en el 65% de los pacientes por una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias reportadas en ≥ 4% de los pacientes fueron pirexia, diarrea, anemia, aumento de AST, insuficiencia suprarrenal, ascitis, hemorragia de várices esofágicas, hiponatremia, aumento de bilirrubina en sangre y neumonitis.

Las reacciones adversas clínicamente importantes reportadas en <10% de los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab fueron hiperglucemia (8%), colitis (4%) y aumento de creatina fosfoquinasa en sangre (2%).

En los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab, se produjo rebrote virológico en 4 de 28 (14%) pacientes y en 2 de 4 (50%) pacientes con infección activa por VHB o VHC en condición basal, respectivamente. El rebrote virológico del VHB se definió como un aumento de al menos 1 log en el ADN del VHB para aquellos pacientes con ADN del VHB detectable en condición basal. El rebrote virológico del VHC se definió como un aumento de 1 log en el ARN del VHC desde la condición basal.

Tratamiento de primera línea del NSCLC metastásico: En combinación con nivolumab La seguridad de YERVOY en combinación con nivolumab se evaluó en el CHECKMATE-227, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, multicohorte, de diseño abierto, en pacientes con NSCLC metastásico o recurrente no tratado previamente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK. El ensayo excluyó a pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, meningitis carcinomatosa, enfermedad autoinmune activa o afecciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica.

Los pacientes recibieron YERVOY 1 mg/kg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas y nivolumab 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas o quimioterapia con doblete de platino cada 3 semanas por 4 ciclos. La mediana de la duración de la terapia en pacientes tratados con YERVOY y nivolumab fue de 4.2 meses (rango: de 1 día a 25.5 meses): el 39% de los pacientes recibieron YERVOY y nivolumab durante más de 6 meses, y el 23% de los pacientes recibieron YERVOY y nivolumab durante más de 1 año. Las características de la población fueron las siguientes: mediana de edad 64 años (rango: de 26 a 87); el 48% tenían ≥65 años de edad, el 76% eran de raza blanca, y el 67% eran de sexo masculino.

El estado funcional ECOG en condición basal era 0 (35%) o 1 (65%), el 85% eran exfumadores o fumadores actuales, el 11% tenían metástasis cerebrales, el 28% tenían histología escamosa, y el 72% tenían histología no escamosa.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 58% de los pacientes. YERVOY y nivolumab fueron discontinuados por reacciones adversas en el 24% de los pacientes, y el 53% tuvieron al menos una dosis suspendida por una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron neumonía, diarrea/colitis, neumonitis, hepatitis, embolia pulmonar, insuficiencia suprarrenal e hipofisitis. Se produjeron reacciones adversas mortales en el 1.7% de los pacientes; estas incluyeron eventos de neumonitis (4 pacientes), miocarditis, lesión renal aguda, shock, hiperglucemia, falla orgánica multisistémica e insuficiencia renal. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, erupción cutánea, disminución del apetito, dolor musculoesquelético, diarrea/colitis, disnea, tos, hepatitis, náuseas y prurito.

Las Tablas 14 y 15 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, ocurridas en el estudio CHECKMATE-227.

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en el estudio CHECKMATE-227 fueron: Piel y tejido subcutáneo: urticaria, alopecia, eritema multiforme, vitíligo Gastrointestinales: estomatitis, pancreatitis, gastritis Musculoesqueléticas y del tejido conectivo: artritis, polimialgia reumática, rabdomiólisis Sistema nervioso: neuropatía periférica, encefalitis autoinmune Sangre y sistema linfático: eosinofilia Trastornos oculares: visión borrosa, uveítis Cardíacas: fibrilación auricular, miocarditis

Tratamiento de primera línea del NSCLC metastásico o recurrente: En combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino La seguridad de YERVOY en combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino fue evaluada en el estudio CHECKMATE-9LA. Los pacientes recibieron YERVOY 1 mg/kg administrado cada 6 semanas en combinación con nivolumab 360 mg administrado cada 3 semanas y quimioterapia con doblete de platino administrada cada 3 semanas por 2 ciclos; o quimioterapia con doblete de platino administrada cada 3 semanas por 4 ciclos. La mediana de la duración de la terapia en el brazo de YERVOY en combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino fue de 6 meses (rango: de 1 día a 19 meses): el 50% de los pacientes recibieron YERVOY y nivolumab durante >6 meses, y el 13% de los pacientes recibieron YERVOY y nivolumab durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 57% de los pacientes tratados con YERVOY en combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino. Las reacciones adversas serias más frecuentes (>2%) fueron neumonía, diarrea, neutropenia febril, anemia, lesión renal aguda, dolor musculoesquelético, disnea, neumonitis, e insuficiencia respiratoria. Se produjeron reacciones adversas mortales en 7 (2%) pacientes, que incluyeron toxicidad hepática, insuficiencia renal aguda, septicemia, neumonitis, diarrea con hipopotasemia, y hemoptisis masiva en el contexto de trombocitopenia.

La terapia del estudio con YERVOY en combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino se discontinuó permanentemente por reacciones adversas en el 24% de los pacientes, y el 56% tuvo al menos una suspensión del tratamiento por una reacción adversa. Las reacciones adversas más comunes (>20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, náuseas, diarrea, erupción cutánea, disminución del apetito, constipación y prurito.

Las Tablas 16 y 17 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, en el estudio CHECKMATE-9LA.

La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4. a. Incluye fatiga y astenia. b. Incluye mialgia, dolor de espalda, dolor en extremidades, dolor musculoesquelético, dolor óseo, dolor en el flanco, espasmos musculares, dolor de pecho musculoesquelético, trastorno musculoesquelético, osteítis, rigidez musculoesquelética, dolor de pecho no cardíaco, artralgia, artritis, artropatía, derrame articular, artropatía psoriásica, sinovitis. c. Incluye colitis, colitis ulcerosa, diarrea y enterocolitis. d. Incluye malestar abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y dolor gastrointestinal. e. Incluye acné, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa generalizada, eczema, queratoderma blenorrágica, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción prurítica, exfoliación de la piel, reacción cutánea, toxicidad cutánea, síndrome de Stevens- Johnson, urticaria. f. Incluye prurito y prurito generalizado. g. Incluye tos, tos productiva y síndrome de tos de las vías respiratorias superiores. h. Incluye disnea, disnea en reposo y disnea de esfuerzo. i. Incluye tiroiditis autoinmune, aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre, hipotiroidismo, tiroiditis y disminución de triyodotironina libre.

j. Incluye mareos, vértigo y vértigo posicional.

Tratamiento de primera línea del mesotelioma pleural maligno irresecable: En combinación con nivolumab La seguridad de YERVOY en combinación con nivolumab fue evaluada en el CHECKMATE-743, un ensayo aleatorizado, de etiqueta abierta, en pacientes con mesotelioma pleural maligno irresecable no tratado previamente. Los pacientes recibieron YERVOY 1 mg/kg durante 30 minutos en infusión intravenosa cada 6 semanas y nivolumab 3 mg/kg durante 30 minutos en infusión intravenosa cada 2 semanas durante un lapso de hasta 2 años; o quimioterapia con doblete de platino por hasta 6 ciclos. La mediana de duración del tratamiento en los pacientes tratados con YERVOY y nivolumab fue de 5.6 meses (rango: 0 a 26.2 meses); el 48% de los pacientes recibieron YERVOY y nivolumab durante >6 meses, y el 24% de los pacientes recibieron YERVOY y nivolumab durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 54% de los pacientes que fueron tratados con YERVOY en combinación con nivolumab. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron neumonía, pirexia, diarrea, neumonitis, derrame pleural, disnea, lesión renal aguda, reacciones relacionadas con la infusión, dolor musculoesquelético y embolia pulmonar. Se produjeron reacciones adversas fatales en 4 (1.3%) pacientes, que incluyeron neumonitis, insuficiencia cardíaca aguda, sepsis y encefalitis.

Tanto YERVOY como nivolumab se discontinuaron permanentemente debido a reacciones adversas en el 23% de los pacientes, y el 52% tuvo al menos una dosis suspendida debido a una reacción adversa. Un 4.7% adicional de los pacientes discontinuaron permanentemente solo YERVOY debido a reacciones adversas.

Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, erupción dérmica, diarrea, disnea, náuseas, disminución del apetito, tos y prurito. Las Tablas 18 y 19 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-743.

Tratamiento de primera línea del ESCC irresecable avanzado o metastásico: En combinación con nivolumab

La seguridad de YERVOY en combinación con nivolumab se evaluó en el CHECKMATE-648, un ensayo aleatorizado, con control activo, multicéntrico, abierto, en pacientes con ESCC irresecable avanzado, recurrente o metastásico, sin tratamiento previo. Los pacientes recibieron uno de los siguientes tratamientos:

YERVOY 1 mg/kg cada 6 semanas en combinación con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas.
5-FU (fluorouracilo) 800 mg/m2/día por vía intravenosa los días 1 a 5 (durante 5 días) y cisplatino 80 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 (de un ciclo de 4 semanas).

Entre los pacientes que recibieron YERVOY y nivolumab, la mediana de duración de tratamiento fue de 2.8 meses (rango: 0 a 24 meses).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 69% de los pacientes que recibieron YERVOY en combinación con nivolumab.

Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en ≥2% de los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab fueron neumonía (10%), pirexia (4.3%), neumonitis (4.0%), neumonía por aspiración (3.7%), disfagia (3.7%), función hepática anormal (2.8%), disminución del apetito (2.8%), insuficiencia suprarrenal (2.5%) y deshidratación (2.5%).

Se produjeron reacciones adversas mortales en 5 (1.6%) pacientes que recibieron YERVOY en combinación con nivolumab; estas incluyeron neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, embolia pulmonar y síndrome de distrés respiratorio agudo.

YERVOY y/o nivolumab se discontinuaron en el 23% de los pacientes y se retrasaron en el 46% de los pacientes debido a una reacción adversa.

Las reacciones adversas más comunes informadas en ≥20% de los pacientes tratados con YERVOY en combinación con nivolumab fueron erupción cutánea, fatiga, pirexia, náuseas, diarrea y constipación.

Las Tablas 20 y 21 resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-648.

Experiencia posterior a la comercialización del producto

Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso de YERVOY posterior a su aprobación. Dado que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos de la sangre y el sistema linfático: linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) Trastornos del sistema inmune: enfermedad de injerto versus huésped, rechazo de trasplante de órgano sólido Trastornos dérmicos y del tejido subcutáneo: Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen del riesgo

Sobre la base de los datos obtenidos en estudios en animales y su mecanismo de acción, YERVOY puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [véase Farmacología Clínica]. No hay suficientes datos en humanos sobre la exposición a YERVOY en mujeres embarazadas. En los estudios de reproducción animal, la administración de ipilimumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto causó mayores incidencias de abortos, mortinatos, partos prematuros (con un correspondiente menor peso al nacer), y mayor incidencia de mortalidad infantil de manera relacionada con la dosis (véase Datos). Es probable que los efectos de ipilimumab sean mayores durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo. Se sabe que la IgG1 humana atraviesa la barrera placentaria, e ipilimumab es una IgG1; por lo tanto, ipilimumab tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. Advertir a las mujeres embarazadas sobre el potencial riesgo para el feto.

En la población general de Estados Unidos, el riesgo de referencia estimado de defectos de nacimiento graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos

Datos en animales

En un estudio combinado sobre el desarrollo embriofetal, perinatal y postnatal, se administró ipilimumab a ejemplares preñadas de mono cynomolgus cada 3 semanas a partir del inicio de la organogénesis en el primer trimestre hasta el parto. No se detectaron efectos adversos relacionados con el tratamiento en la reproducción durante los dos primeros trimestres del embarazo. A partir del tercer trimestre, la administración de ipilimumab en dosis que causaron exposiciones de aproximadamente 2.6 a 7.2 veces la exposición humana con una dosis de 3 mg/kg dio lugar a aumentos relacionados con la dosis de los abortos, mortinatos, partos prematuros (con un correspondiente menor peso al nacer), y una mayor incidencia de mortalidad infantil. Además, se identificaron anomalías del desarrollo en el sistema urogenital de 2 monos lactantes expuestos en el útero a 30 mg/kg de ipilimumab (7.2 veces la exposición en humanos basada en el área bajo la curva a una dosis de 3 mg/kg). Un mono lactante hembra tuvo agenesia renal unilateral del riñón izquierdo y del uréter, y 1 mono lactante macho tuvo uretra imperforada con obstrucción urinaria y edema escrotal subcutáneo asociados.

Los ratones genéticamente modificados heterocigóticos para CTLA-4 (CTLA-4 +/−), el objetivo de ipilimumab, parecieron saludables y tuvieron crías heterocigóticas

CTLA-4 +/− sanas. Los ratones heterocigóticos CTLA-4 +/− apareados también tuvieron crías deficientes en CTLA-4 (homocigóticas negativas, CTLA-4 −/−). Las crías homocigóticas negativas CTLA-4 −/− parecieron sanas al nacer, mostraron signos de enfermedad linfoproliferativa multiorgánica a las 2 semanas de vida, y todas murieron a las 3 ó 4 semanas de vida, con linfoproliferación masiva y destrucción de tejidos multiorgánicos.

Mujeres en período de lactancia

Resumen del riesgo

No hay datos sobre la presencia de YERVOY en la leche materna humana ni sobre sus efectos en el lactante o la producción de leche. En monos, Ipilimumab estuvo presente en la leche (véase Datos). Debido a la posibilidad de reacciones adversas serias en el lactante, aconsejar a las mujeres que no amamanten a sus hijos durante el tratamiento con YERVOY ni durante 3 meses luego de la última dosis.

Datos

En las monas tratadas a niveles de dosis que dan como resultado exposiciones 2.6 y 7.2 veces mayores que aquellas alcanzadas en humanos con la dosis de 3 mg/kg, el ipilimumab estuvo presente en la leche en concentraciones de 0.1 y 0.4 mcg/mL, lo cual representa una proporción de hasta 0.3% de la concentración sérica del fármaco en estado estacionario.

Mujeres y varones en edad fértil

Prueba de embarazo

Verificar el estado de embarazo en mujeres en edad fértil antes de iniciar YERVOY [véase Uso en Poblaciones Específicas]

Anticoncepción

YERVOY puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [véase Uso en Poblaciones Específicas]. Aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con YERVOY y durante 3 meses luego de la última dosis.

Uso pediátrico No se han establecido la seguridad ni la eficacia de YERVOY en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico Agente único

De los 511 pacientes que recibieron tratamiento con YERVOY en el estudio MDX010- 20 (melanoma no resecable o metastásico), el 28% tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en la eficacia ni en la seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

En combinación con nivolumab De los 314 pacientes aleatorizados para recibir YERVOY con nivolumab en el estudio CHECKMATE-067, el 41% tenía 65 años o más y el 11% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias generales en cuanto a seguridad o eficacia entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

De los 576 pacientes aleatorizados a YERVOY 1 mg/kg cada 6 semanas con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en el estudio CHECKMATE-227 (NSCLC), el 48% tenían 65 años o más, y el 10% tenían 75 años o más. No se informó una diferencia general en la seguridad entre los pacientes de edad más avanzada y los más jóvenes; sin embargo, hubo una mayor tasa de discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (29%) en relación con todos los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab (18%). De los 396 pacientes en la población de eficacia primaria (PD-L1 ≥ 1%) aleatorizados a YERVOY 1 mg/kg cada 6 semanas con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en el estudio CHECKMATE-227, el cociente de riesgo para la supervivencia global fue de 0.70 (IC del 95%: 0.55, 0.89) en los 199 pacientes de menos de 65 años en comparación con 0.91 (IC del 95%: 0.72, 1.15) en los 197 pacientes de 65 años o más.

De los 303 pacientes aleatorizados a YERVOY 1 mg/kg cada 6 semanas en combinación con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en el CHECKMATE-743 (mesotelioma pleural maligno), el 77% tenía 65 años o más y el 26% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo tasas más altas de reacciones adversas serias y discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (68% y 35%, respectivamente) en relación a todos los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab (54% y 28%, respectivamente). Para los pacientes de 75 años o más que recibieron quimioterapia, la tasa de reacciones adversas serias fue del 34% y la tasa de discontinuaciones debido a reacciones adversas fue del 26% en relación con el 28% y el 19%, respectivamente, para todos los pacientes. El cociente de riesgo para la supervivencia global fue de 0.76 (IC del 95%: 0.52, 1.11) en los 71 pacientes menores de 65 años en comparación con 0.74 (IC del 95%: 0.59, 0.93) en los 232 pacientes de 65 años o más aleatorizados a YERVOY en combinación con nivolumab.

De los 550 pacientes aleatorizados para recibir YERVOY 1 mg/kg con nivolumab en el estudio CHECKMATE-214 (carcinoma de células renales), el 38% tenía 65 años o más y el 8% tenía 75 años o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes ancianos y pacientes más jóvenes. En pacientes ancianos con riesgo intermedio o alto, no se reportaron diferencias generales en la efectividad.

De los 49 pacientes que recibieron YERVOY 3 mg/kg con nivolumab en la Cohorte 4 del CHECKMATE-040 (carcinoma hepatocelular), el 29% tenían entre 65 y 74 años de edad, y el 8% tenían 75 años o más. Los estudios clínicos de YERVOY en combinación con nivolumab no incluyeron un número suficiente de pacientes con carcinoma hepatocelular de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente de los pacientes más jóvenes.

De los 325 pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg cada 6 semanas en combinación con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en el CHECKMATE-648 (ESCC), el 43% tenía 65 años o más, y el 7% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo una mayor tasa de discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (38%) en relación con todos los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab (23%). Para los pacientes de 75 años o más que recibieron quimioterapia, la tasa de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 33% en relación con el 23% para todos los pacientes.

El estudio CA184-029 (tratamiento adyuvante del melanoma) y el CHECKMATE-142 (cáncer colorrectal metastásico) no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente de los pacientes más jóvenes.

En combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino De los 361 pacientes aleatorizados a YERVOY 1 mg/kg cada 6 semanas en combinación con nivolumab 360 mg cada 3 semanas y quimioterapia con doblete de platino cada 3 semanas (durante 2 ciclos) en el CHECKMATE-9LA (NSCLC), el 51% tenían 65 años o más, y el 10% tenían 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo una mayor tasa de discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (43%) en relación con todos los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab y quimioterapia (24%). Para los pacientes de 75 años o más que recibieron quimioterapia solamente, la tasa de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 16% en relación con todos los pacientes que tuvieron una tasa de discontinuación del 13%. Según un análisis actualizado para la supervivencia global, de los 361 pacientes aleatorizados a YERVOY en combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino en el CHECKMATE-9LA, el cociente de riesgo para la supervivencia global fue de 0.61 (IC del 95%: 0.47, 0.80) en 176 pacientes menores de 65 años en comparación con 0.73 (IC del 95%: 0.56, 0.95) en los 185 pacientes de 65 años o más.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2.11 OPDIVO® 40mg/4mL.

Expediente: 20108161 Radicado: 20241276199 Fecha: 25/10/2024 Interesado: BRISTOL MYERS SQUIBB DE COLOMBIA S.A.

Composición: Cada frasco ampolla/vial de 4 mL contiene 40 mg de nivolumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable para infusión intravenosa

Indicaciones: Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC):

Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino.

Previo a recibir Nivolumab (Opdivo®), los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con una terapia aprobada para estas mutaciones.

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o recurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.

Melanoma:

Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia o en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma avanzado (irresecable o metastásico).
Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma de células renales (RCC):

Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) que han recibido terapia anti-angiogénica previa.
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con cabozantinib, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC, por sus siglas en inglés).

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC):

Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico que han sufrido progresión de la enfermedad durante o luego de una terapia basada en platino.

Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE):

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%.

Cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica:

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de la unión gastroesofágica o esofágico, avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).
Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica con enfermedad patológica residual tras quimiorradioterapia neoadyuvante previa.

Adenocarcinoma gástrico:

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).

Mesotelioma pleural maligno

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado como tratamiento en primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable tipo histológico no epitelioide con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%.

Carcinoma urotelial

Nivolumab (Opdivo®) en monoterapia para el tratamiento adyuvante de adultos con carcinoma urotelial músculo invasivo (MIUC, por sus siglas en inglés) con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%, con alto riesgo de recurrencia después de someterse a resección radical del MIUC.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de reacciones adversas

CONCEPTO:

Revisada la información allegada mediante Radicado 20241276199, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita modificación de indicaciones, dosificación / grupo etario y reacciones adversas para el producto nivolumab (Opdivo®) 40 mg/4mL para la indicación “Carcinoma Hepatocelular: OPDIVO® (nivolumab) en combinación ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable”.

Como soporte el interesado allega:

Composición: Cada frasco ampolla/vial de 4 mL contiene 40 mg de Nivolumab

Forma farmacéutica: Solución Inyectable para Infusión Intravenosa

Nuevas Indicaciones:

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC):

Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino.

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o recurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia doble con platino, está indicado como tratamiento neoadyuvante de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) no escamoso resecable (tumores mayores o iguales a 4 cm o ganglios positivos) en estadio IIIA y con expresión PD-L1 mayor o igual a 1% de puntuación de proporción de células tumorales (PPT).

Melanoma:

Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia o en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma avanzado (irresecable o metastásico).
Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.
Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa. *No se ha demostrado que la administración de nivolumab (Opdivo®) como terapia adyuvante a pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida.

Carcinoma de células renales (RCC):

Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) que han recibido terapia anti-angiogénica previa.
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con cabozantinib, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC, por sus siglas en inglés).

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC):

Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico que han sufrido progresión de la enfermedad durante o luego de una terapia basada en platino.

Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE):

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%.
Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado en pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico tras una quimioterapia previa basada en fluoropirimidina y platino.

Cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica:

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de la unión gastroesofágica o esofágico, avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 1 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).
Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica con enfermedad patológica residual tras quimiorradioterapia neoadyuvante previa.

Adenocarcinoma gástrico:

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 1 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).

Mesotelioma pleural maligno

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado como tratamiento en primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable tipo histológico no epitelioide con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%.

Carcinoma urotelial

Nivolumab (Opdivo®) en monoterapia para el tratamiento adyuvante de adultos con carcinoma urotelial músculo invasivo (MIUC, por sus siglas en inglés) con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%, con alto riesgo de recurrencia después de someterse a resección radical del MIUC.

Carcinoma Hepatocelular

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado o irresecable.

Nueva Dosificación / grupo etario: Dosis Recomendada Las dosis recomendadas de nivolumab (Opdivo®) como monoterapia se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Dosis Recomendadas de nivolumab (Opdivo®) como Monoterapia

Indicación	Dosis recomendada de nivolumab (Opdivo®)	Duración de la terapia
Melanoma irresecable o metastásico	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico
Carcinoma de células renales avanzado
Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
Tratamiento adyuvante del melanoma	Pacientes adultos con un peso de 40 kg o más:	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad

Indicación	Dosis recomendada de nivolumab (Opdivo®)	Duración de la terapia
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	inaceptable para una duración máxima del tratamiento de 12 meses
	Pacientes adultos con un peso de menos de 40 kg: 3 mg/kg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 6 mg/kg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)
Tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) durante las primeras 16 semanas, seguido de 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Tratamiento adyuvante del Carcinoma urotelial	240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas. Si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica de 240 mg cada 2 semanas a 480 mg cada 4 semanas, la primera dosis de 480 mg podría administrarse dos semanas después de la última dosis de 240 mg. Al contrario, si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica con 480 mg cada 4 semanas a 240 mg cada 2 semanas, la primera dosis de 240 mg debería administrarse cuatro semanas después de la última dosis de 480 mg.	La duración máxima del tratamiento es de 12 meses, o hasta que haya recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable

Las dosis recomendadas de nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab u otros agentes terapéuticos se presentan en la Tabla 2. Consulte la respectiva Información de Prescripción para cada agente terapéutico administrado en combinación con nivolumab (Opdivo®) para obtener la información de dosificación recomendada, según corresponda.

Tabla 2: Dosis recomendadas de nivolumab (Opdivo®) en combinación con otros agentes terapéuticos

Indicación	Dosis recomendada de nivolumab (Opdivo®)	Duración de la terapia
Melanoma irresecable o metastásico	1 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 3 mg/kg por vía intravenosa durante 90 minutos el mismo día	En combinación con ipilimumab por un máximo de 4 dosis o hasta toxicidad inaceptable, lo que ocurra antes
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Luego de completar 4 dosis de terapia combinada, administrar como monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) y quimioterapia con doblete de platino según histología cada 3 semanas	En combinación con ipilimumab hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o durante un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
		Y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino según histología
Cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable - Tratamiento neoadyuvante	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) en combinación con quimioterapia doble con platino por 3 ciclos	Administrar la combinación de Nivolumab con quimioterapia doble con platino por 3 ciclos.
Carcinoma de células renales avanzado	3 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg por vía intravenosa durante 30 minutos el mismo día	En combinación con ipilimumab por 4 dosis
	240 mg cada 2 semanas	Nivolumab se administra hasta progresión de la

Indicación	Dosis recomendada de nivolumab (Opdivo®)	Duración de la terapia
	(infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos en combinación con cabozantinib 40 mg por vía oral una vez por día alejado de las comidas	enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad. Cabozantinib se administra hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos	Luego de completar 4 dosis de terapia combinada, administrar como monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platinos administrados cada 3 semanas o 240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino administrados cada 2 semanas	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Carcinoma de células escamosas de esófago	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) en combinación con un régimen de quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Mesotelioma pleural maligno	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	En combinación con ipilimumab hasta la progresión de la enfermedad,

Indicación	Dosis recomendada de nivolumab (Opdivo®)	Duración de la terapia
	con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	la aparición de una toxicidad inaceptable o hasta 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Carcinoma hepatocelular	1 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) el mismo día	En combinación con ipilimumab durante un máximo de 4 dosis.
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Después de completar un máximo de 4 dosis de terapia combinada, administrar como monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo 2 años.

Modificaciones de la Dosis No se recomienda ninguna reducción de dosis de nivolumab (Opdivo®). En general, se debe suspender nivolumab (Opdivo®) en caso de reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune que sean graves (Grado 3). Discontinuar permanentemente nivolumab (Opdivo®) por reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune que pongan en peligro la vida (Grado 4), reacciones mediadas por la respuesta inmune graves recurrentes (Grado 3) que requieran tratamiento inmunosupresivo sistémico, o incapacidad para reducir la dosis de corticosteroides a 10 mg o menos de prednisona o equivalente por día dentro de las 12 semanas de iniciados los esteroides.

Las modificaciones de dosis de nivolumab (Opdivo®) o de nivolumab (Opdivo®) en combinación por reacciones adversas que requieran un manejo diferente del indicado en estas guías generales se sintetizan en la Tabla 3 y la Tabla 4.

Cuando nivolumab (Opdivo®) se administra en combinación con ipilimumab, suspender o discontinuar permanentemente tanto ipilimumab como nivolumab (Opdivo®) por una reacción adversa que cumpla con estos lineamientos de modificación de dosis.

a Reiniciar en pacientes con resolución total o parcial (Grado 0 a 1) tras la disminución gradual de los corticosteroides. Discontinuar permanentemente si no se observa resolución total o parcial dentro de las 12 semanas de la última dosis, o si no se puede reducir la dosis de prednisona a 10 mg por día (o equivalente) o menos dentro de las 12 semanas de iniciados los esteroides. b Si los valores de AST y ALT son menores o iguales al ULN en condición basal, suspender o discontinuar permanentemente nivolumab (Opdivo®) en función de las recomendaciones para hepatitis sin compromiso hepático. c Dependiendo de la gravedad clínica, considerar la suspensión por endocrinopatía de Grado 2 hasta que mejoren los síntomas con terapia de reemplazo hormonal. Reiniciar una vez que los síntomas agudos se hayan resuelto.

ALT = alanina aminotransferasa, AST = aspartato aminotransferasa, DRESS = Erupción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos, SJS = Síndrome de Stevens Johnson, TEN = necrólisis epidérmica tóxica, ULN = límite superior del rango normal.

Preparación y Administración Inspeccionar visualmente en busca de partículas y decoloración. Nivolumab (Opdivo®) es una solución de transparente a opalescente, entre incolora y de color amarillo pálido. Descartar si se presenta turbia, decolorada, o contiene material particulado extraño distinto de algunas partículas proteináceas translúcidas a blancas. No agitar.

Preparación

Retirar el volumen requerido de nivolumab (Opdivo®) y transferirlo a una bolsa para infusión intravenosa.
Diluir nivolumab (Opdivo®) con cloruro de sodio al 0.9% para uso inyectable USP, o con dextrosa al 5% para uso inyectable USP, para preparar una infusión con una concentración final de 1 mg/mL a 10 mg/mL. El volumen total de infusión no debe exceder los 160 ml. o Para pacientes con peso corporal ≥40 kg, no exceder un volumen total de infusión de 160 mL. o Para pacientes con peso corporal <40 kg, no exceder un volumen total de infusión de 4 mL/kg de peso corporal.
Mezclar la solución diluida invirtiendo el envase suavemente. No agitar.
Descartar los viales parcialmente usados o los viales vacíos de nivolumab (Opdivo®).
El producto no contiene conservantes.
Luego de su preparación, conservar la solución diluida en alguna de las siguientes condiciones: o a temperatura entre 20°C y 25°C durante no más de 4 horas desde el momento de la preparación. Esto incluye el almacenamiento a temperatura entre 20°C y 25°C de la infusión en el recipiente IV y el tiempo para la administración de la infusión, o o en condiciones de refrigeración a 2°C - 8°C durante no más de 24 horas desde el momento en que se prepara la infusión. Descartar la solución diluida que no haya sido usada dentro de las 24 horas desde su preparación.
No congelar.

Administración

Administrar la infusión durante 30 minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro en línea estéril, no pirogénico, de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0.2 micrómetros a 1.2 micrómetros).
Administrar nivolumab (Opdivo®) en combinación con otros agentes terapéuticos de la siguiente manera: o Con ipilimumab: administrar nivolumab (Opdivo®) primero, seguido de ipilimumab el mismo día. o Con quimioterapia con doblete de platino: administrar nivolumab (Opdivo®) primero, seguido de quimioterapia con doblete de platino el mismo día. o Con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino: administrar nivolumab (Opdivo®) primero, seguido de ipilimumab y luego quimioterapia con doblete de platino el mismo día.
Usar bolsas de infusión y filtros separados para cada infusión.
Enjuagar la vía intravenosa al final de la infusión.
No coadministrar otros fármacos a través de la misma vía intravenosa.

Contraindicaciones: Nivolumab (Opdivo®) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a nivolumab o a cualquier componente del producto.

Precauciones y Advertencias:

Reacciones Adversas Mediadas por la Respuesta Inmune Graves y Fatales Nivolumab (Opdivo®) es un anticuerpo monoclonal que pertenece a una clase de fármacos que se unen al receptor de muerte programada 1 (PD-1) o al ligando de PD 1 (PD-L1), bloqueando la vía de PD-1/PD-L1, eliminando de este modo la inhibición de la respuesta inmune, potencialmente rompiendo la tolerancia periférica e induciendo reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune. Las reacciones adversas inmunomediadas importantes que se enumeran en Advertencias y Precauciones pueden no incluir todas las posibles reacciones inmunomediadas graves y fatales.

Las reacciones adversas inmunomediadas, que pueden ser graves o fatales pueden ocurrir en cualquier sistema de órganos o tejidos. Las reacciones adversas inmunomediadas pueden ocurrir en cualquier momento después de comenzar el tratamiento con un anticuerpo bloqueador de PD-1/PD-L1. Aunque las reacciones adversas inmunomediadas por lo general se manifiestan durante el tratamiento con anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1, también pueden manifestarse después de la discontinuación de los anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1.

La identificación y el tratamiento tempranos de las reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune son esenciales para garantizar el uso seguro de los anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Vigilar de cerca a los pacientes para detectar síntomas y signos que puedan ser manifestaciones clínicas de reacciones adversas inmunomediadas subyacentes. Evaluar las enzimas hepáticas, la creatinina y la función tiroidea en condición basal y periódicamente durante el tratamiento. En caso de sospecha de reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune, realizar los análisis correspondientes para descartar etiologías alternativas, incluidas infecciones. Instituir tratamiento médico de inmediato, incluida la consulta especializada, según corresponda.

Suspender o discontinuar permanentemente nivolumab (Opdivo®) según la gravedad [véase Posología/Dosis y Administración]. En general, si nivolumab (Opdivo®) requiere la interrupción o discontinuación, administrar tratamiento con corticosteroides sistémicos (1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) hasta que mejore a Grado 1 o menos. Cuando mejore a Grado 1 o menos, iniciar la reducción gradual de los corticosteroides y continuar disminuyendo durante al menos 1 mes.

Considerar la administración de otros inmunosupresores sistémicos en pacientes cuyas reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune no son controladas con la terapia con corticosteroides.

Las guías de manejo de la toxicidad para reacciones adversas que no necesariamente requieren esteroides sistémicos (por ejemplo, endocrinopatías y reacciones dermatológicas) se analizan a continuación.

Neumonitis Mediada por la Respuesta Inmune Nivolumab (Opdivo®) puede causar neumonitis mediada por la respuesta inmune, que se define como aquella que requiere el uso de esteroides y no presenta una etiología alternativa clara. En pacientes tratados con otros anticuerpos de bloqueo de PD-1/PD-L1, la incidencia de neumonitis es mayor en pacientes que han recibido radiación torácica previa.

Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia Se produjo neumonitis inmunomediada en el 3.1% (61/1994) de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (<0.1%), Grado 3 (0.9%) y Grado 2 (2.1%). La neumonitis condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) en el 1.1% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) en el 0.8% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (61/61) de los pacientes con neumonitis. La neumonitis se resolvió en el 84% de los 61 pacientes. De los 15 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) por neumonitis, 14 reiniciaron nivolumab (Opdivo®) después de la mejoría de los síntomas; de estos, 4 (29%) tuvieron recurrencia de la neumonitis.

Nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab Nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg En pacientes con NSCLC, se produjo neumonitis inmunomediada en el 9% (50/576) de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas, incluyendo neumonitis inmunomediada de Grado 4 (0.5%), Grado 3 (3.5%) y Grado 2 (4.0%). Cuatro pacientes (0.7%) fallecieron por neumonitis. La neumonitis inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 5% de los pacientes y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 3.6% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% de los pacientes con neumonitis. La neumonitis se resolvió en el 72% de los pacientes. Aproximadamente el 13% (2/16) de los pacientes tuvieron recurrencia de la neumonitis después de reiniciar nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab.

La incidencia y la gravedad de la neumonitis mediada por la respuesta inmune en pacientes con NSCLC tratados con nivolumab (Opdivo®) 360 mg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino fueron comparables con el tratamiento con nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab solamente.

La incidencia y la gravedad de la neumonitis mediada por la respuesta inmune en pacientes con mesotelioma pleural maligno tratados con nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas fueron similares a las registradas en el NSCLC.

Colitis Mediada por la Respuesta Inmune Nivolumab (Opdivo®) puede causar colitis inmunomediada, definida como aquella que requiere el uso de corticosteroides y no presenta una etiología alternativa clara.

Un síntoma común incluido en la definición de colitis fue la diarrea. Se ha notificado infección o reactivación por citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis inmunomediada resistente a los corticosteroides. En caso de colitis resistente a los corticosteroides, considerar la posibilidad de repetir los estudios infecciosos para descartar etiologías alternativas.

Nivolumab (Opdivo®) como Monoterapia Se produjo colitis inmunomediada en el 2.9% (58/1994) de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (1.7%) y Grado 2 (1%). La colitis condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) en el 0.7% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) en el 0.9% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (58/58) de los pacientes con colitis. Cuatro pacientes requirieron la adición de infliximab a dosis altas de corticosteroides. La colitis se resolvió en el 86% de los 58 pacientes. De los 18 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) por colitis, 16 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 12 (75%) tuvieron recurrencia de la colitis.

Nivolumab (Opdivo®) con Ipilimumab Nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo colitis inmunomediada en el 25% (115/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.4%), Grado 3 (14 %) y Grado 2 (8%). La colitis condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 14% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 4.4% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (115/115) de los pacientes con colitis. Aproximadamente el 23% de los pacientes requirieron la adición de infliximab a las dosis altas de corticosteroides. La colitis se resolvió en el 93% de los 115 pacientes. De los 20 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab por colitis, 16 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 9 (56%) tuvieron recurrencia de la colitis.

Nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg Se produjo colitis inmunomediada en el 9% (60/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (4.4%) y Grado 2 (3.7%). La colitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 3.2% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 2.7% de los pacientes con RCC o CRC.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (60/60) de los pacientes con colitis. Aproximadamente el 23% de los pacientes con colitis inmunomediada requirieron la adición de infliximab a las dosis altas de corticosteroides. La colitis se resolvió en el 95% de los 60 pacientes. De los 18 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab por colitis, 16 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 10 (63%) tuvieron recurrencia de la colitis.

Hepatitis y Hepatotoxicidad Mediada por la Respuesta Inmune Nivolumab (Opdivo®) puede causar hepatitis inmunomediada, definida como aquella que requiere el uso de corticosteroides y no presenta una etiología alternativa clara.

Nivolumab (Opdivo®) como Monoterapia Se produjo hepatitis inmunomediada en el 1.8% (35/1994) de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.2%), Grado 3 (1.3%) y Grado 2 (0.4%). La hepatitis condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) en el 0.7% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) en el 0.6% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (35/35) de los pacientes con hepatitis. Dos pacientes requirieron la adición de ácido micofenólico a las dosis altas de corticosteroides. La hepatitis se resolvió en el 91% de los 35 pacientes. De los 12 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) por hepatitis, 11 reiniciaron nivolumab (Opdivo®) después de la mejoría de los síntomas; de estos, 9 (82%) tuvieron recurrencia de la hepatitis.

Nivolumab (Opdivo®) con Ipilimumab Nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo hepatitis inmunomediada en el 15% (70/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (2.4%), Grado 3 (11%) y Grado 2 (1.8%). La hepatitis inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 8% o a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 3.5% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (70/70) de los pacientes con hepatitis. Aproximadamente el 9% de los pacientes con hepatitis inmunomediada requirieron la adición de ácido micofenólico a las dosis altas de corticosteroides. La hepatitis se resolvió en el 91% de los 70 pacientes. De los 16 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab por hepatitis, 14 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 8 (57%) tuvieron recurrencia de la hepatitis.

Nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg Se produjo hepatitis inmunomediada en el 7% (48/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (1.2%), Grado 3 (4.9%) y Grado 2 (0.4%). La hepatitis inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 3.6% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 2.6% de los pacientes con RCC o CRC.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (48/48) de los pacientes con hepatitis. Aproximadamente el 19% de los pacientes con hepatitis inmunomediada requirieron la adición de ácido micofenólico a las dosis altas de corticosteroides. La hepatitis se resolvió en el 88% de los 48 pacientes. De los 17 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab por hepatitis, 14 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 10 (71%) tuvieron recurrencia de la hepatitis.

Nivolumab (Opdivo®) con Cabozantinib Nivolumab (Opdivo®) en combinación con cabozantinib puede causar toxicidad hepática con frecuencias más altas de elevaciones de ALT y AST Grado 3 y 4 en comparación con nivolumab (Opdivo®) solo.

Monitorear las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante éste. Se debe considerar un monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas que cuando se administran los medicamentos como agentes únicos.

Cuando se presenta la elevación de las enzimas hepáticas, interrumpir nivolumab (Opdivo®) y cabozantinib, y considerar la administración de corticosteroides [véase Posología y Administración (2.2)].

Con la combinación de nivolumab (Opdivo®) y cabozantinib, se observó un aumento de ALT o AST de Grados 3 y 4 en el 11% de los pacientes [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Se reportó incremento de ALT o AST > 3 veces el ULN (Grado ≥2) en 83 pacientes, de los cuales 23 (28%) recibieron corticosteroides sistémicos; la elevación de los niveles de ALT o AST se redujo a Grados 0-1 en 74 pacientes (89%). Entre los 44 pacientes con un aumento de ALT o AST de Grado ≥2 que volvieron a recibir nivolumab (Opdivo®) (n = 11) o cabozantinib (n = 9) administrados como agente único o ambos fármacos (n = 24), se observó recurrencia del aumento de ALT o AST Grado

≥2 en 2 pacientes que recibieron OPDIVO, 2 pacientes que recibieron cabozantinib, y 7 pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) y cabozantinib.

Endocrinopatías Mediadas por la Respuesta Inmune

Insuficiencia Suprarrenal Nivolumab (Opdivo®) puede causar insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria.

En caso de insuficiencia suprarrenal de Grado 2 o superior, iniciar tratamiento sintomático, incluida terapia de reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado. Suspender nivolumab (Opdivo®) según la gravedad [véase Dosis/Posología y Administración].

Nivolumab (Opdivo®) como Monoterapia Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 1% (20/1994) de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.4%) y Grado 2 (0.6%). La insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) en el 0.1% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) en el 0.4% de los pacientes.

Aproximadamente el 85% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 90% (18/20) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 35% de los 20 pacientes. De los 8 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) por insuficiencia suprarrenal, 4 reiniciaron nivolumab (Opdivo®) después de la mejoría de los síntomas, y todos requirieron terapia de reemplazo hormonal para su insuficiencia suprarrenal en curso.

Nivolumab (Opdivo®) con Ipilimumab Nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 8% (35/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.2%), Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (4.2%). La insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 0.4% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 2.0% de los pacientes.

Aproximadamente el 71% (25/35) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos.

La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 37% de los 35 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab por insuficiencia suprarrenal, 7 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas, y todos requirieron terapia de reemplazo hormonal para su insuficiencia suprarrenal en curso.

Nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 7% (48/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.3%), Grado 3 (2.5%) y Grado 2 (4.1%).

La insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 1.2% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 2.1% de los pacientes con RCC o CRC.

Aproximadamente el 94% (45/48) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos.

La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 29% de los 48 pacientes. De los 14 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab por insuficiencia suprarrenal, 11 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; todos ellos recibieron terapia de reemplazo hormonal, y 2 (18%) tuvieron recurrencia de la insuficiencia suprarrenal.

Nivolumab (Opdivo®) con Cabozantinib Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 4.7% (15/320) de los pacientes con RCC que recibieron nivolumab (Opdivo®) con cabozantinib, incluidas reacciones adversas Grado 3 (2.2%) y Grado 2 (1.9%). La insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) y cabozantinib en el 0.9% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) y cabozantinib en el 2.8% de los pacientes con RCC.

Aproximadamente el 80% (12/15) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluidos corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 27% (n = 4) de los 15 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con cabozantinib por insuficiencia suprarrenal, 6 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, todos (n = 6) recibieron terapia de reemplazo hormonal y 2 tuvieron recurrencia de la insuficiencia suprarrenal.

Hipofisitis Nivolumab (Opdivo®) puede causar hipofisitis inmunomediada. La hipofisitis puede presentarse con síntomas agudos asociados con un efecto de masa, como dolor de cabeza, fotofobia o defectos del campo visual. La hipofisitis puede causar hipopituitarismo. Iniciar terapia de reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado. Suspender o discontinuar permanentemente nivolumab (Opdivo®) dependiendo de la gravedad [véase Dosis/Posología y Administración].

Nivolumab (Opdivo®) como Monoterapia Se produjo hipofisitis en el 0.6% (12/1994) de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.2%) y Grado 2 (0.3%). La hipofisitis condujo a la discontinuación permanente de nivolumab

(Opdivo®) en <0.1% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) en el 0.2% de los pacientes.

Aproximadamente el 67% (8/12) de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La hipofisitis se resolvió en el 42% de los 12 pacientes. De los 3 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) por hipofisitis, 2 reiniciaron nivolumab (Opdivo®) después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia de la hipofisitis.

Nivolumab (Opdivo®) con Ipilimumab Nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo hipofisitis en el 9% (42/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (6%). La hipofisitis condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 0.9% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 4.2% de los pacientes.

Aproximadamente el 86% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 88% (37/42) de los pacientes con hipofisitis. La hipofisitis se resolvió en el 38% de los 42 pacientes.

De los 19 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab por hipofisitis, 9 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (11%) tuvo recurrencia de la hipofisitis.

Nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg Se produjo hipofisitis en el 4.4% (29/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.3%), Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (0.9%).

La hipofisitis condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 1.2% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 2.1% de los pacientes con RCC o CRC.

Aproximadamente el 72% (21/29) de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La hipofisitis se resolvió en el 59% de los 29 pacientes. De los 14 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab por hipofisitis, 11 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 2 (18%) tuvieron recurrencia de la hipofisitis.

Trastornos de la Tiroides Nivolumab (Opdivo®) puede provocar trastornos tiroideos inmunomediados. Puede presentarse tiroiditis con o sin endocrinopatía. Puede producirse hipotiroidismo luego del hipertiroidismo. Iniciar terapia de reemplazo hormonal o tratamiento médico según esté clínicamente indicado. Suspender o discontinuar permanentemente nivolumab (Opdivo®) dependiendo de la gravedad [véase Dosis/Posología y Administración].

Tiroiditis Nivolumab (Opdivo®) como Monoterapia Se produjo tiroiditis en el 0.6% (12/1994) de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 2 (0.2%). La tiroiditis no provocó la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) en ningún paciente, y provocó la suspensión de nivolumab (Opdivo®) en el 0.2% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 17% (2/12) de los pacientes con tiroiditis. La tiroiditis se resolvió en el 58% de los 12 pacientes. De los 3 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) por tiroiditis, 1 reinició nivolumab (Opdivo®) después de la mejoría de los síntomas, sin recurrencia de la tiroiditis.

Hipertiroidismo Nivolumab (Opdivo®) como Monoterapia Se produjo hipertiroidismo en el 2.7% (54/1994) de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (<0.1%) y Grado 2 (1.2%). El hipertiroidismo no provocó la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) en ningún paciente, y provocó la suspensión de nivolumab (Opdivo®) en el 0.4% de los pacientes.

Aproximadamente el 19% de los pacientes con hipertiroidismo recibió metimazol, el 7% recibió carbimazol y el 4% recibió propiltiouracilo. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 9% (5/54) de los pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en el 76% de los 54 pacientes. De los 7 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) por hipertiroidismo, 4 reiniciaron nivolumab (Opdivo®) después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia del hipertiroidismo.

Nivolumab (Opdivo®) con Ipilimumab Nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo hipertiroidismo en el 9% (42/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.9%) y Grado 2 (4.2%). El hipertiroidismo no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en ningún paciente, y provocó la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 2.4% de los pacientes.

Aproximadamente el 26% de los pacientes con hipertiroidismo recibió metimazol y el 21% recibió carbimazol. Se requirieron corticosteroides sistémicos en 17% (7/42) de los pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en el 91% de los 42 pacientes. De los 11 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab por hipertiroidismo, 8 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (13%) tuvo recurrencia del hipertiroidismo.

Nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg Se produjo hipertiroidismo en el 12% (80/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.6%) y Grado 2 (4.5%). El hipertiroidismo no provocó la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en ningún paciente, y provocó la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 2.3% de los pacientes con RCC o CRC.

De los 80 pacientes con RCC o CRC que desarrollaron hipertiroidismo, aproximadamente el 16% recibió metimazol y el 3% recibió carbimazol. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 20% (16/80) de los pacientes con hipertiroidismo.

El hipertiroidismo se resolvió en el 85% de los 80 pacientes. De los 15 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab por hipertiroidismo, 11 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 3 (27%) tuvieron recurrencia del hipertiroidismo.

Hipotiroidismo Nivolumab (Opdivo®) como Monoterapia Se produjo hipotiroidismo en el 8% (163/1994) de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.2%) y Grado 2 (4.8%). El hipotiroidismo no provocó la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) en ningún paciente, y provocó la suspensión de nivolumab (Opdivo®) en el 0.5% de los pacientes.

Aproximadamente el 79% de los pacientes con hipotiroidismo recibieron levotiroxina.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 3.1% (5/163) de los pacientes con hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en el 35% de los 163 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) por hipotiroidismo, 3 reiniciaron nivolumab (Opdivo®) después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (33%) tuvo recurrencia del hipotiroidismo.

Nivolumab (Opdivo®) con Ipilimumab Nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo hipotiroidismo en el 20% (91/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.4%) y Grado 2 (11%). El hipotiroidismo condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.9% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 0.9% de los pacientes.

Aproximadamente el 89% de los pacientes con hipotiroidismo recibieron levotiroxina.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 2.2% (2/91) de los pacientes con hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en el 41% de los 91 pacientes. De los 4 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab por hipotiroidismo, 2 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia del hipotiroidismo.

Nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg Se produjo hipotiroidismo en el 18% (122/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.6%) y Grado 2 (11%). El hipotiroidismo condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 0.2% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 1.4% de los pacientes con RCC o CRC.

De los 122 pacientes con RCC o CRC que desarrollaron hipotiroidismo, aproximadamente el 82% recibió levotiroxina. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 7% (9/122) de los pacientes con hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en el 27% de los 122 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab por hipotiroidismo, 5 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (20%) tuvo recurrencia del hipotiroidismo.

Diabetes Mellitus Tipo 1, que Puede Presentarse con Cetoacidosis Diabética Controlar a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Iniciar tratamiento con insulina según esté clínicamente indicado.

Suspender nivolumab (Opdivo®) dependiendo de la gravedad [véase Posología/Dosis y Administración].

Nivolumab (Opdivo®) como Monoterapia Se produjo diabetes en el 0.9% (17/1994) de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.4%) y Grado 2 (0.3%), y dos casos de cetoacidosis diabética. La diabetes no provocó la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) en ningún paciente, y provocó la suspensión de nivolumab (Opdivo®) en el 0.1% de los pacientes.

Ningún paciente (0/17) con diabetes requirió corticosteroides sistémicos. La diabetes se resolvió en el 29% de los 17 pacientes. De los 2 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) por diabetes, ambos reiniciaron nivolumab (Opdivo®) después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia de la diabetes.

Nefritis Mediada por la Respuesta Inmune con Disfunción Renal Nivolumab (Opdivo®) puede causar nefritis inmunomediada, que se define como aquella que requiere el uso de esteroides y no presenta una etiología alternativa clara.

Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia Se produjo nefritis inmunomediada y disfunción renal en el 1.2% (23/1994) de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (<0.1%), Grado 3 (0.5%) y Grado 2 (0.6%). La nefritis inmunomediada y la disfunción renal condujeron a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) en el 0.3% y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) en el 0.4% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (23/23) de los pacientes con nefritis y disfunción renal. La nefritis y la disfunción renal se resolvieron en el 78% de los 23 pacientes. De los 7 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) por nefritis o disfunción renal, 7 reiniciaron nivolumab (Opdivo®) después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (14%) tuvo recurrencia de la nefritis o disfunción renal.

Reacciones Adversas Dermatológicas Mediadas por la Respuesta Inmune Nivolumab (Opdivo®) puede causar erupción o dermatitis inmunomediada, definida como aquella que requiere el uso de esteroides y no presenta una etiología alternativa clara. Se ha producido dermatitis exfoliativa, incluyendo síndrome de Stevens- Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y DRESS (erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) con anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Los emolientes tópicos y/o los corticosteroides tópicos pueden ser adecuados para tratar erupciones no exfoliativas de leves a moderadas. Suspender o discontinuar permanentemente nivolumab (Opdivo®) dependiendo de la gravedad [véase Dosis/Posología y Administración].

Nivolumab (Opdivo®) como Monoterapia Se produjo erupción inmunomediada en el 9% (171/1994) de los pacientes, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (1.1%) y Grado 2 (2.2%). La erupción inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) en el 0.3% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.5% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (171/171) de los pacientes con erupción inmunomediada. La erupción se resolvió en el 72% de los 171 pacientes. De los 10 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) por erupción inmunomediada, 9 reiniciaron nivolumab (Opdivo®) después de la mejoría de los síntomas; de estos, 3 (33%) tuvieron recurrencia de la erupción inmunomediada.

Nivolumab (Opdivo®) con Ipilimumab Nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo erupción inmunomediada en el 28% (127/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (4.8%) y Grado 2 (10%). La erupción inmunomediada provocó la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 0.4% y la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 3.9% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (127/127) de los pacientes con erupción inmunomediada. La erupción se resolvió en el 84% de los 127 pacientes. De los 18 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab por erupción inmunomediada, 15 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 8 (53%) tuvieron recurrencia de la erupción inmunomediada.

Nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg Se produjo erupción inmunomediada en el 16% (108/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (3.5%) y Grado 2 (4.2%). La erupción inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 0.5% de los pacientes y a la suspensión de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab en el 2.0% de los pacientes con RCC o CRC.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (108/108) de los pacientes con erupción inmunomediada. La erupción se resolvió en el 75% de los 108 pacientes. De los 13 pacientes en los que se suspendió nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab por erupción inmunomediada, 11 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 5 (46%) tuvieron recurrencia de la erupción inmunomediada.

Otras Reacciones Adversas Mediadas por la Respuesta Inmune Las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas ocurrieron con una incidencia de <1% (a menos que se indique lo contrario) en pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) u nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, o se notificaron con el uso de otros anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Se han notificado casos graves o fatales de algunas de estas reacciones adversas.

Cardíacas/Vasculares: Miocarditis, pericarditis, vasculitis.

Sistema nervioso: Meningitis, encefalitis, mielitis y desmielinización, síndrome miasténico/miastenia gravis (incluida la exacerbación), síndrome de Guillain-Barré, paresia nerviosa, neuropatía autoinmune.

Oculares: Pueden ocurrir uveítis, iritis y otras toxicidades inflamatorias oculares.

Algunos casos pueden asociarse con desprendimiento de retina. Pueden ocurrir distintos grados de discapacidad visual, incluida ceguera. Si la uveítis ocurre en combinación con otras reacciones adversas inmunomediadas, considerar un síndrome similar al de Vogt-Koyanagi-Harada, ya que esto puede requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida permanente de la visión.

Gastrointestinales: Pancreatitis, que incluye aumentos en los niveles séricos de amilasa y lipasa, gastritis, duodenitis.

Musculoesqueléticas y del tejido conectivo: Miositis/polimiositis, rabdomiólisis y secuelas asociadas que incluyen insuficiencia renal, artritis, polimialgia reumática.

Endocrinas: Hipoparatiroidismo.

Otras (hematológicas/inmunes): Anemia hemolítica, anemia aplásica, linfohistiocitosis hemofagocítica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, linfadenitis necrotizante histiocítica (linfadenitis de Kikuchi), sarcoidosis, púrpura trombocitopénica inmunitaria, rechazo de trasplante de órganos sólidos.

Reacciones Relacionadas con la Infusión Nivolumab (Opdivo®) puede causar reacciones relacionadas con la infusión severas, que se han reportado en <1.0% de los pacientes en los ensayos clínicos. Discontinuar nivolumab (Opdivo®) en pacientes con reacciones relacionadas con la infusión severas o potencialmente mortales. Interrumpir o demorar la velocidad de infusión en pacientes con reacciones relacionadas con la infusión leves o moderadas [véase Posología/Dosis y Administración].

Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 12% (37/300) de los pacientes con mesotelioma pleural maligno que recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas.

Nivolumab (Opdivo®) como Monoterapia En los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) como infusión intravenosa de 60 minutos se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 6.4% (127/1994) de los pacientes.

En un estudio que evaluó la farmacocinética y la seguridad de una infusión más rápida, en el que los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) como infusión intravenosa durante 60 minutos o infusión intravenosa durante 30 minutos, se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en 2,2% (8/368) y 2,7% (10/369) de los pacientes, respectivamente. Además, el 0.5% (2/368) y el 1,4% (5/369) de los pacientes, respectivamente, experimentaron reacciones adversas dentro de las 48 horas posteriores a la infusión que condujeron a un retraso de la dosis, a la discontinuación permanente o a la suspensión de nivolumab (Opdivo®).

Nivolumab (Opdivo®) con Ipilimumab Nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 2,5% (10/407) de los pacientes con melanoma y en el 8% (4/49) de los pacientes con HCC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas.

Nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 5,1% (28/547) de los pacientes con RCC y en el 4,2% (5/119) de los pacientes con CRC que recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, respectivamente. Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 12% (37/300) de los pacientes con mesotelioma pleural maligno que recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas.

Complicaciones del Trasplante Alogénico de Células Madre Hematopoyéticas Se pueden producir complicaciones fatales y otras complicaciones graves en pacientes que reciben trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) antes o después de ser tratados con un anticuerpo bloqueador del receptor PD-1. Las complicaciones relacionadas con el trasplante incluyen enfermedad de injerto versus huésped (GVHD) hiperaguda, GVHD aguda, GVHD crónica, enfermedad venooclusiva hepática (VOD) después del acondicionamiento de intensidad reducida, y síndrome febril que requiere esteroides (sin una causa infecciosa identificada) [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Estas complicaciones podrían ocurrir a pesar de la terapia interviniente entre el bloqueo de PD-1 y el HSCT alogénico.

Seguir a los pacientes de cerca para obtener evidencia de complicaciones relacionadas con el trasplante e intervenir prontamente. Considerar riesgos y beneficios del tratamiento con un anticuerpo bloqueador del receptor PD-1 antes o después del HSCT alogénico.

Toxicidad Embriofetal Sobre la base de su mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, nivolumab (Opdivo®) puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción en animales, la administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el comienzo de la organogénesis hasta el parto dio como resultado un aumento de los abortos y las muertes prematuras de la cría. Advertir a las mujeres embarazadas sobre el potencial riesgo para el feto.

Aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con nivolumab (Opdivo®) y durante al menos 5 meses después de la última dosis [véase Uso en Poblaciones Específicas].

Aumento de la Mortalidad en Pacientes con Mieloma Múltiple cuando se agrega nivolumab (Opdivo®) a un análogo de talidomida y dexametasona En ensayos clínicos randomizados realizados en pacientes con mieloma múltiple, el agregado de un anticuerpo bloqueador de PD-1, incluido nivolumab (Opdivo®), a un análogo de talidomida más dexametasona, un uso para el cual no está indicado ningún anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1, causó un aumento de la mortalidad.

El tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de talidomida más dexametasona no se recomienda fuera de los ensayos clínicos controlados.

Interacciones: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano y por tanto no se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas. Dado que los anticuerpos monoclonales no se metabolizan por las enzimas del citocromo P450 (CYP) u otras enzimas metabolizadoras de medicamentos, no se prevé que ni la inhibición ni la inducción de estas enzimas por medicamentos administrados de forma conjunta afecte a la farmacocinética de nivolumab.

Otras formas de interacción Inmunosupresión sistémica Se debe evitar la utilización de corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores, antes de comenzar tratamiento con nivolumab, debido a su interferencia potencial con la actividad farmacodinámica. Sin embargo, se pueden usar corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con nivolumab para tratar las reacciones adversas inmuno-relacionadas.

Los resultados preliminares muestran que la inmunosupresión sistémica después del comienzo del tratamiento con nivolumab no parece excluir la respuesta de nivolumab.

Nuevas Reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en otras secciones del prospecto.

Reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune graves y fatales [véase Advertencias y Precauciones]
Reacciones relacionadas con la infusión [véase Advertencias y Precauciones]
Complicaciones del HSCT alogénico [véase Advertencias y Precauciones]

Experiencia en Estudios Clínicos Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES reflejan la exposición a nivolumab (Opdivo®) como monoterapia en 1994 pacientes enrolados en los ensayos CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039, o en un ensayo de rama única en NSCLC (n=117); nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg en pacientes enrolados en el CHECKMATE-067 (n=313), CHECKMATE-040 (n=49), u otro estudio randomizado (n=94); y nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg administrado con ipilimumab 1 mg/kg (n=666) en pacientes enrolados en el CHECKMATE-214 o el CHECKMATE-142; nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas en los pacientes enrolados en el estudio CHECKMATE-227 (n=576) o CHECKMATE-743 (n=300); nivolumab (Opdivo®) 360 mg con ipilimumab 1 mg/kg y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino en el CHECKMATE-9LA (n=361) y nivolumab (Opdivo®) 240 mg con cabozantinib 40 mg en pacientes incluidos en el CHECKMATE-9ER (n=320).

Melanoma Irresecable o Metastásico

Melanoma Metastásico Previamente Tratado La seguridad de nivolumab (Opdivo®) fue evaluada en el CHECKMATE-037, un estudio randomizado, abierto, en 370 pacientes con melanoma irresecable o metastásico [véase Estudios Clínicos]. Pacientes tenían progresión documentada de la enfermedad luego del tratamiento con ipilimumab y, si eran positivos para la mutación BRAF V600, un inhibidor de BRAF. El ensayo excluyó pacientes con enfermedad autoinmune, reacciones adversas previas de Grado 4 relacionadas con ipilimumab (excepto por endocrinopatías) o reacciones adversas de Grado 3 relacionadas con ipilimumab que no se habían resuelto o que estaban inadecuadamente controladas dentro de las 12 semanas de iniciado el evento, pacientes con una afección que requería tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otras medicaciones inmunosupresoras, resultado positivo en la prueba de hepatitis B o C, y antecedentes de VIH. Los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n=268) o quimioterapia a elección del investigador (n=102): dacarbazina 1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas o carboplatino AUC 6 mg/mL/min y paclitaxel 175 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas. La mediana de la duración de la exposición fue de 5.3 meses (rango: 1 día a 13.8+ meses) en pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) y de 2 meses (rango: 1 día a 9.6+ meses) en pacientes tratados con quimioterapia. En este estudio en curso, el 24% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) durante >6 meses y el 3% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) durante >1 año.

Las características de la población en el grupo de nivolumab (Opdivo®) y el grupo de quimioterapia eran similares: 66% de hombres, mediana de edad 59,5 años, 98% de raza blanca, estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en condición basal 0 (59%) o 1 (41%), 74% con enfermedad en estadio M1c, 73% con melanoma cutáneo, 11% con melanoma de mucosa, 73% recibió dos terapias previas o más para la enfermedad avanzada o metastásica, y 18% tenía metástasis cerebral.

Había más pacientes en el grupo de nivolumab (Opdivo®) con nivel elevado de lactato deshidrogenasa (LDH) en condición basal (51% vs. 38%).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 41% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®). Nivolumab (Opdivo®) fue discontinuado por reacciones adversas en el 9% de los pacientes. El 26% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) interrumpieron la dosis debido a una reacción adversa. Se registraron reacciones adversas de Grado 3 y 4 en el 42% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®). Las reacciones adversas de Grado 3 y 4 más frecuentes reportadas en 2% a < 5% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) fueron dolor abdominal, hiponatremia, aumento de aspartato aminotransferasa y aumento de lipasa. La reacción adversa más común (reportada en ≥20% de los pacientes) fue erupción.

Las Tablas 5 y 6 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, ocurridas en el CHECKMATE-037.

Las reacciones adversas clínicamente importantes ocurridas en <10% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) fueron: Trastornos cardíacos: arritmia ventricular Trastornos oculares: iridociclitis Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: reacciones relacionadas con la infusión Investigaciones: aumento de amilasa, aumento de lipasa Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, vitiligo, psoriasis

Melanoma Metastásico no Tratado Previamente

CHECKMATE-066 La seguridad de nivolumab (Opdivo®) también fue evaluada en el CHECKMATE-066, un ensayo randomizado, doble ciego, con control activo, en 411 pacientes con melanoma irresecable o metastásico sin mutación BRAF V600 (wildtype), no tratados previamente [véase Estudios Clínicos]. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune y a pacientes que requerían tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otras medicaciones inmunosupresoras. Los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n=206) o dacarbazina 1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas (n=205). La mediana de la duración de la exposición fue de 6.5 meses (rango: 1 día a 16.6 meses) en pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®). En este ensayo, el 47% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) durante >6 meses, y el 12% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) durante >1 año.

Las características de la población de ensayo en el grupo de nivolumab (Opdivo®) y en el de Dacarbazina fueron: 59% de pacientes de sexo masculino, mediana de edad de 65 años, 99.5% de raza blanca, 61% con enfermedad en estadio M1c, 74% con melanoma cutáneo, 11% con melanoma de mucosa, 4% con metástasis cerebral, y 37% con nivel elevado de LDH en condición basal. Hubo más pacientes en el grupo de nivolumab (Opdivo®) con un estado funcional ECOG 0 (71% versus 59%).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 36% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®). Las reacciones adversas condujeron a la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) en el 7% de los pacientes y a la interrupción de la dosis en el 26% de los pacientes; ningún tipo único de reacción adversa representó la mayoría de las discontinuaciones de nivolumab (Opdivo®). Se produjeron reacciones adversas de Grado 3 y 4 en el 41% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®).

Las reacciones adversas de Grado 3 y 4 más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) fueron aumento de gammaglutamiltransferasa (3.9%) y diarrea (3.4%). Las reacciones adversas más comunes (reportadas en ≥20% de los pacientes y con mayor incidencia que en la rama de dacarbazina) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, erupción y prurito.

Las Tablas 7 y 8 sintetizan reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, ocurridas en el CHECKMATE-066.

Las reacciones adversas clínicamente importantes ocurridas en <10% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) fueron: Trastornos del Sistema Nervioso: neuropatía periférica

CHECKMATE-067 La seguridad de nivolumab (Opdivo®), administrado con ipilimumab o como monoterapia, fue evaluada en el CHECKMATE-067, un ensayo randomizado (1:1:1), a doble ciego, en 937 pacientes con melanoma irresecable o metastásico no tratados previamente [véase Estudios Clínicos]. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune, pacientes con una afección médica que requería tratamiento sistémico con corticosteroides (más de 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otras medicaciones inmunosupresoras dentro de los 14 días del inicio de la terapia del estudio, pacientes con un resultado positivo en la prueba de hepatitis B o C, o pacientes con antecedentes de VIH.

Los pacientes fueron randomizados para recibir:

Nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg durante 60 minutos con ipilimumab 3 mg/kg por infusión intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis seguido por nivolumab (Opdivo®) como monoterapia en una dosis de 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (rama de nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab; n=313), o
Nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (rama de nivolumab (Opdivo®); n=313), o
Ipilimumab 3 mg/kg por infusión intravenosa cada 3 semanas por hasta 4 dosis (rama de ipilimumab; n=311).

La mediana de la duración de la exposición a nivolumab (Opdivo®) fue de 2.8 meses (rango: 1 día a 36.4 meses) para la rama de nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab, y de 6.6 meses (rango: 1 día a 36.0 meses) para la rama de nivolumab (Opdivo®). En la rama de nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab, el 39% estuvo expuesto a nivolumab (Opdivo®) durante ≥6 meses y el 30% estuvo expuesto durante >1 año. En la rama de nivolumab (Opdivo®), el 53% estuvo expuesto durante ≥6 meses y el 40% durante >1 año.

Las características de la población fueron las siguientes: 65% de sexo masculino, mediana de edad 61 años, 97% de raza blanca, estado funcional ECOG en condición basal 0 (73%) o 1 (27%), 93% con enfermedad en Estadio IV del Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer (AJCC), 58% con enfermedad en estadio M1c; 36% con nivel elevado de LDH en condición basal, 4% con antecedentes de metástasis cerebral, y 22% habían recibido terapia adyuvante.

Las reacciones adversas serias (74% y 44%), las reacciones adversas que condujeron a la discontinuación permanente (47% y 18%) o a la demora de la dosis (58% y 36%), y las reacciones adversas de Grado 3 o 4 (72% y 51%) se produjeron todas con mayor frecuencia en pacientes de la rama de nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab que en la rama de nivolumab (Opdivo®).

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥10%) en la rama de nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab y en la rama de nivolumab (Opdivo®), respectivamente, fueron diarrea (13% y 2.2%), colitis (10% y 1.9%) y pirexia (10% y 1.0%). Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación de ambos fármacos en la rama de nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab y de nivolumab (Opdivo®) en la rama de nivolumab (Opdivo®), respectivamente, fueron colitis (10% y 0.6%), diarrea (8% y 2.2%), aumento de ALT (4.8% y 1.0%), aumento de AST (4.5% y 0.6%) y neumonitis (1.9% y 0.3%).

Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en la rama de nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab fueron fatiga, diarrea, erupción cutánea, náuseas, pirexia, prurito, dolor musculoesquelético, vómitos, disminución del apetito, tos, cefalea, disnea, infección del tracto respiratorio superior, artralgia y aumento de transaminasas. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en la rama de nivolumab (Opdivo®) fueron fatiga, erupción, dolor musculoesquelético, diarrea, náuseas, tos, prurito, infección del tracto respiratorio superior, disminución del apetito, cefalea, estreñimiento, artralgia y vómitos.

Las Tablas 9 y 10 sintetizan la incidencia de reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, que se produjeron en el CHECKMATE-067.

Las reacciones adversas clínicamente importantes ocurridas en <10% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab u nivolumab (Opdivo®) como monoterapia fueron: Trastornos gastrointestinales: estomatitis, perforación intestinal Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: vitiligo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, síndrome de Sjogren, espondiloartropatía, miositis (incluye polimiositis) Trastornos del sistema nervioso: neuritis, parálisis del nervio peroneo

Tratamiento adyuvante del melanoma CHECKMATE-238 La seguridad de nivolumab (Opdivo®) como monoterapia se evaluó en el CHECKMATE-238, un ensayo randomizado (1:1), a doble ciego, en 905 pacientes con melanoma en Estadio IIIB/C o Estadio IV completamente resecado, quienes recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n=452) o ipilimumab 10 mg/kg por infusión intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis y luego cada 12 semanas a partir de la Semana 24 durante hasta a 1 año (n=453) [véase Estudios Clínicos]. La mediana de la duración de la exposición fue de 11.5 meses en los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) y de 2.7 meses en los pacientes tratados con ipilimumab. En este ensayo en curso, el 74% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) durante >6 meses.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 18% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®). La terapia del estudio se discontinuó por reacciones adversas en el 9% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) y en el 42% de los pacientes tratados con ipilimumab. El 28% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) debieron omitir al menos una dosis por una reacción adversa. Se produjeron reacciones adversas de Grado 3 ó 4 en el 25% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®).

Las reacciones adversas de Grado 3 y 4 más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) fueron diarrea y aumento de lipasa y amilasa. Las reacciones adversas más comunes (al menos 20%) fueron fatiga, diarrea, erupción, dolor musculoesquelético, prurito, cefalea, náuseas, infección respiratoria alta y dolor abdominal. Las reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune más comunes fueron erupción (16%), diarrea/colitis (6%), y hepatitis (3%).

Las Tablas 11 y 12 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, ocurridas en el CHECKMATE-238.

CHECKMATE-76K La seguridad de nivolumab (Opdivo®) como agente único se evaluó en CHECKMATE- 76K, un estudio aleatorizado (2:1), doble ciego en 788 pacientes con melanoma en estadio IIB/C completamente resecable que recibieron nivolumab (Opdivo®) 480 mg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 4 semanas (n=524) o placebo por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 4 semanas (n=264) hasta por 1 año. La mediana de duración de la exposición fue de 11 meses en los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) y de 11 meses en los pacientes tratados con placebo.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 18% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®). No se notificaron reacciones adversas serias en ≥1% de los pacientes. Se produjo una reacción adversa mortal en 1 (0,2%) paciente (insuficiencia cardíaca y lesión renal aguda). Se suspendió nivolumab (Opdivo®) por reacciones adversas en el 17% de los pacientes y se retrasó por reacciones adversas en el 25% de los pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en más del 20% de los pacientes) fueron fatiga, erupción cutánea, diarrea y prurito. En el ≥2% de los pacientes no se presentaron reacciones adversas de grado 3 o 4. En las tablas 13 y 14 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los resultados de laboratorio, respectivamente, en CHECKMATE-76K.

Tabla 13. Se produjeron reacciones adversas en ≥10% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) - CHECKMATE-76K

Tabla 14. Las alteraciones de resultados de laboratorio que empeoraron desde el inicio del estudioa que se presentaron en el ≥10 % de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) - CHECKMATE-76K

Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas Metastásico

Tratamiento de Primera Línea del NSCLC Metastásico: En Combinación con Ipilimumab La seguridad de nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab se evaluó en el CHECKMATE 227, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, multicohorte, de diseño abierto, en pacientes con NSCLC metastásico o recurrente no tratado previamente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK [véase Estudios Clínicos]. El ensayo excluyó a pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, meningitis carcinomatosa, enfermedad autoinmune activa o afecciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica. Los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/kg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas o quimioterapia con doblete de platino cada 3 semanas por 4 ciclos. La mediana de la duración de la terapia en pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab fue de 4.2 meses (rango: de 1 día a 25.5 meses): el 39% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab durante más de 6 meses, y el 23% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab durante más de 1 año. Las características de la población fueron las siguientes: mediana de edad 64 años (rango: de 26 a 87); el 48% tenían ≥65 años de edad, el 76% eran de raza blanca, y el 67% eran de sexo masculino.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 58% de los pacientes. Nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab fueron discontinuados por reacciones adversas en el 24% de los pacientes, y el 53% tuvieron al menos una dosis suspendida por una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron neumonía, diarrea/colitis, neumonitis, hepatitis, embolia pulmonar, insuficiencia suprarrenal e hipofisitis. Se produjeron reacciones adversas fatales en el 1.7% de los pacientes; estas incluyeron eventos de neumonitis (4 pacientes), miocarditis, lesión renal aguda, shock, hiperglucemia, falla orgánica multisistémica e insuficiencia renal. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, erupción cutánea, disminución del apetito, dolor musculoesquelético, diarrea/colitis, disnea, tos, hepatitis, náuseas, y prurito.

Las Tablas 15 y 16 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, ocurridas en el estudio CHECKMATE-227.

Tabla 15: Reacciones Adversas en ≥10% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab - CHECKMATE-227

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en el estudio CHECKMATE-227 fueron: Piel y Tejido Subcutáneo: urticaria, alopecia, eritema multiforme, vitíligo Gastrointestinales: estomatitis, pancreatitis, gastritis Musculoesqueléticas y del Tejido Conectivo: artritis, polimialgia reumática, rabdomiólisis Sistema Nervioso: neuropatía periférica, encefalitis autoinmune Sangre y Sistema Linfático: eosinofilia Trastornos Oculares: visión borrosa, uveítis Cardíacas: fibrilación auricular, miocarditis

Tabla 16: Valores de laboratorio que empeoraron desde el nivel basala en ≥20% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab - CHECKMATE-227

Tratamiento de Primera Línea del NSCLC Metastásico o Recurrente: En Combinación con Ipilimumab y Quimioterapia con Doblete de Platino La seguridad de nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino fue evaluada en el estudio CHECKMATE-9LA [véase Estudios Clínicos]. Los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) 360 mg administrado cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg administrado cada 6 semanas y quimioterapia con doblete de platino administrada cada 3 semanas por 2 ciclos; o quimioterapia con doblete de platino administrada cada 3 semanas por 4 ciclos. La mediana de la duración de la terapia en la rama de nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino fue de 6 meses (rango: de 1 día a 19 meses): el 50% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab durante >6 meses, y el 13% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 57% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino. Las reacciones adversas serias más frecuentes (>2%) fueron neumonía, diarrea, neutropenia febril, anemia, lesión renal aguda, dolor musculoesquelético, disnea, neumonitis, e insuficiencia respiratoria. Se produjeron reacciones adversas mortales en 7 (2%) pacientes, que incluyeron toxicidad hepática, insuficiencia renal aguda, septicemia, neumonitis, diarrea con hipopotasemia, y hemoptisis masiva en el contexto de trombocitopenia.

La terapia del estudio con nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino se discontinuó permanentemente por reacciones adversas en el 24% de los pacientes, y el 56% tuvo al menos una suspensión del tratamiento por una reacción adversa. Las reacciones adversas más comunes (>20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, náuseas, diarrea, erupción cutánea, disminución del apetito, constipación y prurito.

Las Tablas 17 y 18 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, en el estudio CHECKMATE-9LA.

Tabla 17: Reacciones adversas en ≥10% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino - CHECKMATE-9LA

Tabla 18: Valores de laboratorio que empeoraron desde la condición basala en ≥20% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino - CHECKMATE-9LA

Tratamiento de Segunda Línea del NSCLC Metastásico

La seguridad de nivolumab (Opdivo®) fue evaluada en el CHECKMATE-017, un ensayo multicéntrico, abierto, randomizado, realizado en pacientes con NSCLC escamoso metastásico y progresión de la enfermedad durante o después de un régimen de quimioterapia dual basado en platino previo y en el CHECKMATE-057, un ensayo randomizado, de diseño abierto, multicéntrico, realizado en pacientes con NSCLC no escamoso metastásico y progresión durante o después de un régimen de quimioterapia dual previo basado en platino [véase Estudios Clínicos]. Estos ensayos excluyeron a pacientes con enfermedad autoinmune activa, con afecciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica o con enfermedad pulmonar intersticial sintomática. Los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg durante 60 minutos por infusión intravenosa cada 2 semanas o docetaxel 75 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas. La mediana de la duración de la terapia en pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) en el CHECKMATE-017 fue de 3.3 meses (rango: 1 día a 21.7+ meses) y en el CHECKMATE 057 fue de 2.6 meses (rango: 0 a 24.0+meses).

En el CHECKMATE-017, el 36% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) durante al menos 6 meses y el 18% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) durante al menos 1 año, y en el CHECKMATE-057, el 30% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) durante >6 meses, y el 20% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) durante >1 año.

En ambos ensayos, la mediana de la edad de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) fue de 61 años (rango: 37 a 85); el 38% tenían ≥65 años de edad, el 61% eran de sexo masculino, y el 91% eran de raza blanca. El 10% de los pacientes tenían metástasis cerebral, y su estado funcional ECOG era de 0 (26%) o 1 (74%).

En el CHECKMATE-057, en la rama de nivolumab (Opdivo®), siete muertes se debieron a infección, incluido un caso de neumonía por Pneumocystis jirovecii, cuatro muertes se debieron a embolia pulmonar, y una muerte se debió a encefalitis límbica. Se produjeron reacciones adversas serias en el 46% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®). Nivolumab (Opdivo®) fue discontinuado en el 11% de los pacientes y fue demorado en el 28% de los pacientes a raíz de una reacción adversa. Las reacciones adversas serias más frecuentes informadas en ≥2% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) fueron neumonía, embolia pulmonar, disnea, pirexia, derrame pleural, neumonitis e insuficiencia respiratoria. En ambos ensayos, las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, tos, disnea y disminución del apetito.

Las Tablas 19 y 20 sintetizan reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, en el CHECKMATE-057.

Tabla 19: Reacciones adversas que ocurrieron en ≥10% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) y con mayor incidencia que con docetaxel (diferencia entre ramas de >5% todos los grados o ≥2% Grados 3-4) - CHECKMATE-017 y CHECKMATE- 057

Otras reacciones adversas clínicamente importantes observadas en pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) y que se produjeron con una incidencia similar en pacientes tratados con docetaxel y que no se enumeran en otra parte de la sección 6 incluyen: fatiga/astenia (48% todos los grados, 5% de Grado 3-4), dolor musculoesquelético (33% todos los grados), derrame pleural (4.5% todos los grados), embolia pulmonar (3.3% todos los grados).

Tabla 20: Anormalidades de laboratorio de empeoramiento respecto del nivel basala que ocurrieron en ≥10% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) para todos los grados de NCI CTCAE y con una mayor incidencia que con docetaxel (diferencia entre ramas ≥5% todos los grados o ≥2% Grados 3-4) - CHECKMATE-017 y CHECKMATE-057

Tratamiento neoadyuvante del cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable (tumores ≥ 4 cm o ganglios positivos):

La seguridad de nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia doble con platino se evaluó en el CHECKMATE-816, un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico, realizado en pacientes con NSCLC resecable. Los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) 360 mg administrado en combinación con quimioterapia doble con platino administrados cada 3 semanas por 3 ciclos; o quimioterapia doble con platino administrada cada 3 semanas por 3 ciclos.

La mediana de edad de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia doble con platino o quimioterapia doble con platino sola fue de 65 años (rango: 34 – 84); 72% de sexo masculino; 47% blancos, 50% asiáticos y 2% negros/afroamericanos.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 30% de los pacientes que fueron tratados con nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia doble con platino. Las reacciones adversas serias en >2% incluyeron neumonía y vómitos. No se produjeron reacciones adversas mortales en pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia doble con platino.

La terapia del estudio con nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia doble con platino se discontinuó permanentemente por reacciones adversas en el 10% de los pacientes, y el 30% tuvo al menos una suspensión del tratamiento por una reacción adversa. Las reacciones adversas más comunes (≥1%) que causaron la discontinuación permanente de nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia doble con platino fueron reacciones anafilácticas (1.7%), lesión renal aguda (1.1%), erupción cutánea (1.1%) y fatiga (1.1%).

Las reacciones adversas más comunes (>20%) fueron náuseas, constipación, fatiga, disminución del apetito y erupción cutánea. Las anormalidades de laboratorio de Grado 3 o 4 más comunes (≥2%) fueron neutropenia, hiperglucemia, leucopenia, linfopenia, aumento de amilasa, anemia, trombocitopenia e hiponatremia.

Las Tablas 21 y 22 sintetizan reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, en el estudio CHECKMATE-816.

Tabla 21: Reacciones adversas que ocurrieron en ≥10% de los pacientes con NSCLC en estadio temprano que recibieron tratamiento neoadyuvante con nivolumab (Opdivo®) y quimioterapia doble con platino en el CHECKMATE-816

Tabla 22: Valores de laboratorio seleccionados que empeoraron desde la condición basala en ≥20% de los pacientes con NSCLC en estadio temprano que recibieron tratamiento neoadyuvante con nivolumab (Opdivo®) y quimioterapia doble con platino en el CHECKMATE-816

Mesotelioma Pleural Maligno La seguridad de nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab fue evaluada en el CHECKMATE-743, un ensayo aleatorizado, de etiqueta abierta, en pacientes con mesotelioma pleural maligno irresecable no tratado previamente [véase Estudios Clínicos]. Los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg durante 30 minutos por infusión intravenosa cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/kg durante 30 minutos por infusión intravenosa cada 6 semanas por un máximo de 2 años; o quimioterapia con doblete de platino por una máximo de 6 ciclos. La mediana de la duración de la terapia en los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab fue de 5.6 meses (rango: 0 a 26.2 meses); el 48% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab durante >6 meses, y el 24% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 54% de los pacientes que fueron tratados con nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron neumonía, pirexia, diarrea, neumonitis, derrame pleural, disnea, lesión renal aguda, reacciones relacionadas con la infusión, dolor musculoesquelético y embolia pulmonar. Se produjeron reacciones adversas letales en 4 (1.3%) pacientes, que incluyeron neumonitis, insuficiencia cardíaca aguda, sepsis y encefalitis.

Tanto nivolumab (Opdivo®) como ipilimumab se discontinuaron permanentemente debido a reacciones adversas en el 23% de los pacientes, y el 52% tuvo al menos una dosis suspendida debido a una reacción adversa.

Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, erupción dérmica, diarrea, disnea, náuseas, disminución del apetito, tos y prurito.

Las Tablas 23 y 24 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-743.

Tabla 23: Reacciones Adversas en ≥10% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab - CHECKMATE-743

Tabla 24: Valores de laboratorio que empeoraron desde la condición basala en ≥20% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab - CHECKMATE-743

Carcinoma de Células Renales Avanzado

Primera Línea en Carcinoma de Células Renales CHECKMATE-214 La seguridad de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab se evaluó en el CHECKMATE- 214, un estudio randomizado, abierto, en 1082 pacientes con RCC avanzado no tratado previamente, que recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg durante 60 minutos con ipilimumab 1 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis, seguido de nivolumab (Opdivo®) como monoterapia en una dosis de 3 mg/kg por infusión intravenosa cada 2 semanas (n=547) o sunitinib 50 mg administrado por vía oral diariamente durante las primeras 4 semanas de un ciclo de 6 semanas (n=535) [véase Estudios Clínicos]. La mediana de la duración del tratamiento fue de 7.9 meses (rango: 1 día a 21.4+ meses) en pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab, y de 7.8 meses (rango: 1 día a 20.2+ meses) en pacientes tratados con sunitinib. En este estudio, el 57% de los pacientes de la rama de nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab estuvieron expuestos al tratamiento durante >6 meses, y el 38% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 59% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab. La terapia del estudio fue discontinuada por reacciones adversas en el 31% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab. El 54% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab tuvieron una interrupción de la dosis por una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) más ipilimumab fueron diarrea, pirexia, neumonía, neumonitis, hipofisitis, lesión renal aguda, disnea, insuficiencia suprarrenal y colitis; en pacientes tratados con sunitinib, fueron neumonía, derrame pleural y disnea.

Las reacciones adversas más comunes (reportadas en ≥20% de los pacientes) fueron fatiga, erupción cutánea, diarrea, dolor musculoesquelético, prurito, náuseas, tos, pirexia, artralgia y disminución del apetito. Las anormalidades de laboratorio más comunes que empeoraron en comparación con la condición basal en ≥30% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab incluyen aumento de lipasa, anemia, aumento de creatinina, aumento de ALT, aumento de AST, hiponatremia, aumento de amilasa y linfopenia.

Las Tablas 25 y 26 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, que se produjeron en >15% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab en el CHECKMATE-214.

Tabla 25: Reacciones Adversas en >15% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) más ipilimumab - CHECKMATE-214

Tabla 26: Valores de laboratorio de Grado 1-4 que empeoraron desde el valor basala en >15% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) más ipilimumab - CHECKMATE-214

Además, entre los pacientes con TSH ≤ULN en condición basal, una menor proporción de pacientes experimentó una elevación de TSH emergente del tratamiento >ULN en el grupo de nivolumab (Opdivo®) más ipilimumab en comparación con el grupo de sunitinib (31% y 61%, respectivamente).

CHECKMATE-9ER La seguridad de nivolumab (Opdivo®) con cabozantinib fue evaluada en el CHECKMATE-9ER, un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, en pacientes con RCC avanzado sin tratamiento previo. Los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) 240 mg durante 30 minutos cada 2 semanas con cabozantinib 40 mg por vía oral una vez al día (n=320) o sunitinib 50 mg al día, administrado por vía oral durante 4 semanas de tratamiento seguidas por 2 semanas sin tratamiento (n=320) [véase Estudios Clínicos]. Cabozantinib podía interrumpirse o reducirse a 20 mg por día o 20 mg día por medio. La mediana de la duración del tratamiento fue de 14 meses (rango: 0.2 a 27 meses) en pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) y cabozantinib. En este ensayo, el 82% de los pacientes en el brazo de nivolumab (Opdivo®) y cabozantinib estuvieron expuestos al tratamiento durante más de 6 meses, y el 60% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante más de un año.

Se presentaron reacciones adversas serias en el 48% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) y cabozantinib. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron diarrea, neumonía, neumonitis, embolia pulmonar, infección del tracto urinario e hiponatremia. Se presentaron perforaciones intestinales mortales en 3 (0.9%) pacientes.

Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la discontinuación de nivolumab (Opdivo®) o cabozantinib en el 20% de los pacientes: 7% con nivolumab (Opdivo®) solamente, 8% con cabozantinib solamente y 6% con ambos fármacos debido a la misma reacción adversa al mismo tiempo. Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la interrupción o reducción de dosis de nivolumab (Opdivo®) o cabozantinib en el 83% de los pacientes: 3% con nivolumab (Opdivo®) solamente, 46% con cabozantinib solamente y 21% con ambos fármacos debido a la misma reacción adversa al mismo tiempo, y 6% con ambos fármacos secuencialmente.

Las reacciones adversas más comunes reportadas en ≥20% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) y cabozantinib fueron diarrea, fatiga, hepatotoxicidad, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, estomatitis, erupción cutánea, hipertensión, hipotiroidismo, dolor musculoesquelético, disminución del apetito, náuseas, disgeusia, dolor abdominal, tos e infección del tracto respiratorio superior.

Las Tablas 27 y 28 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio en el estudio CHECKMATE-9ER.

Tabla 27: Reacciones adversas en >15% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) y cabozantinib - CHECKMATE-9ER

Tabla 28: Valores de laboratorio que empeoraron desde la condición basal a en >20% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) y cabozantinib - CHECKMATE- 9ER

Carcinoma de Células Renales Tratado Previamente CHECKMATE-025 La seguridad de nivolumab (Opdivo®) fue evaluada en el CHECKMATE-025, un ensayo randomizado, de diseño abierto, en 803 pacientes con RCC avanzado que habían experimentado progresión de la enfermedad durante o después de al menos un régimen de tratamiento anti-angiogénico recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg durante 60 minutos por infusión intravenosa cada 2 semanas (n=406) o everolimus 10 mg/kg diariamente (n=397) [véase Estudios Clínicos]. La mediana de la duración del tratamiento fue de 5.5 meses (rango: 1 día a 29.6+ meses) en pacientes tratados con OPDIVO y de 3.7 meses (rango: 6 días a 25.7+ meses) en pacientes tratados con everolimus.

La tasa de mortalidad durante el tratamiento o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis fue del 4.7% en la rama de nivolumab (Opdivo®). Se produjeron reacciones adversas serias en el 47% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®). La terapia del estudio fue discontinuada por reacciones adversas en el 16% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®). El 44% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) tuvieron una interrupción de la dosis por una reacción adversa.

Las reacciones adversas más frecuentes en al menos el 2% de los pacientes fueron lesión renal aguda, derrame pleural, neumonía, diarrea e hipercalcemia. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, tos, náuseas, erupción, disnea, diarrea, estreñimiento, disminución del apetito, dolor de espalda y artralgia.

Las anormalidades de laboratorio más comunes que empeoraron en comparación con la condición basal en ≥30% de los pacientes incluyen aumento de creatinina, linfopenia, anemia, aumento de AST, aumento de fosfatasa alcalina, hiponatremia, aumento de triglicéridos e hiperpotasemia. Además, entre los pacientes con TSH <ULN en condición basal, una mayor proporción de pacientes experimentó una elevación emergente del tratamiento de TSH >ULN en el grupo nivolumab (Opdivo®) en comparación con el grupo de everolimus (26% y 14%, respectivamente).

Las Tablas 29 y 30 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-025.

Tabla 29: Reacciones adversas de Grado 1-4 en >15% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) - CHECKMATE-025

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en el CHECKMATE-025 fueron las siguientes:

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: edema periférico/edema Trastornos gastrointestinales: dolor/malestar abdominal Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: dolor de extremidades, dolor musculoesquelético Trastornos del sistema nerviosos: cefalea/migraña, neuropatía periférica Investigaciones: descenso de peso Trastornos dérmicos: Palmo-plantar eritrodisestesia

Tabla 30: Valores de laboratorio de Grado 1-4 de empeoramiento respecto del nivel basala en >15% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) - CHECKMATE- 025

Linfoma de Hodgkin Clásico La seguridad de nivolumab (Opdivo®) fue evaluada en 266 pacientes adultos con cHL (243 pacientes en el CHECKMATE-205 y 23 pacientes en el CHECKMATE-039) [véase Estudios Clínicos]. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg como infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad, el máximo beneficio clínico o una toxicidad inaceptable.

La mediana de la edad fue de 34 años (rango: 18 a 72), el 98% de los pacientes habían recibido HSCT autólogo, ninguno había recibido HSCT alogénico, y el 74% había recibido brentuximab vedotina. La mediana del número de regímenes sistémicos previos fue 4 (rango: 2 a 15). Los pacientes recibieron una mediana de 23 dosis (ciclos) de nivolumab (Opdivo®) (rango: 1 a 48), con una mediana de la duración de la terapia de 11 meses (rango: 0 a 23 meses).

Once pacientes murieron por causas no relacionadas a la progresión de la enfermedad: 3 por reacciones adversas dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de nivolumab, 2 por infección de 8 a 9 meses después de completar nivolumab, y 6 por complicaciones del HSCT alogénico. Se produjeron reacciones adversas serias en el 26% de los pacientes. Se produjeron retrasos de la dosis por reacciones adversas en el 34% de los pacientes. OPDIVO se suspendió debido a reacciones adversas en el 7% de los pacientes.

Las reacciones adversas serias más frecuentes informadas en ≥1% de los pacientes fueron neumonía, reacciones relacionadas con la infusión, pirexia, colitis o diarrea, derrame pleural, neumonitis y erupción cutánea. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) entre todos los pacientes fueron infección del tracto respiratorio superior, fatiga, tos, diarrea, pirexia, dolor musculoesquelético, erupción cutánea, náuseas y prurito.

Las Tablas 31 y 32 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-205 y el CHECKMATE-039.

Tabla 31: Reacciones Adversas que ocurrieron en ≥10% de los pacientes con cHL - CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039

Información adicional sobre reacciones adversas clínicamente importantes:

Neumonitis mediada por la respuesta inmune: En los ensayos CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039, se produjo neumonitis, incluida enfermedad pulmonar intersticial, en el 6.0% (16/266) de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®). Se produjo neumonitis mediada por la respuesta inmune en el 4.9% (13/266) de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) (un caso de Grado 3 y doce casos de Grado 2). La mediana del tiempo hasta su presentación fue de 4.5 meses (rango: 5 días a 12 meses). Los trece pacientes recibieron corticosteroides sistémicos, y se observó la resolución en doce de ellos. Cuatro pacientes discontinuaron permanentemente nivolumab (Opdivo®) debido a neumonitis. Ocho pacientes continuaron nivolumab (Opdivo®) (tres después de un retraso de la dosis), de los cuales dos presentaron recurrencia de la neumonitis.

Neuropatía periférica: Se reportó neuropatía periférica emergente del tratamiento en el 12% (31/266) de todos los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®).

Veintiocho pacientes (11%) tuvieron neuropatía periférica de nuevo inicio, y 3 pacientes tuvieron empeoramiento de la neuropatía desde la condición basal. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 50 días (rango: 1 a 309 días).

Complicaciones del HSCT Alogénico tras nivolumab (Opdivo®): De los 17 pacientes con cHL de los ensayos CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039 que se sometieron a un HSCT alogénico después del tratamiento con nivolumab (Opdivo®), 6 pacientes (35%) murieron por complicaciones relacionadas con el trasplante. Se produjeron cinco muertes en el contexto de GVHD severa (Grado 3 a 4) o refractaria. Se produjo GVHD hiperaguda en 2 pacientes (12%), y se reportó GVHD de Grado 3 o superior en 5 pacientes (29%). Se produjo VOD hepática en 1 paciente, que recibió HSCT alogénico acondicionado de intensidad reducida y falleció por GVHD y falla multiorgánica.

La Tabla 32 sintetiza las anormalidades de laboratorio en pacientes con cHL. Las anormalidades de laboratorio emergentes del tratamiento más frecuentes (≥20%) incluyeron citopenias, anormalidades de la función hepática y aumento de lipasa.

Otros hallazgos comunes (≥10%) incluyeron aumento de creatinina, anormalidades electrolíticas y aumento de amilasa.

Tabla 32: Anormalidades de laboratorio que empeoraron desde la condición basal a en ≥10% de los pacientes CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039

Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello La seguridad de nivolumab (Opdivo®) fue evaluada en el CHECKMATE-141, un ensayo randomizado, con control activo, abierto, multicéntrico, en pacientes con SCCHN recurrente o metastásico y progresión durante o dentro de los 6 meses después de haber recibido una terapia previa basada en platino [véase Estudios Clínicos].

El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune activa, afecciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica, o carcinoma recurrente o metastásico de nasofaringe, carcinoma de células escamosas de histología primaria desconocida, de glándulas salivales o de histologías no escamosas (por ejemplo, melanoma de mucosa). Los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n=236) o un agente a elección del investigador de cetuximab (dosis inicial intravenosa de 400 mg/m2, seguida por 250 mg/m2 semanalmente), o metotrexato (40 a 60 mg/m2 por vía intravenosa semanalmente), o docetaxel (30 a 40 mg/m2 por vía intravenosa semanalmente). La mediana de la duración de la exposición a nivolumab fue de 1.9 meses (rango: 1 día a 16.1+ meses) en pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®).

En este ensayo, el 18% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) durante >6 meses y el 2.5% de los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) durante >1 año.

La mediana de la edad de todos los pacientes randomizados fue de 60 años (rango: 28 a 83); el 28% de los pacientes del grupo de nivolumab (Opdivo®) tenían ≥65 años de edad, y el 37% del grupo comparador tenían ≥65 años de edad; el 83% eran de sexo masculino, y el 83% blancos, el 12% asiáticos y el 4% negros. El estado funcional ECOG en condición basal fue 0 (20%) o 1 (78%); el 45% de los pacientes recibieron una sola línea de terapia sistémica previa, mientras que el 55% restante de los pacientes recibieron dos o más líneas de terapia previas, y el 90% recibió radioterapia previa.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 49% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®). Nivolumab (Opdivo®) fue discontinuado en el 14% de los pacientes y fue demorado en el 24% de los pacientes por una reacción adversa. Las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio ocurridas en pacientes con SCCHN generalmente fueron similares a las ocurridas en pacientes con melanoma y NSCLC.

Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) fueron neumonía, disnea, insuficiencia respiratoria, infección de las vías respiratorias y septicemia. Las reacciones adversas más comunes ocurridas en >10% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) y con mayor incidencia que con el agente a elección del investigador fueron tos y disnea.

Las anormalidades de laboratorio más comunes ocurridas en ≥10% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) y con mayor incidencia que con el agente a elección del investigador fueron aumento de fosfatasa alcalina, aumento de amilasa, hipercalcemia, hiperpotasemia y aumento de TSH.

Carcinoma Urotelial Tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial La seguridad de nivolumab (Opdivo®) se evaluó en el CHECKMATE-274, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de nivolumab (Opdivo®) adyuvante versus placebo en pacientes adultos que se sometieron a resección radical del UC originado en la vejiga o el tracto urinario superior (pelvis renal o uréter) y presentaron alto riesgo de recurrencia [véase Estudios Clínicos (14.8)]. Los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) 240 mg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas (n=351) o placebo (n=348) hasta la recurrencia o toxicidad inaceptable durante un máximo de 1 año. La mediana de duración del tratamiento con nivolumab (Opdivo®) fue de 8.8 meses (rango: 0 a 12.5).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 30% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®). La reacción adversa sería más frecuente notificada en ≥ 2% de los pacientes fue la infección del tracto urinario. Se produjeron reacciones adversas mortales en el 1% de los pacientes, que incluyeron eventos de neumonitis (0.6%).

Nivolumab (Opdivo®) se discontinuó por reacciones adversas en el 18% de los pacientes. Nivolumab (Opdivo®) se retrasó por reacciones adversas en el 33% de los pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en ≥ 20% de los pacientes) fueron erupción cutánea, fatiga, diarrea, prurito, dolor musculoesquelético e infección del tracto urinario.

Las Tablas 33 y 34 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el ensayo CHECKMATE-274.

Tabla 33: Reacciones adversas reportadas en ≥10% de los pacientes - CHECKMATE- 274

La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4. a Incluye acné, ampollas, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis contacto, eccema, eccema asteatótico, eccema numular, eritema, eritema multiforme, liquen escleroso, queratosis liquenoide, penfigoide, reacción de fotosensibilidad, trastorno de pigmentación, psoriasis, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción macular, erupción máculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa, rosácea, exfoliación cutánea, lesión cutánea, reacción cutánea, erupción cutánea tóxica y urticaria. b Incluye colitis, colitis microscópica, diarrea, duodenitis, enteritis y enterocolitis inmunomediada. c Incluye dolor abdominal, malestar abdominal, sensibilidad abdominal, y dolor abdominal superior e inferior. d Incluye dolor musculoesquelético, dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico musculoesquelético, malestar musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor de columna. e Incluye cistitis, infección del tracto urinario por escherichia, pielonefritis, pielonefritis aguda, pielonefritis crónica, uretritis, infección del tracto urinario, infección bacteriana del tracto urinario, infección estafilocócica del tracto urinario y urosepsis. f Incluye infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, faringitis y rinitis.

g Incluye lesión renal aguda, nefritis autoinmune, aumento de creatinina en sangre, disminución de la tasa de filtración glomerular, nefritis inmunomediada, nefritis, insuficiencia renal y deterioro renal. h Incluye tos, tos productiva y síndrome de tos de las vías respiratorias superiores. i Incluye disnea y disnea de esfuerzo. j Incluye mareos, mareos posturales y vértigo. k Incluye aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de bilirrubina en sangre, colangitis, daño hepático inducido por fármacos, insuficiencia hepática, función hepática anormal

Tabla 34: Anormalidades de laboratorio que empeoraron desde la condición basala en ≥10% de los pacientes - CHECKMATE-274 a La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición de laboratorio en condición basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO (rango: 322 a 348 pacientes) y grupo de placebo (rango: 312 a 341 pacientes).

Cáncer Colorrectal Metastásico MSI-H o dMMR La seguridad de nivolumab (Opdivo®) administrado como monoterapia o en combinación con ipilimumab se evaluó en el CHECKMATE-142, un ensayo multicéntrico, no randomizado, de múltiples cohortes paralelas, abierto [véase Estudios Clínicos]. En el CHECKMATE-142, 74 pacientes con mCRC recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad intolerable, y 119 pacientes con mCRC recibieron nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis, luego nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

En la cohorte de nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab, se produjeron reacciones adversas serias en el 47% de los pacientes. El tratamiento fue discontinuado en el 13% de los pacientes, y demorado en el 45% de los pacientes por una reacción adversa. Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes fueron colitis/diarrea, eventos hepáticos, dolor abdominal, lesión renal aguda, pirexia y deshidratación. Las reacciones adversas más frecuentes (reportadas en ≥20% de los pacientes) fueron fatiga, diarrea, pirexia, dolor musculoesquelético, dolor abdominal, prurito, náuseas, erupción, disminución del apetito y vómitos.

Las Tablas 35 y 36 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-142. En función del diseño del CHECKMATE- 142, los datos a continuación no se pueden utilizar para identificar diferencias estadísticamente significativas entre las dos cohortes resumidas a continuación para cualquier reacción adversa.

Tabla 35: Reacciones Adversas que ocurrieron en ≥10% de los pacientes - CHECKMATE-142

Reacciones adversas clínicamente importantes reportadas en <10% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab fueron encefalitis (0.8%), miositis necrotizante (0.8%) y uveítis (0.8%).

Tabla 36: Anormalidades de laboratorio que empeoraron desde la condición basala en ≥10% de los pacientes - CHECKMATE-142

Carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable La seguridad de nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab se evaluó en el CHECKMATE-9DW, un ensayo aleatorizado de etiqueta abierta en pacientes con CHC irresecable. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab (n = 335) o a elección del investigador (n = 333) de lenvatinib o sorafenib. En el brazo de elección del investigador, 275 y 50 de los pacientes tratados recibieron lenvatinib o sorafenib, respectivamente. Los pacientes recibieron uno de los siguientes tratamientos:

Nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg administrado por vía intravenosa durante 30 minutos en combinación con ipilimumab 3 mg/kg administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas, durante un máximo de 4 dosis, seguido de OPDIVO en monoterapia a 480 mg administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada 4 semanas, o
Elección del investigador: o Lenvatinib 8 mg por vía oral al día (si el peso corporal <60 kg) o 12 mg por vía oral al día (si el peso corporal ≥60 kg), o o Sorafenib 400 mg por vía oral dos veces al día

En el brazo de nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab, la mediana de duración de la exposición a nivolumab (Opdivo®) fue de 4.7 meses (intervalo: <0.1 a 24.4 meses), el 45% estuvo expuesto durante >6 meses y el 30 % estuvo expuesto durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 57% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab. Las reacciones adversas graves más frecuentes notificadas en el ≥2% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab fueron lesión renal aguda (2.7%), ascitis (2.7%), colitis (2.7%), neumonía (2.4%) e insuficiencia hepática (2.4%).

Se produjeron reacciones adversas mortales en 12 (3.6%) pacientes, entre ellos 4 (1.2%) sujetos que murieron debido a hepatitis inmunomediada o autoinmune.

Se suspendieron los tratamientos con OPDIVO y/o ipilimumab en el 24% de los pacientes y se retrasaron en el 62% de los pacientes por una reacción adversa.

Las reacciones adversas más comunes (>20%) fueron erupción cutánea, prurito, fatiga y diarrea.

En las tablas 37 y 38 se resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio,respectivamente, en el CHECKMATE-9DW.

Tabla 37: Reacciones adversas ocurridas en el ≥10% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab - CHECKMATE-9DW

Las reacciones adversas clínicamente importantes notificadas en el <10% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab fueron hiperglucemia (7.8%), colitis (4.4%), insuficiencia suprarrenal (4.2%), neumonitis (2.7%), pancreatitis (2.4%).

Tabla 38: Valores de laboratorio que empeoran con respecto al valor iniciala en el ≥20% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab - CHECKMATE-9DW

Cáncer Esofágico Tratamiento Adyuvante del Cáncer Esofágico o de la Unión Gastroesofágica Resecado La seguridad de nivolumab (Opdivo®) fue evaluada en el CHECKMATE-577, un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico, en 792 pacientes tratados con cáncer esofágico o de la unión gastroesofágica completamente resecado (márgenes negativos) que tenían enfermedad patológica residual luego de la quimiorradioterapia (CRT) [véase Estudios Clínicos]. El ensayo excluyó a pacientes que no recibieron CRT concurrente antes de la cirugía, que tenían enfermedad resecable en estadio IV, enfermedad autoinmune o cualquier afección que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores. Los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) 240 mg o placebo por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas por 16 semanas, seguido de 480 mg o placebo por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 4 semanas comenzando en la Semana 17. Los pacientes fueron tratados hasta la recurrencia de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o durante un plazo total de 1 año. La mediana de la duración de la exposición fue de 10.1 meses (rango: <0.1 a 14 meses) en los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) y de 9 meses (rango: <0.1 a 15 meses) en los pacientes tratados con placebo. Entre los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®), el 61% estuvieron expuestos durante >6 meses, y el 54% estuvieron expuestos durante

9 meses.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 33% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®). Una reacción adversa seria reportada en ≥2% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) fue la neumonitis. Se produjo una reacción adversa mortal de infarto de miocardio en un paciente que recibió nivolumab (Opdivo®).

Nivolumab (Opdivo®) fue discontinuado en el 12% de los pacientes y fue demorado en el 28% de los pacientes por una reacción adversa.

Las Tablas 39 y 40 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-577.

Tabla 39: Reacciones Adversas ocurridas en ≥10% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) - CHECKMATE-577

Tabla 40: Anormalidades de laboratorio que empeoraron desde la condición basala ocurridas en ≥10% de los pacientes - CHECKMATE-577

Nivolumab (Opdivo®) 240 mg los días 1 y 15, 5-FU (fluorouracilo) 800 mg/m2/día por vía intravenosa los días 1 a 5 (durante 5 días) y cisplatino 80 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 (de un ciclo de 4 semanas).
Nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg cada 2 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas.
5-FU (fluorouracilo) 800 mg/m2/día por vía intravenosa los días 1 a 5 (durante 5 días) y cisplatino 80 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 (de un ciclo de 4 semanas).

Entre los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) con quimioterapia, la mediana de duración de tratamiento fue de 5.7 meses (rango: 0.1 a 30.6 meses). Entre los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab, la mediana de duración de tratamiento fue de 2.8 meses (rango: 0 a 24 meses).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 62% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia, y en el 69% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab. Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en ≥2% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) con quimioterapia fueron neumonía (11%), disfagia (7%), estenosis esofágica (2.9%), insuficiencia renal aguda (2.9%) y pirexia (2.3%). Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en ≥2% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab fueron neumonía (10%), pirexia

(4.3%), neumonitis (4%), neumonía por aspiración (3.7%), disfagia (3.7%), función hepática anormal (2.5%) y deshidratación (2.5%).

Se produjeron reacciones adversas mortales en 5 (1.6%) pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia; estas incluyeron neumonitis, neumatosis intestinal, neumonía e insuficiencia renal aguda, y en 5 (1.6%) pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab; estas incluyeron neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, embolia pulmonar y síndrome de distrés respiratorio agudo.

Nivolumab (Opdivo®) y/o la quimioterapia se discontinuaron en el 39% de los pacientes y se retrasaron en el 71% de los pacientes debido a una reacción adversa.

Nivolumab (Opdivo®) y/o ipilimumab se discontinuaron en el 23% de los pacientes y se retrasaron en el 46% de los pacientes debido a una reacción adversa.

Las reacciones adversas más comunes informadas en ≥20% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia fueron náuseas, disminución del apetito, fatiga, constipación, estomatitis, diarrea y vómitos.

Las reacciones adversas más comunes informadas en ≥20% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab fueron sarpullido, fatiga, pirexia, náuseas, diarrea y constipación.

Las Tablas 41 y 42 resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-648.

Tabla 41: Reacciones adversas ocurridas en ≥10% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) - CHECKMATE-648

La toxicidad se calificó según los criterios CTCAE del NCI v4. a Incluye úlcera aftosa, ulceración de la boca e inflamación de mucosas. b Incluye malestar abdominal, dolor abdominal inferior y dolor abdominal superior. c Incluye astenia y malestar general. d Incluye fiebre asociada con el tumor. e Incluye inflamación, edema generalizado, edema periférico e inflamación periférica. f Incluye hiperestesia, hipoestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensitivomotora periférica y neuropatía sensitiva periférica. g Incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis ampollosa, erupción medicamentosa, erupción exfoliativa, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción macular, erupción máculopapular, erupción papular y erupción prurítica. h Incluye tos productiva. i Incluye neumonía organizada, neumonía bacteriana y neumonía por Pseudomonas.

j Incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor de pecho musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor de extremidades y dolor espinal.

Tabla 42: Valores de laboratorio que empeoraron desde la condición basala ocurridas en ≥10% de los pacientes - CHECKMATE-648 a La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición de laboratorio basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO con cisplatino y 5-FU (rango: 60 a 305 pacientes), grupo de OPDIVO e ipilimumab (rango: 59 a 307 pacientes) o grupo de cisplatino y 5-FU (rango: 56 a 283 pacientes).

Tratamiento del Carcinoma de Células Escamosas de Esófago (CCEE): La seguridad de nivolumab (Opdivo®) fue evaluada en el ATTRACTION-3, un ensayo aleatorizado, con control activo, abierto, multicéntrico, realizado en 209 pacientes con ESCC irresecable avanzado, recurrente o metastásico, que eran refractarios o intolerantes a al menos una quimioterapia con fluoropirimidina y platino. El ensayo excluyó a pacientes que eran refractarios o intolerantes a la terapia con taxanos, que tenían metástasis cerebrales sintomáticas o que requerían tratamiento, pacientes que tenían enfermedades autoinmunes, que usaban corticosteroides sistémicos o inmunosupresores, que tenían aparente invasión tumoral de órganos adyacentes al tumor esofágico, o tenían stents en el esófago o tracto respiratorio. Los pacientes recibieron nivolumab (Opdivo®) 240 mg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas (n=209) o un agente a elección del investigador: docetaxel 75 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas (n=65) o paclitaxel 100 mg/m2 por vía intravenosa una vez por semana por 6 semanas, seguidas de 1 semana de descanso (n=143). Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. La mediana de la duración de la exposición fue de 2.6 meses (rango: 0 a 29.2 meses) en pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) y de 2.6 meses (rango: 0 a 21.4 meses) en pacientes tratados con docetaxel o paclitaxel. Entre los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®), el 26% estuvo expuesto por >6 meses y el 10% estuvo expuesto por >1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 38% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®). Las reacciones adversas serias reportadas en ≥2% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) fueron neumonía, fístula esofágica, enfermedad pulmonar intersticial y pirexia. Se produjeron las siguientes reacciones adversas mortales en pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®): enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis (1.4%), neumonía (1.0%), shock séptico (0.5%), fístula esofágica (0.5%), hemorragia gastrointestinal (0.5%), embolia pulmonar (0.5%), y muerte súbita (0.5%).

Nivolumab (Opdivo®) fue discontinuado en el 13% de los pacientes y fue demorado en el 27% de los pacientes por una reacción adversa.

Las Tablas 43 y 44 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el ATTRACTION-3

Tabla 43: Reacciones adversas ocurridas en ≥10% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) - ATTRACTION-3

La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4. a Incluye urticaria, erupción medicamentosa, eczema, eczema asteatósico, eczema numular, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, eritema, eritema multiforme, ampollas, exfoliación de la piel, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis, dermatitis descrita como acneiforme, ampollosa o por contacto, y erupción dérmica descrita como maculopapular, generalizada o pustular. b Incluye hipofagia y aversión a la comida. c Incluye colitis. d Incluye espondilolistesis, periartritis, dolor de pecho musculoesquelético, dolor de cuello, artralgia, dolor de espalda, mialgia, dolor de extremidades, artritis, dolor óseo y periartritis calcárea. e Incluye influenza, enfermedad tipo influenza, faringitis, nasofaringitis, traqueítis, y bronquitis e infección de vías respiratorias superiores con bronquitis. f Incluye neumonía por aspiración, neumonía bacteriana e infección pulmonar. Dos pacientes (1.0%) murieron por neumonía en el brazo de tratamiento con OPDIVO. Dos pacientes (1.0%) murieron por neumonía en el brazo de tratamiento con quimioterapia; estas muertes se produjeron con paclitaxel solamente. g Incluye tos productiva. h Incluye fiebre asociada al tumor. i Incluye astenia. j Incluye disminución de hemoglobina y anemia por deficiencia de hierro. k Incluye aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre.

Tabla 44: Anormalidades de laboratorio que empeoraron desde la condición basala en ≥10% de los pacientes - ATTRACTION-3 a La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tenían disponible una medición de laboratorio basal y al menos una durante el estudio: grupo de nivolumab (Opdivo®) (209 pacientes) y grupo de docetaxel o paclitaxel (rango: 207 a 208 pacientes).

Cáncer Gástrico, Cáncer de la Unión Gastroesofágica y Adenocarcinoma Esofágico La seguridad de nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia se evaluó en el CHECKMATE-649, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de etiqueta abierta, en pacientes con cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica y adenocarcinoma esofágico avanzado o metastásico no tratado previamente [véase Estudios Clínicos].

Nivolumab (Opdivo®) 240 mg en combinación con mFOLFOX6 (fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino) cada 2 semanas o mFOLFOX6 cada 2 semanas.
Nivolumab (Opdivo®) 360 mg en combinación con CapeOX (capecitabina y oxaliplatino) cada 3 semanas o CapeOX cada 3 semanas.

Los pacientes fueron tratados con nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia o quimioterapia solamente hasta la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o un máximo de 2 años. La mediana de la duración de la exposición fue de 6.8 meses (rango: 0 a 33.5 meses) en los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) y quimioterapia. Entre los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) y quimioterapia, el 54% estuvo expuesto durante > 6 meses y el 28% estuvo expuesto durante > 1 año.

Se produjeron reacciones adversas mortales en 16 (2.0%) pacientes que fueron tratados con nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia; estas incluyeron neumonitis (4 pacientes), neutropenia febril (2 pacientes), accidente cerebrovascular (2 pacientes), toxicidad gastrointestinal, mucositis intestinal, choque séptico, neumonía, infección, hemorragia gastrointestinal, trombosis de vasos mesentéricos y coagulación intravascular diseminada. Se produjeron reacciones adversas serias en el 52% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia. Se discontinuó nivolumab (Opdivo®) y/o la quimioterapia en el 44% de los pacientes, y se suspendió al menos una dosis en el 76% de los pacientes debido a una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia fueron vómitos (3.7%), neumonía (3.6%), anemia (3.6%), pirexia (2.8%), diarrea (2.7%), neutropenia febril (2.6%) y neumonitis (2.4%). Las reacciones adversas más comunes notificadas en ≥ 20% de los pacientes tratados con nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia fueron neuropatía periférica, náuseas, fatiga, diarrea, vómitos, disminución del apetito, dolor abdominal, constipación y dolor musculoesquelético.

Las Tablas 45 y 46 resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-649.

Tabla 45: Reacciones adversas en ≥10% de los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) y quimioterapia - CHECKMATE-649

Tabla 46: Valores de laboratorio que empeoraron desde la condición basal a ocurridas en ≥10% de los pacientes - CHECKMATE-649

Inmunogenicidad Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad.La detección de la formación de anticuerpos es altamente dependiente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede ser influenciada por varios factores, que incluyen la metodología del ensayo, la manipulación de muestras, el cronograma de muestreo, las medicaciones concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra nivolumab (Opdivo®) con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

De los 2085 pacientes que fueron tratados con nivolumab (Opdivo®) como monoterapia en una dosis de 3 mg/kg cada 2 semanas y que fueron evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, el 11% dio positivo para anticuerpos anti-nivolumab emergentes del tratamiento mediante un ensayo de electroquimioluminiscencia (ECL), y el 0.7% tuvo anticuerpos neutralizantes contra nivolumab. No hubo evidencia de una alteración en el perfil de farmacocinética ni un aumento de la incidencia de reacciones relacionadas con la infusión con desarrollo de anticuerpos anti-nivolumab.

De los pacientes con melanoma, carcinoma de células renales avanzado, cáncer colorrectal metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente, y mesotelioma pleural maligno que fueron tratados con nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab y que fueron evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, la incidencia de anticuerpos antinivolumab fue del 26% (132/516) con nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg seguido por ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, 36.7% (180/491) y 25.7% (69/269) con nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg cada 6 semanas en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y mesotelioma pleural maligno, respectivamente, y del 38% (149/394) con nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg seguido por ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas. La incidencia de anticuerpos neutralizantes contra nivolumab fue del 0.8% (4/516) con nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg seguido por ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, 1.4% (7/491) y 0.7% (2/269) con nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg cada 6 semanas en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y mesotelioma pleural maligno, respectivamente, y del 4.6% (18/394) con nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg seguido por ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas.

De los pacientes con carcinoma hepatocelular que fueron tratados con nivolumab (Opdivo®) e ipilimumab cada 3 semanas por 4 dosis, seguido por nivolumab (Opdivo®) cada 2 semanas, y que fueron evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos antinivolumab, la incidencia de anticuerpos antinivolumab fue del 45% (20/44) con nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg seguido por ipilimumab 1 mg/kg y del 56% (27/48) con nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg seguido por ipilimumab 3 mg/kg; la correspondiente incidencia de anticuerpos neutralizantes contra nivolumab fue del 14% (6/44) y 23% (11/48), respectivamente.

De los pacientes con NSCLC que fueron tratados con nivolumab (Opdivo®) 360 mg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y quimioterapia con doblete de platino, y fueron evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos antinivolumab, la incidencia de anticuerpo antinivolumab fue del 34% (104/308); la incidencia de anticuerpos neutralizantes contra nivolumab fue del 2.6% (8/308).

No hubo evidencia de una mayor incidencia de reacciones relacionadas con la infusión con el desarrollo de anticuerpos anti-nivolumab.

Experiencia Posterior a la Comercialización Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de nivolumab (Opdivo®). Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma confiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Oculares: Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) Complicaciones del tratamiento con nivolumab (Opdivo®) luego del HSCT alogénico: GVHD aguda y crónica severa, refractaria al tratamiento Trastornos de la sangre y el sistema linfático: linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) (incluidos casos mortales), anemia hemolítica autoinmune (incluidos casos mortales).

Uso en poblaciones específicas:

Embarazo Resumen del Riesgo Sobre la base de los datos recogidos en estudios con animales y su mecanismo de acción [véase Farmacología Clínica], nivolumab (Opdivo®) puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción animal, la administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto dio como resultado un aumento de los abortos y las muertes prematuras de la cría [véase Datos]. Se sabe que la IgG4 humana atraviesa la barrera placentaria, y el nivolumab es una inmunoglobulina G4 (IgG4); por lo tanto, nivolumab tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. Los efectos de nivolumab (Opdivo®) probablemente sean mayores durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo. No se dispone de datos sobre el uso de nivolumab (Opdivo®) en mujeres embarazadas para poder evaluar el riesgo asociado con el fármaco. Advertir a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto.

El riesgo de referencia en la población general de EE.UU. de defectos graves del nacimiento es del 2% a 4% y de aborto espontáneo es del 15% a 20% de los embarazos clínicamente reconocidos.

Datos Datos en Animales Una función central de la vía PD-1/PD-L1 es preservar el embarazo, manteniendo la tolerancia inmune materna al feto. Se ha demostrado en modelos murinos de embarazo que el bloqueo de la señalización de PD-L1 altera la tolerancia al feto y aumenta los casos de pérdida del feto. Los efectos de nivolumab sobre el desarrollo prenatal y postnatal fueron evaluados en monos que recibieron nivolumab dos veces por semana desde el inicio de la organogénesis hasta el parto, a niveles de exposición entre 9 y 42 veces mayores que aquellos observados con la dosis clínica de 3 mg/kg (sobre la base del AUC). La administración de nivolumab dio como resultado un aumento no relacionado con la dosis de los abortos espontáneos y un aumento de las muertes neonatales. Sobre la base de su mecanismo de acción, la exposición fetal a nivolumab puede aumentar el riesgo de desarrollar trastornos mediados por la respuesta inmune o de alterar la respuesta inmune normal, y se han informado trastornos mediados por la respuesta inmune en ratones PD-1 knockout.

En las crías sobrevivientes de monos cynomolgus tratados con nivolumab (18 de 32, en comparación con 11 de 16 crías expuestas al vehículo), no hubo malformaciones evidentes ni efectos sobre los parámetros de neuroconducta, inmunológicos o de patología clínica durante el período postnatal de 6 meses.

Mujeres en Período de Lactancia Resumen del Riesgo

No hay datos sobre la presencia de nivolumab en la leche materna humana, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas serias en el lactante, aconsejar a las mujeres que no amamanten a sus hijos durante el tratamiento ni durante 5 meses después de la última dosis de nivolumab (Opdivo®).

Hombres y Mujeres en Edad Fértil Pruebas de Embarazo Verificar que las mujeres en edad fértil no estén embarazadas al momento de iniciar nivolumab (Opdivo®) [véase Uso en Poblaciones Específicas].

Anticoncepción Nivolumab (Opdivo®) puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada [véase Uso en Poblaciones Específicas]. Indicar a las mujeres en edad fértil que deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con nivolumab (Opdivo®) y durante al menos 5 meses luego de la última dosis.

Uso Pediátrico No se ha establecido la seguridad y la efectividad de nivolumab (Opdivo®) en pacientes pediátricos de menos de 18 años de edad.

Uso Geriátrico De los 1359 pacientes randomizados para recibir nivolumab (Opdivo®) como monoterapia en los ensayos CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, y CHECKMATE-067, 39% tenía 65 años de edad o más, y el 9% tenía 75 años o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad ni la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

En el CHECKMATE-275 (carcinoma urotelial), el 55% de los pacientes tenía 65 años de edad o más, y el 14% tenía 75 años o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad ni la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

En el estudio CHECKMATE-238 (tratamiento adyuvante del melanoma), el 26% de los pacientes tenían 65 años de edad o más, y el 3% tenían 75 años de edad o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad o la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

En el ATTRACTION-3 (carcinoma esofágico de células escamosas), el 53% de los pacientes tenían 65 años o más, y el 10% tenían 75 años o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

En el CHECKMATE-577 (tratamiento adyuvante del cáncer esofágico o de la unión gastroesofágica), el 36% de los pacientes tenían 65 años o más, y el 5% tenían 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre los pacientes ancianos (65 años o más) y los pacientes más jóvenes.

Los ensayos CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039 y CHECKMATE- 141, CHECKMATE-142, y CHECKMATE-040 no incluyeron suficiente cantidad de pacientes de 65 años de edad o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

De los 314 pacientes randomizados para recibir nivolumab (Opdivo®) administrado con ipilimumab en el CHECKMATE-067, el 41% tenía 65 años de edad o más, y el 11% tenía 75 años de edad o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad ni la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

De los 550 pacientes randomizados a nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg administrado junto con ipilimumab 1 mg/kg en el estudio CHECKMATE-214 (carcinoma de células renales), el 38% tenía 65 años o más y el 8% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes ancianos y pacientes más jóvenes. En pacientes ancianos con riesgo intermedio o alto, no se informaron diferencias generales en la efectividad.

De los 49 pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg en el CHECKMATE-040 (carcinoma hepatocelular), el 29% tenían entre 65 y 74 años de edad, y el 8% tenían 75 años o más. Los estudios clínicos de nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab no incluyeron suficiente cantidad de pacientes con carcinoma hepatocelular de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente de los pacientes más jóvenes.

De los 576 pacientes aleatorizados a nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas en el estudio CHECKMATE-227 (NSCLC), el 48% tenían 65 años o más, y el 10% tenían 75 años o más. No se informó una diferencia general en la seguridad entre los pacientes de edad más avanzada y los más jóvenes; sin embargo, hubo una mayor tasa de discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (29%) en relación con todos los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab (18%). De los 396 pacientes en la población de eficacia primaria (PD-L1 ≥1%) aleatorizados a nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas en el estudio CHECKMATE-227, el cociente de riesgo para la sobrevida global fue de 0.70 (IC del 95%: 0.55, 0.89) en los 199 pacientes de menos de 65 años en comparación con 0.91 (IC del 95%: 0.72, 1.15) en los 197 pacientes de 65 años o más [véase Estudios Clínicos].

De los 361 pacientes aleatorizados a nivolumab (Opdivo®) 360 mg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y quimioterapia con doblete de platino cada 3 semanas (durante 2 ciclos) en el CHECKMATE-9LA (NSCLC), el 51% tenían 65 años o más, y el 10% tenían 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo una mayor tasa de discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (43%) en relación con todos los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab y quimioterapia (24%). Para los pacientes de 75 años o más que recibieron quimioterapia solamente, la tasa de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 16% en relación con todos los pacientes que tuvieron una tasa de discontinuación del 13%. Según un análisis actualizado para la sobrevida global, de los 361 pacientes aleatorizados a nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino en el CHECKMATE-9LA, el cociente de riesgo (HR) para la sobrevida global fue de 0.61 (IC del 95%: 0.47, 0.80) en 176 pacientes menores de 65 años en comparación con 0.73 (IC del 95%: 0.56, 0.95) en los 185 pacientes de 65 años o más.

De los 303 pacientes aleatorizados a nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg cada 2 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas en el CHECKMATE-743 (mesotelioma pleural maligno), el 77% tenía 65 años o más y el 26% tenía 75 años o más. No se informó ninguna diferencia general en la seguridad entre los pacientes mayores y los pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo tasas más altas de reacciones adversas serias y discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (68% y 35%, respectivamente) en comparación con todos los pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) con ipilimumab (54% y 28%, respectivamente). Para los pacientes de 75 años o más que recibieron quimioterapia, la tasa de reacciones adversas serias fue del 34%, y la tasa de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 26% en relación con el 28% y el 19%, respectivamente, para todos los pacientes. El cociente de riesgo (HR) para la sobrevida global fue de 0.76 (IC del 95%: 0.52, 1.11) en los 71 pacientes menores de 65 años en comparación con 0.74 (IC del 95%: 0.59, 0.93) en los 232 pacientes de 65 años o más aleatorizados a nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab.

De los 320 pacientes que recibieron nivolumab (Opdivo®) en combinación con cabozantinib en el CHECKMATE 9ER (carcinoma de células renales), el 41% tenía 65 años o más de edad, y el 9% tenía 75 años o más de edad. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

De los 1581 pacientes aleatorizados a nivolumab (Opdivo®) 240 mg cada 2 semanas o 360 mg cada 3 semanas administrado en combinación con quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino en el CHECKMATE-649 (GC, GEJC o EAC), el 39% tenía 65 años o más, y el 10% tenía 75 años o más. No se informó ninguna diferencia general en la seguridad entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes.

De los 179 pacientes aleatorizados para recibir OPDIVO 360 mg en combinación con quimioterapia doble con platino cada 3 semanas por 3 ciclos en el estudio CHECKMATE-816, el 48% tenía 65 años o más, y el 6% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre pacientes mayores y menores de 65 años.

Sobredosis: No se notificaron casos de sobredosis en los ensayos clínicos. En caso de sobredosis, los pacientes se deben vigilar estrechamente para signos y síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar tratamiento sintomático adecuado de forma inmediata.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2.12 OPDIVO® 100mg/10mL

Expediente: 20091924 Radicado: 20241276208 Fecha: 25/10/2024 Interesado: BRISTOL MYERS SQUIBB DE COLOMBIA S.A.

Composición: Cada frasco ampolla/vial de 10 mL contiene 100 mg de nivolumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable para infusión intravenosa

Indicaciones: Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC):

Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino. Previo a recibir Nivolumab (Opdivo®), los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con una terapia aprobada para estas mutaciones.
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o recurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.

Melanoma:

Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia o en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma avanzado (irresecable o metastásico).
Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.
Carcinoma de células renales (RCC):
Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) que han recibido terapia anti-angiogénica previa.
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con cabozantinib, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC, por sus siglas en inglés).

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC):

Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico que han sufrido progresión de la enfermedad durante o luego de una terapia basada en platino.

Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE):

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%.

Cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica:

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de la unión gastroesofágica o esofágico, avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).
Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica con enfermedad patológica residual tras quimiorradioterapia neoadyuvante previa.

Adenocarcinoma gástrico:

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).

Mesotelioma pleural maligno

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado como tratamiento en primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable tipo histológico no epitelioide con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%.

Carcinoma urotelial

Nivolumab (Opdivo®) en monoterapia para el tratamiento adyuvante de adultos con carcinoma urotelial músculo invasivo (MIUC, por sus siglas en inglés) con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%, con alto riesgo de recurrencia después de someterse a resección radical del MIUC.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de reacciones adversas

CONCEPTO:

Revisada la información allegada mediante Radicado 20241276208, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita modificación de indicaciones, dosificación / grupo etario y reacciones adversas para el producto nivolumab (Opdivo®) 100 mg/10mL para la indicación “Carcinoma Hepatocelular: OPDIVO® (nivolumab) en combinación ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable”.

Como soporte el interesado allega:

Composición: Cada frasco ampolla/vial de 10 mL contiene 100 mg de Nivolumab

Forma farmacéutica: Solución Inyectable para Infusión Intravenosa

Nuevas Indicaciones:

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC):

Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino.

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o recurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia doble con platino, está indicado como tratamiento neoadyuvante de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) no escamoso resecable (tumores mayores o iguales a 4 cm o ganglios positivos) en estadio IIIA y con expresión PD-L1 mayor o igual a 1% de puntuación de proporción de células tumorales (PPT).

Melanoma:

Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia o en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma avanzado (irresecable o metastásico).
Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.
Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa. *No se ha demostrado que la administración de nivolumab (Opdivo®) como terapia adyuvante a pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida.

Carcinoma de células renales (RCC):

Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) que han recibido terapia anti-angiogénica previa.
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con cabozantinib, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC, por sus siglas en inglés).

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC):

Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico que han sufrido progresión de la enfermedad durante o luego de una terapia basada en platino.

Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE):

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%.
Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado en pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico tras una quimioterapia previa basada en fluoropirimidina y platino.

Cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica:

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de la unión gastroesofágica o esofágico, avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 1 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).
Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica con enfermedad patológica residual tras quimiorradioterapia neoadyuvante previa.

Adenocarcinoma gástrico:

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 1 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).

Mesotelioma pleural maligno

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado como tratamiento en primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable tipo histológico no epitelioide con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%.

Carcinoma urotelial

Nivolumab (Opdivo®) en monoterapia para el tratamiento adyuvante de adultos con carcinoma urotelial músculo invasivo (MIUC, por sus siglas en inglés) con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%, con alto riesgo de recurrencia después de someterse a resección radical del MIUC.

Carcinoma Hepatocelular

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado o irresecable.

Nueva Dosificación / grupo etario: Dosis Recomendada Las dosis recomendadas de nivolumab (Opdivo®) como monoterapia se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Dosis Recomendadas de nivolumab (Opdivo®) como Monoterapia

Indicación	Dosis recomendada de nivolumab (Opdivo®)	Duración de la terapia
Melanoma irresecable o metastásico	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico
Carcinoma de células renales avanzado
Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
Tratamiento adyuvante del melanoma	Pacientes adultos con un peso de 40 kg o más: 240 mg cada 2 semanas	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable para una

Indicación	Dosis recomendada de nivolumab (Opdivo®)	Duración de la terapia
	(infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	duración máxima del tratamiento de 12 meses
	Pacientes adultos con un peso de menos de 40 kg: 3 mg/kg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 6 mg/kg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)
Tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) durante las primeras 16 semanas, seguido de 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Tratamiento adyuvante del Carcinoma urotelial	240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas. Si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica de 240 mg cada 2 semanas a 480 mg cada 4 semanas, la primera dosis de 480 mg podría administrarse dos semanas después de la última dosis de 240 mg. Al contrario, si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica con 480 mg cada 4 semanas a 240 mg cada 2 semanas, la primera dosis de 240 mg debería administrarse cuatro semanas después de la última dosis de 480 mg.	La duración máxima del tratamiento es de 12 meses, o hasta que haya recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable

Tabla 2: Dosis recomendadas de nivolumab (Opdivo®) en combinación con otros agentes terapéuticos

Indicación	Dosis recomendada de nivolumab (Opdivo®)	Duración de la terapia
Melanoma irresecable o metastásico	1 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 3 mg/kg por vía intravenosa durante 90 minutos el mismo día	En combinación con ipilimumab por un máximo de 4 dosis o hasta toxicidad inaceptable, lo que ocurra antes
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Luego de completar 4 dosis de terapia combinada, administrar como monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) y quimioterapia con doblete de platino según histología cada 3 semanas	En combinación con ipilimumab hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o durante un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
		Y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino según histología
Cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable - Tratamiento neoadyuvante	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) en combinación con quimioterapia doble con platino por 3 ciclos	Administrar la combinación de Nivolumab con quimioterapia doble con platino por 3 ciclos.
Carcinoma de células renales avanzado	3 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg por vía intravenosa durante 30 minutos el mismo día	En combinación con ipilimumab por 4 dosis
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas	Nivolumab se administra hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en

Indicación	Dosis recomendada de nivolumab (Opdivo®)	Duración de la terapia
	(infusión intravenosa de 30 minutos en combinación con cabozantinib 40 mg por vía oral una vez por día alejado de las comidas	pacientes sin progresión de la enfermedad. Cabozantinib se administra hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos	Luego de completar 4 dosis de terapia combinada, administrar como monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platinos administrados cada 3 semanas o 240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino administrados cada 2 semanas	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Carcinoma de células escamosas de esófago	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) en combinación con un régimen de quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Mesotelioma pleural maligno	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	En combinación con ipilimumab hasta la progresión de la enfermedad, la aparición de una toxicidad inaceptable o hasta 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad

Indicación	Dosis recomendada de nivolumab (Opdivo®)	Duración de la terapia
Carcinoma hepatocelular	1 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) el mismo día	En combinación con ipilimumab durante un máximo de 4 dosis.
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Después de completar un máximo de 4 dosis de terapia combinada, administrar como monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo 2 años.

Preparación

Retirar el volumen requerido de nivolumab (Opdivo®) y transferirlo a una bolsa para infusión intravenosa.
Diluir nivolumab (Opdivo®) con cloruro de sodio al 0.9% para uso inyectable USP, o con dextrosa al 5% para uso inyectable USP, para preparar una infusión con una concentración final de 1 mg/mL a 10 mg/mL. El volumen total de infusión no debe exceder los 160 ml. o Para pacientes con peso corporal ≥40 kg, no exceder un volumen total de infusión de 160 mL. o Para pacientes con peso corporal <40 kg, no exceder un volumen total de infusión de 4 mL/kg de peso corporal.
Mezclar la solución diluida invirtiendo el envase suavemente. No agitar.
Descartar los viales parcialmente usados o los viales vacíos de nivolumab (Opdivo®).
El producto no contiene conservantes.
Luego de su preparación, conservar la solución diluida en alguna de las siguientes condiciones: o a temperatura entre 20°C y 25°C durante no más de 4 horas desde el momento de la preparación. Esto incluye el almacenamiento a temperatura entre 20°C y 25°C de la infusión en el recipiente IV y el tiempo para la administración de la infusión, o o en condiciones de refrigeración a 2°C - 8°C durante no más de 24 horas desde el momento en que se prepara la infusión. Descartar la solución diluida que no haya sido usada dentro de las 24 horas desde su preparación.
No congelar.

Administración

Administrar la infusión durante 30 minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro en línea estéril, no pirogénico, de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0.2 micrómetros a 1.2 micrómetros).
Administrar nivolumab (Opdivo®) en combinación con otros agentes terapéuticos de la siguiente manera: o Con ipilimumab: administrar nivolumab (Opdivo®) primero, seguido de ipilimumab el mismo día. o Con quimioterapia con doblete de platino: administrar nivolumab (Opdivo®) primero, seguido de quimioterapia con doblete de platino el mismo día. o Con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino: administrar nivolumab (Opdivo®) primero, seguido de ipilimumab y luego quimioterapia con doblete de platino el mismo día.
Usar bolsas de infusión y filtros separados para cada infusión.
Enjuagar la vía intravenosa al final de la infusión.
No coadministrar otros fármacos a través de la misma vía intravenosa.

Contraindicaciones: Nivolumab (Opdivo®) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a nivolumab o a cualquier componente del producto.

Precauciones y Advertencias:

Suspender o discontinuar permanentemente nivolumab (Opdivo®) según la gravedad [véase Posología/Dosis y Administración (2.1]. En general, si nivolumab (Opdivo®) requiere la interrupción o discontinuación, administrar tratamiento con corticosteroides sistémicos (1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) hasta que mejore a Grado 1 o menos. Cuando mejore a Grado 1 o menos, iniciar la reducción gradual de los corticosteroides y continuar disminuyendo durante al menos 1 mes.