COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 03 DE 2026 Segunda parte

SESIÓN ORDINARIA DEL 12, 13, 16, 17, 18, 19 y 20 DE MARZO DE 2026

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.6. MODIFICACIONES POR CAMBIOS NORMATIVOS EN MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.7. CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se inicia la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Manuel José Martínez Orozco
Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón
Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez
Dr. José Gilberto Orozco Díaz
Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva
Dra. Jenny Patricia Clavijo Rojas
Dr. José Julián López Gutiérrez
Dr. Jesualdo Fuentes González
Dr. Manuel Javier Torres Sánchez
Dr. Andrey Forero Espinosa
Dr. William Saza Londoño
Dra. Gloria Cecilia Peñuela Sánchez
Dra. Sandra María Montoya Escobar

Secretario:

Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

N/A

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1 Medicamentos de síntesis

3.1.1.1 LAZCLUZE® 80 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20281715 Radicado: 20241143431 Fecha: 12/06/2024 Interesado: JANSSEN CILAG S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene lazertinib 80 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: LAZCLUZE® en combinación con amivantamab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) localmente avanzado o metastásico con deleciones en el exón 19 del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) o mutaciones de sustitución L858R en el exón 21.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario:

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto e IPP versión 1 - CCDS 11 Diciembre 2023 allegados mediante radicado 20241143431. -Declaración de esfuerzo considerable 20241143431.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada mediante Radicado 20241143431 la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita aprobación de la evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002 para el producto lazertinib (Lazcluze®) 80 mg tableta recubierta; asimismo, aprobación del inserto y la información para prescribir versión 1 - CCDS 11 Diciembre 2023 allegados mediante Radicado 20241143431; Declaración de esfuerzo considerable 20241143431.

El estudio NCT04487080 (MARIPOSA) fue un ensayo aleatorizado de fase 3 que compara la combinación amivantamab + lazertinib frente a osimertinib, con un brazo adicional de lazertinib en primera línea para CPNM EGFR mutado, enmarca la estrategia de desplazar el TKI estándar (osimertinib) hacia una combinación doble dirigida (anticuerpo bispecífico EGFR/MET + TKI EGFR) desde el inicio del tratamiento.

Ensayo internacional aleatorizado de fase 3, se asignaron pacientes en una proporción de 2:2:1, a pacientes con mutación previa en EGFR no tratada (deleción del exón 19 o L858R), CPNM localmente avanzada o metastásica para recibir amivantamab-lazertinib (de forma abierta), osimertinib (de forma ciega) o lazertinib (de forma ciega, para evaluar la contribución de los componentes del tratamiento). El punto final principal fue la supervivencia libre de progresión en el grupo amivantamab-lazertinib en comparación con el grupo osimertinib, según evaluó una revisión central independiente a ciegas. En total, 1074 pacientes fueron sometidos a aleatorización (429 a amivantamab-lazertinib, 429 a osimertinib y 216 a lazertinib).

Supervivencia libre de progresión (SLP)

Número de acontecimientos en el grupo de amivantamab + lasertinib 192 (45 %) y 252 (59 %) en el grupo de osimertinib. HR de 0,70 (IC del 95 % 0,58; 0,85); p = 0,0002. La Mediana de seguimiento fue de 23,7 meses (IC del 95 % 19,1; 27,7) y 16,6 meses (IC del 95 % 14,8; 18,5) Supervivencia global (SG) Número de acontecimientos 142 (33 %) en el grupo de amivantamab + lasertinib y 177 (41 %) en el grupo de osimertinib respectivamente. HR 0,77 (IC del 95 % 0,61; 0,96); p = 0,0185. No se ha alcanzado la mediana de seguimiento para este desenlace.

Tasa de respuesta objetiva (TRO) 80 % (76 %; 84 %) Vs 77 % (72 %; 81 %) Duración de la respuesta (DOR). Mediana 25,8 meses (IC del 95 % 20,3; 33,9) Vs 18,1 (IC del 95 % 14,8; 20,1) En la fecha de corte clínica, 38 % de los participantes en el grupo de amivantamablazertinib y 28 % en el grupo de osimertinib todavía recibían el tratamiento asignado.

Los eventos adversos de grado 3 o superior fueron más frecuentes con amivantamab-lazertinib (en 80 % de los participantes) que con osimertinib (en 52 %), en particular eventos relacionados con la piel, tromboembolismo venoso y eventos relacionados con la infusión; Estos hallazgos fueron consistentes con el perfil de seguridad establecido de cada tratamiento. No se observaron nuevas señales de seguridad con un seguimiento adicional.

Los resultados mostraron que la supervivencia libre de progresión entre los participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) avanzado con mutación en el EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) no tratado previamente mejoró significativamente con amivantamab-lazertinib en comparación con osimertinib. No se han notificado los resultados del análisis final de supervivencia general especificado en el protocolo en este ensayo.

El amivantamab-lazertinib condujo a una supervivencia general significativamente más larga entre los participantes con CPCNP avanzado con mutación en EGFR no tratados previamente que el osimertinib, pero se relacionó con un aumento del riesgo de efectos adversos de grado 3 o superior. (NCT04487080.)

Información más reciente del estudio MARIPOSA muestra que tras un seguimiento de 38 meses la combinación amivantamab-lazertinib versus el brazo de osimertinib muestra diferencias en sobrevida global con HR: 0.75 IC: 95% (0.61 -0.92) P=0.005, con efectos adversos grado 3 más comunes en el brazo de la combinación (80% de participantes) que en el brazo osimertinib (52%).

Analizada la información allegada la Sala considera que si bien hay diferencias estadísticamente significativas en el desenlace de sobrevida global a favor de la combinación propuesta se mantiene la incertidumbre sobre el balance beneficioriesgo de la misma, considerando que tiene un perfil de eventos adversos grado 3 ampliamente mayor que el brazo comparador y no hay información suficiente sobre el efecto de la asociación propuesta en calidad de vida; por lo anterior, la Sala recomienda requerir al interesado para que allegue información detallada sobre los análisis de calidad de vida planteados en el estudio MARIPOSA (clinical trials) no dados a conocer hasta la fecha.

3.1.1.2 LAZCLUZE® 240 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20281717 Radicado: 20241143478 Fecha: 12/06/2024 Interesado: JANSSEN CILAG S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene lazertinib 240 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto e IPP versión 1 - CCDS 11 Diciembre 2023 allegados mediante radicado 20241143478. -Declaración de esfuerzo considerable 20241143478.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada mediante Radicado 20241143478 la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita aprobación de la evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002 para el producto lazertinib (Lazcluze®) 240 mg tableta recubierta; asimismo, aprobación del inserto y la información para prescribir versión 1 - CCDS 11 Diciembre 2023 allegados mediante Radicado 20241143478; Declaración de esfuerzo considerable 20241143478.

Supervivencia libre de progresión (SLP) Número de acontecimientos en el grupo de amivantamab + lasertinib 192 (45 %) y 252 (59 %) en el grupo de osimertinib. HR de 0,70 (IC del 95 % 0,58; 0,85); p = 0,0002. La Mediana de seguimiento fue de 23,7 meses (IC del 95 % 19,1; 27,7) y 16,6 meses (IC del 95 % 14,8; 18,5)

Supervivencia global (SG) Número de acontecimientos 142 (33 %) en el grupo de amivantamab + lasertinib y 177 (41 %) en el grupo de osimertinib respectivamente. HR 0,77 (IC del 95 % 0,61; 0,96); p = 0,0185. No se ha alcanzado la mediana de seguimiento para este desenlace.

3.1.1.3 OMJJARA® MOMELOTINIB DIHIDROCLORURO MONOHIDRATO EQUIVALENTE A MOMELOTINIB 150 mg

Expediente: 20282862 Radicado: 20241158891 Fecha: 26/06/2024 Interesado: GlaxoSmithKline Colombia S.A

Composición: Cada tableta contiene 150 mg de base libre de momelotinib.

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Omjjara está indicado para el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad, en pacientes adultos con anemia de moderada a grave que tienen mielofibrosis primaria, mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial que no han recibido tratamiento previo con inhibidores de Janus Kinase (JAK) o ya han sido tratados con un inhibidor de Janus Kinase (JAK).

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión GDS03/IPI02 de fecha 22 de febrero de 2024 allegados mediante radicado 20241158891.
IPP versión GDS03/IPI02 de fecha 22 de febrero de 2024 allegados mediante radicado 20241158891.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, declaración de esfuerzo considerable y aprobación de inserto e IPP versión GDS03/IPI02 de fecha 22 de febrero de 2024 allegados mediante radicado 20241158891, para el medicamento Omjjara® tabletas recubiertas 150 mg, principio activo momelotinib, en las indicaciones: “Omjjara está indicado para el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad, en pacientes adultos con anemia de moderada a grave que tienen mielofibrosis primaria, mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial que no han recibido tratamiento previo con inhibidores de Janus Kinase (JAK) o ya han sido tratados con un inhibidor de Janus Kinase (JAK)”.

El interesado allegó estudios preclínicos donde el perfil farmacológico, farmacocinético y toxicológico general del momelotinib respalda la dosificación propuesta para el tratamiento de pacientes con mielofibrosis. Así mismo, allegó nueve estudios clínicos de fase I y II de MMB en sujetos con mielofibrosis (GS-US- 352-0102, YM387-I-02, GS-US-352-0108, GS-US-352-1149, CCL09101, CCL09101E, YM387-II-02, GS-US-352-1153 y GS-US-352-1152), tres estudios fase III (NCT01969838

GS-US-352-0101 - SIMPLIFY-1, NCT02101268 - GS-US-352-1214 - SIMPLIFY-2 y NCT04173494 - SRA-MMB-301 – MOMENTUM), cuatro estudios abiertos fase II (NCT01998828 - GS-US-354-0101 2013-004105-11 NCT01998828, NCT01998828 - GS- US-354-0101 2013-004105-11, NCT02124746 - GS-US-352-1154 2013-004476-36 y NCT02515630 - GS-US-352-1672) y un estudio en curso fase II de acceso extendido – XAP (NCT03441113 - SRA-MMB-4365 2017-004350-42)

El estudio GS-US-352-0108: Estudio de Fase I de dosis única que evaluó la farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de momelotinib en 14 sujetos japoneses y 14 sujetos caucásicos sanos. La razón de medias de mínimos cuadrados geométricos fue: Cmax = 144.11 (108.53 – 191.37), AUC 0-last = 155.10 (105.51 – 228.01) y AUC inf = 152.79 (103.59 – 225.36). Con respecto a los eventos adversos (EA) notificados con mayor frecuencia en los sujetos japoneses fueron cefalea (42.9%), diarrea (28.6%), mareos (21.4%) y náuseas (21.4%). El EA notificado con mayor frecuencia en sujetos caucásicos fue cefalea (14.3%).

Los tres estudios clínicos fundamentales fase III fueron:

Mielofibrosis (MFSAF) versión 4.0. en la semana 24 (definida como la proporción de sujetos que logran una reducción ≥50 % con respecto a la media inicial de la TSS del MFSAF durante los 28 días inmediatamente anteriores al final de la semana 24). Y la tasa de independencia transfusional (IT) en la semana 24, definida como la proporción de sujetos con IT en las últimas 12 semanas del período de tratamiento aleatorizado de 24 semanas. El principal criterio de valoración secundario clave para las pruebas jerárquicas de control de la tasa de error tipo I en todo el estudio se estableció la tasa de respuesta esplénica (SRR) en la semana 24, definida como la proporción de sujetos que presentaron respuesta esplénica basada en una reducción ≥ 25% del volumen esplénico basal. Además, el protocolo exigió la ausencia de terapia activa contra la mielofibrosis (incluidos los inhibidores de JAK) durante al menos dos semanas antes de la aleatorización, con evaluación basal del tamaño esplénico realizada lo más cercana posible a la aleatorización.

Estudio realizado entre el 07 de febrero de 2020 y el 29 de diciembre de 2022, con fecha de cierre de la base de datos del 17 de enero de 2023 y fecha de reporte del 09 de mayo de 2023. Un total de 195 pacientes fueron asignados aleatoriamente: 130 (67%) al grupo MMB y 65 (33%) al grupo DAN y recibieron el tratamiento durante el período aleatorizado de 24 semanas comprendido entre el 24 de abril de 2020 y el 3 de diciembre de 2021. 94 pacientes (72.3%) del grupo MMB y 38 (58.5%) del grupo DAN completaron el tratamiento aleatorizado. Las razones más comunes para la interrupción temprana del tratamiento fueron los eventos adversos (12.3% MMB, 16.9% DAN) y la decisión del participante (4.6% MMB, 7.7% DAN). La mayoría de los sujetos iniciaron el tratamiento abierto con MMB: 93 sujetos (71.5%) en el grupo MMB y 41 sujetos (63.1%) en el grupo DAN. Ningún sujeto que completó el tratamiento aleatorizado con DAN decidió continuar el tratamiento abierto con DAN.

En el grupo MMB se reportó que 32 (24.6%) de los participantes presentaron una reducción en la TSS del MFSAF ≥ 50% en la semana 24 versus 6 (9.2%) en el grupo DAN, una tasa de respuesta del 24.62 (IC95%: 17.49 – 32.94) en el grupo MMB versus 9.23 (IC95%: 3.46 – 19.02) en el grupo DAN, una diferencia entre grupos de tratamiento según CMH estratificado = 15.67 (IC95%: 5.54 – 25.81), p = 0.0095. Los eventos adversos hematológicos de grado ≥3 más frecuentes fueron anemia (79 [61%] de 130 frente a 49 [75%] de 65) y trombocitopenia (36 [28%] frente a 17 [26%]). Con respecto a la tasa de independencia transfusional (IT) en la semana 24, los respondedores fueron 39 (30%) participantes (30%) en el grupo MMB versus 13 (20%) en el grupo DAN, una tasa de respuesta de 30 (IC95%: 22.28 – 38.66) en el grupo MMB versus 20 (IC95%: 11.10 – 31.77) en el grupo DAN, prueba de superioridad: diferencia en el grupo de tratamiento por CMH estratificado = 9.80 (IC95%: -2.03 – 21.62), p: 0,1265, prueba de no inferioridad: diferencia en el grupo de tratamiento para la no inferioridad = 13.58 (IC95%: 1.86 – 25.30), p: 0.0116.

Con respecto a la seguridad, la interrupción del tratamiento fue menor para MMB que para DAN (26.2% frente a 36.9%). Los eventos adversos más frecuentes en el grupo MMB fueron trombocitopenia y diarrea (22.3%), náuseas (16.2%), astenia (13.1%), anemia (11.5%), disminución de peso y prurito (10.8%), y para el grupo DAN fueron anemia y aumento de la creatinina en sangre (15.4%), disnea y edema periférico (13.8%), lesión renal aguda (12.3%), fatiga, prurito y trombocitopenia (10.8%). Eventos adversos grado ≥ 3: 53.8% MMB vs 64.6% DAN. Los más notificados fueron: trombocitopenia (16.9 %) y anemia (7,7 %) para MMB; Anemia (10.8%), lesión renal aguda y neumonía (9.2%) para DAN. Muertes: 12.3% MMB vs 16.9% DAN: COVID-19 y neumonía por COVID-19 (2.3%), y leucemia mieloide aguda (1.5%) para MMB; anemia (4.6%) para DAN.

NCT01969838 (GS-US-352-0101 - SIMPLIFY-1): Estudio internacional, doble ciego, aleatorizado (1:1), controlado con activo y de no inferioridad, que evaluó la eficacia y seguridad de momelotinib (MMB) versus ruxolitinib (RUX) en sujetos con mielofibrosis primaria (MFP) o mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial (post-PV/ET MF) y sin tratamiento previo con inhibidores de JAK. El criterio de valoración principal fue la tasa de respuesta esplénica (SRR) en la semana 24, definida como la proporción de sujetos que lograron una reducción ≥ 35% del volumen del bazo en la semana 24 en comparación con el valor inicial, medido por resonancia magnética o tomografía computarizada. Y dentro de los criterios secundarios se encontró la tasa de respuesta en la puntuación total de síntomas (TSS) desde el inicio hasta la semana 24 y la tasa de respuesta para la independencia transfusional (IT) en la semana 24, definida como la proporción de sujetos que eran IT en la semana 24, donde la IT se definió como la ausencia de transfusión de glóbulos rojos y un nivel de hemoglobina < 8 g/dl en las 12 semanas anteriores, excluyendo los casos asociados con hemorragias clínicamente evidentes.

Estudio realizado entre el 06 de diciembre de 2013 y 02 de mayo de 2019, con fecha de reporte del 30 de marzo de 2021. Un total de 214 sujetos del grupo MMB y 216 del grupo RUX recibieron tratamiento, 175 sujetos (81.4%) del grupo MMB y 201 sujetos (92.6%) del grupo RUX completaron el tratamiento del estudio de doble ciego. 40 sujetos (18.6%) del grupo MMB y 16 sujetos (7.4%) del grupo RUX interrumpieron prematuramente el fármaco del estudio. 368 sujetos entraron en la fase de tratamiento abierto: 171 sujetos (79.5%) continuaron con MMB y 197 sujetos (90.8%) cambiaron de RUX a MMB. El patrocinador finalizó el estudio antes de que los sujetos completaran los 5 años de seguimiento. Los sujetos que recibían MMB al finalizar el estudio fueron elegibles para la transición a un estudio de acceso extendido (SRA- MMB-4365) para continuar el tratamiento con MMB. 56.5% de los participantes fueron diagnosticados con MFP, 20.8% MF post-TE y 22.7% post-PV. La mediana del volumen del bazo al inicio fue de 1915,6 cm³ (rango: 206 a 9022) y el 63.2% de los sujetos presentó una esplenomegalia palpable ≥ 10 cm.

La proporción de sujetos con respuesta esplénica (SRR) fue del 26.5% (57 de 215 sujetos) en el grupo MMB y del 29.5% (64 de 217 sujetos) en el grupo RUX. Estos resultados fueron clínicamente comparables, con una diferencia de proporción de no inferioridad según el método CMH estratificado: 0.09 (IC95%: 0.02 – 0.16).

También se observaron varias nuevas respuestas esplénicas durante la fase abierta en los grupos de MMB a MMB (n = 12) y de RUX a MMB (n = 22) en la semana 48. La respuesta esplénica tuvo una duración media de 156.3 semanas (35.9 meses) en el grupo de MMB y de 83.0 semanas (19.1 meses) en el grupo de RUX.

La mediana de la SG no se alcanzó (IC95%: 46.19 - NR) para el grupo MMB y fue de 53.1 meses (IC95%: 48.72 - NR) para el grupo RUX, HR = 0.99. La diferencia no fue estadísticamente significativa.

Con respecto a la respuesta a los síntomas, las puntuaciones medias de todos los síntomas individuales mejoraron de forma similar con respecto al valor inicial en los sujetos de los grupos MMB y RUX. Un porcentaje menor de sujetos del grupo MMB (28.4%) presentó una reducción ≥ 50 % con respecto al valor inicial según la escala MPN SAF TSS modificada, en comparación con el grupo RUX (42,2 %). La diferencia de proporción no inferior según el método CMH estratificado (IC del 95 %) fue de 0,00 (−0,08 - 0,08); dado que el límite inferior del IC bilateral del 95 % no fue superior a 0, no se cumplió la no inferioridad del grupo MMB con respecto al grupo RUX.

Con respecto a la tasa de independencia transfusional (IT) en la semana 24, esta fue nominalmente superior desde el punto de vista estadístico de TI en el grupo MMB en comparación con el grupo RUX (p < 0,001), tanto si se evaluaba en el punto de referencia de la semana 24 (66.5% frente a 49.3%) como en la semana 24 en un análisis continuo de 12 semanas (76.3% frente a 59.4%).

Durante el tratamiento aleatorizado, los eventos adversos emergentes de grado 3 o 4 más frecuentes fueron trombocitopenia (7% con MMB frente a 5% con RUX) y anemia (6% con MMB frente a 23% con RUX). Asimismo, se registraron infecciones de grado 3 o 4 en el 7% de los pacientes tratados con MMB y en el 3% de los tratados con RUX.

Finalmente, la neuropatía periférica emergente ocurrió en el 10% de los pacientes que recibieron MMB (todos de grado ≤2) y en el 6% de los que recibieron RUX (todos de grado ≤3).

NCT02101268 (GS-US-352-1214 - SIMPLIFY-2): Estudio internacional de apoyo, aleatorizado (2:1), abierto, que evaluó la eficacia y seguridad de momelotinib (MMB) versus la mejor terapia disponible (BAT) en sujetos anémicos o trombocitopénicos con mielofibrosis primaria, mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis posttrombocitemia esencial tratados previamente con ruxolitinib y cuyo tratamiento se asoció con anemia y/o trombocitopenia. Los criterios de eficacia fueron la tasa de respuesta esplénica (SRR) en la semana 24 y la mejora de la puntuación total de síntomas (TSS) en la semana 24.

Estudio realizado entre el 19 de junio de 2014 y 25 de abril de 2019, con fecha de reporte del 13 de enero de 2021. 156 sujetos adultos (≥ 18 años) fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir MMB en comprimidos de 200 mg una vez al día o TAB. La asignación del tratamiento se estratificó según la dependencia transfusional (sí o no) y el TSS basal (< 18 o ≥ 18).

No se cumplió el criterio de valoración principal de superioridad en la tasa de respuesta esplénica (SRR) en la semana 24. Una proporción similar de sujetos logró una respuesta esplénica en el grupo MMB (6.7%) y en el grupo BAT (5.8%). Ciertas discrepancias imprevistas en el diseño del estudio podrían haber contribuido al fracaso de este criterio de valoración: estudio comparativo directo que comparó MMB con ruxolitinib, con el 88% de los sujetos del grupo BAT tratados con ruxolitinib; los participantes no tuvieron un período de lavado del tratamiento previo con ruxolitinib antes de la aleatorización; no se permitieron terapias adicionales a los sujetos del grupo MMB, mientras que a los sujetos que recibieron ruxolitinib en el grupo BAT se les permitieron otras terapias de MF concurrentes o secuenciales.

Con respecto a la tasa de respuesta TSS, esta fue nominalmente superior a la semana 24 en los sujetos tratados con MMB en comparación con los del grupo control BAT (26.2% y 5.9%, respectivamente; p nominal < 0.001). El beneficio sintomático alcanzado con MMB en la semana 24 se observó en todos los subgrupos preespecificados y post hoc, especialmente en los sujetos sintomáticos al inicio (puntuación TSS de al menos 10), anémicos (hemoglobina basal < 10 g/dl y < 8 g/dl), en los sujetos con o sin IT, y en todos los subgrupos de plaquetas. La tasa de independencia transfusional (IT) a la semana 24 también nominalmente mayor (43% frente a 21%, p = 0.001). Durante el tratamiento aleatorizado, los eventos adversos emergentes de grado 3 o 4 más frecuentes fueron anemia (13.5% con MMB frente a 17.3% con BAT) y trombocitopenia (10.6% con MMB frente a 5.8% con BAT). Se presentaron 12 casos de neuropatía periférica en el grupo MMB y ninguno en el grupo BAT.

NCT03441113 (SRA-MMB-4365 2017-004350-42 / XAP (Ongoing)): Estudio fase 2, internacional, abierto y de seguridad a largo plazo, en curso, que ofrece acceso extendido a MMB y seguimiento de la supervivencia a sujetos con mielofibrosis primaria (MFP) o mielofibrosis postpolicitemia vera or mielofibrosis post- trombocitemia esencial (post-PV/ET MF) cuya enfermedad no ha progresado y que toleraron el tratamiento con MMB en un estudio clínico previo. Los sujetos de los estudios de fase 3 MOMENTUM, SIMPLIFY-1 y SIMPLIFY-2, así como los del estudio de fase 2 GS-US-352-1154, pueden recibir tratamiento con MMB en este estudio hasta que MMB esté disponible comercialmente o finalice el desarrollo clínico. Los sujetos adicionales que interrumpieron el tratamiento con MMB o DAN en MOMENTUM pueden inscribirse únicamente para el seguimiento de supervivencia (el seguimiento de supervivencia y transformación leucémica se añadió mediante una enmienda al protocolo [Versión 4.0, 31 de agosto de 2021]).

Un total de 105 sujetos permanecen en XAP, la mediana de exposición a MMB fue de aproximadamente 2,8 años (rango: 0,25-3,6 años) desde la primera dosis en este estudio. La mediana de exposición desde la primera dosis en un estudio previo fue de 9,0 años (rango: 1.7-11.5 años) y 6 sujetos fueron tratados durante más de 10 años, hasta septiembre de 2020.

Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia (≥ 20% de los sujetos) fueron infecciones (infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis y neumonía. La mitad de los sujetos con infecciones presentaron un evento de grado 3, y ninguno se consideró relacionado con MMB. No se notificaron infecciones oportunistas y ningún sujeto falleció a causa de una infección), trastornos gastrointestinales (p. ej., diarrea), trastornos hematológicos y linfáticos (p. ej., anemia) y exploraciones complementarias (disminución del recuento de plaquetas que variaron de grado 1 a 4 y la mayoría se consideraron relacionados con el tratamiento con MMB. Ningún evento condujo a la modificación del fármaco del estudio ni a la interrupción de este, y ningún evento fue grave).

La mayoría de los eventos de neuropatía periférica se relacionaron con MMB, y todos fueron de grado 1 o 2 y no graves.

Se notificaron eventos adversos en el SOC de neoplasias en 7 sujetos (36.8%) durante el tratamiento a largo plazo con MMB; La mayoría no fueron graves ni se relacionaron con MMB. El carcinoma de células escamosas se consideró relacionado con el tratamiento en 2 sujetos y grave en 1; un evento de LMA no se relacionó con MMB y condujo a la interrupción del estudio.

Dado que el estudio XAP está en curso y la base de datos clínica permanece abierta, los datos de este estudio se consideran borradores que pueden cambiar cuando se disponga de nueva información.

Con base en el análisis de la información allegada, la Sala encuentra un balance beneficio-riesgo favorable y por tanto recomienda aprobar la evaluación farmacológica del producto de la referencia con la siguiente información así:

Composición: Cada tableta contiene 150 mg de base libre de momelotinib.

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Momelotinib (Omjjara®) está indicado para el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad, en pacientes adultos con anemia de moderada a grave que tienen mielofibrosis primaria, mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial que no han recibido tratamiento previo con inhibidores de Janus Kinase (JAK) o que ya han sido tratados con un inhibidor de Janus Kinase (JAK).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Embarazo y lactancia

Precauciones y advertencias: Infecciones En pacientes tratados con Omjjara, se han producido infecciones, incluyendo infecciones bacterianas y víricas graves y mortales (incluyendo COVID-19). Omjjara no se debe iniciar en pacientes con infecciones activas. Los médicos deben observar cuidadosamente a los pacientes que reciben Omjjara para detectar signos y síntomas de infección (incluyendo, pero no limitado a fiebre, tos, diarrea, vómitos, náuseas y dolor al orinar) e iniciar el tratamiento adecuado de forma inmediata.

Reactivación de la hepatitis B Se ha notificado un aumento de la carga viral de la hepatitis B (título de ADN del VHB), con o sin una elevación asociada de la alanina transaminasa (ALT) o de la aspartato transaminasa (AST), en pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) crónica que tomaban inhibidores de la JAK, incluyendo Omjjara. Se desconoce el efecto de Omjjara en la replicación viral en pacientes con infección crónica por el VHB. Los pacientes con infección crónica por el VHB que toman Omjjara deben estar tratados y monitorizados de su infección crónica por el VHB de acuerdo con las guías clínicas de VHB.

Trombocitopenia y neutropenia

Se observó la aparición de trombocitopenia y neutropenia grave (Grado ≥3) en pacientes tratados con Omjjara. Se debe obtener un hemograma completo incluyendo el recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con Omjjara, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado clínicamente. Puede ser necesario interrumpir el tratamiento o reducir la dosis (ver Posología).

Monitorización hepática Los análisis de la función hepática se deben obtener antes de iniciar el tratamiento con Omjjara, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado clínicamente. Si se sospecha de un aumento de ALT, AST o bilirrubina relacionado con el tratamiento, puede ser necesario interrumpir el tratamiento o reducir la dosis.

Acontecimientos adversos cardiovasculares graves (MACE, por sus siglas en inglés)

En un amplio estudio aleatorizado y controlado con el tratamiento activo tofacitinib (otro inhibidor de la JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor tasa de MACE, definido como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal (IM) e ictus no mortal, con tofacitinib en comparación con los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés).

Se han notificado acontecimientos MACE en pacientes que recibían Omjjara, sin embargo, no se ha establecido una relación causal. Antes de iniciar o continuar el tratamiento con Omjjara, se debe tener en cuenta el balance beneficio/riesgo de forma individual para cada paciente, especialmente en pacientes de 65 años o mayores, pacientes que son actualmente o han sido fumadores durante un largo periodo de tiempo y pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otros factores de riesgo cardiovasculares.

Trombosis En un amplio estudio aleatorizado y controlado con el tratamiento activo tofacitinib (otro inhibidor de la JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor tasa de acontecimientos tromboembólicos venosos (VTE, por sus siglas en inglés) dependientes de la dosis, incluidas trombosis venosas profundas (DVT, por sus siglas en inglés) y embolia pulmonar (EP), con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF.

Se han notificado acontecimientos de DVT y EP en pacientes que recibían Omjjara.

Sin embargo, no se ha establecido una relación causal. En pacientes con mielofibrosis tratados con Omjjara en los ensayos clínicos, la tasa de acontecimientos tromboembólicos fue similar en los pacientes tratados con Omjjara y los tratados con el control. Antes de iniciar o continuar el tratamiento con Omjjara, se debe tener en cuenta el balance beneficio/riesgo de forma individual para cada paciente, especialmente en pacientes con factores de riesgo cardiovasculares (ver también Acontecimientos adversos cardiovasculares graves [MACE, por sus siglas en inglés]).

Se debe evaluar y tratar inmediatamente a aquellos pacientes con síntomas de trombosis de forma adecuada.

Segundas neoplasias malignas primarias

En un amplio estudio aleatorizado y controlado con el tratamiento activo tofacitinib (otro inhibidor de la JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor tasa de neoplasias malignas, particularmente de cáncer de pulmón, linfoma y cáncer de piel no melanoma (CPNM) con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF.

Se ha notificado linfoma y otras neoplasias malignas en pacientes que recibían inhibidores de la JAK, incluyendo Omjjara. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal.

Interacciones:

En base al potencial de Omjjara de incrementar las concentraciones en plasma de determinados medicamentos (p.ej. sustratos proteicos sensibles de resistencia al cáncer de mama [BCRP, por sus siglas en inglés], como rosuvastatina y sulfasalacina), los pacientes deben ser monitorizados ante la aparición de reacciones adversas con la administración concomitante.

La administración concomitante de inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 puede conducir a una menor exposición de Omjjara y, en consecuencia, a un riesgo de reducción de la eficacia. Por lo tanto, se recomienda la monitorización adicional de signos y síntomas clínicos de mielofibrosis con el uso concomitante de Omjjara e inductores potentes del CYP3A4 (incluyendo, pero no limitado a carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y hierba de San Juan [Hypericum perforatum]).

Mujeres en edad fértil Dadas las incertidumbres sobre si Omjjara puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales, las mujeres que toman anticonceptivos hormonales sistémicos deben añadir un método de barrera durante el tratamiento y por lo menos 1 semana tras la última dosis de Omjjara.

Excipientes con efecto conocido

Omjjara contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Omjjara, evaluada en tres estudios multicéntricos, aleatorizados, con control activo en adultos con mielofibrosis (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 y SIMPLIFY-2), se presenta a continuación (tabla 2). Entre los pacientes tratados con 200 mg diarios de Omjjara en el periodo de tratamiento aleatorizado de los ensayos clínicos (n = 448), las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea (23%), trombocitopenia (21%), náuseas (17%), cefalea (13%), mareos (13%), fatiga (12%), astenia (11%), dolor abdominal (11%) y tos (10%).

La reacción adversa grave más frecuente (≥ Grado 3) fue trombocitopenia (12%). La reacción adversa más frecuente que dio lugar a interrupción del tratamiento con Omjjara fue trombocitopenia (2,5%). La reacción adversa más frecuente que requirió una reducción de dosis y/o interrupción del tratamiento fue trombocitopenia (7%).

Tabla de las reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas en 448 pacientes expuestos a Omjjara durante una mediana de tiempo de 24 semanas durante los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se encuentran listadas según la clasificación por órganos y sistemas (SOC, por sus siglas en inglés) de MedDRA y por frecuencia. Dentro de cada frecuencia agrupada, las reacciones adversas se presentan en orden descendiente de gravedad. La frecuencia se define de la siguiente manera:

Muy frecuentes: ≥1/10 Frecuentes: ≥1/100 a <1/10 Poco frecuentes: ≥1/1 000 a <1/100 Raras: ≥1/10 000 a <1/1 000

Tabla 2. Resumen tabulado de reacciones adversas

a Trombocitopenia incluye un recuento de plaquetas disminuido. b Neutropenia incluye un recuento de neutrófilos disminuido. c Neuropatía periférica incluye neuropatía sensitiva periférica, neuropatía periférica motora, neuropatía periférica, neuropatía sensitivo-motora periférica, neuralgia y polineuropatía. d Erupción incluye erupción maculopapular, erupción eritematosa, erupción medicamentosa, erupción folicular, erupción macular y erupción pustular.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

En los tres ensayos clínicos aleatorizados, las infecciones más frecuentes fueron la infección del tracto urinario (6%), infección del tracto respiratorio superior (4,9%), neumonía (3,6%), nasofaringitis (2,9%), COVID-19 (2,7%), cistitis (2,7%), bronquitis (2,5%) y herpes oral (2,5%). La mayoría de las infecciones fueron leves o moderadas; las infecciones graves (≥ Grado 3) notificadas con más frecuencia fueron neumonía, sepsis, infección del tracto urinario, celulitis, neumonía por COVID-19, COVID-19, herpes zóster, cistitis e infección cutánea. La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a una infección fue del 2% (9/448). Se notificaron infecciones mortales en el 2,2% de los pacientes (10/448) (se notificaron con mayor frecuencia COVID-19 y neumonía por COVID-19).

Trombocitopenia

En los tres ensayos clínicos aleatorizados, el 21% (94/448) de los pacientes tratados con Omjjara desarrollaron trombocitopenia, el 12% (54/448) de los pacientes tratados con Omjjara desarrollaron trombocitopenia grave (≥ Grado 3). La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a la trombocitopenia fue del 2,5% (11/448).

Neuropatía periférica

En los tres ensayos clínicos aleatorizados, el 8,7% (39/448) de los pacientes tratados con Omjjara desarrollaron neuropatía periférica. La mayoría de los casos fueron leves o moderados, mientras que uno de los 39 casos fue grave (≥ Grado 3). La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a la neuropatía periférica fue del 0,7% (3/448).

ALT/AST elevada

En los tres ensayos clínicos aleatorizados, se produjeron elevaciones nuevas o que empeoran la ALT y AST (de todos los grados) en el 20% (88/448) y en el 20% (90/448), respectivamente, en pacientes tratados con Omjjara; la elevación de las transaminasas de Grado 3 y 4 ocurrió en un 1,1% (5/448) y en un 0,2% (1/448) de los pacientes, respectivamente. En los ensayos clínicos, se han notificado lesiones hepáticas reversibles inducidas por fármacos en pacientes con mielofibrosis tratados con Omjjara.

Erupción Se han notificado casos de erupción (incluyendo un caso de Necrólisis Epidérmica Tóxica [NET]) que requirieron hospitalización en la fase poscomercialización.

Sobredosis

Si se sospecha de una sobredosis, el paciente debe ser monitorizado para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones o efectos adversos, y se debe instaurar inmediatamente un tratamiento estándar adecuado. Se deben tomar medidas adicionales cuando esté clínicamente indicado. No se espera que la hemodiálisis mejore la eliminación de momelotinib.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otros medicamentos en momelotinib Momelotinib se metaboliza mediante múltiples enzimas CYP (incluyendo CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP1A2) y aldehído oxidasa, siendo el CYP3A4 el que tiene mayor contribución.

Inductores potentes del CYP3A4 La administración de múltiples dosis de rifampicina (600 mg diarios durante 7 días) disminuyó la Cmax en un 29,4% y el AUCinf en un 46,1% de momelotinib en comparación con momelotinib (una dosis única de 200 mg) junto con una dosis única de rifampicina (600 mg), para obtener el efecto de inducción de la rifampicina. La administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 puede conducir a una menor exposición a momelotinib y, en consecuencia, a un riesgo de reducción de la eficacia. Por lo tanto, se recomienda la monitorización adicional de signos y síntomas clínicos de mielofibrosis con el uso concomitante de momelotinib e inductores potentes de CYP3A4 (incluyendo, pero no limitado a carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y hierba de San Juan [Hypericum perforatum]).

La administración de múltiples dosis de rifampicina (600 mg diarios durante 7 días) no alteró la Cmax de momelotinib y disminuyó el AUCinf de momelotinib en un 15,3% cuando se comparó únicamente con momelotinib (una dosis única de 200 mg), obteniendo el efecto combinado de la inducción del CYP3A4 y el péptido transportador de aniones orgánicos (OATP, por sus siglas en inglés)1B1 y la inhibición de OATP1B3. Momelotinib puede ser administrado concomitante con rifampicina sin una modificación de la dosis. Transportadores Momelotinib es un sustrato de los transportadores de OATP1B1 y OATP1B3. La administración concomitante con una sola dosis de rifampicina, obteniendo el efecto inhibitorio del OATP1B1/1B3, aumentó de forma moderada la exposición a momelotinib (Cmax en un 40,4% y AUCinf en un 57,1%). Por lo tanto, se recomienda precaución y monitorización de reacciones adversas con el uso concomitante de inhibidores OATP1B1/1B3, incluyendo ciclosporinas.

Transportadores Momelotinib es un sustrato de los transportadores de OATP1B1 y OATP1B3. La administración concomitante con una sola dosis de rifampicina, obteniendo el efecto inhibitorio del OATP1B1/1B3, aumentó de forma moderada la exposición a momelotinib (Cmax en un 40,4% y AUCinf en un 57,1%). Por lo tanto, se recomienda precaución y monitorización de reacciones adversas con el uso concomitante de inhibidores OATP1B1/1B3, incluyendo ciclosporinas.

Efecto de momelotinib en otros medicamentos

Transportadores

Momelotinib es un inhibidor de BCRP. La administración concomitante de una dosis única de 10 mg de rosuvastatina (un sustrato de BCRP) con dosis múltiples de momelotinib (200 mg una vez al día) incrementó la Cmax de rosuvastatina 3,2 veces y AUC 2,7 veces, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas de rosuvastatina. La Tmax y la t½ de rosuvastatina se mantuvieron inalteradas.

Momelotinib puede aumentar la exposición a otros sustratos sensibles a BCRP, incluyendo sulfasalazina.

Momelotinib puede inhibir la P-gp en el intestino e incrementar la exposición de sustratos P-gp. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre momelotinib con sustratos de P-gp con un índice terapéutico estrecho.

Momelotinib puede inhibir los transportadores de cationes orgánicos (OCT1, por sus siglas en inglés). El metabolito activo de momelotinib, M21, puede inhibir el transportador de extrusión de compuestos tóxicos y multifármacos (MATE1, por sus siglas en ingles). No se ha evaluado la inhibición de MATE2-K con momelotinib y M21.

Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administra momelotinib con sustratos sensibles de OCT1, MATE1 y MATE2-K (p.ej. metformina).

Sustratos CYP450

Momelotinib puede inducir CYP1A2 y CYP2B6 así como inhibir CYP2B6. Por lo tanto, los medicamentos con un índice terapéutico estrecho o sustratos sensibles a CYP1A2 (p.ej. teofilina, tizanidina) o CYP2B6 (p.ej. ciclofosfamida) deben ser administrados concomitantemente con momelotinib con precaución.

Anticonceptivos hormonales

La administración de múltiples dosis de momelotinib no tuvo influencia en la exposición de midazolam, un sustrato sensible a CYP3A. Sin embargo, no se puede excluir completamente un riesgo de inducción de otras enzimas reguladas por el receptor de pregnano (PXR, por sus siglas en inglés) a parte de CYP3A4 y la eficacia de la administración concomitante de anticonceptivos hormonales sistémicos puede verse reducida.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con Omjjara. Actualmente se desconoce si Omjjara puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales sistémicos, por lo que las mujeres que utilizan dichos anticonceptivos hormonales deben añadir un método de barrera durante el tratamiento y por lo menos una semana tras la última dosis de Omjjara.

Embarazo No hay datos relativos al uso de momelotinib en mujeres embarazas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad embriofetal a exposiciones más bajas que la exposición humana a la dosis recomendada (ver sección 5.3). En base a su mecanismo de acción, Omjjara puede causar daño fetal. Al tratarse de un inhibidor de la JAK, Omjjara ha demostrado causar mortalidad embriofetal y teratogenicidad en ratas y conejas embarazadas a exposiciones clínicamente relevantes. Omjjara está contraindicado durante el embarazo. Si se utiliza Omjjara durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, la paciente debe interrumpir el tratamiento y ser informada del daño potencial en el feto.

Lactancia Se desconoce si momelotinib o sus metabolitos se excretan por la leche materna. Se encontró momelotinib en crías de rata que presentaron acontecimientos adversos tras la lactancia de madres tratadas. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes.

Omjjara está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos relativos al efecto de momelotinib en la fertilidad humana tanto masculina como femenina. En los estudios realizados en animales, momelotinib afectó a la fertilidad en ratas macho y hembra (ver Información no clínica).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Omjjara puede tener una influencia menor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, produciendo mareos o visión borrosa. Los pacientes que experimenten mareos o visión borrosa tras la toma de Omjjara deben prestar atención cuando conduzcan o utilicen máquinas (ver Reacciones adversas)

Vía de administración: vía oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar y monitorizar por médicos con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer.

Posología

No se debe utilizar Omjjara en combinación con otros inhibidores de la JAK.

La dosis recomendada es de 200 mg una vez al día.

Se debe realizar un hemograma completo y pruebas de función hepática, antes de iniciar el tratamiento, de forma periódica durante el tratamiento y según esté indicado clínicamente

Ajuste de dosis La modificación de dosis se debe considerar cuando se produzcan toxicidades hematológicas y no hematológicas (tabla 1).

Tabla 1. Ajustes de la dosis en caso de reacciones adversas

ANC (por sus siglas en inglés) = recuento absoluto de neutrófilos; ALT (por sus siglas en inglés) = alanina transaminasa; AST (por sus siglas en inglés) = aspartato transaminasa; ULN (por sus siglas en inglés) = límite superior de la normalidad. a Reiniciar o escalar el tratamiento hasta la dosis de inicio según esté indicado clínicamente. b Podría reiniciarse el tratamiento con 100 mg si la dosis previa era de 100 mg. c Grado del Instituto Nacional del Cáncer “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE, por sus siglas en inglés).

El tratamiento con Omjjara se debe interrumpir en pacientes que no toleren 100 mg una vez al día.

Duración de uso Se debe de continuar el tratamiento mientras que el balance beneficio-riesgo se mantenga positivo para los pacientes, según sea evaluado por el médico responsable.

Dosis omitidas Si se omite una dosis de Omjjara, la siguiente dosis planificada se debe tomar al día siguiente. No se debe tomar una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Poblaciones Especiales:

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Omjjara en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis para los pacientes de 65 años o más (ver Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

Omjjara no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad renal terminal.

Insuficiencia hepática No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La dosis inicial recomendada de Omjjara es de 150 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) (ver Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10 ATC PRINCIPIO ACTIVO FORMA FARMACÉUTICA CONCENTRACIÓN L01EJ04 MOMELOTINIB DIHIDROCLORURO MONOHIDRATO EQUIVALENTE A MOMELOTINIB TABLETA RECUBIERTA 150 mg Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

En cuanto a la solicitud de Declaración de nueva entidad química, la Sala encuentra que el principio activo Momelotinib no se encuentra en Normas Farmacológicas, no se encuentra en ningunas de las excepciones enumeradas en el parágrafo del artículo 1 del Decreto 2085 de 2002; por tanto, a la luz de este Decreto es una nueva entidad química.

Sin embargo, la Sala encuentra que es similar terapéuticamente a ruxolitinib con el que comparte el grupo farmacológico, mecanismo de acción, blanco terapéutico, efectos farmacológicos e indicaciones; medicamento al que se le venció la protección de información no divulgada el 20/05/2018.

En cuanto a la protección de datos, la Sala recomienda a los Grupos de Registro Sanitario y de Apoyo de las Salas Especializadas conceptuar sobre los requisitos relacionados con literal b del artículo 4 del Decreto 2085 de 2002, la información no divulgada y el esfuerzo considerable, el cual se detallará en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR versión 2.0 para el producto OMJJARA, se solicita al interesado: Justificar la exclusión de los siguientes riesgos potenciales importantes: Eventos cardiovasculares adversos mayores Tromboembolismo Neoplasias malignas secundarias

3.1.1.4 OMJJARA® MOMELOTINIB DIHIDROCLORURO MONOHIDRATO EQUIVALENTE A MOMELOTINIB 200 mg

Expediente: 20282874 Radicado: 20241158999 Fecha: 26/06/2024 Interesado: GlaxoSmithKline Colombia S.A

Composición: Cada tableta contiene 200 mg de base libre de momelotinib.

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión GDS03/IPI02 de fecha 22 de febrero de 2024 allegados mediante radicado 20241158999.
IPP versión GDS03/IPI02 de fecha 22 de febrero de 2024 allegados mediante radicado 20241158999.
Declaración de esfuerzo considerable. allegado mediante radicado 20241158999.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, declaración de esfuerzo considerable y aprobación de inserto e IPP versión GDS03/IPI02 de fecha 22 de febrero de 2024 allegados mediante radicado 20241158999, para el medicamento Omjjara® tabletas recubiertas 200 mg, principio activo momelotinib, en las indicaciones: “Omjjara está indicado para el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad, en pacientes adultos con anemia de moderada a grave que tienen mielofibrosis primaria, mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial que no han recibido tratamiento previo con inhibidores de Janus Kinase (JAK) o ya han sido tratados con un inhibidor de Janus Kinase (JAK)”.

GS-US-352-0101 - SIMPLIFY-1, NCT02101268 - GS-US-352-1214 - SIMPLIFY-2 y NCT04173494 - SRA-MMB-301 – MOMENTUM), cuatro estudios abiertos fase II (NCT01998828 - GS-US-354-0101 2013-004105-11 NCT01998828, NCT01998828 - GS- US-354-0101 2013-004105-11, NCT02124746 - GS-US-352-1154 2013-004476-36 y NCT02515630 - GS-US-352-1672) y un estudio en curso fase II de acceso extendido – XAP (NCT03441113 - SRA-MMB-4365 2017-004350-42)

Los tres estudios clínicos fundamentales fase III fueron:

NCT04173494 (SRA-MMB-301 - MOMENTUM): Estudio internacional, doble ciego, aleatorizado (2:1), controlado con activo, que evaluó la eficacia y seguridad de momelotinib (MMB) 200 mg día versus danazol (DAN) 300 mg cada 12 horas en sujetos anémicos sintomáticos con mielofibrosis primaria (MFP), mielofibrosis postpolicitemia vera (PV) o mielofibrosis post-trombocitemia esencial (ET), que fueron tratados previamente con inhibidores de JAK. El objetivo fue comparar la eficacia y la seguridad de MMB frente a DAN en el tratamiento y la reducción de: 1) los síntomas relacionados con la enfermedad, 2) la necesidad de transfusiones de sangre y 3) la esplenomegalia, en adultos con MF primaria, MF posterior a policitemia vera o MF posterior a trombocitemia esencial. Los criterios de valoración principal fueron: la puntuación total de síntomas (TSS) del Formulario de Evaluación de Síntomas de Mielofibrosis (MFSAF) versión 4.0. en la semana 24 (definida como la proporción de sujetos que logran una reducción ≥50 % con respecto a la media inicial de la TSS del MFSAF durante los 28 días inmediatamente anteriores al final de la semana 24). Y la tasa de independencia transfusional (IT) en la semana 24, definida como la proporción de sujetos con IT en las últimas 12 semanas del período de tratamiento aleatorizado de 24 semanas. El principal criterio de valoración secundario clave para las pruebas jerárquicas de control de la tasa de error tipo I en todo el estudio se estableció la tasa de respuesta esplénica (SRR) en la semana 24, definida como la proporción de sujetos que presentaron respuesta esplénica basada en una reducción ≥ 25% del volumen esplénico basal. Además, el protocolo exigió la ausencia de terapia activa contra la mielofibrosis (incluidos los inhibidores de JAK) durante al menos dos semanas antes de la aleatorización, con evaluación basal del tamaño esplénico realizada lo más cercana posible a la aleatorización.

La mediana de la SG no se alcanzó (IC95%: 46.19 - NR) para el grupo MMB y fue de 53.1 meses (IC95%: 48.72 - NR) para el grupo RUX, HR = 0.99. La diferencia no fue estadísticamente significativa.

Finalmente, la neuropatía periférica emergente ocurrió en el 10% de los pacientes que recibieron MMB (todos de grado ≤2) y en el 6% de los que recibieron RUX (todos de grado ≤3).

NCT03441113 (SRA-MMB-4365 2017-004350-42 / XAP (Ongoing)): Estudio fase 2, internacional, abierto y de seguridad a largo plazo, en curso, que ofrece acceso extendido a MMB y seguimiento de la supervivencia a sujetos con mielofibrosis primaria (MFP) o mielofibrosis postpolicitemia vera or mielofibrosis posttrombocitemia esencial (post-PV/ET MF) cuya enfermedad no ha progresado y que toleraron el tratamiento con MMB en un estudio clínico previo. Los sujetos de los estudios de fase 3 MOMENTUM, SIMPLIFY-1 y SIMPLIFY-2, así como los del estudio de fase 2 GS-US-352-1154, pueden recibir tratamiento con MMB en este estudio hasta que MMB esté disponible comercialmente o finalice el desarrollo clínico. Los sujetos adicionales que interrumpieron el tratamiento con MMB o DAN en MOMENTUM pueden inscribirse únicamente para el seguimiento de supervivencia (el seguimiento de supervivencia y transformación leucémica se añadió mediante una enmienda al protocolo [Versión 4.0, 31 de agosto de 2021]).

La mayoría de los eventos de neuropatía periférica se relacionaron con MMB, y todos fueron de grado 1 o 2 y no graves.

Dado que el estudio XAP está en curso y la base de datos clínica permanece abierta, los datos de este estudio se consideran borradores que pueden cambiar cuando se disponga de nueva información.

Composición: Cada tableta contiene 200 mg de base libre de momelotinib.

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Embarazo y lactancia

Trombocitopenia y neutropenia

Monitorización hepática

Los análisis de la función hepática se deben obtener antes de iniciar el tratamiento con Omjjara, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado clínicamente. Si se sospecha de un aumento de ALT, AST o bilirrubina relacionado con el tratamiento, puede ser necesario interrumpir el tratamiento o reducir la dosis.

Acontecimientos adversos cardiovasculares graves (MACE, por sus siglas en inglés)

Se han notificado acontecimientos de DVT y EP en pacientes que recibían Omjjara.

Se debe evaluar y tratar inmediatamente a aquellos pacientes con síntomas de trombosis de forma adecuada.

Segundas neoplasias malignas primarias

En un amplio estudio aleatorizado y controlado con el tratamiento activo tofacitinib (otro inhibidor de la JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor tasa de neoplasias malignas, particularmente de cáncer de pulmón, linfoma y cáncer de piel no melanoma (CPNM) con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF.

Se ha notificado linfoma y otras neoplasias malignas en pacientes que recibían inhibidores de la JAK, incluyendo Omjjara. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal.

Interacciones:

Excipientes con efecto conocido Omjjara contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Muy frecuentes: ≥1/10 Frecuentes: ≥1/100 a <1/10 Poco frecuentes: ≥1/1 000 a <1/100 Raras: ≥1/10 000 a <1/1 000

Tabla 2. Resumen tabulado de reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

Trombocitopenia

Neuropatía periférica

ALT/AST elevada

Erupción Se han notificado casos de erupción (incluyendo un caso de Necrólisis Epidérmica Tóxica [NET]) que requirieron hospitalización en la fase poscomercialización.

Sobredosis

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de momelotinib en otros medicamentos

Transportadores

Momelotinib puede aumentar la exposición a otros sustratos sensibles a BCRP, incluyendo sulfasalazina.

Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administra momelotinib con sustratos sensibles de OCT1, MATE1 y MATE2-K (p.ej. metformina).

Sustratos CYP450

Anticonceptivos hormonales

Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

Omjjara está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

Vía de administración: vía oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar y monitorizar por médicos con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer.

Posología

No se debe utilizar Omjjara en combinación con otros inhibidores de la JAK.

La dosis recomendada es de 200 mg una vez al día.

Se debe realizar un hemograma completo y pruebas de función hepática, antes de iniciar el tratamiento, de forma periódica durante el tratamiento y según esté indicado clínicamente

Ajuste de dosis La modificación de dosis se debe considerar cuando se produzcan toxicidades hematológicas y no hematológicas (tabla 1).

Tabla 1. Ajustes de la dosis en caso de reacciones adversas

El tratamiento con Omjjara se debe interrumpir en pacientes que no toleren 100 mg una vez al día.

Duración de uso Se debe de continuar el tratamiento mientras que el balance beneficio-riesgo se mantenga positivo para los pacientes, según sea evaluado por el médico responsable.

Dosis omitidas Si se omite una dosis de Omjjara, la siguiente dosis planificada se debe tomar al día siguiente. No se debe tomar una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Poblaciones Especiales:

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Omjjara en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis para los pacientes de 65 años o más (ver Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

Omjjara no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad renal terminal.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10 ATC PRINCIPIO ACTIVO FORMA FARMACÉUTICA CONCENTRACIÓN L01EJ04 MOMELOTINIB DIHIDROCLORURO MONOHIDRATO EQUIVALENTE A MOMELOTINIB TABLETA RECUBIERTA 200 mg Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.1.1.5 OMJJARA® MOMELOTINIB DIHIDROCLORURO MONOHIDRATO EQUIVALENTE A MOMELOTINIB 100 mg

Expediente: 20282880 Radicado: 20241159064 Fecha: 26/06/2024 Interesado: GlaxoSmithKline Colombia S.A

Composición: Cada tableta contiene 100 mg de base libre de momelotinib.

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión GDS03/IPI02 de fecha 22 de febrero de 2024 allegados mediante radicado 20241159064.
IPP versión GDS03/IPI02 de fecha 22 de febrero de 2024 allegados mediante radicado 20241159064.
Declaración de esfuerzo considerable. allegado mediante radicado 20241159064.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, declaración de esfuerzo considerable y aprobación de inserto e IPP versión GDS03/IPI02 de fecha 22 de febrero de 2024 allegados mediante Radicado 20241159064, para el medicamento Omjjara® tabletas recubiertas 100 mg, principio activo momelotinib, en las indicaciones: “Omjjara está indicado para el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad, en pacientes adultos con anemia de moderada a grave que tienen mielofibrosis primaria, mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial que no han recibido tratamiento previo con inhibidores de Janus Kinase (JAK) o ya han sido tratados con un inhibidor de Janus Kinase (JAK)”.

352-0102, YM387-I-02, GS-US-352-0108, GS-US-352-1149, CCL09101, CCL09101E, YM387-II-02, GS-US-352-1153 y GS-US-352-1152), tres estudios fase III (NCT01969838

GS-US-352-0101 - SIMPLIFY-1, NCT02101268 - GS-US-352-1214 - SIMPLIFY-2 y NCT04173494 - SRA-MMB-301 – MOMENTUM), cuatro estudios abiertos fase II (NCT01998828 - GS-US-354-0101 2013-004105-11 NCT01998828, NCT01998828 - GS- US-354-0101 2013-004105-11, NCT02124746 - GS-US-352-1154 2013-004476-36 y NCT02515630 - GS-US-352-1672) y un estudio en curso fase II de acceso extendido – XAP (NCT03441113 - SRA-MMB-4365 2017-004350-42)

Los tres estudios clínicos fundamentales fase III fueron:

(13.8%), lesión renal aguda (12.3%), fatiga, prurito y trombocitopenia (10.8%). Eventos adversos grado ≥ 3: 53.8% MMB vs 64.6% DAN. Los más notificados fueron: trombocitopenia (16.9 %) y anemia (7,7 %) para MMB; Anemia (10.8%), lesión renal aguda y neumonía (9.2%) para DAN. Muertes: 12.3% MMB vs 16.9% DAN: COVID-19 y neumonía por COVID-19 (2.3%), y leucemia mieloide aguda (1.5%) para MMB; anemia (4.6%) para DAN.

La mediana de la SG no se alcanzó (IC95%: 46.19 - NR) para el grupo MMB y fue de 53.1 meses (IC95%: 48.72 - NR) para el grupo RUX, HR = 0.99. La diferencia no fue estadísticamente significativa.

Finalmente, la neuropatía periférica emergente ocurrió en el 10% de los pacientes que recibieron MMB (todos de grado ≤2) y en el 6% de los que recibieron RUX (todos de grado ≤3).

NCT03441113 (SRA-MMB-4365 2017-004350-42 / XAP (Ongoing)): Estudio fase 2, internacional, abierto y de seguridad a largo plazo, en curso, que ofrece acceso extendido a MMB y seguimiento de la supervivencia a sujetos con mielofibrosis primaria (MFP) o mielofibrosis postpolicitemia vera or mielofibrosis posttrombocitemia esencial (post-PV/ET MF) cuya enfermedad no ha progresado y que toleraron el tratamiento con MMB en un estudio clínico previo. Los sujetos de los estudios de fase 3 MOMENTUM, SIMPLIFY-1 y SIMPLIFY-2, así como los del estudio de fase 2 GS-US-352-1154, pueden recibir tratamiento con MMB en este estudio hasta que MMB esté disponible comercialmente o finalice el desarrollo clínico. Los sujetos adicionales que interrumpieron el tratamiento con MMB o DAN en MOMENTUM pueden inscribirse únicamente para el seguimiento de supervivencia (el seguimiento de supervivencia y transformación leucémica se añadió mediante una enmienda al protocolo [Versión 4.0, 31 de agosto de 2021]).

La mayoría de los eventos de neuropatía periférica se relacionaron con MMB, y todos fueron de grado 1 o 2 y no graves.

Dado que el estudio XAP está en curso y la base de datos clínica permanece abierta, los datos de este estudio se consideran borradores que pueden cambiar cuando se disponga de nueva información.

Composición: Cada tableta contiene 100 mg de base libre de momelotinib.

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Embarazo y lactancia

Trombocitopenia y neutropenia

Monitorización hepática

Acontecimientos adversos cardiovasculares graves (MACE, por sus siglas en inglés)

Se han notificado acontecimientos de DVT y EP en pacientes que recibían Omjjara.

Se debe evaluar y tratar inmediatamente a aquellos pacientes con síntomas de trombosis de forma adecuada.

Segundas neoplasias malignas primarias

En un amplio estudio aleatorizado y controlado con el tratamiento activo tofacitinib (otro inhibidor de la JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor tasa de neoplasias malignas, particularmente de cáncer de pulmón, linfoma y cáncer de piel no melanoma (CPNM) con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF.

Se ha notificado linfoma y otras neoplasias malignas en pacientes que recibían inhibidores de la JAK, incluyendo Omjjara. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal.

Interacciones:

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Muy frecuentes: ≥1/10 Frecuentes: ≥1/100 a <1/10 Poco frecuentes: ≥1/1 000 a <1/100 Raras: ≥1/10 000 a <1/1 000

Tabla 2. Resumen tabulado de reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

Trombocitopenia

Neuropatía periférica

ALT/AST elevada

Erupción Se han notificado casos de erupción (incluyendo un caso de Necrólisis Epidérmica Tóxica [NET]) que requirieron hospitalización en la fase poscomercialización.

Sobredosis

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de momelotinib en otros medicamentos

Transportadores

Momelotinib puede aumentar la exposición a otros sustratos sensibles a BCRP, incluyendo sulfasalazina.

Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administra momelotinib con sustratos sensibles de OCT1, MATE1 y MATE2-K (p.ej. metformina).

Sustratos CYP450

Anticonceptivos hormonales

Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

Omjjara está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

Vía de administración: vía oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar y monitorizar por médicos con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer.

Posología

No se debe utilizar Omjjara en combinación con otros inhibidores de la JAK.

La dosis recomendada es de 200 mg una vez al día.

Se debe realizar un hemograma completo y pruebas de función hepática, antes de iniciar el tratamiento, de forma periódica durante el tratamiento y según esté indicado clínicamente

Ajuste de dosis La modificación de dosis se debe considerar cuando se produzcan toxicidades hematológicas y no hematológicas (tabla 1).

Tabla 1. Ajustes de la dosis en caso de reacciones adversas

El tratamiento con Omjjara se debe interrumpir en pacientes que no toleren 100 mg una vez al día.

Duración de uso Se debe de continuar el tratamiento mientras que el balance beneficio-riesgo se mantenga positivo para los pacientes, según sea evaluado por el médico responsable.

Dosis omitidas Si se omite una dosis de Omjjara, la siguiente dosis planificada se debe tomar al día siguiente. No se debe tomar una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Poblaciones Especiales:

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Omjjara en niños y adolescentes menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis para los pacientes de 65 años o más (ver Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacocinética – Poblaciones especiales de pacientes).

Omjjara no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad renal terminal.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10 ATC PRINCIPIO ACTIVO FORMA FARMACÉUTICA CONCENTRACIÓN L01EJ04 MOMELOTINIB DIHIDROCLORURO MONOHIDRATO EQUIVALENTE A MOMELOTINIB TABLETA RECUBIERTA 100 mg Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.1.1.6 JAYPIRCA® 50mg

Expediente: 20283262 Radicado: 20241164056 Fecha: 02/07/2024 Interesado: Eli Lilly Interamerica Inc

Composición: Cada tableta recubierta contiene 50 mg Pirtobrutinib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Linfoma de células del manto JAYPIRCA® en monoterapia está indicado para el tratamiento pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recidiva o refractario que hayan sido tratados previamente con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK).

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño JAYPIRCA® en monoterapia está indicado para el tratamiento pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que hayan sido tratados previamente con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK).

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión CDS20240507 PTC V1.0 (01Abr24) allegados mediante radicado 20241164056
IPP versión CDS20240507 PTC V1.0 (14Mar24) allegados mediante radicado 20241164056

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241164056 el interesado solicita evaluación farmacológica con fines de registro para el producto Pirtobrutinib (Jaypirca®) 50 mg tableta recubierta; asimismo, declaración de nueva entidad química, inserto versión CDS20240507 PTC V1.0 (01Abr24) y la información para prescribir versión CDS20240507 PTC V1.0 (14Mar24) allegados mediante Radicado 20241164056, en las indicaciones:

Linfoma de células del manto JAYPIRCA® en monoterapia está indicado para el tratamiento pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recidiva o refractario que hayan sido tratados previamente con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK).

La solicitud incluye información amplia de estudios preclínicos tanto en modelos in vitro como en modelos in vivo, que soporta un proceso robusto de desarrollo y muestran balance favorable para realizar estudios clínicos

En la parte clínica hay datos de 11 estudios de farmacología clínica. La eficacia y seguridad de pirtobrutinib en la indicación de LCM se evaluó principalmente con los resultados tempranos del estudio NCT03740529 (LOXO-BTK-18001, BRUIN), un estudio multicéntrico abierto de fase 1/2 y sin brazo comparador, que evalúa la seguridad y la eficacia de pirtobrutinib oral en pacientes con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (LLC/SLL) y linfoma no Hodgkin (LNH) de células B, incluido el LCM, que han fracasado o son intolerantes al tratamiento estándar.

Este ensayo incluye dos partes: monoterapia y terapia combinada. La fase I de aumento y ampliación de dosis, así como la fase II compuesta de varios brazos de los que se tomaron los brazos 1 y 7.

Se proyectaron 850 pacientes y se captaron 778, para la fase 1 de escalamiento de dosis. Posteriormente en la fase 2 se distribuyeron en 7 cohortes. En particular para la cohorte 1 de la fase II, los pacientes debían tener un diagnóstico confirmado de LCM no blastoide con sobreexpresión documentada de ciclina D1, y debían haber sido tratados previamente con un iBTK. Los incluidos en la cohorte 7, incluían otras neoplasias malignas de células B no incluidas en las otras cohortes, entre ellas, el LCM blastoide.

Para la fase II de monoterapia, el objetivo primario fue evaluar la actividad antitumoral preliminar de pirtobrutinib basada en la tasa de respuesta global (TRG) evaluada por un comité independiente. Los objetivos secundarios incluyeron, para cada cohorte, la actividad antitumoral preliminar de pirtobrutinib mediante la determinación de la TRG evaluada por el investigador, la mejor respuesta global (MRG), duración de la respuesta (DDR) y supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el comité independiente y por el investigador, y la supervivencia global (SG), así como determinar la seguridad y tolerabilidad de pirtobrutinib.

Los 164 pacientes captados con LCM recibieron pirtobrutinib hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable u otro motivo de interrupción del tratamiento. A los pacientes con progresión de la enfermedad documentada se les permitió continuar el tratamiento con pirtobrutinib si toleraban el fármaco y, en opinión del investigador, obtenían un beneficio clínico de la continuación. La TRG, evaluada por un comité independiente, fue del 56.7% (IC 95%: 45.8%; 67.1%); el 18.9% de los pacientes alcanzaron respuesta completa y el 37.8%, respuesta parcial. En cuanto al análisis de la TRG por el investigador, que fue una variable secundaria clave, fue del 52.2% (IC 95%: 41.4%; 62.9%), mientras que el 27.8% de los pacientes alcanzaron respuesta completa y el 24.4%, respuesta parcial según este análisis.

La mediana de DDR fue de 17.61 meses (IC 95%: 7.29; 27.24) según el análisis del comité independiente. Las tasas de DDR a los 12 y 18 meses fueron del 58.0% (IC95%: 41.0%; 71.7%) y del 44.6% (IC 95%: 26.5%; 61.2%), respectivamente. Según el análisis de investigador, la mediana de DDR fue de 11.93 meses (IC 95%: 5.55; NE), y las tasas de DDR a los 12 y 18 meses fueron del 47.6% (IC 95%: 31.9%; 61.8%) y del 43.7% (27.7%; 58.6%), respectivamente.

La mediana de SG fue de 23.49 meses (IC 95%: 15.90; NE). Las tasas de SG a los 12 y 18 meses fueron del 69.1% (IC95%: 57.7%; 78.0%) y del 59.0% (IC95%: 47.0%; 69.1%), respectivamente. Según el análisis del comité independiente, la mediana de SLP fue de 7.36 meses (IC 95%: 5.32; 13.34). Las tasas de SG a los 12 y 18 meses fueron, respectivamente, del 39.4% (IC95%: 27.5%; 51.0%) y del 34.6% (IC95%: 22.6%; 46.8%).

Por su parte, según el análisis del investigador, la mediana de SLP fue de 5.32 (IC95%: 3.71%; 7.62%). Las tasas de SG a los 12 y 18 meses fueron, respectivamente, del 31.4% (IC 95%: 21.3%; 42.0%) y del 28.2% (IC 95%: 18.4%; 38.7%).

El 91.0% de los pacientes con LCM tratados con pirtobrutinib sufrió algún EA durante el ensayo, mientras que el 66.9% de los pacientes sufrió algún EA que se relacionó con pirtobrutinib.

El 50.0% de los pacientes sufrieron algún EA clasificado como EA generales y del sitio de administración, así como infecciones o infestaciones, mientras que el 46.3% sufrió algún EA gastrointestinal. Otros EA frecuentes fueron los trastornos respiratorios (36.0%), los trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (32.3%), los trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (25.6%), los trastornos del sistema nervioso (24.4%), los trastornos de la sangre y del sistema linfático (24.4%), y los trastornos del metabolismo y la nutrición (21.3%), entre otros.

En la población total de seguridad, los EA más frecuentes fueron fatiga (26.3%), diarrea (22.1%) y equimosis (19.0%). Otros EA frecuentes fueron disnea, tos, artralgia, dolor de espalda, pirexia, edema periférico, dolor abdominal y cefalea. Los EA relacionados con el tratamiento con una incidencia ≥ 5% estaban relacionados con acontecimientos gastrointestinales (diarrea), acontecimientos hematológicos (disminución del recuento de neutrófilos y neutropenia), equimosis y fatiga.

Por otra parte, para la indicación en LLC se soporta en los resultados del estudio pivotal NCT04666038 (LOXO-BTK-20020 - BRUIN CLL-321), Estudio clínico aleatorizado, multicéntrico, internacional, abierto y controlado activamente que incluyó pacientes con LLC pretratados con un inhibidor de BTK.

Participaron 238 pacientes con LLC/LLCP, aleatorizados en una proporción 1:1. El brazo 1 se trató con Jaypirca vía oral una vez al día (200 mg) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El brazo 2 se trató a elección del investigador con: · Idelalisib más rituximab (IR) · Bendamustina más rituximab (BR)

La eficacia se basó en la supervivencia libre de progresión (SLP), según la evaluación de un Comité de Revisión Independiente (CRI). En análisis del corte del 29 de agosto de 2024 con una mediana de seguimiento de 19.4 meses (intervalo de 0.03 a 33.3 meses) para pirtobrutinib y de 17.7 meses (intervalo de 0.03 a 27.9 meses) para el brazo de elección del investigador, se observó una mejora de la SLP evaluada por el CRI con pirtobrutinib en comparación con el brazo de elección del investigador, siendo coherente con el análisis primario. Se observaron resultados de eficacia clínicamente significativos a favor de pirtobrutinib en subgrupos importantes, incluidos los pacientes que interrumpieron el tratamiento previo con inhibidores de BTK debido a la intolerancia o la progresión e independientemente del número y tipo de tratamientos previos.

Con una mediana de tiempo de seguimiento de la supervivencia global (SG) de 20.4 meses para pirtobrutinib y 19.2 meses en el brazo de elección del investigador, la mediana de SG fue de 29.7 meses (IC del 95 %: 27.1, NE) en el grupo de pirtobrutinib y no se alcanzó en el grupo elegido por el investigador. El HR fue de 1.090 (IC del 95%: 0.679, 1.749; p = 0.7202). El análisis de SG puede estar afectado porque 50 de 119 pacientes, cambiaron del grupo de elección del investigador al de pirtobrutinib.

Analizada la información allegada, la Sala recomienda requerir al interesado para que:

En la indicación: “Linfoma de células del manto, JAYPIRCA® en monoterapia está indicado para el tratamiento pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recidiva o refractario que hayan sido tratados previamente con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)” allegar información clínica adicional con estudios confirmatorios, dado que la información disponible corresponde a estudios fase 1/2 que dejan un margen de incertidumbre importante sobre el balance de eficacia y seguridad, considerando que se trata de un estudio sin comparador en los que no hay información clara sobre el efecto de sobrevida libre de progresión y sobrevida global y sobre el efecto de calidad de vida.

En cuanto a la indicación: “Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño JAYPIRCA® en monoterapia está indicado para el tratamiento pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que hayan sido tratados previamente con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)” allegar información clínica adicional sobre el beneficio real del producto de la referencia en el desenlace sobrevida global y en calidad de vida, dado que la información disponible muestra valores numéricos en donde el HR supera el valor de 1 con el producto en evaluación y no se muestran datos de cuestionarios sobre aspectos de calidad de vida que permitan establecer favorablemente el balance beneficio-riesgo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR versión 2 para el producto Jaypirca, se solicita al interesado:

Allegar en idioma español formularios de seguimiento propuestos

3.1.1.7 JAYPIRCA® 100mg

Expediente: 20283293 Radicado: 20241164219 Fecha: 02/07/2024 Interesado: Eli Lilly Interamerica Inc

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100mg Pirtobrutinib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión CDS20240507 PTC V1.0 (01Abr24) allegados mediante radicado 20241164219
IPP versión CDS20240507 PTC V1.0 (14Mar24) allegados mediante radicado 20241164219

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicado 20241164056 el interesado solicita evaluación farmacológica con fines de registro para el producto Pirtobrutinib (Jaypirca®) 100 mg tableta recubierta; asimismo, declaración de nueva entidad química, inserto versión CDS20240507 PTC V1.0 (01Abr24) y la información para prescribir versión CDS20240507 PTC V1.0 (14Mar24) allegados mediante Radicado 20241164219, en las indicaciones:

Este ensayo incluye dos partes: monoterapia y terapia combinada. La fase I de aumento y ampliación de dosis, así como la fase II compuesta de varios brazos de los que se tomaron los brazos 1 y 7.

El 91.0% de los pacientes con LCM tratados con pirtobrutinib sufrió algún EA durante el ensayo, mientras que el 66.9% de los pacientes sufrió algún EA que se relacionó con pirtobrutinib.

Analizada la información allegada, la Sala recomienda requerir al interesado para que:

En cuanto a la indicación: “Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño

JAYPIRCA® en monoterapia está indicado para el tratamiento pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que hayan sido tratados previamente con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)” allegar información clínica adicional sobre el beneficio real del producto de la referencia en el desenlace sobrevida global y en calidad de vida, dado que la información disponible muestra valores numéricos en donde el HR supera el valor de 1 con el producto en evaluación y no se muestran datos de cuestionarios sobre aspectos de calidad de vida que permitan establecer favorablemente el balance beneficio-riesgo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR versión 2 para el producto Jaypirca, se solicita al interesado:

Allegar en idioma español formularios de seguimiento propuestos

3.1.1.8 FABHALTA 200 MG CÁPSULAS DURAS

Expediente: 20283633 Radicado: 20241167801 Fecha: 05/07/2024 Interesado: NOVARTIS PHARMA AG

Composición: Cada cápsula contiene 200 mg de iptacopán (en forma de 225,8 mg de clorhidrato de iptacopán monohidrato).

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones: Fabhalta está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión VERSIÓN 2024-PSB/GLC-1405-s allegado mediante radicado 20241167801
IPP versión 2024-PSB/GLC-1405-s allegado mediante radicado 20241167801
Declaración de esfuerzo considerable allegado mediante radicado 20241167801

CONCEPTO:

Revisada la información allegada mediante Radicado 20241167801 referente al principio activo iptacopán (Fabhalta ®), cápsulas duras por 200 mg, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita aprobación de evaluación farmacológica; declaración de nueva entidad química con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, inserto e información para prescribir ambos con versión 2024-PSB/GLC- 1405-s y declaración de esfuerzo considerable en la indicación “tratamiento de pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)”

El soporte preclínico incluye estudios de farmacodinamia, farmacocinética y toxicología en modelos in vitro e in vivo, sin señales de carcinogénesis, mutagénesis ni toxicidad reproductiva clínicamente relevantes. Los hallazgos cardiovasculares y sistémicos observados en animales ocurrieron únicamente a exposiciones muy superiores a las dosis terapéuticas humanas.

El desarrollo clínico con estudios de fase 1 evidenció buena tolerabilidad hasta dosis de 400 mg, ausencia de alteraciones relevantes en pacientes con disfunción hepática, sin interacciones clínicamente significativas con clopidogrel, ciclosporina o digoxina, y sin prolongación del intervalo QT incluso a dosis supraterapéuticas (1200 mg/día).

En estudios fase II, iptacopán mostró reducción sostenida de marcadores de hemólisis, mejoría de la fatiga y adecuada tolerancia, tanto en combinación con inhibidores de C5 como en monoterapia. Estudios adicionales en nefropatías mediadas por complemento aportaron información de seguridad, con reducción de proteinuria y, en uno de ellos, disminución de depósitos de C3.

Estudios fase III:

El estudio pivotal de fase III APPLY-PNH (NCT04558918 / CLNP023C12302), de diseño multicéntrico, abierto y aleatorizado, evaluó la seguridad y la eficacia de iptacopán administrado por vía oral 200 mg dos veces al día en pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y anemia residual, pese a tratamiento previo estable con inhibidores del complemento C5 por vía intravenosa. El estudio inició el 25 de enero de 2021, con un análisis primario a 24 semanas (corte 26-sep-2022) y una actualización posterior al bloqueo definitivo de base de datos (6-mar-2023).

Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 8:5 a recibir iptacopán en monoterapia o continuar tratamiento con eculizumab o ravulizumab. Los principales criterios de inclusión fueron: (i) diagnóstico confirmado de HPN por citometría de flujo de alta sensibilidad con clon eritrocitario, granulocítico o monocítico ≥10 %, (ii) tratamiento estable con anti-C5 por al menos 6 meses y (iii) anemia residual definida como hemoglobina media <10 g/dL. Se excluyeron pacientes con intervalos de dosificación subóptimos de anti-C5, deficiencias hereditarias del complemento, trasplante de células madre o infecciones activas.

Se aleatorizaron 97 pacientes, 62 en el brazo de iptacopán y 35 en el brazo anti- C5. La edad media fue de 51 años, con hemoglobina basal promedio de 8,9 g/dL; el 57,8 % había recibido al menos una transfusión y el 39,2 % dos o más en los 6 meses previos. A la semana 24, el 80,3 % de los pacientes tratados con iptacopán alcanzó un incremento ≥2 g/dL de hemoglobina sin transfusión, frente a 0 % en el grupo anti-C5 (IC95 %: 71,3–87,6; p < 0,0001). El 67 % logró hemoglobina ≥12 g/dL sin transfusión (IC95 %: 56,3–76,9; p < 0,0001) y el 70,3 % permaneció libre de transfusiones entre el día 14 y la semana 24 (IC95 %: 52,6–84,9; p < 0,0001). El incremento medio ajustado de hemoglobina fue de +3,63 g/dL frente al comparador (IC95 %: 3,18–4,08; p < 0,0001). La actualización del 6-mar-2023 confirmó estos resultados, con una diferencia ajustada del 80,2 % para el desenlace primario, sin cambios relevantes en seguridad.

En seguridad, los eventos adversos (EA) más frecuentes en el grupo iptacopán fueron COVID-19 (14,5 %), cefalea (9,2 %), diarrea (9,2 %), nasofaringitis (9,2 %) y náusea (7,9 %). Se observaron aumentos leves de colesterol LDL (6,6 %) y de presión arterial diastólica (5,3 %). Los eventos adversos serios incluyeron infecciones con sepsis (3,9 %), COVID-19 grave (3,9 %), trombocitopenia (2,6 %), infecciones urinarias graves (2,6 %), accidente isquémico transitorio (1,3 %), síndrome mielodisplásico (1,3 %) y quiste ovárico (1,3 %). Dos eventos fueron considerados relacionados con el fármaco (elevación de CPK y trombocitopenia grave); la mayoría de las alteraciones plaquetarias fueron leves y transitorias.

En calidad de vida, iptacopán mostró una mejoría en los puntajes con las herramientas FACIT-Fatigue de +8,29 puntos (IC95 %: 5,28–11,29; p < 0,0001).

En EORTC QLQ-C30, la puntuación global de salud mejoró +13,2 puntos (IC95 %: 8,1–18,3; p < 0,0001), y en EQ-5D-5L (VAS) se observó un incremento de +11,5 puntos (IC95 %: 6,2–16,7; p = 0,0002). En la escala PGIS, el 68 % de los pacientes tratados con iptacopán reportó mejoría en la severidad de la fatiga, frente al 24 % en el brazo anti-C5 (p < 0,0001).

Estudio de fase III APPOINT-PNH (NCT04820530 / CLNP023C12301), de diseño multicéntrico, abierto y de un solo brazo, evaluó la seguridad y eficacia de iptacopán en monoterapia a dosis de 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que no habían recibido inhibidores del complemento (naïve). El periodo principal de tratamiento fue de 24 semanas, con una extensión adicional planificada de igual duración. Los criterios de inclusión y exclusión fueron similares a los del estudio pivotal APPLY-PNH.

En total, participaron 40 pacientes, con una hemoglobina media basal de 8,16 g/dL; el 70 % había recibido al menos una transfusión en los seis meses previos. El desenlace primario mostró que el 92,2 % de los pacientes alcanzó un incremento ≥2 g/dL de hemoglobina desde la línea de base sin transfusión entre el día 14 y el día 168, (IC 95% de 82,5 % -100%). El límite inferior del intervalo de confianza bilateral del 95 % fue del 82,5 %, por encima del umbral preestablecido del protocolo del estudio del 15 %.

Entre los desenlaces secundarios, el 65 % alcanzó hemoglobina ≥12 g/dL sin transfusión (IC95 %: 50,0–78,4); el 91 % permaneció libre de transfusiones durante las 24 semanas (IC95 %: 78,8–97,5), y la media ajustada del incremento de hemoglobina fue de +3,6 g/dL respecto a la basal (IC95 %: 3,1–4,1).

Adicionalmente, el 85 % de los pacientes normalizó los niveles de LDH (IC95 %: 70,2–94,3).

En materia de seguridad, los eventos adversos más frecuentes fueron cefalea (25 %), diarrea (15 %), nasofaringitis (12 %) y aumento leve del colesterol LDL (10 %), en su mayoría de intensidad leve a moderada. Se presentó un evento adverso serio de hemólisis durante la extensión, asociado a infección por COVID-19, que requirió 8 unidades de transfusión y corticoides intravenosos, además de un segundo episodio no grave en el mismo paciente. No se reportaron muertes ni nuevas señales de toxicidad.

Entre los EA de especial interés fueron identificados infecciones ocasionadas por bacterias encapsuladas (como Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitis, y Haemophilus influenzae); hemólisis y trombosis; y trombocitopenia.

En cuanto a calidad de vida, el cuestionario FACIT-Fatigue mostró una mejoría media de +9,3 puntos (IC95 %: 6,1–12,5), superando el umbral clínicamente relevante. El EORTC QLQ-C30 evidenció un incremento de +12,8 puntos en la puntuación global de salud (IC95 %: 7,5–18,1, y el EQ-5D-5L (VAS) una mejoría media de +10,6 puntos (IC95 %: 5,9–15,3). En la escala PGIS, el 70 % de los pacientes reportó mejoría de al menos un nivel en la severidad de la fatiga, mientras que el 30 % permaneció estable.

El estudio de extensión de fase IIIb (NCT03955445 / CLNP023C12001B) de iptacopán en sujetos con glomerulopatía C3 o con glomerulonefritis membranoproliferativa por complejos inmunes idiopática, abierto, no aleatorizado; aunque el objetivo del estudio no se relaciona con la indicación solicitada, los resultados de seguridad fueron similares a los estudios anteriores.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar la evaluación farmacológica del producto de la referencia con la siguiente información:

Composición: Cada cápsula contiene 200 mg de iptacopán (en forma de 225.8 mg de clorhidrato de iptacopán monohidrato).

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones: Fabhalta está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).

Contraindicaciones: Fabhalta está contraindicado: • En pacientes con hipersensibilidad al iptacopán o a cualquiera de sus excipientes. • En pacientes que no estén vacunados contra Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae, a menos que el riesgo de retrasar el tratamiento con Fabhalta supere el riesgo de contraer una infección causada por estas bacterias encapsuladas. • Para iniciar el tratamiento en pacientes con una infección grave no resuelta causada por bacterias encapsuladas, como Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis o Haemophilus influenzae de tipo B.

Precauciones y advertencias: Infecciones graves causadas por bacterias encapsuladas El uso de inhibidores del complemento, como Fabhalta, puede causar predisposición a contraer infecciones graves, potencialmente mortales o mortales provocadas por bacterias encapsuladas.

Para reducir el riesgo de infección, se debe vacunar a todos los pacientes contra las bacterias encapsuladas, tales como Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae. Si fuera posible, se recomienda vacunar a los pacientes contra Haemophilus influenzae de tipo B. Consulte las recomendaciones locales de vacunación.

Las vacunas deben administrarse al menos 2 semanas antes de la primera dosis de Fabhalta. Si se debe iniciar el tratamiento con Fabhalta antes de la vacunación, los pacientes deben vacunarse lo antes posible y recibir profilaxis antibiótica durante las 2 semanas posteriores a la vacunación.

Si fuera necesario, los pacientes pueden ser revacunados conforme a las recomendaciones locales de vacunación.

La vacunación reduce el riesgo de infección grave, pero no lo elimina por completo.

Una infección grave puede convertirse rápido en potencialmente mortal o mortal si no se reconoce y trata pronto. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas iniciales de una infección grave y se debe hacer un seguimiento de los pacientes para detectar tales manifestaciones. Si hay sospecha de infección, se debe evaluar y tratar a los pacientes de inmediato. Se puede considerar la posibilidad de usar Fabhalta durante el tratamiento de una infección grave tras valorar los riesgos y los beneficios.

Seguimiento de las manifestaciones de HPN tras la interrupción de Fabhalta Si fuera necesario interrumpir el tratamiento con Fabhalta, se debe hacer un seguimiento estrecho de los pacientes para detectar signos y síntomas de hemólisis durante las 2 primeras semanas tras la última dosis. Estos signos consisten en un aumento de los niveles de lactato-deshidrogenasa (LDH) acompañado de un descenso brusco de la hemoglobina o del tamaño del clon de HPN, fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, disnea, eventos adversos vasculares mayores (como trombosis), disfagia o disfunción eréctil. Si fuera necesario suspender definitivamente Fabhalta, se debe considerar la posibilidad de instaurar un tratamiento alternativo.

Si aparece hemólisis tras retirar el tratamiento con Fabhalta, debe plantearse la posibilidad de reinstaurarlo.

Reacciones adversas: Resumen del perfil toxicológico El perfil toxicológico de Fabhalta se sustenta en el análisis de los datos de seguridad agrupados procedentes de 164 pacientes con HPN tratados con 200 mg de Fabhalta dos veces al día en diferentes estudios. La mediana de duración de la exposición a Fabhalta fue de 10,2 meses. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en pacientes tratados con Fabhalta fueron infección de las vías respiratorias altas (18,9%), cefalea (18,3%) y diarrea (11,0%).

Reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos Las reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos (Tabla 1) se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema (SOC) del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se presentan por orden de frecuencia decreciente. A su vez, dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones se presentan por orden de gravedad decreciente. Además, para cada reacción adversa se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (de ≥1/100 a <1/10); infrecuente (de ≥1/1000 a <1/100); rara (de ≥1/10 000 a <1/1000); muy rara (<1/10 000))

Tabla 1 Reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos en pacientes

Clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA	Reacciones adversas	Conjunto de estudios de HPN N = 164 n (%)	Categoría de frecuencia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Recuento de plaquetas disminuido1	12 (7,3)	Frecuente
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	18 (11,0)	Muy frecuente
	Dolor abdominal2	16 (9,8)	Frecuente
	Náuseas	12 (7,3)	Frecuente
Infecciones e Infestaciones	Infección de las vías respiratorias altas3	31 (18,9)	Muy frecuente
	Neumonía bacteriana	1 (0,6)	Infrecuente
	Infección del tracto urinario4	8 (4,9)	Frecuente
	Bronquitis5	4 (2,4)	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia	9 (5,5)	Frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea6	30 (18,3)	Muy frecuente
	Mareo	5 (3,0)	Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Urticaria	1 (0,6)	Infrecuente
2En «dolor abdominal» se incluyen los términos preferentes «dolor abdominal», «dolor en la zona superior del abdomen», «sensibilidad abdominal» y «molestia abdominal».
3En «infección de las vías respiratorias altas» se incluyen los términos preferentes «influenza», «rinofaringitis», «faringitis», «rinitis», «sinusitis» e «infección de las vías respiratorias altas».
4En «infección del tracto urinario» se incluyen los términos preferentes «infección del tracto urinario» y «cistitis por Escherichia».
5En «bronquitis» se incluyen los términos preferentes «bronquitis», «bronquitis por Haemophilus» y «bronquitis bacteriana».
6En «cefalea» se incluyen los términos preferentes «cefalea» y «molestia de cabeza».

Descripción de reacciones adversas de interés Recuento de plaquetas disminuido Por lo general, las disminuciones del recuento de plaquetas fueron leves y transitorias. En algunos pacientes con trombocitopenia preexistente hubo un descenso adicional hasta el grado 3 o 4 (de acuerdo con la versión 4.03 de los CTCAE).

Infecciones En los estudios clínicos de HPN, incluidos los ensayos de fase II y III, se notificó un solo caso de neumonía bacteriana grave entre los 164 pacientes con HPN que recibían Fabhalta. El paciente estaba vacunado contra Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae de tipo B, se recuperó tras recibir antibióticos y no fue preciso interrumpir el tratamiento con Fabhalta.

Pruebas de laboratorio y constantes vitales Aumento de la colesterolemia y de la tensión arterial En pacientes tratados con 200 mg de iptacopán dos veces al día en los estudios clínicos de HPN, en el mes 6 se observaron aumentos medios con respecto al inicio de aproximadamente 0,7 mmol/l (28 mg/dl) tanto en el colesterol total como en el colesterol de las LDL. Los valores medios se mantuvieron dentro de los parámetros normales. Se observaron aumentos de la tensión arterial, en particular de la tensión arterial diastólica (TAD) (aumento medio de 4,7 mm Hg en el mes 6). La TAD media no superó los 80 mm Hg. Los aumentos del colesterol total, el colesterol de las LDL y la TAD se correlacionaron con los incrementos de la hemoglobina (mejora de la anemia) en pacientes con HPN (véase el apartado ESTUDIOS CLÍNICOS). La pertinencia clínica de estos hallazgos se debe evaluar de acuerdo con las características propias de cada paciente y se tratará a cada paciente según corresponda.

Interacciones: No es de prever que Fabhalta presente interacciones de importancia clínica con otros productos farmacéuticos teniendo en cuenta los resultados que se muestran a continuación.

El iptacopán no inhibe las enzimas comunes del citocromo P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4/5) ni induce las enzimas CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9 o 2C19 en concentraciones de interés clínico. El iptacopán no inhibe los transportadores MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OCT1 ni OCT2. El iptacopán es un sustrato de CYP2C8 y de OATP1B1/1B3 (transportadores). La administración conjunta con clopidogrel (inhibidor moderado de CYP2C8) o ciclosporina (inhibidor potente de OATP1B1/1B3) no ocasionó aumentos de interés clínico de la Cmáx ni del AUC0- del iptacopán. El iptacopán no alteró la exposición a la digoxina (sustrato de la glucoproteína P) ni a la rosuvastatina (sustrato de OATP). Véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Poblaciones Especiales: Disfunción renal No se requiere un ajuste posológico en pacientes con disfunción renal leve (filtración glomerular estimada [FGe]: de 60 a <90 ml/min/1,73 m2) o moderada (FGe: de 30 a <60 ml/min/1,73 m2). Aún no se dispone de datos en pacientes con disfunción renal severa o en diálisis. El riñón no es una vía importante de excreción del iptacopán y sus metabolitos.

Disfunción hepática No se requiere un ajuste posológico en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o severa (clases A, B o C de Child-Pugh, respectivamente).

Pacientes pediátricos No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Fabhalta en pacientes menores de 18 años.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No se requiere un ajuste posológico en pacientes mayores de 65 años.

Embarazo, lactancia, mujeres y varones con capacidad de procrear Embarazo Resumen de los riesgos No se dispone de datos suficientes sobre el uso de Fabhalta en embarazadas como para fundamentar un riesgo asociado al fármaco de malformaciones congénitas importantes, aborto u otros eventos adversos fetales o maternos. Existen riesgos para la madre y el feto asociados a la HPN no tratada durante el embarazo (véase Consideraciones clínicas). Se puede plantear el uso de Fabhalta en embarazadas o mujeres que están planeando quedarse embarazadas tras determinar el balance de riesgos y beneficios.

En estudios de reproducción animal en ratas y conejos se demostró que, con las dosis más altas estudiadas, la administración oral de Fabhalta durante la organogénesis no originó toxicidad embriofetal. Esto corresponde a exposiciones 5 veces (en ratas) y 8 veces (en conejos) superiores a la dosis humana máxima recomendada (DHMR) de 200 mg dos veces al día basada en el AUC (véase Datos en animales).

Consideraciones clínicas Riesgo embriofetal o materno asociado a la enfermedad La HPN en el embarazo se asocia a eventos adversos maternos (como exacerbación de la citopenia, eventos trombóticos, infecciones, hemorragia, abortos y aumento de la mortalidad materna) y a eventos adversos fetales (como muerte fetal y parto prematuro).

Datos Datos en animales En el estudio de desarrollo embriofetal en ratas, el iptacopán administrado por vía oral durante la organogénesis no ocasionó toxicidad adversa materna ni embriofetal con la dosis más elevada de 1000 mg/kg/d, que corresponde a una exposición 5 veces superior a la DHMR basada en el AUC. Entre los hallazgos no adversos en ratas, se incluyeron retrasos en la osificación craneal fetal y quistes benignos en la región parietal izquierda, sin afectación del cráneo, el cerebro ni ninguna otra estructura cefálica, observados en solo dos fetos de una de las 22 camadas que recibieron 1000 mg/kg/d.

En el estudio de desarrollo embriofetal en conejos, el iptacopán no originó eventos adversos embriofetales con ninguna de las dosis administradas por vía oral, mientras que se observó toxicidad materna debido a eventos adversos de pérdida de peso corporal y reducción del consumo de alimentos en las conejas preñadas con la dosis más elevada de 450 mg/kg/d, que corresponde a una exposición 8 veces superior a la DHMR basada en el AUC.

En el estudio de desarrollo prenatal y posnatal en ratas, se administró iptacopán por vía oral a las hembras durante la gestación, el parto y la lactancia (desde el día 6 de gestación hasta el día 21 de lactancia) y no se observaron efectos adversos en las hembras preñadas ni en las crías con la mayor dosis estudiada de 1000 mg/kg/d (exposición estimada 5 veces superior a la DHMR basada en el AUC).

Lactancia Resumen de los riesgos Se desconoce si, en el ser humano, el iptacopán pasa a la leche materna tras la administración oral de Fabhalta. No se dispone de datos acerca de los efectos de Fabhalta en el lactante ni sobre la producción de leche.

Se deben sopesar tanto los beneficios de la lactancia sobre el desarrollo y la salud del lactante como la necesidad clínica de la madre de recibir Fabhalta, así como cualquier otro posible efecto adverso (p. ej., infecciones graves por bacterias encapsuladas) que Fabhalta pueda producir en el lactante o que ocurra debido a la enfermedad materna preexistente.

Mujeres y varones con capacidad de procrear Esterilidad No se dispone de datos sobre el efecto de Fabhalta en la fecundidad humana. En estudios de fecundidad en animales con dosis orales, el iptacopán no repercutió en la fecundidad de las ratas macho hasta la mayor dosis estudiada (750 mg/kg/d), que corresponde a una exposición 6 veces superior a la DHMR basada en el AUC. Se observaron efectos reversibles en el sistema reproductor masculino (degeneración tubular testicular e hipoespermatogénesis) en estudios de toxicidad tras dosis repetidas por vía oral en ratas y perros con dosis >3 veces superiores a la DHMR basada en el AUC, sin efectos aparentes sobre el número, la morfología y la motilidad de los espermatozoides, ni sobre la fecundidad.

En el estudio de fecundidad y desarrollo embrionario inicial en ratas hembra, los hallazgos relacionados con el iptacopán se limitaron a un aumento de las pérdidas preimplantatorias y posimplantatorias y, por consiguiente, a un descenso del número de embriones vivos únicamente con la dosis más elevada de 1000 mg/kg/d por vía oral, que corresponde a una exposición ~5 veces superior a la DHMR basada en el AUC. La dosis de 300 mg/kg/d es la dosis máxima sin efecto adverso observado (NOAEL), que corresponde a una exposición ~2 veces superior a la DHMR basada en el AUC.

Vía de administración: Vía oral.

Dosificación y Grupo etario: Posología La dosis recomendada es de 200 mg por vía oral dos veces al día.

En caso de omisión de una o más dosis, es necesario explicar al paciente que debe tomar una dosis de Fabhalta a la mayor brevedad posible (aunque falte poco para la siguiente dosis programada) y que luego reanude el esquema posológico habitual.

La HPN es una enfermedad que precisa tratamiento crónico. No se recomienda suspender de manera definitiva el tratamiento con este medicamento a menos que esté indicado clínicamente.

Cambio a Fabhalta en pacientes que reciben anticuerpos anti-C5 (eculizumab o ravulizumab) u otros tratamientos de la HPN

Para reducir el riesgo potencial de hemólisis debido a la interrupción brusca del tratamiento: • En pacientes tratados con eculizumab, Fabhalta debe iniciarse durante la primera semana posterior a la última dosis de eculizumab. • En pacientes tratados con ravulizumab, Fabhalta debe iniciarse durante las 6 semanas posteriores a la última dosis de ravulizumab.

En los pacientes que reciben otros tratamientos de la HPN y cambian a Fabhalta, se debe tener en cuenta el intervalo de administración y el modo de acción de los medicamentos previos.

Cumplimiento del esquema posológico Los profesionales sanitarios deben transmitir a los pacientes con HPN la importancia de cumplir el esquema posológico para reducir al mínimo el riesgo de hemólisis.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Norma Farmacológica: 17.9.0.0.N20

ATC PRINCIPIO ACTIVO FORMA FARMACÉUTICA CONCENTRACIÓN L04AJ08 CLORHIDRATO DE IPTACOPÁN MONOHIDRATO EQUIVALENTE A IPTACOPÁN CÁPSULA DURA 200 mg

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión 2024-PSB/GLC-1405-s y la información para prescribir versión 2024-PSB/GLC-1405-s allegado mediante Radicado 20241167801.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 1.2 del producto Fabhalta se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Los reportes de eventos adversos se deben presentar a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos - Grupo de Farmacovigilancia mediante el mecanismo establecido por el Invima para tal fin y en los tiempos establecidos en la normatividad sanitaria vigente aplicable, así mismo el interesado deberá disponer de un informe periódico de seguridad actualizado para presentar a requerimiento del lnvima, por último, se debe informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

En cuanto a la solicitud de Declaración de nueva entidad química, la Sala encuentra que el principio activo iptacopán no se encuentra en Normas Farmacológicas, no se encuentra en ningunas de las excepciones enumeradas en el parágrafo del artículo 1 del Decreto 2085 de 2002; por tanto, a la luz de este Decreto es una nueva entidad química.

Sin embargo, la Sala encuentra que es similar terapéuticamente a pegcetacoplan con el que comparte el grupo farmacológico, mecanismo de acción, blanco terapéutico, efectos farmacológicos e indicaciones; medicamento al que se otorgó declaración de nueva entidad química con protección de datos en el año 2024, y no le ha vencido la protección de información no divulgada, por tanto, está incluida en literal b del artículo 4 del precitado Decreto.

En cuanto a la protección de datos, la Sala recomienda a los Grupos de Registro Sanitario y de Apoyo de las Salas Especializadas conceptuar sobre los requisitos relacionados con literal b del artículo 4 del Decreto 2085 de 2002, la información no divulgada y el esfuerzo considerable, el cual se detallará en el acto administrativo.

3.1.1.9 AKYNZEO® NETUPITANT 300MG / PALONOSETRON 0,5MG

Expediente: 20284718 Radicado: 20241178635 Fecha: 17/07/2024 Interesado: Stendhal Colombia S.A.S

Composición: Cada cápsula dura contiene 300 mg de netupitant y clorhidrato de palonosetrón equivalente a 0,5 mg de palonosetrón

Forma farmacéutica: Cápsula dura.

Indicaciones: Akynzeo® está indicado en adultos para la:

Prevención de las náuseas y los vómitos agudos y tardíos asociados a la quimioterapia oncológica altamente emetizante.
Prevención de las náuseas y los vómitos agudos y tardíos asociados a la quimioterapia oncológica moderadamente emetizante.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante Radicado 20241178635, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002 y aprobación de inserto e información para prescribir (IPP) versión 3 de 22Abr24 allegados mediante Radicado 20241178635, para el medicamento Akynzeo® 300mg + 0.5 mg cápsula dura, principios activos netupitant + palonosetrón, en las indicaciones: “Akynzeo® está indicado en adultos para la: - Prevención de las náuseas y los vómitos agudos y tardíos asociados a la quimioterapia oncológica altamente emetizante. - Prevención de las náuseas y los vómitos agudos y tardíos asociados a la quimioterapia oncológica moderadamente emetizante”.

Como evidencia de eficacia y seguridad, el interesado allega los siguientes cuatro estudios clínicos:

Estudio NETU-07-07 (HEC): Estudio fase II, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, de grupos paralelos, de ciclo único y estratificado por sexo, realizado en Rusia y Ucrania, que evaluó en pacientes adultos la eficacia de tres dosis de netupitant oral (100, 200 y 300 mg) combinadas con palonosetrón 0,50 mg y dexametasona oral frente a palonosetrón + dexametasona oral (control), en pacientes tratados con quimioterapia oncológica altamente emetizante (HEC) basada en cisplatino (dosis ≥50 mg/m²) administrado solo o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. El objetivo primario fue la respuesta completa – CR (definida como ausencia de episodio emético y de medicación de rescate durante el período indicado) en la fase global (0 - 120 h tras el inicio de la quimioterapia), con CR en fase aguda (0–24 h) y fase diferida (25 - 120 h) como objetivos secundarios. Se incluyó un grupo de tratamiento adicional con aprepitant (125 mg el día 1; 80 mg diarios los días 2 y 3) administrado con ondansetrón (32 mg intravenoso [IV]) con fines exploratorios.

El número total de participantes fue de 679 y la distribución por brazo de tratamiento FAS (677 participantes) fue: palonosetrón + netupitant 100 mg (N = 135), palonosetrón

netupitant 200 mg (N = 137), palonosetrón + netupitant 300 mg (N = 135), palonosetrón solo (N = 136) y aprepitan/ondansetron (N = 134). El 99.7% de los pacientes recibieron quimioterapia basada en cisplatino. El 15% de los pacientes recibieron cisplatino solo, mientras que el 51% recibió cisplatino en combinación con quimioterapia de bajo potencial emetizante (nivel de Hesketh <3), y el 34% recibió cisplatino en combinación con quimioterapia de moderado a alto potencial emetizante (nivel de Hesketh ≥3). La dosis mediana de cisplatino fue de 75 mg. La quimioterapia concomitante administrada con mayor frecuencia incluyó ciclofosfamida (31.1%), fluorouracilo (24.0%), etopósido (20.8%) y doxorrubicina (14.4%).

Las tasas de respuesta completa (CR) en la fase global (0 - 120 h) fueron: 87.4% (palo

netu 100 mg), 87.6% (palo + netu 200 mg) y 89.6% (palo + netu 300 mg) versus 76.5% (palo solo). Las diferencias absolutas entre grupos fueron: palo + netu 100 mg = 10.9 (IC95%: 1.9 - 20.0), p = 0.018, palo + netu 200 mg = 11.1 (IC95%: 2.1 - 20.1), p = 0.017 y palo + netu 300 mg = 13.2 (IC95%: 4.4 - 21.9), p = 0.004. Las CR en la fase aguda (0 - 24 h) fueron: 93.3% (palo + netu 100 mg), 92.7% (palo + netu 200 mg) y 98.5% (palo + netu 300 mg) versus 89.7% (palo solo). Las CR en la fase diferida (25 - 120 h) fueron:

90.4% (palo + netu 100 mg), 91.2% (palo + netu 200 mg) y 90.4% (palo + netu 300 mg) versus 80.1% (palo solo).

El 49.0% de los pacientes reportaron eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET). El porcentaje general de pacientes con EAET fue comparable en los tres grupos de tratamiento con netupitant (40.7%, 51.4% y 50.0 % para netupitant 100 mg, 200 mg y 300 mg, respectivamente) en comparación con palonosetrón solo (50.0 %) o aprepitant (53.0%).

Estudio NCT01339260 (NETU-08-18 / MEC): Estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, de grupos paralelos y de superioridad, estratificado por edad y región, que evaluó en adultos la eficacia y seguridad de una dosis oral única de la combinación fija netupitant + palonosetrón (300/0,50 mg) frente a palonosetrón 0,50 mg, ambos administrados con dexametasona, en pacientes tratados con quimioterapia oncológica moderadamente emetizante (MEC) basada en antraciclina y ciclofosfamida – AC (Ciclofosfamida 500 a 1500 mg/m2 IV y doxorrubicina ≥40 mg/m2 IV o ciclofosfamida 500 a 1500 mg/m2 IV y doxorrubicina o epirubicina ≥60 mg/m2 IV); el objetivo primario fue comparar la Respuesta Completa (CR) en la fase diferida (25 - 120 h) durante el ciclo 1, mientras que los objetivos secundarios incluyeron eficacia, seguridad y tolerabilidad en ciclos iniciales y repetidos, así como la caracterización farmacocinética y farmacodinámica de netupitant, sus metabolitos y palonosetrón.

El número total de participantes fue de 1450 y la distribución por brazo de tratamiento FAS (1449 participantes) fue: netupitant 300 mg + palonosetrón (N = 724) y palonosetrón solo (N = 725). El día 1 del ciclo 1, el 99.9% de los pacientes, excepto uno en cada uno de los grupos de CDF y palonosetrón, recibieron ciclofosfamida.

Según el protocolo del estudio, los pacientes recibieron tratamiento adicional con doxorrubicina (65.8%) o epirrubicina (34.1%). La proporción de pacientes que recibieron doxorrubicina fue mayor en el grupo de CDF (68.0% frente a 63.6%), y la proporción de pacientes que recibieron epirrubicina fue mayor en el grupo de palonosetrón (36.3% frente a 32.0%). La quimioterapia concomitante se administró al 32.1% de los pacientes en general, principalmente el día 1 (31.7%) con solo el 1% de los pacientes recibiendo quimioterapia concomitante los días 1 a 5 y el 0.1% después del día 5. El fluorouracilo fue el agente administrado con mayor frecuencia (28.0%), seguido del docetaxel (2.1%) y todos los demás estuvieron por debajo del 1%.

Las tasas de respuesta completa (CR) en la fase diferida (25 - 120 h) fueron: 76.9% (palo + netu 300 mg) versus 69.5% (palo solo). Las diferencias absolutas entre grupos fueron: palo + netu 300 mg = 7.4 (IC95%: 2.9 - 11.9), CMH Odds ratio = 1.48 (IC95%: 1.16 - 1.87), p CMH test = 0.001.

Estudio NETU-10-29 (MEC y HEC): Estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, con control activo, doble ciego, doble simulación, no balanceado (3:1), de grupos paralelos y estratificado por emetogenicidad de la quimioterapia y género, de múltiples ciclos, que evaluó en adultos la seguridad y tolerabilidad de una dosis oral única de la combinación a dosis fija (CDF) netupitant + palonosetrón frente a aprepitant + palonosetrón, ambos administrados con dexametasona. El objetivo secundario fue describir la eficacia de la CDF durante las fases aguda (0-24 horas), retardada (25-120 horas) y global (0-120 horas) de los ciclos iniciales y repetidos de quimioterapia ya sea MEC (cualquier dosis intravenosa única de uno o más de los siguientes agentes: oxaliplatino, carboplatino, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotecán, daunorrubicina, doxorrubicina, ciclofosfamida intravenosa <1500 mg/m2, citarabina intravenosa >1 g/m2, azacidina, alemtuzumab, bendamustina o clofarabina) o HEC (cualquier dosis intravenosa única de uno o más de los siguientes agentes: cisplatino, mecloretamina, estreptozocina, ciclofosfamida ≥1500 mg/m2, carmustina, dacarbazina).

El número total de participantes fue de 412 y la distribución por brazo de tratamiento fue: netupitant + palonosetrón (N = 309) y aprepitant + palonosetrón (N = 103). Durante el ciclo 1 del estudio, 312 (75.7%) pacientes recibieron MEC; siendo los agentes de quimioterapia más comunes: carboplatino (60.6%), oxaliplatino (21.2%) y doxorrubicina (9.9%). El 97.1% de los pacientes con MEC recibieron quimioterapia concomitante: el 84.6% la recibió el día 1, el 41.3% la recibió los días 1 a 5 y el 10.6% la recibió después del día 5. Las quimioterapias concomitantes más comunes fueron fluorouracilo (30.1%), taxanos (paclitaxel – 22.1% y docetaxel - 10,3%), etopósido (14.4%), ciclofosfamida (9.0%) y alcaloides de vinca (7.1%).

Las tasas de respuesta completa (CR) en la fase aguda (0 - 24 h) fueron: 92.9% (palo

netu 300 mg) versus 94.2% (aprep + palo). Las diferencias absolutas entre grupos fueron: -1.3 (IC95%: -5.9 - 5.4). Las CR en la fase diferida (25 - 120 h) fueron: 83.2% (palo + netu 300 mg) versus 77.7% (aprep + palo). Las diferencias absolutas entre grupos fueron 5.5 (IC95%: -2.8 - 15.2). Las CR en la fase global (0 - 120 h) fueron: 80.6% (palo + netu 300 mg) versus 75.7% (aprep + palo). Las diferencias absolutas entre grupos fueron: 4.9 (IC95%: -3.8 - 14.8).

Estudio PALO-10-01 (HEC): Estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, doble simulación, de grupos paralelos, de un solo ciclo, estratificado por género y región, que comparó palonosetrón oral 0.5 mg frente a palonosetrón intravenoso 0.25 mg (ambos ALOXI®) en pacientes adultos sometidos a quimioterapia oncológica altamente emetizante (HEC) basada en cisplatino; su objetivo principal fue demostrar la no inferioridad de una dosis única de palonosetrón oral respecto al intravenoso en términos de respuesta completa (CR) durante la fase aguda (0–24 h), con el propósito de validar la contribución del palonosetrón oral a la eficacia de la combinación fija en HEC y respaldar su uso como comparador activo en el ensayo NETU-07-07.

El número total de participantes fue de 739 y la distribución por brazo de tratamiento FAS (738 participantes) fue: palonosetrón oral (N = 369) y palonosetrón intravenoso (N = 369).

La diferencia de proporciones entre los grupos de palonosetrón oral e intravenoso fue del 3.21 % (IC del 99%: -2.74% - 9.17% según el método CMH ajustado por estrato para la diferencia de proporciones), demostrando la no inferioridad del palonosetrón oral frente al palonosetrón intravenoso, ya que el límite inferior del IC del 99% bilateral para la diferencia de proporciones fue mayor (es decir, cercano a cero) que el margen de no inferioridad predefinido en -15 %. Palonosetrón oral 0.5 mg es eficaz en la HEC y, por lo tanto, respalda su uso como comparador activo en el estudio NETU-07-07.

El análisis de eventos adversos se realizó para los estudios de fase 2/3 en pacientes con cáncer (NETU-07-07, PALO-10-01, NETU-08-18 y NETU-10-29) y por separado para los estudios multiciclo de fase 3 (NETU-08-18 y NETU-10-29): 1033 pacientes en el grupo de netupitant-palonosetrón; 725 pacientes en el grupo de palonosetrón y 104 pacientes en el grupo de comparación aprepitant+palonosetrón.

Durante el ciclo 1 de los estudios de fase 2/3 en pacientes con cáncer, el 61.7% (2024/3280) notificó al menos un evento adverso tratamiento (EAT). La incidencia fue similar entre los grupos: 65.5% (944/1442) en netupitant-palonosetrón y 59.1% (945/1600) en palonosetrón, mientras que en los grupos de comparación fue del 5.7% (135/238). Dentro de netupitant-palonosetrón, la frecuencia de EATE varió entre 40.7% (55/135) en la dosis 100/0.50 mg y 70.0% (818/1169) en la dosis 300/0.50 mg. En palonosetrón, fue 51.8% (191/369) con 0.25 mg IV y 61.3% (754/1231) con 0.50 mg oral.

Los EATE considerados relacionados con el fármaco fueron 9.6% (138/1442) en netupitant-palonosetrón y 6.6% (105/1600) en palonosetrón, frente a 12.2% (29/238) en los grupos de comparación. Los eventos adversos graves fueron poco frecuentes: 3.8% (124/3280) en total, con mayor incidencia en palonosetrón (5.4%, 87/1600) que en netupitant-palonosetrón (2.3%, 33/1442) y en los grupos de comparación (1.7%, 4/238).

En todos los grupos de tratamiento, los EAAT se notificaron con mayor frecuencia en los SOC de trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (51.5%); trastornos de la sangre y del sistema linfático (50.3 %); trastornos generales y afecciones en el lugar de administración (28.9 %); y trastornos gastrointestinales (27.0%).

Los eventos adversos graves con desenlace mortal ocurrieron únicamente en los grupos de netupitant-palonosetrón (0.6%, 8/1442 pacientes) y palonosetrón (1.3%, 20/1600 pacientes), pero ninguno fue considerado relacionado con el tratamiento; en los grupos de comparación no se registraron muertes. La mayoría de los fallecimientos se atribuyeron a la progresión de la enfermedad oncológica o a complicaciones de la quimioterapia.

Cuatro pacientes (< 0.1 %) del ciclo 1 de los estudios de fase 2/3 presentaron eventos adversos graves relacionados con el producto en investigación: 2 pacientes en los

grupos de netupitant-palonosetrón (episodios de pérdida de consciencia y psicosis	—
aguda) y 2 pacientes en el grupo de palonosetrón (0.50 mg VO; episodios de dolor
abdominal y estreñimiento en 1 paciente, y diarrea y astenia en 1 paciente).

Analizada la información preclínica y clínica allegada especialmente los estudios:
	• Estudio NETU-07-07 (HEC): La combinación de netupitant 300 mg +
	palonosetrón fue más eficaz que palonosetrón solo en la prevención de
	náusea y vómito inducidos por quimioterapia altamente emetizante.
	• Estudio NETU-08-18 (MEC): El netupitant 300 mg + palonosetrón mejora
	la prevención de náusea y vómito en la fase diferida de la quimioterapia
	moderadamente emetizante.
	• Estudio NETU-10-29 (MEC y HEC): Las diferencias entre netupitant +
	palonosetrón frente a aprepitant + palonosetrón no fueron
	estadísticamente significativas en ninguna de las tres fases de
	tratamiento.

La Sala encuentra que existe un balance favorable de eficacia y seguridad de la
combinación a dosis fija de netupitant + palonosetrón (Akynzeo®) en las indicaciones
propuestas, por consiguiente, recomienda aprobar la evaluación farmacológica del
producto de la referencia con la siguiente información:

Prevención de las náuseas y los vómitos agudos y tardíos asociados a la quimioterapia oncológica altamente emetizante.
Prevención de las náuseas y los vómitos agudos y tardíos asociados a la quimioterapia oncológica moderadamente emetizante.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.
Embarazo (véase la sección Fertilidad, embarazo y lactancia).

Precauciones y advertencias:

Estreñimiento
Síndrome serotoninérgico
Prolongación del intervalo QT
Medicamentos quimioterapéuticos que son sustratos de CYP3A4
Excipientes

Estreñimiento Debido a que palonosetrón puede aumentar el tiempo de tránsito por el intestino grueso, se debe controlar a los pacientes con antecedentes de estreñimiento o con signos de obstrucción intestinal subaguda tras la administración. (Véase la sección Reacciones adversas).

Síndrome serotoninérgico Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico con el uso de antagonistas de 5-HT3 solos o en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS] e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina [IRSN], entre otros). Se recomienda observar adecuadamente a los pacientes por si presentan síntomas similares a los del síndrome serotoninérgico (Véase la sección Reacciones adversas).

Prolongación del intervalo QT Se realizó un estudio de ECG en voluntarios adultos sanos de ambos sexos con 200 ó 600 mg de netupitant administrados por vía oral en combinación con 0,5 ó 1,5 mg de palonosetrón administrados por vía oral, respectivamente. El estudio no demostró ningún efecto clínicamente importante en los parámetros del ECG: el cálculo puntual mayor del intervalo QTc corregido para tener en cuenta el placebo y los valores basales fue de 7,0 ms (límite de confianza superior del 95 % unilateral de 8,8 ms), que se observó 16 horas después de la administración de dosis supraterapéuticas (600 mg de netupitant y 1,5 mg de palonosetrón). El límite de confianza superior del 95 % de los cálculos puntuales del intervalo QTcI corregido para tener en cuenta el placebo y los valores basales se mantuvo siempre dentro de 10 ms en todos los puntos temporales durante 2 días después de la administración del medicamento del estudio.

Sin embargo, ya que Akynzeo® contiene un antagonista de los receptores 5-HT3, se debe tener precaución cuando se utilice junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QT o en pacientes que tengan o que probablemente desarrollen prolongación del intervalo QT.

Estas enfermedades incluyen a pacientes con antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QT, anomalías de los electrolitos, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias, trastornos de la conducción y a pacientes que tomen antiarrítmicos u otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT o produzcan anomalías de los electrolitos. Se deben corregir la hipopotasemia y la hipomagnesemia antes de la administración.

Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que se dispone de datos limitados en estos pacientes.

Este medicamento se debe utilizar con precaución en los pacientes que reciban de forma concomitante principios activos por vía oral que se metabolizan principalmente por CYP3A4 y con un margen terapéutico estrecho (véase la sección Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Medicamentos quimioterapéuticos que son sustratos de CYP3A4 Netupitant es un inhibidor moderado de CYP3A4 y puede aumentar la exposición de los medicamentos quimioterapéuticos que son sustratos de CYP3A4 como, por ejemplo, docetaxel (véase la sección 4.5 de Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Por lo tanto, se debe controlar a los pacientes por si presentan una mayor toxicidad de los medicamentos quimioterapéuticos que son sustratos de CYP3A4, incluido irinotecán. Además, netupitant puede también afectar a la eficacia de los medicamentos quimioterapéuticos que necesitan la activación por el metabolismo de CYP3A4.

Excipientes Este medicamento contiene 7 mg de sorbitol en cada cápsula dura.

Este medicamento también contiene 20 mg de sacarosa en cada cápsula. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula dura; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Puede también contener restos de lecitina derivada de la soya. Por lo tanto, los pacientes con hipersensibilidad conocida a los cacahuates o a la soya deben ser estrechamente controlados por si presentan signos de reacción alérgica (véase la sección Reacciones adversas).

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas frecuentes notificadas con Akynzeo® fueron cefalea (3,6 %), estreñimiento (3,0 %) y fatiga (1,2 %).

Tabla de reacciones adversas A continuación, se enumeran las reacciones adversas según la clasificación de órganos del sistema de MedDRA y la frecuencia.

Para la clasificación de la frecuencia se ha utilizado la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10) Frecuentes (≥1/100 a <1/10) Poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100) Raras (≥1/10.000 a <1/1000)

Muy raras (<1/10000) Frecuencia no conocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles)

Sistema de clasificación de órganos	Reacciones adversas frecuentes	Reacciones adversas poco frecuentes	Reacciones adversas raras
Infecciones e infestaciones			Cistitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Neutropenia	Leucopenia
		Leucocitosis	Linfocitosis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Disminución del apetito	Hipopotasemia
Trastornos psiquiátricos		Insomnio	Psicosis aguda
			Alteración del estado de ánimo
			Trastorno del sueño
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareo	Hipoestesia
			Somnolencia
Trastornos oculares			Conjuntivitis
			Visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo	Tinitus
Trastornos cardiacos		Bloqueo auriculoventricular de primer grado	Arritmia
		Miocardiopatía	Bloqueo auriculoventricular de segundo grado
		Trastorno de la conducción	Bloqueo de rama izquierda
		Taquicardia	Bloqueo de rama derecha
			Insuficiencia mitral
			Isquemia miocárdica
			Extrasístoles ventriculares
Trastornos vasculares		Hipertensión	Sofocos
			Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino		Hipo
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento	Distensión abdominal	Boca seca

Sistema de clasificación de órganos	Reacciones adversas frecuentes	Reacciones adversas poco frecuentes	Reacciones adversas raras
		Dolor abdominal	Disfagia
		Diarrea	Eructos
		Dispepsia	Hemorroides
		Flatulencia	Lengua saburral
		Náuseas	Vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Alopecia	Eritema
		Urticaria	Prurito
			Erupción cutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo			Dolor de espalda
			Dolor de extremidades
Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración	Fatiga	Astenia	Sensación de calor
			Dolor torácico no cardiaco
			Sabor anómalo por el medicamento
Exploraciones complementarias		Aumento de las transaminasas hepáticas	Aumento de la bilirrubina en sangre
		Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre	Aumento de la creatina fosfocinasa en sangre
		Aumento de la creatinina en sangre	Aumento de la creatina fosfocinasa MB en sangre
		Prolongación del intervalo QT en el ECG	Aumento de la urea en sangre
			Depresión del segmento ST en el ECG
			Anomalía del segmento ST-T en el ECG
			Aumento de la mioglobina en sangre
			Aumento del recuento de neutrófilos
			Aumento de la troponina

Los datos postcomercialización indican que el perfil de reacciones adversas es por lo general similar al observado en los ensayos clínicos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Netupitant: No se atribuyen reacciones adversas frecuentes a netupitant, el nuevo componente de la combinación fija.

Palonosetrón: Se han notificado, en asociación con 0,75 mg de palonosetrón, casos de estreñimiento con retención fecal que hizo necesaria la hospitalización.

Se han notificado asimismo casos de hinchazón de ojos, disnea y mialgia como reacciones adversas con palonosetrón oral, aunque no se observaron durante el desarrollo de este medicamento. Todas estas reacciones fueron poco frecuentes.

Se han notificado casos muy raros de anafilaxia, reacciones anafilácticas/anafilactoides y choque del uso postcomercialización de palonosetrón intravenoso. Los signos pueden incluir urticaria, picor, angioedema, tensión arterial baja, opresión de garganta, opresión de pecho, disnea y pérdida de conocimiento.

También se han descrito casos de síndrome serotoninérgico. Los signos pueden incluir temblor, agitación, sudoración, movimientos mioclónicos, hipertonía y fiebre.

Cápsula combinada de netupitant y clorhidrato de palonosetrón: Este medicamento puede contener restos de lecitina derivada de la soya. Por lo tanto, los pacientes con hipersensibilidad conocida a los maníes o a la soya deben ser estrechamente controlados por si presentan signos de reacción alérgica. Los signos pueden incluir urticaria, erupción cutánea, picor, dificultad para respirar o tragar, hinchazón de la boca, cara, labios, lengua o garganta y, a veces, una bajada de la tensión arterial.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a reportar las sospechas de evento adverso al correo: farmacovigilancia@stendhalpharma.com o a la página web: https://portal.phss.mx/FVP/servlet/capturaeventoadversopacientes”.

Sobredosis Según la experiencia en sujetos sanos expuestos a 600 mg de netupitant oral en combinación con 1,50 mg de palonosetrón, los posibles síntomas agudos de una sobredosis son cefalea, mareos, estreñimiento, ansiedad, palpitaciones, euforia y dolor en las piernas. En caso de sobredosis, se debe interrumpir la administración del medicamento, instaurar un tratamiento sintomático general y monitorizar al paciente.

Debido a la actividad antiemética de netupitant y palonosetrón, el uso de un medicamento para inducir la emesis puede no ser eficaz. No se han realizado estudios de diálisis. Sin embargo, debido al gran volumen de distribución de palonosetrón y netupitant, es poco probable que la diálisis sea un tratamiento eficaz para la sobredosis.

Interacciones: Cuando Akynzeo® se utiliza de forma concomitante con otro inhibidor de CYP3A4, podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de netupitant. Cuando Akynzeo® se utiliza de forma concomitante con medicamentos que inducen la actividad de CYP3A4, podrían disminuir las concentraciones plasmáticas de netupitant y, por tanto, disminuir la eficacia.

Este medicamento puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados de forma concomitante que se metabolizan por CYP3A4.

En seres humanos, netupitant se elimina principalmente mediante metabolismo hepático mediado por CYP3A4 con una eliminación renal mínima. A una dosis de 300 mg en seres humanos, netupitant es un sustrato y un inhibidor moderado de CYP3A4.

Palonosetrón se elimina del organismo mediante la excreción renal y las vías metabólicas que están mediadas por múltiples enzimas CYP. Palonosetrón se metaboliza principalmente mediante CYP2D6, contribuyendo en menor medida las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2. Según los estudios in vitro, palonosetrón no inhibe ni induce la isoenzima del citocromo P450 en concentraciones clínicamente relevantes.

Interacción entre netupitant administrado por vía oral y palonosetrón administrado por vía oral: No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre netupitant administrado por vía oral y palonosetrón administrado por vía oral.

Interacción con sustratos de CYP3A4: Dexametasona La administración de una dosis única de 300 mg de netupitant junto con un régimen de dexametasona (20 mg el día 1, seguido de 8 mg dos veces al día desde el día 2 hasta el día 4) aumentó significativamente la exposición a dexametasona de forma dependiente de la dosis y del tiempo. El AUC0-24 (día 1), el AUC 24-36 (día 2) y el AUC84-108 y el AUC 84-∞ (día 4) de dexametasona aumentaron 2,4 veces con la administración conjunta de 300 mg de netupitant. El perfil farmacocinético de netupitant no se vio alterado cuando se administró en combinación con dexametasona. Por lo tanto, se debe reducir la dosis de dexametasona administrada por vía oral un 50 % aproximadamente cuando se administre junto con Akynzeo® (véase la sección Posología y forma de administración).

Medicamentos quimioterapéuticos (docetaxel, etopósido, ciclofosfamida) La exposición a docetaxel y etopósido aumentó un 37 % y un 21 %, respectivamente, cuando se administraron junto con Akynzeo®. No se observó ningún efecto consistente con ciclofosfamida tras la administración junto con netupitant.

Anticonceptivos orales Akynzeo®, cuando se administró con una dosis única oral de 60 μg de etinilestradiol y 300 μg de levonorgestrel, no tuvo ningún efecto significativo en el AUC de etinilestradiol y aumentó 1,4 veces el AUC de levonorgestrel; es poco probable que afecte clínicamente a la eficacia de los anticonceptivos hormonales. No se observó ningún cambio relevante en la farmacocinética de netupitant y de palonosetrón.

Eritromicina y midazolam La exposición a eritromicina y midazolam aumentó aproximadamente 1,3 veces y 2,4 veces, respectivamente, cuando se administró eritromicina o midazolam junto con netupitant. Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes. El perfil farmacocinético de netupitant no se vio afectado por la administración concomitante de midazolam o de eritromicina. Se deben tener en cuenta los posibles efectos relativos al aumento de las concentraciones plasmáticas de midazolam o de otras benzodiazepinas metabolizadas por CYP3A4 (alprazolam, triazolam) cuando se administren estos principios activos junto con Akynzeo®.

Medicamentos serotoninérgicos (por ejemplo, ISRS e IRSN) Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico tras el uso concomitante de antagonistas de 5-HT3 y otros medicamentos serotoninérgicos (incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS] como fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram o escitalopram y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina [IRSN], como venlafaxina o duloxetina) (véase la sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Efecto de otros medicamentos en la farmacocinética de Akynzeo® Netupitant se metaboliza principalmente por CYP3A4; por lo tanto, la administración junto con medicamentos que inhiben o inducen la actividad de CYP3A4 puede afectar a las concentraciones plasmáticas de netupitant. Por consiguiente, la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) se debe abordar con precaución, y se debe evitar la administración concomitante con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina).

Además, este medicamento se debe utilizar con precaución en los pacientes que reciben sustancias activas concomitantes orales con estrecho margen terapéutico que se metabolizan principalmente por CYP3A4, como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, diergotamina, ergotamina, fentanilo y quinidina.

Efecto de ketoconazol y rifampicina La administración del inhibidor de CYP3A4 ketoconazol con Akynzeo® aumentó 1,8 veces el AUC y 1,3 veces la Cmáx de netupitant, en comparación con la administración de Akynzeo® solo. La administración junto con ketoconazol no afectó a la farmacocinética de palonosetrón. La administración del inductor de CYP3A4 rifampicina con Akynzeo® solo redujo 5,2 veces el AUC y 2,6 veces la Cmáx de netupitant. La administración junto con rifampicina no afectó a la farmacocinética de palonosetrón. Por consiguiente, la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) se debe abordar con precaución, y se debe evitar la administración concomitante con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina).

Otras interacciones Es poco probable que Akynzeo® interactúe con medicamentos que son sustratos de P-gp. Netupitant no es un sustrato de P-gp. Cuando se administró netupitant el día 8 en un régimen de digoxina de 12 días, no se observó ningún cambio en la farmacocinética de digoxina.

Es poco probable que netupitant y sus metabolitos inhiban el transportador de eflujo BCRP y la isoenzima de glucuronidación UGT2B7 y, si ocurre, la relevancia clínica es mínima.

Los datos in vitro muestran que netupitant inhibe UGT2B7. No se ha establecido la magnitud de dicho efecto en el ámbito clínico. Se recomienda precaución cuando se administre netupitant junto con un sustrato oral de esta enzima (por ejemplo, zidovudina, ácido valproico, morfina).

Los datos in vitro sugieren que netupitant inhibe el transportador de eflujo BCRP. No se ha establecido la relevancia clínica de este efecto.

Los datos in vitro muestran que netupitant es un inhibidor de P-gp. En un estudio realizado en voluntarios sanos, netupitant no afectó a la exposición de digoxina, un sustrato de P-gp, mientras que su Cmáx aumentó 1,09 veces (IC del 90 % 0,9-1,31).

No se descarta que este efecto pueda ser más notable y, por tanto, clínicamente relevante, en los pacientes oncológicos, sobre todo entre los que tienen una función renal deteriorada. Por consiguiente, se recomienda precaución cuando se administre netupitant junto con digoxina o con otros sustratos de P-gp como dabigatrán o colchicina.

Poblaciones Especiales: Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil / anticoncepción en mujeres Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni quedar embarazadas mientras estén en tratamiento con Akynzeo®. Se debe realizar una prueba de embarazo a todas las mujeres premenopáusicas antes de comenzar el tratamiento.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta un mes tras finalizar el tratamiento con este medicamento.

Embarazo Netupitant No hay datos relativos al uso de netupitant en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluidos efectos teratogénicos en conejos sin un margen de seguridad (véase la sección Datos preclínicos sobre seguridad).

Palonosetrón No hay datos relativos al uso de palonosetrón en mujeres embarazadas. Los datos en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos de palonosetrón en términos de toxicidad para la reproducción (véase la sección Datos preclínicos sobre seguridad).

Akynzeo® está contraindicado durante el embarazo. (Véase la sección Contraindicaciones)

Lactancia Se desconoce si palonosetrón o netupitant se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Akynzeo® no debe utilizarse durante la lactancia.

Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Akynzeo® y durante 1 mes tras la última dosis.

Fertilidad Netupitant No se ha observado ningún efecto en la fertilidad en los estudios en animales.

Palonosetrón Se ha observado degeneración del epitelio seminífero en un estudio en ratas (véase la sección Datos preclínicos sobre seguridad).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Akynzeo® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Ya que puede provocar mareo, somnolencia o fatiga, se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si presentan estos síntomas.

Vía de administración: Vía oral.

La cápsula dura se debe tragar entera. Se puede tomar con o sin alimentos.

Dosificación y Grupo etario: Posología Adultos Se debe administrar una cápsula de 300 mg/0,5 mg aproximadamente una hora antes de comenzar cada ciclo de quimioterapia.

Se debe reducir la dosis recomendada de dexametasona oral en un 50 % aproximadamente cuando se administre junto con Akynzeo® (véase la sección Interacción con otros medicamentosas y otras formas de interacción y el esquema de administración de los estudios clínicos en la sección Propiedades farmacodinámicas).

Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada. Se debe tener precaución cuando se utilice este medicamento en pacientes mayores de 75 años debido a la vida media prolongada de los principios activos y a la experiencia limitada en esta población de pacientes.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Akynzeo® en la población pediátrica.

No se dispone de datos.

Insuficiencia renal No se considera necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal de leve a grave. La excreción renal de netupitant es insignificante. La insuficiencia renal de leve a moderada no afecta significativamente a los parámetros farmacocinéticos de palonosetrón. La exposición sistémica total a palonosetrón intravenoso aumentó aproximadamente un 28 % en los pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos sanos. No se ha estudiado la farmacocinética de palonosetrón o de netupitant en sujetos con enfermedad renal en fase terminal que necesitan hemodiálisis y no se dispone de datos relativos a la eficacia o la seguridad de Akynzeo® en estos pacientes. Por lo tanto, se debe evitar el uso en estos pacientes.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (puntuación de 5 a 8 en la clasificación de Child-Pugh). Hay datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación ≥9 en la clasificación de Child-Pugh). Ya que el uso en los pacientes con insuficiencia hepática grave puede asociarse a un aumento de la exposición de netupitant, Akynzeo® se debe utilizar con precaución en estos pacientes (véanse las secciones Advertencias y precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Norma Farmacológica: 8.1.3.0.N10

ATC PRINCIPIO ACTIVO FORMA FARMACÉUTICA CONCENTRACIÓN A04AA55 NETUPITANT + CLORHIDRATO DE PALONOSETRÓN EQUIVALENTE A PALONOSETRÓN CÁPSULA DURA 300 mg + 0.5 mg

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión 3 de 22Abr24 y la información para prescribir versión 3 de 22Abr24 allegados mediante Radicado 20241178635

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 1.0 del producto Akynzeo se considera que:

Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

En cuanto a la solicitud de Declaración de nueva entidad química, la Sala encuentra que el principio activo netupitant no se encuentra en Normas Farmacológicas, no se encuentra en ningunas de las excepciones enumeradas en el parágrafo del artículo 1 del Decreto 2085 de 2002; por tanto, a la luz de este Decreto es una nueva entidad química.

Sin embargo, la Sala encuentra que es similar terapéuticamente a aprepitant con el que comparte el grupo farmacológico, mecanismo de acción, blanco terapéutico, efectos farmacológicos e indicaciones; medicamento al que se le venció la protección de información no divulgada el 04/08/2008.

En cuanto a la protección de datos, la Sala recomienda a los Grupos de Registro Sanitario y de Apoyo de las Salas Especializadas conceptuar sobre los requisitos relacionados con literal b del artículo 4 del Decreto 2085 de 2002, la información no divulgada y el esfuerzo considerable, el cual se detallará en el acto administrativo.

3.1.1.10 AQUADRAN® DEXPANTENOL 50 mg (5%) GEL OFTÁLMICO

Expediente: 20284767 Radicado: 20241178867 / 20241184962 Fecha: 17/07/2024 Interesado: LABORATORIOS SOPHIA S.A. DE C.V.

Composición: Cada g contiene Dexpantenol 50 mg

Forma farmacéutica: Gel oftálmico estéril.

Indicaciones: Aquadran® está indicado como coadyuvante en el tratamiento de ojo seco.

Evaluación farmacológica
Inserto versión 1, 2024 allegados mediante radicado 20241178867
IPP allegados mediante radicado 20241178867.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante Radicados 20241178867 / 20241184962, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica y aprobación de inserto e información para prescribir (IPP) Versión 1, 2024 allegados mediante Radicado 20241178867, para el producto Dexpantenol (Aquadran®) 50 mg Gel oftálmico estéril, , en las indicaciones: “Aquadran® está indicado como coadyuvante en el tratamiento de ojo seco”.

El interesado aporta diferentes estudios y artículos, pero el nivel de evidencia es muy heterogéneo. Entre la información entregada se encuentra:

(1) Hsu et al., 2014 (Current Eye Research): Release of Betaine and Dexpanthenol from Vitamin E Modified Silicone-Hydrogel Contact Lenses. Estudio de laboratorio (liberación de sustancias desde lentes de contacto).

No es un estudio clínico, no evalúa seguridad ni eficacia en ojo seco y no aporta evidencia para sustentar la indicación solicitada.

(2) Szumny & Misiuk-Hojło, 2022 (OPHTHATHERAPY). Es una revisión narrativa.

Resume el posible papel del dexpantenol en trastornos corneales. Aporta plausibilidad biológica, pero no sustituye la necesidad de estudios clínicos.

(3) Brzheskiy et al., 2024 (Vestn Oftalmol. "New possibilities for reparative therapy of dry eye syndrome". Es un estudio observacional, sin aleatorización, sin control, sin enmascaramiento. La intervención corresponde a un producto combinado (hialuronato 0.15% + dexpantenol 2%). El trabajo no permite demostrar eficacia del dexpantenol como principio activo, ni tampoco la del producto solicitado (AQUADRAN), que tiene una formulación distinta.

(4) Egorova et al., 2014 (Vestn Oftalmol). "Corneal protection in contact lens users".

A pesar del título (“controlled clinical trial”), el resumen describe: un estudio antes–después, sin grupo control, sin aleatorización, sin enmascaramiento. Además: utiliza Corneregel (dexpantenol 5% en gel) y, en no respondedores, añade Solcoseryl. No es un ensayo controlado real, no permite aislar el efecto del dexpantenol y no es extrapolable a AQUADRAN.

(5) Sabur & Acar, 2023 (International Ophthalmology). "Dexpanthenol/sodium hyaluronate eye drops for corneal epithelial healing following CXL. Es un ensayo controlado contralateral (cada ojo sirve como su propio control). La intervención: corresponde a Ojo A: Dexpantenol 2% + hialuronato 0.15%, Ojo B: Hialuronato 0.15% solo. Como resultado arroja re-epitelización más rápida y mejor regeneración nerviosa en producto combinado. Es un estudio bien conducido, pero en modelo traumático agudo (post CXL), no en DED (enfermedad de ojo seco). No demuestra eficacia del dexpantenol solo y no es extrapolable a AQUADRAN.

(6) 4.6. Knorring, 2023 (Vestn Oftalmol). Es una revisión narrativa, centrada en el papel reparativo del dexpantenol 5%. No prueba eficacia clínica en DED ni la eficacia de una formulación específica.

(7) Göbbels & Gross, 1996 (Klin Monbl Augenheilkd). Es un ensayo controlado, aleatorizado y doble enmascarado en pacientes con DED. La intervención corresponde a Siccaprotect (lágrima con dexpantenol) vs. vehículo idéntico sin dexpantenol. Como hallazgos se obtiene: Mejora significativa en permeabilidad epitelial, sin mejoras en los desenlaces clásicos de DED (Schirmer, Rose Bengal, TBUT, o síntomas). Como limitaciones cabe mencionar: Es un estudio muy antiguo (30 años), el tamaño muestral pequeño y la formulación es distinta a la de AQUADRAN.

(8) Bujalková & Veselý, 2004 (Cesk Slov Oftalmol). Es un estudio observacional abierto, sin grupo control. Tiene riesgo de sesgo, sin desenlaces validados y corresponde a un reporte descriptivo sin rigor metodológico.

Adicionalmente, en las advertencias del producto aparece la siguiente información: "La cetrimida, conservador de Aquadran®, puede producir irritación ocular con el uso frecuente (…) y dañar el epitelio corneal.” Este punto es crítico, pues la cetrimida es un compuesto con efecto tóxico epitelial reconocido, especialmente relevante en productos para uso frecuente, como lágrimas o coadyuvantes de DED.

Analizada la información allegada la Sala recomienda requerir al interesado para que:

Allegue información clínica actualizada de eficacia, seguridad y calidad de vida para AQUADRAN en su formulación específica en la indicación solicitada.
Justifique la inclusión de cetrimida como conservante, dada su toxicidad epitelial documentada.

3.1.1.11 BYLVAY®

Expediente: 20281548 Radicado: 20241140724 Fecha: 07/06/2024 Interesado: IPSEN PHARMA.

Composición:

Cada cápsula dura contiene odevixibat sesquihidrato equivalente a 200 microgramos, 400 microgramos, 600 microgramos o 1200 microgramos de odevixibat.

Forma farmacéutica:

Cápsula dura

Indicaciones:

Bylvay® está indicado para el tratamiento de la colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC, por sus siglas en inglés).

Bylvay® está indicado para el tratamiento del prurito colestásico en el síndrome de Alagille (ALGS, por sus siglas en inglés).

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia sin fines de obtención de registro sanitario:

Evaluación farmacológica
IPP versión 4,0 revisión local mar 2024 allegado mediante radicado 20241140724.
Solicitud inclusión en listado de medicamentos Vitales No Disponibles.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala de Medicamentos y Productos Biológicos encuentra que el interesado solicita aprobación de la información farmacológica del medicamento odevixibat sesquihidrato equivalente a 200 microgramos, 400 microgramos, 600 microgramos o 1200 microgramos de odexibat en las indicaciones: Bylvay® está indicado para el tratamiento de la colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC, por sus siglas en inglés) y Bylvay® está indicado para el tratamiento del prurito colestásico en el síndrome de Alagille (ALGS, por sus siglas en inglés). La Sala recomienda aplazar la emisión del concepto para el producto de la referencia dado que requiere más tiempo de estudio.

3.1.2 Medicamentos biológicos

3.1.2.1 SOTATERCEPT 45mg POLVO PARA RECONSTITUIR A SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20281681 Radicado: 20241142812 Fecha: 11/06/2024 Interesado: MERCK SHARP & DOHME LLC

Composición: Cada vial monodosis de 45 mg contiene: 45 mg de Sotatercept

Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: SOTATERCEPT™ está indicada para el tratamiento de adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) (PAH por sus siglas en inglés, Pulmonary Arterial Hypertension, Grupo 1 de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) para incrementar la capacidad de ejercicio, brindar mejoría clínica, mejorar la clase funcional (CF) (FC por sus siglas en inglés, functional class) de la OMS y retrasar la progresión de la enfermedad, incluyendo el riesgo de muerte y hospitalización por HAP.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 042024 allegado mediante radicado 20241142812.
IPP versión 042024 allegado mediante radicado 20241142812.
Instructivo de uso versión 082023 allegado mediante radicado 20241142812.
Declaración de esfuerzo considerable. allegado mediante radicado 20241142812.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241142812 se solicita evaluación farmacológica para el principio activo Sotatercept en presentación polvo para reconstituir a solución inyectable (Sotatercept® vial monodosis de 45 mg contiene: 45 mg de Sotatercept) en la indicación “SOTATERCEPT™ está indicada para el tratamiento de adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) (PAH por sus siglas en inglés, Pulmonary Arterial Hypertension, Grupo 1 de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) para incrementar la capacidad de ejercicio, brindar mejoría clínica, mejorar la clase funcional (CF) (FC por sus siglas en inglés, functional class) de la OMS y retrasar la progresión de la enfermedad, incluyendo el riesgo de muerte y hospitalización por HAP”. Así mismo, solicita declaración de nueva entidad química con protección de datos, aprobación de inserto e información para prescribir versión 042024 e Instructivo de uso versión 082023 y Declaración de esfuerzo considerable allegados mediante Radicado 20241142812.

En cuanto a la información preclínica allegada, el paquete disponible muestra que sotatercept actúa como un ligand trap de activinas y GDFs, es decir, una proteína de fusión basada en el receptor activina tipo IIA (ActRIIA-Fc) que secuestra estos ligandos, restaurando el balance Smad —proteínas mensajeras de la familia TGF-β— alterado en la HAP. Asimismo, evidencia actividad terapéutica sostenida en modelos animales, un perfil de seguridad aceptable y una farmacocinética caracterizada en múltiples especies.

Como soporte clínico principal para la indicación presenta el estudio NCT 04576988 (STELLAR, A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Compare the Efficacy and Safety of Sotatercept Versus Placebo When Added to Background Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) Therapy for the Treatment of PAH) fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, que incluyó 323 pacientes con hipertensión arterial pulmonar (idiopática, heredable, inducida por medicamentos, asociada a enfermedades del tejido conectivo o después de la corrección de un conducto) en clase funcional II o III de la OMS, los cuales fueron asignados para recibir sotatercept (163) en una dosis inicial de 0.3 mg por kilogramo en la visita 1 y se aumentó hasta la dosis objetivo de 0.7 mg por kilogramo en la visita 2 (día 21, con una ventana de ±3 días), o placebo (160) con el mismo esquema. Los pacientes continuaron recibiendo una dosis de 0.7 mg por kilogramo durante toda la duración del ensayo, a menos que se justificara una reducción según el protocolo.

Allega también estudio de seguridad a largo plazo NCT04796337 (SOTERIA), de etiqueta abierta para evaluar los efectos de sotatercept cuando se agrega al tratamiento de base para la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para el tratamiento de la HAP.

El estudio STELLAR (fase 3), estuvo precedido de los estudios fase 2 PULSAR y SPECTRA, y los estudios de fase 1 (P009 y P010).

El estudio STELLAR arrojó los siguientes resultados a las 24 semanas de seguimiento: Un cambio en la mediana de la distancia recorrida en seis minutos (6MWD) de +34.4 m (IC95%: 33.0–35.5) con sotatercept frente a +1.0 m (IC95%: −0.3 a 3.5) con placebo, con una diferencia de Hodges–Lehmann de +40.8 m (IC95%: 27.5–54.1; p < 0.001), estimador no paramétrico que representa el desplazamiento típico, es decir, las diferencias de mediana entre ambos grupos.

En los desenlaces secundarios, se observaron diferencias frente al placebo en la respuesta multicomponente, en la resistencia vascular pulmonar (PVR), en los niveles de NT-proBNP, en la clase funcional de la OMS, en el tiempo a muerte o empeoramiento, en el French risk score y en los dominios de Impactos Físicos y Síntomas cardiorrespiratorios del PAH-SYMPACT; en contraste, no se registraron cambios significativos en el dominio Cognitivo/Emocional de este último cuestionario. Además, análisis complementarios publicados muestran, a las 24 semanas, mejoras hemodinámicas y de la función del ventrículo derecho evaluadas mediante cateterismo derecho y ecocardiografía.

En cuanto a la seguridad, los eventos adversos más frecuentes observados con sotatercept fueron epistaxis, mareo, telangiectasias, aumento de la hemoglobina, trombocitopenia y elevación de la presión arterial, un perfil que resulta coherente con su mecanismo de acción como inhibidor de activinas y GDFs y con los efectos hematológicos asociados a esta vía.

En el estudio de extensión SOTERIA participaron adultos con hipertensión arterial pulmonar que se encontraban en terapia de base estable y que habían completado previamente un estudio con sotatercept. Todos recibieron sotatercept por vía subcutánea cada 21 días, con dosis de hasta 0.7 mg/kg. En total, 426 participantes fueron incluidos en el análisis, con una duración media de exposición de 448.6 ± 172.9 días (rango 21–923), equivalente a 523 pacientes-año. En cuanto a la seguridad, se registraron eventos adversos en 387 participantes (90.8%), mientras que 129 (30.3%) presentaron eventos adversos graves; el 3.5% (15 participantes) interrumpió el tratamiento por este motivo. Los eventos adversos graves considerados relacionados con el tratamiento fueron 11 (2.6%) y se notificaron 12 muertes (2.8%).

Entre los eventos de interés particular destacaron epistaxis (22.1%), telangiectasias (16.9%) y eventos hemorrágicos graves en 22 participantes (5.2%); además, se registraron dos muertes por hemorragia grave (0.5%), ambas consideradas no relacionadas con sotatercept por los investigadores. En conjunto, estos hallazgos confirman el perfil de seguridad previamente observado, especialmente en relación con alteraciones vasculares como epistaxis y telangiectasias y el riesgo de sangrado.

En cuanto a la eficacia, las diferencias logradas en los estudios previos se mantuvieron durante un año, incluyendo beneficios sostenidos en la distancia recorrida en seis minutos (6MWD), una reducción mantenida de NT-proBNP, la tendencia a mantener o mejorar la clase funcional de la OMS, la estabilidad o mejoría en el riesgo clínico simplificado (SFRS) y el mantenimiento del beneficio en términos de eventos de empeoramiento clínico. Estos resultados incluyeron también a los pacientes que habían cruzado desde placebo en el estudio previo.

Analizada la información allegada, a la luz de los datos disponibles (principalmente el estudio STELLAR a 24 semanas; los análisis hemodinámicos y el estudio SOTERIA, análisis interino ~1 año), la Sala considera que el perfil beneficio riesgo de sotatercept puede ser favorable, pero aún presenta incertidumbres relevantes en seguridad y efectividad a largo plazo. Por consiguiente, la Sala recomienda requerir al interesado para allegar información clínica adicional de eficacia, seguridad y calidad de vida más allá de 52 semanas.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.2 SOTATERCEPT 60mg POLVO PARA RECONSTITUIR A SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20281684 Radicado: 20241142833 Fecha: 11/06/2024 Interesado: MERCK SHARP & DOHME LLC

Composición: Cada vial monodosis de 60 mg contiene: 60 mg de Sotatercept

Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir a solución inyectable

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 042024 allegado mediante radicado 20241142833.
IPP versión 042024 allegado mediante radicado 20241142833.
Instructivo de uso versión 082023 allegado mediante radicado 20241142833.
Declaración de esfuerzo considerable. allegado mediante radicado 20241142833.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241142833 se solicita Evaluación farmacológica para el principio activo Sotatercept en presentación Polvo para reconstituir a solución inyectable (Sotatercept® vial monodosis de 60 mg contiene: 60 mg de Sotatercept) en la indicación “SOTATERCEPT™ está indicada para el tratamiento de adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) (PAH por sus siglas en inglés, Pulmonary Arterial Hypertension, Grupo 1 de la Organización Mundial de la Salud [OMS]) para incrementar la capacidad de ejercicio, brindar mejoría clínica, mejorar la clase funcional (CF) (FC por sus siglas en inglés, functional class) de la OMS y retrasar la progresión de la enfermedad, incluyendo el riesgo de muerte y hospitalización por HAP”. Así mismo, solicita declaración de nueva entidad química con protección de datos, aprobación de inserto e información para prescribir versión 042024 e instructivo de uso versión 082023 y Declaración de esfuerzo considerable allegados mediante Radicado 20241142833.

El estudio STELLAR (fase 3), estuvo precedido de los estudios fase 2 PULSAR y SPECTRA, y los estudios de fase 1 (P009 y P010).

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.3 ZYTORVI® 40 mg/mL CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN.

Expediente: 20281952 Radicado: 20241147167 Fecha: 14/06/2024 Interesado: DR. REDDY´S LABORATORIES SAS

Composición: Cada mL contiene 40 mg de Toripalimab (40 mg/mL).

Cada vial contiene Toripalimab 240 mg/6 mL (40 mg/mL)

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones:

ZYTORVI® en combinación con cisplatino y gemcitabina, para el tratamiento de primera línea de adultos con carcinoma nasofaríngeo (NPC) metastásico o recidivante localmente avanzado.
ZYTORVI® como agente único, para el tratamiento de adultos con NPC recidivante irresecable o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de una quimioterapia con platino.
ZYTORVI® en combinación con pemetrexed y platino como tratamiento de primera línea en cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) no escamoso, con mutación EGFR negativa y mutación ALK negativa, irresecable, localmente avanzado o metastásico.
ZYTORVI® en combinación con paclitaxel y cisplatino en el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma esofágico de células escamosas (ESCC) localmente avanzado/recidivante o metastásico a distancia, irresecable.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión V01 mayo 2024 allegados mediante radicado 20241147167.
IPP versión V01 mayo 2024 allegados mediante radicado 20241147167.
Declaración de esfuerzo considerable. allegado mediante radicado 20241147167.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en el Radicado 20241147167 referente al producto Zytorvi®, principio activo toripalimab, concentrado para solución para infusión de 40 mg/mL y vial de 240 mg/6mL, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita aprobación de evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002, inserto e información para prescribir ambos con versión V01 mayo 2024 y declaración de esfuerzo considerable.

Las indicaciones para la evaluación farmacológica son:

ZYTORVI® en combinación con cisplatino y gemcitabina, para el tratamiento de primera línea de adultos con carcinoma nasofaríngeo (NPC) metastásico o recidivante localmente avanzado.
ZYTORVI® como agente único, para el tratamiento de adultos con NPC recidivante irresecable o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de una quimioterapia con platino.
ZYTORVI® en combinación con pemetrexed y platino como tratamiento de primera línea en cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) no escamoso, con mutación EGFR negativa y mutación ALK negativa, irresecable, localmente avanzado o metastásico.
ZYTORVI® en combinación con paclitaxel y cisplatino en el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma esofágico de células escamosas (ESCC) localmente avanzado/recidivante o metastásico a distancia, irresecable.

Como soporte preclínico presenta una variedad de estudios de farmacología, y toxicología que evaluaron la acción farmacológica de toripalimab en ensayos basados en células humanas y en estudios con modelos animales, que permitieron caracterizar el mecanismo de acción, los aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos. Los estudios de toxicología a dosis única y repetidas, tolerancia local, inmunogenicidad, inmunotoxicidad, reactividad cruzada con tejidos, no evidenciaron mayores señales de seguridad. Por la naturaleza del medicamento no se realizaron estudios de genotoxicidad, carcinogenicidad, toxicidad reproductiva ni de desarrollo embriofetal.

Como soporte clínico, el solicitante aporta estudios fase I de escalamiento de dosis, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia en tumores sólidos, así como estudios fase II de eficacia preliminar en melanoma avanzado. Se incluye además el estudio fase Ib/II tipo basket POLARIS-02, en tumores sólidos previamente tratados.

En la cohorte 3 de carcinoma nasofaríngeo recurrente o metastásico refractario (n=190), la tasa de respuesta objetiva fue 20.5% (IC95% 15.0–27.0), con duración mediana de respuesta 12.8 meses, supervivencia libre de progresión 1.9 meses y supervivencia global 17.4 meses; en pacientes con ≥2 líneas previas, la tasa de respuesta fue 23.9% y la supervivencia global 15.1 meses. La expresión de PD-L1 mostró valor predictivo limitado, mientras que la reducción ≥50% del ADN plasmático de virus Epstein-Barr se asoció con mayor tasa de respuesta (48.3% vs 5.7%; p<0.0001). Las cohortes de esófago y pulmón aportan resultados exploratorios, con limitaciones propias del diseño no comparativo.

A continuación, se realiza un resumen de los estudios de fase 3 para cada una de las indicaciones solicitadas:

ZYTORVI® en combinación con cisplatino y gemcitabina, para el tratamiento de primera línea de adultos con carcinoma nasofaríngeo (NPC) metastásico o recidivante localmente avanzado.

Estudio (NCT03581786/JS001-015-III-NPC/Jupiter-02) fue un ensayo fase III, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, que comparó toripalimab (JS001) + gemcitabina/cisplatino versus placebo + gemcitabina/cisplatino como primera línea en cáncer nasofaríngeo recurrente o metastásico. Se tamizaron 408 sujetos y se aleatorizaron 289 (JS001 n=146; placebo n=143). Criterios clave de inclusión: (i) edad 18–75 años con NPC confirmado histológica o citológicamente, recurrente o metastásico no candidato a tratamiento locorregional curativo; (ii) sin quimioterapia sistémica previa para enfermedad recurrente/metastásica (y si era recurrente, intervalo ≥ 6 meses desde la última radio o quimioterapia previa).

En el corte interino (30-may-2020), JS001 + quimioterapia mejoró significativamente la PFS por IRC: HR 0.52 (IC95% 0.359–0.740), p=0.0003; PFS mediana 11.7 meses (IC95% 11.04–NE) vs 8,0 (IC95% 6.97–9.53). La ORR por IRC fue 77.4% vs 66.4% (p=0.0335), y la DoR mediana por IRC 10.0 vs 5.7 meses (HR 0.50; IC95% 0.325–0.775).

La supervivencia global (SG) evidenció: HR 0.78 (IC95% 0.366–1.642), p=0.5046; con 29 muertes (12 vs 17) y SG mediana no alcanzada en ambos brazos. En el Addendum 2 (23 febrero 2023): OS mediana 17.7 vs 12.9 meses; HR 0.72 (IC95% 0.584–0.882); OS 1 año 64.4% vs 54.5% y OS 2 años 39.1% vs 27.1%. En seguridad, 100% presentó al menos un evento adverso emergentes del tratamiento (TEAE); los TEAE más frecuentes (≥10%) fueron leucopenia 91.1%, anemia 88.4%, neutropenia 85.6%, náuseas 69.2% y vómito 67.1% en el brazo JS001 (comparables en placebo). Los TEAE de grado ≥3 más frecuentes en el brazo toripalimab más quimioterapia fueron de predominio hematológico, observándose leucopenia en el 61.6%, neutropenia en el 57.5%, anemia en el 47.3% y trombocitopenia en el 32.9% de los pacientes, seguidos de neumonía en el 10.3%, eventos que en su mayoría son atribuibles al esquema de quimioterapia con gemcitabina y cisplatino, aunque con una mayor frecuencia de neumonía en el brazo con toripalimab. Seguridad (Addendum 2, 23 febrero 2023): al menos un TEAE: 255/257 (99.2%) en ambos brazos. TEAE grado ≥3: 75.1% vs 71.2%. SAE: 42.4% vs 30.7%. TEAE fatal: 9.3% vs 9.3%. irAE grado ≥3 (investigador): 8.9% vs 1.6%. Principales TEAE (≥10% reportados globalmente; no todos con % por brazo en tu extracto): anemia, leucopenia, neutropenia, náuseas, fatiga (también frecuentes: neuropatía periférica, vómito, disminución del apetito, alopecia, trombocitopenia).

ZYTORVI® como agente único, para el tratamiento de adultos con NPC recidivante irresecable o metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de una quimioterapia con platino.

Allega el protocolo del estudio de fase 4, titulado “Estudio de un solo brazo de toripalimab en combinación con quimioterapia como tratamiento de primera línea en participantes con carcinoma nasofaríngeo recurrente o metastásico”; sin embargo, no se aportan resultados clínicos de eficacia ni de seguridad que permitan evaluar la utilidad, el beneficio clínico o el balance beneficio–riesgo del medicamento en esta indicación.

ZYTORVI® en combinación con pemetrexed y platino como tratamiento de primera línea en cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) no escamoso, con mutación EGFR negativa y mutación ALK negativa, irresecable, localmente avanzado o metastásico.

Estudio (NCT03856411/JS001-019-III-NSCLC/CHOICE-01) es un ensayo fase III, aleatorizado, doble ciego, placebo controlado y multicéntrico, que evaluó toripalimab (JS001) en combinación con quimioterapia estándar de primera línea frente a placebo más quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado no tratado. El análisis interino principal tuvo fecha de corte 17 de noviembre de 2020, con análisis posteriores de supervivencia global (SG) con corte al 31 de octubre de 2021. Se tamizaron 835 pacientes y se aleatorizaron 465 (309 al brazo toripalimab y 156 al brazo placebo); el conjunto de seguridad incluyó 464 pacientes (308 vs 156). Los criterios clave de inclusión comprendieron NSCLC estadio IIIB/IIIC no candidato a cirugía ni a quimiorradioterapia curativa, o estadio IV, sin tratamiento sistémico previo, ECOG 0–1, enfermedad medible y disponibilidad de tejido para PD-L1, excluyendo pacientes con mutaciones sensibilizantes de EGFR o reordenamientos de ALK.

El esquema terapéutico consistió en toripalimab 240 mg IV cada 3 semanas más quimioterapia por 4–6 ciclos, seguido de mantenimiento. En histología escamosa, el mantenimiento fue con toripalimab/placebo; en histología no escamosa, toripalimab/placebo más pemetrexed. La quimioterapia de inducción fue nabpaclitaxel + carboplatino en escamosos y pemetrexed + cisplatino o carboplatino en no escamosos. En eficacia, el desenlace primario de supervivencia libre de progresión (PFS) por investigador (RECIST 1.1, corte 17-nov-2020) mostró una mejoría significativa con toripalimab (mediana 8.3 vs 5.6 meses; HR 0.58; IC95% 0.442–0.769; p=0.0001), consistente con la evaluación por comité independiente (8.3 vs 5.8 meses; HR 0.61; IC95% 0.448–0.823; p=0.0011). La tasa de respuesta objetiva fue superior con toripalimab (63.4% vs 41.7%), y la duración de la respuesta fue más prolongada (8.3 vs 4.2 meses; HR 0.56; IC95% 0.370–0.862).

Para supervivencia global, con seguimiento más largo (corte 31-oct-2021), la SG fue no alcanzada en el brazo toripalimab (IC95% 21.7–NE) frente a 17.1 meses en placebo (IC95% 14.4–22.2), con reducción significativa del riesgo de muerte (HR 0.69; IC95% 0.523–0.915; p=0.0087). La SG en el análisis final (corte 31-ago-2022), encontró HR

0.73 (IC95% 0.57–0.93; p=0.0108) y medianas de 23.8 vs 17.0 meses, observándose un efecto consistente en todos los subgrupos de expresión de PD-L1, y un beneficio particularmente marcado en la histología no escamosa (HR ~0.50), mientras que en escamosos la SG no mostró diferencias claras, en un contexto de alta tasa de cruce terapéutico.

En seguridad (corte 17-nov-2020), casi todos los pacientes presentaron al menos un TEAE (99.0% vs 99.4%); los TEAE grado ≥3 ocurrieron en 76.3% vs 80.1%, y los eventos adversos graves en 38.6% vs 30.1% (toripalimab vs placebo). Los cinco TEAE más frecuentes en el brazo toripalimab fueron anemia (88.3%), neutropenia (83.4%), leucopenia (83.1%), trombocitopenia (68.5%) y elevación de ALT (35.7%); en el brazo placebo: anemia (94.2%), neutropenia (87.8%), leucopenia (84.0%), trombocitopenia (72.4%) y fatiga (35.9%). Los análisis de seguridad con cortes posteriores mostraron mayor frecuencia de eventos inmunomediados con toripalimab, coherentes con el mecanismo de acción, pero con un perfil global manejable y sin interferir con la administración de la quimioterapia planificada.

ZYTORVI® en combinación con paclitaxel y cisplatino en el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma esofágico de células escamosas (ESCC) localmente avanzado/recidivante o metastásico a distancia, irresecable.

Estudio (NCT03829969/JS001-021-III-ESCC) de fase III, aleatorizado, doble ciego, placebo controlado, multicéntrico) comparó toripalimab + quimioterapia paclitaxel + cisplatino (TP) versus placebo + TP como primera línea en carcinoma escamocelular de esófago avanzado o metastásico (ESCC); se tamizaron 809 pacientes y se aleatorizaron 514; los principales criterios de inclusión fueron pacientes con ESCC incurable recurrente, localmente avanzado o metastásico confirmado histológica/citológicamente, sin terapia sistémica previa para enfermedad recurrente/avanzada/metastásica (con ventanas libres de recaída de ≥6 o ≥12 meses según tratamiento previo adyuvante y si incluyó TP), y ECOG 0–1 (18–75 años); además, se excluyeron riesgos mayores de hemorragia o fístula esofágica. El esquema fue por ciclos de 3 semanas: en inducción hasta 6 ciclos con toripalimab o placebo en día 1 + paclitaxel y cisplatino (TP); luego mantenimiento con toripalimab o placebo en monoterapia día 1 de cada ciclo hasta progresión, toxicidad inaceptable o máximo 2 años (si se suspendía quimio por toxicidad, podía continuarse el biológico/placebo).

En eficacia (ITT, corte 22-mar-2021), el objetivo primario de sobrevida libre de progresión (SLP) con toripalimab + TP por BICR (RECIST 1.1) fue de 51.4% vs 63.8% con la quimioterapia TP + placebo, HR 0.58 (IC95% 0.461–0.738), p<0.00001, con mediana 5.7 vs 5.5 meses respectivamente; la SG fue de 27.2% vs 40.1% a favor de toripalimab + TP HR 0.58 (IC95% 0.425–0.783), p=0.00036, con mediana 17.7 vs 12.9 meses. Como desenlaces adicionales reportados con estadística completa en el mismo corte: Duración de la respuesta (DOR) (BICR, RECIST 1.1) HR 0.58 (IC95%

0.412–0.810) con mediana 5.6 vs 4.2 meses, y tiempo de la respuesta (TTR) (BICR, RECIST 1.1) HR 0.83 (IC95% 0.660–1.046) con mediana 1.4 vs 1.4 meses.

En seguridad, la proporción con ≥1 TEAE fue 99.2% vs 99.2%; los TEAE más frecuentes en toripalimab+TP fueron anemia 78.2%, leucopenia 67.7%, neutropenia 67.3%, náusea 43.2% y fatiga 42.8%, mientras que en placebo+TP fueron anemia 80.5%, náusea 45.9%, disminución del apetito 45.9%, neuropatía periférica 43.2% y alopecia 40.5% (fatiga 39.3% quedó muy cerca).

En la evaluación de calidad de vida, medida mediante los cuestionarios EORTC QLQ- C30 y EORTC QLQ-OES18, los puntajes basales fueron comparables entre ambos brazos; durante el periodo de mantenimiento se observó en el grupo tratado con toripalimab un aumento del puntaje de estado global de salud desde el inicio del mantenimiento, así como una tendencia consistente a la mejoría de síntomas relacionados con la deglución, el reflujo y el dolor, lo que sugiere un beneficio potencial en la calidad de vida respecto al brazo placebo.

Allega PSUR El Development Safety Update Report número 6, con fecha 01 de febrero de 2024, cubre el período comprendido entre el 17 de diciembre de 2022 y el 16 de diciembre de 2023, tomando como fecha internacional de nacimiento del producto el 17 de diciembre de 2018. Durante este periodo, toripalimab se utilizó en múltiples indicaciones oncológicas, incluyendo carcinoma nasofaríngeo, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma escamocelular de esófago, melanoma, carcinoma urotelial, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático, cáncer gástrico y carcinoma de células renales, en monoterapia o en combinación con quimioterapia.

Se incorporaron nueve nuevas reacciones adversas serias esperadas: diabetes mellitus tipo 1, aumento de bilirrubina, aumento de creatinfosfoquinasa, artritis, dermatitis inmunomediada, lesión renal aguda, colitis, estomatitis y lesión miocárdica, sin que ello implicara acciones regulatorias ni cambios en las medidas de seguridad. No se identificaron nuevas señales de seguridad, manteniéndose un perfil consistente con otros inhibidores del receptor de muerte programada tipo 1. En términos de exposición, aproximadamente 10.250 pacientes han recibido toripalimab o tratamiento enmascarado en estudios académicos o colaborativos, y la exposición acumulada poscomercialización se estima en 60.362 años-paciente.

Analizada la información de manera integral la información preclínica y clínica allegada, la Sala considera que la evidencia disponible permite sustentar un balance beneficio–riesgo favorable y recomienda aprobar las siguientes indicaciones:

ZYTORVI® en combinación con cisplatino y gemcitabina, para el tratamiento de primera línea de adultos con carcinoma nasofaríngeo metastásico o recidivante localmente avanzado, con fundamento en los resultados del estudio fase III JS001- 015-III-NPC (JUPITER-02).

ZYTORVI® en combinación con pemetrexed y platino como tratamiento de primera línea en cáncer pulmonar de células no pequeñas no escamoso, con mutación negativa para EGFR y ALK, irresecable, localmente avanzado o metastásico, sustentada en la evidencia aportada por el estudio fase III JS001-019-III-NSCLC (CHOICE-01).

ZYTORVI® en combinación con paclitaxel y cisplatino para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma esofágico de células escamosas localmente avanzado, recidivante o metastásico irresecable, soportada en los hallazgos del estudio fase III JS001-021-III-ESCC.

Respecto a la indicación: “ZYTORVI® como agente único para el tratamiento de adultos con carcinoma nasofaríngeo recidivante irresecable o metastásico con progresión durante o después de quimioterapia con platino”, el soporte clínico principal corresponde a la información de la cohorte 3 del estudio POLARIS 02, con moderado número de pacientes y sin un brazo control, lo que limita la evaluación de la eficacia y seguridad, por lo cual, la Sala recomienda requerir al interesado para que allegue información clínica adicional que permita disminuir la incertidumbre en el establecimiento del balance beneficio-riesgo.

Adicionalmente, la Sala requiere al interesado para que especifique en el ítem de dosificación/ grupo etario la posología para cada una de las indicaciones solicitadas; asimismo, en la duración del tratamiento incluir como tercera condición: “…hasta un máximo de 24 meses” para el caso de pacientes que no presente progresión de la enfermedad.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR versión 0.1 para el producto Zytorvise, se solicita al interesado: Allegar los materiales propuestos como Medidas de Minimización del Riesgo adicionales.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.4 ELONVA 100 mcg/0.5 mL

Expediente: 20282365 Radicado: 20241152782 Fecha: 20/06/2024 Interesado: ORGANON COLOMBIA S.A.S

Composición: Corifolitropina alfa 100 microgramos/0.5mL, jeringa prellenada de 0.5 mL.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: En mujeres Elonva se utiliza para lograr el embarazo en mujeres que se están sometiendo a un tratamiento por infertilidad, tal como fertilización in vitro (IVF, por sus siglas en inglés). El método IVF implica la extracción de óvulos del ovario, fertilización de los mismos en el laboratorio y transferencia de los embriones al útero, unos días después. Elonva origina el crecimiento y desarrollo de varios folículos al mismo tiempo, mediante una estimulación ovárica controlada.

En varones adolescentes (14 años en adelante) Elonva se utiliza para provocar el desarrollo y la función de los testículos e inducir el desarrollo de las características sexuales masculinas en varones adolescentes con retraso de la pubertad debido al HH.

Evaluación farmacológica
Inserto versión 1 allegado mediante radicado 20241152782
Instructivo de uso versión 1 allegado mediante radicado 20241152782

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada para el producto Corifolitropina alfa (Elonva 100 mcg/0.5 mL) solución inyectable jeringa prellenada que contiene 100 mcg/0.5 mL de Corifolitropina alfa, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicitó desistimiento; por tanto, mediante Resolución 2026012133 del 11 de marzo de 2026 se aprueba la solicitud.

3.1.2.5 ELONVA 150 mcg/0.5 mL

Expediente: 20282377 Radicado: 20241152860 Fecha: 20/06/2024 Interesado: ORGANON COLOMBIA S.A.S

Composición: Corifolitropina alfa 150 microgramos/0.5mL, jeringa prellenada de 0.5 mL.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Evaluación farmacológica
Inserto versión 1 allegado mediante radicado 20241152860
Instructivo de uso versión 1 allegado mediante radicado 20241152860

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada para el producto Corifolitropina alfa (Elonva 150 mcg/0.5 mL) solución inyectable jeringa prellenada que contiene 150 mcg/0.5 mL de Corifolitropina alfa, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicitó desistimiento; por tanto, mediante Resolución 2026012135 del 11 de marzo de 2026 se aprueba la solicitud.

3.1.2.6 IMDELLTRA® TARLATAMAB 10mg POLVO LIOFILIZADO PARA RECONSTITUIR A SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20283113 Radicado: 20241161736 / 20251028008 / 20251311938 Fecha: 28/06/2024 Interesado: AMGEN BIOTECNOLÓGICA S.A.S

Composición: Vial de un solo uso con 10 mg de tarlatamab en polvo liofilizado.

Después de la reconstitución con 4,4 mL de agua estéril para inyección, la concentración resultante es de 2,4 mg/mL de tarlatamab.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstitución.

Indicaciones: IMDELLTRA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso (ES-SCLC, por sus siglas en inglés) con progresión de la enfermedad durante o después de una quimioterapia basada en platino.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
IPP versión_RPI_CDSv3 de Junio del 2024 allegados mediante radicado 20241161736

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en el Radicado 20241161736 referente al producto tarlatamab (Imdelltra®) 10 mg polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita aprobación de evaluación farmacológica para la indicación “... tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso (ES-SCLC, por sus siglas en inglés) con progresión de la enfermedad durante o después de una quimioterapia basada en platino”. Asimismo, solicita aprobación de declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, información para prescribir (IPP) versión_RPI_CDSv3 de Junio del 2024.

Como soporte preclínico se aportaron estudios de farmacología in vitro e in vivo en cáncer de pulmón de células pequeñas, incluyendo modelos de xenoinjerto en ratones NSG con linfocitos T humanos, evidenciando citotoxicidad dependiente de células T contra DLL3. La toxicología comprendió estudios de dosis repetidas intravenosas en mono cynomolgus (hasta 3 meses; 4500 µg/kg) y en ratón con el sustituto murino muS757, incluyendo desarrollo embriofetal, así como evaluación de toxicocinética, inmunogenicidad y tolerancia local, sin señales relevantes de seguridad. Por la naturaleza del medicamento, no se realizaron estudios de farmacología de seguridad, toxicidad aguda o crónica, genotoxicidad ni carcinogenicidad.

Como soporte clínico allega:

El estudio fase 1 (20160323) evaluó seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de tarlatamab en adultos con cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída o refractario tras quimioterapia basada en platino, con enfermedad medible por RECIST 1.1, ECOG ≤2 y función orgánica adecuada. A la fecha de corte (28 de marzo de 2023),

208 pacientes fueron incluidos y 205 tratados. La tasa de respuesta objetiva confirmada fue 22.8 % (IC95%: 17.2–29.2) y la tasa de control de la enfermedad 53.5 % (IC95%: 46.3–60.5); la duración mediana de la respuesta fue 11.1 meses (IC95%: 6.6–14.8). La supervivencia libre de progresión fue 3.4 meses (IC95%: 2.1–3.7) y la supervivencia global 12.8 meses (IC95%: 10.9–20.3). No se alcanzó dosis máxima tolerada y se seleccionó 100 mg cada dos semanas para expansión. La inmunogenicidad fue 6.6 %, sin impacto clínico relevante. El 61.0 % presentó eventos ≥grado 3, 57.6 % eventos serios y 5.9 % discontinuó; se reportaron 7 muertes (3.4 %), una relacionada con el medicamento; no se informaron datos de calidad de vida.

El estudio fase 1b (20200439) fue un ensayo multicéntrico, abierto, en dos partes (exploración y expansión), que evaluó tarlatamab cada 2 semanas en combinación con AMG 404 (anti–PD-1) cada 4 semanas en 23 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída o refractario, la mayoría previamente expuestos a inmunoterapia. La tasa de respuesta objetiva fue 34.8 % (IC95%: 16.4–57.3) y la tasa de control de la enfermedad 56.5 % (IC95%: 34.5–76.8); la mediana de duración de respuesta fue 6.0 meses (IC95%: 3.9–no estimable) y la supervivencia libre de progresión 5.8 meses (IC95%: 1.9–7.9). La supervivencia global fue no estimable (IC95%: 11.4–no estimable). El 60.9 % presentó eventos ≥grado 3 y 52.2 % eventos adversos serios, destacándose síndrome de liberación de citocinas 21.7 %, encefalopatía 8.7 % y náuseas 8.7 %; hubo dos muertes no relacionadas. No se detectaron anticuerpos antitarlatamab y 10 % desarrolló anticuerpos anti-AMG 404 sin impacto clínico. El estudio fue finalizado anticipadamente por decisión del patrocinador, sin nuevas señales de seguridad.
El estudio fase 1b DeLLphi-303 (20200469) evaluó seguridad, farmacocinética, farmacodinamia y eficacia preliminar de tarlatamab en primera línea, en combinación con carboplatino, etopósido e inhibidor de PD-L1, en cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extendido. Se incluyeron 23 pacientes (22 tratados); en la cohorte concomitante la tasa de respuesta objetiva fue 50.0 % y 40.0 % según nivel de dosis, con tasas de control de la enfermedad de 100 % y 60 %, respectivamente; la mediana de duración de respuesta, supervivencia libre de progresión y supervivencia global no se alcanzó. En la cohorte de mantenimiento, PFS y OS tampoco se alcanzaron. El 60.9 % presentó eventos ≥grado 3, 39.1 % eventos adversos serios y 4.3 % discontinuó; se reportó un evento fatal (4.3 %) y 82.6 % presentó eventos relacionados con tarlatamab.
El estudio pivotal de fase 2 DeLLphi-301 (20200491/ NCT05060016) abierto, de un solo brazo, que evaluó la seguridad, eficacia, tolerabilidad y farmacocinética (PK) de tarlatamab en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) en recaída o refractario tras dos o más líneas previas de tratamiento. Se incluyeron adultos con CPCP confirmado histológica o citológicamente, progresión posterior a quimioterapia basada en platino y estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1, con enfermedad medible según Response Evaluation Criteria in

Solid Tumors versión 1.1 (RECIST 1.1). Se incluyeron 222 pacientes y 220 recibieron al menos una dosis. Los resultados corresponden al corte de datos del 29 de agosto de 2022.

El estudio se desarrolló en dos partes secuenciales: la Parte 1 consistió en exploración de dosis y régimen (10 mg y 100 mg, con dosis escalonada inicial), orientada a caracterizar seguridad, PK y actividad preliminar; la Parte 2 correspondió a expansión de cohorte, principalmente con 10 mg, para confirmar actividad y ampliar la caracterización de seguridad.

El objetivo primario fue la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue 37.3 %, con intervalo de confianza (IC) del 95 %: 30.6–44.5 y IC del 97.5 %: 29.4–45.7; en la cohorte de 10 mg fue 41.4 % (IC 97.5 %: 30.3–53.2). El análisis se realizó frente a un umbral preespecificado basado en datos históricos, definiéndose como hipótesis nula (H0) una ORR ≤ 15 %.

Entre los objetivos secundarios, la duración de la respuesta (DOR) fue 8.1 meses (IC 95 %: 5.6–no estimable); en la cohorte de 10 mg fue no estimable (IC 95 %: 5.9–no estimable). La supervivencia libre de progresión (PFS) mediana por BICR fue 4.3 meses (IC 95 %: 3.0–5.6) en 10 mg (global: 4.0 meses [IC 95 %: 2.9–5.4]). La supervivencia global (OS) mediana fue 14.3 meses (IC 95 %: 10.8–no estimable) en 10 mg (global: no estimable [IC 95 %: 12.4–no estimable]).

En inmunogenicidad, la incidencia de anticuerpos antitarlatamab (ADA) fue baja y sin impacto clínicamente relevante en exposición, eficacia ni seguridad.

En seguridad, los eventos adversos emergentes del tratamiento ocurrieron en 99.5 % de los pacientes; los eventos de grado ≥3 en aproximadamente 65 %, siendo los más frecuentes: síndrome de liberación de citocinas (aproximadamente 13 %), anemia (aproximadamente 9 %), linfopenia (aproximadamente 8 %), hiponatremia (aproximadamente 6 %) y fatiga (aproximadamente 5 %). Los eventos adversos serios se presentaron en cerca de 61 %; la discontinuación por eventos adversos en alrededor de 7 %; y los eventos fatales en aproximadamente 4.5 %, sin atribución directa consistente al medicamento. No se reportaron datos robustos de calidad de vida en el análisis principal.

El interesado ha anunciado que otra agencia regulatoria le aprobó en modalidad acelerada con base en el estudio pivotal fase 2 DeLLphi-301 condicionado a realizar el estudio fase 3 controlado (DeLLphi-304); aunque este no fue aportado en el trámite.

Recientemente se publicó el estudio NCT05740566 (DeLLphi-304 / Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy (Mountzios, G., et. al, 2025), ensayo fase 3, aleatorizado y abierto, que comparó tarlatamab frente a quimioterapia de estándar de manejo (SOC) en cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída tras quimioterapia basada en platino. Fueron aleatorizados 509 pacientes, asignados a SOC (n=255) y tarlatamab (n=254).

Con una mediana de seguimiento de 11.2 meses en el brazo tarlatamab y 11,7 meses en el brazo control, la supervivencia global fue 13.6 meses frente a 8.3 meses (HR 0.60; IC95%: 0.47–0.77; p < 0.001). La supervivencia libre de progresión fue 4.2 meses versus 3.7 meses (HR 0.71; IC95%: 0.59–0.86; p < 0.001).

En seguridad, los eventos adversos serios (SAE) ocurrieron en 51.19% (129/252) con tarlatamab y 51.23% (125/244) con SOC. Entre los SAE más frecuentes con tarlatamab se reportaron síndrome de liberación de citocinas 17.06%, neumonía 3.97%, sepsis 1.98% y síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunes 3.57%; en el brazo SOC destacaron neutropenia febril 9.84%, neumonía 8.61%, anemia 4.10% y trombocitopenia 4.51%. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento grado ≥3 fueron 27% con tarlatamab frente a 62% con SOC; las discontinuaciones por toxicidad relacionada fueron 3% y 6%, respectivamente.

El estudio incluyó múltiples instrumentos de calidad de vida y desenlaces reportados por el paciente (EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-LC13, EQ-5D-5L, BPI-SF, PGIS, PGIC, PRO-CTCAE y FACT-G); sin embargo, en la información pública disponible se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de disnea y tos en la semana 18 en comparación con SOC.

Con base en la información allegada y datos publicados sobre el estudio fase 3, la Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así:

Composición: Vial de un solo uso con 10 mg de tarlatamab en polvo liofilizado.

Después de la reconstitución con 4,4 mL de agua estéril para inyección, la concentración resultante es de 2,4 mg/mL de tarlatamab.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstitución.

Indicaciones:

Tarlatamab (Imdelltra®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio avanzado (ES-SCLC, por sus siglas en inglés) con progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia basada en platino.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo y/o excipientes.

Precauciones y advertencias:

Síndrome de liberación de citocinas (CRS) La administración de IMDELLTRA se ha asociado con el CRS que puede ser serio o potencialmente mortal. El CRS se puede asociar con síntomas que incluyen pirexia, hipotensión, hipoxia, fatiga, taquicardia, dolor de cabeza, escalofríos, náuseas y vómitos. En los estudios clínicos, la mayoría de estos acontecimientos no provocaron la interrupción de la administración de IMDELLTRA.

Administre IMDELLTRA en un centro de salud equipado para el monitoreo y el manejo terapéutico del CRS. Asegúrese de que los pacientes estén euvolémicos antes de iniciar las infusiones. Monitoree de cerca a los pacientes en busca de signos y síntomas de CRS durante el inicio del tratamiento con IMDELLTRA.

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS) La administración de IMDELLTRA se ha asociado con el ICANS, que puede ser grave o potencialmente mortal. Se puede producir ICANS hasta varias semanas después de la administración de IMDELLTRA.

Los eventos adversos que pueden estar asociados con el ICANS incluyen dolor de cabeza, encefalopatía, confusión, delirio, convulsión, ataxia, neurotoxicidad y temblor. Se debe monitorear de cerca a los pacientes en busca de signos y síntomas de ICANS durante el tratamiento con IMDELLTRA.

Neutropenia La administración de IMDELLTRA se ha asociado con neutropenia. La mayor parte de los acontecimientos no fueron graves y se resolvieron de manera espontánea con la administración de un G-CSF. Se debe monitorear de cerca a los pacientes en busca de signos y síntomas de neutropenia durante el tratamiento con IMDELLTRA.

Hipersensibilidad Se han informado reacciones de hipersensibilidad en los pacientes tratados con IMDELLTRA, incluidos eventos graves infrecuentes. Los signos y síntomas clínicos de hipersensibilidad pueden incluir, entre otros, erupción y broncoespasmo.

Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de hipersensibilidad durante el tratamiento con IMDELLTRA y realice el manejo terapéutico según la indicación clínica. Suspenda o considere la interrupción permanente de la administración de IMDELLTRA, según el nivel de gravedad

Reacciones adversas: Estudios clínicos SCLC (Estudio DeLLphi-300 y Estudio DeLLphi-301) con 10 mg como monoterapia La seguridad de IMDELLTRA se evaluó en 160 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) avanzado que recibieron 10 mg como monoterapia. La mediana de la duración de la exposición a IMDELLTRA fue de 14,14 semanas (rango: de 0,1 a 93,4).

Las reacciones adversas informadas en los estudios clínicos de IMDELLTRA se muestran en la Tabla 7 a continuación. La frecuencia es proporcionada según las categorías del Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS, por sus siglas en inglés): muy común (≥ 10%), común (≥ 1% y < 10%), poco común (≥ 0,1% y < 1%), rara (≥ 0,01% y < 0,1%) o muy rara (< 0,01%).

Tabla 7. Reacciones adversas informadas en los estudios clínicos combinados de IMDELLTRA 10 mg

Clasificación por órganos y sistemas	Término preferente de la reacción adversa	Frecuencia	Incidencia general del sujeto (grupo de tratamiento) (N = 160) n (%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia	Muy común	43 (26,9)
	Neutropenia	Común	14 (8,8)
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento	Muy común	47 (29,4)
	Náuseas	Muy común	31 (19,4)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Pirexia	Muy común	62 (38,8)
	Astenia	Muy común	38 (23,8)
	Fatiga	Muy común	45 (28,1)
Trastornos del sistema inmunológico	Síndrome de liberación de citocinas	Muy común	86 (53,8)
Exploraciones complementarias	Reducción del recuento de neutrófilos	Común	8 (5,0)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Apetito disminuido	Muy común	54 (33,8)
	Hiponatremia	Muy común	25 (15,6)
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia	Muy común	50 (31,3)
	Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras	Común	7 (4,4)
	Neurotoxicidad	Común	2 (1,3)
	Temblor	Común	4 (2,5)
Trastornos psiquiátricos	Estado de confusión	Común	6 (3,8)
	Delirio	Común	3 (1,9)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea	Muy común	27 (16,9)

Encefalopatía: Común

Clasificación por órganos y sistemas Término preferente de la reacción adversa Frecuencia Incidencia general del sujeto (grupo de tratamiento) (N = 160) n (%) Convulsión: Poco común Ataxia: Poco común

Estudio DeLLphi-301 con 10 mg como monoterapia Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan la exposición a IMDELLTRA en un estudio abierto para registro (DeLLphi-301) en el que se trató a 133 pacientes con IMDELLTRA con la dosis de 10 mg.

El estudio se realizó en 3 partes. La parte 1 fue una comparación de dosis en la que se aleatorizó a 176 pacientes en una proporción de 1:1 para recibir IMDELLTRA. La parte 2 fue una fase de expansión de dosis en la que se inscribió a 100 pacientes (parte 1 y parte 2 combinadas) en la dosis seleccionada de 10 mg. La parte 3 fue un subestudio en el que se inscribió a 34 pacientes para evaluar la seguridad de IMDELLTRA 10 mg con un monitoreo disminuido de los pacientes durante el día 1 y el día 8 del tratamiento. Entre los pacientes que recibieron IMDELLTRA, el 32,3% se expuso durante 6 meses o más y el 6% se expuso durante > 1 año. Las reacciones adversas informadas en el estudio clínico DeLLphi-301 de IMDELLTRA se muestran en la Tabla 8 a continuación.

Tabla 8. Reacciones adversas que se producen en ≥ 15% en los pacientes con SCLC que

Reacción adversa	IMDELLTRA (N = 133)	—
	Cualquier gradob (%)	Grado 3 o 4 (%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia	28,6	7,5
Trastornos gastrointestinales
Estreñimiento	29,3	0,8
Náuseas	16,5	1,5
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Pirexia	36,8	0
Astenia	24,8	5,3
Fatiga	24,1	5,3
Trastornos del sistema inmunológico
Síndrome de liberación de citocinasc	52,6	0,8
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Apetito disminuido	33,8	2,3
Hiponatremia	17,3	6,0
Trastornos del sistema nervioso
Disgeusia	30,1	0

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	—	—
Disnea	15,8	1,5
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Disnea 15,8 1,5 a Las reacciones adversas que se produjeron a una frecuencia de < 15% fueron neutropenia, recuento de neutrófilos disminuido, síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras, neurotoxicidad, temblor, estado de confusión, delirio, encefalopatía, convulsión y ataxia.
b El grado se define según los NCI CTCAE, versión 5.0 c Con base en la Clasificación de Consenso (2019) de la American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT)

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Síndrome de liberación de citocinas (CRS) En los estudios clínicos con datos de seguridad combinados de 160 pacientes con SCLC inscritos en el estudio DeLLphi-300 y en el estudio DeLLphi-301 que recibieron dosis de IMDELLTRA 10 mg, se produjo CRS en el 53,8% de los pacientes, con eventos de Grado 1 en el 32,5%, Grado 2 en el 20% de los pacientes, Grado 3 en el 0,6% de los pacientes y Grado 4 en el 0,6% de los pacientes. Ninguno de los pacientes presentó eventos de Grado 5. Se informaron eventos serios de CRS en el 23,1% de los pacientes. Después de la primera dosis de IMDELLTRA, el 41,3% de los pacientes presentó CRS de cualquier grado, en que el 28,8% de los pacientes presentó CRS de cualquier grado después de la segunda dosis. La mayoría de los eventos de CRS se produjeron después de las primeras dos dosis, en que el 8,8% de los pacientes presentaron CRS después de la tercera dosis o más tarde. Luego de la infusión del día 1, el 15,6% de los pacientes presentó CRS ≥ Grado 2. Luego de la infusión del día 8, el 4,4% de los pacientes presentó CRS ≥ Grado 2.

En los pacientes tratados con IMDELLTRA con la dosis de 10 mg y que estaban inscritos en el estudio DeLLphi-301 (n = 133), se produjo CRS en el 52,6% de los pacientes, incluidos eventos de Grado 1 en el 31,6%, de Grado 2 en el 20,3% y de grado 3 en el 0,8% de los pacientes. Ninguno de los pacientes presentó eventos de Grado 4 o Grado 5. La mayoría de los pacientes presentó CRS después de las primeras dos dosis de IMDELLTRA, y el 9,8% presentó CRS después de la tercera dosis o más tarde. Luego de la infusión del día 1, el 16,5% de los pacientes presentó CRS ≥ Grado 2. Luego de la infusión del día 8, el 3,0% de los pacientes presentó CRS ≥ Grado 2. El tiempo mediano hasta la aparición del primer síntoma de CRS fue de 15,5 horas. Para aquellos eventos de Grado 1 que progresaron a Grado 2 o mayor, el tiempo mediano desde el evento de Grado 1 hasta los eventos de Grado 2 fue de 22,1 horas.

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS) En los estudios clínicos con datos de seguridad combinados de 160 pacientes con SCLC inscritos en el estudio DeLLphi-300 y en el estudio DeLLphi-301 que recibieron IMDELLTRA 10 mg, se informó ICANS en el 9,4% de los pacientes. La mediana de tiempo desde la última dosis de IMDELLTRA hasta la primera aparición de ICANS fue de 3 días (rango: de 1 a 15 días). El tiempo mediano hasta la resolución del ICANS fue de 33 días (rango: de 1 a 93 días).

Neutropenia En los estudios clínicos con datos de seguridad combinados de 160 pacientes con SCLC inscritos en el estudio DeLLphi-300 y en el estudio DeLLphi-301 que recibieron IMDELLTRA 10 mg, se produjo neutropenia en el 14,4% de los pacientes, incluidos eventos de grado 3 o mayor en el 6,3% de los pacientes, y eventos de Grado 4 en el 2,5% de los pacientes. Se produjo neutropenia que provocó la interrupción de la administración de la dosis en el 0,6% de los pacientes y ninguno de los casos provocó la interrupción del tratamiento.

Inmunogenicidad La incidencia observada de los anticuerpos anti-medicamento depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Las diferencias en los métodos del ensayo impiden realizar comparaciones significativas de la incidencia de los anticuerpos anti-medicamento en los estudios descritos a continuación con la incidencia de los anticuerpos anti-tarlatamab en otros estudios, incluidos aquellos de tarlatamab o de otros productos de DLL3 captadores de células T.

Entre el estudio DeLLphi-300 y el estudio DeLLphi-301, la incidencia del desarrollo de anticuerpos anti-tarlatamab fue del 4,7% (7/149) en los pacientes que recibieron la dosis de 10 mg. En el estudio DeLLphi-301 de fase 2, en el que se utilizó el ensayo neutralizante, ninguno de los pacientes desarrolló anticuerpos neutralizantes. El estado positivo del anticuerpo anti-tarlatamab no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la eficacia y la seguridad.

Interacciones: No se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa con IMDELLTRA. El inicio del tratamiento con IMDELLTRA provoca la liberación transitoria de citocinas que podrían inhibir las enzimas del CYP450 y podría provocar un aumento en las exposiciones de los sustratos del CYP concomitantes. Monitoree a los pacientes que reciben sustratos del CYP450 concomitantes, especialmente aquellos con un índice terapéutico estrecho, para detectar eventos adversos conocidos. Ajuste la dosis del medicamento concomitante, según sea necesario.

Poblaciones Especiales: Población pediátrica No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de IMDELLTRA en los pacientes pediátricos.

Población geriátrica De los 160 pacientes con SCLC que recibieron 10 mg de IMDELLTRA como monoterapia, el 52,5% tenía 65 años o más y el 12,5% tenía 75 años o más. En los estudios clínicos, no se observaron diferencias generales en la farmacocinética, en la seguridad ni en la eficacia de IMDELLTRA entre los pacientes geriátricos (≥ 65 años) y los pacientes más jóvenes. No se requieren ajustes de dosis en los pacientes geriátricos.

Insuficiencia hepática Con base en los resultados de farmacocinética de la población, no se requieren ajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (consulte la sección 5.2). No se ha estudiado IMDELLTRA en los pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal Con base en los resultados de farmacocinética de la población, no se requieren ajustes de dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado IMDELLTRA en los pacientes con insuficiencia renal grave.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay datos relativos al uso de IMDELLTRA en mujeres embarazadas.

Lactancia Se desconoce si IMDELLTRA se secreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos, incluidos anticuerpos, se pueden secretar en la leche humana, no se puede excluir un riesgo para el recién nacido o lactante. Se debe tomar una decisión en cuanto a si interrumpir la lactancia materna o interrumpir el tratamiento con IMDELLTRA, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento con IMDELLTRA para la mujer.

Fertilidad No existen estudios clínicos para evaluar el efecto de IMDELLTRA sobre la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos de IMDELLTRA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, debido al potencial de eventos neurológicos asociados al ICANS, luego de la infusión de IMDELLTRA, recomiende a los pacientes que eviten conducir y realizar ocupaciones o actividades peligrosas, como manejar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa, en caso de cualquier síntoma neurológico, hasta que se resuelva.

Vía de administración: Infusión intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Dosis La dosis y programación recomendada de IMDELLTRA es una dosis inicial de 1 mg en el día 1, seguida de 10 mg en los días 8, 15 y cada 2 semanas a partir de entonces, según se muestra en la Tabla 1.

Trate a los pacientes hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Tabla 1. Programa de administración de dosis recomendada de IMDELLTRA

Dosis de IMDELLTRA Día 1 1 mg Día 8 10 mg Día 15 y cada 2 semanas a partir de entonces 10 mg

Administre IMDELLTRA como una infusión intravenosa de 1 hora en un centro de cuidado de la salud adecuado (consulte la sección 4.2.2). Premedique con dexametasona 8 mg IV 1 hora antes de las primeras dos dosis (Día 1 y Día 8).

Considere administrar líquidos IV a los pacientes después de la infusión de IMDELLTRA (Día 1 y Día 8).

Monitoree a los pacientes durante la infusión y durante, al menos, 16 horas después de la primera infusión (Día 1). En el Día 1 y en el Día 8, recomiende a los pacientes que permanezcan a menos de 1 hora de un centro de cuidado de la salud adecuado durante las 24 horas posteriores a cada infusión de IMDELLTRA, acompañados de un cuidador. Instruya a los pacientes sobre los signos y síntomas del síndrome de liberación de citocinas (CRS, por sus siglas en inglés) y del síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS, por sus siglas en inglés) antes del alta.
En el día 8 y en las infusiones posteriores, monitoree a los pacientes a discreción del profesional de la salud.

Modificaciones recomendadas de la dosis No se recomienda una reducción de la dosis para IMDELLTRA. Las interrupciones del tratamiento debido a reacciones adversas se proporcionan en la Tabla 2.

Tabla 2. Interrupciones del tratamiento recomendadas para IMDELLTRAa,b

Evento adverso Severidad Modificación de la dosis Síndrome de liberación de citocinas Grado 1

No es necesaria la interrupción del tratamiento.

Grado 2

Interrumpa la administración de IMDELLTRA hasta que el evento mejore a un CRS de Grado ≤ 1 y, luego, reanude la administración de IMDELLTRA Grado 3
Interrumpa la administración de IMDELLTRA durante, al menos, 3 días y hasta que el evento mejore a un CRS de grado ≤ 1 y, luego, reanude la administración de IMDELLTRA.
Si no se produce una mejora a grado ≤ 1 en el plazo de 7 días, o se vuelve a producir una toxicidad de

Evento adverso Severidad Modificación de la dosis grado 3 en el plazo de 7 días desde la reanudación, interrumpa permanentemente la administración de IMDELLTRA.

Grado 4

Interrumpa permanentemente la administración de IMDELLTRA.

ICANS Grados 1 y 2

No es necesaria la interrupción del tratamiento.

Grado 3

Interrumpa la administración de IMDELLTRA durante, al menos, 3 días y hasta que el evento inicial mejore a grado ≤ 1 y, luego, reanude la administración de IMDELLTRA.
Si no se produce una mejora a grado ≤ 1 en el plazo de 7 días, o se vuelve a producir una toxicidad de grado 3 en el plazo de 7 días desde la reanudación, interrumpa permanentemente la administración de IMDELLTRA.

Grado 4

Interrumpa permanentemente la administración de IMDELLTRA.

Neutropenia Grados 1 y 2

No es necesaria la interrupción del tratamiento.

Grado 3

Interrumpa la administración de IMDELLTRA durante, al menos, 3 días y hasta que el evento mejore a grado ≤ 2 y, luego, reanude la administración de IMDELLTRA.
Si no se produce una mejora a grado ≤ 1 en el plazo de 3 semanas, interrumpa permanentemente la administración de IMDELLTRA.
Considere la administración de un factor estimulante de colonias con granulocitos (G-CSF).

Grado 4

Interrumpa la administración de IMDELLTRA durante, al menos, 3 días y hasta que el evento mejore a grado ≤ 2 y, luego, reanude la administración de IMDELLTRA.
Si el acontecimiento dura > 7 días o se vuelve a producir un acontecimiento de grado 4, interrumpa permanentemente la administración de IMDELLTRA.
Considere la administración de un factor estimulante de colonias con granulocitos (G-CSF). a El CRS y el ICANS se basan en la Clasificación de Consenso (2019) de la American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT); la neutropenia se basa en los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versión 5.0. b Consulte la Tabla 5 para ver una guía sobre la reanudación de la dosis.

Manejo terapéutico de las reacciones adversas graves

Síndrome de liberación de citocinas (CRS) Realice el diagnóstico de CRS con base en la presentación clínica. Evalúe y trate otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión. Si se sospecha de CRS, realice el manejo terapéutico de acuerdo con las recomendaciones en la Tabla 2 y en la Tabla 3. Los pacientes que presentan CRS de grado 2 o mayor (p. ej., hipotensión que no responda a líquidos, o hipoxia que requiera oxigeno suplementario) se deben monitorear con telemetría cardíaca y oximetría de pulso continuas. Para el CRS severo o potencialmente mortal, recomiende tratamiento con IL-6, por ejemplo, tocilizumab, y el ingreso en una unidad de cuidados intensivos (UCI) para recibir tratamiento de apoyo.

Tabla 3. Lineamientos para el manejo terapéutico del síndrome de liberación de citocinasa

Grado de CRS Definición de los síntomas Manejo terapéuticoa Grado 1 Síntomas que requieren solo tratamiento sintomático (p. ej., fiebre ≥ 38 °C sin hipotensión ni hipoxia) Tratamiento sintomático (p. ej., paracetamol/acetaminofén) para la fiebre.

Grado 2 Síntomas que requieren y responden a una intervención moderada.

Fiebre ≥ 38 °C,
Hipotensión que no requiere vasopresores, o
Hipoxia que requiere una cánula nasal de bajo flujo o soplo.

Además del tratamiento de grado 1:

Oxígeno suplementario y líquidos intravenosos (IV) cuando se indique.
Considere la administración de tocilizumab (o equivalente).

Grado 3 Síntomas graves definidos como temperatura ≥ 38 °C con:

Inestabilidad hemodinámica que requiere un vasopresor (con o sin vasopresina), o
Empeoramiento de la hipoxia o la dificultad respiratoria que requiera una cánula nasal de alto flujo (> 6 L/min de oxígeno) o una mascarilla facial.

Además del tratamiento de grado 2:

Cuidado en la UCI.
Administre dexametasonab (o equivalente) 8 mg IV cada 8 horas hasta 3 dosis.
Apoyo con vasopresores, según necesidad.
Apoyo con oxígeno de alto flujo.
Recomiende la administración de tocilizumab (o equivalente).

Grado 4 Síntomas potencialmente mortales definidos como temperatura ≥ 38 °C con:

Inestabilidad hemodinámica que requiere varios vasopresores (excluida la vasopresina).
Empeoramiento de la hipoxia o la dificultad respiratoria, a pesar
Cuidado en la UCI.
Tratamiento según el grado 3.
Recomiende la administración de tocilizumab (o equivalente).

Grado de CRS Definición de los síntomas Manejo terapéuticoa de la administración de oxígeno que requiere presión positiva. a Con base en la Clasificación de Consenso (2019) de la American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT). b Disminución gradual de la administración de esteroides según los lineamientos del tratamiento estándar.

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS) Monitoree a los pacientes en busca de signos y síntomas de ICANS. Descarte otras causas de síntomas neurológicos. Proporcione cuidados intensivos para toxicidades neurológicas graves o potencialmente mortales. Si se sospecha de ICANS, realice el manejo terapéutico de acuerdo con las recomendaciones en la Tabla 2 y en la Tabla 4.

Tabla 4. Lineamientos para el manejo terapéutico del síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectorasa

Grado de CRS Definición de los síntomas Manejo terapéuticoa Grado 1 Escala ICE 7-9* sin reducción del nivel de conciencia.

Tratamiento de apoyo.

Grado 2 Escala ICE 3-6* o somnolencia leve que responde a la voz.

Tratamiento de apoyo.
Dexametasonab 10 mg IV. Se puede repetir cada 6 horas, o administrar metilprednisolona 1 mg/kg IV cada 12 horas si los síntomas empeoran.

Grado 3 Escala ICE 0-2* o reducción del nivel de conciencia que responde solo con el estímulo táctil, o cualquier convulsión clínica focal o generalizada que se resuelva rápidamente, o crisis no convulsivas en el EEG que se resuelven con una intervención, o edema focal o local en las imágenes neuronales.

Además del tratamiento de grado 2:

Cuidado en la UCI.
Considere la ventilación mecánica para la protección de las vías respiratorias.
Dexametasonab 10 mg IV cada 6 horas, o metilprednisolona 1 mg/kg IV cada 12 horas.
Considere la repetición de las imágenes neuronales (TC o RMN) cada 2-3 días si el sujeto presenta una neurotoxicidad de grado ≥ 3 persistente.

Grado de CRS Definición de los síntomas Manejo terapéuticoa Grado 4 Escala ICE 0* (el paciente está inconsciente y es incapaz de realizar la evaluación de ICE), o estupor o coma, o convulsiones generalizadas (> 5 minutos) o convulsiones clínicas o eléctricas repetitivas sin retorno a los valores iniciales entre ellas, o edema cerebral difuso en las imágenes neuronales, descerebración o postura de decorticación o papiledema, parálisis del VI par craneal, o triada de Cushing.

Cuidado en la UCI.
Considere la ventilación mecánica para la protección de las vías respiratorias.
Corticosteroides en altas dosisb.
Considere la repetición de las imágenes neuronales (TC o RMN) cada 2-3 días si el sujeto presenta una neurotoxicidad de grado ≥ 3 persistente.
Trate el estatus epiléptico convulsivo según los lineamientos institucionales. a Con base en la Clasificación de Consenso (2019) de la American Society (ASTCT). b Disminución gradual de la administración de esteroides según los lineamientos del tratamiento estándar.

Si el paciente está consciente y es capaz de realizar la evaluación de encefalopatía de células inmunoefectoras (ICE, por sus siglas en inglés), evalúe: orientación (orientarse con respecto al año, mes, ciudad, hospital = 4 puntos); nombramiento (nombra 3 objetos, p. ej., apunta un reloj, un bolígrafo, un botón = 3 puntos); seguimiento de órdenes (p. ej., “muéstreme 2 dedos” o “cierre los ojos y saque la lengua” = 1 punto); escritura (capacidad para escribir una frase estándar = 1 punto); y atención (contar hacia atrás desde 100 de diez en diez = 1 punto). Si el paciente está inconsciente y es incapaz de realizar la evaluación de ICE (ICANS de grado 4) = 0 puntos.

Reanudación de la administración de IMDELLTRA después del retraso de la dosis Si se retrasa una dosis de IMDELLTRA, reanude el tratamiento con base en las recomendaciones enumeradas en la Tabla 5 y reanude el programa de administración de dosis en consecuencia. Administre los medicamentos concomitantes requeridos según se indica en la sección “Dosis”.

Tabla 5. Recomendaciones para reanudar el tratamiento con IMDELLTRA después del retraso de la dosis

Última dosis administrada Tiempo desde la última dosis administrada Medidaa 1 mg en el día 1 2 semanas o menos (≤ 14 días) Administre IMDELLTRA 10 mg y, luego, reanude con el programa de administración de dosis planificado.

Más de 2 semanas (> 14 días) Administre IMDELLTRA en dosis escalonadas de 1 mg. Si hay tolerancia, aumente a 10 mg 1 semana después. Posteriormente, reanude con el programa de administración de dosis planificado. 10 mg en el día 8 3 semanas o menos (≤ 21 días) Administre IMDELLTRA 10 mg y, luego, reanude con el programa de administración de dosis planificado.

—	Más de 3 semanas (> 21 días)	Administre IMDELLTRA en dosis escalonadas de 1 mg. Si hay tolerancia, aumente a 10 mg 1 semana después. Posteriormente, reanude con el programa de administración de dosis planificado.
10 mg en el día 15 y cada 2 semanas a partir de entonces	4 semanas o menos (≤ 28 días)	Administre IMDELLTRA 10 mg y, luego, reanude con el programa de administración de dosis planificado.
	Más de 4 semanas (> 28 días)	Administre IMDELLTRA en dosis escalonadas de 1 mg. Si hay tolerancia, aumente a 10 mg 1 semana después. Posteriormente, reanude con el programa de administración de dosis planificado.

Para IMDELLTRA, se puede utilizar la vía IV para la premedicación. El lavado de la vía IV se debe administrar durante 3-5 minutos con cloruro de sodio inyectable al 0,9%.
Administre todo el contenido de IMDELLTRA como infusión intravenosa durante 1 hora a una velocidad de flujo constante, con la ayuda de una bomba de infusión.

La bomba debe ser programable, bloqueable, no elastomérica y disponer de alarma.

Tabla 6. Información sobre la administración de IMDELLTRA

Duración de la infusión para una preparación IV de 250 mL	Tasa de infusión (mL/hora) 250
1 hora

El tubo IV se ceba con cloruro de sodio inyectable al 0,9% O IMDELLTRA preparado final.
Para ver la tasa de infusión por duración de la infusión, consulte la Tabla 6.
La bolsa IV vacía y el tubo IV se deben desechar de acuerdo con los requisitos locales.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10

ATC PRINCIPIO ACTIVO FORMA FARMACÉUTICA CONCENTRACIÓN L01FX33 TARLATAMAB POLVO LIOFILIZADO PARA RECONSTITUCIÓN 10 mg

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 0.2 del producto Imdelltra se considera que:

Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

En cuanto a la solicitud de Declaración de nueva entidad química, la Sala encuentra que el principio activo tarlatamab no se encuentra en Normas Farmacológicas, no se encuentra en ningunas de las excepciones enumeradas en el parágrafo del artículo 1 del Decreto 2085 de 2002; por tanto, a la luz de este Decreto es una nueva entidad química.

Adicionalmente, la Sala encuentra que no es similar terapéuticamente a algún principio activo incluido en Normas farmacológicas al que le haya vencido la protección de información no divulgada.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.7 IMDELLTRA® TARLATAMAB 1mg POLVO LIOFILIZADO PARA RECONSTITUIR A SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20283616 Radicado: 20241167636 / 20251028016 / 20251312652 Fecha: 05/07/2024 Interesado: AMGEN BIOTECNOLÓGICA S.A.S

Composición: Vial de un solo uso con 1 mg de tarlatamab en polvo liofilizado.

Después de la reconstitución con 1,3 mL de agua estéril para inyección, la concentración resultante es de 0,9 mg/mL de tarlatamab.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstitución.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
IPP versión_RPI_CDSv3 de Junio del 2024 allegados mediante radicado 20241167636

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en el Radicado 20241167636 / 20251028016 / 20251312652 referente al producto Imdelltra® principio activo tarlatamab 1 mg polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita aprobación de evaluación farmacológica para la indicación “... tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso (ES-SCLC, por sus siglas en inglés) con progresión de la enfermedad durante o después de una quimioterapia basada en platino”.

Asimismo, solicita aprobación de declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, información para prescribir (IPP) versión_RPI_CDSv3 de Junio del 2024.

Como soporte clínico allega:

El estudio fase 1 (20160323) evaluó seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de tarlatamab en adultos con cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída o refractario tras quimioterapia basada en platino, con enfermedad medible por RECIST 1.1, ECOG ≤2 y función orgánica adecuada. A la fecha de corte (28 de marzo de 2023), 208 pacientes fueron incluidos y 205 tratados. La tasa de respuesta objetiva confirmada fue 22.8 % (IC95%: 17.2–29.2) y la tasa de control de la enfermedad 53.5 % (IC95%: 46.3–60.5); la duración mediana de la respuesta fue 11.1 meses (IC95%: 6.6–14.8). La supervivencia libre de progresión fue 3.4 meses (IC95%: 2.1–3.7) y la supervivencia global 12.8 meses (IC95%: 10.9–20.3). No se alcanzó dosis máxima tolerada y se seleccionó 100 mg cada dos semanas para expansión. La inmunogenicidad fue 6.6 %, sin impacto clínico relevante. El 61.0 % presentó eventos ≥grado 3, 57.6 % eventos serios y 5.9 % discontinuó; se reportaron 7 muertes (3.4 %), una relacionada con el medicamento; no se informaron datos de calidad de vida.
El estudio fase 1b (20200439) fue un ensayo multicéntrico, abierto, en dos partes (exploración y expansión), que evaluó tarlatamab cada 2 semanas en combinación con AMG 404 (anti–PD-1) cada 4 semanas en 23 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída o refractario, la mayoría previamente expuestos a inmunoterapia. La tasa de respuesta objetiva fue 34.8 % (IC95%: 16.4–57.3) y la tasa de control de la enfermedad 56.5 % (IC95%: 34.5–76.8); la mediana de duración de respuesta fue 6.0 meses (IC95%: 3.9–no estimable) y la supervivencia libre de progresión 5.8 meses (IC95%: 1.9–7.9). La supervivencia global fue no estimable (IC95%: 11.4–no estimable). El 60.9 % presentó eventos ≥grado 3 y 52.2 % eventos adversos serios, destacándose síndrome de liberación de citocinas 21.7 %, encefalopatía 8.7 % y náuseas 8.7 %; hubo dos muertes no relacionadas. No se detectaron anticuerpos antitarlatamab y 10 % desarrolló anticuerpos anti-AMG 404 sin impacto clínico. El estudio fue finalizado anticipadamente por decisión del patrocinador, sin nuevas señales de seguridad.
El estudio fase 1b DeLLphi-303 (20200469) evaluó seguridad, farmacocinética, farmacodinamia y eficacia preliminar de tarlatamab en primera línea, en combinación con carboplatino, etopósido e inhibidor de PD-L1, en cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extendido. Se incluyeron 23 pacientes (22 tratados); en la cohorte concomitante la tasa de respuesta objetiva fue 50.0 % y 40.0 % según nivel de dosis, con tasas de control de la enfermedad de 100 % y 60 %, respectivamente; la mediana de duración de respuesta, supervivencia libre de progresión y supervivencia global no se alcanzó. En la cohorte de mantenimiento, PFS y OS tampoco se alcanzaron. El 60.9 % presentó eventos ≥grado 3, 39.1 % eventos adversos serios y 4.3 % discontinuó; se reportó un evento fatal (4.3 %) y 82.6 % presentó eventos relacionados con tarlatamab.
El estudio pivotal de fase 2 DeLLphi-301 (20200491/ NCT05060016) abierto, de un solo brazo, que evaluó la seguridad, eficacia, tolerabilidad y farmacocinética (PK) de tarlatamab en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) en recaída o refractario tras dos o más líneas previas de tratamiento. Se incluyeron adultos con CPCP confirmado histológica o citológicamente, progresión posterior a quimioterapia basada en platino y estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1, con enfermedad medible según Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versión 1.1 (RECIST 1.1). Se incluyeron 222 pacientes y 220 recibieron al menos una dosis. Los resultados corresponden al corte de datos del 29 de agosto de 2022.

En inmunogenicidad, la incidencia de anticuerpos antitarlatamab (ADA) fue baja y sin impacto clínicamente relevante en exposición, eficacia ni seguridad.

El interesado allegó alcance con el estudio NCT05740566 (DeLLphi-304), ensayo fase 3, aleatorizado y abierto, que comparó tarlatamab frente a quimioterapia de estándar de manejo (SOC) en cáncer de pulmón de células pequeñas en recaída tras quimioterapia basada en platino. Fueron aleatorizados 509 pacientes, asignados a SOC (n=255) y tarlatamab (n=254).

Con base en la información allegada y datos publicados sobre el estudio fase 3, la Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así:

Composición: Vial de un solo uso con 1 mg de tarlatamab en polvo liofilizado.

Después de la reconstitución con 1,3 mL de agua estéril para inyección, la concentración resultante es de 0,9 mg/mL de tarlatamab.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstitución.

Indicaciones:

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo y/o excipientes.

Precauciones y advertencias: Síndrome de liberación de citocinas (CRS) La administración de IMDELLTRA se ha asociado con el CRS que puede ser serio o potencialmente mortal. El CRS se puede asociar con síntomas que incluyen pirexia, hipotensión, hipoxia, fatiga, taquicardia, dolor de cabeza, escalofríos, náuseas y vómitos. En los estudios clínicos, la mayoría de estos acontecimientos no provocaron la interrupción de la administración de IMDELLTRA.

Hipersensibilidad

Se han informado reacciones de hipersensibilidad en los pacientes tratados con IMDELLTRA, incluidos eventos graves infrecuentes. Los signos y síntomas clínicos de hipersensibilidad pueden incluir, entre otros, erupción y broncoespasmo.

Tabla 7. Reacciones adversas informadas en los estudios clínicos combinados de IMDELLTRA 10 mg

Clasificación por órganos y sistemas	Término preferente de la reacción adversa	Frecuencia	Incidencia general del sujeto (grupo de tratamiento) (N = 160) n (%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia	Muy común	43 (26,9)
	Neutropenia	Común	14 (8,8)
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento	Muy común	47 (29,4)
	Náuseas	Muy común	31 (19,4)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Pirexia	Muy común	62 (38,8)
	Astenia	Muy común	38 (23,8)
	Fatiga	Muy común	45 (28,1)
Trastornos del sistema inmunológico	Síndrome de liberación de citocinas	Muy común	86 (53,8)
Exploraciones complementarias	Reducción del recuento de neutrófilos	Común	8 (5,0)
	Apetito disminuido	Muy común	54 (33,8)

Clasificación por órganos y sistemas	Término preferente de la reacción adversa	Frecuencia	Incidencia general del sujeto (grupo de tratamiento) (N = 160) n (%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hiponatremia	Muy común	25 (15,6)
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia	Muy común	50 (31,3)
	Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras	Común	7 (4,4)
	Neurotoxicidad	Común	2 (1,3)
	Temblor	Común	4 (2,5)
Trastornos psiquiátricos	Estado de confusión	Común	6 (3,8)
	Delirio	Común	3 (1,9)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea	Muy común	27 (16,9)

Encefalopatía: Común Convulsión: Poco común Ataxia: Poco común

Tabla 8. Reacciones adversas que se producen en ≥ 15% en los pacientes con SCLC que recibieron IMDELLTRA 10 mg en el Estudio DeLLphi-301a Reacción adversa IMDELLTRA (N = 133)

—	Cualquier gradob (%)	Grado 3 o 4 (%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia	28,6	7,5
Trastornos gastrointestinales
Estreñimiento	29,3	0,8
Náuseas	16,5	1,5
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Pirexia	36,8	0
Astenia	24,8	5,3
Fatiga	24,1	5,3
Trastornos del sistema inmunológico
Síndrome de liberación de citocinasc	52,6	0,8
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Apetito disminuido	33,8	2,3
Hiponatremia	17,3	6,0
Trastornos del sistema nervioso
Disgeusia	30,1	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Disnea	15,8	1,5
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Apetito disminuido 33,8 2,3
Hiponatremia 17,3 6,0
Trastornos del sistema nervioso
Disgeusia 30,1 0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Disnea 15,8 1,5 a Las reacciones adversas que se produjeron a una frecuencia de < 15% fueron neutropenia, recuento de neutrófilos disminuido, síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras, neurotoxicidad, temblor, estado de confusión, delirio, encefalopatía, convulsión y ataxia.
b El grado se define según los NCI CTCAE, versión 5.0 c Con base en la Clasificación de Consenso (2019) de la American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT)

Interacciones:

No se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa con IMDELLTRA. El inicio del tratamiento con IMDELLTRA provoca la liberación transitoria de citocinas que podrían inhibir las enzimas del CYP450 y podría provocar un aumento en las exposiciones de los sustratos del CYP concomitantes. Monitoree a los pacientes que reciben sustratos del CYP450 concomitantes, especialmente aquellos con un índice terapéutico estrecho, para detectar eventos adversos conocidos. Ajuste la dosis del medicamento concomitante, según sea necesario.

Poblaciones Especiales: Población pediátrica No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de IMDELLTRA en los pacientes pediátricos.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay datos relativos al uso de IMDELLTRA en mujeres embarazadas.

Fertilidad No existen estudios clínicos para evaluar el efecto de IMDELLTRA sobre la fertilidad.

Vía de administración: Infusión intravenosa

Trate a los pacientes hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Tabla 1. Programa de administración de dosis recomendada de IMDELLTRA

Dosis de IMDELLTRA Día 1 1 mg Día 8 10 mg Día 15 y cada 2 semanas a partir de entonces 10 mg

Administre IMDELLTRA como una infusión intravenosa de 1 hora en un centro de cuidado de la salud adecuado (consulte la sección 4.2.2). Premedique con dexametasona 8 mg IV 1 hora antes de las primeras dos dosis (Día 1 y Día 8).

Considere administrar líquidos IV a los pacientes después de la infusión de IMDELLTRA (Día 1 y Día 8).

Monitoree a los pacientes durante la infusión y durante, al menos, 16 horas después de la primera infusión (Día 1). En el Día 1 y en el Día 8, recomiende a los pacientes que permanezcan a menos de 1 hora de un centro de cuidado de la salud adecuado durante las 24 horas posteriores a cada infusión de IMDELLTRA, acompañados de un cuidador. Instruya a los pacientes sobre los signos y síntomas del síndrome de liberación de citocinas (CRS, por sus siglas en inglés) y del síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS, por sus siglas en inglés) antes del alta.
En el día 8 y en las infusiones posteriores, monitoree a los pacientes a discreción del profesional de la salud.

Modificaciones recomendadas de la dosis No se recomienda una reducción de la dosis para IMDELLTRA. Las interrupciones del tratamiento debido a reacciones adversas se proporcionan en la Tabla 2.

Tabla 2. Interrupciones del tratamiento recomendadas para IMDELLTRAa,b

Evento adverso Severidad Modificación de la dosis Síndrome de liberación de citocinas Grado 1

No es necesaria la interrupción del tratamiento.

Grado 2

Interrumpa la administración de IMDELLTRA hasta que el evento mejore a un CRS de Grado ≤ 1 y, luego, reanude la administración de IMDELLTRA Grado 3
Interrumpa la administración de IMDELLTRA durante, al menos, 3 días y hasta que el evento mejore a un CRS de grado ≤ 1 y, luego, reanude la administración de IMDELLTRA.
Si no se produce una mejora a grado ≤ 1 en el plazo de 7 días, o se vuelve a producir una toxicidad de grado 3 en el plazo de 7 días desde la reanudación, interrumpa permanentemente la administración de IMDELLTRA.

Grado 4

Interrumpa permanentemente la administración de IMDELLTRA.

ICANS Grados 1 y 2

No es necesaria la interrupción del tratamiento.

Grado 3

Interrumpa la administración de IMDELLTRA durante, al menos, 3 días y hasta que el evento inicial mejore a grado ≤ 1 y, luego, reanude la administración de IMDELLTRA.
Si no se produce una mejora a grado ≤ 1 en el plazo de 7 días, o se vuelve a producir una toxicidad de grado 3 en el plazo de 7 días desde la reanudación, interrumpa permanentemente la administración de IMDELLTRA.

Grado 4

Interrumpa permanentemente la administración de IMDELLTRA.

Neutropenia Grados 1 y 2

No es necesaria la interrupción del tratamiento.

Grado 3

Interrumpa la administración de IMDELLTRA durante, al menos, 3 días y hasta que el evento mejore a grado ≤ 2 y, luego, reanude la administración de IMDELLTRA.
Si no se produce una mejora a grado ≤ 1 en el plazo de 3 semanas, interrumpa permanentemente la administración de IMDELLTRA.
Considere la administración de un factor estimulante de colonias con granulocitos (G-CSF).

Evento adverso Severidad Modificación de la dosis Grado 4

Interrumpa la administración de IMDELLTRA durante, al menos, 3 días y hasta que el evento mejore a grado ≤ 2 y, luego, reanude la administración de IMDELLTRA.
Si el acontecimiento dura > 7 días o se vuelve a producir un acontecimiento de grado 4, interrumpa permanentemente la administración de IMDELLTRA.
Considere la administración de un factor estimulante de colonias con granulocitos (G-CSF). a El CRS y el ICANS se basan en la Clasificación de Consenso (2019) de la American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT); la neutropenia se basa en los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versión 5.0. b Consulte la Tabla 5 para ver una guía sobre la reanudación de la dosis.

Manejo terapéutico de las reacciones adversas graves Síndrome de liberación de citocinas (CRS) Realice el diagnóstico de CRS con base en la presentación clínica. Evalúe y trate otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión. Si se sospecha de CRS, realice el manejo terapéutico de acuerdo con las recomendaciones en la Tabla 2 y en la Tabla 3. Los pacientes que presentan CRS de grado 2 o mayor (p. ej., hipotensión que no responda a líquidos, o hipoxia que requiera oxigeno suplementario) se deben monitorear con telemetría cardíaca y oximetría de pulso continuas. Para el CRS severo o potencialmente mortal, recomiende tratamiento con IL-6, por ejemplo, tocilizumab, y el ingreso en una unidad de cuidados intensivos (UCI) para recibir tratamiento de apoyo.

Tabla 3. Lineamientos para el manejo terapéutico del síndrome de liberación de citocinasa

Grado 2 Síntomas que requieren y responden a una intervención moderada.

Fiebre ≥ 38 °C,
Hipotensión que no requiere vasopresores, o
Hipoxia que requiere una cánula nasal de bajo flujo o soplo.

Además del tratamiento de grado 1:

Oxígeno suplementario y líquidos intravenosos (IV) cuando se indique.
Considere la administración de tocilizumab (o equivalente).

Grado 3 Síntomas graves definidos como temperatura ≥ 38 °C con: Además del tratamiento de grado 2:

Grado de CRS Definición de los síntomas Manejo terapéuticoa

Inestabilidad hemodinámica que requiere un vasopresor (con o sin vasopresina), o
Empeoramiento de la hipoxia o la dificultad respiratoria que requiera una cánula nasal de alto flujo (> 6 L/min de oxígeno) o una mascarilla facial.
Cuidado en la UCI.
Administre dexametasonab (o equivalente) 8 mg IV cada 8 horas hasta 3 dosis.
Apoyo con vasopresores, según necesidad.
Apoyo con oxígeno de alto flujo.
Recomiende la administración de tocilizumab (o equivalente).

Grado 4 Síntomas potencialmente mortales definidos como temperatura ≥ 38 °C con:

Inestabilidad hemodinámica que requiere varios vasopresores (excluida la vasopresina).
Empeoramiento de la hipoxia o la dificultad respiratoria, a pesar de la administración de oxígeno que requiere presión positiva.
Cuidado en la UCI.
Tratamiento según el grado 3.
Recomiende la administración de tocilizumab (o equivalente). a Con base en la Clasificación de Consenso (2019) de la American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT). b Disminución gradual de la administración de esteroides según los lineamientos del tratamiento estándar.

Tabla 4. Lineamientos para el manejo terapéutico del síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectorasa

Grado de CRS Definición de los síntomas Manejo terapéuticoa Grado 1 Escala ICE 7-9* sin reducción del nivel de conciencia.

Tratamiento de apoyo.

Grado 2 Escala ICE 3-6* o somnolencia leve que responde a la voz.

Tratamiento de apoyo.
Dexametasonab 10 mg IV. Se puede repetir cada 6 horas, o administrar metilprednisolona

Grado de CRS Definición de los síntomas Manejo terapéuticoa 1 mg/kg IV cada 12 horas si los síntomas empeoran.

Además del tratamiento de grado 2:

Cuidado en la UCI.
Considere la ventilación mecánica para la protección de las vías respiratorias.
Dexametasonab 10 mg IV cada 6 horas, o metilprednisolona 1 mg/kg IV cada 12 horas.
Considere la repetición de las imágenes neuronales (TC o RMN) cada 2-3 días si el sujeto presenta una neurotoxicidad de grado ≥ 3 persistente.

Grado 4 Escala ICE 0* (el paciente está inconsciente y es incapaz de realizar la evaluación de ICE), o estupor o coma, o convulsiones generalizadas (> 5 minutos) o convulsiones clínicas o eléctricas repetitivas sin retorno a los valores iniciales entre ellas, o edema cerebral difuso en las imágenes neuronales, descerebración o postura de decorticación o papiledema, parálisis del VI par craneal, o triada de Cushing.

Cuidado en la UCI.
Considere la ventilación mecánica para la protección de las vías respiratorias.
Corticosteroides en altas dosisb.
Considere la repetición de las imágenes neuronales (TC o RMN) cada 2-3 días si el sujeto presenta una neurotoxicidad de grado ≥ 3 persistente.
Trate el estatus epiléptico convulsivo según los lineamientos institucionales. a Con base en la Clasificación de Consenso (2019) de la American Society (ASTCT). b Disminución gradual de la administración de esteroides según los lineamientos del tratamiento estándar.

Si el paciente está consciente y es capaz de realizar la evaluación de encefalopatía de células inmunoefectoras (ICE, por sus siglas en inglés), evalúe: orientación (orientarse con respecto al año, mes, ciudad, hospital = 4 puntos); nombramiento (nombra 3 objetos, p. ej., apunta un reloj, un bolígrafo, un botón = 3 puntos); seguimiento de órdenes (p. ej., “muéstreme 2 dedos” o “cierre los ojos y saque la lengua” = 1 punto); escritura (capacidad para escribir una frase estándar = 1 punto); y atención (contar hacia atrás desde 100 de diez en diez = 1 punto). Si el paciente está inconsciente y es incapaz de realizar la evaluación de ICE (ICANS de grado 4) = 0 puntos.

Tabla 5. Recomendaciones para reanudar el tratamiento con IMDELLTRA después del retraso de la dosis

Más de 3 semanas (> 21 días) Administre IMDELLTRA en dosis escalonadas de 1 mg. Si hay tolerancia, aumente a 10 mg 1 semana después. Posteriormente, reanude con el programa de administración de dosis planificado. 10 mg en el día 15 y cada 2 semanas a partir de entonces 4 semanas o menos (≤ 28 días) Administre IMDELLTRA 10 mg y, luego, reanude con el programa de administración de dosis planificado.

Más de 4 semanas (> 28 días) Administre IMDELLTRA en dosis escalonadas de 1 mg. Si hay tolerancia, aumente a 10 mg 1 semana después. Posteriormente, reanude con el programa de administración de dosis planificado. a Administre los medicamentos concomitantes requeridos antes y después del día 1 y del día 8 de las infusiones de IMDELLTRA y monitoree a los pacientes en consecuencia

Forma de administración

Para IMDELLTRA, se puede utilizar la vía IV para la premedicación. El lavado de la vía IV se debe administrar durante 3-5 minutos con cloruro de sodio inyectable al 0,9%.
Administre todo el contenido de IMDELLTRA como infusión intravenosa durante 1 hora a una velocidad de flujo constante, con la ayuda de una bomba de infusión.

La bomba debe ser programable, bloqueable, no elastomérica y disponer de alarma.

Tabla 6. Información sobre la administración de IMDELLTRA

Duración de la infusión para una preparación IV de 250 mL	Tasa de infusión (mL/hora)
1 hora	250

El tubo IV se ceba con cloruro de sodio inyectable al 0,9% O IMDELLTRA preparado final.
Para ver la tasa de infusión por duración de la infusión, consulte la Tabla 6.
La bolsa IV vacía y el tubo IV se deben desechar de acuerdo con los requisitos locales.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10

ATC PRINCIPIO ACTIVO FORMA FARMACÉUTICA CONCENTRACIÓN POLVO LIOFILIZADO L01FX33 TARLATAMAB 1 mg PARA RECONSTITUCIÓN

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 0.2 del producto Imdelltra se considera que:

Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Adicionalmente, la Sala encuentra que no es similar terapéuticamente a algún principio activo incluido en Normas farmacológicas al que le haya vencido la protección de información no divulgada.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.8 MYALEPT® 3 mg POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE

Expediente: 20283608 Radicado: 20241167587 / 20241219020 Fecha: 05/07/2024 Interesado: CHIESI FARMACEUTICI SPA

Composición: Cada vial contiene 3 mg de metreleptina*.

Tras la reconstitución con 0,6 ml de agua para preparaciones inyectables, cada ml contiene 5 mg de metreleptina.

Forma farmacéutica: Polvo para solución inyectable

Indicaciones: Myalept está indicado, junto con la dieta, como tratamiento restitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes:

con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Berardinelli-Seip) confirmadas, en adultos y niños de 2 años o mayores.
con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer- Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado.

Evaluación farmacológica
Inserto versión V.1. Mayo 2024 allegado mediante radicado 20241167587
IPP versión V.1. Mayo 2024 allegado mediante radicado 20241167587

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241167587 / 20241219020 se solicita evaluación farmacológica para el principio activo metreleptina en presentación polvo para solución inyectable (Myalept® 3 MG) en las indicaciones “Myalept está indicado, junto con la dieta, como tratamiento restitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes: con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Berardinelli-Seip) confirmadas, en adultos y niños de 2 años o mayores; con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer-Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado”. Así mismo, solicita aprobación de inserto e información para prescribir versión V.1. Mayo 2024, allegados mediante Radicado 20241167587.

Como soportes presenta expediente completo, con información de calidad, preclínica y clínica.

La Sala encuentra que el principio activo se encuentra incluido en Normas Farmacológicas, la información farmacológica fue aprobada en Acta No. 13 de 2019 numeral 3.1.2.3 para metreleptina polvo para solución inyectable vial contiene 11.3mg con la indicación: “… complemento a la dieta a modo de tratamiento sustitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes: • con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Beradinelli-Seip) confirmadas genéticamente, en adultos y niños de 2 años o mayores. • con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer-Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado”.

La Sala se permite informar que mediante Radicado: 20241112688 se presentó Derecho de Petición, por parte de apoderado de AMRYT Colombia SAS en el que se solicita aclaración del concepto de evaluación farmacológica emitido en Acta No. 13 de 2019 numeral 3.1.2.3 para metreleptina polvo para solución inyectable vial contiene 11.3 mg, dado que no considera pertinente la inclusión de la palabra “genéticamente” al referirse en la indicación a la confirmación del diagnóstico, pues en la congénita algunos pacientes pueden tener variantes genéticas no identificadas y en la adquirida no existen variantes genéticas identificadas. La Sala aclara que la recomendación de diagnóstico genético es para la distrofia congénita generalizada (síndrome de Beradinelli-Seip) y la lipodistrofia parcial familiar, en las que tiene alguna utilidad, aunque reconoce que no es crucial para el diagnóstico; por tanto, aclara el concepto citado en el sentido de retirar la palabra “genéticamente” de la indicación.

Asimismo, las indicaciones para el producto de la referencia se aclararon en el Acta No 26 de 2024 SEMNNIMB numeral 3.8.3 quedando así:

Indicaciones: Está indicado como complemento a la dieta a modo de tratamiento sustitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes:

Con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Beradinelli-Seip) confirmadas, en adultos y niños de 2 años o mayores.
Con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer-Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado.

La Sala recomienda que estas indicaciones aplican para todos los productos cuyo principio activo es metreleptina.

Por tanto, la Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Cada vial contiene 3 mg de metreleptina*.

Tras la reconstitución con 0,6 ml de agua para preparaciones inyectables, cada ml contiene 5 mg de metreleptina.

Forma farmacéutica: Polvo para solución inyectable

Indicaciones: Está indicado como complemento a la dieta a modo de tratamiento sustitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes:

Con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Beradinelli-Seip) confirmadas, en adultos y niños de 2 años o mayores.
Con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer-Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias: Los datos de los ensayos clínicos no respaldan la seguridad y eficacia en pacientes con lipodistrofia asociada al VIH.

Reacciones de hipersensibilidad Se han elaborado informes de hipersensibilidad generalizada (p. ej., anafilaxia, urticaria o erupciones generalizadas) en pacientes que toman Myalept. Se podrían producir reacciones anafilácticas inmediatamente después de la administración del medicamento. Si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica grave, la administración se debe interrumpir de forma permanente e iniciar un tratamiento adecuado.

Pancreatitis aguda relacionada con la interrupción del tratamiento con Myalept El incumplimiento o interrupción brusca del tratamiento con Myalept puede empeorar la hipertrigliceridemia y la pancreatitis relacionada, especialmente en pacientes con factores de riesgo de sufrir pancreatitis (p. ej., antecedentes de pancreatitis, hipertrigliceridemia grave). Si un paciente desarrolla pancreatitis durante su tratamiento con metreleptina, se recomienda no interrumpir el tratamiento, ya que hacerlo de forma brusca puede agravar el estado. Si el tratamiento con metreleptina se debe interrumpir por algún motivo, se recomienda disminuir de forma progresiva la dosis durante un periodo de dos semanas, junto a una dieta baja en grasas. Durante esta disminución progresiva, controle los niveles de triglicéridos y considere iniciar o ajustar la dosis de medicamentos hipolipemiantes según sea necesario. Si aparecen signos y/o síntomas compatibles con pancreatitis, debe realizarse una evaluación clínica adecuada.

Hipoglucemia con uso concomitante de insulina y otros antidiabéticos Existe un riesgo de sufrir hipoglucemia en pacientes tratados con Myalept que estén tomando medicamentos antidiabéticos, en especial insulina o secretagogos de insulina (p. ej., sulfonilureas). Se pueden necesitar grandes reducciones de dosis de un 50 % o más de los niveles basales requeridos de insulina en las dos primeras semanas del tratamiento. Una vez que los niveles requeridos de insulina se hayan establecido, también puede resultar necesario realizar ajustes de dosis de otros antidiabéticos en algunos pacientes para minimizar el riesgo de sufrir hipoglucemias.

Debe supervisarse con atención la glucosa en sangre de los pacientes con tratamiento concomitante de insulina, en especial de aquellos que tomen dosis altas, o secretagogos de insulina y tratamientos combinados. Se debe indicar a los pacientes y cuidadores que comprendan cuáles son los signos y síntomas de hipoglucemia.

En estudios clínicos, la hipoglucemia se ha tratado con ingestas de alimentos/bebidas y modificando la dosis de medicamentos antidiabéticos. En caso de que se produzcan episodios de hipoglucemia de naturaleza no grave, debe considerarse el tratamiento de ingesta de alimentos como opción alternativa al ajuste de dosis de antidiabéticos, según la opinión del médico responsable.

Se recomienda cambiar el lugar de inyección a los pacientes a los que se les administra insulina (u otros medicamentos por vía subcutánea) y Myalept

Linfoma de células T Se han notificado casos de linfomas de células T durante el uso de metreleptina, en estudios clínicos. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con este medicamento y el desarrollo y/o la progresión de los linfomas.

Los riesgos y beneficios del tratamiento deben analizarse con detenimiento en pacientes con lipodistrofia adquirida generalizada y/o los pacientes con alteraciones hematológicas (que incluye leucocitopenia, neutrocitopenia, trastornos de la médula ósea, linfoma y/o linfadenopatía).

Inmunogenicidad En estudios clínicos, los pacientes produjeron anticuerpos antifármaco (ADA, por sus siglas en inglés) dirigidos contra la metreleptina de manera muy frecuente (88 %). Se ha observado in vitro una actividad neutralizante de la reacción entre la metreleptina y un receptor recombinante de leptina en sangre en la mayoría de pacientes, pero el impacto en la eficacia de la metreleptina, no se ha podido determinar de forma clara.

Aunque no se ha confirmado en ensayos clínicos, los anticuerpos neutralizantes, en teoría, pueden afectar a la actividad de la leptina endógena.

Infecciones graves e intensas En los pacientes con infecciones graves e intensas, debe ser el médico quien decida si se debe continuar con la administración de metreleptina. No se puede excluir una asociación entre el desarrollo de una actividad neutralizante frente a la metreleptina y la aparición de infecciones graves e intensas

Enfermedades autoinmunes En algunos pacientes tratados con Myalept se han observado la progresión o la presencia de brotes de trastornos autoinmunes, incluida la hepatitis autoinmune grave, aunque no se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con metreleptina y la evolución de las enfermedades autoinmunes.

Se recomienda una estrecha vigilancia de los brotes de trastornos autoinmunes subyacentes (aparición de síntomas repentina y de carácter grave). Los beneficios y riesgos potenciales del tratamiento con Myalept deben considerarse detenidamente en pacientes con enfermedades autoinmunes.

Embarazo Pueden producirse embarazos no planificados debido al restablecimiento de la liberación de hormonas luteinizantes (LH).

Excipientes Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Un total de 148 pacientes con lipodistrofia parcial y generalizada recibieron el tratamiento con metreleptina durante los ensayos clínicos.

Se analizaron datos sobre la seguridad y la eficacia en un subgrupo de pacientes con lipodistrofiaparcial con las siguientes características: pacientes de12 años o mayores que muestran un nivel de leptina < 12 ng/ml, TG≥ 5,65 mmol/l y/o una HbA1c ≥ 8 %.

Las reacciones adversas que se notificaron en pacientes con lipodistrofia generalizada y en el subgrupo de lipodistrofia parcial se incluyen en la Tabla 7.

Además, también se incluyen las reacciones adversas de fuentes poscomercialización. Las reacciones adversas más comunes observadas en los estudios clínicos fueron la hipoglucemia (14 %) y peso disminuido (17 %).

Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas aparecen clasificadas en función a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y su frecuencia absoluta en la Tabla 7. Las frecuencias se clasifican como muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Debido al número de pacientes con lipodistrofia parcial y generalizada tratados en ensayos clínicos, no se puede identificar con certeza los efectos originados con una frecuencia < 1 %.

Tabla 7 Reacciones adversas notificadas con Myalept en > 1 paciente durante los estudios clínicos de pacientes con lipodistrofia generalizada y en el subgrupo de lipodistrofia parcial y la experiencia poscomercialización

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Frecuencia no conocida*
Infecciones e infestaciones			Gripe, neumonía
Trastornos del sistema inmunológico			Reacción anafiláctica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipoglucemia	Apetito disminuido	Diabetes mellitus, hiperfagia, resistencia a la insulina
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea
Trastornos vasculares			Trombosis venosa profunda
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			Tos, derrame pleural, disnea
Trastornos gastrointestinales		Dolor abdominal, náuseas	Dolor en la zona superior del abdomen, diarrea, pancreatitis, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Alopecia	Prurito, erupción, urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo			Artralgia, mialgia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Menorragia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración		Fatiga, hematomas en la zona de inyección, eritemas en la zona de inyección, reacción en la zona de inyección	Tejido adiposo aumentado, hemorragia en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, hinchazón en la zona de inyección, malestar general, hinchazón periférica
Exploraciones complementarias	Bajada de peso	Anticuerpos neutralizantes	Glucosa en sangre anormal, aumento de los triglicéridos en sangre, presencia de un anticuerpo fármaco específico, hemoglobina

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Frecuencia no conocida*
			glucosilada elevada, peso aumentado
*Experiencia global poscomercialización

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Pancreatitis aguda relacionada con la interrupción del tratamiento con metreleptina En los estudios clínicos, seis pacientes (cuatro con lipodistrofia generalizada y dos con lipodistrofiaparcial) padecieron pancreatitis a consecuencia del tratamiento.

Todos los pacientes contaban con antecedentes de pancreatitis y de hipertrigliceridemia. Se sospechó que una interrupción brusca y/o el incumplimiento terapéutico de la pauta posológica de metreleptina contribuyeron a la aparición de pancreatitis en dos de los pacientes. Se sospechó que la causa de la pancreatitis sufrida por estos pacientes fue la hipertrigliceridemia. Por lo tanto, la interrupción de un tratamiento eficaz contra la hipertrigliceridemia provoca un riesgo mayor de sufrir pancreatitis.

Hipoglucemia La metreleptina puede reducir la resistencia a la insulina en pacientes diabéticos, lo que derivaría en una hipoglucemia en pacientes con lipodistrofia y una diabetes coexistente. La hipoglucemia, que se considera que está relacionada con el tratamiento con metreleptina, se produjo en un 14,2 % de los pacientes estudiados.

Todos los casos de hipoglucemia de los que se informó en pacientes con lipodistrofia generalizada y pertenecientes al subgrupo de lipodistrofia parcial fueron de naturaleza suave, sin muestras de secuelas médicas o iniciales. En general, la mayor parte de los episodios pudieron tratarse mediante la ingesta de alimentos y solo hubo relativamente pocas modificaciones de la dosis del medicamento antidiabético.

Linfoma de células T Se han notificado tres casos de linfomas de células T durante el uso de metreleptina en estudios clínicos. Los tres pacientes tenían lipodistrofia adquirida generalizada. A dos de estos pacientes se les diagnosticó un linfoma de células T periférico durante la administración del medicamento.

Ambos sufrían una inmunodeficiencia y alteraciones hematológicas importantes antes de iniciar el tratamiento, incluidos trastornos de la médula ósea. Se notificó un caso aislado de linfoma anaplásico de células grandes en un paciente pediátrico sometido al tratamiento con el medicamento que no tenía alteraciones hematológicas antes de iniciar el tratamiento.

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos (estudios NIH 991265/20010769 y FHA101), la tasa de anticuerpos antifármaco (ADA, por sus siglas en inglés) para los pacientes estudiados con lipodistrofia generalizada y los pacientes con lipodistrofia parcial, en conjunto con los datos disponibles, fue del 88 % (65 de 74 pacientes). Se ha observado in vitro una actividad neutralizante de la reacción entre la metreleptina y un receptor recombinante de leptina en sangre en la mayoría de pacientes pertenecientes a un grupo amplio (98 de 102 pacientes, o el 96 %), pero no se ha podido determinar de forma clara su impacto en la eficacia de la metreleptina.

Cinco pacientes con lipodistrofia generalizada experimentaron infecciones graves y/o intensas que se asociaron de manera temporal con > 80 % a la actividad neutralizante contra la metreleptina. Entre estos acontecimientos se incluyeron: un episodio de apendicitis aguda y grave en un paciente; dos episodios de neumonía grave e intensa en pacientes; un único episodio de sepsis grave e intensa y de gingivitis intensa pero leve en un paciente; y seis episodios de sepsis o bacteriemia graves e intensas y un episodio de otitis intensa pero leve en un paciente. Se asoció de forma temporal una infección intensa de apendicitis con la actividad neutralizante contra la metreleptina en un paciente con lipodistrofia parcial que no figuraba en el subgrupo de lipodistrofia parcial. A pesar de que se asociara de forma temporal, no es posible confirmar ni rechazar de forma clara una relación directa entre el tratamiento con metreleptina tomando como base el conjunto de datos disponibles actualmente. Los pacientes con lipodistrofia que presentaban una actividad neutralizante contra la metreleptina e infecciones concurrentes respondieron al tratamiento habitual.

Reacciones en la zona de inyección Se notificaron reacciones en la zona de inyección en un 3,4 % de los pacientes con lipodistrofia tratados con metreleptina. Todos los episodios que se notificaron en los ensayos clínicos en pacientes con lipodistrofia mostraron una gravedad leve o moderada, y ninguno conllevó la interrupción del tratamiento. La mayor parte de los episodios se produjeron durante los 1 o 2 primeros meses del inicio del tratamiento.

Población pediátrica En los dos ensayos clínicos realizados (NIH 991265/20010769 y FHA101), 52 pacientes pediátricos participaron y fueron expuestos a la metreleptina (4 en el subgrupo de pacientes con lipodistrofia parcial y 48 con lipodistrofia generalizada). Hay datos limitados de niños menores de 2 años de pacientes con lipodistrofia generalizada, al igual que ocurre con los niños menores de 12 años en el caso de pacientes con lipodistrofia parcial.

En general, la seguridad y tolerabilidad de la metreleptina son similares en niños y adultos.

En el caso de los pacientes con lipodistrofia generalizada, la incidencia global de reacciones adversas era similar, con independencia de la edad. Se notificaron reacciones adversas graves en dos pacientes, que sufrieron un agravamiento de la hipertensión y linfoma anaplásico de células grandes.

En el caso de los pacientes con lipodistrofia parcial, las evaluaciones entre grupos de edad son limitadas debido al pequeño tamaño de la muestra. No se notificaron reacciones adversas en los pacientes pediátricos del subgrupo de lipodistrofia parcial.

Sobredosis En un caso poscomercialización, se expuso a un niño durante 8 meses a una sobredosis de metreleptina diez veces superior. En este caso, la sobredosis prolongada se asocia con una anorexia grave que provocó deficiencias vitamínicas y de zinc, anemia por deficiencia de hierro, desnutrición proteicocalórica y ganancia insuficiente de peso, problemas que se solucionaron con un tratamiento complementario y el ajuste de dosis.

En caso de sobredosis, se debe supervisar de forma cuidadosa a los pacientes en busca de signos o síntomas de reacciones adversas, y se debe iniciar un tratamiento complementario.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones en humanos.

La leptina es una citocina y puede alterar la síntesis de enzimas del citocromo P450 (CYP450). Como no puede descartarse que la metreleptina reduzca la exposición a los sustratos del CYP3A mediante la inducción enzimática, la eficacia de los anticonceptivos hormonales podría reducirse si se administran de forma simultánea a metreleptina (ver sección 4.6). Por ello, se debe considerar el uso de un método anticonceptivo no hormonal adicional durante el tratamiento. El efecto de la metreleptina en las enzimas del CYP450 puede ser relevante clínicamente para sustratos del CYP450 con un índice terapéutico estrecho, en el que la dosis se ajuste de forma individual. Tras el inicio o la interrupción del tratamiento con metreleptina, se debe realizar una supervisión del efecto (p. ej., warfarina) o de la concentración de fármacos (p. ej., ciclosporina o teofilina) a los pacientes tratados con este tipo de agentes, y ajustar la dosis específica del fármaco según sea necesario. Al comenzar el tratamiento con Myalept existe el riesgo de que los pacientes que estén tomando medicamentos antidiabéticos (en particular, insulina o secretagogos de insulina) sufran hipoglucemias

Poblaciones Especiales: Población de edad avanzada Los ensayos clínicos realizados con metreleptina no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a la de los pacientes jóvenes. En general, la selección y modificación de la dosis para un paciente de edad avanzada se debe hacer con cautela, aunque no se recomienda un ajuste específico de la dosis.

Insuficiencia hepática y renal No se ha estudiado la metreleptina en pacientes con la función hepática o renal alterada. No se pueden realizar recomendaciones de dosis.

Población pediátrica No se han establecido todavía la seguridad y la eficacia de la metreleptina en niños de 0 a 2 años con lipodistrofia generalizada y niños de 0 a 12 años con lipodistrofia parcial. Se dispone de muy pocos datos de niños, en especial de niños menores de 6 años, con lipodistrofia generalizada.

Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil En caso necesario, se recomienda a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con metreleptina. La administración concomitante de Maylept con anticonceptivos hormonales puede reducir la biodisponibilidad de los anticonceptivos hormonales.

Se recomienda a las pacientes que utilicen un método anticonceptivo alternativo no hormonal durante el uso de Myalept con anticonceptivos hormonales.

Embarazo No se recomienda utilizar Myalept durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se han notificado abortos, muertes fetales y partos prematuros en mujeres expuestas a la metreleptina durante el embarazo, aunque actualmente no hay pruebas que permitan sugerir una relación causal con el tratamiento. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción.

Lactancia Se desconoce si metreleptina/metabolitos se excretan en la leche materna. La leptina endógena está presente en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Myalept tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad Existen datos suficientes para afirmar que la metreleptina aumenta la fertilidad debido a su efecto en la LH, con la consecuente posibilidad de que se produzca un embarazo no planificado.

Los estudios realizados en animales no mostraron reacciones adversas en relación con la fertilidad masculina o femenina

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Myalept sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña debido a la fatiga y el mareo.

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento se debe iniciar y supervisar por un profesional sanitario con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de trastornos metabólicos.

Posología La dosis diaria recomendada de metreleptina se calcula en función del peso corporal, tal y como se establece en la Tabla 1.

Para garantizar que los pacientes y cuidadores comprendan cuál es la dosis correcta a ser inyectada, el médico debe prescribir la dosis adecuada en miligramos y el volumen en mililitros. Para evitar errores de medicación incluida sobredosis, para el cálculo de la dosis y ajuste de la dosis se deben seguir las siguientes directrices. Se recomienda revisar cada seis meses la técnica de autoadministración del paciente durante el tratamiento con Myalept.

Para calcular la dosis, se debe utilizar siempre el peso corporal real al inicio del tratamiento.

Tabla 1 Dosis recomendada de metreleptina

Peso de referencia	Dosis diaria inicial (volumen de inyección)	Ajustes de dosis (volumen de inyección)	Dosis diaria máxima (volumen de inyección)
Mujeres y hombres ≤ 40 kg	0,06 mg/kg (0,012 ml/kg)	0,02 mg/kg (0,004 ml/kg)	0,13 mg/kg (0,026 ml/kg)
Hombres > 40 kg	2,5 mg (0,5 ml)	De 1,25 mg (0,25 ml) a 2,5 mg (0,5 ml)	10 mg (2 ml)
Mujeres > 40 kg	5 mg (1 ml)	De 1,25 mg (0,25 ml) a 2,5 mg (0,5 ml)	10 mg (2 ml)

Ajustes de dosis La dosis se podría disminuir o aumentar a la dosis máxima que figura en la Tabla 1 en función de la respuesta clínica (p. ej., regulación metabólica inadecuada) u otra consideración (p. ej., problemas de tolerabilidad, excesiva pérdida de peso, en especial en pacientes pediátricos). La dosis máxima tolerada puede ser inferior a la dosis diaria máxima indicada en la Tabla 1, debido a una pérdida excesiva de peso, incluso si la respuesta metabólica es incompleta.

Una respuesta clínica mínima se establece, al menos como:

una reducción del 0,5 % de la HbA1c (hemoglobina glicosilada) y/o una reducción del 25 % en los niveles requeridos de insulina y/o una reducción del 15 % de los triglicéridos (TGs)

Si transcurridos seis meses de tratamiento no se observa una respuesta clínica, el médico se debe asegurar de que el paciente cumple con la técnica de administración, recibe la dosis adecuada y sigue la dieta. Debe considerarse el aumento de la dosis antes de detener el tratamiento.

Se puede considerar un aumento de la dosis de metreleptina en adultos y niños en función de una respuesta clínica incompleta tras un mínimo de seis meses de tratamiento, lo que permite reducir el uso de medicamentos que disminuyan los niveles de insulina concomitante, medicamentos que disminuyan niveles lípidos y medicamentos antidiabéticos de administración oral.

Las reducciones de HbA1c y triglicéridos podrían no observarse en niños, ya que las anomalías metabólicas pueden no presentarse al comienzo del tratamiento.

Prevemos que la mayoría de los niños requerirá un aumento de la dosis por kg, en particular cuando alcancen la pubertad. Se podría observar un aumento en las anomalías de HbA1c y triglicéridos, lo que requerirá un aumento de la dosis. Los ajustes de dosis en niños sin anomalías metabólicas se deben realizar principalmente de acuerdo con los cambios de peso.

Los aumentos de dosis no se deben realizar con una frecuencia superior a las 4 semanas. Las disminuciones de dosis en función de la pérdida de peso se pueden realizar semanalmente.

Existe riesgo de hipoglucemia en los pacientes tratados con Myalept sometidos a un tratamiento antidiabético. Podría ser necesario realizar grandes reducciones de dosis de un 50 % o más de los niveles basales requeridos de insulina en las fases iniciales del tratamiento. Una vez que los niveles requeridos de insulina se hayan establecido, también podría resultar necesario realizar ajustes de dosis de otros tratamientos antidiabéticos en algunos pacientes para minimizar el riesgo de sufrir hipoglucemias.

Interrupción en pacientes con riesgo de sufrir pancreatitis Cuando el tratamiento con Myalept se interrumpa en pacientes con factores de riesgo para pancreatitis (p. ej., antecedentes de pancreatitis, hipertrigliceridemia grave), se recomienda reducir la dosis de forma progresiva durante un periodo de dos semanas junto con una dieta baja en grasas.

Durante esta reducción progresiva, controle los niveles de triglicéridos y considere iniciar o ajustar la dosis de medicamentos hipolipemiantes, según sea necesario. Si aparecen signos y/o síntomas compatibles con pancreatitis, se debe realizar una evaluación clínica adecuada.

Dosis olvidadas Si el paciente olvida tomar una dosis, esta dosis debe administrarse cuando se dé cuenta del olvido y la pauta posológica normal se debe retomar al día siguiente.

Forma de administración Vía subcutánea.

Los profesionales sanitarios deben proporcionar formación a los pacientes y cuidadores sobre la reconstitución del producto y la técnica de inyección subcutánea adecuada con el objetivo de evitar la inyección intramuscular en pacientes con poco tejido adiposo subcutáneo.

Los pacientes y/o cuidadores deben preparar y administrar la primera dosis del medicamento bajo supervisión de un profesional sanitario cualificado.

La inyección debe administrarse a la misma hora todos los días. Se puede administrar en cualquier momento del día, sin importar el horario de las comidas.

La solución reconstituida debe inyectarse en el tejido del abdomen, el muslo o la parte superior del brazo. Se recomienda que los pacientes usen lugares de inyección diferentes cada día cuando se inyecten en la misma zona. Las dosis que superen 1 ml se podrán administrar en dos inyecciones (la dosis diaria total dividida por igual) para minimizar las posibles molestias ocasionadas en el lugar de inyección por el volumen de ésta. Al dividir la dosis por su volumen, se pueden administrar las dosis, una después de la otra, en diferentes zonas de inyección.

Al prescribir pequeñas dosis/volúmenes (p. ej., en el caso de niños), los viales se mantendrán prácticamente llenos con el producto tras la extracción de la dosis requerida. El producto reconstituido restante se debe descartar tras su uso.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 7 y la información destinada a los pacientes incluida en el prospecto.

Tabla 2 Cálculo de la dosis inicial	—
Peso y sexo	Cálculo de la dosis inicial
Dosis única diaria para hombres y	Peso (kg) x 0,06 mg/kg = Dosis inicial diaria e individual para el paciente en mg

mujeres con un peso ≤ 40 kg	Peso (kg) x 0,012 ml/kg = Volumen inicial diario y específico para inyectar al paciente en ml Ejemplo: Un paciente de 25 kg inicia con una dosis de 0,06 mg/kg de Myalept. Dosis específica para el paciente = 1,5 mg Un paciente de 25 kg inicia con una dosis de 0,012 ml/kg = 0,3 ml de solución inyectable de Myalept
Dosis única diaria para hombres con un peso > 40 kg	Dosis única diaria, individual para el paciente en mg = 2,5 mg Cantidad de dosis única diaria a inyectarse = 0,5 ml
Dosis única diaria para mujeres con un peso > 40 kg	Dosis única diaria, individual para el paciente en mg = 5 mg Cantidad de dosis única diaria a inyectarse = 1 ml

Jeringa	Longitud y calibre de la aguja
Myalept 3 mg polvo para solución inyectable
1,0 ml	Calibre 21 Aguja de 40 mm
Myalept 5,8 mg polvo para solución inyectable
3,0 ml	Calibre 21 Aguja de 40 mm
Myalept 11,3 mg polvo para solución inyectable
3,0 ml	Calibre 21 Aguja de 40 mm
Jeringa	Longitud y calibre de la aguja
---	---
Jeringa de insulina de 100 U de 0,3 ml	Calibre 31 Aguja de 8 mm
1,0 ml	Calibre 30 Aguja de 13 mm
2,5 ml	Calibre 30 Aguja de 13 mm

Para calcular la dosis en pacientes que pesen menos de 40 kg, se debe utilizar el peso corporal real al inicio del tratamiento; para los pacientes que pesen menos o igual a 25 kg, consultar la Tabla 5 para ver la dosis inicial.

Tabla 5 Tabla de conversión para la jeringa de insulina de 100 U de 0,3 ml

Peso del niño	Dosis de Myalept	Cantidad real de la solución*	Cantidad de solución redondeada	Volumen de medida de “unidad” en jeringa de 0,3 ml para inyectarse
9 kg	0,54 mg	0,108 ml	0,10 ml	10
10 kg	0,60 mg	0,120 ml	0,12 ml	12
11 kg	0,66 mg	0,132 ml	0,13 ml	13
12 kg	0,72 mg	0,144 ml	0,14 ml	14
13 kg	0,78 mg	0,156 ml	0,15 ml	15
14 kg	0,84 mg	0,168 ml	0,16 ml	16
15 kg	0,90 mg	0,180 ml	0,18 ml	18
16 kg	0,96 mg	0,192 ml	0,19 ml	19
17 kg	1,02 mg	0,204 ml	0,20 ml	20
18 kg	1,08 mg	0,216 ml	0,21 ml	21
19 kg	1,14 mg	0,228 ml	0,22 ml	22
20 kg	1,20 mg	0,240 ml	0,24 ml	24
21 kg	1,26 mg	0,252 ml	0,25 ml	25
22 kg	1,32 mg	0,264 ml	0,26 ml	26
23 kg	1,38 mg	0,276 ml	0,27 ml	27
24 kg	1,44 mg	0,288 ml	0,28 ml	28
25 kg	1,50 mg	0,300 ml	0,30 ml	30
Ajustar la dosis de la siguiente manera (si es necesario)	Actuación
---	---
Hombre y mujeres ≤ 40 kg	Peso (kg) x 0,02 mg/kg = cantidad de ajuste de dosis en mg El volumen diario total a inyectarse es la dosis total en mg dividida entre 5. Ejemplo: un paciente de 15 kg empieza con una dosis de 0,06 mg/kg de Myalept. La dosis individual para el paciente = 0,9 mg. Un incremento de dosis de 0,02 mg/kg aumenta la dosis diaria a 0,08 mg/kg = 1,2 mg. El volumen diario total a inyectarse es la dosis total en mg dividida entre 5, en este caso serían 1,2 mg/5 = 0,24 ml, que equivale a 24 unidades en la jeringa de insulina de 0,3 ml.

—	La dosis diaria máxima para hombres y mujeres es un volumen de inyección de 0,13 mg/kg o 0,026 ml/kg.
Hombre y mujeres > 40 kg	En el caso de los pacientes que pesen más de 40 kg, un ajuste creciente de la dosis diaria sería un volumen de inyección de 1,25 mg o 0,25 ml. El volumen diario total a inyectarse es la dosis total en mg dividida entre 5. Ejemplo: un paciente varón comienza con una dosis diaria de 2,5 mg/kg de Myalept. Un incremento de la dosis de 1,25 mg aumenta la dosis diaria a 3,75 mg. El volumen diario total a inyectarse es 3,75 mg/5 = 0,75 ml. La dosis diaria máxima para hombre y mujeres es un volumen de inyección de 10 mg o 2 ml.
ATC	PRINCIPIO ACTIVO
---	---
A16AA07	METRELEPTINA

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR versión 2 para el producto Myalept, se solicita al interesado: Allegar en idioma español los formularios de seguimiento de eventos adversos propuestos.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.9 MYALEPT® 5,8 mg POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE

Expediente: 20283575 Radicado: 20241167327 / 20241219276 Fecha: 05/07/2024 Interesado: CHIESI FARMACEUTICI SPA

Composición: Cada vial contiene 5,8 mg de metreleptina*.

Tras la reconstitución con 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables, cada ml contiene 5 mg de metreleptina.

Forma farmacéutica: Polvo para solución inyectable

Indicaciones: Myalept está indicado, junto con la dieta, como tratamiento restitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes:

con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Berardinelli-Seip) confirmadas, en adultos y niños de 2 años o mayores.
con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer- Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado.

Evaluación farmacológica
Inserto versión V.1. Mayo 2024 allegado mediante radicado 20241167327
IPP versión V.1. Mayo 2024 allegado mediante radicado 20241167327

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241167327 / 20241219276 se solicita evaluación farmacológica para el principio activo metreleptina en presentación polvo para solución inyectable (Myalept® 5.8 MG) en las indicaciones “Myalept está indicado, junto con la dieta, como tratamiento restitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes: con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Berardinelli-Seip) confirmadas, en adultos y niños de 2 años o mayores; con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer-Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado”. Así mismo, solicita aprobación de inserto e información para prescribir versión V.1. Mayo 2024, allegados mediante Radicado 20241167327.

Como soportes presenta expediente completo, con información de calidad, preclínica y clínica.

Asimismo, las indicaciones para el producto de la referencia se aclararon en el Acta No 26 de 2024 SEMNNIMB numeral 3.8.3 quedando así: Indicaciones: Está indicado como complemento a la dieta a modo de tratamiento sustitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes:

Con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Beradinelli-Seip) confirmadas, en adultos y niños de 2 años o mayores.
Con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer-Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado.

La Sala recomienda que estas indicaciones aplican para todos los productos cuyo principio activo es metreleptina.

Por tanto, la Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Cada vial contiene 5,8 mg de metreleptina*.

Tras la reconstitución con 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables, cada ml contiene 5 mg de metreleptina.

Forma farmacéutica: Polvo para solución inyectable

Indicaciones: Está indicado como complemento a la dieta a modo de tratamiento sustitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes:

Con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Beradinelli-Seip) confirmadas, en adultos y niños de 2 años o mayores.
Con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer-Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias: Los datos de los ensayos clínicos no respaldan la seguridad y eficacia en pacientes con lipodistrofia asociada al VIH.

Se recomienda cambiar el lugar de inyección a los pacientes a los que se les administra insulina (u otros medicamentos por vía subcutánea) y Myalept Linfoma de células T Se han notificado casos de linfomas de células T durante el uso de metreleptina, en estudios clínicos. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con este medicamento y el desarrollo y/o la progresión de los linfomas.

Aunque no se ha confirmado en ensayos clínicos, los anticuerpos neutralizantes, en teoría, pueden afectar a la actividad de la leptina endógena.

Embarazo Pueden producirse embarazos no planificados debido al restablecimiento de la liberación de hormonas luteinizantes (LH).

Excipientes Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Un total de 148 pacientes con lipodistrofia parcial y generalizada recibieron el tratamiento con metreleptina durante los ensayos clínicos.

Las reacciones adversas que se notificaron en pacientes con lipodistrofia generalizada y en el subgrupo de lipodistrofia parcial se incluyen en la Tabla 7.

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Frecuencia no conocida*
Infecciones e infestaciones			Gripe, neumonía
Trastornos del sistema inmunológico			Reacción anafiláctica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipoglucemia	Apetito disminuido	Diabetes mellitus, hiperfagia, resistencia a la insulina
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea
Trastornos vasculares			Trombosis venosa profunda
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			Tos, derrame pleural, disnea
Trastornos gastrointestinales		Dolor abdominal, náuseas	Dolor en la zona superior del abdomen, diarrea, pancreatitis, vómitos

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Frecuencia no conocida*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Alopecia	Prurito, erupción, urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo			Artralgia, mialgia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Menorragia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración		Fatiga, hematomas en la zona de inyección, eritemas en la zona de inyección, reacción en la zona de inyección	Tejido adiposo aumentado, hemorragia en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, hinchazón en la zona de inyección, malestar general, hinchazón periférica
Exploraciones complementarias	Bajada de peso	Anticuerpos neutralizantes	Glucosa en sangre anormal, aumento de los triglicéridos en sangre, presencia de un anticuerpo fármaco específico, hemoglobina glucosilada elevada, peso aumentado
*Experiencia global poscomercialización

Inmunogenicidad En ensayos clínicos (estudios NIH 991265/20010769 y FHA101), la tasa de anticuerpos antifármaco (ADA, por sus siglas en inglés) para los pacientes estudiados con lipodistrofia generalizada y los pacientes con lipodistrofia parcial, en conjunto con los datos disponibles, fue del 88 % (65 de 74 pacientes). Se ha observado in vitro una actividad neutralizante de la reacción entre la metreleptina y un receptor recombinante de leptina en sangre en la mayoría de pacientes pertenecientes a un grupo amplio (98 de 102 pacientes, o el 96 %), pero no se ha podido determinar de forma clara su impacto en la eficacia de la metreleptina.

En general, la seguridad y tolerabilidad de la metreleptina son similares en niños y adultos.

En caso de sobredosis, se debe supervisar de forma cuidadosa a los pacientes en busca de signos o síntomas de reacciones adversas, y se debe iniciar un tratamiento complementario.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones en humanos.

Insuficiencia hepática y renal No se ha estudiado la metreleptina en pacientes con la función hepática o renal alterada. No se pueden realizar recomendaciones de dosis.

Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil

En caso necesario, se recomienda a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con metreleptina. La administración concomitante de Maylept con anticonceptivos hormonales puede reducir la biodisponibilidad de los anticonceptivos hormonales.

Se recomienda a las pacientes que utilicen un método anticonceptivo alternativo no hormonal durante el uso de Myalept con anticonceptivos hormonales.

Lactancia Se desconoce si metreleptina/metabolitos se excretan en la leche materna. La leptina endógena está presente en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Fertilidad Existen datos suficientes para afirmar que la metreleptina aumenta la fertilidad debido a su efecto en la LH, con la consecuente posibilidad de que se produzca un embarazo no planificado.

Los estudios realizados en animales no mostraron reacciones adversas en relación con la fertilidad masculina o femenina

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Myalept sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña debido a la fatiga y el mareo.

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento se debe iniciar y supervisar por un profesional sanitario con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de trastornos metabólicos.

Posología La dosis diaria recomendada de metreleptina se calcula en función del peso corporal, tal y como se establece en la Tabla 1.

Para calcular la dosis, se debe utilizar siempre el peso corporal real al inicio del tratamiento.

Tabla 1 Dosis recomendada de metreleptina

Peso de referencia	Dosis diaria inicial (volumen de inyección)	Ajustes de dosis (volumen de inyección)	Dosis diaria máxima (volumen de inyección)
Mujeres y hombres ≤ 40 kg	0,06 mg/kg (0,012 ml/kg)	0,02 mg/kg (0,004 ml/kg)	0,13 mg/kg (0,026 ml/kg)
Hombres > 40 kg	2,5 mg (0,5 ml)	De 1,25 mg (0,25 ml) a 2,5 mg (0,5 ml)	10 mg (2 ml)
Mujeres > 40 kg	5 mg (1 ml)	De 1,25 mg (0,25 ml) a 2,5 mg (0,5 ml)	10 mg (2 ml)

Una respuesta clínica mínima se establece, al menos como:

una reducción del 0,5 % de la HbA1c (hemoglobina glicosilada) y/o una reducción del 25 % en los niveles requeridos de insulina y/o una reducción del 15 % de los triglicéridos (TGs) Si transcurridos seis meses de tratamiento no se observa una respuesta clínica, el médico se debe asegurar de que el paciente cumple con la técnica de administración, recibe la dosis adecuada y sigue la dieta. Debe considerarse el aumento de la dosis antes de detener el tratamiento.

Las reducciones de HbA1c y triglicéridos podrían no observarse en niños, ya que las anomalías metabólicas pueden no presentarse al comienzo del tratamiento.

Los aumentos de dosis no se deben realizar con una frecuencia superior a las 4 semanas. Las disminuciones de dosis en función de la pérdida de peso se pueden realizar semanalmente.

Dosis olvidadas Si el paciente olvida tomar una dosis, esta dosis debe administrarse cuando se dé cuenta del olvido y la pauta posológica normal se debe retomar al día siguiente.

Forma de administración Vía subcutánea.

Los pacientes y/o cuidadores deben preparar y administrar la primera dosis del medicamento bajo supervisión de un profesional sanitario cualificado.

La inyección debe administrarse a la misma hora todos los días. Se puede administrar en cualquier momento del día, sin importar el horario de las comidas.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 7 y la información destinada a los pacientes incluida en el prospecto.

Tabla 2 Cálculo de la dosis inicial	—
Peso y sexo	Cálculo de la dosis inicial
Dosis única diaria para hombres y mujeres con un peso ≤ 40 kg	Peso (kg) x 0,06 mg/kg = Dosis inicial diaria e individual para el paciente en mg Peso (kg) x 0,012 ml/kg = Volumen inicial diario y específico para inyectar al paciente en ml Ejemplo: Un paciente de 25 kg inicia con una dosis de 0,06 mg/kg de Myalept. Dosis específica para el paciente = 1,5 mg Un paciente de 25 kg inicia con una dosis de 0,012 ml/kg = 0,3 ml de solución inyectable de Myalept
Dosis única diaria para hombres con un peso > 40 kg	Dosis única diaria, individual para el paciente en mg = 2,5 mg Cantidad de dosis única diaria a inyectarse = 0,5 ml
Dosis única diaria para mujeres con un peso > 40 kg	Dosis única diaria, individual para el paciente en mg = 5 mg Cantidad de dosis única diaria a inyectarse = 1 ml

Jeringa	Longitud y calibre de la aguja
Myalept 3 mg polvo para solución inyectable
1,0 ml	Calibre 21 Aguja de 40 mm
Myalept 5,8 mg polvo para solución inyectable
3,0 ml	Calibre 21

Jeringa	Longitud y calibre de la aguja
	Aguja de 40 mm
Myalept 11,3 mg polvo para solución inyectable
3,0 ml	Calibre 21 Aguja de 40 mm
Jeringa	Longitud y calibre de la aguja
---	---
Jeringa de insulina de 100 U de 0,3 ml	Calibre 31 Aguja de 8 mm
1,0 ml	Calibre 30 Aguja de 13 mm
2,5 ml	Calibre 30 Aguja de 13 mm

Tabla 5 Tabla de conversión para la jeringa de insulina de 100 U de 0,3 ml

Peso del niño	Dosis de Myalept	Cantidad real de la solución*	Cantidad de solución redondeada	Volumen de medida de “unidad” en jeringa de 0,3 ml para inyectarse
9 kg	0,54 mg	0,108 ml	0,10 ml	10
10 kg	0,60 mg	0,120 ml	0,12 ml	12
11 kg	0,66 mg	0,132 ml	0,13 ml	13
12 kg	0,72 mg	0,144 ml	0,14 ml	14
13 kg	0,78 mg	0,156 ml	0,15 ml	15
14 kg	0,84 mg	0,168 ml	0,16 ml	16
15 kg	0,90 mg	0,180 ml	0,18 ml	18
16 kg	0,96 mg	0,192 ml	0,19 ml	19
17 kg	1,02 mg	0,204 ml	0,20 ml	20
18 kg	1,08 mg	0,216 ml	0,21 ml	21
19 kg	1,14 mg	0,228 ml	0,22 ml	22
20 kg	1,20 mg	0,240 ml	0,24 ml	24
21 kg	1,26 mg	0,252 ml	0,25 ml	25
22 kg	1,32 mg	0,264 ml	0,26 ml	26
23 kg	1,38 mg	0,276 ml	0,27 ml	27
24 kg	1,44 mg	0,288 ml	0,28 ml	28
25 kg	1,50 mg	0,300 ml	0,30 ml	30

*Nota: La dosis inicial y los incrementos de esta deben redondearse a la baja hasta el valor de 0,01 ml más cercano

La dosis diaria única de Myalept puede aumentarse por incrementos, tal y como se muestra en la Tabla 6, hasta alcanzar la dosis diaria máxima.

Ajustar la dosis de la siguiente manera (si es necesario)	Actuación
Hombre y mujeres ≤ 40 kg	Peso (kg) x 0,02 mg/kg = cantidad de ajuste de dosis en mg El volumen diario total a inyectarse es la dosis total en mg dividida entre 5. Ejemplo: un paciente de 15 kg empieza con una dosis de 0,06 mg/kg de Myalept. La dosis individual para el paciente = 0,9 mg. Un incremento de dosis de 0,02 mg/kg aumenta la dosis diaria a 0,08 mg/kg = 1,2 mg. El volumen diario total a inyectarse es la dosis total en mg dividida entre 5, en este caso serían 1,2 mg/5 = 0,24 ml, que equivale a 24 unidades en la jeringa de insulina de 0,3 ml. La dosis diaria máxima para hombres y mujeres es un volumen de inyección de 0,13 mg/kg o 0,026 ml/kg.
Hombre y mujeres > 40 kg	En el caso de los pacientes que pesen más de 40 kg, un ajuste creciente de la dosis diaria sería un volumen de inyección de 1,25 mg o 0,25 ml. El volumen diario total a inyectarse es la dosis total en mg dividida entre 5. Ejemplo: un paciente varón comienza con una dosis diaria de 2,5 mg/kg de Myalept. Un incremento de la dosis de 1,25 mg aumenta la dosis diaria a 3,75 mg. El volumen diario total a inyectarse es 3,75 mg/5 = 0,75 ml. La dosis diaria máxima para hombre y mujeres es un volumen de inyección de 10 mg o 2 ml.

Ajustar la dosis
de la siguiente
manera (si es
necesario)

Actuación

Hombre y mujeres
≤ 40 kg

Peso (kg) x 0,02 mg/kg = cantidad de ajuste de dosis en mg
El volumen diario total a inyectarse es la dosis total en mg dividida
entre 5.
Ejemplo: un paciente de 15 kg empieza con una dosis de 0,06 mg/kg
de Myalept. La dosis individual para el paciente = 0,9 mg. Un
incremento de dosis de 0,02 mg/kg aumenta la dosis diaria a 0,08
mg/kg = 1,2 mg. El volumen diario total a inyectarse es la dosis total
en mg dividida entre 5, en este caso serían 1,2 mg/5 = 0,24 ml, que
equivale a 24 unidades en la jeringa de insulina de 0,3 ml.
La dosis diaria máxima para hombres y mujeres es un volumen de
inyección de 0,13 mg/kg o 0,026 ml/kg.

Hombre y mujeres
> 40 kg

En el caso de los pacientes que pesen más de 40 kg, un ajuste
creciente de la dosis diaria sería un volumen de inyección de 1,25
mg o 0,25 ml.
El volumen diario total a inyectarse es la dosis total en mg dividida
entre 5.
Ejemplo: un paciente varón comienza con una dosis diaria de 2,5
mg/kg de Myalept. Un incremento de la dosis de 1,25 mg aumenta la
dosis diaria a 3,75 mg.
El volumen diario total a inyectarse es 3,75 mg/5 = 0,75 ml.
La dosis diaria máxima para hombre y mujeres es un volumen de
inyección de 10 mg o 2 ml.

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACEUTICA	CONCENTRACION
A16AA07	METRELEPTINA	POLVO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE	5.8 mg / vial

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.10 MYALEPT® 11.3 mg POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE

Expediente: 20283567 Radicado: 20241167245 / 20241219279 Fecha: 05/07/2024 Interesado: CHIESI FARMACEUTICI SPA

Composición: Cada vial contiene 11,3 mg de metreleptina*.

Tras la reconstitución con 2,2 ml de agua para preparaciones inyectables, cada ml contiene 5 mg de metreleptina.

Forma farmacéutica: Polvo para solución inyectable

Indicaciones: Myalept está indicado, junto con la dieta, como tratamiento restitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes:

con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Berardinelli-Seip) confirmadas, en adultos y niños de 2 años o mayores.
con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer- Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado.

Evaluación farmacológica
Inserto versión V.1. Mayo 2024 allegado mediante radicado 20141167245
IPP versión V.1. Mayo 2024 allegado mediante radicado 20141167245

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241167245 / 20241219279 se solicita evaluación farmacológica para el principio activo metreleptina en presentación polvo para solución inyectable (Myalept® 11.5 MG) en las indicaciones “Myalept está indicado, junto con la dieta, como tratamiento restitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes: con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Berardinelli-Seip) confirmadas, en adultos y niños de 2 años o mayores; con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer-Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado”. Así mismo, solicita aprobación de inserto e información para prescribir versión V.1. Mayo 2024, allegados mediante Radicado 20241167245.

Como soportes presenta expediente completo, con información de calidad, preclínica y clínica.

La Sala encuentra que el principio activo se encuentra incluido en Normas Farmacológicas, la información farmacológica fue aprobada en Acta No. 13 de 2019 numeral 3.1.2.3 para metreleptina polvo para solución inyectable vial contiene 11.3 mg con la indicación: “… complemento a la dieta a modo de tratamiento sustitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes: • con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Beradinelli-Seip) confirmadas genéticamente, en adultos y niños de 2 años o mayores. • con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer-Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado”.

Asimismo, las indicaciones para el producto de la referencia se aclararon en el Acta No 26 de 2024 SEMNNIMB numeral 3.8.3 quedando así:

Indicaciones: Está indicado como complemento a la dieta a modo de tratamiento sustitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes:

Con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Beradinelli-Seip) confirmadas, en adultos y niños de 2 años o mayores.
Con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer-Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado.

La Sala recomienda que estas indicaciones aplican para todos los productos cuyo principio activo es metreleptina.

Por tanto, la Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Cada vial contiene 11,3 mg de metreleptina*.

Tras la reconstitución con 2,2 ml de agua para preparaciones inyectables, cada ml contiene 5 mg de metreleptina.

Forma farmacéutica: Polvo para solución inyectable

Indicaciones: Está indicado como complemento a la dieta a modo de tratamiento sustitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes:

Con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Beradinelli-Seip) confirmadas, en adultos y niños de 2 años o mayores.
Con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer-Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado.