COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 11 DE 2025 Tercera parte SESIÓN ORDINARIA DEL 28, 29, 30, 31 DE OCTUBRE Y 04, 05, 06, 07 DE NOVIEMBRE DE 2025

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR 3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS 3.1.3 Producto Nuevo 3.1.5 Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica 3.1.6 Evaluación farmacológica de nueva concentración 3.1.9 Modificación de dosificación y posología

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se inicia la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Jesualdo Fuentes González
Dr. José Gilberto Orozco Díaz
Dra. Jenny Patricia Clavijo Rojas
Dr. José Julián López Gutiérrez
Dr. Manuel Javier Torres Sánchez
Dr. Andrey Forero Espinosa
Dra. Ana Maria Riaño Sanchez
Dr. William Saza Londoño
Dra. Gloria Cecilia Peñuela Sánchez
Dr. Julian Antonio Eljach Pacheco

Secretario:

Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

N/A

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.3 Producto Nuevo

3.1.3.1 ALTUXERIN® 25 mg TABLETAS RECUBIERTAS

ALTUXERIN® 50 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20220732

20220750 Radicado: 20211301164 / 20251193607 20211301173 / 20251195342 Fecha: 24/07/2025 25/07/2025 Interesado: Sandoz GmbH

Composición: Cada tableta recubierta contiene sitagliptina clorhidrato 25 mg Cada tableta recubierta contiene sitagliptina clorhidrato 50 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Monoterapia Sitagliptina está indicada como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glicemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Terapia combinada con metformina Sitagliptina está indicada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con metformina cono terapia inicial o cuando la dieta y el ejercicio más un único agente no proporcionan un control glicémico adecuado.

Terapia combinada con sulfonilúrea Sitagliptina está indicada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con una sulfonilúrea cuando la dieta y el ejercicio más un único agente no proporcionan un control glicémico adecuado.

Terapia combinada con un agonista de PPAR

Sitagliptina está indicada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con un agonista de PPAR como terapia inicial o cuando la dieta y el ejercicio no proporcionan un control glicémico adecuado.

Terapia combinada con metformina y un agonista de PPAR Sitagliptina está indicada en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con metformina y un agonista PPAR cuando la terapia dual con esos agentes más dieta y ejercicio no proporciona un control glicémico adecuado.

Terapia combinada con metformina y una sulfonilúrea Sitagliptina está indicada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con metformina y una sulfonilúrea cuando la terapia dual con esos agentes más dieta y ejercicio no proporcionan un control glicémico adecuado.

Terapia combinada con insulina Sitagliptina está indicada en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en combinación con insulina (con o sin metformina).

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025005018 y 2025005015, solicitando la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario
Inserto, allegado mediante radicado No. 20251193607, 20251195342
Plan de Gestión de Riesgo, allegado mediante radicado No. 20251193607, 20251195342

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20211301164 / 20251193607 / 20211301173 / 20251195342 se presenta respuesta a Auto No. 2025005018 y 2025005015, solicitando la aprobación de: 1) evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario y 2) inserto, plan de gestión de riesgo (PGR) e informe periódico de seguridad (PSUR) allegados mediante Radicados No. 20251193607 y 20251195342; asimismo solicita inclusión en norma farmacológica para sitagliptina clorhidrato tabletas recubiertas por 25 mg y 50 mg (Altuxerin®).

Presentó estudio de bioequivalencia in vivo para la concentración de 100 mg versus el medicamento de referencia para Colombia, el cual fue aprobado; los estudios de bioexención por proporcionalidad de dosis de los medicamentos con concentraciones de 25 y 50 mg también fueron aprobados, allega PSUR para el periodo de 4-08-2020 a 3-08-2023, en el que informa amplia exposición en la fase posterior a la comercialización al medicamento, sin que hayan surgido y persistan nuevas señales de seguridad.

La Sala encuentra que la información farmacológica (información para prescribir) allegada no concuerda con la información más actualizada del producto comparador de referencia para sitagliptina establecido en el anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016; por tanto, por lo anterior, la Sala recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia con la siguiente información así:

Composición: Cada tableta recubierta contiene sitagliptina clorhidrato monohidrato equivalente a 25 mg de sitagliptina Cada tableta recubierta contiene sitagliptina clorhidrato monohidrato equivalente a 50 mg de sitagliptina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Monoterapia está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glicemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Terapia combinada con metformina está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con metformina como terapia inicial o cuando la dieta y el ejercicio más un único agente no proporcionan un control glicémico adecuado.

Terapia combinada con sulfonilúrea, está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con una sulfonilúrea cuando la dieta y el ejercicio más un único agente no proporcionan un control glicémico adecuado.

Terapia combinada con un agonista de ppary, está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con un agonista de ppary (por ejemplo, la tiazolidinediona) como terapia inicial o cuando la dieta y el ejercicio no proporcionan un control glicémico adecuado.

Terapia combinada con metformina y un agonista de ppary, está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con metformina y un agonista ppary (por ejemplo, la tiazolidinediona) cuando la terapia dual con esos agentes más dieta y ejercicio no proporciona un control glicémico adecuado.

Terapia combinada con metformina y una sulfonilúrea, está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glicemia en combinación con metformina y una sulfonilúrea cuando la terapia dual con esos agentes más dieta y ejercicio no proporcionan un control glicémico adecuado.

Terapia combinada con insulina, está indicado en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en combinación con insulina (con o sin metformina).

Dosificación / grupo etario:

Posología La dosis es de 100 mg de sitagliptina una vez al día. Cuando se usa en combinación con metformina y un agonista ppary debe mantenerse la dosis de metformina y/o del agonista PPARY y sitagliptina administrarse de forma concomitante. Cuando sitagliptina se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse dar una dosis más baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver precauciones y advertencias) Si se omite una dosis de sitagliptina, debe tomarse en cuanto el paciente se acuerde. No debe tomarse una dosis doble el mismo día.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal Cuando se considera el uso de sitagliptina en combinación con otro medicamento antidiabético, las condiciones de su uso en pacientes con insuficiencia renal deben ser controladas.

En pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular – TFG ≥ 60 a < 90 ml/min), no se requiere un ajuste de dosis.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG ≥ 45 a < 60 ml/min), no se requiere un ajuste de dosis.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG ≥ 30 a < 45 ml/min) la dosis de sitagliptina es 50 mg una vez al día.

En pacientes con insuficiencia renal grave (TFG ≥ 15 a < 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ERT) (TFG < 15 ml/min), incluidos aquellos que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis de sitagliptina es 25 mg una vez al día. El tratamiento puede ser administrado sin tener en cuenta el tiempo de diálisis.

Debido a que hay un ajuste de dosis basado en la función renal, se recomienda una evaluación de la función renal antes de iniciar el tratamiento con sitagliptina y posteriormente de forma periódica.

Insuficiencia hepática No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado sitagliptina en pacientes con insuficiencia hepática grave y se debe tener cuidado.

Sin embargo, dado que sitagliptina se elimina principalmente por vía renal, no se espera que la insuficiencia hepática grave afecte a la farmacocinética de sitagliptina.

Pacientes de edad avanzada No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad.

Población pediátrica Sitagliptina no se debe utilizar en niños y adolescentes de 10 a 17 años debido a su escasa eficacia. No se ha estudiado el uso de sitagliptina en pacientes pediátricos menores de 10 años.

Forma de administración Sitagliptina puede tomarse con o sin alimentos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y Advertencias:

Generales No debe utilizarse sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 1 ni en el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis aguda

El uso de inhibidores de la DPP-4 se ha asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la desaparición de la pancreatitis después de la interrupción de la sitagliptina (con o sin tratamiento de apoyo), pero muy raramente han sido notificados casos de pancreatitis necrosante o hemorrágica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis, tanto la administración de sitagliptina como la de otros medicamentos potencialmente sospechosos debe ser interrumpida; si se confirma la pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento con sitagliptina. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Hipoglucemia cuando se usa en combinación con otros medicamentos antihiperglucemiantes En los ensayos clínicos de Sitagliptina en monoterapia y en terapia combinada con medicamentos con un efecto hipoglucemiante no conocido (p.ej., metformina y/o un agonista PPARY), los índices de hipoglucemia notificados con sitagliptina fueron similares a los índices de los pacientes tratados con placebo. Se ha observado hipoglucemia cuando se usa sitagliptina en combinación con insulina o una sulfonilurea. Por tanto, puede considerarse dar una dosis más baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver dosificación / grupo etario).

Insuficiencia renal Sitagliptina se excreta por vía renal. Para lograr concentraciones de sitagliptina en plasma similares a las de los pacientes con función renal normal, se recomiendan dosis menores en pacientes con TFG < 45 ml/min, así como en pacientes con ERT que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver dosificación / grupo etario).

Cuando se considera el uso de sitagliptina en combinación con otro medicamento antidiabético, las condiciones de su uso en pacientes con insuficiencia renal deben ser controladas.

Reacciones de hipersensibilidad Se han recogido notificaciones postcomercialización de reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con sitagliptina. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. La aparición de estas reacciones ocurrió en los tres primeros meses desde el inicio del tratamiento, algunos casos sucedieron después de la primera dosis. Si hay sospecha de una reacción de hipersensibilidad, se debe interrumpir el tratamiento con sitagliptina. Se deben evaluar otras causas potenciales del acontecimiento e iniciar un tratamiento alternativo para la diabetes.

Penfigoide bulloso Hay informes de postcomercialización de penfigoide bulloso en pacientes que toman inhibidores de la DPP-4 incluyendo sitagliptina. En caso de sospecha de penfigoide bulloso, el tratamiento con sitagliptina se debe interrumpir.

Sodio Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Interacciones:

Efectos de otros fármacos sobre sitagliptina Los datos clínicos descritos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas por la coadministración de medicamentos es bajo.

Los ensayos in vitro indicaron que la principal enzima responsable del limitado metabolismo de sitagliptina es la CYP3A4, con contribución de la CYP2C8. En pacientes con función renal normal, el metabolismo, incluyendo la vía de la CYP3A4, sólo tiene un pequeño papel en el aclaramiento de sitagliptina. El metabolismo puede tener una función más importante en la eliminación de sitagliptina en el curso de la insuficiencia renal grave o una enfermedad renal terminal (ERT). Por esta razón, es posible que los inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) puedan alterar la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o con ERT. El efecto de los inhibidores potentes de la CYP3A4, en caso de insuficiencia renal, no se ha evaluado en un ensayo clínico.

Los ensayos in vitro de transporte mostraron que sitagliptina es un sustrato de la glucoproteína p y del transportador de aniones orgánicos-3 (OAT3). El transporte de sitagliptina mediado por OAT3 fue inhibido in vitro por probenecid, aunque el riesgo de interacciones clínicamente significativas se considera bajo. No se ha evaluado in vivo la administración concomitante de inhibidores de OAT3.

Metformina: La coadministración de dosis repetidas de 1.000 mg de metformina dos veces al día con 50 mg de sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 2.

Ciclosporina: Se llevó a cabo un ensayo para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la glucoproteína p, sobre la farmacocinética de sitagliptina. La coadministración de una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó los valores de AUC y Cmax de sitagliptina en aproximadamente el 29% y el 68%, respectivamente. Estos cambios en la farmacocinética de sitagliptina no se consideraron clínicamente significativos. El aclaramiento renal de sitagliptina no se alteró de forma significativa. Por tanto, no es de esperar que se produzcan interacciones importantes con otros inhibidores de la gluproteína p.

Efectos de sitagliptina sobre otros fármacos Digoxina: Sitagliptina tuvo un efecto pequeño sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina. Después de la administración concomitante de 0,25 mg de digoxina con 100 mg de sitagliptina al día durante 10 días, el AUC plasmático de digoxina aumentó una media de 11% y la Cmax plasmática una media de 18%. No se recomienda ajustar la dosis de digoxina. Sin embargo, se debe vigilar a los pacientes con riesgo de toxicidad por digoxina cuando se administren de forma concomitante sitagliptina y digoxina.

Los datos in vitro sugieren que sitagliptina ni inhibe ni induce las isoenzimas del CYP450. En los ensayos clínicos, sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, warfarina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una escasa propensión a causar interacciones in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y transportador de cationes orgánicos (OCT). Sitagliptina puede ser un inhibidor moderado de la glucoproteína p in vivo.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo No hay datos adecuados sobre el uso de sitagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción a dosis altas. Se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. Ante la falta de datos en humanos, no debe utilizarse sitagliptina durante el embarazo.

Lactancia Se desconoce si sitagliptina se excreta en la leche materna humana. Los estudios realizados en animales han mostrado la excreción de sitagliptina en la leche materna.

No debe utilizarse Sitagliptina durante la lactancia.

Fertilidad Los datos en animales no sugieren un efecto del tratamiento con sitagliptina sobre la fertilidad masculina y femenina. Los datos en humanos son insuficientes.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de sitagliptina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que se han notificado casos de mareos y somnolencia.

Además, se debe avisar a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando se usa sitagliptina en combinación con una sulfonilurea o con insulina.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad Se han notificado reacciones adversas graves, incluyendo pancreatitis y reacciones de hipersensibilidad. Se ha notificado hipoglucemia en combinación con sulfonilurea (4.7% - 13.8%) e insulina (9.6%) (ver precauciones y advertencias).

Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas se indican a continuación (Tabla 1) clasificadas por sistemas y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos controlados con placebo de sitagliptina en monoterapia y en la experiencia postcomercialización

Reacción adversa	Frecuencia de la reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
trombocitopenia	Rara
Trastornos del sistema inmunológico
reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas*,†	Frecuencia no conocida
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
hipoglucemia†	Frecuente
Trastornos del sistema nervioso
dolor de cabeza	Frecuente
mareo	Poco frecuente
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
enfermedad pulmonar intersticial*	Frecuencia no conocida
Trastornos gastrointestinales
estreñimiento	Poco frecuente
vómitos*	Frecuencia no conocida
pancreatitis aguda*,†,‡	Frecuencia no conocida
pancreatitis hemorrágica mortal y no mortal y pancreatitis necrosante*,†	Frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
prurito*	Poco frecuente
angioedema*,†	Frecuencia no conocida
erupción cutánea*,†	Frecuencia no conocida
urticaria*,†	Frecuencia no conocida
vasculitis cutánea*,†	Frecuencia no conocida
enfermedades exfoliativas de la piel incluyendo el síndrome de Stevens- Johnson*,†	Frecuencia no conocida
penfigoide bulloso*	Frecuencia no conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
artralgia*	Frecuencia no conocida
mialgia*	Frecuencia no conocida
dolor de espalda*	Frecuencia no conocida
artropatía*	Frecuencia no conocida
Trastornos renales y urinarios
función renal alterada*	Frecuencia no conocida
insuficiencia renal aguda*	Frecuencia no conocida

Algunas reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia en los estudios de uso combinado de sitagliptina con otros medicamentos antidiabéticos que en los estudios de sitagliptina en monoterapia. Reacciones adversas como hipoglucemia (muy frecuente con la combinación de sulfonilurea y metformina), gripe (frecuente con insulina (con o sin metformina)), náusea y vómitos (frecuentes con metformina), flatulencia (frecuente con metformina o pioglitazona), estreñimiento (frecuente con la combinación de sulfonilurea y metformina), edema periférico (frecuente con pioglitazona o la combinación de pioglitazona y metformina), somnolencia y diarrea (poco frecuentes con metformina) y sequedad de boca (poco frecuente con insulina (con o sin metformina)).

Población pediátrica En los ensayos clínicos realizados con sitagliptina en pacientes pediátricos de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2, el perfil de reacciones adversas fue comparable al observado en adultos.

Estudio de Seguridad Cardiovascular TECOS El Estudio de Evaluación de los Resultados Cardiovasculares con Sitagliptina (TECOS) incluyó 7.332 pacientes tratados con sitagliptina, 100 mg al día (o 50 mg al día si la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) basal era ≥ 30 y < 50 ml/min/1,73 m2) y 7.339 pacientes tratados con placebo en la población por intención de tratar.

Ambos tratamientos se añadieron al tratamiento habitual con el fin de conseguir los objetivos regionales estándares de HbA1c y factores de riesgo cardiovascular. La incidencia global de acontecimientos adversos graves en los pacientes que estaban recibiendo sitagliptina fue similar a la de los pacientes que recibieron placebo.

En la población por intención de tratar, entre los pacientes que utilizaban insulina y/o una sulfonilurea al inicio del estudio, la incidencia de hipoglucemia grave fue de 2.7% en los pacientes tratados con sitagliptina y de 2.5% en los pacientes tratados con placebo; entre los pacientes que no estaban utilizando insulina y/o una sulfonilurea al inicio del estudio, la incidencia de hipoglucemia grave fue de 1.0% en los pacientes tratados con sitagliptina y de 0.7% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de acontecimientos de pancreatitis confirmados por adjudicación fue de 0.3% en los pacientes tratados con sitagliptina y de 0.2 % en los pacientes tratados con placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.

Sobredosis:

Durante los ensayos clínicos controlados en pacientes sanos, fueron administradas dosis únicas de hasta 800 mg de sitagliptina. En un ensayo con una dosis de 800 mg de sitagliptina, se observaron aumentos mínimos del QTc, que no se consideraron clínicamente relevantes. No hay experiencia con dosis mayores de 800 mg en ensayos clínicos. En ensayos clínicos de Fase I a dosis múltiples, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con dosis de hasta 600 mg de sitagliptina por día durante periodos de hasta 10 días y dosis de 400 mg de sitagliptina por día durante periodos de hasta 28 días.

En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte habituales, p. ej., eliminar el material no absorbido del tubo digestivo, realizar un seguimiento clínico (incluso hacer un electrocardiograma) y, en caso necesario, instaurar un tratamiento de soporte.

Sitagliptina se dializa modestamente. En los ensayos clínicos, se eliminó aproximadamente el 13,5 % de la dosis durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas. Si es clínicamente apropiado, puede considerarse una hemodiálisis prolongada. Se desconoce si sitagliptina es dializable mediante diálisis peritoneal.

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Norma Farmacológica: 8.2.3.0.N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
A10BH01	SITAGLIPTINA CLORHIDRATO MONOHIDRATO EQUIVALENTE A SITAGLIPTINA	TABLETA RECUBIERTA	25 mg
A10BH01	SITAGLIPTINA CLORHIDRATO MONOHIDRATO EQUIVALENTE A SITAGLIPTINA	TABLETA RECUBIERTA	50 mg

Asimismo, la Sala encuentra que:

ALTUXERIN® 25 mg TABLETAS RECUBIERTAS:

Una vez revisada la documentación allegada mediante Radicado 20211301169 del 31/12/2021 y 20211301164 de 31/12/2021, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos, se recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia in vivo en condiciones de ayuno del producto ALTUXERIN® 100 mg TABLETAS RECUBIERTAS (CLORHIDRATO DE SITAGLIPTINA MONOHIDRATO EQUIVALENTE A 100 MG DE SITAGLIPTINA), fabricado por Lek Pharmaceuticals d.d.; con domicilio en Verovškova ulica 57, Liubliana, 1526, Eslovenia, frente al producto de referencia Januvia® 100 mg (Sitagliptina) Tableta recubiertas de Merck Sharp & Dohme Pty Limited, Australia.

Asimismo, evaluado el estudio de Bioexención por proporcionalidad de dosis allegado mediante Radicado 20211301164 de 31/12/2021, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos mediante auto No. 2025005018 de 31/12/2021, se recomienda aprobar el estudio de bioexención por proporcionalidad de dosis del producto ALTUXERIN® 25 mg TABLETAS RECUBIERTAS (CLORHIDRATO DE SITAGLIPTINA MONOHIDRATO EQUIVALENTE A 25 MG DE SITAGLIPTINA), fabricado por Lek Pharmaceuticals d.d.; con domicilio en Verovškova ulica 57, Liubliana, 1526, Eslovenia; frente al Biolote ALTUXERIN® 100 mg TABLETAS RECUBIERTAS (CLORHIDRATO DE SITAGLIPTINA MONOHIDRATO EQUIVALENTE A 100 MG DE SITAGLIPTINA), fabricado por Lek Pharmaceuticals d.d.; con domicilio en Verovškova ulica 57, Liubliana, 1526, Eslovenia.

ALTUXERIN® 50 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Una vez revisada la documentación allegada mediante Radicado 20211301169 del 31/12/2021 y 20211301173 de 31/12/2021, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos, se recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia in vivo en condiciones de ayuno del producto ALTUXERIN® 100 mg TABLETAS RECUBIERTAS (CLORHIDRATO DE SITAGLIPTINA MONOHIDRATO EQUIVALENTE A 100 MG DE SITAGLIPTINA), fabricado por Lek Pharmaceuticals d.d.; con domicilio en Verovškova ulica 57, Liubliana, 1526, Eslovenia, frente al producto de referencia Januvia® 100 mg (Sitagliptina) Tableta recubiertas de Merck Sharp & Dohme Pty Limited, Australia.

Asimismo, evaluado el estudio de Bioexención por proporcionalidad de dosis allegado mediante radicado 20251195342 de 25/07/2025, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos mediante auto No. 2025005015 de 31/12/2021, se recomienda aprobar el estudio de bioexención por proporcionalidad de dosis del producto ALTUXERIN® 50 mg TABLETAS RECUBIERTAS (CLORHIDRATO DE SITAGLIPTINA MONOHIDRATO EQUIVALENTE A 50 MG DE SITAGLIPTINA), fabricado por Lek Pharmaceuticals d.d.; con domicilio en Verovškova ulica 57, Liubliana, 1526, Eslovenia; frente al Biolote ALTUXERIN® 100 mg TABLETAS RECUBIERTAS (CLORHIDRATO DE SITAGLIPTINA MONOHIDRATO EQUIVALENTE A 100 MG DE SITAGLIPTINA), fabricado por Lek Pharmaceuticals d.d.; con domicilio en Verovškova ulica 57, Liubliana, 1526, Eslovenia.

En cuanto a la solicitud de evaluación del plan de gestión de riesgos-PGR, este se aclarará en el acto administrativo.

3.1.3.2 ALTUXERINMET® 100MG

ALTUXERINMET® 50MG

Expediente: 20220786

20225026 Radicado: 20211301187 / 20251203612 / 20251249919 20221057237 / 20241103811 / 20251218404 Fecha: 01/08/2025 29/04/2024 Interesado: Sandoz GmbH

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene sitagliptina clorhidrato 100 mg + metformina clorhidrato 1000 mg Cada tableta de liberación prolongada contiene sitagliptina clorhidrato 50 mg + metformina clorhidrato 1000 mg

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones:

• ALTUXERIN MET® tabletas de liberación prolongada está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no están controlados adecuadamente y que siguen tratamiento con metformina o sitagliptina sola, o en pacientes que ya están siendo tratados con una combinación de sitagliptina y metformina. • ALTUXERIN MET® tabletas de liberación prolongada está indicado como parte de una terapia de triple combinación con una sulfonilurea y como complemento de la dieta y el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados con cualquiera de los dos o de los tres agentes siguientes: Metformina, sitagliptina o una sulfonilurea. • ALTUXERIN MET® tabletas de liberación prolongada está indicado como parte de una terapia de triple combinación con agonistas PPARγ (p. ej., tiazolidinedionas) y como complemento a la dieta y el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados con cualquiera dos o de los tres agentes siguientes: Metformina, sitagliptina o un agonista PPARγ. • ALTUXERIN MET® tabletas de liberación prolongada está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en combinación con insulina.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025005897 y 2024002187, solicitando la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario
Información para prescribir Versión Julio 2025, allegado mediante radicado No. 20251249919, 20251218404
Inserto Versión Julio 2025, allegado mediante radicado No. 20251249919, 20251218404

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado presenta respuesta al Auto No. 2025005897 y 2024002187, solicitando la aprobación de evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario, aprobación de información para prescribir e inserto Versión Julio 2025, allegados mediante Radicado No. 20251249919, 20251218404 e inclusión en norma farmacológica, para los medicamentos Altuxerinmet® 100 mg y Altuxerinmet® 50 mg, principio activo sitagliptina clorhidrato + metformina.

La Sala recomienda aprobar la evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario, con la siguiente información así:

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene sitagliptina clorhidrato 100 mg + metformina clorhidrato 1000 mg

Cada tableta de liberación prolongada contiene sitagliptina clorhidrato 50 mg + metformina clorhidrato 1000 mg

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones: Sitagliptina/metformina está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no están controlados adecuadamente y que siguen tratamiento con metformina o sitagliptina sola, o en pacientes que ya están siendo tratados con una combinación de sitagliptina y metformina.

Sitagliptina/metformina está indicado como parte de una terapia de triple combinación con una sulfonilúrea (ej. Terapia de triple combinación) como complemento de la dieta y el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados con cualquiera de las dos o de los tres agentes siguientes: metformina, sitagliptina o una sulfonilúrea.

Sitagliptina/metformina está indicado como parte de una terapia de triple combinación con agonistas ppary (p. Ej. Tiazolidinedionas) como complemento a la dieta y el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados con dos de los tres agentes: metformina, sitagliptina o un agonista ppary.

Sitagliptina/metformina está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en combinación con insulina.

Dosificación y grupo etario:

Posología La dosis del tratamiento antihiperglucémico con sitagliptina/metformina se debe individualizar basándose en la pauta posológica actual del paciente, su eficacia y tolerancia, sin superar la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina.

Adultos con función renal normal (TFG ≥90 ml/min)

Posología para pacientes que no se controlen adecuadamente con su dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia

En pacientes no controlados adecuadamente con metformina en monoterapia, la dosis inicial habitual consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al día (100 mg de dosis diaria total) junto con la dosis de metformina que ya esté tomando el paciente.

Posología para pacientes que ya se les esté tratando con la combinación de sitagliptina y metformina En pacientes que cambian desde la administración conjunta de sitagliptina y metformina, sitagliptina/metformina se debe iniciar a la dosis de sitagliptina y metformina que ya estuvieran tomando.

Posología para pacientes que no se controlen adecuadamente con la terapia de combinación doble con la dosis máxima tolerada de metformina junto con una sulfonilurea La dosis consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 100 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando el paciente.

Cuando sitagliptina/metformina se usa en combinación con una sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Posología para pacientes que no estén adecuadamente controlados con la terapia de combinación doble compuesta por la dosis máxima tolerada de metformina y un agonista PPARY La dosis consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 100 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando el paciente.

Posología para pacientes que no estén adecuadamente controlados con la terapia de combinación doble compuesta por insulina y la dosis máxima tolerada de metformina La dosis consiste en 50 mg de sitagliptina dos veces al día (dosis total diaria de 100 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya se estaba tomando el paciente.

Cuando sitagliptina/metformina se usa en combinación con insulina, puede ser necesaria una dosis menor de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Para las diferentes dosis de metformina, sitagliptina/metformina está disponible en concentraciones de 50 mg de sitagliptina junto con 850 mg de metformina hidrocloruro o junto con 1 000 mg de metformina hidrocloruro.

Todos los pacientes deben continuar con su dieta recomendada con una distribución adecuada de la ingesta de hidratos de carbono durante el día.

Poblaciones especiales Insuficiencia renal No es necesario ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular [TFG] ≥ 60 ml/min). Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, al menos, una vez al año a partir de entonces. En pacientes expuestos a un mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia, p. ej., cada 3-6 meses.

La dosis máxima diaria de metformina se debe dividir preferiblemente en 2-3 dosis diarias. Se deben revisar los factores que puedan incrementar el riesgo de acidosis láctica antes de considerar el inicio con metformina en pacientes con TFG < 60 ml/min.

Si no se dispone de la dosis adecuada de sitagliptina/metformina, se deben utilizar los monocomponentes individuales en lugar de la combinación de dosis fija.

TFG ml/min	Metformina	Sitagliptina
60-89	La dosis máxima diaria es de 3000 mg Se puede considerar la reducción de la dosis con relación al deterioro de la función renal.	La dosis máxima diaria es 100 mg.
45-59	La dosis máxima diaria es de 2000 mg La dosis inicial es, a lo sumo, la mitad de la dosis máxima.	La dosis máxima diaria es 100 mg.
30-44	La dosis máxima diaria es de 1 000 mg La dosis inicial es, a lo sumo, la mitad de la dosis máxima.	La dosis máxima diaria es 50 mg.
< 30	Metformina está contraindicada.	La dosis máxima diaria es 25 mg.

Insuficiencia hepática No se debe usar sitagliptina/metformina en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada Como la metformina y la sitagliptina se excretan por el riñón, sitagliptina/metformina se debe usar con precaución a medida que la edad aumenta. Es necesaria la monitorización de la función renal para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada a la metformina, especialmente en los ancianos.

Población pediátrica Sitagliptina/metformina no se debe utilizar en niños y adolescentes de 10 a 17 años debido a su escasa eficacia. No se ha estudiado el uso de sitagliptina/metformina en pacientes pediátricos menores de 10 años.

Forma de administración Sitagliptina/metformina se debe administrar dos veces al día con las comidas para reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas a la metformina.

Contraindicaciones: Sitagliptina/metformina está contraindicado en pacientes con: • hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes • cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética) • pre-coma diabético • insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min) • problemas agudos con capacidad para alterar la función renal, como: o deshidratación o infección grave o shock o administración intravascular de agentes de contraste yodados • enfermedad aguda o crónica que puede producir hipoxia tisular, como: o insuficiencia cardiaca o respiratoria o infarto de miocardio reciente o shock • insuficiencia hepática • intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo • lactancia

Precauciones y advertencias:

General Sitagliptina/metformina no se debe usar en pacientes con diabetes tipo 1 y no se debe utilizar para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis aguda El uso de inhibidores de la DPP-4 se ha asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la desaparición de la pancreatitis después de la interrupción de la sitagliptina (con o sin tratamiento de apoyo), pero muy raramente han sido notificados casos de pancreatitis necrosante o hemorrágica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis, tanto la administración de sitagliptina/metformina como la de otros medicamentos potencialmente sospechosos debe ser interrumpida; si se confirma la pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento con sitagliptina/metformina. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Acidosis láctica La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave que se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal, en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de metformina se produce durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea o vómitos intensos, fiebre o reducción de la ingesta de líquidos), la metformina se debe interrumpir de forma temporal y se recomienda contactar con un profesional sanitario.

Los medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINEs) se deben iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier proceso asociado a hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica.

Se debe informar a los pacientes o a los cuidadores acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son una disminución del pH sanguíneo (< 7,35), niveles de lactato plasmático aumentados (> 5 mmol/l) y un aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales conocidas o con sospecha de enfermedades mitocondriales: En los pacientes con enfermedades mitocondriales conocidas, como el síndrome de encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a ictus (MELAS) y la diabetes de herencia materna y sordera (MIDD), no se recomienda el uso de metformina debido al riesgo de exacerbación de la acidosis láctica y de complicaciones neurológicas que pueden provocar un empeoramiento de la enfermedad.

En caso de signos y síntomas indicativos de síndrome de MELAS o de MIDD tras la toma de metformina, se debe retirar inmediatamente el tratamiento con metformina y realizar una rápida evaluación diagnóstica.

Función renal Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento y, de forma regular a partir de entonces. Sitagliptina/metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal.

Hipoglucemia Los pacientes que reciben sitagliptina/metformina en combinación con una sulfonilurea o con insulina pueden tener el riesgo de padecer hipoglucemia. Por tanto, puede ser necesario realizar una reducción de la dosis de la sulfonilurea o insulina.

Reacciones de hipersensibilidad Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con sitagliptina en informes poscomercialización. Entre estas reacciones están anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas de la piel, como el síndrome de Stevens-Johnson. La aparición de estas reacciones se produjo en los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento con sitagliptina y algunos casos se produjeron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, se debe suspender el tratamiento con sitagliptina/metformina, se debe valorar las posibles causas del acontecimiento y se debe instaurar un tratamiento alternativo para la diabetes.

Penfigoide bulloso

Hay informes de poscomercialización de penfigoide bulloso en pacientes que toman inhibidores de la DPP-4 incluyendo sitagliptina. En caso de sospecha de penfigoide bulloso, el tratamiento con sitagliptina/metformina se debe interrumpir.

Cirugía Sitagliptina/metformina se debe suspender en el momento de la cirugía con anestesia general, espinal o epidural. El tratamiento se puede reanudar pasadas 48 horas desde la cirugía o tras la reanudación de la nutrición oral, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Administración de medios de contraste yodados La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste, que puede ocasionar la acumulación de metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Por tanto, la administración de sitagliptina/metformina se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada Cualquier paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con sitagliptina/metformina que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad vaga y mal definida) se debe evaluar rápidamente para comprobar la aparición de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrólitos séricos y cetonas, glucemia sanguínea y, si está indicado, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si se produce cualquier forma de acidosis, el tratamiento se debe interrumpir inmediatamente y deben iniciarse otras medidas correctoras adecuadas.

Déficit de vitamina B12 La metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con el incremento de la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo conocidos que causan déficit de vitamina B12. En caso de sospecha de déficit de vitamina B12 (como anemia o neuropatía), se debe vigilar los niveles séricos de vitamina B12. Podría ser necesario el control periódico de la vitamina B12 en pacientes con factores de riesgo de déficit de vitamina B12. Se debe continuar el tratamiento con metformina mientras se tolere, no esté contraindicado y se proporcione un tratamiento correctivo apropiado para el déficit de vitamina B12 en línea con las actuales guías clínicas.

Sodio Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Interacciones:

La administración conjunta de dosis múltiples de sitagliptina (50 mg dos veces al día) junto con metformina (1 000 mg dos veces al día) no alteró significativamente la farmacocinética de la sitagliptina ni de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2.

No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas de sitagliptina/metformina con otros medicamentos; sin embargo, sí se han realizado dichos estudios con los principios activos individualmente, es decir, con sitagliptina y metformina por separado.

Uso concomitante no recomendado

Alcohol La intoxicación alcohólica está asociada con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática.

Medios de contraste yodados La administración de sitagliptina/metformina se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Combinaciones que requieren precauciones de empleo Algunos medicamentos pueden afectar de forma adversa la función renal, lo que puede incrementar el riesgo de acidosis láctica, p. ej., los AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la ECA, los antagonistas del receptor de la angiotensina II y los diuréticos, en especial, los diuréticos del asa. Cuando se inicien o se utilicen estos productos en combinación con metformina, es necesario supervisar de manera estrecha la función renal.

El uso concomitante de medicamentos que interfieren con los sistemas frecuentes de transporte tubular renal implicados en la eliminación renal de metformina (p. ej., el transportador 2 de catión orgánico [OCT2]/inhibidores de extrusión de multifármacos y toxinas [MATE] tales como ranolazina, vandetanib, dolutegravir y cimetidina) podría aumentar la exposición sistémica a metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Considerar los beneficios y los riesgos del uso concomitante. Cuando se coadministran tales medicamentos, se debe considerar realizar una vigilancia estrecha del control glucémico, el ajuste de dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento diabético.

Los glucocorticoides (administrados tanto por vías sistémicas como locales), los agonistas beta-2 y los diuréticos tienen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y se debe realizar una monitorización más frecuente de la glucemia, especialmente al comienzo del tratamiento con dichos medicamentos. Si es necesario, se deberá ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tiempo que dure la administración conjunta con cualquiera de los otros medicamentos y al suspenderlos.

Los inhibidores de la ECA (IECA) pueden reducir los niveles de glucemia. Si es necesario, se deberá ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tiempo que dure la administración conjunta con el IECA y al suspenderlo.

Efectos de otros medicamentos sobre la sitagliptina Los datos in vitro y clínicos descritos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas después de la administración conjunta de otros medicamentos es bajo.

Los estudios in vitro indicaron que la enzima principal responsable del metabolismo limitado de la sitagliptina es el CYP3A4, con contribución del CYP2C8. En pacientes con función renal normal, el metabolismo, incluido el que se produce a través de CYP3A4, desempeña sólo un pequeño papel en el aclaramiento de la sitagliptina. El metabolismo puede desempeñar un papel más importante en la eliminación de la sitagliptina en el contexto de una insuficiencia renal grave o una enfermedad renal terminal (ERT). Por esta razón, es posible que los inhibidores potentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina) puedan alterar la farmacocinética de la sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o ERT.

No se han evaluado los efectos de los inhibidores potentes de CYP3A4 en el contexto de la insuficiencia renal en un estudio clínico.

Los estudios de transporte in vitro demostraron que la sitagliptina es un sustrato de la glucoproteína P y del transportador de aniones orgánicos-3 (OAT3). El transporte de la sitagliptina mediado por OAT3 fue inhibido in vitro por el probenecid, aunque el riesgo de interacciones clínicamente significativas se considera que es bajo. No se ha evaluado in vivo la administración concomitante de inhibidores de OAT3.

Ciclosporina: Se realizó un estudio para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la glucoproteína P, sobre la farmacocinética de la sitagliptina. La administración conjunta de una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó el AUC y la Cmáx de la sitagliptina en aproximadamente un 29 % y un 68 %, respectivamente. Estos cambios en la farmacocinética de la sitagliptina no se consideraron clínicamente significativos. El aclaramiento renal de la sitagliptina no se alteró significativamente. Por tanto, no serían de esperar interacciones significativas con otros inhibidores de la glucoproteína P.

Efectos de la sitagliptina sobre otros medicamentos Digoxina: Sitagliptina tuvo un efecto pequeño sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina. Después de la administración concomitante de 0,25 mg de digoxina con 100 mg de sitagliptina al día durante 10 días, el AUC plasmático de digoxina aumentó una media de 11 % y la Cmáx plasmática una media de 18 %. No se recomienda ajustar la dosis de digoxina. Sin embargo, se debe vigilar a los pacientes con riesgo de toxicidad por digoxina cuando se administren de forma concomitante sitagliptina y digoxina.

Los datos in vitro sugieren que la sitagliptina no inhibe ni induce las isoenzimas CYP450. En ensayos clínicos, la sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de la metformina, la gliburida, la simvastatina, la rosiglitazona, la warfarina o los anticonceptivos orales, aportando pruebas in vivo de una baja propensión para producir interacciones con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y el transportador de cationes orgánicos (OCT). La sitagliptina podría ser un inhibidor leve de la glucoproteína P in vivo.

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Embarazo No existen datos adecuados sobre la utilización de sitagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han demostrado toxicidad para la reproducción con dosis altas de sitagliptina.

Datos limitados sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no se asocia con un incremento del riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal.

No se debe utilizar sitagliptina/metformina durante el embarazo. Si la paciente desea quedarse embarazada o si se produce un embarazo, el tratamiento se debe interrumpir y cambiar a la paciente lo antes posible a un tratamiento con insulina.

Lactancia No se han realizado estudios en animales durante la lactancia con los principios activos combinados de este medicamento. En estudios realizados con los principios activos individualmente, tanto la sitagliptina como la metformina se excretan en la leche de ratas lactantes. La metformina se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Se desconoce si la sitagliptina se excreta en la leche materna. Por tanto, no se debe usar sitagliptina/metformina en mujeres que se encuentren en periodo de lactancia.

Fertilidad Los datos en animales no sugieren un efecto del tratamiento con sitagliptina sobre la fertilidad masculina y femenina. Los datos en humanos son insuficientes.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de sitagliptina/metformina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, al conducir o utilizar máquinas, se debe tener en cuenta que se han notificado mareos y somnolencia con la utilización de sitagliptina.

Además, se debe avisar a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando se usa sitagliptina/metformina en combinación con una sulfonilurea o con insulina.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad No se han realizado estudios clínicos terapéuticos con los comprimidos de sitagliptina/metformina, pero se ha demostrado la bioequivalencia de sitagliptina/metformina con la administración conjunta de sitagliptina y metformina.

Se han notificado reacciones adversas graves, incluyendo pancreatitis y reacciones de hipersensibilidad. Se ha notificado hipoglucemia en combinación con sulfonilurea (13,8 %) e insulina (10,9 %).

Tabla de reacciones adversas

Sitagliptina y metformina A continuación, se enumeran las reacciones adversas por término preferido de MedDRA, por el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia absoluta (Tabla 1). Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Frecuencia de reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos controlados con placebo de sitagliptina y metformina en monoterapia, y en la experiencia postcomercialización

Reacción adversa	Frecuencia de la reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
trombocitopenia	Rara

Trastornos del sistema inmunológico
reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas*,†	Frecuencia no conocida

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
hipoglucemia†	Frecuente
disminución/déficit de Vitamina B12†	Frecuente

Trastornos del sistema nervioso
somnolencia	Poco frecuente

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
enfermedad pulmonar intersticial*	Frecuencia no conocida

Trastornos gastrointestinales
diarrea	Poco frecuente
náuseas	Frecuente
flatulencia	Frecuente

estreñimiento	Poco frecuente
dolor abdominal superior	Poco frecuente
vómitos	Frecuente
aguda*,†,‡ pancreatitis	Frecuencia no conocida
pancreatitis hemorrágica mortal y no necrosante*,† mortal y pancreatitis	Frecuencia no conocida

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
prurito*	Poco frecuente
angioedema*,†	Frecuencia no conocida
cutánea*,† erupción	Frecuencia no conocida
urticaria*,†	Frecuencia no conocida
cutánea*,† vasculitis	Frecuencia no conocida
enfermedades exfoliativas de la piel incluyendo síndrome de Stevens- Johnson*,†	Frecuencia no conocida
penfigoide bulloso*	Frecuencia no conocida

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
artralgia*	Frecuencia no conocida
mialgia*	Frecuencia no conocida
dolor en una extremidad*	Frecuencia no conocida
dolor de espalda*	Frecuencia no conocida
artropatía*	Frecuencia no conocida

Trastornos renales y urinarios
función renal alterada*	Frecuencia no conocida
insuficiencia renal aguda*	Frecuencia no conocida
*Las reacciones adversas fueron identificadas a través de la vigilancia poscomercialización.
†Ver sección precauciones y advertencias
‡Ver a continuación Estudio de Seguridad Cardiovascular TECOS.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Algunas reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia en los estudios de uso combinado de sitagliptina y metformina con otros medicamentos antidiabéticos que en los estudios de sitagliptina y metformina en monoterapia.

Reacciones adversas como hipoglucemia (muy frecuentes con sulfonilurea o insulina), estreñimiento (frecuentes con sulfonilurea), edema periférico (frecuentes con pioglitazona) y cefalea y sequedad de boca (poco frecuentes con insulina).

Sitagliptina En ensayos en monoterapia en los que se administraron 100 mg de sitagliptina sola una vez al día comparados con placebo, las reacciones adversas notificadas fueron dolor de cabeza, hipoglucemia, estreñimiento y mareos.

Entre estos pacientes, los acontecimientos adversos notificados independientemente de su relación causal con la medicación que se produjeron en al menos el 5 % fueron las infecciones de vías respiratorias superiores y la nasofaringitis. Además, se notificaron casos de artrosis y dolor en la extremidad con frecuencias definidas como poco frecuentes (> 0,5 % superior entre los usuarios de sitagliptina con respecto a la ocurrida en el grupo control).

Metformina Los síntomas gastrointestinales fueron notificados como muy frecuentes en los estudios clínicos y en el uso poscomercialización de metformina. Síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito se producen con más frecuencia durante el inicio del tratamiento y desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Otras reacciones adversas asociadas con metformina incluyen sabor metálico (frecuente); acidosis láctica, trastornos de la función hepática, hepatitis, urticaria, eritema y prurito (muy raras). Las categorías de frecuencia se basan en la información disponible de la Ficha Técnica de metformina en la UE.

Población pediátrica En los estudios clínicos realizados con sitagliptina/metformina en pacientes pediátricos de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2, el perfil de reacciones adversas fue por lo general comparable al observado en adultos. En pacientes pediátricos con o sin insulina de base, la sitagliptina se asoció con un riesgo mayor de hipoglucemia.

Estudio de Seguridad Cardiovascular TECOS

El Estudio de Evaluación de los Resultados Cardiovasculares con Sitagliptina (TECOS) incluyó 7 332 pacientes tratados con sitagliptina, 100 mg al día (o 50 mg al día si la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) basal era ≥ 30 y < 50 ml/min/1,73 m2) y 7 339 pacientes tratados con placebo en la población por intención de tratar.

En la población por intención de tratar, entre los pacientes que utilizaban insulina y/o una sulfonilurea al inicio del estudio, la incidencia de hipoglucemia grave fue de 2,7 % en los pacientes tratados con sitagliptina y de 2,5 % en los pacientes tratados con placebo; entre los pacientes que no estaban utilizando insulina y/o una sulfonilurea al inicio del estudio, la incidencia de hipoglucemia grave fue de 1,0 % en los pacientes tratados con sitagliptina y de 0,7 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de acontecimientos de pancreatitis confirmados por adjudicación fue de 0,3% en los pacientes tratados con sitagliptina y de 0,2 % en los pacientes tratados con placebo.

Sobredosis: Durante estudios clínicos controlados en pacientes sanos, fueron administradas dosis únicas de hasta 800 mg de sitagliptina. En uno de los ensayos clínicos, se observaron aumentos mínimos del QTc, no considerados clínicamente relevantes, con una dosis de 800 mg de sitagliptina. No se dispone de experiencia de tratamiento en ensayos clínicos con dosis superiores a 800 mg. En ensayos a dosis múltiples fase I, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con la dosis con la administración de sitagliptina a dosis de hasta 600 mg al día durante períodos de hasta 10 días y 400 mg al día durante períodos de hasta 28 días.

Una sobredosis elevada de metformina (o riesgos coexistentes de acidosis láctica) puede producir acidosis láctica, que se considera una emergencia médica y se debe tratar en el hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.

En ensayos clínicos, aproximadamente el 13,5 % de la dosis se eliminó durante una sesión de hemodiálisis de duración de 3 a 4 horas. Puede valorarse la necesidad de realizar una hemodiálisis prolongada si se considera clínicamente adecuado. Se desconoce si la sitagliptina es dializable por diálisis peritoneal.

En caso de que se produzca una sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej., eliminar el material no absorbido del tubo digestivo, emplear monitorización clínica (incluyendo la obtención de un electrocardiograma) e instaurar tratamiento de apoyo si es necesario.

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Norma Farmacológica: 8.2.3.0.N20

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
A10BD07	SITAGLIPTINA CLORHIDRATO MONOHIDRATO EQUIVALENTE A SITAGLIPTINA + METFORMINA CLORHIDRATO	TABLETA DE LIBERACIÓN PROLONGADA	50 mg + 1000 mg
A10BD07	SITAGLIPTINA CLORHIDRATO MONOHIDRATO EQUIVALENTE A SITAGLIPTINA + METFORMINA CLORHIDRATO	TABLETA DE LIBERACIÓN PROLONGADA	100 mg + 1000 mg

Asimismo, la Sala encuentra que:

ALTUXERINMET® 100MG

Una vez revisada la documentación allegada mediante Radicados 20211301187 / Radicado 20251249919 y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos mediante auto No. 2025005897 de 13/05/2025, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia in vivo en condiciones de ayuno y alimentación del producto ALTUXERIN MET® SITAGLIPTINA 100 MG + METFORMINA CLORHIDRATO 1000 MG tabletas de liberación prolongada (SITAGLIPTINA CLORHIDRATO MONOHIDRATO EQUIVALENTE A SITAGLIPTINA + METFORMINA CLORHIDRATO), fabricado por Sandoz Private Limited. Plot No. 8-A/2 & 8-B, TTC Industrial Area, Kalwe Block, Village Dighe, Navi Mumbai, Thane 400708 Maharashtra State, India., frente al producto de referencia Janumet® RX (Sitagliptina [como fosfato monohidrato]/metformina clorhidrato) de Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Limited Level 1 Building A, 26 Talavera Road, Macquarie Park NSW 2113 Australia.

ALTUXERINMET® 50MG

Una vez revisada la documentación allegada mediante Radicados 20221057237 / Radicado 20251218404, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos mediante auto No. 2024002187 de 13/05/2025, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioexención por proporcionalidad de dosis del del producto ALTUXERIN MET® SITAGLIPTINA 50 MG + METFORMINA CLORHIDRATO 1000 MG tabletas de liberación prolongada (SITAGLIPTINA CLORHIDRATO MONOHIDRATO EQUIVALENTE A SITAGLIPTINA + METFORMINA CLORHIDRATO), fabricado por Sandoz Private Limited. Plot No. 8-A/2 & 8-B, TTC Industrial Area, Kalwe Block, Village Dighe, Navi Mumbai, Thane 400708 Maharashtra State, India., frente al Biolote ALTUXERIN MET® SITAGLIPTINA 100 MG + METFORMINA CLORHIDRATO 1000 MG tabletas de liberación prolongada (SITAGLIPTINA CLORHIDRATO MONOHIDRATO EQUIVALENTE A SITAGLIPTINA + METFORMINA CLORHIDRATO), fabricado por Sandoz Private Limited. Plot No. 8-A/2 & 8-B, TTC Industrial Area, Kalwe Block, Village Dighe, Navi Mumbai, Thane 400708 Maharashtra State, India.

3.1.3.3 CIPDIAPTIN ® 25 mg

Expediente: 20213965 Radicado: 20211222567 / 20241227637 / 20241249987 / 20251169293 Fecha: 02/07/2025 Interesado: CIPLA LTD

Composición: Cada tableta recubierta contiene sitagliptina clorhidrato monohidrato equivalente a 25 mg de sitagliptina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Los comprimidos recubiertos de Sitagliptina están indicados para mejorar el control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2:

Como monoterapia: • En pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por sí solos y para los que el uso de metformina no es adecuado debido a contraindicaciones o intolerancia.

Como terapia oral doble en combinación con:

• Metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina sola, no proporcionen un control glucémico adecuado. • Una sulfonilurea en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola, no proporcionen un control glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia. •Un agonista del receptor gamma activado de proliferador de peroxisoma (PPARγ) (por ejemplo, tiazolidindiona) cuando el uso de agonista PPARγ es adecuado y en aquellos casos en los que la dieta y el ejercicio, junto al tratamiento de un agonista PPARγ solo, no proporcionen un control glucémico adecuado.

Como terapia oral triple en combinación con: •Una sulfonilurea y metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos medicamentos, no proporcionen un control glucémico adecuado. •Un agonista PPARγ y metformina cuando el uso de agonista PPARγ es adecuado y en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos medicamentos, no proporcionen000052 un control glucémico adecuado.

Los comprimidos recubiertos de Sitagliptina están además indicados como terapia adicional a insulina (con o sin metformina) en los casos en los que la dieta y el ejercicio más una dosis estable de insulina, no proporcionen un control glucémico adecuado.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025004562 emitido mediante Acta No. 02 de 2023 SEM Quinta parte numeral 3.1.7.32, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario:

Evaluación farmacológica de producto nuevo con fines de obtención de registro sanitario
Información para prescribir Versión agosto-2024, allegado mediante radicado No. 20241249987
Inserto Versión agosto-2024, allegado mediante radicado No. 20241249987

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20211222567 / 20241227637 / 20241249987 / 20251169293 se presenta respuesta a Auto No. 2025004562 emitido mediante Acta No. 02 de 2023 SEM Quinta parte numeral 3.1.7.32, solicitando la aprobación de: 1) evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario y 2) inserto e información para prescribir para sitagliptina clorhidrato tabletas recubiertas por 25 mg (Cipdiaptin®).

La Sala encuentra que, una vez revisada la documentación allegada, recomienda negar el estudio de bioexención por proporcionalidad de dosis del producto CIPDIAPTIN® 25 mg (Sitagliptina Clorhidrato Monohidrato) Tableta recubierta fabricado por SAG MANUFACTURING, S.L.U. ubicado en Carretera Nacional 1, Km 36, 28750 San Agustin de Guadalix, 28750 Madrid España; frente al biolote CIPDIAPTIN® 100 mg (Sitagliptina Clorhidrato Monohidrato) Tableta recubierta del mismo fabricante.

Lo anterior, por cuanto:

No allegaron la respectiva validación de metodología analítica para cada uno de los medios de disolución requeridos pH 1.2 ,4.5 y 6.8, así como tampoco allegaron justificación técnica alguna para la no presentación de estás.

3.1.3.4 CIPDIAPTIN ® 50 mg

Expediente: 20214089 Radicado: 20211223996 / 20241220142 / 20241232879 Fecha: 10/09/2024 Interesado: CIPLA LTD

Composición: Cada tableta recubierta contiene sitagliptina clorhidrato monohidrato equivalente a 50 mg de sitagliptina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Los comprimidos recubiertos de Sitagliptina están indicados para mejorar el control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2:

Como monoterapia: • En pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por sí solos y para los que el uso de metformina no es adecuado debido a contraindicaciones o intolerancia.

Como terapia oral doble en combinación con: • Metformina en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina sola, no proporcionen un control glucémico adecuado. • Una sulfonilurea en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola, no proporcionen un control glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia. •Un agonista del receptor gamma activado de proliferador de peroxisoma (PPARγ) (por ejemplo, tiazolidindiona) cuando el uso de agonista PPARγ es adecuado y en aquellos casos en los que la dieta y el ejercicio, junto al tratamiento de un agonista PPARγ solo, no proporcionen un control glucémico adecuado.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2024011985 emitido mediante Acta No. 02 de 2023 SEM Quinta parte numeral 3.1.7.33, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario:

Evaluación farmacológica de producto nuevo con fines de obtención de registro sanitario
Información para prescribir Versión agosto-2024, allegado mediante radicado No. 20241232879
Inserto Versión agosto-2024, allegado mediante radicado No. 20241232879

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20211223996 / 20241220142 / 20241232879 se presenta respuesta a Auto No. 2024011985 emitido mediante Acta No. 02 de 2023 SEM Quinta parte numeral 3.1.7.33, solicitando la aprobación de: 1) evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario y 2) inserto e información para prescribir para sitagliptina clorhidrato tabletas recubiertas por 50 mg (Cipdiaptin®).

La Sala encuentra que, una vez revisada la documentación allegada, recomienda negar el estudio de bioexención por proporcionalidad de dosis del producto CIPDIAPTIN® 50 mg (Sitagliptina Clorhidrato Monohidrato) Tableta recubierta fabricado por SAG MANUFACTURING, S.L.U. ubicado en Carretera Nacional 1, Km 36, 28750 San Agustin de Guadalix, 28750 Madrid España; frente al biolote CIPDIAPTIN® 100 mg (Sitagliptina Clorhidrato Monohidrato) Tableta recubierta del mismo fabricante.

Lo anterior, por cuanto:

No allegaron la respectiva validación de metodología analítica para cada uno de los medios de disolución requeridos pH 1.2 ,4.5 y 6.8, así como tampoco allegaron justificación técnica alguna para la no presentación de estás.

3.1.3.5 CIPDIAPTIN ® 100 mg

Expediente: 20213863 Radicado: 20211221824 / 20241220113 / 20241254935 / 20251144602 Fecha: 29/05/2025 Interesado: CIPLA LTD

Composición: Cada tableta recubierta contiene sitagliptina clorhidrato monohidrato equivalente a 100 mg de sitagliptina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Los comprimidos recubiertos de Sitagliptina están indicados para mejorar el control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2:

Como monoterapia: • En pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por sí solos y para los que el uso de metformina no es adecuado debido a contraindicaciones o intolerancia.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025003180 emitido mediante Acta No. 02 de 2023 SEM Quinta parte numeral 3.1.7.31 para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario:

Evaluación farmacológica de producto nuevo con fines de obtención de registro sanitario
Información para prescribir Versión agosto-2024, allegado mediante radicado No. 20251144602
Inserto Versión agosto-2024, allegado mediante radicado No. 20251144602

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado presenta respuesta al Auto No. 2025003180 emitido mediante Acta No. 02 de 2023 SEM Quinta parte numeral 3.1.7.31 para continuar con la aprobación de la evaluación farmacológica de producto nuevo con fines de obtención de registro sanitario, aprobación de información para prescribir e inserto Versión agosto-2024, allegados mediante Radicado No. 20251144602, para el medicamento Cipdiaptin ® 100 mg, principio activo sitagliptina clorhidrato monohidrato equivalente a 100 mg de sitagliptina.

La Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así:

Composición: Cada tableta recubierta contiene sitagliptina clorhidrato monohidrato equivalente a 100 mg de sitagliptina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Monoterapia está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glicemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Dosificación / grupo etario:

Poblaciones especiales

En pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular – TFG ≥ 60 a < 90 ml/min), no se requiere un ajuste de dosis.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG ≥ 45 a < 60 ml/min), no se requiere un ajuste de dosis.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG ≥ 30 a < 45 ml/min) la dosis de sitagliptina es 50 mg una vez al día.

Sin embargo, dado que sitagliptina se elimina principalmente por vía renal, no se espera que la insuficiencia hepática grave afecte a la farmacocinética de sitagliptina.

Pacientes de edad avanzada No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad.

Población pediátrica

Sitagliptina no se debe utilizar en niños y adolescentes de 10 a 17 años debido a su escasa eficacia. No se ha estudiado el uso de sitagliptina en pacientes pediátricos menores de 10 años.

Forma de administración Sitagliptina puede tomarse con o sin alimentos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y Advertencias:

Generales No debe utilizarse sitagliptina en pacientes con diabetes tipo 1 ni en el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis aguda El uso de inhibidores de la DPP-4 se ha asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la desaparición de la pancreatitis después de la interrupción de la sitagliptina (con o sin tratamiento de apoyo), pero muy raramente han sido notificados casos de pancreatitis necrosante o hemorrágica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis, tanto la administración de sitagliptina como la de otros medicamentos potencialmente sospechosos debe ser interrumpida; si se confirma la pancreatitis aguda, no se debe reiniciar el tratamiento con sitagliptina. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Cuando se considera el uso de sitagliptina en combinación con otro medicamento antidiabético, las condiciones de su uso en pacientes con insuficiencia renal deben ser controladas.

Sodio Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Interacciones:

Fertilidad, embarazo y lactancia

Lactancia Se desconoce si sitagliptina se excreta en la leche materna humana. Los estudios realizados en animales han mostrado la excreción de sitagliptina en la leche materna.

No debe utilizarse Sitagliptina durante la lactancia.

Fertilidad Los datos en animales no sugieren un efecto del tratamiento con sitagliptina sobre la fertilidad masculina y femenina. Los datos en humanos son insuficientes.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Además, se debe avisar a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando se usa sitagliptina en combinación con una sulfonilurea o con insulina.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Se han notificado reacciones adversas graves, incluyendo pancreatitis y reacciones de hipersensibilidad. Se ha notificado hipoglucemia en combinación con sulfonilurea (4.7% - 13.8%) e insulina (9.6%) (ver precauciones y advertencias).

Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos controlados con placebo de sitagliptina en monoterapia y en la experiencia postcomercialización

Reacción adversa	Frecuencia de la reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
trombocitopenia	Rara
Trastornos del sistema inmunológico
reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas*,†	Frecuencia no conocida
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
hipoglucemia†	Frecuente
Trastornos del sistema nervioso
dolor de cabeza	Frecuente
mareo	Poco frecuente
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
enfermedad pulmonar intersticial*	Frecuencia no conocida
Trastornos gastrointestinales
estreñimiento	Poco frecuente
vómitos*	Frecuencia no conocida
pancreatitis aguda*,†,‡	Frecuencia no conocida
pancreatitis hemorrágica mortal y no mortal y pancreatitis necrosante*,†	Frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
prurito*	Poco frecuente
angioedema*,†	Frecuencia no conocida
erupción cutánea*,†	Frecuencia no conocida
urticaria*,†	Frecuencia no conocida
vasculitis cutánea*,†	Frecuencia no conocida

enfermedades exfoliativas de la piel incluyendo el síndrome de Stevens- Johnson*,†	Frecuencia no conocida
penfigoide bulloso*	Frecuencia no conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
artralgia*	Frecuencia no conocida
mialgia*	Frecuencia no conocida
dolor de espalda*	Frecuencia no conocida
artropatía*	Frecuencia no conocida
Trastornos renales y urinarios
función renal alterada*	Frecuencia no conocida
insuficiencia renal aguda*	Frecuencia no conocida

Las reacciones adversas fueron identificadas a través de la vigilancia postcomercialización. † Ver precauciones y advertencias ‡ Ver a continuación Estudio de Seguridad Cardiovascular TECOS.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Además de las reacciones adversas relacionadas con el medicamento descritas anteriormente, las reacciones adversas notificadas independientemente de la relación causal con el medicamento y que se producen en al menos un 5%, y más frecuentemente en pacientes tratados con sitagliptina, fueron, infección del tracto respiratorio superior y nasofaringitis. Otras reacciones adversas notificadas independientemente de la relación causal con el medicamento que se produjeron con más frecuencia en los pacientes tratados con sitagliptina (sin alcanzar el nivel del 5%, pero que se produjeron con una incidencia superior al 0.5% y más alta en el grupo de sitagliptina que en el grupo control) fueron artrosis y dolor en las extremidades.

Población pediátrica

En los ensayos clínicos realizados con sitagliptina en pacientes pediátricos de 10 a 17 años con diabetes mellitus tipo 2, el perfil de reacciones adversas fue comparable al observado en adultos.

Sobredosis:

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Norma Farmacológica: 8.2.3.0.N10

Asimismo, la Sala encuentra que, una vez revisada la documentación allegada, recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia in vivo en condiciones de ayuno para el producto CIPDIAPTIN® 100mg (Sitagliptina Clorhidrato Monohidrato) Tableta recubierta fabricado por SAG MANUFACTURING, S.L.U. ubicado en Carretera Nacional 1, Km 36, 28750 San Agustin de Guadalix, 28750 Madrid España; frente al producto de referencia JANUVIA® 100 mg tableta recubierta, fabricado por Merck Sharp & Dohme Ltd España.

3.1.3.6 GLIPTANEX® 50 mg

Expediente: 20218464 Radicado: 20211281151 / 20221009229 / 20241118693 / 20251125049 Fecha: 12/05/2025 Interesado: EXELTIS S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene sitagliptina clorhidrato monohidrato equivalente a sitagliptina 50 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Sitagliptina está indicado en pacientes adultos con Diabetes tipo II, para mejorar el control glucémico:

Monoterapia: • Pacientes en quienes la dieta y el ejercicio por si solos no han logrado un control adecuado y para los que el uso de Metformina no es viable, debido a contraindicaciones o intolerancia.

Duoterapia: • Metformina para los pacientes en quienes la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento con metformina sola, no brindan un control glucémico adecuado. • Sulfonilurea para los pacientes en quienes la dieta y el ejercicio, junto con la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola, no brinden un control glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia. • Tiazolidinadiona para los pacientes en quienes la dieta y el ejercicio, junto con una Tiazolidinadiona sola, no ofrezcan un control glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido a contraindicaciones o intolerancia.

Triterapia: • Sulfonilurea y metformina en los pacientes en quienes la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual, no brinden un control glucémico adecuado. • Tiazolidinadiona y metformina en los pacientes en quienes la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual, no proporcionen un control glucémico adecuado. • Sitagliptina está indicado como terapia adicional a Insulina (con o sin metformina) para los pacientes en quienes la dieta y el ejercicio más una dosis adecuada de insulina, no proporcionen un control glucémico adecuado.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición a la Resolución No. 2025015026 del 21/04/2025, con el fin de que se revoque el artículo primero y en su lugar continuar con la solicitud de aprobación de evaluación farmacológica y registro sanitario nuevo para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado presenta recurso de reposición a la Resolución No. 2025015026 del 21/04/2025, con el fin de que se revoque el artículo primero y en su lugar continuar con la solicitud de aprobación de evaluación farmacológica con findes de obtención de registro sanitario, para el medicamento Gliptanex® 50 mg, principio activo sitagliptina clorhidrato monohidrato equivalente a sitagliptina 50 mg.

La Sala encuentra que, una vez revisados los argumentos allegados en el recurso de reposición, ratifica el concepto del Acta No. 13 de 2024 SEM numeral 3.1.3.2, en el sentido de recomendar negar los estudios de bioexención por proporcionalidad de dosis para el producto GLIPTANEX® 50 mg (Sitagliptina Clorhidrato) tableta recubierta fabricado por Laboratorios Liconsa S.A. Avda. Miralcampo,7, Pol. Ind.

Miralcampo, Azuqueca de Henares, 19200 Guadalajara, España, toda vez que la información solicitada en el Acta No. 13 de 2023, numeral 3.1.3.4., no fue allegada dentro de los términos establecidos en el auto 2024003441 del 06/03/2024.

El interesado indica que, allegó la información a través de anexos al expediente (20241215378 del 23/08/2024, 20241219040 del 27/08/2024 y 20241220357 del 28/08/2024), sin embargo, no procede el estudio de dichos anexos ya que fueron Radicados posterior a los términos establecidos en el auto 2024003441 del 06/03/2024, es decir, posterior a abril de 2024.

3.1.3.7 LAZADINA®

Expediente: 20220533 Radicado: 20221007729 / 20241188599 Fecha: 26/07/2024 Interesado: GENBIE S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 500 mg de abiraterona acetato

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Abiraterona en combinación con prednisona o prednisolona, está indicado para: • El tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (MCRPC, por sus siglas en inglés) que sean asintomáticos o levemente sintomáticos, tras el fracaso con el tratamiento de privación de andrógenos.

• El tratamiento del cáncer de próstata metastásico avanzado (cáncer de próstata resistente a la castración) en pacientes que han recibido quimioterapia previa conteniendo un taxano.

Abiraterona está indicado en combinación con prednisona o prednisolona y con terapia de privación de andrógenos (ADT, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico de alto riesgo sin tratamiento hormonal previo (MHNCP, por sus siglas en inglés) o para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas (MHSPC, por sus siglas en inglés) de diagnosticado reciente de alto riesgo

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2024008761 emitido mediante Acta No. 13 de 2023 SEM numeral 3.1.3.5, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario:

Evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario
Información para prescribir, allegado mediante radicado No. 20241188599
Inserto, allegado mediante radicado No. 20241188599

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado presenta respuesta al Auto No. 2024008761 emitido mediante Acta No. 13 de 2023 SEM numeral 3.1.3.5, para continuar con la aprobación de evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario y aprobación de información para prescribir e inserto allegados mediante radicado No. 20241188599, para el medicamento Lazadina®, principio activo abiraterona acetato 500 mg.

La Sala recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de referencia con la siguiente información:

Composición: Cada tableta recubierta contiene 500 mg de abiraterona acetato

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

• El tratamiento del cáncer de próstata metastásico avanzado (cáncer de próstata resistente a la castración) en pacientes que han recibido quimioterapia previa conteniendo un taxano.

Contraindicaciones: • Hipersensibilidad al acetato de abiraterona o alguno de los excipientes. • Insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh). • Abiraterona con prednisona o prednisolona está contraindicado en combinación con Ra-223. • En mujeres que están en embarazo o podrían potencialmente embarazarse.

Precauciones y advertencias:

Hipertensión, hipopotasemia, retención de líquidos e Insuficiencia cardíaca por exceso de Mineralocorticoides.

Acetato de abiraterona puede causar Hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos comoconsecuencia del aumento de las concentraciones de Mineralocorticoides resultantes de la inhibicióndel CYP17.

La administración simultánea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), reduciendo con ello la incidencia y la gravedad de estas reacciones adversas. Este medicamento se debe Administrar con precaución a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por elevaciones de la presión arterial, hipopotasemia (p. Ej., pacientes tratados con glucósidos cardiacos) o retención de líquidos (p. Ej., pacientes con insuficiencia cardíaca), angina de pecho grave o inestable, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave.

Acetato de abiraterona se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. Los ensayos fase III realizados con acetato de abiraterona excluyeron a pacientes con hipertensión no controlada, cardiopatía clínicamente significativa evidenciada por infarto de miocardio, o episodios trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, insuficiencia cardiaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (Estudio 301) o insuficiencia cardiaca de clase II a IV (estudio 302) o fracción de eyección cardiaca < 50%.

En el estudio 302 se excluyó a los pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias cardíacas con necesidad de tratamiento médico. No se ha establecido la seguridad en pacientes con fracción de eyección ventricular Izquierda (FEVI) < 50 % o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la NYHA (en el estudio 301) o insuficiencia cardiaca de clase II a IV de la NYHA (en el estudio 302).

Antes de tratar a pacientes con un riesgo significativo de insuficiencia cardíaca congestiva (p.ej., historial de insuficiencia cardiaca, hipertensión no controlada, o episodios cardiacos tales como cardiopatía isquémica), se debe considerar la obtención de una evaluación de la función cardiaca (p.ej., electrocardiograma).

Antes del tratamiento con acetato de abiraterona, se debe tratar la insuficiencia cardiaca y optimizar la función cardiaca. Se debe corregir y controlar la hipertensión, la hipopotasemia y la retención de líquidos. durante el tratamiento, se debe monitorizar la presión arterial, la potasemia, la retención de líquidos (aumento de peso, edema periférico) y otros signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva cada dos semanas durante 3 meses, posteriormente una vez al mes y se deben corregir las anomalías. Se ha observado prolongación del intervalo QT en pacientes que experimentan hipopotasemia asociada al tratamiento con acetato de abiraterona. Se debe evaluar la función cardiaca como está clínicamente indicado, establecer su manejo adecuado y considerar suspender este tratamiento si hay un descenso clínicamente significativo en la función cardiaca.

Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática En ensayos clínicos controlados se observaron importantes elevaciones de las enzimas hepáticas que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis.

Se debe medir las concentraciones de transaminasas séricas antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes. Si aparecen síntomas o signos clínicos indicativos de hepatotoxicidad, se debe medir inmediatamente las transaminasas séricas. Si en cualquier momento la ALT o la AST aumentan más de 5 veces por encima del LSN, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la función hepática. Una vez que las pruebas de la función hepática vuelvan al valor basal del paciente, se podrá reanudar el tratamiento a dosis reducidas. Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT o AST 20 veces por encima del LSN) en cualquier momento durante el tratamiento, se debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes. Los pacientes con hepatitis vírica activa o sintomática fueron excluidos de los ensayos clínicos; en consecuencia, no existen datos que respalden el uso de acetato de abiraterona en esta población.

No hay datos sobre la seguridad ni eficacia clínica de dosis múltiples de acetato de abiraterona cuando se administra a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C de Child-Pugh). Se debe evaluar con precaución el uso de acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en los cuales el beneficio debe superar claramente el posible riesgo. Acetato de abiraterona no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (contraindicado). durante la comercialización se han notificado casos raros de insuficiencia hepática aguda y hepatitis fulminante, algunos con desenlace mortal.

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estrés Se recomienda precaución y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona. Si se mantiene el tratamiento con acetato de abiraterona después de retirar los corticosteroides, se debe controlar en los pacientes la aparición de síntomas por exceso de mineralocorticoides. En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a más estrés de lo habitual, puede estar indicado un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y después de la situación estresante.

Densidad ósea En los hombres con cáncer de próstata metastásico avanzado (cáncer de próstata resistente a castración) la densidad ósea puede estar reducida. El uso de acetato de abiraterona en combinación con un glucocorticoide puede aumentar este efecto.

Uso previo de ketoconazol En pacientes previamente tratados con ketoconazol para cáncer de próstata se pueden esperar menores tasas de respuesta.

Hiperglucemia El uso de glucocorticoides puede aumentar la hiperglucemia, por lo que se debe medir con frecuencia la glucemia en pacientes diabéticos.

Hipoglucemia Se han notificado casos de hipoglucemia cuando se administró abiraterona más prednisona/prednisolona en pacientes con diabetes preexistente tratados con pioglitazona o repaglinida; por lo tanto, se debe monitorizar la glucemia en pacientes diabéticos.

Uso con quimioterapia No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de acetato de abiraterona con quimioterapia citotóxica.

Intolerancia a los excipientes Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de LAPP o mal absorción de glucosagalactosa no deben tomar este medicamento. Este medicamento también contiene más de 1 mmol (o 27,2 mg) de sodio por dosis de cuatro comprimidos, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Riesgos potenciales En hombres con cáncer de próstata metastásico puede aparecer anemia y disfunción sexual incluyendo a aquellos en tratamiento con acetato de abiraterona.

Efectos sobre el músculo esquelético Se han notificado casos de miopatía en pacientes tratados con acetato de abiraterona. Algunos pacientes tuvieron rabdomiólisis con insuficiencia renal. La mayoría de los casos se desarrollaron en el primer mes de tratamiento y se recuperaron tras la retirada del tratamiento con acetato de abiraterona. Se recomienda precaución en los pacientes tratados simultáneamente con medicamentos asociados con casos de miopatía/rabdomiólisis.

Interacciones con otros medicamentos Debido al riesgo de disminución de la exposición a abiraterona, durante el tratamiento se deben evitar los inductores potentes del CYP3A4 a menos que no exista alternativa terapéutica.

Combinación de abiraterona y prednisona/prednisolona con Ra-223

El tratamiento con abiraterona y prednisona/prednisolona en combinación con Ra- 223 está contraindicado debido a un aumento del riesgo de fracturas y una tendencia a una mayor mortalidad entre los pacientes con cáncer de próstata asintomáticos o levemente sintomáticos tal y como se observó en ensayos clínicos.

Se recomienda que el tratamiento posterior con Ra-223 no se inicie durante al menos 5 días después de la última administración de abiraterona en combinación con prednisona/prednisolona.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil No hay datos relativos al uso de acetato de abiraterona en mujeres embarazadas, por lo que no se debe utilizar este medicamento en mujeres en edad fértil.

Anticoncepción en hombres y mujeres Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada, debe utilizar un preservativo. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe utilizar preservativo conjuntamente con otro método anticonceptivo eficaz. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción.

Embarazo Acetato de abiraterona no se debe utilizar en mujeres y está contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo.

Lactancia Abiraterona no está indicado en mujeres.

No se sabe si el acetato de abiraterona se excreta en leche materna o sus metabolitos se segregan en la leche materna humana.

Fertilidad: Afectó a la fertilidad de ratas macho y hembra, pero estos efectos fueron totalmente reversibles.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de abiraterona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideraron estar razonablemente asociados con el uso de acetato de abiraterona basado en la evaluación exhaustiva de la información disponible del evento adverso. Una relación causal con acetato de abiraterona no puede ser establecida de manera confiable en casos individuales.

Además, debido a que los estudios clínicos son conducidos bajo condiciones muy variantes, las tasas observadas de la reacción adversa en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser directamente comparadas con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

En un análisis de la reacción adversa de los estudios compuestos de Fase 3 con Abiraterona Acetato, las reacciones adversas que se observaron en ≥ 10% de los pacientes fueron hipertensión, edema periférico, hipocalemia, infección del tracto urinario e incremento del aspartato aminotransferasa y/o incremento de la alanina aminotransferasa.

Abiraterona puede causar hipertensión, hipocalemia y retención de líquidos como una consecuencia farmacodinámica de su mecanismo de acción. En estudios de fase 3, los efectos mineralocorticoides esperados se observaron con más frecuencia en pacientes tratados con Abiraterona acetato frente a los pacientes tratados con el placebo: la hipocalemia 18% frente al 8%, hipertensión 22% frente al 16% y retención de líquidos (edema periférico) 23% frente al 17%, respectivamente. En los pacientes tratados con Abiraterona acetato, se observó hipocalemia de grado 3 y 4 en el 6% y el 2% de los pacientes, hipertensión de grado 3 y 4 en el 8% y el 5% de los pacientes y edema por retención de líquidos de grado 3 y 4 en el 1% y el 1% de los pacientes, respectivamente. Los efectos mineralocorticoides generalmente pudieron ser manejados con éxito en términos médicos. El uso concomitante de un corticosteroide reduce la incidencia y la severidad de estas reacciones adversas.

En estudios de pacientes con cáncer de próstata metastásico avanzado que estaban utilizando un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o que fueron tratados previamente con orquiectomía, se administró Abiraterona acetato a una dosis diaria de 1000 mg en combinación con prednisona o prednisolona a dosis bajas (5 o 10 mg diarios).

En la tabla 1 se muestran las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia de ≥ 1% (todos los grados):

Tabla 1: Reacciones adversas en ≥1% de los pacientes en los estudios clínicos a.

a Todos los pacientes estaban utilizando un agonista de la LHRH o se habían sometido a una orquiectomía. b n = pacientes en los que se ha evaluado la seguridad c ALT incrementado y/o AST incrementado incluye ALT incrementado, AST incrementado y función anormal hepática. d Fracturas incluye osteoporosis y todas las fracturas, a excepción de las fracturas patológicas e Insuficiencia cardiaca incluye insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción ventricular izquierda y disminución de la fracción de eyección

La reacción adversa, insuficiencia suprarrenal, ocurrió en los estudios clínicos de fase 3 a una tasa de 0.3% en los pacientes que recibieron Abiraterona acetato y con una tasa del 0.1% en los pacientes que recibieron el placebo.

Efectos cardiovasculares Los tres estudios de Fase 3 excluyeron a los pacientes con hipertensión no controlada, enfermedad cardiaca clínicamente significativa como el evidenciado por infarto de miocardio, eventos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina severa o inestable, insuficiencia cardiaca de clase III o IV de la NYHA (Estudio 301) o insuficiencia cardíaca de clase II a IV (Estudios 3011 y 302) o medición de la fracción de eyección cardiaca < 50%. Todos los pacientes enrolados (pacientes tratados con el activo y con el placebo) fueron tratados concomitantemente con terapia de privación de andrógenos, predominantemente con el uso de agonistas de la LHRH, la cual se ha asociado con diabetes, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiaca súbita. La incidencia de reacciones adversas cardiovasculares en los estudios de fase 3 en los pacientes que recibieron Abiraterona acetato frente a los que recibieron el placebo fue la siguiente: fibrilación auricular 2.6% frente al 2.0%, taquicardia 1.9% frente al 1.0%, angina de pecho: 1.7% frente al 0.8%, insuficiencia cardíaca 0.7% frente al 0.2% y arritmia 0.7% frente al 0.5%.

Hepatotoxicidad Se han reportado hepatotoxicidad asociada al fármaco con la elevación de ALT, AST y bilirrubina total en pacientes tratados con Abiraterona acetato a lo largo de los estudios clínicos de fase 3 se ha reportado hepatotoxicidad de grado 3 y 4 (por ejemplo, incrementos de ALT o AST > 5 X LSN o incrementos de bilirrubina > 1.5 X LSN) en aproximadamente 6% de los pacientes que recibieron Abiraterona acetato típicamente durante los 3 primeros meses después de iniciar el tratamiento.

En el Estudio 3011, se observó hepatotoxicidad de grado 3 o 4 en el 8.4% de los pacientes tratados con Abiraterona acetato. Diez pacientes que recibieron Abiraterona fueron discontinuados debido a hepatotoxicidad; dos presentaron hepatotoxicidad de grado 2, seis presentaron hepatotoxicidad de grado 3 y dos presentaron hepatotoxicidad de grado 4. Ningún paciente murió de hepatotoxicidad en el Estudio 3011. En los estudios clínicos de fase 3, los pacientes cuyos valores basales de ALT o AST estaban elevados tenían más probabilidades de experimentar elevaciones en la prueba de función hepática que aquellos con valores iniciales normales. Cuando se observaron elevaciones de ALT o AST > 5 X LSN, o elevaciones de bilirrubina > 3 X LSN, Abiraterona acetato se suspendió o se discontinuó. En dos casos ocurrieron incrementos significativos en las pruebas de función hepática.

Estos dos pacientes con función hepática normal basal experimentaron elevaciones de ALT o AST de 15 a 40 X LSN y elevaciones de bilirrubina de 2 a 6 X LSN. Después de la discontinuación de Abiraterona, ambos pacientes presentaron normalización de sus pruebas de función hepática y un paciente fue nuevamente tratado con Abiraterona sin recurrencia de las elevaciones.

En el Estudio 302, se observaron elevaciones de ALT o AST de grado 3 o 4 en 35 (6.5%) pacientes tratados con Abiraterona. Las elevaciones de la aminotransferasa se resolvieron en todos los pacientes excepto en 3 (2 con nueva metástasis hepática múltiple y 1 con elevación de AST aproximadamente 3 semanas después de la última dosis de Abiraterona). En los estudios clínicos de fase 3, se reportaron la discontinuación del tratamiento debido al incremento de ALT y AST o función hepática anormal en el 1.1 % de los pacientes tratados con Abiraterona y en el 0.6% de los pacientes tratados con el placebo; no se reportaron muertes debido a los eventos de hepatotoxicidad.

En los estudios clínicos, se mitigó el riesgo de hepatotoxicidad excluyendo a los pacientes con hepatitis basal o alteraciones significativas en las pruebas de función hepática.

En el estudio 3011, se excluyeron a los pacientes con valores basales de ALT y AST

2.5 X LSN, bilirrubina > 1.5 X LSN o aquellos con hepatitis viral activa o sintomática o con enfermedad hepática crónica; ascitis o trastornos hemorrágicos secundarios a la insuficiencia hepática.

En el estudio 301, se excluyeron a los pacientes con valores basales de ALT y AST ≥2.5 X LSN en ausencia de metástasis hepática y > 5 X LSN en presencia de metástasis hepática. En el estudio 302, los pacientes con metástasis hepática no fueron elegidos y se excluyeron a los pacientes con valores basales de ALT y AST ≥ 2.5 X LSN. Las pruebas de función hepática anormal realizadas en los pacientes que participaron en los estudios clínicos fueron manejadas estrictamente requiriendo la interrupción del tratamiento y permitiendo reanudar el tratamiento solo después que las pruebas de función hepática retornaran a los valores basales del paciente. Los pacientes con elevaciones de ALT o AST > 20 X LSN no fueron tratados nuevamente.

Se desconoce la seguridad de reanudar del tratamiento en dichos pacientes. No se ha comprendido el mecanismo de la hepatotoxicidad asociado con Abiraterona acetato.

Experiencia posterior a la comercialización A continuación, se describen las reacciones adversas identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización en base a reportes espontáneos con Abiraterona. Las frecuencias se proporcionan de acuerdo con la siguiente convención:

Poco frecuente ≥ 1/1000 y < 1/100, Raro ≥ 1/10000 y < 1/1000

Sistema de clasificación de órganos: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Raro: Alveolitis alérgica

Sistema de clasificación de órganos: Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Poco frecuente: Rabdomiolisis, miopatía.

Sistema de clasificación de órganos: Trastornos hepatobiliares Raro: Hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda

Sistema de clasificación de órganos: Trastornos cardiacos

Muy raro: Prolongación del intervalo QT y Torsades de Pointes (observado en pacientes que desarrollaron hipocalemia o tenían condiciones cardiovasculares subyacentes).

Sobredosis La experiencia de sobredosis con Abiraterona acetato en humanos es limitada. No existe ningún antídoto específico. En caso de sobredosis, se debe interrumpir la administración y adoptar medidas de apoyo general, incluyendo la monitorización de arritmias, hipopotasemia y signos y síntomas debidos a la retención de líquidos. Se debe evaluar también la función hepática.

Interacciones:

Efecto de los alimentos sobre acetato de abiraterona La administración de Abiraterona con los alimentos incrementa significativamente la absorción de acetato de abiraterona. No se ha establecido la eficacia y la seguridad de Abiraterona cuando se administra con los alimentos. Abiraterona no se debe tomar con los alimentos.

Interacciones con otros fármacos

Potencial de otros fármacos que afectan las exposiciones a abiraterona En un estudio clínico de interacción farmacocinética de sujetos sanos previamente tratados con un inductor potente del CYP3A4 (rifampicina, 600 mg una vez al día durante 6 días) seguido de una dosis única de acetato de abiraterona de 1000 mg, la media plasmática de la AUC∞ de abiraterona se redujo en un 55%.

Los inductores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) durante el tratamiento con Abiraterona se deben evitar o usar con una cuidadosa evaluación de la eficacia clínica.

En un estudio separado de interacción farmacocinética clínica de sujetos sanos, coadministración de ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, no hubo efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de abiraterona.

Potencial de Abiraterona para afectar las exposiciones a otros fármacos La abiraterona es un inhibidor de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos CYP2D6 y CYP2C8. En un estudio clínico para determinar los efectos de acetato de abiraterona (más prednisona) sobre una única dosis de dextrometorfano, sustrato del CYP2D6, la exposición sistémica (AUC) de dextrometorfano se incrementó en aproximadamente 200%. La AUC24 para dextrorfano, el metabolito activo del dextrometorfano, se incrementó aproximadamente en 33%.

Se recomienda precaución cuando Abiraterona se administra con fármacos activados o metabolizados por CYP2D6, particularmente con fármacos que tienen un índice terapéutico estrecho. Se debe considerar la reducción de la dosis de los fármacos con índice terapéutico estrecho metabolizados por CYP2D6. En el mismo estudio para determinar los efectos del acetato de abiraterona (más prednisona) sobre una única dosis de teofilina, sustrato del CYP1A2, no se observó incremento de la exposición sistémica de teofilina.

En un estudio de interacción fármaco-fármaco del CYP2C8 en sujetos sanos, la AUC de pioglitazona se incrementó en un 46% y la AUC para M-III y M-IV, los metabolitos activos de la pioglitazona, disminuyeron un 10% cada uno, cuando pioglitazona se administró junto con una dosis única de 1000 mg de acetato de abiraterona. Aunque estos resultados indican que no se esperan incrementos clínicamente significativos en la exposición cuando Abiraterona se combina Con fármacos que se eliminan predominantemente por CYP2C8, se debe monitorear en los pacientes signos de toxicidad relacionados con un sustrato del CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho si se utiliza concomitantemente con Abiraterona.

Uso con Espironolactona Espironolactona se une al receptor androgénico y puede elevar los niveles del antígeno prostático específico (PSA). No está recomendado el uso con Abiraterona.

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario:

Posología La dosis recomendada de Abiraterona es 1000 mg (dos tabletas de 500 mg) o (dos tabletas de 500 mg) como una dosis única diaria que no se debe tomar con los alimentos. Abiraterona debe tomarse con el estómago vacío, por lo menos una hora antes o por lo menos dos horas después de una comida. Las tabletas se deben ingerir enteras con agua.

Dosis de prednisona y prednisolona Para cáncer de próstata metastásico sin tratamiento hormonal previo (mHNCP) o cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas (mHSPC) se utiliza Abiraterona con 5 mg diarios de prednisona o prednisolona.

Para cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC), se utiliza Abiraterona con 10 mg diarios de prednisona o prednisolona.

Monitoreo recomendado Se debe medir la bilirrubina y las transaminasas séricas antes de iniciar el tratamiento con Abiraterona, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes. Se debe monitorear mensualmente la presión arterial, el potasio sérico y la retención de líquidos.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente. No existen datos sobre la eficacia y seguridad clínica de dosis múltiples de acetato de abiraterona cuando se administró a pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (Child-Pugh Clase B o C). No se pueden predecir ajustes de dosis. Abiraterona se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada, solo si el beneficio claramente supera el posible riesgo.

Abiraterona no se debe usar en pacientes con insuficiencia hepática severa.

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento con Abiraterona (incremento de la alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) 5 veces por encima del límite superior de normalidad, o incremento de la bilirrubina de 3 veces por encima del límite superior de normalidad), se debe suspender el tratamiento inmediatamente hasta que las pruebas de función hepática sean normales. Al reanudar el tratamiento, después que las pruebas de la función hepática hayan retornado a los valores basales del paciente, se puede administrar una dosis reducida de 500 mg una vez al día. En los pacientes que están siendo tratados nuevamente, se debe monitorear la bilirrubina y las transaminasas séricas al menos cada dos semanas durante tres meses y posteriormente una vez al mes. Si vuelve ocurrir hepatotoxicidad con la dosis reducida de 500 mg al día, discontinuar el tratamiento con Abiraterona. No se deben tomar las dosis reducidas con los alimentos.

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad severa (ALT o AST 20 veces por encima del límite superior de normalidad) en cualquier momento durante la terapia, se debe discontinuar Abiraterona y los pacientes no deben ser tratados nuevamente con Abiraterona.

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10

Asimismo, la Sala encuentra que:

Revisada la documentación allegada mediante Radicado 20221007729,y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos, se recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia in vivo en condiciones de ayuno del producto LAZADINA® (ABIRATERONA 500 MG TABLETA), fabricado por ZENTIVA, k.s.; con domicilio en U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy 102 37 Prague 10, Czech Republic; frente al producto de referencia Zytiga ® (ABIRATERONA) 500 mg tabletas fabricado por Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, I-04100 Latina, Italy.

Que una vez evaluados los perfiles de disolución allegados mediante Radicado 20241188599 se recomienda aprobar los perfiles de disolución comparativos para el producto LAZADINA® (ABIRATERONA ACETATO 500 MG TABLETA), con el principio activo Acetato de Abiraterona con forma farmacéutica Tableta, fabricado por Delpharm Lille S.A.S; con domicilio en Parc D Activites Roubaix Ext22 Rue De Touflers CS 50070, Lys Lez, Lannoy Cedex, 59452, Francia, allegados como soporte de la modificación para el nuevo sitio de fabricación.

3.1.3.8 NEUROFREE® XR 100

Expediente: 20247244 Radicado: 20221285537 / 20251139553 Fecha: 26/05/2025 Interesado: EXELTIS S.A.S.

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene tapentadol tartrato (167.81 mg) equivalente a tapentadol 100 mg

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones:

Tapentadol 100 mg se utiliza para: • Alivio del dolor agudo de intensidad moderada a severa. • Alivio del dolor crónico moderado a severo de origen oncológico. • Alivio de agudizaciones de dolor crónico de intensidad de moderada a severa de origen no oncológico, como tratamiento a corto plazo.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025002057 emitido mediante Acta No. 09 de 2024 SEM numeral 3.1.4.1, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario:

Evaluación farmacológica de producto nuevo
Inserto versión 1, allegado mediante radicado No. 20251139553

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20221285537 / 20251139553 se presenta respuesta al Auto No. 2025002057 emitido mediante Acta No. 09 de 2024 SEM numeral 3.1.4.1, para continuar con la aprobación de evaluación farmacológica e inserto para tapentadol tartrato tabletas de liberación prolongada por 100 mg (inicialmente Tadoxol® XR 100, ahora Neurofree® XR 100). En el mencionado Auto se hicieron requerimientos respecto al estudio de bioequivalencia y se recomendó ajustar indicaciones a las conceptuadas por la Sala para los opioides y precisar las concentraciones a comercializar en Colombia.

En la respuesta al citado Auto informa que ajusta las indicaciones, precisa que las concentraciones a comercializar en Colombia son 50 y 100 mg, que cambia el nombre comercial de Tadoxol® XR 100 por Neurofree® XR 100.

La Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así:

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene tapentadol tartrato (167.81 mg) equivalente a tapentadol 100 mg

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones:

Contraindicaciones: • Pacientes con hipersensibilidad conocida a la sustancia activa, tapentadol, o a cualquier componente del producto. • En situaciones en las que los fármacos con actividad agonista del receptor muopioide estén contraindicados, es decir pacientes con depresión respiratoria significativa (en escenarios en donde no haya monitoreo o con ausencia de equipo de resucitación) y pacientes con asma bronquial aguda o severa o hipercapnia. • En cualquier paciente que padezca o se sospecha que padezca íleo paralítico. • En pacientes con intoxicación aguda con alcohol, hipnóticos, analgésicos de acción central o drogas psicotrópicas. En pacientes que se encuentren recibiendo inhibidores de la MAO o quienes los hayan estado tomado durante los últimos 14 días.

Precauciones y advertencias:

Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a usar Neurofree® XR.

Neurofree® XR tiene potencial de abuso. Esto debe considerarse cuando se prescribe o se suministra Neurofree® XR en situaciones donde exista una inquietud sobre un alto riesgo de uso incorrecto, abuso o uso recreativo. Todos los pacientes tratados con fármacos que tengan actividad agonista del receptor mu-opioide deberán ser monitoreados de forma cercana para detectar la aparición de signos de abuso y adicción.

Depresión respiratoria a dosis elevadas o en pacientes con sensibilidad a los agonistas del receptor opioide mu, Neurofree® XR puede producir depresión respiratoria relacionada con la dosis, por lo tanto, Neurofree® XR debe administrarse con precaución a pacientes con anomalías de las funciones respiratorias, deberán considerase analgésicos no agonistas del receptor opioide mu alternativos y Neurofree® XR deberá ser empleado sólo bajo una estricta supervisión médica utilizando la dosis efectiva más baja en dichos pacientes. Si se presenta depresión respiratoria, deberá ser tratada como cualquier depresión respiratoria inducida por un agonista del receptor opioide mu. Traumatismo craneoencefálico y aumento en la presión intracraneal como ocurre con otros fármacos con actividad agonista del receptor opioide mu, Neurofree® XR no deberá utilizarse en pacientes que puedan ser particularmente susceptibles a los efectos intracraneales de la retención de dióxido de carbono como quienes presenten evidencias de aumento en la presión intracraneal, trastornos en la conciencia o coma. Los analgésicos con actividad agonista del receptor opioide mu pueden ocultar el curso clínico de pacientes con traumatismo craneoencefálico.

Neurofree® XR debe utilizarse con precaución en pacientes con traumatismo craneoencefálico y tumores cerebrales.

Convulsiones: el Tapentadol no ha sido evaluado sistemáticamente en pacientes con un trastorno convulsivo, y dichos pacientes fueron excluidos de estudios clínicos; sin embargo, como ocurre con otros analgésicos con actividad agonista del receptor opioide mu Neurofree® XR debe ser prescrito con precaución en pacientes con un historial de trastornos convulsivos o cualquier condición que pueda poner al paciente en riesgo de sufrir convulsiones.

Insuficiencia renal: Tapentadol no ha sido estudiado en estudios controlados de eficacia en pacientes con insuficiencia renal severa, por lo tanto, no se recomienda el uso en esta población.

Insuficiencia hepática: un estudio de Tapentadol en sujetos con insuficiencia hepática mostró concentraciones séricas más elevadas que en personas con función hepática normal, Neurofree® XR deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada, Tapentadol no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa y, por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población.

Uso en enfermedad pancreática/tracto biliar: los fármacos con actividad agonista del receptor opioide mu pueden causar espasmo del esfínter de Oddi. Neurofree® XR deberá utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad del tracto biliar, incluyendo pancreatitis aguda. El uso de opiodes puede causar insuficiencia suprarrenal.

si usted o algún miembro de su familia tiene antecedentes de abuso o dependencia del alcohol, de medicamentos de venta con receta o de sustancias ilícitas (“adicción”), si fuma, si alguna vez ha tenido problemas con su estado de ánimo (depresión, ansiedad o un trastorno de la personalidad) o ha recibido tratamiento de un psiquiatra para otras enfermedades mentales.

Este medicamento contiene tapentadol, que es un medicamento opioide. El uso repetido de analgésicos opioides puede restarle eficacia al medicamento (puede acostumbrarse a él). También puede conllevar dependencia y abuso, lo que puede dar lugar a una sobredosis potencialmente mortal. Es importante que informe a su médico si piensa que puede haber desarrollado dependencia a Neurofree® XR 100 mg. Su uso (incluso a dosis terapéuticas) puede provocar una dependencia física, lo que quizá provoque que sufra efectos de abstinencia y una reaparición de sus problemas si deja de tomar repentinamente este tratamiento farmacológico.

Neurofree® XR 100 mg puede producir adicción a nivel físico y psicológico. Si tiene tendencia al abuso de medicamentos o tiene dependencia de medicamentos, debe tomar estos comprimidos únicamente durante cortos periodos de tiempo bajo una supervisión médica estricta.

Trastornos respiratorios relacionados con el sueño: los opioides pueden causar trastornos respiratorios relacionados con el sueño, como la apnea central del sueño (ACS) y la hipoxemia relacionada con el sueño. El uso de opioides aumenta el riesgo de ACS en función de la dosis. En pacientes que presenten ACS, se debe considerar disminuir la dosis total de opioides.

Conducción y uso de máquinas Como los fármacos con actividad agonista del receptor opioide mu, Neurofree® XR puede tener una Influencia importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas, debido al hecho de que puede afectar de manera adversa funciones del sistema nervioso central. Esto tendrá que anticiparse especialmente al inicio del tratamiento, en cualquier cambio en la dosificación, así como en conexión con el alcohol o tranquilizantes, se deberá alertar a los pacientes respecto a la conducción de automóviles o el uso de máquinas.

Reacciones adversas: Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Efectos adversos o síntomas importantes a los que estar atento y qué hacer si usted está afectado por los mismos: Este medicamento puede causar reacciones alérgicas. Los síntomas pueden consistir en respiración sibilante (especie de silbido al respirar), dificultad para respirar, inflamación de los párpados, cara o labios, erupción cutánea o picor, especialmente si afectan a todo el cuerpo.

Otro efecto adverso grave consiste en respirar más despacio o más débilmente de lo normal. Ocurre mayoritariamente en pacientes de edad avanzada o en pacientes debilitados.

Si presenta alguno de estos importantes síntomas consulte a su médico inmediatamente.

Efectos adversos que se pueden presentar: Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas): náuseas, estreñimiento, mareos, somnolencia, cefalea (dolor de cabeza).

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas): disminución del apetito, ansiedad, depresión del estado de ánimo, dificultades para dormir, nerviosismo, inquietud, alteraciones en la atención, temblores, tics musculares, sofocos, falta de aliento, vómitos, diarrea, mala digestión, picores, aumento de la sudoración, erupciones cutáneas, sensación de debilidad, cansancio, sensación de cambio en la temperatura corporal, sequedad de las mucosas, acumulación de agua en los tejidos (edema).

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas): reacción alérgica a medicamentos (incluyendo hinchazón bajo la piel, habón urticarial y en casos graves dificultad para respirar, disminución de la presión arterial, colapso o shock), pérdida de peso, desorientación, confusión, excitabilidad (agitación), alteraciones de la percepción, alteraciones del sueño, estado de ánimo eufórico, depresión del nivel de consciencia, deterioro de la memoria, deterioro mental, desvanecimiento, sedación, trastornos del equilibrio, dificultades para hablar, entumecimiento, sensaciones anormales en la piel (por ejemplo, hormigueo, picor), alteración de la visión, latidos cardíacos acelerados, latidos cardíacos lentos, palpitaciones, disminución de la presión arterial, malestar abdominal, sarpullido, retraso en el paso de la orina, orinar frecuentemente, disfunción sexual, síndrome de abstinencia a fármacos, sensación de malestar, irritabilidad.

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas): dependencia al fármaco, alteración de pensamiento, crisis epilépticas, sensación de estar a punto de desmayarse, coordinación alterada, respiración lenta o poco profunda hasta niveles peligrosos (depresión respiratoria), alteración del vaciado gástrico, sensación de embriaguez, sensación de relajación.

Frecuencia no conocida: delirio.

En general, la posibilidad de tener pensamientos y comportamientos suicidas aumenta en pacientes con dolor crónico. Además, algunos medicamentos para tratar la depresión (con impacto en el sistema neurotransmisor del cerebro) pueden aumentar ese riesgo, especialmente al inicio del tratamiento. Aunque tapentadol también afecte a los neurotransmisores, a través de la experiencia en pacientes no se ha probado que aumente este riesgo.

Comunicación de efectos adversos Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

Interacciones:

Uso de Neurofree® XR con otros medicamentos Informe a su médico tratante si está utilizando, ha utilizado recientemente o pudiera tener que utilizar cualquier otro medicamento. Si tiene alguna duda sobre algún medicamento que el paciente está tomando y que pueda afectar al uso de Neurofree® XR, consulte a su médico tratante.

Esto es sumamente importante, ya que el uso de más de un medicamento al mismo tiempo puede potenciar o debilitar el efecto de los medicamentos tomados.

El riesgo de efectos secundarios aumenta si está tomando medicamentos que puedan provocar crisis convulsivas (ataques), como es el caso de ciertos antidepresivos o antipsicóticos. El riesgo de crisis convulsivas aumenta si toma Neurofree® XR de forma simultánea a estos medicamentos. Su médico le dirá si Neurofree® XR es adecuado para usted.

El uso concomitante de Neurofree® XR y medicamentos sedantes como las benzodiacepinas o medicamentos relacionados (ciertos comprimidos para dormir o tranquilizantes [p. ej., barbitúricos] o analgésicos como los opioides, la morfina y la codeína [también como medicamento para la tos], antipsicóticos, antihistamínicos H1, alcohol) aumenta el riesgo de somnolencia, dificultades respiratorias (depresión respiratoria), coma y puede ser potencialmente mortal. Debido a esto, solo se debe considerar el uso concomitante cuando no son posibles otras opciones de tratamiento, sin embargo, si su médico le receta Neurofree® XR con medicamentos sedantes, deberá limitarle la dosis y la duración del tratamiento concomitante.

Informe a su médico sobre todos los medicamentos sedantes que esté tomando y siga de forma rigurosa la recomendación de dosis de su médico. Puede ser útil informar a sus amigos y familiares sobre los signos y síntomas indicados anteriormente. Informe a su médico si experimenta alguno de estos síntomas.

Si está tomando un tipo de medicamento que afecta los niveles de serotonina (p.ej. ciertos medicamentos para tratar la depresión), hable con su médico antes de tomar Neurofree® XR ya que ha habido casos de "síndrome serotoninérgico". El síndrome serotoninérgico es un trastorno raro, pero potencialmente mortal. Los síntomas pueden ser contracciones involuntarias rítmicas de los músculos, incluyendo los músculos que controlan el movimiento del ojo, agitación, sudoración excesiva, temblores, reflejos exagerados, aumento de la tensión muscular y temperatura corporal por encima de 38 ºC. Su médico le puede dar información adicional.

No se ha estudiado la administración conjunta de Tapentadol con otros tipos de medicamentos denominados agonistas/antagonistas mixtos de los receptores de los opioides μ (por ejemplo: pentazocina, nalbufina) ni con agonistas parciales de los opioides μ (por ejemplo, buprenorfina). Es posible que Neurofree® XR no tenga la misma eficacia si se administra junto con uno de estos medicamentos. Informe a su médico si está siendo tratado actualmente con uno de estos medicamentos.

La administración de Neurofree® XR junto con inhibidores o inductores potentes (por ejemplo, rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan) de determinadas enzimas que son necesarias para eliminar el tapentadol de su cuerpo, puede influir en la eficacia de tapentadol o puede causar efectos adversos, especialmente cuando se inicia o se suspende este otro tipo de medicación. Mantenga a su médico informado sobre todos los medicamentos que esté tomando.

Neurofree® XR no debe tomarse junto con inhibidores de la MAO (medicamentos para el tratamiento de la depresión). Informe a su médico si está tomando inhibidores de la MAO o si los ha tomado en los últimos 14 días.

Uso de Neurofree® XR con alimentos y bebidas No consuma alcohol mientras esté tomando Neurofree® XR, porque en este caso algunos de sus efectos adversos, como la somnolencia, pueden aumentar. La toma de alimentos no influye en el efecto de este medicamento.

Poblaciones especiales:

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

No tome este medicamento: • Si está embarazada, a menos que su médico se lo haya indicado, si se usa durante periodos prolongados durante el embarazo, tapentadol puede provocar síntomas de abstinencia en el recién nacido, que puede poner en peligro la vida del recién nacido si no es detectado y tratado por un médico, • Durante el parto, porque puede producir respiración lenta o poco profunda hasta niveles peligrosos (depresión respiratoria) en el recién nacido, • Durante la lactancia, porque puede excretarse por la leche materna.

Pacientes de edad avanzada En los pacientes de edad avanzada (de más de 65 años) habitualmente no es necesario ajustar la dosis. No obstante, la eliminación de tapentadol puede retrasarse y ser más lenta en determinados pacientes de este grupo de edad. Si esto le sucede a usted, puede que su médico le prescriba una pauta posológica diferente.

Enfermedades hepáticas y renales (insuficiencia hepática y renal) Los pacientes con problemas hepáticos graves no deben tomar estos comprimidos.

Si tiene problemas hepáticos moderados, su médico le prescribirá una pauta posológica diferente. En caso de problemas hepáticos leves no es necesario ajustar la dosis.

Los pacientes con problemas renales graves no deben tomar estos comprimidos. En caso de problemas renales leves o moderados no es necesario ajustar la dosis.

Uso en niños y adolescentes Neurofree® XR no está indicado en niños y adolescentes de menos de 18 años.

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario:

Adultos La dosis recomendada es de 1 comprimido cada 12 horas. No se recomiendan dosis diarias totales superiores a 500 mg de tapentadol.

Puede que su médico le prescriba una dosis o una pauta posológica diferente y más adecuada si es necesario. Si cree que el efecto de estos comprimidos es demasiado fuerte o demasiado débil, consulte a su médico tratante.

Condición de venta: Venta con fórmula médica, Control especial, Uso Institucional

Norma Farmacológica: 19.2.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Asimismo, la Sala encuentra que una vez revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria a los requerimientos del Acta No. 09 de 2024 SEM numeral 3.1.4.1, recomienda aprobar los estudios de bioequivalencia in vivo en condiciones de ayuno y en condiciones de alimentación para el producto TADOXOL® (Neurofree®) XR 100 Tableta De Liberación Extendida fabricado por G.L. Pharma GmbH, con domicilio en Industriestraße 1 8502 Lannach Austria; frente al producto de referencia Palexia® retard 100 mg tabletas de liberación prolongada fabricado por Grünenthal GmbH, Austria.

3.1.3.9 NEUROFREE® XR 50

Expediente: 20247946 Radicado: 20221285539 / 20251139589 Fecha: 26/05/2025 Interesado: EXELTIS S.A.S.

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene tapentadol tartrato (83.905 mg) equivalente a tapentadol 50 mg

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones:

Tapentadol 50 mg se utiliza para: • Alivio del dolor agudo de intensidad moderada a severa. • Alivio del dolor crónico moderado a severo de origen oncológico. • Alivio de agudizaciones de dolor crónico de intensidad de moderada a severa de origen no oncológico, como tratamiento a corto plazo.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025002056 emitido mediante Acta No. 09 de 2024 SEM numeral 3.1.4.2, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario:

Evaluación farmacológica de producto nuevo
Inserto versión 1, allegado mediante radicado No. 20251139589

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20221285539 / 20251139589 se presenta respuesta al Auto No. 2025002056 emitido mediante Acta No. 09 de 2024 SEM numeral 3.1.4.2, para continuar con la aprobación de evaluación farmacológica e inserto para tapentadol tartrato tabletas de liberación prolongada por 50 mg (inicialmente Tadoxol® XR 50, ahora Neurofree® XR 50). En el mencionado Auto se hicieron requerimientos respecto al estudio de bioequivalencia y se recomendó ajustar indicaciones a las conceptuadas por la Sala para los opioides y precisar las concentraciones a comercializar en Colombia.

La Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así:

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene tapentadol tartrato (83.905 mg) equivalente a tapentadol 50 mg

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones:

Precauciones y advertencias:

Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a usar Neurofree® XR.

Neurofree® XR debe utilizarse con precaución en pacientes con traumatismo craneoencefálico y tumores cerebrales.

Insuficiencia renal: Tapentadol no ha sido estudiado en estudios controlados de eficacia en pacientes con insuficiencia renal severa, por lo tanto, no se recomienda el uso en esta población.

Reacciones adversas: Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Otro efecto adverso grave consiste en respirar más despacio o más débilmente de lo normal. Ocurre mayoritariamente en pacientes de edad avanzada o en pacientes debilitados.

Si presenta alguno de estos importantes síntomas consulte a su médico inmediatamente.

Efectos adversos que se pueden presentar: Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas): náuseas, estreñimiento, mareos, somnolencia, cefalea (dolor de cabeza).

Frecuencia no conocida: delirio.

Interacciones:

Esto es sumamente importante, ya que el uso de más de un medicamento al mismo tiempo puede potenciar o debilitar el efecto de los medicamentos tomados.

H1, alcohol) aumenta el riesgo de somnolencia, dificultades respiratorias (depresión respiratoria), coma y puede ser potencialmente mortal. Debido a esto, solo se debe considerar el uso concomitante cuando no son posibles otras opciones de tratamiento, sin embargo, si su médico le receta Neurofree® XR con medicamentos sedantes, deberá limitarle la dosis y la duración del tratamiento concomitante.

Poblaciones especiales:

Embarazo y lactancia Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Enfermedades hepáticas y renales (insuficiencia hepática y renal) Los pacientes con problemas hepáticos graves no deben tomar estos comprimidos.

Si tiene problemas hepáticos moderados, su médico le prescribirá una pauta posológica diferente. En caso de problemas hepáticos leves no es necesario ajustar la dosis.

Los pacientes con problemas renales graves no deben tomar estos comprimidos. En caso de problemas renales leves o moderados no es necesario ajustar la dosis.

Uso en niños y adolescentes Neurofree® XR no está indicado en niños y adolescentes de menos de 18 años.

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario:

Adultos La dosis recomendada es de 1 comprimido cada 12 horas. No se recomiendan dosis diarias totales superiores a 500 mg de tapentadol.

Condición de venta: Venta con fórmula médica, Control especial, Uso Institucional

Norma Farmacológica: 19.2.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Asimismo, la Sala encuentra que una vez revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria a los requerimientos del Acta No. 09 de 2024 SEM numeral 3.1.4.2, recomienda aprobar los estudios de bioequivalencia in vivo en condiciones de ayuno y en condiciones de alimentación para el producto TADOXOL® XR 50 Tableta De Liberación Extendida fabricado por G.L. Pharma GmbH, con domicilio en Industriestraße 1 8502 Lannach Austria; frente al producto de referencia Palexia® retard 50 mg tabletas de liberación prolongada fabricado por Grünenthal GmbH, Austria.

3.1.3.10 MILESA® 10

Expediente: 20256468 Radicado: 20231150255 / 20231228259 / 20251151780 Fecha: 06/06/2025 Interesado: LABORATORIOS LEGRAND S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene dapagliflozina manitol equivalente a dapagliflozina 10 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta Indicaciones:

Diabetes Mellitus tipo 2:

Dapagliflozina está indicado como: • Monoterapia: Dapagliflozina está indicado para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en monoterapia en quienes no pueden utilizar metformina. • Adición al tratamiento con otros fármacos: Dapagliflozina está indicado para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en terapia combinada con otros medicamentos hipoglicemiantes, incluyendo insulina, cuando éstos junto con la dieta y el ejercicio no proveen adecuado control glicémico.

Falla cardíaca: Dapagliflozina está indicado en pacientes adultos como tratamiento complementario a la terapia estándar para el tratamiento de la falla cardiaca sintomática con fracción de eyección reducida de menos del 40%, que vengan siendo controlados con terapia de base y con niveles plasmáticos elevados de péptido natriurético.

Enfermedad renal crónica: Dapagliflozina está indicado como terapia de adición en pacientes adultos con enfermedad renal crónica con diabetes mellitus tipo 2 y/o enfermedad cardiovascular.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025004511 emitido mediante Acta No. 12 de 2024 SEM numeral 3.1.3.1, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia

Evaluación farmacológica de producto nuevo con fines de obtención de registro sanitario
Información para prescribir Versión 01 – Abril 2025, allegado mediante radicado No. 20251151780
Inserto Versión 01 – Abril 2025, allegado mediante radicado No. 20251151780

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231150255 / 20231228259 / 20251151780 se presenta respuesta al Auto No. 2025004511 emitido mediante Acta No. 12 de 2024 SEM numeral 3.1.3.1, para continuar con la aprobación de evaluación farmacológica, asimismo aprobación de inserto e información para prescribir para dapagliflozina 10 mg tableta recubierta.

La Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente la información así:

Composición: Cada tableta recubierta contiene dapagliflozina manitol equivalente a dapagliflozina 10 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones

Diabetes mellitus tipo 2

Dapagliflozina está indicado como: • Monoterapia: Dapagliflozina está indicado para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en monoterapia en quienes no pueden utilizar metformina.

• Adición al tratamiento con otros fármacos: Dapagliflozina está indicado para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en terapia combinada con otros medicamentos hipoglicemiantes, incluyendo insulina, cuando éstos junto con la dieta y el ejercicio no proveen adecuado control glicémico.

Falla cardíaca Dapagliflozina está indicado en pacientes adultos como tratamiento complementario a la terapia estándar para el tratamiento de la falla cardiaca sintomática, que vengan siendo controlados con terapia de base y con niveles plasmáticos elevados de péptido natriurético.

Enfermedad renal crónica Dapagliflozina está indicado en pacientes adultos como tratamiento de la enfermedad renal crónica en riesgo de progresión

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al ingrediente activo o a cualquiera de los excipientes.

Está contraindicado en pacientes en diálisis.

Precauciones y advertencias:

General Dapagliflozina no debería utilizarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

Deterioro renal Debido a experiencia limitada, no se recomienda iniciar tratamiento con dapagliflozina en pacientes con GFR < 25 mL/min.

La eficacia para la disminución de la glucosa de dapagliflozina es dependiente de la función renal, y se reduce en pacientes con GFR < 45 mL/min y está probablemente ausente en pacientes con deterioro renal severo.

En un estudio en pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 con deterioro renal moderado (GFR < 60 mL/min), una proporción más alta de pacientes tratados con dapagliflozina presentó reacciones adversas de incremento en creatinina, fósforo, Hormona paratiroidea (PTH) e hipotensión, en comparación con el placebo.

Deterioro hepático Existe experiencia limitada en estudios clínicos en pacientes con deterioro hepático.

La exposición a dapagliflozina se incrementa en pacientes con deterioro hepático severo.

Se han notificado elevaciones de las transaminasas hepáticas en pacientes tratados con dapagliflozina en ensayos clínicos; sin embargo, no se ha establecido una relación causal con la dapagliflozina.

Uso en pacientes en riesgo de agotamiento de volumen y/o hipotensión Debido a su mecanismo de acción, dapagliflozina incrementa la diuresis lo cual puede llevar a la modesta disminución en presión sanguínea observada en estudios clínicos. Ésta puede ser más pronunciada en pacientes con concentraciones de glucosa en sangre muy altas.

Debería tenerse precaución en pacientes en quienes una caída inducida por dapagliflozina en la presión sanguínea podría plantear un riesgo, tales como pacientes en terapia con antihipertensivos con una historia de hipotensión o pacientes adultos mayores.

En caso de enfermedades intercurrentes que pueden llevar a agotamiento de volumen (por ejemplo, enfermedad gastrointestinal), se recomienda monitoreo cuidadoso del estatus de volumen (por ejemplo, examen físico, medidas de presión sanguínea, ensayos de laboratorio que incluyen hematocrito y electrolitos). La interrupción temporal del tratamiento con dapagliflozina se recomienda para pacientes quienes desarrollan agotamiento de volumen hasta que se corrija el agotamiento.

Cetoacidosis diabética Raros casos de Cetoacidosis diabética (DKA), que incluyen casos potencialmente fatales y fatales, se han reportado en pacientes tratados con inhibidores del Cotransportador sodio - glucosa 2 (SGLT2), incluyendo dapagliflozina. En una serie de casos, la presentación de la enfermedad fue atípica con valores de glucosa en sangre incrementados solamente de forma moderada, por debajo de 14 mmol/L (250 mg/dL).

El riesgo de cetoacidosis diabética debe considerarse en el evento de síntomas no específicos tal como náuseas, vómito, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga o somnolencia inusuales. Los pacientes deberían ser valorados en cuanto a cetoacidosis de forma inmediata si ocurren estos síntomas, independiente del nivel de glucosa en sangre.

En pacientes donde se sospecha o diagnostica DKA, el tratamiento con dapagliflozina debería detenerse de forma inmediata.

El tratamiento debería interrumpirse en pacientes quienes se hospitalizan por procedimientos quirúrgicos mayores o enfermedades médicas graves y agudas. El monitoreo de cetonas se recomienda en estos pacientes. Se prefiere la medición de los niveles de cetona en sangre que en orina. El tratamiento con dapagliflozina puede reiniciarse cuando los valores de cetona sean normales y la condición del paciente se haya estabilizado.

Antes de iniciar dapagliflozina, los factores en la historia del paciente que pueden predisponer a cetoacidosis deberían considerarse.

Pacientes quienes pueden estar en mayor riesgo de DKA incluyen pacientes con una baja reserva de la función de células beta (por ejemplo, pacientes con diabetes tipo 2 con bajo Péptido C o Diabetes autoinmune latente en adultos (LADA) o pacientes con una historia de pancreatitis), pacientes con condiciones que llevan a ingesta de alimentos restringida o deshidratación severa, pacientes para quienes se reducen las dosis de insulina y pacientes con incremento en requerimientos de insulina debido a enfermedad médica aguda, cirugía o abuso de alcohol. Deberían utilizarse inhibidores de SGLT2 con precaución en estos pacientes.

No se recomienda el reinicio del tratamiento con inhibidores de SGLT2 en pacientes que experimentan DKA mientras están en tratamiento con el inhibidor de SGLT2, a menos que se identifique otro claro factor precipitante y se resuelva.

En los estudios de diabetes mellitus tipo 1 con dapagliflozina, se reportó DKA con frecuencia común. Dapagliflozina no debería utilizarse para tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1.

Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier) Casos post mercadeo de fascitis necrotizante del perineo (también conocida como gangrena de Fournier) se han reportado en pacientes femeninas y masculinos que toman inhibidores de SGLT2. Esto es un evento raro pero grave y potencialmente fatal que requiere intervención quirúrgica urgente y tratamiento con antibióticos.

A los pacientes se les debería advertir buscar atención médica en caso de que experimenten una combinación de síntomas de dolor, dolor a la palpación, eritema, o hinchazón en el área genital o perineal, con fiebre o malestar. Sea consciente de que infección urogenital o absceso del perineo pueden preceder a la fascitis necrotizante. Si se sospecha gangrena de Fournier, Dapagliflozina debería suspenderse y debería instituirse pronto tratamiento (que incluya antibióticos y debridación quirúrgica).

Infecciones del tracto urinario La excreción urinaria de glucosa puede estar asociada con un incremento en el riesgo de infección del tracto urinario; por lo tanto, la interrupción temporal de dapagliflozina debería considerarse al tratar pielonefritis o urosepsis.

Adultos mayores (≥ 65 años) Los pacientes adultos mayores pueden estar en mayor riesgo de agotamiento de volumen y es más probable que sean tratados con diuréticos.

Es más probable que los pacientes adultos mayores presenten deterioro de la función renal, y/o sean tratados con productos medicinales antihipertensivos que pueden causar cambios en la función renal tal como Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE-I) y Bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB) tipo 1.

Para los pacientes adultos mayores aplican las mismas recomendaciones en cuanto a función renal que para todos los pacientes.

Insuficiencia cardiaca La experiencia con dapagliflozina en clase IV de la NYHA es limitada.

Cardiomiopatía infiltrativa Pacientes con cardiomiopatía infiltrativa no han sido estudiados.

Enfermedad renal crónica No existe ninguna experiencia con dapagliflozina para el tratamiento de enfermedad renal crónica en pacientes sin diabetes quienes no presenten albuminuria. Los pacientes con albuminuria pueden beneficiarse más del tratamiento con dapagliflozina.

Aumento del hematocrito Se ha observado un aumento del hematocrito con el tratamiento con dapagliflozina.

Los pacientes con elevaciones pronunciadas del hematocrito deben ser monitorizados e investigados para detectar enfermedades hematológicas subyacentes.

Amputaciones de miembros inferiores Un incremento en casos de amputación de miembros inferiores (principalmente de los dedos de los pies) se ha observado en estudios clínicos a largo plazo en diabetes mellitus Tipo 2 con Inhibidores de SGLT2. No se conoce si esto constituye un efecto de clase. Es importante aconsejar a los pacientes con diabetes sobre el cuidado preventivo de rutina de los pies.

Valoraciones de orina en laboratorio Debido a su mecanismo de acción, los pacientes que toman dapagliflozina presentarán ensayo positivo para glucosa en su orina.

Lactosa Las tabletas contienen lactosa. Los pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a galactosa, deficiencia total de lactasa o mala absorción de glucosagalactosa no deberían tomar este producto medicinal.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo No existe ningún dato del uso de dapagliflozina en mujeres embarazadas. Estudios en ratas han mostrado toxicidad para el riñón en desarrollo en el periodo de tiempo que corresponde al segundo y tercer trimestre del embarazo humano. Por lo tanto, el uso de dapagliflozina no se recomienda durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

Cuando se detecte el embarazo, el tratamiento con dapagliflozina debería suspenderse.

Lactancia materna No se conoce si dapagliflozina y/o sus metabolitos se excretan en la leche humana.

Los datos farmacodinámicos / toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de dapagliflozina / metabolitos en la leche, así como también efectos mediados farmacológicamente en la descendencia lactante. No puede excluirse un riesgo para los neonatos / infantes. Dapagliflozina no debería utilizarse durante la lactancia materna.

Fertilidad El efecto de dapagliflozina sobre la fertilidad en humanos no ha sido estudiado. En ratas macho y hembra, dapagliflozina no mostró ningún efecto sobre la fertilidad a ninguna dosis ensayada.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

Sin embargo, se debe aconsejar a los pacientes que tomen precauciones al conducir u operar un vehículo o maquinaria potencialmente peligrosa debido al elevado riesgo de reacciones adversas relacionadas con la reducción del volumen intravascular, como mareos posturales, y al riesgo de hipoglucemia cuando Dapaglifoina se utiliza como tratamiento complementario con insulina o un secretagogo de insulina.

Dosificación

Diabetes mellitus Tipo 2 La dosis recomendada es de 10 mg de dapagliflozina una vez al día.

Cuando se usa dapagliflozina en combinación con insulina o un secretagogo de insulina, tal como una sulfonilurea, una dosis más baja de insulina o de secretagogo de insulina puede considerarse para reducir el riesgo de hipoglicemia.

Insuficiencia cardiaca La dosis recomendada es de 10 mg de dapagliflozina una vez al día.

Enfermedad renal crónica La dosis recomendada es de 10 mg de dapagliflozina una vez al día.

Poblaciones especiales

Deterioro renal No se requiere ningún ajuste de dosis con base en la función renal.

Debido a experiencia limitada, no se recomienda iniciar tratamiento con dapagliflozina en pacientes con GFR < 25 mL/min.

En pacientes con diabetes mellitus Tipo 2, la eficacia para disminución de la glucosa de dapagliflozina se reduce cuando la Tasa de filtración glomerular (GFR) es < 45 mL/min y está probablemente ausente en pacientes con deterioro renal severo. Por lo tanto, en caso de que la GFR caiga por debajo de 45 mL/min, debería considerarse tratamiento adicional para disminución de la glucosa en pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 en caso de que sea necesario control adicional de la glicemia.

Deterioro hepático No es necesario ningún ajuste de dosis para pacientes con deterioro hepático leve o moderado. En pacientes con deterioro hepático severo, se recomienda una dosis inicial de 5 mg. Si es bien tolerada, la dosis puede incrementarse hasta 10 mg cuando sea indicado.

Adultos mayores (≥ 65 años) No se recomienda ningún ajuste de dosis con base en la edad.

Población pediátrica No se requiere ningún ajuste de dosis para el tratamiento de diabetes mellitus Tipo 2 en niños con edad de 10 años y mayores. No hay datos disponibles para niños por debajo de 10 años de edad.

La seguridad y eficacia de dapagliflozina en niños con edad de 0 a < 18 años aún no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Método de administración Dapagliflozina puede tomarse de forma oral una vez al día en cualquier momento del día con o sin alimento. Las tabletas deben tragarse enteras.

Interacciones:

Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos Dapagliflozina puede aumentar el efecto diurético de la tiazida y diuréticos de asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Insulina y secretagogos de insulina La insulina y secretagogos de insulina, tal como sulfonilureas, causan hipoglicemia.

Por lo tanto, una dosis más baja de insulina o de un secretagogo de insulina puede requerirse para reducir el riesgo de hipoglicemia cuando se utiliza en combinación con dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus Tipo 2.

Interacciones farmacocinéticas El metabolismo de dapagliflozina es principalmente mediante conjugación con glucurónido mediada por UDP glucuronosiltransferasa 1A9 (UGT1A9).

En estudios in vitro, dapagliflozina no inhibió el citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni indujo CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Por lo tanto, no se espera que dapagliflozina altere la depuración metabólica de productos medicinales coadministrados que se metabolizan por medio de estas enzimas.

Efecto de otros productos medicinales sobre dapagliflozina Estudios de interacción efectuados en sujetos saludables, que utilizan principalmente un diseño de dosis única, sugieren que la farmacocinética de dapagliflozina no se ve alterada por la Metformina, pioglitazona, sitagliptina glimepirida, voglibosa, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán, o simvastatina.

A continuación de la coadministración de dapagliflozina con rifampicina (un inductor de diversos transportadores activos y enzimas que metabolizan fármacos) se observó una disminución de 22 % en la exposición sistémica (AUC) a dapagliflozina, pero sin ningún efecto clínicamente significativo sobre la excreción urinaria de glucosa en 24 horas. No se recomienda ningún ajuste de dosis. No se espera un efecto clínicamente relevante con otros inductores (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital).

A continuación de la coadministración de dapagliflozina con ácido mefenámico (un inhibidor de UGT1A9), se observó un incremento de 55 % en la exposición sistémica a dapagliflozina, pero sin ningún efecto clínicamente significativo sobre la excreción urinaria de glucosa a 24 horas. No se recomienda ningún ajuste de dosis.

Evaluación in vitro de interacciones El metabolismo de la dapagliflozina está mediado principalmente por la conjugación glucurónica dependiente de UGT1A9. El metabolito principal, dapagliflozina 3-Oglucurónido, no inhibe el SGLT2.

En estudios in vitro, ni la dapagliflozina ni su 3-O-glucurónido inhibieron el CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ni 3A4, ni indujeron el CYP1A2, 2B6 ni 3A4. La dapagliflozina es un sustrato débil del transportador activo de la glucoproteína P (P-gp) y el 3-Oglucurónido de dapagliflozina es un sustrato del transportador activo OAT3. La dapagliflozina o el 3-O-glucurónido de dapagliflozina no inhibieron significativamente los transportadores activos de P-gp, OCT2, OAT1 u OAT3. En general, es poco probable que la dapagliflozina afecte la farmacocinética de medicamentos administrados simultáneamente que sean sustratos de P-gp, OCT2, OAT1 u OAT3.

Efecto de dapagliflozina sobre otros productos medicinales Dapagliflozina puede incrementar la excreción renal de litio y los niveles de litio en sangre pueden disminuir. La concentración sérica de litio debería monitorearse de manera más frecuente después del inicio de dapagliflozina y los cambios de dosis.

Refiera por favor el paciente al médico que prescribió litio con el fin de monitorear la concentración sérica de litio. En estudios de interacción efectuados en sujetos saludables, utilizando principalmente un diseño de dosis única, dapagliflozina no alteró la farmacocinética de Metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán, digoxina (un sustrato de Pgp) o warfarina (S-warfarina, un sustrato de CYP2C9), o los efectos anticoagulantes de la warfarina según se midieron por medio de INR. La combinación de una dosis única de dapagliflozina de 20 mg y simvastatina (un sustrato de CYP3A4) resultó en un incremento de 19 % en el AUC de simvastatina y un incremento de 31 % en el AUC de ácido de simvastatina. El incremento en las exposiciones de simvastatina y ácido de simvastatina no se considera clínicamente relevante.

Interferencia con el ensayo de 1,5-anidroglucitol (1,5-AG) No se recomienda el monitoreo del control de glicemia con el ensayo de 1,5-AG ya que las medidas de 1,5-AG no son confiables en la valoración del control de glicemia en pacientes que toman Inhibidores de SGLT2. Se aconseja el uso de métodos alternativos para monitorear el control de la glicemia.

Interacciones farmacoconductuales No se han estudiado específicamente los efectos del tabaquismo, la dieta y el consumo de alcohol sobre la farmacocinética de la dapagliflozina.

Población pediátrica Estudios de interacción se ha llevado a cabo solamente en adultos.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Diabetes mellitus Tipo 2 En los estudios clínicos en diabetes tipo 2, más de 15,000 pacientes han sido tratados con dapagliflozina.

La valoración primaria de seguridad y tolerabilidad se efectuó en un análisis conjunto especificado previamente de 13 estudios a corto plazo (hasta 24 semanas) controlados por placebo con 2,360 sujetos tratados con dapagliflozina de 10 mg y 2,295 tratados con placebo. En el estudio de resultados cardiovasculares de dapagliflozina en diabetes mellitus Tipo 2 (estudio DECLARE), 8,574 pacientes recibieron dapagliflozina de 10 mg y 8,569 recibieron placebo durante una mediana de tiempo de exposición de 48 meses. En total, se presentaron 30,623 pacientes año de exposición a dapagliflozina.

Las reacciones adversas reportadas de manera más frecuente a través de los estudios clínicos fueron las infecciones genitales.

Insuficiencia cardiaca En el estudio de resultados cardiovasculares de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (estudio DAPA-HF), 2,368 pacientes fueron tratados con dapagliflozina de 10 mg y 2,368 pacientes con placebo durante una mediana de tiempo de exposición de 18 meses. La población de pacientes incluyó pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 y sin diabetes, y pacientes con eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m2. En el estudio de resultados cardiovasculares de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular izquierda > 40 % (DELIVER), 3,126 pacientes fueron tratados con dapagliflozina de 10 mg y 3,127 pacientes con placebo durante una mediana de tiempo de exposición de 27 meses. La población de pacientes incluyó pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 y sin diabetes, y pacientes con eGFR ≥ 25 mL/min/1.73 m2.

El perfil de seguridad general de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca fue consistente con el perfil de seguridad conocido de dapagliflozina.

Enfermedad renal crónica En el estudio de resultados renales de dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica (DAPA-CKD), 2,149 pacientes fueron tratados con dapagliflozina de 10 mg y 2,149 pacientes con placebo durante una mediana de tiempo de exposición de 27 meses. La población de pacientes incluyó pacientes con diabetes mellitus Tipo 2 y sin diabetes, con eGFR ≥ 25 a ≤ 75 mL/min/1.73 m2. El tratamiento se continuaba si eGFR caía a niveles por debajo de 25 mL/min/1.73 m2.

El perfil de seguridad general de dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica fue consistente con el perfil de seguridad conocido de dapagliflozina.

Lista tabulada de reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas en los estudios clínicos controlados con placebo y vigilancia post mercadeo. No se encontró que ninguna estuviera relacionada con la dosis. Las reacciones adversas enumeradas a continuación se clasifican de acuerdo a la frecuencia y Sistema órgano clase (SOC).

Las categorías de frecuencia se definen de acuerdo a la siguiente convención: Muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10), no común (≥ 1/1,000 a < 1/100), rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy rara (< 1/10,000), y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas En el conjunto de los 13 estudios de seguridad, se notificó vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas en el 5,5% y 0,6% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. La mayoría de las infecciones fueron de leves a moderadas, y los sujetos respondieron a un ciclo inicial de tratamiento convencional y rara vez ocasionaron la interrupción del tratamiento con dapagliflozina. Estas infecciones fueron más frecuentes en mujeres (8,4% y 1,2% para dapagliflozina y placebo, respectivamente) y los sujetos con antecedentes presentaban mayor probabilidad de infección recurrente.

En el estudio DECLARE, el número de pacientes con acontecimientos adversos graves de infecciones genitales fue bajo y equilibrado: 2 pacientes en cada uno de los grupos de dapagliflozina y placebo.

En el estudio DAPA-HF, ningún paciente informó de acontecimientos adversos graves por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y uno en el grupo de placebo. Hubo 7 (0,3%) pacientes con acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo. En el estudio DELIVER, 1 paciente (< 0,1%) en cada grupo de tratamiento notificó un acontecimiento adverso grave de infecciones genitales. Hubo 3 pacientes (0,1%) con acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo.

En el estudio DAPA-CKD, hubo 3 (0,1%) pacientes con acontecimientos adversos graves por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo. Hubo 3 (0,1%) pacientes con acontecimientos adversos que dieron lugar a la interrupción debido a infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo. Los acontecimientos adversos graves de infecciones genitales o acontecimientos adversos que dieron lugar a la interrupción debido a infecciones genitales no se notificaron para ningún paciente sin diabetes.

Se han notificado casos de fimosis/fimosis adquirida concurrentes con infecciones genitales y, en algunos casos, fue necesaria la circuncisión.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier) Se han notificado casos poscomercialización de gangrena de Fournier en pacientes tratados con inhibidores SGLT2, incluyendo dapagliflozina.

En el estudio DECLARE de 17.160 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y una mediana de tiempo de exposición de 48 meses, se reportaron un total de 6 casos de gangrena de Fournier, uno en el grupo tratado con dapagliflozina y 5 en el grupo con placebo.

Hipoglucemia La frecuencia de hipoglucemia dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en los estudios clínicos en la diabetes mellitus.

Para estudios de dapagliflozina en monoterapia, de adición a metformina o de adición a sitagliptina (con o sin metformina), la frecuencia de episodios menores de hipoglucemia fue similar (< 5%) entre los grupos de tratamiento, incluido el grupo placebo hasta las 102 semanas de tratamiento. En todos los estudios, los acontecimientos mayores de hipoglucemia fueron poco frecuentes y comparables entre los grupos tratados con dapagliflozina o placebo. Los estudios con tratamientos de adición a sulfonilurea y de adición a insulina presentaron mayor incidencia de hipoglucemia.

En un estudio de adición a glimepirida, en las semanas 24 y 48, se notificaron episodios menores de hipoglucemia más frecuentemente en el grupo tratado con dapagliflozina 10 mg más glimepirida (6,0% y 7,9%, respectivamente) que en el grupo de placebo más glimepirida (2,1% y 2,1%, respectivamente).

En un estudio de adición a insulina se notificaron episodios de hipoglucemia grave en el 0,5% y 1,0% de los sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg más insulina en las semanas 24 y 104, respectivamente, y en el 0,5% de los sujetos de grupos tratados con placebo más insulina en las semanas 24 y 104. En las semanas 24 y 104, se notificaron episodios de hipoglucemia leve, respectivamente, en el 40,3% y 53,1% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg más insulina y en el 34,0% y 41,6% de los sujetos que recibieron placebo más insulina.

En un estudio de adición a metformina y una sulfonilurea, de hasta 24 semanas, no se notificaron episodios de hipoglucemia grave. Se notificaron episodios menores de hipoglucemia en el 12,8% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg más metformina y una sulfonilurea y en el 3,7% de los que recibieron placebo más metformina y una sulfonilurea.

En el estudio DECLARE, no se observó un aumento del riesgo de hipoglucemia grave con la terapia de dapagliflozina en comparación con placebo. Se notificaron acontecimientos graves de hipoglucemia en 58 (0,7%) pacientes tratados con dapagliflozina y en 83 (1,0%) pacientes tratados con placebo.

En el estudio DAPA-HF se notificaron acontecimientos graves de hipoglucemia en 4 (0,2%) pacientes de ambos grupos de tratamiento, dapagliflozina y placebo. En el estudio DELIVER, se notificaron acontecimientos graves de hipoglucemia en 6 (0,2%) pacientes en el grupo de dapagliflozina y 7 (0,2%) en el grupo de placebo. Los acontecimientos graves de hipoglucemia solo se observaron en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

En el estudio DAPA-CKD, los acontecimientos graves de hipoglucemia fueron notificados en 14 (0,7%) pacientes en el grupo de dapagliflozina y 28 (1,3%) pacientes en el grupo de placebo, y observados solo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Depleción del volumen En el conjunto de los 13 estudios de seguridad, se notificaron reacciones indicativas de depleción del volumen (incluyendo notificaciones de deshidratación, hipovolemia o hipotensión) en el 1,1% y 0,7%, de los sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg, y placebo, respectivamente; las reacciones graves se dieron en < 0,2% de los sujetos, repartidos de forma equilibrada entre dapagliflozina 10 mg y placebo .

En el estudio DECLARE, el número de pacientes con acontecimientos indicativos de depleción del volumen fue equilibrado entre los grupos de tratamiento: 213 (2,5%) y 207 (2,4%) en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente. Se notificaron acontecimientos adversos graves en 81 (0,9%) y 70 (0,8%) en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente. Los acontecimientos fueron generalmente equilibrados entre los grupos de tratamiento a través de los subgrupos de edad, uso de diurético, presión arterial e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)/antagonistas de los receptores tipo 1 de angiotensina II (ARAII). En pacientes con valores iniciales de TFGe < 60 ml/min/1,73 m2, hubo 19 casos de reacciones adversas graves compatibles con depleción del volumen en el grupo de dapagliflozina y 13 casos en el grupo placebo.

En el estudio DAPA-HF, el número de pacientes con acontecimientos sugestivos de una depleción del volumen fue de 170 (7,2%) en el grupo de dapagliflozina y de 153 (6,5%) en el grupo placebo. Hubo menos pacientes con acontecimientos graves de síntomas sugestivos de una depleción del volumen en el grupo de dapagliflozina (23 [1,0%]) en comparación con el grupo placebo (38 [1,6%]). Los resultados fueron similares independientemente de la presencia basal de diabetes y de la TFGe inicial.

En el estudio DELIVER, el número de pacientes con acontecimientos graves de síntomas sugestivos una depleción de volumen fue de 35 (1,1%) en el grupo de dapagliflozina y 31 (1,0%) en el grupo de placebo.

En el estudio DAPA-CKD, el número de pacientes con acontecimientos sugestivos de depleción de volumen fue de 120 (5,6%) en el grupo de dapagliflozina y 84 (3,9%) en el grupo placebo. Hubo 16 (0,7%) pacientes con acontecimientos graves de síntomas sugestivos de depleción de volumen en el grupo de dapagliflozina y 15 (0,7%) pacientes en el grupo de placebo.

Cetoacidosis diabética en diabetes mellitus tipo 2 En el estudio DECLARE, con una mediana de tiempo de exposición de 48 meses, los acontecimientos de CAD se notificaron en 27 pacientes en el grupo de dapagliflozina 10 mg y 12 pacientes en el grupo placebo. Los acontecimientos ocurrieron distribuidos de forma uniforme durante el periodo del estudio. De los 27 pacientes con acontecimientos de CAD en el grupo de dapagliflozina, 22 tomaban insulina como tratamiento concomitante al mismo tiempo que el acontecimiento. Los factores desencadenantes de CAD fueron los esperados en una población de diabetes mellitus tipo 2.

En el estudio DAPA-HF, se notificaron acontecimientos de CAD en 3 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo placebo.

En el estudio DELIVER, se notificaron acontecimientos de CAD en 2 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo.

En el estudio DAPA-CKD, no se notificaron acontecimientos de CAD en ningún paciente en el grupo de dapagliflozina y en 2 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el grupo de placebo.

Infecciones del tracto urinario En el conjunto de los 13 estudios de seguridad, las infecciones del tracto urinario se notificaron más frecuentemente con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo (4,7% frente al 3,5%, respectivamente). La mayoría de las infecciones fueron de leve a moderadas, y los sujetos respondieron a un ciclo inicial de tratamiento convencional y rara vez ocasionaron la interrupción del tratamiento con dapagliflozina. Estas infecciones fueron más frecuentes en mujeres y los sujetos con antecedentes presentaban mayor probabilidad de infección recurrente.

En el estudio DECLARE, los acontecimientos graves de infecciones del tracto urinario se notificaron de forma menos frecuente para dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo, 79 (0,9%) acontecimientos frente a 109 (1,3%) acontecimientos, respectivamente.

En el estudio DAPA-HF, el número de pacientes con acontecimientos adversos graves de infecciones del tracto urinario fue de 14 (0,6%) en el grupo de dapagliflozina y 17 (0,7%) en el grupo placebo.

Hubo 5 (0,2%) pacientes con acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones por infecciones del tracto urinario en cada uno de los grupos, dapagliflozina y placebo. En el estudio DELIVER, el número de pacientes con acontecimientos adversos graves de infecciones del tracto urinario fue de 41 (1,3%) en el grupo de dapagliflozina y 37 (1,2%) en el grupo de placebo. Hubo 13 (0,4%) pacientes con acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones debido a infecciones del tracto urinario en el grupo de dapagliflozina y 9 (0,3%) en el grupo de placebo.

En el estudio DAPA-CKD, el número de pacientes con acontecimientos adversos graves de infecciones del tracto urinario fue de 29 (1,3%) en el grupo de dapagliflozina y 18 (0,8%) en el grupo placebo. Hubo 8 (0,4%) pacientes con acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones por infecciones del tracto urinario en el grupo de dapagliflozina y 3 (0,1%) en el grupo placebo. El número de pacientes sin diabetes que notificó acontecimientos adversos graves de infecciones del tracto urinario o acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones por infecciones del tracto urinario fue similar entre los grupos de tratamiento (6 [0,9%] frente a 4 [0,6%] para los acontecimientos adversos graves y 1 [0,1%] frente a 0 para acontecimientos adversos que dieron lugar a la interrupción en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente).

Aumento de creatinina Las reacciones adversas relacionadas con el aumento de creatinina se agruparon (p. ej. descenso del aclaramiento de creatinina renal, insuficiencia renal, incremento de la creatinina sérica y descenso de la tasa de filtración glomerular). En el conjunto de los 13 estudios de seguridad, esta agrupación de reacciones se notificó en el 3,2% y el 1,8% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. En pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve (valor inicial de TFGe ≥ 60 ml/min/1,73m2) esta agrupación de reacciones se notificó en el 1,3% y el 0,8% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. Estas reacciones fueron más comunes en pacientes con un valor inicial de TFGe ≥ 30 y < 60 ml/min/1,73m2 (18,5% dapagliflozina 10 mg frente a 9,3% con placebo).

Una evaluación adicional de los pacientes que presentaban acontecimientos adversos relacionados con el riñón mostró que la mayoría presentaba cambios en la creatinina sérica de ≤ 44 micromoles/l ( ≤ 0,5 mg/dl) desde el valor inicial. Los aumentos en creatinina fueron generalmente transitorios durante el tratamiento continuado o reversible después de la interrupción del tratamiento.

En el estudio DECLARE, incluyendo pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal (TFGe menor de 60 ml/min/1,73 m2), la TFGe disminuyó a lo largo del tiempo en ambos grupos de tratamiento. En el primer año, la TFGe media fue ligeramente inferior, y a los 4 años, la TFGe media fue ligeramente superior en el grupo de dapagliflozina en comparación con el grupo placebo.

En los estudios DAPA-HF y DELIVER, la TFGe disminuyó con el tiempo tanto en el grupo de dapagliflozina como en el grupo placebo. En DAPA-HF, la disminución inicial de la TFGe media fue de -4,3 ml/min/1,73 m2 en el grupo de dapagliflozina y de -1,1 ml/min/1,73 m2 en el grupo placebo. A los 20 meses, el cambio desde el valor inicial en la TFGe fue similar entre los grupos de tratamiento: -5,3 ml/min/1,73 m2 para dapagliflozina y -4,5 ml/min/1,73 m2 para placebo. En DELIVER, la disminución de la TFGe media al mes fue de -3,7 ml/min/1,73 m2 en el grupo de dapagliflozina y de -0,4 ml/min/1,73 m2 en el grupo de placebo. A los 24 meses, el cambio desde el valor inicial en la TFGe fue similar entre los grupos de tratamiento: -4,2 ml/min/1,73 m2 en el grupo de dapagliflozina y -3,2 ml/min/1,73 m2 en el grupo de placebo.

En el estudio DAPA-CKD, la TFGe disminuyó con el tiempo tanto en el grupo de dapagliflozina como en el grupo placebo. La disminución inicial (día 14) de la TFGe media fue de -4,0 ml/min/1,73 m2 en el grupo de dapagliflozina y de -0,8 ml/min/1,73 m2 en el grupo placebo. A los 28 meses, el cambio desde el valor inicial en la TFGe fue similar entre los grupos de tratamiento: -7,4 ml/min/1,73 m2 para dapagliflozina y -8,6 ml/min/1,73 m2 para placebo.

Población pediátrica El perfil de seguridad de dapagliflozina observado en un estudio clínico con niños de 10 años de edad o más con diabetes mellitus tipo 2 fue similar al observado en los estudios en adultos.

Sobredosis

Dapagliflozina no mostró toxicidad en sujetos sanos con dosis únicas orales de hasta 500 mg (50 veces la dosis máxima recomendada en humanos). Estos sujetos presentaron glucosa detectable en orina durante un periodo de tiempo relacionado con la dosis (al menos 5 días para la dosis de 500 mg), sin ninguna notificación de deshidratación, hipotensión o desequilibrio electrolítico y sin ningún efecto clínicamente significativo sobre el intervalo QTc. La incidencia de hipoglucemia fue similar a la de placebo. En los estudios clínicos en los que se administraron dosis de hasta 100 mg una vez al día (10 veces la dosis máxima recomendada en humanos) durante 2 semanas a sujetos sanos y a sujetos con diabetes tipo 2, la incidencia de hipoglucemia fue ligeramente mayor que con placebo y no estuvo relacionada con la dosis. Las tasas de acontecimientos adversos incluyendo deshidratación o hipotensión fueron similares a las de placebo, y no hubo alteraciones relacionadas con la dosis clínicamente significativas en los parámetros de laboratorio, incluyendo electrólitos séricos y biomarcadores de la función renal.

En caso de sobredosis, debe iniciarse el tratamiento de mantenimiento adecuado en función del estado clínico del paciente. No se ha estudiado la eliminación de dapagliflozina mediante hemodiálisis.

Condición de venta: Con formula médica

Norma Farmacológica: 8.2.3.0.N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
A10BX09	DAPAGLIFLOZINA MANITOL EQUIVALENTE A DAPAGLIFLOZINA	TABLETA RECUBIERTA	10 mg

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Asimismo, la Sala encuentra que una vez revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria a los requerimientos del Acta No. 12 de 2024 SEM numeral 3.1.3.1, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los estudios de bioequivalencia in vivo en condiciones de ayuno y en condiciones de alimentación para el producto Dapagliflozina 10 mg tabletas fabricado por Macleods Pharmaceuticals, con domicilio en Village Theda, P.O. Lodhimajra,Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, India; frente al producto de referencia FARXIGA® 10 mg Tabletas fabricado por AstraZeneca Pharmaceuticals LP, con domicilio en Wilmington DE 19850, USA.

En cuanto a la solicitud de evaluación del plan de gestión de riesgos-PGR, este se aclarará en el acto administrativo.

3.1.3.11 APIXAN® 5mg APIXAN® 2.5mg

Expediente: 20270806 Radicado: 20231344951 Fecha: 29/12/2023 Interesado: LABORATORIOS LEGRAND S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene apixabán 5 mg Cada tableta recubierta contiene apixabán 2.5 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Prevención de ACV y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular.
Profilaxis postoperatoria de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar en pacientes sometidos a cirugía de remplazo de rodilla o cadera.
Tratamiento y profilaxis de recurrencia de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar.

Solicitud: el interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de producto nuevo con fines de obtención de registro sanitario
Información para prescribir Versión: 1 Fecha: Diciembre 2023, allegado mediante radicado No. 20231344951
Inserto Versión: 1 Fecha: Diciembre 2023, allegado mediante radicado No. 20231344951

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231344951 se presenta solicitud de evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario para apixabán tabletas recubiertas por 2.5 y 5 mg (Apixan®), así mismo, solicita aprobación de inserto e información para prescribir Versión: 1 Fecha: Diciembre 2023, allegados mediante Radicado No. 20231344951.

La Sala recomienda requerir al interesado para que presente inserto e información para prescribir acogiéndose a la circular DG-1000-016-2025, teniendo en cuenta que a los medicamentos competidores les aplica la información farmacológica más actualizada del producto comparador de referencia establecido en el anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016. En caso de que el interesado proponga información farmacológica diferente, esta debe tener los soportes bibliográficos pertinentes.

Asimismo, requerir al interesado en el sentido de: 1.

Aclarar la solicitud si corresponde a inclusión en normas farmacológicas. En caso afirmativo, indicar el producto que requiere sea avaluado para inclusión. 2. Allegar los soportes de las visitas de auditoría y sus hallazgos, realizadas por el patrocinador, (Numeral 6.1.3, Anexo técnico 1, Resolución 1124 de 2016).

Adicionalmente allegar el reporte de las auditorias mencionadas en el folio 1487. 3. Aclarar por qué en el estudio in vivo sólo se incluyeron sujetos masculinos (folio 1174), teniendo en cuenta que, si el producto farmacéutico está destinado al uso en ambos sexos, se deben incluir hombres y mujeres (Numeral 7.2.4, anexo técnico 1, Resolución 1124 de 2016). 4. Allegar información de los países de referencia en los cuales se encuentra comercializado el producto APIXAN 5mg (apixabán 5mg tabletas recubiertas) fabricado por AIZANT DRUG RESEARCH SOLUTIONS PVT LTD Mfg. Block-B, Survey No 172/173 Apparel Park Road, Dulapally Village, Dundigal-Gandimaisamma Mandal, Medchal-Malkhajgiri District, Hyderabad -500100. Telangana, India (IND). 5. La Sala recuerda al interesado que el presente concepto solo aplica para la concentración de Apixan 5mg, por lo tanto, debe realizar el trámite correspondiente para la Apixan 2.5mg.

3.1.3.12 LINAMAX 5 MG

Expediente: 20270820 Radicado: 20231344964 Fecha: 29/12/2023 Interesado: DIABETRICS HEALTHCARE S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene linagliptina 5 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Linagliptina está indicada en pacientes adultos con diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) para mejorar el control glicémico, junto con la dieta y el ejercicio, como monoterapia cuando metformina no es tolerada o está contraindicada. Linagliptina está indicada en pacientes adultos con diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) para mejorar el control glicémico, junto con la dieta y el ejercicio, sumada a metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas, insulina (con o sin metformina y/o pioglitazona y/o sulfonilurea), o metformina más sulfonilureas, o metformina más inhibidores del SGLT2.

Evaluación farmacológica de producto nuevo con fines de obtención de registro sanitario
Inserto, allegado mediante radicado No. 20231344964

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231344964 se presenta solicitud de evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario para linagliptina tableta recubierta por 5 mg (Linamax®), asimismo, solicita aprobación de inserto.

La Sala recomienda al interesado adicionar los siguientes textos en la información farmacológica en: • Interacciones: Digoxina: la administración concomitante de dosis diarias múltiples de 5 mg de linagliptina con dosis múltiples de 0,25 mg de digoxina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de digoxina en voluntarios sanos. Por tanto, linagliptina no es un inhibidor del transporte in vivo mediado por la glicoproteína P. • Fertilidad No se han realizado estudios sobre el efecto de linagliptina en la fertilidad humana. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de la fertilidad • Sobredosis Síntomas Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) se toleraron bien en general. No hay experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos.

Tratamiento

En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte habituales, p. ej., eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, realizar un seguimiento clínico e instaurar medidas clínicas, si procede.

La Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Cada tableta recubierta contiene linagliptina 5 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Embarazo y lactancia.

Niños y adolescentes menores de 18 años.

Precauciones y advertencias:

Generales: linagliptina no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la ceto-acidosis diabética.

Pancreatitis: teniendo en cuenta el riesgo de pancreatitis asociado a este producto, comunique a su médico antes de empezar el tratamiento, si ha padecido enfermedades pancreáticas previas, cálculos biliares, alcoholismo o elevación de triglicéridos, ya que estos pueden ser factores desencadenantes de pancreatitis.

Si presenta un dolor intenso en el abdomen que no desaparece, suspenda el tratamiento y consulte inmediatamente a un servicio médico. El dolor puede irradiarse del estómago o abdomen hacia la espalda y estar acompañado o no de vómito. Estos pueden ser síntomas de pancreatitis.

Hipoglicemia: la linagliptina como monoterapia mostró una incidencia de hipoglicemia comparable a la del placebo.

En los estudios clínicos con linagliptina como parte de un tratamiento combinado con fármacos con los cuales no se han informado episodios de hipoglicemia

(metformina, tiazolidinedionas), las tasas de hipoglicemia reportadas con linagliptina fueron similares a las observadas en los pacientes que recibían placebo.

Se sabe que las sulfonilureas y la insulina causan hipoglicemia. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se usa linagliptina en combinación con una sulfonilurea y/o insulina. Puede ser necesario considerar una reducción de la dosis de la sulfonilurea o insulina.

Penfigoide bulloso: se han notificado casos pos-comercialización de penfigoide bulloso en pacientes que tomaban linagliptina. Se debe interrumpir linagliptina si se sospecha la presencia de penfigoide bulloso.

Artralgia: en estudios post comercialización, se han reportado casos de dolor articular, que puede llegar a ser severo, en pacientes que han tomado inhibidores de DPP-4. El inicio puede ser rápido o puede ocurrir después de periodos largos de tratamiento. Se debe considerar la suspensión del tratamiento con linagliptina si los pacientes presentan dolor articular o exacerbación de síntomas previos de dolor articular.

Embarazo y Lactancia, Efectos sobre la capacidad para conducir y operar máquinas:

Embarazo: no se ha estudiado el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva.

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de linagliptina durante el embarazo.

Lactancia: los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado la excreción de linagliptina/metabolitos en la leche. No se puede excluir un riesgo para el lactante. Debe decidirse si interrumpir la lactancia o suspender/abstenerse del tratamiento con linagliptina, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad No se han realizado estudios sobre el efecto de linagliptina en la fertilidad humana.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de la fertilidad Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: la influencia de linagliptina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, debe advertirse a los pacientes del riesgo de hipoglucemia, especialmente cuando se combina con sulfonilureas y/o insulina.

Advertencias sobre excipientes:

Contiene manitol como excipiente, por lo que debe tenerse precaución en la administración a pacientes con alteración en el metabolismo de los carbohidratos, por ejemplo, diabetes mellitus.

Reacciones adversas:

En el análisis conjunto de los ensayos controlados con placebo, la incidencia total de efectos adversos en pacientes tratados con placebo fue similar a la de linagliptina 5 mg (63,4% frente a 59,1%).

El abandono del tratamiento debido a los efectos adversos fue mayor en pacientes que recibieron placebo en comparación con linagliptina 5 mg (4,3% frente a 3,4%).

La reacción adversa notificada con más frecuencia fue la “hipoglucemia”, observada con la combinación triple linagliptina más metformina más sulfonilurea, en un 14,8% frente a un 7,6% en el placebo.

En los ensayos controlados con placebo, un 4,9% de los pacientes experimentaron “hipoglucemia” como reacción adversa de la linagliptina.

De éstas, un 4,0% fueron leves, un 0,9% fueron moderadas y un 0,1% se clasificaron como graves. Se notificó pancreatitis con más frecuencia en aquellos pacientes aleatorizados a linagliptina (7 acontecimientos en 6.580 pacientes que recibieron linagliptina frente a 2 acontecimientos en 4.383 pacientes que recibieron placebo).

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1 Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron linagliptina 5 mg al día en monoterapia o en combinación (frecuencias identificadas a partir de un análisis conjunto de ensayos controlados con placebo) en ensayos clínicos y a partir de la experiencia poscomercialización.

*Basado en la experiencia pos comercialización **Basado en los aumentos de la lipasa >3x LSN observadas en ensayos clínicos.

Sobredosis Síntomas Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) se toleraron bien en general. No hay experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos.

Tratamiento

Interacciones:

Evaluación in vitro de interacciones La linagliptina es un inhibidor de la isoenzima CYP CYP3A4 por un mecanismo de inhibición competitivo débil y de débil a moderado, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de isoenzimas CYP.

La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P) e inhibe el transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-P de forma leve. En base a estos resultados y a los estudios de interacción in vivo, se considera improbable que la linagliptina provoque interacciones con otros sustratos de la gp-P.

Evaluación in vivo de interacciones

Efectos de otros medicamentos sobre linagliptina Los datos clínicos que se indican a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas con medicamentos administrados de forma concomitante es bajo.

Rifampicina: la administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con rifampicina, un inductor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, dio como resultado un descenso en el AUC y la Cmax de la linagliptina en estado estacionario del 39,6% y 43,8%, respectivamente, y de aproximadamente un 30% en la inhibición de la DPP-4 en el punto de concentración mínima. Por eso, se prevé que la linagliptina en combinación con inductores potentes de la gp-P no consiga una eficacia completa, especialmente si éstos se administran a largo plazo. No se ha estudiado la administración concomitante con otros inductores potentes de la glicoproteína-P y el CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína.

Ritonavir: la administración concomitante de una dosis oral única de 5 mg de linagliptina y de múltiples dosis orales de 200 mg de ritonavir, un inhibidor potente de la glicoproteína-P y el CYP3A4, aumentó el AUC y la Cmax de la linagliptina aproximadamente dos y tres veces, respectivamente. Las concentraciones no ligadas, que habitualmente son menores del 1% la dosis terapéutica de linagliptina, incrementaron 4-5 veces después de la administración concomitante con ritonavir.

Las simulaciones de concentraciones plasmáticas de linagliptina en estado estacionario con y sin ritonavir indicaron que el aumento en exposición no está asociado a una mayor acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de la linagliptina no se consideraron clínicamente relevantes. Por tanto, no se prevén interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína-P/del CYP3A4.

Metformina: la administración concomitante de dosis múltiples de 850 mg de metformina (un sustrato del OCT) tres veces al día con 10 mg de linagliptina una vez al día no alteró de forma clínicamente significativa la farmacocinética de linagliptina en voluntarios sanos.

Sulfonilureas: la farmacocinética en estado estacionario de 5 mg de linagliptina no se vio modificada por la administración concomitante de una dosis única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida).

Efectos de linagliptina sobre otros medicamentos En los estudios clínicos, como se describe a continuación, la linagliptina no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de metformina, glibenclamida, simvastatina, warfarina, digoxina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de una escasa propensión a causar interacciones farmacológicas in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P y transportador de cationes orgánicos (OCT).

Metformina: la administración concomitante de dosis múltiples diarias de 10 mg de linagliptina con 850 mg de metformina, un sustrato del OCT, no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de la metformina en voluntarios sanos. Por tanto, la linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por el OCT.

Sulfonilureas: la administración concomitante de dosis orales múltiples de 5 mg de linagliptina y una dosis oral única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) tuvo como resultado una reducción sin relevancia clínica del 14% del AUC y la Cmax de la glibenclamida. Puesto que la glibenclamida se metaboliza principalmente por el CYP2C9, estos datos también avalan la conclusión de que la linagliptina no es un inhibidor del CYP2C9. No se prevén interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p. ej. glipizida, tolbutamida y glimepirida) las cuales, como la glibenclamida, se eliminan principalmente por el CYP2C9.

Digoxina: la administración concomitante de dosis diarias múltiples de 5 mg de linagliptina con dosis múltiples de 0,25 mg de digoxina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de digoxina en voluntarios sanos. Por tanto, linagliptina no es un inhibidor del transporte in vivo mediado por la glicoproteína P.

Warfarina: dosis múltiples diarias de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de la warfarina S(-) o R(+), un sustrato del CYP2C9, administrado en una dosis única.

Simvastatina: dosis múltiples diarias de linagliptina tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética de la simvastatina, un sustrato sensible al CYP3A4, en estado estacionario en voluntarios sanos. Después de la administración de una dosis supra terapéutica de 10 mg de linagliptina de forma concomitante con 40 mg de simvastatina diarios durante 6 días, el AUC plasmático de la simvastatina aumentó en un 34%, y la Cmax plasmática, en un 10%.

Anticonceptivos orales: la administración concomitante con 5 mg de linagliptina no alteró la farmacocinética en estado estacionario de levonorgestrel o etinilestradiol.

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario:

Según criterio médico.

La dosis de linagliptina es de 5 mg una vez al día. Cuando linagliptina se añade a metformina, debe mantenerse la dosis de metformina y administrar linagliptina de forma concomitante.

Cuando linagliptina se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse una dosis más baja de la sulfonilurea o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de dosis de linagliptina en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: Estudios farmacocinéticos indican que no se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática pero no se dispone de experiencia clínica en estos pacientes.

Personas de edad avanzada: No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad, sin embargo, la experiencia clínica en pacientes mayores de 80 años es limitada, por lo que se recomienda precaución cuando se trate a esta población.

Población pediátrica: No se ha establecido todavía la eficacia y la seguridad de linagliptina en niños y adolescentes. No hay datos disponibles.

Forma de administración:

La tableta recubierta puede tomarse con o sin alimentos a cualquier hora del día. Si se olvida una dosis, ésta debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. No debe tomarse una dosis doble en un mismo día.

Condición de venta: Venta con fórmula médica Norma Farmacológica: 8.2.3.0.N10 Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Asimismo, la Sala encuentra que, una vez revisada la documentación allegada, recomienda aprobar los estudios de bioequivalencia in vivo en condiciones de alimentación para el producto LINAMAX 5 mg tableta recubierta, fabricado por PharOs MT Ltd., con domicilio en HF62X Hal Far Industrial Estate Birzebbugia BBG3000, Malta; frente al producto de referencia TRAJENTA® 5 mg tableta recubierta, fabricado por Boehringer Ingelheim International GmbH, Germany.

3.1.3.13 LINAMAX DUO ® 2.5 mg / 850 mg

Expediente: 20270826 Radicado: 20231344968 Fecha: 29/12/2023 Interesado: DIABETRICS HEALTHCARE S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene linagliptina 2,5 mg + metformina 850 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: • Está indicado como tratamiento complementario de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 en los cuales el tratamiento con un régimen combinado de linagliptina y metformina resulta apropiado, en pacientes en los que no se ha logrado un control adecuado con metformina sola, o en pacientes que ya están siendo tratados con éxito con la combinación libre de linagliptina y metformina. • Está indicado en combinación con una sulfonilurea (es decir, tratamiento combinado triple) como tratamiento complementario de la dieta y el ejercicio en pacientes en los que no se logra un control adecuado con su dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea. • Está indicado en combinación con un inhibidor del SGLT2 (es decir, tratamiento combinado triple) como tratamiento complementario de la dieta y el ejercicio en pacientes en los que no se logra un control adecuado con su dosis máxima tolerada de metformina y un inhibidor del SGLT2.

• Está indicado como tratamiento complementario de la insulina (es decir, tratamiento combinado triple) como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes en los cuales no se logra un control glicémico adecuado con insulina y metformina solas.

Evaluación farmacológica de producto nuevo con fines de obtención de registro sanitario
Inserto, allegado mediante radicado No. 20231344968

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante Radicado 20231344968, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica de producto nuevo con fines de obtención de registro sanitario y aprobación de inserto, allegado mediante Radicado No. 20231344968, para el medicamento Linamax Duo ® 2.5 mg / 850 mg, principios activos linagliptina + metformina.

La Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Cada tableta recubierta contiene linagliptina 2,5 mg + metformina 850 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Contraindicaciones: • Hipersensibilidad a los principios activos linagliptina y/o clorhidrato de metformina, o a cualquiera de los excipientes. • Cetoacidosis diabética. • Precoma diabético. • Insuficiencia renal moderada (estadio 3b) y grave o disfunción renal (CrCl <45 mL/min o TFGe <45 mL/min/1,73 m2). • Cuadros agudos con el potencial de alterar la función renal, como ser: deshidratación, infección grave, shock, administración intravascular de medios de contraste yodados. • Afección que pueda provocar hipoxia tisular (en especial, afección aguda o empeoramiento de enfermedad crónica), como: insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock. • Insuficiencia hepática. • Intoxicación alcohólica aguda. • Alcoholismo.

Precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones especiales:

Generales: LINAMAX DUO no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1.

Pancreatitis: se han observado cuadros de pancreatitis aguda en pacientes que tomaban linagliptina. Ante la sospecha de una posible pancreatitis, debe suspenderse la administración de LINAMAX DUO.

Hipoglucemia: la linagliptina como monoterapia ha evidenciado una incidencia de hipoglucemia comparable a la del placebo. En estudios clínicos de linagliptina administrada como parte de un tratamiento combinado junto con agentes que no se consideran causantes de hipoglucemia (metformina, tiazolidinedionas), las tasas de hipoglucemia informadas con linagliptina fueron similares a las observadas en los pacientes que recibieron placebo.

Se sabe que las sulfonilureas causan hipoglucemia. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando LINAMAX DUO se utiliza en combinación con una sulfonilurea.

Puede considerarse una reducción de la dosis de la sulfonilurea.

Se sabe que la insulina causa hipoglucemia. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando LINAMAX DUO se utiliza en combinación con insulina. Puede considerarse una reducción de la dosis de insulina.

La metformina como monoterapia no causa hipoglucemia en las circunstancias de uso normales, pero podría presentarse un cuadro de hipoglucemia en el caso de una ingesta calórica insuficiente, cuando el ejercicio intenso no se compensa con una suplementación calórica o durante el uso concomitante con otros hipoglucemiantes (como sulfonilureas e insulina) o etanol.

La hipoglucemia no se ha identificado como una reacción adversa para linagliptina, metformina o linagliptina más metformina. En ensayos clínicos, la incidencia de hipoglucemia fue comparativamente baja en pacientes que tomaban linagliptina en combinación con metformina o metformina en monoterapia.

Acidosis láctica: la acidosis láctica, una complicación metabólica muy rara pero grave, se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal, en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de metformina se produce durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica.

El uso de medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINEs) se debe iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina.

Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son la ingesta excesiva de alcohol, la insuficiencia hepática, el control deficiente de la diabetes, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier trastorno asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica.

Se debe informar a los pacientes y/o a las personas que los cuidan acerca del riesgo de acidosis láctica.

La acidosis láctica se caracteriza por un cuadro de disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguido de coma. En caso de que se sospeche la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata.

Los hallazgos de laboratorio diagnósticos son descenso de los valores de pH sanguíneo (<7,35), aumento de los niveles plasmáticos de lactato (>5 mmol/L) y aumento del anión gap y del cociente lactato/piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales conocidas o con sospecha de enfermedades mitocondriales En los pacientes con enfermedades mitocondriales conocidas, como el síndrome de encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a ictus (MELAS) y la diabetes de herencia materna y sordera (MIDD), no se recomienda el uso de metformina debido al riesgo de exacerbación de la acidosis láctica y de complicaciones neurológicas que pueden provocar un empeoramiento de la enfermedad.

Administración de un medio de contraste yodado: la administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste, lo que ocasiona la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica.

La administración de metformina se debe interrumpir con anterioridad al procedimiento de diagnóstico por imágenes, o al momento de su realización, y deben dejarse transcurrir como mínimo 48 horas antes de reanudarlo, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Función renal: se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a partir de entonces.

LINAMAX DUO está contraindicado en pacientes con TFG <30 mL/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal.

Función cardíaca: los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan mayor riesgo de hipoxia e insuficiencia renal.

En los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, se podrá administrar LINAMAX DUO si se realiza un control regular de la función cardíaca y renal.

En los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda e inestable, LINAMAX DUO está contraindicado debido a la presencia del componente metformina.

Cirugía: la metformina debe suspenderse en el momento de la realización de una cirugía con anestesia general, raquídea o epidural. El tratamiento podrá reiniciarse luego de que haya transcurrido un mínimo de 48 horas desde la cirugía o la reanudación de la alimentación oral, y siempre que se haya revaluado la función renal y comprobado que es estable.

Penfigoide ampolloso: se han observado casos de penfigoide ampolloso en pacientes que toman linagliptina. Si se sospecha de penfigoide ampolloso, el tratamiento con LINAMAX DUO debe interrumpirse.

Vitamina B12 Metformina puede reducir los niveles de vitamina B12. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta al aumentar la dosis de metformina o la duración del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo que se ha demostrado que causan déficit de vitamina B12. En caso de sospecha de déficit de vitamina B12 (por ejemplo, anemia o neuropatía), se deben monitorizar los niveles séricos de vitamina B12. Podría ser necesario un seguimiento periódico de la vitamina B12 en pacientes con factores de riesgo de déficit de vitamina B12. El tratamiento con metformina se debe continuar mientras se tolere y no esté contraindicado y se debe administrar el tratamiento corrector apropiado para el déficit de vitamina B12 conforme a las guías clínicas actuales.

Uso en poblaciones específicas

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Embarazo: no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas realizados con LINAMAX DUO o sus componentes individuales. Los estudios preclínicos de reproducción realizados en ratas preñadas con los productos combinados en LINAMAX DUO no indicaron ningún efecto teratogénico que fuera atribuido a la coadministración de linagliptina y metformina.

Los datos disponibles sobre el uso de linagliptina en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción.

Los datos disponibles sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas son limitados. La metformina no fue teratogénica en ratas en una dosis de 200 mg/kg/día, asociada con valores equivalentes a 4 veces la exposición en humanos. Con dosis más elevadas (500 y 1000 mg/kg/día, asociadas con 11 y 23 veces la exposición humana), se observó teratogenicidad de la metformina en las ratas. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de LINAMAX DUO durante el embarazo.

Cuando la paciente tiene planes de quedar embarazada, y durante el embarazo, la diabetes no debe tratarse con LINAMAX DUO, sino que debe usarse insulina para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos posible a los valores normales, a fin de reducir el riesgo de malformaciones fetales asociadas con la presencia de niveles anormales de glucosa en sangre.

Lactancia: no se han realizado estudios en animales en período de lactancia con la combinación de metformina y linagliptina. Los estudios preclínicos efectuados con los principios activos en forma individual han demostrado que tanto la metformina como la linagliptina se excretan en la leche en las ratas en período de lactancia. La metformina se excreta en la leche en los seres humanos. Se desconoce si la linagliptina se excreta en la leche humana. LINAMAX DUO no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad: no se han realizado estudios sobre los efectos de LINAMAX DUO en la fertilidad en los seres humanos. No se observó ningún efecto adverso de la linagliptina sobre la fertilidad en los estudios preclínicos hasta la dosis más alta estudiada, que fue de 240 mg/kg/día (>900 veces la exposición humana).

Conducción de vehículos y uso de maquinarias: no se han llevado a cabo estudios en torno al efecto de este producto sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando linagliptina/metformina se utiliza en combinación con otros medicamentos antidiabéticos que se conoce que provocan hipoglucemia (p. ej., sulfonilureas).

Pacientes pediátricos: no se recomienda el uso de LINAMAX DUO en niños menores de 18 años de edad, dada la falta de datos de seguridad y eficacia en esta población.

Pacientes de edad avanzada: en vista de que la metformina se excreta por vía renal, y los pacientes de edad avanzada tienen una tendencia al deterioro de la función renal, debe efectuarse un control periódico de la función renal en los pacientes de edad avanzada que reciban tratamiento con LINAMAX DUO.

Pacientes con insuficiencia renal: se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento con productos que contengan metformina y, al menos, una vez al año a partir de entonces.

En los pacientes expuestos a un mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo, cada 3-6 meses.

Se deben revisar los factores que puedan aumentar el riesgo de acidosis láctica antes de considerar el inicio del tratamiento con metformina en los pacientes con TFG <60 mL/min.

Tabla 1. Posología para pacientes con insuficiencia renal*

*Si no se dispone de la dosis adecuada de LINAMAX DUO, se deben utilizar los monocomponentes individuales en lugar de la combinación a dosis fija.

Pacientes con insuficiencia hepática LINAMAX DUO está contraindicado en los pacientes con insuficiencia hepática, debido al componente metformina.

Advertencias sobre excipientes: LINAMAX DUO 2.5 mg/850 mg: este medicamento contiene 0,850 mg/tableta de propilenglicol, se ha reportado para otros medicamentos que contienen propilenglicol que pueden causar acidosis láctica, hiperosmolalidad, hemólisis, depresión del SNC y puede ocurrir de ligera a moderada irritación de la piel. Por vía oral puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad de conducir o manejar maquinaria.

Este medicamento contiene sodio 7,8087 mg/tableta, hecho que debe ser tenido en cuenta en aquellos pacientes sometidos a restricción dietética de sodio.

LINAMAX DUO 2.5 mg/1000 mg: este medicamento contiene 1 mg/tableta de propilenglicol, se ha reportado para otros medicamentos que contienen propilenglicol que pueden causar acidosis láctica, hiperosmolalidad, hemólisis, depresión del SNC y puede ocurrir de ligera a moderada irritación de la piel. Por vía oral puede producir síntomas parecidos a los del alcohol, por lo que puede disminuir la capacidad de conducir o manejar maquinaria.

Este medicamento contiene sodio 7,8087 mg/tableta, hecho que debe ser tenido en cuenta en aquellos pacientes sometidos a restricción dietética de sodio.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad La seguridad de linagliptina 2,5 mg dos veces al día (o su bioequivalente de 5 mg una vez al día) más metformina ha sido evaluada en más de 6800 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).

En estudios controlados con placebo, más de 1800 pacientes fueron tratados con la dosis terapéutica de 2,5 mg de linagliptina dos veces al día (o su bioequivalente de 5 mg de linagliptina una vez al día) en combinación con metformina durante ≥12/24 semanas.

En el análisis combinado de los estudios controlados con placebo, la incidencia general de eventos adversos (EA) en los pacientes tratados con placebo y metformina fue comparable a la observada con linagliptina 2,5 mg y metformina (54,3% y 49,0%).

Las tasas de interrupción del tratamiento a raíz de EA fueron comparable en los pacientes que recibieron placebo y metformina y aquellos bajo tratamiento con linagliptina y metformina (3,8% y 2,9%).

Debido al impacto que tuvo el tratamiento de base sobre los EA (p. ej., en los eventos de hipoglucemia), los eventos adversos fueron analizados y representados con base en los respectivos regímenes de tratamiento, complementario de la metformina y complementario de la metformina más una sulfonilurea.

Los estudios controlados con placebo incluyeron 7 estudios en los que la linagliptina se administró como tratamiento complementario de la metformina y 1 estudio en el que la linagliptina se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina + sulfonilurea.

Resumen tabulado de reacciones adversas En la tabla que se presenta a continuación se incluyen las reacciones adversas surgidas con el uso de la combinación linagliptina/metformina o con el uso de los monocomponentes (linagliptina o metformina) en los ensayos clínicos o durante la farmacovigilancia. Los efectos no deseados informados previamente con uno de los componentes individuales pueden ser potenciales efectos no deseados de LINAMAX DUO incluso si no se observaron en los estudios clínicos con este medicamento.

1 Reacciones adversas informadas también en pacientes tratados con linagliptina como monoterapia [37]. 2 Reacciones adversas de la metformina como monoterapia; sírvase consultar el Resumen de Características del Producto correspondiente a la metformina para obtener información adicional. 3 Reacciones adversas de la combinación a dosis fija de linagliptina + metformina (análisis combinado de los estudios comparados con placebo). 4 Reacciones adversas identificadas durante la farmacovigilancia con linagliptina. 5 Reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron la combinación a dosis fija de linagliptina + metformina y también en pacientes que recibieron metformina como monoterapia.

El tratamiento prolongado con metformina se ha asociado con una disminución de la absorción de la vitamina B12, lo cual en casos muy raros puede provocar una deficiencia de la vitamina B12 clínicamente significativa (p. ej., anemia megaloblástica). ** Los trastornos gastrointestinales, como el dolor abdominal y las náuseas, vómitos, diarrea y disminución del apetito presentan su mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento con clorhidrato de metformina y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda tomar el clorhidrato de metformina en 2 dosis diarias durante las comidas o después de ellas si se lo administra como monoterapia. § Véase también el estudio de seguridad cardiovascular y renal con linagliptina (CARMELINA) a continuación. † Sobre la base de las elevaciones de lipasa > 3 veces el límite normal superior [36].

Ψ En el estudio CAROLINA de linagliptina vs. el comparador activo glimepiridalos análisis de laboratorio de la amilasa revelaron aumento de >3 veces el límite normal superior en 0,99% de los pacientes tratados con linagliptina y 0,54% de los pacientes tratados con glimepirida [41].

En los estudios controlados con placebo, la reacción adversa relacionada informada con mayor frecuencia para linagliptina + metformina fue la diarrea (1,6%), con una tasa comparable para metformina + placebo (2,4%).

Reacciones adversas informadas cuando la linagliptina y la metformina se combinaron con una SU

Cuando la linagliptina y la metformina se administraron en combinación con una sulfonilurea, la hipoglucemia fue el EA informado con mayor frecuencia (linagliptina más metformina más sulfonilurea 23,9% vs. 16,0% en el grupo de placebo), y se identificó como una reacción adversa adicional en estas condiciones. Ninguno de los episodios de hipoglucemia fue clasificado como grave (que requirieran asistencia).

Reacciones adversas informadas cuando la linagliptina y la metformina se combinaron con insulina

Cuando la linagliptina y la metformina se administraron en combinación con insulina, la hipoglucemia fue el EA informado con mayor frecuencia, pero se produjo en una tasa comparable cuando el placebo y la metformina se combinaron con insulina (linagliptina más metformina más insulina 29,5% vs. 30,9% en el grupo de placebo más metformina más insulina) con una tasa de episodios graves (que requirieron asistencia) baja (1,5% vs. 0,9%).

Estudio de seguridad renal y desenlaces cardiovasculares con linagliptina (CARMELINA)

El estudio CARMELINA evaluó la seguridad cardiovascular y renal de la linagliptina en comparación con placebo en pacientes con diabetes tipo 2 y con mayor riesgo cardiovascular evidenciado por antecedentes de enfermedad renal o macrovascular conocida. El estudio incluyó 3494 pacientes tratados con linagliptina (5 mg) y 3485 pacientes que recibieron placebo. Ambos tratamientos se sumaron al tratamiento estándar conforme a las normas regionales para abordar la HbA1c y los factores de riesgo cardiovasculares. El 54% recibía metformina. La incidencia general de los eventos adversos y de los eventos adversos serios en los pacientes tratados con linagliptina fue similar a la de los pacientes que recibieron placebo. Los datos de seguridad de este estudio son concordantes con el perfil de seguridad ya conocido para la linagliptina.

En la población tratada, se informaron eventos hipoglucémicos graves (que requirieron asistencia) en 3,0% de los pacientes tratados con linagliptina y en 3,1% de los que recibieron placebo. Entre los pacientes que eran tratados con una sulfonilurea al inicio, la incidencia de hipoglucemia grave fue de 2,0% entre los pacientes tratados con linagliptina y de 1,7% para los que recibieron placebo. Entre aquellos tratados con insulina al inicio, la incidencia de hipoglucemia grave fue de 4,4% entre los pacientes tratados con linagliptina y de 4,9% para los que recibieron placebo.

En el período de observación general del estudio se informó pancreatitis aguda para el 0,3% de los pacientes tratados con linagliptina y 0,1% de los que recibieron placebo. En el estudio CARMELINA, se informó penfigoide ampolloso en 0,2% de los pacientes tratados con linagliptina y en ninguno de los que recibieron placebo.

Sobredosis

Síntomas Durante los estudios clínicos controlados que se efectuaron en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 600 mg de linagliptina (equivalentes a 120 veces la dosis recomendada) fueron bien toleradas. No existe experiencia con dosis superiores a 600 mg en los seres humanos.

No se ha observado hipoglucemia con dosis de clorhidrato de metformina de hasta 85 g, si bien se han producido cuadros de acidosis láctica en dichas circunstancias.

Una sobredosis de gran magnitud de clorhidrato de metformina o la presencia de riesgos concomitantes puede conducir a la aparición de un cuadro de acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe ser tratada en el ámbito hospitalario.

Tratamiento En el caso de una sobredosis, resulta razonable aplicar las medidas de soporte habituales, p. ej., eliminar del aparato gastrointestinal el material no absorbido, implementar un monitoreo clínico e instituir medidas clínicas según sea necesario.

El método más efectivo para eliminar el lactato y el clorhidrato de metformina es la hemodiálisis.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones. Sin embargo, sí que se han realizado dichos estudios con los principios activos, esto es, linagliptina y metformina, individualmente. La administración concomitante de dosis múltiples de linagliptina y metformina no alteró de manera significativa la farmacocinética ni de linagliptina ni de metformina en voluntarios sanos y en pacientes.

Linagliptina

Evaluación in vitro de interacciones Linagliptina es un inhibidor de la isoenzima CYP CYP3A4 por un mecanismo de inhibición de débil a moderado y una inhibición competitiva débil, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de isoenzimas CYP.

Linagliptina es un sustrato de la glicoproteína P (gp-P) e inhibe de forma leve el transporte de digoxina mediado por la glicoproteína P. Sobre la base de estos resultados y de los estudios de interacción in vivo, se considera improbable que linagliptina provoque interacciones con otros sustratos de la gp-P.

Evaluación in vivo de interacciones

Efectos de otros medicamentos sobre linagliptina Los datos clínicos que se describen a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas con medicamentos administrados de forma concomitante es bajo.

Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples de 850 mg de hidrocloruro de metformina tres veces al día con 10 mg de linagliptina una vez al día no alteró de forma clínicamente significativa la farmacocinética de linagliptina en sujetos sanos.

Sulfonilureas:

La farmacocinética en estado estacionario de 5 mg de linagliptina no se vio modificada por la administración concomitante de una dosis única de 1,75 mg de glibenclamida.

Ritonavir: La administración concomitante de una dosis oral única de 5 mg de linagliptina y de múltiples dosis orales de 200 mg de ritonavir, un inhibidor potente de la glicoproteína-P y de la CYP3A4, aumentó el AUC y la Cmax de linagliptina aproximadamente dos y tres veces, respectivamente. Las concentraciones libres, que habitualmente son menores del 1 % a la dosis terapéutica de linagliptina, se incrementaron 4-5 veces después de la administración concomitante con ritonavir. Las simulaciones de concentraciones plasmáticas de linagliptina en estado estacionario con y sin ritonavir indicaron que el aumento en la exposición no está asociado a una mayor acumulación. Estos cambios en la farmacocinética de linagliptina no se consideraron clínicamente relevantes. Por tanto, no se prevén interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la glicoproteína-P/ CYP3A4.

Rifampicina: La administración concomitante de dosis múltiples de 5 mg de linagliptina con rifampicina, un inductor potente de la glicoproteína-P y de la CYP3A4, dio como resultado un descenso en el AUC y la Cmax de linagliptina en estado estacionario del 39,6 % y del 43,8 %, respectivamente, y de aproximadamente un 30 % en la inhibición de la DPP-4 en el punto de concentración mínima. Por eso, es posible que linagliptina en combinación con inductores potentes de la gp-P no consiga una eficacia completa, especialmente si estos se administran a largo plazo. No se ha estudiado la administración concomitante con otros inductores potentes de la glicoproteína P y de la CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína.

Efectos de linagliptina sobre otros medicamentos En los estudios clínicos, como se describe a continuación, linagliptina no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de metformina, glibenclamida, simvastatina, warfarina, digoxina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia in vivo de una escasa tendencia a causar interacciones farmacológicas con sustratos de la CYP3A4, la CYP2C9, la CYP2C8, la glicoproteína P y el transportador de cationes orgánicos (OCT).

Metformina: La administración concomitante de dosis múltiples diarias de 10 mg de linagliptina con 850 mg de hidrocloruro de metformina, un sustrato del OCT, no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de metformina en sujetos sanos. Por tanto, linagliptina no es un inhibidor del transporte mediado por el OCT.

Sulfonilureas:

La administración concomitante de dosis orales múltiples de 5 mg de linagliptina y una dosis oral única de 1,75 mg de glibenclamida tuvo como resultado una reducción sin relevancia clínica del 14 % del AUC y la Cmax de glibenclamida. Puesto que glibenclamida se metaboliza principalmente por la CYP2C9, estos datos también avalan la conclusión de que linagliptina no es un inhibidor de la CYP2C9. No se prevén interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p. ej., glipizida, tolbutamida y glimepirida), las cuales, como glibenclamida, se eliminan principalmente por la CYP2C9.

Digoxina: La administración concomitante de dosis múltiples diarias de 5 mg de linagliptina con dosis múltiples de 0,25 mg de digoxina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de digoxina en sujetos sanos. Por tanto, linagliptina no es un inhibidor del transporte in vivo mediado por la glicoproteína P.

Warfarina: Dosis múltiples diarias de 5 mg de linagliptina no alteraron la farmacocinética de warfarina S(-) o R(+), un sustrato de la CYP2C9, administrada en una dosis única.

Simvastatina: Dosis múltiples diarias de linagliptina tuvieron un efecto mínimo sobre la farmacocinética en estado estacionario de simvastatina, un sustrato sensible a la CYP3A4, en voluntarios sanos. Después de la administración de una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina de forma concomitante con 40 mg de simvastatina diarios durante 6 días, el AUC plasmática de simvastatina aumentó en un 34 %, y la Cmax plasmática, en un 10 %.

Anticonceptivos orales: La administración concomitante con 5 mg de linagliptina no alteró la farmacocinética en estado estacionario de levonorgestrel o de etinilestradiol.

Metformina Combinaciones que requieren precauciones de empleo Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y local), los agonistas beta-2 y los diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y se deben realizar controles de glucosa en sangre más frecuentes, especialmente al inicio del tratamiento con este tipo de medicamentos. En caso necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento antihiperglucémico durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando este se suspenda.

Algunos medicamentos pueden afectar de forma adversa a la función renal, lo que puede aumentar el riesgo de acidosis láctica, p. ej., los AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la ECA, los antagonistas del receptor de la angiotensina II y los diuréticos, en especial, los diuréticos del asa. Cuando se inicien o se utilicen estos productos en combinación con metformina, es necesario un estrecho control de la función renal.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT, por sus siglas en inglés) Metformina es un sustrato de los transportadores OCT1 y OCT2. La administración conjunta de metformina con: • Inhibidores del OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia de metformina. • Inductores del OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia de metformina. • Inhibidores del OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprima, vandetanib e isavuconazol) puede disminuir la eliminación renal de metformina y, por tanto, dar lugar a un aumento de la concentración plasmática de metformina. • Inhibidores tanto del OCT1 como del OCT2 (como crizotinib y olaparib) puede alterar la eficacia y la eliminación renal de metformina.

Por tanto, se recomienda tener precaución, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, cuando se administren estos medicamentos de forma conjunta con metformina, ya que podría aumentar la concentración plasmática de metformina.

En caso necesario, puede considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de metformina, ya que los inhibidores/inductores de los OCT pueden alterar la eficacia de metformina.

Uso concomitante no recomendado Alcohol La intoxicación alcohólica está asociada con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática.

Medios de contraste yodados La administración de linagliptina/metformina se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario:

Según criterio médico.

Adultos con función renal normal (tasa de filtración glomerular [TFG] ≥90 ml/min).

La dosis recomendada es 2,5/500 mg, 2,5/850 mg o 2,5/1000 mg dos veces al día.

La posología debe adaptarse a cada caso en particular en función del régimen actual del paciente, su eficacia y tolerabilidad. La dosis diaria máxima recomendada de LINAMAX DUO es 5 mg de linagliptina y 2000 mg de metformina.

LINAMAX DUO debe tomarse junto con las comidas para reducir los efectos indeseables gastrointestinales asociados con la metformina.

Pacientes actualmente no tratados con metformina

En el caso de los pacientes que no son tratados actualmente con metformina, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de linagliptina/500 mg de clorhidrato de metformina, dos veces al día.

Pacientes en los que no se logra un control adecuado con la dosis máxima tolerada de la monoterapia con metformina

En el caso de los pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina sola, la dosis inicial de LINAMAX DUO debe aportar linagliptina administrada en dos tomas diarias de 2,5 mg cada una (dosis diaria total de 5 mg) más la dosis de metformina que ya esté tomando el paciente.

Pacientes que pasan de un régimen previo de coadministración de linagliptina y metformina

En los pacientes que pasan de un régimen previo de coadministración de linagliptina y metformina a la combinación a dosis fijas, LINAMAX DUO debe iniciarse en un nivel que aporte la dosis de linagliptina y de metformina que el paciente ya estaba recibiendo.

Pacientes en los que no se logra un control adecuado con el tratamiento combinado doble con la dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea

La dosis de LINAMAX DUO debe aportar linagliptina administrada en dos tomas diarias de 2.5 mg cada una (dosis diaria total de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya estaba tomando el paciente. Cuando TRAYENTA DUO® se usa en combinación con una sulfonilurea, puede estar indicada una dosis más baja de la sulfonilurea, para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Pacientes en los que no se logra un control adecuado con el tratamiento combinado doble con insulina y la dosis máxima tolerada de metformina

La dosis de LINAMAX DUO debe aportar linagliptina administrada en dos tomas diarias de 2,5 mg cada una (dosis diaria total de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la que ya estaba tomando el paciente. Cuando LINAMAX DUO se usa en combinación con insulina, puede estar indicada una dosis más baja de insulina, para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Para las diferentes dosis de metformina, LINAMAX DUO está disponible en concentraciones de 2,5 mg de linagliptina más 500 mg de clorhidrato de metformina, 850 mg de clorhidrato de metformina o 1000 mg de clorhidrato de metformina.

Pacientes actualmente no tratados con metformina

En el caso de los pacientes que no son tratados actualmente con metformina, se debe iniciar el tratamiento con 5 mg de linagliptina/1000 mg de clorhidrato de metformina de liberación prolongada una vez al día.

Dosis omitidas Si el paciente olvida una dosis, deberá tomarla tan pronto como lo recuerde.

Sin embargo, no debe tomar una dosis doble en una misma toma. Si ese fuera el caso, deberá omitir la dosis olvidada

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 8.2.3.0.N20

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Asimismo, la Sala encuentra que una vez revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los estudios de bioequivalencia in vivo en condiciones de alimentación para el producto LINAMAX DUO 2.5 mg / 850 mg tableta recubierta, fabricado por PharOs MT Ltd. con domicilio en HF62X Hal Far Industrial Estate Birzebbugia BBG3000, Malta; frente al producto de referencia Jentadueto 2.5 mg/850 mg tableta recubierta, fabricado por Boehringer Ingelheim International GmbH, Germany.

3.1.3.14 LINAMAX DUO ® 2.5 mg / 1000 mg

Expediente: 20270835 Radicado: 20231344976 Fecha: 29/12/2023 Interesado: DIABETRICS HEALTHCARE S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene linagliptina 2,5 mg + metformina 1000 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Evaluación farmacológica de producto nuevo con fines de obtención de registro sanitario
Inserto, allegado mediante radicado No. 20231344976

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante Radicado 20231344976, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica de producto nuevo con fines de obtención de registro sanitario, para el medicamento Linamax Duo ® 2.5 mg / 1000 mg, principios activos linagliptina + metformina y aprobación de inserto, allegado mediante Radicado No. 20231344976.

La Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Cada tableta recubierta contiene linagliptina 2,5 mg + metformina 1000 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

• Está indicado como tratamiento complementario de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 en los cuales el tratamiento con un régimen combinado de linagliptina y metformina resulta apropiado, en pacientes en los que no se ha logrado un control adecuado con metformina sola, o en pacientes que ya están siendo tratados con éxito con la combinación libre de linagliptina y metformina. • Está indicado en combinación con una sulfonilurea (es decir, tratamiento combinado triple) como tratamiento complementario de la dieta y el ejercicio en pacientes en los que no se logra un control adecuado con su dosis máxima tolerada de metformina y una sulfonilurea. • Está indicado en combinación con un inhibidor del SGLT2 (es decir, tratamiento combinado triple) como tratamiento complementario de la dieta y el ejercicio en pacientes en los que no se logra un control adecuado con su dosis máxima tolerada de metformina y un inhibidor del SGLT2. • Está indicado como tratamiento complementario de la insulina (es decir, tratamiento combinado triple) como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes en los cuales no se logra un control glicémico adecuado con insulina y metformina solas.