COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 10 DE 2025 Primera parte

SESIÓN ORDINARIA DEL 25, 26, 29, 30 DE SEPTIEMBRE Y 01, 02, 03 DE OCTUBRE DE 2025

ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
3. TEMAS A TRATAR

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se inicia la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

• Dr. Manuel José Martínez Orozco

• Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón

• Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez

• Dr. José Gilberto Orozco Díaz

• Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva

• Dra. Jenny Patricia Clavijo Rojas

• Dr. José Julián López Gutiérrez

• Dr. Andrey Forero Espinosa

• Dra. Ana Maria Riaño Sanchez

• Dr. William Saza Londoño

• Dra. Gloria Cecilia Peñuela Sánchez

• Dr. Julian Antonio Eljach Pacheco

• Dra. Sandra María Montoya Escobar

Secretario:

• Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

N/A

3. TEMAS A TRATAR

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1 Medicamentos de Síntesis

3.4.1.1 POMALYST ® 4 mg

Expediente: 20113546 Radicado: 20231136288 / 20231272795 / 20251155192 Fecha: 11/06/2025 Interesado: Bristol Myers Squibb de Colombia S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene pomalidomida 4,0 mg

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones: En combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento y recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025001504 emitido mediante Acta No. 28 de 2024 SEMNNIMB numeral 3.4.1.4, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

• Modificación de indicaciones
• Modificación de dosificación / grupo etario
• Modificación de contraindicaciones
• Modificación de precauciones y advertencias
• Modificación de reacciones adversas
• Modificación de interacciones
• Inserto Versión Septiembre 2023, allegado mediante radicado 20251155192
• IPP Versión Septiembre 2023, allegado mediante radicado 20251155192

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231136288 / 20231272795 / 20251155192 se presenta respuesta al Auto No. 2025001504 emitido con base en concepto del Acta No. 28 de 2024 SEMNNIMB numeral 3.4.1.4. para pomalidomida cápsula dura 4 mg (Pomalyst®), en la que se recomendaron diversos requerimientos de calidad y se conceptuó que “la Sala considera que los resultados no muestran un beneficio sustancial en el mejoramiento de la sobrevida global, mientras que los resultados de seguridad indican mayores incidentes de eventos adversos en el brazo PVd, sin que se presenten datos de calidad de vida. La Sala recomienda requerir al interesado para que presente información clínica adicional, incluyendo análisis de calidad de vida, que permita despejar las dudas sobre el balance beneficio-riesgo en la indicación solicitada”.

En la respuesta al Auto, el interesado reconoce que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en sobrevida global y que esto puede ser "esté asociada a muchos factores, incluyendo el uso de terapias posteriores. " Presenta resultados de los análisis de calidad de vida que "... indican que no hay una diferencia significativa en entre ambos grupos de tratamiento y, en consecuencia, la inclusión de pomalidomida al tratamiento con bortezomib y bajas dosis de dexametasona no compromete la calidad de vida de los pacientes ni incrementa las hospitalizaciones".

La Sala considera que los datos finales del estudio OPTIMISMM no despejan la incertidumbre sobre el balance beneficio riesgo de adicionar pomalidomida a bortezomib/dexametasona en pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo incluido lenalidomida; pues si bien, se observa efecto en PFS, DOR y otras variables indirectas, los resultados finales no evidencian efecto en SG ni calidad de vida y se mantiene el incremento de RAM, por tanto, recomienda negar la nueva la indicación y la posología correspondiente solictadas: “Pomalyst en combinación con bortezomib y dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo, incluyendo lenalidomida”.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas con la siguiente información: Indicaciones:

Pomalyst en combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento o recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

Nueva dosificación / grupo etario:

El tratamiento debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple.

La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio (ver sección Advertencias y precauciones).

Posología

Pomalidomida en combinación con dexametasona La dosis inicial recomendada es de 4 mg de Pomalyst una vez al día por vía oral, en los días del 1 al 21 de cada ciclo de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

El tratamiento de pomalidomida en combinación con dexametasona se debe administrar hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Interrupción o modificación de la dosis de pomalidomida Para iniciar un nuevo ciclo de pomalidomida, el recuento de neutrófilos debe ser ≥1 x 109/L y el recuento de plaquetas debe ser ≥ 50 x 109/L.

Las instrucciones para la interrupción o reducción de la dosis por reacciones adversas relacionadas con pomalidomida se indican en la Tabla 3 y los niveles de dosis se definen en la Tabla 4 a continuación:

Tabla 3. Instrucciones para la modificación de la dosis de pomalidomida∞

∞Las instrucciones para la modificación de la dosis de esta tabla son aplicables a pomalidomida en combinación con dexametasona. *En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento. **RAN – Recuento absoluto de neutrófilos; ***CBC- Hemograma completo 5

Tabla 4. Reducción de la dosis de pomalidomida∞

∞La reducción de la dosis de esta tabla es aplicable a pomalidomida en combinación con dexametasona.

Si la reacción adversa ocurre tras disminuciones de la dosis a 1 mg, entonces debe suspenderse el tratamiento con este medicamento.

Inhibidores potentes del CYP1A2 Si se administran inhibidores potentes del CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) de forma concomitante con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 % (ver las secciones Interacciones Medicamentosas y Propiedades Farmacocinéticas).

Interrupción o modificación de la dosis de dexametasona Las instrucciones sobre la modificación de la dosis por reacciones adversas relacionadas con dexametasona se indican en la Tabla 5. Las instrucciones sobre la reducción de la dosis por reacciones adversas relacionadas con dexametasona se indican en la Tabla 6 a continuación. Sin embargo, será cada médico quien decida si se debe interrumpir o reanudar la dosis, de acuerdo con la ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) en vigor.

Tabla 5. Instrucciones para la modificación de la dosis de dexametasona

Si la recuperación de las toxicidades tarda más de 14 días, la dosis de dexametasona se reanudará a un nivel de dosis menor que la dosis anterior.

Tabla 6. Reducción de la dosis de dexametasona

La dexametasona se debe suspender si el paciente es incapaz de tolerar 10 mg si es ≤ 75 años u 8 mg si es > 75 años.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Pomalidomida en combinación con dexametasona No se requiere ningún ajuste de dosis de pomalidomida.

En pacientes de > 75 años, la dosis inicial de dexametasona es de:

• 20 mg una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días.

Insuficiencia hepática Los pacientes con una concentración sérica de bilirrubina total > 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad) se excluyeron de los estudios clínicos. La insuficiencia hepática tiene un efecto modesto sobre la farmacocinética de pomalidomida (ver sección Propiedades Farmacocinéticas). No se requiere ajustar la dosis inicial de pomalidomida en pacientes con insuficiencia hepática según definen los criterios de Child-Pugh.

Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática deben ser monitorizados cuidadosamente por si presentan reacciones adversas y se debe reducir la dosis o suspender la administración de pomalidomida según sea necesario.

Insuficiencia renal No se requiere ningún ajuste de dosis de pomalidomida en los pacientes con insuficiencia renal. Los días de hemodiálisis, los pacientes deben tomar la dosis de pomalidomida después de la hemodiálisis.

Población pediátrica No hay un uso relevante de pomalidomida en niños de 0 a 17 años para la indicación de mieloma múltiple.

Fuera de sus indicaciones autorizadas, pomalidomida se ha estudiado en niños de 4 a 18 años con tumores encefálicos recidivantes o progresivos, sin embargo, los resultados de los estudios no permitieron concluir que los beneficios compensen los riesgos de ese uso.

Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones Reacciones Adversas, Farmacodinamia y Propiedades Farmacocinéticas.

Forma de administración Vía oral.

Pomalyst debe tomarse a la misma hora cada día. Las cápsulas no deben abrirse, romperse ni masticarse (ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones) Este medicamento debe tomarse entero, preferiblemente con agua, con o sin alimentos. Si el paciente olvida tomar una dosis de pomalidomida un día, debe entonces tomar la próxima dosis al día siguiente a la hora habitual. Los pacientes no deben ajustar la dosis para compensar una dosis olvidada en días anteriores.

Se recomienda presionar sólo un extremo de la cápsula para sacarla del blíster, reduciendo de ese modo el riesgo de que se deforme o se rompa.

Nuevas contraindicaciones:

• Embarazo.
• Mujeres con potencial reproductivo, a menos que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo (Ver secciones Advertencias y Precauciones; Fertilidad, Embarazo y Lactancia).
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Para información sobre otros medicamentos administrados en combinación con Pomalyst, consultar su correspondiente ficha técnica en vigor.

Nuevas precauciones y advertencias:

Teratogenicidad Pomalidomida no debe tomarse durante el embarazo ya que es esperable un efecto teratogénico. Pomalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida. Talidomida es un teratógeno conocido en humanos, que causa defectos congénitos de nacimiento graves que pueden poner en peligro la vida del niño. Pomalidomida tiene un efecto teratogénico en ratas y conejos cuando se administra durante el periodo de mayor organogénesis (Ver sección Datos preclínicos de seguridad).

Todas las pacientes deben cumplir las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo a menos que exista evidencia fiable de que la paciente no tiene potencial reproductivo

Criterios para mujeres que no tienen potencial reproductivo Se considera que una mujer que sea paciente o bien pareja de un paciente varón no tiene potencial reproductivo si cumple como mínimo con uno de los siguientes criterios:

• Edad ≥50 años y con amenorrea natural durante ≥1 año*.

• Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista. • Salpingooforectomía bilateral o histerectomía previas. • Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

*La amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico o durante la lactancia no descarta el potencial reproductivo.

Asesoramiento En mujeres con potencial reproductivo, pomalidomida está contraindicada a menos que la paciente cumpla todas las condiciones que se indican a continuación:

• Comprende el riesgo teratogénico esperado para el feto.
• Comprende la necesidad de utilizar dos (2) métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, desde al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la duración completa del mismo y durante, al menos 4 semanas después de finalizarlo.
• Incluso si una mujer con potencial reproductivo tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz.
• Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.
• Está informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad de consultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de embarazo.
• Comprende la necesidad de comenzar a utilizar métodos anticonceptivos desde al menos 4 semanas antes que se le prescriba pomalidomida y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.
• Comprende la necesidad de realizar pruebas de embarazo dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia y acepta hacérselas cada 4 semanas en mujeres con ciclos menstruales regulares o cada 2 semanas en mujeres con ciclos menstruales irregulares.
• Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso de pomalidomida.

El médico prescriptor debe comprobar que, en el caso de las mujeres con potencial reproductivo:

• La paciente cumple las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo.
• La paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente.

En el caso de pacientes varones que toman pomalidomida, los datos farmacocinéticos han demostrado que pomalidomida está presente en el semen humano durante el tratamiento.

Como medida de precaución, y teniendo en cuenta las poblaciones especiales con un tiempo de eliminación potencialmente prolongado, como la insuficiencia hepática, todos los pacientes varones que tomen pomalidomida deben cumplir los siguientes requisitos:

• Comprende el riesgo teratogénico esperado si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con potencial reproductivo.
• Comprende la necesidad del uso de preservativos de látex o sintético si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con potencial reproductivo, durante todo el tratamiento durante la interrupción de la administración, y hasta las 4 semanas posteriores a finalizar/discontinuar del tratamiento. Los varones vasectomizados deben utilizar preservativos de látex o sintético si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo ya que la pomalidomida puede estar presente en el semen aún en ausencia de espermatozoides.
• Comprende que si su pareja queda embarazada mientras él está tomando pomalidomida, durante las interrupciones del tratamiento, o durante las 4 semanas posteriores a la suspensión del tratamiento con pomalidomida, debe informar inmediatamente a su médico y es recomendable derivar a su pareja a un médico especialista o con experiencia en teratología para su evaluación y asesoramiento.

Anticoncepción Las mujeres con potencial reproductivo deben comprometerse a mantener una abstinencia sexual absoluta y continua, que será confirmada mensualmente o al uso de dos (2) métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente: una forma altamente efectiva de anticoncepción: ligadura de trompas, DIU, hormonal (píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos vaginales, implantes) o vasectomía de la pareja y 1 método anticonceptivo eficaz adicional: preservativo de látex o sintético, diafragma o capuchón cervical. La anticoncepción debe comenzar desde 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, y continuar durante el tratamiento, durante las interrupciones del tratamiento y hasta al menos 4 semanas después de discontinuar el tratamiento con pomalidomida. La anticoncepción segura está indicada incluso cuando ha habido un historial de infertilidad, a menos que sea consecuencia de una histerectomía. Si la paciente no utiliza dos (2) métodos anticonceptivos eficaces, debe ser derivada a un profesional de la Salud debidamente capacitado con objeto de que reciba asesoramiento para empezar a utilizar métodos anticonceptivos.

Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes con mieloma múltiple que toman pomalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso concomitante de anticonceptivos orales combinados (ver también sección Interacciones Medicamentosas). Si una paciente está tomando anticonceptivos orales combinados, debe cambiar a uno de los métodos anticonceptivos eficaces enumerados anteriormente. El riesgo de tromboembolismo venoso se mantiene durante un periodo de 4 a 6 semanas después de suspender el tratamiento con anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los anticonceptivos esteroideos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante con dexametasona (ver sección Interacciones Medicamentosas).

Los dispositivos intrauterinos y los sistemas de liberación intrauterinos de levonorgestrel se asocian con un mayor riesgo de infección en el momento de la colocación y con hemorragia vaginal irregular. En especial en las pacientes con neutropenia debe considerarse el uso profiláctico de antibióticos.

La colocación de dispositivos intrauterinos de liberación de cobre no está recomendada, debido al potencial riesgo de infección en el momento de su colocación y a la pérdida de sangre menstrual, que pueden suponer un peligro para las pacientes con neutropenia grave o trombocitopenia grave.

Pruebas de embarazo Las mujeres con potencial reproductivo deben efectuarse pruebas de embarazo con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml y realizarse dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia y bajo supervisión médica y conforme a la práctica habitual, tal como se explica a continuación. Este requisito incluye a las mujeres con potencial reproductivo que practican una abstinencia sexual absoluta y continua. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación deben realizarse el mismo día.

Pomalidomida se debe dispensar a las mujeres con potencial reproductivo en un plazo de siete días tras la prescripción.

Antes de iniciar el tratamiento Debe efectuarse una prueba de embarazo bajo supervisión médica dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia, siempre que la paciente haya estado usando dos (2) métodos anticonceptivos eficaces durante 4 semanas antes de iniciar el tratamiento. La prueba debe garantizar que la paciente no esté embarazada cuando inicie el tratamiento con pomalidomida.

Seguimiento y finalización del tratamiento Una vez que el tratamiento ha comenzado y durante las interrupciones del tratamiento, las pruebas de embarazo para mujeres con potencial reproductivo deben realizarse cada 4 semanas en mujeres con ciclos menstruales regulares o cada 2 semanas en mujeres con ciclos menstruales irregulares bajo supervisión médica, y realizar otra al menos 4 semanas después de la finalización del tratamiento. Estas pruebas de embarazo deben efectuarse dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia.

Se deben realizar pruebas de embarazo y asesoramiento si una paciente no tiene su período o si hay alguna anomalía en su sangrado menstrual. El tratamiento con POMALYST debe suspenderse durante esta evaluación.

Precauciones adicionales Se debe indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan las cápsulas sin usar al final del tratamiento.

Los pacientes no deben donar sangre, durante el tratamiento (incluido durante las interrupciones de tratamiento) ni durante 4 semanas después de la discontinuación del tratamiento con pomalidomida.

Los pacientes masculinos no deben donar semen o esperma durante el tratamiento incluido durante las interrupciones del tratamiento) ni durante 4 semanas después de la finalización/discontinuación del tratamiento con pomalidomida.

Los profesionales sanitarios y cuidadores se deben poner guantes desechables cuando manipulen el blíster o la cápsula. Las mujeres embarazadas o que sospechen que puedan estarlo no deben manipular el blíster ni la cápsula (ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones).

Material educativo, restricciones de prescripción y dispensación Con objeto de ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal a pomalidomida, el Titular de la Autorización de Comercialización distribuirá material educativo a los profesionales sanitarios, destinado a reforzar las advertencias acerca de la teratogenicidad esperada de pomalidomida y a proporcionar asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y sobre la necesidad de realizar pruebas de embarazo. El médico prescriptor debe informar a los pacientes, varones y mujeres, acerca del riesgo teratogénico esperado y de las estrictas medidas de prevención de embarazo, especificadas en el Programa de Prevención de Embarazo, así como proporcionar a los pacientes el material educativo del paciente apropiado y el formulario de acuerdo Paciente-Médico. Las prescripciones deben tener una cantidad máxima de tratamiento para 4 semanas.

Eventos hematológicos La reacción adversa hematológica de Grado 3 o 4 notificada con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario fue la neutropenia, seguido de anemia y trombocitopenia. Se debe monitorizar a los pacientes en busca de posibles reacciones adversas hematológicas, especialmente neutropenia. Se debe advertir a los pacientes que informen rápidamente acerca de los episodios febriles que presenten. Los médicos deben estar atentos a los signos de hemorragia en los pacientes, incluyendo epistaxis, especialmente en el caso de medicación concomitante conocida por aumentar el riesgo de sangrado (ver sección Reacciones Adversas). Debe efectuarse a los pacientes un hemograma completo semanal en el momento basal, durante las primeras 8 semanas y después mensualmente. Puede ser necesaria una modificación de la dosis (ver sección Posología, Dosificación y Administración). Los pacientes pueden requerir el uso de hemoderivados y/o factores de crecimiento.

Eventos tromboembólicos Se han observado eventos tromboembólicos venosos (predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y eventos trombóticos arteriales (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en pacientes tratados con pomalidomida combinación con dexametasona. Los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluida una trombosis previa, deben estar estrechamente monitorizados. Se deben tomar medidas para intentar minimizar todos los factores de riesgo modificables (p. ej. tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). Se aconseja a médicos y pacientes que estén atentos a los signos y síntomas de tromboembolismo. Se debe advertir a los pacientes que soliciten atención médica si presentan síntomas como respiración entrecortada, dolor torácico o edema de las extremidades. Es recomendable el uso de terapia anticoagulante (si no está contraindicada), como el ácido acetilsalicílico, warfarina, heparina o clopidogrel, especialmente en pacientes con factores de riesgo trombótico adicionales. Después de una cuidadosa evaluación de los factores de riesgo subyacentes del paciente individual, se debe tomar una decisión respecto al uso de medidas profilácticas. En los estudios clínicos los pacientes recibieron ácido aceltilsalicílico profiláctico o terapia antitrombótica alternativa. El uso de agentes eritropoyéticos conlleva un riesgo de eventos trombóticos incluyendo tromboembolismo.

Por lo tanto, deben emplearse con precaución los agentes eritropoyéticos, así como otros agentes que puedan aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos.

Trastornos tiroideos Se han notificado casos de hipotiroidismo. Se recomienda un control óptimo de las comorbilidades que afectan a la función tiroidea antes de comenzar el tratamiento. Se recomienda una monitorización basal y continua de la función tiroidea.

Neuropatía periférica Se excluyó de los estudios clínicos con pomalidomida a los pacientes con neuropatía periférica en curso de Grado ≥2. Se deben adoptar las precauciones adecuadas al considerar el tratamiento de estos pacientes con pomalidomida.

Disfunción cardíaca significativa Se excluyó de los estudios clínicos con pomalidomida a los pacientes con una disfunción cardíaca significativa (insuficiencia cardíaca congestiva [Clase III o IV de la NY Heart Association]; infarto de miocardio dentro de los 12 meses desde el inicio del estudio; angina de pecho inestable o mal controlada). Se han notificado acontecimientos de insuficiencia cardiaca, que incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar y fibrilación auricular (ver sección Reacciones Adversas), especialmente en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente o factores de riesgo cardiacos. Se deben adoptar las precauciones adecuadas al considerar el tratamiento de estos pacientes con pomalidomida, incluido el control periódico para detectar la presencia de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.

Síndrome de lisis tumoral Los pacientes con mayor riesgo de sufrir un síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una carga tumoral elevada antes del tratamiento. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes y se deben adoptar las precauciones adecuadas.

Segundas neoplasias malignas primarias Se han notificado segundas neoplasias malignas primarias, como cáncer de piel no melanoma, en pacientes en tratamiento con pomalidomida (ver sección Reacciones Adversas). Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento, utilizando pruebas estándar de detección de cáncer por si aparecieran segundas neoplasias malignas primarias e instaurar el tratamiento indicado.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves Se han notificado angioedema, reacción anafiláctica (ver sección Reacciones Adversas) y reacciones dermatológicas graves incluyendo SJS, TEN y DRESS con el uso de pomalidomida. Los médicos deben informar a los pacientes acerca de los signos y síntomas de estas reacciones y se les debe pedir que busquen atención médica inmediatamente si desarrollan estos síntomas. Se debe interrumpir el tratamiento con pomalidomida en el caso de erupción exfoliativa o ampollosa, o si se sospecha SJS, TEN o DRESS, y no se debe reanudar después de la interrupción de estas reacciones. Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves asociadas a talidomida o lenalidomida. Estos pacientes pueden presentar un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad y no deben tomar pomalidomida. Se debe considerar la interrupción o suspensión de pomalidomida si se presenta exantema de Grado 2 o 3. Se debe suspender definitivamente el tratamiento con pomalidomida si se presenta angioedema y reacción anafiláctica.

Mareo y confusión Se han notificado mareo y estados de confusión con pomalidomida. Los pacientes deben evitar las situaciones en que el mareo o la confusión puedan representar un problema y no tomar otros medicamentos que puedan causar mareo o confusión sin solicitar antes consejo médico.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) Se han observado EPI y acontecimientos asociados que incluyen casos de neumonitis con pomalidomida. Se debe realizar una evaluación cuidadosa de los pacientes que presenten un inicio repentino o empeoramiento inexplicable de los síntomas pulmonares para descartar la EPI. Se debe interrumpir la administración de pomalidomida durante la investigación de estos síntomas y, si se confirma la EPI, debe iniciarse un tratamiento adecuado. Únicamente se debe reanudar pomalidomida después de una evaluación exhaustiva de los beneficios y los riesgos.

Trastornos hepáticos Se han observado concentraciones notablemente elevadas de alanina aminotransferasa y bilirrubina en los pacientes tratados con pomalidomida (ver sección Reacciones Adversas). Se han notificado también casos de hepatitis que provocaron la suspensión de pomalidomida. Se recomienda controlar periódicamente la función hepática durante los primeros 6 meses de tratamiento con pomalidomida y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado.

Infecciones Se han notificado rara vez casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes en tratamiento con pomalidomida combinado con dexametasona que habían sido previamente infectados por el virus de la hepatitis B (VHB). Algunos de estos casos han evolucionado a fallo hepático agudo, dando lugar a la suspensión de pomalidomida. Se debe determinar el estado del virus de la hepatitis B antes de iniciar el tratamiento con pomalidomida. Se recomienda que los pacientes que den un resultado positivo en la prueba de infección por VHB se pongan en contacto con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Se debe tener precaución cuando se administre pomalidomida en combinación con dexametasona en pacientes previamente infectados por el VHB, incluidos los pacientes anti-Bc positivos, pero con HBsAg negativos. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes para detectar signos y síntomas de infección activa por el VHB durante todo el tratamiento.

Aumento de la mortalidad en pacientes con Mieloma Múltiple cuando se agrega Pembrolizumab al tratamiento con análogos de la talidomida y dexametasona.

En dos estudios clínicos aleatorizados en pacientes con mieloma múltiple, el agregado de pembrolizumab al análogo de la talidomida y dexametasona, uso para el cual los bloqueadores de anticuerpos PD-1 o PD-L1 no están indicados, resultó en aumento de la mortalidad. El tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple con anticuerpos bloqueadores de PD-1 o PD-L1 en combinación con análogos de talidomida más dexametasona no se recomienda fuera de estudios clínicos.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, algunos de ellos mortales, con pomalidomida. La LMP se notificó entre varios meses y varios años después del comienzo del tratamiento con pomalidomida. En general, los casos se han notificado en pacientes que recibían dexametasona concomitante o que habían recibido tratamiento previo con otra quimioterapia inmunosupresora. Los médicos deben vigilar a los pacientes a intervalos regulares y tener en cuenta la LMP en el diagnóstico diferencial en los pacientes con síntomas neurológicos nuevos o que hayan empeorado y con signos o síntomas cognitivos o conductuales. También se debe aconsejar a los pacientes que informen a su pareja o a sus cuidadores sobre su tratamiento, ya que pueden notar síntomas de los que el propio paciente no sea consciente.

La evaluación de la LMP debe basarse en una exploración neurológica, una resonancia magnética del cerebro y un análisis de líquido cefalorraquídeo en busca de ADN del virus JC (VJC) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o una biopsia cerebral con análisis de VJC. Un resultado negativo en la PCR del VJC no descarta la LMP. Puede estar justificado continuar con el seguimiento y la evaluación si no es posible establecer un diagnóstico alternativo.

Si se sospecha la existencia de una LMP, se debe interrumpir el tratamiento hasta que se haya descartado la LMP. Si se confirma la LMP, se debe suspende definitivamente la administración de pomalidomida.

Contenido de sodio Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, es decir, está esencialmente “exento de sodio”.

Para información sobre otros medicamentos administrados en combinación con POMALYST, consultar su correspondiente ficha técnica en vigor.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Pomalyst sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Se han notificado casos de fatiga, disminución del nivel de conciencia, confusión y mareo relacionados con el uso de pomalidomida. Si notan estos efectos, se debe advertir a los pacientes de que no deben conducir automóviles, utilizar máquinas o realizar cualquier actividad peligrosa durante su tratamiento con pomalidomida.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Mujeres con potencial reproductivo / Anticonceptivos en varones y mujeres Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar dos (2) métodos anticonceptivos efectivos. Si una mujer tratada con pomalidomida queda embarazada, se debe suspender el tratamiento y derivar a la paciente a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y asesoramiento. Si un paciente varón toma pomalidomida y su pareja queda embarazada, se recomienda derivar a la mujer a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y asesoramiento. Pomalidomida está presente en el semen humano. Como medida de precaución, todos los pacientes varones que tomen pomalidomida deben usar preservativos de látex o sintético durante todo el tratamiento, durante la interrupción de la administración y hasta 4 semanas después del final del tratamiento, si su pareja está embarazada o tiene potencial reproductivo (Ver secciones Contraindicaciones; Advertencias y Precauciones).

Embarazo Se espera un efecto teratogénico de pomalidomida en humanos. Pomalidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres con potencial reproductivo, a menos que se cumplan todas las condiciones para la prevención del embarazo (Ver secciones Contraindicaciones; Advertencias y Precauciones).

Lactancia Se desconoce si pomalidomida se excreta en la leche materna. Se detectó la presencia de pomalidomida en la leche de ratas que estaban siendo amamantadas tras administrar el medicamento a la madre. Debido a las posibles reacciones adversas en lactantes asociadas a pomalidomida, se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o suspender el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad Se sabe que pomalidomida tiene un efecto negativo sobre la fertilidad y que es teratogénica en los animales. Tras su administración a conejas preñadas, pomalidomida atravesó la placenta y se detectó en la sangre fetal (Ver Sección Datos preclínicos de seguridad).

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS Y FERTILIDAD

Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios de toxicidad de dosis repetidas La administración crónica de pomalidomida en ratas en dosis de 50, 250 y 1000 mg/kg/día durante 6 meses fue bien tolerada. No se detectó ningún efecto adverso hasta los 1000 mg/kg/día (una tasa de exposición 175 veces más elevada que la dosis clínica de 4 mg).

Se evaluó pomalidomida en monos en estudios de dosis repetidas de hasta 9 meses de duración. En estos estudios, los monos mostraron una mayor sensibilidad a los efectos de pomalidomida que las ratas. Las toxicidades primarias observadas en monos estuvieron relacionadas con los sistemas hematopoyético/linforreticular. En el estudio de 9 meses en monos con dosis de 0,05, 0,1 y 1 mg/kg/día se observó morbilidad y eutanasia temprana de 6 animales a dosis de 1 mg/kg/día que fueron atribuidas a los efectos inmunosupresores (infección por estafilococos, reducción de los linfocitos en sangre periférica, inflamación crónica del intestino grueso, reducción histológica de los linfocitos e hipocelularidad de la médula ósea) a exposiciones elevadas de pomalidomida (15 veces la tasa de exposición comparada con una dosis clínica de 4 mg). Dichos efectos inmunosupresores provocaron la eutanasia temprana de 4 monos debido a su mal estado de salud (heces líquidas, inapetencia, ingesta de alimentos reducida y pérdida de peso); la evaluación histopatológica de estos animales demostró inflamación crónica del intestino grueso y atrofia vellosa del intestino delgado. Se observó infección por estafilococos en 4 monos; 3 de éstos respondieron al tratamiento con antibióticos y uno murió sin tratamiento. Además, resultados consistentes con la leucemia mielógena aguda llevaron a la eutanasia de un mono; las observaciones clínicas y la patología clínica y/o alteraciones de la médula ósea observadas en este animal eran consistentes con inmunosupresión. La proliferación mínima o leve en los conductos biliares con incrementos asociados de la ALP y de la GGT también se observaron a dosis de 1 mg/kg/día. La evaluación de los animales recuperados indicó que todos los resultados relacionados con el tratamiento eran reversibles a las 8 semanas del cese de la administración, excepto la proliferación de los conductos biliares intrahepáticos observada en 1 animal en el grupo de 1 mg/kg/día.

El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 0,1 mg/kg/día (una tasa de exposición relativa de 0,5 veces comparada con la dosis clínica de 4 mg).

Genotoxicidad/carcinogenicidad Pomalidomida no resultó mutagénica en los ensayos de mutaciones bacterianas y de los mamíferos, y no indujo aberraciones cromosómicas en los linfocitos de sangre periférica en humanos, así como tampoco a la formación de micronúcleos en eritrocitos policromáticos en la médula ósea de ratas a las que les fueron administradas dosis de hasta 2000 mg/kg/día. No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Fertilidad y desarrollo embrionario temprano En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, se administró pomalidomida a los machos y las hembras a dosis de 25, 250 y 1000 mg/kg/día. El examen uterino en el día de gestación 13 mostró una reducción de la cantidad media de embriones viables y un aumento en la pérdida post-implantación con todos los niveles de dosis. Por consiguiente, el NOAEL en estos eventos observados fue <25 mg/kg/día (con un AUC24h de 39960 ng·h/mL (nanogramo por hora/mililitros) para la dosis más baja evaluada y una tasa de exposición 99 veces relativa a la dosis clínica de 4 mg). Cuando los machos tratados en este estudio fueron apareados con hembras no tratadas, todos los parámetros uterinos fueron comparables a los controles. Según estos resultados, los efectos observados fueron atribuidos al tratamiento de las hembras.

Desarrollo embriofetal

Pomalidomida resultó ser teratógena en ratas y conejos cuando se administró durante el periodo de mayor organogénesis. En el estudio de toxicidad sobre el desarrollo embriofetal de la rata, se observaron malformaciones relacionadas con la ausencia de vejiga urinaria, ausencia de la glándula tiroidea, así como la fusión y la desalineación de los elementos vertebrales torácicos y lumbares (arcos centrales y/o neurales) a todos los niveles de dosis (25, 250 y 1000 mg/kg/día).

En este estudio no se observó toxicidad materna. Por ello, el NOAEL materno fue de 1000 mg/kg/día, y el NOAEL para la toxicidad de desarrollo fue <25 mg/kg/día (con un AUC24h de 34340 ng·h/mL en el día de gestación 17 para la dosis más baja evaluada y la tasa de exposición fue de 85 veces comparada con la dosis clínica de 4 mg). En conejos, pomalidomida a dosis entre los 10 y 250 mg/kg/día produjo malformaciones en el desarrollo embriofetal. Se observaron aumentos de las anomalías cardíacas a todas las dosis con aumentos significativos a 250 mg/kg/día. A dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día se registró un ligero aumento de la pérdida post-implantación y un ligero descenso en el peso del feto. A dosis de 250 mg/kg/día, las malformaciones fetales incluyeron anomalías en las extremidades (extremidades anteriores y posteriores dobladas y/o giradas, ausencia de dígito o dígito libre) y malformaciones esqueléticas asociadas (metacarpiano no osificado, metacarpiano y falange no alineados, ausencia de dígito, falange no osificada y tibia corta no osificada o doblada); dilatación moderada de los ventrículos laterales del cerebro; ubicación anormal de la arteria subclavia derecha; ausencia de los lóbulos intermedios pulmonares; par de riñones desplazados hacia abajo; morfología hepática alterada; ausencia de osificación de la pelvis u osificación incompleta; aumento medio de las costillas torácicas supernumerarias y reducción media de los tarsales osificados.

Además, se observó una ligera reducción en el incremento del peso materno, una reducción significativa de los triglicéridos, y una reducción significativa del peso absoluto y relativo del bazo a dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día. El NOAEL materno fue de 10 mg/kg/día y el NOAEL del desarrollo fue de <10 mg/kg/día (con un AUC24h de 418 ng·h/mL en el día de gestación 19 para la dosis más baja evaluada, similar a la obtenida con una dosis clínica de 4 mg).

Nuevas reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Pomalidomida en combinación con dexametasona Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos han sido los trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo anemia (45,7 %), neutropenia (45,3 %) y trombocitopenia (27 %); trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración, incluyendo fatiga (28,3 %), pirexia (21 %) y edema periférico (13 %); e infecciones e infestaciones incluyendo neumonía (10,7 %). Las reacciones adversas relacionadas con neuropatía periférica fueron notificadas en el 12,3 % de los pacientes y las reacciones adversas de embolismo o tromboembolismo venoso fueron notificadas en el 3,3 % de los pacientes. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes estaban relacionadas con trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo neutropenia

(41,7 %), anemia (27 %) y trombocitopenia (20,7 %); infecciones e infestaciones, incluyendo neumonía (9 %); y trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración, incluyendo fatiga (4,7 %), pirexia (3 %) y edema periférico (1,3 %). La reacción adversa grave notificada con mayor frecuencia fue la neumonía (9,3 %). Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen neutropenia febril (4,0 %), neutropenia (2,0 %), trombocitopenia (1,7 %) y reacciones adversas de TEV (1,7 %).

Se observó que las reacciones adversas tendían a ocurrir con mayor frecuencia dentro de los primeros 2 ciclos de tratamiento con pomalidomida.

Tabla de reacciones adversas

Pomalidomida en combinación con dexametasona En el estudio aleatorizado CC-4047-MM-003, 302 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario fueron expuestos a 4 mg de pomalidomida administrados una vez al día durante 21 días de cada ciclo de 28 días en combinación con una dosis semanal baja de dexametasona.

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con pomalidomida y dexametasona se incluyen a continuación en la Tabla 7, según el sistema de clasificación por órganos y la frecuencia (SOC por sus siglas en inglés) para todas las reacciones adversas (RAM) y para las reacciones adversas de grado 3 o 4.

Las frecuencias de las reacciones adversas son las notificadas en el grupo de pomalidomida más dexametasona del estudio CC-4047-MM-003 (n=302). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de SOC (por sus siglas en inglés) y de frecuencia. Las frecuencias se definen, según las guías actuales, como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); y poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100).

Tabla 7. Todas las reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas en el estudio clínico MM-003 en pacientes tratados con pomalidomida en combinación con dexametasona.

Tabla de reacciones adversas poscomercialización Además de las reacciones adversas anteriores identificadas a partir de los estudios clínicos pivotales, la siguiente Tabla 8 deriva de los datos reunidos a partir de la supervisión poscomercialización.

Las frecuencias se definen, según las guías actuales, como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 8. RAM notificadas en pacientes tratados con pomalidomida durante el uso poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Teratogenicidad

Pomalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida. Talidomida es un principio activo con acción teratogénica conocida en humanos, que causa defectos de nacimiento graves que pueden poner en peligro la vida del niño. Pomalidomida tiene un efecto teratogénico en ratas y conejos cuando se administra durante el periodo de mayor organogénesis (ver las secciones Fertilidad embarazo y Lactancia y Datos preclínicos de seguridad). Si se toma pomalidomida durante el embarazo, se espera un efecto teratogénico de pomalidomida en los seres humanos (ver sección Advertencias y Precauciones: Teratogenicidad).

Neutropenia y trombocitopenia Hasta un 46,8 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron neutropenia (41,7 % de grado 3 o 4). La neutropenia no tuvo como consecuencia la suspensión del tratamiento en ninguno de los pacientes y fue grave en una minoría.

Se notificó neutropenia febril (NF) en el 3,2-6,7 % de los pacientes y fue grave en el 1,8- 4,0 % de los pacientes (ver las secciones Posología, Dosificación y Administración y Advertencias y Precauciones).

Entre un 27,0 % y un 36,7 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron trombocitopenia.

La trombocitopenia fue de grado 3 o 4 en el 20,7-27,3 % de los pacientes, conllevó la suspensión de pomalidomida en un 0,7 % de los pacientes y fue grave en el 0,4-1,7 % de los pacientes (ver las secciones Posología, Dosificación y Administración y Advertencias y Precauciones).

La neutropenia y la trombocitopenia tendieron a ocurrir con mayor frecuencia durante los primeros 2 ciclos de tratamiento con pomalidomida.

Infección La infección fue la toxicidad no hematológica más frecuente.

Entre un 55,0 % y un 80,2 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron infección (entre el 24,0 % y el 30,9 % fueron de grado 3 o 4). Las infecciones notificadas con mayor frecuencia fueron la neumonía y la infección del tracto respiratorio superior. Entre un 2,7 % y un 4,0 % de los pacientes experimentaron mortales (grado 5). Las infecciones conllevaron la suspensión de pomalidomida en el 2,0-2,9 % de los pacientes.

Eventos tromboembólicos La profilaxis con ácido acetilsalicílico (y otros anticoagulantes en pacientes de alto riesgo) fue obligatoria para todos los pacientes participantes en los estudios clínicos. Se recomienda terapia anticoagulante (a no ser que esté contraindicada) (ver sección Advertencias y Precauciones).

Entre un 3,3 % y un 11,5 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron tromboembolismo venoso (TEV) (entre el 1,3 % y el 5,4 % fue de grado 3 o 4). El TEV se notificó como grave en el 1,7-4,3 % de los pacientes, no se notificó ninguna reacción adversa mortal, y se asoció con la suspensión de pomalidomida hasta en un 1,8 % de los pacientes.

Neuropatía periférica

Pomalidomida en combinación con dexametasona Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con neuropatía periférica en curso de grado ≥ 2. El 12,3 % de los pacientes experimentaron neuropatía periférica (un 1,0 % de grado 3 o 4). Ninguna de las neuropatías periféricas se notificó como grave y la neuropatía periférica condujo a la suspensión de la dosis en un 0,3 % de los pacientes (ver sección Advertencias y Precauciones).

Hemorragia Se han notificado trastornos hemorrágicos con pomalidomida, especialmente en pacientes con factores de riesgo tales como medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de hemorragia. Los eventos hemorrágicos incluyen epistaxis, hemorragia intracraneal y hemorragia gastrointestinal.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves Se han notificado angioedema, reacción anafiláctica y reacciones cutáneas graves, incluidas SSJ, NET y síndrome de DRESS, con el uso de pomalidomida. Los pacientes con antecedentes de erupción grave asociada a lenalidomida o talidomida no deben recibir pomalidomida (ver sección Advertencias y Precauciones).

Población pediátrica Las reacciones adversas notificadas en pacientes pediátricos (de 4 a 18 años) con tumores encefálicos recidivantes o progresivos fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de pomalidomida en pacientes adultos (ver sección Farmacodinamia).

Notificación de efectos adversos Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

Para más información acerca del programa de prevención de embarazo comuníquese con safety_colombia@bms.com

Si se produce un embarazo durante el tratamiento debe suspender de inmediato el tratamiento con POMALYST.

Toda sospecha de exposición durante el embarazo a POMALYST debe ser informado al departamento de información médica de Bristol Myers Squibb correo electrónico: infomedicalatam@bms.com. línea telefónica gratuita: 01800-51-81061

Nuevas interacciones:

Efecto de Pomalyst sobre otros medicamentos No se espera que pomalidomida pueda causar interacciones medicamentosas farmacocinéticas clínicamente relevantes debido a la inhibición o inducción de la isoenzima P450, o inhibición de transportadores cuando se administra de forma concomitante con sustratos de estas enzimas o transportadores. No se ha evaluado clínicamente el potencial de estas interacciones medicamentosas, incluyendo el posible impacto de pomalidomida en la farmacocinética de los anticonceptivos orales combinados (Ver sección Advertencias y Precauciones -Teratogenicidad).

Efecto de otros medicamentos sobre Pomalyst Pomalidomida se metaboliza parcialmente por CYP1A2 y CYP3A4/5. También es un sustrato de la glicoproteína P. La administración concomitante de pomalidomida con ketoconazol, inhibidor potente del CYP3A4/5 y de la Gp-P, o con el inductor potente del CYP3A4/5, carbamazepina, no demostró ningún efecto clínicamente relevante a la exposición a pomalidomida. La administración concomitante de pomalidomida con el inhibidor potente del CYP1A2 fluvoxamina en presencia de ketoconazol, incrementó la exposición a pomalidomida en un 107 %, con un intervalo de confianza del 90 % [del 91 % al 124 %], frente a pomalidomida más ketoconazol. En un segundo estudio realizado para evaluar la contribución a los cambios del metabolismo de un inhibidor del CYP1A2 solo, la administración conjunta de fluvoxamina sola con pomalidomida aumentó la exposición media a pomalidomida en un 125 % con un intervalo de confianza del 90 % [del 98 % al 157 %] frente a pomalidomida administrada en monoterapia. Si se administran inhibidores potentes del CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) de forma concomitante con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 %.

Dexametasona La administración concomitante de múltiples dosis de hasta 4 mg de pomalidomida con dexametasona de 20 mg a 40 mg (un inductor leve a moderado de varias enzimas CYP, incluido el CYP3A) en pacientes con mieloma múltiple no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de pomalidomida frente a pomalidomida administrada sola.

Se desconoce el efecto de dexametasona sobre la warfarina. Se aconseja realizar una monitorización rigurosa de la concentración de warfarina durante el tratamiento.

Para información sobre otros medicamentos administrados en combinación con POMALYST, consultar su correspondiente ficha técnica en vigor.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión Septiembre 2023 y la información para prescribir, allegado mediante Radicado 20251155192 anexo 11.

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3.4.1.2 POMALYST ® 3 mg

Expediente: 20113545 Radicado: 20231136281 / 20231272786 / 20251156056 Fecha: 11/06/2025 Interesado: Bristol Myers Squibb de Colombia S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene pomalidomida 3,0 mg

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones: En combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento y recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025003070 emitido mediante Acta No. 28 de 2024 SEMNNIMB numeral 3.4.1.3, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

• Modificación de indicaciones
• Modificación de dosificación / grupo etario
• Modificación de contraindicaciones
• Modificación de precauciones y advertencias
• Modificación de reacciones adversas
• Modificación de interacciones
• Inserto Versión Septiembre 2023, allegado mediante radicado 20251156056
• IPP Versión Septiembre 2023, allegado mediante radicado 20251156056

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231136281 / 20231272786 / 20251156056 se presenta respuesta al Auto No. 2025003070 emitido con base en concepto del Acta No. 28 de 2024 SEMNNIMB numeral 3.4.1.3. para pomalidomida cápsula dura 3 mg (Pomalyst®), en la que se recomendaron diversos requerimientos de calidad y se conceptuó que “la Sala considera que los resultados no muestran un beneficio sustancial en el mejoramiento de la sobrevida global, mientras que los resultados de seguridad indican mayores incidentes de eventos adversos en el brazo PVd, sin que se presenten datos de calidad de vida. La Sala recomienda requerir al interesado para que presente información clínica adicional, incluyendo análisis de calidad de vida, que permita despejar las dudas sobre el balance beneficio-riesgo en la indicación solicitada”.

En la respuesta al Auto, el interesado reconoce que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en sobrevida global y que esto puede ser "esté asociada a muchos factores, incluyendo el uso de terapias posteriores. " Presenta resultados de los análisis de calidad de vida que "... indican que no hay una diferencia significativa en entre ambos grupos de tratamiento y, en consecuencia, la inclusión de pomalidomida al tratamiento con bortezomib y bajas dosis de dexametasona no compromete la calidad de vida de los pacientes ni incrementa las hospitalizaciones".

La Sala considera que los datos finales del estudio OPTIMISMM no despejan la incertidumbre sobre el balance beneficio riesgo de adicionar pomalidomida a bortezomib/dexametasona en pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo incluido lenalidomida; pues si bien, se observa efecto en PFS, DOR y otras variables indirectas, los resultados finales no evidencian efecto en SG ni calidad de vida y se mantiene el incremento de RAM, por tanto, recomienda negar la nueva la indicación y la posología correspondiente solictadas: “Pomalyst en combinación con bortezomib y dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo, incluyendo lenalidomida”.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas con la siguiente información: Indicaciones:

Pomalyst en combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento o recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

Nueva dosificación / grupo etario:

El tratamiento debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple.

La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio (ver sección Advertencias y precauciones).

Posología

Pomalidomida en combinación con dexametasona La dosis inicial recomendada es de 4 mg de Pomalyst una vez al día por vía oral, en los días del 1 al 21 de cada ciclo de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

El tratamiento de pomalidomida en combinación con dexametasona se debe administrar hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Interrupción o modificación de la dosis de pomalidomida Para iniciar un nuevo ciclo de pomalidomida, el recuento de neutrófilos debe ser ≥1 x 109/L y el recuento de plaquetas debe ser ≥ 50 x 109/L.

Las instrucciones para la interrupción o reducción de la dosis por reacciones adversas relacionadas con pomalidomida se indican en la Tabla 3 y los niveles de dosis se definen en la Tabla 4 a continuación:

Tabla 3. Instrucciones para la modificación de la dosis de pomalidomida∞

∞Las instrucciones para la modificación de la dosis de esta tabla son aplicables a pomalidomida en combinación con dexametasona. *En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento. **RAN – Recuento absoluto de neutrófilos; ***CBC- Hemograma completo 5

Tabla 4. Reducción de la dosis de pomalidomida∞

∞La reducción de la dosis de esta tabla es aplicable a pomalidomida en combinación con dexametasona.

Si la reacción adversa ocurre tras disminuciones de la dosis a 1 mg, entonces debe suspenderse el tratamiento con este medicamento.

Inhibidores potentes del CYP1A2 Si se administran inhibidores potentes del CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) de forma concomitante con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 % (ver las secciones Interacciones Medicamentosas y Propiedades Farmacocinéticas).

Interrupción o modificación de la dosis de dexametasona Las instrucciones sobre la modificación de la dosis por reacciones adversas relacionadas con dexametasona se indican en la Tabla 5. Las instrucciones sobre la reducción de la dosis por reacciones adversas relacionadas con dexametasona se indican en la Tabla 6 a continuación. Sin embargo, será cada médico quien decida si se debe interrumpir o reanudar la dosis, de acuerdo con la ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) en vigor.

Tabla 5. Instrucciones para la modificación de la dosis de dexametasona

Si la recuperación de las toxicidades tarda más de 14 días, la dosis de dexametasona se reanudará a un nivel de dosis menor que la dosis anterior.

Tabla 6. Reducción de la dosis de dexametasona

La dexametasona se debe suspender si el paciente es incapaz de tolerar 10 mg si es ≤ 75 años u 8 mg si es > 75 años.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Pomalidomida en combinación con dexametasona No se requiere ningún ajuste de dosis de pomalidomida.

En pacientes de > 75 años, la dosis inicial de dexametasona es de:

• 20 mg una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días.

Insuficiencia hepática Los pacientes con una concentración sérica de bilirrubina total > 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad) se excluyeron de los estudios clínicos. La insuficiencia hepática tiene un efecto modesto sobre la farmacocinética de pomalidomida (ver sección Propiedades Farmacocinéticas). No se requiere ajustar la dosis inicial de pomalidomida en pacientes con insuficiencia hepática según definen los criterios de Child-Pugh.

Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática deben ser monitorizados cuidadosamente por si presentan reacciones adversas y se debe reducir la dosis o suspender la administración de pomalidomida según sea necesario.

Insuficiencia renal No se requiere ningún ajuste de dosis de pomalidomida en los pacientes con insuficiencia renal. Los días de hemodiálisis, los pacientes deben tomar la dosis de pomalidomida después de la hemodiálisis.

Población pediátrica No hay un uso relevante de pomalidomida en niños de 0 a 17 años para la indicación de mieloma múltiple.

Fuera de sus indicaciones autorizadas, pomalidomida se ha estudiado en niños de 4 a 18 años con tumores encefálicos recidivantes o progresivos, sin embargo, los resultados de los estudios no permitieron concluir que los beneficios compensen los riesgos de ese uso.

Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones Reacciones Adversas, Farmacodinamia y Propiedades Farmacocinéticas.

Forma de administración Vía oral.

Pomalyst debe tomarse a la misma hora cada día. Las cápsulas no deben abrirse, romperse ni masticarse (ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones) Este medicamento debe tomarse entero, preferiblemente con agua, con o sin alimentos. Si el paciente olvida tomar una dosis de pomalidomida un día, debe entonces tomar la próxima dosis al día siguiente a la hora habitual. Los pacientes no deben ajustar la dosis para compensar una dosis olvidada en días anteriores.

Se recomienda presionar sólo un extremo de la cápsula para sacarla del blíster, reduciendo de ese modo el riesgo de que se deforme o se rompa.

Nuevas contraindicaciones:

• Embarazo.
• Mujeres con potencial reproductivo, a menos que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo (Ver secciones Advertencias y Precauciones; Fertilidad, Embarazo y Lactancia).
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Para información sobre otros medicamentos administrados en combinación con Pomalyst, consultar su correspondiente ficha técnica en vigor.

Nuevas precauciones y advertencias:

Teratogenicidad Pomalidomida no debe tomarse durante el embarazo ya que es esperable un efecto teratogénico. Pomalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida. Talidomida es un teratógeno conocido en humanos, que causa defectos congénitos de nacimiento graves que pueden poner en peligro la vida del niño. Pomalidomida tiene un efecto teratogénico en ratas y conejos cuando se administra durante el periodo de mayor organogénesis (Ver sección Datos preclínicos de seguridad).

Todas las pacientes deben cumplir las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo a menos que exista evidencia fiable de que la paciente no tiene potencial reproductivo

Criterios para mujeres que no tienen potencial reproductivo Se considera que una mujer que sea paciente o bien pareja de un paciente varón no tiene potencial reproductivo si cumple como mínimo con uno de los siguientes criterios:

• Edad ≥50 años y con amenorrea natural durante ≥1 año*.

• Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista. • Salpingooforectomía bilateral o histerectomía previas. • Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

*La amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico o durante la lactancia no descarta el potencial reproductivo.

Asesoramiento En mujeres con potencial reproductivo, pomalidomida está contraindicada a menos que la paciente cumpla todas las condiciones que se indican a continuación:

• Comprende el riesgo teratogénico esperado para el feto.
• Comprende la necesidad de utilizar dos (2) métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, desde al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la duración completa del mismo y durante, al menos 4 semanas después de finalizarlo.
• Incluso si una mujer con potencial reproductivo tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz.
• Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.
• Está informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad de consultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de embarazo.
• Comprende la necesidad de comenzar a utilizar métodos anticonceptivos desde al menos 4 semanas antes que se le prescriba pomalidomida y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.
• Comprende la necesidad de realizar pruebas de embarazo dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia y acepta hacérselas cada 4 semanas en mujeres con ciclos menstruales regulares o cada 2 semanas en mujeres con ciclos menstruales irregulares.
• Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso de pomalidomida.

El médico prescriptor debe comprobar que, en el caso de las mujeres con potencial reproductivo:

• La paciente cumple las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo.
• La paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente.

En el caso de pacientes varones que toman pomalidomida, los datos farmacocinéticos han demostrado que pomalidomida está presente en el semen humano durante el tratamiento.

Como medida de precaución, y teniendo en cuenta las poblaciones especiales con un tiempo de eliminación potencialmente prolongado, como la insuficiencia hepática, todos los pacientes varones que tomen pomalidomida deben cumplir los siguientes requisitos:

• Comprende el riesgo teratogénico esperado si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con potencial reproductivo.
• Comprende la necesidad del uso de preservativos de látex o sintético si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con potencial reproductivo, durante todo el tratamiento durante la interrupción de la administración, y hasta las 4 semanas posteriores a finalizar/discontinuar del tratamiento. Los varones vasectomizados deben utilizar preservativos de látex o sintético si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo ya que la pomalidomida puede estar presente en el semen aún en ausencia de espermatozoides.
• Comprende que si su pareja queda embarazada mientras él está tomando pomalidomida, durante las interrupciones del tratamiento, o durante las 4 semanas posteriores a la suspensión del tratamiento con pomalidomida, debe informar inmediatamente a su médico y es recomendable derivar a su pareja a un médico especialista o con experiencia en teratología para su evaluación y asesoramiento.

Anticoncepción Las mujeres con potencial reproductivo deben comprometerse a mantener una abstinencia sexual absoluta y continua, que será confirmada mensualmente o al uso de dos (2) métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente: una forma altamente efectiva de anticoncepción: ligadura de trompas, DIU, hormonal (píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos vaginales, implantes) o vasectomía de la pareja y 1 método anticonceptivo eficaz adicional: preservativo de látex o sintético, diafragma o capuchón cervical. La anticoncepción debe comenzar desde 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, y continuar durante el tratamiento, durante las interrupciones del tratamiento y hasta al menos 4 semanas después de discontinuar el tratamiento con pomalidomida. La anticoncepción segura está indicada incluso cuando ha habido un historial de infertilidad, a menos que sea consecuencia de una histerectomía. Si la paciente no utiliza dos (2) métodos anticonceptivos eficaces, debe ser derivada a un profesional de la Salud debidamente capacitado con objeto de que reciba asesoramiento para empezar a utilizar métodos anticonceptivos.

Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes con mieloma múltiple que toman pomalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso concomitante de anticonceptivos orales combinados (ver también sección Interacciones Medicamentosas). Si una paciente está tomando anticonceptivos orales combinados, debe cambiar a uno de los métodos anticonceptivos eficaces enumerados anteriormente. El riesgo de tromboembolismo venoso se mantiene durante un periodo de 4 a 6 semanas después de suspender el tratamiento con anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los anticonceptivos esteroideos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante con dexametasona (ver sección Interacciones Medicamentosas).

Los dispositivos intrauterinos y los sistemas de liberación intrauterinos de levonorgestrel se asocian con un mayor riesgo de infección en el momento de la colocación y con hemorragia vaginal irregular. En especial en las pacientes con neutropenia debe considerarse el uso profiláctico de antibióticos.

La colocación de dispositivos intrauterinos de liberación de cobre no está recomendada, debido al potencial riesgo de infección en el momento de su colocación y a la pérdida de sangre menstrual, que pueden suponer un peligro para las pacientes con neutropenia grave o trombocitopenia grave.

Pruebas de embarazo Las mujeres con potencial reproductivo deben efectuarse pruebas de embarazo con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml y realizarse dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia y bajo supervisión médica y conforme a la práctica habitual, tal como se explica a continuación. Este requisito incluye a las mujeres con potencial reproductivo que practican una abstinencia sexual absoluta y continua. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación deben realizarse el mismo día.

Pomalidomida se debe dispensar a las mujeres con potencial reproductivo en un plazo de siete días tras la prescripción.

Antes de iniciar el tratamiento Debe efectuarse una prueba de embarazo bajo supervisión médica dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia, siempre que la paciente haya estado usando dos (2) métodos anticonceptivos eficaces durante 4 semanas antes de iniciar el tratamiento. La prueba debe garantizar que la paciente no esté embarazada cuando inicie el tratamiento con pomalidomida.

Seguimiento y finalización del tratamiento Una vez que el tratamiento ha comenzado y durante las interrupciones del tratamiento, las pruebas de embarazo para mujeres con potencial reproductivo deben realizarse cada 4 semanas en mujeres con ciclos menstruales regulares o cada 2 semanas en mujeres con ciclos menstruales irregulares bajo supervisión médica, y realizar otra al menos 4 semanas después de la finalización del tratamiento. Estas pruebas de embarazo deben efectuarse dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia.

Se deben realizar pruebas de embarazo y asesoramiento si una paciente no tiene su período o si hay alguna anomalía en su sangrado menstrual. El tratamiento con POMALYST debe suspenderse durante esta evaluación.

Precauciones adicionales Se debe indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan las cápsulas sin usar al final del tratamiento.

Los pacientes no deben donar sangre, durante el tratamiento (incluido durante las interrupciones de tratamiento) ni durante 4 semanas después de la discontinuación del tratamiento con pomalidomida.

Los pacientes masculinos no deben donar semen o esperma durante el tratamiento incluido durante las interrupciones del tratamiento) ni durante 4 semanas después de la finalización/discontinuación del tratamiento con pomalidomida.

Los profesionales sanitarios y cuidadores se deben poner guantes desechables cuando manipulen el blíster o la cápsula. Las mujeres embarazadas o que sospechen que puedan estarlo no deben manipular el blíster ni la cápsula (ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones).

Material educativo, restricciones de prescripción y dispensación Con objeto de ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal a pomalidomida, el Titular de la Autorización de Comercialización distribuirá material educativo a los profesionales sanitarios, destinado a reforzar las advertencias acerca de la teratogenicidad esperada de pomalidomida y a proporcionar asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y sobre la necesidad de realizar pruebas de embarazo. El médico prescriptor debe informar a los pacientes, varones y mujeres, acerca del riesgo teratogénico esperado y de las estrictas medidas de prevención de embarazo, especificadas en el Programa de Prevención de Embarazo, así como proporcionar a los pacientes el material educativo del paciente apropiado y el formulario de acuerdo Paciente-Médico. Las prescripciones deben tener una cantidad máxima de tratamiento para 4 semanas.

Eventos hematológicos La reacción adversa hematológica de Grado 3 o 4 notificada con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario fue la neutropenia, seguido de anemia y trombocitopenia. Se debe monitorizar a los pacientes en busca de posibles reacciones adversas hematológicas, especialmente neutropenia. Se debe advertir a los pacientes que informen rápidamente acerca de los episodios febriles que presenten. Los médicos deben estar atentos a los signos de hemorragia en los pacientes, incluyendo epistaxis, especialmente en el caso de medicación concomitante conocida por aumentar el riesgo de sangrado (ver sección Reacciones Adversas). Debe efectuarse a los pacientes un hemograma completo semanal en el momento basal, durante las primeras 8 semanas y después mensualmente. Puede ser necesaria una modificación de la dosis (ver sección Posología, Dosificación y Administración). Los pacientes pueden requerir el uso de hemoderivados y/o factores de crecimiento.

Eventos tromboembólicos Se han observado eventos tromboembólicos venosos (predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y eventos trombóticos arteriales (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en pacientes tratados con pomalidomida combinación con dexametasona. Los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluida una trombosis previa, deben estar estrechamente monitorizados. Se deben tomar medidas para intentar minimizar todos los factores de riesgo modificables (p. ej. tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). Se aconseja a médicos y pacientes que estén atentos a los signos y síntomas de tromboembolismo. Se debe advertir a los pacientes que soliciten atención médica si presentan síntomas como respiración entrecortada, dolor torácico o edema de las extremidades. Es recomendable el uso de terapia anticoagulante (si no está contraindicada), como el ácido acetilsalicílico, warfarina, heparina o clopidogrel, especialmente en pacientes con factores de riesgo trombótico adicionales. Después de una cuidadosa evaluación de los factores de riesgo subyacentes del paciente individual, se debe tomar una decisión respecto al uso de medidas profilácticas. En los estudios clínicos los pacientes recibieron ácido aceltilsalicílico profiláctico o terapia antitrombótica alternativa. El uso de agentes eritropoyéticos conlleva un riesgo de eventos trombóticos incluyendo tromboembolismo.

Por lo tanto, deben emplearse con precaución los agentes eritropoyéticos, así como otros agentes que puedan aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos.

Trastornos tiroideos Se han notificado casos de hipotiroidismo. Se recomienda un control óptimo de las comorbilidades que afectan a la función tiroidea antes de comenzar el tratamiento. Se recomienda una monitorización basal y continua de la función tiroidea.

Neuropatía periférica Se excluyó de los estudios clínicos con pomalidomida a los pacientes con neuropatía periférica en curso de Grado ≥2. Se deben adoptar las precauciones adecuadas al considerar el tratamiento de estos pacientes con pomalidomida.

Disfunción cardíaca significativa Se excluyó de los estudios clínicos con pomalidomida a los pacientes con una disfunción cardíaca significativa (insuficiencia cardíaca congestiva [Clase III o IV de la NY Heart Association]; infarto de miocardio dentro de los 12 meses desde el inicio del estudio; angina de pecho inestable o mal controlada). Se han notificado acontecimientos de insuficiencia cardiaca, que incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar y fibrilación auricular (ver sección Reacciones Adversas), especialmente en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente o factores de riesgo cardiacos. Se deben adoptar las precauciones adecuadas al considerar el tratamiento de estos pacientes con pomalidomida, incluido el control periódico para detectar la presencia de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.

Síndrome de lisis tumoral Los pacientes con mayor riesgo de sufrir un síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una carga tumoral elevada antes del tratamiento. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes y se deben adoptar las precauciones adecuadas.

Segundas neoplasias malignas primarias Se han notificado segundas neoplasias malignas primarias, como cáncer de piel no melanoma, en pacientes en tratamiento con pomalidomida (ver sección Reacciones Adversas). Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento, utilizando pruebas estándar de detección de cáncer por si aparecieran segundas neoplasias malignas primarias e instaurar el tratamiento indicado.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves Se han notificado angioedema, reacción anafiláctica (ver sección Reacciones Adversas) y reacciones dermatológicas graves incluyendo SJS, TEN y DRESS con el uso de pomalidomida. Los médicos deben informar a los pacientes acerca de los signos y síntomas de estas reacciones y se les debe pedir que busquen atención médica inmediatamente si desarrollan estos síntomas. Se debe interrumpir el tratamiento con pomalidomida en el caso de erupción exfoliativa o ampollosa, o si se sospecha SJS, TEN o DRESS, y no se debe reanudar después de la interrupción de estas reacciones. Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves asociadas a talidomida o lenalidomida. Estos pacientes pueden presentar un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad y no deben tomar pomalidomida. Se debe considerar la interrupción o suspensión de pomalidomida si se presenta exantema de Grado 2 o 3. Se debe suspender definitivamente el tratamiento con pomalidomida si se presenta angioedema y reacción anafiláctica.

Mareo y confusión Se han notificado mareo y estados de confusión con pomalidomida. Los pacientes deben evitar las situaciones en que el mareo o la confusión puedan representar un problema y no tomar otros medicamentos que puedan causar mareo o confusión sin solicitar antes consejo médico.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) Se han observado EPI y acontecimientos asociados que incluyen casos de neumonitis con pomalidomida. Se debe realizar una evaluación cuidadosa de los pacientes que presenten un inicio repentino o empeoramiento inexplicable de los síntomas pulmonares para descartar la EPI. Se debe interrumpir la administración de pomalidomida durante la investigación de estos síntomas y, si se confirma la EPI, debe iniciarse un tratamiento adecuado. Únicamente se debe reanudar pomalidomida después de una evaluación exhaustiva de los beneficios y los riesgos.

Trastornos hepáticos Se han observado concentraciones notablemente elevadas de alanina aminotransferasa y bilirrubina en los pacientes tratados con pomalidomida (ver sección Reacciones Adversas). Se han notificado también casos de hepatitis que provocaron la suspensión de pomalidomida. Se recomienda controlar periódicamente la función hepática durante los primeros 6 meses de tratamiento con pomalidomida y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado.

Infecciones Se han notificado rara vez casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes en tratamiento con pomalidomida combinado con dexametasona que habían sido previamente infectados por el virus de la hepatitis B (VHB). Algunos de estos casos han evolucionado a fallo hepático agudo, dando lugar a la suspensión de pomalidomida. Se debe determinar el estado del virus de la hepatitis B antes de iniciar el tratamiento con pomalidomida. Se recomienda que los pacientes que den un resultado positivo en la prueba de infección por VHB se pongan en contacto con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Se debe tener precaución cuando se administre pomalidomida en combinación con dexametasona en pacientes previamente infectados por el VHB, incluidos los pacientes anti-Bc positivos, pero con HBsAg negativos. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes para detectar signos y síntomas de infección activa por el VHB durante todo el tratamiento.

Aumento de la mortalidad en pacientes con Mieloma Múltiple cuando se agrega Pembrolizumab al tratamiento con análogos de la talidomida y dexametasona.

En dos estudios clínicos aleatorizados en pacientes con mieloma múltiple, el agregado de pembrolizumab al análogo de la talidomida y dexametasona, uso para el cual los bloqueadores de anticuerpos PD-1 o PD-L1 no están indicados, resultó en aumento de la mortalidad. El tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple con anticuerpos bloqueadores de PD-1 o PD-L1 en combinación con análogos de talidomida más dexametasona no se recomienda fuera de estudios clínicos.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, algunos de ellos mortales, con pomalidomida. La LMP se notificó entre varios meses y varios años después del comienzo del tratamiento con pomalidomida. En general, los casos se han notificado en pacientes que recibían dexametasona concomitante o que habían recibido tratamiento previo con otra quimioterapia inmunosupresora. Los médicos deben vigilar a los pacientes a intervalos regulares y tener en cuenta la LMP en el diagnóstico diferencial en los pacientes con síntomas neurológicos nuevos o que hayan empeorado y con signos o síntomas cognitivos o conductuales. También se debe aconsejar a los pacientes que informen a su pareja o a sus cuidadores sobre su tratamiento, ya que pueden notar síntomas de los que el propio paciente no sea consciente.

La evaluación de la LMP debe basarse en una exploración neurológica, una resonancia magnética del cerebro y un análisis de líquido cefalorraquídeo en busca de ADN del virus JC (VJC) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o una biopsia cerebral con análisis de VJC. Un resultado negativo en la PCR del VJC no descarta la LMP. Puede estar justificado continuar con el seguimiento y la evaluación si no es posible establecer un diagnóstico alternativo.

Si se sospecha la existencia de una LMP, se debe interrumpir el tratamiento hasta que se haya descartado la LMP. Si se confirma la LMP, se debe suspende definitivamente la administración de pomalidomida.

Contenido de sodio Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, es decir, está esencialmente “exento de sodio”.

Para información sobre otros medicamentos administrados en combinación con POMALYST, consultar su correspondiente ficha técnica en vigor.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Pomalyst sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Se han notificado casos de fatiga, disminución del nivel de conciencia, confusión y mareo relacionados con el uso de pomalidomida. Si notan estos efectos, se debe advertir a los pacientes de que no deben conducir automóviles, utilizar máquinas o realizar cualquier actividad peligrosa durante su tratamiento con pomalidomida.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Mujeres con potencial reproductivo / Anticonceptivos en varones y mujeres Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar dos (2) métodos anticonceptivos efectivos. Si una mujer tratada con pomalidomida queda embarazada, se debe suspender el tratamiento y derivar a la paciente a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y asesoramiento. Si un paciente varón toma pomalidomida y su pareja queda embarazada, se recomienda derivar a la mujer a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y asesoramiento. Pomalidomida está presente en el semen humano. Como medida de precaución, todos los pacientes varones que tomen pomalidomida deben usar preservativos de látex o sintético durante todo el tratamiento, durante la interrupción de la administración y hasta 4 semanas después del final del tratamiento, si su pareja está embarazada o tiene potencial reproductivo (Ver secciones Contraindicaciones; Advertencias y Precauciones).

Embarazo Se espera un efecto teratogénico de pomalidomida en humanos. Pomalidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres con potencial reproductivo, a menos que se cumplan todas las condiciones para la prevención del embarazo (Ver secciones Contraindicaciones; Advertencias y Precauciones).

Lactancia Se desconoce si pomalidomida se excreta en la leche materna. Se detectó la presencia de pomalidomida en la leche de ratas que estaban siendo amamantadas tras administrar el medicamento a la madre. Debido a las posibles reacciones adversas en lactantes asociadas a pomalidomida, se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o suspender el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad Se sabe que pomalidomida tiene un efecto negativo sobre la fertilidad y que es teratogénica en los animales. Tras su administración a conejas preñadas, pomalidomida atravesó la placenta y se detectó en la sangre fetal (Ver Sección Datos preclínicos de seguridad).

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS Y FERTILIDAD

Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios de toxicidad de dosis repetidas La administración crónica de pomalidomida en ratas en dosis de 50, 250 y 1000 mg/kg/día durante 6 meses fue bien tolerada. No se detectó ningún efecto adverso hasta los 1000 mg/kg/día (una tasa de exposición 175 veces más elevada que la dosis clínica de 4 mg).

Se evaluó pomalidomida en monos en estudios de dosis repetidas de hasta 9 meses de duración. En estos estudios, los monos mostraron una mayor sensibilidad a los efectos de pomalidomida que las ratas. Las toxicidades primarias observadas en monos estuvieron relacionadas con los sistemas hematopoyético/linforreticular. En el estudio de 9 meses en monos con dosis de 0,05, 0,1 y 1 mg/kg/día se observó morbilidad y eutanasia temprana de 6 animales a dosis de 1 mg/kg/día que fueron atribuidas a los efectos inmunosupresores (infección por estafilococos, reducción de los linfocitos en sangre periférica, inflamación crónica del intestino grueso, reducción histológica de los linfocitos e hipocelularidad de la médula ósea) a exposiciones elevadas de pomalidomida (15 veces la tasa de exposición comparada con una dosis clínica de 4 mg). Dichos efectos inmunosupresores provocaron la eutanasia temprana de 4 monos debido a su mal estado de salud (heces líquidas, inapetencia, ingesta de alimentos reducida y pérdida de peso); la evaluación histopatológica de estos animales demostró inflamación crónica del intestino grueso y atrofia vellosa del intestino delgado. Se observó infección por estafilococos en 4 monos; 3 de éstos respondieron al tratamiento con antibióticos y uno murió sin tratamiento. Además, resultados consistentes con la leucemia mielógena aguda llevaron a la eutanasia de un mono; las observaciones clínicas y la patología clínica y/o alteraciones de la médula ósea observadas en este animal eran consistentes con inmunosupresión. La proliferación mínima o leve en los conductos biliares con incrementos asociados de la ALP y de la GGT también se observaron a dosis de 1 mg/kg/día. La evaluación de los animales recuperados indicó que todos los resultados relacionados con el tratamiento eran reversibles a las 8 semanas del cese de la administración, excepto la proliferación de los conductos biliares intrahepáticos observada en 1 animal en el grupo de 1 mg/kg/día.

El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 0,1 mg/kg/día (una tasa de exposición relativa de 0,5 veces comparada con la dosis clínica de 4 mg).

Genotoxicidad/carcinogenicidad Pomalidomida no resultó mutagénica en los ensayos de mutaciones bacterianas y de los mamíferos, y no indujo aberraciones cromosómicas en los linfocitos de sangre periférica en humanos, así como tampoco a la formación de micronúcleos en eritrocitos policromáticos en la médula ósea de ratas a las que les fueron administradas dosis de hasta 2000 mg/kg/día. No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Fertilidad y desarrollo embrionario temprano En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, se administró pomalidomida a los machos y las hembras a dosis de 25, 250 y 1000 mg/kg/día. El examen uterino en el día de gestación 13 mostró una reducción de la cantidad media de embriones viables y un aumento en la pérdida post-implantación con todos los niveles de dosis. Por consiguiente, el NOAEL en estos eventos observados fue <25 mg/kg/día (con un AUC24h de 39960 ng·h/mL (nanogramo por hora/mililitros) para la dosis más baja evaluada y una tasa de exposición 99 veces relativa a la dosis clínica de 4 mg). Cuando los machos tratados en este estudio fueron apareados con hembras no tratadas, todos los parámetros uterinos fueron comparables a los controles. Según estos resultados, los efectos observados fueron atribuidos al tratamiento de las hembras.

Desarrollo embriofetal

Pomalidomida resultó ser teratógena en ratas y conejos cuando se administró durante el periodo de mayor organogénesis. En el estudio de toxicidad sobre el desarrollo embriofetal de la rata, se observaron malformaciones relacionadas con la ausencia de vejiga urinaria, ausencia de la glándula tiroidea, así como la fusión y la desalineación de los elementos vertebrales torácicos y lumbares (arcos centrales y/o neurales) a todos los niveles de dosis (25, 250 y 1000 mg/kg/día).

En este estudio no se observó toxicidad materna. Por ello, el NOAEL materno fue de 1000 mg/kg/día, y el NOAEL para la toxicidad de desarrollo fue <25 mg/kg/día (con un AUC24h de 34340 ng·h/mL en el día de gestación 17 para la dosis más baja evaluada y la tasa de exposición fue de 85 veces comparada con la dosis clínica de 4 mg). En conejos, pomalidomida a dosis entre los 10 y 250 mg/kg/día produjo malformaciones en el desarrollo embriofetal. Se observaron aumentos de las anomalías cardíacas a todas las dosis con aumentos significativos a 250 mg/kg/día. A dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día se registró un ligero aumento de la pérdida post-implantación y un ligero descenso en el peso del feto. A dosis de 250 mg/kg/día, las malformaciones fetales incluyeron anomalías en las extremidades (extremidades anteriores y posteriores dobladas y/o giradas, ausencia de dígito o dígito libre) y malformaciones esqueléticas asociadas (metacarpiano no osificado, metacarpiano y falange no alineados, ausencia de dígito, falange no osificada y tibia corta no osificada o doblada); dilatación moderada de los ventrículos laterales del cerebro; ubicación anormal de la arteria subclavia derecha; ausencia de los lóbulos intermedios pulmonares; par de riñones desplazados hacia abajo; morfología hepática alterada; ausencia de osificación de la pelvis u osificación incompleta; aumento medio de las costillas torácicas supernumerarias y reducción media de los tarsales osificados.

Además, se observó una ligera reducción en el incremento del peso materno, una reducción significativa de los triglicéridos, y una reducción significativa del peso absoluto y relativo del bazo a dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día. El NOAEL materno fue de 10 mg/kg/día y el NOAEL del desarrollo fue de <10 mg/kg/día (con un AUC24h de 418 ng·h/mL en el día de gestación 19 para la dosis más baja evaluada, similar a la obtenida con una dosis clínica de 4 mg).

Nuevas reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Pomalidomida en combinación con dexametasona Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos han sido los trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo anemia (45,7 %), neutropenia (45,3 %) y trombocitopenia (27 %); trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración, incluyendo fatiga (28,3 %), pirexia (21 %) y edema periférico (13 %); e infecciones e infestaciones incluyendo neumonía (10,7 %). Las reacciones adversas relacionadas con neuropatía periférica fueron notificadas en el 12,3 % de los pacientes y las reacciones adversas de embolismo o tromboembolismo venoso fueron notificadas en el 3,3 % de los pacientes. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes estaban relacionadas con trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo neutropenia

(41,7%), anemia (27%) y trombocitopenia (20,7%); infecciones e infestaciones, incluyendo neumonía (9%); y trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración, incluyendo fatiga (4,7%), pirexia (3 %) y edema periférico (1,3%). La reacción adversa grave notificada con mayor frecuencia fue la neumonía (9,3 %). Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen neutropenia febril (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) y reacciones adversas de TEV (1,7%).

Se observó que las reacciones adversas tendían a ocurrir con mayor frecuencia dentro de los primeros 2 ciclos de tratamiento con pomalidomida.

Tabla de reacciones adversas

Pomalidomida en combinación con dexametasona En el estudio aleatorizado CC-4047-MM-003, 302 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario fueron expuestos a 4 mg de pomalidomida administrados una vez al día durante 21 días de cada ciclo de 28 días en combinación con una dosis semanal baja de dexametasona.

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con pomalidomida y dexametasona se incluyen a continuación en la Tabla 7, según el sistema de clasificación por órganos y la frecuencia (SOC por sus siglas en inglés) para todas las reacciones adversas (RAM) y para las reacciones adversas de grado 3 o 4.

Las frecuencias de las reacciones adversas son las notificadas en el grupo de pomalidomida más dexametasona del estudio CC-4047-MM-003 (n=302). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de SOC (por sus siglas en inglés) y de frecuencia. Las frecuencias se definen, según las guías actuales, como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); y poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100).

Tabla 7. Todas las reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas en el estudio clínico MM-003 en pacientes tratados con pomalidomida en combinación con dexametasona.

Tabla de reacciones adversas poscomercialización Además de las reacciones adversas anteriores identificadas a partir de los estudios clínicos pivotales, la siguiente Tabla 8 deriva de los datos reunidos a partir de la supervisión poscomercialización.

Las frecuencias se definen, según las guías actuales, como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 8. RAM notificadas en pacientes tratados con pomalidomida durante el uso poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Teratogenicidad

Pomalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida. Talidomida es un principio activo con acción teratogénica conocida en humanos, que causa defectos de nacimiento graves que pueden poner en peligro la vida del niño. Pomalidomida tiene un efecto teratogénico en ratas y conejos cuando se administra durante el periodo de mayor organogénesis (ver las secciones Fertilidad embarazo y Lactancia y Datos preclínicos de seguridad). Si se toma pomalidomida durante el embarazo, se espera un efecto teratogénico de pomalidomida en los seres humanos (ver sección Advertencias y Precauciones: Teratogenicidad).

Neutropenia y trombocitopenia Hasta un 46,8 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron neutropenia (41,7 % de grado 3 o 4). La neutropenia no tuvo como consecuencia la suspensión del tratamiento en ninguno de los pacientes y fue grave en una minoría.

Se notificó neutropenia febril (NF) en el 3,2-6,7 % de los pacientes y fue grave en el 1,8- 4,0 % de los pacientes (ver las secciones Posología, Dosificación y Administración y Advertencias y Precauciones).

Entre un 27,0 % y un 36,7 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron trombocitopenia.

La trombocitopenia fue de grado 3 o 4 en el 20,7-27,3 % de los pacientes, conllevó la suspensión de pomalidomida en un 0,7 % de los pacientes y fue grave en el 0,4-1,7 % de los pacientes (ver las secciones Posología, Dosificación y Administración y Advertencias y Precauciones).

La neutropenia y la trombocitopenia tendieron a ocurrir con mayor frecuencia durante los primeros 2 ciclos de tratamiento con pomalidomida.

Infección La infección fue la toxicidad no hematológica más frecuente.

Entre un 55,0 % y un 80,2 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron infección (entre el 24,0 % y el 30,9 % fueron de grado 3 o 4). Las infecciones notificadas con mayor frecuencia fueron la neumonía y la infección del tracto respiratorio superior. Entre un 2,7 % y un 4,0 % de los pacientes experimentaron mortales (grado 5). Las infecciones conllevaron la suspensión de pomalidomida en el 2,0-2,9 % de los pacientes.

Eventos tromboembólicos La profilaxis con ácido acetilsalicílico (y otros anticoagulantes en pacientes de alto riesgo) fue obligatoria para todos los pacientes participantes en los estudios clínicos. Se recomienda terapia anticoagulante (a no ser que esté contraindicada) (ver sección Advertencias y Precauciones).

Entre un 3,3 % y un 11,5 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron tromboembolismo venoso (TEV) (entre el 1,3 % y el 5,4 % fue de grado 3 o 4). El TEV se notificó como grave en el 1,7-4,3 % de los pacientes, no se notificó ninguna reacción adversa mortal, y se asoció con la suspensión de pomalidomida hasta en un 1,8 % de los pacientes.

Neuropatía periférica

Pomalidomida en combinación con dexametasona Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con neuropatía periférica en curso de grado ≥ 2. El 12,3 % de los pacientes experimentaron neuropatía periférica (un 1,0 % de grado 3 o 4). Ninguna de las neuropatías periféricas se notificó como grave y la neuropatía periférica condujo a la suspensión de la dosis en un 0,3 % de los pacientes (ver sección Advertencias y Precauciones).

Hemorragia Se han notificado trastornos hemorrágicos con pomalidomida, especialmente en pacientes con factores de riesgo tales como medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de hemorragia. Los eventos hemorrágicos incluyen epistaxis, hemorragia intracraneal y hemorragia gastrointestinal.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves Se han notificado angioedema, reacción anafiláctica y reacciones cutáneas graves, incluidas SSJ, NET y síndrome de DRESS, con el uso de pomalidomida. Los pacientes con antecedentes de erupción grave asociada a lenalidomida o talidomida no deben recibir pomalidomida (ver sección Advertencias y Precauciones).

Población pediátrica Las reacciones adversas notificadas en pacientes pediátricos (de 4 a 18 años) con tumores encefálicos recidivantes o progresivos fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de pomalidomida en pacientes adultos (ver sección Farmacodinamia).

Notificación de efectos adversos Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

Para más información acerca del programa de prevención de embarazo comuníquese con safety_colombia@bms.com

Si se produce un embarazo durante el tratamiento debe suspender de inmediato el tratamiento con POMALYST.

Toda sospecha de exposición durante el embarazo a POMALYST debe ser informado al departamento de información médica de Bristol Myers Squibb correo electrónico: infomedicalatam@bms.com. línea telefónica gratuita: 01800-51-81061

Nuevas interacciones:

Efecto de Pomalyst sobre otros medicamentos No se espera que pomalidomida pueda causar interacciones medicamentosas farmacocinéticas clínicamente relevantes debido a la inhibición o inducción de la isoenzima P450, o inhibición de transportadores cuando se administra de forma concomitante con sustratos de estas enzimas o transportadores. No se ha evaluado clínicamente el potencial de estas interacciones medicamentosas, incluyendo el posible impacto de pomalidomida en la farmacocinética de los anticonceptivos orales combinados (Ver sección Advertencias y Precauciones -Teratogenicidad).

Efecto de otros medicamentos sobre Pomalyst Pomalidomida se metaboliza parcialmente por CYP1A2 y CYP3A4/5. También es un sustrato de la glicoproteína P. La administración concomitante de pomalidomida con ketoconazol, inhibidor potente del CYP3A4/5 y de la Gp-P, o con el inductor potente del CYP3A4/5, carbamazepina, no demostró ningún efecto clínicamente relevante a la exposición a pomalidomida. La administración concomitante de pomalidomida con el inhibidor potente del CYP1A2 fluvoxamina en presencia de ketoconazol, incrementó la exposición a pomalidomida en un 107 %, con un intervalo de confianza del 90 % [del 91 % al 124 %], frente a pomalidomida más ketoconazol. En un segundo estudio realizado para evaluar la contribución a los cambios del metabolismo de un inhibidor del CYP1A2 solo, la administración conjunta de fluvoxamina sola con pomalidomida aumentó la exposición media a pomalidomida en un 125 % con un intervalo de confianza del 90 % [del 98 % al 157 %] frente a pomalidomida administrada en monoterapia. Si se administran inhibidores potentes del CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) de forma concomitante con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 %.

Dexametasona La administración concomitante de múltiples dosis de hasta 4 mg de pomalidomida con dexametasona de 20 mg a 40 mg (un inductor leve a moderado de varias enzimas CYP, incluido el CYP3A) en pacientes con mieloma múltiple no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de pomalidomida frente a pomalidomida administrada sola.

Se desconoce el efecto de dexametasona sobre la warfarina. Se aconseja realizar una monitorización rigurosa de la concentración de warfarina durante el tratamiento.

Para información sobre otros medicamentos administrados en combinación con POMALYST, consultar su correspondiente ficha técnica en vigor.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión Septiembre 2023 y la información para prescribir, allegado mediante Radicado 20251156056 anexo 11.

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3.4.1.3 POMALYST ® 2 mg

Expediente: 20113542 Radicado: 20231136277 / 20231272773 / 20251156065 Fecha: 11/06/2025 Interesado: Bristol Myers Squibb de Colombia S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene pomalidomida 2,0 mg

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones: En combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento y recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025003072 emitido mediante Acta No. 28 de 2024 SEMNNIMB numeral 3.4.1.2, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

• Modificación de indicaciones
• Modificación de dosificación / grupo etario
• Modificación de contraindicaciones
• Modificación de precauciones y advertencias
• Modificación de reacciones adversas
• Modificación de interacciones
• Inserto Versión Septiembre 2023, allegado mediante radicado 20251156065
• IPP Versión Septiembre 2023, allegado mediante radicado 20251156065

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231136277 / 20231272773 / 20251156065 se presenta respuesta al Auto No. 2025003072 emitido con base en concepto del Acta No. 28 de 2024 SEMNNIMB numeral 3.4.1.2. para pomalidomida cápsula dura 2 mg (Pomalyst®), en la que se recomendaron diversos requerimientos de calidad y se conceptuó que “la Sala considera que los resultados no muestran un beneficio sustancial en el mejoramiento de la sobrevida global, mientras que los resultados de seguridad indican mayores incidentes de eventos adversos en el brazo PVd, sin que se presenten datos de calidad de vida. La Sala recomienda requerir al interesado para que presente información clínica adicional, incluyendo análisis de calidad de vida, que permita despejar las dudas sobre el balance beneficio-riesgo en la indicación solicitada”.

En la respuesta al Auto, el interesado reconoce que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en sobrevida global y que esto puede ser "esté asociada a muchos factores, incluyendo el uso de terapias posteriores. " Presenta resultados de los análisis de calidad de vida que "... indican que no hay una diferencia significativa en entre ambos grupos de tratamiento y, en consecuencia, la inclusión de pomalidomida al tratamiento con bortezomib y bajas dosis de dexametasona no compromete la calidad de vida de los pacientes ni incrementa las hospitalizaciones".

La Sala considera que los datos finales del estudio OPTIMISMM no despejan la incertidumbre sobre el balance beneficio riesgo de adicionar pomalidomida a bortezomib/dexametasona en pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo incluido lenalidomida; pues si bien, se observa efecto en PFS, DOR y otras variables indirectas, los resultados finales no evidencian efecto en SG ni calidad de vida y se mantiene el incremento de RAM, por tanto, recomienda negar la nueva la indicación y la posología correspondiente solictadas: “Pomalyst en combinación con bortezomib y dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo, incluyendo lenalidomida”.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas con la siguiente información: Indicaciones:

Pomalyst en combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento o recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

Nueva dosificación / grupo etario:

El tratamiento debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple.

La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio (ver sección Advertencias y precauciones).

Posología

Pomalidomida en combinación con dexametasona

La dosis inicial recomendada es de 4 mg de Pomalyst una vez al día por vía oral, en los días del 1 al 21 de cada ciclo de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

El tratamiento de pomalidomida en combinación con dexametasona se debe administrar hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Interrupción o modificación de la dosis de pomalidomida Para iniciar un nuevo ciclo de pomalidomida, el recuento de neutrófilos debe ser ≥1 x 109/L y el recuento de plaquetas debe ser ≥ 50 x 109/L.

Las instrucciones para la interrupción o reducción de la dosis por reacciones adversas relacionadas con pomalidomida se indican en la Tabla 3 y los niveles de dosis se definen en la Tabla 4 a continuación:

Tabla 3. Instrucciones para la modificación de la dosis de pomalidomida∞

∞Las instrucciones para la modificación de la dosis de esta tabla son aplicables a pomalidomida en combinación con dexametasona. *En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento. **RAN – Recuento absoluto de neutrófilos; ***CBC- Hemograma completo 5

Tabla 4. Reducción de la dosis de pomalidomida∞

∞La reducción de la dosis de esta tabla es aplicable a pomalidomida en combinación con dexametasona.

Si la reacción adversa ocurre tras disminuciones de la dosis a 1 mg, entonces debe suspenderse el tratamiento con este medicamento.

Inhibidores potentes del CYP1A2 Si se administran inhibidores potentes del CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) de forma concomitante con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 % (ver las secciones Interacciones Medicamentosas y Propiedades Farmacocinéticas).

Interrupción o modificación de la dosis de dexametasona Las instrucciones sobre la modificación de la dosis por reacciones adversas relacionadas con dexametasona se indican en la Tabla 5. Las instrucciones sobre la reducción de la dosis por reacciones adversas relacionadas con dexametasona se indican en la Tabla 6 a continuación. Sin embargo, será cada médico quien decida si se debe interrumpir o reanudar la dosis, de acuerdo con la ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) en vigor.

Tabla 5. Instrucciones para la modificación de la dosis de dexametasona

Si la recuperación de las toxicidades tarda más de 14 días, la dosis de dexametasona se reanudará a un nivel de dosis menor que la dosis anterior.

Tabla 6. Reducción de la dosis de dexametasona

La dexametasona se debe suspender si el paciente es incapaz de tolerar 10 mg si es ≤ 75 años u 8 mg si es > 75 años.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Pomalidomida en combinación con dexametasona No se requiere ningún ajuste de dosis de pomalidomida.

En pacientes de > 75 años, la dosis inicial de dexametasona es de:

• 20 mg una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días.

Insuficiencia hepática Los pacientes con una concentración sérica de bilirrubina total > 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad) se excluyeron de los estudios clínicos. La insuficiencia hepática tiene un efecto modesto sobre la farmacocinética de pomalidomida (ver sección Propiedades Farmacocinéticas). No se requiere ajustar la dosis inicial de pomalidomida en pacientes con insuficiencia hepática según definen los criterios de Child-Pugh.

Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática deben ser monitorizados cuidadosamente por si presentan reacciones adversas y se debe reducir la dosis o suspender la administración de pomalidomida según sea necesario.

Insuficiencia renal No se requiere ningún ajuste de dosis de pomalidomida en los pacientes con insuficiencia renal. Los días de hemodiálisis, los pacientes deben tomar la dosis de pomalidomida después de la hemodiálisis.

Población pediátrica No hay un uso relevante de pomalidomida en niños de 0 a 17 años para la indicación de mieloma múltiple.

Fuera de sus indicaciones autorizadas, pomalidomida se ha estudiado en niños de 4 a 18 años con tumores encefálicos recidivantes o progresivos, sin embargo, los resultados de los estudios no permitieron concluir que los beneficios compensen los riesgos de ese uso.

Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones Reacciones Adversas, Farmacodinamia y Propiedades Farmacocinéticas.

Forma de administración Vía oral.

Pomalyst debe tomarse a la misma hora cada día. Las cápsulas no deben abrirse, romperse ni masticarse (ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones) Este medicamento debe tomarse entero, preferiblemente con agua, con o sin alimentos. Si el paciente olvida tomar una dosis de pomalidomida un día, debe entonces tomar la próxima dosis al día siguiente a la hora habitual. Los pacientes no deben ajustar la dosis para compensar una dosis olvidada en días anteriores.

Se recomienda presionar sólo un extremo de la cápsula para sacarla del blíster, reduciendo de ese modo el riesgo de que se deforme o se rompa.

Nuevas contraindicaciones:

• Embarazo.
• Mujeres con potencial reproductivo, a menos que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo (Ver secciones Advertencias y Precauciones; Fertilidad, Embarazo y Lactancia).
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Para información sobre otros medicamentos administrados en combinación con Pomalyst, consultar su correspondiente ficha técnica en vigor.

Nuevas precauciones y advertencias:

Teratogenicidad Pomalidomida no debe tomarse durante el embarazo ya que es esperable un efecto teratogénico. Pomalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida. Talidomida es un teratógeno conocido en humanos, que causa defectos congénitos de nacimiento graves que pueden poner en peligro la vida del niño. Pomalidomida tiene un efecto teratogénico en ratas y conejos cuando se administra durante el periodo de mayor organogénesis (Ver sección Datos preclínicos de seguridad).

Todas las pacientes deben cumplir las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo a menos que exista evidencia fiable de que la paciente no tiene potencial reproductivo

Criterios para mujeres que no tienen potencial reproductivo Se considera que una mujer que sea paciente o bien pareja de un paciente varón no tiene potencial reproductivo si cumple como mínimo con uno de los siguientes criterios:

• Edad ≥50 años y con amenorrea natural durante ≥1 año*.

• Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista. • Salpingooforectomía bilateral o histerectomía previas. • Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

*La amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico o durante la lactancia no descarta el potencial reproductivo.

Asesoramiento En mujeres con potencial reproductivo, pomalidomida está contraindicada a menos que la paciente cumpla todas las condiciones que se indican a continuación:

• Comprende el riesgo teratogénico esperado para el feto.
• Comprende la necesidad de utilizar dos (2) métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, desde al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la duración completa del mismo y durante, al menos 4 semanas después de finalizarlo.
• Incluso si una mujer con potencial reproductivo tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz.
• Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.
• Está informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad de consultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de embarazo.
• Comprende la necesidad de comenzar a utilizar métodos anticonceptivos desde al menos 4 semanas antes que se le prescriba pomalidomida y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.
• Comprende la necesidad de realizar pruebas de embarazo dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia y acepta hacérselas cada 4 semanas en mujeres con ciclos menstruales regulares o cada 2 semanas en mujeres con ciclos menstruales irregulares.
• Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso de pomalidomida.

El médico prescriptor debe comprobar que, en el caso de las mujeres con potencial reproductivo:

• La paciente cumple las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo.
• La paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente.

En el caso de pacientes varones que toman pomalidomida, los datos farmacocinéticos han demostrado que pomalidomida está presente en el semen humano durante el tratamiento.

Como medida de precaución, y teniendo en cuenta las poblaciones especiales con un tiempo de eliminación potencialmente prolongado, como la insuficiencia hepática, todos los pacientes varones que tomen pomalidomida deben cumplir los siguientes requisitos:

• Comprende el riesgo teratogénico esperado si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con potencial reproductivo.
• Comprende la necesidad del uso de preservativos de látex o sintético si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con potencial reproductivo, durante todo el tratamiento durante la interrupción de la administración, y hasta las 4 semanas posteriores a finalizar/discontinuar del tratamiento. Los varones vasectomizados deben utilizar preservativos de látex o sintético si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo ya que la pomalidomida puede estar presente en el semen aún en ausencia de espermatozoides.
• Comprende que si su pareja queda embarazada mientras él está tomando pomalidomida, durante las interrupciones del tratamiento, o durante las 4 semanas posteriores a la suspensión del tratamiento con pomalidomida, debe informar inmediatamente a su médico y es recomendable derivar a su pareja a un médico especialista o con experiencia en teratología para su evaluación y asesoramiento.

Anticoncepción Las mujeres con potencial reproductivo deben comprometerse a mantener una abstinencia sexual absoluta y continua, que será confirmada mensualmente o al uso de dos (2) métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente: una forma altamente efectiva de anticoncepción: ligadura de trompas, DIU, hormonal (píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos vaginales, implantes) o vasectomía de la pareja y 1 método anticonceptivo eficaz adicional: preservativo de látex o sintético, diafragma o capuchón cervical. La anticoncepción debe comenzar desde 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, y continuar durante el tratamiento, durante las interrupciones del tratamiento y hasta al menos 4 semanas después de discontinuar el tratamiento con pomalidomida. La anticoncepción segura está indicada incluso cuando ha habido un historial de infertilidad, a menos que sea consecuencia de una histerectomía. Si la paciente no utiliza dos (2) métodos anticonceptivos eficaces, debe ser derivada a un profesional de la Salud debidamente capacitado con objeto de que reciba asesoramiento para empezar a utilizar métodos anticonceptivos.

Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes con mieloma múltiple que toman pomalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso concomitante de anticonceptivos orales combinados (ver también sección Interacciones Medicamentosas). Si una paciente está tomando anticonceptivos orales combinados, debe cambiar a uno de los métodos anticonceptivos eficaces enumerados anteriormente. El riesgo de tromboembolismo venoso se mantiene durante un periodo de 4 a 6 semanas después de suspender el tratamiento con anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los anticonceptivos esteroideos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante con dexametasona (ver sección Interacciones Medicamentosas).

Los dispositivos intrauterinos y los sistemas de liberación intrauterinos de levonorgestrel se asocian con un mayor riesgo de infección en el momento de la colocación y con hemorragia vaginal irregular. En especial en las pacientes con neutropenia debe considerarse el uso profiláctico de antibióticos.

La colocación de dispositivos intrauterinos de liberación de cobre no está recomendada, debido al potencial riesgo de infección en el momento de su colocación y a la pérdida de sangre menstrual, que pueden suponer un peligro para las pacientes con neutropenia grave o trombocitopenia grave.

Pruebas de embarazo Las mujeres con potencial reproductivo deben efectuarse pruebas de embarazo con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml y realizarse dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia y bajo supervisión médica y conforme a la práctica habitual, tal como se explica a continuación. Este requisito incluye a las mujeres con potencial reproductivo que practican una abstinencia sexual absoluta y continua. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación deben realizarse el mismo día.

Pomalidomida se debe dispensar a las mujeres con potencial reproductivo en un plazo de siete días tras la prescripción.

Antes de iniciar el tratamiento Debe efectuarse una prueba de embarazo bajo supervisión médica dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia, siempre que la paciente haya estado usando dos (2) métodos anticonceptivos eficaces durante 4 semanas antes de iniciar el tratamiento. La prueba debe garantizar que la paciente no esté embarazada cuando inicie el tratamiento con pomalidomida.

Seguimiento y finalización del tratamiento Una vez que el tratamiento ha comenzado y durante las interrupciones del tratamiento, las pruebas de embarazo para mujeres con potencial reproductivo deben realizarse cada 4 semanas en mujeres con ciclos menstruales regulares o cada 2 semanas en mujeres con ciclos menstruales irregulares bajo supervisión médica, y realizar otra al menos 4 semanas después de la finalización del tratamiento. Estas pruebas de embarazo deben efectuarse dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia.

Se deben realizar pruebas de embarazo y asesoramiento si una paciente no tiene su período o si hay alguna anomalía en su sangrado menstrual. El tratamiento con POMALYST debe suspenderse durante esta evaluación.

Precauciones adicionales Se debe indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan las cápsulas sin usar al final del tratamiento.

Los pacientes no deben donar sangre, durante el tratamiento (incluido durante las interrupciones de tratamiento) ni durante 4 semanas después de la discontinuación del tratamiento con pomalidomida.

Los pacientes masculinos no deben donar semen o esperma durante el tratamiento incluido durante las interrupciones del tratamiento) ni durante 4 semanas después de la finalización/discontinuación del tratamiento con pomalidomida.

Los profesionales sanitarios y cuidadores se deben poner guantes desechables cuando manipulen el blíster o la cápsula. Las mujeres embarazadas o que sospechen que puedan estarlo no deben manipular el blíster ni la cápsula (ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones).

Material educativo, restricciones de prescripción y dispensación Con objeto de ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal a pomalidomida, el Titular de la Autorización de Comercialización distribuirá material educativo a los profesionales sanitarios, destinado a reforzar las advertencias acerca de la teratogenicidad esperada de pomalidomida y a proporcionar asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y sobre la necesidad de realizar pruebas de embarazo. El médico prescriptor debe informar a los pacientes, varones y mujeres, acerca del riesgo teratogénico esperado y de las estrictas medidas de prevención de embarazo, especificadas en el Programa de Prevención de Embarazo, así como proporcionar a los pacientes el material educativo del paciente apropiado y el formulario de acuerdo Paciente-Médico. Las prescripciones deben tener una cantidad máxima de tratamiento para 4 semanas.

Eventos hematológicos La reacción adversa hematológica de Grado 3 o 4 notificada con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario fue la neutropenia, seguido de anemia y trombocitopenia. Se debe monitorizar a los pacientes en busca de posibles reacciones adversas hematológicas, especialmente neutropenia. Se debe advertir a los pacientes que informen rápidamente acerca de los episodios febriles que presenten. Los médicos deben estar atentos a los signos de hemorragia en los pacientes, incluyendo epistaxis, especialmente en el caso de medicación concomitante conocida por aumentar el riesgo de sangrado (ver sección Reacciones Adversas). Debe efectuarse a los pacientes un hemograma completo semanal en el momento basal, durante las primeras 8 semanas y después mensualmente. Puede ser necesaria una modificación de la dosis (ver sección Posología, Dosificación y Administración). Los pacientes pueden requerir el uso de hemoderivados y/o factores de crecimiento.

Eventos tromboembólicos Se han observado eventos tromboembólicos venosos (predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y eventos trombóticos arteriales (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en pacientes tratados con pomalidomida combinación con dexametasona. Los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluida una trombosis previa, deben estar estrechamente monitorizados. Se deben tomar medidas para intentar minimizar todos los factores de riesgo modificables (p. ej. tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). Se aconseja a médicos y pacientes que estén atentos a los signos y síntomas de tromboembolismo. Se debe advertir a los pacientes que soliciten atención médica si presentan síntomas como respiración entrecortada, dolor torácico o edema de las extremidades. Es recomendable el uso de terapia anticoagulante (si no está contraindicada), como el ácido acetilsalicílico, warfarina, heparina o clopidogrel, especialmente en pacientes con factores de riesgo trombótico adicionales. Después de una cuidadosa evaluación de los factores de riesgo subyacentes del paciente individual, se debe tomar una decisión respecto al uso de medidas profilácticas. En los estudios clínicos los pacientes recibieron ácido acetilsalicílico profiláctico o terapia antitrombótica alternativa. El uso de agentes eritropoyéticos conlleva un riesgo de eventos trombóticos incluyendo tromboembolismo.

Por lo tanto, deben emplearse con precaución los agentes eritropoyéticos, así como otros agentes que puedan aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos.

Trastornos tiroideos Se han notificado casos de hipotiroidismo. Se recomienda un control óptimo de las comorbilidades que afectan a la función tiroidea antes de comenzar el tratamiento. Se recomienda una monitorización basal y continua de la función tiroidea.

Neuropatía periférica Se excluyó de los estudios clínicos con pomalidomida a los pacientes con neuropatía periférica en curso de Grado ≥2. Se deben adoptar las precauciones adecuadas al considerar el tratamiento de estos pacientes con pomalidomida.

Disfunción cardíaca significativa Se excluyó de los estudios clínicos con pomalidomida a los pacientes con una disfunción cardíaca significativa (insuficiencia cardíaca congestiva [Clase III o IV de la NY Heart Association]; infarto de miocardio dentro de los 12 meses desde el inicio del estudio; angina de pecho inestable o mal controlada). Se han notificado acontecimientos de insuficiencia cardiaca, que incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar y fibrilación auricular (ver sección Reacciones Adversas), especialmente en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente o factores de riesgo cardiacos. Se deben adoptar las precauciones adecuadas al considerar el tratamiento de estos pacientes con pomalidomida, incluido el control periódico para detectar la presencia de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.

Síndrome de lisis tumoral Los pacientes con mayor riesgo de sufrir un síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una carga tumoral elevada antes del tratamiento. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes y se deben adoptar las precauciones adecuadas.

Segundas neoplasias malignas primarias Se han notificado segundas neoplasias malignas primarias, como cáncer de piel no melanoma, en pacientes en tratamiento con pomalidomida (ver sección Reacciones Adversas). Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento, utilizando pruebas estándar de detección de cáncer por si aparecieran segundas neoplasias malignas primarias e instaurar el tratamiento indicado.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves Se han notificado angioedema, reacción anafiláctica (ver sección Reacciones Adversas) y reacciones dermatológicas graves incluyendo SJS, TEN y DRESS con el uso de pomalidomida. Los médicos deben informar a los pacientes acerca de los signos y síntomas de estas reacciones y se les debe pedir que busquen atención médica inmediatamente si desarrollan estos síntomas. Se debe interrumpir el tratamiento con pomalidomida en el caso de erupción exfoliativa o ampollosa, o si se sospecha SJS, TEN o DRESS, y no se debe reanudar después de la interrupción de estas reacciones. Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves asociadas a talidomida o lenalidomida. Estos pacientes pueden presentar un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad y no deben tomar pomalidomida. Se debe considerar la interrupción o suspensión de pomalidomida si se presenta exantema de Grado 2 o 3. Se debe suspender definitivamente el tratamiento con pomalidomida si se presenta angioedema y reacción anafiláctica.

Mareo y confusión Se han notificado mareo y estados de confusión con pomalidomida. Los pacientes deben evitar las situaciones en que el mareo o la confusión puedan representar un problema y no tomar otros medicamentos que puedan causar mareo o confusión sin solicitar antes consejo médico.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) Se han observado EPI y acontecimientos asociados que incluyen casos de neumonitis con pomalidomida. Se debe realizar una evaluación cuidadosa de los pacientes que presenten un inicio repentino o empeoramiento inexplicable de los síntomas pulmonares para descartar la EPI. Se debe interrumpir la administración de pomalidomida durante la investigación de estos síntomas y, si se confirma la EPI, debe iniciarse un tratamiento adecuado. Únicamente se debe reanudar pomalidomida después de una evaluación exhaustiva de los beneficios y los riesgos.

Trastornos hepáticos Se han observado concentraciones notablemente elevadas de alanina aminotransferasa y bilirrubina en los pacientes tratados con pomalidomida (ver sección Reacciones Adversas). Se han notificado también casos de hepatitis que provocaron la suspensión de pomalidomida. Se recomienda controlar periódicamente la función hepática durante los primeros 6 meses de tratamiento con pomalidomida y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado.

Infecciones Se han notificado rara vez casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes en tratamiento con pomalidomida combinado con dexametasona que habían sido previamente infectados por el virus de la hepatitis B (VHB). Algunos de estos casos han evolucionado a fallo hepático agudo, dando lugar a la suspensión de pomalidomida. Se debe determinar el estado del virus de la hepatitis B antes de iniciar el tratamiento con pomalidomida. Se recomienda que los pacientes que den un resultado positivo en la prueba de infección por VHB se pongan en contacto con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Se debe tener precaución cuando se administre pomalidomida en combinación con dexametasona en pacientes previamente infectados por el VHB, incluidos los pacientes anti-Bc positivos, pero con HBsAg negativos. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes para detectar signos y síntomas de infección activa por el VHB durante todo el tratamiento.

Aumento de la mortalidad en pacientes con Mieloma Múltiple cuando se agrega Pembrolizumab al tratamiento con análogos de la talidomida y dexametasona.

En dos estudios clínicos aleatorizados en pacientes con mieloma múltiple, el agregado de pembrolizumab al análogo de la talidomida y dexametasona, uso para el cual los bloqueadores de anticuerpos PD-1 o PD-L1 no están indicados, resultó en aumento de la mortalidad. El tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple con anticuerpos bloqueadores de PD-1 o PD-L1 en combinación con análogos de talidomida más dexametasona no se recomienda fuera de estudios clínicos.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, algunos de ellos mortales, con pomalidomida. La LMP se notificó entre varios meses y varios años después del comienzo del tratamiento con pomalidomida. En general, los casos se han notificado en pacientes que recibían dexametasona concomitante o que habían recibido tratamiento previo con otra quimioterapia inmunosupresora. Los médicos deben vigilar a los pacientes a intervalos regulares y tener en cuenta la LMP en el diagnóstico diferencial en los pacientes con síntomas neurológicos nuevos o que hayan empeorado y con signos o síntomas cognitivos o conductuales. También se debe aconsejar a los pacientes que informen a su pareja o a sus cuidadores sobre su tratamiento, ya que pueden notar síntomas de los que el propio paciente no sea consciente.

La evaluación de la LMP debe basarse en una exploración neurológica, una resonancia magnética del cerebro y un análisis de líquido cefalorraquídeo en busca de ADN del virus JC (VJC) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o una biopsia cerebral con análisis de VJC. Un resultado negativo en la PCR del VJC no descarta la LMP. Puede estar justificado continuar con el seguimiento y la evaluación si no es posible establecer un diagnóstico alternativo.

Si se sospecha la existencia de una LMP, se debe interrumpir el tratamiento hasta que se haya descartado la LMP. Si se confirma la LMP, se debe suspende definitivamente la administración de pomalidomida.

Contenido de sodio Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, es decir, está esencialmente “exento de sodio”.

Para información sobre otros medicamentos administrados en combinación con POMALYST, consultar su correspondiente ficha técnica en vigor.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Pomalyst sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Se han notificado casos de fatiga, disminución del nivel de conciencia, confusión y mareo relacionados con el uso de pomalidomida. Si notan estos efectos, se debe advertir a los pacientes de que no deben conducir automóviles, utilizar máquinas o realizar cualquier actividad peligrosa durante su tratamiento con pomalidomida.

Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres con potencial reproductivo / Anticonceptivos en varones y mujeres Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar dos (2) métodos anticonceptivos efectivos. Si una mujer tratada con pomalidomida queda embarazada, se debe suspender el tratamiento y derivar a la paciente a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y asesoramiento. Si un paciente varón toma pomalidomida y su pareja queda embarazada, se recomienda derivar a la mujer a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y asesoramiento. Pomalidomida está presente en el semen humano. Como medida de precaución, todos los pacientes varones que tomen pomalidomida deben usar preservativos de látex o sintético durante todo el tratamiento, durante la interrupción de la administración y hasta 4 semanas después del final del tratamiento, si su pareja está embarazada o tiene potencial reproductivo (Ver secciones Contraindicaciones; Advertencias y Precauciones).

Embarazo Se espera un efecto teratogénico de pomalidomida en humanos. Pomalidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres con potencial reproductivo, a menos que se cumplan todas las condiciones para la prevención del embarazo (Ver secciones Contraindicaciones; Advertencias y Precauciones).

Lactancia Se desconoce si pomalidomida se excreta en la leche materna. Se detectó la presencia de pomalidomida en la leche de ratas que estaban siendo amamantadas tras administrar el medicamento a la madre. Debido a las posibles reacciones adversas en lactantes asociadas a pomalidomida, se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o suspender el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad Se sabe que pomalidomida tiene un efecto negativo sobre la fertilidad y que es teratogénica en los animales. Tras su administración a conejas preñadas, pomalidomida atravesó la placenta y se detectó en la sangre fetal (Ver Sección Datos preclínicos de seguridad).

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS Y FERTILIDAD

Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios de toxicidad de dosis repetidas La administración crónica de pomalidomida en ratas en dosis de 50, 250 y 1000 mg/kg/día durante 6 meses fue bien tolerada. No se detectó ningún efecto adverso hasta los 1000 mg/kg/día (una tasa de exposición 175 veces más elevada que la dosis clínica de 4 mg).

Se evaluó pomalidomida en monos en estudios de dosis repetidas de hasta 9 meses de duración. En estos estudios, los monos mostraron una mayor sensibilidad a los efectos de pomalidomida que las ratas. Las toxicidades primarias observadas en monos estuvieron relacionadas con los sistemas hematopoyético/linforreticular. En el estudio de 9 meses en monos con dosis de 0,05, 0,1 y 1 mg/kg/día se observó morbilidad y eutanasia temprana de 6 animales a dosis de 1 mg/kg/día que fueron atribuidas a los efectos inmunosupresores (infección por estafilococos, reducción de los linfocitos en sangre periférica, inflamación crónica del intestino grueso, reducción histológica de los linfocitos e hipocelularidad de la médula ósea) a exposiciones elevadas de pomalidomida (15 veces la tasa de exposición comparada con una dosis clínica de 4 mg). Dichos efectos inmunosupresores provocaron la eutanasia temprana de 4 monos debido a su mal estado de salud (heces líquidas, inapetencia, ingesta de alimentos reducida y pérdida de peso); la evaluación histopatológica de estos animales demostró inflamación crónica del intestino grueso y atrofia vellosa del intestino delgado. Se observó infección por estafilococos en 4 monos; 3 de éstos respondieron al tratamiento con antibióticos y uno murió sin tratamiento. Además, resultados consistentes con la leucemia mielógena aguda llevaron a la eutanasia de un mono; las observaciones clínicas y la patología clínica y/o alteraciones de la médula ósea observadas en este animal eran consistentes con inmunosupresión. La proliferación mínima o leve en los conductos biliares con incrementos asociados de la ALP y de la GGT también se observaron a dosis de 1 mg/kg/día. La evaluación de los animales recuperados indicó que todos los resultados relacionados con el tratamiento eran reversibles a las 8 semanas del cese de la administración, excepto la proliferación de los conductos biliares intrahepáticos observada en 1 animal en el grupo de 1 mg/kg/día.

El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 0,1 mg/kg/día (una tasa de exposición relativa de 0,5 veces comparada con la dosis clínica de 4 mg).

Genotoxicidad/carcinogenicidad Pomalidomida no resultó mutagénica en los ensayos de mutaciones bacterianas y de los mamíferos, y no indujo aberraciones cromosómicas en los linfocitos de sangre periférica en humanos, así como tampoco a la formación de micronúcleos en eritrocitos policromáticos en la médula ósea de ratas a las que les fueron administradas dosis de hasta 2000 mg/kg/día. No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Fertilidad y desarrollo embrionario temprano En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, se administró pomalidomida a los machos y las hembras a dosis de 25, 250 y 1000 mg/kg/día. El examen uterino en el día de gestación 13 mostró una reducción de la cantidad media de embriones viables y un aumento en la pérdida post-implantación con todos los niveles de dosis. Por consiguiente, el NOAEL en estos eventos observados fue <25 mg/kg/día (con un AUC24h de 39960 ng·h/mL (nanogramo por hora/mililitros) para la dosis más baja evaluada y una tasa de exposición 99 veces relativa a la dosis clínica de 4 mg). Cuando los machos tratados en este estudio fueron apareados con hembras no tratadas, todos los parámetros uterinos fueron comparables a los controles. Según estos resultados, los efectos observados fueron atribuidos al tratamiento de las hembras.

Desarrollo embriofetal

Pomalidomida resultó ser teratógena en ratas y conejos cuando se administró durante el periodo de mayor organogénesis. En el estudio de toxicidad sobre el desarrollo embriofetal de la rata, se observaron malformaciones relacionadas con la ausencia de vejiga urinaria, ausencia de la glándula tiroidea, así como la fusión y la desalineación de los elementos vertebrales torácicos y lumbares (arcos centrales y/o neurales) a todos los niveles de dosis (25, 250 y 1000 mg/kg/día).

En este estudio no se observó toxicidad materna. Por ello, el NOAEL materno fue de 1000 mg/kg/día, y el NOAEL para la toxicidad de desarrollo fue <25 mg/kg/día (con un AUC24h de 34340 ng·h/mL en el día de gestación 17 para la dosis más baja evaluada y la tasa de exposición fue de 85 veces comparada con la dosis clínica de 4 mg). En conejos, pomalidomida a dosis entre los 10 y 250 mg/kg/día produjo malformaciones en el desarrollo embriofetal. Se observaron aumentos de las anomalías cardíacas a todas las dosis con aumentos significativos a 250 mg/kg/día. A dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día se registró un ligero aumento de la pérdida post-implantación y un ligero descenso en el peso del feto. A dosis de 250 mg/kg/día, las malformaciones fetales incluyeron anomalías en las extremidades (extremidades anteriores y posteriores dobladas y/o giradas, ausencia de dígito o dígito libre) y malformaciones esqueléticas asociadas (metacarpiano no osificado, metacarpiano y falange no alineados, ausencia de dígito, falange no osificada y tibia corta no osificada o doblada); dilatación moderada de los ventrículos laterales del cerebro; ubicación anormal de la arteria subclavia derecha; ausencia de los lóbulos intermedios pulmonares; par de riñones desplazados hacia abajo; morfología hepática alterada; ausencia de osificación de la pelvis u osificación incompleta; aumento medio de las costillas torácicas supernumerarias y reducción media de los tarsales osificados.

Además, se observó una ligera reducción en el incremento del peso materno, una reducción significativa de los triglicéridos, y una reducción significativa del peso absoluto y relativo del bazo a dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día. El NOAEL materno fue de 10 mg/kg/día y el NOAEL del desarrollo fue de <10 mg/kg/día (con un AUC24h de 418 ng·h/mL en el día de gestación 19 para la dosis más baja evaluada, similar a la obtenida con una dosis clínica de 4 mg).

Nuevas reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Pomalidomida en combinación con dexametasona Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos han sido los trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo anemia (45,7 %), neutropenia (45,3 %) y trombocitopenia (27 %); trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración, incluyendo fatiga (28,3 %), pirexia (21 %) y edema periférico (13 %); e infecciones e infestaciones incluyendo neumonía (10,7 %). Las reacciones adversas relacionadas con neuropatía periférica fueron notificadas en el 12,3 % de los pacientes y las reacciones adversas de embolismo o tromboembolismo venoso fueron notificadas en el 3,3 % de los pacientes. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes estaban relacionadas con trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo neutropenia

(41,7%), anemia (27%) y trombocitopenia (20,7%); infecciones e infestaciones, incluyendo neumonía (9%); y trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración, incluyendo fatiga (4,7%), pirexia (3 %) y edema periférico (1,3%). La reacción adversa grave notificada con mayor frecuencia fue la neumonía (9,3 %). Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen neutropenia febril (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) y reacciones adversas de TEV (1,7%).

Se observó que las reacciones adversas tendían a ocurrir con mayor frecuencia dentro de los primeros 2 ciclos de tratamiento con pomalidomida.

Tabla de reacciones adversas

Pomalidomida en combinación con dexametasona En el estudio aleatorizado CC-4047-MM-003, 302 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario fueron expuestos a 4 mg de pomalidomida administrados una vez al día durante 21 días de cada ciclo de 28 días en combinación con una dosis semanal baja de dexametasona.

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con pomalidomida y dexametasona se incluyen a continuación en la Tabla 7, según el sistema de clasificación por órganos y la frecuencia (SOC por sus siglas en inglés) para todas las reacciones adversas (RAM) y para las reacciones adversas de grado 3 o 4.

Las frecuencias de las reacciones adversas son las notificadas en el grupo de pomalidomida más dexametasona del estudio CC-4047-MM-003 (n=302). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de SOC (por sus siglas en inglés) y de frecuencia. Las frecuencias se definen, según las guías actuales, como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); y poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100).

Tabla 7. Todas las reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas en el estudio clínico MM-003 en pacientes tratados con pomalidomida en combinación con dexametasona.

Tabla de reacciones adversas poscomercialización Además de las reacciones adversas anteriores identificadas a partir de los estudios clínicos pivotales, la siguiente Tabla 8 deriva de los datos reunidos a partir de la supervisión poscomercialización.

Las frecuencias se definen, según las guías actuales, como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 8. RAM notificadas en pacientes tratados con pomalidomida durante el uso poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Teratogenicidad

Pomalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida. Talidomida es un principio activo con acción teratogénica conocida en humanos, que causa defectos de nacimiento graves que pueden poner en peligro la vida del niño. Pomalidomida tiene un efecto teratogénico en ratas y conejos cuando se administra durante el periodo de mayor organogénesis (ver las secciones Fertilidad embarazo y Lactancia y Datos preclínicos de seguridad). Si se toma pomalidomida durante el embarazo, se espera un efecto teratogénico de pomalidomida en los seres humanos (ver sección Advertencias y Precauciones: Teratogenicidad).

Neutropenia y trombocitopenia Hasta un 46,8 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron neutropenia (41,7 % de grado 3 o 4). La neutropenia no tuvo como consecuencia la suspensión del tratamiento en ninguno de los pacientes y fue grave en una minoría.

Se notificó neutropenia febril (NF) en el 3,2-6,7 % de los pacientes y fue grave en el 1,8- 4,0 % de los pacientes (ver las secciones Posología, Dosificación y Administración y Advertencias y Precauciones).

Entre un 27,0 % y un 36,7 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron trombocitopenia.

La trombocitopenia fue de grado 3 o 4 en el 20,7-27,3 % de los pacientes, conllevó la suspensión de pomalidomida en un 0,7 % de los pacientes y fue grave en el 0,4-1,7 % de los pacientes (ver las secciones Posología, Dosificación y Administración y Advertencias y Precauciones).

La neutropenia y la trombocitopenia tendieron a ocurrir con mayor frecuencia durante los primeros 2 ciclos de tratamiento con pomalidomida.

Infección La infección fue la toxicidad no hematológica más frecuente.

Entre un 55,0 % y un 80,2 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron infección (entre el 24,0 % y el 30,9 % fueron de grado 3 o 4). Las infecciones notificadas con mayor frecuencia fueron la neumonía y la infección del tracto respiratorio superior. Entre un 2,7 % y un 4,0 % de los pacientes experimentaron mortales (grado 5). Las infecciones conllevaron la suspensión de pomalidomida en el 2,0-2,9 % de los pacientes.

Eventos tromboembólicos La profilaxis con ácido acetilsalicílico (y otros anticoagulantes en pacientes de alto riesgo) fue obligatoria para todos los pacientes participantes en los estudios clínicos. Se recomienda terapia anticoagulante (a no ser que esté contraindicada) (ver sección Advertencias y Precauciones).

Entre un 3,3 % y un 11,5 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron tromboembolismo venoso (TEV) (entre el 1,3 % y el 5,4 % fue de grado 3 o 4). El TEV se notificó como grave en el 1,7-4,3 % de los pacientes, no se notificó ninguna reacción adversa mortal, y se asoció con la suspensión de pomalidomida hasta en un 1,8 % de los pacientes.

Neuropatía periférica

Pomalidomida en combinación con dexametasona Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con neuropatía periférica en curso de grado ≥ 2. El 12,3 % de los pacientes experimentaron neuropatía periférica (un 1,0 % de grado 3 o 4). Ninguna de las neuropatías periféricas se notificó como grave y la neuropatía periférica condujo a la suspensión de la dosis en un 0,3 % de los pacientes (ver sección Advertencias y Precauciones).

Hemorragia Se han notificado trastornos hemorrágicos con pomalidomida, especialmente en pacientes con factores de riesgo tales como medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de hemorragia. Los eventos hemorrágicos incluyen epistaxis, hemorragia intracraneal y hemorragia gastrointestinal.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves Se han notificado angioedema, reacción anafiláctica y reacciones cutáneas graves, incluidas SSJ, NET y síndrome de DRESS, con el uso de pomalidomida. Los pacientes con antecedentes de erupción grave asociada a lenalidomida o talidomida no deben recibir pomalidomida (ver sección Advertencias y Precauciones).

Población pediátrica Las reacciones adversas notificadas en pacientes pediátricos (de 4 a 18 años) con tumores encefálicos recidivantes o progresivos fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de pomalidomida en pacientes adultos (ver sección Farmacodinamia).

Notificación de efectos adversos Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

Para más información acerca del programa de prevención de embarazo comuníquese con safety_colombia@bms.com

Si se produce un embarazo durante el tratamiento debe suspender de inmediato el tratamiento con POMALYST.

Toda sospecha de exposición durante el embarazo a POMALYST debe ser informado al departamento de información médica de Bristol Myers Squibb correo electrónico: infomedicalatam@bms.com. línea telefónica gratuita: 01800-51-81061

Nuevas interacciones:

Efecto de Pomalyst sobre otros medicamentos No se espera que pomalidomida pueda causar interacciones medicamentosas farmacocinéticas clínicamente relevantes debido a la inhibición o inducción de la isoenzima P450, o inhibición de transportadores cuando se administra de forma concomitante con sustratos de estas enzimas o transportadores. No se ha evaluado clínicamente el potencial de estas interacciones medicamentosas, incluyendo el posible impacto de pomalidomida en la farmacocinética de los anticonceptivos orales combinados (Ver sección Advertencias y Precauciones -Teratogenicidad).

Efecto de otros medicamentos sobre Pomalyst Pomalidomida se metaboliza parcialmente por CYP1A2 y CYP3A4/5. También es un sustrato de la glicoproteína P. La administración concomitante de pomalidomida con ketoconazol, inhibidor potente del CYP3A4/5 y de la Gp-P, o con el inductor potente del CYP3A4/5, carbamazepina, no demostró ningún efecto clínicamente relevante a la exposición a pomalidomida. La administración concomitante de pomalidomida con el inhibidor potente del CYP1A2 fluvoxamina en presencia de ketoconazol, incrementó la exposición a pomalidomida en un 107 %, con un intervalo de confianza del 90 % [del 91 % al 124 %], frente a pomalidomida más ketoconazol. En un segundo estudio realizado para evaluar la contribución a los cambios del metabolismo de un inhibidor del CYP1A2 solo, la administración conjunta de fluvoxamina sola con pomalidomida aumentó la exposición media a pomalidomida en un 125 % con un intervalo de confianza del 90 % [del 98 % al 157 %] frente a pomalidomida administrada en monoterapia. Si se administran inhibidores potentes del CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) de forma concomitante con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 %.

Dexametasona La administración concomitante de múltiples dosis de hasta 4 mg de pomalidomida con dexametasona de 20 mg a 40 mg (un inductor leve a moderado de varias enzimas CYP, incluido el CYP3A) en pacientes con mieloma múltiple no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de pomalidomida frente a pomalidomida administrada sola.

Se desconoce el efecto de dexametasona sobre la warfarina. Se aconseja realizar una monitorización rigurosa de la concentración de warfarina durante el tratamiento.

Para información sobre otros medicamentos administrados en combinación con POMALYST, consultar su correspondiente ficha técnica en vigor.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión Septiembre 2023 y la información para prescribir, allegado mediante Radicado 20251156065 anexo 12.

3.4.1.4 POMALYST ® 1 mg

Expediente: 20086750 Radicado: 20231136271 / 20231272765 / 20251156066 Fecha: 11/06/2025 Interesado: Bristol Myers Squibb de Colombia S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene pomalidomida 1,0 mg

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones: En combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento y recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025003073 emitido mediante Acta No. 28 de 2024 SEMNNIMB numeral 3.4.1.1, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

• Modificación de indicaciones
• Modificación de dosificación / grupo etario
• Modificación de contraindicaciones
• Modificación de precauciones y advertencias
• Modificación de reacciones adversas
• Modificación de interacciones
• Inserto Versión Septiembre 2023, allegado mediante radicado 20251156066
• IPP Versión Septiembre 2023, allegado mediante radicado 20251156066

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231136271 / 20231272765 / 20251156066 se presenta respuesta al Auto No. 2025003073 emitido con base en concepto del Acta No. 28 de 2024 SEMNNIMB numeral 3.4.1.1. para pomalidomida cápsula dura 1 mg (Pomalyst®), en la que se recomendaron diversos requerimientos de calidad y se conceptuó que “la Sala considera que los resultados no muestran un beneficio sustancial en el mejoramiento de la sobrevida global, mientras que los resultados de seguridad indican mayores incidentes de eventos adversos en el brazo PVd, sin que se presenten datos de calidad de vida. La Sala recomienda requerir al interesado para que presente información clínica adicional, incluyendo análisis de calidad de vida, que permita despejar las dudas sobre el balance beneficio-riesgo en la indicación solicitada”.

En la respuesta al Auto, el interesado reconoce que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en sobrevida global y que esto puede ser "esté asociada a muchos factores, incluyendo el uso de terapias posteriores. " Presenta resultados de los análisis de calidad de vida que "... indican que no hay una diferencia significativa en entre ambos grupos de tratamiento y, en consecuencia, la inclusión de pomalidomida al tratamiento con bortezomib y bajas dosis de dexametasona no compromete la calidad de vida de los pacientes ni incrementa las hospitalizaciones".

La Sala considera que los datos finales del estudio OPTIMISMM no despejan la incertidumbre sobre el balance beneficio riesgo de adicionar pomalidomida a bortezomib/dexametasona en pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo incluido lenalidomida; pues si bien, se observa efecto en PFS, DOR y otras variables indirectas, los resultados finales no evidencian efecto en SG ni calidad de vida y se mantiene el incremento de RAM, por tanto, recomienda negar la nueva la indicación y la posología correspondiente solictadas: “Pomalyst en combinación con bortezomib y dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo, incluyendo lenalidomida”.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas con la siguiente información: Indicaciones:

Pomalyst en combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento o recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

Nueva dosificación / grupo etario:

El tratamiento debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple.

La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio (ver sección Advertencias y precauciones).

Posología

Pomalidomida en combinación con dexametasona

La dosis inicial recomendada es de 4 mg de Pomalyst una vez al día por vía oral, en los días del 1 al 21 de cada ciclo de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

El tratamiento de pomalidomida en combinación con dexametasona se debe administrar hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Interrupción o modificación de la dosis de pomalidomida Para iniciar un nuevo ciclo de pomalidomida, el recuento de neutrófilos debe ser ≥1 x 109/L y el recuento de plaquetas debe ser ≥ 50 x 109/L.

Las instrucciones para la interrupción o reducción de la dosis por reacciones adversas relacionadas con pomalidomida se indican en la Tabla 3 y los niveles de dosis se definen en la Tabla 4 a continuación:

Tabla 3. Instrucciones para la modificación de la dosis de pomalidomida∞

∞Las instrucciones para la modificación de la dosis de esta tabla son aplicables a pomalidomida en combinación con dexametasona. *En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento. **RAN – Recuento absoluto de neutrófilos; ***CBC- Hemograma completo 5

Tabla 4. Reducción de la dosis de pomalidomida∞

∞La reducción de la dosis de esta tabla es aplicable a pomalidomida en combinación con dexametasona.

Si la reacción adversa ocurre tras disminuciones de la dosis a 1 mg, entonces debe suspenderse el tratamiento con este medicamento.

Inhibidores potentes del CYP1A2 Si se administran inhibidores potentes del CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) de forma concomitante con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 % (ver las secciones Interacciones Medicamentosas y Propiedades Farmacocinéticas).

Interrupción o modificación de la dosis de dexametasona Las instrucciones sobre la modificación de la dosis por reacciones adversas relacionadas con dexametasona se indican en la Tabla 5. Las instrucciones sobre la reducción de la dosis por reacciones adversas relacionadas con dexametasona se indican en la Tabla 6 a continuación. Sin embargo, será cada médico quien decida si se debe interrumpir o reanudar la dosis, de acuerdo con la ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) en vigor.

Tabla 5. Instrucciones para la modificación de la dosis de dexametasona

Si la recuperación de las toxicidades tarda más de 14 días, la dosis de dexametasona se reanudará a un nivel de dosis menor que la dosis anterior.

Tabla 6. Reducción de la dosis de dexametasona

La dexametasona se debe suspender si el paciente es incapaz de tolerar 10 mg si es ≤ 75 años u 8 mg si es > 75 años.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Pomalidomida en combinación con dexametasona No se requiere ningún ajuste de dosis de pomalidomida.

En pacientes de > 75 años, la dosis inicial de dexametasona es de:

• 20 mg una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días.

Insuficiencia hepática Los pacientes con una concentración sérica de bilirrubina total > 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad) se excluyeron de los estudios clínicos. La insuficiencia hepática tiene un efecto modesto sobre la farmacocinética de pomalidomida (ver sección Propiedades Farmacocinéticas). No se requiere ajustar la dosis inicial de pomalidomida en pacientes con insuficiencia hepática según definen los criterios de Child-Pugh.

Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática deben ser monitorizados cuidadosamente por si presentan reacciones adversas y se debe reducir la dosis o suspender la administración de pomalidomida según sea necesario.

Insuficiencia renal No se requiere ningún ajuste de dosis de pomalidomida en los pacientes con insuficiencia renal. Los días de hemodiálisis, los pacientes deben tomar la dosis de pomalidomida después de la hemodiálisis.

Población pediátrica No hay un uso relevante de pomalidomida en niños de 0 a 17 años para la indicación de mieloma múltiple.

Fuera de sus indicaciones autorizadas, pomalidomida se ha estudiado en niños de 4 a 18 años con tumores encefálicos recidivantes o progresivos, sin embargo, los resultados de los estudios no permitieron concluir que los beneficios compensen los riesgos de ese uso.

Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones Reacciones Adversas, Farmacodinamia y Propiedades Farmacocinéticas.

Forma de administración Vía oral.

Pomalyst debe tomarse a la misma hora cada día. Las cápsulas no deben abrirse, romperse ni masticarse (ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones) Este medicamento debe tomarse entero, preferiblemente con agua, con o sin alimentos. Si el paciente olvida tomar una dosis de pomalidomida un día, debe entonces tomar la próxima dosis al día siguiente a la hora habitual. Los pacientes no deben ajustar la dosis para compensar una dosis olvidada en días anteriores.

Se recomienda presionar sólo un extremo de la cápsula para sacarla del blíster, reduciendo de ese modo el riesgo de que se deforme o se rompa.

Nuevas contraindicaciones:

• Embarazo.
• Mujeres con potencial reproductivo, a menos que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo (Ver secciones Advertencias y Precauciones; Fertilidad, Embarazo y Lactancia).
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Para información sobre otros medicamentos administrados en combinación con Pomalyst, consultar su correspondiente ficha técnica en vigor.

Nuevas precauciones y advertencias:

Teratogenicidad Pomalidomida no debe tomarse durante el embarazo ya que es esperable un efecto teratogénico. Pomalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida. Talidomida es un teratógeno conocido en humanos, que causa defectos congénitos de nacimiento graves que pueden poner en peligro la vida del niño. Pomalidomida tiene un efecto teratogénico en ratas y conejos cuando se administra durante el periodo de mayor organogénesis (Ver sección Datos preclínicos de seguridad).

Todas las pacientes deben cumplir las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo a menos que exista evidencia fiable de que la paciente no tiene potencial reproductivo

Criterios para mujeres que no tienen potencial reproductivo Se considera que una mujer que sea paciente o bien pareja de un paciente varón no tiene potencial reproductivo si cumple como mínimo con uno de los siguientes criterios:

• Edad ≥50 años y con amenorrea natural durante ≥1 año*.

• Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista. • Salpingooforectomía bilateral o histerectomía previas. • Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

*La amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico o durante la lactancia no descarta el potencial reproductivo.

Asesoramiento En mujeres con potencial reproductivo, pomalidomida está contraindicada a menos que la paciente cumpla todas las condiciones que se indican a continuación:

• Comprende el riesgo teratogénico esperado para el feto.
• Comprende la necesidad de utilizar dos (2) métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, desde al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la duración completa del mismo y durante, al menos 4 semanas después de finalizarlo.
• Incluso si una mujer con potencial reproductivo tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz.
• Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.
• Está informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad de consultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de embarazo.
• Comprende la necesidad de comenzar a utilizar métodos anticonceptivos desde al menos 4 semanas antes que se le prescriba pomalidomida y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.
• Comprende la necesidad de realizar pruebas de embarazo dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia y acepta hacérselas cada 4 semanas en mujeres con ciclos menstruales regulares o cada 2 semanas en mujeres con ciclos menstruales irregulares.
• Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso de pomalidomida.

El médico prescriptor debe comprobar que, en el caso de las mujeres con potencial reproductivo:

• La paciente cumple las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo.
• La paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente.

En el caso de pacientes varones que toman pomalidomida, los datos farmacocinéticos han demostrado que pomalidomida está presente en el semen humano durante el tratamiento.

Como medida de precaución, y teniendo en cuenta las poblaciones especiales con un tiempo de eliminación potencialmente prolongado, como la insuficiencia hepática, todos los pacientes varones que tomen pomalidomida deben cumplir los siguientes requisitos:

• Comprende el riesgo teratogénico esperado si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con potencial reproductivo.
• Comprende la necesidad del uso de preservativos de látex o sintético si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con potencial reproductivo, durante todo el tratamiento durante la interrupción de la administración, y hasta las 4 semanas posteriores a finalizar/discontinuar del tratamiento. Los varones vasectomizados deben utilizar preservativos de látex o sintético si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo ya que la pomalidomida puede estar presente en el semen aún en ausencia de espermatozoides.
• Comprende que si su pareja queda embarazada mientras él está tomando pomalidomida, durante las interrupciones del tratamiento, o durante las 4 semanas posteriores a la suspensión del tratamiento con pomalidomida, debe informar inmediatamente a su médico y es recomendable derivar a su pareja a un médico especialista o con experiencia en teratología para su evaluación y asesoramiento.

Anticoncepción Las mujeres con potencial reproductivo deben comprometerse a mantener una abstinencia sexual absoluta y continua, que será confirmada mensualmente o al uso de dos (2) métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente: una forma altamente efectiva de anticoncepción: ligadura de trompas, DIU, hormonal (píldoras anticonceptivas, inyecciones, parches hormonales, anillos vaginales, implantes) o vasectomía de la pareja y 1 método anticonceptivo eficaz adicional: preservativo de látex o sintético, diafragma o capuchón cervical. La anticoncepción debe comenzar desde 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, y continuar durante el tratamiento, durante las interrupciones del tratamiento y hasta al menos 4 semanas después de discontinuar el tratamiento con pomalidomida. La anticoncepción segura está indicada incluso cuando ha habido un historial de infertilidad, a menos que sea consecuencia de una histerectomía. Si la paciente no utiliza dos (2) métodos anticonceptivos eficaces, debe ser derivada a un profesional de la Salud debidamente capacitado con objeto de que reciba asesoramiento para empezar a utilizar métodos anticonceptivos.

Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes con mieloma múltiple que toman pomalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso concomitante de anticonceptivos orales combinados (ver también sección Interacciones Medicamentosas). Si una paciente está tomando anticonceptivos orales combinados, debe cambiar a uno de los métodos anticonceptivos eficaces enumerados anteriormente. El riesgo de tromboembolismo venoso se mantiene durante un periodo de 4 a 6 semanas después de suspender el tratamiento con anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los anticonceptivos esteroideos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante con dexametasona (ver sección Interacciones Medicamentosas).

Los dispositivos intrauterinos y los sistemas de liberación intrauterinos de levonorgestrel se asocian con un mayor riesgo de infección en el momento de la colocación y con hemorragia vaginal irregular. En especial en las pacientes con neutropenia debe considerarse el uso profiláctico de antibióticos.

La colocación de dispositivos intrauterinos de liberación de cobre no está recomendada, debido al potencial riesgo de infección en el momento de su colocación y a la pérdida de sangre menstrual, que pueden suponer un peligro para las pacientes con neutropenia grave o trombocitopenia grave.

Pruebas de embarazo Las mujeres con potencial reproductivo deben efectuarse pruebas de embarazo con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml y realizarse dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia y bajo supervisión médica y conforme a la práctica habitual, tal como se explica a continuación. Este requisito incluye a las mujeres con potencial reproductivo que practican una abstinencia sexual absoluta y continua. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación deben realizarse el mismo día.

Pomalidomida se debe dispensar a las mujeres con potencial reproductivo en un plazo de siete días tras la prescripción.

Antes de iniciar el tratamiento Debe efectuarse una prueba de embarazo bajo supervisión médica dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia, siempre que la paciente haya estado usando dos (2) métodos anticonceptivos eficaces durante 4 semanas antes de iniciar el tratamiento. La prueba debe garantizar que la paciente no esté embarazada cuando inicie el tratamiento con pomalidomida.

Seguimiento y finalización del tratamiento Una vez que el tratamiento ha comenzado y durante las interrupciones del tratamiento, las pruebas de embarazo para mujeres con potencial reproductivo deben realizarse cada 4 semanas en mujeres con ciclos menstruales regulares o cada 2 semanas en mujeres con ciclos menstruales irregulares bajo supervisión médica, y realizar otra al menos 4 semanas después de la finalización del tratamiento. Estas pruebas de embarazo deben efectuarse dentro de las 72 horas previas a cada prescripción de la terapia.

Se deben realizar pruebas de embarazo y asesoramiento si una paciente no tiene su período o si hay alguna anomalía en su sangrado menstrual. El tratamiento con POMALYST debe suspenderse durante esta evaluación.

Precauciones adicionales Se debe indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan las cápsulas sin usar al final del tratamiento.

Los pacientes no deben donar sangre, durante el tratamiento (incluido durante las interrupciones de tratamiento) ni durante 4 semanas después de la discontinuación del tratamiento con pomalidomida.

Los pacientes masculinos no deben donar semen o esperma durante el tratamiento incluido durante las interrupciones del tratamiento) ni durante 4 semanas después de la finalización/discontinuación del tratamiento con pomalidomida.

Los profesionales sanitarios y cuidadores se deben poner guantes desechables cuando manipulen el blíster o la cápsula. Las mujeres embarazadas o que sospechen que puedan estarlo no deben manipular el blíster ni la cápsula (ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones).

Material educativo, restricciones de prescripción y dispensación Con objeto de ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal a pomalidomida, el Titular de la Autorización de Comercialización distribuirá material educativo a los profesionales sanitarios, destinado a reforzar las advertencias acerca de la teratogenicidad esperada de pomalidomida y a proporcionar asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y sobre la necesidad de realizar pruebas de embarazo. El médico prescriptor debe informar a los pacientes, varones y mujeres, acerca del riesgo teratogénico esperado y de las estrictas medidas de prevención de embarazo, especificadas en el Programa de Prevención de Embarazo, así como proporcionar a los pacientes el material educativo del paciente apropiado y el formulario de acuerdo Paciente-Médico. Las prescripciones deben tener una cantidad máxima de tratamiento para 4 semanas.

Eventos hematológicos La reacción adversa hematológica de Grado 3 o 4 notificada con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario fue la neutropenia, seguido de anemia y trombocitopenia. Se debe monitorizar a los pacientes en busca de posibles reacciones adversas hematológicas, especialmente neutropenia. Se debe advertir a los pacientes que informen rápidamente acerca de los episodios febriles que presenten. Los médicos deben estar atentos a los signos de hemorragia en los pacientes, incluyendo epistaxis, especialmente en el caso de medicación concomitante conocida por aumentar el riesgo de sangrado (ver sección Reacciones Adversas). Debe efectuarse a los pacientes un hemograma completo semanal en el momento basal, durante las primeras 8 semanas y después mensualmente. Puede ser necesaria una modificación de la dosis (ver sección Posología, Dosificación y Administración). Los pacientes pueden requerir el uso de hemoderivados y/o factores de crecimiento.

Eventos tromboembólicos Se han observado eventos tromboembólicos venosos (predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y eventos trombóticos arteriales (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) en pacientes tratados con pomalidomida combinación con dexametasona. Los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluida una trombosis previa, deben estar estrechamente monitorizados. Se deben tomar medidas para intentar minimizar todos los factores de riesgo modificables (p. ej. tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). Se aconseja a médicos y pacientes que estén atentos a los signos y síntomas de tromboembolismo. Se debe advertir a los pacientes que soliciten atención médica si presentan síntomas como respiración entrecortada, dolor torácico o edema de las extremidades. Es recomendable el uso de terapia anticoagulante (si no está contraindicada), como el ácido acetilsalicílico, warfarina, heparina o clopidogrel, especialmente en pacientes con factores de riesgo trombótico adicionales. Después de una cuidadosa evaluación de los factores de riesgo subyacentes del paciente individual, se debe tomar una decisión respecto al uso de medidas profilácticas. En los estudios clínicos los pacientes recibieron ácido acetilsalicílico profiláctico o terapia antitrombótica alternativa. El uso de agentes eritropoyéticos conlleva un riesgo de eventos trombóticos incluyendo tromboembolismo.

Por lo tanto, deben emplearse con precaución los agentes eritropoyéticos, así como otros agentes que puedan aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos.

Trastornos tiroideos Se han notificado casos de hipotiroidismo. Se recomienda un control óptimo de las comorbilidades que afectan a la función tiroidea antes de comenzar el tratamiento. Se recomienda una monitorización basal y continua de la función tiroidea.

Neuropatía periférica Se excluyó de los estudios clínicos con pomalidomida a los pacientes con neuropatía periférica en curso de Grado ≥2. Se deben adoptar las precauciones adecuadas al considerar el tratamiento de estos pacientes con pomalidomida.

Disfunción cardíaca significativa Se excluyó de los estudios clínicos con pomalidomida a los pacientes con una disfunción cardíaca significativa (insuficiencia cardíaca congestiva [Clase III o IV de la NY Heart Association]; infarto de miocardio dentro de los 12 meses desde el inicio del estudio; angina de pecho inestable o mal controlada). Se han notificado acontecimientos de insuficiencia cardiaca, que incluyen insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar y fibrilación auricular (ver sección Reacciones Adversas), especialmente en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente o factores de riesgo cardiacos. Se deben adoptar las precauciones adecuadas al considerar el tratamiento de estos pacientes con pomalidomida, incluido el control periódico para detectar la presencia de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca.

Síndrome de lisis tumoral Los pacientes con mayor riesgo de sufrir un síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una carga tumoral elevada antes del tratamiento. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes y se deben adoptar las precauciones adecuadas.

Segundas neoplasias malignas primarias Se han notificado segundas neoplasias malignas primarias, como cáncer de piel no melanoma, en pacientes en tratamiento con pomalidomida (ver sección Reacciones Adversas). Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento, utilizando pruebas estándar de detección de cáncer por si aparecieran segundas neoplasias malignas primarias e instaurar el tratamiento indicado.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves Se han notificado angioedema, reacción anafiláctica (ver sección Reacciones Adversas) y reacciones dermatológicas graves incluyendo SJS, TEN y DRESS con el uso de pomalidomida. Los médicos deben informar a los pacientes acerca de los signos y síntomas de estas reacciones y se les debe pedir que busquen atención médica inmediatamente si desarrollan estos síntomas. Se debe interrumpir el tratamiento con pomalidomida en el caso de erupción exfoliativa o ampollosa, o si se sospecha SJS, TEN o DRESS, y no se debe reanudar después de la interrupción de estas reacciones. Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves asociadas a talidomida o lenalidomida. Estos pacientes pueden presentar un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad y no deben tomar pomalidomida. Se debe considerar la interrupción o suspensión de pomalidomida si se presenta exantema de Grado 2 o 3. Se debe suspender definitivamente el tratamiento con pomalidomida si se presenta angioedema y reacción anafiláctica.

Mareo y confusión Se han notificado mareo y estados de confusión con pomalidomida. Los pacientes deben evitar las situaciones en que el mareo o la confusión puedan representar un problema y no tomar otros medicamentos que puedan causar mareo o confusión sin solicitar antes consejo médico.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) Se han observado EPI y acontecimientos asociados que incluyen casos de neumonitis con pomalidomida. Se debe realizar una evaluación cuidadosa de los pacientes que presenten un inicio repentino o empeoramiento inexplicable de los síntomas pulmonares para descartar la EPI. Se debe interrumpir la administración de pomalidomida durante la investigación de estos síntomas y, si se confirma la EPI, debe iniciarse un tratamiento adecuado. Únicamente se debe reanudar pomalidomida después de una evaluación exhaustiva de los beneficios y los riesgos.

Trastornos hepáticos Se han observado concentraciones notablemente elevadas de alanina aminotransferasa y bilirrubina en los pacientes tratados con pomalidomida (ver sección Reacciones Adversas). Se han notificado también casos de hepatitis que provocaron la suspensión de pomalidomida. Se recomienda controlar periódicamente la función hepática durante los primeros 6 meses de tratamiento con pomalidomida y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado.

Infecciones Se han notificado rara vez casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes en tratamiento con pomalidomida combinado con dexametasona que habían sido previamente infectados por el virus de la hepatitis B (VHB). Algunos de estos casos han evolucionado a fallo hepático agudo, dando lugar a la suspensión de pomalidomida. Se debe determinar el estado del virus de la hepatitis B antes de iniciar el tratamiento con pomalidomida. Se recomienda que los pacientes que den un resultado positivo en la prueba de infección por VHB se pongan en contacto con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Se debe tener precaución cuando se administre pomalidomida en combinación con dexametasona en pacientes previamente infectados por el VHB, incluidos los pacientes anti-Bc positivos, pero con HBsAg negativos. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes para detectar signos y síntomas de infección activa por el VHB durante todo el tratamiento.

Aumento de la mortalidad en pacientes con Mieloma Múltiple cuando se agrega Pembrolizumab al tratamiento con análogos de la talidomida y dexametasona.

En dos estudios clínicos aleatorizados en pacientes con mieloma múltiple, el agregado de pembrolizumab al análogo de la talidomida y dexametasona, uso para el cual los bloqueadores de anticuerpos PD-1 o PD-L1 no están indicados, resultó en aumento de la mortalidad. El tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple con anticuerpos bloqueadores de PD-1 o PD-L1 en combinación con análogos de talidomida más dexametasona no se recomienda fuera de estudios clínicos.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, algunos de ellos mortales, con pomalidomida. La LMP se notificó entre varios meses y varios años después del comienzo del tratamiento con pomalidomida. En general, los casos se han notificado en pacientes que recibían dexametasona concomitante o que habían recibido tratamiento previo con otra quimioterapia inmunosupresora. Los médicos deben vigilar a los pacientes a intervalos regulares y tener en cuenta la LMP en el diagnóstico diferencial en los pacientes con síntomas neurológicos nuevos o que hayan empeorado y con signos o síntomas cognitivos o conductuales. También se debe aconsejar a los pacientes que informen a su pareja o a sus cuidadores sobre su tratamiento, ya que pueden notar síntomas de los que el propio paciente no sea consciente.

La evaluación de la LMP debe basarse en una exploración neurológica, una resonancia magnética del cerebro y un análisis de líquido cefalorraquídeo en busca de ADN del virus JC (VJC) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o una biopsia cerebral con análisis de VJC. Un resultado negativo en la PCR del VJC no descarta la LMP. Puede estar justificado continuar con el seguimiento y la evaluación si no es posible establecer un diagnóstico alternativo.

Si se sospecha la existencia de una LMP, se debe interrumpir el tratamiento hasta que se haya descartado la LMP. Si se confirma la LMP, se debe suspende definitivamente la administración de pomalidomida.

Contenido de sodio Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, es decir, está esencialmente “exento de sodio”.

Para información sobre otros medicamentos administrados en combinación con POMALYST, consultar su correspondiente ficha técnica en vigor.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Pomalyst sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Se han notificado casos de fatiga, disminución del nivel de conciencia, confusión y mareo relacionados con el uso de pomalidomida. Si notan estos efectos, se debe advertir a los pacientes de que no deben conducir automóviles, utilizar máquinas o realizar cualquier actividad peligrosa durante su tratamiento con pomalidomida.

Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres con potencial reproductivo / Anticonceptivos en varones y mujeres Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar dos (2) métodos anticonceptivos efectivos. Si una mujer tratada con pomalidomida queda embarazada, se debe suspender el tratamiento y derivar a la paciente a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y asesoramiento. Si un paciente varón toma pomalidomida y su pareja queda embarazada, se recomienda derivar a la mujer a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y asesoramiento. Pomalidomida está presente en el semen humano. Como medida de precaución, todos los pacientes varones que tomen pomalidomida deben usar preservativos de látex o sintético durante todo el tratamiento, durante la interrupción de la administración y hasta 4 semanas después del final del tratamiento, si su pareja está embarazada o tiene potencial reproductivo (Ver secciones Contraindicaciones; Advertencias y Precauciones).

Embarazo Se espera un efecto teratogénico de pomalidomida en humanos. Pomalidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres con potencial reproductivo, a menos que se cumplan todas las condiciones para la prevención del embarazo (Ver secciones Contraindicaciones; Advertencias y Precauciones).

Lactancia Se desconoce si pomalidomida se excreta en la leche materna. Se detectó la presencia de pomalidomida en la leche de ratas que estaban siendo amamantadas tras administrar el medicamento a la madre. Debido a las posibles reacciones adversas en lactantes asociadas a pomalidomida, se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o suspender el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad Se sabe que pomalidomida tiene un efecto negativo sobre la fertilidad y que es teratogénica en los animales. Tras su administración a conejas preñadas, pomalidomida atravesó la placenta y se detectó en la sangre fetal (Ver Sección Datos preclínicos de seguridad).

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS Y FERTILIDAD

Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios de toxicidad de dosis repetidas La administración crónica de pomalidomida en ratas en dosis de 50, 250 y 1000 mg/kg/día durante 6 meses fue bien tolerada. No se detectó ningún efecto adverso hasta los 1000 mg/kg/día (una tasa de exposición 175 veces más elevada que la dosis clínica de 4 mg).

Se evaluó pomalidomida en monos en estudios de dosis repetidas de hasta 9 meses de duración. En estos estudios, los monos mostraron una mayor sensibilidad a los efectos de pomalidomida que las ratas. Las toxicidades primarias observadas en monos estuvieron relacionadas con los sistemas hematopoyético/linforreticular. En el estudio de 9 meses en monos con dosis de 0,05, 0,1 y 1 mg/kg/día se observó morbilidad y eutanasia temprana de 6 animales a dosis de 1 mg/kg/día que fueron atribuidas a los efectos inmunosupresores (infección por estafilococos, reducción de los linfocitos en sangre periférica, inflamación crónica del intestino grueso, reducción histológica de los linfocitos e hipocelularidad de la médula ósea) a exposiciones elevadas de pomalidomida (15 veces la tasa de exposición comparada con una dosis clínica de 4 mg). Dichos efectos inmunosupresores provocaron la eutanasia temprana de 4 monos debido a su mal estado de salud (heces líquidas, inapetencia, ingesta de alimentos reducida y pérdida de peso); la evaluación histopatológica de estos animales demostró inflamación crónica del intestino grueso y atrofia vellosa del intestino delgado. Se observó infección por estafilococos en 4 monos; 3 de éstos respondieron al tratamiento con antibióticos y uno murió sin tratamiento. Además, resultados consistentes con la leucemia mielógena aguda llevaron a la eutanasia de un mono; las observaciones clínicas y la patología clínica y/o alteraciones de la médula ósea observadas en este animal eran consistentes con inmunosupresión. La proliferación mínima o leve en los conductos biliares con incrementos asociados de la ALP y de la GGT también se observaron a dosis de 1 mg/kg/día. La evaluación de los animales recuperados indicó que todos los resultados relacionados con el tratamiento eran reversibles a las 8 semanas del cese de la administración, excepto la proliferación de los conductos biliares intrahepáticos observada en 1 animal en el grupo de 1 mg/kg/día.

El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 0,1 mg/kg/día (una tasa de exposición relativa de 0,5 veces comparada con la dosis clínica de 4 mg).

Genotoxicidad/carcinogenicidad Pomalidomida no resultó mutagénica en los ensayos de mutaciones bacterianas y de los mamíferos, y no indujo aberraciones cromosómicas en los linfocitos de sangre periférica en humanos, así como tampoco a la formación de micronúcleos en eritrocitos policromáticos en la médula ósea de ratas a las que les fueron administradas dosis de hasta 2000 mg/kg/día. No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Fertilidad y desarrollo embrionario temprano En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, se administró pomalidomida a los machos y las hembras a dosis de 25, 250 y 1000 mg/kg/día. El examen uterino en el día de gestación 13 mostró una reducción de la cantidad media de embriones viables y un aumento en la pérdida post-implantación con todos los niveles de dosis. Por consiguiente, el NOAEL en estos eventos observados fue <25 mg/kg/día (con un AUC24h de 39960 ng·h/mL (nanogramo por hora/mililitros) para la dosis más baja evaluada y una tasa de exposición 99 veces relativa a la dosis clínica de 4 mg). Cuando los machos tratados en este estudio fueron apareados con hembras no tratadas, todos los parámetros uterinos fueron comparables a los controles. Según estos resultados, los efectos observados fueron atribuidos al tratamiento de las hembras.

Desarrollo embriofetal

Pomalidomida resultó ser teratógena en ratas y conejos cuando se administró durante el periodo de mayor organogénesis. En el estudio de toxicidad sobre el desarrollo embriofetal de la rata, se observaron malformaciones relacionadas con la ausencia de vejiga urinaria, ausencia de la glándula tiroidea, así como la fusión y la desalineación de los elementos vertebrales torácicos y lumbares (arcos centrales y/o neurales) a todos los niveles de dosis (25, 250 y 1000 mg/kg/día).

En este estudio no se observó toxicidad materna. Por ello, el NOAEL materno fue de 1000 mg/kg/día, y el NOAEL para la toxicidad de desarrollo fue <25 mg/kg/día (con un AUC24h de 34340 ng·h/mL en el día de gestación 17 para la dosis más baja evaluada y la tasa de exposición fue de 85 veces comparada con la dosis clínica de 4 mg). En conejos, pomalidomida a dosis entre los 10 y 250 mg/kg/día produjo malformaciones en el desarrollo embriofetal. Se observaron aumentos de las anomalías cardíacas a todas las dosis con aumentos significativos a 250 mg/kg/día. A dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día se registró un ligero aumento de la pérdida post-implantación y un ligero descenso en el peso del feto. A dosis de 250 mg/kg/día, las malformaciones fetales incluyeron anomalías en las extremidades (extremidades anteriores y posteriores dobladas y/o giradas, ausencia de dígito o dígito libre) y malformaciones esqueléticas asociadas (metacarpiano no osificado, metacarpiano y falange no alineados, ausencia de dígito, falange no osificada y tibia corta no osificada o doblada); dilatación moderada de los ventrículos laterales del cerebro; ubicación anormal de la arteria subclavia derecha; ausencia de los lóbulos intermedios pulmonares; par de riñones desplazados hacia abajo; morfología hepática alterada; ausencia de osificación de la pelvis u osificación incompleta; aumento medio de las costillas torácicas supernumerarias y reducción media de los tarsales osificados.

Además, se observó una ligera reducción en el incremento del peso materno, una reducción significativa de los triglicéridos, y una reducción significativa del peso absoluto y relativo del bazo a dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día. El NOAEL materno fue de 10 mg/kg/día y el NOAEL del desarrollo fue de <10 mg/kg/día (con un AUC24h de 418 ng·h/mL en el día de gestación 19 para la dosis más baja evaluada, similar a la obtenida con una dosis clínica de 4 mg).

Nuevas reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Pomalidomida en combinación con dexametasona Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos han sido los trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo anemia (45,7 %), neutropenia (45,3 %) y trombocitopenia (27 %); trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración, incluyendo fatiga (28,3 %), pirexia (21 %) y edema periférico (13 %); e infecciones e infestaciones incluyendo neumonía (10,7 %). Las reacciones adversas relacionadas con neuropatía periférica fueron notificadas en el 12,3 % de los pacientes y las reacciones adversas de embolismo o tromboembolismo venoso fueron notificadas en el 3,3 % de los pacientes. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes estaban relacionadas con trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo neutropenia

(41,7%), anemia (27%) y trombocitopenia (20,7%); infecciones e infestaciones, incluyendo neumonía (9%); y trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración, incluyendo fatiga (4,7%), pirexia (3 %) y edema periférico (1,3%). La reacción adversa grave notificada con mayor frecuencia fue la neumonía (9,3 %). Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen neutropenia febril (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) y reacciones adversas de TEV (1,7%).

Se observó que las reacciones adversas tendían a ocurrir con mayor frecuencia dentro de los primeros 2 ciclos de tratamiento con pomalidomida.

Tabla de reacciones adversas

Pomalidomida en combinación con dexametasona En el estudio aleatorizado CC-4047-MM-003, 302 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario fueron expuestos a 4 mg de pomalidomida administrados una vez al día durante 21 días de cada ciclo de 28 días en combinación con una dosis semanal baja de dexametasona.

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con pomalidomida y dexametasona se incluyen a continuación en la Tabla 7, según el sistema de clasificación por órganos y la frecuencia (SOC por sus siglas en inglés) para todas las reacciones adversas (RAM) y para las reacciones adversas de grado 3 o 4.

Las frecuencias de las reacciones adversas son las notificadas en el grupo de pomalidomida más dexametasona del estudio CC-4047-MM-003 (n=302). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de SOC (por sus siglas en inglés) y de frecuencia. Las frecuencias se definen, según las guías actuales, como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); y poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100).

Tabla 7. Todas las reacciones adversas medicamentosas (RAM) notificadas en el estudio clínico MM-003 en pacientes tratados con pomalidomida en combinación con dexametasona.

Tabla de reacciones adversas poscomercialización Además de las reacciones adversas anteriores identificadas a partir de los estudios clínicos pivotales, la siguiente Tabla 8 deriva de los datos reunidos a partir de la supervisión poscomercialización.

Las frecuencias se definen, según las guías actuales, como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 8. RAM notificadas en pacientes tratados con pomalidomida durante el uso poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Teratogenicidad

Pomalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida. Talidomida es un principio activo con acción teratogénica conocida en humanos, que causa defectos de nacimiento graves que pueden poner en peligro la vida del niño. Pomalidomida tiene un efecto teratogénico en ratas y conejos cuando se administra durante el periodo de mayor organogénesis (ver las secciones Fertilidad embarazo y Lactancia y Datos preclínicos de seguridad). Si se toma pomalidomida durante el embarazo, se espera un efecto teratogénico de pomalidomida en los seres humanos (ver sección Advertencias y Precauciones: Teratogenicidad).

Neutropenia y trombocitopenia Hasta un 46,8 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron neutropenia (41,7 % de grado 3 o 4). La neutropenia no tuvo como consecuencia la suspensión del tratamiento en ninguno de los pacientes y fue grave en una minoría.

Se notificó neutropenia febril (NF) en el 3,2-6,7 % de los pacientes y fue grave en el 1,8- 4,0 % de los pacientes (ver las secciones Posología, Dosificación y Administración y Advertencias y Precauciones).

Entre un 27,0 % y un 36,7 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron trombocitopenia.

La trombocitopenia fue de grado 3 o 4 en el 20,7-27,3 % de los pacientes, conllevó la suspensión de pomalidomida en un 0,7 % de los pacientes y fue grave en el 0,4-1,7 % de los pacientes (ver las secciones Posología, Dosificación y Administración y Advertencias y Precauciones).

La neutropenia y la trombocitopenia tendieron a ocurrir con mayor frecuencia durante los primeros 2 ciclos de tratamiento con pomalidomida.

Infección La infección fue la toxicidad no hematológica más frecuente.

Entre un 55,0 % y un 80,2 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron infección (entre el 24,0 % y el 30,9 % fueron de grado 3 o 4). Las infecciones notificadas con mayor frecuencia fueron la neumonía y la infección del tracto respiratorio superior. Entre un 2,7 % y un 4,0 % de los pacientes experimentaron mortales (grado 5). Las infecciones conllevaron la suspensión de pomalidomida en el 2,0-2,9 % de los pacientes.

Eventos tromboembólicos La profilaxis con ácido acetilsalicílico (y otros anticoagulantes en pacientes de alto riesgo) fue obligatoria para todos los pacientes participantes en los estudios clínicos. Se recomienda terapia anticoagulante (a no ser que esté contraindicada) (ver sección Advertencias y Precauciones).

Entre un 3,3 % y un 11,5 % de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con pomalidomida en los estudios clínicos experimentaron tromboembolismo venoso (TEV) (entre el 1,3 % y el 5,4 % fue de grado 3 o 4). El TEV se notificó como grave en el 1,7-4,3 % de los pacientes, no se notificó ninguna reacción adversa mortal, y se asoció con la suspensión de pomalidomida hasta en un 1,8 % de los pacientes.

Neuropatía periférica

Pomalidomida en combinación con dexametasona Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con neuropatía periférica en curso de grado ≥ 2. El 12,3 % de los pacientes experimentaron neuropatía periférica (un 1,0 % de grado 3 o 4). Ninguna de las neuropatías periféricas se notificó como grave y la neuropatía periférica condujo a la suspensión de la dosis en un 0,3 % de los pacientes (ver sección Advertencias y Precauciones).

Hemorragia Se han notificado trastornos hemorrágicos con pomalidomida, especialmente en pacientes con factores de riesgo tales como medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de hemorragia. Los eventos hemorrágicos incluyen epistaxis, hemorragia intracraneal y hemorragia gastrointestinal.

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves Se han notificado angioedema, reacción anafiláctica y reacciones cutáneas graves, incluidas SSJ, NET y síndrome de DRESS, con el uso de pomalidomida. Los pacientes con antecedentes de erupción grave asociada a lenalidomida o talidomida no deben recibir pomalidomida (ver sección Advertencias y Precauciones).

Población pediátrica Las reacciones adversas notificadas en pacientes pediátricos (de 4 a 18 años) con tumores encefálicos recidivantes o progresivos fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de pomalidomida en pacientes adultos (ver sección Farmacodinamia).

Notificación de efectos adversos Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

Para más información acerca del programa de prevención de embarazo comuníquese con safety_colombia@bms.com

Si se produce un embarazo durante el tratamiento debe suspender de inmediato el tratamiento con POMALYST.

Toda sospecha de exposición durante el embarazo a POMALYST debe ser informado al departamento de información médica de Bristol Myers Squibb correo electrónico: infomedicalatam@bms.com. línea telefónica gratuita: 01800-51-81061

Nuevas interacciones:

Efecto de Pomalyst sobre otros medicamentos No se espera que pomalidomida pueda causar interacciones medicamentosas farmacocinéticas clínicamente relevantes debido a la inhibición o inducción de la isoenzima P450, o inhibición de transportadores cuando se administra de forma concomitante con sustratos de estas enzimas o transportadores. No se ha evaluado clínicamente el potencial de estas interacciones medicamentosas, incluyendo el posible impacto de pomalidomida en la farmacocinética de los anticonceptivos orales combinados (Ver sección Advertencias y Precauciones -Teratogenicidad).

Efecto de otros medicamentos sobre Pomalyst Pomalidomida se metaboliza parcialmente por CYP1A2 y CYP3A4/5. También es un sustrato de la glicoproteína P. La administración concomitante de pomalidomida con ketoconazol, inhibidor potente del CYP3A4/5 y de la Gp-P, o con el inductor potente del CYP3A4/5, carbamazepina, no demostró ningún efecto clínicamente relevante a la exposición a pomalidomida. La administración concomitante de pomalidomida con el inhibidor potente del CYP1A2 fluvoxamina en presencia de ketoconazol, incrementó la exposición a pomalidomida en un 107 %, con un intervalo de confianza del 90 % [del 91 % al 124 %], frente a pomalidomida más ketoconazol. En un segundo estudio realizado para evaluar la contribución a los cambios del metabolismo de un inhibidor del CYP1A2 solo, la administración conjunta de fluvoxamina sola con pomalidomida aumentó la exposición media a pomalidomida en un 125 % con un intervalo de confianza del 90 % [del 98 % al 157 %] frente a pomalidomida administrada en monoterapia. Si se administran inhibidores potentes del CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) de forma concomitante con pomalidomida, se debe reducir la dosis de pomalidomida en un 50 %.

Dexametasona La administración concomitante de múltiples dosis de hasta 4 mg de pomalidomida con dexametasona de 20 mg a 40 mg (un inductor leve a moderado de varias enzimas CYP, incluido el CYP3A) en pacientes con mieloma múltiple no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de pomalidomida frente a pomalidomida administrada sola.

Se desconoce el efecto de dexametasona sobre la warfarina. Se aconseja realizar una monitorización rigurosa de la concentración de warfarina durante el tratamiento.

Para información sobre otros medicamentos administrados en combinación con POMALYST, consultar su correspondiente ficha técnica en vigor.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión Septiembre 2023 y la información para prescribir, allegado mediante Radicado 20251156066 anexo 12.

3.4.2 Medicamentos Biológicos

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3.4.2.1 KEYTRUDA® 100 mg

Expediente: 20085509 Radicado: 20241079166 / 20251170618 Fecha: 03/07/2025 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia S.A.S.

Composición: Cada vial por 4 mL contiene 100 mg de pembrolizumab

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Indicaciones:

Melanoma • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa. *No se ha demostrado que la administración de pembrolizumab (Keytruda®) como terapia adyuvante a pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio III con afectación de ganglios linfáticos que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con pemetrexed y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no escamoso, metastásico sin aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con carboplatino y paclitaxel o nabpaclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC escamoso metastásico. • Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de puntuación de proporción de células tumorales (PPT), determinado por una prueba validada, sin aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK. • Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, determinado mediante una prueba validada y que han recibido quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido la terapia previa para estas aberraciones antes de recibir Pembrolizumab (Keytruda®). • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC resecable en estadio II, IIIA o IIIB (T3-4N2) cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante, continuando luego como monoterapia en el tratamiento adyuvante.

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con platino y fluorouracilo (FU), está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico o con carcinoma no resecable, de células escamosas de cabeza y cuello recurrente (HNSCC) que expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada. • Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC recurrente, metastásico o no resecable y cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada.

Linfoma de Hodgkin clásico (cLH) • Pembrolizumab (Keytruda®) en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, que no han respondido a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o después de al menos dos tratamientos previos cuando el TAPH no es una opción de tratamiento.

Carcinoma Urotelial • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, que han recibido quimioterapia que contiene platino.

Cáncer Esofágico • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer esofágico localmente avanzado recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada, y que han recibido una línea de terapia sistémica previa. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de esófago localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a 10.

Carcinoma de células renales (RCC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC). • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con RCC avanzado. • Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con RCC con riesgo de recurrencia intermedio-alto o alto después de nefrectomía, o después de nefrectomía y resección de lesiones metastásicas, cuyas células tumorales expresan PDL-1 mayor o igual a 1%.

Cáncer Colorrectal (CRC) • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal (CRC, por sus siglas en inglés) no resecable o metastásico con elevada inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR) determinado por una prueba validada.

Cáncer de mama triple negativo (TNBC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) localmente recurrente no resecable o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo (TNBC por sus siglas en inglés) en estadio temprano de alto riesgo en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante y luego continuado en monoterapia como tratamiento adyuvante después de cirugía.

Cáncer de Cérvix • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cérvix persistente, recurrente o metastásico en mujeres adultas cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 1.

Carcinoma Endometrial • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma endometrial avanzado que tienen progresión de la enfermedad después de un tratamiento sistémico previo en cualquier escenario y que no son candidatos a radiación o cirugía curativa.

Cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) no resecable o metastásico localmente avanzado HER-2 negativo cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a 1.

Carcinoma del tracto biliar (BTC): • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con gemcitabina y cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma del tracto biliar (BTC) metastásico o no resecable localmente avanzado.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025006425 emitido mediante Acta No. 01 de

2025 SEMPB Segunda parte numeral 3.4.2.6, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

• Modificación de indicaciones
• Modificación de dosificación
• Modificación de reacciones adversas
• Información para prescribir versión 092024a fecha de revisión 17-marzo-2025, allegada mediante radicado 20251170618
• Inserto versión 092024a fecha de revisión 17-marzo-2025, allegada mediante radicado 20251170618

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada en el Radicado 20241079166 / 20251170618 para el producto Keytruda® (pembrolizumab 100 mg/4 mL), la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación de repuesta respuesta al Auto No. 2025006425 emitido mediante Acta No. 01 de 2025 SEMPB Segunda parte numeral 3.4.2.6, además solicita modificación dosificación reacciones adversas, aprobación de inserto e información para prescribir versión 092024a fecha de revisión 17-marzo-2025, allegada mediante Radicado 20251170618

La sala requirió al interesado de la siguiente manera: “Allegar resultados con mayor tiempo de seguimiento del estudio KEYNOTE-A18 que permitan confirmar una tendencia favorable en sobrevida global y seguridad; adicionalmente justificar la indicación en los subgrupos de tumores en estadios IB2 a IIB y pacientes con expresión de PDL-1 menor del 1%, ya que este grupo estuvo poco representado en el estudio”.

Para dar repuesta al requerimiento el interesado presenta los datos del análisis final del estudio KEYNOTE A-18 del 7 de enero de 2025, mediana de seguimiento de 38,4 meses, evaluó la eficacia de pembrolizumab en combinación con quimiorradioterapia (CCRT) frente a CCRT + placebo en pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado, específicamente en estadios FIGO IB2-IIB con ganglios linfáticos positivos.

La Sobrevida global en la población general por intención de tratar (ITT), el tratamiento con pembrolizumab + CCRT mostró una reducción del 27% en el riesgo de muerte comparado con CCRT sola (HR: 0.73; IC 95%: 0.57–0.94).

En pacientes con enfermedad en etapa temprana, el beneficio fue menos pronunciado (HR: 0.92; IC 95%: 0.62–1.38). En aquellos con enfermedad en etapa tardía, el beneficio fue más claro (HR: 0.64; IC 95%: 0.46–0.88), indicando una mayor eficacia en esta subpoblación.

Cabe destacar que un porcentaje relevante de pacientes recibió inmunoterapia posterior a la progresión (17.9% pembrolizumab; 24% anti-PD1/PDL1), lo que podría haber influido en los resultados de SG.

Los resultados de SSP fueron consistentes con los del análisis intermedio IA2.

En la FA (Analisis final) la población general ITT, el HR fue de 0.72 (IC 95%: 0.59–0.87), lo que representa una reducción del 28% en el riesgo de progresión o muerte.

En etapa temprana: HR de 0.84 (IC 95%: 0.63–1.14); En etapa tardía: HR de 0.63 (IC 95%: 0.48–0.82), nuevamente mostrando mayor beneficio en enfermedad más avanzada.

El interesado comenta que quiere hacer un ajuste a la indicación para que quede de la siguiente manera: KEYTRUDA, en combinación con quimio-radioterapia (radioterapia de haz externo seguida de braquiterapia), está indicado para el tratamiento de cáncer de cérvix localmente avanzado en estadio III-IVA según FIGO 2014 en adultos que no han recibido terapia definitiva previa.

En cuanto a las consulta para “pacientes con expresión de PDL-1 menor del 1%, ya que este grupo estuvo poco representado en el estudio”. Nos permitimos mencionar que los participantes inscritos en el estudio KEYNOTE-A18 fueron elegibles para el ensayo independientemente del estado de PD-L1 del tumor; sin embargo, la prueba de PD-L1 se realizó centralmente en todos los participantes aleatorizados, así como en los participantes que tenían biopsias disponibles, pero no habían pasado la detección. Los puntos de corte de CPS <1 y CPS ≥1 se usaron para subgrupos en análisis preespecificados para criterios de valoración secundarios y se seleccionaron en función de los resultados de KEYNOTE-158, un estudio de monoterapia con KEYTRUDA® (en lugar de en combinación con quimiorradiación como en KEYNOTE-A18) en pacientes con cáncer de cuello uterino avanzado en etapa tardía que no habían respondido a todas las terapias previas con beneficio clínico conocido (a diferencia de KEYNOTE-A18, donde los pacientes no habían recibido terapia previa).

Analizando a la información allegada por el interesado la Sala recomienda aprobar la nueva indicación de la siguiente manera: Cáncer de Cérvix • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimio-radioterapia (radioterapia de haz externo seguida de braquiterapia), está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de cérvix localmente avanzado en estadio III-IVA según FIGO 2014 que no han recibido terapia definitiva previa.

La Sala recomienda aprobar la información farmacológica con la siguiente información así:

Composición: Cada vial por 4 mL contiene 100 mg de Pembrolizumab

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Nuevas Indicaciones:

Melanoma • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.

• Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa. *No se ha demostrado que la administración de pembrolizumab (Keytruda®) como terapia adyuvante a pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio III con afectación de ganglios linfáticos que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con pemetrexed y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no escamoso, metastásico sin aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con carboplatino y paclitaxel o nabpaclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC escamoso metastásico. • Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de puntuación de proporción de células tumorales (PPT), determinado por una prueba validada, sin aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK. • Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, determinado mediante una prueba validada y que han recibido quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido la terapia previa para estas aberraciones antes de recibir Pembrolizumab (Keytruda®). • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC resecable en estadio II, IIIA o IIIB (T3-4N2) cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante, continuando luego como monoterapia en el tratamiento adyuvante.

Mesotelioma pleural maligno (MPM) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno (MPM) avanzado o metastásico irresecable tipo histológico no epitelioide en estado funcional ECOG de 0 a 1.

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con platino y fluorouracilo (FU), está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico o con carcinoma no resecable, de células escamosas de cabeza y cuello recurrente (HNSCC) que expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada. • Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC recurrente, metastásico o no resecable y cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada.

Linfoma de Hodgkin clásico (cLH) • Pembrolizumab (Keytruda®) en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, que no han respondido a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o después de al menos dos tratamientos previos cuando el TAPH no es una opción de tratamiento.

Carcinoma Urotelial • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, que han recibido quimioterapia que contiene platino. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con enfortumab vedotina está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en estado funcional ECOG de 0 a 2.

Cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) no resecable o metastásico localmente avanzado HER-2 negativo cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a 1.

Cáncer Esofágico • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer esofágico localmente avanzado recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada, y que han recibido una línea de terapia sistémica previa. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de esófago localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a 10.

Cáncer Colorrectal (CRC) • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal (CRC, por sus siglas en inglés) no resecable o metastásico con elevada inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR) determinado por una prueba validada.

Carcinoma del tracto biliar (BTC): • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con gemcitabina y cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma del tracto biliar (BTC) metastásico o no resecable localmente avanzado.

Carcinoma de células renales (RCC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC). • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con RCC avanzado.

Cáncer de Cérvix • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimio-radioterapia (radioterapia de haz externo seguida de braquiterapia), está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de cérvix localmente avanzado en estadio III-IVA según FIGO 2014 que no han recibido terapia definitiva previa. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cérvix persistente, recurrente o metastásico en mujeres adultas cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 1.

Carcinoma Endometrial • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma endometrial avanzado que tienen progresión de la enfermedad después de un tratamiento sistémico previo en cualquier escenario y que no son candidatos a radiación o cirugía curativa.

Cáncer de mama triple negativo (TNBC) • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo (TNBC por sus siglas en inglés) en estadio temprano de alto riesgo en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante y luego continuado en monoterapia como tratamiento adyuvante después de cirugía. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) localmente recurrente no resecable o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada.

Dosificación / grupo etario:

Dosis y administración

General

Selección de Pacientes Si está especificado en la indicación, seleccione a los pacientes para recibir el tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) con base en la presencia de expresión positiva de PD-L1, o estatus tumoral de elevada inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR), evaluaciones que deberán realizarse utilizando una prueba validada (ver Indicaciones).

Dosis Recomendada Pembrolizumab (Keytruda®) es administrado como una infusión intravenosa durante 30 minutos.

La dosis recomendada de pembrolizumab (Keytruda®) en adultos es: • 200 mg cada 3 semanas ó • 400 mg cada 6 semanas

Para el uso en combinación, ver la información para prescribir de las terapias concomitantes. Al administrar pembrolizumab (Keytruda®) como parte de una combinación con quimioterapia intravenosa, pembrolizumab (Keytruda®) debe administrarse primero.

Para los pacientes con RCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con axitinib, consulte la información para prescribir con respecto a la dosis de axitinib. Cuando se usa en combinación con pembrolizumab (Keytruda®), puede considerarse el escalamiento de la dosis de axitinib por encima de la dosis inicial de 5 mg a intervalos de seis semanas o más. A los pacientes que toleraron axitinib 5 mg dos veces al día durante 2 ciclos de tratamiento consecutivos (es decir, 6 semanas) sin eventos adversos relacionados a axitinib > Grado 2 y con presión arterial bien controlada a ≤ 150/90 mm Hg se les permitió aumentar la dosis de axitinib a 7 mg dos veces al día. Se permitió el aumento de la dosis de axitinib a 10 mg dos veces al día utilizando los mismos criterios. Axitinib podría ser interrumpido o reducido a 3 mg dos veces al día y posteriormente a 2 mg dos veces al día para controlar la toxicidad.

Para pacientes con carcinoma endometrial y RCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con lenvatinib, la dosis inicial recomendada de lenvatinib es de 20 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Los pacientes deben ser tratados con pembrolizumab (Keytruda®) hasta la progresión de la enfermedad o presencia de toxicidad inaceptable. Se han observado respuestas atípicas (es decir, un aumento inicial y transitorio en el tamaño del tumor o nuevas lesiones pequeñas dentro de los primeros meses, seguidas de contracción del tumor). Los pacientes clínicamente estables, con evidencia inicial de progresión de la enfermedad, deben permanecer en tratamiento hasta que se confirme la progresión de la enfermedad.

Para el tratamiento adyuvante de melanoma o RCC, pembrolizumab (Keytruda®) debe ser administrado hasta por un año o hasta la recaída de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del TNBC en estadio temprano de alto riesgo, los pacientes deben ser tratados con pembrolizumab (Keytruda®) neoadyuvante en combinación con quimioterapia durante 8 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 4 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta progresión de la enfermedad que impida la cirugía definitiva o toxicidad inaceptable, seguido por tratamiento adyuvante con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia en quienes no hayan tenido respuesta patológica completa, con 9 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 5 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que experimenten progresión de la enfermedad que impida la cirugía definitiva o con toxicidad inaceptable relacionada con pembrolizumab (Keytruda®) como tratamiento neoadyuvante en combinación con quimioterapia no deben recibir monoterapia con pembrolizumab (Keytruda®) como tratamiento adyuvante.

Para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante de NSCLC resecable, los pacientes deben ser tratados con pembrolizumab (Keytruda®) neoadyuvante en combinación con quimioterapia durante 12 semanas o hasta la progresión de la enfermedad que impida la cirugía definitiva o toxicidad inaceptable, seguido de tratamiento adyuvante con KEYTRUDA como monoterapia durante 39 semanas o hasta recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Modificaciones de la dosis No se recomiendan reducciones de dosis de pembrolizumab (Keytruda®). Suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) para manejar las reacciones adversas como se describe en la Tabla 1.

Tabla 1: Modificaciones de Dosis Recomendadas (ver Advertencias y Precauciones)

Reacciones Adversas	Severidad	Modificación de la dosis
Neumonitis Inmunomediada	Moderada (Grado 2)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4) o moderada recurrente (Grado 2)	Descontinuar permanentemente
Colitis Inmunomediada	Moderada o grave (Grados 2 o 3)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Que amenaza la vida (Grado 4) o grave recurrente (Grado 3)	Descontinuar permanentemente

Nefritis Inmunomediada	Moderada (Grado 2)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4)	Descontinuar permanentemente
Endocrinopatías Inmunomediadas	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1* Para pacientes Con endocrinopatía grave (Grado 3) o que amenaza la vida (Grado 4) que mejora a Grado 2 o menor y es controlada con reemplazo hormonal, puede considerarse la continuación de KEYTRUDA®.
Hepatitis inmunomediada Para las elevaciones de enzimas hepáticas en pacientes Con RCC tratados con terapia de combinación con axitinib, Consulte las guías de dosificación que se encuentran a continuación de esta tabla	Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >3 a 5 veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina total >1.5 a 3 veces el LSN	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	AST o ALT >5 veces el LSN o bilirrubina total >3 veces el LSN	Descontinuar permanentemente
	Para pacientes con metástasis hepáticas que inician tratamiento Con elevación moderada (Grado 2) de AST o ALT, si AST o ALT incrementa ≥50% con relación a su valor basal y dura ≥1 semana	Descontinuar permanentemente
Reacciones Cutáneas inmunomediadas o síndrome de Stevens- Johnson (SJS, por sus siglas en inglés) o necrólisis epidérmica tóxica (TEN, por sus siglas en inglés)	Reacciones Cutáneas graves (Grado 3) o sospecha de SJS o de TEN	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Reacciones cutáneas graves (Grado 4) o SJS o TEN Confirmados	Descontinuar permanentemente
Otras reacciones adversas inmunomediadas	Con base en la gravedad y tipo de reacción (Grado 2 o Grado 3)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*

—	Miocarditis, encefalitis, o síndrome de Guillain-Barré graves o que amenazan la vida (Grados 3 o 4)	Descontinuar permanentemente
	Que amenaza la vida (Grado 4) o grave recurrente (Grado 3)	Descontinuar permanentemente
Reacciones relacionadas con la infusión	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4)	Descontinuar permanentemente

• Si la dosis de los corticosteroides no puede ser reducida a ≤10 mg de prednisona o equivalente por día dentro de 12 semanas o la toxicidad relacionada Con el tratamiento no se resuelve a Grados 0-1 dentro de 12 semanas después de la última dosis de pembrolizumab (Keytruda®), entonces pembrolizumab (Keytruda®) debe descontinuarse permanentemente.

En pacientes con cHL, con toxicidad hematológica Grado 4, debe suspenderse KEYTRUDA® hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1.

En pacientes con RCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con axitinib:

• Si la ALT o la AST se incrementan ≥3 veces el LSN pero <10 veces el LSN sin bilirrubina total concurrente ≥2 veces el LSN, suspender tanto KEYTRUDA® como axitinib hasta que estas reacciones adversas se recuperen hasta los Grados 0-1.

Considerar la posibilidad de un tratamiento con corticosteroides. Considerar la reexposición del paciente con uno solo de los medicamentos o una reexposición secuencial con ambos medicamentos después de la recuperación. Si va a haber una reexposición de axitinib, considerar la reducción de la dosis según la información de prescripción de axitinib.

• Si ALT o AST ≥10 veces el LSN o >3 veces el LSN con una bilirrubina total concurrente ≥2 veces el LSN, descontinuar permanentemente tanto pembrolizumab (Keytruda®) como axitinib y considerar la terapia con corticosteroides.

Cuando se administre pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con lenvatinib, interrumpir uno o ambos o reducir la dosis o descontinuar lenvatinib para manejar las reacciones adversas según corresponda. No se recomiendan reducciones de dosis para pembrolizumab (Keytruda®).

Para obtener recomendaciones para el manejo de las reacciones adversas de lenvatinib, consulte la información para prescribir de lenvatinib. Las reducciones de dosis recomendadas para lenvatinib cuando se usa para tratar el carcinoma endometrial o RCC se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Reducciones de Dosis Recomendadas de Lenvatinib para las Reacciones

Adversas

Indicación	Dosis Inicial	Primera Reducción de Dosis a	Segunda Reducción de Dosis a	Tercera Reducción de Dosis a
Carcinoma Endometrial	20 mg oral una vez al día	14 mg oral una vez al día	10 mg oral una vez al día	8 mg oral una vez al día
RCC	20 mg oral una vez al día	14 mg oral una vez al día	10 mg oral una vez al día	8 mg oral una vez al día

Modificaciones de Dosis de Lenvatinib para Insuficiencia Renal Grave La dosis recomendada de lenvatinib para pacientes con carcinoma endometrial o RCC e insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault utilizando el peso corporal real) es de 10 mg por vía oral una vez al día. Para información adicional sobre la toxicidad renal con lenvatinib, consulte la información para prescribir de lenvatinib.

Modificaciones de Dosis de Lenvatinib para Insuficiencia Hepática Grave La dosis recomendada de lenvatinib para pacientes con carcinoma endometrial o RCC e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) es de 10 mg por vía oral una vez al día. Para información adicional sobre hepatotoxicidad con lenvatinib, consulte la información para prescribir de lenvatinib.

Preparación y Administración: • Proteger de la luz. No congelar. No agitar. • Espere a que el vial de pembrolizumab (Keytruda®) alcance la temperatura ambiente. • Antes de la dilución, la solución del vial del líquido puede mantenerse sin refrigerar (a temperatura de 25° C o menor) hasta por 24 horas. • Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas extrañas y decoloración antes de su administración. Pembrolizumab (Keytruda®) es una solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarilla. Desechar el vial si se observan partículas. • Retirar el volumen requerido hasta 4 mL (100 mg) de pembrolizumab (Keytruda®) y transferir a una bolsa intravenosa que contenga cloruro de sodio al 0.9% o glucosa (dextrosa) al 5%, para preparar una solución diluida con una concentración final que oscile de 1 a 10 mg/mL. Mezclar la solución diluida invirtiendo suavemente. • No congelar la solución para infusión. • El producto no contiene conservantes. El producto diluido debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las soluciones diluidas de pembrolizumab (Keytruda®) se pueden conservar a temperatura ambiente por un periodo acumulativo de hasta 6 horas. Las soluciones diluidas de pembrolizumab (Keytruda®) también se pueden conservar en refrigeración a una temperatura entre 2°C y 8°C; sin embargo, el tiempo total desde la dilución de pembrolizumab (Keytruda®) hasta terminar la infusión no debe exceder 96 horas. Si se refrigera, permita que los viales y/o bolsas IV alcancen la temperatura ambiente antes de utilizarlos.

• Se pueden ver partículas proteicas translúcidas a blancas en la solución diluida.

Administrar la solución para infusión por vía intravenosa durante 30 minutos, utilizando un filtro de 0.2 a 5 µm, estéril, no pirógeno, de baja unión a proteínas, conectado en línea o añadido. • No administrar concomitantemente otros medicamentos a través de la misma línea de infusión. • Desechar cualquier porción no utilizada del vial.

Pacientes Pediátricos No se ha establecido todavía la seguridad, y eficacia de pembrolizumab (Keytruda®) en niños menores de 18 años de edad.

Pacientes Geriátricos No se reportaron diferencias generales, en la seguridad o eficacia, entre pacientes de edad avanzada (65 años y más) y pacientes más jóvenes (menos de 65 años). No es necesario ajustar la dosis en esta población.

Insuficiencia Renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Pembrolizumab (Keytruda®) no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia Hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Pembrolizumab (Keytruda®) no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Contraindicaciones: Pembrolizumab (Keytruda®) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.

Precauciones y advertencias:

Reacciones adversas inmunomediadas En pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) han ocurrido reacciones adversas inmunomediadas, incluyendo casos graves y fatales. Las reacciones adversas inmunomediadas, pueden ocurrir después de la descontinuación del tratamiento. En los estudios clínicos, la mayoría de las reacciones adversas inmunomediadas fueron reversibles y manejadas con interrupciones de pembrolizumab (Keytruda®), administración de corticosteroides y/o con tratamiento de apoyo. Pueden ocurrir simultáneamente reacciones adversas inmunomediadas que afectan más de un sistema corporal.

Cuando se sospechan reacciones adversas inmunomediadas, se debe asegurar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas. Con base en la severidad de la reacción adversa, suspender pembrolizumab (Keytruda®) y considerar la administración de corticosteroides. Después de mejorar a Grado 1 o menos, iniciar la disminución gradual de corticosteroides y continuar la disminución gradual durante al menos 1 mes. Con base en datos limitados de los estudios clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas inmunomediadas no pudieron ser controladas con el uso de corticosteroides, puede considerarse la administración de otros inmunosupresores sistémicos.

Reiniciar pembrolizumab (Keytruda®) si la reacción adversa permanece en Grado 1 o menor después de la disminución gradual de corticosteroides. Si ocurre otro episodio de reacción adversa grave, descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) permanentemente (ver Dosis y Administración y Reacciones Adversas).

Neumonitis inmunomediada Se ha reportado neumonitis (incluyendo los casos fatales) en pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha neumonitis, evaluar con imágenes radiográficas y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para eventos de Grado 2 o mayores (dosis inicial de prednisona de 1-2 mg/Kg/día o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender pembrolizumab (Keytruda®) en caso de neumonitis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) en neumonitis grave (Grado 3), que amenace la vida (Grado 4) o moderada recurrente (Grado 2) (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Colitis inmunomediada Se ha reportado colitis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas).

Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para los eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de prednisona de 1-2 mg/Kg/día o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender pembrolizumab (Keytruda®) en caso de colitis moderada (Grado 2) o colitis grave (Grado 3) y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) en caso de colitis que amenace la vida (Grado 4). (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Hepatitis inmunomediada Se ha reportado hepatitis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función hepática (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado con base en la evaluación clínica) y síntomas de hepatitis y excluir otras causas.

Administrar corticosteroides (dosis inicial de prednisona 0.5-1 mg/Kg/día [para eventos Grado 2] y 1-2 mg/Kg/día [para eventos Grado 3 o mayores] o su equivalente, seguido de una reducción gradual de la dosis) y con base en la severidad de las elevaciones de las enzimas hepáticas, suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Nefritis inmunomediada Se ha reportado nefritis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función renal y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de prednisona de 1-2 mg/Kg/día o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender pembrolizumab (Keytruda®) en caso de nefritis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) en caso de nefritis grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) (Ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Endocrinopatías inmunomediadas Se ha reportado insuficiencia suprarrenal (primaria y secundaria) en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®). También se ha reportado hipofisitis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal e hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo) y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para tratar la insuficiencia suprarrenal y otro reemplazo hormonal según lo indicado clínicamente, suspender pembrolizumab (Keytruda®) por hipofisitis o insuficiencia suprarrenal moderadas (Grado 2), suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) por hipofisitis o insuficiencia suprarrenal graves (Grado 3) o que amenacen la vida (Grado 4) (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Se ha reportado diabetes mellitus tipo 1, incluyendo cetoacidosis diabética, en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Administrar insulina para la diabetes tipo 1 y suspender pembrolizumab (Keytruda®) en casos de hiperglucemia grave, hasta que se logre el control metabólico.

Se han reportado trastornos de la tiroides, incluyendo hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis, en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento; por tanto, se debe monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función tiroidea (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según lo indicado con base en la evaluación clínica) y signos y síntomas clínicos de trastornos de la tiroides. El hipotiroidismo se puede manejar con terapia de reemplazo sin interrupción del tratamiento y sin corticosteroides. El hipertiroidismo se puede manejar sintomáticamente. Suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) en caso de hipertiroidismo grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) (ver Dosis y Administración, Reacciones Adversas y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Se puede considerar la continuación de pembrolizumab (Keytruda®) en pacientes con endocrinopatía grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) que mejoran a Grado 2 o menor y se controlan con reemplazo hormonal.

Reacciones cutáneas graves

Se han reportado reacciones cutáneas graves inmunomediadas en pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®). Monitorear a los pacientes con sospecha de reacciones cutáneas graves y excluir otras causas. Basándose en la severidad de la reacción adversa, suspender o descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) y administrar corticosteroides (ver Dosis y Administración).

Se han reportado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), algunos con resultado fatal, en pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®). En caso de signos o síntomas de SJS o TEN, suspender pembrolizumab (Keytruda®) y dirigir al paciente a una atención especializada para evaluación y tratamiento. Si se confirma SJS o TEN, descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) (ver Dosis y Administración).

Otras reacciones adversas inmunomediadas En menos del 1% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE- 001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010 se reportaron las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas adicionales: uveítis, miositis, síndrome de Guillain-Barré, pancreatitis, encefalitis, sarcoidosis, síndrome miasténico/miastenia gravis (incluyendo exacerbación), mielitis, vasculitis e hipoparatiroidismo. En otros estudios clínicos con pembrolizumab (Keytruda®) o en el uso postcomercialización se ha reportado: miocarditis y colangitis esclerosante.

En estudios clínicos o en el uso posterior a la comercialización, se han reportado casos de estas reacciones adversas inmunomediadas, algunas de las cuales fueron graves.

Reacciones adversas relacionadas con transplantes El rechazo de trasplante de órganos sólidos ha sido reportado en el contexto postcomercialización en pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®). El tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplante de órganos sólidos. Considerar el beneficio del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) versus el riesgo de posible rechazo de órganos en estos pacientes.

Se ha reportado enfermedad del injerto contra huésped aguda (GVHD, por sus siglas en inglés), incluyendo GVHD fatal después del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®), en pacientes con antecedentes de transplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT por sus siglas en inglés). Los pacientes que han experimentado GVHD después del procedimiento del transplante pueden estar en mayor riesgo de GVHD después del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®). Considere el beneficio del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) versus el riesgo de una posible GVHD en pacientes con una historia de HSCT alogénico.

Elevación de enzimas hepáticas cuando pembrolizumab (Keytruda®) se administra en combinación con axitinib para RCC

Cuando pembrolizumab (Keytruda®) se administra con axitinib, se han reportado frecuencias mayores a las esperadas de elevaciones de ALT y AST Grados 3 y 4 en pacientes con RCC avanzado (ver Reacciones Adversas). Monitorear las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante todo el tratamiento. Considerar un monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas en comparación al que se hace cuando los medicamentos se usan en monoterapia. Siga las pautas de manejo médico para ambos medicamentos (ver Dosis y Administración y la información para prescribir de axitinib).

Aumento de la mortalidad en pacientes con mieloma múltiple cuando pembrolizumab (Keytruda®) se agrega a un análogo de Talidomida y Dexametasona En dos estudios clínicos aleatorizados, en pacientes con mieloma múltiple, la adición de pembrolizumab (Keytruda®) a un análogo de la Talidomida más Dexametasona, un uso para el cual no están indicados los anticuerpos bloqueadores de PD-1 o PD-L1, resultó en un aumento de la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de la Talidomida más Dexametasona fuera de los estudios clínicos controlados.

Reacciones relacionadas con la infusión Se han reportado reacciones de infusión graves, incluyendo hipersensibilidad y anafilaxia, en 6 (0.2%) de los 2799 pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE- 001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010. En caso de reacciones graves a la infusión, suspender la infusión y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) (ver Dosis y Administración). Los pacientes con reacciones leves o moderadas a la infusión pueden continuar recibiendo pembrolizumab (Keytruda®) con supervisión cercana; se puede considerar la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.

Interacciones: No se han realizado estudios farmacocinéticos formales de interacciones medicamentosas con pembrolizumab (Keytruda®). Debido a que pembrolizumab (Keytruda®) es eliminado de la circulación a través de catabolismo, no se esperan interacciones medicamentosas metabólicas.

Se debe evitar el uso de corticosteroides sistémicos o immunosupresores antes de iniciar el tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) debido a su potencial interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de pembrolizumab (Keytruda®). Sin embargo, los corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores pueden utilizarse después de iniciar pembrolizumab (Keytruda®) para el tratamiento de reacciones adversas inmunomediadas (ver Advertencias y Precauciones). Los corticosteroides también pueden ser usados como pre-medicación, cuando pembrolizumab (Keytruda®) se utiliza en combinación con quimioterapia, como profilaxis antiemética y/o para mitigar las reacciones adversas relacionadas con la quimioterapia.

Uso en poblaciones específicas: Embarazo

No existen datos sobre el uso de pembrolizumab (Keytruda®) en mujeres embarazadas.

Tampoco se han realizado estudios de reproducción animal con pembrolizumab (Keytruda®); sin embargo, se ha demostrado que el bloqueo de la señalización PD-L1, en modelos murinos de gestación, afecta la tolerancia al feto y resulta en un aumento de pérdidas fetales. Estos resultados indican un riesgo potencial, con base en su mecanismo de acción, que la administración de pembrolizumab (Keytruda®) durante el embarazo pudiera causar daño fetal, incluyendo aumento de las tasas de aborto o nacimiento de fetos muertos. Se sabe que la IgG4 (inmunoglobulina) humana cruza la barrera placentaria y pembrolizumab (Keytruda®) es una IgG4; por tanto, el pembrolizumab (Keytruda®) tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. Pembrolizumab (Keytruda®) no se recomienda durante el embarazo, a menos que el beneficio clínico supere el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) y al menos durante 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab (Keytruda®).

Madres Lactantes Se desconoce si pembrolizumab (Keytruda®) es secretado en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se secretan en la leche humana, se debe tomar una decisión de descontinuar la lactancia o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®), teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de pembrolizumab (Keytruda®) para la madre.

Nuevas reacciones adversas:

Experiencia en los Estudios Clínicos

La seguridad de pembrolizumab (Keytruda®) se evaluó en 2799 pacientes en estudios controlados y no controlados. La mediana de duración del tratamiento fue de 4.2 meses (rango 1 día a 30.4 meses) incluyendo 1153 pacientes tratados durante seis meses o más y 600 pacientes tratados durante un año o más. Pembrolizumab (Keytruda®) fue descontinuado por reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en el 5% de los pacientes. Ocurrieron eventos adversos serios (EAS) relacionados al tratamiento reportados hasta 90 días después de la última dosis en el 10% de los pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®). De estos EAS relacionados con el tratamiento, los más comunes fueron neumonitis, colitis, diarrea y pirexia.

Reacciones adversas inmunomediadas [ver Advertencias y Precauciones]: Las reacciones adversas inmunomediadas se presentan con base en 2799 pacientes con melanoma y NSCLC. El perfil de seguridad fue generalmente similar para los pacientes con melanoma y NSCLC. La Tabla 3 presenta la incidencia de las reacciones adversas inmunomediadas de acuerdo al Grado que ocurrieron en pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®).

Tabla 3: Reacciones Adversas Inmunomediadas

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 2 mg/Kg cada 3 semanas o 10 mg/Kg cada 2 o 3 semanas n=2799	—	—	—	—
Reacción Adversa	Todos los grados (%)	Grado 2 (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)	Grado 5 (%)
Hipotiroidismo*	8.5	6.2	0.1	0	0
Hipertiroidismo†	3.4	0.8	0.1	0	0
Neumonitis‡	3.4	1.3	0.9	0.3	0.1
Colitis	1.7	0.4	1.1	<0.1	0
Insuficiencia Suprarrenal	0.8	0.3	0.3	<0.1	0
Hepatitis	0.7	0.1	0.4	<0.1	0
Hipofisitis	0.6	0.2	0.3	<0.1	0
Nefritis§	0.3	0.1	0.1	<0.1	0
Diabetes Mellitus Tipo 1	0.2	<0.1	0.1	0.1	0
<0.1 0
Insuficiencia Suprarrenal 0.8 0.3 0.3
<0.1 0
Hepatitis 0.7 0.1 0.4
<0.1 0
Hipofisitis 0.6 0.2 0.3
<0.1 0
Nefritis§ 0.3 0.1 0.1
<0.1 0
Diabetes Mellitus Tipo 1 0.2
<0.1 0.1 0.1 0

• En estudios individuales de pacientes con HNSCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=909) la incidencia de hipotiroidismo fue de 16.1% (todos los Grados) con 0.3% de Grado 3. En pacientes con HNSCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia de platino y 5-FU (n=276), la incidencia de hipotiroidismo fue de 15.2%, todos los casos fueron Grados 1 o 2. En pacientes con cHL (n=389) la incidencia de hipotiroidismo fue de 17%, todos los casos fueron de Grado 1 o 2. En el estudio adyuvante de pacientes con RCC resecado tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=488) la incidencia de hipotiroidismo fue de 21% (todos los Grados) con 0.2% de Grado 3. † En el estudio adyuvante de pacientes con RCC resecado tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=488) la incidencia de hipertiroidismo fue de 12% (todos los Grados) con 0.2% de Grado 3. ‡ En estudios individuales de pacientes con NSCLC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n total = 2022), la incidencia de neumonitis (todos los grados) varió de 3.8% a 8.3%. En pacientes con cHL tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia, la incidencia de neumonitis (todos los Grados) varió de 5.2% a 10.8% para pacientes con cHL en KEYNOTE-087 (n=210) y en KEYNOTE-204 (n=148), respectivamente. § En pacientes con NSCLC no escamoso tratados con pembrolizumab (Keytruda®) 200 mg en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino (n = 405) la incidencia de nefritis fue del 1.7% (todos los grados) con 1.0% Grado 3 y 0.5% Grado 4.

Endocrinopatías: La mediana de tiempo de inicio de la insuficiencia suprarrenal fue de 5.3 meses (rango 26 días a 16.6 meses). No se alcanzó la mediana de la duración (rango 4 días a 1.9+ años). La insuficiencia suprarrenal llevó a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 1 (<0.1%) paciente. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en 5 pacientes.

La mediana de tiempo hasta la aparición de la hipofisitis fue de 3.7 meses (rango 1 día a 11.9 meses). La mediana de la duración fue de 4.7 meses (rango 8+ días a 12.7 + meses).

La hipofisitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 4 (0.1%) pacientes. La hipofisitis se resolvió en 7 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipertiroidismo fue de 1.4 meses (rango 1 día a 21.9 meses). La mediana de la duración fue de 2.1 meses (rango 3 días a 15.0+ meses). El hipertiroidismo provocó descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 2 (<0.1%) pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en 71 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipotiroidismo fue de 3.5 meses (rango 1 día a 18.9 meses). La mediana de la duración no se alcanzó (rango 2 días a 27.7+ meses). Un paciente (<0.1%) descontinuó pembrolizumab (Keytruda®) debido a hipotiroidismo.

Neumonitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3.3 meses (rango 2 días a 19.3 meses). La mediana de la duración fue de 1.5 meses (rango 1 día a 17.2+ meses). La neumonitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 36 (1.3%) pacientes. La neumonitis se resolvió en 55 pacientes.

Colitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de colitis fue de 3.5 meses (rango 10 días a 16.2 meses). La mediana de la duración fue de 1.3 meses (rango 1 día a 8.7+ meses). La colitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 15 (0.5%) pacientes. La colitis se resolvió en 41 pacientes.

Hepatitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 1.3 meses (rango 8 días a 21.4 meses). La mediana de la duración fue de 1.8 meses (rango 8 días a 20.9+ meses). La hepatitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 6 (0.2%) pacientes. La hepatitis se resolvió en 15 pacientes.

Nefritis: La mediana del tiempo hasta la aparición de la nefritis fue de 5.1 meses (rango 12 días a 12.8 meses). La mediana de duración fue de 3.3 meses (rango 12 días a 8.9+ meses).

La nefritis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 3 (0.1%) pacientes. La nefritis se resolvió en 5 pacientes.

Otros eventos adversos

Melanoma

La tabla 4 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes con melanoma tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE-006. Los eventos adversos más comunes (reportados en al menos el 15% de los pacientes) fueron artralgias y tos.

Tabla 4: Eventos Adversos que ocurrieron en ≥ 10% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®) y con una Incidencia mayor que en el brazo de Ipilimumab (Diferencia entre brazos de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grado 3]) (KEYNOTE-006)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 10 mg/Kg cada 2 o 3 semanas n=555	—	Ipilimumab 3 mg/Kg cada 3 semanas n=256	—
Eventos Adversos	Todos los Grados (%)	Grado 3* (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3* (%)
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	18	0	10	1
Dolor de espalda	12	1	7	1
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos

Tos	17	0	7	0
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Vitiligo	11	0	2	0
Tos 17 0 7 0
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Vitiligo 11 0 2 0
*De estos eventos adversos en ≥10%, ninguno fue reportado como Grado 4.

La Tabla 5 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes con melanoma tratados con pembrolizumab (Keytruda®) a una dosis de 2 mg/Kg en KEYNOTE-002. El evento adverso más común (reportado en al menos el 20% de los pacientes) fue prurito.

Tabla 5: Eventos Adversos que ocurren en ≥ 10% de los pacientes con Melanoma tratados con pembrolizumab (Keytruda®) y con una Incidencia mayor que en el brazo de Quimioterapia (Diferencia entre brazos de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (KEYNOTE-002)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 2 mg/Kg cada 3 semanas n=178	—	Quimioterapia n=171	—
Eventos Adversos	Todos los Grados (%)	Grados 3-4* (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3-4* (%)
Trastornos Gastrointestinales
Dolor abdominal	13	2	8	1
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Prurito	25	0	8	0
Salpullido	13	0	8	0
Trastornos de la Nutrición y del Metabolismo
Hiponatremia	11	3	5	1
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	15	1	10	1
Trastornos Gastrointestinales
Dolor abdominal 13 2 8 1
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Prurito 25 0 8 0
Salpullido 13 0 8 0
Trastornos de la Nutrición y del Metabolismo
Hiponatremia 11 3 5 1
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia 15 1 10 1
*De estos eventos adversos en ≥10%, ninguno fue reportado como Grado 4 en pacientes que recibieron KEYTRUDA® a dosis de 2 mg/Kg. La hiponatremia se reportó Como Grado 4 en un paciente que recibió quimioterapia.

En general, el perfil de seguridad fue similar entre todas las dosis y entre los pacientes previamente tratados con ipilimumab y los pacientes que no habían recibido tratamiento con ipilimumab.

Melanoma Resecado Entre los 969 pacientes con melanoma resecado incluidos en KEYNOTE-716 y los 1019 pacientes con melanoma resecado incluidos en KEYNOTE-054, las reacciones adversas fueron generalmente similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma no resecable o metastásico o NSCLC.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas

Monoterapia

La Tabla 6 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes sin tratamiento previo con NSCLC que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE-042. Los eventos adversos más comunes (reportados en al menos el 15% de los pacientes) fueron disnea y tos. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC no tratados previamente que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE- 024 y pacientes tratados previamente en KEYNOTE-010 fueron generalmente similares a aquellos que ocurrieron en los pacientes en KEYNOTE-042.

Tabla 6: Eventos Adversos que Ocurrieron en ≥ 10% de los Pacientes con NSCLC Tratados con KEYTRUDA® y con una Incidencia Mayor que en el Brazo de Quimioterapia (Diferencia Entre Brazos de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grado 3]) (KEYNOTE-042)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 200 mg cada 3 semanas n=636	—	Quimioterapia n=615	—
Evento Adverso	Todos los Grados* (%)	Grados 3-5 (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3-5 (%)
Desórdenes Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disnea	17	2.0	11	0.8
Tos	16	0.2	11	0.3
Desórdenes Endocrinos
Hipotiroidismo	12	0.2	1.5	0
Desórdenes Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disnea 17 2.0 11 0.8
Tos 16 0.2 11 0.3
Desórdenes Endocrinos
Hipotiroidismo 12 0.2 1.5 0

*Clasificado por NCI CTCAE v4.03

Terapia Combinada

La tabla 7 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®), pemetrexed y quimoterapia con platino en KEYNOTE-189. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC no tratados previamente que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel en KEYNOTE-407 fueron en general similares a los que ocurrieron en pacientes en KEYNOTE-189 con la excepción de alopecia (46%) y artralgia (21%).

Tabla 7: Eventos Adversos que ocurrieron en ≥20% de los pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) con Pemetrexed y Quimioterapia basada en Platino y con una Incidencia mayor que en pacientes que recibieron Placebo con Pemetrexed y Quimioterapia basada en Platino (Diferencia entre los brazos ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (KEYNOTE-189)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) + Pemetrexed + Quimioterapia basada en platino n=405	—	Placebo + Pemetrexed + Quimioterapia basada en platino n=202	—
Eventos Adversos	Todos los Grados* (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3- 4 (%)
Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración
Fatiga	41	6	38	2.5
Astenia	20	6	24	3.5
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	31	5	21	3.0
Trastornos Hematológicos y del Sistema Linfático
Neutropenia	27	16	24	12
Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo
Salpullido	20	1.7	11	1.5
Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración Fatiga 41 6 38 2.5 Astenia 20 6 24 3.5 Trastornos Gastrointestinales Diarrea 31 5 21 3.0 Trastornos Hematológicos y del Sistema Linfático Neutropenia 27 16 24 12 Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo Salpullido 20 1.7 11 1.5

*Clasificado por NCI CTCAE v4.03

Terapia neoadyuvante y adyuvante para NSCLC resecable Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC resecable que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia que contenía platino, administrados como tratamiento neoadyuvante y continuando como tratamiento adyuvante de monoterapia en KEYNOTE-671, fueron generalmente similares a los que ocurrieron en pacientes en otros ensayos clínicos en todos los tipos de tumores que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia.

Otros tipos de Cáncer

Monoterapia Los eventos adversos que ocurrieron en los pacientes con HNSCC, cHL, carcinoma urotelial, cáncer esofágico o CRC, o tratamiento adyuvante de RCC fueron generalmente similares a los que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC.

Terapia de Combinación Cáncer de Cabeza y Cuello En pacientes con HNSCC que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (platino y 5-FU), los eventos adversos que ocurrieron con una mayor severidad (Grados 3- 4) y con una mayor incidencia (diferencia ≥2%) comparado con cetuximab más quimioterapia (platino y 5-FU) fueron: fatiga (7% versus 4.9%), inflamación de la mucosa (10% versus 5%) y estomatitis (8% versus 3.5%).

Mesotelioma pleural maligno (MPM) Entre los 241 pacientes con MPM tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con pemetrexed y quimioterapia con platino en KEYNOTE-483, los eventos adversos fueron generalmente similares a los que ocurrieron en otros pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con pemetrexed y quimioterapia con platino.

Carcinoma urotelial Entre los pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que recibieron KEYTRUDA® más enfortumab vedotina, los eventos adversos fueron generalmente similares a los observados en pacientes que recibieron KEYTRUDA® o enfortumab vedotina como monoterapia. La incidencia de erupción maculopapular con la combinación fue de 36% en todos los Grados (10% Grados 3-4), que es mayor que la observada con KEYTRUDA® en monoterapia.

Cáncer gástrico En pacientes con cáncer gástrico que reciben pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (fluoropirimidina y platino), los eventos adversos ocurren en al menos el 20 % de los pacientes y con una mayor incidencia (≥2% de diferencia) de gravedad de Grados 3-4 en comparación con placebo más quimioterapia (fluoropirimidina y platino) fueron: anemia (12% frente a 10 %), disminución del recuento de plaquetas (7% frente a 5%).

Cáncer de Cérvix En pacientes con cáncer de cérvix que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) más CRT (cisplatino más radioterapia de haz externo [EBRT por sus siglas en inglés, external beam radiation therapy], seguido de braquiterapia [BT por sus siglas en inglés, brachytherapy], el evento adverso que ocurrió con una mayor incidencia (diferencia ≥2%) de gravedad de Grados 3 a 5 para KEYTRUDA® más CRT en comparación con placebo más CRT fue leucopenia (13% vs. 11%).

En pacientes con cáncer de cérvix que reciben pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y carboplatino) con o sin bevacizumab, los eventos adversos que ocurren con una mayor incidencia (≥2% de diferencia) de Grados 3-5 de gravedad para pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia con o sin bevacizumab en comparación con placebo más quimioterapia con o sin bevacizumab fueron: anemia (30% vs.27%), neutropenia (12% vs.10%), trombocitopenia (8% vs. 5%), astenia (3.6% vs. 1.6%).

Cáncer Esofágico En pacientes con cáncer esofágico, los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes y con una incidencia mayor (≥2% de diferencia) de reacciones con severidad Grado 3-5 para el brazo de pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia (cisplatino y 5-FU) en comparación con el brazo de placebo más quimioterapia (cisplatino y 5-FU) fueron: vómito (7% vs 5%), estomatitis (6% vs 3.8%), disminución en el recuento de neutrófilos (24.1% versus 17.3%), y disminución en el recuento de leucocitos (9.2% vs 4.9%).

Carcinoma de Células Renales

En combinación con Axitinib (KEYNOTE-426) Los eventos adversos más comunes que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes con RCC no tratados previamente que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) y axitinib en KEYNOTE-426 fueron diarrea, hipertensión, fatiga, hipotiroidismo, disminución del apetito, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, náuseas, ALT aumentada, AST aumentada, disfonía, tos y estreñimiento.

En KEYNOTE-426, se observó una incidencia mayor a la esperada de incremento de ALT (20%) e incremento de AST (13%) de Grados 3 y 4 en pacientes con RCC sin tratamiento previo que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con axitinib. La mediana de tiempo para el inicio del incremento de ALT fue de 2.3 meses (rango: 7 días a 19.8 meses). En pacientes con ALT ≥3 veces el LSN (Grados 2-4, n= 116), la elevación de ALT se resolvió a Grados 0-1 en el 94%. El cincuenta y nueve por ciento de los pacientes con aumento de ALT recibieron corticosteroides sistémicos. De los pacientes que se recuperaron, 92 (84%) fueron expuestos nuevamente ya sea a monoterapia con pembrolizumab (Keytruda®) (3%) o axitinib (31%) o con ambos (50%). De estos pacientes, el 55% no tuvo recurrencia de ALT >3 veces el LSN, y de aquellos pacientes con recurrencia de ALT >3 veces el LSN, todos se recuperaron. No hubo eventos adversos hepáticos de Grado 5. [Ver Dosis y Administración y Advertencias y Precauciones]

En Combinación con Lenvatinib (KEYNOTE-581) La Tabla 8 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos 20% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®) y lenvatinib en KEYNOTE-581.

Tabla 8: Eventos Adversos que ocurrieron en ≥20% de pacientes que recibieron KEYTRUDA® con Lenvatinib y con una incidencia mayor que en pacientes que recibieron Sunitinib (Diferencia entre Brazos ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (KEYNOTE-581)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) + lenvatinib n=352	—	Sunitinib n=340	—
Eventos Adversos	Todos los Grados* (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3-4 (%)
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	61	10	49	5
Náusea	36	2.6	33	0.6
Vómito	26	3.4	20	1.5
Estreñimiento	25	0.9	19	0
Dolor abdominal	21	2.0	8	0.9
Trastornos Vasculares
Hipertensión	55	28	41	19
Trastornos Endocrinos
Hipotiroidismo	47	1.4	26	0

Trastornos del Metabolismo y Nutricionales	—	—	—	—
Disminución del apetito	40	4.0	31	1.5
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disfonía	30	0	4.1	0
Exámenes
Disminución de peso	30	8	9	0.3
Trastornos Renales y Urinarios
Proteinuria	30	8	13	2.9
Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo
Salpullido	27	3.7	14	0.6
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	28	1.4	15	0.3
Trastornos del Sistema Nervioso
Cefalea	23	0.6	16	0.9
—	Pembrolizumab (Keytruda®) + lenvatinib n=406	—	Doxorrubicina o paclitaxel n=388	—
---	---	---	---	---
Eventos Adversos*	Todos los Grados† (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados† (%)	Grados 3-4 (%)
Trastornos Vasculares
Hipertensión	64	37.9	5.2	2.3
Trastornos Endocrinos
Hipotiroidismo	57	1.2	0.8	0
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	54	8	20	2.1
Náusea	50	3.4	46	1.3
Vómito	37	2.7	21	2.3
Dolor abdominal	20	2.5	14	1.3
Trastornos del Metabolismo y Nutricionales
Disminución del apetito	45	8‡	21	0.5
Análisis
Disminución de peso	34	10	6	0.3

Incremento en ALT	21	4.6	5	0.8
Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración
Fatiga	33	5	28	3.1
Astenia	24	6	24	3.9
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	31	1.7	8	0
Trastornos Renales y Urinarios
Proteinuria	29	5	2.8	0.3
Infecciones
Infección del tracto urinario	26	3.9	10	1.0
Trastornos del Sistema Nervioso
Cefalea	25	0.5	9	0.3
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disfonía	23	0	0.5	0
Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo
Síndrome de eritrodisestesia palmo- plantar	21	2.7	0.8	0
*La mediana de duración del tratamiento del estudio fue de 7.6 meses (rango: 1 día a 26.8 meses). La mediana de duración de la exposición a pembrolizumab (Keytruda®) fue de 6.9 meses (rango: 1 día a 25.8 meses) comparado con 3.4 meses (rango: 1 día a 25.8 meses) para quimioterapia.
†Calificado por NCI CTCAE v4.03
‡Se reportó un Grado 5 (0.2%).

Ocurrió descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®), lenvatinib o ambos debido a una reacción adversa (Grados 1-4) en el 30% de los pacientes, 15% pembrolizumab (Keytruda®) y 11% ambos medicamentos. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) fueron diarrea, incremento en ALT y obstrucción intestinal (cada uno 1.0%). Referirse a la información para prescribir de lenvatinib para información sobre descontinuación de lenvatinib.

Ocurrieron interrupciones de la dosis de pembrolizumab (Keytruda®), lenvatinib o ambos debido a una reacción adversa en el 69% de los pacientes; se interrumpió pembrolizumab (Keytruda®) en el 50% y ambos medicamentos fueron interrumpidos en el 31% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción de pembrolizumab (Keytruda®) (≥2%) fueron diarrea (8%), incremento en ALT (3.9%), hipertensión (3.4%), incremento en AST (3.2%), disminución del apetito (2.2%), fatiga (2.2%) infección del tracto urinario (2.2%), proteinuria (2.0%), y astenia (2.0%). Referirse a la información para prescribir de lenvatinib para información sobre interrupción de lenvatinib.

Cáncer de Mama Triple Negativo KEYNOTE 522: Estudio controlado de tratamiento neoadyuvante y adyuvante de pacientes con TNBC en estadio temprano de alto riesgo.

En pacientes con TNBC en estadio temprano de alto riesgo que reciben pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel seguido por doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida), administrado como tratamiento neoadyuvante y continuado como tratamiento adyuvante en monoterapia, las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 20% de pacientes y con una incidencia más alta (≥5% de diferencia) en comparación con los pacientes con TNBC que recibieron placebo en combinación con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel seguido por doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida), administrado como tratamiento neoadyuvante y continuado solo como tratamiento adyuvante fueron diarrea (41% versus 34%), salpullido (30% versus 24%), pirexia (28% versus 19%) y disminución del apetito (23% versus 17%). De estas reacciones adversas, los eventos de Grado 3-4 fueron diarrea (3.2% versus 1.8%), salpullido (1.8% versus 0.3%), pirexia (1.3% versus 0.3%) y disminución del apetito (0.9% versus 0.3%).

KEYNOTE 355: Estudio controlado de terapia combinada en pacientes con TNBC localmente recurrente no resecable o metastásico.

En pacientes con TNBC que reciben pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia (paclitaxel, nabpaclitaxel, o gemcitabina y carboplatino), las reacciones adversas que ocurren en al menos el 20% de los pacientes y a una mayor incidencia (diferencia ≥5%) comparado con los pacientes con TNBC que reciben placebo en combinación con quimioterapia (paclitaxel, nab paclitaxel, o gemcitabina y carboplatino) fueron diarrea (28% vs. 23%), apetito disminuido (21% vs. 14%) y salpullido (20% vs. 12%).

De estas reacciones adversas, los eventos de Grado 3-4 fueron diarrea (1.8% vs. 1.8%), apetito disminuido (0.8% vs. 0.4%) y salpullido (0.8% vs. 0.0%).

Carcinoma del tracto biliar En pacientes con BTC que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (gemcitabina y cisplatino), los eventos adversos que ocurrieron con una mayor incidencia (≥5%) en comparación con placebo más quimioterapia fueron pirexia (26% frente a 20%), erupción cutánea (17% frente a 9%), prurito (15% frente a 10%) e hipotiroidismo (9% frente a 2,6%). De estos eventos adversos, los eventos de Grado 3-4 fueron pirexia (2,3% frente a 0,9%), erupción cutánea (0,6% frente a 0,4%), prurito (0,0% frente a 0,0%) e hipotiroidismo (0,2% frente a 0,0%).

Experiencia postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de pembrolizumab (Keytruda®). Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artritis Trastornos oculares: Síndrome Vogt-Koyanagi-Harada Trastornos del sistema inmune: linfohistiocitosis hemofagocítica

Trastornos del sistema Nervioso: neuritis óptica

Sobredosis: No hay información sobre sobredosificación con pembrolizumab (Keytruda®). No se ha determinado la dosis máxima tolerada de pembrolizumab (Keytruda®). En estudios clínicos, los pacientes recibieron hasta 10 mg/Kg con un perfil de seguridad similar al observado en pacientes que recibieron 2 mg/Kg.

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados estrechamente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas y deben recibir tratamiento sintomático apropiado.

Finalmente, la Sala recomienda que la información farmacológica del presente concepto sea la que figure en la información para prescribir y sea la base para el inserto siguiendo los lineamientos del Invima “ASS-RSA-IN56-LINEAMIENTOS PARA LA ELABORACIÓN DE INSERTOS PARA USUARIO E INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR (IPP) Y FORMATOS DE PRESENTACIÓN DE MODIFICACIONES DE SEGURIDAD Y EFICACIA”.

3.4.2.2 KEYTRUDA® 100 mg

Expediente: 20085509 Radicado: 20241082035 / 20251163444 Fecha: 20/06/2025 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia S.A.S.

Composición: Cada vial por 4 mL contiene 100 mg de pembrolizumab

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Indicaciones:

Melanoma • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa. *No se ha demostrado que la administración de pembrolizumab (Keytruda®) como terapia adyuvante a pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio III con afectación de ganglios linfáticos que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC)

• Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con pemetrexed y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no escamoso, metastásico sin aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con carboplatino y paclitaxel o nabpaclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC escamoso metastásico. • Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de puntuación de proporción de células tumorales (PPT), determinado por una prueba validada, sin aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK. • Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, determinado mediante una prueba validada y que han recibido quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido la terapia previa para estas aberraciones antes de recibir Pembrolizumab (Keytruda®). • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC resecable en estadio II, IIIA o IIIB (T3-4N2) cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante, continuando luego como monoterapia en el tratamiento adyuvante.

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con platino y fluorouracilo (FU), está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico o con carcinoma no resecable, de células escamosas de cabeza y cuello recurrente (HNSCC) que expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada. • Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC recurrente, metastásico o no resecable y cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada.

Linfoma de Hodgkin clásico (cLH) • Pembrolizumab (Keytruda®) en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, que no han respondido a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o después de al menos dos tratamientos previos cuando el TAPH no es una opción de tratamiento.

Carcinoma Urotelial • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, que han recibido quimioterapia que contiene platino.

Cáncer Esofágico • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer esofágico localmente avanzado recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1

[Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada, y que han recibido una línea de terapia sistémica previa. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de esófago localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a 10.

Carcinoma de células renales (RCC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC). • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con RCC avanzado. • Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con RCC con riesgo de recurrencia intermedio-alto o alto después de nefrectomía, o después de nefrectomía y resección de lesiones metastásicas, cuyas células tumorales expresan PDL-1 mayor o igual a 1%.

Cáncer Colorrectal (CRC) • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal (CRC, por sus siglas en inglés) no resecable o metastásico con elevada inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR) determinado por una prueba validada.

Cáncer de mama triple negativo (TNBC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) localmente recurrente no resecable o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo (TNBC por sus siglas en inglés) en estadio temprano de alto riesgo en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante y luego continuado en monoterapia como tratamiento adyuvante después de cirugía.

Cáncer de Cérvix • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cérvix persistente, recurrente o metastásico en mujeres adultas cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 1.

Carcinoma Endometrial • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma endometrial avanzado que tienen progresión de la enfermedad después de un tratamiento sistémico previo en cualquier escenario y que no son candidatos a radiación o cirugía curativa.

Cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE)

• Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) no resecable o metastásico localmente avanzado HER-2 negativo cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a 1.

Carcinoma del tracto biliar (BTC): • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con gemcitabina y cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma del tracto biliar (BTC) metastásico o no resecable localmente avanzado.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025006426 emitido mediante Acta No. 01 de 2025 SEMPB Segunda parte numeral 3.4.2.4, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

• Modificación de indicaciones
• Modificación de dosificación
• Modificación de reacciones adversas
• Información para prescribir versión 012024 fecha de revisión 13-marzo-2024, allegada mediante radicado 20241082035
• Inserto versión 012024 fecha de revisión 13-marzo-2024, allegada mediante radicado 20241082035

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20241082035 / 20251163444 se presenta respuesta al Auto No. 2025006426 emitido con base en concepto del Acta No. 01 de 2025 SEMPB Segunda parte numeral 3.4.2.4. para pembrolizumab solución para infusión (Keytruda® 100 mg), en la indicación “como monoterapia, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de células renales (CCR) con riesgo intermedio-alto o alto de recurrencia después de nefrectomía, o después de nefrectomía y resección de lesiones metastásicas”. En la mencionada Acta se recomendó aprobar la evaluación farmacológica, restringiendo la indicación así: “Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con RCC con riesgo de recurrencia intermedio-alto o alto después de nefrectomía, o después de nefrectomía y resección de lesiones metastásicas, cuyas células tumorales expresan PDL-1 mayor o igual a 1%”.

El interesado manifiesta que no está de acuerdo con la restricción de la indicación de interés a pacientes con expresión de PD-L1>1%, señala que el estudio fue diseñado para evaluar efecto en supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG) en los pacientes independientemente de la expresión PD-L1, el estudio no se diseñó con potencia suficiente para los análisis de subgrupo, que sólo en aproximadamente el 25% de pacientes en el estudio tuvieron expresión PD-L1 menor a 1% y que por tanto el resultado tiene un amplio intervalo de confianza y que, aun así, los intervalos de confianza del análisis de SG de pacientes con expresión PD-L1>1% vs menor a 1% se traslaparon ampliamente, lo que evidencia consistencia de los resultados. Informa de resultados actualizados del estudio KEYNOTE 564 que refuerzan esta opinión pues reporta que “Con una mediana de seguimiento de 69.5 meses, KEYTRUDA (pembrolizumab) demostró una reducción del riesgo de recurrencia o muerte del 29% (HR: 0.71; IC 95%: 0.59–0.86), y una mejora estadísticamente significativa en la sobrevida global, con una reducción del riesgo de muerte del 34% (HR: 0.66; IC 95%: 0.48–0.90), comparado con placebo. A los 72 meses, la tasa de sobrevida global fue del 86.1% con pembrolizumab versus 79.4% con placebo.

Estos beneficios fueron consistentes en todos los subgrupos preespecificados, incluyendo aquellos con o sin expresión de PD-L1, lo que respalda fuertemente el uso amplio de esta intervención en la práctica clínica”. También informa que a la fecha no se ha descrito que el marcador PD-L1 tenga algún valor pronóstico en pacientes con cáncer de células renales y que por este motivo no se realiza de manera rutinaria en estos pacientes. Así mismo, señala que agencias reguladoras de referencia han aprobado la indicación sin restricciones.

La Sala encuentra satisfactoria la respuesta del interesado en la medida que hay un elevado traslape en los intervalos de confianza en los resultados en sobrevida global entre el grupo de pacientes cuyos tumores se expresan PD-L1 menor al 1% versos los que lo expresan mayor al 1% y que no se ha descrito que el marcador PD-L1 tenga un valor pronostico en esta indicación.

En consecuencia, la Sala recomienda aprobar la modificación de la indicación solicitada así: Carcinoma de células renales (RCC) Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con RCC con riesgo de recurrencia intermedio-alto o alto después de nefrectomía, o después de nefrectomía y resección de lesiones metastásicas.

En consecuencia, la Sala recomienda aprobar la modificación solicitada para el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Cada vial por 4 mL contiene 100 mg de Pembrolizumab

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Nuevas Indicaciones:

Melanoma • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa.

*No se ha demostrado que la administración de pembrolizumab (Keytruda®) como terapia adyuvante a pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio III con afectación de ganglios linfáticos que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con pemetrexed y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no escamoso, metastásico sin aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con carboplatino y paclitaxel o nabpaclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC escamoso metastásico. • Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de puntuación de proporción de células tumorales (PPT), determinado por una prueba validada, sin aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK. • Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, determinado mediante una prueba validada y que han recibido quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido la terapia previa para estas aberraciones antes de recibir Pembrolizumab (Keytruda®). • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC resecable en estadio II, IIIA o IIIB (T3-4N2) cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante, continuando luego como monoterapia en el tratamiento adyuvante.

Mesotelioma pleural maligno (MPM) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno (MPM) avanzado o metastásico irresecable tipo histológico no epitelioide en estado funcional ECOG de 0 a 1.

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con platino y fluorouracilo (FU), está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico o con carcinoma no resecable, de células escamosas de cabeza y cuello recurrente (HNSCC) que expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada.

• Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC recurrente, metastásico o no resecable y cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada.

Linfoma de Hodgkin clásico (cLH) • Pembrolizumab (Keytruda®) en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, que no han respondido a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o después de al menos dos tratamientos previos cuando el TAPH no es una opción de tratamiento.

Carcinoma Urotelial • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, que han recibido quimioterapia que contiene platino. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con enfortumab vedotina está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en estado funcional ECOG de 0 a 2.

Cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) no resecable o metastásico localmente avanzado HER-2 negativo cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a 1.

Cáncer Esofágico • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer esofágico localmente avanzado recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada, y que han recibido una línea de terapia sistémica previa. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de esófago localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a 10.

Cáncer Colorrectal (CRC) • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal (CRC, por sus siglas en inglés) no resecable o metastásico con elevada inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR) determinado por una prueba validada.

Carcinoma del tracto biliar (BTC): • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con gemcitabina y cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma del tracto biliar (BTC) metastásico o no resecable localmente avanzado.

Carcinoma de células renales (RCC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC). • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con RCC avanzado. • Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con RCC con riesgo de recurrencia intermedio-alto o alto después de nefrectomía, o después de nefrectomía y resección de lesiones metastásicas.

Cáncer de Cérvix • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimio-radioterapia (radioterapia de haz externo seguida de braquiterapia), está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de cérvix localmente avanzado en estadio III-IVA según FIGO 2014 que no han recibido terapia definitiva previa. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cérvix persistente, recurrente o metastásico en mujeres adultas cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 1.

Carcinoma Endometrial • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma endometrial avanzado que tienen progresión de la enfermedad después de un tratamiento sistémico previo en cualquier escenario y que no son candidatos a radiación o cirugía curativa.

Cáncer de mama triple negativo (TNBC) • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo (TNBC por sus siglas en inglés) en estadio temprano de alto riesgo en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante y luego continuado en monoterapia como tratamiento adyuvante después de cirugía. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) localmente recurrente no resecable o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada.

Dosificación / grupo etario:

Dosis y administración

General

Selección de Pacientes Si está especificado en la indicación, seleccione a los pacientes para recibir el tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) con base en la presencia de expresión positiva de PD-L1, o estatus tumoral de elevada inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR), evaluaciones que deberán realizarse utilizando una prueba validada (ver Indicaciones).

Dosis Recomendada Pembrolizumab (Keytruda®) es administrado como una infusión intravenosa durante 30 minutos.

La dosis recomendada de pembrolizumab (Keytruda®) en adultos es: • 200 mg cada 3 semanas ó • 400 mg cada 6 semanas

Para el uso en combinación, ver la información para prescribir de las terapias concomitantes. Al administrar pembrolizumab (Keytruda®) como parte de una combinación con quimioterapia intravenosa, pembrolizumab (Keytruda®) debe administrarse primero.

Para los pacientes con RCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con axitinib, consulte la información para prescribir con respecto a la dosis de axitinib. Cuando se usa en combinación con pembrolizumab (Keytruda®), puede considerarse el escalamiento de la dosis de axitinib por encima de la dosis inicial de 5 mg a intervalos de seis semanas o más. A los pacientes que toleraron axitinib 5 mg dos veces al día durante 2 ciclos de tratamiento consecutivos (es decir, 6 semanas) sin eventos adversos relacionados a axitinib > Grado 2 y con presión arterial bien controlada a ≤ 150/90 mm Hg se les permitió aumentar la dosis de axitinib a 7 mg dos veces al día. Se permitió el aumento de la dosis de axitinib a 10 mg dos veces al día utilizando los mismos criterios. Axitinib podría ser interrumpido o reducido a 3 mg dos veces al día y posteriormente a 2 mg dos veces al día para controlar la toxicidad.

Para pacientes con carcinoma endometrial y RCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con lenvatinib, la dosis inicial recomendada de lenvatinib es de 20 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Los pacientes deben ser tratados con pembrolizumab (Keytruda®) hasta la progresión de la enfermedad o presencia de toxicidad inaceptable. Se han observado respuestas atípicas (es decir, un aumento inicial y transitorio en el tamaño del tumor o nuevas lesiones pequeñas dentro de los primeros meses, seguidas de contracción del tumor). Los pacientes clínicamente estables, con evidencia inicial de progresión de la enfermedad, deben permanecer en tratamiento hasta que se confirme la progresión de la enfermedad.

Para el tratamiento adyuvante de melanoma o RCC, pembrolizumab (Keytruda®) debe ser administrado hasta por un año o hasta la recaída de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del TNBC en estadio temprano de alto riesgo, los pacientes deben ser tratados con pembrolizumab (Keytruda®) neoadyuvante en combinación con quimioterapia durante 8 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 4 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta progresión de la enfermedad que impida la cirugía definitiva o toxicidad inaceptable, seguido por tratamiento adyuvante con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia en quienes no hayan tenido respuesta patológica completa, con 9 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 5 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que experimenten progresión de la enfermedad que impida la cirugía definitiva o con toxicidad inaceptable relacionada con pembrolizumab (Keytruda®) como tratamiento neoadyuvante en combinación con quimioterapia no deben recibir monoterapia con pembrolizumab (Keytruda®) como tratamiento adyuvante.

Para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante de NSCLC resecable, los pacientes deben ser tratados con pembrolizumab (Keytruda®) neoadyuvante en combinación con quimioterapia durante 12 semanas o hasta la progresión de la enfermedad que impida la cirugía definitiva o toxicidad inaceptable, seguido de tratamiento adyuvante con KEYTRUDA como monoterapia durante 39 semanas o hasta recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Modificaciones de la dosis No se recomiendan reducciones de dosis de pembrolizumab (Keytruda®). Suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) para manejar las reacciones adversas como se describe en la Tabla 1.

Tabla 1: Modificaciones de Dosis Recomendadas (ver Advertencias y Precauciones)

Reacciones Adversas	Severidad	Modificación de la dosis
Neumonitis Inmunomediada	Moderada (Grado 2)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4) o moderada recurrente (Grado 2)	Descontinuar permanentemente
Colitis Inmunomediada	Moderada o grave (Grados 2 o 3)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Que amenaza la vida (Grado 4) o grave recurrente (Grado 3)	Descontinuar permanentemente

Nefritis Inmunomediada	Moderada (Grado 2)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4)	Descontinuar permanentemente
Endocrinopatías Inmunomediadas	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1* Para pacientes Con endocrinopatía grave (Grado 3) o que amenaza la vida (Grado 4) que mejora a Grado 2 o menor y es controlada con reemplazo hormonal, puede considerarse la continuación de KEYTRUDA®.
Hepatitis inmunomediada Para las elevaciones de enzimas hepáticas en pacientes Con RCC tratados con terapia de combinación con axitinib, Consulte las guías de dosificación que se encuentran a continuación de esta tabla	Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >3 a 5 veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina total >1.5 a 3 veces el LSN	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	AST o ALT >5 veces el LSN o bilirrubina total >3 veces el LSN	Descontinuar permanentemente
	Para pacientes con metástasis hepáticas que inician tratamiento Con elevación moderada (Grado 2) de AST o ALT, si AST o ALT incrementa ≥50% con relación a su valor basal y dura ≥1 semana	Descontinuar permanentemente
Reacciones Cutáneas inmunomediadas o síndrome de Stevens- Johnson (SJS, por sus siglas en inglés) o necrólisis epidérmica tóxica (TEN, por sus siglas en inglés)	Reacciones Cutáneas graves (Grado 3) o sospecha de SJS o de TEN	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Reacciones cutáneas graves (Grado 4) o SJS o TEN Confirmados	Descontinuar permanentemente
Otras reacciones adversas inmunomediadas	Con base en la gravedad y tipo de reacción (Grado 2 o Grado 3)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*

—	Miocarditis, encefalitis, o síndrome de Guillain-Barré graves o que amenazan la vida (Grados 3 o 4)	Descontinuar permanentemente
	Que amenaza la vida (Grado 4) o grave recurrente (Grado 3)	Descontinuar permanentemente
Reacciones relacionadas con la infusión	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4)	Descontinuar permanentemente

• Si la dosis de los corticosteroides no puede ser reducida a ≤10 mg de prednisona o equivalente por día dentro de 12 semanas o la toxicidad relacionada Con el tratamiento no se resuelve a Grados 0-1 dentro de 12 semanas después de la última dosis de pembrolizumab (Keytruda®), entonces pembrolizumab (Keytruda®) debe descontinuarse permanentemente.

En pacientes con cHL, con toxicidad hematológica Grado 4, debe suspenderse KEYTRUDA® hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1.

En pacientes con RCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con axitinib:

• Si la ALT o la AST se incrementan ≥3 veces el LSN pero <10 veces el LSN sin bilirrubina total concurrente ≥2 veces el LSN, suspender tanto KEYTRUDA® como axitinib hasta que estas reacciones adversas se recuperen hasta los Grados 0-1.

Considerar la posibilidad de un tratamiento con corticosteroides. Considerar la reexposición del paciente con uno solo de los medicamentos o una reexposición secuencial con ambos medicamentos después de la recuperación. Si va a haber una reexposición de axitinib, considerar la reducción de la dosis según la información de prescripción de axitinib.

• Si ALT o AST ≥10 veces el LSN o >3 veces el LSN con una bilirrubina total concurrente ≥2 veces el LSN, descontinuar permanentemente tanto pembrolizumab (Keytruda®) como axitinib y considerar la terapia con corticosteroides.

Cuando se administre pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con lenvatinib, interrumpir uno o ambos o reducir la dosis o descontinuar lenvatinib para manejar las reacciones adversas según corresponda. No se recomiendan reducciones de dosis para pembrolizumab (Keytruda®).

Para obtener recomendaciones para el manejo de las reacciones adversas de lenvatinib, consulte la información para prescribir de lenvatinib. Las reducciones de dosis recomendadas para lenvatinib cuando se usa para tratar el carcinoma endometrial o RCC se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Reducciones de Dosis Recomendadas de Lenvatinib para las Reacciones Adversas

Indicación	Dosis Inicial	Primera Reducción de Dosis a	Segunda Reducción de Dosis a	Tercera Reducción de Dosis a
Carcinoma Endometrial	20 mg oral una vez al día	14 mg oral una vez al día	10 mg oral una vez al día	8 mg oral una vez al día
RCC	20 mg oral una vez al día	14 mg oral una vez al día	10 mg oral una vez al día	8 mg oral una vez al día

Modificaciones de Dosis de Lenvatinib para Insuficiencia Renal Grave La dosis recomendada de lenvatinib para pacientes con carcinoma endometrial o RCC e insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault utilizando el peso corporal real) es de 10 mg por vía oral una vez al día. Para información adicional sobre la toxicidad renal con lenvatinib, consulte la información para prescribir de lenvatinib.

Modificaciones de Dosis de Lenvatinib para Insuficiencia Hepática Grave La dosis recomendada de lenvatinib para pacientes con carcinoma endometrial o RCC e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) es de 10 mg por vía oral una vez al día. Para información adicional sobre hepatotoxicidad con lenvatinib, consulte la información para prescribir de lenvatinib.

Preparación y Administración: • Proteger de la luz. No congelar. No agitar. • Espere a que el vial de pembrolizumab (Keytruda®) alcance la temperatura ambiente. • Antes de la dilución, la solución del vial del líquido puede mantenerse sin refrigerar (a temperatura de 25° C o menor) hasta por 24 horas. • Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas extrañas y decoloración antes de su administración. Pembrolizumab (Keytruda®) es una solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarilla. Desechar el vial si se observan partículas. • Retirar el volumen requerido hasta 4 mL (100 mg) de pembrolizumab (Keytruda®) y transferir a una bolsa intravenosa que contenga cloruro de sodio al 0.9% o glucosa (dextrosa) al 5%, para preparar una solución diluida con una concentración final que oscile de 1 a 10 mg/mL. Mezclar la solución diluida invirtiendo suavemente. • No congelar la solución para infusión. • El producto no contiene conservantes. El producto diluido debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las soluciones diluidas de pembrolizumab (Keytruda®) se pueden conservar a temperatura ambiente por un periodo acumulativo de hasta 6 horas. Las soluciones diluidas de pembrolizumab (Keytruda®) también se pueden conservar en refrigeración a una temperatura entre 2°C y 8°C; sin embargo, el tiempo total desde la dilución de pembrolizumab (Keytruda®) hasta terminar la infusión no debe exceder 96 horas. Si se refrigera, permita que los viales y/o bolsas IV alcancen la temperatura ambiente antes de utilizarlos. • Se pueden ver partículas proteicas translúcidas a blancas en la solución diluida.

Administrar la solución para infusión por vía intravenosa durante 30 minutos, utilizando un filtro de 0.2 a 5 µm, estéril, no pirógeno, de baja unión a proteínas, conectado en línea o añadido. • No administrar concomitantemente otros medicamentos a través de la misma línea de infusión. • Desechar cualquier porción no utilizada del vial.

Pacientes Pediátricos No se ha establecido todavía la seguridad, y eficacia de pembrolizumab (Keytruda®) en niños menores de 18 años de edad.

Pacientes Geriátricos No se reportaron diferencias generales, en la seguridad o eficacia, entre pacientes de edad avanzada (65 años y más) y pacientes más jóvenes (menos de 65 años). No es necesario ajustar la dosis en esta población.

Insuficiencia Renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Pembrolizumab (Keytruda®) no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia Hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Pembrolizumab (Keytruda®) no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Contraindicaciones: Pembrolizumab (Keytruda®) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.

Precauciones y advertencias:

Reacciones adversas inmunomediadas En pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) han ocurrido reacciones adversas inmunomediadas, incluyendo casos graves y fatales. Las reacciones adversas inmunomediadas, pueden ocurrir después de la descontinuación del tratamiento. En los estudios clínicos, la mayoría de las reacciones adversas inmunomediadas fueron reversibles y manejadas con interrupciones de pembrolizumab (Keytruda®), administración de corticosteroides y/o con tratamiento de apoyo. Pueden ocurrir simultáneamente reacciones adversas inmunomediadas que afectan más de un sistema corporal.

Cuando se sospechan reacciones adversas inmunomediadas, se debe asegurar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas. Con base en la severidad de la reacción adversa, suspender pembrolizumab (Keytruda®) y considerar la administración de corticosteroides. Después de mejorar a Grado 1 o menos, iniciar la disminución gradual de corticosteroides y continuar la disminución gradual durante al menos 1 mes. Con base en datos limitados de los estudios clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas inmunomediadas no pudieron ser controladas con el uso de corticosteroides, puede considerarse la administración de otros inmunosupresores sistémicos.

Reiniciar pembrolizumab (Keytruda®) si la reacción adversa permanece en Grado 1 o menor después de la disminución gradual de corticosteroides. Si ocurre otro episodio de reacción adversa grave, descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) permanentemente (ver Dosis y Administración y Reacciones Adversas).

Neumonitis inmunomediada Se ha reportado neumonitis (incluyendo los casos fatales) en pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha neumonitis, evaluar con imágenes radiográficas y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para eventos de Grado 2 o mayores (dosis inicial de prednisona de 1-2 mg/Kg/día o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender pembrolizumab (Keytruda®) en caso de neumonitis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) en neumonitis grave (Grado 3), que amenace la vida (Grado 4) o moderada recurrente (Grado 2) (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Colitis inmunomediada Se ha reportado colitis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas).

Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para los eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de prednisona de 1-2 mg/Kg/día o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender pembrolizumab (Keytruda®) en caso de colitis moderada (Grado 2) o colitis grave (Grado 3) y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) en caso de colitis que amenace la vida (Grado 4). (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Hepatitis inmunomediada Se ha reportado hepatitis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función hepática (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado con base en la evaluación clínica) y síntomas de hepatitis y excluir otras causas.

Administrar corticosteroides (dosis inicial de prednisona 0.5-1 mg/Kg/día [para eventos Grado 2] y 1-2 mg/Kg/día [para eventos Grado 3 o mayores] o su equivalente, seguido de una reducción gradual de la dosis) y con base en la severidad de las elevaciones de las enzimas hepáticas, suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Nefritis inmunomediada

Se ha reportado nefritis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función renal y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de prednisona de 1-2 mg/Kg/día o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender pembrolizumab (Keytruda®) en caso de nefritis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) en caso de nefritis grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) (Ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Endocrinopatías inmunomediadas Se ha reportado insuficiencia suprarrenal (primaria y secundaria) en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®). También se ha reportado hipofisitis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal e hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo) y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para tratar la insuficiencia suprarrenal y otro reemplazo hormonal según lo indicado clínicamente, suspender pembrolizumab (Keytruda®) por hipofisitis o insuficiencia suprarrenal moderadas (Grado 2), suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) por hipofisitis o insuficiencia suprarrenal graves (Grado 3) o que amenacen la vida (Grado 4) (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Se ha reportado diabetes mellitus tipo 1, incluyendo cetoacidosis diabética, en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Administrar insulina para la diabetes tipo 1 y suspender pembrolizumab (Keytruda®) en casos de hiperglucemia grave, hasta que se logre el control metabólico.

Se han reportado trastornos de la tiroides, incluyendo hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis, en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento; por tanto, se debe monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función tiroidea (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según lo indicado con base en la evaluación clínica) y signos y síntomas clínicos de trastornos de la tiroides. El hipotiroidismo se puede manejar con terapia de reemplazo sin interrupción del tratamiento y sin corticosteroides. El hipertiroidismo se puede manejar sintomáticamente. Suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) en caso de hipertiroidismo grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) (ver Dosis y Administración, Reacciones Adversas y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Se puede considerar la continuación de pembrolizumab (Keytruda®) en pacientes con endocrinopatía grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) que mejoran a Grado 2 o menor y se controlan con reemplazo hormonal.

Reacciones cutáneas graves

Se han reportado reacciones cutáneas graves inmunomediadas en pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®). Monitorear a los pacientes con sospecha de reacciones cutáneas graves y excluir otras causas. Basándose en la severidad de la reacción adversa, suspender o descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) y administrar corticosteroides (ver Dosis y Administración).

Se han reportado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), algunos con resultado fatal, en pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®). En caso de signos o síntomas de SJS o TEN, suspender pembrolizumab (Keytruda®) y dirigir al paciente a una atención especializada para evaluación y tratamiento. Si se confirma SJS o TEN, descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) (ver Dosis y Administración).

Otras reacciones adversas inmunomediadas En menos del 1% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE- 001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010 se reportaron las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas adicionales: uveítis, miositis, síndrome de Guillain-Barré, pancreatitis, encefalitis, sarcoidosis, síndrome miasténico/miastenia gravis (incluyendo exacerbación), mielitis, vasculitis e hipoparatiroidismo. En otros estudios clínicos con pembrolizumab (Keytruda®) o en el uso postcomercialización se ha reportado: miocarditis y colangitis esclerosante.

En estudios clínicos o en el uso posterior a la comercialización, se han reportado casos de estas reacciones adversas inmunomediadas, algunas de las cuales fueron graves.

Reacciones adversas relacionadas con transplantes El rechazo de trasplante de órganos sólidos ha sido reportado en el contexto postcomercialización en pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®). El tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplante de órganos sólidos. Considerar el beneficio del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) versus el riesgo de posible rechazo de órganos en estos pacientes.

Se ha reportado enfermedad del injerto contra huésped aguda (GVHD, por sus siglas en inglés), incluyendo GVHD fatal después del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®), en pacientes con antecedentes de transplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT por sus siglas en inglés). Los pacientes que han experimentado GVHD después del procedimiento del transplante pueden estar en mayor riesgo de GVHD después del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®). Considere el beneficio del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) versus el riesgo de una posible GVHD en pacientes con una historia de HSCT alogénico.

Elevación de enzimas hepáticas cuando pembrolizumab (Keytruda®) se administra en combinación con axitinib para RCC

Cuando pembrolizumab (Keytruda®) se administra con axitinib, se han reportado frecuencias mayores a las esperadas de elevaciones de ALT y AST Grados 3 y 4 en pacientes con RCC avanzado (ver Reacciones Adversas). Monitorear las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante todo el tratamiento. Considerar un monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas en comparación al que se hace cuando los medicamentos se usan en monoterapia. Siga las pautas de manejo médico para ambos medicamentos (ver Dosis y Administración y la información para prescribir de axitinib).

Aumento de la mortalidad en pacientes con mieloma múltiple cuando pembrolizumab (Keytruda®) se agrega a un análogo de Talidomida y Dexametasona En dos estudios clínicos aleatorizados, en pacientes con mieloma múltiple, la adición de pembrolizumab (Keytruda®) a un análogo de la Talidomida más Dexametasona, un uso para el cual no están indicados los anticuerpos bloqueadores de PD-1 o PD-L1, resultó en un aumento de la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de la Talidomida más Dexametasona fuera de los estudios clínicos controlados.

Reacciones relacionadas con la infusión Se han reportado reacciones de infusión graves, incluyendo hipersensibilidad y anafilaxia, en 6 (0.2%) de los 2799 pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE- 001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010. En caso de reacciones graves a la infusión, suspender la infusión y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) (ver Dosis y Administración). Los pacientes con reacciones leves o moderadas a la infusión pueden continuar recibiendo pembrolizumab (Keytruda®) con supervisión cercana; se puede considerar la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.

Interacciones: No se han realizado estudios farmacocinéticos formales de interacciones medicamentosas con pembrolizumab (Keytruda®). Debido a que pembrolizumab (Keytruda®) es eliminado de la circulación a través de catabolismo, no se esperan interacciones medicamentosas metabólicas.

Se debe evitar el uso de corticosteroides sistémicos o immunosupresores antes de iniciar el tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) debido a su potencial interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de pembrolizumab (Keytruda®). Sin embargo, los corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores pueden utilizarse después de iniciar pembrolizumab (Keytruda®) para el tratamiento de reacciones adversas inmunomediadas (ver Advertencias y Precauciones). Los corticosteroides también pueden ser usados como pre-medicación, cuando pembrolizumab (Keytruda®) se utiliza en combinación con quimioterapia, como profilaxis antiemética y/o para mitigar las reacciones adversas relacionadas con la quimioterapia.

Uso en poblaciones específicas: Embarazo

No existen datos sobre el uso de pembrolizumab (Keytruda®) en mujeres embarazadas.

Tampoco se han realizado estudios de reproducción animal con pembrolizumab (Keytruda®); sin embargo, se ha demostrado que el bloqueo de la señalización PD-L1, en modelos murinos de gestación, afecta la tolerancia al feto y resulta en un aumento de pérdidas fetales. Estos resultados indican un riesgo potencial, con base en su mecanismo de acción, que la administración de pembrolizumab (Keytruda®) durante el embarazo pudiera causar daño fetal, incluyendo aumento de las tasas de aborto o nacimiento de fetos muertos. Se sabe que la IgG4 (inmunoglobulina) humana cruza la barrera placentaria y pembrolizumab (Keytruda®) es una IgG4; por tanto, el pembrolizumab (Keytruda®) tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. Pembrolizumab (Keytruda®) no se recomienda durante el embarazo, a menos que el beneficio clínico supere el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) y al menos durante 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab (Keytruda®).

Madres Lactantes Se desconoce si pembrolizumab (Keytruda®) es secretado en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se secretan en la leche humana, se debe tomar una decisión de descontinuar la lactancia o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®), teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de pembrolizumab (Keytruda®) para la madre.

Nuevas reacciones adversas:

Experiencia en los Estudios Clínicos

La seguridad de pembrolizumab (Keytruda®) se evaluó en 2799 pacientes en estudios controlados y no controlados. La mediana de duración del tratamiento fue de 4.2 meses (rango 1 día a 30.4 meses) incluyendo 1153 pacientes tratados durante seis meses o más y 600 pacientes tratados durante un año o más. Pembrolizumab (Keytruda®) fue descontinuado por reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en el 5% de los pacientes. Ocurrieron eventos adversos serios (EAS) relacionados al tratamiento reportados hasta 90 días después de la última dosis en el 10% de los pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®). De estos EAS relacionados con el tratamiento, los más comunes fueron neumonitis, colitis, diarrea y pirexia.

Reacciones adversas inmunomediadas [ver Advertencias y Precauciones]: Las reacciones adversas inmunomediadas se presentan con base en 2799 pacientes con melanoma y NSCLC. El perfil de seguridad fue generalmente similar para los pacientes con melanoma y NSCLC. La Tabla 3 presenta la incidencia de las reacciones adversas inmunomediadas de acuerdo al Grado que ocurrieron en pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®).

Tabla 3: Reacciones Adversas Inmunomediadas

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 2 mg/Kg cada 3 semanas o 10 mg/Kg cada 2 o 3 semanas n=2799	—	—	—	—
Reacción Adversa	Todos los grados (%)	Grado 2 (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)	Grado 5 (%)
Hipotiroidismo*	8.5	6.2	0.1	0	0
Hipertiroidismo†	3.4	0.8	0.1	0	0
Neumonitis‡	3.4	1.3	0.9	0.3	0.1
Colitis	1.7	0.4	1.1	<0.1	0
Insuficiencia Suprarrenal	0.8	0.3	0.3	<0.1	0
Hepatitis	0.7	0.1	0.4	<0.1	0
Hipofisitis	0.6	0.2	0.3	<0.1	0
Nefritis§	0.3	0.1	0.1	<0.1	0
Diabetes Mellitus Tipo 1	0.2	<0.1	0.1	0.1	0
<0.1 0
Insuficiencia Suprarrenal 0.8 0.3 0.3
<0.1 0
Hepatitis 0.7 0.1 0.4
<0.1 0
Hipofisitis 0.6 0.2 0.3
<0.1 0
Nefritis§ 0.3 0.1 0.1
<0.1 0
Diabetes Mellitus Tipo 1 0.2
<0.1 0.1 0.1 0

• En estudios individuales de pacientes con HNSCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=909) la incidencia de hipotiroidismo fue de 16.1% (todos los Grados) con 0.3% de Grado 3. En pacientes con HNSCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia de platino y 5-FU (n=276), la incidencia de hipotiroidismo fue de 15.2%, todos los casos fueron Grados 1 o 2. En pacientes con cHL (n=389) la incidencia de hipotiroidismo fue de 17%, todos los casos fueron de Grado 1 o 2. En el estudio adyuvante de pacientes con RCC resecado tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=488) la incidencia de hipotiroidismo fue de 21% (todos los Grados) con 0.2% de Grado 3. † En el estudio adyuvante de pacientes con RCC resecado tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=488) la incidencia de hipertiroidismo fue de 12% (todos los Grados) con 0.2% de Grado 3. ‡ En estudios individuales de pacientes con NSCLC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n total = 2022), la incidencia de neumonitis (todos los grados) varió de 3.8% a 8.3%. En pacientes con cHL tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia, la incidencia de neumonitis (todos los Grados) varió de 5.2% a 10.8% para pacientes con cHL en KEYNOTE-087 (n=210) y en KEYNOTE-204 (n=148), respectivamente. § En pacientes con NSCLC no escamoso tratados con pembrolizumab (Keytruda®) 200 mg en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino (n = 405) la incidencia de nefritis fue del 1.7% (todos los grados) con 1.0% Grado 3 y 0.5% Grado 4.

Endocrinopatías: La mediana de tiempo de inicio de la insuficiencia suprarrenal fue de 5.3 meses (rango 26 días a 16.6 meses). No se alcanzó la mediana de la duración (rango 4 días a 1.9+ años). La insuficiencia suprarrenal llevó a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 1 (<0.1%) paciente. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en 5 pacientes.

La mediana de tiempo hasta la aparición de la hipofisitis fue de 3.7 meses (rango 1 día a 11.9 meses). La mediana de la duración fue de 4.7 meses (rango 8+ días a 12.7 + meses).

La hipofisitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 4 (0.1%) pacientes. La hipofisitis se resolvió en 7 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipertiroidismo fue de 1.4 meses (rango 1 día a 21.9 meses). La mediana de la duración fue de 2.1 meses (rango 3 días a 15.0+ meses). El hipertiroidismo provocó descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 2 (<0.1%) pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en 71 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipotiroidismo fue de 3.5 meses (rango 1 día a 18.9 meses). La mediana de la duración no se alcanzó (rango 2 días a 27.7+ meses). Un paciente (<0.1%) descontinuó pembrolizumab (Keytruda®) debido a hipotiroidismo.

Neumonitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3.3 meses (rango 2 días a 19.3 meses). La mediana de la duración fue de 1.5 meses (rango 1 día a 17.2+ meses). La neumonitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 36 (1.3%) pacientes. La neumonitis se resolvió en 55 pacientes.

Colitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de colitis fue de 3.5 meses (rango 10 días a 16.2 meses). La mediana de la duración fue de 1.3 meses (rango 1 día a 8.7+ meses). La colitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 15 (0.5%) pacientes. La colitis se resolvió en 41 pacientes.

Hepatitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 1.3 meses (rango 8 días a 21.4 meses). La mediana de la duración fue de 1.8 meses (rango 8 días a 20.9+ meses). La hepatitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 6 (0.2%) pacientes. La hepatitis se resolvió en 15 pacientes.

Nefritis: La mediana del tiempo hasta la aparición de la nefritis fue de 5.1 meses (rango 12 días a 12.8 meses). La mediana de duración fue de 3.3 meses (rango 12 días a 8.9+ meses).

La nefritis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 3 (0.1%) pacientes. La nefritis se resolvió en 5 pacientes.

Otros eventos adversos

Melanoma

La tabla 4 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes con melanoma tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE-006. Los eventos adversos más comunes (reportados en al menos el 15% de los pacientes) fueron artralgias y tos.

Tabla 4: Eventos Adversos que ocurrieron en ≥ 10% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®) y con una Incidencia mayor que en el brazo de Ipilimumab (Diferencia entre brazos de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grado 3]) (KEYNOTE-006)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 10 mg/Kg cada 2 o 3 semanas n=555	—	Ipilimumab 3 mg/Kg cada 3 semanas n=256	—
Eventos Adversos	Todos los Grados (%)	Grado 3* (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3* (%)
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	18	0	10	1
Dolor de espalda	12	1	7	1
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos

Tos	17	0	7	0
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Vitiligo	11	0	2	0
Tos 17 0 7 0
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Vitiligo 11 0 2 0
*De estos eventos adversos en ≥10%, ninguno fue reportado como Grado 4.

La Tabla 5 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes con melanoma tratados con pembrolizumab (Keytruda®) a una dosis de 2 mg/Kg en KEYNOTE-002. El evento adverso más común (reportado en al menos el 20% de los pacientes) fue prurito.

Tabla 5: Eventos Adversos que ocurren en ≥ 10% de los pacientes con Melanoma tratados con pembrolizumab (Keytruda®) y con una Incidencia mayor que en el brazo de Quimioterapia (Diferencia entre brazos de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (KEYNOTE-002)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 2 mg/Kg cada 3 semanas n=178	—	Quimioterapia n=171	—
Eventos Adversos	Todos los Grados (%)	Grados 3-4* (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3-4* (%)
Trastornos Gastrointestinales
Dolor abdominal	13	2	8	1
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Prurito	25	0	8	0
Salpullido	13	0	8	0
Trastornos de la Nutrición y del Metabolismo
Hiponatremia	11	3	5	1
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	15	1	10	1
Trastornos Gastrointestinales
Dolor abdominal 13 2 8 1
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Prurito 25 0 8 0
Salpullido 13 0 8 0
Trastornos de la Nutrición y del Metabolismo
Hiponatremia 11 3 5 1
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia 15 1 10 1
*De estos eventos adversos en ≥10%, ninguno fue reportado como Grado 4 en pacientes que recibieron KEYTRUDA® a dosis de 2 mg/Kg. La hiponatremia se reportó Como Grado 4 en un paciente que recibió quimioterapia.

En general, el perfil de seguridad fue similar entre todas las dosis y entre los pacientes previamente tratados con ipilimumab y los pacientes que no habían recibido tratamiento con ipilimumab.

Melanoma Resecado Entre los 969 pacientes con melanoma resecado incluidos en KEYNOTE-716 y los 1019 pacientes con melanoma resecado incluidos en KEYNOTE-054, las reacciones adversas fueron generalmente similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma no resecable o metastásico o NSCLC.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas

Monoterapia

La Tabla 6 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes sin tratamiento previo con NSCLC que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE-042. Los eventos adversos más comunes (reportados en al menos el 15% de los pacientes) fueron disnea y tos. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC no tratados previamente que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE- 024 y pacientes tratados previamente en KEYNOTE-010 fueron generalmente similares a aquellos que ocurrieron en los pacientes en KEYNOTE-042.

Tabla 6: Eventos Adversos que Ocurrieron en ≥ 10% de los Pacientes con NSCLC Tratados con KEYTRUDA® y con una Incidencia Mayor que en el Brazo de Quimioterapia (Diferencia Entre Brazos de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grado 3]) (KEYNOTE-042)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 200 mg cada 3 semanas n=636	—	Quimioterapia n=615	—
Evento Adverso	Todos los Grados* (%)	Grados 3-5 (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3-5 (%)
Desórdenes Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disnea	17	2.0	11	0.8
Tos	16	0.2	11	0.3
Desórdenes Endocrinos
Hipotiroidismo	12	0.2	1.5	0
Desórdenes Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disnea 17 2.0 11 0.8
Tos 16 0.2 11 0.3
Desórdenes Endocrinos
Hipotiroidismo 12 0.2 1.5 0

*Clasificado por NCI CTCAE v4.03

Terapia Combinada

La tabla 7 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®), pemetrexed y quimoterapia con platino en KEYNOTE-189. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC no tratados previamente que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel en KEYNOTE-407 fueron en general similares a los que ocurrieron en pacientes en KEYNOTE-189 con la excepción de alopecia (46%) y artralgia (21%).

Tabla 7: Eventos Adversos que ocurrieron en ≥20% de los pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) con Pemetrexed y Quimioterapia basada en Platino y con una Incidencia mayor que en pacientes que recibieron Placebo con Pemetrexed y Quimioterapia basada en Platino (Diferencia entre los brazos ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (KEYNOTE-189)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) + Pemetrexed + Quimioterapia basada en platino n=405	—	Placebo + Pemetrexed + Quimioterapia basada en platino n=202	—
Eventos Adversos	Todos los Grados* (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3- 4 (%)
Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración
Fatiga	41	6	38	2.5
Astenia	20	6	24	3.5
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	31	5	21	3.0
Trastornos Hematológicos y del Sistema Linfático
Neutropenia	27	16	24	12
Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo
Salpullido	20	1.7	11	1.5
Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración Fatiga 41 6 38 2.5 Astenia 20 6 24 3.5 Trastornos Gastrointestinales Diarrea 31 5 21 3.0 Trastornos Hematológicos y del Sistema Linfático Neutropenia 27 16 24 12 Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo Salpullido 20 1.7 11 1.5

*Clasificado por NCI CTCAE v4.03

Terapia neoadyuvante y adyuvante para NSCLC resecable Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC resecable que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia que contenía platino, administrados como tratamiento neoadyuvante y continuando como tratamiento adyuvante de monoterapia en KEYNOTE-671, fueron generalmente similares a los que ocurrieron en pacientes en otros ensayos clínicos en todos los tipos de tumores que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia.

Otros tipos de Cáncer

Monoterapia Los eventos adversos que ocurrieron en los pacientes con HNSCC, cHL, carcinoma urotelial, cáncer esofágico o CRC, o tratamiento adyuvante de RCC fueron generalmente similares a los que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC.

Terapia de Combinación Cáncer de Cabeza y Cuello En pacientes con HNSCC que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (platino y 5-FU), los eventos adversos que ocurrieron con una mayor severidad (Grados 3- 4) y con una mayor incidencia (diferencia ≥2%) comparado con cetuximab más quimioterapia (platino y 5-FU) fueron: fatiga (7% versus 4.9%), inflamación de la mucosa (10% versus 5%) y estomatitis (8% versus 3.5%).

Mesotelioma pleural maligno (MPM) Entre los 241 pacientes con MPM tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con pemetrexed y quimioterapia con platino en KEYNOTE-483, los eventos adversos fueron generalmente similares a los que ocurrieron en otros pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con pemetrexed y quimioterapia con platino.

Carcinoma urotelial Entre los pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que recibieron KEYTRUDA® más enfortumab vedotina, los eventos adversos fueron generalmente similares a los observados en pacientes que recibieron KEYTRUDA® o enfortumab vedotina como monoterapia. La incidencia de erupción maculopapular con la combinación fue de 36% en todos los Grados (10% Grados 3-4), que es mayor que la observada con KEYTRUDA® en monoterapia.

Cáncer gástrico En pacientes con cáncer gástrico que reciben pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (fluoropirimidina y platino), los eventos adversos ocurren en al menos el 20 % de los pacientes y con una mayor incidencia (≥2% de diferencia) de gravedad de Grados 3-4 en comparación con placebo más quimioterapia (fluoropirimidina y platino) fueron: anemia (12% frente a 10 %), disminución del recuento de plaquetas (7% frente a 5%).

Cáncer de Cérvix En pacientes con cáncer de cérvix que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) más CRT (cisplatino más radioterapia de haz externo [EBRT por sus siglas en inglés, external beam radiation therapy], seguido de braquiterapia [BT por sus siglas en inglés, brachytherapy], el evento adverso que ocurrió con una mayor incidencia (diferencia ≥2%) de gravedad de Grados 3 a 5 para KEYTRUDA® más CRT en comparación con placebo más CRT fue leucopenia (13% vs. 11%).

En pacientes con cáncer de cérvix que reciben pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y carboplatino) con o sin bevacizumab, los eventos adversos que ocurren con una mayor incidencia (≥2% de diferencia) de Grados 3-5 de gravedad para pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia con o sin bevacizumab en comparación con placebo más quimioterapia con o sin bevacizumab fueron: anemia (30% vs.27%), neutropenia (12% vs.10%), trombocitopenia (8% vs. 5%), astenia (3.6% vs. 1.6%).

Cáncer Esofágico En pacientes con cáncer esofágico, los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes y con una incidencia mayor (≥2% de diferencia) de reacciones con severidad Grado 3-5 para el brazo de pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia (cisplatino y 5-FU) en comparación con el brazo de placebo más quimioterapia (cisplatino y 5-FU) fueron: vómito (7% vs 5%), estomatitis (6% vs 3.8%), disminución en el recuento de neutrófilos (24.1% versus 17.3%), y disminución en el recuento de leucocitos (9.2% vs 4.9%).

Carcinoma de Células Renales

En combinación con Axitinib (KEYNOTE-426) Los eventos adversos más comunes que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes con RCC no tratados previamente que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) y axitinib en KEYNOTE-426 fueron diarrea, hipertensión, fatiga, hipotiroidismo, disminución del apetito, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, náuseas, ALT aumentada, AST aumentada, disfonía, tos y estreñimiento.

En KEYNOTE-426, se observó una incidencia mayor a la esperada de incremento de ALT (20%) e incremento de AST (13%) de Grados 3 y 4 en pacientes con RCC sin tratamiento previo que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con axitinib. La mediana de tiempo para el inicio del incremento de ALT fue de 2.3 meses (rango: 7 días a 19.8 meses). En pacientes con ALT ≥3 veces el LSN (Grados 2-4, n= 116), la elevación de ALT se resolvió a Grados 0-1 en el 94%. El cincuenta y nueve por ciento de los pacientes con aumento de ALT recibieron corticosteroides sistémicos. De los pacientes que se recuperaron, 92 (84%) fueron expuestos nuevamente ya sea a monoterapia con pembrolizumab (Keytruda®) (3%) o axitinib (31%) o con ambos (50%). De estos pacientes, el 55% no tuvo recurrencia de ALT >3 veces el LSN, y de aquellos pacientes con recurrencia de ALT >3 veces el LSN, todos se recuperaron. No hubo eventos adversos hepáticos de Grado 5. [Ver Dosis y Administración y Advertencias y Precauciones]

En Combinación con Lenvatinib (KEYNOTE-581) La Tabla 8 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos 20% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®) y lenvatinib en KEYNOTE-581.

Tabla 8: Eventos Adversos que ocurrieron en ≥20% de pacientes que recibieron KEYTRUDA® con Lenvatinib y con una incidencia mayor que en pacientes que recibieron Sunitinib (Diferencia entre Brazos ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (KEYNOTE-581)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) + lenvatinib n=352	—	Sunitinib n=340	—
Eventos Adversos	Todos los Grados* (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3-4 (%)
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	61	10	49	5
Náusea	36	2.6	33	0.6
Vómito	26	3.4	20	1.5
Estreñimiento	25	0.9	19	0
Dolor abdominal	21	2.0	8	0.9
Trastornos Vasculares
Hipertensión	55	28	41	19
Trastornos Endocrinos
Hipotiroidismo	47	1.4	26	0

Trastornos del Metabolismo y Nutricionales	—	—	—	—
Disminución del apetito	40	4.0	31	1.5
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disfonía	30	0	4.1	0
Exámenes
Disminución de peso	30	8	9	0.3
Trastornos Renales y Urinarios
Proteinuria	30	8	13	2.9
Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo
Salpullido	27	3.7	14	0.6
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	28	1.4	15	0.3
Trastornos del Sistema Nervioso
Cefalea	23	0.6	16	0.9
—	Pembrolizumab (Keytruda®) + lenvatinib n=406	—	Doxorrubicina o paclitaxel n=388	—
---	---	---	---	---
Eventos Adversos*	Todos los Grados† (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados† (%)	Grados 3-4 (%)
Trastornos Vasculares
Hipertensión	64	37.9	5.2	2.3
Trastornos Endocrinos
Hipotiroidismo	57	1.2	0.8	0
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	54	8	20	2.1
Náusea	50	3.4	46	1.3
Vómito	37	2.7	21	2.3
Dolor abdominal	20	2.5	14	1.3
Trastornos del Metabolismo y Nutricionales
Disminución del apetito	45	8‡	21	0.5
Análisis
Disminución de peso	34	10	6	0.3

Incremento en ALT	21	4.6	5	0.8
Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración
Fatiga	33	5	28	3.1
Astenia	24	6	24	3.9
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	31	1.7	8	0
Trastornos Renales y Urinarios
Proteinuria	29	5	2.8	0.3
Infecciones
Infección del tracto urinario	26	3.9	10	1.0
Trastornos del Sistema Nervioso
Cefalea	25	0.5	9	0.3
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disfonía	23	0	0.5	0
Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo
Síndrome de eritrodisestesia palmo- plantar	21	2.7	0.8	0
*La mediana de duración del tratamiento del estudio fue de 7.6 meses (rango: 1 día a 26.8 meses). La mediana de duración de la exposición a pembrolizumab (Keytruda®) fue de 6.9 meses (rango: 1 día a 25.8 meses) comparado con 3.4 meses (rango: 1 día a 25.8 meses) para quimioterapia.
†Calificado por NCI CTCAE v4.03
‡Se reportó un Grado 5 (0.2%).

Ocurrió descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®), lenvatinib o ambos debido a una reacción adversa (Grados 1-4) en el 30% de los pacientes, 15% pembrolizumab (Keytruda®) y 11% ambos medicamentos. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) fueron diarrea, incremento en ALT y obstrucción intestinal (cada uno 1.0%). Referirse a la información para prescribir de lenvatinib para información sobre descontinuación de lenvatinib.

Ocurrieron interrupciones de la dosis de pembrolizumab (Keytruda®), lenvatinib o ambos debido a una reacción adversa en el 69% de los pacientes; se interrumpió pembrolizumab (Keytruda®) en el 50% y ambos medicamentos fueron interrumpidos en el 31% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción de pembrolizumab (Keytruda®) (≥2%) fueron diarrea (8%), incremento en ALT (3.9%), hipertensión (3.4%), incremento en AST (3.2%), disminución del apetito (2.2%), fatiga (2.2%) infección del tracto urinario (2.2%), proteinuria (2.0%), y astenia (2.0%). Referirse a la información para prescribir de lenvatinib para información sobre interrupción de lenvatinib.

Cáncer de Mama Triple Negativo KEYNOTE 522: Estudio controlado de tratamiento neoadyuvante y adyuvante de pacientes con TNBC en estadio temprano de alto riesgo.

En pacientes con TNBC en estadio temprano de alto riesgo que reciben pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel seguido por doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida), administrado como tratamiento neoadyuvante y continuado como tratamiento adyuvante en monoterapia, las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 20% de pacientes y con una incidencia más alta (≥5% de diferencia) en comparación con los pacientes con TNBC que recibieron placebo en combinación con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel seguido por doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida), administrado como tratamiento neoadyuvante y continuado solo como tratamiento adyuvante fueron diarrea (41% versus 34%), salpullido (30% versus 24%), pirexia (28% versus 19%) y disminución del apetito (23% versus 17%). De estas reacciones adversas, los eventos de Grado 3-4 fueron diarrea (3.2% versus 1.8%), salpullido (1.8% versus 0.3%), pirexia (1.3% versus 0.3%) y disminución del apetito (0.9% versus 0.3%).

KEYNOTE 355: Estudio controlado de terapia combinada en pacientes con TNBC localmente recurrente no resecable o metastásico.

En pacientes con TNBC que reciben pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia (paclitaxel, nabpaclitaxel, o gemcitabina y carboplatino), las reacciones adversas que ocurren en al menos el 20% de los pacientes y a una mayor incidencia (diferencia ≥5%) comparado con los pacientes con TNBC que reciben placebo en combinación con quimioterapia (paclitaxel, nab paclitaxel, o gemcitabina y carboplatino) fueron diarrea (28% vs. 23%), apetito disminuido (21% vs. 14%) y salpullido (20% vs. 12%).

De estas reacciones adversas, los eventos de Grado 3-4 fueron diarrea (1.8% vs. 1.8%), apetito disminuido (0.8% vs. 0.4%) y salpullido (0.8% vs. 0.0%).

Carcinoma del tracto biliar En pacientes con BTC que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (gemcitabina y cisplatino), los eventos adversos que ocurrieron con una mayor incidencia (≥5%) en comparación con placebo más quimioterapia fueron pirexia (26% frente a 20%), erupción cutánea (17% frente a 9%), prurito (15% frente a 10%) e hipotiroidismo (9% frente a 2,6%). De estos eventos adversos, los eventos de Grado 3-4 fueron pirexia (2,3% frente a 0,9%), erupción cutánea (0,6% frente a 0,4%), prurito (0,0% frente a 0,0%) e hipotiroidismo (0,2% frente a 0,0%).

Experiencia postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de pembrolizumab (Keytruda®). Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artritis Trastornos oculares: Síndrome Vogt-Koyanagi-Harada Trastornos del sistema inmune: linfohistiocitosis hemofagocítica

Trastornos del sistema Nervioso: neuritis óptica

Sobredosis: No hay información sobre sobredosificación con pembrolizumab (Keytruda®). No se ha determinado la dosis máxima tolerada de pembrolizumab (Keytruda®). En estudios clínicos, los pacientes recibieron hasta 10 mg/Kg con un perfil de seguridad similar al observado en pacientes que recibieron 2 mg/Kg.

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados estrechamente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas y deben recibir tratamiento sintomático apropiado.

Finalmente, la Sala recomienda que la información farmacológica del presente concepto sea la que figure en la información para prescribir y sea la base para el inserto siguiendo los lineamientos del Invima “ASS-RSA-IN56-LINEAMIENTOS PARA LA ELABORACIÓN DE INSERTOS PARA USUARIO E INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR (IPP) Y FORMATOS DE PRESENTACIÓN DE MODIFICACIONES DE SEGURIDAD Y EFICACIA”.

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3.4.2.3 DARZALEX® SC 120 mg/mL SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20202939 Radicado: 20241095454 / 20251154264 Fecha: 10/06/2025 Interesado: JANSSEN CILAG S.A.

Composición: Cada vial de dosis única contiene 1800 mg de daratumumab (120 mg/mL)

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Mieloma múltiple: • Daratumumab (Darzalex® SC) en combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

• Daratumumab (Darzalex® SC) en combinación con lenalidomida y dexametasona o con bortezomib, melfalán y prednisona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recientemente diagnosticado que no son aptos para trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

• Daratumumab (Darzalex® SC) como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

• Daratumumab (Darzalex® SC) en combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, o carfilzomib y dexametasona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo.

• Daratumumab (Darzalex® SC) en combinación con pomalidomida y dexametasona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido un tratamiento previo conteniendo un inhibidor del proteasoma y lenalidomida y fuesen refractarios a lenalidomida, o que han recibido al menos dos tratamientos previos que incluyan lenalidomida y un inhibidor del proteasoma y hayan presentado progresión de la enfermedad durante o después del último tratamiento.

Amiloidosis de cadena ligera: • Daratumumab (Darzalex® SC) en combinación con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con amiloidosis de cadena ligera de reciente diagnóstico.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025006428 emitido mediante Acta No. 01 de 2025 SEMPB Segunda parte numeral 3.4.2.8, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

• Modificación de indicaciones
• Modificación de dosificación
• Modificación de precauciones y advertencias
• Modificación de reacciones adversas
• Información para Prescribir e Inserto versión CCDS 17 Ene 2024, allegado mediante radicado No. 20251154264

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado presenta respuesta al Auto No. 2025006428 emitido mediante Acta No. 01 de 2025 SEMPB Segunda parte numeral 3.4.2.8, para continuar con la aprobación de modificación de indicaciones, dosificación, precauciones y advertencias y reacciones adversas, asimismo, aprobación de información para prescribir / inserto CCDS 17 Ene 2024, allegados mediante radicado No. 20251154264, para el medicamento Darzalex® SC 120 mg/mL / Solución inyectable, principio activo daratumumab. La Sala encuentra que: El interesado propone la indicación "en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (D-VRd), dirigida al tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recientemente diagnosticado, que sean candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH)". Como soporte allega los estudios (1) NCT03710603 (PERSEUS): Ensayo clínico fase III, pivotal, (2) NCT02874742 (GRIFFIN): Ensayo clínico fase II, aleatorizado, abierto y (3) PLEIADES (54767414MMY2040): Ensayo clínico fase II, multicéntrico.

La Sala lo requirió a: (1) Presentar resultados de sobrevida libre de progresión (PFS) del estudio PERSEUS, discriminados por fase de tratamiento y nivel de riesgo citogenético, (2) Allegar resultados de supervivencia global (OS) que contribuyan a reducir la incertidumbre sobre el balance beneficio-riesgo del régimen D-VRd en la fase de mantenimiento.

El interesado argumenta que el estudio PERSEUS evidenció una mejora estadísticamente significativa en PFS durante la fase de mantenimiento: con HR = 0.42 (IC 95%: 0.30–0.59; p < 0.0001), observando profundización de la respuesta y negatividad sostenida de enfermedad mínima residual (MRD). La PFS estimada fue de 17.1 años para D-VRd frente a 7.3 años para VRd.

La duración media del tratamiento fue de: 45.8 meses para D-VRd-D-R (incluye 36 meses de mantenimiento) y 42.2 meses para VRd-R (incluye 34 meses de mantenimiento).

El Análisis de referencia (Landmark) mostró que en participantes que iniciaron tratamiento de mantenimiento, se observó un efecto terapéutico con HR = 0.35 a favor de daratumumab

• lenalidomida (DR) frente a lenalidomida sola (R). En pacientes MRD-positivos (10⁻⁵) al final de la consolidación, el HR fue de 0.38 (IC 95%: 0.19–0.76) a favor del brazo con daratumumab.

En cuanto al riesgo citogenético los resultados arrojaron en pacientes con riesgo citogenético estándar: HR = 0.31 (IC 95%: 0.18–0.56) en quienes iniciaron mantenimiento y HR = 0.35 (IC 95%: 0.22–0.56) en la población por intención de tratar. En pacientes con riesgo citogenético alto, el HR fue 0.52 (IC 95%: 0.42–0.79) en quienes iniciaron mantenimiento y 0.59 (IC 95%: 0.36–0.99) en la población por intención de tratar.

Los datos de OS son inmaduros y se realizó un análisis descriptivo, observando una tendencia favorable para el tratamiento con D-VRd con un HR estimado = 0.73 (IC 95%: 0.47–1.14).

En relación con las reacciones adversas, la Sala recomendó al titular incluir la totalidad de reacciones adversas identificadas en el estudio fundamental PERSEUS. Al respecto el interesado aclara que las reacciones adversas (incluidas en la Tabla 9) del prospecto colombiano corresponden a eventos reportados en ≥10% de los pacientes tratados con D- VRd y con al menos un 5% de mayor frecuencia en comparación con el brazo VRd. Señala que este criterio es consistente con el utilizado en otros estudios de daratumumab incluidos en el prospecto colombiano (MMY3013, AMY3001 y estudios con daratumumab IV).

Respecto a la hepatotoxicidad, el interesado no propone su inclusión como reacción adversa en el etiquetado colombiano, argumentando que el término “hepatotoxicidad” en el USPI corresponde a un término agrupado que incluye múltiples eventos relacionados con función hepática y que la incidencia de este término agrupado fue similar entre los brazos del estudio (D-VRd: 21%; VRd: 19%). Señala que no se ha observado evidencia de hepatotoxicidad atribuible a daratumumab en el programa clínico ni en la vigilancia postcomercialización y que, por lo tanto, no cumple con el criterio habitual de inclusión (≥5% de mayor frecuencia en el brazo con daratumumab), y su incorporación sería inconsistente con otras secciones del etiquetado.

Con base en esta información la Sala considera que la evidencia presentada por el interesado para daratumumab SC en combinación D-VRd, muestra beneficio clínico en PFS, con HR significativos en población general y subgrupos por riesgo citogenético, así como profundización de la respuesta y negatividad de MRD, con una tendencia en OS favorable. Por tanto, la Sala recomienda aprobar la indicación del producto de la referencia con la siguiente información: Nuevas indicaciones:

DARZALEX® SC está indicado: • En combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

• En combinación con lenalidomida y dexametasona o con bortezomib, melfalán y prednisona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recientemente diagnosticado que no son aptos para trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

• En monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

• En combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo.

• En combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recientemente diagnosticado que son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

Nueva dosificación: DARZALEX® SC es solo para administración subcutánea. DARZALEX® SC tiene diferentes dosis e instrucciones de administración que daratumumab intravenoso. No administrar por vía intravenosa.

Se deben administrar medicamentos previos y posteriores a la inyección (ver sección Medicamentos concomitantes recomendados a continuación).

Para los pacientes que actualmente reciben una formulación intravenosa de daratumumab, la formulación subcutánea de DARZALEXTM puede usarse como una alternativa a la formulación de daratumumab intravenoso comenzando con la siguiente dosis programada.

Dosificación – Adultos (≥18 años)

Dosis recomendada para mieloma múltiple El esquema de dosificación de DARZALEX® SC en la Tabla 1 es para la terapia de combinación con regímenes de ciclos de 4 semanas (por ejemplo: lenalidomida) y para la monoterapia como se indica a continuación:

• Terapia de combinación con lenalidomida y bajas dosis de dexametasona para pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado que no son aptos para trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. • Terapia de combinación con lenalidomida y bajas dosis de dexametasona para pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario. • Monoterapia para pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario.

La dosis recomendada es 1800 mg de DARZALEX® SC administrada por vía subcutánea, por aproximadamente 3-5 minutos, según el siguiente esquema de dosificación:

Tabla 1: Esquema de dosificación de DARZALEX® SC para la monoterapia y en combinación con regímenes de dosificación de ciclos de 4 semanas

Para las instrucciones de dosificación de los medicamentos administrados con DARZALEX™, ver la sección Estudios clínicos e información de prescripción del fabricante.

El esquema de dosificación de DARZALEX® SC en la Tabla 2 es para la terapia de combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (regímenes de ciclos de 6 semanas) para pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado que no son aptos para trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

La dosis recomendada es 1800 mg de DARZALEX® SC administrada por vía subcutánea, por aproximadamente 3-5 minutos, de acuerdo con el siguiente esquema de dosificación:

Tabla 2: Esquema de dosificación de DARZALEX® SC en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona ([VMP]; régimen de dosificación cíclicos de 6 semanas)

Bortezomib se administra dos veces a la semana en la semana 1, 2, 4 y 5 durante el primer ciclo de 6 semanas, seguido de una vez a la semana en la semana 1, 2, 4 y 5 durante ocho ciclos más de 6 semanas. Para información sobre la dosis de VMP y el esquema de dosificación cuando se administra con DARZALEX® SC, ver sección Estudios clínicos.

El esquema de dosificación de DARZALEX® SC en la Tabla 3 es para la terapia combinada con bortezomib, talidomida y dexametasona (regímenes de ciclos de 4 semanas) para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado aptos para trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

La dosis recomendada es 1800 mg de DARZALEX® SC administrados por vía subcutánea, durante aproximadamente 3-5 minutos, de acuerdo con el siguiente esquema de dosificación:

Tabla 3: Esquema de dosificación de DARZALEX® SC en combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona ([VTd]; régimen de dosificación cíclico de 4 semanas)

Para las instrucciones de dosificación de los medicamentos administrados con DARZALEX® SC, ver la sección Estudios clínicos e información de prescripción del fabricante.

El esquema de dosificación de DARZALEX® SC en la Tabla 4 es para la terapia de combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (regímenes de ciclos de 4 semanas) para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

Tabla 4: Esquema de dosificación para DARZALEX® SC en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona ([VRd]; régimen de ciclos de 4 semanas)

Para las instrucciones de dosificación de los medicamentos administrados con DARZALEX® SC, consultar la sección Estudios clínicos y la información para prescribir del fabricante.

El esquema de dosificación de DARZALEX® SC en la Tabla 5 es para la terapia de combinación con regímenes de ciclos de 3 semanas (por ejemplo, bortezomib) para pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario

La dosis recomendada es 1800 mg de DARZALEX® SC administrada por vía subcutánea, por aproximadamente 3- 5 minutos, de acuerdo con el siguiente esquema de dosificación:

Tabla 5: Esquema de dosificación para DARZALEX® SC con regímenes de dosificación de ciclos de 3 semanas

Para las instrucciones de dosificación para los medicamentos administrados con, DARZALEX® SC ver la sección Estudios clínicos y la información de prescripción del fabricante.

Dosis faltante(s) Si se omite una dosis planificada de DARZALEX® SC, administrar la dosis tan pronto como sea posible y ajustar el esquema de dosificación consecuentemente, manteniendo el intervalo del tratamiento.

Modificaciones de la dosis No se recomienda reducir la dosis de DARZALEX® SC. Puede ser necesario retrasar la dosis para permitir la recuperación del recuento de células sanguíneas en el caso de toxicidad hematológica (ver sección Advertencias y precauciones). Para información relativa a los medicamentos que se administran en combinación con DARZALEX® SC, consultar la información para prescribir del fabricante.

DARZALEX® SC y manejo de las reacciones relacionadas con la infusión: En los estudios clínicos, no se requirió modificación de la velocidad o la dosis de DARZALEX® SC para manejar las reacciones relacionadas con la infusión.

Medicamentos concomitantes recomendados

Medicamentos previos a la inyección

Los medicamentos previos a la inyección (oral o intravenoso) deben ser administrados para reducir el riesgo de reacciones relacionadas a la infusión (RRIs) a todos los pacientes 1-3 horas antes de cada inyección subcutánea de DARZALEX® SC de la siguiente manera

• Corticosteroide (de acción prolongada o acción intermedia)

Monoterapia:

Metilprednisolona 100 mg, o equivalente.

Después de la segunda inyección, puede reducirse la dosis del corticosteroide a metilprednisolona 60 mg.

Terapia de combinación:

Administrar 20 mg de dexametasona (o equivalente) antes de cada inyección de DARZALEX® SC. Cuando la dexametasona es el corticosteroide específico del régimen base, la dosis del tratamiento con dexametasona servirá como pre-medicación en los días de administración de DARZALEX® SC

No se deben tomar corticosteroides específicos adicionales del régimen base (por ejemplo, prednisona) en los días de administración de DARZALEX® SC cuando los pacientes hayan recibido dexametasona (o equivalente) como una premedicación.

• Antipiréticos (650 a 1000 mg de paracetamol/acetaminofén).

• Antihistamínico (25 a 50 mg de difenhidramina o equivalente).

Medicamentos posteriores a la inyección

Administrar el medicamento después de la inyección para reducir el RRIs retardadas, de la siguiente manera:

Monoterapia:

Administrar el corticosteroide oral (20 mg de metilprednisolona o dosis equivalente de un corticosteroide de acción intermedia o acción prolongada de acuerdo con los estándares locales) en cada uno de los 2 días siguientes de todas las inyecciones de DARZALEX® SC (iniciando el día después de la inyección).

Terapia de combinación:

Considerar la administración de metilprednisolona oral a dosis baja (≤ 20 mg) o equivalente el día después de la inyección de DARZALEX® SC.

Sin embargo, si se administra un corticosteroide específico del régimen base (por ejemplo, dexametasona, prednisona) el día después de la inyección de DARZALEX® SC, pueden no ser necesarios medicamentos adicionales después de la inyección.

Si el paciente no experimenta RRIs importantes después de las primeras tres inyecciones, se pueden discontinuar los corticosteroides posteriores a la inyección (excluyendo cualquier régimen base de corticosteroides).

Adicionalmente, para los pacientes con antecedente de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, considerar el uso de medicamentos posteriores a la inyección incluyendo broncodilatadores de acción corta y prolongada, y corticosteroides inhalados. Después de las primeras cuatro inyecciones, si el paciente no experimenta RRIs importantes, estos medicamentos inhalados posteriores a la inyección pueden ser discontinuados a discreción del médico.

Profilaxis para la reactivación del virus herpes zóster

Se debe considerar profilaxis antiviral para la prevención de la reactivación del virus herpes zóster.

Poblaciones especiales

Población pediátrica (de 17 años de edad y menores) La seguridad y la eficacia de DARZALEX® SC no han sido establecidas en los pacientes pediátricos.

Ancianos (de 65 años de edad y mayores) No se consideran necesarios ajustes en las dosis en pacientes ancianos.

Insuficiencia renal No se han realizado estudios formales de daratumumab en pacientes con insuficiencia renal. Basado en los análisis farmacocinéticos (PK) poblacionales, no es necesario ajustar la dosificación para los pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática No se han realizado estudios formales de daratumumab en pacientes con insuficiencia hepática. Es improbable que los cambios en la función hepática tengan algún efecto en la eliminación de daratumumab ya que las moléculas de la IgG1 tales como daratumumab no son metabolizadas a través de las vías hepáticas. No es necesario ajustar la dosificación para los pacientes con insuficiencia hepática.

Administración DARZALEX® SC debe ser administrado por un profesional de la salud.

Para evitar errores de medicación, es importante revisar las etiquetas de los viales para asegurarse de que el medicamento que se está preparando y administrandoo sea DARZALEX® SC para inyección subcutánea y no daratumumab intravenoso. La formulación subcutánea (SC) de DARZALEX® SC no está destinada a la administración intravenosa y debe administrarse mediante una inyección subcutánea únicamente.

DARZALEX® SC es para un solo uso y está listo para usar.

• DARZALEX® SC es compatible con el material de jeringas de polipropileno o polietileno; equipos de infusión subcutánea de polipropileno, polietileno o cloruro de polivinilo (PVC); y agujas de transferencia e inyección de acero inoxidable.

• DARZALEX® SC debe inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el recipiente lo permitan. No utilizar si hay partículas opacas, decoloración u otras partículas. • Retirar el vial de DARZALEX® SC del refrigerador [2°C a 8°C (36°F a 46°F)] y dejar que alcance la temperatura ambiente [15°C a 30°C (59°F a 86°F)]. El vial no perforado puede almacenarse a temperatura ambiente y luz ambiental durante un máximo de 24 horas.

Mantener alejado de la luz solar directa. No agitar. • Preparar la jeringa dosificadora en condiciones asépticas controladas y validadas. • Para evitar que la aguja se atasque, conectar la aguja de inyección hipodérmica o el equipo de infusión subcutánea a la jeringa inmediatamente antes de la inyección.

Almacenamiento de jeringa preparada • Si la jeringa que contiene DARZALEX® SC no se usa inmediatamente, almacenar la solución de DARZALEX® SC hasta por 4 horas a temperatura ambiente y luz ambiental.

Administración • Inyectar 15 mL de DARZALEX® SC en el tejido subcutáneo del abdomen aproximadamente a 3 pulgadas [7.5 cm] a la derecha o izquierda del ombligo durante aproximadamente 3-5 minutos. No inyectar DARZALEX® SC en otros sitios del cuerpo ya que no hay datos disponibles. • Los sitios de inyección deben rotarse para las inyecciones sucesivas. • DARZALEX® SC nunca debe inyectarse en áreas donde la piel esté enrojecida, magullada, sensible, dura o en áreas donde haya cicatrices. • Pausar o ralentizar la velocidad de administración si el paciente experimenta dolor. En caso de que el dolor no se alivie disminuyendo la velocidad de la inyección, se puede elegir un segundo sitio de inyección en el lado opuesto del abdomen para administrar el resto de la dosis. • Durante el tratamiento con DARZALEX® SC, no administrar otros medicamentos para uso subcutáneo en el mismo sitio que DARZALEX® SC. • Cualquier material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Nuevas precauciones y advertencias:

Reacciones relacionadas a la infusión DARZALEX® SC puede causar reacciones relacionadas a la infusión (RRIs) severas y/o graves, incluyendo reacciones anafilácticas. En estudios clínicos, aproximadamente el 8% (95/1249) de los pacientes experimentaron una reacción relacionada a la infusión. La mayoría de las RRIs ocurrieron después de la primera inyección y fueron de Grado 1-2 (ver sección Reacciones adversas). Se observaron RRIs que ocurrieron con inyecciones posteriores en el 1% de los pacientes.

La mediana de tiempo hasta la aparición de las RRIs después de la administración de DARZALEX® SC fue 3.2 horas (rango 0.15-83 horas). La mayoría de las RRIs ocurrieron el día del tratamiento. Han ocurrido RRIs tardías en el 1% de los pacientes.

Los signos y síntomas de RRIs pueden incluir síntomas respiratorios, tales como congestión nasal, tos, irritación de garganta, rinitis alérgica, sibilancias, así como pirexia, dolor en el pecho, prurito, escalofríos, vómitos, náuseas, hipotensión y visión borrosa.

Han ocurrido reacciones severas, incluyendo broncoespasmo, hipoxia, disnea, hipertensión, taquicardia y eventos adversos oculares (incluyendo derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado) (ver sección Reacciones adversas).

Medicar previamente a los pacientes con antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides.

Los pacientes deben ser monitoreados y asesorados con respecto a las RRIs, especialmente durante y después de la primera y segunda inyección. Si ocurre una reacción anafiláctica o reacciones que ponen en riesgo la vida (Grado 4), instituir cuidados de emergencia apropiados y discontinuar DARZALEX® SC de forma permanente.

Para reducir el riesgo de las RRIs retrasadas, administrar corticosteroides orales a todos los pacientes después de las inyecciones de DARZALEX® SC. Los pacientes con un antecedente de enfermedad pulmonar obstructiva crónica pueden requerir medicamentos adicionales después de la inyección para manejar las complicaciones respiratorias.

Considerar recetar broncodilatadores de acción corta y prolongada y corticosteroides para inhalación para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Si se presentan síntomas oculares, interrumpir la infusión de DARZALEX® SC y buscar una evaluación oftalmológica inmediata antes de reiniciar DARZALEX® SC (ver sección Dosificación y administración).

Neutropenia/Trombocitopenia Daratumumab puede incrementar la neutropenia y la trombocitopenia inducidas por la terapia base (ver sección Reacciones adversas).

Monitorear el recuento de células sanguíneas completos periódicamente durante el tratamiento de acuerdo con la información de prescripción del fabricante para las terapias base. Monitorear a los pacientes con neutropenia por signos de infección. Puede ser necesario retrasar la dosis de DARZALEX® SC para permitir la recuperación del recuento de células sanguíneas. En pacientes de bajo peso corporal que recibieron la formulación subcutánea de DARZALEX® SC, se observaron tasas mayores de neutropenia; sin embargo, esto no se asoció con tasas mayores de infecciones graves. No se recomienda reducir la dosis de DARZALEXTM. Considerar cuidados de soporte con transfusiones y factores de crecimiento.

Interferencia con la prueba de antiglobulina indirecta (Prueba de Coombs indirecta) Daratumumab se une a CD38 que se encuentra en niveles bajos en los glóbulos rojos y puede dar un resultado positivo en la prueba indirecta de Coombs. La prueba indirecta de Coombs positiva mediada por daratumumab puede persistir hasta por 6 meses después de la última administración de daratumumab. Debe reconocerse que daratumumab unido a los glóbulos rojos puede enmascarar la detección de anticuerpos a antígenos menores en el suero del paciente. La determinación de ABO y el tipo de Rh sanguíneo de un paciente no está impactada.

Antes de iniciar el tratamiento con DARZALEX® SC se debe tipificar y cribar a los pacientes.

En el caso de una transfusión planificada, notificar a los centros de transfusiones sanguíneas de esta interferencia con la prueba de antiglobulina indirecta (ver sección Interacciones). Si se requiere una transfusión de emergencia, se pueden administrar glóbulos rojos compatibles ABO/RhD sin pruebas cruzadas, de acuerdo a las prácticas locales del banco de sangre.

Reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) La reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), en algunos casos mortal, ha sido reportada en pacientes tratados con daratumumab. El tamizaje del VHB debe realizarse en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con DARZALEX® SC.

En los pacientes con evidencia de serología positiva del VHB, monitorear los signos clínicos y de laboratorio de reactivación del VHB durante el tratamiento con DARZALEX® SC y al menos seis meses después de culminar el tratamiento con DARZALEX® SC.

Manejar a los pacientes de acuerdo con las pautas clínicas actuales. Considerar consultar a un experto en la enfermedad de la hepatitis según lo indicado clínicamente.

En los pacientes que desarrollan una reactivación del VHB mientras están recibiendo DARZALEX® SC, suspender el tratamiento con DARZALEX® SC y cualquier esteroide concomitante, la quimioterapia e instituir el tratamiento adecuado. La reanudación del tratamiento con DARZALEX® SC en pacientes cuya reactivación del VHB esté adecuadamente controlada debe discutirse con médicos expertos en el manejo del VHB.

Embarazo, Lactancia y Fertilidad

Embarazo No existen datos en humanos o animales para evaluar el riesgo del uso de DARZALEX® SC durante el embarazo. Los anticuerpos monoclonales de la IgG1 son conocidos por cruzar la placenta después del primer trimestre del embarazo. Por lo tanto, no debe usarse DARZALEX® SC durante el embarazo a menos que se considere que el beneficio del tratamiento para la mujer sopese los riesgos potenciales para el feto. Si la paciente queda embarazada mientras está tomando este fármaco, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Para evitar la exposición al feto, las mujeres con potencial reproductivo deben usar anticonceptivos efectivos durante y por 3 meses después de la culminación del tratamiento con DARZALEX® SCM.

Lactancia Se desconoce si daratumumab es excretado en la leche humana o animal o si afecta la producción de la leche. No existen estudios para evaluar el efecto de daratumumab en el infante lactante.

El IgG materno es excretado en la leche humana, pero no ingresa a las circulaciones neonatales y de los infantes en cantidades sustanciales ya que estos son degradados en el tracto gastrointestinal y no son absorbidos. Debido a que los riesgos de DARZALEX® SC para el infante a partir de la ingestión oral son desconocidos, se debe tomar una decisión de discontinuar la lactancia, o discontinuar la terapia con DARZALEX® SC, tomando en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer.

Fertilidad No existen datos disponibles para determinar los efectos potenciales de daratumumab en la fertilidad masculina o femenina.

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas DARZALEX® SC tiene influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y usar máquinas. Sin embargo, se ha reportado fatiga en pacientes que toman daratumumab y esto se debe considerar al conducir o utilizar máquinas.

Nuevas reacciones adversas: A lo largo de esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que fueron considerados estar asociados razonablemente con el uso de daratumumab basado en la evaluación integral de la información disponible del evento adverso.

Una relación causal con daratumumab no puede ser establecida de manera confiable en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos son conducidos bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de la reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser comparadas directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Experiencia con DARZALEX® SC (daratumumab subcutáneo) Los datos de seguridad de la formulación subcutánea (SC) de DARZALEX® SC (1800 mg) se establecieron en 1056 pacientes con mieloma múltiple (MM), incluyendo 260 pacientes de un estudio controlado con activo de fase 3 (Estudio MMY3012) que recibieron la formulación SC de DARZALEX® SC como monoterapia, 351 pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado candidatos para trasplante de un estudio de fase 3 con control activo (Estudio MMY3014) que recibieron la formulación SC de DARZALEX® SC en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (D-VRd), y tres estudios clínicos abiertos en los que los pacientes recibieron la formulación SC de DARZALEX® SC como monoterapia (N = 31; MMY1004 y MMY1008) y MMY2040 en los que los pacientes recibieron la formulación SC de DARZALEX® SC en combinación con bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP, n = 67), lenalidomida y dexametasona (D-Rd, n = 65) o bortezomib, lenalidomida y dexametasona (D-VRd, n = 67).

Monoterapia: mieloma múltiple en recaída/refractario

MMY3012, un estudio aleatorizado de fase 3 comparó el tratamiento con la formulación SC de DARZALEX® SC (1800 mg) frente a daratumumab intravenoso (16 mg/kg) en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario. La duración media del tratamiento con la formulación SC de DARZALEX® SC fue 5.5 meses (rango: 0.03 a 19.35 meses) y 6.0 meses (rango: 0.03 a 16.69 meses) para daratumumab intravenoso. Las reacciones adversas más comunes de cualquier grado (≥ 20% de los pacientes) con la formulación SC de DARZALEX® SC fueron infecciones del tracto respiratorio superior. La neumonía fue la única reacción adversa grave que ocurrió en ≥ 5% de los pacientes (6% IV frente a 6% SC).

La Tabla 6 a continuación describe las reacciones adversas que ocurrieron en los pacientes que recibieron la formulación SC de DARZALEX® SC o daratumumab intravenoso en el estudio MMY3012.

Tabla 6: Reacciones adversas (≥ 10%) en cualquier grupo de tratamiento en el estudio MMY3012

Las anormalidades en los análisis de laboratorio que empeoraron durante el tratamiento desde el estado basal se describen en la Tabla 7.

Tabla 7: Anormalidades en los análisis hematológicos de laboratorio emergentes por el tratamiento en el Estudio MMY3012

Terapias combinadas en mieloma múltiple

Tratamiento combinado en pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticados candidatos para trasplante: D-VRd

MMY3014 fue un estudio, abierto, aleatorizado y controlado con activo, de fase 3, que comparó el tratamiento con la formulación SC de DARZALEX® SC en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (D-VRd) con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRd) en pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado que eran candidatos para el trasplante. La mediana de la duración del tratamiento fue 45.7 meses (0.49 a 54.3 meses) para el grupo D-VRd y 42.2 meses (0.07 a 53.9 meses) para el grupo VRd.

Las reacciones adversas más comunes de cualquier grado (≥20% de los pacientes) fueron diarrea, neuropatía sensorial periférica, COVID-19, estreñimiento, pirexia, infección de las vías respiratorias superiores, insomnio, astenia, tos, fatiga, erupción cutánea, dolor de espalda, edema periférico y náuseas. Las reacciones adversas graves con una incidencia mayor al 2% en el grupo D-VRd en comparación con el grupo VRd fueron neumonía (D- VRd: 20 % frente a VRd: 10 %), COVID-19 (D-VRd: 8 % frente a VRd: 4%) y fibrilación auricular (D-VRd: 3% frente a VRd: 1%).

La Tabla 8 a continuación resume las reacciones adversas en el estudio MMY3014.

Tabla 8: Reacciones adversas notificadas en ≥10 % de los pacientes del grupo D-VRd; Conjunto de análisis de seguridad (estudio 54767414MMY3014)

Las anormalidades en los análisis de laboratorio que empeoran durante el tratamiento desde el estado basal se describen en la Tabla 9.

Tabla 9: Anormalidades en los análisis hematológicos de laboratorio emergentes por el tratamiento en el Estudio MMY3014

Tratamientos combinados: D-VMP, D-Rd, D-VRd, D-Kd MMY2040 fue un estudio abierto de la formulación SC de DARZALEX® SC en combinación con bortezomib, melfalán, prednisona (D-VMP) en pacientes con MM recientemente diagnosticado que no son aptos para trasplante, en combinación con lenalidomida y dexametasona (D-Rd) en pacientes con MM en recaída o refractario y en combinación con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (D-VRd) en pacientes con MM recientemente diagnosticado que son aptos para trasplante. La duración media del tratamiento fue la siguiente: 10.6 meses (0.36 a 13.17 meses) para D-VMP; 11.1 meses (0.49 a 13.57 meses) para D-Rd; 2.6 meses (0.46 a 3.91 meses) para D-VRd.

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (≥ 20% de los pacientes) con la formulación SC de DARZALEX® SC fueron estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos, pirexia, fatiga, astenia, infección del tracto respiratorio superior, neumonía, dolor de espalda, espasmos musculares, neuropatía sensorial periférica, insomnio, tos, hipertensión, dolor de cabeza, edema periférico y disnea. Las reacciones adversas graves reportadas en ≥5% de los pacientes incluyeron neumonía (9% D-VMP; 12% D-Rd; 1% D- VRd); pirexia (6% D-VMP; 5% D-Rd; 6% D-VRd), influenza (1% D-VMP; 6% D-Rd; 0% D-VRd) y diarrea (1% D-VMP; 6% D-Rd; 0% D-VRd).

La Tabla 10 a continuación describe las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes que recibieron la formulación subcutánea de DARZALEX® SC en el Estudio MMY2040.

Tabla 10: Reacciones adversas (≥ 10%) en cualquier grupo de tratamiento en el estudio MMY2040

Las anormalidades en los análisis de laboratorio que empeoraron durante el tratamiento desde el estado basal se describen en la Tabla 11.

Tabla 11: Anormalidades en los análisis hematológicos de laboratorio emergentes por el tratamiento en el Estudio MMY2040

Experiencia con terapias combinadas de daratumumab intravenoso Se ha establecido la seguridad de daratumumab intravenoso (IV) (16 mg / kg) en 1910 pacientes con mieloma múltiple, incluyendo 1772 pacientes de cinco estudios controlados con activo de fase 3 que recibieron daratumumab IV en combinación con lenalidomida y dexametasona (D-Rd, n = 283; MMY3003), bortezomib y dexametasona (D-Vd, n = 243; MMY3004), bortezomib, melfalán y prednisona (D-VMP, n = 346; MMY3007), o lenalidomida y dexametasona (D-Rd, n = 364; MMY3008) o bortezomib, talidomida and dexametasona (D- VTd, n=536; MMY3006) y dos estudios clínicos abiertos en los que los pacientes recibieron daratumumab IV en combinación con pomalidomida y dexametasona (D-Pd, n = 103; MMY1001) o en combinación con lenalidomida y dexametasona (n = 35).

Las reacciones adversas en la Tabla 12 reflejan la exposición a daratumumab IV durante una mediana de duración del tratamiento de la siguiente manera:

• MMY3008: 25.3 meses (rango: 0.1 a 40.44 meses) para el grupo de daratumumablenalidomida-dexametasona (D-Rd); 21.3 meses (rango: 0.03 a 40.64 meses) para el grupo de lenalidomida-dexametasona (Rd). • MMY3007: 14.7 meses (rango: 0 a 25.8 meses) para el grupo de daratumumab-bortezomib, melfalán-prednisona (D-VMP); 12 meses (rango: 0.1 a 14.9 meses) para el grupo VMP. • MMY3003: 13.1 meses (rango: 0 a 20.7 meses) para el grupo de daratumumablenalidomida-dexametasona (D-Rd); 12.3 meses (rango: 0.2 a 20.1 meses) para el grupo de lenalidomida-dexametasona (Rd). • MMY3004: 6.5 meses (rango: 0 a 14.8 meses) para el grupo de daratumumab-bortezomibdexametasona (D-Vd); 5.2 meses (rango: 0.2 a 8.0 meses) para el grupo de bortezomibdexametasona (Vd)

Además, las reacciones adversas descritas en la Tabla 12 reflejan la exposición a daratumumab IV hasta el día 100 después del trasplante en un estudio de fase 3 controlado con activo MMY3006 (ver sección Estudios clínicos). La mediana de la duración del tratamiento de inducción/trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos/consolidación fue 8.9 meses (rango: 7.0 a 12.0 meses) para el grupo D- VTd y 8.7 meses (rango: 6.4 a 11.5 meses) para el grupo VTd.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20%) fueron reacciones relacionadas con la infusión, fatiga, astenia, náuseas, diarrea, estreñimiento, disminución del apetito, vómitos, espasmos musculares, artralgia, dolor de espalda, escalofríos, pirexia, mareos, insomnio, tos, disnea, edema periférico, neuropatía sensorial periférica, bronquitis, neumonía e infección del tracto respiratorio superior. Las reacciones adversas graves con una incidencia mayor del 2% en los grupos de daratumumab IV fueron neumonía, bronquitis, infección del tracto respiratorio superior, sepsis, edema pulmonar, influenza, pirexia, deshidratación, diarrea y fibrilación auricular.

Tabla 12: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes y con al menos un 5% de mayor frecuencia en el grupo de daratumumab IV (16 mg/kg) observadas en al menos un estudio clínico aleatorizado.

Las anormalidades en los análisis de laboratorio que empeoraron durante los estudios del tratamiento combinado de daratumumab IV se describen en la Tabla 13.

Tabla 13: Anormalidades en los análisis hematológicos de laboratorio emergentes por el tratamiento (cualquier grado) en los estudios de daratumumab IV

Reacciones relacionadas a la infusión En los estudios clínicos (monoterapia y tratamientos combinados; N=1249) con la formulación SC de DARZALEX® SC, la incidencia de las reacciones relacionadas a la infusión de cualquier grado fue 7.6% con la primera inyección de la formulación SC de DARZALEX® SC (1800 mg, semana 1), 0.3% con la inyección de la semana 2 y 1.0% con las inyecciones posteriores. Se observaron RRIs de grado 3 y 4 en el 0.7% y 0.1% de los pacientes, respectivamente.

Los signos y síntomas de las RRIs pueden incluir síntomas respiratorios, como congestión nasal, tos, irritación de garganta, rinitis alérgica, sibilancias, así como pirexia, dolor de pecho, prurito, escalofríos, vómitos, náuseas e hipotensión. Ocurrieron reacciones severas, incluyendo broncoespasmo, hipoxia, disnea, hipertensión y taquicardia (ver sección Advertencias y Precauciones).

Reacciones en el lugar de la inyección (ISRs, por sus siglas en inglés) En estudios clínicos (N=1249) con la formulación SC de DARZALEX® SC, la incidencia de las reacciones en el lugar de la inyección de cualquier grado fue 6.6%. No hubo ISRs de Grado 3 o 4. La ISR más comunes (>1%) fue eritema.

Infecciones En pacientes con mieloma múltiple que recibieron monoterapia con daratumumab, la incidencia general de las infecciones fue similar entre la formulación SC de DARZALEX® SC (52.9%) y los grupos de daratumumab IV (50.0%). Las infecciones de Grado 3 o 4 también ocurrieron con frecuencias similares entre la formulación SC de DARZALEX® SC (11.7%) y daratumumab IV (14.3%). La mayoría de las infecciones fueron manejables y rara vez llevaron a la discontinuación del tratamiento. La neumonía fue la infección de Grado 3 o 4 reportada con más frecuencia en los estudios. En estudios controlados con activo, ocurrieron discontinuaciones del tratamiento debido a infecciones en el 1-4% de los pacientes. Las infecciones mortales se debieron principalmente a neumonía y sepsis.

En pacientes con mieloma múltiple que recibieron terapia combinada de daratumumab intravenoso, se reportaron las siguientes infecciones:

• Infecciones de Grado 3 o 4: o Estudios de pacientes en recaída/refractarios: DVd: 21%, Vd: 19%; D-Rd: 28%, Rd: 23%, D-Pd: 28%; D-Kda: 36%, Kda: 27%; D-Kdb: 21%. a donde carfilzomib 20/56 mg/m2 se administró dos veces a la semana b donde carfilzomib 20/70 mg/m2 se administró una vez a la semana o Estudios de pacientes recientemente diagnosticados: D-VMP: 23%, VMP: 15%; D-Rd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%.

• Infecciones de Grado 5 (fatal) o Estudios de pacientes en reacaída/refractarios: D-Vd: 1%, Vd: 2%; D-Rd: 2%, Rd: 1%; D- Pd: 2%; D-Kda: 5%, Kda: 3%; D-Kdb: 0%. a donde carfilzomib 20/56 mg/m2 se administró dos veces a la semana b donde carfilzomib 20/70 mg/m2 se administró una vez a la semana o Estudios de pacientes recientemente diagnosticados: D-VMP: 1%, VMP: 1%; D-Rd: 2%, Rd: 2%; D-VTd: 0%, VTd: 0%.

En pacientes con mieloma múltiple que recibieron terapia de combinación con la formulación SC de DARZALEX® SC, se reportó lo siguiente: • Infecciones de Grado 3 o 4: D-VRd: 35%, VRd: 27% • Infecciones de Grado 5 (Fatal): D VRd: 2%, VRd: 3%

Otras reacciones adversas Otras reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con daratumumab en estudios clínicos se describen en la Tabla 14.

Tabla 14: Otras reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con daratumumab en estudios clínicos

Otras poblaciones especiales

Ancianos De los 4107 pacientes que recibieron daratumumab (n=1291 SC; n=2816 IV) a la dosis recomendada, el 37% tenía de 65 a menos de 75 años y el 14% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la efectividad basada en la edad. La incidencia de reacciones adversas severas fue mayor en pacientes mayores que en pacientes más jóvenes (ver sección Reacciones adversas y Estudios clínicos). Entre los pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractarios (n=2042), las reacciones adversas graves más comunes que ocurrieron con mayor frecuencia en ancianos (≥ 65 años) fueron neumonía y sepsis. Entre los pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado que no son aptos para trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (n=777), la reacción adversa grave más común que ocurrió con mayor frecuencia en los ancianos (≥ 75 años) fue neumonía. Entre los pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado que son candidatos para un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (n = 351), la reacción adversa grave más común que ocurrió con mayor frecuencia en ancianos (≥65 años de edad) fue neumonía. Entre los pacientes con amiloidosis de cadena ligera recientemente diagnosticada (n = 193), la reacción adversa grave más común que ocurrió con mayor frecuencia en ancianos (≥65 años) fue la neumonía.

Datos posteriores a la comercialización Adicionalmente a lo descrito anteriormente, las reacciones adversas identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización con daratumumab se incluyeron en la Tabla 15. Las frecuencias se proporcionan de acuerdo a la siguiente convención:

Frecuente

≥1/100 a <1/10 Poco frecuente ≥1/1 000 a <1/100 Raro

≥1/10 000 a <1/1 000 Muy raro

<1/10 000, incluyendo reportes aislados Desconocido la frecuencia no puede ser estimada a partir de los datos disponibles

En la Tabla 15, las reacciones adversas se presentan por categoría de frecuencia basada en la tasa de reportes espontáneos.

Tabla 15: Reacciones adversas posteriores a la comercialización identificadas con daratumumab

Sobredosis

Síntomas y signos No ha habido experiencia de sobredosificación en los estudios clínicos con la formulación subcutánea de DARZALEX® SC.

Tratamiento No existe un antídoto específico conocido para la sobredosis por DARZALEX® SC. En el caso de una sobredosis, el paciente debe ser monitoreado por cualquier signo o síntoma de efectos adversos y se debe instituirse inmediatamente tratamiento sintomático apropiado.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto y la información para prescribir versión CCDS 17 Ene 2024 allegados mediante Radicado No. 20251154264.

3.4.2.4 BLINCYTO® 38,5 mcg/Vial

Expediente: 20112074 Radicado: 20241080491 / 20251090934 / 20251157671 Fecha: 13/06/2025 Interesado: Amgen Manufacturing Limited LLC

Composición: Cada 3,08 mL / vial reconstituido contiene blinatumomab 38,5 mcg

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones:

Adultos: Blincyto está indicado para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B, CD19 positivo en pacientes adultos en recaída o refractaria.

Blincyto está indicado para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B, CD19 positivo con enfermedad mínima residual (EMR) positiva igual o superior al 0.1%.

Pediatría: Blincyto está indicado para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B, CD19 positivo en pacientes pediátricos a partir de 1 año de edad con una segunda recaída o refractarios a la terapia convencional.

Blincyto está indicado para el tratamiento de pacientes pediátricos a partir de 1 año de edad en monoterapia con LLA de precursores B con cromosoma Filadelfia negativo, CD19 positivo en primera recaída de alto riesgo como parte del tratamiento de consolidación.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2025006978 emitido mediante Acta No. 01 de 2025 SEMPB Segunda parte numeral 3.4.2.3, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

• Modificación de indicaciones
• Modificación de dosificación
• Modificación de reacciones adversas
• Información para Prescribir e Inserto versión RPI_CDSv18 de marzo de 2025, allegado mediante radicado No. 20251157671

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado presenta respuesta al Auto No. 2025006978 emitido mediante Acta No. 01 de 2025 SEMPB Segunda parte numeral 3.4.2.3, para continuar con la aprobación de modificación de indicaciones, dosificación y reacciones adversas, y aprobación de información para prescribir / inserto versión RPI_CDSv18 de marzo de 2025, allegados mediante radicado No. 20251157671, para el medicamento Blincyto® 38,5 mcg/Vial, principio activo blinatumomab

El requerimiento realizado estuvo relacionado con allegar estudios clínicos que justifiquen la utilidad de blinatumomab en la indicación “tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B, CD19 positivo, filadelfia positivo, como parte de la fase de consolidación en pacientes adultos y pediátricos”.

El interesado aclara que, de acuerdo con lo indicado en el Radicado No. 20251090934 de 7 de abril de 2025, no allegará estudios clínicos que justifiquen la utilidad del medicamento en esta indicación y que en virtud de la información analizada por la Sala donde indican los resultados favorables de los estudios fase 3 en pacientes que expresaron cromosoma filadelfia negativo en la etapa de consolidación, solicita la aprobación de la indicación ajustada así: “Blincyto está indicado para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B con cromosoma Filadelfia negativo, CD19 positivo como parte de la fase de consolidación en pacientes adultos y pediátricos”.

En consecuencia, la Sala recomienda aprobar las modificaciones de indicaciones, dosificación y reacciones adversas, así:

Indicaciones aprobadas: • Blincyto está indicado para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B, CD19 positivo en pacientes adultos en recaída o refractaria. • Blincyto está indicado para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B, CD19 positivo en pacientes pediátricos a partir de 1 año de edad con una segunda recaída o refractarios a la terapia convencional. • Blincyto está indicado para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B, CD19 positivo con enfermedad mínima residual (EMR) positiva igual o superior al 0,1% en pacientes adultos y pediátricos.

• Blincyto está indicado para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B con cromosoma Filadelfia negativo, CD19 positivo como parte de la fase de consolidación en pacientes adultos y pediátricos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad Blincyto está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a blinatumomab u otro componente de la formulación del producto.

Precauciones y Advertencias Especiales de Uso Eventos Neurológicos incluido el Síndrome de Neurotoxicidad Asociada a Células Inmunoefectoras (ICANS)

Se han observado eventos neurológicos incluido el ICANS en pacientes que reciben Blincyto. Entre los pacientes que experimentaron un evento neurológico, la mediana del tiempo para el primer evento fue dentro de las 2 primeras semanas del tratamiento con Blincyto y la mayoría de los eventos se resolvieron. Con poca frecuencia, un evento neurológico dio como resultado la suspensión del tratamiento. Los eventos neurológicos de Grado 3 o superior (severos o que amenazan la vida) después del inicio de la administración de Blincyto incluyeron encefalopatía, convulsiones, trastornos del habla, alteraciones de la conciencia, confusión y desorientación, y alteraciones de la coordinación y el equilibrio. Se reportaron algunos eventos con un desenlace fatal.

Existe experiencia limitada con Blincyto en pacientes con LLA activa en el sistema nervioso central (SNC) o antecedentes de eventos neurológicos. Pacientes con antecedentes o presencia de patologías del SNC clínicamente relevantes fueron excluidos de los ensayos clínicos.

Los pacientes que reciben Blincyto deben ser evaluados clínicamente para identificar signos y síntomas de eventos neurológicos incluido el ICANS. El manejo de estos signos y síntomas puede requerir interrupción temporal o suspensión de Blincyto [ver Dosis y Administración].

Infecciones

Los pacientes con LLA están inmunocomprometidos y por ende en un mayor riesgo de infecciones serias. En los pacientes que reciben Blincyto se han observado infecciones serias, que incluyen sepsis, neumonía, bacteremia, infecciones oportunistas, e infecciones del sitio del catéter, algunas de éstas fueron de amenaza para la vida o fatales.

Existe experiencia limitada con Blincyto en pacientes con infección activa no controlada.

Evalúe los pacientes con relación a signos y síntomas de infección y trátelos apropiadamente [ver Dosis y Administración].

Blincyto debe prepararse por personal entrenado de manera apropiada en manipulaciones asépticas y mezcla de medicamentos oncológicos. La técnica aséptica debe ser estrictamente observada en el momento de preparar la solución para la infusión y al realizar el cuidado rutinario del catéter [ver Dosis y Administración].

Síndrome de Liberación de Citoquinas

El Síndrome de Liberación de Citoquinas (SLC), que podría amenazar la vida o ser fatal, fue reportado en pacientes recibiendo Blincyto.

Los eventos adversos serios que podrían estar asociados con SLC incluyen pirexia, astenia, cefalea, hipotensión, incremento de la bilirrubina total y náusea; estos eventos conllevaron a la interrupción de Blincyto con poca frecuencia. En algunos casos, la coagulación intravascular diseminada (CID), el síndrome de fuga capilar (SFC) y la linfohistiocitosis hemofagocítica/síndrome de activación macrofágica (LH/SAM) se han reportado en el contexto de SLC. Los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente en busca de signos o síntomas de estos eventos.

Para mitigar el riesgo de SLC es importante iniciar Blincyto (ciclo 1, días 1 al 7) a la dosis de inicio recomendada en la Tabla 1. El manejo de eventos de SLC puede requerir la interrupción temporal o suspensión de Blincyto [ver Dosis y Administración].

Reacciones a la Infusión

Las reacciones asociadas a la infusión pueden ser clínicamente indistinguibles de las manifestaciones del síndrome de liberación de citoquinas (SLC) [ver Reacciones Adversas].

Los pacientes deben ser observados cuidadosamente en busca de reacciones asociadas a la infusión, especialmente durante la primera infusión del primer ciclo, y tratados apropiadamente. El manejo de las reacciones asociadas a la infusión puede requerir la interrupción temporal o suspensión de Blincyto [ver Dosis y Administración].

Síndrome de Lisis Tumoral

El síndrome de lisis tumoral (SLT), que podría amenazar la vida o ser fatal, se ha observado en pacientes recibiendo Blincyto.

Las medidas profilácticas adecuadas incluyendo hidratación deben utilizarse para la prevención del SLT durante el tratamiento con Blincyto. Los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente en busca de signos o síntomas del SLT. El manejo de estos eventos puede requerir la interrupción temporal o suspensión de Blincyto [ver Dosis y Administración].

Neutropenia y Neutropenia Febril

La neutropenia y la neutropenia febril, incluyendo los casos que amenazan la vida, se han observado en pacientes recibiendo Blincyto. Se deben monitorizar los parámetros de laboratorio (incluyendo, pero no limitado, al recuento de glóbulos blancos y el recuento absoluto de neutrófilos) durante la infusión con Blincyto y tratarse apropiadamente.

Errores de Medicación

Se han observado errores de medicación con el tratamiento de Blincyto. Es muy importante que las instrucciones para la preparación (incluida la mezcla) y administración sean seguidas estrictamente para minimizar los errores de medicación (incluyendo subdosificación y sobredosis) [ver Dosis y Administración].

Elevación de las Enzimas Hepáticas

El tratamiento con Blincyto se ha asociado con las elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas. La mayoría de estos eventos se observaron en la primera semana de inicio con Blincyto y no requirieron interrupción temporal o suspensión de Blincyto.

Se debe monitorizar la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), la gamma glutamil transferasa (GGT), y la bilirrubina total en sangre antes de iniciar y durante el tratamiento con Blincyto.

Pancreatitis

Se ha reportado pancreatitis, que amenaza la vida o fatal, en pacientes recibiendo Blincyto en los ensayos clínicos y en el marco poscomercialización. La terapia con dosis altas de esteroides pudo haber contribuido, en algunos casos, a la pancreatitis.

Se debe evaluar aquellos pacientes que desarrollen signos y síntomas de pancreatitis. El manejo de pancreatitis puede requerir la interrupción temporal o suspensión de Blincyto [ver Dosis y Administración].

Leucoencefalopatía

Se han observado cambios en las imágenes de resonancia magnética (IRM) craneales que presentan leucoencefalopatía en pacientes recibiendo Blincyto, especialmente en pacientes con tratamiento previo con irradiación craneal y quimioterapia antileucémica (incluyendo metotrexato sistémico a altas dosis o citarabina intratecal). Se desconoce la relevancia clínica de estos cambios en las imágenes.

Recaída a CD19 Negativo

Se ha reportado LLA de precursores de células B con recaída a CD19 negativo en pacientes recibiendo Blincyto en los ensayos clínicos y en el marco poscomercialización. Blincyto no se recomienda en pacientes con enfermedad con CD19 negativo, incluidos aquellos que han recaído con la enfermedad con CD19 negativo después de la terapia anti-CD19 anterior. Se debe prestar especial atención a la evaluación de la expresión de CD19 durante el análisis de la médula ósea.

Cambio de Linaje de la LLA a Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

Se ha reportado cambio de linaje de la LLA a LMA en pacientes que recibieron Blincyto en los ensayos clínicos y en el marco poscomercialización. Los pacientes que presentan anormalidades inmunofenotípicas y/o citogenéticas documentadas en el diagnóstico inicial de LLA de precursores de células B deben ser evaluados cuidadosamente en busca de la presencia de LMA, ya que están predispuestos a un cambio de linaje a LMA.

Interacciones con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción

No se han realizado estudios formales de interacción de medicamentos con Blincyto. No se espera que Blincyto afecte las actividades de la enzima CYP450 [ver Propiedades Farmacocinéticas].

Inmunización

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos durante o después de la terapia con Blincyto. No se recomienda la vacunación con vacunas de virus vivos durante al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con Blincyto, durante el tratamiento, y hasta la recuperación del rango normal de linfocitos B posterior al último ciclo de Blincyto.

Poblaciones Especiales

Embarazo No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Blincyto en mujeres embarazadas. En un estudio de desarrollo de toxicidad en ratones utilizando una molécula sustituta de murino, no hubo hallazgos de toxicidad materna, embriotoxicidad, o teratogenicidad. Las reducciones esperadas de células B y T se observaron en ratones en gestación, pero no se evaluaron los efectos hematológicos en fetos.

Los estudios en animales no siempre predicen la respuesta en humanos. Por lo tanto, no se conoce si Blincyto puede producir daños fetales cuando se administra a mujeres embarazadas y Blincyto debe utilizarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial es mayor al riesgo potencial para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante y por al menos 48 horas posteriores al tratamiento con Blincyto.

Debido a la posibilidad de reducción de linfocitos B en infantes después de la exposición a Blincyto durante el embarazo, se debe monitorizar el nivel de linfocitos B en el infante antes de administrar vacunas de virus vivos.

Las vacunas de virus vivos pueden administrarse cuando el nivel de linfocitos B se encuentre dentro del rango normal.

Lactancia Se desconoce si Blincyto está presente en leche materna. Debido al potencial de Blincyto para producir efectos adversos en niños, se debe interrumpir la lactancia durante y por al menos 48 horas posteriores al tratamiento con Blincyto.

Fertilidad No se han realizado estudios para evaluar los efectos de Blincyto en la fertilidad. No se presentaron efectos en los órganos reproductivos de los ratones macho y hembra en estudios de toxicidad de 13 semanas con la molécula sustituta de murino.

Población Pediátrica

Se estableció la seguridad y eficacia de Blincyto en pacientes pediátricos con LLA de precursores de células B en recaída o refractaria con cromosoma Filadelfia negativo en tres estudios abiertos: un estudio de un solo brazo Fase 1/2 (Estudio 7, MT103-205), un estudio aleatorizado y controlado de Fase 3 (Estudio 6, 20120215) y un estudio aleatorizado de Fase 3 en pacientes pediátricos en su primera recaída de LLA de células B infantil en el Estudio 8 (AALL1331).

En el estudio de un solo brazo, abierto, fase 1/2 (Estudio 7, MT103-205) de 93 pacientes pediátricos, 70 pacientes (de 7 meses a 17 años de edad) recibieron la dosis recomendada [ver Datos Clínicos (5.1.1)]. Para cada ciclo de tratamiento, Blincyto se administró como una infusión intravenosa continua durante 28 días (4 semanas) seguida por un intervalo libre de tratamiento de 14 días (2 semanas). Blincyto fue administrado a 5 mcg/m2/día en los Días 1 a 7 (semana 1) y a 15 mcg/m2/día en los Días 8 a 28 (semanas 2 a 4) del ciclo 1; y a 15 mcg/m2/día en los Días 1 a 28 de los ciclos subsecuentes. Inmediatamente antes del inicio de la terapia, (Día 1 del ciclo 1), se premedicó a los pacientes con 10 mg/m2 de dexametasona por vía oral o intravenosa entre 6 y 12 horas antes del tratamiento, seguidos de 5 mg/m2 de dexametasona por vía oral o intravenosa dentro de los 30 minutos previos al inicio de la infusión.

En la fase de evaluación de la dosis del Estudio 7, un paciente experimentó un evento de insuficiencia cardíaca mortal en el contexto del síndrome de liberación de citoquinas (SLC) potencialmente mortal y del síndrome de lisis tumoral (SLT), a una dosis de 30 mcg/m2/día

(superior al máximo tolerado/recomendado) [ver Advertencias y Precauciones Especiales de Uso y Reacciones Adversas].

En el estudio aleatorizado, controlado, abierto y de Fase 3 (Estudio 6, 20120215) en pacientes pediátricos (de 1 a 18 años) con LLA de precursores de células B de alto riesgo en la primera recaída, se inscribió a 111 pacientes.

Había pacientes con LLA de precursores de células B con EMR positiva (nivel de EMR ≥ 10-3) en el momento de la aleatorización. Después de la inducción y de dos bloques de quimioterapia de consolidación, 54 pacientes recibieron la dosis recomendada de Blincyto como parte de la terapia de consolidación, y 57 pacientes recibieron quimioterapia de consolidación SOC [ver Datos Clínicos (5.1.1)]. Se administró un ciclo de Blincyto como una infusión intravenosa continua durante 28 días (4 semanas). Blincyto se administró a 15 mcg/m2/día (sin exceder 28 mcg/día) en los Días 1 a 28 (semanas 1 a 4) a los pacientes con < 25% de blastos en médula ósea.

Inmediatamente antes del inicio de la terapia con Blincyto el Día 1, se administraron 5 mg/m2 de dexametasona por vía oral o intravenosa a los pacientes en tratamiento con blinatumomab.

El perfil de seguridad de Blincyto en el Estudio 6 (20120215) es consistente con aquel de la población con LLA de precursores de células B en recaída o refractaria estudiada.

En el estudio Fase 3, aleatorizado, controlado y abierto (Estudio 8, AALL1331) en pacientes pediátricos y adultos jóvenes (de ≥ 1 a < 31 años) con primera recaída de leucemia linfoblástica aguda de células B infantil, se inscribió a 669 pacientes. Después de completar un bloque de terapia de inducción, 228 pacientes pediátricos y adultos jóvenes continuaron recibiendo quimioterapia, mientras que 230 pacientes comenzaron un tratamiento con Blincyto seguido de terapia con células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) planificada o con quimioterapia más Blincyto; 23 pacientes recibieron blinatumomab de rescate debido a fracaso del tratamiento después de la terapia del Bloque 1 de inducción. En total, 253 pacientes pediátricos y adultos jóvenes recibieron Blincyto. Blincyto se administró como infusión intravenosa continua de 28 días a 15 mcg/m2/día.

Entre treinta y sesenta minutos antes del inicio de la terapia con Blincyto el Día 1 del ciclo 1, se premedicó a los pacientes con 5 mg/m2 de dexametasona por vía oral o intravenosa.

El perfil de seguridad para los pacientes pediátricos tratados con Blincyto en este estudio fue coherente con los resultados de seguridad informados en estudios anteriores sobre Blincyto.

Población Geriátrica Generalmente, la seguridad y eficacia fueron similares entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad) y pacientes menores de 65 años tratados con Blincyto. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles a eventos neurológicos serios tales como trastorno cognitivo, encefalopatía, y confusión.

Insuficiencia Hepática

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales usando Blincyto en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia Renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales usando Blincyto en pacientes con insuficiencia renal [ver Propiedades Farmacocinéticas].

Efectos sobre la Capacidad para Conducir y Operar Máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de Blincyto sobre la capacidad para conducir y operar máquinas. Sin embargo, dado el riesgo potencial de eventos neurológicos, los pacientes recibiendo Blincyto deben abstenerse de conducir, de realizar tareas o actividades peligrosas tales como operar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa durante la administración de Blincyto. Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de experimentar eventos neurológicos.

Nuevas reacciones adversas:

Ensayos Clínicos

Pivotales

Leucemia Linfoblástica Aguda de Precursores de células B en Recaída o Refractaria en Pacientes Adultos

Las reacciones adversas descritas en la siguiente tabla reflejan la experiencia del estudio clínico en Fase III, aleatorizado, abierto en pacientes adultos con LLA de precursores de células B en recaída o refractaria con cromosoma Filadelfia negativo (Estudio 1, 00103311).

La frecuencia se expresa en categoría CIOMS [p. ej., Muy Frecuente (≥ 10%), Frecuente (≥ 1% y < 10%), No Frecuente (≥ 0,1% y < 1%), Raro (≥ 0,01% y < 0,1%), Muy raro (< 0,01%)].

El perfil de reacciones adversas en los pacientes tratados con Blincyto en este estudio fue similar en tipo a los que se observaron en los estudios en Fase I/II de un solo brazo; se observó Síndrome de Fuga Capilar en un paciente en el estudio en Fase II de un solo brazo (Estudio 2, MT103-211).

LLA de Precursores de células B en Recaída o Refractaria y EMR positiva en Pacientes Adultos

El perfil de reacciones adversas en los pacientes con LLA de precursores de células B en recaída o refractaria con cromosoma Filadelfia positivo (Estudio 4, 20120216) y LLA con EMR positiva (Estudio 5, MT103-203) tratados con Blincyto fue similar en su tipo a las observadas en el estudio Fase III, aleatorizado, etiqueta abierta (Estudio 1, 00103311).

Leucemia Linfoblástica Aguda de Precursores de células B en Recaída o Refractaria en Pacientes Pediátricos

Las reacciones adversas en pacientes pediátricos tratados con Blincyto [en los Estudios 6 (20120215) y 7 (MT103-205)] fueron similares en tipo a los que se observaron en pacientes adultos. Además, los tipos y las frecuencias de los eventos adversos para los pacientes pediátricos con LLA de precursores de células B con EMR positiva en el Estudio 6 (20120215) fueron similares a los informados en este estudio para la población general con LLA de precursores de células B pediátrica de alto riesgo en la primera recaída.

Las reacciones adversas que fueron observadas más frecuentemente en la población pediátrica (Estudio 7, MT103-205) comparados con la población adulta (≥ 10% de diferencia) (Estudio 1, 00103311) fueron:

Leucemia Linfoblástica Aguda de Precursores de Células B en la Fase de Consolidación

Los resultados de seguridad del Estudio 6 (20120215), el Estudio 8 (AALL1331) y el Estudio 9 (E1910) para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con LLA de precursores de células B en la fase de consolidación coincidieron con el perfil de seguridad conocido de Blincyto.

La frecuencia se expresa en categoría CIOMS [p. ej., Muy Frecuente (≥ 10%), Frecuente (≥ 1% y < 10%), No Frecuente (≥ 0,1% y < 1%), Raro (≥ 0,01% y < 0,1%), Muy Raro (< 0,01%)].

En el Estudio 9 (E1910), las reacciones adversas que ocurrieron con una diferencia de incidencia ≥ 10% para cualquier grado o con una diferencia de incidencia ≥ 5% para el Grado 3 o superior en el brazo con Blincyto y el brazo con el SOC se resumen en la siguiente tabla [ver Datos Clínicos].

Experiencia Posterior a la Comercialización

La frecuencia se expresa en categoría CIOMS [p. ej., Muy Frecuente (≥ 10%), Frecuente (≥ 1% y < 10%), No Frecuente (≥ 0,1% y < 1%), Raro (≥ 0,01% y < 0,1%), Muy raro (< 0,01%), y No Conocido (no se puede estimar con los datos disponibles)].

Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe potencial de inmunogenicidad. La inmunogenicidad de Blincyto se ha evaluado utilizando tecnología de detección de inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (ECL) para detección de anticuerpos de unión antiblinatumomab. En aquellos pacientes cuyos sueros fueron positivos en el inmunoensayo, se realizó un ensayo biológico in vitro para detectar los anticuerpos neutralizantes.

En estudios clínicos de pacientes adultos tratados con Blincyto, menos del 2% tuvieron resultados positivos para anticuerpos antiblinatumomab. De los pacientes que desarrollaron anticuerpos antiblinatumomab, la mayoría tuvo actividad neutralizante in vitro. La formación de anticuerpos antiblinatumomab puede afectar la farmacocinética de Blincyto.

En general, la totalidad de la evidencia clínica respalda el hallazgo de que la presencia de anticuerpos antiblinatumomab no sugiere que Blincyto tenga un efecto clínico sobre la seguridad ni la efectividad.

No se detectaron anticuerpos antiblinatumomab en estudios clínicos de pacientes pediátricos con LLA en recaída o refractaria tratados con Blincyto.

La detección de la formación de anticuerpos antiblinatumomab es altamente dependiente de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Adicionalmente, la incidencia de positividad para anticuerpos observada (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede estar influenciada por múltiples factores, incluyendo la metodología del ensayo, el manejo de la muestra, el momento de recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes, y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra blinatumomab con la incidencia de anticuerpos contra otros productos podría inducir a error.

Nueva dosificación:

Tratamiento de LLA de Precursores de Células B en Recaída o Refractaria

Se recomienda la hospitalización como mínimo durante los primeros 9 días del primer ciclo y durante los primeros 2 días del segundo ciclo. Para todos los siguientes inicios de ciclo y para el reinicio (p. ej., si el tratamiento es interrumpido por 4 o más horas), se recomienda la supervisión de un profesional de la salud o la hospitalización.

Para los pacientes pediátricos con LLA de precursores de células B de alto riesgo en la primera recaída, se recomienda la hospitalización como mínimo durante los primeros 3 días del ciclo. Para el reinicio (p. ej., si el tratamiento es interrumpido por 4 o más horas), se recomienda la supervisión de un profesional de la salud o la hospitalización.

Las bolsas para infusión de Blincyto deben prepararse para su infusión durante 24 horas, 48 horas, 72 horas, o 96 horas.

Dosis

Pacientes pediátricos, excluidos aquellos con LLA de precursores de células B de alto riesgo en la primera recaída, y todos los pacientes adultos:

Blincyto se administra como una infusión intravenosa continua administrada a una velocidad de flujo constante utilizando una bomba de infusión. Un ciclo del tratamiento corresponde a 28 días (4 semanas) de infusión continúa seguida por un intervalo libre de tratamiento de 14 días (2 semanas). Los pacientes pueden recibir 2 ciclos de tratamiento de inducción seguido de 3 ciclos adicionales del tratamiento de consolidación de Blincyto.

El tratamiento de mantenimiento de hasta 4 ciclos adicionales se puede suministrar después del tratamiento de consolidación.

Ver Tabla 1 para la dosis diaria recomendada según el peso del paciente. Los pacientes que pesan más o igual a 45 kg reciben una dosis fija, y para los pacientes que pesan menos de 45 kg, la dosis se calcula mediante el área de superficie corporal (ASC) del paciente.

Tabla 1. Dosis Recomendada de Blincyto Para la LLA de Precursores de células B en Recaída o Refractaria

Pacientes pediátricos con LLA de precursores de células B de alto riesgo en la primera recaída:

Se administra un ciclo de Blincyto durante 28 días de infusión intravenosa continua después de la inducción y dos bloques de quimioterapia de consolidación.

Ver Tabla 2 para la dosis diaria recomendada según el peso del paciente para los pacientes pediátricos.

Tabla 2. Dosis Recomendada de Blincyto para Pacientes Pediátricos con LLA de Precursores de Células B de Alto riesgo en la Primera Recaída Posterior a la Quimioterapia de Inducción

Premedicación y Recomendaciones Médicas Adicionales

Se recomienda profilaxis con quimioterapia intratecal antes y durante el tratamiento con Blincyto para prevenir la recaída de LLA en sistema nervioso central.

Las recomendaciones de premedicación adicionales son las siguientes:

Tratamiento en la Fase Previa para Pacientes con Alta Carga Tumoral

Tratar con dexametasona (sin exceder 24 mg/día) aquellos pacientes con recuentos ≥ 50% de blastos leucémicos en médula ósea o > 15.000/microlitro de blastos leucémicos en sangre periférica.

Tratamiento de LLA de precursores de células B con EMR positiva

Se recomienda la hospitalización como mínimo durante los primeros 3 días del primer ciclo y los primeros 2 días del segundo ciclo. Para todos los ciclos de inicio y reinicio posteriores (p. ej., si el tratamiento es interrumpido durante 4 horas o más), se recomienda la supervisión de un profesional de la salud o la hospitalización.

Las bolsas de infusión de Blincyto se deben mezclar para infundir durante 24 horas, 48 horas, 72 horas o 96 horas [ver Dosis y Administración].

Dosis Blincyto se administra como una infusión intravenosa continua, administrada a una velocidad de flujo constante utilizando una bomba de infusión. Un solo ciclo de tratamiento es de 28 días (4 semanas) de infusión continua, seguido de un intervalo libre de tratamiento de 14 días (2 semanas). Los pacientes pueden recibir 1 ciclo de tratamiento de inducción seguido de 3 ciclos adicionales de tratamiento de consolidación de Blincyto.

Ver la Tabla 3 para la dosis diaria recomendada.

Tabla 3. Dosis Recomendada de Blincyto para LLA de Precursores de células B con EMR positiva

Premedicación y Recomendaciones Médicas Adicionales

Se recomienda profilaxis con quimioterapia intratecal antes y después de cada terapia con Blincyto para prevenir la recaída de LLA en sistema nervioso central.

Tratamiento de la LLA de Precursores de Células B en la Fase de Consolidación

Se recomienda la hospitalización durante los primeros 3 días del primer ciclo y los primeros 2 días del segundo ciclo. Para todas las siguientes ocasiones en que se inicie y se reinicie un ciclo (p. ej., si el tratamiento se interrumpe por 4 horas o más), se recomienda la supervisión de un profesional de la salud o la hospitalización.

Las bolsas de infusión de Blincyto se deben preparar para la infusión durante 24 horas, 48 horas, 72 horas o 96 horas [ver Dosis y Administración].

Dosis Blincyto se administra como una infusión intravenosa continua con una velocidad de flujo constante mediante una bomba de infusión. Un ciclo único de tratamiento corresponde a 28 días (4 semanas) de infusión continua, seguido de un intervalo libre de tratamiento de 14 días (2 semanas). Los pacientes podrían recibir un tratamiento de consolidación de hasta 4 ciclos de Blincyto.

Para conocer la dosis diaria recomendada en función del peso del paciente, consulte la Tabla 4. Los pacientes con un peso mayor de 45 kg o igual reciben una dosis fija, y los pacientes con un peso inferior a 45 kg reciben una dosis que se calcula en función del área de superficie corporal (ASC) del paciente.

Tabla 4. Dosis Recomendada de Blincyto para la LLA de precursores de células B en la Fase de Consolidación

Premedicación y Recomendaciones Médicas Adicionales

Se recomienda la profilaxis con quimioterapia intratecal antes del tratamiento con Blincyto y durante este a fin de prevenir la recaída de LLA en el sistema nervioso central.

Se recomienda realizar la premedicación de la siguiente manera:

Ajustes de Dosis

Si la interrupción después de un evento adverso no es mayor a 7 días, continúe el mismo ciclo hasta completar un total de 28 días de infusión incluyendo los días previos y posteriores a la interrupción en ese ciclo. Si una interrupción debido a un evento adverso es mayor a 7 días, inicie un nuevo ciclo.

Consideraciones Especiales de Preparación

Es muy importante que se sigan las instrucciones para la preparación (incluyendo el mezclado) y la administración que se suministran en esta sección para reducir los errores en la medicación (incluyendo sub-dosificación y sobredosis) [ver Advertencias y Precauciones Especiales de Uso].

Cambio de la bolsa IV La bolsa intravenosa debe ser cambiada por un profesional de la salud por razones de esterilidad.

Blincyto se puede infundir durante 24 horas (sin conservantes), 48 horas (sin conservantes), 72 horas (sin conservantes) o 96 horas (sin conservantes). La elección entre 24 horas, 48 horas, 72 horas o 96 horas para la duración de la infusión la debe hacer el médico tratante considerando la frecuencia de los cambios de la bolsa de infusión.

Para la preparación, reconstitución y administración de Blincyto: • Ver la sección 4.2.8 para la infusión durante 24 horas, 48 horas, 72 horas o 96 horas utilizando Cloruro de Sodio al 0,9%.

Preparación Aséptica

Se debe observar estrictamente una técnica aséptica cuando se prepare la solución para infusión debido a que los viales de Blincyto no contienen conservantes antimicrobianos.

Para evitar una contaminación accidental, prepare Blincyto de acuerdo a los estándares asépticos, que incluyen más no están limitados a: • Realizarlo bajo condiciones asépticas por personal entrenado de acuerdo con las normas de buenas prácticas especialmente con respecto a la preparación aséptica de productos parenterales. • Prepararlo en una cabina de flujo laminar o cámara de seguridad biológica teniendo en cuenta las precauciones estándar de la manipulación segura de agentes intravenosos.

Contenido del Empaque 1 empaque de Blincyto incluye 1 vial de Blincyto y 1 vial de Solución Estabilizante IV. • No utilice la Solución Estabilizante IV para reconstituir Blincyto. Se suministra una Solución Estabilizante IV con el empaque de Blincyto y se utiliza para cubrir la bolsa intravenosa antes de la adición de Blincyto reconstituido para evitar la adhesión de Blincyto a las bolsas intravenosas y a los tubos intravenosos. • Se puede requerir más de 1 empaque de Blincyto para preparar la dosis recomendada.

Información de Incompatibilidad Blincyto es incompatible con dietilhexilftalato (DEHP, por sus siglas en inglés) debido a la posibilidad de formación de partículas, dando lugar a una solución turbia.

• Utilice bolsas de infusión/casetes de bombeo de poliolefina, PVC sin DEHP, o etilvinilacetato (EVA). • Utilice tubos intravenosos de poliolefina, PVC sin DEHP o EVA.

Preparación y Administración de Blincyto como Infusión en 24 Horas, 48 Horas, 72 Horas o 96 Horas

Reconstituir Blincyto con Agua para Inyección Estéril sin conservantes. No reconstituya los viales de Blincyto con la Solución Estabilizante IV.

Para purgar el tubo intravenoso, utilice solo la solución en la bolsa que contiene la solución para infusión FINAL preparada con Blincyto. No lo purgue con Cloruro de Sodio al 0,9%.

Reconstitución de Blincyto para Infusión en 24 Horas, 48 Horas, 72 Horas o 96 Horas

1. Determine la cantidad de viales de Blincyto necesarios para una dosis y la duración de la infusión.
2. Reconstituya cada vial de Blincyto con 3 mL de Agua Estéril para Inyección sin conservantes dirigiendo el agua a lo largo de las paredes del vial de Blincyto y no de forma directa al polvo liofilizado.

La concentración resultante por vial de Blincyto es de 12,5 mcg/mL. • No reconstituya los viales de Blincyto con la Solución Estabilizante IV. 3. Gire suavemente con movimientos circulares el recipiente para evitar el exceso de espuma. • No agite. 4. Inspeccione visualmente la solución reconstituida para detectar partículas y alteración en la coloración durante la reconstitución y antes de la infusión. La solución resultante deberá ser entre transparente y ligeramente opalescente, entre incolora y ligeramente amarilla. • No utilizar si la solución está turbia o precipitada.

Preparación de Bolsa de Infusión de Blincyto para Infusión en 24 Horas, 48 Horas, 72 Horas o 96 Horas

Verifique la dosis prescrita y la duración de la infusión de cada bolsa de infusión de Blincyto. Para minimizar errores, utilice los volúmenes específicos descritos en las Tablas 5 y 6 para preparar la bolsa de infusión de Blincyto.

• Tabla 5 para pacientes que pesan más de 45 kg o igual. • Tabla 6 para pacientes que pesan menos de 45 kg.

1. Agregue asépticamente 270 mL de Cloruro de Sodio al 0,9% a la bolsa intravenosa vacía.

Si se utiliza una bolsa intravenosa preparada, asegúrese de que el volumen de la bolsa intravenosa sea de 270 mL, incluido cualquier sobrellenado de la bolsa. Los cálculos de la dosis de Blincyto proporcionados en las Tablas 5 y 6 se basan en un volumen inicial de 270 mL de Cloruro de Sodio al 0,9%. 2. Transfiera asépticamente 5,5 mL de la Solución Estabilizante IV a la bolsa intravenosa que contiene Cloruro de Sodio al 0,9%. Mezcle suavemente los contenidos de la bolsa para evitar la formación de espuma. Deseche el vial que contiene la Solución Estabilizante IV que no se utilizó. 3. Transfiera asépticamente el volumen requerido de solución de Blincyto reconstituido en la bolsa intravenosa que contiene Cloruro de Sodio al 0,9% y Solución Estabilizante IV.

Mezcle suavemente los contenidos de la bolsa para evitar la formación de espuma. • Consulte la Tabla 5 para el volumen específico de Blincyto reconstituido que corresponde a los pacientes con un peso mayor o igual a 45 kg. • Consulte la Tabla 6 para el volumen específico de Blincyto reconstituido que corresponde a los pacientes con un peso menor a 45 kg (dosis con base en la ASC). • Deseche el vial que contiene Blincyto no utilizado. 4. Bajo condiciones asépticas, conecte el tubo intravenoso a la bolsa intravenosa con un filtro estéril en línea de 0,2 micras. Asegúrese de que el tubo intravenoso es compatible con la bomba de infusión. 5. Remueva el aire de la bolsa IV. Esto es particularmente importante cuando se utiliza una bomba de infusión ambulatoria. 6. Purgue el tubo intravenoso solo con la bolsa que contiene la solución para infusión FINAL preparada con Blincyto. 7. Almacene refrigerado entre 2°C a 8°C si no lo utiliza de forma inmediata [ver Datos Farmacéuticos].

Tabla 5. Para Pacientes que Pesan más de 45 kg o Igual: Volúmenes para agregar a la Bolsa Intravenosa

Tabla 6. Para Pacientes Que Pesan Menos de 45 kg: Volúmenes para agregar a la Bolsa Intravenosa

Administración de Blincyto para Infusión en 24 Horas, 48 Horas, 72 Horas o 96 Horas • Administre Blincyto como una infusión intravenosa continua a una tasa de flujo constante mediante una bomba de infusión. La bomba debe ser programable, bloqueable, no elastomérica y debe tener una alarma. • El volumen inicial (270 mL) es mayor que el volumen administrado al paciente (240 mL) para que se pueda purgar el tubo intravenoso y garantizar que el paciente reciba la dosis completa de Blincyto. • Infunda la solución de infusión final de Blincyto preparada de acuerdo con las instrucciones de la etiqueta en la bolsa preparada a una de las siguientes tasas de infusión constantes:

• Tasa de infusión de 10 mL/hora para una duración de 24 horas, o
• Tasa de infusión de 5 mL/hora para una duración de 48 horas, o
• Tasa de infusión de 3,3 mL/hora para una duración de 72 horas, o
• Tasa de infusión de 2,5 mL/hora para una duración de 96 horas • Administre la solución de infusión final de Blincyto preparada utilizando tubos intravenosos que contengan un filtro en línea, estéril, no pirogénico, con baja unión a las proteínas, de 0,2 micras. • Nota Importante: No lave la línea de infusión de Blincyto,, especialmente cuando se estén cambiando las bolsas de infusión. Lavar cuando se están cambiando las bolsas o cuando se finaliza una infusión puede resultar en un exceso de dosificación y las complicaciones del mismo. Cuando se administre mediante un catéter venoso multilumen, infunda Blincyto a través de un lumen exclusivo. • Al final de la infusión, deseche cualquier resto de solución de Blincyto no utilizada en la bolsa intravenosa y los tubos intravenosos conforme con los requisitos locales.

Sobredosis

Se han observado sobredosis incluyendo un paciente que recibió 133 veces la dosis terapéutica recomendada de Blincyto administrada durante un corto periodo. Las sobredosis resultaron en reacciones adversas consistentes con las reacciones observadas a la dosis terapéutica recomendada e incluyeron fiebre, temblores y cefalea.

En caso de sobredosis, la infusión debe interrumpirse temporalmente y los pacientes deben ser monitoreados [ver Advertencias y Precauciones Especiales de Uso]. Considerar el reinicio de Blincyto a una dosis terapéutica correcta [ver Dosis y Administración].

Condición de venta: con formula facultativa Finalmente, la Sala recomienda aprobar la información para prescribir / Inserto versión RPI_CDSv18 de marzo de 2025, allegados mediante Radicado No. 20251157671.

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3.4.2.5 EVENITY® 90 mg/mL

Expediente: 20166381 Radicado: 20231022012 / 20231035129 / 20241177768 Fecha: 16/07/2024 Interesado: AMGEN BIOTECNOLÓGICA S.A.S

Composición: Caja por 2 jeringas prellenadas, cada una con 105 mg de romosozumab en 1,17mL de solución inyectable (90mg/mL). Una dosis del producto equivale a 2 jeringas prellenadas (1 dosis= 210mg)

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Evenity está indicado como agente alternativo para pacientes posmenopáusicas con alto riesgo de fractura definido por una historia de fracturas o múltiples factores de riesgo de fractura por osteoporosis, quienes no responden o no toleran otras terapias.

Solicitud: el interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2024007460 emitido mediante Acta No. 08 de 2023 SEMNNIMB numeral 3.4.2.1, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

• Modificación de indicaciones
• Inserto e Información para Prescribir versión 2, diciembre de 2022, allegado mediante radicado No. 20231035129
• PBER/PSUR número 9 para el producto Evenity®, periodo 8 de enero 2023 al 7 de enero 2024

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231022012 / 20231035129 / 20241177768 se presenta respuesta al Auto No. 2024007460 emitido con base en concepto del Acta No. 08 de 2023 SEMNNIMB numeral 3.4.2.1. para romosozumab solución inyectable 90 mg/mL (EVENITY®), en la que se recomendaron diversos requerimientos de calidad y se conceptuó mantener la indicación aprobada así: “como agente alternativo para pacientes posmenopáusicas con alto riesgo de fractura definido por una historia de fracturas o múltiples factores de riesgo de fractura por osteoporosis, quienes no responden o no toleran otras terapias” y allegar información clínica adicional y PSUR actualizado para tener más elementos de análisis respecto a modificar la indicación así: “…para pacientes posmenopáusicas con alto riesgo de fractura definido por una historia de fracturas o múltiples factores de riesgo de fractura por osteoporosis, quienes no responden o no toleran otras terapias”.

En la respuesta el interesado argumenta que en el noveno PBRER/PSUR no se encontraron nuevas señales de seguridad y que no se evidencia incremento de eventos cardiovasculares luego de analizar los reportes de farmacovigilancia pasiva y activa y una revisión de literatura, que la información farmacológica del medicamento presenta información balanceada y clara en relación con la seguridad, incluida la cardiovascular; que en las agencias en que ha sido aprobado el medicamento no se ha incluido restricción como tratamiento alternativo; y señala que la indicación no es lugar para incluir restricciones adicionales de seguridad pues puede inducir a una interpretación equívoca del balance beneficio/riesgo y conducir a uso inadecuado.

Como información clínica adicional allega: 1) PBER/PSUR número 9 para el producto Evenity®, periodo 8 de enero 2023 al 7 de enero 2024, en que informa amplia exposición en estudios clínicos (más de 8.500 pacientes) y comercialmente 478809 pacientes año desde que inició su uso en práctica clínica. Sin que hayan surgido nuevas señales de seguridad que cambien el perfil de beneficio/riesgo; 2) publicación científica (Stokar 2024) de estudio de cohorte que evaluó la seguridad cardiovascular de romosozumab versus análogos de hormona paratiroidea, en el que reporta menos eventos entre quienes recibieron romosozumab; 3) publicación (Huang 2023) que evaluó la eficacia y seguridad de romosozumab para el tratamiento de la fractura vertebral por compresión osteoporótica en mujeres posmenopáusicas evaluó comparación con otros tratamientos por medio de metaanálisis de ensayos clínicos controlados y aleatorizados, en el que reporta ventajas de romosozumab e incremento del riesgo de reacciones de hipersensibilidad y locales en el sitio de aplicación; y 4) informe de gestión cohorte de farmacovigilancia activa del titular para romosozumab, incluido programa en Colombia, y cuyos datos están incorporados en al PBRER/PSUR allegado, en el que no se encontraron nuevas señales de seguridad.

La Sala encuentra que, con base en la evidencia disponible, persiste incertidumbre sobre el aumento del riesgo cardiovascular con romosozumab y su relevancia clínica en el balance beneficio/riesgo en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fractura, como lo reconoce el propio interesado al incluirlo en el apartado de advertencias y precauciones y considera que la contraindicación “antecedente de infarto o evento cerebrovascular” es insuficiente para mitigar el incremento del riesgo cardiovascular, por lo cual, recomienda la indicación así: Indicaciones: • Evenity® está indicado para pacientes posmenopáusicas con alto riesgo de fractura definido por una historia de fracturas o múltiples factores de riesgo de fractura por osteoporosis y bajo riesgo cardiovascular, quienes no responden o no toleran otras terapias.

Adicionalmente, la Sala se permite recordar al interesado que, si bien tiene en cuenta los conceptos de agencias reguladoras de referencia, estos no son vinculantes. La Sala considera que incluir restricciones en las indicaciones de los medicamentos hace parte de la delimitación de aquellos en quienes se ha demostrado que el balance beneficio-riesgo es favorable, lo que contribuye al uso adecuado del medicamento.

Finalmente, la Sala recomienda que las modificaciones de la información farmacológica del presente concepto sea la que figure en la información para prescribir y sea la base para el inserto siguiendo los lineamientos del Invima “ASS-RSA-IN56-LINEAMIENTOS PARA LA ELABORACIÓN DE INSERTOS PARA USUARIO E INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR (IPP) Y FORMATOS DE PRESENTACIÓN DE MODIFICACIONES DE SEGURIDAD Y EFICACIA”.

3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

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3.5.1 YERVOY® 5 mg /mL

Expediente: 20031989 Radicado: 20231181431 / 20251202283 Fecha: 11/07/2023 Interesado: Bristol Myers Squibb de Colombia S.A.

Composición: Cada mL contiene 5 mg de ipilimumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC): • Ipilimumab (Yervoy®) en combinación con nivolumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o recurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.

Melanoma: • Ipilimumab (Yervoy®) como monoterapia o en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma avanzado (irresecable o metastásico).

Carcinoma de células renales (RCC): • Ipilimumab (Yervoy®) en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.

Mesotelioma pleural maligno • Ipilimumab (Yervoy®) en combinación con nivolumab, está indicado como tratamiento en primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable tipo histológico no epitelioide con expresión de PD-L1 en células tumorales ≥ 1%

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

• Modificación de dosificación
• Modificación de precauciones y advertencias
• Modificación de reacciones adversas
• Información para prescribir versión Enero 2025, allegado mediante radicado No. 20251202283
• Inserto versión Enero 2025, allegado mediante radicado No. 20251202283

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

• Nueva dosificación

• Nuevas precauciones y advertencias

• Nuevas reacciones adversas

• Información de uso en poblaciones específicas

• Información para prescribir versión Enero 2025, allegado mediante radicado No. 20251202283

• Inserto versión Enero 2025, allegado mediante radicado No. 20251202283

Nueva dosificación:

Dosis recomendada

Las dosis recomendadas de YERVOY como monoterapia se presentan en la Tabla 1.

Las dosis recomendadas de YERVOY en combinación con otros agentes terapéuticos se presentan en la Tabla 2. Remítase a la respectiva Información de Prescripción para cada agente terapéutico administrado en combinación con YERVOY para obtener información de la dosis recomendada, según corresponda.

Modificaciones de dosis recomendadas para reacciones adversas No se recomiendan reducciones de dosis para YERVOY. En general, se debe suspender YERVOY en caso de reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune severas (Grado 3). Discontinuar permanentemente YERVOY por reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune potencialmente mortales (Grado 4), reacciones mediadas por la respuesta inmune recurrentes severas (Grado 3) que requieren tratamiento con inmunosupresores sistémicos, reacciones persistentes moderadas (Grado 2) o severas (Grado 3) que duran 12 semanas o más después de la última dosis de YERVOY (excluyendo las endocrinopatías), o incapacidad de reducir la dosis de corticosteroides a 10 mg o menos de prednisona o equivalente por día dentro de las 12 semanas de iniciados los esteroides. Las modificaciones de dosis de YERVOY o YERVOY en combinación con nivolumab por reacciones adversas que requieren un manejo distinto del indicado en estas guías generales se resumen en la Tabla 3.

Cuando YERVOY se administra en combinación con nivolumab, suspender o discontinuar permanentemente tanto YERVOY como nivolumab en caso de toxicidad.

Preparación y administración • No agitar el producto. • Verificar visualmente que no haya partículas ni decoloración en el producto antes de la administración. Desechar el vial si la solución está turbia, presenta una decoloración pronunciada (el color de la solución puede ser amarillo pálido) o si presenta partículas extrañas que no sean transparentes o blancas, o partículas amorfas.

Preparación de la solución • Dejar reposar el vial a temperatura ambiente durante, aproximadamente, 5 minutos antes de preparar la infusión. • Extraer el volumen necesario de YERVOY y colocarlo en una bolsa para infusión intravenosa. • Diluir con cloruro de sodio al 0.9% para inyección o dextrosa al 5% para inyección, hasta alcanzar una concentración final que oscile entre 1 mg/mL a 2 mg/mL. Mezclar la solución diluida por inversión suave.

• Luego de la preparación, almacenar la solución diluida en condiciones de refrigeración (2ºC a 8ºC) o a una temperatura entre 20ºC a 25ºC durante no más de 24 horas desde el momento de la preparación hasta el momento de la infusión.

• Descartar la porción de solución no utilizada. Descartar los viales parcialmente usados o vacíos de YERVOY.

Administración • No coadministrar junto con otros fármacos a través de la misma vía intravenosa. • Limpiar la vía intravenosa con cloruro de sodio para inyección al 0.9% o dextrosa para inyección al 5%, después de cada dosis. • Administrar la solución diluida de YERVOY por infusión intravenosa durante 30 minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro en línea estéril, no pirogénico, con baja unión a proteínas. • Cuando se administra en combinación con nivolumab, primero infundir nivolumab seguido de YERVOY el mismo día. Cuando se administra con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino, infundir nivolumab primero, seguido por YERVOY y luego la quimioterapia con doblete de platino el mismo día. Usar bolsas de infusión y filtros separados para cada infusión.

Nuevas precauciones y advertencias:

Reacciones Adversas Mediadas por la Respuesta Inmune Severas y Mortales YERVOY es un anticuerpo monoclonal completamente humano que bloquea las señales inhibidoras de las células T inducidas por la vía CTLA-4, eliminando así la inhibición de la respuesta inmune con el potencial de inducción de reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune. Las reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune aquí enumeradas pueden no incluir todas las posibles reacciones mediadas por la respuesta inmune severas y mortales.

Las reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune, que pueden ser severas o mortales, pueden ocurrir en cualquier sistema de órganos o tejido. Las reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune pueden ocurrir en cualquier momento después de comenzar YERVOY. Si bien las reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune generalmente se manifiestan durante el tratamiento, las reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune también pueden manifestarse después de la interrupción de YERVOY.

La identificación y el manejo tempranos son esenciales para garantizar un uso seguro de YERVOY. Monitorear los signos y síntomas que puedan ser manifestaciones clínicas subyacentes de reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune. Evaluar la química clínica, incluidas las enzimas hepáticas, la creatinina, el nivel de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y la función tiroidea en condición basal y antes de cada dosis.

Instituir tratamiento médico de inmediato, incluida la consulta especializada, según corresponda.

Suspender o discontinuar permanentemente YERVOY según la gravedad [véase Posología/Dosis y Administración (2.2)]. En general, si YERVOY requiere la interrupción o discontinuación, administrar tratamiento con corticosteroides sistémicos (1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) hasta que el cuadro mejore a Grado 1 o menos. Cuando mejore a Grado 1 o menos, iniciar la reducción gradual de los corticosteroides y continuar disminuyendo durante al menos 1 mes. Considerar la administración de otros inmunosupresores sistémicos en pacientes cuyas reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune no sean controladas con la terapia con corticosteroides.

Colitis mediada por la respuesta inmune YERVOY puede causar colitis mediada por la respuesta inmune, que puede ser mortal. Se ha reportado infección/reactivación de citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis mediada por la respuesta inmune refractaria a los corticosteroides. En casos de colitis refractaria a los corticosteroides, considerar una repetición de las pruebas de detección de infecciones para descartar etiologías alternativas.

YERVOY 3 mg/kg como monoterapia Se produjo colitis mediada por la respuesta inmune en el 12% (62/511) de los pacientes que recibieron YERVOY 3 mg/kg como agente único, incluidos eventos de Grado 3-5 (7%) y Grado 2 (5%). La colitis provocó la discontinuación permanente de YERVOY en el 4.3% y a la suspensión de al menos una dosis de YERVOY en el 0.2% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 74% (46/62) de los pacientes con colitis mediada por la respuesta inmune. Cinco pacientes requirieron la coadministración de otro inmunosupresor con corticosteroides. La colitis se resolvió en el 76% de los 62 pacientes.

A un paciente se le suspendió una o más dosis de YERVOY por colitis, y ningún paciente recibió tratamiento adicional después de la mejoría de los síntomas.

YERVOY 1 mg/kg con 3 mg/kg nivolumab Se produjo colitis mediada por la respuesta inmune en el 9% (60/666) de los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab para el tratamiento del RCC o mCRC, incluidos eventos de Grado 3 (4.4%) y Grado 2 (3.7%). La colitis provocó la discontinuación permanente de YERVOY y nivolumab en el 3.2%, y la suspensión de YERVOY y nivolumab en el 2.7% de los pacientes.

En pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab, el uso de corticosteroides sistémicos fue uno de los criterios de diagnóstico necesarios para identificar la colitis mediada por la respuesta inmune. Por lo tanto, se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (60/60) de los pacientes con colitis mediada por la respuesta inmune.

Aproximadamente el 23% de los pacientes requirieron la coadministración de otro inmunosupresor con corticosteroides. La colitis se resolvió en el 95% de los 60 pacientes.

De los 18 pacientes en los que se suspendió YERVOY o nivolumab por colitis, 16 recibieron tratamiento adicional después de la mejoría de los síntomas; de estos, 10 tuvieron recurrencia de la colitis.

YERVOY 3 mg/kg con 1 mg/kg nivolumab Se produjo colitis mediada por la respuesta inmune en el 25% (115/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron YERVOY 3 mg/kg con nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas Grado 4 (0.4%), Grado 3 (14%) y Grado 2 (8%).

La colitis condujo a la discontinuación permanente de YERVOY con nivolumab en el 14% y a la suspensión del tratamiento en el 4.4% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (115/115) de los pacientes con colitis. Aproximadamente el 23% de los pacientes requirieron la adición de infliximab a las dosis altas de corticosteroides. La colitis se resolvió en el 93% de los 115 pacientes. De los 20 pacientes en los que se suspendió YERVOY con nivolumab por colitis, 16 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas, y 9 tuvieron recurrencia de la colitis.

Hepatitis mediada por la respuesta inmune

YERVOY 3 mg/kg como monoterapia Se produjo hepatitis mediada por la respuesta inmune en el 4.1% (21/511) de los pacientes que recibieron YERVOY 3 mg/kg como agente único, incluidos eventos de Grado 3-5 (1.6%) y Grado 2 (2.5%). La hepatitis provocó la discontinuación permanente de YERVOY en el 0.4% de los pacientes, y la suspensión de al menos una dosis de YERVOY en ninguno de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 29% (6/21) de los pacientes con hepatitis mediada por la respuesta inmune. Ningún paciente requirió la coadministración de otro inmunosupresor con corticosteroides. La hepatitis se resolvió en el 86% de los 21 pacientes.

YERVOY 3 mg/kg con vemurafenib No se ha establecido la seguridad y la eficacia de YERVOY en combinación con vemurafenib [véase Indicaciones y Uso (1)]. En un ensayo de hallazgo de dosis, se produjeron aumentos de grado 3 en las transaminasas, con o sin aumentos concomitantes de la bilirrubina total, en 6 de 10 pacientes que recibieron YERVOY (3 mg/kg) y vemurafenib (960 mg dos veces por día o 720 mg dos veces por día) de forma concurrente.

YERVOY 1 mg/kg con 3 mg/kg nivolumab Se produjo hepatitis mediada por la respuesta inmune en el 7% (48/666) de los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab para el tratamiento del RCC o mCRC, incluidos eventos de Grado 4 (1.2%), Grado 3 (4.9%) y Grado 2 (0.4%). La hepatitis provocó la discontinuación permanente de YERVOY y nivolumab en el 3.6%, y la suspensión de YERVOY y nivolumab en el 2.6% de los pacientes.

En los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab, el uso de corticosteroides sistémicos fue uno de los criterios de diagnóstico necesarios para identificar la hepatitis mediada por la respuesta inmune. Por lo tanto, se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (48/48) de los pacientes con hepatitis mediada por la respuesta inmune. Aproximadamente el 19% de los pacientes requirió la coadministración de otro inmunosupresor con corticosteroides. La hepatitis se resolvió en el 88% de los 48 pacientes. De los 17 pacientes en los que se suspendió YERVOY o nivolumab por hepatitis, 14 recibieron tratamiento adicional después de la mejoría de los síntomas; de estos, 10 tuvieron recurrencia de la hepatitis.

YERVOY 3 mg/kg con 1 mg/kg nivolumab Se produjo hepatitis mediada por la respuesta inmune en el 15% (70/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron YERVOY 3 mg/kg con nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas Grado 4 (2.4%), Grado 3 (11%) y Grado 2 (1.8%).

La hepatitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente de YERVOY con nivolumab en el 8% y a la suspensión del tratamiento en el 3.5% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (70/70) de los pacientes con hepatitis. Aproximadamente el 9% de los pacientes con hepatitis mediada por la respuesta inmune requirieron la adición de ácido micofenólico a las dosis altas de corticosteroides.

La hepatitis se resolvió en el 91% de los 70 pacientes. De los 16 pacientes en los que se suspendió YERVOY con nivolumab por hepatitis, 14 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas, y 8 tuvieron recurrencia de la hepatitis.

Reacciones adversas dermatológicas mediadas por la respuesta inmune YERVOY puede causar erupción o dermatitis mediadas por la respuesta inmune, incluyendo dermatitis ampollosa y exfoliativa, síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (TEN), y DRESS (erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos). Los emolientes tópicos y/o corticosteroides tópicos pueden ser adecuados para tratar erupciones no exfoliativas o ampollosas leves a moderadas. Suspender o discontinuar permanentemente YERVOY según la gravedad [véase Posología/Dosis y Administración (2.2)].

YERVOY 3 mg/kg como monoterapia Se produjo erupción mediada por la respuesta inmune en el 15% (76/511) de los pacientes que recibieron YERVOY 3 mg/kg como agente único, incluidos casos de Grado 3-5 (2.5%) y Grado 2 (12%). La erupción provocó la discontinuación permanente de YERVOY en el 0.2%, y la suspensión de al menos una dosis de YERVOY en el 1.4% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 43% (33/76) de los pacientes con erupción mediada por la respuesta inmune. La erupción se resolvió en el 71% de los 76 pacientes.

De los 7 pacientes en los que se suspendió YERVOY por erupción, 3 recibieron tratamiento adicional después de la mejoría de los síntomas; de estos, uno tuvo recurrencia de la erupción.

YERVOY 1 mg/kg con 3 mg/kg nivolumab Se produjo erupción mediada por la respuesta inmune en el 16% (108/666) de los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab para el tratamiento del RCC o mCRC, incluidos eventos de Grado 3 (3.5%) y Grado 2 (4.2%). La erupción provocó la discontinuación permanente de YERVOY y nivolumab en el 0.5% de los pacientes, y la suspensión de YERVOY y nivolumab en el 2.0% de los pacientes.

En los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab, el uso de corticosteroides sistémicos fue uno de los criterios de diagnóstico necesarios para identificar la erupción mediada por la respuesta inmune. Por lo tanto, se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (108/108) de los pacientes. La erupción se resolvió en el 75% de 108 pacientes. De los 13 pacientes en los que se suspendió YERVOY o nivolumab por erupción, 11 recibieron tratamiento adicional después de la mejoría de los síntomas; de estos, 5 tuvieron recurrencia de la erupción.

YERVOY 3 mg/kg con 1 mg/kg nivolumab Se produjo erupción cutánea mediada por la respuesta inmune en el 28% (127/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron YERVOY 3 mg/kg con nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas Grado 3 (4.8%) y Grado 2 (10%). La erupción cutánea mediada por la respuesta inmune provocó la discontinuación permanente de YERVOY con nivolumab en el 0.4% y la suspensión del tratamiento en el 3.9% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (127/127) de los pacientes con erupción mediada por la respuesta inmune. La erupción se resolvió en el 84% de los 127 pacientes. De los 18 pacientes en los que se suspendió YERVOY con nivolumab por erupción, 15 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas, y 8 tuvieron recurrencia de la erupción.

Endocrinopatías mediadas por la respuesta inmune

YERVOY 3 mg/kg como monoterapia Se produjeron endocrinopatías mediadas por la respuesta inmune de Grado 2-5 en el 4% (21/511) de lospacientes que recibieron YERVOY 3 mg/kg como agente único.

Se produjeron endocrinopatías de graves a potencialmente mortales (Grado 3-4) en 9 pacientes (1.8%). Estos 9 pacientes tuvieron hipopituitarismo, y algunos pacientes tuvieron endocrinopatías concomitantes adicionales, como insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo e hipotiroidismo. Seis de los 9 pacientes fueron hospitalizados por endocrinopatías graves.

Se produjo endocrinopatía moderada (Grado 2) en 12 pacientes (2.3%), incluyendo hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipopituitarismo, hipertiroidismo y síndrome de Cushing.

De los 21 pacientes con endocrinopatía de moderada a potencialmente mortal, 17 requirieron terapia de reemplazo hormonal a largo plazo, incluidas hormonas suprarrenales (n=10) y hormonas tiroideas (n=13).

YERVOY 1 mg/kg con 3 mg/kg nivolumab

Hipofisitis:

YERVOY puede causar hipofisitis mediada por la respuesta inmune. La hipofisitis puede presentarse con síntomas agudos asociados con efecto de masa, como cefalea, fotofobia o recortes del campo visual. La hipofisitis puede causar hipopituitarismo. Iniciar reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado. Suspender o discontinuar permanentemente YERVOY según la gravedad [véase Posología/Dosis y Administración (2.2)].

Se produjo hipofisitis en el 4.4% (29/666) de los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab para el tratamiento del RCC o mCRC, incluidos eventos de Grado 4 (0.3%), Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (0.9%). La hipofisitis provocó la discontinuación permanente de YERVOY y nivolumab en el 1.2%, y la suspensión de YERVOY con nivolumab en el 2.1% de los pacientes. Aproximadamente el 72% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 72% (21/29) de los pacientes con hipofisitis mediada por la respuesta inmune. La hipofisitis se resolvió en el 59% de los 29 pacientes. De los 14 pacientes en los que se suspendió YERVOY o nivolumab por hipofisitis, 11 recibieron tratamiento adicional después de la mejoría de los síntomas; de estos, 2 tuvieron recurrencia de la hipofisitis.

Insuficiencia suprarrenal: Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 7% (48/666) de los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab para el tratamiento del RCC o mCRC, incluidos eventos de Grado 4 (0.3%), Grado 3 (2.5%) y Grado 2 (4.1%). La insuficiencia suprarrenal provocó la discontinuación permanente de YERVOY con nivolumab en el 1.2%, y la suspensión de YERVOY con nivolumab en el 2.1% de los pacientes. Aproximadamente el 94% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 94% (45/48) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 29% de los 48 pacientes. De los 14 pacientes en los que se suspendió YERVOY o nivolumab por insuficiencia suprarrenal, 11 recibieron tratamiento adicional después de la mejoría de los síntomas; de estos, 2 tuvieron recurrencia de la insuficiencia suprarrenal.

Hipertiroidismo: Se produjo hipertiroidismo en el 12% (80/666) de los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab para el tratamiento del RCC o mCRC, incluidos eventos de Grado 3 (0.6%) y Grado 2 (4.5%). Ningún paciente discontinuó el tratamiento con YERVOY por hipertiroidismo. El hipertiroidismo provocó la suspensión de YERVOY con nivolumab en el 2.3% de los pacientes. Aproximadamente el 19% recibió un inhibidor de la síntesis tiroidea. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 20% (16/80) de los pacientes con hipertiroidismo. El hipertiroidismo se resolvió en el 85% de los 80 pacientes. De los 15 pacientes en los que se suspendió YERVOY o nivolumab por hipertiroidismo, 11 recibieron tratamiento adicional después de la mejoría de los síntomas; de estos, 3 tuvieron recurrencia del hipertiroidismo.

Hipotiroidismo: Se produjo hipotiroidismo en el 18% (122/666) de los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab para el tratamiento del RCC o mCRC, incluidos eventos de Grado 3

(0.6%) y Grado 2 (11%). El hipotiroidismo provocó la discontinuación permanente de YERVOY con nivolumab en el 0.2%, y la suspensión de YERVOY con nivolumab en el 1.4% de los pacientes. Aproximadamente el 82% recibió reemplazo de hormona tiroidea. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 7% (9/122) de los pacientes con hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en el 27% de los 122 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió YERVOY o nivolumab por hipotiroidismo, 5 recibieron tratamiento adicional después de la mejoría de los síntomas; de estos, un paciente tuvo recurrencia del hipotiroidismo.

Tiroiditis: Se produjo tiroiditis en el 2.7% (22/666) de los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab para el tratamiento del RCC o mCRC, incluidos eventos de Grado 3 (4.5%) y Grado 2 (2.2%). La tiroiditis provocó la discontinuación permanente de YERVOY con nivolumab en el 0.2%, y la suspensión de YERVOY con nivolumab en el 0.8% de los pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 18% (4/22) de los pacientes con tiroiditis. La tiroiditis se resolvió en el 64% de los 22 pacientes. De los 5 pacientes en los que se suspendió YERVOY o nivolumab por tiroiditis, 5 recibieron tratamiento adicional después de la mejoría de los síntomas; de estos, ningún paciente tuvo recurrencia de la tiroiditis.

Diabetes mellitus Tipo 1: Se produjo diabetes en el 2.7% (15/666) de los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab para el tratamiento del RCC o mCRC, incluidos eventos de Grado 4 (0.6%), Grado 3 (0.3%) y Grado 2 (0.9%). La diabetes provocó la discontinuación permanente de YERVOY con nivolumab en el 0.5%, y la suspensión de YERVOY con nivolumab en el 0.5% de los pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 7% (1/15) de los pacientes con diabetes. La diabetes se resolvió en el 27% de los 15 pacientes. De los 3 pacientes en los que se suspendió YERVOY o nivolumab por diabetes, 2 recibieron tratamiento adicional después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia de la diabetes.

YERVOY 3 mg/kg con 1 mg/kg nivolumab Hipofisitis:

Se produjo hipofisitis en el 9% (42/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron YERVOY 3 mg/kg con nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (6%). La hipofisitis condujo a la discontinuación permanente de YERVOY con nivolumab en el 0.9% y a la suspensión del tratamiento en el 4.2% de los pacientes.

Aproximadamente el 86% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 88% (37/42) de los pacientes con hipofisitis. La hipofisitis se resolvió en el 38% de los 42 pacientes. De los 19 pacientes en los que se suspendió YERVOY con nivolumab por hipofisitis, 9 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas, y 1 tuvo recurrencia de la hipofisitis.

Insuficiencia suprarrenal:

Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 8% (35/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron YERVOY 3 mg/kg con nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas Grado 4 (0.2%), Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (4.2%). La insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de YERVOY con nivolumab en el 0.4% de pacientes y a la suspensión del tratamiento en el 2.0% de los pacientes.

Aproximadamente el 71% (25/35) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 37% de los 35 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió YERVOY con nivolumab por insuficiencia suprarrenal, 7 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas, y todos requirieron terapia de reemplazo hormonal para su insuficiencia suprarrenal en curso.

Hipotiroidismo: Se produjo hipotiroidismo en el 20% (91/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron YERVOY 3 mg/kg con nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas Grado 3 (0.4%) y Grado 2 (11%). El hipotiroidismo condujo a la discontinuación permanente de YERVOY con nivolumab en el 0.9% de los pacientes y a la suspensión del tratamiento en el 0.9% de los pacientes.

Aproximadamente el 89% de los pacientes con hipotiroidismo recibieron levotiroxina. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 2.2% (2/91) de los pacientes con hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en el 41% de los 91 pacientes. De los 4 pacientes en los que se suspendió YERVOY con nivolumab por hipotiroidismo, 2 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas, y ninguno tuvo recurrencia del hipotiroidismo.

Hipertiroidismo: Se produjo hipertiroidismo en el 9% (42/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron YERVOY 3 mg/kg con nivolumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas Grado 3 (0.9%) y Grado 2 (4.2%). El hipertiroidismo no provocó la discontinuación permanente de YERVOY con nivolumab en ningún paciente, y provocó la suspensión del tratamiento en el 2.4% de los pacientes.

Aproximadamente el 26% de los pacientes con hipertiroidismo recibió metimazol y el 21% recibió carbimazol. Se requirieron corticosteroides sistémicos en 17% (7/42) de los pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en el 91% de los 42 pacientes. De los 11 pacientes en los que se suspendió YERVOY con nivolumab por hipertiroidismo, 8 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas, y 1 tuvo recurrencia del hipertiroidismo.

Neumonitis mediada por la respuesta inmune

YERVOY 1 mg/kg con 3 mg/kg nivolumab Se produjo neumonitis mediada por la respuesta inmune en el 3.9% (26/666) de los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab para el tratamiento del RCC o mCRC, incluidos casos de Grado 3 (1.4%) y Grado 2 (2.6%). La neumonitis provocó la discontinuación permanente de YERVOY y nivolumab en el 1.8%, y la suspensión de YERVOY y nivolumab en el 1.5% de los pacientes.

En los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab, el uso de corticosteroides sistémicos fue uno de los criterios de diagnóstico necesarios para identificar la neumonitis mediada por la respuesta inmune. Por lo tanto, se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (26/26) de los pacientes con neumonitis mediada por la respuesta inmune. Aproximadamente el 8% requirió la coadministración de otro inmunosupresor con corticosteroides. La neumonitis se resolvió en el 92% de los 26 pacientes. De los 10 pacientes en los que se suspendió YERVOY o nivolumab por neumonitis, 10 recibieron tratamiento adicional después de la mejoría de los síntomas; de estos, 4 tuvieron recurrencia de la neumonitis.

En el NSCLC, se produjo neumonitis mediada por la respuesta inmune en el 9% (50/576) de los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg cada 6 semanas con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas, incluyendo neumonitis mediada por la respuesta inmune de Grado 4 (0.5%), Grado 3 (3.5%) y Grado 2 (4.0%). Cuatro pacientes (0.7%) fallecieron debido a neumonitis. La mediana de la duración fue de 1.5 meses (rango: 5 días a más de 25 meses).

La neumonitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente de YERVOY con nivolumab en el 5% de los pacientes, y a la suspensión de YERVOY con nivolumab en el 3.6% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% de los pacientes con neumonitis, a lo cual le siguió una disminución gradual de los corticosteroides. La neumonitis se resolvió en el 72% de los pacientes. Aproximadamente el 13% (2/16) de los pacientes tuvieron recurrencia de la neumonitis después de reiniciar YERVOY con nivolumab.

YERVOY 3 mg/kg con 1 mg/kg nivolumab Se produjo neumonitis mediada por la respuesta inmune en el 7% (31/456) de los pacientes que recibieron YERVOY 3 mg/kg con nivolumab para el tratamiento del HCC o melanoma, incluyendo reacciones adversas Grado 4 (0.2%), Grado 3 (2.0%) y Grado 2 (4.4%). La neumonitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente o a la suspensión del tratamiento en el 2.9% y 3.9% de los pacientes, respectivamente.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% de los pacientes con neumonitis. La neumonitis se resolvió en el 94% de los pacientes. De los 13 pacientes en los que se suspendió YERVOY o nivolumab por neumonitis, 13 recibieron tratamiento adicional después de la mejoría de los síntomas, y 4 tuvieron recurrencia de la neumonitis.

Nefritis con disfunción renal mediadas por la respuesta inmune

YERVOY 1 mg/kg con 3 mg/kg nivolumab Se produjo nefritis con disfunción renal mediada por la respuesta inmune en el 4.1% (27/666) de los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab para el tratamiento del RCC o mCRC, incluidos eventos de Grado 4 (0.6%), Grado 3 (1.1%) y Grado 2 (2.2%). La nefritis con disfunción renal provocó la discontinuación permanente de YERVOY y nivolumab en el 1.2%, y la suspensión de nivolumab y YERVOY en el 1.8% de los pacientes.

En los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab, el uso de corticosteroides sistémicos fue uno de los criterios de diagnóstico necesarios para identificar la nefritis con disfunción renal mediada por la respuesta inmune. Por lo tanto, se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (27/27) de los pacientes con nefritis con disfunción renal mediada por la respuesta inmune. La nefritis con disfunción renal se resolvió en el 67% de los 27 pacientes. De los 12 pacientes en los que se suspendió YERVOY o nivolumab por nefritis, 10 recibieron tratamiento adicional después de la mejoría de los síntomas; de estos, 4 tuvieron recurrencia de la nefritis.

Otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune En los ensayos clínicos de YERVOY administrado como monoterapia o en combinación con nivolumab, las siguientes reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune clínicamente significativas, algunas con desenlace mortal, ocurrieron en <1% de los pacientes, a menos que se especifique lo contrario, tal como se muestra a continuación:

Sistema nervioso: Neuropatía autoinmune (2%), meningitis, encefalitis, mielitis y desmielinización, síndrome miasténico / miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré, paresia nerviosa, disfunción motora Cardiovasculares: Angiopatía, miocarditis, pericarditis, arteritis temporal, vasculitis Oculares: Blefaritis, epiescleritis, iritis, miositis orbitaria, escleritis, uveítis. Algunos casos pueden asociarse con desprendimiento de retina. En el caso de que la uveítis ocurriera junto con otras reacciones adversas mediada por la respuesta inmune, considere un síndrome tipo Vogt-Koyanagi-Harada, que se ha observado en pacientes que reciben YERVOY y pueden requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida permanente de la visión.

Gastrointestinales: Duodenitis, gastritis, pancreatitis (1.3%) Musculoesqueléticas y del tejido conectivo: Artritis, miositis, polimialgia reumática, polimiositis, rabdomiólisis Otras (hematológicas/inmunes): Anemia aplásica, conjuntivitis, citopenias (2.5%), eosinofilia (2.1%), eritema multiforme, linfadenitis necrotizante histiocítica (linfadenitis de Kikuchi), vasculitis por hipersensibilidad, meningitis, hipoacusia neurosensorial, psoriasis, sarcoidosis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y rechazo de trasplante de órgano sólido.

Reacciones Relacionadas con la Infusión Se pueden producir reacciones graves a la infusión con YERVOY. Discontinuar YERVOY en pacientes con reacciones a la infusión graves o potencialmente mortales. Interrumpir o reducir la velocidad de infusión en pacientes con reacciones a la infusión leves o moderadas [véase Posología/Dosis y Administración (2.2)]. Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 0.6% (3/511) de los pacientes que recibieron YERVOY 3 mg/kg como agente único para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico. Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 5% (33/666) de los pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab para el tratamiento del RCC o CRC. Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 8% (4/49) de los pacientes que recibieron YERVOY 3 mg/kg con nivolumab para el tratamiento del HCC. Las reacciones adversas relacionadas con la infusión se produjeron en el 12% (37/300) de los pacientes con mesotelioma pleural maligno que recibieron YERVOY 1 mg/kg cada 6 semanas con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas.

Complicaciones del Trasplante Alogénico de Células Madre Hematopoyéticas después de YERVOY Se puede producir enfermedad de injerto versus huésped (GVHD) grave o mortal en pacientes que reciben YERVOY antes o después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT). Estas complicaciones pueden ocurrir a pesar de la terapia intermedia entre el anticuerpo bloqueador del receptor CTLA-4 y el HSCT alogénico.

Seguir de cerca a los pacientes en busca de evidencia de GVHD e intervenir rápidamente [véase Reacciones Adversas (6.2)]. Considerar el beneficio en función de los riesgos del tratamiento con YERVOY después de un HSCT alogénico.

Toxicidad Embriofetal En función de su mecanismo de acción y de los datos obtenidos en estudios en animales, YERVOY puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, la administración de ipilimumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto causó una mayor incidencia de abortos, mortinatos, partos prematuros (con un correspondiente menor peso al nacer), y mayor incidencia de mortalidad infantil de manera relacionada con la dosis. Es probable que los efectos de ipilimumab sean mayores durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo.

Advertir a las mujeres embarazadas sobre el potencial riesgo para el feto. Aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con YERVOY y durante 3 meses después de la última dosis [véase Uso en Poblaciones Específicas].

Riesgos asociados a la administración combinada con nivolumab YERVOY está indicado para usar en combinación con nivolumab en pacientes con RCC avanzado, MSI- H o dMMR mCRC, HCC y NSCLC. Remítase a la Información de Prescripción completa para nivolumab a fin de obtener información adicional sobre riesgos que se aplica al uso combinado.

Nuevas reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en otras secciones del prospecto.

• Reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune graves y mortales [véase Advertencias y Precauciones].

• Reacciones relacionadas con la infusión [véase Advertencias y Precauciones].

Experiencia en estudios clínicos Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diferentes, los índices de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse en forma directa con los índices de los estudios clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar los índices observados en la práctica clínica.

Los datos que se describen en la sección Advertencias y Precauciones reflejan la exposición a YERVOY 3 mg/kg como monoterapia (o en combinación con una vacuna peptídica gp100 experimental) en 511 pacientes del estudio MDX010-20; YERVOY 1 mg/kg administrado en combinación con nivolumab 3 mg/kg en 1362 pacientes de los estudios CHECKMATE-214, CHECKMATE-142, CHECKMATE- 227 y en el CHECKMATE-743; YERVOY 3 mg/kg administrado con nivolumab 1 mg/kg en 456 pacientes enrolados en el CHECKMATE-067, el CHECKMATE-040 y otro ensayo aleatorizado; y YERVOY 1 mg/kg administrado en combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino en el CHECKMATE-9LA.

Melanoma no resecable o metastásico La seguridad de YERVOY se evaluó en 643 pacientes con melanoma no resecable o metastásico previamente tratados en el estudio MDX010-20. El estudio MDX010-20 excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune activa o a los que recibieron inmunosupresión sistémica para el trasplante de órganos. Los pacientes recibieron YERVOY 3 mg/kg por 4 dosis administradas por infusión intravenosa como agente único (n=131), YERVOY con una vacuna peptídica gp100 experimental (n=380) o una vacuna peptídica gp100 como agente único (n=132). Los pacientes del ensayo recibieron una mediana de 4 dosis (rango: 1 a 4 dosis).

Las características de la población de estudio fueron las siguientes: mediana de edad 57 años (rango: 19 a 90), 59% varones, 94% de raza blanca, y estado funcional ECOG basal 0 (56%).

Se discontinuó la administración de YERVOY a causa de las reacciones adversas en el 10% de los pacientes. La Tabla 4 incluye presenta reacciones adversas observadas en el estudio MDX010-20.

Melanoma no resecable o metastásico: En combinación con nivolumab La seguridad de YERVOY, administrado con nivolumab o como monoterapia, fue evaluada en el CHECKMATE-067, un ensayo aleatorizado (1:1:1), doble ciego, en 937 pacientes con melanoma no resecable o metastásico no tratado anteriormente. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune, una afección médica que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (más de 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otra medicación inmunosupresora dentro de los 14 días del inicio de la terapia del estudio, un resultado positivo en la prueba de hepatitis B o C, o antecedentes de VIH.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir: • YERVOY 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 90 minutos con nivolumab 1 mg/kg por infusión intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis seguido de nivolumab como monoterapia en una dosis de 3 mg/kg por infusión intravenosa cada 2 semanas (brazo de YERVOY y nivolumab; n = 313), o • Nivolumab 3 mg/kg por infusión intravenosa cada 2 semanas (brazo de nivolumab; n = 313), o • YERVOY 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas por hasta 4 dosis (brazo de YERVOY; n = 311).

La mediana de la duración de la exposición a nivolumab fue de 2.8 meses (rango: 1 día a 36.4 meses) para el brazo de YERVOY y nivolumab. En el brazo de YERVOY y nivolumab, el 39% estuvo expuesto a nivolumab durante ≥6 meses y el 30% durante >1 año.

En pacientes tratados con YERVOY y nivolumab se produjeron reacciones adversas serias (74%), reacciones adversas que condujeron a la discontinuación permanente (47%) o retrasos en la dosificación (58%), y reacciones adversas Grado 3 o 4 (72%).

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥10%) en el brazo de YERVOY y nivolumab fueron diarrea (13%), colitis (10%) y pirexia (10%). Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación de ambos fármacos en el brazo de YERVOY y nivolumab fueron colitis (10%), diarrea (8%), aumento de ALT (4.8%), aumento de AST (4.5%) y neumonitis (1.9%).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) en el brazo de YERVOY y nivolumab fueron fatiga, diarrea, erupción cutánea, náuseas, pirexia, prurito, dolor musculoesquelético, vómitos, disminución del apetito, tos, cefalea, disnea, infección del tracto respiratorio superior, artralgia, y aumento de transaminasas.

Las Tablas 5 y 6 resumen la incidencia de reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-067.

Reacciones adversas clínicamente importantes en <10% de los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab: • Trastornos gastrointestinales: estomatitis, perforación intestinal • Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: vitíligo • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, síndrome de Sjögren, espondiloartropatía, miositis (incluida polimiositis) • Trastornos del sistema nervioso: neuritis, parálisis del nervio peroneo

Tratamiento adyuvante del melanoma La seguridad de YERVOY se evaluó en el estudio E1609, un ensayo abierto, multicéntrico y aleatorizado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma cutáneo con ganglios linfáticos positivos completamente resecado. Los pacientes recibieron YERVOY 3 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas durante 4 dosis seguidas de 3 mg/kg cada 12 semanas hasta un máximo de 4 dosis adicionales, o interferón- α2b en dosis altas (HDI).

Entre los pacientes que recibieron YERVOY, el 55% estuvo expuesto durante 6 meses o más, y el 42% estuvo expuesto durante más de 1 año.

Se produjeron reacciones adversas mortales en el 1.4% de los pacientes que recibieron YERVOY, incluidas perforación gástrica (0.2%) y paro cardíaco (0.2%). Se produjo la interrupción permanente de YERVOY debido a una reacción adversa en el 35% de los pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20%) en el brazo de YERVOY fueron fatiga, diarrea, erupción cutánea, prurito, náuseas y dolor de cabeza. La Tabla 7 resume las reacciones adversas en el estudio E1609.

Otra experiencia clínica En los estudios clínicos en los que los pacientes recibieron YERVOY como monoterapia en dosis que oscilaron entre 0.3 a 10 mg/kg, también se informaron las siguientes reacciones adversas (incidencia menor del 1%, a menos que se especifique lo contrario): urticaria (2%), úlcera del intestino grueso, esofagitis, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal y reacción a la infusión.

Carcinoma de células renales avanzado: En combinación con nivolumab La seguridad de YERVOY en combinación con nivolumab se evaluó en 1082 pacientes con RCC avanzado no tratado previamente en el CHECKMATE-214. Los pacientes recibieron YERVOY 1 mg/kg con nivolumab 3 mg/kg intravenosamente cada 3 semanas por 4 dosis, seguido de nivolumab como monoterapia en una dosis de 3 mg/kg cada 2 semanas (n=547) o sunitinib 50 mg administrados por vía oral una vez al día durante las primeras 4 semanas de cada ciclo de 6 semanas (n=535). La mediana de la duración del tratamiento fue de 7.9 meses (rango: 1 día a 21.4+ meses) en el brazo de YERVOY y nivolumab. En este ensayo, el 57% de los pacientes del brazo de YERVOY y nivolumab estuvieron expuestos al tratamiento durante más de 6 meses, y el 38% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante más de 1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 59% de los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab. Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes tratados con YERVOY y nivolumab fueron diarrea, pirexia, neumonía, neumonitis, hipofisitis, lesión renal aguda, disnea, insuficiencia suprarrenal y colitis.

En pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab, el tratamiento del estudio se discontinuó por reacciones adversas en el 31% y se retrasó por reacciones adversas en el 54%.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) en el brazo de YERVOY y nivolumab fueron fatiga, erupción, diarrea, dolor musculoesquelético, prurito, náuseas, tos, fiebre, artralgia, vómitos, disnea y disminución del apetito. La Tabla 8 resume las reacciones adversas que ocurrieron en el CHECKMATE-214.

La Tabla 9 resume las anormalidades de laboratorio que ocurrieron en el CHECKMATE- 214.

Además, entre los pacientes con TSH inferior o igual al límite superior del rango normal (LSN) en condición basal, una menor proporción de pacientes experimentó una elevación de TSH emergente del tratamiento mayor que el LSN en el grupo de YERVOY con nivolumab en comparación con el grupo de sunitinib (31% y 61%, respectivamente).

Cáncer colorrectal metastásico MSI-H o dMMR: En combinación con nivolumab La seguridad de YERVOY con nivolumab se evaluó en 119 pacientes con mCRC MSI-H o dMMR previamente tratados en una cohorte de brazo único del CHECKMATE-142. Todos los pacientes habían recibido quimioterapia previa basada en fluorouracilo para la enfermedad metastásica; el 69% había recibido tratamiento previo con una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, y el 29% había recibido un anticuerpo anti- EGFR. Los pacientes recibieron YERVOY 1 mg/kg y nivolumab 3 mg/kg el Día 1 de cada ciclo de 21 días por 4 dosis, y luego nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. La mediana de la duración de la exposición a YERVOY fue de 2.1 meses.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 47% de los pacientes tratados con YERVOY y nivolumab. Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en ≥ 2% de los pacientes fueron colitis/diarrea, eventos hepáticos, dolor abdominal, lesión renal aguda, pirexia y deshidratación.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) de la cohorte de YERVOY y nivolumab fueron fatiga, diarrea, pirexia, dolor musculoesquelético, dolor abdominal, prurito, náuseas, erupción, disminución del apetito y vómitos. La Tabla 10 resume las reacciones adversas que ocurrieron en el CHECKMATE-142.

Otras reacciones adversas clínicamente importantes reportadas en menos del 10% de los pacientes que recibieron YERVOY en el CHECKMATE-142 fueron encefalitis (0.8%), miositis necrotizante (0.8%) y uveítis (0.8%). La Tabla 11 resume las anormalidades de laboratorio que ocurrieron en el CHECKMATE- 142.

Carcinoma hepatocelular: En combinación con nivolumab La seguridad de YERVOY 3 mg/kg en combinación con nivolumab 1 mg/kg se evaluó en un subgrupo que comprendía a 49 pacientes con HCC y cirrosis Child-Pugh Clase A quienes progresaron o fueron intolerantes a sorafenib enrolados en la cohorte 4 de CHECKMATE- 040. YERVOY y nivolumab se administraron cada 3 semanas por 4 dosis, seguidos de nivolumab 240 mg como monoterapia cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Durante el período de combinación de YERVOY y nivolumab, 33 de 49 (67%) pacientes recibieron las 4 dosis planificadas de YERVOY y nivolumab. Durante todo el período de tratamiento, la mediana de la duración de exposición a YERVOY fue de 2.1 meses (rango: de 0 a 4.5 meses) y a nivolumab fue de 5.1 meses (rango: de 0 a 35+ meses). El 47% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >6 meses, y el 35% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >1 año. Se produjeron reacciones adversas serias en el 59% de los pacientes. El tratamiento fue discontinuado en el 29% de los pacientes y demorado en el 65% de los pacientes por una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias reportadas en ≥ 4% de los pacientes fueron pirexia, diarrea, anemia, aumento de AST, insuficiencia suprarrenal, ascitis, hemorragia de várices esofágicas, hiponatremia, aumento de bilirrubina en sangre y neumonitis.

La Tabla 12 resume las reacciones adversas, y la Tabla 13 resume las anormalidades de laboratorio de YERVOY en combinación con nivolumab en el CHECKMATE-040.

Las reacciones adversas clínicamente importantes reportadas en <10% de los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab fueron hiperglucemia (8%), colitis (4%) y aumento de creatina fosfoquinasa en sangre (2%).

En los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab, se produjo rebrote virológico en 4 de 28 (14%) pacientes y en 2 de 4 (50%) pacientes con infección activa por VHB o VHC en condición basal, respectivamente. El rebrote virológico del VHB se definió como un aumento de al menos 1 log en el ADN del VHB para aquellos pacientes con ADN del VHB detectable en condición basal. El rebrote virológico del VHC se definió como un aumento de 1 log en el ARN del VHC desde la condición basal.

Tratamiento de primera línea del NSCLC metastásico: En combinación con nivolumab La seguridad de YERVOY en combinación con nivolumab se evaluó en el CHECKMATE- 227, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, multicohorte, de diseño abierto, en pacientes con NSCLC metastásico o recurrente no tratado previamente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK. El ensayo excluyó a pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, meningitis carcinomatosa, enfermedad autoinmune activa o afecciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica. Los pacientes recibieron YERVOY 1 mg/kg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas y nivolumab 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas o quimioterapia con doblete de platino cada 3 semanas por 4 ciclos. La mediana de la duración de la terapia en pacientes tratados con YERVOY y nivolumab fue de 4.2 meses (rango: de 1 día a 25.5 meses): el 39% de los pacientes recibieron

YERVOY y nivolumab durante más de 6 meses, y el 23% de los pacientes recibieron YERVOY y nivolumab durante más de 1 año. Las características de la población fueron las siguientes: mediana de edad 64 años (rango: de 26 a 87); el 48% tenían ≥65 años de edad, el 76% eran de raza blanca, y el 67% eran de sexo masculino. El estado funcional ECOG en condición basal era 0 (35%) o 1 (65%), el 85% eran exfumadores o fumadores actuales, el 11% tenían metástasis cerebrales, el 28% tenían histología escamosa, y el 72% tenían histología no escamosa.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 58% de los pacientes. YERVOY y nivolumab fueron discontinuados por reacciones adversas en el 24% de los pacientes, y el 53% tuvieron al menos una dosis suspendida por una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron neumonía, diarrea/colitis, neumonitis, hepatitis, embolia pulmonar, insuficiencia suprarrenal e hipofisitis. Se produjeron reacciones adversas mortales en el 1.7% de los pacientes; estas incluyeron eventos de neumonitis (4 pacientes), miocarditis, lesión renal aguda, shock, hiperglucemia, falla orgánica multisistémica e insuficiencia renal. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, erupción cutánea, disminución del apetito, dolor musculoesquelético, diarrea/colitis, disnea, tos, hepatitis, náuseas y prurito.

Las Tablas 14 y 15 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, ocurridas en el estudio CHECKMATE-227.

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en el estudio CHECKMATE-227 fueron: Piel y tejido subcutáneo: urticaria, alopecia, eritema multiforme, vitíligo Gastrointestinales: estomatitis, pancreatitis, gastritis Musculoesqueléticas y del tejido conectivo: artritis, polimialgia reumática, rabdomiólisis Sistema nervioso: neuropatía periférica, encefalitis autoinmune Sangre y sistema linfático: eosinofilia Trastornos oculares: visión borrosa, uveítis Cardíacas: fibrilación auricular, miocarditis

Tratamiento de primera línea del NSCLC metastásico o recurrente: En combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino La seguridad de YERVOY en combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino fue evaluada en el estudio CHECKMATE-9LA. Los pacientes recibieron YERVOY 1 mg/kg administrado cada 6 semanas en combinación con nivolumab 360 mg administrado cada 3 semanas y quimioterapia con doblete de platino administrada cada 3 semanas por 2 ciclos; o quimioterapia con doblete de platino administrada cada 3 semanas por 4 ciclos.

La mediana de la duración de la terapia en el brazo de YERVOY en combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino fue de 6 meses (rango: de 1 día a 19 meses): el 50% de los pacientes recibieron YERVOY y nivolumab durante >6 meses, y el 13% de los pacientes recibieron YERVOY y nivolumab durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 57% de los pacientes tratados con YERVOY en combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino. Las reacciones adversas serias más frecuentes (>2%) fueron neumonía, diarrea, neutropenia febril, anemia, lesión renal aguda, dolor musculoesquelético, disnea, neumonitis, e insuficiencia respiratoria. Se produjeron reacciones adversas mortales en 7 (2%) pacientes, que incluyeron toxicidad hepática, insuficiencia renal aguda, septicemia, neumonitis, diarrea con hipopotasemia, y hemoptisis masiva en el contexto de trombocitopenia.

La terapia del estudio con YERVOY en combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino se discontinuó permanentemente por reacciones adversas en el 24% de los pacientes, y el 56% tuvo al menos una suspensión del tratamiento por una reacción adversa. Las reacciones adversas más comunes (>20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, náuseas, diarrea, erupción cutánea, disminución del apetito, constipación y prurito.

Las Tablas 16 y 17 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, en el estudio CHECKMATE-9LA.

Tratamiento de primera línea del mesotelioma pleural maligno irresecable: En combinación con nivolumab La seguridad de YERVOY en combinación con nivolumab fue evaluada en el CHECKMATE- 743, un ensayo aleatorizado, de etiqueta abierta, en pacientes con mesotelioma pleural maligno irresecable no tratado previamente. Los pacientes recibieron YERVOY 1 mg/kg durante 30 minutos en infusión intravenosa cada 6 semanas y nivolumab 3 mg/kg durante 30 minutos en infusión intravenosa cada 2 semanas durante un lapso de hasta 2 años; o quimioterapia con doblete de platino por hasta 6 ciclos. La mediana de duración del tratamiento en los pacientes tratados con YERVOY y nivolumab fue de 5.6 meses (rango: 0 a 26.2 meses); el 48% de los pacientes recibieron YERVOY y nivolumab durante >6 meses, y el 24% de los pacientes recibieron YERVOY y nivolumab durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 54% de los pacientes que fueron tratados con YERVOY en combinación con nivolumab. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron neumonía, pirexia, diarrea, neumonitis, derrame pleural, disnea, lesión renal aguda, reacciones relacionadas con la infusión, dolor musculoesquelético y embolia pulmonar. Se produjeron reacciones adversas fatales en 4 (1.3%) pacientes, que incluyeron neumonitis, insuficiencia cardíaca aguda, sepsis y encefalitis.

Tanto YERVOY como nivolumab se discontinuaron permanentemente debido a reacciones adversas en el 23% de los pacientes, y el 52% tuvo al menos una dosis suspendida debido a una reacción adversa. Un 4.7% adicional de los pacientes discontinuaron permanentemente solo YERVOY debido a reacciones adversas.

Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, erupción dérmica, diarrea, disnea, náuseas, disminución del apetito, tos y prurito.

Las Tablas 18 y 19 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-743.

Tratamiento de primera línea del ESCC irresecable avanzado o metastásico: En combinación con nivolumab La seguridad de YERVOY en combinación con nivolumab se evaluó en el CHECKMATE- 648, un ensayo aleatorizado, con control activo, multicéntrico, abierto, en pacientes con

ESCC irresecable avanzado, recurrente o metastásico, sin tratamiento previo. Los pacientes recibieron uno de los siguientes tratamientos: • YERVOY 1 mg/kg cada 6 semanas en combinación con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas. • 5-FU (fluorouracilo) 800 mg/m2/día por vía intravenosa los días 1 a 5 (durante 5 días) y cisplatino 80 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 (de un ciclo de 4 semanas).

Entre los pacientes que recibieron YERVOY y nivolumab, la mediana de duración de tratamiento fue de 2.8 meses (rango: 0 a 24 meses).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 69% de los pacientes que recibieron YERVOY en combinación con nivolumab.

Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en ≥2% de los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab fueron neumonía (10%), pirexia (4.3%), neumonitis (4.0%), neumonía por aspiración (3.7%), disfagia (3.7%), función hepática anormal (2.8%), disminución del apetito (2.8%), insuficiencia suprarrenal (2.5%) y deshidratación (2.5%).

Se produjeron reacciones adversas mortales en 5 (1.6%) pacientes que recibieron YERVOY en combinación con nivolumab; estas incluyeron neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, embolia pulmonar y síndrome de distrés respiratorio agudo.

YERVOY y/o nivolumab se discontinuaron en el 23% de los pacientes y se retrasaron en el 46% de los pacientes debido a una reacción adversa.

Las reacciones adversas más comunes informadas en ≥20% de los pacientes tratados con YERVOY en combinación con nivolumab fueron erupción cutánea, fatiga, pirexia, náuseas, diarrea y constipación.

Las Tablas 20 y 21 resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-648.

Experiencia posterior a la comercialización del producto Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso de YERVOY posterior a su aprobación. Dado que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos de la sangre y el sistema linfático: linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) Trastornos del sistema inmune: enfermedad de injerto versus huésped, rechazo de trasplante de órgano sólido Trastornos dérmicos y del tejido subcutáneo: Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Embarazo

Resumen del riesgo Sobre la base de los datos obtenidos en estudios en animales y su mecanismo de acción, YERVOY puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [véase Farmacología Clínica]. No hay suficientes datos en humanos sobre la exposición a YERVOY en mujeres embarazadas. En los estudios de reproducción animal, la administración de ipilimumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto causó mayores incidencias de abortos, mortinatos, partos prematuros (con un correspondiente menor peso al nacer), y mayor incidencia de mortalidad infantil de manera relacionada con la dosis (véase Datos). Es probable que los efectos de ipilimumab sean mayores durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo. Se sabe que la IgG1 humana atraviesa la barrera placentaria, e ipilimumab es una IgG1; por lo tanto, ipilimumab tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. Advertir a las mujeres embarazadas sobre el potencial riesgo para el feto.

En la población general de Estados Unidos, el riesgo de referencia estimado de defectos de nacimiento graves y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos

Datos en animales En un estudio combinado sobre el desarrollo embriofetal, perinatal y postnatal, se administró ipilimumab a ejemplares preñadas de mono cynomolgus cada 3 semanas a partir del inicio de la organogénesis en el primer trimestre hasta el parto. No se detectaron efectos adversos relacionados con el tratamiento en la reproducción durante los dos primeros trimestres del embarazo. A partir del tercer trimestre, la administración de ipilimumab en dosis que causaron exposiciones de aproximadamente 2.6 a 7.2 veces la exposición humana con una dosis de 3 mg/kg dio lugar a aumentos relacionados con la dosis de los abortos, mortinatos, partos prematuros (con un correspondiente menor peso al nacer), y una mayor incidencia de mortalidad infantil. Además, se identificaron anomalías del desarrollo en el sistema urogenital de 2 monos lactantes expuestos en el útero a 30 mg/kg de ipilimumab (7.2 veces la exposición en humanos basada en el área bajo la curva a una dosis de 3 mg/kg). Un mono lactante hembra tuvo agenesia renal unilateral del riñón izquierdo y del uréter, y 1 mono lactante macho tuvo uretra imperforada con obstrucción urinaria y edema escrotal subcutáneo asociados.

Los ratones genéticamente modificados heterocigóticos para CTLA-4 (CTLA-4 +/−), el objetivo de ipilimumab, parecieron saludables y tuvieron crías heterocigóticas CTLA-4 +/− sanas. Los ratones heterocigóticos CTLA-4 +/− apareados también tuvieron crías deficientes en CTLA-4 (homocigóticas negativas, CTLA-4 −/−). Las crías homocigóticas negativas CTLA-4 −/− parecieron sanas al nacer, mostraron signos de enfermedad linfoproliferativa multiorgánica a las 2 semanas de vida, y todas murieron a las 3 ó 4 semanas de vida, con linfoproliferación masiva y destrucción de tejidos multiorgánicos.

Mujeres en período de lactancia

Resumen del riesgo No hay datos sobre la presencia de YERVOY en la leche materna humana ni sobre sus efectos en el lactante o la producción de leche. En monos, Ipilimumab estuvo presente en la leche (véase Datos). Debido a la posibilidad de reacciones adversas serias en el lactante, aconsejar a las mujeres que no amamanten a sus hijos durante el tratamiento con YERVOY ni durante 3 meses luego de la última dosis.

Datos En las monas tratadas a niveles de dosis que dan como resultado exposiciones 2.6 y 7.2 veces mayores que aquellas alcanzadas en humanos con la dosis de 3 mg/kg, el ipilimumab estuvo presente en la leche en concentraciones de 0.1 y 0.4 mcg/mL, lo cual representa una proporción de hasta 0.3% de la concentración sérica del fármaco en estado estacionario.

Mujeres y varones en edad fértil

Prueba de embarazo Verificar el estado de embarazo en mujeres en edad fértil antes de iniciar YERVOY [véase Uso en Poblaciones Específicas]

Anticoncepción YERVOY puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada [véase Uso en Poblaciones Específicas]. Aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con YERVOY y durante 3 meses luego de la última dosis.

Uso pediátrico No se han establecido la seguridad ni la eficacia de YERVOY en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico Agente único De los 511 pacientes que recibieron tratamiento con YERVOY en el estudio MDX010-20 (melanoma no resecable o metastásico), el 28% tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en la eficacia ni en la seguridad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

En combinación con nivolumab De los 314 pacientes aleatorizados para recibir YERVOY con nivolumab en el estudio CHECKMATE-067, el 41% tenía 65 años o más y el 11% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias generales en cuanto a seguridad o eficacia entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

De los 576 pacientes aleatorizados a YERVOY 1 mg/kg cada 6 semanas con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en el estudio CHECKMATE-227 (NSCLC), el 48% tenían 65 años o más, y el 10% tenían 75 años o más. No se informó una diferencia general en la seguridad entre los pacientes de edad más avanzada y los más jóvenes; sin embargo, hubo una mayor tasa de discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (29%) en relación con todos los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab (18%). De los 396 pacientes en la población de eficacia primaria (PD-L1 ≥ 1%) aleatorizados a YERVOY 1 mg/kg cada 6 semanas con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en el estudio CHECKMATE-227, el cociente de riesgo para la supervivencia global fue de 0.70 (IC del 95%: 0.55, 0.89) en los 199 pacientes de menos de 65 años en comparación con 0.91 (IC del 95%: 0.72, 1.15) en los 197 pacientes de 65 años o más.

De los 303 pacientes aleatorizados a YERVOY 1 mg/kg cada 6 semanas en combinación con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en el CHECKMATE-743 (mesotelioma pleural maligno), el 77% tenía 65 años o más y el 26% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo tasas más altas de reacciones adversas serias y discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (68% y 35%, respectivamente) en relación a todos los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab (54% y 28%, respectivamente). Para los pacientes de 75 años o más que recibieron quimioterapia, la tasa de reacciones adversas serias fue del 34% y la tasa de discontinuaciones debido a reacciones adversas fue del 26% en relación con el 28% y el 19%, respectivamente, para todos los pacientes. El cociente de riesgo para la supervivencia global fue de 0.76 (IC del 95%: 0.52, 1.11) en los 71 pacientes menores de 65 años en comparación con 0.74 (IC del 95%: 0.59, 0.93) en los 232 pacientes de 65 años o más aleatorizados a YERVOY en combinación con nivolumab.

De los 550 pacientes aleatorizados para recibir YERVOY 1 mg/kg con nivolumab en el estudio CHECKMATE-214 (carcinoma de células renales), el 38% tenía 65 años o más y el 8% tenía 75 años o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes ancianos y pacientes más jóvenes. En pacientes ancianos con riesgo intermedio o alto, no se reportaron diferencias generales en la efectividad.

De los 49 pacientes que recibieron YERVOY 3 mg/kg con nivolumab en la Cohorte 4 del CHECKMATE-040 (carcinoma hepatocelular), el 29% tenían entre 65 y 74 años de edad, y el 8% tenían 75 años o más. Los estudios clínicos de YERVOY en combinación con nivolumab no incluyeron un número suficiente de pacientes con carcinoma hepatocelular de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente de los pacientes más jóvenes.

De los 325 pacientes que recibieron YERVOY 1 mg/kg cada 6 semanas en combinación con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en el CHECKMATE-648 (ESCC), el 43% tenía 65 años o más, y el 7% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo una mayor tasa de discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (38%) en relación con todos los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab (23%). Para los pacientes de 75 años o más que recibieron quimioterapia, la tasa de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 33% en relación con el 23% para todos los pacientes.

El estudio CA184-029 (tratamiento adyuvante del melanoma) y el CHECKMATE-142 (cáncer colorrectal metastásico) no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente de los pacientes más jóvenes.

En combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino De los 361 pacientes aleatorizados a YERVOY 1 mg/kg cada 6 semanas en combinación con nivolumab 360 mg cada 3 semanas y quimioterapia con doblete de platino cada 3 semanas (durante 2 ciclos) en el CHECKMATE-9LA (NSCLC), el 51% tenían 65 años o más, y el 10% tenían 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo una mayor tasa de discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (43%) en relación con todos los pacientes que recibieron YERVOY con nivolumab y quimioterapia (24%). Para los pacientes de 75 años o más que recibieron quimioterapia solamente, la tasa de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 16% en relación con todos los pacientes que tuvieron una tasa de discontinuación del 13%. Según un análisis actualizado para la supervivencia global, de los 361 pacientes aleatorizados a YERVOY en combinación con nivolumab y quimioterapia con doblete de platino en el CHECKMATE-9LA, el cociente de riesgo para la supervivencia global fue de 0.61 (IC del 95%: 0.47, 0.80) en 176 pacientes menores de 65 años en comparación con 0.73 (IC del 95%: 0.56, 0.95) en los 185 pacientes de 65 años o más.

Siendo las 16:00 del día 03 de octubre de 2025, se da por terminada la sesión.

Se firma por los que en ella intervinieron:

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MARIO FRANCISCO GUERRERO Miembro SEMPB Sesión Virtual

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JOSÉ JULIÁN LÓPEZ GUTIÉRREZ Miembro SEMPB Sesión Virtual

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JENNY PATRICIA CLAVIJO ROJAS Miembro SEMPB Sesión Virtual

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JOSE GILBERTO OROZCO DÍAZ

Miembro SEMPB Sesión Virtual

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MANUEL JOSÉ MARTÍNEZ OROZCO Miembro SEMPB Sesión Virtual

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FABIO ANCIZAR ARISTIZÁBAL Miembro SEMPB Sesión Virtual

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KERVIS ASID RODRÍGUEZ V.

Miembro SEMPB Sesión Virtual

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ANDREY FORERO ESPINOSA Miembro SEMPB Sesión Virtual

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GLORIA CECILIA PEÑUELA SÁNCHEZ Miembro SEMPB Sesión Virtual

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ANA MARIA RIAÑO SANCHEZ Miembro SEMPB Sesión Virtual

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WILLIAM SAZA LONDOÑO Miembro SEMPB Sesión Virtual

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JULIAN ANTONIO ELJACH PACHECO Asesor Dirección General Presidente (E) SEMPB Sesión Virtual

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HUGO ARMANDO BADILLO ARGUELLES Secretario SEMPB Sesión Virtual

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SANDRA MARÍA MONTOYA ESCOBAR Director Técnico de Medicamentos y Productos Biológicos Sesión Virtual