COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 07 DE 2025 Tercera parte

SESIÓN ORDINARIA DEL 02, 03, 04, 07, 08, 09, 10 Y 11 DE JULIO DE 2025

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.4 MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1 Medicamentos de síntesis 3.4.2 Medicamentos biológicos 3.6 MODIFICACIONES POR CAMBIOS NORMATIVOS EN MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se inicia la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Manuel José Martínez Orozco
Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón
Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez
Dr. José Gilberto Orozco Díaz
Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva
Dra. Jenny Patricia Clavijo Rojas
Dr. José Julián López Gutiérrez
Dr. Andrey Forero Espinosa
Dra. Ana Maria Riaño Sanchez
Dr. William Saza Londoño
Dra. Gloria Cecilia Peñuela Sánchez
Dr. Julian Antonio Eljach Pacheco
Dra. Sandra María Montoya Escobar

Secretario:

Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

N/A

3. TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1. Medicamentos de síntesis

3.4.1.1 BRILINTA® 60 mg

Expediente: 20097742 Radicado: 20211159398 / 20231168850 / 20241324194 Fecha: 13/12/2024 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene ticagrelor 60 mg.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Brilinta 60 mg está indicado en la prevención de eventos trombóticos (muerte cardiovascular, infarto al miocardio y accidente cerebrovascular) en pacientes con historia de infarto al miocardio (IM ocurrido por lo menos un año antes) y con alto riesgo de desarrollar eventos trombóticos.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024019047 emitido mediante Acta No. 07 de 2024 SEMNNIMB, numeral 3.1.9.1, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones.
Modificación dosificación.
Modificación de precauciones o advertencias.
Modificación de interacciones.
Modificación de reacciones adversas.
Inserto Versión 1-2024 (VV-RIM-07586549 v 1.0) allegado mediante radicado 20241324194
IPP Versión 2-2024 (VV-RIM-07520011Versión 1.0) allegado mediante radicado 20241324194

CONCEPTO:

Revisada la información de los Radicados 20211159398 / 20231168850 / 20241324194, referente al producto Brilinta®, tableta recubierta contiene ticagrelor 60 mg, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado presenta respuesta al Auto No. 2024019047 basado en el concepto emitido en el Acta No 7 de 2024 numeral 3.1.9.1.

En cuanto al primer requerimiento, relacionado con el ítem posología y advertencias, para que el interesado demuestre “que pasar de terapia antiplaquetaria dual (DAPT) después de tres meses a monoterapia con ticagrelor es superior pasar a monoterapia a ácido acetil salicílico (AAS)”.

El interesado respondió argumentando que actualmente no existen estudios clínicos directos que comparen la monoterapia con ASA frente a la monoterapia con ticagrelor tras DAPT, ni investigaciones que evalúen específicamente el cambio de DAPT con ticagrelor a ASA como monoterapia.

En su análisis, revisó evidencia disponible sobre el uso de ASA como monoterapia en pacientes con síndrome coronario agudo (ACS) sometidos a intervención coronaria percutánea (PCI). Esta revisión incluyó 18 ensayos clínicos aleatorizados en los que participaron más de 36000 pacientes, aunque solo una fracción de ellos había sido tratada previamente con ticagrelor. Los resultados de estos estudios fueron heterogéneos; si bien la mayoría de los ensayos de no inferioridad fueron técnicamente exitosos, los beneficios en cuanto a reducción de eventos isquémicos o mortalidad no fueron consistentes, y la ventaja en cuanto a disminución de sangrados fue modesta.

También examinó cuatro metaanálisis. En ellos, se encontró que las estrategias que empleaban inhibidores P2Y12 como ticagrelor después de una DAPT corta eran, en general, más favorables en términos de seguridad (menor riesgo de sangrado y muerte) y mantenían eficacia clínica, en comparación con la continuación de DAPT o el uso de ASA como monoterapia. En particular, el análisis más reciente (Shoji et al., 2023) concluyó que tres meses de DAPT seguidos de ticagrelor como monoterapia fue la estrategia asociada con menor riesgo de sangrado sin comprometer la protección frente a eventos como infarto, accidente cerebrovascular o muerte.

Al segundo requerimiento, para que ajuste la indicación únicamente “En pacientes con una historia de infarto de miocardio (IM ocurrido por lo menos un año antes) y alto riesgo de desarrollar un evento trombótico”, responde que acepta la recomendación.

Con base en los argumentos presentados, la Sala encuentra que las modificaciones fueron ajustadas por el interesado de acuerdo con lo definido en el Auto No. 2024019047, por tanto, recomienda aprobar las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia con la siguiente información:

Nuevas indicaciones.

BRILINTA® 60 mg está indicado en pacientes con una historia de infarto de miocardio (IM ocurrido por lo menos un año antes) y alto riesgo de desarrollar un evento trombótico.

Nueva dosificación.

En pacientes con una historia de Infarto de Miocardio (IM ocurrido por lo menos un año antes) no se requiere dosis de carga de BRILINTA®, y la dosis recomendada es 60 mg dos veces al día.

Se recomienda tratamiento a largo plazo, a menos que esté clínicamente indicado descontinuar la administración de BRILINTA®.

Los pacientes que estén tomando BRILINTA®, también deben tomar una dosis baja diaria de mantenimiento de ácido acetil salicílico (ASA) de 75-150 mg, a menos que esté específicamente contraindicado.

Los pacientes pueden iniciar tratamiento con BRILINTA® 60 mg dos veces al día, independientemente de su régimen antiplaquetario previo, y sin tener en cuenta si ha transcurrido o no un lapso de tiempo en el tratamiento.

Los pacientes deben descontinuar su terapia antiplaquetaria actual antes de iniciar BRILINTA®, con una dosis baja de ASA en la siguiente dosis programada.

Los pacientes a quienes se les inició tratamiento con BRILINTA® 90 mg dos veces al día en el momento del evento agudo, después de un año pueden continuar el tratamiento con 60 mg dos veces al día sin interrupción.

Dosis omitida Deben evitarse las interrupciones del tratamiento. El paciente que haya omitido una dosis de BRILINTA® deberá tomar su siguiente dosis a la hora programada.

Suspensión prematura La suspensión prematura de cualquier tratamiento antiplaquetario, incluido BRILINTA®, podría aumentar el riesgo de muerte de origen cardiovascular, de infarto de miocardio, o accidente cerebrovascular debido a la enfermedad subyacente del paciente.

Cambio de medicamento En pacientes que tienen un evento de SCA, la dosis de carga de 180 mg debe administrarse tan pronto como sea posible independientemente de cualquier tratamiento antiplaquetario previo.

Los médicos que deseen cambiar a los pacientes, con un evento SCA anterior, a BRILINTA® deben administrar la primera dosis de este fármaco 24 horas después de la última dosis del otro medicamento antiplaquetario.

Administración

Los comprimidos BRILINTA® para administración oral pueden tomarse con o sin alimentos.

Para pacientes que estén incapacitados para deglutir la(s) tableta(s) entera, las tabletas de BRILINTA® se pueden triturar para convertirlas en un polvo fino y mezclarlas en medio vaso de agua y beberlas inmediatamente. El vaso se debe enjuagar con medio vaso adicional de agua y beber el contenido. La mezcla también se puede administrar a través de una sonda nasogástrica (CH8 o mayor). Es importante purgar la sonda nasogástrica con agua después de administrar la mezcla.

Poblaciones especiales Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de BRILINTA® en pacientes menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal (véase la sección “Propiedades farmacocinéticas”).

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve.

BRILINTA® no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática grave y la información sobre el tratamiento de pacientes con daño hepático moderado es limitada.

Nuevas precauciones o advertencias Riesgo de sangrado Al igual que sucede con otros antiagregantes plaquetarios, el uso de BRILINTA® en pacientes con un riesgo de sangrado elevado debe ponderarse frente a los beneficios esperados en materia de prevención de episodios trombóticos. Cuando exista una indicación clínica, BRILINTA® debe usarse con precaución en los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes propensos a sufrir sangrado (por ejemplo, por un traumatismo o una intervención quirúrgica recientes, por un sangrado gastrointestinal activo o reciente o debido a insuficiencia hepática moderada) o quienes tienen un mayor riesgo de trauma. BRILINTA® está contraindicado en pacientes con sangrado patológico activo y en aquellos con antecedentes de hemorragia intracraneal o insuficiencia hepática grave (véase la sección “Contraindicaciones”). • Pacientes tratados en forma concomitante con medicamentos que pueden aumentar el riesgo de sangrado (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos [AINE], fibrinolíticos y/o anticoagulantes orales en las 24 horas previas a la administración de BRILINTA®).

Se ha demostrado que suspender el AAS después de 3 meses y continuar con BRILINTA como terapia antiplaquetaria única reduce el riesgo de hemorragia, sin que se observe un aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), en pacientes con SCA que se han sometido a un procedimiento de ICP. La decisión de discontinuar el AAS y continuar con BRILINTA como terapia antiplaquetaria única en pacientes con un mayor riesgo de sangrado debe basarse en el juicio clínico considerando el riesgo de sangrado versus el riesgo de eventos trombóticos.

La transfusión de plaquetas no revirtió el efecto antiplaquetario de BRILINTA® en voluntarios sanos y es poco probable que sea de beneficio clínico en pacientes con sangrado.

Dado que la coadministración de BRILINTA® y desmopresina no redujo el tiempo de sangrado de referencia, es improbable que la desmopresina sea eficaz para tratar hemorragias clínicas.

El tratamiento con antifibrinolíticos (ácido aminocaproico o ácido tranexámico) y con el factor VIIa recombinante puede aumentar la hemostasia. Una vez identificada y controlada la causa del sangrado, podrá reanudarse el tratamiento con BRILINTA®.

Cirugía • Antes de una intervención quirúrgica, el médico debe tomar en cuenta el perfil clínico de cada paciente para determinar el momento idóneo para suspender el tratamiento con BRILINTA®, así como los beneficios y riesgos de continuar el tratamiento antiplaquetario. • Debido a la unión reversible de BRILINTA®, el restablecimiento de la agregación plaquetaria es más rápido que con el clopidogrel. En el estudio OFFSET, la media de la inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) conseguida con BRILINTA® 72 horas después de la administración fue comparable a la observada 120 horas después de la administración del clopidogrel. La desaparición más rápida del efecto podría reducir el riesgo de complicaciones hemorrágicas, por ejemplo, en los cuadros en los que es preciso interrumpir temporalmente el tratamiento antiplaquetario debido a una intervención quirúrgica o un traumatismo. • En los pacientes del estudio PLATO sometidos a una intervención de revascularización coronaria, BRILINTA® se asoció con una incidencia de sangrado mayor similar a la observada con el clopidogrel en cada uno de los días posteriores a la suspensión del tratamiento, salvo en el Día 1 en el que la incidencia de sangrado mayor fue más alta con BRILINTA®. • Si se ha programado una cirugía y si no se desea el efecto antiplaquetario, el tratamiento con BRILINTA® debe suspenderse 5 días antes de la cirugía (véase la sección “Propiedades Farmacodinámicas”).

Pacientes con accidente cerebrovascular isquémico previo Los pacientes con SCA y accidente cerebrovascular isquémico previo pueden ser tratados con BRILINTA® hasta por 12 meses (Estudio PLATO).

En PEGASUS, no se incluyeron pacientes con historia de IM y accidente cerebrovascular isquémico previo.

Por lo tanto, en ausencia de datos se recomienda tener precaución para el tratamiento de más de un año de duración.

Pacientes con insuficiencia hepática moderada La experiencia existente con BRILINTA® es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada; por lo tanto, se recomienda tener precaución en estos pacientes.

BRILINTA® está contraindicado en los pacientes con insuficiencia hepática grave.

Bradiarritmia Una supervisión del ECG con el monitor de Holter ha demostrado una mayor frecuencia de pausas ventriculares generalmente asintomáticas durante el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel. En los estudios de fase III que evaluaron la seguridad y eficacia de BRILINTA, los eventos bradiarrítmicos se informaron en una frecuencia similar para ticagrelor y comparadores (placebo, clopidogrel y AAS)., Los pacientes con un riesgo elevado de episodios bradicárdicos (por ejemplo, pacientes sin marcapasos con síndrome de disfunción del nodo sinusal, bloqueo auriculoventricular (AV) de grado 2 ó 3 o síncope asociado con bradicardia) han sido excluidos del estudio de desenlace de BRILINTA®. En consecuencia, dada la experiencia clínica limitada, se recomienda precaución en estos pacientes.

Durante el periodo post-comercialización se han notificado acontecimientos bradiarrítmicos y bloqueos AV en pacientes en tratamiento con BRILINTA, principalmente en pacientes con SCA, donde la isquemia cardiaca y los fármacos concomitantes que reducen la frecuencia cardiaca o afectan a la conducción cardiaca son potenciales factores de confusión. El estado clínico del paciente y la medicación concomitante deben evaluarse como posibles causas antes de ajustar el tratamiento.

Disnea Se ha reportado disnea usualmente de intensidad leve a moderada que generalmente se resuelve sin necesidad de descontinuar el tratamiento, en pacientes tratados con BRILINTA®. Aún no se ha dilucidado el mecanismo subyacente. Si un paciente reporta disnea nueva, prolongada o empeoramiento de la misma, esto debe ser investigado completamente y si no se tolera, el tratamiento con BRILINTA® debe ser suspendido.

Apnea central del sueño Se ha notificado apnea central del sueño, incluida la respiración de Cheyne-Stokes en el entorno posterior a la comercialización en pacientes que toman BRILINTA. Si se sospecha apnea central del sueño, se puede considerar una evaluación clínica adicional.

Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) Púrpura trombocitopénica trombótica se ha informado muy pocas veces con el uso de BRILINTA. La PTT es una condición grave y requiere tratamiento inmediato.

Interferencia con pruebas de laboratorio.

Pruebas de función plaquetaria para diagnosticar la trombocitopenia inducida por heparina (TIH).

Se informaron resultados falsos negativos en la prueba de función plaquetaria para trombocitopenia inducida por heparina (TIH) en pacientes a los que se administró ticagrelor.

Esto se relaciona con la inhibición del receptor P2Y12 en donantes sanos de plaquetas en la prueba con ticagrelor en suero/plasma de pacientes. Se requiere información sobre el tratamiento concomitante con ticagrelor para la interpretación de las pruebas de función plaquetaria TIH.

Antes de considerar la interrupción de ticagrelor, se debe evaluar el beneficio y el riesgo de continuar el tratamiento, teniendo en cuenta tanto el estado protrombótico de TIH como el aumento del riesgo de sangrado con anticoagulante concomitante y tratamiento con ticagrelor.

Otros Dado que en el Estudio PLATO se observó una relación entre la dosis de mantenimiento de ASA y la eficacia relativa del ticagrelor con respecto al clopidogrel, no se recomienda coadministrar el ticagrelor con dosis de mantenimiento de ASA elevadas (> 300 mg) (véase la “Propiedades Farmacodinámicas”).

Debe evitarse la coadministración de BRILINTA® con inhibidores potentes de la forma CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazadona, ritonavir y atazanavir) porque puede aumentar considerablemente la exposición a BRILINTA® (véase la sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

Suspensión del tratamiento Los pacientes que deben suspender el tratamiento con BRILINTA® corren un mayor riesgo de sufrir eventos cardiacos o accidente cerebrovascular. Debe evitarse la suspensión prematura del tratamiento. Si es preciso interrumpir temporalmente el tratamiento con BRILINTA® a raíz de una reacción adversa, debe reanudarse a la brevedad posible cuando los beneficios esperados superen los riesgos asociados con la reacción adversa o una vez que se haya resuelto la reacción adversa.

Nuevas reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad El perfil de seguridad de BRILINTA ha sido evaluado en un amplio programa de desarrollo donde más de 58.000 pacientes y voluntarios sanos han recibido ticagrelor. A continuación, se presentan los datos sobre las reacciones adversas a medicamentos identificadas en estudios clínicos o de la experiencia post-comercialización con ticagrelor, incluyendo información de estudios clínicos específicos de las indicaciones aprobadas (PLATO, PEGASUS y THALES).

En PLATO, los pacientes tratados con BRILINTA tuvieron una mayor incidencia de interrupción del medicamento en estudio debido a eventos adversos que los pacientes con clopidogrel (7,4% para ticagrelor 90 mg dos veces al día frente al 5,4% para clopidogrel 75 mg una vez al día).

En PEGASUS, los pacientes con BRILINTA presentaron una mayor incidencia de interrupción del medicamento de estudio debido a eventos adversos en comparación con el tratamiento ASA solo (16,1% para ticagrelor 60 mg dos veces al día con ASA frente al 8,5% para el tratamiento con ASA solo).

En THALES, los pacientes en BRILINTA en combinación con ASA tuvieron una mayor incidencia de interrupción del medicamento del estudio debido a eventos adversos en comparación con el tratamiento ASA solo (9,7% para ticagrelor 90 mg dos veces al día en combinación con ASA frente al 7,6% para el tratamiento con ASA solo).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes tratados con ticagrelor fueron sangrado y disnea.

Lista tabulada de reacciones adversas al medicamento Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos con BRILINTA® se enumeran según la terminología MedDRA, por el sistema de clasificación de órganos [System Organ Class (SOC)] y el tipo de frecuencia determinada por los estudios PEGASUS y PLATO en la tabla 1. Dentro de cada categoría de sistema de clasificación de órganos y frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se clasifican de acuerdo con las siguientes convenciones: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y no conocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).

Experiencia post-comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de BRILINTA®. Debido a que estas reacciones son voluntariamente reportadas a partir de una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de forma exacta su frecuencia.

• Trastornos sanguíneos: púrpura trombocitopénica trombótica. • Trastornos cardíacos: bradiarritmia, bloqueo AV. • Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema. • Trastornos del sistema nervioso: Apnea central del sueño incluyendo respiración de Cheyne-Stokes. • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción (rash).

Descripción de reacciones adversas al medicamento selectas Hallazgos de sangrado en el PLATO La Tabla 2 muestra una presentación general de las reacciones hemorrágicas notificadas durante el Estudio PLATO.

En el Estudio PLATO no hubo una diferencia significativa entre BRILINTA® y el clopidogrel en cuanto al tiempo hasta el primer evento de la categoría “Sangrado total mayor” según la definición del estudio PLATO. En el estudio se notificaron pocos eventos de sangrados fatales: 20 (0.2%) con BRILINTA® 90 mg dos veces al día y 23 (0.3%) con el clopidogrel 75 mg una vez al día. Tras incluir los sangrados menores, la incidencia de sangrado mayor y menor combinados según la definición del estudio PLATO fue significativamente mayor con BRILINTA® que con el clopidogrel. No se observó una diferencia significativa entre BRILINTA® y el clopidogrel en lo que se refiere a la incidencia total de eventos de sangrado según la escala TIMI.

Sangrado relacionado con una intervención de revascularización coronaria: En el estudio PLATO, 42% de los 1584 pacientes (12% de la cohorte) que fueron sometidos a cirugía de

CABG tuvieron un sangrado mayor fatal o que pone en peligro la vida, definida por el PLATO, sin diferencia entre los grupos de tratamiento. Ocurrió sangrado fatal a causa de la CABG en 6 pacientes en cada grupo de tratamiento (véase sección 4.4).

Sangrado no relacionado con una intervención de revascularización coronaria y sin relación con el procedimiento: BRILINTA® y Clopidrogrel no difirieron en cuanto a sangrado mayor fatal o que pone en peligro la vida no relacionado con una intervención de revascularización coronaria según la definición del estudio PLATO, pero el “sangrado mayor total” según la definición del estudio PLATO, el “sangrado mayor según la escala TIMI” y el “sangrado mayor + menor según la escala TIMI” fueron más frecuentes con ticagrelor.

De modo similar, al retirar todo sangrado relacionado con el procedimiento, ocurrió más sangrado con ticagrelor que con clopidogrel (Tabla 2). La descontinuación del tratamiento debido a sangrado no relacionado con el procedimiento fue más frecuente con ticagrelor (2.9%) que con clopidrogrel (1.2%; p<0.001).

La edad, el sexo, el peso, la raza, la región geográfica, condiciones concurrentes, tratamiento concomitante y los antecedentes médicos, incluyendo un accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio previo, no predijeron ni el sangrado global o sangrado mayor definido por el PLATO no relacionado con el procedimiento. De este modo, no se identificó ningún grupo particular con un riesgo de presentar alguna de las categorías de sangrado.

Sangrado intracraneal: Se produjeron más sangrados intracraneales no relacionados con el procedimiento con ticagrelor (n=27 sangrados en 26 pacientes, 0.3%) que con clopidogrel (n=14 sangrados, 0.2%), de los cuales 11 con ticagrelor y 1 con clopidogrel fueron fatales.

No hubo diferencia en los sangrados globales fatales. El porcentaje de sangrado intracraneal fue bajo en ambos grupos de tratamiento, teniendo en cuenta la significativa comorbilidad y factores de riesgo cardiovasculares de la población en estudio.

Hallazgos de sangrado en el PEGASUS En la Tabla 3 se muestra el resultado global de eventos de sangrado en el Estudio PEGASUS.

En PEGASUS, el sangrado Mayor TIMI con BRILINTA® 60 mg dos veces al día fue mayor que con ASA solo. No se observó aumento del sangrado en cuanto a sangrado fatal, y solo se encontró un incremento menor en las hemorragias intracraneales, en comparación con el tratamiento con solo ASA. Se produjeron pocos eventos de sangrado fatal en el estudio, 11 (0.3%) con BRILINTA® 60 mg y 12 (0.3%) con tratamiento con solo ASA. El riesgo aumentado observado de sangrado Mayor TIMI con BRILINTA® 60 mg se debió principalmente a una frecuencia más alta de Otro sangrado Mayor TIMI determinado por eventos en el SOC gastrointestinal.

Se observaron patrones de sangrado aumentados similares a sangrado Mayor TIMI para las categorías de sangrado Mayor o Menor TIMI y Mayor definido por PLATO y Mayor o Menor definido por PLATO (véase Tabla 3). La descontinuación del tratamiento fue más frecuente con BRILINTA® 60 mg comparado con tratamiento con ASA solo (6.2% y 1.5%, respectivamente). La mayoría de estos sangrados fueron de menor severidad (clasificados como TIMI que requirió atención médica), por ej. epistaxis, equimosis y hematomas.

El perfil de sangrado con BRILINTA® 60 mg fue consistente a través de múltiples subgrupos predefinidos (por ej. según edad, género, peso, raza, región geográfica, condiciones concurrentes, terapia concomitante e historia médica) para sangrado Mayor TIMI, Mayor o Menor TIMI, y eventos de sangrado Mayor definidos por PLATO.

Sangrado intracraneal: Se reportaron HICs espontáneas a tasas similares para BRILINTA® 60 mg y tratamiento con ASA solo (n=13, 0.2% en ambos grupos de tratamiento). Las HICs traumáticas y como resultado de procedimientos mostraron un incremento menor con el tratamiento con BRILINTA® 60 mg (n=15, 0.2%) comparado con ASA solo (n=10, 01%). Se produjeron 6 HICs fatales con BRILINTA® 60 mg y 5 HICs fatales con tratamiento con ASA solo. La incidencia de sangrado intracraneal fue baja en ambos grupos de tratamiento dada la morbilidad significativa y factores de riesgo cardiovascular de la población en estudio.

Hallazgos de sangrado en THALES El resultado general de los eventos hemorrágicos en el estudio THALES se muestra en la Tabla 4.

En THALES, la tasa de sangrado severo según la categoría de GUSTO para BRILINTA 90 mg dos veces al día en combinación con ASA fue mayor que para ASA sola. Se observó un patrón de sangrado similar para la categoría de sangrado GUSTO Severo o Moderado (ver Tabla 4). Debido al bajo número de eventos hemorrágicos graves GUSTO, no se puede sacar ninguna conclusión sobre el riesgo de sangrado en los subgrupos. La interrupción del tratamiento por hemorragia fue más frecuente con BRILINTA 90 mg con ASA en comparación con la terapia ASA sola (2,9% y 0,6%, respectivamente).

Hemorragia intracraneal y hemorragia fatal: En total, hubo 21 hemorragias intracraneales (ICHS) (19 espontáneas, 1 traumáticas, 1 procedimiento) para BRILINTA 90 mg con ASA y 6 ICHs (3 espontáneos, 2 traumáticos, 1 procedimiento) para ASA sola. Se produjeron hemorragias mortales en 11 pacientes (10 ICHS mortales, 1 hemorragia gastrointestinal fatal) para BRILINTA 90 mg con ASA y en 2 pacientes (2 ICHs mortales) para ASA sola.

Disnea En el estudio PLATO, reacciones adversas de disnea fueron reportadas en 13.8% de los pacientes del grupo del ticagrelor 90 mg dos veces al día y en 7.8% de los pacientes del grupo del clopidogrel 75 mg una vez al día. La mayoría de las RA reportadas de disnea fueron de intensidad leve a moderada y a menudo se resolvieron sin la necesidad de interrumpir el tratamiento. La disnea se observó generalmente durante la fase inicial del tratamiento, y el 87% de los pacientes que presentaron disnea sufrieron un solo episodio.

Reacciones adversas serias de disnea se presentaron en 0.7% del grupo tomando ticagrelor y 0.4% del grupo tomando clopidogrel. Los pacientes que presentaron disnea tendieron a ser de edad más avanzada y a padecer con mayor frecuencia disnea, ICC, EPOC o asma antes del estudio. Los resultados del estudio PLATO no indican que la mayor frecuencia con BRILINTA® se deba a la aparición o al empeoramiento de una cardiopatía o neumopatía. No hubo indicación alguna de que BRILINTA® afectara la función pulmonar.

En PEGASUS, se reportó disnea en el 14.2% de pacientes que estaban tomando BRILINTA® 60 mg dos veces al día y en el 5.5% de pacientes tratados con ASA solo. Al igual que el PLATO, la mayor parte de la disnea reportada fue de intensidad leve a moderada.

En THALES, la disnea condujo a la interrupción del estudio del fármaco en el 1,0% y 0,2% de los pacientes que tomaron BRILINTA 90 mg en combinación con ASA vs. sólo ASA, respectivamente.

Sobredosis No se conoce actualmente ningún antídoto capaz de revertir los efectos de BRILINTA®, y BRILINTA® no es dializable. Para tratar una sobredosis conviene seguir la práctica médica convencional aplicable localmente. El efecto previsible de una sobredosis de BRILINTA® es una prolongación de la duración del riesgo hemorrágico asociado con la inhibición de la agregación plaquetaria. En caso de hemorragia deben tomarse medidas de apoyo adecuadas.

Las dosis únicas de ticagrelor de hasta 900 mg son bien toleradas. La toxicidad gastrointestinal limitó la dosis en un estudio sobre dosis únicas crecientes. Las otras reacciones adversas de importancia clínica que pueden producirse tras una sobredosis incluyen disnea y asistolias.

En caso de sobredosis deben vigilarse estos efectos adversos potenciales y considerarse la posibilidad de instaurar una supervisión del ECG.

Nuevas interacciones: Interacciones farmacológicas

Efectos de otros medicamentos en BRILINTA® Fármacos metabolizados por la forma CYP3A4 Ketoconazol (potente inhibidor de la CYP3A4). La coadministración del ketoconazol con el ticagrelor produjo aumentos de 2.4 veces de la concentración plasmática máxima (Cmax) del ticagrelor y de 7.3 veces de su área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo (ABC). La Cmax y el ABC del metabolito activo disminuyeron un 89% y un 56%, respectivamente. Se prevé que otros inhibidores potentes de la CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) tendrán efectos similares, por lo que no deben coadministrarse con BRILINTA® (véase la sección “Advertencias y precauciones especiales de uso”).

Diltiazem (inhibidor moderado de la CYP3A4). La coadministración del diltiazem con el ticagrelor produjo aumentos del 69% y del 174%, de la Cmax y el ABC del ticagrelor, respectivamente, así como una disminución del 38% de la Cmax del metabolito activo, sin alterar su ABC. El ticagrelor no tuvo ningún efecto en las concentraciones plasmáticas del diltiazem. BRILINTA® también puede coadministrarse con otros inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina, fluconazol y verapamilo).

Rifampicina y otros inductores de la CYP3A4 La coadministración de la rifampicina con el ticagrelor disminuyó un 73% la Cmax del ticagrelor y un 86% su ABC. La Cmax del metabolito activo no varió y su ABC disminuyó un 46%. Se prevé que otros inductores de la CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) también reducirán la exposición al ticagrelor y quizás la eficacia de BRILINTA®.

Ciclosporina (P-gp e inhibidor de CYP3A) La coadministración de ciclosporina (600 mg) con ticagrelor incrementó la Cmáx y AUC de ticagrelor 2.3 y 2.8 veces, respectivamente. El AUC del metabolito activo aumentó un 32% y la Cmáx se redujo un 15% en presencia de ciclosporina. No se observó efecto de ticagrelor sobre los niveles sanguíneos de ciclosporina.

Otros Los estudios sobre interacciones farmacológicas clínicas mostraron que la coadministración del ticagrelor con la heparina, la enoxaparina y el ácido acetilsalicílico no tuvo ningún efecto en las concentraciones plasmáticas del ticagrelor ni en las de su metabolito activo.

La coadministración del ticagrelor con la heparina no tuvo ningún efecto en la heparina, según las determinaciones del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y del tiempo de coagulación activado (TCA). La coadministración del ticagrelor con la enoxaparina no tuvo ningún efecto en la enoxaparina según la determinación del factor Xa.

Se ha informado una exposición retardada y disminuida a los inhibidores orales de P2Y12, incluido el ticagrelor y su metabolito activo, en pacientes tratados con morfina (aproximadamente 35% de reducción en ticagrelor). Esta interacción puede estar relacionada con la motilidad gastrointestinal reducida y, por tanto, se aplica a otros opiáceos. La relevancia clínica es desconocida.

Efectos de BRILINTA® en otros medicamentos Fármacos metabolizados por la forma CYP3A4 Simvastatina La coadministración del ticagrelor con la simvastatina aumentó un 81% la Cmax de la simvastatina y un 56% su ABC, y aumentó un 64% la Cmax del metabolito ácido de la simvastatina y un 52% su ABC, con aumentos individuales de 2 a 3 veces. Se recomienda tener en cuenta la posible importancia clínica de la magnitud y amplitud de estos cambios de exposición en pacientes que requieren dosis superiores a 40 mg de simvastatina. La simvastatina no tuvo ningún efecto en las concentraciones plasmáticas del ticagrelor.

BRILINTA® puede ejercer un efecto similar en la lovastatina, pero no se prevén efectos de importancia clínica en otras estatinas.

Atorvastatina La coadministración de la atorvastatina con el ticagrelor aumentó un 23% la Cmax de la atorvastatina (ácido) y un 36% su ABC. Se observaron aumentos similares del ABC y la Cmax de todos los metabolitos ácidos de la atorvastatina. Se considera, sin embargo, que tales aumentos carecen de importancia clínica.

Fármacos metabolizados por la forma CYP2C9 – Tolbutamida La coadministración del ticagrelor con la tolbutamida no modificó las concentraciones plasmáticas de ninguno de los dos fármacos, lo cual indica que el ticagrelor no inhibe la CYP2C9 y que es improbable que altere el metabolismo mediado por la CYP2C9 de fármacos como la warfarina y la tolbutamida.

Anticonceptivos orales La coadministración del ticagrelor con la asociación de levonorgestrel y etinilestradiol aumentó aproximadamente un 20% la exposición al etinilestradiol, pero no modificó la farmacocinética del levonorgestrel. No se prevén efectos de importancia clínica en la eficacia del anticonceptivo oral tras la coadministración de BRILINTA® con la asociación de levonorgestrel y etinilestradiol.

Digoxina (sustrato de la P-gp) La coadministración del ticagrelor aumentó un 75% la Cmax de la digoxina y un 28% su ABC.

En consecuencia, se recomienda una supervisión clínica y de laboratorio adecuada al coadministrar BRILINTA® con fármacos dependientes de la PgP con un estrecho margen terapéutico, por ejemplo, la digoxina.

Rosuvastatina (sustrato de BCRP, proteína de resistencia al cáncer de mama) Se ha demostrado que ticagrelor aumenta las concentraciones de rosuvastatina, lo que puede provocar un mayor riesgo de miopatía. Se deben considerar los beneficios de la prevención de eventos cardiovasculares adversos importantes mediante el uso de rosuvastatina y los riesgos del aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina.

Otros tratamientos concomitantes En los estudios clínicos, BRILINTA® se administró frecuentemente con distintos medicamentos necesarios para tratar afecciones concomitantes tales como ácido acetilsalicílico, heparina, heparina de bajo peso molecular, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa por vía intravenosa, inhibidores de la bomba de protones, estatinas, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores de los receptores de angiotensina. Dichos estudios no revelaron interacciones adversas de importancia clínica.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión 1-2024 (VV-RIM-07586549 v 1.0) y la información para prescribir Versión 2-2024 (VV-RIM-07520011Versión 1.0) allegados mediante Radicado 20241324194.

3.4.1.2 BRILINTA® 90 mg

Expediente: 20039341 Radicado: 20211159399 / 20231168865 / 20241327952 Fecha: 17/12/2024 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.S

Composición: Cada tableta recubierta contiene ticagrelor 90 mg.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Brilinta® está indicado para ser coadministrado con ácido acetilsalicílico (asa) para la prevención de episodios atero-trombóticos en pacientes adultos con síndromes coronarios agudos (angina inestable, infarto de miocardio con o sin elevación del segmento st), lo cual incluye a los pacientes que reciben un tratamiento médico y aquellos sometidos a angioplastia coronaria percutánea o a una intervención de revascularización coronaria por puenteo vascular

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024016935 emitido mediante Acta No. 07 de 2024 SEMNNIMB, numeral 3.1.9.1, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones.
Modificación dosificación.
Modificación de precauciones o advertencias.
Modificación de interacciones.
Modificación de reacciones adversas.
Inserto Versión 1-2024 (VV-RIM-07586549 v 1.0) allegado mediante radicado 20241327952
IPP Versión 2-2024 (VV-RIM-07520011Versión 1.0) allegado mediante radicado 20241327952

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en los Radicados 20211159399 / 20231168865 / 20241327952, referente al producto Brilinta®, tableta recubierta contiene ticagrelor 90 mg, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado presenta respuesta al Auto No. 2024016935 basado en el concepto emitido en el Acta No 7 de 2024 numeral 3.1.9.1.