COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 06 DE 2025 Cuarta parte

SESIÓN ORDINARIA DEL 03, 04, 05, 06, 09, 10 Y 11 DE JUNIO DE 2025

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo) 3.3. OTRAS FARMACOLÓGICAS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.3.1. Nueva asociación 3.3.2. Nueva forma farmacéutica 3.3.3. Nueva concentración 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. MODIFICACIONES POR CAMBIOS NORMATIVOS EN MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.8. ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se inicia la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Manuel José Martínez Orozco Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Dr. José Gilberto Orozco Díaz Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva Dra. Jenny Patricia Clavijo Rojas Dr. José Julián López Gutiérrez Dr. Andrey Forero Espinosa

Dra. Ana Maria Riaño Sanchez

Dr. William Saza Londoño Dra. Gloria Cecilia Peñuela Sánchez Dr. Julian Antonio Eljach Pacheco Dra. Sandra María Montoya Escobar

Secretario: Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

N/A

3. TEMAS A TRATAR

3.1.1. Medicamentos de síntesis

3.1.1.1. DOPTELET® TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20265792 Radicado: 20231271253 Fecha: 19/10/2023 Interesado: PINT PHARMA COLOMBIA S.A.S.

Composición: Cada tableta de DOPTELET contiene 20 mg de avatrombopag (equivalente a 23,6 mg de maleato de avatrombopag)

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: DOPTELET está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con enfermedad hepática crónica que están programados para someterse a un procedimiento.

DOPTELET está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con trombocitopenia inmunitaria crónica que han tenido una respuesta insuficiente a un tratamiento previo.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario:

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión 1.0 de Mayo 2023 allegados mediante radicado 20231271253

-IPP versión 1.0 de Mayo 2023 allegados mediante radicado 20231271253.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231271253 el interesado solicita la evaluación farmacológica para el principio activo avatrombopag (Doptelet®) tableta recubierta de 20 mg de avatrombopag (equivalente a 23,6 mg de maleato de avatrombopag). Además, solicita declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002 y aprobación de inserto e ipp versión 1.0 de Mayo 2023 allegados mediante Radicado 20231271253.

El interesado solicita las indicaciones:

DOPTELET está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con enfermedad hepática crónica (EHC) que están programados para someterse a un procedimiento.

DOPTELET está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con trombocitopenia inmunitaria crónica que han tenido una respuesta insuficiente a un tratamiento previo.

Como soporte el interesado presenta estudios preclínicos en modelos in vitro y animales de experimentación suficientes para la naturaleza del principio activo (agonista del receptor de trombopoetina). La toxicidad de avatrombopag puede no haber sido adecuadamente caracterizada los estudios en animales debido a que el fármaco no es farmacológicamente activo en otras especies y la evaluación de la seguridad se basa en los resultados de estudios clínicos, por lo tanto, el seguimiento de farmacovigilancia será aún más importante. Los estudios in vitro sugieren la posibilidad de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas mediadas por CYP3A4 y CYP2C9, la glicoproteína P (intestinal), la proteína de resistencia al cáncer de mama, la proteína 2 de resistencia a múltiples fármacos, el transportador de aniones orgánicos (OAT)-P1B3, OAT1, OAT3 y el transportador de cationes orgánicos 1. Los órganos objetivo de la toxicidad fueron estómago, riñón y músculo esquelético. Estos hallazgos no se consideraron clínicamente relevantes.

Para evaluar su utilidad en procedimientos programados, se llevaron a cabo dos ensayos clínicos gemelos de fase 3: NCT01972529 (ADAPT-1) y NCT01976104 (ADAPT-2). Ambos fueron estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Se incluyeron adultos con EHC y trombocitopenia significativa, clasificados en dos grupos según el nivel de plaquetas: menos de 40 × 10⁹/L y entre 40 y menos de 50 × 10⁹/L. Todos los pacientes estaban programados para someterse a algún tipo de procedimiento invasivo en los días posteriores.

Los participantes recibieron avatrombopag por vía oral durante cinco días consecutivos: 60 mg diarios para los pacientes con plaquetas muy bajas y 40 mg para los del grupo intermedio. Luego, entre los días cinco y ocho, se realizaba el procedimiento. El objetivo principal del estudio era determinar si avatrombopag podía evitar la necesidad de transfusiones plaquetarias o intervenciones de rescate por sangrado en el período perioperatorio.

En ambos estudios y en ambas cohortes, avatrombopag demostró una eficacia significativamente superior al placebo.

En los pacientes con menos de 40 × 10⁹/L, más del 65% de quienes recibieron avatrombopag no necesitaron transfusiones, frente al 23–35% de los que recibieron placebo. En el grupo de plaquetas moderadamente bajas, los resultados fueron cerca del 88% de los tratados con avatrombopag evitaron las transfusiones, frente a un tercio en el grupo placebo.

Cohorte <40 × 10⁹/L (plaquetas muy bajas) • ADAPT-1 o Avatrombopag: 65.6% (40/61 pacientes) no requirió transfusión ni intervención de rescate. o Placebo: 22.9% (14/61 pacientes). o p < 0.0001 • ADAPT-2 o Avatrombopag: 68.6% (48/70 pacientes). o Placebo: 34.9% (22/63 pacientes). o p < 0.001 Cohorte 40 a <50 × 10⁹/L (plaquetas moderadamente bajas) • ADAPT-1 o Avatrombopag: 88.1% (52/59 pacientes). o Placebo: 38.2% (21/55 pacientes). o p < 0.0001 • ADAPT-2 o Avatrombopag: 87.9% (51/58 pacientes). o Placebo: 33.3% (18/54 pacientes). o p < 0.0001 En términos de seguridad, avatrombopag fue bien tolerado. Los efectos adversos fueron comparables entre ambos grupos, y no se reportaron aumentos significativos en eventos trombóticos ni problemas hepáticos atribuibles al fármaco.

Para la indicación en trombocitopenia inmunitaria nos allega primero el estudio "A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study of A vatrombopag in Adults with Chronic Immune Thrombocytopenia", fue publicado en el British Journal of Haematology en 2019. En este estudio, participaron 49 adultos con PTI crónica y recuentos plaquetarios persistentemente bajos (<30 × 10⁹/L), quienes fueron aleatorizados para recibir avatrombopag (20 mg diarios, con ajuste según respuesta) o placebo durante 28 semanas. El objetivo primario fue evaluar la proporción de pacientes que lograban una respuesta plaquetaria sostenida, definida como ≥50 × 10⁹/L durante al menos seis semanas entre las semanas 14 y 24, sin necesidad de terapias de rescate. Los resultados fueron contundentes: el 34.4% de los pacientes en el grupo avatrombopag lograron esta respuesta sostenida frente a ninguno en el grupo placebo. Además, el 65.6% de los tratados con avatrombopag ya habían alcanzado el umbral de 50 × 10⁹/L para el día 8 de tratamiento (p < 0.0001). El perfil de seguridad fue favorable, sin eventos trombóticos graves, y los efectos adversos más comunes fueron leves, como cefalea y fatiga.

El segundo estudio, "Avatrombopag for adult patients with primary immune thrombocytopenia: a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled study in China", fue publicado en Therapeutic Advances in Hematology en 2023. Este ensayo evaluó a 74 pacientes adultos chinos con PTI crónica, quienes fueron tratados durante 6 semanas con avatrombopag o placebo. El criterio primario de valoración fue la proporción de pacientes que alcanzaban un recuento plaquetario ≥50 × 10⁹/L al día 29 sin necesidad de tratamiento de rescate. El 77.1% de los pacientes tratados con avatrombopag alcanzaron ese objetivo, en comparación con el 7.7% del grupo placebo (p < 0.0001). La mayoría de los respondedores mantuvieron niveles plaquetarios adecuados en el tiempo, y el tratamiento fue bien tolerado, sin eventos adversos graves ni elevaciones de enzimas hepáticas clínicamente significativas.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia con la siguiente información así:

Composición: Cada tableta de DOPTELET contiene 20 mg de avatrombopag (equivalente a 23,6 mg de maleato de avatrombopag)

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

DOPTELET está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con enfermedad hepática crónica (EHC) que están programados para someterse a un procedimiento.

DOPTELET está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con trombocitopenia inmunitaria crónica que han tenido una respuesta insuficiente a un tratamiento previo.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias: DOPTELET es un agonista del receptor de trombopoyetina (TPO) y los agonistas del receptor de TPO se han asociado con complicaciones trombóticas y tromboembólicas en pacientes con enfermedad hepática crónica o trombocitopenia inmunitaria crónica con una cantidad de plaquetas > 200 × 109/l que hayan recibido un agonista del receptor de la trombopoyetina. En pacientes con enfermedad hepática crónica, se produjeron eventos tromboembólicos (trombosis de la vena porta) en el 0,4% (1/274) de los pacientes que recibieron DOPTELET.

En pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica, se produjeron episodios tromboembólicos (arteriales o venosos) en el 7% (9/128) de los pacientes que recibieron DOPTELET.

Considere el aumento potencial del riesgo trombótico al administrar DOPTELET a pacientes con factores conocidos de riesgo de tromboembolismo, incluidas afecciones protrombóticas genéticas (por ejemplo, factor V de Leiden, protrombina 20210A, deficiencia de antitrombina o deficiencia de proteína C o S), factores de riesgo adquiridos (p. ej., síndrome antifosfolípido), la edad avanzada, los pacientes con periodos prolongados de inmovilización, las neoplasias malignas, los anticonceptivos y el tratamiento hormonal sustitutivo, las intervenciones quirúrgicas y los traumatismos, la obesidad y el hábito tabáquico.

DOPTELET no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática crónica o trombocitopenia inmunitaria crónica en un intento de normalizar los recuentos de plaquetas. Siga las pautas de dosificación para lograr los recuentos de plaquetas objetivo.

Monitoree a los pacientes que reciben DOPTELET para detectar signos y síntomas de eventos tromboembólicos e implemente el tratamiento de inmediato.

Prolongación del intervalo QTc con medicamentos concomitantes A exposiciones similares a las alcanzadas con las dosis de 40 mg y 60 mg, Doptelet no prolongó el intervalo QT de manera clínicamente importante. No se prevén efectos de una prolongación media del intervalo QTc > 20 ms con la pauta posológica terapéutica recomendada más alta a tenor del análisis de los datos de los ensayos clínicos agrupados en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas. Sin embargo, se debe tener precaución cuando Doptelet se administre de forma concomitante con inhibidores dobles moderados o potentes de CYP3A4/5 y CYP2C9, o con inhibidores moderados o potentes de CYP2C9, ya que estos medicamentos pueden aumentar la exposición a avatrombopag.

También se debe tener precaución en los pacientes con polimorfismos de pérdida de función de CYP2C9, ya que dichos polimorfismos pueden aumentar la exposición.

Reaparición de la trombocitopenia y las hemorragias tras la detención del tratamiento en pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica Es probable que reaparezca la trombocitopenia en pacientes con TPI tras la suspensión del tratamiento con avatrombopag. Después de la suspensión del tratamiento con avatrombopag, el recuento de plaquetas retorna al nivel inicial en un plazo de 2 semanas en la mayoría de los pacientes, lo que aumenta el riesgo de hemorragia y, en algunos casos, puede provocarla. Existe un aumento del riesgo de hemorragia si se suspende el tratamiento con avatrombopag en presencia de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si se produce una disminución del recuento de plaquetas y se les debe administrar tratamiento médico para evitar hemorragias tras la suspensión del tratamiento con avatrombopag. Se recomienda que, si se suspende el tratamiento con avatrombopag, se reanude el tratamiento de la TPI conforme a las guías terapéuticas actuales. El tratamiento médico adicional puede incluir la detención del tratamiento anticoagulante y/o antiagregante plaquetario, la reversión de la anticoagulación o el tratamiento de soporte plaquetario.

Aumento de la reticulina en la médula ósea Se cree que el aumento de la reticulina en la médula ósea es consecuencia de la estimulación del receptor de la trombopoyetina (TPO), que da lugar a un aumento del número de megacariocitos en la médula ósea, que posteriormente pueden liberar citocinas. El aumento de la reticulina se puede sospechar por cambios morfológicos en las células de sangre periférica y se puede detectar mediante biopsia de la médula ósea.

Por consiguiente, se recomienda realizar exámenes en busca de anomalías morfológicas celulares mediante un frotis de sangre periférica y un hemograma completo antes y durante el tratamiento con avatrombopag.

Si se observa una pérdida de eficacia y un frotis de sangre periférica anómalo en los pacientes, se debe interrumpir la administración de avatrombopag, realizar una exploración física y considerar la posibilidad de realizar una biopsia de médula ósea con una tinción apropiada para la reticulina. Si se dispone de una biopsia de médula ósea previa, se debe comparar con esta la biopsia realizada. Si se mantiene la eficacia y se observa un frotis de sangre periférica anómalo en los pacientes, el médico debe realizar una valoración clínica adecuada, incluida la consideración de la posibilidad de realizar una biopsia de médula ósea, y se debe volver a evaluar la relación riesgo/beneficio del avatrombopag y de las opciones de tratamiento alternativas de la TPI.

Progresión de un síndrome mielodisplásico (SMD) existente No se ha establecido la seguridad y eficacia de Doptelet para el tratamiento del SMD.

Doptelet no se debe utilizar fuera de los ensayos clínicos para el tratamiento de la trombocitopenia causada por el SMD.

Existe una preocupación teórica de que los agonistas del receptor de la trombopoyetina (TPO-R) puedan estimular la progresión de las neoplasias malignas hematológicas existentes como el SMD. Los agonistas del TPO-R son factores de crecimiento que dan lugar a la expansión y diferenciación de las células progenitoras trombopoyéticas y a la producción de plaquetas. El TPO-R se expresa principalmente en la superficie de las células de la línea mieloide.

El diagnóstico de TPI en los adultos y en los pacientes de edad avanzada debe haberse confirmado mediante la exclusión de otras entidades clínicas que se manifiestan con trombocitopenia; en particular, se debe excluir el diagnóstico de SMD. Se debe considerar la posibilidad de realizar una aspiración y una biopsia de médula ósea durante el curso de la enfermedad y del tratamiento, en particular en los pacientes mayores de 60 años y en aquellos que presenten síntomas sistémicos o signos anómalos tales como un aumento de los blastos periféricos.

Insuficiencia hepática grave Existe una cantidad limitada de información sobre el uso de avatrombopag en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de la escala Child-Pugh, puntuación de > 24 en la escala de MELD). Avatrombopag se deberá utilizar únicamente en dichos pacientes si se espera que las ventajas son mayores que los riesgos previstos.

Los pacientes con insuficiencia hepática grave deberán recibir asistencia de acuerdo con la práctica clínica y con un seguimiento exhaustivo para comprobar muestras tempranas de empeoramiento o nuevas apariciones de encefalopatía hepática, ascitis y diátesis hemorrágica o trombótica, mediante un control de las pruebas de la función hepática, las pruebas para evaluar el estado de la coagulación sanguínea y las pruebas de diagnóstico por imagen de la vasculatura del hilio hepático, según resulte necesario.

Los pacientes con enfermedades hepáticas de clase C en la escala Child-Pugh que tomen avatrombopag antes de una intervención invasiva se deber someter a una evaluación el día del procedimiento para comprobar si existe un incremento inesperadamente alto en el recuento de plaquetas.

Repetición del tratamiento en pacientes con enfermedad hepática crónica sometidos a intervenciones invasivas Existe una cantidad limitada de información sobre el uso de avatrombopag en pacientes que ya han estado expuestos a este medicamento.

Reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se discuten en detalle en otras secciones del prospecto: Complicaciones trombóticas/tromboembólicas

Experiencia a partir de estudios clínicos Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, los índices de reacciones adversas observadas en los estudios de un medicamento no se pueden correlacionar con otro ni necesariamente reflejan los índices observados en la práctica.

Pacientes con enfermedad hepática crónica

La seguridad de DOPTELET se evaluó en dos ensayos internacionales de diseño idéntico, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, ADAPT-1 y ADAPT-2, en los que 430 pacientes con enfermedad hepática crónica y trombocitopenia recibieron DOPTELET (n = 274) o placebo (n = 156) diariamente durante 5 días antes de una intervención programada, y tuvieron 1 evaluación de seguridad después de la dosis.

Los pacientes se dividieron en dos grupos en función de su recuento medio de plaquetas al inicio del estudio:

• Cohorte de recuento plaquetario basal bajo (menos de 40×109/L) que recibió DOPTELET 60 mg una vez al día durante 5 días. • Cohorte de recuento plaquetario basal alto (40 a menos de 50×109/L) que recibió DOPTELET 40 mg una vez al día durante 5 días.

La mayoría de los pacientes era hombres (65%) y la mediana de edad de los sujetos fue de 58 años (entre 19 y 86 años de edad). La distribución racial y étnica fue blanca (60%), asiática (33%), negra (3%) y otra (3%).

Las reacciones adversas más frecuentes (las que ocurren en ≥3% de los pacientes) en los grupos tratados con DOPTELET (60 mg o 40 mg) en los datos agrupados de los dos ensayos se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5: Reacciones adversas con una frecuencia ≥3% en pacientes con enfermedad hepática crónica tratada con DOPTELET – Datos agrupados ADAPT-1 y ADAPT-2

Reacciones adversas	Cohorte de recuento plaquetario basal bajo (˂40×109/L)	—	Cohorte de recuento plaquetario basal alto (≥40 a ˂50×109/L)	—	Cohortes combinadas de recuento basal de plaquetas (˂50×109/L)	—
	DOPTELET 60 mg (N=159) %	Placebo (N=91) %	DOPTELET 40 mg (N=115) %	Placebo (N=65) %	DOPTELET 60 mg (N=159) %	Total, Placebo (N=156) %
Pirexia	11	9	8	9	10	9
Dolor abdominal	6	7	7	6	7	6
Nauseas	6	8	7	6	7	7
Dolor de cabeza	4	8	7	5	6	6
Fatiga	4	4	3	2	4	3
Edema periférico	3	2	4	2	3	2

En la cohorte de recuento plaquetario basal bajo, la incidencia de reacciones adversas graves fue del 7% (11/159) en el grupo de tratamiento con DOPTELET de 60 mg. Para la cohorte de recuento plaquetario basal alto, la incidencia de reacciones adversas graves fue del 8% (9/115) en el grupo de tratamiento con DOPTELET de 40 mg. La reacción adversa grave más común notificada con DOPTELET fue hiponatremia. Dos pacientes tratados con DOPTELET (0,7%) desarrollaron hiponatremia.

Las reacciones adversas que dieron lugar a la interrupción de DOPTELET fueron anemia, pirexia y mialgia; cada una se notificó en un solo paciente (0,4%) en el grupo de tratamiento con DOPTELET (60 mg).

Pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica La seguridad de DOPTELET se evaluó en cuatro estudios clínicos en pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica: dos estudios de fase 3 (un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado activamente) y dos ensayos de fase 2 (un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de rango de dosis y un estudio abierto de extensión) en 161 pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica, tanto en la fase doble ciego como en la fase de extensión abierta.

Los datos de seguridad agrupados de estos cuatro ensayos clínicos incluyen 128 pacientes que recibieron de 2,5 a 40 mg de DOPTELET diariamente durante una mediana de exposición de 29,1 semanas y que se sometieron a una evaluación de seguridad posterior a la administración. La mayoría de los pacientes fueron mujeres (63%) y la mediana de edad de los sujetos fue 50,5 años (entre 18 y 88 años). La distribución racial y étnica era blancos (84%), negros (6 %), asiáticos (6%) y otros (6%).

Las reacciones adversas más frecuentes (las que ocurren en ≥10% de los pacientes) en el grupo de pacientes tratados con DOPTELET de acuerdo con los datos de seguridad agrupados de los cuatro estudios se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6: Reacciones adversas con una frecuencia ≥10% en pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica tratados con DOPTELET - Datos agrupados de ensayos clínicos

Reacciones adversas	DOPTELET (N=128)%	Placebo (N=22)%
Cefalea	31	14
Fatiga	28	9
Contusión	26	18
Epistaxis	19	18
Infección de las vías respiratorias superiores	15	5
Artralgia	13	0
Hemorragia gingival	13	O
Petequias	11	9
Nasofaringitis	10	0

Las reacciones adversas que dieron lugar a la suspensión del tratamiento con DOPTELET y que fueron reportadas en más de un paciente incluyeron cefalea, que ocurrió en el 1,6% (2/128).

Experiencia post-comercialización Durante la experiencia de uso de DOPTELET posterior a su aprobación se observaron las siguientes reacciones adversas. Debido a que los informes sobre estas reacciones son voluntarios y provienen de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia ni establecer una relación de causalidad entre ellas y la exposición al fármaco de manera eficaz.

Trastornos del Sistema Inmune: Reacciones de hipersensibilidad que incluyen prurito, erupción cutánea, sensación de asfixia, eritema, edema faríngeo, prurito generalizado, erupción macular, hinchazón de la cara e hinchazón de la lengua.

En los cuatro ensayos clínicos agrupados en pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica, se observaron eventos tromboembólicos en el 7% (9/128) de los pacientes. El único evento tromboembólico que se produjo en más de 1 paciente individual fue accidente cerebrovascular, que ocurrió en el 1,6% (2/128).

Trombocitopenia tras la suspensión del tratamiento en pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica En los cuatro ensayos clínicos agrupados en pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica, tras la suspensión del tratamiento se observaron disminuciones transitorias en el recuento de plaquetas hasta niveles inferiores al valor inicial en el 8,6% (11/128) de los pacientes tratados con avatrombopag.

Notificación de sospechas de reacciones adversas La notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM), errores de medicación (EM) y problemas relacionados al uso del medicamento es obligatoria tras su autorización; esta actividad permite una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Se invita a los profesionales sanitarios a notificar activamente TODAS estas situaciones al área de farmacovigilancia Pint Pharma Colombia S.A.S. a través del correo electrónico: pv.co@pint-pharma.com, así como al programa Nacional de Farmacovigilancia del Instituto Nacional de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) en tanto tengan conocimiento de su ocurrencia. En el reporte se debe relacionar la mayor cantidad de información conocida disponible del paciente, medicamento(s) en uso, situación que se reporta y los datos del reportante. Mediante su notificación usted contribuye a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

Sobredosis No existe ningún antídoto específico para una sobredosis con avatrombopag. En caso de que se produzca o se sospeche que se ha producido una sobredosis, deberá interrumpirse el tratamiento con Doptelet y deberá supervisarse exhaustivamente el recuento de plaquetas, puesto que ese medicamento aumenta la cantidad de plaquetas en función de la dosis administrada.

Interacciones: Efecto de otros fármacos sobre DOPTELET en pacientes con Trombocitopenia inmunitaria crónica Inhibidores duales moderados o fuertes de CYP2C9 y CYP3A4 El uso concomitante con un inhibidor dual moderado o potente de CYP2C9 y CYP3A4 aumenta el AUC de avatrombopag [consulte Propiedades farmacocinéticas (5.2)], lo que puede aumentar el riesgo de toxicidades por DOPTELET. Reduzca la dosis inicial de DOPTELET cuando se utiliza concomitantemente con un inhibidor dual moderado o potente de CYP2C9 y CYP3A4 (vea la Tabla 4).

En los pacientes que comiencen a tomar inhibidores duales moderados o potentes de CYP2C9 y CYP3A4 mientras reciben DOPTELET, monitorice el recuento de plaquetas y ajuste la dosis de DOPTELET según sea necesario (vea la Tabla 3).

Enfermedades hepáticas crónicas No se espera que el aumento de la exposición a avatrombopag tenga efectos de transcendencia clínica en el recuento de plaquetas debido a que el tratamiento dura 5 días.

No se recomienda el ajuste de la dosis. Sin embargo, se deberá someter a los pacientes a una evaluación el día de la intervención para comprobar que no cuenten con un recuento de plaquetas inesperadamente alto.

Inductores duales moderados o fuertes de CYP2C9 y CYP3A4 El uso concomitante con un inductor dual, moderado o fuerte, de CYP2C9 y CYP3A4/5 (p. ej., rifampicina, enzalutamida) disminuye el AUC de avatrombopag, lo que puede reducir la eficacia de DOPTELET. Aumente la dosis inicial recomendada de DOPTELET cuando se utiliza concomitantemente con un inductor dual moderado o fuerte de CYP2C9 y CYP3A4 (vea la Tabla 4).

En pacientes que inician inductores duales moderados o fuertes de CYP2C9 y CYP3A4 mientras reciben DOPTELET, monitoree el recuento de plaquetas y ajuste la dosis según sea necesario (ver Tabla 3).

Pacientes con enfermedad hepática crónica No se requieren ajustes de dosis para pacientes con enfermedad hepática crónica.

Medicamentos para el tratamiento de la TPI Los medicamentos utilizados para el tratamiento de la TPI en combinación con avatrombopag en los ensayos clínicos fueron, entre otros, corticosteroides, danazol, dapsona e inmunoglobulina intravenosa (IgIV). Se debe vigilar el recuento de plaquetas cuando se combine avatrombopag con otros medicamentos para el tratamiento de la TPI con el fin de evitar recuentos de plaquetas fuera del intervalo recomendado.

Poblaciones Especiales:

Insuficiencia renal Avatrombopag no se excreta a través de los riñones, por lo que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se han estudiado los efectos de avatrombopag en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia hepática entre leve (clase A de la escala Child-Pugh) y moderada (clase B de la escala Child-Pugh).

Debido a la poca cantidad de información disponible, no se ha establecido la seguridad y eficacia de avatrombopag en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de la escala Child-Pugh, puntuación de > 24 en la escala MELD). No se espera que se realice un ajuste de la dosis para estos pacientes. El tratamiento con avatrombopag deberá iniciarse únicamente en pacientes con insuficiencia hepática grave si las ventajas son mayores que los riesgos previstos.

Enfermedades coexistentes Debido a que se dispone de información limitada o nula, no se ha establecido la seguridad y eficacia del avatrombopag en pacientes adultos con TPI crónica e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C (VHC) o en sujetos con lupus eritematoso sistémico, hepatitis aguda, hepatitis crónica activa, cirrosis, enfermedades linfoproliferativas, trastornos mieloproliferativos, leucemia, mielodisplasia (síndrome mielodisplásico), enfermedades malignas concomitantes y enfermedades cardiovasculares importantes (p. ej., insuficiencia cardiaca congestiva de grado III/IV, fibrilación auricular o haberse sometido a una derivación coronaria o a la implantación de un stent) conocidos.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de avatrombopag en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología

Dosis recomendada para pacientes con enfermedad hepática crónica Comience el tratamiento de DOPTELET de 10 a 13 días antes de la intervención programada. La dosis diaria recomendada de DOPTELET se basa en el recuento de plaquetas del paciente antes del procedimiento programado (vea la Tabla 1). Los pacientes deben someterse a su procedimiento de 5 a 8 días después de la última dosis de DOPTELET.

DOPTELET debe tomarse por vía oral una vez al día, con alimentos, durante 5 días consecutivos. En caso de omitir una dosis, los pacientes deben tomar la siguiente dosis de DOPTELET tan pronto como se acuerden.

Los pacientes no deben tomar dos dosis a la vez para compensar la dosis omitida, y deben tomar la siguiente dosis a la hora habitual al día siguiente; se deben completar los 5 días de administración.

Solo se ha investigado el uso de DOPTELET en un régimen posológico único de 5 días, una vez al día, en estudios clínicos en pacientes con enfermedad hepática crónica.

DOPTELET no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática crónica en un intento de normalizar los recuentos de plaquetas.

Seguimiento: Obtenga un recuento de plaquetas antes de la administración de la terapia con DOPTELET y el día de la intervención para garantizar un aumento adecuado en el recuento de plaquetas.

Dosis recomendada para pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica Use la dosis más baja de DOPTELET necesaria para lograr y mantener un recuento de plaquetas mayor o igual a 50×109/L según sea necesario para reducir el riesgo de sangrado. Los ajustes de dosis se basan en la respuesta del recuento de plaquetas. No use DOPTELET para normalizar los recuentos de plaquetas.

Régimen de dosis inicial: Comience DOPTELET con una dosis inicial de 20 mg (1 tableta) una vez al día con alimentos.

Seguimiento: Después de iniciar la terapia con DOPTELET, evalúe los recuentos de plaquetas semanalmente hasta que se haya logrado un recuento plaquetario estable mayor o igual a 50×109/L y menor o igual a 150×109/L, y luego obtenga recuento de plaquetas mensualmente a partir de entonces.

Debido al posible riesgo de recuentos de plaquetas por encima de 400 × 109/l en las primeras semanas de tratamiento, se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si se producen signos o síntomas de trombocitosis. Una vez alcanzado un recuento de plaquetas estable, obtenga recuentos de plaquetas al menos una vez al mes. Tras la interrupción del tratamiento con avatrombopag, se deben obtener recuentos de plaquetas una vez por semana durante al menos 4 semanas.

Los ajustes de dosis (vea la Tabla 2 y la Tabla 3) se basan en la respuesta del recuento de plaquetas. No exceda una dosis diaria de 40 mg (2 tabletas).

Tabla 2: Ajustes de la dosis de avatrombopag en pacientes con trombocitopenia inmunitaria primaria crónica

Tabla 3: Niveles posológicos de avatrombopag para el ajuste de la dosis en pacientes con trombocitopenia inmunitaria primaria crónica

En caso de omitir una dosis, los pacientes deben tomar la dosis omitida de DOPTELET tan pronto como se acuerden. Los pacientes no deben tomar dos dosis a la vez para compensar la dosis omitida y deben tomar la siguiente dosis según el régimen actual.

El avatrombopag se puede administrar añadido a otros medicamentos para la TPI. Se debe vigilar el recuento de plaquetas cuando se combine avatrombopag con otros medicamentos para el tratamiento de la TPI primaria con el fin de evitar recuentos de plaquetas fuera del intervalo recomendado y para determinar si se debe reducir la dosis de cualquiera de los medicamentos.

Suspensión del tratamiento: Suspenda DOPTELET si el recuento de plaquetas no aumenta a 50×109/L o más, después de 4 semanas de administración a la dosis máxima de 40 mg una vez al día.

Suspenda DOPTELET si el recuento de plaquetas es mayor de 250×109/L después de 2 semanas de administración a 20 mg una vez a la semana.

Dosis recomendada en pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica concomitante con inductores duales, moderados o fuertes, de CYP2C9 y CYP3A4.

Las dosis iniciales recomendadas de DOPTELET en pacientes con trombocitopenia inmunitaria crónica que reciben medicamentos concomitantes se resumen en la Tabla 4.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de avatrombopag en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No se recomienda utilizar Doptelet durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia No hay información con respecto a la presencia de avatrombopag en la leche materna, los efectos en el bebé lactante o sus efectos sobre la producción de leche. Avatrombopag estaba presente en la leche de ratas lactantes. Cuando un medicamento está presente en la leche animal, es probable que el medicamento esté presente en la leche humana. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en un niño amamantado con DOPTELET, no se recomienda amamantar durante el tratamiento con DOPTELET y durante al menos 2 semanas después de la última dosis.

Minimizar la exposición Una mujer lactante que recibe DOPTELET durante períodos breves, como antes de un procedimiento invasivo, debe interrumpir la lactancia materna y extraer y desechar la leche materna durante el tratamiento y durante dos semanas después de la última dosis de DOPTELET para minimizar la exposición a un niño. Aconseje a las mujeres lactantes que reciben tratamiento crónico con DOPTELET que no amamanten durante el tratamiento con DOPTELET y durante al menos 2 semanas después de la última dosis.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de DOPTELET sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Normas Farmacológica:17.9.0.0N30

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
B02BX08	AVATROMBOPAG MALEATO EQUIVALENTE A AVATROMBOPAG	TABLETA RECUBIERTA	20 mg

Adicionalmente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Con respecto a la solicitud de declaración de nueva entidad química con protección de datos, la Sala considera que no procede protección a la luz del artículo 4 numeral b del Decreto 2085 de 2002 dado que es un producto similar a eltrombopag, al cual le venció la protección de datos en marzo de 2016.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 1.0 del producto DOPTELET se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Los reportes de eventos adversos se deben presentar a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos - Grupo de Farmacovigilancia mediante el mecanismo establecido por el Invima para tal fin y en los tiempos establecidos en la normatividad sanitaria vigente aplicable, así mismo el interesado deberá disponer de un informe periódico de seguridad actualizado para presentar a requerimiento del lnvima, por último, se debe informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.2. VEOZA® FEZOLINETANT 45 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20267633 Radicado: 20231290912 Fecha: 16/11/2023 Interesado: ASTELLAS FARMA COLOMBIA S A S

Composición: Cada tableta recubierta contiene 45 mg de fezolinetant.

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas.

Indicaciones: VEOZA es un antagonista selectivo no hormonal del receptor de neuroquinina-3 (NK3) indicado para el tratamiento de los síntomas vasomotores (SV) moderados a graves asociados con la menopausia.

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión agosto de 2023 allegados mediante radicado 20231290912 -IPP versión agosto de 2023 allegados mediante radicado 20231290912

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231290912 el interesado solicita aprobación de la evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002, asimismo, inserto e información para prescribir.

El interesado presenta información farmacológica sobre el producto fezolinetant (Veoza- R), descrito como un antagonista selectivo no hormonal del receptor de neuroquinina-3 (NK3), indicado para el tratamiento de los síntomas vasomotores (SV) moderados a graves asociados con la menopausia.

La documentación incluye resúmenes de estudios farmacodinámicos, farmacocinéticos y de toxicidad, así como datos preclínicos en modelos animales (ratas y monos), sin que se hayan identificado alertas relevantes en las fases tempranas de investigación.

En cuanto a la evidencia clínica, se reporta un programa compuesto por 11 estudios de fase I, 4 de fase II y 3 de fase III, con una duración acumulada de aproximadamente 8.5 años y una población total de 3683 participantes.

Los estudios de fase III corresponden a los protocolos 2693-CL-0301 (NCT04003155), 2693- CL-0302 (NCT04003142) y 2693-CL-0304 (NCT04665205). Los dos primeros incluyeron un período de seguimiento controlado con placebo de 12 semanas, seguido por una fase de tratamiento activo de 40 semanas. El estudio 0304 evaluó seguridad y eficacia durante un período continuo de 52 semanas.

El estudio NCT04003155 (SKYLIGHT 1) fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con una duración inicial de 12 semanas y una extensión de tratamiento activo de 40 semanas. Participaron 525 mujeres entre 40 y 65 años, con un promedio de siete o más sofocos moderados a severos diarios, asignadas aleatoriamente (1:1:1) a placebo, fezolinetant 30 mg o fezolinetant 45 mg.

Los desenlaces principales fueron el cambio medio en la frecuencia y severidad de los síntomas vasomotores desde el inicio hasta las semanas 4 y 12. Se reportaron interrupciones del tratamiento antes de la semana 12 en 23 participantes del grupo placebo, 31 del grupo de 30 mg y 13 del grupo de 45 mg, principalmente por eventos adversos o retiro voluntario.

Fezolinetant redujo significativamente la frecuencia de los síntomas vasomotores en comparación con placebo: • Semana 4: -1.87 (SE 0.42; p<0.001) para 30 mg y -2.07 (SE 0.42; p<0.001) para 45 mg. • Semana 12: -2.39 (SE 0.44; p<0.001) y -2.55 (SE 0.43; p<0.001), respectivamente.

En cuanto a la severidad: • Semana 4: diferencias de -0.15 (SE 0.06; p=0.012) y -0.19 (SE 0.06; p=0.002). • Semana 12: -0.24 (SE 0.08; p=0.002) y -0.20 (SE 0.08; p=0.007).

Estos efectos se mantuvieron hasta la semana 52. Los resultados del estudio SKYLIGHT 2 fueron consistentes con los anteriores.

El análisis agrupado de los estudios mostró una elevación significativa de enzimas hepáticas (mayores a 3 veces el límite superior normal), con un índice de riesgo (HR; IC 95%) de 1.471 (1.245–1.663) para la dosis de 45 mg en comparación con placebo.

Tras el análisis de la información presentada, la Sala considera que fezolinetant podría representar una alternativa terapéutica útil para el manejo de los síntomas vasomotores en mujeres para quienes la terapia hormonal está contraindicada. No obstante, persisten incertidumbres relevantes sobre su perfil de seguridad y eficacia a largo plazo, especialmente en relación con el riesgo de hepatotoxicidad y la magnitud del beneficio alcanzado.

Por lo tanto, la Sala recomienda requerir al interesado que aclare los siguientes aspectos:

Justificación del uso de placebo como comparador, considerando la existencia de tratamientos hormonales y no hormonales disponibles para esta indicación.
Razonamiento para proponer únicamente la dosis de 45 mg, dado que la diferencia de eficacia respecto a la dosis de 30 mg fue pequeña en los estudios SKYLIGHT.
Evaluación del riesgo de hepatotoxicidad, considerando el incremento significativo en la elevación de transaminasas (>50%) en comparación con placebo.
Ausencia de información sobre el curso natural de la enfermedad, dado que los participantes del grupo placebo fueron cambiados a fezolinetant a partir de la semana 12.
Falta de un umbral mínimo de beneficio clínico predefinido en los estudios SKYLIGHT, que permita identificar la proporción de pacientes que alcanzaron dicho beneficio.
Relevancia clínica del efecto observado, ya que las diferencias con placebo, especialmente en la severidad de los síntomas, fueron modestas. Las guías clínicas suelen considerar como clínicamente relevante una reducción de al menos 0.5 puntos en severidad o dos episodios menos por día.
El efecto en eficacia, seguridad y calidad de vida del producto de referencia con seguimiento mayor a 52 semanas.
Las razones para no incluir contraindicaciones, precauciones y advertencia.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR versión 1.0 para el producto Veoza, se solicita al interesado:

Caracterizar de acuerdo con la información de seguridad poscomercialización disponible el riesgo de Daño hepático asociado al uso de fezolinetant e implementar en el marco del PGR las medidas de minimización rutinarias y adicionales según corresponda.

3.1.1.3. TRANSLARNA® 250 mg GRANULADO PARA SUSPENSIÓN ORAL

Expediente: 20268736 Radicado: 20231321078 Fecha: 04/12/2023 Interesado: PTC THERAPEUTICS COLOMBIA S.A.S

Composición: Cada sobre de granulado para suspensión oral contiene 250 mg de atalureno

Forma farmacéutica: Granulado

Indicaciones:

Translarna® está indicado para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) debida a una mutación sin sentido en el gen de la distrofina, en pacientes ambulatorios a partir de 2 o más años de edad.

La presencia de una mutación sin sentido en el gen de la distrofina se debe determinar mediante pruebas genéticas

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 1-CO de noviembre de 2023 allegado mediante radicado 20231321078
IPP versión 1-CO de noviembre de 2023 llegado mediante radicado 20231321078

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231321078 se solicita evaluación farmacológica para el principio activo atalureno en presentación granulado para suspensión oral (Translarna® 250 mg), en la indicación para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) debida a una mutación sin sentido en el gen de la distrofina, en pacientes ambulatorios a partir de 2 o más años de edad. Igualmente, solicita aprobación de inserto e información para prescribir versión 1- CO de noviembre de 2023, allegados mediante radicado 20231321078.

Así mismo solicitan Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002

Como soportes presentan documentación que anexa los datos del estudio PTC124-GD- 041-DMD (Estudio 041), a la información previamente estudiada y conceptuada por la sala de acuerdo con concepto acta 10 de 2021 numeral 3.1.1.1.

Estudio PTC124-GD-041-DMD (NCT01826487) de Fase 3, aleatorizado, doble ciego, placebo-controlado de Eficacia y Seguridad de Ataluren en Pacientes con Distrofia Muscular de Duchenne con Mutación sin Sentido y Extensión Abierta: Estudio de eficacia y seguridad aleatorio, controlado con placebo, de grupos paralelos de ataluren en sujetos con distrofia muscular de Duchenne con mutación sin sentido (DMDnm). El estudio consiste en 360 pacientes de 7 años y mayores, con distrofia muscular de Duchenne (DMD) debida a una mutación sin sentido en el gen de la distrofina.

A la fase doble ciego de 72 semanas le siguió otra fase de 72 semanas en la que los pacientes que inicialmente recibieron placebo pasaron a recibir Translarna.

La variable principal fue el cambio en el test de 6 minutos (6MWT) a las 72 semanas con respecto a la medida basal. En el subgrupo de pacientes en fase de deterioro progresivo de la deambulación (n=185) el cambio medio en el 6MWD desde la basal fue -81.8 metros en el brazo de Translarna versus -90.09 metros en el grupo de placebo, con una diferencia de 8.26 metros (IC 95%: -26.05; -9.53, p=0.36).

Para la población completa (n=359), el cambio medio en el 6MWT fue -53.01 metros en el grupo de Translarna versus -67.43 en el grupo de placebo (diferencia de 14.42 metros, IC 95%: 1.83 – 27.01, p nominal=0.025).

Las variables secundarias principales fueron el cambio medio en la variable compuesta de test de función cronometrados (TFC) (tiempo en correr/andar 10 metros + tiempo en subir 4 escalones + tiempo en bajar 4 escalones) y el cambio en la escala de evaluación ambulatoria North Star. La diferencia para los TFC fue de -1.04 segundos (IC95% -0.204- 5.204, p.nominal=0.09), y la diferencia en la escala total NSAA fue de 0.9 puntos (IC95% - 0.22-2.02, p.nominal=0.13).

El estudio 041 no permite confirmar la eficacia de ataluren, las ganancias en los indicadores no muestran diferencias estadísticamente significativas, resultados que son relevantes, ya que el estudio incluye población que se espera sea más sensible a los efectos del medicamento.

Por lo anterior, la Sala recomienda requerir al interesado para que presente información clínica adicional que permitan tener elementos para valorar el balance beneficio-riesgo de ataluren en la indicación “tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne que se origina de una mutación sin sentido en el gen de la distrofina, en pacientes ambulatorios de 2 años o más”.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.4. TRANSLARNA® 1000 mg GRANULADO PARA SUSPENSIÓN ORAL

Expediente: 20268796 Radicado: 20231322061 Fecha: 05/12/2023 Interesado: PTC THERAPEUTICS COLOMBIA S.A.S

Composición: Cada sobre de granulado para suspensión oral contiene 1000 mg de atalureno

Forma farmacéutica: Granulado

Indicaciones:

La presencia de una mutación sin sentido en el gen de la distrofina se debe determinar mediante pruebas genéticas

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 1-CO de noviembre de 2023 allegado mediante radicado 20231322061
IPP versión 1-CO de noviembre de 2023 llegado mediante radicado 20231322061

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231322061 se solicita evaluación farmacológica para el principio activo atalureno en presentación granulado para suspensión oral (Translarna® 1000 mg), en la indicación para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) debida a una mutación sin sentido en el gen de la distrofina, en pacientes ambulatorios a partir de 2 o más años de edad. Igualmente, solicita aprobación de inserto e información para prescribir versión 1- CO de noviembre de 2023, allegados mediante Radicado 20231322061.

Así mismo solicitan Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002

A la fase doble ciego de 72 semanas le siguió otra fase de 72 semanas en la que los pacientes que inicialmente recibieron placebo pasaron a recibir Translarna.

Por lo anterior, la sala recomienda requerir al interesado para que presente información clínica adicional que permitan tener elementos para valorar el balance beneficio-riesgo de ataluren en la indicación “tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne que se origina de una mutación sin sentido en el gen de la distrofina, en pacientes ambulatorios de 2 años o más”.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.5. TRANSLARNA® 125 mg GRANULADO PARA SUSPENSIÓN ORAL

Expediente: 20268785 Radicado: 20231321373 Fecha: 04/12/2023 Interesado: PTC THERAPEUTICS COLOMBIA S.A.S

Composición: Cada sobre de granulado para suspensión oral contiene 125 mg de atalureno

Forma farmacéutica: Granulado

Indicaciones:

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 1-CO de noviembre de 2023 allegado mediante radicado 20231321373
IPP versión 1-CO de noviembre de 2023 llegado mediante radicado 20231321373

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231321373 se solicita evaluación farmacológica para el principio activo atalureno en presentación granulado para suspensión oral (Translarna® 125 mg), en la indicación para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) debida a una mutación sin sentido en el gen de la distrofina, en pacientes ambulatorios a partir de 2 o más años de edad. Igualmente, solicita aprobación de inserto e información para prescribir versión 1- CO de noviembre de 2023, allegados mediante Radicado 20231321373.

Así mismo solicitan Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002

A la fase doble ciego de 72 semanas le siguió otra fase de 72 semanas en la que los pacientes que inicialmente recibieron placebo pasaron a recibir Translarna.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.6 DARVIAS® 135 mg POLVO LIOFILIZADO PARA RECONSTITUIR A SOLUCION INYECTABLE

Expediente: 20269176 Radicado: 20231327720 Fecha: 12/12/2023 Interesado: HB HUMAN BIOSCIENCE S.A.S.

Composición: Cada vial de 10 mL contiene 135 mg de darinaparsina

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado

Indicaciones:

Para el tratamiento de Linfoma periférico de células T en recaída o refractario (LPCT).

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 1 de 7 de noviembre de 2023 allegados mediante radicado 20231327720

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231327720 el interesado solicita aprobación de evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, asimismo, aprobación de inserto versión 1 de 7 de noviembre de 2023.

Como soportes presenta: Estudios preclínicos en modelos in vitro y animales de experimentación suficientes para la naturaleza del principio activo (compuesto de arsénico orgánico) que incluyeron estudios de farmacocinética, farmacodinamia, toxicidad aguda y crónica, toxicidad reproductiva, genotoxicidad, carcinogenicidad en los que se evidenciaron potencial genotoxicidad, mutagenicidad, toxicidad reproductiva, cardiovascular, neurológica y gastrointestinal, esperables para un compuesto arsenical; lo que fue suficiente para autorizar la investigación clínica.

Adicionalmente, allega diversos estudios clínicos de fase I y II en pacientes con condiciones distintas a la solicitada en la indicación; como soporte de eficacia y seguridad para la indicación solicitada allega 3 estudios en pacientes con Linfoma periférico de células T en recaída o refractario (LPCT):

Estudio NCT02653976 (SP-02L02), Asian Multinational Phase 2 Study of SP-02L (Darinaparsin for Injection) in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-cell Lymphoma (PTCL)), fase II en el cual se administró darinaparsina por vía intravenosa 300 mg/m²/día durante 5 días de cada ciclo de 21 días hasta 6 ciclos; incluyó 65 pacientes encontró una tasa de respuesta global (ORR): 19.3% (11/57); tasa de respuesta completa (CR): 6.8% (15/57); duración media de la respuesta de 5.2 meses; mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 1.7 meses; mediana de supervivencia global (OS) de 17.4 meses. Los resultados se consideran positivos por el interesado dado que la variable principal tasa de respuesta global superó el umbral del 10% preespecificado en el diseño del estudio. Los eventos adversos (EA) se presentaron en el 98.5 % (64/65) de los sujetos y los EA frecuentes (≥ 20.0 %) fueron pirexia (41.5 %), anemia (24.6 %) y disminución en el apetito (20.0 %). Los EA relacionados con darinaparsina inyectable se presentaron en 69.2 % (45/65) de los sujetos, y los frecuentes (≥ 5.0 %) fueron aumento de la aspartato aminotransferasa (16.9 %), pirexia y aumento de la alanina aminotransferasa (15.4 % cada una), malestar general (13.8 %), anemia (12.3 %), disminución del apetito y disminución del recuento de plaquetas (10.8 % cada uno), delirio (9.2 %) y neutrocitopenia, disgeusia, neuropatía periférica sensorial, vómito, fatiga y disminución en el recuento de neutrófilos (6.2 % cada uno). Los EA serios (SAE) se presentaron en 46.2 % (30/65 sujetos) y los graves, en 10.8 % (7/65 sujetos). Durante el estudio, 9.2 % (6/65) de los sujetos fallecieron debido a la progresión del cáncer (2 sujetos), linfohistiocitosis hemofagocítica, síndrome de lisis tumoral, hipotermia y síndrome de disfunción multiorgánica (1 sujeto en cada uno).

De estos, se consideró́ que la hipotermia estaba relacionada con darinaparsina inyectable.

No hubo cambios evidentes relacionados con el tratamiento en los parámetros de laboratorio, signos vitales o hallazgos electrocardiográficos (ECG).

Estudio NCT01435863 (SP-02L01), A Phase 1 Study of SP-02L (Darinaparsin for Injection) in Relapsed or Refractory Patients With Peripheral T-cell Lymphoma (PTCL)) de fase I, abierto, no aleatorizado, de aumento de dosis, que evaluó seguridad y tolerabilidad en 17 pacientes con Linfoma periférico de células T en recaída o refractario (LPCT), los autores refieren una tolerabilidad aceptable y actividad antitumoral preliminar.

Estudio NCT01689220 (SP-02L03) A Phase 1 Study of SP-02L (Darinaparsin for Injection) in Relapsed or Refractory Patients With Peripheral T-cell Lymphoma (PTCL) in Korea), los autores refieren una tolerabilidad aceptable y actividad antitumoral preliminar.

La Sala considera que la información aportada sobre eficacia y seguridad de darinaparsina en pacientes con Linfoma periférico de células T en recaída o refractario (LPCT) no permite establecer un balance beneficio-riesgo favorable debido a la elevada incertidumbre derivada de la naturaleza abierta, sin grupo control y con bajo número de pacientes de los tres estudios clínicos, ninguno fue de fase III. Los estudios evidencian actividad antitumoral, sin embargo, no es claro un beneficio en sobrevida global o calidad de vida y el tratamiento se acompaña de importantes eventos adversos. En consecuencia, la Sala recomienda requerir al interesado para que allegue información clínica adicional de adecuada calidad metodológica que contribuya a disminuir la incertidumbre en relación con la eficacia y seguridad del medicamento.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR versión 3 para el producto Darvias, se solicita al interesado:

Allegar PGR con la estructura establecida en la Resolución 213 de 2022

3.1.1.7 FRUZAQLA® FRUQUINTINIB 1 mg CÁPSULA

Expediente: 20269788 Radicado: 20231336204

Fecha: 20/12/2023 Interesado: BAXALTA COLOMBIA S.A.S.

Composición: Cada cápsula contiene 1 mg de fruquintinib

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

Fruquintinib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) que han sido tratados previamente con terapias disponibles o no se consideran candidatos para estas, incluida la quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, una terapia anti-VEGF y una terapia anti-EGFR.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 1.0 de agosto de 2023 allegados mediante radicado 20231336204
IPP versión 1.0 de agosto de 2023 allegados mediante radicado 20231336204

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en el Radicado 20231336204 respecto al producto Fruzaqla®, principio activo fruquintinib cápsula por 1 mg, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la comisión Revisora encuentra que el interesado solicita aprobación de evaluación farmacológica para la indicación “...tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) que han sido tratados previamente con terapias disponibles o no se consideran candidatos para estas, incluida la quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, una terapia anti-VEGF y una terapia anti-EGFR”; adicionalmente solicita aprobación de declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002, inserto e información para prescribir, ambos con versión 1.0 de agosto de 2023 allegados mediante Radicado 20231336204.

Como soporte presenta diversos estudios preclínicos de la actividad in vitro de frunquintinib en la inhibición de VEGFR1, 2 y 3 en diferentes tipos celulares, tejidos tumorales, modelos de membranas, así como otros en modelos animales de toxicidad a dosis única, repetidas, reproductiva, desarrollo embriofetal, genotoxicidad, sin que se hayan encontrado señales de seguridad, lo que permitió el desarrollo clínico en fases clínicas.

Con respecto a los estudios clínicos, presenta 7 estudios de fase 1 de escalamiento de dosis, seguridad y caracterización farmacocinética, en poblaciones especiales con insuficiencia hepática e insuficiencia renal. Los resultados preliminares evidenciaron buena tolerancia hasta dosis de 4 mg en terapia continua una vez al día y 6 mg una vez al día durante 3 semanas por una semana de descanso; además no se encontraron limitaciones farmacocinéticas en pacientes con insuficiencia hepática y renal. También fueron desarrollados estudios fase Ib con escogencia de dosis de 5 g/día/3semanas y 1 semana sin tratamiento hasta experimentar progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable, y otros dos estudios de fase II aleatorizados, doble ciego, de eficacia y seguridad, comparados con placebo en diferentes regímenes posológicos.

Dentro de los estudios de fase III, se cuenta con:

Estudio FRESCO (2013-013-00CH1/NCT02314819), de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que compara la eficacia y seguridad de fruquintinib frente al mejor tratamiento de soporte (BSC) en pacientes con cáncer colorrectal avanzado que han fracasado al menos a dos líneas previas de quimioterapia. En el estudio participaron pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión, los cuales requerían tener 18 años o más, un diagnóstico confirmado por histología de adenocarcinoma colorrectal metastásico y/o en estadio IV, y un estado funcional ECOG de 0 a 1. Se incluyeron sujetos que hubieran recibido al menos una quimioterapia estándar de segunda línea y que hubieran presentado progresión de la enfermedad. También se permitió la inclusión de pacientes con antecedentes de tratamiento adyuvante o neoadyuvante, así como aquellos que hubieran recibido otras terapias dirigidas, incluyendo cetuximab, panitumumab u otros inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), así como inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), entre otros criterios. Un total de 416 pacientes fueron incluidos y distribuidos en dos grupos: 278 pacientes recibieron fruquintinib (5 mg una vez al día, 3 semanas de tratamiento seguidas de 1 semana de descanso) junto con el mejor tratamiento de soporte (BSC), y 138 pacientes recibieron placebo más BSC. La variable principal del estudio fue la supervivencia libre de progresión (PFS), donde se observó una mediana de 3.7 meses en el grupo fruquintinib frente a 1.8 meses en el grupo placebo, con HR de 0.26 (IC 95%: 0.21–0.34; p<0.001), lo que indica una reducción del 74% en el riesgo de progresión o muerte. Con un seguimiento de 13.3 meses para fruquintinib y 13.24 meses para placebo, la mediana de sobrevida global (OS) fue de 9.3 meses para fruquintinib frente a 6.6 meses para placebo (HR: 0.65; IC 95%: 0.51–0.83; p<0.001), con una separación temprana y sostenida de las curvas de Kaplan Meier las curvas a favor del grupo de fruquintinib. En los subgrupos de pacientes que recibieron 2 o 3 líneas de tratamiento previo la OS tuvo HR 0.60 (IC 95%:04.46-0.80), y más de 3 líneas de tratamiento la HR fue de 0.67 (IC 95%:0.43-1.05) y aquellos que habían recibido tanto anti-VEGF y anti-EGFR la HR fue de 1.36 (IC 95%: 0.38-4.93). (página 622) Además, se reportó una tasa de control de la enfermedad (DCR) del 62.2% en el grupo tratado con fruquintinib, en comparación con el 12.3% en el grupo placebo. En términos de calidad de vida, evaluada mediante los cuestionarios EORTC QLQ-C30, los pacientes que recibieron fruquintinib mostraron un deterioro más lento en aspectos como la función física y el dolor, en comparación con los pacientes que recibieron placebo. En cuanto a la seguridad, el 96% de los pacientes del grupo fruquintinib experimentaron al menos un evento adverso (EA), frente al 93% en el grupo placebo. Los eventos adversos serios (SAE) fueron más frecuentes en el grupo fruquintinib (15.5%) en comparación con el grupo placebo (5.8%). Los cinco principales eventos adversos observados en el grupo fruquintinib fueron hipertensión (21.2%), astenia o fatiga (19.8%), diarrea (15.5%), síndrome mano-pie (10.4%) y disminución del apetito (9.7%).

Estudio FRESCO-2 (NCT04322539 / 2019-013-GLOB1) de fase III, internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de fruquintinib en pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario que habían recibido previamente tratamientos estándar, incluyendo quimioterapia con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, terapias dirigidas anti-VEGF y terapia anti- EGFR, cuando estaba indicado (RAS tipo salvaje), y que haya progresado o ser intolerante a TAS-102 y/o a regorafenib. Fueron elegibles un total de 691 pacientes, distribuidos en una proporción 2:1, con 461 asignados al grupo fruquintinib 5 mg vía oral cada 3 semanas por 1 de descanso y 230 al grupo placebo. Los pacientes se estratificaron según terapia previa (regorafenib vs trifluridina-tipiracilo (TAS102) vs regorafenib y TAS102), por el estado de RAS (nativo vs mutado) y por la duración de la enfermedad metastásica (≤ 18 meses vs > 18 meses). Ambos grupos recibieron el mejor tratamiento de soporte (BSC). La mediana de edad fue de 64 años en ambos brazos, el 63% presentó la mutación en RAS. El 74% de pacientes presentaba metástasis hepática en el grupo fruquintinib vs 68% en el grupo placebo; la duración de la enfermedad mayor de 18 meses se encontró en el 93% de los pacientes y más del 72% de los pacientes habían recibido más de 3 líneas de tratamiento previas (mediana de líneas previas de 4), el 52% había recibido TAS102, el 8% regorafenib y casi el 40% ambos. La mediana de seguimiento fue de 11.3 meses en el grupo fruquintinib y 11.2 meses en el grupo placebo, la sobrevida global (OS) en el grupo tratado con fruquintinib fue de 7.4 meses frente a 4.8 meses en el grupo placebo, HR de 0.66 (IC 95%: 0.55–0.80; p<0.001), con una temprana separación sostenida a lo largo del estudio de las curvas de Kaplan Meier. El subgrupo, la OS para pacientes con ECOG 0 la HR fue de 0.77 (IC 95%: 0.573-1.05), los pacientes que habían recibido terapia previa con TAS-102 la HR fue 0.723 (IC 95%: 0557-0.938), los que habían recibido regorafenib la HR fue 0,772 (IC 95%: 0.379-1.573) y los que habían recibidos ambas la HR fue de 0.600 (IC 95%: 0.447- 0.805). Con respecto al estatus del gen RAS tipo salvaje la OS tuvo HR 0.667 (IC 95%: 0.489- 0.909), RAS mutante con HR 0.683 (IC 95%: 0.539-0.865). La supervivencia libre de progresión (PFS) tuvo una mediana de 3.7 meses en el grupo fruquintinib frente a 1.8 meses en el grupo placebo (HR: 0.32; IC 95%: 0.27–0.39; p<0.001). La calidad de vida, evaluada mediante cuestionarios estandarizados (EORTC QLQ-C30 y EQ-5D-5L), mostró un deterioro más lento en el grupo fruquintinib, especialmente en dimensiones como la función física y el dolor. Además, la tasa de control de la enfermedad fue del 55.5% para fruquintinib, en contraste con el 16.1% del grupo placebo. En cuanto a la seguridad, el 92.4% de los pacientes que recibieron fruquintinib experimentaron al menos un evento adverso (EA), frente al 85.1% en el grupo placebo. Los eventos adversos graves (grado ≥3) se presentaron en el 62.7% de los pacientes del grupo fruquintinib y en el 50.4% del grupo placebo. Los cinco eventos adversos más comunes en el grupo fruquintinib fueron hipertensión (13.6%), síndrome mano-pie (10.2%), diarrea (7.2%), proteinuria (6.9%) y fatiga

(6.5%). Entre los eventos adversos graves más relevantes se incluyeron hipertensión, diarrea severa, tromboembolia venosa, hemorragia y perforación gastrointestinal, aunque su incidencia fue baja y se consideraron manejables con intervención médica adecuada.

Con base en la información analizada, la Sala considera que existe incertidumbre al efectuar el balance beneficio-riesgo, considerando que, si bien hay diferencias significativas en el desenlace de sobrevida global, el perfil de eventos adversos, incluidos grado III, también muestra diferencias notables frente al grupo placebo; por lo tanto, la Sala recomienda requerir al interesado para que explique:

• La ausencia de comparaciones directa cabeza/cabeza con terapia estándar en la indicación propuesta, incluyendo (TAS102).

• El resultado del análisis de comparaciones indirectas con la terapia estándar (TAS102).

• Las razones para solicitar la declaración de nueva entidad química, considerando que ya existen en el mercado agentes farmacológicos que están dirigidos a la misma diana terapéutica que la del producto de la referencia.

• Información clínica adicional con énfasis en los aspectos en seguridad de los estudios postcomercialización, incluyendo lo atinente a: hipertensión arterial, síndrome eritrodisestesia palmo-plantar, proteinuria, fatiga e hipotiroidismo, entre otros.

Adicionalmente, la Sala solicita al interesado justificar el texto “…o no se consideran candidatos para estas…” en la indicación propuesta.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.8 FRUZAQLA® FRUQUINTINIB 5 mg CÁPSULA

Expediente: 20269790 Radicado: 20231336289 Fecha: 20/12/2023 Interesado: BAXALTA COLOMBIA S.A.S.

Composición: Cada cápsula contiene 5 mg de fruquintinib

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 1.0 de agosto de 2023 allegados mediante radicado 20231336289
IPP versión 1.0 de agosto de 2023 allegados mediante radicado 20231336289

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en el Radicado 20231336289 respecto al producto Fruzaqla®, principio activo fruquintinib cápsula por 5 mg, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita aprobación de evaluación farmacológica para la indicación “...tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) que han sido tratados previamente con terapias disponibles o no se consideran candidatos para estas, incluida la quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, una terapia anti-VEGF y una terapia anti-EGFR”; adicionalmente solicita aprobación de declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002, inserto e información para prescribir, ambos con versión 1.0 de agosto de 2023 allegados mediante Radicado 20231336289.

Dentro de los estudios de fase III, se cuenta con:

Estudio FRESCO-2 (NCT04322539 / 2019-013-GLOB1) de fase III, internacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de fruquintinib en pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario que habían recibido previamente tratamientos estándar, incluyendo quimioterapia con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, terapias dirigidas anti-VEGF y terapia anti- EGFR, cuando estaba indicado (RAS tipo salvaje), y que haya progresado o ser intolerante a TAS-102 y/o a regorafenib. Fueron elegibles un total de 691 pacientes, distribuidos en una proporción 2:1, con 461 asignados al grupo fruquintinib 5 mg vía oral cada 3 semanas por 1 de descanso y 230 al grupo placebo. Los pacientes se estratificaron según terapia previa (regorafenib vs trifluridina-tipiracilo (TAS102) vs regorafenib y TAS102), por el estado de RAS (nativo vs mutado) y por la duración de la enfermedad metastásica (≤ 18 meses vs > 18 meses). Ambos grupos recibieron el mejor tratamiento de soporte (BSC). La mediana de edad fue de 64 años en ambos brazos, el 63% presentó la mutación en RAS. El 74% de pacientes presentaba metástasis hepática en el grupo fruquintinib vs 68% en el grupo placebo; la duración de la enfermedad mayor de 18 meses se encontró en el 93% de los pacientes y más del 72% de los pacientes habían recibido más de 3 líneas de tratamiento previas (mediana de líneas previas de 4), el 52% había recibido TAS102, el 8% regorafenib y casi el 40% ambos. La mediana de seguimiento fue de 11.3 meses en el grupo fruquintinib y 11.2 meses en el grupo placebo, la sobrevida global (OS) en el grupo tratado con fruquintinib fue de 7.4 meses frente a 4.8 meses en el grupo placebo, HR de 0.66 (IC 95%: 0.55–0.80; p<0.001), con una temprana separación sostenida a lo largo del estudio de las curvas de Kaplan Meier. El subgrupos, la OS para pacientes con ECOG 0 la HR fue de 0.77 (IC 95%: 0.573-1.05), los pacientes que habían recibido terapia previa con TAS-102 la HR fue 0.723 (IC 95%: 0557-0.938), los que habían recibido regorafenib la HR fue 0,772 (IC 95%: 0.379-1.573) y los que habían recibidos ambas la HR fue de 0.600 (IC 95%: 0.447- 0.805). Con respecto al estatus del gen RAS tipo salvaje la OS tuvo HR 0.667 (IC 95%: 0.489- 0.909), RAS mutante con HR 0.683 (IC 95%: 0.539-0.865). La supervivencia libre de progresión (PFS) tuvo una mediana de 3.7 meses en el grupo fruquintinib frente a 1.8 meses en el grupo placebo (HR: 0.32; IC 95%: 0.27–0.39; p<0.001). La calidad de vida, evaluada mediante cuestionarios estandarizados (EORTC QLQ-C30 y EQ-5D-5L), mostró un deterioro más lento en el grupo fruquintinib, especialmente en dimensiones como la función física y el dolor. Además, la tasa de control de la enfermedad fue del 55.5% para fruquintinib, en contraste con el 16.1% del grupo placebo. En cuanto a la seguridad, el 92.4% de los pacientes que recibieron fruquintinib experimentaron al menos un evento adverso (EA), frente al 85.1% en el grupo placebo. Los eventos adversos graves (grado ≥3) se presentaron en el 62.7% de los pacientes del grupo fruquintinib y en el 50.4% del grupo placebo. Los cinco eventos adversos más comunes en el grupo fruquintinib fueron hipertensión (13.6%), síndrome mano-pie (10.2%), diarrea (7.2%), proteinuria (6.9%) y fatiga (6.5%). Entre los eventos adversos graves más relevantes se incluyeron hipertensión, diarrea severa, tromboembolia venosa, hemorragia y perforación gastrointestinal, aunque su incidencia fue baja y se consideraron manejables con intervención médica adecuada.

• La ausencia de comparaciones directa cabeza/cabeza con terapia estándar en la indicación propuesta, incluyendo (TAS102).

• El resultado del análisis de comparaciones indirectas con la terapia estándar (TAS102).

Adicionalmente, la Sala solicita al interesado justificar el texto “…o no se consideran candidatos para estas…” en la indicación propuesta.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.9 SPRAVATO ® ESKETAMINA 28 mg

Expediente: 20270094 Radicado: 20231341615 Fecha: 28/12/2023 Interesado: JANSSEN CILAG S.A.

Composición: Esketamina

Forma farmacéutica: Solución nasal Indicaciones:

SPRAVATO® está indicado para la depresión resistente al tratamiento (DRT) (Trastornodepresivo mayor en adultos que no han respondido adecuadamente a al menos dos antidepresivos diferentes de dosis y duración adecuadas para tratar el episodio depresivo actual).

SPRAVATO® está indicado, en conjunto con terapia antidepresiva oral, para la rápida reducción de los síntomas depresivos en pacientes adultos con trastorno depresivo mayor con ideación o comportamiento suicida agudo.

No se ha demostrado que SPRAVATO® sea efectivo para prevenir el suicidio o para reducir la ideación o el comportamiento suicida. El uso de SPRAVATO® no excluye la necesidad de hospitalización, si está clínicamente justificado, incluso si los pacientes experimentan una mejoría después de una dosis inicial de SPRAVATO®.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión CCDS de 8 de noviembre de 2023 allegados mediante radicado 20231341615.
IPP versión CCDS de 8 de noviembre de 2023 allegados mediante radicado 20231341615

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231341615 el interesado solicita evaluación farmacológica con fines de registro sanitario, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002 y aprobación de inserto e IPP versión CCDS de 8 de noviembre de 2023 allegados mediante radicado 20231341615, para el medicamento Spravato solución para atomización nasal 28 mg, principio activo esketamina, en las indicaciones: “SPRAVATO® está indicado para la depresión resistente al tratamiento (DRT) (Trastorno depresivo mayor en adultos que no han respondido adecuadamente a al menos dos antidepresivos diferentes de dosis y duración adecuadas para tratar el episodio depresivo actual).

Como evidencia de eficacia y seguridad, el interesado allega los siguientes dos estudios:

Estudio NCT04338321 (54135419TRD3013): Estudio de fase III aleatorizado, abierto, ciego y controlado con activo, que comparó la eficacia y seguridad de la esketamina con dosis flexibles de quetiapina de liberación prolongada (XR) en 676 participantes adultos y ancianos con depresión resistente al tratamiento - DRT (336 en el grupo de esketamina y 340 en el grupo de quetiapina XR). Los participantes recibieron esketamina intranasal (56 u 84 mg en adultos; o 28,56 u 84 mg en participantes de edad avanzada y adultos de ascendencia japonesa) o quetiapina XR oral, ambas en combinación con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) / inhibidor de la recaptación de serotoninanorepinefrina (SNRI) continuo. Los participantes elegibles eran adultos de 18 a 74 años, que cumplían los criterios diagnósticos del DSM-5 para TDM de episodio único o TDM recurrente, sin rasgos psicóticos, basados en la evaluación clínica y confirmados por la mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI), y tenían una puntuación total del Inventario de Síntomas Depresivos-Clasificados por el Médico, 30 ítems (IDS-C30) de ≥34, lo que corresponde a una depresión de moderada a grave; debían estar en tratamiento antidepresivo, que incluía un SSRI/SNRI con falta de respuesta (menos de 25% de mejoría de los síntomas), el tratamiento antidepresivo actual debía ir inmediatamente precedido de falta de respuesta a al menos 1 pero no más de 5 tratamientos consecutivos diferentes (todos dentro del episodio depresivo moderado a severo actual), incluidas al menos 2 clases diferentes de antidepresivos.

El estudio comprendió 4 Fases: una fase de selección de hasta 14 días, una fase de tratamiento agudo de 8 semanas, una fase de tratamiento de mantenimiento de 24 semanas y una fase de seguimiento de seguridad de 2 semanas. La duración total del estudio fue de aproximadamente 36 semanas. La eficacia primaria se evaluó con base en la remisión en la semana 8, definida mediante un criterio estricto de puntuación total ≤10 en la Escala de Calificación de la Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS). La eficacia también se evaluó en función de la proporción de participantes sin recaídas hasta la semana 32 después de la remisión en la semana 8.

Con respecto a los resultados de eficacia, 91 (27.1%) participantes del grupo esketamina y 60 (17.6%) participantes en el grupo quetiapina XR alcanzaron la remisión en la semana 8; con una diferencia de tratamiento del 9.44 (IC95%: 3.19 – 15.68) y un odds ratio ajustado de 1.74 (IC95%: 1.20 - 2.52) valor-p = 0.003 (valor-p de Cochran–Mantel–Haenszel (CMH), ajustado por grupos de edad (18-64; >=65) y número total de fracasos del tratamiento) a favor de esketamina. El número de participantes en remisión en la semana 8 y sin recaídas en la semana 32 fue de 73 (21.7%) en el grupo esketamina y de 48 (14.1%) en el grupo quetiapina XR; con una diferencia de tratamiento del 7.61 (IC95%: 1.85 - 13.37) y un odds ratio ajustado de 1.72 (IC95%: 1.15 - 2.57) Valor-p = 0.008 a favor de esketamina.

Con respecto a la seguridad, los hallazgos fueron consistentes con el perfil de seguridad establecido de ambos fármacos del estudio, y no se identificaron nuevas señales de seguridad. Se informaron eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) en 307 (91.9%) participantes del grupo de esketamina y en 262 (78%) participantes del grupo de quetiapina XR; 283 (84.7%) participantes del grupo de esketamina presentaron eventos adversos emergentes del tratamiento relacionados con el fármaco vs 208 (61.9%) participantes del grupo de quetiapina XR; eventos adversos graves en 19 (5.7%) participantes del grupo de esketamina vs 17 (5.1%) participantes del grupo de quetiapina XR. Se notificaron dos muertes en el estudio, una en cada grupo de tratamiento y no estuvieron relacionadas con el fármaco del estudio. Los EAET más frecuentes en el grupo de esketamina fueron mareos (46.7%), náuseas (29.3%), disociación (28.1%), cefalea (24.6%) y vértigo (18.9%). Los efectos secundarios adversos más frecuentes notificados en el grupo de quetiapina XR fueron somnolencia (23.2%), cefalea (12.8%), aumento de peso (12.5%) y fatiga (10.1%). Los eventos adversos graves más comunes fueron los trastornos psiquiátricos, notificados en 9 (2.7%) y 11 (3.3%) participantes en los brazos de esketamina y quetiapina XR, respectivamente.

Estudio NCT02782104 (54135419TRD3008): Estudio Fase III abierto, de extensión de seguridad y tolerabilidad a largo plazo, que incluyó 1148 participantes con una duración media de 45.8 meses (hasta 79 meses) de exposición a esketamina. Los participantes fueron adultos y ancianos con TRD que participaron en los estudios ESKETINTRD3001, ESKETINTRD3002, ESKETINTRD3003, ESKETINTRD3004, ESKETINTRD3005, o ESKETINTRD3006 (solo en centros de Estados Unidos).

El objetivo primario del estudio era evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de la esketamina en participantes con TRD, con especial atención en efectos potenciales a largo plazo sobre la función cognitiva; acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), incluyendo TEAE de especial interés; efectos postdosis sobre la frecuencia cardiaca, presión arterial, frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno en sangre (SpO2); y efectos potenciales sobre la ideación/comportamiento suicida.

No se identificaron nuevos problemas de seguridad o tolerabilidad en los 1148 participantes. Se informaron eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) en 1089 (94.9%) participantes, 858 (74.7%) participantes presentaron eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) relacionados con el fármaco de estudio, 216 (18.8%) participantes con eventos graves y 72 (6.3%) participantes que presentaron eventos que provocaron la retirada del fármaco intranasal. Se notificaron 9 (0.8%) muertes: tres participantes murieron de eventos relacionados con COVID-19, 1 por causas desconocidas, 1 por lesiones múltiples (politraumatismo accidental), 2 por neumonía, 1 por suicidio y 1 por a infarto al miocardio. El infarto de miocardio fue considerado dudosamente relacionado por parte del investigador; todos los demás eventos se consideraron no relacionados.

Los eventos adversos más frecuentes (≥10% de los participantes) fueron cefalea (36.9%), mareos (33.9%), náuseas (33.6%), disociación (25.5%), nasofaringitis (23.8%), somnolencia (23.1%), disgeusia (20.2%), dolor de espalda (20.0%), ansiedad y vértigo (18.6% cada uno), diarrea y artralgia (16.4% cada uno), vómito (15.9%), infección urinaria (15.8%), insomnio (14.1%), fatiga (13.7%), infección de las vías respiratorias superiores (12.6%), enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) (12.3%), gripe (11.7%), visión borrosa (10.8%), tos (10.3%) e hipoestesia (10.1%). La mayoría de los EAET fueron de intensidad leve o moderada. Los EAE graves (notificados por ≥2% de los participantes) fueron disgeusia (2.7%), cefalea (2.5%), disociación (2.4%), ansiedad (2.3%) y náuseas (2.2%). Estos EAE graves se produjeron el día de la dosis y se resolvieron el mismo día en >80.0% de los casos.

Con respecto al riesgo de abuso, el 53.8% de los participantes experimentaron 1 o más EAET que sugerían un potencial riesgo de abuso. Los EAET más frecuentes (≥10% de los participantes) fueron mareos (33.9%), disociación (25.5%) y somnolencia (23.1%). Hubo 3 EAE en esta categoría (estado confusional - 2 participantes; trastorno psicótico - 1 participante), todos los cuales ocurrieron en un día sin dosis. El investigador consideró que todos los EAS no estaban relacionados con la esketamina y se resolvieron. La mayoría de los acontecimientos de esta categoría fueron transitorios; de los que ocurrieron el día de la dosis, más del 97% se resolvieron el mismo día.

Con respecto al riesgo de suicidio, el 7.1% de los participantes experimentaron 1 o más EAET potencialmente relacionados con la ideación suicida (5.3%, 61 participantes), intento de suicidio (1.4%, 16 participantes), autolesión intencionada (0.7%, 8 participantes), comportamiento suicida (0.3%, 4 participantes), sobredosis intencionada (0.3%, 3 participantes), suicidio consumado (0.1%, 1 participante), depresión suicida (0,1%, 1 participante) e ideación autolesiva (0.1%, 1 participante). En general, no se observaron efectos de la edad en relación con los EAE relacionados con la ideación suicida. Hubo 36 EAS potencialmente relacionados con la ideación suicida en 31 participantes. Todos los acontecimientos fueron considerados por el investigador como dudosamente relacionados o no relacionados con la esketamina. La tasa de suicidios consumados y la tasa de intentos de suicidio por cada 100 pacientes-año en este estudio a largo plazo fueron de 0.026 y 0,42, respectivamente.

La Sala recomienda requerir al interesado para que allegue evidencia clínica que respalde la indicación “SPRAVATO® está indicado, en conjunto con terapia antidepresiva oral, para la rápida reducción de los síntomas depresivos en pacientes adultos con trastorno depresivo mayor con ideación o comportamiento suicida agudo. No se ha demostrado que SPRAVATO® sea efectivo para prevenir el suicidio o para reducir la ideación o el comportamiento suicida. El uso de SPRAVATO® no excluye la necesidad de hospitalización, si está clínicamente justificado, incluso si los pacientes experimentan una mejoría después de una dosis inicial de SPRAVATO®”.

Justificar la indicación “... en conjunto con terapia antidepresiva oral, para la rápida reducción de los síntomas depresivos en pacientes adultos con trastorno depresivo mayor con ideación o comportamiento suicida agudo. No se ha demostrado que SPRAVATO® sea efectivo para prevenir el suicidio o para reducir la ideación o el comportamiento suicida.

El uso de SPRAVATO® no excluye la necesidad de hospitalización, si está clínicamente justificado, incluso si los pacientes experimentan una mejoría después de una dosis inicial de SPRAVATO®” dado que la evidencia clínica presentada no demuestra que disminuya la ideación o comportamiento suicida.

Justificar la elección de quetiapina en terapía de adición como comparador teniendo en cuenta que existen otras alternativas que se seleccionan dependiendo de las características del paciente.

Explicar la ausencia de diferencia estadísticamente significativa en el subgrupo de pacientes que recibió inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y las implicaciones de este resultado para la selección de los pacientes que se puedan beneficiar del tratamiento en combinación esketamina.

Justificar la indicación en monoterapia dado que el estudio NCT04338321 (54135419TRD3013) se utilizó como terapia de adición y en los estudios comparado con placebo los resultados fueron heterogéneos y no permiten establecer un balance beneficio-riesgo favorable en monoterapia.

Explicar por qué no incluye en la indicación que la falta de respuesta a dos antidepresivos de diferente grupo terapéutico es en el episodio depresivo moderado a severo actual, tal como se deriva de los criterios de inclusión del estudio NCT04338321 (54135419TRD3013).

Explicar el impacto del diseño abierto del estudio con comparador activo (quetiapina) en el tamaño del efecto en las variables evaluadas y en el nivel de incertidumbre en los resultados del estudio.

Justificar la solicitud de nueva entidad química con protección de datos del Decreto 2085 de 2002, ya que la Sala considera que se encuentra dentro de las excepciones definidas en el parágrafo del artículo 1; adicionalmente, es similar a la ketamina (la cual se encuentra en Normas farmacológicas) y, por tanto, está excluida de protección con base en el literal b del artículo 4 del precitado Decreto.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR versión 5.1 para el producto SPRAVATO®, se solicita al interesado:

Aclarar si el Plan de Gestión de Riesgos allegado para el producto SPRAVATO® versión 5.1 aplicará en Colombia, de ser así allegar los materiales propuestos en la MMR como Guías para el profesional de salud, para paciente, Check list, registro de uso de medicamentos psiquiátricos en el embarazo en idioma español para aprobación.

Aclarar en el plan de mitigación de riesgos relacionado con el modelo de distribución de la esketamina a que se refiere el interesado con el término “entorno médico”, o si se refiere a que el medicamento va a ser de “Uso Intrahospitalario” exclusivamente.

Asimismo, la responsabilidad del monitoreo para minimizar el riesgo importante identificado de abuso o dependencia es trasladado por parte del interesado exclusivamente al Fondo Nacional de Estupefacientes (FNE). En consecuencia, la Sala recomienda requerir el detalle del programa de acceso controlado mencionado por el interesado.

3.1.1.10 TRUQAP® 160 mg

Expediente: 20270574 Radicado: 20231344668 / 20241169625 / 20241169532 Fecha: 29/12/2023 Interesado: ASTRAZENECA COLOMBIA S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene 160 mg de capivasertib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Truqap® está indicado en combinación con fulvestrant para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo para receptor hormonal (RH), negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), con una o más alteraciones PIK3CA/AKT/PTEN, después de progresión con al menos un régimen endocrino en el contexto metastásico o recurrencia durante o dentro de 12 meses de completar la terapia adyuvante.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión Doc ID-005331049 v2.0 de noviembre de 2023 allegados mediante radicado 20231344668
IPP versión Doc ID-005331009 v2.0 de noviembre de 2023 allegados mediante radicado 20231344668

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231344668 se solicita evaluación farmacológica para capivasertib tabletas 160 mg (Truqap®) en la indicación “en combinación con fulvestrant para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo para receptor hormonal (RH), negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), con una o más alteraciones PIK3CA/AKT/PTEN, después de progresión con al menos un régimen endocrino en el contexto metastásico o recurrencia durante o dentro de 12 meses de completar la terapia adyuvante”. Así mismo, solicita declaración de nueva entidad química, con protección de datos, aprobación de inserto versión Doc ID- 005331049 v2.0 de noviembre de 2023 e información para prescribir versión Doc ID- 005331009 v2.0 de noviembre de 2023.

Como soportes presenta estudios preclínicos en modelos in vitro y animales de experimentación suficientes para la naturaleza del principio activo (inhibidor de tirosincinasa), que incluyeron estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, toxicidad de dosis única y múltiple, toxicidad reproductiva, genotoxicidad en los que se evidenció que los principales órganos/sistemas diana identificados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas fueron la señalización de la insulina, la función renal y el corazón. Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron aumento de la pérdida postimplantación, variaciones viscerales y disminución del peso fetal.

Como soporte clínico presenta 3 estudios en voluntarios sanos, el NCT04712396 (D3614C00004) evaluó la interacción de capivasertib con itraconazole, el NCT04944771 (D3614C00005) evaluó el efecto de la ingesta alimentaria en la farmacocinética de capivasertib y el NCT05419401 (D3614C00007) evaluó la farmacocinética de capivasertib.

También presenta 4 estudios en pacientes con tumores sólidos avanzados, el NCT04958226 (D3614C00003) evaluó el efecto de dosis repetidas de capivasertib en la farmacocinética de midazolam, el NCT01895946 (OAK, D3610C00007) comparó dos formulaciones de capivasertib y evaluó el efecto de la ingesta alimentaria en la farmacocinética seguridad y tolerabilidad y los NCT01226316 (D3610C00001) y NCT01353781 (D3610C00004) evaluaron la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad tumoral preliminar de capivasertib en dosis ascendentes. Así mismo, presenta el estudio NCT01625286 (BEECH, D3610C00002), que evaluó la seguridad de capivasertib cuando se combinó con paclitaxel en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico; seguido de una fase de expansión con asignación aleatoria de capivasertib en combinación con paclitaxel frente a paclitaxel más placebo en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico ER positivo, estratificado según el estado de la mutación PIK3CA.

Como soporte clínico principal para la indicación solicitada presenta el estudio NCT04305496 (CAPItello-291, A Phase III Double-blind Randomised Study Assessing the Efficacy and Safety of Capivasertib + Fulvestrant Versus Placebo + Fulvestrant as Treatment for Locally Advanced (Inoperable) or Metastatic Hormone Receptor Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Negative (HR+/HER2−) Breast Cancer Following Recurrence or Progression On or After Treatment with an Aromatase Inhibitor), en curso, de fase 3, doble ciego, que incluye 705 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (inoperable) o metastásico HR+/HER2 después de una recurrencia/progresión durante o después del tratamiento con un inhibidor de aromatasa (IA) con o sin inhibidor de CDK4/6, los que fueron asignados aleatoriamente para recibir capivasertib 400 mg por vía oral dos veces al día, los días 1 a 4 de cada semana de un ciclo de tratamiento de 28 días más fulvestrant 500 mg IM el día 1 de las semanas 1 y 3 del ciclo 1, y luego el día 1, semana 1 de cada ciclo posterior (N = 355) o placebo más fulvestrant (N = 350). En el análisis primario, con fecha de corte de datos 15 de agosto de 2022, se informa que el 17,7 % (63/355) de los pacientes todavía estaban en tratamiento con capivasertib, mientras que el 12,3 % (43/350) recibían placebo. La mediana de duración del tratamiento con capivasertib fue de 5,4 meses y con placebo fue de 3,6 meses. En el grupo de capivasertib más fulvestrant, la mediana de duración del tratamiento con fulvestrant fue de 5,8 meses, en comparación con 3,7 meses en el grupo de placebo-fulvestrant. Se suspendió capivasertib en el 82,3% (292 pacientes) de los pacientes y placebo en el 87,7% (307 pacientes). El motivo principal de la interrupción fue la progresión de la enfermedad, que ocurrió en el 58,9% (209 pacientes) de los pacientes con capivasertib más fulvestrant y en el 78,0% (273 pacientes) de los pacientes con placebo-fulvestrant.

El análisis primario se realizó después de la aparición de 551 eventos de progresión de la enfermedad o muerte (258 eventos en el grupo de capivasertib+fulvestrant y 293 en el grupo de placebo-fulvestrant) y en el grupo con alteración de la vía AKT, en la que se produjeron 236 eventos de progresión o muerte (121 eventos en el grupo de capivasertib+fulvestrant y 115 en el grupo de placebo-fulvestrant). En la muestra general, la mediana de supervivencia libre de progresión según la evaluación del investigador fue de 7,2 meses en el grupo de capivasertib más fulvestrant, en comparación con 3,6 meses en el grupo de placebo-fulvestrant (HR de progresión o muerte, 0,60; IC del 95% 0,51 a 0,71; P <0,001). En el subgrupo con alteración de la vía AKT, se habían producido 236 eventos de progresión o muerte (121 eventos en el grupo de capivasertib más fulvestrant y 115 en el grupo de placebo-fulvestrant), la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 7,3 meses en el grupo de capivasertib más fulvestrant, en comparación con 3,1 meses en el grupo de placebo-fulvestrant (HR=0,50; IC del 95 %, 0,38 a 0,65; P <0,001). En el momento del análisis primario de la supervivencia sin progresión los datos de sobrevida global son inmaduros y no sugieren un efecto perjudicial en la supervivencia del tratamiento con capivasertib más fulvestrant en comparación con placebo más fulvestrant en la muestra general o el grupo con tumores con alteración de la vía AKT.

Tanto el grupo de capivasertib+fulvestrant como el de placebo-fulvestrant mantuvieron el estado de salud global y la calidad de vida, con cambios generales medios desde el inicio en la puntuación EORT QLQ-C30 en las visitas durante el período de tratamiento de -2,52 puntos y -5,62 puntos, respectivamente. La diferencia entre los grupos fue de 3,10 puntos (IC del 95%, 0,21 a 5,98).

Los eventos adversos comunes en el grupo de capivasertib más fulvestrant incluyeron diarrea (72,4% frente al 20,0% de los del grupo de placebo- fulvestrant), erupción cutánea

(como término agrupado; en el 38,0% y 7,1%, respectivamente) y náuseas (en el 34,6% y 15,4%); se produjo hiperglicemia en el 16,3% con capivasertib más fulvestrant y en el 3,7% con placebo-fulvestrant. Los eventos adversos de grado 3 o superior, más notificados incluyeron erupción cutánea (como término agrupado; en el 12,1 % de los pacientes del grupo de capivasertib más fulvestrant y en el 0,3 % de los del grupo de placebofulvestrant), diarrea (en el 9,3 % y 0,3%, respectivamente) e hiperglucemia (en 2,3% y 0,3%).

La población con alteración de la vía AKT tenía un perfil de seguridad similar.

Los eventos adversos serios ocurrieron en 57 pacientes, fueron más frecuentes con capivasertib+fulvestrant (16,1% frente a 8,0% con placebo-fulvestrant). Cuatro muertes (1,1%) en el grupo de capivasertib+fulvestrant y una en el grupo de placebo-fulvestrant se produjeron por diversas razones, no relacionadas con el tratamiento. Los eventos adversos provocaron interrupciones de la dosis (34,9%), reducciones de la dosis (19,7%) e interrupción (13,0%) en el grupo de capivasertib, en comparación con tasas más bajas en el grupo de placebo en un 10,3%, 1,7% y 2.3 % respectivamente.

Como información de soporte adicional presenta el estudio NCT01992952 (FAKTION , A Phase 1b/2 Randomised Placebo Controlled Trial of Fulvestrant +/- AZD5363 in Postmenopausal Women With Advanced Breast Cancer Previously Treated With a Third Generation Aromatase Inhibitor), de fase 1b/2, que incluyó mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado ER+/HER2- previamente tratado con una IA de tercera generación, en la fase 1b se estableció la dosis a utilizar en la fase 2, en esta fase hubo doble ciego y se incluyeron 140 pacientes que fueron asignadas aleatoriamente para recibir capivasertib más fulvestran (69) o placebo más fulvestran (71), se encontró que la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) entre quienes recibieron capivasertib en combinación con fulvestrant fue de 10,3 en comparación con 4,8 meses con placebo más fulvestrant (HR=0.58; 95% CI: 0.39, 0.84; p = 0.004) y sobrevida global de 29.3 versus 23.4 meses con HR de 0.66 (IC 95% = 0.45%–0.97%; P = .035); análisis de subgrupo sugieren que resultados favorables están orientados por el efecto en las pacientes con alteraciones tumorales de las vías PIK3CA/AKT1/PTEN.

La Sala considera que la evidencia presentada para soportar el uso de capivasertib en la indicación “en combinación con fulvestrant para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico positivo para receptor hormonal (RH), negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), con una o más alteraciones PIK3CA/AKT/PTEN, después de progresión con al menos un régimen endocrino en el contexto metastásico o recurrencia durante o dentro de 12 meses de completar la terapia adyuvante” demuestra un efecto en la variable subrogada en la variable libre de progresión, no permite concluir un efecto favorable en sobrevida global, ni en calidad de vida, sin embargo, se evidencia un incremento en eventos adversos serios.

La Sala recomienda requerir al interesado para que: • Justifique el uso de placebo con fulvestrant a la luz de las alternativas terapéuticas existentes. • Justifique la inclusión en la indicación de pacientes en estado funcional ECOG mayor o igual a 2 en contexto metastásico, dado que ellos no fueron incluidos en el estudio principal. • Presente datos más maduros de sobrevida global del estudio en curso NCT04305496, teniendo en cuenta que no se ha demostrado una clara correlación entre sobrevida libre de progresión y sobrevida global. • Explique la falta de correlación entre el incremento de eventos adversos de grado 3 y más con las evaluaciones de calidad de vida.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR versión 1.0 para el producto Truqap, se solicita al interesado:

Justificar la no inclusión de "Seguridad en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 (que requieren tratamiento con insulina o HbA1c ≥ 8,0 %)" y "Uso en pacientes con anomalías clínicamente importantes del ritmo cardíaco" dentro de las preocupaciones de seguridad del producto.

3.1.1.11 TEPMETKO®

Expediente: 20270654 Radicado: 20231344782 Fecha: 29/12/2023 Interesado: MERCK S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 225 mg de tepotinib (equivalente a 250 mg de tepotinib clorhidrato hidratado)

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Tepmetko® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado que presenta alteraciones de omisión del exón 14 receptor de tirosina quinasa de MET (METex14).

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión ID: 78691_4903035_6434820 de marzo de 2023 allegados mediante radicado 20231344782

CONCEPTO:

Revisada la información allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231344782 se solicita evaluación farmacológica y declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002, para el principio activo tepotinib 225 mg tableta recubierta en la indicación “…tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado que presenta alteraciones de omisión del exón 14 receptor de tirosina quinasa de MET (METex14)”; asimismo, aprobación de inserto versión ID: 78691_4903035_6434820 de marzo de 2023.

Como soporte el interesado presenta el estudio NCT02864992 (VISION), un ensayo clínico de fase II realizado en 130 sitios de 11 países que tenía como objetivo evaluar la respuesta antitumoral y el perfil de seguridad de tepotinib en pacientes adultos mayores de 18 años con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado o metastásico y mutaciones del exón 14 de MET con enfermedad medible según RECIST v1.1. y buen estado funcional (ECOG 0 o 1) sin mutaciones en EGFR o reordenamientos de ALK. El mencionado estudio utilizó tres cohortes: pacientes con mutaciones en el exón 14 de MET; enfermedad amplificada por MET, sin mutación del exón 14 y análisis confirmatorio de pacientes con mutaciones del exón 14. La detección de mutaciones se realizó mediante biopsia líquida (cfDNA) y biopsia de tejido. Se permitieron hasta dos tratamientos previos y pacientes con metástasis cerebrales estables.

Como criterios de valoración primario se evaluó la respuesta objetiva confirmada (respuesta parcial o completa), evaluada por comité independiente. Como criterios secundarios la duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión, la supervivencia global y la evaluación del estado de salud y calidad de vida con cuestionarios EORTC QLQ-C30, QLQ-LC13 y EQ-5D-5L.

Se evaluó la seguridad mediante el reporte de eventos adversos evaluados según CTCAE v4.03 y el análisis de biomarcadores cfDNA antes, durante y después del tratamiento para evaluar la respuesta molecular. No se realizaron comparaciones estadísticas formales.

Los resultados fueron descriptivos. Se definieron tres grupos de análisis (biopsia líquida, biopsia de tejido, grupo combinado). El análisis primario se realizó tras al menos 9 meses de seguimiento en al menos 60 pacientes. Se utilizaron curvas de Kaplan-Meier para analizar duración de respuesta, supervivencia libre de progresión y general. Como resultados de eficacia se encontró una tasa de respuesta objetiva del 46% según una revisión independiente y del 56% según la evaluación del investigador. Todas las respuestas fueron parciales. La mediana de duración de la respuesta fue de hasta 15.7 meses en el grupo de biopsia de tejido, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 8.5 meses en el grupo combinado y de 11 meses en el grupo de biopsia de tejido, la mediana de supervivencia global fue de 17.1 meses. Todas las respuestas fueron rápidas, con inicio generalmente dentro de las primeras 6 semanas de tratamiento.

Los resultados de seguridad mostraron que el 98% de los pacientes presentaron eventos adversos durante el tratamiento, y el 89% de estos fueron considerados relacionados con tepotinib. Los eventos adversos de grado 3 o superior ocurrieron en el 28% de los pacientes, siendo el edema periférico el más común (7%), el tratamiento se interrumpió permanentemente en el 11% de los pacientes debido a eventos adversos, principalmente edema periférico, derrame pleural o disnea. Se notificaron 21 muertes durante el tratamiento, de las cuales solo una fue considerada relacionada con tepotinib.

La Sala considera que debido a que el estudio clínico principal es sin grupo control con reducido número de paciente, corto tiempo de seguimiento y la variable principal es subrogada, la evidencia es de baja o muy baja certeza, lo que limita el establecimiento de un balance beneficio-riesgo favorable. Adicionalmente, existen tratamientos disponibles para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado independientemente de las alteraciones de omisión del exón 14 receptor de tirosina quinasa de MET (METex14), no es claro que estas alteraciones impliquen peor pronóstico o menor respuesta a los tratamientos disponibles, ni que tepotinib sea igual o superior a los tratamientos disponibles.

Por lo anterior, la Sala recomienda requerir al interesado para que presente evidencia clínica adicional de adecuada calidad metodológica que contribuya a disminuir la incertidumbre en la determinación del balance beneficio-riesgo, en particular que permita establecer el beneficio en sobrevida global y calidad de vida.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR versión 1.0 para el producto TEPMETKO, se solicita al interesado:

Allegar en idioma español cuestionario para el seguimiento de Enfermedad pulmonar intersticial.

3.1.1.12 DIACOMIT 500 POLVO PARA RECONSTITUIR A SUSPENSIÓN ORAL

Expediente: 20270723 Radicado: 20231344861 / 20241154102 / 20241282384 Fecha: 11/01/2024 Interesado: BIOCODEX S.A.S

Composición: Cada sachet contiene 500 mg de Estiripentol

Forma farmacéutica: Polvo para suspensión oral en sachet

Indicaciones:

Diacomit está indicado en combinación con clobazam y valproato como terapia adyuvante para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas refractarias en pacientes con epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI, síndrome de Dravet) cuyas convulsiones no se controlan adecuadamente con clobazam y valproato.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inclusión en el listado del anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016.
Inserto versión 3 del 18 de octubre de 2024 allegado mediante radicado 20241282384
IPP de 20 de septiembre de 2018 allegada mediante radicado 20231344861.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231344861 / 20241154102 / 20241282384 se solicita evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002, inclusión en el listado del anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016, Inserto versión 3 del 18 de octubre de 2024 allegado mediante Radicado 20241282384 e IPP de 20 de septiembre de 2018 allegada mediante Radicado 20231344861 para Estiripentol, Polvo para suspensión oral en sachet por 500 mg (Diacomit®) en la indicación “…en combinación con clobazam y valproato como terapia adyuvante para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas refractarias en pacientes con epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI, síndrome de Dravet) cuyas convulsiones no se controlan adecuadamente con clobazam y valproato”.

El interesado presenta estudios preclínicos en modelos in vitro y animales de experimentación suficientes para permitir la investigación clínica, que incluyeron estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, toxicidad, toxicidad reproductiva, genotoxicidad, carcinogenicidad en los que se evidenció que “el hígado fue el órgano diana independientemente de la especie o la duración del estudio. El riñón también fue el órgano diana en estudios a corto plazo tanto en roedores como en primates utilizando dosis más altas. El hígado como órgano diana también se observó en los estudios de carcinogenicidad a largo plazo tanto en ratas como en ratones, y no se identificaron órganos diana adicionales en estos estudios a largo plazo”.

En relación con el componente farmacocinético del producto, el interesado adjunta cinco estudios realizados en voluntarios sanos y un estudio adicional en pacientes con síndrome de Dravet. Los estudios fundamentales del producto de referencia para soportar la indicación solicitada corresponden a los ensayos clínicos NCT01505210 (STICLO Francia, BC.299) y NCT01361365 (STICLO Italia, BC.385), ambos de fase III, doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo y de carácter multicéntrico. Estos estudios incluyeron tamaños muestrales de 41 y 23 pacientes, respectivamente, con asignación 1:1.

En ambos ensayos, se evaluó el uso de estiripentol en combinación con valproato y clobazam en niños con síndrome de Dravet. El desenlace primario fue la proporción de pacientes que alcanzaron una reducción superior al 50% en la frecuencia de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, observándose diferencias significativas frente al grupo placebo: 71.4% vs. 5% en el estudio francés y 72% vs. 7% en el italiano. Los principales eventos adversos reportados fueron somnolencia, anorexia y pérdida de peso.

Análisis post hoc de estos estudios confirman el efecto sostenido del fármaco, incluyendo datos adicionales provenientes de extensiones abiertas. Asimismo, se presenta información del estudio DIAVEY, correspondiente a un reporte final de seguridad y efectividad post-comercialización de estiripentol en pacientes con síndrome de Dravet. En este estudio, el 57% de los pacientes presentó al menos uno de los siguientes eventos adversos: aumento de enzimas hepáticas, disminución del apetito, somnolencia y neutropenia. La tasa de abandono fue del 36.6%. No obstante, los autores concluyen que no se identificaron problemas de seguridad relevantes asociados al uso del fármaco.

Analizada la información presentada, la Sala considera que existe un balance beneficioriesgo favorable entre eficacia, seguridad y calidad de vida para el producto de referencia.

En consecuencia, recomienda aprobar la evaluación farmacológica del producto de la referencia con la siguiente información: Composición: Cada sachet contiene 500 mg de Estiripentol

Forma farmacéutica: Polvo para suspensión oral en sachet

Indicaciones:

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Antecedentes de psicosis en forma de episodios de delirio.

Precauciones y advertencias:

Carbamacepina, fenitoína y fenobarbital No deben utilizarse estas substancias unto con estiripentol para el tratamiento del síndrome de Dravet. La dosis diaria de clobazam y/o valproato debe reducirse en función de la aparición de reacciones adversas durante el tratamiento con estiripentol.

Ritmo de crecimiento de los niños Dada la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales al tratamiento con estiripentol y valproato (anorexia, pérdida de apetito, náuseas, vómitos), debe vigilarse estrechamente el ritmo de crecimiento de los niños que sigan este tratamiento combinado.

Recuento sanguíneo La administración de estiripentol, clobazam y valproato puede ir asociada a la neutropenia.

Debe efectuarse una evaluación del recuento sanguíneo antes de iniciar el tratamiento con estiripentol. A menos que se indique lo contrario clínicamente, debe comprobarse el recuento sanguíneo cada 6 meses.

Función hepática Debe efectuarse una evaluación de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con estiripentol. A menos que se indique lo contrario clínicamente, debe comprobarse la función hepática cada 6 meses

Insuficiencia hepática o renal A falta de datos clínicos específicos en pacientes con deficiencia de la función hepática o renal, no se recomienda el uso de estiripentol en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Substancias que interfieren con las enzimas CYP El estiripentol es un inhibidor de las enzimas CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6 y puede aumentar significativamente la concentración plasmática de las substancias metabolizados por estas enzimas, así como el riesgo de reacciones adversas. Los estudios in vitro hacen pensar que el metabolismo de fase 1 de estiripentol es catalizado por CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4 y, posiblemente, otras enzimas. Se recomienda precaución al combinar estiripentol con otras substancias que inhiban o induzcan una o más de estas enzimas.

Población pediátrica Los ensayos clínicos pivotales no incluyeron niños menores de 3 años. Por consiguiente, se recomienda una estrecha vigilancia de los niños entre 6 meses y 3 años de edad que estén siguiendo el tratamiento a base de Diacomit.

Diacomit polvo para suspensión oral en sobres contiene aspartamo, una fuente de fenilalanina. No existen datos disponibles clínicos ni no clínicos para evaluar el uso de aspartamo en bebés menores de 12 semanas. Por tanto, puede ser perjudicial para las personas con fenilcetonuria. Los pacientes con malabsorción rara de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento, ya que la fórmula contiene glucosa. Dado que el componente aromatizante contiene una pequeña cantidad de sorbitol, los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por sobre; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Sobredosis

No se dispone de datos sobre sobredosis clínica. El tratamiento es un tratamiento de apoyo (medidas sintomáticas en las unidades de cuidados intensivos).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El estiripentol tiene efectos importantes en la capacidad para conducir y utilizar máquinas, ya que puede provocar mareo y ataxia. Debe advertirse a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que no tengan una experiencia suficiente para evaluar si el medicamento afecta negativamente a sus capacidades.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Los efectos secundarios más comunes con estiripentol son la anorexia, la pérdida de peso, el insomnio, la somnolencia, la ataxia, la hipotonía y la distonía.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son las siguientes: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

*Los datos sobre trombocitopenia se derivan tanto de ensayos clínicos como de la experiencia poscomercialización.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Muchas de las reacciones adversas anteriores a menudo se deben a un aumento de los niveles plasmáticos de otros medicamentos anticonvulsivantes y pueden remitir cuando se reduce la dosis de estos medicamentos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.

Interacciones:

Posibles interacciones de medicamentos que afectan al estiripentol La influencia de otros medicamentos antiepilépticos en la farmacocinética del estiripentol no se ha determinado claramente.

No se conoce el impacto de los macrólidos y los fármacos antifúngicos azólicos, conocidos inhibidores de CYP 3A4 y sustratos de la misma enzima, en el metabolismo del estiripentol. Tampoco se conoce el efecto del estiripentol en el metabolismo de aquellos.

Los estudios in vitro hacen pensar que el metabolismo de fase 1 de estiripentol es catalizado por CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4 y, posiblemente, otras enzimas. Se recomienda precaución al combinar estiripentol con otras substancias que inhiban o induzcan una o más de estas enzimas.

Efecto del estiripentol en las enzimas del citocromo P450.

Muchas de estas interacciones han sido confirmadas parcialmente por estudios in vitro y ensayos clínicos. El aumento de los niveles en estado estable con el uso combinado de estiripentol, valproato y clobazam es similar en adultos y en niños, aunque con una gran variabilidad interindividual.

A concentraciones terapéuticas, el estiripentol inhibe significativamente varias isoenzimas de CYP450: por ejemplo, CYP2C19, CYP2D6 y CYP 3A4. En consecuencia, pueden esperarse interacciones farmacocinéticas de origen metabólico con otros medicamentos.

Estas interacciones pueden dar lugar a un aumento de los niveles sistémicos de estos principios activos, lo cual puede potenciar los efectos farmacológicos y aumentar las reacciones adversas.

Debe extremarse la precaución si las circunstancias clínicas exigen la combinación del estiripentol con substancias metabolizadas por CYP2C19 (p.ej. citalopram, omeprazol) o CYP3A4 (p.ej. varios inhibidores de la proteasa del VIH, antihistamínicos como astemizol y la clorfeniramina, bloqueantes de los canales de calcio, estatinas, contraceptivos orales, codeína) debido a un mayor riesgo de reacciones adversas (véase más adelante en esta sección en lo relativo a medicamentos antiepilépticos). Se recomienda la vigilancia de la concentración plasmática y las reacciones adversas. Puede ser necesario un ajuste de la dosis.

Debe evitarse la coadministración con sustratos de CYP3A4 con un estrecho índice terapéutico, debido a un riesgo significativamente mayor de reacciones adversas graves.

Los datos sobre la posible inhibición de CYP 1A2 son limitados y, por tanto, no puede excluirse la interacción con la teofilina y la cafeína debido al aumento de los niveles de plasma de teofilina y cafeína que se podrían producir a través de la inhibición de su metabolismo hepático y que podría provocar toxicidad. No se recomienda su uso junto con el estiripentol. Esta advertencia no se limita a medicamentos, sino también a un número considerable de alimentos (por ejemplo: refrescos de cola, chocolate, café, té y bebidas energéticas) y productos nutritivos dirigidos a los niños: El paciente no debe tomar bebidas de cola, que contienen cantidades significativas de cafeína, o el chocolate, que contiene trazas de teofilina.

Dado que el estiripentol inhibió CYP 2D6 in vitro en concentraciones que se alcanzan clínicamente en el plasma, las substancias metabolizadas por esta isoenzima, tales como betabloqueantes (propranolol, carvedilol, timolol), antidepresivos (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsicóticos (haloperidol) o analgésicos (codeína, dextrometorfano, tramadol), pueden ser objeto de interacciones metabólicas con el estiripentol. Puede ser necesario un ajuste de la dosis en el caso de las substancias metabolizadas por CYP2D6 y dosificados individualmente.

Posible interacción del estiripentol con otros medicamentos

En ausencia de datos clínicos disponibles, debe extremarse la precaución con las siguientes interacciones con el estiripentol clínicamente relevantes:

Combinaciones no deseadas (evitar a menos que sea estrictamente necesario)

Alcaloides del cornuezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina) Ergotismo con posibilidad de necrosis de las extremidades (inhibición de la eliminación hepática del cornezuelo del centeno).
Cisaprida, halofantrina, pimozida, quinidina, bepridil Aumento del riesgo de arritmias cardiacas, en especial arritmia de tipo torsades de pointes /“wave burst”.
Inmunosupresores (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus) Elevación de los niveles sanguíneos de inmunosupresores (reducción del metabolismo hepático).
Estatinas (atorvastatina, simvastatina, etc.) Aumento del riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis, tales como rabdomiólisis (reducción del metabolismo hepático del fármaco reductor del colesterol)

Combinaciones que requieren precauciones

Midazolam, triazolam, alprazolam Puede producirse un aumento de los niveles plasmáticos de benzodiacepinas a través de una reducción del metabolismo hepático, dando lugar a una sedación excesiva.
Clorpromacina El estiripentol potencia el efecto depresor central de la clorpromacina.
Efectos en otros fármacos antiepilépticos La inhibición de las isoenzimas de CYP450 CYP2C19 y CYP3A4 puede provocar interacciones farmacocinéticas (inhibición de su metabolismo hepático) con fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamacepina, clobazam (ver sección 4.2), valproato (ver sección 4.2), diazepam (miorrelajación potenciada), etosuximida y tiagabina. Las consecuencias son un aumento de los niveles plasmáticos de estos anticonvulsivantes con posible riesgo de sobredosis. Se recomienda el control clínico de los niveles plasmáticos de otros anticonvulsivantes combinados con el estiripentol, con posible ajuste de las dosis.
Topiramato En un programa francés de uso compasivo de estiripentol, se añadió topiramato a estiripentol, clobazam y valproato en un 41% de 230 casos. Según las observaciones clínicas en este grupo de pacientes, no existen pruebas que sugieran la necesidad de modificar la dosis o el régimen de dosificación de topiramato coadministrado con estiripentol.

Con relación al topiramato, se considera que no es probable que se produzca competición en la inhibición de CYP-2C19 porque probablemente se requiere una concentración plasmática 5-15 veces superior a la concentración plasmática obtenida con la dosis y el régimen de dosificación estándar recomendados para el topiramato.

Levetiracetam El levetiracetam no se metaboliza a nivel hepático en una proporción elevada. Por consiguiente, no cabe esperar ninguna interacción farmacocinética de fármacos de tipo metabólico entre el estiripentol y el levetiracetam.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Riesgo relacionado con la epilepsia y los fármacos antiepilépticos en general Se ha demostrado que, en los hijos de mujeres con epilepsia, la incidencia de malformaciones es de dos a tres veces superior al índice del 3% de la población en general aproximadamente. Aunque pueden contribuir otros factores, como la epilepsia, las pruebas existentes parecen indicar que este incremento se debe en gran medida al tratamiento. En la población tratada se ha observado un aumento de las malformaciones con el tratamiento múltiple. No obstante, un tratamiento antiepiléptico efectivo no se debe interrumpir durante el embarazo, pues la agravación de la enfermedad puede ser perjudicial tanto para la madre como para el feto.

Riesgo relacionado con estiripentol

No hay datos disponibles relativos a la exposición en el embarazo. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo posnatal en dosis no maternotóxicas. En vista de la indicación, no se espera la administración de estiripentol durante el embarazo o en mujeres en edad fértil. La decisión clínica de utilizar estiripentol durante el embarazo se debe tomar de forma individual para cada paciente considerando los posibles beneficios clínicos y riesgos. Se debe extremar la precaución cuando se prescriba a mujeres embarazadas y se recomienda el uso de métodos anticonceptivos eficaces.

Lactancia

A falta de estudios en humanos sobre la excreción en la leche materna y dado que el estiripentol pasa libremente del plasma a la leche en la cabra, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento. En caso de que se continúe el tratamiento con estiripentol durante la lactancia, se debe observar atentamente al lactante para detectar posibles efectos adversos.

Fertilidad No se detectó ningún efecto en la fertilidad durante los estudios en animales. No existen datos clínicos, se desconoce el posible riesgo para el ser humano.

Vía de administración: Vía Oral

Hay que mezclar el polvo en un vaso de agua y tomárselo inmediatamente después de mezclarlo. Para interacciones de estiripentol con comida.

Dosificación y Grupo etario:

Diacomit sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un pediatra / neurólogo pediátrico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la epilepsia en lactantes y niños.

Posología La dosis de estiripentol se calcula en mg/kg de peso corporal.

La dosis diaria se puede administrar en 2 ó 3 dosis fraccionadas.

El inicio de un tratamiento adyuvante con estiripentol se debe llevar a cabo de forma gradual, mediante un incremento escalonado de las dosis hasta alcanzar la dosis recomendada de 50 mg/kg/día, administrada junto con clobazam y valproato.

El incremento escalonado de dosis de estiripentol debe ser gradual, comenzando con 20mg/kg/día durante 1 semana y, a continuación, 30mg/kg/día durante 1 semana. Un incremento escalonado mayor variará en función de la edad:

los niños menores de 6 años deben recibir una dosis adicional de 20 mg/kg/día, en la tercera semana, alcanzando así la dosis recomendada de 50 mg/kg/día en tres semanas.
los niños de 6 a menos de 12 años deben recibir una dosis adicional de 10 mg/kg/día cada semana, alcanzando así la dosis recomendada de 50 mg/kg/día en cuatro semanas.
los niños y adolescentes de 12 años en adelante deben recibir una dosis adicional de 5 mg/kg/día cada semana, hasta alcanzar la dosis óptima según el criterio clínico.

La dosis recomendada de 50 mg/kg/días se basa en los resultados clínicos disponibles y fue la única dosis de Diacomit evaluada en los estudios clínicos pivotales. No existen datos de ensayos clínicos que garanticen la seguridad clínica de estiripentol administrado en dosis diarias superiores a 50 mg/kg/día. No existen datos de ensayos clínicos que respalden el uso de estiripentol como monoterapia para el síndrome de Dravet.

El estiripentol se debe tomar siempre con comida, ya que se degrada rápidamente en un entorno ácido (p. ej. exposición al ácido gástrico con el estómago vacío). El estiripentol no se debe tomar con leche ni otros productos lácteos (yogur, queso de untar, etc.), bebidas carbonatadas, zumo de frutas, comida ni bebidas que contengan cafeína o teofilina.

Niños menores de 3 años La evaluación clínica pivotal de estiripentol se realizó en niños de 3 años o mayores con EMGI. La decisión clínica de utilizar estiripentol en niños menores de 3 años con EMGI se debe realizar según cada paciente individual, teniendo en cuenta los posibles beneficios y riesgos clínicos. En este grupo de pacientes más jóvenes solo se debe iniciar el tratamiento adjuntiva con estiripentol cuando se haya confirmado clínicamente la diagnosis de EMGI. Los datos sobre el uso de estiripentol en menores de 12 meses son limitados. Para estos niños se realizará el uso de estiripentol bajo la estricta supervisión del médico.

Pacientes de ≥ 18 años de edad Los datos a largo plazo no han sido recogidos en un número suficiente de adultos como para confirmar que el efecto se mantiene en esta población. El tratamiento se debe continuar siempre y cuando se observe su eficacia.

Ajuste de la dosis de otros antiepilépticos utilizados junto con estiripentol

A pesar de la ausencia de datos farmacológicos completos sobre la posible interacción con otros fármacos, se proporcionan las siguientes recomendaciones acerca de la modificación de la dosis y de la pauta de administración de otros medicamentos antiepilépticos administrados junto con estiripentol con base en la experiencia clínica.

Clobazam En los ensayos pivotales, cuando se inició el uso de estiripentol, la dosis diaria de clobazam era de 0,5 mg/kg/día, administrada normalmente en dosis fraccionadas, dos veces al día. En caso de signos clínicos de reacciones adversas o sobredosis de clobazam (somnolencia, hipotonía e irritabilidad en los niños pequeños), esta dosis diaria se redujo un 25% cada semana. Se han observado incrementos aproximados del doble al triple en los niveles plasmáticos de clobazam y de cinco veces en los niveles plasmáticos de norclobazam en caso de coadministración de estiripentol en niños con síndrome de Dravet.
Valproato El potencial de interacción metabólica entre estiripentol y valproato se considera reducido y, por tanto, no es necesaria ninguna modificación de la dosis de valproato cuando se añade estiripentol, excepto por motivos de seguridad clínica. En los ensayos pivotales, en caso de reacciones adversas gastrointestinales, tales como pérdida de apetito o pérdida de peso, la dosis diaria de valproato se redujo en torno a un 30% cada semana.

Anomalías observadas en el laboratorio En caso de anomalías observadas en el recuento sanguíneo o en las pruebas de la función hepática, la decisión clínica de continuar el uso o de ajustar la dosis de estiripentol junto con un ajuste de las dosis de clobazam y valproato debe tomarse de forma individual para cada paciente teniendo en cuenta los posibles beneficios clínicos y riesgos.

Efecto de la formulación La formulación en sobres tiene una Cmáx ligeramente mayor a la de las cápsulas y, por tanto, ambas formulaciones no son bioequivalentes. Se recomienda que, si es necesario cambiar de formulación, en el caso de que se den problemas de tolerancia, se haga bajo supervisión médica.

Insuficiencia renal o hepática Estiripentol no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Condición de venta: Venta con fórmula médica Norma Farmacológica: 19.9.0.0.N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
N03AX17	ESTIRIPENTOL	POLVO PARA RECONSTITUIR A SUSPENSIÓN ORAL	500 mg

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión 3 del 18 de octubre de 2024 allegado mediante radicado 20241282384 y la información para prescribir de 20 de septiembre de 2018 allegados mediante Radicado 20231344861.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 1.0 del producto Diacomit, se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Asimismo, la Sala recomienda declarar el principio activo estiripentol como una nueva entidad química a la luz del Decreto 2085 de 2002 y recomienda la protección a que hace referencia dicho Decreto.

La Sala recomienda incluir a Diacomit® como producto de referencia en el listado del Anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.13 DIACOMIT 250 POLVO PARA RECONSTITUIR A SUSPENSIÓN ORAL

Expediente: 20270735 Radicado: 20231344875 / 20241154095 / 20241282381 Fecha: 11/01/2024 Interesado: BIOCODEX S.A.S

Composición: Cada sachet contiene 250 mg de Estiripentol

Forma farmacéutica: Polvo para suspensión oral en sachet

Indicaciones:

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inclusión en el listado del anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016.
Inserto versión 3 del 18 de octubre de 2024 allegado mediante radicado 20241282381
IPP de 20 de septiembre de 2018 allegada mediante radicado 20231344875.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231344875 / 20241154095 / 20241282381 se solicita evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002, inclusión en el listado del anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016, Inserto versión 3 del 18 de octubre de 2024 allegado mediante Radicado 20241282381 e IPP de 20 de septiembre de 2018 allegada mediante Radicado 20231344875 para Estiripentol, polvo para suspensión oral en sachet por 250 mg (Diacomit®) en la indicación “…en combinación con clobazam y valproato como terapia adyuvante para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas refractarias en pacientes con epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI, síndrome de Dravet) cuyas convulsiones no se controlan adecuadamente con clobazam y valproato”.

Analizada la información presentada, la Sala considera que existe un balance beneficioriesgo favorable entre eficacia, seguridad y calidad de vida para el producto de referencia.

En consecuencia, recomienda aprobar la evaluación farmacológica del producto de la referencia con la siguiente información:

Composición: Cada sachet contiene 250 mg de Estiripentol

Forma farmacéutica: Polvo para suspensión oral en sachet

Indicaciones:

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Antecedentes de psicosis en forma de episodios de delirio.

Precauciones y advertencias:

Ritmo de crecimiento de los niños

Dada la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales al tratamiento con estiripentol y valproato (anorexia, pérdida de apetito, náuseas, vómitos), debe vigilarse estrechamente el ritmo de crecimiento de los niños que sigan este tratamiento combinado.

Recuento sanguíneo La administración de estiripentol, clobazam y valproato puede ir asociada a la neutropenia.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por sobre; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Sobredosis

No se dispone de datos sobre sobredosis clínica. El tratamiento es un tratamiento de apoyo (medidas sintomáticas en las unidades de cuidados intensivos).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Los efectos secundarios más comunes con estiripentol son la anorexia, la pérdida de peso, el insomnio, la somnolencia, la ataxia, la hipotonía y la distonía.

Tabla de reacciones adversas

*Los datos sobre trombocitopenia se derivan tanto de ensayos clínicos como de la experiencia poscomercialización.

Interacciones:

Posibles interacciones de medicamentos que afectan al estiripentol La influencia de otros medicamentos antiepilépticos en la farmacocinética del estiripentol no se ha determinado claramente.

Efecto del estiripentol en las enzimas del citocromo P450.

Estas interacciones pueden dar lugar a un aumento de los niveles sistémicos de estos principios activos, lo cual puede potenciar los efectos farmacológicos y aumentar las reacciones adversas.

Debe evitarse la coadministración con sustratos de CYP3A4 con un estrecho índice terapéutico, debido a un riesgo significativamente mayor de reacciones adversas graves.

Posible interacción del estiripentol con otros medicamentos

En ausencia de datos clínicos disponibles, debe extremarse la precaución con las siguientes interacciones con el estiripentol clínicamente relevantes:

Combinaciones no deseadas (evitar a menos que sea estrictamente necesario)

Alcaloides del cornuezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina) Ergotismo con posibilidad de necrosis de las extremidades (inhibición de la eliminación hepática del cornezuelo del centeno).
Cisaprida, halofantrina, pimozida, quinidina, bepridil Aumento del riesgo de arritmias cardiacas, en especial arritmia de tipo torsades de pointes /“wave burst”.
Inmunosupresores (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus) Elevación de los niveles sanguíneos de inmunosupresores (reducción del metabolismo hepático).
Estatinas (atorvastatina, simvastatina, etc.) Aumento del riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis, tales como rabdomiólisis (reducción del metabolismo hepático del fármaco reductor del colesterol)

Combinaciones que requieren precauciones

Midazolam, triazolam, alprazolam

Puede producirse un aumento de los niveles plasmáticos de benzodiacepinas a través de una reducción del metabolismo hepático, dando lugar a una sedación excesiva.

Clorpromacina El estiripentol potencia el efecto depresor central de la clorpromacina.
Efectos en otros fármacos antiepilépticos La inhibición de las isoenzimas de CYP450 CYP2C19 y CYP3A4 puede provocar interacciones farmacocinéticas (inhibición de su metabolismo hepático) con fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamacepina, clobazam (ver sección 4.2), valproato (ver sección 4.2), diazepam (miorrelajación potenciada), etosuximida y tiagabina. Las consecuencias son un aumento de los niveles plasmáticos de estos anticonvulsivantes con posible riesgo de sobredosis. Se recomienda el control clínico de los niveles plasmáticos de otros anticonvulsivantes combinados con el estiripentol, con posible ajuste de las dosis.
Topiramato En un programa francés de uso compasivo de estiripentol, se añadió topiramato a estiripentol, clobazam y valproato en un 41% de 230 casos. Según las observaciones clínicas en este grupo de pacientes, no existen pruebas que sugieran la necesidad de modificar la dosis o el régimen de dosificación de topiramato coadministrado con estiripentol.

Levetiracetam El levetiracetam no se metaboliza a nivel hepático en una proporción elevada. Por consiguiente, no cabe esperar ninguna interacción farmacocinética de fármacos de tipo metabólico entre el estiripentol y el levetiracetam.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Riesgo relacionado con estiripentol No hay datos disponibles relativos a la exposición en el embarazo. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo posnatal en dosis no maternotóxicas. En vista de la indicación, no se espera la administración de estiripentol durante el embarazo o en mujeres en edad fértil. La decisión clínica de utilizar estiripentol durante el embarazo se debe tomar de forma individual para cada paciente considerando los posibles beneficios clínicos y riesgos. Se debe extremar la precaución cuando se prescriba a mujeres embarazadas y se recomienda el uso de métodos anticonceptivos eficaces.

Lactancia

Fertilidad No se detectó ningún efecto en la fertilidad durante los estudios en animales. No existen datos clínicos, se desconoce el posible riesgo para el ser humano.

Vía de administración: Vía Oral

Hay que mezclar el polvo en un vaso de agua y tomárselo inmediatamente después de mezclarlo. Para interacciones de estiripentol con comida.

Dosificación y Grupo etario:

Diacomit sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un pediatra / neurólogo pediátrico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la epilepsia en lactantes y niños.

Posología La dosis de estiripentol se calcula en mg/kg de peso corporal.

La dosis diaria se puede administrar en 2 ó 3 dosis fraccionadas.

El incremento escalonado de dosis de estiripentol debe ser gradual, comenzando con 20 mg/kg/día durante 1 semana y, a continuación, 30 mg/kg/día durante 1 semana. Un incremento escalonado mayor variará en función de la edad:

los niños menores de 6 años deben recibir una dosis adicional de 20 mg/kg/día, en la tercera semana, alcanzando así la dosis recomendada de 50 mg/kg/día en tres semanas.
los niños de 6 a menos de 12 años deben recibir una dosis adicional de 10 mg/kg/día cada semana, alcanzando así la dosis recomendada de 50 mg/kg/día en cuatro semanas.
los niños y adolescentes de 12 años en adelante deben recibir una dosis adicional de 5 mg/kg/día cada semana, hasta alcanzar la dosis óptima según el criterio clínico.

Ajuste de la dosis de otros antiepilépticos utilizados junto con estiripentol

Clobazam En los ensayos pivotales, cuando se inició el uso de estiripentol, la dosis diaria de clobazam era de 0,5 mg/kg/día, administrada normalmente en dosis fraccionadas, dos veces al día. En caso de signos clínicos de reacciones adversas o sobredosis de clobazam (somnolencia, hipotonía e irritabilidad en los niños pequeños), esta dosis diaria se redujo un 25% cada semana. Se han observado incrementos aproximados del doble al triple en los niveles plasmáticos de clobazam y de cinco veces en los niveles plasmáticos de norclobazam en caso de coadministración de estiripentol en niños con síndrome de Dravet.
Valproato El potencial de interacción metabólica entre estiripentol y valproato se considera reducido y, por tanto, no es necesaria ninguna modificación de la dosis de valproato cuando se añade estiripentol, excepto por motivos de seguridad clínica. En los ensayos pivotales, en caso de reacciones adversas gastrointestinales, tales como pérdida de apetito o pérdida de peso, la dosis diaria de valproato se redujo en torno a un 30% cada semana.

Insuficiencia renal o hepática Estiripentol no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Condición de venta: Venta con fórmula médica Norma Farmacológica: 19.9.0.0.N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
N03AX17	ESTIRIPENTOL	POLVO PARA RECONSTITUIR A SUSPENSIÓN ORAL	250 mg

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión 3 del 18 de octubre de 2024 allegado mediante Radicado 20241282381 y la información para prescribir de 20 de septiembre de 2018 allegados mediante Radicado 20231344875.

La Sala recomienda incluir a Diacomit® como producto de referencia en el listado del Anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.14 DIACOMIT 500 CÁPSULAS DURAS

Expediente: 20270789 Radicado: 20231344920 / 20241153976 / 20241282375 Fecha: 11/01/2024 Interesado: BIOCODEX S.A.S

Composición: Cada cápsula dura contiene 500 mg de Estiripentol

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inclusión en el listado del anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016.
Inserto versión 3 del 18 de octubre de 2024 allegado mediante radicado 20241282375
IPP de 20 de septiembre de 2018 allegada mediante radicado 20231344920.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231344920 / 20241153976 / 20241282375 se solicita evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002, inclusión en el listado del anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016, inserto versión 3 del 18 de octubre de 2024 allegado mediante Radicado 20241282375 e IPP de 20 de septiembre de 2018 allegada mediante Radicado 20231344920 para Estiripentol, cápsula dura por 500 mg (Diacomit®) en la indicación “…en combinación con clobazam y valproato como terapia adyuvante para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas refractarias en pacientes con epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI, síndrome de Dravet) cuyas convulsiones no se controlan adecuadamente con clobazam y valproato”.

Analizada la información presentada, la Sala considera que existe un balance beneficioriesgo favorable entre eficacia, seguridad y calidad de vida para el producto de referencia.

En consecuencia, recomienda aprobar la evaluación farmacológica del producto de la referencia con la siguiente información:

Composición: Cada cápsula dura contiene 500 mg de Estiripentol

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Antecedentes de psicosis en forma de episodios de delirio.

Precauciones y advertencias:

Recuento sanguíneo La administración de estiripentol, clobazam y valproato puede ir asociada a la neutropenia.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por sobre; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Sobredosis

No se dispone de datos sobre sobredosis clínica. El tratamiento es un tratamiento de apoyo (medidas sintomáticas en las unidades de cuidados intensivos).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Los efectos secundarios más comunes con estiripentol son la anorexia, la pérdida de peso, el insomnio, la somnolencia, la ataxia, la hipotonía y la distonía.

Tabla de reacciones adversas

*Los datos sobre trombocitopenia se derivan tanto de ensayos clínicos como de la experiencia poscomercialización.

Interacciones:

Posibles interacciones de medicamentos que afectan al estiripentol La influencia de otros medicamentos antiepilépticos en la farmacocinética del estiripentol no se ha determinado claramente.

Efecto del estiripentol en las enzimas del citocromo P450.

Estas interacciones pueden dar lugar a un aumento de los niveles sistémicos de estos principios activos, lo cual puede potenciar los efectos farmacológicos y aumentar las reacciones adversas.

Debe evitarse la coadministración con sustratos de CYP3A4 con un estrecho índice terapéutico, debido a un riesgo significativamente mayor de reacciones adversas graves.

Posible interacción del estiripentol con otros medicamentos

En ausencia de datos clínicos disponibles, debe extremarse la precaución con las siguientes interacciones con el estiripentol clínicamente relevantes:

Combinaciones no deseadas (evitar a menos que sea estrictamente necesario)

Alcaloides del cornuezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina) Ergotismo con posibilidad de necrosis de las extremidades (inhibición de la eliminación hepática del cornezuelo del centeno).
Cisaprida, halofantrina, pimozida, quinidina, bepridil Aumento del riesgo de arritmias cardiacas, en especial arritmia de tipo torsades de pointes /“wave burst”.
Inmunosupresores (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus) Elevación de los niveles sanguíneos de inmunosupresores (reducción del metabolismo hepático).
Estatinas (atorvastatina, simvastatina, etc.) Aumento del riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis, tales como rabdomiólisis (reducción del metabolismo hepático del fármaco reductor del colesterol)

Combinaciones que requieren precauciones

Midazolam, triazolam, alprazolam

Puede producirse un aumento de los niveles plasmáticos de benzodiacepinas a través de una reducción del metabolismo hepático, dando lugar a una sedación excesiva.

Clorpromacina El estiripentol potencia el efecto depresor central de la clorpromacina.
Efectos en otros fármacos antiepilépticos La inhibición de las isoenzimas de CYP450 CYP2C19 y CYP3A4 puede provocar interacciones farmacocinéticas (inhibición de su metabolismo hepático) con fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamacepina, clobazam (ver sección 4.2), valproato (ver sección 4.2), diazepam (miorrelajación potenciada), etosuximida y tiagabina. Las consecuencias son un aumento de los niveles plasmáticos de estos anticonvulsivantes con posible riesgo de sobredosis. Se recomienda el control clínico de los niveles plasmáticos de otros anticonvulsivantes combinados con el estiripentol, con posible ajuste de las dosis.
Topiramato En un programa francés de uso compasivo de estiripentol, se añadió topiramato a estiripentol, clobazam y valproato en un 41% de 230 casos. Según las observaciones clínicas en este grupo de pacientes, no existen pruebas que sugieran la necesidad de modificar la dosis o el régimen de dosificación de topiramato coadministrado con estiripentol.

Levetiracetam El levetiracetam no se metaboliza a nivel hepático en una proporción elevada. Por consiguiente, no cabe esperar ninguna interacción farmacocinética de fármacos de tipo metabólico entre el estiripentol y el levetiracetam.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Lactancia

Fertilidad No se detectó ningún efecto en la fertilidad durante los estudios en animales. No existen datos clínicos, se desconoce el posible riesgo para el ser humano.

Vía de administración: Vía Oral

Dosificación y Grupo etario:

Diacomit sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un pediatra / neurólogo pediátrico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la epilepsia en lactantes y niños.

Posología La dosis de estiripentol se calcula en mg/kg de peso corporal.

La dosis diaria se puede administrar en 2 ó 3 dosis fraccionadas.

El incremento escalonado de dosis de estiripentol debe ser gradual, comenzando con 20 mg/kg/día durante 1 semana y, a continuación, 30 mg/kg/día durante 1 semana. Un incremento escalonado mayor variará en función de la edad:

los niños menores de 6 años deben recibir una dosis adicional de 20 mg/kg/día, en la tercera semana, alcanzando así la dosis recomendada de 50 mg/kg/día en tres semanas.
los niños de 6 a menos de 12 años deben recibir una dosis adicional de 10 mg/kg/día cada semana, alcanzando así la dosis recomendada de 50 mg/kg/día en cuatro semanas.
los niños y adolescentes de 12 años en adelante deben recibir una dosis adicional de 5 mg/kg/día cada semana, hasta alcanzar la dosis óptima según el criterio clínico.

Ajuste de la dosis de otros antiepilépticos utilizados junto con estiripentol

Clobazam En los ensayos pivotales, cuando se inició el uso de estiripentol, la dosis diaria de clobazam era de 0,5 mg/kg/día, administrada normalmente en dosis fraccionadas, dos veces al día. En caso de signos clínicos de reacciones adversas o sobredosis de clobazam (somnolencia, hipotonía e irritabilidad en los niños pequeños), esta dosis diaria se redujo un 25% cada semana. Se han observado incrementos aproximados del doble al triple en los niveles plasmáticos de clobazam y de cinco veces en los niveles plasmáticos de norclobazam en caso de coadministración de estiripentol en niños con síndrome de Dravet.
Valproato El potencial de interacción metabólica entre estiripentol y valproato se considera reducido y, por tanto, no es necesaria ninguna modificación de la dosis de valproato cuando se añade estiripentol, excepto por motivos de seguridad clínica. En los ensayos pivotales, en caso de reacciones adversas gastrointestinales, tales como pérdida de apetito o pérdida de peso, la dosis diaria de valproato se redujo en torno a un 30% cada semana.

Insuficiencia renal o hepática Estiripentol no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Condición de venta: Venta con fórmula médica Norma Farmacológica: 19.9.0.0.N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
N03AX17	ESTIRIPENTOL	CÁPSULA DURA	500 mg
N03AX17
ESTIRIPENTOL
CÁPSULA DURA
500 mg

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión 3 del 18 de octubre de 2024 allegado mediante Radicado 20241282375 y la información para prescribir de 20 de septiembre de 2018 allegados mediante Radicado 20231344920.

La Sala recomienda incluir a Diacomit® como producto de referencia en el listado del Anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.15 DIACOMIT 250 CÁPSULAS DURAS

Expediente: 20270792 Radicado: 20231344927 / 20241153906 / 20241282372 Fecha: 11/01/2024 Interesado: BIOCODEX S.A.S

Composición: Cada cápsula dura contiene 250 mg de Estiripentol

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inclusión en el listado del anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016.
Inserto versión 3 del 18 de octubre de 2024 allegado mediante radicado 20241282372
IPP de 20 de septiembre de 2018 allegada mediante radicado 20231344927.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231344927 / 20241153906 / 20241282372 se solicita evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002, inclusión en el listado del anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016, inserto versión 3 del 18 de octubre de 2024 allegado mediante Radicado 20241282372 e IPP de 20 de septiembre de 2018 allegada mediante Radicado 20231344927 para Estiripentol, cápsula dura por 250 mg (Diacomit®) en la indicación “…en combinación con clobazam y valproato como terapia adyuvante para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas refractarias en pacientes con epilepsia mioclónica grave de la infancia (EMGI, síndrome de Dravet) cuyas convulsiones no se controlan adecuadamente con clobazam y valproato”.

Analizada la información presentada, la Sala considera que existe un balance beneficioriesgo favorable entre eficacia, seguridad y calidad de vida para el producto de referencia.

En consecuencia, recomienda aprobar la evaluación farmacológica del producto de la referencia con la siguiente información:

Composición: Cada cápsula dura contiene 250 mg de Estiripentol

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Antecedentes de psicosis en forma de episodios de delirio.

Precauciones y advertencias:

Recuento sanguíneo

La administración de estiripentol, clobazam y valproato puede ir asociada a la neutropenia.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por sobre; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Sobredosis

No se dispone de datos sobre sobredosis clínica. El tratamiento es un tratamiento de apoyo (medidas sintomáticas en las unidades de cuidados intensivos).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Los efectos secundarios más comunes con estiripentol son la anorexia, la pérdida de peso, el insomnio, la somnolencia, la ataxia, la hipotonía y la distonía.

Tabla de reacciones adversas

*Los datos sobre trombocitopenia se derivan tanto de ensayos clínicos como de la experiencia poscomercialización.

Interacciones:

Posibles interacciones de medicamentos que afectan al estiripentol La influencia de otros medicamentos antiepilépticos en la farmacocinética del estiripentol no se ha determinado claramente.

Efecto del estiripentol en las enzimas del citocromo P450.

Estas interacciones pueden dar lugar a un aumento de los niveles sistémicos de estos principios activos, lo cual puede potenciar los efectos farmacológicos y aumentar las reacciones adversas.

Debe evitarse la coadministración con sustratos de CYP3A4 con un estrecho índice terapéutico, debido a un riesgo significativamente mayor de reacciones adversas graves.

Posible interacción del estiripentol con otros medicamentos

En ausencia de datos clínicos disponibles, debe extremarse la precaución con las siguientes interacciones con el estiripentol clínicamente relevantes:

Combinaciones no deseadas (evitar a menos que sea estrictamente necesario)

Alcaloides del cornuezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina) Ergotismo con posibilidad de necrosis de las extremidades (inhibición de la eliminación hepática del cornezuelo del centeno).
Cisaprida, halofantrina, pimozida, quinidina, bepridil Aumento del riesgo de arritmias cardiacas, en especial arritmia de tipo torsades de pointes /“wave burst”.
Inmunosupresores (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus) Elevación de los niveles sanguíneos de inmunosupresores (reducción del metabolismo hepático).
Estatinas (atorvastatina, simvastatina, etc.) Aumento del riesgo de reacciones adversas dependientes de la dosis, tales como rabdomiólisis (reducción del metabolismo hepático del fármaco reductor del colesterol)

Combinaciones que requieren precauciones

Midazolam, triazolam, alprazolam

Puede producirse un aumento de los niveles plasmáticos de benzodiacepinas a través de una reducción del metabolismo hepático, dando lugar a una sedación excesiva.

Clorpromacina El estiripentol potencia el efecto depresor central de la clorpromacina.
Efectos en otros fármacos antiepilépticos La inhibición de las isoenzimas de CYP450 CYP2C19 y CYP3A4 puede provocar interacciones farmacocinéticas (inhibición de su metabolismo hepático) con fenobarbital, primidona, fenitoína, carbamacepina, clobazam (ver sección 4.2), valproato (ver sección 4.2), diazepam (miorrelajación potenciada), etosuximida y tiagabina. Las consecuencias son un aumento de los niveles plasmáticos de estos anticonvulsivantes con posible riesgo de sobredosis. Se recomienda el control clínico de los niveles plasmáticos de otros anticonvulsivantes combinados con el estiripentol, con posible ajuste de las dosis.
Topiramato En un programa francés de uso compasivo de estiripentol, se añadió topiramato a estiripentol, clobazam y valproato en un 41% de 230 casos. Según las observaciones clínicas en este grupo de pacientes, no existen pruebas que sugieran la necesidad de modificar la dosis o el régimen de dosificación de topiramato coadministrado con estiripentol.

Levetiracetam El levetiracetam no se metaboliza a nivel hepático en una proporción elevada. Por consiguiente, no cabe esperar ninguna interacción farmacocinética de fármacos de tipo metabólico entre el estiripentol y el levetiracetam.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Lactancia

Fertilidad No se detectó ningún efecto en la fertilidad durante los estudios en animales. No existen datos clínicos, se desconoce el posible riesgo para el ser humano.

Vía de administración: Vía Oral

Dosificación y Grupo etario:

Diacomit sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un pediatra / neurólogo pediátrico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la epilepsia en lactantes y niños.

Posología La dosis de estiripentol se calcula en mg/kg de peso corporal.

La dosis diaria se puede administrar en 2 ó 3 dosis fraccionadas.

El incremento escalonado de dosis de estiripentol debe ser gradual, comenzando con 20 mg/kg/día durante 1 semana y, a continuación, 30 mg/kg/día durante 1 semana. Un incremento escalonado mayor variará en función de la edad:

los niños menores de 6 años deben recibir una dosis adicional de 20 mg/kg/día, en la tercera semana, alcanzando así la dosis recomendada de 50 mg/kg/día en tres semanas.
los niños de 6 a menos de 12 años deben recibir una dosis adicional de 10 mg/kg/día cada semana, alcanzando así la dosis recomendada de 50 mg/kg/día en cuatro semanas.
los niños y adolescentes de 12 años en adelante deben recibir una dosis adicional de 5 mg/kg/día cada semana, hasta alcanzar la dosis óptima según el criterio clínico.

Ajuste de la dosis de otros antiepilépticos utilizados junto con estiripentol

Clobazam En los ensayos pivotales, cuando se inició el uso de estiripentol, la dosis diaria de clobazam era de 0,5 mg/kg/día, administrada normalmente en dosis fraccionadas, dos veces al día. En caso de signos clínicos de reacciones adversas o sobredosis de clobazam (somnolencia, hipotonía e irritabilidad en los niños pequeños), esta dosis diaria se redujo un 25% cada semana. Se han observado incrementos aproximados del doble al triple en los niveles plasmáticos de clobazam y de cinco veces en los niveles plasmáticos de norclobazam en caso de coadministración de estiripentol en niños con síndrome de Dravet.
Valproato El potencial de interacción metabólica entre estiripentol y valproato se considera reducido y, por tanto, no es necesaria ninguna modificación de la dosis de valproato cuando se añade estiripentol, excepto por motivos de seguridad clínica. En los ensayos pivotales, en caso de reacciones adversas gastrointestinales, tales como pérdida de apetito o pérdida de peso, la dosis diaria de valproato se redujo en torno a un 30% cada semana.

Insuficiencia renal o hepática Estiripentol no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Condición de venta: Venta con fórmula médica Norma Farmacológica: 19.9.0.0.N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
N03AX17	ESTIRIPENTOL	CÁPSULA DURA	250 mg
N03AX17
ESTIRIPENTOL
CÁPSULA DURA
250 mg

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión 3 del 18 de octubre de 2024 allegado mediante Radicado 20241282372 y la información para prescribir de 20 de septiembre de 2018 allegados mediante Radicado 20231344927.

La Sala recomienda incluir a Diacomit® como producto de referencia en el listado del Anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.16 TEPMETKO®

Expediente: 20265919 Radicado: 20231272947 Fecha: 23/10/2023 Interesado: MERCK S.A

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 225 mg de TEPOTINIB (equivalente a 250 mg de tepotinib clorhidrato hidratado).

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones:

Tepmetko® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado que presenta alteraciones de omisión del exón 14 receptor de tirosina quinasa de MET (METex14).

Evaluación farmacológica sin fines de registro sanitario
Inclusión del producto en el listado de medicamentos vitales no disponibles
Declaración de tepotinib como nueva entidad química
Inserto versión CO-Insert PHY-PAT-Basado en CCDS 8.0 (28 March 2023); allegados mediante radicado 20231272947

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231272947 se solicita la aprobación de Evaluación farmacológica sin fines de registro sanitario para el principio activo tepotinib clorhidrato en presentación TEPMETKO® tabletas recubiertas en la indicación “Tepmetko® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado que presenta alteraciones de omisión del exón 14 receptor de tirosina quinasa de MET (METex14)”. Así mismo, solicita Inclusión del producto en el listado de medicamentos vitales no disponibles, declaración de nueva entidad química, con protección de datos y aprobación de Inserto versión CO-Insert PHY-PAT-Basado en CCDS 8.0 (28 March 2023) allegados mediante Radicado 20231272947.

La Sala encuentra que el interesado presentó solicitud de evaluación farmacológica previamente para el mismo medicamento, con la misma indicación, información farmacológica y soportes mediante Radicado 20231344782, solicitud que fue requerida en los siguientes términos:

“Como soporte el interesado presenta el estudio NCT02864992 (VISION), un ensayo clínico de fase II realizado en 130 sitios de 11 países que tenía como objetivo evaluar la respuesta antitumoral y el perfil de seguridad de tepotinib en pacientes adultos mayores de 18 años con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado o metastásico y mutaciones del exón 14 de MET con enfermedad medible según RECIST v1.1. y buen estado funcional (ECOG 0 o 1) sin mutaciones en EGFR o reordenamientos de ALK. El mencionado estudio utilizó tres cohortes: pacientes con mutaciones en el exón 14 de MET; enfermedad amplificada por MET, sin mutación del exón 14 y análisis confirmatorio de pacientes con mutaciones del exón 14. La detección de mutaciones se realizó mediante biopsia líquida (cfDNA) y biopsia de tejido. Se permitieron hasta dos tratamientos previos y pacientes con metástasis cerebrales estables.

Por lo anterior, la Sala se encuentra a la respuesta a dicho requerimiento.

En relación con la solicitud de ingreso al listado de medicamentos vitales No disponibles, a Sala considera que no cumple con los requisitos establecidos en el Decreto 481 de 2004, por cuanto, no se encuentra en Normas Farmacológicas y existen tratamientos disponibles para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado independientemente de las alteraciones de omisión del exón 14 receptor de tirosina quinasa de MET (METex14), no es claro que estas alteraciones impliquen peor pronóstico o menor respuesta a los tratamientos disponibles, ni que tepotinib sea igual o superior a los tratamientos disponibles.

3.1.2. Medicamentos biológicos

3.1.2.1 SOGROYA® 15mg/1.5mL SOLUCIÓN

Expediente: 20268959 Radicado: 20231324262 Fecha: 06/12/2023 Interesado: NOVO NORDISK A/S

Composición:

Cada mL de solución contiene 10 mg de somapacitán Cada cartucho de 1,5 mL contiene 15 mg de Somapacitán

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones:

Sogroya® está indicado

Como reemplazo de la hormona del crecimiento (GH, por sus siglas en inglés) endógena en pacientes pediátricos con retraso en el crecimiento debido a deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD, por sus siglas en inglés). Como reemplazo de la hormona del crecimiento endógena en adultos con deficiencia de la hormona del crecimiento (AGHD, por sus siglas en inglés).

Evaluación farmacológica
Inserto versión CCDS v4.0 de 2023 allegados mediante radicado 20231324262
IPP versión CCDS v4.0 de 2023 allegados mediante radicado 20231324262

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231324262 se solicita evaluación farmacológica para el producto Sogroya® 15 mg/1.5 mL; asimismo, aprobación de inserto e información para prescribir versión CCDS v4.0 de 2023. La Sala encuentra que el principio activo somapacitán surtió evaluación farmacológica para las concentraciones de 5 mg/1.5 mL y 10 mg/1.5 mL, la cual fue aprobada en el Acta No. 21 de 2024 SEMNNIMB numerales 3.1.2.6 y 3.1.2.7 con base en la misma información que se presenta para la presente concentración; por tanto, recomienda aprobar la evaluación farmacológica del producto de la referencia con la siguiente información:

Composición:

Cada mL de solución contiene 10 mg de somapacitán Cada cartucho de 1,5 mL contiene 15 mg de Somapacitán

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones:

Sogroya® está indicado

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

No se debe usar somapacitán cuando se tenga evidencia de un tumor activo. Los tumores intracraneales deben estar inactivos y debe completarse el tratamiento antitumoral antes de comenzar la terapia con somapacitán. Se debe interrumpir el tratamiento si hay indicios de crecimiento tumoral.

Somapacitán no debe usarse para la promoción del crecimiento longitudinal en niños con epífisis cerradas.

(Adultos) Los pacientes con enfermedad crítica aguda que presenten complicaciones después de una cirugía a corazón abierto, cirugía abdominal, traumatismo accidental múltiple, insuficiencia respiratoria aguda o afecciones similares no deben ser tratados con somapacitán.

Precauciones y advertencias:

Trazabilidad Con el objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Insuficiencia adrenocortical Los pacientes que reciben terapia con hormona del crecimiento que tienen, o están en riesgo de tener, deficiencia de hormonas hipofisarias, pueden reducir los niveles séricos de cortisol y/o de desenmascarar el hipoadrenalismo central (secundario). Además, los pacientes tratados con reemplazo con glucocorticoides para hipoadrenalismo previamente diagnosticado pueden requerir un aumento en sus dosis de mantenimiento o de estrés después del inicio del tratamiento con hormona del crecimiento. Se debe supervisar a los pacientes para detectar la reducción de los niveles de cortisol en suero y/o la necesidad de aumentar la dosis de glucocorticoides en aquellos con hipoadrenalismo conocido.

Función tiroidea La hormona del crecimiento aumenta la conversión extratiroidea de T4 a T3 y puede, como tal, desenmascarar un hipotiroidismo incipiente. Dado que el hipotiroidismo interfiere con la respuesta a la terapia con hormona del crecimiento, los pacientes se deben someter a un análisis de la función tiroidea de forma regular y deben recibir terapia de reemplazo con hormona tiroidea cuando se indique.

Trastorno en el metabolismo de la glucosa El tratamiento con hormona del crecimiento puede disminuir la sensibilidad a la insulina, especialmente en dosis más altas en los pacientes susceptibles y, por lo tanto, puede producirse hiperglucemia en sujetos con capacidad secretora inadecuada de insulina.

Como resultado, se pueden desenmascarar una intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus manifiesta no diagnosticadas previamente durante el tratamiento con hormona del crecimiento. Por consiguiente, se deben controlar periódicamente los niveles de glucosa en todos los pacientes tratados con hormona del crecimiento, especialmente en aquellos con factores de riesgo de diabetes mellitus, como obesidad o antecedentes familiares de diabetes mellitus. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 preexistente o con alteración de la tolerancia a la glucosa deben ser monitorizados estrechamente durante la terapia con hormona del crecimiento. Las dosis de medicamentos antihiperglucémicos (es decir, insulina o agentes orales) pueden requerir un ajuste cuando se inicia la terapia con hormona del crecimiento en estos pacientes.

Neoplasias No hay evidencia de aumento del riesgo de nuevos cánceres primarios en adultos tratados con hormona del crecimiento.

En pacientes con remisión completa de enfermedad maligna o tumores de la glándula hipófisis, el tratamiento con hormona del crecimiento no se ha asociado a una mayor tasa de recidiva.

Los pacientes que hayan logrado remisión completa de la enfermedad maligna o tumores de la glándula hipófisis deben ser objeto de seguimiento estrecho para detectar recidiva después del inicio de la terapia con hormona del crecimiento.

El tratamiento con hormona del crecimiento debe interrumpirse en caso de cualquier aparición o reaparición de neoplasia maligna.

Se ha observado un ligero aumento general de segundas neoplasias en los supervivientes de cáncer infantil tratados con hormona del crecimiento; los más frecuentes son los tumores intracraneales. El factor de riesgo dominante de las segundas neoplasias parece ser exposición previa a radiación.

Hipertensión intracraneal benigna En caso de dolor de cabeza intenso o recurrente, síntomas visuales, náuseas y/o vómitos, se recomienda realizar una fundoscopia para evaluar si hay un papiledema. Si se confirma el papiledema, se debe considerar un diagnóstico de hipertensión intracraneal benigna y, si corresponde, se debe interrumpir el tratamiento con hormona del crecimiento.

Actualmente no hay evidencia suficiente para guiar la toma de decisiones clínicas en pacientes con hipertensión intracraneal resuelta. Si se reinicia el tratamiento con hormona del crecimiento, es necesario controlar detenidamente los síntomas de hipertensión intracraneal.

Lipohipertrofia Cuando somapacitán se administra en el mismo lugar durante un largo período de tiempo, puede producirse lipohipertrofia. La zona de la inyección debe rotarse para reducir los riesgos.

Adultos

Reemplazo de estrógeno oral El estrógeno oral influye en la respuesta del IGF-I a la hormona del crecimiento, incluido somapacitán.

Las mujeres que toman cualquier forma de reemplazo oral de estrógenos deben considerar cambiar la vía de administración del estrógeno (por ejemplo, productos hormonales transdérmicos, vaginales). Si una mujer está comenzando el tratamiento con somapacitán por vía oral, pueden ser necesarias dosis iniciales más altas y un período de ajuste posológico más largo.

Si una mujer que toma somapacitán comienza con estrógenos orales, es posible que deba aumentarse la dosis de somapacitán para mantener los niveles séricos de IGF-I dentro del rango normal para la edad. Por el contrario, si una mujer que recibe somapacitán interrumpe la terapia de reemplazo con estrógenos orales puede ser necesario reducir la dosis de somapacitán para evitar un exceso de somapacitán y/o efectos indeseables.

Tratamiento a largo plazo La deficiencia de hormona del crecimiento es una enfermedad de por vida y debe tratarse en consecuencia.

Efecto en la capacidad para conducir maquinaria

La influencia de Sogroya® sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria es nula o insignificante.

Abuso y dependencia de fármacos

No hay experiencia clínica con somapacitán en el abuso y la dependencia de medicamentos

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) mencionadas en esta sección se consideran esperadas con somapacitán.

GHD en niños

Resumen del perfil de seguridad En pacientes pediátricos, las RAM son (en orden decreciente) dolor de cabeza (12 %), hipotiroidismo (5 %), reacciones en la zona de la inyección (5 %), edema periférico (3 %) artralgia (2 %), hiperglucemia (2 %), fatiga (2 %) e insuficiencia adrenocortical (1,5 %).

En general, las RAM no fueron serias y fueron de intensidad leve y generalmente transitorias.

RAM de estudios clínicos Las RAM enumeradas a continuación se basan en los datos de seguridad de un estudio clínico pivotal de fase 3 en curso (de 52 semanas) en pacientes pediátricos con GHD y en reacciones adversas consideradas como un efecto de clase del tratamiento con somapacitán. Las frecuencias de las RAM se han calculado en función de las frecuencias del estudio pivotal de fase 3.

Las RAM figuran en la lista según la clase de órgano, aparato o sistema de MedDRA y la frecuencia definida como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1000); muy raras (<1/10.000).

Descripción de RAM seleccionadas

El dolor de cabeza se observó con mucha frecuencia (12 %). Casi todos los casos fueron de intensidad leve, y la mayoría de los casos se recuperaron.
El edema periférico se observó con frecuencia (3 %). Todos los casos fueron de intensidad leve y todos los casos se recuperaron.
Se observó hipotiroidismo con frecuencia (5 %). Casi todos los casos fueron de intensidad leve, y el hipotiroidismo no se recuperó espontáneamente. Se observaron con frecuencia reacciones en la zona de la inyección (5 %). Todos los casos fueron de intensidad leve y la mayoría de los casos se recuperaron luego de cortos períodos. Las reacciones en la zona de la inyección fueron moretones (1,5 %), dolor (1,5 %), hematomas (1,5 %) e hinchazón (0,8 %).

GHD en adultos

Resumen del perfil de seguridad En adultos, las RAM son (en orden decreciente) dolor de cabeza (12 %), artralgia (7 %), fatiga (6 %) edema periférico (4 %), insuficiencia adrenocortical (3 %), astenia (3 %), parestesia (2 %), hipotiroidismo (1,8 %), reacciones en la zona de la inyección (1 %), hiperglucemia (1 %), síndrome del túnel del carpo (0,9 %) y lipohipertrofia (0,4 %).

En general, las RAM no fueron serias y fueron de intensidad leve o moderada.

RAM de estudios clínicos Las RAM enumeradas a continuación se basan en los datos de seguridad recopilados de tres estudios de fase 3 completados en pacientes con AGHD. Las frecuencias de las RAM se han calculado en función de las frecuencias agrupadas del estudio fundamental de fase 3a.

Las RAM figuran en la lista según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA y la frecuencia definida como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1000); muy raras (<1/10.000).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

El dolor de cabeza se observó con mucha frecuencia (12 %). Casi la mitad de los casos fueron de intensidad leve y casi todos los casos fueron transitorios y se recuperaron.
Se observó con frecuencia fatiga y astenia (debilidad) (6 % y 3 %, respectivamente).

La mayoría de los casos fueron de intensidad leve y la mayoría de los casos se recuperaron.

El edema periférico se observó con frecuencia (4 %). Todos los casos fueron de intensidad leve o moderada y la mayoría de los casos se recuperaron. Los pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento se caracterizan por déficit de volumen extracelular. Cuando se inicia el tratamiento con productos de hormona del crecimiento, este déficit se corrige y se produce edema periférico, y puede producirse un ligero aumento de peso. Esto suele ser dependiente de la dosis y transitorio.
Se observó con frecuencia insuficiencia adrenocortical (3 %). La mayoría de los casos fueron de intensidad leve o moderada y la mayoría de los casos se recuperaron.
Se observó hiperglucemia con frecuencia (1 %). Todos los casos fueron de intensidad leve y todos los casos fueron transitorios y se recuperaron. Se observó lipohipertrofia en el lugar de la inyección con poca frecuencia (0,4 %). En el caso único observado, el evento adverso fue de intensidad leve, no serio, transitorio y se recuperó después del cambio en el lugar de la inyección.

Otras poblaciones especiales

Insuficiencia renal Somapacitán fue bien tolerado en sujetos con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática Somapacitán fue bien tolerado en sujetos con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada Somapacitán fue bien tolerado en personas de edad avanzada (60 años o más)

Interacciones:

Fármacos metabolizados por el citocromo P450 Los datos de un estudio de interacción realizado en adultos con deficiencia de hormona del crecimiento indican que la administración de la hormona del crecimiento puede aumentar el aclaramiento de compuestos conocidos por ser metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450. El aclaramiento de compuestos metabolizados por el citocromo P450 (p. ej., esteroides sexuales, corticoesteroides, anticonvulsivantes y ciclosporina) puede aumentarse especialmente, lo que resulta en niveles plasmáticos más bajos de estos compuestos. Se desconoce la relevancia clínica de esto.

Glucocorticoides La hormona del crecimiento disminuye la conversión de cortisona a cortisol y puede desenmascarar un hipoadrenalismo central no descubierto previamente o hacer que las dosis de reemplazo de glucocorticoides bajas sean ineficaces.

Medicamentos antihiperglucémicos El tratamiento antihiperglucémico, incluida la insulina, puede requerir un ajuste de la dosis en caso de administración concomitante de somapacitán, ya que este puede disminuir la sensibilidad a la insulina.

Otras Los efectos metabólicos de la hormona del crecimiento también pueden verse influidos por el tratamiento concomitante con otras hormonas, p. ej., testosterona y hormonas tiroideas.

Adultos

Reemplazo de estrógeno oral En las mujeres con reemplazo de estrógeno oral, puede ser necesario administrar una dosis más alta de somapacitán para alcanzar el objetivo del tratamiento.

Poblaciones Especiales:

Pacientes de edad avanzada (60 años o más) Por lo general, pueden ser necesarias dosis más bajas de somapacitán en pacientes de edad avanzada. Para obtener más información.

Sexo Adultos: Las mujeres pueden requerir dosis más altas que los hombres, y los hombres muestran un aumento de la sensibilidad del IGF-1 con el tiempo. Esto significa que existe un riesgo de que las mujeres, especialmente las que reciben el reemplazo de estrógeno oral, estén subtratadas y que los hombres estén sobretratados. En las mujeres que utilizan reemplazo de estrógenos orales, se debe considerar cambiar la vía de administración del estrógeno (p. ej., transdérmico, vaginal).

Raza y origen étnico No es necesario un ajuste de dosis según la raza. No se investigó el origen étnico (hispano o latino 4,5 % [15 sujetos recibieron somapacitán]) debido al pequeño tamaño de la muestra en el programa de desarrollo.

Pacientes con insuficiencia renal Adultos: No es necesario un ajuste de dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden necesitar dosis más bajas de somapacitán, pero dado que la dosis de somapacitán se ajusta individualmente según la necesidad de cada paciente, no es necesario ningún otro ajuste de la dosis.

Somapacitán no se ha estudiado en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática Adultos: No es necesario un ajuste de dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática.

Los pacientes con insuficiencia hepática moderada pueden necesitar dosis más altas de somapacitán, pero dado que la dosis de somapacitán se ajusta individualmente según la necesidad de cada paciente, no es necesario ningún otro ajuste de la dosis. No se dispone de información sobre el uso de somapacitán en pacientes con insuficiencia hepática severa. Se debe tener precaución al tratar a estos pacientes con somapacitán.

Somapacitán no se ha estudiado en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática.

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Fertilidad No hay experiencia clínica con el uso de somapacitán y sus posibles efectos en la fertilidad.

No se observaron efectos adversos en la fertilidad masculina ni femenina en ratas (consulte la sección “Información de seguridad preclínica”).

Embarazo No existen datos sobre el uso de somapacitán en embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (consulte la sección “Información de seguridad preclínica”).

No se recomienda somapacitán durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos Anticonceptivos.

Lactancia Se desconoce si somapacitán/los metabolitos se excreta/n en la leche humana.

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han demostrado la excreción de somapacitán en la leche.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/bebés lactantes.

Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir/evitar el tratamiento con Sogroya® teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

Posología y método de administración

Posología El tratamiento con somapacitán debe ser iniciado y supervisado por médicos debidamente calificados y con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con la condición para la que está indicado somapacitán (p. ej., endocrinólogos).

GHD en niños: Individualizar y ajustar la dosis en función de la respuesta.

Cuando persiste la GHD después de completarse el crecimiento, se debe continuar el tratamiento con hormona del crecimiento para lograr un desarrollo somático completo en adultos, incluyendo masa corporal magra y acumulación mineral ósea (para orientación sobre la administración de dosis, consulte la dosis para adultos en la Tabla 1).

GHD en adultos:

Ajuste de la dosis: La dosis de somapacitán debe ajustarse individualmente para cada paciente. Se recomienda aumentar la dosis gradualmente con intervalos de 2 a 4 semanas en incrementos de 0,5 mg a 1,5 mg en función de la respuesta clínica y las reacciones adversas experimentadas por los pacientes, hasta una dosis de 8 mg de somapacitán a la semana.

Los niveles de factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I, por sus siglas en inglés) (extraídos de 3 a 4 días después de la administración) se pueden utilizar como guía para el ajuste de la dosis. La titulación de la dosis debe individualizarse y el objetivo es que la puntuación de desviación estándar (SDS, por sus siglas en inglés) del IGF-I se encuentre en la mitad superior del rango normal sin exceder 2 SDS.

Evaluación del tratamiento

Si se utiliza la IGF-I SDS como biomarcador para el ajuste de la dosis, el objetivo es alcanzar los niveles de IGF-I SDS dentro del rango de referencia superior ajustado a la edad (rango de referencia superior IGF-I SDS: 0 y +2) en los 12 meses de ajuste de la dosis.

Durante el tratamiento de mantenimiento con somapacitán, se debe considerar la evaluación de la eficacia y la seguridad en intervalos de 6 a 12 meses aproximadamente, y se pueden evaluar mediante análisis bioquímicos (niveles de IGF-I, glucosa y lípidos), composición corporal e índice de masa corporal.

Dosis de mantenimiento La dosis de mantenimiento varía de una persona a otra y entre los pacientes de sexo masculino y femenino. La dosis media de mantenimiento de somapacitán observada en los estudios clínicos de fase 3 fue de 2,4 mg/semana.

Cambio de otros productos de hormona del crecimiento

El cambio de un paciente de otro tipo o marca de hormona del crecimiento debe ser realizado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento.

Se recomienda a los pacientes que cambian de una hormona del crecimiento humana semanal a somapacitán una vez a la semana que continúen con su esquema de administración una vez a la semana.

Los pacientes que cambian de hormona del crecimiento humana diaria a somapacitán una vez a la semana deben elegir el día preferido para la dosis semanal e interrumpir la dosis final del tratamiento diario el día anterior a administrar la primera dosis de somapacitán una vez a la semana.

Flexibilidad en el horario de administración

El día de la inyección semanal puede cambiarse siempre que el tiempo entre dos dosis sea de, al menos, 4 días (96 horas). Después de seleccionar un nuevo día de administración de la dosis, se debe continuar con la administración de la dosis una vez a la semana.

En ocasiones, cuando no sea posible la administración en el día programado, se puede administrar somapacitán una vez a la semana hasta 2 días antes o 3 días después del día de administración semanal programado, siempre que el tiempo entre dos dosis sea de, al menos, 4 días (96 horas). La administración una vez a la semana para la siguiente dosis podrá reanudarse en el día de administración programado habitualmente.

Dosis omitida Se debe advertir a los pacientes que olviden una dosis que se inyecten somapacitán tan pronto como sea posible en el momento que se den cuenta, dentro de los 3 días posteriores a la dosis omitida, y luego que retomen su esquema de administración habitual una vez a la semana. Si han pasado más de 3 días, debe saltearse la dosis, y la dosis siguiente debe administrarse el día programado habitualmente. Si se han omitido dos o más dosis, se debe reanudar la dosis el día programado regularmente.

Método de administración

Sogroya® debe administrarse una vez a la semana a cualquier hora del día.

Sogroya® debe inyectarse por vía subcutánea en el abdomen, los muslos, las nalgas o la parte superior de los brazos. El lugar de la inyección debe rotarse cada semana.

La pluma Sogroya® de 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) administra dosis de 0,10 mg a 8 mg en incrementos de 0,1 mg (0,01 ml).

Condición de venta: Venta con fórmula médica Norma Farmacológica: 9.1.9.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión CCDS v4.0 de 2023 y la información para prescribir versión CCDS v4.0 de 2023 allegados mediante Radicado 20231324262

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 3.2 del producto Sogroya se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.2 TECENTRIQ® ATEZOLIZUMAB 1875 mg SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN

Expediente: 20268975

Radicado: 20231324646 Fecha: 07/12/2023 Interesado: F. HOFFMANN - LA ROCHE LTD.

Composición:

Un vial de 15 ml de solución inyectable contiene 1875 mg de atezolizumab. Cada ml de solución contiene 125 mg de atezolizumab.

Forma farmacéutica:

Solución inyectable (vía de administración subcutánea) Concentrado para solución para infusión (vía de administración intravenosa)

Indicaciones:

Cáncer pulmonar no microcítico metastásico

Tecentriq® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico que hayan recibido previamente quimioterapia. Los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido terapia previa para este tipo de mutaciones antes de recibir Atezolizumab.

Tecentriq, en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer pulmonar no microcítico (CPNM) no epidermoide metastásico. Los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o mutaciones tumorales ALK+ deben haber recibido tratamiento dirigido (tratamientos específicos neutralizadores de estas mutaciones comúnmente conocidos como anti-EGFR o anti ALK), si está clínicamente indicado, antes de recibir Tecentriq.

Tecentriq en monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico cuyos tumores expresen PD-L1 en ≥50 % de las células tumorales (CT) o ≥10% de las células inmunitarias infiltrantes de tumores (CI), y no presenten mutación de EGFR ni translocación de ALK.

Tecentriq, en combinación con nab-paclitaxel y carboplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM (carcinoma pulmonar no microcítico) no epidermoide metastásico sin mutación de EGFR ni translocación de ALK.

Carcinoma hepatocelular (CHC)

Tecentriq en combinación con Bevacizumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular irresecable (CHC) que no son candidatos a otras terapias no farmacológicas y no han recibido terapia sistémica previa.

Cáncer de mama triple negativo (CMTN)

Tecentriq, en combinación con nab-paclitaxel, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN) inoperable localmente avanzado o metastásico con tumores con una expresión de PD-L1 ≥1 % y que no hayan recibido previamente quimioterapia para el cáncer metastásico.

Carcinoma pulmonar microcítico extendido (CPMExt)

Tecentriq en combinación con carboplatino y etopósido está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma pulmonar microcítico extendido (CPMExt).

Carcinoma pulmonar no microcítico incipiente

Tecentriq en monoterapia está indicado como tratamiento adyuvante después de una resección completa y quimioterapia basada en platino para pacientes adultos con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) con un alto riesgo de recurrencia cuyos tumores tienen expresión de PD-L1 en ≥ 50 % de las células tumorales (CT) y que no tienen EGFR mutante o ALK-positivo.

Evaluación farmacológica
IPP e inserto versión CDS 36.0 de agosto de 2023 allegados mediante radicado 20231324646

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231324646 el interesado solicita evaluación farmacológica para una nueva forma farmacéutica a atezolizumab 1875 mg (Tecentriq®) solución para inyección subcutánea.

Asimismo, aprobación de IPP e inserto versión CDS 36.0 de agosto de 2023 allegados mediante Radicado 20231324646.

Para el proceso se presentan datos del estudio pivotal NCT03735121 de fase Ib/III BP40657 (IMscin001).

Estudio aleatorizado, multicéntrico, de fase Ib/III para investigar la farmacocinética, eficacia y seguridad de atezolizumab subcutáneo en comparación con atezolizumab intravenoso en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico previamente tratado. Reporte No. 1116043, Octubre 2022.

El estudio evaluó la farmacocinética, seguridad y eficacia de atezolizumab SC en comparación con atezolizumab IV, en ambas partes, los pacientes recibieron tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, pérdida del beneficio clínico, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento.

Los criterios de inclusión clave específicos de los pacientes de la Parte 1 fueron: Pacientes CPCNP localmente avanzado o metastásico previamente tratado con Índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 32 kg/m2.

Los criterios de inclusión clave específicos para los pacientes de la Parte 2 fueron: Los pacientes cuyo tumor pueda albergar una mutación sensibilizante del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) debían conocer los resultados de la prueba EGFR en el momento de la aleatorización. Disponibilidad de una muestra previa a tratamientos para el estudio del tumor.

Para la parte 1 se incluyeron 67 pacientes y en la parte 2: 371.

El objetivo primario de la parte 1 (Fase Ib, búsqueda de dosis): fue identificar la dosis de atezolizumab SC que produce una exposición al fármaco comparable a la de atezolizumab IV.

El objetivo de la parte 2 (Fase III, confirmación de dosis y valoración de eficacia): fue demostrar la no inferioridad de la exposición al fármaco observada después del tratamiento con atezolizumab SC a la dosis identificada en comparación con la exposición al fármaco después del tratamiento con atezolizumab IV.

La farmacocinética los datos de concentración versus tiempo y los parámetros farmacocinéticos (p. ej., Cmin, AUC, Cmax, Tmax) se presentan como estadísticas resumidas descriptivas por cohorte (Parte 1 – aplicación SC) o brazo de tratamiento (Parte 2 – aplicación IV). El análisis farmacocinético poblacional de los datos farmacocinéticos se realizó utilizando un enfoque de modelado de efectos mixtos no lineal con datos SC e IV combinados de las Partes 1 y 2 del estudio para caracterizar la fase de absorción de la vía de administración SC.

Se compararon dos dosis SC 1200 mg y 1875 mg que mostraron un aumento dosisdependiente en la exposición en el Ciclo 1 con una mediana de Tmax alcanzada en 3-4 días (min-max: 3-9 días). Las cohortes de dosificación demostraron eliminación lineal en escala semilogarítmica.

Las concentraciones plasmáticas que muestra niveles comparables entre la aplicación SC y los datos históricos de PK IV establecidos en la primera cohorte fue la dosificación de 1875 mg SC en muslo. Por otro lado, debido a los resultados de Cmin en el Ciclo 1 en las Cohortes 1 y 3 y a la mayor variabilidad de la exposición a atezolizumab después de la administración SC en comparación con la IV, se recomendó el régimen de dosificación de 1875 mg cada 3 semanas SC en el muslo para la Parte 2.

Resultados de Eficacia: Parte 2:

La ORR por protocolo fue comparable entre el grupo de Atezo SC (11.8%) y el grupo de Atezo IV (9.7%), al igual que la TRO confirmada. Siendo probable que se subestimen los porcentajes debido al corto tiempo de seguimiento.

El perfil de PFS fue comparable entre los dos brazos; la mediana de duración de la PFS fue de 2.8 y 2.9 meses en el grupo de SC vs IV. Proporciones comparables de pacientes en los brazos experimentaron eventos adversos (68.0 % y 67.7 % en los brazos de Atezo SC y Atezo IV, respectivamente). Los datos de OS y DOR no estaban maduros debido al corto tiempo de seguimiento en el CCOD.

Se afirma que no se observaron diferencias significativas entre los brazos de los subgrupos para la ORR y la PFS.

Los cuestionarios de satisfacción con la terapia contra el cáncer en el grupo de SC indican cambios en la percepción del estado de salud global/calidad de vida, en funcionamiento físico o la satisfacción con la terapia observados en los pacientes durante el curso del ensayo en comparación con el grupo de IV.

Resultados de Seguridad: El perfil de seguridad de atezolizumab SC fue consistente con el perfil de seguridad conocido de atezolizumab IV. No se identificaron nuevos problemas de seguridad.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar la evaluación farmacológica del producto de la referencia con la siguiente información:

Composición: Un vial de 15 ml de solución inyectable contiene 1875 mg de atezolizumab. Cada ml de solución contiene 125 mg de atezolizumab.

Forma farmacéutica:

Solución inyectable (vía de administración subcutánea) Concentrado para solución para infusión (vía de administración intravenosa)

Indicaciones:

Cáncer pulmonar no microcítico metastásico

Carcinoma hepatocelular (CHC)

Cáncer de mama triple negativo (CMTN)

Carcinoma pulmonar microcítico extendido (CPMExt)

Tecentriq en combinación con carboplatino y etopósido está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma pulmonar microcítico extendido (CPMExt).

Carcinoma pulmonar no microcítico incipiente

Contraindicaciones:

Tecentriq está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al atezolizumab o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones generales Para mejorar la trazabilidad de las biomedicamentos, debe registrarse (o declararse) claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado en la historia clínica del paciente.

Linfohistiocitosis hemofagocítica Se han notificado casos de linfohistiocitosis hemofagocítica, incluidos casos mortales, en pacientes tratados con Tecentriq. Se debe considerar la posibilidad de una linfohistiocitosis hemofagocítica cuando la presentación del síndrome de liberación de citocinas sea atípica o prolongada. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de linfohistiocitosis hemofagocítica.

Neumonitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de neumonitis, algunos mortales. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis.

Hepatitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de hepatitis, algunos con desenlace mortal. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de hepatitis. Es preciso controlar la concentración de aspartatoaminotransferasa (AST), alanina-aminotransferasa (ALT) y bilirrubina antes de comenzar el tratamiento con Tecentriq y periódicamente durante el mismo. Se considerará el manejo apropiado de los pacientes que presenten resultados anormales en las pruebas de la función hepática antes de comenzar el tratamiento.

Colitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de diarrea o colitis. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis.

Endocrinopatías inmunomediadas En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis y diabetes mellitus de tipo 1, incluida la cetoacidosis diabética. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de endocrinopatías. La función tiroidea debe vigilarse antes de iniciar el tratamiento con Tecentriq y periódicamente durante el mismo. Se considerará el manejo apropiado de los pacientes que presenten resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea antes de comenzar el tratamiento. Los pacientes con anomalías en las pruebas de la función tiroidea que están asintomáticos pueden ser tratados con Tecentriq.

Meningoencefalitis inmunomediada

En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de meningoencefalitis. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de meningitis o encefalitis.

Neuropatías inmunomediadas Se han observado casos de síndrome miasténico, miastenia grave o síndrome de Guillain- Barré, que pueden ser potencialmente mortales, así como paresia facial en pacientes tratados con Tecentriq. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar síntomas de neuropatía motora y sensitiva.

Mielitis inmunomediada Se han observado casos de mielitis en ensayos clínicos con Tecentriq. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas indicativos de mielitis.

Pancreatitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de pancreatitis, incluido un aumento de la concentración de amilasa y lipasa en el suero. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas indicativos de una pancreatitis aguda.

Miocarditis inmunomediada Se han observado casos de miocarditis, incluido un caso mortal, en ensayos clínicos con Tecentriq. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de miocarditis.

Miositis inmunomediada Se han observado casos de miositis, incluidos casos mortales, en ensayos clínicos con Tecentriq. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de miositis. Se debe vigilar a los pacientes con posible miositis para detectar signos y síntomas de miocarditis.

Nefritis inmunomediada Se han observado casos de nefritis en ensayos clínicos con Tecentriq. Se debe vigilar a los pacientes para detectar alteraciones de la función renal.

Reacciones relacionadas con la infusión Se han observado reacciones relacionadas con la infusión (RRI) en ensayos clínicos con Tecentriq.

Reacciones adversas cutáneas graves inmunomediadas Se han notificado casos de reacciones adversas cutáneas graves inmunomediadas, incluidos casos de síndrome de Stevens-Johnson y de necrólisis epidérmica tóxica, en pacientes que han recibido Tecentriq. Se debe vigilar a los pacientes para detectar presuntas reacciones cutáneas graves y se deben descartar otras causas. Teniendo en cuenta la intensidad de la reacción adversa, en caso de reacciones cutáneas de grado 3 se suspenderá transitoriamente la administración de Tecentriq hasta que alcancen un grado

≤1, o en caso de reacciones cutáneas de grado 4 se retirará permanentemente Tecentriq, y se deben administrar corticoesteroides.

Ante presuntas reacciones adversas cutáneas graves, se debe derivar a los pacientes a un especialista para su posterior diagnóstico y tratamiento. Se suspenderá transitoriamente Tecentriq en los pacientes con presunto síndrome de Stevens-Johnson y presunta necrólisis epidérmica crónica. En caso de síndrome de Stevens-Johnson y de necrólisis epidérmica crónica confirmados, se retirará Tecentriq permanentemente.

Se debe actuar con cautela cuando se plantee el uso de Tecentriq en pacientes que hayan presentado con anterioridad una reacción adversa cutánea grave o potencialmente mortal mientras recibían tratamiento con otro antineoplásico inmunoestimulante.

Trastornos pericárdicos inmunomediados En ensayos clínicos con Tecentriq, se han observado trastornos pericárdicos, incluidos la pericarditis, el derrame pericárdico y el taponamiento cardíaco, algunos con desenlaces mortales. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de trastornos pericárdicos.

Poblaciones especiales Se excluyó de los ensayos con Tecentriq a los pacientes con enfermedades autoinmunitarias. Dada la ausencia de datos, Tecentriq debe usarse con cautela en pacientes con enfermedades autoinmunitarias, después de haber evaluado los posibles beneficios y los riesgos.

Toxicidad embriofetal Tecentriq puede causar daño fetal, dado su mecanismo de acción. En estudios en animales se ha demostrado que la inhibición de la vía del PD-L1 y el PD-1 puede asociarse a un riesgo aumentado de rechazo de origen inmunitario del feto en desarrollo, que da lugar a la muerte fetal.

Se debe informar a las embarazadas de los posibles riesgos para el feto. Se advertirá a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que han de utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el tratamiento con Tecentriq y durante lo 5 meses siguientes a la última dosis.

Abuso y dependencia del fármaco No hay datos al respecto.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas:

Ensayos clínicos

La correspondiente categoría de frecuencia de cada reacción adversa se basa en la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Tecentriq en monoterapia La caracterización de la seguridad de Tecentriq en monoterapia se basa en los datos combinados de 3178 pacientes con múltiples tipos de tumores, con datos de apoyo de la exposición acumulada calculada de >13 000 pacientes de todos los ensayos clínicos. La tabla 4 resume las reacciones adversas que se han notificado en asociación con el uso de Tecentriq i.v. y s.c

Tecentriq en tratamiento combinado En la tabla 5 se resumen RA adicionales identificadas en ensayos clínicos (no notificadas en ensayos del uso en monoterapia) como asociadas al uso de Tecentriq en el tratamiento de combinación en múltiples indicaciones. También se presentan las RA con una diferencia clínicamente relevante en comparación con la monoterapia (consúltese la tabla 4).

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas

Los datos que siguen reflejan la información relativa a las reacciones adversas relevantes con Tecentriq en monoterapia. Se presenta una información detallada sobre las reacciones adversas relevantes con Tecentriq administrado en combinación, si se han observado diferencias clínicamente relevantes en comparación con Tecentriq en monoterapia.

Linfohistiocitosis hemofagocítica La linfohistiocitosis hemofagocítica se registró en <0,1 % (1/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia. El tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 1,6 meses. La duración fue de 1,4 meses. La linfocitosis hemofagocítica motivó la suspensión de Tecentriq en 1 (<0,1 %) paciente. No fue necesario usar corticoesteroides en este paciente.

Trastornos pericárdicos inmunomediados El 1,4 % (45/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia desarrollaron trastornos pericárdicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de estos trastornos fue de 1,4 meses (intervalo: 0,2-17,5 meses). La mediana de la duración fue de 1,4 meses (intervalo: 0-19,3 meses). Los trastornos pericárdicos motivaron la retirada de Tecentriq en 3 (<0,1 %) pacientes. Los trastornos pericárdicos que requirieron el uso de corticoesteroides afectaron al 0,2 % (7/3178) de los pacientes.

Endocrinopatías inmunomediadas

Trastornos tiroideos El hipotiroidismo se registró en el 5,2 % (164/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 4,9 meses (intervalo: de 0 a 31,3 meses).

El hipertiroidismo se registró en el 0,9 % (30/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 2,1 meses (intervalo: de 0,7 a 15,7 meses). La mediana de la duración fue de 2,6 meses (intervalo: de 0+ a 17,1+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística).

Insuficiencia suprarrenal La insuficiencia suprarrenal se registró en el 0,3 % (11/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 5,5 meses (intervalo: de 0,1 a 19,0 meses). La mediana de la duración fue de 16,8 meses (intervalo: de 0 a 16,8 meses). La insuficiencia suprarrenal motivó la retirada de Tecentriq en 1 (<0,1 %) paciente. La insuficiencia suprarrenal que requirió el uso de corticosteroides se registró en el 0,3 % (9/3178) de los pacientes tratados con Tecentriq.
Hipofisitis Se produjo una hipofisitis en <0,1 % (2/3178) de los pacientes tratados con Tecentriq en monoterapia. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio fue de 7,2 meses (intervalo: de 0,8 a 13,7 meses). Un paciente necesitó el uso de corticosteroides, y se retiró el tratamiento con Tecentriq.

Se produjo una hipofisitis en un 0,8 % (3/393) de los pacientes tratados con Tecentriq junto con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 7,7 meses (intervalo de valores: 5,0 a 8,8 meses). Dos pacientes necesitaron el uso de corticosteroides. La hipofisitis motivó la retirada del tratamiento en un paciente.

Diabetes mellitus La diabetes mellitus se registró en el 0,3 % (10/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 4,2 meses (intervalo: de 0,1 a 9,9 meses). La mediana de la duración fue de 1,6 meses (intervalo: de 0,1 a 15,2+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La diabetes mellitus implicó la retirada de Tecentriq en 3 (<0,1 %) pacientes.

Colitis inmunomediada La colitis se registró en el 1,1 % (34/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 4,7 meses (intervalo: de 0,5 a 17,2 meses). La mediana de la duración fue de 1,2 meses (intervalo: de 0,1 a 17,8+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La colitis conllevó la suspensión de Tecentriq en 8 (0,3 %) pacientes. La colitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 0,6 % (19/3178) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Pancreatitis inmunomediada La pancreatitis, incluida la presencia de concentraciones elevadas de amilasa y de lipasa, se registró en el 0,6 % (18/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 5,0 meses (intervalo: de 0,3 a 16,9 meses). La mediana de la duración fue de 0,8 meses (intervalo: de 0,1 a 12,0+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La pancreatitis motivó la retirada de Tecentriq en 3 (<0,1 %) pacientes. La pancreatitis que requirió el uso de corticosteroides se registró en el 0,1 % (4/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq.

Hepatitis inmunomediada La hepatitis se registró en el 2,0 % (62/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia. De los 62 pacientes, dos eventos fueron mortales. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 1,5 meses (intervalo: de 0,2 a 18,8 meses). La mediana de la duración fue de 2,1 meses (intervalo: de 0 a 22,0+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La hepatitis implicó la suspensión de Tecentriq en 6 (0,2 %) pacientes. La hepatitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 0,6 % (18/3178) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Miositis inmunomediada La miositis se registró en el 0,4 % (13/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 5,1 meses (intervalo: 0,7-11,0 meses). La mediana de la duración fue de 5,0 meses (intervalo: de 0,7 a 22,6+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La miositis motivó la retirada de Tecentriq en 1 (<0,1 %) paciente. La miositis que requirió el uso de corticosteroides se registró en el 0,2% (7/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq.

Meningoencefalitis inmunomediada La meningoencefalitis se registró en 0,4% (14/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 0,5 meses (intervalo: de 0 a 12,5 meses). La mediana de la duración fue de 0,7 meses (intervalo: de 0,2 a 14,5+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). En el 0,2 % (6/3178) de los pacientes tratados con Tecentriq se produjo una meningoencefalitis que requirió el uso de corticosteroides; en 4 (0,1 %) pacientes la meningoencefalitis motivó la retirada de Tecentriq.

Neuropatías inmunomediadas

Síndrome de Guillain-Barré y polineuropatía desmielinizante El síndrome de Guillain-Barré y la polineuropatía desmielinizante, se registraron en el 0,2 % (5/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 7,0 meses (intervalo: de 0,6 a 8,1 meses). La mediana de la duración fue de 8,0 meses (intervalo: de 0,6 a 8,3+ meses;

indica un valor sometido a censura estadística). El síndrome de Guillain-Barré implicó la retirada de Tecentriq en 1 (<0,1 %) paciente. El síndrome de Guillain-Barré que requirió el uso de corticosteroides se registró en <0,1 % (2/3178) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Paresia facial inmunomediada La paresia facial se registró en <0,1 % (1/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia. El tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 0,95 meses. La duración fue de 1,1 meses. El evento no precisó el uso de corticoesteroides ni motivó la suspensión definitiva de Tecentriq.

Mielitis inmunomediada La mielitis se registró en <0,1 % (1/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia. El tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 0,76 meses. El evento precisó el uso de corticoesteroides, pero no motivó la suspensión definitiva de Tecentriq.

Nefritis inmunomediada

La nefritis se registró en <0,1 % (3/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 13,1 meses (intervalo: de 9,0 a 17,5 meses). La mediana de la duración fue de 2,8 meses (intervalo: de 0,5 a 9,5+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La nefritis motivó la retirada de Tecentriq en 2 (<0,1 %) pacientes. En un paciente fue necesario usar corticosteroides.

Neumonitis inmunomediada La neumonitis se registró en el 2,7% (87/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia. De los 87 pacientes, un evento fue mortal. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 3,4 meses (intervalo: de 0,1 a 24,8 meses). La mediana de la duración fue de 1,4 meses (intervalo:0 a 21,2+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La neumonitis conllevó la suspensión del Tecentriq en 12 (0,4 %) pacientes. La neumonitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 1,6% (51/3178) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Reacciones adversas cutáneas graves inmunomediadas Se registraron reacciones adversas cutáneas graves en el 0,7 % (22/3178) de los pacientes que recibieron Tecentriq en monoterapia. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 5,9 meses (intervalo: de 0,1 a 15,5 meses). La mediana de la duración fue de 1,6 meses (intervalo: de 0 a 22,1+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). Las reacciones adversas cutáneas graves motivaron la retirada de Tecentriq en 3 (<0,1 %) pacientes. Las reacciones adversas cutáneas graves que requirieron el uso de corticoesteroides sistémicos se registraron en el 0,2 % (6/3178) de los pacientes tratados con Tecentriq en monoterapia.

Experiencia Poscomercialización

Se han identificado con Tecentriq las siguientes reacciones adversas en el ámbito de la farmacovigilancia (v. tabla 6). Las reacciones adversas registradas en el ámbito de la farmacovigilancia se enumeran según la categoría del MedDRA de órgano, aparato o sistema afectado (SOC).

Interacciones:

Se han realizado con el atezolizumab estudios farmacocinéticos formales de interacciones farmacológicas. Dado que el atezolizumab es eliminado de la circulación a través de procesos catabólicos, no se prevén interacciones farmacológicas de tipo metabólico.

Poblaciones Especiales:

Mujeres y hombres con posibilidad de procrear

Fecundidad Según estudios con animales, Tecentriq puede afectar a la fecundidad en mujeres con posibilidad de procrear mientras reciben tratamiento.

Anticoncepción Las pacientes con posibilidad de quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces y adoptar medidas activas para evitar el embarazo mientras siguen tratamiento con Tecentriq y durante al menos 5 meses después de recibir la última dosis.

Embarazo No se han llevado a cabo estudios clínicos de Tecentriq en embarazadas. No se recomienda utilizar Tecentriq durante el embarazo, a no ser que el posible beneficio para la madre sea superior al riesgo para el feto.

Parto No se ha estudiado la seguridad de Tecentriq durante el parto.

Lactancia No se sabe si el atezolizumab se excreta en la leche humana. No se han realizado estudios para evaluar la repercusión de Tecentriq en la producción de leche o su presencia en la leche materna. No se conoce el riesgo que puede suponer el tratamiento con Tecentriq para el lactante, por lo que se debe decidir si se suspende la lactancia materna o el tratamiento con Tecentriq

Uso en pediatría No se ha aprobado el uso de Tecentriq en pacientes menores de 18 años. No se han determinado la seguridad ni la eficacia de Tecentriq en esta población. En un ensayo clínico, Tecentriq no demostró ningún beneficio clínico en pacientes pediátricos.

Uso en geriatría No se han observado diferencias generales en cuanto a la seguridad o la eficacia entre los pacientes de 65 y más años y pacientes más jóvenes.

Vía de administración:

Infusión intravenosa (i.v.)
Inyección subcutánea (s.c.)

Dosificación y Grupo etario:

Instrucciones generales La sustitución por cualquier otro biomedicamento requiere el consentimiento del médico prescriptor.

Tecentriq debe administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado.

Es importante comprobar las fichas técnicas del producto para asegurarse de que se administra al paciente la formulación correcta (Tecentriq i.v. o Tecentriq s.c.) según lo prescrito. Los pacientes que actualmente reciben Tecentriq i.v. pueden pasar a recibir Tecentriq s.c. Para obtener información sobre el uso de Tecentriq en tratamiento combinado, consúltese también la información de prescripción completa del producto combinado. Tecentriq debe administrarse antes que el tratamiento combinado i.v. en caso de que se administren el mismo día.

Tecentriq i.v.

La formulación i.v. de Tecentriq no está destinada a la administración por vía s.c. La formulación i.v. de Tecentriq debe administrarse en infusión i.v. No debe administrarse en inyección i.v. lenta o rápida (embolada).

No debe administrarse junto con otros medicamentos a través de la misma vía de infusión.

La dosis inicial de Tecentriq debe administrarse en 60 minutos.

Si la primera infusión se tolera, todas las infusiones posteriores pueden administrarse en 30 minutos.

Tecentriq s.c.

La formulación s.c. de Tecentriq no está destinada a la administración por vía i.v.

Tecentriq s.c. debe administrarse únicamente en inyección s.c. (v. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). Antes de la administración, hay que retirar

Tecentriq s.c. del refrigerador y dejar que la solución alcance la temperatura ambiente.

Hay que administrar 15 ml de solución de Tecentriq s.c. por vía s.c. en el muslo, en aproximadamente 7 minutos. Se recomienda usar un equipo de infusión s.c. (por ejemplo, con alas/de mariposa). NO se debe administrar al paciente el volumen de retención residual que quede en el tubo.

Se debe alternar el lugar de inyección entre el muslo izquierdo y el derecho únicamente.

Las nuevas inyecciones se aplicarán al menos a 2,5 cm de distancia del lugar de inyección anterior, en piel sana y nunca en zonas donde la piel esté enrojecida, amoratada, dolorosa a la palpación o endurecida. Si durante el tratamiento con Tecentriq s.c. es necesario administrar por vía s.c. otros medicamentos, se inyectarán preferentemente en lugares diferentes.

Selección de pacientes Si se especifica en la indicación, se seleccionará a los pacientes para el tratamiento teniendo en cuenta la expresión de PD-L1 en el tumor, confirmada mediante una prueba validada (v. Indicaciones terapéuticas y Ensayos clínicos/Eficacia).

Tabla 1 Dosis recomendada de Tecentriq en monoterapia administrado mediante infusión intravenosa (i.v.)

Tecentriq en tratamiento combinado

Para obtener información sobre el uso de Tecentriq en tratamiento combinado, consúltese también la información de prescripción completa del producto combinado.

Tecentriq debe administrarse antes que el tratamiento combinado i.v. en caso de que se administren el mismo día.

Tabla 2 Dosis recomendada del tratamiento con Tecentriq en combinación administrado mediante infusión intravenosa (i.v.)

Dosis diferidas u omitidas Si se omite una dosis prevista de Tecentriq, se debe administrar tan pronto como sea posible. Se ajustará la pauta de administración para mantener un intervalo adecuado entre las dosis.

Modificaciones de la dosis No se recomienda reducir la dosis de Tecentriq.

Modificaciones de la dosis por reacciones adversas inmunomediadas En la tabla 3 se presentan recomendaciones respecto a reacciones adversas específicas (v. los apartados Advertencias y precauciones generales y Reacciones adversas, Ensayos clínicos).

Tabla 3 Modificaciones recomendadas de la dosis para reacciones adversas específicas

En otras reacciones inmunomediadas, según cuál sea el tipo y la intensidad de la reacción, deberá suspenderse transitoriamente el tratamiento con Tecentriq para las reacciones adversas inmunomediadas de grado 2 o 3 e iniciarse un tratamiento con corticosteroides (1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente). Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se reducen los corticosteroides según esté indicado clínicamente. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta llegar a un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y los corticosteroides se han reducido a ≤10 mg al día de prednisona oral o su equivalente.

El tratamiento con Tecentriq deberá interrumpirse de manera definitiva en las reacciones adversas de grado 4 o cuando no sea posible reducir la dosis de corticosteroides al equivalente de ≤10 mg de prednisona al día en un plazo de 12 semanas después del inicio.

Pautas posológicas especiales

Uso en pediatría

No se han determinado la seguridad ni la eficacia de Tecentriq en menores de 18 años. (v.

Uso en pediatría y Farmacocinética en poblaciones especiales).

Uso en geriatría Según un análisis farmacocinético poblacional, no es preciso ajustar la dosis de Tecentriq en pacientes de 65 y más años de edad (v. Uso en geriatría y Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia renal Según un análisis farmacocinético poblacional, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (v. Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia hepática Según un análisis farmacocinético poblacional, no es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se dispone de datos sobre pacientes con insuficiencia hepática grave (v. Farmacocinética en poblaciones especiales).

Condición de venta: Venta con fórmula facultativa

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
L01FF05	ATEZOLIZUMAB	SOLUCIÓN INYECTABLE	1875 mg / 15 mL

La Sala aclara el ATC y la concentración del principio activo atezolizumab ya incluido en Normas Farmacológicas así:

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
L01FF05	ATEZOLIZUMAB	CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN	1200 mg / 20 mL

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto y la información para prescribir versión CDS 36.0 de agosto de 2023 allegados mediante Radicado 20231324646.

Finalmente, el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR para el producto Tecentriq, se solicita al interesado:

Adjuntar la versión de PGR más actualizada para el producto Tecentriq, principio activo atezolizumab.
Diligenciar de manera adecuada el formato ASS-RSA-FM110, módulo 7 "Plan de Gestión de Riesgo", guardando total coherencia con el documento fuente sometido para este fin.

3.1.2.3 AREXVY® GLUCOPROTEÍNA F DE PREFUSIÓN RECOMBINANTE EL VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL (RSV) POLVO Y SUSPENSIÓN PARA PREPARAR SUSPENSIÓN PARA INYECCIÓN

Expediente: 20269958 Radicado: 20231339755 Fecha: 26/12/2023 Interesado: GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS S.A

Composición:

Después de la reconstitución, 1 dosis (0,5 ml) contiene 120 microgramos de antígeno de RSVPreF31 con adyuvante AS01E2

1 Glucoproteína F del virus respiratorio sincitial (VRS) estabilizada en la conformación de la prefusión (RSVPreF3) producida por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO). 2 El sistema adyuvante patentado por GlaxoSmithKline AS01E se compone del extracto de planta Quillaja saponaria Molina, fracción 21 (QS-21), (25 microgramos) y 3-Odesacil-4’ monofosforil lípido A (MPL) de la Salmonella minnesota (25 microgramos)

Forma farmacéutica: Polvo y suspensión para preparar suspensión para inyección

Indicaciones:

Arexvy está indicado para la inmunización activa con el fin de prevenir la enfermedad de las vías respiratorias inferiores (ETRI, enfermedad del tracto respiratorio inferior) causada por el virus respiratorio sincitial subtipos VRS-A y VRS-B en:

− adultos mayores de 60 años de edad. − adultos de 50 a 59 años de edad que tienen mayor riesgo de contraer la enfermedad por VRS.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales para las vacunas en cuanto al uso adecuado.

Evaluación farmacológica
Inserto versión GDS06/IPI05 de 5 de diciembre de 2023 allegados mediante radicado 20231339755
IPP versión GDS06/IPI05 de 5 de diciembre de 2023 allegados mediante radicado 20231339755

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231339755 el interesado solicita evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario y aprobación de inserto e IPP versión GDS06/IPI05 de 5 de diciembre de 2023 allegados mediante Radicado 20231339755, para el medicamento Arexvy®, principio activo Glucoproteína F de Prefusión recombinante del Virus Sincitial Respiratorio (RSVPreF3), en las indicaciones: “Arexvy está indicado para la inmunización activa con el fin de prevenir la enfermedad de las vías respiratorias inferiores (ETRI, enfermedad del tracto respiratorio inferior) causada por el virus respiratorio sincitial subtipos VRS-A y VRS-B en: • adultos mayores de 60 años de edad. • adultos de 50 a 59 años de edad que tienen mayor riesgo de contraer la enfermedad por VRS. Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales para las vacunas en cuanto al uso adecuado”.

Como evidencia de eficacia y seguridad, el interesado allega los siguientes nueve (9) estudios clínicos:

Estudio NCT04886596 (RSV OA=ADJ-006 o 212494): Estudio fundamental en curso, fase III, aleatorizado, controlado con placebo, ciego para el observador, multicéntrico que evaluó la eficacia de una sola dosis de la vacuna de proteína F prefusión contra el virus respiratorio sincitial (RSVPreF3) en la prevención de la enfermedad de vías respiratorias inferiores relacionada con el VRS (RSV-LRTD, por sus siglas en inglés) en adultos de 60 años y mayores durante la primera temporada de virus respiratorio sincitial (VRS) (criterio de éxito: Límite inferior del intervalo de confianza bilateral es superior al 20%). Sin embargo, la eficacia de la vacuna está prevista para ser evaluada durante tres años consecutivos, abarcando tres temporadas de VRS en el hemisferio norte (NH) y durante 2.5 a 3 años consecutivos, abarcando al menos dos temporadas de VRS en el hemisferio sur (SH), tras una dosis única de la vacuna RSVPreF3 o dosis anuales de revacunación.

Además, se tomaron muestras de sangre de todos los participantes antes de la dosis 1 (día 1) y 1 mes después de la dosis 1 (día 31). Está previsto tomar muestras de sangre adicionales para evaluar las respuestas inmunitarias de los participantes del subconjunto de reactogenicidad e inmunogenicidad, en la Visita 3 (pretemporada 2) y en la Visita 5 NH (pretemporada 3).

Los participantes fueron aleatorizados 1:1 para recibir la vacuna RSVPreF3 o placebo antes de la primera temporada. Los participantes que recibieron la vacuna fueron reasignados aleatoriamente (1:1) para recibir una segunda dosis de la vacuna (grupo de revacunación VRS) o placebo (grupo de dosis VRS1) antes de la segunda temporada; los participantes que recibieron placebo antes de la primera temporada recibieron placebo antes de la segunda temporada (grupo placebo).

El interesado presenta los resultados del análisis interino 1 (hasta 8 meses después de la vacunación) de eficacia al 11 de abril de 2022 (realizado con 47 casos de RSV-LRTD confirmados por RT-PCR: 7 casos en el grupo RSVPreF3 y 40 casos en el grupo placebo) y de seguridad al 30 de abril de 2022 (monitorizada por el Equipo de Revisión de Seguridad (SRT) del proyecto y por un IDMC y hasta esta fecha de corte no se identificaron problemas de seguridad y el IDMC recomendó la continuación del estudio según lo previsto), y el Addendum análisis interino 3 de eficacia y seguridad al 31 de marzo de 2023 (persistencia durante 2 temporadas de VSR, hasta 18 meses después de la vacunación; realizado con 189 casos de RSV-LRTD confirmados por RT-PCR: 50 casos en el grupo RSVPreF3 y 139 casos en el grupo placebo).

Un total de 26664 participantes se inscribieron en el estudio, de los cuales 25040 fueron aleatorizados, 24981 recibieron la dosis 1 de la intervención del estudio y 24966 (12467 en el grupo RSVPreF3 y 12499 en el grupo Placebo) fueron incluidos en el Grupo Expuesto (ES). De los 24966 participantes incluidos en el ES, 24960 (12466 en el grupo RSVPreF3 y 12494 en el grupo Placebo) fueron incluidos en el Grupo Expuesto Modificado (mES).

En el análisis interino 1, la eficacia de una dosis única de la vacuna RSVPreF3 frente a la primera aparición de RSV-LRTD confirmada por RT-PCR fue del 82.58% (IC del 96.95%: 57.89 – 94.08). La eficacia de la vacuna (EV) observada frente a la primera aparición de RSV-LRTD causada por el VRS-A fue del 84.62% (IC del 95%: 32.08 - 98.32), y frente al VRS- B fue del 80.88% (IC del 95%: 49.40 – 94.27). El análisis de la EV por categoría de edad, momento de la vacunación, comorbilidades basales y estado de fragilidad también mostró una EV en torno al 80%, excepto para la EV en participantes ≥ 80 años y en el subgrupo de fragilidad, ya que no hubo suficientes participantes y/o casos para llegar a una conclusión.

La EV observada frente a RSV-LRTD grave confirmada por el VRS fue del 94.10% (IC del 95%: 62.37 – 99.86). Se notificó una hospitalización debida a RSV-LRTD en el grupo placebo, lo que limita las conclusiones que pueden extraerse para el análisis de la EV frente a la hospitalización debida a RSV-LRTD. La EV observada frente a complicaciones debidas a RSV-LRTD fue del 88.86% (IC del 95%: 19.58 – 99.75).

Con respecto a la seguridad, se presentó un mayor número de eventos adversos (EA) en el grupo RSVPreF3 en comparación con el grupo placebo (71.9% frente a 27.9% para cualquier EA). La mayoría de EA fueron de leves a moderados, con una baja incidencia de EA de grado 3 (4.1% frente a 0.9%). Se presentaron EA en el lugar de administración en el 62.2% de los participantes del grupo RSVPreF3 y en el 10.0% de los participantes del grupo placebo; siendo el EA más frecuente, dolor en el lugar de administración (60.9% en el grupo RSVPreF3 y 9.3% en el grupo placebo). Se presentaron EA grado 3 en el lugar de administración en el 1.5% de los participantes del grupo RSVPreF3 y en ningún participante del grupo Placebo.

Con respecto a EA sistémicos, se presentaron en el 49.4% de los participantes del grupo RSVPreF3 y en el 23.2% de los participantes del grupo placebo. El acontecimiento notificado con más frecuencia fue fatiga (33.6% en el grupo RSVPreF3 y 16.1% en el grupo Placebo), seguido de mialgia (28.9% en el grupo RSVPreF3 y 8.2% en el grupo Placebo) y cefalea (27.2% en el grupo RSVPreF3 y 12.6% en el grupo Placebo). Se presentaron EA sistémicos de grado 3 en el 3.3% de los participantes del grupo RSVPreF3 y en el 0.9% del grupo placebo. Se notificaron eventos adversos graves con desenlace mortal en 49 participantes (0.4 %) del grupo RSVPreF3 y en 58 participantes (0.5 %) del grupo placebo.

De estos, el investigador evaluó 3 como relacionados con la intervención del estudio (es decir, «no codificado» [TTO: 223 días], embolia pulmonar [TTO: 147 días] e insuficiencia cardiopulmonar [TTO: 30 días]).

En el Addendum análisis interino 3, el análisis de eficacia incluyó a 24967 participantes (VRS_1dose: 6227; VRS_revaccination: 6242; placebo: 12498). Se registraron un total de 189 casos de RSV-LRTD: 50 casos en participantes que recibieron la vacuna RSVPreF3 OA (10 casos del grupo RSVPreF3 en la temporada 1 y 20 casos en cada grupo [RSV_1dose y RSV_annual] en la temporada 2) y 139 casos en el grupo placebo.

La mediana de seguimiento de la eficacia fue de 17.8 meses. La eficacia a lo largo de 2 temporadas de 1 dosis de RSVPreF3 contra la primera aparición de RSV-LRTD confirmada mediante RT-PCR hasta el final de la segunda temporada en el Reino Unido fue del 67.18% (IC del 97.5%: 48.19 - 80.04%) y del 78.83% (IC del 95%: 52.59 – 91.96%) contra RSV-LRTD grave. La eficacia durante las dos temporadas de VRS fue del 69.10% (IC del 95%: 23.47 – 89.59) y hasta el final de la segunda temporada en el Reino Unido fue del 67.37% (IC del 95%: 27.51 – 87.05). La eficacia a lo largo de 2 temporadas de una primera dosis seguida de revacunación fue del 67.1% (IC del 97.5%: 48.1 - 80.0%) contra RSV-LRTD. La reactogenicidad / seguridad de la dosis de revacunación fue similar a la dosis 1.

La eficacia de la vacuna observada contra la primera aparición de RSV-LRTD causada por el VRS-A fue del 80.46% (IC del 95%: 53.95 – 93.20), y contra el VRS-B fue del 59.66% (IC del 95%: 35.80 – 75.54), entre los participantes de 60 a 69 años (65.4%) y de 70 a 79 años (74.9%), aquellos con una o más afecciones coexistentes de interés (66.7%) y participantes prefrágiles (73.3%). Se notificaron muy pocos casos de RSV-LRTD entre los participantes de 80 años o más y los participantes frágiles para poder concluir sobre la eficacia en estos subgrupos.

Se notificaron un total de 6 hospitalizaciones (1 en el grupo RSVPreF3 [dosis única] y 5 en el grupo placebo) debido a enfermedad respiratoria o complicaciones confirmadas por VRS durante todo el seguimiento (5 de ellas durante las temporadas de VRS definidas por el protocolo), lo que limita las conclusiones que se pueden extraer.

Aunque la eficacia contra RSV-LRTD se mantuvo alta durante dos temporadas, las estimaciones tendieron a disminuir con el aumento del seguimiento posvacunación: 82.6% durante una temporada (seguimiento medio: 6.7 meses), 78.9% durante un año, 77.3% hasta mediados de la segunda temporada (seguimiento medio: 13.9 meses) y 67.2% durante dos temporadas completas (seguimiento medio: 17.8 meses).

Con respecto a la seguridad, tras la dosis 2, el 63.6% de los participantes del grupo de revacunación contra el VRS notificaron EA en los 4 días siguientes a la segunda dosis de la vacuna RSVPreF3, frente al 26.4% y el 22.0% tras las dosis de placebo en los grupos de dosis de RSV_1 y placebo, respectivamente. El EA más frecuente fue dolor en el lugar de administración tanto después de la dosis 1 (61.3% de los participantes en el grupo de dosis anual de VRS, 60.4% en el grupo de dosis 1 de VRS y 9.3% en el grupo placebo) como después de la dosis 2 (52.1% en el grupo de dosis anual de VRS, 9.0% en el grupo de dosis 1 de VRS y 7.6% en el grupo placebo). La fatiga fue el evento sistémico más frecuente después de la dosis 1 (35.0% de los participantes en el grupo de dosis anual de VRS, 32.4% en el grupo de dosis 1 de VRS y 16.1% en el grupo placebo). Se presentaron 4 muertes evaluados por el investigador como relacionados con la intervención del estudio (3 posteriores a la dosis 1 y 1 posterior a la dosis 2).

La Sala considera que la información presentada permite concluir que la vacuna es eficaz para prevenir episodios leves a moderados de infección respiratoria asociada al virus sincitial respiratorio. Si bien, el estudio clínico principal evidencia eficacia para prevenir casos severos, la definición de caso severo en opinión de la Sala incluye casos moderados; el propio interesado señala que el número de eventos de hospitalización y muerte fue reducido para poder sacar conclusiones al respecto. La Sala encuentra que la infección por virus sincitial respiratorio, si bien es frecuente, resulta de importancia clínica y epidemiológica en ciertos grupos de riesgo, por tanto considera importante disponer de datos de eficacia de la vacuna para prevenir hospitalización y muerte en mayores de 60 años con comorbilidades que implican mayor riesgo, pues este sería la población objetivo a vacunar; más aún cuando la Sala ha tenido conocimiento de señales de seguridad relacionadas con síndrome de Guillain Barré, encefalomielitis diseminada aguda y fibrilación auricular las cuales se encuentran en estudio.

La Sala recomienda requerir al interesado para que presente resultados de los estudios clínicos en curso con mayor tiempo de seguimiento, que permitan reducir la incertidumbre con respecto al balance beneficio-riesgo relacionado con el impacto de la vacuna RSVPreF3 en el número de hospitalizaciones y muertes debido a enfermedad de vías respiratorias inferiores relacionada con el VRS (RSV-LRTD) y la identificación de los potenciales subgrupos de mayores de 60 años que se podrían beneficiar de la vacuna.

Finalmente, el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad y el Laboratorio de Productos Biológicos los cuales serán especificados en el acto administrativo los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR para el producto AREXVY, se solicita al interesado:

Allegar PGR de acuerdo con lo establecido en la Resolución 213 de 2022

3.1.2.4 PIASKY® CROVALIMAB 340 mg SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN/ INYECCIÓN

Expediente: 20270126 Radicado: 20231341951

Fecha: 28/12/2023 Interesado: F. HOFFMANN - LA ROCHE LTD.

Composición:

Cada vial contiene de 2 mL contiene 340 mg de crovalimab (170 mg/ml).

Forma farmacéutica:

Solución inyectable

Indicaciones:

Piasky está indicado para el tratamiento de pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto e IPP versión CDS 3.0 de noviembre de 2023 allegados mediante radicado 20231341951

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en el Radicado 20231341951 referente al producto Piasky®, principio activo crovalimab vial que contiene 340 mg/2 mL (170 mg/mL), la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita aprobación de evaluación farmacológica para la indicación “... para el tratamiento de pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)”; además, aprobación de declaración de nueva entidad química con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002, inserto e información para prescribir versión CDS 3.0 de noviembre de 2023.

Como parte del soporte preclínico, se incluyen estudios in vitro de farmacología clínica y ensayos en modelos animales que evaluaron la farmacocinética, farmacodinamia y toxicidad tras administración intravenosa (IV) y subcutánea (SC) durante un periodo de hasta seis meses. No se identificaron señales relevantes de toxicidad ni problemas de seguridad. Conforme a su naturaleza biológica y de acuerdo con guías internacionales, no se realizaron estudios de genotoxicidad ni carcinogenicidad. No obstante, se desarrolló un estudio de toxicidad reproductiva y del desarrollo en monos Cynomolgus gestantes, a dosis de 10 y 100 mg/kg, sin observarse efectos adversos en las madres, el embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto ni el desarrollo posnatal de la descendencia. Otros estudios concluyeron que la molécula no presenta potencial hemolítico y el riesgo de liberación de citocinas observado fue similar al de otros anticuerpos monoclonales comparados.

Dentro del desarrollo clínico del producto, se presenta el estudio fase I/II COMPOSER (BP39144), diseñado para evaluar la seguridad, farmacocinética, farmacodinamia y eficacia preliminar de crovalimab, con resultados preliminares que permitieron el desarrollo clínico más avanzado.

Dentro de los estudios de fase 3, se encuentran:

El ensayo clínico COMMODORE 1 (NCT04432584) es un estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado y abierto, diseñado para comparar la seguridad y eficacia de crovalimab, un inhibidor del complemento C5 administrado por vía subcutánea, frente a eculizumab, el tratamiento estándar intravenoso, en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) previamente tratados con inhibidores del complemento. El objetivo principal del estudio fue demostrar la no inferioridad de crovalimab respecto a eculizumab, destacando el beneficio adicional de su vía de administración más conveniente. A diferencia del estudio paralelo COMMODORE 2, que incluyó pacientes naïve a inhibidores del complemento, COMMODORE 1 se enfocó específicamente en personas con experiencia previa en el uso de eculizumab.

Los principales criterios de inclusión contemplaron pacientes de 18 años o más, con diagnóstico confirmado de HPN y clones ≥10% en al menos una línea celular (eritrocitos, granulocitos o monocitos). Se requería además haber recibido tratamiento estable con eculizumab durante al menos seis meses, contar con niveles de hemoglobina estables y no haber requerido transfusiones sanguíneas recientes. Todos los participantes debían tener un estado funcional basal ECOG 0 a 2.

Un total de 45 pacientes fueron aleatorizados, de los cuales 30 recibieron crovalimab y 15 continuaron con eculizumab como brazo comparador. A las 25 semanas de seguimiento, el desenlace primario —la incidencia y gravedad de eventos adversos (EA)— mostró que cualquier evento adverso ocurrió en el 83.3% de los pacientes tratados con crovalimab (25 de 30), y en el 86.7% de aquellos que recibieron eculizumab (13 de 15). En cuanto a los eventos adversos graves (SAE), se registraron en el 6.7% del grupo crovalimab (2 pacientes) frente al 13.3% en el grupo eculizumab (también 2 pacientes). Los eventos adversos considerados relacionados con el tratamiento fueron similares entre ambos grupos, ocurriendo en el 30% de los pacientes con crovalimab y el 33.3% con eculizumab.

En todos los casos, los eventos fueron manejables y no se identificaron nuevas señales de seguridad.

Entre los desenlaces secundarios, se evaluó la hemólisis controlada, definida por niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) <1.5 veces el límite superior normal (LSN), que se logró en el 93% de los pacientes tratados con crovalimab frente al 87% de quienes recibieron eculizumab. Asimismo, la ausencia de necesidad de transfusiones durante el periodo de estudio se reportó en el 90% de los pacientes del brazo crovalimab y en el 80% del grupo eculizumab.

En relación con la calidad de vida, el estudio empleó las escalas FACIT-Fatigue y EORTC QLQ-C30. La escala FACIT evidenció una mejoría media de +4.2 puntos en el grupo crovalimab, frente a una mejora de +3.6 puntos con eculizumab. Por su parte, la EORTC QLQ-C30, que mide la función física y el estado global, no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos, aunque ambas ramas mantuvieron o mejoraron su estado funcional durante el seguimiento.

El ensayo fase III COMMODORE 2 (NCT04434092) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado de manera activa que comparó la eficacia y la seguridad de crovalimab de administración subcutánea frente a eculizumab intravenoso en pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que no habían recibido previamente inhibidores del complemento. El protocolo contempló aproximadamente 25 semanas de tratamiento activo seguidas de un periodo de seguimiento, con el objetivo principal de establecer la no inferioridad de crovalimab respecto a eculizumab.

Se reclutaron 204 pacientes (102 por brazo). Todos presentaban diagnóstico confirmado de HPN por citometría de flujo, concentraciones de lactato-deshidrogenasa (LDH) ≥ 1.5 veces el límite superior de la normalidad y edad ≥ 18 años, solamente dos pacientes tuvieron menos de 18 años y ambos asignados al grupo eculizumab. El brazo experimental recibió una dosis inicial intravenosa de crovalimab seguida de aplicaciones subcutáneas cada cuatro semanas, mientras que el comparador recibió eculizumab intravenoso siguiendo la pauta estándar cada dos semanas.

Los criterios primarios fueron la proporción de pacientes libres de transfusión de glóbulos rojos entre las semanas 5 y 25, la normalización sostenida del LDH y la demostración de no inferioridad clínica frente a eculizumab. Entre los desenlaces secundarios destacaron el control de la hemólisis intravascular (LDH), la tasa de episodios hemolíticos clínicamente sintomáticos y la ausencia de brotes de hemólisis.

Crovalimab logró evitar la transfusión a la semana 25 en el 65.7% (IC 95%: 56.9- 73.5) de los participantes frente al 68.1 % (IC 95%: 55.7-78.5) con eculizumab. La normalización sostenida de LDH se observó en el 79.3 % (IC 95%: 72.9-84.5) versus 79 % (69.7-86), respectivamente. La estabilidad de la hemoglobina para crovalimab fue de 63.4% (IC 95%: 54.6-71.5) versus 60.9% (IC 95%: 48.4-72.2). De igual forma, el estudio se diseñó para demostrar que crovalimab no reduce la probabilidad de controlar la hemólisis en más de un 80 % (OR > 0.20) ni empeora la evitación de transfusión en más de 20 puntos porcentuales frente a eculizumab. Para el desenlace evitación de transfusión de glóbulos rojos a la semana 25 la odds ratio (OR) fue de -2.8 (IC 95%: -15.7-11.1), límite inferior IC 95%

-20. Para la variable control de la hemólisis la OR fue de 1.02 (IC 95%: 0.57-1.82), límite inferior del IC 95%: >0.20). Las evaluaciones de calidad de vida, con el cuestionario de Fatiga (FACIT-Fatigue) desde la semana 2 se documentó un alivio rápido y progresivo de la fatiga en ambos brazos. A la semana 25, el cambio medio ajustado desde el basal alcanzó +7.8 puntos (IC 95 % 6.5–9.1) con crovalimab frente a +5.2 puntos (IC 95 % 3.4–6.9) con eculizumab, superando en ambos casos el umbral de ≥5 puntos considerado clínicamente importante, pero con una ganancia relativa ≈ +2.6 puntos a favor del anticuerpo subcutáneo. En la valoración del “Estado funcional y calidad de vida global (EORTC QLQ-C30)”, las escalas de función física, función de rol y estado global de salud/calidad de vida mostraron una mejoría rápida (detectable ya en la semana 2) y sostenida hasta la semana 25 en los participantes naïve a inhibidores de C5. El aumento medio se situó alrededor de 9-12 puntos con crovalimab frente a 6-8 puntos con eculizumab, superando en ambos grupos el umbral de relevancia clínica mínima (≈5 puntos).

La incidencia de eventos adversos (EA) de cualquier grado fue comparable (77 % crovalimab vs 80 % eculizumab). Los EA graves ocurrieron en el 9.9 % y 8.9 % respectivamente, entre ellos epistaxis (n=2), neumonía (n=2), reacción relacionada con la infusión, pielonefritis, COVID19 y shock hipovolémico un caso cada uno. Los EA graves de eculizumab fueron neumonía, infección respiratoria alta y eventos trombóticos. No se registraron muertes relacionadas con el tratamiento.

El estudio COMMODORE 3 (NCT04654468) es un ensayo clínico fase III, multicéntrico, abierto y de brazo único, que evaluó la eficacia, seguridad, farmacocinética (PK) y farmacodinamia (PD) de crovalimab en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que no habían recibido tratamiento previo con inhibidores del complemento.

Se incluyeron 44 pacientes adultos y 3 pacientes de 12 a menos 18 años, todos procedentes de China, quienes recibieron crovalimab subcutáneo cada 4 semanas tras una fase de inducción. El objetivo principal fue demostrar control de la hemólisis, medido mediante niveles de LDH <1.5x LSN sostenido en la semana 25.

Como resultados principales, se encontró control de hemólisis (LDH <1.5xLSN en la semana 25) en el 89% de los pacientes, el 82% de los pacientes no requirieron transfusión alguna durante el tratamiento, los eventos adversos graves relacionados con el fármaco se encontró en un (1) paciente (2%), los eventos adversos totales fue del 75%, principalmente leves o moderados (reacciones locales y cefalea), los parámetros PK/PD se alcanzaron y mantuvieron una inhibición sostenida del complemento C5 durante todo el período del estudio.

Con base en la información evaluada, la Sala considera que los resultados evidencian un balance beneficio/riesgo no inferior a eculizumab, por tanto, recomienda aprobar la información farmacológica con la siguiente información así:

Composición:

Cada vial contiene de 2 mL contiene 340 mg de crovalimab (170 mg/ml).

Forma farmacéutica:

Solución inyectable

Indicaciones:

Piasky está indicado en adultos con un peso superior a 40 kg para el tratamiento de pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).

Contraindicaciones:

Piasky está contraindicado en los siguientes casos:

Pacientes con hipersensibilidad conocida (reacción alérgica) al crovalimab o a cualquiera de los excipientes.
Pacientes con infección por Neisseria meningitidis no resuelta.
Pacientes no vacunados contra Neisseria meningitidis, a menos que los riesgos de retrasar el tratamiento con Piasky superen los riesgos de contraer una infección meningocócica. En tales casos, debe administrarse un tratamiento profiláctico con los antibióticos adecuados desde el inicio del tratamiento con Piasky hasta 2 semanas después de la vacunación.

Precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones generales

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar (o indicar) claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado en la historia clínica del paciente.

Infección meningocócica Debido a su mecanismo de acción, el uso de Piasky puede aumentar la sensibilidad del paciente a las infecciones meningocócicas (septicemia o meningitis). Se han notificado casos graves o mortales de infección o sepsis meningocócica en pacientes tratados con inhibidores del complemento terminal, que es un efecto de grupo farmacológico ya conocido.

La infección meningocócica puede evolucionar rápidamente a mortal (o potencialmente mortal) si no se reconoce y se trata pronto. Para reducir el riesgo de infección, todos los pacientes deben recibir una vacuna antimeningocócica tetravalente al menos 2 semanas antes de recibir la primera dosis de Piasky Si está indicado el tratamiento inmediato con Piasky en un paciente no vacunado, la vacuna requerida debe administrarse lo antes posible y los pacientes deben recibir antibióticos profilácticos desde el momento en que inician el tratamiento con Piasky hasta 2 semanas después de la vacunación. Los pacientes deben mantenerse vacunados al día de conformidad con las directrices locales vigentes para el uso de vacunas.

La vacunación puede activar aún más el complemento. En consecuencia, los pacientes con enfermedades mediadas por el complemento, como la HPN, pueden experimentar un empeoramiento transitorio de los signos y síntomas de su enfermedad subyacente; por ejemplo, la hemólisis. Por lo tanto, es preciso vigilar estrechamente a los pacientes por si presentaran síntomas o signos de la enfermedad tras la vacunación recomendada.

La vacunación puede no ser suficiente para prevenir la infección meningocócica. Debe considerarse la posibilidad de administrar antibióticos profilácticos de conformidad con las directrices locales. Es preciso vigilar a todos los pacientes para detectar signos tempranos de infección meningocócica, evaluarlos inmediatamente si se sospecha una infección y tratarlos con antibióticos apropiados si fuera necesario. Se debe informar a los pacientes sobre estos signos y síntomas, así como los pasos que deben dar para solicitar atención médica de inmediato. Los médicos deben comentar con los pacientes los beneficios y riesgos del tratamiento con Piasky, y proporcionarles una guía para el paciente y una tarjeta del paciente.

Otras infecciones graves (no meningocócicas) Debido a su mecanismo de acción, el tratamiento con Piasky debe administrarse con precaución a los pacientes con infecciones sistémicas activas. Los pacientes pueden ser más susceptibles a las infecciones, especialmente por bacterias del género Neisseria y otras bacterias encapsuladas. Las vacunas para prevenir infecciones por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae de tipo b (Hib) deben administrarse de conformidad con las directrices locales.

Si se administra Piasky a pacientes con infecciones sistémicas activas, es preciso vigilar estrechamente a los pacientes por si aparecieran signos o síntomas de empeoramiento de la infección.

Reacciones mediadas por inmunocomplejos transitorios En los pacientes con cambio de tratamiento entre anticuerpos monoclonales inhibidores del complemento que se unen a diferentes epítopos de C5, se produce la formación de inmunocomplejos transitorios (v.2.8 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). En algunos pacientes, la formación de estos complejos puede dar lugar a reacciones de tipo III mediadas por inmunocomplejos, también denominadas reacciones mediadas por inmunocomplejos transitorios.

Los pacientes que no habían recibido antes tratamiento con un inhibidor de C5 y los pacientes en los que se ha eliminado del organismo el tratamiento previo con un inhibidor de C5 (es decir, si desde la última dosis han transcurrido al menos 5,5 semividas del fármaco anterior) no corren el riesgo de presentar reacciones mediadas por inmunocomplejos transitorios.

En los ensayos clínicos con Piasky, se notificaron reacciones mediadas por inmunocomplejos transitorios.

Los signos y síntomas de reacciones mediadas por inmunocomplejos transitorios observados en los ensayos clínicos fueron artralgia y otros trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo, erupción y otros trastornos de la piel y del tejido subcutáneo, pirexia (fiebre), astenia o fatiga (cansancio), molestias gastrointestinales y cefalea. Las reacciones mediadas por inmunocomplejos transitorios pueden manifestarse asimismo por anomalías renales; estas, sin embargo, no se observaron en los ensayos clínicos.

Teniendo en cuenta el tiempo transcurrido hasta la aparición de las reacciones mediadas por inmunocomplejos transitorios observadas en los ensayos clínicos, se recomienda vigilar a los pacientes durante los 30 primeros días tras el cambio de eculizumab o ravulizumab a Piasky por si presentaran signos o síntomas de reacciones mediadas por inmunocomplejos transitorios. Para las reacciones leves o moderadas mediadas por inmunocomplejos transitorios, cabe la posibilidad de administrar tratamiento sintomático (p. ej., corticoesteroides tópicos, antihistamínicos, antipiréticos o analgésicos). En caso de reacciones graves, puede iniciarse un tratamiento corticoesteroideo oral o sistémico y reducirlo de forma gradual según esté indicado clínicamente.

Reacciones relacionadas con la infusión y la inyección Al igual que con cualquier medicamento biológico, la administración de Piasky puede causar reacciones relacionadas con la infusión o reacciones sistémicas relacionadas con la inyección según la vía de administración. Entre ellas, cabe mencionar las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (incluida la anafilaxia), pero también otros síntomas como cefalea (dolor de cabeza) y mialgias (dolores musculares). Los pacientes o cuidadores deben solicitar atención médica inmediata si el paciente presenta síntomas de reacciones alérgicas graves y conviene administrar algún tratamiento pertinente. Los pacientes deben confirmar con su profesional sanitario si continuar o no el tratamiento con Piasky.

Hemólisis grave tras suspender el tratamiento en pacientes con HPN En caso de suspender el tratamiento con Piasky, se debe vigilar estrechamente a los pacientes que no cambien a otro tratamiento para la HPN por si presentaran signos y síntomas de hemólisis intravascular grave, identificable por valores elevados de lactatodeshidrogenasa (LDH), junto a una disminución repentina de la hemoglobina, o la reaparición de síntomas como fatiga (cansancio), hemoglobinuria, dolor abdominal, disnea (dificultad para respirar), acontecimientos adversos vasculares importantes (p. ej., trombosis), disfagia (dificultad para tragar) o disfunción eréctil.

Inmunogenicidad que genera pérdida de exposición y eficacia Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos antiterapéuticos (AcAT) que interfieran en la exposición a Piasky (v. apartado Reacciones adversas, Ensayos clínicos). La aparición de AcAT puede generar pérdida de la exposición a Piasky, que a su vez puede generar pérdida de la eficacia de Piasky. Se ha observado pérdida de exposición y de eficacia como consecuencia de la aparición de AcAT en pacientes tratados con Piasky en ensayos clínicos. Se debe vigilar a los pacientes por si presentaran signos clínicos de pérdida de exposición y eficacia, incluida la hemólisis intravascular grave. Se debe aconsejar a los pacientes o cuidadores que soliciten atención médica inmediata si el paciente presenta signos de empeoramiento de la HPN.

Abuso y dependencia

No se ha llevado a cabo ningún estudio sobre abuso y dependencia del fármaco. De los datos disponibles, sin embargo, no se desprende que el tratamiento con Piasky dé lugar a dependencia.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas Piasky no influye o tiene una influencia insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas:

Ensayos clínicos

Resumen del perfil de toxicidad La seguridad y la eficacia de Piasky en pacientes con HPN se evaluaron en un estudio de fase III de ausencia de inferioridad (COMMODORE 2 [BO42162]) y se vieron respaldadas por los datos clínicos de otros tres estudios: dos de fase III (COMMODORE 3 [YO42311] y COMMODORE 1 [BO42161]) y uno de fase I-II (COMPOSER [BP39144]).

El estudio COMMODORE 2 (BO42162) fue un ensayo clínico internacional multicéntrico de fase III, aleatorizado, sin enmascaramiento y comparativo con tratamiento activo, en el que participaron 210 pacientes con HPN no tratados previamente con inhibidores del complemento. De ellos, seis pacientes pediátricos recibieron Piasky y dos pacientes pediátricos recibieron eculizumab durante el periodo de tratamiento principal (24 semanas); uno de los pacientes pediátricos tratados con eculizumab pasó a recibir Piasky en el periodo de prolongación.

El estudio COMMODORE 3 (YO42311) fue un ensayo clínico multicéntrico de fase III, de un solo grupo, en el que participaron 51 pacientes chinos con HPN no tratados anteriormente con inhibidores del complemento. De ellos, tres pacientes pediátricos recibieron Piasky.

El estudio COMMODORE 1 (BO42161) fue un ensayo clínico internacional multicéntrico de fase III, aleatorizado y sin enmascaramiento, en el que participaron 127 pacientes con HPN tratados previamente con inhibidores del complemento. De ellos, un paciente pediátrico recibió Piasky. La mediana de duración del tratamiento con Piasky, basada en un análisis conjunto de 377 pacientes participantes en los tres estudios de fase III, fue de 44,4 semanas (intervalo: 0,1-108,4).

El estudio COMPOSER (BP39144) fue un ensayo clínico de fase I-II en el que participaron 44 pacientes con HPN no tratados previamente con inhibidores del complemento o tratados previamente con eculizumab. La mediana de duración del tratamiento en el estudio COMPOSER fue de 3,0 años (intervalo: 0,4-4,4).

Resumen de las reacciones adversas registradas en ensayos clínicos En la tabla 2 se resumen las reacciones adversas (RA) notificadas con el uso de Piasky a partir de un análisis conjunto de los datos de seguridad toxicológica correspondientes a los estudios COMMODORE 2, COMMODORE 3 y COMMODORE 1. La RA observada con más frecuencia fue la infección respiratoria de vías altas (14,6 %). Las RA se enumeran por categorías MedDRA de órgano, aparato o sistema afectado (SOC). La correspondiente categoría de frecuencia de cada RA se basa en la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuente (de ≥1/1000 a <1/100), rara (de ≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Descripción de algunos eventos adversos seleccionados registrados en los ensayos clínicos

Reacciones mediadas por inmunocomplejos transitorios En los estudios COMMODORE 1 y 2, 33 de los 185 (17,8 %) pacientes que pasaron del tratamiento con eculizumab o ravulizumab a Piasky presentaron una reacción mediada por inmunocomplejos transitorios. De estos 33 pacientes, dos presentaron una segunda reacción mediada por inmunocomplejos transitorios después de suspender el tratamiento con Piasky y pasar a recibir ravulizumab. Los signos o síntomas notificados con mayor frecuencia fueron artralgia y erupción cutánea. No se notificó ninguna manifestación renal de reacción mediada por inmunocomplejos transitorios. La mediana de tiempo transcurrido hasta la aparición de la reacción mediada por inmunocomplejos transitorios en los pacientes que pasaron del tratamiento con eculizumab o ravulizumab a Piasky fue de 1,6 semanas (intervalo: 0,7-4,4) y la mediana de duración de las reacciones mediadas por inmunocomplejos transitorios fue de 1,9 semanas (intervalo: 0,4-34,1). La mayoría de los eventos adversos (EA) fueron de grado 1 o 2 y se resolvieron sin modificar el tratamiento en estudio con Piasky.

En el estudio COMPOSER, de los 26 pacientes que pasaron de recibir eculizumab a recibir Piasky, dos presentaron en total dos EA de reacción mediada por inmunocomplejos transitorios. Estos EA fueron de intensidad leve o moderada, y de tipo no grave. Otro paciente presentó una reacción mediada por inmunocomplejos transitorios tras suspender Piasky [Nombre comercial] y pasar a recibir otro inhibidor de C5 distinto.

Inmunogenicidad En el conjunto de los dos estudios aleatorizados de fase III (COMMODORE 1 y COMMODORE 2) y un estudio de fase III con un único grupo (COMMODORE 3), la presencia o ausencia de AcAT se evaluó en 375 pacientes. De estos 375 pacientes, 103 (27,5 %) dieron positivo para AcAT. En conjunto, el perfil general de toxicidad de Piasky fue congruente en los pacientes con y sin AcAT. No se apreciaron indicios de que la presencia o ausencia de AcAT repercutiera en el perfil de toxicidad de Piasky.

Inmunogenicidad que genera pérdida de exposición y eficacia De los 375 pacientes en los que se evaluó la presencia o ausencia de AcAT, en 20 (5,3 %) se observó pérdida parcial o completa de la exposición asociada a la aparición de AcAT; de ellos, 11 (2,9 %) presentaron pérdida de actividad farmacológica coincidiendo con la pérdida de exposición, con un efecto variable en la respuesta clínica, incluida la pérdida de eficacia que se manifiesta por pérdida del control de la hemólisis.

Es posible que los pacientes generen AcAT que puedan interferir con la exposición a Piasky. En caso de signos clínicos de pérdida de eficacia, se debe solicitar una evaluación inmediata por parte de un médico.

Seguridad a largo plazo Los resultados de seguridad a largo plazo correspondientes a los 44 pacientes del estudio COMPOSER indican que Piasky fue bien tolerado en los pacientes con HPN durante una mediana de duración del tratamiento de 3,0 años (intervalo: 0,4-4,4).

Experiencia desde la comercialización

No procede.

Interacciones:

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha llevado a cabo ningún estudio específico de interacción farmacológica. No es de prever que Piasky presente interacciones farmacocinéticas con otros fármacos que interfieran con las enzimas metabolizadoras del citocromo P450 (CYP), pues las vías de aclaramiento de las inmunoglobulinas G (IgG) son distintas de las de los fármacos clásicos (moléculas de pequeño tamaño).

Piasky y otros inhibidores de C5 se unen a epítopos diferentes en C5, por lo que pueden formarse inmunocomplejos transitorios constituidos por los anticuerpos unidos por C5 cuando ambos están presentes en la circulación. Estos inmunocomplejos transitorios, conocidos también como complejos fármaco-diana-fármaco (CFDF), pueden constar de una o más unidades de C5 unidas tanto a Piasky como a otro inhibidor de C5, y es de esperar que se eliminen en un plazo aproximado de 8 semanas (en el caso del eculizumab).

Los inmunocomplejos transitorios pueden tardar más tiempo en eliminarse si el inhibidor de C5 recibido hasta el cambio de tratamiento tiene una semivida más prolongada, como es el caso del ravulizumab. En algunos pacientes, la formación de estos complejos puede dar lugar a reacciones de tipo III mediadas por inmunocomplejos, también denominadas reacciones mediadas por inmunocomplejos transitorios.

En los pacientes que cambian desde otro tratamiento con un inhibidor de C5, se observa un aumento transitorio del aclaramiento debido a la formación de inmunocomplejos transitorios, lo cual se traduce en una eliminación más rápida de Piasky. Sin embargo, este aumento transitorio del aclaramiento no reviste trascendencia clínica y no obligó a ajustar la dosis en los pacientes que cambiaron desde otro inhibidor de C5.

Poblaciones Especiales:

Mujeres y hombres con capacidad de procrear Si se prescribe Piasky a una mujer con posibilidad de quedar embarazada, se le debe aconsejar que se ponga en contacto con su médico si tiene intención de quedarse embarazada o sospecha que pueda estar embarazada.

Embarazo No se ha llevado a cabo ningún estudio clínico con Piasky en embarazadas.

En estudios con animales, no se observaron efectos adversos cuando se administró Piasky a macacas preñadas durante toda la gestación en niveles de dosis que dieron lugar a una exposición 14 veces mayor que la exposición humana basada en el área bajo la curva (ABC) con la dosis máxima recomendada en el ser humano (DMRH).

El tratamiento con Piasky puede continuarse después de que el profesional sanitario haya evaluado los riesgos y beneficios. El profesional sanitario deberá tener en cuenta los riesgos relacionados con la continuación o la suspensión del tratamiento con Piasky y los riesgos relacionados con el cambio a otro inhibidor de C5.

Parto No se ha determinado la seguridad del uso de Piasky durante el parto.

Lactancia No se ha llevado a cabo ningún estudio para evaluar el efecto de Piasky sobre la producción de leche o su presencia en la leche materna. Se desconoce si Piasky se excreta en la leche materna. El profesional sanitario y la paciente deben sopesar los beneficios de la lactancia materna para el desarrollo y la salud, junto con la necesidad clínica del tratamiento con Piasky para la madre y cualquier posible efecto adverso para el bebé lactante debido a la administración de Piasky o a la enfermedad materna subyacente.

Uso en pacientes pediátricos Se ha demostrado la seguridad y eficacia de Piasky en pacientes pediátricos con peso corporal ≥40 kg. El uso de Piasky para esta indicación en pacientes pediátricos está respaldado por los datos de ensayos clínicos adecuados y bien controlados en adultos, junto con datos complementarios de farmacocinética, farmacodinámica, eficacia y seguridad en pacientes pediátricos con peso corporal ≥40 kg. Los resultados de eficacia, seguridad, farmacodinámica y farmacocinética en pacientes pediátricos fueron congruentes con los observados en adultos. No se han determinado la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos con peso corporal <40 kg.

Uso en pacientes geriátricos

La eficacia, seguridad, farmacodinámica y farmacocinética de Piasky se han investigado en pacientes geriátricos mayores de 65 años. No se observaron diferencias generales encuanto a seguridad, eficacia, farmacodinámica o farmacocinética entre estos pacientes y pacientes más jóvenes

Disfunción renal No se ha llevado a cabo ningún estudio específico para determinar la seguridad y la eficacia de Piasky en pacientes con disfunción renal. Piasky es un anticuerpo monoclonal que se elimina por catabolismo. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve, moderada o grave (v. apartado 3.2.6 Propiedades farmacocinéticas, Farmacocinética en poblaciones especiales: Disfunción renal).

Disfunción hepática No se ha llevado a cabo ningún estudio específico para determinar la seguridad y la eficacia de Piasky en pacientes con disfunción hepática. Piasky es un anticuerpo monoclonal que se elimina por catabolismo. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve. No se ha investigado el uso de Piasky en pacientes con disfunción hepática de moderada a grave.

Vía de administración:

Solución inyectable (vía de administración subcutánea) Solución para infusión (vía de administración intravenosa)

Dosificación y Grupo etario:

Posología y forma de administración

Advertencias y precauciones generales La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor.

Para evitar errores de medicación, es importante comprobar las etiquetas de los viales para asegurarse de que el medicamento que se está preparando o administrando es Piasky.

El tratamiento con Piasky debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos hematológicos.

Recomendación de dosis La pauta posológica recomendada consiste en una dosis de carga administrada mediante infusión i.v. (el día 1), seguida de otras cuatro dosis de carga administradas mediante inyección s.c. con periodicidad semanal (los días 2, 8, 15 y 22). La dosis de mantenimiento comienza el día 29 y se administra cada 4 semanas (c/4sem) mediante inyección s.c. Las dosis administradas se basan en el peso corporal del paciente, según se muestra en la tabla1.

En los pacientes que cambien de otro tratamiento con un inhibidor del complemento, la primera dosis de carga i.v. de Piasky debe administrarse en el momento de la siguiente administración programada del inhibidor del complemento. A continuación, se administrarán las restantes dosis de carga y dosis de mantenimiento de Piasky por vía s.c., según el esquema recogido en la tabla 1.

Se admite que el esquema posológico pueda variar ocasionalmente en un plazo de 2 días con respecto al día de administración programado (a excepción de los días 1 y 2). La dosis siguiente debe administrarse de acuerdo con la pauta habitual.

Duración del tratamiento La HPN es una enfermedad crónica y se recomienda mantener el tratamiento con Piasky durante toda la vida del paciente; Piasky está pensado para el tratamiento prolongado, a menos que clínicamente esté indicado suspenderlo.

Dosis diferidas u omitidas Si se omite una dosis prevista de Piasky, se administrará lo antes posible antes del día de la siguiente dosis programada. La dosis siguiente debe administrarse el día programado.

No administre dos dosis ni más de la dosis recetada el mismo día para compensar una dosis omitida.

Método de administración Piasky se administra en infusión intravenosa (primera dosis) y en inyección subcutánea (dosis posteriores). En el apartado 4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación, se facilitan instrucciones detalladas para la administración de Piasky, que pueden consultarse también en las «Instrucciones de uso» (IFU).

Administración intravenosa Piasky debe prepararse para su administración intravenosa en condiciones asépticas adecuadas. Piasky debe ser diluido y administrado por un profesional sanitario en infusión i.v. de 60 ± 10 min (1000 mg) o 90 ± 10 min (1500 mg). Piasky no debe administrarse en inyección i.v. lenta o rápida.

Administración subcutánea Para la inyección subcutánea, Piasky debe utilizarse sin diluir y debe prepararse siguiendo una técnica aséptica adecuada. Se recomienda inyectar Piasky en el abdomen. El lugar concreto de inyección debe alternarse en cada inyección. No hay datos sobre la inyección en otras partes del cuerpo. Las inyecciones nunca deben administrarse en lunares, cicatrices ni zonas donde la piel esté sensible, amoratada, enrojecida, dura o presente alguna herida o lesión.

Administración por el paciente o el cuidador Tras recibir una formación adecuada en la técnica de inyección s.c., el paciente puede autoadministrarse Piasky o el cuidador puede administrarlo sin la supervisión de un profesional sanitario si el médico responsable del tratamiento lo considera conveniente.

Modificaciones de la dosis Es necesario modificar la dosis de mantenimiento si el peso del paciente cambia de forma sostenida a lo largo del tiempo, hasta alcanzar un peso mayor o menor de 100 kg durante el curso del tratamiento (en la tabla 1 puede consultarse la dosis recomendada).

La infusión de Piasky puede ralentizarse o interrumpirse si el paciente presenta una reacción relacionada con la infusión. La infusión se suspenderá inmediatamente si el paciente sufre una reacción de hipersensibilidad grave.

Instrucciones posológicas especiales

Uso en pacientes pediátricos No es necesario ajustar la dosis de Piasky en pacientes pediátricos que pesen 40 kg o más.

No se han determinado la seguridad ni la eficacia de Piasky en pacientes pediátricos con peso corporal <40 kg.

Uso en pacientes geriátricos No es necesario ajustar la dosis de Piasky en los pacientes mayores de 65 años.

Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave

Disfunción hepática No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve. No se ha investigado el uso de Piasky en pacientes con disfunción hepática de moderada a grave.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Norma Farmacológica: 17.9.0.0.N20

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
L04AJ07	CROVALIMAB	SOLUCIÓN INYECTABLE	340 mg / 2 mL

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

La Sala no recomienda aprobar la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo crovalimab hace parte del grupo de inhibidores del complemento C5 tales como eculizumab, con el cual se comparó en el estudio clínico pivotal, comercializado en Colombia desde hace varios años, con similar mecanismo de acción y perfil terapéutico.

La Sala señala que el producto de la referencia tiene diferencias estructurales con respecto a eculizumab, cuyas consecuencias son fundamentalmente de carácter farmacocinético, lo que a la luz del Decreto 2085, parágrafo del artículo 1, no da mérito para recomendar declaración de nueva entidad química y conferir protección de datos; adicionalmente, a la luz del literal b del artículo 4 del precitado Decreto es un medicamento similar a otros que ya están en Normas Farmacológicas.

Adicionalmente, el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR versión 2.0 para el producto Piasky, se solicita al interesado:

Justificar la exclusión de las preocupaciones de seguridad del riesgo Neoplasias malignas y anomalías hematológicas.

3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo)

3.2.1 ENOXAPARINA SÓDICA 2.000 UI (20 mg) / 0.2 mL ENOXAPARINA SÓDICA 4.000 UI (40 mg) / 0.4 mL ENOXAPARINA SÓDICA 6.000 UI (60 mg) / 0.6 mL ENOXAPARINA SÓDICA 8.000 UI (80 mg) / 0.8 mL

Expediente: 20270894 Radicado: 20231345033 Fecha: 29/12/2023 Interesado: ANTIBIOTICOS DE COLOMBIA S.A.S.

Composición:

Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 2.000 UI (equivalente a 20 mg) en 0,2 ml de agua para preparaciones inyectables.
Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 4.000 UI (equivalente a 40 mg) en 0,4 ml de agua para preparaciones inyectables
Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 6.000 UI (equivalente a 60 mg) en 0,6 ml de agua para preparaciones inyectables
Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 4.000 UI (equivalente a 80 mg) en 0,8 ml de agua para preparaciones inyectables

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Enoxaparina sódica está indicado en adultos para:

La profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, en particular en aquellos sometidos a cirugía ortopédica o cirugía general incluyendo cirugía oncológica.
La profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes médicos con una enfermedad aguda (como insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso.
El tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP), excluyendo el EP que probablemente requiera tratamiento trombolítico o cirugía.
El tratamiento prolongado de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP) y la prevención de su recurrencia en pacientes con cáncer activo.
La prevención de la formación de coágulos en el circuito de circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.
El síndrome coronario agudo.

Evaluación farmacológica
Inserto versión V001 de septiembre de 2021 allegados mediante radicado 20231345033
IPP versión V001 de septiembre de 2021 allegados mediante radicado 20231345033

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231345033 el interesado solicita evaluación farmacológica de producto enoxaparina sódica 2.000 UI (20 mg) / 0.2 mL; enoxaparina sódica 4.000 UI (40 mg) / 0.4 mL; enoxaparina sódica 6.000 UI (60 mg) / 0.6 mL; enoxaparina sódica 8.000 UI (80 mg) / 0.8 mL, En el proceso de solicitud de registro sanitario de producto competidor. Igualmente solicita aprobación de inserto e información para prescribir versión V001 de septiembre de 2021 allegados mediante Radicado 20231345033

Como soporte allega información de evaluación fisicoquímica de comparabilidad analítica:

Como soporte clínico, presenta “Estudio de fase III (ENOCRI0607) de no inferioridad clínica y efecto farmacodinámico de la inyección de enoxaparina sódica, fabricada por Techdow, en comparación con Clexane®, fabricado por Sanofi-Aventis, como profilaxis en pacientes con riesgo de trombosis”. El ensayo tuvo un diseño aleatorizado, doble ciego y con grupos paralelos, orientado a demostrar la no inferioridad farmacodinámica y clínica de la enoxaparina sódica desarrollada por Techdow (brazo T) en comparación con el medicamento de referencia Clexane® (Sanofi-Aventis, brazo R), en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal sometidos a hemodiálisis. Se incluyeron pacientes adultos (≥18 años), de ambos sexos, con diagnóstico de insuficiencia renal crónica en tratamiento mediante hemodiálisis tres veces por semana, con aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min y requerimiento de anticoagulación para evitar la coagulación del circuito extracorpóreo. Fueron evaluados 43 pacientes y se aleatorizaron 40 pacientes, distribuidos equitativamente en ambos brazos (20 en el grupo Techdow y 20 en el grupo Clexane). Completaron el tratamiento 39 sujetos (19 en el grupo T y 20 en el grupo R), con tres sesiones consecutivas de hemodiálisis cada uno.

Los principales parámetros evaluados fueron el área bajo la curva de actividad anti-Xa (ASC0–tq) y la concentración máxima (Vmax) tras la administración del fármaco. En la primera sesión, los valores medios de ASC0–tq fueron 3.75 ± 0.17 U·h/mL en el grupo T y 3.81 ± 0.16 U·h/mL en el grupo R; la Vmax fue de 0.83 ± 0.04 U/mL y 0.80 ± 0.03 U/mL, respectivamente. El cociente T/R fue de 0.98 para ASC0–tq y de 1.03 para Vmax, con intervalos de confianza del 95 % superiores al umbral de no inferioridad del 80 %, alcanzando significancia estadística (p < 0.05).

No se registraron eventos de coagulación del circuito extracorpóreo, trombos en el dializador, ni pérdida de capilares durante ninguna de las 118 sesiones de hemodiálisis analizadas, en ninguno de los brazos del estudio.

El perfil de seguridad fue comparable entre los grupos. Se reportaron ocho episodios de disminución de plaquetas, de los cuales solo uno (2.5 %) fue considerado relacionado con el fármaco, sin necesidad de suspensión del tratamiento. Se observaron hematomas en tres pacientes: dos en el grupo Techdow (10 %) y uno en el grupo Clexane (5 %), todos autolimitados y sin recurrencia. No se reportaron sangrados clínicos, reacciones alérgicas ni eventos hemorrágicos mayores. Se registró un fallecimiento por infarto agudo de miocardio, considerado no relacionado con el estudio.

Adicionalmente, se incluyen datos de un estudio observacional retrospectivo para evaluar la seguridad y eficacia del producto de la referencia en la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes médicamente enfermos y en pacientes sometidos a cirugía abdominal mayor. Compara los resultados con la incidencia de TEV sintomática y eventos hemorrágicos durante el tratamiento con Clexane agrupando los resultados de los estudios clínicos llevados a cabo en los mismos entornos. Se inscribieron 381 pacientes, 189 ingresados en un Departamento Médico y 192 en un Departamento Quirúrgico de dos instituciones únicas. La incidencia de eventos hemorrágicos mayores fue del 1.8 % a nivel mundial (IC95% 0.7–3.8), 1.6 % en pacientes médicos (IC95% 0.3–4.6) y 2.1% en pacientes quirúrgicos (IC95% 0.6-5.3). La tasa de TEV fue del 0.5% en toda la población (IC95% 0.1- 1.9) y del 0.5% (IC95% 0.01–2.9) en cada grupo, respectivamente. La estimación conjunta de la incidencia de hemorragia mayor con Clexane fue del 0.5 % (IC 95%: 0.2-1.1) en pacientes médicos y 2.6% (IC 95% 1.3-5.1) en pacientes quirúrgicos. La incidencia de eventos trombóticos fue 0.6% (IC 95%: 0.2-1.8) y 0.7% (IC95% 0.3-1.6), respectivamente. La incidencia de hemorragia y trombosis en pacientes médicos y quirúrgicos que recibieron el producto de la referencia fue bajo.

La Sala encuentra que la información presenta un balance favorable, por tanto, recomienda la aprobación de la evaluación farmacológica del producto de la referencia con la siguiente información:

Composición:

Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 2.000 UI (equivalente a 20 mg) en 0,2 ml de agua para preparaciones inyectables.
Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 4.000 UI (equivalente a 40 mg) en 0,4 ml de agua para preparaciones inyectables
Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 6.000 UI (equivalente a 60 mg) en 0,6 ml de agua para preparaciones inyectables
Cada jeringa precargada contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-Xa de 4.000 UI (equivalente a 80 mg) en 0,8 ml de agua para preparaciones inyectables

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Enoxaparina sódica está indicado en adultos para:

La profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, en particular en aquellos sometidos a cirugía ortopédica o cirugía general incluyendo cirugía oncológica.
La profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes médicos con una enfermedad aguda (como insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso.
El tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP), excluyendo el EP que probablemente requiera tratamiento trombolítico o cirugía.
El tratamiento prolongado de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP) y la prevención de su recurrencia en pacientes con cáncer activo.
La prevención de la formación de coágulos en el circuito de circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.
El síndrome coronario agudo:

Contraindicaciones:

Enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con:

Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, a la heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM) o a alguno de los excipientes.
Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) mediada inmunológicamente en los últimos 100 días o en presencia de anticuerpos circulantes.
Sangrado activo clínicamente significativo y enfermedades de alto riesgo de hemorragia, incluyendo ictus hemorrágico reciente, úlcera gastrointestinal, presencia de neoplasias malignas con riesgo alto de sangrado, cirugía cerebral, espinal u oftalmológica reciente, sospecha o varices esofágicas confirmadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas o anomalías vasculares mayores intraespinales o intracerebrales;
Anestesia espinal o epidural o anestesia locoregional, cuando se utiliza la enoxaparina sódica para el tratamiento en las 24 horas previas.

Precauciones y advertencias:

Trazabilidad Las HBPMs son medicamentos biológicos. Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

General Enoxaparina sódica no se debe utilizar intercambiablemente (unidad por unidad) con otras HBPMs. Estos medicamentos difieren en su proceso de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-Xa y anti-IIa específicas, unidades, dosis, y seguridad y eficacia clínica.

Esto resulta en diferencias en sus farmacocinéticas y actividades biológicas asociadas (p. ej. actividad antitrombina, e interacciones plaquetarias), dosificación y posible eficacia clínica y seguridad. Se requiere, por lo tanto, especial atención y cumplimiento de las instrucciones de uso específico proporcionadas por el laboratorio.

Antecedentes de TIH (>100 días) Está contraindicado el uso de enoxaparina sódica en pacientes con antecedentes de TIH mediada inmunológicamente dentro de los últimos 100 días o en presencia de anticuerpos circulantes. Los anticuerpos circulantes pueden persistir varios años. Se debe utilizar enoxaparina sódica con extrema precaución en pacientes con antecedentes (>100 días) de trombocitopenia inducida sin anticuerpos circulantes. La decisión de usar enoxaparina sódica en estos casos sólo debe realizarse después de una evaluación cuidadosa del beneficio-riesgo y después de considerar tratamientos alternativos que no incluyan heparinas (p. ej. danaparoide de sodio o lepirudina).

Monitorización del recuento de plaquetas En los pacientes con cáncer con un recuento de plaquetas inferior a 80 G/l, el tratamiento anticoagulante debe considerarse caso por caso y se recomienda un seguimiento cuidadoso.

Con las HBPMs existe riesgo de TIH mediada por anticuerpos. En caso de que la trombopenia aparezca, habitualmente lo hace entre el día 5º y 21º posterior al inicio del tratamiento con enoxaparina sódica. El riesgo de TIH es más alto en pacientes después de cirugía, y principalmente después de cirugía cardiaca y en pacientes con cáncer. Por lo tanto, se recomienda efectuar un recuento de plaquetas antes del comienzo del tratamiento con enoxaparina sódica y después periódicamente a lo largo del tratamiento. Si hay síntomas clínicos que sugieren TIH de tipo inmune (cualquier nuevo episodio de tromboembolismo arterial y/o venoso, cualquier lesión cutánea dolorosa en el lugar de inyección, cualquier reacción alérgica o reacción anafilactoide durante el tratamiento), se debe realizar el recuento de plaquetas. Los pacientes deben estar al tanto de que estos síntomas pueden ocurrir y si suceden, deben informar a su médico de atención primaria.

En la práctica, si se observa un descenso significativo en el recuento de plaquetas (30 a 50 % del valor inicial), se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con enoxaparina sódica e instaurar al paciente otro tratamiento alternativo anticoagulante que no incluya heparinas.

Hemorragia Como con cualquier otro anticoagulante, se pueden producir sangrado en cualquier parte del cuerpo. En caso de sangrado, se debe investigar el origen de la hemorragia e instaurar el tratamiento adecuado.

Al igual que otros anticoagulantes, enoxaparina sódica se debe usar con precaución en las situaciones con aumento potencial de riesgo de hemorragia, tales como:

alteraciones de la hemostasis,
antecedentes de úlcera péptica,
ictus isquémico reciente,
hipertensión arterial grave,
retinopatía diabética reciente,
cirugía neuro u oftalmológica,
uso concomitante de medicamentos que afecten la homeostasis.

Pruebas analíticas A las dosis empleadas en la profilaxis del tromboembolismo venoso, la enoxaparina sódica no afecta de forma significativa a las pruebas de tiempo de sangrado y coagulación sanguínea global, así como tampoco a la agregación plaquetaria o a la unión del fibrinógeno a las plaquetas.

A dosis más elevadas, se puede producir la prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el tiempo de coagulación activado (TCA). La prolongación del TTPa y TCA no están relacionadas de forma lineal con el aumento de la actividad antitrombótica de enoxaparina sódica y por tanto no son adecuados ni fiables para la monitorización de la actividad de enoxaparina sódica.

Anestesia espinal/epidural o punción lumbar No se debe realizar anestesia espinal/epidural o punción lumbar dentro de las 24 horas de administración de enoxaparina sódica a dosis terapéuticas. Cuando se administra enoxaparina sódica, se ha notificado la aparición de hematomas neuroaxiales en pacientes sometidos a anestesia espinal/epidural o a punción lumbar, con el resultado final de parálisis prolongada o permanente. Estos eventos se dan en casos raros con pautas de dosificación de enoxaparina sódica de 4.000 UI (40 mg) una vez al día o menores. El riesgo de estos eventos aumenta con el uso de catéteres epidurales permanentes tras la intervención quirúrgica, con la administración concomitante de medicamentos con efecto sobre la hemostasis como antiinflamatorios no esteroideos (AINES), con punciones epidurales o espinales traumáticas o repetidas, o en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o malformaciones espinales.

Para reducir el posible riesgo de sangrado asociado al uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia/analgesia epidural o espinal o punción espinal, se deberá tener en cuenta el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica. Se recomienda realizar la inserción o retirada del catéter epidural o la punción lumbar cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo; sin embargo, se desconoce el tiempo exacto para obtener un efecto anticoagulante lo suficientemente bajo en cada paciente.

Para pacientes con un aclaramiento de creatinina [15-30] ml/min, es necesario tener en cuenta otras consideraciones debido a que la eliminación de enoxaparina sódica es más prolongada.

Si el médico decide que debe administrar un tratamiento anticoagulante durante un procedimiento de anestesia/analgesia espinal o epidural o punción lumbar, se debe vigilar al paciente de forma frecuente para detectar precozmente cualquier signo o síntoma de déficit neurológico, como dolor lumbar, déficit sensorial y motor (entumecimiento o debilidad de extremidades inferiores), trastornos funcionales del intestino y/o vejiga. Se debe indicar a los pacientes que informen inmediatamente si experimentan alguno de los signos o síntomas anteriormente descritos. Si se tiene la sospecha de que existen signos o síntomas de hematoma espinal, se debe iniciar de inmediato un diagnóstico y un tratamiento que incluya la descompresión de la médula espinal, incluso si este tratamiento no puede prevenir o revertir las secuelas neurológicas.

Necrosis cutánea / vasculitis cutánea

Con el uso de HMPMs se han notificado necrosis cutánea y vasculitis cutánea, y se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento.

Procedimientos de revascularización coronaria percutánea Para minimizar el riesgo de hemorragia después de la instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable, IAMSEST e IAMCEST agudo, se deben ajustar de forma precisa a los intervalos recomendados entre las dosis de enoxaparina sódica. Es importante alcanzar la hemostasia en el lugar de la punción después de la ICP. En caso de que se utilice un dispositivo de cierre, el manguito se puede quitar inmediatamente. Si se emplea un método de compresión manual, el manguito se debe quitar 6 horas después de la última inyección IV/SC de enoxaparina sódica. Si continúa el tratamiento con enoxaparina sódica, la siguiente dosis programada no se debe administrar antes de que hayan transcurrido 6-8 horas desde la retirada del manguito. Se debe observar la zona donde se ha realizado el procedimiento por si surgen signos de hemorragia o la formación de hematomas.

Endocarditis infecciosa aguda Generalmente no se recomienda el uso de heparina en pacientes con endocarditis infecciosa aguda debido al riesgo de hemorragia cerebral. Si este uso se considerada absolutamente necesario, la decisión se debe tomar sólo después de una cuidadosa evaluación individual del beneficio-riesgo.

Válvulas cardiacas mecánicas No se ha estudiado suficientemente el uso de enoxaparina sódica como tromboprofilaxis en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas. Se han notificado casos aislados de trombosis en válvulas cardiacas en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas en los que se administró enoxaparina sódica como tromboprofilaxis. Ciertos factores confusores, incluyendo patologías de base y falta de datos clínicos limitan la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos se dieron en embarazadas en las que las trombosis condujeron a un desenlace fatal tanto para la madre como para el feto.

Mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas No se ha estudiado suficientemente el uso de enoxaparina sódica como tromboprofilaxis en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas. En un ensayo clínico en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas en el que se administró enoxaparina sódica (100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, 2 de las 8 mujeres desarrollaron coágulos que bloquearon la válvula que condujeron al desenlace fatal tanto para la madre como para el feto. Durante la postcomercialización se han notificado casos aislados de trombosis en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas a las que se administró enoxaparina sódica como tromboprofilaxis. Las mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas mecánicas pueden tener un mayor riesgo de tromboembolismo.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada, no se observó aumento de la tendencia a la hemorragia, a las dosis usadas en profilaxis. En pacientes de edad avanzada (en especial los pacientes con edades de 80 años y en adelante) puede aumentar el riesgo de padecer complicaciones hemorrágicas a dosis terapéuticas. Se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y tener en cuenta una posible reducción de la dosis en pacientes mayores de 75 años tratados de IAMCEST

Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal, el aumento de la exposición a la enoxaparina sódica está relacionado con un aumento del riesgo de hemorragia. En estos pacientes, se recomienda una cuidadosa monitorización clínica, y se podría considerar la monitorización biológica midiendo la actividad anti-Xa. No se recomienda enoxaparina sódica en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (aclaramiento de creatinina <15 ml/min) debido a la falta de datos en esta población fuera de la prevención de la formación de coágulos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min) se recomienda ajustar la posología profiláctica y terapéutica ya que, en estos pacientes, la exposición a enoxaparina sódica está significativamente aumentada. No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30- 50 ml/min) y leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min).

Insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia hepática, se debe utilizar con precaución enoxaparina sódica debido a un aumento potencial del riesgo de sangrado. En pacientes con cirrosis hepática es poco fiable y no se recomienda el ajuste de dosis basándose en la monitorización de los niveles de anti-Xa.

Pacientes con bajo peso corporal En mujeres de bajo peso corporal (<45 kg) y en hombres de bajo peso corporal (<57 kg) se ha observado un aumento en la exposición a enoxaparina sódica a las dosis usadas en profilaxis (no ajustadas según el peso), lo cual podría aumentar el riesgo de padecer una hemorragia. Por lo tanto, se recomienda someter a estos pacientes a una cuidadosa monitorización clínica.

Pacientes obesos Los pacientes obesos presentan un riesgo mayor de sufrir tromboembolismo. No se ha determinado por completo la seguridad y eficacia de las dosis profilácticas en pacientes obesos (IMC > 30 kg/m2) y no existe un consenso para el ajuste de la dosis. Estos pacientes deben ser observados cuidosamente para detectar signos y síntomas de tromboembolismo.

Hiperpotasemia Las heparinas pueden inhibir la secreción adrenal de aldosterona, provocando una hiperpotasemia, en especial en pacientes que padecen diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente, y que estén tomando medicamentos que se conoce que aumentan el potasio. Se debe controlar de forma regular el potasio en sangre, especialmente en pacientes con alto riesgo.

Contenido de sodio Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente «exento de sodio».

Pustulosis exantemática generalizada aguda Se ha notificado, con una frecuencia no conocida, la aparición de pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) en asociación con el tratamiento con enoxaparina. En el momento de la prescripción, los pacientes deben ser advertidos de los signos y síntomas y deben ser vigilados atentamente para detectar reacciones cutáneas. Si aparecen signos y síntomas sugestivos de estas reacciones, debe retirarse inmediatamente la enoxaparina y considerar un tratamiento alternativo (según proceda).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de la enoxaparina sódica sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad Se ha evaluado la enoxaparina en más de 15.000 pacientes que recibieron enoxaparina sódica en ensayos clínicos. Estos incluyeron 1.776 para profilaxis de TVP sometidos a cirugía ortopédica o abdominal en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas, 1.169 para profilaxis de TVP en pacientes médicos con patología aguda y movilidad gravemente reducida, 559 para el tratamiento de la TVP con o sin EP, 1.578 para el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q y 10.176 para el tratamiento del IAMCEST agudo. La pauta posológica de enoxaparina sódica administrada durante estos ensayos clínicos variaba dependiendo de las indicaciones. La dosis de enoxaparina sódica fue de 4.000 UI (40 mg) SC una vez al día para la profilaxis de la TVP después de cirugía o pacientes médicos con patología aguda y movilidad gravemente reducida. En el tratamiento de la TVP con o sin EP, los pacientes que recibían enoxaparina sódica fueron tratados con una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC cada 12 horas o con una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) SC una vez al día. En los ensayos clínicos para el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, la dosis fue de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC cada 12 horas, y en el estudio clínico para el tratamiento del IAMCEST agudo, la pauta posológica de enoxaparina sódica fue de 3.000 UI (30 mg) IV en bolo, seguido de 100 UI/kg (1 mg/kg) SC cada 12 horas.

En ensayos clínicos, las reacciones notificadas más frecuentemente fueron hemorragias, trombocitopenia y trombocitosis.

El perfil de seguridad de la enoxaparina para el tratamiento prolongado de la TVP y el EP en pacientes con cáncer activo es similar a su perfil de seguridad para el tratamiento de la TVP y el EP.

Se ha notificado la aparición de pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) en asociación con el tratamiento con enoxaparina.

Tabla de reacciones adversas A continuación, se detallan otras reacciones adversas observadas en estos ensayos clínicos y notificadas en la experiencia postcomercialización (* indica reacciones en experiencia postcomercialización).

Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada clasificación por órganos y sistemas.

Trastornos de la sangre y del tejido linfático − Frecuentes: hemorragia, anemia hemorrágica*, trombocitopenia, trombocitosis − Raras: eosinofília* − Raras: casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de ellos la trombosis se complicó con infarto de órganos o isquemia de las extremidades.

Trastornos del sistema inmunológico − Frecuentes: reacción alérgica − Raras: reacción anafiláctica/anafilactoide incluyendo shock*

Trastornos del sistema nervioso − Frecuentes: dolor de cabeza*

Trastornos vasculares − Raras: hematoma espinal* (o hematoma neuroaxial). Estas reacciones resultaron en diversos grados de daños neurológicos a largo plazo o en parálisis permanente.

Trastornos hepatobiliares − Muy frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas (principalmente transaminasas, niveles > 3 veces del límite superior de normalidad), − Poco frecuentes: lesión hepática hepatocelular* − Raras: lesión hepática colestásica* Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo − Frecuentes: urticaria, prurito, eritema − Poco frecuentes: dermatitis bullosa

− Raras: alopecia* − Raras: vasculitis cutánea*, necrosis cutánea* normalmente sobrevenida en el punto de inyección (estos fenónemos habitualmente son precedidos por la aparición de púrpura o de placas eritomatosas, infiltradas y dolorosas).

Nódulos en el lugar de inyección* (nódulos inflamados, que no consisten en un enquistamiento de enoxaparina).

Estos problemas desaparecen en unos días y no debe interrumpirse el tratamiento por ellos. − Frecuencia no conocida: pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA)

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo − Raras: osteoporosis* después del tratamiento a largo plazo (mayor de 3 meses)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración − Frecuentes: hematoma en el punto de inyección, dolor en el punto de inyección, otras reacciones en el punto de inyección (como edema, hemorragia, hipersensibilidad, inflamación, masa, dolor, o reacción). − Poco frecuentes: Irritación local, necrosis cutánea en el punto de inyección.

Exploraciones complementarias − Raras: Hiperpotasemia*.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hemorragias Éstas incluyeron hemorragias mayores, notificadas como máximo en el 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos). Algunos de estos casos tuvieron un desenlace fatal. En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron mayores: (1) si la hemorragia causó un evento clínico significativo, o (2) si estaban acompañadas de disminución de la hemoglobina ≥ 2 g/dl o transfusión de 2 o más unidades de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron como mayores.

Al igual que otros anticoagulantes, la hemorragia puede suceder en presencia de factores de riesgo asociados tales como: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o algunos usos concomitantes de medicamentos que afectan a la hemostasia.

Sobredosis

Signos y síntomas La sobredosis accidental con enoxaparina sódica, tras la administración IV, extracorpórea o SC, puede conducir a complicaciones hemorrágicas. Después de la administración oral de incluso dosis elevadas, es poco probable que la enoxaparina sódica se absorba.

Tratamiento Los efectos pueden ser ampliamente neutralizados por la inyección IV lenta de protamina.

La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica inyectada; 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, dentro de las 8 horas siguientes a la administración de la enoxaparina sódica. En caso de superar las 8 horas tras la administración de la enoxaparina sódica, o si es necesaria una segunda dosis de protamina, se podrá proceder a la perfusión de 0,5 mg de protamina por 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica. Después de 12 horas de la administración de la inyección de enoxaparina sódica, ya no será necesario administrar protamina. No obstante, incluso con dosis elevadas de protamina, la actividad anti-Xa de enoxaparina sódica nunca es totalmente neutralizada (un máximo del 60 %) (ver la ficha técnica de las sales de protamina).

Interacciones:

Uso concomitante no recomendado

Medicamentos que afectan a la hemostasia Antes del tratamiento con enoxaparina sódica, se recomienda la interrupción de algunos medicamentos que pueden afectar a la hemostasia, a menos que su uso esté estrictamente indicado. Si la combinación está indicada, se debe usar enoxaparina sódica bajo supervisión médica y control analítico, cuando sea necesario. Estos agentes incluyen medicamentos como: -Salicilatos sistémicos, ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias, y AINEs incluyendo ketorolaco -Otros trombolíticos (p. ej. alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa y uroquinasa) y anticoagulantes.

Uso concomitante con precaución:

Se pueden administrar con precaución junto con enoxaparina sódica los siguientes medicamentos: − Otros medicamentos que afectan a la hemostasia como: − Inhibidores de la agregación plaquetaria incluyendo ácido acetilsalicílico a dosis antiagregante (cardioprotección), clopidogrel, ticlopidina, antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa indicados en síndromes agudos coronarios debido al riesgo de sangrado. − Dextrano 40

− Glucocorticoides sistémicos − Medicamentos que aumentan los niveles de potasio Los medicamentos que aumentan los niveles de potasio pueden administrarse junto con enoxaparina sódica bajo supervisión médica y control analítico.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

En humanos, no hay ninguna evidencia de que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y tercer trimestre de embarazo. No se dispone de información sobre el primer trimestre. Estudios en animales no han mostrado evidencia alguna de fetotoxicidad o teratogenicidad. Los datos en animales han mostrado que el paso de enoxaparina a través de la placenta es mínimo.

La enoxaparina sódica sólo se debe utilizar durante el embarazo si el médico ha establecido una necesidad clara.

Las mujeres embarazadas que reciban enoxaparina sódica deben ser monitorizadas cuidadosamente para evidencias de sangrado o anticoagulación excesiva, y deben ser advertidas acerca del riesgo de hemorragia. En general, los datos sugieren que no hay evidencia de aumento del riesgo de hemorragia, trombocitopenia u osteoporosis respecto al riesgo observado en mujeres no embarazadas, además de los observados en mujeres embarazadas con válvulas cardiacas protésicas.

Si se planea una anestesia epidural, se recomienda retirar antes el tratamiento con enoxaparina sódica.

Lactancia

No se sabe si la enoxaparina inalterada se excreta en la leche humana. Durante el período de lactancia en rata, el paso de enoxaparina o sus metabolitos a la leche es muy bajo. La absorción oral de enoxaparina sódica es poco probable. Se puede utilizar Enoxaparina sódica durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos clínicos para enoxaparina sódica en fertilidad. Los estudios en animales no mostraron ningún efecto en la fertilidad.

Vía de administración:

Dosificación y Grupo etario:

Posología y forma de administración

Posología

Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto.

El riesgo tromboembólico individual de cada paciente puede ser estimado utilizando un modelo validado de estratificación de riesgo. − En pacientes con riesgo moderado de tromboembolismo, la posología recomendada de enoxaparina sódica es de 2.000 UI (20 mg) una vez al día vía inyección subcutánea (SC). La iniciación preoperatoria (2 horas antes de la intervención) de enoxaparina sódica 2.000 UI (20 mg) ha demostrado ser efectiva y segura en pacientes con riesgo moderado.

En pacientes con riesgo moderado, el tratamiento con enoxaparina sódica se debe mantener durante un período mínimo de 7-10 días sea cual sea el estado de recuperación (p. ej. movilidad).

Se debe continuar la profilaxis hasta que el paciente no tenga una movilidad reducida significativa. − En pacientes con alto riesgo de tromboembolismo, la posología recomendada de enoxaparina sódica es de 4.000 UI (40 mg) administrada una vez al día vía SC, administrando preferiblemente la primera inyección 12 horas antes de la intervención. Si fuera necesario una iniciación profiláctica preoperatoria con enoxaparina sódica antes de las 12 horas (p. ej. pacientes de alto riesgo en espera de una cirugía ortopédica diferida), la última inyección se debe administrar no más tarde de 12 horas antes de la cirugía y reanudarse 12 horas después de la cirugía. − Se recomienda prolongar la tromboprofilaxis hasta 5 semanas en pacientes que se van a someter a cirugía ortopédica mayor. − Se recomienda prolongar la profilaxis hasta 4 semanas en pacientes con un alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) que se van a someter a cirugía oncológica abdominal o pélvica.

Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes médicos La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4.000 UI (40 mg) una vez al día vía SC.

El tratamiento con enoxaparina sódica se prescribirá durante al menos de 6 a 14 días sea cual sea el estado de recuperación (p. ej. movilidad). No se ha establecido el beneficio para un tratamiento mayor de 14 días.

Tratamiento de la TVP y EP Enoxaparina sódica se puede administrar SC bien en una inyección al día de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) o bien en dos inyecciones al día de 100 UI/kg (1 mg/kg).

El médico deberá seleccionar la pauta posológica basándose en una evaluación individual del riesgo tromboembólico y del riesgo de sangrado. La pauta posológica de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) administrada una vez al día se debería utilizar en pacientes no complicados con riesgo bajo de recurrencia de TEV. La pauta posológica de 100 UI/kg (1 mg/kg) administrada dos veces al día se debería utilizar en otros pacientes tales como pacientes obesos, con EP sintomática, con cáncer, con TEV recurrente o trombosis proximal (vena iliaca).

El tratamiento con enoxaparina sódica se prescribe para un período medio de 10 días. Se debe iniciar el tratamiento anticoagulante por vía oral cuando sea apropiado.

En el tratamiento prolongado de la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP) y la prevención de su recurrencia en pacientes con cáncer activo, el médico deberá evaluar cuidadosamente los riesgos tromboembólicos y hemorrágicos individuales del paciente.

La dosis recomendada es de 100 UI/kg (1 mg/kg) administrada dos veces al día mediante inyecciones SC de 5 a 10 días, seguida de una inyección SC de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día hasta 6 meses. El beneficio del tratamiento anticoagulante permanente debe reevaluarse después de 6 meses de tratamiento.

Prevención de la formación de coágulos durante la hemodiálisis La dosis recomendada es de 100 UI/kg (1 mg/kg) de enoxaparina sódica.

En pacientes con un alto riesgo de hemorragia, se debe reducir la dosis a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) para doble acceso vascular o 75 UI/kg (0,75 mg/kg) para acceso vascular simple.

Durante la hemodiálisis, se debe introducir la enoxaparina sódica en la línea arterial del circuito al comienzo de la sesión de diálisis. El efecto de esta dosis es generalmente suficiente para una sesión de 4 horas; sin embargo, si aparecieran anillos de fibrina, por ejemplo, después de una sesión más larga de lo habitual, se podría administrar una nueva dosis de 50 UI a 100 UI/kg (0,5 a 1 mg/kg).

No hay datos disponibles de utilización de enoxaparina sódica en pacientes para profilaxis o tratamiento durante las sesiones de hemodiálisis.

Síndrome coronario agudo: tratamiento de la angina inestable e IAMSEST y tratamiento de IAMCEST agudo − Para el tratamiento de angina inestable e IAMSEST, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas por vía SC administrada en combinación con tratamiento antiplaquetario. Se debe mantener el tratamiento durante un mínimo de 2 días y continuarlo hasta la estabilización clínica. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días.

Se recomienda ácido acetilsalicílico para todos los pacientes sin contraindicaciones a una dosis oral inicial de carga de 150-300 mg (en pacientes que nunca han sido tratados con ácido acetilsalicílico) y una dosis de mantenimiento a largo plazo de 75-325 mg/día independientemente de la estrategia de tratamiento. − Para el tratamiento de IAMCEST agudo, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es un bolo intravenoso (IV) de 3.000 UI (30 mg) más una dosis SC de 100 UI/kg (1 mg/kg) seguido de una administración SC de 100 UI/mg (1mg/kg) cada 12 horas (máximo 10.000 UI (100 mg) para cada una de las dos primeras dosis SC). Se debe administrar de forma conjunta un tratamiento antiplaquetario apropiado como ácido acetilsalicílico vía oral

(de 75 mg a 325 mg una vez al día) al menos que esté contraindicado. La duración recomendada del tratamiento es de 8 días o hasta el alta hospitalaria, lo que suceda primero. Cuando se administre juntamente con un trombolítico (fibrino específico o no fibrino específico), enoxaparina sódica debe ser administrada entre 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio del tratamiento fibrinolítico. − Para dosificación en pacientes ≥ 75 años. − Para pacientes sometidos a ICP, si la última dosis de enoxaparina sódica SC fue administrada dentro de las 8 horas anteriores al inflado del globo, no es necesario la administración de ninguna dosis adicional. Si la última dosis SC fue administrada en el período anterior a las 8 horas previas al inflado de globo, se debe administrar un bolo IV de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica.

Poblaciones especiales

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de enoxaparina sódica en población pediátrica.

Pacientes de edad avanzada Para todas las indicaciones excepto IAMCEST, no es necesaria ninguna reducción de dosis en pacientes de edad avanzada, a menos que la función renal esté alterada. Para el tratamiento del IAMCEST agudo en pacientes de edad avanzada ≥75 años, no administrar inicialmente el bolo IV. Iniciar el tratamiento con 75 UI/kg (0,75 mg/kg) por vía SC cada 12 horas (sólo para cada una de las dos primeras dosis un máximo de 7.500 UI (75 mg) vía SC, seguido de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) vía SC para las dosis restantes). Para la dosificación en pacientes de edad avanzada con función renal alterada.

Insuficiencia hepática Hay datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática y se debe tener precaución en estos pacientes.

Insuficiencia renal − Insuficiencia renal grave No se recomienda enoxaparina sódica en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (aclaramiento de creatinina <15 ml/min) debido a la falta de datos en esta población fuera de la prevención de la formación de coágulos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

Estos ajustes posológicos recomendados, no afectan a la indicación de hemodiálisis.

− Insuficiencia renal leve o moderada Aunque no se recomienda ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa.

Forma de administración Enoxaparina sódica no está indicado para uso intramuscular y no debe administrarse Enoxaparina sódica por esta vía.

− Para la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa después de cirugía, tratamiento de la TVP y EP, tratamiento prolongado de la TVP y el EP en pacientes con cáncer activo, tratamiento de la angina inestable e IAMSEST, enoxaparina sódica se debe administrar vía SC. − Para IAMCEST agudo, el tratamiento se debe iniciar con una única inyección intravenosa en bolo seguida inmediatamente de una inyección SC. − Para la prevención de la formación de coágulos durante la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis, se administra en la línea arterial de un circuito de diálisis.

La jeringa precargada desechable está lista para su uso inmediato.

Se recomienda el uso de una jeringa de tuberculina o equivalente cuando se usan ampollas o viales multidosis para asegurar la retirada del volumen apropiado del medicamento.

− Técnica de la inyección SC

La inyección se debe administrar preferiblemente cuando el paciente esté acostado.

Enoxaparina sódica se administra por inyección SC profunda.

Cuando se utilicen jeringas precargadas, no se debe expulsar la burbuja de aire de la jeringa previamente a la inyección, con el fin de evitar la pérdida de medicamento.

Cuando la cantidad de medicamento que se debe inyectar requiere un ajuste basándose en el peso corporal del paciente, utilice las jeringas precargadas graduadas para alcanzar el volumen requerido, descargando el exceso antes de la inyección.

Tenga en cuenta que en algunos casos no es posible alcanzar una dosis exacta debido a la graduación de la jeringa, en estos casos el volumen debe ser redondeado hasta la graduación más cercana.

La administración se debe alternar entre la pared abdominal anterolateral o posterolateral izquierda y derecha.

La aguja se debe introducir en toda su longitud de forma suave y verticalmente en un doblez de piel formado entre los dedos pulgar e índice. El doblez de la piel no debe ser liberado hasta que la inyección sea completa. Después de la administración, no frote el sitio de inyección.

Nota para las jeringas precargadas equipadas con de dispositivo de seguridad automático: el dispositivo de seguridad se activa al finalizar la inyección.

En caso de autoadministración, se debe advertir al paciente que siga las instrucciones que aparecen en el prospecto incluido en el envase de este medicamento

− Inyección IV (bolo) (sólo para la indicación IAMCEST agudo) Para IAMCEST agudo, el tratamiento se debe iniciar con una única inyección intravenosa en bolo seguida inmediatamente de una inyección SC.

Para la inyección IV, se puede utilizar o el vial multidosis o la jeringa precargada.

Enoxaparina sódica se debe administrar en una línea IV. No se debe mezclar ni administrar conjuntamente con otros medicamentos. Para evitar la posible mezcla de enoxaparina sódica con otros medicamentos, el acceso IV escogido se debe limpiar con una cantidad suficiente de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o glucosa al 5% en agua para preparaciones inyectables, de forma previa y posteriormente a la administración del bolo IV de enoxaparina sódica, para así limpiar el puerto del medicamento. Se puede administrar enoxaparina sódica de forma segura en una solución normal de cloruro de sodio (0,9%) o glucosa al 5% en agua para preparaciones inyectables.

− Bolo inicial de 3.000 UI (30 mg). Para el bolo inicial de 3.000 UI (30 mg), utilizando una jeringa precargada y graduada de enoxaparina sódica, el volumen sobrante debe ser desechado de manera que queden únicamente 3.000 UI (30 mg) en la jeringa. Entonces la dosis de 3.000 UI (30 mg) se puede inyectar directamente en la línea IV. − Bolo adicional para ICP cuando la última administración SC fue dada en el período anterior a las 8 horas previas al inflado de globo.

Para pacientes sometidos a una ICP, si la última dosis SC fue administrada en el período anterior a las 8 horas previas al inflado de globo, se debe administrar un bolo IV adicional de 30 UI/kg (0,3 mg/kg).

Se recomienda diluir el medicamento a 300 UI/ml (3 mg/ml) para asegurar la exactitud del pequeño volumen que se debe inyectar.

Para obtener una solución de 300 UI/ml (3 mg/ml), utilizando una jeringa precargada de 6.000 UI (60 mg) de enoxaparina sódica, se recomienda utilizar una bolsa de perfusión de 50 ml (es decir, usando una solución normal de cloruro de sodio (0,9%) o glucosa al 5% en agua para preparaciones inyectables) de la siguiente manera:

Extraer 30 ml de la bolsa de perfusión con una jeringa y desechar. Inyectar la totalidad del contenido de la jeringa precargada de 6.000 UI (60 mg) de enoxaparina sódica en los restantes 20 ml de la bolsa. Agitar suavemente el contenido de la bolsa. Extraer con una jeringa el volumen requerido de solución diluida para la administración en la línea IV.

Una vez completada la dilución, el volumen a inyectar se calcula utilizando la siguiente fórmula [volumen de solución diluida (ml) = peso del paciente (kg) x 0,1] o utilizando la tabla que se muestra a continuación. Se recomienda preparar la dilución inmediatamente justo antes de su uso.

Volumen para inyectar en la línea IV una vez completada la dilución a una concentración de 300 UI (3 mg)/ml.

− Inyección línea arterial Se administra a través de la línea arterial de un circuito de diálisis para la prevención de la formación de coágulos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

Intercambio entre enoxaparina sódica y anticoagulantes orales

− Intercambio entre enoxaparina sódica y antagonistas de la vitamina K (AVK).

Para controlar el efecto de los AVK, se debe intensificar la monitorización clínica y las pruebas de laboratorio [tiempo de protombina expresado como índice internacional normalizado (INR)]. Como hay un intervalo previo en el que el AVK alcanza su efecto máximo, se debe continuar el tratamiento con enoxaparina sódica a una dosis constante durante el tiempo necesario para mantener el INR dentro del intervalo terapéutico deseado para la indicación, en dos pruebas sucesivas.

Para los pacientes que estén recibiendo en este momento un AVK, el AVK se debe interrumpir y se debe administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando el INR haya descendido por debajo del intervalo terapéutico.

− Intercambio entre enoxaparina sódica y un anticoagulante oral directo (ACOD) Para pacientes que estén recibiendo enoxaparina sódica en ese momento, interrumpa la administración de enoxaparina sódica e inicie el ACOD de 0 a 2 horas antes del momento en el que estuviera programada la siguiente administración de enoxaparina sódica, de acuerdo a lo que figure en la ficha técnica del ACOD.

Para pacientes que estén recibiendo un ACOD en ese momento, se debe administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando tenga que tomar la siguiente dosis de ACOD.

Administración en anestesia espinal/epidural o punción lumbar

Si el médico decide administrar un tratamiento anticoagulante durante un procedimiento de anestesia/analgesia espinal o epidural o punción lumbar, se recomienda una monitorización neurológica cuidadosa debido al riesgo de hematomas neuroaxiales.

− A dosis utilizadas para profilaxis Se debe mantener un intervalo de al menos 12 horas libre de punciones entre la última inyección de enoxaparina sódica a dosis profiláctica y la inserción del catéter o aguja.

Para técnicas continuas, se debe observar un retraso similar de al menos 12 horas antes de la retirada del catéter.

Para pacientes con aclaramiento de creatinina de [15-30] ml/min, se debe considerar duplicar el tiempo de punción/inserción o retirada del catéter a, al menos, 24 horas. El inicio preoperatorio 2 horas antes de enoxaparina sódica 2.000 UI (20 mg) no es compatible con la anestesia neuroaxial.

− A dosis utilizadas para tratamiento Se debe mantener un intervalo de al menos 24 horas libre de punciones entre la última inyección de enoxaparina sódica a dosis curativa y la inserción del catéter o aguja.

Para técnicas continuas, se debe observar un retraso similar de al menos 24 horas antes de la retirada del catéter.

Para pacientes con aclaramiento de creatinina de [15-30] ml/min, se debe considerar duplicar el tiempo de punción/inserción o retirada del catéter a, al menos, 48 horas. Los pacientes que reciben las dos dosis diarias (es decir 75 UI/kg (0,75 mg/kg) dos veces al día o 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces a día) deben omitir la segunda dosis de enoxaparina sódica para poder obtener un retraso suficiente antes de la inserción o la retirada del catéter.

Los niveles anti-Xa aún son detectables en estos puntos de tiempo, y estos retrasos no son una garantía de que el hematoma neuroaxial sea evitado.

Asimismo, se debe considerar no utilizar enoxaparina sódica hasta al menos 4 horas después de la punción espinal/epidural o después de la retirada del catéter. El retraso se debe basar en una evaluación del beneficio-riesgo considerando el riesgo para trombosis y el riesgo de sangrado en el contexto del procedimiento y factores de riesgo de los pacientes.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Norma Farmacológica: 17.3.1.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión V001 de septiembre de 2021 y la información para prescribir versión V001 de septiembre de 2021 allegados mediante Radicado 20231345033.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 3.1-200418 del producto enoxaparina sódica se considera que:

• Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Finalmente, el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.3. OTRAS FARMACOLÓGICAS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.3.3. Nueva concentración

3.3.3.1 EYLIA® 8 mg. SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN INTRAVÍTREA

Expediente: 20269865 Radicado: 20231337608 / 20241320235 / 20251112113 Fecha: 21/12/2023 Interesado: BAYER A.G.

Composición:

Un mililitro de solución para inyección intravítrea contiene 114.3 mg de aflibercept.

Cada vial de dosis única proporciona una cantidad utilizable para administrar una dosis única de 70 microlitros que contiene 8 mg de aflibercept.

Forma farmacéutica:

Solución para inyección intravítrea.

Indicaciones:

EYLIA 8 mg está indicado en adultos para el tratamiento de − degeneración macular neovascular (húmeda) relacionada con la edad (nAMD) − edema macular diabético (EMD)

Evaluación farmacológica
Inserto versión 03 de 7 de noviembre allegados mediante radicado 20231337608.
IPP versión 03 de 7 de noviembre allegados mediante radicado 20231337608.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en el Radicado 20231337608 referente al producto Eylia®, composición un mililitro de solución para inyección intravítrea contiene 114.3 mg de aflibercept. Cada vial de dosis única proporciona una cantidad utilizable para administrar una dosis única de 70 microlitros que contiene 8 mg de aflibercept, la Sala de Medicamentos y Productos Biológicos encuentra que el interesado solicita aprobación de nueva concentración para las indicaciones “Eylia® 8 mg está indicado en adultos para el tratamiento de para el tratamiento de 1. Degeneración macular neovascular (húmeda) relacionada con la edad (nAMD) y 2. Edema macular diabético (EMD)”, inserto e información para prescribir, ambas con versión 03 de 7 de noviembre allegados mediante Radicado 20231337608.

Al momento de esta evaluación el producto Eylia®, vial de 2 mg de Aflibercept, se encuentra con registro sanitario para las indicaciones:

• Degeneración macular asociada a la edad neovascular (húmeda) (dmae húmeda) • Edema macular secundario a la oclusión de la vena central de la retina (ovcr) • Edema macular secundario a la oclusión de rama de la vena de la retina (orvr) • Edema macular diabético (emd) • Neovascularización coroidea miópica (nvc miópica)

Para las indicaciones 1. Degeneración macular neovascular (húmeda) relacionada con la edad (nAMD) y 2. Edema macular diabético (EMD)”, el interesado solicita aprobación de la concentración de aflibercept 8 mg y posología, para lo cual allega los siguientes soportes científicos:

Estudio CPMX 50188, denominado “Predicciones basadas en un modelo farmacocinético poblacional de la concentración de aflibercept tras la inyección intravítrea para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad y el edema macular diabético. Describe simulaciones basadas en un modelo farmacocinético poblacional, orientadas a predecir y comparar los niveles de exposición sistémica del aflibercept libre y el ajustado a ligandos endógenos, tras su administración intravítrea bajo distintos esquemas hipotéticos de dosificación. Resultados que permitieron escoger la dosis de 8 mg de aflibercept por vía intravítrea y extender el intervalo de administración en aproximadamente 20 días.

Estudio NCT04423718 (PULSAR / 20968): El estudio de fase 3, fue aleatorizado, doble enmascarado y con control activo, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de aflibercept en dosis alta (8 mg) en pacientes con degeneración macular neovascular relacionada con la edad (nAMD). Los participantes fueron asignados a tres grupos de tratamiento: aflibercept 2 mg intravítreo (IVT) cada 8 semanas (2q8; n=336), aflibercept 8 mg IVT cada 12 semanas (8q12; n=335) y aflibercept 8 mg IVT cada 16 semanas (8q16; n=338), luego de tres dosis iniciales administradas con intervalos de cuatro semanas.

La tasa de finalización del tratamiento a las 48 semanas fue alta en los tres grupos: 92.3% (2q8), 94.6% (8q12) y 92.9% (8q16). El objetivo primario del estudio —el cambio promedio desde el valor basal en la agudeza visual corregida (BCVA), medido en letras ETDRS a la semana 48— mostró ganancias de 7.6 letras (2q8), 6.7 letras (8q12) y 6.3 letras (8q16). Las medias finales de agudeza visual fueron de 66.9, 66.52 y 66.3 letras, respectivamente. La diferencia de medias en BCVA entre los grupos 8q16 y 2q8 fue de -1.14 letras (IC95%: -2.97 a 0.69; p=0.0011), cumpliendo con el margen de no inferioridad preestablecido de 4 letras.

Estos resultados se mantuvieron hasta la semana 96.

Entre los desenlaces secundarios, se observó que el 63.3% de los pacientes en los grupos de 8 mg (8q12 y 8q16) no presentaban líquido intrarretiniano (IRF) ni subrretiniano (SRF) en el subcampo central a la semana 16, en comparación con el 51.6% del grupo 2q8, con una diferencia absoluta del 11.7% a favor de los esquemas de dosis alta con intervalos extendidos, estadísticamente significativa. En los grupos de tratamiento 2q8, 8q12 y 8q16, los eventos adversos tipo catarata se reportó en 3%, 3.6% y 3.6% respectivamente; aumento de la presión intraocular fue de 2.1%, 3.3% y 2.7% respectivamente, hemorragia retiniana 4.2%, 3.3% y 3% respectivamente, reducción agudeza visual 6%, 3.6% y 5.3% respectivamente. Pacientes con inflamación intraocular de 0.6%, 1,2% y 0.3% respectivamente.

En un análisis de eficiencia del uso de aflibercept 8 mg, anota que para el tratamiento de nAMD de acuerdo con el estudio Pulsar al primer año se suministran 6.1 inyecciones (q12) vs 3.6 al segundo año; 5.2 inyecciones (q16) vs 3 al segundo año y 6.9 inyecciones (2q8) vs 5.9 al segundo año.

Estudio NCT04429503 (Photon): El estudio fue aleatorizado, doble enmascarado y con control activo de fase 2/3 sobre la eficacia y seguridad de aflibercept en dosis alta en pacientes con edema macular diabético (DME). Este estudio incluyó pacientes con edema macular diabético con compromiso central en el ojo de estudio, y agudeza visual corregida (BCVA) entre 78 y 24 letras ETDRS (equivalente Snellen aproximado de 20/32 a 20/320), cuya disminución visual se atribuía principalmente al DME. Los pacientes fueron distribuidos en los siguientes grupos: Aflibercept 2 mg cada 8 semanas (2q8), luego de 5 dosis mensuales iniciales (n=167). Aflibercept 8 mg cada 12 semanas (8q12), tras 3 dosis mensuales iniciales (n=329). Aflibercept 8 mg cada 16 semanas (8q16), también tras 3 dosis mensuales iniciales (n=164). A la semana 48, el análisis de la variable principal mostró que el cambio medio ajustado (mínimos cuadrados) en la puntuación BCVA fue de 9.2 letras en el grupo 2q8, 8.8 letras en el grupo 8q12 y 9.8 letras en el grupo 8q16, indicando una respuesta visual comparable entre los regímenes de dosis estándar y extendida.

En un análisis de eficiencia del uso de aflibercept 8 mg, anota que para el tratamiento de EMD de acuerdo con el estudio Photon al primer año se suministran 6 inyecciones (q12), vs 3.5 al segundo año; 5 inyecciones (q16) vs 2.8 al segundo año y 7.9 inyecciones (2q8) vs 5.9 al segundo año.

Con base en la información analizada, la Sala considera que los estudios presentan un balance beneficio-riesgo favorable y por tanto, recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información:

Composición:

Un mililitro de solución para inyección intravítrea contiene 114.3 mg de aflibercept.

Vial: Cada vial contiene 0,263 mL con concentración de 114.3 mg/mL de Aflibercept, que equivalen a 30,1 mg de Aflibercept. Cada vial de dosis única proporciona una cantidad utilizable para administrar una dosis única de 70 microlitros que contiene 8 mg de aflibercept.

Jeringa Precargada: contiene 114.3 mg de Cada Jeringa Precargada Aflibercept. contiene 0,184 mL con concentración de 114.3 mg/mL de Aflibercept, que equivalen a 21 mg de Aflibercept. Cada vial de dosis única proporciona una cantidad utilizable para administrar de 70 microlitros que contienen 8 mg de Aflibercept.

Forma farmacéutica:

Solución para inyección intravítrea.

Indicaciones:

EYLIA 8 mg está indicado en adultos para el tratamiento de − degeneración macular neovascular (húmeda) relacionada con la edad (DMREn)

− edema macular diabético (EMD)

Contraindicaciones:

− Infección ocular o periocular − Inflamación intraocular activa grave − Hipersensibilidad conocida a aflibercept o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias:

Endoftalmitis Las inyecciones intravítreas, incluidas las de EYLIA, se han relacionado con endoftalmitis.

Siempre se debe utilizar una técnica de inyección aséptica apropiada al momento de administrar EYLIA 8 mg.

Se debe instruir a los pacientes que reporten inmediatamente cualquier síntoma que sugiera endoftalmitis y deben tratarse de manera adecuada.

Aumento de la presión intraocular Se han observado aumentos transitorios de la presión intraocular en los 60 minutos siguientes a una inyección intravítrea, incluso con EYLIA 8 mg. En consecuencia, tanto la presión intraocular, como la perfusión de la cabeza del nervio óptico, deben controlarse y manejarse adecuadamente. Es necesario tener especial precaución en pacientes con glaucoma mal controlado.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Un total de 1,217 pacientes tratados con EYLIA 8 mg, constituyó la población de seguridad en 3 estudios clínicos de fase II/III.

Se han producido reacciones adversas graves relacionadas con el procedimiento de inyección en menos de 1 de cada 1,600 inyecciones intravítreas con EYLIA 8 mg e incluyeron cataratas, aumento de la presión intraocular y desgarro retiniano.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en por lo menos el 2% de los pacientes tratados con EYLIA 8 mg fueron cataratas (8.2%), miodesopsias (4.0%), hemorragia conjuntival (3.8%), desprendimiento vítreo (3.7%), aumento de la presión intraocular (2.84%) y dolor ocular (2.0%)

El perfil de seguridad observado en los estudios clínicos CANDELA, PULSAR y PHOTON fue similar en los pacientes que recibieron tratamiento con EYLIA 8 mg y EYLIA 2 mg, y en pacientes, tanto con nAMD, como con EMD

Lista tabulada de reacciones adversas Los datos de seguridad que se describen a continuación incluyen todas las reacciones adversas (graves y no graves) con una posibilidad razonable de causalidad al procedimiento de inyección o al medicamento, reportada en los estudios de fase II/III de EYLIA 8 mg en las indicaciones de nAMD y EMD.

Las reacciones adversas se enumeran con una clasificación por órganos, sistemas (versión 26.0 del MedDRA) y frecuencia, usando la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100), infrecuentes (1/10,000 a <1/1,000)

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se clasifican en orden decreciente de gravedad.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Las siguientes reacciones adversas de EYLIA 2 mg también se prevén con EYLIA 8 mg, pero no se han reportado en los estudios con EYLIA 8 mg:

Turbidez de la cámara anterior, defecto del epitelio corneal, endoftalmitis, hipopión, catarata traumática, reacciones anafilácticas/anafilactoides graves.

Eventos tromboembólicos arteriales Los eventos tromboembólicos arteriales (ETA) son eventos adversos potencialmente relacionados con la inhibición sistémica del FCEV. Hay un riesgo teórico de ETA, incluidos el accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio, después del uso intravítreo de inhibidores del FCEV.

los estudios clínicos de EYLIA 8 mg, de pacientes con nAMD y EMD, se observó una baja incidencia de eventos tromboembólicos arteriales. En todas las indicaciones no se observaron diferencias notables entre los grupos tratados con 8 mg de aflibercept y los grupos comparativos tratados con 2 mg de aflibercept.

Inmunogenicidad Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad con EYLIA 8 mg.

La inmunogenicidad se evaluó en muestras de suero. Los datos de inmunogenicidad reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados analíticos se consideraron positivos para anticuerpos contra EYLIA 8 mg en inmunoensayos y son altamente dependientes de la sensibilidad y la especificidad de los ensayos.

En estudios clínicos de pacientes con nAMD y EMD, la incidencia, previa al tratamiento, de inmunorreactividad a EYLIA 8 mg fue del 2-3% en todos los grupos de tratamiento. Tras la administración con EYLIA 8 mg, durante un máximo de 96 semanas, anticuerpos emergentes al tratamiento de EYLIA 8 mg fueron detectados en un (2.5% a 4.4%) de pacientes tratados por EMD o nAMD respectivamente.

En general, el riesgo de inmunogenicidad con EYLIA 8 mg, parece ser bajo.

Sobredosis

La sobredosis con un mayor volumen de inyección puede aumentar la presión intraocular Por eso, en caso de sobredosis, se debe controlar la presión intraocular y, si el médico tratante lo considera necesario, se debe iniciar el tratamiento adecuado.

Interacciones:

No se han realizado estudios sobre las interacciones farmacológicas con EYLIA 8 mg.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo Existen datos limitados sobre el uso de aflibercept en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (consultar la sección “Datos preclínicos sobre seguridad”).

EYLIA 8 mg, no se debe usar durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial supere el posible riesgo para el feto.

Mujeres en edad fértil Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y, durante por lo menos 4 meses, después de la última inyección intravítrea de EYLIA 8 mg.

Lactancia Se desconoce si aflibercept se excreta en la leche materna. No se puede excluir un riesgo para el lactante. EYLIA 8 mg, no se recomienda durante la lactancia. Se debe tomar la decisión sobre interrumpir la lactancia o abstenerse del tratamiento con EYLIA 8 mg

Vía de administración: Inyección intravítrea

Dosificación y Grupo etario:

Posología y método de administración

EYLIA 8 mg es para inyección intravítrea.

Se debe administrar por un médico calificado, con experiencia en inyecciones intravítreas.

Posología

Degeneración macular neovascular (húmeda) relacionada con la edad (nAMD) La dosis recomendada es de 8 mg de aflibercept (equivalente a 70 microlitros de solución para inyección). El tratamiento con EYLIA 8 mg, se inicia con 1 inyección al mes (cada 4 semanas) durante 3 dosis consecutivas. Los intervalos de inyección pueden prolongarse hasta cada 4 meses (16 semanas) en función de los desenlaces visuales o anatómicos, según criterio médico. Posteriormente, los intervalos de tratamiento se pueden ajustar aún más según el criterio del médico sobre los desenlaces visuales y/o anatómicos hasta cada 5 meses (20 semanas).

No se ha estudiado EYLIA 8 mg con intervalos de tratamiento de 1 mes (4 semanas) durante más de 3 dosis consecutivas.

La frecuencia de las visitas de supervisión debe basarse en el estado del paciente y a criterio del médico.

Edema macular diabético (EMD) La dosis recomendada es de 8 mg de aflibercept (equivalente a 70 microlitros de solución para inyección). El tratamiento con EYLIA 8 mg, se inicia con 1 inyección al mes (cada 4 semanas) durante 3 dosis consecutivas. Los intervalos de inyección pueden prolongarse hasta cada 4 meses (16 semanas) en función de los desenlaces visuales o anatómicos, según criterio médico. Posteriormente, los intervalos de tratamiento se pueden ajustar aún más según el criterio del médico sobre los desenlaces visuales y/o anatómicos hasta cada 5 meses (20 semanas).

No se ha estudiado EYLIA 8 mg con intervalos de tratamiento de 1 mes (4 semanas) durante más de 3 dosis consecutivas.

La frecuencia de las visitas de supervisión debe basarse en el estado del paciente y a criterio del médico.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática o renal No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia hepática o renal con EYLIA 8 mg.

Los datos disponibles no sugieren la necesidad de un ajuste de dosis con EYLIA 8 mg, en estos pacientes.

Pacientes geriátricos Los datos disponibles no sugieren la necesidad de ajustar la dosis de EYLIA 8 mg, en estos pacientes.

Niños y adolescentes No se ha estudiado la seguridad y eficacia de EYLIA 8 mg, en niños y adolescentes menores de 18 años.

Forma de administración

Un médico calificado con experiencia en la administración de inyecciones intravítreas debe realizar las inyecciones intravítreas conforme a los estándares médicos y las guías que apliquen. En general, se tiene que garantizar anestesia y asepsia adecuadas, lo que incluye microbicidas tópicos de amplio espectro (p. ej., povidona yodada, aplicada en la piel periocular y palpebral, y en la superficie ocular). Se recomienda desinfección quirúrgica de las manos, guantes estériles, campos y un blefaróstato estéril (o equivalente).

Inmediatamente después de la inyección intravítrea, se debe supervisar una posible elevación de la presión intraocular. La supervisión adecuada puede consistir en un control de la perfusión de la cabeza del nervio óptico o una tonometría. En caso necesario, debe haber disponible un equipo estéril para paracentesis.

Después de la inyección intravítrea, se debe instruir a los pacientes para que informen, inmediatamente, sobre cualquier síntoma que sugiera endoftalmitis (p. ej., dolor ocular, enrojecimiento ocular, fotofobia, visión borrosa).

Cada vial se debe utilizar únicamente, para el tratamiento de un solo ojo.

Tras la inyección, desechar el producto no utilizado o los residuos, de acuerdo con la normativa local

Condición de venta: Con fórmula médica.

Norma Farmacológica: 11.3.14.0.N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
S01LA05	AFLIBERCEPT	SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN INTRAVÍTREA	114.3 mg/mL equivalente a 30.1 /0.263 mL (vial) (Cantidad utilizable 8 mg / 0.07 mL)
S01LA05	AFLIBERCEPT	SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN INTRAVÍTREA	114.3 mg/mL equivalente a 21 /0.184 mL (Jeringa Precargada) (Cantidad utilizable 8 mg / 0.07 mL)

Finalmente, el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1. Medicamentos de síntesis

3.4.1.1 VERZENIO® 50 mg

Expediente: 20187782 Radicado: 20231269980 / 20241149486 Fecha: 18/10/2023 Interesado: Eli Lilly & Company

Composición: Abemaciclib 50 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

En combinación con fulvestrant para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales (HR+), negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2–), con progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina.

En combinación con un inhibidor de aromatasa como tratamiento inicial de base endocrina, para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales (HR+) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2–).

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto Versión CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) allegado mediante radicado 20241149486.
IPP Versión CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) allegado mediante radicado 20241149486.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231269980 / 20241149486 se solicita modificación de indicación para el principio activo abemaciclib tableta 50 mg (verzenio®). Así mismo, solicita aprobación de modificación de dosificación/grupo etario, reacciones adversas, precauciones o advertencias y aprobación de inserto/IPP CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) allegado mediante Radicado 20241149486.

El interesado allega un alcance donde indica que Acta No. 12 de 2024 SEMNNIB numeral 3.4.1.1, la indicación solicitada en el Radicado No. 20231269980 ya fue aprobada de la siguiente manera:

Abemaciclib (Verzenio®) está indicado en combinación con terapia endocrina, para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con receptor hormonal (HR) positivo, receptor del factor decrecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo y alto riesgo de recurrencia.

Los pacientes con alto riesgo de recurrencia deben tener las siguientes características clínicas y patológicas: · 4 o más metástasis de ganglio linfático axilar o, · En pacientes con 1-3 ganglio linfático positivos, el tumor debe ser ≥5 cm o Ki-67≥20% o el tumor debe ser de Grado 3.

En mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, la terapia endocrina con inhibidores de la aromatasa debe combinarse con un agonista de hormona liberadora de hormona luteinizante.

*No se ha demostrado que la administración de abemaciclib (Verzenio®) en combinación con terapia endocrina, para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con receptor hormonal (HR) positivo, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo y alto riesgo de recurrencia aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida.

Por lo cual solicita que en este trámite se le sea aprobado el inserto y la información para prescribir (IPP) versión CDS20ABR2023 PTC v2.0(04Jun2024) presentados en el alcance, este solo actualiza la sección de indicaciones para alinearse con la Acta No. 12 de 2024.

Además, confirma que las demás secciones del inserto no han sufrido cambios y son consistentes con la información proporcionada previamente en el Radicado inicial No. 20231269980 del 18 de octubre de 2023, donde se solicita la aprobación del inserto e IPP por actualización de las secciones de reacciones adversas, precauciones y advertencias.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas por el interesado para el producto de la referencia con la siguiente información:

Modificación de indicaciones

Cáncer de mama temprano:

Verzenio® está indicado: En combinación con terapia endocrina, para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con receptor hormonal (HR) positivo, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo y alto riesgo de recurrencia.

Los pacientes con alto riesgo de recurrencia deben tener las siguientes características clínicas y patológicas:

• 4 o más metástasis de ganglio linfático axilar o, • En pacientes con 1-3 ganglio linfático positivos, el tumor debe ser ≥5 cm o Ki- 67≥20% o el tumor debe ser de Grado 3.

En mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, la terapia endocrina con inhibidores de la aromatasa debe combinarse con un agonista de hormona liberadora de hormona luteinizante.

Cáncer de Mama Avanzado o Metastásico

Verzenio® está indicado:

En combinación con fulvestrant para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales (HR+), negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2–), con progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina.
En combinación con un inhibidor de aromatasa como tratamiento inicial de base endocrina, para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales (HR+) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-).

Modificación de dosificación / grupo etario

Dosis y Esquemas Recomendados

Cuando se utilice en combinación con terapia endocrina, la dosis recomendada de VERZENIO® es 150 mg por vía oral dos veces al día. Consulte la Información para el Médico (para prescribir) para conocer la dosis recomendada de la terapia endocrina que se esté utilizando.
Las mujeres y hombres pre/peri menopáusicos tratadas con la combinación de VERZENIO® más fulvestrant o un inhibidor de la aromatasa deberán ser tratadas con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, por sus siglas en inglés) de acuerdo con las normas vigentes en la práctica clínica.
Para el cáncer de mama temprano, continuar con VERZENIO® hasta completar 2 años de tratamiento o hasta que la enfermedad recidive o se produzca toxicidad inaceptable.
Para el cáncer de mama avanzado o metastásico, continuar el tratamiento hasta observar progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

VERZENIO® puede tomarse con o sin alimentos.

Indicar a los pacientes que tomen la dosis de VERZENIO® aproximadamente a la misma hora todos los días.

En caso de que el paciente vomite u omita una dosis de VERZENIO®, indicarle al paciente que tome la siguiente dosis a la hora programada. Indicar a los pacientes que traguen los comprimidos recubiertos de VERZENIO® enteros y que no mastiquen, trituren o partan los comprimidos recubiertos antes de tragarlos. Indicar a los pacientes que no ingieran los comprimidos recubiertos de VERZENIO® que estén rotos, agrietados o que de alguna manera no se encuentren intactos.

Modificación de la Dosis Modificaciones de la dosis por Eventos Adversos Las Tablas 1 a 7 proporcionan las recomendaciones de modificaciones de dosis de VERZENIO® por reacciones adversas. Suspender la administración de VERZENIO® en los pacientes incapaces de tolerar 50 mg dos veces al día.

Tabla 1: Modificación de la Dosis de VERZENIO® - Reacciones Adversas

Nivel de Dosis	Dosis de VERZENIO® en Combinación con Terapia Endocrina
Dosis inicial recomendada	150 mg dos veces al día
Primera reducción de la dosis	100 mg dos veces al día
Segunda reducción de la dosis	50 mg dos veces al día
Tercera reducción de la dosis	No aplica
Vigilar los recuentos sanguíneos antes del comienzo de la terapia con Verzenio, cada dos semanas durante los primeros dos meses, mensualmente durante los dos meses siguientes, y cuando esté clínicamente indicado.	—
---	---
Grado CTCAE	Modificaciones de la Dosis de Verzenio
Grado 1 o 2	No se requiere modificación de la dosis.
Grado 3	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a Grado ≤ 2. No se requiere reducción de dosis.
Grado 3 recurrente, o grado 4	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a Grado ≤ 2. Reanudar a la siguiente dosis más baja.

Tabla 3: Modificación y Manejo de la Dosis de VERZENIO® - Diarrea

Al primer signo de evacuaciones sueltas, comenzar el tratamiento con agentes antidiarreicos y aumentar la ingesta de líquidos orales.	—
Grado CTCAE	Modificaciones de la Dosis de Verzenio
Grado 1	No se requiere modificación de la dosis.
Grado 2	Si la toxicidad no se resuelve al cabo de 24 horas a Grado ≤ 1, suspender la administración hasta la resolución. No se requiere reducción de dosis.
Grado 2 que persiste o recurre después de reanudar a la misma dosis a pesar de aplicar las	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a ≤ Grado 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.

máximas medidas de apoyo	—
Grado 3 o 4 o requiere hospitalización	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a Grado ≤ 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.

Tabla 4: Modificación y Manejo de la Dosis de VERZENIO® - Hepatotoxicidad

Vigilar ALT, AST y bilirrubina sérica antes de iniciar la terapia con VERZENIO®, cada dos semanas durante los primeros dos meses, mensualmente durante los dos meses siguientes, y cuando esté clínicamente indicado.	—
Grado CTCAE para ALT y AST	Modificaciones de la Dosis de VERZENIO®
Grado 1 (>LSN-3,0 x LSN) Grado 2 (>3,0-5,0 x LSN), SIN incremento en bilirrubina total arriba de 2 x LSN	No se requiere modificación de la dosis.
Grado 2 Persistente o Recurrente, o Grado 3 (>5,0-20,0 x LSN), SIN incremento en bilirrubina total arriba de 2 x LSN	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a basal o Grado 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
Elevación en AST y/o ALT > 3 x LSN CON bilirrubina total > 2 x LSN, en ausencia de colestasis	Discontinuar VERZENIO®
Grado 4 (>20,0 x LSN)	Discontinuar VERZENIO®
Grado 4 (>20,0 x LSN)
Discontinuar VERZENIO®
Abreviaturas: ALT = aminotransferasa de alanina, AST = aminotransferasa de aspartato, LSN = límite superior normal.

Tabla 5. Modificación y Manejo de la Dosis de VERZENIO® - Enfermedad Pulmonar Intersticial/Neumonitis

Grado CTCAE	Modificaciones de la Dosis de VERZENIO®
Grado 1 o 2	No se requiere modificación de la dosis.
Toxicidad Grado 2 persistente o recurrente la cual no se resuelve o disminuye a Grado 1 o basal con las máximas medidas de apoyo dentro de 7 días.	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a basal o Grado 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
Grado 3 o 4	Descontinuar VERZENIO®

Tabla 6. Modificación y Manejo de la Dosis de VERZENIO® - Eventos Tromboembólicos Venosos (ETVs)

Grado CTCAE	Modificación de la Dosis de VERZENIO®
Cáncer de Mama Temprano
Cualquier Grado	Suspender la administración y tratar según indicación clínica. Reanudar VERZENIO® cuando el paciente se encuentre clínicamente estable.
Cáncer de Mama Avanzado o Metastásico
Grado 1 o 2	No se requiere modificación de la dosis.
Grado 3 o 4	Suspender la administración y tratar según indicación clínica. Reanudar VERZENIO® cuando el paciente se encuentre clínicamente estable

Tabla 7: Modificación y Manejo de la dosis de VERZENIO® - Otras Toxicidadesa

Grado CTCAE	Modificación de la Dosis de Verzenio
Grado 1 o 2	No se requiere modificación de la dosis.
Toxicidad Grado 2 persistente a recurrente la cual no se resuelve o disminuye a Grado 1 o basal con las máximas medidas de apoyo dentro de 7 días	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a basal o a Grado ≤ 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
Grado 3 o 4	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a basal o Grado ≤ 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
≤ 1.

Reanudar a la siguiente dosis más baja. a Excluyendo diarrea, toxicidad hematológica, hepatotoxicidad, enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis y ETVs.

Consultar la Información para Prescribir para las modificaciones de la dosis y otra información relevante sobre seguridad cuando se administre concomitantemente a una terapia endocrina.

Modificación de la Dosis para Uso con Inhibidores Potentes y Moderados del CYP3A

Evite el uso concomitante con el ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A.

Con el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A distintos del ketoconazol, en pacientes con dosis iniciales recomendadas de 200 mg dos veces al día o 150 mg dos veces al día, reducir la dosis de VERZENIO® a 100 mg dos veces al día. En pacientes que hayan tenido una reducción de la dosis a 100 mg dos veces al día a causa de eventos adversos, reducir todavía más la dosis de VERZENIO® a 50 mg dos veces al día. Si un paciente que está recibiendo VERZENIO® suspende un inhibidor potente del CYP3A, incrementar la dosis de VERZENIO® (después de 3-5 vidas medias del inhibidor) a la dosis que se utilizaba antes de haber iniciado la administración del inhibidor potente.

Con el uso concomitante de inhibidores moderados de CYP3A, monitoree las reacciones adversas y considere reducir la dosis de VERZENIO® en decrementos de 50 mg como se demuestra en la Tabla 1, si es necesario.

Modificación de la Dosis en Pacientes con Insuficiencia Hepática Grave En el caso de pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh-C), reducir la frecuencia de administración de VERZENIO® a una vez al día.

Consulte los requisitos para la modificación de la dosis por insuficiencia hepática grave en la Información para el Médico de la terapia endocrina cuando se coadministre.

Modificación de precauciones o advertencias

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO Diarrea En cuatro estudios clínicos con 3691 pacientes, la diarrea se presentó en el 81% al 90% de los pacientes que recibieron VERZENIO®. La diarrea de Grado 3 se presentó en el 8% al 20% de los pacientes que recibieron VERZENIO®.

La mayoría de los pacientes experimentaron diarrea durante el primer mes de administración de VERZENIO®. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del primer evento de diarrea varió entre 6 y 8 días, y la mediana de la duración de la diarrea para los Grados 2 y 3 osciló entre 6 y 11 días y entre 5 y 8 días, respectivamente. En todos los estudios, entre el 19% y el 26% de los pacientes con diarrea requirieron suspender VERZENIO® y entre el 13% y el 23% requirieron una reducción de la dosis.

Se debe indicar a los pacientes que al primer signo de evacuaciones sueltas deberán iniciar terapia antidiarreica, como loperamida, incrementar los líquidos orales y notificar a su profesional médico a fin de recibir instrucciones adicionales y un seguimiento apropiado. En el caso de diarrea Grado 3 o 4, o diarrea que requiera de hospitalización, se debe suspender VERZENIO® hasta que la toxicidad se resuelva a Grado ≤1, y entonces reanudar la administración de VERZENIO® a la siguiente dosis más baja.

Neutropenia

En cuatro estudios clínicos con 3691 pacientes, la neutropenia se presentó en el 37% al 46% de los pacientes que recibieron VERZENIO® Ocurrió un descenso Grado ≥3 en el recuento de neutrófilos (con base en los hallazgos de laboratorio) en el 19% al 32% de los pacientes que recibieron VERZENIO®. La mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio de neutropenia Grado ≥3 osciló entre 29 y 33 días, y la mediana de duración de la neutropenia Grado ≥3 osciló entre 11 y 16 días.

Se ha reportado neutropenia febril en <1% de los pacientes expuestos a VERZENIO® en todos los estudios. Se observaron dos muertes debido a sepsis neutropénica en MONARCH 2. Se debe informar a los pacientes que reporten de inmediato cualquier episodio de fiebre a su médico.

Vigile los recuentos sanguíneos completos antes del comienzo de la terapia con VERZENIO®, cada dos semanas durante los primeros dos meses, mensualmente durante los siguientes dos meses, y cuando estén clínicamente indicadas. Se recomienda interrumpir la administración, reducir la dosis o demorar el inicio de los ciclos de tratamiento en los pacientes que desarrollan neutropenia Grado 3 o 4.

Enfermedad Pulmonar Intersticial (ILD, por sus siglas en inglés) o Neumonitis Se puede presentar ILD o neumonitis en los pacientes tratados con VERZENIO® y otros inhibidores de la CDK4/6.

En los pacientes tratados con VERZENIO® en cáncer de mama temprano (monarchE, N=2791), el 3% de los pacientes presentaron ILD o neumonitis de cualquier Grado: el 0,4% tenían de Grado 3 o 4, y hubo una fatalidad (0,1%).

En los pacientes tratados con VERZENIO® en cáncer de mama avanzado o metastásico (MONARCH 1, MONARCH 2 y MONARCH 3, N=900), el 3,3% de los pacientes presentaron ILD o neumonitis de cualquier Grado: 0,6% tenían de Grado 3 o 4, y el 0,4% tuvieron resultados fatales. Se han observado casos adicionales de ILD o neumonitis durante el periodo de post-comercialización, en los que se notificaron fatalidades.

Supervise a los pacientes para los síntomas pulmonares indicativos de ILD o neumonitis.

Los síntomas pueden incluir hipoxia, tos, disnea o infiltrados intersticiales en los exámenes radiológicos. Se deben excluir las causas infecciosas, neoplásicas y de otro tipo para estos síntomas por medio de investigaciones apropiadas.

Se recomienda suspender o reducir la dosis en los pacientes que desarrollen ILD o neumonitis persistente o recurrente de Grado 2. Discontinuar de forma permanente el tratamiento con VERZENIO® en todos los pacientes con Grado 3 o 4 de ILD o neumonitis.

Hepatotoxicidad Se notificaron ALT de Grado ≥3 (2 a 6%) y AST (2 a 3%) en pacientes tratados con VERZENIO®

En tres estudios clínicos con 3559 pacientes (monarchE, MONARCH 2, MONARCH 3) la mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de los incrementos de ALT de Grado ≥3 osciló entre 57 y 87 días y la mediana del tiempo transcurrido hasta su resolución a un Grado <3 fue de 13 a 14 días. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de los incrementos de AST de Grado ≥3 osciló entre 71 y 185 días y la mediana del tiempo hasta su resolución a un Grado <3 fue de 11 y 15 días.

Vigile las pruebas de función hepática (PFH) antes del comienzo de la terapia con VERZENIO®, cada dos semanas durante los primeros dos meses, mensualmente durante los dos meses siguientes, y cuando esté clínicamente indicado. Se recomienda interrumpir la administración, reducir la dosis, suspender la administración o demorar el comienzo de los ciclos terapéuticos en los pacientes que desarrollen elevación de las transaminasas hepáticas persistentes o recurrentes de Grado 2, o cualquier elevación de las transaminasas hepáticas de Grados 3 o 4

Tromboembolismo Venoso En tres estudios clínicos con 3559 pacientes (monarchE, MONARCH 2, MONARCH 3) se han reportado eventos tromboembólicos venosos en el 2% al 5% de los pacientes tratados con VERZENIO®.

Los eventos tromboembólicos venosos incluyeron trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis venosa pélvica, trombosis del seno venoso cerebral, trombosis de la vena subclavia y axilar y trombosis de la vena cava inferior.

En todo el programa de desarrollo clínico se han reportado muertes a causa de tromboembolia venosa en pacientes tratados con VERZENIO®.

VERZENIO® no se ha estudiado en pacientes con cáncer de mama temprano que tenían antecedentes de tromboembolismo venoso. Vigile a los pacientes para detectar signos y síntomas de trombosis venosa y embolia pulmonar y tratar según resulte médicamente apropiado. Se recomienda la interrupción de la dosis para pacientes con cáncer de mama temprano con un evento tromboembólico venoso de cualquier Grado y para pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con un evento tromboembólico venoso de Grado 3 o 4.

Eventos tromboembólicos arteriales Los eventos tromboembólicos arteriales (ETA) graves, incluidos el accidente cerebrovascular isquémico y el infarto de miocardio, se han notificado con mayor frecuencia en los grupos de tratamiento con abemaciclib en estudios de cáncer de mama metastásico cuando se administran en combinación con terapias endocrinas. No se ha establecido una asociación causal. Se deben considerar los beneficios y los riesgos de continuar con abemaciclib en pacientes que experimentan un ETA grave.

Toxicidad Embrio-Fetal Con base en los hallazgos de los estudios en animales y el mecanismo de acción, VERZENIO® puede ocasionar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. En los estudios de reproducción en animales, la administración de abemaciclib a ratas en gestación durante el periodo de organogénesis ocasionó teratogenicidad y disminución del peso fetal a exposiciones maternas que fueron similares a la exposición clínica en humanos con base en el área bajo la curva (AUC) a la dosis máxima recomendada en humanos.

Informar a las mujeres embarazadas del potencial riesgo para un feto. Informar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con VERZENIO® y durante al menos tres semanas después de la última dosis.

Modificación de reacciones adversas

REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas se comentan con mayor detalle en otras secciones de la información sobre el producto:

Diarrea (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).
Neutropenia (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).
ILD o Neumonitis (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).
Hepatotoxicidad (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).
Tromboembolia Venosa (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

Experiencia en los estudios clínicos Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones ampliamente variables, no es posible comparar de manera directa las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco con las tasas de los estudios clínicos de otro fármaco y puede ser que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

La población de seguridad descrita en la sección de Advertencias y Precauciones refleja la exposición a VERZENIO® en 3691 pacientes de cuatro estudios clínicos: monarchE, MONARCH 1, MONARCH 2 y MONARCH 3. La población de seguridad incluye la exposición a VERZENIO® como agente único a dosis de 200 mg dos veces al día en 132 pacientes con MONARCH 1 y a VERZENIO® a dosis de 150 mg dos veces al día en 3559 pacientes administrados en combinación con terapia endocrina en monarchE, MONARCH 2 y MONARCH 3. La mediana de duración de la exposición osciló entre 4,5 meses en MONARCH 1 y 24 meses en monarchE. Las recciones adversas más comunes (incidencia ≥20%) en los estudios clínicos, fueron: diarrea, neutropenia, náuseas, dolor abdominal, infecciones, fatiga, anemia, leucopenia, disminución del apetito, vómitos, dolor de cabeza, alopecia y trombocitopenia.

Cáncer de Mama Temprano monarchE: VERZENIO® en Combinación con Terapia Endocrina como Tratamiento Adyuvante Pacientes adultos con cáncer de mama temprano HR+, HER2-, ganglio positivo con alto riesgo de recurrencia.

La seguridad de VERZENIO® se evaluó en monarchE, un estudio con 5591 pacientes adultos que recibieron VERZENIO® más terapia endocrina o terapia endocrina sola (ver sección Estudios Clínicos). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 150 mg de VERZENIO® por vía oral, dos veces al día, más terapia endocrina o terapia endocrina sola, durante el período de dos años o hasta que se cumplieran los criterios de interrupción. La mediana de duración del tratamiento con VERZENIO® fue de 24 meses.

Las reacciones adversas de grado 3 o 4 notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron neutropenia, leucopenia, diarrea y linfopenia.

Se produjeron reacciones adversas fatales en el 0,8% de los pacientes que recibieron VERZENIO® más tratamiento endocrino, incluyendo: insuficiencia cardíaca (0,1%), paro cardíaco, infarto de miocardio, fibrilación ventricular, hemorragia cerebral, accidente cerebrovascular, neumonitis, hipoxia, diarrea y trombosis de la arteria mesentérica (0,03% cada uno).

Se notificó la suspensión permanente del tratamiento con VERZENIO® debido a una reacción adversa en el 19% de los pacientes, además de la terapia endocrina. De los pacientes que recibieron terapia endocrina sola, el 1% suspendió permanentemente el tratamiento debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la suspensión de VERZENIO® fueron diarrea (5%), fatiga (2%) y neutropenia (0,9%).

La interrupción de la dosis de VERZENIO® debido a una reacción adversa ocurrieron en el 62% de los pacientes que recibieron VERZENIO® más terapia endocrina. Las reacciones adversas que condujeron a la interrupción de la dosis de VERZENIO® en el ≥5% de los pacientes fueron diarrea (20%), neutropenia (16%), leucopenia (7%) y fatiga (5%).

Las reducciones de la dosis de VERZENIO® debidas a una reacción adversa ocurrieron en el 44% de los pacientes que recibieron VERZENIO® más tratamiento endocrino. Las reacciones adversas que condujeron a reducciones de las dosis de VERZENIO® en un ≥5% fueron diarrea (17%), neutropenia (8%) y fatiga (5%).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) notificadas en el grupo de VERZENIO® más terapia endocrina, y un ≥2% más que el grupo de terapia endocrina sola, fueron: diarrea, infecciones, neutropenia, fatiga, leucopenia, náuseas, anemia y cefalea. Las reacciones adversas se muestran en la Tabla 8 y las alteraciones de laboratorio se muestran en la Tabla 9.

Las reacciones adversas clínicamente relevantes en el <10% de los pacientes que recibieron VERZENIO® en combinación con Terapia Endocrina en monarchE, incluyen:

prurito 9%
dispepsia 8%
trastornos en las uñas 6% (incluye trastorno del lecho ungueal, inflamación del lecho ungueal, decoloración de las uñas, trastorno de las uñas, distrofia de las uñas, pigmentación de las uñas, surcos en las uñas, toxicidad de las uñas, onicalgia, onicoclasia, onicolisis, onicomadesis)
aumento del lagrimeo 6%
disgeusia 5,0%
ILD o neumonitis 3% (incluye neumonitis, neumonitis por radiación, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, neumonía organizada, fibrosis pulmonar por radiación, opacidad pulmonar, sarcoidosis)
eventos tromboembólicos venosos 3% (incluye trombosis em el sitio del catéter, trombosis venosa cerebral, trombosis venosa profunda, trombosis relacionada con dispositivos, embolia, trombosis venosa hepática, oclusión de la vena yugular, trombosis de la vena yugular, trombosis de la vena ovárica, trombosis de la vena porta, embolia pulmonar, trombosis de la vena subclavia, trombosis venosa de la extremidad).

Cáncer de Mama Avanzado o Metastásico MONARCH 3: VERZENIO® en Combinación con un Inhibidor de Aromatasa (Anastrozol o Letrozol) como terapia endocrina inicial Mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama HR+, HER2-, locorregionalmente recurrente o metastásico, sin terapia sistémica previa en esta fase de la enfermedad

La seguridad de VERZENIO® se evaluó en MONARCH 3, un estudio de 488 mujeres que recibieron VERZENIO® más un inhibidor de aromatasa o placebo más un inhibidor de aromatasa. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 150 mg de VERZENIO® o placebo por vía oral dos veces al día, más anastrozol o letrozol una vez al día a criterio del médico. La mediana de la duración del tratamiento fue de 15,1 meses en el grupo de VERZENIO® y de 13,9 meses en el grupo de placebo.

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron neutropenia, diarrea, leucopenia, aumento de ALT y anemia.

Se reportaron fatalidades durante el tratamiento o durante el seguimiento de 30 días, independientemente de la causalidad, en 11 casos (3%) en los pacientes tratados con VERZENIO® más un inhibidor de aromatasa versus 3 casos (2%) en los pacientes tratados con placebo más un inhibidor de aromatasa. Las causas de muerte en los pacientes que recibieron VERZENIO® más un inhibidor de aromatasa incluyeron: 3 (0,9%) muertes de pacientes a causa de la enfermedad subyacente, 3 (0,9%) debido a infección pulmonar, 3 (0,9%) por evento de VTE, 1 (0,3%) a causa de neumonitis y 1 (0,3%) debido a infarto cerebral.

Se notificó la suspensión permanente del tratamiento debido a un evento adverso en el 13% de los pacientes que recibieron VERZENIO® más un inhibidor de aromatasa y en el 3% de los pacientes que recibieron placebo más un inhibidor de aromatasa. Las reacciones adversas que condujeron la suspensión permanente en los pacientes que recibieron VERZENIO® más un inhibidor de aromatasa fueron diarrea (2%), incremento de ALT (2%), infección (1%), eventos tromboembólicos venosos (1%), neutropenia (0,9%), insuficiencia renal (0,9%), incremento de AST (0,6%), disnea (0,6%), fibrosis pulmonar (0,6%) y anemia, exantema, pérdida de peso y trombocitopenia (cada uno 0,3%).

La interrupción de la dosis de VERZENIO® debido a una reacción adversa ocurrieron en el 56% de los pacientes que recibieron VERZENIO® más anastrozol o letrozol. Las reacciones adversas que condujeron a la interrupción de la dosis de VERZENIO® en el ≥5% de los pacientes fueron neutropenia (16%) y diarrea (15%).

Ocurrieron reducciones de la dosis debido a una reacción adversa en el 43% de los pacientes que recibieron VERZENIO® más anastrozol o letrozol. Las reacciones adversas que ocasionaron reducciones de la dosis en ≥5% de los pacientes fueron diarrea y neutropenia. Ocurrieron reducciones de la dosis de VERZENIO® a causa de diarrea de cualquier grado en el 13% de los pacientes que recibieron VERZENIO® más un inhibidor de aromatasa en comparación con el 2% de los pacientes que recibieron placebo más un inhibidor de aromatasa. Ocurrieron reducciones de la dosis de VERZENIO® a causa de neutropenia de cualquier grado en el 11% de los pacientes que recibieron VERZENIO® más un inhibidor de aromatasa en comparación con el 0,6% de los pacientes que recibieron placebo más un inhibidor de aromatasa.

Las reacciones adversas más frecuentes reportadas (≥20%) en el grupo de VERZENIO® y un ≥2% más que en el grupo de placebo fueron: diarrea, neutropenia, fatiga, infecciones, náuseas, dolor abdominal, anemia, vómito, alopecia, pérdida del apetito y leucopenia. Las reacciones adversas se muestran en la Tabla 10 y las alteraciones de laboratorio se muestran en la Tabla 11.

La incidencia de diarrea fue mayor durante el primer mes de administración de VERZENIO®. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del primer evento de diarrea fue de 8 días, y la mediana de duración de la diarrea Grado 2 y Grado 3 fue de 11 días y 8 días, respectivamente. La mayoría de los eventos de diarrea se recuperaron o se resolvieron (88%) con tratamiento de apoyo y/o reducciones de la dosis.

El 19% de los pacientes con diarrea tuvieron que omitir una dosis y el 13% requirieron reducción de la dosis. La mediana del tiempo transcurrido hasta la primera reducción de la dosis a causa de diarrea fue de 38 días.

Otras reacciones adversas adicionales en MONARCH 3 incluyen eventos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa pélvica), los cuales se reportaron en el 5% de los pacientes tratados con VERZENIO® más anastrozol o letrozol en comparación con el 0,6% de los pacientes tratados con anastrozol o letrozol más placebo.

Incremento de la Creatinina Se ha demostrado que abemaciclib incrementa la creatinina sérica debido a la inhibición de los transportadores de secreción tubular renal, sin afectar la función glomerular. En los estudios clínicos, los incrementos en la creatinina sérica (media de incremento, 0,2-0,3 mg/dL) ocurrieron dentro del primer ciclo de administración de VERZENIO® de 28 días, se mantuvieron elevados, aunque estables a lo largo del periodo de tratamiento, y fueron reversibles con la discontinuación del tratamiento. Podrían considerarse marcadores alternativos tales como BUN, cistatina C o GFR calculada, los cuales no se basan en la creatinina, con el fin de determinar si se deteriora la función renal.

MONARCH 2: VERZENIO® en Combinación con Fulvestrant Mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico HR+, HER2- con progresión de la enfermedad durante o después de terapia endocrina adyuvante o metastásica previa

Se evaluó la seguridad de VERZENIO® (150 mg dos veces al día) más fulvestrant (500 mg) versus placebo más fulvestrant en MONARCH 2. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a VERZENIO® en 441 pacientes con cáncer de mama avanzado HR+, HER2- los cuales recibieron al menos una dosis de VERZENIO® más fulvestrant en MONARCH 2.

La mediana de duración del tratamiento fue de 12 meses en los pacientes que recibieron VERZENIO® más fulvestrant y de 8 meses en los pacientes que recibieron placebo más fulvestrant.

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron neutropenia, diarrea, leucopenia, anemia e infecciones.

Se reportaron fatalidades durante el tratamiento o el seguimiento de 30 días, independientemente de la causalidad, en 18 casos (4%) de los pacientes tratados con VERZENIO® más fulvestrant versus 10 casos (5%) de pacientes tratados con placebo más fulvestrant. Las causas de muerte en los pacientes que recibieron VERZENIO® más fulvestrant incluyeron: 7 (2%) muertes de los pacientes a causa de la enfermedad subyacente, 4 (0,9%) debido a sepsis, 2 (0,5%) por neumonitis, 2 (0,5%) a causa de hepatotoxicidad y 1 (0,2%) por infarto cerebral.

Se reportó la suspensión permanente del tratamiento a causa de un evento adverso en el 9% de los pacientes que recibieron VERZENIO® más fulvestrant y en el 3% de los pacientes que recibieron placebo más fulvestrant. Las reacciones adversas que dieron lugar a la suspensión permanente en los pacientes que recibieron VERZENIO® más fulvestrant fueron infección (2%), diarrea (1%), hepatotoxicidad (1%), fatiga (0,7%), náusea (0,2%), dolor abdominal (0,2%), falla renal aguda (0,2%) e infarto cerebral (0,2%).

La interrupción de la dosis de VERZENIO® debido a una reacción adversa ocurrieron en el 52% de los pacientes que recibieron VERZENIO® más fulvestrant. Las reacciones adversas que condujeron a la interrupción de la dosis de VERZENIO® En el ≥5% de los pacientes fueron diarrea (19%) y neutropenia (16%).

Ocurrieron reducciones de la dosis debido a una reacción adversa en el 43% de los pacientes que recibieron VERZENIO® más fulvestrant. Las reacciones adversas que dieron lugar a las reducciones de la dosis en ≥5% de los pacientes fueron diarrea (19%) y neutropenia (16%). Ocurrieron reducciones de la dosis de VERZENIO® a causa de diarrea de cualquier grado en el 19% de los pacientes que recibieron VERZENIO® más fulvestrant en comparación con el 0,4% de los pacientes que recibieron placebo y fulvestrant.

Ocurrieron reducciones de la dosis de VERZENIO® a causa de neutropenia de cualquier grado en el 10% de los pacientes que recibieron VERZENIO® más fulvestrant en comparación con ningún paciente con placebo más fulvestrant.

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas (≥20%) en el grupo de VERZENIO® fueron: diarrea, fatiga, neutropenia, náusea, infecciones, dolor abdominal, anemia, leucopenia, pérdida del apetito, vómito y cefalea. Las reacciones adversas se muestran en la Tabla 12 y las alteraciones de laboratorio se muestran en la Tabla 13.

Otras reacciones adversas adicionales en MONARCH 2 incluyeron eventos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis del seno venoso cerebral, trombosis de la vena subclavia, trombosis de la vena axilar y trombosis venos profunda de la vena cava inferior), los cuales se reportaron en el 5% de los pacientes tratados con VERZENIO® más fulvestrant en comparación con el 0,9% de los pacientes tratados con fulvestrant más placebo.

MONARCH 1: VERZENIO® Administrado como Monoterapia en Cáncer de Mama Metastásico Pacientes con cáncer de mama HR+, HER2- que recibieron terapia endocrina previa y 1-2 regímenes de quimioterapia en el ámbito metastásico

La seguridad de VERZENIO® se evaluó en MONARCH 1, un estudio de un solo brazo, abierto y multicéntrico con 132 mujeres con cáncer de mama metastásico HR+, HER2- y susceptible de medirse. Las pacientes recibieron 200 mg de VERZENIO® por vía oral dos veces al día hasta el desarrollo de enfermedad progresiva o toxicidad no manejable. La mediana de duración del tratamiento fue de 4,5 meses.

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron diarrea, neutropenia, fatiga y leucopenia.

Las fatalidades debidas a reacciones adversas durante el tratamiento o durante el seguimiento de 30 días se notificaron en el 2% de los pacientes. La causa de muerte en dichos pacientes se debió a una infección (2 pacientes) o neumonitis (1 paciente).

Diez pacientes (8%) discontinuaron el tratamiento en estudio por reacciones adversas a causa de (1 paciente cada uno) de dolor abdominal, trombosis arterial, incremento de AST, incremento de la creatinina sérica, enfermedad renal crónica, diarrea, QT prolongado en el ECG, fatiga, fractura de cadera y linfopenia.

La interrupción de la dosis de VERZENIO® debido a una reacción adversa ocurrieron en el 58% de los pacientes que recibieron VERZENIO®. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción de la dosis de VERZENIO® fueron diarrea (24%), neutropenia (16%), fatiga (10%), vómitos (6%) y náuseas (5%).

El 49% de los pacientes redujeron la dosis debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas que con mayor frecuencia dieron lugar a reducciones de la dosis fueron diarrea (20%), neutropenia (11%) y fatiga (9%).

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas (≥20%) fueron: diarrea, fatiga, náusea, pérdida del apetito, dolor abdominal, neutropenia, vómito, infecciones, anemia, cefalea y trombocitopenia. Las reacciones adversas se muestran en la Tabla 14 y las alteraciones de laboratorio se muestran en la Tabla 15.

Incremento de la Creatinina

Se ha demostrado que abemaciclib incrementa la creatinina sérica debido a la inhibición de los transportadores de secreción tubular renal, sin afectar la función glomerular. En los estudios clínicos, los incrementos en la creatinina sérica (media de incremento, 0,2-0,3 mg/dL) ocurrieron dentro del primer ciclo de administración de VERZENIO® de 28 días, se mantuvieron elevados, aunque estables a lo largo del periodo de tratamiento, y fueron reversibles con la discontinuación del tratamiento. Podrían considerarse marcadores alternativos tales como BUN, cistatina C o GFR calculada, los cuales no se basan en la creatinina, con el fin de determinar si se deteriora la función renal.

Experiencia post-comercialización Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el periodo de postcomercialización de VERZENIO®. Como estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición del fármaco.

Trastornos Respiratorios: ILD/Neumonitis.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) y la información para prescribir Versión CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) allegado mediante Radicado 20241149486.

3.4.1.2. VERZENIO® 100 mg

Expediente: 20188001 Radicado: 20231269991 / 20241148080 Fecha: 18/10/2023 Interesado: Eli Lilly & Company

Composición: Abemaciclib 100 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto Versión CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) allegado mediante radicado 20241148080
IPP Versión CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) allegado mediante radicado 20241148080

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231269991 / 20241148080 se solicita modificación de indicación para el principio activo abemaciclib tableta 100 mg (Verzenio®). Así mismo, solicita aprobación de modificación de dosificación/grupo etario, reacciones adversas, precauciones o advertencias y aprobación de inserto/IPP CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) allegado mediante Radicado 20241148080.

El interesado allega un alcance donde indica que Acta No. 12 de 2024 SEMNNIB numeral 3.4.1.1, la indicación solicitada en el Radicado No. 20231269980 ya fue aprobada de la siguiente manera:

En mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, la terapia endocrina con inhibidores de la aromatasa debe combinarse con un agonista de hormona liberadora de hormona luteinizante.

Por lo cual solicita que en este trámite se le sea aprobado el inserto y la Información Para Prescribir (IPP) versión CDS20ABR2023 PTC v2.0(04Jun2024) presentados en el alcance, este solo actualiza la sección de indicaciones para alinearse con la Acta No. 12 de 2024.

Además, confirma que las demás secciones del inserto no han sufrido cambios y son consistentes con la información proporcionada previamente en el radicado inicial No. 20231269980 del 18 de octubre de 2023, donde se solicita la aprobación del inserto e IPP por actualización de las secciones de reacciones adversas, precauciones y advertencias.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas por el interesado para el producto de la referencia con la siguiente información:

Modificación de indicaciones

Cáncer de mama temprano:

Los pacientes con alto riesgo de recurrencia deben tener las siguientes características clínicas y patológicas:

• 4 o más metástasis de ganglio linfático axilar o, • En pacientes con 1-3 ganglio linfático positivos, el tumor debe ser ≥5 cm o Ki- 67≥20% o el tumor debe ser de Grado 3.

En mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, la terapia endocrina con inhibidores de la aromatasa debe combinarse con un agonista de hormona liberadora de hormona luteinizante.

Cáncer de Mama Avanzado o Metastásico

Verzenio® está indicado:

En combinación con fulvestrant para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales (HR+), negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2–), con progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina.
En combinación con un inhibidor de aromatasa como tratamiento inicial de base endocrina, para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales (HR+) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-).

Modificación de dosificación / grupo etario

Dosis y Esquemas Recomendados

Cuando se utilice en combinación con terapia endocrina, la dosis recomendada de VERZENIO® es 150 mg por vía oral dos veces al día. Consulte la Información para el Médico (para prescribir) para conocer la dosis recomendada de la terapia endocrina que se esté utilizando.
Las mujeres y hombres pre/peri menopáusicos tratadas con la combinación de VERZENIO® más fulvestrant o un inhibidor de la aromatasa deberán ser tratadas con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, por sus siglas en inglés) de acuerdo con las normas vigentes en la práctica clínica.
Para el cáncer de mama temprano, continuar con VERZENIO® hasta completar 2 años de tratamiento o hasta que la enfermedad recidive o se produzca toxicidad inaceptable.
Para el cáncer de mama avanzado o metastásico, continuar el tratamiento hasta observar progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

VERZENIO® puede tomarse con o sin alimentos.

Indicar a los pacientes que tomen la dosis de VERZENIO® aproximadamente a la misma hora todos los días.

Tabla 1: Modificación de la Dosis de VERZENIO® - Reacciones Adversas

Nivel de Dosis	Dosis de VERZENIO® en Combinación con Terapia Endocrina
Dosis inicial recomendada	150 mg dos veces al día
Primera reducción de la dosis	100 mg dos veces al día

Segunda reducción de la dosis	50 mg dos veces al día
Tercera reducción de la dosis	No aplica

Vigilar los recuentos sanguíneos antes del comienzo de la terapia con Verzenio, cada dos semanas durante los primeros dos meses, mensualmente durante los dos meses siguientes, y cuando esté clínicamente indicado.	—
Grado CTCAE	Modificaciones de la Dosis de Verzenio
Grado 1 o 2	No se requiere modificación de la dosis.
Grado 3	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a Grado ≤ 2. No se requiere reducción de dosis.
Grado 3 recurrente, o grado 4	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a Grado ≤ 2. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
Al primer signo de evacuaciones sueltas, comenzar el tratamiento con agentes antidiarreicos y aumentar la ingesta de líquidos orales.	—
---	---
Grado CTCAE	Modificaciones de la Dosis de Verzenio
Grado 1	No se requiere modificación de la dosis.
Grado 2	Si la toxicidad no se resuelve al cabo de 24 horas a Grado ≤ 1, suspender la administración hasta la resolución. No se requiere reducción de dosis.
Grado 2 que persiste o recurre después de reanudar a la misma dosis a pesar de aplicar las máximas medidas de apoyo	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a ≤ Grado 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
Grado 3 o 4 o requiere hospitalización	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a Grado ≤ 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.

Tabla 4: Modificación y Manejo de la Dosis de VERZENIO® - Hepatotoxicidad

Vigilar ALT, AST y bilirrubina sérica antes de iniciar la terapia con VERZENIO®, cada dos semanas durante los primeros dos meses, mensualmente durante los dos meses siguientes, y cuando esté clínicamente indicado.	—
Grado CTCAE para ALT y AST	Modificaciones de la Dosis de VERZENIO®
Grado 1 (>LSN-3,0 x LSN) Grado 2 (>3,0-5,0 x LSN), SIN incremento en bilirrubina total arriba de 2 x LSN	No se requiere modificación de la dosis.
Grado 2 Persistente o Recurrente, o Grado 3 (>5,0-20,0 x LSN), SIN incremento en bilirrubina total arriba de 2 x LSN	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a basal o Grado 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
Elevación en AST y/o ALT > 3 x LSN CON bilirrubina total > 2 x LSN, en ausencia de colestasis	Discontinuar VERZENIO®
Grado 4 (>20,0 x LSN)	Discontinuar VERZENIO®
Grado 4 (>20,0 x LSN)
Discontinuar VERZENIO®
Abreviaturas: ALT = aminotransferasa de alanina, AST = aminotransferasa de aspartato, LSN = límite superior normal.

Tabla 5. Modificación y Manejo de la Dosis de VERZENIO® - Enfermedad Pulmonar Intersticial/Neumonitis

Grado CTCAE	Modificaciones de la Dosis de VERZENIO®
Grado 1 o 2	No se requiere modificación de la dosis.
Toxicidad Grado 2 persistente o recurrente la cual no se resuelve o disminuye a Grado 1 o basal con las máximas medidas de apoyo dentro de 7 días.	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a basal o Grado 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
Grado 3 o 4	Descontinuar VERZENIO®
Grado 3 o 4
Descontinuar VERZENIO®

Tabla 6. Modificación y Manejo de la Dosis de VERZENIO® - Eventos Tromboembólicos Venosos (ETVs)

Grado CTCAE	Modificación de la Dosis de VERZENIO®
Cáncer de Mama Temprano
Cualquier Grado	Suspender la administración y tratar según indicación clínica. Reanudar VERZENIO® cuando el paciente se encuentre clínicamente estable.

Grado CTCAE	Modificación de la Dosis de VERZENIO®
Cáncer de Mama Avanzado o Metastásico
Grado 1 o 2	No se requiere modificación de la dosis.
Grado 3 o 4	Suspender la administración y tratar según indicación clínica. Reanudar VERZENIO® cuando el paciente se encuentre clínicamente estable

Tabla 7: Modificación y Manejo de la dosis de VERZENIO® - Otras Toxicidadesa

Grado CTCAE	Modificación de la Dosis de Verzenio
Grado 1 o 2	No se requiere modificación de la dosis.
Toxicidad Grado 2 persistente a recurrente la cual no se resuelve o disminuye a Grado 1 o basal con las máximas medidas de apoyo dentro de 7 días	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a basal o a Grado ≤ 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
Grado 3 o 4	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a basal o Grado ≤ 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
≤ 1.

Reanudar a la siguiente dosis más baja. a Excluyendo diarrea, toxicidad hematológica, hepatotoxicidad, enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis y ETVs.

Consultar la Información para Prescribir para las modificaciones de la dosis y otra información relevante sobre seguridad cuando se administre concomitantemente a una terapia endocrina.

Modificación de la Dosis para Uso con Inhibidores Potentes y Moderados del CYP3A Evite el uso concomitante con el ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A.

Consulte los requisitos para la modificación de la dosis por insuficiencia hepática grave en la Información para el Médico de la terapia endocrina cuando se coadministre.

Modificación de precauciones o advertencias

Neutropenia En cuatro estudios clínicos con 3691 pacientes, la neutropenia se presentó en el 37% al 46% de los pacientes que recibieron VERZENIO® Ocurrió un descenso Grado ≥3 en el recuento de neutrófilos (con base en los hallazgos de laboratorio) en el 19% al 32% de los pacientes que recibieron VERZENIO®. La mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio de neutropenia Grado ≥3 osciló entre 29 y 33 días, y la mediana de duración de la neutropenia Grado ≥3 osciló entre 11 y 16 días.

Enfermedad Pulmonar Intersticial (ILD, por sus siglas en inglés) o Neumonitis Se puede presentar ILD o neumonitis en los pacientes tratados con VERZENIO® y otros inhibidores de la CDK4/6.

Supervise a los pacientes para los síntomas pulmonares indicativos de ILD o neumonitis.

Hepatotoxicidad Se notificaron ALT de Grado ≥3 (2 a 6%) y AST (2 a 3%) en pacientes tratados con VERZENIO®

En todo el programa de desarrollo clínico se han reportado muertes a causa de tromboembolia venosa en pacientes tratados con VERZENIO®.

Modificación de reacciones adversas

REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas se comentan con mayor detalle en otras secciones de la información sobre el producto:

Diarrea (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).
Neutropenia (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).
ILD o Neumonitis (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).
Hepatotoxicidad (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).
Tromboembolia Venosa (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

Las reacciones adversas de grado 3 o 4 notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron neutropenia, leucopenia, diarrea y linfopenia.

Las reacciones adversas clínicamente relevantes en el <10% de los pacientes que recibieron VERZENIO® en combinación con Terapia Endocrina en monarchE, incluyen:

prurito 9%
dispepsia 8%
trastornos en las uñas 6% (incluye trastorno del lecho ungueal, inflamación del lecho ungueal, decoloración de las uñas, trastorno de las uñas, distrofia de las uñas, pigmentación de las uñas, surcos en las uñas, toxicidad de las uñas, onicalgia, onicoclasia, onicolisis, onicomadesis)
aumento del lagrimeo 6%
disgeusia 5,0%
ILD o neumonitis 3% (incluye neumonitis, neumonitis por radiación, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, neumonía organizada, fibrosis pulmonar por radiación, opacidad pulmonar, sarcoidosis)
eventos tromboembólicos venosos 3% (incluye trombosis em el sitio del catéter, trombosis venosa cerebral, trombosis venosa profunda, trombosis relacionada con dispositivos, embolia, trombosis venosa hepática, oclusión de la vena yugular, trombosis de la vena yugular, trombosis de la vena ovárica, trombosis de la vena porta, embolia pulmonar, trombosis de la vena subclavia, trombosis venosa de la extremidad).

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron neutropenia, diarrea, leucopenia, aumento de ALT y anemia.

La mediana de duración del tratamiento fue de 12 meses en los pacientes que recibieron VERZENIO® más fulvestrant y de 8 meses en los pacientes que recibieron placebo más fulvestrant.

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron neutropenia, diarrea, leucopenia, anemia e infecciones.

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron diarrea, neutropenia, fatiga y leucopenia.

Incremento de la Creatinina

Trastornos Respiratorios: ILD/Neumonitis.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) y la información para prescribir Versión CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) allegados mediante Radicado 20241148080.

3.4.1.3 VERZENIO® 150 mg

Expediente: 20187776 Radicado: 20231269996 / 20241146721 Fecha: 18/10/2023 Interesado: Eli Lilly & Company

Composición: Abemaciclib 100 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto Versión CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) allegado mediante radicado 20241146721
IPP Versión CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) allegado mediante radicado 20241146721

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231269996 / 20241146721 se solicita modificación de indicación para el principio activo abemaciclib tableta 150 mg (verzenio®). Así mismo, solicita aprobación de modificación de dosificación/grupo etario, reacciones adversas, precauciones o advertencias y aprobación de inserto/IPP CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) allegado mediante Radicado 20241146721.

El interesado allega un alcance donde indica que Acta No. 12 de 2024 SEMNNIB numeral 3.4.1.1, la indicación solicitada en el Radicado No. 20231269980 ya fue aprobada de la siguiente manera:

En mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, la terapia endocrina con inhibidores de la aromatasa debe combinarse con un agonista de hormona liberadora de hormona luteinizante.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas por el interesado para el producto de la referencia con la siguiente información:

Modificación de indicaciones

Cáncer de mama temprano:

Los pacientes con alto riesgo de recurrencia deben tener las siguientes características clínicas y patológicas:

• 4 o más metástasis de ganglio linfático axilar o, • En pacientes con 1-3 ganglio linfático positivos, el tumor debe ser ≥5 cm o Ki- 67≥20% o el tumor debe ser de Grado 3.

En mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, la terapia endocrina con inhibidores de la aromatasa debe combinarse con un agonista de hormona liberadora de hormona luteinizante.

Cáncer de Mama Avanzado o Metastásico

Verzenio® está indicado:

En combinación con fulvestrant para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales (HR+), negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2–), con progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina.
En combinación con un inhibidor de aromatasa como tratamiento inicial de base endocrina, para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales (HR+) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-).

Modificación de dosificación / grupo etario

Dosis y Esquemas Recomendados

Cuando se utilice en combinación con terapia endocrina, la dosis recomendada de VERZENIO® es 150 mg por vía oral dos veces al día. Consulte la Información para el Médico (para prescribir) para conocer la dosis recomendada de la terapia endocrina que se esté utilizando.
Las mujeres y hombres pre/peri menopáusicos tratadas con la combinación de VERZENIO® más fulvestrant o un inhibidor de la aromatasa deberán ser tratadas con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, por sus siglas en inglés) de acuerdo con las normas vigentes en la práctica clínica.
Para el cáncer de mama temprano, continuar con VERZENIO® hasta completar 2 años de tratamiento o hasta que la enfermedad recidive o se produzca toxicidad inaceptable.
Para el cáncer de mama avanzado o metastásico, continuar el tratamiento hasta observar progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

VERZENIO® puede tomarse con o sin alimentos.

Indicar a los pacientes que tomen la dosis de VERZENIO® aproximadamente a la misma hora todos los días.

Tabla 1: Modificación de la Dosis de VERZENIO® - Reacciones Adversas

Nivel de Dosis	Dosis de VERZENIO® en Combinación con Terapia Endocrina
Dosis inicial recomendada	150 mg dos veces al día
Primera reducción de la dosis	100 mg dos veces al día

Segunda reducción de la dosis	50 mg dos veces al día
Tercera reducción de la dosis	No aplica

Vigilar los recuentos sanguíneos antes del comienzo de la terapia con Verzenio, cada dos semanas durante los primeros dos meses, mensualmente durante los dos meses siguientes, y cuando esté clínicamente indicado.	—
Grado CTCAE	Modificaciones de la Dosis de Verzenio
Grado 1 o 2	No se requiere modificación de la dosis.
Grado 3	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a Grado ≤ 2. No se requiere reducción de dosis.
Grado 3 recurrente, o grado 4	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a Grado ≤ 2. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
Al primer signo de evacuaciones sueltas, comenzar el tratamiento con agentes antidiarreicos y aumentar la ingesta de líquidos orales.	—
---	---
Grado CTCAE	Modificaciones de la Dosis de Verzenio
Grado 1	No se requiere modificación de la dosis.
Grado 2	Si la toxicidad no se resuelve al cabo de 24 horas a Grado ≤ 1, suspender la administración hasta la resolución. No se requiere reducción de dosis.
Grado 2 que persiste o recurre después de reanudar a la misma dosis a pesar de aplicar las máximas medidas de apoyo	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a ≤ Grado 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
Grado 3 o 4 o requiere hospitalización	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a Grado ≤ 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.

Tabla 4: Modificación y Manejo de la Dosis de VERZENIO® - Hepatotoxicidad

Vigilar ALT, AST y bilirrubina sérica antes de iniciar la terapia con VERZENIO®, cada dos semanas durante los primeros dos meses, mensualmente durante los dos meses siguientes, y cuando esté clínicamente indicado.	—
Grado CTCAE para ALT y AST	Modificaciones de la Dosis de VERZENIO®
Grado 1 (>LSN-3,0 x LSN) Grado 2 (>3,0-5,0 x LSN), SIN incremento en bilirrubina total arriba de 2 x LSN	No se requiere modificación de la dosis.
Grado 2 Persistente o Recurrente, o Grado 3 (>5,0-20,0 x LSN), SIN incremento en bilirrubina total arriba de 2 x LSN	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a basal o Grado 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
Elevación en AST y/o ALT > 3 x LSN CON bilirrubina total > 2 x LSN, en ausencia de colestasis	Discontinuar VERZENIO®
Grado 4 (>20,0 x LSN)	Discontinuar VERZENIO®
Grado 4 (>20,0 x LSN)
Discontinuar VERZENIO®
Abreviaturas: ALT = aminotransferasa de alanina, AST = aminotransferasa de aspartato, LSN = límite superior normal.

Tabla 5. Modificación y Manejo de la Dosis de VERZENIO® - Enfermedad Pulmonar Intersticial/Neumonitis

Grado CTCAE	Modificaciones de la Dosis de VERZENIO®
Grado 1 o 2	No se requiere modificación de la dosis.
Toxicidad Grado 2 persistente o recurrente la cual no se resuelve o disminuye a Grado 1 o basal con las máximas medidas de apoyo dentro de 7 días.	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a basal o Grado 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
Grado 3 o 4	Descontinuar VERZENIO®
Grado 3 o 4
Descontinuar VERZENIO®

Tabla 6. Modificación y Manejo de la Dosis de VERZENIO® - Eventos Tromboembólicos Venosos (ETVs)

Grado CTCAE	Modificación de la Dosis de VERZENIO®
Cáncer de Mama Temprano
Cualquier Grado	Suspender la administración y tratar según indicación clínica. Reanudar VERZENIO® cuando el paciente se encuentre clínicamente estable.

Grado CTCAE	Modificación de la Dosis de VERZENIO®
Cáncer de Mama Avanzado o Metastásico
Grado 1 o 2	No se requiere modificación de la dosis.
Grado 3 o 4	Suspender la administración y tratar según indicación clínica. Reanudar VERZENIO® cuando el paciente se encuentre clínicamente estable

Tabla 7: Modificación y Manejo de la dosis de VERZENIO® - Otras Toxicidadesa

Grado CTCAE	Modificación de la Dosis de Verzenio
Grado 1 o 2	No se requiere modificación de la dosis.
Toxicidad Grado 2 persistente a recurrente la cual no se resuelve o disminuye a Grado 1 o basal con las máximas medidas de apoyo dentro de 7 días	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a basal o a Grado ≤ 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
Grado 3 o 4	Suspender la administración hasta que la toxicidad se resuelva a basal o Grado ≤ 1. Reanudar a la siguiente dosis más baja.
≤ 1.

Reanudar a la siguiente dosis más baja. a Excluyendo diarrea, toxicidad hematológica, hepatotoxicidad, enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis y ETVs.

Consultar la Información para Prescribir para las modificaciones de la dosis y otra información relevante sobre seguridad cuando se administre concomitantemente a una terapia endocrina.

Modificación de la Dosis para Uso con Inhibidores Potentes y Moderados del CYP3A Evite el uso concomitante con el ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A.

Consulte los requisitos para la modificación de la dosis por insuficiencia hepática grave en la Información para el Médico de la terapia endocrina cuando se coadministre.

Modificación de precauciones o advertencias

Enfermedad Pulmonar Intersticial (ILD, por sus siglas en inglés) o Neumonitis Se puede presentar ILD o neumonitis en los pacientes tratados con VERZENIO® y otros inhibidores de la CDK4/6.

Supervise a los pacientes para los síntomas pulmonares indicativos de ILD o neumonitis.

Hepatotoxicidad Se notificaron ALT de Grado ≥3 (2 a 6%) y AST (2 a 3%) en pacientes tratados con VERZENIO®

En todo el programa de desarrollo clínico se han reportado muertes a causa de tromboembolia venosa en pacientes tratados con VERZENIO®.

Modificación de reacciones adversas

REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas se comentan con mayor detalle en otras secciones de la información sobre el producto:

Diarrea (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).
Neutropenia (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).
ILD o Neumonitis (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).
Hepatotoxicidad (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).
Tromboembolia Venosa (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

Las reacciones adversas de grado 3 o 4 notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron neutropenia, leucopenia, diarrea y linfopenia.

Las reacciones adversas clínicamente relevantes en el <10% de los pacientes que recibieron VERZENIO® en combinación con Terapia Endocrina en monarchE, incluyen:

prurito 9%
dispepsia 8%
trastornos en las uñas 6% (incluye trastorno del lecho ungueal, inflamación del lecho ungueal, decoloración de las uñas, trastorno de las uñas, distrofia de las uñas, pigmentación de las uñas, surcos en las uñas, toxicidad de las uñas, onicalgia, onicoclasia, onicolisis, onicomadesis)
aumento del lagrimeo 6%
disgeusia 5,0%
ILD o neumonitis 3% (incluye neumonitis, neumonitis por radiación, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, neumonía organizada, fibrosis pulmonar por radiación, opacidad pulmonar, sarcoidosis)
eventos tromboembólicos venosos 3% (incluye trombosis em el sitio del catéter, trombosis venosa cerebral, trombosis venosa profunda, trombosis relacionada con dispositivos, embolia, trombosis venosa hepática, oclusión de la vena yugular, trombosis de la vena yugular, trombosis de la vena ovárica, trombosis de la vena porta, embolia pulmonar, trombosis de la vena subclavia, trombosis venosa de la extremidad).

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron neutropenia, diarrea, leucopenia, aumento de ALT y anemia.

La mediana de duración del tratamiento fue de 12 meses en los pacientes que recibieron VERZENIO® más fulvestrant y de 8 meses en los pacientes que recibieron placebo más fulvestrant.

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron neutropenia, diarrea, leucopenia, anemia e infecciones.

Las reacciones adversas de Grado 3 o 4 notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron diarrea, neutropenia, fatiga y leucopenia.

Incremento de la Creatinina

Trastornos Respiratorios: ILD/Neumonitis.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) y la información para prescribir Versión CDS20ABR2023 PTC v2.0 (04jun2024) allegados mediante Radicado 20241146721.

3.4.1.4. FLUIMUCIL ® 600 mg

Expediente: 19939035 Radicado: 20231271579 Fecha: 20/10/2023 Interesado: Zambon Colombia S.A

Composición: N-Acetilcisteína sobre x por 600mg.

Forma farmacéutica: Granulado.

Indicaciones: • Mucolítico. • La N-acetilcisteina está indicada junto con un esquema de hidratación a altas dosis como medida nefroprotectora, en pacientes que requieran el uso de medios de contraste intravenosa y se encuentra en riesgo de desarrollar nefropatía.

Modificación de indicaciones

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231271579 se solicita modificación de indicaciones para Fluimucil ® N-Acetilcisteína sobre x por 600 mg.

El interesado allega como soporte los estudios Murray (2020), Cazzola (2015) y Poole (2019), correspondientes a resúmenes de metaanálisis. Los estudios mencionados no abordan infecciones virales agudas ni sugiere un efecto antiviral o coadyuvante en infecciones por coronavirus o influenza, No se enfoca en infecciones respiratorias virales ni en el uso de NAC como coadyuvante antiviral.

La Sala considera que la información aportada es insuficiente. Aunque se evidencian posibles beneficios en la prevención de exacerbaciones en pacientes con EPOC y bronquitis crónica, la evidencia disponible es modesta y se limita a un subgrupo específico de la población. Además, no se aporta evidencia clínica directa sobre su eficacia como coadyuvante en infecciones virales agudas, incluyendo Covid-19 e influenza.

Por lo anterior, la Sala recomienda requerir al interesado para que allegue información clínica más robusta, que permita despejar las incertidumbres planteadas.

Asimismo, la Sala le recuerda al interesado que en el Acta No. 14 de 2023 SEM numeral 3.1.9.8 y 3.1.9.9 se unificaron las indicaciones para Fluimucil® N-Acetilcisteína.

3.4.1.5. KISQALI 200 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20115059 Radicado: 20231271602 Fecha: 20/10/2023 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Composición: Ribocilib 200 mg

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Ribociclib (un inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas, CDKi), está indicado para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) como:

Terapia endocrina inicial:

• En mujeres postmenopáusicas en combinación con letrozol o fulvestrant • En mujeres pre o peri menopáusicas en combinación con un inhibidor de aromatasa

En mujeres pre o perimenopáusicas, la hormonoterapia debe combinarse con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH, por sus siglas en inglés).

Terapia endocrina después de progresión a hormonoterapia: • En mujeres postmenopáusicas en combinación con fulvestrant Los inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas CDKi a la fecha no han demostrado incremento en la sobrevida global ni diferencias en los resultados de la calidad de vida frente al tratamiento estándar.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión 15 de septiembre de 2023 allegado mediante radicado 20231271602
IPP Versión 15 de septiembre de 2023 allegado mediante radicado 20231271602

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231271602 el interesado solicita modificación de indicaciones, dosificación / grupo etario, precauciones y advertencias, reacciones adversas e interacciones y aprobación de inserto e IPP Versión 15 de septiembre de 2023 allegados mediante Radicado 20231271602, para el medicamento Kisqali® 200 mg tabletas recubiertas, principio activo ribociclib, en la nueva indicación: “Cáncer de mama temprano: Ribociclib (un inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas, CDKi) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama temprano en estadio II o III con positividad para receptores hormonales (RH+) y negatividad para receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2–), independientemente del estado ganglionar, como:

Terapia endocrina inicial en mujeres posmenopáusicas, pre o perimenopáusicas, o en hombres, en combinación con un inhibidor de la aromatasa.

En mujeres pre- o perimenopáusicas, o en hombres, el inhibidor de la aromatasa debe combinarse con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH)”.

Y modificación de la indicación ya aprobada en cáncer de mama avanzado o metastásico: “Terapia endocrina después de progresión a hormonoterapia: • En mujeres postmenopáusicas en combinación con fulvestrant. Ribociclib (un inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas, CDKi) ha demostrado incremento clínica y estadísticamente significativo en sobrevida global sin el deterioro o afectación de la calidad de vida de los pacientes”.

Como evidencia de eficacia y seguridad, el interesado allega el Estudio NCT03701334 (NATALEE o CLEE011O12301C): Estudio en curso fase III, multicéntrico, aleatorizado y sin enmascaramiento que evaluó la adición de ribociclib (400 mg dos veces al día los días 1 al 21 de cada ciclo de 28 días, durante 36 meses de tratamiento) a terapia endocrina (TE) con letrozol 2.5 mg día o anastrozol 1 mg día, como tratamiento adyuvante en pacientes adultos (mujeres premenopáusicas o posmenopáusicas y hombres) con cáncer de mama temprano (CMT) RH+ y HER2– en estadio II (IIA o IIB) o III (en mujeres premenopáusicas y hombres incluyó goserelina 3.6 mg SC día 1 ± 3 de cada ciclo de 28 días). Los pacientes en estadio IIA sin afectación ganglionar debían tener un tumor de grado 3 o un tumor de grado 2 con un perfil genómico de alto riesgo o un valor de Ki67 ≥20%. El criterio principal de valoración de la eficacia fue la supervivencia sin enfermedad invasiva (SSEI). La población de análisis de la eficacia estuvo integrada por 5101 pacientes aleatorizados: 2549 aleatorizados a recibir ribociclib más TE y 2552 aleatorizados a recibir solo TE.

Los resultados de eficacia corresponden al 11 de enero de 2023 (tercer análisis intermedio). Al corte de datos se habían producido 426 eventos en el período de SSEI: Ribociclib + TE 189/2549 (7.4%) frente a TE sola 237/2552 (9.3%). La mediana de la duración del seguimiento para la SSEI fue de 27.7 meses (intervalo: de 0 a 45 meses). Estadístico Z = -2.9847 y prueba de rango logarítmico (valor de p) = 0.0014. Con una reducción relativa del 25.2% en el riesgo de eventos en el período de SSEI en los pacientes del grupo del ribociclib más TE (HR = 0.748; IC del 95%: 0.618 – 0.906). Según el análisis de Kaplan-Meier, las tasas de SSEI a 3 años fueron del 90.4% (IC del 95%: 88.6 – 91.9) en el grupo del ribociclib más TE y del 87.1% (IC del 95%: 85.3 – 88.8) en el grupo de TE sola, que refleja un beneficio absoluto del 3.3% a favor del ribociclib más TE.

A la fecha de corte, la mediana de la duración del seguimiento de la supervivencia global (SG) fue de 30.4 meses (intervalo: 0 a 47) y los datos aún no son definitivos, con un total de 61 (2.4%) eventos en el grupo del ribociclib más TE y 73 (2.9%) en el grupo de TE sola (prueba de rango logarítmico (valor de p) = 0.0563). En este análisis, la tasa de eventos en el período de SG fue menor de lo previsto (134 muertes observadas frente a 225 muertes previstas según el protocolo en el tercer análisis intermedio de la SSEI). Con un HR = 0.759 (IC del 95%: 0.539 – 1.068) en el grupo del ribociclib más TE en comparación con el de TE sola y las tasas de SG estimadas a 3 años fueron del 97.2% (IC del 95%: 96.3 – 97.9) en el grupo del ribociclib más TE y del 95.8% (IC del 95%: 94.5 – 96.7) en el grupo de TE sola, que refleja un posible beneficio absoluto del 1.4% a favor del ribociclib más TE, sin que la diferencia sea estadísticamente significativa.

También allega evaluación de calidad de vida basados en los Resultados Percibidos por los Pacientes (RPP) (PRO por sus siglas en inglés) en los dos grupos de tratamiento, mediante el cambio en la puntuación de la subescala de funcionamiento físico del EORTC QLQ-C30. Las puntuaciones de la función física fueron, en general, similares en los dos grupos durante todo el estudio, sin diferencias significativas hasta el final del tratamiento; después del inicio se observó un leve descenso de las puntuaciones en ambos grupos, es decir, deterioro de la función física.

Con respecto a la seguridad, los eventos adversos (EA) de todos los grados ocurrieron en una mayor proporción de pacientes tratados con ribociclib más TE, los que se presentaron con una diferencia ≥ 10% en relación con el grupo de TE sola incluyeron: neutropenia (ribociclib más TE 41.0% frente a TE sola 2.9%), disminución del recuento de neutrófilos (24.0% frente a 1.6%), náuseas (23.0 % frente a 7.5 %), aumento de ALT (18.9% frente a 5.2%), leucopenia (13.0% frente a 2.0%), alopecia (14.8% frente a 4.0%) y aumento de AST (16.2% frente a 5.2%). La proporción de pacientes con EA de grado ≥ 3 fue más frecuente con ribociclib más TE (62.6%) frente a TE sola (17.8%).

Se observaron EA que llevaron a la interrupción permanente del fármaco del estudio en el grupo ribociclib más TE (20.7%) versus TE sola (5.3%). Los EA notificados con más frecuencia (en ≥ 2% de los pacientes) que llevaron a la interrupción permanente del fármaco del estudio en el grupo de ribociclib más TE fueron: aumento de ALT (7.0%) y aumento de AST (2.8%). Se produjeron reducciones de dosis de ribociclib en el 25.9% de los pacientes y fueron atribuibles principalmente a EA (21.9%), siendo los EA notificados con más frecuencia (en ≥ 2% de los pacientes): neutropenia (7.3%) y disminución del recuento de neutrófilos (5.2%). Se produjeron interrupciones temporales de la dosis de ribociclib en el 85.1% de los pacientes y también fueron atribuibles principalmente a EA (64.9%). Los EA más frecuentes (≥ 10%) que llevaron a la interrupción de la dosis de ribociclib más TE fueron: neutropenia (26.7% vs. < 0.1%), disminución del recuento de neutrófilos (17.1% vs. 0.1%) y aumento de ALT (10.0% vs. 0.2%); ribociclib más TE versus TE sola, respectivamente.

Se informaron muertes durante el tratamiento en 17 pacientes (0.7%) en el grupo de ribociclib más TE frente a 9 pacientes (0.4%) en el grupo de TE sola dentro de los 36 meses de tratamiento más 30 días de seguimiento de seguridad. Entre estos, se informó muerte por EA en 10 pacientes (0.4%) en el grupo de ribociclib más TE frente a 4 (0.2%) en el grupo de TE sola. Al evaluar la muerte durante el tratamiento debido a EA dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de ribociclib, hubo 6 pacientes (0.2%) en el grupo de ribociclib más TE frente a 4 (0.2%) en el grupo de TE sola. Entre estos, 4 (0.2%) se debieron a eventos de COVID-19 dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de ribociclib.

Para la modificación de la indicación ya aprobada, el interesado allega los resultados del análisis final de supervivencia global (SG) (fecha límite del 10 de junio de 2021) del Estudio NCT01958021 (MONALEESA-2 o CLEE011A2301): Estudio clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, que evaluó la eficacia y seguridad de ribociclib (600 mg/día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento) en combinación con letrozol (2.5 mg/día durante 28 días), frente al letrozol solo, en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado RH+ y HER2– sin tratamiento previo contra el cáncer avanzado.

A la fecha de corte de los datos, con un número de eventos de 181 (54.2%) en el grupo de ribociclib más letrozol y de 219 (65.6%) en el grupo de letrozol, la tasa de supervivencia a los 6 años fue del 44.2% (38.5 – 49.8) en el grupo de ribociclib más letrozol frente al 32.0% (26.8 – 37.3) en el de letrozol. La mediana de SG fue de 63.9 meses (IC del 95%: 52.4 – 71.0) en el grupo de ribociclib más letrozol y de 51.4 meses (IC del 95%: 47.2 – 59.7) en el grupo de letrozol. Se obtuvo una reducción relativa del riesgo de muerte del 23.5% (HR = 0.765 [IC del 95%: 0.628 – 0.932]; prueba de rango logarítmico (valor de p) = 0.004.

Adicionalmente, el interesado allega datos de seguridad sobre el uso a largo plazo de ribociclib (> 60 meses) en el escenario de enfermedad avanzada, en 1065 pacientes de los estudios LEE011A2301, LEE011E2301 (excluidos los pacientes tratados con tamoxifeno) y LEE011F2301, con una exposición total de 2262 años-paciente.

La Sala encuentra que dado que los datos actualizados del estudio NCT01958021 evidencian un efecto estadísticamente significativo en sobrevida global en pacientes en el escenario de la enfermedad avanzada la Sala recomienda retirar el siguiente texto de la indicación “…Los inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas CDKi a la fecha no han demostrado incremento en la sobrevida global ni diferencias en los resultados de la calidad de vida frente al tratamiento estándar”. Adicionalmente, la Sala considera inconveniente la inclusión del texto “Ribociclib (un inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas, CDKi) ha demostrado incremento clínica y estadísticamente significativo en sobrevida global sin el deterioro o afectación de la calidad de vida de los pacientes”; debido a que presenta información desbalanceada y se presta a interpretaciones equivocas en el balance beneficio-riesgo; la información sobre resultados de beneficios y riesgos de los estudios clínicos se puede presentar en un apartado sobre información clínica.

Adicionalmente, el interesado allega datos más maduros

Por lo anterior, la Sala recomienda:

Requerir al interesado para que presente resultados con mayor tiempo de seguimiento que permita disminuir la incertidumbre relacionada con el balance beneficio-riesgo, particularmente en lo relacionado con el beneficio absoluto de ribociclib tanto en la supervivencia sin enfermedad invasiva (SSEI) como en la supervivencia global en cáncer de mama temprano en estadio II o III RH+ y HER2-.
Modificar la indicación en cáncer de mama avanzado o metastásico así: Indicaciones:

Cáncer de mama avanzado o metastásico Ribociclib (un inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas, CDKi), está indicado para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH+) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-) como:

Terapia endocrina inicial:

• En mujeres postmenopáusicas en combinación con letrozol o fulvestrant • En mujeres pre o peri menopáusicas en combinación con un inhibidor de aromatasa En mujeres pre o perimenopáusicas, la hormonoterapia debe combinarse con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH, por sus siglas en inglés).

Terapia endocrina después de progresión a hormonoterapia:

• En mujeres postmenopáusicas en combinación con fulvestrant.

La Sala recomienda retirar los textos atinentes a cáncer de mama temprano en estadio II o III RH+ y HER2-, en los ítems de dosificación / grupo etario, precauciones o advertencias, reacciones adversas e interacciones.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la IPP al presente concepto.

3.4.1.6 STAQUIS® 2% UNGUENTO

Expediente: 20151614 Radicado: 20231275745 Fecha: 25/10/2023 Interesado: Pfizer S.A.S

Composición: Crisaborol al 2% (p/p)

Forma farmacéutica: Ungüento

Indicaciones: Staquis® está indicado para el tratamiento tópico de dermatitis atópicas de leves a moderadas en pacientes de 2 años en adelante cuando no sean suficientes las medidas no farmacológicas, corticoides y otras terapias tópicas establecidas.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones advertencias
Modificación de interacciones
Inserto Versión _CDSv4.0_5.0_6.0_7.0_26May2022_v1 allegado mediante radicado 20231275745
IPP Versión CDSv4.0_5.0_6.0_7.0_26May2022_v1 allegado mediante radicado 20231275745

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231275745 el interesado presenta solicitud modificaciones de indicaciones, dosificación / grupo etario, precauciones y advertencias, reacciones advertencias e interacciones, para el producto Staquis® 2% ungüento (Crisaborol al 2% (p/p)) en la indicación “para el tratamiento tópico de dermatitis atópicas de leves a moderadas en pacientes de 2 años en adelante cuando no sean suficientes las medidas no farmacológicas, corticoides y otras terapias tópicas establecidas”; asimismo, solicita aprobación de inserto e información para prescribir Versión _CDSv4.0_5.0_6.0_7.0_26May2022_v1 allegados mediante Radicado 20231275745.

La solicitud específica es para ampliar el uso a partir de los 3 meses de edad.

Como soporte allega dos estudios:

Estudio NCT04040192 (C3291035) de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado por un vehículo para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento de mantenimiento y la reducción de los brotes con ungüento de crisaborol al 2 %, una vez al día durante 52 semanas en participantes pediátricos y adultos (edades de 3 meses y mayores) con dermatitis atópica de leve a moderada, que respondieron al tratamiento con ungüento de crisaborol al 2% dos veces al día.

497 participantes recibieron crisaborol dos veces al día durante el período de preinclusión. De estos, 227 (45,7%) participantes no fueron asignados al azar al período DB, 152 (30,6%) debido a que no cumplieron con los criterios de aleatorización. Un total de 270 (54,3%) participantes fueron asignados aleatoriamente al período DB. De estos, 135 participantes recibieron crisaborol QD y 135 recibieron vehículo QD en el período DB.

Este estudio evaluó específicamente si el régimen QD de ungüento de crisaborol al 2% era seguro y eficaz para la terapia de mantenimiento y la reducción de los brotes durante el tratamiento a largo plazo durante 52 semanas.

Se demostró un mantenimiento sin brotes hasta el día 365 (semana 52) en el 31,4 % (IC del 95 %: 22,9, 40,2) de los participantes en el grupo QD con crisaborol, en comparación con el 19,9 % (IC del 95 %: 13,1, 27,6) de los participantes en el grupo QD con vehículo. No se identificaron señales de efectos adversos nuevos.

Estudio NCT03356977 (C3291002) de seguridad abierto, multicéntrico y de fase 4 del ungüento de crisaborol al 2% en niños de 3 meses a menos de 24 meses con dermatitis atópica de leve a moderada.

Este fue un estudio de seguridad de fase 4, multicéntrico, abierto, para evaluar la seguridad del ungüento de crisaborol al 2% en aproximadamente 125 participantes que tenían entre 3 y <24 meses de edad, con Dermatitis atópica (DA) leve a moderada que involucraba al menos el 5% del área de superficie corporal tratable (BSA). Además, se incluyó una cohorte de al menos 16 de los aproximadamente 125 participantes inscritos en un subgrupo para la evaluación farmacocinética exploratoria (PK). Estos participantes deben haber tenido DA moderada con un mínimo de 35 % de % de BSA tratable, excluyendo el cuero cabelludo, y deben haber completado todas las evaluaciones farmacocinéticas para haber sido incluidos en el análisis farmacocinético.

De estos participantes, se debían inscribir al menos 3 participantes que tuvieran menos de 9 meses de edad.

La exposición sistémica (área bajo la curva de concentración plasmática en función del tiempo desde el momento cero hasta el momento tau [AUCtau] y concentración plasmática máxima observada [Cmáx]) fue variable. Las estimaciones del IC del 80 % bilateral (equivalente al IC del 90 % unilateral) del AUCtau y la Cmáx transformadas logarítmicamente se calcularon utilizando la distribución t para el crisaborol y los metabolitos AN7602 y AN8323.

Como conclusión se tiene que la exposición sistémica en los participantes de 3 a <24 meses se encontraba dentro del rango de exposiciones sistémicas observado en los participantes ≥2 años.

La Sala considera un balance beneficio-riesgo favorable para la ampliación del grupo etario y recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así:

Indicaciones:

Staquis® está indicado para el tratamiento tópico de dermatitis atópicas de leves a moderadas en pacientes de 3 meses en adelante cuando no sean suficientes las medidas no farmacológicas, emolientes, corticoides y otras terapias tópicas establecidas.

Modificación de dosificación / grupo etario Adultos Se debe aplicar una capa de ungüento dos veces al día en las áreas afectadas para el tratamiento de la enfermedad activa.

Para el mantenimiento, una vez que las áreas afectadas estén limpias o casi limpias, se debe aplicar una capa de ungüento una vez al día en las áreas más comúnmente afectadas.

Si los signos y síntomas de la enfermedad empeoran, se debe aplicar una capa de ungüento dos veces al día en las áreas afectadas.

Se puede utilizar STAQUIS® en todas las zonas de la piel, incluida la cara, el cuello y las áreas intertriginosas. No se ha estudiado la administración de STAQUIS® en el cuero cabelludo.

Población pediátrica

La posología para niños y adolescentes (de 3 meses a 17 años) es la misma que para adultos.

Poblaciones especiales No se han realizado ensayos clínicos con sujetos que tienen deterioro renal o deterioro hepático. Sin embargo, no se espera que sea necesario el ajuste de la dosis en los sujetos con deterioro hepático de leve a moderado o en los sujetos con deterioro renal.

Los estudios clínicos de STAQUIS® no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años y mayores para determinar si responden de forma diferente que los sujetos más jóvenes. Sin embargo, no se espera que sea necesario el ajuste de la dosis en esta población de pacientes.

Modificación de precauciones y advertencias STAQUIS® no está indicado para la administración oral, oftálmica o intravaginal. En casos de exposición accidental a estas áreas, el ungüento se debe retirar y/o enjuagar completamente con agua.

Hipersensibilidad Se ha presentado hipersensibilidad, incluida dermatitis de contacto, en pacientes tratados con STAQUIS®. Se debe sospechar de hipersensibilidad en el evento de prurito severo, hinchazón y eritema en el lugar de la aplicación o en un lugar distante. Si ocurren signos o síntomas de hipersensibilidad, suspenda la aplicación de STAQUIS® inmediatamente y comience un tratamiento apropiado.

Modificación de reacciones adversas Las reacciones adversas al medicamento más comunes derivadas de los ensayos clínicos completados de STAQUIS® (Ensayos 1 y 2) fueron las reacciones en el lugar de la aplicación (5,6% y 3,6% para los grupos con STAQUIS® y con el vehículo, respectivamente) y la mayoría se clasificaron como leves. De estas reacciones en el lugar de la aplicación relacionadas con el medicamento, el dolor en el lugar de la aplicación (p. ej., sensación de quemadura o picazón) fue la única reacción adversa al medicamento que mostró una diferencia de relevancia clínica entre las tasas de los grupos de tratamiento (4,4% y 1,2% para los grupos con STAQUIS® y con el vehículo, respectivamente). En general, el dolor en el lugar de la aplicación se observó al principio del período de tratamiento y su naturaleza fue transitoria, resolviéndose espontáneamente.

Clasificación por Órganos y Sistemas	Reacciones Adversas al Medicamento
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Reacciones en el lugar de la aplicación (p. ej., dolor en aplicación*, prurito en el lugar de la aplicación)

En el Ensayo 3, las reacciones adversas al medicamento observadas durante el periodo abierto de tratamiento dos veces al día durante un máximo de 8 semanas fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de STAQUIS® dos veces al día. Durante el periodo de mantenimiento doble ciego en el Ensayo 3 hasta la Semana 52, no se informaron casos de dolor en el lugar de aplicación en el grupo tratado con STAQUIS® una vez al día, en comparación con el 1,5% (2/135 sujetos) en el grupo tratado con el vehículo una vez al día.

Ensayo clínico pediátrico En un ensayo multicéntrico, abierto, no controlado, 137 sujetos pediátricos de 3 meses a menos de 2 años fueron tratados con STAQUIS® dos veces al día durante 4 semanas. En general, el perfil de seguridad de STAQUIS® en este grupo etario fue consistente con el de los Ensayos 1 y 2 en sujetos de 2 años y mayores.

Sobredosis No se han presentado casos de sobredosis con STAQUIS®. Es improbable que se produzca una sobredosis tras la administración tópica. Si se ha aplicado demasiado STAQUIS®, se puede retirar el exceso.

Modificación de interacciones Potencial de crisaborol de influir en la farmacocinética de otros medicamentos Estudios in vitro que utilizaron microsomas de hígado humano indicaron que, en condiciones de uso clínico, no se espera que crisaborol ni el metabolito 1 inhiban los citocromos CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 3A4.

Los estudios in vitro en microsomas de hígado humano para el metabolito 2 demostraron que este no inhibe las actividades del CYP2C19, 2D6 y 3A4; y que fue un inhibidor débil del CYP1A2 y el 2B6; y un inhibidor moderado del CYP2C8 y 2C9.

La enzima más sensible, la CYP2C9, se investigó más a fondo en un ensayo clínico con warfarina como un sustrato del CYP2C9. Los resultados de este estudio demostraron que no hay un potencial de interacción entre los medicamentos.

Los estudios in vitro demostraron que, en condiciones de uso clínico, no se espera que crisaborol y los metabolitos 1 y 2 induzcan las enzimas CYP.

Los estudios in vitro demostraron que crisaborol y el metabolito 1 no inhiben las actividades de UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 y 2B15. El metabolito 2 no inhibe UGT1A4, 1A6, 2B7 y 2B15. El metabolito 2 demostró una inhibición débil de UGT1A1; no obstante, no se esperan interacciones medicamentosas de significancia clínica entre crisaborol (y sus metabolitos) y sustratos de UGT1A1 aconcentraciones terapéuticas. El metabolito 2 demostró inhibición moderada de UGT1A9 y puede resultar en un aumento moderado de las concentraciones de sustratos sensibles a UGT1A9.

Los estudios in vitro indican que, en condiciones de uso clínico, no se espera que crisaborol y los metabolitos 1 y 2 causen interacciones de significancia clínica con sustratos de transportadores tales como la glucoproteína P, la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y transportadores orgánicos de aniones o cationes.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.1.7 ZERBAXA ® 1 g/0,5 g

Expediente: 20104180 Radicado: 20231280614 Fecha: 01/11/2023 Interesado: MERCK SHARP & DOHME COLOMBIA SAS

Composición: Ceftolozano 1 G / Tazobactam 0,5 G

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones:

Zerbaxa® (Ceftolozano y Tazobactam) para inyección está indicado para el tratamiento de pacientes de 18 años de edad o mayores con las siguientes infecciones causadas por microorganismos designados susceptibles:

Infecciones intraabdominales complicadas Zerbaxa® utilizado en combinación con metronidazol está indicado para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas (cIAI por sus siglas en inglés) causadas por los siguientes microorganismos Gram negativos y Gram positivos: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, y Streptococcus salivarius.

Infecciones del tracto urinario complicadas, incluyendo pielonefritis.

Zerbaxa® está indicado para el tratamiento de infecciones del tracto urinario complicadas (cUTI por sus siglas en inglés), incluyendo pielonefritis, con o sin bacteremia concurrente, causadas por los siguientes microorganismos Gram-negativos: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, y Pseudomonas aeruginosa.

Neumonía nosocomial, incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica.

Zerbaxa está indicado para el tratamiento de neumonía nosocomial, incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica (VAP), causada por los siguientes microorganismos gramnegativos: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa y Serratia marcescens.

Uso

Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes al medicamento y mantener la efectividad de Zerbaxa® y otros medicamentos antibacterianos, Zerbaxa® se debe utilizar solamente para tratar infecciones comprobadas o se sospecha fuertemente que son causadas por bacterias susceptibles. Cuando el cultivo y la información de susceptibilidad se encuentran disponibles, estos se deben considerar en la selección o modificación de la terapia antibacteriana. En ausencia de dichos datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones
Inserto Versión 092022 allegado mediante radicado 20231280614
IPP Versión 092022 allegado mediante radicado 20231280614

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en el Radicado 20231280614, correspondiente al producto Zerbaxa®, en una asociación de ceftolozano 1 g / tazobactam 0.5 g en polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita modificaciones de indicaciones, dosificación y grupo etario, precauciones y advertencias y reacciones adversas, asimismo, aprobación del inserto y la información para prescribir versión 09/2022 allegados mediante Radicado 20231280614.

En concreto la solicitud busca la ampliación del grupo etario para cubrir los pacientes en edad pediátrica solamente para las infecciones intraabdominales complicadas e infecciones del tracto urinario complicadas, incluyendo pielonefritis.

Como soporte clínico presenta:

Estudio de fase 1b (P010MK7625A/NCT02266706), abierto, multicéntrico y sin grupo comparador, diseñado con el objetivo principal de caracterizar la farmacocinética (PK) y evaluar la seguridad de ceftolozano/tazobactam (C/T) en pacientes pediátricos con infecciones gramnegativas sospechadas o confirmadas, o que requerían profilaxis antibiótica en el contexto perioperatorio. Completaron el estudio 37 pacientes organizados en subgrupos desde el nacimiento hasta los 17 años. Los resultados indicaron que las exposiciones sistémicas en todos los grupos etarios estuvieron dentro de los rangos previstos basados en modelos de extrapolación desde adultos.

Para los estudios pediátricos de fase 2 (P034 y P035) los regímenes de dosificación de ceftolozano/tazobactam (C/T) seleccionados se basaron en resultados de modelo farmacocinético, con el criterio de que las distribuciones previstas de las exposiciones plasmáticas de ceftolozano y tazobactam (AUC y Ceoi) en pacientes pediátricos no superasen las observadas en pacientes adultos con infección de vías urinarias complicadas (cUTI) e infección intraabdominal complicada (cIAI), y en que la probabilidad de alcanzar el objetivo prevista de ceftolozano para alcanzar al menos un 30 % de fT>MIC = 4 µg/mL fuera ≥ 90 %. (Porcentaje del intervalo de dosificación durante el cual la fracción libre del fármaco (f) se mantiene por encima de la concentración mínima inhibitoria (MIC) del patógeno).

En P034 y P035, los participantes pediátricos de 12 a < 18 años con cUTI y cIAI recibieron la dosis fija adulta de 1,5 g de C/T (1 g de ceftolozano y 0,5 g de tazobactam); los participantes < 12 años, incluidos los recién nacidos, recibieron una dosificación basada en peso de 30 mg/kg de C/T (20 mg/kg de ceftolozano y 10 mg/kg de tazobactam) que no superaba la dosis fija adulta de 1,5 g de C/T.

El estudio P034 (7625A-034/NCT03230838) fue un ensayo clínico fase 2, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con comparador activo, diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de ceftolozano/tazobactam (C/T) en comparación con meropenem en pacientes pediátricos con infecciones urinarias complicadas (cUTI), incluida la pielonefritis. La población objetivo incluyó desde neonatos hasta adolescentes menores de 18 años, abarcando así todo el espectro etario pediátrico.

Los principales criterios de inclusión fueron: (1) edad entre 7 días de vida y <18 años, con un peso corporal ≥ 1,5 kg y edad gestacional mínima de 32 semanas; (2) diagnóstico clínico de cUTI que requiriera tratamiento antibiótico intravenoso; y (3) documentación microbiológica de urocultivo positivo obtenido en las 48 horas previas al inicio del tratamiento, además de piuria y signos o síntomas compatibles con infección urinaria. Se excluyeron pacientes con insuficiencia renal significativa (aclaramiento de creatinina estimado <50 mL/min/1,73 m²) o que hubieran recibido antibióticos eficaces por más de 24 horas en las 48 horas previas.

Fueron tratados 133 pacientes: 100 en el brazo de ceftolozano/tazobactam y 33 en el brazo de meropenem. La población con infección confirmada por cultivo (mMITT) estuvo compuesta por 95 pacientes (71 con C/T y 24 con meropenem), distribuidos de forma equilibrada en cinco subgrupos etarios: recién nacidos a <3 meses (n=20), 3 meses a <2 años (n=26), 2 a <6 años (n=20), 6 a <12 años (n=17) y 12 a <18 años (n=12).

Por tratarse de un estudio de fase II no se definió un objetivo primario de eficacia, sino que fue centrado principalmente en la evaluación de seguridad. El número de pacientes con más de un evento adverso hasta el día 88 fue para el grupo C/T de 59 (59%) vs 20 (60,6%) en el grupo meropenem. El número de pacientes que descontinuaron la terapia para C/T hasta el día 15 fue del 1% vs 0% grupo comparador.

Los desenlaces secundarios de eficacia mostraron en la visita de fin de tratamiento (EOT entre 7 y 14 días según la duración establecida para cada paciente), la tasa de curación clínica fue del 94,4 % (IC 95%: 86,39-97,79) con C/T frente al 100 % (IC 95%: 86,20-100) con meropenem, con diferencia: –5,6 puntos porcentuales (IC 95%: -14,09-8,88). En la visita de prueba de curación (TOC entre 7 hasta 35 días después de completar el tratamiento), estas tasas fueron del 88,7 % (IC 95%: 79,31-94,18) y 95,8 % (IC 95%: 79,76-99,26), respectivamente (diferencia: –7,3. IC 95%: -17,99-10,05). La erradicación microbiológica fue 93,0 % vs. 95,8 % al EOT y 84,5 % vs. 87,5 % al TOC, sin diferencias estadísticamente significativas. La eficacia fue similar entre los distintos subgrupos etarios, incluidos los neonatos y los adolescentes, sin tendencias desfavorables ni pérdida de efecto clínico en los extremos de edad.

En cuanto a la seguridad, el perfil de eventos adversos (EA) fue similar entre ambos grupos. El 59,0 % de los pacientes tratados con C/T y el 60,6 % de los tratados con meropenem presentaron al menos un EA. Los eventos adversos considerados relacionados con el tratamiento ocurrieron en el 14,0 % y 15,2 % de los pacientes, respectivamente. Los eventos adversos más frecuentes en el grupo de C/T fueron diarrea (7,0 %), trombocitosis (7,0 %) y neutropenia (5,0 %); esta última fue leve o moderada y no se asoció con interrupción del tratamiento. Los eventos adversos graves fueron poco frecuentes (3,0 % con C/T y 6,1 % con meropenem), y ninguno se consideró relacionado con el fármaco. No se reportaron muertes en ningún grupo.

El estudio P035 (7625A-035/ NCT03217136) fue aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con comparador activo, diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento combinado de ceftolozano/tazobactam más metronidazol (C/T+MTZ) frente a meropenem en pacientes pediátricos con infecciones intraabdominales complicadas (cIAI). Los criterios de inclusión incluyeron neonatos, lactantes, niños y adolescentes menores de 18 años con diagnóstico clínico de cIAI que requiriera intervención quirúrgica o drenaje, y tratamiento antibiótico intravenoso. Aunque no se exigía confirmación microbiológica previa al inicio, se recomendaba la obtención de muestras durante el procedimiento quirúrgico para su análisis.

Un total de 94 pacientes fueron aleatorizados, de los cuales 91 recibieron tratamiento (C/T+MTZ = 70; meropenem = 21). La mayoría completó el curso antibiótico y el seguimiento hasta la visita de prueba de cura (TOC). La población con infección confirmada por cultivo (mMITT) estuvo compuesta por 82 participantes, distribuidos de forma proporcional entre los grupos de tratamiento. Esta muestra incluyó pacientes de todas las edades pediátricas.

Desde el punto de vista de eficacia, la tasa de curación clínica en la visita TOC fue del 80,0 % (56/70) en el grupo C/T+MTZ frente al 100,0 % (21/21) en el grupo meropenem, con una diferencia de –19,1 puntos porcentuales (IC 95 %: –30,18 % a –2,89 %). En el brazo C/T+MTZ se presentaron 14 casos clasificados como fallas, 6 de ellos fueron clasificados por el investigador como indeterminados o ausentes, y no a un fallo terapéutico comprobado. La erradicación microbiológica en la población mMITT alcanzó el 84,1 % (53/63) en el grupo C/T+MTZ y el 100 % en el grupo meropenem (19/19), con una diferencia porcentual de – 16,3, y un intervalo de confianza (IC) del 95 % de (–27,59; 1,39). En cuanto a la seguridad, el tratamiento con ceftolozano/tazobactam más metronidazol fue bien tolerado en general.

En términos generales, los datos integrados de EA en ambos estudios, más frecuentemente reportados (>5%) en el grupo C/T fueron diarrea (11,2%), fiebre (8,8%), trombocitosis (7,6%) y aumento de AST (5,3%); mientras que en el grupo MERO fueron diarrea (14,8%), trombocitosis, fiebre, nasofaringitis e infección del tracto urinario (cada uno con 7,4%), y aumento de AST y ALT (cada uno con 5,6%).

Con base en la información analizada, la Sala considera que ceftolozano/tazobactam para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas en población pediátrica muestra un desempeño clínico aceptable en términos de eficacia y seguridad. Aunque los resultados del estudio NCT03217136 (P035) no demostraron superioridad frente al comparador activo (meropenem), la tasa de curación clínica observada en el grupo tratado con ceftolozano/tazobactam más metronidazol fue del 80 %, lo cual se considera un resultado clínicamente importante, especialmente en el contexto de una condición de alta gravedad como lo es la infección intraabdominal complicada.

De igual forma, el estudio NCT03230838 (P034), correspondiente a infecciones del tracto urinario complicadas, incluida pielonefritis, mostró tasas de curación clínica y erradicación microbiológica elevadas, aunque sin superar al comparador. La eficacia fue consistente entre los subgrupos etarios, incluidos neonatos y adolescentes, sin evidencia de pérdida de efecto clínico en los extremos de edad.

Por tanto, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitas del producto de la referencia con la siguiente información así:

Indicaciones: Ceftolozano y Tazobactam (Zerbaxa®) está indicado como tratamiento de segunda línea en pacientes adultos y pediátricos con las siguientes infecciones causadas por microorganismos susceptibles:

Infecciones intraabdominales complicadas Ceftolozano y Tazobactam (Zerbaxa®) utilizado en combinación con metronidazol está indicado para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas (cIAI por sus siglas en inglés) causadas por los siguientes microorganismos Gram negativos y Gram positivos: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, y Streptococcus salivarius.

Infecciones del tracto urinario complicadas, incluyendo pielonefritis Ceftolozano y Tazobactam (Zerbaxa®) está indicado para el tratamiento de infecciones del tracto urinario complicadas (cUTI por sus siglas en inglés), incluyendo pielonefritis, con o sin bacteremia concurrente, causadas por los siguientes microorganismos Gram negativos: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, y Pseudomonas aeruginosa.

Ceftolozano y Tazobactam (Zerbaxa®) también está indicado para el tratamiento de la siguiente infección en adultos:

Neumonía nosocomial, incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica Ceftolozano y Tazobactam (Zerbaxa®) está indicado para el tratamiento de neumonía nosocomial, incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica (VAP), causada por los siguientes microorganismos gramnegativos: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa y Serratia marcescens.

Uso Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes al medicamento y mantener la efectividad de ceftolozano y tazobactam (Zerbaxa®) y otros medicamentos antibacterianos, ceftolozano y tazobactam (Zerbaxa®) se debe utilizar solamente para tratar infecciones comprobadas o se sospecha fuertemente que son causadas por bacterias susceptibles.

Cuando el cultivo y la información de susceptibilidad se encuentran disponibles, estos se deben considerar en la selección o modificación de la terapia antibacteriana. En ausencia de dichos datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.

Modificación de dosificación / grupo etario General Pacientes Adultos Dosificación recomendada El régimen de dosificación recomendado de ZERBAXA para inyección es 1,5 gramos (g) (Ceftolozano 1 g y Tazobactam 0,5 g) para cIAI y cUTI y 3 g (ceftolozano 2 g y tazobactam 1 g) para neumonía nosocomial administrado cada 8 horas por infusión intravenosa durante 1 hora en pacientes de 18 años de edad o mayores y depuración de creatinina (CrCL por sus siglas en inglés) mayor que 50 mL/min. La duración de la terapia se debe guiar por la severidad y el sitio de infección y el progreso clínico y bacteriológico del paciente como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Dosificación de ZERBAXA por infección en Pacientes Adultos (de 18 años de edad o mayores) con CrCL superior a 50 mL/min

Pacientes pediátricos El régimen de dosificación recomendado de ZERBAXA para inyección en pacientes pediátricos desde el nacimiento a menos de 18 años de edad con cIAI y cUTI que tienen una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR por sus siglas en inglés) superior a 50 mL/min/1,73 m2 se describe en la Tabla 2.

ZERBAXA se administra cada 8 horas mediante infusión intravenosa durante 1 hora. La duración del tratamiento debe estar guiada por la gravedad y sitio de la infección y por el progreso clínico y bacteriológico del paciente como se muestra en la Tabla 2.

ZERBAXA no se recomienda en pacientes pediátricos con cIAI y cUTI que tienen una eGFR de 50 mL/min/1,73 m2 o menos [ver Pacientes con deterioro renal].

No hay información suficiente para recomendar un régimen de dosificación para pacientes pediátricos con neumonía nosocomial [ver Pacientes con deterioro renal].

Preparación de soluciones ZERBAXA no contiene un conservante bacteriostático. Se debe seguir una técnica aséptica en la preparación de la solución de infusión.

Preparación de la dosis: Reconstituir cada vial de ZERBAXA con 10 mL de agua estéril para inyección o cloruro de sodio para inyección al 0,9% USP, y agitar suavemente hasta disolver. El volumen final es de aproximadamente 11,4 mL por vial. PRECAUCIÓN: LA SOLUCIÓN RECONSTITUIDA NO ES PARA INYECCIÓN DIRECTA.

Para preparar la dosis requerida, retire el volumen apropiado determinado en la Tabla 3 del (los) vial(es) reconstituido(s). Agregar el volumen retirado a una bolsa de infusión que contiene 100 mL de cloruro de sodio para inyección al 0,9%, USP o dextrosa para inyección al 5%, USP.

Inspeccionar visualmente los productos farmacéuticos para material particulado y decoloración previo a su uso. Las infusiones de ZERBAXA varían desde soluciones transparentes e incoloras hasta soluciones que son transparentes y ligeramente amarillas.

Las variaciones de color dentro de este rango no afectan la potencia del producto.

Almacenamiento de las soluciones reconstituidas Luego de la reconstitución con agua estéril para inyección o cloruro de sodio para inyección al 0,9%, la solución de ZERBAXA reconstituida se puede mantener hasta por 1 hora previo a la transferencia y la dilución en una bolsa de infusión apropiada.

Después de la dilución de la solución con cloruro de sodio al 0,9% o dextrosa al 5%, ZERBAXA es estable por 24 horas cuando es almacenado a temperatura igual o menor a 25°C o 7 días cuando es almacenado en refrigeración entre 2 a 8°C (36 a 46°F).

La solución de ZERBAXA reconstituida o la infusión de ZERBAXA diluida no se deben congelar.

Compatibilidad No se ha establecido la compatibilidad de ZERBAXA con otros medicamentos. ZERBAXA no se debe mezclar con otros medicamentos o agregar físicamente a soluciones que contienen otros medicamentos.

Deterioro renal El ajuste de la dosis se requiere para pacientes adultos cuya depuración de creatinina es de 50 mL/min o menos. Los ajustes de dosis renales se enumeran en la Tabla 4. Para pacientes con cambio en la función renal, monitorear la depuración de creatinina al menos diariamente y ajustar la dosis de ZERBAXA en consecuencia [ver Advertencias y precauciones y Uso en poblaciones especificas].

ZERBAXA no está recomendado en pacientes pediátricos que tengan una eGFR de 50 mL/min/1.73 m2 o menor [ver Pacientes con Deterioro Renal].

Deterioro hepático El ajuste de la dosis no es necesario en pacientes con deterioro hepático.

Modificación de precauciones y advertencias

Función renal deteriorada La dosis de ZERBAXA en adultos se debe ajustar basada en la función renal [ver Dosificación y administración].

En un análisis de subgrupo de un estudio de cIAI fase 3 en adultos, las tasas de cura clínica fueron más bajas en pacientes con depuración de creatinina de 30 a ≤50 mL/min en comparación con aquellos con depuración de creatinina >50 mL/min. La reducción en las tasas de cura clínica fue más marcada en el brazo de ZERBAXA más metronidazol en comparación con el brazo de meropenem. Una tendencia similar también se observó en el estudio de cUTI en adultos. Los pacientes con deterioro renal al inicio se deben monitorear con frecuencia para cualquier cambio en la función renal durante el tratamiento y la dosis de ZERBAXA se debe ajustar según necesidad.

Reacciones de hipersensibilidad Se han reportado reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas) serias y ocasionalmente fatales en pacientes que recibieron medicamentos antibacterianos beta-lactámicos. Antes de iniciar la terapia con ZERBAXA, realizar una investigación exhaustiva sobre reacciones previas de hipersensibilidad a otras cefalosporinas, penicilinas, u otros beta-lactámicos.

Si este producto se debe administrar a un paciente con una alergia a la cefalosporina, penicilina, u otro beta-lactámico, se debe tener precaución porque se ha establecido la sensibilidad cruzada. Si ocurre una reacción anafiláctica a ZERBAXA, descontinúe el medicamento e instaure la terapia apropiada.

Diarrea asociada a Clostridium difficile La diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD por sus siglas en inglés) se ha reportado para casi todos los agentes antibacterianos sistémicos, incluyendo ZERBAXA, y puede variar en severidad, desde diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y puede permitir el sobre crecimiento del C. difficile [ver Reacciones adversas].

Estos tipos de infección pueden variar en severidad desde leve hasta amenazar la vida.

Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presentan diarrea durante o después de la administración de ZERBAXA. En dichas circunstancias, se debe considerar la descontinuación de la terapia con ZERBAXA y el uso de medidas de apoyo junto con la administración de tratamiento específico para Clostridium difficile.

Desarrollo de bacterias resistentes al medicamento Es poco probable que la prescripción de ZERBAXA en ausencia de una infección bacteriana comprobada o fuertemente sospechada proporcione beneficio al paciente y genera el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes al medicamento.

Con el fin de contribuir a mejorar su uso, la selección de antibióticos para infecciones adquiridas en el hospital debe estar orientada por el conocimiento de los niveles de sensibilidad y resistencia documentados en cada institución y optar por los de mayor trayectoria de uso.

Modificación de reacciones adversas Experiencia en estudios clínicos Pacientes Adultos Infecciones Intraabdominales Complicadas e Infecciones del Tracto Urinario Complicadas, incluyendo Pielonefritis ZERBAXA se evaluó en estudios clínicos de fase 3, controlados con comparador activo de cIAI y cUTI, los cuales incluyeron un total de 1015 pacientes tratados con ZERBAXA (1,5 g cada 8 horas, ajustado con base en la función renal cuando sea apropiado) y 1032 pacientes tratados con el comparador (levofloxacina 750 mg diarios en cUTI o meropenem 1 g cada 8 horas en cIAI) hasta por 14 días. La edad media de los pacientes tratados fue de 48 a 50 años (rango 18 a 92 años), a través de los brazos de tratamiento e indicaciones. En ambas indicaciones, aproximadamente el 25% de los sujetos fueron de 65 años de edad o mayores. La mayoría de los pacientes (75%) enrolados en el estudio cUTI fueron de sexo femenino, y el 58% de los pacientes enrolados en el estudio cIAI fueron de sexo masculino. La Tabla 5 lista las reacciones adversas que ocurren en 1% o más de los pacientes que recibieron ZERBAXA en estudios Fase 3 de cIAI y cUTI.

La descontinuación del tratamiento debido a eventos adversos ocurrió en el 2% (20/1015) de los pacientes que recibieron ZERBAXA y 1,9% (20/1032) de los pacientes que recibieron los medicamentos comparadores.

Reacciones adversas menos comunes en Estudios Clínicos Fase 3 de cIAI y cUTI Las siguientes reacciones adversas seleccionadas se reportaron en sujetos tratados con ZERBAXA en una tasa menor al 1%:

Trastornos cardiacos: taquicardia, angina de pecho Trastornos gastrointestinales: gastritis, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia, íleo paralítico Infecciones e infestaciones: candidiasis incluyendo orofaríngea y vulvovaginal, infección fúngica del tracto urinario, colitis por Clostridium difficile Investigaciones: aumento de la gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, prueba de Coombs positiva Trastornos del metabolismo y nutrición: hiperglicemia, hipomagnesemia, hipofosfatemiaa Trastornos del sistema nervioso: evento cerebrovascular isquémico Sistema renal y urinario: deterioro renal, falla renal Trastornos respiratorios, torácicos, y mediastinales: disnea Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: urticaria Trastornos vasculares: Trombosis venosa

Neumonía Nosocomial, incluyendo Neumonía asociada a Ventilador ZERBAXA fue evaluado en un estudio clínico Fase 3 controlado con comparador de neumonía nosocomial, el cual incluyó un total de 361 pacientes tratados con ZERBAXA (3 g cada 8 horas, ajustado con base en la función renal cuando sea apropiado) y 359 pacientes tratados con comparador (meropenem 1g cada 8 horas) hasta por 14 días. La edad promedio de los pacientes tratados fue 60 años (rango 18 a 98 años), entre brazos de tratamiento. Alrededor de 44% de los sujetos tenían 65 años de edad o más. La mayoría de los pacientes (71%) incluidos en el estudio fueron varones. Todos los sujetos recibieron ventilación mecánica y 92% estaban en una unidad de cuidados intensivos (UCI) en la aleatorización. La mediana de la puntuación APACHE II fue 17. La tabla 6 lista las reacciones adversas que ocurrieron en 2% o más de los pacientes que recibieron ZERBAXA en un estudio clínico Fase 3 en neumonía nosocomial.

Ocurrió descontinuación del tratamiento debida a eventos adversos relacionados con el tratamiento en 1.1% (4/361) de los pacientes que recibieron ZERBAXA y en 1.4% (5/359) de los pacientes que recibieron meropenem.

Reacciones Adversas Menos Comunes en un Estudio Clínico Fase 3 de Neumonía Nosocomial Las siguientes reacciones adversas seleccionadas fueron reportadas en sujetos tratados con ZERBAXA a una tasa menor al 2%:

Infecciones e infestaciones: Infección por Clostridium difficile Investigaciones: pruebas de funcionamiento hepático anormales, incremento de fosfatasa alcalina en sangre, incremento de gamma-glutamil transferasa, prueba de Clostridium positiva, prueba directa de Coombs positiva.

Pacientes Pediátricos Infecciones Intraabdominales Complicadas e Infecciones Complicadas del Tracto Urinario, incluyendo Pielonefritis Se evaluó a ZERBAXA en dos estudios clínicos ciegos, aleatorios, controlados con activo en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años, uno en cIAI y el otro en cUTI, que incluyeron un total de 170 pacientes pediátricos tratados con ZERBAXA y 54 pacientes pediátricos tratados con el comparador. El esquema de dosis de ZERBAXA fue el mismo en cada estudio [ver Dosificación y Administración]. Los pacientes fueron aleatorizados 3:1 a recibir ZERBAXA más metronidazol o meropenem más placebo en el estudio de cIAI y ZERBAXA o meropenem en el estudio de cUTI. En estos pacientes pediátricos, el tipo de reacciones adversas fue generalmente comparable al observado en adultos. La Tabla 7 lista las reacciones adversas que ocurrieron en 4% o más de los pacientes pediátricos que recibieron ZERBAXA en el estudio clínico de cIAI o en el de cUTI.

Valores de Laboratorio Puede ocurrir el desarrollo de una prueba directa de Coombs positiva durante el tratamiento con ZERBAXA. La incidencia de seroconversión a una prueba directa de Coombs positiva fue de 0.2% en los pacientes que recibieron ZERBAXA y de 0% en los pacientes que recibieron el comparador en los estudios clínicos de cUTI y cIAI en adultos.

La incidencia de seroconversión a una prueba directa de Coombs positiva fue de 31.2% en pacientes que recibieron ZERBAXA y de 3.6% en pacientes que recibieron meropenem en el estudio clínico de neumonía nosocomial en adultos. La incidencia de seroconversión a una prueba directa de Coombs positiva fue de 45.3% en pacientes que recibieron ZERBAXA y de 33.3% en pacientes que recibieron meropenem en el estudio clínico de cIAI en pediatría. La incidencia de seroconversión a una prueba directa de Coombs positiva fue de 29.7% en pacientes que recibieron ZERBAXA y de 8.7% en pacientes que recibieron meropenem en el estudio clínico de cUTI en pediatría. En estudios clínicos, no hubo evidencia de hemólisis en pacientes que desarrollaron una prueba directa de Coombs positiva en ningún grupo de tratamiento.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2. Medicamentos biológicos

3.4.2.1. MIRCERA® SOLUCION INYECTABLE JERINGA PRELLENADA 50 mcg / 0,3 mL

Expediente: 19988126 Radicado: 20231267460 Fecha: 13/10/2023 Interesado: F. HOFFMANN LA ROCHE LTDA

Composición: Cada jeringa prellenada por 0.3 mL contiene Metoxipolietilenglicol-epoetina beta 50 mcg.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Mircera® está indicado para el tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica (IRC), incluidos los pacientes dializados y los no dializados

Contraindicaciones: Está contraindicado en los siguientes casos:

Hipertensión no controlada.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Inserto Versión CDS 12.1 Feb 2022 allegado mediante radicado 20231267460
IPP Versión CDS 12.1 Feb 2022 allegado mediante radicado 20231267460

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231267460 se solicita aprobación de modificación de indicaciones y dosificación / grupo etario así como la aprobación de inserto e información para prescribir, versión CDS 12.1 Feb 2022 allegados mediante Radicado 20231267460 para metoxipolietilenglicol-epoetina beta en solución inyectable, jeringa prellenada por 50 mcg / 0,3 mL en la indicación: “… tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica (IRC), incluidos los pacientes dializados y los no dializados”. La modificación principal es la ampliación del grupo etario para incluir “pacientes pediátricos de 3 meses a menos de 18 años de edad, tanto dializados como no dializados, que siguen tratamiento de mantenimiento con estimulantes de la eritropoyesis”.

Como soporte clínico principal para la ampliación del grupo etario presenta los estudios NCT00717366 (NH19707, An Open-Label Multi-center, Multiple Dose Study to Determine the Optimum Starting Dose of Intravenous MIRCERA for Maintenance Treatment of Anemia in Pediatric Participants With Chronic Kidney Disease on Hemodialysis) y NCT03552393 (NH19708, An Open-Label, Single-Arm, Multicenter Study to Ascertain the Optimal Starting Dose of MIRCERA® Given Subcutaneously for the Maintenance Treatment of Anemia in Pediatric Patients With Chronic Kidney Disease on Dialysis or Not Yet on Dialysis) que en conjunto incluyeron 104 niños de 3 meses a 17 años con enfermedad renal crónica en diálisis o no, en los que se determinó y evaluó la eficacia y seguridad de metoxipolietilenglicol-epoetina beta administrado cada 4 semanas. Como resultado principal se encontró que la administración mensual de metoxipolietilenglicol-epoetina beta, a dosis ajustada con base en dosis previas del factor estimulante de eritropoyesis que estuvieran recibiendo, logra mantener los valores de hemoglobina con variaciones menores a 1 gr/dL y dentro de los valores objetivo, con un perfil de seguridad aceptable, similar a lo ya conocido en adultos, no surgieron nuevas señales de seguridad.

Adicionalmente, presenta estudio observacional retrospectivo MH40258, que incluyó 229 pacientes pediátricos ((177 en diálisis peritoneal (DP) y 52 en hemodiálisis (HD)), la mediana del tiempo de observación durante la exposición al medicamento fue de 6,1 (0– 12,5) y 11,9 (0–17,9) meses en los pacientes en DP y HD, respectivamente. Las cifras medias de Hb se mantuvieron estables en el tiempo y no mostraron diferencias por categoría de edad. En la última observación, el 46,9% de los pacientes pediátricos en DP y el 48,1% de los pacientes pediátricos en HD tuvieron cifras de Hb dentro del intervalo deseado de 10–12 g/dl, mientras que el 24,9% en DP y el 13,5% en HD presentaron cifras superiores, y el 28,2% en DP y el 38,5% en HD presentaron cifras inferiores de Hb; no surgieron nuevas señales de seguridad.

La Sala recomienda retirar el siguiente texto del ítem de posología dado que considera que es de carácter promocional.

Debido a que presenta una semivida de eliminación más larga que otros estimulantes de la eritropoyesis, MIRCERA se administra con menor frecuencia que estos (EE).

Con base en lo anterior, la Sala recomienda aprobar la ampliación de las indicaciones con la siguiente información así: Modificación de indicaciones INDICACIONES TERAPÉUTICAS

MIRCERA está indicado para el tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica, en: • pacientes adultos dializados y pacientes adultos no dializados; • pacientes pediátricos de 3 meses a menos de 18 años de edad, tanto dializados como no dializados, que siguen tratamiento de mantenimiento con estimulantes de la eritropoyesis.

Modificación de dosificación / grupo etario POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Dosis habitual

El tratamiento con MIRCERA requiere la supervisión de un profesional sanitario.

Tratamiento de pacientes anémicos con insuficiencia renal crónica La solución puede administrarse por vía subcutánea (s.c.) o intravenosa (i.v.), según la preferencia clínica.

MIRCERA puede inyectarse subcutáneamente en el abdomen, un brazo o un muslo. Los tres sitios son igualmente adecuados para la inyección subcutánea.

Se recomienda determinar la hemoglobina cada dos semanas hasta su estabilización y posteriormente de manera periódica.

Según lo recomendado en las directrices terapéuticas actuales, debe determinarse en cada paciente la velocidad de aumento de la hemoglobina y el valor de hemoglobina que se ha de alcanzar. En los pacientes con insuficiencia renal crónica, el objetivo del tratamiento es alcanzar un valor de hemoglobina de 10-12 g/dl. Es preciso llevar a cabo un seguimiento exhaustivo de los pacientes para garantizar que los síntomas de anemia se controlan forma satisfactoria empleando la dosis mínima eficaz de MIRCERA.

Pacientes que actualmente no reciben tratamiento con ningún estimulante de la eritropoyesis: Pacientes adultos no dializados – La dosis inicial recomendada es de 1,2 μg/kg, administrada 1 vez al mes en una inyección única por vía s.c. Como alternativa se puede administrar una dosis inicial de 0,6 μg/kg 1 vez cada 2 semanas en una inyección única por vía i.v. o s.c.

Pacientes adultos dializados – La dosis inicial recomendada es de 0,6 μg/kg, administrada 1 vez cada 2 semanas en una inyección única por vía i.v. o s.c. La dosis de MIRCERA puede incrementarse aproximadamente en un 25% de la dosis anterior si el aumento de la hemoglobina es inferior a 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) en el plazo de un mes. También pueden realizarse incrementos ulteriores del mismo orden (25%) a intervalos mensuales hasta alcanzar la concentración deseada de hemoglobina.

Si el aumento de la concentración de hemoglobina en un mes es superior a 2 g/dl (1,24 mmol/l), o la concentración de hemoglobina aumenta y se aproxima a 12 g/dl, se debe reducir la dosis aproximadamente en un 25%.

Si la concentración de hemoglobina sigue aumentando después de reducir la dosis, se debe interrumpir el tratamiento hasta que comience a disminuir la concentración de hemoglobina, momento en el que se debe reiniciar el tratamiento con una dosis que sea aproximadamente un 25 % de la dosis administrada anteriormente.

Una vez interrumpido el tratamiento, es previsible un descenso de la concentración de hemoglobina de aproximadamente 0,35 g/dl por semana.

Los pacientes tratados 1 vez cada 2 semanas cuya concentración de hemoglobina se encuentre dentro del intervalo de valores deseado pueden recibir MIRCERA 1 vez al mes en una dosis que duplique la anterior administrada 1 vez cada 2 semanas. La dosis no debe ajustarse más de 1 vez al mes.

Pacientes que actualmente reciben tratamiento con un estimulante de la eritropoyesis Los pacientes adultos que reciben actualmente un estimulante de la eritropoyesis pueden pasar al tratamiento con MIRCERA, administrado 1 vez al mes, o, si se prefiere, 1 vez cada 2 semanas, en una inyección única por vía i.v. o s.c. La dosis inicial de MIRCERA se basa en la dosis semanal anterior calculada de darbepoetina α o epoetina administrada en el momento de la sustitución, tal como se muestra en la tabla 1. La primera inyección de MIRCERA debe administrarse en el momento de la siguiente dosis prevista de darbepoetina α o epoetina.

Si es preciso ajustar la dosis para mantener una concentración deseada de hemoglobina por encima de 10 g/dl, la dosis mensual puede ajustarse en aproximadamente un 25 %.

Si la velocidad de aumento de la concentración de hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,24 mmol/l) en 1 mes o la concentración de hemoglobina aumenta y se aproxima a 12 g/dl, se debe reducir la dosis de MIRCERA aproximadamente en un 25 %.

Si la concentración de hemoglobina sigue aumentando después de reducir la dosis, se debe interrumpir el tratamiento hasta que la concentración de hemoglobina comience a disminuir, momento en el cual se debe reinstaurar el tratamiento con una dosis que sea aproximadamente un 25 % inferior a la administrada previamente.

Una vez interrumpido el tratamiento, es previsible un descenso de la concentración de hemoglobina de aproximadamente 0,35 g/dl por semana.

La dosis no debe ajustarse más de 1 vez al mes.

Interrupción del tratamiento Por lo general, el tratamiento con MIRCERA es de larga duración. Ahora bien, se puede interrumpir en cualquier momento si es necesario.

Dosis omitidas Si se ha omitido una dosis de MIRCERA, se administrará cuanto antes. A continuación, se proseguirá la administración de MIRCERA con la frecuencia prescrita.

Pautas posológicas especiales

Uso en pediatría: Los pacientes pediátricos que reciben actualmente tratamiento con un estimulante de la eritropoyesis y cuya concentración de hemoglobina se ha estabilizado mediante el tratamiento con un estimulante de la eritropoyesis pueden pasar al tratamiento con MIRCERA administrado una vez cada 4 semanas en inyección i.v. o s.c. La dosis inicial de MIRCERA se calcula basándose en la dosis semanal total del estimulante de la eritropoyesis en el momento de la conversión (tabla 2).

Tabla 2. Dosis iniciales de MIRCERA para pacientes pediátricos que reciben actualmente un estimulante de la eritropoyesis

Epoetina α	Darbepoetina α
4 × dosis semanal previa de epoetina α (unidades)/125 P. ej., 4 × 1500 unidades de epoetina α por semana/125 = 48 μg de MIRCERA una vez cada 4 semanas	4 × dosis semanal previa de darbepoetina α (μg)/0,55 P. ej., 4 × 20 μg de darbepoetina α por semana/0,55 = 145,5 μg de MIRCERA una vez cada 4 semanas

Si la concentración de hemoglobina sigue aumentando después de reducir la dosis, se debe interrumpir el tratamiento hasta que la concentración de hemoglobina empiece a disminuir, momento en el cual se debe reiniciar el tratamiento a una dosis que sea aproximadamente el 25% de la administrada anteriormente.

No se debe ajustar la dosis más de 1 vez al mes.

Uso en geriatría: No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes ≥65 años.

Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática de cualquier grado no es necesario ajustar la dosis inicial ni modificar las pautas de adaptación posológica.

USO EN POBLACIONES ESPECIALES

Embarazo No hay datos adecuados sobre la utilización de MIRCERA en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no han revelado ningún efecto nocivo, directo o indirecto, sobre la preñez, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo posnatal.

No obstante, se procederá con precaución cuando se administre MIRCERA a mujeres embarazadas.

Lactancia No se sabe si la metoxipolietilenglicol-epoetina beta pasa a la leche materna humana. En un estudio con animales se ha observado la excreción de metoxipolietilenglicol-epoetina beta en la leche materna. La decisión entre mantener o suspender la lactancia materna o el tratamiento con MIRCERA se tomará teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento con MIRCERA para la madre.

Uso en pediatría Se han establecido la seguridad y la eficacia de MIRCERA administrado por vía i.v. y s.c. para el tratamiento de la anemia debida a la insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos de 3 meses a menos de 18 años de edad que pasan del tratamiento con otro estimulante de la eritropoyesis a MIRCERA después de que su concentración de hemoglobina se haya estabilizado con un estimulante de la eritropoyesis. El uso de MIRCERA en este grupo de edad pediátrica está respaldado por datos indicativos obtenidos en estudios comparativos de MIRCERA realizados en adultos, en un estudio de búsqueda de dosis i.v. (NH19707) en 64 pacientes pediátricos de 5-17 años con insuficiencia renal crónica y hemodializados, y en un estudio de búsqueda de dosis s.c. en 40 pacientes (NH19708) de 3 meses a 17 años con insuficiencia renal crónica, tanto dializados como todavía no dializados. El perfil de seguridad observado en los pacientes pediátricos concordó con el perfil de seguridad de los adultos.

No se han determinado la seguridad ni la eficacia de MIRCERA para el tratamiento de la anemia en pacientes pediátricos cuya concentración de hemoglobina no se ha estabilizado previamente mediante el tratamiento con un estimulante de la eritropoyesis.

Uso en geriatría De los 1789 pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con MIRCERA en estudios clínicos de fase II y III de MIRCERA, el 24 % tenían entre 65 a 74 años, y el 20 % tenían 75 o más años. De acuerdo con los análisis poblacionales, no es necesario ajustar la dosis inicial en los pacientes de 65 o más años

Insuficiencia hepática No hay datos al respecto.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2.2. MIRCERA® SOLUCION INYECTABLE JERINGA PRELLENADA 75 mcg / 0,3 mL

Expediente: 19988133 Radicado: 20231267466 Fecha: 13/10/2023 Interesado: F. HOFFMANN LA ROCHE LTDA

Composición: Cada jeringa prellenada por 0.3 mL contiene Metoxipolietilenglicol-epoetina beta 75 mcg.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Mircera® está indicado para el tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica (IRC), incluidos los pacientes dializados y los no dializados

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Inserto Versión CDS 12.1 Feb 2022 allegado mediante radicado 20231267466.
IPP Versión CDS 12.1 Feb 2022 allegado mediante radicado 20231267466.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231267466 se solicita aprobación de modificación de indicaciones y dosificación / grupo etario así como la aprobación de inserto e información para prescribir, versión CDS 12.1 Feb 2022 allegados mediante Radicado 20231267460 para metoxipolietilenglicol-epoetina beta en solución inyectable, jeringa prellenada por 75 mcg / 0,3 mL en la indicación: “… tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica (IRC), incluidos los pacientes dializados y los no dializados”. La modificación principal es la ampliación del grupo etario para incluir “pacientes pediátricos de 3 meses a menos de 18 años de edad, tanto dializados como no dializados, que siguen tratamiento de mantenimiento con estimulantes de la eritropoyesis”.

La Sala recomienda retirar el siguiente texto del ítem de posología dado que considera que es de carácter promocional.

Debido a que presenta una semivida de eliminación más larga que otros estimulantes de la eritropoyesis, MIRCERA se administra con menor frecuencia que estos (EE).

Con base en lo anterior, la Sala recomienda aprobar la ampliación de las indicaciones con la siguiente información así:

Modificación de indicaciones INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Modificación de dosificación / grupo etario POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Dosis habitual El tratamiento con MIRCERA requiere la supervisión de un profesional sanitario.

Tratamiento de pacientes anémicos con insuficiencia renal crónica La solución puede administrarse por vía subcutánea (s.c.) o intravenosa (i.v.), según la preferencia clínica.

MIRCERA puede inyectarse subcutáneamente en el abdomen, un brazo o un muslo. Los tres sitios son igualmente adecuados para la inyección subcutánea.

Se recomienda determinar la hemoglobina cada dos semanas hasta su estabilización y posteriormente de manera periódica.

Pacientes adultos dializados – La dosis inicial recomendada es de 0,6 μg/kg, administrada 1 vez cada 2 semanas en una inyección única por vía i.v. o s.c.

La dosis de MIRCERA puede incrementarse aproximadamente en un 25% de la dosis anterior si el aumento de la hemoglobina es inferior a 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) en el plazo de un mes. También pueden realizarse incrementos ulteriores del mismo orden (25%) a intervalos mensuales hasta alcanzar la concentración deseada de hemoglobina.

Una vez interrumpido el tratamiento, es previsible un descenso de la concentración de hemoglobina de aproximadamente 0,35 g/dl por semana.

Si es preciso ajustar la dosis para mantener una concentración deseada de hemoglobina por encima de 10 g/dl, la dosis mensual puede ajustarse en aproximadamente un 25 %.

Una vez interrumpido el tratamiento, es previsible un descenso de la concentración de hemoglobina de aproximadamente 0,35 g/dl por semana.

La dosis no debe ajustarse más de 1 vez al mes.

Interrupción del tratamiento Por lo general, el tratamiento con MIRCERA es de larga duración. Ahora bien, se puede interrumpir en cualquier momento si es necesario.

Dosis omitidas Si se ha omitido una dosis de MIRCERA, se administrará cuanto antes. A continuación, se proseguirá la administración de MIRCERA con la frecuencia prescrita.

Pautas posológicas especiales

Tabla 2. Dosis iniciales de MIRCERA para pacientes pediátricos que reciben actualmente un estimulante de la eritropoyesis

Epoetina α	Darbepoetina α
4 × dosis semanal previa de epoetina α (unidades)/125 P. ej., 4 × 1500 unidades de epoetina α por semana/125 = 48 μg de MIRCERA una vez cada 4 semanas	4 × dosis semanal previa de darbepoetina α (μg)/0,55 P. ej., 4 × 20 μg de darbepoetina α por semana/0,55 = 145,5 μg de MIRCERA una vez cada 4 semanas

Si la velocidad de aumento de la concentración de hemoglobina es superior a 1 g/dl (1,24 mmol/l) en 1 mes o si la concentración de hemoglobina aumenta y se aproxima a 12 g/dl, hay que reducir la dosis de MIRCERA aproximadamente un 25 %.

No se debe ajustar la dosis más de 1 vez al mes.

Uso en geriatría: No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes ≥65 años.

Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática de cualquier grado no es necesario ajustar la dosis inicial ni modificar las pautas de adaptación posológica.

USO EN POBLACIONES ESPECIALES

Embarazo No hay datos adecuados sobre la utilización de MIRCERA en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no han revelado ningún efecto nocivo, directo o indirecto, sobre la preñez, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo posnatal.

No obstante, se procederá con precaución cuando se administre MIRCERA a mujeres embarazadas.

Insuficiencia hepática No hay datos al respecto.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2.3. MIRCERA® SOLUCION INYECTABLE JERINGA PRELLENADA 100 mcg / 0,3 mL

Expediente: 19988117 Radicado: 20231267473 Fecha: 13/10/2023 Interesado: F. HOFFMANN LA ROCHE LTDA

Composición: Cada jeringa prellenada por 0.3 mL contiene Metoxipolietilenglicol-epoetina beta 100 mcg.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Mircera® está indicado para el tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica (IRC), incluidos los pacientes dializados y los no dializados

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231267473 se solicita aprobación de modificación de indicaciones y dosificación / grupo etario así como la aprobación de inserto e información para prescribir, versión CDS 12.1 Feb 2022 allegados mediante Radicado 20231267473 para metoxipolietilenglicol-epoetina beta en solución inyectable, jeringa prellenada por 100 mcg / 0,3 mL en la indicación: “… tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica (IRC), incluidos los pacientes dializados y los no dializados”. La modificación principal es la ampliación del grupo etario para incluir “pacientes pediátricos de 3 meses a menos de 18 años de edad, tanto dializados como no dializados, que siguen tratamiento de mantenimiento con estimulantes de la eritropoyesis”.

La Sala recomienda retirar el siguiente texto del ítem de posología dado que considera que es de carácter promocional.

Debido a que presenta una semivida de eliminación más larga que otros estimulantes de la eritropoyesis, MIRCERA se administra con menor frecuencia que estos (EE).

Con base en lo anterior, la Sala recomienda aprobar la ampliación de las indicaciones con la siguiente información así: Modificación de indicaciones INDICACIONES TERAPÉUTICAS

MIRCERA está indicado para el tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica, en: • pacientes adultos dializados y pacientes adultos no dializados;

• pacientes pediátricos de 3 meses a menos de 18 años de edad, tanto dializados como no dializados, que siguen tratamiento de mantenimiento con estimulantes de la eritropoyesis.