COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 05 DE 2025 Primera parte

SESIÓN ORDINARIA DEL 05, 06, 07, 08, 09, 12, 13 Y 14 DE MAYO DE 2025

RECURSOS DE REPOSICIÒN, REVISIONES DE OFICIO Y ACLARACIONES

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo) 3.3. OTRAS FARMACOLÓGICAS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.3.2. Nueva forma farmacéutica 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.6. MODIFICACIONES POR CAMBIOS NORMATIVOS EN MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.7. CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.8. ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se inicia la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Manuel José Martínez Orozco Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Dr. José Gilberto Orozco Díaz Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva Dra. Jenny Patricia Clavijo Rojas Dr. José Julián López Gutiérrez Dr. Andrey Forero Espinosa Dra. Danaida Erika Sandoval Peña

Dr. William Saza Londoño Dra. Gloria Cecilia Peñuela Sánchez Dr. Julian Antonio Eljach Pacheco Dra. Sandra María Montoya Escobar

Secretario: Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

N/A

3. TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.2. Medicamentos biológicos

3.1.2.1. ZOLGENSMA®

Expediente: 20223380 Radicado: 20221032212 / 20241093148 / 20251018784 Fecha: 29/01/2025 Interesado: Novartis de Colombia S.A

Composición: Onasemnogén abeparvovec 2.0 x 1013 genomas vectoriales / mL

Forma farmacéutica: Suspensión para infusión intravenosa,

Indicaciones: Zolgensma está indicado para el tratamiento de:

Pacientes con atrofia muscular espinal (AME) en 5q SMN1 y un diagnóstico clínico de AME tipo 1, o
Pacientes con AME en 5q con una mutación bialélica en el gen SMN1 y hasta 3 copias del gen SMN2.

Solicitud: Recurso por el cual los interesados solicitan a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos y productos Biológicos de la Comisión Revisora, se revoque el artículo 7º de la Resolución No. 2024057527 de 16 de diciembre de 2024 y como consecuencia de ello se declare el principio activo Onasemnogén abeparvovec como Nueva Entidad Química y se conceda la protección de datos de prueba de conformidad con el Decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en los Radicados 20221032212 / 20241093148 / 20251018784 el interesado allega recurso de reposición a la Resolución No. 2024057527 de 16 de diciembre de 2024 referente al producto Zolgensma®; principio activo onasemnogén abeparvovec 2.0 x 1013 genomas vectoriales / mL, aprobado para las indicaciones: “... el tratamiento de pacientes pediátricos menores de 2 años con atrofia muscular espinal (AME) con mutaciones bialélicas en el gen de la motoneurona de supervivencia 1 (SMN1). Limitaciones de uso: - No se ha evaluado la seguridad y eficacia de la administración repetida de Zolgensma®. - No se ha evaluado el uso de Zolgensma® en pacientes con AME avanzada (por ejemplo, parálisis completa de las extremidades, dependencia permanente del ventilador)”; La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.2.2. LUXTURNA®

Expediente: 20210939 Radicado: 20211184732 / 20241045601 / 20251022732 Fecha: 03/02/2025 Interesado: Novartis Pharma AG

Composición: 5.0 x 1012 genomas vectoriales (gv) de voretigén neparvovec por cada 1 mL

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones: Luxturna está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátrica que presentan pérdida de visión por una distrofia retiniana hereditaria debida a mutaciones bialélicas confirmadas de RPE65 y conservan suficientes células retinianas viables.

Solicitud: Recurso por el cual los interesados solicitan a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, se revoque el artículo 7º de la Resolución No. 2025001257 del 15 de enero de 2025 y como consecuencia de ello se declare el principio activo Voretigen neparvovec como Nueva Entidad Química y se conceda la protección de datos de prueba de conformidad con el Decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en los Radicados 20211184732 / 20241045601 / 20251022732 el interesado allega recurso de reposición a la Resolución No. 2025001257 del 15 de enero de 202, concepto emitido en el Acta No. 20 de 2024 SEMNNIMB, numeral 3.1.2.1 referente al producto LUXTURNA®; principio activo voretigén neparvovec 5.0 x 1012 genomas vectoriales (gv) / mL, aprobado para la indicación: “... tratamiento de pacientes adultos y niños con pérdida de visión debido a una distrofia retiniana hereditaria asociada a la mutación RPE65 bialélica confirmada que tienen suficientes células retinianas viables.”; La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.2.3 LAMZEDE®

**Expediente:**20223484

**Radicado:**20221032639 / 20231141405 / 20241304555 Fecha: 25/11/2024 Interesado: Laboratorios Biopas S.A

Composición: Cada vial contiene 10 mg de Velmanasa alfa

Forma farmacéutica: Polvo para solución para perfusión.

Indicaciones:

Tratamiento enzimático sustitutivo para controlar las manifestaciones no neurológicas de los pacientes con formas leves a moderadas de alfa-manosidosis.

Solicitud: Se solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos, el estudio de recurso de reposición en contra el artículo primero de la Resolución No. 2024051038 de 7 de noviembre de 2024 por medio de la cual se negó la solicitud de Evaluación Farmacológica y Registro Sanitario Nuevo radicada con el No. 20221032639 del 18/03/2022, para el producto LAMZEDE® a favor de CHIESI FARMACEUTICI S.p.A, y en su lugar se apruebe:

• Evaluación farmacológica • Inserto allegado mediante radicado No. 20201007056, Versión h-3922-es-II-18- d+25 allegado mediante radicado 20221032639 • Información Para Prescribir: Versión h-3922-es-II-18-d+25 allegado mediante radicado 20221032639.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241304555 se solicita recurso de reposición contra el artículo primero de la Resolución No. 2024051038 de 7 de noviembre de 2024 por medio de la cual se negó la solicitud de evaluación farmacológica y registro sanitario nuevo con el Radicado No. 20221032639 del 18/03/2022, para el principio activo velmanasa alfa 10 mg polvo para solución para perfusión (Lamzede®) en la indicación: “Tratamiento enzimático sustitutivo para controlar las manifestaciones no neurológicas de los pacientes con formas leves a moderadas de alfa-manosidosis”.

El interesado en su recurso recalca que la enfermedad es ultra rara, con una incidencia estimada de 1:500.000 a 1:1.000.000, y, por ende, una población de pacientes extremadamente limitada. Además, la alfa-manosidosis es una enfermedad de progresión lenta con un curso clínico altamente heterogéneo, presentándose en un continuo de severidad.

Allegan un informe final de estudios ya allegados en la respuesta auto rhLAMAN-07 y rhLAMAN-09.

Análisis combinado de dos estudios multicéntricos de extensión de fase IIIb, abiertos, NCT01908712 (rhLAMAN-07; N = 13) y NCT01908725 (rhLAMAN-09; N = 8), evaluó los efectos a largo plazo de velmanasa alfa.

Dieciséis pacientes que completaron previamente los estudios de fase I-III rhLAMAN-02/- 03/-04/-05/-08 y cinco pacientes que no habían recibido ERT se incluyeron en el estudio.

Los pacientes recibieron 1 mg/kg de velmanasa alfa una vez por semana.

Los objetivos incluyeron cambios desde el inicio del tratamiento (antes de la dosis inicial de velmanasa alfa en cualquier ensayo) en oligosacáridos séricos, la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT), la prueba de subir escaleras de 3 minutos (3MSCT), la función pulmonar (capacidad vital forzada [FVC], % predicho), niveles de inmunoglobulina G (IgG) en suero, y eventos adversos.

La cohorte total comprendió 21 pacientes, divididos por edad al inicio del tratamiento en subgrupos pediátricos (n = 14) y adultos (n = 7). La distancia caminada según el 6MWT aumentó o se estabilizó en pacientes pediátricos, mientras que en adultos se observó estabilización o un ligero descenso. De manera similar, los pacientes pediátricos mostraron mejor rendimiento en el 3MSCT. Los cambios en FVC, % predicho, fueron comparables en ambos subgrupos hasta aproximadamente 6 años de observación, divergiendo posteriormente.

En general, se observó una eliminación sostenida de oligosacáridos séricos y un aumento de los niveles de IgG en suero desde el inicio del tratamiento y hasta la última observación común. El tratamiento con velmanasa alfa fue generalmente bien tolerado, con la mayoría de los eventos adversos reportados siendo de intensidad leve a moderada con un seguimiento de hasta 12 años.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar la evaluación farmacológica de velmanasa alfa en la indicación “Tratamiento enzimático sustitutivo para controlar las manifestaciones no neurológicas de los pacientes con formas leves a moderadas de alfa-manosidosis”, con la siguiente información así:

Composición: Cada vial contiene 10 mg de Velmanasa alfa

Forma farmacéutica: Polvo para solución para perfusión.

Indicaciones:

Tratamiento enzimático sustitutivo para controlar las manifestaciones no neurológicas de los pacientes con formas leves a moderadas de alfa-manosidosis.

Se debe realizar una evaluación periódica de los efectos del tratamiento con velmanasa alfa y considerar la interrupción del tratamiento en los casos en que no se observen beneficios claros.

Contraindicaciones:

Reacción alérgica grave al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Se debe realizar una evaluación periódica de los efectos del tratamiento con velmanasa alfa y considerar la interrupción del tratamiento en los casos en que no se observen beneficios claros.

A medida que el cúmulo de daños en los órganos diana avanza con el tiempo, es más difícil que el tratamiento los revierta o produzca mejorías. Al igual que otros tratamientos enzimáticos sustitutivos, la velmanasa alfa no atraviesa la barrera hematoencefálica. El médico responsable del tratamiento debe tener en cuenta que la administración de velmanasa alfa no afecta a las complicaciones irreversibles (es decir, deformidades esqueléticas, disostosis múltiple, manifestaciones neurológicas y deterioro de la función cognitiva).

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en los pacientes de los estudios clínicos. Cuando se administre velmanasa alfa, se debe disponer del equipo médico apropiado de soporte inmediato. Si se producen reacciones alérgicas graves o de tipo anafiláctico, se recomienda la interrupción inmediata del tratamiento con velmanasa alfa y proceder conforme a los estándares médicos vigentes de tratamiento de urgencia.

Reacción relacionada con la perfusión La administración de velmanasa alfa puede causar una RRP, incluida una reacción anafilactoide. Las RRP observadas en los estudios clínicos con velmanasa alfa se caracterizaron por un rápido inicio de los síntomas y fueron de grado leve a moderado.

El manejo de las RRP debe basarse en la gravedad de la reacción e incluye la reducción de la velocidad de perfusión, el tratamiento con medicamentos como antihistamínicos, antipiréticos y/o corticosteroides y/o la interrupción y reanudación del tratamiento con un tiempo de perfusión aumentado. El tratamiento previo con antihistamínicos y/o corticosteroides puede prevenir reacciones subsiguientes en aquellos casos que precisaron tratamiento sintomático. Durante los estudios clínicos, no se premedicó sistemáticamente a la mayoría de los pacientes antes de la perfusión de velmanasa alfa.

Si se producen síntomas tales como angioedema (tumefacción de la lengua o la garganta), obstrucción de las vías respiratorias altas o hipotensión durante o inmediatamente después de la perfusión, se debe sospechar anafilaxia o una reacción anafilactoide. En este caso, se debe considerar apropiado el tratamiento con un antihistamínico y con corticosteroides. En los casos más graves, se debe proceder conforme a los estándares médicos vigentes de tratamiento de emergencia.

Se debe mantener al paciente bajo observación para descartar la aparición de RRP durante una hora o más tiempo después de la perfusión, de acuerdo con el criterio del médico responsable del tratamiento.

Inmunogenicidad

Es posible que los anticuerpos intervengan en las reacciones relacionadas con el tratamiento observadas con el uso de velmanasa alfa. Para evaluar esta relación en mayor profundidad, en los casos de aparición de RRP graves o ausencia o pérdida del efecto terapéutico, se debe analizar la presencia de anticuerpos contra velmanasa alfa en estos pacientes. Si el estado del paciente se deteriora durante el TES, se debe considerar la suspensión del tratamiento.

Existe la posibilidad de inmunogenicidad.

En los estudios clínicos exploratorios y pivotales, en cualquier momento durante el tratamiento, 8 de 33 pacientes (24%) desarrollaron anticuerpos de clase IgG contra velmanasa alfa. En un estudio clínico pediátrico en pacientes menores de 6años, 4de 5 pacientes (80%) desarrollaron anticuerpos de clase IgG contra velmanasa alfa. En este estudio, la prueba de inmunogenicidad se realizó con un método diferente y más sensible y, por consiguiente, la incidencia de pacientes que desarrollaron anticuerpos de clase IgG contra velmanasa alfa fue superior pero no comparable con los datos de los estudios previos. No se encontró una correlación clara entre los títulos de los anticuerpos (niveles de los anticuerpos IgG contra velmanasa alfa) y la reducción de la eficacia o la aparición de anafilaxia u otras reacciones de hipersensibilidad. El desarrollo de anticuerpos no ha demostrado afectara la eficacia clínica ni a la seguridad.

Trazabilidad Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Contenido de sodio Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentemente observadas fueron aumento de peso (15%), RRP (13%), diarrea (10%), cefalea (7%), artralgia (7%), aumento del apetito (5%) y dolor en las extremidades (5%). La mayoría de estas reacciones adversas no fueron graves. Entre las RRP se encuentran hipersensibilidad en 3 pacientes y reacción anafilactoide en1paciente. Estas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. Se observó un total de 4reacciones adversas serias (pérdida de la consciencia en 1 paciente, insuficiencia renal aguda en 1pacientey escalofríos e hipertermia en 1paciente). En todos los casos los pacientes se recuperaron sin secuelas.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla1 incluida a continuación, se muestran las reacciones adversas correspondientes a la exposición de 38 pacientes tratados con velmanasa alfa en los estudios clínicos. Las reacciones adversas se clasifican según la clasificación porórganos y sistemas y el término preferido de acuerdo con la convención de frecuencias del sistema MedDRA. Estas se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla1: Reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos en los pacientes con alfamanosidosis tratados con velmanasa alfa

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacción relacionada con la perfusión Se notificaron RRP (incluida hipersensibilidad, cianosis, náuseas, vómitos, pirexia, escalofríos, sensación de calor, malestar general, urticaria, reacción anafilactoide e hiperhidrosis) en el 13% de los pacientes (5de 38pacientes) de los estudios clínicos. Todas fueron de grado leve o moderado y 2 se notificaron como acontecimientos adversos graves. Todos los pacientes que presentaron RRP se recuperaron.

Insuficiencia renal aguda En los estudios clínicos, un paciente presentó insuficiencia renal aguda que se consideró posiblemente relacionada con el tratamiento del estudio. La insuficiencia renal aguda fue de grado moderado, por lo que llevó a la interrupción temporal del tratamiento del estudio, y se resolvió por completo en un plazo de 3meses. El tratamiento concomitante prolongado con dosis altas de ibuprofeno se constató como un factor contribuyente potencialmente causal de la aparición del acontecimiento.

Pérdida de la consciencia En un paciente, se notificó una pérdida de la consciencia con recuperación al cabo de pocos segundos, que se consideró relacionada con el tratamiento del estudio. El paciente recibió una perfusión salina en un ámbito hospitalario y fue dado de alta a continuación tras un periodo de observación de 6horas.El paciente posteriormente presentó convulsiones epilépticas que no se consideraron relacionadas con el tratamiento.

Población pediátrica

Niños menores de 6 años de edad

Un total de 5pacientescon alfa-manosidosis menores de 6años recibieron velmanasa alfa en un estudio clínico. El perfil de seguridad fue similar al observado en los estudios previos, con acontecimientos adversos similares en cuanto a frecuencia, tipo e intensidad.

Niños de entre 6 y 17años de edad El perfil de seguridad de velmanasa alfa en los estudios clínicos en los que participaron niños y adolescentes fue similar al observado en los pacientes adultos. El 58% de los pacientes (19 de 33) con alfa-manosidosis tratados con velmanasa alfa en el conjunto de los estudios clínicos tenían de 6 a 17años al inicio del estudio.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio /riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación o a través de los siguientes datos de contacto: farmacovigilancia@biopasgroup.com, número telefónico+18003491490 (llamada internacional, cargos adicionales podrían aplicar) o en la página web https://biopasgroup.com/pharmacovigilance/.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacciones.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Posología y forma de administración

El tratamiento debe supervisarlo un médico con experiencia en el seguimiento de los pacientes con alfa-manosidosis o en la administración de otros tratamientos enzimáticos sustitutivos (TES) para los trastornos por depósito lisosomal.

La administración de Lamzede debe realizarla un profesional sanitario capacitado para manejar el TES y las emergencias médicas.

Posología

La pauta posológica recomendada es 1mg/kg de peso corporal administrado una vez a la semana mediante perfusión intravenosa a una velocidad controlada. Para información sobre la velocidad de perfusión, ver la sección “Forma de administración".

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal o hepática. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Pacientes de edad avanzada No se dispone de datos ni hay descrito un uso relevante en los pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica No es necesario ajustar la dosis en la población pediátrica.

Forma de administración Solo para perfusión por vía intravenosa.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración.

La solución reconstituida de Lamzede se debe administrar utilizando un equipo de perfusión dotado de una bomba y de un filtro integrado de baja unión a proteínas de 0,22μm. La duración de la perfusión se debe calcular individualmente teniendo en cuenta una velocidad de perfusión máxima de 25mL/hora para controlar la carga proteica. La duración de la perfusión debe ser de un mínimo de 50 minutos. Se puede prescribir una velocidad de perfusión más lenta cuando resulte clínicamente apropiado de acuerdo con el criterio del médico, por ejemplo, al inicio del tratamiento o en caso de reacciones previas relacionadas con la perfusión (RRP). Para el cálculo de la velocidad de perfusión y del tiempo de perfusión en función del peso corporal.

Se debe observar al paciente para descartar RRP durante al menos una hora después de la perfusión, de acuerdo con la situación clínica y el criterio del médico.

Condición de venta: Venta con fórmula médica, Uso institucional

Norma Farmacológica: 8.2.7.0.N290 Se acepta únicamente para el tratamiento de las manifestaciones no neurológicas en pacientes con alfa-manosidosis leve a moderada

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
A16AB15	VELMANASA ALFA	POLVO PARA RECONSTITUIR A SOLUCIÓN INYECTABLE	10 mg (Vial x 5 mL)

Finalmente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 8.1 del producto Lamzede® se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Los reportes de eventos adversos se deben presentar a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos - Grupo de Farmacovigilancia mediante el mecanismo establecido por el Invima para tal fin y en los tiempos establecidos en la normatividad sanitaria vigente aplicable, así mismo el interesado deberá disponer de un informe periódico de seguridad actualizado para presentar a requerimiento del lnvima, por último, se debe informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo)

3.2.1. BAVIZU® BEVACIZUMAB 25 mg/mL CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

Expediente: 20245221 Radicado: 20221284591 / 20241132068 Fecha: 29/05/2024 Interesado: GENBIE S.A.S.

Composición: Cada mL contiene 25 mg de Bevacizumab.

Forma farmacéutica: Solución para Infusión

Indicaciones: BAVIZU® en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma metastásico de colon o recto. BAVIZU®, además de la quimioterapia basada en platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, metastásico o recidivante irresecable que no sea de histología predominantemente de células escamosas. BAVIZU® está indicado para el tratamiento del glioblastoma recurrente (GBM) en adultos.

En combinación con carboplatino y paclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario en estadios III o IV después de una resección quirúrgica inicial. BAVIZU®, en combinación con paclitaxel y cisplatino o, alternativamente, paclitaxel y topotecan en pacientes que no pueden recibir tratamiento con platino, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024004468 emitido mediante Acta No. 16 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.2.2, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para la solicitud del registro sanitario:

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado 20221284591
IPP allegado mediante radicado 20221284591

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20221284591 presenta respuesta al auto No. 2024004468 emitido mediante Acta No. 16 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.2.2 con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica, inserto e información para prescribir allegados mediante Radicado 20221284591 para bevacizumab concentrado para solución para perfusión 25 mg/mL (Bavizu®). En el mencionado Auto se recomendó incluir algunos textos que el interesado acoge.

La Sala recomienda aprobar la información farmacológica para el producto de la referencia con la siguiente información así:

Composición: Cada mL contiene 25 mg de Bevacizumab.

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Indicaciones: Carcinoma colorrectal metastásico (CCRm): • Asociación en la quimioterapia a base de fluoro pirimidinas como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente: • Bevacizumab agregado a quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso avanzado, metastásico o recurrente e irresecable. • Bevacizumab, en combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM no escamoso avanzado, metastásico o recidivante e irresecable con mutaciones activadoras del gen EGFR.

Cáncer renal avanzado o metastásico (CRm): • Tratamiento de primera línea del cáncer renal avanzado y/o metastásico en combinación con interferón alfa-2a (INF).

Cáncer cervicouterino: • Bevacizumab en asociación con quimioterapia basada en platinos (cisplatino) más paclitaxel o topotecán más paclitaxel, está indicado como tratamiento del carcinoma de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico.

Cáncer epitelial de ovario: • Bevacizumab, en combinación con carboplatino y paclitaxel, está indicado para el tratamiento adyuvante ("front line") de los pacientes adultos con cáncer epitelial de ovario) estadio III con citorreducción subóptima o no cirugía de citorreducción y estadio IV.

Contraindicaciones: Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a: o Cualquier componente del producto; o Productos obtenidos en células ováricas de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.

Bevacizumab está contraindicado en los pacientes con metástasis no tratadas en el sistema nervioso central (SNC).

Precauciones y advertencias: Trazabilidad Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Perforaciones y fístulas gastrointestinales Los pacientes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar perforación gastrointestinal y perforación de la vesícula biliar cuando se tratan con bevacizumab. El proceso inflamatorio intraabdominal puede ser un factor de riesgo de perforaciones gastrointestinales en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, por lo tanto, se debe tener precaución al tratar a estos pacientes. La radiación previa es un factor de riesgo de perforación GI en pacientes tratadas por cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico con bevacizumab y todas las pacientes con perforación GI tenían antecedentes de radiación previa. La terapia debe suspenderse permanentemente en pacientes que desarrollan perforación gastrointestinal.

Fístulas GI-vaginales en el estudio GOG-0240 Los pacientes tratados por cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico con bevacizumab tienen un mayor riesgo de fístulas entre la vagina y cualquier parte del tracto gastrointestinal (fístulas gastrointestinales-vaginales). La radiación previa es un factor de riesgo importante para el desarrollo de fístulas GI- vaginales y todas las pacientes con fístulas GI-vaginales tenían un antecedente de radiación previa. La recurrencia del cáncer dentro del campo de radiación previa es un factor de riesgo adicional importante para el desarrollo de fístulas GI-vaginales.

Fístulas no gastrointestinales Los pacientes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar fístulas cuando reciben tratamiento con bevacizumab. Suspender bevacizumab de forma permanente en pacientes con fístula traqueoesofágica (TE) o cualquier fístula de grado 4 [US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3)]. Se dispone de información limitada sobre el uso continuado de bevacizumab en pacientes con otras fístulas. En casos de fístula interna que no surja en el tracto gastrointestinal, se debe considerar la interrupción de Bevacizumab.

Complicaciones en la cicatrización de heridas Bevacizumab puede afectar negativamente el proceso de cicatrización de heridas. Se han notificado complicaciones graves en la cicatrización de heridas, incluidas complicaciones anastomóticas, con desenlace mortal. La terapia no debe iniciarse durante al menos 28 días después de una cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. En pacientes que experimentaron complicaciones en la cicatrización de heridas durante la terapia, el tratamiento debe suspenderse hasta que la herida esté completamente curada. La terapia debe suspenderse para la cirugía electiva.

Rara vez se han notificado casos de fascitis necrosante, incluidos casos mortales, en pacientes tratados con bevacizumab. Esta condición suele ser secundaria a complicaciones en la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístulas. El tratamiento con bevacizumab debe interrumpirse en pacientes que desarrollan fascitis necrosante y debe iniciarse de inmediato el tratamiento adecuado.

Hipertensión Se observó una mayor incidencia de hipertensión en pacientes tratados con bevacizumab.

Los datos de seguridad clínica sugieren que es probable que la incidencia de hipertensión dependa de la dosis. La hipertensión preexistente debe controlarse adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con Bevacizumab. No hay información sobre el efecto de bevacizumab en pacientes con hipertensión no controlada al momento de iniciar la terapia.

Generalmente se recomienda monitorear la presión arterial durante la terapia. En la mayoría de los casos, la hipertensión se controló adecuadamente con el tratamiento antihipertensivo estándar adecuado para la situación individual del paciente afectado. No se recomienda el uso de diuréticos para controlar la hipertensión en pacientes que reciben un régimen de quimioterapia basado en cisplatino. Bevacizumab debe suspenderse permanentemente si la hipertensión médicamente significativa no puede controlarse adecuadamente con terapia antihipertensiva, o si el paciente desarrolla una crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

Ha habido informes raros de pacientes tratados con bevacizumab que desarrollan signos y síntomas compatibles con PRES, un trastorno neurológico raro, que puede presentarse con los siguientes signos y síntomas, entre otros: convulsiones, dolor de cabeza, estado mental alterado, alteración visual o trastornos corticales. ceguera, con o sin hipertensión asociada.

Un diagnóstico de PRES requiere confirmación mediante imágenes cerebrales, preferiblemente imágenes por resonancia magnética (IRM). En pacientes que desarrollen PRES, se recomienda el tratamiento de síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión, junto con la suspensión de Bevacizumab. Se desconoce la seguridad de reiniciar la terapia con bevacizumab en pacientes que previamente experimentaron PRES.

Proteinuria Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener un mayor riesgo de desarrollar proteinuria cuando se tratan con bevacizumab. Existe evidencia que sugiere que la proteinuria de todos los grados (US National Cancer Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v.3]) puede estar relacionada con la dosis. Se recomienda monitorear la proteinuria mediante análisis de orina con tira reactiva antes de comenzar y durante la terapia. Proteinuria grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta el 1,4 % de los pacientes tratados con bevacizumab.

La terapia debe suspenderse permanentemente en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico (NCI-CTCAE v.3).

Tromboembolismo arterial En ensayos clínicos, la incidencia de reacciones de tromboembolismo arterial, incluyendo accidentes cerebrovasculares (ACVs), ataques isquémicos transitorios (AITs) e infartos de miocardio (IMs), fue mayor en los pacientes que recibieron Bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que sólo recibieron quimioterapia.

Los pacientes tratados con Bevacizumab junto con quimioterapia que tengan antecedentes de tromboembolismo arterial, diabetes o sean mayores de 65 años tienen un riesgo aumentado de sufrir reacciones tromboembólicas arteriales durante el tratamiento.

Se debe tener precaución cuando se traten estos pacientes con Bevacizumab. Se debe interrumpir permanentemente el tratamiento en los pacientes que sufran reacciones tromboembólicas arteriales.

Tromboembolismo venoso Los pacientes pueden correr el riesgo de desarrollar reacciones tromboembólicas venosas, incluida la embolia pulmonar durante el tratamiento con bevacizumab. Los pacientes tratados por cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico con bevacizumab pueden tener un mayor riesgo de eventos tromboembólicos venosos.

Bevacizumab debe suspenderse en pacientes con reacciones tromboembólicas potencialmente mortales (Grado 4), incluida la embolia pulmonar (NCI-CTCAE v.3). Los pacientes con reacciones tromboembólicas ≤ Grado 3 deben ser monitoreados de cerca (NCI-CTCAE v.3).

Hemorragia Los pacientes tratados con bevacizumab tienen un mayor riesgo de hemorragia, especialmente hemorragia asociada a tumores. Bevacizumab debe interrumpirse de forma permanente en pacientes que presenten hemorragia de grado 3 o 4 durante el tratamiento con bevacizumab (NCI-CTCAE v.3). Los pacientes con metástasis del SNC no tratadas se excluyeron de forma rutinaria de los ensayos clínicos con bevacizumab, según los procedimientos de imagen o los signos y síntomas. Por tanto, el riesgo de hemorragia del SNC en estos pacientes no se ha evaluado prospectivamente en ensayos clínicos aleatorizados. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hemorragia del SNC, y se debe suspender el tratamiento con Bevacizumab en casos de hemorragia intracraneal. No hay información sobre el perfil de seguridad de bevacizumab en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en pacientes que reciben la dosis completa de anticoagulantes para el tratamiento de la tromboembolia antes de comenzar el tratamiento con bevacizumab, ya que dichos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución antes de iniciar la terapia en estos pacientes. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron trombosis venosa mientras recibían la terapia no parecieron tener una mayor tasa de sangrado de grado 3 o superior cuando se trataron con una dosis completa de warfarina y bevacizumab de forma concomitante. (NCI-CTCAE v.3).

Hemorragia pulmonar/hemoptisis Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con Bevacizumab pueden tener riesgo de hemorragia pulmonar/hemoptisis grave, en algunos casos mortal. Los pacientes con hemorragia pulmonar/hemoptisis reciente (> 2,5 ml de sangre roja) no deben ser tratados con Bevacizumab.

Aneurismas y disecciones arteriales El uso de inhibidores de la vía VEGF en pacientes con o sin hipertensión puede promover la formación de aneurismas y/o disecciones arteriales. Antes de iniciar el tratamiento con Bevacizumab este riesgo se debe evaluar de forma cuidadosa en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

En los ensayos clínicos se informaron reacciones compatibles con CHF. Los hallazgos variaron desde disminuciones asintomáticas en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo hasta insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, que requirió tratamiento u hospitalización. Se debe tener precaución al tratar con bevacizumab a pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como enfermedad arterial coronaria preexistente o insuficiencia cardíaca congestiva. La mayoría de los pacientes que experimentaron ICC tenían cáncer de mama metastásico y habían recibido tratamiento previo con antraciclinas, radioterapia previa en la pared torácica izquierda u otros factores de riesgo de ICC. En pacientes en AVF3694g que recibieron tratamiento con antraciclinas y que no habían recibido antraciclinas antes, no se observó un aumento en la incidencia de ICC de todos los grados en el grupo de antraciclina + bevacizumab en comparación con el tratamiento solo con antraciclinas. Las reacciones de ICC de grado 3 o superior fueron algo más frecuentes entre los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia que entre los pacientes que recibieron quimioterapia sola. Esto es consistente con los resultados en pacientes en otros estudios de cáncer de mama metastásico que no recibieron tratamiento concomitante con antraciclinas (NCI-CTCAE v.3).

Neutropenia e infecciones Se han observado mayores tasas de neutropenia grave, neutropenia febril o infección con o sin neutropenia grave (incluidas algunas muertes) en pacientes tratados con algunos regímenes de quimioterapia mielotóxica más bevacizumab en comparación con la quimioterapia sola. Esto se ha observado principalmente en combinación con terapias basadas en platino o taxanos en el tratamiento de NSCLC, mBC y en combinación con paclitaxel y topotecan en cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico.

Reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión Los pacientes pueden correr el riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad a la perfusión. Se recomienda una estrecha observación del paciente durante y después de la administración de bevacizumab como se espera para cualquier infusión de un anticuerpo monoclonal humanizado terapéutico. Si ocurre una reacción, se debe suspender la infusión y se deben administrar las terapias médicas apropiadas. No se justifica una premedicación sistemática.

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM) Se han notificado casos de ONM en pacientes con cáncer tratados con bevacizumab, la mayoría de los cuales habían recibido tratamiento previo o concomitante con bisfosfonatos intravenosos, para los que la ONM es un riesgo identificado. Se debe tener precaución cuando se administran bevacizumab y bisfosfonatos intravenosos de forma simultánea o secuencial. Los procedimientos dentales invasivos también son un factor de riesgo identificado. Se debe considerar un examen dental y una odontología preventiva adecuada antes de iniciar el tratamiento con Bevacizumab. en pacientes que hayan recibido o estén recibiendo bisfosfonatos intravenosos, se deben evitar, en la medida de lo posible, los procedimientos dentales invasivos.

Uso intravítreo Bevacizumab no está formulado para uso intravítreo.

Trastornos oculares Se han notificado casos individuales y grupos de reacciones adversas oculares graves tras el uso intravítreo no aprobado de bevacizumab compuesto de viales aprobados para administración intravenosa en pacientes con cáncer. Estas reacciones incluyeron endoftalmitis infecciosa, inflamación intraocular como endoftalmitis estéril, uveítis y vitritis, desprendimiento de retina, desgarro del epitelio pigmentario de la retina, aumento de la presión intraocular, hemorragia intraocular como hemorragia vítrea o hemorragia retiniana y hemorragia conjuntival. Algunas de estas reacciones han resultado en varios grados de pérdida visual, incluida la ceguera permanente.

Efectos sistémicos después del uso intravítreo Se ha demostrado una reducción de la concentración de VEGF circulante después de la terapia anti-VEGF intravítrea. Se han notificado reacciones adversas sistémicas, incluidas hemorragias no oculares y reacciones tromboembólicas arteriales, tras la inyección intravítrea de inhibidores del VEGF.

Insuficiencia ovárica/fertilidad Bevacizumab puede afectar a la fertilidad femenina. Por lo tanto, las estrategias de preservación de la fertilidad deben discutirse con las mujeres en edad fértil antes de comenzar el tratamiento con bevacizumab. contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, esencialmente “exento de sodio”. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Efecto de los agentes antineoplásicos sobre la farmacocinética de bevacizumab No se observó ninguna interacción clínicamente relevante de la quimioterapia administrada conjuntamente con la farmacocinética de bevacizumab según los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales. No hubo diferencias estadísticamente significativas ni clínicamente relevantes en el aclaramiento de bevacizumab en pacientes que recibieron monoterapia con bevacizumab en comparación con pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con interferón alfa-2a o quimioterapias (IFL, 5- FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina o cisplatino/ gemcitabina).

Efecto de bevacizumab sobre la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos No se observó ninguna interacción clínicamente relevante de bevacizumab en la farmacocinética de coadministrar interferón alfa 2a, erlotinib (y su metabolito activo OSI- 420), o las quimioterapias irinotecán (y sumetabolito activo SN38), capecitabina, oxaliplatino (determinado por la medición de platino libre y total) y cisplatino. No se pueden sacar conclusiones sobre el impacto de bevacizumab en la farmacocinética de gemcitabina.

Combinación de bevacizumab y sunitinib malato En dos ensayos clínicos de carcinoma metastásico de células renales, se notificó anemia hemolítica microangiopática (MAHA) en 7 de 19 pacientes tratados con una combinación de bevacizumab (10 mg/kg cada dos semanas) y malato de sunitinib (50 mg diarios). MAHA es un trastorno hemolítico que puede presentarse con fragmentación de glóbulos rojos, anemia y trombocitopenia. Además, en algunos de estos pacientes se observaron hipertensión (incluyendo crisis hipertensivas), creatinina elevada y síntomas neurológicos.

Todos estos hallazgos fueron reversibles tras la interrupción de bevacizumab y sunitinib malato (ver Hipertensión, Proteinuria, PRES en el apartado 4.4).

Combinación con terapias basadas en platino o taxanos

Se han observado tasas aumentadas de neutropenia grave, neutropenia febril o infección con o sin neutropenia grave (incluidas algunas muertes) principalmente en pacientes tratados con terapias basadas en platino o taxanos en el tratamiento de NSCLC y mBC.

Radioterapia No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración concomitante de radioterapia y bevacizumab.

Anticuerpos monoclonales de EGFR en combinación con regímenes de quimioterapia con bevacizumab No se han realizado estudios de interacción. No se deben administrar anticuerpos monoclonales EGFR para el tratamiento de mCRC en combinación con quimioterapia que contiene bevacizumab. Los resultados de los estudios aleatorizados de fase III, PACCE y CAIRO-2, en pacientes con mCRC sugieren que el uso de anticuerpos monoclonales anti- EGFR panitumumab y cetuximab, respectivamente, en combinación con bevacizumab más quimioterapia, se asocia con una menor supervivencia libre de progresión (PFS) y/o supervivencia general (OS), y con mayor toxicidad en comparación con bevacizumab más quimioterapia sola.

Interacciones: Efectos de BAVIZU® sobre Otros Fármacos No se observó efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de irinotecan o de su metabolito activo SN38, interferón alfa, carboplatino o paclitaxel cuando BAVIZU® fue administrado en combinación con estos fármacos; sin embargo, 3 de los 8 pacientes que recibieron BAVIZU® con paclitaxel y carboplatino tuvieron menor exposición a paclitaxel luego de cuatro ciclos de tratamiento (en el Día 63) que aquellos en el Día 0, mientras que los pacientes que recibieron paclitaxel y carboplatino solo tuvieron una mayor exposición a paclitaxel en el Día 63 que en el Día 0.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad El perfil de seguridad global de Bevacizumab está basado en los datos de más de 5.700 pacientes con varios tipos de cáncer, tratados en su mayoría con Bevacizumab en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos.

Las reacciones adversas más graves fueron: • Perforaciones gastrointestinales. • Hemorragia, incluyendo hemorragia pulmonar/hemoptisis, más frecuente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. • Tromboembolismo arterial.

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas observadas globalmente con mayor frecuencia en pacientes tratados con Bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal. Los análisis de los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hipertensión y proteinuria durante la terapia con Bevacizumab probablemente sea dosis-dependiente.

Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas enumeradas en esta sección se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías. Muy comunes (≥ 1/10); comunes (≥ 1/100 y < 1/10); poco comunes (≥ 1/1,000 y < 1/100); raras (≥ 1/10,000 y < 1/1,000); muy raras (<1/10,000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las Tablas 1 y 2 enumeran las reacciones adversas asociadas con el uso de Bevacizumab en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones, según la clasificación de órganos del sistema MedDRA.

La Tabla 1 muestra reacciones adversas clasificadas por frecuencia. Se determinó que éstas tenían una relación causal con Bevacizumab a través de:

• incidencias relativas observadas entre los brazos de tratamiento del ensayo clínico (al menos con una diferencia del 10% de reacciones NCI-CTCAE • de Grado 1-5 o al menos con una diferencia del 2% de reacciones NCI-CTCAE de Grado 3-5) • estudios de seguridad post-autorización, • la notificación espontánea, • los estudios epidemiológicos/no intervencionales o los estudios observacionales, • o a través de la evaluación de notificaciones de casos individuales.

La Tabla 2 muestra la frecuencia de reacciones adversas graves. Las reacciones graves se definen como acontecimientos adversos con al menos una diferencia del 2% en comparación con el brazo de control en los estudios clínicos para reacciones NCI-CTCAE de Grado 3-5. La Tabla 2 también incluye las reacciones adversas que son consideradas por el TAC como clínicamente significativas o graves.

En ambas Tablas 1 y 2 se incluyen las reacciones adversas poscomercialización, según corresponda. La información detallada sobre estas reacciones posteriores a la comercialización se muestra en la Tabla 3.

Las reacciones adversas se incluyen en la categoría de frecuencia apropiada en las tablas que están a continuación según la incidencia más alta observada en cualquier indicación.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con la quimioterapia; no obstante, Bevacizumab puede exacerbar estas reacciones cuando se combina con agentes quimioterápicos. Los ejemplos incluyen el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con doxorrubicina liposomal pegilada o capecitabina, neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino, alteraciones de las uñas o alopecia con paclitaxel y paroniquia con erlotinib.

Descripción de reacciones adversas graves seleccionadas Perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI) Bevacizumab se ha asociado con casos graves de perforación gastrointestinal.

Se han notificado perforaciones gastrointestinales en ensayos clínicos con una incidencia de menos del 1 % en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso y cáncer de mama metastásico, hasta un 2,0 % en pacientes con cáncer de células renales metastásico, glioblastoma o cáncer de ovario recién diagnosticado. cáncer, y hasta el 2,7% (incluyendo fístula gastrointestinal y absceso) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se observaron casos de perforación gastrointestinal en pacientes con glioblastoma recurrente.

A partir de un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se informaron perforaciones gastrointestinales (de todos los grados) en el 3,2 % de los pacientes, todos los cuales tenían antecedentes de radiación pélvica previa.

La ocurrencia de esos eventos varió en tipo y gravedad, desde aire libre visto en la radiografía simple de abdomen, que se resolvió sin tratamiento, hasta perforación intestinal con absceso abdominal y desenlace fatal. En algunos casos había inflamación intraabdominal subyacente, ya sea por enfermedad de úlcera gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada a la quimioterapia. No se ha determinado si existe una relación causal entre el proceso inflamatorio intraperitoneal y la perforación gastrointestinal y bevacizumab.

Se informó un desenlace fatal en aproximadamente un tercio de los casos graves de perforaciones gastrointestinales, lo que representa entre el 0,2 % y el 1 % de todos los pacientes tratados con bevacizumab.

En los ensayos clínicos de bevacizumab, se informaron fístulas gastrointestinales (de todos los grados) con una incidencia de hasta el 2 % en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de ovario, pero también se informaron con menos frecuencia en pacientes con otros tipos de cáncer.

En un ensayo de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, la incidencia de fístulas GI- vaginales fue del 8,3 % en pacientes tratadas con bevacizumab y del 0,9 % en pacientes de control, todas las cuales tenían antecedentes de radiación pélvica previa. La frecuencia de fístulas GI-vaginales en el grupo tratado con bevacizumab + quimioterapia fue mayor en pacientes con recurrencia dentro del campo de radiación previa (16,7 %) en comparación con pacientes sin radiación previa y/o sin recurrencia dentro del campo de radiación previa (3,6%).

Las frecuencias correspondientes en el grupo de control que recibió quimioterapia sola fueron del 1,1 % frente al 0,8 %, respectivamente. Los pacientes que desarrollan fístulas Gastrointestinales

vaginales también pueden tener obstrucciones intestinales y requerir intervención quirúrgica, así como ostomías de derivación.

Fístulas no gastrointestinales El uso de bevacizumab se ha asociado con casos graves de fístulas, incluidas reacciones con resultado de muerte.

A partir de un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-240), se informó que el 1,8 % de los pacientes tratados con bevacizumab y el 1,4 % de los pacientes de control habían tenido problemas del tracto genital femenino, vesical o vaginal no gastrointestinal.

Se observaron informes poco frecuentes (≥ 0,1% a < 1%) de fístulas que involucran áreas del cuerpo distintas del tracto gastrointestinal (p. ej., fístulas broncopleurales y biliares) en varias indicaciones. También se han notificado fístulas en la experiencia posterior a la comercialización.

Se informaron reacciones en varios puntos temporales durante el tratamiento que van desde una semana hasta más de 1 año desde el inicio de bevacizumab, y la mayoría de las reacciones ocurrieron dentro de los primeros 6 meses de terapia.

Cicatrización de la herida Debido a que bevacizumab puede afectar negativamente la cicatrización de heridas, los pacientes que se sometieron a una cirugía mayor en los últimos 28 días fueron excluidos de la participación en los ensayos clínicos de fase III.

En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon o recto, no se observó un mayor riesgo de sangrado postoperatorio o complicaciones en la cicatrización de heridas en pacientes que se sometieron a una cirugía mayor entre 28 y 60 días antes de comenzar con bevacizumab. Se observó un aumento en la incidencia de hemorragia posoperatoria o complicaciones de cicatrización de heridas que ocurrieron dentro de los 60 días posteriores a una cirugía mayor si el paciente estaba siendo tratado con bevacizumab en el momento de la cirugía. La incidencia varió entre el 10% (4/40) y el 20% (3/15).

Se han informado complicaciones graves en la cicatrización de heridas, incluidas complicaciones anastomóticas, algunas de las cuales tuvieron un desenlace fatal.

En ensayos de cáncer de mama metastásico y localmente recurrente, se observaron complicaciones de cicatrización de heridas de grado 3-5 en hasta el 1,1 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en comparación con hasta el 0,9 % de los pacientes en los brazos de control (NCI-CTCAE v.3).

En un estudio de pacientes con recurrencia de glioma (AVF3708g), la incidencia de complicaciones en la cicatrización de heridas (incluida la dehiscencia de la herida de craneotomía y la pérdida de líquido cefalorraquídeo) fue del 3,6 % en el grupo de bevacizumab solo y del 1,3 % en el grupo de bevacizumab combinado con irinotecán.

En un ensayo clínico en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado (estudio BO21990), la incidencia de complicaciones en la cicatrización de heridas de grado 3 a 5 (incluidas las complicaciones después de la craneotomía) fue del 3,3 % (bevacizumab combinado con radioterapia y quimioterapia) y del 1,6 % (radioterapia y quimioterapia), respectivamente.

Hipertensión La incidencia general de hipertensión (todos los grados) osciló hasta el 42,1 % en los brazos que contenían bevacizumab en comparación con hasta el 14 % en los brazos de control. La incidencia general de hipertensión de grado 3 y 4 según el NCI-CTC en pacientes que recibieron bevacizumab osciló entre el 0,4 % y el 17,9 %.

Se produjo hipertensión de grado 4 (crisis hipertensiva) en hasta el 1,0 % de los pacientes tratados con bevacizumab y quimioterapia en comparación con hasta el 0,2 % de los pacientes tratados con la misma quimioterapia sola.

En el estudio JO25567, se observaron todos los grados de hipertensión en el 77,3% de los pacientes que recibieron Avastin en combinación con erlotinib como primera línea de tratamiento para CPNM no escamoso con mutaciones activadoras en EGFR, en comparación con el 14,3% de los pacientes tratados con erlotinib solo. La hipertensión de Grado 3 se produjo en el 60,0% de los pacientes tratados con Avastin en combinación con erlotinib en comparación con el 11,7% de los pacientes tratados con erlotinib solo. No hubo acontecimientos de hipertensión de grado 4 o 5.

En general, la hipertensión se controló adecuadamente con antihipertensivos orales, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y bloqueadores de los canales de calcio. Se han notificado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales fueron mortales.

El riesgo de hipertensión asociada a bevacizumab no se correlacionó con las características basales de los pacientes, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible Ha habido informes raros de pacientes tratados con bevacizumab que desarrollan signos y síntomas compatibles con PRES, un trastorno neurológico raro. La presentación puede incluir convulsiones, dolor de cabeza, estado mental alterado, alteración visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. La presentación clínica de PRES a menudo es inespecífica y, por lo tanto, el diagnóstico de PRES requiere confirmación mediante imágenes cerebrales, preferiblemente resonancia magnética.

En pacientes que desarrollen PRES, se recomienda el reconocimiento temprano de los síntomas con el tratamiento inmediato desíntomas específicos, incluido el control de la hipertensión (si se asocia con hipertensión grave no controlada), además de la interrupción del tratamiento con bevacizumab. Se desconoce la seguridad de reiniciar la terapia con bevacizumab en pacientes que previamente experimentaron PRES.

En un estudio clínico (un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de carboplatino y gemcitabina en combinación con bevacizumab en pacientes con cáncer de ovario, peritoneal primario o de las trompas de Falopio recurrente sensible al platino), 2 casos de PRES tuvieron sido reportado (0.8%).

Los síntomas generalmente se resuelven o mejoran en unos días, aunque algunos pacientes han experimentado algunas secuelas neurológicas. Se desconoce la seguridad de reiniciar la terapia con bevacizumab en pacientes que previamente experimentaron PRES.

Proteinuria En ensayos clínicos, se ha informado proteinuria dentro del rango de 0,7% a 38% de los pacientes que reciben bevacizumab.

La proteinuria varió en gravedad desde trazas de proteinuria clínicamente asintomática y transitoria hasta síndrome nefrótico, siendo la gran mayoría proteinuria de grado 1 (NCI- CTCAE v.3). Se notificó proteinuria de grado 3 en hasta el 8,1 % de los pacientes tratados.

Se observó proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta el 1,4 % de los pacientes tratados. Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener un mayor riesgo de desarrollar proteinuria cuando se tratan con bevacizumab. Hay evidencia que sugiere que la proteinuria de grado 1 puede estar relacionada con la dosis. Se recomienda realizar pruebas de proteinuria antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab. En la mayoría de los ensayos clínicos, los niveles de proteína en la orina de ≥ 2 g/24 h llevaron a la suspensión de bevacizumab hasta la recuperación a < 2 g/24 h.

Hemorragia En ensayos clínicos en todas las indicaciones, la incidencia general de reacciones hemorrágicas de grado 3-5 de NCI-CTCAE v.3 osciló entre el 0,4 % y el 6,9 % en los pacientes tratados con bevacizumab, en comparación con hasta el 4,5 % de los pacientes en el grupo de control con quimioterapia.

Las reacciones hemorrágicas que se observaron en los ensayos clínicos fueron predominantemente hemorragias asociadas a tumores (ver a continuación) y hemorragias mucocutáneas menores (p. ej., epistaxis).

Hemorragia asociada a tumor Se ha observado hemorragia/hemoptisis pulmonar mayor o masiva principalmente en ensayos en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

Los posibles factores de riesgo incluyen histología de células escamosas, tratamiento con sustancias antirreumáticas/antiinflamatorias, tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, terapia con bevacizumab, antecedentes médicos de aterosclerosis, ubicación central del tumor y cavitación de los tumores antes o durante la terapia. Las únicas variables que mostraron correlaciones estadísticamente significativas con el sangrado fueron la terapia con bevacizumab y la histología de células escamosas. Los pacientes con NSCLC de histología de células escamosas conocida o tipo de células mixtas con histología predominante de células escamosas se excluyeron de los ensayos posteriores de fase III, mientras que se incluyeron pacientes con histología tumoral desconocida.

En pacientes con NSCLC excluyendo la histología predominantemente escamosa, se observaron reacciones de todos los Grados con una frecuencia de hasta el 9 % cuando se trataron con bevacizumab más quimioterapia en comparación con hasta el 5 % en los pacientes tratados con quimioterapia sola. Se han observado reacciones de grado 3-5 en hasta el 2,3 % de los pacientes tratados con bevacizumab más quimioterapia en comparación con < 1 % con quimioterapia sola (NCI-CTCAE v.3). La hemorragia/ hemoptisis pulmonar mayor o masiva puede ocurrir repentinamente y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares graves tuvieron un desenlace fatal.

Se han notificado hemorragias gastrointestinales, incluido sangrado rectal y melena en pacientes con cáncer colorrectal, y se han evaluado como hemorragias asociadas a tumores.

La hemorragia asociada al tumor también se observó en raras ocasiones en otros tipos y ubicaciones de tumores, incluidos los casos de hemorragia en el sistema nervioso central (SNC) en pacientes con metástasis en el SNC.

La incidencia de hemorragia del SNC en pacientes con metástasis del SNC no tratadas que reciben bevacizumab no se ha evaluado prospectivamente en ensayos clínicos aleatorizados. En un análisis retrospectivo exploratorio de los datos de 13 ensayos aleatorizados completados en pacientes con varios tipos de tumores, 3 pacientes de 91 (3,3 %) con metástasis cerebrales experimentaron hemorragia del SNC (todos Grado 4) cuando recibieron tratamiento con bevacizumab, en comparación con 1 caso (Grado 5) de 96 pacientes (1 %) que no estuvieron expuestos a bevacizumab. En dos estudios posteriores en pacientes con metástasis cerebrales tratadas (que incluyeron alrededor de 800 pacientes), se notificó un caso de hemorragia del SNC de grado 2 en 83 sujetos tratados con bevacizumab (1,2 %) en el momento del análisis de seguridad provisional (NCICTCAE v. 3).

La hemorragia intracraneal puede ocurrir en pacientes con glioblastoma recurrente.

En el estudio AVF3708g, la incidencia de hemorragia del SNC en pacientes que recibieron bevacizumab solo en comparación con pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con irinotecán fue del 2,4 % (2/84) (hemorragia de grado 1) frente al 3,8% (3/79) (grados 1, 2 y 4), por separado.

En todos los ensayos clínicos, se ha observado hemorragia mucocutánea en hasta el 50 % de los pacientes tratados con bevacizumab. Estos fueron más comúnmente epistaxis de Grado 1 de NCI-CTCAE v.3 que duraron menos de 5 minutos, se resolvieron sin intervención médica y no requirieron ningún cambio en el régimen de tratamiento con bevacizumab. Los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hemorragia mucocutánea menor (p. ej., epistaxis) puede depender de la dosis.

También ha habido reacciones menos frecuentes de hemorragia mucocutánea menor en otras localizaciones, como sangrado gingival o sangrado vaginal.

Tromboembolismo Tromboembolismo arterial: Se observó una mayor incidencia de reacciones tromboembólicas arteriales en pacientes tratados con bevacizumab en todas las indicaciones, incluidos accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios y otras reacciones tromboembólicas arteriales.

En los ensayos clínicos, la incidencia general de reacciones tromboembólicas arteriales osciló hasta el 5,9 % en los brazos que contenían bevacizumab en comparación con hasta el 1,7 % en los brazos de control de quimioterapia. Se informó un desenlace fatal en el 0,8 % de los pacientes que recibieron bevacizumab en comparación con el 0,5 % en los pacientes que recibieron quimioterapia sola. Se informaron accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios) en hasta el 2,3 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con hasta el 0,5 % de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Se notificó infarto de miocardio en hasta el 1,4 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con hasta el 0,7 % de los pacientes tratados con quimioterapia sola.

En un ensayo clínico que evaluó bevacizumab en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico, AVF2192g, se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no eran candidatos para el tratamiento con irinotecán. En este ensayo, se observaron reacciones tromboembólicas arteriales en el 11 % (11/100) de los pacientes en comparación con el 5,8 % (6/104) en el grupo de control con quimioterapia.

En el ensayo clínico no controlado AVF3708g, la incidencia de tromboembolismo arterial fue del 6,3 % (5/79) frente al 4,8 % (4/84) en pacientes con glioblastoma recurrente que recibieron la combinación de irinotecán en comparación con irinotecán solo, respectivamente.

Tromboembolismo venoso: La incidencia de reacciones tromboembólicas venosas en los ensayos clínicos fue similar en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con los que recibieron quimioterapia de control sola.

Las reacciones tromboembólicas venosas incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y tromboflebitis.

En los ensayos clínicos para todas las indicaciones, la incidencia general de reacciones tromboembólicas venosas osciló entre el 2,8 % y el 17,3 % de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con el 3,2 % y el 15,6 % en los grupos de control.

Se han notificado reacciones tromboembólicas venosas de grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) en hasta el 7,8 % de los pacientes tratados con quimioterapia más bevacizumab en comparación con hasta el 4,9 % de los pacientes tratados con quimioterapia sola (en todas las indicaciones, excluyendo las persistentes y recurrentes) o cáncer de cuello uterino metastásico).

A partir de un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se informaron eventos tromboembólicos venosos de grado 3-5 en hasta el 10,6 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y cisplatino en comparación con hasta el 5,4% de los pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino.

En el estudio clínico BO21990, las incidencias de tromboembolismo venoso de grado 3-5 fueron del 7,6 % frente al 8,0 % en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado que recibieron este producto en combinación con quimiorradioterapia en comparación con quimiorradioterapia sola.

Los pacientes que han experimentado una reacción tromboembólica venosa pueden tener un mayor riesgo de recurrencia si reciben bevacizumab en combinación con quimioterapia en lugar de quimioterapia sola.

Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) En ensayos clínicos con bevacizumab, se observó insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas hasta la fecha, pero ocurrió predominantemente en pacientes con cáncer de mama metastásico. En cinco ensayos de fase III (AVF2119g, E2100, BO17708, AVF3694g y AVF3693g) en pacientes con cáncer de mama metastásico, se notificó ICC de grado 3 (NCI-CTCAE v.3) osuperior en hasta el 3,5 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con hasta el 0,9 % en los brazos de control. Para los pacientes en el estudio AVF3694g que recibieron antraciclinas concomitantemente con bevacizumab, las incidencias de ICC de grado 3 o superior para los respectivos brazos de bevacizumab y control fueron similares a las de los otros estudios en cáncer de mama metastásico: 2,9 % en el brazo de antraciclina + bevacizumab y 0 % en el brazo de antraciclina + placebo.

Además, en el ensayo AVF3694g las incidencias de ICC de cualquier Grado fueron similares entre el brazo de antraciclina + Avastin (6,2%) y el de antraciclina + placebo (6,0%).

La mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC durante los ensayos de mBC mostraron una mejora de los síntomas y/o de la función ventricular izquierda después del tratamiento médico adecuado.

En la mayoría de los ensayos clínicos de bevacizumab, se excluyeron los pacientes con ICC preexistente de NYHA (New York Heart Association) II-IV, por lo tanto, no hay información disponible sobre el riesgo de ICC en esta población.

La exposición previa a antraciclinas y/o la radiación previa a la pared torácica pueden ser posibles factores de riesgo para el desarrollo de CHF.

Se ha observado una mayor incidencia de ICC en un ensayo clínico de pacientes con linfoma difuso de células B grandes cuando reciben bevacizumab con una dosis acumulada de doxorrubicina superior a 300 mg/m2. Este ensayo clínico de fase III comparó rituximab/ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina/prednisona (R-CHOP) más bevacizumab con R-CHOP sin bevacizumab. Si bien la incidencia de CHF fue, en ambos brazos, superior a la observada previamente para la terapia con doxorrubicina, la tasa fue mayor en el brazo de R-CHOP más bevacizumab. Estos resultados sugieren que se debe considerar una estrecha observación clínica con evaluaciones cardíacas apropiadas para los pacientes expuestos a dosis acumuladas de doxorrubicina superiores a 300 mg/m2cuando se combina con bevacizumab.

Reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión En algunos ensayos clínicos, se notificaron reacciones anafilácticas y de tipo anafilactoide con mayor frecuencia en pacientes recibiendo bevacizumab en combinación con quimioterapia que con quimioterapia sola. La incidencia de estas reacciones en algunos ensayos clínicos de bevacizumab es frecuente (hasta un 5 % en pacientes tratados con bevacizumab).

Infecciones A partir de un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se informaron infecciones de grado 3-5 en hasta el 24 % de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta 13% de los pacientes tratados con paclitaxel y topotecan.

En un estudio clínico de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el tratamiento de glioblastoma recién diagnosticado (BO21990), las incidencias de infección de todos los Grados y Grados 3-5 fueron 54,4 % y 12,8 % en pacientes con bevacizumab combinado con quimiorradioterapia, en comparación con el 39,1 % y el 7,8 % en el grupo de quimiorradioterapia sola, respectivamente Insuficiencia ovárica/fertilidad.

En NSABP C-08, un ensayo de fase III de bevacizumab en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon, la incidencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica, definida como amenorrea que dura 3 o más meses, nivel de FSH ≥ 30 mUI/ ml y suero negativo La prueba de embarazo β-HCG se ha evaluado en 295 mujeres premenopáusicas.

Se informaron nuevos casos de insuficiencia ovárica en el 2,6 % de las pacientes del grupo mFOLFOX-6 en comparación con el 39 % en el grupo mFOLFOX-6 + bevacizumab. Después de interrumpir el tratamiento con bevacizumab, la función ovárica se recuperó en el 86,2 % de estas mujeres evaluables. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad.

Anomalías de laboratorio

La disminución del recuento de neutrófilos, la disminución del recuento de glóbulos blancos y la presencia de proteínas en la orina pueden estar asociadas con el tratamiento con bevacizumab.

En los ensayos clínicos, se produjeron las siguientes anomalías de laboratorio de grado 3 y 4 (NCI-CTCAE v.3) en pacientes tratados con bevacizumab con al menos una diferencia del 2 % en comparación con los grupos de control correspondientes: hiperglucemia, disminución de la hemoglobina, hipopotasemia, hiponatremia, disminución recuento de glóbulos blancos, PT prolongado (tiempo de coagulación), aumento del índice internacional normalizado (INR).

Los ensayos clínicos han demostrado que los aumentos transitorios de la creatinina sérica (que oscilan entre 1,5 y 1,9 veces el nivel inicial), con o sin proteinuria, están asociados con el uso de bevacizumab. El aumento observado en la creatinina sérica no se asoció con una mayor incidencia de manifestaciones clínicas de insuficiencia renal en pacientes tratados con bevacizumab.

Otras poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada En ensayos clínicos aleatorizados, la edad > 65 años se asoció con un mayor riesgo de desarrollar reacciones tromboembólicas arteriales, incluidos accidentes cerebrovasculares (ACV), ataques isquémicos transitorios (AIT) e infartos de miocardio (IM). Otras reacciones observadas con mayor frecuencia en pacientes mayores de 65 años fueron leucopenia y trombocitopenia Grado 3-4 (NCI-CTCAE v.3); y todos los Grados neutropenia, diarrea, náuseas, dolor de cabeza y fatiga en comparación con los ≤ 65 años cuando fueron tratados con bevacizumab (ver las secciones 4.4 y 4.8 bajo Tromboembolismo). En un ensayo clínico, la incidencia de hipertensión degrado ≥ 3 fue dos veces mayor en pacientes mayores de 65 años que en el grupo de edad más joven (<65 años). En un estudio de pacientes con cáncer de ovario recurrente resistente al platino, alopecia, inflamación de la mucosa, neuropatía sensorial periférica, proteinuria e hipertensión y aparecieron con una tasa de al menos un 5% superior en el brazo QT+BV para pacientes tratados con bevacizumab ≥ 65 años en comparación con pacientes tratados con bevacizumab < 65 años.

En un ensayo clínico en cáncer colorrectal metastásico (estudio AVF2107), no se observó un aumento en la incidencia de otras reacciones, incluyendo perforación gastrointestinal, complicaciones de cicatrización de heridas, insuficiencia cardíaca congestiva y hemorragia en pacientes de edad avanzada (> 65 años) que recibieron bevacizumab en comparación con los ≤ 65 años tratados con bevacizumab.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años.

En el estudio BO25041 de bevacizumab agregado a la radioterapia (RT) posoperatoria con temozolomida concomitante y adyuvante en pacientes pediátricos con glioma de alto grado supratentorial, infratentorial, cerebeloso o peduncular recién diagnosticado, el perfil de seguridad fue comparable al observado en otros tipos de tumores en adultos tratados con bevacizumab.

En el estudio BO20924 de bevacizumab con el tratamiento estándar actual en rabdomiosarcoma y sarcoma de tejidos blandos no rabdomiosarcoma, el perfil de seguridad de los niños tratados con bevacizumab fue comparable al observado en adultos tratados con bevacizumab.

Bevacizumab no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años. En informes publicados en la literatura, se han observado casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes menores de 18 años tratados conbevacizumab.1.1 Experiencia posterior a la comercialización

Tabla 3. Reacciones adversas notificadas en el entorno posterior a la comercialización.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de notificación.

Vía de administración: Perfusión intravenosa

Dosificación y Grupo etario: No agitar el vial.

Bevacizumab debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el empleo de medicamentos antineoplásicos.

Posología Carcinoma metastásico de colon o recto (CCRm) La dosis recomendada de Bevacizumab es de 5 mg/kg o 10 mg/kg de peso corporal administrados como perfusión intravenosa una vez cada 2 semanas o de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada 3 semanas.

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta toxicidad inaceptable.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) • Primera línea de tratamiento para CPNM no escamoso en combinación con quimioterapia basada en platino.

Bevacizumab se administra en combinación con quimioterapia basada en platino durante 6 ciclos de tratamiento, seguido de Bevacizumab en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de Bevacizumab es de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal administrados como perfusión intravenosa una vez cada 3 semanas.

En los pacientes con CPNM se ha demostrado el beneficio clínico con las dosis tanto de 7,5 mg/kg como de 15 mg/kg.

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta toxicidad inaceptable.

• Primera línea de tratamiento para CPNM no escamoso con mutaciones activadoras en EGFR en combinación con erlotinib

Se debe llevar a cabo el test de la mutación de EGFR antes de iniciar el tratamiento con la combinación de Bevacizumab y erlotinib. Cuando se evalúa el estado de mutación del EGFR de un paciente, es importante elegir una metodología adecuadamente validada y robusta para evitar la obtención de falsos negativos o falsos positivos.

La dosis recomendada de Bevacizumab cuando se utiliza en combinación con erlotinib es de 15 mg/kg de peso corporal administrados como perfusión intravenosa una vez cada 3 semanas.

Se recomienda continuar el tratamiento con Bevacizumab en combinación con erlotinib hasta progresión de la enfermedad.

Para la posología y método de administración de erlotinib, por favor consultar la ficha técnica de erlotinib.

Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico (CRm) La dosis recomendada de Bevacizumab es de 10 mg/kg de peso corporal administrados como perfusión intravenosa una vez cada 2 semanas.

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta toxicidad inaceptable.

Cáncer de ovario epitelial, trompa de Falopio y peritoneal primario • Tratamiento en primera línea: Bevacizumab se administra en combinación con carboplatino y paclitaxel durante 6 ciclos de tratamiento, seguido de un uso continuado de Bevacizumab en monoterapia hasta progresión de la enfermedad o hasta un máximo de 15 meses o toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero.

La dosis recomendada de Bevacizumab es de 15 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.

• Tratamiento de la enfermedad recurrente sensible a platino: Bevacizumab se administra en combinación con carboplatino y gemcitabina durante 6 ciclos y hasta 10 ciclos de tratamiento o en combinación con carboplatino y paclitaxel durante 6 ciclos y hasta 8 ciclos de tratamiento, seguido de un uso continuado de Bevacizumab en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. La dosis recomendada de Bevacizumab es de 15 mg/kg de peso corporal administrados como perfusión intravenosa una vez cada 3 semanas.

• Tratamiento de la enfermedad recurrente resistente a platino: Bevacizumab se administra en combinación con uno de los siguientes fármacos: paclitaxel, topotecán, (administrado semanalmente) o doxorrubicina liposomal pegilada.

La dosis recomendada de Bevacizumab es de 10 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 2 semanas como perfusión intravenosa. Cuando Bevacizumab se administra en combinación con topotecán (administrado los días 1-5, cada 3 semanas), la dosis recomendada de Bevacizumab es de 15 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa. Se recomienda continuar el tratamiento hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Cáncer de cérvix Bevacizumab se administra en combinación con uno de los siguientes regímenes de quimioterapia: paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán. La dosis recomendada de Bevacizumab es de 15 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.

Se recomienda continuar el tratamiento hasta progresión de la enfermedad subyacente o hasta toxicidad inaceptable.

Glioblastoma recurrente (rGBM) La dosis recomendada es de 10 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: No es necesario un ajuste de la dosis en

Pacientes con insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años.

No se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración La dosis inicial debe administrarse en perfusión intravenosa durante 90 minutos. Si se tolera bien la primera perfusión, la segunda puede administrarse durante 60 minutos. Si se tolera bien la perfusión de 60 minutos, todas las perfusiones siguientes se pueden administrar durante 30 minutos. No debe administrarse como pulso o bolo intravenoso.

No se recomienda la reducción de la dosis en caso de aparición de reacciones adversas.

Si es necesario, el tratamiento debe interrumpirse permanente o temporalmente.

Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar este medicamento.

Las perfusiones de Bevacizumab no deben administrarse o mezclarse con soluciones de glucosa. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante (y hasta 6 meses después) del tratamiento.

El embarazo No hay datos de ensayos clínicos sobre el uso de bevacizumab en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluidas malformaciones. Se sabe que las IgG atraviesan la placenta y se anticipa que bevacizumab inhibe la angiogénesis en el feto y, por lo tanto, se sospecha que causa defectos congénitos graves cuando se administra durante el embarazo. En el entorno posterior a la comercialización, se han observado casos de anomalías fetales en mujeres tratadas con bevacizumab solo o en combinación con quimioterapéuticos embriotóxicos conocidos.

Bevacizumab está contraindicado en el embarazo.

Amamantamiento No se sabe si bevacizumab se excreta en la leche humana. Como la IgG materna se excreta en la leche y bevacizumab podría dañar el crecimiento y el desarrollo del bebé, las mujeres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento y no amamantar durante al menos seis meses después de la última dosis de bevacizumab.

Fertilidad Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en animales han demostrado que bevacizumab puede tener un efecto adverso sobre la fertilidad femenina. En un ensayo de fase III en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon, un subestudio con mujeres premenopáusicas ha demostrado una mayor incidencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica en el grupo de bevacizumab en comparación con el grupo control.

Después de interrumpir el tratamiento con bevacizumab, la función ovárica se recuperó en la mayoría de las pacientes. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de bevacizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se han notificado somnolencia y síncope con el uso de bevacizumab. Si los pacientes experimentan síntomas que afectan su visión o concentración, o su capacidad de reacción, se les debe recomendar que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas desaparezcan.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Adicionalmente, la Sala recomienda ajustar inserto y la información para prescribir al presente concepto.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 2.0 del producto BAVIZU se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

3.3. OTRAS FARMACOLÓGICAS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.3.2. Nueva forma farmacéutica

3.3.2.1. PROLASTIN® C LIQUID

Expediente: 20236924 Radicado: 20221197575 / 20241097936 / 20241313556 Fecha: 03/12/2024 Interesado: GRIFOLS THERAPEUTICS LLC

Composición: 1000 mg/20 ml inhibidor de alfa1-proteinasa (humano) (alfa1-PI)

Forma farmacéutica: Solución inyectable.

Indicaciones: Prolastin C Liquid es un inhibidor de alfa1-proteinasa (humano) (alfa1-PI) indicado para la terapia crónica de aumento y de mantenimiento de adultos con enfisema clínicamente comprobado debido a la deficiencia hereditaria grave de alfa1-PI (deficiencia de antitripsina alfa1).

Prolastin C Liquid aumenta los niveles séricos antigénicos y funcionales (capacidad de inhibición de la elastasa de los neutrófilos, ANEC) y los niveles antigénicos del líquido del revestimiento epitelial pulmonar de alfa1-PI.

Limitaciones de uso • El efecto de la terapia de aumento con cualquier alfa1-PI, incluido Prolastin C Liquid, en las exacerbaciones pulmonares y en el progreso del enfisema en casos de deficiencia de alfa1- PI no se ha demostrado de manera concluyente en ensayos clínicos aleatorizados y controlados. • No se cuenta con datos clínicos que demuestren los efectos a largo plazo de la terapia crónica de aumento o de mantenimiento con Prolastin C Liquid. • Prolastin C Liquid no está indicado como tratamiento para la enfermedad pulmonar en pacientes en los que no se ha confirmado la deficiencia grave de alfa1-PI.

Solicitud: Recurso por el cual los interesados solicitan a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, se revoque el Artículo primero de la Resolución No. 2024052647 del 18 de noviembre de 2024 y en su lugar se apruebe la evaluación farmacológica para Prolastin® C Liquid, teniendo en cuenta:

• La evidencia consistente de su eficacia en variables relevantes como la densidad pulmonar y en función de la indicación solicitada y no, en desenlaces no solicitados en la evaluación del registro sanitario. Teniendo en cuenta que la justificación de la negación está basada por indicaciones no solicitadas para Prolastin® C liquid. • Su perfil de seguridad robusto y amplio respaldo internacional de agencias sanitarias de referencia en Colombia como lo es la FDA, Canadá, Australia, México, Suiza y Argentina. • Los beneficios clínicos significativos para una población vulnerable con necesidades insatisfechas, los resultados se muestran un enlentecimiento del enfisema y, por ende, una mejor calidad de vida. Lo cual es motivo suficiente para brindar el derecho a los pacientes y sus cuidadores primarios, a su salud y mejora en la calidad de vida lo cual es un pilar en las evaluaciones de terapias farmacológicas que pretenden ayudar a la población implicada, tal como ha sido implementado en países de alta referencia médica, incluyendo la evaluación de la FDA.

Se apruebe:

Evaluación farmacológica de nueva concentración.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión dic. 2021 allegado mediante radicado No. 20221197575
Información para prescribir versión dic. 2021 allegado mediante radicado No. 20221197575

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que allega recurso de reposición (contra Resolución No. 2024052647 de 18 de Noviembre de 2024) por la cual se niega una solicitud de concesión de registro sanitario al producto Prolastin® C liquid, tras el concepto emitido en el Acta No 21 de 2024 numeral 3.3.2.1 donde se requirió presentar información actualizada que demuestre eficacia y seguridad en variables de importancia clínica de inhibidor de alfa1-proteinasa (humano) (alfa1-PI) (Prolastin C liquid®) solución inyectable vial por 20 mL con 1000 mg, en las indicaciones aprobadas: Entre los apartados mencionados en su argumentación, afirma que: "Prolastin C Liquid no está diseñado específicamente para reducir la mortalidad como objetivo primario. Su propósito principal es aumentar los niveles séricos y pulmonares de alfa1-proteinasa y enlentecer la progresión del enfisema en pacientes con deficiencia de antitripsina alfa1 (AATD).

Los resultados de los estudios han demostrado que Prolastin®, Prolastin-C® y Prolastin- C® Liquid tienen eficacia bioquímica y pueden dar lugar a resultados positivos en el enfisema debido a una deficiencia grave de AAT, lo que se deduce con base en imágenes diagnósticas.

Los estudios presentados (como EXACTLE y RAPID) evidencian que el tratamiento con alfa1-PI principio activo de los productos Prolastin y Zemaira/Resprezza, enlentece significativamente la progresión del enfisema evaluada por tomografía.

Estudios observacionales sugieren que el tratamiento con alfa1-PI se asocia con una reducción significativa de la mortalidad en pacientes con AATD grave.

Otros registros también sugieren un menor riesgo de muerte en pacientes tratados, especialmente en aquellos con función pulmonar comprometida (FEV1 <50%).

La Sala encuentra que la eficacia y seguridad de alfa1-PI es un tema controversial y motivo de interés y estudio en la actualidad y que datos de “mundo real” sugieren beneficios en sobrevida global, por lo que considera conveniente precisar la indicación así: Indicaciones:

• Prolastin C Liquid es un inhibidor de alfa1-proteinasa (humano) (alfa1-PI) indicado para la terapia de sustitución en adultos actualmente no fumadores con enfisema clínicamente comprobado debido a la deficiencia hereditaria grave de alfa1-PI (Nivel menor de 11 μmol/L o menor de 0.57 g/L) y volumen espiratorio forzado por segundo (VEF1) entre 35% y 80% de lo esperado.

Limitaciones de uso

• El efecto de la terapia de aumento con cualquier alfa1-PI, incluido Prolastin C Liquid, en las exacerbaciones pulmonares y en el progreso del enfisema en casos de deficiencia de alfa1-PI no se ha demostrado de manera concluyente en ensayos clínicos aleatorizados y controlados.

• No se cuenta con datos clínicos que demuestren los efectos a largo plazo de la terapia crónica de aumento o de mantenimiento con Prolastin C Liquid.

• Prolastin C Liquid no está indicado como tratamiento para la enfermedad pulmonar en pacientes en los que no se ha confirmado la deficiencia grave de alfa1-PI.

La Sala recomienda aceptar el recurso de reposición y aprobar la evaluación farmacológica de nueva concentración con la siguiente información así:

Composición: 1000 mg/20 ml inhibidor de alfa1-proteinasa (humano) (alfa1-PI)

Forma farmacéutica: Solución inyectable.

Indicaciones:

Limitaciones de uso

• No se cuenta con datos clínicos que demuestren los efectos a largo plazo de la terapia crónica de aumento o de mantenimiento con Prolastin C Liquid.

• Prolastin C Liquid no está indicado como tratamiento para la enfermedad pulmonar en pacientes en los que no se ha confirmado la deficiencia grave de alfa1-PI.

Contraindicaciones: Individuos con deficiencias selectivas de IgA que tienen anticuerpos contra IgA.

Hipersensibilidad al producto, embarazo, lactancia y menores de 18 años.

Precauciones y advertencias: Reacciones de hipersensibilidad Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia. Vigile los signos vitales y observe al paciente con atención durante la infusión. Los primeros signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad pueden incluir prurito, urticaria generalizada, rubefacción; labios, lengua o úvula hinchados, sibilancias, sensación de opresión en el pecho, disnea, hipotensión y síncope. Si se presentan síntomas de hipersensibilidad, detenga de inmediato la infusión de Prolastin C Liquid e inicie la terapia correspondiente.

Tenga a disposición epinefrina y otras terapias adecuadas para el tratamiento de cualquier reacción anafiláctica o anafilactoide aguda.

Prolastin C Liquid puede contener trazas de IgA. Los pacientes en los que se ha confirmado la presencia de anticuerpos anti-IgA, que pueden estar presentes en los pacientes con deficiencia selectiva o grave de IgA, tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad y anafilácticas potencialmente graves.

Agentes infecciosos transmisibles Prolastin C Liquid se purifica a partir de plasma humano obtenido de donantes sanos.

Cuando se administran productos biológicos, no se puede excluir totalmente la posibilidad de enfermedades infecciosas debidas a la transmisión de patógenos. No obstante, en el caso de productos preparados a partir de plasma humano, el riesgo de transmisión de agentes patógenos se puede reducir mediante: (1) controles epidemiológicos de la población de donantes y selección de donantes individuales mediante una entrevista médica y el análisis de donaciones individuales y reservas de plasma con el fin de detectar marcadores de infecciones virales; (2) el análisis del plasma para detectar la presencia del material genómico del virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis A (VHA) y el parvovirus humano (B19V); y (3) el uso de procedimientos de fabricación que hayan demostrado la capacidad de inactivar/eliminar los agentes patógenos.

Información para pacientes • Informe a los pacientes los signos de reacciones de hipersensibilidad, incluidos prurito, urticaria generalizada, rubefacción, labios, lengua o úvula hinchados, sibilancia, sensación de opresión en el pecho, disnea, hipotensión y síncope. Informe a los pacientes que, si se presentan estos síntomas, dejen de usar el producto y se comuniquen con su médico o soliciten atención de urgencia de inmediato, según la gravedad de la reacción. • Informe a los pacientes que Prolastin C Liquid se elabora a partir de plasma humano y puede conllevar un riesgo de transmisión de agentes infecciosos que pueden producir enfermedades. • Explique que el riesgo de que Prolastin C Liquid transmita agentes infecciosos se ha reducido mediante el análisis de los donantes de plasma para detectar la exposición previa a determinados agentes infecciosos, el análisis del plasma donado para identificar determinadas infecciones virales y la inactivación o eliminación de agentes infecciosos durante la elaboración. • Informe a los pacientes que se ha demostrado que la administración de Prolastin C Liquid aumenta el nivel plasmático de alfa1-PI, pero que el efecto de este aumento en las exacerbaciones pulmonares y en la velocidad del progreso del enfisema no se ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados, controlados y con la potencia suficiente con ningún producto alfa1-PI.

Se recomienda enfáticamente registrar el nombre y el número de lote del producto cada vez que se administre Prolastin C Liquid al paciente para poder identificar el lote del producto que recibió cada uno.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad El tratamiento con Prolastin C Liquid puede dar lugar a reacciones conocidas como fiebre, síntomas gripales, disnea, urticaria, náuseas, etc.

Sin embargo, pueden producirse reacciones inmunológicas poco comunes o raras, como ocurre con cualquier tratamiento proteico, incluso cuando el paciente no ha mostrado ninguna hipersensibilidad o reacción alérgica a la administración anterior. Esto incluiría reacciones alérgicas como urticaria o disnea, y muy raramente anafilaxia.

Los síntomas de posible origen inmunológico deben ser evaluados antes de que los pacientes vuelvan a recibir la terapia.

Lista tabulada de reacciones adversas La tabla que se presenta a continuación se ajusta a la clasificación de órganos del sistema MedDRA (SOC y nivel de término preferido).

Las frecuencias se han evaluado de acuerdo con la siguiente convención

muy frecuente (>1/10)
frecuente (>1/100 a <1/10)
poco frecuente (>1/1,000 a <1/100)
rara (>1/10.000 a <1/1,000)
muy rara (<1/10,000)
frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Las reacciones adversas se observaron durante el tratamiento con Prolastin C Liquid en un ensayo clínico con 32 sujetos expuestos al producto con un total de 252 infusiones.

Experiencia postcomercialización Debido a que la notificación posterior a la comercialización de las reacciones adversas es voluntaria y proviene de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable la frecuencia de estas reacciones o establecer una relación causal con la exposición al producto.

Se han observado los siguientes efectos no deseados durante el tratamiento con Prolastin C Liquid:

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización, ya que permite la supervisión continua de la relación riesgo/beneficio del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Grifols Therapeutics LLC.

Interacciones: Haga la infusión de Prolastin C Liquid por separado, sin mezclar con otros fármacos ni soluciones diluyentes.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay datos sobre el uso de Prolastin C Liquid en mujeres embarazadas que indiquen un riesgo asociado con el fármaco. No se han realizado estudios de reproducción en animales con Prolastin C Liquid. También se desconoce si Prolastin C Liquid puede causar daño al feto cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad de reproducción.

Prolastin C Liquid solo debe administrársele a una mujer embarazada en los casos en que sea claramente necesario.

Lactancia No hay información sobre la presencia de Prolastin C Liquid en la leche materna, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. Deben considerarse los beneficios de la lactancia materna para el desarrollo y la salud junto con la necesidad clínica del tratamiento con Prolastin C Liquid para la madre, así como cualquier posible efecto secundario de Prolastin C Liquid o de la comorbilidad de base de la madre en el lactante.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No hay signos de que Prolastin C Liquid afecte la capacidad de conducir ni utilizar máquinas.

Poblaciones Especiales: Población de edad avanzada En los estudios clínicos de Prolastin C Liquid no se incluyó una cantidad suficiente de sujetos mayores de 65 años para determinar si su respuesta es diferente a la de los sujetos más jóvenes. Como con todos los pacientes, la administración a pacientes geriátricos debe ser apropiada a su situación general.

Población pediátrica No se han establecido la seguridad ni la eficacia en la población pediátrica.

Vía de administración: Intravenoso.

Dosificación y Grupo etario: Posología La dosis recomendada de Prolastin C Liquid es de 60 mg/kg de peso corporal por vía intravenosa una vez a la semana.

No se han realizado estudios de rango de dosis con criterios de valoración de la eficacia con ningún producto de alfa1-PI.

Forma de administración Exclusivamente para uso intravenoso.

Inspeccione visualmente los productos farmacéuticos parenterales para detectar la presencia de partículas y decoloración antes de la administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Es posible que el producto contenga algunas partículas proteicas.

No usar si ha cambiado de color o está turbio.

Durante la administración, filtre la solución con un equipo de administración intravenosa con un filtro de infusión adecuado de entre 5 y 15 micrones (no incluido).

Haga la infusión de Prolastin C Liquid por separado, sin mezclar con otros fármacos ni soluciones diluyentes.

Administre la infusión de Prolastin C Liquid por vía intravenosa a 0,08 ml/kg/min, de acuerdo con la respuesta y comodidad del paciente. La infusión de la dosis recomendada de 60 mg/kg lleva aproximadamente 15 minutos.

Condición de venta: Venta bajo fórmula médica

Norma Farmacológica: 16.7.0.0.N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
B02AB02	Alfa -1 antitripsina (Inhibidor de Alfa 1-proteinasa Humana)	Solución inyectable	50 mg / mL (5%) (Vial x 20 mL)

La Sala recomienda ajustar la Norma Farmacológica: 16.7.0.0.N10 así:

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
B02AB02	Alfa -1 antitripsina (Inhibidor de Alfa 1-proteinasa Humana)	Solución inyectable	20 mg / mL (2%) (Vial x 50 mL)

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

En cuanto a la declaración de nueva entidad química con protección de datos, las Sala ratifica la negación, dado que el principio activo se encuentra incluido en Normas Farmacológicas.

Finalmente, la Sala recomienda aplicar el presente concepto a todos los medicamentos cuyo principio activo sea Alfa -1 antitripsina (Inhibidor de Alfa 1-proteinasa Humana).

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 5.0 del producto Prolastin C Liquid se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1. Medicamentos de síntesis

3.4.1.1. CABOMETYX® 20mg, 40mg y 60mg.

Expediente: 20172869 Radicado: 20221239830 / 20241093534 / 20251037376 Fecha: 17/02/2025 Interesado: Ipsen Colombia S.A.S

Composición: • CABOMETYX® 20 mg: Cada tableta recubierta contiene: (S)-malato de cabozantinib, equivalente a 20 mg de cabozantinib • CABOMETYX® 40 mg: Cada tableta recubierta contiene: (S)-malato de cabozantinib, equivalente a 40 mg de cabozantinib • CABOMETYX® 60 mg: Cada tableta recubierta contiene: (S)-malato de cabozantinib, equivalente a 60 mg de cabozantinib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Carcinoma de Células Renales (CCR) CABOMETYX® está indicado como monoterapia en el tratamiento de carcinoma de células renales (CCR) avanzado en adultos con ECOG 0-1 después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular.

CABOMETYX®, en combinación con nivolumab, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado.

Solicitud: Recurso por el cual los interesados solicitan a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, se revoque la Resolución No. 2025004018 de 05 de febrero de 2025 y que en su lugar se apruebe la ampliación de indicaciones y modificación de aspectos farmacológicos en el registro sanitario del producto Cabometyx®.

Nuevas indicaciones.
Nueva dosificación/Grupo etario.
Nuevas precauciones y advertencias
Nuevas reacciones adversas.
Modificación de interacciones.
Nuevo inserto versión Local 5.0 abril del 2024 allegada mediante radicado 20251037376.
Nueva información versión Local 5.0 abril del 2024 allegada mediante radicado 20251037376.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20221239830 / 20241093534 / 20251037376 el interesado allega recurso de reposición al concepto del Acta 26 de 2024 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.8., para continuar con la evaluación farmacológica de ampliación de indicaciones.

El interesado reclama por el principio de igualdad manifestando múltiples argumentos jurídicos con relación a que el concepto no ha dado trato igualitario al producto en el proceso de evaluación.

El análisis del estudio clínico COSMIC-311 (NCT03690388) muestra una tendencia a una sobrevida global (SG) para los participantes en el grupo de cabozantinib en comparación con el grupo de placebo. La mortalidad por todas las causas fue mayor en el grupo de placebo (14/62, 22.58%) en comparación con el grupo de cabozantinib (17/125, 13.60%); OR: 0.54; IC del 95%: 0.25–1.18, p = 0.066. Aunque la diferencia no es estadísticamente significativa dada la naturaleza del diseño del estudio.

En el estudio COSMIC-311 se mostró una mejora estadísticamente significativa en el criterio de valoración primario PFS para los sujetos en el brazo de cabozantinib en comparación con el brazo de placebo con un HR: 0.22 (IC del 96%: 0.15 - 0.32). Las estimaciones de Kaplan-Meier para la duración media de la PFS fueron de 11.0 meses en el brazo de cabozantinib frente a 1.9 meses en el brazo de placebo. La estimación de referencia de la proporción de sujetos sin eventos a los 12 meses fue del 45.6% en el brazo de cabozantinib en comparación con el 1.8% en el brazo de placebo. La alta tasa temprana de crossover fue impulsada principalmente por la mayor progresión radiográfica de la enfermedad observada en el grupo de placebo en comparación con el grupo de intervención. No es claro el posible aumento en la esperanza de vida, dado que el seguimiento a pacientes es limitado por la estructura del estudio, por lo cual, la Sala recomienda no aceptar el recurso de reposición y ratifica la negación de las modificaciones solicitadas emitida en el Acta 26 de 2024 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.8.

3.4.1.2. LYNPARZA® 150 mg

Expediente: 20124752 Radicado: 20221133435 / 20231298288 / 20251045853 Fecha: 25/02/2025 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 150 mg de Olaparib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Lynparza está indicado como monoterapia para:

Cáncer de ovario

El tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer avanzado de ovario epitelial de alto grado, de trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA, recientemente diagnosticado, que están en respuesta (respuesta completa o respuesta parcial) a quimioterapia de primera línea basada en platino.
El tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer ovárico de alto grado en recaída platino-sensible con mutación BRCA (incluyendo trompa de Falopio o primario peritoneal) quienes están respondiendo (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino.

Cáncer de seno

El tratamiento de pacientes adultas con cáncer metastásico de seno con mutación de la línea germinal BRCA 1/2 HER2-negativo con ecog0-1 que hayan sido tratadas previamente con antraciclina y taxano.

Cáncer de próstata

El tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración y mutaciones en los genes de reparación de recombinación homóloga (línea germinal y/osomática) quienes han progresado después del tratamiento con agentes hormonales de nueva generación.

Solicitud: Se solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos, el estudio de recurso de reposición en contra de la Resolución No. 2025004760 de 10 de febrero de 2025 por medio de la cual se negó la solicitud de modificación al registro sanitario al producto LYNPARZA® 150 mg, y que en lugar de esto se apruebe:

Modificación indicación
Modificación de Dosificación
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Aprobación de información para prescribir versión 2-2023
Aprobación de inserto para pacientes Doc ID-005043640 v3.0

CONCEPTO:

Lynparza® 150 mg, y que en lugar de esto se apruebe la nueva indicación “Lynparza está indicado como monoterapia para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama temprano de alto riesgo HER2 negativo con mutación BRCA que hayan sido tratados previamente con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante”; modificación de dosificación, precauciones y advertencias y reacciones adversas; y aprobación de información para prescribir versión 2-2023 e inserto para pacientes Doc ID-005043640 v3.

El interesado reitera que la nueva indicación solicitada se encuentra soportada en el estudio OlympiA (NCT02032823 - D081CC00006), estudio fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, realizado en pacientes con cáncer de mama temprano negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), con variantes germinales patógenas o probablemente patógenas de BRCA1 o BRCA2 y factores clinicopatológicos de alto riesgo, que habían recibido tratamiento local y quimioterapia neoadyuvante o adyuvante. El objetivo primario fue evaluar el impacto de 12 meses de olaparib adyuvante en la supervivencia libre de enfermedad invasiva (IDFS), definida según criterios STEEP. La supervivencia libre de enfermedad a distancia (DDFS) se incluyó como criterio secundario clave, junto con la supervivencia global (OS), en un análisis jerárquico.

En el análisis primario DCO1 del 27 de marzo de 2020, olaparib redujo en un 41.9% el riesgo de recurrencia de enfermedad invasiva – IDFS (HR 0.581; IC 99.5%: 0.409 - 0.816; p = 0.0000073), y en un 42.6% el riesgo de recurrencia de enfermedad a distancia – DDFS (HR 0.574; IC 99.5%: 0.392 - 0.831; p = 0.0000257) en comparación con placebo.

En el análisis DCO2 del 12 de julio de 2021, con una mediana de seguimiento de 3.5 años, olaparib redujo en un 37% el riesgo de IDFS (HR 0.63; IC: 95%: 0.50 – 0.78), en un 39% el riesgo de DDFS (HR 0.61; IC: 95%: 0.48 – 0.77) y en un 32.2% el riesgo de muerte (HR 0.678; IC: 98.5%: 0.468 - 0.973; p = 0.0091) en comparación con placebo. En el grupo de olaparib: el 82.7% de los pacientes permanecieron libres de recurrencia invasiva, el 86.5% libres de recurrencia a distancia y el 89.8% de pacientes vivos, en comparación con el 75.4%, el 79.1% y el 86.4%, respectivamente, en el grupo placebo. Con una diferencia en sobrevida global del 3.4% (IC: 95% -0.1% - 6.8%) a favor de olaparib.

En el análisis DCO3 del 05 de junio de 2024, con una mediana de seguimiento de 6.1 años, olaparib redujo en un 35.2% el riesgo de IDFS (HR 0.648; IC: 95%: 0.535 - 0.784), en un 34.7% el riesgo de DDFS (HR 0.653; IC: 95%: 0.526 - 0.807) y en un 27.5% el riesgo de muerte (HR 0.725; IC: 95 %: 0.563 - 0.930) en comparación con el placebo. En el grupo de olaparib: el 79.6% de los pacientes permanecieron libres de recurrencia invasiva, el 83.5% libres de recurrencia a distancia y el 87.5% de pacientes vivos, en comparación con el 70.3%, el 75.7%, y el 83.2%, respectivamente, en el grupo placebo. Con una diferencia en sobrevida global del 4.3% (IC: 95% 0.9% - 6.7%) a favor de olaparib.

Con respecto a la seguridad, se notificaron AEs de CTCAE de grado ≥3 en el 24.3% de los pacientes tratados con olaparib en comparación con el 11.3% de los pacientes tratados con placebo. Se notificaron AEs graves en una proporción similar de pacientes en ambos grupos de tratamiento (8.7% en el grupo de olaparib frente a 8.4% en el grupo de placebo).

La mayoría de los pacientes no experimentó ningún AE que condujera a la descontinuación del tratamiento, a la reducción o interrupción de la dosis o a la muerte. Adicionalmente, se ha realizado un seguimiento de seguridad ampliado, para evaluar la incidencia de las AESI de olaparib de MDS/AML y nuevas neoplasias malignas primarias. Este seguimiento ampliado no ha demostrado una mayor incidencia de ninguna AESI en los pacientes tratados con olaparib durante 12 meses en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

El interesado informa que el estudio OlympiA sigue en curso, con participantes en seguimiento para la recurrencia de la enfermedad y la OS, y que seguirá presentando los datos del estudio a INVIMA cuando estén disponibles. Un análisis final de OS está planeado para 2029, aproximadamente 10 años después del último paciente aleatorizado

Asimismo, el interesado menciona que las guías NCCN (2024) y St. Gallen (2021) recomiendan olaparib en el entorno adyuvante en cáncer de mama HER2 negativo con mutación gBRCA, según los criterios del estudio OlympiA. Su uso depende del subtipo tumoral, la respuesta a quimioterapia y el estadio clínico, y se requiere confirmación genética de las mutaciones germinales BRCA.

Con base en lo anterior, la Sala recomienda aprobar la modificación de indicaciones, dosificación, precauciones y advertencias y reacciones adversas, para el producto de la referencia con la siguiente información así:

Nuevas indicaciones:

Cáncer de ovario Olaparib (Lynparza®) está indicado como monoterapia para: • El tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer avanzado de ovario epitelial de alto grado, de trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA, recientemente diagnosticado, que están en respuesta (respuesta completa o respuesta parcial) a quimioterapia de primera línea basada en platino. • El tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer ovárico de alto grado en recaída platino-sensible con mutación BRCA (incluyendo trompa de Falopio o primario peritoneal) quienes están respondiendo (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino.

Olaparib (Lynparza®) en combinación con bevacizumab está indicado para: • El tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer avanzado de ovario epitelial de alto grado, de trompa de Falopio, o peritoneal primario que están en respuesta (completa o parcial) tras la finalización de la quimioterapia de primera línea basada en platino en combinación con bevacizumab y cuyo cáncer esté asociado a un estado positivo de deficiencia de recombinación homóloga (HRD) definido por una mutación BRCA1 o BRCA2 y/o inestabilidad genómica.

Cáncer de mama Olaparib (Lynparza®) está indicado como monoterapia para: • El tratamiento de pacientes adultas con cáncer metastásico de mama con mutación de la línea germinal BRCA1/2 HER2-negativo con ECOG 0-1 que hayan sido tratadas previamente con antraciclina y taxano. • El tratamiento adyuvante de pacientes adultas con cáncer de mama en etapa temprana de alto riesgo HER2 negativo, con mutaciones germinales en BRCA1 o BRCA2, que hayan sido tratadas previamente con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante.

Cáncer de próstata Olaparib (Lynparza®) está indicado como monoterapia para: • El tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración y mutaciones en los genes de reparación de recombinación homologa (línea germinal y/o somática) quienes han progresado después del tratamiento con agentes hormonales de nueva generación.

Nueva dosificación / grupo etario:

El tratamiento con Lynparza debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el uso de productos medicinales anticancerosos.

Detección de las mutaciones en BRCA y otras mutaciones en el gen de reparación de recombinación homologa, HRR (Por sus siglas en inglés):

La mutación de los genes BRCA debería ser determinada por un laboratorio experimentado que emplee un método de análisis validado.

Tratamiento de mantenimiento de cáncer de ovario avanzado recientemente diagnosticado:

Los pacientes deben tener confirmación de mutación de por lo menos un gen de susceptibilidad a cáncer de mama (BRCA) (identificada por una prueba de línea germinal o tumoral) antes iniciar tratamiento con Lynparza.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano de alto riesgo HER2-negativo con mutación BRCA:

Los pacientes deben tener confirmación de una mutación BRCA (identificada mediante pruebas de línea germinal o tumorales) antes de iniciar el tratamiento con Lynparza

Cáncer metastásico de mama HER2-negativo:

Los pacientes deben tener confirmación de mutación de por lo menos un gen de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA) (identificada por una prueba de línea germinal) antes de iniciar tratamiento con Lynparza.

Cáncer de próstata metastásico resistente a castración con mutaciones en los genes HRR (mCRPC):

Los pacientes deben tener confirmación de una mutación de los genes de reparación de recombinación homologa (HRR, por sus siglas en inglés), (bien sea usando una muestra de tejido, ctDNA obtenido de una muestra de plasma o DNA germinal obtenido de una muestra de sangre (biopsia líquida) u otra muestra no tumoral) antes de iniciar el tratamiento con Lynparza. El estatus genético del HRR debería ser determinado por un laboratorio experimentado que emplee un método de análisis validado.

Dosis en adultos

Lynparza está disponible como tabletas de 100 mg y 150 mg.

La dosis recomendada de Lynparza es de 300 mg (dos tabletas de 150 mg) dos veces al día, equivalente a una dosis total diaria de 600 mg. La tableta de 100 mg está disponible para reducción de la dosis.

Duración del tratamiento

Tratamiento de mantenimiento de cáncer de ovario avanzado recientemente diagnosticado:

Los pacientes pueden continuar el tratamiento por 2 años o hasta que ocurra progresión de la enfermedad. Los pacientes con una respuesta completa (sin evidencia radiológica de enfermedad) a los 2 años deben suspender el tratamiento. Los pacientes con evidencia de enfermedad a los 2 años, quienes en opinión del médico tratante puedan obtener beneficio adicional del tratamiento continuo, pueden ser tratadas por más de 2 años.

Cáncer de ovario en recaída sensible a platino:

Se recomienda continuar el tratamiento hasta que ocurra progreso de la enfermedad subyacente o “toxicidad inaceptable”.

Tratamiento de mantenimiento de cáncer de ovario avanzado recientemente diagnosticado en combinación con bevacizumab:

Los pacientes pueden continuar el tratamiento por 2 años o hasta que ocurra progresión de la enfermedad o “toxicidad inaceptable”. Los pacientes con una respuesta completa (sin evidencia radiológica de enfermedad) a los 2 años deben suspender el tratamiento.

Los pacientes con evidencia de enfermedad a los 2 años, quienes en opinión del médico tratante puedan obtener beneficio adicional del tratamiento continuo con Lynparza, pueden ser tratadas por más de 2 años.

Consulte la Información para prescribir de bevacizumab para obtener información sobre la dosificación recomendada.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano de alto riesgo HER2-negativo con mutación BRCA:

Se recomienda que los pacientes reciban tratamiento durante un total de 1 año o hasta la recurrencia de la enfermedad, lo que ocurra primero. Los pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos deben continuar el tratamiento simultáneo con la terapia endocrina según las guías de tratamiento locales.

Cáncer de mama metastásico HER2-negativo: Se recomienda continuar el tratamiento hasta que ocurra progreso de la enfermedad subyacente o “toxicidad inaceptable”.

Cáncer de próstata metastásico resistente a castración con mutación en los genes HRR:

Se recomienda que el tratamiento continúe hasta que ocurra progreso de la enfermedad subyacente o “toxicidad inaceptable”.

Omisión de una dosis

Si un paciente omite una dosis de Lynparza, debe tomar su siguiente dosis normal a la hora programada.

Ajustes de la dosis

Por eventos adversos

El tratamiento puede ser interrumpido para manejar eventos adversos y se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis.

La reducción recomendada de la dosis de Lynparza es a 250 mg (una tableta de 150 mg y una tableta de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 500 mg).

Si se requiere una reducción adicional de la dosis, entonces se recomienda una reducción a 200 mg (dos tabletas de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 400 mg).

Coadministración con inhibidores de CYP3A

No se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados de CYP3A y se debe considerar la posibilidad de administrar agentes alternativos. Si se debe coadministrar un inhibidor potente de CYP3A, la reducción recomendada de la dosis de Lynparza es a 100 mg (una tableta de 100 mg) tomada dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 200 mg). Si se debe coadministrar un inhibidor moderado de CYP3A, la reducción recomendada de la dosis de Lynparza es a 150 mg (una tableta de 150 mg) tomada dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 300 mg).

Poblaciones especiales de pacientes

Niños y adolescentes: Lynparza no está indicado para uso en pacientes pediátricos puesto que no se ha establecido la seguridad y eficacia de Lynparza en niños y adolescentes.

Ancianos (>65 años): No se requiere ajuste de la dosis para pacientes ancianos. Los datos clínicos en pacientes de 75 años de edad y mayores son limitados.

Daño renal:

Para pacientes con daño renal moderado (depuración de creatinina 31 – 50 ml/min), la dosis de Lynparza es 200 mg (dos 100 mg tabletas) dos veces al día equivalente a una dosis total diaria de 400 mg). Lynparza no se recomienda para pacientes con daño renal severo o enfermedad renal terminal (depuración de creatinina ≤30 ml/min) considerando que no se ha estudiado la seguridad y eficacia en estos pacientes. Lynparza puede ser administrado a pacientes con daño renal leve (depuración de creatinina 51 – 80 ml/min) sin ajuste de la dosis.

Daño hepático:

Lynparza puede ser administrado a pacientes con daño hepático leve o moderado (clasificación A o B de Child-Pugh) sin ajuste de la dosis. Lynparza no se recomienda para uso en pacientes con daño hepático severo (clasificación C de Child-Pugh) considerando que no se ha estudiado la seguridad y eficacia en estos pacientes.

Método de administración:

Para uso oral. Las tabletas de Lynparza se deben deglutir enteras y no se deben masticar, triturar, disolver ni dividir. Las tabletas de Lynparza se pueden tomar con o sin alimento.

Nuevas precauciones o advertencias:

Toxicidad hematológica

Se ha reportado toxicidad hematológica en pacientes tratados con Lynparza, incluyendo diagnósticos clínicos y/o hallazgos de laboratorio de anemia, neutropenia, trombocitopenia y linfopenia generalmente leve o moderada (grado 1 o 2 CTCAE). Los pacientes no deben iniciar tratamiento con Lynparza hasta que se hayan recuperado de la toxicidad hematológica causada por tratamiento anticanceroso previo (los niveles de hemoglobina, plaquetas y neutrófilo deben ser ≤ grado 1 CTCAE). Se recomienda un examen inicial, seguido por monitoreo mensual de cuadro hemático completo por los primeros 12 meses de tratamiento y periódicamente después de este tiempo, monitorear para detectar cambios clínicamente significativos en cualquier parámetro durante el tratamiento.

Si una paciente desarrolla toxicidad hematológica severa o dependencia de transfusión sanguínea, se debe interrumpir el tratamiento con Lynparza e iniciar pruebas hematológicas apropiadas. Si los parámetros sanguíneos permanecen clínicamente anormales después de 4 semanas de interrupción de la dosis de Lynparza, se recomienda análisis de la médula ósea y/o análisis citogenético sanguíneo.

Síndrome mielodisplásico /Leucemia mieloide aguda

La incidencia de SMD/LMA en pacientes tratadas en estudios clínicos con monoterapia con Lynparza, incluyendo seguimiento de supervivencia a largo plazo, fue <1.5% con mayor incidencia en pacientes con cáncer de ovario recidivante sensible al platino BRCAm que habían recibido al menos dos líneas previas de quimioterapia con platino y fueron seguidos durante 5 años. La mayoría de eventos tuvieron un desenlace mortal. La duración de la terapia con Lynparza en pacientes que desarrollaron SDM/LMA varió de < de 6 meses a > de 4 años.

Todos los pacientes tenían factores contribuyentes potenciales para el desarrollo de SMD/LMA, habiendo recibido quimioterapia previa con agentes a base de platino. Muchas también habían recibido otros tratamientos lesivos del DNA. La mayoría de reportes fueron de portadoras de mutación de la línea germinal BRCA (gBRCAm) y algunas de los pacientes tenían una historia de más de una enfermedad maligna primaria o de displasia de médula ósea. Si se confirma SMD y/o LMA durante el tratamiento con Lynparza, se recomienda descontinuar Lynparza y ofrecer tratamiento apropiado a la paciente.

Tromboembolismo Venoso

Se han producido eventos tromboembólicos venosos, incluida la embolia pulmonar, en pacientes tratados con Lynparza y no tenían un patrón clínico constante. Se observó una mayor incidencia en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, que también recibieron terapia de privación de andrógenos, en comparación con otras indicaciones aprobadas. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de trombosis venosa y embolia pulmonar, y tratarlos con el protocolo médicamente apropiado.

Neumonitis

Se ha reportado neumonitis en pacientes tratados con monoterapia con Lynparza en estudios clínicos. Cuando se ha usado Lynparza en estudios clínicos, en combinación con otros tratamientos, se han producido eventos con un desenlace mortal. Si los pacientes presentan síntomas nuevos o empeoramiento de síntomas respiratorios tales como disnea, tos y fiebre, o se observa un hallazgo radiológico torácico anormal, se debe interrumpir el tratamiento con Lynparza e iniciar pronto una investigación. Si se confirma neumonitis, se debe descontinuar el tratamiento con Lynparza y ofrecer tratamiento apropiado a la paciente.

Lesión hepática inducida por fármacos Se han notificado casos raros de lesión hepática inducida por fármacos (DILI de sus siglas en inglés) en pacientes tratados con Lynparza en el contexto postcomercialización. Si se sospecha DILI, se debe interrumpir el tratamiento. Si se confirma DILI, se debe suspender el tratamiento.

Embarazo/anticoncepción Lynparza no se debe usar durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos fiables antes de iniciar el tratamiento con Lynparza, durante la terapia y durante 6 meses después de recibir la última dosis de Lynparza.

Se recomiendan dos métodos anticonceptivos altamente efectivos y complementarios.

Los pacientes masculinos y sus parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables durante la terapia y durante 3 meses después de recibir la última dosis de Lynparza.

La eficacia de algunos anticonceptivos hormonales puede reducirse si se administran de forma concomitante con olaparib, ya que no se puede excluir que olaparib pueda reducir la exposición a sustratos del CYP2C9 mediante la inducción de la enzima. Por lo tanto, se debe considerar un método anticonceptivo no hormonal adicional. Para mujeres con cáncer hormono-dependiente, se deben considerar dos métodos anticonceptivos no hormonales.

No se conoce si olaparib o sus metabolitos se encuentran en el fluido seminal. Los pacientes masculinos deben usar preservativo durante la terapia y durante 3 meses después de recibir la última dosis de Lynparza cuando mantengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos deben utilizar también anticoncepción altamente efectiva si son potencialmente fértiles. Los pacientes masculinos no deben donar semen durante la terapia ni durante 3 meses después de recibir la última dosis de Lynparza.

Nuevas reacciones adversas

Resumen general de las reacciones adversas

La monoterapia con Lynparza se ha asociado a hallazgos de laboratorio y/o diagnósticos clínicos, generalmente de severidad leve o moderada (CTCAE grado 1 o 2) y que usualmente no requieren suspensión del tratamiento.

Lista tabulada de reacciones adversas en estudios clínicos

El perfil de seguridad se basa en datos combinados de 4098 pacientes con tumores sólidos tratados con monoterapia con Lynparza y 535 pacientes tratados con Lynparza en combinación con Bevacizumab en ensayos clínicos a la dosis recomendada.

Cuando Lynparza es usado en combinación con bevacizumab, el perfil de seguridad es generalmente consistente con el perfil de las terapias individuales.

Se han identificado las siguientes reacciones adversas en estudios clínicos completados con pacientes que estaban recibiendo monoterapia con Lynparza, en los cuales se conoce la exposición de la paciente. En la Tabla 1 se encuentran las Reacciones Medicamentosas Adversas organizadas según la MedDRA System Organ Class (SOC) y luego según el término preferido de MedDRA. Dentro de cada SOC, los términos preferidos están organizados según frecuencia descendente y luego según la gravedad decreciente. Las frecuencias de ocurrencia de reacciones adversas se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); infrecuentes (≥1/1,000 a <1/100); raras (≥1/10,000 to <1/1000); y muy raras (<1/10,000) incluyendo los informes aislados.

Tabla 1 Reacciones adversas reportadas en estudios clínicos con monorerapia con Linparza

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Síndrome mielodisplásico/Leucemia mieloide aguda

En los ensayos clínicos, en todas las indicaciones, los SMD/LMA se presentó infrecuentemente en pacientes en tratamiento y durante el seguimiento de seguridad de 30 días, y < 1,5% en cualquier momento después de iniciar olaparib, incluidos los casos solicitados activamente durante el seguimiento a largo plazo para la sobrevida global.

En pacientes con cáncer de ovario recidivante sensible al platino BRCAm que habían recibido al menos dos líneas previas de quimioterapia con platino y recibieron tratamiento durante la fase de estudio hasta la progresión de la enfermedad (estudio SOLO2, con tratamiento con olaparib ≥ 2 años en el 45% de los pacientes), la incidencia de SMD/LMA fue del 8% en pacientes que recibieron olaparib y del 4% en pacientes que recibieron placebo a un seguimiento de 5 años. En el grupo olaparib, 9 de los 16 casos de SMD/LMA ocurrieron después de la interrupción del olaparib durante el seguimiento de sobrevida.

La incidencia de SMD/LMA se observó en el contexto de la sobrevida global prolongada en el brazo olaparib y el inicio tardío del SMD/LMA. El riesgo de SMD/LMA permanece < 1,5% a los 5 años de seguimiento en el entorno de primera línea cuando se administra tratamiento de mantenimiento de olaparib después de una línea de quimioterapia con platino durante una duración de 2 años.

Toxicidad hematológica

La anemia y otras toxicidades hematológicas son generalmente de grado bajo (grado 1 o 2 CTCAE), aunque existen informes de eventos grado 3 CTCAE y mayores. La anemia fue la reacción adversa grado ≥3 CTCAE más frecuente informada en estudios clínicos, reportándose la primera aparición usualmente en los primeros 3 meses de tratamiento. Se ha demostrado una relación exposición-respuesta entre Olaparib y reducciones en la hemoglobina. En estudios clínicos con Lynparza, la incidencia de cambios grado ≥2 CTCAE (disminuciones) desde el nivel inicial en la hemoglobina fue de 21%, de 17% en el recuento absoluto de neutrófilos, de 5% en las plaquetas, de 26% en los linfocitos y de 19% en los leucocitos (todos los % aproximados).

La incidencia de elevaciones del volumen corpuscular medio desde bajo o normal inicialmente hasta niveles por encima del límite superior normal fue de aproximadamente 51%. Los niveles parecieron regresar a lo normal después de descontinuar el tratamiento y no parecieron tener ninguna consecuencia clínica.

Se recomienda un examen inicial, seguido por monitoreo mensual de cuadro hemático completo por los primeros 12 meses de tratamiento, y periódicamente después de este tiempo, para monitorear cambios clínicamente significativos en cualquier parámetro durante el tratamiento que pueda requerir interrupción o reducción de la dosis y/o tratamiento adicional.

Eventos tromboembólicos venosos

Se han producido eventos tromboembólicos venosos, predominantemente eventos de embolia pulmonar, en pacientes tratados con Lynparza y no tenían un patrón clínico consistente. Se observó una mayor incidencia en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, que también recibieron terapia de privación de andrógenos, en comparación con otras indicaciones aprobadas. Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas clínicos de trombosis venosa y embolia pulmonar y tratarlos médicamente de forma apropiada. Los pacientes con antecedentes de TEV pueden correr un mayor riesgo de que se repita y se deben controlar adecuadamente.

Otros hallazgos de laboratorio

En estudios clínicos con Lynparza, la incidencia de cambios grado ≥2 CTCAE (elevaciones) desde el nivel inicial en la creatinina sanguínea fue de aproximadamente 10%. Datos de un estudio doble-ciego placebo-controlado mostraron un aumento promedio hasta de 23% desde el nivel inicial que permaneció constante con el trascurso del tiempo y regresó al nivel inicial después de descontinuar el tratamiento, sin secuelas clínicas evidentes. El 90% de los pacientes tenía valores de creatinina grado 0 CTCAE en el nivel inicial y el 10% mostraba grado 1 CTCAE inicialmente.

Náuseas y vómito

Generalmente las náuseas fueron reportadas muy precozmente, con la primera aparición dentro del primer mes de tratamiento con Lynparza en la mayoría de los pacientes. Se reportó vómito tempranamente, con la primera aparición dentro de los primeros dos meses de tratamiento con Lynparza en la mayoría de los pacientes. Se reportó que tanto las náuseas como el vómito fueron intermitentes en la mayoría de los pacientes.

Interacciones Estudios clínicos de olaparib en combinación con otros agentes anticancerosos, incluyendo agentes lesivos del DNA, indican una potenciación y prolongación de la toxicidad mielosupresora. La dosis recomendada de la monoterapia con Lynparza no es apropiada para ser combinada con agentes anticancerosos mielosupresores.

Efecto de otros medicamentos sobre olaparib Inhibidores potentes y moderados de CYP3A Las CYP3A4/5 son isoenzimas responsables principalmente de la eliminación metabólica de olaparib. La coadministración de olaparib con un inhibidor potente de CYP3A (itraconazol) incrementó un 42% la Cmax de olaparib y aumentó un 170% el AUC. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de itraconazol, como también otros inhibidores potentes de CYP3A tales como, pero no limitados a telitromicina, claritromicina, inhibidores de proteasa reforzados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir y telaprevir con Lynparza.

El modelado farmacocinético fisiológicamente basado (PBPK) ha demostrado que los inhibidores moderados alterarán la eliminación de olaparib y, por consiguiente, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores moderados de CYP3A tales como, pero no limitados a ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol y verapamilo con Lynparza.

Si se deben coadministrar inhibidores potentes o moderados de CYP3A, se debe reducir la dosis de Lynparza.

Tampoco se recomienda consumir toronja durante el tratamiento con Lynparza puesto que es un inhibidor de CYP3A.

CYP3A podrían disminuir sustancialmente la eficacia clínica de Lynparza, y por consiguiente, no se recomienda el uso concomitante de inductores potentes tales como, pero no limitados a fenitoína, rifabutina, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital y St John's Wort (Hypericum perforatum) con Lynparza.

El modelado PBPK ha mostrado que los inductores moderados de CYP3A reducirán aproximadamente un 60% el AUC de olaparib y, por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de inductores moderados de CYP3A tales como, pero no limitados a bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil y nafcilina con Lynparza. Si se debe coadministrar un inductor moderado de CYP3A, el médico formulador desde estar consciente de un potencial de reducción de la eficacia de Lynparza.

Efecto de olaparib sobre otros medicamentos

Interacciones con CYP Se han demostrado in vitro la inducción e inhibición de CYP3A4, aunque simulaciones de PBPK y datos clínicos sugieren que el efecto neto de olaparib in vivo es una inhibición débil de CYP3A. Por consiguiente, se debe tener precaución cuando se combinen sustratos o sustancias de CYP3A sensibles con un margen terapéutico estrecho (por ej., simvastatina, cisaprida, ciclosporina, alcaloides ergot, fentanil, pimozida, sirolimus, tacrolimus y quetiapina) con Lynparza. Se recomienda monitoreo clínico apropiado para pacientes que estén recibiendo sustratos de CYP3A con un margen terapéutico estrecho concomitantemente con Lynparza.

Se ha demostrado in vitro la inducción de CYP1A2 y 2B6, teniendo el CYP2B6 la máxima probabilidad de ser inducido hasta una magnitud clínicamente relevante. Por lo tanto, al ser coadministrado, Lynparza puede reducir la exposición a sustratos de estas enzimas metabólicas.

Interacciones con transportadores de fármacos También se ha demostrado que olaparib es un inhibidor in vitro de OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 y MATE2K. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos, aunque no se puede excluir que Lynparza pueda incrementar la exposición a sustratos de OATP1B1 (por ej., bosentan, glibenclamida, repaglinida, estatinas y valsartán), OCT1 (por ej., metformina), OCT2 (por ej., creatinina sérica), OAT3 (por ej., furosemida y metotrexato), MATE1 (por ej., metformina y cisplatino) y MATE2K (por ej., metformina). En particular, se debe tener precaución si Lynparza se administra en combinación con alguna estatina.

Embarazo y lactancia Olaparib no se debe usar durante el embarazo debido al potencial teratogénico y genotóxico de olaparib. Las compañeras mujeres de pacientes de sexo masculino que estén tomando Lynparza también deben evitar el embarazo. No se han llevado a cabo estudios en mujeres embarazadas.

Si una paciente mujer o una compañera mujer de un paciente de sexo masculino que esté recibiendo Lynparza queda embarazada, debe recibir información sobre el riesgo potencial para el feto o el riesgo potencial de pérdida del embarazo.

Anticoncepción y prueba de embarazo Las mujeres en edad reproductiva deben usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento y por 6 meses después de recibir la última dosis de Lynparza. Se debe realizar una prueba de embarazo a todas las mujeres en edad reproductiva previamente al tratamiento, y se deben realizar pruebas de embarazo a intervalos regulares durante el tratamiento y al mes de recibir la última dosis.

Se desconoce si olaparib o sus metabolitos se encuentran en el líquido seminal. Los pacientes de sexo masculino deben usar un condón durante el tratamiento y por 3 meses después de recibir la última dosis de Lynparza cuando tenga relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad reproductiva. Las compañeras mujeres de pacientes de sexo femenino también deben usar anticoncepción efectiva si están en edad reproductiva. Los pacientes de sexo masculino no deben donar esperma durante el tratamiento y por 3 meses después de recibir la última dosis de Lynparza.

Lactancia materna No existen datos sobre el uso de Lynparza en mujeres lactantes. No se ha estudiado la excreción de olaparib en la leche de animales o en madres lactantes. No se puede excluir un riesgo para el recién nacido lactante. Se recomienda a las madres lactantes que no alimenten a sus bebés con leche materna durante el tratamiento con Lynparza y por un mes después de recibir la última dosis

Efectos sobre la habilidad para conducir vehículo u operar maquinaria No se han realizado estudios para establecer los efectos de olaparib sobre la habilidad para conducir vehículo y operar maquinaria. Sin embargo, durante el tratamiento con Lynparza, se ha reportado astenia, fatiga y mareo, y aquellos pacientes que experimenten estos síntomas deben tener precaución cuando conduzcan vehículo o manejen máquinas.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.1.3. LYNPARZA® 100 mg

Expediente: 20142204 Radicado: 20221133444 / 20231244082 / 20251045859 Fecha: 25/02/2025 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Olaparib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Lynparza está indicado como monoterapia para:

Cáncer de ovario

El tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer avanzado de ovario epitelial de alto grado, de trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA, recientemente diagnosticado, que están en respuesta (respuesta completa o respuesta parcial) a quimioterapia de primera línea basada en platino.
El tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer ovárico de alto grado en recaída platino-sensible con mutación BRCA (incluyendo trompa de Falopio o primario peritoneal) quienes están respondiendo (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino.

Cáncer de seno

El tratamiento de pacientes adultas con cáncer metastásico de seno con mutación de la línea germinal BRCA 1/2 HER2-negativo con ecog0-1 que hayan sido tratadas previamente con antraciclina y taxano.

Cáncer de próstata

El tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración y mutaciones en los genes de reparación de recombinación homóloga (línea germinal y/osomática) quienes han progresado después del tratamiento con agentes hormonales de nueva generación.

Solicitud: Se solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos, el estudio de recurso de reposición en contra de la Resolución No. 2025004773 de 10 de febrero de 2025 por medio de la cual se negó la solicitud de modificación al registro sanitario al producto LYNPARZA® 100 mg en los ítems que se relacionan a continuación:

Modificación de indicaciones
Modificación de Dosificación
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Aprobación de información para prescribir versión 2-2023
Aprobación de inserto para pacientes Doc ID-005043640 v3.0

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado presenta recurso de reposición en contra de la Resolución No. 2025004773 de 10 de febrero de 2025 basada en el concepto emitido en el Acta 27 de 2024 SEMNNIMB numeral 3.4.1.7., por medio de la cual se negó la solicitud de modificación al registro sanitario al producto Lynparza® 100 mg, y que en lugar de esto se apruebe la nueva indicación “Lynparza está indicado como monoterapia para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama temprano de alto riesgo HER2 negativo con mutación BRCA que hayan sido tratados previamente con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante”; modificación de dosificación, precauciones y advertencias y reacciones adversas; y aprobación de información para prescribir versión 2-2023 e inserto para pacientes Doc ID-005043640 v3.

Con base en lo anterior, la Sala recomienda aprobar la modificación de indicaciones, dosificación, precauciones y advertencias y reacciones adversas, con la siguiente información así:

Nuevas indicaciones:

Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Lactancia durante el tratamiento y 1 mes después de la última dosis.

Nueva dosificación / grupo etario:

El tratamiento con Lynparza debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el uso de productos medicinales anticancerosos.

Detección de las mutaciones en BRCA y otras mutaciones en el gen de reparación de recombinación homologa, HRR (Por sus siglas en inglés):

La mutación de los genes BRCA debería ser determinada por un laboratorio experimentado que emplee un método de análisis validado.

Tratamiento de mantenimiento de cáncer de ovario avanzado recientemente diagnosticado:

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano de alto riesgo HER2-negativo con mutación BRCA:

Los pacientes deben tener confirmación de una mutación BRCA (identificada mediante pruebas de línea germinal o tumorales) antes de iniciar el tratamiento con Lynparza

Cáncer metastásico de mama HER2-negativo:

Tratamiento de mantenimiento después de la primera línea de tratamiento del adenocarcinoma de páncreas metastásico: Los pacientes deben tener confirmación de mutación de por lo menos un gen de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA) (identificada por una prueba de línea germinal) antes de iniciar tratamiento con Lynparza.

Cáncer de próstata metastásico resistente a castración con mutaciones en los genes HRR (mCRPC):

Dosis en adultos

Lynparza está disponible como tabletas de 100 mg y 150 mg.

Duración del tratamiento

Tratamiento de mantenimiento de cáncer de ovario avanzado recientemente diagnosticado:

Cáncer de ovario en recaída sensible a platino:

Se recomienda continuar el tratamiento hasta que ocurra progreso de la enfermedad subyacente o “toxicidad inaceptable”.

Tratamiento de mantenimiento de cáncer de ovario avanzado recientemente diagnosticado en combinación con bevacizumab:

Consulte la Información para prescribir de bevacizumab para obtener información sobre la dosificación recomendada.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano de alto riesgo HER2-negativo con mutación BRCA:

Cáncer de mama metastásico HER2-negativo: Se recomienda continuar el tratamiento hasta que ocurra progreso de la enfermedad subyacente o “toxicidad inaceptable”.

Tratamiento de mantenimiento después de la primera línea de tratamiento del adenocarcinoma de páncreas metastásico: Se recomienda que el tratamiento continúe hasta que ocurra progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Cáncer de próstata metastásico resistente a castración con mutación en los genes HRR:

Se recomienda que el tratamiento continúe hasta que ocurra progreso de la enfermedad subyacente o “toxicidad inaceptable”.

Omisión de una dosis

Si un paciente omite una dosis de Lynparza, debe tomar su siguiente dosis normal a la hora programada.

Ajustes de la dosis

Por eventos adversos

El tratamiento puede ser interrumpido para manejar eventos adversos y se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis.

La reducción recomendada de la dosis de Lynparza es a 250 mg (una tableta de 150 mg y una tableta de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 500 mg).

Si se requiere una reducción adicional de la dosis, entonces se recomienda una reducción a 200 mg (dos tabletas de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 400 mg).

Coadministración con inhibidores de CYP3A

Poblaciones especiales de pacientes

Niños y adolescentes: Lynparza no está indicado para uso en pacientes pediátricos puesto que no se ha establecido la seguridad y eficacia de Lynparza en niños y adolescentes.

Ancianos (>65 años): No se requiere ajuste de la dosis para pacientes ancianos. Los datos clínicos en pacientes de 75 años de edad y mayores son limitados.

Daño renal:

Daño hepático:

Método de administración:

Para uso oral. Las tabletas de Lynparza se deben deglutir enteras y no se deben masticar, triturar, disolver ni dividir. Las tabletas de Lynparza se pueden tomar con o sin alimento.

Nuevas precauciones o advertencias:

Toxicidad hematológica

Síndrome mielodisplásico /Leucemia mieloide aguda

Tromboembolismo Venoso

Neumonitis

Se recomiendan dos métodos anticonceptivos altamente efectivos y complementarios.

Los pacientes masculinos y sus parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables durante la terapia y durante 3 meses después de recibir la última dosis de Lynparza.

Nuevas reacciones adversas

Resumen general de las reacciones adversas

Lista tabulada de reacciones adversas en estudios clínicos

Cuando Lynparza es usado en combinación con bevacizumab, el perfil de seguridad es generalmente consistente con el perfil de las terapias individuales.

Tabla 1 Reacciones adversas reportadas en estudios clínicos con monorerapia con Linparza

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Síndrome mielodisplásico/Leucemia mieloide aguda

En los ensayos clínicos, en todas las indicaciones, los SMD/LMA se presentó infrecuentemente en pacientes en tratamiento y durante el seguimiento de seguridad de

30 días, y < 1,5% en cualquier momento después de iniciar olaparib, incluidos los casos solicitados activamente durante el seguimiento a largo plazo para la sobrevida global.

Toxicidad hematológica

Eventos tromboembólicos venosos

Otros hallazgos de laboratorio

Náuseas y vómito

Si se deben coadministrar inhibidores potentes o moderados de CYP3A, se debe reducir la dosis de Lynparza.

Tampoco se recomienda consumir toronja durante el tratamiento con Lynparza puesto que es un inhibidor de CYP3A.

Inductores potentes y moderados de CYP3A La coadministración de olaparib con un inductor potente de CYP3A (rifampicina) redujo un 71% la Cmax de olaparib y un 87% el AUC. Por lo tanto, es posible que los inductores de CYP3A podrían disminuir sustancialmente la eficacia clínica de Lynparza, y por consiguiente, no se recomienda el uso concomitante de inductores potentes tales como, pero no limitados a fenitoína, rifabutina, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital y St John's Wort (Hypericum perforatum) con Lynparza.

Efecto de olaparib sobre otros medicamentos

OATP1B1 (por ej., bosentan, glibenclamida, repaglinida, estatinas y valsartán), OCT1 (por ej., metformina), OCT2 (por ej., creatinina sérica), OAT3 (por ej., furosemida y metotrexato), MATE1 (por ej., metformina y cisplatino) y MATE2K (por ej., metformina). En particular, se debe tener precaución si Lynparza se administra en combinación con alguna estatina.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.1.4 OLUMIANT 2 mg y 4mg

Expediente: 20157001 Radicado: 20221185915 / 20231266441 / 20251042815 Fecha: 21/02/2025 Interesado: Eli Lilly Interamerica Inc.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 2 mg de Baricitinib Cada tableta recubierta contiene 4 mg de Baricitinib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Artritis Reumatoide:

Olumiant está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido de forma adecuada o que son intolerantes a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés) (incluyendo DMARD biológicos o sintéticos convencionales) en donde puede ser usado como monoterapia o en combinación con DMARD sintéticos convencionales.

Dermatitis Atópica: Olumiant está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en pacientes adultos que son candidatos a tratamiento sistémico, cuya enfermedad no es controlada adecuadamente con tratamientos tópicos (corticosteroides, inmunomoduladores) o sistémicos (corticosteroides, antihistamínicos, dupilumab), o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados.

Solicitud: Se solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos, el estudio de recurso de reposición en contra de la Resolución No. 2025004761 del 10 de febrero de 2025, por la cual se niega la solicitud de modificaciones al producto OLUMIANT en las concentraciones de 2mg y 4mg, y en su lugar se apruebe:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Aprobación del Inserto versión CDS11SEP19 Proposed Truth Copy V2.0 (16Aug22)
Aprobación de la información para prescribir versión CDS11SEP19 Proposed Truth Copy V2.0 (16Aug22)

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en los Radicados 20221185915 / 20231266441 / 20251042815 referente al producto Olumiant® principio activo baricitinib tableta recubierta de 2 y 4 mg, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado interpone recurso de reposición contra la Resolución No. 2025004761 del 10 de febrero de 2025, por la cual se niega la solicitud de modificación de indicaciones.

Particularmente, la Sala negó la ampliación de indicación “... para el tratamiento de la alopecia areata grave en pacientes adultos” debido que “la información allegada y la respuesta al Auto permiten concluir con alto nivel de certeza que la administración de baricitinib a pacientes con alopecia areata severa se asocia con mejores resultados en relación con la presencia de cabello respecto a placebo, efecto que se mantiene con la administración del medicamento hasta por 104 semanas, sin embargo, continúa siendo incierta la relevancia clínica del efecto en la calidad de vida, nivel de ansiedad y riesgo de depresión; adicionalmente, se conoce que los inhibidores JAK se asocian con diversos efectos adversos serios y está en estudio el incremento del riesgo de infecciones serias, malignidad, eventos cardiovasculares mayores y tromboembólicos”

Como fundamento del recurso de reposición, el titular señala que existe evidencia del impacto negativo de la alopecia areata en la calidad de vida de quienes la padecen, argumenta que diversos estudios han evidenciado que la alopecia areata (AA) grave no es una afección meramente estética, sino una enfermedad con profundo impacto psicosocial.

Revisiones sistemáticas, como la de Creadore et al. (2021) y Muntyanu et al. (2023), han mostrado que hasta el 75% de los pacientes experimentan deterioro en su calidad de vida, con un tercio en niveles extremadamente graves. Además, entre el 30% y 68% presentan síntomas de ansiedad y depresión, mayores tasas de desempleo y decisiones de vida influenciadas por la enfermedad. Una revisión que incluyó a más de 400,000 pacientes (Toussi et al. 2021) confirmó esta asociación con trastornos psiquiátricos.

En los estudios clínicos JAIR y JAHO, el tratamiento con baricitinib mostró efecto en las evaluaciones de calidad de vida, medidas a través del Skindex-16 adaptado para AA y la escala HADS. Un análisis post-hoc (Senna et al. 2023) sugiere que los pacientes con mayor recrecimiento capilar (SALT ≤20 tras 52 semanas de tratamiento) reportaron mejoras en angustia emocional, comparados con pacientes con respuesta parcial o nula. Además, baricitinib 4 mg logró mejoras estadísticamente significativas en todos los dominios del Skindex-16 (síntomas, emociones y funcionamiento), mientras que la dosis de 2 mg lo logró en los dominios de síntomas y emociones. Para el interesado estos resultados refuerzan la correlación entre el efecto del tratamiento y la mejora psicoemocional en pacientes con AA grave. Sin embargo, la Sala considera que el interesado no aclara la relevancia de las diferencias encontradas, pues no demuestra que superen la diferencia mínima clínicamente importante.

En cuanto al perfil de seguridad, informa que baricitinib en pacientes con alopecia areata (AA) grave, es coherente con el observado en sus indicaciones previamente aprobadas para artritis reumatoide y dermatitis atópica. En los estudios clínicos de AA no se identificaron nuevas señales de alerta ni se conformaron grupos de eventos adversos preocupantes. El interesado señala que a diferencia de los hallazgos del estudio Oral Surveillance en artritis reumatoide, las revisiones sistemáticas de estudios con pacientes con enfermedades dermatológicas no mostraron diferencias significativas entre inhibidores JAK y placebo en relación con eventos cardiovasculares mayores (MACE), tromboembolismo venoso (TEV) o mortalidad.

En una revisión adicional de 36 estudios centrados en AA, se identificaron como eventos adversos más comunes la hipercolesterolemia (OR 1.9), cefalea (OR 1.2) e infecciones respiratorias (OR 1), sin incremento significativo en eventos graves. En los ensayos clínicos específicos para AA, con una exposición total de 1.244 pacientes (equivalente a 1.362 pacientes-año), se reportó un solo MACE en el grupo de 2 mg, así como cuatro neoplasias malignas distribuidas entre los grupos placebo, 2 mg y 4 mg. No se registraron muertes, infecciones oportunistas, perforaciones gastrointestinales, TEV ni tromboembolismo arterial. El análisis de seguridad a largo plazo, (semana 104, con 1.303 pacientes y 2.218 pacientes-año), no informa nuevas preocupaciones de seguridad y ratificó que las tasas de eventos adversos se mantuvieron dentro de los rangos esperados.

La Sala encuentra que no han surgido nuevas preocupaciones de seguridad con el uso de baricitinib en pacientes con alopecia areata, sin embargo, considera que la controversia en relación con los riesgos de infección, eventos trombóticos y eventos cardiovasculares mayores asociados a inhibidores JAK aún persiste.

Por todo lo anterior, la Sala recomienda no aceptar el recurso de reposición y ratificar el concepto emitido en el Acta No. 27 de 2024 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.12.

3.4.2 Medicamentos biológicos

3.4.2.1. KEYTRUDA® 100 mg

Expediente: 20085509 Radicado: 20221056922 / 20231073875 / 20241194361 Fecha: 01/08/2024 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia S.A.S.

Composición:

Cada vial (4 mL) contiene 100 mg de Pembrolizumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Melanoma • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.

• Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante depacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa. *No se ha demostrado que la administración de pembrolizumab (Keytruda®) como terapia adyuvante a pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida.

• Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio III con afectación de ganglios linfáticos que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con pemetrexed y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no escamoso, metastásico sin aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC escamoso metastásico. • Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores expresan PD-L1 con un ≥ 1% de puntuación de proporción de células tumorales (PPT), determinado por una prueba validada, sin aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK. • Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado, cuyos tumores expresan PD-L1 con un ≥1% PPT, determinado mediante una prueba validada y que han recibido quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido la terapia previa para estas aberraciones antes de recibir Pembrolizumab (Keytruda®).

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con platino y fluorouracilo (FU), está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico o con carcinoma no resecable, de células escamosas de cabeza y cuello recurrente (HNSCC) que expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) ≥1] determinado por una prueba validada. • Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC recurrente, metastásico o no resecable y cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) ≥1] determinado por una prueba validada.

Linfoma de Hodgkin clásico (cLH) • Pembrolizumab (Keytruda®) en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, que no han respondido a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o después de al menos dos tratamientos previos cuando el TAPH no es una opción de tratamiento.

Carcinoma Urotelial

• Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, que han recibido quimioterapia que contiene platino.

Cáncer Esofágico • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer esofágico localmente avanzado recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) ≥10] según lo determinado por una prueba validada, y que han recibido una línea de terapia sistémica previa. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de esófago localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS ≥ 10.

Cáncer Colorrectal (CRC) • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal (CRC, por sus siglas en inglés) no resecable o metastásico con elevada inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR) determinado por una prueba validada.

Cáncer de mama triple negativo (TNBC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) localmente recurrente no resecable o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) ≥10] según lo determinado por una prueba validada. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo (TNBC por sus siglas en inglés) en estadio temprano de alto riesgo en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante y luego continuado en monoterapia como tratamiento adyuvante después de cirugía.

Cáncer de Cérvix • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de cérvix persistente, recurrente o metastásico en mujeres adultas cuyos tumores expresan PD-L1 con un CPS ≥ 1.

Carcinoma Endometrial • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma endometrial avanzado que tienen progresión de la enfermedad después de un tratamiento sistémico previo en cualquier escenario y que no son candidatos a radiación o cirugía curativa.

Cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) no resecable o metastásico localmente avanzado HER-2 negativo cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS ≥ 1.

Carcinoma del tracto biliar (BTC): • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con gemcitabina y cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma del tracto biliar (BTC) metastásico o no resecable localmente avanzado.

Solicitud: Se solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos, el estudio de recurso de reposición en contra de la Resolución No. 2024033284 del 17 de julio de 2024, “Por la cual se aprueba una modificación al Registro Sanitario” al producto KEYTRUDA® 100 mg, en el sentido de corregir únicamente la sección de la “Nueva Dosificación” del ARTÍCULO PRIMERO, con el objetivo de que se apruebe la información de la sección Dosificación descrita en el presente recurso de reposición.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20221056922 / 20231073875 / 20241194361 se solicita el estudio de recurso de reposición en contra de la Resolución No. 2024033284 del 17 de julio de 2024, “Por la cual se aprueba una modificación al Registro Sanitario” a pembrolizumab solución inyectable por 100 mg (Keytruda®), en el sentido de corregir únicamente la sección de la “Nueva Dosificación” del Artículo Primero, con el objetivo de que se apruebe la información de la sección dosificación descrita en el presente recurso de reposición. Así mismo, presenta desistimiento de inserto e información para prescribir.

Las correcciones consisten en incluir que, cuando la indicación lo especifique, se deben realizar las pruebas para evaluar expresión PD-L1 o estatus tumoral MSI-H/dMMR, aspecto con el que la Sala concuerda, sin embargo, considera inconveniente que se mencione alguna marca registrada de pruebas de laboratorio. Adicionalmente, solicita incluir texto sobre escalamiento de dosis de axitinib según tolerancia, en la indicación “en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado”, la Sala se permite informar al interesado que este texto ya está incluido en la información farmacológica.

Por lo anterior la Sala recomienda retirar el nombre comercial del kit para determinar selección de pacientes cuando sea pertinente e informa al interesado que la información farmacológica actualizada para pembrolizumab es la siguiente:

Composición: Cada vial por 4 mL contiene 100 mg de Pembrolizumab

Forma farmacéutica: Solución para infusión Nuevas Indicaciones:

Melanoma • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa. *No se ha demostrado que la administración de pembrolizumab (Keytruda®) como terapia adyuvante a pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio III con afectación de ganglios linfáticos que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con pemetrexed y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no escamoso, metastásico sin aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con carboplatino y paclitaxel o nabpaclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC escamoso metastásico. • Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de puntuación de proporción de células tumorales (PPT), determinado por una prueba validada, sin aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK. • Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, determinado mediante una prueba validada y que han recibido quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido la terapia previa para estas aberraciones antes de recibir Pembrolizumab (Keytruda®). • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC resecable en estadio II, IIIA o IIIB (T3-4N2) cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante, continuando luego como monoterapia en el tratamiento adyuvante.

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con platino y fluorouracilo (FU), está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico o con carcinoma no resecable, de células escamosas de cabeza y cuello recurrente (HNSCC) que expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada. • Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC recurrente, metastásico o no resecable y cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada.

Carcinoma Urotelial • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, que han recibido quimioterapia que contiene platino.

Cáncer Esofágico • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer esofágico localmente avanzado recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada, y que han recibido una línea de terapia sistémica previa. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de esófago localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a 10.

Carcinoma de células renales (RCC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC). • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con RCC avanzado. • Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con RCC con riesgo de recurrencia intermedio-alto o alto después de nefrectomía, o después de nefrectomía y resección de lesiones metastásicas, cuyas células tumorales expresan PDL-1 mayor o igual a 1%.

Cáncer de mama triple negativo (TNBC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) localmente recurrente no resecable o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo (TNBC por sus siglas en inglés) en estadio temprano de alto riesgo en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante y luego continuado en monoterapia como tratamiento adyuvante después de cirugía.

Nueva Dosificación / grupo etario:

Dosis y administración

General

Selección de Pacientes Si está especificado en la indicación, seleccione a los pacientes para recibir el tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) con base en la presencia de expresión positiva de PD-L1, o estatus tumoral de elevada inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o reparación deficiente de errores del emparejamiento (dMMR), evaluaciones que deberán realizarse utilizando una prueba validada (ver Indicaciones).

Dosis Recomendada Pembrolizumab (Keytruda®) es administrado como una infusión intravenosa durante 30 minutos.

La dosis recomendada de pembrolizumab (Keytruda®) en adultos es: • 200 mg cada 3 semanas ó • 400 mg cada 6 semanas

Para el uso en combinación, ver la información para prescribir de las terapias concomitantes. Al administrar pembrolizumab (Keytruda®) como parte de una combinación con quimioterapia intravenosa, pembrolizumab (Keytruda®) debe administrarse primero.

Para los pacientes con RCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con axitinib, consulte la información para prescribir con respecto a la dosis de axitinib. Cuando se usa en combinación con pembrolizumab (Keytruda®), puede considerarse el escalamiento de la dosis de axitinib por encima de la dosis inicial de 5 mg a intervalos de seis semanas o más. A los pacientes que toleraron axitinib 5 mg dos veces al día durante 2 ciclos de tratamiento consecutivos (es decir, 6 semanas) sin eventos adversos relacionados a axitinib > Grado 2 y con presión arterial bien controlada a ≤ 150/90 mm Hg se les permitió aumentar la dosis de axitinib a 7 mg dos veces al día. Se permitió el aumento de la dosis de axitinib a 10 mg dos veces al día utilizando los mismos criterios. Axitinib podría ser interrumpido o reducido a 3 mg dos veces al día y posteriormente a 2 mg dos veces al día para controlar la toxicidad.

Para pacientes con carcinoma endometrial y RCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con lenvatinib, la dosis inicial recomendada de lenvatinib es de 20 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Los pacientes deben ser tratados con pembrolizumab (Keytruda®) hasta la progresión de la enfermedad o presencia de toxicidad inaceptable. Se han observado respuestas atípicas (es decir, un aumento inicial y transitorio en el tamaño del tumor o nuevas lesiones pequeñas dentro de los primeros meses, seguidas de contracción del tumor). Los pacientes clínicamente estables, con evidencia inicial de progresión de la enfermedad, deben permanecer en tratamiento hasta que se confirme la progresión de la enfermedad.

Para el tratamiento adyuvante de melanoma o RCC, pembrolizumab (Keytruda®) debe ser administrado hasta por un año o hasta la recaída de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del TNBC en estadio temprano de alto riesgo, los pacientes deben ser tratados con pembrolizumab (Keytruda®) neoadyuvante en combinación con quimioterapia durante 8 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 4 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta progresión de la enfermedad que impida la cirugía definitiva o toxicidad inaceptable, seguido por tratamiento adyuvante con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia en quienes no hayan tenido respuesta patológica completa, con 9 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 5 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que experimenten progresión de la enfermedad que impida la cirugía definitiva o con toxicidad inaceptable relacionada con pembrolizumab (Keytruda®) como tratamiento neoadyuvante en combinación con quimioterapia no deben recibir monoterapia con pembrolizumab (Keytruda®) como tratamiento adyuvante.

Para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante de NSCLC resecable, los pacientes deben ser tratados con pembrolizumab (Keytruda®) neoadyuvante en combinación con quimioterapia durante 12 semanas o hasta la progresión de la enfermedad que impida la cirugía definitiva o toxicidad inaceptable, seguido de tratamiento adyuvante con KEYTRUDA como monoterapia durante 39 semanas o hasta recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Modificaciones de la dosis No se recomiendan reducciones de dosis de pembrolizumab (Keytruda®). Suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) para manejar las reacciones adversas como se describe en la Tabla 1.

Tabla 1: Modificaciones de Dosis Recomendadas (ver Advertencias y Precauciones)

Reacciones Adversas	Severidad	Modificación de la dosis
Neumonitis Inmunomediada	Moderada (Grado 2)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4) o moderada recurrente (Grado 2)	Descontinuar permanentemente
Colitis Inmunomediada	Moderada o grave (Grados 2 o 3)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Que amenaza la vida (Grado 4) o grave recurrente (Grado 3)	Descontinuar permanentemente

Nefritis Inmunomediada	Moderada (Grado 2)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4)	Descontinuar permanentemente
Endocrinopatías Inmunomediadas	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1* Para pacientes Con endocrinopatía grave (Grado 3) o que amenaza la vida (Grado 4) que mejora a Grado 2 o menor y es controlada con reemplazo hormonal, puede considerarse la continuación de KEYTRUDA®.
Hepatitis inmunomediada Para las elevaciones de enzimas hepáticas en pacientes Con RCC tratados con terapia de combinación con axitinib, Consulte las guías de dosificación que se encuentran a continuación de esta tabla	Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >3 a 5 veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina total >1.5 a 3 veces el LSN	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	AST o ALT >5 veces el LSN o bilirrubina total >3 veces el LSN	Descontinuar permanentemente
	Para pacientes con metástasis hepáticas que inician tratamiento Con elevación moderada (Grado 2) de AST o ALT, si AST o ALT incrementa ≥50% con relación a su valor basal y dura ≥1 semana	Descontinuar permanentemente
Reacciones Cutáneas inmunomediadas o síndrome de Stevens- Johnson (SJS, por sus siglas en inglés) o necrólisis epidérmica tóxica (TEN, por sus siglas en inglés)	Reacciones Cutáneas graves (Grado 3) o sospecha de SJS o de TEN	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Reacciones cutáneas graves (Grado 4) o SJS o TEN Confirmados	Descontinuar permanentemente
Otras reacciones adversas inmunomediadas	Con base en la gravedad y tipo de reacción (Grado 2 o Grado 3)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*

—	Miocarditis, encefalitis, o síndrome de Guillain-Barré graves o que amenazan la vida (Grados 3 o 4)	Descontinuar permanentemente
	Que amenaza la vida (Grado 4) o grave recurrente (Grado 3)	Descontinuar permanentemente
Reacciones relacionadas con la infusión	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4)	Descontinuar permanentemente

Si la dosis de los corticosteroides no puede ser reducida a ≤10 mg de prednisona o equivalente por día dentro de 12 semanas o la toxicidad relacionada Con el tratamiento no se resuelve a Grados 0-1 dentro de 12 semanas después de la última dosis de pembrolizumab (Keytruda®), entonces pembrolizumab (Keytruda®) debe descontinuarse permanentemente.

En pacientes con cHL, con toxicidad hematológica Grado 4, debe suspenderse KEYTRUDA® hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1.

En pacientes con RCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con axitinib:

• Si la ALT o la AST se incrementan ≥3 veces el LSN pero <10 veces el LSN sin bilirrubina total concurrente ≥2 veces el LSN, suspender tanto KEYTRUDA® como axitinib hasta que estas reacciones adversas se recuperen hasta los Grados 0-1.

Considerar la posibilidad de un tratamiento con corticosteroides. Considerar la reexposición del paciente con uno solo de los medicamentos o una reexposición secuencial con ambos medicamentos después de la recuperación. Si va a haber una reexposición de axitinib, considerar la reducción de la dosis según la información de prescripción de axitinib.

• Si ALT o AST ≥10 veces el LSN o >3 veces el LSN con una bilirrubina total concurrente ≥2 veces el LSN, descontinuar permanentemente tanto pembrolizumab (Keytruda®) como axitinib y considerar la terapia con corticosteroides.

Cuando se administre pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con lenvatinib, interrumpir uno o ambos o reducir la dosis o descontinuar lenvatinib para manejar las reacciones adversas según corresponda. No se recomiendan reducciones de dosis para pembrolizumab (Keytruda®).

Para obtener recomendaciones para el manejo de las reacciones adversas de lenvatinib, consulte la información para prescribir de lenvatinib. Las reducciones de dosis recomendadas para lenvatinib cuando se usa para tratar el carcinoma endometrial o RCC se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Reducciones de Dosis Recomendadas de Lenvatinib para las Reacciones

Adversas

Indicación	Dosis Inicial	Primera Reducción de Dosis a	Segunda Reducción de Dosis a	Tercera Reducción de Dosis a
Carcinoma Endometrial	20 mg oral una vez al día	14 mg oral una vez al día	10 mg oral una vez al día	8 mg oral una vez al día
RCC	20 mg oral una vez al día	14 mg oral una vez al día	10 mg oral una vez al día	8 mg oral una vez al día

Modificaciones de Dosis de Lenvatinib para Insuficiencia Renal Grave La dosis recomendada de lenvatinib para pacientes con carcinoma endometrial o RCC e insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 mL/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault utilizando el peso corporal real) es de 10 mg por vía oral una vez al día. Para información adicional sobre la toxicidad renal con lenvatinib, consulte la información para prescribir de lenvatinib.

Modificaciones de Dosis de Lenvatinib para Insuficiencia Hepática Grave La dosis recomendada de lenvatinib para pacientes con carcinoma endometrial o RCC e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) es de 10 mg por vía oral una vez al día. Para información adicional sobre hepatotoxicidad con lenvatinib, consulte la información para prescribir de lenvatinib.

Preparación y Administración: • Proteger de la luz. No congelar. No agitar. • Espere a que el vial de pembrolizumab (Keytruda®) alcance la temperatura ambiente. • Antes de la dilución, la solución del vial del líquido puede mantenerse sin refrigerar (a temperatura de 25° C o menor) hasta por 24 horas. • Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas extrañas y decoloración antes de su administración. Pembrolizumab (Keytruda®) es una solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarilla. Desechar el vial si se observan partículas. • Retirar el volumen requerido hasta 4 mL (100 mg) de pembrolizumab (Keytruda®) y transferir a una bolsa intravenosa que contenga cloruro de sodio al 0.9% o glucosa (dextrosa) al 5%, para preparar una solución diluida con una concentración final que oscile de 1 a 10 mg/mL. Mezclar la solución diluida invirtiendo suavemente. • No congelar la solución para infusión. • El producto no contiene conservantes. El producto diluido debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las soluciones diluidas de pembrolizumab (Keytruda®) se pueden conservar a temperatura ambiente por un periodo acumulativo de hasta 6 horas. Las soluciones diluidas de pembrolizumab (Keytruda®) también se pueden conservar en refrigeración a una temperatura entre 2°C y 8°C; sin embargo, el tiempo total desde la dilución de pembrolizumab (Keytruda®) hasta terminar la infusión no debe exceder 96 horas. Si se refrigera, permita que los viales y/o bolsas IV alcancen la temperatura ambiente antes de utilizarlos.

• Se pueden ver partículas proteicas translúcidas a blancas en la solución diluida.

Administrar la solución para infusión por vía intravenosa durante 30 minutos, utilizando un filtro de 0.2 a 5 µm, estéril, no pirógeno, de baja unión a proteínas, conectado en línea o añadido. • No administrar concomitantemente otros medicamentos a través de la misma línea de infusión. • Desechar cualquier porción no utilizada del vial.

Pacientes Pediátricos No se ha establecido todavía la seguridad, y eficacia de pembrolizumab (Keytruda®) en niños menores de 18 años de edad.

Pacientes Geriátricos No se reportaron diferencias generales, en la seguridad o eficacia, entre pacientes de edad avanzada (65 años y más) y pacientes más jóvenes (menos de 65 años). No es necesario ajustar la dosis en esta población.

Insuficiencia Renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Pembrolizumab (Keytruda®) no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia Hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Pembrolizumab (Keytruda®) no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Contraindicaciones: Pembrolizumab (Keytruda®) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.

Precauciones y advertencias:

Reacciones adversas inmunomediadas En pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) han ocurrido reacciones adversas inmunomediadas, incluyendo casos graves y fatales. Las reacciones adversas inmunomediadas, pueden ocurrir después de la descontinuación del tratamiento. En los estudios clínicos, la mayoría de las reacciones adversas inmunomediadas fueron reversibles y manejadas con interrupciones de pembrolizumab (Keytruda®), administración de corticosteroides y/o con tratamiento de apoyo. Pueden ocurrir simultáneamente reacciones adversas inmunomediadas que afectan más de un sistema corporal.

Cuando se sospechan reacciones adversas inmunomediadas, se debe asegurar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas. Con base en la severidad de la reacción adversa, suspender pembrolizumab (Keytruda®) y considerar la administración de corticosteroides. Después de mejorar a Grado 1 o menos, iniciar la disminución gradual de corticosteroides y continuar la disminución gradual durante al menos 1 mes. Con base en datos limitados de los estudios clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas inmunomediadas no pudieron ser controladas con el uso de corticosteroides, puede considerarse la administración de otros inmunosupresores sistémicos.

Reiniciar pembrolizumab (Keytruda®) si la reacción adversa permanece en Grado 1 o menor después de la disminución gradual de corticosteroides. Si ocurre otro episodio de reacción adversa grave, descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) permanentemente (ver Dosis y Administración y Reacciones Adversas).

Neumonitis inmunomediada Se ha reportado neumonitis (incluyendo los casos fatales) en pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha neumonitis, evaluar con imágenes radiográficas y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para eventos de Grado 2 o mayores (dosis inicial de prednisona de 1-2 mg/Kg/día o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender pembrolizumab (Keytruda®) en caso de neumonitis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) en neumonitis grave (Grado 3), que amenace la vida (Grado 4) o moderada recurrente (Grado 2) (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Colitis inmunomediada Se ha reportado colitis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas).

Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para los eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de prednisona de 1-2 mg/Kg/día o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender pembrolizumab (Keytruda®) en caso de colitis moderada (Grado 2) o colitis grave (Grado 3) y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) en caso de colitis que amenace la vida (Grado 4). (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Hepatitis inmunomediada Se ha reportado hepatitis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función hepática (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado con base en la evaluación clínica) y síntomas de hepatitis y excluir otras causas.

Administrar corticosteroides (dosis inicial de prednisona 0.5-1 mg/Kg/día [para eventos Grado 2] y 1-2 mg/Kg/día [para eventos Grado 3 o mayores] o su equivalente, seguido de una reducción gradual de la dosis) y con base en la severidad de las elevaciones de las enzimas hepáticas, suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Nefritis inmunomediada Se ha reportado nefritis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función renal y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de prednisona de 1-2 mg/Kg/día o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender pembrolizumab (Keytruda®) en caso de nefritis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) en caso de nefritis grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) (Ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Endocrinopatías inmunomediadas Se ha reportado insuficiencia suprarrenal (primaria y secundaria) en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®). También se ha reportado hipofisitis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal e hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo) y excluir otras causas. Administrar corticosteroides para tratar la insuficiencia suprarrenal y otro reemplazo hormonal según lo indicado clínicamente, suspender pembrolizumab (Keytruda®) por hipofisitis o insuficiencia suprarrenal moderadas (Grado 2), suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) por hipofisitis o insuficiencia suprarrenal graves (Grado 3) o que amenacen la vida (Grado 4) (ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Se ha reportado diabetes mellitus tipo 1, incluyendo cetoacidosis diabética, en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas). Monitorear a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Administrar insulina para la diabetes tipo 1 y suspender pembrolizumab (Keytruda®) en casos de hiperglucemia grave, hasta que se logre el control metabólico.

Se han reportado trastornos de la tiroides, incluyendo hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis, en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento; por tanto, se debe monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función tiroidea (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según lo indicado con base en la evaluación clínica) y signos y síntomas clínicos de trastornos de la tiroides. El hipotiroidismo se puede manejar con terapia de reemplazo sin interrupción del tratamiento y sin corticosteroides. El hipertiroidismo se puede manejar sintomáticamente. Suspender o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®) en caso de hipertiroidismo grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) (ver Dosis y Administración, Reacciones Adversas y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Se puede considerar la continuación de pembrolizumab (Keytruda®) en pacientes con endocrinopatía grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) que mejoran a Grado 2 o menor y se controlan con reemplazo hormonal.

Reacciones cutáneas graves

Se han reportado reacciones cutáneas graves inmunomediadas en pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®). Monitorear a los pacientes con sospecha de reacciones cutáneas graves y excluir otras causas. Basándose en la severidad de la reacción adversa, suspender o descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) y administrar corticosteroides (ver Dosis y Administración).

Se han reportado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), algunos con resultado fatal, en pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®). En caso de signos o síntomas de SJS o TEN, suspender pembrolizumab (Keytruda®) y dirigir al paciente a una atención especializada para evaluación y tratamiento. Si se confirma SJS o TEN, descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) (ver Dosis y Administración).

Otras reacciones adversas inmunomediadas En menos del 1% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE- 001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010 se reportaron las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas adicionales: uveítis, miositis, síndrome de Guillain-Barré, pancreatitis, encefalitis, sarcoidosis, síndrome miasténico/miastenia gravis (incluyendo exacerbación), mielitis, vasculitis e hipoparatiroidismo. En otros estudios clínicos con pembrolizumab (Keytruda®) o en el uso postcomercialización se ha reportado: miocarditis y colangitis esclerosante.

En estudios clínicos o en el uso posterior a la comercialización, se han reportado casos de estas reacciones adversas inmunomediadas, algunas de las cuales fueron graves.

Reacciones adversas relacionadas con transplantes El rechazo de trasplante de órganos sólidos ha sido reportado en el contexto postcomercialización en pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®). El tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplante de órganos sólidos. Considerar el beneficio del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) versus el riesgo de posible rechazo de órganos en estos pacientes.

Se ha reportado enfermedad del injerto contra huésped aguda (GVHD, por sus siglas en inglés), incluyendo GVHD fatal después del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®), en pacientes con antecedentes de transplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT por sus siglas en inglés). Los pacientes que han experimentado GVHD después del procedimiento del transplante pueden estar en mayor riesgo de GVHD después del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®). Considere el beneficio del tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) versus el riesgo de una posible GVHD en pacientes con una historia de HSCT alogénico.

Elevación de enzimas hepáticas cuando pembrolizumab (Keytruda®) se administra en combinación con axitinib para RCC

Cuando pembrolizumab (Keytruda®) se administra con axitinib, se han reportado frecuencias mayores a las esperadas de elevaciones de ALT y AST Grados 3 y 4 en pacientes con RCC avanzado (ver Reacciones Adversas). Monitorear las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante todo el tratamiento. Considerar un monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas en comparación al que se hace cuando los medicamentos se usan en monoterapia. Siga las pautas de manejo médico para ambos medicamentos (ver Dosis y Administración y la información para prescribir de axitinib).

Aumento de la mortalidad en pacientes con mieloma múltiple cuando pembrolizumab (Keytruda®) se agrega a un análogo de Talidomida y Dexametasona En dos estudios clínicos aleatorizados, en pacientes con mieloma múltiple, la adición de pembrolizumab (Keytruda®) a un análogo de la Talidomida más Dexametasona, un uso para el cual no están indicados los anticuerpos bloqueadores de PD-1 o PD-L1, resultó en un aumento de la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de la Talidomida más Dexametasona fuera de los estudios clínicos controlados.

Reacciones relacionadas con la infusión Se han reportado reacciones de infusión graves, incluyendo hipersensibilidad y anafilaxia, en 6 (0.2%) de los 2799 pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE- 001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010. En caso de reacciones graves a la infusión, suspender la infusión y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) (ver Dosis y Administración). Los pacientes con reacciones leves o moderadas a la infusión pueden continuar recibiendo pembrolizumab (Keytruda®) con supervisión cercana; se puede considerar la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.

Interacciones: No se han realizado estudios farmacocinéticos formales de interacciones medicamentosas con pembrolizumab (Keytruda®). Debido a que pembrolizumab (Keytruda®) es eliminado de la circulación a través de catabolismo, no se esperan interacciones medicamentosas metabólicas.

Se debe evitar el uso de corticosteroides sistémicos o immunosupresores antes de iniciar el tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) debido a su potencial interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de pembrolizumab (Keytruda®). Sin embargo, los corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores pueden utilizarse después de iniciar pembrolizumab (Keytruda®) para el tratamiento de reacciones adversas inmunomediadas (ver Advertencias y Precauciones). Los corticosteroides también pueden ser usados como pre-medicación, cuando pembrolizumab (Keytruda®) se utiliza en combinación con quimioterapia, como profilaxis antiemética y/o para mitigar las reacciones adversas relacionadas con la quimioterapia.

Uso en poblaciones específicas: Embarazo

No existen datos sobre el uso de pembrolizumab (Keytruda®) en mujeres embarazadas.

Tampoco se han realizado estudios de reproducción animal con pembrolizumab (Keytruda®); sin embargo, se ha demostrado que el bloqueo de la señalización PD-L1, en modelos murinos de gestación, afecta la tolerancia al feto y resulta en un aumento de pérdidas fetales. Estos resultados indican un riesgo potencial, con base en su mecanismo de acción, que la administración de pembrolizumab (Keytruda®) durante el embarazo pudiera causar daño fetal, incluyendo aumento de las tasas de aborto o nacimiento de fetos muertos. Se sabe que la IgG4 (inmunoglobulina) humana cruza la barrera placentaria y pembrolizumab (Keytruda®) es una IgG4; por tanto, el pembrolizumab (Keytruda®) tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. Pembrolizumab (Keytruda®) no se recomienda durante el embarazo, a menos que el beneficio clínico supere el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento con pembrolizumab (Keytruda®) y al menos durante 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab (Keytruda®).

Madres Lactantes Se desconoce si pembrolizumab (Keytruda®) es secretado en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se secretan en la leche humana, se debe tomar una decisión de descontinuar la lactancia o descontinuar pembrolizumab (Keytruda®), teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de pembrolizumab (Keytruda®) para la madre.

Reacciones adversas:

Experiencia en los Estudios Clínicos

La seguridad de pembrolizumab (Keytruda®) se evaluó en 2799 pacientes en estudios controlados y no controlados. La mediana de duración del tratamiento fue de 4.2 meses (rango 1 día a 30.4 meses) incluyendo 1153 pacientes tratados durante seis meses o más y 600 pacientes tratados durante un año o más. Pembrolizumab (Keytruda®) fue descontinuado por reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en el 5% de los pacientes. Ocurrieron eventos adversos serios (EAS) relacionados al tratamiento reportados hasta 90 días después de la última dosis en el 10% de los pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®). De estos EAS relacionados con el tratamiento, los más comunes fueron neumonitis, colitis, diarrea y pirexia.

Reacciones adversas inmunomediadas [ver Advertencias y Precauciones]: Las reacciones adversas inmunomediadas se presentan con base en 2799 pacientes con melanoma y NSCLC. El perfil de seguridad fue generalmente similar para los pacientes con melanoma y NSCLC. La Tabla 3 presenta la incidencia de las reacciones adversas inmunomediadas de acuerdo al Grado que ocurrieron en pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®).

Tabla 3: Reacciones Adversas Inmunomediadas

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 2 mg/Kg cada 3 semanas o 10 mg/Kg cada 2 o 3 semanas n=2799	—	—	—	—
Reacción Adversa	Todos los grados (%)	Grado 2 (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)	Grado 5 (%)
Hipotiroidismo*	8.5	6.2	0.1	0	0
Hipertiroidismo†	3.4	0.8	0.1	0	0
Neumonitis‡	3.4	1.3	0.9	0.3	0.1
Colitis	1.7	0.4	1.1	<0.1	0
Insuficiencia Suprarrenal	0.8	0.3	0.3	<0.1	0
Hepatitis	0.7	0.1	0.4	<0.1	0
Hipofisitis	0.6	0.2	0.3	<0.1	0
Nefritis§	0.3	0.1	0.1	<0.1	0
Diabetes Mellitus Tipo 1	0.2	<0.1	0.1	0.1	0
<0.1 0
Insuficiencia Suprarrenal 0.8 0.3 0.3
<0.1 0
Hepatitis 0.7 0.1 0.4
<0.1 0
Hipofisitis 0.6 0.2 0.3
<0.1 0
Nefritis§ 0.3 0.1 0.1
<0.1 0
Diabetes Mellitus Tipo 1 0.2
<0.1 0.1 0.1 0

En estudios individuales de pacientes con HNSCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=909) la incidencia de hipotiroidismo fue de 16.1% (todos los Grados) con 0.3% de Grado 3. En pacientes con HNSCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia de platino y 5-FU (n=276), la incidencia de hipotiroidismo fue de 15.2%, todos los casos fueron Grados 1 o 2. En pacientes con cHL (n=389) la incidencia de hipotiroidismo fue de 17%, todos los casos fueron de Grado 1 o 2. En el estudio adyuvante de pacientes con RCC resecado tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=488) la incidencia de hipotiroidismo fue de 21% (todos los Grados) con 0.2% de Grado 3. † En el estudio adyuvante de pacientes con RCC resecado tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=488) la incidencia de hipertiroidismo fue de 12% (todos los Grados) con 0.2% de Grado 3. ‡ En estudios individuales de pacientes con NSCLC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n total = 2022), la incidencia de neumonitis (todos los grados) varió de 3.8% a 8.3%. En pacientes con cHL tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia, la incidencia de neumonitis (todos los Grados) varió de 5.2% a 10.8% para pacientes con CHL en KEYNOTE-087 (n=210) y en KEYNOTE-204 (n=148), respectivamente. § En pacientes con NSCLC no escamoso tratados con pembrolizumab (Keytruda®) 200 mg en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino (n = 405) la incidencia de nefritis fue del 1.7% (todos los grados) con 1.0% Grado 3 y 0.5% Grado 4.

Endocrinopatías: La mediana de tiempo de inicio de la insuficiencia suprarrenal fue de 5.3 meses (rango 26 días a 16.6 meses). No se alcanzó la mediana de la duración (rango 4 días a 1.9+ años). La insuficiencia suprarrenal llevó a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 1 (<0.1%) paciente. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en 5 pacientes.

La mediana de tiempo hasta la aparición de la hipofisitis fue de 3.7 meses (rango 1 día a 11.9 meses). La mediana de la duración fue de 4.7 meses (rango 8+ días a 12.7 + meses).

La hipofisitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 4 (0.1%) pacientes. La hipofisitis se resolvió en 7 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipertiroidismo fue de 1.4 meses (rango 1 día a 21.9 meses). La mediana de la duración fue de 2.1 meses (rango 3 días a 15.0+ meses). El hipertiroidismo provocó descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 2 (<0.1%) pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en 71 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipotiroidismo fue de 3.5 meses (rango 1 día a 18.9 meses). La mediana de la duración no se alcanzó (rango 2 días a 27.7+ meses). Un paciente (<0.1%) descontinuó pembrolizumab (Keytruda®) debido a hipotiroidismo.

Neumonitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3.3 meses (rango 2 días a 19.3 meses). La mediana de la duración fue de 1.5 meses (rango 1 día a 17.2+ meses). La neumonitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 36 (1.3%) pacientes. La neumonitis se resolvió en 55 pacientes.

Colitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de colitis fue de 3.5 meses (rango 10 días a 16.2 meses). La mediana de la duración fue de 1.3 meses (rango 1 día a 8.7+ meses). La colitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 15 (0.5%) pacientes. La colitis se resolvió en 41 pacientes.

Hepatitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 1.3 meses (rango 8 días a 21.4 meses). La mediana de la duración fue de 1.8 meses (rango 8 días a 20.9+ meses). La hepatitis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 6 (0.2%) pacientes. La hepatitis se resolvió en 15 pacientes.

Nefritis: La mediana del tiempo hasta la aparición de la nefritis fue de 5.1 meses (rango 12 días a 12.8 meses). La mediana de duración fue de 3.3 meses (rango 12 días a 8.9+ meses).

La nefritis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 3 (0.1%) pacientes. La nefritis se resolvió en 5 pacientes.

Otros eventos adversos

Melanoma

La tabla 4 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes con melanoma tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en KEYNOTE-006. Los eventos adversos más comunes (reportados en al menos el 15% de los pacientes) fueron artralgias y tos.

Tabla 4: Eventos Adversos que ocurrieron en ≥ 10% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®) y con una Incidencia mayor que en el brazo de Ipilimumab (Diferencia entre brazos de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grado 3]) (KEYNOTE-006)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 10 mg/Kg cada 2 o 3 semanas n=555	—	Ipilimumab 3 mg/Kg cada 3 semanas n=256	—
Eventos Adversos	Todos los Grados (%)	Grado 3* (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3* (%)
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	18	0	10	1
Dolor de espalda	12	1	7	1
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Tos	17	0	7	0

Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo	—	—	—	—
Vitiligo	11	0	2	0
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Vitiligo 11 0 2 0
*De estos eventos adversos en ≥10%, ninguno fue reportado como Grado 4.

La Tabla 5 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes con melanoma tratados con pembrolizumab (Keytruda®) a una dosis de 2 mg/Kg en KEYNOTE-002. El evento adverso más común (reportado en al menos el 20% de los pacientes) fue prurito.

Tabla 5: Eventos Adversos que ocurren en ≥ 10% de los pacientes con Melanoma tratados con pembrolizumab (Keytruda®) y con una Incidencia mayor que en el brazo de Quimioterapia (Diferencia entre brazos de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (KEYNOTE-002)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 2 mg/Kg cada 3 semanas n=178	—	Quimioterapia n=171	—
Eventos Adversos	Todos los Grados (%)	Grados 3-4* (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3-4* (%)
Trastornos Gastrointestinales
Dolor abdominal	13	2	8	1
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Prurito	25	0	8	0
Salpullido	13	0	8	0
Trastornos de la Nutrición y del Metabolismo
Hiponatremia	11	3	5	1
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	15	1	10	1
Trastornos Gastrointestinales
Dolor abdominal 13 2 8 1
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Prurito 25 0 8 0
Salpullido 13 0 8 0
Trastornos de la Nutrición y del Metabolismo
Hiponatremia 11 3 5 1
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia 15 1 10 1
*De estos eventos adversos en ≥10%, ninguno fue reportado como Grado 4 en pacientes que recibieron KEYTRUDA® a dosis de 2 mg/Kg. La hiponatremia se reportó Como Grado 4 en un paciente que recibió quimioterapia.

En general, el perfil de seguridad fue similar entre todas las dosis y entre los pacientes previamente tratados con ipilimumab y los pacientes que no habían recibido tratamiento con ipilimumab.

Melanoma Resecado Entre los 969 pacientes con melanoma resecado incluidos en KEYNOTE-716 y los 1019 pacientes con melanoma resecado incluidos en KEYNOTE-054, las reacciones adversas fueron generalmente similares a las que ocurrieron en pacientes con melanoma no resecable o metastásico o NSCLC.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas

Terapia Combinada

La tabla 6 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®), pemetrexed y quimoterapia con platino en KEYNOTE-189. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC no tratados previamente que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel en KEYNOTE-407 fueron en general similares a los que ocurrieron en pacientes en KEYNOTE-189 con la excepción de alopecia (46%) y artralgia (21%).

Tabla 6: Eventos Adversos que ocurrieron en ≥20% de los pacientes que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) con Pemetrexed y Quimioterapia basada en Platino y con una Incidencia mayor que en pacientes que recibieron Placebo con Pemetrexed y Quimioterapia basada en Platino (Diferencia entre los brazos ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (KEYNOTE-189)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) + Pemetrexed + Quimioterapia basada en platino n=405	—	Placebo + Pemetrexed + Quimioterapia basada en platino n=202	—
Eventos Adversos	Todos los Grados* (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3- 4 (%)
Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración
Fatiga	41	6	38	2.5
Astenia	20	6	24	3.5
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	31	5	21	3.0
Trastornos Hematológicos y del Sistema Linfático
Neutropenia	27	16	24	12
Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo
Salpullido	20	1.7	11	1.5

Tabla 7: Eventos Adversos que Ocurrieron en ≥ 10% de los Pacientes con NSCLC Tratados con KEYTRUDA® y con una Incidencia Mayor que en el Brazo de Quimioterapia (Diferencia Entre Brazos de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grado 3]) (KEYNOTE-042)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 200 mg cada 3 semanas n=636	—	Quimioterapia n=615	—
Evento Adverso	Todos los Grados* (%)	Grados 3-5 (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3-5 (%)
Desórdenes Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disnea	17	2.0	11	0.8
Tos	16	0.2	11	0.3
Desórdenes Endocrinos
Hipotiroidismo	12	0.2	1.5	0
Desórdenes Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disnea 17 2.0 11 0.8
Tos 16 0.2 11 0.3
Desórdenes Endocrinos
Hipotiroidismo 12 0.2 1.5 0

*Clasificado por NCI CTCAE v4.03

Terapia neoadyuvante y adyuvante para NSCLC resecable Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC resecable que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia que contenía platino, administrados como tratamiento neoadyuvante y continuando como tratamiento adyuvante de monoterapia en KEYNOTE-671, fueron generalmente similares a los que ocurrieron en pacientes en otros ensayos clínicos en todos los tipos de tumores que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia.

Otros tipos de Cáncer

Monoterapia Los eventos adversos que ocurrieron en los pacientes con HNSCC, cHL, carcinoma urotelial, cáncer esofágico o CRC, o tratamiento adyuvante de RCC fueron generalmente similares a los que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC.

Terapia de Combinación Cáncer de Cabeza y Cuello En pacientes con HNSCC que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (platino y 5-FU), los eventos adversos que ocurrieron con una mayor severidad (Grados 3- 4) y con una mayor incidencia (diferencia ≥2%) comparado con cetuximab más quimioterapia (platino y 5-FU) fueron: fatiga (7% versus 4.9%), inflamación de la mucosa (10% versus 5%) y estomatitis (8% versus 3.5%).

Cáncer gástrico En pacientes con cáncer gástrico que reciben pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (fluoropirimidina y platino), los eventos adversos ocurren en al menos el 20 % de los pacientes y con una mayor incidencia (≥2% de diferencia) de gravedad de Grados 3-4 en comparación con placebo más quimioterapia (fluoropirimidina y platino) fueron: anemia (12% frente a 10 %), disminución del recuento de plaquetas (7% frente a 5%).

Cáncer de Cérvix En pacientes con cáncer de cérvix que reciben pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y carboplatino) con o sin bevacizumab, los eventos adversos que ocurren con una mayor incidencia (≥2% de diferencia) de Grados 3-5 de gravedad para pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia con o sin bevacizumab en comparación con placebo más quimioterapia con o sin bevacizumab fueron: anemia (30% vs.27%), neutropenia (12% vs.10%), trombocitopenia (8% vs. 5%), astenia (3.6% vs. 1.6%).

Cáncer Esofágico En pacientes con cáncer esofágico, los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes y con una incidencia mayor (≥2% de diferencia) de reacciones con severidad Grado 3-5 para el brazo de pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia (cisplatino y 5-FU) en comparación con el brazo de placebo más quimioterapia (cisplatino y 5-FU) fueron: vómito (7% vs 5%), estomatitis (6% vs 3.8%), disminución en el recuento de neutrófilos (24.1% versus 17.3%), y disminución en el recuento de leucocitos (9.2% vs 4.9%).

Carcinoma de Células Renales En combinación con Axitinib (KEYNOTE-426) Los eventos adversos más comunes que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes con RCC no tratados previamente que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) y axitinib en KEYNOTE-426 fueron diarrea, hipertensión, fatiga, hipotiroidismo, disminución del apetito, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, náuseas, ALT aumentada, AST aumentada, disfonía, tos y estreñimiento.

En KEYNOTE-426, se observó una incidencia mayor a la esperada de incremento de ALT (20%) e incremento de AST (13%) de Grados 3 y 4 en pacientes con RCC sin tratamiento previo que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con axitinib. La mediana de tiempo para el inicio del incremento de ALT fue de 2.3 meses (rango: 7 días a 19.8 meses). En pacientes con ALT ≥3 veces el LSN (Grados 2-4, n= 116), la elevación de ALT se resolvió a Grados 0-1 en el 94%. El cincuenta y nueve por ciento de los pacientes con aumento de ALT recibieron corticosteroides sistémicos. De los pacientes que se recuperaron, 92 (84%) fueron expuestos nuevamente ya sea a monoterapia con pembrolizumab (Keytruda®) (3%) o axitinib (31%) o con ambos (50%). De estos pacientes, el 55% no tuvo recurrencia de ALT >3 veces el LSN, y de aquellos pacientes con recurrencia de ALT >3 veces el LSN, todos se recuperaron. No hubo eventos adversos hepáticos de Grado 5. [Ver Dosis y Administración y Advertencias y Precauciones]

En Combinación con Lenvatinib (KEYNOTE-581) La Tabla 8 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos 20% de los pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®) y lenvatinib en KEYNOTE-581.

Tabla 8: Eventos Adversos que ocurrieron en ≥20% de pacientes que recibieron KEYTRUDA® con Lenvatinib y con una incidencia mayor que en pacientes que recibieron Sunitinib (Diferencia entre Brazos ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (KEYNOTE-581)

—	Pembrolizumab (Keytruda®) + lenvatinib n=352	—	Sunitinib n=340	—
Eventos Adversos	Todos los Grados* (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3-4 (%)
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	61	10	49	5
Náusea	36	2.6	33	0.6
Vómito	26	3.4	20	1.5
Estreñimiento	25	0.9	19	0
Dolor abdominal	21	2.0	8	0.9
Trastornos Vasculares
Hipertensión	55	28	41	19
Trastornos Endocrinos
Hipotiroidismo	47	1.4	26	0
Trastornos del Metabolismo y Nutricionales
Disminución del apetito	40	4.0	31	1.5
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disfonía	30	0	4.1	0
Exámenes
Disminución de peso	30	8	9	0.3
Trastornos Renales y Urinarios
Proteinuria	30	8	13	2.9
Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo
Salpullido	27	3.7	14	0.6
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	28	1.4	15	0.3
Trastornos del Sistema Nervioso
Cefalea	23	0.6	16	0.9

—	Pembrolizumab (Keytruda®) + lenvatinib n=406	—	Doxorrubicina o paclitaxel n=388	—
Eventos Adversos*	Todos los Grados† (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados† (%)	Grados 3-4 (%)
Trastornos Vasculares
Hipertensión	64	37.9	5.2	2.3
Trastornos Endocrinos
Hipotiroidismo	57	1.2	0.8	0
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	54	8	20	2.1
Náusea	50	3.4	46	1.3
Vómito	37	2.7	21	2.3
Dolor abdominal	20	2.5	14	1.3
Trastornos del Metabolismo y Nutricionales
Disminución del apetito	45	8‡	21	0.5
Análisis
Disminución de peso	34	10	6	0.3
Incremento en ALT	21	4.6	5	0.8
Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración
Fatiga	33	5	28	3.1
Astenia	24	6	24	3.9
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	31	1.7	8	0
Trastornos Renales y Urinarios
Proteinuria	29	5	2.8	0.3
Infecciones
Infección del tracto urinario	26	3.9	10	1.0
Trastornos del Sistema Nervioso
Cefalea	25	0.5	9	0.3
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disfonía	23	0	0.5	0
Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo
Síndrome de eritrodisestesia palmo- plantar	21	2.7	0.8	0
*La mediana de duración del tratamiento del estudio fue de 7.6 meses (rango: 1 día a 26.8 meses). La mediana de duración de la exposición a pembrolizumab (Keytruda®) fue de 6.9 meses (rango: 1 día a 25.8 meses) comparado con 3.4 meses (rango: 1 día a 25.8 meses) para quimioterapia.
†Calificado por NCI CTCAE v4.03
‡Se reportó un Grado 5 (0.2%).

Ocurrió descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®), lenvatinib o ambos debido a una reacción adversa (Grados 1-4) en el 30% de los pacientes, 15% pembrolizumab (Keytruda®) y 11% ambos medicamentos. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) fueron diarrea, incremento en ALT y obstrucción intestinal (cada uno 1.0%). Referirse a la información para prescribir de lenvatinib para información sobre descontinuación de lenvatinib.

Ocurrieron interrupciones de la dosis de pembrolizumab (Keytruda®), lenvatinib o ambos debido a una reacción adversa en el 69% de los pacientes; se interrumpió pembrolizumab (Keytruda®) en el 50% y ambos medicamentos fueron interrumpidos en el 31% de los pacientes. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción de pembrolizumab (Keytruda®) (≥2%) fueron diarrea (8%), incremento en ALT (3.9%), hipertensión (3.4%), incremento en AST (3.2%), disminución del apetito (2.2%), fatiga (2.2%) infección del tracto urinario (2.2%), proteinuria (2.0%), y astenia (2.0%). Referirse a la información para prescribir de lenvatinib para información sobre interrupción de lenvatinib.

Cáncer de Mama Triple Negativo KEYNOTE 522: Estudio controlado de tratamiento neoadyuvante y adyuvante de pacientes con TNBC en estadio temprano de alto riesgo.

En pacientes con TNBC en estadio temprano de alto riesgo que reciben pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel seguido por doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida), administrado como tratamiento neoadyuvante y continuado como tratamiento adyuvante en monoterapia, las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 20% de pacientes y con una incidencia más alta (≥5% de diferencia) en comparación con los pacientes con TNBC que recibieron placebo en combinación con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel seguido por doxorrubicina o epirrubicina y ciclofosfamida), administrado como tratamiento neoadyuvante y continuado solo como tratamiento adyuvante fueron diarrea (41% versus 34%), salpullido (30% versus 24%), pirexia (28% versus 19%) y disminución del apetito (23% versus 17%). De estas reacciones adversas, los eventos de Grado 3-4 fueron diarrea (3.2% versus 1.8%), salpullido (1.8% versus 0.3%), pirexia (1.3% versus 0.3%) y disminución del apetito (0.9% versus 0.3%).

KEYNOTE 355: Estudio controlado de terapia combinada en pacientes con TNBC localmente recurrente no resecable o metastásico.

En pacientes con TNBC que reciben pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia (paclitaxel, nabpaclitaxel, o gemcitabina y carboplatino), las reacciones adversas que ocurren en al menos el 20% de los pacientes y a una mayor incidencia (diferencia ≥5%) comparado con los pacientes con TNBC que reciben placebo en combinación con quimioterapia (paclitaxel, nab paclitaxel, o gemcitabina y carboplatino) fueron diarrea (28% vs. 23%), apetito disminuido (21% vs. 14%) y salpullido (20% vs. 12%).

De estas reacciones adversas, los eventos de Grado 3-4 fueron diarrea (1.8% vs. 1.8%), apetito disminuido (0.8% vs. 0.4%) y salpullido (0.8% vs. 0.0%).

Carcinoma del tracto biliar

En pacientes con BTC que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (gemcitabina y cisplatino), los eventos adversos que ocurrieron con una mayor incidencia (≥5%) en comparación con placebo más quimioterapia fueron pirexia (26% frente a 20%), erupción cutánea (17% frente a 9%), prurito (15% frente a 10%) e hipotiroidismo (9% frente a 2,6%). De estos eventos adversos, los eventos de Grado 3-4 fueron pirexia (2,3% frente a 0,9%), erupción cutánea (0,6% frente a 0,4%), prurito (0,0% frente a 0,0%) e hipotiroidismo (0,2% frente a 0,0%).

Experiencia postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de pembrolizumab (Keytruda®). Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artritis Trastornos oculares: Síndrome Vogt-Koyanagi-Harada Trastornos del sistema inmune: linfohistiocitosis hemofagocítica Trastornos del sistema Nervioso: neuritis óptica

Sobredosis: No hay información sobre sobredosificación con pembrolizumab (Keytruda®). No se ha determinado la dosis máxima tolerada de pembrolizumab (Keytruda®). En estudios clínicos, los pacientes recibieron hasta 10 mg/Kg con un perfil de seguridad similar al observado en pacientes que recibieron 2 mg/Kg.

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados estrechamente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas y deben recibir tratamiento sintomático apropiado.

Finalmente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2.2. KEYTRUDA® 100 mg

Expediente: 20085509 Radicado: 20211254576 / 20231165825 / 20241298838 Fecha: 19/11/2024 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia S.A.S.

Composición: Cada vial (4ml) contiene 100 mg de Pembrolizumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Melanoma • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante depacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa. *No se ha demostrado que la administración de pembrolizumab (Keytruda®) como terapia adyuvante a pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio III con afectación de ganglios linfáticos que han sido sometidos a resección completa.

Solicitud: Se solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos, el estudio de recurso de reposición en contra de la Resolución No. 2024049451 del 30 de octubre de 2024, en contra de las secciones de “Nueva Dosificación y Nuevas Reacciones Adversas” del ARTÍCULO PRIMERO de dicha Resolución.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20211254576 / 20231165825 / 20241298838 se solicita el estudio de recurso de reposición en contra de la Resolución No. 2024049451 del 30 de octubre de 2024, en contra de las secciones de “Nueva Dosificación y Nuevas Reacciones Adversas”; Así mismo, presenta desistimiento de inserto e información para prescribir.

Las correcciones consisten en incluir que, cuando la indicación lo especifique, se deben realizar las pruebas para evaluar expresión PD-L1 o estatus tumoral MSI-H/dMMR, aspecto con el que la Sala concuerda, sin embargo, considera inconveniente que se mencione alguna marca registrada de pruebas de laboratorio. Adicionalmente, solicita incluir posología para cáncer de endometrio y hace actualización, correcciones editoriales y precisa información en el apartado de reacciones adversas, la Sala se permite informar al interesado que la posología para cáncer de endometrio ya está incluida en la información farmacológica.

Por lo anterior, la Sala recomienda retirar el nombre comercial del kit para determinar selección de pacientes cuando sea pertinente e informa al interesado que la información farmacológica actualizada para pembrolizumab es la siguiente:

Composición: Cada vial por 4 mL contiene 100 mg de Pembrolizumab

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Nuevas Indicaciones:

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia con pemetrexed y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no escamoso, metastásico sin aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con carboplatino y paclitaxel o nabpaclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC escamoso metastásico. • Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de puntuación de proporción de células tumorales (PPT), determinado por una prueba validada, sin aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK. • Pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado, cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, determinado mediante una prueba validada y que han recibido quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido la terapia previa para estas aberraciones antes de recibir Pembrolizumab (Keytruda®). • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC resecable en estadio II, IIIA o IIIB (T3-4N2) cuyos tumores expresan PD-L1 mayor o igual a 1% de PPT, en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante, continuando luego como monoterapia en el tratamiento adyuvante.

• Pembrolizumab (Keytruda®), como monoterapia, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC recurrente, metastásico o no resecable y cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 1] determinado por una prueba validada.

Cáncer Esofágico • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer esofágico localmente avanzado recurrente o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada, y que han recibido una línea de terapia sistémica previa. • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de esófago localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS mayor o igual a 10.

Cáncer de mama triple negativo (TNBC) • Pembrolizumab (Keytruda®), en combinación con quimioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés) localmente recurrente no resecable o metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) mayor o igual a 10] según lo determinado por una prueba validada. • Pembrolizumab (Keytruda®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo (TNBC por sus siglas en inglés) en estadio temprano de alto riesgo en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante y luego continuado en monoterapia como tratamiento adyuvante después de cirugía.

Nueva Dosificación / grupo etario:

Dosis y administración

General

Dosis Recomendada Pembrolizumab (Keytruda®) es administrado como una infusión intravenosa durante 30 minutos.

La dosis recomendada de pembrolizumab (Keytruda®) en adultos es: • 200 mg cada 3 semanas ó • 400 mg cada 6 semanas

Para el tratamiento adyuvante de melanoma o RCC, pembrolizumab (Keytruda®) debe ser administrado hasta por un año o hasta la recaída de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Tabla 1: Modificaciones de Dosis Recomendadas (ver Advertencias y Precauciones)

Reacciones Adversas	Severidad	Modificación de la dosis
Neumonitis Inmunomediada	Moderada (Grado 2)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4) o moderada recurrente (Grado 2)	Descontinuar permanentemente
Colitis Inmunomediada	Moderada o grave (Grados 2 o 3)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Que amenaza la vida (Grado 4) o grave recurrente (Grado 3)	Descontinuar permanentemente
Nefritis Inmunomediada	Moderada (Grado 2)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4)	Descontinuar permanentemente

Endocrinopatías Inmunomediadas	Grave o que amenaza la vida (Grados 3 o 4)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1* Para pacientes Con endocrinopatía grave (Grado 3) o que amenaza la vida (Grado 4) que mejora a Grado 2 o menor y es controlada con reemplazo hormonal, puede considerarse la continuación de KEYTRUDA®.
Hepatitis inmunomediada Para las elevaciones de enzimas hepáticas en pacientes Con RCC tratados con terapia de combinación con axitinib, Consulte las guías de dosificación que se encuentran a continuación de esta tabla	Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >3 a 5 veces el límite superior normal (LSN) o bilirrubina total >1.5 a 3 veces el LSN	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	AST o ALT >5 veces el LSN o bilirrubina total >3 veces el LSN	Descontinuar permanentemente
	Para pacientes con metástasis hepáticas que inician tratamiento Con elevación moderada (Grado 2) de AST o ALT, si AST o ALT incrementa ≥50% con relación a su valor basal y dura ≥1 semana	Descontinuar permanentemente
Reacciones Cutáneas inmunomediadas o síndrome de Stevens- Johnson (SJS, por sus siglas en inglés) o necrólisis epidérmica tóxica (TEN, por sus siglas en inglés)	Reacciones Cutáneas graves (Grado 3) o sospecha de SJS o de TEN	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Reacciones cutáneas graves (Grado 4) o SJS o TEN Confirmados	Descontinuar permanentemente
Otras reacciones adversas inmunomediadas	Con base en la gravedad y tipo de reacción (Grado 2 o Grado 3)	Suspender hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Miocarditis, encefalitis, o síndrome de Guillain-Barré graves o que amenazan la vida (Grados 3 o 4)	Descontinuar permanentemente
	Que amenaza la vida (Grado 4) o grave recurrente (Grado 3)	Descontinuar permanentemente
Reacciones	Grave o que amenaza la vida	Descontinuar
Nota: los grados de toxicidad están de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, Versión 4.0 (NCI CTCAE v.4)

Si la dosis de los corticosteroides no puede ser reducida a ≤10 mg de prednisona o equivalente por día dentro de 12 semanas o la toxicidad relacionada Con el tratamiento no se resuelve a Grados 0-1 dentro de 12 semanas después de la última dosis de pembrolizumab (Keytruda®), entonces pembrolizumab (Keytruda®) debe descontinuarse permanentemente.

En pacientes con cHL, con toxicidad hematológica Grado 4, debe suspenderse KEYTRUDA® hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1.

En pacientes con RCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con axitinib:

Tabla 2: Reducciones de Dosis Recomendadas de Lenvatinib para las Reacciones Adversas

Indicación	Dosis Inicial	Primera Reducción de Dosis a	Segunda Reducción de Dosis a	Tercera Reducción de Dosis a
Carcinoma Endometrial	20 mg oral una vez al día	14 mg oral una vez al día	10 mg oral una vez al día	8 mg oral una vez al día

RCC 20 mg oral una vez al día 14 mg oral una vez al día 10 mg oral una vez al día 8 mg oral una vez al día

Pacientes Pediátricos No se ha establecido todavía la seguridad, y eficacia de pembrolizumab (Keytruda®) en niños menores de 18 años de edad.

Insuficiencia Renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Pembrolizumab (Keytruda®) no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia Hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Pembrolizumab (Keytruda®) no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Contraindicaciones: Pembrolizumab (Keytruda®) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.

Precauciones y advertencias:

Colitis inmunomediada Se ha reportado colitis en pacientes que reciben pembrolizumab (Keytruda®) (ver Reacciones Adversas).

(Grado 2) y descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) en caso de nefritis grave (Grado 3) o que amenace la vida (Grado 4) (Ver Dosis y Administración y Reacciones adversas inmunomediadas, anteriormente).

Reacciones cutáneas graves Se han reportado reacciones cutáneas graves inmunomediadas en pacientes tratados con pembrolizumab (Keytruda®). Monitorear a los pacientes con sospecha de reacciones cutáneas graves y excluir otras causas. Basándose en la severidad de la reacción adversa, suspender o descontinuar permanentemente pembrolizumab (Keytruda®) y administrar corticosteroides (ver Dosis y Administración).

En estudios clínicos o en el uso posterior a la comercialización, se han reportado casos de estas reacciones adversas inmunomediadas, algunas de las cuales fueron graves.

Elevación de enzimas hepáticas cuando pembrolizumab (Keytruda®) se administra en combinación con axitinib para RCC Cuando pembrolizumab (Keytruda®) se administra con axitinib, se han reportado frecuencias mayores a las esperadas de elevaciones de ALT y AST Grados 3 y 4 en pacientes con RCC avanzado (ver Reacciones Adversas). Monitorear las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante todo el tratamiento. Considerar un monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas en comparación al que se hace cuando los medicamentos se usan en monoterapia. Siga las pautas de manejo médico para ambos medicamentos (ver Dosis y Administración y la información para prescribir de axitinib).

Uso en poblaciones específicas: Embarazo No existen datos sobre el uso de pembrolizumab (Keytruda®) en mujeres embarazadas.

Reacciones adversas:

Experiencia en los Estudios Clínicos

Tabla 3: Reacciones Adversas Inmunomediadas

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 2 mg/Kg cada 3 semanas o 10 mg/Kg cada 2 o 3 semanas n=2799	—	—	—	—
Reacción Adversa	Todos los grados (%)	Grado 2 (%)	Grado 3 (%)	Grado 4 (%)	Grado 5 (%)
Hipotiroidismo*	8.5	6.2	0.1	0	0
Hipertiroidismo†	3.4	0.8	0.1	0	0
Neumonitis‡	3.4	1.3	0.9	0.3	0.1
Colitis	1.7	0.4	1.1	<0.1	0

Insuficiencia Suprarrenal	0.8	0.3	0.3	<0.1	0
Hepatitis	0.7	0.1	0.4	<0.1	0
Hipofisitis	0.6	0.2	0.3	<0.1	0
Nefritis§	0.3	0.1	0.1	<0.1	0
Diabetes Mellitus Tipo 1	0.2	<0.1	0.1	0.1	0
Insuficiencia Suprarrenal 0.8 0.3 0.3
<0.1 0
Hepatitis 0.7 0.1 0.4
<0.1 0
Hipofisitis 0.6 0.2 0.3
<0.1 0
Nefritis§ 0.3 0.1 0.1
<0.1 0
Diabetes Mellitus Tipo 1 0.2
<0.1 0.1 0.1 0

En estudios individuales de pacientes con HNSCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=909) la incidencia de hipotiroidismo fue de 16.1% (todos los Grados) con 0.3% de Grado 3. En pacientes con HNSCC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) en combinación con quimioterapia de platino y 5-FU (n=276), la incidencia de hipotiroidismo fue de 15.2%, todos los casos fueron Grados 1 o 2. En pacientes con cHL (n=389) la incidencia de hipotiroidismo fue de 17%, todos los casos fueron de Grado 1 o 2. En el estudio adyuvante de pacientes con RCC resecado tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=488) la incidencia de hipotiroidismo fue de 21% (todos los Grados) con 0.2% de Grado 3. † En el estudio adyuvante de pacientes con RCC resecado tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n=488) la incidencia de hipertiroidismo fue de 12% (todos los Grados) con 0.2% de Grado 3. ‡ En estudios individuales de pacientes con NSCLC tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia (n total = 2022), la incidencia de neumonitis (todos los grados) varió de 3.8% a 8.3%. En pacientes con cHL tratados con pembrolizumab (Keytruda®) como monoterapia, la incidencia de neumonitis (todos los Grados) varió de 5.2% a 10.8% para pacientes con CHL en KEYNOTE-087 (n=210) y en KEYNOTE-204 (n=148), respectivamente. § En pacientes con NSCLC no escamoso tratados con pembrolizumab (Keytruda®) 200 mg en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino (n = 405) la incidencia de nefritis fue del 1.7% (todos los grados) con 1.0% Grado 3 y 0.5% Grado 4.

La mediana de tiempo hasta la aparición de la hipofisitis fue de 3.7 meses (rango 1 día a 11.9 meses). La mediana de la duración fue de 4.7 meses (rango 8+ días a 12.7 + meses).

Nefritis: La mediana del tiempo hasta la aparición de la nefritis fue de 5.1 meses (rango 12 días a 12.8 meses). La mediana de duración fue de 3.3 meses (rango 12 días a 8.9+ meses).

La nefritis condujo a la descontinuación de pembrolizumab (Keytruda®) en 3 (0.1%) pacientes. La nefritis se resolvió en 5 pacientes.

Otros eventos adversos

Melanoma

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 10 mg/Kg cada 2 o 3 semanas n=555	—	Ipilimumab 3 mg/Kg cada 3 semanas n=256	—
Eventos Adversos	Todos los Grados (%)	Grado 3* (%)	Todos los Grados (%)	Grado 3* (%)
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	18	0	10	1
Dolor de espalda	12	1	7	1
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Tos	17	0	7	0
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Vitíligo	11	0	2	0

—	Pembrolizumab (Keytruda®) 2 mg/Kg cada 3 semanas n=178	—	Quimioterapia n=171	—
Eventos Adversos	Todos los Grados (%)	Grados 3-4* (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3-4* (%)
Trastornos Gastrointestinales
Dolor abdominal	13	2	8	1
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Prurito	25	0	8	0
Salpullido	13	0	8	0
Trastornos de la Nutrición y del Metabolismo
Hiponatremia	11	3	5	1
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	15	1	10	1
Trastornos Gastrointestinales
Dolor abdominal 13 2 8 1
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo
Prurito 25 0 8 0
Salpullido 13 0 8 0
Trastornos de la Nutrición y del Metabolismo
Hiponatremia 11 3 5 1
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia 15 1 10 1
*De estos eventos adversos en ≥10%, ninguno fue reportado como Grado 4 en pacientes que recibieron KEYTRUDA® a dosis de 2 mg/Kg. La hiponatremia se reportó Como Grado 4 en un paciente que recibió quimioterapia.

En general, el perfil de seguridad fue similar entre todas las dosis y entre los pacientes previamente tratados con ipilimumab y los pacientes que no habían recibido tratamiento con ipilimumab.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas

Terapia Combinada

—	Pembrolizumab (Keytruda®) + Pemetrexed + Quimioterapia basada en platino n=405	—	Placebo + Pemetrexed + Quimioterapia basada en platino n=202	—
Eventos Adversos	Todos los Grados* (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3- 4 (%)
Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración
Fatiga	41	6	38	2.5
Astenia	20	6	24	3.5
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	31	5	21	3.0
Trastornos Hematológicos y del Sistema Linfático
Neutropenia	27	16	24	12
Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo
Salpullido	20	1.7	11	1.5
Tabla 7: Eventos Adversos que Ocurrieron en ≥ 10% de los Pacientes con NSCLC Tratados con KEYTRUDA® y con una Incidencia Mayor que en el Brazo de Quimioterapia (Diferencia Entre Brazos de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grado 3]) (KEYNOTE-042)
—	Pembrolizumab (Keytruda®) 200 mg cada 3 semanas n=636	—	Quimioterapia n=615	—
---	---	---	---	---
Evento Adverso	Todos los Grados*	Grados 3-5 (%)	Todos los Grados	Grados 3-5 (%)

—	(%)	—	(%)	—
Desórdenes Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disnea	17	2.0	11	0.8
Tos	16	0.2	11	0.3
Desórdenes Endocrinos
Hipotiroidismo	12	0.2	1.5	0
Desórdenes Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disnea 17 2.0 11 0.8
Tos 16 0.2 11 0.3
Desórdenes Endocrinos
Hipotiroidismo 12 0.2 1.5 0

*Clasificado por NCI CTCAE v4.03

Otros tipos de Cáncer

Pembrolizumab (Keytruda®) + lenvatinib n=352 Sunitinib n=340

Eventos Adversos	Todos los Grados* (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados (%)	Grados 3-4 (%)
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	61	10	49	5
Náusea	36	2.6	33	0.6
Vómito	26	3.4	20	1.5
Estreñimiento	25	0.9	19	0
Dolor abdominal	21	2.0	8	0.9
Trastornos Vasculares
Hipertensión	55	28	41	19
Trastornos Endocrinos
Hipotiroidismo	47	1.4	26	0
Trastornos del Metabolismo y Nutricionales
Disminución del apetito	40	4.0	31	1.5
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disfonía	30	0	4.1	0
Exámenes
Disminución de peso	30	8	9	0.3
Trastornos Renales y Urinarios
Proteinuria	30	8	13	2.9
Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo
Salpullido	27	3.7	14	0.6
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	28	1.4	15	0.3
Trastornos del Sistema Nervioso
Cefalea	23	0.6	16	0.9
—	Pembrolizumab (Keytruda®) + lenvatinib n=406	—	Doxorrubicina o paclitaxel n=388	—
---	---	---	---	---
Eventos Adversos*	Todos los Grados† (%)	Grados 3- 4 (%)	Todos los Grados† (%)	Grados 3-4 (%)

Trastornos Vasculares	—	—	—	—
Hipertensión	64	37.9	5.2	2.3
Trastornos Endocrinos
Hipotiroidismo	57	1.2	0.8	0
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea	54	8	20	2.1
Náusea	50	3.4	46	1.3
Vómito	37	2.7	21	2.3
Dolor abdominal	20	2.5	14	1.3
Trastornos del Metabolismo y Nutricionales
Disminución del apetito	45	8‡	21	0.5
Análisis
Disminución de peso	34	10	6	0.3
Incremento en ALT	21	4.6	5	0.8
Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración
Fatiga	33	5	28	3.1
Astenia	24	6	24	3.9
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Artralgia	31	1.7	8	0
Trastornos Renales y Urinarios
Proteinuria	29	5	2.8	0.3
Infecciones
Infección del tracto urinario	26	3.9	10	1.0
Trastornos del Sistema Nervioso
Cefalea	25	0.5	9	0.3
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastinales
Disfonía	23	0	0.5	0
Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo
Síndrome de eritrodisestesia palmo- plantar	21	2.7	0.8	0
*La mediana de duración del tratamiento del estudio fue de 7.6 meses (rango: 1 día a 26.8 meses). La mediana de duración de la exposición a pembrolizumab (Keytruda®) fue de 6.9 meses (rango: 1 día a 25.8 meses) comparado con 3.4 meses (rango: 1 día a 25.8 meses) para quimioterapia.
†Calificado por NCI CTCAE v4.03
‡Se reportó un Grado 5 (0.2%).

Cáncer de Mama Triple Negativo KEYNOTE 522: Estudio controlado de tratamiento neoadyuvante y adyuvante de pacientes con TNBC en estadio temprano de alto riesgo.

KEYNOTE 355: Estudio controlado de terapia combinada en pacientes con TNBC localmente recurrente no resecable o metastásico.

De estas reacciones adversas, los eventos de Grado 3-4 fueron diarrea (1.8% vs. 1.8%), apetito disminuido (0.8% vs. 0.4%) y salpullido (0.8% vs. 0.0%).

Carcinoma del tracto biliar En pacientes con BTC que recibieron pembrolizumab (Keytruda®) más quimioterapia (gemcitabina y cisplatino), los eventos adversos que ocurrieron con una mayor incidencia (≥5%) en comparación con placebo más quimioterapia fueron pirexia (26% frente a 20%), erupción cutánea (17% frente a 9%), prurito (15% frente a 10%) e hipotiroidismo (9% frente a 2,6%). De estos eventos adversos, los eventos de Grado 3-4 fueron pirexia (2,3% frente a 0,9%), erupción cutánea (0,6% frente a 0,4%), prurito (0,0% frente a 0,0%) e hipotiroidismo (0,2% frente a 0,0%).

Experiencia postcomercialización

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados estrechamente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas y deben recibir tratamiento sintomático apropiado.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2.3 INFASURF 3.0 mL

Expediente: 19976566 Radicado: 20211091225 / 20231129005 / 20231246166 Fecha: 18/09/2023 Interesado: GLENMARK PHARMACEUTICALS COLOMBIA S.A.S.

Composición: 105 mg fosfolípidos (extracto de surfactante pulmonar bovino) / 3 mL

Forma farmacéutica: Suspensión Inyectable

Indicaciones: Coadyuvante en la prevención y tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria (SDR) del neonato prematuro (Enfermedad membrana hialina).

Solicitud: El Grupo de Apoyo a las Salas Especializadas de la Comisión Revisora solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos, el estudio de recurso de reposición en contra de la Resolución No. 2023042086 de 11 de septiembre de 2023 por medio de la cual se negó la solicitud de modificación al registro sanitario para el producto INFASURF 3.0 mL, que corresponde a:

Información para el prescriptor, Versión diciembre 2024

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20211091225 / 20231129005 / 20231246166 el interesado allega recurso de reposición a la Resolución No. 2023042086 DE 11 de Septiembre de 2023 para continuar con el trámite de modificación de registro sanitario. Adicionalmente aprobar ipp e inserto (Versión diciembre-2024) allegada en el Radicado 20231246166. La Sala acepta el recurso de reposición y se permite informar al interesado que la información farmacológica actualmente aprobada para fosfolípidos (extracto de surfactante pulmonar bovino) (Infasurf®) es la siguiente:

Composición:

Cada vial de 3 mL contiene 105 mg de fosfolípidos (extracto de surfactante pulmonar bovino)
Cada vial de 6 mL contiene 210 mg de fosfolípidos (extracto de surfactante pulmonar bovino)

Forma farmacéutica: Suspensión Inyectable

Indicaciones: Coadyuvante en la prevención y tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria (SDR) del neonato prematuro (Enfermedad membrana hialina).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los componentes

Precauciones y advertencias

Infasurf® está destinado únicamente para uso intratraqueal.

LA ADMINISTRACIÓN DE SURFACTANTES EXÓGENOS, INCLUYENDO INFASURF®, A MENUDO MEJORA RÁPIDAMENTE LA OXIGENACIÓN Y LA DISTENSIBILIDAD PULMONAR. Después de la administración de Infasurf®, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente de manera que la terapia de oxígeno y el apoyo de ventilación puedan ser modificados en respuesta a los cambios en el estatus respiratorio.

La terapia con Infasurf® no es un substituto del cuidado intensivo neonatal. Un cuidado óptimo de los infantes prematuros en riesgo de SDR e infantes recién nacidos con SDR que necesitan intubación endotraqueal requiere una unidad de cuidado intensivo organizada, con personal, equipado y con experiencia en el manejo de ventilación e intubación y en el cuidado general de estos pacientes.

EPISODIOS PASAJEROS DE REFLUJO DE INFASURF® EN EL TUBO ENDOTRAQUEAL, CIANOSIS, BRADICARDIA, U OBSTRUCCIÓN DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS HAN OCURRIDO DURANTE LOS PROCEDIMIENTOS DE DOSIFICACIÓN. Estos eventos requieren detener la administración de Infasurf® y tomar las medidas apropiadas para aliviar la condición. Después de que el paciente está estable, la dosificación puede proseguir con monitoreo apropiado.

Cuando la dosis de repetición fue suministrada a intervalos fijos de 12 horas en las pruebas de Infasurf® vs. Palmitato de Colfosceril, se observaron episodios pasajeros de cianosis, bradicardia, reflujo de surfactante en el tubo endotraqueal y obstrucción de las vías respiratorias más frecuentemente entre los infantes del grupo tratado con Infasurf®.

Una proporción mayor de pacientes tanto con hemorragia intraventricular (IVH) como con leucomalacia periventricular se observó en el grupo de infantes tratados con Infasurf® en las pruebas controladas de Infasurf®-Palmitato de Colfosceril. Estas observaciones no se asociaron con el aumento de mortalidad. No hay datos disponibles sobre el uso de Infasurf® en conjunto con terapias experimentales del SDR, por ejemplo, ventilación de alta frecuencia.

Los datos de pruebas controladas sobre la eficacia de Infasurf® están limitados a dosis de aproximadamente 100 miliGramos de fosfolípidos/kg de peso corporal y hasta un total de 4 dosis.

Carcinogénesis, Mutagénesis, alteración de la fertilidad Estudios sobre la Carcinogénesis y la reproducción animal no se han llevado a cabo con Infasurf®. Un solo estudio de Mutagenicidad (ensayo de Ames) fue negativo. Sin embargo, no se espera el uso del preparado en mujeres en edad fértil, en embarazo o lactancia.

Nueva Dosificación y Grupo etario DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN PARA ADMINISTRACIÓN INTRATRAQUEAL ÚNICAMENTE Infasurf® debe ser administrado por personal entrenado con experiencia en la administración del medicamento y dentro de las salas de cuidado intensivo para el recién nacido. Los aumentos rápidos y substanciales en la oxigenación de la sangre y la distensibilidad mejorado del pulmón a menudo siguen a la instilación de Infasurf®. Pueden ser necesarios un estrecho monitoreo clínico y la vigilancia después de la administración para ajustar la terapia de oxígeno y la presión de los ventiladores apropiadamente.

Dosificación Cada dosis sugerida de Infasurf® es 3 miliLitros/kg de peso corporal al momento del nacimiento.

Infasurf® ha sido suministrado cada 12 horas para un total de hasta 3 dosis.

Instrucciones para el uso

Infasurf® es una suspensión que se asienta durante el almacenamiento. Mover o agitar suavemente el recipiente es a menudo necesario para re-dispersarlo. NO LO SACUDA.

Grumos visibles en la suspensión o espuma en la superficie son normales en Infasurf®.

Infasurf® debe ser almacenado y refrigerado en una temperatura entre 2º y 8º C (36º y 46° F). EL VIAL DEBE SER ALMACENADO PARADO HACIA ARRIBA. La fecha y la hora deben ser registradas en el cartón cuando Infasurf® se retira del refrigerador. No es necesario calentar Infasurf® antes de su administración.

Los viales de Infasurf® que no se han abierto o usado y que se han calentado a la temperatura ambiente pueden ser regresados al refrigerador de almacenamiento dentro de las primeras 24 horas siguientes a su retiro, para uso futuro. Infasurf® no debe ser retirado del refrigerador por más de 24 horas. Infasurf® no debe ser regresado al refrigerador más de una vez. El calentamiento repetido a la temperatura ambiente debe ser evitado. Cada vial de uso único debe ser ingresado una sola vez y el vial con material no usado debe ser desechado después del ingreso inicial.

INFASURF® NO REQUIERE RECONSTITUCIÓN. NO DILUYA O APLIQUE ENERGÍA DE ULTRASONIDO

Procedimientos de Dosificación General Infasurf® sólo debe ser administrado por vía intratraqueal a través de un tubo endotraqueal. La dosis aplicada deberá ser establecida por el especialista. La dosis sugerida de Infasurf® es 3 miliLitros/kg de peso al nacer. La dosis se retira del vial de uso único con una jeringuilla usando una aguja de calibre 20 o más grande teniendo cuidado de evitar la espuma excesiva. La administración se hace por instilación de la suspensión de Infasurf® en el tubo endotraqueal.

Administración para el Tratamiento del SDR Dosis Inicial Infasurf® debe ser administrado por vía intratraqueal por medio de un adaptador de puerto de costado en el tubo endotraqueal. Dos asistentes, uno para instilar el Infasurf® y el otro para monitorear el paciente y asistir en el posicionamiento, facilitan la dosificación. La dosis sugerida (3 miliLitros/kg) debe ser administrada en dos porciones de 1.5 miliLitros cada una. Después de que cada porción sea instilada, el infante debe ser posicionado sobre el lado derecho o izquierdo, dependiendo. La administración se hace mientras se continúa con la ventilación durante 20-30 respiraciones por cada porción, en pequeñas ráfagas cronometradas solamente durante los ciclos de inspiración. Una pausa seguida por la evaluación del estatus respiratorio y del re-posicionamiento deben separar las dos porciones.

DOSIS DE REPETICIÓN Dosis de repetición de 3 miliLitros/kg de peso al nacer, hasta un total de 3 dosis cada 12 horas, se suministraron en las pruebas clínicas controladas si el paciente estaba todavía intubado.

En la prueba de Infasurf® vs. Beractant, el surfactante se administró a través de un catéter French 5 insertado dentro del tubo endotraqueal. La dosis total fue instilada en cuatro porciones iguales removiendo el catéter entre cada instilación y reanudando la ventilación mecánica por 0.5 a 2 minutos. Cada porción fue suministrada en una de cuatro posiciones (boca abajo, supina, lateral derecha e izquierda) para facilitar una distribución homogénea del surfactante. Las dosis de repetición se suministraron 6 horas después o más tarde de la dosis previa para un total de hasta 4 dosis si el infante estaba todavía intubado y requirió por lo menos un 30% de oxígeno inspirado para mantener una PaO2 ≤ 80 torr.

Administración para la Profilaxis del SDR al Nacimiento La cantidad de una dosis de profilaxis de Infasurf® debe estar basada en el peso del infante al nacimiento. Infasurf® se debe administrar tan pronto como sea posible después del nacimiento. Usualmente el cuidado y estabilización inmediatos del infante prematuro con hipoxemia y/o bradicardia deben preceder a la profilaxis con Infasurf®. Los procedimientos de dosificación están descritos en la Administración para el Tratamiento del SDR.

Precauciones de Dosificación Durante la administración de la suspensión líquida de Infasurf® en las vías respiratorias, los infantes a menudo experimentan bradicardia, reflujo del Infasurf® en el tubo endotraqueal, obstrucción de las vías respiratorias, cianosis, desalojo del tubo endotraqueal o hipoventilación. Si alguno de estos eventos se presenta, la administración debe ser interrumpida y la condición del infante debe ser estabilizada usando las intervenciones apropiadas antes de reanudar la administración de Infasurf®. La succión o re-intubación endotraqueal es a veces necesaria cuando hay señales de obstrucción de las vías respiratorias durante la administración del surfactante.

Reacciones Adversas: Las reacciones adversas más comunes que se asociaron con el procedimiento de dosificación de infasurf ® en las pruebas controladas fueron cianosis (65%), obstrucción de vías respiratorias (39%), bradicardia (34%), reflujo de surfactante en el tubo endotraqueal (21%), requerimiento de ventilación manual (16%) re-intubación (3%).

Estos eventos fueron generalmente pasajeros y no se asociaron con complicaciones serias o muerte. La incidencia de complicaciones comunes en los prematuros y el SDR en las cuatro pruebas controladas de Infasurf ® se presentan en la Tabla 3. La profilaxis y los resultados del estudio del tratamiento para cada surfactante están combinados

Tabla 3. Complicaciones comunes de Prematurez y SDR en pruebas controladas.

Complicación	Infasurf ® (N=1001)%	Palmitato de Colfosceril (N=978%)	Infasurf® (N=553)%	Beractant (N=566)%
Apnea	61	61	76	76
Ductus arterioso
Persistente (PDA)	47	48	45	48

Hemorragia intracraneal	29	31	36	36
Hemorragia intracraneal Severaa	12	10	9	7
IVH y PVL b	7	3	5	5
Sepsis	20	22	28	27
Escapes de aire pulmonar	12	22	15	15
Enfisema Intersticial Pulmonar	7	17	10	10
Hemorragia pulmonar	7	7	7	6
Enterocolitis Necrotizante	5	5	17	18

Vía de administración: Intratraqueal

Condición de venta: Venta con fórmula médica

La Sala encuentra que el interesado incluye en indicaciones los siguientes textos que no están incluidos en lo aprobado en el registro sanitario:

• Profilaxis La terapia de profilaxis con Infasurf® al nacimiento se indica para infantes prematuros de <29 semanas de edad gestacional y con riesgo alto de SDR. La profilaxis con Infasurf® debe ser administrada tan pronto como sea posible, preferiblemente dentro de los treinta minutos después del nacimiento. • Tratamiento La terapia con Infasurf® se indica para infantes de <72 horas de nacidos con SDR (confirmado por hallazgos clínicos y radiológicos) y que requieran intubación endotraqueal.

Textos que considera pertinentes, por tanto, recomienda al interesado realizar el trámite correspondiente a modificación de indicaciones.

3.4.2.4. DUPIXENT® 200 mg

Expediente: 20156864

Radicado: 20231193133 / 20251076841 Fecha: 21/07/2023 Interesado: SANOFI-AVENTIS DE COLOMBIA S.A.

Composición: Cada jeringa prellenada por 2 ml contiene Dupilumab 200,0 mg

Forma farmacéutica: Solución para inyección subcutánea

Indicaciones:

Dupilumab está indicado para las siguientes enfermedades inflamatorias tipo 2:

Dermatitis atópica: Dupilumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y adolescentes de 12 años o mayores con dermatitis atópica de moderada a severa, cuya enfermedad no se controla adecuadamente con tratamientos tópicos (corticoides, inmunomoduladores) o sistémicos (corticoides, antihistamínicos) prescritos, o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados. Dupilumab puede ser utilizado solo o en combinación con la terapia tópica.

Asma: Dupilumab está indicado en adultos como tratamiento de mantenimiento adicional para el asma grave con inflamación de tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados en sangre y/o FeNO elevado, que no están adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados (CEI) en dosis altas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento.

Rinosinusitis crónica con poliposis nasal (RSCcPN): Dupilumab está indicado como tratamiento adicional a los corticosteroides intranasales para el tratamiento de adultos con RSCcPN grave para quienes la terapia con corticosteroides sistémicos y/o cirugía no proporciona un control adecuado de la enfermedad

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación y grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto Versión USPI junio 2022 en formato de FDA PIL_ Revisión Local: marzo de 2025 allegado mediante radicado 20251074486 de 26/03/2025
IPP Versión CCDS V22 LRC del 06/10/2022 con revisión locas en marzo de 2025 allegado mediante radicado 20251076841 de 28/03/2025
Instructivo de uso_CCDM V1_febrero – 2019_Revisión Local: Marzo 2025

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231193133 / 20251076841 el interesado solicita aprobación de modificaciones de indicaciones, dosificación y grupo etario, precauciones o advertencias, reacciones adversas, asimismo, aprobación de Inserto Versión USPI junio 2022 en formato de FDA PIL_ Revisión Local: marzo de 2025 e IPP Versión CCDS V22 LRC del 06/10/2022 con revisión locas en marzo de 2025 para el productos Dupilumab (DUPIXENT®) 200 mg solución para inyección subcutánea en la indicación “…en adultos, adolescentes y niños desde los 6 años, como tratamiento de mantenimiento adicional para el asma grave con inflamación de tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados en sangre y/o FeNO elevado, que no están adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados (CEI) en dosis altas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento”.

El interesado allega como soporte de eficacia y seguridad 2 estudios:

El estudio NCT02948959 (VOYAGE, A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Dupilumab in Children 6 to <12 Years of Age With Uncontrolled Persistent Asthma) de fase 3 de 52 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que se asignaron a 408 niños de entre 6 y 11 años de edad que tenían asma moderada a grave no controlada a recibir una inyección subcutánea de dupilumab (a una dosis de 100 mg para los que pesaban ≤30 kg y 200 mg para los que pesaban >30 kg) o un placebo emparejado cada 2 semanas. Todos los niños continuaron recibiendo una dosis estable de la terapia de base estándar. El criterio principal de valoración fue la tasa anualizada de exacerbaciones graves del asma. Los criterios de valoración secundarios incluyeron el cambio desde el inicio en el porcentaje de volumen espiratorio forzado prebroncodilatador previsto en 1 segundo (ppFEV1) en la semana 12 y en la puntuación del Asthma Control Questionnaire 7 Interviewer-Managed (ACQ-7-IA) en la semana 24. Los criterios de valoración se evaluaron en las dos poblaciones primarias de eficacia que tenían un fenotipo de asma inflamatoria tipo 2 (≥150 eosinófilos en sangre por milímetro cúbico o una fracción de óxido nítrico exhalado de ≥20 ppb al inicio del estudio) o un recuento de eosinófilos en sangre de al menos 300 células por milímetro cúbico al inicio del estudio.

En los pacientes con el fenotipo inflamatorio tipo 2, la tasa anualizada de exacerbaciones graves del asma fue de 0.31 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0.22 a 0.42) con dupilumab y de 0.75 (IC del 95%, 0.54 a 1.03) con placebo (reducción del riesgo relativo en el grupo de dupilumab, 59.3 %; IC del 95 %, 39.5 a 72.6; P<0.001). El cambio medio (±EE) desde el inicio en el ppFEV1 fue de 10.5±1.0 puntos porcentuales con dupilumab y de 5.3±1.4 puntos porcentuales con placebo (diferencia de medias, 5.2 puntos porcentuales; IC 95%, 2.1 a 8.3; P<0.001). El dupilumab también resultó en un control del asma significativamente mejor que el placebo (P<0.001). Se observaron resultados similares en los pacientes con un recuento de eosinófilos de al menos 300 células por milímetro cúbico al inicio del estudio. La incidencia de eventos adversos graves fue similar en los dos grupos.

El estudio NCT03560466 (EXCURSION One Year Study to Evaluate the Long-term Safety and Tolerability of Dupilumab in Pediatric Patients With Asthma Who Participated in a Previous Dupilumab Asthma Clinical Study) de extensión abierto en el que se administró dupilumab 100 mg o 200 mg (según peso) cada 2 semanas a 365 niños con asma moderada a grave que habían participado en el estudio VOYAGE para recibir; se evaluó la tasa anualizada de exacerbaciones graves del asma (REA), cambio en el porcentaje de prebroncodilatadores predicho volumen espiratorio forzado en 1 s (ppFEV1), y se evaluaron los eventos adversos emergentes con el tratamiento.

El perfil de seguridad y la proporción de pacientes que informaron eventos adversos emergentes con el tratamiento (EAET) fueron consistentes con los observados durante el estudio inicial (VOYAGE); 232 (63,6%) de 365 pacientes experimentaron al menos un EAET, fueron similares entre quienes recibieron dupilumab o placebo en el estudio (61,3% y 68,0% respectivamente). Los EAET notificados con mayor frecuencia fueron nasofaringitis, faringitis e infecciones del tracto respiratorio superior.

Adicionalmente, se mantuvo el efecto en la REA y ppFEV1 en el grupo de dupilumab/dupilumab (n = 158) durante un máximo de 2 años. En el grupo de niños que recibieron placebo en el estudio VOYAGE y que pasaron a tratamiento con dupilumab (n = 85) se encontraron reducciones similares a las observadas en quienes recibieron dupilumab inicialmente.

Con base en lo anterior, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia con la siguiente información:

Nuevas indicaciones

Dupixent® está indicado para las siguientes enfermedades inflamatorias tipo 2:

Dermatitis atópica: Dupixent® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y adolescentes de 12 años o mayores con dermatitis atópica de moderada a grave, cuya enfermedad no se controla adecuadamente con tratamientos tópicos (corticoides, inmunomoduladores) o sistémicos (corticoides, antihistamínicos) prescritos, o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados. Dupilumab puede ser utilizado solo o en combinación con la terapia tópica.

Dupixent® está indicado para el tratamiento en niños de 6 años a menores de 12 años con dermatitis atópica grave, cuya enfermedad no está controlada adecuadamente con tratamientos tópicos (corticoides, inmunomoduladores) o sistémicos (corticoides, antihistamínicos) prescritos, o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados.

Dupixent® puede ser utilizado solo o en combinación con la terapia tópica.

Asma:

Dupixent® está indicado en adultos, adolescentes y niños desde los 6 años, como tratamiento de mantenimiento adicional para el asma grave con inflamación de tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados en sangre y/o FeNO elevado, que no están adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados (CEI) en dosis altas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento.

Rinosinusitis crónica con poliposis nasal (RSCcPN): Dupixent® está indicado como tratamiento adicional a los corticosteroides intranasales para el tratamiento de adultos con RSCcPN grave para quienes la terapia con corticosteroides sistémicos y/o cirugía no proporciona un control adecuado de la enfermedad.

Nueva dosificación y grupo etario

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Dosis recomendada para dermatitis atópica

La dosis recomendada de Dupixent® para pacientes adultos es una dosis inicial de 600 mg (dos inyecciones de 300 mg), seguida por 300 mg administrados cada dos semanas. Según la respuesta terapéutica individual, la dosis puede aumentar a 300 mg por semana.

La dosis recomendada de Dupixent® para pacientes adolescentes y niños de 6 a 17 años se especifica en la Tabla 1:

Dupixent® puede ser utilizado con o sin tratamiento tópico.

Dupixent® se puede utilizar con o sin corticosteroides tópicos. Se pueden utilizar inhibidores tópicos de la calcineurina, pero se deben reservar solo para áreas problemáticas, como la cara, el cuello, las áreas intertriginosas y genitales.

Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que no han mostrado respuesta después de 16 semanas de tratamiento para la dermatitis atópica. Algunos pacientes con respuesta parcial inicial pueden mejorar posteriormente con el tratamiento continuado después de 16 semanas. Si la interrupción del tratamiento con Dupixent® se hace necesaria, los pacientes aún pueden ser tratados nuevamente con éxito.

Dosis recomendada para asma

La dosis recomendada de Dupixent® para adultos es una dosis inicial de 400 mg (dos inyecciones de 200 mg) seguidos de 200 mg administrado cada dos semanas.

La dosis se puede incrementar hasta 300 mg cada dos semanas basándose en la evaluación del médico.

Una dosis inicial de 600 mg (dos inyecciones de 300 mg) seguidas de 300 mg administrados cada dos semanas para pacientes con asma dependiente de corticosteroides orales o con dermatitis atópica moderada a grave comórbida, o adultos con rinosinusitis crónica con poliposis nasal grave comórbida para lo cual Dupixent® está indicado.

La dosis recomendada de Dupixent® para pacientes pediátricos de 6 a 11 años se especifica en la Tabla 2.

Para pacientes pediátricos entre 6 y 11 años de edad con asma, no se recomienda dosis inicial de carga.

Para pacientes pediátricos de 6 a 11 años de edad con asma y dermatitis atópica moderada a grave, siga la dosificación recomendada en la tabla a continuación, la cual incluye una dosis de carga inicial.

La dosis recomendada de Dupixent® para pacientes adolescentes de los 12 años en adelante se especifica en la Tabla 3:

Tabla 3: Dosis de Dupixent® en pacientes de 12 años en adelante con asma

Dosis recomendada para rinosinusitis crónica con poliposis nasal

Dupixent® está indicado como tratamiento adicional a los corticosteroides intranasales para el tratamiento de adultos con RSCcPN grave para quienes la terapia con corticosteroides sistémicos y/o la cirugía no proporcionan un control adecuado de la enfermedad.

La dosis recomendada de Dupixent® para pacientes adultos es una dosis inicial de 300 mg, seguida por 300 mg administrados cada dos semanas.

Dosis omitida

Si se omite una dosis, administre la dosis tan pronto como sea posible. A partir de entonces, reanude la administración de la dosis en el horario programado habitual.

Si se omite una de las dosis de cada dos semanas, administrar la inyección en los 7 días siguientes a la dosis omitida y luego reanudar el programa original del paciente. Si no se administra la dosis olvidada en un plazo de 7 días, espere hasta la siguiente dosis del calendario original.

Si se omite una de las dosis de cada 4 semanas, administrar la inyección dentro de los 7 días siguientes a la dosis omitida y luego reanudar el programa original del paciente. Si la dosis olvidada no se administra en un plazo de 7 días, administrar la dosis, comenzando un nuevo programa basado en esta fecha.

Instrucciones importantes de administración

Dupixent® se administra mediante inyección subcutánea.

Dupixent® está destinado a ser usado bajo la guía de un proveedor de atención médica.

Proporcione una formación adecuada a los pacientes y/o cuidadores sobre la preparación y administración de Dupixent® antes de su uso de acuerdo con las "Instrucciones de uso"

Uso de la jeringa prellenada La jeringa prellenada de Dupixent® es para uso en pacientes adultos y pediátricos.

El cuidador o un paciente de 12 años en adelante puede inyectar Dupixent® utilizando la jeringa prellenada. En pacientes pediátricos y adolescentes de 12 años en adelante, Dupixent® se debe administrar bajo la supervisión de un adulto.

En pacientes pediátricos Dupixent® en jeringa prellenada se debe administrar por un cuidador.

Instrucciones de administración Para pacientes con dermatitis atópica y asma que toman la dosis inicial de 600 mg, administre dos inyecciones de 300 mg de Dupixent® consecutivas en lugares de inyección diferentes.

Para pacientes con dermatitis atópica y asma que toman la dosis inicial de 400 mg, administre dos inyecciones de 200 mg de Dupixent® consecutivas en lugares de inyección diferentes.

Dupixent® está previsto para el uso según las instrucciones del proveedor de atención médica. Un paciente puede autoinyectarse Dupixent®, o bien su cuidador puede hacerlo.

Proporcione la capacitación adecuada a los pacientes y cuidadores acerca de la preparación y la administración de Dupixent® antes del uso, de acuerdo con las Instrucciones de Uso (IFU).

Dupixent® se autoadministra mediante inyección subcutánea en el muslo o el abdomen, excepto en las 2 pulgadas (5 cm) alrededor del ombligo, con una jeringa prellenada de un solo uso. Si otra persona administra la inyección, también puede usarse la parte superior del brazo.

Se recomienda cambiar el lugar de inyección en cada aplicación. NO inyecte Dupixent® en piel sensible, dañada, o si tiene moretones o cicatrices.

Las "Instrucciones de Uso" de Dupixent® contienen instrucciones más detalladas sobre la preparación y administración de Dupixent®.

Nuevas precauciones y advertencias

Reacciones de hipersensibilidad Si ocurre una reacción de hipersensibilidad sistémica, se debe suspender inmediatamente la administración de Dupixent® y se debe iniciar la terapia adecuada. Se ha informado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, enfermedad del suero o reacciones similares a la enfermedad del suero, angioedema, urticaria generalizada, erupción cutánea, eritema nodoso y eritema multiforme.

Conjuntivitis y Queratitis Se ha informado eventos relacionados con conjuntivitis y queratitis con Dupixent®, predominantemente en pacientes con dermatitis atópica, que recibieron Dupixent® en comparación con los que recibieron placebo. La conjuntivitis fue el trastorno ocular informado con mayor frecuencia. La mayoría de los sujetos con conjuntivitis o queratitis se recuperaron o se estaban recuperando durante el período de tratamiento.

En sujetos con RSCcPN, la frecuencia de conjuntivitis fue del 2 % en el grupo de Dupixent® en comparación con el 1 % en el grupo de placebo en el grupo de seguridad de 24 semanas; estos sujetos se recuperaron. No se informaron casos de queratitis en el programa de desarrollo de RSCcPN.

Entre los sujetos con asma, las frecuencias de conjuntivitis y queratitis fueron similares entre Dupixent® y el placebo.

También se informaron eventos adversos de conjuntivitis y queratitis con Dupixent® en entornos posteriores a la comercialización, predominantemente en pacientes con dermatitis atópica. Algunos pacientes informaron alteraciones visuales (por ejemplo, visión borrosa) asociadas con conjuntivitis o queratitis.

Los pacientes deben informar una nueva aparición o empeoramiento de los síntomas oculares a su proveedor de atención médica. Los pacientes tratados con Dupixent® que desarrollen conjuntivitis que no se resuelva después del tratamiento estándar o signos y síntomas que sugieran queratitis deben someterse a un examen oftalmológico, según corresponda.

Condiciones Eosinofílicas Los pacientes que reciben tratamiento para asma pueden presentar eosinofilia sistémica grave que a veces presenta características clínicas de neumonía eosinofílica o vasculitis consistente con granulomatosis eosinofílica con poliangeítis, condiciones que a menudo se tratan con terapia sistémica con corticosteroides.

Estos eventos generalmente, pero no siempre, pueden estar asociados con la reducción de la terapia con corticosteroides orales. Los médicos deben estar atentos al rash vasculítico, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas y / o presentación de neuropatía en sus pacientes con eosinofilia. Fueron reportados casos de neumonía eosinofílica en pacientes adultos que participaron en el programa de desarrollo de asma y casos de vasculitis compatibles con granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA) con Dupixent® en pacientes adultos que participaron en el programa de desarrollo de RSCcPN así como también en pacientes adultos con asma comórbida en el programa de desarrollo de RSCcPN. No se ha establecido una asociación causal entre Dupixent® y estas condiciones.

Síntomas agudos de asma o enfermedad deteriorante Dupixent® no debe usarse para tratar los síntomas agudos de asma o las exacerbaciones agudas. No use Dupixent® para tratar el broncoespasmo agudo o el estado asmático. Los pacientes deben consultar a un médico si su asma no se controla o empeora después de iniciar el tratamiento con Dupixent®.

Riesgo asociado con reducción abrupta de la dosis de corticosteroides No interrumpa abruptamente los corticosteroides sistémicos, tópicos o inhalados al inicio de la terapia con Dupixent®. Las reducciones en la dosis de corticosteroides, si corresponde, deben ser graduales y realizarse bajo la supervisión directa de un médico.

La reducción en la dosis de corticosteroides puede estar asociada con síntomas de abstinencia sistémica y / o desenmascarar afecciones previamente suprimidas por la terapia sistémica con corticosteroides.

Afecciones atópicas concomitantes Se debe aconsejar a los pacientes con dermatitis atópicas o RSCcPN que tienen asma comórbida que no ajusten su tratamiento sin consultar con sus médicos. Al suspender el tratamiento con Dupixent®, considere los efectos potenciales sobre otras afecciones atópicas.

Artralgia Se ha informado artralgia con el uso de Dupixent® con algunos pacientes que informaron trastornos de la marcha o disminución de la movilidad asociada con síntomas articulares; algunos casos resultaron en hospitalización. En los informes posteriores a la comercialización, el inicio de la artralgia fue variable, desde días hasta meses después de la primera dosis de Dupixent®. Los síntomas de algunos pacientes se resolvieron mientras continuaban el tratamiento con Dupixent® y otros pacientes se recuperaron o se estaban recuperando después de la suspensión de Dupixent®.

Aconseje a los pacientes que informen a su proveedor de atención médica sobre la aparición o el empeoramiento de los síntomas articulares. Si los síntomas persisten o empeoran, considere una evaluación reumatológica y/o la suspensión de Dupixent®.

Infecciones parasitarias (helmintos) Se excluyó la participación de pacientes con infecciones por helmintos conocidas en estudios clínicos. Se desconoce si Dupixent® influirá en la respuesta inmunitaria contra las infecciones por helmintos. Proporcione tratamiento a los pacientes con infecciones por helmintos preexistentes antes de iniciar la administración de Dupixent®. Si los pacientes se infectan mientras reciben tratamiento con Dupixent® y no responden al tratamiento antihelmíntico, suspenda el tratamiento con Dupixent® hasta que se resuelva la infección.

Se informaron reacciones adversas de infecciones por helmintos (5 casos de enterobiasis y 1 caso de ascariasis) en pacientes pediátricos de 6 a 11 años que participaron en el programa de desarrollo de asma pediátrica.

Vacunaciones Las vacunas vivas y vivas atenuadas no se deben administrar simultáneamente con Dupixent®, ya que no se ha establecido la seguridad y la eficacia clínica. Se evaluaron las respuestas inmunitarias a la vacuna TdaP y la vacuna meningocócica de polisacárido. Se recomienda actualizar a los pacientes con inmunizaciones vivas y vivas atenuadas de acuerdo con las guías de vacunación actuales antes del tratamiento con Dupixent®.

Nuevas reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en otra parte del documento:

Hipersensibilidad
Conjuntivitis y queratitis
Artralgia

Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Adultos con dermatitis atópica Tres ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (SOLO 1, SOLO 2 y CHRONOS) y un ensayo de rango de dosis (AD-1021) evaluaron la seguridad de Dupixent® en sujetos con dermatitis atópica de moderada a grave. La población de seguridad tenía una edad media de 38 años; el 41% de los sujetos eran mujeres, el 67% eran blancos, el 24% eran asiáticos y el 6% eran negros; en cuanto a las condiciones comórbidas, el 48% de los sujetos tenían asma, el 49% tenían rinitis alérgica, el 37% tenían alergia a los alimentos y el 27% tenían conjuntivitis alérgica. En estos 4 ensayos, 1472 sujetos fueron tratados con inyecciones subcutáneas de Dupixent®, con o sin corticosteroides tópicos (TCS) concomitantes.

Un total de 739 sujetos fueron tratados con Dupixent® durante al menos 1 año en el programa de desarrollo para la dermatitis atópica de moderada a grave.

SOLO 1, SOLO 2 y AD-1021 compararon la seguridad de la monoterapia con Dupixent® frente a placebo hasta la semana 16. CHRONOS comparó la seguridad de Dupixent® + TCS con la de placebo + TCS hasta la semana 52.

AD-1225 es un estudio multicéntrico de extensión abierta (OLE) que evaluó la seguridad a largo plazo de dosis repetidas de Dupilumab (hasta las 148 semanas de tratamiento) en adultos con DA de moderada agrave que habían participado previamente en estudios controlados de Dupixent® o habían sido seleccionados para SOLO 1 o SOLO 2. Los datos de seguridad en AD-1225 reflejan la exposición a Dupixent® en 2677sujetos, incluyendo 2254 expuestos durante al menos 52 semanas, 1192 expuestos durante al menos 100 semanas 357 expuestos durante al menos 148 semanas. EnAD-1225, el 99,7% de los sujetos estuvieron expuestos a la dosis semanal de Dupixent® de 300 mg (qw).

Semanas 0 a 16 (SOLO 1, SOLO 2, CHRONOS y AD-1021) En los ensayos de monoterapia con Dupixent® (SOLO 1, SOLO 2 y AD-1021) hasta la semana 16, la proporción de sujetos que interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos fue del 1,9% tanto en el grupo de Dupixent® 300 mg q2w como en el de placebo. La tabla 5 resume las reacciones adversas que se produjeron con una tasa de al menos el 1% en los grupos de monoterapia con Dupixent® 300 mg q2w y en el grupo de Dupixent® + TCS, todas ellas con una tasa mayor que en sus respectivos grupos de comparación durante las primeras 16 semanas de tratamiento.

Seguridad hasta la semana 52 (CHRONOS) En el ensayo de Dupixent® con TCS concomitante (CHRONOS) hasta la semana 52, la proporción de sujetos que interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos fue del 1,8% en el grupo de Dupixent® 300 mg q2w + TCS y del 7,6% en el grupo de placebo + TCS. Dos sujetos interrumpieron Dupixent® debido a reacciones adversas: dermatitis atópica (1 sujeto) y dermatitis exfoliativa (1 sujeto).

El perfil de seguridad de Dupixent® + TCS hasta la semana 52 fue generalmente consistente con el perfil de seguridad observado en la semana 16.

Seguridad hasta las 148 semanas (AD-1225) El perfil de seguridad a largo plazo observado en este ensayo hasta las 148 semanas fue generalmente consistente con el perfil de seguridad de Dupixent® observado en estudios controlados.

Sujetos pediátricos de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica La seguridad de Dupixent® se evaluó en un ensayo con 250 sujetos pediátricos de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave (AD-1526). El perfil de seguridad de Dupixent® en estos sujetos hasta la semana 16 fue similar al perfil de seguridad observado en adultos con dermatitis atópica.

La seguridad a largo plazo de Dupixent® se evaluó en un estudio de extensión abierto en sujetos pediátricos de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave (AD-1434). El perfil de seguridad de Dupixent® en sujetos seguidos hasta la semana 52 fue similar al perfil de seguridad observado en la semana 16 en el AD-1526. El perfil de seguridad a largo plazo de Dupixent® observado en sujetos pediátricos de 12 a 17 años de edad fue consistente con el observado en adultos con dermatitis atópica.

Sujetos pediátricos de 6 a 11 años de edad con dermatitis atópica La seguridad de Dupixent® con TCS concomitante se evaluó en un ensayo de 367 sujetos pediátricos de 6 a 11 años de edad con DA grave (AD-1652). El perfil de seguridad de Dupixent® + TCS en estos sujetos hasta la semana 16 fue similar al perfil de seguridad de los ensayos en sujetos adultos y pediátricos de 12 a 17 años de edad con DA.

La seguridad a largo plazo de Dupixent® ± TCS se evaluó en un estudio de extensión abierto de 368 sujetos pediátricos de 6 a 11 años de edad con DA (AD-1434). Entre los sujetos que participaron en este estudio, 110 (30%) tenían una DA moderada y 72 (20%) una DA grave en el momento de la inscripción en el AD1434. El perfil de seguridad de Dupixent® ± TCS en los sujetos seguidos hasta la semana 52 fue similar al perfil de seguridad observado hasta la semana 16 en el estudio AD-1652. El perfil de seguridad a largo plazo de Dupixent® ± TCS observado en sujetos pediátricos de 6 a 11 años de edad fue consistente con el observado en sujetos adultos y pediátricos de 12 a 17 años de edad con DA.

Adultos y sujetos adolescentes mayores de 12 años con asma Un total de 2888 sujetos adultos y pediátricos de 12 a 17 años de edad con asma de moderada a grave fueron evaluados en 3 ensayos multicéntricos aleatorizados, controlados con placebo, de 24 a 52 semanas de duración (DRI12544, QUEST y VENTURE).

De ellos, 2678 tenían un historial de 1 o más exacerbaciones graves en el año anterior a la inscripción, a pesar del uso regular de corticosteroides inhalados de dosis media a alta más un controlador adicional (DRI12544 y QUEST). Se inscribieron 210 sujetos con AS dependiente de corticosteroides orales que recibían dosis altas de corticosteroides inhalados más hasta dos controladores adicionales (VENTURE). La población de seguridad (DRI12544 y QUEST) tenía entre 12 y 87 años de edad, de los cuales el 63% eran mujeres y el 82% eran blancos. Dupixent® 200 mg o 300 mg se administró por vía subcutánea q2w, tras una dosis inicial de 400 mg o 600 mg, respectivamente.

En DRI12544 y QUEST, la proporción de sujetos que interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos fue del 4% en el grupo de placebo, del 3% en el grupo de Dupixent® 200 mg q2w y del 6% en el grupo de Dupixent® 300 mg q2w.

La Tabla 5 resume las reacciones adversas que se produjeron en una tasa de al menos el 1% en los sujetos tratados con Dupixent® y en una tasa mayor que en sus respectivos grupos de comparación en DRI12544 y QUEST.

Tabla 5: Reacciones adversas que ocurren en ≥1% de los grupos de Dupixent® en DRI12544 y QUEST y mayores que las del placebo (grupo de seguridad de 6 meses)

Las reacciones en el lugar de la inyección fueron más comunes con la dosis de carga (inicial).

El perfil de seguridad de Dupixent® hasta la semana 52 fue generalmente consistente con el perfil de seguridad observado en la semana 24.

Sujetos pediátricos de 6 a 11 años de edad con asma La seguridad de Dupixent® se evaluó en 405 sujetos pediátricos de 6 a 11 años de edad con asma de moderada a grave (VOYAGE). El perfil de seguridad de Dupixent® en estos sujetos hasta la semana 52 fue similar al perfil de seguridad de los estudios en sujetos adultos y pediátricos de 12 años o más con asma de moderada a grave, con la adición de infecciones por helmintos. Se notificaron infecciones por helmintos en el 2,2% (6 sujetos) en el grupo de Dupixent® y en el 0,7% (1 sujeto) en el grupo de placebo. La mayoría de los casos fueron enterobiasis, reportados en 1.8% (5 sujetos) en el grupo de Dupixent® y ninguno en el grupo de placebo. Hubo un caso de ascariasis en el grupo de Dupixent®.

Todos los casos de infección por helmintos fueron de leves a moderados y los sujetos se recuperaron con el tratamiento antihelmíntico sin interrumpir el tratamiento con Dupixent®.

La seguridad a largo plazo de Dupixent® se evaluó en un estudio de extensión abierto en 2282 pacientes de 12 años o más con asma de moderada a grave (TRAVERSE). En este estudio, se siguió a los pacientes durante un máximo de 96 semanas, lo que resultó en una exposición acumulativa de 3169 años-paciente a Dupixent®. El perfil de seguridad de Dupixent® en TRAVERSE fue consistente con el perfil de seguridad observado en los estudios fundamentales de asma durante un máximo de 52 semanas de tratamiento. No se identificaron reacciones adversas adicionales.

El perfil de seguridad de Dupixent® en niños con asma de 6 a 11 años de edad que participaron en el estudio de seguridad a largo plazo de 52 semanas (EXCURSION) fue consistente con el perfil de seguridad observado en el estudio fundamental de asma (VOYAGE) durante 52 semanas de tratamiento.

Adultos con rinosinusitis crónica con poliposis nasal Un total de 722 sujetos adultos con rinosinusitis crónica con poliposis nasal (RSCP) fueron evaluados en 2 ensayos multicéntricos aleatorizados, controlados con placebo, de 24 a 52 semanas de duración (SINUS-24 y SINUS-52). El grupo de seguridad consistió en datos de las primeras 24 semanas de tratamiento de ambos estudios.

En el grupo de seguridad, la proporción de sujetos que interrumpieron el tratamiento debido a estudios adversos fue del 5% en el grupo de placebo y del 2% en el grupo de Dupixent® 300 mg q2w.

La Tabla 6 resume las reacciones adversas que se produjeron en una tasa de al menos el 1% en los sujetos tratados con Dupixent® y en una tasa mayor que en su respectivo grupo de comparación en SINUS-24 y SINUS-52.

Tabla 6. Reacciones adversas ocurridas en ≥1% del grupo Dupixent® en SINUS-24 y SINUS-52 y mayores que las del placebo (grupo de seguridad de 24 semanas)

Reacciones adversas específicas

Conjuntivitis y queratitis En sujetos adultos con dermatitis atópica, se notificó conjuntivitis en el 10% (34 por cada 100 sujetos-años) en el grupo de dosis de 300 mg q2w y en el 2% del grupo de placebo (8 por cada 100 sujetos-años) durante el período de tratamiento de 16 semanas de los ensayos de monoterapia (SOLO 1, SOLO 2 y AD- 1021). Durante el período de tratamiento de 52 semanas del ensayo de dermatitis atópica con terapia concomitante (CHRONOS), se notificó conjuntivitis en el 16% del grupo de Dupixent® 300 mg q2w + TCS (20 por cada 100 sujetos-años) y en el 9% del grupo de placebo + TCS (10 por cada 100 sujetos-años).

Durante el ensayo OLE a largo plazo con datos hasta las 148 semanas (AD-1225), se notificó conjuntivitis en el 20% del grupo de Dupixent® (12 por cada 100 sujetos-año).

En los ensayos de monoterapia de dermatitis atópica con Dupixent® (SOLO 1, SOLO 2 y AD-1021) hasta la semana 16, se notificó queratitis en <1% del grupo de Dupixent® (1 por cada 100 sujetos-año) y en 0% del grupo de placebo (0 por cada 100 sujetos-año). En el ensayo de dermatitis atópica de 52 semanas con Dupixent® + corticosteroides tópicos (TCS) (CHRONOS), se notificó queratitis en el 4% del grupo de Dupixent® + TCS (4 por 100 sujetos-años) y en el 2% del grupo de placebo + TCS (2 por 100 sujetos-años).

La conjuntivitis y la queratitis ocurrieron con mayor frecuencia en los sujetos con dermatitis atópica que recibieron Dupixent®. La conjuntivitis fue el trastorno ocular notificado con mayor frecuencia. Durante el ensayo de OLE a largo plazo con datos hasta las 148 semanas (AD-1225), se notificó queratitis en el 3% del grupo de Dupixent® (2 por cada 100 sujetos-año). La mayoría de los sujetos con conjuntivitis o queratitis se recuperaron o estaban recuperándose durante el período de tratamiento.

Entre los sujetos con asma, la frecuencia de conjuntivitis y queratitis fue similar entre Dupixent® y el placebo.

En los sujetos con RSCcPN, la frecuencia de conjuntivitis fue del 2% en el grupo de Dupixent® en comparación con el 1% en el grupo de placebo en el grupo de seguridad de 24 semanas; estos sujetos se recuperaron.

En el estudio RSCcPN de 52 semanas (SINUS-52), la frecuencia de conjuntivitis fue del 3% en los sujetos con Dupixent® y del 1% en los sujetos con placebo; todos estos sujetos se recuperaron. No se notificaron casos de queratitis en el programa de desarrollo de RSCcPN.

Eczema Herpeticum y Herpes Zoster La tasa de eczema herpético fue similar en los grupos de placebo y Dupixent® en los ensayos de dermatitis atópica. Las tasas se mantuvieron estables a lo largo de 148 semanas en el estudio de OLE a largo plazo (AD-1225).

Se notificó herpes zoster en <1% de los grupos de Dupixent® (1 por cada 100 sujetos-año) y en <1% del grupo de placebo (1 por cada 100 sujetos-año) en los ensayos de monoterapia para la dermatitis atópica de 16 semanas. En el ensayo de dermatitis atópica de 52 semanas con Dupixent® + TCS, se notificó herpes zoster en el 1% del grupo de Dupixent®

TCS (1 por cada 100 sujetos-año) y en el 2% del grupo de placebo+ TCS (2 por cada 100 sujetos-año). Durante el ensayo OLE a largo plazo con datos hasta las 148 semanas (AD- 1225), el 1,9% de los sujetos tratados con Dupixent® notificaron herpes zoster (0,99 por cada 100 sujetos-año de seguimiento).

Entre los sujetos con asma, la frecuencia de herpes zoster fue similar entre Dupixent® y el placebo. Entre los sujetos con RSCcPN o no se notificaron casos de herpes zoster o eczema herpeticum.

Reacciones de hipersensibilidad Se notificaron reacciones de hipersensibilidad en <1% de los sujetos tratados con Dupixent®. Éstas incluyeron anafilaxia, enfermedad del suero o reacciones similares a la enfermedad del suero, urticaria generalizada, sarpullido, eritema nodoso y eritema multiforme.

Cardiovascular En el ensayo controlado con placebo de 1 año de duración en sujetos adultos y pediátricos de 12 años o más con asma (QUEST), se notificaron ensayos tromboembólicos cardiovasculares (muertes cardiovasculares, infartos de miocardio no mortales y accidentes cerebrovasculares no mortales) en 1 (0,2%) del grupo de Dupixent® 200 mg q2w, 4 (0,6%) del grupo de Dupixent® 300 mg q2w y 2 (0,3%) del grupo de placebo.

En el ensayo controlado con placebo de 1 año de duración en sujetos con DA (CHRONOS), se notificaron ensayos tromboembólicos cardiovasculares (muertes cardiovasculares, infartos de miocardio no mortales y accidentes cerebrovasculares no mortales) en 1 (0,9%) del grupo Dupixent® + TCS 300 mg q2w, 0 (0,0%) del grupo Dupixent® + TCS 300 mg QW y 1 (0,3%) del grupo placebo + TCS.

En el ensayo controlado con placebo de 24 semanas de duración en sujetos con PNCR (SINUS-24), se notificaron acontecimientos tromboembólicos cardiovasculares (muertes cardiovasculares, infartos de miocardio no mortales y accidentes cerebrovasculares no mortales) en 1 (0,7%) del grupo de Dupixent® y en 0 (0,0%) del grupo de placebo. En el ensayo controlado con placebo de un año de duración en sujetos con PNCR (SINUS-52), no se notificaron casos de acontecimientos tromboembólicos cardiovasculares (muertes cardiovasculares, infartos de miocardio no mortales y accidentes cerebrovasculares no mortales) en ningún brazo de tratamiento.

Inmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe el potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo.

Además, la incidencia observada de la positividad de los anticuerpos (incluidos los anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse influida por varios factores, como la metodología del ensayo, la manipulación de las muestras, el momento de la recogida de las muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra dupilumab en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o con otros productos puede ser engañosa.

Aproximadamente 5% de los pacientes con dermatitis atópica, asma o RSCcPN que recibieron Dupixent® 300 mg cada dos semanas durante 52 semanas desarrolló anticuerpos contra dupilumab (anti-drug antibody, ADA); aproximadamente 2% mostró respuestas de ADA persistentes y de aproximadamente el 2% tuvieron anticuerpos neutralizantes.

Resultados similares fueron observados en pacientes pediátricos de 6 meses a 11 años de edad con dermatitis atópica quienes recibieron Dupixent® 200 mg cada dos semanas, 200 mg cada 4 semanas o 300 mg cada 4 semanas y sujetos pediátricos de 6 a 11 años de edad con asma que recibieron Dupixent® 200mg q2w (cada 2 semanas) hasta 52 semanas.

Aproximadamente el 16% de pacientes pediátricos entre 12 y 17 años de edad con dermatitis atópica quienes recibieron Dupixent® 300 mg o 200 mg cada dos semanas por 16 semanas presentaron anticuerpos contra Dupixent®; aproximadamente el 3 % mostró respuestas de ADA persistentes y aproximadamente el 5 % tuvo anticuerpos neutralizantes.

Aproximadamente el 9% de los pacientes con asma que recibieron Dupixent® 200 mg cada dos semanas durante 52 semanas presentaron anticuerpos contra dupilumab; aproximadamente el 4% mostró respuestas de ADA persistentes y aproximadamente el 4% tuvo anticuerpos neutralizantes.

Independientemente de la edad de la población, más del 4% de los pacientes en los grupos de placebo fueron positivos para anticuerpos contra Dupixent®; aproximadamente el 2% mostró respuestas de ADA persistentes y aproximadamente el 1% tuvo anticuerpos neutralizantes

Los niveles de anticuerpos detectados tanto en los sujetos que recibieron Dupixent® como en los que recibieron placebo fueron en su mayoría bajos. En los sujetos que recibieron Dupixent®, el desarrollo de niveles elevados de anticuerpos contra dupilumab se asoció con concentraciones más bajas de dupilumab en suero.

Dos sujetos adultos que experimentaron respuestas de anticuerpos de nivel alto desarrollaron enfermedad sérica o reacciones similares a la enfermedad sérica durante el tratamiento con Dupixent®.

Experiencia post-comercialización

Se han informado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de Dupixent®. Dado que estas reacciones se notifican de forma voluntaria en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos del sistema inmunológico: - Angioedema
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción facial, incluyendo eritema, rash, descamación, edema, pápulas, prurito, ardor y dolor.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Embarazo

Registro de exposición durante el embarazo Existe un registro de exposición en el embarazo que controla los resultados del embarazo en mujeres expuestas a Dupixent® durante el mismo.

Los profesionales sanitarios y las pacientes pueden dirigirse a https://mothertobaby.org/ongoing study/dupilumab/ para inscribirse en el registro u obtener información sobre el mismo.

Resumen de riesgos Los datos disponibles de informes de casos y series de casos con el uso de Dupixent® en mujeres embarazadas no han identificado un riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados maternos o fetales adversos. Se sabe que los anticuerpos IgG humanos atraviesan la barrera placentaria; por lo tanto, Dupixent® puede transmitirse de la madre al feto en desarrollo. Existen efectos adversos en los resultados maternos y fetales asociados con el asma en el embarazo (ver Consideraciones Clínicas). En un estudio mejorado de desarrollo pre y postnatal, no se observaron efectos adversos en el desarrollo de las crías nacidas de monos preñados tras la administración subcutánea de un anticuerpo homólogo contra el receptor de interleucina 4 alfa (IL-4Rα) durante la organogénesis hasta el parto en dosis de hasta 10 veces la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD).

Se desconoce el riesgo de fondo de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defectos de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE.UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del15% al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas Riesgo materno y/o embriofetal asociado a la enfermedad En las mujeres con asma mal o moderadamente controlada, la evidencia demuestra que existe un mayor riesgo de preeclampsia en la madre y de prematuridad, bajo peso al nacer y pequeño para la edad gestacional en el neonato. El nivel de control del asma debe vigilarse estrechamente en las mujeres embarazadas y el tratamiento debe ajustarse según sea necesario para mantener un control óptimo.

Datos Datos en animales

En un estudio de toxicidad mejorada en el desarrollo prenatal y postnatal, se administraron a monos cynomolgus preñados dosis subcutáneas semanales de anticuerpos homólogos contra la IL-4Rα hasta 10 veces la MRHD (sobre una base de 100 mg/Kg/semana) desde el inicio de la organogénesis hasta el parto. No se observaron efectos adversos relacionados con el tratamiento sobre la toxicidad o las malformaciones del embrión-feto, ni sobre el desarrollo morfológico, funcional o inmunológico de los bebés desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad.

Lactancia

Resumen de riesgos No hay datos sobre la presencia de dupilumab en la leche humana, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. Se sabe que la IgG materna está presente en la leche humana. Se desconocen los efectos de la exposición gastrointestinal local y la exposición sistémica limitada a dupilumab en el lactante. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben ser considerados junto con la necesidad clínica de la madre de Dupixent® y cualquier efecto adverso potencial en el niño amamantado de Dupixent® o de la condición materna subyacente.

Uso pediátrico

Dermatitis atópica

El uso de Dupixent® en este grupo de edad está respaldado por los datos de los siguientes ensayos clínicos:

AD-1526 que incluyó 251 sujetos pediátricos de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave tratados con Dupixent®.
AD-1652 que incluyó 367 sujetos pediátricos de 6 a 11 años de edad con dermatitis atópica grave tratados con Dupixent® + TCS.
AD-1434, un estudio de extensión abierto que incluyó 275 sujetos pediátricos de 12 a 17 años de edad tratados con Dupixent®, 368 sujetos pediátricos de 6 a 11 años de edad tratados con Dupixent®+TCS.

La seguridad y la eficacia fueron generalmente consistentes entre los pacientes pediátricos y los adultos. Además, se notificó la enfermedad de manos y pies en 9 (5%) sujetos pediátricos tratados con Dupixent® + TCS en AD-1434. Estos casos no condujeron a la interrupción del fármaco del estudio.

Asma La seguridad y eficacia de Dupixent® para un tratamiento de mantenimiento complementario en pacientes con asma de moderada a grave caracterizada por un fenotipo eosinofílico o con asma dependiente de corticosteroides orales se ha establecido en pacientes pediátricos de 6 años o más. El uso de Dupixent® para esta indicación está respaldado por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados en pacientes adultos y pediátricos de 6 años o más.

Sujetos pediátricos de 12 a 17 años de edad Un total de 107 sujetos pediátricos de 12 a 17 años de edad con asma de moderada a grave se inscribieron en QUEST y recibieron 200 mg (N=21) o 300 mg (N=18) de Dupixent® (o un placebo equivalente de 200 mg [N=34] o 300 mg [N=34]) q2w. Se evaluaron las exacerbaciones del asma y la función pulmonar tanto en sujetos pediátricos de 12 a 17 años de edad como en adultos. Tanto para la dosis de 200 mg como para la de 300 mg q2w, se observaron mejoras en el FEV1 (cambio medio de LS con respecto al valor inicial en la semana 12) (0,36 L y 0,27 L, respectivamente). Para la dosis de 200 mg q2w, los sujetos tuvieron una reducción en la tasa de exacerbaciones graves que fue consistente con los adultos. La exposición al dupilumab fue mayor en los sujetos pediátricos de 12 a 17 años de edad que en los adultos en el nivel de dosis respectivo, lo que se debió principalmente a la diferencia de peso corporal.

El perfil de eventos adversos en sujetos pediátricos de 12 a 17 años de edad fue en general similar al de los adultos.

Sujetos pediátricos de 6 a 11 años de edad Un total de 408 sujetos pediátricos de 6 a 11 años de edad con asma de moderada a grave se inscribieron en VOYAGE, que evaluó dosis de 100 mg q2w o 200 mg q2w. Se demostró una mejora en las exacerbaciones del asma y en la función pulmonar. La eficacia de Dupixent® 300 mg q4w en sujetos de 6 a 11 años de edad con un peso corporal de 15 a <30 Kg se extrapoló de la eficacia de 100 mg q2w en VOYAGE con el apoyo de los análisis farmacocinéticos de la población que mostraron niveles de exposición al fármaco más altos con 300 mg q4w. Los sujetos que completaron el periodo de tratamiento del estudio VOYAGE pudieron participar en el estudio de extensión abierto (LTS14424). Dieciocho sujetos (≥15 a <30 Kg) de 365 sujetos fueron expuestos a 300 mg q4w en este estudio, y el perfil de seguridad en estos dieciocho sujetos fue consistente con el observado en VOYAGE. La seguridad adicional de Dupixent® 300 mg q4w se basa en la información de seguridad disponible de la indicación de dermatitis atópica pediátrica.

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 6 años con asma.

La seguridad a largo plazo de Dupixent® se evaluó en un estudio de extensión abierto (EXCURSION) en niños de 6 a 11 años de edad con asma moderada a grave que participaron previamente en VOYAGE. Entre los 365 pacientes que ingresaron a EXCURSION, 350 completaron 52 semanas de tratamiento y 228 pacientes completaron una duración acumulada de tratamiento de 104 semanas (VOYAGE y EXCURSION). El perfil de seguridad a largo plazo de Dupixent® en EXCURSION fue consistente con el perfil de seguridad observado en el estudio fundamental de asma (VOYAGE) durante 52 semanas de tratamiento.

Rinosinusitis crónica con poliposis nasal No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos menores de 18 años con RSCcNP.

Uso geriátrico

De los 1472 sujetos con dermatitis atópica expuestos a Dupixent® en un estudio de rango de dosis y ensayos controlados con placebo, 67 sujetos tenían 65 años o más. Los estudios clínicos de Dupixent® en dermatitis atópica no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes.

De los 1977 sujetos con asma expuestos a Dupixent®, un total de 240 sujetos tenían 65 años o más. La eficacia y seguridad en este grupo de edad fue similar a la de la población general del estudio.

De los 440 sujetos con RSCcNP expuestos a Dupixent®, un total de 79 sujetos tenían 65 años o más. La eficacia y la seguridad en este grupo de edad fueron similares a las de la población general del estudio.

CONDUCCIÓN DE VEHÍCULOS O REALIZACIÓN DE OTRAS TAREAS PELIGROSAS

Dupixent® no influye, o influye de manera insignificante, en la capacidad para conducir vehículos u operar máquinas.

SOBREDOSIS

No hay un tratamiento específico para la sobredosis de Dupixent®.

En caso de sobredosis, monitoree al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas, e inicie el tratamiento sintomático adecuado inmediatamente.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión USPI junio 2022 en formato de FDA PIL_ Revisión Local: marzo de 2025 allegado mediante radicado 20251074486 de 26/03/2025, la información para prescribir Versión CCDS V22 LRC del 06/10/2022 con revisión locas en marzo de 2025 allegado mediante radicado 20251076841 de 28/03/2025 y el instructivo de uso_CCDM V1_febrero – 2019_Revisión Local: Marzo 2025

3.4.2.5. DUPIXENT® 300 mg

Expediente: 20152069 Radicado: 20231193126 / 20251076851 Fecha: 21/07/2023 Interesado: SANOFI-AVENTIS DE COLOMBIA S.A.

Composición:

Cada jeringa prellenada por 2 ml contiene Dupilumab 300,0 mg

Forma farmacéutica: Solución para inyección subcutánea

Indicaciones:

Dupilumab está indicado para las siguientes enfermedades inflamatorias tipo 2:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación y grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto Versión PIL_ Revisión Local: marzo de 2025 allegado mediante radicado 20251074486 de 26/03/2025
IPP Versión CCDS V22 LRC del 06/10/2022 con revisión local en marzo de 2025 allegado mediante radicado 20251076851 de 26/03/2025

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231193126 / 20251076851 el interesado solicita aprobación de modificaciones de indicaciones, dosificación y grupo etario, precauciones o advertencias, reacciones adversas, asimismo, aprobación de Inserto Versión USPI junio 2022 en formato de FDA PIL_ Revisión Local: marzo de 2025 e IPP Versión CCDS V22 LRC del 06/10/2022 con revisión local en marzo de 2025 para el productos Dupilumab (DUPIXENT®) 300 mg solución para inyección subcutánea en la indicación “…en adultos, adolescentes y niños desde los 6 años, como tratamiento de mantenimiento adicional para el asma grave con inflamación de tipo 2 caracterizada por eosinófilos elevados en sangre y/o FeNO elevado, que no están adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados (CEI) en dosis altas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento”.

El interesado allega como soporte de eficacia y seguridad 2 estudios:

Con base en lo anterior, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia con la siguiente información: tratamientos tópicos (corticoides, inmunomoduladores) o sistémicos (corticoides, antihistamínicos) prescritos, o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados.