COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 04 DE 2025 Tercera parte

SESIÓN ORDINARIA DEL 03, 04, 07, 08, 09, 10 Y 11 DE ABRIL DE 2025

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. MODIFICACIONES POR CAMBIOS NORMATIVOS EN MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.9. UNIRS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se inicia la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Manuel José Martínez Orozco Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Dr. José Gilberto Orozco Díaz Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva Dra. Jenny Patricia Clavijo Rojas Dr. José Julián López Gutiérrez Dr. Andrey Forero Espinosa Dra. Danaida Erika Sandoval Peña

Dr. William Saza Londoño Dra. Gloria Cecilia Peñuela Sánchez Dr. Julian Antonio Eljach Pacheco Dra. Sandra María Montoya Escobar

Secretario: Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

N/A

3. TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1. Medicamentos de síntesis

3.1.1.1 TAVALISSE® 100MG

Expediente: 20260647 Radicado: 20231212222 Fecha: 10/08/2023 Interesado: BIOTOSCANA FARMA S.A.

Composición: Fostamatinib 100mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: TAVALISSE está indicado para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con trombocitopenia inmune crónica (PTI) que han tenido una respuesta insuficiente a un tratamiento previo.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario:

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión 01 basado en USPI noviembre 2020. allegados mediante radicado 20231212222 -IPP versión 01 basado en USPI noviembre 2020. allegados mediante radicado 20231212222

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en el Radicado 20231212222 referente al producto Tavalisse®, principio activo fostamatinib tableta recubierta de 100 mg, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita la aprobación de la evaluación farmacológica con la indicación “para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con trombocitopenia inmune crónica (ITP) que han tenido una respuesta insuficiente a un tratamiento previo”. Igualmente solicita aprobación de declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, inserto e información para prescribir, ambas con versión 01 basado en USPI noviembre 2020, allegados mediante Radicado 20231212222.

Como soporte preclínico, presenta estudios de farmacodinamia primaria y secundaria, farmacocinética, seguridad y toxicidad en modelos animales. Se observaron hallazgos de seguridad, como hipocelularidad moderada de la médula ósea en fémur y esternón, condrodistrofia de la cabeza femoral, displasia de la placa de crecimiento y de la articulación femorotibial a dosis de 30-60 mg/kg/día, así como un aumento de folículos ováricos degenerados o necróticos en todas las dosis. En ratas hembra, las dosis altas de fostamatinib redujeron ligeramente la tasa de preñez y aumentaron la toxicidad del desarrollo, manifestada por retraso en el crecimiento y malformaciones urogenitales y esqueléticas. Además, se identificaron riesgos como el incremento de la presión arterial y de las enzimas hepáticas.

Dentro del soporte clínico, presenta múltiples estudios de farmacología clínica que evaluaron farmacocinética, farmacodinamia, seguridad, tolerabilidad, biodisponibilidad, efectos en el intervalo QTc, interacciones farmacológicas con estatinas, pioglitazona, rifampicina, ketoconazol, y en poblaciones especiales con daño renal, insuficiencia hepática y artritis reumatoide.

Asimismo, incluye los resultados de seguridad de los estudios fase II y III realizados para el tratamiento de artritis reumatoide y para el programa de oncología (linfoma y tumores sólidos), sin describir los resultados de eficacia y seguridad.

Con respecto al tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmune refractaria en adultos, presenta estudio piloto de fase II, abierto, de eficacia y seguridad con dosis ascendentes de R935788 para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmune refractaria en adultos. R788 fue bien tolerado, con efectos secundarios que incluyeron hipertensión arterial, diarrea y elevación de aspartato aminotransferasa (AST). Las limitaciones del estudio impidieron sacar conclusiones definitivas sobre la eficacia de R788 en esta población. No se pudieron realizar análisis farmacocinéticos ni farmacodinámicos debido al tamaño limitado de la muestra.

El estudio fase III (C-935788-047/NCT02076399) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de fostamatinib en pacientes con púrpura trombocitopénica inmune (PTI) crónica/persistente.

Se incluyeron 76 sujetos mayores de 18 años con un recuento plaquetario inferior a 30,000/µL, quienes habían recibido previamente al menos un tratamiento estándar para la PTI, como corticosteroides, agonistas del receptor de trombopoyetina o inmunoglobulina intravenosa. En términos de eficacia, el 17.6% de los pacientes tratados con fostamatinib lograron una respuesta plaquetaria estable, definida como un recuento de plaquetas ≥50,000/µL en al menos 4 de 6 visitas entre las semanas 14 y 24, en comparación con 0% en el grupo placebo (p=0.0261). Además, en la semana 12, el 21.6% de los pacientes tratados con fostamatinib alcanzaron este umbral, mientras que en la semana 24, la proporción fue del 15.7%, frente al 0% en ambos casos en el grupo placebo. En las escalas de sangrado, el puntaje promedio IBLS fue similar en ambos grupos (0.13 en fostamatinib vs. 0.14 en placebo), mientras que, en la escala de la OMS, el grupo de fostamatinib presentó un promedio de 0.61 frente a 0.46 en el grupo placebo. En cuanto a la seguridad, el 96.1% de los pacientes en el grupo de fostamatinib experimentó eventos adversos, en comparación con el 76.0% en el grupo placebo. Los efectos adversos más comunes en fostamatinib incluyeron diarrea, náuseas, hipertensión, aumento de ALT y AST, fatiga, infecciones respiratorias, disgeusia, erupción cutánea, dolor abdominal, flatulencia, infección urinaria y contusión. Los eventos adversos graves ocurrieron en 15.7% de los pacientes con fostamatinib y en 20.0% de los tratados con placebo, sin casos de sangrado en los respondedores a fostamatinib, pero presentes en los no respondedores (2/42) y en el grupo placebo (3/25). El uso de fostamatinib también estuvo asociado con un mayor número de interrupciones de dosis (31.4% vs. 16.0%), reducción de dosis (9.8% vs. 4.0%) y retiros del tratamiento (15.7% vs. 8.0%) en comparación con placebo. Dentro de los eventos adversos severos más relevantes en el grupo de fostamatinib, se reportaron neutropenia febril, trombocitopenia, neumonía, síncope, disnea, hipertensión y dolor torácico.

El estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (C- 935788-048/NCT02076412) evaluó la eficacia y seguridad de fostamatinib en pacientes con trombocitopenia inmune crónica persistente. Su metodología fue similar a la de estudios previos, con 74 pacientes en total, de los cuales 50 recibieron fostamatinib y 24 placebo.

El criterio de eficacia primaria de respuesta plaquetaria estable se alcanzó en 18.0% (9/50) de los sujetos en el grupo de fostamatinib y en 4.2% (1/24) en el grupo placebo. Sin embargo, la diferencia entre las proporciones no fue estadísticamente significativa (p=0.1519; diferencia: 13.8%; IC 95%: 0.5%, 27.1%). En los desenlaces secundarios, se observó que en la semana 12, el 24.0% de los sujetos en el grupo de fostamatinib (12/50) alcanzó un recuento de plaquetas ≥50,000/µL, en comparación con el 12.5% (3/24) en el grupo placebo (IC 95% para la diferencia de proporciones: -6.3%, 29.3%). Para la semana 24, el 16.0% (8/50) en el grupo de fostamatinib alcanzó este umbral, mientras que en el grupo placebo solo lo logró el 4.2% (1/24) (IC 95% para la diferencia de proporciones: - 1.1%, 24.8%). En las escalas de sangrado, el puntaje promedio en la escala IBLS fue de 0.04 en fostamatinib y 0.06 en placebo (IC 95% para la diferencia de medias: -0.05, 0.02).

En la escala de sangrado de la OMS, los valores fueron 0.26 en fostamatinib y 0.38 en placebo (IC 95% para la diferencia de medias: -0.32, 0.09). Los eventos adversos observados fueron consistentes con estudios previos, incluyendo neutropenia, elevación de transaminasas (ALT y AST), hipertensión, infecciones y diarrea.

Estudio fase III abierto de extensión en curso (C-935788-049/NCT02077192) para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de fostamatinib en trombocitopenia inmune crónica persistente. Se incluyeron pacientes que completaron 24 semanas en estudios previos (C788-047/C788-048). De 150 sujetos, 124 fueron evaluados, y 123 inscritos (44 del grupo placebo y 79 de fostamatinib). El 49.6% (61/123) abandonó el estudio, principalmente por falta de respuesta plaquetaria (27.6%). Al corte de datos interino de 2 años, 62 sujetos seguían en el estudio. En este corte no presenta datos de respondedores estables a largo plazo no se realizó en este informe interino, pero se evaluó la durabilidad de la respuesta.

En el análisis de respondedores estables en el cruce desde placebo, 9 sujetos (22%) lograron respuesta con fostamatinib, mostrando una diferencia estadísticamente significativa respecto a placebo (p=0.0078). En cuanto a seguridad, 72.4% de los sujetos presentó eventos adversos (EAs), los más comunes fueron diarrea, epistaxis, petequias e hipertensión. Eventos adversos graves (17.1%) incluyeron sangrados en 9 sujetos, principalmente en no respondedores. Un sujeto falleció por sepsis.

Con base en la información analizada, la Sala considera que los resultados de los estudios C-935788-047/NCT02076399 y C-935788-048/NCT02076412 presentan contradicciones en la evaluación del criterio de eficacia primaria "respuesta plaquetaria estable". Mientras que un estudio muestra un resultado aparentemente favorable, el otro, a pesar de seguir una metodología similar, no obtuvo el mismo desenlace. Asimismo, resulta llamativo que el desenlace secundario del riesgo de sangrado, medido mediante las escalas IBLS (Immune Thrombocytopenia Bleeding Scale) y OMS, tampoco haya mostrado resultados favorables para fostamatinib en comparación con placebo. Por otro lado, en el estudio de extensión a 2 años, se observa una alta tasa de abandono del tratamiento (49.6%) y una falta de respuesta plaquetaria en el 27.6% de los pacientes, sin que se reporten datos sobre la eficacia a largo plazo.

Por lo anterior, se requiere al interesado para que allegue:

Estudios clínicos adicionales que permitan esclarecer el balance beneficio/riesgo del tratamiento con fostamatinib en pacientes adultos con trombocitopenia inmune crónica (PTI) refractaria.
Justificación del beneficio clínico de fostamatinib, considerando que los riesgos de sangrado, medidos por la escala IBLS (Immune Thrombocytopenia Bleeding Scale) y la escala de sangrado de la OMS, no muestran diferencias estadísticamente significativas respecto al placebo.
Datos de eficacia a largo plazo, incluyendo análisis de la durabilidad de la respuesta plaquetaria en los estudios de extensión.
Evaluación comparativa con otros tratamientos disponibles, incluidos los agonistas del receptor de trombopoyetina (AR-TPO), especificando si fostamatinib aporta ventajas significativas en términos de eficacia, seguridad o tolerabilidad.
Información sobre la calidad de vida de los pacientes tratados con fostamatinib, en comparación con placebo u otras terapias estándar.
Información relacionada con la eficacia de fostamatinib para disminuir la terapia de rescate.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.2. TAVALISSE® 150MG

Expediente: 20260660 Radicado: 20231212419 Fecha: 10/08/2023 Interesado: BIOTOSCANA FARMA S.A.

Composición: Fostamatinib 150mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión 01 basado en USPI noviembre 2020. allegados mediante radicado 20231212419 -IPP versión 01 basado en USPI noviembre 2020. allegados mediante radicado 20231212419

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en el Radicado 20231212419 referente al producto Tavalisse®, principio activo fostamatinib tableta recubierta de 150 mg, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita la aprobación de la evaluación farmacológica con la indicación “para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con trombocitopenia inmune crónica (ITP) que han tenido una respuesta insuficiente a un tratamiento previo”. Igualmente solicita aprobación de declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, inserto e información para prescribir, ambas con versión 01 basado en USPI noviembre 2020, allegados mediante Radicado 20231212419.

Por lo anterior, se requiere al interesado para que allegue:

Estudios clínicos adicionales que permitan esclarecer el balance beneficio/riesgo del tratamiento con fostamatinib en pacientes adultos con trombocitopenia inmune crónica (PTI) refractaria.
Justificación del beneficio clínico de fostamatinib, considerando que los riesgos de sangrado, medidos por la escala IBLS (Immune Thrombocytopenia Bleeding Scale) y la escala de sangrado de la OMS, no muestran diferencias estadísticamente significativas respecto al placebo.
Datos de eficacia a largo plazo, incluyendo análisis de la durabilidad de la respuesta plaquetaria en los estudios de extensión.
Evaluación comparativa con otros tratamientos disponibles, incluidos los agonistas del receptor de trombopoyetina (AR-TPO), especificando si fostamatinib aporta ventajas significativas en términos de eficacia, seguridad o tolerabilidad.
Información sobre la calidad de vida de los pacientes tratados con fostamatinib, en comparación con placebo u otras terapias estándar.
Información relacionada con la eficacia de fostamatinib para disminuir la terapia de rescate.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.3. VONESTREL® RUCAPARIB 200 MG TABLETA RECUBIERTA

Expediente: 20263146 Radicado: 20231244626 / 20241127120 Fecha: 24/05/2024 Interesado: PROCAPS S.A.

Composición: Rucaparib 200 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Rucaparib está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial, de trompa de Falopio o peritoneal primario, de alto grado, en recidiva, sensible al platino, que responde completa o parcialmente a la quimioterapia con platino.

Rucaparib está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial, de trompa de Falopio o peritoneal primario, de alto grado, con mutación BRCA (germinal y/o somática), sensible al platino, en recaída o progresión, que hayan sido tratadas con dos o más líneas previas de quimioterapia con platino y que no son capaces de tolerar más quimioterapia a base de platino.

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto allegados mediante radicado 20231244626 -IPP allegados mediante radicado 20231244626

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231244626 / 20241127120 el interesado solicita la evaluación farmacológica para el principio activo Rucaparib tableta recubierta de 300 mg. Además, solicita declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002 y aprobación de inserto y la información para prescribir allegados mediante Radicado 20231244626.

El interesado solicita las indicaciones: • Rucaparib está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial, de trompa de Falopio o peritoneal primario, de alto grado, en recidiva, sensible al platino, que responde completa o parcialmente a la quimioterapia con platino.

• Rucaparib está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial, de trompa de Falopio o peritoneal primario, de alto grado, con mutación BRCA (germinal y/o somática), sensible al platino, en recaída o progresión, que hayan sido tratadas con dos o más líneas previas de quimioterapia con platino y que no son capaces de tolerar más quimioterapia a base de platino.

El interesado presenta estudios preclínicos que soportan la utilización del principio activo en seres humanos.

Trae 2 ensayos clínicos fase1-2 y 2 ensayos fase 2 que justificaron continuar los estudios de la molécula.

Para la indicación en mantenimiento trae como soporte el estudio ARIEL3, publicado en The Lancet en 2017 (Coleman RL et al.), Participaron mujeres con cáncer de ovario de alto grado (epitelial, trompa de Falopio o peritoneal primario) en recaída, que habían respondido (de forma completa o parcial) a su última pauta de quimioterapia basada en platino. Tras confirmar la respuesta, las participantes fueron asignadas al azar para recibir rucaparib (600 mg dos veces al día) o placebo, de manera continua, como tratamiento de mantenimiento.

El estudio incluyó un total de 564 pacientes y fueron asignados en una proporción 2:1

El objetivo primario de ARIEL3 fue evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP), analizada inicialmente en pacientes con mutaciones BRCA (germinales o somáticas), luego en aquellas con deficiencia en la recombinación homóloga (HRD, según un índice de pérdida de heterocigosidad o LOH alto) y, finalmente, en la población general del estudio.

Resultados principales de supervivencia libre de progresión (SLP)

Pacientes con mutación en BRCA o Mediana de SLP con rucaparib: 16.6 meses (IC 95%: 13.4–22.9) o Mediana de SLP con placebo: 5.4 meses (IC 95%: 3.4–6.7) o Hazard ratio (HR): 0,23 (IC 95%: 0.16–0.34) o Valor de p: < 0.0001 Este resultado mostró una reducción del 77% en el riesgo de progresión o muerte en el grupo de rucaparib comparado con placebo para las pacientes con mutación en BRCA.
Pacientes con deficiencia de recombinación homóloga (HRD) o Mediana de SLP con rucaparib: 13.6 meses (IC 95%: 10.9–16.2) o Mediana de SLP con placebo: 5.4 meses (IC 95%: 5.1–5.6) o HR: 0.32 (IC 95%: 0.24–0.42) o Valor de p: < 0.0001

En esta cohorte (que incluye a las pacientes con BRCA mutado más las BRCA silvestre con LOH alto), rucaparib redujo el riesgo de progresión o muerte en un 68% frente a placebo.

Población total (ITT) o Mediana de SLP con rucaparib: 10.8 meses (IC 95%: 8.3–11.4) o Mediana de SLP con placebo: 5.4 meses (IC 95%: 5.3–5.5) o HR: 0.36 (IC 95%: 0.30–0.45) o Valor de p: < 0.0001

En la población global, el riesgo de progresión o muerte se redujo en un 64% en el grupo de rucaparib frente a placebo.

Los resultados mostraron un aumento significativo de la SLP en el grupo tratado con rucaparib frente al placebo en todos los estratos analizados, con un efecto particularmente notable en pacientes con mutaciones BRCA y/o marcadores de HRD. No obstante, incluso en la población global sin mutaciones detectadas, rucaparib ofreció un beneficio en la prolongación del control de la enfermedad.

En los análisis publicados de ARIEL3 los datos de supervivencia global (SG) se han considerado inmaduros. En el tercer análisis interino (con una madurez de datos del 77% y una mediana de seguimiento de aproximadamente 71 meses) se observó que la mediana de SG fue de 29.8 meses en el brazo de rucaparib frente a 27.8 meses en el grupo placebo (HR 0.73; IC 95% 0.55–0.96; p=0.025), pero estas diferencias no se interpretaron como definitivas debido a la inmadurez de los datos.

En cuanto a seguridad, rucaparib mostró un perfil de toxicidad manejable, siendo la anemia y el incremento de transaminasas algunos de los efectos adversos más comunes, consistentes con lo descrito en otros estudios con inhibidores de PARP.

El resultado en la escala de beneficio ESMO para este estudio es de 3.

También presenta el estudio NCT03522246 (ATHENA‐MONO) un ensayo clínico de fase III, aleatorizado y doble ciego, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de rucaparib como tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado.

Se incluyeron pacientes con cáncer de ovario de alto grado (epitelial, de trompa de Falopio o primario peritoneal) en estadios avanzados (III-IV) que habían completado la cirugía citorreductora y habían respondido (completa o parcialmente) a la quimioterapia basada en platino. Las pacientes fueron asignados en una proporción 4:1 para recibir rucaparib o placebo.

Se estratificó a las pacientes según su estatus de deficiencia en la recombinación homóloga (HRD), el resultado quirúrgico (ausencia o presencia de enfermedad residual) y el momento de la cirugía (cirugía primaria versus cirugía de intervalo).

El objetivo principal del estudio fue evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador utilizando criterios RECIST.

• Resultados en la Población HRD: En el subgrupo de pacientes con tumores con HRD, se observó una mediana de SLP de aproximadamente 28.7 meses con rucaparib frente a 11.3 meses con placebo, lo que se tradujo en una reducción significativa del riesgo de progresión (HR ~0.47; p ≈ 0.0004).

• Población Intención a Tratar (ITT): En toda la población estudiada, la mediana de SLP fue de 20.2 meses con rucaparib frente a 9.2 meses con placebo (HR ~0.52; p < 0.0001).

En el estudio ATHENA‐MONO, con un seguimiento mediano de alrededor de 26 meses, los datos de sobrevida global se consideran aún inmaduros, por lo que la mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los brazos (rucaparib ni placebo).

Se esperan los datos de SG estén maduros en 2027.

Para la indicación en recaída trae como soporte principal el estudio NCT02855944 (ARIEL 4) es un ensayo clínico de fase III, abierto y aleatorizado, que comparó rucaparib con quimioterapia estándar en pacientes con cáncer de ovario recurrente y mutaciones deletrias en BRCA1/2, que eran sensibles al platino. En este estudio, se incluyeron 349 pacientes que fueron asignados en una proporción de 2:1 a recibir rucaparib (600 mg dos veces al día) o la quimioterapia elegida por el investigador (la cual se adaptaba según la sensibilidad al platino, utilizando regímenes basados en platino o, en algunos casos, paclitaxel semanal para pacientes parcialmente sensibles o resistentes).

El objetivo primario fue evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP).

Resultados:

• Total de pacientes: 349, asignados en una proporción 2:1 (233 a rucaparib y 116 a quimioterapia).

• En la población en intención de tratar (ITT): – La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 7.4 meses con rucaparib (IC 95%: 7.3–9.1) versus 5.7 meses con quimioterapia (IC 95%: 5.5–7.3), HR de 0.64 (IC 95%: 0.49–0.84; p = 0.001).

En el momento del corte de datos para el análisis final (10 de abril de 2022), 244 (70%) de 349 pacientes habían fallecido: 167 (72%) de 233 en el grupo de rucaparib y 77 (66%) de 116 en el grupo de Quimio. La mediana de supervivencia global fue de 19,4 meses (IC 95%:

15.2-23.6) en el grupo de rucaparib frente a 25.4 meses (IC 95%: 21.4-27.6) en el grupo de quimioterapia p=0.047.

No se observaron nuevas señales de seguridad, ni siquiera durante la transición a rucaparib. Los acontecimientos adversos de grado 3-4 más frecuentes en todos los grupos de tratamiento fueron anemia o disminución de la hemoglobina (notificada en 59 [25%] de 232 pacientes del grupo de rucaparib y en siete [6%] de 113 del grupo de quimioterapia), y neutropenia o disminución del recuento de neutrófilos (en 26 [11%] de 232 del grupo de rucaparib y en 16 [14%] de 113 pacientes del grupo de quimioterapia). Se notificaron acontecimientos adversos graves en 66 (28%) de los 232 pacientes del grupo de rucaparib y en 14 (12%) de los 113 pacientes del grupo de quimioterapia.

Se notificaron muertes relacionadas con el tratamiento, dos de las cuales se relacionaron con el rucaparib (trastorno cardíaco y síndrome mielodisplásico), y una muerte relacionada con el tratamiento en el grupo de quimioterapia, sin causa específica vinculada al tratamiento.

Por lo anterior, la Sala recomienda:

Para la indicación “Rucaparib está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial, de trompa de Falopio o peritoneal primario, de alto grado, en recidiva, sensible al platino, que responde completa o parcialmente a la quimioterapia con platino”.

Requerir al interesado para que presente datos maduros de sobrevida global y calidad de vida de los estudios mencionados.

Para la indicación “Rucaparib está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial, de trompa de Falopio o peritoneal primario, de alto grado, con mutación BRCA (germinal y/o somática), sensible al platino, en recaída o progresión, que hayan sido tratadas con dos o más líneas previas de quimioterapia con platino y que no son capaces de tolerar más quimioterapia a base de platino”.

Requerir al interesado para que allegue estudios adicionales que confirmen la utilidad en la indicación solicitada.

Con respecto a la solicitud de declaración de nueva entidad química con protección de datos, la Sala considera que no procede protección a la luz del artículo 4 numeral b del Decreto 2085 de 2002 dado que es un producto similar a otros inhibidores de la poli (ADPribosa) polimerasa (PARP), a uno de los cuales le venció la protección de datos en 2023.

Adicionalmente, el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR para el producto VONESTREL, se solicita al interesado:

Allegar el Plan de Gestión de Riesgo (PGR) para el producto VONESTREL® 200 mg

3.1.1.4. VONESTREL® 300 MG

Expediente: 20261659 Radicado: 20231227251 / 20241127663 Fecha: 24/08/2023 Interesado: PROCAPS S.A.

Composición: Rucaparib 300 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

-Evaluación farmacológica -Inserto versión 00 allegados mediante radicado 20231227251

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20231227251 / 20241127663 el interesado solicita la evaluación farmacológica para el principio activo Rucaparib tableta recubierta de 300 mg. Además, solicita declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002 y aprobación de inserto e ipp allegados mediante Radicado 20231227251.

El interesado presenta estudios preclínicos que soportan la utilización del principio activo en seres humanos.

Trae 2 ensayos clínicos fase1-2 y 2 ensayos fase 2 que justificaron continuar los estudios de la molécula.

El estudio incluyó un total de 564 pacientes y fueron asignados en una proporción 2:1

Resultados principales de supervivencia libre de progresión (SLP) 2. Pacientes con mutación en BRCA o Mediana de SLP con rucaparib: 16.6 meses (IC 95%: 13.4–22.9) o Mediana de SLP con placebo: 5.4 meses (IC 95%: 3.4–6.7) o Hazard ratio (HR): 0,23 (IC 95%: 0.16–0.34) o Valor de p: < 0.0001 Este resultado mostró una reducción del 77% en el riesgo de progresión o muerte en el grupo de rucaparib comparado con placebo para las pacientes con mutación en BRCA.

Pacientes con deficiencia de recombinación homóloga (HRD) o Mediana de SLP con rucaparib: 13.6 meses (IC 95%: 10.9–16.2) o Mediana de SLP con placebo: 5.4 meses (IC 95%: 5.1–5.6) o HR: 0.32 (IC 95%: 0.24–0.42) o Valor de p: < 0.0001 En esta cohorte (que incluye a las pacientes con BRCA mutado más las BRCA silvestre con LOH alto), rucaparib redujo el riesgo de progresión o muerte en un 68% frente a placebo.
Población total (ITT) o Mediana de SLP con rucaparib: 10.8 meses (IC 95%: 8.3–11.4) o Mediana de SLP con placebo: 5.4 meses (IC 95%: 5.3–5.5) o HR: 0.36 (IC 95%: 0.30–0.45) o Valor de p: < 0.0001

En la población global, el riesgo de progresión o muerte se redujo en un 64% en el grupo de rucaparib frente a placebo.

El resultado en la escala de beneficio ESMO para este estudio es de 3.

El objetivo principal del estudio fue evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador utilizando criterios RECIST.

• Población Intención a Tratar (ITT): En toda la población estudiada, la mediana de SLP fue de 20.2 meses con rucaparib frente a 9.2 meses con placebo (HR ~0.52; p < 0.0001).

Se esperan los datos de SG estén maduros en 2027.

El objetivo primario fue evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP).

Resultados:

• Total de pacientes: 349, asignados en una proporción 2:1 (233 a rucaparib y 116 a quimioterapia).

• En la población en intención de tratar (ITT):

– La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 7.4 meses con rucaparib (IC 95%: 7.3–9.1) versus 5.7 meses con quimioterapia (IC 95%: 5.5–7.3), HR de 0.64 (IC 95%: 0.49–0.84; p = 0.001).

Por lo anterior, la Sala recomienda:

Requerir al interesado para que presente datos maduros de sobrevida global y calidad de vida de los estudios mencionados.

Requerir al interesado para que allegue estudios adicionales que confirmen la utilidad en la indicación solicitada.

Adicionalmente, el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisado el PGR para el producto VONESTREL, se solicita al interesado:

Allegar el Plan de Gestión de Riesgo (PGR) para el producto VONESTREL® 200 mg

3.1.1.5. BRUKINSA® ZANUBRUTINIB 80MG CAPSULAS

Expediente: 20262984 Radicado: 20231242745 / 20241131596 Fecha: 29/05/2024 Interesado: BeiGene Switzerland GmbH

Composición: Zanubrutinib 80 mg

Forma farmacéutica: Cápsula

Indicaciones: Macroglobulinemia de Waldenström BRUKINSA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (WM).

Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas BRUKINSA se indica para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (CLL) o linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL).

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto allegados mediante radicado 20231242745 -IPP allegados mediante radicado 20231242745

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado

20231242745 / 20241131596 se solicita evaluación farmacológica para zanubrutinib cápsula por 80 mg (Brukinsa®) en las indicaciones: 1) Macroglobulinemia de Waldenström.

Brukinsa está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (WM) y 2) Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas. Brukinsa se indica para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (CLL) o linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL). Así mismo, solicita declaración de nueva entidad química, con protección de datos, aprobación de inserto e información para prescribir allegados mediante Radicado 20231242745.

Como soportes presenta estudios preclínicos en modelos in vitro y animales de experimentación suficientes para la naturaleza del principio activo (inhibidor de tirosin cinasa), que incluyeron estudios de farmacología primaria, farmacocinéticos, farmacodinámicos, toxicidad aguda y subaguda, toxicidad reproductiva, genotoxicidad, mutagenicidad sin que surgieran señales de seguridad importantes, salvo el hallazgo de teratogenicidad en ratas. (1) Para la indicación de macroglobulinemia de Waldenström, presenta el estudio NCT03053440 (BGB-3111-302, ASPEN) de fase III que fue precedido por los estudios abiertos fase I/II: BGB-3111-AU-003 y BGB-3111-210. En los que se demostró actividad antitumoral, se evaluaron varias dosis y no se encontraron señales de seguridad importantes.

El estudio NCT03053440 (ASPEN) fue un ensayo clínico fase III, abierto y aleatorizado, diseñado para comparar la eficacia y seguridad de zanubrutinib frente a ibrutinib en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström (MW) sintomática. Se incluyeron 201 pacientes con MW (164 con enfermedad recidivante/refractaria y 37 sin tratamiento previo), asignados aleatoriamente en proporción 1:1 para recibir zanubrutinib (160 mg dos veces al día) o ibrutinib (420 mg una vez al día).

No se alcanzó una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de respuesta completa (RC) o muy buena respuesta parcial (MBRP) entre zanubrutinib (28%) e ibrutinib (19%).

Se reportaron incidencias de fibrilación auricular o aleteo (3% vs. 18%) y de hemorragias mayores (6% vs. 10%) en el grupo tratado con zanubrutinib. Sin embargo, la neutropenia de grado 3 o superior fue con zanubrutinib (22%) en comparación con ibrutinib (8%). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las evaluaciones de calidad de vida.

La Sala encuentra que el estudio ASPEN es un estudio en curso en el que a la fecha del primer análisis intermedio no se encuentran diferencias estadísticamente significativas entre zanubrutinib e ibrutinib.

(2) Para la indicación Leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL) presenta los 2 estudios fundamentales NCT03336333 (BGB 3111-304, SEQUOIA) y NCT03734016 (BGB 3111-305, ALPINE) de fase 3 en curso, un estudio de fase 1/2 (BGB-3111-AU-003) de escalada de dosis (parte 1) y de expansión (parte 2), diseñado para investigar la seguridad y la farmacocinética de zanubrutinib en pacientes con neoplasias malignas de células B y un estudio fase 2 (BGB 3111-205) de un solo brazo para evaluar la eficacia preliminar y la seguridad de zanubrutinib en pacientes con CLL/SLL que habían recaído o cuya enfermedad era resistente después de ≥1 esquemas de tratamiento anteriores.

El estudio SEQUOIA, abierto, en curso que incluye 479 pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) o linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL) sin tratamiento previo, que fueron distribuidos aleatoriamente para recibir zanubrutinib o bendamustina más rituximab, en el primer análisis interino con una mediana de seguimiento de 25.1 meses en el grupo de zanubrutinib y de 24.6 meses en el grupo de B+R, la mediana de la PFS no se alcanzó en el grupo de zanubrutinib y fue de 33.7 (28.1, no estimable [NE]) meses en el grupo de B+R. Un reporte con un corte de datos posterior informa que después de una mediana de seguimiento de 61.2 meses, no se alcanzó la mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) en los pacientes tratados con zanubrutinib mientras que la mediana de SSP fue de 44.1 meses en los pacientes tratados con BR (HR: 0.29; p <= 0.0001); no se encontraron diferencia en sobrevida global, sobrevive el 85% de los pacientes en ambos grupos.

El estudio ALPINE, abierto, incluyó pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) o linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL) con enfermedad en recaída o refractaria que fueron asignados aleatoriamente para recibir zanubrutinib o ibrutinib. Se presenta el informe del primer análisis interino con base en los primeros 415 pacientes inscritos, en el que se reporta que, a los 24 meses de seguimiento, las tasas de supervivencia libre de progresión fueron del 78.4 % en el grupo de zanubrutinib y del 65.9 % en el grupo de ibrutinib, diferencia que no fue estadísticamente significativa. No se encontraron diferencias significativas en sobrevida global. En las evaluaciones de calidad de vida se presentaron diferencias que no alcanzan la mínima de importancia clínica. Se concluye no inferioridad de zanubrutinib versus ibrutinib en este grupo de pacientes.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar la solicitud del interesado con la siguiente información así: Composición: Zanubrutinib 80 mg

Forma farmacéutica: Cápsula Indicaciones:

• Macroglobulinemia de Waldenström Zanubrutinib (Brukinsa®) está indicado como agente alternativo a ibrutinib para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (WM).

• Zanubrutinib (Brukinsa®) está indicado como agente alternativo a ibrutinib para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (CLL) o linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias: Hemorragia Han ocurrido eventos hemorrágicos serios y fatales en pacientes con neoplasias malignas hematológicas tratados con BRUKINSA en monoterapia. Se informaron hemorragias Grado 3 o mayor, incluyendo hemorragia intracraneana y gastrointestinal, hematuria y hemotórax, en 3,6% de los pacientes tratados con BRUKINSA en monoterapia en estudios clínicos, donde el 0,3 % de los pacientes fallecieron.

Ocurrieron eventos de sangrado de cualquier grado, a excepción de púrpura y petequias, en 30% de los pacientes.

Han ocurrido eventos de sangrado en pacientes con y sin tratamiento concomitante con antiplaquetarios o anticoagulantes. La coadministración de BRUKINSA con medicamentos antiplaquetarios o anticoagulantes puede aumentar aún más el riesgo de hemorragia.

Controlar por signos y síntomas de sangrado. Discontinuar BRUKINSA si ocurre hemorragia intracraneana de cualquier grado. Se debe considerar el beneficio- riesgo de suspender BRUKINSA por 3 a 7 días pre y post-cirugía dependiendo del tipo de cirugía y el riesgo de sangrado.

Infecciones Han ocurrido infecciones (incluyendo infecciones bacterianas, virales o micóticas) e infecciones oportunistas serias y fatales en pacientes con neoplasias malignas hematológicas tratadas con BRUKINSA en monoterapia. Ocurrieron infecciones Grado 3 o mayor en 24% de los pacientes, la más frecuente fue neumonía (11%), y las infecciones fueron mortales en el 2,9% de los pacientes. Han ocurrido infecciones debido a reactivación del virus de hepatitis B (hepatitis B virus, HBV).

Considerar profilaxis para virus de herpes simple, neumonía por pneumocystis jirovecii y otras infecciones de acuerdo al cuidado estándar en pacientes que tienen un aumento del riesgo de infecciones. Controlar y evaluar a los pacientes para detectar fiebre y otros signos y síntomas de infección y tratarlos de manera adecuada.

Citopenias

Se han desarrollado citopenias Grado 3 o 4, incluyendo neutropenia (22%), trombocitopenia (8%) y anemia (7%) basado en análisis de laboratorio, en pacientes tratados con BRUKINSA en monoterapia.

Ocurrió neutropenia Grado 4 en 11 % de los pacientes y trombocitopenia Grado 4 en 2,8 % de los pacientes.

Controlar los recuentos de sangre completos regularmente durante el tratamiento e interrumpir tratamiento, reducir la dosis o discontinuar tratamiento, según el caso. Tratar usando factor de crecimiento o transfusiones, según sea necesario.

Segundas neoplasias malignas primarias Han ocurrido segundas neoplasias malignas primarias, incluyendo carcinoma no cutáneo, en 13% de los pacientes tratados con BRUKINSA en monoterapia. La segunda neoplasia maligna primaria más frecuente fue cáncer de piel distinto del melanoma, reportado en 7 % de los pacientes.

Otras segundas neoplasias primarias incluyeron tumores sólidos malignos (5%), melanoma (1,2%) y neoplasias malignas hematológicas (0,5 %). Advertir a los pacientes que deben usar protección solar, y monitorear a los pacientes por el desarrollo de segundas neoplasias primarias.

Arritmias cardíacas Se produjeron casos serios de arritmia cardíaca en los pacientes tratados con BRUKINSA.

Han ocurrido fibrilación auricular y aleteo auricular en 3,7% de 1550 pacientes tratados con BRUKINSA en monoterapia, incluidos casos de Grado 3 o superior en el 1,7 % de los pacientes. Los pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión e infecciones agudas pueden tener un aumento del riesgo. Se informaron arritmias ventriculares de Grado 3 o superior en el 0,2 % de los pacientes.

Controlar signos y síntomas de arritmia cardíaca (p. ej., palpitaciones, mareos, síncope, disnea, molestias precordiales), tratarlos según corresponda y analizar los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento con BRUKINSA.

Toxicidad embriofetal Basado en hallazgos en animales, BRUKINSA puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La administración de zanubrutinib a ratas preñadas durante el período de organogénesis provocó toxicidad embriofetal, incluyendo malformaciones en exposiciones que eran 5 veces superiores a aquellas informadas en pacientes con la dosis recomendada de 160 mg dos veces al día. Advertir a las mujeres que deben evitar quedar embarazadas mientras estén tomando BRUKINSA y, por al menos, una semana después de la última dosis.

Advertir a los hombres que deben evitar engendrar un hijo durante el tratamiento y, por al menos, una semana después de la última dosis. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si una paciente queda embarazada mientras toma este fármaco, se debe informar a la paciente el potencial daño al feto.

Reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se analizan más detalladamente en la sección ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES de este prospecto: • Hemorragia • Infecciones • Citopenias • Segundas neoplasias malignas primarias • Arritmias cardíacas Experiencia en estudios clínicos Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos en la sección ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES reflejan la exposición a BRUKINSA como un agente único en nueve estudios clínicos,donde se administró en dosis de 160 mg dos veces al día en 1445 pacientes, y de 320 mg una vez al día en 105 pacientes.

Entre los 1550 pacientes, la mediana de la duración de la exposición fue de 26 meses, el 80 % de los pacientes se expusieron durante, al menos, 12 meses, el 58 % de los pacientes se expusieron durante, al menos, 24 meses.

En esta población de seguridad agrupada, las reacciones adversas más comunes (≥30%), incluídas las anomalías de laboratorio, incluyeron disminución del recuento de neutrófilos (42%), infección del tracto respiratorio superior (39%), disminución del recuento de plaquetas (34%), hemorragia (30%) y dolor musculoesquelético (30%).

Macroglobulinemia de Waldenström (WM) La seguridad de BRUKINSA se investigó en dos cohortes del estudio BGB- 3111-302 (ASPEN). La cohorte 1 incluyó 199 pacientes con WM con mutación MYD88 (MYD88MUT) que fueron aleatorizados y tratados ya sea con BRUKINSA (101 pacientes) o ibrutinib (98 pacientes). El estudio también incluyó un grupo no aleatorizado, cohorte 2, con 26 pacientes con WM con MYD88 wild type (MYD88WT) y 2 pacientes con status MYD88 desconocido.

Entre los pacientes que recibieron BRUKINSA, 93 % estuvo expuesto por 6 meses o más y 89 % estuvo expuesto por más de 1 año.

En la cohorte 1 de la población de seguridad del estudio ASPEN (N = 101), la mediana de edad de los pacientes que recibieron BRUKINSA fue 70 años (45-87 años); 67 % eran hombres, 86 % eran blancos, 4 % eran asiáticos y en el 10 % no se informó la raza (raza desconocida). En la cohorte 2 de la población de seguridad del estudio ASPEN (N = 28), la mediana de edad de los pacientes que recibieron BRUKINSA fue 72 años (39-87 años); 50% eran hombres, 96 % eran lancos y en el 4 % no se informó la raza (raza desconocida). En la cohorte 1, reacciones adversas serias ocurrieron en 44 % de los pacientes que recibieron BRUKINSA. Las reacciones adversas serias en >2 % de los pacientes incluyeron influenza (3 %), neumonía (4 %), neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos (3 %), hemorragia (4 %), pirexia (3 %), y neutropenia febril (3 %). En la cohorte 2, reacciones adversas serias ocurrieron en 39 % de los pacientes. Reacciones adversas serias en >2 pacientes incluyeron neumonía (14 %).

Discontinuación permanente de BRUKINSA debido a una reacción adversa ocurrió en 2 % de los pacientes en la cohorte 1, e incluyeron hemorragia (1 paciente), neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos (1 paciente); en la cohorte 2, discontinuación permanente de BRUKINSA debido a una reacción adversa ocurrió en 7 % de los pacientes, e incluyeron hemorragia subdural (1 paciente) y diarrea (1 paciente).

Interrupciones de dosis de BRUKINSA debido a una reacción adversa ocurrieron en el 32 % de los pacientes en la cohorte 1 y en el 29% en la cohorte 2. Las reacciones adversas que requirieron interrupción de la dosificación en >2 % de los pacientes incluyeron neutropenia, vómitos, hemorragia, trombocitopenia y neumonía en la cohorte 1. Las reacciones adversas que llevaron a interrupción de la dosificación en >2 pacientes en la cohorte 2 incluyeron neumonía y pirexia. Reducciones de dosis de BRUKINSA debido a una reacción adversa ocurrió en 11 % de los pacientes en la cohorte 1 y en 7% en la cohorte 2. Las reacciones adversas que requirieron reducciones de dosis en >2 % de los pacientes incluyeron neutropenia en la cohorte 1. Reacciones adversas que llevaron a reducción de dosis ocurrieron en 2 pacientes en la cohorte 2 (cada uno con un evento: diarrea y neumonía).

En la Tabla 8, se resumen las reacciones adversas en la cohorte 1 del estudio ASPEN.

Tabla 8: Reacciones adversas (≥10 %) que ocurrieron en pacientes con WM que recibieron BRUKINSA en la Cohorte 1 a Infección del tracto respiratorio superior incluye infección de vías respiratorias altas, laringitis, nasofaringitis, sinusitis, rinitis, infección viral del tracto respiratorio superior, faringitis, infección por rinovirus, congestión de vías respiratorias altas. b Neumonía incluye infección respiratoria de vías bajas, infiltración pulmonar, neumonía, neumonía por aspiración, neumonía viral. c Fatiga incluye astenia, fatiga, letargo. d Hematoma incluye todos los términos relacionados que comprendan moretones, contusión o equimosis.

e Rash incluye todos los términos relacionados: erupción, erupción maculopapular, eritema, erupción eritematosa, exantema medicamentoso, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, erupción prurítica, dermatitis, fotodermatosis, dermatitis acneiforme, dermatitis estásica, erupción vasculítica, erupción palpebral, urticaria y toxicidad cutánea. f Dolor musculoesquelético incluye dolor de espalda, artralgia, dolor en una extremidad, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor óseo, dolor vertebral, dolor torácico musculoesquelético, dolor de cuello, artritis y molestia musculoesquelética. g Hemorragia incluye epistaxis, hematuria, hemorragia conjuntival, hematoma, hemorragia rectal, hemorragia periorbital, hemorragia bucal, hemorragia postquirúrgica, hemoptisis, hemorragia cutánea, hemorragia hemorroidal, hemorragia de oído, hemorragia ocular, diátesis hemorrágica, hematoma periorbital, hemorragia subdural, hemorragia por herida, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal baja, hematoma espontáneo, hematoma postraumático, hemorragia intracraneal postraumática, hemorragia por tumor, hemorragia retiniana, hematoquecia, diarrea hemorrágica, hemorragia, melena, hematoma postquirúrgico, hematoma subdural, rectorragia, trastorno hemorrágico, hemorragia pericárdica, hemorragia postmenopáusica, hemorragia en el lugar del estoma y hemorragia subaracnoidea.

Reacciones adversas clínicamente relevantes en <10 % de los pacientes que recibieron BRUKINSA incluyeron infección localizada, fibrilación auricular o aleteo auricular, y hematuria.

En la Tabla 9, se resumen las anomalías de laboratorio del estudio ASPEN.

Tabla 9: Anomalías de laboratorio seleccionadas a (≥20 %) que empeoraron desde el estado basal en pacientes con WM que recibieron BRUKINSA en la Cohorte 1 a Basado en mediciones de laboratorio b El denominador empleado para calcular la tasa varió de 86 a 101 basado en el número de pacientes con un valor basal y, al menos, un valor post-tratamiento.

Leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas Los datos de seguridad que se describen a continuación reflejan la exposición a BRUKINSA (160 mg dos veces al día) en 675 pacientes con CLL de dos estudios clínicos aleatorizados y controlados. El estudio requería que los pacientes no fueran aptos para recibir tratamiento con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR), definidos como sujetos de ≥65 años, o de 18 a <65 años ya sea con un puntaje total en la Escala de valoración acumulativa de enfermedades (Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) de >6, depuración de creatinina de 30 a 69 ml/min o antecedentes de infecciones serias o frecuentes. El estudio excluyó a los pacientes con valores de AST o ALT equivalentes a ≥2 veces el límite superior de la normalidad (ULN) o bilirrubina igual a ≥3 veces (ULN), y a los pacientes que necesitaran un inhibidor o inductor potentes de CYP3A.

SEQUOIA La seguridad de BRUKINSA como monoterapia se evaluó en pacientes con CLL/SLL sin tratamiento previo en un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto y con control activo.

Los pacientes sin deleción parcial del cromosoma 17p13.1 (deleción del 17p) (cohorte 1) recibieron BRUKINSA 160 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (n = 240) o bendamustina más rituximab (BR) durante 6 ciclos (n = 227). La bendamustina se administró en dosis de 90 mg/m2/día por vía intravenosa los primeros 2 días de cada ciclo, y el rituximab se administró en dosis de 375 mg/m2 el día 1 del ciclo 1 y de 500 mg/m2 el día 1 de los ciclos 2 a 6.

Asimismo, en un grupo único no aleatorizado (cohorte 2), se evaluó la misma pauta de BRUKINSA en 111 pacientes con CLL/SLL y deleción del 17p que no habían recibido tratamiento previo.

Cohorte aleatorizada: CLL/SLL sin deleción del 17p y sin tratamiento previo Entre los pacientes con CLL/SLL sin la deleción del 17p que no habían recibido tratamiento previo, la mediana de la edad fue de 70, el 62 % eran hombres, el 89 % eran blancos, el 2 % eran asiáticos y el 2 % eran de raza negra. La mayoría de los pacientes (93 %) tenían un performance status ECOG de 0 o 1.

La mediana de la duración de la exposición a BRUKINSA fue de 26 meses, donde el 71 % se expuso durante más de 2 años. Se produjeron reacciones adversas serias en el 36 % de los pacientes que recibieron BRUKINSA.

Las reacciones adversas serias que se produjeron en el ≥5 % de los pacientes fueron covid-19, neumonía y segunda neoplasia primaria (cada evento en el 5 %). Se produjeron reacciones adversas mortales en 11 (4,6 %) pacientes, donde la principal causa de muerte fue covid-19 (2,1 %).

Las reacciones adversas que motivaron la suspensión permanente de BRUKINSA en el 8 % de los pacientes, la reducción de la dosis en el 8 % y la interrupción de la dosis en el 46 %. Las reacciones adversas más frecuentes que motivaron la suspensión permanente fueron segunda neoplasia maligna primaria y covid-19. Las principales causas de la modificación de la dosis (≥5 % de todos los pacientes) fueron infecciones respiratorias (covid-19, neumonía) y hemorragia.

En la Tabla 10, se presenta una selección de reacciones adversas de esta cohorte aleatorizada.

Tabla 10: Reacciones adversas que se produjeron en el ≥10 % de los pacientes con CLL/SLL sin deleción del 17p y sin tratamiento previo en SEQUOIA

Incluye 3 resultados mortales. † Incluye 2 resultados mortales. a Dolor musculoesquelético: dolor musculoesquelético, artralgia, dolor de espalda, dolor en una extremidad, mialgia, dolor de cuello, dolor espinal, molestia musculoesquelética, dolor óseo. b Infección del tracto respiratorio superior: infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, sinusitis, rinitis, faringitis, congestión en las vías respiratorias altas, laringitis, amigdalitis e inflamación del tracto respiratorio superior, y términos relacionados. c Neumonía: neumonía, neumonía por SARS-CoV-2, infección de las vías respiratorias bajas, infiltración pulmonar y términos relacionados, incluyendo tipos específicos de infecciones. d Hemorragia: todos los términos que comprenden hematoma, hemorragia, hemorrágico y términos relacionados que indiquen sangrado. e Incluye múltiples términos similares de reacción adversa. f Rash: erupción, dermatitis, erupción medicamentosa y términos relacionados. g Hematoma: todos los términos que comprendan moretones, hematomas, contusión o equimosis. h Fatiga: fatiga, astenia y letargo. i Segunda neoplasia primaria: incluye cáncer de piel distinto de melanoma, tumores sólidos malignos (incluyendo, pulmonares, renales, genitourinarios, de mama, ováricos y rectales) y leucemia mieloide crónica. j Mareos: mareos y vértigo.

Otras reacciones adversas clínicamente significativas que se produjeron en el <10 % de los pacientes que recibieron BRUKINSA en esta cohorte incluyeron covid-19 (9 %), edema (8 %), dolor abdominal (8 %), infección urinaria (7 %) y fibrilación o aleteo auricular (3,3 %).

En la Tabla 11, se presenta una selección de anomalías de laboratorio de esta cohorte.

a El denominador empleado para calcular la tasa fue de 239 en el grupo de BRUKINSA y de 227 en el grupo de BR, según el número de pacientes con un valor inicial y, al menos, un valor posterior al tratamiento. Los grados se basan en los criterios comunes de toxicidad para eventos adversos (Common Toxicity Criteria for Adverse Events, CTCAE) del National Cancer Institute (NCI). b Los linfocitos aumentaron un 15 %. c Sin ayunar.

Cohorte de un solo grupo: CLL/SLL con deleción del 17p y sin tratamiento previo En 111 pacientes con CLL/SLL y deleción del 17p que no habían recibido tratamiento previo, la mediana de la edad fue e 70, el 71 % eran hombres, el 95 % eran blancos y el 1 % eran asiáticos. La mayoría de los pacientes (87 %) tenían un performance status ECOG de 0 o 1. La mediana de la duración de la exposición a BRUKINSA fue de 30 meses.

Se produjeron reacciones adversas mortales en 3 (2,7 %) pacientes, incluidas neumonía, insuficiencia renal y disección aórtica (cada una en 1 paciente).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 41 % de los pacientes tratados con BRUKINSA. Las reacciones adversas serias que se informaron en el ≥5 % de los pacientes fueron neumonía (8 %) y segunda neoplasia primaria (7 %).

Las reacciones adversas motivaron la suspensión del tratamiento en el 5% de los pacientes, la reducción de la dosis en el 5 % y la interrupción de la dosis en el 51 %. Las principales causas de la modificación de la dosis (≥5% de todos los pacientes) fueron neumonía, neutropenia, segunda neoplasia maligna primaria y diarrea.

En la Tabla 12, se presenta una selección de las reacciones adversas de esta cohorte.

Tabla 12: Reacciones adversas que se produjeron en el ≥10 % de los pacientes con CLL/SLL y deleción del 17p sin tratamiento previo en SEQUOIA

Incluye 1 resultado mortal. † Incluye cáncer de piel distinto del melanoma en el 13 %.

a Infección del tracto respiratorio superior: infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, sinusitis, rinitis, faringitis, congestión del tracto respiratorio superior, inflamación del tracto respiratorio superior , infección viral del tracto respiratorio superior b Neumonía: neumonía, neumonía por SARS-CoV-2, infección de las vías respiratorias bajas y términos relacionados, como tipos específicos de infecciones. c Dolor musculoesquelético: dolor musculoesquelético, artralgia, dolor de espalda, dolor en una extremidad, mialgia, dolor de cuello, dolor óseo. d Rash: erupción, dermatitis, erupción cutánea toxica y términos relacionados. e Hematoma: todos los términos que comprendan moretones, hematomas, contusión o equimosis. f Hemorragia: todos los términos que comprenden hematoma, hemorragia, hemorrágico y términos relacionados que indiquen sangrado. g Incluye múltiples términos similares de reacción adversa. h Segunda neoplasia primaria: incluye cáncer de piel distinto de melanoma, tumores sólidos malignos (incluyendo, de vejiga, pulmonares, renales, de mama, de próstata, ováricos, pélvicos y de la uretra) y melanoma maligno. i Fatiga: fatiga, astenia y letargo.

Las reacciones adversas clínicamente significativas que se produjeron en el <10 % de los pacientes que recibieron BRUKINSA en esta cohorte incluyeron infección urinaria (8 %), edema (7 %), fibrilación o aleteo auricular (4,5 %) y covid-19 (3,6 %).

En la Tabla 13, se presenta una selección de anomalías de laboratorio de esta cohorte.

Tabla 13: Anomalías de laboratorio seleccionadas (≥20 %) que empeoraron con respecto al inicio en los pacientes con CLL/SLL y deleción del 17p sin tratamiento previo en SEQUOIA a El denominador empleado para calcular la tasa varió de 110 a 111 según el número de pacientes con un valor inicial y, al menos, un valor posterior al tratamiento. Los grados se basan en los criterios comunes de toxicidad para eventos adversos (Common Toxicity Criteria for Adverse Events, CTCAE) del National Cancer Institute (NCI). b Grado 4, 9 %. c Sin ayunar.

ALPINE La seguridad de BRUKINSA como monoterapia se evaluó en pacientes con CLL/SLL, que habían recibido tratamiento previo, en un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto y con control activo. En ALPINE, 324 pacientes recibieron BRUKINSA como monoterapia, 160 mg por vía oral dos veces al día, y 324 pacientes recibieron ibrutinib como monoterapia, 420 mg por vía oral una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

En ALPINE, la mediana de la duración de la exposición fue de 24 meses para BRUKINSA.

Las reacciones adversas que provocaron la muerte en el grupo de BRUKINSA se produjeron en 24 (7 %) pacientes. Las reacciones adversas que provocaron la muerte y se produjeron en el >1 % de los pacientes fueron neumonía (2,8 %) e infección por SARS-CoV- 2 (1,9 %).

Ciento cuatro pacientes (32 %) del grupo de BRUKINSA informaron ≥1 reacción adversa seria. Las reacciones adversas serias que se produjeron en el ≥5 % de los pacientes fueron neumonía (10%), covid-19 (7 %) y segundas neoplasias primarias (5 %).

Las reacciones adversas que motivaron la suspensión del tratamiento en el 13 % de los pacientes, la reducción de la dosis en el 11 % y la interrupción de la dosis en el 42 %. La principal causa de suspensión del tratamiento fue neumonía.

Las principales causas de la modificación de la dosis (≥5 % de todos los pacientes) fueron infecciones respiratorias (covid-19, neumonía) y neutropenia.

En la Tabla 14, se presenta una selección de las reacciones adversas de ALPINE.

Tabla 14: Reacciones adversas que se produjeron en el ≥10 % de los pacientes con CLL/SLL en recaída o refractarios que recibieron BRUKINSA en ALPINE

Las reacciones adversas de interés clínico que se produjeron en el <10 % de los pacientes que recibieron BRUKINSA incluyeron infección urinaria (9 %), arritmia supraventricular (9 %) que incluyó fibrilación o aleteo auricular (4,6 %), dolor abdominal (8 %), cefalea (8 %), prurito (6,2 %), estreñimiento 5,9 %) y edema (4,6 %).

En la Tabla 15, se presenta una selección de anomalías de laboratorio de ALPINE.

Tabla 15: Anomalías de laboratorio seleccionadas (≥20 %) que empeoraron con respecto al inicio en los pacientes que recibieron BRUKINSA en ALPINE

Interacciones: Inhibidores de CYP3A moderados y potentes: Impacto clínico: La coadministración con un inhibidor de CYP3A moderado o potente aumenta la Cmáx y el AUC de zanubrutinib, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidades de BRUKINSA.

Prevención o manejo: Reducir la dosis de BRUKINSA cuando se coadministra con inhibidores de CYP3A moderados o potentes.

Inductores de CYP3A moderados y potentes: Impacto clínico: La coadministración con un inductor de CYP3A moderado o potente disminuye la Cmáx y el AUC de zanubrutinib [ver Farmacología clínica], lo que puede reducir la eficacia de BRUKINSA.

Prevención o manejo: •Evitar la coadministración de BRUKINSA con inductores potentes de CYP3A. • Se debe evitar la coadministración de BRUKINSA con inductores moderados de CYP3A.

Si estos inductores no se pueden evitar, la dosis de BRUKINSA se debe aumentar a 320 mg dos veces al día

Poblaciones Especiales: USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo Resumen del riesgo

Basado en hallazgos en animales, BRUKINSA puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No hay datos disponibles sobre el uso de BRUKINSA en mujeres embarazadas como para evaluar un riesgo asociado al medicamento de malformaciones congénitas mayores, aborto espontáneo o desenlaces adversos para la madre o el feto.

En estudios de reproducción animal, la administración oral de zanubrutinib a ratas preñadas durante el período de organogénesis se asoció con malformación cardíaca fetal en aproximadamente, 5 veces la exposición humana (ver Datos).

Se debe aconsejar a las mujeres que deben evitar quedar embarazadas mientras estén tomando BRUKINSA. Si se utiliza BRUKINSA durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma BRUKINSA, se le debe informar el potencial daño al feto.

Se desconoce el riesgo subyacente estimado de anomalías congénitas mayores y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo subyacente de anomalías congénitas, aborto espontáneo u otros desenlaces adversos. En la población general de los Estados Unidos, el riesgo subyacente estimado de anomalías congénitas mayores y aborto espontáneo en los embarazos clínicamente reconocidos es 2% a 4% y 15% a 20%, respectivamente.

Datos Datos en animales Se realizaron estudios de toxicidad para el desarrollo embriofetal tanto en ratas como en conejos. Se administró zanubrutinib por vía oral a ratas preñadas durante el período de organogénesis en dosis de 30, 75 y 150 mg/kg/día.

Se observaron malformaciones en el corazón (corazones bicamerales y tricamerales) en todos los niveles de dosis en ausencia de toxicidad materna. La dosis de 30 mg/kg/día es, aproximadamente, 5 veces la exposición (AUC) en pacientes que reciben la dosis recomendada de 160 mg dos veces al día.

La administración de zanubrutinib a conejas preñadas durante el período de organogénesis en dosis de 30, 70 y 150 mg/kg/día produjo pérdida postimplantación con la dosis más alta. La dosis de 150 mg/kg es aproximadamente 32 veces la exposición (AUC) en pacientes que reciben la dosis recomendada y se asoció con toxicidad materna.

En un estudio de toxicidad en el desarrollo pre y postnatal, se administró zanubrutinib por vía oral a ratas en dosis de 30, 75 y 150 mg/kg/día desde la implantación hasta el destete.

Las crías de los grupos de dosis intermedia y alta habían disminuido los pesos corporales antes del destete, y todos los grupos de dosis tuvieron hallazgos oculares adversos (p. ej., cataratas, protrusión ocular). La dosis de 30 mg/kg/día es aproximadamente 5 veces el AUC en pacientes que reciben la dosis recomendada.

Lactancia Resumen de riesgo

No hay datos sobre la presencia de zanubrutinib ni sus metabolitos en la leche humana, ni sobre los efectos para el lactante ni los efectos para la producción de leche. Debido al potencial para reacciones adversas serias de BRUKINSA en el lactante, se debe aconsejar a las mujeres en período de lactancia que no amamanten durante el tratamiento con BRUKINSA y durante al menos, dos semanas después de la última dosis.

Mujeres y hombres en edad fértil BRUKINSA puede causar daño embriofetal cuando se administra a mujeres embarazadas.

Prueba de embarazo Se recomienda realizar pruebas de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con BRUKINSA.

Anticoncepción Mujeres Se debe aconsejar a las pacientes de sexo femenino en edad fértil que utilicen anticoncepción efectiva durante el tratamiento con BRUKINSA y durante, al menos, una semana después de la última dosis de BRUKINSA. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, se le debe informar el potencial daño al feto.

Hombres Se debe aconsejar a los hombres que deben evitar engendrar un hijo mientras estén recibiendo BRUKINSA y durante, al menos, una semana después de la última dosis de BRUKINSA.

Uso pediátrico No se han establecido la seguridad ni la efectividad en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico De los 1550 pacientes con WM y CLL/SLL, incluidos en los estudios clínicos con BRUKINSA, 61% eran ≥65 años de edad, y 22 % eran ≥75 años de edad. Los pacientes de ≥65 años tuvieron tasas numéricamente más altas de reacciones adversas de Grado 3 o superior y reacciones adversas serias (63 % y 47 %, respectivamente) que los pacientes de <65 años (57 % y 36 %, respectivamente).

No se observaron diferencias generales en efectividad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes.

Insuficiencia renal No se recomienda ninguna modificación de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa (CLcr ≥15 mL/min, estimada por Cockcroft-Gault). Controlar reacciones adversas de BRUKINSA en pacientes en diálisis [ver Farmacología clínica].

Insuficiencia hepática

Se recomienda la modificación de la dosis de BRUKINSA en pacientes con insuficiencia hepática severa. No se ha evaluado la seguridad de BRUKINSA en pacientes con insuficiencia hepática severa. No se recomienda modificación de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Se deben controlar las reacciones adversas a BRUKINSA en pacientes con insuficiencia hepática

No se observaron diferencias generales en efectividad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes.

Insuficiencia renal No se recomienda ninguna modificación de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa (CLcr ≥15 mL/min, estimada por Cockcroft-Gault).

Controlar reacciones adversas de BRUKINSA en pacientes en diálisis.

Insuficiencia hepática Se recomienda la modificación de la dosis de BRUKINSA en pacientes con insuficiencia hepática severa. No se ha evaluado la seguridad de BRUKINSA en pacientes con insuficiencia hepática severa. No se recomienda modificación de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Se deben controlar las reacciones adversas a BRUKINSA en pacientes con insuficiencia hepática

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Dosis recomendada La dosis recomendada de BRUKINSA es 160 mg por vía oral dos veces al día o 320 mg por vía oral una vez al día hasta progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable.

BRUKINSA se puede tomar con o sin alimentos. Se debe indicar a los pacientes que deben tragar las cápsulas enteras con agua. Se debe informar a los pacientes que no deben abrir, romper ni masticar las cápsulas.

Si se omite una dosis de BRUKINSA, se debe tomar tan pronto como sea posible en el mismo día y al día siguiente se debe retomar el horario normal.

Modificación de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática La dosis recomendada de BRUKINSA para pacientes con insuficiencia hepática severa es 80 mg por vía oral dos veces al día.

Modificaciones de dosis en caso de interacciones medicamentosas

Las modificaciones recomendadas de la dosis de BRUKINSA en caso de interacciones medicamentosas se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6: Modificaciones de dosificación para el uso con inhibidores o inductores de CYP3A

Después de la discontinuación de un inhibidor de CYP3A, o del inductor moderado de CYP3A4, retomar la dosis previa de BRUKINSA.

Modificaciones de la dosis para reacciones adversas Las modificaciones recomendadas de dosificación de BRUKINSA para dosificación de BRUKINSA para reacciones adversas Grado 3 o mayor se presentan en la Tabla 7:

Tabla 7: Modificación recomendada de dosificación por reacción adversa a Evaluar el beneficio/riesgo antes de reanudar tratamiento con la misma dosis para una toxicidad no hematológica Grado 4.

La linfocitosis asintomática no se debe considerar como una reacción adversa, y estos pacientes deben continuar tomando BRUKINSA.

Condición de venta: Venta libre Norma Farmacológica: 6.0.0.0N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
L01EL03	ZANUBRUTINIB	CÁPSULA DURA	80 mg
Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 3.1 del producto BRUKINSA se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

En cuanto a la declaración de nueva entidad química y protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002, la Sala encuentra que el principio activo zanubrutinib es el tercero de los inhibidores de tirosin quinasa de Bruton, con quienes comparte mecanismo de acción y actividad farmacológica, a uno de los cuales (ibrutinib) le venció la protección del mencionado Decreto en septiembre de 2020, por lo cual, la Sala recomienda negar la solicitud de declaración de nueva entidad química con protección de datos.

Los reportes de eventos adversos se deben presentar a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos - Grupo de Farmacovigilancia mediante el mecanismo establecido por el Invima para tal fin y en los tiempos establecidos en la normatividad sanitaria vigente aplicable, así mismo el interesado deberá disponer de un informe periódico de seguridad actualizado para presentar a requerimiento del lnvima, por último, se debe informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1. Medicamentos de síntesis

3.4.1.1. FORXIGA® 10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Expediente: 20067183 Radicado: 20231179937 Fecha: 10/07/2023 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.S

Composición: Cada comprimido contiene 12.3 mg de dapagliflozina propanodiol monohidrato equivalente a 10 mg de dapagliflozina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Diabetes mellitus tipo 2 forxiga® está indicado como: o Monoterapia: forxiga® está indicado para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en monoterapia en quienes no pueden utilizar metformina. o Adición al tratamiento con otros fármacos: forxiga® está indicado para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en terapia combinada con otros medicamentos hipoglicemiantes, incluyendo insulina, cuando éstos junto con la dieta y el ejercicio no proveen adecuado control glicémico. para los resultados de los estudios con respecto a la combinación de terapias, efectos en el control glucémico, acontecimientos cardiovasculares y renales, así como las poblaciones estudiadas. o Falla cardíaca forxiga® (dapagliflozina) está indicado en pacientes adultos como tratamiento complementario a la terapia estándar para el tratamiento de la falla cardiaca sintomática con fracción de eyección reducida de menos del 40%, que vengan siendo controlados con terapia de base y con niveles plasmáticos elevados de péptido natriurético. o Enfermedad renal crónica forxiga® está indicado como terapia de adición en pacientes adultos con enfermedad renal crónica con diabetes mellitus tipo 2 y/o enfermedad cardiovascular.

Modificación de indicaciones
Inserto Versión ID-005032974 v1.0 allegado mediante radicado 20231179937
IPP Versión ID-004009449 v5.0 allegado mediante radicado 20231179937

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, mediante Radicado 20231179937 la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que se solicita modificación de indicaciones, y aprobación de inserto Versión ID-005032974 v1.0 e IPP Versión ID-004009449 v5.0 allegados mediante Radicado 20231179937, para el producto dapagliflozina (FORXIGA®) 10 mg tableta recubierta.

Allega como soporte el Estudio (DAPA-CKD) que evaluó el efecto de dapagliflozina sobre los resultados renales y mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 25 a ≤ 75 ml/min/1,73 m2 y albuminuria (CACo ≥ 200 y ≤ 5.000 mg/g) para determinar el efecto de dapagliflozina en comparación con placebo, cuando se añade a un tratamiento convencional previo establecido, sobre la incidencia en la variable compuesta de:

• disminución sostenida ≥ 50% de la TFGe, • alcanzar la enfermedad renal terminal (ERT), definida como una TFGe sostenida <15 ml/min/1,73 m2 o tratamiento crónico de diálisis o recepción de un trasplante renal, • muerte cardiovascular o renal.

De 4.304 pacientes, 2.152 fueron aleatorizados a dapagliflozina 10 mg y 2.152 a placebo, y se les realizó un seguimiento durante una mediana de 28.5 meses. El tratamiento se mantuvo si la TFGe disminuía a niveles por debajo de 25 ml/min/1,73 m2 durante el estudio y podía ser continuado en casos en los que se necesitó diálisis.

La edad media de la población de estudio fue de 61.8 años, 66.9% eran hombres. En el momento inicial, la TFGe media fue de 43.1 ml/min/1,73 m2 y la mediana del CACo fue 949.3 mg/g, el 44,1% de los pacientes presentaba una TFGe de 30 a < 45 ml/min/1.73 m2 y el 14.5% presentaba una TFGe < 30 ml/min/1.73 m2. El 67.5% de los pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2. Los pacientes estaban con tratamiento convencional (SOC); el 97% de los pacientes fueron tratados con un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (IECA) o un antagonista del receptor de angiotensina (ARA).

Durante una mediana de 2.4 años, se produjo un evento de criterio de valoración compuesto primario en 197 pacientes (9.2 %) del grupo de dapagliflozina y en 312 pacientes (14.5 %) del grupo placebo, con una reducción del riesgo relativo (RRR) del 39 % en el grupo de dapagliflozina (HR 0.61; IC del 95 %: 0.51-0.72; P < 0.001). Dapagliflozina fue superior a placebo en la prevención de la variable primaria compuesta como lo muestra la gráfica Kaplan-Meier para el tiempo hasta el primer evento, comenzando a los 4 meses y manteniéndose hasta el final del estudio.

Dapagliflozina también redujo la incidencia de la variable compuesta por una disminución sostenida ≥ 50% de la TFGe, enfermedad renal terminal o muerte renal, así como la variable compuesta por muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca. El tratamiento con dapagliflozina mejoró la supervivencia global en pacientes con enfermedad renal crónica con una reducción significativa de la mortalidad por cualquier causa. La tasa de eventos se presenta como el número de sujetos con evento por 100 pacientes-año de seguimiento. Las estimaciones del coeficiente de riesgo no se presentan para subgrupos con menos de 15 eventos en total, combinando ambos brazos.

Las incidencias de EA y EA graves fueron similares en general en los grupos de dapagliflozina y placebo. No se reportó cetoacidosis diabética en ningún participante que recibió dapagliflozina ni en 2 pacientes que recibieron placebo. No se observó cetoacidosis diabética ni hipoglucemia grave en participantes sin diabetes tipo 2. Se confirmó un caso de gangrena de Fournier en el grupo placebo.

Por lo anterior, la Sala aprobar la modificación de indicaciones para dapagliflozina con la siguiente información así:

Diabetes mellitus tipo 2 Dapagliflozina (Forxiga®) está indicado como: • Monoterapia: Dapagliflozina (Forxiga®) está indicado para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en monoterapia en quienes no pueden utilizar metformina. • Adición al tratamiento con otros fármacos: Dapagliflozina (Forxiga®) está indicado para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en terapia combinada con otros medicamentos hipoglicemiantes, incluyendo insulina, cuando éstos junto con la dieta y el ejercicio no proveen adecuado control glicémico.

Falla cardíaca Dapagliflozina (Forxiga®) está indicado en pacientes adultos como tratamiento complementario a la terapia estándar para el tratamiento de la falla cardiaca sintomática, que vengan siendo controlados con terapia de base y con niveles plasmáticos elevados de péptido natriurético.

Enfermedad renal crónica Dapagliflozina (Forxiga®) está indicado en pacientes adultos como tratamiento de la enfermedad renal crónica en riesgo de progresión.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.1.2. REAMPLA® 75 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20196171 Radicado: 20231219017 Fecha: 16/08/2023 Interesado: Pfizer S.A.S

Composición: Palbociclib 75 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: REAMPLA® está indicado en combinación con tratamiento endocrino para tratar el cáncer de mama metastásico o avanzado con hormona (HR) positivo, de receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo:

con letrozol como tratamiento inicial, endocrino de base, en mujeres postmenopáusicas;
con fulvestrant, en mujeres con progresión de la enfermedad después de terapia endocrina.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Fertilidad, embarazo y lactancia
Efectos para conducir y manejar maquinaria.
Inserto Versión LL-PLD_Col_CDSv15.0_16.0_02Nov2022_04Ene2023_v1 allegado mediante radicado 20231219017.
IPP Versión LLD_Col_CDSv15.0_16.0_02Nov2022_04Ene2023_v1 allegado mediante radicado 20231219017.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231219017 el interesado allega respuesta al AUTO No. 2021011108 de 18-Ago-2021, según el Acta No. 06 de 2021 SEMNNIMB numeral 3.4.1,6., de la solicitud de modificaciones de indicaciones, dosificación / grupo etario, de precauciones o advertencias, de reacciones adversas, de interacciones, fertilidad, embarazo y lactancia, Efectos para conducir y manejar maquinaria y aprobación de inserto Versión LL-PLD e ipp Versión LLD, Col_CDSv15.0_16.0_02Nov2022_04Ene2023_v1 allegado mediante Radicado 20231219017.

En la respuesta el interesado comenta que, dado que el objetivo principal de IRIS fue describir los datos demográficos de los pacientes, las características clínicas, los patrones de tratamiento y los resultados clínicos de las pacientes adultas con HR + / HER2-ABC / MBC que han recibido tratamientos combinados con palbociclib de acuerdo con las indicaciones regionales autorizadas en entornos del mundo real en varios países. El estudio no fue diseñado para evaluar exhaustivamente la seguridad de las combinaciones de palbociclib.

En IRIS USA (n = 652), el letrozol fue la terapia de adición (pareja) más comúnmente utilizada con palbociclib para los tratamientos endocrinos iniciales en este estudio, reportado para el 79,4% de los pacientes que recibieron un Inhibidor de Aromatasa (IA); otros IA utilizados en combinación con palbociclib incluyeron anastrozol (15,3%) y exemestano (5,3%). La mayoría de los pacientes (75,5%) comenzaron el tratamiento con palbociclib 125 mg/día como se recomienda en la información de para prescribir de USA; la mayoría de los pacientes (83,9%) permanecieron con esta dosis. En general, solo se requirieron ajustes de dosis en el 17,3% de los pacientes, el 19,7% de los pacientes con palbociclib + AI y el 14,4% de los pacientes con palbociclib + fulvestrant. En IRIS Latinoamérica (n = 647 de Argentina, México, Costa Rica, Perú, Chile y Panamá), el letrozol fue el IA más comúnmente prescrito en combinación con palbociclib (89,3%) seguido de anastrozol (7,7% y exemestano (3,0%). La dosis inicial prescrita con más frecuencia fue 125 mg/día para ambas terapias combinadas: 93,9% P + AI y 94,1% para pacientes P + F.

Se produjeron reducciones de dosis de 125 mg/día en el 19,6% de los pacientes que recibieron P + AI y 13,2% de pacientes que recibieron P + F. En esta evaluación del mundo real de los resultados clínicos en pacientes de USA y América Latina con HR + / HER2- ABC / MBC, el tratamiento con palbociclib en combinación con un AI o fulvestrant demostró una eficacia favorable en términos de ausencia de progresión y tasas de supervivencia.

Por otra parte, hay tres inhibidores de la aromatasa de tercera generación (letrozol, anastrozol y exemestano) que se utilizan en el cáncer de mama y múltiples estudios comparativos indican que la eficacia y la seguridad son similares entre los tres inhibidores de aromatasa tal como se encuentra recomendado en las Guías de Prácticas Clínicas ESO- ESMO, ABC5, ASCO y la NCCN.

Adicionalmente, la combinación de palbociclib + inhibidores de aromatasa han sido aprobados para pacientes con HR + / HER2-ABC / MBC en más de 74 países y, se recomienda en las guías que incluyen ESMO, ASCO y NCCN. Palbociclib + AI (independientemente del IA); fueron utilizados como parte del entorno adyuvante en el 50% y el 67% de las pacientes inscritas en 2 grandes ensayos de cáncer de mama temprano y no se informaron diferencias de seguridad entre las diversas combinaciones.

Palbociclib + terapia endocrina (incluidos: exemestano, anastrozol, letrozol y fulvestrant) se está examinando prospectivamente en un estudio del mundo real en pacientes con HR

/ HER2-ABC / MBC y los análisis intermedios indican que el perfil de seguridad observado en el entorno del mundo real es similar a lo informado en los ensayos clínicos, destacando el efecto constante de palbociclib.

La combinación de palbociclib +exemestano se examinó en 2 ensayos (Young Pearl y Pearl) en pacientes con HR +/ HER2-ABC / MBC. La seguridad de esta combinación informada en estos ensayos fue similar a la seguridad observada de palbociclib + letrozol en el estudio clínico PALOMA 2. Además, la seguridad pareció ser similar entre palbociclib

exemestano y palbociclib + fulvestrant en el estudio de Pearl. Además, la combinación de palbociclib pareció ser eficaz en el tratamiento de estos pacientes, pero los brazos de comparación fueron contra capecitabina y no exemestano o fulvestrant en monoterapia.

No se espera una interacción farmacológica clínicamente significativa entre anastrozol o exemestano y palbociclib según los 47 análisis de los efectos del anastrozol, exemestano y palbociclib sobre las vías metabólicas o los sistemas transportadores.

Las guías de práctica clínica publicadas y los datos bibliográficos respaldan la intercambiabilidad de los inhibidores de la aromatasa (letrozol, anastrozol y exemestano) administrados como agentes únicos dentro del continuo de tratamiento de cáncer de mama HR + / HER2-ABC / MBC.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia con la siguiente información así: Indicaciones Palbociclib (Reampla®) está indicado en combinación con tratamiento endocrino para tratar el cáncer de mama metastásico o avanzado con hormona (HR) positivo, de receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo:

con un inhibidor de la aromatasa (anastrazol, letrozol o exemestano) como terapia inicial de base endocrina; o
con fulvestrant, en mujeres con progresión de la enfermedad después de terapia endocrina.

Modificación de dosificación / grupo etario Posología y método de administración La dosis recomendada de REAMPLA® es de una tableta de 125 mg, administrada por vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento (Esquema 3/1) para completar un ciclo de 28 días.

Cuando se administra de manera simultánea con el palbociclib, el inhibidor de la aromatasa debe administrarse de acuerdo con la dosis informada en la información de prescripción aprobada.

Cuando se administra de manera simultánea con el palbociclib, la dosis recomendada de fulvestrant es de 500 mg administrados por vía intramuscular los Días 1, 15, 29 y, a partir de entonces, una vez por mes. Consulte la información de prescripción completa del fulvestrant.

Las tabletas de REAMPLA® pueden ser ingeridas con o sin alimentos. Es necesario instar a los pacientes a tomar su dosis aproximadamente a la misma hora todos los días.

Continúe el tratamiento mientras el paciente obtenga como resultado un beneficio clínico a partir de la terapia.

Si el paciente vomita u omite una dosis, no se debe administrar una dosis adicional ese día. La siguiente dosis prescrita se debe administrar a la hora habitual. Las tabletas de REAMPLA® deben ingerirse completas (las tabletas no se deben masticar, aplastar ni partir antes de su ingesta). No se debe ingerir ninguna tableta si estuviera rota, rajada o si tuviera signos de no estar intacta.

Antes del inicio y durante el tratamiento combinado de palbociclib más el inhibidor de la aromatasa/fulvestrant, las mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas también deben ser tratadas con agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), según las prácticas clínicas locales.

Modificaciones de la dosis Se recomienda la modificación de la dosis de REAMPLA® en función de la seguridad individual y la tolerabilidad.

El tratamiento de algunas reacciones adversas puede requerir la interrupción temporal de la dosis/demora de los ciclos, y/o reducciones de dosis o la interrupción permanente, según los cronogramas de reducción de dosis de las Tablas 1, 2 y 3.

Nivel de dosis	Dosis
Dosis recomendada	125 mg/día
Primera reducción de dosis	100 mg/día
Segunda reducción de dosis	75 mg/día*

Tabla 2. Manejo y modificación de la dosis de REAMPLA® – Toxicidades Hematológicas	—
Monitoree los hemogramas completos antes del inicio de la terapia con REAMPLA® y al inicio de cada ciclo, así como en el Día 15 de los primeros 2 ciclos, y según lo indicado clínicamente. Para los pacientes que experimentan un máximo de neutropenia de Grado 1 o 2 en los primeros 6 ciclos, controlar los hemogramas completos para ciclos subsiguientes cada 3 meses, antes del comienzo de un ciclo y según lo indicado clínicamente.
Grado de CTCAE	Modificaciones de la Dosis
Grado 1 o 2	No se requiere ajuste de la dosis
Grado 3a	Día 1 del ciclo: Suspender REAMPLA®, hasta recuperación a Grado ≤ 2, repetir hemograma completo monitoreando a lo largo de 1 semana. Cuando se recupere a Grado ≤ 2, comenzar el próximo ciclo a la misma dosis. Día 15 de los primeros 2 ciclos: Si se alcanza el Grado 3 en el Día 15, continúe la administración de REAMPLA® a la dosis actual para completar el ciclo y repita hemograma completo en el Día 22. Si se alcanza Grado 4 en el Día 22, siga las guías de modificación de dosis para Grado 4. Considere la reducción de dosis en casos de recuperación prolongada (> 1 semana) de neutropenia Grado 3 o neutropenia Grado 3 recurrente en el Día 1 de los ciclos subsecuentes.
ANC Grado 3b (< 1000 a 500/mm3) + Fiebre ≥ 38,5 ºC y/o infección	En cualquier momento: Suspenda REAMPLA® y no inicie el siguiente ciclo hasta la recuperación al Grado ≤ 2). Reanude en la dosis inferior siguiente.
Grado 4a	En cualquier momento: Suspenda REAMPLA® y no inicie el siguiente ciclo hasta la recuperación al Grado ≤ 2. Reanude en la dosis inferior siguiente.

Grado de CTCAE	Modificaciones de la Dosis
Grado 1 o 2	No se requiere ajuste de la dosis.
Toxicidad no hematológica de Grado ≥ 3 (si persiste a pesar del tratamiento médico)	Suspender hasta que se resuelvan los síntomas y pasen a ser: • Grado ≤ 1; • Grado ≤ 2 (si no es considerado un riesgo de seguridad para el paciente). Reanude en la dosis inferior siguiente.
• Grado ≤ 1;
• Grado ≤ 2 (si no es considerado un riesgo de seguridad para el paciente).

Reanude en la dosis inferior siguiente.

Grado según CTCAE 4.0.

CTCAE = Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos.

No se requieren modificaciones de dosis en función de la edad, el sexo o el peso corporal del paciente.

Suspender permanentemente REAMPLA® en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) grave o neumonitis

Poblaciones Especiales Población de pacientes de edad avanzada: No se requieren ajustes de dosis en pacientes de ≥ 65 años.

Población Pediátrica: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de REAMPLA® en niños o adolescentes de < 18 años.

Deterioro hepático: No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B de Child-Pugh). Para pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), la dosis recomendada de REAMPLA® es de 75 mg una vez diariamente en el Esquema 3/1

Deterioro renal: No se requiere un ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (depuración de creatinina [CrCl] ≥ 15 mL/min). Existen datos insuficientes disponibles en pacientes que requieren hemodiálisis para proporcionar cualquier recomendación de dosificación en esta población de pacientes.

Modificación de precauciones y advertencias:

Neutropenia Se ha observado una disminución en los recuentos de neutrófilos en estudios clínicos con EAMPLA®. En los pacientes que recibieron REAMPLA® en combinación con letrozol (Estudio 1 y 2) o fulvestrant (Estudio 3), los recuentos de neutrófilos disminuyeron en Grado 3 y Grado 4 en el 56,1% y el 10,6% de los pacientes, respectivamente.

La mediana de tiempo hasta el primer episodio de neutropenia de cualquier grado fue de 15 días (12-700 días) y la mediana de duración de la neutropenia de Grado ≥ 3 fue de 7 días en 3 estudios clínicos aleatorizados.

Monitoree el hemograma completo antes del inicio de la terapia con REAMPLA® y al comienzo de cada ciclo, así como en el Día 15 de los primeros 2 ciclos, y según lo indicado clínicamente.

Para los pacientes que experimenten un máximo de neutropenia de Grado 1 o 2 en los primeros 6 ciclos, controle el hemograma completo para los ciclos subsiguientes cada 3 meses, antes del comienzo de un ciclo y según lo indicado clínicamente.

Se recomienda la interrupción de la dosificación, la reducción de la dosis o el retraso en el inicio de los ciclos de tratamiento para los pacientes que desarrollan neutropenia de Grado 3 o 4.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis Pueden producirse EPI y/o neumonitis graves, potencialmente mortales o mortales en pacientes tratados con inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK 4/6), incluido REAMPLA® cuando se toman en combinación con terapia endocrina.

En todos los ensayos clínicos, el 1,4% de los pacientes tratados con REAMPLA® presentaron EPI/neumonitis de cualquier grado, el 0,1% tenía Grado 3 y no se informaron casos mortales o de Grado 4. Se han observado casos adicionales de EPI/neumonitis en el entorno posterior a la comercialización, con muertes reportadas.

Monitoree a los pacientes para detectar síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis (por ejemplo, hipoxia, tos, disnea). En pacientes que tienen síntomas respiratorios nuevos o que empeoran y se sospecha que desarrollaron EPI/neumonitis, interrumpa REAMPLA® de inmediato y evalúe al paciente. Suspenda permanentemente REAMPLA® en pacientes con EPI grave o neumonitis.

Infecciones Dado que REAMPLA® tiene propiedades mielosupresoras, es posible que predisponga a los pacientes a infecciones.

Se han reportado infecciones de cualquier grado a una tasa mayor en pacientes tratados con REAMPLA® más letrozol o fulvestrant (54,7%), en comparación con los pacientes tratados en los grupos comparadores respectivos (36,9%). Ocurrieron infecciones de Grado 3 y 4 en 4,4% y 0,7% respectivamente, de los pacientes tratados con REAMPLA® en cualquier combinación comparado con los pacientes tratados en los respectivos grupos comparadores (2,5 y 0% respectivamente).

Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de la infección y tratarlos según sea médicamente adecuado.

Los médicos deben informar a los pacientes para que reporten de inmediato cualquier episodio de fiebre que se presente.

Modificación de reacciones adversas Reacciones adversas El perfil general de seguridad de REAMPLA® se basa en datos agrupados obtenidos de 872 pacientes los cuales recibieron palbociclib en combinación con terapia endocrina (N = 527 en combinación con letrozol y N = 345 en combinación con fulvestrant) en estudios clínicos aleatorizados en pacientes HR-positivos, HER2-negativos avanzados o de cáncer de mama metastásico.

La Tabla 4 muestra las reacciones adversas al medicamento para palbociclib a partir del conjunto de datos de 3 estudios aleatorizados dentro de cada clasificación por órganos y sistemas (SOC) por orden decreciente de gravedad médica.

Clasificación por Órganos y Sistemas	Reacciones Adversas al Medicamentoa
Infecciones e infestaciones	Infeccionesb
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia febril Neutropeniac Leucopeniad Anemiae Trombocitopeniaf
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Disminución del apetito
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia
Trastornos oculares	Visión borrosa Aumento de la lagrimación Sequedad ocular
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	EPI/Neumonitis*,i Epistaxis
Trastornos gastrointestinales	Estomatitisg Náuseas Diarrea Vómitos
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos	Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar* Erupciónh Alopecia Sequedad cutánea
Trastornos generales y condiciones en el lugar de la administración	Fatiga Astenia Pirexia
Investigaciones	Incremento de AST Incremento de ALT

Tabla 4. Reacciones Adversas al Medicamento de los Estudios 1, 2 y 3 Clasificación por Órganos y Sistemas Reacciones Adversas al Medicamentoa ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; EPI = Enfermedad Pulmonar Intersticial. *Reacción adversa (RAM) identificada posterior a la comercialización. a. Los términos preferidos (TP) se listan según MedDRA 25.1. b. INFECCIONES incluye todos los TP que son parte de la Clasificación por Órganos y Sistemas Infecciones e Infestaciones. c. NEUTROPENIA incluye los siguientes TP: Neutropenia, Disminución del recuento de neutrófilos. d. LEUCOPENIA incluye los siguientes TP: Leucopenia, Disminución del recuento de glóbulos blancos. e. ANEMIA incluye los siguientes TP: Anemia, Disminución de la hemoglobina, Disminución del hematocrito. f. TROMBOCITOPENIA incluye los siguientes TP: Trombocitopenia, Disminución del recuento de plaquetas. g. ESTOMATITIS incluye los siguientes TP: Úlcera aftosa, Queilitis, Glositis, Glosodinia, Ulceración bucal, Inflamación de las mucosas, Dolor oral, Trastorno orofaríngeo, Dolor orofaríngeo, Estomatitis. h. ERUPCIÓN incluye los siguientes TP: Erupción, Erupción maculopapular, Erupción pruriginosa, Erupción eritematosa, Erupción papular, Dermatitis, Dermatitis acneiforme, Erupción cutánea tóxica. i. EPI/Neumonitis: Incluye cualquier TP reportado que sea parte de la consulta Estandarizada de MedDRA de Enfermedad Pulmonar Intersticial (limitada).

Las reacciones adversas a medicamentos más comunes (≥ 20%) de cualquier grado informadas en pacientes que recibieron palbociclib en ensayos clínicos aleatorizados fueron neutropenia, infecciones, leucopenia, fatiga, náuseas, estomatitis, anemia, trombocitopenia, alopecia y diarrea.

Las reducciones de dosis debidas a cualquier reacción adversa se produjeron en el 34,4% de los pacientes que recibieron REAMPLA® en cualquier combinación en estudios clínicos aleatorizados, Estudio 1, Estudio 2 y Estudio 3.

La interrupción permanente asociada con una reacción adversa al medicamento ocurrió en el 4,1% de los pacientes que recibieron REAMPLA® en cualquier combinación en estudios clínicos aleatorizados Estudio 1, Estudio 2 y Estudio 3.

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥ 1%) reportadas en pacientes que recibieron palbociclib más letrozol (Estudio 1 y Estudio 2) fueron infecciones (4,6%) y neutropenia febril (1,3%).

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥ 1%) reportadas en pacientes que recibieron palbociclib más fulvestrant (Estudio 3) fueron infecciones (4,1%), pirexia (1,4%) y neutropenia (1,2%).

Modificación de interacciones

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Palbociclib se metaboliza principalmente por CYP3A y la enzima sulfotransferasa (SULT) SULT2A1. In vivo, palbociclib es un inhibidor dependiente del tiempo de CYP3A.

Agentes que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de palbociclib

Efecto de los inhibidores de CYP3A Los datos de un estudio sobre la interacción fármaco-fármaco (DDI, por sus siglas en inglés) en sujetos sanos indican que la coadministración de múltiples dosis de 200 mg de itraconazol con una dosis única de 125 mg de REAMPLA® aumentó la exposición total (ABCinf, área bajo la curva de concentración-tiempo plasmática) y la concentración máxima observada en plasma (Cmáx) de palbociclib en aproximadamente un 87% y 34%, respectivamente, en relación con una dosis única de 125 mg de palbociclib si se administra sola. Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A entre ellos, pero no limitados a: amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptán, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo, voriconazol, y toronja o jugo de toronja.

Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de palbociclib

Efecto de los inductores de CYP3A Los datos de un estudio de DDI en sujetos sanos indican que la coadministración de varias dosis de 600 mg de rifampicina, un inductor potente de CYP3A, con una dosis única de 125 mg de palbociclib disminuyó el ABCinf y la Cmáx de palbociclib en un 85% y un 70%, respectivamente, en relación con una dosis única de 125 mg de palbociclib administrada sola.

Los datos de un estudio de DDI en sujetos sanos indica que la coadministración de múltiples dosis diarias de 400 mg de modafinil, un inductor moderado de CYP3A, con una dosis única de REAMPLA® disminuyó el ABCinf y la Cmáx de palbociclib en un 32% y un 11%, respectivamente, en relación con una dosis única de 125 mg de palbociclib administrada sola.

Se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes de CYP3A que incluyen, pero no se limitan a: carbamazepina, enzalutamida, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina y hierba de San Juan.

La coadministración de un inductor moderado de CYP3A (modafinil) disminuyó la exposición plasmática de palbociclib en pacientes saludables en un 32%. Los inductores moderados de CYP3A (p.ej., bosentán, efavirenz, etravirina, modafinil y nafcilina) pueden ser usados concurrentemente con REAMPLA® cuando no existan alternativas. No se requiere ajuste de dosis.

Efecto de los agentes que reducen el ácido

La coadministración de múltiples dosis del inhibidor de la bomba de protones (PPI, por sus siglas en inglés) rabeprazol con una sola tableta de 125 mg de REAMPLA® en ayunas no tuvo ningún efecto sobre la velocidad y el grado de absorción de palbociclib en comparación con una sola tableta de 125 mg de REAMPLA® administrada sola.

Efecto de REAMPLA® en otros medicamentos Palbociclib es un inhibidor débil dependiente del tiempo de CYP3A después de la administración de una dosis diaria de 125 mg en estado de equilibrio en seres humanos.

En un estudio de DDI en sujetos sanos, la coadministración de midazolam con varias dosis de palbociclib aumentó los valores del ABCinf y la Cmáx de midazolam en un 61% y un 37%, respectivamente, en comparación con la administración de midazolam solo.

In vitro, palbociclib no es un inhibidor de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ni 2D6, ni es un inductor de CYP1A2, 2B6, 2C8 y 3A4 en concentraciones con relevancia clínica.

Letrozol: Los datos de un estudio clínico en pacientes con cáncer de mama demostraron que no se encontraron interacciones medicamentosas entre palbociclib y letrozol cuando los 2 fármacos se administraron conjuntamente.

Fulvestrant: Los datos de un estudio clínico en pacientes con cáncer de mama demostraron que no hubo interacción farmacológica clínicamente relevante entre palbociclib y fulvestrant cuando los 2 fármacos se administraron conjuntamente.

Goserelina: Los datos de un estudio clínico en pacientes con cáncer de mama mostraron que no hubo interacción farmacológica clínicamente relevante entre palbociclib y goserelina cuando los 2 fármacos se administraron conjuntamente.

Tamoxifeno: Los datos de un estudio de DDI en sujetos masculinos sanos indicaron que las exposiciones de palbociclib eran comparables cuando se coadministraba una sola dosis de palbociclib con varias dosis de tamoxifeno y cuando se administraba exclusivamente palbociclib.

Estudios in vitro con transportadores Las evaluaciones in vitro indican que palbociclib tiene bajo potencial para inhibir las actividades de los transportadores de fármacos glucoproteína P (P-gp, sistémicamente), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, sistémicamente), el transportador de aniones orgánicos (OAT)1, OAT3, el transportador de cationes orgánicos (OCT)2, el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1, OATP1B3 y la bomba de exportación de sales biliares (BSEP) en concentraciones de relevancia clínica. In vitro, palbociclib tiene el potencial de inhibir OCT1 a concentraciones relevantes clínicamente, así como el potencial de inhibir P-gp o BCRP en el tracto gastrointestinal a concentraciones relevantes clínicamente. Con base en los datos in vitro, es poco probable que el transporte mediado por P-gp y BCRP afecte el grado de absorción oral de palbociclib a dosis terapéuticas.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Fertilidad En estudios preclínicos, no se presentaron efectos en el ciclo estral (ratas hembra) ni el apareamiento en ratas. No obstante, no se han obtenido datos clínicos respecto de la fertilidad en mujeres.

Mujeres en edad fértil/Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados con REAMPLA® en mujeres embarazadas. Según los hallazgos realizados en animales y el mecanismo de acción, palbociclib puede dañar al feto si se le administra a una mujer embarazada. En estudios en animales, palbociclib resultó fetotóxico en dosis tóxicas para la madre. No se recomienda el uso de REAMPLA® durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Las mujeres en edad fértil que están recibiendo este medicamento deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y por lo menos durante 21 días luego de haberlo finalizado.

Lactancia No se han realizado estudios en humanos para evaluar el efecto de REAMPLA® sobre la producción de leche, su presencia en la leche materna o sus efectos en el niño alimentado con leche materna. Se desconoce si palbociclib se excreta en la leche humana. Las pacientes que reciben palbociclib no deben amamantar.

Efectos para conducir y manejar maquinaria.

No se han realizado estudios con REAMPLA® sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria. Sin embargo, los pacientes que presenten fatiga mientras toman REAMPLA® deben tener precaución a la hora de conducir u operar maquinaria.

Adicionalmente, la Sala recomienda que el presente concepto aplica para los medicamentos con principio activo anastrazol, letrozol y exemestano, por tanto, los titulares deben hacer el trámite correspondiente para la inclusión de la indicación:

“está indicado en combinación con tratamiento endocrino para tratar el cáncer de mama metastásico o avanzado con hormona (HR) positivo, de receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo:

con un inhibidor de la aromatasa (anastrazol, letrozol o exemestano) como terapia inicial de base endocrina; o
con fulvestrant, en mujeres con progresión de la enfermedad después de terapia endocrina.”

Finalmente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.1.3. REAMPLA® 100 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20195993 Radicado: 20231219027 Fecha: 16/08/2023 Interesado: Pfizer S.A.S

Composición: Palbociclib 100 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

con letrozol como tratamiento inicial, endocrino de base, en mujeres postmenopáusicas;
con fulvestrant, en mujeres con progresión de la enfermedad después de terapia endocrina.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión LL-PLD_Col_CDSv15.0_16.0_02Nov2022_04Ene2023_v1 allegado mediante radicado 20231219027.
IPP Versión LLD_Col_CDSv15.0_16.0_02Nov2022_04Ene2023_v1 allegado mediante radicado 20231219027.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231219017 el interesado solicita de modificaciones de indicaciones, dosificación / grupo etario, de precauciones y advertencias, de reacciones adversas e interacciones, asimismo, aprobación de inserto Versión LL-PLD_Col_CDSv15.0_16.0_02Nov2022_04Ene2023_v1 y la información para prescribir

Inserto Versión LL-

PLD_Col_CDSv15.0_16.0_02Nov2022_04Ene2023_v1 allegado mediante radicado 20231219027.

Palbociclib + terapia endocrina (incluidos: exemestano, anastrozol, letrozol y fulvestrant) se está examinando prospectivamente en un estudio del mundo real en pacientes con HR

/ HER2-ABC / MBC y los análisis intermedios indican que el perfil de seguridad observado en el entorno del mundo real es similar a lo informado en los ensayos clínicos, destacando el efecto constante de palbociclib.

exemestano y palbociclib + fulvestrant en el estudio de Pearl. Además, la combinación de palbociclib pareció ser eficaz en el tratamiento de estos pacientes, pero los brazos de comparación fueron contra capecitabina y no exemestano o fulvestrant en monoterapia.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia con la siguiente información así: Indicaciones: Palbociclib (Reampla®) está indicado en combinación con tratamiento endocrino para tratar el cáncer de mama metastásico o avanzado con hormona (HR) positivo, de receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo:

con un inhibidor de la aromatasa (anastrazol, letrozol o exemestano) como terapia inicial de base endocrina; o
con fulvestrant, en mujeres con progresión de la enfermedad después de terapia endocrina.

Modificación de dosificación / grupo etario

Posología y método de administración La dosis recomendada de REAMPLA® es de una tableta de 125 mg, administrada por vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento (Esquema 3/1) para completar un ciclo de 28 días.

Cuando se administra de manera simultánea con el palbociclib, el inhibidor de la aromatasa debe administrarse de acuerdo con la dosis informada en la información de prescripción aprobada.

Las tabletas de REAMPLA®pueden ser ingeridas con o sin alimentos. Es necesario instar a los pacientes a tomar su dosis aproximadamente a la misma hora todos los días.

Continúe el tratamiento mientras el paciente obtenga como resultado un beneficio clínico a partir de la terapia.

Si el paciente vomita u omite una dosis, no se debe administrar una dosis adicional ese día. La siguiente dosis prescrita se debe administrar a la hora habitual. Las tabletas de REAMPLA®deben ingerirse completas (las tabletas no se deben masticar, aplastar ni partir antes de su ingesta). No se debe ingerir ninguna tableta si estuviera rota, rajada o si tuviera signos de no estar intacta.

Modificaciones de la dosis Se recomienda la modificación de la dosis de REAMPLA® en función de la seguridad individual y la tolerabilidad.

Nivel de dosis	Dosis
Dosis recomendada	125 mg/día
Primera reducción de dosis	100 mg/día
Segunda reducción de dosis	75 mg/día*
Tabla 2. Manejo y modificación de la dosis de REAMPLA® – Toxicidades Hematológicas	—
---	---
Monitoree los hemogramas completos antes del inicio de la terapia con REAMPLA® y al inicio de cada ciclo, así como en el Día 15 de los primeros 2 ciclos, y según lo indicado clínicamente. Para los pacientes que experimentan un máximo de neutropenia de Grado 1 o 2 en los primeros 6 ciclos, controlar los hemogramas completos para ciclos subsiguientes cada 3 meses, antes del comienzo de un ciclo y según lo indicado clínicamente.
Grado de CTCAE	Modificaciones de la Dosis
Grado 1 o 2	No se requiere ajuste de la dosis

Tabla 2. Manejo y modificación de la dosis de REAMPLA® – Toxicidades Hematológicas	—
Grado 3a	Día 1 del ciclo: Suspender REAMPLA®, hasta recuperación a Grado ≤ 2, repetir hemograma completo monitoreando a lo largo de 1 semana. Cuando se recupere a Grado ≤ 2, comenzar el próximo ciclo a la misma dosis. Día 15 de los primeros 2 ciclos: Si se alcanza el Grado 3 en el Día 15, continúe la administración de REAMPLA® a la dosis actual para completar el ciclo y repita hemograma completo en el Día 22. Si se alcanza Grado 4 en el Día 22, siga las guías de modificación de dosis para Grado 4. Considere la reducción de dosis en casos de recuperación prolongada (> 1 semana) de neutropenia Grado 3 o neutropenia Grado 3 recurrente en el Día 1 de los ciclos subsecuentes.
ANC Grado 3b (< 1000 a 500/mm3) + Fiebre ≥ 38,5 ºC y/o infección	En cualquier momento: Suspenda REAMPLA® y no inicie el siguiente ciclo hasta la recuperación al Grado ≤ 2). Reanude en la dosis inferior siguiente.
Grado 4a	En cualquier momento: Suspenda REAMPLA® y no inicie el siguiente ciclo hasta la recuperación al Grado ≤ 2. Reanude en la dosis inferior siguiente.
Grado de CTCAE	Modificaciones de la Dosis
---	---
Grado 1 o 2	No se requiere ajuste de la dosis.
Toxicidad no hematológica de Grado ≥ 3 (si persiste a pesar del tratamiento médico)	Suspender hasta que se resuelvan los síntomas y pasen a ser: • Grado ≤ 1; • Grado ≤ 2 (si no es considerado un riesgo de seguridad para el paciente).

Tabla 3. Manejo y modificación de la dosis de REAMPLA® - Toxicidades no hematológicas Grado de CTCAE Modificaciones de la Dosis Reanude en la dosis inferior siguiente.

Grado según CTCAE 4.0.

CTCAE = Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos.

No se requieren modificaciones de dosis en función de la edad, el sexo o el peso corporal del paciente.

Suspender permanentemente REAMPLA® en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) grave o neumonitis

Poblaciones Especiales Población de pacientes de edad avanzada: No se requieren ajustes de dosis en pacientes de ≥ 65 años.

Población Pediátrica: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de REAMPLA® en niños o adolescentes de < 18 años.

Modificación de precauciones y advertencias:

Monitoree el hemograma completo antes del inicio de la terapia con REAMPLA® y al comienzo de cada ciclo, así como en el Día 15 de los primeros 2 ciclos, y según lo indicado clínicamente.

Grado de CTCAE	Modificaciones de la Dosis
	Reanude en la dosis inferior siguiente.

Se recomienda la interrupción de la dosificación, la reducción de la dosis o el retraso en el inicio de los ciclos de tratamiento para los pacientes que desarrollan neutropenia de Grado 3 o 4.

Infecciones Dado que REAMPLA® tiene propiedades mielosupresoras, es posible que predisponga a los pacientes a infecciones.

Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de la infección y tratarlos según sea médicamente adecuado.

Los médicos deben informar a los pacientes para que reporten de inmediato cualquier episodio de fiebre que se presente.

Modificación de reacciones adversas

El perfil general de seguridad de REAMPLA® se basa en datos agrupados obtenidos de 872 pacientes los cuales recibieron palbociclib en combinación con terapia endocrina (N

= 527 en combinación con letrozol y N = 345 en combinación con fulvestrant) en estudios clínicos aleatorizados en pacientes HR-positivos, HER2-negativos avanzados o de cáncer de mama metastásico.

Clasificación por Órganos y Sistemas	Reacciones Adversas al Medicamentoa
Infecciones e infestaciones	Infeccionesb
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia febril Neutropeniac Leucopeniad Anemiae Trombocitopeniaf
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Disminución del apetito
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia
Trastornos oculares	Visión borrosa Aumento de la lagrimación Sequedad ocular
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	EPI/Neumonitis*,i Epistaxis
Trastornos gastrointestinales	Estomatitisg Náuseas Diarrea Vómitos
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos	Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar* Erupciónh Alopecia Sequedad cutánea
Trastornos generales y condiciones en el lugar de la administración	Fatiga Astenia Pirexia
Investigaciones	Incremento de AST Incremento de ALT

Tabla 4. Reacciones Adversas al Medicamento de los Estudios 1, 2 y 3 Clasificación por Órganos y Sistemas Reacciones Adversas al Medicamentoa d. LEUCOPENIA incluye los siguientes TP: Leucopenia, Disminución del recuento de glóbulos blancos. e. ANEMIA incluye los siguientes TP: Anemia, Disminución de la hemoglobina, Disminución del hematocrito. f. TROMBOCITOPENIA incluye los siguientes TP: Trombocitopenia, Disminución del recuento de plaquetas. g. ESTOMATITIS incluye los siguientes TP: Úlcera aftosa, Queilitis, Glositis, Glosodinia, Ulceración bucal, Inflamación de las mucosas, Dolor oral, Trastorno orofaríngeo, Dolor orofaríngeo, Estomatitis. h. ERUPCIÓN incluye los siguientes TP: Erupción, Erupción maculopapular, Erupción pruriginosa, Erupción eritematosa, Erupción papular, Dermatitis, Dermatitis acneiforme, Erupción cutánea tóxica. i. EPI/Neumonitis: Incluye cualquier TP reportado que sea parte de la consulta Estandarizada de MedDRA de Enfermedad Pulmonar Intersticial (limitada).

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥ 1%) reportadas en pacientes que recibieron palbociclib más letrozol (Estudio 1 y Estudio 2) fueron infecciones (4,6%) y neutropenia febril (1,3%).

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥ 1%) reportadas en pacientes que recibieron palbociclib más fulvestrant (Estudio 3) fueron infecciones (4,1%), pirexia (1,4%) y neutropenia (1,2%).

Modificación de interacciones Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Palbociclib se metaboliza principalmente por CYP3A y la enzima sulfotransferasa (SULT) SULT2A1. In vivo, palbociclib es un inhibidor dependiente del tiempo de CYP3A.

Agentes que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de palbociclib

Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de palbociclib

Efecto de los agentes que reducen el ácido La coadministración de múltiples dosis del inhibidor de la bomba de protones (PPI, por sus siglas en inglés) rabeprazol con una sola tableta de 125 mg de REAMPLA® en ayunas no tuvo ningún efecto sobre la velocidad y el grado de absorción de palbociclib en comparación con una sola tableta de 125 mg de REAMPLA® administrada sola.

In vitro, palbociclib no es un inhibidor de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ni 2D6, ni es un inductor de CYP1A2, 2B6, 2C8 y 3A4 en concentraciones con relevancia clínica.

Fertilidad, embarazo y lactancia Fertilidad En estudios preclínicos, no se presentaron efectos en el ciclo estral (ratas hembra) ni el apareamiento en ratas. No obstante, no se han obtenido datos clínicos respecto de la fertilidad en mujeres.

Mujeres en edad fértil/Embarazo

Efectos para conducir y manejar maquinaria.

con un inhibidor de la aromatasa (anastrazol, letrozol o exemestano) como terapia inicial de base endocrina; o
con fulvestrant, en mujeres con progresión de la enfermedad después de terapia endocrina.”

Finalmente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.1.4. REAMPLA® 125 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20195984 Radicado: 20231219033 Fecha: 16/08/2023 Interesado: Pfizer S.A.S

Composición: Palbociclib 125 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

con letrozol como tratamiento inicial, endocrino de base, en mujeres postmenopáusicas;
con fulvestrant, en mujeres con progresión de la enfermedad después de terapia endocrina.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión LL-PLD_Col_CDSv15.0_16.0_02Nov2022_04Ene2023_v1 allegado mediante radicado 20231219033.
IPP Versión LLD_Col_CDSv15.0_16.0_02Nov2022_04Ene2023_v1 allegado mediante radicado 20231219033.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231219033 el interesado solicita de modificaciones de indicaciones, dosificación / grupo etario, de precauciones y advertencias, de reacciones adversas e interacciones, asimismo, aprobación de inserto Versión LL-PLD_Col_CDSv15.0_16.0_02Nov2022_04Ene2023_v1 y la información para prescribir LLD_Col_CDSv15.0_16.0_02Nov2022_04Ene2023_v1 allegado mediante Radicado 20231219033.

Palbociclib + terapia endocrina (incluidos: exemestano, anastrozol, letrozol y fulvestrant) se está examinando prospectivamente en un estudio del mundo real en pacientes con HR

/ HER2-ABC / MBC y los análisis intermedios indican que el perfil de seguridad observado en el entorno del mundo real es similar a lo informado en los ensayos clínicos, destacando el efecto constante de palbociclib.

exemestano y palbociclib + fulvestrant en el estudio de Pearl. Además, la combinación de palbociclib pareció ser eficaz en el tratamiento de estos pacientes, pero los brazos de comparación fueron contra capecitabina y no exemestano o fulvestrant en monoterapia.

con un inhibidor de la aromatasa (anastrazol, letrozol o exemestano) como terapia inicial de base endocrina; o
con fulvestrant, en mujeres con progresión de la enfermedad después de terapia endocrina.

Modificación de dosificación / grupo etario

Posología y método de administración

La dosis recomendada de REAMPLA® es de una tableta de 125 mg, administrada por vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento (Esquema 3/1) para completar un ciclo de 28 días.

Cuando se administra de manera simultánea con el palbociclib, el inhibidor de la aromatasa debe administrarse de acuerdo con la dosis informada en la información de prescripción aprobada.

Las tabletas de REAMPLA®pueden ser ingeridas con o sin alimentos. Es necesario instar a los pacientes a tomar su dosis aproximadamente a la misma hora todos los días.

Continúe el tratamiento mientras el paciente obtenga como resultado un beneficio clínico a partir de la terapia.

Si el paciente vomita u omite una dosis, no se debe administrar una dosis adicional ese día. La siguiente dosis prescrita se debe administrar a la hora habitual. Las tabletas de REAMPLA®deben ingerirse completas (las tabletas no se deben masticar, aplastar ni partir antes de su ingesta). No se debe ingerir ninguna tableta si estuviera rota, rajada o si tuviera signos de no estar intacta.

Modificaciones de la dosis Se recomienda la modificación de la dosis de REAMPLA® en función de la seguridad individual y la tolerabilidad.

Nivel de dosis	Dosis
Dosis recomendada	125 mg/día
Primera reducción de dosis	100 mg/día
Segunda reducción de dosis	75 mg/día*
Tabla 2. Manejo y modificación de la dosis de REAMPLA® – Toxicidades Hematológicas	—
---	---
Monitoree los hemogramas completos antes del inicio de la terapia con REAMPLA® y al inicio de cada ciclo, así como en el Día 15 de los primeros 2 ciclos, y según lo indicado clínicamente. Para los pacientes que experimentan un máximo de neutropenia de Grado 1 o 2 en los primeros 6 ciclos, controlar los hemogramas completos para ciclos subsiguientes cada 3 meses, antes del comienzo de un ciclo y según lo indicado clínicamente.
Grado de CTCAE	Modificaciones de la Dosis
Grado 1 o 2	No se requiere ajuste de la dosis
Grado 3a	Día 1 del ciclo: Suspender REAMPLA®, hasta recuperación a Grado ≤ 2, repetir hemograma completo monitoreando a lo largo de 1 semana. Cuando se recupere a Grado ≤ 2, comenzar el próximo ciclo a la misma dosis. Día 15 de los primeros 2 ciclos: Si se alcanza el Grado 3 en el Día 15, continúe la administración de REAMPLA® a la dosis actual para completar el ciclo y repita hemograma completo en el Día 22. Si se alcanza Grado 4 en el Día 22, siga las guías de modificación de dosis para Grado 4.

Tabla 2. Manejo y modificación de la dosis de REAMPLA® – Toxicidades Hematológicas	—
	Considere la reducción de dosis en casos de recuperación prolongada (> 1 semana) de neutropenia Grado 3 o neutropenia Grado 3 recurrente en el Día 1 de los ciclos subsecuentes.
ANC Grado 3b (< 1000 a 500/mm3) + Fiebre ≥ 38,5 ºC y/o infección	En cualquier momento: Suspenda REAMPLA® y no inicie el siguiente ciclo hasta la recuperación al Grado ≤ 2). Reanude en la dosis inferior siguiente.
Grado 4a	En cualquier momento: Suspenda REAMPLA® y no inicie el siguiente ciclo hasta la recuperación al Grado ≤ 2. Reanude en la dosis inferior siguiente.
Grado de CTCAE	Modificaciones de la Dosis
---	---
Grado 1 o 2	No se requiere ajuste de la dosis.
Toxicidad no hematológica de Grado ≥ 3 (si persiste a pesar del tratamiento médico)	Suspender hasta que se resuelvan los síntomas y pasen a ser: • Grado ≤ 1; • Grado ≤ 2 (si no es considerado un riesgo de seguridad para el paciente). Reanude en la dosis inferior siguiente.
• Grado ≤ 1;
• Grado ≤ 2 (si no es considerado un riesgo de seguridad para el paciente).

Reanude en la dosis inferior siguiente.

Grado según CTCAE 4.0.

CTCAE = Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos.

No se requieren modificaciones de dosis en función de la edad, el sexo o el peso corporal del paciente.

Suspender permanentemente REAMPLA® en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) grave o neumonitis Poblaciones Especiales

Población de pacientes de edad avanzada: No se requieren ajustes de dosis en pacientes de ≥ 65 años.

Población Pediátrica: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de REAMPLA® en niños o adolescentes de < 18 años.

Modificación de precauciones o advertencias: Advertencias y precauciones Neutropenia Se ha observado una disminución en los recuentos de neutrófilos en estudios clínicos con EAMPLA®. En los pacientes que recibieron REAMPLA® en combinación con letrozol (Estudio 1 y 2) o fulvestrant (Estudio 3), los recuentos de neutrófilos disminuyeron en Grado 3 y Grado 4 en el 56,1% y el 10,6% de los pacientes, respectivamente.

Monitoree el hemograma completo antes del inicio de la terapia con REAMPLA® y al comienzo de cada ciclo, así como en el Día 15 de los primeros 2 ciclos, y según lo indicado clínicamente.

Se recomienda la interrupción de la dosificación, la reducción de la dosis o el retraso en el inicio de los ciclos de tratamiento para los pacientes que desarrollan neutropenia de Grado 3 o 4.

Infecciones Dado que REAMPLA® tiene propiedades mielosupresoras, es posible que predisponga a los pacientes a infecciones.

Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de la infección y tratarlos según sea médicamente adecuado.

Los médicos deben informar a los pacientes para que reporten de inmediato cualquier episodio de fiebre que se presente.

Clasificación por Órganos y Sistemas	Reacciones Adversas al Medicamentoa
Infecciones e infestaciones	Infeccionesb
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia febril Neutropeniac

Clasificación por Órganos y Sistemas	Reacciones Adversas al Medicamentoa
	Leucopeniad Anemiae Trombocitopeniaf
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Disminución del apetito
Trastornos del sistema nervioso	Disgeusia
Trastornos oculares	Visión borrosa Aumento de la lagrimación Sequedad ocular
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	EPI/Neumonitis*,i Epistaxis
Trastornos gastrointestinales	Estomatitisg Náuseas Diarrea Vómitos
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos	Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar* Erupciónh Alopecia Sequedad cutánea
Trastornos generales y condiciones en el lugar de la administración	Fatiga Astenia Pirexia
Investigaciones	Incremento de AST Incremento de ALT
*Reacción adversa (RAM) identificada posterior a la comercialización.
a. Los términos preferidos (TP) se listan según MedDRA 25.1.
b. INFECCIONES incluye todos los TP que son parte de la Clasificación por Órganos y Sistemas Infecciones e Infestaciones.
c. NEUTROPENIA incluye los siguientes TP: Neutropenia, Disminución del recuento de neutrófilos.
d. LEUCOPENIA incluye los siguientes TP: Leucopenia, Disminución del recuento de glóbulos blancos.
e. ANEMIA incluye los siguientes TP: Anemia, Disminución de la hemoglobina, Disminución del hematocrito.
f. TROMBOCITOPENIA incluye los siguientes TP: Trombocitopenia, Disminución del recuento de plaquetas.
g. ESTOMATITIS incluye los siguientes TP: Úlcera aftosa, Queilitis, Glositis, Glosodinia, Ulceración bucal, Inflamación de las mucosas, Dolor oral, Trastorno orofaríngeo, Dolor orofaríngeo, Estomatitis.
h. ERUPCIÓN incluye los siguientes TP: Erupción, Erupción maculopapular, Erupción pruriginosa, Erupción eritematosa, Erupción papular, Dermatitis, Dermatitis acneiforme, Erupción cutánea tóxica.

Tabla 4. Reacciones Adversas al Medicamento de los Estudios 1, 2 y 3 Clasificación por Órganos y Sistemas Reacciones Adversas al Medicamentoa i. EPI/Neumonitis: Incluye cualquier TP reportado que sea parte de la consulta Estandarizada de MedDRA de Enfermedad Pulmonar Intersticial (limitada).

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥ 1%) reportadas en pacientes que recibieron palbociclib más letrozol (Estudio 1 y Estudio 2) fueron infecciones (4,6%) y neutropenia febril (1,3%).

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥ 1%) reportadas en pacientes que recibieron palbociclib más fulvestrant (Estudio 3) fueron infecciones (4,1%), pirexia (1,4%) y neutropenia (1,2%).

Agentes que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de palbociclib

Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de palbociclib

In vitro, palbociclib no es un inhibidor de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ni 2D6, ni es un inductor de CYP1A2, 2B6, 2C8 y 3A4 en concentraciones con relevancia clínica.

Mujeres en edad fértil/Embarazo

Efectos para conducir y manejar maquinaria.

con un inhibidor de la aromatasa (anastrazol, letrozol o exemestano) como terapia inicial de base endocrina; o
con fulvestrant, en mujeres con progresión de la enfermedad después de terapia endocrina.”

Finalmente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.1.5. LOTESOFT ® UNGÜENTO OFTALMICO ESTERIL

Expediente: 20194113 Radicado: 20231208087 Fecha: 04/08/2023 Interesado: MEGALABS COLOMBIA S.A.S.

Composición: Cada 100 g de ungüento contiene 500 mg de loteprednol etabonato

Forma farmacéutica: Unguento oftálmico

Indicaciones: Tratamiento posoperatorio del dolor en la inflamación después de cirugía ocular en adultos.

Modificación de indicaciones
Inserto Versión 4128906844 versión No. 5 allegado mediante radicado 20231208087.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita modificación de indicaciones y aprobación de inserto 4128906844 versión No. 5 allegado mediante Radicado 20231208087, para el medicamento Lotesoft ® ungüento oftálmico estéril, principio activo loteprednol etabonato, en las nuevas indicaciones: “LOTESOFT® ungüento oftálmico está indicado para el tratamiento de afecciones oculares inflamatorias de párpados y conjuntiva bulbar, córnea y segmento anterior del globo ocular incluyendo blefaroconjuntivitis alérgica”.

Como respaldo de eficacia y seguridad, el interesado allega cuatro publicaciones:

Sheppard, J. D., Comstock, T. L., & Cavet, M. E. (2016). Impact of the Topical Ophthalmic Corticosteroid Loteprednol Etabonate on Intraocular Pressure.

Advances in therapy, 33(4), 532–552. https://doi.org/10.1007/s12325-016-0315-8: El ungüento de Loteprednol etabonato (LE) al 0,5 % fue aprobado por la FDA para para el tratamiento de la inflamación y el dolor posoperatorios tras la cirugía ocular, sustentado en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con vehículo y de grupos paralelos, que incluyeron a más de 800 pacientes sometidos a cirugía de cataratas. Un análisis integrado de ambos estudios demostró que la presión intraocular (PIO) media se mantuvo consistentemente por debajo de los niveles basales en ambos grupos al administrar el tratamiento cuatro veces al día durante 14 días postcirugía. La incidencia de elevaciones clínicamente significativas de la PIO fue similar entre los grupos (tres casos con LE y uno con vehículo). Además de su uso posoperatorio en cataratas, se ha sugerido el ungüento LE como parte del régimen perioperatorio en la extirpación quirúrgica del pterigión, aunque durante esta revisión no se hallaron datos sobre su seguridad en relación con la PIO para dicha indicación.

Sheppard, J. D., Mansur, A., Comstock, T. L., & Hovanesian, J. A. (2014). An update on the surgical management of pterygium and the role of loteprednol etabonate ointment.

Clinical ophthalmology (Auckland, N.Z.), 8, 1105–1118. https://doi.org/10.2147/OPTH.S55259 Loteprednol etabonato (LE) cuenta con tres formulaciones clínicamente probadas para el manejo de la inflamación posoperatoria en cirugía de cataratas con implante de lente intraocular: suspensión, ungüento y, más recientemente, gel. En comparación con la formulación en suspensión, se espera que las formulaciones de ungüento y gel de LE tengan algunas ventajas, incluyendo mejor homogeneidad y ninguna necesidad de resuspensión mediante agitación, lo que resulta en una dosificación más consistente; además, el ungüento no contiene conservantes. Todas las formulaciones de LE demostraron reducir significativamente la inflamación de la cámara anterior (células y brotes) y el dolor en comparación con el vehículo, en pacientes de cirugía de cataratas; así como una menor necesidad de medicación de rescate (aproximadamente la mitad de los casos en el grupo de LE). Los ensayos no revelaron problemas de seguridad relevantes, observándose en todas las formulaciones una disminución media de la presión intraocular (PIO) de 1-2 mmHg, y pocos pacientes tratados con LE experimentaron un aumento de la PIO >10 mmHg.

Ocular Pharmacokinetics of Loteprednol Etabonate Following Ocular Administration of a Novel Ointment Formulation or a Suspension (Lotemax®) in Rabbits With Corneal Inflammation En conejos Fauve de Bourgogne con inflamación ocular inducida por inyección intraestromal de aceite de clavo, se evaluó la farmacocinética de una dosis única de ungüento de loteprednol etabonato (LE) al 0,5% frente a la suspensión comercial Lotemax (0,5%). Tras la administración tópica, LE mostró una rápida absorción y distribución en tejidos oculares, con una exposición ocular y sistémica comparable entre ambas formulaciones. La suspensión comercial alcanzó concentraciones máximas de LE de 2,06 µg/g en conjuntiva, 1,16 µg/g en córnea y 0,0724 µg/mL en humor acuoso, mientras que el ungüento mostró niveles superiores en conjuntiva (3,62 µg/g) y córnea (1,40 µg/g), pero inferiores en humor acuoso (0,0293 µg/mL). Las concentraciones plasmáticas máximas fueron bajas (≤ 0,354 ng/mL) y similares en ambos casos. Sin embargo, la exposición a los metabolitos PJ-91 y PJ-90 fue ligeramente mayor con la suspensión en comparación con el ungüento.
Werner, L., Sher, J. H., Taylor, J. R., Mamalis, N., Nash, W. A., Csordas, J. E., Green, G., Maziarz, E. P., & Liu, X. M. (2006). Toxic anterior segment syndrome and possible association with ointment in the anterior chamber following cataract surgery.

Journal of cataract and refractive surgery, 32(2), 227–235. https://doi.org/10.1016/j.jcrs.2005.12.093 En un estudio con ocho pacientes sometidos a facoemulsificación sin complicaciones e implantación de lentes intraoculares (LIO) de silicona, se administró postoperatoriamente un ungüento de antibiótico/esteroide junto con gel de pilocarpina, vendándose los ojos firmemente. Al primer día, algunos pacientes desarrollaron edema corneal difuso, hipertensión ocular y un material oleoso en el cámara anterior adherido al endotelio corneal, mientras que otros presentaron una burbuja aceitosa flotante que posteriormente cubrió la LIO. Estas complicaciones requirieron intervenciones adicionales como queratoplastia penetrante, explantación de LIO y trabeculectomía. El análisis histopatológico de dos córneas reveló adelgazamiento epitelial, edema estromal y pérdida de células endoteliales. Las LIO explantadas mostraron depósitos oleosos en sus superficies, identificados mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas como hidrocarburos de cadena mixta, coincidentes con los componentes del ungüento utilizado. Estos hallazgos confirman la entrada del ungüento en el interior ocular, provocando las complicaciones observadas, y subrayan la necesidad de asegurar una adecuada construcción de la herida quirúrgica y evitar vendajes oclusivos tras la aplicación de pomadas oftálmicas.

La Sala aclara el concepto emitido en el Acta No. 07 de 2024 SEM numeral 3.1.13.1 en el sentido que la indicación para loteprednol etabonato para uso tópico oftálmico es: Antiinflamatorio esteroide oftalmológico, lo que incluye uso posterior a cirugía ocular o conjuntivitis alérgica, esta indicación aplica para loteprednol etabonato en las formas farmacéuticas suspensión oftálmica y ungüento oftálmico al 0.5%.

Por lo anterior, la Sala considera que la modificación de indicaciones solicitada se encuentra incluida en la anterior aclaración mencionada y por tanto recomienda aprobar la solicitud del interesado con la siguiente información así:

Concentración: Cada 100 g de ungüento contiene 500 mg de loteprednol etabonato

Forma Farmacéutica: ungüento oftálmico

Indicaciones: Antiinflamatorio esteroide oftalmológico, lo que incluye uso posterior a cirugía ocular o conjuntivitis alérgica.

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a alguno de los componentes de la fórmula y a otros corticoides.

LOTESOFT® ungüento oftálmico, así como todos los corticoides oftálmicos, está contraindicado en la mayoría de las enfermedades virales de la córnea y la conjuntiva, incluyendo la queratitis epitelial por Herpes simple (queratitis dendrítica), vaccinia y varicela, así como también en las infecciones micobacterianas del ojo y las micosis de las estructuras oculares.

Precauciones y advertencias: Para uso tópico oftálmico solamente.

LOTESOFT® ungüento oftálmico no está indicado para administración intraocular.

Aumento de la presión intraocular (PIO): El uso prolongado de corticoides puede producir glaucoma con daños en el nervio óptico, defectos en la agudeza y en el campo visual. Si este producto se utiliza por 10 días o más, se deberá monitorear la presión intraocular. Los esteroides deben ser utilizados con precaución en los casos de glaucoma.

Cataratas: El uso de corticoides puede dar lugar a la formación de catarata subcapsular posterior.

Retraso de la cicatrización: El uso de corticoides después de la cirugía de cataratas puede retrasar la cicatrización y aumentar la incidencia de formación de ampollas. En aquellas afecciones que provocan un adelgazamiento de la córnea o de la esclera, el uso de corticoides tópicos puede causar perforaciones. La prescripción inicial y la renovación de la prescripción médica más allá de los 14 días deben ser realizadas por el médico oftalmólogo sólo después de examinar al paciente a través de estudios realizados con lámpara de hendidura y tinción fluoresceínica.

Infecciones bacterianas: El uso prolongado de corticoides durante infecciones bacterianas puede suprimir la respuesta del huésped y aumentar el riesgo de infecciones oculares secundarias. En afecciones oculares purulentas agudas, los esteroides pueden enmascarar o exacerbar las infecciones existentes. Si los signos y síntomas no mejoran luego de 2 días de tratamiento, debería reexaminarse al paciente.

Infecciones virales: El uso de corticoides en el tratamiento de pacientes con una historia de Herpes simple requiere gran precaución. El uso de corticoides oculares puede prolongar el curso y exacerbar la severidad de numerosas infecciones oculares virales (incluyendo Herpes simple).

Infecciones micóticas: Las infecciones micóticas de la córnea son muy propensas a desarrollarse coincidentemente con la aplicación a largo plazo de corticoides locales. En cualquier ulceración corneal persistente donde se haya utilizado un corticoide se debe tener en cuenta una posible infección por hongos. Se debe realizar un cultivo de hongos cuando se crea apropiado.

Precauciones: Usar el producto sólo si el envase se halla intacto.

No utilizar el medicamento después de la fecha de vencimiento indicada.

Si aparece dolor o si el enrojecimiento, la picazón o la inflamación empeoran, el paciente debe consultar al médico.

Riesgo de contaminación: El producto es envasado en condiciones estériles; cerrar el envase inmediatamente después de su uso y mantenerlo cuidadosamente cerrado. Los pacientes deben ser instruidos para manipular correctamente el pico del envase evitando el contacto con el ojo, párpados, pestañas y estructuras adyacentes o cualquier otra superficie, ya que el manipuleo inapropiado puede contaminar el producto provocando infecciones oculares. La utilización de productos contaminados puede causar serios daños oculares con la subsecuente disminución de la visión. Se han informado queratitis bacterianas asociadas con el uso de productos oftálmicos tópicos multidosis. Esos envases habían sido contaminados inadvertidamente por los pacientes, quienes en muchos casos habían tenido enfermedades corneales concomitantes o una lesión de la superficie epitelial ocular. Si aparece dolor, enrojecimiento, comezón o la inflamación se agrava, se deberá consultar al médico.

Uso de lentes de contacto: Los pacientes no deben usar lentes de contacto durante la administración de LOTESOFT® ungüento oftálmico.

Operaciones con maquinaria y automóviles: Debido a que luego de la aplicación oftálmica del ungüento se puede nublar transitoriamente la vista, debe tenerse precaución en las operaciones con maquinarias y automóviles.

Interacciones: Dado que el Loteprednol etabonato no se detecta en plasma después de la administración tópica de LOTESOFT® ungüento, no se espera que afecte la farmacocinética de los medicamentos administrados sistémicamente. Sin embargo, el bajo potencial de LOTESOFT® ungüento oftálmico para aumentar la presión intraocular puede verse negativamente afectado por medicamentos administrados sistémicamente con actividad anticolinérgica. En pacientes que reciben terapia hipotensora tópica concomitante, la adición de Loteprednol etabonato puede aumentar la presión intraocular y disminuir el aparente efecto hipotensor ocular de estos medicamentos.

La administración concomitante de ciclopléjicos puede aumentar el riesgo de presión intraocular elevada.

Se espera que el tratamiento conjunto con inhibidores de CYP3A, incluyendo a los productos que contienen cobicistat, aumente el riesgo de efectos secundarios sistémicos.

La combinación debe evitarse a menos que el beneficio sea mayor que el aumento del riesgo de efectos secundarios sistémicos de los corticosteroides, en cuyo caso los pacientes deben ser monitoreados.

Uso en poblaciones específicas: Embarazo: Estudios en conejos hembras tratados con Loteprednol etabonato en dosis orales de 3 mg/kg/día (150 veces la dosis clínica diaria máxima) durante el período de organogénesis demostraron que es embriotóxico y teratogénico. Similares resultados se observaron en estudios en ratas durante la organogénesis.

La administración oral a ratas con 50 mg/kg/día de Loteprednol etabonato desde el comienzo del período fetal hasta la finalización de la lactancia, provocó una disminución del crecimiento y la sobrevida de las crías, y retardó el desarrollo de las mismas durante la lactancia.

LOTESOFT® ungüento debe ser empleado durante el embarazo sólo si el beneficio para la madre justifica el riesgo potencial para el embrión o feto.

Lactancia: Se desconoce si la administración tópica oftálmica de corticoides puede resultar en una absorción sistémica suficiente como para producir cantidades detectables de la droga en la leche materna. Los esteroides administrados por vía sistémica aparecen en la leche materna y pueden suprimir el crecimiento, interferir con la producción endógena de corticoides o causar otros efectos indeseables en el lactante.

Deberán extremarse las precauciones cuando se indique LOTESOFT® ungüento oftálmico a mujeres que amamantan.

Empleo en pediatría: La seguridad y eficacia de Loteprednol etabonato 0,5% ungüento oftálmico en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Empleo en geriatría: No se han observado diferencias clínicas en la seguridad y eficacia del producto entre la población de edad avanzada y otros pacientes adultos.

Toxicología: Carcinogénesis - Mutagénesis - Trastornos de la fertilidad: No se han efectuado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del Loteprednol etabonato. La sustancia resultó ser no genotóxica en pruebas in vitro (test de Ames, ensayo de linfoma murino tk, test de aberración cromosómica en linfocitos humanos) e in vivo (test del micronúcleo murino con una dosis única).

El tratamiento de ratas machos y hembras con dosis de hasta 50 mg/kg/día y 25 mg/kg/día de Loteprednol etabonato, respectivamente (equivalente a 2500 y 1250 veces la dosis clínica diaria máxima, respectivamente) antes y durante la copulación no modificó la fertilidad en ninguno de los sexos.

Reacciones adversas: Las reacciones relacionadas con el uso tópico oftálmico de corticoides incluyen: aumento de la presión intraocular, posiblemente asociada al daño del nervio óptico, defectos en la agudeza y el campo visual, formación de catarata subcapsular posterior, retraso en la cicatrización, infección ocular secundaria de patógenos, incluyendo el Herpes simple, y perforación del globo ocular cuando exista un adelgazamiento de la córnea o la esclera.

Sobredosificación: Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital o Centro de toxicología más cercano.

Posología y Modo de administración: Aplicar una pequeña cantidad (aproximadamente 1 cm) de LOTESOFT® ungüento oftálmico en el saco conjuntival del (de los) ojo(s) afectado(s) 2 a 4 veces al día. En caso de que el paciente hubiera olvidado aplicar una dosis, la misma debe ser aplicada en cuanto el paciente percibiera la omisión, pero no debe hacerlo si está próxima la hora de la siguiente aplicación. No deben duplicarse las dosis. La frecuencia de la administración se deberá disminuir gradualmente según se observe la mejoría en los signos clínicos. Se debe procurar no interrumpir el tratamiento prematuramente, antes de lo indicado por el profesional.

Condición de venta: Con formula facultativa Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto al presente concepto.

3.4.1.6. VENCLEXTA® 10 MG TABLETA RECUBIERTA

VENCLEXTA® 50 MG TABLETA RECUBIERTA VENCLEXTA® 100 MG TABLETA RECUBIERTA

Expediente: 20139971 Radicado: 20231239918 Fecha: 08/09/2023 Interesado: ABBVIE S.A.S.

Composición: Tableta 10 mg de Venetoclax Tableta 50 mg de Venetoclax Tableta 100 mg de Venetoclax

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Leucemia linfocítica crónica

Venetoclax en combinación con obinutuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que no han recibido tratamiento previo.

VENCLEXTA™ (venetoclax) está indicado en combinación con rituximab para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) que han recibido cuando menos una terapia previa.

Leucemia mieloide aguda

Venetoclax en combinación con azacitidina está indicado para pacientes recién diagnosticados con leucemia mieloide aguda (LMA) mayores de 75 años, o que tienen comorbilidades que impiden el uso de la quimioterapia intensiva de inducción.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión CCDS V19 allegado mediante radicado 20231239918
IPP Versión CCDS V19 allegado mediante radicado 20231239918

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada Medicamentos y Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231239918 se solicita modificación de indicación para el principio activo venetoclax tableta 10 mg (Venclexta®). Así mismo, solicita aprobación de modificación de dosificación/grupo etario, reacciones adversas, contraindicaciones, precauciones, interacciones y aprobación de inserto/IPP CCDS V19 allegado mediante Radicado 20231239918.

El interesado solicita modificar su indicación para Leucemia linfocítica crónica así “Venetoclax está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC).”

Para interesado expresa que “Lo anterior con el fin de alinear la indicación del producto con la Ficha técnica global/CCDS (por sus siglas en ingles) de AbbVie y a lo descrito en la guía para a presentación de modificaciones al registro sanitario para la dirección de medicamentos y productos biológicos código ASS-RSA-GU044, donde se indica: Que la indicación corresponde a los estados patológicos o padecimientosa los cuales se aplican un medicamento.

Es importante señalar que los diferentes regímenes de dosificación (Venetoclax + Rituximab, Venetoclax + Obinutuzumab y Venetoclax +Ibrutinib) se describen claramente en la sección; y las líneas de tratamiento de cada uno de estos se describen en la sección estudios clínico.” El interesado para agregar el régimen venetoclax + ibrutinib presenta el estudio NCT03462719 (GLOW) que evaluó la eficacia de un tratamiento de duración fija con ibrutinib+venetoclax en comparación con la combinación de clorambucil y obinutuzumab en pacientes con LLC no tratada previamente. Seguimiento de 46 meses.

El estudio, de fase 3 y diseño aleatorizado, se llevó a cabo en 67 centros hospitalarios de 14 países. Se incluyeron pacientes mayores de 65 años o aquellos entre 18 y 64 años con comorbilidades, según la escala de clasificación de enfermedades acumuladas (>6) o con un aclaramiento de creatinina <70 mL/min. Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 a recibir ibrutinib-venetoclax o clorambucilobinutuzumab. El objetivo principal fue evaluar la supervivencia libre de progresión en la población por intención de tratar, con revisión independiente.

En total, 211 pacientes fueron incluidos entre mayo de 2018 y abril de 2019, de los cuales 106 recibieron ibrutinib-venetoclax y 105 clorambucil-obinutuzumab. los pacientes fueron asignados a dos grupos con diferentes estrategias terapéuticas. Aquellos en el grupo de ibrutinib-venetoclax recibieron inicialmente tres ciclos de ibrutinib solo, seguido de 12 ciclos adicionales en combinación con venetoclax, con un ajuste progresivo de la dosis de este último durante cinco semanas para minimizar el riesgo de lisis tumoral. Por otro lado, los pacientes del grupo de clorambucil-obinutuzumab siguieron un tratamiento de seis ciclos, en el que recibieron clorambucil por vía oral en los días 1 y 15 de cada ciclo, junto con obinutuzumab administrado por vía intravenosa en un esquema escalonado durante el primer ciclo y luego en el día 1 de los ciclos restantes.

Tras 46 meses de seguimiento, la supervivencia libre de progresión continuó siendo significativamente superior en el grupo de ibrutinib-venetoclax (HR: 0,214; IC del 95%: 0,138-0,334; p<0,0001). A los 42 meses, las tasas de supervivencia libre de progresión fueron del 74,6% (IC del 95%: 65,0-82,0) para ibrutinib-venetoclax, en comparación con el 24,8% (IC del 95%: 16,5-34,1) para clorambucil-obinutuzumab.

Datos a 57 meses de seguimiento mostro resultados:

Supervivencia Global (SG): HR: La combinación de ibrutinib y venetoclax mostró una mejora significativa en la SG en comparación con clorambucilo más obinutuzumab, con una HR de 0.421 (IC del 95%: 0.237- 0.747; p = 0.0023).

Tasas estimadas de SG a 54 meses: 84.5% para el grupo de ibrutinib más venetoclax, en comparación con 63.1% para el grupo de clorambucilo más obinutuzumab.

Supervivencia Libre de Progresión (SLP): HR para SLP: La combinación de ibrutinib y venetoclax también demostró una ventaja significativa en la SLP, con una HR de 0.239 (IC del 95%: 0.159-0.359; p < 0.0001).

Tiempo hasta el siguiente tratamiento (TTNT): Reducción del riesgo: El tratamiento con ibrutinib y venetoclax redujo significativamente el riesgo de necesitar una terapia de segunda línea en un 82% en comparación con clorambucilo más obinutuzumab (HR 0.185; IC del 95%: 0.096-0.355; p < 0.0001).

En cuanto a la seguridad, se reportó un caso de síndrome mielodisplásico en el grupo de clorambucil-obinutuzumab. Se registraron dos muertes relacionadas con el tratamiento: una en el grupo de ibrutinib-venetoclax (por insuficiencia cardíaca, neumonía y disfunción del nodo sinusal) y otra en el grupo de clorambucil-obinutuzumab (por neumonía). En total, hubo 15 muertes en el grupo de ibrutinib-venetoclax (tres de ellas por infecciones posteriores al tratamiento) y 30 en el grupo de clorambucil-obinutuzumab (diez por infecciones postratamiento).

Después de analizada la información allegada, la Sala recomienda aprobar las modificaciones para el producto de la referencia con la siguiente información así:

Indicaciones: Leucemia linfocítica crónica

Venetoclax (Venclexta®) en combinación con obinutuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que no han recibido tratamiento previo.

Venetoclax (Venclexta®) está indicado en combinación con rituximab para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que han recibido cuando menos una terapia previa.

Venetoclax (Venclexta®) en combinación con ibrutinib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que no han recibido tratamiento previo.

Leucemia mieloide aguda

Venetoclax (Venclexta®) en combinación con azacitidina está indicado para pacientes recién diagnosticados con leucemia mieloide aguda (LMA) mayores de 75 años, o que tienen comorbilidades que impiden el uso de la quimioterapia intensiva de inducción.

Modificación de dosificación / grupo etario

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN Régimen posológico recomendado Indique a los pacientes que tomen las tabletas de Venetoclax junto con alimentos y agua aproximadamente a la misma hora todos los días. Las tabletas de Venetoclax deberán tragarse enteras y no deberán ser masticadas, aplastadas o trituradas antes de ser tragadas.

Las concentraciones de 10 mg, 50 mg y 100 mg son intercambiables en dosis equivalentes (por ejemplo, los pacientes pueden tomar 2 tabletas de 50 mg o 10 tabletas de 10 mg, en lugar de 1 tableta de 100 mg de venetoclax según sea necesario).

Leucemia linfocítica crónica Esquema de aumento progresivo de la dosis de Venetoclax La dosis inicial de Venetoclax es de 20 mg una vez al día durante 7 días. La dosis de Venetoclax debe ser administrada acorde a un esquema de aumento progresivo semanal hasta alcanzar la dosis diaria de 400 mg al cabo de un periodo de 5 semanas tal como se muestra en la Tabla 1. El esquema de administración con aumento progresivo de 5 semanas está diseñado para reducir gradualmente la carga tumoral (citorreducción) y para reducir el riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT).

Tabla 1. Esquema de administración para la fase de aumento progresivo en pacientes con LLC

Semana	Dosis diarias de venetoclax
1	20 mg
2	50 mg
3	100 mg
4	200 mg

5 400 mg

Venetoclax en combinación con Obinutuzumab Venetoclax debe administrarse durante un total de 12 ciclos: 6 ciclos en combinación con obinutuzumab, seguido de 6 ciclos de venetoclax como agente único.

En el Ciclo 1 Día 1, iniciar la administración de obinutuzumab con 1000 mg (la dosis puede dividirse en 100 mg y 900 mg en los Días 1 y 2, respectivamente). Administrar 1000 mg en los Días 8 y 15 del Ciclo 1, y en el Día 1 de los cinco ciclos subsecuentes (total de 6 ciclos, cada 28 días).

En el Ciclo 1 Día 22, iniciar venetoclax de acuerdo con el esquema de aumento progresivo (ver la Tabla 1), continuando al Ciclo 2 Día 28. Después de completar el esquema de aumento progresivo, los pacientes deben continuar venetoclax con 400 mg una vez al día a partir del Ciclo 3 Día 1 de obinutuzumab hasta el final del Ciclo 12.

Venetoclax en combinación con Ibrutinib

Inicie la administración de ibrutinib (420 mg una vez al día) como agente único durante 3 ciclos (cada ciclo es de 28 días), seguido de 12 ciclos de venetoclax en combinación con ibrutinib. El día 1 del ciclo 4, iniciar venetoclax de acuerdo con el esquema de aumento progresivo (ver la Tabla 1). Después de completar el esquema de aumento progresivo, los pacientes deben continuar con 400 mg de venetoclax una vez al día en combinación con 420 mg de ibrutinib una vez diariamente hasta el final del ciclo 12.

Para obtener información adicional, consulte la información para prescribir de ibrutinib.

Venetoclax en combinación con rituximab

Inicie la administración de rituximab después de que el paciente haya completado el esquema de aumento progresivo de la dosis de Venetoclax (vea la Tabla 1) y haya recibido la dosis de 400 mg de Venetoclax durante 7 días. Consulte la información de prescripción de rituximab para obtener instrucciones de dosificación, ajustes de dosis y otros medicamentos concomitantes que puedan ser necesarios.

Los pacientes deberán continuar con Venetoclax en dosis de 400 mg una vez al día durante 24 meses a partir del Día 1 del Ciclo 1 de rituximab.

Leucemia mieloide aguda El esquema de administración de venetoclax (incluyendo el aumento progresivo) se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2. Esquema de administración para la fase de aumento progresivo en pacientes con LMA

Dia	Dosis diarias de venetoclax
1	100 mg
2	200 mg
3	400 mg

4 y en adelante 400 mg cuando la administración se realice en combinación con azacitidina.

Azacitidina se debe iniciar el día 1 del ciclo 1.

Azacitidina se debe administrar a 75 mg/m2 por vía intravenosa o subcutánea los días 1 a 7 de cada ciclo de 28 días a partir del día 1 del ciclo 1.

La administración de venetoclax se debe interrumpir según sea necesario para el tratamiento de las toxicidades hematológicas y la recuperación del conteo sanguíneo. Para obtener información adicional, consulte la información para la prescripción de azacitidina.

La administración de venetoclax en combinación con un agente hipometilante deberá continuar hasta que se presente progresión de la enfermedad o hasta que se observe toxicidad inaceptable.

Dosis omitidas Si el paciente omite una dosis de Venetoclax y han transcurrido menos de 8 horas desde la hora a la cual suele tomarla, el paciente deberá tomar la dosis omitida lo antes posible y continuar con el esquema de administración diaria normal. Si el paciente omite una dosis y han transcurrido más de 8 horas desde la hora de toma usual, el paciente no deberá tomar la dosis omitida y deberá reanudar el esquema de administración usual al siguiente día.

Si el paciente vomita después de tomar la dosis, no deberá tomar una dosis adicional ese día. El paciente deberá tomar la siguiente dosis prescrita a la hora usual.

Evaluación del riesgo y profilaxis de síndrome de lisis tumoral Los pacientes tratados con venetoclax podrían desarrollar SLT. Consulte la sección correspondiente a continuación para ver los detalles específicos sobre el tratamiento.

Evalúe los factores específicos del paciente para determinar el nivel del riesgo de TLS y administre hidratación profiláctica y antihiperuricémicos a los pacientes antes de la primera dosis de venetoclax para reducir el riesgo de SLT.

Leucemia linfocítica crónica Venetoclax puede causar una reducción tumoral rápida y por lo tanto conlleva un riesgo de SLT en la fase inicial de aumento progresivo de 5 semanas. Los cambios de los electrolitos que son concordantes con SLT y requieren un manejo oportuno pueden presentarse 6-8 horas después de la primera dosis de Venetoclax y con cada incremento de la dosis.

El riesgo de TLS es un espectro continuo con base en múltiples factores, incluidas las comorbilidades, especialmente la disminución de la función renal (aclaramiento de creatinina [CrCl] <80ml/min) y carga tumoral. Es posible que la esplenomegalia contribuya al riesgo general de SLT. El riesgo puede reducirse conforme la carga tumoral disminuye con el tratamiento con Venetoclax

Lleve a cabo evaluaciones de la carga tumoral que incluyan una evaluación radiográfica (por ejemplo, una tomografía computarizada). Evalúe la química sanguínea (potasio, ácido úrico, fósforo, calcio y creatinina) en todos los pacientes y corrija las anomalías preexistentes antes del inicio del tratamiento con Venetoclax.

Profilaxis para el síndrome de lisis tumoral Leucemia linfocítica crónica La tabla 3 a continuación, describe la profilaxis recomendada para el SLT y el monitoreo durante el tratamiento con venetoclax con base en la determinación de la carga tumoral a partir de los datos de ensayos clínicos. Además, tenga en cuenta todas las comorbilidades del paciente para emplear la profilaxis y el monitoreo adecuados para manejar el riesgo, ya sea de manera ambulatoria o en el hospital.

Tabla 3. Profilaxis recomendada para el TLS con base en la carga tumoral de pacientes con LLC

Leucemia mieloide aguda

El aumento progresivo de la dosis diaria de venetoclax es de 3 días con azacitidina (ver la Tabla 2).

Siga las medidas profilácticas señaladas a continuación: • Todos los pacientes deberán presentar un conteo de leucocitos <25 x 109/L antes de iniciar la administración de venetoclax y podría ser necesaria una citorreducción antes del tratamiento. • Todos los pacientes deben estar hidratados adecuadamente y recibir agentes antihiperuricémicos antes • de la primera dosis de venetoclax y durante la fase de aumento progresivo. • Evalúe la bioquímica sanguínea (potasio, ácido úrico, fósforo, calcio y creatinina) y corrija las anomalías preexistentes antes de iniciar el tratamiento con venetoclax. o Monitoree la bioquímica sanguínea para detectar SLT antes de iniciar la administración, 6 a 8 horas después de la administración de cada dosis nueva durante el aumento progresivo y 24 horas después de alcanzar la dosis final. • Para los pacientes que presenten factores de riesgo para SLT (por ejemplo, blastocitos circulantes, carga elevada de afectación leucémica de la médula ósea, niveles elevados de lactato deshidrogenasa [LDH] antes del tratamiento o reducción de la función renal), se deberán considerar medidas adicionales que incluyan intensificación del monitoreo de laboratorio y una reducción de la dosis inicial de venetoclax.

Modificaciones de la dosis con base en toxicidades

Leucemia Linfocítica Crónica Podría ser necesario interrumpir la administración y/o reducir la dosis si se presentan toxicidades.

Consulte la tabla 4 y la tabla 5 para las modificaciones recomendadas en la dosis en caso de toxicidades relacionadas con venetoclax. En el caso de los pacientes que hayan tenido una interrupción de más de 1 semana durante las primeras 5 semanas de la fase de aumento progresivo o una interrupción de más de 2 semanas después de haber completado la fase de aumento progresivo, reevalúe el riesgo de TLS para determinar si es necesario reiniciar con una dosis reducida (por ejemplo, todos o algunos niveles del esquema de aumento progresivo).

Leucemia mieloide aguda

Modificación de la dosis por otras toxicidades

Al final del ciclo 1, se debe evaluar la remisión. Se recomienda la evaluación de la médula ósea en ese momento y durante el tratamiento, según sea necesario, y monitorear los conteos sanguíneos con frecuencia hasta la resolución de las citopenias. La dosis de venetoclax se debe interrumpir según sea necesario para manejar las reacciones adversas o permitir la recuperación del conteo o, si es necesario, descontinúe venetoclax de forma permanente. En la Tabla 6 se muestran las pautas de modificación de la dosis para la neutropenia de grado 4 (ANC <500/µl) con o sin fiebre; o infección o trombocitopenia de grado 4 (conteo de plaquetas <25,000/µl).

Modificaciones de la dosis para uso con inhibidores de CYP3A

El uso concomitante de Venetoclax con inhibidores potentes o moderados de CYP3A incrementa la exposición a Venetoclax (esto es, Cmax y ABC) y podría elevar el riesgo de SLT al iniciar la administración y durante la fase de aumento progresivo. En pacientes con LLC, el uso concomitante de Venetoclax con inhibidores potentes de CYP3A está contraindicado al inicio de la administración y durante la fase de aumento progresivo.

Para todos los pacientes, si es necesario usar un inhibidor de CYP3A, seguir las recomendaciones para el manejo de interacciones medicamentosas resumidos en la Tabla 7. Monitorear más atentamente a los pacientes en busca de signos de toxicidades.

Restablezca la dosis de Venetoclax que se utilizó antes de iniciar la administración del inhibidor de CYP3A 2 a 3 días después de la descontinuación del inhibidor.

Uso pediátrico La seguridad y la eficacia de Venetoclax en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas.

Uso geriátrico No se necesita un ajuste específico de la dosis para los pacientes de edad avanzada (de ≥65 años de edad).

No se observaron diferencias clínicamente significativas en seguridad o eficacia entre los pacientes < 65 años y los pacientes de ≥65 años de edad en estudios de combinación y monoterapia.

Insuficiencia renal No se han realizado estudios clínicos específicos en sujetos con disminución de la función renal. No se necesita un ajuste de la dosis para los pacientes con disminución leve o moderada de la función renal (CrCl ≥30 ml/min).

Si bien el deterioro renal severo (CrCl ≥15 ml/min y <30 ml/min) no afectó la farmacocinética de venetoclax en 6 pacientes con LMA, la experiencia clínica es limitada y no se ha determinado una dosis recomendada para pacientes con deterioro renal severo (CrCl <30 ml/min) o pacientes con diálisis.

Es posible que los pacientes con función renal reducida (CrCl <80 ml/min) requieran profilaxis y un monitoreo más intensivo para reducir el riesgo de SLT al iniciar tratamiento con Venetoclax.

Insuficiencia hepática No se recomienda un ajuste de la dosis en los pacientes con disminución leve o moderada de la función hepática.

Se recomienda una reducción de la dosis en un 50% durante el tratamiento para pacientes con insuficiencia hepática severa; monitorear a estos pacientes más estrechamente para detectar signos de toxicidad.

Modificación de precauciones y advertencias

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Síndrome de lisis tumoral

Se ha presentado SLT incluyendo eventos fatales e insuficiencia renal con requerimiento de diálisis, en pacientes tratados con venetoclax.

Venetoclax puede causar una reducción tumoral rápida y, por lo tanto, conlleva un riesgo de SLT al inicio y durante la fase de aumento progresivo. Los cambios en los electrolitos que son concordantes con SLT y requieren un manejo oportuno pueden presentarse 6-8 horas después de la primera dosis de Venetoclax y con cada incremento de la dosis.

El riesgo de TLS es un espectro continuo con base en múltiples factores, incluyendo las comorbilidades (especialmente reducción de la función renal), carga tumoral y esplenomegalia en la LLC. Se deberá evaluar el riesgo en todos los pacientes, y estos deberán recibir profilaxis apropiada para TLS, incluyendo hidratación y antihiperuricémicos. Monitorear la bioquímica sanguínea y manejar las anomalías de manera oportuna. Emplear medidas más intensivas (hidratación intravenosa, monitoreo frecuente, hospitalización) conforme aumente el riesgo global.

Interrumpir la dosificación de ser necesario; cuando se reanude venetoclax, seguir las pautas de modificación de la dosis.

El uso concomitante de Venetoclax con inhibidores potentes o moderados de CYP3A incrementa la exposición a Venetoclax y podría elevar el riesgo de SLT al inicio y durante la fase de aumento progresivo. Los inhibidores de P-gp también pueden incrementar la exposición a venetoclax.

Neutropenia

En los pacientes con LLC, se ha presentado neutropenia de Grado 3 o 4 en pacientes tratados con Venetoclax en estudios de combinación.

En los pacientes con LMA, la neutropenia de Grado 3 o 4 es frecuente antes del inicio del tratamiento. Los conteos de neutrófilos pueden empeorar con venetoclax en combinación con un agente hipometilante como azacitidina. La neutropenia puede reaparecer con los ciclos subsecuentes de terapia. Monitorear los conteos sanguíneos completos a lo largo del periodo de tratamiento. Para la neutropenia severa se recomienda interrumpir la administración o reducir la dosis. Considere el uso de medidas de apoyo (incluyendo antimicrobianos) de haber cualquier signo de infección, así como el uso de factores de crecimiento (por ejemplo, G-CSF).

Infección seria Se han reportado infecciones serias, incluyendo eventos de sepsis y eventos con desenlaces mortales, en pacientes tratados con venetoclax. Monitorear a los pacientes en caso de fiebre y cualquier síntoma de infección y darle tratamiento inmediato. Interrumpir la administración según convenga.

Inmunización La seguridad y la eficacia de la inmunización con vacunas vivas atenuadas durante o después de la terapia con Venetoclax no han sido estudiadas. No se deberán administrar vacunas vivas durante el tratamiento con Venetoclax, ni tampoco después del tratamiento mientras no haya habido recuperación de los linfocitos B.

Modificación de reacciones adversas

Experiencia en estudios clínicos en LLC CLL14 Se evaluó la seguridad de venetoclax en combinación con obinutuzumab comparado con obinutuzumab y clorambucilo en un estudio abierto aleatorizado (1:1) de fase 3 en pacientes con LLC no tratada previamente y afecciones médicas coexistentes. Los detalles del tratamiento del estudio se describen en la sección de Estudios Clínicos.

En el momento del análisis de datos, la mediana de duración de la exposición a venetoclax fue de 10.5 meses (intervalo: de 1 a 13.5 meses) y de obinutuzumab y clorambucilo durante 6 y 12 ciclos, respectivamente.

En el brazo de venetoclax + obinutuzumab, los eventos adversos condujeron a descontinuación en 16% de los pacientes, reducción de la dosis en 21% de los pacientes e interrupciones de la dosis en 74% de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que condujo a interrupción de la dosis de venetoclax fue neutropenia.

La Tabla 8 proporciona las reacciones adversas reportadas en CLL14. Las reacciones adversas se presentan a continuación por clasificación por órganos y sistemas del MedDRA, tasa y frecuencia. Las frecuencias se definen como, muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000) y de frecuencia desconocida (no estimable a partir de los datos disponibles). Los efectos no deseados se presentan en orden de seriedad descendente dentro de cada agrupación de frecuencia.

Tabla 8. Resumen de las reacciones adversas reportadas con incidencia de ≥10% y ≥5% más alta en todos los grados o ≥2% más alta para el Grado 3 o 4 en pacientes tratados con venetoclax más obinutuzumab en comparación con aquellos tratados con obinutuzumab más clorambucilo

Otras reacciones adversas reportadas en el brazo de venetoclax + obinutuzumab se presentan a continuación: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia (17%), neutropenia febril (6%), linfocitopenia (1%) Trastornos gastrointestinales: náuseas (19%), estreñimiento (13%), vómito (10%) Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: fatiga (15%) Trastornos de infecciones e infestaciones: neumonía (8%), infección de vías respiratorias altas (8%), infección de vías urinarias (5%), sepsisa (4%) Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiperuricemia (4%), hiperpotasemia (2%), hiperfosfatemia (2%), hipocalcemia (1%), síndrome de lisis tumoral (1%) Investigaciones: aumento de creatinina en sangre (3%) aIncluye los siguientes términos: sepsis, choque séptico, urosepsis.

MURANO (GO28667) La seguridad de Venetoclax en combinación con rituximab comparada con la de bendamustina en combinación con rituximab fue evaluada en un estudio de fase 3, abierto (sin enmascaramiento) y aleatorizado en pacientes con LLC que habían recibido al menos una terapia previa. Los detalles del tratamiento del estudio se describen en la sección “Estudios clínicos” [ver ESTUDIOS CLÍNICOS]. Al momento del análisis de los datos, la mediana de duración de la exposición era de 22 meses en el brazo de tratamiento con venetoclax + rituximab en comparación con 6 meses en el brazo de tratamiento con bendamustina + rituximab.

Se presentó descontinuación debida a eventos adversos en 16% de los pacientes tratados con venetoclax + rituximab. Se presentaron reducciones de la dosis debido a eventos adversos en 15% de los pacientes tratados con venetoclax + rituximab. Se presentaron interrupciones de la dosis a causa de eventos adversos en 71% de los pacientes tratados con venetoclax + rituximab. La reacción adversa más frecuente que condujo a interrupción de la dosis de venetoclax fue neutropenia. La Tabla 9 presenta las reacciones adversas reportadas en el estudio MURANO.

Tabla 9. Resumen de las reacciones adversas reportadas con incidencia de ≥10% y ≥5 % más alta en todos los grados o ≥2% más alta (Grado 3 o 4) en pacientes tratados con venetoclax más rituximab en comparación con aquellos tratados con bendamustina más rituximab.

Con base en el perfil de seguridad existente de Venetoclax, otras reacciones medicamentosas adversas (todos los grados) reportadas en el brazo de tratamiento con venetoclax + rituximab de MURANO son las siguientes:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia (16%), neutropenia febril (4%), linfocitopenia (0%; considerada una reacción adversa basada en el mecanismo de acción) Trastornos gastrointestinales: náuseas (21%), estreñimiento (14%), vómito (8%) Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: fatiga (18%) Infecciones e infestaciones: neumonía (9%), infecciones del tracto urinario (6%), sepsis (1%) Investigaciones: incremento de la creatinina en sangre (3%), Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiperpotasemia (6%), hiperfosfatemia (5%), hiperuricemia (4%), hipocalcemia (2%)

Durante el tratamiento con Venetoclax como agente único después de haber sido completado el tratamiento combinado con venetoclax + rituximab, las reacciones adversas de todos los grados reportadas con mayor frecuencia (en ≥10% de los pacientes) fueron diarrea (19%), neutropenia (14%) e infección del tracto respiratorio superior (12%); la reacción adversa de Grado 3 o 4 reportada con mayor frecuencia (en ≥2% de los pacientes) fue la neutropenia (11%).

Venetoclax en combinación con ibrutinib Refiérase a la información para prescribir aprobada para Ibrutinib, a fin de obtener la información completa sobre la seguridad de ibrutinib.

Experiencia en estudios clínicos en LMA

VIALE-A La seguridad de venetoclax en combinación con azacitidina (N = 283) versus placebo con azacitidina (N = 144) se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, en pacientes con LMA recién diagnosticada. Los detalles del tratamiento del estudio se describen en la Sección 13.

La mediana de la duración del tratamiento fue de 7.6 meses (intervalo: <0.1 a 30.7 meses) en el brazo de venetoclax en combinación con azacitidina y de 4.3 meses (intervalo: 0.1 a 24.0 meses) en el brazo de placebo con azacitidina.

La mediana del número de ciclos de azacitidina fue de 7.0 (intervalo: 1.0 a 30.0) en el brazo de venetoclax en combinación con azacitidina y de 4.5 (intervalo: 1.0 a 26.0) en el brazo de placebo con azacitidina.

En el brazo de venetoclax en combinación con azacitidina, se informaron reacciones adversas serias en el 83 % de los pacientes, siendo las más frecuentes (≥5 %) neutropenia febril (30 %), neumonía (23 %) y sepsis (16 %). En el brazo de placebo con azacitidina, se informaron reacciones adversas serias en el 73 % de los pacientes.

En el brazo de venetoclax en combinación con azacitidina, las reacciones adversas llevaron a la descontinuación del tratamiento con venetoclax en el 24 % de los pacientes, la reducción de la dosis de venetoclax en el 2 % y la interrupción de la dosis de venetoclax en el 72 %.

Entre los pacientes que alcanzaron el aclaramiento de la médula ósea, el 53 % se sometió a interrupciones de la dosis por ANC <500/µl. En el brazo de placebo con azacitidina, las reacciones adversas llevaron a la descontinuación del tratamiento con placebo en el 20 % de los pacientes, la reducción de la dosis de placebo en el 4 % y la interrupción de la dosis de placebo en el 57 %.

En el brazo de venetoclax en combinación con azacitidina, ningún evento condujo a la descontinuación de venetoclax en ≥5 % de los pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 %) que condujeron a la interrupción de la dosis de venetoclax en el brazo de venetoclax en combinación con azacitidina fueron neutropenia febril (20 %), neutropenia (20 %), neumonía (14 %), trombocitopenia (10 %) y sepsis (8 %). En el brazo de placebo con azacitidina, la reacción adversa más frecuente (≥5 %) que condujo a la interrupción de la dosis de placebo fueron neumonía (14 %), neutropenia (10 %) y sepsis (6 %). Entre los pacientes que alcanzaron el aclaramiento de la médula ósea, el 53 % se sometió a interrupciones de la dosis por ANC <500/μl.

Las tasas de mortalidad a los 30 y 60 días observadas con venetoclax en combinación con azacitidina fueron del 7 % (21/283) y del 15 % (43/283), respectivamente.

En la Tabla 10 se proporcionan las reacciones adversas informadas en VIALE-A.

Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas corporales del MedDRA, la tasa y la frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000), desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden de índice decreciente.

Tabla 10. Incidencia de reacciones adversas frecuentes (≥10 %) informadas con ≥5 % mayor (todos los grados) o ≥2 % mayor (grado ≥3) en pacientes tratados con venetoclax + azacitidina en comparación con placebo + azacitidina

A continuación, se presentan otras reacciones adversas (todos los grados) informadas en el brazo de venetoclax + azacitidina:

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal (11 %)

Trastornos hepatobiliares: colecistitis/colelitiasisa (4 %) Infecciones e infestaciones: neumoníab (34 %), infección de las vías urinarias (9 %) Investigaciones: aumento de la bilirrubina en sangre (7 %), disminución de peso (13 %) Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipopotasemia (29 %), síndrome de lisis tumoral (1 %).

Trastornos del sistema nervioso: dolor de cabeza (11%). aIncluye los siguientes términos: colecistitis aguda, colelitiasis, colecistitis, colecistitis crónica. bIncluye los siguientes términos: neumonía, infección pulmonar, aspergilosis broncopulmonar, neumonía fúngica, neumonía por Klebsiella, neumonía atípica, neumonía viral, derrame pleural infeccioso, neumonía por Haemophilus, neumonía neumocócica, neumonía viral sincitial respiratoria, micosis pulmonar, nocardiosis pulmonar y tuberculosis.

Venetoclax en combinación con azacitidina Las reacciones adversas más frecuentes (≥30 %) de cualquier grado fueron náuseas (64 %), diarrea (61 %), trombocitopenia/disminución del conteo de plaquetas (54 %), neutropenia/disminución del conteo de neutrófilos (46 %), hipopotasemia (35 %), neutropenia febril (39 %), vómito (38 %), fatiga (36 %) y neumoníaa (38 %).

Se reportaron eventos adversos serios en 77 % de los pacientes. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥5 %) fueron neutropenia febril y neumonía.

Se presentaron descontinuaciones de venetoclax debido a eventos adversos en 25 % de los pacientes. Las reacciones adversas que causaron la descontinuación del fármaco con mayor frecuencia (≥2 %) fueron las de neutropenia febril y neumonía.

Se presentaron interrupciones de la dosis de venetoclax debido a eventos adversos en 68 % de los pacientes.

Las reacciones adversas que causaron la interrupción de la administración con mayor frecuencia (≥5 %) fueron las de neutropenia febril, neutropenia/disminución del conteo de neutrófilos y neumonía.

Se presentaron reducciones de la dosis de venetoclax debido a reacciones adversas en 1% de los pacientes.

La reducción de la dosis se produjo en 1 paciente debido a la disminución del conteo de neutrófilos.

Las tasas de mortalidad a los 30 y 60 días observadas con venetoclax en combinación con azacitidina fueron del 2.4 % (2/84) y del 8.3 % (7/84), respectivamente.

aIncluye los siguientes términos: neumonía, consolidación pulmonar, neumonía fúngica.

Reacciones adversas importantes Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral es un riesgo importante identificado al iniciar la administración de Venetoclax.

Leucemia linfocítica crónica En los estudios de búsqueda de dosis de fase 1 iniciales, los cuales tuvieron una fase de aumento progresivo más corta (2-3 semanas) y una dosis inicial más alta, la incidencia de SLT fue de 13% (10/77; 5 eventos de SLT de laboratorio y 5 de SLT clínico), incluyendo 2 eventos fatales y 3 eventos de insuficiencia renal aguda (uno de los cuales requirió diálisis).

El riesgo de SLT se redujo después de la revisión del régimen de dosificación y de una modificación a las medidas profilácticas y de monitoreo. En los estudios clínicos con venetoclax, los pacientes que presentaban cualquier ganglio linfático mensurable ≥10 cm o que presentaban tanto un ALC ≥25 x 109/L como cualquier ganglio linfático mensurable ≥5 cm fueron hospitalizados para posibilitar hidratación y monitoreos más intensivos en el primer día de administración de las dosis de 20 mg y 50 mg durante la fase de aumento progresivo.

MURANO En el estudio abierto, aleatorizado de fase 3 (MURANO) la incidencia de SLT fue de 3% (6/194) en los pacientes tratados con venetoclax + rituximab. Después de que se incluyó a 77 de 389 pacientes en el estudio, el protocolo fue enmendado para incluir las medidas de profilaxis para SLT y monitoreo que se describen en la sección “Posología y administración”. Todos los eventos de SLT ocurrieron durante la fase de aumento progresivo de Venetoclax y se resolvieron dentro de un plazo de 2 días. Los 6 pacientes completaron la fase de aumento progresivo y alcanzaron la dosis diaria recomendada de 400 mg de venetoclax. No se observó SLT clínico en los pacientes que siguieron el esquema de administración con aumento progresivo de 5 semanas actual y recibieron la aplicación de las medidas de profilaxis para SLT y monitoreo que se describen en la sección “Posología y administración”. Las tasas de anomalías de laboratorio relevantes para el SLT de Grado ≥3 fueron: 1% para la hiperpotasemia, 1% para la hiperfosfatemia y 1% para la hiperuricemia.

CLL14 En el estudio de fase 3, abierto, aleatorizado (CLL14), la incidencia de SLT fue 1% (3/212) en pacientes tratados con venetoclax + obinutuzumab. Los tres eventos de SLT se resolvieron y no condujeron al retiro del estudio. La administración de obinutuzumab se retrasó en dos casos en respuesta a los eventos de SLT.

Leucemia mieloide aguda

VIALE-A En el estudio aleatorizado de Fase III (VIALE-A) con venetoclax en combinación con azacitidina, la incidencia de SLT fue del 1.1 % (3/283, 1 SLT clínico). Los estudios requirieron la reducción del conteo de glóbulos blancos a <25 x 109/L antes del inicio de venetoclax y un esquema de aumento progresivo de la dosis además de la profilaxis estándar y las medidas de monitoreo. Todos los casos de SLT se produjeron durante el aumento progresivo de la dosis.

Neutropenia La neutropenia es un riesgo identificado con el tratamiento con Venetoclax.

Leucemia linfocítica crónica

MURANO En el estudio MURANO se reportó neutropenia (de todos los grados) en 61% de los pacientes del brazo de tratamiento con venetoclax + rituximab. El 43% de los pacientes tratados con venetoclax + rituximab experimentó interrupción de la dosis y el 3% de los pacientes descontinuó la terapia con venetoclax a causa de neutropenia. Se reportó neutropenia de Grado 3 en 32% de los pacientes y neutropenia de Grado 4 en 26% de los pacientes. La mediana de duración de la neutropenia de Grado 3 o 4 fue de 8 días (intervalo: 1-712 días). Las complicaciones clínicas de la neutropenia incluyendo neutropenia febril, infecciones de Grado ≥3 e infecciones serias se presentaron con menor frecuencia en los pacientes del brazo de tratamiento con venetoclax + rituximab en comparación con las tasas reportadas en los pacientes tratados con bendamustina + rituximab: neutropenia febril, 4% vs. 10%; infecciones de Grado ≥3, 18% vs. 23%; e infecciones serias, 21% vs. 24%.

CLL14 En el estudio CLL14, se reportó neutropenia (todos los grados) en 58% de los pacientes en el brazo de venetoclax + obinutuzumab. El 41% experimentaron interrupción de la dosis, el 13% tuvieron reducción de la dosis y 2% descontinuaron venetoclax debido a neutropenia. Se reportó neutropenia grado 3 en 25% de los pacientes y neutropenia grado 4 en 28% de los pacientes. La mediana de duración de la neutropenia grado 3 o 4 fue 22 días (intervalo: 2 a 363 días). Se reportaron las siguientes complicaciones de neutropenia en el brazo de venetoclax + obinutuzumab contra el brazo de obinutuzumab + clorambucilo, respectivamente: neutropenia febril 6% contra 4%, infecciones de grado ≥3 19% contra 16% e infecciones serias 19% contra 14%.

Leucemia mieloide aguda

VIALE-A En el estudio VIALE-A se informó neutropenia de grado ≥3 en el 45 % de los pacientes. Los siguientes se informaron en el brazo de venetoclax + azacitidina versus el brazo de placebo

azacitidina, respectivamente: neutropenia febril 42 % versus 19 %, infecciones de grado ≥3 64 % versus 51 % e infecciones serias 57 % versus 44 %.

Modificación de interacciones INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Efecto de otros fármacos sobre Venetoclax Venetoclax es metabolizado predominantemente por CYP3A4.

Inhibidores del CYP3A La coadministración de ketoconazol incrementó la Cmax de venetoclax en un 130% y el ABC∞ en un 540%.

La coadministración de ritonavir incrementó la Cmax de venetoclax en un 140% y el ABC en un 690%.

Comparado con venetoclax 400 mg administrado en monoterapia, la coadministración de posaconazol con venetoclax 50 mg y 100 mg resultó en una Cmax de venetoclax que fue 61% y 86% más alta, respectivamente. El ABC24 de venetoclax fue 90% y 144% mayor, respectivamente.

Para pacientes requiriendo el uso concomitante de venetoclax con inhibidores potentes del CYP3A (por ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina o ritonavir) o con inhibidores moderados del CYP3A (por ej. ciprofloxacina, diltiazem, eritromicina, dronedarona, fluconazol o verapamilo), administrar la dosis de venetoclax de acuerdo con la Tabla 7. Monitorear a los pacientes más cercanamente buscando signos de toxicidades de venetoclax.

Restablezca la dosis de Venetoclax que era utilizada antes de iniciar la administración del inhibidor del CYP3A 2 a 3 días después de la descontinuación del inhibidor.

Evite los productos de toronja, las naranjas de Sevilla y la carambola (“fruta de estrella”) durante el tratamiento con Venetoclax ya que dichos frutos contienen inhibidores del CYP3A.

Inhibidores de OATP1B1/1B3 y P-gp La administración concomitante de una dosis única de rifampicina, un inhibidor de OATP1B1/1B3 y P-gp, incrementó la Cmax de venetoclax en 106% y su ABC∞ en 78%.

Evite el uso concomitante de venetoclax con inhibidores de P-gp (por ej., amiodarona, captopril, carvedilol, ciclosporina, felodipina, quercetina, quinidina, ranolazina o ticagrelor) al inicio y durante la fase de aumento progresivo; si es necesario usar un inhibidor de P-gp, monitoree atentamente al paciente en busca de signos de toxicidades.

Inductores del CYP3A La administración concomitante una vez al día de rifampicina, un inductor potente del CYP3A, redujo la Cmax de venetoclax en 42% y su ABC∞ en 71%. Evite el uso concomitante de Venetoclax con inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampicina o hierba de San Juan) o con inductores moderados del CYP3A (por ejemplo, bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo o nafcilina). Considere tratamientos alternativos que produzcan menor inducción del CYP3A.

Azitromicina La administración concomitante de venetoclax con azitromicina redujo la Cmax de venetoclax en 25% y el ABC∞ en 35%. No se necesita un ajuste de la dosis cuando venetoclax es administrado de manera concomitante con azitromicina.

Efectos de Venetoclax sobre otros fármacos

Warfarina En un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos, la administración de una dosis única de venetoclax con warfarina causó un incremento de 18% a 28% de la Cmax y el ABC∞ de la R-warfarina y la S-warfarina. Puesto que venetoclax no se administró hasta alcanzar el estado estacionario, se recomienda que la razón normalizada internacional (INR) sea monitoreada atentamente en los pacientes que reciban warfarina.

Sustratos de P-gp La administración de una dosis única de 100 mg de venetoclax con digoxina produjo un incremento de 35% de la Cmax de digoxina y un incremento de 9% de su ABC∞. Por lo tanto, la administración concomitante de sustratos de P-gp que tengan un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, digoxina, everolimus y sirolimus) con Venetoclax deberá evitarse. Si es necesario usar un sustrato de P-gp con un índice terapéutico estrecho, éste deberá tomarse al menos 6 horas antes de la toma de Venetoclax.

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Este concepto aplica para el principio activo Ibrutinib (Imbruvica®), por tanto, la Sala recomienda al titular realizar el trámite correspondiente de solitud de modificación de indicación en el sentido de ajustar la indicación así:

“Ibrutinib en combinación con venetoclax está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que no han recibido tratamiento previo”.

3.4.2. Medicamentos biológicos

3.4.2.1. OPDIVO® 40MG/4ML

Expediente: 20108161 Radicado: 20231234818 Fecha: 31/08/2023 Interesado: BRISTOL MYERS SQUIBB DE COLOMBIA S.A.

Composición: Cada vial de solución inyectable para infusión intravenosa contiene 40 mg de Nivolumab

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Indicaciones: Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC):

• Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino. Previo a recibir Nivolumab (Opdivo®), los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con una terapia aprobada para estas mutaciones.

• Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o recurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.

Melanoma:

• Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia o en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma avanzado (irresecable o metastásico).

• Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma de células renales (RCC):

• Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) que han recibido terapia anti-angiogénica previa.

• Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.

• Nivolumab (Opdivo®) en combinación con cabozantinib, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC, por sus siglas en inglés).

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC):

• Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico que han sufrido progresión de la enfermedad durante o luego de una terapia basada en platino.

Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE):

• Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico con expresión de PD-L1 en células tumorales ≥ 1%.

Cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica:

• Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de la unión gastroesofágica o esofágico, avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD- L1 con un CPS ≥ 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).

• Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica con enfermedad patológica residual tras quimiorradioterapia neoadyuvante previa.

Adenocarcinoma gástrico:

• Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS ≥ 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).

Mesotelioma pleural maligno:

• Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado como tratamiento en primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable tipo histológico no epitelioide con expresión de PD-L1 en células tumorales ≥ 1%.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación/grupo etario
Modificación de reacciones adversas

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231234818 se solicita nueva indicación en “monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que se hayan sometido a resección completa” para nivolumab solución inyectable 40 mg/4 ml (Opdivo®). Así mismo, solicita modificación de dosificación/grupo etario y de reacciones adversas.

Como soporte presenta estudio en curso NCT04099251 (Checkmate 76K CA20976K Effectiveness Study of Nivolumab Compared to Placebo in Prevention of Recurrent Melanoma After Complete Resection of Stage IIB/C Melanoma) controlado con placebo, asignación aleatoria, doble ciego que incluyó 790 pacientes adultos y pediátricos de más de 12 años con melanoma en estadio IIB/IIC que habían sido sometidos a resección completa (788 recibieron tratamiento; 524 en el brazo de nivolumab y 264 en el brazo de placebo). Con un seguimiento mínimo general del estudio de 7.8 meses, los pacientes tuvieron una mediana de seguimiento de 15.8 meses en el brazo nivolumab y 15.9 meses en el brazo placebo, la mediana del número de dosis recibidas fue 12 en el brazo de nivolumab y 13 en el brazo de placebo con una duración media (rango) del tratamiento de 8.8 (0-12.1) y 9.9 (0-12.7) meses, respectivamente, riesgo de recurrencia frente a placebo con (HR) estratificado de 0.42 (IC del 95 % 0.30-0.59) y tasas de RFS a 12 meses del 89 % frente al 79 % para toda la población.

El perfil de seguridad de nivolumab fue similar al perfil de monoterapia anti- PD-1 conocido observado en estudios previos. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento grado 3-4 fueron del 10% en el grupo de nivolumab y del 2% en el grupo de placebo.

Reacciones adversas de grado 3-4 que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron del 15 % frente al 3%.

Hubo 1 muerte relacionada con el tratamiento (0.2% de los pacientes) con nivolumab debido a insuficiencia cardíaca y lesión renal, pero no relacionada con la miocarditis como era de esperarse, el evento adverso más común fue la fatiga, que ocurrió con una incidencia similar tanto en el brazo de nivolumamb como el de placebo.

Los eventos adversos grado 3-4 más frecuentes en el brazo de nivolumab fueron diarrea, erupción cutánea y aumento de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y creatina fosfoquinasa en sangre, todos con una frecuencia del 1 % cada uno. El único evento adverso inmunomediado de grado 3-4 en más del 1 % de los pacientes tratados con nivolumab fue hepatitis en un 3% de los pacientes.

No se encontraron diferencias en las evaluaciones de calidad de vida, se usaron las herramientas Mapped EQ-5D-3L utility index y puntuaciones VAS.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas con la siguiente indicación.

Melanoma: • Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa.

*No se ha demostrado que la administración de nivolumab (Opdivo®) como terapia adyuvante a pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida.

La Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Cada frasco ampolla/vial de 4 mL contiene 40 mg de Nivolumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable para infusión intravenosa

Nuevas Indicaciones:

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC): • Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino.

Previo a recibir Nivolumab (Opdivo®), los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con una terapia aprobada para estas mutaciones.

• Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o recurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.

Melanoma: • Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia o en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma avanzado (irresecable o metastásico).

• Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.

• Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa. *No se ha demostrado que la administración de nivolumab (Opdivo®) como terapia adyuvante a pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida.

Carcinoma de células renales (RCC): • Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) que han recibido terapia anti-angiogénica previa.

• Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.

• Nivolumab (Opdivo®) en combinación con cabozantinib, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC, por sus siglas en inglés).

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC): • Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico que han sufrido progresión de la enfermedad durante o luego de una terapia basada en platino.

Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE): • Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%.

Cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica: • Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de la unión gastroesofágica o esofágico, avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).

• Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica con enfermedad patológica residual tras quimiorradioterapia neoadyuvante previa.

Adenocarcinoma gástrico:

• Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).

Mesotelioma pleural maligno • Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado como tratamiento en primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable tipo histológico no epitelioide con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%.

Carcinoma urotelial • Nivolumab (Opdivo®) en monoterapia para el tratamiento adyuvante de adultos con carcinoma urotelial músculo invasivo (MIUC, por sus siglas en inglés) con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%, con alto riesgo de recurrencia después de someterse a resección radical del MIUC.

Nueva Dosificación / grupo etario:

Dosis Recomendada Las dosis recomendadas de OPDIVO como monoterapia se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Dosis Recomendadas de OPDIVO como Monoterapia

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
Melanoma irresecable o metastásico	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico
Carcinoma de células renales avanzado
Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
Tratamiento adyuvante del melanoma	Pacientes adultos con un peso de 40 kg o más: 240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable para una duración máxima del tratamiento de 12 meses
	Pacientes adultos con un peso de menos de 40 kg: 3 mg/kg cada 2 semanas

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
	(infusión intravenosa de 30 minutos) o 6 mg/kg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)
Tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) durante las primeras 16 semanas, seguido de 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Tratamiento adyuvante del Carcinoma urotelial	240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas. Si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica de 240 mg cada 2 semanas a 480 mg cada 4 semanas, la primera dosis de 480 mg podría administrarse dos semanas después de la última dosis de 240 mg. Al contrario, si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica con 480 mg cada 4 semanas a 240 mg cada 2 semanas, la primera dosis de 240 mg debería administrarse cuatro semanas después de la última dosis de 480 mg.	La duración máxima del tratamiento es de 12 meses, o hasta que haya recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable

Las dosis recomendadas de OPDIVO en combinación con ipilimumab u otros agentes terapéuticos se presentan en la Tabla 2. Consulte la respectiva Información de Prescripción para cada agente terapéutico administrado en combinación con OPDIVO para obtener la información de dosificación recomendada, según corresponda.

Tabla 2: Dosis Recomendadas de OPDIVO en Combinación con Otros Agentes Terapéuticos

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
Melanoma irresecable o metastásico	1 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 3 mg/kg por vía intravenosa durante 90 minutos el mismo día	En combinación con ipilimumab por un máximo de 4 dosis o hasta toxicidad inaceptable, lo que ocurra antes
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas	Luego de completar 4 dosis de terapia combinada, administrar como monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
	(infusión intravenosa de 30 minutos)
Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) y quimioterapia con doblete de platino según histología cada 3 semanas	En combinación con ipilimumab hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o durante un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
		Y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino según histología
Carcinoma de células renales avanzado	3 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg por vía intravenosa durante 30 minutos el mismo día	En combinación con ipilimumab por 4 dosis
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos en combinación con cabozantinib 40 mg por vía oral una vez por día alejado de las comidas	Nivolumab se administra hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad. Cabozantinib se administra hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos	Luego de completar 4 dosis de terapia combinada, administrar como monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platinos administrados cada 3 semanas o 240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino administrados cada 2 semanas	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Carcinoma de células escamosas de esófago	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
	(infusión intravenosa de 30 minutos) en combinación con un régimen de quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino
Mesotelioma pleural maligno	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	En combinación con ipilimumab hasta la progresión de la enfermedad, la aparición de una toxicidad inaceptable o hasta 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad

Modificaciones de la Dosis No se recomienda ninguna reducción de dosis de OPDIVO. En general, se debe suspender OPDIVO en caso de reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune que sean graves (Grado 3). Discontinuar permanentemente OPDIVO por reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune que pongan en peligro la vida (Grado 4), reacciones mediadas por la respuesta inmune graves recurrentes (Grado 3) que requieran tratamiento inmunosupresivo sistémico, o incapacidad para reducir la dosis de corticosteroides a 10 mg o menos de prednisona o equivalente por día dentro de las 12 semanas de iniciados los esteroides.

Las modificaciones de dosis de OPDIVO o de OPDIVO en combinación por reacciones adversas que requieran un manejo diferente del indicado en estas guías generales se sintetizan en la Tabla 3 y la Tabla 4.

Cuando OPDIVO se administra en combinación con ipilimumab, suspender o discontinuar permanentemente tanto ipilimumab como OPDIVO por una reacción adversa que cumpla con estos lineamientos de modificación de dosis.

a Reiniciar en pacientes con resolución total o parcial (Grado 0 a 1) tras la disminución gradual de los corticosteroides. Discontinuar permanentemente si no se observa resolución total o parcial dentro de las 12 semanas de la última dosis, o si no se puede reducir la dosis de prednisona a 10 mg por día (o equivalente) o menos dentro de las 12 semanas de iniciados los esteroides. b Si los valores de AST y ALT son menores o iguales al ULN en condición basal, suspender o discontinuar permanentemente OPDIVO en función de las recomendaciones para hepatitis sin compromiso hepático. c Dependiendo de la gravedad clínica, considerar la suspensión por endocrinopatía de Grado 2 hasta que mejoren los síntomas con terapia de reemplazo hormonal. Reiniciar una vez que los síntomas agudos se hayan resuelto.

ALT = alanina aminotransferasa, AST = aspartato aminotransferasa, DRESS = Erupción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos, SJS = Síndrome de Stevens Johnson, TEN = necrólisis epidérmica tóxica, ULN = límite superior del rango normal.

Preparación y Administración Inspeccionar visualmente en busca de partículas y decoloración. OPDIVO es una solución de transparente a opalescente, entre incolora y de color amarillo pálido. Descartar si se presenta turbia, decolorada, o contiene material particulado extraño distinto de algunas partículas proteináceas translúcidas a blancas. No agitar.

Preparación • Retirar el volumen requerido de OPDIVO y transferirlo a una bolsa para infusión intravenosa.

• Diluir OPDIVO con cloruro de sodio al 0.9% para uso inyectable USP, o con dextrosa al 5% para uso inyectable USP, para preparar una infusión con una concentración final de 1 mg/mL a 10 mg/mL. El volumen total de infusión no debe exceder los 160 ml. o Para pacientes con peso corporal ≥40 kg, no exceder un volumen total de infusión de 160 mL. o Para pacientes con peso corporal <40 kg, no exceder un volumen total de infusión de 4 mL/kg de peso corporal. • Mezclar la solución diluida invirtiendo el envase suavemente. No agitar. • Descartar los viales parcialmente usados o los viales vacíos de OPDIVO. • El producto no contiene conservantes. • Luego de su preparación, conservar la solución diluida en alguna de las siguientes condiciones: o a temperatura entre 20°C y 25°C durante no más de 4 horas desde el momento de la preparación. Esto incluye el almacenamiento a temperatura entre 20°C y 25°C de la infusión en el recipiente IV y el tiempo para la administración de la infusión, o o en condiciones de refrigeración a 2°C - 8°C durante no más de 24 horas desde el momento en que se prepara la infusión. Descartar la solución diluida que no haya sido usada dentro de las 24 horas desde su preparación. • No congelar.

Administración • Administrar la infusión durante 30 minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro en línea estéril, no pirogénico, de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0.2 micrómetros a 1.2 micrómetros). • Administrar OPDIVO en combinación con otros agentes terapéuticos de la siguiente manera: o Con ipilimumab: administrar OPDIVO primero, seguido de ipilimumab el mismo día. o Con quimioterapia con doblete de platino: administrar OPDIVO primero, seguido de quimioterapia con doblete de platino el mismo día. o Con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino: administrar OPDIVO primero, seguido de ipilimumab y luego quimioterapia con doblete de platino el mismo día. • Usar bolsas de infusión y filtros separados para cada infusión. • Enjuagar la vía intravenosa al final de la infusión. • No coadministrar otros fármacos a través de la misma vía intravenosa.

Contraindicaciones: OPDIVO está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a nivolumab o a cualquier componente del producto.

Nuevas Precauciones y Advertencias:

Reacciones Adversas Mediadas por la Respuesta Inmune Graves y Fatales OPDIVO es un anticuerpo monoclonal que pertenece a una clase de fármacos que se unen al receptor de muerte programada 1 (PD-1) o al ligando de PD 1 (PD-L1), bloqueando la vía de PD-1/PD-L1, eliminando de este modo la inhibición de la respuesta inmune, potencialmente rompiendo la tolerancia periférica e induciendo reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune. Las reacciones adversas inmunomediadas importantes que se enumeran en Advertencias y Precauciones pueden no incluir todas las posibles reacciones inmunomediadas graves y fatales.

Las reacciones adversas inmunomediadas, que pueden ser graves o fatales pueden ocurrir en cualquier sistema de órganos o tejidos. Las reacciones adversas inmunomediadas pueden ocurrir en cualquier momento después de comenzar el tratamiento con un anticuerpo bloqueador de PD-1/PD-L1. Aunque las reacciones adversas inmunomediadas por lo general se manifiestan durante el tratamiento con anticuerpos bloqueadores de PD- 1/PD-L1, también pueden manifestarse después de la discontinuación de los anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1.

La identificación y el tratamiento tempranos de las reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune son esenciales para garantizar el uso seguro de los anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Vigilar de cerca a los pacientes para detectar síntomas y signos que puedan ser manifestaciones clínicas de reacciones adversas inmunomediadas subyacentes. Evaluar las enzimas hepáticas, la creatinina y la función tiroidea en condición basal y periódicamente durante el tratamiento. En caso de sospecha de reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune, realizar los análisis correspondientes para descartar etiologías alternativas, incluidas infecciones. Instituir tratamiento médico de inmediato, incluida la consulta especializada, según corresponda.

Suspender o discontinuar permanentemente OPDIVO según la gravedad [véase Posología/Dosis y Administración]. En general, si OPDIVO requiere la interrupción o discontinuación, administrar tratamiento con corticosteroides sistémicos (1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) hasta que mejore a Grado 1 o menos. Cuando mejore a Grado 1 o menos, iniciar la reducción gradual de los corticosteroides y continuar disminuyendo durante al menos 1 mes. Considerar la administración de otros inmunosupresores sistémicos en pacientes cuyas reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune no son controladas con la terapia con corticosteroides.

Las guías de manejo de la toxicidad para reacciones adversas que no necesariamente requieren esteroides sistémicos (por ejemplo, endocrinopatías y reacciones dermatológicas) se analizan a continuación.

Neumonitis Mediada por la Respuesta Inmune OPDIVO puede causar neumonitis mediada por la respuesta inmune, que se define como aquella que requiere el uso de esteroides y no presenta una etiología alternativa clara. En pacientes tratados con otros anticuerpos de bloqueo de PD-1/PD-L1, la incidencia de neumonitis es mayor en pacientes que han recibido radiación torácica previa.

OPDIVO como monoterapia Se produjo neumonitis inmunomediada en el 3.1% (61/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (<0.1%), Grado 3 (0.9%) y Grado 2 (2.1%). La neumonitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 1.1% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.8% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (61/61) de los pacientes con neumonitis. La neumonitis se resolvió en el 84% de los 61 pacientes. De los 15 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por neumonitis, 14 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 4 (29%) tuvieron recurrencia de la neumonitis.

OPDIVO con ipilimumab OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg En pacientes con NSCLC, se produjo neumonitis inmunomediada en el 9% (50/576) de los pacientes que recibieron OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas, incluyendo neumonitis inmunomediada de Grado 4 (0.5%), Grado 3 (3.5%) y Grado 2 (4.0%). Cuatro pacientes (0.7%) fallecieron por neumonitis. La neumonitis inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 5% de los pacientes y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 3.6% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% de los pacientes con neumonitis. La neumonitis se resolvió en el 72% de los pacientes. Aproximadamente el 13% (2/16) de los pacientes tuvieron recurrencia de la neumonitis después de reiniciar OPDIVO con ipilimumab.

La incidencia y la gravedad de la neumonitis mediada por la respuesta inmune en pacientes con NSCLC tratados con OPDIVO 360 mg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino fueron comparables con el tratamiento con OPDIVO en combinación con ipilimumab solamente.

La incidencia y la gravedad de la neumonitis mediada por la respuesta inmune en pacientes con mesotelioma pleural maligno tratados con OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas fueron similares a las registradas en el NSCLC.

Colitis Mediada por la Respuesta Inmune OPDIVO puede causar colitis inmunomediada, definida como aquella que requiere el uso de corticosteroides y no presenta una etiología alternativa clara. Un síntoma común incluido en la definición de colitis fue la diarrea. Se ha notificado infección o reactivación por citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis inmunomediada resistente a los corticosteroides. En caso de colitis resistente a los corticosteroides, considerar la posibilidad de repetir los estudios infecciosos para descartar etiologías alternativas.

OPDIVO como Monoterapia Se produjo colitis inmunomediada en el 2.9% (58/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (1.7%) y Grado 2 (1%). La colitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0.7% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.9% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (58/58) de los pacientes con colitis.

Cuatro pacientes requirieron la adición de infliximab a dosis altas de corticosteroides. La colitis se resolvió en el 86% de los 58 pacientes. De los 18 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por colitis, 16 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 12 (75%) tuvieron recurrencia de la colitis.

OPDIVO con Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo colitis inmunomediada en el 25% (115/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.4%), Grado 3 (14 %) y Grado 2 (8%). La colitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 14% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 4.4% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (115/115) de los pacientes con colitis. Aproximadamente el 23% de los pacientes requirieron la adición de infliximab a las dosis altas de corticosteroides. La colitis se resolvió en el 93% de los 115 pacientes. De los 20 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por colitis, 16 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 9 (56%) tuvieron recurrencia de la colitis.

OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg Se produjo colitis inmunomediada en el 9% (60/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (4.4%) y Grado 2 (3.7%). La colitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 3.2% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.7% de los pacientes con RCC o CRC.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (60/60) de los pacientes con colitis.

Aproximadamente el 23% de los pacientes con colitis inmunomediada requirieron la adición de infliximab a las dosis altas de corticosteroides. La colitis se resolvió en el 95% de los 60 pacientes. De los 18 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por colitis, 16 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 10 (63%) tuvieron recurrencia de la colitis.

Hepatitis y Hepatotoxicidad Mediada por la Respuesta Inmune

OPDIVO puede causar hepatitis inmunomediada, definida como aquella que requiere el uso de corticosteroides y no presenta una etiología alternativa clara.

OPDIVO como Monoterapia Se produjo hepatitis inmunomediada en el 1.8% (35/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.2%), Grado 3 (1.3%) y Grado 2 (0.4%). La hepatitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0.7% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.6% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (35/35) de los pacientes con hepatitis. Dos pacientes requirieron la adición de ácido micofenólico a las dosis altas de corticosteroides. La hepatitis se resolvió en el 91% de los 35 pacientes. De los 12 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por hepatitis, 11 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 9 (82%) tuvieron recurrencia de la hepatitis.

OPDIVO con Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo hepatitis inmunomediada en el 15% (70/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (2.4%), Grado 3 (11%) y Grado 2 (1.8%). La hepatitis inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 8% o a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 3.5% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (70/70) de los pacientes con hepatitis. Aproximadamente el 9% de los pacientes con hepatitis inmunomediada requirieron la adición de ácido micofenólico a las dosis altas de corticosteroides. La hepatitis se resolvió en el 91% de los 70 pacientes. De los 16 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hepatitis, 14 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 8 (57%) tuvieron recurrencia de la hepatitis.

OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg Se produjo hepatitis inmunomediada en el 7% (48/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (1.2%), Grado 3 (4.9%) y Grado 2 (0.4%). La hepatitis inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 3.6% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.6% de los pacientes con RCC o CRC.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (48/48) de los pacientes con hepatitis. Aproximadamente el 19% de los pacientes con hepatitis inmunomediada requirieron la adición de ácido micofenólico a las dosis altas de corticosteroides. La hepatitis se resolvió en el 88% de los 48 pacientes. De los 17 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hepatitis, 14 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 10 (71%) tuvieron recurrencia de la hepatitis.

OPDIVO con Cabozantinib OPDIVO en combinación con cabozantinib puede causar toxicidad hepática con frecuencias más altas de elevaciones de ALT y AST Grado 3 y 4 en comparación con OPDIVO solo.

Monitorear las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante éste. Se debe considerar un monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas que cuando se administran los medicamentos como agentes únicos. Cuando se presenta la elevación de las enzimas hepáticas, interrumpir OPDIVO y cabozantinib, y considerar la administración de corticosteroides [véase Posología y Administración.

Con la combinación de OPDIVO y cabozantinib, se observó un aumento de ALT o AST de Grados 3 y 4 en el 11% de los pacientes [véase Reacciones Adversas]. Se reportó incremento de ALT o AST > 3 veces el ULN (Grado ≥2) en 83 pacientes, de los cuales 23 (28%) recibieron corticosteroides sistémicos; la elevación de los niveles de ALT o AST se redujo a Grados 0-1 en 74 pacientes (89%). Entre los 44 pacientes con un aumento de ALT o AST de Grado ≥2 que volvieron a recibir OPDIVO (n = 11) o cabozantinib (n = 9) administrados como agente único o ambos fármacos (n = 24), se observó recurrencia del aumento de ALT o AST Grado ≥2 en 2 pacientes que recibieron OPDIVO, 2 pacientes que recibieron cabozantinib, y 7 pacientes que recibieron OPDIVO y cabozantinib.

Endocrinopatías Mediadas por la Respuesta Inmune

Insuficiencia Suprarrenal OPDIVO puede causar insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria. En caso de insuficiencia suprarrenal de Grado 2 o superior, iniciar tratamiento sintomático, incluida terapia de reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado. Suspender OPDIVO según la gravedad [véase Dosis/Posología y Administración].

OPDIVO como Monoterapia Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 1% (20/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.4%) y Grado 2 (0.6%). La insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0.1% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.4% de los pacientes.

Aproximadamente el 85% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 90% (18/20) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 35% de los 20 pacientes. De los 8 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por insuficiencia suprarrenal, 4 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas, y todos requirieron terapia de reemplazo hormonal para su insuficiencia suprarrenal en curso.

OPDIVO con Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg

Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 8% (35/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.2%), Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (4.2%). La insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.4% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.0% de los pacientes.

Aproximadamente el 71% (25/35) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 37% de los 35 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por insuficiencia suprarrenal, 7 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas, y todos requirieron terapia de reemplazo hormonal para su insuficiencia suprarrenal en curso.

OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 7% (48/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.3%), Grado 3 (2.5%) y Grado 2 (4.1%). La insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 1.2% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.1% de los pacientes con RCC o CRC.

Aproximadamente el 94% (45/48) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 29% de los 48 pacientes. De los 14 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por insuficiencia suprarrenal, 11 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; todos ellos recibieron terapia de reemplazo hormonal, y 2 (18%) tuvieron recurrencia de la insuficiencia suprarrenal.

OPDIVO con Cabozantinib Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 4.7% (15/320) de los pacientes con RCC que recibieron OPDIVO con cabozantinib, incluidas reacciones adversas Grado 3 (2.2%) y Grado 2 (1.9%). La insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO y cabozantinib en el 0.9% y a la suspensión de OPDIVO y cabozantinib en el 2.8% de los pacientes con RCC.

Aproximadamente el 80% (12/15) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluidos corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 27% (n = 4) de los 15 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con cabozantinib por insuficiencia suprarrenal, 6 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, todos (n = 6) recibieron terapia de reemplazo hormonal y 2 tuvieron recurrencia de la insuficiencia suprarrenal.

Hipofisitis OPDIVO puede causar hipofisitis inmunomediada. La hipofisitis puede presentarse con síntomas agudos asociados con un efecto de masa, como dolor de cabeza, fotofobia o defectos del campo visual. La hipofisitis puede causar hipopituitarismo. Iniciar terapia de reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado. Suspender o discontinuar permanentemente OPDIVO dependiendo de la gravedad [véase Dosis/Posología y Administración].

OPDIVO como Monoterapia Se produjo hipofisitis en el 0.6% (12/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.2%) y Grado 2 (0.3%). La hipofisitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en <0.1% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.2% de los pacientes.

Aproximadamente el 67% (8/12) de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La hipofisitis se resolvió en el 42% de los 12 pacientes. De los 3 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por hipofisitis, 2 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia de la hipofisitis.

OPDIVO con Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo hipofisitis en el 9% (42/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (6%). La hipofisitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.9% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 4.2% de los pacientes.

Aproximadamente el 86% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 88% (37/42) de los pacientes con hipofisitis. La hipofisitis se resolvió en el 38% de los 42 pacientes. De los 19 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipofisitis, 9 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (11%) tuvo recurrencia de la hipofisitis.

OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg Se produjo hipofisitis en el 4.4% (29/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.3%), Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (0.9%). La hipofisitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 1.2% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.1% de los pacientes con RCC o CRC.

Aproximadamente el 72% (21/29) de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La hipofisitis se resolvió en el 59% de los 29 pacientes. De los 14 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipofisitis, 11 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 2 (18%) tuvieron recurrencia de la hipofisitis.

Trastornos de la Tiroides

OPDIVO puede provocar trastornos tiroideos inmunomediados. Puede presentarse tiroiditis con o sin endocrinopatía. Puede producirse hipotiroidismo luego del hipertiroidismo. Iniciar terapia de reemplazo hormonal o tratamiento médico según esté clínicamente indicado. Suspender o discontinuar permanentemente OPDIVO dependiendo de la gravedad [véase Dosis/Posología y Administración].

Tiroiditis OPDIVO como Monoterapia Se produjo tiroiditis en el 0.6% (12/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 2 (0.2%). La tiroiditis no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO en el 0.2% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 17% (2/12) de los pacientes con tiroiditis.

La tiroiditis se resolvió en el 58% de los 12 pacientes. De los 3 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por tiroiditis, 1 reinició OPDIVO después de la mejoría de los síntomas, sin recurrencia de la tiroiditis.

Hipertiroidismo OPDIVO como Monoterapia Se produjo hipertiroidismo en el 2.7% (54/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (<0.1%) y Grado 2 (1.2%).

El hipertiroidismo no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO en el 0.4% de los pacientes.

Aproximadamente el 19% de los pacientes con hipertiroidismo recibió metimazol, el 7% recibió carbimazol y el 4% recibió propiltiouracilo. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 9% (5/54) de los pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en el 76% de los 54 pacientes. De los 7 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por hipertiroidismo, 4 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia del hipertiroidismo.

OPDIVO con Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo hipertiroidismo en el 9% (42/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.9%) y Grado 2 (4.2%). El hipertiroidismo no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.4% de los pacientes.

Aproximadamente el 26% de los pacientes con hipertiroidismo recibió metimazol y el 21% recibió carbimazol. Se requirieron corticosteroides sistémicos en 17% (7/42) de los pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en el 91% de los 42 pacientes. De los 11 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipertiroidismo, 8 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (13%) tuvo recurrencia del hipertiroidismo.

OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg Se produjo hipertiroidismo en el 12% (80/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.6%) y Grado 2 (4.5%). El hipertiroidismo no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.3% de los pacientes con RCC o CRC.

De los 80 pacientes con RCC o CRC que desarrollaron hipertiroidismo, aproximadamente el 16% recibió metimazol y el 3% recibió carbimazol. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 20% (16/80) de los pacientes con hipertiroidismo. El hipertiroidismo se resolvió en el 85% de los 80 pacientes. De los 15 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipertiroidismo, 11 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 3 (27%) tuvieron recurrencia del hipertiroidismo.

Hipotiroidismo OPDIVO como Monoterapia Se produjo hipotiroidismo en el 8% (163/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.2%) y Grado 2 (4.8%).

El hipotiroidismo no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO en el 0.5% de los pacientes.

Aproximadamente el 79% de los pacientes con hipotiroidismo recibieron levotiroxina. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 3.1% (5/163) de los pacientes con hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en el 35% de los 163 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por hipotiroidismo, 3 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (33%) tuvo recurrencia del hipotiroidismo.

OPDIVO con Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo hipotiroidismo en el 20% (91/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.4%) y Grado 2 (11%). El hipotiroidismo condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.9% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 0.9% de los pacientes.

Aproximadamente el 89% de los pacientes con hipotiroidismo recibieron levotiroxina. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 2.2% (2/91) de los pacientes con hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en el 41% de los 91 pacientes. De los 4 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipotiroidismo, 2 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia del hipotiroidismo.

OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg Se produjo hipotiroidismo en el 18% (122/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.6%) y Grado 2 (11%). El hipotiroidismo condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.2% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 1.4% de los pacientes con RCC o CRC.

De los 122 pacientes con RCC o CRC que desarrollaron hipotiroidismo, aproximadamente el 82% recibió levotiroxina. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 7% (9/122) de los pacientes con hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en el 27% de los 122 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipotiroidismo, 5 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (20%) tuvo recurrencia del hipotiroidismo.

Diabetes Mellitus Tipo 1, que Puede Presentarse con Cetoacidosis Diabética Controlar a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Iniciar tratamiento con insulina según esté clínicamente indicado. Suspender OPDIVO dependiendo de la gravedad [véase Posología/Dosis y Administración].

OPDIVO como Monoterapia Se produjo diabetes en el 0.9% (17/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.4%) y Grado 2 (0.3%), y dos casos de cetoacidosis diabética. La diabetes no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO en el 0.1% de los pacientes.

Ningún paciente (0/17) con diabetes requirió corticosteroides sistémicos. La diabetes se resolvió en el 29% de los 17 pacientes. De los 2 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por diabetes, ambos reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia de la diabetes.

Nefritis Mediada por la Respuesta Inmune con Disfunción Renal OPDIVO puede causar nefritis inmunomediada, que se define como aquella que requiere el uso de esteroides y no presenta una etiología alternativa clara.

OPDIVO como monoterapia Se produjo nefritis inmunomediada y disfunción renal en el 1.2% (23/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (<0.1%), Grado 3 (0.5%) y Grado 2 (0.6%). La nefritis inmunomediada y la disfunción renal condujeron a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0.3% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.4% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (23/23) de los pacientes con nefritis y disfunción renal. La nefritis y la disfunción renal se resolvieron en el 78% de los 23 pacientes. De los 7 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por nefritis o disfunción renal, 7 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (14%) tuvo recurrencia de la nefritis o disfunción renal.

Reacciones Adversas Dermatológicas Mediadas por la Respuesta Inmune OPDIVO puede causar erupción o dermatitis inmunomediada, definida como aquella que requiere el uso de esteroides y no presenta una etiología alternativa clara. Se ha producido dermatitis exfoliativa, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y DRESS (erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) con anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Los emolientes tópicos y/o los corticosteroides tópicos pueden ser adecuados para tratar erupciones no exfoliativas de leves a moderadas. Suspender o discontinuar permanentemente OPDIVO dependiendo de la gravedad [véase Dosis/Posología y Administración].

OPDIVO como Monoterapia Se produjo erupción inmunomediada en el 9% (171/1994) de los pacientes, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (1.1%) y Grado 2 (2.2%). La erupción inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0.3% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.5% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (171/171) de los pacientes con erupción inmunomediada. La erupción se resolvió en el 72% de los 171 pacientes. De los 10 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por erupción inmunomediada, 9 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 3 (33%) tuvieron recurrencia de la erupción inmunomediada.

OPDIVO con Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo erupción inmunomediada en el 28% (127/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (4.8%) y Grado 2 (10%). La erupción inmunomediada provocó la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.4% y la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 3.9% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (127/127) de los pacientes con erupción inmunomediada. La erupción se resolvió en el 84% de los 127 pacientes. De los 18 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por erupción inmunomediada, 15 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 8 (53%) tuvieron recurrencia de la erupción inmunomediada.

OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg Se produjo erupción inmunomediada en el 16% (108/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (3.5%) y Grado 2 (4.2%). La erupción inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.5% de los pacientes y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.0% de los pacientes con RCC o CRC.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (108/108) de los pacientes con erupción inmunomediada. La erupción se resolvió en el 75% de los 108 pacientes. De los 13 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por erupción inmunomediada, 11 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 5 (46%) tuvieron recurrencia de la erupción inmunomediada.

Otras Reacciones Adversas Mediadas por la Respuesta Inmune Las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas ocurrieron con una incidencia de <1% (a menos que se indique lo contrario) en pacientes que recibieron OPDIVO u OPDIVO en combinación con ipilimumab, o se notificaron con el uso de otros anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Se han notificado casos graves o fatales de algunas de estas reacciones adversas.

Cardíacas/Vasculares: Miocarditis, pericarditis, vasculitis.

Sistema nervioso: Meningitis, encefalitis, mielitis y desmielinización, síndrome miasténico/miastenia gravis (incluida la exacerbación), síndrome de Guillain-Barré, paresia nerviosa, neuropatía autoinmune.

Oculares: Pueden ocurrir uveítis, iritis y otras toxicidades inflamatorias oculares. Algunos casos pueden asociarse con desprendimiento de retina. Pueden ocurrir distintos grados de discapacidad visual, incluida ceguera. Si la uveítis ocurre en combinación con otras reacciones adversas inmunomediadas, considerar un síndrome similar al de Vogt- Koyanagi-Harada, ya que esto puede requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida permanente de la visión.

Gastrointestinales: Pancreatitis, que incluye aumentos en los niveles séricos de amilasa y lipasa, gastritis, duodenitis.

Musculoesqueléticas y del tejido conectivo: Miositis/polimiositis, rabdomiólisis y secuelas asociadas que incluyen insuficiencia renal, artritis, polimialgia reumática.

Endocrinas: Hipoparatiroidismo.

Otras (hematológicas/inmunes): Anemia hemolítica, anemia aplásica, linfohistiocitosis hemofagocítica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, linfadenitis necrotizante histiocítica (linfadenitis de Kikuchi), sarcoidosis, púrpura trombocitopénica inmunitaria, rechazo de trasplante de órganos sólidos.

Reacciones Relacionadas con la Infusión OPDIVO puede causar reacciones relacionadas con la infusión severas, que se han reportado en <1.0% de los pacientes en los ensayos clínicos. Discontinuar OPDIVO en pacientes con reacciones relacionadas con la infusión severas o potencialmente mortales.

Interrumpir o demorar la velocidad de infusión en pacientes con reacciones relacionadas con la infusión leves o moderadas [véase Posología/Dosis y Administración].

Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 12% (37/300) de los pacientes con mesotelioma pleural maligno que recibieron OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas.

OPDIVO como Monoterapia En los pacientes que recibieron OPDIVO como infusión intravenosa de 60 minutos se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 6.4% (127/1994) de los pacientes.

En un estudio que evaluó la farmacocinética y la seguridad de una infusión más rápida, en el que los pacientes recibieron OPDIVO como infusión intravenosa durante 60 minutos o infusión intravenosa durante 30 minutos, se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en 2,2% (8/368) y 2,7% (10/369) de los pacientes, respectivamente. Además, el 0.5% (2/368) y el 1,4% (5/369) de los pacientes, respectivamente, experimentaron reacciones adversas dentro de las 48 horas posteriores a la infusión que condujeron a un retraso de la dosis, a la discontinuación permanente o a la suspensión de OPDIVO.

OPDIVO con Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 2,5% (10/407) de los pacientes con melanoma y en el 8% (4/49) de los pacientes con HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas.

OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 5,1% (28/547) de los pacientes con RCC y en el 4,2% (5/119) de los pacientes con CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, respectivamente. Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 12% (37/300) de los pacientes con mesotelioma pleural maligno que recibieron OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas.

Complicaciones del Trasplante Alogénico de Células Madre Hematopoyéticas Se pueden producir complicaciones fatales y otras complicaciones graves en pacientes que reciben trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) antes o después de ser tratados con un anticuerpo bloqueador del receptor PD-1. Las complicaciones relacionadas con el trasplante incluyen enfermedad de injerto versus huésped (GVHD) hiperaguda, GVHD aguda, GVHD crónica, enfermedad venooclusiva hepática (VOD) después del acondicionamiento de intensidad reducida, y síndrome febril que requiere esteroides (sin una causa infecciosa identificada) [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Estas complicaciones podrían ocurrir a pesar de la terapia interviniente entre el bloqueo de PD-1 y el HSCT alogénico.

Seguir a los pacientes de cerca para obtener evidencia de complicaciones relacionadas con el trasplante e intervenir prontamente. Considerar riesgos y beneficios del tratamiento con un anticuerpo bloqueador del receptor PD-1 antes o después del HSCT alogénico.

Toxicidad Embriofetal

Sobre la base de su mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, OPDIVO puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción en animales, la administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el comienzo de la organogénesis hasta el parto dio como resultado un aumento de los abortos y las muertes prematuras de la cría. Advertir a las mujeres embarazadas sobre el potencial riesgo para el feto. Aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con OPDIVO y durante al menos 5 meses después de la última dosis [véase Uso en Poblaciones Específicas].

Aumento de la Mortalidad en Pacientes con Mieloma Múltiple cuando se agrega OPDIVO a un análogo de talidomida y dexametasona En ensayos clínicos randomizados realizados en pacientes con mieloma múltiple, el agregado de un anticuerpo bloqueador de PD-1, incluido OPDIVO, a un análogo de talidomida más dexametasona, un uso para el cual no está indicado ningún anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1, causó un aumento de la mortalidad. El tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de talidomida más dexametasona no se recomienda fuera de los ensayos clínicos controlados.

Nuevas Interacciones: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano y por tanto no se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas. Dado que los anticuerpos monoclonales no se metabolizan por las enzimas del citocromo P450 (CYP) u otras enzimas metabolizadoras de medicamentos, no se prevé que ni la inhibición ni la inducción de estas enzimas por medicamentos administrados de forma conjunta afecte a la farmacocinética de nivolumab.

Otras formas de interacción Inmunosupresión sistémica Se debe evitar la utilización de corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores, antes de comenzar tratamiento con nivolumab, debido a su interferencia potencial con la actividad farmacodinámica. Sin embargo, se pueden usar corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con nivolumab para tratar las reacciones adversas inmuno-relacionadas. Los resultados preliminares muestran que la inmunosupresión sistémica después del comienzo del tratamiento con nivolumab no parece excluir la respuesta de nivolumab.

Nuevas Reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en otras secciones del prospecto. • Reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune graves y fatales [véase Advertencias y Precauciones] • Reacciones relacionadas con la infusión [véase Advertencias y Precauciones] • Complicaciones del HSCT alogénico [véase Advertencias y Precauciones]

Experiencia en Estudios Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES reflejan la exposición a OPDIVO como monoterapia en 1994 pacientes enrolados en los ensayos CHECKMATE-037, CHECKMATE- 017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039, o en un ensayo de rama única en NSCLC (n=117); OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg en pacientes enrolados en el CHECKMATE-067 (n=313), CHECKMATE-040 (n=49), u otro estudio randomizado (n=94); y OPDIVO 3 mg/kg administrado con ipilimumab 1 mg/kg (n=666) en pacientes enrolados en el CHECKMATE- 214 o el CHECKMATE-142; OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas en los pacientes enrolados en el estudio CHECKMATE-227 (n=576) o CHECKMATE-743 (n=300); OPDIVO 360 mg con ipilimumab 1 mg/kg y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino en el CHECKMATE-9LA (n=361) y OPDIVO 240 mg con cabozantinib 40 mg en pacientes incluidos en el CHECKMATE-9ER (n=320).

Melanoma Irresecable o Metastásico

Melanoma Metastásico Previamente Tratado La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-037, un estudio randomizado, abierto, en 370 pacientes con melanoma irresecable o metastásico [véase Estudios Clínicos]. Pacientes tenían progresión documentada de la enfermedad luego del tratamiento con ipilimumab y, si eran positivos para la mutación BRAF V600, un inhibidor de BRAF. El ensayo excluyó pacientes con enfermedad autoinmune, reacciones adversas previas de Grado 4 relacionadas con ipilimumab (excepto por endocrinopatías) o reacciones adversas de Grado 3 relacionadas con ipilimumab que no se habían resuelto o que estaban inadecuadamente controladas dentro de las 12 semanas de iniciado el evento, pacientes con una afección que requería tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otras medicaciones inmunosupresoras, resultado positivo en la prueba de hepatitis B o C, y antecedentes de VIH. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n=268) o quimioterapia a elección del investigador (n=102): dacarbazina 1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas o carboplatino AUC 6 mg/mL/min y paclitaxel 175 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas. La mediana de la duración de la exposición fue de 5.3 meses (rango: 1 día a 13.8+ meses) en pacientes tratados con OPDIVO y de 2 meses (rango: 1 día a 9.6+ meses) en pacientes tratados con quimioterapia. En este estudio en curso, el 24% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >6 meses y el 3% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >1 año.

Las características de la población en el grupo de OPDIVO y el grupo de quimioterapia eran similares: 66% de hombres, mediana de edad 59,5 años, 98% de raza blanca, estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en condición basal 0 (59%) o 1 (41%), 74% con enfermedad en estadio M1c, 73% con melanoma cutáneo, 11% con melanoma de mucosa, 73% recibió dos terapias previas o más para la enfermedad avanzada o metastásica, y 18% tenía metástasis cerebral. Había más pacientes en el grupo de OPDIVO con nivel elevado de lactato deshidrogenasa (LDH) en condición basal (51% vs. 38%).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 41% de los pacientes que recibieron OPDIVO. OPDIVO fue discontinuado por reacciones adversas en el 9% de los pacientes. El 26% de los pacientes que recibieron OPDIVO interrumpieron la dosis debido a una reacción adversa. Se registraron reacciones adversas de Grado 3 y 4 en el 42% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Las reacciones adversas de Grado 3 y 4 más frecuentes reportadas en 2% a < 5% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron dolor abdominal, hiponatremia, aumento de aspartato aminotransferasa y aumento de lipasa. La reacción adversa más común (reportada en ≥20% de los pacientes) fue erupción.

Las Tablas 5 y 6 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, ocurridas en el CHECKMATE-037.

Las reacciones adversas clínicamente importantes ocurridas en <10% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron: Trastornos cardíacos: arritmia ventricular Trastornos oculares: iridociclitis Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: reacciones relacionadas con la infusión Investigaciones: aumento de amilasa, aumento de lipasa Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, vitiligo, psoriasis

Melanoma Metastásico no Tratado Previamente

CHECKMATE-066 La seguridad de OPDIVO también fue evaluada en el CHECKMATE-066, un ensayo randomizado, doble ciego, con control activo, en 411 pacientes con melanoma irresecable o metastásico sin mutación BRAF V600 (wildtype), no tratados previamente [véase Estudios Clínicos]. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune y a pacientes que requerían tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otras medicaciones inmunosupresoras. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n=206) o dacarbazina 1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas (n=205).

La mediana de la duración de la exposición fue de 6.5 meses (rango: 1 día a 16.6 meses) en pacientes tratados con OPDIVO. En este ensayo, el 47% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >6 meses, y el 12% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >1 año.

Las características de la población de ensayo en el grupo de OPDIVO y en el de Dacarbazina fueron: 59% de pacientes de sexo masculino, mediana de edad de 65 años, 99.5% de raza blanca, 61% con enfermedad en estadio M1c, 74% con melanoma cutáneo, 11% con melanoma de mucosa, 4% con metástasis cerebral, y 37% con nivel elevado de LDH en condición basal. Hubo más pacientes en el grupo de OPDIVO con un estado funcional ECOG 0 (71% versus 59%).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 36% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Las reacciones adversas condujeron a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 7% de los pacientes y a la interrupción de la dosis en el 26% de los pacientes; ningún tipo único de reacción adversa representó la mayoría de las discontinuaciones de OPDIVO. Se produjeron reacciones adversas de Grado 3 y 4 en el 41% de los pacientes que recibieron OPDIVO.

Las reacciones adversas de Grado 3 y 4 más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron aumento de gammaglutamiltransferasa (3.9%) y diarrea (3.4%). Las reacciones adversas más comunes (reportadas en ≥20% de los pacientes y con mayor incidencia que en la rama de dacarbazina) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, erupción y prurito.

Las Tablas 7 y 8 sintetizan reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, ocurridas en el CHECKMATE-066.

Las reacciones adversas clínicamente importantes ocurridas en <10% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron: Trastornos del Sistema Nervioso: neuropatía periférica

CHECKMATE-067 La seguridad de OPDIVO, administrado con ipilimumab o como monoterapia, fue evaluada en el CHECKMATE-067, un ensayo randomizado (1:1:1), a doble ciego, en 937 pacientes con melanoma irresecable o metastásico no tratados previamente [véase Estudios Clínicos]. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune, pacientes con una afección médica que requería tratamiento sistémico con corticosteroides (más de 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otras medicaciones inmunosupresoras dentro de los 14 días del inicio de la terapia del estudio, pacientes con un resultado positivo en la prueba de hepatitis B o C, o pacientes con antecedentes de VIH.

Los pacientes fueron randomizados para recibir: • OPDIVO 1 mg/kg durante 60 minutos con ipilimumab 3 mg/kg por infusión intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis seguido por OPDIVO como monoterapia en una dosis de 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (rama de OPDIVO e ipilimumab; n=313), o • OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (rama de OPDIVO; n=313), o • Ipilimumab 3 mg/kg por infusión intravenosa cada 3 semanas por hasta 4 dosis (rama de ipilimumab; n=311).

La mediana de la duración de la exposición a OPDIVO fue de 2.8 meses (rango: 1 día a 36.4 meses) para la rama de OPDIVO e ipilimumab, y de 6.6 meses (rango: 1 día a 36.0 meses) para la rama de OPDIVO. En la rama de OPDIVO e ipilimumab, el 39% estuvo expuesto a OPDIVO durante ≥6 meses y el 30% estuvo expuesto durante >1 año. En la rama de OPDIVO, el 53% estuvo expuesto durante ≥6 meses y el 40% durante >1 año.

Las características de la población fueron las siguientes: 65% de sexo masculino, mediana de edad 61 años, 97% de raza blanca, estado funcional ECOG en condición basal 0 (73%) o 1 (27%), 93% con enfermedad en Estadio IV del Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer (AJCC), 58% con enfermedad en estadio M1c; 36% con nivel elevado de LDH en condición basal, 4% con antecedentes de metástasis cerebral, y 22% habían recibido terapia adyuvante.

Las reacciones adversas serias (74% y 44%), las reacciones adversas que condujeron a la discontinuación permanente (47% y 18%) o a la demora de la dosis (58% y 36%), y las reacciones adversas de Grado 3 o 4 (72% y 51%) se produjeron todas con mayor frecuencia en pacientes de la rama de OPDIVO e ipilimumab que en la rama de OPDIVO.

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥10%) en la rama de OPDIVO e ipilimumab y en la rama de OPDIVO, respectivamente, fueron diarrea (13% y 2.2%), colitis (10% y 1.9%) y pirexia (10% y 1.0%). Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación de ambos fármacos en la rama de OPDIVO e ipilimumab y de OPDIVO en la rama de OPDIVO, respectivamente, fueron colitis (10% y 0.6%), diarrea (8% y 2.2%), aumento de ALT (4.8% y 1.0%), aumento de AST (4.5% y 0.6%) y neumonitis (1.9% y 0.3%).

Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en la rama de OPDIVO e ipilimumab fueron fatiga, diarrea, erupción cutánea, náuseas, pirexia, prurito, dolor musculoesquelético, vómitos, disminución del apetito, tos, cefalea, disnea, infección del tracto respiratorio superior, artralgia y aumento de transaminasas. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en la rama de OPDIVO fueron fatiga, erupción, dolor musculoesquelético, diarrea, náuseas, tos, prurito, infección del tracto respiratorio superior, disminución del apetito, cefalea, estreñimiento, artralgia y vómitos.

Las Tablas 9 y 10 sintetizan la incidencia de reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, que se produjeron en el CHECKMATE-067.

Las reacciones adversas clínicamente importantes ocurridas en <10% de los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab u OPDIVO como monoterapia fueron: Trastornos gastrointestinales: estomatitis, perforación intestinal Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: vitiligo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, síndrome de Sjogren, espondiloartropatía, miositis (incluye polimiositis) Trastornos del sistema nervioso: neuritis, parálisis del nervio peroneo

Tratamiento adyuvante del melanoma CHECKMATE-238 La seguridad de OPDIVO como monoterapia se evaluó en el CHECKMATE-238, un ensayo randomizado (1:1), a doble ciego, en 905 pacientes con melanoma en Estadio IIIB/C o Estadio IV completamente resecado, quienes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n=452) o ipilimumab 10 mg/kg por infusión intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis y luego cada 12 semanas a partir de la Semana 24 durante hasta a 1 año (n=453) [véase Estudios Clínicos]. La mediana de la duración de la exposición fue de 11.5 meses en los pacientes tratados con OPDIVO y de 2.7 meses en los pacientes tratados con ipilimumab. En este ensayo en curso, el 74% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >6 meses.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 18% de los pacientes tratados con OPDIVO. La terapia del estudio se discontinuó por reacciones adversas en el 9% de los pacientes tratados con OPDIVO y en el 42% de los pacientes tratados con ipilimumab. El 28% de los pacientes tratados con OPDIVO debieron omitir al menos una dosis por una reacción adversa. Se produjeron reacciones adversas de Grado 3 ó 4 en el 25% de los pacientes tratados con OPDIVO.

Las reacciones adversas de Grado 3 y 4 más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes tratados con OPDIVO fueron diarrea y aumento de lipasa y amilasa. Las reacciones adversas más comunes (al menos 20%) fueron fatiga, diarrea, erupción, dolor musculoesquelético, prurito, cefalea, náuseas, infección respiratoria alta y dolor abdominal. Las reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune más comunes fueron erupción (16%), diarrea/colitis (6%), y hepatitis (3%).

Las Tablas 11 y 12 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, ocurridas en el CHECKMATE-238.

CHECKMATE-76K La seguridad de OPDIVO como agente único se evaluó en CHECKMATE-76K, un estudio aleatorizado (2:1), doble ciego en 788 pacientes con melanoma en estadio IIB/C completamente resecable que recibieron OPDIVO 480 mg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 4 semanas (n=524) o placebo por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 4 semanas (n=264) hasta por 1 año. La mediana de duración de la exposición fue de 11 meses en los pacientes tratados con OPDIVO y de 11 meses en los pacientes tratados con placebo.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 18% de los pacientes tratados con OPDIVO. No se notificaron reacciones adversas serias en ≥1% de los pacientes. Se produjo una reacción adversa mortal en 1 (0,2%) paciente (insuficiencia cardíaca y lesión renal aguda). Se suspendió OPDIVO por reacciones adversas en el 17% de los pacientes y se retrasó por reacciones adversas en el 25% de los pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en más del 20% de los pacientes) fueron fatiga, erupción cutánea, diarrea y prurito. En el ≥2% de los pacientes no se presentaron reacciones adversas de grado 3 o 4. En las tablas 2 y 3 se resumen las reacciones adversas y las alteraciones de los resultados de laboratorio, respectivamente, en CHECKMATE-76K.

Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas Metastásico

Tratamiento de Primera Línea del NSCLC Metastásico: En Combinación con Ipilimumab La seguridad de OPDIVO en combinación con ipilimumab se evaluó en el CHECKMATE 227, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, multicohorte, de diseño abierto, en pacientes con NSCLC metastásico o recurrente no tratado previamente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK [véase Estudios Clínicos (14.3)]. El ensayo excluyó a pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, meningitis carcinomatosa, enfermedad autoinmune activa o afecciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/kg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas o quimioterapia con doblete de platino cada 3 semanas por 4 ciclos. La mediana de la duración de la terapia en pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab fue de 4.2 meses (rango: de 1 día a 25.5 meses): el 39% de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab durante más de 6 meses, y el 23% de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab durante más de 1 año. Las características de la población fueron las siguientes: mediana de edad 64 años (rango: de 26 a 87); el 48% tenían ≥65 años de edad, el 76% eran de raza blanca, y el 67% eran de sexo masculino. El estado funcional ECOG en condición basal era 0 (35%) o 1 (65%), el 85% eran exfumadores o fumadores actuales, el 11% tenían metástasis cerebrales, el 28% tenían histología escamosa, y el 72% tenían histología no escamosa.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 58% de los pacientes. OPDIVO e ipilimumab fueron discontinuados por reacciones adversas en el 24% de los pacientes, y el 53% tuvieron al menos una dosis suspendida por una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron neumonía, diarrea/colitis, neumonitis, hepatitis, embolia pulmonar, insuficiencia suprarrenal e hipofisitis. Se produjeron reacciones adversas fatales en el 1.7% de los pacientes; estas incluyeron eventos de neumonitis (4 pacientes), miocarditis, lesión renal aguda, shock, hiperglucemia, falla orgánica multisistémica e insuficiencia renal. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, erupción cutánea, disminución del apetito, dolor musculoesquelético, diarrea/colitis, disnea, tos, hepatitis, náuseas, y prurito.

Las Tablas 13 y 14 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, ocurridas en el estudio CHECKMATE-227.

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en el estudio CHECKMATE-227 fueron: Piel y Tejido Subcutáneo: urticaria, alopecia, eritema multiforme, vitíligo Gastrointestinales: estomatitis, pancreatitis, gastritis Musculoesqueléticas y del Tejido Conectivo: artritis, polimialgia reumática, rabdomiólisis Sistema Nervioso: neuropatía periférica, encefalitis autoinmune Sangre y Sistema Linfático: eosinofilia Trastornos Oculares: visión borrosa, uveítis Cardíacas: fibrilación auricular, miocarditis

Tratamiento de Primera Línea del NSCLC Metastásico o Recurrente: En Combinación con Ipilimumab y Quimioterapia con Doblete de Platino La seguridad de OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino fue evaluada en el estudio CHECKMATE-9LA [véase Estudios Clínicos]. Los pacientes recibieron OPDIVO 360 mg administrado cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg administrado cada 6 semanas y quimioterapia con doblete de platino administrada cada 3 semanas por 2 ciclos; o quimioterapia con doblete de platino administrada cada 3 semanas por 4 ciclos. La mediana de la duración de la terapia en la rama de OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino fue de 6 meses (rango: de 1 día a 19 meses): el 50% de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab durante >6 meses, y el 13% de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 57% de los pacientes tratados con OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino. Las reacciones adversas serias más frecuentes (>2%) fueron neumonía, diarrea, neutropenia febril, anemia, lesión renal aguda, dolor musculoesquelético, disnea, neumonitis, e insuficiencia respiratoria. Se produjeron reacciones adversas mortales en 7 (2%) pacientes, que incluyeron toxicidad hepática, insuficiencia renal aguda, septicemia, neumonitis, diarrea con hipopotasemia, y hemoptisis masiva en el contexto de trombocitopenia.

La terapia del estudio con OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino se discontinuó permanentemente por reacciones adversas en el 24% de los pacientes, y el 56% tuvo al menos una suspensión del tratamiento por una reacción adversa. Las reacciones adversas más comunes (>20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, náuseas, diarrea, erupción cutánea, disminución del apetito, constipación y prurito.

Las Tablas 15 y 16 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, en el estudio CHECKMATE-9LA.

Tratamiento de Segunda Línea del NSCLC Metastásico La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-017, un ensayo multicéntrico, abierto, randomizado, realizado en pacientes con NSCLC escamoso metastásico y progresión de la enfermedad durante o después de un régimen de quimioterapia dual basado en platino previo y en el CHECKMATE-057, un ensayo randomizado, de diseño abierto, multicéntrico, realizado en pacientes con NSCLC no escamoso metastásico y progresión durante o después de un régimen de quimioterapia dual previo basado en platino [véase Estudios Clínicos]. Estos ensayos excluyeron a pacientes con enfermedad autoinmune activa, con afecciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica o con enfermedad pulmonar intersticial sintomática. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg durante 60 minutos por infusión intravenosa cada 2 semanas o docetaxel 75 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas. La mediana de la duración de la terapia en pacientes tratados con OPDIVO en el CHECKMATE-017 fue de 3.3 meses (rango: 1 día a 21.7+ meses) y en el CHECKMATE 057 fue de 2.6 meses (rango: 0 a 24.0+meses). En el CHECKMATE- 017, el 36% de los pacientes recibieron OPDIVO durante al menos 6 meses y el 18% de los pacientes recibieron OPDIVO durante al menos 1 año, y en el CHECKMATE-057, el 30% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >6 meses, y el 20% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >1 año.

En ambos ensayos, la mediana de la edad de los pacientes tratados con OPDIVO fue de 61 años (rango: 37 a 85); el 38% tenían ≥65 años de edad, el 61% eran de sexo masculino, y el 91% eran de raza blanca. El 10% de los pacientes tenían metástasis cerebral, y su estado funcional ECOG era de 0 (26%) o 1 (74%).

En el CHECKMATE-057, en la rama de OPDIVO, siete muertes se debieron a infección, incluido un caso de neumonía por Pneumocystis jirovecii, cuatro muertes se debieron a embolia pulmonar, y una muerte se debió a encefalitis límbica. Se produjeron reacciones adversas serias en el 46% de los pacientes que recibieron OPDIVO. OPDIVO fue discontinuado en el 11% de los pacientes y fue demorado en el 28% de los pacientes a raíz de una reacción adversa. Las reacciones adversas serias más frecuentes informadas en ≥2% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron neumonía, embolia pulmonar, disnea, pirexia, derrame pleural, neumonitis e insuficiencia respiratoria. En ambos ensayos, las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, tos, disnea y disminución del apetito.

Las Tablas 17 y 18 sintetizan reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, en el CHECKMATE-057.

Otras reacciones adversas clínicamente importantes observadas en pacientes tratados con OPDIVO y que se produjeron con una incidencia similar en pacientes tratados con docetaxel y que no se enumeran en otra parte de la sección 6 incluyen: fatiga/astenia (48% todos los grados, 5% de Grado 3-4), dolor musculoesquelético (33% todos los grados), derrame pleural (4.5% todos los grados), embolia pulmonar (3.3% todos los grados).

Mesotelioma Pleural Maligno La seguridad de OPDIVO en combinación con ipilimumab fue evaluada en el CHECKMATE- 743, un ensayo aleatorizado, de etiqueta abierta, en pacientes con mesotelioma pleural maligno irresecable no tratado previamente [véase Estudios Clínicos]. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg durante 30 minutos por infusión intravenosa cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/kg durante 30 minutos por infusión intravenosa cada 6 semanas por un máximo de 2 años; o quimioterapia con doblete de platino por una máximo de 6 ciclos. La mediana de la duración de la terapia en los pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab fue de 5.6 meses (rango: 0 a 26.2 meses); el 48% de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab durante >6 meses, y el 24% de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 54% de los pacientes que fueron tratados con OPDIVO en combinación con ipilimumab. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron neumonía, pirexia, diarrea, neumonitis, derrame pleural, disnea, lesión renal aguda, reacciones relacionadas con la infusión, dolor musculoesquelético y embolia pulmonar. Se produjeron reacciones adversas letales en 4 (1.3%) pacientes, que incluyeron neumonitis, insuficiencia cardíaca aguda, sepsis y encefalitis.

Tanto OPDIVO como ipilimumab se discontinuaron permanentemente debido a reacciones adversas en el 23% de los pacientes, y el 52% tuvo al menos una dosis suspendida debido a una reacción adversa.

Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, erupción dérmica, diarrea, disnea, náuseas, disminución del apetito, tos y prurito.

Las Tablas 19 y 20 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-743.

Carcinoma de Células Renales Avanzado

Primera Línea en Carcinoma de Células Renales CHECKMATE-214 La seguridad de OPDIVO con ipilimumab se evaluó en el CHECKMATE-214, un estudio randomizado, abierto, en 1082 pacientes con RCC avanzado no tratado previamente, que recibieron OPDIVO 3 mg/kg durante 60 minutos con ipilimumab 1 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis, seguido de OPDIVO como monoterapia en una dosis de 3 mg/kg por infusión intravenosa cada 2 semanas (n=547) o sunitinib 50 mg administrado por vía oral diariamente durante las primeras 4 semanas de un ciclo de 6 semanas (n=535) [véase Estudios Clínicos]. La mediana de la duración del tratamiento fue de 7.9 meses (rango: 1 día a 21.4+ meses) en pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab, y de 7.8 meses (rango: 1 día a 20.2+ meses) en pacientes tratados con sunitinib. En este estudio, el 57% de los pacientes de la rama de OPDIVO e ipilimumab estuvieron expuestos al tratamiento durante >6 meses, y el 38% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 59% de los pacientes que recibieron OPDIVO e ipilimumab. La terapia del estudio fue discontinuada por reacciones adversas en el 31% de los pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab. El 54% de los pacientes que recibieron OPDIVO e ipilimumab tuvieron una interrupción de la dosis por una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes tratados con OPDIVO más ipilimumab fueron diarrea, pirexia, neumonía, neumonitis, hipofisitis, lesión renal aguda, disnea, insuficiencia suprarrenal y colitis; en pacientes tratados con sunitinib, fueron neumonía, derrame pleural y disnea.

Las reacciones adversas más comunes (reportadas en ≥20% de los pacientes) fueron fatiga, erupción cutánea, diarrea, dolor musculoesquelético, prurito, náuseas, tos, pirexia, artralgia y disminución del apetito. Las anormalidades de laboratorio más comunes que empeoraron en comparación con la condición basal en ≥30% de los pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab incluyen aumento de lipasa, anemia, aumento de creatinina, aumento de ALT, aumento de AST, hiponatremia, aumento de amilasa y linfopenia.

Las Tablas 21 y 22 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, que se produjeron en >15% de los pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab en el CHECKMATE-214.

Además, entre los pacientes con TSH ≤ULN en condición basal, una menor proporción de pacientes experimentó una elevación de TSH emergente del tratamiento >ULN en el grupo de OPDIVO más ipilimumab en comparación con el grupo de sunitinib (31% y 61%, respectivamente).

CHECKMATE-9ER La seguridad de OPDIVO con cabozantinib fue evaluada en el CHECKMATE-9ER, un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, en pacientes con RCC avanzado sin tratamiento previo. Los pacientes recibieron OPDIVO 240 mg durante 30 minutos cada 2 semanas con cabozantinib 40 mg por vía oral una vez al día (n=320) o sunitinib 50 mg al día, administrado por vía oral durante 4 semanas de tratamiento seguidas por 2 semanas sin tratamiento (n=320) [véase Estudios Clínicos]. Cabozantinib podía interrumpirse o reducirse a 20 mg por día o 20 mg día por medio. La mediana de la duración del tratamiento fue de 14 meses (rango: 0.2 a 27 meses) en pacientes tratados con OPDIVO y cabozantinib. En este ensayo, el 82% de los pacientes en el brazo de OPDIVO y cabozantinib estuvieron expuestos al tratamiento durante más de 6 meses, y el 60% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante más de un año.

Se presentaron reacciones adversas serias en el 48% de los pacientes que recibieron OPDIVO y cabozantinib. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron diarrea, neumonía, neumonitis, embolia pulmonar, infección del tracto urinario e hiponatremia.

Se presentaron perforaciones intestinales mortales en 3 (0.9%) pacientes.

Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la discontinuación de OPDIVO o cabozantinib en el 20% de los pacientes: 7% con OPDIVO solamente, 8% con cabozantinib solamente y 6% con ambos fármacos debido a la misma reacción adversa al mismo tiempo.

Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la interrupción o reducción de dosis de OPDIVO o cabozantinib en el 83% de los pacientes: 3% con OPDIVO solamente, 46% con cabozantinib solamente y 21% con ambos fármacos debido a la misma reacción adversa al mismo tiempo, y 6% con ambos fármacos secuencialmente.

Las reacciones adversas más comunes reportadas en ≥20% de los pacientes tratados con OPDIVO y cabozantinib fueron diarrea, fatiga, hepatotoxicidad, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, estomatitis, erupción cutánea, hipertensión, hipotiroidismo, dolor musculoesquelético, disminución del apetito, náuseas, disgeusia, dolor abdominal, tos e infección del tracto respiratorio superior.

Las Tablas 23 y 24 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio en el estudio CHECKMATE-9ER.

Carcinoma de Células Renales Tratado Previamente CHECKMATE-025 La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-025, un ensayo randomizado, de diseño abierto, en 803 pacientes con RCC avanzado que habían experimentado progresión de la enfermedad durante o después de al menos un régimen de tratamiento antiangiogénico recibieron OPDIVO 3 mg/kg durante 60 minutos por infusión intravenosa cada 2 semanas (n=406) o everolimus 10 mg/kg diariamente (n=397) [véase Estudios Clínicos].

La mediana de la duración del tratamiento fue de 5.5 meses (rango: 1 día a 29.6+ meses) en pacientes tratados con OPDIVO y de 3.7 meses (rango: 6 días a 25.7+ meses) en pacientes tratados con everolimus.

La tasa de mortalidad durante el tratamiento o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis fue del 4.7% en la rama de OPDIVO. Se produjeron reacciones adversas serias en el 47% de los pacientes que recibieron OPDIVO. La terapia del estudio fue discontinuada por reacciones adversas en el 16% de los pacientes tratados con OPDIVO. El 44% de los pacientes que recibieron OPDIVO tuvieron una interrupción de la dosis por una reacción adversa.

Las reacciones adversas más frecuentes en al menos el 2% de los pacientes fueron lesión renal aguda, derrame pleural, neumonía, diarrea e hipercalcemia. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, tos, náuseas, erupción, disnea, diarrea, estreñimiento, disminución del apetito, dolor de espalda y artralgia. Las anormalidades de laboratorio más comunes que empeoraron en comparación con la condición basal en ≥30% de los pacientes incluyen aumento de creatinina, linfopenia, anemia, aumento de AST, aumento de fosfatasa alcalina, hiponatremia, aumento de triglicéridos e hiperpotasemia. Además, entre los pacientes con TSH <ULN en condición basal, una mayor proporción de pacientes experimentó una elevación emergente del tratamiento de TSH >ULN en el grupo OPDIVO en comparación con el grupo de everolimus (26% y 14%, respectivamente).

Las Tablas 25 y 26 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-025.

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en el CHECKMATE-025 fueron las siguientes: Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: edema periférico/edema Trastornos gastrointestinales: dolor/malestar abdominal Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: dolor de extremidades, dolor musculoesquelético Trastornos del sistema nerviosos: cefalea/migraña, neuropatía periférica Investigaciones: descenso de peso Trastornos dérmicos: Palmo-plantar eritrodisestesia

Linfoma de Hodgkin Clásico La seguridad de OPDIVO fue evaluada en 266 pacientes adultos con cHL (243 pacientes en el CHECKMATE-205 y 23 pacientes en el CHECKMATE-039) [véase Estudios Clínicos]. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg como infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad, el máximo beneficio clínico o una toxicidad inaceptable.

La mediana de la edad fue de 34 años (rango: 18 a 72), el 98% de los pacientes habían recibido HSCT autólogo, ninguno había recibido HSCT alogénico, y el 74% había recibido brentuximab vedotina. La mediana del número de regímenes sistémicos previos fue 4 (rango: 2 a 15). Los pacientes recibieron una mediana de 23 dosis (ciclos) de OPDIVO (rango: 1 a 48), con una mediana de la duración de la terapia de 11 meses (rango: 0 a 23 meses).

Once pacientes murieron por causas no relacionadas a la progresión de la enfermedad: 3 por reacciones adversas dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de nivolumab, 2 por infección de 8 a 9 meses después de completar nivolumab, y 6 por complicaciones del HSCT alogénico. Se produjeron reacciones adversas serias en el 26% de los pacientes.

Se produjeron retrasos de la dosis por reacciones adversas en el 34% de los pacientes.

OPDIVO se suspendió debido a reacciones adversas en el 7% de los pacientes.

Las reacciones adversas serias más frecuentes informadas en ≥1% de los pacientes fueron neumonía, reacciones relacionadas con la infusión, pirexia, colitis o diarrea, derrame pleural, neumonitis y erupción cutánea. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) entre todos los pacientes fueron infección del tracto respiratorio superior, fatiga, tos, diarrea, pirexia, dolor musculoesquelético, erupción cutánea, náuseas y prurito.

Las Tablas 27 y 28 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-205 y el CHECKMATE-039.

Información adicional sobre reacciones adversas clínicamente importantes:

Neumonitis mediada por la respuesta inmune: En los ensayos CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039, se produjo neumonitis, incluida enfermedad pulmonar intersticial, en el

6.0% (16/266) de los pacientes que recibieron OPDIVO. Se produjo neumonitis mediada por la respuesta inmune en el 4.9% (13/266) de los pacientes que recibieron OPDIVO (un caso de Grado 3 y doce casos de Grado 2). La mediana del tiempo hasta su presentación fue de 4.5 meses (rango: 5 días a 12 meses). Los trece pacientes recibieron corticosteroides sistémicos, y se observó la resolución en doce de ellos. Cuatro pacientes discontinuaron permanentemente OPDIVO debido a neumonitis. Ocho pacientes continuaron OPDIVO (tres después de un retraso de la dosis), de los cuales dos presentaron recurrencia de la neumonitis.

Neuropatía periférica: Se reportó neuropatía periférica emergente del tratamiento en el 12% (31/266) de todos los pacientes que recibieron OPDIVO. Veintiocho pacientes (11%) tuvieron neuropatía periférica de nuevo inicio, y 3 pacientes tuvieron empeoramiento de la neuropatía desde la condición basal. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 50 días (rango: 1 a 309 días).

Complicaciones del HSCT Alogénico tras OPDIVO: De los 17 pacientes con cHL de los ensayos CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039 que se sometieron a un HSCT alogénico después del tratamiento con OPDIVO, 6 pacientes (35%) murieron por complicaciones relacionadas con el trasplante. Se produjeron cinco muertes en el contexto de GVHD severa (Grado 3 a 4) o refractaria. Se produjo GVHD hiperaguda en 2 pacientes (12%), y se reportó GVHD de Grado 3 o superior en 5 pacientes (29%). Se produjo VOD hepática en 1 paciente, que recibió HSCT alogénico acondicionado de intensidad reducida y falleció por GVHD y falla multiorgánica.

La Tabla 28 sintetiza las anormalidades de laboratorio en pacientes con cHL. Las anormalidades de laboratorio emergentes del tratamiento más frecuentes (≥20%) incluyeron citopenias, anormalidades de la función hepática y aumento de lipasa. Otros hallazgos comunes (≥10%) incluyeron aumento de creatinina, anormalidades electrolíticas y aumento de amilasa.

Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-141, un ensayo randomizado, con control activo, abierto, multicéntrico, en pacientes con SCCHN recurrente o metastásico y progresión durante o dentro de los 6 meses después de haber recibido una terapia previa basada en platino [véase Estudios Clínicos].

El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune activa, afecciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica, o carcinoma recurrente o metastásico de nasofaringe, carcinoma de células escamosas de histología primaria desconocida, de glándulas salivales o de histologías no escamosas (por ejemplo, melanoma de mucosa).

Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n=236) o un agente a elección del investigador de cetuximab (dosis inicial intravenosa de 400 mg/m2, seguida por 250 mg/m2 semanalmente), o metotrexato (40 a 60 mg/m2 por vía intravenosa semanalmente), o docetaxel (30 a 40 mg/m2 por vía intravenosa semanalmente). La mediana de la duración de la exposición a nivolumab fue de 1.9 meses (rango: 1 día a 16.1+ meses) en pacientes tratados con OPDIVO. En este ensayo, el 18% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >6 meses y el 2.5% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >1 año.

La mediana de la edad de todos los pacientes randomizados fue de 60 años (rango: 28 a 83); el 28% de los pacientes del grupo de OPDIVO tenían ≥65 años de edad, y el 37% del grupo comparador tenían ≥65 años de edad; el 83% eran de sexo masculino, y el 83% blancos, el 12% asiáticos y el 4% negros. El estado funcional ECOG en condición basal fue 0 (20%) o 1 (78%); el 45% de los pacientes recibieron una sola línea de terapia sistémica previa, mientras que el 55% restante de los pacientes recibieron dos o más líneas de terapia previas, y el 90% recibió radioterapia previa.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 49% de los pacientes que recibieron OPDIVO. OPDIVO fue discontinuado en el 14% de los pacientes y fue demorado en el 24% de los pacientes por una reacción adversa. Las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio ocurridas en pacientes con SCCHN generalmente fueron similares a las ocurridas en pacientes con melanoma y NSCLC.

Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron neumonía, disnea, insuficiencia respiratoria, infección de las vías respiratorias y septicemia. Las reacciones adversas más comunes ocurridas en >10% de los pacientes tratados con OPDIVO y con mayor incidencia que con el agente a elección del investigador fueron tos y disnea.

Las anormalidades de laboratorio más comunes ocurridas en ≥10% de los pacientes tratados con OPDIVO y con mayor incidencia que con el agente a elección del investigador fueron aumento de fosfatasa alcalina, aumento de amilasa, hipercalcemia, hiperpotasemia y aumento de TSH.

Carcinoma Urotelial Tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial La seguridad de OPDIVO se evaluó en el CHECKMATE-274, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de OPDIVO adyuvante versus placebo en pacientes adultos que se sometieron a resección radical del UC originado en la vejiga o el tracto urinario superior (pelvis renal o uréter) y presentaron alto riesgo de recurrencia [véase Estudios Clínicos (14.8)]. Los pacientes recibieron OPDIVO 240 mg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas (n=351) o placebo (n=348) hasta la recurrencia o toxicidad inaceptable durante un máximo de 1 año. La mediana de duración del tratamiento con OPDIVO fue de 8.8 meses (rango: 0 a 12.5).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 30% de los pacientes tratados con OPDIVO. La reacción adversa seria más frecuente notificada en ≥ 2% de los pacientes fue la infección del tracto urinario. Se produjeron reacciones adversas mortales en el 1% de los pacientes, que incluyeron eventos de neumonitis (0.6%). OPDIVO se discontinuó por reacciones adversas en el 18% de los pacientes. OPDIVO se retrasó por reacciones adversas en el 33% de los pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en ≥ 20% de los pacientes) fueron erupción cutánea, fatiga, diarrea, prurito, dolor musculoesquelético e infección del tracto urinario.

Las Tablas 29 y 30 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el ensayo CHECKMATE-274.

La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.

a Incluye acné, ampollas, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis contacto, eccema, eccema asteatótico, eccema numular, eritema, eritema multiforme, liquen escleroso, queratosis liquenoide, penfigoide, reacción de fotosensibilidad, trastorno de pigmentación, psoriasis, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción macular, erupción máculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa, rosácea, exfoliación cutánea, lesión cutánea, reacción cutánea, erupción cutánea tóxica y urticaria. b Incluye colitis, colitis microscópica, diarrea, duodenitis, enteritis y enterocolitis inmunomediada. c Incluye dolor abdominal, malestar abdominal, sensibilidad abdominal, y dolor abdominal superior e inferior. d Incluye dolor musculoesquelético, dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico musculoesquelético, malestar musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor de columna. e Incluye cistitis, infección del tracto urinario por escherichia, pielonefritis, pielonefritis aguda, pielonefritis crónica, uretritis, infección del tracto urinario, infección bacteriana del tracto urinario, infección estafilocócica del tracto urinario y urosepsis. f Incluye infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, faringitis y rinitis. g Incluye lesión renal aguda, nefritis autoinmune, aumento de creatinina en sangre, disminución de la tasa de filtración glomerular, nefritis inmunomediada, nefritis, insuficiencia renal y deterioro renal. h Incluye tos, tos productiva y síndrome de tos de las vías respiratorias superiores. i Incluye disnea y disnea de esfuerzo. j Incluye mareos, mareos posturales y vértigo. k Incluye aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de bilirrubina en sangre, colangitis, daño hepático inducido por fármacos, insuficiencia hepática, función hepática anormal a La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición de laboratorio en condición basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO (rango: 322 a 348 pacientes) y grupo de placebo (rango: 312 a 341 pacientes).

Cáncer Colorrectal Metastásico MSI-H o dMMR La seguridad de OPDIVO administrado como monoterapia o en combinación con ipilimumab se evaluó en el CHECKMATE-142, un ensayo multicéntrico, no randomizado, de múltiples cohortes paralelas, abierto [véase Estudios Clínicos]. En el CHECKMATE-142, 74 pacientes con mCRC recibieron OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad intolerable, y 119 pacientes con mCRC recibieron OPDIVO 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis, luego OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

En la cohorte de OPDIVO con ipilimumab, se produjeron reacciones adversas serias en el 47% de los pacientes. El tratamiento fue discontinuado en el 13% de los pacientes, y demorado en el 45% de los pacientes por una reacción adversa. Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes fueron colitis/diarrea, eventos hepáticos, dolor abdominal, lesión renal aguda, pirexia y deshidratación. Las reacciones adversas más frecuentes (reportadas en ≥20% de los pacientes) fueron fatiga, diarrea, pirexia, dolor musculoesquelético, dolor abdominal, prurito, náuseas, erupción, disminución del apetito y vómitos.

Las Tablas 31 y 32 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-142. En función del diseño del CHECKMATE-142, los datos a continuación no se pueden utilizar para identificar diferencias estadísticamente significativas entre las dos cohortes resumidas a continuación para cualquier reacción adversa.

Reacciones adversas clínicamente importantes reportadas en <10% de los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab fueron encefalitis (0.8%), miositis necrotizante (0.8%) y uveítis (0.8%).

Carcinoma Hepatocelular La seguridad de OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas como monoterapia se evaluó en un subgrupo de 154 pacientes con HCC y cirrosis Child-Pugh Clase A que progresaron con sorafenib o eran intolerantes a dicho fármaco. Estos pacientes se enrolaron en las Cohortes 1 y 2 del CHECKMATE-040, un ensayo multicéntrico, de cohortes múltiples y etiqueta abierta [véase Estudios Clínicos]. Los pacientes debían tener un nivel de AST y ALT ≤5 x ULN y un nivel de bilirrubina total <3 mg/dL. La mediana de la duración de exposición a OPDIVO fue de 5 meses (rango: de 0 a 22+ meses). Se produjeron reacciones adversas serias en el 49% de los pacientes. Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en al menos el 2% de los pacientes fueron pirexia, ascitis, dolor de espalda, deterioro general de la salud física, dolor abdominal, neumonía y anemia.

El perfil de toxicidad observado en estos pacientes con HCC avanzado fue generalmente similar al observado en pacientes con otros tipos de cáncer, a excepción de una mayor incidencia de elevaciones en las transaminasas y los niveles de bilirrubina. El tratamiento con OPDIVO dio como resultado elevación de AST emergente del tratamiento de Grado 3 ó 4 en 27 pacientes (18%), ALT de Grado 3 ó 4 en 16 pacientes (11%), y bilirrubina de Grado 3 ó 4 en 11 pacientes (7%). Se produjo hepatitis mediada por la respuesta inmune que requirió corticosteroides sistémicos en 8 pacientes (5%).

La seguridad de OPDIVO 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg se evaluó en un subgrupo que comprendía a 49 pacientes con HCC y cirrosis Child-Pugh Clase A enrolados en la Cohorte 4 del ensayo CHECKMATE-040 que progresaron con sorafenib o eran intolerantes a dicho fármaco. OPDIVO e ipilimumab se administraron cada 3 semanas por 4 dosis, seguidos de OPDIVO 240 mg como monoterapia cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Durante el período de combinación de OPDIVO e ipilimumab, 33 de 49 (67%) pacientes recibieron las 4 dosis planificadas de OPDIVO e ipilimumab. Durante todo el período de tratamiento, la mediana de la duración de exposición a OPDIVO fue de 5.1 meses (rango: de 0 a 35+ meses) y a ipilimumab fue de 2.1 meses (rango: de 0 a 4.5 meses). El 47% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >6 meses, y el 35% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >1 año. Se produjeron reacciones adversas serias en el 59% de los pacientes. El tratamiento fue discontinuado en el 29% de los pacientes y demorado en el 65% de los pacientes por una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias más frecuentes (reportadas en ≥4% de los pacientes) fueron pirexia, diarrea, anemia, aumento de AST, insuficiencia adrenal, ascitis, hemorragia de várices esofágicas, hiponatremia, aumento de bilirrubina en sangre y neumonitis.

Las Tablas 33 y 34 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-040. En función del diseño del estudio, los datos a continuación no se pueden utilizar para identificar diferencias estadísticamente significativas entre las cohortes resumidas a continuación para cualquier reacción adversa.

Las reacciones adversas clínicamente importantes reportadas en <10% de los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab fueron hiperglucemia (8%), colitis (4%) y aumento de creatina fosfocinasa en sangre (2%).

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo rebrote virológico en 4 de 28 (14%) pacientes y en 2 de 4 (50%) pacientes con infección activa por VHB o VHC en condición basal, respectivamente. En pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, se produjo rebrote virológico en 5 de 47 (11%) pacientes y en 1 de 32 (3%) pacientes con infección activa por VHB o VHC en condición basal, respectivamente. El rebrote virológico del VHB se definió como un aumento de al menos 1 log en el ADN del VHB para aquellos pacientes con ADN del VHB detectable en condición basal. El rebrote virológico del VHC se definió como un aumento de 1 log en el ARN del VHC respecto de la condición basal.

Cáncer Esofágico Tratamiento Adyuvante del Cáncer Esofágico o de la Unión Gastroesofágica Resecado La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-577, un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico, en 792 pacientes tratados con cáncer esofágico o de la unión gastroesofágica completamente resecado (márgenes negativos) que tenían enfermedad patológica residual luego de la quimiorradioterapia (CRT) [véase Estudios Clínicos]. El ensayo excluyó a pacientes que no recibieron CRT concurrente antes de la cirugía, que tenían enfermedad resecable en estadio IV, enfermedad autoinmune o cualquier afección que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores.

Los pacientes recibieron OPDIVO 240 mg o placebo por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas por 16 semanas, seguido de 480 mg o placebo por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 4 semanas comenzando en la Semana 17. Los pacientes fueron tratados hasta la recurrencia de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o durante un plazo total de 1 año. La mediana de la duración de la exposición fue de 10.1 meses (rango: <0.1 a 14 meses) en los pacientes tratados con OPDIVO y de 9 meses (rango: <0.1 a 15 meses) en los pacientes tratados con placebo. Entre los pacientes que recibieron

OPDIVO, el 61% estuvieron expuestos durante >6 meses, y el 54% estuvieron expuestos durante >9 meses.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 33% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Una reacción adversa seria reportada en ≥2% de los pacientes que recibieron OPDIVO fue la neumonitis. Se produjo una reacción adversa mortal de infarto de miocardio en un paciente que recibió OPDIVO.

OPDIVO fue discontinuado en el 12% de los pacientes y fue demorado en el 28% de los pacientes por una reacción adversa.

Las Tablas 35 y 36 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-577.

Carcinoma de Células Escamosas de Esófago La seguridad de OPDIVO en combinación con quimioterapia o en combinación con ipilimumab se evaluó en el CHECKMATE-648, un ensayo aleatorizado, con control activo, multicéntrico, abierto, en pacientes con CCEE irresecable avanzado, recurrente o metastásico, sin tratamiento previo. Los pacientes recibieron uno de los siguientes tratamientos: • OPDIVO 240 mg los días 1 y 15, 5-FU (fluorouracilo) 800 mg/m2/día por vía intravenosa los días 1 a 5 (durante 5 días) y cisplatino 80 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 (de un ciclo de 4 semanas). • OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas. • 5-FU (fluorouracilo) 800 mg/m2/día por vía intravenosa los días 1 a 5 (durante 5 días) y cisplatino 80 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 (de un ciclo de 4 semanas).

Entre los pacientes que recibieron OPDIVO con quimioterapia, la mediana de duración de tratamiento fue de 5.7 meses (rango: 0.1 a 30.6 meses). Entre los pacientes que recibieron OPDIVO e ipilimumab, la mediana de duración de tratamiento fue de 2.8 meses (rango: 0 a 24 meses).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 62% de los pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con quimioterapia, y en el 69% de los pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con ipilimumab. Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en ≥2% de los pacientes que recibieron OPDIVO con quimioterapia fueron neumonía (11%), disfagia (7%), estenosis esofágica (2.9%), insuficiencia renal aguda (2.9%) y pirexia (2.3%). Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en ≥2% de los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab fueron neumonía (10%), pirexia (4.3%), neumonitis (4%), neumonía por aspiración (3.7%), disfagia (3.7%), función hepática anormal (2.5%) y deshidratación (2.5%).

Se produjeron reacciones adversas mortales en 5 (1.6%) pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con quimioterapia; estas incluyeron neumonitis, neumatosis intestinal, neumonía e insuficiencia renal aguda, y en 5 (1.6%) pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con ipilimumab; estas incluyeron neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, embolia pulmonar y síndrome de distrés respiratorio agudo.

OPDIVO y/o la quimioterapia se discontinuaron en el 39% de los pacientes y se retrasaron en el 71% de los pacientes debido a una reacción adversa. OPDIVO y/o ipilimumab se discontinuaron en el 23% de los pacientes y se retrasaron en el 46% de los pacientes debido a una reacción adversa.

Las reacciones adversas más comunes informadas en ≥20% de los pacientes tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia fueron náuseas, disminución del apetito, fatiga, constipación, estomatitis, diarrea y vómitos. Las reacciones adversas más comunes informadas en ≥20% de los pacientes tratados con OPDIVO en combinación con ipilimumab fueron sarpullido, fatiga, pirexia, náuseas, diarrea y constipación.

Las Tablas 37 y 38 resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-648.

La toxicidad se calificó según los criterios CTCAE del NCI v4.

a Incluye úlcera aftosa, ulceración de la boca e inflamación de mucosas. b Incluye malestar abdominal, dolor abdominal inferior y dolor abdominal superior. c Incluye astenia y malestar general. d Incluye fiebre asociada con el tumor. e Incluye inflamación, edema generalizado, edema periférico e inflamación periférica. f Incluye hiperestesia, hipoestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensitivomotora periférica y neuropatía sensitiva periférica. g Incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis ampollosa, erupción medicamentosa, erupción exfoliativa, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción macular, erupción máculopapular, erupción papular y erupción prurítica. h Incluye tos productiva. i Incluye neumonía organizada, neumonía bacteriana y neumonía por Pseudomonas. j Incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor de pecho musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor de extremidades y dolor espinal.

a La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición de laboratorio basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO con cisplatino y 5-FU (rango: 60 a 305 pacientes), grupo de OPDIVO e ipilimumab (rango: 59 a 307 pacientes) o grupo de cisplatino y 5-FU (rango: 56 a 283 pacientes).

Cáncer Gástrico, Cáncer de la Unión Gastroesofágica y Adenocarcinoma Esofágico La seguridad de OPDIVO en combinación con quimioterapia se evaluó en el CHECKMATE- 649, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de etiqueta abierta, en pacientes con cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica y adenocarcinoma esofágico avanzado o metastásico no tratado previamente [véase Estudios Clínicos]. El ensayo excluyó a los pacientes que eran positivos para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) o que tenían metástasis en el SNC no tratadas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir OPDIVO en combinación con quimioterapia o quimioterapia solamente. Los pacientes recibieron uno de los siguientes tratamientos:

• OPDIVO 240 mg en combinación con mFOLFOX6 (fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino) cada 2 semanas o mFOLFOX6 cada 2 semanas.

• OPDIVO 360 mg en combinación con CapeOX (capecitabina y oxaliplatino) cada 3 semanas o CapeOX cada 3 semanas.

Los pacientes fueron tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia o quimioterapia solamente hasta la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o un máximo de 2 años. La mediana de la duración de la exposición fue de 6.8 meses (rango: 0 a 33.5 meses) en los pacientes tratados con OPDIVO y quimioterapia. Entre los pacientes que recibieron OPDIVO y quimioterapia, el 54% estuvo expuesto durante > 6 meses y el 28% estuvo expuesto durante > 1 año.

Se produjeron reacciones adversas mortales en 16 (2.0%) pacientes que fueron tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia; estas incluyeron neumonitis (4 pacientes), neutropenia febril (2 pacientes), accidente cerebrovascular (2 pacientes), toxicidad gastrointestinal, mucositis intestinal, choque séptico, neumonía, infección, hemorragia gastrointestinal, trombosis de vasos mesentéricos y coagulación intravascular diseminada. Se produjeron reacciones adversas serias en el 52% de los pacientes tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia. Se discontinuó OPDIVO y/o la quimioterapia en el 44% de los pacientes, y se suspendió al menos una dosis en el 76% de los pacientes debido a una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia fueron vómitos (3.7%), neumonía (3.6%), anemia (3.6%), pirexia (2.8%), diarrea (2.7%), neutropenia febril (2.6%) y neumonitis (2.4%). Las reacciones adversas más comunes notificadas en ≥ 20% de los pacientes tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia fueron neuropatía periférica, náuseas, fatiga, diarrea, vómitos, disminución del apetito, dolor abdominal, constipación y dolor musculoesquelético.

Las Tablas 39 y 40 resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-649.

Inmunogenicidad Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos es altamente dependiente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede ser influenciada por varios factores, que incluyen la metodología del ensayo, la manipulación de muestras, el cronograma de muestreo, las medicaciones concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra OPDIVO con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

De los 2085 pacientes que fueron tratados con OPDIVO como monoterapia en una dosis de 3 mg/kg cada 2 semanas y que fueron evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, el 11% dio positivo para anticuerpos anti-nivolumab emergentes del tratamiento mediante un ensayo de electroquimioluminiscencia (ECL), y el 0.7% tuvo anticuerpos neutralizantes contra nivolumab. No hubo evidencia de una alteración en el perfil de farmacocinética ni un aumento de la incidencia de reacciones relacionadas con la infusión con desarrollo de anticuerpos anti-nivolumab.

De los pacientes con melanoma, carcinoma de células renales avanzado, cáncer colorrectal metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente, y mesotelioma pleural maligno que fueron tratados con OPDIVO e ipilimumab y que fueron evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, la incidencia de anticuerpos antinivolumab fue del 26% (132/516) con OPDIVO 3 mg/kg seguido por ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, 36.7% (180/491) y 25.7% (69/269) con OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg cada 6 semanas en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y mesotelioma pleural maligno, respectivamente, y del 38% (149/394) con OPDIVO 1 mg/kg seguido por ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas. La incidencia de anticuerpos neutralizantes contra nivolumab fue del 0.8% (4/516) con OPDIVO 3 mg/kg seguido por ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, 1.4% (7/491) y 0.7% (2/269) con OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg cada 6 semanas en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y mesotelioma pleural maligno, respectivamente, y del 4.6% (18/394) con OPDIVO 1 mg/kg seguido por ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas.

De los pacientes con carcinoma hepatocelular que fueron tratados con OPDIVO e ipilimumab cada 3 semanas por 4 dosis, seguido por OPDIVO cada 2 semanas, y que fueron evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos antinivolumab, la incidencia de anticuerpos antinivolumab fue del 45% (20/44) con OPDIVO 3 mg/kg seguido por ipilimumab 1 mg/kg y del 56% (27/48) con OPDIVO 1 mg/kg seguido por ipilimumab 3 mg/kg; la correspondiente incidencia de anticuerpos neutralizantes contra nivolumab fue del 14% (6/44) y 23% (11/48), respectivamente.

De los pacientes con NSCLC que fueron tratados con OPDIVO 360 mg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y quimioterapia con doblete de platino, y fueron evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos antinivolumab, la incidencia de anticuerpo antinivolumab fue del 34% (104/308); la incidencia de anticuerpos neutralizantes contra nivolumab fue del 2.6% (8/308).

No hubo evidencia de una mayor incidencia de reacciones relacionadas con la infusión con el desarrollo de anticuerpos anti-nivolumab.

Experiencia Posterior a la Comercialización Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de OPDIVO. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma confiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Oculares: Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) Complicaciones del tratamiento con OPDIVO luego del HSCT alogénico: GVHD aguda y crónica severa, refractaria al tratamiento Trastornos de la sangre y el sistema linfático: linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) (incluidos casos mortales), anemia hemolítica autoinmune (incluidos casos mortales).

Uso en poblaciones específicas:

Embarazo Resumen del Riesgo Sobre la base de los datos recogidos en estudios con animales y su mecanismo de acción [véase Farmacología Clínica], OPDIVO puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción animal, la administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto dio como resultado un aumento de los abortos y las muertes prematuras de la cría [véase

Datos]. Se sabe que la IgG4 humana atraviesa la barrera placentaria, y el nivolumab es una inmunoglobulina G4 (IgG4); por lo tanto, nivolumab tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. Los efectos de OPDIVO probablemente sean mayores durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo. No se dispone de datos sobre el uso de OPDIVO en mujeres embarazadas para poder evaluar el riesgo asociado con el fármaco.

Advertir a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto.

El riesgo de referencia en la población general de EE.UU. de defectos graves del nacimiento es del 2% a 4% y de aborto espontáneo es del 15% a 20% de los embarazos clínicamente reconocidos.

Datos Datos en Animales Una función central de la vía PD-1/PD-L1 es preservar el embarazo, manteniendo la tolerancia inmune materna al feto. Se ha demostrado en modelos murinos de embarazo que el bloqueo de la señalización de PD-L1 altera la tolerancia al feto y aumenta los casos de pérdida del feto. Los efectos de nivolumab sobre el desarrollo prenatal y postnatal fueron evaluados en monos que recibieron nivolumab dos veces por semana desde el inicio de la organogénesis hasta el parto, a niveles de exposición entre 9 y 42 veces mayores que aquellos observados con la dosis clínica de 3 mg/kg (sobre la base del AUC).

La administración de nivolumab dio como resultado un aumento no relacionado con la dosis de los abortos espontáneos y un aumento de las muertes neonatales. Sobre la base de su mecanismo de acción, la exposición fetal a nivolumab puede aumentar el riesgo de desarrollar trastornos mediados por la respuesta inmune o de alterar la respuesta inmune normal, y se han informado trastornos mediados por la respuesta inmune en ratones PD- 1 knockout. En las crías sobrevivientes de monos cynomolgus tratados con nivolumab (18 de 32, en comparación con 11 de 16 crías expuestas al vehículo), no hubo malformaciones evidentes ni efectos sobre los parámetros de neuroconducta, inmunológicos o de patología clínica durante el período postnatal de 6 meses.

Mujeres en Período de Lactancia Resumen del Riesgo No hay datos sobre la presencia de nivolumab en la leche materna humana, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas serias en el lactante, aconsejar a las mujeres que no amamanten a sus hijos durante el tratamiento ni durante 5 meses después de la última dosis de OPDIVO.

Hombres y Mujeres en Edad Fértil Pruebas de Embarazo Verificar que las mujeres en edad fértil no estén embarazadas al momento de iniciar OPDIVO [véase Uso en Poblaciones Específicas].

Anticoncepción OPDIVO puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada [véase Uso en Poblaciones Específicas]. Indicar a las mujeres en edad fértil que deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con OPDIVO y durante al menos 5 meses luego de la última dosis.

Uso Pediátrico No se ha establecido la seguridad y la efectividad de OPDIVO en pacientes pediátricos de menos de 18 años de edad.

Uso Geriátrico De los 1359 pacientes randomizados para recibir OPDIVO como monoterapia en los ensayos CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, y CHECKMATE-067, 39% tenía 65 años de edad o más, y el 9% tenía 75 años o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad ni la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

En el CHECKMATE-275 (carcinoma urotelial), el 55% de los pacientes tenía 65 años de edad o más, y el 14% tenía 75 años o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad ni la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

En el estudio CHECKMATE-238 (tratamiento adyuvante del melanoma), el 26% de los pacientes tenían 65 años de edad o más, y el 3% tenían 75 años de edad o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad o la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

En el ATTRACTION-3 (carcinoma esofágico de células escamosas), el 53% de los pacientes tenían 65 años o más, y el 10% tenían 75 años o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

En el CHECKMATE-577 (tratamiento adyuvante del cáncer esofágico o de la unión gastroesofágica), el 36% de los pacientes tenían 65 años o más, y el 5% tenían 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre los pacientes ancianos (65 años o más) y los pacientes más jóvenes.

Los ensayos CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039 y CHECKMATE- 141, CHECKMATE-142, y CHECKMATE-040 no incluyeron suficiente cantidad de pacientes de 65 años de edad o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

De los 314 pacientes randomizados para recibir OPDIVO administrado con ipilimumab en el CHECKMATE-067, el 41% tenía 65 años de edad o más, y el 11% tenía 75 años de edad o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad ni la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

De los 550 pacientes randomizados a OPDIVO 3 mg/kg administrado junto con ipilimumab 1 mg/kg en el estudio CHECKMATE-214 (carcinoma de células renales), el 38% tenía 65 años o más y el 8% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes ancianos y pacientes más jóvenes. En pacientes ancianos con riesgo intermedio o alto, no se informaron diferencias generales en la efectividad.

De los 49 pacientes que recibieron OPDIVO 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg en el CHECKMATE-040 (carcinoma hepatocelular), el 29% tenían entre 65 y 74 años de edad, y el 8% tenían 75 años o más. Los estudios clínicos de OPDIVO en combinación con ipilimumab no incluyeron suficiente cantidad de pacientes con carcinoma hepatocelular de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente de los pacientes más jóvenes.

De los 576 pacientes aleatorizados a OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas en el estudio CHECKMATE-227 (NSCLC), el 48% tenían 65 años o más, y el 10% tenían 75 años o más. No se informó una diferencia general en la seguridad entre los pacientes de edad más avanzada y los más jóvenes; sin embargo, hubo una mayor tasa de discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (29%) en relación con todos los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab (18%). De los 396 pacientes en la población de eficacia primaria (PD-L1 ≥1%) aleatorizados a OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas en el estudio CHECKMATE-227, el cociente de riesgo para la sobrevida global fue de 0.70 (IC del 95%: 0.55, 0.89) en los 199 pacientes de menos de 65 años en comparación con 0.91 (IC del 95%: 0.72, 1.15) en los 197 pacientes de 65 años o más [véase Estudios Clínicos].

De los 361 pacientes aleatorizados a OPDIVO 360 mg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y quimioterapia con doblete de platino cada 3 semanas (durante 2 ciclos) en el CHECKMATE-9LA (NSCLC), el 51% tenían 65 años o más, y el 10% tenían 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo una mayor tasa de discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (43%) en relación con todos los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab y quimioterapia (24%). Para los pacientes de 75 años o más que recibieron quimioterapia solamente, la tasa de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 16% en relación con todos los pacientes que tuvieron una tasa de discontinuación del 13%. Según un análisis actualizado para la sobrevida global, de los 361 pacientes aleatorizados a OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino en el CHECKMATE-9LA, el cociente de riesgo (HR) para la sobrevida global fue de 0.61 (IC del 95%: 0.47, 0.80) en 176 pacientes menores de 65 años en comparación con 0.73 (IC del 95%: 0.56, 0.95) en los 185 pacientes de 65 años o más.

De los 303 pacientes aleatorizados a OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas en el CHECKMATE-743 (mesotelioma pleural maligno), el 77% tenía 65 años o más y el 26% tenía 75 años o más. No se informó ninguna diferencia general en la seguridad entre los pacientes mayores y los pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo tasas más altas de reacciones adversas serias y discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (68% y 35%, respectivamente) en comparación con todos los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab (54% y 28%, respectivamente). Para los pacientes de 75 años o más que recibieron quimioterapia, la tasa de reacciones adversas serias fue del 34%, y la tasa de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 26% en relación con el 28% y el 19%, respectivamente, para todos los pacientes. El cociente de riesgo (HR) para la sobrevida global fue de 0.76 (IC del 95%: 0.52, 1.11) en los 71 pacientes menores de 65 años en comparación con 0.74 (IC del 95%: 0.59, 0.93) en los 232 pacientes de 65 años o más aleatorizados a OPDIVO en combinación con ipilimumab.

De los 320 pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con cabozantinib en el CHECKMATE 9ER (carcinoma de células renales), el 41% tenía 65 años o más de edad, y el 9% tenía 75 años o más de edad. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

De los 1581 pacientes aleatorizados a OPDIVO 240 mg cada 2 semanas o 360 mg cada 3 semanas administrado en combinación con quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino en el CHECKMATE-649 (GC, GEJC o EAC), el 39% tenía 65 años o más, y el 10% tenía 75 años o más. No se informó ninguna diferencia general en la seguridad entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes.

Sobredosis: No se notificaron casos de sobredosis en los ensayos clínicos. En caso de sobredosis, los pacientes se deben vigilar estrechamente para signos y síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar tratamiento sintomático adecuado de forma inmediata.

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto e información para prescribir.

Finalmente, la Sala recomienda requerir al interesado para que allegue información relacionada con dosis calculadas con base en peso corporal para pacientes adultos con peso de 40 Kg o más y con peso menor a 40 Kg para las demás indicaciones aprobadas para el producto referencia.

3.4.2.2. OPDIVO® 100MG/10ML

Expediente: 20091924 Radicado: 20231234812 Fecha: 31/08/2023 Interesado: BRISTOL MYERS SQUIBB DE COLOMBIA S.A.

Composición: Nivolumab 100 mg/10 mL

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Indicaciones: Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC):

Melanoma:

• Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia o en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma avanzado (irresecable o metastásico).

• Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma de células renales (RCC):

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC):

Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE):

Cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica:

Adenocarcinoma gástrico:

Mesotelioma pleural maligno:

Modificación de indicaciones
Modificación de Dosificación/Grupo Etario
Modificación de Reacciones Adversas

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231234812 se solicita nueva indicación en “monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que se hayan sometido a resección completa” para nivolumab solución inyectable 100 mg/10 ml (Opdivo®). Así mismo, solicita Modificación de dosificación/grupo etario y de reacciones adversas.

Reacciones adversas de grado 3-4 que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron del 15 % frente al 3%.

% cada uno. El único evento adverso inmunomediado de grado 3-4 en más del 1 % de los pacientes tratados con nivolumab fue hepatitis en un 3% de los pacientes.

No se encontraron diferencias en las evaluaciones de calidad de vida, se usaron las herramientas Mapped EQ-5D-3L utility index y puntuaciones VAS.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas con la siguiente indicación así: Melanoma: • Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa. *No se ha demostrado que la administración de nivolumab (Opdivo®)) como terapia adyuvante a pacientes adultos con melanoma estadio IIB o IIC que han sido sometidos a resección completa aumente la sobrevida global o mejore la calidad de vida.

La Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Cada frasco ampolla/vial de 10 mL contiene 100 mg de Nivolumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable para infusión intravenosa

Nuevas Indicaciones:

Melanoma: • Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia o en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma avanzado (irresecable o metastásico).

Adenocarcinoma gástrico: • Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).

Nueva Dosificación / grupo etario:

Dosis Recomendada Las dosis recomendadas de OPDIVO como monoterapia se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Dosis Recomendadas de OPDIVO como Monoterapia

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
Melanoma irresecable o metastásico	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
Carcinoma de células renales avanzado	480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)
Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
Tratamiento adyuvante del melanoma	Pacientes adultos con un peso de 40 kg o más: 240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable para una duración máxima del tratamiento de 12 meses
	Pacientes adultos con un peso de menos de 40 kg: 3 mg/kg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 6 mg/kg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)
Tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) durante las primeras 16 semanas, seguido de 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Tratamiento adyuvante del Carcinoma urotelial	240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas. Si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica de 240 mg cada 2 semanas a 480 mg cada 4 semanas, la primera dosis de 480 mg podría administrarse dos semanas después de la última dosis de 240 mg. Al contrario, si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica con 480 mg cada 4 semanas a 240 mg cada 2 semanas, la primera dosis de 240 mg debería administrarse cuatro semanas después de la última dosis de 480 mg.	La duración máxima del tratamiento es de 12 meses, o hasta que haya recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable

Tabla 2: Dosis Recomendadas de OPDIVO en Combinación con Otros Agentes Terapéuticos

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
Melanoma irresecable o metastásico	1 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 3 mg/kg por vía intravenosa durante 90 minutos el mismo día	En combinación con ipilimumab por un máximo de 4 dosis o hasta toxicidad inaceptable, lo que ocurra antes
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Luego de completar 4 dosis de terapia combinada, administrar como monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) y quimioterapia con doblete de platino según histología cada 3 semanas	En combinación con ipilimumab hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o durante un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
		Y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino según histología
Carcinoma de células renales avanzado	3 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg por vía intravenosa durante 30 minutos el mismo día	En combinación con ipilimumab por 4 dosis
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos en combinación con cabozantinib 40 mg por vía oral una vez por día alejado de las comidas	Nivolumab se administra hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad. Cabozantinib se administra hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos	Luego de completar 4 dosis de terapia combinada, administrar como monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) en combinación con quimioterapia basada en	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
	fluoropirimidina y platinos administrados cada 3 semanas o 240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino administrados cada 2 semanas
Carcinoma de células escamosas de esófago	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) en combinación con un régimen de quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Mesotelioma pleural maligno	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	En combinación con ipilimumab hasta la progresión de la enfermedad, la aparición de una toxicidad inaceptable o hasta 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad

Preparación • Retirar el volumen requerido de OPDIVO y transferirlo a una bolsa para infusión intravenosa.

Contraindicaciones: OPDIVO está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a nivolumab o a cualquier componente del producto.

Nuevas Precauciones y Advertencias:

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (58/58) de los pacientes con colitis.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (60/60) de los pacientes con colitis.

Hepatitis y Hepatotoxicidad Mediada por la Respuesta Inmune

OPDIVO puede causar hepatitis inmunomediada, definida como aquella que requiere el uso de corticosteroides y no presenta una etiología alternativa clara.

OPDIVO con Cabozantinib OPDIVO en combinación con cabozantinib puede causar toxicidad hepática con frecuencias más altas de elevaciones de ALT y AST Grado 3 y 4 en comparación con OPDIVO solo.

Endocrinopatías Mediadas por la Respuesta Inmune

OPDIVO con Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg

Trastornos de la Tiroides

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 17% (2/12) de los pacientes con tiroiditis.

El hipertiroidismo no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO en el 0.4% de los pacientes.

El hipotiroidismo no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO en el 0.5% de los pacientes.

Cardíacas/Vasculares: Miocarditis, pericarditis, vasculitis.

Gastrointestinales: Pancreatitis, que incluye aumentos en los niveles séricos de amilasa y lipasa, gastritis, duodenitis.

Musculoesqueléticas y del tejido conectivo: Miositis/polimiositis, rabdomiólisis y secuelas asociadas que incluyen insuficiencia renal, artritis, polimialgia reumática.

Endocrinas: Hipoparatiroidismo.

Interrumpir o demorar la velocidad de infusión en pacientes con reacciones relacionadas con la infusión leves o moderadas [véase Posología/Dosis y Administración].

OPDIVO como Monoterapia En los pacientes que recibieron OPDIVO como infusión intravenosa de 60 minutos se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 6.4% (127/1994) de los pacientes.

Toxicidad Embriofetal

Nuevas Interacciones: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano y por tanto no se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas. Dado que los anticuerpos monoclonales no se metabolizan por las enzimas del citocromo P450 (CYP) u otras enzimas metabolizadoras de medicamentos, no se prevé que ni la inhibición ni la inducción de estas enzimas por medicamentos administrados de forma conjunta afecte a la farmacocinética de nivolumab.