COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 03 DE 2025 Tercera parte SESIÓN ORDINARIA DEL 10, 11, 12, 13, 14, 17, 19 Y 20 DE MARZO DE 2025 PRIORIZADOS TRIBUNAL DE CUNDINAMARCA - PARTE 8 Segunda parte

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. MODIFICACIONES POR CAMBIOS NORMATIVOS EN MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.8. ACLARACIONES 3.9. UNIRS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se inicia la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Manuel José Martínez Orozco Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Dr. José Gilberto Orozco Díaz Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva Dra. Jenny Patricia Clavijo Rojas Dr. José Julián López Gutiérrez Dr. Andrey Forero Espinosa Dra. Danaida Erika Sandoval Peña

Dr. William Saza Londoño Dra. Gloria Cecilia Peñuela Sánchez Dr. Julian Antonio Eljach Pacheco Dra. Sandra María Montoya Escobar

Secretario: Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

N/A

3. TEMAS A TRATAR

3.4. Modificación de indicaciones

3.4.1. Medicamentos de síntesis

3.4.1.1 BRIVIACT® 10 mg

Expediente: 20113129 Radicado: 20221255191 / 20241095880 Fecha: 22/04/2024 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Composición: Cada tableta contiene 10 mg de Brivaracetam

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: (Del Registro)

Briviact está indicado como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años de edad con epilepsia

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024001802 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.4, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Modificación de dosificación/Grupo Etario
Información Para Prescribir versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024” allegado mediante radicado 20241095880
Inserto para el paciente versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024“ allegado mediante radicado 20241095880

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20221255191 / 20241095880 se solicita evaluación de respuesta al Auto No. 2024001802 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.4, para el principio activo Brivaracetam 10 mg tableta (Briviact ®); Así mismo, solicita aprobación de información para prescribir e inserto versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024” allegados mediante Radicado 20241095880

El interesado en su respuesta manifiesta que de acuerdo con el concepto emitido por la Comisión Revisora y el requerimiento emitido por el titular del Registro Sanitario ha tomado la decisión de desistir únicamente de la indicación del producto como agente de monoterapia en los dos grupos propuestos, tanto adultos como pediátricos.

En su lugar, comedidamente solicitamos a su Despacho continúe el trámite de esta solicitud únicamente en el sentido de evaluar la indicación aquí descrita: “Briviact está indicado como Terapia de adición en el tratamiento de las crisis de inicio focal con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 4 años de edad o mayores.”

Para la ampliación de grupo etario la Sala conceptuó “…para sustentar la ampliación de grupo etario la justificación se basa en un estudio farmacocinético y extrapolaciones, así como de seguimiento de seguridad en el grupo de entre 4 y 16 años, Por lo anterior, la Sala solicita al interesado información clínica adicional.” El interesado no allega nueva información clínica para el grupo etario solicitado por lo que la Sala recomienda negar la nueva indicación, asimismo las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia.

3.4.1.2 BRIVIACT® 10 mg/mL solución oral

Expediente: 20149186 Radicado: 20221255215 / 20241095895 Fecha: 22/04/2024 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Composición: Cada 100 ml contiene 1000 mg de Brivaracetam

Forma farmacéutica: Solución oral

Indicaciones: (Del Registro)

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024003242 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.5, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Modificación de dosificación/Grupo Etario
Información Para Prescribir versión ““Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) + PR257320 (Sorbitol) marzo 2024” allegado mediante radicado 20241095895
Inserto para el paciente, versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) + PR257320 (Sorbitol) + CCDS v5.0 PR316640 marzo 2024“ allegado mediante radicado 20241095895

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20221255215 / 20241095895 se solicita evaluación de respuesta al Auto No. 2024003242 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.5, para el principio activo Brivaracetam 10 mg/mL solución oral (Briviact ®); Así mismo, solicita información Para Prescribir versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) + PR257320 (Sorbitol) marzo 2024” allegado mediante Radicado 20241095895 y el inserto para el paciente, versión “Brivaracetam CCDSc2017- 005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) + PR257320 (Sorbitol) + CCDS v5.0 PR316640 marzo 2024” allegado mediante Radicado 20241095895

3.4.1.3 BRIVIACT® 10 mg/mL solución inyectable para perfusión

Expediente: 20149188 Radicado: 20221255269 / 20241097997 Fecha: 23/04/2024 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Composición: Cada 5 ml de solución inyectable contiene 50 mg de Brivaracetam

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro) Briviact está indicado como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años de edad con epilepsia.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024003245 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.6, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Modificación de dosificació ón/Grupo Etario
Información Para Prescribir versión ““Brivaracetam CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) Marzo 2024” allegado mediante radicado 20241097997
Inserto para el paciente, versión ““Brivaracetam CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) Marzo 2024” allegado mediante radicado 20241097997

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20221255269 / 20241097997 se solicita evaluación de respuesta al Auto No. 2024003245 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.6, para el principio activo Brivaracetam 50 mg/mL Solución inyectable (Briviact ®); Así mismo, solicita información

Para Prescribir versión “Brivaracetam CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) Marzo 2024” allegado mediante Radicado 20241097997 y el inserto para el paciente, versión “Brivaracetam CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) Marzo 2024” allegado mediante Radicado 20241097997.

3.4.1.4 BRIVIACT® 25 mg comprimidos recubiertos

Expediente: 20149182 Radicado: 20221255195 / 20241095678 Fecha: 22/04/2024 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 25 mg de Brivaracetam

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto

Indicaciones: (Del Registro)

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024000203 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.6, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Modificación de dosificación/Grupo Etario
Información Para Prescribir versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024” allegada mediante radicado mediante radicado 20241095678.
Inserto para el paciente versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024” allegado mediante radicado mediante radicado 20241095678.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20221255195 / 20241095678 se solicita evaluación de respuesta al Auto No. 2024000203 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.6, para el principio activo Brivaracetam 25 mg Comprimido recubierto (Briviact ®); Así mismo, solicita Información Para Prescribir versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024” allegada mediante Radicado mediante Radicado 20241095678 y el inserto para el paciente versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024” allegado mediante Radicado mediante Radicado 20241095678.

El interesado no allega nueva información clínica para el grupo etario solicitado por lo que la Sala recomienda negar la nueva indicación, asimismo las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia.

3.4.1.5 BRIVIACT® 50 mg comprimidos recubiertos

Expediente: 20149183 Radicado: 20221255198 / 20241095885 Fecha: 22/04/2022 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 50 mg de Brivaracetam

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto

Indicaciones: (Del Registro)

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024000200 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.8, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Modificación de dosificación/Grupo Etario
Información Para Prescribir versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024” allegada mediante radicado 20241095885
Inserto para el paciente versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024” allegado mediante radicado 20241095885

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20221255198 / 20241095885 se solicita evaluación de respuesta al Auto No. 2024000200 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.8, para el principio activo Brivaracetam 50 mg Comprimido recubierto (Briviact ®); Así mismo, solicita Información Para Prescribir versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024” allegada mediante Radicado 20241095885 y el inserto para el paciente versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped.

US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024” allegado mediante Radicado 20241095885.

3.4.1.6 BRIVIACT ® 100 mg comprimidos recubiertos

Expediente: 20149185 Radicado: 20221255200 / 20241095890 Fecha: 22/04/2024 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 100 mg de Brivaracetam

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto

Indicaciones: (Del Registro)

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024000198 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.9, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Modificación de dosificación/Grupo Etario
Información Para Prescribir versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024” allegada mediante radicado 20241095890.
Inserto para el paciente versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024” allegado mediante radicado 20241095890.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20221255200 / 20241095890 se solicita evaluación de respuesta al Auto No. 2024000198 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.9, para el principio activo Brivaracetam 100 mg Comprimido recubierto (Briviact ®); Así mismo, solicita Información Para Prescribir versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped. US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024” allegada mediante Radicado 20241095890 y el inserto para el paciente versión “Brivaracetam CCDSc2017-005 Ind. Ped.

US PI+ CCDS v4.0 Lactancia PR296971 + PR278705 (Sobredosis) marzo 2024” allegado mediante Radicado 20241095890.

3.4.1.7 LYNPARZA® 100 mg

Expediente: 20142204 Radicado: 20221264011 / 20241061648 Fecha: 13/03/2024

Interesado: Astrazeneca Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Olaparib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Cáncer de ovario

Olaparib (Lynparza®) está indicado como monoterapia para:

El tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer avanzado de ovario epitelial de alto grado, de trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA, recientemente diagnosticado, que están en respuesta (respuesta completa o respuesta parcial) a quimioterapia de primera línea basada en platino.
El tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer ovárico de alto grado en recaída platino-sensible con mutación BRCA (incluyendo trompa de Falopio o primario peritoneal) quienes están respondiendo (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino.

Olaparib (Lynparza®) en combinación con bevacizumab está indicado para:

El tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer avanzado de ovario epitelial de alto grado, de trompa de Falopio, o peritoneal primario que están en respuesta (completa o parcial) tras la finalización de la quimioterapia de primera línea basada en platino en combinación con bevacizumab y cuyo cáncer esté asociado a un estado positivo de deficiencia de recombinación homóloga (HRD) definido por una mutación BRCA1 o BRCA2 y/o inestabilidad genómica.

Cáncer de seno Olaparib (Lynparza®) está indicado como monoterapia para

El tratamiento de pacientes adultas con cáncer metastásico de seno con mutación de la línea germinal BRCA1/2 HER2-negativo con ECOG 0-1 que hayan sido tratadas previamente con antraciclina y taxano.

Cáncer de próstata Olaparib (Lynparza®) está indicado como monoterapia para:

El tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración y mutaciones en los genes de reparación de recombinación homologa (línea germinal y/o somática) quienes han progresado después del tratamiento con agentes hormonales de nueva generación.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024001799 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.10, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de reacciones adversas
Inserto Versión Doc ID-005043640 v1.0 allegada mediante radicado 20221264011
IPP Clave 4-2022 Doc ID-004917557 v2.0 allegada mediante radicado 20221264011

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado presenta respuesta al Auto No. 2024001799 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.10, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de modificación de indicaciones, precauciones y advertencias, dosificación / grupo etario, reacciones adversas y aprobación de inserto versión Doc ID- 005043640 v5.0 allegado mediante radicado 20241061648 y de información para prescribir (IPP) clave 1-2024 Doc ID-004917557 v7.0 allegada mediante radicado 20241061648, para el medicamento Lynparza® 100 mg, principio activo Olaparib, en la indicación: “olaparib en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona está indicado para: El tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración”.

Los requerimientos realizados por la Sala estuvieron relacionados con la presentación de información clínica adicional, incluyendo mayor tiempo de seguimiento del estudio NCT03732820 (PROpel), que permita confirmar el posible efecto en SG sugerido por los resultados preliminares de este estudio y disminuir la incertidumbre en relación con eventos adversos, en particular los relacionados con embolismo pulmonar, síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda y neumonitis y su efecto en las evaluaciones de calidad de vida. Incluir en la IPP únicamente las indicaciones aprobadas a la fecha, adicionar en precauciones y advertencias información relacionada con hepatotoxicidad, en embarazo y lactancia información relacionada con anticonceptivos y toxicidad reproductiva, en reacciones adversas información relacionada con eventos tromboembólicos venosos, así como en el inserto, adicionar información relacionada con precauciones y advertencias.

El interesado allega el análisis final de SG para el estudio NCT03732820 (PROpel - D081SC00001), el cual se basa en la fecha de corte de los datos clínicos del 12 de octubre de 2022 (DCO3: 12 October 2022), donde se habían producido 496 eventos de SLPr (62.3% de madurez) y 381 eventos de SG (47.9% de madurez) en 796 pacientes, con aproximadamente 36.5 meses de seguimiento en el conjunto de análisis completo (FAS).

La proporción de eventos de SG en el brazo olaparib+abiraterona fue del 44.1% y en el brazo placebo+abiraterona fue del 51.6%, con un HR = 0.81 (IC 95%: 0.67 – 1.00; p = 0.0544).

Con respecto a calidad de vida, no hubo un detrimento general en las puntuaciones de FACT-P total, a excepción de la subescala de Bienestar Físico, que favoreció al brazo placebo+abiraterona; y en las puntuaciones del BPI-SF (peor dolor, intensidad del dolor e interferencia del dolor) no mostró diferencias generales entre el brazo de olaparib+abiraterona y el brazo de placebo+abiraterona durante el periodo de tratamiento.

Con respecto a la seguridad, una mayor proporción de pacientes permaneció en tratamiento en el brazo olaparib+abiraterona a los 36 meses (16.1% con olaparib, 17.8% con abiraterona) que en el brazo placebo+abiraterona (14.6% con placebo, 14.9% con abiraterona). Los tres eventos adversos más frecuentes en el grupo olaparib+abiraterona fueron anemia, náuseas y fatiga. Se notificaron EA de Grado ≥ 3 en el 55.8% de los pacientes tratados con olaparib+abiraterona frente al 43.2% tratados con placebo+abiraterona. Los EA de grado ≥ 3 más frecuentes en el grupo olaparib+abiraterona fueron anemia (16.1%) y embolia pulmonar (7.3%); los más frecuentes en el grupo placebo+abiraterona fueron hipertensión (4.5%) y anemia (3.3%). Se notificó un caso adicional de síndrome mielodisplásico (SMD) en el grupo olaparib+abiraterona (en total 3 casos versus 0 en el grupo placebo); y se notificaron nuevos tumores malignos primarios en 18 pacientes (4.5%) del grupo olaparib+abiraterona y en 14 pacientes (3.5%) del grupo placebo+abiraterona. La mayoría de las muertes se notificaron como debidas únicamente a la enfermedad investigada (72.2% frente a 79.0%, para los brazos olaparib+abiraterona y placebo+abiraterona, respectivamente). Se notificaron 13 nuevos EA con desenlace mortal (10 en el grupo olaparib+abiraterona y 3 en el grupo placebo+abiraterona).

La Sala considera que la evidencia clínica (análisis final de sobrevida global del estudio PROpel) confirma que olaparib adicionado a abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración produce un efecto en la variable subrogada sobrevida libre de progresión radiológica, no alcanza diferencia estadísticamente significativa para una modesta diferencia en sobrevida global, no afecta la mayoría de evaluación de calidad de vida a excepción a la subescala de bienestar físico que favoreció al brazo de placebo + abiraterona y produce una mayor cantidad de eventos adversos serios. Con base en lo anterior, la Sala recomienda negar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia en la indicación solicitada.

Asimismo, le recuerda que las indicaciones aprobadas para el principio activo olaparib (Lynparza®) son:

Indicaciones:

Cáncer de ovario Olaparib (lynparza®) está indicado como monoterapia para: • el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer avanzado de ovario epitelial de alto grado, de trompa de falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA, recientemente diagnosticado, que están en respuesta (respuesta completa o respuesta parcial) a quimioterapia de primera línea basada en platino.

• el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer ovárico de alto grado en recaída platino-sensible con mutación BRCA (incluyendo trompa de falopio o primario peritoneal) quienes están respondiendo (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino.

Olaparib (lynparza®) en combinación con bevacizumab está indicado para: • el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer avanzado de ovario epitelial de alto grado, de trompa de falopio, o peritoneal primario que están en respuesta (completa o parcial) tras la finalización de la quimioterapia de primera línea basada en platino en combinación con bevacizumab y cuyo cáncer esté asociado a un estado positivo de deficiencia de recombinación homóloga (HRD) definido por una mutación BRCA1 o BRCA2 y/o inestabilidad genómica.

Cáncer de seno Olaparib (lynparza®) está indicado como monoterapia para: • el tratamiento de pacientes adultas con cáncer metastásico de seno con mutación de la línea germinal BRCA1/2 HER2-negativo con ECOG 0-1 que hayan sido tratadas previamente con antraciclina y taxano.

Cáncer de próstata Olaparib (lynparza®) está indicado como monoterapia para: • el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración y mutaciones en los genes de reparación de recombinación homologa (línea germinal y/o somática) quienes han progresado después del tratamiento con agentes hormonales de nueva generación.

La Sala aclara que la indicación: “El tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama temprano de alto riesgo, HER2 negativo con mutación BRCA, que hayan sido tratados previamente con quimioterapia adyuvante o neoadyuvante” se encuentra negada de acuerdo con el concepto emitido en el Acta No. 27 de 2024 SEMNNIMB numeral 3.4.1.7.

3.4.1.8 LYNPARZA® 150 mg

Expediente: 20124752 Radicado: 20221264016 / 20241062248 Fecha: 14/03/2024 Interesado: Astrazeneca Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 150 mg de Olaparib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Cáncer de ovario Olaparib (Lynparza®) está indicado como monoterapia para:

El tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer avanzado de ovario epitelial de alto grado, de trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA, recientemente diagnosticado, que están en respuesta (respuesta completa o respuesta parcial) a quimioterapia de primera línea basada en platino.
El tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer ovárico de alto grado en recaída platino-sensible con mutación BRCA (incluyendo trompa de Falopio o primario peritoneal) quienes están respondiendo (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino.

Olaparib (Lynparza®) en combinación con bevacizumab está indicado para:

El tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer avanzado de ovario epitelial de alto grado, de trompa de Falopio, o peritoneal primario que están en respuesta (completa o parcial) tras la finalización de la quimioterapia de primera línea basada en platino en combinación con bevacizumab y cuyo cáncer esté asociado a un estado positivo de deficiencia de recombinación homóloga (HRD) definido por una mutación BRCA1 o BRCA2 y/o inestabilidad genómica.

Cáncer de seno Olaparib (Lynparza®) está indicado como monoterapia para

El tratamiento de pacientes adultas con cáncer metastásico de seno con mutación de la línea germinal BRCA1/2 HER2-negativo con ECOG 0-1 que hayan sido tratadas previamente con antraciclina y taxano.

Cáncer de próstata Olaparib (Lynparza®) está indicado como monoterapia para:

El tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración y mutaciones en los genes de reparación de recombinación homologa (línea germinal y/o somática) quienes han progresado después del tratamiento con agentes hormonales de nueva generación.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024001799 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.11, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de reacciones adversas
Inserto Versión Doc ID-005043640 v1.0 allegada mediante radicado 20221264011
IPP Clave 4-2022 Doc ID-004917557 v2.0 allegada mediante radicado 20221264011

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado presenta respuesta al Auto No. 2024000208 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.11, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de modificación de indicaciones, precauciones y advertencias, dosificación / grupo etario, reacciones adversas y aprobación de inserto versión Doc ID- 005043640 v5.0 allegado mediante Radicado 20241062248 y de información para prescribir (IPP) clave 1-2024 Doc ID-004917557 v7.0 allegada mediante Radicado 20241062248, para el medicamento Lynparza® 150 mg, principio activo Olaparib, en la indicación: “olaparib en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona está indicado para: El tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración”.

La proporción de eventos de SG en el brazo olaparib+abiraterona fue del 44.1% y en el brazo placebo+abiraterona fue del 51.6%, con un HR = 0.81 (IC 95%: 0.67 – 1.00; p = 0.0544).

Dado que el interesado no controvierte la inclusión en la información para prescribir y en el inserto de los textos recomendados por la Sala en Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.11., estos deben mantenerse. Asimismo, le recuerda que las indicaciones aprobadas para el principio activo olaparib (Lynparza®) son:

Indicaciones:

Olaparib (lynparza®) en combinación con bevacizumab está indicado para:

• el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer avanzado de ovario epitelial de alto grado, de trompa de falopio, o peritoneal primario que están en respuesta (completa o parcial) tras la finalización de la quimioterapia de primera línea basada en platino en combinación con bevacizumab y cuyo cáncer esté asociado a un estado positivo de deficiencia de recombinación homóloga (HRD) definido por una mutación BRCA1 o BRCA2 y/o inestabilidad genómica.

3.4.1.9 FORXIGA® 10 mg comprimidos recubiertos E

Expediente: 20067183 Radicado: 20221265400 / 20241125814 Fecha: 23/05/2024 Interesado: Astrazeneca Colombia S.A.S.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 12,3mg de Dapagliflozina propanodiol monohidrato equivalente a 10 mg de Dapagliflozina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: (Del Registro)

Diabetes mellitus tipo 2

FORXIGA® está indicado como:

Omonoterapia: FORXIGA® Está indicado para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en monoterapia en quienes no pueden utilizar metformina. oadición al tratamiento con otros fármacos: forxiga® está indicado para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en terapia combinada con otros medicamentos hipoglicemiantes, incluyendo insulina, cuando éstos junto con la dieta y el ejercicio no proveen adecuado control glicémico.

Para los resultados de los estudios con respecto a la combinación de terapias, efectos en el control glucémico, acontecimientos cardiovasculares y renales, así como las poblaciones estudiadas.

Falla cardíaca

Forxiga® (Dapagliflozina) está indicado en pacientes adultos como tratamiento complementario a la terapia estándar para el tratamiento de la falla cardiaca sintomática con fracción de eyección reducida de menos del 40%, que vengan siendo controlados con terapia de base y con niveles plasmáticos elevados de péptido natriurético.

Enfermedad renal crónica

Forxiga® está indicado como terapia de adición en pacientes adultos con enfermedad renal crónica con diabetes mellitus tipo 2 y/o enfermedad cardiovascular.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024003243 emitido mediante Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.12, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Inserto Profesional Clave 1-2024 allegado mediante radicado 20241125814
IPP Clave 1-2024 Doc ID-004009449 v5.0 allegado mediante radicado 20241125814

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20221265400 / 20241125814 se presenta respuesta al Auto No. 2024003243 emitido con base en Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.12 para dapaglifozina (Forxiga®) 10 mg comprimidos recubiertos, en la que se recomendó solicitar al interesado explicar “…por qué en el estudio NCT03619213 (DELIVER) se permitió el ingreso de pacientes con antecedente fracción de eyección menor o igual al 40%”, presentar “análisis comparativos entre el producto de la referencia y el brazo placebo sobre el cambio en los niveles de péptidos natriuréticos (BNP, NT-proBNP) y el cambio y los valores de presiones auriculares” e incluir algunos textos en el apartado de advertencias y precauciones.

En la respuesta el interesado argumenta que el estudio NCT03619213 (DELIVER) incluyó pacientes con falla cardiaca con fracción de eyección mejorada (antes de tratamiento FE <40%, pero mejoraron a mayor de 40% al momento de tamizaje). Presenta análisis que sugiere efecto similar en quienes previamente FE< 40% vs > 40%.

Informa que la variable compuesta se eligió siguiendo guías internacionales; resalta que la indicación en falla cardiaca es complementaria en pacientes que reciben el estándar de tratamiento y persisten sintomáticos. Informa que se presentó análisis conjunto (con datos individuales de pacientes) de estudio DELIVER y DAPA-HF que muestra efecto en subcomponentes de variable compuesta y que el análisis no sugiere interacción entre efecto y fracción de eyección.

Explica que en el diseño del estudio DELIVER no se consideró medir péptido atrial natriurético (PAN), solo en línea de base, por tanto, no pueden presentar análisis del efecto de dapaglifozina en dicha variable según fracción de eyección; presentan análisis de estudio DAPA-MODA en el que se evidenció que dapaglifozina disminuye niveles del PAN.

Presenta análisis de efectos según PAN en línea de base en DELIVER, que no sugiere interacción, señalan que el efecto parece mayor a mayor nivel basal de PAN.

La Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia con la siguiente información:

Nuevas indicaciones

Diabetes mellitus tipo 2

FORXIGA® (dapagliflozina) está indicado como:

Monoterapia: FORXIGA® (dapagliflozina) está indicado para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en monoterapia en quienes no pueden utilizar metformina.
Adición al tratamiento con otros fármacos: FORXIGA® (dapagliflozina) está indicado para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en terapia combinada con otros medicamentos hipoglicemiantes, incluyendo insulina, cuando éstos junto con la dieta y el ejercicio no proveen adecuado control glicémico.

Falla cardíaca

FORXIGA® (dapagliflozina) está indicado en pacientes adultos como tratamiento complementario a la terapia estándar para el tratamiento de la falla cardiaca sintomática, que vengan siendo controlados con terapia de base y con niveles plasmáticos elevados de péptido natriurético.

Enfermedad renal crónica

FORXIGA® está indicado en pacientes adultos como tratamiento de la enfermedad renal crónica.

Nuevas contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Nuevas precauciones y advertencias

Insuficiencia renal

Debido a la experiencia limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento con dapagliflozina en pacientes con TFG < 25 mL/min.

La eficacia hipoglucemiante de dapagliflozina depende de la función renal, y esta se reduce en pacientes con TFG < 45 mL/min y probablemente sea inexistente en pacientes con insuficiencia renal grave.

En un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con insuficiencia renal moderada (TFG < 60 mL/min), una mayor proporción de pacientes tratados con dapagliflozina presentaron reacciones adversas de aumento en la creatinina, fósforo, hormona paratiroidea (PTH) e hipotensión, en comparación con placebo.

Insuficiencia hepática

Existe experiencia limitada en estudios clínicos con pacientes con insuficiencia hepática.

La exposición a dapagliflozina aumenta en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Uso en pacientes en riesgo de depleción del volumen y/o hipotensión

Debido a su mecanismo de acción, dapagliflozina aumenta la diuresis que puede dar lugar a un ligero descenso de la presión arterial observado en los estudios clínicos. Puede ser más pronunciada en pacientes con concentraciones muy altas de glucosa en sangre.

Se debe tener precaución en pacientes para los que una caída de la presión arterial inducida por la dapagliflozina pudiera suponer un riesgo, tales como pacientes con tratamiento antihipertensivo con antecedentes de hipotensión o pacientes de edad avanzada.

En caso de enfermedades intercurrentes que puedan conducir a una depleción del volumen (por ejemplo, enfermedades gastrointestinales), se recomienda una estrecha monitorización del estado del volumen (por ejemplo, exploración física, medición de la tensión arterial, pruebas analíticas incluyendo hematocrito) y de los electrolitos. Se recomienda la interrupción temporal del tratamiento con dapagliflozina en pacientes que desarrollen depleción del volumen hasta que ésta se corrija.

Cetoacidosis diabética

Los inhibidores del cotransportador de sodio glucosa 2 (SGLT2) se deben usar con precaución en pacientes con riesgo aumentado de CAD. Los pacientes que pueden tener mayor riesgo de CAD incluyen pacientes con una baja reserva funcional de las células beta (por ej., pacientes con diabetes tipo 1, pacientes con diabetes tipo 2 con péptido-C disminuido o diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis), pacientes con cuadros que conducen a una ingesta restringida de alimentos o deshidratación grave, pacientes para los cuales las dosis de insulina estén reducidas y pacientes con requerimientos aumentados de insulina debido a enfermedad médica aguda, cirugía o alcoholismo.

El riesgo de cetoacidosis diabética se debe considerar en el caso de síntomas inespecíficos tales como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad respiratoria, confusión, fatiga o somnolencia inusuales. Si estos síntomas aparecen, se debe evaluar de forma inmediata a los pacientes para valorar si se trata de una cetoacidosis, independientemente de los niveles de glucosa en sangre.

Antes de iniciar dapagliflozina, se deben considerar los factores en la historia clínica del paciente que predispongan a la cetoacidosis.

Se debe de interrumpir el tratamiento en pacientes que están hospitalizados por un procedimiento quirúrgico mayor o enfermedades agudas graves. Se recomienda controlar las cetonas en estos pacientes. Se prefiere la determinación de los niveles de cuerpos cetónicos en sangre a la determinación en orina. El tratamiento con dapagliflozina se puede reanudar cuando los valores de cuerpos cetónicos sean normales y el estado del paciente se haya estabilizado.

Se han notificado casos raros de CAD, incluyendo casos mortales y potencialmente mortales, en pacientes tratados con inhibidores del SGLT2, incluida dapagliflozina. En varios casos, la presentación del cuadro clínico fue atípico con ascenso moderado de los niveles de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl).

En pacientes en los que se sospeche o diagnostique CAD, se debe interrumpir el tratamiento con dapagliflozina de inmediato.

No se recomienda reiniciar el tratamiento con el inhibidor del SGLT2 en pacientes que experimenten CAD durante el tratamiento con un inhibidor del SGLT2, a menos que se identifique otro factor bien definido que lo desencadenara y se haya resuelto.

En los estudios en diabetes mellitus tipo 1 con dapagliflozina, la CAD fue notificada con frecuencia categoría "frecuente".

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)

Se han notificado casos poscomercialización de fascitis necrosante del perineo (también conocida como gangrena de Fournier) en pacientes de ambos sexos tratados con inhibidores del SGLT2. Se trata de un acontecimiento raro pero grave y potencialmente mortal que requiere intervención quirúrgica urgente y tratamiento antibiótico.

Se indicará a los pacientes que acudan al médico si presentan una combinación de síntomas como dolor, dolor a la palpación, eritema o inflamación en la región genital o perineal, con fiebre o malestar general. Tenga en cuenta que la infección urogenital o el absceso perineal pueden preceder a la fascitis necrosante. Si se sospecha gangrena de Fournier, se debe interrumpir FORXIGA® e instaurar un tratamiento inmediato (incluidos antibióticos y desbridamiento quirúrgico).

Infecciones del tracto urinario

La excreción urinaria de glucosa puede asociarse a un aumento del riesgo de infecciones del tracto urinario; por eso se considerará la interrupción temporal de dapagliflozina durante el tratamiento de la pielonefritis o la urosepsis.

Edad avanzada (≥ 65 años)

Los pacientes de edad avanzada pueden presentar mayor riesgo de depleción del volumen y es más probable que sean tratados con diuréticos.

Es más probable que los pacientes de edad avanzada presenten una función renal alterada, y/o estén en tratamiento con medicamentos antihipertensivos que puedan provocar cambios en la función renal tales como inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y antagonistas del receptor tipo 1 de la angiotensina II (ARA). Se aplican las mismas recomendaciones para la función renal en pacientes de edad avanzada, que para los demás pacientes.

Insuficiencia cardíaca

Existe experiencia limitada con dapagliflozina en la clase IV de la NYHA.

Enfermedad renal crónica

No hay experiencia con dapagliflozina en el tratamiento de enfermedad renal crónica en pacientes sin diabetes que no presentan albuminuria. Los pacientes con albuminuria podrían beneficiarse más del tratamiento con dapagliflozina.

Amputación de miembros inferiores

Se ha observado un aumento de casos de amputación de miembros inferiores (principalmente del dedo del pie) en ensayos clínicos a largo plazo en la diabetes mellitus tipo 2 con inhibidores SGLT2. Se desconoce si esto constituye un efecto de clase. Es importante aconsejar a los pacientes con diabetes acerca del cuidado rutinario preventivo del pie.

Análisis de orina

Debido a su mecanismo de acción, los pacientes que estén tomando FORXIGA®, presentaran resultados positivos para la glucosa en orina.

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Nuevas reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Diabetes mellitus tipo 2 En los estudios clínicos en diabetes tipo 2, más de 15.000 pacientes han sido tratados con dapagliflozina.

La evaluación primaria de seguridad y tolerabilidad se llevó a cabo en un análisis conjunto pre-especificado de 13 estudios a corto plazo (hasta 24 semanas) controlados con placebo, con 2.360 sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg y 2.295 tratados con placebo.

En el estudio de resultados cardiovasculares de dapagliflozina en diabetes mellitus tipo 2 (estudio DECLARE), 8.574 pacientes recibieron dapagliflozina 10 mg y 8.569 recibieron placebo durante un tiempo medio de exposición de 48 meses. En total, hubo 30.623 pacientes-año de exposición a dapagliflozina.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia a través de los estudios clínicos fueron las infecciones genitales.

Falla cardíaca

En el estudio de resultados cardiovasculares de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (estudio DAPA-HF), se trató a 2.368 pacientes con dapagliflozina 10 mg y a 2.368 pacientes con placebo durante una mediana de tiempo de exposición de 18 meses. La población de pacientes incluía pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sin diabetes, y pacientes con TFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m2. En el estudio de resultados cardiovasculares de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40 % (DELIVER), 3126 pacientes fueron tratados con dapagliflozina 10 mg y 3127 pacientes con placebo durante una mediana de tiempo de exposición de 27 meses. La población de pacientes incluía pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sin diabetes, y pacientes con TFGe ≥ 25 mL/min/1,73 m2.

El perfil de seguridad general de dapagliflozina en los pacientes con insuficiencia cardíaca fue consistente con el perfil de seguridad conocido de dapagliflozina.

Enfermedad renal crónica

En el estudio de resultados renales de dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica (DAPA-CKD), se trató a 2.149 pacientes con dapagliflozina 10 mg y a 2.149 pacientes con placebo durante una mediana de tiempo de exposición de 27 meses. La población de pacientes incluía pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sin diabetes, con TFGe ≥ 25 a ≤ 75 mL/min/1,73 m2, y albuminuria (cociente de albúmina/creatinina en orina [CACo] ≥ 200 y ≤ 5.000 mg/g). El tratamiento se continuaba si la TFGe disminuía a niveles por debajo de 25 mL/min/1,73 m2.

El perfil de seguridad general de dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica fue consistente con el perfil de seguridad conocido de dapagliflozina.

Tabla de reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas en los estudios clínicos controlados con placebo y en la experiencia poscomercialización. Ninguna ha resultado estar relacionada con la dosis. Las reacciones adversas enumeradas a continuación se clasifican según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas (SOC). Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas En el conjunto de los 13 estudios de seguridad, se notificó vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas en el 5,5% y 0,6% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. La mayoría de las infecciones fueron de leves a moderadas, y los sujetos respondieron a un ciclo inicial de tratamiento convencional y rara vez ocasionaron la interrupción del tratamiento con dapagliflozina.

Estas infecciones fueron más frecuentes en mujeres (8,4% y 1,2% para dapagliflozina y placebo, respectivamente) y los sujetos con antecedentes presentaban mayor probabilidad de infección recurrente.

En el estudio DECLARE, el número de pacientes con acontecimientos adversos graves de infecciones genitales fue bajo y equilibrado: 2 pacientes en cada uno de los grupos de dapagliflozina y placebo.

En el estudio DAPA-HF, ningún paciente informó de acontecimientos adversos graves por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y uno en el grupo de placebo. Hubo 7 (0,3%) pacientes con acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo. En el estudio DELIVER, un paciente (< 0,1 %) en cada grupo de tratamiento notificó un acontecimiento adverso grave de infecciones genitales. Hubo 3 (0,1 %) pacientes con acontecimientos adversos que llevaron a interrupciones debido a infección genital en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo.

En el estudio DAPA-CKD, hubo 3 (0,1%) pacientes con acontecimientos adversos graves por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo.

Hubo 3 (0,1%) pacientes con acontecimientos adversos que dieron lugar a la interrupción debido a infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo. Los acontecimientos adversos graves de infecciones genitales o acontecimientos adversos que dieron lugar a la interrupción debido a infecciones genitales no se notificaron para ningún paciente sin diabetes.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier) Se han notificado casos poscomercialización de gangrena de Fournier en pacientes tratados con inhibidores SGLT2, incluyendo dapagliflozina.

En el estudio de DECLARE de 17.160 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y una mediana de tiempo de exposición de 48 meses, se reportaron un total de 6 casos de gangrena de Fournier, uno en el grupo tratado con dapagliflozina y 5 en el grupo con placebo.

Todos los pacientes con gangrena de Fournier eran de sexo masculino, obesos con diabetes mellitus tipo 2. Para todos los 6 casos, no se presentaron eventos de infecciones genitales o del tracto urinario al mismo tiempo o en cualquier momento antes de haber desarrollado el evento de gangrena de Fournier.

Hipoglucemia La frecuencia de hipoglucemia dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en los estudios clínicos en la diabetes mellitus.

Para estudios de dapagliflozina en monoterapia, de adición a metformina o de adición a sitagliptina (con o sin metformina), la frecuencia de episodios menores de hipoglucemia fue similar (< 5%) entre los grupos de tratamiento, incluido el grupo placebo hasta las 102 semanas de tratamiento. En todos los estudios, los acontecimientos mayores de hipoglucemia fueron poco frecuentes y comparables entre los grupos tratados con dapagliflozina o placebo. Los estudios con tratamientos de adición a sulfonilurea y de adición a insulina presentaron mayor incidencia de hipoglucemia.

En un estudio de adición a glimepirida, en las semanas 24 y 48, se notificaron episodios menores de hipoglucemia más frecuentemente en el grupo tratado con dapagliflozina 10 mg más glimepirida (6,0% y 7,9%, respectivamente) que en el grupo de placebo más glimepirida (2,1% y 2,1%, respectivamente).

En un estudio de adición a insulina se notificaron episodios de hipoglucemia grave en el 0,5% y 1,0% de los sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg más insulina en las semanas 24 y 104, respectivamente, y en el 0,5% de los sujetos de grupos tratados con placebo más insulina en las semanas 24 y 104. En las semanas 24 y 104, se notificaron episodios de hipoglucemia leve, respectivamente, en el 40,3% y 53,1% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg más insulina y en el 34,0% y 41,6% de los sujetos que recibieron placebo más insulina.

En un estudio de adición a metformina y una sulfonilurea, de hasta 24 semanas, no se notificaron episodios de hipoglucemia grave. Se notificaron episodios menores de hipoglucemia en el 12,8% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg más metformina y una sulfonilurea y en el 3,7% de los que recibieron placebo más metformina y una sulfonilurea.

En el estudio de resultados cardiovasculares con dapagliflozina, no se observó un aumento del riesgo de hipoglucemia grave con la terapia de dapagliflozina en comparación con placebo. Se notificaron acontecimientos graves de hipoglucemia en 58 (0,7%) pacientes tratados con dapagliflozina y en 83 (1,0%) pacientes tratados con placebo.

En el estudio DAPA-HF se notificaron acontecimientos graves de hipoglucemia en 4 (0,2%) pacientes de ambos grupos de tratamiento, dapagliflozina y placebo. En el estudio DELIVER, se informaron eventos importantes de hipoglucemia en 6 (0,2 %) pacientes en el grupo de dapagliflozina y 7 (0,2 %) en el grupo de placebo. Solo se observaron eventos importantes de hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

En el estudio DAPA-CKD, los acontecimientos graves de hipoglucemia fueron notificados en 14 (0,7%) pacientes en el grupo de dapagliflozina y 28 (1,3%) pacientes en el grupo de placebo, y observados solo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Depleción del volumen En el conjunto de los 13 estudios de seguridad, se notificaron reacciones indicativas de depleción del volumen (incluyendo notificaciones de deshidratación, hipovolemia o hipotensión) en el 1,1% y 0,7%, de los sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg, y placebo, respectivamente; las reacciones graves se dieron en < 0,2% de los sujetos, repartidos de forma equilibrada entre dapagliflozina 10 mg y placebo.

En el estudio DECLARE, el número de pacientes con acontecimientos indicativos de depleción del volumen fue equilibrado entre los grupos de tratamiento: 213 (2,5%) y 207 (2,4%) en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente. Se notificaron acontecimientos adversos graves en 81 (0,9%) y 70 (0,8%) en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente. Los acontecimientos fueron generalmente equilibrados entre los grupos de tratamiento a través de los subgrupos de edad, uso de diurético, presión arterial e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)/antagonistas de los receptores tipo 1 de angiotensina II (ARAII). En pacientes con valores iniciales de TFGe < 60 mL/min/1,73 m2, hubo 19 casos de reacciones adversas graves de depleción del volumen en el grupo de dapagliflozina y 13 casos en el grupo placebo.

En el estudio DAPA-HF, el número de pacientes con acontecimientos que sugerían una depleción del volumen fue de 170 (7,2%) en el grupo de dapagliflozina y de 153 (6,5%) en el grupo placebo. Hubo menos pacientes con acontecimientos graves de síntomas que sugerían una depleción del volumen en el grupo de dapagliflozina (23 1,0%]) en comparación con el grupo placebo (38 [1,6%]). Los resultados fueron similares independientemente de la presencia basal de diabetes y de la TFGe inicial. En el estudio DELIVER, el número de pacientes con acontecimientos graves de síntomas sugestivos de depleción de volumen fue de 35 (1,1 %) en el grupo de dapagliflozina y 31 (1,0 %) en el grupo de placebo.

En el estudio DAPA-CKD, el número de pacientes con acontecimientos que sugerían depleción de volumen fue de 120 (5,6%) en el grupo de dapagliflozina y 84 (3,9%) en el grupo placebo. Hubo 16 (0,7%) pacientes con acontecimientos graves de síntomas que sugerían depleción de volumen en el grupo de dapagliflozina y 15 (0,7%) pacientes en el grupo de placebo.

Cetoacidosis diabética en diabetes mellitus tipo 2 En el estudio DECLARE, con un tiempo de exposición media de 48 meses, los acontecimientos de CAD se notificaron en 27 pacientes en el grupo de dapagliflozina 10 mg y 12 pacientes en el grupo placebo. Los acontecimientos ocurrieron distribuidos de forma uniforme durante el periodo del estudio. De los 27 pacientes con acontecimientos de CAD en el grupo de dapagliflozina, 22 tomaban insulina como tratamiento concomitante al mismo tiempo que el acontecimiento. Los factores desencadenantes de CAD fueron los esperados en una población de diabetes mellitus tipo 2.

En el estudio DAPA-HF, se notificaron acontecimientos de CAD en 3 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo placebo. En el estudio DELIVER, se informaron eventos de CAD en 2 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo.

En el estudio DAPA-CKD, no se notificaron acontecimientos de CAD en ningún paciente en el grupo de dapagliflozina y en 2 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el grupo de placebo.

Infecciones del tracto urinario En el conjunto de los 13 estudios de seguridad, las infecciones del tracto urinario se notificaron más frecuentemente con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo (4,7% frente al 3,5%, respectivamente; ver sección 4.4). La mayoría de las infecciones fueron de leve a moderadas, y los sujetos respondieron a un ciclo inicial de tratamiento convencional y rara vez ocasionaron la interrupción del tratamiento con dapagliflozina.

Estas infecciones fueron más frecuentes en mujeres y los sujetos con antecedentes presentaban mayor probabilidad de infección recurrente.

En el estudio DECLARE, los acontecimientos graves de infecciones del tracto urinario se notificaron de forma menos frecuente para dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo, 79 (0,9%) acontecimientos frente a 109 (1,3%) acontecimientos, respectivamente.

En el estudio DAPA-HF, el número de pacientes con acontecimientos adversos graves de infecciones del tracto urinario fue de 14 (0,6%) en el grupo de dapagliflozina y 17 (0,7%) en el grupo placebo. Hubo 5 (0,2%) pacientes con acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones por infecciones del tracto urinario en cada uno de los grupos, dapagliflozina y placebo. En el estudio DELIVER, el número de pacientes con acontecimientos adversos graves de infecciones del tracto urinario fue de 41 (1,3 %) en el grupo de dapagliflozina y 37 (1,2 %) en el grupo de placebo. Hubo 13 (0,4 %) pacientes con acontecimientos adversos que llevaron a discontinuaciones debido a infecciones del tracto urinario en el grupo de dapagliflozina y 9 (0,3 %) en el grupo de placebo.

En el estudio DAPA-CKD, el número de pacientes con acontecimientos adversos graves de infecciones del tracto urinario fue de 29 (1,3%) en el grupo de dapagliflozina y 18 (0,8%) en el grupo placebo. Hubo 8 (0,4%) pacientes con acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones por infecciones del tracto urinario en el grupo de dapagliflozina y 3 (0,1%) en el grupo placebo. El número de pacientes sin diabetes que notificó acontecimientos adversos graves de infecciones del tracto urinario o acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones por infecciones del tracto urinario fue similar entre los grupos de tratamiento (6 [0,9%] frente a 4 [0,6%] para los acontecimientos adversos graves y 1 [0,1%] frente a 0 para acontecimientos adversos que dieron lugar a la interrupción en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente).

Aumento de creatinina Las reacciones adversas relacionadas con el aumento de creatinina se agruparon (p. ej. descenso del aclaramiento de creatinina renal, insuficiencia renal, incremento de la creatinina sérica y descenso de la tasa de filtración glomerular). En el conjunto de los 13 estudios de seguridad, esta agrupación de reacciones se notificó en el 3,2% y el 1,8% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. En pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve (valor inicial de TFGe ≥ 60 mL/min/1,73m2) esta agrupación de reacciones se notificó en el 1,3% y el 0,8% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. Estas reacciones fueron más comunes en pacientes con un valor inicial de TFGe ≥ 30 y < 60 mL/min/1,73m2 (18,5% dapagliflozina 10 mg frente a 9,3% con placebo).

Una evaluación adicional de los pacientes que presentaban acontecimientos adversos relacionados con el riñón mostró que la mayoría presentaba cambios en la creatinina sérica de ≤ 44 micromoles/L (≤ 0,5 mg/dL) desde el valor inicial. Los aumentos en creatinina fueron generalmente transitorios durante el tratamiento continuado o reversible después de la interrupción del tratamiento.

En el estudio DECLARE, incluyendo pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal (TFGe menor de 60 mL/min/1,73 m2), la TFGe disminuyó a lo largo del tiempo en ambos grupos de tratamiento. En el primer año, la TFGe media fue ligeramente inferior, y a los 4 años, la TFGe media fue ligeramente superior en el grupo de dapagliflozina en comparación con el grupo placebo.

En los estudios DAPA-HF y DELIVER, la TFGe disminuyó con el tiempo tanto en el grupo de dapagliflozina como en el grupo placebo. En DAPA-HF, la disminución inicial de la TFGe media fue de ‑4,3 mL/min/1,73 m2 en el grupo de dapagliflozina y de ‑1,1 mL/min/1,73 m2 en el grupo placebo. A los 20 meses, el cambio desde el valor inicial en la TFGe fue similar entre los grupos de tratamiento: ‑5,3 mL/min/1,73 m2 para dapagliflozina y ‑4,5 mL/min/1,73 m2 para placebo. En DELIVER, la disminución de la TFGe media al mes fue de -3,7 mL/min/1,73 m2 en el grupo de dapagliflozina y de -0,4 mL/min/1,73 m2 en el grupo de placebo. A los 24 meses, el cambio desde el valor inicial en la TFGe fue similar entre los grupos de tratamiento: - 4,2 mL/min/1,73 m2 en el grupo de dapagliflozina y -3,2 mL/min/1,73 m2 en el grupo de placebo.

En el estudio DAPA-CKD, la TFGe disminuyó con el tiempo tanto en el grupo de dapagliflozina como en el grupo placebo. La disminución inicial (día 14) de la TFGe media fue de ‑4,0 mL/min/1,73 m2 en el grupo de dapagliflozina y de ‑0,8 mL/min/1,73 m2 en el grupo placebo. A los 28 meses, el cambio desde el valor inicial en la TFGe fue similar entre los grupos de tratamiento: ‑7,4 mL/min/1,73 m2 para dapagliflozina y ‑8,6 mL/min/1,73 m2 para placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas La notificación de sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite la monitorización continua del equilibrio riesgo/beneficio del medicamento.

Nuevas interacciones

Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos La dapagliflozina puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas y diuréticos del asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Insulina y secretagogos de la insulina La insulina y los secretagogos de la insulina, como las sulfonilureas, provocan hipoglucemia. Por lo tanto, puede necesitarse una dosis menor de insulina o de un secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se usan en combinación con dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Interacciones farmacocinéticas

El metabolismo de dapagliflozina se produce principalmente vía glucuronoconjugación mediada por la UDP glucuronosiltransferasa 1A9 (UGT1A9).

En estudios in vitro, la dapagliflozina no fue inhibidor del citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni inductor de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Por consiguiente, no se espera que la dapagliflozina altere el aclaramiento metabólico de los fármacos que se administren simultáneamente y que sean metabolizados por estas enzimas.

Efecto de otros medicamentos sobre dapagliflozina

En los estudios de interacción realizados en sujetos sanos, usando principalmente un diseño de dosis única, sugieren que la farmacocinética de la dapagliflozina no se ve alterada por la metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibosa, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán o simvastatina.

Tras la coadministración de dapagliflozina con rifampicina (un inductor de varios transportadores activos y enzimas metabolizadoras), se observó una disminución del 22% en la exposición sistémica (AUC) a dapagliflozina, pero sin ningún efecto clínicamente significativo sobre la excreción urinaria de glucosa de 24 horas. No se recomienda ningún ajuste de dosis. No se espera ningún efecto clínicamente significativo con otros inductores (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital).

Después de la coadministración de dapagliflozina con ácido mefenámico (un inhibidor del UGT1A9), se observó un aumento del 55% en la exposición sistémica a dapagliflozina, pero sin ningún efecto clínicamente significativo sobre la excreción urinaria de glucosa de 24 horas. No se recomienda ningún ajuste de dosis.

Efecto de la dapagliflozina sobre otros medicamentos

La dapagliflozina puede aumentar la excreción renal de litio y los niveles de litio en sangre pueden disminuir. La concentración sérica de litio debe controlarse con más frecuencia después del inicio de dapagliflozina y los cambios de dosis. Remita al paciente al médico que le recetó litio para controlar la concentración sérica de litio.

Los estudios de interacción realizados en sujetos sanos, usando principalmente un diseño de dosis única, sugieren que la dapagliflozina no alteró la farmacocinética de metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán, digoxina (sustrato de P‑gp) o warfarina (S‑warfarina, un sustrato de la CYP2C9), ni los efectos anticoagulantes de la warfarina medidos por el INR. La combinación de una dosis única de dapagliflozina 20 mg y simvastatina (un sustrato de CYP3A4) resultó en un aumento del 19% del AUC de la simvastatina y un 31% del AUC del ácido de simvastatina. El aumento en las exposiciones a simvastatina y ácido de simvastatina no se consideran clínicamente relevantes.

Ensayo de interferencia con 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) No se recomienda la monitorización del control glucémico con el ensayo de 1,5-AG, ya que las medidas del 1,5-AG no son fiables en la evaluación del control glucémico de pacientes que toman inhibidores de la SGLT2. Se aconseja el uso de métodos alternativos para monitorizar el control glucémico.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Nueva dosificación / grupo etario

Posología y forma de administración

Posología

Diabetes mellitus tipo 2 La dosis recomendada es de 10 mg de dapagliflozina una vez al día.

Cuando la dapagliflozina se usa en combinación con insulina o un secretagogo de la insulina, como una sulfonilurea, puede considerarse una dosis menor de insulina o del secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia.

Falla cardíaca La dosis recomendada es de 10 mg de dapagliflozina una vez al día.

Enfermedad renal crónica La dosis recomendada es de 10 mg de dapagliflozina una vez al día.

Poblaciones especiales

-Insuficiencia renal No está indicado ningún ajuste de dosis basado en la función renal.

Debido a la experiencia limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento con dapagliflozina en pacientes con TFG < 25 mL/min.

En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la eficacia hipoglucemiante de dapagliflozina se reduce cuando la tasa de filtración glomerular (TFG) es < 45 mL/min y probablemente sea inexistente en pacientes con insuficiencia renal grave. Por lo tanto, si la TFG cae por debajo de 45 mL/min, se debe considerar un tratamiento adicional para disminuir la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 si se necesita un control glucémico mayor.

-Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

-Edad avanzada (≥ 65 años) No se recomienda ningún ajuste de dosis en función de la edad.

-Población pediátrica (Pacientes niños y adolescentes) No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de dapagliflozina en niños y adolescentes (pacientes entre 0 y 18 años). No hay datos disponibles.

Método de administración

FORXIGA® puede tomarse por vía oral una vez al día, a cualquier hora del día, con o sin alimentos. Los comprimidos deben tragarse enteros.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Profesional Clave 1-2024 y la información para prescribir Clave 1-2024 Doc ID-004009449 v5.0 allegados mediante Radicado 20241125814.

3.4.1.10. TOLAK® E 300/200

Expediente: 20055566 Radicado: 20221285121 / 20241200472 Fecha: 08/08/2024 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Composición:

Cada Tableta Recubierta contiene Tenofovir Disoproxil Fumarato 300 mg, y Emtricitabina 200 mg

Forma farmacéutica: (Del Registro)

Tabletas Recubiertas

Indicaciones: (Del Registro)

Es un medicamento combinado fijo de emtricitabina y tenofovir, indicado en terapia antirretroviral combinada para el tratamiento de adultos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo (HIV-1).

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024007459 emitido mediante Acta No. 16 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.2, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión 02 de agosto 2024 allegado mediante radicado 20241200472
IPP Versión 01 de diciembre 2022 allegado mediante radicado 20221285121

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en los Radicados 20221285121/20241200472 referente al producto Tolak® E 300/200 correspondiente a tableta recubierta que contiene la asociación de tenofovir disoproxil fumarato 300 mg y emtricitabina 200 mg, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos encuentra que el interesado responde Auto de requerimiento No. 2024007459 emitido mediante Acta No. 16 de 2023 SEMNNIMB.

El requerimiento se orientó a que el titular aportara información clínica que sustentara la modificación de indicación y posologías propuestas. Aunque también había solicitado modificación de contraindicaciones, precauciones o advertencias, reacciones adversas, interacciones, así como la aprobación de Inserto Versión 02 de agosto 2024 allegado mediante Radicado 20241200472 e información para prescribir -IPP Versión 01 de diciembre 2022 allegado mediante Radicado 20221285121.

La nueva indicación solicitada por el interesado es: "Asociación a dosis fija de emtricitabina y tenofovir está indicado en: Asociado con otros antirretrovirales para el tratamiento de infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo (HIV-1).

Pacientes de alto riesgo de contagio con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo (HIV- 1), para disminuir la probabilidad de adquisición del mismo, adicional al uso adecuado del condón y demás medidas de protección. El uso del medicamento no debe conducir a descuidar las medidas de prevención de trasmisión de la enfermedad".

La Sala encuentra que la indicación solicitada ya fue aprobada para la asociación de tenofovir disoproxil fumarato 300 mg y emtricitabina 200 mg, por tanto, recomienda aprobar las modificaciones solicitadas con la siguiente información así:

Indicaciones:

• Se indica en combinación con otros agentes antirretrovirales (como los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos o los inhibidores de proteasas) para el tratamiento de la Infección por VIH-1 en pacientes adultos y pediátricos a partir de los 12 años.

• Profilaxis pre exposición (PREP): Pacientes de alto riesgo de contagio con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo (HIV-1), para disminuir la probabilidad de adquisición del mismo, adicional al uso adecuado del condón y demás medidas de protección, el uso del medicamento no debe conducir a descuidar las medidas de prevención de trasmisión de la enfermedad.

• Profilaxis post exposición (PEP): Está indicado en pacientes mayores de 12 años con exposición de riesgo al VIH asociado con otros antirretrovirales. Debe emplearse solamente en situaciones de emergencia. Adicional al uso adecuado del condón y demás medidas de protección, el uso del medicamento no debe conducir a descuidar las medidas de prevención de trasmisión de la enfermedad.

Nueva dosificación / grupo etario:

Se recomienda una tableta de TOLAK E® 300/200 tabletas una vez al día.

Si se omite una dosis de TOLAK E® 300/200, se debe tomar la dosis lo antes posible en el plazo de 12 horas desde la hora habitual de administración y se debe continuar con la pauta habitual de administración. Si se omite una dosis de TOLAK E® 300/200, han pasado más de 12 horas desde la hora habitual o es casi la hora de la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis omitida y se debe continuar con la pauta habitual de administración.

Si se vomita en el plazo de 1 hora después de tomar TOLAK E® 300/200 se debe tomar otra tableta. Si se vomita más de 1 hora después de la toma, no se debe tomar una segunda dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis.

Insuficiencia renal: Emtricitabina y tenofovir se eliminan mediante excreción renal y la exposición a emtricitabina y tenofovir aumenta en individuos con disfunción renal.

Adultos con insuficiencia renal: Emtricitabina y tenofovir solo debe utilizarse en los individuos con un aclaramiento de creatinina (CrCl) < 80 ml/min si se considera que los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales. Ver Tabla 1.

Pacientes pediátricos con insuficiencia renal:

No se recomienda el uso en personas menores de 18 años con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Emtricitabina y tenofovir en niños menores de 12 años.

Nuevas contraindicaciones:

Hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes.

Tolak E solamente puede ayudar a reducir el riesgo de contraer VIH antes de que esté infectado.

Cuando el medicamento se usa para reducir el riesgo de contraer el VIH, la persona debe estar segura que no está previamente infectado.

Nuevas precauciones y advertencias:

Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis.

Exacerbación de la hepatitis después de la suspensión del tratamiento.
Nueva aparición o empeoramiento de la disfunción renal.
Coadministración con otros productos.
Pacientes coinfectados por el VIH 1 y el VHB.
Disminución de la densidad mineral ósea.
Redistribución de las grasas. - síndrome de reconstitución inmunitaria.
Fracaso virológico temprano.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis.

Insuficiencia renal: Emtricitabina y tenofovir se eliminan mediante excreción renal y la exposición a emtricitabina y tenofovir aumenta en individuos con disfunción renal.

Pacientes pediátricos con insuficiencia renal: No se recomienda el uso en personas menores de 18 años con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Emtricitabina y tenofovir en niños menores de 12 años

Transmisión de VIH: A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión de VIH por personas infectadas.

Pacientes infectados con cepas de VIH-1 portadoras de mutaciones: Se debe evitar la administración de Emtricitabina y tenofovir en pacientes previamente tratados con tratamiento antirretroviral infectados con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R.

Estrategia general para la prevención de la infección por VIH-1: Emtricitabina y tenofovir no siempre es eficaz en la prevención del contagio de VIH-1. Se desconoce el tiempo hasta la aparición de la protección después de comenzar el tratamiento con Emtricitabina y tenofovir.

Solo se debe utilizar Emtricitabina y tenofovir para la profilaxis pre-exposición como parte de una estrategia general para la prevención de la infección por VIH-1 que incluya el uso de otras medidas de prevención del VIH-1 (por ejemplo, uso correcto y constante del preservativo, conocimiento del estado del VIH-1, realización de pruebas regulares para otras infecciones de transmisión sexual)

Riesgo de resistencia con infección por VIH-1 no detectada: Solo se debe utilizar Emtricitabina y tenofovir para reducir el riesgo de contraer VIH-1 en individuos no infectados por VIH confirmados. Se debe volver a confirmar que los individuos no están infectados por VIH con frecuencia (por ejemplo, al menos cada 3 meses) con una prueba combinada de antígeno/anticuerpo mientras tomen Emtricitabina y tenofovir para la profilaxis pre-exposición.

Emtricitabina y tenofovir, por sí solo, no constituye una pauta completa para el tratamiento del VIH-1 y han aparecido mutaciones de resistencia del VIH-1 en individuos con infección por VIH-1 no detectada que solo estaban tomando Emtricitabina y tenofovir.

Si aparecen síntomas clínicos consistentes con una infección viral aguda y se sospecha de exposiciones recientes (< 1 mes) al VIH-1, se debe retrasar el uso de Emtricitabina y tenofovir durante al menos un mes y volver a confirmar el estado del VIH-1 antes de iniciar el tratamiento con Emtricitabina y tenofovir para la profilaxis pre-exposición.

Importancia de la adherencia al tratamiento: La eficacia de Emtricitabina y tenofovir para reducir el riesgo de contraer VIH-1 está estrechamente relacionada con la adherencia al tratamiento, como muestran las concentraciones medibles del fármaco en sangre. Se debe aconsejar a intervalos frecuentes a los individuos no infectados por VIH-1 que cumplan estrictamente la pauta de administración diaria recomendada de Emtricitabina y tenofovir.

Pacientes con infección por el virus de la hepatitis B o C: Los pacientes infectados por VIH-1 con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un manejo de la infección del VIH en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Emtricitabina y tenofovir para la profilaxis pre-exposición en pacientes con VHB o VHC.

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar también las Fichas Técnicas de estos medicamentos. Ver también Uso con ledipasvir y sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir a continuación.

Tenofovir disoproxilo está indicado para el tratamiento del VHB y emtricitabina ha mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos, pero no se han establecido específicamente la seguridad y la eficacia de Emtricitabina y tenofovir en pacientes con infección crónica por VHB.

El abandono del tratamiento con Emtricitabina y tenofovir en pacientes infectados por VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes infectados por VHB que abandonen el tratamiento con Emtricitabina y tenofovir hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento. En caso de considerarse adecuado, se debe garantizar la reanudación del tratamiento contra la hepatitis B. No se recomienda abandonar el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya que la exacerbación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar una descompensación hepática.

Enfermedad hepática: No se han establecido la seguridad y eficacia de Emtricitabina y tenofovir en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes. La farmacocinética de tenofovir se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y no se requiere ajuste de dosis. La farmacocinética de emtricitabina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Tomando como base el metabolismo hepático mínimo y la vía de eliminación renal de emtricitabina, es poco probable que se requiera un ajuste de dosis de Emtricitabina y tenofovir en pacientes que presentan insuficiencia hepática.

Los pacientes infectados por VIH-1 con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen mayor frecuencia de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARC) y se deben monitorizar de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Efectos renales y óseos en adultos

Efectos renales: Emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por el riñón mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Con el uso de tenofovir disoproxilo se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi).

Monitorización renal: Antes de iniciar Emtricitabina y tenofovir para el tratamiento de la infección por VIH-1 o para su uso en la profilaxis pre-exposición, se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los individuos.

En los individuos sin factores de riesgo para enfermedad renal se recomienda que se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) tras dos a cuatro semanas de uso, tras tres meses de uso y cada tres a seis meses a partir de entonces.

En los individuos que presentan riesgo de enfermedad renal es necesaria una monitorización más frecuente de la función renal.

Control renal en pacientes infectados por VIH-1: Si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba Emtricitabina y tenofovir, la evaluación de la función renal ha de repetirse en la siguiente semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con Emtricitabina y tenofovir en individuos que presentan una disminución del aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o disminución del fosfato sérico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

También se debe considerar la interrupción del tratamiento con Emtricitabina y tenofovir en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

La seguridad renal con Emtricitabina y tenofovir solo se ha estudiado en un número muy limitado de pacientes infectados por VIH-1 con función renal alterada (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min). Se recomienda ajustar el intervalo de dosis en pacientes infectados por VIH-1 con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min. Datos limitados de estudios clínicos sugieren que ampliar el intervalo entre dosis no es óptimo y podría dar como resultado un incremento de la toxicidad y, posiblemente, una respuesta inadecuada.

Además, en un estudio clínico de pequeño tamaño, un subgrupo de pacientes con aclaramiento de creatinina entre 50 y 60 ml/min que recibieron tenofovir disoproxilo en combinación con emtricitabina cada 24 horas, tuvieron una exposición a tenofovir de 2 a 4 veces mayor y un empeoramiento de la función renal. Por tanto, cuando se utiliza Emtricitabina y tenofovir en pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min se necesita una valoración cuidadosa del beneficio- riesgo y la función renal debe ser cuidadosamente monitorizada. Además, la respuesta clínica al tratamiento debe ser cuidadosamente monitorizada en pacientes que reciban Emtricitabina y tenofovir a un intervalo de dosis prolongado. El uso de Emtricitabina y tenofovir no se recomienda en pacientes que presentan insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes que requieren hemodiálisis, ya que no se pueden conseguir una adecuada reducción de dosis con el comprimido de combinación.

Control renal en la profilaxis pre-exposición: Emtricitabina y tenofovir no se ha estudiado en individuos no infectados por VIH-1 con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min y, por lo tanto, no se recomienda su uso para esta población. Si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye < 60 ml/min en cualquier individuo que reciba Emtricitabina y tenofovir para la profilaxis pre-exposición, la evaluación de la función renal ha de repetirse en la siguiente semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con Emtricitabina y tenofovir en individuos que presentan una disminución del aclaramiento de creatinina < 60 ml/min o disminución del fosfato sérico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con Emtricitabina y tenofovir en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

Efectos óseos:

Las anormalidades óseas como la osteomalacia, la cual se puede manifestar como dolor de huesos persistente o que empeora, que rara vez puede contribuir a fracturas, pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal provocada por tenofovir disoproxilo.

Tenofovir disoproxilo también puede causar una reducción de la densidad mineral ósea (DMO). Si se detectan o hay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.

Tratamiento de la infección por VIH-1:

En un estudio clínico controlado de 144 semanas (GS-99- 903) que comparaba tenofovir disoproxilo con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo, se observó una pequeña disminución en la DMO de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxilo la disminución de la DMO de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fueron significativamente mayores a las 144 semanas. La disminución en la DMO de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas en este estudio.

En otros estudios (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas en la DMO se observaron en los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo como parte de una pauta que contenía un inhibidor de la proteasa potenciado. En general, en vista de las anormalidades óseas relacionadas con tenofovir disoproxilo y las limitaciones de los datos a largo plazo sobre los efectos de tenofovir disoproxilo en la salud ósea y el riesgo de fracturas, se deben considerar pautas de tratamiento alternativas en los pacientes con osteoporosis que presenten un alto riesgo de fracturas.

Profilaxis pre-exposición

En estudios clínicos de individuos no infectados por VIH-1 se observó una pequeña disminución de la DMO. En un estudio de 498 hombres los cambios medios de la DMO desde el valor basal hasta la semana 24 oscilaron entre - 0,4% y - 1,0% en la cadera, la columna vertebral, el cuello femoral y el trocánter en los hombres que recibieron profilaxis diaria con Emtricitabina y tenofovir (n = 247) frente a placebo (n = 251).

Efectos renales y óseos en la población pediátrica

Existen dudas asociadas con los efectos renales y óseos a largo plazo de tenofovir disoproxilo durante el tratamiento de la infección por VIH-1 en la población pediátrica y sobre los efectos renales y óseos a largo plazo de Emtricitabina y tenofovir cuando se usa para la profilaxis pre-exposición en adolescentes no infectados. Además, no se puede determinar por completo la reversibilidad de la toxicidad renal tras el abandono de tenofovir disoproxilo para el tratamiento del VIH-1 o el abandono de Emtricitabina y tenofovir para la profilaxis pre-exposición.

Se recomienda un enfoque multidisciplinar para sopesar la relación beneficio/riesgo del uso de Emtricitabina y tenofovir para el tratamiento de la infección por VIH-1 o para la profilaxis pre-exposición, decidir la supervisión adecuada durante el tratamiento (incluida la decisión de retirar el tratamiento) y considerar caso a caso la necesidad de complementarlo.

Cuando se utilice Emtricitabina y tenofovir para la profilaxis pre-exposición se debe volver a evaluar en cada visita a las personas para determinar si siguen presentando un riesgo alto de infección por VIH-1. Se debe sopesar el riesgo de infección por VIH-1 frente a los posibles efectos renales y óseos con el uso de Emtricitabina y tenofovir a largo plazo.

Efectos renales Se han notificado reacciones adversas renales compatibles con tubulopatía renal proximal en pacientes pediátricos infectados por VIH-1 de 2 a < 12 años en el estudio clínico GS-US- 104-0352.

Monitorización renal

Se debe evaluar la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) antes del inicio de Emtricitabina y tenofovir para el tratamiento del VIH-1 o la profilaxis preexposición, y monitorizarla durante el uso siguiendo las mismas recomendaciones que en adultos (ver más arriba).

Control renal

Si se confirma que el valor de fosfato sérico es < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) en cualquier paciente pediátrico que reciba Emtricitabina y tenofovir, la evaluación de la función renal ha de repetirse dentro de una semana, incluyendo mediciones de la concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina. Si se sospechan o detectan anormalidades renales se debe consultar a un nefrólogo para considerar la interrupción del uso de Emtricitabina y tenofovir. Se debe considerar también la interrupción del uso de Emtricitabina y tenofovir en caso de disminución progresiva de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

Administración concomitante y riesgo de toxicidad renal

Se aplican las mismas recomendaciones que en los adultos.

Insuficiencia renal

El uso de Emtricitabina y tenofovir no se recomienda en menores de 18 años de edad con insuficiencia renal. No se debe iniciar tratamiento con Emtricitabina y tenofovir en pacientes pediátricos con insuficiencia renal y se debe interrumpir en los pacientes pediátricos que desarrollen insuficiencia renal durante el uso de Emtricitabina y tenofovir.

Efectos óseos

El uso de tenofovir disoproxilo puede causar una reducción de la DMO. Los efectos de los cambios en la DMO asociados a tenofovir disoproxilo sobre la salud ósea a largo plazo y el riesgo de futuras fracturas son imprecisos.

Si se detectan o se sospechan anormalidades óseas durante el uso de Emtricitabina y tenofovir en cualquier paciente pediátrico se debe consultar a un endocrino y/o un nefrólogo.

Peso y parámetros metabólicos: Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento de peso y de los niveles de glucosa y lípidos en sangre. Tales cambios pueden estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida.

Para los lípidos, en algunos casos hay evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en sangre se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Disfunción mitocondrial tras la exposición in útero: Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. Existen informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con pautas de tratamiento que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado de forma rara trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC.

Ejemplos relevantes son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Infecciones oportunistas: Los pacientes infectados por VIH-1 que reciban Emtricitabina y tenofovir o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la estrecha observación clínica de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Administración concomitante de otros medicamentos: Se debe evitar el uso de Emtricitabina y tenofovir con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Si el uso concomitante con fármacos nefrotóxicos es inevitable, se ha de controlar semanalmente la función renal.

Se han notificado casos de fracaso renal agudo tras el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en dosis altas o en administración múltiple, en pacientes infectados por VIH-1 tratados con tenofovir disoproxilo y con factores de riesgo para disfunción renal.

Si se administra Emtricitabina y tenofovir de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

Se ha notificado un riesgo más alto de insuficiencia renal en los pacientes infectados por VIH-1 tratados con tenofovir disoproxilo en combinación con un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir o cobicistat. En estos pacientes se requiere una monitorización estrecha de la función. En los pacientes infectados por VIH-1 con factores de riesgo renal, se debe evaluar cuidadosamente la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con un inhibidor de la proteasa potenciado.

Emtricitabina y tenofovir no se debe administrar de forma concomitante con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina como lamivudina. Emtricitabina y tenofovir no se debe administrar de forma concomitante con adefovir dipivoxil.

Uso con ledipasvir y sofosbuvir, sofosbuvir y velpatasvir o sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir

Se ha demostrado que la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con ledipasvir/ sofosbuvir, sofosbuvir/ velpatasvir o sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir aumenta las concentraciones plasmáticas de tenofovir, especialmente cuando se utiliza en combinación con una pauta para el VIH que contiene tenofovir disoproxilo y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat).

No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se administra de forma concomitante con ledipasvir / sofosbuvir, sofosbuvir / velpatasvir o sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir y un potenciador farmacocinético. Se deben considerar los riesgos y beneficios potenciales asociados a la administración concomitante, particularmente en los pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. Se debe controlar a los pacientes que reciben ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir de forma concomitante con tenofovir disoproxilo y un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo.

Administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina

No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina.

Triple terapia con análogos de nucleósidos: Se ha notificado una alta tasa de fallos virológicos y de aparición de resistencias en una fase temprana en pacientes infectados por VIH-1 cuando tenofovir disoproxilo se combinó con lamivudina y abacavir y también con lamivudina y didanosina en regímenes de administración de una vez al día. Hay una estrecha similitud estructural entre lamivudina y emtricitabina y hay similitudes en la farmacocinética y farmacodinamia de estos dos fármacos. Por tanto, pueden observarse los mismos problemas si Emtricitabina y tenofovir se administra con un tercer análogo de nucleósido.

Pacientes de edad avanzada: Emtricitabina y tenofovir no se ha estudiado en individuos mayores de 65 años de edad. Es más probable que los individuos mayores de 65 años tengan la función renal disminuida, por tanto, se debe tener precaución al administrar Emtricitabina y tenofovir a las personas mayores.

Excipientes: Emtricitabina y tenofovir Este medicamento contiene lactosa. No se recomienda su uso en pacientes con intolerancia a galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa o galactosa (enfermedades hereditarias raras). Se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida, o con reacciones de hipersensibilidad al almidón de maíz, Pueden ocurrir reacciones anafilácticas. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta recubierta; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Embarazo: Existe un elevado número de datos en mujeres embarazadas (datos de más de 1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatales asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Los estudios realizados en animales con emtricitabina y tenofovir disoproxilo no han mostrado toxicidad para la reproducción. Por tanto, en casos necesarios se puede considerar el uso de Emtricitabina y tenofovir durante el embarazo.

Lactancia: Se ha observado que emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna.

No hay datos suficientes sobre los efectos de emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/lactantes. Por tanto, Emtricitabina y tenofovir no se debe utilizar durante la lactancia.

Como regla general, se recomienda que las mujeres que presentan infección por VIH no den el pecho a sus hijos bajo ningún concepto, para evitar la transmisión del VIH al lactante.

Fertilidad: No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de Emtricitabina y tenofovir.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de emtricitabina o tenofovir disoproxilo en términos de fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No obstante, los individuos deben saber que se han descrito mareos durante el tratamiento tanto con emtricitabina como con tenofovir disoproxilo

Nuevas reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Infección por VIH-1: Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con emtricitabina y/o tenofovir disoproxilo, fueron náuseas (12%) y diarrea (7%) en un estudio abierto aleatorizado en adultos (GS–01–934). El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en este estudio fue coherente con la experiencia previa con estos fármacos, cuando cada uno fue administrado con otros fármacos antirretrovirales.

Profilaxis pre-exposición: No se identificaron nuevas reacciones adversas a Emtricitabina y tenofovir a partir de dos estudios aleatorizados controlados con placebo (iPrEx, Partners-PrEP), en los que 2.830 adultos no infectados por VIH-1 recibieron Emtricitabina y tenofovir una vez al día para la profilaxis pre-exposición. Se efectuó un seguimiento de los pacientes durante una mediana de 71 semanas y 87 semanas, respectivamente. La reacción adversa más frecuente notificada en el grupo de Emtricitabina y tenofovir en el estudio iPrEx fue cefalea (1%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con los componentes de Emtricitabina y tenofovir a partir de la experiencia en estudios clínicos y poscomercialización en pacientes infectados por VIH-1, se encuentran listadas en la Tabla 3, a continuación, según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabla 3: Resumen tabulado de reacciones adversas asociadas con los componentes individuales de Truvada a partir de la experiencia en estudios clínicos y poscomercialización

1 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo. 2 Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos fue frecuente la anemia y fue muy frecuente la alteración de coloración de la piel (hiperpigmentación). 3 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia poscomercialización, pero no se observó para emtricitabina en estudios clínicos aleatorizados, controlados, en adultos, o estudios clínicos de VIH pediátricos, o para tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados, controlados, o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en estudios clínicos aleatorizados, controlados (n = 1.563) o tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados, controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Insuficiencia renal: Dado que Truvada puede causar daño renal, se recomienda monitorizar la función renal. La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras el abandono de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes infectados por VIH- 1, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar del abandono de tenofovir disoproxilo. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo mayor de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo.

Acidosis láctica: se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores de predisposición, como pacientes con enfermedad hepática descompensada o pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se conoce que causan acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de presentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, lo que incluye desenlaces mortales.

Parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Población pediátrica

La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con emtricitabina se basa en la experiencia de tres estudios pediátricos (n = 169) en los que se trató a pacientes pediátricos infectados por VIH sin tratamiento previo (n = 123) y con tratamiento previo (n = 46), de entre 4 meses y 18 años, con emtricitabina combinada con otros fármacos antirretrovirales. Además de las reacciones adversas notificadas en adultos, se observó anemia (9,5%) y alteraciones de la coloración de la piel (31,8%) con mayor frecuencia en los estudios clínicos en pacientes pediátricos que en adultos (ver Tabla de reacciones adversas).

La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo se basa en dos estudios aleatorizados (estudios GS-US-104-0321 y GS-US-104-0352), datos de 184 pacientes pediátricos infectados por VIH-1 (de 2 a < 18 años) que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo (n = 93) o placebo/comparador activo (n = 91) combinados con otros fármacos antirretrovirales durante 48 semanas. Las reacciones adversas observadas en los pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fueron compatibles con las observadas en los estudios clínicos de tenofovir disoproxilo en adultos (ver Tabla de reacciones adversas).

Se han notificado disminuciones de la DMO en pacientes pediátricos. En los adolescentes infectados por VIH-1 (de 12 a < 18 años) las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que recibieron tenofovir disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que recibieron placebo. En los niños infectados por VIH-1 (de 2 a 15 años) las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que cambiaron a tenofovir disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que siguieron con la pauta que contenía estavudina o zidovudina.

En el estudio GS-US-104-0352 se expusieron a tenofovir disoproxilo 89 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 con una mediana de edad de 7 años (intervalo de 2 a 15 años), durante una mediana de 331 semanas. Ocho de los 89 pacientes (9,0 %) abandonaron el fármaco del estudio debido a acontecimientos adversos renales. Cinco sujetos (5,6 %) tuvieron datos de laboratorio compatibles clínicamente con tubulopatía renal proximal, de los cuales 4 interrumpieron el tratamiento con tenofovir disoproxilo.

Siete pacientes presentaron valores estimados de la tasa de filtración glomerular (TFG) entre 70 y 90 ml/min/1,73 m2. De entre ellos, 3 pacientes experimentaron una disminución clínicamente significativa de la TFG estimada durante el tratamiento que mejoró después de la interrupción de tenofovir disoproxilo.

Otras poblaciones especiales

Individuos con insuficiencia renal: Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en cualquier adulto con insuficiencia renal que reciba Truvada. El uso de Truvada no se recomienda en menores de 18 años de edad con insuficiencia renal.

Pacientes coinfectados por VIH/VHB o VHC: En el estudio GS-01-934, el perfil de las reacciones adversas de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en un número limitado de pacientes infectados con el VIH, que estaban coinfectados con VHB (n = 13) o VHC (n = 26), fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar de esta población, la AST y la ALT se elevaron con más frecuencia que en la población general infectada por el VIH.

Exacerbaciones de la hepatitis tras la suspensión del tratamiento: En pacientes infectados por VHB, han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio de hepatitis, tras la suspensión del tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Nuevas interacciones:

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Dado que el medicamento contiene emtricitabina y tenofovir disoproxilo, cualquier interacción que se haya identificado con estos fármacos individualmente puede ocurrir con Emtricitabina y tenofovir. Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

La farmacocinética en estado estacionario de emtricitabina y de tenofovir no se vieron afectadas cuando se administraron juntos emtricitabina y tenofovir disoproxilo versus cada medicamento administrado solo.

Los estudios in vitro y los estudios clínicos de interacción farmacocinética han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por CYP450, entre emtricitabina y tenofovir disoproxilo con otros medicamentos, es escaso.

Uso concomitante no recomendado

Emtricitabina y tenofovir no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina, como lamivudina. Emtricitabina y tenofovir no se debe administrar de forma concomitante con adefovir dipivoxil.

Didanosina: No se recomienda la administración concomitante de Emtricitabina y tenofovir y didanosina

Medicamentos eliminados por vía renal: Puesto que emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por los riñones, la administración concomitante de Emtricitabina y tenofovir con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa (p. ej.: cidofovir) pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de emtricitabina, tenofovir y/o de otros medicamentos administrados de forma conjunta.

Se debe evitar el uso de Emtricitabina y tenofovir si en la actualidad o recientemente se está administrando un medicamento nefrotóxico. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2.

Otras interacciones:

Las interacciones entre Truvada o su(s) componente(s) individual(es) y otros medicamentos se enumeran a continuación en la Tabla 2 (el aumento está indicado como “↑”; la disminución, como “↓”; la ausencia de cambios, como “↔”; la administración cada 12 horas, como “c/12 h”; y la administración una vez al día, como “c/24 h”). Si se dispone de los intervalos de confianza del 90%, se muestran entre paréntesis.

Tabla 2: Interacciones entre Truvada o su(s) componente(s) individual(es) y otros medicamentos

Finalmente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.1.11. CANNEPI ® SOLUCIÓN ORAL

Expediente: 20197216 Radicado: 20241097263 Fecha: 23/04/2024 Interesado: NOVAMED SAS

Composición: CANNABIDIOL 10g/100mL

Forma farmacéutica: Solución oral

Indicaciones:

Tratamiento adyuvante de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) y el síndrome de Dravet (SD) en pacientes de 2 o más años de edad que no han respondido a combinaciones convencionales de terapias anticonvulsivas quienes persisten con 2 o más episodios convulsivos por semana. Los diagnósticos deben ser confirmados por el especialista.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia (Decreto 334 de 2022):

Modificación de indicaciones

-Modificación de indicaciones

Tratamiento adyuvante de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG), síndrome de Dravet (SD) en pacientes de 2 o más años de edad que no han respondido a combinaciones convencionales de terapias anticonvulsivas quienes persisten con 2 o más episodios convulsivos por semana. Complejo de esclerosis tuberosa (CET) en pacientes a partir de 1 año de edad. Los diagnósticos deben ser confirmados por el especialista.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241097263 el interesado solicita, para el principio activo cannabidiol (Cannepi ® solución oral) solución oral 10g/100 mL, modificación de indicaciones en “Tratamiento adyuvante de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG), síndrome de Dravet (SD) en pacientes de 2 o más años de edad que no han respondido a combinaciones convencionales de terapias anticonvulsivas quienes persisten con 2 o más episodios convulsivos por semana. Complejo de esclerosis tuberosa (CET) en pacientes a partir de 1 año de edad. Los diagnósticos deben ser confirmados por el especialista”.

La Sala recomienda aprobar la modificación de indicación del producto de la referencia con la siguiente información: Tratamiento adyuvante de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG), síndrome de Dravet (SD) en pacientes de 2 o más años de edad que no han respondido a combinaciones convencionales de terapias anticonvulsivas quienes persisten con 2 o más episodios convulsivos por semana.

Complejo de esclerosis tuberosa (CET) en pacientes a partir de 1 año de edad. Los diagnósticos deben ser confirmados por el especialista.

3.4.1.12 DICYNONE® AMPOLLAS 250 MG

Expediente: 208474 Radicado: 20201157978 / 20231297604 Fecha: 23/11/2023

Interesado: QUIMICA SUIZA COLOMBIA SAS.

Composición:

Etamsilato 250 mg/2 mL

Forma farmacéutica: Solución inyectable.

Indicaciones:

Profilaxis y tratamiento de las hemorragias capilares pre, peri o posoperatorias en todas las intervenciones delicadas o que afectan a tejidos ricamente vascularizados: otorrinolaringología (oído, nariz y garganta), ginecología, obstetricia, urología, odontoestomatología, oftalmología, cirugía plástica y reparadora.
Tratamiento de las hemorragias capilares, sean cuales fueren su origen y localización;
Profilaxis de las hemorragias periventriculares en bebes prematuros.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. emitido mediante Acta No. 14 de 2021 SEM numeral 3.1.13.1, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Inserto para usuario, Versión 28-04-20 VERSION 1

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en los Radicados 20201157978/20231297604 referente el producto Dicynone® solución inyectable, ampollas de 250 mg/2mL, principio activo etamsilato, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado responde auto de requerimiento de Acta 14 del 2021 numeral 3.1.13.1 SEM, en donde se recomendó que debía justificar con evidencia clínica las indicaciones y usos propuestos para el producto de la referencia a la luz del estado del arte.

Las indicaciones propuestas por el interesado son:

Profilaxis y tratamiento de las hemorragias capilares pre, peri o posoperatorias en todas las intervenciones delicadas o que afectan a tejidos ricamente vascularizados: otorrinolaringología (oído, nariz y garganta), ginecología, obstetricia, urología, odontoestomatología, oftalmología, cirugía plástica y reparadora.
Tratamiento de las hemorragias capilares, sean cuales fueren su origen y localización;
Profilaxis de las hemorragias periventriculares en bebes prematuros.

El interesado como soporte, argumenta que el producto Dicynone® ha sido utilizado clínicamente como fármaco hemostático durante más de 50 años. Su desarrollo incluyó 18 estudios controlados, aleatorizados y comparados con placebo, que evaluaron su eficacia y seguridad. En estos estudios, realizados entre 1973 y 2001, participaron un total de 1,591 pacientes con lesión vascular y hemorragia, de los cuales 800 fueron expuestos al medicamento y 791 al grupo placebo. Los resultados enunciados en los estudios aparentemente fueron “positivos” en 12 ensayos y sin diferencias estadísticamente significativas en los restantes 6 estudios.

Además, se presentan resultados de estudios publicados en la literatura, en los cuales se revisaron 113 artículos, de los cuales 18 fueron considerados relevantes, abarcando el período de 1968 a 2005. De estos, 6 estudios reportaron una reducción de hemorragias en diversas patologías, mientras que en los 13 restantes no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en comparación con el placebo.

Allega diversos estudios que evaluaron la eficacia del etamsilato en múltiples contextos clínicos. Sin embargo, la mayoría de los resultados no respaldan su uso como un agente hemostático efectivo en diversas patologías, entre ellos:

Uso en Neonatos Prematuros y Bajo Peso al Nacer • Revisión Cochrane (2010): Etamsilato para la prevención de la morbilidad y la mortalidad en lactantes prematuros o con muy bajo peso al nacer" concluyó que el etamsilato no redujo la mortalidad ni el daño neurológico en neonatos prematuros.

Como conclusión, no se puede recomendar el uso sistemático del etamsilato en neonatos prematuros para la prevención de la hemorragia intraventricular. • Hunt et al. (2010, Revisión Cochrane): Evaluó estudios de seguimiento de neurodesarrollo a largo plazo y concluyó que el etamsilato no aporta beneficios en la mortalidad neonatal ni en el desarrollo neurológico. • Schulte (2005): No encontró reducción en la parálisis cerebral con etamsilato; aunque disminuyó el deterioro cognitivo severo, la mortalidad fue mayor en el grupo tratado. • Sanghvi et al. (1999): Determinó que la administración postnatal de etamsilato no redujo la incidencia de hemorragia periventricular-intraventricular en neonatos prematuros. • Ensayo EC (1994): No halló diferencias significativas en mortalidad ni en la incidencia de hemorragia periventricular/intraventricular entre los grupos tratados con etamsilato y placebo. • Jia-Yuh Chen (1993): Evaluó 171 niños prematuros y concluyó que la terapia profiláctica con etamsilato redujo la incidencia y gravedad de la hemorragia periventricular-intraventricular (PIVH). • Benson et al. (1986): Un ensayo multicéntrico encontró que el etamsilato redujo la incidencia y gravedad de la hemorragia periventricular en neonatos de muy bajo peso al nacer. 2. Uso en Sangrado Menstrual y Uterino Disfuncional • Garay (2006): Sugirió que el etamsilato tiene un efecto hemostático leve y puede ser útil en sangrado uterino disfuncional cuando no se requiere anticoncepción.

• Revisión Cochrane (2002): Encontró que los AINEs reducen el sangrado menstrual abundante, aunque menos que el ácido tranexámico o el danazol. No hubo diferencias significativas entre etamsilato y otros tratamientos médicos. • Bonnar (1996): Comparó etamsilato con ácido mefenámico y ácido tranexámico en el tratamiento de la menorragia. El etamsilato no redujo la pérdida sanguínea, mientras que el ácido mefenámico disminuyó el sangrado en un 20% y el ácido tranexámico en un 54%. • Chamberlain et al. (1991): Comparó etamsilato con ácido mefenámico en sangrado uterino disfuncional. Se concluyó que un ensayo a mayor plazo era necesario para determinar si su uso combinado podría mejorar la eficacia. • Kovacs et al. (1978): En mujeres con DIU, el etamsilato redujo la duración y cantidad del sangrado menstrual en comparación con placebo. • Harrison et al. (1976): En un ensayo doble ciego con 22 pacientes, el etamsilato se consideró seguro y efectivo para la menorragia primaria y el sangrado asociado al dispositivo intrauterino (DIU). 3. Uso en Cirugías y Otras Condiciones Clínicas • Amato et al. (1993): En neonatos prematuros con dificultad respiratoria, el etamsilato redujo la incidencia de conducto arterioso persistente, pero los resultados fueron preliminares. • Ritter et al. (1991): En niños con enfermedades oncológicas, el etamsilato no mostró una diferencia estadísticamente significativa en su eficacia hemostática. • Lyth et al. (1990): En cirugía de próstata, el etamsilato no redujo la pérdida de sangre ni en el período operatorio ni en el postoperatorio. • Daneshmend (1989): En sangrado gástrico inducido por aspirina, el etamsilato no redujo el sangrado en comparación con el grupo placebo. • Hutton et al. (1988): En enfermedad de von Willebrand, no se encontró evidencia objetiva de beneficio del etamsilato. • Smith et al. (1983): En cirugía vaginal bajo anestesia epidural lumbar, el etamsilato no redujo la pérdida de sangre. • Keith (1979): En reemplazo total de cadera, el etamsilato no disminuyó la pérdida sanguínea ni la necesidad de transfusión. • Arora (1979): En adenotonsilectomía infantil, el etamsilato no mostró una reducción significativa en la pérdida de sangre. • Clements (1974): En cirugía de cataratas, no se encontraron diferencias significativas en la pérdida sanguínea entre etamsilato y placebo. • Hypher et al. (1968): En cirugía de cataratas, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la producción de hifema. 4. Otros Estudios sin Datos Concluyentes sobre Seguridad y Eficacia Algunos estudios mencionan el uso de etamsilato en distintos contextos clínicos, pero no presentan resultados detallados que permitan evaluar su eficacia y seguridad:

• Lewis (1984): Investigó si etamsilato aumenta la incidencia de trombosis venosa. • Korneva (1980): Estudió su aplicación en la distrofia macular arteriosclerótica. • Towler (1978): Analizó su uso en la resección transuretral de próstata. • Verigo (1978): Investigó su efectividad en procedimientos oftalmológicos. • Rogozina (1977): Evaluó su utilidad en el tratamiento de hemorragias intraoculares recurrentes. • Mitic et al. (1975): Analizó su eficacia como agente hemostático en la extracción dental. • Martin (1974): Evaluó el efecto de etamsilato en la pérdida de sangre durante la cirugía de cataratas. • Louis et al. (1967): Ensayo sobre su efectividad como nuevo agente hemostático.

Finalmente, la Sala concluye que la evidencia disponible no respalda la eficacia del etamsilato como agente hemostático en diversas condiciones clínicas. Si bien algunos estudios en menorragia, de calidad limitada, con casuística reducida y de vieja data cuando no existían otros medicamentos útiles en el control de la hemostasia, los hallazgos son inconsistentes y, en la gran mayoría de ellos, no estadísticamente significativos. Los estudios en neonatos prematuros, cirugía, sangrado menstrual y otras patologías no han demostrado un beneficio claro del etamsilato en comparación con placebo u otras opciones terapéuticas. Por lo tanto, no existe suficiente evidencia para recomendar su uso rutinario como tratamiento para la reducción del sangrado.

En consecuencia, la Sala recomienda negar la evaluación farmacológica del producto etamsilato en las indicaciones solicitadas.

Adicionalmente, llama a revisión de oficio a todos aquellos productos que contengan etamsilato como principio activo para que aporten información clínica, a la luz del estado del arte de la utilidad del medicamento como hemostático.

3.4.1.13. SPINRAZA®12MG SOLUCIÒN INYECTABLE

Expediente: 20134513 Radicado: 20231271145 / 20241270181 Fecha: 18/10/2024 Interesado: BIIB COLOMBIA S.A.S

Composición: Cada mL de solución inyectable contiene 2,4 mg de NUSINERSEN.

Forma farmacéutica: Solución inyectable.

Indicaciones: (Del Registro)

El medicamento nusinersén está indicado para iniciar tratamiento a pacientes con atrofia muscular espinal 5q confirmada con diagnóstico genético con 2 o más copias del gen SMN2 y con valoración de estado funcional motor con base en escala validada:

• Tipo 1 (Werdning-Hoffman) en menores de 6 meses • Tipo 2 y 3 en pacientes hasta los 6 años de edad, es decir, que no hayan cumplido los 7 años.

No hay información disponible sobre la eficacia de este medicamento a largo plazo.

En todos los casos se debe revisar periódicamente, de manera individualizada, la necesidad de continuar con el tratamiento con base en la aplicación de escalas validadas de función motora acordes con el estado clínico del paciente.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024012735 del 16 de julio del 2024 emitido mediante Acta No. 17 del 2024 numeral 3.4.1.1 SEMNNIMB, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario:

Indicaciones.
Inserto.
Información para prescribir.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241270181 se solicita evaluación de respuesta al Auto No. 2024012735 del 16 de julio del 2024 emitido mediante Acta No. 17 del 2024 numeral 3.4.1.1 SEMNNIMB para el principio activo nusinersen solución inyectable 2,4 mg/mL (Spinraza®).

En el mencionado Auto se requirió aportar información clínica adicional con calidad metodológica para evaluar seguridad y eficacia para el inicio de tratamiento en el grupo de pacientes AME tipo 1 (Werdning-Hoffman) en mayores de 6 meses, tipo 2 y 3 en mayores de 7 años y tipo 4; en la respuesta al Auto el interesado no presenta información clínica adicional, allega resúmenes de los estudios y publicaciones presentados en el trámite inicial. Dado que el interesado no ha dado respuesta satisfactoria al Auto, la Sala mantiene el concepto de la evidencia clínica de eficacia y seguridad para ampliar el grupo etario e incluir AME tipo 4 es de muy baja certeza, pues se trata de series de casos y por tanto, recomienda negar la evaluación farmacológica para la ampliación del grupo etario, y mantener la indicación aprobada previamente para nusinersen solución inyectable 2,4 mg/mL (Spinraza®), así: Indicaciones:

• Tipo 1 (Werdning-Hoffman) en menores de 6 meses • Tipo 2 y 3 en pacientes hasta los 6 años de edad, es decir, que no hayan cumplido los 7 años.

No hay información disponible sobre la eficacia de este medicamento a largo plazo.

3.4.2 Medicamentos biológicos

3.4.2.1 BOTOX® 100

Expediente: 45122 Radicado: 20221200373 / 20241107396 Fecha: 2/05/2024 Interesado: Allergan de Colombia S.A.

Composición:

Cada vial contiene 100 unidades de Toxina Botulínica Tipo A de Clostridium Botulinum

Forma farmacéutica: Polvo para solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

·Otorrinolaringología: Temblor palatal esencial, disfonía espasmódica.

·Dermatología: Hiperhidrosis focal axilar y palmar. Tratamiento de líneas faciales hiperfuncionales.

·Traumatología/ Ortopedia: Padecimientos espásticos, dolor en espalda cuello y espina dorsal asociados a contracturas patológicas ·Alternativo en la profilaxis del dolor de cabeza en migraña crónica.

Tratamiento de la hiperactividad muscular en las siguientes patologías:

Oftalmología:

Blefaroespasmo esencial benigno o asociado a distonía
Estrabismo
Distonía focal.

Neurología:

Coadyuvante o alternativo en parálisis cerebral
Tremor esencial que no ha respondido a otros tratamientos orales
Espasticidad
Distonías
Mioclonías que cursen con fenómenos distónicos
Espasmo hemifacial;
Cefalea tensional;
Torticolis espasmódica.

Urología:

Hiperactividad del musculo detrusor de la vejiga.

Otorrinolaringología:

Temblor palatal esencial;
Disfonía espasmódica.

Dermatología:

Hiperhidrosis refractaria a tratamientos convencionales.

Traumatología/Ortopedia:

Coadyuvante en padecimient os espásticos;
Dolor de cuello y espina dorsal asociado a contracturas patológicas que no han respondido a ninguna otra medida terapéutica
Bruxismo temporo-maxilar.

Proctología: Fisura anal.

Gastroenterología: Acalasia en casos de que no pueda hacerse dilatación neumática o cirugía;

Tratamiento de líneas faciales hiperfuncionales, manejado por médicos entrenados en el uso correcto del producto.

Alternativo en la profilaxis del dolor de cabeza en migraña crónica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No.

2024000667 emitido mediante Acta No. 10 de 2023 SEM numeral 3.4.2.2, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Nuevas indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Inserto e Información para prescribir version CCDS21 febrero 2022 fecha de revisión: Marzo 2024

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20221200373 / 20241107396 se solicita evaluación de respuesta al Auto No. No 2024000667 emitido mediante Acta No. 10 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.2.2, para el principio Clostridium boulinum toxina tipo A 50U (Botox®) Así mismo, solicita aprobación de inserto e información para prescribir Versión CCDS21 Febrero 2022 fecha de revisión: Marzo 2024.

El interesado ajusta el ítem dosificación de acuerdo con la modificación solicitada, así: " debe ser prescrito y administrado solo por profesionales médicos y odontólogos con especialidad relacionada en cada indicación, con entrenamiento en la administración de la toxina botulínica (...)"

También confirma que se ajusta la sección indicaciones como lo solicitado.

Para el requerimiento de la indicación “bruxismo temporo-maxilar”, actualizar a la luz del estado del arte, la información clínica sobre eficacia y seguridad.

El interesado allega 30 referencias bibliográficas desde el año 2000 hasta la fecha que respaldan el uso del principio activo en esta indicación.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así:

Nuevas indicaciones

Indicaciones: Tratamiento de la hiperactividad muscular en las siguientes patologías:

Oftalmología:

Blefaroespasmo esencial benigno o asociado a distonía
Estrabismo
Distonía focal.

Neurología:

Parálisis cerebral
Tremor esencial que no ha respondido a otros tratamientos orales
Espasticidad
Distonías
Mioclonías que cursen con fenómenos distónicos
Espasmo hemifacial;
Cefalea tensional;
Torticolis espasmódica.
Alternativo en la profilaxis del dolor de cabeza en migraña crónica

Urología:

Hiperactividad del musculo detrusor de la vejiga.

Otorrinolaringología:

Temblor palatal esencial;
Disfonía espasmódica.

Dermatología:

Hiperhidrosis refractaria a tratamientos convencionales.
Tratamiento de Líneas Faciales Hiperfuncionales

Traumatología/Ortopedia: -Padecimientos espásticos, dolor en espalda, cuello y espina dorsal asociado a contracturas patológicas.

Trastornos maxilo-faciales

Bruxismo temporo-maxilar severo cuando las terapias convencionales no han producido resultados satisfactorios.

Proctología: Fisura anal.

Gastroenterología: Acalasia en casos de que no pueda hacerse dilatación neumática o cirugía.

Nueva dosificación / grupo etario:

POSOLOGIA Y METODO DE ADMINISTRACIÓN Administración: BOTOX® está indicado para uso intramuscular, intradérmico o intradetrusor de acuerdo al uso indicado.

General BOTOX® debe ser prescrito y administrado solo por profesionales médicos y odontólogos con especialidad relacionada en cada indicación, con entrenamiento en la administración de la toxina botulínica, con la calificación apropiada y con experiencia en el tratamiento y en el uso del equipo necesario.

Los niveles de dosis óptimos y el número de sitios de inyección por músculo no han sido establecidos para todas las indicaciones. La dosis exacta y el número de sitios de inyección deberán ser determinados de acuerdo con las necesidades del paciente con base en el tamaño, el número y la ubicación de los músculos involucrados, en la severidad de la enfermedad, en la presencia de debilidad muscular local, en la respuesta al tratamiento previo y en la condición médica del paciente.

Como con cualquier tratamiento con medicamento, la administración inicial en un paciente sin experiencia previa al tratamiento deberá comenzar con la dosis más baja recomendada. Si fuese necesario, dicha dosis puede ser incrementada gradualmente en tratamientos subsecuentes hasta alcanzar la dosis máxima generalmente estudiada o indicada.

En general, BOTOX® no deberá ser inyectado con una frecuencia mayor a un tratamiento cada tres meses. Se deben seguir las indicaciones específicas con respecto a la dosis y a la administración. Si bien no hay datos disponibles derivados de estudios clínicos controlados acerca del tratamiento concurrente de múltiples indicaciones, en general, como consideración practica al tratar a pacientes adultos (incluyendo el tratamiento para múltiples indicaciones), la dosis acumulativa máxima no deberá exceder 400 U en un intervalo de 3 meses. En el tratamiento de paciente pediátricos, la dosis acumulativa máxima en un intervalo de 3 meses, generalmente no deberá exceder 8 U/kg de peso corporal o 300 U, eligiendo el menor de los dos valores. Los resultados clínicos (incluyendo los riesgos) para dosis más elevadas en los diferentes grupos de edad no han sido establecidos completamente.

El término “Unidad” (U) en el cual se basa la dosis es una medición especifica de la actividad de la toxina que es propia de la formulación de toxina botulínica tipo A de Allergan. Por lo tanto, las U utilizadas para describir la actividad de BOTOX® son diferentes de las utilizadas para describir la actividad de otras preparaciones de toxina botulínica y las U representativas de la actividad de BOTOX®, no son intercambiables con las U de otros productos.

Las dosis para los pacientes mayores de 65 años son las mismas que para los adultos más jóvenes. La administración inicial deberá comenzar con la dosis más baja recomendada para la indicación específica.

La seguridad y eficacia de BOTOX® no ha sido establecida en niños menores de 2 años, para la indicación de espasticidad de las extremidades superiores e inferiores asociada con parálisis cerebral, en niños menores de 12 años para las indicaciones de blefaroespasmo, espasmo hemifacial, estrabismo, disfonía espasmódica o hiperhidrosis, en pacientes menores de 16 años para la indicación de distonía cervical ni en pacientes menores de 18 años para las indicaciones de espasticidad de las extremidades superiores e inferiores asociada con accidente cerebrovascular, cefaleas en migraña crónica, vejiga hiperactiva, hiperactividad neurogénica del detrusor o arrugas en la parte superior del rostro.

En investigaciones clínicas, BOTOX® reconstituido ha sido inyectado utilizando aguja estéril calibre 25 a 33, de longitud apropiada para el músculo esquelético y para las indicaciones dermatológicas. La localización del músculo objetivo mediante guía electromiográfica, estimulación del nervio o técnicas ecográficas pueden ser útiles. Las inyecciones intradetrusor son realizadas bajo visualización directa vía cistoscopio con una aguja apropiada.

Se recomienda que BOTOX® sea usado para un único uso y en una única sesión de tratamiento.

Blefaroespasmo:

La dosis recomendada inicial es de 1.25 a 2.5 U (volumen de 0.05 mL a 0.1 mL en cada sitio) inyectadas en el orbicular medial y lateral del párpado superior y en el orbicular lateral del párpado inferior.

Puede que el evitar la inyección cerca del elevador palpebral superior reduzca la incidencia de ptosis del párpado. Puede que el evitar la inyección en el parpado inferior medial (reduciendo así la difusión al oblicuo inferior) reduzca la incidencia de diplopía. Puede presentarse con frecuencia equimosis en los tejidos blandos de los párpados. Ello puede ser minimizado aplicando presión ligera al sitio de inyección inmediatamente después de la administración.

En general, el efecto inicial de las inyecciones es observado dentro de 3 días y el efecto pico es alcanzado una a dos semanas después del tratamiento. Cada tratamiento dura aproximadamente 3 meses, una vez transcurridos los cuales, el procedimiento puede ser repetido según sea necesario.

La dosis inicial no deberá exceder 25 U por ojo. En las sesiones de tratamiento sucesivas, la dosis puede ser incrementada al doble en comparación con la dosis administrada previamente, si se considera que la respuesta al tratamiento inicial fue insuficiente (definida como un efecto que dura menos de dos meses). Sin embargo, en la mayoría de las situaciones, parece haber un aumento mínimo del beneficio al inyectar más de 5 U por sitio.

En general, la dosis acumulativa de BOTOX® para el tratamiento del blefaroespasmo no deberá exceder 200 U en un periodo de 2 meses.

Espasmo Hemifacial:

Los pacientes con espasmo hemifacial o trastornos del nervio craneal VII deberán ser tratados como los pacientes con blefaroespasmo unilateral, inyectándose otros músculos faciales afectados (corrugador, cigomático mayor, orbicular de la boca) según sea necesario. En general, la dosis acumulativa de BOTOX® para el tratamiento de espasmo hemifacial no deberá exceder 200 U en un periodo de 2 meses.

Estrabismo: BOTOX® debe ser inyectado, en los músculos extraoculares, siendo necesaria orientación electromiografía. Para preparar el ojo para una inyección de BOTOX®, se recomienda la administración de varias gotas de un anestésico local y un descongestionante ocular varios minutos antes de la inyección.

Dosis iniciales: utilícense las dosis más bajas para el tratamiento de desviaciones leves y dosis más elevadas para desviaciones más pronunciadas.

Para músculos verticales y para estrabismo horizontal de menos de 20 dioptrías de prisma: 1.25 a 2.5 U (0.05 a 0.10 mL) en cualquier músculo individual dado.
Para estrabismo horizontal de 20 a 50 dioptrías de prisma: 2.5 a 5 U (0.10 a 0.20 mL) en cualquier músculo individual dado.
Para parálisis del nervio craneal VI que persiste durante un mes o más: 1.25 a 2.5 U (0.05 a 0.10 mL) en el recto medial.

Las dosis iniciales de BOTOX® suelen inducir parálisis de los músculos inyectados una a dos semanas después de la inyección. La intensidad de la parálisis se incrementa durante la primera semana. La parálisis dura 2 a 6 semanas y se resuelve gradualmente a lo largo de un periodo similar. Las correcciones excesivas de más de 6 meses de duración han sido raras.

Aproximadamente la mitad de los pacientes tratados necesitará dosis adicionales debido a una respuesta clínica inadecuada del músculo después de la dosis inicial o debido a factores mecánicos tales como restricciones o desviaciones altas, o a la falta de fusión motora binocular para estabilizar la alineación. Se recomienda que los pacientes sean valorados 7-14 días después de cada inyección para evaluar el efecto de la dosis aplicada.

Las dosis subsecuentes para los pacientes que experimenten parálisis completa del músculo objetivo deberán ser comparables a la dosis inicial. Las dosis subsecuentes para los pacientes que experimenten parálisis incompleta del músculo objetivo pueden ser incrementadas hasta dos veces, en comparación con la dosis administrada previamente.

No se deberán administrar nuevas inyecciones hasta que los efectos de la dosis anterior hayan desaparecido, como lo evidencia el retorno de la función del musculo inyectado y de los músculos adyacentes.

La dosis máxima recomendada en forma de una inyección única para cualquier músculo individual determinado es de 25 U. El volumen recomendado de inyección de BOTOX® para el tratamiento del estrabismo es de 0.05 mL a 0.15 mL por músculo.

Distonía Cervical:

El tratamiento de la distonía cervical puede incluir, aunque sin limitarse a, la inyección de BOTOX® en el esternocleidomastoideo, el elevador de la escápula, los escalenos, el esplenio de la cabeza, el semiespinal, el largo y/o el trapecio o trapecios. En caso de haber cualquier dificultad para aislar los músculos individuales, las inyecciones deberán ser realizadas por un médico experimentado empleando asistencia electromiográfica.

En un estudio clínico controlado, las dosis variaron entre 95 y 360 U (con una media aproximada de 240 U). Como es el caso con cualquier tratamiento con un fármaco, la dosis inicial en un paciente sin experiencia previa al tratamiento deberá comenzar con la dosis más baja recomendada. No se deberán administrar más de 50 U en un sitio individual determinado. Puede que el limitar la dosis total inyectada en los músculos esternocleidomastoideos a 100 U o menos reduzca la incidencia de disfagia. El número óptimo de sitios de inyección depende del tamaño del músculo.

Por lo general, la mejoría clínica suele tener lugar dentro de las primeras dos semanas después de la inyección. El beneficio clínico máximo suele presentarse antes de que transcurran seis semanas después de la inyección. No se recomienda que los intervalos de tratamiento sean menores a dos meses. La duración del efecto benéfico reportada en estudios clínicos ha mostrado una variación sustancial (de 2 a 32 semanas) y típicamente ha sido de 12 a 16 semanas, aproximadamente. En general, la dosis acumulativa máxima para distonía cervical no deberá exceder 360 U en un intervalo de 3 meses.

Espasticidad focal asociada a Parálisis Cerebral Pediátrica

Antes de la inyección de Botox® deberá realizarse identificación de los objetivos del tratamiento y de los músculos específicos responsables del patrón limitante de espasticidad. Es necesario un examen clínico para evaluar a los músculos en un patrón de espasticidad focal y es posible que el uso de electromiografía, ultrasonido muscular o estimulación eléctrica aumente la precisión de las inyecciones de Botox®.

En pacientes pediátricos, la máxima dosis acumulativa en un intervalo de 3 meses por lo general no debe exceder 8.0 U/kg de peso corporal o 300 U, eligiendo el menor de los dos valores.

En estudios clínicos para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades superiores, la dosis por músculo varió entre 0.5 y 2.0 U/kg de peso corporal en las extremidades superiores por sesión de tratamiento. La dosis total varió entre 3.0 y 8.0 U/kg de peso corporal y no excedió de 300 Unidades dividido entre los músculos seleccionados en cualquier sesión de tratamiento. En estudios clínicos para el tratamiento de la deformidad en pie equino, la dosis por músculo varió de 2.0 a 4.0 Unidades/kg de peso corporal en las extremidades inferiores por sesión de tratamiento. La dosis total fue de 4.0 U/kg de peso corporal o 200 Unidades (la que fuera menor) dividida entre uno o dos sitios en el músculo gastrocnemio medial y lateral de una o las dos piernas en cualquier sesión de tratamiento.

Puede que, después de la inyección inicial en el músculo gastrocnemio, sea necesario considerar incluir al tibial anterior o al tibial posterior para una mejoría adicional de la posición del pie al golpear el talón y al permanecer de pie.

La siguiente tabla busca suministrar lineamientos de dosificación para la inyección de Botox® en el tratamiento de espasticidad focal en niños de 2 años y mayores.

Espasticidad focal de las extremidades superiores en pacientes pediátricos: La dosis recomendada para tratar la espasticidad pediátrica de las extremidades superiores es de 3 unidades/kg a 6 unidades/kg divididas entre los músculos afectados.

La dosis total de BOTOX® administrada por sesión de tratamiento en las extremidades superiores no debe exceder las 6 unidades/kg o 200 unidades, lo que sea menor.

Posología de BOTOX® por músculo para la espasticidad focal de las extremidades superiores en pacientes pediátricos.

Espasticidad focal de las extremidades inferiores en pacientes pediátricos:

La dosis recomendada para tratar la espasticidad pediátrica de las extremidades inferiores es de 4 unidades/kg a 8 unidades/kg divididas entre los músculos afectados. La dosis total de BOTOX® administrada por sesión de tratamiento en las extremidades inferiores no debe exceder las 8 unidades/kg o 300 unidades, lo que sea menor

Posología de BOTOX® por músculo para la espasticidad focal de las extremidades inferiores en pacientes pediátricos

Por lo general, la mejoría clínica se presenta dentro de las dos primeras semanas después de la inyección. Se deberán administrar nuevas dosis cuando el efecto clínico de una inyección previa haya disminuido, pero típicamente la frecuencia de inyección no deberá exceder un tratamiento cada tres meses. El grado de espasticidad muscular en el momento de la reinyección puede llegar a hacer necesarias alteraciones de la dosis de Botox® y de los músculos a inyectar.

Espasticidad focal de las extremidades superiores asociada con accidente cerebrovascular en adultos:

La dosis recomendada para tratar la espasticidad de las extremidades superiores en adultos es a 400 unidades divididas entre los músculos afectados

En estudios clínicos controlados, abiertos y en estudios no controlados se administraron dosis que usualmente variaron entre 200 y 240 U en los músculos flexores y de la muñeca (las cuales fueron divididas entre los músculos seleccionados) en una sesión de tratamiento dada.

En estudios clínicos controlados, la mejoría del tono muscular se presentó dentro de las primeras dos semanas, observándose por lo general el efecto pico dentro de un periodo de 4 a 6 semanas. En un estudio de continuación abierto no controlado, la mayoría de los pacientes recibió una nueva inyección después de un intervalo de 12 a 16 semanas, cuando el efecto sobre el tono muscular había disminuido. Los pacientes en cuestión recibieron hasta cuatro inyecciones (con una dosis acumulativa máxima de 960 U) a lo largo de 54 semanas. Si el médico tratante lo considera apropiado, es posible administrar nuevas dosis cuando el efecto de una inyección previa haya disminuido. Por lo general, las nuevas inyecciones no deberán ser administradas antes de 12 semanas. El grado y el patrón de espasticidad muscular en el momento de la reinyección pueden llegar a hacer necesarias alteraciones de la dosis de BOTOX® y de los músculos a inyectar. Se deberá utilizar la dosis eficaz más baja.

Espasticidad Focal de las extremidades inferiores asociada con accidente cerebrovascular en adultos:

La dosis recomendada para el tratamiento de la espasticidad de las extremidades inferiores que involucra el tobillo y dedos del pie en adultos es de 300 U – 400 U, distribuidas entre los músculos afectados (ver tabla y figura a continuación). Si el médico tratante lo considera apropiado, se puede repetir el tratamiento con Botox® cuando el efecto de una inyección previa haya disminuido, pero no antes de que hayan transcurrido 12 semanas desde la administración de la inyección anterior. El grado y el patrón de espasticidad muscular en el momento de la reinyección puede requerir alteraciones en la dosis de BOTOX® y los músculos a inyectar.

Tabla: Dosificación de Botox® por músculo para espasticidad de las extremidades inferiores en adultos

Disfonía Espasmódica:

A menos que la inyección sea realizada bajo visualización directa, se utiliza una aguja electromiográfica recubierta con Teflón y la inyección es realizada empleando orientación electromiográfica. Para la disfonía espasmódica aductora, la dosis inicial recomendada es de 1.0 a 2.5 U en un volumen de 0.1 mL inyectado en cada músculo tiroaritenoideo. En los tratamientos subsecuentes, la dosis puede ser ajustada alterando la concentración de acuerdo a las características del paciente y de la respuesta a la terapia previa. Puede que en ocasiones un paciente necesite hasta 3 U por cuerda vocal. Sin embargo, con el paso de los años de tratamiento, muchos pacientes han reducido su dosis hasta una dosis tan baja como 0.2 U por músculo tiroaritenoideo.

Para el tratamiento de la disfonía espasmódica abductora se suelen inyectar 2.0 a 5.0 U de BOTOX® unilateralmente en un músculo cricoaritenoideo posterior a través de un abordaje transcricoideo, supracricoideo o retrocricoideo lateral.

La inyección suele ser administrada con el paciente en posición supina y con una almohada pequeña colocada bajo los hombros para mejorar la exposición laríngea. Para la disfonía espasmódica aductora se identifican los puntos de referencia de la superficie laríngea, incluyendo el cartílago tiroides y cricoides, y en particular el pequeño hueco de la membrana cricotiroidea. La identificación precisa de los puntos de referencia es una parte crítica de este procedimiento y puede llegar a resultar difícil en los individuos con cuello grueso.

También para el tratamiento de la disfonía espasmódica aductora, la aguja de registro EMG es avanzada en la línea media a través de la membrana cricotiroidea, dirigiendo la aguja en dirección rostral y con un ángulo aproximado de 30˚ en dirección lateral hacia el músculo tiroaritenoideo designado. Para un procedimiento bilateral, la aguja es redirigida hacia el músculo contralateral correspondiente. Una vez dentro del músculo, la actividad electromiográfica de inserción es audible y la colocación puede ser confirmada pidiendo al paciente que articule una “e”. Una vez confirmada la colocación de la aguja se inyecta la dosis requerida de BOTOX® en un volumen de 0.1 mL (por lo general sin exceder 5 U).

En todos los casos de disfonía espasmódica abductora, se deberá realizar una endoscopia antes de cada tratamiento para evaluar la actividad dinámica de cada cuerda vocal y el tamaño de la vía aérea al nivel de la glotis. Típicamente se elige al músculo cricoaritenoideo posterior (PCA) del lado más activo para la terapia. Se deberá utilizar un abordaje retrocricoideo en el cual la aguja de inyección, la cual contiene entre 2 y 5 U de BOTOX® en un volumen de 0.1 mL, es dirigida hacia el PCA describiendo una curva al nivel del cartílago cricoides para posicionarla detrás de la laringe. La laringe puede ser rotada lateralmente en el lado apropiado para mejorar el acceso. Para confirmar la colocación de la aguja, el paciente inhala con fuerza para activar el PCA, lo cual produce un patrón de interferencia EMG característico. A continuación, se efectúa la inyección de BOTOX®. Se recomienda realizar exclusivamente inyecciones unilaterales en cada sesión de tratamiento. La determinación del PCA que debe ser inyectado en una sesión de tratamiento dada es realizada a través de una revisión endoscópica previa. Las sesiones de tratamiento son llevadas a cabo exclusivamente cuando la cuerda no inyectada presenta suficiente movimiento para prevenir estridor en el caso de que la cuerda inyectada se vuelva inmóvil. Ocasionalmente, un paciente con disfonía espasmódica abductora presentará un aumento de la actividad del músculo cricotiroideo —la cual también puede ser evaluada por EMG— y posiblemente se beneficiará de inyecciones suplementarias en dicho músculo.

Por lo general, el efecto pico es observado dentro de los 7 días posteriores a una inyección.

Hiperhidrosis:

Hiperhidrosis axilar primaria: La dosis inicial recomendada es de 50 U de BOTOX® es inyectada intradérmicamente utilizando una aguja calibre 30 en alícuotas de 0.1 a 0.2 mL distribuidas uniformemente en múltiples sitios (10-15) con una separación aproximada de 1-2 cm entre si dentro del área hiperhidrótica de cada axila. El área hiperhidrótica puede ser definida utilizando técnicas de tinción estándar, por ejemplo, la prueba de yodoalmidón de Minor. BOTOX® es reconstituido con solución salina al 0.9% libre de preservantes (100 U/4 mL). Cada dosis es inyectada a una profundidad aproximada de 2 mm y en un Angulo de 45 grados respecto a la superficie de la piel con el lado del bisel hacia arriba para minimizar la filtración y para asegurar que el líquido inyectado permanezca dentro de la dermis.

Por lo general, la mejoría clínica suele presentarse dentro de la primera semana posterior a la inyección. La duración media de la respuesta después de tratamientos repetidos (hasta 4 tratamientos en pacientes tratados con 50 U de BOTOX®) fue de 6-8 meses.

Es posible administrar una nueva inyección de BOTOX® cuando el efecto clínico de una inyección previa haya disminuido y el médico tratante lo considere necesario. Las inyecciones no deberán ser repetidas con una frecuencia que exceda un tratamiento cada dos meses.

Hiperactividad del Músculo Detrusor de la Vejiga:

Trastornos de la vejiga

Los pacientes no deberán presentar infección en el tracto urinario antes del tratamiento.

Deberán administrarse antibióticos profilácticos 1-3 días antes del tratamiento, en el día del tratamiento, y 1-3 días después del tratamiento.

Generalmente se recomienda que los pacientes descontinúen el tratamiento antiplaquetario al menos tres días antes del procedimiento de inyección. Los pacientes con terapia anti- coagulante deben ser controlados adecuadamente para disminuir el riesgo de sangrado.

Vejiga Hiperactiva:

Debe realizarse una instilación intravesical de anestésico local diluido con o sin sedación antes de la inyección, de conformidad con la práctica local. Si se realiza una instilación local de anestésico, la vejiga debe ser drenada e irrigada con solución salina estéril antes de la inyección.

La dosis recomendada es 100 Unidades de BOTOX®. La dilución recomendada es 100 Unidades/10 mL con solución salina no preservada 0.9%. Elimine cualquier sobrante de solución salina. BOTOX® reconstituido (100 Unidades/10 mL) es inyectado en el músculo detrusor por medio de un citoscopio flexible o rígido, evitando el trígono. La vejiga debe ser instilada con suficiente solución salina para lograr una adecuada visualización para las inyecciones, pero debe evitarse la sobredistensión.

La aguja de inyección deberá llenarse con aproximadamente • 1 mL de BOTOX® reconstituido antes de iniciar las inyecciones (dependiendo de la longitud de la aguja) para remover el aire atrapado. La aguja deberá ser insertada aproximadamente 2 mm en el detrusor y se deberán realizar 20 inyecciones de 0.5 mL cada una (para un volumen total de 10 mL) con una separación aproximada de 1 cm entre sí (vea la figura). Para la inyección final, se deberá inyectar aproximadamente 1 mL de solución salina normal estéril para administrar la dosis completa. Después de la administración de las inyecciones, la solución salina utilizada para la visualización de la pared de la vejiga no deberá ser drenada para que los pacientes puedan demostrar su capacidad de evacuar antes de abandonar la clínica. El paciente deberá ser observado durante 30 minutos como mínimo después de las inyecciones y hasta que haya ocurrido una evacuación espontánea.

La duración general media de la respuesta fue ~212 días (~30 semanas) basado en los pacientes que recibieron tratamientos únicamente con BOTOX® 100 Unidades de los estudios pivotales a través del estudio de extensión abierto (N=438).

Hiperactividad Neurogénica del Detrusor:

Es posible utilizar una instilación intravesical de un anestésico local diluido con o sin sedación, o anestesia general antes de la inyección de conformidad con la práctica local.

Si se lleva a cabo una instilación de un anestésico local, la vejiga deberá ser drenada e irrigada con solución salina estéril antes de la inyección. La dosis recomendada es de 200 U de BOTOX®.

Botox® 100 U:

Reconstituya dos viales de 100 U de BOTOX® con 6 mL de solución salina al 0.9% libre de preservantes cada uno y mezcle suavemente el contenido de cada vial. Extraiga 4 mL de cada vial a dos jeringas de 10 mL. Extraiga los 2 mL restantes de cada vial a una tercera jeringa de 10 mL. Complete la reconstitución añadiendo 6 mL de solución salina al 0.9% libre de preservantes a cada una de las jeringas de 10 mL y mezcle con cuidado. Siguiendo el procedimiento anterior se obtendrán tres jeringas de 10 mL que contendrán 10 mL (~67 U) cada una, para un total de 200 U de BOTOX® reconstituido. Utilice el producto inmediatamente después de su reconstitución en la jeringa. Deseche toda solución salina no utilizada.

Botox® 200 U: Reconstituya un vial de 200 U de BOTOX® con 6 mL de solución salina al 0.9% libre de preservantes y mezcle suavemente el contenido del vial. Extraiga 2 mL del vial a cada una de tres jeringas de 10 mL. Complete la reconstitución adicionando 8 mL de solución salina al 0.9% libre de preservantes a cada una de las jeringas de 10 mL y mezcle con cuidado.

Siguiendo el procedimiento anterior se obtendrán tres jeringas de 10 mL que contendrán 10 mL (~67 U) cada una, para un total de 200 U de BOTOX® reconstituido. Utilice el producto inmediatamente después de su reconstitución en la jeringa. Deseche toda solución salina no utilizada.

BOTOX® reconstituido (200 U/30 mL) es inyectado en el músculo detrusor por medio de un cistoscopio flexible o rígido evitando el trígono. La vejiga deberá ser instilada con suficiente solución salina para obtener una visualización adecuada para las inyecciones, pero se deberá evitar una distensión excesiva.

La aguja de inyección deberá ser llenada con aproximadamente 1 mL, antes del inicio de las inyecciones (dependiendo de la longitud de la aguja) para eliminar todo aire presente.

La aguja deberá ser insertada aproximadamente 2 mm en el detrusor y se deberán realizar 30 inyecciones de 1 mL cada una (para un volumen total de 30 mL) con una separación aproximada de 1 cm entre sí (vea la figura). Para la inyección final, se deberá inyectar aproximadamente 1 mL de solución salina normal estéril para administrar la dosis completa. Después de la administración de las inyecciones, la solución salina utilizada para la visualización de la pared de la vejiga deberá ser drenada. El paciente deberá ser observado durante 30 minutos como mínimo después de las inyecciones.

La mejoría clínica puede presentarse dentro de un periodo de 2 semanas. Los pacientes deberán ser considerados para una nueva administración cuando el efecto clínico de las inyecciones previas haya disminuido (la duración media, en estudios clínicos de Fase 3, fue de 256-295 días o 36-42 semanas para BOTOX® 200 U), pero no antes de 3 meses después de la administración anterior, en la vejiga. La duración general de la respuesta media fue de 253 días (~36 semanas) basado en los pacientes que recibieron tratamiento únicamente con BOTOX® 200 Unidades a partir de los estudios pivotales, a través del estudio de extensión abierto (N=174)

Alternativo en la Profilaxis del Dolor de Cabeza en Migraña Crónica

La dilución recomendada es de 100 unidades/2 mL, con una concentración final de 5 unidades por 0.1 mL. La dosis recomendada para tratar la migraña crónica es de 155 a 195 unidades administradas intramuscularmente (IM) utilizando una aguja calibre 30 estéril de 0.5 pulgadas en inyecciones de 0.1 mL (5 unidades) por sitio. Las inyecciones deberán ser divididas entre 7 áreas específicas de los músculos de la cabeza/cuello según se especifica en la siguiente tabla. Puede ser necesario utilizar una aguja de 1 pulgada en la región del cuello en el caso de los pacientes con músculos del cuello gruesos. Con excepción del músculo procerus, el cual deberá ser inyectado en un sitio (línea media), todos los músculos deberán ser inyectados bilateralmente utilizando la dosis mínima por músculo señalada en la siguiente tabla, ubicándose la mitad del número de sitios de inyección en el lado derecho y la otra mitad en el lado izquierdo de la cabeza y el cuello.

Se recomienda repetir el tratamiento cada 12 semanas. De haber una ubicación (o ubicaciones) del dolor predominante(s), es posible administrar inyecciones adicionales en uno o ambos lados en un máximo de 3 grupos de músculos específicos (occipital, temporal y trapecio) hasta alcanzar la dosis máxima por músculo indicada en la siguiente tabla.

Sitios recomendados de inyección para la migraña crónica:

Líneas Faciales Hiperfuncionales:

Líneas glabelares: BOTOX® reconstituido (50 U/1.25 mL o 100 U/2.5 mL) es inyectado utilizando una aguja calibre 30 estéril. Se administra un volumen de 0.1 mL (4 U) en cada uno de los cinco sitios de inyección: dos inyecciones en cada músculo corrugador y una inyección en el músculo procerus para una dosis total de 20 U.

A fin de reducir la incidencia de ptosis, evítense las inyecciones cerca del músculo elevador palpebral superior, particularmente en los pacientes con complejos depresores del entrecejo de mayor tamaño. Las inyecciones en la parte medial del corrugador y en la parte central de la ceja deberán ser aplicadas al menos 1 cm por encima del reborde óseo supraorbitario.

La mejoría de las líneas verticales entre las cejas (líneas glabelares) suele comenzar dentro de un periodo de 1 a 2 días, incrementándose en intensidad durante la primera semana posterior al tratamiento. La duración del efecto es de aproximadamente 3-4 meses en la mayoría de los pacientes. En algunos pacientes se ha reportado una duración del efecto de hasta 6 meses. La frecuencia de tratamiento no deberá exceder un tratamiento cada tres meses.

Líneas en la frente: BOTOX® reconstituido (50 U/1.25 mL ó 100 U/2.5 mL) es inyectado utilizando una aguja calibre 30 estéril. Por lo general se inyectan 2-6 U intramuscularmente en cada uno de los 4 sitios de inyección en el musculo frontal (cada 1-2 cm a lo largo de cualquiera de los lados de un pliegue profundo de la piel de la frente, 2-3 cm por encima de la ceja) para una dosis total de hasta 24 U.

Líneas Laterales del canthus (patas de gallo): BOTOX® reconstituido (50 U/1.25 mL ó 100 U/2.5 mL) es inyectado utilizando una aguja calibre 30 estéril. Por lo general se deben inyectar 2-6 U bilateralmente en cada uno de los sitios de inyección (1-3 sitios) a una profundidad de 2-3 mm lateralmente con respecto al reborde orbitario lateral, donde se observa la mayoría de las líneas de una sonrisa forzada.

Las inyecciones deben ser aplicadas al menos 1 cm fuera de la órbita ósea y no deben ser aplicadas en la parte medial de la línea vertical que atraviesa al canto lateral, ni tampoco cerca del margen inferior del cigoma.

Todas las indicaciones

En ausencia del efecto deseado después de la primera sesión de tratamiento (es decir, ausencia de mejoría clínica significativa con respecto a la línea basal antes de que transcurra un mes después de la inyección), se deberán tener en consideración las siguientes acciones:

•Verificación clínica del efecto de la toxina sobre el músculo (o músculos) inyectado(s), lo cual puede incluir un examen electromiográfico por parte de un especialista experimentado en electromiografía.

•Análisis de las potenciales causas de la falta de efecto, por ejemplo, selección inapropiada de los músculos a inyectar, dosis insuficiente, técnica de inyección deficiente, contractura fija, debilidad relativa de los músculos antagonistas y/o formación de anticuerpos neutralizantes contra la toxina;

• Reevaluación de la idoneidad del tratamiento con toxina botulínica tipo A.

Para la segunda sesión de tratamiento, en ausencia de efectos no deseados después de la primera sesión de tratamiento, el medico deberá tener en consideración lo siguiente:

•Ajuste de la dosis tomando en cuenta el análisis de la falla del tratamiento previo;

•Uso de orientación EMG según sea apropiado;

•Mantenimiento de un intervalo de tres meses entre las dos sesiones de tratamiento.

En caso de falla en el tratamiento o una disminución del efecto después de un nuevo tratamiento, tomando en cuenta los ajustes de la dosis y los objetivos de las inyecciones, se deberán tener en consideración métodos de tratamiento alternativos.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2.2. BOTOX® BTX-A® 50

Expediente: 20004997 Radicado: 20221199876 / 20241079758 Fecha: 04/04/2024 Interesado: ABBVIE S.A.S.

Composición: (Clostridium boulinum) toxina tipo A– 50 U

Forma farmacéutica: Polvo estéril para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Tratamiento de la hiperactividad muscular por su acción como agente inhibidor de liberación de acetilcolina pre-sináptica, en las patologías:

Oftalmología: • Blefaroespasmo esencial benigno o asociado a distonía • Estrabismo • Distonía focal

Neurología: • Parálisis cerebral • Tremor • Espasticidad

• Distonías • Mioclonías • Espasmo hemifacial • Cefalea tensional • Tortícolis espasmódica • Alternativo en la profilaxis del dolor de cabeza en migraña crónica severa que no ha respondido a la terapia convencional.

Urología: • Hiperactividad del músculo detrusor de la vejiga

Otorrinolaringología: • Temblor palatal esencial • Disfonía espasmódica.

Dermatología: • Hiperhidrosis refractaria a tratamientos convencionales. • Tratamiento de líneas faciales hiperfuncionales

Traumatología/Ortopedia: • Padecimientos espásticos, dolor en espalda, cuello y espina dorsal asociados a contracturas patológicas.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023013250 emitido mediante Acta No. 09 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.5.3., con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Inserto Versión CCDS21 Febrero 2022 allegado mediante radicado 20241079758
IPP Versión CCDS21 Febrero 2022 allegado mediante radicado 20241079758

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20221199876 / 20241079758 se solicita evaluación de respuesta al Auto No. No 2023013250 emitido mediante Acta No. 09 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.5.3., para el principio Clostridium boulinum toxina tipo A 50U (BOTOX® BTX-A® 50) Así mismo, solicita aprobación de inserto e información para prescribir Versión CCDS21 Febrero 2022 fecha de revisión: Marzo 2024.

También confirma que se ajusta la sección indicaciones como lo solicitado.

Para el requerimiento de la indicación “bruxismo temporo-maxilar”, actualizar a la luz del estado del arte, la información clínica sobre eficacia y seguridad.

El interesado allega 30 referencias bibliográficas desde el año 2000 hasta la fecha que respaldan el uso del principio activo en esta indicación.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así:

Nuevas indicaciones

Indicaciones: Tratamiento de la hiperactividad muscular en las siguientes patologías:

Oftalmología:

Blefaroespasmo esencial benigno o asociado a distonía
Estrabismo
Distonía focal.

Neurología:

Parálisis cerebral
Tremor esencial que no ha respondido a otros tratamientos orales
Espasticidad
Distonías
Mioclonías que cursen con fenómenos distónicos
Espasmo hemifacial;
Cefalea tensional;
Torticolis espasmódica.
Alternativo en la profilaxis del dolor de cabeza en migraña crónica

Urología:

Hiperactividad del musculo detrusor de la vejiga.

Otorrinolaringología:

Temblor palatal esencial;
Disfonía espasmódica.

Dermatología:

Hiperhidrosis refractaria a tratamientos convencionales.
Tratamiento de Líneas Faciales Hiperfuncionales

Traumatología/Ortopedia: -Padecimientos espásticos, dolor en espalda, cuello y espina dorsal asociado a contracturas patológicas.

Trastornos maxilo-faciales

Bruxismo temporo-maxilar severo cuando las terapias convencionales no han producido resultados satisfactorios.

Proctología: Fisura anal.

Gastroenterología: Acalasia en casos de que no pueda hacerse dilatación neumática o cirugía.

Modificación de dosificación / grupo etario

Nueva dosificación / grupo etario:

POSOLOGIA Y METODO DE ADMINISTRACIÓN Administración: BOTOX® está indicado para uso intramuscular, intradérmico o intradetrusor de acuerdo al uso indicado.

Se recomienda que BOTOX® sea usado para un único uso y en una única sesión de tratamiento.

Blefaroespasmo:

En general, la dosis acumulativa de BOTOX® para el tratamiento del blefaroespasmo no deberá exceder 200 U en un periodo de 2 meses.

Espasmo Hemifacial:

Dosis iniciales: utilícense las dosis más bajas para el tratamiento de desviaciones leves y dosis más elevadas para desviaciones más pronunciadas.

Para músculos verticales y para estrabismo horizontal de menos de 20 dioptrías de prisma: 1.25 a 2.5 U (0.05 a 0.10 mL) en cualquier músculo individual dado.
Para estrabismo horizontal de 20 a 50 dioptrías de prisma: 2.5 a 5 U (0.10 a 0.20 mL) en cualquier músculo individual dado.
Para parálisis del nervio craneal VI que persiste durante un mes o más: 1.25 a 2.5 U (0.05 a 0.10 mL) en el recto medial.