COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 01 DE 2025 Segunda parte

SESIÓN ORDINARIA DEL 22, 23, 24, 27, 28, 29, 30 Y 31 DE ENERO DE 2025 PRIORIZADOS TRIBUNAL DE CUNDINAMARCA - PARTE 7 ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo) 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. MODIFICACIONES POR CAMBIOS NORMATIVOS EN MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se inicia la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum: Dr. Manuel José Martínez Orozco Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Dr. José Gilberto Orozco Díaz

Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva Dra. Jenny Patricia Clavijo Rojas Dr. José Julián López Gutiérrez Dr. Andrey Forero Espinosa Dra. Danaida Erika Sandoval Peña

Dr. William Saza Londoño Dra. Gloria Cecilia Peñuela Sánchez Dra. Sandra María Montoya Escobar

Secretario: Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

N/A

3. TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1. Medicamentos de síntesis

3.1.1.1. LIVTENCITY

Expediente: 20239631 Radicado: 20221235082 / 20241143517 Fecha: 29/04/2024 Interesado: Baxalta Colombia S.A.S

Composición: Cada tableta recubierta contiene 200 mg de Maribavir Forma farmacéutica: Tableta recubierta con película Indicaciones: LIVTENCITY® está indicado para el tratamiento de la infección y/o la enfermedad por citomegalovirus (CMV) que son refractarias (con o sin resistencia) a una o más terapias anteriores, incluyendo ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet en pacientes adultos que se han sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) o trasplante de órgano sólido (SOT).

Se debe considerar la orientación oficial sobre el uso apropiado de agentes antivirales.

Inserto Versión de septiembre de 2022 allegado mediante radicado 20221235082
IPP Versión de septiembre de 2022 allegado mediante radicado 20221235082

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado presenta respuesta satisfactoria al Auto No. 2024001966 emitido mediante Acta No. 12 de 2023 numeral 3.1.1.2. SEMNNIMB con el fin de continuar con la aprobación de la evaluación farmacológica y declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002 con fines de obtención de registro sanitario. En consecuencia, la Sala recomienda aprobar la evaluación farmacológica con la siguiente información: Composición: Cada tableta recubierta contiene 200 mg de Maribavir Forma farmacéutica: Tableta recubierta con película Indicaciones: LIVTENCITY® está indicado para el tratamiento de la infección y/o la enfermedad por citomegalovirus (CMV) que son refractarias (con o sin resistencia) a una o más terapias anteriores, incluyendo ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet en pacientes adultos que se han sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) o trasplante de órgano sólido (SOT).

Se debe considerar la orientación oficial sobre el uso apropiado de agentes antivirales.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. Administración concomitante con ganciclovir o valganciclovir.

Precauciones y advertencias: Fallo virológico durante el tratamiento y recaída postratamiento

Puede ocurrir fallo virológico durante y después del tratamiento con LIVTENCITY® (maribavir). El relapso virológico durante el periodo de postratamiento usualmente ocurre dentro de las 4-8 semanas después de la descontinuación del tratamiento. Algunas sustituciones asociadas a la resistencia a maribavir pUL97 confieren resistencia cruzada a ganciclovir y valganciclovir. Los niveles de ADN de CMV deben ser monitoreados y las mutaciones de resistencia deben ser investigada en pacientes que no responden al tratamiento. El tratamiento debe ser descontinuado sí se detectan mutaciones de resistencia.

Enfermedad por CMV con afectación del SNC LIVTENCITY® (maribavir) no se ha estudiado en pacientes con infección por CMV en SNC.

Basado en datos no clínicos, se espera que la penetración de maribavir en el SNC sea baja en comparación con los niveles de plasma. Por lo tanto, no se espera que LIVTENCITY® (maribavir) sea efectivo en el tratamiento de infecciones por CMV en SNC (p. ej. meningoencefalitis).

Uso con inmunosupresores LIVTENCITY® (maribavir) tiene el potencial de incrementar las concentraciones de inmunosupresores que son sustratos del citocromo P450 (CYP)3A/P-gp con márgenes terapéuticos estrechos (incluidos tacrolimus, ciclosporina, sirolimus y everolimus). Los niveles de plasma de estos inmunosupresores deben ser frecuentemente monitoreados a través del tratamiento con LIVTENCITY® (maribavir), especialmente después de la iniciación y después de la interrupción de LIVTENCITY y la dosis debe ser ajustada, conforme sea necesario.

Riesgo de reacciones adversas o efecto terapéutico reducido debido a interacciones medicamentosas El uso concomitante de LIVTENCITY® (maribavir) y ciertos medicamentos puede resultar en interacciones medicamentosas conocidas o potencialmente significativas, algunas de las cuales pueden dar lugar a: • posibles reacciones adversas clínicamente significativas por la mayor exposición a medicamentos concomitantes. • efecto terapéutico reducido de LIVTENCITY® (maribavir).

Vea en la Tabla 1 los pasos para prevenir o gestionar estas interacciones medicamentosas conocidas o potencialmente significativas, incluyendo las recomendaciones de dosificación

Contenido de sodio Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, por lo que es esencialmente “libre de sodio”.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Los eventos adversos fueron recolectados durante la fase de tratamiento y seguimiento durante la semana de estudio 20 en el estudio de la fase 3. La exposición media (SD) para LIVTENCITY® (maribavir) fue de 48.6 (13.82) días con un máximo de 60 días. Las reacciones adversas informadas más comúnmente en al menos 10% de los sujetos en el grupo LIVTENCITY® (maribavir) fueron: alteración del gusto (46 %), náuseas (21 %), diarrea (19 %), vómitos (14 %) y fatiga (12 %). Las reacciones adversas serias informadas más comúnmente fueron diarrea (2%) y náuseas, disminución de peso, fatiga, aumento del nivel de concentración del fármaco inmunosupresor y vómitos (todo ocurriendo en > 1%).

Lista tabulada de reacciones adversas Las reacciones adversas se enumeran a continuación por clase de órgano y sistema corporal y frecuencia. Las frecuencias se definen como sigue: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10), no común (≥ 1/1 000 a < 1/100), rara (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) o muy rara (< 1/10 000).

Tabla 2: Reacciones adversas identificadas con LIVTENCITY® (maribavir)

Clase de órgano y sistema	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos del sistema nervioso	Muy común	Alteración del gusto*
	Común	Cefalea
Desórdenes gastrointestinales	Muy común	Diarrea, náuseas, Vómitos
	Común	Dolor abdominal superior
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	Muy común	Fatiga
	Común	Disminución del apetito
Investigaciones	Común	Nivel de fármaco inmunosupresor aumentado*, disminución de peso

Descripción de reacciones adversas seleccionadas* Alteración del gusto Ocurrió alteración del gusto (compuesta por los términos preferidos informados ageusia, disgeusia, hipogeusia y trastorno del gusto) en 46% de los pacientes tratados con LIVTENCITY® (maribavir). Estos eventos rara vez llevaron a la discontinuación de LIVTENCITY® (maribavir) (0.9%) y, para la mayoría de los pacientes, se resolvieron mientras los pacientes estaban en terapia (37%) o dentro de una mediana de 7 días (estimado Kaplan-Meie, IC del 95%: 4-8 días) después de la discontinuación del tratamiento.

Aumento de niveles en plasma de inmunosupresores Ocurrió un incremento del nivel de fármaco inmunosupresor (compuesto por los términos preferidos aumento del nivel del fármaco inmunosupresor y aumento del nivel del fármaco) en 9% de los pacientes tratados con LIVTENCITY® (maribavir). LIVTENCITY® (maribavir) tiene el potencial de incrementar las concentraciones de fármaco de inmunosupresores que son sustratos de CYP3A y/o P-gp con rangos terapéuticos estrechos (incluidos tacrolimus, ciclosporina, sirolimus y everolimus).

Informe de sospecha de reacciones adversas Informar de sospecha de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar el monitoreo del balance beneficio/riesgo del medicamento.

Se le solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de reacciones adversas Interacciones: Efectos de otros medicamentos en maribavir Maribavir se metaboliza principalmente por CYP3A, y se espera que los medicamentos que inducen o inhiben el CYP3A afecten la eliminación de maribavir.

La coadministración de maribavir y medicamentos que son inhibidores de CYP3A puede resultar en un aumento de la concentración en plasma de maribavir. Sin embargo, no se necesita un ajuste de dosis cuando maribavir se coadministra con inhibidores de CYP3A.

Se espera que la administración concomitante de inductores de CYP3A fuertes o moderados (como rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz y hierba de San Juan) reduzca significativamente las concentraciones en plasma de maribavir, lo que puede resultar en una disminución de la eficacia. Por lo tanto, los medicamentos alternativos sin potencial de inducción de CYP3A deben ser considerados.

No se recomienda La coadministración de maribavir con los inductores potentes del citocromo P450 3A (CYP3A) rifampicina, rifabutina o hierba de San Juan. Si la coadministración de maribavir con otros inductores de CYP3A fuertes o moderados (p. ej. carbamazepina, efavirenz, fenobarbital y fenitoína) no se puede evitar, la dosis de maribavir debe incrementarse a 1200 mg dos veces al día Efectos de maribavir en otros medicamentos La coadministración de maribavir está contraindicado con valganciclovir y ganciclovir.

LIVTENCITY® (maribavir) puede antagonizar el efecto antiviral de ganciclovir y valganciclovir mediante la inhibición de la serina/treonina quinasa CMV UL97 humana, que es necesaria para la activación/fosforilación de ganciclovir y valganciclovir.

En concentraciones terapéuticas, no se esperan interacciones clínicamente relevantes cuando maribavir se coadministra con sustratos de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 y 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; bomba de exportación de sales biliares (BSEP); proteína de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE)/2K; transportadores de aniones orgánicos (OAT)1; transportadores de cationes orgánicos (OCT)1 y OCT2; polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y OATP1B3 según los resultados de interacción clínica e in vitro.

Maribavir actuó como un inductor de la enzima CYP1A2 in vitro. No hay datos clínicos disponibles para excluir una interacción in vivo vía CYP1A2. Por lo tanto, la administración concomitante de maribavir y productos medicinales que son sustratos sensibles de CYP1A2 con una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, tizanidina y teofilina) deberían ser evitados debido al riesgo de falta de eficacia de sustratos CYP1A2.

La coadministración de maribavir aumentó las concentraciones en plasma de tacrolimus (vea la Tabla 1). Cuando los inmunosupresores tacrolimus, ciclosporina, everolimus o sirolimus se coadministran con maribavir, los niveles de inmunosupresores deben controlarse con frecuencia durante todo el tratamiento con maribavir, especialmente después de iniciar y suspender maribavir y ajustar la dosis, según sea necesario.

Maribavir inhibió el transportador P-gp in vitro a concentraciones clínicamente relevantes.

En un estudio clínico, la coadministración de maribavir incrementó las concentraciones en plasma de digoxina (vea la Tabla 1). Por lo tanto, se debe tener cuidado cuando se coadministran maribavir y sustratos P-gp sensibles (por ejemplo, digoxina, dabigatran).

Las concentraciones de digoxina en suero deben ser monitoreadas, y la dosis de digoxina puede necesitar se reducida, como sea necesario (vea la Tabla 1).

Maribavir inhibió el transportador BCRP in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. Por lo tanto, la coadministración de maribavir con sustratos BCRP sensibles tales como rosuvastatina, puede incrementar su exposición y llevar a efectos indeseables.

In vitro, maribavir inhibe OAT3, por lo que pueden aumentar las concentraciones en plasma de medicamentos transportados por OAT3 (p. ej., ciprofloxacino, imipenem y cilastina).

In vitro, maribavir inhibe MATE1. No hay datos clínicos disponibles sobre si la coadministración de maribavir con sustratos sensibles a MATE1 (p. ej., metformina) podría potencialmente llevar a interacciones relevantes clínicamente.

Información general Si los ajustes de dosis con medicamentos concomitantes se hacen debido al tratamiento con maribavir, las dosis deben ser reajustadas cuando el tratamiento con maribavir se haya completado. La Tabla 1 provee una lista de interacciones medicamentosas establecidas o potencialmente significativas clínicamente. Las interacciones medicamentosas descritas se basan en estudios realizados con maribavir o son interacciones medicamentosas predichas que pueden ocurrir con maribavir.

Tabla 1: Interacciones y dosis recomendadas con otros medicamentos.

Poblaciones Especiales: Pacientes mayores No se requiere un ajuste de dosis para pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia renal No se requiere un ajuste de dosis de LIVTENCITY® (maribavir) para pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. La administración de LIVTENCITY en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), incluyendo pacientes en diálisis, no ha sido estudiada. No se espera requerir ajustes de dosis para pacientes en diálisis debido a la alta unión a proteínas plasmáticas de maribavir.

Insuficiencia hepática.

No se requiere un ajuste de dosis de LIVTENCITY® (maribavir) para pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B). La administración de LIVTENCITY® (maribavir) en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C) no ha sido estudiada. No se sabe si la exposición a maribavir aumentará significativamente en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, se sugiere cuidado cuando LIVTENCITY® (maribavir) se administra en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Población pediátrica La seguridad y eficacia de LIVTENCITY® (maribavir) en pacientes menores de 18 años de edad no se han establecido. No hay datos disponibles.

Vía de administración: Oral.

LIVTENCITY® (maribavir) está destinado solo para uso oral y se puede tomar con o sin alimentos. La tableta recubierta de película puede tomarse como tableta completa, tableta triturada o tableta triturada a través de una sonda nasogástrica u orogástrica.

Dosificación y Grupo etario: Posología y método de administración LIVTENCITY® (maribavir) debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes que se hayan sometido a un trasplante de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas.

Posología.

La dosis recomendada de LIVTENCITY® (maribavir) es 400 mg (dos tabletas de 200 mg) dos veces al día resultando en una dosis diaria de 800 mg por 8 semanas. La duración del tratamiento puede necesitar individualizarse basándose en las características clínicas de cada paciente.

Coadministración con inductores de CYP3A La coadministración de LIVTENCITY® (maribavir) con los inductores potentes del citocromo P450 3A (CYP3A) rifampicina, rifabutina o hierba de San Juan no se recomienda debido a la posibilidad de una disminución de la eficacia de maribavir.

Si la coadministración de LIVTENCITY® (maribavir) con otros inductores de CYP3A fuertes o moderados (p. ej. carbamazepina, efavirenz, fenobarbital y fenitoína) no se puede evitar, la dosis de LIVTENCITY® (maribavir) debe incrementarse a 1200 mg dos veces al día.

Dosis olvidada Los pacientes deben ser instruidos acerca del olvido de una dosis LIVTENCITY® (maribavir), si una dosis es olvidada y la próxima dosis está dentro de las siguientes 2 horas, deberán omitir la dosis olvidada y continuar con el esquema original. Los pacientes no deben duplicar su siguiente dosis o tomar más de la dosis prescrita.

Efectos en la capacidad de manejar y usar maquinaria LIVTENCITY® (maribavir) no influye en la capacidad de manejar y usar maquinaria.

Condición de venta: Venta con fórmula médica Norma farmacológica: 4.1.3.0.N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
J05AX10	MARIBAVIR	TABLETA RECUBIERTA	200 mg

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión de septiembre de 2022 y la información para prescribir Versión de septiembre de 2022 allegados mediante Radicado 20221235082.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 1.0 del producto Livtencity se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Finalmente, la Sala recomienda declarar el principio activo maribavir como una nueva entidad química a la luz del Decreto 2085 de 2002 y recomienda la protección a que hace referencia dicho Decreto.

Los reportes de eventos adversos se deben presentar a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos - Grupo de Farmacovigilancia mediante el mecanismo establecido por el Invima para tal fin y en los tiempos establecidos en la normatividad sanitaria vigente aplicable, así mismo el interesado deberá disponer de un informe periódico de seguridad actualizado para presentar a requerimiento del lnvima, por último, se debe informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

3.1.1.2 LAXENOL® 5 MG

Expediente: 20233134 Radicado: 20221147328/20241160095 Fecha: 27/06/2024 Interesado: PROCAPS S.A.

Composición: Cada cápsula blanda contiene Dronabinol 5 mg Forma farmacéutica: Cápsula blanda Indicaciones: Indicado en adultos para el tratamiento de: • Anorexia asociada con la pérdida de peso en pacientes con SIDA. • Náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer en pacientes que no han respondido adecuadamente a los tratamientos antieméticos convencionales.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20221147328/20241160095 el interesado da respuesta al requerimiento del Acta No. 12 de 2023 numeral 3.1.1.4. SEMNNIMB, en relación con la solicitud para el producto de la referencia dronabinol 5 mg cápsula blanda, en las indicaciones “…en adultos para el tratamiento de: •Anorexia asociada con la pérdida de peso en pacientes con SIDA. •Náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer en pacientes que no han respondido adecuadamente a los tratamientos antieméticos convencionales”. En dicho Auto se requirió presentar información clínica actualizada, adecuado diseño metodológico y suficiente poder estadístico. En la respuesta al Auto, el interesado presenta disertación sobre aspectos farmacológicos de los cannabinoides y sistema endocanabinoide y posología sugerida para las indicaciones anorexia inducida por VIH/SIDA, náuseas y vómitos por quimioterapia que no responden a antieméticos convencionales, presenta síntesis no estructurada de 8 estudios y 11 publicaciones diversas, algunas no relacionadas con las indicaciones solicitadas. La Sala considera que la evidencia allegada para soportar la indicación “Anorexia asociada con la pérdida de peso en pacientes con SIDA”, es de baja certeza y no permite hacer un balance beneficio/riesgo favorable y recomienda aprobar la evaluación farmacológica para la indicación “Náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer en pacientes que no han respondido adecuadamente a los tratamientos antieméticos convencionales”.

La Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Cada cápsula blanda contiene Dronabinol 5 mg Forma farmacéutica: Cápsula blanda Indicaciones: Indicado en adultos para el tratamiento de: Náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer en pacientes que no han respondido adecuadamente a los tratamientos antieméticos convencionales.

Contraindicaciones: Contraindicado en pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad al Dronabinol o al aceite de sésamo.

Precauciones y advertencias: Reacciones adversas neuropsiquiátricas Reacciones adversas psiquiátricas Se ha informado que el dronabinol exacerba la manía, la depresión o la esquizofrenia. Los síntomas significativos del SNC siguieron a dosis orales de 0,4 mg / kg (28 mg por paciente de 70 kg) de dronabinol en estudios antieméticos.

Antes de iniciar el tratamiento con dronabinol, evaluar a los pacientes en busca de antecedentes de estas enfermedades. Evite el uso en pacientes con antecedentes psiquiátricos o, si no se puede evitar el medicamento, controle a los pacientes para detectar síntomas psiquiátricos nuevos o que empeoren durante el tratamiento. Además, evite el uso concomitante con otros medicamentos que estén asociados con efectos psiquiátricos similares.

Reacciones cognitivas adversas El uso de dronabinol se ha asociado con deterioro cognitivo y estado mental alterado.

Reduzca la dosis de dronabinol o suspenda el uso de dronabinol si se desarrollan signos o síntomas de deterioro cognitivo. Los pacientes de edad avanzada pueden ser más sensibles a los efectos neurológicos y psicoactivos del dronabinol.

Actividades peligrosas Dronabinol puede causar y puede afectar las habilidades mentales y / o físicas requeridas para el desempeño de tareas peligrosas como conducir un vehículo de motor u operar maquinaria. El uso concomitante de otros medicamentos que causan mareos, confusión, sedación o somnolencia, como los depresores del SNC, puede aumentar este efecto (p.

Ej., Barbitúricos, benzodiazepinas, etanol, litio, opioides, buspirona, escopolamina, antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos, otros agentes anticolinérgicos, relajantes).

Informar a los pacientes que no deben operar vehículos de motor u otra maquinaria peligrosa hasta que estén razonablemente seguros de que dronabinol no los afecta de manera adversa.

Inestabilidad hemodinámica Los pacientes pueden experimentar hipotensión ocasional, posible hipertensión, síncope o taquicardia mientras toman dronabinol.

Los pacientes con trastornos cardíacos pueden tener un mayor riesgo. Evite el uso concomitante de otros medicamentos que también estén asociados con efectos cardíacos similares (por ejemplo, anfetaminas, otros agentes simpaticomiméticos, atropina, amoxapina, escopolamina, antihistamínicos, otros agentes anticolinérgicos, amitriptilina, desipramina, otros antidepresivos tricíclicos). Monitoree a los pacientes para detectar cambios en la presión arterial, frecuencia cardíaca y síncope después de iniciar o aumentar la dosis de dronabinol.

Convulsiones Se han notificado convulsiones y actividad similar a convulsiones en pacientes que reciben dronabinol.

Sopese este riesgo potencial con los beneficios antes de prescribir dronabinol a pacientes con antecedentes de convulsiones, incluidos los que reciben medicación antiepiléptica o con otros factores que pueden reducir el umbral convulsivo. Monitoree a los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos para ver si el control de las convulsiones empeora durante el tratamiento con dronabinol.

Si ocurre una convulsión, aconseje a los pacientes que suspendan el dronabinol y comuníquese con un médico de inmediato.

Abuso de sustancias múltiples Los pacientes con antecedentes de abuso o dependencia de sustancias, incluida la marihuana o el alcohol, también pueden tener más probabilidades de abusar del dronabinol.

Evalúe el riesgo de abuso o uso indebido de cada paciente antes de recetar dronabinol y controle a los pacientes con antecedentes de abuso de sustancias durante el tratamiento con dronabinol para detectar el desarrollo de estos comportamientos o afecciones.

Náuseas, vómitos o dolor abdominal paradójicos Pueden ocurrir náuseas, vómitos o dolor abdominal durante el tratamiento con delta- 9tetrahidrocannabinol sintético (delta-9-THC), el ingrediente activo de dronabinol. En algunos casos, estas reacciones adversas fueron graves (p. Ej., Deshidratación, anomalías electrolíticas) y requirieron una reducción de la dosis o la suspensión del fármaco. Los síntomas son similares al síndrome de hiperémesis cannabinoide (CHS), que se describe como eventos cíclicos de dolor abdominal, náuseas y vómitos en usuarios crónicos a largo plazo de productos delta-9-THC.

Debido a que es posible que los pacientes no reconozcan estos síntomas como anormales, es importante preguntar específicamente a los pacientes o a sus cuidadores sobre el desarrollo de un empeoramiento de las náuseas, vómitos o dolor abdominal durante el tratamiento con dronabinol. Considere reducir la dosis o suspender dronabinol si un paciente desarrolla náuseas, vómitos o dolor abdominal que empeoran durante el tratamiento.

Embarazo Resumen de riesgo El dronabinol, un cannabinoide sintético, puede causar daño fetal. Evite el uso de dronabinol en mujeres embarazadas. Aunque hay pocos datos publicados sobre el uso de cannabinoides sintéticos durante el embarazo, el uso de cannabis (p. Ej., Marihuana) durante el embarazo se ha asociado con resultados fetales / neonatales adversos. Se han encontrado cannabinoides en la sangre del cordón umbilical de mujeres embarazadas que fuman cannabis. En estudios de reproducción animal, no se informó teratogenicidad en ratones a los que se les administró dronabinol hasta 30 veces la MRHD (dosis humana máxima recomendada) y hasta 5 veces la MRHD para pacientes con SIDA y cáncer, respectivamente. Se informaron hallazgos similares en ratas preñadas a las que se les administró dronabinol hasta 5 a 20 veces la MRHD y 3 veces la MRHD para pacientes con SIDA y cáncer, respectivamente. Se observó una disminución del aumento de peso materno y del número de crías viables y un aumento de la mortalidad fetal y reabsorciones tempranas en ambas especies a dosis que indujeron toxicidad materna. En estudios publicados, se ha informado que las crías de ratas preñadas a las que se les administró delta-9-THC durante y después de la organogénesis exhiben neurotoxicidad con efectos adversos sobre el desarrollo cerebral, incluida la conectividad neuronal anormal y deficiencias en la función cognitiva y motora.

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de malformaciones congénitas, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20% respectivamente.

Consideraciones clínicas Reacciones adversas fetales / neonatales Los estudios publicados sugieren que, durante el embarazo, el uso de cannabis, que incluye THC, ya sea con fines recreativos o medicinales, puede aumentar el riesgo de resultados adversos fetales / neonatales, incluida la restricción del crecimiento fetal, bajo peso al nacer, parto prematuro, pequeño para gestacional edad, ingreso a la Unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) y muerte fetal. Por tanto, debe evitarse el consumo de cannabis durante el embarazo.

Se ha medido el Delta-9-THC en la sangre del cordón umbilical de algunos bebés cuyas madres informaron sobre el uso prenatal de cannabis, lo que sugiere que el dronabinol puede atravesar la placenta hasta el feto durante el embarazo. Se desconocen los efectos del delta-9-THC en el feto.

Lactancia Resumen de riesgo

Para las madres infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el VIH no amamanten a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión posnatal del VIH.

Debido al potencial de transmisión del VIH (en bebés VIH negativos) y reacciones adversas graves en un bebé amamantado, instruya a las madres a no amamantar si están recibiendo dronabinol.

Para las madres con náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer, existen datos limitados sobre la presencia de dronabinol en la leche materna, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. Los efectos informados del cannabis inhalado transferido al lactante que amamanta han sido inconsistentes e insuficientes para establecer una causalidad. Debido a los posibles efectos adversos de dronabinol en el lactante, aconseje a las mujeres con náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer que no amamanten durante el tratamiento con dronabinol y durante los 9 días posteriores a la última dosis.

Uso geriátrico Los estudios clínicos de dronabinol en pacientes con SIDA y cáncer no incluyeron el número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Los pacientes de edad avanzada pueden ser más sensibles a los efectos neuropsiquiátricos e hipotensores posturales del dronabinol.

Los pacientes de edad avanzada con demencia tienen un mayor riesgo de caídas como resultado de su enfermedad subyacente, que puede verse agravada por los efectos sobre el SNC de la somnolencia y los mareos asociados con el dronabinol. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca y tomar precauciones contra caídas antes de iniciar la terapia con dronabinol. En los estudios de antieméticos, no se observaron diferencias en la eficacia en pacientes mayores de 55 años en comparación con pacientes más jóvenes.

En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de caídas, disminución de la función hepática, renal o cardíaca, aumento de la sensibilidad a los efectos psicoactivos y enfermedades concomitantes. u otra terapia con medicamentos.

Efecto del polimorfismo CYP2C9 Los datos publicados sugieren que el aclaramiento sistémico de dronabinol puede reducirse y las concentraciones pueden aumentar en presencia del polimorfismo genético CYP2C9. Se recomienda la monitorización de reacciones adversas potencialmente aumentadas en pacientes que se sabe que son portadores de variantes genéticas asociadas con una función disminuida de CYP2C9.

Reacciones adversas: Experiencia en ensayos clínicos Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Las siguientes reacciones adversas graves se describen a continuación: Reacciones adversas neuropsiquiátricas • Inestabilidad hemodinámica • Convulsiones • Náuseas, vómitos y dolor abdominal paradójicos.

Los estudios de pérdida de peso relacionada con el SIDA incluyeron 157 pacientes que recibieron dronabinol en una dosis de 2,5 mg dos veces al día y 67 que recibieron placebo.

Los estudios de náuseas y vómitos relacionados con la quimioterapia contra el cáncer incluyeron a 317 pacientes que recibieron dronabinol y 68 que recibieron placebo. En las tablas siguientes se muestra un resumen de las reacciones adversas en 474 pacientes expuestos a dronabinol en estudios.

Los estudios de diferentes duraciones se combinaron considerando la primera ocurrencia de eventos durante los primeros 28 días.

Los pacientes que recibieron dronabinol, tanto en los ensayos clínicos antieméticos (24%) como en los estimulantes del apetito de dosis más bajas (8%), han informado de un "subidón" relacionado con la dosis de cannabinoides (risa fácil, euforia y mayor conciencia). Las experiencias adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes con SIDA durante los ensayos clínicos controlados con placebo involucraron al SNC y fueron notificadas por el 33% de los pacientes que recibieron dronabinol.

Aproximadamente el 25% de los pacientes notificaron una reacción adversa del SNC durante las primeras 2 semanas y aproximadamente el 4% notificó dicha reacción cada semana durante las siguientes 6 semanas a partir de entonces.

Reacciones adversas comunes: Las siguientes reacciones adversas se notificaron en ensayos clínicos con una incidencia superior al 1%:

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Astenia. Sistema cardiovascular: Palpitaciones, taquicardia, vasodilatación/rubor facial.

Sistema gastrointestinal: Dolor abdominal*, náuseas*, vómitos*.

Sistema nervioso central: Mareos*, euforia*, reacción paranoide*, somnolencia*, pensamiento anormal*, amnesia, ansiedad / nerviosismo, ataxia, confusión, despersonalización, alucinaciones.

Incidencia real del 3% al 10% Reacciones adversas menos comunes: Las siguientes reacciones adversas se notificaron en ensayos clínicos con una incidencia menor o igual al 1%: Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Escalofríos, dolor de cabeza, malestar Sistema cardiovascular: Hipotensión, inyección conjuntival.

Sistema gastrointestinal: Diarrea, incontinencia fecal, anorexia, elevación de enzimas hepáticas.

Sistema musculoesquelético: Mialgias Sistema nervioso central: Depresión, pesadillas, dificultades del habla, tinnitus.

Sistema respiratorio: Tos, rinitis, sinusitis Piel: Enrojecimiento, sudoración Sensorial: Dificultades en la visión.

Experiencia de postcomercialización Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de las cápsulas de dronabinol. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Fatiga.

Reacciones de hipersensibilidad: hinchazón de los labios, urticaria, erupción diseminada, lesiones orales, ardor de la piel, enrojecimiento, opresión de garganta.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: caída.

Trastornos del sistema nervioso: convulsiones, desorientación, trastornos del movimiento, pérdida del conocimiento.

Trastornos psiquiátricos: delirio, insomnio, ataque de pánico.

Trastornos vasculares: síncope.

Interacciones: Efectos aditivos sobre el SNC Pueden producirse efectos aditivos sobre el SNC (p. Ej., Mareos, confusión, sedación, somnolencia) cuando dronabinol se toma concomitantemente con medicamentos que tienen efectos similares sobre el sistema nervioso central, como los depresores del SNC.

Efectos cardíacos aditivos Pueden ocurrir efectos cardíacos aditivos (por ejemplo, hipotensión, hipertensión, síncope, taquicardia) cuando se toma dronabinol concomitantemente con medicamentos que tienen efectos similares en el sistema cardiovascular.

Efecto de otros fármacos sobre el dronabinol El dronabinol es metabolizado principalmente por las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 según estudios in vitro publicados. Los inhibidores de estas enzimas pueden aumentar, mientras que los inductores pueden disminuir, la exposición sistémica de dronabinol y / o su metabolito activo resultando en un aumento de reacciones adversas relacionadas con dronabinol o pérdida de eficacia de dronabinol.

Controle las reacciones adversas potencialmente aumentadas relacionadas con el dronabinol cuando se coadministra dronabinol con inhibidores de CYP2C9 (p. Ej., Amiodarona, fluconazol) e inhibidores de las enzimas CYP3A4 (p. Ej., Ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, eritromicina, jugo de toronja).

Fármacos con alto contenido de proteínas El dronabinol se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, podría desplazar y aumentar la fracción libre de otros fármacos unidos a proteínas administrados concomitantemente.

Aunque este desplazamiento no se ha confirmado in vivo, vigile a los pacientes para detectar un aumento de las reacciones adversas a los fármacos de índice terapéutico estrecho que se unen en gran medida a proteínas (p. Ej., Warfarina, ciclosporina, anfotericina B) al iniciar el tratamiento o aumentar la dosis de dronabinol.

Vía de administración: Oral.

Dosificación y Grupo etario: Náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer en pacientes adultos que fracasaron con los antieméticos convencionales.

Dosis inicial La dosis inicial recomendada de dronabinol es de 5 mg/m2, administrada por vía oral de 1 a 3 horas antes de la administración de la quimioterapia y luego cada 2 a 4 horas después de la quimioterapia, para un total de 4 a 6 dosis por día.

En pacientes de edad avanzada, considere iniciar dronabinol a 2,5 mg/m2 una vez al día 1 a 3 horas antes de la quimioterapia para reducir el riesgo de síntomas del SNC.

Administre la primera dosis en ayunas al menos 30 minutos antes de comer. Las dosis posteriores se pueden tomar independientemente de las comidas.

El momento de la dosificación en relación con las comidas debe mantenerse constante para cada ciclo de quimioterapia, una vez que se haya determinado la dosis a partir del proceso de titulación.

Titulación de la dosis La dosis se puede ajustar a la respuesta clínica durante un ciclo de quimioterapia o ciclos posteriores, según la respuesta inicial, según se tolere para lograr un efecto clínico, en incrementos de 2,5 mg/m2.

La dosis máxima es de 15 mg/m2 por dosis de 4 a 6 dosis por día.

Las reacciones adversas están relacionadas con la dosis y los síntomas psiquiátricos aumentan significativamente con la dosis máxima.

Monitoree a los pacientes en busca de reacciones adversas y considere disminuir la dosis a 2,5 mg una vez al día 1 a 3 horas antes de la quimioterapia para reducir el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Norma farmacológica: 8.1.3.0.N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
A04AD10	DRONABINOL	CÁPSULA BLANDA	5 mg

Finalmente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

En cuanto a la declaración de nueva entidad química con protección de datos. La Sala encuentra que el principio activo es una sustancia de origen natural, que adicionalmente estuvo incluida en normas farmacológicas. Por tanto, la Sala no recomienda la declaración de nueva entidad química al principio activo Dronabinol.

3.1.2 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS.

3.1.2.1. IMJUDO®

Expediente: 20243000 Radicado: 20221277558/20241127128 Fecha: 24/05/2024 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.S

Composición: Cada mL contiene 20 mg de Tremelimumab.

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para perfusión Indicaciones:

IMJUDO®, en combinación con durvalumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular no resecable (uHCC).

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024003762 emitido mediante Acta No. 16 de 2023 numeral 3.1.2.1 SEMNNIMB, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario: -Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto actualizada, Clave 02 -2024 del 15 de marzo del 2024 VV-RIM-05840499 v 1.0; allegado mediante radicado 20241127128. -IPP actualizada, Clave 02 -2024 del 15 de marzo del 2024 VV-RIM-05840499 v 1.0; allegado mediante radicado 20241127128.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra respuesta Auto mediante Radicado 20221277558 del Auto No. 2024003762 emitido mediante Acta No. 16 de 2023 numeral 3.1.2.1 SEMNNIMB resultado de requerimiento realizado por la Sala “Explicar cuál es el beneficio clínico de agregar tremelimumab 300 a durvalumab teniendo en cuenta que los resultados de sobrevida global fueron comparables tanto en el estudio fase I/II y fase II.” Para lo cual el interesado incluye un corte adicional de 42 meses de seguimiento, en la cual argumenta que en ausencia de un detrimento de la OS es importante considerar la durabilidad de la respuesta después de 24 meses observada en la terapia aditiva de tremelimumab 300 + durvalumab. Además, durvalumab mantuvo no inferioridad comparado con Sorafenib.

La Sala encuentra que los resultados del estudio HIMALAYA permiten concluir que la asociación de tremelimumab + durvalumab incrementa la sobrevida global de pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado o irresecable con respecto a sorafenib; que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre quienes recibieron la asociación o los que recibieron solo durvalumab y que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre quienes recibieron solo durvaluamb versus los que recibieron sorafenib. Adicionalmente, la asociación de tremelimumab + durvalumab está relacionado con una mayor incidencia de eventos adversos que el uso de durvaluamb en monoterapia, sin que se haya establecido diferencias claras del efecto en calidad de vida entre los dos esquemas.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar la evaluación farmacológica para tremelimumab con la siguiente información así: Composición: Cada mL contiene 20 mg de Tremelimumab.

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para perfusión Indicaciones: Carcinoma hepatocelular: • Tremelimumab en combinación con durvalumab está indicado como tratamiento alternativo al uso de monoterapia con durvalumab para pacientes adultos con carcinoma hepatocelular avanzado o irresecable.

Contraindicaciones: Ninguna Precauciones y advertencias: REACCIONES ADVERSAS INMUNOMEDIADAS SEVERAS Y FATALES IMJUDO® es un anticuerpo monoclonal que bloquea las señales inhibitorias de las células T inducidas por la vía de CTLA-4, eliminando así la inhibición de la respuesta inmunitaria.

En combinación con durvalumab, un inhibidor de PD-L1, estos fármacos tienen el potencial de inducir reacciones adversas inmunomediadas.

Las reacciones adversas inmunomediadas enumeradas aquí pueden no incluir todas las posibles reacciones graves y mortales inmunomediadas.

En cualquier sistema orgánico o tejido pueden ocurrir reacciones adversas inmunomediadas, que pueden ser graves o mortales. Las reacciones adversas inmunomediadas se pueden presentar en cualquier momento después de iniciar IMJUDO® en combinación con durvalumab. Aunque las reacciones adversas inmunomediadas se manifiestan generalmente durante el tratamiento, también se pueden manifestar después de descontinuar IMJUDO® y/o durvalumab.

La identificación y el tratamiento precoces de las reacciones adversas inmunomediadas son esenciales para garantizar el uso seguro de IMJUDO® en combinación con durvalumab. Vigilar los signos y síntomas que puedan ser manifestaciones clínicas de reacciones adversas subyacentes inmunomediadas. Evaluar la química clínica, incluyendo enzimas hepáticas, creatinina, nivel de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y función tiroidea al inicio y antes de cada dosis. Establecer un tratamiento médico con prontitud, incluyendo la consulta con especialista si es necesario.

Suspender o descontinuar en forma permanente IMJUDO® y durvalumab dependiendo de la severidad.

En general, si la combinación de IMJUDO® y durvalumab requiere interrupción o descontinuación, administrar tratamiento con corticosteroide sistémico (1 a 2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente) hasta obtener mejoría a Grado 1 o menos. Al mejorar a Grado 1 o menos, iniciar reducción gradual del corticosteroide y continuar reduciendo durante al menos 1 mes. Considerar la posibilidad de administrar otros inmunosupresores sistémicos en pacientes cuyas reacciones adversas inmunomediadas no se controlen con el tratamiento corticosteroide.

A continuación, se comentan las guías de manejo de la toxicidad para las reacciones adversas que no requieren necesariamente esteroides sistémicos (por ejemplo, endocrinopatías y reacciones dermatológicas).

Neumonitis inmunomediada IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar neumonitis inmunomediada, que puede ser fatal.

Se produjo neumonitis inmunomediada en el 1,3% (5/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas fatales (0,3%) y Grado 3(0,2%). Los eventos se resolvieron en 3 de los 5 pacientes y dieron lugar a una descontinuación permanente en 1 paciente; de estos, 5 requirieron tratamiento con corticosteroide a dosis alta (al menos 40 mg de prednisona o su equivalente por día).

Un paciente (1/5) requirió otros inmunosupresores.

Colitis inmunomediada IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar colitis inmunomediada que se asocia frecuentemente a diarrea. Se ha descrito la infección/reactivación por citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis inmunomediada refractaria a los corticosteroides. En los casos de colitis refractaria a los corticosteroides, se debe considerar la posibilidad de repetir los estudios infecciosos para excluir otras etiologías.

Ocurrió colitis inmunomediada o diarrea en el 6% (23/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas Grado 3 (3,6%). En 22 de los 23 pacientes se resolvieron los eventos y en 5 dieron como resultado descontinuación permanente. Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 20 de los 23 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroide a dosis alta (al menos 40 mg de prednisona o su equivalente por día). Tres pacientes también recibieron otros inmunosupresores.

Se ha observado perforación intestinal en otros estudios de IMJUDO® en combinación con durvalumab.

Hepatitis inmunomediada IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar hepatitis inmunomediada, que puede ser fatal.

Se produjo hepatitis inmunomediada en el 7,5% (29/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas fatales (0,8%), Grado 4 (0,3%) y Grado 3 (4,1%). Los eventos se resolvieron en 12 de los 29 pacientes y dieron como resultado descontinuación permanente en 9 pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en todos los 29 pacientes; y todos los 29 pacientes requirieron tratamiento con corticosteroide a dosis alta (al menos 40 mg de prednisona o su equivalente por día). Ocho pacientes (8/29) necesitaron otros inmunosupresores.

Endocrinopatías inmunomediadas Insuficiencia adrenal: IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar insuficiencia adrenal primaria o secundaria. En caso de insuficiencia suprarrenal Grado 2 o superior, iniciar tratamiento sintomático, incluyendo reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado. Suspender o interrumpir permanentemente IMJUDO® en combinación con durvalumab en función de la gravedad.

Se produjo insuficiencia adrenal inmunomediada en el 1,5% (6/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas Grado 3 (0,3%). Los eventos se resolvieron en 2 de los 6 pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en todos los 6 pacientes, y de estos, 1 paciente requirió tratamiento con corticosteroide a dosis alta (al menos 40 mg de prednisona o su equivalente por día).

Hipofisitis: IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar hipofisitis inmunomediada. La hipofisitis se puede presentar con síntomas agudos asociados a con un efecto de masa, como cefalea, fotofobia o reducciones del campo visual. La hipofisitis puede causar hipopituitarismo. Iniciar tratamiento sintomático que incluya reemplazo hormonal según lo clínicamente indicado. Suspender o descontinuar en forma permanente IMJUDO® en combinación con durvalumab, dependiendo de la severidad.

Ocurrió hipofisitis inmunomediada en el 1 (4/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab. Los eventos se resolvieron en 2 de los 4 pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en 3 pacientes, y de estos, 1 paciente recibió tratamiento con corticosteroide a dosis alta (como mínimo 40 mg de prednisona o su equivalente por día). Dos pacientes también necesitaron terapia endocrina.

Trastornos tiroideos: IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar trastornos tiroideos inmunomediados. La tiroiditis puede presentarse con o sin endocrinopatía. El hipotiroidismo puede seguir al hipertiroidismo. Iniciar la terapia de reemplazo hormonal para el hipotiroidismo o instituir el manejo médico del hipertiroidismo según esté clínicamente indicado. Suspender o interrumpir IMJUDO® en combinación con durvalumab según la severidad.

Tiroiditis: Se produjo tiroiditis inmunomediada en el 1,5% (6/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab. Los eventos se resolvieron in 2 de los 6 pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en 2 pacientes (2/6) con tiroiditis inmunomediada, de estos, 1 paciente necesitó tratamiento con corticosteroide a dosis alta (como mínimo 40 mg de prednisona o su equivalente por día). Todos los pacientes requirieron otra terapia, incluyendo terapia de reemplazo hormonal, tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, bloqueador de canales de calcio, o betabloqueador.

Hipertiroidismo: Se produjo hipertiroidismo inmunomediado en el 4,6% (18/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas Grado 3 (0,3%). Los eventos se resolvieron en 15 de los 18 pacientes.

Dos pacientes (2/18|) necesitaron tratamiento con corticosteroide a dosis alta (como mínimo 40 mg de prednisona o su equivalente por día). Diecisiete pacientes requirieron otra terapia, (tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, bloqueador de canales de calcio, o betabloqueador).

Hipotiroidismo: Ocurrió hipotiroidismo inmunomediado en el 11% (42/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab. Los eventos se resolvieron en 5 de los 42 pacientes. Un paciente recibió tratamiento con corticosteroide a dosis alta (como mínimo 40 mg de prednisona o su equivalente por día). Todos los pacientes requirieron otra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, bloqueador de canales de calcio, o betabloqueador).

Diabetes mellitus tipo 1, que puede presentarse con cetoacidosis diabética: Supervisar a los pacientes para detectar hiperglicemia u otros signos y síntomas de diabetes. Iniciar tratamiento con insulina según lo clínicamente indicado. Suspender o descontinuar en forma permanente IMJUDO® en combinación con durvalumab según la severidad.

Dos pacientes (0,5%; 2/388) tuvieron eventos de hiperglicemia que requirió tratamiento con insulina, que no se había resuelto en el último seguimiento.

Nefritis con disfunción renal inmunomediada IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar nefritis inmunomediada.

Se produjo nefritis inmunomediada en el 0,1% (4/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas Grado 3 (0,5%). Los eventos se resolvieron en 3 de los 4 pacientes y dieron como resultado descontinuación permanente en 2 pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en todos los pacientes con nefritis inmunomediada; de estos, 3 pacientes necesitaron tratamiento con corticosteroide a dosis alta (como mínimo 40 mg de prednisona o su equivalente por día).

Reacciones dermatológicas inmunomediadas IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar erupción cutánea o dermatitis inmunomediadas. Se ha presentado dermatitis exfoliativa, incluyendo Síndrome de Stevens Johnson (SJS), erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), y necrólisis epidérmica tóxica (NET) con anticuerpos bloqueadores del CTLA-4 y PD-1/L-1. Los emolientes tópicos y/o corticosteroides tópicos pueden ser adecuados para tratar las erupciones cutáneas leves a moderadas. Suspender o descontinuar en forma permanente IMJUDO® en combinación con durvalumab, dependiendo de la severidad.

Se produjo erupción cutánea o dermatitis inmunomediada en el 4,9% (19/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas Grado 4 (0,3%) y Grado 3 (1,5%). Los eventos se resolvieron en 13 de los 19 pacientes y dieron como resultado descontinuación permanente en 2 pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en todos los pacientes con erupción cutánea o dermatitis inmunomediada; de estos, 12 pacientes necesitaron tratamiento con corticosteroide a dosis alta (como mínimo 40 mg de prednisona o su equivalente por día).

Un paciente recibió otros inmunosupresores.

Pancreatitis inmunomediada IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar pancreatitis inmunomediada.

Ocurrió pancreatitis inmunomediada en el 2,3% (9/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas Grado 4 (0,3%) y Grade 3 (1,5%). Los eventos se resolvieron en 6 de los 9 pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en todos los 9 pacientes, y de estos, 7 pacientes necesitaron tratamiento con corticosteroide a dosis alta (como mínimo 40 mg de prednisona o su equivalente por día).

Otras reacciones adversas inmunomediadas Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas inmunomediadas se produjeron con una incidencia inferior al 1%, cada una en pacientes que recibieron IMJUDO® en combinación con durvalumab o se notificaron con el uso de otros Inhibidores del punto de control inmunológico.

Cardíacas/vasculares: Miocarditis, pericarditis, vasculitis.

Del sistema nervioso: Meningitis, encefalitis, mielitis y desmielinización, síndrome miasténico/miastenia grave (incluyendo exacerbación), síndrome de Guillain-Barré, paresia nerviosa, neuropatía autoinmune.

Oculares: Puede ocurrir uveítis, iritis, y otras toxicidades inflamatorias oculares, Algunos casos se puede asociar a desprendimiento de la retina. Se pueden presentar diversos grados de alteración visual que incluyen ceguera. Si ocurre uveítis en combinación con otras reacciones adversas inmunomediadas, considerar la posibilidad de síndrome similar a Vogt-Koyanagi-Harada, ya que este puede requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida de la visión permanente.

Gastrointestinales: Gastritis, duodenitis.

Musculoesqueléticas y trastornos del tejido conectivo: Miositis/polimiositis, rabdomiólisis y secuelas asociadas, incluyendo falla renal, artritis, polimialgia reumática.

Endocrinas: Hipoparatiroidismo.

Otras (hematológicas/inmunológicas): Anemia hemolítica, anemia aplásica, linfohistiocitosis hemofagocítica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, linfadenitis necrotizante histiocítica (linfadenitis de Kikuchi), sarcoidosis, y trombocitopenia inmunitaria.

REACCIONES RELACIONADAS CON LA INFUSIÓN IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar reacciones relacionadas con la infusión severas o que ponen en peligro la vida.

Supervisar para detectar signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión.

Interrumpir, reducir la velocidad o descontinuar en forma permanente IMJUDO® y durvalumab según la severidad. Para reacciones Grado 1 o 2 relacionadas con la infusión, considerar la posibilidad de usar pre-medicación con las dosis posteriores.

Ocurrieron reacciones relacionadas con la infusión en 10 (2,6%) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab.

TOXICIDAD EMBRIOFETAL Según los resultados de los estudios en animales y su mecanismo de acción, IMJUDO® puede causar daño al feto cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios en animales, el bloqueo de CTLA-4 se asocia con una mayor incidencia de pérdida de embarazo.

Advertir a las mujeres embarazadas y a las mujeres con potencial reproductivo del riesgo potencial para el feto. Recomendar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con IMJUDO® y durante los 3 meses siguientes a la última dosis de IMJUDO®.

REACCIONES ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas se comentan en forma más detallada en otras secciones de la etiqueta. • Reacciones adversas inmunomediadas [ver Advertencias y precauciones]. • Reacciones relacionadas con la infusión [ver Advertencias y precauciones].

EXPERIENCIA EN ESTUDIOS CLÍNICOS Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Carcinoma hepatocelular La seguridad de IMJUDO® administrado en combinación con durvalumab fue evaluado en un total de 388 pacientes con uHCC en HIMALAYA, un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto.

Los pacientes que recibieron IMJUDO® 300 mg administrado como una infusión intravenosa en combinación con durvalumab 1500 mg en el mismo día, seguido por durvalumab cada 4 semanas o sorafenib 400 mg dado oralmente dos veces por día.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 41% de los pacientes quienes recibieron IMJUDO® en combinación con durvalumab. Las reacciones adversas graves en ≥ 1% de los pacientes incluyeron hemorragia (6%), diarrea (4%), sepsis (2,1%), neumonía (2,1%), erupción cutánea (1,5%), vómito (1,3 %), insuficiencia renal aguda (1,3 %) y anemia (1,3 %).

Se produjeron reacciones adversas mortales en el 8 % de los pacientes que recibieron IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluida muerte (1 %), hemorragia intracraneal (0,5 %), paro cardíaco (0,5 %), neumonitis (0,5 %), insuficiencia hepática (0,5 %), y hepatitis inmunomediada (0,5%). Las reacciones adversas más frecuentes (que se produjeron en ≥ 20% de los pacientes) fueron erupción cutánea, diarrea, fatiga, prurito, dolor musculoesquelético, y dolor abdominal.

La interrupción permanente del régimen de tratamiento debido a una reacción adversa ocurrió en el 14 % de los pacientes; las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento (≥ 1 %) fueron hemorragia (1,8 %), diarrea (1,5%), aumento de AST (1 %) y hepatitis (1 %).

Las interrupciones de la dosis o el retraso del régimen de tratamiento debido a una reacción adversa ocurrieron en el 35% de los pacientes. Las reacciones adversas que requirieron la interrupción o el retraso de la dosificación en ≥ 1 % de los pacientes incluyeron aumento de ALT (3,6 %), diarrea (3,6 %), erupción cutánea (3,6 %), aumento de amilasa (3,4 %), aumento de AST (3,1 %), aumento de lipasa (2,8 %), neumonía (1,5 %), hepatitis (1,5 %), pirexia (1,5 %), anemia (1,3 %), trombocitopenia (1 %), hipertiroidismo (1 %), neumonitis (1 %) y creatinina en sangre aumentó (1%).

La Tabla 4 resume las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes tratados con IMJUDO® en combinación con durvalumab en el estudio HIMALAYA.

Tabla 4. Reacciones adversas (≥ 10%) en pacientes en el estudio HIMALAYA

La Tabla 5 resume las alteraciones de laboratorio que se produjeron en pacientes tratados con IMJUDO® en combinación con durvalumab en el estudio HIMALAYA.

Tabla 5: Alteraciones de laboratorio que empeoraron desde el inicio, producidas en ≥ 20% de los pacientes en el estudio HIMALAYA

Es importante informar las sospechas de reacciones adversas después del registro del medicamento. Esto permite una vigilancia continua del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa.

Interacciones: No aplica

Vía de administración: Intravenosa Dosificación y Grupo etario: DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Dosis recomendada para el carcinoma hepatocelular no resecable.

En la Tabla 1 se presenta la dosis recomendada de IMJUDO®.

Administre IMJUDO® como una infusión intravenosa después de la dilución recomendada.

Tabla 1: Dosis recomendada de IMJUDO®

1 Administrar IMJUDO® antes de durvalumab el mismo día. 2 Consulte la información sobre la dosificación de durvalumab en la Información de Prescripción.

Modificaciones de la dosis por reacciones adversas No se recomienda reducir la dosis de tratamiento. En general, suspender el régimen de tratamiento en el caso de presentar reacciones adversas severas (Grado 3) inmunomediadas. Descontinuar permanentemente el régimen de tratamiento en el caso de reacciones adversas inmunomediadas que pongan en peligro la vida (Grado 4), reacciones recurrentes severas (Grado 3) inmunomediadas que requieran tratamiento inmunosupresor sistémico, o imposibilidad de reducir la dosis del corticosteroide a 10 mg de prednisona o su equivalente por día dentro de 12 semanas del inicio de los corticosteroides.

Las modificaciones de tratamiento recomendadas se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Modificaciones recomendadas de la dosis por reacciones adversas

Preparación y administración Preparación

• Inspeccionar visualmente el producto terminado en busca de partículas y decoloración. Desechar si la solución está turbia, decolorada o se observan partículas visibles • No agitar el vial. • Extraer el volumen necesario del vial(es) de IMJUDO® y transferirlo a una bolsa intravenosa que contenga cloruro de sodio inyectable al 0,9%, USP o dextrosa inyectable al 5%, USP. Mezclar la solución diluida por inversión suave. No agitar la solución. La concentración final máxima de la solución diluida debe no exceder 10 mg/mL. El volumen total de diluyente para usar con cada dosis y el peso del paciente se presenta en la Tabla 3. • Desechar del vial(es) de IMJUDO® parcialmente usados o vacíos.

Tabla 3. Condiciones de infusión de IMJUDO®

Administración • Administrar IMJUDO® concentrado para solución para perfusión intravenosamente durante 60 minutos a través de una línea intravenosa que contenga un filtro estéril, de unión baja a proteína, de 0,2 o 0,22 micras. • Observe al paciente durante 60 minutos después de completar la infusión de IMJUDO®. Luego administre durvalumab como una infusión intravenosa separada durante 60 minutos el mismo día. • Use bolsas de infusión y filtros separados para cada infusión. • No administrar simultáneamente otros medicamentos a través de la misma línea de infusión.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo Resumen del riesgo

Según hallazgos de los estudios en animales y su mecanismo de acción, IMJUDO® puede causar daño fetal al ser administrado a una mujer embarazada. No hay datos disponibles sobre el uso de IMJUDO® en mujeres embarazadas.

En estudios con animales, el bloqueo de CTLA-4 se asocia con un mayor riesgo de rechazo inmunitario del feto en desarrollo y muerte fetal (ver Datos).

Se sabe que la inmunoglobulina humana G2 (IgG2) atraviesa la barrera placentaria; por lo tanto, IMJUDO® tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. Informar a las mujeres embarazadas y mujeres con potencial reproductivo del riesgo potencial para el feto.

En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos reconocidos clínicamente es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos: Datos en animales: En estudios de reproducción, la administración de tremelimumab-actl a simias cynomolgus preñadas durante el periodo de organogénesis hasta el parto no se asoció a toxicidad materna ni a efectos sobre el desarrollo embriofetal a niveles de exposición aproximadamente 31 veces más altos que los observados con una dosis recomendada de 300 mg (basada en el AUC). La CTLA-4 desempeña un papel en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica materna hacia el feto para preservar las pérdidas de embarazo, los pesos fetales o las anomalías esqueléticas, viscerales o externas o los pesos de seleccionados y en la regulación inmunológica del recién nacido. En un modelo murino de embarazo, el bloqueo de CTLA-4 dio como resultado un aumento de las reabsorciones y una reducción de los fetos vivos. Ratones genéticamente modificados acoplados heterocigotos para CTLA-4 (CTLA-4+/-) dieron a luz a crías CTLA-4+/- y crías deficientes en CTLA-4 (homocigotos negativos, CTLA-4-/-) que parecían saludables al nacer. La descendencia homocigota negativa para CTLA-4-/- desarrolló signos de un trastorno linfoproliferativo y murió a las 3 o 4 semanas de edad con destrucción de tejido multiorgánico. Según su mecanismo de acción, la exposición fetal a tremelimumab-actl puede aumentar el riesgo de desarrollar trastornos inmunomediados o alterar la respuesta inmunológica normal.

Lactancia Resumen del riesgo

No existen datos sobre la presencia de tremelimumab-actl en la leche humana, sus efectos en el lactante o en la producción de leche. La IgG materna es conocida por estar presente in la leche humana. Se desconocen los efectos de la exposición gastrointestinal local y la exposición sistémica limitada en el niño lactante a IMJUDO®. Debido a la posibilidad de reacciones adversas serias en el niño lactante, se recomienda a las mujeres lactantes no alimentar al seno durante el tratamiento con IMJUDO® y por 3 meses después de la última dosis. Consulte la Información de prescripción de los agentes administrados en combinación con IMJUDO® para conocer las recomendaciones de lactancia, según corresponda.

Mujeres y hombres con potencial reproductivo IMJUDO® puede causar daño fetal al administrarse a una mujer embarazada.

Pruebas de embarazo Verifique el estado de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar el tratamiento con IMJUDO®.

Anticoncepción Recomendar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con IMJUDO® y durante 3 meses después de la última dosis. Consulte la Información de prescripción de los agentes administrados en combinación con IMJUDO® para conocer la duración recomendada de la anticoncepción, según corresponda.

Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y efectividad de tremelimumab-actl en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico De los 393 pacientes con uHCC tratados con IMJUDO® en combinación con durvalumab, 50% de los pacientes tenían 65 años o eran mayores y 13% de los pacientes tenían 75 años o más. No han sido observadas diferencias en general en la seguridad o efectividad de IMJUDO® entre los pacientes de 65 años o mayores y los adultos más jóvenes.

Condición de venta: Venta con formula médica.

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10

Asimismo, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Adicionalmente, la Sala recomienda a los titulares de registros de sanitarios de medicamentos que contengan el principio activo durvalumab realizar el trámite correspondiente para la actualización del registro sanitario para incluir las siguientes indicaciones: Carcinoma hepatocelular: • En monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado o irresecable.

• Durvalumab en combinación con tremelimumab está indicado como tratamiento alternativo al uso de monoterapia con durvalumab para pacientes adultos con carcinoma hepatocelular avanzado o irresecable.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 2 del producto Imjudo se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Finalmente, La Sala no recomienda aprobar la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo tremelimumab es un anticuerpo monoclonal similar a ipilimumab, dado que están dirigidos contra el mismo blanco, CTLA-4 y a ipilimumab ya le vencieron los derechos de protección a que hace referencia el mencionado Decreto.

3.1.2.2. XENPOZYME ® 20 mg

Expediente: 20243852 Radicado: 20221282492/20241127033 Fecha: 24/05/2024 Interesado: SANOFI AVENTIS DE COLOMBIA S.A.

Composición: Vial de 20 mg: Cada vial de 20 mg contiene 21.2 mg de olipudasa alfa.

Vial de 4 mg: Cada vial de 4 mg contiene 4.6 mg de olipudasa alfa.

Forma farmacéutica: Polvo para concentrado para solución para infusión Indicaciones: Xenpozyme® (olipudasa alfa) está indicado como una terapia de reemplazo enzimático para el tratamiento de las manifestaciones no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC) en pacientes pediátricos y adultos con la Enfermedad de Niemann Pick/deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD) tipo A/B o tipo B.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2024003759 emitido mediante Acta No. 16 del 2023 numeral 3.1.2.3 SEMNNIMB, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario: -Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión 01. 05-Dic-2022 basada en la CCDS V05 - LRC-01-Dic-2022, allegados mediante radicado 20241127033 -IPP versión 01. 05- Dic-2022 basada en la CCDS V05 -LRC-01-Dic-2022., allegados mediante radicado 20241127033

CONCEPTO:

SEMNNIMB, con el fin de continuar con la aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario.

La Sala recomendó requerir al interesado para que presentara evidencia clínica que permita dimensionar el impacto de mejoría, calidad de vida y efectos adversos, esto último basado en los estudios iniciales en los que la población pediátrica aparece involucrada con mayores efectos adversos en general y dicho informe no aparece reportado en los estudios a largo plazo. Explicar cuál es el beneficio clínico de las respuestas de capacidad de difusión de monóxido de carbono y disminución de las visceromegalias en los pacientes evaluados. Adicionalmente, de acuerdo con los estudios presentados debía precisar la indicación de acuerdo con el genotipo evaluado (ASMD tipo A/B o tipo B).

El interesado allega los resultados finales del Estudio Clínico No. LTS13632 (NCT02004704) del 26 de enero de 2024: En este estudio de extensión a largo plazo, los datos recogidos corresponden a un período máximo de observación de >9 años para la población adulta y >7 años para la pediátrica (los participantes que completaron el estudio original más tarde tienen una duración correspondientemente más corta en este estudio).

Los participantes pediátricos ingresaron al estudio LTS13632 en diferentes momentos y el punto temporal elegido para el análisis fue la última evaluación con al menos 5 participantes, el cuál correspondió al mes 84. Al inicio del estudio, el volumen medio del bazo era de 18,98 (MN) (SD= 8,77, rango, 7,37 a 36,43) en los 20 participantes pediátricos, lo que reflejaba una esplenomegalia moderada. En el mes 24, la reducción porcentual media fue del 60,92% (SD= 8,68; intervalo, -76,22% a -41,60%) en 19 participantes (p<0,0001). En el mes 48, la reducción porcentual media desde el inicio fue del 70,69% (SD= 4,29, rango, -79,33% a -63,43%) en 13 participantes pediátricos (p<0,0001). En el mes 84, la reducción porcentual media con respecto al valor basal fue del 75,56% (SD= 7,15, rango, - 82,62% a -63,23%) en 7 participantes pediátricos, (p<0,0001).

En el caso de los participantes adultos, debido al pequeño tamaño de la muestra (n = 5) y que la mayoría de las evaluaciones de eficacia posteriores al mes 78 que no se realizaron debido a la pandemia de COVID-19, el punto temporal fue el mes 102. Al inicio del estudio, el volumen medio del bazo en los 5 participantes adultos era de 12,8 (MN) (SD= 4,80; intervalo, 7,4 a 17,9), lo que reflejaba una esplenomegalia moderada. En el mes 54 hubo una reducción del 53,1% (SD = 5,31, rango, -58,56% a -47,60%) (p=0,0002); en el mes 78, la reducción porcentual media fue del 59,46% (SD= 4,67, intervalo, -64,70% a -53,21%) (p=0,0001); en el mes 102, la reducción porcentual media fue del 63,60% (SD= 6,34, intervalo, -70,98% a -53,73%) (p=0,0003) para los 5 participantes adultos.

El volumen hepático se redujo con el tiempo: En los 5 adultos, en el mes 102, el volumen hepático medio (DE) (MN) disminuyó un 46,71 % (14,40). Y en los participantes pediátricos, en el mes 84, el DE disminuyó un 59,55% (14,26) (n=7).

También disminuyeron con el tiempo los parámetros de enfermedad pulmonar intersticial, mejora en la capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLco), la capacidad vital forzada (FVC), el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y la capacidad pulmonar total (TLC), recuento de plaquetas antes de la infusión, hemoglobina, perfil lipídico, en la mayoría de los participantes.

Con respecto a la seguridad, 1 adulto y 10 participantes pediátricos experimentaron eventos adversos graves (EAG) y 4 participantes pediátricos que experimentaron 7 EAG relacionados con el tratamiento. Estos eventos fueron hipersensibilidad (2 eventos), aumento de la alanina aminotransferasa (2 eventos), urticaria (1 evento), erupción cutánea (1 evento) y reacción anafiláctica (1 evento). Ningún EAG provocó la interrupción permanente del tratamiento o el retiro del estudio, todos los participantes se recuperaron y no hubo muertes.

Con respecto a los resultados informados por los pacientes (PRO) relacionados con calidad de vida, a los 5 participantes adultos les fueron aplicadas las siguientes escalas: Brief Fatigue Inventory – BFI y Brief Pain Inventory – BPI, Chronic Respiratory Disease Questionnaire Self-Administered Standardized (SFCRQSAS), SF-36 y NPB-HAQ, desde el inicio hasta el mes 78; se observaron mejoras estadísticamente significativas en las escalas BPI y SF-36 en el mes 18 y no se presentaron reducciones estadísticamente significativas al mes 78. Asimismo, a los 20 participantes pediátricos les fueron aplicadas las siguientes escalas: The PedsQL Generic Core Scales, PedsQL Multidimensional Fatigue Scale y PedsQL Pediatric Pain Questionnaire. The PedsQL Generic Core Scales: En el mes 72, tanto las evaluaciones informadas por los niños (n = 6) como las informadas por los padres (n = 5) mostraron cambios mejorados en todas las subpruebas, pero sin significancia estadística. PedsQL Multidimensional Fatigue Scale: Se presentaron mejoras estadísticamente significativas al mes 6, 12, 18 y 36, tanto las evaluaciones informadas por los niños como en las informadas por los padres, pero no estadísticamente significativas al mes 72 en las evaluaciones informadas por los niños (n=6); en las informadas por los padres no fue posible sacar conclusiones por el pequeño número de participantes (n=4).

PedsQL Pediatric Pain Questionnaire: La disminución en el puntaje de grado de dolor informado por los niños desde el inicio hasta el mes 12 y el mes 36 fue estadísticamente significativo, así como a los meses 18, 24 y 36 en los puntajes informados por los padres.

En el mes 72, tanto para las medidas informadas por el niño como por los padres, el pequeño número de participantes (n = < 5) impidió sacar alguna conclusión.

El pequeño tamaño de la muestra (5 participantes adultos y 20 pediátricos) para el análisis PRO en el estudio LTS13632 y la falta de un grupo de comparación hicieron que los resultados fueran difíciles de interpretar.

Con respecto al beneficio clínico de las respuestas de capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLco) y disminución de las visceromegalias, el interesado aclara que el marcador más relevante desde el punto de vista fisiopatológico de la enfermedad pulmonar en pacientes con deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD) es la DLco; sin embargo, los datos que correlacionan la DLco con calidad de vida, morbilidad y mortalidad en ASMD no son tan extensos como los disponibles para otras enfermedades pulmonares crónicas. Asimismo, las visceromegalias moderadas a severas son manifestaciones clínicas distintivas de la ASMD que tienen un impacto significativo en la calidad de vida del paciente; la falla hepática es una de las causas principales de mortalidad en pacientes con formas crónicas de ASMD. Y se espera que la mejoría en la función pulmonar, en la función hepática y en el hiperesplenismo conlleven a una reducción en la carga de la enfermedad, con el potencial de mejorar la supervivencia de los pacientes con ASMD A/B y B.

El interesado también allega el artículo “Real Life Impacts of olipudase alfa: The experience of patients and families taking an Enzyme Replacement Therapy for acid sphingomyelinase deficiency” (Raebel et. al. 2024): Estudio retrospectivo de series de casos que obtuvo datos tanto cualitativos como cuantitativos a través de encuestas en línea (10 participantes) y entrevistas semiestructuradas (8 de los 10 participantes). Identificaron cinco temas generales a partir de los datos: olipudasa alfa se asoció con mejoras en todas las manifestaciones no neurológicas (fatiga, dolor abdominal y agrandamiento de órganos, náuseas y vómitos, retraso del crecimiento), impactos en la salud emocional y mental, percepción de poco riesgo versus beneficios, necesidad terapéutica insatisfecha del manejo de los síntomas neurológicos de la ASMD, mejora en el acceso a la olipudasa alfa para la comunidad en general.

Asimismo, el interesado ajustó la indicación según lo requerido por la Sala y solicita la inclusión de “Enfermedad de Niemann-Pick” en la redacción de la misma, teniendo en cuenta la evolución de la nomenclatura de Enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B a: deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD) neurovisceral infantil o aguda (ASMD tipo A), ASMD neurovisceral crónica (ASMD tipo A/B) y ASMD visceral crónica (ASMD tipo B).

La Sala encuentra que en los numerales 833 y 834 del anexo técnico - Listado de enfermedades huérfanas (versión 4.0) de la Resolución 023 de 2023 (Por medio de la cual se actualiza el listado de enfermedades huérfanas – raras), se encuentra descrito como Enfermedad de Niemann-Pick tipo A y tipo B.

En consecuencia, la Sala recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia con la siguiente información: Composición: Vial de 20 mg: Cada vial de 20 mg contiene 21.2 mg de olipudasa alfa.

Vial de 4mg: Cada vial de 4 mg contiene 4.6 mg de olipudasa alfa.

Forma farmacéutica: Polvo para concentrado para solución para infusión Indicaciones: Xenpozyme® (olipudasa alfa) está indicado como una terapia de reemplazo enzimático para el tratamiento de las manifestaciones no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC) en pacientes pediátricos y adultos con la Enfermedad de Niemann-Pick/deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD) tipo A/B o tipo B.

Contraindicaciones: Xenpozyme está contraindicado: En pacientes con hipersensibilidad potencialmente mortal (reacción anafiláctica) a la olipudasa alfa o a cualquiera de los excipientes, cuando la desensibilización personalizada no tuvo éxito.

Precauciones y advertencias: REACCIONES ASOCIADAS A LA INFUSIÓN (RAIs) Se produjeron RAIs en aproximadamente el 58% de los pacientes tratados con Xenpozyme en los estudios clínicos. Estas RAIs incluyeron reacciones de hipersensibilidad y reacciones de fase grave. Las RAIs más frecuentes fueron cefalea, urticaria, pirexia, náuseas y vómito. Las RAIs se produjeron típicamente entre el momento de la infusión y hasta 24 horas después de la finalización de la infusión.

Hipersensibilidad/anafilaxia Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, en pacientes tratados con Xenpozyme. En los estudios clínicos, se produjeron reacciones de hipersensibilidad en 7 (17,5%) pacientes adultos y en 9 (45%) pacientes pediátricos, incluyendo un paciente pediátrico quien experimentó anafilaxia. Independientemente del programa de estudio clínico, un paciente de 16 meses con ASMD tipo A tratado con

Xenpozyme experimentó 2 reacciones anafilácticas. En ambos pacientes pediátricos con anafilaxia, se detectaron anticuerpos IgE anti-olipudasa alfa.

Reacciones de hipersensibilidad de leves a moderadas notificadas en más de un paciente adulto incluyeron urticaria, eritema y prurito. En pacientes pediátricos, las reacciones de hipersensibilidad de leves a moderadas notificadas en más de un paciente incluyeron urticaria, eritema y erupción cutánea.

Manejo Los pacientes deben ser observados con atención durante y por un período de tiempo apropiado después de la infusión, basado en el juicio clínico. Informar a los pacientes de los posibles síntomas de hipersensibilidad/anafilaxia e instruirles en solicitar atención médica inmediata si se presentan los síntomas. El manejo de las RAIs deberá basarse en la gravedad de los signos y síntomas y puede incluir la interrupción temporal del tratamiento con Xenpozyme, reduciendo la velocidad de infusión y/o el tratamiento médico adecuado.

Si se produce una hipersensibilidad grave o anafilaxia, se debe interrumpir inmediatamente el uso de Xenpozyme y se debe iniciar el tratamiento médico adecuado.

El paciente que experimentó anafilaxia en el estudio clínico se sometió a un régimen de desensibilización personalizado que le permitió reanudar el tratamiento con Xenpozyme.

Los riesgos y beneficios de la readministración de Xenpozyme tras anafilaxia o reacción de hipersensibilidad grave deben ser considerados. Si se considera la readministración de Xenpozyme después de una anafilaxia, el médico tratante debe ponerse en contacto con el representante local de Sanofi Genzyme para pedir asesoramiento. En este tipo de pacientes, se debe extremar la precaución, disponiendo de medidas de reanimación adecuadas, cuando se readministre Xenpozyme.

Los médicos pueden considerar la realización de pruebas de anticuerpos IgE antiolipudasa alfa en pacientes que hayan experimentado reacciones de hipersensibilidad graves.

Si se producen RAIs leves o moderadas, la velocidad de infusión puede disminuirse o detenerse temporalmente, la duración de cada paso para una infusión individual puede aumentarse, y/o la dosis de Xenpozyme puede reducirse. Si un paciente requiere una reducción de la dosis, el reescalonamiento debe seguir el escalonamiento de dosis descrito en la Tabla 1 y la Tabla 2 para pacientes adultos y pediátricos, respectivamente.

Los pacientes no fueron premedicados rutinariamente antes de la infusión de Xenpozyme en los estudios clínicos. Se utilizaron medicamentos (por ejemplo, antihistamínicos, antipiréticos, glucocorticoides) antes o después de las infusiones de Xenpozyme en algunos pacientes. Sin embargo, no se ha establecido la eficacia de estos tratamientos para mejorar las reacciones de hipersensibilidad recurrentes de leves a moderadas.

ELEVACIÓN TRANSITORIA DE LAS TRANSAMINASAS Se notificaron elevaciones transitorias de transaminasas (ALT o AST) dentro de las 24 y 48 horas después de las infusiones en 4 pacientes adultos y 7 pediátricos durante la fase de escalonamiento de dosis con Xenpozyme en estudios clínicos. En el momento de la siguiente infusión programada, estos niveles elevados de transaminasas generalmente volvieron a los niveles observados antes de la infusión de Xenpozyme.

Después de 52 semanas de tratamiento, la mayoría de los pacientes con niveles elevados de transaminasas al inicio tenían valores dentro del rango normal.

Los niveles de transaminasas (ALT y AST) deben obtenerse dentro de 1 mes anterior al inicio del tratamiento con Xenpozyme. Durante el escalonamiento de dosis o al reanudar el tratamiento después de haber omitido dosis, los niveles de transaminasas deben obtenerse dentro de las 72 horas anteriores a la siguiente infusión programada de Xenpozyme. Si el nivel de transaminasas basal o el nivel de transaminasas previo a la infusión es >2 veces el ULN durante el escalonamiento de la dosis, deberán obtenerse niveles adicionales de transaminasas dentro de las 72 horas siguientes a la finalización de la infusión. Si los niveles de transaminasas son elevados por encima del basal y >2 veces el ULN, la dosis Xenpozyme puede ajustarse (repetir o reducir a la dosis anterior) o el tratamiento puede suspenderse temporalmente, según criterio clínico.

Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento recomendada, las pruebas de transaminasas pueden realizarse como parte del seguimiento clínico de rutina de la ASMD.

Este producto contiene sacarosa, administrar con precaución en pacientes con diabetes.

REPRODUCCIÓN EMBARAZO Mujeres en edad fértil.

Se recomienda realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Xenpozyme.

Se aconseja a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis si se interrumpe Xenpozyme.

Embarazo No hay datos disponibles sobre el uso de Xenpozyme en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad para el desarrollo. No se recomienda el uso de Xenpozyme durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos efectivos, a menos que los beneficios potenciales para la madre superen los riesgos potenciales, incluidos los del feto.

LACTANCIA No hay datos disponibles sobre la presencia de Xenpozyme en la leche humana, efectos sobre la producción de leche o sobre el lactante. Se ha detectado olipudasa alfa en la leche de ratones lactantes. Cuando un medicamento está presente en la leche animal, puede estar presente en la leche humana. No se pueden extraer conclusiones sobre si Xenpozyme es seguro o no durante la lactancia. No debe utilizarse Xenpozyme durante la lactancia a menos que los beneficios potenciales para la madre superen los riesgos potenciales, incluidos aquellos para el niño lactante.

FERTILIDAD No se dispone de datos en humanos para determinar los efectos potenciales de Xenpozyme en la fertilidad masculina y femenina. Los datos en animales no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad en machos ni hembras en ratones.

CONDUCIR UN VEHÍCULO O REALIZAR OTRAS TAREAS PELIGROSAS No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Dado que se ha notificado hipotensión en estudios clínicos, Xenpozyme puede tener una influencia menor en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

SOBREDOSIS SIGNOS Y SÍNTOMAS No se ha notificado ninguna sobredosis de olipudasa alfa en estudios clínicos. Utilizando un régimen de escalonamiento de dosis, se han administrado dosis intravenosas de Xenpozyme de hasta 3 mg/kg en estudios clínicos.

MANEJO No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de Xenpozyme. Para el manejo de eventos adversos relacionadas con la sobredosis de Xenpozyme.

REACCIONES ADVERSAS: Se utiliza la siguiente clasificación de frecuencia CIOMS, cuando es aplicable: Muy frecuentes > 10%; Frecuentes > 1 y < 10%; Poco frecuentes > 0,1 y <1%; Raros > 0,01 y < 0,1%; Muy raros < 0,01%; No se conoce (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

ESTUDIOS CLÍNICOS Resumen del perfil de seguridad El análisis de seguridad agrupado de 4 estudios clínicos (DFI13412, DFI12712/ASCEND, DFI13803/ASCEND-Peds, y LTS13632) incluyó un total de 60 pacientes (40 adultos y 20 pediátricos) tratados con Xenpozyme a dosis de hasta 3 mg/kg cada 2 semanas.

Se notificaron reacciones adversas graves en 1 (2,5%) paciente adulto y 4 (20%) pacientes pediátricos. El paciente adulto tuvo un evento de extrasístoles en el contexto de una historia de cardiomiopatía. En pacientes pediátricos, las reacciones adversas graves fueron reacción anafiláctica, urticaria, erupción cutánea, hipersensibilidad y aumento del nivel de alanina aminotransferasa. Ninguna reacción adversa condujo a la interrupción permanente del tratamiento.

Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) notificados con mayor frecuencia (que ocurren en ≥10% de pacientes con Xenpozyme) fueron cefalea, pirexia, urticaria, náuseas, vómito, dolor abdominal, mialgia, prurito y aumento de la proteína C reactiva. Los eventos adversos notificados en pacientes tratados con Xenpozyme en el análisis de seguridad agrupado de los estudios clínicos se enumeran en la Tabla 5.

Tabla 5 - Eventos adversos en pacientes tratados con Xenpozyme en el análisis de seguridad agrupado de los estudios clínicos

Clasificación por órganos y Sistemas	Frecuencia	—
	Muy frecuentes	Frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico		Anafilaxia e hipersensibilidad
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea
Trastornos oculares		Hiperemia ocular, malestar ocular, prurito ocular
Trastornos cardíacos		Palpitaciones, taquicardia

Trastornos vasculares	—	Hipotensión, sofocos, enrojecimiento
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Edema faríngeo, opresión en la garganta, sibilancias, irritación de laringe, disnea, irritación de garganta
Trastornos gastrointestinales	Náuseas, dolor abdominal , vómito	Diarrea, dolor abdominal superior, molestias abdominales
Trastornos hepatobiliares		Dolor hepático
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Urticaria, prurito	Angioedema, erupción fija, erupción papular, erupción macular, erupción maculopapular, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, erupción morbiliforme, pápula, mácula, Eritema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Mialgia	Dolor óseo, artralgia, dolor de espalda
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración	Pirexia	Dolor, escalofríos, dolor en el lugar del catéter, reacción relacionada con el lugar del catéter, prurito en el lugar del catéter, hinchazón en el lugar del catéter, fatiga, astenia
Investigaciones	Aumento de la proteína C reactiva	Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento del aspartato aminotransferasa, aumento de la ferritina sérica, Proteína C reactiva anormal, aumento de la temperatura Corporal

Reacciones asociadas a la infusión (RAIs), incluidas reacciones de hipersensibilidad/ anafilácticas.

Se notificaron RAIs en 22 de 40 (55%) pacientes adultos y 13 de 20 (65%) pacientes pediátricos. Los síntomas de RAIs notificados en al menos 3 pacientes adultos (≥7,5%) fueron cefalea (22,5%), náuseas (15%), urticaria (12,5%), artralgia (10%), mialgia (10%), pirexia (10%), prurito (7,5%), vómito (7,5%) y dolor abdominal (7,5%). Los síntomas de RAIs notificados en al menos dos pacientes pediátricos fueron (≥10%): pirexia (40%), urticaria (35%), vómito (30%), cefalea (20%), náuseas (20%) y erupción cutánea (15%). Las RAIs se produjeron típicamente entre el tiempo de infusión y las 24 horas después del final de la infusión. La mayoría de las RAIs se evaluaron como leves o moderadas.

Las RAIs relacionadas con la hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, se produjeron en 16 (26,7%) pacientes, 7 (17,5%) adultos y 9 (45%) pediátricos en estudios clínicos. Los síntomas de las RAIs relacionados con hipersensibilidad notificados con mayor frecuencia fueron urticaria (20%), prurito (6,7%), eritema (6,7%) y erupción cutánea (5%).

Un paciente pediátrico en los estudios clínicos incurrió en una reacción anafiláctica grave.

También, de forma independiente al programa de estudios clínicos, un paciente de 16 meses con ASMD tipo A tratado con Xenpozyme experimentó 2 reacciones anafilácticas.

En ambos pacientes se detectaron anticuerpos IgE anti-olipudasa alfa.

En 2 pacientes adultos y en 3 pacientes pediátricos, los síntomas de RAIs se asociaron a cambios en los parámetros de laboratorio (p. ej. proteína C reactiva, ferritina) indicativos de reacción de fase aguda según lo notificado por el investigador. Todos los eventos se pueden gestionar como otras RAIs.

Elevaciones de las transaminasas Se produjeron elevaciones transitorias de las transaminasas (ALT o AST) dentro de las 24 a 48 horas posteriores a la infusión en algunos pacientes tratados con Xenpozyme durante la fase de escalonamiento de dosis en los estudios clínicos. Estas elevaciones por lo general regresaron a los niveles de transaminasas previos a la infusión para la siguiente infusión programada.

En general, tras 52 semanas de tratamiento con Xenpozyme, la media de ALT disminuyó un 45,9% y la media de AST disminuyó un 40,2%, en comparación con los niveles basales.

En los pacientes adultos, todos los 16 pacientes con una ALT basal elevada tuvieron una ALT dentro del rango normal y 10 de 12 pacientes adultos con una AST basal elevada tuvieron una AST dentro del rango normal.

Excepto por una mayor incidencia de RAIs relacionadas con hipersensibilidad en pacientes pediátricos en comparación con los adultos, el perfil de seguridad de Xenpozyme en pacientes pediátricos y adultos fue similar.

Uso a largo plazo En general, el patrón de eventos adversos observado en pacientes adultos y pediátricos quienes participaron en las respectivas fases de extensión del estudio clínico fue consistente con el observado durante los estudios anteriores.

INTERACCIONES: No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos. Puesto que la olipudasa alfa es una proteína humana recombinante, no se esperan interacciones farmacológicas mediadas por el citocromo P450.

Vía de administración: Intravenosa Dosificación y Grupo etario: GENERAL La administración de Xenpozyme debe ser supervisada por un profesional de la salud con experiencia en la administración de productos biológicos y con acceso a un apoyo médico adecuado para gestionar posibles reacciones severas, como reacciones de hipersensibilidad sistémica graves. Durante la fase de mantenimiento del tratamiento, Xenpozyme puede ser administrado en casa por un profesional de la salud.

Posología Fase de escalonamiento de dosis El rápido metabolismo de la esfingomielina (SM) por Xenpozyme genera productos de degradación proinflamatorios, que pueden inducir reacciones asociadas a la infusión y/o elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas. Un régimen de escalonamiento de dosis puede minimizar la mayoría de estos eventos adversos.

La dosis inicial recomendada de Xenpozyme es de 0,1 mg/kg para adultos (consulte el apartado de dosis omitidas para obtener más información) y, posteriormente, la dosis debe aumentarse de acuerdo con el régimen de escalonamiento de dosis presentado en la Tabla 1.

Tabla 1: Régimen de escalonamiento de dosis en adultos

Pacientes adultos (≥18 años)	—
Primera dosis (Día 1/Semana 0)	0,1 mg/kg
Segunda dosis (Semana 2)	0,3 mg/kg

Tercera dosis (Semana 4)	0,3 mg/kg
Cuarta dosis (Semana 6)	0,6 mg/kg
Quinta dosis (Semana 8)	0,6 mg/kg
Sexta dosis (Semana 10)	1 mg/kg
Séptima dosis (Semana 12)	2 mg/kg
Octava dosis (Semana 12)	3 mg/kg (dosis de mantenimiento recomendada)

Obtener los niveles basales de transaminasas (alanina aminotransferasa [ALT] y aspartato aminotransferasa [AST]) dentro del mes anterior al inicio del tratamiento. Obtener los niveles de transaminasa dentro de las 72 horas anteriores a la siguiente dosis durante cualquier fase de escalonamiento de dosis.

Fase de mantenimiento La dosis de mantenimiento recomendada de Xenpozyme es de 3 mg/kg cada 2 semanas.

Peso corporal (kg) que se utilizará para el cálculo de la dosis = 30 × (altura actual en m)2 Ejemplo: Para un paciente con: IMC de 38 peso corporal de 110 kg estatura de 1,70 m.

La dosis por suministrar se calculará utilizando un peso corporal de 30 × 1,72 = 86,7 kg.

Dosis omitidas Se considera que se ha omitido una dosis cuando no se administra dentro de los 3 días siguientes a la fecha programada. Cuando una dosis de Xenpozyme es omitida, administrar la siguiente dosis como se describe a continuación tan pronto como sea posible. Posteriormente, la administración debe programarse cada 2 semanas a partir de la fecha de la última administración.

Durante la fase de escalonamiento de dosis: • Si se omite 1 infusión: administrar la última dosis tolerada, antes de reanudar el escalonamiento de dosis, de acuerdo con el régimen de escalonamiento de dosis en adultos (Tabla 1). • Si se omiten 2 infusiones consecutivas: administrar 1 dosis por debajo de la última dosis tolerada (utilizando una dosis mínima de 0,3 mg/kg), antes de reanudar el escalonamiento de dosis según la Tabla 1. • Si se omiten 3 o más infusiones consecutivas: reanudar el escalonamiento de dosis a 0,3 mg/kg según la Tabla 1.

En la siguiente infusión programada después de una dosis omitida, si la dosis administrada es de 0,3 o 0,6 mg/kg, esa dosis debe administrarse dos veces según la Tabla 1.

Durante la fase de mantenimiento: • Si se omite 1 infusión de mantenimiento: administrar la dosis de mantenimiento y por consiguiente ajustar el cronograma de tratamiento. • Si se omiten 2 infusiones de mantenimiento consecutivas: administrar 1 dosis por debajo de la dosis de mantenimiento (es decir, 2 mg/kg). Luego, para las infusiones posteriores, administrar la dosis de mantenimiento (3 mg/kg) cada 2 semanas • Si se omiten 3 o más infusiones de mantenimiento consecutivas: reanudar el escalonamiento de dosis a 0,3 mg/kg de acuerdo con la Tabla 1.

Poblaciones Especiales Pacientes pediátricos La dosis inicial recomendada de Xenpozyme es de 0,03 mg/kg para pacientes pediátricos, y la dosis debe aumentarse subsecuentemente de acuerdo con el régimen de escalonamiento de dosis presentado en la Tabla 2.

Tabla 2: Régimen escalonamiento de dosis en pacientes pediátricos

Para el monitoreo de los niveles de transaminasas, ver la sección de posología en adultos.

Fase de mantenimiento.

La dosis de mantenimiento recomendada de Xenpozyme es de 3 mg/kg cada 2 semanas.

Pacientes con IMC>30 En pacientes con un índice de masa corporal (IMC) >30, el peso corporal que se utiliza para calcular la dosis de Xenpozyme se estima mediante el siguiente método: Peso corporal (kg) que se utilizará para el cálculo de la dosis = 30 × (altura real en m)2 Para dosis omitidas, ver la sección general utilizando como referencia el régimen de escalonamiento de dosis en pacientes pediátricos (Tabla 2).

Pacientes adultos mayores Los estudios clínicos con Xenpozyme incluyeron a 2 pacientes entre 65 y 75 años. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia hepática y renal No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

ADMINISTRACIÓN Para las instrucciones de preparación de Xenpozyme antes de la administración y los volúmenes de administración.

Xenpozyme es sólo para uso intravenoso. Xenpozyme debe ser administrado cada 2 semanas por un profesional de la salud. Las infusiones deben administrarse de forma escalonada, preferiblemente utilizando una bomba de infusión.

Tras la reconstitución y dilución, la solución se administra en infusión intravenosa. Las velocidades de infusión deben aumentarse gradualmente durante la infusión solo en ausencia de reacciones asociadas a la infusión (en caso de reacciones asociadas a la infusión). La velocidad de infusión y la duración de la infusión (+/- 5 min) para cada paso de la infusión se detallan en la Tabla 3 y la Tabla 4.

Tabla 3: Velocidad de infusión y duración de infusión en pacientes adultos

Monitorear para detectar signos y síntomas de RAIs como dolor de cabeza, urticaria, pirexia y vómito, y otros signos o síntomas de hipersensibilidad, durante la infusión.

Ralentizar, pausar o interrumpir la infusión, dependiendo de la gravedad de los síntomas, e iniciar tratamiento médico adecuado, según sea necesario.

En caso de hipersensibilidad grave y/o reacción anafiláctica, interrumpa inmediatamente el tratamiento con Xenpozyme.

Al final de la infusión (una vez que la jeringa o la bolsa de infusión está vacía), la línea de infusión debe ser lavada con solución de cloruro de sodio de 9 mg/mL (0,9%) utilizando la misma velocidad de infusión que la utilizada para la última parte de la infusión.

Infusión en casa durante la fase de mantenimiento: Puede considerarse la infusión en casa bajo la supervisión de un profesional de la salud para pacientes con dosis de mantenimiento y quienes toleran bien sus infusiones. La decisión de trasladar a los pacientes a infusión en casa debe realizarse tras la evaluación y recomendación del médico tratante.

El apoyo médico apropiado, incluyendo personal entrenado en medidas de emergencia, debe estar fácilmente disponible cuando se administre Xenpozyme. Si se producen reacciones anafilácticas u otras reacciones graves, interrumpa inmediatamente la infusión de Xenpozyme, inicie el tratamiento médico adecuado y busque la atención de un médico.

Si se producen reacciones de hipersensibilidad graves, las infusiones posteriores sólo deben realizarse en un entorno en el que se disponga de medidas de reanimación. La dosis y las velocidades de infusión deben permanecer constantes mientras se está en casa, y no deben cambiarse sin la supervisión del médico tratante. En caso de omisión de dosis o retraso en la infusión, se deberá poner en contacto con el médico tratante.

Condición de venta: Venta con formula médica, Norma farmacológica: 8.2.7.0.N280 Se acepta para el manejo de la Enfermedad de Niemann-Pick/deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD) tipo A/B o tipo B.

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
A16AB25	OLIPUDASA ALFA	POLVO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE	4 mg/mL (vial x 20 mg y vial x 4 mg)

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión 01. 05-Dic-2022 basada en la CCDS V05 - LRC-01-Dic-2022, y la información para prescribir versión 01. 05- Dic-2022 basada en la CCDS V05 -LRC-01-Dic-2022., allegados mediante Radicado 20241127033.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 2.0 del producto Xenpozyme se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Finalmente, con respecto a la protección de la información no divulgada para el principio activo olipudasa alfa a la luz del Decreto 2085 de 2002, la Sala recomienda ratificar el concepto emitido en el Acta No. 16 del 2023 numeral 3.1.2.3, en el sentido de negar la solicitud de declaración de nueva entidad química con protección de datos, dado que, si bien es un producto biotecnológico, su principio activo es similar a una molécula de origen natural, la enzima esfingomielinasa ácida.

3.1.2.3 SAPHNELO®

Expediente: 20212500 Radicado: 20211200591 / 20231269032/20241245226/20241111218 Fecha: 23/09/2024 Interesado: ASTRAZENECA COLOMBIA S.A.S

Composición: Cada vial de dosis única de 2 mL contiene 300 mg de anifrolumab (150 mg/mL) Forma farmacéutica: Concentrado para solución para perfusión

Indicaciones: Indicado para el tratamiento de pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico (LES) moderado a severo, que están recibiendo tratamiento estándar.

Solicitud: Recurso de reposición que presenta el interesado a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, con el fin de que se revoque el artículo primero de la Resolución No. 2024040418 del 30 de agosto del 2024, y en consecuencia se aprueben los siguientes puntos:

Evaluación farmacológica en la indicación solicitada.
Declaración de nueva entidad química y protección de datos no divulgados de conformidad con lo establecido en el Decreto 2085 del 2002.
Inserto versión 1-2021 allegado mediante radicado No. 20211200591
Información para prescribir versión 1-2021 allegado mediante radicado No. 20211200591.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20211200591, 20231269032, 20241111218 y 20241245226 se presenta recurso de reposición con el fin de que se revoque el artículo primero de la Resolución No. 2024040418 del 30 de agosto del 2024, en la que negó la evaluación farmacológica para anifrolumab en vial de dosis única de 2 mL que contiene 300 mg (Saphnelo®) en la indicación “tratamiento de pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico (LES) moderado a severo, que están recibiendo tratamiento estándar”.

En trámite inicial también solicitó Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002 y aprobación de inserto e información para prescribir versión 1-2021.

Con base en la misma información de soporte clínico presentada en la solicitud inicial y en la respuesta al Auto No. 2023009, el interesado presenta síntesis de los resultados principales de los estudios clínicos fundamentales (TULIP 1 y 2 y MUSE (1013)) ya evaluados por la Sala; en los que se señala que en estudio TULIP 2 (362 pacientes) se encontraron diferencias estadísticamente significativas a las 52 semanas en la variable principal British Isles Composite Lupus Assessment (BICLA), disminución del consumo de corticoides y en la puntuación CLASI ((Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Activity and Severity Index) en la semana 12 en los pacientes con afectación cutánea moderada a grave; en TULIP 1 (457 pacientes) no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la variable principal a las 52 semanas Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Responder Index (SRI-4) (p=0.455), ni en la reducción de consumo de corticoides (p=0.180), si en CLASI a las 12 semanas (p=0.0054), diferencia no estadísticamente significativa en BICLA (p=0.054); después de ajuste con base en la regla de clasificación como no respondedores los valores de p señalan significación estadística para disminución de corticoides y CLASI. Estudio MUSE (305 pacientes) evidenció resultados favorables en SRI-4 y BICLA. Informa que hubo concordancia entre BICLA y SRI-4 en los tres ensayos, el 85,4% (TULIP-1), el 83,7 % (TULIP-2) y el 78,0 % (MUSE). Y señala que “los resultados de BICLA y SRI-4 pueden verse afectados por la naturaleza heterogénea de una población con LES y es posible que algún aspecto del diseño del estudio o de la población en la cohorte de pacientes que respondieron por SRI-4 no respondieron por BICLA en TULIP-1, podría haber llevado a más pacientes con placebo en este brazo en comparación con los pacientes tratados con anifrolumab”. Que los resultados en general indican que anifrolumab disminuye la actividad de la enfermedad.

Adicionalmente, argumenta como soporte del recurso de reposición que:

El medicamento ha sido aprobado en varios países en la indicación solicitada con base en los estudios TULIP1, TULIP2 y MUSE
La única nueva señal de seguridad en el uso posterior a su autorización en varios países es artralgia, según se informa en el PBRER y el seguimiento de pacientes de ensayos clínicos.
El diseño del estudio TULIP-1 fue aprobado por Invima en 2016, sin que se cuestionara el placebo como comparador.
Belimulab no era la terapia estándar en el momento del diseño de los estudios, por eso no se utilizó como comparador.
El perfil de seguridad de anifrolumab se mantiene en el estudio de extensión TULIP LTE, siendo herpes zoster y infecciones del tracto respiratorio los de mayor interés.
Las evaluaciones de calidad de vida mostraron mejoras en algunos componentes (dolor y fatiga) en las escalas SF-36 y Lupus Qol, a las 24 semanas, la puntuación global del EQ- 5D-5L mejoró en 0,07 puntos respecto al placebo; que en análisis post-hoc se encontró que en aquellos pacientes que presentaron respuesta BICLA hubo diferencia estadísticamente significativa, que supera la mínima diferencia de importancia clínica en SF-36.

Hace referencia a la publicación de 1) Troldborg et al. (2024), en el que se evaluaron 16 pacientes que recibieron anifrolumab y se concluye que mejoró la calidad de vida relacionada con la salud tanto desde una perspectiva objetiva como subjetiva; 2) los resultados de revisión sistemática de Lee & Song (2021) que concluye efecto en BICLA, reducción de consumo de corticoides e índice CLASI, pero no en SRI-4, mayor cantidad de efectos adversos graves en quienes recibieron placebo y mayor frecuencia de herpes zoster en quienes reciben anifrolumab; 3) los resultados de revisión sistemática de seguridad de Liu et al (2022) que informa “reducción significativa en la incidencia de eventos adversos graves en comparación con placebo (RR: 0,76, IC del 95%: 0,59-0,98, p < 0,03), sin embargo, se observó una mayor incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior (RR: 1,48, IC del 95%: 1,13-1,94, p = 0,004), nasofaringitis (RR: 1,66, IC del 95%: 1,25-2,20, p = 0,0004) y herpes zóster (RR: 3,40, IC del 95%: 1,90-6,07, p < 0,0001)”; 4) el metaanálisis en red (Fátima 2023) que sugiere superioridad en BICLA versus placebo, reducción de exacerbaciones, mayor incidencia de efectos adversos (nasofaringitis, bronquitis y herpes zoster); y 5) los resultados del estudio de extensión a largo plazo TULIP 1 y 2 (TULIP-LTE) Kalunian et al (2023), confirma el perfil de seguridad.

Finalmente, señala que LES es una condición de salud que afecta de manera importante la morbimortalidad y calidad de vida de los pacientes, cuya presentación clínica es heterogénea y que se trata de una necesidad médica insatisfecha, en la que uno de los objetivos es lograr el estado de baja actividad lúpica (LLDAS) como se determinó en análisis post-hoc (luego de las 52 semanas de tratamiento, un 39.5% del grupo de anifrolumab y 28.9% del grupo placebo alcanzaron LLDAS respectivamente (odds ratio [OR] 1.6, IC 95% 1.0–2.6, P=0.0713). Respecto a remisión clínica, 15.3% de los pacientes tratados con anifrolumab alcanzaron remisión comparado con 6.6% en el grupo placebo (OR 2.6, 95% IC 1.6-4.3, p=0.0002)).

La Sala considera que en el recurso de reposición la argumentación del interesado contribuye a disminuir la incertidumbre en relación con el balance beneficio-riesgo y que permite concluir que anifrolumab produce un modesto beneficio en la actividad de la enfermedad, en pacientes con LES moderado a severo a pesar de recibir prednisona (en promedio más de 10 mg/día), en especial en pacientes con manifestaciones cutáneas. Por lo anterior, la Sala recomienda aceptar el recurso de reposición y aprobar la evaluación farmacológica de anifrolumab con la siguiente indicación: Indicado como terapia complementaria en adultos con lupus eritematoso sistémico (LES) moderado a severo con autoanticuerpos positivos, con un alto grado de actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento estándar que incluya altas dosis de glucocorticoides y que no presenten nefritis lúpica activa severa o lupus activo severo del sistema nervioso central.

La Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición:

Cada vial de dosis única de 2 mL contiene 300 mg de anifrolumab (150 mg/mL) Forma farmacéutica: Concentrado para solución para perfusión Indicaciones: Indicado como terapia complementaria en adultos con lupus eritematoso sistémico (LES) moderado a severo con autoanticuerpos positivos, con un alto grado de actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento estándar que incluya altas dosis de glucocorticoides y que no presenten nefritis lúpica activa severa o lupus activo severo del sistema nervioso central.

Contraindicaciones: Contraindicado en pacientes con historia de anafilaxia con Anifrolumab

Precauciones y advertencias: Infecciones graves Han ocurrido infecciones graves y en ocasiones mortales en pacientes que estaban recibiendo agentes inmunosupresores, incluyendo SAPHNELO®. En general, la incidencia de infecciones graves en estudios controlados fue similar en pacientes que estaban recibiendo SAPHNELO® comparado con placebo, mientras que ocurrieron infecciones mortales con mayor frecuencia en pacientes que estaban recibiendo SAPHNELO® En estudios controlados, SAPHNELO® aumentó el riesgo de infecciones respiratorias y herpes zoster (se han informado eventos de herpes zoster diseminado).

Tenga en cuenta el beneficio y el riesgo de administrar SAPHNELO® a pacientes con infección crónica, historia de infecciones recurrentes, o factores de riesgo conocidos para infección. Evite iniciar tratamiento con SAPHNELO® en pacientes con alguna infección activa clínicamente significativa hasta que la infección desaparezca o sea tratada de manera adecuada. Instruya a los pacientes para que busquen asesoría médica si aparecen signos o síntomas de infección clínicamente significativa. Si un paciente desarrolla una infección, o si no está respondiendo al tratamiento antiinfeccioso estándar, vigile estrechamente al paciente y considere la posibilidad de interrumpir el tratamiento con SAPHNELO® hasta que desaparezca la infección.

Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia Se han informado reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia) después de la administración de SAPHNELO®. También se han informado eventos de angioedema

Han ocurrido otras reacciones de hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la infusión luego de la administración de SAPHNELO®. Considere la posibilidad de premedicación antes de la infusión de SAPHNELO® para pacientes con historia de estas reacciones.

SAPHNELO® debe ser administrado por proveedores de atención médica preparados para manejar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, y reacciones relacionadas con la infusión. Si ocurre una reacción grave relacionada con la infusión o de hipersensibilidad (por ej., anafilaxia), interrumpa inmediatamente la administración de SAPHNELO® e inicie el tratamiento apropiado.

Enfermedad maligna Existe un riesgo aumentado de enfermedades malignas con el uso de inmunosupresores.

No se conoce el impacto del tratamiento con SAPHNELO® en el desarrollo potencial de enfermedades malignas.

Tenga en cuenta el beneficio-riesgo individual en pacientes con factores de riesgo conocidos para el desarrollo o recurrencia de enfermedad maligna antes de prescribir SAPHNELO®. En pacientes que desarrollen enfermedades malignas, analice el beneficioriesgo del tratamiento continuo con SAPHNELO®.

Inmunización Actualice las inmunizaciones de acuerdo con las guías de inmunización actuales antes de iniciar tratamiento con SAPHNELO®. Evite el uso simultáneo de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes tratados con SAPHNELO®. No se recomienda el uso simultáneo con otros tratamientos biológicos.

SAPHNELO® no se ha estudiado en combinación con otros tratamientos biológicos, incluyendo terapias dirigidas a células B.

Por lo tanto, no se recomienda el uso de SAPHNELO® en combinación con tratamientos biológicos.

Reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas también se mencionan en otro lugar en la etiqueta: • Infecciones graves • Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia • Enfermedad maligna

Experiencia en estudios clínicos Debido a que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variadas, las tasas de reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas encontradas en los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Se evaluó la seguridad de SAPHNELO® durante 52 semanas en pacientes con LES moderado a severo que recibieron Anifrolumab300 mg por infusión intravenosa cada 4 semanas (N=459), comparado con placebo (N=466) en estudios clínicos controlados (Estudios 1, 2 y 3). La población estudiada tenía un promedio de edad de 41 años (rango:18a69), de la cual, el 93%era de sexo femenino, el 60%era de raza blanca, el 13%de raza negra/afroamericana, y el 10% asiática.

En los estudios clínicos controlados, se informaron reacciones adversas, independientemente de la causalidad, en el87%de los pacientes que estaban recibiendo SAPHNELO® y el 79% de los tratados con placebo. En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas ocurridas con una incidencia mayor o igual a 2%.

Tabla1. Reacciones adversas ocurridas en≥2%de los pacientes con SAPHNELO® 300 mg (Estudios 1,2 y 3) a las 52 semanas

Reacciones adversas específicas Infecciones En los estudios clínicos controlados, se informaron infecciones en una mayor proporción de pacientes mientras estaban recibiendo tratamiento con SAPHNELO® comparado con placebo (69,7% [320/459] versus 55,4% [258/466]), correspondiente a tasas de incidencia ajustadas para exposición (EAIR) de141,8 y 99,9 por 100 pacientes años (PY), respectivamente.

Infecciones graves En los estudios clínicos controlados, la incidencia de infecciones graves mientras estaban recibiendo tratamiento fue de 4,8% (22/459) en pacientes tratados con SAPHNELO® comparada con 5,6% (26/466) en pacientes que estaban recibiendo placebo, correspondiente a EAIR de 5,4y 6,6 por 100 PY, respectivamente. La infección grave más frecuente fue neumonía. En los estudios clínicos controlados, ocurrieron infecciones mortales en el 0,4%de los pacientes que estaban recibiendo SAPHNELO® y en el 0,2%de los que estaban recibiendo placebo.

Herpes Zoster En los estudios clínicos controlados, la incidencia de herpes zoster en pacientes mientras estaban recibiendo tratamiento con SAPHNELO® fue de 6,1% (28/459) y 1,3% (6/466) en los que estaban recibiendo placebo, correspondiente a EAIRs de 6,9y 1,5por100PY, respectivamente. Se han informado casos con compromiso de múltiples dermatomas y presentación diseminada. De los 28pacientes tratados con SAPHNELO®, que presentaron herpes zoster 2 experimentaron enfermedad diseminada que requirió hospitalización comparados con ningún paciente entre los que recibieron placebo.

Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia Durante el programa de desarrollo del medicamento, hubo un informe de una reacción anafiláctica en un paciente que recibió 150 mg de Anifrolumab, y 2informes de angioedema después de recibir 300mg.En general, las reacciones de hipersensibilidad fueron predominantemente de intensidad leve o moderada no condujeron a descontinuación de SAPHNELO®.

En los estudios clínicos controlados, ocurrieron reacciones de hipersensibilidad en el 2,8% (13/459) de los pacientes mientras estaban recibiendo tratamiento con SAPHNELO® y en el 0,6% (3/466) de los que estaban recibiendo placebo, correspondiente a EAIR de 3,2 y 0,7 por 100 PY, respectivamente. Se informaron reacciones de hipersensibilidad graves en el 0,6% (3/459) de pacientes que estaban recibiendo SAPHNELO®, incluyendo angioedema (n=2).

Reacciones relacionadas con la infusión Las reacciones relacionadas con la infusión fueron de intensidad leve a moderada; los síntomas más frecuentes fueron dolor de cabeza, náuseas, vómito, fatiga, y mareo.

En los estudios clínicos controlados, la incidencia de reacciones relacionadas con la infusión mientras se estaba recibiendo tratamiento fue de 9,4% (43/459) en los pacientes mientras estaban recibiendo tratamiento con SAPHNELO® y 7,1% (33/466) en los que estaban recibiendo placebo, correspondiente a EAIRs de11,1y 8,7 por 100 PY, respectivamente.

Enfermedades malignas En los estudios clínicos controlados, se observaron enfermedades malignas (excluyendo cáncer de la piel no melanoma) en el 07% (3/459) y 0,6% (3/466) de los pacientes que estaban recibiendo SAPHNELO® y placebo, correspondiente a EAIR de 0,7 y 0,7 por 100 PY, respectivamente. Se informó neoplasia maligna (incluyendo cáncer de la piel no melanoma) en el1,3% (6/459) de los pacientes que estaban recibiendo SAPHNELO®, comparados con 0,6% (3/466) de los que estaban recibiendo placebo (EAIR:1,3 y 0,7 por 100 PY, respectivamente). Las enfermedades malignas informadas en más de un paciente tratado con SAPHNELO® incluyeron cáncer de seno y carcinoma escamo celular.

Interacciones: No se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa.

Vía de administración: Intravenosa Dosificación y Grupo etario: SAPHNELO® se debe diluir antes de la administración intravenosa. La dosis recomendada de SAPHNELO® es 300 mg, administrado como una infusión intravenosa durante un período de 30 minutos, cada 4 semanas.

Si a los 12 meses de tratamiento con anifrolumab no se observa una reducción en la actividad de la enfermedad y una reducción en la ingesta de glucocorticoides en comparación con el inicio del tratamiento, el medicamento se debe suspender.

Condición de venta: Venta con fórmula médica Norma Farmacológica: 18.4.0.0.N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACEUTICA	CONCENTRACION
L04AG11	ANIFROLUMAB	SOLUCIÓN INYECTABLE	150 mg/mL (Vial x 2 mL)

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 2.0 del producto SAPHNELO se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Finalmente, la Sala recomienda declarar el principio activo anifrolumab como una nueva entidad química a la luz del Decreto 2085 de 2002. Por lo tanto, recomienda la protección a que hace referencia dicho Decreto.

3.1.2.4. TEZSPIRE®

Expediente: 20239625 Radicado: 20221235048/20241109988 Fecha: 06/05/2024 Interesado: Astrazeneca Colombia S.A.S.

Composición: Concentración de 210 mg de tezepelumab en 1,91 mL de solución (110 mg/mL) Forma farmacéutica: Solución inyectable Indicaciones: Tezspire® está indicado como tratamiento adyuvante de mantenimiento en adultos y adolescentes de 12 años y mayores con asma severa cuyo control es inadecuado a pesar de dosis altas de corticosteroides inhalados más otros medicamentos para tratamiento de mantenimiento.

Evaluación farmacológica.
Aprobación de nueva entidad química con protección de datos de prueba conforme al Decreto 2085 del 2002.
Inserto versión 1-2024 allegados mediante radicado 20241109988
-IPP versión 1-2024 allegados mediante radicado 20241109988

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en los Radicados 20221235048/20241109988 referente al producto TEZSPIRE® principio activo tezepelumab en concentración de 210 mg en 1,91 mL de solución (110 mg/mL), la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado responde el Auto No. 2024002240 emitido mediante Acta No. 12 de 2023 numeral 3.1.2.1. en el cual se requirió que “... presente información clínica comparativa con productos biológicos con indicación en similar línea de tratamiento, adicionalmente presentar información clínica con mayor número de pacientes entre 12 y 18 años que permita establecer el balance riesgo beneficio en este grupo etario” y otros aspectos del Plan General de Riesgos.

Como soporte científico, presenta:

Resumen de las comparaciones indirectas de tratamientos (por ejemplo, metaanálisis en red) de biológicos para el asma, incluyendo tezepelumab, en una línea de tratamiento similar, en la que muestra aprobaciones de agencias internacionales de seis anticuerpos monoclonales para el tratamiento del asma grave no controlada: omalizumab (anti-IgE), mepolizumab y reslizumab (anti-IL-5), benralizumab (anti-receptor IL-5a), dupilumab (anti-receptor IL-4a) y tezepelumab (anti-TSLP); Todos han demostrado reducciones en las tasas anuales de exacerbación de asma (AAER) en comparación con placebo en ensayos clínicos.

Ratifica que la eficacia de tezepelumab fue evaluada en los ensayos PATHWAY y NAVIGATOR, a dosis de 210 mg SC cada 4 semanas, en la que se obtuvo reducciones estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en la tasa anual de exacerbaciones del asma (AAER): un 56% en NAVIGATOR y un 71% en PATHWAY frente a placebo durante 52 semanas; efecto que se observó independientemente del conteo basal de eosinófilos, los niveles de FeNO y el estado alérgico.

Otras comparaciones indirectas (meta-análisis en red y análisis ajustados), se refieren a evaluaciones de la seguridad y eficacia de tezepelumab frente a otros biológicos aprobados. Entre ellos: Menzies-Gow et al (2022): Se incluyeron dieciséis ensayos clínicos aleatorizados (RCTs) en al menos uno de los análisis de comparación indirecta (ITCs). Todos los biológicos (tezepelumab, dupilumab, benralizumab, mepolizumab, reslizumab y omalizumab) mostraron una eficacia similar, sin razones de riesgo (RR) estadísticamente significativas para ningún resultado de exacerbación. Sin embargo, tezepelumab se asoció favorablemente con tasas anuales de exacerbación de asma (AAER) numéricamente más bajas y ocupó el primer lugar en la red para ambos tipos de resultados de exacerbaciones.

Bernstein et al (2023): Tezepelumab destacó en pacientes con asma alérgica, mostrando reducciones significativas en la AAER independientemente del conteo basal de eosinófilos, en contraste con otros biológicos que eran más efectivos en pacientes con eosinófilos ≥ 300 células/µL.

Ando et al (2022): Tezepelumab obtuvo la mejor clasificación general en eficacia (reducción de exacerbaciones) y seguridad (AAEs), sin diferencias significativas en eventos adversos frente a otros tratamientos. 2. Resúmenes de los datos clínicos de Fase III en adolescentes tratados con tezepelumab, allegó resultados de los estudios clínicos NAVIGATOR y DESTINATION evaluaron la eficacia y seguridad de tezepelumab en adolescentes con asma grave no controlada, mostrando resultados positivos. Los datos principales incluyen:

Estudio NAVIGATOR: Tezepelumab mostró una reducción clínicamente significativa en la tasa anual de exacerbaciones de asma (AAER) en adolescentes (tasa 0.70, IC 95%: 0.34-1.46). Mejoras significativas en la función pulmonar (cambio promedio ajustado en FEV1 frente a placebo: +0.17 L, IC 95%: -0.01 a 0.35). Perfil de seguridad similar al observado en adultos. No hubo muertes, y los eventos adversos graves (SAEs) fueron bajos (2.4% en el grupo de tezepelumab frente a 4.9% en placebo). 72 de los 82 adolescentes que participaron fueron incluidos en el estudio de extensión a largo plazo Estudio DESTINATION: Diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad de tezepelumab durante 2 años de tratamiento. Reducción del 28% en la tasa de exacerbaciones de asma en adolescentes frente a placebo (tasa 0.72, IC 95%: 0.36- 1.45) durante 104 semanas. No hubo muertes. La incidencia de SAEs fue similar entre los grupos de tratamiento (9.8% con tezepelumab frente a 7.3% con placebo).

Sin tendencias aparentes de eventos adversos entre los grupos. 3. Allega datos comparativos de los datos clínicos de fase 3 en adolescentes con otros biológicos para el asma que fueron aprobados basándose en un tamaño de muestra similar al del programa de tezepelumab, entre ellos: Estudios DREAM, MENSA y SIRIUS que evaluaron mepoluzumab en 34 adolescentes de 12 a 17 años, con resultados favorables en la reducción de la tasa anual de exacerbaciones y reducción de conteo de eosinófilos; Estudio de extensión BORA evaluó seguridad de benralizumab en 86 adolescente de 12 a 17 años y estudio LIBERTY ASTHMA QUEST que evaluó dupilumab en 107 adolescentes de 12 a 17 años. 4. Sobre datos del mundo real para respaldar la exposición de tezepelumab en un número adicional de adolescentes con asma grave en adolescentes de 12 a 17 años con asma. Explica que la evidencia del mundo real (Real World Evidence, RWE) se basa en datos de reclamaciones de TriNetX, una red global que contiene datos de pacientes anonimizados. Los datos disponibles indican la prescripción de tezepelumab, posterior a su aprobación, en 60 adolescentes (de 12 a 17 años) con asma grave en Estados Unidos. Aunque la información es limitada (sin datos específicos de seguridad y eficacia), se incluye para aportar información sobre la exposición de tezepelumab en un número adicional de adolescentes con asma.

Por último, allegó PSUR del 17 de junio al 16 de diciembre de 2023, anotando que aproximadamente 5407 pacientes y/o voluntarios sanos han sido incluidos en el programa de desarrollo clínico, de los cuales aproximadamente 3719 han recibido tezepelumab. La exposición acumulativa de pacientes a nivel mundial posterior a la aprobación desde el lanzamiento se estima en 24,704 años-paciente. La exposición de pacientes durante el período de informe se estima en 11,719 años-paciente. Durante el periodo de evaluación se recomendó la inclusión en efectos adversos las reacciones anafilácticas.

Con base en la información allegada, la Sala considera que la respuesta satisface los requerimientos solicitados, por lo que recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Concentración de 210 mg de tezepelumab en 1,91 mL de solución (110 mg/mL) Forma farmacéutica: Solución inyectable Indicaciones: Tezepelumab (Tezspire®) está indicado como tratamiento de adición en el mantenimiento de pacientes adultos y adolescentes de 12 años y mayores con asma severa cuyo control es inadecuado a pesar de dosis altas de corticosteroides inhalados más otros medicamentos para tratamiento de mantenimiento.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Trazabilidad Con el fin de mejorar la trazabilidad de los productos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y número de lote del producto administrado.

Exacerbaciones asmáticas agudas Tezspire® no se debe usar para tratar exacerbaciones asmáticas agudas.

Pueden ocurrir síntomas o exacerbaciones relacionadas con el asma durante el tratamiento. Los pacientes deben recibir instrucción para buscar orientación médica si su asma continúa sin ser controlada o empeora después de iniciar el tratamiento.

Corticosteroides No se recomienda suspender bruscamente los corticosteroides después de iniciar el tratamiento. La reducción de las dosis del corticosteroide, si es apropiada, debe ser gradual y realizarse bajo la supervisión de un médico.

Reacciones de hipersensibilidad

Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad (por ej., anafilaxia, erupción cutánea) después de la administración de tezepelumab. Estas reacciones pueden ocurrir en el término de horas después de la administración, pero en algunos casos tiene una aparición tardía (es decir, días).

Una historia de anafilaxia no relacionada con tezepelumab puede ser un factor de riesgo para anafilaxia luego de la administración de Tezspire®. De acuerdo con la práctica clínica, los pacientes se deben supervisar durante un tiempo apropiado después de la administración de Tezspire®.

En caso de una reacción seria de hipersensibilidad (por ej., anafilaxia), se debe descontinuar la administración de tezepelumab inmediatamente e iniciar el tratamiento apropiado según la indicación clínica.

Infecciones serias El bloqueo de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP, de sus siglas en inglés) puede teóricamente aumentar el riesgo de infecciones serias. En estudios controlados con placebo, no se observó aumento de infecciones serias con tezepelumab.

Los pacientes con infecciones serias preexistentes deben ser tratados antes de iniciar el tratamiento con tezepelumab. Si los pacientes desarrollan una infección seria mientras están recibiendo tratamiento con tezepelumab, este se debe descontinuar hasta que se solucione la infección seria.

Eventos cardíacos serios En un estudio clínico a largo plazo, se observó un desequilibrio numérico en los eventos cardíacos serios en pacientes tratados con tezepelumab comparado con placebo. No se ha establecido una relación causal entre tezepelumab y estos eventos ni se ha identificado una población de pacientes en riesgo de estos eventos.

Se debe advertir a los pacientes acerca de signos y síntomas que sugieren de un evento cardíaco (por ejemplo, dolor torácico, disnea, malestar, sensación de mareo o desmayo) y recomendar que busquen atención médica inmediata si ocurren dichos síntomas. Si los pacientes desarrollan un evento cardíaco serio mientras están recibiendo tratamiento con tezepelumab, este se debe descontinuar hasta que se estabilice el evento agudo.

Actualmente no existen datos sobre repetición del tratamiento de los pacientes que desarrollan un evento cardíaco serio o infección seria.

Infección parasitaria (helmíntica)

TSLP puede estar involucrado en la respuesta inmunológica a algunas infecciones helmínticas. La participación de los pacientes con infecciones helmínticas conocidas fue excluida en estudios clínicos.

Se desconoce si tezepelumab puede influir en la respuesta de un paciente contra infecciones helmínticas.

Los pacientes con infecciones helmínticas preexistentes deben ser tratados antes de iniciar tratamiento con tezepelumab. Si los pacientes se infectan mientras están recibiendo tratamiento y no responden al tratamiento antihelmíntico, se debe descontinuar la terapia con tezepelumab hasta que se solucione la infección.

Contenido de sodio Este producto farmacéutico contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 210 mg, lo cual significa que es esencialmente ‘libre de sodio’.

Interacciones: No se ha realizado estudios de interacción.

Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas en pacientes que están recibiendo tezepelumab.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos de 70 pacientes de entre 12 y 21 años con asma de moderada a severa, el tratamiento con tezepelumab no pareció afectar las respuestas de anticuerpos humorales inducidas por la vacuna tetravalente contra la influenza estacional.

No se espera un efecto clínicamente relevante de tezepelumab en la farmacocinética de medicamentos coadministrados para el asma. Según el análisis farmacocinético de la población, los medicamentos comúnmente coadministrados para el asma (incluyendo antagonistas de receptores de leucotrienos, teofilina/aminofilina y corticosteroides orales) no tuvieron efecto en la eliminación de tezepelumab.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento son artralgia (3,8%) y faringitis (4.1%).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 1 presenta las reacciones adversas de los estudios clínicos en pacientes con asma severa, por lo cual un total de 665 pacientes recibieron al menos una dosis de Tezspire® en estudios de 52 semanas de duración, y de la experiencia poscomercialización.

La frecuencia de reacciones adversas se define usando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000); y de frecuencia no conocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Reacciones en el lugar de la inyección En los datos combinados de seguridad de los estudios PATHWAY y NAVIGATOR, las reacciones en el lugar de inyección (por ej., eritema en el lugar de inyección, edema en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección) ocurrieron a una tasa de 3,8% en los pacientes tratados con tezepelumab 210 mg subcutáneo cada 4 semanas (Q4W, de sus siglas en inglés).

Población pediátrica

Se enrolaron un total de 82 adolescentes de 12 a 17 años con asma severa, no controlada, en el estudio de Fase 3 de 52 semanas NAVIGATOR (ver sección 5.1). El perfil de seguridad en los adolescentes fue generalmente similar al de la población general del estudio.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que reporten las sospechas de reacciones adversas.

Vía de administración: Tezspire® se administra como una inyección subcutánea.

Dosificación y Grupo etario: Adultos y adolescentes (12 años y mayores) La dosis recomendada es de 210 mg de tezepelumab por inyección subcutánea cada 4 semanas.

Tezspire® está indicado para tratamiento a largo plazo. Se debe tomar la decisión de continuar el tratamiento al menos anualmente según el nivel de control del asma del paciente.

Dosis omitida Si se omite una dosis, debe ser administrada lo más pronto posible. A continuación, el paciente puede reanudar la dosificación el día de administración programado. Si ya es tiempo de la siguiente dosis, se debe administrar según lo planeado. No se debe administrar una dosis doble.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No existen o son limitados los datos (menos de 300 resultados de embarazo) sobre el uso de tezepelumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a toxicidad reproductiva Los anticuerpos anti IgG humanos, como tezepelumab, son transportados a través de la barrera placentaria; por lo tanto, Tezspire® se puede transmitir de la madre al feto en desarrollo.

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Tezspire® durante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre embarazada sea mayor que cualquier posible riesgo para el feto.

Lactancia materna Se desconoce si tezepelumab se excreta en la leche humana. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días después del nacimiento, las cuales se reducen a concentraciones bajas poco después; en consecuencia, no se puede excluir un riesgo para el lactante durante este corto período.

Para este período específico, se debe tomar la decisión sobre si descontinuar la lactancia materna o descontinuar/abstenerse de recibir tratamiento con tezepelumab, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Posteriormente, se podría usar tezepelumab durante la lactancia materna si es clínicamente necesario.

Fertilidad No existen datos sobre fertilidad en humanos. Los estudios en animales no mostraron efectos adversos del tratamiento con tezepelumab en la fertilidad.

Efectos en la habilidad para conducir vehículo y operar maquinaria Tezspire® no tiene influencia o es insignificante en la habilidad para conducir vehículo y operar maquinaria Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Norma farmacológica: 16.7.0.0.N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
R03DX11	TEZEPELUMAB	SOLUCIÓN INYECTABLE	110 mg/mL (JERINGA PRELLENADA DE 1.91 mL)

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 1 del producto Tezspire se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Finalmente, la Sala recomienda declarar el principio activo tezepelumab como una nueva entidad química a la luz del Decreto 2085 de 2002. Por lo tanto, recomienda la protección a que hace referencia dicho Decreto.

3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo)

3.2.1 ALARIA® - 40 mg / 0.8 mL solución inyectable

Expediente: 20247954 Radicado: 20221285540/2024119239 Fecha: 16/05/2024 Interesado: FARMA DE COLOMBIA S.A.S

Composición: Cada 0,8 mL:40 mg Adalimumab Forma farmacéutica: Solución inyectable Indicaciones: Adultos

Artritis Reumatoide: Indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que no han respondido satisfactoriamente a uno o más agentes antirreumáticos modificadores de enfermedad (ARME). Puede emplearse solo o en combinación con metotrexato y otros agentes ARME.

Artritis psoriásica: Inhibición de la progresión del daño estructural y mejora en la función física en pacientes con artritis psoriásica.

Espondilitis anquilosante: Espondiloartritis axial no radiográfica (espondiloatritis axial sin evidencia radiográfica de EA). Está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondiloatritis axial activa, no radiográfica, quienes tienen respuesta inadecuada, son intolerantes o tienen contraindicación para recibir AINEs.

Psoriasis: Alaria® Indicado para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis crónica en placa, de moderada a severa, que no han respondido a terapia sistémica o fototerapia.

Enfermedad de Crohn: En pacientes con enfermedad de Crohn que no han respondido a la terapia convencional o han perdido respuesta o son intolerantes al infliximab. Adalimumab ha demostrado curación de la mucosa y cierre de la fístula en forma completa en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa ileocolónica. Alaria® induce y mantiene la respuesta clínica a largo plazo y la remisión en pacientes con la enfermedad de Crohn moderada a severa, Adalimumab reduce el riesgo de re-hospitalización y cirugía relacionada con la enfermedad de Crohn.

Colitis ulcerativa: Alaria® está indicado para el tratamiento de colitis ulcerativa activa, de moderada a severa, en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o quienes son intolerantes a esas terapias o tienen contraindicaciones médicas para dichas terapias.

Hidradenitis supurativa: Alaria® indicado para el tratamiento de hidradenitis supurativa activa de moderada a severa (acné inverso) en pacientes adultos con respuesta inadecuada a la terapia sistémica convencional de la HS.

Pediatría: Artritis Idiopática Juvenil: Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: ALARIA® está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis idiopática juvenil poliarticular (pJIA, por sus siglas en inglés) activa, de moderada a severa, en pacientes de 2 años y mayores. ALARIA® puede usarse solo o en combinación con metotrexato.

Enfermedad de Crohn en pediatría: ALARIA® está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos, de 6 años de edad y mayores, con enfermedad de Crohn activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Artritis relacionada con entesitis: ALARIA® está indicado para el tratamiento de Artritis relacionada con entesitis, en pacientes de 6 años de edad y mayores, que han tenido una respuesta inadecuada, o que son intolerantes a la terapia convencional.

Psoriasis en Placa en pediatría: ALARIA® está indicado para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa crónica y severa, en niños y adolescentes a partir de los 4 años de edad que han tenido una respuesta inadecuada o que son candidatos inapropiados para terapia tópica o fototerapia.

Evaluación farmacológica
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20241119239 del 16/05/2024.
Inserto allegado mediante radicado No. 20241119239 del 16/05/2024.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en los Radicados 20221285540/2024119239 referente al producto ALARIA® principio activo adalimumab en concentración de 40 mg/0,8mL, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado responde el Auto No.2024003750 emitido mediante Acta No. 16 de 2023 numeral 3.2.3 SEMNNIMB, en el cual se requirió que “... aporte información sobre seguimiento poscomercialización de los países donde ha sido aprobado”, así como ajuste de la información farmacológica, PGR siguiendo la estructura normalizada, farmacovigilancia, PSUR-PEBRER.

El interesado presenta el estudio de poscomercialización “Efficacy and safety of adalimumab biosimilar (HS016) in inflammatory bowel disease from the real-world study” (Wang, 2023) evaluó a un total de 91 pacientes, de los cuales 75 tenían enfermedad de Crohn (CD) y 16 colitis ulcerosa (UC). En los pacientes con enfermedad de Crohn, las tasas de respuesta clínica fueron del 75.4% (46/61) a las 12 semanas, 73.8% (45/61) a las 26 semanas y 50.8% (31/61) a las 52 semanas. Las tasas de remisión clínica alcanzaron el 55.7% (34/61) a las 12 semanas, 65.6% (40/61) a las 26 semanas y 45.9% (28/61) a las 52 semanas. Además, las tasas de remisión mantenida fueron del 100% (14/14) a las 12 semanas, 78.6% (11/14) a las 26 semanas y 63.6% (7/11) a las 52 semanas. En pacientes con colitis ulcerosa activa, las tasas de respuesta clínica fueron del 37.5% (6/16) a las 12 semanas y del 50% (8/16) a las 26 semanas. La tasa total de eventos adversos fue del 5.5% (5/91) durante las 52 semanas de seguimiento. Además, el 30.4% (7/23) de los pacientes presentó respuestas clínicas pobres debido a concentraciones séricas inadecuadas del medicamento, y un paciente adicional (4.3%) desarrolló anticuerpos contra el medicamento.

También se mencionan otros estudios de poscomercialización en curso, como el “Singlearm, Observational Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Adalimumab (Ajiannin®) in Pediatric Crohn's Disease in the Real World” y el “Multicenter, Prospective, Observational Study of the Efficacy and Safety of a Biosimilar of Adalimumab (Ajiannin®) in Patients with Crohn's Disease”, de los cuales aún no se tienen resultados disponibles.

Además, se informa que están planificados otros estudios para evaluar la eficacia y seguridad en el mundo real en niños y adolescentes con placa psoriática.

Adicionalmente, el interesado presenta informe PSUR del 6 de diciembre 2019 al 5 de diciembre 2023 sin reporte de nuevos signos de cambios de seguridad.

Con base en la información allegada, la Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información: Composición: Cada 0,8 mL:40 mg Adalimumab Forma farmacéutica: Solución inyectable Indicaciones: Adultos Artritis Reumatoide: Indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que no han respondido satisfactoriamente a uno o más agentes antirreumáticos modificadores de enfermedad (ARME). Puede emplearse solo o en combinación con metotrexato y otros agentes ARME.

Artritis psoriásica: Inhibición de la progresión del daño estructural y mejora en la función física en pacientes con artritis psoriásica.

Psoriasis: Alaria® Indicado para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis crónica en placa, de moderada a severa, que no han respondido a terapia sistémica o fototerapia.

Enfermedad de Crohn: En pacientes con enfermedad de Crohn que no han respondido a la terapia convencional o han perdido respuesta o son intolerantes al infliximab.

Adalimumab ha demostrado curación de la mucosa y cierre de la fístula en forma completa en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa ileocolónica. Alaria® induce y mantiene la respuesta clínica a largo plazo y la remisión en pacientes con la enfermedad de Crohn moderada a severa, Adalimumab reduce el riesgo de re-hospitalización y cirugía relacionada con la enfermedad de Crohn.

ALARIA® puede usarse solo o en combinación con metotrexato.

Contraindicaciones: ALARIA® no debe ser administrado a pacientes con hipersensibilidad conocida a ALARIA® o a cualquiera de sus excipientes. Tuberculosis activa u otras infecciones graves tales como sepsis; Insuficiencia cardiaca moderada a grave (NYHA clases III/IV). No debe ser administrado a mujeres en embarazo o en lactancia.

Precauciones y advertencias: Con el fin de mejorar la trazabilidad de los productos medicinales biológicos, la marca comercial y el número de lote del producto administrado deben ser registrados claramente.

Infecciones: Infecciones serias debidas a infecciones bacterianas, micobacterianas, micóticas invasivas (histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, aspergilosis, coccidioidomicosis), virales, por parásitos u otras infecciones oportunistas, han sido reportadas en pacientes que reciben agentes bloqueadores del FNT. También se ha reportado sepsis, casos raros de tuberculosis, candidiasis, listeriosis, Legionelosis y neumocistis con el uso de los antagonistas del FNT, incluyendo adalimumab. Otras infecciones serias observadas en ensayos clínicos incluyen neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han reportado hospitalizaciones o resultados fatales asociados con infecciones. Muchas de las infecciones serias han ocurrido en pacientes bajo tratamiento concomitante con agentes inmunosupresores que, junto con su enfermedad subyacente, pudieron haberlos predispuesto a las infecciones.

El tratamiento con ALARIA® no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, hasta que las infecciones estén controladas. Los pacientes que hayan estado expuestos a tuberculosis y en pacientes que hayan viajado a áreas de alto riesgo de tuberculosis o endémicas para enfermedades micóticas, tales como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis, se debe considerar el riesgo y los beneficios del tratamiento con ALARIA® antes de comenzar la terapia.

Como ocurre con otros antagonistas del FNT, los pacientes deberán ser estrechamente controlados por infecciones, incluyendo la tuberculosis, antes, durante y después del tratamiento con ALARIA®.

Los pacientes que desarrollen una infección nueva mientras reciben tratamiento con ALARIA® deben ser vigilados estrechamente y recibir una evaluación diagnóstica completa. La administración de ALARIA® debe suspenderse si un paciente presenta una nueva infección seria o sepsis y se debe iniciar la terapia antimicrobiana o antimicótica apropiada, hasta que las infecciones estén controladas.

Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de ALARIA® en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones.

Tuberculosis: Se ha reportado tuberculosis, incluyendo reactivación y nuevos brotes de tuberculosis, en pacientes bajo tratamiento con adalimumab. Los reportes incluyen casos de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar (es decir, diseminada).

Antes de iniciar la terapia con ALARIA®, todos los pacientes deben ser evaluados por infección de tuberculosis tanto activa e inactiva (“latente”). Esta evaluación debe incluir una evaluación médica detallada de la historia del paciente en lo que respecta a tuberculosis o cualquier posible exposición previa a personas con tuberculosis activa y una terapia inmunosupresora previa y/o actual. Se deben realizar pruebas de tamizaje apropiadas de acuerdo con las recomendaciones locales (por ejemplo, radiografía de tórax y prueba cutánea de tuberculina). Debe iniciarse el tratamiento de las infecciones latentes por tuberculosis antes de la terapia con ALARIA®.

Cuando se realiza la prueba cutánea de tuberculina para detección de la infección de tuberculosis latente se debe considerar positivo un tamaño de induración de 5 mm o mayor, aun si el paciente se ha vacunado previamente con el Bacilo de Calmette-Guerin (BCG)+.

Si se diagnostica tuberculosis activa no se debe iniciar la terapia con ALARIA®. Si se diagnostica tuberculosis latente se debe iniciar el tratamiento adecuado con tratamiento profiláctico antituberculoso antes de iniciar el tratamiento con ALARIA®, de acuerdo con las recomendaciones locales. El uso del tratamiento profiláctico antituberculoso también debe considerarse antes de iniciar el tratamiento con ALARIA® en los pacientes con varios o significativos factores de riesgo de tuberculosis, a pesar de que presenten una prueba negativa para tuberculosis, y en pacientes con historia de tuberculosis latente o activa en los cuales no se puede confirmar que haya un curso adecuado del tratamiento. La decisión de iniciar una terapia antituberculosa en estos pacientes sólo se debe tomar luego de evaluar el riesgo de infección por tuberculosis latente y los riesgos de la terapia antituberculosa. Si es necesario, se debe consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.

El tratamiento antituberculoso de pacientes con infección de tuberculosis latente reduce el riesgo de reactivación en pacientes que reciben tratamiento con ALARIA®. A pesar del tratamiento profiláctico para tuberculosis, han ocurrido casos de reactivación de tuberculosis en pacientes bajo tratamiento con adalimumab.

Así mismo, se ha desarrollado tuberculosis activa en pacientes que reciben adalimumab cuya prueba de tamizaje para la infección por tuberculosis latente fue negativa y algunos pacientes que han sido tratados exitosamente contra tuberculosis activa han vuelto a desarrollar tuberculosis al ser tratados con agentes bloqueadores del FNT.

Los pacientes que reciben ALARIA® deben ser vigilados por signos y síntomas de tuberculosis activa, particularmente porque las pruebas para infección por tuberculosis latente pueden ser falsos negativos. El riesgo de resultados falsos negativos en una prueba cutánea de tuberculina se debe considerar especialmente en pacientes severamente enfermos o inmunocomprometidos.

Se debe instruir a los pacientes que deben buscar la asesoría médica si se presentan signos/síntomas que sugieran una infección de tuberculosis (por ejemplo, tos persistente, pérdida de peso, febrícula, languidez) durante o después de la terapia con ALARIA®.

Otras Infecciones Oportunistas: Se han observado infecciones oportunistas, incluyendo infecciones micóticas invasivas en pacientes que reciben adalimumab. Estas infecciones no se reconocen de manera consistente en los pacientes que reciben bloqueadores del FNT, lo cual ha resultado en retrasos del tratamiento apropiado, resultando algunas veces en desenlaces fatales. Los pacientes que toman bloqueadores del FNT son más susceptibles a infecciones micóticas serias, como histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis, aspergilosis, candidiasis y otras infecciones oportunistas. Aquellos pacientes que desarrollen fiebre, malestar, pérdida de peso, sudoración, tos, disnea y/o infiltrados pulmonares u otras enfermedades sistémicas serias, con o sin shock concomitante, deben buscar de inmediato atención médica para una evaluación diagnóstica.

Para los pacientes que residen o que viajan a regiones donde las micosis son endémicas, se debe sospechar de infecciones micóticas invasivas si ellos desarrollan los signos y síntomas de posible infección micótica sistémica. Los pacientes están en riesgo de histoplasmosis y de otras infecciones micóticas invasivas y por lo tanto los médicos deben considerar un tratamiento antimicótico empírico hasta que el o los patógenos sean identificados. La prueba de antígeno y anticuerpo para histoplasmosis puede ser negativa en algunos pacientes con infección activa. Cuando sea factible, la decisión de administrar una terapia empírica antimicótica en estos pacientes debe hacerse consultando un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de infecciones micóticas invasivas y debe tomarse en cuenta el riesgo de infección micótica severa y los riesgos de la terapia antimicótica. Se recomienda detener el uso de los bloqueadores del FNT en los pacientes que desarrollan una infección micótica severa hasta que la infección sea controlada.

Reactivación de la Hepatitis B: El uso de agentes bloqueadores del FNT se ha asociado con reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que son portadores crónicos de este virus. En algunos casos, la reactivación del VHB que ocurre junto con la terapia bloqueadora del FNT ha sido fatal. La mayoría de estos reportes han ocurrido en pacientes que reciben concomitantemente otras medicaciones supresoras del sistema inmune, lo cual también puede contribuir a la reactivación del VHB. Los pacientes en riesgo de infección por VHB deben evaluarse para establecer una evidencia previa de infección por VHB, antes de iniciar la terapia bloqueadora del FNT. Los médicos deben tener precaución al prescribir bloqueadores del FNT en pacientes identificados como portadores del VHB. Los pacientes que son portadores del VHB y que requieren tratamiento con bloqueadores del FNT deben ser vigilados estrechamente por signos y síntomas de infección activa para VHB durante la terapia y por varios meses posteriores a su finalización. No hay información disponible sobre la seguridad o eficacia de los pacientes tratados que son portadores del VHB, con terapia antiviral en conjunto con terapia bloqueadora del FNT para prevenir la reactivación del VHB. En pacientes que desarrollan reactivación del VHB, debe suspenderse la administración de ALARIA® y se debe iniciar una terapia antiviral efectiva con tratamiento de soporte apropiado.

Episodios Neurológicos Los antagonistas del FNT, incluyendo adalimumab, se han asociado en casos raros con la nueva aparición o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo la esclerosis múltiple, neuritis óptica y la enfermedad desmielinizante periférica, incluyendo el síndrome de Guillain Barré. Los médicos deben tener precaución en considerar el uso de ALARIA® en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central, preexistentes o de reciente aparición; la descontinuación de ALARIA® debe ser considerada si alguno de estos trastornos se desarrolla.

Neoplasias: En las secciones controladas de los ensayos clínicos de los antagonistas del FNT, se han observado más casos de neoplasias incluyendo linfoma entre los pacientes que reciben un antagonista del FNT, comparados con los pacientes control.

El tamaño del grupo control y la duración limitada de las secciones controladas de los estudios no permite llegar a conclusiones firmes. Además, existe un antecedente incrementado de riesgo de linfoma en los pacientes con artritis reumatoide con enfermedad inflamatoria prolongada y altamente activa, lo que complica la evaluación de riesgo.

Durante los ensayos de etiqueta abierta a largo plazo con adalimumab, la tasa general de neoplasias fue similar a la esperada para una población general comparada por edad, género y etnia. Con el conocimiento actual, no puede excluirse un posible riesgo de desarrollo de linfomas u otras neoplasias en pacientes tratados con un antagonista del FNT.

Se han reportado neoplasias, algunas fatales, entre niños y adolescentes quienes han recibido tratamiento con agentes bloqueadores del FNT. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas, incluyendo linfoma de Hodgkin y no-Hodgkin. Los otros casos representaban una variedad de diferentes neoplasias e incluían neoplasias raras usualmente asociadas con inmunosupresión. Las neoplasias ocurrieron luego de una media de 30 meses de terapia. La mayoría de los pacientes estaba recibiendo inmunosupresores concomitantemente.

Estos casos fueron reportados postcomercialización y son derivados de una variedad de fuentes incluyendo registros y reportes espontáneos postcomercialización. Después de la comercialización se han identificado reportes muy raros de linfoma de células T hepatoesplénicas (HSTCL, por sus siglas en inglés), un linfoma raro y agresivo que a menudo es fatal, en pacientes tratados con adalimumab. La mayoría de estos pacientes recibieron terapias previas con infliximab al igual que el uso concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina, para la enfermedad inflamatoria intestinal. Se debería considerar el riesgo potencial con la combinación de azatioprina o 6-mercaptopurina y ALARIA®. No es clara la asociación causal del HSTCL con el adalimumab.

No se han realizado estudios que incluyan pacientes con una historia de neoplasia ni sobre el tratamiento continuo en pacientes que desarrollan neoplasia mientras reciben adalimumab. Por consiguiente, debe ejercerse precaución adicional al considerar el tratamiento de estos pacientes con ALARIA®.

Todos los pacientes y en particular aquellos con una historia médica de terapia inmunosupresora extensa, o pacientes con psoriasis con una historia de tratamiento con Psoralen y rayos UVA (PUVA), deben ser examinados para descartar la presencia de cáncer de piel de tipo no melanoma antes y durante el tratamiento con ALARIA®. Se han reportado casos de leucemia aguda y crónica asociados con el uso postcomercialización de un bloqueador del FNT en artritis reumatoide y otras indicaciones. Los pacientes con artritis reumatoide pueden presentar un riesgo mayor (hasta del doble) que la población general para el desarrollo de leucemia, incluso en ausencia de terapia con bloqueador del FNT.

Con los datos disponibles actualmente, se desconoce si el tratamiento con adalimumab influye en el riesgo de desarrollo de displasia o cáncer de colon. Todos Los pacientes con colitis ulcerativa que están en riesgo de displasia o carcinoma de colon (por ejemplo, pacientes que han padecido colitis ulcerativa desde hace mucho tiempo o colangitis esclerosante primaria) o que tenían una historia previa de displasia o carcinoma de colon, deben ser evaluados para displasia a intervalos regulares antes de la terapia y a lo largo del curso de la enfermedad. Esta evaluación debe incluir colonoscopía y biopsias, según recomendaciones locales.

Alergias: Las reacciones alérgicas serias asociadas con adalimumab en los estudios clínicos fueron raras. Se han recibido reportes de reacciones alérgicas serias incluyendo reacciones anafilácticas después de la administración de adalimumab. Si se presentara una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica seria, deberá suspenderse inmediatamente la administración de ALARIA® e iniciarse la terapia apropiada.

Reacciones Hematológicas: Se han hecho reportes aislados de pancitopenia incluyendo la anemia aplásica con los agentes bloqueadores del FNT. Eventos adversos del sistema hematológico, incluyendo citopenia médicamente significativa (por ejemplo, trombocitopenia, leucopenia) se han reportado con adalimumab. No es clara la relación causal de estos reportes con el uso de ALARIA®. A todos los pacientes se les debe aconsejar solicitar atención médica inmediatasi desarrollan signos o síntomas sugerentes de discrasias sanguíneas (por ejemplo, fiebre persistente, hematoma, hemorragias, palidez) mientras reciben ALARIA®.

Se debe considerar la descontinuación de la terapia con ALARIA® en pacientes con anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

Administración concomitante de FARMEs biológicos o antagonistas del FNT: Durante estudios clínicos se observaron infecciones serias debidas al uso concomitante de anakinra y otros antagonistas del FNT, etanercept, con ningún beneficio clínico adicional comparado con etanercept solo. Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados con la terapia que combina etanercept y anakinra, pueden resultar toxicidades similares de la combinación de anakinra con otros antagonistas del FNT. Por tanto, la combinación de adalimumab y anakinra no es recomendada. La administración concomitante de adalimumab con otros FARMEs biológicos (por ejemplo, anakinra y abatacept) u otros antagonistas del FNT no es recomendada, debido al posible aumento en el riesgo de infecciones y otras interacciones farmacológicas potenciales.

Inmunosupresión: En un estudio que incorporó a 64 pacientes con AR tratados con adalimumab, no hubo evidencia de depresión de la hipersensibilidad retardada, disminución de los niveles de inmunoglobulina, ni cambio los recuentos de células B y T efectoras ni en las células asesinas naturales (NK, por sus siglas en inglés), monocitos/macrófagos ni neutrófilos.

Vacunas: En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo realizado en 226 pacientes adultos con artritis reumatoide tratados con adalimumab, se evaluaron las respuestas del anticuerpo a la administración concomitante de las vacunas del neumococo y de la influenza. Se lograron niveles de anticuerpos protectores a los antígenos del neumococo en 86% de los pacientes tratados en el grupo de adalimumab en comparación con 82% en el grupo de placebo. Un total de 37% de los pacientes tratados con adalimumab y 40% de los tratados con placebo logró un incremento de al menos dos veces en al menos tres de cinco antígenos del neumococo. En el mismo estudio, 98% de los pacientes tratados con adalimumab y 95% de los tratados con placebo lograron niveles protectores de anticuerpos a los antígenos de la influenza. Un total de 52% de los pacientes tratados con adalimumab y 63% de los tratados con placebo logró al menos un incremento de cuatro veces en al menos dos de tres de los antígenos de la influenza.

Se ha recomendado que los pacientes pediátricos, si es posible, actualicen todas las inmunizaciones, según las directrices actuales de inmunización, antes de comenzar la terapia con ALARIA®.

Los pacientes que se tratan con ALARIA® pueden recibir simultáneamente vacunas exceptuando las vacunas vivas. No hay datos disponibles sobre la transmisión secundaria de infección por vacunas vivas en pacientes tratados con adalimumab.

No se recomienda la administración de vacunas vivas a infantes que estuvieron expuestos a adalimumab en el útero, por 5 meses después de la última inyección de adalimumab administrada a la madre durante el embarazo.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva: Adalimumab no ha sido estudiado formalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), sin embargo, se ha reportado en estudios clínicos con otro antagonista del FNT una tasa más alta de eventos adversos relacionados con la ICC, incluyendo empeoramiento de la ICC y nueva aparición de ICC. Se han reportado también casos de empeoramiento de la ICC en pacientes que reciben adalimumab. Los médicos deben tener precaución al usar ALARIA® en pacientes que tengan insuficiencia cardiaca y los deben vigilar cuidadosamente.

Procesos Autoinmunes: El tratamiento con ALARIA® puede resultar en la formación de anticuerpos autoinmunes.

Se desconoce el impacto del tratamiento con ALARIA® a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Si un paciente desarrolla síntomas sugerentes de un síndrome similar al lupus después del tratamiento con ALARIA®, la terapia debe descontinuarse.

Uso geriátrico: La frecuencia de infección grave entre los individuos mayores de 65 años de edad tratados con adalimumab fue más alta que para los individuos menores de 65 años de edad. Del número total de individuos en los estudios clínicos con adalimumab, el 9.4% era de 65 años o mayores, mientras que aproximadamente el 2.0% tenía 75 años y mayores. Debido a que existe una incidencia más alta de infecciones en la población de personas de edad avanzada en general, debe tenerse precaución al tratar a estas personas.

Reacciones adversas: Ensayos Clínicos en Artritis Reumatoide, Artritis Idiopática Juvenil (Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular y Artritis relacionada con entesitis), Artritis Psoriásica, Espondiloartritis Axial (Espondilitis Anquilosante y Espondiloartritis Axial no radiográfica), Enfermedad de Crohn, Colitis Ulcerativa, Psoriasis.

Adalimumab fue estudiado en 9506 pacientes en ensayos controlados, pivote y de etiqueta abierta hasta por 60 meses o más. Estos ensayos incluyeron pacientes que usan adalimumab.

Los estudios pivotales, contralados, incluyeron 6089 pacientes que recibieron adalimumab y 3801 pacientes que recibieron placebo o el comparador activo durante el periodo controlado.

La proporción de pacientes que descontinuó el tratamiento debido a reacciones adversas durante la porción controlada, doble ciega de los estudios pivote fue 6,1% para pacientes tratados con adalimumab y de 5.8% para pacientes tratados con el control.

Puede esperarse que aproximadamente el 13% de los pacientes experimente reacciones en el sitio de la inyección, con base en uno de los eventos adversos más comunes en los estudios clínicos controlados con adalimumab.

En la Tabla 1 se muestran los eventos adversos relacionados con adalimumab al menos como posible causalidad, tanto clínicos como de laboratorio, por sistema/órgano y frecuencia (muy común: mayor o igual a 1/10; común: mayor o igual a 1/100 a menor a 1/10; poco común: mayor o igual a 1/1000 a menor a 1/100; raro: mayor o igual a 1/10,000 a menor a 1/1000). Se incluyó la frecuencia más alta observada entre las diferentes indicaciones.

Un asterisco (*) aparece en la columna de sistema/órgano si se ha encontrado información adicional en las secciones Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones y Reacciones Adversas.

Tabla 1: Reacciones Adversas en Estudios Clínicos

Población Pediátrica: En general, las reacciones adversas en los pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en los pacientes adultos.

Reacciones en el Sitio de la Inyección: En los ensayos pivote controlados en adultos y niños, 12.9% tratados con adalimumab presentaron reacciones en el sitio de la inyección (eritema y/o prurito, hemorragia, dolor o inflamación) en comparación con 7.2% de los pacientes que recibieron el tratamiento control. La mayoría de estas reacciones en el sitio de la inyección se describieron como leves y generalmente no necesitaron la descontinuación del fármaco.

Infecciones: En los ensayos pivotes controlados en adultos y niños, la tasa de infección fue de 1.51 por paciente-año en los pacientes tratados con adalimumab y 1.46 por paciente-año en los pacientes tratados con el control. La incidencia de infecciones serias fue de 0.04 por paciente-año en los pacientes tratados con adalimumab y 0.03 por paciente-año en los pacientes tratados con el control. Las infecciones consistieron principalmente de nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuó el tratamiento con adalimumab después que se resolviera la infección.

En los estudios abiertos y controlados con adalimumab en adultos y niños, se reportaron infecciones serias (incluyendo infecciones fatales que ocurrieron raramente) que incluyen reportes de tuberculosis (incluyendo el área miliar y extrapulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo, histoplasmosis diseminada, neumonía por Pneumocystis carinii, aspergilosis y listeriosis).

Neoplasias y trastornos linfoproliferativos: No se observaron neoplasias en 249 pacientes pediátricos con una exposición de 655.6 paciente-año durante ensayos con adalimumab realizado en pacientes con artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis relacionada con entesitis).

Además, no se observaron neoplasias en 192 pacientes pediátricos con una exposición de 258.9 paciente-año durante un ensayo con adalimumab realizado en pacientes con Enfermedad de Crohn.

No se observaron neoplasias en 77 pacientes pediátricos con una exposición de 80.0 paciente-año durante un estudio realizado en pacientes pediátricos con psoriasis en placa.

Durante las partes controladas de los ensayos pivote con adalimumab en adultos, con una duración de 12 semanas como mínimo, se observaron neoplasias distintas de linfoma y cáncer de piel del tipo no melanoma, en una tasa (intervalo de confianza (IC) del 95%) de 6.8 (4.4, 10.5) por 1000 paciente-año entre 5291 pacientes tratados con adalimumab versus una tasa de 6.3 (3.4, 11.8) por 1000 paciente-año entre 3444 pacientes tratados con el control (la mediana de la duración del tratamiento fue de 3.8 meses para los pacientes tratados con adalimumab y 4.0 meses para los pacientes tratados con control).

La tasa (intervalo de confianza del 95%) de cáncer de piel del tipo no melanoma fue de 8.8 (6.0, 13.0) por 1000 paciente-año entre los pacientes tratados con adalimumab y 3.2 (1.3, 7.6) por 1000 paciente-año entre los pacientes tratados con el control. De estos tipos de cáncer de piel, el carcinoma de células escamosas ocurrió a una tasa (intervalo de confianza de 95%) de 2.7 (1.4, 5.4) por 1000 paciente-año entre los pacientes tratados con adalimumab y de 0.6 (0.1, 4.5) por 1000 paciente-año en los pacientes tratados con el control.

La tasa de linfomas (intervalo de confianza del 95%) fue de 0.7 (0.2, 2.7) por 1000 pacienteaño entre los pacientes tratados con adalimumab y de 0.6 (0.1, 4.5) por 1000 paciente-año entre los pacientes tratados con el control.

La tasa observada de neoplasias, aparte de linfoma y tipos de cáncer de piel del tipo no melanoma, es de aproximadamente 9.6 por 1000 paciente-año en la porción controlada de los ensayos clínicos y en los estudios de extensión de etiqueta abierta en curso y completados. La tasa observada de cáncer de piel del tipo no melanoma es aproximadamente 9.7 por 1000 paciente-año y la tasa observada de linfomas es de aproximadamente 1.3 por 1000 paciente-año. La mediana de la duración de estos estudios es aproximadamente 3.3 años e incluyó 6427 pacientes quienes recibían adalimumab al menos por 1 año o quienes desarrollaron una neoplasia dentro del año de haber iniciado la terapia, representando 26439.6 paciente-año de terapia.

Autoanticuerpos: Se obtuvieron muestras séricas de los pacientes para evaluar los autoanticuerpos en distintos puntos de tiempo en los estudios I-V de AR. En estos ensayos adecuados y bien controlados, el 11.9% de los pacientes tratados con adalimumab y el 8.1% de los pacientes tratados con el placebo y con el control activo que tenían títulos de anticuerpos antinucleares basales negativos reportaron títulos positivos en la semana 24.

Dos de los 3989 pacientes tratados con adalimumab en todos los estudios de AR, AP y EA, desarrollaron signos clínicos indicativos de síndrome similar al lupus de nueva aparición.

Los pacientes mejoraron después de la interrupción del tratamiento. Ninguno de los pacientes desarrolló nefritis por lupus ni síntomas sobre el sistema nervioso central. Se desconoce el impacto del tratamiento con adalimumab a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Psoriasis: Aparición y Empeoramiento: Se han reportado casos de psoriasis de nueva aparición, incluyendo psoriasis pustular y psoriasis palmoplantar y casos de empeoramiento de psoriasis preexistente con el uso de bloqueadores del FNT incluyendo adalimumab. Muchos de estos pacientes se encontraban recibiendo inmunosupresores concomitantemente (por ejemplo, MTX, corticosteroides).

Algunos de estos pacientes requirieron hospitalización. La mayoría de los pacientes presentaron mejoría de su psoriasis luego de la descontinuación del bloqueador del FNT.

Algunos pacientes presentaron recurrencia de la psoriasis, cuando fueron reiniciados con un bloqueador del FNT diferente. La descontinuación de ALARIA® debe considerarse para casos severos y en aquellos pacientes que no mejoran o empeoran a pesar de los tratamientos tópicos.

Elevaciones de las Enzimas Hepáticas: En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (40 mg SC en semanas alternas) en pacientes con AR y APs con una duración de período de duración que oscila de 4 a 104 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN (Límite superior del rango normal) ocurrieron en 3.7% de los pacientes tratados con adalimumab y 1.6% de los pacientes tratados con control. Debido a que muchos de los pacientes en estos ensayos también estaban tomando medicamentos que ocasionaban elevaciones de enzimas hepáticas (por ejemplo, AINEs, MTX), la relación entre adalimumab y las elevaciones de enzimas no está clara. En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (Dosis iniciales de 160 mg y 80 mg, u 80 mg y 40 mg en los Días 1 y 15, respectivamente, seguidos por 40 mg en semanas alternas), en pacientes con enfermedad de Crohn con una duración del período de control que oscila de 4 a 52 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 0.9% de los pacientes tratados con adalimumab y 0.9% de pacientes tratados con control. En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (dosis iniciales de 160 mg y 80 mg en los Días 1 y 15 respectivamente, seguidos por 40 mg en semanas alternas) en pacientes con colitis ulcerativa con una duración de período de control oscilando de 1 a 52 semanas. Las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 1.5% de pacientes tratados con adalimumab y 1.0 % de los pacientes tratados con control.

En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (dosis inicial de 80 mg, luego 40 mg en semanas alternas), en pacientes con psoriasis en placa con control, en un periodo de duración de 12 a 24 semanas. Las elevaciones de ALT≥ 3 x LSN ocurrieron en 1.8% de los pacientes tratados con adalimumab y 1.8% de los pacientes tratados con control.

En estudios controlados de adalimumab(con dosis inicial de 160mg a la Semana 0 y 80mg a la Semana 2, seguidos de 40mg cada semana, empezando a la Semana 4), en pacientes con hidradenitis supurativa con un periodo de control con un rango de duración de 12 a 16 semanas, las elevaciones ALT≥ 3 x LSN ocurrieron en 0.3% de los pacientes tratados con adalimumab y 0.6% de los pacientes tratados con control. En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (40 mg en semanas alternas) en pacientes con espondiloartritis axial (incluyendo espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica) con un período de control de 12 a 24 semanas, las elevaciones ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 2.1% de pacientes tratados con adalimumab y 0.8% de pacientes tratados con control.

En los estudios de fase 3 de adalimumab en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, los cuales estaban comprendidos entre los 4 a 17 años de edad y pacientes con artritis relacionada con entesitis, los cuales estaban comprendidos entre los 6 a 17 años de edad, ocurrieron elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN en el 6.1% de los pacientes tratados con adalimumab y en 1.3% de los pacientes tratados con el control. La mayoría de elevaciones de ALT ocurrieron con el uso concomitante con metotrexato. No ocurrieron elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN en el estudio de fase 3 en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular comprendidos entre 2 a ‹ 4 años de edad.

En el estudio de fase 3 de adalimumab en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn, se evaluó la eficacia y seguridad de dos regimenes de dosis de mantenimiento ajustados al peso corporal, después de terapia de inducción ajustada al peso corporal por hasta 52 semanas de tratamiento, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 2.6% (5/192) de los pacientes, de los cuales 4 estaban recibiendo concomitantemente inmunosupresores en los niveles basales.

No ocurrieron elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN en los estudios de Fase 3 de adalimumaben pacientes pediátricos con psoriasis en placa.

A lo largo de todas las indicaciones en los ensayos clínicos los pacientes con con el ALT elevado fueron asintomáticas y en la mayoría de los casos las elevaciones fueron transitorias y se resolvieron con el tratamiento continuado. Sin embargo, ha habido muy raros informes postmercadeo de reacciones hepáticas severas incluyendo insuficiencia hepática en pacientes que reciben bloqueadores FNT, incluyendo adalimumab. La relación causal del tratamiento de adalimumab sigue siendo poco clara.

Tratamiento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina: En estudios realizados en adultos con enfermedad de Crohn, se observaron mayores incidencias de eventos adversos relacionados a infecciones malignas y serias con la combinación de adalimumab y azatioprina/6-mercaptopurina, comparado con los tratados solo con adalimumab.

Reacciones Adversas Adicionales De la Vigilancia Postcomercialización o Ensayos Clínicos de Fase IV: Se reportaron eventos adversos durante el uso de adalimumab después de la aprobación.

Debido a que estos eventos fueron reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con confiabilidad su frecuencia o establecer la relación causal a la exposición de adalimumab.

Tabla 2: Reacciones Adversas Adicionales de la Vigilancia Postcomercialización o de los Ensayos Clínicos de Fase IV

Interacciones: Interacciones Fármaco-Fármaco: Cuando se administró adalimumab a 21 pacientes con AR con terapia estable con MTX, no hubo cambios estadísticamente significativos en los perfiles de concentración sérica del MTX. Por el contrario, luego de una dosificación individual y múltiple, el MTX disminuyó las depuraciones aparentes del adalimumab en un 29% y 44%, respectivamente. Los datos no sugieren la necesidad de ajustar la dosis de adalimumab ni de MTX.

No se han evaluado las interacciones entre adalimumab y otros fármacos aparte de MTX en estudios farmacocinéticos formales. En los ensayos clínicos, no se observaron interacciones cuando se administró adalimumab con FARMEs de uso frecuente (sulfasalazina, hidrocloroquina, leflunomida y oro parenteral), glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos.

Interacción de las Pruebas de Laboratorio/fármaco: No existe interferencia conocida entre adalimumab y las pruebas de laboratorio.

Dosificación y Grupo etario: Adultos: Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica y Espondiloartritis Axial (Espondilitis Anquilosante y Espondiloartritis Axial no radiográfica).

La dosis recomendada de ALARIA® para pacientes adultos con artritis reumatoide, artritis psoriásica o espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica) es de 40 mg administrados en semanas alternas en dosis única por vía subcutánea. Metotrexato (MTX), glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, análgésicos y otros FARMEs pueden continuarse durante el tratamiento con ALARIA®.

En artritis reumatoide, algunos pacientes que no toman simultáneamente MTX pueden obtener beneficio adicional al aumentar la frecuencia de la dosificación de ALARIA® a 40 mg cada semana (Opcional).

Enfermedad de Crohn: El régimen de dosificación recomendado de ALARIA® para pacientes adultos con enfermedad de Crohn se inicia con 160 mg en el Día 1 (administrados como 4 inyecciones de 40 mg en un día o como 2 inyecciones de 40 mg al día por dos días consecutivos), seguido por 80 mg dos semanas más tarde (Día 15). Otras dos semanas más tarde (Día 29) comenzar con una dosis de mantenimiento de 40 mg administrada en semanas alternas.

Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores (por ejemplo, 6-mercaptopurina y azatioprina) durante el tratamiento con ALARIA®.

Algunos pacientes que experimenten disminución en su respuesta se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de la dosificación de ALARIA® a 40 mg cada semana.

Algunos pacientes que no hayan respondido a la semana 4 se pueden beneficiar de una terapia de mantenimiento continuo hasta la semana 12. La terapia continuada debe ser reconsiderada cuidadosamente en un paciente que no haya respondido dentro de este periodo de tiempo.

Durante el tratamiento de mantenimiento, los corticosteroides pueden ser disminuidos gradualmente de acuerdo con las guías de la práctica clínica.

Colitis Ulcerativa: El régimen de dosificación de inducción recomendado de ALARIA® para pacientes adultos con colitis ulcerativa moderada a severa es de 160 mg en la Semana 0 (la dosis puede administrarse como cuatro inyecciones en un día o como dos inyecciones al día por dos días consecutivos) y 80 mg en la Semana 2. Después del tratamiento de inducción, la dosis recomendada es de 40 mg en semanas alternas, vía inyección subcutánea. Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores (por ejemplo, 6-mercaptopurina y azatioprina) durante el tratamiento con ALARIA®.

Durante el tratamiento de mantenimiento, los corticosteroides pueden ser disminuidos gradualmente de acuerdo con las guías de la práctica clínica.

Algunos pacientes que experimenten disminución en su respuesta se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de la dosificación de ALARIA® a 40 mg cada semana. Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza usualmente dentro de las semanas 2-8 de tratamiento. Adalimumab debe continuarse solamente en los pacientes que han presentado respuesta durante las primeras 8 semanas de terapia.

Psoriasis en Placa: La dosis recomendada de ALARIA® para pacientes adultos con psoriasis en placa es una dosis inicial de 80 mg, seguido por 40 mg, administrados en semanas alternas, comenzando una semana después de la dosis inicial.

Los pacientes con respuesta inadecuada después de 16 semanas se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de dosificación a 40 mg cada semana. Los beneficios y riesgos de la terapia continua semanal de Humira se deben reconsiderar cuidadosamente en pacientes con una respuesta inadecuada después del aumento de la frecuencia. Si se obtiene una respuesta adecuada con el incremento de la dosificación, subsecuentemente se puede reducir a 40 mg cada dos semanas.

Hidradenitis supurativa La dosis recomendada de adalimumab para pacientes adultos con Hidradenitis supurativa (HS) es una dosis inicial de 160mg en el Día 1 (administrada como cuatro inyecciones de 40mg en un día o dos inyecciones de 40mg diarias durante dos días consecutivos), seguidos de 80mg dos semanas después al Día 15 (administrados como dos inyecciones de 40mg en un día). Dos semanas después (Día 29) continuar con una dosis de 40mg cada semana. Si fuera necesario, es posible continuar con el uso de antibióticos durante el tratamiento con adalimumab.

Si el tratamiento necesita ser interrumpido, adalimumab puede volver a ser introducido.

En pacientes que no presenten ningún beneficio luego de 12 semanas de tratamiento, debe reconsiderarse la continuación de la terapia.

Pediatría: Artritis Idiopática Juvenil: Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: Nota: El estudio clínico que respalda la indicación se realizó utilizando una dosis por área de superficie corporal durante la fase controlada. En la parte de etiqueta abierta del estudio, la dosis fue cambiada a una dosis fija de acuerdo con un peso corporal límite.

La dosis de adalimumab recomendada para pacientes de 2 años de edad o mayores con artritis idiopática juvenil poliarticular (JIA) se basa en el peso, como se muestra a continuación. Metotrexato, glucocorticoides, AINEs y/o analgésicos pueden continuarse durante el tratamiento con adalimumab

Adalimumab no ha sido estudiado en pacientes con JIA poliarticular de menos de 2 años de edad o en pacientes con peso menor a 10 Kg.

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular de 2 a 12 años de edad La dosis recomendada de ALARIA® para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, con edades entre 2 a 12 años es de 24 mg/m2 de área de superficie corporal hasta una dosis única máxima de 20 mg de adalimumab (para pacientes de 2 a < 4 años de edad) y hasta una dosis única máxima de 40 mg de adalimumab (para pacientes de 4 a 12 años de edad) administrada cada dos semanas por inyección subcutánea. El volumen de la inyección se selecciona con base en la estatura y peso del paciente. (Tabla 1.)

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular a partir de los 13 años de edad: Para los pacientes a partir de los 13 años de edad, se administra una dosis de 40 mg cada dos semanas sin importar el área de superficie corporal.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica generalmente se logra en 12 semanas de tratamiento. Se debe considerar cuidadosamente la continuación de la terapia en un paciente que no responda dentro de este periodo de tiempo.

No hay uso relevante de ALARIA® en pacientes menores de 2 años para esta indicación.

Artritis Relacionada con Entesitis: La dosis recomendada de ALARIA® para pacientes con artritis relacionada con entesitis de 6 años de edad y mayores es de 24 mg/m2 de área de superficie corporal, hasta una dosis única máxima de 40 mg de adalimumab, administrada cada dos semanas por inyección subcutánea. El volumen de la inyección se selecciona con base en la estatura y peso del paciente. Ver tabla 2.

Tabla 2: Dosis de adalimumab en mililitros (mL) por Estatura y Peso de Niños con Artritis relacionada con Entesitis

Adalimumab no ha sido estudiado en pacientes menores de 6 años de edad con artritis relacionada con entesitis.

Enfermedad de Crohn Pediátrica: Pacientes con peso corporal < 40 kg: La dosis inicial (día 1) es de 80 mg (dos inyecciones de 40 mg en un día), seguida de 80 mg dos semanas más tarde (día 15). Dos semanas más tarde (día 29) iniciar una dosis de mantenimiento así: • 20 mg cada dos semanas, para enfermedad de Crohn severamente activa • 10 mg cada dos semanas, para enfermedad de Crohn moderadamente activa Pacientes con peso corporal ≥ 40 mg: La dosis inicial (día 1) es de 160 mg (cuatro inyecciones de 40 mg en un día o dos inyecciones de 40 mg por día en dos días consecutivos), seguida de 80 mg dos semanas más tarde (día 15). Dos semanas más tarde (día 29) iniciar una dosis de mantenimiento así: • 40 mg cada dos semanas, para enfermedad de Crohn severamente activa • 20 mg cada dos semanas, para enfermedad de Crohn moderadamente activa

Algunos pacientes se pueden beneficiar al aumentar la frecuencia a una dosis por semana si se experimenta una exacerbación de la enfermedad o respuesta inadecuada durante la dosificación de mantenimiento.

ALARIA® no ha sido estudiado en niños menores de 6 años con enfermedad de Crohn Psoriasis en Placa Pediátrica: La dosis recomendada de ALARIA® es de 0,8 mg por kg de peso corporal (hasta un máximo de 40 mg por dosis) administrada por vía subcutánea semanalmente para las dos primeras dosis y cada dos semanas de allí en adelante. Se debe considerar cuidadosamente la continuación de la terapia por más de 16 semanas en los pacientes que no responden dentro de este periodo de tiempo. Si está indicada la continuación del tratamiento con ALARIA®, se debe seguir la guía anterior de dosis y duración del tratamiento.

No hay uso relevante de ALARIA® en niños menores de 4 años en esta indicación. El volumen de inyección se debe basar en el peso corporal del paciente (Tabla 3.) Tabla 3: Dosis de adalimumab en mililitros (mL) por peso corporal en pacientes pediátricos con psoriasis

Vía de administración: Subcutánea Condición de venta: Venta con formula médica.

Norma farmacológica: 5.2.0.0.N10, 8.1.13.0.N30 Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto y la información para prescribir allegada mediante Radicado No. 20241119239 del 16/05/2024.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 2.0 del producto Alaria se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1. Medicamentos de síntesis

3.4.1.1. FURTHAS®R TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20167292 Radicado: 20221203157 /20241065098 Fecha: 18/03/2024 Interesado: The Labs S.A.S.

Composición: Cada Tableta recubierta contiene Darunavir Etanolato 867,6 mg equivalente a Darunavir base 800 mg; Ritonavir 100 mg Forma farmacéutica: Tableta recubierta Indicaciones: (Del Registro) Coadministrado con otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en: Pacientes adultos sin tratamiento antrirretroviral previo (NAÏVE). Pacientes adultos con tratamiento antirretroviral previo sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir. En pacientes adultos previamente tratados se deben considerar los siguientes puntos cuando se inicia la terapia: Historial de tratamiento y, cuando estén disponibles, las pruebas genotípicas o fenotípicas deben guiar el uso de este medicamento. el uso de otros agentes activos con este medicamento se asocia con una probabilidad mayor de respuesta al tratamiento Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023013453 emitido mediante Acta No. 10 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.4., con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241065098 se solicita evaluación de respuesta al Auto No. 20241065098 para el principio activo Darunavir Etanolato 867,6 mg equivalente a Darunavir base 800 mg; Ritonavir 100 mg tableta recubierta (Furthas®r).

La Sala le solicitó al interesado “Allegar información clínica adicional que apoye el balance beneficio /riesgo en la indicación propuesta, debido a que la información de apoyo corresponde a recomendaciones sin un soporte robusto en ensayos clínicos”.

El interesado allegó estudios en pacientes infectados donde demuestra la eficacia de la molécula, pero no presentó estudios en profilaxis post exposición (PEP). En consecuencia, la Sala recomienda negar la solicitud de modificación de indicaciones.

3.4.1.2. RINVOQ®

Expediente: 20178268 Radicado: 20221201382 / 20241148150 Fecha: 17/06/2024 Interesado: ABBVIE S.A.S.

Composición: Cada Tableta Recubierta contiene padactitinib 15 mg Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada Indicaciones: (Del Registro) Rinvoq está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta insuficiente o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (farmes), ya sea en monoterapia o en combinación con metotrexato.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No.

2024007456 emitido mediante Acta No. 16 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.3., con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión CCDS 0520 V 16.0 Fecha de Revisión: May-2024 allegado mediante radicado 20241148150.
IPP Versión CCDS 0520 V 16.0 Fecha de Revisión: May-2024 allegado mediante radicado 20241148150

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20221201382 / 20241148150 se presenta respuesta al Auto No. 2024007456 emitido con base en concepto del Acta No. 16 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.3. para upadacitinib en tabletas recubiertas (Rinvoq®) la nueva indicación solicitada es: “… tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave”; así mismo solicita aprobación de IPP e inserto versión CCDS 0520 V15.00, 14-Julio 2022 allegados mediante radicado 20221201382, en dicho Auto se requirió al interesado presentar evidencia clínica adicional que contribuya a disminuir la incertidumbre remanente relacionada con la ausencia de grupo comparador con tratamiento activo en los estudios, la seguridad a largo plazo y la señal de riesgos asociados con los inhibidores JAK (TEV, MACE y neoplasia maligna).

En la respuesta el interesado señala que los estudios vs placebo son aceptados por agencias reguladoras como “gold standar”, que los estudios allegados M14-431, M14-433 y el subestudio 1 de M14-430, demuestran de forma robusta la eficacia de upadacitinib 45 mg QD como tratamiento de inducción durante 12 semanas y de upadacitinib 15 mg y 30 mg como tratamiento de mantenimiento durante al menos 52 semanas en adultos con EC activa de moderada a severa. Estos resultados fueron respaldados por los resultados del subestudio 2 del estudio LTE M14-430 para upadacitinib 15 mg y 30 mg durante las 48 semanas adicionales de mantenimiento y que los resultados de los efectos clínicos y endoscópicos de los metaanálisis que evalúan la eficacia de las terapias biológicas y las moléculas pequeñas en pacientes con EC demuestran que upadacitinib es una opción de tratamiento para los pacientes con EC de moderada a grave y respaldan la indicación propuesta.

Anexa publicación de dos metaanálisis: 1) Barberio et al (Efficacy of biological therapies and small molecules in induction and maintenance of remission in luminal Crohn's disease: systematic review and network meta-analysis. Gut. 2023;72(2)) que en las conclusiones señala que upadacitinib parece ser mejor que los medicamentos evaluados en el metaanálisis en terapia de mantenimiento en enfermedad de Crohn; 2) Vuyyuru et al (Comparative efficacy of advanced therapies for achieving endoscopic outcomes in Crohn's disease: a systematic review and network meta-analysis [Online ahead of print].

Clin Gastroenterol Hepatol. 2024:S1542-3565(24)00003-X) que concluye que los inhibidores JAK1 y los agentes anti IL23p19 pueden ser los tratamientos más efectivos entre las terapias avanzadas no dirigidas anti TNF para inducir respuesta endoscópica, pero que se requieren estudios cabeza a cabeza para posicionar las diferentes terapias en el manejo de la EC.

Adicionalmente, el interesado informa que la seguridad está respaldada por análisis a largo plazo de los pacientes con enfermedad de Crohn respondedores seguidos hasta por 5 años de tratamiento y por datos de uso de upadacitinib en otras indicaciones estudiadas y aprobadas y que los análisis sugieren un perfil aceptable sin aumentar los riesgos de seguridad en comparación con las inmunoterapias convencionales (como MTX) y las terapias biológicas (como los inhibidores del TNF) actualmente aprobadas, que esta información está disponible en el PSUR 9 vigente (16 de agosto de 2023 - 15 de febrero de 2024).

El interesado propone ajustar la indicación así: “tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia al tratamiento convencional o a un fármaco biológico, incluido un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).” Finalmente, señala que en la información para prescribir e inserto actualizados (versión May-2024), en precauciones y advertencias se incluyen los apartados de “infecciones serias, neoplasias malignas, acontecimientos adversos cardiovasculares mayores (MACE, de sus siglas en inglés), tromboembolismo venoso, uso en pacientes de 65 años de edad y mayores” y la recomendación de utilizar la dosis efectiva más baja para mantener la respuesta.

Con base en lo anterior, la Sala recomienda aprobar la modificación de la indicación solicitada para upadacitinib en tabletas recubiertas (Rinvoq MR) 15 mg, 30 mg y 45 mg, para incluir la nueva indicación: Enfermedad de Crohn:

RINVOQ está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia al tratamiento convencional o a un fármaco biológico, incluido un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).

La Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así: Artritis reumatoide RINVOQ está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) y un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF). RINVOQ se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato.

Artritis psoriásica RINVOQ está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más FAMEs y un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF). RINVOQ se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato.

Espondiloartritis axial Espondiloartritis axial no radiográfica (EspAax-nr) RINVOQ está indicado para el tratamiento de la espondiloartritis axial no radiográfica activa en pacientes adultos con signos objetivos de inflamación como indica la proteína C-reactiva elevada (PCR) y/o imagen por resonancia magnética (RM), con respuesta inadecuada a fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).

Espondilitis anquilosante (EA, espondiloartritis axial radiográfica) RINVOQ está indicado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa en pacientes adultos con respuesta inadecuada al tratamiento convencional y un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).

Colitis ulcerosa RINVOQ está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia al tratamiento convencional o a un fármaco biológico, incluido un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).

Dermatitis atópica:

RINVOQ está indicado para el tratamiento de adultos y pacientes pediátricos a partir de 12 años de edad con dermatitis atópica refractaria de moderada a severa cuya enfermedad no se controla adecuadamente con otros medicamentos sistémicos, incluidos los biológicos, o cuando el uso de esas terapias no sea tolerado o esté contraindicado.

Limitaciones de uso: No se recomienda el uso de RINVOQ en combinación con otros inhibidores de JAK inmunomoduladores biológicos u otros inmunosupresores.

Enfermedad de Crohn: RINVOQ está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia al tratamiento convencional o a un fármaco biológico, incluido un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF).

Modificación de dosificación / grupo etario

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Dosificación recomendada Artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondiloartritis axial La dosis recomendada de upadacitinib es de 15 mg una vez al día.

Se debe considerar la suspensión del tratamiento en pacientes con espondiloartritis axial que no han mostrado respuesta clínica a las 16 semanas de tratamiento. Algunos pacientes con respuesta de inicio parcial pueden mejorar posteriormente con un tratamiento continuado de más de 16 semanas.

Dermatitis atópica Adultos La dosis recomendada de upadacitinib es 15 mg o 30 mg una vez al día en función de la situación clínica de cada paciente.

Una dosis de 15 mg se recomienda para los pacientes que presentan un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), acontecimientos adversos cardiovasculares mayores (MACE) y neoplasia maligna.

Una dosis de 30 mg una vez al día puede ser apropiada para los pacientes con una carga de enfermedad elevada que no presentan un mayor riesgo de TEV, MACE y neoplasia maligna o pacientes con respuesta inadecuada a la dosis de 15 mg una vez al día.

Se debe considerar la dosis eficaz más baja para mantener la respuesta.

Pacientes de edad avanzada Para los pacientes de 65 años de edad y mayores, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día.

Adolescentes (de 12 a 17 años de edad) La dosis recomendada de upadacitinib para adolescentes que pesen al menos 40 kg es de 15 mg una vez al día.

RINVOQ no se ha estudiado en adolescentes que pesan menos de 40 kg.

Niños menores de 12 años No se ha establecido la seguridad y eficacia de RINVOQ en niños con dermatitis atópica menores de 12 años de edad. No se dispone de datos.

Terapias tópicas concomitantes Upadacitinib se puede utilizar con o sin corticoesteroides tópicos. Se pueden utilizar inhibidores tópicos de la calcineurina en zonas sensibles como la cara, el cuello y las áreas intertriginosas y genitales.

Se debe considerar la interrupción del tratamiento con upadacitinib en los pacientes que no muestren beneficio terapéutico después de 12 semanas de tratamiento.

Colitis ulcerosa Inducción La dosis de inducción recomendada de upadacitinib es de 45 mg una vez al día durante 8 semanas. En los pacientes que no logren un beneficio terapéutico adecuado en la Semana 8, se puede continuar con upadacitinib 45 mg una vez al día durante 8 semanas más. Se debe interrumpir el tratamiento con upadacitinib en los pacientes que no muestren beneficio terapéutico en la semana 16.

Mantenimiento La dosis de mantenimiento recomendada de upadacitinib es de 15 mg o 30 mg una vez al día en función de la situación clínica de cada paciente: Una dosis de 15 mg se recomienda para pacientes que presentan un mayor riesgo de TEV, MACE y neoplasia maligna.

Una dosis de 30 mg una vez al día puede ser apropiada para algunos pacientes, como los que presentan una carga de enfermedad elevada o que requieren un tratamiento de inducción de 16 semanas que no presentan un mayor riesgo de TEV, MACE y neoplasia maligna o que no muestran un beneficio terapéutico adecuado con la dosis de 15 mg una vez al día.

Se debe utilizar la dosis efectiva más baja para mantener la respuesta.

Para los pacientes de 65 años de edad y mayores, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día.

En los pacientes que hayan respondido al tratamiento con upadacitinib, los corticoesteroides se pueden reducir y/o suspender según la práctica clínica habitual.

Enfermedad de Crohn Inducción La dosis de inducción recomendada de upadacitinib es de 45 mg una vez al día durante 12 semanas. En los pacientes que no logren un beneficio terapéutico adecuado tras la inducción inicial de 12 semanas, se puede considerar prolongar la inducción durante 12 semanas más con una dosis de 30 mg una vez al día.

Se debe interrumpir el tratamiento con upadacitinib en estos pacientes si no muestran beneficio terapéutico tras 24 semanas de tratamiento.

Una dosis de 30 mg una vez al día puede ser apropiada para pacientes con una carga de enfermedad elevada que no presentan un mayor riesgo de TEV, MACE y neoplasia maligna (ver sección ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES) o que no muestran un beneficio terapéutico adecuado con la dosis de 15 mg una vez al día.

Se debe usar la dosis efectiva más baja para mantener la respuesta.

Para los pacientes de 65 años de edad y mayores, la dosis de mantenimiento recomendada es de 15 mg una vez al día.

En los pacientes que hayan respondido al tratamiento con upadacitinib, los corticoesteroides se pueden reducir y/o suspender según la práctica clínica habitual.

Administración RINVOQ se debe tomar una vez al día por vía oral, con o sin alimentos, y en cualquier momento del día. Los comprimidos se deben tragar enteros y no se deben partir, triturar ni masticar para garantizar la correcta administración de la dosis completa.

Inicio de la dosis El tratamiento no se debe iniciar en pacientes con un recuento absoluto de linfocitos (RAL) que sea < 0,5 x 109 células/L, un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) que sea < 1 x 109 células/L o con niveles de hemoglobina (Hb) que sean < 8 g/dL.

Dosis olvidada Si se olvida una dosis de RINVOQ, y faltan más de 10 horas hasta la siguiente dosis programada, aconseje al paciente que tome una dosis lo antes posible y luego tome la siguiente dosis a la hora habitual. Si se olvida una dosis y faltan menos de 10 horas hasta la siguiente dosis programada, aconseje al paciente que se salte la dosis olvidada y tome sólo una dosis única como de costumbre al día siguiente. Aconseje al paciente que no duplique la dosis para compensar la dosis omitida.

Interrupción de la dosis Si el paciente presenta una infección grave, se debe interrumpir el tratamiento hasta que la infección esté controlada.

La interrupción de la administración puede ser necesaria para el control de anomalías analíticas, como se describe en la tabla 1.

Dosificación en poblaciones especiales

Pediátrica Dermatitis atópica Todavía no se ha establecido la seguridad y eficacia de RINVOQ en adolescentes que pesan <40 kg y niños entre los 0 y los 12 años. No hay datos disponibles.

Artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondiloartritis axial no radiográfica, espondilitis anquilosante, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de RINVOQ en niños y adolescentes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondiloartritis axial, colitis ulcerosa de 0 a 18 años de edad. No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada De los 4381 pacientes tratados en los cinco estudios clínicos de fase 3 de artritis reumatoide, un total de 906 pacientes tenía 65 años de edad o más. De los 1827 pacientes tratados en los dos estudios clínicos de fase 3 de artritis psoriásica, un total de 247 pacientes tenía 65 años de edad o más. No se observaron diferencias en la eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo una tasa más alta de eventos adversos generales, incluidas las infecciones serias, en los ancianos.

De los 2485 pacientes tratados en los estudios clínicos de Fase 3 de dermatitis atópica, 115 tenían 65 años de edad o más. En los ancianos, se observó una mayor tasa de eventos adversos generales en comparación con los pacientes más jóvenes y en el grupo de dosis de RINVOQ 30 mg en comparación con el grupo de dosis de 15 mg.

De los 576 pacientes que respondieron al tratamiento de inducción con RINVOQ 45 mg una vez al día y que recibieron tratamiento de mantenimiento en los estudios de colitis ulcerosa, 52 pacientes tenían 65 años de edad o más. En los ancianos, se observó una tasa más alta de eventos adversos generales en comparación con los pacientes más jóvenes, y lo mismo ocurrió en el grupo de dosis diaria de RINVOQ 30 mg en comparación con el grupo de dosis diaria de RINVOQ 15 mg.

De los 673 pacientes que respondieron al tratamiento de inducción con RINVOQ 45 mg y recibieron tratamiento de mantenimiento en los estudios sobre la enfermedad de Crohn, 23 pacientes tenían 65 años o más. Se observó una mayor tasa de eventos adversos globales en las personas mayores con RINVOQ 30 mg en comparación con los pacientes más jóvenes y con la dosis de RINVOQ 15 mg.

Artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondiloartritis axial Los datos en pacientes de 75 años de edad o más son limitados.

Colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn

Para el tratamiento de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, no se recomiendan dosis de mantenimiento superiores a 15 mg una vez al día en pacientes de 65 años de edad y mayores. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de upadacitinib en pacientes de 75 años de edad o más.

Insuficiencia renal No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Los datos sobre el uso de upadacitinib en pacientes con insuficiencia renal grave son limitados. Upadacitinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave como se describe en la Tabla 2.

No se ha estudiado el uso de upadacitinib en pacientes con enfermedad renal en fase terminal y, por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes. No se espera que la hemodiálisis tenga un efecto de interés clínico en las exposiciones plasmáticas a upadacitinib debido a la importante contribución del aclaramiento no renal en la eliminación total de upadacitinib Para pacientes con insuficiencia renal grave, se recomiendan las siguientes modificaciones en la dosis:

Insuficiencia hepática No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B). Upadacitinib no se debe usar en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

Modificación de precauciones o advertencias ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Upadacitinib solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas en pacientes: De 65 años de edad y mayores;

Pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica u otros factores de riesgo cardiovascular (tales como fumadores o exfumadores de larga duración); Pacientes con factores de riesgo de neoplasia maligna (p. ej. Neoplasia maligna actual o antecedentes de neoplasia maligna) Infecciones serias Se han notificado infecciones graves y en ocasiones mortales en pacientes en tratamiento con upadacitinib. Las infecciones graves más frecuentes notificadas con upadacitinib fueron neumonía y celulitis (véase REACCIONES ADVERSAS). Se han notificado casos de meningitis bacteriana y sepsis en pacientes en tratamiento con upadacitinib. Entre las infecciones oportunistas, se notificaron con upadacitinib tuberculosis, herpes zóster multidermatómico, candidiasis oral/esofágica y criptococosis.

No se debe iniciar el tratamiento con upadacitinib en pacientes con infección grave activa, incluyendo las infecciones localizadas. Considere los riesgos y beneficios antes de iniciar el tratamiento con upadacitinib en pacientes: Con infecciones crónicas o recurrentes Que han estado expuestos a tuberculosis Con antecedentes de infección grave u oportunista Que han residido o viajado a regiones endémicas de tuberculosis o micosis; o Con enfermedades subyacentes que puedan predisponerles a padecer una infección.

Los pacientes deben ser vigilados estrechamente por la aparición de signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con upadacitinib. Se debe interrumpir el tratamiento con upadacitinib si el paciente presenta una infección grave u oportunista. Si un paciente presenta una nueva infección durante el tratamiento con upadacitinib, se debe someter inmediatamente a una prueba de diagnóstico completa y adecuada para pacientes inmunodeprimidos; se debe iniciar una terapia antimicrobiana apropiada, se debe vigilar cuidadosamente al paciente y se debe interrumpir el tratamiento con upadacitinib si el paciente no responde a la terapia antimicrobiana. Se puede reanudar el tratamiento con upadacitinib una vez que la infección esté controlada.

Se observó una tasa de infecciones graves más alta con upadacitinib 30 mg en comparación con upadacitinib 15 mg.

Debido a que, en general, hay una mayor incidencia de infecciones en las poblaciones de pacientes de edad avanzada y de diabéticos, se debe tener precaución al tratar a pacientes de edad avanzada y con diabetes. En pacientes de 65 años de edad y mayores, upadacitinib solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas de tratamiento.

Tuberculosis Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de tuberculosis (TB) antes de iniciar el tratamiento con upadacitinib. No se debe administrar upadacitinib a pacientes con TB activa. Se debe considerar la administración de tratamiento antituberculoso antes de iniciar el tratamiento con upadacitinib en pacientes con TB previa latente no tratada o en pacientes con factores de riesgo de infección por tuberculosis.

Se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la TB a la hora de decidir si es apropiado iniciar un tratamiento antituberculoso en un paciente concreto.

Antes de iniciar el tratamiento se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos y síntomas de TB, incluidos los pacientes con resultados negativos de infección por TB latente.

Reactivación viral En los ensayos clínicos se notificó reactivación viral, incluyendo casos de reactivación del virus herpes (p. ej. herpes zóster). El riesgo de herpes zóster parece ser mayor en los pacientes japoneses tratados con upadacitinib. Si un paciente desarrolla herpes zóster, se debe considerar la interrupción del tratamiento con upadacitinib hasta que el episodio se resuelva.

Se deben realizar pruebas de detección de hepatitis vírica y hacer seguimiento para detectar reactivación antes del inicio y durante el tratamiento con upadacitinib. Los pacientes que dieron positivo para anticuerpos frente al virus de la hepatitis C y para el ARN del virus de la hepatitis C fueron excluidos de los ensayos clínicos. Los pacientes que dieron positivo para antígenos de superficie del virus de la hepatitis B o para ADN del virus de la hepatitis B fueron excluidos de los ensayos clínicos. Si se detecta ADN del virus de la hepatitis B mientras se está en tratamiento con upadacitinib, se debe consultar con un hepatólogo.

Vacunación No se dispone de datos sobre la respuesta a la vacunación con vacunas vivas en pacientes en tratamiento con upadacitinib. No se recomienda el uso de vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con upadacitinib o inmediatamente antes de comenzar el mismo.

Antes de iniciar y durante el tratamiento con upadacitinib, se recomienda que todos los pacientes tengan actualizadas todas las vacunas, incluidas las vacunas profilácticas frente al virus del herpes zóster, de acuerdo con las recomendaciones de vacunación vigentes.

Neoplasias malignas

El riesgo de malignidades, incluso linfoma, aumenta en pacientes con artritis reumatoide.

Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de malignidades, incluido linfoma.

Se ha notificado linfoma y otras neoplasias malignas en pacientes tratados con inhibidores de JAK, incluyendo upadacitinib.

En un estudio a gran escala de tofacitinib (otro inhibidor de JAK) aleatorizado y controlado con tratamiento activo en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor tasa de neoplasias malignas, especialmente cáncer de pulmón, linfoma y cáncer de piel no melanoma (CPNM) con tofacitinib en comparación con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). La mayor taza de malignidad fue observada principalmente en pacientes de 65 años y mayores y pacientes que son fumadores actualmente o lo fueron por un largo tiempo.

En pacientes de 65 años de edad y mayores, pacientes que sean fumadores o exfumadores de larga duración o con otros factores de riesgo de neoplasia maligna (p. ej., neoplasia maligna actual o antecedentes de neoplasia maligna), upadacitinib solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas.

Se observaron malignidades en estudios clínicos de RINVOQ. Se observó una mayor tasa de neoplasias malignas con upadacitinib 30 mg en comparación con upadacitinib 15 mg.

Considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con RINVOQ antes de iniciar la terapia en pacientes con malignidad conocida que no sea cáncer de piel no melanoma tratado con éxito (NMSC) o al considerar la continuación de RINVOQ en pacientes que desarrollen una malignidad.

Cáncer de piel no melanoma Se ha notificado CPNM en pacientes tratados con upadacitinib. Se observó una mayor tasa de CPNM con upadacitinib 30 mg en comparación con upadacitinib 15 mg. Se recomienda un examen periódico de la piel en todos los pacientes, especialmente en aquellos con factores de riesgo de cáncer de piel.

Acontecimientos adversos cardiovasculares mayores (MACE, de sus siglas en inglés) Se observaron MACE en los ensayos clínicos de upadacitinib.En un estudio a gran escala de tofacitinib (otro inhibidor de JAK), aleatorizado y controlado con tratamiento activo en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor tasa de MACE, definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal e ictus no mortal, con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF. La tasa más alta de MACE se observó principalmente en pacientes de 65 años o más, pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y pacientes con otros factores de riesgo cardiovascular (como fumadores actuales o antiguos fumadores que han fumado durante largo tiempo).

Por lo tanto, en pacientes de 65 años de edad y mayores, pacientes que sean fumadores o exfumadores de larga duración, y pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica u otros factores de riesgo cardiovascular, upadacitinib solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas.

Considere los riesgos y beneficios del tratamiento con RINVOQ antes de iniciar la terapia en pacientes con factores de riesgo cardiovascular o cuando esté evaluando continuar con RINVOQ en pacientes que desarrollan MACE.

Tromboembolismo venoso Se observaron acontecimientos de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en los ensayos clínicos de upadacitinib.

En un estudio a gran escala de tofacitinib (otro inhibidor de JAK), aleatorizado y controlado con tratamiento activo en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor tasa de TEV, dependiente de la dosis, incluyendo TVP y EP con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF.

En pacientes con factores de riesgo cardiovascular o de neoplasia maligna upadacitinib solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas.

En pacientes con factores de riesgo de TEV conocidos, distintos a los factores de riesgo cardiovascular o de neoplasia maligna, upadacitinib se debe utilizar con precaución. Los factores de riesgo de TEV distintos a los factores de riesgo cardiovascular o de neoplasia maligna incluyen TEV previo, pacientes que se vayan a someter a una cirugía mayor, inmovilización, uso de anticonceptivos hormonales combinados o terapia hormonal sustitutiva y trastorno hereditario de la coagulación. Se debe reevaluar a los pacientes periódicamente durante el tratamiento con upadacitinib para valorar los cambios en el riesgo de TEV. Examine inmediatamente a los pacientes con signos y síntomas de TEV y suspenda el tratamiento con upadacitinib en los pacientes con sospecha de TEV, independientemente de la dosis.

Si se presentan características clínicas de TVP/EP, los pacientes deben ser evaluados con prontitud, seguido del tratamiento apropiado.

Reacciones de hipersensibilidad Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves como anafilaxia y angioedema en pacientes en tratamiento con upadacitinib. Si se produce una reacción de hipersensibilidad clínicamente significativa, interrumpa la administración de upadacitinib e inicie un tratamiento adecuado.

Perforaciones gastrointestinales

Se han notificado casos de diverticulitis y perforaciones gastrointestinales en ensayos clínicos y en otras fuentes poscomercialización.

Upadacitinib se debe utilizar con precaución en pacientes que puedan presentar riesgo de perforación gastrointestinal (p. ej. pacientes con enfermedad diverticular, antecedentes de diverticulitis o que estén tomando antiinflamatorios no esteroideos [AINEs], corticoesteroides u opioides). Los pacientes con enfermedad de Crohn activa presentan un mayor riesgo de desarrollar una perforación intestinal. Los pacientes que presenten nuevos signos y síntomas abdominales deben ser evaluados de forma inmediata para la detección precoz de diverticulitis o de perforación gastrointestinal.

Toxicidad embrionaria y fetal Con base en los estudios en animales RINVOQ puede causar daño fetal. Advertir a las mujeres con potencial reproductivo del riesgo potencial para el feto y que utilicen métodos anticonceptivos efectivos.

Parámetros del laboratorio Anomalías hematológicas: Se notificó un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1 x 109 células/L, un recuento absoluto de linfocitos (RAL) < 0,5 x 109 células/L y una hemoglobina < 8 g/dL en ≤ 1 % de los pacientes en ensayos clínicos.

El tratamiento no se debe iniciar, o bien se debe interrumpir temporalmente, en pacientes con un RAN < 1 x 109 células/L, RAL < 0,5 x 109 células/L o una hemoglobina < 8 g/dL observados durante el tratamiento habitual del paciente.

Neutropenia: el tratamiento con RINVOQ se asoció a una incidencia aumentada de neutropenia (ANC <1000 células/mm3). No hubo una asociación clara entre los recuentos bajos de neutrófilos y la aparición de infecciones serias.

Linfopenia: se informaron casos de ALC <500 células/mm3 en los estudios clínicos de RINVOQ. No hubo una asociación clara entre los recuentos bajos de linfocitos y la aparición de infecciones serias.

Anemia: en los estudios clínicos de RINVOQ, se informaron casos de disminuciones en los niveles de hemoglobina a <8 g/dL.

La mayoría de los cambios hematológicos de laboratorio mencionados anteriormente fueron transitorios y se resolvieron con la interrupción temporal del tratamiento.

Evaluar en la visita basal y a partir de entonces según el manejo rutinario del paciente. El tratamiento no debe iniciarse o debe interrumpirse temporalmente en pacientes que cumplan con los criterios descritos en la Tabla 1.

Lípidos

El tratamiento con upadacitinib se asoció con un aumento en los parámetros lipídicos dependiente de la dosis, incluyendo colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los aumentos en el nivel de colesterol LDL disminuyeron a niveles pre-tratamiento en respuesta al tratamiento con estatinas, aunque los datos son limitados.

No se ha determinado el efecto de estas elevaciones en los niveles de lípidos sobre la morbilidad cardiovascular y la mortalidad.

Se debe monitorear a los pacientes 12 semanas después del inicio del tratamiento y a partir de entonces de acuerdo con las directrices clínicas internacionales para la hiperlipidemia.

Elevación de las transaminasas hepáticas El tratamiento con upadacitinib se asoció con una mayor incidencia de elevación de las enzimas hepáticas en comparación con placebo.

Evaluar al inicio y posteriormente de acuerdo al tratamiento habitual del paciente. Se recomienda estudiar de forma inmediata la causa del aumento de las enzimas hepáticas para identificar posibles casos de daño hepático inducido por medicamentos.

Si se observan aumentos de ALT o AST durante el control rutinario del paciente y se sospecha daño hepático inducido por medicamentos, se debe interrumpir el tratamiento con upadacitinib hasta que este diagnóstico se excluya.

Medicamentos inmunosupresores La combinación con otros inmunosupresores potentes, como azatioprina, 6- mercaptopurina, ciclosporina, tacrolimus y FAMEs biológicos u otros inhibidores de JAK no se ha evaluado en ensayos clínicos y no se recomienda, ya que no se puede excluir un riesgo de inmunosupresión adicional.

Uso en pacientes de 65 años de edad y mayores Teniendo en cuenta el mayor riesgo de MACE, neoplasias malignas, infecciones graves, y mortalidad por cualquier causa en pacientes de 65 años de edad y mayores, tal y como se observó en un estudio a gran escala aleatorizado de tofacitinib (otro inhibidor de Janus quinasa (JAK)), upadacitinib solo se debe utilizar en estos pacientes si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas.

En pacientes de 65 años de edad y mayores, existe un mayor riesgo de reacciones adversas con la dosis de upadacitinib 30 mg una vez al día. Por lo tanto, la dosis recomendada para un uso prolongado en esta población de pacientes es de 15 mg una vez al día.

Modificación de reacciones adversas

REACCIONES ADVERSAS Resumen del perfil de seguridad En los ensayos clínicos controlados con placebo para artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondiloartritis axial, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥ 2 % de los pacientes en al menos una de las indicaciones con mayor tasa entre las indicaciones presentadas) con upadacitinib 15 mg fueron infecciones del tracto respiratorio superior (19,5 %), aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK) en sangre (8,6 %), aumento de la alanina transaminasa (4,3 %), bronquitis (3,9 %), náuseas (3,5 %), neutropenia (2,8 %), tos (2,2 %), aumento de la aspartato transaminasa (2,2 %) e hipercolesterolemia (2,2 %).

En los ensayos clínicos controlados con placebo de dermatitis atópica, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥ 2 % de los pacientes) con upadacitinib 15 mg o 30 mg fueron infección del tracto respiratorio superior (25,4 %), acné (15,1 %), herpes simple (8,4 %), cefalea (6,3 %), CPK en sangre elevada (5,5 %), tos (3,2%), foliculitis (3,2 %), dolor abdominal (2,9 %), náuseas (2,7 %), neutropenia (2,3 %), pirexia (2,1 %) y gripe (2,1 %).

En los ensayos clínicos de inducción y mantenimiento de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn controlados con placebo, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥3% de los pacientes) con upadacitinib 45 mg, 30 mg o 15 mg fueron infecciones del tracto respiratorio superior (19,9%), pirexia (8,7 %), aumento de la CPK en sangre (7,6%), anemia (7,4 %), cefalea (6,6 %), acné (6,3%), herpes zóster (6,1 %), neutropenia (6,0%), erupción (5,2%), neumonía (4,1 %), hipercolesterolemia (4,0%), bronquitis (3,9 %), aspartato transaminasa elevada (3,9 %), fatiga (3,9 %), foliculitis (3,6 %), alanina transaminasa elevada (3,5 %), herpes simple (3,2%) y gripe (3,2%).

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron infecciones graves.

El perfil de seguridad de upadacitinib en el tratamiento a largo plazo fue en general similar al perfil de seguridad durante el periodo controlado con placebo en todas las indicaciones.

Tabla de reacciones adversas El siguiente listado de reacciones adversas está basado en la experiencia procedente de los ensayos clínicos. La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas a continuación se define con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100). Las frecuencias que se muestran en la Tabla 3 se basan en la mayor de las tasas de reacciones adversas notificadas con RINVOQ en los ensayos clínicos de enfermedad reumatológica (15 mg), dermatitis atópica (15 mg y 30 mg), colitis ulcerosa (15 mg, 30 mg y 45 mg) o enfermedad de Crohn (15 mg, 30 mg y 45 mg).

Cuando se observaron diferencias considerables en la frecuencia entre las indicaciones, estas se indican en las leyendas al pie de la tabla

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Artritis reumatoide Infecciones En ensayos clínicos controlados con placebo con FAMEs de base, la frecuencia de infecciones durante 12/14 semanas en el grupo de upadacitinib 15 mg fue del 27,4% en comparación con el 20,9% en el grupo placebo. En ensayos controlados con metotrexato (MTX), la frecuencia de infecciones durante 12/14 semanas en el grupo de upadacitinib 15 mg en monoterapia fue del 19,5% en comparación con el 24,0% en el grupo de MTX. La tasa global a largo plazo de infecciones correspondiente al grupo de upadacitinib 15 mg en los cinco ensayos clínicos de fase 3 (2 630 pacientes) fue de 93,7 acontecimientos por 100 pacientes-año.

En ensayos clínicos controlados con placebo con FAMEs de base, la frecuencia de infecciones graves durante 12/14 semanas en el grupo de upadacitinib 15 mg fue del 1,2% en comparación con el 0,6% en el grupo placebo. En ensayos controlados con MTX, la frecuencia de infecciones graves durante 12/14 semanas en el grupo de upadacitinib 15 mg en monoterapia fue del 0,6% en comparación con el 0,4% en el grupo de MTX. La tasa global a largo plazo de infecciones graves correspondiente al grupo de upadacitinib 15 mg en los cinco ensayos clínicos de fase 3 fue de 3,8 acontecimientos por 100 pacientes- año.

La infección grave más frecuente fue neumonía. La tasa de infecciones graves se mantuvo estable con la exposición a largo plazo.

Infecciones oportunistas (excluyendo tuberculosis) En ensayos clínicos controlados con placebo con FAMEs de base, la frecuencia de infecciones oportunistas durante 12/14 semanas en el grupo de upadacitinib 15 mg fue del 0,5% en comparación con el 0,3% en el grupo placebo. En los ensayos controlados con MTX, no hubo casos de infecciones oportunistas durante 12/14 semanas en el grupo de upadacitinib 15 mg en monoterapia y representaron el 0,2 % en el grupo de MTX. La tasa global a largo plazo de infecciones oportunistas para el grupo de upadacitinib 15 mg en los cinco ensayos de fase 3 fue de 0,6 acontecimientos por 100 pacientes-año.

La tasa a largo plazo de herpes zóster para el grupo de upadacitinib 15 mg en los cinco ensayos clínicos de fase 3 fue de 3,7 acontecimientos por 100 pacientes-año. La mayoría de los acontecimientos de herpes zóster conllevó la presencia de un único dermatoma y no fueron graves.

Elevación de las transaminasas hepáticas En los ensayos controlados con placebo con FAMEs de base, durante un periodo de hasta 12/14 semanas, se observó un aumento de la alanina transaminasa (ALT) y la aspartato transaminasa (AST) ≥ 3 x límite superior normal (LSN) en al menos una medición en el 2,1% y el 1,5% de los pacientes tratados con upadacitinib 15 mg, en comparación con el 1,5% y el 0,7%, respectivamente, de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los casos de elevación de las transaminasas hepáticas fueron asintomáticos y transitorios.

En los ensayos controlados con MTX, durante un periodo de hasta 12/14 semanas, se observó un aumento de la ALT y la AST ≥ 3 x LSN en al menos una medición en el 0,8% y el 0,4% de los pacientes tratados con upadacitinib 15 mg, en comparación con el 1,9% y el 0,9%, respectivamente, de los pacientes tratados con MTX.

Las características y la incidencia de la elevación de ALT/AST permanecieron estables en el tiempo incluido en los estudios de extensión a largo plazo.

Elevación de lípidos El tratamiento con upadacitinib 15 mg se asoció con aumentos en los niveles de lípidos, incluyendo colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL. No hubo cambio en la proporción LDL/HDL.

Las elevaciones se observaron a las 2 y las 4 semanas de tratamiento y se mantuvieron estables con el tratamiento a largo plazo. Entre los pacientes de los ensayos controlados con valores iniciales por debajo de los límites especificados, se observó que las siguientes frecuencias de pacientes aumentaban por encima de los límites especificados en al menos una ocasión durante 12/14 semanas (incluyendo los pacientes que presentaron un valor elevado aislado): Colesterol total ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% vs. 31%, en los grupos de upadacitinib 15 mg y placebo, respectivamente.

Colesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% vs. 19%, en los grupos de upadacitinib 15 mg y placebo, respectivamente.

Colesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% vs. 61%, en los grupos de upadacitinib 15 mg y placebo, respectivamente.

Triglicéridos ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% vs. 15%, en los grupos de upadacitinib 15 mg y placebo, respectivamente.

Creatina fosfoquinasa En ensayos controlados con placebo con FAMEs de base, de hasta 12/14 semanas, se observaron aumentos en los valores de CPK. Se notificó un aumento de la CPK de > 5 x el límite superior normal (LSN) en el 1,0% y el 0,3% de los pacientes durante 12/14 semanas en los grupos de upadacitinib 15 mg y placebo, respectivamente. La mayoría de las elevaciones >5 x el LSN fueron transitorias y no requirieron la suspensión del tratamiento.

Los valores medios de la CPK aumentaron en 4 semanas con un incremento medio de 60 U/l a las 12 semanas y, posteriormente, se mantuvieron estables en un valor aumentado, incluido con la prolongación del tratamiento.

Neutropenia En los ensayos controlados con placebo con FAMEs de base, durante un periodo de hasta 12/14 semanas, se redujo el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109 células/L en al menos una medición en el 1,1% y < 0,1% de los pacientes de los grupos de upadacitinib 15 mg y de placebo, respectivamente. En los ensayos clínicos, el tratamiento se interrumpió en respuesta a un RAN < 1 x 109 células/L Los recuentos medios de neutrófilos descendieron durante 4-8 semanas. Este descenso en el recuento de neutrófilos permaneció estable en el tiempo en un valor inferior al valor basal, incluido con la prolongación del tratamiento.

Artritis psoriásica En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con artritis psoriásica activa tratados con upadacitinib 15 mg fue consistente con el perfil de seguridad observado en pacientes con artritis reumatoide. Se observó una tasa de infecciones graves más alta (2,6 acontecimientos por 100 pacientes- año y 1,3 acontecimientos por 100 pacientes-año, respectivamente) y elevación de las transaminasas hepáticas (elevación de ALT de grado 3 y tasas más altas del 1,4% y el 0,4%, respectivamente) en pacientes tratados con upadacitinib en combinación con MTX comparado con los pacientes tratados con monoterapia.

Espondiloartritis axial En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con espondiloartritis axial activa tratados con upadacitinib 15 mg fue consistente con el perfil de seguridad observado en pacientes con artritis reumatoide. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad.

Dermatitis atópica

Infecciones En el periodo controlado con placebo de los ensayos clínicos, la frecuencia de infecciones durante 16 semanas en los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue del 39% y del 43% en comparación con el 30% en el grupo placebo, respectivamente. La tasa a largo plazo de infecciones correspondiente a los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue de 98,5 y 109,6 acontecimientos por 100 pacientes-año, respectivamente.

En ensayos clínicos controlados con placebo, la frecuencia de infecciones graves durante 16 semanas en los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue del 0,8% y el 0,4% en comparación con el 0,6% en el grupo placebo, respectivamente. La tasa a largo plazo de infecciones graves correspondiente a los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue de 2,3 y 2,8 acontecimientos por 100 pacientes-año.

Infecciones oportunistas (excluyendo la tuberculosis) En el periodo controlado con placebo de los ensayos clínicos, todos los casos de infecciones oportunistas (excluyendo la TB y el herpes zóster) notificados fueron de eczema herpético. La frecuencia de eczema herpético durante 16 semanas en los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue del 0,7% y el 0,8% en comparación con el 0,4% en el grupo placebo, respectivamente. La tasa a largo plazo de eczema herpético correspondiente a los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue de 1,6 y 1,8 acontecimientos por 100 pacientes-año, respectivamente. Se notificó un caso de candidiasis esofágica con upadacitinib 30 mg.

La tasa a largo plazo de herpes zóster correspondiente a los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue de 3,5 y 5,2 acontecimientos por 100 pacientes-año, respectivamente. La mayoría de los acontecimientos de herpes zóster conllevó la presencia de un único dermatoma y no fueron graves.

Anomalías analíticas Los cambios dependientes de la dosis en la ALT elevada y/o la AST elevada (≥ 3 x LSN), los parámetros lipídicos, los valores de CPK (> 5 x LSN) y la neutropenia (RAN < 1 x 109 células/L) asociados con el tratamiento con upadacitinib fueron similares a los observados en los ensayos clínicos de enfermedad reumatológica.

En los estudios de dermatitis atópica se observaron pequeños aumentos en el colesterol LDL después de la semana 16.

Colitis ulcerosa En general, el perfil global de seguridad observado en pacientes con colitis ulcerosa fue consistente con el observado en pacientes con artritis reumatoide.

Se observó una tasa mayor de herpes zóster con un periodo de tratamiento de inducción de 16 semanas frente a 8 semanas.

Infecciones En los estudios durante 8 semanas en el grupo de upadacitinib 45 mg en comparación con el grupo placebo fue del 20,7% y 17,5%, respectivamente. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo, la frecuencia de infecciones durante 52 semanas en los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue del 38,4% y 40,6%, respectivamente, en comparación con el 37,6% en el grupo placebo. La tasa de infecciones a largo plazo de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue de 73,8 y 82,6 acontecimientos por 100 pacientes-año, respectivamente.

En los estudios de inducción controlados con placebo, la frecuencia de infecciones graves durante 8 semanas tanto en el grupo de upadacitinib 45 mg como en el de placebo fue del 1,3%. No se observaron otras infecciones graves durante la extensión de la inducción de 8 semanas con upadacitinib 45 mg. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo, la frecuencia de infecciones graves durante 52 semanas en los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue del 3,2% y 2,4%, respectivamente, en comparación con el 3,3% en el grupo placebo. La tasa de infecciones graves a largo plazo de los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue de 4,1 y 3,9 acontecimientos por 100 pacientes-año respectivamente. La infección grave notificada con más frecuencia en las fases de inducción y mantenimiento fue neumonía por COVID- 19.

Infecciones oportunistas (excluyendo tuberculosis) En los estudios de inducción controlados con placebo durante 8 semanas, la frecuencia de infección oportunista (excluyendo tuberculosis y herpes zóster) en el grupo de upadacitinib 45 mg fue del 0,4% y del 0,3% en el grupo placebo. No se observaron otras infecciones oportunistas (excluyendo tuberculosis y herpes zóster) durante la extensión de la inducción de 8 semanas con upadacitinib 45 mg. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo durante 52 semanas, la frecuencia de infecciones oportunistas (excluyendo tuberculosis y herpes zóster) en los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue del 0,8% y 0,4%, respectivamente, en comparación con el 0,8% en el grupo placebo. La tasa de infecciones oportunistas a largo plazo (excluyendo tuberculosis y herpes zóster) para los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue de 0,6 y 0,3 acontecimientos por 100 pacientes-año, respectivamente.

En los estudios de inducción controlados con placebo durante 8 semanas, la frecuencia de herpes zóster en el grupo de upadacitinib 45 mg fue del 0,6% y del 0% en el grupo placebo. La frecuencia de herpes zóster fue del 3,9% durante el tratamiento de 16 semanas con upadacitinib 45 mg. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo durante 52 semanas, la frecuencia de herpes zóster en los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue del 4,4% y 4,0%, respectivamente, en comparación con el 0% en el grupo placebo. La tasa de herpes zóster a largo plazo para los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue de 5,7 y 6,3 acontecimientos por 100 pacientes-año, respectivamente.

Anomalías analíticas En los ensayos clínicos de inducción y de mantenimiento, los cambios en las pruebas analíticas en la ALT elevada o AST elevada (≥ 3 x LSN), los valores de CPK (> 5 x LSN) y neutropenia (RAN < 1 x 109 células/L) asociados con el tratamiento con upadacitinib por lo general fueron similares a los observados en los ensayos clínicos de enfermedad reumatológica y dermatitis atópica. Se observaron cambios dependientes de la dosis para estos parámetros analíticos asociados con el tratamiento con upadacitinib 15 mg y 30 mg.

En los estudios de inducción controlados con placebo por un periodo de hasta 8 semanas, se produjeron descensos en los recuentos de linfocitos inferiores a 0,5 x 109 células/L en al menos una medición en el 2,0% y 0,8% de los pacientes en los grupos con upadacitinib 45 mg y placebo, respectivamente. En los estudios de mantenimiento controlados con placebo durante un periodo de hasta 52 semanas, se produjeron descensos en los recuentos de linfocitos inferiores a 0,5 x 109 células/L en al menos una medición en el 1,6%, 0,8% y 0,8% de los pacientes en los grupos con upadacitinib 15 mg, 30 mg y placebo, respectivamente. En los ensayos clínicos, el tratamiento se interrumpió en respuesta a un RAL < 0,5 x 109 células/L. No se observaron cambios medios relevantes en los recuentos de linfocitos durante el tratamiento con upadacitinib a lo largo del tiempo.

Las elevaciones en los parámetros lipídicos se observaron en la semana 8 de tratamiento con upadacitinib 45 mg y en general se mantuvieron estables con un tratamiento más prolongado con upadacitinib 15 mg y 30 mg. Entre los pacientes en los estudios de inducción controlados con placebo con valores basales por debajo de los límites especificados, se observó que los siguientes porcentajes de pacientes presentaron elevaciones por encima de los límites especificados en al menos una ocasión durante 8 semanas (incluyendo los pacientes que presentaron un valor elevado aislado): Colesterol total ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% vs. 11%, en los grupos de upadacitinib 45 mg y placebo, respectivamente.

Colesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% vs. 9%, en los grupos de upadacitinib 45 mg y placebo, respectivamente.

Colesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% vs. 36%, en los grupos de upadacitinib 45 mg y placebo, respectivamente.

Triglicéridos ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% vs. 4% en los grupos de upadacitinib 45 mg y placebo, respectivamente.

Enfermedad de Crohn

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con enfermedad de Crohn tratados con upadacitinib fue consistente con el perfil de seguridad conocido de upadacitinib.

Infecciones graves En los estudios de inducción controlados con placebo, la frecuencia de infecciones graves durante 12 semanas en el grupo de upadacitinib 45 mg y en el de placebo fue del 1,9 % y 1,7 %, respectivamente. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo, la frecuencia de infecciones graves durante 52 semanas en los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg fue del 3,2 % y 5,7 %, respectivamente, en comparación con el 4,5 % en el grupo de placebo. La tasa a largo plazo de infecciones graves para los grupos de upadacitinib 15 mg y 30 mg en pacientes que respondieron a upadacitinib 45 mg como tratamiento de inducción fue de 5,1 y 7,3 acontecimientos por 100 pacientes-año, respectivamente. Las infecciones graves notificadas con mayor frecuencia en los estudios de inducción y mantenimiento fueron las infecciones gastrointestinales.

Perforaciones gastrointestinales Durante el periodo controlado con placebo en los ensayos clínicos de inducción de fase 3, se notificó perforación gastrointestinal en 1 paciente (0,1%) tratado con upadacitinib 45 mg y en ningún paciente con placebo durante 12 semanas. Entre todos los pacientes tratados con upadacitinib 45 mg (n=938) durante los estudios de inducción, se notificó perforación gastrointestinal en 4 pacientes (0,4%).

En el periodo controlado con placebo a largo plazo, se notificó perforación gastrointestinal en 1 paciente de cada grupo tratado con placebo (0,7 por 100 pacientes-año), upadacitinib 15 mg (0,4 por 100 pacientes- año), y upadacitinib 30 mg (0,4 por 100 pacientes-año). Entre todos los pacientes que recibieron el tratamiento de rescate con upadacitinib 30 mg (n=336), se notificó perforación gastrointestinal en 3 pacientes (0,8 por 100 pacientes-año) a lo largo del tratamiento a largo plazo.

Anomalías analíticas En los ensayos clínicos de inducción y de mantenimiento, los cambios en las pruebas analíticas en la ALT elevada o AST elevada (≥3 x LSN), los valores de CPK (>5 x LSN), la neutropenia (RAN <1 x 109 células/L) y los parámetros lipídicos asociados con el tratamiento con upadacitinib por lo general fueron similares a los observados en los ensayos clínicos de enfermedad reumatológica, dermatitis atópica y colitis ulcerosa. Se observaron cambios dependientes de la dosis para estos parámetros analíticos asociados con el tratamiento con upadacitinib 15 mg y 30 mg.

En los estudios de inducción controlados con placebo por un periodo de hasta 12 semanas, se produjeron descensos en los recuentos de linfocitos inferiores a 0,5 x 109 células/L en al menos una medición en el 2,2 % y 2,0 % de los pacientes en los grupos con upadacitinib 45 mg y placebo, respectivamente. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo durante un periodo de hasta 52 semanas, se produjeron descensos en los recuentos de linfocitos inferiores a 0,5 x 109 células/L en al menos una medición en el 4,6 %, 5,2 % y 1,8 % de los pacientes en los grupos con upadacitinib 15 mg, 30 mg y placebo, respectivamente. En los ensayos clínicos, el tratamiento se interrumpió en respuesta a un RAL <0,5 x 109 células/L. No se observaron cambios medios relevantes en los recuentos de linfocitos durante el tratamiento con upadacitinib a lo largo del tiempo.

En los estudios de inducción controlados con placebo por un periodo de hasta 12 semanas, se produjeron descensos en la concentración de hemoglobina por debajo de 8 g/dl en al menos una medición en el 2,7 % y 1,4 % de los pacientes en los grupos con upadacitinib 45 mg y placebo, respectivamente. En el estudio de mantenimiento controlado con placebo durante un periodo de hasta 52 semanas, se produjeron descensos en la concentración de hemoglobina por debajo de 8 g/dl en al menos una medición en el 1,4 %, 4,4 % y 2,8 % de los pacientes en los grupos con upadacitinib 15 mg, 30 mg y placebo, respectivamente. En los ensayos clínicos, el tratamiento se interrumpió en respuesta a una Hb <8 g/dl. No se observaron cambios medios relevantes en la concentración de hemoglobina durante el tratamiento con upadacitinib a lo largo del tiempo.

Pacientes de edad avanzada En base a los datos limitados en pacientes con dermatitis atópica de 65 años de edad y mayores, hubo una mayor tasa de reacciones adversas en general con la dosis de 30 mg de upadacitinib, en comparación con la dosis de 15 mg.

En base a los datos limitados en pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn de 65 años de edad y mayores, hubo una mayor tasa de reacciones adversas en general con la dosis de 30 mg de upadacitinib, en comparación con la dosis de 15 mg con el tratamiento de mantenimiento Población pediátrica Un total de 343 adolescentes de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica fueron tratados en los ensayos de fase 3, de los cuales 167 fueron expuestos a la dosis de 15 mg.

El perfil de seguridad de upadacitinib 15 mg en adolescentes fue similar al de adultos. La seguridad y eficacia de la dosis de 30 mg en adolescentes todavía está en investigación.

Experiencia posterior a la comercialización Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de RINVOQ. Debido a que estas reacciones son informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Modificación de interacciones

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN Potencial de otros medicamentos para afectar a la farmacocinética de upadacitinib: Upadacitinib se metaboliza principalmente por el CYP3A4. Por tanto, la exposición plasmática a upadacitinib puede verse afectada por medicamentos que inhiben o inducen de forma marcada el CYP3A4.

Administración concomitante con inhibidores del CYP3A4 La exposición a upadacitinib aumenta cuando se administra de forma concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina y pomelo) (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS). En un estudio clínico, la administración concomitante de upadacitinib con ketoconazol aumentó en un 70% y un 75% la Cmáx y el AUC de upadacitinib, respectivamente. Upadacitinib 15 mg una vez al día se debe utilizar con precaución en pacientes que reciben tratamiento crónico con inhibidores potentes del CYP3A4. No se recomienda la dosis de 30 mg de upadacitinib una vez al día en pacientes con dermatitis atópica en tratamiento crónico con inhibidores potentes del CYP3A4.

Para los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, claritromicina), la dosis de inducción recomendada es de 30 mg una vez al día y la dosis de mantenimiento recomendada es de 15 mg una vez al día. Se deben considerar alternativas a los inhibidores potentes del CYP3A4 cuando se utilicen a largo plazo. Deben evitarse los alimentos y bebidas que contengan pomelo durante el tratamiento con upadacitinib.

Administración concomitante con inductores del CYP3A4 La exposición a upadacitinib se reduce cuando se administra de forma concomitante con inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina y fenitoína), lo que puede disminuir el efecto terapéutico de upadacitinib. (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS). En un estudio clínico, la administración concomitante de upadacitinib tras varias dosis de rifampicina (inductor potente del CYP3A) redujo aproximadamente en un 50% y un 60% la Cmáx y el AUC de upadacitinib, respectivamente. Se debe vigilar a los pacientes para detectar cambios en la actividad de la enfermedad si se administra upadacitinib de forma concomitante con inductores potentes del CYP3A4.

El metotrexato y los medicamentos modificadores del pH (p. ej., antiácidos o inhibidores de la bomba de protones) no tienen efecto en la exposición plasmática a upadacitinib.

Potencial de upadacitinib para afectar a la farmacocinética de otros medicamentos

La administración una vez al día de varias dosis de 30 mg o 45 mg de upadacitinib a sujetos sanos tuvo un efecto limitado sobre la exposición plasmática a midazolam (sustrato sensible del CYP3A) (reducción del 24-26% en el AUC y la Cmáx de midazolam), lo que indica que upadacitinib 30 mg o 45 mg una vez al día puede tener un leve efecto de inducción sobre el CYP3A. En un estudio clínico, el AUC de rosuvastatina y atorvastatina se redujo en un 33% y un 23%, respectivamente, y la Cmáx de rosuvastatina se redujo en un 23% tras la administración de varias dosis de 30 mg de upadacitinib una vez al día a sujetos sanos.

Upadacitinib no tuvo ningún efecto relevante sobre la Cmáx de atorvastatina ni sobre la exposición plasmática a orto-hidroxiatorvastatina (principal metabolito activo de atorvastatina).

La administración de varias dosis de upadacitinib 45 mg una vez al día a sujetos sanos dio lugar a un aumento limitado del AUC y la Cmáx de dextrometorfano (sustrato sensible del CYP2D6) en un 30% y un 35%, respectivamente, lo que indica que upadacitinib 45 mg una vez al día tiene un leve efecto inhibidor en el CYP2D6. No se recomienda ningún ajuste de dosis para los sustratos del CYP3A y CYP2D6, rosuvastatina o atorvastatina si se administran de forma concomitante con upadacitinib.

Upadacitinib no tiene efectos relevantes sobre la exposición plasmática a etinilestradiol, levonorgestrel, metotrexato ni a medicamentos que son sustratos para su metabolización por CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 o CYP2C19.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.1.3. NASACORT® A.Q.

Expediente: 53475 Radicado: 20221160025 / 2023009507 Fecha: 30/11/2023 Interesado: Opella Healthcare Colombia S.A.S.

Composición: Cada dosis contiene 55 mcg Acetonido de Triamcinolona Forma farmacéutica: Suspensiones para nebulizadores o inhaladores Indicaciones: (Del Registro) Profilaxis y tratamiento sintomático de la rinitis alérgica en adultos y niños mayores de dos (2) años

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023009507 emitido mediante Acta No. 5 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.3., con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de condición de venta
Inserto Versión CCDS v8.1 allegado mediante radicado 2023009507

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicados 20221160025 / 2023009507 se presenta respuesta al Auto No. 2023009507 emitido mediante Acta No. 5 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.3., en el que no se recomendó la condición de venta libre, con el argumento de que es una condición que requiere diagnóstico y seguimiento médico.

En la respuesta el interesado argumenta la importancia epidemiológica de la condición y su alta prevalencia, que la venta libre facilita el acceso, la aprobación en múltiples países, que por ser condición crónica episódica el paciente la reconoce y por tanto, no requiere seguimiento médico estricto y que los estudios a largo plazo no han evidenciado señales de seguridad adicionales.

La Sala considera que no controvierte lo argumentado por la Sala, dado que por ser una condición crónica que se puede acompañar de algunas complicaciones, requiere diagnóstico y seguimiento médico, para detección temprana de las mismas; por lo anterior, la Sala recomienda mantener la condición de venta bajo prescripción.

La Sala recomienda aprobar la modificación de indicación solicitada con la siguiente información: Nuevas indicaciones: Tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica en adultos y niños mayores de dos (2) años.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto al presente concepto.

3.4.1.4. XELJANZ® 5 mg

Expediente: 20059967 Radicado: 20221197237 / 20241055851

Fecha: 07/03/2024 Interesado: Pfizer S.A.S

Composición: Cada tableta recubierta contiene Citrato De Tofacitinib 8,078 mg equivalente a Tofacitinib 5,000 mg.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta.

Indicaciones: (Del Registro) Artritis Reumatoide.

XELJANZ® / XELJANZ® XR (Tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que han presentado respuesta inadecuada a uno o más medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS).

Artritis Psoriásica.

XELJANZ® / XELJANZ® XR (Tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa que han tenido una respuesta inadecuada al metotrexato u otros medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS).

Colitis Ulcerativa.

Xeljanz (Tofacitinib) está indicado para la inducción y el mantenimiento del tratamiento en pacientes adultos con colitis ulcerativa (CU) de actividad moderada a grave, con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a los corticosteroides, azatioprina (AZA), 6 mercaptopurina (6-mp) o antagonistas del factor de necrosis tumoral (FNT).

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023011710 emitido mediante Acta No. 9 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.6, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones.
Modificación de dosificación / grupo etario.
Modificación de precauciones o advertencias.
Modificación de reacciones advertencias.
Modificación de interacciones.
Inserto Versión LLD_Tofacitinib (Xeljanz) CDSv30.0 a 35.0_28Nov2023_Col_v1 allegado mediante radicado 20241055851.
IPP Versión LLD_Tofacitinib (Xeljanz) CDSv30.0 a 35.0_28Nov2023_Col_v1 allegado mediante radicado 20241055851

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20221197237 / 20241055851 el interesado da respuesta a requerimiento del Acta No. 9 de 2023 numeral 3.4.1.6., asociado con la solicitud de modificación de: indicaciones, precauciones y advertencias, reacciones adversas, interacciones, dosificación / grupo etario, información para prescribir e inserto CDSv30.0 a 35.0_28Nov2023_Col_v1 allegados mediante Radicado 20221197237, para el producto XELJANZ®, principio activo Tofacitinib 5 mg tableta recubierta, en la indicación: En espondilitis anquilosante.

Se le insiste al interesado que los estudios sugieren que los inhibidores JAK tienen como efecto de clase un incremento de riesgo cardiovascular, eventos trombóticos, neoplasias, infecciones y muerte en comparación con los agentes antiTNFs, por lo cual, solo debe usarse si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas en pacientes mayores de 65 años o fumadores o exfumadores o con otros factores de riesgo cardiovascular o con mayor riesgo de desarrollo de neoplasias. Algunos de estos riesgos se pueden incrementar incluso a partir de los 50 años. Lo que lleva a que sea importante el ajuste de la indicación propuesta por la Sala en el concepto previo. Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar la indicación así: Tofacitinib (XELJANZ®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con espondilitis anquilosante (EA) activa que han tenido una respuesta inadecuada o son intolerantes a uno o más bloqueadores del TNF.

La Sala recomienda aprobar las modificaciones para el producto de la referencia con la siguiente información así: Modificación de indicaciones Artritis Reumatoide.

Tofacitinib 5 mg (XELJANZ®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que han presentado respuesta inadecuada a uno o más medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs).

Artritis Psoriásica.

Tofacitinib 5 mg (XELJANZ®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa que no han respondido o son intolerantes a metotrexato u otros medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs).

Espondilitis anquilosante.

Tofacitinib (XELJANZ®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con espondilitis anquilosante (EA) activa que han tenido una respuesta inadecuada o son intolerantes a uno o más bloqueadores del TNF.

Colitis Ulcerativa.

Tofacitinib 5 mg (XELJANZ®) está indicado para la inducción y el mantenimiento del tratamiento en pacientes adultos con colitis ulcerativa (CU) de actividad moderada a severa, con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a los corticosteroides, azatioprina (AZA), 6 mercaptopurina (6-MP) o antagonistas del factor de necrosis tumoral (FNT).

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular.

Tofacitinib (XELJANZ®) está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil de curso poliarticular (AIJcp) en pacientes con peso corporal igual o superior a 40 kg y que no han respondido de forma adecuada con FARME (medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, DMARDs, por sus siglas en inglés).” Modificación de dosificación / grupo etario Posología No se ha estudiado XELJANZ® combinado con DMARDs biológicos, como por ejemplo antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF), antagonistas de los receptores de interleuquinas-1 (RIL-1), antagonistas de los receptores de interleuquinas-6 (RIL-6), anticuerpos monoclonales anti-CD20 y moduladores selectivos de coestimulación e inmunosupresores potentes como azatioprina, ciclosporina y tacrolimus y deberá evitarse su consumo debido a la posibilidad de aumentar la inmunosupresión y el riesgo de infecciones.

El tratamiento con XELJANZ® debe interrumpirse si un paciente desarrolla una infección seria hasta que esta se controle.

XELJANZ® XR 11 mg una vez al día demostró una equivalencia farmacocinética (ABC y Cmáx) con XELJANZ® 5 mg dos veces al día.

Método de Administración XELJANZ® se administran por vía oral, con o sin alimentos.

Posología para Artritis Reumatoide XELJANZ® se puede utilizar como monoterapia o combinado con metotrexato (MTX) u otros DMARDs no biológicos.

La dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg administrada dos veces al día.

Cambio de XELJANZ® a XELJANZ® XR para la Posología para la Artritis Reumatoide El día siguiente a la última dosis de XELJANZ® 5 mg, se puede cambiar a los pacientes tratados con XELJANZ® 5 mg dos veces al día a XELJANZ® XR 11 mg una vez al día.

Posología para Artritis Psoriásica La dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg administrado dos veces al día en combinación con DMARD sintéticos convencionales (DMARDs).

Cambio de XELJANZ® a XELJANZ® XR para la Posología para la Artritis Psoriásica El día siguiente a la última dosis de XELJANZ® 5 mg, se puede cambiar a los pacientes tratados con XELJANZ® 5 mg dos veces al día a XELJANZ® XR 11 mg una vez al día.

Posología para Espondilitis anquilosante La dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg administrados dos veces al día.

Cambio de XELJANZ® a XELJANZ® XR para la posología de la Espondilitis anquilosante Los pacientes tratados con XELJANZ® 5 mg dos veces al día pueden cambiar a XELJANZ® XR 11 mg una vez al día al día siguiente de la última dosis de XELJANZ® 5 mg.

Posología para Colitis Ulcerativa La dosis recomendada de XELJANZ® 5 mg para pacientes adultos con colitis ulcerativa de actividad moderada a severa es de 10 mg por vía oral dos veces al día para la inducción durante al menos 8 semanas y de 5 mg dos veces al día para el mantenimiento.

Dos tabletas de XELJANZ® son bioequivalentes a una tableta de XELJANZ® de 10 mg y pueden ser usadas como una alternativa a una tableta de 10 mg de XELJANZ®.

Descontinuar la terapia de inducción en pacientes que no muestran evidencia de beneficio terapéutico en la semana 16.

Para los pacientes refractarios, como los que fallaron en la terapia previa con antagonistas del TNF, se debe considerar la continuación de la dosis de 10 mg dos veces al día.

Los pacientes que no logran mantener el beneficio terapéutico con XELJANZ® 5 mg dos veces al día pueden beneficiarse de un aumento de XELJANZ® 10 mg administrado dos veces al día.

En general, use la dosis más baja efectiva para mantener los beneficios terapéuticos.

Cambio de XELJANZ® a XELJANZ® XR para la posología de colitis ulcerativa Los pacientes tratados con XELJANZ® 5 mg dos veces al día pueden cambiarse a XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, al día siguiente de la última dosis de XELJANZ® 5 mg.

Posología para la Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular XELJANZ® se puede administrar como una monoterapia o en combinación con metotrexato (MTX).

La dosis recomendada de tofacitinib tabletas recubiertas es de 5 mg dos veces al día para los pacientes con AIJcp con peso corporal igual o superior a 40 kg. Esta dosis no debe ser superada.

Ajustes de la Dosis debido a Alteraciones de Laboratorio Para el manejo de alteraciones de laboratorio relacionadas con la dosis, incluyendo linfopenia, neutropenia y anemia, podrían requerirse ajustes de la dosis o la interrupción de la administración en la forma descrita en las Tablas 1, 2 y 3.

Se recomienda no iniciar el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con recuento de linfocitos menor de 500 células/mm3.

Se recomienda no iniciar el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000 células/mm3

Se recomienda no iniciar el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con hemoglobina <9 g/dL.

Poblaciones Especiales Insuficiencia Renal Si la dosis de XELJANZ® es 5 mg dos veces al día, la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa, de XELJANZ® es 5 mg una vez al día.

Recomendaciones específicas para cada indicación son proporcionadas a continuación.

Artritis Reumatoide No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En insuficiencia renal moderada a severa, para pacientes en tratamiento con XELJANZ® 5 mg dos veces al día, reducir la dosis a 5 mg una vez al día, y para pacientes con XELJANZ®

XR 11 mg una vez al día, cambiar a XELJANZ® 5 mg una vez al día (incluyendo, pero no limitado a pacientes sometidos a hemodiálisis).

En pacientes bajo tratamiento con hemodiálisis, la dosis debe ser administrada después de la sesión. Si la dosis fue administrada antes de la sesión de hemodiálisis, no se recomienda la administración de una dosis complementaria.

Artritis Psoriásica No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En insuficiencia renal moderada a severa, para pacientes en tratamiento con XELJANZ® 5 mg dos veces al día, reducir la dosis x|a 5 mg una vez al día, y para pacientes con XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, cambiar a XELJANZ® 5 mg una vez al día (incluyendo, pero no limitado a pacientes sometidos a hemodiálisis).

Espondilitis anquilosante No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. La dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día, en pacientes con insuficiencia renal severa (incluidos, entre otros, los que se someten a hemodiálisis).

Colitis ulcerativa No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (incluidos, entre otros, los sometidos a hemodiálisis), la dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg dos veces al día cuando la dosis indicada en presencia de función renal normal es de 10 mg dos veces al día, y la dosis recomendada es de 5 mg una vez al día cuando la dosis indicada en presencia de función renal normal es de 5 mg dos veces al día.

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal severa (incluidos, entre otros, aquellos que se someten a hemodiálisis), la dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día si la dosis en presencia de una función renal normal es de 5 mg dos veces al día.

Insuficiencia Hepática En pacientes con insuficiencia hepática leve, no se requiere ajuste de la dosis (XELJANZ® 5 mg dos veces al día).

No se debe administrar XELJANZ® a pacientes con insuficiencia hepática severa.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada es XELJANZ® 5 mg una vez al día.

A continuación, se proporcionan recomendaciones específicas para cada indicación.

Artritis Reumatoide No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No debe administrarse XELJANZ® a pacientes con insuficiencia hepática severa. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis de XELJANZ® no debe exceder los 5 mg una vez al día.

Artritis Psoriásica No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se debe administrar XELJANZ® a pacientes con insuficiencia hepática severa. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día.

Espondilitis Anquilosante No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. XELJANZ® no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática severa. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día.

Colitis Ulcerativa No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. XELJANZ® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática severa. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg dos veces al día cuando la dosis indicada en presencia de función hepática normal es de 10 mg dos veces al día, y la dosis recomendada es de 5 mg una vez al día cuando la dosis indicada en presencia de función hepática normal es de 5 mg dos veces al día.

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

XELJANZ® no se debe administrar a pacientes con insuficiencia hepática severa. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día si la dosis en presencia de una función renal normal es de 5 mg dos veces al día.

Pacientes con Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica, Espondilitis anquilosante, Colitis Ulcerativa y Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular que reciben Inhibidores del Citocromo P450 (CYP3A4) y del Citocromo 2C19 (CYP2C19).

Para las indicaciones en las que la dosis máxima recomendada es XELJANZ® 5 mg dos veces al día que reciban inhibidores potentes del CYP3A4 (p.ej., ketoconazol) o uno o más medicamentos concomitantes que resulten tanto en una inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (p.ej., fluconazol) la dosis recomendada es de XELJANZ® es 5 mg una vez al día.

Recomendaciones específicas para cada indicación son proporcionadas a continuación.

Artritis Reumatoide En pacientes que están recibiendo inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP)3A4 (por ejemplo, ketoconazol) y/o en pacientes que están recibiendo uno o más medicamentos concomitantes que produzcan tanto inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol) la dosis de XELJANZ® no debe superar los 5 mg una vez al día. La coadministración de XELJANZ® con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina) puede producir pérdida o reducción de la respuesta clínica. No se recomienda la coadministración de inductores potentes de CYP3A4 con XELJANZ®.

Artritis Psoriásica En pacientes que están recibiendo inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP)3A4 (por ejemplo, ketoconazol) y/o en pacientes que están recibiendo uno o más medicamentos concomitantes que produzcan tanto inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol) la dosis de XELJANZ® no debe superar los 5 mg una vez al día. La coadministración de XELJANZ® con inductores potentes de CYP 3A4 (por ejemplo, rifampicina) puede producir pérdida o reducción de la respuesta clínica.

No se recomienda la coadministración de inductores potentes de CYP3A4 con XELJANZ®.

Espondilitis anquilosante La dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol). La dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día en pacientes que reciben uno o más medicamentos concomitantes que dan como resultado una inhibición moderada de CYP3A4 y una inhibición potente de CYP2C19 (p. ej., fluconazol).

Colitis Ulcerativa En pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol) o uno o más medicamentos concomitantes que producen tanto inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (p. ej., fluconazol), la dosis de XELJANZ® debe reducirse a 5 mg dos veces al día si el paciente toma 10 mg dos veces al día, y a 5 mg una vez al día si el paciente toma 5 mg dos veces al día.

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular En pacientes que reciben inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol) o uno o más medicamentos concomitantes que tengan como resultado tanto una inhibición moderada del CYP3A4 como una inhibición potente del CYP2C19 (p. ej., fluconazol), la dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día si la dosis en presencia de una función renal normal es de 5 mg dos veces al día.

Pacientes con Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica, Espondilitis Anquilosante, Colitis Ulcerativa y Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular que reciben Inductores de Citocromo P450 (CYP3A4).

La coadministración de XELJANZ® con inductores potentes de CYP (p. ej., rifampicina) puede provocar la pérdida o disminución de la respuesta clínica. No se recomienda la coadministración de inductores potentes de CYP3A4 con XELJANZ®.

Pacientes de edad avanzada (≥65 años) En los pacientes de 65 años y mayores no se requiere ningún ajuste de la dosis.

Población Pediátrica Se ha evaluado la seguridad y eficacia de XELJANZ® 5 mg dos veces al día en pacientes con AIJcp con peso corporal igual o superior a 40 kg.

Modificación de precauciones o advertencias Toda la información proporcionada en esta sección para la indicación de artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, colitis ulcerativa y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular es aplicable para XELJANZ® 5 mg dos veces al día.

Los estudios sugieren que los inhibidores JAK tienen como efecto de clase un incremento de riesgo cardiovascular, eventos trombóticos, neoplasias, infecciones y muerte en comparación con los agentes antiTNFs, por lo cual, solo debe usarse si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas en pacientes mayores de 65 años o fumadores o exfumadores o con otros factores de riesgo cardiovascular o con mayor riesgo de desarrollo de neoplasias. Algunos de estos riesgos se pueden incrementar incluso a partir de los 50 años.

Infecciones Serias

Se han reportado infecciones serias y algunas veces letales debidas a patógenos bacterianos, micobacterianos, fúngicos invasivos, virales y otras infecciones oportunistas en pacientes con artritis reumatoide que recibían inmunomoduladores, incluidos DMARDs y XELJANZ®. Las infecciones serias más frecuentemente reportadas con XELJANZ® incluyeron neumonía, infección del tracto urinario, celulitis, herpes zóster, bronquitis, choque séptico, diverticulitis, gastroenteritis, apendicitis y sepsis. De las infecciones oportunistas que se han reportado con XELJANZ®, se encuentran: tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, criptococo, histoplasmosis, candidiasis esofágica, herpes zóster de múltiples dermatomas, infección por citomegalovirus, infecciones por el virus BK y listeriosis. Algunos pacientes han presentado la enfermedad más diseminada que localizada, y a menudo los pacientes con artritis reumatoide tomaban concomitantemente inmunomoduladores como metotrexato o corticoesteroides, los cuales además de la artritis reumatoide pueden predisponer a infecciones. También pueden presentarse otras infecciones serias que no fueron reportadas en los estudios clínicos (p. ej., coccidioidomicosis). Se ha notificado en el entorno poscomercialización un caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva en un paciente con AR bajo tratamiento con XELJANZ®, con múltiples factores contribuyentes (p. ej., mutación patológica del gen STING 1 (TMEM173) e inmunosupresión previa).

En un amplio estudio aleatorizado de seguridad postautorización (PASS, por sus siglas en inglés) en pacientes con AR de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento en las infecciones graves dependiente de la dosis en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF. Algunas de estas infecciones graves provocaron la muerte. También se informaron infecciones oportunistas en el estudio.

No debe iniciarse el tratamiento con XELJANZ® en pacientes coninfección activa, incluidas infecciones localizadas. Los riesgos y los beneficios del tratamiento deben considerarse antes de iniciar el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con infecciones crónicas o recurrentes o en los que se han expuesto a tuberculosis o con antecedentes de infección seria u oportunista, o que han recibido o han viajado a áreas de tuberculosis endémica o micosis endémica, o presentan condiciones subyacentes que pueden predisponerlos a infecciones.

Los pacientes deben controlarse estrictamente en relación con el desarrollo de signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con XELJANZ®. Si un paciente desarrolla una infección seria, una infección oportunista o sepsis deberá interrumpirse el tratamiento con XELJANZ®. Los pacientes que desarrollan una infección nueva durante el tratamiento con XELJANZ® deben someterse inmediatamente a una prueba diagnóstica completa apropiada para pacientes inmunocomprometidos, deberá iniciarse el tratamiento antimicrobiano apropiado y el paciente deberá someterse a un control estricto.

Debido a que existe mayor incidencia de infecciones en la población de edad avanzada y en diabéticos en general, se deberá tener precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada y pacientes con diabetes. Se recomienda precaución también en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica, ya que podrían ser más proclives a infecciones. Se informaron eventos de enfermedad pulmonar intersticial (algunos con desenlace mortal) en pacientes tratados con XELJANZ®, un inhibidor de la Janus-Kinasa (JAK), en ensayos clínicos y en el entorno poscomercialización aunque el rol de la inhibición de la JAK en estos eventos es desconocido.

El riesgo de sufrir infecciones podría ser más alto con mayores grados de linfopenia y los recuentos de linfocitos deberían tenerse en cuenta al evaluar el riesgo de infección del paciente.

Tuberculosis Los pacientes deberán evaluarse y someterse a una prueba para determinar si presentan infección latente o activa, antes y según los lineamientos aplicables, durante la administración de XELJANZ®.

Los pacientes con tuberculosis latente deben ser tratados con la terapia estándar antimicobacteriana antes de administrar XELJANZ®.

El tratamiento antituberculosis debe también considerarse antes de la administración de XELJANZ® en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en quienes el curso adecuado del tratamiento no se puede confirmar, y en pacientes con prueba negativa de tuberculosis latente, pero con factores de riesgo para infección de tuberculosis. Se recomienda consultar a un profesional de la salud con experiencia y conocimiento en el tratamiento de la tuberculosis para que ayude en la decisión sobre si es apropiado iniciar o no el tratamiento antituberculosis en un paciente específico.

Los pacientes deben controlarse estrictamente en relación con el desarrollo de signos y síntomas de tuberculosis, incluidos los pacientes con prueba negativa de infección de tuberculosis latente antes del inicio del tratamiento.

XELJANZ®. Se desconoce el impacto de XELJANZ® en la reactivación de la hepatitis viral crónica. Los pacientes que fueron hallados positivos para hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos. Deben realizarse estudios de detección de hepatitis viral conforme a las pautas clínicas antes de comenzar el tratamiento con tofacitinib.

El riesgo de herpes zóster parece ser mayor en pacientes japoneses y coreanos tratados con XELJANZ®.

Tromboembolismo venoso Se ha observado tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes que toman XELJANZ® en ensayos clínicos e informes posteriores a la comercialización. En un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, los pacientes fueron tratados con tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o un inhibidor de TNF. Se observó un aumento dependiente de la dosis en los eventos de embolismo pulmonar (EP) en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con el inhibidor de TNF. Muchos de estos eventos de EP fueron graves y algunos resultaron en la muerte.

Los eventos de EP se informaron con mayor frecuencia en este estudio en pacientes que toman tofacitinib en relación con otros estudios en todo el programa de tofacitinib.

Se observaron eventos de trombosis venosa profunda (TVP) en los tres grupos de tratamiento en este estudio.

Evalúe a los pacientes para determinar los factores de riesgo de TEV antes de comenzar el tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Use XELJANZ® con precaución en pacientes de 65 años y mayores y en pacientes en los que se identifiquen otros factores de riesgo de TEV (p. ej., antecedentes de trombosis). Evalúe urgentemente a pacientes con signos y síntomas de TEV. Suspenda tofacitinib mientras evalúa la sospecha de TEV, independientemente de la dosis o indicación.

Eventos Adversos Cardiovasculares Mayores (incluido el infarto de miocardio) En un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, los pacientes fueron tratados con tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o un inhibidor del TNF.

(MACE, por sus siglas en inglés), incluidos episodios de infarto de miocardio, fueron más comunes en pacientes de 65 años y mayores, en pacientes con tabaquismo activo o que hayan fumado en el pasado por tiempo prolongado, y en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD, por sus siglas en inglés). Se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes de 65 años y mayores, pacientes con tabaquismo activo o que hayan fumado en el pasado por tiempo prolongado, y en pacientes con otros factores de riesgo cardiovascular (p. ej., antecedentes de ASCVD). Se debe completar una evaluación riesgo beneficio individualizada en pacientes con estos factores de riesgo antes de tomar la decisión de iniciar o continuar el tratamiento.

Neoplasias Malignas y Trastorno Linfoproliferativo (excluyendo el cáncer de piel no melanoma [CPNM]) Los riesgos y beneficios del tratamiento con XELJANZ® deben considerarse antes de comenzar la terapia en pacientes que actualmente tienen, o han tenido antecedentes de neoplasias malignas, distintas al cáncer de piel no melanoma (CPNM) tratado de forma satisfactoria o al considerar continuar la administración de XELJANZ® a pacientes que han desarrollado una neoplasia maligna.

Existe la posibilidad de que XELJANZ® afecte las defensas del huésped contra neoplasias malignas.

Se observó un aumento en las neoplasias malignas en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con un inhibidor del TNF en un amplio estudio PASS aleatorizado en pacientes con AR de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. Las neoplasias malignas, excluyendo el CPNM, fueron más comunes en pacientes de 65 años y mayores, y en pacientes con tabaquismo activo o que hayan fumado en el pasado por tiempo prolongado. Se debe tener precaución al tratar a pacientes de 65 años y mayores, pacientes con tabaquismo activo o que hayan fumado en el pasado por tiempo prolongado y a pacientes con otros factores de riesgo de neoplasia maligna (p. ej., neoplasia maligna actual o antecedentes de neoplasia maligna). En pacientes con estos factores de riesgo, se debe completar una evaluación individualizada de riesgo-beneficio antes de tomar la decisión de iniciar o continuar el tratamiento.

Se han observado linfomas en los pacientes tratados con XELJANZ® en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. Los pacientes con artritis reumatoide, en particular los que tienen la enfermedad altamente activa, podrían tener mayor riesgo que la población general (hasta varias veces), de desarrollar linfomas. El papel de XELJANZ® en el desarrollo de linfomas es incierto.

Se ha observado cáncer de pulmón en pacientes tratados con XELJANZ®. También se observó cáncer de pulmón en pacientes tratados con XELJANZ® en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional; se observó un aumento de los casos de cáncer de pulmón en los pacientes tratados con XELJANZ® 10 mg dos veces al día en comparación con el inhibidor del TNF. De los 30 cánceres de pulmón notificados en el estudio en pacientes que tomaban tofacitinib, todos menos 2 fueron en pacientes con tabaquismo activo o antecedente de tabaquismo. Los pacientes con artritis reumatoide pueden tener un riesgo mayor que la población general de desarrollar cáncer de pulmón. El papel de XELJANZ® en el desarrollo de cáncer de pulmón es incierto.

Se observaron otras neoplasias malignas en estudios clínicos y en el marco posterior a la comercialización, incluyendo, pero no limitando a cáncer de mama, melanoma, cáncer de próstata y cáncer pancreático.

Se desconoce el papel del tratamiento con XELJANZ® en el desarrollo y la evolución de las neoplasias malignas.

Las recomendaciones para cáncer de piel no melanoma se presentan a continuación.

Artritis Reumatoide En los estudios clínicos controlados de Fase 3 en pacientes con artritis reumatoide, se diagnosticaron 26 neoplasias malignas (excluido CPNM), entre las que se incluían 5 linfomas en 26 pacientes que estaban recibiendo XELJANZ® más DMARDs, en comparación con 0 neoplasias malignas (excluido CPNM) en los pacientes del grupo de placebo/placebo más DMARDs y 2 en 2 pacientes en el grupo tratado con adalimumab y 1 en 1 paciente en el grupo tratado con metotrexato. Se trató a 3800 pacientes (3942 pacientes-año de observación) con XELJANZ® durante periodos de hasta 2 años, mientras que 681 pacientes (203 pacientes-año de observación) fueron tratados con placebo durante un máximo de 6 meses y 204 pacientes (179 pacientes-año de observación) se trataron con adalimumab por 12 meses. La tasa de incidencia ajustada a la exposición para neoplasias malignas y linfoma fue 0,66 y 0,13 eventos por 100 pacientes-año respectivamente, en los grupos de XELJANZ®.

En la población de seguridad a largo plazo (4867 pacientes), en los estudios de artritis reumatoide, la frecuencia de neoplasias malignas (excluidas CPNM) y linfoma fue de 0,97 y 0,09 eventos por 100 pacientes–año, respectivamente, consistente con la frecuencia observada en el periodo controlado.

En un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento de neoplasias malignas (excluyendo CPNM) en pacientes tratados con XELJANZ® en comparación con inhibidor de TNF. Las neoplasias malignas (excluyendo CPNM) fueron más comunes en pacientes de 65 años y mayores y en pacientes con tabaquismo activo o que hayan fumado por tiempo prologado.

Artritis Psoriásica En 2 ensayos clínicos controlados de Fase 3 en pacientes con artritis psoriásica activa, hubo 3 neoplasias malignas (excluido el CPNM) en474 pacientes (298 pacientes-año de observación) que recibían XELJANZ® más DMARDsc (6 a 12 meses de exposición) en comparación con 0 neoplasias malignas en 236 pacientes (52,3 pacientes-año) en el grupo con placebo más DMARDsc (3 meses de exposición) y 0 neoplasias malignas en 106 pacientes (91 pacientes-año) en el grupo con adalimumab más DMARDsc (12 meses de exposición). No se informaron linfomas. La tasa de incidencia ajustada a la exposición para neoplasias malignas (excluido el CPNM) fue de 1,95 pacientes con eventos y 0 pacientes con eventos por 100 pacientes-año en los grupos con XELJANZ® que recibieron 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En la población de seguridad compuesta por los 2 ensayos clínicos de la Fase 3 y el ensayo de extensión a largo plazo (783 pacientes), la tasa de neoplasias malignas (excluido el CPNM) fue de 0,63 pacientes con eventos por 100 pacientes-año Espondilitis anquilosante En la población de seguridad combinada compuesta por 1 ensayo clínico de fase 2 controlado con placebo y 1 ensayo clínico de fase 3 controlado con placebo en pacientes con espondilitis anquilosante activa, no hubo neoplasias malignas (excluyendo CPNM) en 420 pacientes que recibieron XELJANZ® hasta por 48 semanas (233 pacientes-año de observación).

Colitis ulcerativa En los estudios de inducción y mantenimiento controlados con placebo para la colitis ulcerativa, no hubo neoplasias malignas (excluyendo CPNM) en ningún grupo de XELJANZ®. En toda la experiencia del tratamiento con XELJANZ® para la colitis ulcerativa, se notificaron neoplasias malignas (excluyendo CPNM) con una tasa de incidencia general de 0,5 eventos por cada 100 pacientes-año.

Cáncer de piel no melanoma

Se han informado cánceres de piel no melanoma (CPNM) en pacientes tratados con tofacitinib. También se notificaron CPNM en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. En este estudio, se observó un aumento en los CPNM en general, incluidos los carcinomas cutáneos de células escamosas, en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con el inhibidor del TNF. Dado que existe una mayor incidencia de CPNM en los pacientes de edad avanzada y en pacientes con antecedentes de CPNM, se debe tener precaución al tratar este tipo de pacientes. Se recomienda realizar exámenes de piel de manera rutinaria en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel (ver Tabla 5).

Perforaciones Gastrointestinales Se han reportado eventos de perforación gastrointestinal en ensayos clínicos incluyendo un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. Se desconoce el papel de la inhibición de la JAK en estos eventos. Los eventos reportados fueron principalmente perforación diverticular, peritonitis, absceso abdominal y apendicitis. En los ensayos clínicos en artritis reumatoide, la tasa de incidencia de la perforación gastrointestinal en todos los estudios (Fase 1, Fase 2, Fase 3 y de extensión a largo plazo) para todos los grupos de tratamiento y todas las dosis fue 0,11 eventos por 100 pacientes-año con el tratamiento con XELJANZ®. Los pacientes con artritis reumatoide que desarrollaron perforaciones gastrointestinales estaban tomando concomitantemente antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y/o corticoesteroides. Se desconoce la contribución relativa de estos medicamentos concomitantes con respecto a XELJANZ® para el desarrollo de perforaciones gastrointestinales. La tasa de incidencia en los ensayos clínicos de artritis psoriásica (Fase 3 y extensión a largo plazo) fue de 0,13 pacientes con eventos por cada 100 pacientes-año con la terapia con XELJANZ®.

En los ensayos clínicos de espondilitis anquilosante, no se produjeron eventos de perforación gastrointestinal en 420 pacientes que recibieron XELJANZ® hasta por 48 semanas (233 pacientes-año de observación).

En los estudios de inducción controlados con placebo para la colitis ulcerativa, la perforación gastrointestinal (todos los casos) ocurrió en 2 (0,2%) pacientes tratados con XELJANZ® 10 mg dos veces al día y en 2 (0,9%) pacientes que recibieron placebo. En el estudio de mantenimiento de Fase 3 para la colitis ulcerativa, la perforación gastrointestinal (todos los casos) no se informó en pacientes tratados con XELJANZ® y se informó en 1 paciente tratado con placebo. XELJANZ® debe utilizarse con precaución en pacientes que pueden estar en mayor riesgo de sufrir una perforación gastrointestinal (p. ej., pacientes con antecedentes de diverticulitis). Los pacientes que presentan nuevos síntomas abdominales deben evaluarse inmediatamente para identificar de manera temprana si existe perforación gastrointestinal.

Fracturas Se han observado fracturas en pacientes tratados con XELJANZ® en estudios clínicos y en el entorno posterior a la comercialización. En estudios clínicos controlados de fase 3 en pacientes con AR, durante la exposición de 0 a 3 meses, las tasas de incidencia de fracturas para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y placebo fueron 2,11, 2,56 y 4,43 pacientes con eventos por 100 pacientes-año, respectivamente.

En un amplio PASS aleatorizado en pacientes con AR de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observaron fracturas en los grupos de tratamiento con inhibidores de TNF y XELJANZ®.

Se debe tener precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de fracturas, como pacientes de edad avanzada, mujeres y pacientes con uso de corticosteroides.

Hipersensibilidad Se han observado reacciones como angioedema y urticaria, que pueden reflejar una hipersensibilidad al medicamento, en pacientes que recibieron XELJANZ®. Algunos de estos eventos fueron serios. Muchos de estos eventos ocurrieron en pacientes que tenían historial de alergias múltiples. Si ocurre una reacción seria de hipersensibilidad, interrumpa inmediatamente la administración de tofacitinib mientras se evalúa la causa o causas potenciales de la reacción.

Parámetros de Laboratorio Linfocitos Los recuentos de linfocitos de <500 células/mm3 estuvieron asociados con un aumento de la incidencia de infecciones tratadas y serias. No se recomienda iniciar el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con bajo recuento de linfocitos (es decir, <500 células/mm3). En pacientes que desarrollan un recuento absoluto confirmado de linfocitos <500 células/mm3, no se recomienda el tratamiento con XELJANZ®. Los linfocitos deben controlarse al inicio y cada 3 meses en adelante.

Neutrófilos El tratamiento con XELJANZ® se asoció con un aumento de la incidencia de neutropenia (<2000 células/mm3) en comparación con placebo. No se recomienda iniciar el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con un recuento bajo de neutrófilos (es decir, RAN <1000 células/mm3). Para los pacientes que se encuentran en tratamiento con XELJANZ® 5 mg dos veces al día que desarrollan RAN persistente de 500 – 1000 células/mm3, interrumpir la dosificación de XELJANZ® hasta que el RAN sea >1000 células/mm3. En los pacientes que desarrollan recuento absoluto de neutrófilos confirmado <500 células/mm3 no se recomienda el tratamiento con XELJANZ®. Los neutrófilos deben controlarse al inicio y después de 4 a 8 semanas de tratamiento y de ahí en adelante cada 3 meses.

Hemoglobina No se recomienda iniciar el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con valores bajos de hemoglobina (es decir, <9 g/dL). El tratamiento con XELJANZ® debe interrumpirse en pacientes que desarrollen niveles de hemoglobina <8 g/dL o cuyos niveles de hemoglobina disminuyen >2 g/dL durante el tratamiento. La hemoglobina debe controlarse al inicio del tratamiento y después de 4 a 8 semanas de tratamiento y de ahí en adelante cada 3 meses.

Lípidos El tratamiento con XELJANZ® se asoció con aumentos de los parámetros de lípidos tales como el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los efectos máximos se observaron generalmente dentro de un plazo de 6 semanas. También se notificaron aumentos del colesterol total, el colesterol LDL y el colesterol HDL en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

La evaluación de los parámetros de lípidos debe realizarse aproximadamente 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento con XELJANZ®. Los pacientes deben manejarse de acuerdo con las guías clínicas para el tratamiento de la hiperlipidemia. Los aumentos en el colesterol total y LDL asociados con XELJANZ® podrían disminuirse a los niveles previos al tratamiento con terapia con estatinas.

Vacunas No se encuentra disponible ningún dato sobre la transmisión secundaria de infecciones a través de vacunas vivas a pacientes que estaban recibiendo XELJANZ®. Se recomienda que las vacunas vivas no se administren concurrentemente con XELJANZ®. Se recomienda que todos los pacientes se encuentren al día con todas las vacunas de acuerdo con las guías de vacunación vigentes antes de iniciar el tratamiento con XELJANZ®. El intervalo entre las vacunaciones vivas y el inicio del tratamiento con tofacitinib debería coincidir con las guías de vacunación actuales en lo que respecta a los agentes inmunomoduladores. De acuerdo con estas guías, si se administra una vacuna viva contra el zóster, solamente debería administrarse a pacientes con antecedentes conocidos de varicela o a aquellos que son seropositivos para el virus de varicela zóster.

Las vacunas deberían administrarse al menos 2 semanas, pero preferentemente 4 semanas, antes de iniciar la administración de agentes inmunomoduladores como tofacitinib.

En un ensayo clínico controlado, se evaluó la respuesta humoral a la inoculación concurrente de la vacuna antineumocócica de polisacáridos y la vacuna contra la influenza en pacientes con artritis reumatoide que tomaban tofacitinib 10 mg dos veces al día o placebo. Un porcentaje similar de pacientes alcanzó una respuesta humoral satisfactoria a la vacunación contra la influenza (aumento de ≥4 veces en ≥2 de 3 antígenos) en los grupos de tratamiento con tofacitinib (57%) y placebo (62%) de los grupos de tratamiento.

Se observó una reducción modesta en el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta humoral satisfactoria a la vacuna antineumocócica de polisacáridos (aumento de ≥2 veces en ≥ 6 de 12 serotipos) en los pacientes tratados con una monoterapia de con tofacitinib (62%) y una monoterapia con metotrexato (62%) como en una comparación con el placebo (77%), con una mayor reducción de la tasa de respuesta de los pacientes que recibieron tanto tofacitinib como metotrexato (32%). Se desconoce la significancia clínica.

Un estudio separado de las vacunas evaluó la respuesta humoral a la inoculación concurrente de la vacuna antineumocócica de polisacáridos y la vacuna contra la influenza en pacientes que recibían 10 mg tofacitinib dos veces al día durante una mediana de aproximadamente 22 meses. Más del 60% de los pacientes tratados con tofacitinib (con o sin metotrexato) tuvieron respuestas satisfactorias a la vacuna antineumocócica y la vacuna contra influenza. En concordancia con el ensayo controlado, los pacientes que recibieron tanto tofacitinib como MTX tuvieron una menor de respuesta a la vacuna antineumocócica de polisacáridos en comparación con la monoterapia de tofacitinib (el 66% frente al 89%).

Un estudio controlado que se llevó a cabo en pacientes con artritis reumatoide que recibían metotrexato de base evaluó las respuestas humorales y mediadas por células a la inmunización por medio de una vacuna viva de virus atenuado (Zostavax) indicada para la prevención del herpes zóster. La inmunización ocurrió 2 a 3 semanas antes de iniciar un tratamiento de 12 semanas con tofacitinib 5 mg dos veces al día o placebo. Seis semanas después de la inmunización con la vacuna contra el zóster, aquellos pacientes que recibieron tofacitinib y placebo exhibieron respuestas humorales y mediadas por células similares (cambio medio del aumento de anticuerpos IgG anti-VZV del 2,11 en el grupo que recibía tofacitinib 5 mg dos veces al día y del 1,74 en el grupo que recibía el placebo dos veces al día; aumento de IgG anti-VZV ≥1,5 en el 57% de los pacientes que recibieron tofacitinib y en el 43% de los que recibieron el placebo; el cambio promedio del aumento de células formadoras de manchas mediante ELISPOT específico de células T de VZV fue del 1,5 en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y del 1,29 en el grupo de placebo dos veces al día). Estas respuestas fueron similares a las observadas en los voluntarios sanos de 50 años y mayores.

En este estudio un paciente presentó diseminación de la cepa de la vacuna contra el virus de varicela zóster, 16 días después de la vacunación. El paciente no tenía el virus de la varicela según lo demostraron sus antecedentes de infección de varicela y la ausencia de anticuerpos antivaricela en el periodo inicial. Se interrumpió la administración de tofacitinib y el sujeto se recuperó después de recibir un tratamiento con dosis estándar de medicamento antiviral. Análisis posteriores demostraron que este paciente había tenido respuestas robustas de anticuerpos contra la vacuna y células T antivaricela, aproximadamente 6 semanas después de la vacunación, pero no 2 semanas después de ella, tal como se esperaba para una infección primaria.

Pacientes con Insuficiencia Renal No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En insuficiencia renal moderada a severa, para pacientes en tratamiento con XELJANZ® 5 mg dos veces al día, reducir la dosis a 5 mg una vez al día.

En los ensayos clínicos, XELJANZ® no se evaluó en pacientes con valores de depuración de creatinina al inicio del estudio <40 mL/min (estimados mediante la ecuación de Cockroft-Gault).

Pacientes con Insuficiencia Hepática No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. La dosis de XELJANZ® no debe superar los 5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

El tratamiento con XELJANZ® no debería administrarse en pacientes con insuficiencia hepática severa. En los ensayos clínicos, XELJANZ® no se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática severa o en pacientes con serología positiva para VHB o VHC.

Combinación con Otras Terapias Artritis reumatoide No se ha estudiado XELJANZ® y su administración debe evitarse en pacientes con AR en combinación con DMARDs biológicos tales como antagonistas del TNF, antagonistas de RIL-1, antagonistas de RIL-6, anticuerpos monoclonales anti-CD20 y los moduladores selectivos coestimulación e inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y el riesgo mayor de infección.

Artritis Psoriásica XELJANZ® no se ha estudiado y se debe evitar su administración a pacientes con artritis psoriásica en combinación con DMARDs biológicos como antagonistas de TNF, antagonistas de IL-17 y antagonistas de IL-12/IL-23 e inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y aumento del riesgo de infecciones.

La administración de XELJANZ® en combinación con inhibidores de fosfodiesterasa 4 no se ha estudiado en ensayos clínicos de XELJANZ®.

Espondilitis anquilosante No se ha estudiado y no se recomienda el uso de XELJANZ® en combinación con DMARDs biológicos o con inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina.

Colitis ulcerativa XELJANZ® no se ha estudiado y debe evitarse su uso en pacientes con colitis ulcerativa en combinación con agentes biológicos como los antagonistas del TNF y vedolizumab, y/o inmunosupresores potentes como la azatioprina, 6 mercaptopurina, tacrolimus y ciclosporina debido a la posibilidad de un aumento de la inmunosupresión y aumento del riesgo de infecciones.

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular XELJANZ® no se ha estudiado y su uso se debe evitar en pacientes con AIJcp en combinación con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs, por sus siglas en inglés), agentes biológicos (p. ej., antagonistas del receptor de interleucina 6 [IL-6R] y moduladores de coestimulación selectiva) e inmunosupresores potentes tales como la azatioprina y la ciclosporina, debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y aumento del riesgo de infecciones.” Modificación de reacciones adversas Artritis Reumatoide Los siguientes datos incluyen 6 estudios multicéntricos, controlados y doble ciego de diferentes duraciones de entre 6 y 24 meses. En estos estudios, los 3200 pacientes fueron asignados aleatoriamente y tratados a dosis de XELJANZ® 5 mg dos veces al día (616 pacientes) o 10 mg dos veces al día (642 pacientes) en monoterapia y a dosis de politerapia con DMARDs (incluido metotrexato) de XELJANZ® 5 mg dos veces al día (973 pacientes) o de 10 mg dos veces al día (969 pacientes).

Todos los pacientes en estos estudios tenían artritis reumatoidea de moderada a severa.

La población del estudio tratada con XELJANZ® tenía una edad promedio de 52,1 años y el 83,2% era de sexo femenino.

La población de seguridad a largo plazo incluye todos los pacientes que participaron en un estudio controlado, doble ciego (incluidos estudios iniciales de la fase de desarrollo) y que posteriormente participaron en uno de los dos estudios de seguridad a largo plazo.

Un total de 6194 pacientes (de las Fases 1, 2, 3 y de los estudios de extensión a largo plazo) recibieron un tratamiento con cualquier dosis de XELJANZ® con una duración promedio de 3,13 años, con 19.405,8 pacientes-año de exposición total acumulada al medicamento basándose en más de 8 años de exposición continua a XELJANZ®.

La información de seguridad también se incluye para un amplio estudio (N = 4362), aleatorizado, posterior a la autorización (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (factores de riesgo CV definidos como: tabaquismo activo, diagnóstico de hipertensión, diabetes mellitus, antecedentes familiares de enfermedad cardiaca coronaria prematura, antecedentes de enfermedad arterial coronaria, incluyendo antecedentes de procedimiento de revascularización, injerto de derivación de arteria coronaria, infarto de miocardio, paro cardíaco, angina inestable, síndrome coronario agudo y presencia de enfermedad extraarticular asociada con AR, p. ej., nódulos, síndrome de Sjögren, anemia de enfermedad crónica, manifestaciones pulmonares), y estaban en una dosis de fondo estable de metotrexato. La mayoría (más del 90%) de los pacientes tratados con tofacitinib con tabaquismo activo o que hayan fumado en el pasado tenían una duración del tabaquismo de más de 10 años y una mediana de 35,0 y 39,0 años de tabaquismo, respectivamente.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir de manera abierta tofacitinib de 10 mg dos veces al día, tofacitinib 5 mg dos veces al día o un inhibidor de TNF (el inhibidor de TNF era etanercept 50 mg una vez a la semana o adalimumab 40 mg cada dos semanas) en una proporción 1:1:1. Las variables coprimarias de evaluación son tumores malignos adjudicados (excluyendo CPNM) y eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) adjudicados; la incidencia acumulada y la evaluación estadística de los puntos finales están cegadas. El estudio es un estudio basado en eventos que también requiere que al menos 1500 pacientes sean seguidos durante 3 años. El tratamiento del estudio de tofacitinib 10 mg dos veces al día se interrumpió y los pacientes cambiaron a 5 mg dos veces al día debido a una señal de EP dependiente de la dosis.

Artritis Psoriásica Se estudió XELJANZ® 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día en dos ensayos clínicos de Fase 3 doble ciego en pacientes con artritis psoriásica (AP) activa.

El Estudio de PsA-I tuvo una duración de 12 meses e incluyó a 422 pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a un DMARDsc y que no se habían tratado previamente con un DMARD biológico inhibidor de TNF (TNFi). El Estudio de PsA-I incluyó un período controlado con placebo de 3 meses y también incluyó adalimumab 40 mg por vía subcutánea una vez cada 2 semanas durante 12 meses.

El Estudio de PsA-II tuvo una duración de 6 meses e incluyó a 394 pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a al menos un TNFi aprobado. El Estudio de PsA-II incluyó un período controlado con placebo de 3 meses. Todos los pacientes en los ensayos clínicos debían recibir tratamiento con una dosis estable de un DMARDsc [la mayoría recibió metotrexato (el 78,2%)]. En los ensayos clínicos de Fase 3, se aleatorizó a los pacientes y se trataron con XELJANZ® 5 mg dos veces al día (238 pacientes) o XELJANZ® 10 mg dos veces al día (236 pacientes). La población del estudio aleatorizada y tratada con XELJANZ® (474 pacientes) incluyó a 45 (9,5%) pacientes de 65 años o más y 66 (13,9%) pacientes con diabetes en el período inicial.

Se realizó un ensayo clínico adicional, abierto, a largo plazo que incluyó a 680 pacientes con artritis psoriásica que originalmente participaron en uno de los 2 ensayos clínicos controlados doble ciego. Los pacientes que participaron en este ensayo clínico abierto se trataron inicialmente con XELJANZ® 5 mg dos veces al día. Al inicio del mes 1, se permitió un aumento escalonado de la dosis a XELJANZ® 10 mg dos veces al día a discreción del investigador; también se permitió una posterior reducción de la dosis a 5 mg dos veces al día. Esto limita la interpretación de los datos de seguridad a largo plazo con respecto a la dosis.

De los 783 pacientes (a partir del 10 de mayo de 2016) que recibieron dosis de XELJANZ® de 5 mg dos veces al día o 10 mg dos veces al día en ensayos clínicos de artritis psoriásica, 665 recibieron tratamiento durante 6 meses o más, de los cuales 437 recibieron tratamiento durante un año o más, de los cuales 44 recibieron tratamiento durante 24 meses o más.

Espondilitis anquilosante XELJANZ® 5 mg dos veces al día se estudió en pacientes con espondilitis anquilosante (EA) activa en un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (Estudio AS-I) y se incluyó en un ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de rango de dosis (Estudio AS-II).

El estudio AS-I inscribió a pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a al menos 2 AINEs. El estudio AS-I incluyó un período de tratamiento doble ciego de 16 semanas en el que los pacientes recibieron XELJANZ® 5 mg o placebo dos veces al día y un período de tratamiento abierto de 32 semanas en el que todos los pacientes recibieron XELJANZ® 5 mg dos veces al día.

El estudio AS-II inscribió a pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a al menos 2 AINEs. Este ensayo clínico incluyó un período de tratamiento doble ciego de 12 semanas en el que los pacientes recibieron ya sea XELJANZ® 2 mg, 5 mg, 10 mg o placebo dos veces al día. Este ensayo también incluyó un período de seguimiento de 4 semanas.

En la población de seguridad de los ensayos clínicos de Fase 2 y Fase 3 combinados, un total de 420 pacientes fueron tratados ya sea con XELJANZ® 2 mg, 5 mg o 10 mg dos veces al día. De estos, 316 pacientes fueron tratados con XELJANZ® 5 mg dos veces al día hasta por 48 semanas. Entre estos 316 pacientes, 253 recibieron tratamiento durante 6 meses o más, y entre estos 253 pacientes, 108 recibieron tratamiento durante 12 meses o más. En el período combinado doble ciego controlado con placebo, 185 pacientes fueron aleatorizados y tratados con XELJANZ® 5 mg dos veces al día y 187 fueron aleatorizados y tratados con placebo hasta por 16 semanas. Se permitió el tratamiento concomitante con dosis estables de DMARDc, AINEs o corticosteroides (≤10 mg/día). La población del estudio de 420 pacientes aleatorizados y tratados con XELJANZ® incluyó 13 (3,1%) pacientes de 65 años o mayores y 18 (4,3 %) pacientes con diabetes al inicio del estudio.

Colitis Ulcerativa Los siguientes datos de seguridad se basaron en 4 estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo: 2 estudios de inducción de fase 3 de diseño idéntico (UC-I y UC- II), un estudio de mantenimiento de fase 3 (UC-III) y un estudio de inducción fase 2 de rango de dosis (UC-V). Los pacientes con colitis ulcerativa de actividad moderada a severa se inscribieron en los estudios de inducción de Fase 2 y Fase 3. En los estudios de inducción, los pacientes aleatorizados recibieron tratamiento con XELJANZ® 10 mg dos veces al día (938 pacientes combinados) o placebo (282 pacientes combinados) hasta por 8 semanas.

Los pacientes que completaron ya sea el Estudio UC-I o el Estudio UC-II y lograron una respuesta clínica ingresaron al Estudio UC-III. En el Estudio UC-III, los pacientes fueron realeatorizados, de modo que 198 pacientes recibieron XELJANZ® 5 mg dos veces al día, 196 pacientes recibieron XELJANZ® 10 mg dos veces al día, y 198 pacientes recibieron placebo hasta por 52 semanas. Se prohibió el uso concomitante de inmunosupresores o productos biológicos durante estos estudios.

Se permitieron dosis estables concomitantes de corticosteroides orales en los estudios de inducción, con disminución gradual de corticosteroides hasta la interrupción obligatoria dentro de las 15 semanas de ingresar al estudio de mantenimiento. Además de los estudios de inducción y mantenimiento, la seguridad a largo plazo fue evaluada en un estudio abierto de extensión a largo plazo (Estudio UC-IV).

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular Los siguientes datos de seguridad se basaron en el ensayo clínico doble ciego y controlado con placebo de Fase 3 (Estudio AIJcp-I) en un total de 225 pacientes con AIJcp (56 de sexo masculino y 169 de sexo femenino) de 2 a <18 años, tratados con XELJANZ® en dosis de 5 mg dos veces al día con o sin MTX concomitante.

Experiencia de los Ensayos Clínicos La categoría más común de reacciones reumatoide, artritis psoriásica y artritis poliarticular fueron las infecciones graves En los estudios de inducción y mantenimiento, en todos los grupos de tratamiento, las categorías más comunes de reacciones adversas serias en pacientes con colitis ulcerativa fueron infecciones y trastornos intestinales.

Artritis Reumatoide Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas durante los primeros 3 meses en los ensayos clínicos controlados (que ocurrieron en ≥2% los pacientes tratados en monoterapia con XELJANZ® o en combinación con DMARDs) fueron dolor de cabeza, infecciones de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis, hipertensión, náuseas y diarrea.

La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas durante los primeros tres meses de los estudios controlados con placebo o metotrexato, doble ciego fue del 3,8% de los pacientes que estaban tomando XELJANZ® y 3,2% de los pacientes que fueron tratados con placebo. Las infecciones más frecuentes que conllevaron a la interrupción del tratamiento fueron herpes zóster y neumonía.

Artritis Psoriásica En la artritis psoriásica activa, las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia durante las primeras 12 semanas en los ensayos clínicos controlados con placebo (que ocurrieron en ≥2% de los pacientes tratados con XELJANZ® y al menos 1% más que la tasa observada en pacientes con placebo) fueron bronquitis, diarrea, dispepsia, fatiga, dolor de cabeza, nasofaringitis y faringitis.

La proporción de pacientes que interrumpió el tratamiento debido a cualquier reacción adversa durante las primeras 12 semanas de los estudios doble ciego controlados con placebo fue de 3,2% para los pacientes tratados con XELJANZ® y 2,5% para los pacientes tratados con placebo. La infección más común como resultado de la interrupción de la terapia fue sinusitis.

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con artritis psoriásica activa tratados con XELJANZ® fue coherente con el perfil de seguridad en pacientes con artritis reumatoide.

Espondilitis anquilosante En la espondilitis anquilosante activa, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante las primeras 16 semanas en los ensayos clínicos controlados (que ocurrieron en ≥2 % de los pacientes tratados con XELJANZ® y al menos un 1 % más que la tasa observada en pacientes con placebo) fueron infección en las vías respiratorias superiores, influenza y fatiga.

Colitis Ulcerativa Las reacciones adversas que ocurrieron en por lo menos el 2% de los pacientes que recibían XELJANZ® 10 mg dos veces al día y por lo menos 1% más que las observadas en pacientes que recibieron placebo en los estudios de inducción (Estudio UC-I, estudio UC- II y estudio UC-V) fueron incremento en la creatina fosfoquinasa en sangre, nasofaringitis, pirexia y dolor de cabeza.

En los estudios de inducción y mantenimiento, en todos los grupos de tratamiento, las categorías más comunes de reacciones adversas serias fueron trastornos gastrointestinales e infecciones, y la reacción adversa sería más común fue el empeoramiento de la colitis ulcerativa.

En los estudios clínicos controlados para la colitis ulcerativa, 1 caso de cáncer de mama fue reportado en un paciente tratado con placebo y no se observaron casos de cánceres sólidos o linfomas en los pacientes tratados con XELJANZ®. También se observaron neoplasias en el estudio de extensión a largo plazo en pacientes con colitis ulcerativa tratados con XELJANZ®, incluyendo canceres sólidos y linfoma.

En los estudios de inducción y mantenimiento, la razón más frecuente para la discontinuación del estudio fue el empeoramiento de la colitis ulcerativa. Excluyendo las discontinuaciones debidas al empeoramiento de la colitis ulcerativa, la proporción de pacientes que descontinuaron el tratamiento debido a las reacciones adversas fue menor del 5% en cualquiera de los grupos de tratamiento de XELJANZ® o placebo en estos estudios.

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con colitis ulcerativa tratados con XELJANZ® fue consistente con el perfil de seguridad de XELJANZ® para las demás indicaciones.

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular En la Fase 3 pivotal (Estudio AIJcp-I [A3921104]), en pacientes con artritis idiopática juvenil de 2 a <18 años, las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia en ≥5% de los pacientes tratados con el tofacitinib en dosis de 5 mg dos veces al día fueron infecciones de las vías respiratorias superiores, dolor de cabeza, nasofaringitis, pirexia, náuseas y vómitos.

Las Reacciones Adversas al Medicamento (RAM) listadas en la Tabla 4 se presentan por Clasificación por Órganos y Sistemas (SOC, por sus siglas en inglés). Al interior de cada SOC los efectos no deseados son presentados en orden descendente de seriedad.

Infecciones Generales Artritis Reumatoide En los estudios clínicos controlados de fase 3 de 6 y 24 meses, las tasas de infección en los grupos de monoterapia con XELJANZ® 5 mg dos veces al día (total de 616 pacientes) y 10 mg dos veces al día (total de 642 pacientes) fueron 16,2% (100 pacientes), y 17,9% (115 pacientes), respectivamente, en comparación con 18,9% (23 pacientes) en el grupo de placebo (total de 122 pacientes). En los estudios de 6, 12 o 24 meses de duración con tratamiento secundario con DMARDs, las tasas de infección en los grupos de XELJANZ® de 5 mg dos veces al día (total de 973 pacientes) y 10 mg dos veces al día (total de 969 pacientes) más DMARDs fueron 21,3% (207 pacientes) y el 21,8% (211 pacientes), respectivamente, comparada con 18,4% (103 pacientes) en el grupo de placebo más DMARDs (total de 559 pacientes).

Las infecciones más frecuentemente reportadas fueron infecciones en las vías respiratorias superiores y nasofaringitis (3,7% y 3,2%, respectivamente).

48,9 y 41,9 pacientes con eventos por 100 pacientes-año para 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Para los pacientes con DMARDs de base (total de 3117), las tasas fueron de 41,0 y 50,3 pacientes con eventos por 100 pacientes-año para 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

También se notificaron infecciones en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

Artritis Psoriásica En los estudios de Fase 3 controlados de hasta 6 y 12 meses de duración, la frecuencia de infecciones en los grupos con XELJANZ® 5 mg dos veces al día (238 pacientes) y XELJANZ® 10 mg dos veces al día (236 pacientes) fue de 37,8% y 44,5%, respectivamente.

La frecuencia de infecciones en el período controlado con placebo de 3 meses fue de 23,5% para el grupo con XELJANZ® 5 mg dos veces al día (238 pacientes), 28,8% para el grupo con XELJANZ® 10 mg dos veces al día (236 pacientes) y 15,7% para el grupo con placebo (236 pacientes).

Las infecciones informadas con mayor frecuencia en el período controlado con placebo de 3 meses fueron nasofaringitis (5,9% y 5,5% en los grupos de dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente) e infecciones de las vías respiratorias superiores (5,0% y 4,7% en los grupos de dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente).

A partir de mayo de 2016, la tasa general de infecciones con XELJANZ® en la población de seguridad a largo plazo para dosis combinadas fue de 63,5 pacientes con eventos por 100 pacientes-año.

Espondilitis anquilosante En los ensayos clínicos de Fase 2 y Fase 3 combinados, durante el período controlado con placebo de hasta 16 semanas, la frecuencia de infecciones en el grupo de XELJANZ® 5 mg dos veces al día (185 pacientes) fue del 27,6 % y la frecuencia en el grupo de placebo (187 pacientes) fue del 23,0%. En los ensayos clínicos combinados de fase 2 y fase 3, entre los 316 pacientes tratados con XELJANZ® 5 mg dos veces al día hasta por 48 semanas, la frecuencia de infecciones fue del 35,1%.

3 de 52 semanas, la proporción de pacientes con infecciones fue 35,9% para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, 39,8% para XELJANZ® 10 mg dos veces al día y 24,2% para placebo.

En la experiencia de tratamiento completo con XELJANZ® en el programa de colitis ulcerativa, la tasa de incidencia general de infección fue 65,7 eventos por 100 pacientesaño (involucrando 47,9% de los pacientes). La infección más común fue nasofaringitis, ocurriendo en 16,8% de los pacientes.

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular En la parte doble ciego del Estudio pivotal de Fase 3 AIJcp-I, la infección fue la reacción adversa informada con mayor frecuencia con el 44,3% de los pacientes tratados con el tofacitinib, en comparación con el 30,6% de los pacientes tratados con el placebo. En general, las infecciones fueron de severidad leve a moderada.

Infecciones Graves Artritis Reumatoide En los estudios clínicos controlados de 6 y 24 meses la tasa de infecciones serias en el grupo de monoterapia con XELJANZ® 5 mg dos veces al día fue 1,7 pacientes con eventos por 100 pacientes-año. En el grupo de monoterapia con XELJANZ® 10 mg dos veces al día la tasa fue 1,6 pacientes con eventos por 100 pacientes-año y la tasa fue 0 eventos por 100 pacientes-año para el grupo de placebo, y en el grupo tratado con metotrexato, de 1,9 pacientes con eventos cada 100 pacientes-año.

En los estudios de 6, 12 o 24 meses de duración las tasas de infecciones serias en los grupos de XELJANZ® 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, más DMARDs fueron 3,6 y 3,4 pacientes con eventos por 100 pacientes-año, respectivamente, comparados con 1,7 pacientes con eventos por 100 pacientes-año en el grupo de placebo más DMARDs.

En cuanto a la seguridad a largo plazo, toda la población de exposición compuesta por ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 y estudios de extensión a largo plazo, las tasas generales de infecciones serias fueron 2,4 y 3,0 pacientes con eventos por 100 pacientesaño, para los grupos que recibían XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día respectivamente.

Las infecciones serias más frecuentes reportadas con XELJANZ® incluyeron neumonía, herpes zóster, infección de las vías urinarias, celulitis, gastroenteritis y diverticulitis. Se han reportado casos de infecciones oportunistas.

De los 4271 pacientes que participaron en los Estudios I a VI, un total de 608 pacientes con artritis reumatoide tenían 65 años o más, incluidos 85 pacientes de 75 años y mayores. La frecuencia de la infección seria entre los pacientes tratados con XELJANZ® de 65 años y mayores fue mayor que la de los menores de 65 años. Como existe una mayor incidencia de infecciones en la población de pacientes de edad avanzada en general, deberá tenerse precaución cuando se trate a esta población.

También se notificaron infecciones graves en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

Artritis Psoriásica En los estudios en Fase 3 de 6 y 12 meses, la tasa de infecciones serias en el grupo con XELJANZ® 5 mg dos veces al día fue de 1,30 pacientes con eventos por cada 100 pacientes-año. En el grupo con XELJANZ® 10 mg dos veces al día, la tasa fue de 2,0 pacientes con eventos por cada 100 pacientes-año.

En la población de seguridad a largo plazo, la tasa general de infecciones serias fue de 1,4 pacientes con eventos por cada 100 pacientes-año para pacientes tratados con XELJANZ®. La infección sería más común informada con XELJANZ® fue la neumonía.

Espondilitis anquilosante En los ensayos clínicos de Fase 2 y Fase 3 combinados, entre los 316 pacientes tratados con XELJANZ® 5 mg dos veces al día durante un máximo de 48 semanas, hubo una infección grave (meningitis aséptica) que produjo una tasa de 0,43 pacientes con eventos por 100 pacientes-año.

Colitis Ulcerativa En los estudios de inducción aleatorios de fase 2/3 de 8 semanas, la proporción de pacientes con infecciones graves en pacientes tratados con XELJANZ® 10 mg dos veces al día fue del 0,9% (8 pacientes) en comparación con el 0,0% en pacientes tratados con placebo. En el estudio de mantenimiento aleatorizado de 52 semanas Fase 3, las tasas de incidencia de infecciones graves en pacientes tratados con XELJANZ® 5 mg dos veces al día (1,35 pacientes con eventos por 100 pacientes-año) y en pacientes tratados con XELJANZ® 10 mg dos veces al día (0,64 pacientes con eventos por 100 pacientes-año) no fueron más altas en comparación con el placebo (1,94 pacientes con eventos por 100 pacientes-año). La tasa de incidencia de infecciones graves en toda la experiencia de tratamiento con XELJANZ® en pacientes con colitis ulcerativa fue de 2,05 pacientes con eventos por 100 pacientes-año. No hubo agrupación aparente en tipos específicos de infecciones graves.

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular En el Estudio pivotal AIJcp-I de Fase 3, cuatro pacientes presentaron infecciones serias durante el tratamiento con el tofacitinib, lo que representa una tasa de incidencia de 3,25 eventos cada 100 pacientes-año: neumonía, empiema epidural (con sinusitis y absceso subperióstico), quiste pilonidal y apendicitis.

Reactivación viral En los estudios clínicos de XELJANZ®, los pacientes japoneses y coreanos parecen tener una mayor tasa de herpes zóster que aquella observada en otras poblaciones.

Se informaron eventos de herpes zóster en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

Tromboembolismo venoso Artritis Reumatoide Se informaron eventos de EP y TVP en un gran estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

Estudios de artritis reumatoide completados En el período de placebo de 4 a 12 semanas de estudios controlados aleatorios de 4 semanas a 24 meses de duración, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día y placebo para EP fueron 0,00 (0,00, 0,57), 0,00 (0,00, 0,77) y 0,40 (0,01, 2,22) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente; los IR (IC del 95%) para TVP fueron 0,00 (0,00, 0,57), 0,21 (0,01, 1,16) y 0,40 (0,01, 2,22) pacientes con eventos por 100 pacientes-año, respectivamente.

En el período completo aleatorizado de estudios controlados de 4 semanas a 24 meses de duración, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día para EP fueron 0,12 (0,02, 0,34) y 0,15 (0,03, 0,44) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente; los IR (IC del 95%) para TVP fueron 0,15 (0,04, 0,40) y 0,10 (0,01, 0,36) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente.

En la población de seguridad a largo plazo que incluye la exposición durante los estudios controlados aleatorizados completos y los estudios abiertos de extensión a largo plazo, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día para EP fueron 0,12 (0,06, 0,22 ) y 0,13 (0,08, 0,21) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente; los IR (IC del 95%) para TVP fueron 0,17. (0,09, 0,27) y 0,15 (0,09, 0,22) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente.

Artritis psoriásica En el período de placebo de 3 meses de estudios controlados aleatorizados completos de 6 a 12 meses de duración, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día y placebo para EP fueron 0,00 (0,00, 6,75), 0,00 (0,00, 6,78) y 0,00 (0,00, 6,87) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente; los IR (IC del 95%) para TVP fueron 0,00 (0,00, 6,75), 0,00 (0,00, 6,78) y 0,00 (0,00, 6,87) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente.

En el período aleatorizado completo de estudios controlados completos de 6 a 12 meses, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día para EP fueron 0,00 (0,00, 1,83) y 0,00 (0,00, 1,87) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente; los IR (IC del 95%) para TVP fueron 0,00 (0,00, 1,83) y 0,51 (0,01, 2,83) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente.

En la población de seguridad a largo plazo que incluye la exposición durante los estudios controlados aleatorizados completos y el estudio abierto de extensión a largo plazo, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día para EP fueron 0,11 (0,00, 0,60) y 0,00 (0,00, 0,58) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente; los IR (IC 95%) para TVP fueron 0,00 (0,00, 0,40) y 0,16 (0,00, 0,87) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente.

Espondilitis anquilosante En los ensayos clínicos controlados aleatorizados de Fase 2 y Fase 3 combinados, no hubo eventos de TEV en 420 pacientes (233 pacientes-año de observación) que recibieron XELJANZ® hasta por 48 semanas.

Colitis ulcerativa En los estudios de inducción aleatorizados y controlados con placebo de 8 semanas de duración, el IR (IC del 95%) para tofacitinib 10 mg dos veces al día y placebo para EP fueron 0,00 (0,00, 2,22) y 1,98 (0,05, 11,04) pacientes con eventos por 100 pacientes-año; el IR (IC 95%) para TVP fue de 0,00 (0,00, 2,22) y 1,99 (0,05, 11,07) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente.

En el estudio de mantenimiento aleatorizado completo de 52 semanas de duración, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día para EP fueron 0,00 (0,00, 2,48) y 0,00 (0,00, 2,35) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente; los IR (IC 95%) para TVP fueron 0,00 (0,00, 2,48) y 0,00 (0,00, 2,35 pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente.

En la población de seguridad a largo plazo que incluye la exposición durante los estudios controlados aleatorizados completos y el estudio abierto de extensión a largo plazo abierto, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día para EP fueron 0,00 (0,00, 0,54) y 0,20 (0,05, 0,52) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente; los IR (IC 95%) para TVP fueron 0,00 (0,00, 0,54) y 0,05 (0,00, 0,28) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente.

Experiencia clínica en pacientes con artritis reumatoide, sin tratamiento previo con metotrexato El estudio VI fue un ensayo clínico controlado con principio activo en pacientes con AR sin tratamiento previo con metotrexato. La experiencia sobre la seguridad en estos pacientes fue coherente con los estudios I-V.

Pruebas de Laboratorio En los ensayos clínicos de artritis psoriásica, colitis ulcerativa, espondilitis anquilosante y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular los cambios en los linfocitos, neutrófilos y lípidos observados con el tratamiento con XELJANZ® fueron similares a los cambios observados en los ensayos clínicos en artritis reumatoide.

En los ensayos clínicos de artritis psoriásica, colitis ulcerativa, espondilitis anquilosante y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular los cambios en las pruebas de enzimas hepáticas observados con el tratamiento con XELJANZ® fueron similares a los cambios observados en los ensayos clínicos en artritis reumatoide donde los pacientes recibieron DMARD de base.

Artritis reumatoide Linfocitos En los estudios clínicos controlados, las disminuciones confirmadas en el recuento de linfocitos por debajo de 500 células/mm3 ocurrieron en el 0,23% de los pacientes que recibían las dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas.

En la población de seguridad a largo plazo en artritis reumatoide, las disminuciones confirmadas en los recuentos de linfocitos por debajo de 500 células/mm3 ocurrieron en el 1,3% de los pacientes para las dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas.

Los recuentos de linfocitos confirmados de <500 células/mm3 estuvieron asociados a una mayor incidencia de infecciones tratadas y serias.

Neutrófilos En los estudios clínicos controlados se confirmó la ocurrencia de disminución del RAN por debajo de 1000 células/mm3 en 0,08% de los pacientes para las dosis de XELJANZ® de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas. No existió ninguna disminución confirmada en el RAN por debajo de 500 células/mm3 en ninguno de los grupos de tratamiento. No existió ninguna relación clara entre neutropenia y la aparición de infecciones serias.

En la población de seguridad a largo plazo, el patrón y la incidencia de las disminuciones confirmadas del RAN siguió siendo coherente con la observada en los estudios clínicos controlados.

Pruebas de Enzimas Hepáticas Artritis reumatoide Se observaron con poca frecuencia aumentos de las enzimas hepáticas de >3 veces el límite superior de normalidad (3 veces el LSN). En los pacientes que experimentan elevación de las enzimas hepáticas, la modificación del régimen de tratamiento, tal como la reducción de la dosis de los DMARDs concomitantes, la interrupción de XELJANZ®, o la reducción de la dosis de XELJANZ®, produjo una disminución o normalización de las enzimas hepáticas.

En la parte controlada del estudio de monoterapia de Fase 3 (0 a 3 meses), se observaron elevaciones de la ALT >3 veces el LSN en 1,65%, 0,41%, y 0% de los pacientes que recibían placebo, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, las elevaciones de la AST >3 veces el LSN en el 1,65%, 0,41% y 0% de los pacientes que estaban recibiendo placebo, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En el estudio de monoterapia de Fase 3 (0 a 24 meses), se observaron aumentos de la ALT

3 veces el LSN en el 7,1%, 3,0% y 3,0% de los pacientes que recibían metotrexato, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, se observaron aumentos de la AST >3 veces el LSN en el 3,3%, 1,6% y 1,5% de los pacientes que recibían metotrexato, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En la parte controlada de los estudios de fase 3 con DMARDs de base (0 a 3 meses), se observaron elevaciones de la ALT >3 veces el LSN en el 0,9%, 1,24% y 1,14% de los pacientes que recibían placebo, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En estos estudios, se observaron elevaciones de la AST >3 veces el LSN en el 0,72%, 0,50% y 0,31% de los pacientes que estaban recibiendo placebo, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

Se informaron elevaciones de ALT y AST en un amplio estudio aleatorizado PASS en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

Lípidos Las elevaciones de los parámetros lipídicos (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos) fueron evaluadas primero un mes después del inicio del tratamiento con XELJANZ® en los ensayos clínicos controlados doble ciego de artritis reumatoide. Se observaron aumentos en este punto del tiempo y permanecieron estables de ahí en adelante.

Artritis Reumatoide Los cambios en los parámetros lipídicos desde el inicio hasta el final del estudio (6 a 24 meses) en los estudios clínicos controlados de artritis reumatoide se resumen a continuación: Aumento promedio del colesterol LDL de 15% en el grupo de XELJANZ® 5 mg dos veces al día y 20% en el grupo de XELJANZ® 10 mg dos veces al día, en el mes 12, y aumento del 16% en el grupo de XELJANZ® 5 mg dos veces al día y del 19% en el grupo de XELJANZ® 10 mg dos veces al día en el mes 24.

Aumento promedio del colesterol HDL de 17% en el grupo de XELJANZ® 5 mg dos veces al día y 18% en el grupo de XELJANZ® 10 mg dos veces al día en el mes 12, y aumento del 19% en el grupo de XELJANZ® 5 mg dos veces al día y del 20% en el grupo de XELJANZ® 10 mg dos veces al día en el mes 24.

Se notificaron elevaciones del colesterol LDL y del colesterol HDL en un amplio ensayo aleatorizado PASS en pacientes con AR de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

Para artritis reumatoide, los cocientes promedio de colesterol LDL/ colesterol HDL y los cocientes entre apolipoproteína B (ApoB)/ApoA1 esencialmente no cambiaron en los pacientes tratados con XELJANZ®.

En un ensayo clínico controlado, las elevaciones en el colesterol LDL y en ApoB disminuyeron a los niveles que estaban presentes antes del tratamiento como respuesta a la terapia con estatinas.

En la población de seguridad a largo plazo, las elevaciones en los parámetros de los lípidos permanecieron coherentes con las observadas en los estudios clínicos controlados.

Modificación de interacciones Interacciones que afectan la utilización de XELJANZ® Debido a que tofacitinib se metaboliza con el CYP3A4, es probable que interactúe con medicamentos que inhiben o inducen el CYP3A4. La exposición a tofacitinib aumenta cuando se coadministra con inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (p. ej., ketoconazol) o cuando la administración de uno o más medicamentos concomitantes produce tanto inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (p. ej., fluconazol).

La exposición a tofacitinib se disminuye cuando se coadministra con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina). Es improbable que los inhibidores de CYP2C19 por sí solos o la glucoproteína-P alteren significativamente la farmacocinética de tofacitinib.

La administración concomitante con metotrexato (15 mg a 25 mg de MTX una vez a la semana) no afectó la farmacocinética de tofacitinib. La coadministración de ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, con una única dosis de tofacitinib aumentó el ABC y Cmáx en un 103% y un 16%, respectivamente. La coadministración de fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4 e inhibidor potente de CYP2C19, aumentó el ABC y Cmáx de tofacitinib en un 79% y un 27%, respectivamente. La coadministración de tacrolimus (Tac), un inhibidor leve de CYP3A4, aumentó el ABC de tofacitinib en un 21% y disminuyó la Cmáx de tofacitinib en un 9%. La coadministración de ciclosporina (CsA), un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentó el ABC de tofacitinib en un 73% y disminuyó la Cmáx de tofacitinib en 17%. La administración combinada de dosis múltiples de tofacitinib con estos inmunosupresores potentes no se ha estudiado en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, colitis ulcerativa o artritis idiopática juvenil de curso poliarticular.

La coadministración de rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, disminuyó el ABC y Cmáx de tofacitinib en un 84% y un 74%, respectivamente.

Potencial de XELJANZ® para influir en la farmacocinética de otros medicamentos

Los estudios in vitro indican que tofacitinib no inhibe o induce significativamente la actividad de los principales CYP humanos que metabolizan medicamentos (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, y CYP3A4) a concentraciones que superan 80 veces la Cmáx total en estado estacionario de una dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, colitis ulcerativa y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular. Estos resultados in vitro fueron confirmados mediante un estudio de interacción de medicamentos en humanos que no mostró cambios en la farmacocinética de midazolam, un sustrato altamente sensible de CYP3A4, cuando se coadministraba con tofacitinib.

Los estudios in vitro indican que tofacitinib no inhibe significativamente la actividad de los principales 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas uridina metabolizadoras de fármacos humanos (UGTs), [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7] a concentraciones superiores a 250 veces la Cmáx total del estado estacionario de una dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, colitis ulcerativa y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular.

Los datos in vitro indican que también es baja la capacidad que posee el tofacitinib para inhibir a transportadores como la glucoproteína-P, polipéptido transportador de aniones orgánicos, y los transportadores orgánicos aniónicos y catiónicos en concentraciones terapéuticas.

La coadministración de tofacitinib no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales, levonorgestrel y etinilestradiol, en mujeres voluntarias sanas.

La coadministración de tofacitinib con metotrexato en dosis de 15 mg a 25 mg una vez a la semana disminuyó el ABC y la Cmáx de metotrexato en un 10% y un 13%, respectivamente. El grado de disminución en la exposición a metotrexato no justifica modificaciones individualizadas a las dosis de metotrexato.

La coadministración de tofacitinib no tuvo efectos en la farmacocinética de metformina, lo que indica que tofacitinib no interfiere con el transportador catiónico orgánico (OCT2) en voluntarios sanos.

En los pacientes con artritis reumatoide, colitis ulcerativa y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular, la depuración oral de tofacitinib no varió con el tiempo, lo que indica que tofacitinib no normaliza la actividad de las enzimas CYP en estos pacientes. Por lo tanto, no se espera que la coadministración con tofacitinib produzca aumentos clínicamente relevantes en el metabolismo de los sustratos de CYP en los pacientes con AR, colitis ulcerativa y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular.

Población pediátrica Solo se han realizado estudios de interacciones medicamento-medicamento en adultos.

Finalmente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.1.5. XELJANZ® XR 11 MG TABLETAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA

Expediente: 20100573 Radicado: 20221197253 / 20241055869 Fecha: 07/03/2024 Interesado: Pfizer S.A.S

Composición: Cada tableta recubierta de liberación modificada contiene Citrato de Tofacitinib 17,771 mg equivalente a 11 mg de Tofacitinib Forma farmacéutica: Tableta liberación modificada Indicaciones: (Del Registro) Artritis Reumatoide.

XELJANZ® XR (Tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que han presentado respuesta inadecuada a uno o más medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS).

Artritis Psoriásica.

XELJANZ® XR (Tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa que han tenido una respuesta inadecuada al metotrexato u otros medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS).

Colitis Ulcerativa.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023011713 emitido mediante Acta No. 9 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.7, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones advertencias
Modificación de interacciones
Inserto Versión LLD_Tofacitinib (Xeljanz) CDSv30.0 a 35.0_28Nov2023_Col_v1 allegado mediante radicado 20241055869
IPP Versión LLD_Tofacitinib (Xeljanz) CDSv30.0 a 35.0_28Nov2023_Col_v1 allegado mediante radicado 20241055869

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20221197253 / 20241055869 el interesado da respuesta a requerimiento del Acta No. 9 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.7, asociado con la solicitud de modificación de: indicaciones, precauciones y advertencias, reacciones adversas, interacciones, dosificación / grupo etario, información para prescribir e inserto CDSv30.0 a 35.0_28Nov2023_Col_v1 allegados mediante Radicado 20241055869, para el producto Xeljanz®, principio activo tofacitinib de liberación modificada equivalente a 11 mg. La nueva indicación solicitada: indicado para el tratamiento de pacientes adultos con Espondilitis anquilosante (EA) activa que no han respondido adecuadamente a la terapia convencional.

Se resalta que los estudios sugieren que los inhibidores JAK tienen como efecto de clase un incremento de riesgo cardiovascular, eventos trombóticos, neoplasias, infecciones y muerte en comparación con los agentes antiTNFs, por lo cual, solo debe usarse si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas en pacientes mayores de 65 años o fumadores o exfumadores o con otros factores de riesgo cardiovascular o con mayor riesgo de desarrollo de neoplasias. Algunos de estos riesgos se pueden incrementar incluso a partir de los 50 años. Lo que lleva a que sea importante el ajuste de la indicación propuesta por la Sala en el concepto previo. Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar la indicación así: Tofacitinib (Xeljanz® XR) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con espondilitis anquilosante (EA) activa que han tenido una respuesta inadecuada o son intolerantes a uno o más bloqueadores del TNF.

La Sala recomienda aprobar las modificaciones para el producto de la referencia con la siguiente información así: Nuevas indicaciones Artritis Reumatoide.

Tofacitinib (Xeljanz® XR) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que han presentado respuesta inadecuada a uno o más medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs).

Artritis Psoriásica.

Tofacitinib (Xeljanz® XR) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa que no han respondido o son intolerantes a metotrexato u otros medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs).

Colitis Ulcerativa.

Tofacitinib (Xeljanz® XR) está indicado para la inducción y el mantenimiento del tratamiento en pacientes adultos con colitis ulcerativa (CU) de actividad moderada a severa, con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a los corticosteroides, azatioprina (AZA), 6 mercaptopurina (6-MP) o antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF).

Espondilitis anquilosante.

Tofacitinib (Xeljanz® XR) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con espondilitis anquilosante (EA) activa que han tenido una respuesta inadecuada o son intolerantes a uno o más bloqueadores del TNF.

Modificación de dosificación / grupo etario Posología No se ha estudiado XELJANZ® XR combinado con DMARDs biológicos, como por ejemplo antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF), antagonistas de los receptores de interleuquinas-1 (RIL-1), antagonistas de los receptores de interleuquinas-6 (RIL-6), anticuerpos monoclonales anti-CD20 y moduladores selectivos de coestimulación e inmunosupresores potentes como azatioprina, ciclosporina y tacrolimus y deberá evitarse su consumo debido a la posibilidad de aumentar la inmunosupresión y el riesgo de infecciones.

El tratamiento con XELJANZ® XR debe interrumpirse si un paciente desarrolla una infección seria hasta que esta se controle.

XELJANZ® XR 11 mg una vez al día demostró una equivalencia farmacocinética (ABC y Cmáx) con XELJANZ® 5 mg dos veces al día.

Método de Administración XELJANZ® XR se administran por vía oral, con o sin alimentos.

Trague las tabletas de XELJANZ® XR enteras e intactas. No las rompa, divida ni mastique.

Posología para Artritis Reumatoide XELJANZ® XR se puede utilizar como monoterapia o combinado con metotrexato (MTX) u otros DMARDs no biológicos.

La dosis recomendada de XELJANZ® XR es de 11 mg administrada una vez al día.

XELJANZ® XR 11 mg una vez al día demostró una equivalencia farmacocinética (ABC y Cmáx) con XELJANZ® 5 mg dos veces al día. Toda la información proporcionada en esta sección sobre la indicación para la artritis reumatoide es aplicable a XELJANZ® 5 mg dos veces al día y XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, ya que contienen el mismo principio activo (tofacitinib).

Posología para Artritis Psoriásica La dosis recomendada de XELJANZ® XR es de 11 mg administrado una vez al día en combinación con DMARD sintéticos convencionales (DMARDs).

XELJANZ® XR 11 mg una vez al día demostró una equivalencia farmacocinética (ABC y Cmáx) con XELJANZ® 5 mg dos veces al día. Toda la información proporcionada en esta sección sobre la indicación para la artritis psoriásica es aplicable a XELJANZ® 5 mg dos veces al día y XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, ya que contienen el mismo principio activo (tofacitinib).

Posología para Espondilitis anquilosante XELJANZ® XR La dosis recomendada de XELJANZ® XR es de 11 mg administrados una vez al día.

XELJANZ® XR 11 mg una vez al día ha demostrado una exposición equivalente (ABC y Cmáx) a XELJANZ® 5 mg dos veces al día. Toda la información provista en esta sección para la indicación de espondilitis anquilosante es aplicable a XELJANZ® 5 mg dos veces al día y XELJANZ® XR 11 mg una vez al día ya que contienen el mismo ingrediente activo (tofacitinib).

Descontinuar la terapia de inducción en pacientes que no muestran evidencia de beneficio terapéutico en la semana 16.

XELJANZ® XR La dosis de mantenimiento recomendada de XELJANZ® XR es de 11 mg o 22 mg una vez al día dependiendo de la respuesta terapéutica.

Para los pacientes refractarios, como los que fallaron en la terapia previa con antagonistas del TNF, se debe considerar la continuación de la dosis de 10 mg dos veces al día Los pacientes que no logran mantener el beneficio terapéutico con XELJANZ® 5 mg dos veces al día pueden beneficiarse de un aumento de XELJANZ® 10 mg administrado dos veces al día.

Para los pacientes refractarios, como los que fallaron en la terapia previa con antagonistas del TNF, se debe considerar la continuación de la dosis de 10 mg dos veces al día.

En general, use la dosis más baja efectiva para mantener los beneficios terapéuticos.

Se recomienda no iniciar el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con recuento de linfocitos menor de 500 células/mm3.

Se recomienda no iniciar el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000 células/mm3

Se recomienda no iniciar el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con hemoglobina <9 g/dL.

Poblaciones Especiales Insuficiencia Renal Si la dosis de XELJANZ® XR 11 mg es una vez al día, la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa, de XELJANZ® es 5 mg una vez al día o XELJANZ® XR 11 mg cada dos días. Recomendaciones específicas para cada indicación son proporcionadas a continuación.

Artritis Reumatoide No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En insuficiencia renal moderada a severa, para pacientes con XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, cambiar a XELJANZ® 5 mg una vez al día (incluyendo, pero no limitado a pacientes sometidos a hemodiálisis).

Artritis Psoriásica No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En insuficiencia renal moderada a severa, para pacientes en tratamiento con XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, cambiar a XELJANZ® 5 mg una vez al día (incluyendo, pero no limitado a pacientes sometidos a hemodiálisis).

Espondilitis anquilosante

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. La dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día, y la dosis recomendada de XELJANZ® XR es de 11 mg cada dos días, en pacientes con insuficiencia renal severa (incluidos, entre otros, los que se someten a hemodiálisis).

Colitis ulcerativa No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (incluidos, entre otros, los sometidos a hemodiálisis), la dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día cuando la dosis indicada en presencia de función renal normal es de 5 mg dos veces al día y para pacientes con XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, cambiar a XELJANZ® 5 mg una vez al día.

En pacientes con insuficiencia renal severa (incluidos, entre otros, los que se someten a hemodiálisis), la dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg dos veces al día si la dosis en presencia de función renal normal es de 10 mg dos veces al día, y la dosis recomendada de XELJANZ® XR es de 11 mg una vez al día si la dosis en presencia de función renal normal es de 22 mg una vez al día.

Insuficiencia Hepática En pacientes con insuficiencia hepática leve, no se requiere ajuste de la dosis (XELJANZ® XR 11 mg una vez al día).

No se debe administrar XELJANZ® XR a pacientes con insuficiencia hepática severa.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada es XELJANZ® 5 mg una vez al día.

A continuación, se proporcionan recomendaciones específicas para cada indicación.

Artritis Reumatoide No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No debe administrarse XELJANZ® XR a pacientes con insuficiencia hepática severa. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis de XELJANZ® no debe exceder los 5 mg una vez al día, para pacientes con XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, cambiar a XELJANZ® 5 mg una vez al día.

Artritis Psoriásica No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se debe administrar XELJANZ® XR a pacientes con insuficiencia hepática severa. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día, en pacientes con XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, cambiar a XELJANZ® 5 mg una vez al día.

Colitis Ulcerativa No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. XELJANZ® XR no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática severa.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada de XELJANZ® XR es de 11 mg una vez al día si la dosis en presencia de función hepática normal es de 22 mg una vez, y la dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día, en pacientes con XELJANZ® XR 11 mg una vez al día.

Pacientes con Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica, Espondilitis anquilosante y Colitis Ulcerativa reciben Inhibidores del Citocromo P450 (CYP3A4) y del Citocromo 2C19 (CYP2C19).

En pacientes en tratamiento con XELJANZ® XR 11 mg una vez al día que reciban inhibidores potentes del CYP3A4 (p.ej., ketoconazol) o uno o más medicamentos concomitantes que resulten tanto en una inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (p.ej., fluconazol) la dosis recomendada es de XELJANZ® es 5 mg una vez al día o XELJANZ® XR cada dos días.

Recomendaciones específicas para cada indicación son proporcionadas a continuación.

Artritis Reumatoide En pacientes que están recibiendo inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (p. ej., ketoconazol) y/o en pacientes que están recibiendo uno o más medicamentos concomitantes que produzcan tanto inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (p. ej., fluconazol) la dosis de XELJANZ® no debe superar los 5 mg una vez al día. La coadministración de XELJANZ® XR 11mg con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina) puede producir pérdida o reducción de la respuesta clínica. No se recomienda la coadministración de inductores potentes de CYP3A4 con XELJANZ® XR 11 mg.

Artritis Psoriásica

En pacientes que están recibiendo inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (p. ej., ketoconazol) y/o en pacientes que están recibiendo uno o más medicamentos concomitantes que produzcan tanto inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (p. ej., fluconazol) la dosis de XELJANZ® no debe superar los 5 mg una vez al día. La coadministración de XELJANZ® XR 11 mg al día con inductores potentes de CYP 3A4 (p. ej., rifampicina) puede producir pérdida o reducción de la respuesta clínica.

No se recomienda la coadministración de inductores potentes de CYP3A4 con XELJANZ® XR.

Espondilitis anquilosante La dosis recomendada de XELJANZ® XR es de 11 mg cada dos días en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol). La dosis recomendada de XELJANZ® XR es de 11 mg cada dos días en pacientes que reciben uno o más medicamentos concomitantes que dan como resultado una inhibición moderada de CYP3A4 y una inhibición potente de CYP2C19 (p. ej., fluconazol).

Colitis Ulcerativa En pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol) o uno o más medicamentos concomitantes que producen tanto inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (p. ej., fluconazol), la dosis de XELJANZ® XR debe reducirse a 11 mg una vez al día si el paciente toma 22 mg una vez al día, y la dosis de XELJANZ® XR debe reducirse a 5 mg una vez al día si el paciente toma 11 mg una vez al día.

Pacientes con Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica, Espondilitis Anquilosante y Colitis Ulcerativa que reciben Inductores de Citocromo P450 (CYP3A4).

La coadministración de XELJANZ® XR con inductores potentes de CYP (p. ej., rifampicina) puede provocar la pérdida o disminución de la respuesta clínica. No se recomienda la coadministración de inductores potentes de CYP3A4 con XELJANZ® XR.

Pacientes de edad avanzada (≥65 años) En los pacientes de 65 años y mayores no se requiere ningún ajuste de la dosis.

Población Pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de XELJANZ® XR en niños recién nacidos a menores de 18 años Modificación de precauciones o advertencias

Toda la información proporcionada en esta sección para la indicación de artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y colitis ulcerativa es aplicable para XELJANZ® XR 11 mg una vez al día.

Infecciones Serias Se han reportado infecciones serias y algunas veces letales debidas a patógenos bacterianos, micobacterianos, fúngicos invasivos, virales y otras infecciones oportunistas en pacientes con artritis reumatoide que recibían inmunomoduladores, incluidos DMARDs y XELJANZ® XR. Las infecciones serias más frecuentemente reportadas con XELJANZ® XR incluyeron neumonía, infección del tracto urinario, celulitis, herpes zóster, bronquitis, choque séptico, diverticulitis, gastroenteritis, apendicitis y sepsis. De las infecciones oportunistas que se han reportado con XELJANZ® XR, se encuentran: tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, criptococo, histoplasmosis, candidiasis esofágica, herpes zóster de múltiples dermatomas, infección por citomegalovirus, infecciones por el virus BK y listeriosis. Algunos pacientes han presentado la enfermedad más diseminada que localizada, y a menudo los pacientes con artritis reumatoide tomaban concomitantemente inmunomoduladores como metotrexato o corticoesteroides, los cuales además de la artritis reumatoide pueden predisponer a infecciones. También pueden presentarse otras infecciones serias que no fueron reportadas en los estudios clínicos (p. ej., coccidioidomicosis). Se ha notificado en el entorno poscomercialización un caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva en un paciente con AR bajo tratamiento con XELJANZ® XR, con múltiples factores contribuyentes (p. ej., mutación patológica del gen STING 1 (TMEM173) e inmunosupresión previa).

No debe iniciarse el tratamiento con XELJANZ® XR en pacientes con infección activa, incluidas infecciones localizadas. Los riesgos y los beneficios del tratamiento deben considerarse antes de iniciar el tratamiento con XELJANZ® XR en pacientes con infecciones crónicas o recurrentes o en los que se han expuesto a tuberculosis o con antecedentes de infección seria u oportunista, o que han recibido o han viajado a áreas de tuberculosis endémica o micosis endémica, o presentan condiciones subyacentes que pueden predisponerlos a infecciones.

Los pacientes deben controlarse estrictamente en relación con el desarrollo de signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con XELJANZ® XR. Si un paciente desarrolla una infección seria, una infección oportunista o sepsis deberá interrumpirse el tratamiento con XELJANZ® XR. Los pacientes que desarrollan una infección nueva durante el tratamiento con XELJANZ® XR deben someterse inmediatamente a una prueba diagnóstica completa apropiada para pacientes inmunocomprometidos, deberá iniciarse el tratamiento antimicrobiano apropiado y el paciente deberá someterse a un control estricto.

Debido a que existe mayor incidencia de infecciones en la población de edad avanzada y en diabéticos en general, se deberá tener precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada y pacientes con diabetes. Se recomienda precaución también en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica, ya que podrían ser más proclives a infecciones. Se informaron eventos de enfermedad pulmonar intersticial (algunos con desenlace mortal) en pacientes tratados con XELJANZ® XR, un inhibidor de la Janus- Kinasa (JAK), en ensayos clínicos y en el entorno poscomercialización aunque el rol de la inhibición de la JAK en estos eventos es desconocido.

El riesgo de sufrir infecciones podría ser más alto con mayores grados de linfopenia y los recuentos de linfocitos deberían tenerse en cuenta al evaluar el riesgo de infección del paciente.

Los pacientes con tuberculosis latente deben ser tratados con la terapia estándar antimicobacteriana antes de administrar XELJANZ® XR.

El tratamiento antituberculosis debe también considerarse antes de la administración de XELJANZ® XR en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en quienes el curso adecuado del tratamiento no se puede confirmar, y en pacientes con prueba negativa de tuberculosis latente, pero con factores de riesgo para infección de tuberculosis. Se recomienda consultar a un profesional de la salud con experiencia y conocimiento en el tratamiento de la tuberculosis para que ayude en la decisión sobre si es apropiado iniciar o no el tratamiento antituberculosis en un paciente específico.

Reactivación Viral Se ha reportado reactivación viral con el tratamiento con DMARDs y se observaron casos de reactivación del virus herpes (p. ej., herpes zóster) en los estudios clínicos con XELJANZ® XR. En un amplio estudio aleatorizado de seguridad postautorización (PASS) en pacientes con AR de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento en los eventos de herpes zóster en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF. Se han reportado casos de reactivación de hepatitis B en la etapa de poscomercialización en pacientes tratados con XELJANZ® XR. Se desconoce el impacto de XELJANZ® XR en la reactivación de la hepatitis viral crónica. Los pacientes que fueron hallados positivos para hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos. Deben realizarse estudios de detección de hepatitis viral conforme a las pautas clínicas antes de comenzar el tratamiento con tofacitinib.

El riesgo de herpes zóster parece ser mayor en pacientes japoneses y coreanos tratados con XELJANZ® XR.

Los eventos de EP se informaron con mayor frecuencia en este estudio en pacientes que toman tofacitinib en relación con otros estudios en todo el programa de tofacitinib.

Se observaron eventos de trombosis venosa profunda (TVP) en los tres grupos de tratamiento en este estudio.

Evalúe a los pacientes para determinar los factores de riesgo de TEV antes de comenzar el tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Use XELJANZ® XR con precaución en pacientes de 65 años y mayores y en pacientes en los que se identifiquen otros factores de riesgo de TEV (p. ej., antecedentes de trombosis). Evalúe urgentemente a pacientes con signos y síntomas de TEV. Suspenda tofacitinib mientras evalúa la sospecha de TEV, independientemente de la dosis o indicación.

Se observaron eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE, por sus siglas en inglés), incluidos episodios de infarto de miocardio, en todos los tres grupos de tratamiento de este estudio. Se observó un incremento de infartos de miocardio no mortales en los pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los pacientes en tratamiento con inhibidores del TNF. Los eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE, por sus siglas en inglés), incluidos episodios de infarto de miocardio, fueron más comunes en pacientes de 65 años y mayores, en pacientes con tabaquismo activo o que hayan fumado en el pasado por tiempo prolongado, y en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD, por sus siglas en inglés). Se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes de 65 años y mayores, pacientes con tabaquismo activo o que hayan fumado en el pasado por tiempo prolongado, y en pacientes con otros factores de riesgo cardiovascular (p. ej., antecedentes de ASCVD). Se debe completar una evaluación riesgo beneficio individualizada en pacientes con estos factores de riesgo antes de tomar la decisión de iniciar o continuar el tratamiento.

Neoplasias Malignas y Trastorno Linfoproliferativo (excluyendo el cáncer de piel no melanoma [CPNM]) Los riesgos y beneficios del tratamiento con XELJANZ® XR deben considerarse antes de comenzar la terapia en pacientes que actualmente tienen, o han tenido antecedentes de neoplasias malignas, distintas al cáncer de piel no melanoma (CPNM) tratado de forma satisfactoria o al considerar continuar la administración de XELJANZ® XR a pacientes que han desarrollado una neoplasia maligna.

Existe la posibilidad de que XELJANZ® XR afecte las defensas del huésped contra neoplasias malignas.

Se han observado linfomas en los pacientes tratados con XELJANZ® XR en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. Los pacientes con artritis reumatoide, en particular los que tienen la enfermedad altamente activa, podrían tener mayor riesgo que la población general (hasta varias veces), de desarrollar linfomas. El papel de XELJANZ® en el desarrollo de linfomas es incierto.

Se ha observado cáncer de pulmón en pacientes tratados con XELJANZ® XR. También se observó cáncer de pulmón en pacientes tratados con XELJANZ® en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional; se observó un aumento de los casos de cáncer de pulmón en los pacientes tratados con XELJANZ® 10 mg dos veces al día en comparación con el inhibidor del TNF. De los 30 cánceres de pulmón notificados en el estudio en pacientes que tomaban tofacitinib, todos menos 2 fueron en pacientes con tabaquismo activo o antecedente de tabaquismo. Los pacientes con artritis reumatoide pueden tener un riesgo mayor que la población general de desarrollar cáncer de pulmón. El papel de XELJANZ® XR en el desarrollo de cáncer de pulmón es incierto.

Se desconoce el papel del tratamiento con XELJANZ® XR en el desarrollo y la evolución de las neoplasias malignas.

Las recomendaciones para cáncer de piel no melanoma se presentan a continuación.

Artritis Reumatoide En los estudios clínicos controlados de Fase 3 en pacientes con artritis reumatoide, se diagnosticaron 26 neoplasias malignas (excluido CPNM), entre las que se incluían 5 linfomas en 26 pacientes que estaban recibiendo XELJANZ® XR más DMARDs, en comparación con 0 neoplasias malignas (excluido CPNM) en los pacientes del grupo de placebo/placebo más DMARDs y 2 en 2 pacientes en el grupo tratado con adalimumab y 1 en 1 paciente en el grupo tratado con metotrexato. Se trató a 3800 pacientes (3942 pacientes-año de observación) con XELJANZ® XR durante periodos de hasta 2 años, mientras que 681 pacientes (203 pacientes-año de observación) fueron tratados con placebo durante un máximo de 6 meses y 204 pacientes (179 pacientes-año de observación) se trataron con adalimumab por 12 meses. La tasa de incidencia ajustada a la exposición para neoplasias malignas y linfoma fue 0,66 y 0,13 eventos por 100 pacientesaño respectivamente, en los grupos de XELJANZ® XR.

Artritis Psoriásica En 2 ensayos clínicos controlados de Fase 3 en pacientes con artritis psoriásica activa, hubo 3 neoplasias malignas (excluido el CPNM) en474 pacientes (298 pacientes-año de observación) que recibían XELJANZ® XR más DMARDsc (6 a 12 meses de exposición) en comparación con 0 neoplasias malignas en 236 pacientes (52,3 pacientes-año) en el grupo con placebo más DMARDsc (3 meses de exposición) y 0 neoplasias malignas en 106 pacientes (91 pacientes-año) en el grupo con adalimumab más DMARDsc (12 meses de exposición). No se informaron linfomas. La tasa de incidencia ajustada a la exposición para neoplasias malignas (excluido el CPNM) fue de 1,95 pacientes con eventos y 0 pacientes con eventos por 100 pacientes-año en los grupos con XELJANZ® XR que recibieron 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

Cáncer de piel no melanoma Se han informado cánceres de piel no melanoma (CPNM) en pacientes tratados con tofacitinib. También se notificaron CPNM en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. En este estudio, se observó un aumento en los CPNM en general, incluidos los carcinomas cutáneos de células escamosas, en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con el inhibidor del TNF. Dado que existe una mayor incidencia de CPNM en los pacientes de edad avanzada y en pacientes con antecedentes de CPNM, se debe tener precaución al tratar este tipo de pacientes. Se recomienda realizar exámenes de la piel de manera rutinaria en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel.

Perforaciones Gastrointestinales Se han reportado eventos de perforación gastrointestinal en ensayos clínicos incluyendo un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. Se desconoce el papel de la inhibición de la JAK en estos eventos. Los eventos reportados fueron principalmente perforación diverticular, peritonitis, absceso abdominal y apendicitis. En los ensayos clínicos en artritis reumatoide, la tasa de incidencia de la perforación gastrointestinal en todos los estudios (Fase 1, Fase 2, Fase 3 y de extensión a largo plazo) para todos los grupos de tratamiento y todas las dosis fue 0,11 eventos por 100 pacientes-año con el tratamiento con XELJANZ® XR. Los pacientes con artritis reumatoide que desarrollaron perforaciones gastrointestinales estaban tomando concomitantemente antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y/o corticoesteroides. Se desconoce la contribución relativa de estos medicamentos concomitantes con respecto a XELJANZ® para el desarrollo de perforaciones gastrointestinales. La tasa de incidencia en los ensayos clínicos de artritis psoriásica (Fase 3 y extensión a largo plazo) fue de 0,13 pacientes con eventos por cada 100 pacientes-año con la terapia con XELJANZ® XR.

XELJANZ® XR debe utilizarse con precaución en pacientes que pueden estar en mayor riesgo de sufrir una perforación gastrointestinal (p. ej., pacientes con antecedentes de diverticulitis). Los pacientes que presentan nuevos síntomas abdominales deben evaluarse inmediatamente para identificar de manera temprana si existe perforación gastrointestinal.

Fracturas Se han observado fracturas en pacientes tratados con XELJANZ® XR en estudios clínicos y en el entorno posterior a la comercialización.

En estudios clínicos controlados de fase 3 en pacientes con AR, durante la exposición de 0 a 3 meses, las tasas de incidencia de fracturas para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, XELJANZ® 10 mg dos veces al día y placebo fueron 2,11, 2,56 y 4,43 pacientes con eventos por 100 pacientes-año, respectivamente.

Se debe tener precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de fracturas, como pacientes de edad avanzada, mujeres y pacientes con uso de corticosteroides.

Hipersensibilidad Se han observado reacciones como angioedema y urticaria, que pueden reflejar una hipersensibilidad al medicamento, en pacientes que recibieron XELJANZ® XR. Algunos de estos eventos fueron serios. Muchos de estos eventos ocurrieron en pacientes que tenían historial de alergias múltiples. Si ocurre una reacción seria de hipersensibilidad, interrumpa inmediatamente la administración de tofacitinib mientras se evalúa la causa o causas potenciales de la reacción.

En pacientes que desarrollan un recuento absoluto confirmado de linfocitos <500 células/mm3, no se recomienda el tratamiento con XELJANZ® XR. Los linfocitos deben controlarse al inicio y cada 3 meses en adelante. Para las modificaciones recomendadas con base en el recuento de linfocitos Neutrófilos El tratamiento con XELJANZ® XR se asoció con un aumento de la incidencia de neutropenia (<2000 células/mm3) en comparación con placebo. No se recomienda iniciar el tratamiento con XELJANZ® XR en pacientes con un recuento bajo de neutrófilos (es decir, RAN <1000 células/mm3). Para los pacientes que se encuentran en tratamiento con XELJANZ® XR 11 mg una vez al día que desarrollan RAN persistente de 500-1000 células/mm3, interrumpir la dosificación de XELJANZ® XR hasta que el RAN sea > 1000 células/mm3. En los pacientes que desarrollan recuento absoluto de neutrófilos confirmado <500 células/mm3 no se recomienda el tratamiento con XELJANZ® XR. Los neutrófilos deben controlarse al inicio y después de 4 a 8 semanas de tratamiento y de ahí en adelante cada 3 meses.

Hemoglobina No se recomienda iniciar el tratamiento con XELJANZ® XR en pacientes con valores bajos de hemoglobina (es decir <9 g/dL). El tratamiento con XELJANZ® XR debe interrumpirse en pacientes que desarrollen niveles de hemoglobina <8 g/dL o cuyos niveles de hemoglobina disminuyen >2 g/dL durante el tratamiento. La hemoglobina debe controlarse al inicio del tratamiento y después de 4 a 8 semanas de tratamiento y de ahí en adelante cada 3 meses.

Lípidos El tratamiento con XELJANZ® XR se asoció con aumentos de los parámetros de lípidos tales como el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los efectos máximos se observaron generalmente dentro de un plazo de 6 semanas. También se notificaron aumentos del colesterol total, el colesterol LDL y el colesterol HDL en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

La evaluación de los parámetros de lípidos debe realizarse aproximadamente 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento con XELJANZ® XR. Los pacientes deben manejarse de acuerdo con las guías clínicas para el tratamiento de la hiperlipidemia. Los aumentos en el colesterol total y LDL asociados con XELJANZ® XR podrían disminuirse a los niveles previos al tratamiento con terapia con estatinas.

Vacunas No se encuentra disponible ningún dato sobre la transmisión secundaria de infecciones a través de vacunas vivas a pacientes que estaban recibiendo XELJANZ® XR. Se recomienda que las vacunas vivas no se administren concurrentemente con XELJANZ® XR. Se recomienda que todos los pacientes se encuentren al día con todas las vacunas de acuerdo con las guías de vacunación vigentes antes de iniciar el tratamiento con XELJANZ®. El intervalo entre las vacunaciones vivas y el inicio del tratamiento con tofacitinib debería coincidir con las guías de vacunación actuales en lo que respecta a los agentes inmunomoduladores. De acuerdo con estas guías, si se administra una vacuna viva contra el zóster, solamente debería administrarse a pacientes con antecedentes conocidos de varicela o a aquellos que son seropositivos para el virus de varicela zóster.

Las vacunas deberían administrarse al menos 2 semanas, pero preferentemente 4 semanas, antes de iniciar la administración de agentes inmunomoduladores como tofacitinib.

Pacientes con Insuficiencia Renal No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En insuficiencia renal moderada a severa, para pacientes en tratamiento con XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, reducir la dosis a 5 mg una vez al día.

En los ensayos clínicos, XELJANZ® XR no se evaluó en pacientes con valores de depuración de creatinina al inicio del estudio <40 mL/min (estimados mediante la ecuación de Cockroft-Gault).

Pacientes con Insuficiencia Hepática No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. La dosis de XELJANZ® XR no debe superar los 5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

El tratamiento con XELJANZ® XR no debería administrarse en pacientes con insuficiencia hepática severa. En los ensayos clínicos, XELJANZ® no se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática severa o en pacientes con serología positiva para VHB o VHC.

Combinación con Otras Terapias Artritis reumatoide No se ha estudiado XELJANZ® XR y su administración debe evitarse en pacientes con AR en combinación con DMARDs biológicos tales como antagonistas del TNF, antagonistas de RIL-1, antagonistas de RIL-6, anticuerpos monoclonales anti-CD20 y los moduladores selectivos coestimulación e inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y el riesgo mayor de infección.

Artritis Psoriásica

XELJANZ® XR no se ha estudiado y se debe evitar su administración a pacientes con artritis psoriásica en combinación con DMARDs biológicos como antagonistas de TNF, antagonistas de IL-17 y antagonistas de IL-12/IL-23 e inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y aumento del riesgo de infecciones.

La administración de XELJANZ® XR en combinación con inhibidores de fosfodiesterasa 4 no se ha estudiado en ensayos clínicos de XELJANZ® XR.

Espondilitis anquilosante No se ha estudiado y no se recomienda el uso de XELJANZ® XR en combinación con DMARDs biológicos o con inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina.

Colitis ulcerativa XELJANZ® XR no se ha estudiado y debe evitarse su uso en pacientes con colitis ulcerativa en combinación con agentes biológicos como los antagonistas del TNF y vedolizumab, y/o inmunosupresores potentes como la azatioprina, 6 mercaptopurina, tacrolimus y ciclosporina debido a la posibilidad de un aumento de la inmunosupresión y aumento del riesgo de infecciones.

General Como con cualquier otro material no deformable, debe tenerse precaución al administrar XELJANZ® XR a pacientes con estrechamiento gastrointestinal preexistente severo (patológico o iatrogénico). Rara vez se informaron síntomas obstructivos en pacientes con estenosis conocidas asociadas con la ingesta de otros medicamentos con una formulación no deformable de liberación modificada.

Modificación de reacciones adversas Artritis Reumatoide Los siguientes datos incluyen 6 estudios multicéntricos, controlados y doble ciego de diferentes duraciones de entre 6 y 24 meses. En estos estudios, los 3200 pacientes fueron asignados aleatoriamente y tratados a dosis de XELJANZ® 5 mg dos veces al día (616 pacientes) o 10 mg dos veces al día (642 pacientes) en monoterapia y a dosis de politerapia con DMARDs (incluido metotrexato) de XELJANZ® 5 mg dos veces al día (973 pacientes) o de 10 mg dos veces al día (969 pacientes).

Todos los pacientes en estos estudios tenían artritis reumatoidea de moderada a severa.

La población del estudio tratada con XELJANZ® tenía una edad promedio de 52,1 años y el 83,2% era de sexo femenino.

Artritis Psoriásica Se estudió XELJANZ® 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día en dos ensayos clínicos de Fase 3 doble ciego en pacientes con artritis psoriásica (AP) activa.

Experiencia de los Ensayos Clínicos La categoría más común de reacciones adversas graves en artritis reumatoide y artritis psoriásica fueron las infecciones serias.

En los estudios de inducción y mantenimiento, en todos los grupos de tratamiento, las categorías más comunes de reacciones adversas serias en pacientes con colitis ulcerativa fueron infecciones y trastornos intestinales.

Artritis Reumatoide

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas durante los primeros 3 meses en los ensayos clínicos controlados (que ocurrieron en ≥2% los pacientes tratados en monoterapia con XELJANZ® o en combinación con DMARDs) fueron dolor de cabeza, infecciones de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis, hipertensión, náuseas y diarrea.

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con artritis psoriásica activa tratados con XELJANZ® fue coherente con el perfil de seguridad en pacientes con artritis reumatoide.

II y estudio UC-V) fueron incremento en la creatina fosfoquinasa en sangre, nasofaringitis, pirexia y dolor de cabeza.

En los estudios de inducción y mantenimiento, en todos los grupos de tratamiento, las categorías más comunes de reacciones adversas serias fueron trastornos gastrointestinales e infecciones, y la reacción adversa seria más común fue el empeoramiento de la colitis ulcerativa.

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con colitis ulcerativa tratados con XELJANZ® fue consistente con el perfil de seguridad de XELJANZ® para las demás indicaciones.

Las infecciones más frecuentemente reportadas fueron infecciones en las vías respiratorias superiores y nasofaringitis (3,7% y 3,2%, respectivamente).

La tasa general de infecciones con XELJANZ® en la población de seguridad a largo plazo a todas las exposiciones (total de 4867 pacientes) fue 46,1 pacientes con eventos por 100 pacientes-año (43,8 y 47,2 pacientes con eventos para 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente). Para los pacientes bajo monoterapia (total de 1750), las tasas fueron 48,9 y 41,9 pacientes con eventos por 100 pacientes-año para 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Para los pacientes con DMARDs de base (total de 3117), las tasas fueron de 41,0 y 50,3 pacientes con eventos por 100 pacientes-año para 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

También se notificaron infecciones en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

A partir de mayo de 2016, la tasa general de infecciones con XELJANZ® en la población de seguridad a largo plazo para dosis combinadas fue de 63,5 pacientes con eventos por 100 pacientes-año.

Espondilitis anquilosante

En los ensayos clínicos de Fase 2 y Fase 3 combinados, durante el período controlado con placebo de hasta 16 semanas, la frecuencia de infecciones en el grupo de XELJANZ® 5 mg dos veces al día (185 pacientes) fue del 27,6 % y la frecuencia en el grupo de placebo (187 pacientes) fue del 23,0%. En los ensayos clínicos combinados de fase 2 y fase 3, entre los 316 pacientes tratados con XELJANZ® 5 mg dos veces al día hasta por 48 semanas, la frecuencia de infecciones fue del 35,1%.

Colitis Ulcerativa En los estudios de inducción aleatorizados Fase 2/3 de 8 semanas, las proporciones de pacientes con infecciones fueron 21,1% para XELJANZ® 10 mg dos veces al día comparado con 15,2% para el placebo. En el estudio de mantenimiento aleatorizado Fase 3 de 52 semanas, la proporción de pacientes con infecciones fue 35,9% para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, 39,8% para XELJANZ® 10 mg dos veces al día y 24,2% para placebo.

También se notificaron infecciones graves en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

Reactivación viral En los estudios clínicos de XELJANZ®, los pacientes japoneses y coreanos parecen tener una mayor tasa de herpes zóster que aquella observada en otras poblaciones.

Se informaron eventos de herpes zóster en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

IR (IC del 95%) para TVP fueron 0,00 (0,00, 6,75), 0,00 (0,00, 6,78) y 0,00 (0,00, 6,87) pacientes con eventos por 100 pacientes-año respectivamente.

Los recuentos de linfocitos confirmados de <500 células/mm3 estuvieron asociados a una mayor incidencia de infecciones tratadas y serias.

En la población de seguridad a largo plazo, el patrón y la incidencia de las disminuciones confirmadas del RAN siguió siendo coherente con la observada en los estudios clínicos controlados.

En el estudio de monoterapia de Fase 3 (0 a 24 meses), se observaron aumentos de la ALT

3 veces el LSN en el 7,1%, 3,0% y 3,0% de los pacientes que recibían metotrexato, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, se observaron aumentos de la AST >3 veces el LSN en el 3,3%, 1,6% y 1,5% de los pacientes que recibían metotrexato, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

Se informaron elevaciones de ALT y AST en un amplio estudio aleatorizado PASS en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

En un ensayo clínico controlado, las elevaciones en el colesterol LDL y en ApoB disminuyeron a los niveles que estaban presentes antes del tratamiento como respuesta a la terapia con estatinas.

En la población de seguridad a largo plazo, las elevaciones en los parámetros de los lípidos permanecieron coherentes con las observadas en los estudios clínicos controlados.” Modificación de interacciones Interacciones que afectan la utilización de XELJANZ® XR Debido a que tofacitinib se metaboliza con el CYP3A4, es probable que interactúe con medicamentos que inhiben o inducen el CYP3A4. La exposición a tofacitinib aumenta cuando se coadministra con inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (p. ej., ketoconazol) o cuando la administración de uno o más medicamentos concomitantes produce tanto inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (p. ej., fluconazol).

La coadministración de rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, disminuyó el ABC y Cmáx de tofacitinib en un 84% y un 74%, respectivamente.

Potencial de XELJANZ ® XR para influir en la farmacocinética de otros medicamentos Los estudios in vitro indican que tofacitinib no inhibe o induce significativamente la actividad de los principales CYP humanos que metabolizan medicamentos (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, y CYP3A4) a concentraciones que superan 80 veces la Cmáx total en estado estacionario de una dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, colitis ulcerativa y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular. Estos resultados in vitro fueron confirmados mediante un estudio de interacción de medicamentos en humanos que no mostró cambios en la farmacocinética de midazolam, un sustrato altamente sensible de CYP3A4, cuando se coadministraba con tofacitinib.

La coadministración de tofacitinib no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales, levonorgestrel y etinilestradiol, en mujeres voluntarias sanas.

Población pediátrica Solo se han realizado estudios de interacciones medicamento-medicamento en adultos.

Finalmente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.1.6 DOXIUM ® 500MG CAPSULAS

Expediente: 20106390 Radicado: 20221215498 / 20241041527/20241076920 Fecha: 22/02/2024 Interesado: Axon Pharma S.A.S.

Composición: Cada capsula dura contiene 500 mg de Dobesilato Calcico Monohidratado Forma farmacéutica: Capsula dura

Indicaciones: (Del Registro) Signos clínicos de insuficiencia venosa crónica en miembros Inferiores

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023013454 emitido mediante Acta No. 10 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.5., con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en los Radicados 20221215498 / 20241041527/ 20241076920 referente al producto DOXIUM ® en presentación de cápsula dura que contiene 500 mg de Dobesilato Cálcico Monohidratado, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado responde requerimiento emitido en Acta 10 de 2023 SEMNNIMB numeral 3.4.1.5, en donde se solicitó que allegara estudios adicionales con metodología robusta que soporten las indicaciones propuestas de insuficiencia venosa crónica (IVC), microangiopatías en general, incluyendo retinopatía diabética (RD) , nefropatía diabética (ND) y neuropatía periférica diabética (DPN).

Para retinopatía diabética temprana:

El estudio DX-1991/4, de fase 3, incluyó a 98 pacientes tratados con dobesilato y 96 con placebo. Aunque mostró una reducción significativa en la Relación de Penetración Vítrea Posterior (PVPR) a favor de dobesilato (p=0.00156), no se encontraron diferencias relevantes en la progresión de la retinopatía, formación de microaneurismas o parámetros angiográficos. Adicionalmente, se reportaron eventos adversos en ambos grupos, incluyendo casos graves como infarto de miocardio y edema macular, pero sin evidencia de asociación directa con el medicamento. Por su parte, el estudio de Leite et al., de fase 2, mostró mejorías en el PVPR a favor del grupo de dobesilato (p=0.025 en el peor ojo a los 12 meses), pero no halló diferencias significativas en variables como microaneurismas o cierre capilar, limitando su relevancia clínica.

El estudio DOX 95III GE01, que evaluó a 635 pacientes durante un máximo de 5 años, no logró demostrar eficacia significativa en la prevención del edema macular clínicamente significativo (p=0.084). Aunque se toleró bien el tratamiento, sus resultados fueron insuficientes para sustentar su utilidad clínica. De manera similar, estudios como los de Binkhorst et al. y Freyler reportaron mejoras en algunos parámetros, pero sin análisis estadísticos robustos que permitan conclusiones claras. El estudio de Vojnikovic, aunque mostró reducción significativa en la presión intraocular y mejoras en la viscosidad sanguínea, se centró en parámetros limitados, lo que reduce su aplicabilidad general.

Adicionalmente, el metaanálisis revisado identificó mejoras en microaneurismas, hemorragias retinianas y viscosidad sanguínea, pero destacó las limitaciones metodológicas, como tamaños de muestra pequeños y falta de estudios multicéntricos, que aumentan el riesgo de sesgo y error.

Por otro lado, estudios recientes de 2023 evaluaron combinaciones de dobesilato con hipoglucemiantes y ranibizumab, mostrando resultados preliminares positivos en variables bioquímicas y oculares, aunque estos requieren mayor validación. Finalmente, la Guía de Retinopatía Diabética de Australia (2004) no recomienda el uso de dobesilato de calcio en esta patología, lo que refuerza la incertidumbre sobre su utilidad real.

Otros resúmenes, de Hass et al. 1995, Luo et al. 2009, Javadzadeh et al. 2013, Zhang et al. 2013, entre otros, muestran resultados con aluna tendencia favorable en el manejo de la retinopatía diabética.

En conclusión, los resultados presentados no son concluyentes, los estudios muestran limitaciones metodológicas significativas, y el alto riesgo de sesgo, junto con la falta de evidencia consistente, impide superar la incertidumbre sobre la eficacia del dobesilato de calcio en el tratamiento de la retinopatía diabética. 2. Para nefropatía diabética, presenta: Un estudio abierto (DOI: 10.3892/etm.2012.755) evaluó los efectos terapéuticos de este medicamento en 121 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, quienes recibieron 500 mg tres veces al día durante 3 meses. Los resultados incluyeron la comparación de marcadores bioquímicos, como pruebas de función renal, viscosidad de la sangre, el factor inhibidor activador 1 de plasminógeno (PAI-1) y la tasa de excreción urinaria de albúmina (UAER).

Si bien se reportó una disminución significativa en la UAER, no se presentaron datos concretos que sustenten esta conclusión. Además, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con dobesilato y aquellos que no recibieron tratamiento.

Por otro lado, la revisión sistemática realizada por Bingyu Du et al. (2022) evaluó 42 estudios que incluyeron a 3671 pacientes con enfermedad renal diabética, de los cuales 1839 recibieron dobesilato de calcio en combinación con terapia convencional y 1832 solo la terapia convencional. Los resultados mostraron una reducción significativa en niveles de creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre (BUN), cistatina C (Cys-C), UAER, microglucoproteína y proteína C reactiva ultrasensible (hs-CRP), además de una mejora en la tasa de filtración glomerular (GFR) y la función endotelial tras 12 semanas de tratamiento. Sin embargo, estos hallazgos se limitan a variables bioquímicas, y no se realizaron estudios comparativos con otros medicamentos que han demostrado prevenir el desarrollo de la nefropatía diabética.

Otros resúmenes indicando los estudios de Haller et al. 2017, Zhou et al. 2018, Yu et al. 2023, también evaluaron las variables bioquímicas en pacientes sin alteración de la tasa de filtración glomerular, lo que impide establecer un balance beneficio / riesgo en este grupo de pacientes.

En conclusión, la evidencia disponible sobre el dobesilato de calcio en la indicación nefropatía diabética carece de robustez metodológica, y los resultados se centran exclusivamente en marcadores bioquímicos, sin incluir estudios controlados que comparen su eficacia con terapias estándar bien establecidas. Por lo tanto, persiste la incertidumbre acerca de su utilidad clínica en la prevención y tratamiento de la nefropatía diabética. 3. Para neuropatía diabética periférica.

Allega resúmenes de Han et al. 2018, Wang et al. 2023, en el primero se evaluó dobesilato de calcio asociado a alprostadil en pacientes con diabetes tipo 2 con neuropatía diabética periférica (n=56) vs grupo control (n=64) solamente con alprostadil durante 2 semanas, aparentemente con resultados estadísticamente favorables para el grupo de dobesilato de calcio en variables clínicas como parestesias y reflejos tendinosos según Puntuación de Neuropatía diabética de Michigan. El segundo resumen, se refiere al estudio de la asociación de hidroxibencenosulfonato de calcio con epalrestat en el tratamiento de la neuropatía periférica diabética y su efecto sobre la respuesta al estrés oxidativo, metodología retrospectiva, 46 pacientes fueron asignados al grupo de observación con dobesilato de calcio más epalrestat y 46 pacientes al grupo control con epalrestat más placebo. Los resultados aparentemente favorecieron las mediciones clínicas según Puntuación de Michigan al grupo de dobesilato de calcio, así como la medición bioquímica de marcadores de estrés oxidativo (superóxido dismutasa sérica y glutatión reducido).

En conclusión, la evidencia presentada corresponde a resúmenes clínicos, ambos presentan limitaciones significativas, como el tamaño reducido de las muestras, la corta duración del seguimiento, el diseño retrospectivo de uno de ellos y la falta de relevancia clínica de los resultados reportados, no es suficiente para respaldar la indicación de dobesilato de calcio en el tratamiento de la neuropatía periférica diabética. 4. Para el tratamiento de enfermedad venosa crónica, presenta:

La evidencia revisada respalda la recomendación de aprobar el uso del dobesilato de calcio como coadyuvante en el tratamiento de los síntomas de insuficiencia venosa crónica. Los estudios presentados muestran una tendencia favorable en la mejora de síntomas asociados a esta condición, como el dolor, las molestias, piernas pesadas, hormigueo y calambres, así como en la funcionalidad capilar.

El estudio comparativo de dobesilato de calcio frente a la fracción flavonoide purificada micronizada de diosmina (DOI: 10.19193/0393-6384-2018-3-101), realizado en 24 pacientes con insuficiencia venosa crónica clase C2, no encontró diferencias significativas en los parámetros de ultrasonografía Doppler. Sin embargo, ambos tratamientos lograron una reducción significativa del dolor según la escala visual analógica (VAS), mostrando una tendencia favorable en el manejo sintomático del dolor.

En otro estudio comparativo frente a placebo (DOI: 10.47750/pnr.2022.13.S09.1120), se evaluaron 150 sujetos, de los cuales 75 recibieron dobesilato de calcio (500 mg) dos veces al día durante 8 semanas. Los resultados mostraron mejoras significativas (P < 0.05) en síntomas como dolor, molestias, piernas pesadas, piernas cansadas, hormigueo, picazón y calambres en el grupo tratado con dobesilato, así como evaluaciones globales favorables realizadas por investigadores y pacientes.

Por último, el estudio de Kappert (1974) analizó los efectos del dobesilato de calcio en 4 grupos de pacientes, incluyendo 20 con insuficiencia venosa crónica y signos de trastornos capilares como edema ortostático en tobillos, petequias e hiperpigmentación.

Los resultados mostraron tendencias favorables en flujo venoso medido por pletismografía, prueba de histamina, índice de fragilidad capilar y síntomas de insuficiencia venosa crónica en los grupos tratados frente al grupo control de pacientes saludables.

Los resultados de estos estudios y otros allegados muestran una tendencia favorable del dobesilato de calcio en la mejora de síntomas y parámetros relacionados con la insuficiencia venosa crónica, lo que justifica su aprobación como coadyuvante en el tratamiento de esta condición.

Con base en lo anterior, la sala recomienda aprobar la modificación de indicación con la siguiente información así: Dobesilato de calcio está indicado como coadyuvante en el manejo de las manifestaciones clínicas de la insuficiencia venosa crónica en miembros inferiores.

3.4.1.7 XTANDI 80 mg TABLETAS

Expediente: 20178073 Radicado: 20241095328

Fecha: 22/04/2024 Interesado: Astellas Farma Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene ENZALUTAMIDA 80 mg.

Forma farmacéutica: TABLETA RECUBIERTA Indicaciones: El tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) no metastásico de alto riesgo.

El tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico sin síntomas o con síntomas muy leves después del fracaso del tratamiento de privación androgénica en quienes la quimioterapia antineoplásica aún no está indicada clínicamente.

El tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con docetaxel.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia (Decreto 334 de 2022):

Modificación de indicaciones
Modificación de advertencias y precauciones
Inserto Versión 410502-XTA-COL allegado mediante radicado 20241095328
IPP Versión 410502-XTA-COL, allegada mediante radicado 20241095328

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20241095328 se solicita modificación de indicación para el principio activo enzalutamida en presentación tableta recubierta 80 mg (Xtandi®). Así mismo, solicita aprobación de modificación de advertencias y precauciones. Solicita inserto e IPP Versión 410502-XTA-COL allegado mediante Radicado 20241095328.

Indicaciones solicitadas:

Tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata bioquímico recidivante (RBC) no metastásico y sensible a las hormonas (CPHSnm) de alto riesgo.
Tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata metastásico hormonosensible (CPHSm).

Como soporte clínico presenta el estudio EMBARK (NCT02319837) donde se incluyeron pacientes con cáncer de próstata que presentaban recurrencia bioquímica de alto riesgo con un tiempo de duplicación del antígeno prostático específico igual o inferior a 9 meses.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una proporción 1:1:1, a recibir enzalutamida (160 mg) al día más leuprolida cada 12 semanas (grupo de combinación), placebo más leuprolida (grupo de leuprolida sola) o monoterapia con enzalutamida (grupo de monoterapia). El criterio de valoración primario fue la supervivencia sin metástasis, evaluada mediante una revisión central independiente ciega, en el grupo de combinación en comparación con el grupo de leuprolida sola. Un criterio de valoración secundario clave fue la supervivencia sin metástasis en el grupo de monoterapia en comparación con el grupo de leuprolida sola.

Se aleatorizó a un total de 1068 pacientes: 355 fueron asignados al grupo de combinación, 358 al grupo de leuprolida sola y 355 al grupo de monoterapia. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 60,7 meses. A los 5 años, la supervivencia sin metástasis fue del 87,3% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 83,0 a 90,6) en el grupo de combinación, del 71,4% (IC del 95%, 65,7 a 76,3) en el grupo de leuprolida sola, y del 80,0% (IC del 95%, 75,0 a 84,1) en el grupo de monoterapia.

Con respecto a la supervivencia libre de metástasis, enzalutamida más leuprolida fue superior a leuprolida sola (cociente de riesgos instantáneos de metástasis o muerte, 0,42; IC del 95%, 0,30 a 0,61; P<0,001); la monoterapia con enzalutamida también fue superior a leuprolida sola (cociente de riesgos instantáneos de metástasis o muerte, 0,63; IC del 95%, 0,46 a 0,87; P=0,005).

Murieron 33 pacientes en el grupo de combinación, 55 pacientes en el grupo de leuprolida sola y 42 pacientes en el grupo de monoterapia. La supervivencia global a 5 años fue del 92,2% (IC del 95%: 88,7 a 94,7) en el grupo de combinación, del 87,2% (83,0 a 90,4) en el grupo de leuprolida sola y del 89,5% (85,6 a 92,4) en el grupo de monoterapia.

No se observaron nuevas señales de seguridad, ni diferencias sustanciales entre los grupos en las medidas de calidad de vida.

Como soporte para la segunda indicación, el interesado allega el ensayo clínico ARCHES (NCT02677896) en el que 1.150 hombres con cáncer de próstata metastásico hormonosensible (CPHSm) asignados aleatoriamente 1:1 a enzalutamida (160 mg/día) o placebo, más terapia de deprivación androgénica (ADT), estratificados por volumen de enfermedad y quimioterapia previa con docetaxel. El criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de progresión radiográfica.

Con corte a 14 de octubre de 2018, el riesgo de progresión radiográfica o muerte se redujo significativamente con enzalutamida más ADT frente a placebo más ADT (cociente de riesgos instantáneos, 0,39; IC del 95%, 0,30 a 0,50; P < 0,001; mediana no alcanzada v 19,0 meses). Enzalutamida más ADT redujo significativamente el riesgo de progresión del antígeno prostático específico, el inicio de una nueva terapia antineoplásica, el primer evento esquelético sintomático, la resistencia a la castración y la reducción del riesgo de progresión del dolor. Más hombres alcanzaron un nivel de antígeno prostático específico indetectable y/o una respuesta objetiva con enzalutamida más TAD (p < 0,001). Los pacientes de ambos grupos de tratamiento informaron de un alto nivel inicial de calidad de vida, que se mantuvo a lo largo del tiempo. Se notificaron eventos adversos de grado 3 o superior en el 24,3% de los pacientes que recibieron enzalutamida más ADT frente al 25,6% de los pacientes que recibieron placebo más ADT, sin que se produjeran eventos adversos inesperados.

A 28 de mayo de 2021 (mediana de seguimiento, 44,6 meses), 154 de los 574 pacientes asignados aleatoriamente a enzalutamida más ADT y 202 de los 576 pacientes asignados aleatoriamente a placebo más ADT habían fallecido (HR: 0,66; intervalo de confianza del 95%: 0,53 a 0,81; p<0,0001). Enzalutamida más ADT redujo el riesgo de muerte en un 34% frente a placebo más ADT, un HR: 0,81; p < 0.0001 Enzalutamida más ADT siguió mejorando la SLPr y otros criterios de valoración secundarios. Los acontecimientos adversos fueron en general coherentes con los informes previos sobre el uso a largo plazo de enzalutamida.

En consecuencia, la Sala recomienda aprobar las modificaciones de indicaciones para el producto de la referencia con la siguiente información así: • Enzalutamida (Xtandi®) en monoterapia o en combinación con terapia de deprivación de andrógenos para el tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata bioquímico recidivante (RBC) no metastásico y sensible a hormonas (CPHSnm) de alto riesgo que no son candidatos a radioterapia de rescate. • Enzalutamida (Xtandi®) en combinación con la terapia de deprivación de andrógenos para el tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata metastásico hormonosensible (CPHSm). • Enzalutamida (Xtandi®) para el tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) no metastásico de alto riesgo. • Enzalutamida (Xtandi®) para el tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico sin síntomas o con síntomas muy leves después del fracaso del tratamiento de privación androgénica en quienes la quimioterapia antineoplásica aún no está indicada clínicamente.

• Enzalutamida (Xtandi®) para el tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con docetaxel.

Nueva posología: El tratamiento con enzalutamida debe ser iniciado y estar supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento farmacológico del cáncer de próstata.

Posología La dosis recomendada es 160 mg de enzalutamida (dos tabletas recubiertas de 80 mg) como una sola dosis oral diaria.

En pacientes con CPHSm o CPRC, se debe continuar la castración médica con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante el tratamiento de los pacientes que no hayan tenido una castración quirúrgica.

Los pacientes con RBC CPHSnm de alto riesgo pueden ser tratados con XTANDI® con o sin un análogo de la LHRH.

Para los pacientes que reciben XTANDI® con o sin un análogo de la LHRH, el tratamiento puede suspenderse si el PSA es indetectable (< 0,2 ng/mL) después de 36 semanas de terapia. El tratamiento debe reiniciarse cuando el PSA haya aumentado a ≥ 2,0 ng/mL para pacientes que se sometieron a prostatectomía radical previa o ≥ 5,0 ng/mL para pacientes que se sometieron a radioterapia primaria previa.

Si un paciente se olvida de tomar XTANDI® a la hora habitual, la dosis recetada se debe tomar lo más cerca posible de ese horario. Si un paciente se olvida de tomar una dosis durante un día entero, el tratamiento se debe reanudar al día siguiente con la dosis diaria habitual.

Si un paciente presenta toxicidad de grado ≥3 o una reacción adversa intolerable, se debe interrumpir la administración durante una semana o hasta que los síntomas mejoren a grado ≤2, tras lo cual se reanudará la administración con la misma dosis o una dosis reducida (120 mg u 80 mg), si se justifica.

Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2C8 Si es posible, se debe evitar el uso simultáneo de inhibidores potentes del CYP2C8. Si se debe administrar simultáneamente a los pacientes un inhibidor potente del CYP2C8, es preciso reducir la dosis de la enzalutamida a 80 mg una vez al día. Si se suspende la administración simultánea del inhibidor potente del CYP2C8, se debe restablecer la dosis de enzalutamida utilizada antes del inicio de la administración del inhibidor potente del CYP2C8.

Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Disfunción hepática No se requiere ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (clases A, B o C según Child-Pugh, respectivamente). Sin embargo, se ha observado un aumento de la semivida de la enzalutamida en pacientes con disfunción hepática grave.

Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve o moderada (consulte la sección 5.2). Se recomienda actuar con cautela en los pacientes que tengan disfunción renal grave o nefropatía terminal.

Población pediátrica En la indicación del tratamiento de hombres adultos con CPRC, CPHSm, o RBC CPHSnm de alto riesgo no hay ningún uso de la enzalutamida que sea adecuado para la población pediátrica.

Vía de administración XTANDI® se administra por vía oral. Las tabletas recubiertas no se deben cortar, triturar ni masticar, sino que se deben tragar enteros con agua, y se pueden tomar con o sin alimentos.

Nuevas advertencias y precauciones Advertencias y precauciones especiales de uso Riesgo de convulsión El uso de la enzalutamida se ha asociado a la aparición de convulsión (consulte la sección 4.8). La decisión de continuar con el tratamiento en pacientes que presenten una convulsión debe tomarse caso por caso.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible Se han comunicado casos muy poco frecuentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes que recibían XTANDI®. El SEPR es un trastorno neurológico reversible muy poco frecuente, que puede manifestarse con síntomas de rápida evolución como convulsión, cefalea, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de SEPR requiere ser confirmado mediante imágenes cerebrales, de preferencia con resonancia magnética (RM).

Se recomienda suspender la administración de XTANDI® en los pacientes que presenten SEPR.

Reacciones de hipersensibilidad Se han observado reacciones de hipersensibilidad con el tratamiento con enzalutamida manifestadas por síntomas como erupción cutánea o edema de la cara, la lengua, los labios o la faringe, entre otros.

Uso concomitante con otros medicamentos La enzalutamida es un inductor enzimático potente y puede provocar la pérdida de eficacia de muchos medicamentos de uso común. Por lo tanto, cuando se inicie el tratamiento con enzalutamida se debe realizar una revisión de los demás medicamentos recibidos. En general, se debe evitar el uso simultáneo de la enzalutamida con medicamentos que sean sustratos sensibles de numerosas enzimas o transportadores metabólicos si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente, y si no se pueden realizar fácilmente ajustes de la dosis en función del monitoreo de la eficacia o de las concentraciones plasmáticas.

Se debe evitar la administración simultánea con warfarina y anticoagulantes cumarínicos.

Si XTANDI® se administra simultáneamente con algún anticoagulante metabolizado por el CYP2C9 (como la warfarina o el acenocumarol), se debe además monitorear el índice internacional normalizado (IIN).

Disfunción renal Se debe actuar con cautela en pacientes que tengan disfunción renal grave, ya que la enzalutamida no se ha estudiado en esta población de pacientes.

Disfunción hepática grave Se ha observado un aumento de la semivida de la enzalutamida en pacientes con disfunción hepática grave, relacionado posiblemente con un aumento en la distribución en tejidos. Aún se desconoce la importancia clínica de esta observación. Sin embargo, se prevé que se prolongue el tiempo para alcanzar las concentraciones en equilibrio y que quizás aumenten también el tiempo hasta el efecto farmacológico máximo y el tiempo de inicio y disminución de la inducción enzimática.

Enfermedad cardiovascular reciente Los estudios de fase 3 excluyeron a los pacientes con infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) o angina inestable reciente (en los últimos 3 meses), insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la clasificación de New York Heart Association (NYHA), excepto si presentaban una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥45%, bradicardia o hipertensión no controlada. Esto se debe tener en cuenta si se receta XTANDI® a estos pacientes.

El tratamiento de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT En pacientes con antecedentes o factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes tratados simultáneamente con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT, los médicos deben evaluar la relación beneficio-riesgo, incluida la posibilidad de taquicardia ventricular helicoidal antes de iniciar el tratamiento con XTANDI®.

Uso con quimioterapia No se han establecido ni la seguridad ni la eficacia del uso simultáneo de XTANDI® con quimioterapia citotóxica. La administración simultánea de enzalutamida no tiene un efecto de interés clínico en la farmacocinética del docetaxel intravenoso; sin embargo, no se puede excluir el aumento de la incidencia de neutropenia inducida por docetaxel.

Enzalutamida no demostró una mejora en la supervivencia global en pacientes con CPHSm que recibieron tratamiento concomitante con docetaxel. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de XTANDI® con docetaxel en pacientes con CPHSm.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Posibilidad de que otros medicamentos afecten la exposición a la enzalutamida Inhibidores del CYP2C8 El CYP2C8 desempeña un papel importante en la eliminación de la enzalutamida y en la formación de su metabolito activo. Después de la administración oral del inhibidor potente del CYP2C8 gemfibrozilo (600 mg dos veces al día) a sujetos varones sanos, el ABC de la enzalutamida aumentó en un 326%, mientras que la Cmáx de la enzalutamida disminuyó en un 18%. Para la suma de la enzalutamida libre más el metabolito activo libre, el ABC aumentó en un 77%, mientras que la Cmáx disminuyó en un 19%. Durante el tratamiento con enzalutamida se deben evitar o administrarse con cautela los inhibidores potentes (p. ej., gemfibrozilo) del CYP2C8. Si se debe administrar simultáneamente a los pacientes un inhibidor potente del CYP2C8, se debe reducir la dosis de enzalutamida a 80 mg una vez al día.

Inhibidores del CYP3A4 El CYP3A4 desempeña un papel de poca importancia en el metabolismo de la enzalutamida. Después de la administración oral del inhibidor potente del CYP3A4 itraconazol (200 mg una vez al día) a sujetos varones sanos, el ABC de la enzalutamida aumentó en un 41%, mientras que la Cmáx de la enzalutamida permaneció inalterada. Para la suma de la enzalutamida libre más el metabolito activo libre, el ABC aumentó en un 27%, mientras que la Cmáx siguió sin cambiar. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra XTANDI® simultáneamente con inhibidores del CYP3A4.

Inductores del CYP2C8 y CYP3A4 Después de la administración oral a sujetos varones sanos del inductor moderado del CYP2C8 y el inductor potente del CYP3A4 rifampicina (600 mg una vez al día), el ABC de la enzalutamida más el metabolito activo disminuyó en un 37%, mientras que la Cmáx permaneció inalterada. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra XTANDI® simultáneamente con inductores del CYP2C8 o el CYP3A4.

Posibilidad que la enzalutamida afecte la exposición a otros medicamentos Inducción enzimática La enzalutamida es un inductor enzimático potente y aumenta la síntesis de muchas enzimas y transportadores; por lo tanto, se prevé que interactúe con numerosos medicamentos comunes que son sustratos de enzimas o transportadores. La reducción en las concentraciones plasmáticas puede ser importante y ocasionar la Pérdida o disminución del efecto clínico. También existe un riesgo de aumento de la formación de metabolitos activos. Las enzimas que pueden ser inducidas son el CYP3A en el hígado e intestino; el CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, y la uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasa (UGT; enzimas de conjugación glucurónica). También pueden inducirse algunos transportadores, por ejemplo, la proteína de multirresistencia a fármacos 2 (MRP2) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1).

Los estudios in vivo han mostrado que la enzalutamida es un inductor potente del CYP3A4 y un inductor moderado del CYP2C9 y el CYP2C19. La administración simultánea de la enzalutamida (160 mg una vez al día) con dosis orales únicas de sustratos sensibles al CYP en pacientes con cáncer de próstata ocasionó una disminución del 86% en el ABC del midazolam (sustrato del CYP3A4); una disminución del 56% en el ABC de la S-warfarina (sustrato del CYP2C9), y una disminución del 70% en el ABC del omeprazol (sustrato del CYP2C19). También es posible que se haya producido una inducción de la UGT1A1. En un estudio clínico realizado en pacientes con CPRC metastásico, XTANDI® (160 mg una vez al día) no tuvo efectos de interés clínico sobre la farmacocinética del docetaxel administrado por vía intravenosa (75 mg/m2 por infusión cada 3 semanas). La ABC del docetaxel disminuyó en un 12 % (cociente de las medias geométricas [CMG] = 0.882 [IC del 90 %: 0,767, 1,02]) mientras que la Cmáx disminuyó en un 4 % (CMG = 0,963 [IC del 90 %: 0,834, 1,11]).

Se prevé que haya interacciones con ciertos medicamentos que se eliminan a través del metabolismo o mediante transporte activo. Se recomienda evitar estos medicamentos o administrarlos con cautela si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente y no es fácil realizar ajustes de la dosis basados en el monitoreo de la eficacia o de las concentraciones plasmáticas. Se sospecha que el riesgo de lesión hepática después de la administración de paracetamol es mayor en los pacientes tratados simultáneamente con inductores enzimáticos.

Los grupos de medicamentos que se pueden ver afectados son, entre otros:

Analgésicos (p. ej., fentanilo, tramadol)
Antibióticos (p. ej., claritromicina, doxiciclina)
Fármacos anticancerosos (p. ej., cabazitaxel)
Antiepilépticos (p. ej., carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valproico)
Antipsicóticos (p. ej., haloperidol)
Antitrombóticos (p. ej., acenocumarol, warfarina, clopidogrel)
Betabloqueantes (p. ej., bisoprolol, propanolol)
Antagonistas del calcio (p. ej., diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamilo)
Glucósidos cardíacos (p. ej., digoxina)
Corticoesteroides (p. ej., dexametasona, prednisolona)
Antivíricos contra el VIH (p. ej., indinavir, ritonavir)
Hipnóticos (p. ej., diazepam, midazolam, zolpidem)
Inmunodepresor (p. ej., tacrolimus)
Inhibidor de la bomba de protones (p. ej., omeprazol)
Estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (p. ej., atorvastatina, simvastatina)
Fármacos tiroideos (p. ej., levotiroxina)

Puede que la capacidad máxima de inducción de la enzalutamida no ocurra sino hasta aproximadamente 1 mes después de iniciar el tratamiento, cuando se logren las concentraciones plasmáticas en equilibrio de la enzalutamida; sin embargo, algunos efectos de la inducción podrían manifestarse en menos tiempo. Los pacientes que tomen medicamentos que son sustratos del CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o de la UGT1A1 deben ser evaluados para detectar la posible pérdida de efectos farmacológicos (o aumentos en los efectos, en los casos en los que se forman metabolitos activos) durante el primer mes de tratamiento con enzalutamida; asimismo, debe considerarse hacer ajustes de la dosis según corresponda.

Tomando en cuenta la semivida prolongada de la enzalutamida (5,8 días; consulte la sección 5.2), los efectos sobre las enzimas pueden persistir durante un mes o más después de la suspensión de la enzalutamida. Puede que sea necesaria una reducción gradual de la dosis del otro medicamento recibido cuando se suspenda el tratamiento con enzalutamida.

Sustratos del CYP1A2 y CYP2C8 La enzalutamida (160 mg una vez al día) no causó cambios de interés clínico en el ABC ni en la Cmáx de la cafeína (sustrato del CYP1A2) ni de la pioglitazona (sustrato del CYP2C8).

El ABC de la pioglitazona aumentó en un 20% mientras que la Cmáx disminuyó en un 18%.

El ABC y la Cmáx de la cafeína disminuyeron en un 11% y en un 4%, respectivamente. No está indicado hacer ningún ajuste de la dosis cuando se administra un sustrato del CYP1A2 o CYP2C8 simultáneamente con XTANDI®.

Sustratos de la gp-P Los datos in vitro indican que la enzalutamida podría ser un inhibidor del transportador de salida gp-P. En un estudio realizado en pacientes con cáncer de próstata que recibieron una dosis oral única de digoxina, sustrato de la P-gp, antes y simultáneamente con enzalutamida (la administración simultánea siguió a una dosis diaria de 160 mg de enzalutamida durante al menos 55 días), se observó un efecto inhibidor leve de la enzalutamida, en estado estacionario, sobre la P-gp. El AUC y la Cmáx de la digoxina aumentaron un 33% y un 17%, respectivamente. Se debe actuar con cautela al administrar simultáneamente medicamentos que son sustratos de la gp-P y tienen un margen terapéutico estrecho (p. ej., colchicina, dabigatrán etexilato, digoxina) con XTANDI®; quizás sea necesario hacer ajustes de la dosis para mantener concentraciones plasmáticas óptimas.

Sustratos de la RBCP En estado estacionario, la enzalutamida no causó un cambio clínicamente significativo en la exposición al sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama (RBCP) rosuvastatina en pacientes con cáncer de próstata que recibieron una dosis oral única de rosuvastatina antes y concomitantemente con enzalutamida (la administración concomitante siguió al menos 55 días de dosificación una vez al día de 160 mg de enzalutamida). El AUC de la rosuvastatina disminuyó un 14%, mientras que la Cmáx aumentó un 6%. No es necesario ajustar la dosis cuando se coadministra un sustrato de la RBCP con XTANDI®.

Sustratos de MRP2, OAT3 y OCT1

Según datos obtenidos in vitro, no se puede descartar la inhibición de MRP2 (en el intestino), el transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) y el transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1) (sistémicamente). En teoría, también es posible la inducción de estos transportadores y actualmente se desconoce el efecto neto.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT Dado que el tratamiento de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT, se debe evaluar detenidamente el uso simultáneo de XTANDI® con medicamentos que se sepa que prolongan el intervalo QT o medicamentos con capacidad para inducir taquicardia ventricular helicoidal como los antiarrítmicos de clase IA (p. ej., quinidina, disopiramida) o clase III (p. ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsicóticos, etc.

Efecto de los alimentos sobre la exposición a la enzalutamida Los alimentos no tienen efectos clínicamente significativos sobre el grado de exposición a la enzalutamida. En ensayos clínicos, XTANDI® se administró sin tener en cuenta el consumo de alimentos.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas XTANDI® puede influir moderadamente sobre la capacidad para manejar vehículos y máquinas, puesto que se han notificado eventos psiquiátricos y neurológicos como convulsión. Debe informarse a los pacientes sobre el posible riesgo de presentar eventos psiquiátricos o neurológicos mientras manejan vehículos o maquinarias. No se han realizado estudios para evaluar los efectos de la enzalutamida sobre la capacidad para manejar vehículos y máquinas.

Efectos no deseados Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes son astenia/fatiga, sofoco, hipertensión, fracturas y caídas. Otras reacciones adversas importantes comprenden cardiopatía isquémica, y convulsiones.

Se presentaron convulsiones en el 0,46% de los pacientes tratados con enzalutamida, en el 0,1% de los pacientes tratados con placebo y en el 0,3% de los pacientes tratados con bicalutamida.

Se han comunicado casos muy poco frecuentes del síndrome de encefalopatía posterior reversible en pacientes tratados con enzalutamida.

Lista tabulada de las reacciones adversas A continuación, se enumeran las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos, por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 1: Reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos controlados y en el período posterior a la comercialización

Notificaciones espontáneas procedentes de la experiencia posterior a la comercialización. ** Incluye amnesia, trastorno de la memoria, trastorno cognitivo, y alteración de la atención, ¥ Según la evaluación efectuada mediante búsquedas SMQ específicas de “convulsiones” que incluyen convulsión; convulsión tonicoclónica generalizada; convulsiones parciales complejas; convulsiones parciales, y estado epiléptico. Esto incluye casos raros de convulsión con complicaciones que causan la muerte.

† Según la evaluación efectuada mediante búsquedas SMQ específicas de “infarto de miocardio” y “otras cardiopatías isquémicas”, incluidos los siguientes términos preferidos observados en al menos dos pacientes en los estudios de fase 3 aleatorizados y controlados con placebo: angina de pecho; arteriopatía coronaria; infarto de miocardio; infarto de miocardio agudo; síndrome coronario agudo, angina inestable; isquemia miocárdica, y arteriosclerosis coronaria. ‡ Incluye todos los términos preferidos con la palabra “fractura” en huesos. § Según lo evaluado por SMQ estrechas de "Reacciones adversas cutáneas graves".

Pustulosis exantemática generalizada aguda, dermatitis ampollosa, dermatitis exfoliativa generalizada, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos, eritema multiforme, erupción exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (NET) y erupción cutánea tóxica se han informado en casos post comercialización.

Descripción de determinadas reacciones adversas Convulsión En estudios clínicos controlados, 31 (0,46%) de 5110 pacientes tratados con una dosis diaria de 160 mg de enzalutamida presentaron una convulsión; por contraste, cuatro pacientes (0,1%) que recibieron el placebo y un paciente (0,3%) que recibió bicalutamida presentaron una convulsión. La dosis parece ser un factor pronóstico del riesgo de convulsión, según lo reflejan los datos preclínicos y los datos obtenidos de un estudio de aumento escalonado de la dosis. En los estudios clínicos controlados se excluyó a los pacientes que tenían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de sufrirlas.

En el ensayo con un solo grupo 9785-CL-0403 (UPWARD), realizado para evaluar la incidencia de convulsión en pacientes con factores predisponentes a sufrirla (de los cuales el 1,7% tenía antecedentes de convulsiones), 8 de los 366 (2,2%) pacientes tratados con enzalutamida tuvieron una convulsión. La mediana de la duración del tratamiento fue de 9.3 meses.

El mecanismo por el cual la enzalutamida podría disminuir el umbral de las convulsiones se desconoce, pero quizás esté relacionado con datos de estudios in vitro que muestran que la enzalutamida y su metabolito activo se unen pueden unirse a los canales de cloruro regulados por el GABA e inhibir su actividad.

Ginecomastia

En los pacientes con CPHSnm RBC de alto riesgo incluidos en el estudio EMBARK, se observó ginecomastia (todos los grados) en 29 de 353 pacientes (8,2%) tratados con enzalutamida más ADT, 159 de 354 pacientes (44,9%) tratados con enzalutamida en monoterapia abierta y 32 de 354 pacientes (9%) tratados con placebo más ADT. No se observó ginecomastia de grado 3 o superior en ningún paciente tratado con enzalutamida más ADT o placebo más ADT, y se observó en 3 pacientes (0,8%) tratados con enzalutamida en monoterapia abierta.

Cardiopatía isquémica En estudio clínicos aleatorizados controlados con placebo se presentó cardiopatía isquémica en el 3,5% de los pacientes tratados con enzalutamida más TPA en comparación con el 2% de los pacientes tratados con placebo más TPA.

Reporte de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Permite la vigilancia constante del equilibrio riesgo-beneficio del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas, por teléfono. 01-8000-180462, o escriba un correo electrónico a: safety-co@astellas.com.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.1.8. ZOLADEX ® LA 10,8 MG

Expediente: 201182 Radicado: 20221087894 / 20241058749 Fecha: 11/03/2024 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.S

Composición: Cada implante contiene 11.29 Mg de Acetato de Goserelina Equivalente a 10,8 mg de Goserelina Base Forma farmacéutica: Implante Indicaciones: (Del Registro)

Tratamiento de cáncer de próstata en el que la manipulación hormonal resulta adecuada. tratamiento de la endometriosis, incluyendo el alivio de síntomas tales como dolor y la reducción del tamaño y del número de las lesiones del endometrio y para el tratamiento de los fibromas uterinos.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023013296 emitido mediante Acta No.10 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.1, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de posología
Modificación de precauciones o advertencias
Inserto Versión 3.0 allegado mediante radicado 20241058749
IPP Versión 3.0 allegado mediante radicado 20241058749

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra para evaluar la respuesta al Auto No.2023013296 emitida mediante Acta No. 10 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.1., para el principio activo 11.29 Mg de Acetato de Goserelina Equivalente a 10,8 mg de Goserelina Base implante (Zoladex ®) Así mismo, solicita aprobación de modificación de posología y precauciones o advertencias, además solicita aprobar inserto e ipp Versión 3.0 allegado mediante Radicado 20241058749.

El interesado realiza lo cambios solicitados por la Sala en inserto e ipp para el implante 10,8 mg.

La Sala recomienda aprobar los ítems solicitados por el interesado para el producto de la referencia con la siguiente información: Nuevas Indicaciones: Cáncer de próstata: ZOLADEX® LA está indicado para el tratamiento del cáncer de próstata susceptible de manipulación hormonal.

Cáncer de mama: ZOLADEX® LA está indicado para el tratamiento de cáncer de mama receptor de estrógeno positivo en mujeres premenopáusicas.

Endometriosis: ZOLADEX® LA está indicado para el tratamiento de la endometriosis.

Fibromas uterinos: ZOLADEX® LA está indicado para el tratamiento de los fibromas, puede utilizarse como preparación de la cirugía.

Nueva Posología: Los implantes de ZOLADEX® LA están diseñados para ser inyectados por vía subcutánea en la pared anterior del abdomen, 10,8 mg cada 12 semanas (3 meses).

Cáncer de próstata: Se administra un implante de ZOLADEX® LA 10,8 mg inyectado por vía subcutánea en la pared anterior del abdomen, cada 3 meses.

Cáncer de mama: Se administra un implante de 10,8 mg cada 12 semanas (3 meses).

Endometriosis: Se administra un implante de 10,8 mg cada 12 semanas (3 meses), la duración del tratamiento de la endometriosis no debe exceder los 6 meses, ya que actualmente no existen datos clínicos que avalen periodos más largos de tratamiento. No se deben administrar ciclos repetidos debido a la posibilidad de pérdida de densidad mineral ósea. En las pacientes que reciben goserelina para el tratamiento de la endometriosis, se ha demostrado que la incorporación de tratamiento hormonal sustitutivo reduce la pérdida de densidad mineral ósea y los síntomas vasomotores.

Fibromas uterinos: Se administra un implante de 10,8 mg cada 12 semanas (3 meses) en el manejo de fibromas uterinos. En las mujeres que presentan anemia como resultado de los fibromas uterinos se recomienda administrar ZOLADEX® LA 10,8 mg junto con un suplemento de hierro durante al menos 3 meses antes de la cirugía.

Nuevas precauciones y advertencias: Los médicos deben, principalmente, realizar una prueba de receptores hormonales antes de iniciar la administración de ZOLADEX® LA. Si el cáncer es receptor de hormonas negativo, no se debe usar ZOLADEX® LA.

Insuficiencia renal, uropatía obstructiva, metástasis vertebral. Úsese con precaución en pacientes con riesgo especial de desarrollar obstrucción uretral o compresión de la médula espinal.

Los pacientes deben vigilarse estrechamente durante el primer mes de tratamiento.

ZOLADEX® LA no está indicado en niños, ya que no se han establecido su seguridad y eficacia en este grupo de pacientes.

Se ha reportado lesión en el sitio de inyección con ZOLADEX, incluyendo eventos de dolor, hematoma, hemorragia y lesión vascular. Monitoree los pacientes afectados para detectar signos o síntomas de hemorragia abdominal. En muy raros casos, el error de administración produjo lesión vascular y shock hemorrágico que requirió transfusiones sanguíneas e intervención quirúrgica. Se debe tener especial cuidado al administrar ZOLADEX a pacientes con IMC bajo y/o quienes estén recibiendo anticoagulación plena El tratamiento con ZOLADEX® LA debe considerarse cuidadosamente en varones que presentan un riesgo especial de desarrollar obstrucción uretral o compresión de la médula espinal, y los pacientes deben vigilarse estrechamente durante el primer mes de tratamiento. En caso de compresión de la médula espinal o insuficiencia renal debida a obstrucción uretral, o si se desarrollan estas complicaciones, debe administrarse el tratamiento convencional correspondiente.

En las mujeres, ZOLADEX® LA sólo está indicado para el tratamiento de la endometriosis, fibromas y cáncer de mama en mujeres premenopáusicas. Si las pacientes necesitan recibir la goserelina para tratar otros padecimientos, consulte la información para prescribir de ZOLADEX® 3,6 mg.

El uso de agonistas de la LHRH en mujeres puede causar una disminución de la densidad mineral ósea. En mujeres, los datos actualmente disponibles sugieren que, en la mayoría, ocurre recuperación de la pérdida ósea al suspender el tratamiento. En las pacientes que reciben ZOLADEX® 3,6 mg para el tratamiento de la endometriosis se ha demostrado que la adición de una hormonoterapia sustitutiva (administración diaria de un agente estrogénico y un agente progestogénico) limita la disminución de la densidad mineral ósea y reduce los síntomas vasomotores. No se tiene experiencia sobre el uso de la hormonoterapia sustitutiva en las mujeres tratadas con ZOLADEX® LA. En los hombres, los datos preliminares sugieren que el uso de un bisfosfonato en combinación con un agonista LHRH puede reducir la pérdida mineral.

Se ha observado una reducción en la tolerancia a la glucosa en hombres que están recibiendo agonistas LHRH. Esto puede manifestarse como diabetes o pérdida del control glicémico en aquellos con diabetes mellitus preexistente. Por consiguiente, se debe tener en cuenta el monitoreo de la glucemia.

Después de la suspensión del tratamiento con ZOLADEX® LA, en algunas pacientes puede prolongarse el tiempo hasta la reaparición de la menstruación.

La utilización de ZOLADEX® puede aumentar la resistencia del cuello uterino, por lo que debe tenerse cuidado al dilatarlo.

Actualmente no hay información clínica disponible sobre los efectos del tratamiento de enfermedades ginecológicas benignas con ZOLADEX® durante períodos mayores de seis meses.

La terapia de deprivación androgénica puede prolongar el intervalo QT, aunque no hay una relación causal establecida con ZOLADEX®. En pacientes con antecedentes o con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes que reciban medicamentos concomitantes que podrían prolongar el intervalo QT, el médico debe evaluar el balance beneficio/riesgo incluyendo el potencial de desarrollo de Torsade de Pointes, antes de iniciar el tratamiento.

Se ha reportado, en hombres, incremento del riesgo de infarto de miocardio, muerte súbita cardíaca y accidente cerebrovascular en asociación con el uso de agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). El riesgo parece ser bajo basado en los reportes de ORs, pero debe ser evaluado cuidadosamente junto con los factores de riesgo cardiovascular, cuando se determine un tratamiento para los pacientes con cáncer de próstata.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión 3.0 y la información para prescribir Versión 3.0 allegados mediante Radicado 20241058749.

3.4.1.9 EPCLUSA®

Expediente: 20126648 Radicado: 20241095391 Fecha: 22/04/2024 Interesado: GILEAD SCIENCES IRELAND UC

Composición: Cada Tableta recubierta contiene: SOFOSBUVIR 400 mg, VELPATASVIR 100 mg Forma farmacéutica: Tableta recubierta Indicaciones: Exclusa es una combinación de dosis fija de sofosbuvir, un inhibidor de la polimerasa NS5B análogo de nucleótido del virus de la hepatitis C (VHC) y velpatasvir, un inhibidor del VHC NS5A, y está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con genotipo 1, 2, 3, 3, 4, 5 o 6 del virus de la hepatitis C (VHC) crónica:

sin cirrosis
con cirrosis compensada o con cirrosis descompensada para uso en combinación con ribavirina

Modificación de indicaciones.
Modificación de posología y grupo etario.
Actualización de la información para prescribir – información de seguridad: cambio de posología, contraindicaciones, precauciones y advertencias, reacciones adversas, interacciones.
Aprobación de la información para prescribir/inserto versión: CO-NOV23-ICGPS(EU)- JUL21

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en el Radicado 20241095391 respecto al producto EPCLUSA® asociación de los principios activos SOFOSBUVIR 400 mg y VELPATASVIR 100 mg, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos encuentra que el interesado solicita modificación de dosificación, reacciones adversas, información para prescribir e inserto, ambos con versión 012024 fecha de revisión 13 de marzo del 2024.

La solicitud del interesado se orienta también a modificar la indicación; actualmente cuenta con registro sanitario “para el tratamiento de pacientes adultos con genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 del virus de la hepatitis C (VHC): • sin cirrosis o con cirrosis compensada. • con cirrosis descompensada para uso en combinación con ribavirina”, y propone la indicación “para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipos 1,2,3,4,5 o 6, en pacientes de 12 años de edad y mayores o que pesen al menos 30 Kg”.

Como soporte a la indicación propuesta, allega:

Estudio clínico de fase 2 (GS-US-342-1143/ NCT03022981) que evaluó la farmacocinética, seguridad y eficacia de SOF/VEL en pacientes pediátricos con infección crónica por el virus de la hepatitis C. El estudio fue abierto con cohortes de paciente de 12 a < 18 años, 6 a < 12 años y de 3 a < 6 años. Debido a que la solicitud es para el tratamiento de niños de 12 a < 18 años, solamente se anotan los resultados pertinentes a este grupo etario. Los principales criterios de inclusión fueron niños de 3 a 17 años, con diagnóstico de hepatitis C crónica, con o sin experiencia previa de tratamiento. Los niños con experiencia en tratamientos previos de 12 a < 18 años para la fase de estudio farmacocinético recibieron (SOF/VEL) 400/100 mg diarios por 7 días, los que completaron esta etapa siguieron con la fase de tratamiento con la misma dosis por 12 semanas. En la primera parte, para el estudio farmacocinético participaron 16 pacientes de 12 a < 18 años. En la fase de tratamiento al final participaron en el grupo etario de 12 a < 18 años 102 pacientes, de 6 a < 12 años 73 pacientes y de 3 a < 6 años 41 pacientes. La eficacia en términos de parámetros farmacocinéticos al día 7, la AUCtau para SOF, metabolitos de SOF y VEL fueron similares a las exposiciones que tuvieron los sujetos adultos infectados con VHC en los estudios previamente realizados de fase 2/3. En la segunda parte del estudio, los resultados de eficacia fueron: a) Porcentaje de pacientes con respuesta virológica sostenida a la semana 12 después de finalizar el tratamiento (SVR12) para el grupo 12 a < 18 años fue del 95,1% (IC 95% 88,9 a 98,4). b) El porcentaje de pacientes con SVR4 después de la descontinuación del tratamiento para los grupos etarios de 12 a < 18 años fue de 96.1% (IC 95% 90.3 a 98.9). c) La SVR24 para pacientes de 12 a < 18 años fue de 95.1% (IC 95% 88.9 a 93.2). d) El porcentaje de pacientes con falla virológica para el grupo de 12 a < 18 años fue del 1%. e) En la fase de estudio de farmacocinética, no se presentaron casos de suspensión de tratamiento debido a eventos adversos. e) Porcentaje de pacientes que desarrollaron resistencia virológica a SOF y/o VEL durante la fase de tratamiento y después de la finalización a la semana 24 fue de 5.1% para el grupo de 12 a < 18 años. f) Los cambios en calidad de vida y evaluación neuropsiquiátrica con respecto a línea de base hasta la semana 24, fueron evaluados con varias herramientas sin encontrase diferencias significativas. g) Los eventos adversos serios en el grupo etario de 12 a < 18 años fueron de 1,96% (2/102). Entre ellos, trastorno bipolar 0,98%, idea suicida 1,96%, intento de suicidio 0,98%. Otros eventos adversos no serios fueron dolor abdominal, diarrea, vómitos, fatiga, pirexia, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, anorexia, artralgia, tos, epistaxis, congestión nasal, dolor orofaríngeo.

Con base en la información revisada, la Sala considera que la información clínica aportada sustenta la recomendación para ampliar el grupo etario desde los 12 años que pesen al menos 30 kg, sin embargo, no aportó información para sustentar el cambio de indicación en cirrosis descompensada en asociación con ribavirina.

Por lo anterior, recomienda aprobar las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia con la siguiente información así: Indicaciones: Para el tratamiento de pacientes adolescentes igual o mayor a 12 años con al menos 30 kg de peso y adultos con genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 del virus de la hepatitis C (VHC): • sin cirrosis o con cirrosis compensada. • con cirrosis descompensada para uso en combinación con ribavirina.

Nuevas contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Uso de manera concomitante con medicamentos que son inductores potentes de la glucoproteína P (gp-P) y/o del citocromo P450 (CYP) (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, rifabutina y hierba de San Juan).

El régimen combinado de sofosbuvir/velpatasvir y ribavirina está contraindicado en pacientes para los que está contraindicada la ribavirina.

Nuevas precauciones y advertencias: EPCLUSA no se debe administrar de forma simultánea con otros medicamentos que contengan sofosbuvir.

Bradicardia grave y bloqueo cardíaco Se han observado casos potencialmente mortales de bradicardia grave y bloqueo cardíaco cuando se utilizan tratamientos que contienen sofosbuvir en combinación con amiodarona. Por lo general, la bradicardia se ha producido en cuestión de horas o días tras el inicio del tratamiento frente al VHC, pero se han observado casos con un tiempo más largo hasta su aparición, en su mayoría hasta 2 semanas después.

La amiodarona solo se debe administrar a pacientes que toman EPCLUSA cuando no se toleren o estén contraindicados otros tratamientos antiarrítmicos alternativos.

Si el uso concomitante de amiodarona se considera necesario, se recomienda que los pacientes se sometan a monitorización cardíaca en un centro hospitalario durante las primeras 48 horas de la administración concomitante, después de lo cual se debe realizar un seguimiento ambulatorio o una autovigilancia de la frecuencia cardíaca diariamente durante al menos las primeras 2 semanas de tratamiento.

Debido a la prolongada vida media de la amiodarona, también se debe realizar monitorización cardíaca tal como se ha descrito anteriormente a aquellos pacientes que hayan dejado de tomar amiodarona pocos meses antes y vayan a comenzar el tratamiento con EPCLUSA.

A todos los pacientes que reciben amiodarona de forma concomitante o la han recibido recientemente, se les debe indicar cuáles son los síntomas de bradicardia y bloqueo cardíaco, e indicarles que acudan urgentemente al médico si experimentan dichos síntomas.

Puede ocurrir bradicardia sintomática grave en pacientes que toman amiodarona, particularmente en pacientes que también reciben bloqueadores beta, o aquellos con comorbilidades cardíacas subyacentes y/o enfermedad hepática avanzada. En pacientes sin opciones de tratamiento alternativas viables, se recomienda la monitorización cardíaca para la coadministración de amiodarona con sofosbuvir/velpatasvir.

Coinfección por el VHC/VHB (virus de la hepatitis B)

Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos mortales, durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa (AAD). Se debe realizar una detección del VHB en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento.

Los pacientes coinfectados por el VHB/VHC tienen riesgo de sufrir una reactivación del VHB y, por lo tanto, se les debe vigilar y tratar de acuerdo con las guías clínicas actuales.

Se debe supervisar a los pacientes coinfectados por VHC/VHB en busca de reactivación del VHB y brote de hepatitis durante el tratamiento contra el VHC y el seguimiento posterior al tratamiento. Se debe iniciar el tratamiento adecuado del paciente para la infección por VHB según esté clínicamente indicado.

Pacientes en los que anteriormente ha fracasado el tratamiento con una pauta terapéutica que contiene NS5A.

No se dispone de datos clínicos para respaldar la eficacia de sofosbuvir/velpatasvir para el tratamiento de pacientes en quienes ha fracasado el tratamiento con una pauta terapéutica que contiene otro inhibidor de NS5A. No obstante, de acuerdo a las variantes asociadas a resistencia (VAR) de la NS5A que suelen observarse en los pacientes en quienes ha fracasado el tratamiento con otras pautas terapéuticas que contienen inhibidores de NS5A, la farmacología in vitro de velpatasvir y los resultados del tratamiento con sofosbuvir/velpatasvir en pacientes sin exposición previa a NS5A y con VAR de la NS5A basales incluidos en los estudios ASTRAL, se puede contemplar el tratamiento con EPCLUSA + RBV durante 24 semanas para los pacientes en quienes ha fracasado el tratamiento con una pauta terapéutica que contiene NS5A, considerados de alto riesgo de progresión clínica de la enfermedad y que carecen de opciones de tratamiento alternativo.

Uso con inductores moderados de la gp-P y/o del CYP Los medicamentos que son inductores moderados de la gp-P y/o del CYP (p. ej., efavirenz, modafinilo, oxcarbazepina o rifapentina) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir o velpatasvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de EPCLUSA. No se recomienda la administración concomitante de dichos medicamentos con EPCLUSA.

Uso con ciertas pautas terapéuticas antirretrovirales contra el VIH EPCLUSA ha demostrado aumentar la exposición al tenofovir, especialmente cuando se usa junto con una pauta terapéutica contra el VIH que contiene tenofovir disoproxil fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxil fumarato en el marco de EPCLUSA y un potenciador farmacocinético. Se deben contemplar los riesgos y beneficios potenciales asociados a la administración concomitante de EPCLUSA con la tableta combinada a dosis fija que contiene elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir disoproxil fumarato administrada de forma conjunta con un inhibidor de la proteasa del

VIH potenciado (p. ej. atazanavir o darunavir), especialmente en pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. Los pacientes que reciben EPCLUSA de forma concomitante con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o con tenofovir disoproxil fumarato y un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado requieren una vigilancia especial en cuanto a reacciones adversas relacionadas con el tenofovir.

Consultar la Información para Prescribir del tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato para obtener recomendaciones acerca de la monitorización renal.

Uso en pacientes diabéticos Tras iniciar el tratamiento con antivirales de acción directa contra el VHC los pacientes diabéticos pueden mejorar el control de la glucosa, lo que es posible que dé lugar a una hipoglucemia sintomática. Las concentraciones de glucosa de los pacientes diabéticos que inicien el tratamiento con antivirales de acción directa se deben controlar de manera rigurosa, en especial durante los 3 primeros meses, y cuando sea necesario se modificará la medicación para la diabetes. Se debe informar al médico responsable del tratamiento antidiabético del paciente cuando se inicie el tratamiento con antivirales de acción directa.

Cirrosis de clase C de CPT No se ha evaluado la seguridad y eficacia de EPCLUSA en pacientes con cirrosis de clase C de CPT.

Pacientes receptores de un trasplante hepático No se ha evaluado la seguridad y eficacia de EPCLUSA en el tratamiento de la infección por el VHC en pacientes receptores de un trasplante hepático. El tratamiento con EPCLUSA de conformidad con la posología recomendada debe basarse en una evaluación de los posibles beneficios y riesgos para cada paciente en concreto.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Dado que EPCLUSA contiene sofosbuvir y velpatasvir, toda interacción que se haya identificado de forma individual con estos principios activos se puede producir con EPCLUSA.

Posibilidad de que EPCLUSA afecte a otros medicamentos Velpatasvir es un inhibidor del transportador de fármacos gp-P, de la proteína de resistencia de cáncer de mama (PRCM) del polipéptido transportador de aniones orgánicos (PTAO) 1B1 y PTAO1B3. La administración concomitante de EPCLUSA con medicamentos que son sustratos de estos transportadores puede aumentar la exposición a dichos medicamentos. Ver en la tabla 3 ejemplos de interacciones con sustratos sensibles de la gp-P (digoxina), PRCM (rosuvastatina) y PTAO (pravastatina).

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a EPCLUSA Sofosbuvir y velpatasvir son sustratos de los transportadores de fármacos gp-P y PRCM.

Velpatasvir también es sustrato del transportador de fármacos PTAO1B. In vitro se observó un recambio metabólico lento del velpatasvir por CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4. Los medicamentos que son inductores potentes de la gp-P y/o del CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenobarbital y fenitoína, rifampicina, rifabutina y hierba de San Juan) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir o velpatasvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de sofosbuvir/velpatasvir. El uso de dichos medicamentos con EPCLUSA está contraindicado (ver sección 4.3). Los medicamentos que son inductores moderados de la gp-P y/o del CYP (p. ej., efavirenz, modafinilo, oxcarbazepina o rifapentina) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir o velpatasvir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de EPCLUSA. No se recomienda la administración concomitante de dichos medicamentos con EPCLUSA (ver sección 4.4). La administración concomitante con medicamentos que inhiben la gp-P o la PRCM puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir o velpatasvir. Los medicamentos que inhiben la PTAO, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 pueden aumentar la concentración plasmática de velpatasvir. No se prevén interacciones medicamentosas clínicamente significativas con EPCLUSA mediadas por inhibidores de la gp-P, PRCM, PTAO o CYP450; EPCLUSA se puede administrar de forma concomitante con los inhibidores de la gp-P, PRCM, PTAO y CYP.

Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con EPCLUSA, se recomienda un estrecho seguimiento de los valores de INR (Razón Internacional Normalizada INR, por sus siglas en inglés).

Impacto del tratamiento con antivirales de acción directa (AAD) en los medicamentos que se metabolizan en el hígado AAD antivirales de acción directa puede provocar cambios en la función hepática, lo que puede afectar el uso seguro y eficaz de los medicamentos concomitantes. Puede ser necesario un control frecuente de los parámetros de laboratorio relevantes (INR o glucosa en sangre) y ajustes de dosis de ciertos medicamentos concomitantes.

La farmacocinética de los medicamentos que se metabolizan en el hígado (p. ej., inmunosupresores, como los inhibidores de la calcineurina) puede verse afectada por los cambios en la función hepática durante el tratamiento con AAD, relacionados con la eliminación del VHC.

Interacciones entre EPCLUSA y otros medicamentos

En la tabla 3 se facilita una lista de las interacciones medicamentosas establecidas o que pueden ser clínicamente significativas (donde el intervalo de confianza [IC] del 90 % del cociente de las medias geométricas de mínimos cuadrados [MGMC] estuvo dentro “↔”, se extendió por encima “↑”, o se extendió por debajo “↓” de los límites de interacción predeterminados). Las interacciones medicamentosas descritas se basan en estudios realizados con sofosbuvir/velpatasvir o velpatasvir y sofosbuvir como medicamentos individuales, o son interacciones medicamentosas previstas que pueden ocurrir con sofosbuvir/velpatasvir. La tabla no es totalmente incluyente.

Tabla 3: Interacciones entre EPCLUSA y otros medicamentos

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de sofosbuvir, velpatasvir o EPCLUSA en mujeres embarazadas.

Sofosbuvir Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción.

No se han podido estimar por completo los márgenes de exposición alcanzados para el sofosbuvir en la rata con respecto a la exposición en los seres humanos a la dosis clínica recomendada.

Velpatasvir Los estudios en animales han mostrado una posible relación con la toxicidad para la reproducción.

Como medida de precaución, no se recomienda el uso de EPCLUSA durante el embarazo.

Lactancia Se desconoce si sofosbuvir, los metabolitos de sofosbuvir o velpatasvir se excretan en la leche materna.

Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que velpatasvir y los metabolitos de sofosbuvir se excretan en la leche.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Por tanto, EPCLUSA no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad No se dispone de datos en seres humanos sobre el efecto de EPCLUSA sobre la fertilidad.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de sofosbuvir o velpatasvir sobre la fertilidad.

Si se administra ribavirina de forma concomitante con EPCLUSA, consultar la Información para Prescribir de la ribavirina para obtener recomendaciones detalladas acerca del embarazo, la anticoncepción y la lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de EPCLUSA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Nuevas reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Se ha determinado el perfil de seguridad de Epclusa en el conjunto de los estudios clínicos de fase 3 de pacientes con infección por el VHC de genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y en el contexto de poscomercialización. En los estudios clínicos no se identificaron reacciones adversas farmacológicas a EPCLUSA. En el contexto de poscomercialización, se han observado casos de bradicardia grave y bloqueo cardiaco cuando se utilizan tratamientos que contienen SOF en combinación con amiodarona, y se ha observado la reactivación del VHB en pacientes coinfectados con el VHC/VHB después del tratamiento con AAD.

Resumen tabulado de reacciones adversas La evaluación de las reacciones adversas con Epclusa se basa en los datos de seguridad de los estudios clínicos y en la experiencia poscomercialización. Todas las reacciones adversas se presentan en la Tabla 4. A continuación se enumeran las reacciones adversas, clasificadas según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen así: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000) o muy raras (<1/10.000).

Las reacciones adversas más comunes (incidencia mayor o igual al 10%, todos los grados) observadas con el tratamiento con sofosbuvir / velpatasvir durante 12semanas son dolor de cabeza y fatiga. Las reacciones adversas más comunes (incidencia mayor o igual al 10%, todos los grados) observadas con el tratamiento con sofosbuvir / velpatasvir y ribavirina durante 12 semanas en pacientes adultos con cirrosis descompensada son fatiga, anemia, náuseas, dolor de cabeza, insomnio y diarrea.

Descripción de ciertas reacciones adversas Arritmias cardíacas Se han observado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco cuando se utilizan tratamientos que contienen sofosbuvir en combinación con amiodarona con o sin otros fármacos antiarrítmicos.

Trastornos de la piel Frecuencia no conocida: síndrome de Stevens-Johnson Población pediátrica Las reacciones adversas observadas fueron consistentes con las observadas en los estudios clínicos de EPCLUSA en adultos. La evaluación de la seguridad de EPCLUSA en pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores se basa en los datos de un estudio clínico abierto de fase 2 (Estudio 1143) en el que se incluyeron 102 pacientes que fueron tratados con sofosbuvir/velpatasvir durante 12 semanas.

Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Departamento de Farmacovigilancia de GILEAD SCIENCES COLOMBIA S.A.S., enviando un correo electrónico a drugsafetycolombia@gilead.com Sobredosis Las dosis más altas documentadas de sofosbuvir y velpatasvir fueron una dosis única de 1.200 mg y una dosis única de 500 mg, respectivamente. En estos estudios con voluntarios adultos sanos, no se observaron efectos adversos con estos niveles de dosis. Se desconocen los efectos de dosis o exposiciones más altas.

No se dispone de un antídoto específico para la sobredosis de EPCLUSA. En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente por si hay pruebas de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis de EPCLUSA consiste en medidas generales de apoyo, incluida la vigilancia de las constantes vitales, así como la observación del estado clínico del paciente. La hemodiálisis puede eliminar eficazmente el principal metabolito circulante de sofosbuvir, GS-331007, con una tasa de extracción del 53 %. Es poco probable que la hemodiálisis produzca una eliminación significativa de velpatasvir, ya que este medicamento se une en gran medida a las proteínas plasmáticas.

Nueva posología y grupo etario: El tratamiento con EPCLUSA debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de los pacientes con infección por el VHC.

Posología La dosis recomendada de EPCLUSA en adultos es de una tableta de 400 mg/100 mg administrada por vía oral una vez al día, acompañada o no de alimentos (ver sección 5.2).

La dosis recomendada de EPCLUSA en pacientes de 12 a <18 años de edad o que pesen al menos 30 kg es una tableta de 400 mg/100 mg, por vía oral, una vez al día acompañada o no de alimentos por 12 semanas.

Tabla 1: Tratamiento y duración recomendados para adultos independientemente de los genotipos de VHC

Cuando se utilice en combinación con ribavirina, consulte también la Información para Prescribir del medicamento que contiene ribavirina.

Se recomienda la siguiente posología para adultos cuando se divide ribavirina en dos dosis diarias y se administra con alimentos: Tabla 2: Guía para la posología de ribavirina cuando se administra con EPCLUSA en adultos con cirrosis descompensada.

Si se utiliza ribavirina en los pacientes adultos infectados por el genotipo 3 con cirrosis compensada (antes o después del trasplante) la dosis recomendada de ribavirina es de 1.000/1.200 mg (1.000 mg para pacientes adultos que pesen <75 kg y 1.200 mg para pacientes adultos que pesen ≥75 kg).

Para las modificaciones de la dosis de ribavirina, consulte la Información para Prescribir del medicamento que contiene ribavirina.

Se debe indicar a los pacientes que si vomitan en un plazo de 3 horas después de la administración, deben tomar una tableta adicional de EPCLUSA. Si vomitan en un periodo posterior a las 3 horas después de la administración, no hace falta tomar ninguna dosis adicional de EPCLUSA.

Si se omite una dosis de EPCLUSA y no han transcurrido 18 horas desde la hora habitual de administración, se debe indicar a los pacientes que tomen la tableta lo antes posible y a continuación los pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Si han transcurrido más de 18 horas desde la hora habitual de administración y se ha omitido la dosis de EPCLUSA, se debe indicar entonces a los pacientes que esperen y tomen la siguiente dosis de EPCLUSA a la hora habitual. Se debe indicar a los pacientes que no tomen una dosis doble de EPCLUSA.

Pacientes adultos en los que anteriormente ha fracasado el tratamiento con una pauta terapéutica que contiene NS5A Se puede contemplar EPCLUSA + ribavirina durante 24 semanas.

Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis de EPCLUSA en los pacientes con insuficiencia renal, incluyendo nefropatía terminal (NT) que precisa hemodiálisis. Cuando se utilice EPCLUSA en combinación con ribavirina, consultar también la Información para Prescribir de la ribavirina para los pacientes con aclaramiento de creatinina <50 mL/min.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis de EPCLUSA en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clases A, B o C de CPT). Se ha evaluado la seguridad y eficacia de EPCLUSA en los pacientes con cirrosis de clase B de CPT, pero no en los pacientes con cirrosis de clase C de CPT.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de EPCLUSA en niños menores de 12 años y que pesen menos de 30 kg.

Forma de administración Por vía oral.

Se debe indicar a los pacientes que traguen la tableta entera, acompañada o no de alimentos. Debido a su sabor amargo, se recomienda no masticar ni triturar la tableta recubierta.

Finalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Norma Farmacológica: 4.1.3.0.N10

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓN
J05AP55	SOFOSBUVIR + VELPATASVIR	TABLETA RECUBIERTA	400 mg + 100 mg

3.4.2. Medicamentos biológicos

3.4.2.1. OPDIVO® 40 mg/4 mL

Expediente: 20108161 Radicado: 20221210924 / 20241008243 Fecha: 16/01/2024 Interesado: Bristol Myers Squibb de Colombia S.A.

Composición: Cada vial de solución inyectable para infusión intravenosa contiene 40 mg de Nivolumab

Forma farmacéutica: Solución para infusión Indicaciones: Cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas: Nivolumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino. Previo a recibir Nivolumab los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con una terapia aprobada para estas mutaciones.

Melanoma irresecable o metastásico: Nivolumab como monoterapia o en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

Tratamiento adyuvante del melanoma: Nivolumab está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadío IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma avanzado de células renales: PODIVO está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) que han recibido terapia anti-angiogénica previa.

OPDIVO en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.

Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN): OPDIVO está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico que han sufrido progresión de la enfermedad durante o luego de una terapia basada en platino.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente: Nivolumab en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o recurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.

Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico

Nivolumab en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico, avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS ≥ 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).

Carcinoma avanzado de células Renales OPDIVO (nivolumab), en combinación con cabozantinib, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC, por sus siglas en ingles).

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023011718 emitido mediante Acta No. 09 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.2.4., con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones.
Modificación de dosificación y grupo etario.
Modificación de reacciones adversas.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada por el interesado, la Sala Especializada Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023011718 emitido mediante Acta No. 09 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.2.4., con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia: modificación de indicaciones, modificación de dosificación y grupo etario y modificación de reacciones adversas.

(aproximadamente 21 meses después del primer análisis provisional de la SG), el 75,2 % del total de eventos de SG objetivo (304/404) en todos los sujetos aleatorizados se habían producido con una mediana de tiempo de seguimiento de 37,36 meses (Q1, Q3: 18,76, 54,60) y 33,87 meses (Q1, Q3: 14,70, 52,57) en los brazos de nivolumab y placebo, respectivamente, y un mínimo de 31,6 meses de seguimiento. De manera similar al primer análisis provisional de la SG, los resultados del segundo análisis provisional de la SG también muestran una tendencia para la SG que favoreció al nivolumab en comparación con el placebo con un HR de 0,76 (IC del 99,26 %: 0,56, 1,04; p = 0,0197) en todos los sujetos aleatorizados. La mediana de supervivencia global fue de 69,52 meses (IC del 95 %: 58,09 a N.D.) y 50,10 meses (IC del 95 %: 38,21 a N.D.) en los grupos de nivolumab y placebo, respectivamente. Además, se realizó un análisis de sensibilidad ad hoc que ajustó el efecto de la terapia contra el cáncer posterior, en el que nivolumab tuvo un beneficio de supervivencia global más pronunciado (HR = 0,68; IC del 99,26 %: 0,50, 0,93; p = 0,0009).

El estudio continuará hasta el análisis final de la supervivencia global en la población aleatorizada con un total de 404 eventos de supervivencia global objetivo.

La Sala recomienda aprobar las modificaciones para el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Cada frasco ampolla/vial de 4 mL contiene 40 mg de Nivolumab

Forma farmacéutica: Solución Inyectable para Infusión Intravenosa Nuevas Indicaciones: Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC): • Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino.

Previo a recibir Nivolumab (Opdivo®), los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con una terapia aprobada para estas mutaciones. • Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o recurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.

Melanoma: • Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia o en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma avanzado (irresecable o metastásico). • Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma de células renales (RCC): • Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) que han recibido terapia anti-angiogénica previa. • Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo. • Nivolumab (Opdivo®) en combinación con cabozantinib, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC, por sus siglas en inglés).

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC): • Nivolumab (Opdivo®) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico que han sufrido progresión de la enfermedad durante o luego de una terapia basada en platino.

Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE): • Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%.

Cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica:

• Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de la unión gastroesofágica o esofágico, avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).

• Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica con enfermedad patológica residual tras quimiorradioterapia neoadyuvante previa.

Adenocarcinoma gástrico: • Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS mayor o igual a 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).

Mesotelioma pleural maligno • Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, está indicado como tratamiento en primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable tipo histológico no epitelioide con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%.

Carcinoma urotelial • Nivolumab (Opdivo®) en monoterapia para el tratamiento adyuvante de adultos con carcinoma urotelial músculo invasivo (MIUC, por sus siglas en inglés) con expresión de PD-L1 en células tumorales mayor o igual a 1%, con alto riesgo de recurrencia después de someterse a resección radical del MIUC.

Nueva Dosificación / grupo etario: Dosis Recomendada

Las dosis recomendadas de OPDIVO como monoterapia se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Dosis Recomendadas de OPDIVO como Monoterapia

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
Melanoma irresecable o metastásico	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico
Carcinoma de células renales avanzado
Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
Tratamiento adyuvante del melanoma	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable durante un máximo de 1 año
Tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) durante las primeras 16 semanas, seguido de 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Tratamiento adyuvante del Carcinoma urotelial	240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas. Si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica de 240 mg cada 2 semanas a 480 mg cada 4 semanas, la primera dosis de	La duración máxima del tratamiento es de 12 meses, o hasta que haya recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
	480 mg podría administrarse dos semanas después de la última dosis de 240 mg. Al contrario, si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica con 480 mg cada 4 semanas a 240 mg cada 2 semanas, la primera dosis de 240 mg debería administrarse cuatro semanas después de la última dosis de 480 mg.

Las dosis recomendadas de OPDIVO en combinación con ipilimumab u otros agentes terapéuticos se presentan en la Tabla 2. Consulte la respectiva Información de Prescripción para cada agente terapéutico administrado en combinación con OPDIVO para obtener la información de dosificación recomendada, según corresponda.

Tabla 2: Dosis Recomendadas de OPDIVO en Combinación con Otros Agentes Terapéuticos

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
Melanoma irresecable o metastásico	1 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 3 mg/kg por vía intravenosa durante 90 minutos el mismo día	En combinación con ipilimumab por un máximo de 4 dosis o hasta toxicidad inaceptable, lo que ocurra antes
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas	Luego de completar 4 dosis de terapia combinada, administrar como monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
	(infusión intravenosa de 30 minutos)
Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) y quimioterapia con doblete de platino según histología cada 3 semanas	En combinación con ipilimumab hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o durante un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
		Y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino según histología
Carcinoma de células renales avanzado	3 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg por vía intravenosa durante 30 minutos el mismo día	En combinación con ipilimumab por 4 dosis
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos en combinación con cabozantinib 40 mg por vía oral una vez por día alejado de las comidas	Nivolumab se administra hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad. Cabozantinib se administra hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos	Luego de completar 4 dosis de terapia combinada, administrar como monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platinos administrados cada 3 semanas o 240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino administrados cada 2 semanas	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Carcinoma de células escamosas de esófago	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
	(infusión intravenosa de 30 minutos) en combinación con un régimen de quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino
Mesotelioma pleural maligno	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	En combinación con ipilimumab hasta la progresión de la enfermedad, la aparición de una toxicidad inaceptable o hasta 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad

Modificaciones de la Dosis

No se recomienda ninguna reducción de dosis de OPDIVO. En general, se debe suspender OPDIVO en caso de reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune que sean graves (Grado 3). Discontinuar permanentemente OPDIVO por reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune que pongan en peligro la vida (Grado 4), reacciones mediadas por la respuesta inmune graves recurrentes (Grado 3) que requieran tratamiento inmunosupresivo sistémico, o incapacidad para reducir la dosis de corticosteroides a 10 mg o menos de prednisona o equivalente por día dentro de las 12 semanas de iniciados los esteroides.

Las modificaciones de dosis de OPDIVO o de OPDIVO en combinación por reacciones adversas que requieran un manejo diferente del indicado en estas guías generales se sintetizan en la Tabla 3 y la Tabla 4.

Cuando OPDIVO se administra en combinación con ipilimumab, suspender o discontinuar permanentemente tanto ipilimumab como OPDIVO por una reacción adversa que cumpla con estos lineamientos de modificación de dosis.

a Reiniciar en pacientes con resolución total o parcial (Grado 0 a 1) tras la disminución gradual de los corticosteroides. Discontinuar permanentemente si no se observa resolución total o parcial dentro de las 12 semanas de la última dosis, o si no se puede reducir la dosis de prednisona a 10 mg por día (o equivalente) o menos dentro de las 12 semanas de iniciados los esteroides. b Si los valores de AST y ALT son menores o iguales al ULN en condición basal, suspender o discontinuar permanentemente OPDIVO en función de las recomendaciones para hepatitis sin compromiso hepático. c Dependiendo de la gravedad clínica, considerar la suspensión por endocrinopatía de Grado 2 hasta que mejoren los síntomas con terapia de reemplazo hormonal. Reiniciar una vez que los síntomas agudos se hayan resuelto.

ALT = alanina aminotransferasa, AST = aspartato aminotransferasa, DRESS = Erupción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos, SJS = Síndrome de Stevens Johnson, TEN = necrólisis epidérmica tóxica, ULN = límite superior del rango normal.

Preparación y Administración

Inspeccionar visualmente en busca de partículas y decoloración. OPDIVO es una solución de transparente a opalescente, entre incolora y de color amarillo pálido. Descartar si se presenta turbia, decolorada, o contiene material particulado extraño distinto de algunas partículas proteináceas translúcidas a blancas. No agitar.

Preparación • Retirar el volumen requerido de OPDIVO y transferirlo a una bolsa para infusión intravenosa. • Diluir OPDIVO con cloruro de sodio al 0.9% para uso inyectable USP, o con dextrosa al 5% para uso inyectable USP, para preparar una infusión con una concentración final de 1 mg/mL a 10 mg/mL. El volumen total de infusión no debe exceder los 160 ml. o Para pacientes con peso corporal ≥40 kg, no exceder un volumen total de infusión de 160 mL. o Para pacientes con peso corporal <40 kg, no exceder un volumen total de infusión de 4 mL/kg de peso corporal. • Mezclar la solución diluida invirtiendo el envase suavemente. No agitar. • Descartar los viales parcialmente usados o los viales vacíos de OPDIVO. • El producto no contiene conservantes. • Luego de su preparación, conservar la solución diluida en alguna de las siguientes condiciones: o a temperatura entre 20°C y 25°C durante no más de 4 horas desde el momento de la preparación. Esto incluye el almacenamiento a temperatura entre 20°C y 25°C de la infusión en el recipiente IV y el tiempo para la administración de la infusión, o o en condiciones de refrigeración a 2°C - 8°C durante no más de 24 horas desde el momento en que se prepara la infusión. Descartar la solución diluida que no haya sido usada dentro de las 24 horas desde su preparación. • No congelar.

Administración • Administrar la infusión durante 30 minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro en línea estéril, no pirogénico, de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0.2 micrómetros a 1.2 micrómetros). • Administrar OPDIVO en combinación con otros agentes terapéuticos de la siguiente manera: o Con ipilimumab: administrar OPDIVO primero, seguido de ipilimumab el mismo día. o Con quimioterapia con doblete de platino: administrar OPDIVO primero, seguido de quimioterapia con doblete de platino el mismo día.

o Con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino: administrar OPDIVO primero, seguido de ipilimumab y luego quimioterapia con doblete de platino el mismo día. • Usar bolsas de infusión y filtros separados para cada infusión. • Enjuagar la vía intravenosa al final de la infusión. • No coadministrar otros fármacos a través de la misma vía intravenosa.

Contraindicaciones:

OPDIVO está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a nivolumab o a cualquier componente del producto.

Nuevas Advertencias y Precauciones:

Reacciones Adversas Mediadas por la Respuesta Inmune Graves y Fatales

OPDIVO es un anticuerpo monoclonal que pertenece a una clase de fármacos que se unen al receptor de muerte programada 1 (PD-1) o al ligando de PD 1 (PD-L1), bloqueando la vía de PD-1/PD-L1, eliminando de este modo la inhibición de la respuesta inmune, potencialmente rompiendo la tolerancia periférica e induciendo reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune. Las reacciones adversas inmunomediadas importantes que se enumeran en Advertencias y Precauciones pueden no incluir todas las posibles reacciones inmunomediadas graves y fatales.

Las reacciones adversas inmunomediadas, que pueden ser graves o fatales pueden ocurrir en cualquier sistema de órganos o tejidos. Las reacciones adversas inmunomediadas pueden ocurrir en cualquier momento después de comenzar el tratamiento con un anticuerpo bloqueador de PD-1/PD-L1. Aunque las reacciones adversas inmunomediadas por lo general se manifiestan durante el tratamiento con anticuerpos bloqueadores de PD- 1/PD-L1, también pueden manifestarse después de la discontinuación de los anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1.

La identificación y el tratamiento tempranos de las reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune son esenciales para garantizar el uso seguro de los anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Vigilar de cerca a los pacientes para detectar síntomas y signos que puedan ser manifestaciones clínicas de reacciones adversas inmunomediadas subyacentes. Evaluar las enzimas hepáticas, la creatinina y la función tiroidea en condición basal y periódicamente durante el tratamiento. En caso de sospecha de reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune, realizar los análisis correspondientes para descartar etiologías alternativas, incluidas infecciones. Instituir tratamiento médico de inmediato, incluida la consulta especializada, según corresponda.

Suspender o discontinuar permanentemente OPDIVO según la gravedad [véase Posología/Dosis y Administración (2.1]. En general, si OPDIVO requiere la interrupción o discontinuación, administrar tratamiento con corticosteroides sistémicos (1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) hasta que mejore a Grado 1 o menos. Cuando mejore a Grado 1 o menos, iniciar la reducción gradual de los corticosteroides y continuar disminuyendo durante al menos 1 mes. Considerar la administración de otros inmunosupresores sistémicos en pacientes cuyas reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune no son controladas con la terapia con corticosteroides.

Las guías de manejo de la toxicidad para reacciones adversas que no necesariamente requieren esteroides sistémicos (por ejemplo, endocrinopatías y reacciones dermatológicas) se analizan a continuación.

Neumonitis Mediada por la Respuesta Inmune OPDIVO puede causar neumonitis mediada por la respuesta inmune, que se define como aquella que requiere el uso de esteroides y no presenta una etiología alternativa clara. En pacientes tratados con otros anticuerpos de bloqueo de PD-1/PD-L1, la incidencia de neumonitis es mayor en pacientes que han recibido radiación torácica previa.

OPDIVO como monoterapia Se produjo neumonitis inmunomediada en el 3.1% (61/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (<0.1%), Grado 3 (0.9%) y Grado 2 (2.1%). La neumonitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 1.1% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.8% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (61/61) de los pacientes con neumonitis. La neumonitis se resolvió en el 84% de los 61 pacientes. De los 15 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por neumonitis, 14 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 4 (29%) tuvieron recurrencia de la neumonitis.

OPDIVO con ipilimumab OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg En pacientes con NSCLC, se produjo neumonitis inmunomediada en el 9% (50/576) de los pacientes que recibieron OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas, incluyendo neumonitis inmunomediada de Grado 4 (0.5%), Grado 3 (3.5%) y Grado 2 (4.0%). Cuatro pacientes (0.7%) fallecieron por neumonitis. La neumonitis inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 5% de los pacientes y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 3.6% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% de los pacientes con neumonitis. La neumonitis se resolvió en el 72% de los pacientes. Aproximadamente el 13% (2/16) de los pacientes tuvieron recurrencia de la neumonitis después de reiniciar OPDIVO con ipilimumab.

La incidencia y la gravedad de la neumonitis mediada por la respuesta inmune en pacientes con NSCLC tratados con OPDIVO 360 mg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino fueron comparables con el tratamiento con OPDIVO en combinación con ipilimumab solamente.

La incidencia y la gravedad de la neumonitis mediada por la respuesta inmune en pacientes con mesotelioma pleural maligno tratados con OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas fueron similares a las registradas en el NSCLC.

Colitis Mediada por la Respuesta Inmune

OPDIVO puede causar colitis inmunomediada, definida como aquella que requiere el uso de corticosteroides y no presenta una etiología alternativa clara. Un síntoma común incluido en la definición de colitis fue la diarrea. Se ha notificado infección o reactivación por citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis inmunomediada resistente a los corticosteroides. En caso de colitis resistente a los corticosteroides, considerar la posibilidad de repetir los estudios infecciosos para descartar etiologías alternativas.

OPDIVO como Monoterapia

Se produjo colitis inmunomediada en el 2.9% (58/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (1.7%) y Grado 2 (1%). La colitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0.7% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.9% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (58/58) de los pacientes con colitis.

Cuatro pacientes requirieron la adición de infliximab a dosis altas de corticosteroides. La colitis se resolvió en el 86% de los 58 pacientes. De los 18 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por colitis, 16 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 12 (75%) tuvieron recurrencia de la colitis.

OPDIVO con Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo colitis inmunomediada en el 25% (115/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.4%), Grado 3 (14 %) y Grado 2 (8%). La colitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 14% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 4.4% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (115/115) de los pacientes con colitis. Aproximadamente el 23% de los pacientes requirieron la adición de infliximab a las dosis altas de corticosteroides. La colitis se resolvió en el 93% de los 115 pacientes. De los 20 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por colitis, 16 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 9 (56%) tuvieron recurrencia de la colitis.

OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg Se produjo colitis inmunomediada en el 9% (60/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (4.4%) y Grado 2 (3.7%). La colitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 3.2% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.7% de los pacientes con RCC o CRC.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (60/60) de los pacientes con colitis.

Aproximadamente el 23% de los pacientes con colitis inmunomediada requirieron la adición de infliximab a las dosis altas de corticosteroides. La colitis se resolvió en el 95% de los 60 pacientes. De los 18 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por colitis, 16 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 10 (63%) tuvieron recurrencia de la colitis.

Hepatitis y Hepatotoxicidad Mediada por la Respuesta Inmune

OPDIVO puede causar hepatitis inmunomediada, definida como aquella que requiere el uso de corticosteroides y no presenta una etiología alternativa clara.

OPDIVO como Monoterapia

Se produjo hepatitis inmunomediada en el 1.8% (35/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.2%), Grado 3

(1.3%) y Grado 2 (0.4%). La hepatitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0.7% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.6% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (35/35) de los pacientes con hepatitis. Dos pacientes requirieron la adición de ácido micofenólico a las dosis altas de corticosteroides. La hepatitis se resolvió en el 91% de los 35 pacientes. De los 12 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por hepatitis, 11 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 9 (82%) tuvieron recurrencia de la hepatitis.

OPDIVO con Ipilimumab

OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo hepatitis inmunomediada en el 15% (70/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (2.4%), Grado 3 (11%) y Grado 2 (1.8%). La hepatitis inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 8% o a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 3.5% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (70/70) de los pacientes con hepatitis. Aproximadamente el 9% de los pacientes con hepatitis inmunomediada requirieron la adición de ácido micofenólico a las dosis altas de corticosteroides. La hepatitis se resolvió en el 91% de los 70 pacientes. De los 16 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hepatitis, 14 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 8 (57%) tuvieron recurrencia de la hepatitis.

OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg Se produjo hepatitis inmunomediada en el 7% (48/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (1.2%), Grado 3 (4.9%) y Grado 2 (0.4%). La hepatitis inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 3.6% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.6% de los pacientes con RCC o CRC.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (48/48) de los pacientes con hepatitis. Aproximadamente el 19% de los pacientes con hepatitis inmunomediada requirieron la adición de ácido micofenólico a las dosis altas de corticosteroides. La hepatitis se resolvió en el 88% de los 48 pacientes. De los 17 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hepatitis, 14 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 10 (71%) tuvieron recurrencia de la hepatitis.

OPDIVO con Cabozantinib

OPDIVO en combinación con cabozantinib puede causar toxicidad hepática con frecuencias más altas de elevaciones de ALT y AST Grado 3 y 4 en comparación con OPDIVO solo.

Monitorear las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante éste. Se debe considerar un monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas que cuando se administran los medicamentos como agentes únicos. Cuando se presenta la elevación de las enzimas hepáticas, interrumpir OPDIVO y cabozantinib, y considerar la administración de corticosteroides [véase Posología y Administración].

Con la combinación de OPDIVO y cabozantinib, se observó un aumento de ALT o AST de Grados 3 y 4 en el 11% de los pacientes [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Se reportó incremento de ALT o AST > 3 veces el ULN (Grado ≥2) en 83 pacientes, de los cuales 23 (28%) recibieron corticosteroides sistémicos; la elevación de los niveles de ALT o AST se redujo a Grados 0-1 en 74 pacientes (89%). Entre los 44 pacientes con un aumento de ALT o AST de Grado ≥2 que volvieron a recibir OPDIVO (n = 11) o cabozantinib (n = 9) administrados como agente único o ambos fármacos (n = 24), se observó recurrencia del aumento de ALT o AST Grado ≥2 en 2 pacientes que recibieron OPDIVO, 2 pacientes que recibieron cabozantinib, y 7 pacientes que recibieron OPDIVO y cabozantinib.

Endocrinopatías Mediadas por la Respuesta Inmune

Insuficiencia Suprarrenal

OPDIVO puede causar insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria. En caso de insuficiencia suprarrenal de Grado 2 o superior, iniciar tratamiento sintomático, incluida terapia de reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado. Suspender OPDIVO según la gravedad [véase Dosis/Posología y Administración].

OPDIVO como Monoterapia

Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 1% (20/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.4%) y Grado 2 (0.6%). La insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0.1% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.4% de los pacientes.

Aproximadamente el 85% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 90% (18/20) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 35% de los 20 pacientes. De los 8 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por insuficiencia suprarrenal, 4 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas, y todos requirieron terapia de reemplazo hormonal para su insuficiencia suprarrenal en curso.

OPDIVO con Ipilimumab

OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 8% (35/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.2%), Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (4.2%). La insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.4% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.0% de los pacientes.

Aproximadamente el 71% (25/35) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 37% de los 35 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por insuficiencia suprarrenal, 7 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas, y todos requirieron terapia de reemplazo hormonal para su insuficiencia suprarrenal en curso.

OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 7% (48/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.3%), Grado 3 (2.5%) y Grado 2 (4.1%). La insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 1.2% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.1% de los pacientes con RCC o CRC.

Aproximadamente el 94% (45/48) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 29% de los 48 pacientes. De los 14 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por insuficiencia suprarrenal, 11 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; todos ellos recibieron terapia de reemplazo hormonal, y 2 (18%) tuvieron recurrencia de la insuficiencia suprarrenal.

OPDIVO con Cabozantinib

Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 4.7% (15/320) de los pacientes con RCC que recibieron OPDIVO con cabozantinib, incluidas reacciones adversas Grado 3 (2.2%) y Grado 2 (1.9%). La insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO y cabozantinib en el 0.9% y a la suspensión de OPDIVO y cabozantinib en el 2.8% de los pacientes con RCC.

Aproximadamente el 80% (12/15) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluidos corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 27% (n = 4) de los 15 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con cabozantinib por insuficiencia suprarrenal, 6 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, todos (n = 6) recibieron terapia de reemplazo hormonal y 2 tuvieron recurrencia de la insuficiencia suprarrenal.

Hipofisitis

OPDIVO puede causar hipofisitis inmunomediada. La hipofisitis puede presentarse con síntomas agudos asociados con un efecto de masa, como dolor de cabeza, fotofobia o defectos del campo visual. La hipofisitis puede causar hipopituitarismo. Iniciar terapia de reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado. Suspender o discontinuar permanentemente OPDIVO dependiendo de la gravedad [véase Dosis/Posología y Administración].

OPDIVO como Monoterapia

Se produjo hipofisitis en el 0.6% (12/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.2%) y Grado 2 (0.3%). La hipofisitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en <0.1% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.2% de los pacientes.

Aproximadamente el 67% (8/12) de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La hipofisitis se resolvió en el 42% de los 12 pacientes. De los 3 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por hipofisitis, 2 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia de la hipofisitis.

OPDIVO con Ipilimumab

OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg

Se produjo hipofisitis en el 9% (42/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (6%). La hipofisitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.9% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 4.2% de los pacientes.

Aproximadamente el 86% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 88% (37/42) de los pacientes con hipofisitis. La hipofisitis se resolvió en el 38% de los 42 pacientes. De los 19 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipofisitis, 9 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (11%) tuvo recurrencia de la hipofisitis.

OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg Se produjo hipofisitis en el 4.4% (29/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.3%), Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (0.9%). La hipofisitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 1.2% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.1% de los pacientes con RCC o CRC.

Aproximadamente el 72% (21/29) de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La hipofisitis se resolvió en el 59% de los 29 pacientes. De los 14 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipofisitis, 11 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 2 (18%) tuvieron recurrencia de la hipofisitis.

Trastornos de la Tiroides

OPDIVO puede provocar trastornos tiroideos inmunomediados. Puede presentarse tiroiditis con o sin endocrinopatía. Puede producirse hipotiroidismo luego del hipertiroidismo. Iniciar terapia de reemplazo hormonal o tratamiento médico según esté clínicamente indicado. Suspender o discontinuar permanentemente OPDIVO dependiendo de la gravedad [véase Dosis/Posología y Administración].

Tiroiditis

OPDIVO como Monoterapia

Se produjo tiroiditis en el 0.6% (12/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 2 (0.2%). La tiroiditis no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO en el 0.2% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 17% (2/12) de los pacientes con tiroiditis.

La tiroiditis se resolvió en el 58% de los 12 pacientes. De los 3 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por tiroiditis, 1 reinició OPDIVO después de la mejoría de los síntomas, sin recurrencia de la tiroiditis.

Hipertiroidismo

OPDIVO como Monoterapia

Se produjo hipertiroidismo en el 2.7% (54/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (<0.1%) y Grado 2 (1.2%).

El hipertiroidismo no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO en el 0.4% de los pacientes.

Aproximadamente el 19% de los pacientes con hipertiroidismo recibió metimazol, el 7% recibió carbimazol y el 4% recibió propiltiouracilo. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 9% (5/54) de los pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en el 76% de los 54 pacientes. De los 7 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por hipertiroidismo, 4 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia del hipertiroidismo.

OPDIVO con Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo hipertiroidismo en el 9% (42/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.9%) y Grado 2 (4.2%). El hipertiroidismo no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.4% de los pacientes.

Aproximadamente el 26% de los pacientes con hipertiroidismo recibió metimazol y el 21% recibió carbimazol. Se requirieron corticosteroides sistémicos en 17% (7/42) de los pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en el 91% de los 42 pacientes. De los 11 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipertiroidismo, 8 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (13%) tuvo recurrencia del hipertiroidismo.

OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg

Se produjo hipertiroidismo en el 12% (80/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.6%) y Grado 2 (4.5%). El hipertiroidismo no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.3% de los pacientes con RCC o CRC.

De los 80 pacientes con RCC o CRC que desarrollaron hipertiroidismo, aproximadamente el 16% recibió metimazol y el 3% recibió carbimazol. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 20% (16/80) de los pacientes con hipertiroidismo. El hipertiroidismo se resolvió en el 85% de los 80 pacientes. De los 15 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipertiroidismo, 11 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 3 (27%) tuvieron recurrencia del hipertiroidismo.

Hipotiroidismo OPDIVO como Monoterapia Se produjo hipotiroidismo en el 8% (163/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.2%) y Grado 2 (4.8%).

El hipotiroidismo no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO en el 0.5% de los pacientes.

Aproximadamente el 79% de los pacientes con hipotiroidismo recibieron levotiroxina. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 3.1% (5/163) de los pacientes con hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en el 35% de los 163 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por hipotiroidismo, 3 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (33%) tuvo recurrencia del hipotiroidismo.

OPDIVO con Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg Se produjo hipotiroidismo en el 20% (91/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.4%) y Grado 2 (11%). El hipotiroidismo condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.9% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 0.9% de los pacientes.

Aproximadamente el 89% de los pacientes con hipotiroidismo recibieron levotiroxina. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 2.2% (2/91) de los pacientes con hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en el 41% de los 91 pacientes. De los 4 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipotiroidismo, 2 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia del hipotiroidismo.

OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg Se produjo hipotiroidismo en el 18% (122/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.6%) y Grado 2 (11%). El hipotiroidismo condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.2% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 1.4% de los pacientes con RCC o CRC.

De los 122 pacientes con RCC o CRC que desarrollaron hipotiroidismo, aproximadamente el 82% recibió levotiroxina. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 7% (9/122) de los pacientes con hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en el 27% de los 122 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipotiroidismo, 5 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (20%) tuvo recurrencia del hipotiroidismo.

Diabetes Mellitus Tipo 1, que Puede Presentarse con Cetoacidosis Diabética Controlar a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Iniciar tratamiento con insulina según esté clínicamente indicado. Suspender OPDIVO dependiendo de la gravedad [véase Posología/Dosis y Administración].

OPDIVO como Monoterapia Se produjo diabetes en el 0.9% (17/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.4%) y Grado 2 (0.3%), y dos casos de cetoacidosis diabética. La diabetes no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO en el 0.1% de los pacientes.

Ningún paciente (0/17) con diabetes requirió corticosteroides sistémicos. La diabetes se resolvió en el 29% de los 17 pacientes. De los 2 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por diabetes, ambos reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia de la diabetes.

Nefritis Mediada por la Respuesta Inmune con Disfunción Renal

OPDIVO puede causar nefritis inmunomediada, que se define como aquella que requiere el uso de esteroides y no presenta una etiología alternativa clara.

OPDIVO como monoterapia

Se produjo nefritis inmunomediada y disfunción renal en el 1.2% (23/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (<0.1%), Grado 3 (0.5%) y Grado 2 (0.6%). La nefritis inmunomediada y la disfunción renal condujeron a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0.3% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.4% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (23/23) de los pacientes con nefritis y disfunción renal. La nefritis y la disfunción renal se resolvieron en el 78% de los 23 pacientes. De los 7 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por nefritis o disfunción renal, 7 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (14%) tuvo recurrencia de la nefritis o disfunción renal.

Reacciones Adversas Dermatológicas Mediadas por la Respuesta Inmune

OPDIVO puede causar erupción o dermatitis inmunomediada, definida como aquella que requiere el uso de esteroides y no presenta una etiología alternativa clara. Se ha producido dermatitis exfoliativa, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y DRESS (erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) con anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Los emolientes tópicos y/o los corticosteroides tópicos pueden ser adecuados para tratar erupciones no exfoliativas de leves a moderadas. Suspender o discontinuar permanentemente OPDIVO dependiendo de la gravedad [véase Dosis/Posología y Administración].

OPDIVO como Monoterapia Se produjo erupción inmunomediada en el 9% (171/1994) de los pacientes, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (1.1%) y Grado 2 (2.2%). La erupción inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0.3% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.5% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (171/171) de los pacientes con erupción inmunomediada. La erupción se resolvió en el 72% de los 171 pacientes. De los 10 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por erupción inmunomediada, 9 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 3 (33%) tuvieron recurrencia de la erupción inmunomediada.

OPDIVO con Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg

Se produjo erupción inmunomediada en el 28% (127/456) de los pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (4.8%) y Grado 2 (10%). La erupción inmunomediada provocó la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.4% y la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 3.9% de los pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (127/127) de los pacientes con erupción inmunomediada. La erupción se resolvió en el 84% de los 127 pacientes. De los 18 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por erupción inmunomediada, 15 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 8 (53%) tuvieron recurrencia de la erupción inmunomediada.

OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg Se produjo erupción inmunomediada en el 16% (108/666) de los pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (3.5%) y Grado 2 (4.2%). La erupción inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.5% de los pacientes y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.0% de los pacientes con RCC o CRC.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (108/108) de los pacientes con erupción inmunomediada. La erupción se resolvió en el 75% de los 108 pacientes. De los 13 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por erupción inmunomediada, 11 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 5 (46%) tuvieron recurrencia de la erupción inmunomediada.

Otras Reacciones Adversas Mediadas por la Respuesta Inmune Las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas ocurrieron con una incidencia de <1% (a menos que se indique lo contrario) en pacientes que recibieron OPDIVO u OPDIVO en combinación con ipilimumab, o se notificaron con el uso de otros anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Se han notificado casos graves o fatales de algunas de estas reacciones adversas.

Cardíacas/Vasculares: Miocarditis, pericarditis, vasculitis.

Sistema nervioso: Meningitis, encefalitis, mielitis y desmielinización, síndrome miasténico/miastenia gravis (incluida la exacerbación), síndrome de Guillain-Barré, paresia nerviosa, neuropatía autoinmune.

Oculares: Pueden ocurrir uveítis, iritis y otras toxicidades inflamatorias oculares. Algunos casos pueden asociarse con desprendimiento de retina. Pueden ocurrir distintos grados de discapacidad visual, incluida ceguera. Si la uveítis ocurre en combinación con otras reacciones adversas inmunomediadas, considerar un síndrome similar al de Vogt- Koyanagi-Harada, ya que esto puede requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida permanente de la visión.

Gastrointestinales: Pancreatitis, que incluye aumentos en los niveles séricos de amilasa y lipasa, gastritis, duodenitis.

Musculoesqueléticas y del tejido conectivo: Miositis/polimiositis, rabdomiólisis y secuelas asociadas que incluyen insuficiencia renal, artritis, polimialgia reumática.

Endocrinas: Hipoparatiroidismo.

Otras (hematológicas/inmunes): Anemia hemolítica, anemia aplásica, linfohistiocitosis hemofagocítica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, linfadenitis necrotizante histiocítica (linfadenitis de Kikuchi), sarcoidosis, púrpura trombocitopénica inmunitaria, rechazo de trasplante de órganos sólidos.

Reacciones Relacionadas con la Infusión OPDIVO puede causar reacciones relacionadas con la infusión severas, que se han reportado en <1.0% de los pacientes en los ensayos clínicos. Discontinuar OPDIVO en pacientes con reacciones relacionadas con la infusión severas o potencialmente mortales.

Interrumpir o demorar la velocidad de infusión en pacientes con reacciones relacionadas con la infusión leves o moderadas [véase Posología/Dosis y Administración].

Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 12% (37/300) de los pacientes con mesotelioma pleural maligno que recibieron OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas.

OPDIVO como Monoterapia En los pacientes que recibieron OPDIVO como infusión intravenosa de 60 minutos se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 6.4% (127/1994) de los pacientes.

En un estudio que evaluó la farmacocinética y la seguridad de una infusión más rápida, en el que los pacientes recibieron OPDIVO como infusión intravenosa durante 60 minutos o infusión intravenosa durante 30 minutos, se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en 2,2% (8/368) y 2,7% (10/369) de los pacientes, respectivamente. Además, el 0.5% (2/368) y el 1,4% (5/369) de los pacientes, respectivamente, experimentaron reacciones adversas dentro de las 48 horas posteriores a la infusión que condujeron a un retraso de la dosis, a la discontinuación permanente o a la suspensión de OPDIVO.

OPDIVO con Ipilimumab OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 2,5% (10/407) de los pacientes con melanoma y en el 8% (4/49) de los pacientes con HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas.

OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 5,1% (28/547) de los pacientes con RCC y en el 4,2% (5/119) de los pacientes con CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, respectivamente. Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 12% (37/300) de los pacientes con mesotelioma pleural maligno que recibieron OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas.

Complicaciones del Trasplante Alogénico de Células Madre Hematopoyéticas Se pueden producir complicaciones fatales y otras complicaciones graves en pacientes que reciben trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) antes o después de ser tratados con un anticuerpo bloqueador del receptor PD-1. Las complicaciones relacionadas con el trasplante incluyen enfermedad de injerto versus huésped (GVHD) hiperaguda, GVHD aguda, GVHD crónica, enfermedad venooclusiva hepática (VOD) después del acondicionamiento de intensidad reducida, y síndrome febril que requiere esteroides (sin una causa infecciosa identificada) [véase Reacciones Adversas]. Estas complicaciones podrían ocurrir a pesar de la terapia interviniente entre el bloqueo de PD-1 y el HSCT alogénico.

Seguir a los pacientes de cerca para obtener evidencia de complicaciones relacionadas con el trasplante e intervenir prontamente. Considerar riesgos y beneficios del tratamiento con un anticuerpo bloqueador del receptor PD-1 antes o después del HSCT alogénico.

Toxicidad Embriofetal Sobre la base de su mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, OPDIVO puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción en animales, la administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el comienzo de la organogénesis hasta el parto dio como resultado un aumento de los abortos y las muertes prematuras de la cría. Advertir a las mujeres embarazadas sobre el potencial riesgo para el feto. Aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con OPDIVO y durante al menos 5 meses después de la última dosis [véase Uso en Poblaciones Específicas].

Aumento de la Mortalidad en Pacientes con Mieloma Múltiple cuando se agrega OPDIVO a un análogo de talidomida y dexametasona En ensayos clínicos randomizados realizados en pacientes con mieloma múltiple, el agregado de un anticuerpo bloqueador de PD-1, incluido OPDIVO, a un análogo de talidomida más dexametasona, un uso para el cual no está indicado ningún anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1, causó un aumento de la mortalidad. El tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de talidomida más dexametasona no se recomienda fuera de los ensayos clínicos controlados.

Nuevas Interacciones: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano y por tanto no se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas. Dado que los anticuerpos monoclonales no se metabolizan por las enzimas del citocromo P450 (CYP) u otras enzimas metabolizadoras de medicamentos, no se prevé que ni la inhibición ni la inducción de estas enzimas por medicamentos administrados de forma conjunta afecte a la farmacocinética de nivolumab.

Otras formas de interacción Inmunosupresión sistémica Se debe evitar la utilización de corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores, antes de comenzar tratamiento con nivolumab, debido a su interferencia potencial con la actividad farmacodinámica. Sin embargo, se pueden usar corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con nivolumab para tratar las reacciones adversas inmuno-relacionadas. Los resultados preliminares muestran que la inmunosupresión sistémica después del comienzo del tratamiento con nivolumab no parece excluir la respuesta de nivolumab.

Nuevas Reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en otras secciones del prospecto. • Reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune graves y fatales [véase Advertencias y Precauciones] • Reacciones relacionadas con la infusión [véase Advertencias y Precauciones] • Complicaciones del HSCT alogénico [véase Advertencias y Precauciones]

Experiencia en Estudios Clínicos Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES reflejan la exposición a OPDIVO como monoterapia en 1994 pacientes enrolados en los ensayos CHECKMATE-037, CHECKMATE- 017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039, o en un ensayo de rama única en NSCLC (n=117); OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg en pacientes enrolados en el CHECKMATE-067 (n=313), CHECKMATE-040 (n=49), u otro estudio randomizado (n=94); y OPDIVO 3 mg/kg administrado con ipilimumab 1 mg/kg (n=666) en pacientes enrolados en el CHECKMATE- 214 o el CHECKMATE-142; OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas en los pacientes enrolados en el estudio CHECKMATE-227 (n=576) o CHECKMATE-743 (n=300); OPDIVO 360 mg con ipilimumab 1 mg/kg y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino en el CHECKMATE-9LA (n=361) y OPDIVO 240 mg con cabozantinib 40 mg en pacientes incluidos en el CHECKMATE-9ER (n=320).

Melanoma Irresecable o Metastásico Melanoma Metastásico Previamente Tratado La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-037, un estudio randomizado, abierto, en 370 pacientes con melanoma irresecable o metastásico [véase Estudios Clínicos]. Pacientes tenían progresión documentada de la enfermedad luego del tratamiento con ipilimumab y, si eran positivos para la mutación BRAF V600, un inhibidor de BRAF. El ensayo excluyó pacientes con enfermedad autoinmune, reacciones adversas previas de Grado 4 relacionadas con ipilimumab (excepto por endocrinopatías) o reacciones adversas de Grado 3 relacionadas con ipilimumab que no se habían resuelto o que estaban inadecuadamente controladas dentro de las 12 semanas de iniciado el evento, pacientes con una afección que requería tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otras medicaciones inmunosupresoras, resultado positivo en la prueba de hepatitis B o C, y antecedentes de VIH. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n=268) o quimioterapia a elección del investigador (n=102): dacarbazina 1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas o carboplatino AUC 6 mg/mL/min y paclitaxel 175 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas. La mediana de la duración de la exposición fue de 5.3 meses (rango: 1 día a 13.8+ meses) en pacientes tratados con OPDIVO y de 2 meses (rango: 1 día a 9.6+ meses) en pacientes tratados con quimioterapia. En este estudio en curso, el 24% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >6 meses y el 3% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >1 año.

Las características de la población en el grupo de OPDIVO y el grupo de quimioterapia eran similares: 66% de hombres, mediana de edad 59,5 años, 98% de raza blanca, estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en condición basal 0 (59%) o 1 (41%), 74% con enfermedad en estadio M1c, 73% con melanoma cutáneo, 11% con melanoma de mucosa, 73% recibió dos terapias previas o más para la enfermedad avanzada o metastásica, y 18% tenía metástasis cerebral. Había más pacientes en el grupo de OPDIVO con nivel elevado de lactato deshidrogenasa (LDH) en condición basal (51% vs. 38%).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 41% de los pacientes que recibieron OPDIVO. OPDIVO fue discontinuado por reacciones adversas en el 9% de los pacientes. El 26% de los pacientes que recibieron OPDIVO interrumpieron la dosis debido a una reacción adversa. Se registraron reacciones adversas de Grado 3 y 4 en el 42% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Las reacciones adversas de Grado 3 y 4 más frecuentes reportadas en 2% a < 5% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron dolor abdominal, hiponatremia, aumento de aspartato aminotransferasa y aumento de lipasa. La reacción adversa más común (reportada en ≥20% de los pacientes) fue erupción.

Las Tablas 5 y 6 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, ocurridas en el CHECKMATE-037.

Las reacciones adversas clínicamente importantes ocurridas en <10% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron: Trastornos cardíacos: arritmia ventricular Trastornos oculares: iridociclitis Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: reacciones relacionadas con la infusión Investigaciones: aumento de amilasa, aumento de lipasa Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, vitiligo, psoriasis

Melanoma Metastásico no Tratado Previamente CHECKMATE-066 La seguridad de OPDIVO también fue evaluada en el CHECKMATE-066, un ensayo randomizado, doble ciego, con control activo, en 411 pacientes con melanoma irresecable o metastásico sin mutación BRAF V600 (wildtype), no tratados previamente [véase Estudios Clínicos (14.1)]. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune y a pacientes que requerían tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otras medicaciones inmunosupresoras. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n=206) o dacarbazina 1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas (n=205).

La mediana de la duración de la exposición fue de 6.5 meses (rango: 1 día a 16.6 meses) en pacientes tratados con OPDIVO. En este ensayo, el 47% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >6 meses, y el 12% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >1 año.

Las características de la población de ensayo en el grupo de OPDIVO y en el de Dacarbazina fueron: 59% de pacientes de sexo masculino, mediana de edad de 65 años, 99.5% de raza blanca, 61% con enfermedad en estadio M1c, 74% con melanoma cutáneo, 11% con melanoma de mucosa, 4% con metástasis cerebral, y 37% con nivel elevado de LDH en condición basal. Hubo más pacientes en el grupo de OPDIVO con un estado funcional ECOG 0 (71% versus 59%).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 36% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Las reacciones adversas condujeron a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 7% de los pacientes y a la interrupción de la dosis en el 26% de los pacientes; ningún tipo único de reacción adversa representó la mayoría de las discontinuaciones de OPDIVO. Se produjeron reacciones adversas de Grado 3 y 4 en el 41% de los pacientes que recibieron OPDIVO.

Las reacciones adversas de Grado 3 y 4 más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron aumento de gammaglutamiltransferasa (3.9%) y diarrea (3.4%). Las reacciones adversas más comunes (reportadas en ≥20% de los pacientes y con mayor incidencia que en la rama de dacarbazina) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, erupción y prurito.

Las Tablas 7 y 8 sintetizan reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, ocurridas en el CHECKMATE-066.

Las reacciones adversas clínicamente importantes ocurridas en <10% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron: Trastornos del Sistema Nervioso: neuropatía periférica

CHECKMATE-067 La seguridad de OPDIVO, administrado con ipilimumab o como monoterapia, fue evaluada en el CHECKMATE-067, un ensayo randomizado (1:1:1), a doble ciego, en 937 pacientes con melanoma irresecable o metastásico no tratados previamente [véase Estudios Clínicos]. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune, pacientes con una afección médica que requería tratamiento sistémico con corticosteroides (más de 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otras medicaciones inmunosupresoras dentro de los 14 días del inicio de la terapia del estudio, pacientes con un resultado positivo en la prueba de hepatitis B o C, o pacientes con antecedentes de VIH.

Los pacientes fueron randomizados para recibir: • OPDIVO 1 mg/kg durante 60 minutos con ipilimumab 3 mg/kg por infusión intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis seguido por OPDIVO como monoterapia en una dosis de 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (rama de OPDIVO e ipilimumab; n=313), o • OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (rama de OPDIVO; n=313), o • Ipilimumab 3 mg/kg por infusión intravenosa cada 3 semanas por hasta 4 dosis (rama de ipilimumab; n=311).

La mediana de la duración de la exposición a OPDIVO fue de 2.8 meses (rango: 1 día a 36.4 meses) para la rama de OPDIVO e ipilimumab, y de 6.6 meses (rango: 1 día a 36.0 meses) para la rama de OPDIVO. En la rama de OPDIVO e ipilimumab, el 39% estuvo expuesto a

OPDIVO durante ≥6 meses y el 30% estuvo expuesto durante >1 año. En la rama de OPDIVO, el 53% estuvo expuesto durante ≥6 meses y el 40% durante >1 año.

Las características de la población fueron las siguientes: 65% de sexo masculino, mediana de edad 61 años, 97% de raza blanca, estado funcional ECOG en condición basal 0 (73%) o 1 (27%), 93% con enfermedad en Estadio IV del Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer (AJCC), 58% con enfermedad en estadio M1c; 36% con nivel elevado de LDH en condición basal, 4% con antecedentes de metástasis cerebral, y 22% habían recibido terapia adyuvante.

Las reacciones adversas serias (74% y 44%), las reacciones adversas que condujeron a la discontinuación permanente (47% y 18%) o a la demora de la dosis (58% y 36%), y las reacciones adversas de Grado 3 o 4 (72% y 51%) se produjeron todas con mayor frecuencia en pacientes de la rama de OPDIVO e ipilimumab que en la rama de OPDIVO.

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥10%) en la rama de OPDIVO e ipilimumab y en la rama de OPDIVO, respectivamente, fueron diarrea (13% y 2.2%), colitis (10% y 1.9%) y pirexia (10% y 1.0%). Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación de ambos fármacos en la rama de OPDIVOe ipilimumab y de OPDIVO en la rama de OPDIVO, respectivamente, fueron colitis (10% y 0.6%), diarrea (8% y 2.2%), aumento de ALT (4.8% y 1.0%), aumento de AST (4.5% y 0.6%) y neumonitis (1.9% y 0.3%).

Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en la rama de OPDIVOe ipilimumab fueron fatiga, diarrea, erupción cutánea, náuseas, pirexia, prurito, dolor musculoesquelético, vómitos, disminución del apetito, tos, cefalea, disnea, infección del tracto respiratorio superior, artralgia y aumento de transaminasas. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) en la rama de OPDIVO fueron fatiga, erupción, dolor musculoesquelético, diarrea, náuseas, tos, prurito, infección del tracto respiratorio superior, disminución del apetito, cefalea, estreñimiento, artralgia y vómitos.

Las Tablas 9 y 10 sintetizan la incidencia de reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, que se produjeron en el CHECKMATE-067.

Las reacciones adversas clínicamente importantes ocurridas en <10% de los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab u OPDIVO como monoterapia fueron: Trastornos gastrointestinales: estomatitis, perforación intestinal Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: vitiligo

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, síndrome de Sjogren, espondiloartropatía, miositis (incluye polimiositis) Trastornos del sistema nervioso: neuritis, parálisis del nervio peroneo

Tratamiento adyuvante del melanoma La seguridad de OPDIVO como monoterapia se evaluó en el CHECKMATE-238, un ensayo randomizado (1:1), a doble ciego, en 905 pacientes con melanoma en Estadio IIIB/C o Estadio IV completamente resecado, quienes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n=452) o ipilimumab 10 mg/kg por infusión intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis y luego cada 12 semanas a partir de la Semana 24 durante hasta a 1 año (n=453) [véase Estudios Clínicos (14.2)]. La mediana de la duración de la exposición fue de 11.5 meses en los pacientes tratados con OPDIVO y de 2.7 meses en los pacientes tratados con ipilimumab. En este ensayo en curso, el 74% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >6 meses.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 18% de los pacientes tratados con OPDIVO. La terapia del estudio se discontinuó por reacciones adversas en el 9% de los pacientes tratados con OPDIVO y en el 42% de los pacientes tratados con ipilimumab. El

28% de los pacientes tratados con OPDIVO debieron omitir al menos una dosis por una reacción adversa. Se produjeron reacciones adversas de Grado 3 ó 4 en el 25% de los pacientes tratados con OPDIVO.

Las reacciones adversas de Grado 3 y 4 más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes tratados con OPDIVO fueron diarrea y aumento de lipasa y amilasa. Las reacciones adversas más comunes (al menos 20%) fueron fatiga, diarrea, erupción, dolor musculoesquelético, prurito, cefalea, náuseas, infección respiratoria alta y dolor abdominal. Las reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune más comunes fueron erupción (16%), diarrea/colitis (6%), y hepatitis (3%).

Las Tablas 11 y 12 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, ocurridas en el CHECKMATE-238.

Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas Metastásico Tratamiento de Primera Línea del NSCLC Metastásico: En Combinación con Ipilimumab La seguridad de OPDIVO en combinación con ipilimumab se evaluó en el CHECKMATE 227, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, multicohorte, de diseño abierto, en pacientes con NSCLC metastásico o recurrente no tratado previamente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK [véase Estudios Clínicos (14.3)]. El ensayo excluyó a pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, meningitis carcinomatosa, enfermedad autoinmune activa o afecciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/kg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas o quimioterapia con doblete de platino cada 3 semanas por 4 ciclos. La mediana de la duración de la terapia en pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab fue de 4.2 meses (rango: de 1 día a 25.5 meses): el 39% de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab durante más de 6 meses, y el 23% de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab durante más de 1 año. Las características de la población fueron las siguientes: mediana de edad 64 años (rango: de 26 a 87); el 48% tenían ≥65 años de edad, el 76% eran de raza blanca, y el 67% eran de sexo masculino. El estado funcional ECOG en condición basal era 0 (35%) o 1 (65%), el 85% eran exfumadores o fumadores actuales, el 11% tenían metástasis cerebrales, el 28% tenían histología escamosa, y el 72% tenían histología no escamosa.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 58% de los pacientes. OPDIVO e ipilimumab fueron discontinuados por reacciones adversas en el 24% de los pacientes, y el 53% tuvieron al menos una dosis suspendida por una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron neumonía, diarrea/colitis, neumonitis, hepatitis, embolia pulmonar, insuficiencia suprarrenal e hipofisitis. Se produjeron reacciones adversas fatales en el 1.7% de los pacientes; estas incluyeron eventos de neumonitis (4 pacientes), miocarditis, lesión renal aguda, shock, hiperglucemia, falla orgánica multisistémica e insuficiencia renal. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, erupción cutánea, disminución del apetito, dolor musculoesquelético, diarrea/colitis, disnea, tos, hepatitis, náuseas, y prurito.

Las Tablas 13 y 14 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, ocurridas en el estudio CHECKMATE-227.

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en el estudio CHECKMATE-227 fueron: Piel y Tejido Subcutáneo: urticaria, alopecia, eritema multiforme, vitíligo Gastrointestinales: estomatitis, pancreatitis, gastritis Musculoesqueléticas y del Tejido Conectivo: artritis, polimialgia reumática, rabdomiólisis Sistema Nervioso: neuropatía periférica, encefalitis autoinmune Sangre y Sistema Linfático: eosinofilia Trastornos Oculares: visión borrosa, uveítis Cardíacas: fibrilación auricular, miocarditis

Tratamiento de Primera Línea del NSCLC Metastásico o Recurrente: En Combinación con Ipilimumab y Quimioterapia con Doblete de Platino La seguridad de OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino fue evaluada en el estudio CHECKMATE-9LA [véase Estudios Clínicos (14.3)]. Los pacientes recibieron OPDIVO 360 mg administrado cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg administrado cada 6 semanas y quimioterapia con doblete de platino administrada cada 3 semanas por 2 ciclos; o quimioterapia con doblete de platino administrada cada 3 semanas por 4 ciclos. La mediana de la duración de la terapia en la rama de OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino fue de 6 meses (rango: de 1 día a 19 meses): el 50% de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab durante >6 meses, y el 13% de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 57% de los pacientes tratados con OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino. Las reacciones adversas serias más frecuentes (>2%) fueron neumonía, diarrea, neutropenia febril, anemia, lesión renal aguda, dolor musculoesquelético, disnea, neumonitis, e insuficiencia respiratoria. Se produjeron reacciones adversas mortales en 7 (2%) pacientes, que incluyeron toxicidad hepática, insuficiencia renal aguda, septicemia, neumonitis, diarrea con hipopotasemia, y hemoptisis masiva en el contexto de trombocitopenia.

La terapia del estudio con OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino se discontinuó permanentemente por reacciones adversas en el 24% de los pacientes, y el 56% tuvo al menos una suspensión del tratamiento por una reacción adversa. Las reacciones adversas más comunes (>20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, náuseas, diarrea, erupción cutánea, disminución del apetito, constipación y prurito.

Las Tablas 15 y 16 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, en el estudio CHECKMATE-9LA.

Tratamiento de Segunda Línea del NSCLC Metastásico

La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-017, un ensayo multicéntrico, abierto, randomizado, realizado en pacientes con NSCLC escamoso metastásico y progresión de la enfermedad durante o después de un régimen de quimioterapia dual basado en platino previo y en el CHECKMATE-057, un ensayo randomizado, de diseño abierto, multicéntrico, realizado en pacientes con NSCLC no escamoso metastásico y progresión durante o después de un régimen de quimioterapia dual previo basado en platino [véase Estudios Clínicos (14.3)]. Estos ensayos excluyeron a pacientes con enfermedad autoinmune activa, con afecciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica o con enfermedad pulmonar intersticial sintomática. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg durante 60 minutos por infusión intravenosa cada 2 semanas o docetaxel 75 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas. La mediana de la duración de la terapia en pacientes tratados con OPDIVO en el CHECKMATE-017 fue de 3.3 meses (rango: 1 día a 21.7+ meses) y en el CHECKMATE 057 fue de 2.6 meses (rango: 0 a 24.0+meses). En el CHECKMATE-017, el 36% de los pacientes recibieron OPDIVO durante al menos 6 meses y el 18% de los pacientes recibieron OPDIVO durante al menos 1 año, y en el CHECKMATE- 057, el 30% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >6 meses, y el 20% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >1 año.

En ambos ensayos, la mediana de la edad de los pacientes tratados con OPDIVO fue de 61 años (rango: 37 a 85); el 38% tenían ≥65 años de edad, el 61% eran de sexo masculino, y el 91% eran de raza blanca. El 10% de los pacientes tenían metástasis cerebral, y su estado funcional ECOG era de 0 (26%) o 1 (74%).

En el CHECKMATE-057, en la rama de OPDIVO, siete muertes se debieron a infección, incluido un caso de neumonía por Pneumocystis jirovecii, cuatro muertes se debieron a embolia pulmonar, y una muerte se debió a encefalitis límbica. Se produjeron reacciones adversas serias en el 46% de los pacientes que recibieron OPDIVO. OPDIVO fue discontinuado en el 11% de los pacientes y fue demorado en el 28% de los pacientes a raíz de una reacción adversa. Las reacciones adversas serias más frecuentes informadas en ≥2% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron neumonía, embolia pulmonar, disnea, pirexia, derrame pleural, neumonitis e insuficiencia respiratoria. En ambos ensayos, las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, tos, disnea y disminución del apetito.

Las Tablas 17 y 18 sintetizan reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, en el CHECKMATE-057.

Otras reacciones adversas clínicamente importantes observadas en pacientes tratados con OPDIVO y que se produjeron con una incidencia similar en pacientes tratados con docetaxel y que no se enumeran en otra parte de la sección 6 incluyen: fatiga/astenia (48% todos los grados, 5% de Grado 3-4), dolor musculoesquelético (33% todos los grados), derrame pleural (4.5% todos los grados), embolia pulmonar (3.3% todos los grados).

Mesotelioma Pleural Maligno La seguridad de OPDIVO en combinación con ipilimumab fue evaluada en el CHECKMATE- 743, un ensayo aleatorizado, de etiqueta abierta, en pacientes con mesotelioma pleural maligno irresecable no tratado previamente [véase Estudios Clínicos (14.4)]. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg durante 30 minutos por infusión intravenosa cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/kg durante 30 minutos por infusión intravenosa cada 6 semanas por un máximo de 2 años; o quimioterapia con doblete de platino por una máximo de 6 ciclos. La mediana de la duración de la terapia en los pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab fue de 5.6 meses (rango: 0 a 26.2 meses); el 48% de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab durante >6 meses, y el 24% de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 54% de los pacientes que fueron tratados con OPDIVO en combinación con ipilimumab. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron neumonía, pirexia, diarrea, neumonitis, derrame pleural, disnea, lesión renal aguda, reacciones relacionadas con la infusión, dolor musculoesquelético y embolia pulmonar. Se produjeron reacciones adversas letales en 4 (1.3%) pacientes, que incluyeron neumonitis, insuficiencia cardíaca aguda, sepsis y encefalitis.

Tanto OPDIVO como ipilimumab se discontinuaron permanentemente debido a reacciones adversas en el 23% de los pacientes, y el 52% tuvo al menos una dosis suspendida debido a una reacción adversa.

Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, erupción dérmica, diarrea, disnea, náuseas, disminución del apetito, tos y prurito.

Las Tablas 19 y 20 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-743.

Carcinoma de Células Renales Avanzado Primera Línea en Carcinoma de Células Renales CHECKMATE-214 La seguridad de OPDIVO con ipilimumab se evaluó en el CHECKMATE-214, un estudio randomizado, abierto, en 1082 pacientes con RCC avanzado no tratado previamente, que recibieron OPDIVO 3 mg/kg durante 60 minutos con ipilimumab 1 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis, seguido de OPDIVO como monoterapia en una dosis de 3 mg/kg por infusión intravenosa cada 2 semanas (n=547) o sunitinib 50 mg administrado por vía oral diariamente durante las primeras 4 semanas de un ciclo de 6 semanas (n=535) [véase Estudios Clínicos (14.5)]. La mediana de la duración del tratamiento fue de 7.9 meses (rango: 1 día a 21.4+ meses) en pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab, y de 7.8 meses (rango: 1 día a 20.2+ meses) en pacientes tratados con sunitinib. En este estudio, el 57% de los pacientes de la rama de OPDIVO e ipilimumab estuvieron expuestos al tratamiento durante >6 meses, y el 38% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >1 año.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 59% de los pacientes que recibieron OPDIVO e ipilimumab. La terapia del estudio fue discontinuada por reacciones adversas en el 31% de los pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab. El 54% de los pacientes que recibieron OPDIVO e ipilimumab tuvieron una interrupción de la dosis por una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes tratados con OPDIVO más ipilimumab fueron diarrea, pirexia, neumonía, neumonitis, hipofisitis, lesión renal aguda, disnea, insuficiencia suprarrenal y colitis; en pacientes tratados con sunitinib, fueron neumonía, derrame pleural y disnea.

Las reacciones adversas más comunes (reportadas en ≥20% de los pacientes) fueron fatiga, erupción cutánea, diarrea, dolor musculoesquelético, prurito, náuseas, tos, pirexia, artralgia y disminución del apetito. Las anormalidades de laboratorio más comunes que empeoraron en comparación con la condición basal en ≥30% de los pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab incluyen aumento de lipasa, anemia, aumento de creatinina, aumento de ALT, aumento de AST, hiponatremia, aumento de amilasa y linfopenia.

Las Tablas 21 y 22 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, que se produjeron en >15% de los pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab en el CHECKMATE-214.

Además, entre los pacientes con TSH ≤ULN en condición basal, una menor proporción de pacientes experimentó una elevación de TSH emergente del tratamiento >ULN en el grupo de OPDIVO más ipilimumab en comparación con el grupo de sunitinib (31% y 61%, respectivamente).

CHECKMATE-9ER La seguridad de OPDIVO con cabozantinib fue evaluada en el CHECKMATE-9ER, un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, en pacientes con RCC avanzado sin tratamiento previo. Los pacientes recibieron OPDIVO 240 mg durante 30 minutos cada 2 semanas con cabozantinib 40 mg por vía oral una vez al día (n=320) o sunitinib 50 mg al día, administrado por vía oral durante 4 semanas de tratamiento seguidas por 2 semanas sin tratamiento (n=320) [véase Estudios Clínicos (14.5)]. Cabozantinib podía interrumpirse o reducirse a 20 mg por día o 20 mg día por medio. La mediana de la duración del tratamiento fue de 14 meses (rango: 0.2 a 27 meses) en pacientes tratados con OPDIVO y cabozantinib. En este ensayo, el 82% de los pacientes en el brazo de OPDIVO y cabozantinib estuvieron expuestos al tratamiento durante más de 6 meses, y el 60% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante más de un año.

Se presentaron reacciones adversas serias en el 48% de los pacientes que recibieron OPDIVO y cabozantinib. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron diarrea, neumonía, neumonitis, embolia pulmonar, infección del tracto urinario e hiponatremia.

Se presentaron perforaciones intestinales mortales en 3 (0.9%) pacientes.

Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la discontinuación de OPDIVO o cabozantinib en el 20% de los pacientes: 7% con OPDIVO solamente, 8% con cabozantinib solamente y 6% con ambos fármacos debido a la misma reacción adversa al mismo tiempo.

Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la interrupción o reducción de dosis de OPDIVO o cabozantinib en el 83% de los pacientes: 3% con OPDIVO solamente, 46% con cabozantinib solamente y 21% con ambos fármacos debido a la misma reacción adversa al mismo tiempo, y 6% con ambos fármacos secuencialmente.

Las reacciones adversas más comunes reportadas en ≥20% de los pacientes tratados con OPDIVO y cabozantinib fueron diarrea, fatiga, hepatotoxicidad, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, estomatitis, erupción cutánea, hipertensión, hipotiroidismo, dolor musculoesquelético, disminución del apetito, náuseas, disgeusia, dolor abdominal, tos e infección del tracto respiratorio superior.

Las Tablas 23 y 24 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio en el estudio CHECKMATE-9ER.

Carcinoma de Células Renales Tratado Previamente CHECKMATE-025 La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-025, un ensayo randomizado, de diseño abierto, en 803 pacientes con RCC avanzado que habían experimentado progresión de la enfermedad durante o después de al menos un régimen de tratamiento antiangiogénico recibieron OPDIVO 3 mg/kg durante 60 minutos por infusión intravenosa cada 2 semanas (n=406) o everolimus 10 mg/kg diariamente (n=397) [véase Estudios Clínicos (14.5)]. La mediana de la duración del tratamiento fue de 5.5 meses (rango: 1 día a 29.6+ meses) en pacientes tratados con OPDIVO y de 3.7 meses (rango: 6 días a 25.7+ meses) en pacientes tratados con everolimus.

La tasa de mortalidad durante el tratamiento o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis fue del 4.7% en la rama de OPDIVO. Se produjeron reacciones adversas serias en el 47% de los pacientes que recibieron OPDIVO. La terapia del estudio fue discontinuada por reacciones adversas en el 16% de los pacientes tratados con OPDIVO. El 44% de los pacientes que recibieron OPDIVO tuvieron una interrupción de la dosis por una reacción adversa.

Las reacciones adversas más frecuentes en al menos el 2% de los pacientes fueron lesión renal aguda, derrame pleural, neumonía, diarrea e hipercalcemia. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, tos, náuseas, erupción, disnea, diarrea, estreñimiento, disminución del apetito, dolor de espalda y artralgia. Las anormalidades de laboratorio más comunes que empeoraron en comparación con la condición basal en ≥30% de los pacientes incluyen aumento de creatinina, linfopenia, anemia, aumento de AST, aumento de fosfatasa alcalina, hiponatremia, aumento de triglicéridos e hiperpotasemia. Además, entre los pacientes con TSH <ULN en condición basal, una mayor proporción de pacientes experimentó una elevación emergente del tratamiento de TSH >ULN en el grupo OPDIVO en comparación con el grupo de everolimus (26% y 14%, respectivamente).

Las Tablas 25 y 26 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-025.

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en el CHECKMATE-025 fueron las siguientes: Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: edema periférico/edema Trastornos gastrointestinales: dolor/malestar abdominal Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: dolor de extremidades, dolor musculoesquelético Trastornos del sistema nerviosos: cefalea/migraña, neuropatía periférica Investigaciones: descenso de peso Trastornos dérmicos: Palmo-plantar eritrodisestesia

Linfoma de Hodgkin Clásico La seguridad de OPDIVO fue evaluada en 266 pacientes adultos con cHL (243 pacientes en el CHECKMATE-205 y 23 pacientes en el CHECKMATE-039) [véase Estudios Clínicos (14.6)]. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg como infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad, el máximo beneficio clínico o una toxicidad inaceptable.

La mediana de la edad fue de 34 años (rango: 18 a 72), el 98% de los pacientes habían recibido HSCT autólogo, ninguno había recibido HSCT alogénico, y el 74% había recibido brentuximab vedotina. La mediana del número de regímenes sistémicos previos fue 4 (rango: 2 a 15). Los pacientes recibieron una mediana de 23 dosis (ciclos) de OPDIVO (rango: 1 a 48), con una mediana de la duración de la terapia de 11 meses (rango: 0 a 23 meses).

Once pacientes murieron por causas no relacionadas a la progresión de la enfermedad: 3 por reacciones adversas dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de nivolumab, 2 por infección de 8 a 9 meses después de completar nivolumab, y 6 por complicaciones del HSCT alogénico. Se produjeron reacciones adversas serias en el 26% de los pacientes.

Se produjeron retrasos de la dosis por reacciones adversas en el 34% de los pacientes.

OPDIVO se suspendió debido a reacciones adversas en el 7% de los pacientes.

Las reacciones adversas serias más frecuentes informadas en ≥1% de los pacientes fueron neumonía, reacciones relacionadas con la infusión, pirexia, colitis o diarrea, derrame pleural, neumonitis y erupción cutánea. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) entre todos los pacientes fueron infección del tracto respiratorio superior, fatiga, tos, diarrea, pirexia, dolor musculoesquelético, erupción cutánea, náuseas y prurito.

Las Tablas 27 y 28 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-205 y el CHECKMATE-039.

Información adicional sobre reacciones adversas clínicamente importantes: Neumonitis mediada por la respuesta inmune: En los ensayos CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039, se produjo neumonitis, incluida enfermedad pulmonar intersticial, en el 6.0% (16/266) de los pacientes que recibieron OPDIVO. Se produjo neumonitis mediada por la respuesta inmune en el 4.9% (13/266) de los pacientes que recibieron OPDIVO (un caso de Grado 3 y doce casos de Grado 2). La mediana del tiempo hasta su presentación fue de 4.5 meses (rango: 5 días a 12 meses). Los trece pacientes recibieron corticosteroides sistémicos, y se observó la resolución en doce de ellos. Cuatro pacientes discontinuaron permanentemente OPDIVO debido a neumonitis. Ocho pacientes continuaron OPDIVO (tres después de un retraso de la dosis), de los cuales dos presentaron recurrencia de la neumonitis.

Neuropatía periférica: Se reportó neuropatía periférica emergente del tratamiento en el 12% (31/266) de todos los pacientes que recibieron OPDIVO. Veintiocho pacientes (11%) tuvieron neuropatía periférica de nuevo inicio, y 3 pacientes tuvieron empeoramiento de la neuropatía desde la condición basal. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 50 días (rango: 1 a 309 días).

Complicaciones del HSCT Alogénico tras OPDIVO: De los 17 pacientes con cHL de los ensayos CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039 que se sometieron a un HSCT alogénico después del tratamiento con OPDIVO, 6 pacientes (35%) murieron por complicaciones relacionadas con el trasplante. Se produjeron cinco muertes en el contexto de GVHD severa (Grado 3 a 4) o refractaria. Se produjo GVHD hiperaguda en 2 pacientes (12%), y se reportó GVHD de Grado 3 o superior en 5 pacientes (29%). Se produjo VOD hepática en 1 paciente, que recibió HSCT alogénico acondicionado de intensidad reducida y falleció por GVHD y falla multiorgánica.

La Tabla 28 sintetiza las anormalidades de laboratorio en pacientes con cHL. Las anormalidades de laboratorio emergentes del tratamiento más frecuentes (≥20%) incluyeron citopenias, anormalidades de la función hepática y aumento de lipasa. Otros hallazgos comunes (≥10%) incluyeron aumento de creatinina, anormalidades electrolíticas y aumento de amilasa.

Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-141, un ensayo randomizado, con control activo, abierto, multicéntrico, en pacientes con SCCHN recurrente o metastásico y progresión durante o dentro de los 6 meses después de haber recibido una terapia previa basada en platino [véase Estudios Clínicos (14.7)].

El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune activa, afecciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica, o carcinoma recurrente o metastásico de nasofaringe, carcinoma de células escamosas de histología primaria desconocida, de glándulas salivales o de histologías no escamosas (por ejemplo, melanoma de mucosa).

Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n=236) o un agente a elección del investigador de cetuximab (dosis inicial intravenosa de 400 mg/m2, seguida por 250 mg/m2 semanalmente), o metotrexato (40 a 60 mg/m2 por vía intravenosa semanalmente), o docetaxel (30 a 40 mg/m2 por vía intravenosa semanalmente). La mediana de la duración de la exposición a nivolumab fue de 1.9 meses (rango: 1 día a 16.1+ meses) en pacientes tratados con OPDIVO. En este ensayo, el 18% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >6 meses y el 2.5% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >1 año.

La mediana de la edad de todos los pacientes randomizados fue de 60 años (rango: 28 a 83); el 28% de los pacientes del grupo de OPDIVO tenían ≥65 años de edad, y el 37% del grupo comparador tenían ≥65 años de edad; el 83% eran de sexo masculino, y el 83% blancos, el 12% asiáticos y el 4% negros. El estado funcional ECOG en condición basal fue 0 (20%) o 1 (78%); el 45% de los pacientes recibieron una sola línea de terapia sistémica previa, mientras que el 55% restante de los pacientes recibieron dos o más líneas de terapia previas, y el 90% recibió radioterapia previa.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 49% de los pacientes que recibieron OPDIVO. OPDIVO fue discontinuado en el 14% de los pacientes y fue demorado en el 24% de los pacientes por una reacción adversa. Las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio ocurridas en pacientes con SCCHN generalmente fueron similares a las ocurridas en pacientes con melanoma y NSCLC.

Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron neumonía, disnea, insuficiencia respiratoria, infección de las vías respiratorias y septicemia. Las reacciones adversas más comunes ocurridas en >10% de los pacientes tratados con OPDIVO y con mayor incidencia que con el agente a elección del investigador fueron tos y disnea.

Las anormalidades de laboratorio más comunes ocurridas en ≥10% de los pacientes tratados con OPDIVO y con mayor incidencia que con el agente a elección del investigador fueron aumento de fosfatasa alcalina, aumento de amilasa, hipercalcemia, hiperpotasemia y aumento de TSH.

Carcinoma Urotelial Tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial La seguridad de OPDIVO se evaluó en el CHECKMATE-274, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de OPDIVO adyuvante versus placebo en pacientes adultos que se sometieron a resección radical del UC originado en la vejiga o el tracto urinario superior (pelvis renal o uréter) y presentaron alto riesgo de recurrencia [véase Estudios Clínicos (14.8)]. Los pacientes recibieron OPDIVO 240 mg por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas (n=351) o placebo (n=348) hasta la recurrencia o toxicidad inaceptable durante un máximo de 1 año. La mediana de duración del tratamiento con OPDIVO fue de 8.8 meses (rango: 0 a 12.5).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 30% de los pacientes tratados con OPDIVO. La reacción adversa seria más frecuente notificada en ≥ 2% de los pacientes fue la infección del tracto urinario. Se produjeron reacciones adversas mortales en el 1% de los pacientes, que incluyeron eventos de neumonitis (0.6%). OPDIVO se discontinuó por reacciones adversas en el 18% de los pacientes. OPDIVO se retrasó por reacciones adversas en el 33% de los pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en ≥ 20% de los pacientes) fueron erupción cutánea, fatiga, diarrea, prurito, dolor musculoesquelético e infección del tracto urinario.

Las Tablas 29 y 30 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el ensayo CHECKMATE-274.

La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.

a Incluye acné, ampollas, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis contacto, eccema, eccema asteatótico, eccema numular, eritema, eritema multiforme, liquen escleroso, queratosis liquenoide, penfigoide, reacción de fotosensibilidad, trastorno de pigmentación, psoriasis, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción macular, erupción máculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa, rosácea, exfoliación cutánea, lesión cutánea, reacción cutánea, erupción cutánea tóxica y urticaria. b Incluye colitis, colitis microscópica, diarrea, duodenitis, enteritis y enterocolitis inmunomediada. c Incluye dolor abdominal, malestar abdominal, sensibilidad abdominal, y dolor abdominal superior e inferior. d Incluye dolor musculoesquelético, dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico musculoesquelético, malestar musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor de columna. e Incluye cistitis, infección del tracto urinario por escherichia, pielonefritis, pielonefritis aguda, pielonefritis crónica, uretritis, infección del tracto urinario, infección bacteriana del tracto urinario, infección estafilocócica del tracto urinario y urosepsis. f Incluye infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, faringitis y rinitis. g Incluye lesión renal aguda, nefritis autoinmune, aumento de creatinina en sangre, disminución de la tasa de filtración glomerular, nefritis inmunomediada, nefritis, insuficiencia renal y deterioro renal. h Incluye tos, tos productiva y síndrome de tos de las vías respiratorias superiores. i Incluye disnea y disnea de esfuerzo. j Incluye mareos, mareos posturales y vértigo. k Incluye aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de bilirrubina en sangre, colangitis, daño hepático inducido por fármacos, insuficiencia hepática, función hepática anormal a La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición de laboratorio en condición basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO (rango: 322 a 348 pacientes) y grupo de placebo (rango: 312 a 341 pacientes).

Cáncer Colorrectal Metastásico MSI-H o dMMR

La seguridad de OPDIVO administrado como monoterapia o en combinación con ipilimumab se evaluó en el CHECKMATE-142, un ensayo multicéntrico, no randomizado, de múltiples cohortes paralelas, abierto [véase Estudios Clínicos (14.9)]. En el CHECKMATE-142, 74 pacientes con mCRC recibieron OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad intolerable, y 119 pacientes con mCRC recibieron OPDIVO 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis, luego OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

En la cohorte de OPDIVO con ipilimumab, se produjeron reacciones adversas serias en el 47% de los pacientes. El tratamiento fue discontinuado en el 13% de los pacientes, y demorado en el 45% de los pacientes por una reacción adversa. Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes fueron colitis/diarrea, eventos hepáticos, dolor abdominal, lesión renal aguda, pirexia y deshidratación. Las reacciones adversas más frecuentes (reportadas en ≥20% de los pacientes) fueron fatiga, diarrea, pirexia, dolor musculoesquelético, dolor abdominal, prurito, náuseas, erupción, disminución del apetito y vómitos.

Las Tablas 31 y 32 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-142. En función del diseño del CHECKMATE-142, los datos a continuación no se pueden utilizar para identificar diferencias estadísticamente significativas entre las dos cohortes resumidas a continuación para cualquier reacción adversa.

Reacciones adversas clínicamente importantes reportadas en <10% de los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab fueron encefalitis (0.8%), miositis necrotizante (0.8%) y uveítis (0.8%).

Carcinoma Hepatocelular La seguridad de OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas como monoterapia se evaluó en un subgrupo de 154 pacientes con HCC y cirrosis Child-Pugh Clase A que progresaron con sorafenib o eran intolerantes a dicho fármaco. Estos pacientes se enrolaron en las Cohortes 1 y 2 del CHECKMATE-040, un ensayo multicéntrico, de cohortes múltiples y etiqueta abierta [véase Estudios Clínicos (14.10)]. Los pacientes debían tener un nivel de AST y ALT ≤5 x ULN y un nivel de bilirrubina total <3 mg/dL. La mediana de la duración de exposición a OPDIVO fue de 5 meses (rango: de 0 a 22+ meses). Se produjeron reacciones adversas serias en el 49% de los pacientes. Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en al menos el 2% de los pacientes fueron pirexia, ascitis, dolor de espalda, deterioro general de la salud física, dolor abdominal, neumonía y anemia.

El perfil de toxicidad observado en estos pacientes con HCC avanzado fue generalmente similar al observado en pacientes con otros tipos de cáncer, a excepción de una mayor incidencia de elevaciones en las transaminasas y los niveles de bilirrubina. El tratamiento con OPDIVO dio como resultado elevación de AST emergente del tratamiento de Grado 3 ó 4 en 27 pacientes (18%), ALT de Grado 3 ó 4 en 16 pacientes (11%), y bilirrubina de Grado 3 ó 4 en 11 pacientes (7%). Se produjo hepatitis mediada por la respuesta inmune que requirió corticosteroides sistémicos en 8 pacientes (5%).

La seguridad de OPDIVO 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg se evaluó en un subgrupo que comprendía a 49 pacientes con HCC y cirrosis Child-Pugh Clase A enrolados en la Cohorte 4 del ensayo CHECKMATE-040 que progresaron con sorafenib o eran intolerantes a dicho fármaco. OPDIVO e ipilimumab se administraron cada 3 semanas por 4 dosis, seguidos de OPDIVO 240 mg como monoterapia cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Durante el período de combinación de OPDIVO e ipilimumab, 33 de 49 (67%) pacientes recibieron las 4 dosis planificadas de OPDIVO e ipilimumab. Durante todo el período de tratamiento, la mediana de la duración de exposición a OPDIVO fue de 5.1 meses (rango: de 0 a 35+ meses) y a ipilimumab fue de 2.1 meses (rango: de 0 a 4.5 meses). El 47% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >6 meses, y el 35% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >1 año. Se produjeron reacciones adversas serias en el 59% de los pacientes. El tratamiento fue discontinuado en el 29% de los pacientes y demorado en el 65% de los pacientes por una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias más frecuentes (reportadas en ≥4% de los pacientes) fueron pirexia, diarrea, anemia, aumento de AST, insuficiencia adrenal, ascitis, hemorragia de várices esofágicas, hiponatremia, aumento de bilirrubina en sangre y neumonitis.

Las Tablas 33 y 34 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-040. En función del diseño del estudio, los datos a continuación no se pueden utilizar para identificar diferencias estadísticamente significativas entre las cohortes resumidas a continuación para cualquier reacción adversa.

Las reacciones adversas clínicamente importantes reportadas en <10% de los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab fueron hiperglucemia (8%), colitis (4%) y aumento de creatina fosfocinasa en sangre (2%).

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo rebrote virológico en 4 de 28 (14%) pacientes y en 2 de 4 (50%) pacientes con infección activa por VHB o VHC en condición basal, respectivamente. En pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, se produjo rebrote virológico en 5 de 47 (11%) pacientes y en 1 de 32 (3%) pacientes con infección activa por VHB o VHC en condición basal, respectivamente. El rebrote virológico del VHB se definió como un aumento de al menos 1 log en el ADN del VHB para aquellos pacientes con ADN del VHB detectable en condición basal. El rebrote virológico del VHC se definió como un aumento de 1 log en el ARN del VHC respecto de la condición basal.

Cáncer Esofágico Tratamiento Adyuvante del Cáncer Esofágico o de la Unión Gastroesofágica Resecado La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-577, un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, multicéntrico, en 792 pacientes tratados con cáncer esofágico o de la unión gastroesofágica completamente resecado (márgenes negativos) que tenían enfermedad patológica residual luego de la quimiorradioterapia (CRT) [véase Estudios Clínicos (14.11)]. El ensayo excluyó a pacientes que no recibieron CRT concurrente antes de la cirugía, que tenían enfermedad resecable en estadio IV, enfermedad autoinmune o cualquier afección que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores. Los pacientes recibieron OPDIVO 240 mg o placebo por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas por 16 semanas, seguido de 480 mg o placebo por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 4 semanas comenzando en la Semana 17. Los pacientes fueron tratados hasta la recurrencia de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o durante un plazo total de 1 año. La mediana de la duración de la exposición fue de 10.1 meses (rango: <0.1 a 14 meses) en los pacientes tratados con OPDIVO y de 9 meses (rango: <0.1 a 15 meses) en los pacientes tratados con placebo.

Entre los pacientes que recibieron OPDIVO, el 61% estuvieron expuestos durante >6 meses, y el 54% estuvieron expuestos durante >9 meses.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 33% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Una reacción adversa seria reportada en ≥2% de los pacientes que recibieron OPDIVO fue la neumonitis. Se produjo una reacción adversa mortal de infarto de miocardio en un paciente que recibió OPDIVO.

OPDIVO fue discontinuado en el 12% de los pacientes y fue demorado en el 28% de los pacientes por una reacción adversa.

Las Tablas 35 y 36 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-577.

La seguridad de OPDIVO en combinación con quimioterapia o en combinación con ipilimumab se evaluó en el CHECKMATE-648, un ensayo aleatorizado, con control activo, multicéntrico, abierto, en pacientes con CCEE irresecable avanzado, recurrente o metastásico, sin tratamiento previo. Los pacientes recibieron uno de los siguientes tratamientos: • OPDIVO 240 mg los días 1 y 15, 5-FU (fluorouracilo) 800 mg/m2/día por vía intravenosa los días 1 a 5 (durante 5 días) y cisplatino 80 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 (de un ciclo de 4 semanas). • OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas. • 5-FU (fluorouracilo) 800 mg/m2/día por vía intravenosa los días 1 a 5 (durante 5 días) y cisplatino 80 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 (de un ciclo de 4 semanas).

Entre los pacientes que recibieron OPDIVO con quimioterapia, la mediana de duración de tratamiento fue de 5.7 meses (rango: 0.1 a 30.6 meses). Entre los pacientes que recibieron OPDIVO e ipilimumab, la mediana de duración de tratamiento fue de 2.8 meses (rango: 0 a 24 meses).

Se produjeron reacciones adversas serias en el 62% de los pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con quimioterapia, y en el 69% de los pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con ipilimumab. Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en ≥2% de los pacientes que recibieron OPDIVO con quimioterapia fueron neumonía (11%), disfagia (7%), estenosis esofágica (2.9%), insuficiencia renal aguda (2.9%) y pirexia (2.3%). Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en ≥2% de los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab fueron neumonía (10%), pirexia (4.3%), neumonitis (4%), neumonía por aspiración (3.7%), disfagia (3.7%), función hepática anormal (2.5%) y deshidratación (2.5%).

Se produjeron reacciones adversas mortales en 5 (1.6%) pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con quimioterapia; estas incluyeron neumonitis, neumatosis intestinal, neumonía e insuficiencia renal aguda, y en 5 (1.6%) pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con ipilimumab; estas incluyeron neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, embolia pulmonar y síndrome de distrés respiratorio agudo.

OPDIVO y/o la quimioterapia se discontinuaron en el 39% de los pacientes y se retrasaron en el 71% de los pacientes debido a una reacción adversa. OPDIVO y/o ipilimumab se discontinuaron en el 23% de los pacientes y se retrasaron en el 46% de los pacientes debido a una reacción adversa.

Las reacciones adversas más comunes informadas en ≥20% de los pacientes tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia fueron náuseas, disminución del apetito, fatiga, constipación, estomatitis, diarrea y vómitos. Las reacciones adversas más comunes informadas en ≥20% de los pacientes tratados con OPDIVO en combinación con ipilimumab fueron sarpullido, fatiga, pirexia, náuseas, diarrea y constipación.

Las Tablas 37 y 38 resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-648.

La toxicidad se calificó según los criterios CTCAE del NCI v4. a Incluye úlcera aftosa, ulceración de la boca e inflamación de mucosas. b Incluye malestar abdominal, dolor abdominal inferior y dolor abdominal superior. c Incluye astenia y malestar general. d Incluye fiebre asociada con el tumor. e Incluye inflamación, edema generalizado, edema periférico e inflamación periférica. f Incluye hiperestesia, hipoestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensitivomotora periférica y neuropatía sensitiva periférica. g Incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis ampollosa, erupción medicamentosa, erupción exfoliativa, erupción eritematosa, erupción folicular,erupción macular, erupción máculopapular, erupción papular y erupción prurítica. h Incluye tos productiva. i Incluye neumonía organizada, neumonía bacteriana y neumonía por Pseudomonas. j Incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor de pecho musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor de extremidades y dolor espinal.

a La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición de laboratorio basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO con cisplatino y 5-FU (rango: 60 a 305 pacientes), grupo de OPDIVO e ipilimumab (rango: 59 a 307 pacientes) o grupo de cisplatino y 5-FU (rango: 56 a 283 pacientes).

Cáncer Gástrico, Cáncer de la Unión Gastroesofágica y Adenocarcinoma Esofágico La seguridad de OPDIVO en combinación con quimioterapia se evaluó en el CHECKMATE- 649, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de etiqueta abierta, en pacientes con cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica y adenocarcinoma esofágico avanzado o metastásico no tratado previamente [véase Estudios Clínicos (14.12)]. El ensayo excluyó a los pacientes que eran positivos para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) o que tenían metástasis en el SNC no tratadas. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir OPDIVO en combinación con quimioterapia o quimioterapia solamente. Los pacientes recibieron uno de los siguientes tratamientos: • OPDIVO 240 mg en combinación con mFOLFOX6 (fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino) cada 2 semanas o mFOLFOX6 cada 2 semanas. • OPDIVO 360 mg en combinación con CapeOX (capecitabina y oxaliplatino) cada 3 semanas o CapeOX cada 3 semanas.

Los pacientes fueron tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia o quimioterapia solamente hasta la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o un máximo de 2 años. La mediana de la duración de la exposición fue de 6.8 meses (rango: 0 a 33.5 meses) en los pacientes tratados con OPDIVO y quimioterapia. Entre los pacientes que recibieron OPDIVO y quimioterapia, el 54% estuvo expuesto durante > 6 meses y el 28% estuvo expuesto durante > 1 año.

Se produjeron reacciones adversas mortales en 16 (2.0%) pacientes que fueron tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia; estas incluyeron neumonitis (4 pacientes), neutropenia febril (2 pacientes), accidente cerebrovascular (2 pacientes), toxicidad gastrointestinal, mucositis intestinal, choque séptico, neumonía, infección, hemorragia gastrointestinal, trombosis de vasos mesentéricos y coagulación intravascular diseminada. Se produjeron reacciones adversas serias en el 52% de los pacientes tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia. Se discontinuó OPDIVO y/o la quimioterapia en el 44% de los pacientes, y se suspendió al menos una dosis en el 76% de los pacientes debido a una reacción adversa.

Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia fueron vómitos (3.7%), neumonía (3.6%), anemia (3.6%), pirexia (2.8%), diarrea (2.7%), neutropenia febril (2.6%) y neumonitis (2.4%). Las reacciones adversas más comunes notificadas en ≥ 20% de los pacientes tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia fueron neuropatía periférica, náuseas, fatiga, diarrea, vómitos, disminución del apetito, dolor abdominal, constipación y dolor musculoesquelético.

Las Tablas 39 y 40 resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio, respectivamente, en el CHECKMATE-649.

Inmunogenicidad Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad.La detección de la formación de anticuerpos es altamente dependiente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede ser influenciada por varios factores, que incluyen la metodología del ensayo, la manipulación de muestras, el cronograma de muestreo, las medicaciones concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra OPDIVO con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

De los 2085 pacientes que fueron tratados con OPDIVO como monoterapia en una dosis de 3 mg/kg cada 2 semanas y que fueron evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, el 11% dio positivo para anticuerpos anti-nivolumab emergentes del tratamiento mediante un ensayo de electroquimioluminiscencia (ECL), y el 0.7% tuvo anticuerpos neutralizantes contra nivolumab. No hubo evidencia de una alteración en el perfil de farmacocinética ni un aumento de la incidencia de reacciones relacionadas con la infusión con desarrollo de anticuerpos anti-nivolumab.

De los pacientes con melanoma, carcinoma de células renales avanzado, cáncer colorrectal metastásico, cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente, y mesotelioma pleural maligno que fueron tratados con OPDIVO e ipilimumab y que fueron evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, la incidencia de anticuerpos antinivolumab fue del 26% (132/516) con OPDIVO 3 mg/kg seguido por ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, 36.7% (180/491) y 25.7% (69/269) con OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg cada 6 semanas en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y mesotelioma pleural maligno, respectivamente, y del 38% (149/394) con OPDIVO 1 mg/kg seguido por ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas. La incidencia de anticuerpos neutralizantes contra nivolumab fue del 0.8% (4/516) con OPDIVO 3 mg/kg seguido por ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, 1.4% (7/491) y 0.7% (2/269) con OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg cada 6 semanas en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y mesotelioma pleural maligno, respectivamente, y del 4.6% (18/394) con OPDIVO 1 mg/kg seguido por ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas.

De los pacientes con carcinoma hepatocelular que fueron tratados con OPDIVO e ipilimumab cada 3 semanas por 4 dosis, seguido por OPDIVO cada 2 semanas, y que fueron evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos antinivolumab, la incidencia de anticuerpos antinivolumab fue del 45% (20/44) con OPDIVO 3 mg/kg seguido por ipilimumab 1 mg/kg y del 56% (27/48) con OPDIVO 1 mg/kg seguido por ipilimumab 3 mg/kg; la correspondiente incidencia de anticuerpos neutralizantes contra nivolumab fue del 14% (6/44) y 23% (11/48), respectivamente.

De los pacientes con NSCLC que fueron tratados con OPDIVO 360 mg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y quimioterapia con doblete de platino, y fueron evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos antinivolumab, la incidencia de anticuerpo antinivolumab fue del 34% (104/308); la incidencia de anticuerpos neutralizantes contra nivolumab fue del 2.6% (8/308).

No hubo evidencia de una mayor incidencia de reacciones relacionadas con la infusión con el desarrollo de anticuerpos anti-nivolumab.

Experiencia Posterior a la Comercialización Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de OPDIVO. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma confiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Oculares: Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) Complicaciones del tratamiento con OPDIVO luego del HSCT alogénico: GVHD aguda y crónica severa, refractaria al tratamiento Trastornos de la sangre y el sistema linfático: linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) (incluidos casos mortales), anemia hemolítica autoinmune (incluidos casos mortales).

Uso en poblaciones específicas: Embarazo Resumen del Riesgo Sobre la base de los datos recogidos en estudios con animales y su mecanismo de acción [véase Farmacología Clínica (12.1)], OPDIVO puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción animal, la administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto dio como resultado un aumento de los abortos y las muertes prematuras de la cría [véase Datos]. Se sabe que la IgG4 humana atraviesa la barrera placentaria, y el nivolumab es una inmunoglobulina G4 (IgG4); por lo tanto, nivolumab tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. Los efectos de OPDIVO probablemente sean mayores durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo. No se dispone de datos sobre el uso de OPDIVO en mujeres embarazadas para poder evaluar el riesgo asociado con el fármaco. Advertir a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto.

El riesgo de referencia en la población general de EE.UU. de defectos graves del nacimiento es del 2% a 4% y de aborto espontáneo es del 15% a 20% de los embarazos clínicamente reconocidos.

Datos Datos en Animales Una función central de la vía PD-1/PD-L1 es preservar el embarazo, manteniendo la tolerancia inmune materna al feto. Se ha demostrado en modelos murinos de embarazo que el bloqueo de la señalización de PD-L1 altera la tolerancia al feto y aumenta los casos de pérdida del feto. Los efectos de nivolumab sobre el desarrollo prenatal y postnatal fueron evaluados en monos que recibieron nivolumab dos veces por semana desde el inicio de la organogénesis hasta el parto, a niveles de exposición entre 9 y 42 veces mayores que aquellos observados con la dosis clínica de 3 mg/kg (sobre la base del AUC).

La administración de nivolumab dio como resultado un aumento no relacionado con la dosis de los abortos espontáneos y un aumento de las muertes neonatales. Sobre la base de su mecanismo de acción, la exposición fetal a nivolumab puede aumentar el riesgo de desarrollar trastornos mediados por la respuesta inmune o de alterar la respuesta inmune normal, y se han informado trastornos mediados por la respuesta inmune en ratones PD- 1 knockout. En las crías sobrevivientes de monos cynomolgus tratados con nivolumab (18 de 32, en comparación con 11 de 16 crías expuestas al vehículo), no hubo malformaciones evidentes ni efectos sobre los parámetros de neuroconducta, inmunológicos o de patología clínica durante el período postnatal de 6 meses.

Mujeres en Período de Lactancia Resumen del Riesgo No hay datos sobre la presencia de nivolumab en la leche materna humana, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas serias en el lactante, aconsejar a las mujeres que no amamanten a sus hijos durante el tratamiento ni durante 5 meses después de la última dosis de OPDIVO.

Hombres y Mujeres en Edad Fértil Pruebas de Embarazo Verificar que las mujeres en edad fértil no estén embarazadas al momento de iniciar OPDIVO [véase Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].

Anticoncepción OPDIVO puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada [véase Uso en Poblaciones Específicas (8.1)]. Indicar a las mujeres en edad fértil que deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con OPDIVO y durante al menos 5 meses luego de la última dosis.

Uso Pediátrico No se ha establecido la seguridad y la efectividad de OPDIVO en pacientes pediátricos de menos de 18 años de edad.

Uso Geriátrico De los 1359 pacientes randomizados para recibir OPDIVO como monoterapia en los ensayos CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, y CHECKMATE-067, 39% tenía 65 años de edad o más, y el 9% tenía 75 años o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad ni la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

En el CHECKMATE-275 (carcinoma urotelial), el 55% de los pacientes tenía 65 años de edad o más, y el 14% tenía 75 años o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad ni la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

En el estudio CHECKMATE-238 (tratamiento adyuvante del melanoma), el 26% de los pacientes tenían 65 años de edad o más, y el 3% tenían 75 años de edad o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad o la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

En el ATTRACTION-3 (carcinoma esofágico de células escamosas), el 53% de los pacientes tenían 65 años o más, y el 10% tenían 75 años o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

En el CHECKMATE-577 (tratamiento adyuvante del cáncer esofágico o de la unión gastroesofágica), el 36% de los pacientes tenían 65 años o más, y el 5% tenían 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre los pacientes ancianos (65 años o más) y los pacientes más jóvenes.

Los ensayos CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039 y CHECKMATE- 141, CHECKMATE-142, y CHECKMATE-040 no incluyeron suficiente cantidad de pacientes de 65 años de edad o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

De los 314 pacientes randomizados para recibir OPDIVO administrado con ipilimumab en el CHECKMATE-067, el 41% tenía 65 años de edad o más, y el 11% tenía 75 años de edad o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad ni la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

De los 550 pacientes randomizados a OPDIVO 3 mg/kg administrado junto con ipilimumab 1 mg/kg en el estudio CHECKMATE-214 (carcinoma de células renales), el 38% tenía 65 años o más y el 8% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes ancianos y pacientes más jóvenes. En pacientes ancianos con riesgo intermedio o alto, no se informaron diferencias generales en la efectividad.

De los 49 pacientes que recibieron OPDIVO 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg en el CHECKMATE-040 (carcinoma hepatocelular), el 29% tenían entre 65 y 74 años de edad, y el 8% tenían 75 años o más. Los estudios clínicos de OPDIVO en combinación con ipilimumab no incluyeron suficiente cantidad de pacientes con carcinoma hepatocelular de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente de los pacientes más jóvenes.

De los 576 pacientes aleatorizados a OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas en el estudio CHECKMATE-227 (NSCLC), el 48% tenían 65 años o más, y el 10% tenían 75 años o más. No se informó una diferencia general en la seguridad entre los pacientes de edad más avanzada y los más jóvenes; sin embargo, hubo una mayor tasa de discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (29%) en relación con todos los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab

(18%). De los 396 pacientes en la población de eficacia primaria (PD-L1 ≥1%) aleatorizados a OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas en el estudio CHECKMATE-227, el cociente de riesgo para la sobrevida global fue de 0.70 (IC del 95%: 0.55, 0.89) en los 199 pacientes de menos de 65 años en comparación con 0.91 (IC del 95%: 0.72, 1.15) en los 197 pacientes de 65 años o más [véase Estudios Clínicos (14.3)].

De los 361 pacientes aleatorizados a OPDIVO 360 mg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y quimioterapia con doblete de platino cada 3 semanas (durante 2 ciclos) en el CHECKMATE-9LA (NSCLC), el 51% tenían 65 años o más, y el 10% tenían 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo una mayor tasa de discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (43%) en relación con todos los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab y quimioterapia (24%). Para los pacientes de 75 años o más que recibieron quimioterapia solamente, la tasa de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 16% en relación con todos los pacientes que tuvieron una tasa de discontinuación del 13%. Según un análisis actualizado para la sobrevida global, de los 361 pacientes aleatorizados a OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino en el CHECKMATE-9LA, el cociente de riesgo (HR) para la sobrevida global fue de 0.61 (IC del 95%: 0.47, 0.80) en 176 pacientes menores de 65 años en comparación con 0.73 (IC del 95%: 0.56, 0.95) en los 185 pacientes de 65 años o más.

De los 303 pacientes aleatorizados a OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas en el CHECKMATE-743 (mesotelioma pleural maligno), el 77% tenía 65 años o más y el 26% tenía 75 años o más. No se informó ninguna diferencia general en la seguridad entre los pacientes mayores y los pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo tasas más altas de reacciones adversas serias y discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (68% y 35%, respectivamente) en comparación con todos los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab (54% y 28%, respectivamente). Para los pacientes de 75 años o más que recibieron quimioterapia, la tasa de reacciones adversas serias fue del 34%, y la tasa de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 26% en relación con el 28% y el 19%, respectivamente, para todos los pacientes. El cociente de riesgo (HR) para la sobrevida global fue de 0.76 (IC del 95%: 0.52, 1.11) en los 71 pacientes menores de 65 años en comparación con 0.74 (IC del 95%: 0.59, 0.93) en los 232 pacientes de 65 años o más aleatorizados a OPDIVO en combinación con ipilimumab.

De los 320 pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con cabozantinib en el CHECKMATE 9ER (carcinoma de células renales), el 41% tenía 65 años o más de edad, y el

9% tenía 75 años o más de edad. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

De los 1581 pacientes aleatorizados a OPDIVO 240 mg cada 2 semanas o 360 mg cada 3 semanas administrado en combinación con quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino en el CHECKMATE-649 (GC, GEJC o EAC), el 39% tenía 65 años o más, y el 10% tenía 75 años o más. No se informó ninguna diferencia general en la seguridad entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes.

Sobredosis: No se notificaron casos de sobredosis en los ensayos clínicos. En caso de sobredosis, los pacientes se deben vigilar estrechamente para signos y síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar tratamiento sintomático adecuado de forma inmediata.

3.4.2.2 OPDIVO® 100mg/10mL

Expediente: 20091924 Radicado: 20221210931 / 20241008244 Fecha: 16/01/2024 Interesado: Bristol Myers Squibb de Colombia S.A.

Composición: Nivolumab 100 mg/10 mL

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Indicaciones: Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC):

Nivolumab (Opdivo®) esta´ indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino. Previo a recibir Nivolumab (Opdivo®), los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con una terapia aprobada para estas mutaciones.
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino, esta´ indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o recurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK. Melanoma:
Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia o en combinación con ipilimumab, esta´ indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma avanzado (irresecable o metastásico).
Nivolumab (Opdivo®) esta´ indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma de células renales (RCC):

Nivolumab (Opdivo®) esta´ indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) que han recibido terapia antiangiogénica previa.
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, esta´ indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con cabozantinib, esta´ indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (RCC, por sus siglas en inglés).

Cáncer de Cabeza y Cuello (HNSCC):

Nivolumab (Opdivo®) esta´ indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico que han sufrido progresión de la enfermedad durante o luego de una terapia basada en platino.

Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE):

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, esta´ indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico con expresión de PD-L1 en células tumorales = 1%.

Cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica:

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, esta´ indicado para el tratamiento de primera línea de la unión gastroesofágica o esofágico, avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS = 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).
Nivolumab (Opdivo®) como monoterapia esta´ indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con ca´ncer de esófago o de la unión gastroesofágica con enfermedad patológica residual tras quimiorradioterapia neoadyuvante previa. Adenocarcinoma ga´strico:
Nivolumab (Opdivo®) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, esta´ indicado para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS = 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).

Mesotelioma pleural maligno:

Nivolumab (Opdivo®) en combinación con ipilimumab, esta´ indicado como tratamiento en primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable tipo histológico no epitelioide con expresión de PD-L1 en células tumorales = 1%

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023011585 emitido mediante Acta No. 09 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.2.5., con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de reacciones adversas

CONCEPTO:

Revisada la información allegada por el interesado, la Sala Especializada Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023011585 emitido mediante Acta No. 09 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.2.5., con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia: modificación de indicaciones, modificación de dosificación y grupo etario y modificación de reacciones adversas.

Como soporte el interesado allega segundo análisis intermedio del estudio clínico A Phase 3 Randomized, Double-blind, Multi-center Study of Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Subjects with High Risk Invasive Urothelial Carcinoma y argumenta que los resultados del primer y segundo análisis provisional formal de la supervivencia global en todos los sujetos aleatorizados respaldaron los resultados de la supervivencia libre de enfermedad del análisis primario. En el primer análisis provisional de la supervivencia global con corte de datos del 1 de febrero de 2021, se habían producido el 57,4 % del total de eventos de supervivencia global previstos (232/404). Hubo una tendencia hacia el beneficio en la supervivencia global para nivolumab en comparación con placebo con un HR de 0,80 (IC del 99,80 %: 0,53, 1,20; p = 0,0864) en todos los sujetos aleatorizados. En el segundo análisis provisional de la SG, con una fecha de corte de datos del 20 de octubre de 2022 (aproximadamente 21 meses después del primer análisis provisional de la SG), el 75,2 % del total de eventos de SG objetivo (304/404) en todos los sujetos aleatorizados se habían producido con una mediana de tiempo de seguimiento de 37,36 meses (Q1, Q3: 18,76, 54,60) y 33,87 meses (Q1, Q3: 14,70, 52,57) en los brazos de nivolumab y placebo, respectivamente, y un mínimo de 31,6 meses de seguimiento. De manera similar al primer análisis provisional de la SG, los resultados del segundo análisis provisional de la SG también muestran una tendencia para la SG que favoreció al nivolumab en comparación con el placebo con un HR de 0,76 (IC del 99,26 %: 0,56, 1,04; p = 0,0197) en todos los sujetos aleatorizados. La mediana de supervivencia global fue de 69,52 meses (IC del 95 %: 58,09 a N.D.) y 50,10 meses (IC del 95 %: 38,21 a N.D.) en los grupos de nivolumab y placebo, respectivamente. Además, se realizó un análisis de sensibilidad ad hoc que ajustó el efecto de la terapia contra el cáncer posterior, en el que nivolumab tuvo un beneficio de supervivencia global más pronunciado (HR = 0,68; IC del 99,26 %: 0,50, 0,93; p = 0,0009).

El estudio continuará hasta el análisis final de la supervivencia global en la población aleatorizada con un total de 404 eventos de supervivencia global objetivo.

La Sala recomienda aprobar las modificaciones para el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Cada frasco ampolla/vial de 10 mL contiene 100 mg de Nivolumab

Cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica:

Nueva Dosificación / grupo etario: Dosis Recomendada

Las dosis recomendadas de OPDIVO como monoterapia se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Dosis Recomendadas de OPDIVO como Monoterapia

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
Melanoma irresecable o metastásico	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico
Carcinoma de células renales avanzado
Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
Tratamiento adyuvante del melanoma	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable durante un máximo de 1 año
Tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) durante las primeras 16 semanas, seguido de 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Tratamiento adyuvante del Carcinoma urotelial	240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas. Si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica de 240 mg cada 2 semanas a 480 mg cada 4 semanas, la primera dosis de	La duración máxima del tratamiento es de 12 meses, o hasta que haya recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
	480 mg podría administrarse dos semanas después de la última dosis de 240 mg. Al contrario, si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica con 480 mg cada 4 semanas a 240 mg cada 2 semanas, la primera dosis de 240 mg debería administrarse cuatro semanas después de la última dosis de 480 mg.

Tabla 2: Dosis Recomendadas de OPDIVO en Combinación con Otros Agentes Terapéuticos

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
Melanoma irresecable o metastásico	1 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 3 mg/kg por vía intravenosa durante 90 minutos el mismo día	En combinación con ipilimumab por un máximo de 4 dosis o hasta toxicidad inaceptable, lo que ocurra antes
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas	Luego de completar 4 dosis de terapia combinada, administrar como monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
	(infusión intravenosa de 30 minutos)
Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) y quimioterapia con doblete de platino según histología cada 3 semanas	En combinación con ipilimumab hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o durante un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
		Y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino según histología
Carcinoma de células renales avanzado	3 mg/kg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg por vía intravenosa durante 30 minutos el mismo día	En combinación con ipilimumab por 4 dosis
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos en combinación con cabozantinib 40 mg por vía oral una vez por día alejado de las comidas	Nivolumab se administra hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad. Cabozantinib se administra hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos	Luego de completar 4 dosis de terapia combinada, administrar como monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa durante 30 minutos) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platinos administrados cada 3 semanas o 240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino administrados cada 2 semanas	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad
Carcinoma de células escamosas de esófago	240 mg cada 2 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) o 480 mg cada 4 semanas	Hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad

Indicación	Dosis recomendada de OPDIVO	Duración de la terapia
	(infusión intravenosa de 30 minutos) en combinación con un régimen de quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino
Mesotelioma pleural maligno	360 mg cada 3 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos) con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas (infusión intravenosa de 30 minutos)	En combinación con ipilimumab hasta la progresión de la enfermedad, la aparición de una toxicidad inaceptable o hasta 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad