COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 27 DE 2024

SESIÓN ORDINARIA DEL 28, 29, 30, 31 DE OCTUBRE Y 1, 5 Y 6 DE NOVIEMBRE DE 2024 PRIORIZADOS TRIBUNAL DE CUNDINAMARCA - PARTE 6

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. MODIFICACIONES POR CAMBIOS NORMATIVOS EN MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.8. ACLARACIONES 3.9. UNIRS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se inicia la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Jesualdo Fuentes González Dr. Manuel José Martínez Orozco Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón

Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Dr. José Gilberto Orozco Díaz Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva Dra. Jenny Patricia Clavijo Rojas Dr. José Julián López Gutiérrez Dr. Manuel Javier Torres Sánchez Dr. Andrey Forero Espinosa Dra. Danaida Erika Sandoval Peña

Dr. William Saza Londoño Dra. Gloria Cecilia Peñuela Sánchez Dra. Sandra María Montoya Escobar

Secretario: Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 26 de 2024

3. TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1. Medicamentos de síntesis

3.1.1.1 ZEPOSIA® 0.92 MG

Expediente: 20229925 Radicado: 20221115119 / 20241022520 Fecha: 01/02/2024 Interesado: Bristol Myers Squibb de Colombia S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene 1 mg de Ozanimod (como clorhidrato) equivalente a 0.92 mg de Ozanimod base Forma farmacéutica: Cápsula dura Indicaciones: Zeposia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerativa (CU) activa de moderada a grave que han presentado una respuesta inadecuada, una pérdida de respuesta o han sido intolerantes al tratamiento convencional o a un medicamento biológico.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023011734 emitido mediante Acta No. 09 del 2023, numeral 3.1.1.2. SEMNNIMB, con el fin de continuar con la aprobación del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante Radicados 20221115119 / 20241022520, la Sala de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que se presenta respuesta al Auto No. 2023011734 emitido mediante Acta No. 09 del 2023, numeral 3.1.1.2. SEMNNIMB para ozanimod clorhidrato equivalente a ozanimod base cápsula por 0.92 mg (Zeposia®) en la indicación “… tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerativa (CU) activa de moderada a grave que han presentado una respuesta inadecuada, una pérdida de respuesta o han sido intolerantes al tratamiento convencional o a un medicamento biológico”.

En el mencionado Auto se requirió al interesado para explicar la no utilización de comparador activo en el estudio clínico principal NCT02435992 (RPC01-3101, True North), la alta frecuencia de abandonos en el mismo, la relevancia clínica del efecto encontrado en las evaluaciones de calidad de vida y las razones para excluir pacientes sometidos a cirugía.

En la respuesta al Auto el interesado informa que: 1) el protocolo del estudio NCT02435992 se elaboró siguiendo las guías de FDA y EMA que no exigen el uso de comparador activo, 2) no encontraron programas de investigación que incluyeran comparador activo y 3) así se hizo con otros medicamentos aprobados en la indicación de interés; adicionalmente, explica algunas limitaciones que implica el uso de comparador activo, que en el estudio se permitió continuar con algunos tratamientos previos y que parte del propósito es poder contar con alternativas terapéuticas adicionales. Presenta nuevamente los porcentajes y principales motivos para los abandonos en el estudio NCT02435992 e informa que por la severidad del cuadro clínico era de esperar abandonos y señala que los porcentajes son similares a los presentados en estudios con principios activos con el mismo mecanismo de acción. Explica que las diferencias en la proporción de pacientes que alcanzan y mantienen remisión en el estudio NCT02435992 es clínicamente relevante y que el puntaje de Mayo utilizado para definir remisión de colitis ulcerativa incluye componentes de calidad de vida, informa que no se ha propuesto una mínima diferencia de importancia clínica para el puntaje Mayo en colitis ulcerativa; nuevamente informa que se encontraron diferencias nominales en algunos de los componentes de los instrumentos con que evaluaron calidad de vida. Aclara que no se excluyeron pacientes con historia de cirugía abdominal, que se excluyeron aquellos que, en opinión del médico era probable que requirieran colectomía o ileostomía en las siguientes 12 semanas.

La Sala considera que el conjunto de la argumentación presentada en la respuesta al Auto es satisfactorio, que la información disponible permite concluir, con base en evidencia de moderada certeza, que el balance beneficio/riesgo de ozanimod en la indicación solicitada es favorable y por tanto, recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Cada cápsula dura contiene 1 mg de Ozanimod (como clorhidrato) equivalente a 0.92 mg de Ozanimod base Forma farmacéutica: Cápsula dura Indicación: Ozanimod (Zeposia®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerativa (CU) activa de moderada a grave que han presentado una respuesta inadecuada, una pérdida de respuesta o han sido intolerantes al tratamiento convencional o a un medicamento biológico.

Contraindicaciones: • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. • Estado de inmunodeficiencia. • Pacientes que en los últimos 6 meses han presentado infarto de miocardio (IM), angina inestable, ictus, ataque isquémico transitorio (AIT), insuficiencia cardiaca descompensada que requiere hospitalización o insuficiencia cardiaca de clase III/IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA, por sus siglas en inglés). • Pacientes con antecedentes o presencia de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado de tipo II o bloqueo AV de tercer grado o síndrome de disfunción sinusal a menos que el paciente tenga un marcapasos operativo. • Infecciones activas graves, infecciones activas crónicas como hepatitis y tuberculosis. • Neoplasias malignas activas. • Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). • Durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.

Precauciones y advertencias: Infecciones Riesgo de infecciones

ZEPOSIA provoca una disminución media en el recuento de linfocitos de sangre periférica a aproximadamente el 45% del valor basal debido al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfoides. Por lo tanto, ZEPOSIA puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones, algunas de naturaleza grave. Se han producido infecciones mortales raras y potencialmente mortales en pacientes que reciben ZEPOSIA.

Obtener un hemograma completo (CBC) reciente (es decir, dentro de los 6 meses o después de la discontinuación del tratamiento previo para la CU), incluyendo recuento de linfocitos, antes de iniciar tratamiento con ZEPOSIA.

Se recomiendan asimismo evaluaciones periódicas del hemograma completo durante el tratamiento. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos <0,2 x 109/l, se debe interrumpir el tratamiento con ozanimod hasta alcanzar un valor >0,5 x 109/l, momento en que se podrá considerar reanudar el tratamiento con ozanimod.

Retrasar el inicio de ZEPOSIA en pacientes con una infección activa hasta que se resuelva la infección.

En el Estudio 1 y el Estudio 3 de CU, la tasa global de infecciones y la tasa de infecciones graves en pacientes tratados con ZEPOSIA fueron similares a la de los pacientes que recibieron placebo (9.9% versus 10.7% y 0.8% versus 0.4%, respectivamente). En el Estudio 2 de CU, la tasa global de infecciones en pacientes tratados con ZEPOSIA fue mayor que en pacientes tratados con placebo (23% versus 12%), y la tasa de infecciones graves fue similar (0.9% versus 1.8%). ZEPOSIA aumentó el riesgo de infecciones virales del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario y herpes zóster.

La proporción de pacientes tratados con ZEPOSIA que experimentaron recuentos de linfocitos inferiores a 0.2 x 109/L fue del 3.3% en el Estudio 1 y el Estudio 2 de EM. La proporción de pacientes tratados con ZEPOSIA con recuentos de linfocitos inferiores a 0.2 x 109/L fue del 2% en el Estudio 1 y el Estudio 3 de CU, y del 2.3% en el Estudio 2 de CU.

Por lo general, estos valores volvieron a ser superiores a 0.2 x 109/L mientras los pacientes permanecían en tratamiento con ZEPOSIA. Después de discontinuar ZEPOSIA 0.92 mg, la mediana del tiempo para que los linfocitos de sangre periférica regresaran al rango normal fue de aproximadamente 30 días, con aproximadamente el 80-90% de los pacientes en el rango normal dentro de los 3 meses.

Considere la interrupción del tratamiento con ZEPOSIA si el paciente desarrolla una infección grave.

Debido a que la eliminación de ZEPOSIA después de la discontinuación puede tardar hasta 3 meses, durante este período.

Infección por virus herpes

Se observaron casos de infección localizada por virus herpes (por ejemplo, herpes zoster y herpes simplex) en los ensayos clínicos de ZEPOSIA.

En el Estudio 1 y el Estudio 3 de CU, se reportó herpes zoster en el 0.4% de los pacientes que recibieron ZEPOSIA y en ninguno de los pacientes que recibieron placebo. En el Estudio 2 de CU, se reportó herpes zoster en el 2.2% de los pacientes que recibieron ZEPOSIA y en el 0.4% de los pacientes que recibieron placebo. Ninguno de los casos fue grave ni diseminado.

Se han notificado casos de encefalitis por herpes simplex y meningitis por varicella zóster con moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P). Los pacientes sin antecedentes de varicela confirmados por un profesional de la salud, o sin documentación de un ciclo completo de vacunación contra el virus de la varicela zóster (VVZ), deben someterse a pruebas de detección de anticuerpos contra VVZ antes de iniciar ZEPOSIA (véase Vacunas a continuación).

Infección criptocóccica Se han notificado casos de meningitis criptocóccica (MC) mortal e infecciones criptocóccicas diseminadas con moduladores del receptor de S1P. Los médicos deben estar atentos a los síntomas o signos clínicos de MC. Los pacientes con síntomas o signos compatibles con una infección criptocóccica deben someterse a una evaluación diagnóstica y un tratamiento rápidos. El tratamiento con ZEPOSIA debe suspenderse hasta que se haya descartado una infección criptocóccica. Si se diagnostica MC, se debe iniciar el tratamiento adecuado.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva La leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) es una infección viral oportunista del cerebro causada por el virus JC (JCV) que se presenta típicamente en pacientes inmunocomprometidos, y que generalmente conduce a la muerte o discapacidad grave.

Los síntomas típicos asociados con la PML son diversos, progresan durante días o semanas, e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza de las extremidades, alteración de la visión, y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación que conducen a confusión y cambios de personalidad.

Se ha informado PML en pacientes tratados con moduladores del receptor de S1P y otras terapias para la esclerosis múltiple y colitis ulcerativa, y se ha asociado con algunos factores de riesgo (por ejemplo, pacientes inmunocomprometidos, politerapia con inmunosupresores). Los médicos deben estar atentos a los síntomas clínicos o hallazgos por resonancia magnética que puedan sugerir PML. Los hallazgos por resonancia magnética pueden ser evidentes antes que los signos o síntomas clínicos. Si se sospecha de PML, se debe suspender el tratamiento con ZEPOSIA hasta que se haya descartado la PML mediante una evaluación diagnóstica adecuada.

Si se confirma la PML, se debe interrumpir el tratamiento con ZEPOSIA.

Tratamiento Previo y Concomitante con Terapias Antineoplásicas, Inmunosupresoras o Inmunomoduladoras En los estudios clínicos de colitis ulcerativa, los pacientes que recibieron ZEPOSIA no debían recibir tratamiento concomitante con terapias antineoplásicas, inmunosupresoras distintas de corticosteroides o inmunomoduladoras utilizadas para el tratamiento de la colitis ulcerativa (CU). Se espera que el uso concomitante de ZEPOSIA con cualquiera de estas terapias aumente el riesgo de inmunosupresión. En los estudios de CU, se permitió el uso concomitante de corticosteroides, que no pareció tener influencia en la seguridad o la eficacia de ZEPOSIA. Las terapias antineoplásicas, inmunomoduladoras o inmunosupresoras (incluidos los corticosteroides) deben coadministrarse con precaución debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmunológico durante dicha terapia.

Al pasar de medicamentos inmunosupresores a ZEPOSIA, considere la duración de sus efectos y su modo de acción para evitar efectos inmunosupresores aditivos no deseados.

Vacunas Los pacientes sin antecedentes de varicela confirmados por un profesional de la salud o sin documentación de un ciclo completo de vacunación contra el VVZ deben someterse a pruebas de detección de anticuerpos contra el VVZ antes de iniciar tratamiento con ZEPOSIA. Se recomienda un ciclo completo de vacunación contra la varicela para pacientes con anticuerpos negativos antes de comenzar el tratamiento con ZEPOSIA, después de lo cual el inicio del tratamiento con ZEPOSIA debe posponerse durante 4 semanas para permitir que se produzca el efecto completo de la vacunación.

No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia y la seguridad de las vacunas en pacientes que toman ZEPOSIA. Las vacunas pueden ser menos efectivas si se administran durante el tratamiento con ZEPOSIA. Se debe evitar el uso de vacunas de virus vivos atenuadas durante el tratamiento con ozanimod y durante 3 meses después de terminar el mismo Si se requieren inmunizaciones con vacunas de virus vivos atenuados, administrar al menos 1 mes antes del inicio de ZEPOSIA. Evite el uso de vacunas de virus vivos atenuados durante el tratamiento con ZEPOSIA y durante 3 meses después de finalizado dicho tratamiento. • Bradiarritmia y trastornos en la conducción auriculoventricular

Dado que el inicio de ZEPOSIA puede provocar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y trastornos en la conducción auriculoventricular, se debe utilizar un esquema de titulación ascendente para alcanzar la dosis de mantenimiento de ZEPOSIA.

ZEPOSIA no se estudió en pacientes que tenían: • Infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o insuficiencia cardíaca descompensada que requirió hospitalización en los últimos 6 meses; • Insuficiencia cardíaca Clase III / IV según la Asociación Cardiológica de Nueva York; • Trastornos de la conducción o del ritmo cardíaco, incluyendo síndrome del nodo sinusal enfermo, prolongación significativa del intervalo QT (QTcF > 450 mseg en hombres y > 470 mseg en mujeres), factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, u otras anormalidades de la conducción o afecciones cardíacas que, en opinión del médico tratante, podrían comprometer la salud del paciente; • Otras afecciones cardíacas estables preexistentes sin autorización del cardiólogo; • Apnea del sueño grave no tratada; • Una frecuencia cardíaca en reposo de menos de 55 latidos por minuto (LPM) en condición basal.

Reducción de la frecuencia cardíaca El inicio de ZEPOSIA puede causar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca.

Después de la dosis inicial de ZEPOSIA 0.23 mg, la mayor disminución media desde el valor basal en la frecuencia cardíaca se produjo en la Hora 5 del Día 1, (una disminución de 0.7 lpm en el Estudio 1 y el Estudio 3 de CU) volviendo casi al valor basal en la Hora 6.

Con una titulación ascendente continua, el efecto máximo de ozanimod en la frecuencia cardíaca se produjo el Día 8. No está clara la utilidad de realizar un monitoreo cardíaco con la primera dosis al iniciar ZEPOSIA en pacientes con características similares a las estudiadas en los ensayos clínicos de ZEPOSIA. No se observaron frecuencias cardíacas por debajo de 40 lpm. El inicio de ZEPOSIA sin titulación puede causar una mayor disminución de la frecuencia cardíaca.

En el Estudio 1 y el Estudio 3 de CU, se notificó bradicardia el día de inicio del tratamiento en 1 paciente (0.2%) tratado con ZEPOSIA en comparación con ningún paciente que recibió placebo. Después del Día 1, se reportó bradicardia en 1 paciente (0.2%) tratado con ZEPOSIA. En el Estudio 2 de CU, no se reportó bradicardia.

Trastornos en la conducción auriculoventricular

El inicio de ZEPOSIA puede provocar trastornos transitorios de la conducción aurículoventricular. Con exposiciones a ZEPOSIA superiores a la dosis recomendada sin titulación de dosis, se observaron bloqueos aurículoventriculares tipo 1 de primer y segundo grado en voluntarios sanos; sin embargo, en los Estudios 1 y 3 de CU con titulación de dosis, no se notificaron bloqueos aurículoventriculares Mobitz tipo 2 de segundo o tercer grado en pacientes tratados con ZEPOSIA.

Monitorización tras la primera dosis en pacientes con ciertas afecciones cardiacas preexistentes Debido al riesgo de una disminución transitoria de la frecuencia cardiaca al iniciar el tratamiento con ozanimod, se recomienda monitorizar durante 6 horas tras la primera dosis a los pacientes con una frecuencia cardiaca en reposo <55 lpm, bloqueo AV de segundo grado [tipo I de Mobitz] o antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca, por si presentan signos y síntomas de bradicardia sintomática (ver sección 4.3).

Es necesario monitorizar a los pacientes con controles del pulso y de la tensión arterial cada hora durante ese periodo de 6 horas. Se recomienda realizar un ECG antes y al final del periodo de 6 horas. Se recomienda una monitorización adicional en los pacientes si a las 6 horas siguientes a la dosis presentan: • una frecuencia cardiaca inferior a 45 lpm; • una frecuencia cardiaca que alcanza un valor más bajo tras la administración, lo que sugiere que aún no ha alcanzado la disminución máxima; • indicios de bloqueo AV de segundo grado o mayor de nueva aparición en el ECG a las 6 horas tras la administración; • un intervalo QTc ≥500 ms.

En estos casos, se debe iniciar un tratamiento adecuado y continuar la observación hasta que los síntomas/signos hayan desaparecido. Si se necesita tratamiento médico, se debe continuar la monitorización hasta el día siguiente, y se debe repetir el periodo de monitorización de 6 horas tras la segunda dosis de ozanimod.

Se debe buscar el concepto de un cardiólogo si se considera el tratamiento con ZEPOSIA, en los pacientes para decidir si es seguro iniciar el tratamiento y determinar la estrategia de monitorización más adecuada: • Pacientes con prolongación significativa del intervalo QT (QTcF > 450 mseg en hombres y > 470 mseg en mujeres); • Pacientes con arritmias que requieran tratamiento con fármacos antiarrítmicos de Clase 1a o Clase III;

• Pacientes con cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, antecedentes de paro cardíaco o infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular e hipertensión no controlada; • Pacientes con antecedentes de bloqueo AV de segundo grado tipo Mobitz II o superior, síndrome del nodo sinusal enfermo, o bloqueo sinoauricular.

Lesión hepática Pueden producirse elevaciones de las aminotransferasas en pacientes que reciben ZEPOSIA.

Obtenga los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina, si no están disponibles recientemente (es decir, dentro de los últimos 6 meses), antes del inicio de ZEPOSIA.

En ausencia de síntomas clínicos, se deben controlar los niveles de las transaminasas hepáticas y de la bilirrubina en los meses 1, 3, 6, 9 y 12 durante el tratamiento y periódicamente a partir de entonces. Si las transaminasas hepáticas aumentan por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), se debe iniciar un control más frecuente. Si se confirma que las transaminasas hepáticas están por encima de 5 veces el LSN, se debe interrumpir el tratamiento con ozanimod y únicamente se reiniciará cuando las transaminasas hepáticas vuelvan a los valores normales.

Se suspendió ZEPOSIA por una elevación confirmada superior a 5 veces el ULN. En general, la tasa de discontinuación debido a elevaciones de enzimas hepáticas fue del 1.1% de los pacientes tratados con múltiple que recibieron ZEPOSIA 0.92 mg y del 0.8% de los pacientes con esclerosis múltiple que recibieron IFN beta-1a.

En el Estudio 1 de CU, se produjeron elevaciones de alanino aminotransferasa AAT hasta 5 veces el límite superior normal (LSN) o más en el 0.9% de los pacientes tratados con ZEPOSIA 0.92 mg y en el 0.5% de los pacientes que recibieron placebo n el Estudio 2 de CU se produjeron elevaciones en el 0.9% de los pacientes y en ningún paciente, respectivamente. En el Estudio 1 de CU, se produjeron elevaciones de AAT hasta 3 veces el LSN o más en el 2.6% de los pacientes con CU tratados con ZEPOSIA 0.92 mg y en el 0.5% de los pacientes que recibieron placebo, y en el Estudio 2 de CU se produjeron elevaciones en el 2.3% de los pacientes y en ningún paciente, respectivamente. En los estudios de CU controlados y no controlados, la mayoría (96%) de los pacientes con AAT mayor a 3 veces el LSN continuaron el tratamiento con ZEPOSIA, y los valores regresaron a menos de 3 veces el LSN en aproximadamente 2 a 4 semanas. En general, la tasa de discontinuación debido a elevaciones de las enzimas hepáticas fue del 0.4% en los pacientes tratados con ZEPOSIA 0.92 mg, y del 0% en los pacientes que recibieron placebo en los estudios controlados de CU.

Las personas con valores de aspartato transaminasa (AT) AST o AAT superiores a 1.5 veces el LSN fueron excluidas de los Estudios 1 y 2 de EM, y aquellas con valores superiores a 2 veces el LSN fueron excluidas de los Estudios 1 y 3 de CU. No hay datos para establecer que los pacientes con enfermedad hepática preexistente tengan mayor riesgo de desarrollar valores elevados en las pruebas de la función hepática al recibir ZEPOSIA. No se recomienda el uso de ZEPOSIA en pacientes con insuficiencia hepática.

En los pacientes que desarrollen síntomas que sugieran disfunción hepática, como náuseas sin explicación, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/u orina oscura, deben revisarse las enzimas hepáticas y debe suspenderse la administración de ZEPOSIA si se confirma un daño hepático significativo.

Riesgo fetal No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Según los estudios realizados en animales, ZEPOSIA puede causar daño fetal. Debido a que lleva aproximadamente 3 meses la eliminación de ZEPOSIA del cuerpo, las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante el tratamiento y durante 3 meses después de suspender ZEPOSIA.

Aumento de la presión arterial El aumento medio de la presión arterial sistólica (PAS) y la presión arterial diastólica (PAD) en pacientes con CU tratados con ZEPOSIA es similar al de los pacientes con EM. En el Estudio 1 y el Estudio 3 de CU, el aumento promedio de la PAS desde el valor basal fue de 3.7 mm Hg en los pacientes tratados con ZEPOSIA y de 2.3 mm Hg en los pacientes tratados con placebo. En el Estudio 2 de CU, el aumento promedio de la PAS desde el valor basal fue de 5.1 mm Hg en los pacientes tratados con ZEPOSIA y de 1.5 mm Hg en los pacientes tratados con placebo. No hubo ningún efecto sobre la PAD.

Se reportó hipertensión como reacción adversa en el 1.2% de los pacientes tratados con ZEPOSIA 0.92 mg y en ninguno en los pacientes tratados con placebo en el Estudio 1 y el Estudio 3 de CU, y en el 2.2% y 2.2% de los pacientes del Estudio 2 de CU, respectivamente.

Se notificaron crisis hipertensivas en dos pacientes que recibieron ZEPOSIA y en un paciente que recibió placebo.

Debe controlarse la presión arterial durante el tratamiento con ZEPOSIA y tratarse adecuadamente.

Ciertos alimentos que pueden contener cantidades muy altas (es decir, más de 150 mg) de tiramina podrían causar hipertensión grave debido a la posible interacción de tiramina en pacientes que toman ZEPOSIA, incluso en las dosis recomendadas. Debido a una mayor sensibilidad a la tiramina, se debe advertir a los pacientes que eviten los alimentos que contengan una gran cantidad de tiramina mientras toman ZEPOSIA.

Efectos respiratorios En el Estudio 1 de CU, la diferencia media en la disminución del FEV1 absoluto desde el valor basal en los pacientes tratados con ZEPOSIA en comparación con los pacientes que recibieron placebo fue de 22 ml (IC del 95%: -84, 39) a las 10 semanas. La diferencia media en el porcentual normal previsto (PNP) de FEV1 a las 10 semanas entre los pacientes tratados con ZEPOSIA y los que recibieron placebo fue del 0.8% (IC del 95%: -2.6, 1.0). La diferencia en las reducciones de la CVF (valor absoluto y % previsto) observadas en la Semana 10 en el Estudio 1 de CU, comparando los pacientes que fueron tratados con ZEPOSIA con los que recibieron placebo, fue de 44 ml, IC del 95% (-114, 26); 0.5%, IC del 95% (-2.3, 1.2), respectivamente. No hay información suficiente para determinar la reversibilidad de las disminuciones observadas en el FEV1 o la CVF después de la interrupción de ZEPOSIA, o si los cambios podrían ser progresivos con el uso continuado.

Zeposia se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Edema macular Los moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P), incluido ZEPOSIA, se han asociado con un mayor riesgo de edema macular.

Se reportó edema macular en un total de 1 (0.2%) paciente de los Estudios 1 y 3 de CU, y en 1 (0.4%) paciente del Estudio 2 de CU tratado con ZEPOSIA, y en ningún paciente que recibió placebo.

Se recomienda una evaluación oftálmica del fondo de ojo, incluida la mácula, en todos los pacientes en cualquier momento si hay algún cambio en la visión mientras toman ZEPOSIA.

No se ha evaluado la continuación del tratamiento con ZEPOSIA en pacientes con edema macular. La decisión sobre si se debe suspender o no ZEPOSIA debe tener en cuenta los posibles riesgos y beneficios para el paciente individual.

Edema macular en pacientes con antecedentes de uveítis o diabetes mellitus Los pacientes con antecedentes de uveítis y los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus tienen un mayor riesgo de edema macular durante el tratamiento con ZEPOSIA.

La incidencia de edema macular también aumenta en pacientes con EM con antecedentes de uveítis. Además del examen de fondo de ojo, incluida la mácula, antes del tratamiento, los pacientes con EM y diabetes mellitus o antecedentes de uveítis deben someterse a exámenes de seguimiento periódicos. • Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Se han notificado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES, por sus siglas en inglés) en pacientes que recibieron un modulador del receptor de S1P.

En ensayos clínicos controlados de ZEPOSIA, se informó un caso de PRES. Si un paciente tratado con ZEPOSIA desarrolla algún síntoma o signo neurológico o psiquiátrico inesperado (por ejemplo, déficit cognitivo, cambios de comportamiento, alteraciones visuales corticales, o cualquier otro síntoma o signo cortical neurológico), cualquier síntoma o signo que sugiera un aumento de la presión intracraneal, o deterioro neurológico acelerado, el médico debe programar de inmediato un examen físico y neurológico completo y debe considerar la realización de una resonancia magnética. Los síntomas de PRES suelen ser reversibles, pero pueden evolucionar hacia un accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia cerebral. El retraso en el diagnóstico y el tratamiento puede dar lugar a secuelas neurológicas permanentes. Si se sospecha PRES, el tratamiento con ZEPOSIA debe discontinuarse. • Efectos inmunosupresores aditivos no deseados del tratamiento previo con fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores Cuando se cambia de medicamentos con efectos inmunitarios prolongados, se debe considerar la vida media y el modo de acción de estos medicamentos para evitar efectos inmunosupresores aditivos no deseados y, al mismo tiempo, minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad al iniciar ZEPOSIA.

No se recomienda iniciar tratamiento con ZEPOSIA después del tratamiento con alemtuzumab. • Aumento grave de la discapacidad después de suspender ZEPOSIA En la EM, rara vez se ha informado de una exacerbación grave de la enfermedad, incluido un rebrote de la enfermedad, después de la suspensión de un modulador del receptor de S1P. Se debe considerar la posibilidad de una exacerbación grave de la enfermedad después de interrumpir el tratamiento con ZEPOSIA. Se debe observar a los pacientes para detectar un aumento severo de la discapacidad al suspender ZEPOSIA y se debe instituir el tratamiento adecuado, según sea necesario. • Efectos sobre el sistema inmunológico después de suspender ZEPOSIA Después de suspender ZEPOSIA, la mediana del tiempo para que los linfocitos de sangre periférica regresen al rango normal fue de aproximadamente 30 días, con aproximadamente el 80-90% de los pacientes en el rango normal dentro de los 3 meses. El uso de inmunosupresores dentro de este período puede producir un efecto aditivo en el sistema inmunológico y, por lo tanto, se debe tener precaución al iniciar otros medicamentos dentro de las 4 semanas posteriores OSIA.

Reacciones adversas:

• Infecciones • Bradiarritmia y trastornos en la conducción aurículoventricular • Lesión hepática • Riesgo fetal • Aumento de la presión arterial • Efectos respiratorios • Edema macular • Síndrome de encefalopatía posterior reversible • Efectos inmunosupresores aditivos no deseados del tratamiento previo con fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores • Aumento grave de la discapacidad después de suspender ZEPOSIA • Efectos sobre el sistema inmunológico después de suspender ZEPOSIA Experiencia en estudios clínicos Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Reacciones adversas comunes Colitis ulcerativa La seguridad de ZEPOSIA se evaluó en dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo [Estudio 1 de CU (inducción), n=429; y Estudio 2 de CU (mantenimiento), n=230] en pacientes adultos con colitis ulcerativa activa moderada a severa. Los datos adicionales del período de inducción de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (Estudio 3 de CU, NCT01647516) incluyeron a 67 pacientes que recibieron ZEPOSIA 0.92 mg una vez al día.

Las reacciones adversas comunes en los Estudios 1 y 3 de CU y en el Estudio 2 de CU se enumeran en las Tablas 2 y 3, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes que ocurrieron en al menos el 4% de los pacientes tratados con ZEPOSIA fueron aumento de los valores en las pruebas hepáticas, infección de las vías respiratorias superiores y cefalea.

Tabla 2: Reacciones adversas con una incidencia de al menos 2% en pacientes tratados con ZEPOSIA y al menos 1% mayor que con placebo en pacientes con colitis ulcerativa (Estudio 1 y Estudio 3 de CU combinados)

Tabla 3: Reacciones adversas con una incidencia de al menos 4% en pacientes tratados con ZEPOSIA y al menos 1% mayor que con placebo en pacientes con colitis ulcerativa (Estudio 2 de CU)

Otras reacciones adversas Reducción de la frecuencia cardiaca El inicio de ZEPOSIA puede causar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca.

Efectos respiratorios

Se observaron reducciones dependientes de la dosis en el FEV1 absoluto y la FVC en pacientes tratados con ZEPOSIA.

Neoplasias Se reportaron neoplasias malignas, como melanoma, carcinoma de células basales, cáncer de mama y seminoma, carcinoma cervical y adenocarcinomas, incluyendo adenocarcinoma rectal, con ZEPOSIA en los ensayos controlados de ZEPOSIA. Se ha informado de un mayor riesgo de neoplasias cutáneas malignas con otro modulador del receptor de S1P.

Hipersensibilidad Se ha notificado hipersensibilidad, incluidas erupciones cutáneas y urticaria, con ZEPOSIA en ensayos clínicos de EM controlados con agente activo.

Edema periférico Se observó edema periférico en el 3% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y en el 0.4% de los pacientes que recibieron placebo en el Estudio 2 de CU.

Interacciones: Las Tablas 4 y 5 incluyen fármacos con interacciones medicamentosas, interacciones con tiramina e interacciones con vacunas clínicamente importantes cuando se administran en forma concomitante con ZEPOSIA, e instrucciones para prevenirlas o manejarlas.

Tabla 4: Interacciones clínicamente relevantes que afectan los fármacos, la tiramina y las vacunas coadministradas con ZEPOSIA

Tabla 5: Interacciones clínicamente relevantes que afectan a ZEPOSIA cuando se coadministra con otros fármacos

Vía de administración: Oral Dosificación y Grupo etario:

Posología/dosis y administración Evaluaciones previas a la primera dosis de ZEPOSIA Antes de iniciar el tratamiento con ZEPOSIA, evalúe lo siguiente: Hemograma completo Obtenga un hemograma completo (CBC, por sus siglas en inglés) reciente (es decir, dentro de los últimos 6 meses o después de la discontinuación de la terapia previa para la colitis ulcerativa), incluyendo recuento de linfocitos.

Evaluación cardíaca Obtenga un electrocardiograma (ECG) para determinar si hay anomalías de conducción preexistentes. En pacientes con ciertas afecciones preexistentes, se debe buscar el concepto de un cardiólogo.

Pruebas de la función hepática Obtenga niveles recientes (es decir, en los últimos 6 meses) de enzimas hepáticas y bilirrubina.

Evaluación oftalmológica En pacientes con antecedentes de Diabetes Mellitus o uveítis se incrementa el riesgo de edema macular, obtenga una evaluación de fondo de ojo, incluida la mácula.

Medicamentos actuales o anteriores • Si los pacientes están recibiendo terapias antineoplásicas, inmunosupresoras o inmunomoduladoras, o si existen antecedentes de uso previo de estos medicamentos, considere la posibilidad de efectos inmunosupresores aditivos no deseados antes de iniciar tratamiento con ZEPOSIA. • Identifique si los pacientes están tomando medicamentos que puedan disminuir la frecuencia cardíaca o la conducción aurículoventricular.

Vacunas Los pacientes sin antecedentes de varicela confirmados por un profesional de la salud o sin documentación que demuestre un ciclo completo de vacunación contra el virus de la varicela zóster (VVZ) deben someterse a pruebas de detección de anticuerpos contra el VVZ antes de iniciar ZEPOSIA; se recomienda la vacunación contra el VVZ de los pacientes con anticuerpos negativos antes de comenzar el tratamiento con ZEPOSIA.

Si se requieren inmunizaciones con vacunas de virus vivos atenuados, administrar al menos 1 mes antes del inicio de ZEPOSIA.

Dosis recomendada para Colitis ulcerativa Iniciar ZEPOSIA con una titulación de 7 días, como se muestra en la Tabla 1. Después de la titulación inicial, la dosis recomendada de ZEPOSIA es de 0.92 mg por vía oral una vez al día a partir del Día 8.

Tragar las cápsulas duras de ZEPOSIA enteras, con o sin alimentos.

Tabla 1: Esquema de titulación de dosis

Se recomienda la misma pauta posológica de aumento escalonado de la dosis descrita en la Tabla 1 si el tratamiento se interrumpe durante: • 1 día o más durante los primeros 14 días de tratamiento; • más de 7 días consecutivos entre el día 15 y el día 28 de tratamiento; • más de 14 días consecutivos después del día 28 de tratamiento.

Si el tratamiento se interrumpe durante periodos de tiempo inferiores a los anteriormente mencionados, se debe continuar el tratamiento con la siguiente dosis que estaba prevista.

Reinicio de ZEPOSIA Después de la Interrupción del Tratamiento Si se omite una dosis de ZEPOSIA durante las primeras 2 semanas de tratamiento, reinicie el tratamiento con el esquema de titulación.

Si se omite una dosis de ZEPOSIA después de las primeras 2 semanas de tratamiento, continúe con el tratamiento según lo planeado.

Condición de venta: Venta con fórmula médica Norma Farmacológica: 8.1.13.0.N20

ATC	PRINCIPIO ACTIVO	FORMA FARMACÉUTICA	CONCENTRACIÓ N
L04AE02	OZANIMOD (COMO CLORHIDRATO)	CÁPSULA DURA	0.92 mg

EQUIVALENTE A OZANIMOD BASE

En el inserto en el ítem “si olvida una dosis” debe incluir los siguientes textos:

Si olvidó tomar Zeposia • Si olvida una dosis de Zeposia, tómela en cuanto se acuerde. Sin embargo, si se olvida la dosis durante un día entero, sáltese la dosis olvidada y tome la siguiente dosis a la hora habitual. • No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. • Si olvida una o más dosis en los primeros 14 días tras comenzar Zeposia, consulte a su médico sobre cómo reiniciar el tratamiento.

Si interrumpe el tratamiento con Zeposia • No deje de tomar Zeposia sin consultarlo primero con su médico. • Consulte a su médico sobre cómo reiniciar el tratamiento si ha dejado de tomar Zeposia: • durante 1 día o más en los primeros 14 días de tratamiento • durante más de 7 días consecutivos entre el día 15 y el día 28 de tratamiento • durante más de 14 días consecutivos después del día 28 de tratamiento. Tendrá que comenzar de nuevo con el “envase de inicio del tratamiento”.

Zeposia permanecerá en su organismo durante un máximo de 3 meses después de dejar de tomarlo. El recuento de glóbulos blancos (recuento de linfocitos) también puede mantenerse bajo durante este tiempo y todavía pueden producirse los efectos secundarios descritos en este prospecto (ver “Posibles efectos adversos” en la sección 4).

Informe a su médico de inmediato si cree que su EM empeora tras interrumpir el tratamiento con Zeposia.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

Adicionalmente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 3,0 del producto ZEPOSIA se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Finalmente, en cuanto a la declaración de nueva entidad química el interesado argumenta que retiró la solicitud de registro sanitario para la indicación en esclerosis múltiple antes de presentar esta solicitud de evaluación farmacológica y que por tanto el principio activo no debería estar en incluido en las Normas Farmacológicas, adicionalmente señala diferencias con los demás del grupo de moduladores del receptor de S1P e informa del esfuerzo considerable para el desarrollo del medicamento. La Sala considera que la decisión comercial de retirar solicitud de registro sanitario no implica el retiro del principio activo de las Normas Farmacológicas, la Sala hizo la evaluación y recomendó la inclusión en la Norma Farmacológica 19.18.0.0.N100 (coadyuvante en el manejo de la esclerosis múltiple) de modo que ya no aplica declaración de nueva entidad química; adicionalmente, la Sala se pronunció en el Acta No. 09 de 2022 SEMNNIMB, Numeral 3.1.1.2 en el sentido de no recomendar la declaración de nueva entidad química con protección de datos a la luz del Decreto 2085 de 2002.

Los reportes de eventos adversos se deben presentar a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos - Grupo de Farmacovigilancia mediante el mecanismo establecido por el Invima para tal fin y en los tiempos establecidos en la normatividad sanitaria vigente aplicable, así mismo el interesado deberá disponer de un informe periódico de seguridad actualizado para presentar a requerimiento del lnvima, por último, se debe informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

3.1.1.2 ZEPOSIA® 0.23 MG/0.46 MG

Expediente: 20229923 Radicado: 20221115025 / 20241022284 Fecha: 01/02/2024 Interesado: Bristol Myers Squibb de Colombia S.A.

Composición: Cada cápsula de liberación no modificada contiene 0.50 mg de Ozanimod (como clorhidrato) equivalente a 0.46 mg de Ozanimod base Forma farmacéutica: Cápsula dura Indicaciones:

Zeposia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerativa (CU) activa de moderada a grave que han presentado una respuesta inadecuada, una pérdida de respuesta o han sido intolerantes al tratamiento convencional o a un medicamento biológico.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023011731 emitido mediante Acta No. 09 del 2023, numeral 3.1.1.1. SEMNNIMB, con el fin de continuar con la aprobación del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante Radicados 20221115025 / 20241022284, la Sala de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que se presenta respuesta al Auto No. 2023011731 emitido mediante Acta No. 09 del 2023, numeral 3.1.1.1. SEMNNIMB para ozanimod clorhidrato equivalente a ozanimod base cápsulas por 0.23 mg y 0.46 mg (Zeposia®) en la indicación “… tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerativa (CU) activa de moderada a grave que han presentado una respuesta inadecuada, una pérdida de respuesta o han sido intolerantes al tratamiento convencional o a un medicamento biológico”.

La Sala considera que el conjunto de la argumentación presentada en la respuesta al Auto es satisfactorio, que la información disponible permite concluir, con base en evidencia de moderada certeza, que el balance beneficio/riesgo de ozanimod en la indicación solicitada es favorable y por tanto, recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia con la siguiente información así: Composición: Cada cápsula de liberación no modificada contiene 0.50 mg de Ozanimod (como clorhidrato) equivalente a 0.46 mg de Ozanimod base Forma farmacéutica: Cápsula dura Indicación: Ozanimod (Zeposia®) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerativa (CU) activa de moderada a grave que han presentado una respuesta inadecuada, una pérdida de respuesta o han sido intolerantes al tratamiento convencional o a un medicamento biológico.

Precauciones y advertencias: Infecciones Riesgo de infecciones ZEPOSIA provoca una disminución media en el recuento de linfocitos de sangre periférica a aproximadamente el 45% del valor basal debido al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfoides. Por lo tanto, ZEPOSIA puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones, algunas de naturaleza grave. Se han producido infecciones mortales raras y potencialmente mortales en pacientes que reciben ZEPOSIA.

Retrasar el inicio de ZEPOSIA en pacientes con una infección activa hasta que se resuelva la infección.

Considere la interrupción del tratamiento con ZEPOSIA si el paciente desarrolla una infección grave.

Debido a que la eliminación de ZEPOSIA después de la discontinuación puede tardar hasta 3 meses, durante este período.

Infección por virus herpes Se observaron casos de infección localizada por virus herpes (por ejemplo, herpes zoster y herpes simplex) en los ensayos clínicos de ZEPOSIA.

Si se confirma la PML, se debe interrumpir el tratamiento con ZEPOSIA.

Al pasar de medicamentos inmunosupresores a ZEPOSIA, considere la duración de sus efectos y su modo de acción para evitar efectos inmunosupresores aditivos no deseados.

Si se requieren inmunizaciones con vacunas de virus vivos atenuados, administrar al menos 1 mes antes del inicio de ZEPOSIA. Evite el uso de vacunas de virus vivos atenuados durante el tratamiento con ZEPOSIA y durante 3 meses después de finalizado dicho tratamiento.

• Bradiarritmia y trastornos en la conducción auriculoventricular Dado que el inicio de ZEPOSIA puede provocar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y trastornos en la conducción auriculoventricular, se debe utilizar un esquema de titulación ascendente para alcanzar la dosis de mantenimiento de ZEPOSIA.