COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 16 DE 2024

SESIÓN ORDINARIA DEL 06, 07, 08, 09, 10, 14 Y 15 DE MAYO DE 2024

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. MODIFICACIONES POR CAMBIOS NORMATIVOS EN MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.7. CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.8. ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se inicia la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Manuel José Martínez Orozco
Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón
Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez
Dr. José Gilberto Orozco Díaz
Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva
Dr. José Julián López Gutiérrez
Dr. Manuel Javier Torres Sánchez
Dr. Andrey Forero Espinosa
Dra. Judy Hasleidy Martínez Martínez
Dr. William Saza Londoño
Dra. Gloria Cecilia Peñuela Sánchez
Dra. Sandra María Montoya Escobar

Secretario:

Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 15 de 2024 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.2. Medicamentos biológicos

3.4.2.1 IMUKIN SOLUCION INYECTABLE

Expediente: 211873 Radicado: 20221087177 Fecha: 16/05/2022 Interesado: IMED ORPHAN SAS

Composición:

Cada frasco ampolla contiene: Interferón gamma-1b humano recombinante, 100 μg (= 2 millones U.I.)

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

IMUKIN® está indicado para reducir la frecuencia y severidad de infecciones graves, en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica (EGC) y para retardar la progresión de la enfermedad en pacientes con osteopetrosis maligna severa.

Contraindicaciones: (Del Registro)

IMUKIN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al interferón gamma, hipersensibilidad conocida a interferones estrechamente relacionados o a cualquier otro componente del producto. Precauciones y advertencias: IMUKIN ® debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de cardiopatía, ya que pueden experimentar exacerbaciones autolimitadas por su condición cardiaca a dosis de 250 µg/m2/día o mayor, como fue observado en algunos ensayos clínicos. Sin embargo, no se han demostrado efectos cardiotóxicos directos.

Se debe ejercer precaución cuando se traten pacientes con trastornos convulsivos y/o compromiso de la función del sistema nervioso central. En forma similar, para los pacientes con enfermedad hepática grave o insuficiencia renal severa, puesto que existe la posibilidad de que pueda ocurrir a la acumulación de interferón, al administrarlo en forma repetida.

Neutropenia y trombocitopenia reversible, las cuales pueden ser severas y dosis dependiente, han sido observadas durante terapia con imukin®. Se debe tener cuidado cuando se administre IMUKIN ® a pacientes con mielosupresión. Se debe tener cuidado en pacientes con insuficiencia hepática. Se han observado elevaciones de la AST y/o ALT durante la terapia con IMUKIN ®, incluso a los 7 días de iniciado tratamiento. La incidencia parece ser más elevada en pacientes menores de 1 año de edad comparado con otros niños mayores. Las elevaciones de las transaminasas fueron reversibles con reducción en la dosis o interrupción del tratamiento con IMUKIN ®.

Debe evitarse la administración simultánea de interferón gamma con otras preparaciones de proteína sérica heteróloga o preparaciones inmunológicas (por ej. vacunas), debido al riesgo de una respuesta inmune inesperada, o exagerada. Aún cuando se administre a la dosis recomendada de 50 µg/m2 mediante inyección subcutánea, IMUKIN® puede afectar la habilidad para conducir vehículos u operar maquinaria. Este efecto puede incrementarse con el alcohol.

Se debe informar a los pacientes tratados con IMUKIN ®, así como a sus padres, sobre los beneficios y riesgos potenciales asociados con el tratamiento. Si el médico considera conveniente su utilización en la casa, debe impartir las instrucciones sobre el uso apropiado.

Además de los exámenes normalmente requeridos para monitorizar a los pacientes con EGC, u osteopetrosis maligna severa deben practicarse las siguientes pruebas antes de iniciar terapia con IMUKIN ® en los periodos apropiados, definidos por el médico tratante: pruebas hematológicas, incluyendo recuento celular sanguíneo completo, recuento diferencial y plaquetario; química sanguínea, incluyendo pruebas de función renal y hepática; uroanálisis. Se han examinado en estudios clínicos más de 900 pacientes tratados con IMUKIN® como agente único, con el fin de investigar la presencia de anticuerpo al interferón gamma, mediante un ensayo de radioinmunoprecipitación sensible, el cual detecta anticuerpo neutralizante, así como no neutralizante.

En un solo paciente el ensayo realizado fue positivo; sin embargo, las muestras subsiguientes fueron negativas. Como el interferón gamma, presente en imukin® es una proteína exógena, sería prudente monitorizar los pacientes periódicamente, así como la presencia de anticuerpos.

El tapón del vial de vidrio con imukin® contiene caucho natural (un derivado del látex) que puede causar reacciones alérgicas.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones
Inserto Versión 1.10(7885) Rev Feb 2022. allegado mediante radicado 20221087177
IPP Versión 1.10(7885) Rev Feb 2022. allegado mediante radicado 20221087177

Indicaciones solicitadas

Tratamiento para la reducción de la frecuencia de infecciones severas en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica.

Tratamiento para la reducción de la frecuencia de infecciones severas en pacientes con osteopetrosis maligna severa.

Contraindicaciones solicitadas

Hipersensibilidad al interferón gamma-1b o a otro interferón similar o bien a cualquier otro componente del producto.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20221087177 solicita modificaciones de indicaciones y contraindicaciones, asimismo aprobación de inserto Versión 1.10(7885) Rev Feb 2022 e información para prescribir Versión 1.10(7885) Rev Feb 2022. allegados mediante Radicado 20221087177.

La Sala recomienda aprobar las modificaciones solicitadas para el producto de la referencia con la siguiente información:

Nuevas indicaciones

Tratamiento para la reducción de la frecuencia de infecciones severas en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica.

Tratamiento para la reducción de la frecuencia de infecciones severas en pacientes con osteopetrosis maligna severa.

Nuevas contraindicaciones

Hipersensibilidad al interferón gamma-1b o a otro interferón similar o bien a cualquier otro componente del producto.

Adicionalmente, la Sala encuentra que en cuanto al folleto para el paciente debe corregir lo relacionado con los facultativos que debe consultar en caso de sobredosis y la página de farmacovigilancia para reportar efectos adversos, en donde se debe referenciar a Colombia y no a otro país.

Finalmente, la Sala recomienda ajustar inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.5.1 ADAKVEO 10 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN DE INFUSIÓN

Expediente: 20190627

Radicado: 20231053689 / 20231080829 Fecha: 30/03/2023 Interesado: NOVARTIS DE COLOMBIA S.A.

Composición: Cada vial de 10 ml contiene 100 mg de crizanlizumab. El crizanlizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de isotipo IgG2 y subtipo κ que está dirigido contra la selectina P y se produce en células de ovario de hámster chino (CHO).

Forma farmacéutica: Solución concentrada para infusión

Indicaciones:

Como terapia de adición a hidroxiurea cuando haya respuesta insuficiente o en monoterapia cuando haya intolerancia a hidroxiurea, para reducir la frecuencia de crisis vasooclusivas (CVO) recurrentes en pacientes adultos y pediátricos mayores de 16 años con enfermedad de células falciformes (drepanocitosis).

Contraindicaciones:

Adakveo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al Crizanlizumab o a cualquiera de los excipientes.

Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto, allegado mediante alcance con radicado 20231080829
IPP, allegado mediante alcance con radicado 20231080829
Declaración Sucinta, allegado mediante alcance con radicado 20231080829

Nueva dosificación / grupo etario:

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN Posología Población destinataria general Pacientes mayores de 16 años

La dosis recomendada de Adakveo es de 5 mg/kg administrados en un período de 30 minutos mediante infusión intravenosa (i.v.) en las semanas 0 y 2 y, en lo sucesivo, cada cuatro semanas.

Adakveo puede administrarse solo o con hidroxicarbamida (hidroxiurea) (HC o HU).

Dosis retrasada u olvidada

Si se olvida una dosis, Adakveo debe administrarse cuanto antes.

• Si Adakveo se administra en un plazo de dos semanas luego de la dosis olvidada, debe continuarse la administración conforme al esquema posológico original del paciente.

• Si Adakveo se administra después de las dos semanas que siguen al olvido de una dosis, las administraciones siguientes se harán cada 4 semanas.

Recomendaciones de tratamiento de las reacciones relacionadas con la infusión

La Tabla 1 resume las recomendaciones para el tratamiento de las reacciones relacionadas con la infusión (RRI; véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y REACCIONES ADVERSAS).

Tabla 1 Recomendaciones de tratamiento de las reacciones relacionadas con la infusión

Severidad de la reacción adversa	Recomendación de tratamiento
RRI leve o moderada	Interrumpir la infusión de forma temporal o reducir la velocidad de infusión. Iniciar el tratamiento sintomático* (p. ej., paracetamol/acetaminofeno o antinflamatorios no esteroides (AINE) y/o antihistaminas). Para las siguientes infusiones, considerar la premedicación o una velocidad de infusión más lenta.
RRI severa	Suspender el tratamiento con Adakveo. Iniciar el tratamiento apropiado. *
*Se debe actuar con precaución a la hora de prescribir un tratamiento con corticoesteroides a pacientes con enfermedad de células falciformes (drepanocitosis) a no ser que esté indicado clínicamente (p. ej., tratamiento de la anafilaxia).

Poblaciones especiales

Disfunción renal No se han realizado estudios en pacientes con disfunción renal (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Disfunción hepática No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Pacientes pediátricos menores de 16 años No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Adakveo en pacientes pediátricos menores de 16 años. No se recomienda el uso de Adakveo en este grupo etario.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No se han realizado estudios en pacientes mayores de 65 años.

Modo de administración La administración de Adakveo debe llevarla a cabo un profesional sanitario. Antes de la administración, es necesario diluir Adakveo con cloruro de sodio al 0,9% o glucosa al 5%; la dosis se calcula en función del peso corporal. La solución diluida de Adakveo debe administrarse con un filtro en línea estéril, apirógeno y de 0,2 μm mediante infusión i.v. durante un período de 30 minutos. No debe administrarse mediante inyección i.v. ni en bolo.

Para obtener información sobre la preparación, véase el apartado INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN.

Nuevas precauciones y advertencias:

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Reacciones relacionadas con la infusión

En los estudios clínicos se observaron reacciones relacionadas con la infusión (que se definen como aquellas que suceden en un plazo de 24 horas) en 3 (2,7%) pacientes tratados con 5 mg/kg de Adakveo (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

Se han notificado casos de reacciones relacionadas con la infusión, como eventos de dolor severo, desde la comercialización; la mayor parte de ellas se produjeron durante la primera y la segunda infusión. Algunos pacientes también sufrieron complicaciones posteriores, como el síndrome agudo de pecho y el síndrome de embolia grasa, especialmente los tratados con corticoesteroides.

Es necesario vigilar a los pacientes e informarles sobre los signos y síntomas de las reacciones relacionadas con la infusión, que podrían incluir dolor en varios lugares, cefalea, fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, diarrea, fatiga, mareos, prurito, urticaria, sudoración, dificultad para respirar o sibilancias.

En caso de presentarse una reacción relacionada con la infusión de intensidad severa, debe suspenderse el tratamiento con Adakveo y debe iniciarse el tratamiento adecuado (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Para las recomendaciones de tratamiento de reacciones relacionadas con la infusión de intensidad leve o moderada, véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN.

Se debe actuar con precaución a la hora de prescribir un tratamiento con corticoesteroides a pacientes con enfermedad de células falciformes (drepanocitosis) a no ser que esté indicado clínicamente (p. ej., tratamiento de la anafilaxia).

Interferencia en las pruebas analíticas: recuentos automáticos de plaquetas

Se ha observado interferencia en los recuentos automáticos de plaquetas (agregación plaquetaria) en los pacientes tratados con Adakveo en los estudios clínicos, en especial cuando se utilizaron tubos con EDTA (ácido etilendiaminotetracético). Esto puede generar un recuento de plaquetas no evaluable, o bien un recuento reducido falso. No hay indicios de que Adakveo reduzca las plaquetas circulantes ni que tenga un efecto agregante in vivo.

A fin de reducir la posible interferencia en las pruebas analíticas, se recomienda realizar la prueba lo antes posible (en un plazo de cuatro horas luego de haber obtenido la muestra de sangre) o utilizar tubos con citrato. Cuando sea necesario, puede estimarse la cifra de plaquetas a partir de un frotis de sangre periférica.

Nuevas reacciones adversas:

REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil toxicológico

Se ha evaluado la seguridad de Adakveo en 175 pacientes con drepanocitosis (de cualquier genotipo, incluso HbSS, HbSC, Hbß0-talasemia y Hbß+-talasemia) en dos estudios: el estudio pivotal SUSTAIN, aleatorizado, con doble enmascaramiento, comparativo con placebo y de 52 semanas de duración (N = 66 con la dosis de 5 mg/kg y N = 64 con la dosis de 2,5 mg/kg); y un estudio de farmacocinética/farmacodinámica y seguridad, sin enmascaramiento y con un solo grupo (N = 45 con la dosis de 5 mg/kg). Entre los 111 pacientes expuestos a la dosis recomendada (5 mg/kg), la mediana (mín.-máx.) de la duración de la exposición fue de 54 semanas (4-90 semanas). De esos 111 pacientes, 75 (68%) recibieron el tratamiento combinado con HC (HU).

La biterapia con Adakveo y HC (HU) no produjo ninguna diferencia significativa en el perfil toxicológico.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥10% de los pacientes) fueron artralgia, náuseas, dolor de espalda, pirexia y dolor abdominal en el grupo de 5 mg/kg de Adakveo. Estas reacciones adversas, junto con la mialgia, dolor torácico musculoesquelético y diarrea, podrían ser signos y síntomas de una reacción relacionada con la infusión cuando se manifiestan durante la infusión o en un plazo de 24 horas desde su administración. La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas (grado 1 o 2). Se observaron eventos severos de pirexia y artralgia (un caso cada uno [0,9%], ambos de grado 3).

No se notificó ninguna suspensión del tratamiento debida a reacciones adversas con la dosis de 5 mg/kg de Adakveo.

Resumen tabulado de las reacciones adversas de los estudios clínicos

Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos (Tabla 1) se presentan según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de gravedad decreciente. Además, para cada reacción adversa se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (de ≥1/100 a < 1/10); infrecuente (de ≥1/1000 a <1/100); rara (de (≥1/10 000 a < 1/1000); muy rara (<1/10 000).

Tabla 2 Porcentaje de pacientes con reacciones adversas en los estudios clínicos

Reacciones adversas	SUSTAIN Adakveo 5 mg/kg N = 66 n (%)	SUSTAIN Placebo N = 62 n (%)	Conjunto de datos de seguridad Adakveo 5 mg/kg N = 111 n (%)	Categoría de frecuencia*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Dolor orofaríngeo	4 (6,1)	1 (1,6)	5 (4,5)	Frecuente
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	12 (18,2)	7 (11,3)	18 (16,2)	Muy frecuente
Dolor abdominal**	8 (12,1)	3 (4,8)	12 (10,8)	Muy frecuente
Diarrea	7 (10,6)	2 (3,2)	10 (9,0)	Frecuente

Vómitos	5 (7,6)	3 (4,8)	7 (6,3)	Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
5 (7,6)		4 (6,5)	8 (7,2)	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor de espalda	10 (15,2)	7 (11,3)	16 (14,4)	Muy frecuente
Artralgia	12 (18,2)	5 (8,1)	19 (17,1)	Muy frecuente
Dolor torácico musculoesquelético	5 (7,6)	0 (0,0)	5 (4,5)	Frecuente
Mialgia	5 (7,6)	0 (0,0)	6 (5,4)	Frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Pirexia (fiebre)	7 (10,6)	4 (6,5)	16 (14,4)	Muy frecuente
Reacción en la localización de la infusión**	1 (1,5)	1 (1,6)	3 (2,7)	Frecuente
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Reacción relacionada con la infusión	2 (3,0)	0 (0,0)	3 (2,7)	Frecuente
* Frecuencia obtenida a partir del conjunto de datos de seguridad (SUSTAIN + A2202) con la dosis de 5 mg/kg. ** Los grupos a continuación (en negrita) engloban los siguientes términos preferentes del MedDRA. Dolor abdominal: dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, dolor en la parte inferior del abdomen, molestias abdominales y dolor a la palpación del abdomen. Prurito: prurito y prurito vulvovaginal. Reacción en la localización de la infusión: extravasación en la localización de la infusión, dolor en la localización de la infusión e inflamación en la localización de la infusión.

Reacciones adversas de notificaciones espontáneas y casos publicados (de frecuencia desconocida) Desde la comercialización de Adakveo, se han notificado las siguientes reacciones adversas a través de notificaciones espontáneas y casos publicados. Dado que estas reacciones se notifican de forma voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma confiable su frecuencia y, por ello, se considera desconocida.

Tabla 3 Reacciones adversas de notificaciones espontáneas y casos publicados (de frecuencia desconocida)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Dolor*

dolor en diversos lugares que se produce durante la infusión o en un plazo de 24 horas desde su administración (p. ej., posible RRI) (véase el apartado 6 Advertencias y precauciones).

Descripción de reacciones adversas de interés

Inmunogenia

En los estudios clínicos, se detectaron transitoriamente anticuerpos contra el crizanlizumab generados por el tratamiento en uno de los 111 pacientes (0,9%) que recibieron la dosis de 5 mg/kg de Adakveo.

No hubo indicios de alteración de la farmacocinética ni el perfil toxicológico con la aparición de anticuerpos contra el crizanlizumab.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231053689 / 20231080829 se solicita modificación de dosificación / grupo etario, modificación de precauciones y advertencias, modificación de reacciones adversas para el principio activo crizanlizumab en presentación solución concentrada para infusión cada vial de 10 ml contiene 100 mg (ADAKVEO) Así mismo, solicita aprobación de inserto, información para prescribir y declaración sucinta versión allegado mediante Radicado 20231080829.

El interesado allega el documento soporte “2.5 Clinical Overview Rationale for Changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Infusion-related reaction” con el cual soporta los cambios efectuados en los intens mencionados anteriormente.

La sala le llama la atención que el comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha recomendado revocar la autorización de comercialización de Adakveo (crizanlizumab) en mayo de 2023.

Esta decisión se tomó con los resultados finales del estudio STAND que no pudo demostrar que crizanlizumab redujera el número de crisis vaso-oclusiva CVO, ya que los pacientes tuvieron una media de 2,5 crisis dolorosas que requirieron atención médica durante el primer año de tratamiento, frente a 2,3 crisis en el grupo placebo. Además, el número medio de crisis que requirió atención médica en el domicilio fue de 4,7 con crizanlizumab, frente a 3,9 con placebo.

Por lo cual la sala requiere llamar a revisión de oficio al interesado para que justifique la indicación “Como terapia de adición a hidroxiurea cuando haya respuesta insuficiente o en monoterapia cuando haya intolerancia a hidroxiurea, para reducir la frecuencia de crisis vasooclusivas (CVO) recurrentes en pacientes adultos y pediátricos mayores de 16 años con enfermedad de células falciformes (drepanocitosis)", de acuerdo al estado del arte.

3.6. MODIFICACIONES POR CAMBIOS NORMATIVOS EN MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.6.1 NOVOLIN® R 100 UI/mL

Expediente: 38292 Radicado: 20231097045 Fecha: 14/04/2023 Interesado: Novo Nordisk Colombia S.A.S

Composición: 1 ml de solución contiene 100 unidades internacionales de insulina humana (equivalentes a 3,5 mg).

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Novolin® R está indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Se recomienda que antes de viajar a diferentes zonas horarias el paciente consulte a su médico, ya que, al hacerlo, los momentos en que debe tomar la insulina y los alimentos pueden variar.

Debido al riesgo de precipitación en los catéteres de la bomba, Novolin® R no deberá utilizarse en bombas de insulina para infusiones de insulina subcutáneas continuas.

Hiperglucemia Una posología inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en la diabetes tipo 1, pueden ocasionar hiperglucemia. Por lo general, los primeros síntomas de la hiperglucemia aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de varias horas o días.

Incluyen sed, poliuria, náuseas, vómitos, somnolencia, piel seca enrojecida, sequedad en la boca, pérdida de apetito, así como aliento con olor a acetona. En la diabetes tipo 1, los episodios hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a una cetoacidosis diabética, potencialmente letal.

Hipoglucemia Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina.

La omisión de una comida y el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia.

En pacientes cuyo control de glucosa en sangre ha mejorado significativamente, por ejemplo, por medio de terapia insulínica intensificada, los síntomas habituales de aviso de hipoglucemia pueden cambiar por lo que deben ser advertidos de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga evolución.

Cambio desde otras insulinas La transferencia de un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse bajo una estricta supervisión médica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo (insulina de acción rápida, bifásica, prolongada, etc.), origen (insulina animal, humana o análogo de insulina humana) y/o método de fabricación (ADN recombinante contra insulina de origen animal), pueden hacer necesario un cambio en la dosis. Los pacientes transferidos a Novolin® R de otro tipo de insulina pueden requerir un mayor número de inyecciones diarias o un ajuste en la dosis administrada de su medicamento de insulina habitual. Si es necesario un ajuste de la dosis en un paciente que cambia a Novolin® R, éste puede llevarse a cabo con la primera dosis o durante las primeras semanas o meses.

Algunos pacientes que experimentaron reacciones hipoglucémicas al cambiar de una insulina de origen animal informaron que los síntomas de aviso de hipoglucemia iniciales fueron menos pronunciados o distintos a aquellos experimentados con su insulina anterior.

Reacciones en el sitio de inyección Como en cualquier terapia con insulina, pueden producirse reacciones en el sitio de inyección, como son dolor, prurito, urticaria, hinchazón e inflamación. Una rotación continua de los sitios de inyección dentro de un área determinada puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones.

Las reacciones normalmente desaparecen en pocos días o incluso semanas. En raras ocasiones, las reacciones en el sitio de inyección pueden requerir la interrupción del tratamiento con Novolin® R.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo Se debe instruir a los pacientes para que realicen la rotación continua de la zona de la inyección y reduzcan el riesgo de desarrollar lipodistrofia y amiloidosis cutánea. Existe un riesgo potencial de retraso en la absorción de la insulina y empeoramiento del control glucémico después de aplicar inyecciones de insulina en las zonas que tienen estas reacciones. Se ha reportado que un cambio repentino en la zona de la inyección a un área no afectada resulta en hipoglucemia. Se recomienda controlar la glucosa en sangre después de cambiar la zona de la inyección de un área afectada a un área no afectada, y se puede considerar ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos.

Combinación de tiazolidindionas y medicamentos a base de insulina Se han reportado casos de insuficiencia cardiaca congestiva al utilizar tiazolidindionas en combinación con insulina, especialmente en pacientes con factores de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva. Esto debe ser tomado en cuenta si se contempla administrar un tratamiento con la combinación des tiazolidindionas y medicamentos a base de insulina. Si la combinación es usada, los pacientes deben ser observados para descartar signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva, aumento de peso y edema. Se debe de suspender la administración de tiazolidindionas si algún deterioro cardiaco ocurre.

Evitar confusiones accidentales o errores de medicación Los pacientes deben ser instruidos en revisar siempre la etiqueta de la insulina antes de cada inyección con el fin de evitar confusiones accidentales entre Novolin® R y otras insulinas.

Anticuerpos contra la insulina La administración de insulina puede causar la formación de anticuerpos contra la insulina. En raras ocasiones, la presencia de tales anticuerpos contra la insulina puede requerir un ajuste de la dosis de insulina para corregir la tendencia a la hiper o hipoglucemia.

Interacciones:

Se sabe que ciertos medicamentos interactúan con el metabolismo de la glucosa.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina del paciente: Fármacos antidiabéticos orales, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), agentes betabloqueantes no selectivos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), salicilatos, esteroides anabólicos y sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina del paciente: Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas y simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.

Los agentes betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia y retrasar la recuperación de una hipoglucemia.

La octreotida/lanreotida puede tanto reducir como aumentar los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

Reacciones adversas: La reacción adversa más frecuente durante el tratamiento es la hipoglucemia. En ensayos clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía según el tipo de paciente, los regímenes de dosis y el nivel de control glucémico, por favor vea la sección “Descripción de Reacciones adversas seleccionadas” más adelante.

Al inicio del tratamiento con insulina pueden presentarse anormalidades refractarias, edema y reacciones en el sitio de inyección (dolor, enrojecimiento, urticaria, inflamación, hematoma, tumefacción y prurito en el sitio de inyección).

Estas reacciones son usualmente de naturaleza transitoria. La rápida mejoría en el control glucémico puede estar asociada con neuropatía aguda dolorosa, que suele ser reversible. El incremento de la terapia con insulina y una mejora abrupta en el control glucémico puede estar asociado con un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, mientras que el control glucémico a largo plazo disminuye el riesgo de progresión de la retinopatía diabética.

Lista tabulada de reacciones adversas Las reacciones adversas que se listan a continuación están basadas en la información de estudio clínico y se clasifican de acuerdo con la frecuencia MedDRA y al Sistema de Clase Orgánico. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: Muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100); raro (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raro (<1/10,000); desconocido (no puede estimarse a partir de la información disponible).

Las reacciones adversas listadas a continuación se basan en fuentes posteriores de la comercialización de acuerdo con la clasificación de frecuencia y sistema órgano clase de la MedDRA.

Descripción de Reacciones adversas seleccionadas

Reacciones Anafilácticas La aparición de reacciones de hipersensibilidad generalizadas (incluyendo erupción cutánea generalizada, prurito, sudoración, molestias gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad para respirar, palpitaciones, reducción de la presión arterial y síncope/pérdida de la conciencia) es muy rara, pero puede ser potencialmente mortal.

Hipoglucemia La reacción adversa más frecuente es la hipoglucemia. Puede ocurrir que la dosis de insulina sea demasiado alta en relación con la insulina requerida. La hipoglucemia grave puede producir pérdida de conocimiento y/o convulsiones y puede resultar en daño temporal o permanente de la función cerebral o incluso la muerte. Por lo general, los síntomas de la hipoglucemia pueden ocurrir repentinamente. Los cuales pueden ser sudores fríos, empalidecimiento, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio inusual o debilidad, confusión, dificultad para concentrarse, somnolencia, apetito excesivo, cambios en la visión, cefalea, náusea y palpitación.

Trastornos en la piel y el tejido subcutáneo La lipodistrofia (incluyendo lipohipertrofia, lipoatrofia y amiloidosis cutánea puede ocurrir en el sitio de inyección y demorar la absorción local de insulina. La continua rotación del sitio de inyección dentro del área dada puede reducir o prevenir este tipo de reacciones (Ver sección de precauciones y advertencias).

Vía de administración: Intravenosa - Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

La dosis es individual y se determina de acuerdo con las necesidades del paciente. El requerimiento de insulina individual se encuentra normalmente entre 0.3 y 1.0 UI/kg/día. El requerimiento de insulina diario puede ser mayor en pacientes con resistencia a la insulina (por ejemplo, durante la pubertad o debido a la obesidad) e inferior en pacientes en los que exista una producción residual de insulina endógena. 30 minutos después de haber aplicado la inyección, el paciente deberá ingerir alimentos que contengan carbohidratos.

Ajustes de la dosis Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y los estados febriles, por lo general aumentan el requerimiento de insulina del paciente. Las enfermedades concomitantes de hígado, riñón o que afectan la glándula suprarrenal, pituitaria o tiroides pueden requerir cambios en la dosis de insulina.

También puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente cambia su actividad física o su dieta habitual.

Asimismo, podría resultar necesario ajustar la dosis si se cambia al paciente de una preparación de insulina a otra.

Condición de venta: Venta con fórmula médica, uso Institucional

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora para la aprobación de los siguientes puntos con el fin de continuar con el proceso de modificación de Registro Sanitario para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto Versión STF MAY 2021 allegado mediante radicado 20231097045
IPP Versión CCDS V 17 allegado mediante radicado 20231097045
Instructivo de uso STF MAY 2021 allegado mediante radicado 20231097045

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que, el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad, los cuales relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.6.2 FANHDI 250 U.I.

Expediente: 201885 Radicado: 20231096708 Fecha: 14/04/2023 Interesado: INSTITUTO GRIFOLS S.A.

Composición:

Complejo de factor VIII de coagulación 250 UI y factor von Willebrand humano 300 UI

Forma farmacéutica:

Polvo liofilizado para reconstituir a solucion inyectable

Indicaciones:

Hemofilia A Prevención y control de hemorragias en pacientes con déficit moderado o severo de factor VIII debido a la hemofilia A.

Enfermedad de von Willebrand Fanhdi® está indicado para la profilaxis y tratamiento de hemorragias en pacientes con la enfermedad de von Willebrand (EVW) cuando el tratamiento solo con desmopresina (DDAVP) no es efectivo o está contraindicado.

Experiencia en inmunotolerancia Se han recogido datos en Inducción a la lnmunotolerancia (IIT) de pacientes pediátricos y adultos con hemofilia A que presentaban inhibidores contra el FVIII. Entre los 57 pacientes procedentes de un estudio retrospectivo y los 14 procedentes de estudios prospectivos se incluye un amplio espectro de pacientes con tratamiento primario y de rescate, con factores prognósticos variados para la obtención de la inmunotolerancia. Los datos indican que Fanhdi® se usa para inducir inmunotolerancia. En aquellos pacientes en los que se logró tolerancia, los sangrados se pudieron prevenir o controlar mediante tratamiento profiláctico o a demanda usando concentrados de FVIII.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Al igual que con cualquier producto proteico para administración intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de otras proteínas humanas, además de FVIII.

Los pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen erupciones cutáneas que pueden llegar a urticaria generalizada, opresión torácica, dificultad al respirar, hipotensión y anafilaxia. Si se producen reacciones de este tipo, se recomienda interrumpir la administración del preparado y contactar inmediatamente con el médico.

En caso de shock, se seguirán las recomendaciones vigentes para tratamiento del shock.

Interacciones:

Interacciones medicamentosas y otras interacciones No se han observado interacciones del complejo FVIII/FVW humano con otros medicamentos.

lncompatibilidades

Fanhdi® no debe mezclarse con otros medicamentos.

Únicamente debe utilizarse el equipo para inyección que se suministra para evitar un posible error en el tratamiento como consecuencia de la adsorción del complejo FVIII/FVW a la superficie interna de cualquier otro equipo para inyección.

Reacciones adversas:

Rara vez se han observado reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (que pueden incluir angioedema, sensación de ardor y picor en el lugar de inyección, escalofríos, enrojecimiento, erupciones cutáneas que pueden llegar a urticaria generalizada, cefalea, hipotensión, somnolencia, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión torácica, hormigueo, vómitos, dificultad al respirar) en pacientes tratados con productos que contienen FVIII. En ciertos casos, estas reacciones han progresado hasta anafilaxia grave (incluyendo shock).

En raras ocasiones se ha observado fiebre. Algunos pacientes con hemofilia A pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes contra el FVIII (inhibidores), lo que ocasiona una respuesta clínica insuficiente al tratamiento. En tales casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

Los pacientes con la EVW, especialmente aquellos pacientes de tipo 3, pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al FVW en muy raras ocasiones. Si dichos inhibidores aparecen, esta condición se manifestará en forma de una respuesta clínica inadecuada. Dichos anticuerpos pueden aparecer asociados a reacciones anafilácticas. Así pues, en aquellos pacientes que experimenten reacciones anafilácticas deberá evaluarse la presencia de inhibidores. En tales casos, se recomienda se contacte un centro de hemofilia especializado.

En aquellos pacientes que reciban un preparado de FVW que contenga FVIII, niveles excesivos de FVlll:C de forma sostenida podrían incrementar el riesgo de trastornos trombóticos.

En el uso de un preparado de FVW que contenga FVIII en pacientes con la EVW, existe el riesgo de que se produzcan trastornos trombóticos, particularmente en pacientes con riesgos clínicos o de laboratorio conocidos. Así pues, los pacientes con riesgo deben ser monitorizados ante la aparición de signos iniciales de trombosis. Debe iniciarse profilaxis contra tromboembolismo vascular, según recomendaciones vigentes.

Para la seguridad con respecto a agentes transmisibles, ver Precauciones de empleo adecuadas.

Si se observa cualquier reacción adversa, no descrita en este apartado, comuníquelo a su médico o farmacéutico.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Posología El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos hemostáticos.

Hemofilia A.

La dosificación y la duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), en relación con el estándar de la Organización Mundial de la Salud (OMS) vigente para concentrados de factor VIII. La actividad plasmática de factor VIII se expresa como un porcentaje (en relación con el plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (en relación con un estándar internacional para factor VIII en plasma). Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII en un mi de plasma humano normal. El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en la observación empírica de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en un 2,1 ± 0,4% de la actividad normal.

La dosis necesaria se determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal x aumento deseado de factor VIII (%) x 0,5 (kg) (Ul/dl)

La dosis y la frecuencia de administración deben calcularse según la respuesta clínica del paciente. En el caso de episodios hemorrágicos como los detallados a continuación, la actividad de factor VIII no debe ser inferior al nivel plasmático de actividad establecido (en% de plasma normal o Ul/dl) en el período correspondiente. Puede emplearse la tabla que figura en el inserto como guía de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía.

Se recomienda la determinación adecuada de los niveles plasmáticos de factor VIII durante todo el tratamiento a fin de calcular la dosis y la frecuencia de las administraciones.

Particularmente en las intervenciones de cirugía mayor, es imprescindible una monitorización precisa de la terapia de sustitución por medio de análisis de coagulación (actividad plasmática de factor VIII). La respuesta individual de los pacientes a la terapia con factor VIII puede variar, alcanzándose diferentes niveles de recuperación in vivo y de semivida.

En la profilaxis a largo plazo para impedir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave deben administrarse dosis de 20 a 40 UI de factor Vlll/kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 días. En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, puede ser necesario acortar los intervalos de administración o dosis más elevadas. En los pacientes se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se obtienen los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si el sangrado no se controla con la dosis adecuada, deben realizarse ensayos para determinar la presencia de inhibidores de factor VIII. En pacientes con elevados niveles de inhibidor, puede ser que la terapia con factor VIII no sea efectiva y deban considerarse otras opciones terapéuticas. Dichas terapias deberán realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Enfermedad de van Willebrand Generalmente, 1 UI de FVW:RCo/kg eleva el nivel circulante del mismo aproximadamente en un 2%. Deben alcanzarse los niveles de FVW:RCo > 0,6 Ul/ml (60%) y de FVlll:C > 0,4 Ul/mL (40%).

Normalmente se recomienda 40 - 80 Ul/kg de factor van Willebrand (FVW:RCo) y 20 - 40 Ul/kg de FVlll:C para alcanzar la hemostasia.

Se puede necesitar una dosis inicial de 80 Ul/kg de factor van Willebrand, especialmente en pacientes con el tipo 3 de la enfermedad de van Willebrand en que el mantenimiento de niveles adecuados puede necesitar dosis más elevadas que en otros tipos de la enfermedad de van Willebrand.

Se debe readministrar una dosis apropiada cada 12 - 24 horas. La dosis y la duración del tratamiento depende del estado clínico del paciente, del tipo y severidad de la hemorragia, y de los niveles de FVW:RCo y FVlll:C. En el uso de un preparado de factor van Willebrand que contenga factor VIII, el médico que realiza el tratamiento debe tener en cuenta que el tratamiento continuado puede causar un aumento excesivo de FVlll:C. Después de 24 - 48 h de tratamiento, y para evitar un aumento excesivo de FVlll:C debe considerarse la reducción de la dosis y/o prolongación del intervalo en la administración de la dosis, o bien se debe considerar el uso de productos con factor van Willebrand que contengan un bajo nivel de factor VIII.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Inserto Versión 3056064, allegado mediante radicado 20231096708

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231096708 se solicita evaluación farmacológica el fin de continuar con el proceso de modificación de Registro Sanitario para el principio activo Complejo de factor VIII de coagulación 250 UI y factor von Willebrand humano 300 UI en polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable (FANHDI 250 U.I.) en las indicaciones: 1) Hemofilia A (Prevención y control de hemorragias en pacientes con déficit moderado o severo de factor VIII debido a la hemofilia A), 2) Enfermedad de von Willebrand (Fanhdi® está indicado para la profilaxis y tratamiento de hemorragias en pacientes con la enfermedad de von Willebrand (EVW) cuando el tratamiento solo con desmopresina (DDAVP) no es efectivo o está contraindicado); Experiencia en inmunotolerancia (Se han recogido datos en Inducción a la lnmunotolerancia (IIT) de pacientes pediátricos y adultos con hemofilia A que presentaban inhibidores contra el FVIII. Entre los 57 pacientes procedentes de un estudio retrospectivo y los 14 procedentes de estudios prospectivos se incluye un amplio espectro de pacientes con tratamiento primario y de rescate, con factores prognósticos variados para la obtención de la inmunotolerancia. Los datos indican que Fanhdi® se usa para inducir inmunotolerancia. En aquellos pacientes en los que se logró tolerancia, los sangrados se pudieron prevenir o controlar mediante tratamiento profiláctico o a demanda usando concentrados de FVIII). También solicita aprobación de inserto versión 3056064.

Presenta expediente completo, informa sobre desarrollo del medicamento, estudios preclínicos acordes con la naturaleza de los ingredientes farmacológicamente activos

(proteínas purificadas constituyentes normales del plasma humano). Datos de inactivación viral como parte de la validación del método de producción.

La eficacia clínica fue evaluada con base en estudios farmacocinéticos y de tratamiento y prevención de sangrado en reducido número de pacientes (alrededor de 130 en estudios IG001, IG002, IG003, IG0803 y seguimientos de cohortes) que por la naturaleza de la condición de salud y de los principios activos son suficientes para demostrar eficacia y seguridad.

Presenta información sobre seguridad para transmisión viral e inmunogenicidad derivada de cohortes de pacientes (Informe IG 95-01B) y seguimiento poscomercialización.

Presenta Informe de Actualización Periódica de Seguridad (PSUR) (21-May-2018 a 20-Sep- 2022), en el que informa que la primera aprobación fue en España en 1994, desde entonces se han distribuido 6 466 427 799 IU, se estima que corresponden a 4 310 952 perfusiones que corresponde a 43 110 pacientes por año. Se notificaron al fabricante acumulativamente 93 sospechas de reacciones adversas, no han surgido nuevas señales de seguridad.

La Sala solicita al interesado incluir los siguientes textos:

En Precauciones Hemofilia A La relevancia clínica del desarrollo de inhibidores dependerá del título de inhibidores, a saber: un título bajo de inhibidores que está presente de forma transitoria o se mantiene bajo de forma constante entraña un menor riesgo de obtener una respuesta clínica insuficiente que un título alto de inhibidores …

Si no se obtienen los niveles de actividad plasmática de FVIII esperados, o si el sangrado no se controla con la dosis adecuada, deben realizarse ensayos para determinar la presencia de inhibidores de FVIII. En pacientes con elevados niveles de inhibidor, puede ser que la terapia con FVIII no sea efectiva y deban considerarse otras opciones terapéuticas. El manejo de estos pacientes deberá realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y de inhibidores del factor VIII.

Después de Enfermedad de von Willebrand Accidentes cardiovasculares La terapia de sustitución con FVIII puede aumentar el riesgo cardiovascular en aquellos pacientes que ya lo sufren.

Complicaciones relacionadas con el catéter En el caso que se necesite usar un dispositivo de acceso venoso central (DAVC) debe tenerse en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con DAVC incluyendo infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar de inserción del catéter.

Las medidas estándar para prevenir infecciones resultantes del uso de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano incluyen la selección de los donantes, la realización de pruebas de detección para las donaciones individuales y de las mezclas de plasma para marcadores específicos de infección, y la inclusión de etapas de fabricación eficaces para la inactivación o eliminación de virus. A pesar de estas medidas, si se administran medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano, no se puede excluir totalmente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Esto es aplicable también a los virus desconocidos o emergentes y a otros patógenos.

En Posología al inicio Seguimiento del tratamiento Se recomienda la determinación adecuada de los niveles plasmáticos de FVIII durante todo el tratamiento a fin de calcular la dosis y la frecuencia de las administraciones. La respuesta individual de los pacientes a la terapia con FVIII puede variar, alcanzándose diferentes niveles de recuperación in vivo y de vida media.

Una dosis basada en el peso del paciente puede requerir de ajustes en pacientes con sobrepeso o con peso por debajo del normal. En las intervenciones de cirugía mayor, Es imprescindible una monitorización precisa de la terapia de sustitución por medio de análisis de coagulación (actividad plasmática de FVIII).

Teniendo en cuenta lo expresado en el Decreto 677 de 1995, en el artículo de definiciones “Indicaciones. Estados patológicos o padecimientos a los cuales se aplica un medicamento”, la Sala Especializada de Medicamentos considera que en indicaciones se identifican los pacientes que se pueden beneficiar de un tratamiento, por tanto, no es un lugar adecuado para hacer mención a los efectos terapéuticos. Adicionalmente, hacer solo mención a un beneficio clínico sin mencionar la magnitud de este beneficio y sin mencionar los riesgos y sus magnitudes, induce a una interpretación equivoca de los beneficios y riesgos de utilizar una intervención farmacológica.

La Sala precisa que las consecuencias de los tratamientos no deben estar incluidas en las indicaciones y que éstas pueden ser reivindicadas en otro tipo de información, tal como los datos de estudios clínicos. La Sala considera que no expresar en la indicación los posibles beneficios del medicamento no limita el uso del medicamento en quienes lo necesitan, puesto que el paciente que lo requiere se puede beneficiar de las consecuencias esperadas del tratamiento.

Por lo anterior, la Sala recomienda que el siguiente texto sea retirado de la indicación y se incluya en el apartado de precauciones y advertencia o en un apartado de información clínica:

“…Experiencia en inmunotolerancia (Se han recogido datos en Inducción a la lnmunotolerancia (IIT) de pacientes pediátricos y adultos con hemofilia A que presentaban inhibidores contra el FVIII. Entre los 57 pacientes procedentes de un estudio retrospectivo y los 14 procedentes de estudios prospectivos se incluye un amplio espectro de pacientes con tratamiento primario y de rescate, con factores prognósticos variados para la obtención de la inmunotolerancia. Los datos indican que Fanhdi® se usa para inducir inmunotolerancia. En aquellos pacientes en los que se logró tolerancia, los sangrados se pudieron prevenir o controlar mediante tratamiento profiláctico o a demanda usando concentrados de FVIII)”.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.6.3 ENOXPAR® INYECTABLE 20 mg / 0,2 mL

Expediente: 19960639 Radicado: 20231097248 Fecha: 14/04/2023 Interesado: LABORATORIOS CHALVER DE COLOMBIA S.A.S.

Composición: Cada jeringa prellenada por 0,2 mL contiene enoxaparina sódica equivalente a 2,000 UI 20 mg

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Anticoagulante usado en profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa (ETV), en particular cuando puede estar asociada con cirugía ortopédica o general. Profilaxis del tromboembolismo en pacientes médicos confinados a cama debido a una enfermedad aguda incluyendo insuficiencia cardiaca, falla respiratoria, infección severa y enfermedades reumáticas.

Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP), con o sin embolismo pulmonar. Tratamiento de la angina inestable y del infarto al miocardio sin onda q, administrado concurrentemente con ácido acetilsalicílico. Prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis. Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a la Enoxaparina sódica o a cualquiera de los constituyentes de la fórmula, heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular.

Hemorragia severa activa y condiciones con elevado riesgo de hemorragia no controlable, incluso evento cerebro vascular (ECV) hemorrágico reciente.

Precauciones y advertencias:

No administre el fármaco por vía intramuscular. El uso intravascular está indicado solamente en hemodiálisis.

Producto de uso delicado que sólo debe ser administrado bajo estricta vigilancia médica.

General: Las Heparinas de Bajo Peso Molecular no deben ser Intercambiadas unidad por unidad, ya que ellas difieren en su proceso de fabricación, peso molecular, actividad anti-Xa específica, unidades y dosificación. Esto provoca diferencias en farmacocinética y actividades biológicas asociadas (ej. Actividad antitrombina e interacciones plaquetarias). Por tanto, es preciso prestar atención especial y seguir las instrucciones de uso específico de cada heparina de bajo peso molecular.

Hemorragias: Al igual que con otros anticoagulantes, el sangrado puede ocurrir en cualquier sitio.

Si el sangrado ocurre, el origen de la hemorragia deberá ser investigado e instituido el tratamiento apropiado. Debe usarse con precaución en condiciones que aumenten el potencial de sangrado, como hemostasis alterada antecedentes de úlcera péptica, evento cerebrovascular isquémico reciente, hipertensión arterial severa no controlada, retinopatía diabética neurocirugía o cirugía oftalmológica reciente, uso concomitante con medicamentos que alteren la hemostasis, antecedente de trombocitopenia inducida por heparina con o sin trombosis, en procedimientos de revascularización coronaria por vía percutánea.

Hemorragias en ancianos: Los ancianos pueden estar expuestos a mayor riesgo de complicaciones por sangrado, con rangos de dosis terapéuticas. Realizar un cuidadoso control clínico.

Pacientes y mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardíacas mecánicas: Se han reportado casos aislados de trombosis valvular en pacientes embarazadas con prótesis valvulares cardíacas mecánicas mientras recibían enoxaparina para tromboprofilaxis. Las mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardíacas mecánicas pueden estar en mayor riesgo de tromboembolismo. El uso de enoxaparina sódica en pacientes y mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardíacas, dependerá del balance riesgo/beneficio.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal hay un incremento en el riesgo de sangrado. En caso de deterioro renal severo, (depuración de creatinina < 30 mL/min) es recomendable ajustar la dosis en los rangos de dosificación terapéutica y profiláctica. Aunque no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 mL/min) y moderada (depuración de creatinina 30-50 mL/min) se aconseja un cuidadoso monitoreo clínico.

Peso corporal: En mujeres de bajo peso (< 45Kg) y hombres de bajo peso (< 57 Kg) se recomienda un estricto monitoreo clínico.

Trombocitopenia inducida por heparina - Monitoreo de plaquetas: La enoxaparina sódica debe ser usada con extrema precaución en pacientes con historia de trombocitopenia inducida por heparinas. Se recomienda efectuar el conteo de plaquetas antes de empezar la terapia con enoxaparina sódica, y luego regularmente mientras dure el tratamiento. En la práctica, si se confirma una disminución significativa en el conreo de plaquetas (de 30 a 50% del valor inicial), debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con enoxaparina sódica, y cambiar la terapia al paciente.

Pruebas de laboratorio: A dosis mayores puede presentarse un incremento en el PTTa (tiempo parcial de tromboplastina activada) y del TCA (tiempo de coagulación activado).

Los incrementos en el PTTa y el ACT no están correlacionados en forma lineal con un incremento en la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica y por lo tanto no son métodos adecuados ni confiables para monitorear la actividad de la enoxaparina sódica.

Anestesia espinal y/o epidural: Al igual que con otros anticoagulantes, se han reportado casos de hematoma espinal con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia espinal/epidural.

Estos eventos son raros con dosis de enoxaparina sódica de 40 mg una vez al día, o menores.

El riesgo es mayor con dosis mayores de enoxaparina sódica, con el uso de catéteres permanentes postoperatorios o con el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasis, tales como los AINEs.

El riesgo parece incrementarse también por la punción espinal repetida o traumática. Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia/ analgesia epidural o espinal debe ser considerado el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica.

La colocación y remoción del catéter debe ser realizada preferentemente cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina es bajo, debe ser demorada por 10 a 12 horas después de la administración de dosis profilácticas de enoxaparina sódica para trombosis venosa profunda, mientras que los pacientes que reciben altas dosis de enoxaparina sódica (1 mg/kg dos veces al día o 1.5 mg/kg una vez al día) requerirán mayor tiempo antes de la siguiente administración (24 horas). La dosis subsiguiente de enoxaparina sódica debe ser administrada no antes de 2 horas después de la remoción del catéter. Si el médico decide administrar anticoagulantes en el contexto de una anestesia peridural / espinal, se requiere extrema vigilancia y monitoreo frecuente del estado neurológico del paciente, para detectar cualquier signo o síntoma de deterioro neurológico, como dolor lumbar en línea media, déficit sensorial y motor (debilidad o disminución de la percepción cutánea de los miembros inferiores) y la disfunción intestinal o vesical.

Procedimiento de revascularización coronaria percutánea: Con el fin de minimizar el riesgo de sangrado luego de instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable, el catéter para el acceso vascular debe permanecer en el sitio por 6 a 8 horas luego de una dosis subcutánea de enoxaparina sódica. La siguiente dosis programada debe ser administrada no antes de 6 a 8 horas luego de la remoción del catéter. El sitio del procedimiento debe ser observado en búsqueda de signos de sangrado o de formación de hematoma.

Embarazo y lactancia: Como no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, este medicamento no debe ser administrado durante el embarazo ni lactancia a menos que el médico lo indique. Como precaución, debe recomendárseles a las madres, evitar la lactancia mientras estén recibiendo enoxaparina sódica.

Otros: EI riesgo beneficio debe ser considerado cuando existan los siguientes problemas: parto reciente, pericarditis o derrame pericárdico, deterioro de la función hepática.

Interacciones:

Antes de la terapia con enoxaparina sódica se recomienda suspender la administración de agentes que afecten la hemostasis, a menos que estén estrictamente indicados, rales como: Salicilatos sistémicos, ácido acetilsalicílico y fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINES), incluyendo ketorolaco, dextrán 40, ticlopidina y clopidogrel, glucocorticoides sistémicos, plicamicina o ácido valproico, trombolíticos y anticoagulantes, otros agentes antiplaquetarios incluyendo los antagonistas de las glicoproteínas llB/llA. Si la combinación está indicada, la enoxaparina sódica debe usarse con un cuidadoso monitoreo clínico y de laboratorio, cuando sea apropiado. Antes de la terapia con enoxaparina sódica se recomienda suspender la administración de agentes que afecten la hemostasis, a menos que estén estrictamente indicados, rales como: Salicilatos sistémicos, ácido acetilsalicílico y fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINES), incluyendo ketorolaco, dextrán 40, ticlopidina y clopidogrel, glucocorticoides sistémicos, plicamicina o ácido valproico, trombolíticos y anticoagulantes, otros agentes antiplaquetarios incluyendo los antagonistas de las glicoproteínas llB/llA. Si la combinación está indicada, la enoxaparina sódica debe usarse con un cuidadoso monitoreo clínico y de laboratorio, cuando sea apropiado. No mezclar con otros productos.

Reacciones adversas:

Hemorragia: Al igual que con otros agentes anticoagulantes, durante la terapia con enoxaparina sódica puede ocurrir sangrado en presencia de factores de riesgo asociados tales como: lesiones susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o uso de medicaciones que afecten la hemostasis.

Se ha reportado casos de hemorragia mayor, incluyendo sangrado retroperitoneal e intracraneal.

Algunos de estos casos han sido letales. Se han presentado reportes de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia espinal/epidural o punción lumbar.

Estos eventos han provocado diversos grados de lesión neurológica, incluyendo parálisis a largo plazo o permanente.

Trombocitopenia: Se ha reportado trombocitopenia leve, transitoria y asintomática durante los primeros días de terapia.

En algunos casos, la trombosis se complicó con infarto del órgano o isquemia de los miembros inferiores.

Reacciones locales: Dolor, hematoma e irritación local leve después de la inyección subcutánea de enoxaparina sódica.

Raras veces se han observado en el sitio de la inyección nódulos inflamatorios duros, que no son encapsulamientos quísticos de enoxaparina sódica. Ellos se resuelven después de pocos días y no deben causar la suspensión del tratamiento.

Otras: Aunque raras, se pueden presentar reacciones alérgicas cutáneas (erupciones bullosas) o sistémicas.

Incluyendo reacciones anafilactoides. En algunos casos, puede ser necesaria la suspensión del tratamiento. Se han reportado incrementos asintomáticos y reversibles en el conteo de plaquetas y en los niveles de enzimas hepáticas.

Reacciones que requieren atención médica: Incidencia menos frecuente: Complicaciones hemorrágicas (incluyendo sangre en orina, deposiciones sanguinolentas o melena), hemorragia gingival, hemoptisis, equimosis, hematoma, anemia hipocrómica, hemorragia nasal, sangrado persistente o drenaje de membranas mucosas en heridas quirúrgicas, sensación de falta de aire, confusión, fiebre, edema periférico, trombocitopenia (que puede causar gangrena) infarto de órganos, embolismo pulmonar y accidentes cerebrovasculares. Incidencia rara: Angioedema, toxicidad cardiovascular, hematoma espinal o epidural, rash o urticaria.

Reacciones que requieren atención médica sólo si continúan o son muy molestas: Incidencia menos frecuente o rara: Incremento del sangrado menstrual, irritación, dolor o enrojecimiento en el sitio de la inyección, náuseas, vómitos.

Vía de administración: Subcutánea, Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Profilaxis de la enfermedad tromboembólica de origen venoso, en particular cuando puede estar asociada con cirugía general y ortopédica: En pacientes con un riesgo moderado de tromboembolismo (por ejemplo, sometidos a cirugía abdominal), la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 20 mg o de 40 mg una vez al día mediante inyección subcutánea.

En cirugía general, la primera inyección debe ser administrada 2 horas antes del procedimiento quirúrgico.

En cirugía ortopédica. Inicial: En pacientes con un alto riesgo de tromboembolismo (por ejemplo, sometidos a cirugía ortopédica), la dosis recomendada de enoxaparina sódica administrada mediante inyección subcutánea es de 40 mg una vez al día, iniciada 12 horas antes de la cirugía o 30 mg dos veces al día, iniciada 12 a 24 horas antes de la cirugía. El tratamiento con enoxaparina sódica usualmente es prescrito para un período de 7 a 10 días.

En algunos pacientes puede ser apropiada una duración mayor del tratamiento y la aplicación de enoxaparina sódica debe continuarse por tanto tiempo como lo indique el riesgo de trombo embolismo venoso y hasta que el paciente sea ambulatorio. la terapia continua con 40 mg una vez al día durante 3 semanas posteriores a la terapia inicial ha comprobado ser benéfica en la cirugía ortopédica.

Profilaxis del trombo embolismo venoso en pacientes médicos: La dosis recomendada es de 40 mg una vez al día, vía subcutánea. El tratamiento con la enoxaparina sódica se prescribe por un mínimo de 6 días y se continúa hasta que se retorne a la situación ambulatoria plena, durante un máximo de 14 días.

Tratamiento de trombosis venosa profunda con o sin embolismo pulmonar: la enoxaparina sódica puede ser administrada por vía subcutánea ya sea como una inyección única de 1.5 mg/kg o como inyecciones dos veces al día de I mg/kg. En los pacientes con desórdenes tromboembólicos complicados, se recomienda una dosis de 1 mg/kg administrado dos veces al día.

El tratamiento con la enoxaparina sódica es usualmente prescrito para un período promedio de 10 días. La terapia anticoagulante oral debe iniciarse cuando sea apropiado y el tratamiento con la enoxaparina sódica debe continuarse hasta que sea alcanzado un efecto anticoagulante terapéutico (Razón Internacional de Normalización (INR) de 2 a 3).

Tratamiento de angina inestable y del infarto al miocardio sin onda Q: 1 mg/kg cada 12 horas. El tratamiento con enoxaparina sódica en estos pacientes debe ser prescrito por un mínimo de 2 días y continuando halla la estabilidad clínica del paciente. la duración usual del tratamiento es de 2 a 8 días.

Prevención de la formación de trombos en la circulación extra-corpórea durante la hemodiálisis: la dosis recomendada es de I mg/kg de enoxaparina sódica. Para los pacientes con alto riesgo de hemorragia, la dosis debe reducirse a 0.5 mg/kg para doble acceso vascular o a 0,75 mg/kg para acceso vascular único. Durante la hemodiálisis, la enoxaparina sódica debe introducirse en la línea arterial del circuito al principio de la sesión de diálisis. El efecto de esta dosis es usualmente suficiente para una sesión de 4 horas, sin embargo, si se encuentran anillos de fibrina, por ejemplo, después de una sesión más larga de lo normal, debe administrarse una dosis adicional de 0.5 a I mg/kg.

Insuficiencia renal: Se recomienda ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina :5 30 ml/min), en caso de dosis terapéutica se disminuye de I mg/kg cada 12 horas a I mg/kg una vez al día o 1.5 mg/kg una vez al día a 1 mg/kg una vez al día y para la dosis profiláctica se reduce de 40 mg/día a 20 mg/día, ya que la exposición de enoxaparina sódica ésta incrementada significativamente en este grupo de pacientes.

Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la enoxaparina sódica en niños.

Condición de venta: Venta con fórmula médica, Uso Institucional

Evaluación farmacológica
Inserto Versión 01, allegado mediante radicado 20231097248

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231097248, se solicita aprobación de evaluación farmacológica y aprobación del inserto Versión 01, allegado mediante Radicado 20231097248.

La Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR), la Sala considera que una vez revisado el PGR allegado versión 0,1 se requiere: Incluir en las medidas de minimización de riesgo los materiales educativos presentados; Técnica de aplicación, tromboprofilaxis en embarazo y diapositivas de Manejo Optimo de la terapia Anticoagulante.

3.6.4 ENOXPAR® INYECTABLE 40 mg / 0,4 mL

Expediente: 19960640 Radicado: 20231096080 Fecha: 13/04/2023 Interesado: LABORATORIOS CHALVER DE COLOMBIA S.A.S.

Composición: Cada jeringa prellenada por 0,4 mL contiene enoxaparina sódica equivalente a 4,000 UI 40 mg