COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 09 de 2024

SESIONES ORDINARIAS DEL 22, 23, 26 y 27 DE FEBRERO DE 2024

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. MODIFICACIONES POR CAMBIOS NORMATIVOS EN MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 8:00 horas se da inicio a la sesión de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, previa verificación del quórum:

Jesualdo Fuentes González

Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez José Gilberto Orozco Díaz Kervis Asid Rodríguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona Jenny Patricia Clavijo Rojas José Julián López Gutiérrez Manuel Javier Torres Sánchez Andrey Forero Espinosa Maria Teresa Triana Triana Judy Hasleidy Martinez Martínez William Saza Londoño Gloria Cecilia Peñuela Sanchez Sindy Pahola Pulgarin Madrigal

Secretaria SEMNNIMB Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

3. TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1. Medicamentos de síntesis

3.1.1.1 LORBRENA® 100 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20209759 Radicado: 20211171580 / 20231076486 Fecha: 24/03/2023 Interesado: PFIZER S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Lorlatinib Forma farmacéutica: Tableta recubierta Indicaciones: ORBRENA® en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) no tratado previamente con un inhibidor de ALK.

Lorbrena en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) cuya enfermedad ha progresado tras recibir:

Alectinib o Ceritinib como primer tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) ALK; o
Crizotinib y al menos otro TKI ALK.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a Lorlatinib o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4/5 Precauciones y advertencias:

Hiperlipidemia: El uso de lorlatinib se ha relacionado con aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos séricos. La mediana de tiempo hasta la aparición de aumento grave de los niveles de colesterol y triglicéridos séricos es de 201 días (rango de 42 a 518 días) y 127 días (rango de 15 a 358 días), respectivamente. Se deben monitorizar los niveles de colesterol y triglicéridos séricos antes del inicio del tratamiento con lorlatinib; 2, 4 y 8 semanas después de iniciar el tratamiento con lorlatinib y regularmente a partir de entonces.

Inicie o aumente la dosis de los hipolipemiantes, si está indicado.

Efectos sobre el sistema nervioso central: Se han observado efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) en pacientes en tratamiento con lorlatinib, incluidos cambios en la función cognitiva, el estado de ánimo o el habla. Es posible que se requiera la modificación o la interrupción de la dosis en aquellos pacientes que presenten efectos sobre el SNC.

Bloqueo auriculoventricular: Lorlatinib se estudió en una población de pacientes que excluyó a aquellos con bloqueo AV de segundo o tercer grado (a menos que presentaran electroestimulación) o con cualquier bloqueo AV con intervalo PR >220 ms. Se ha notificado prolongación del intervalo PR y bloqueo AV en pacientes tratados con lorlatinib. Monitorice el electrocardiograma (ECG) antes de iniciar el tratamiento con lorlatinib y mensualmente a partir de entonces, especialmente en pacientes con afecciones que predispongan a la aparición de acontecimientos cardíacos clínicamente significativos. Puede ser necesaria una modificación de la dosis en aquellos pacientes que presentan bloqueo AV.

Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo: Se ha notificado una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en pacientes tratados con lorlatinib que tenían una evaluación al inicio del estudio y al menos una evaluación de seguimiento de la FEVI. Según los datos de los estudios clínicos disponibles, no es posible determinar una relación causal entre los efectos sobre los cambios en la contractilidad cardíaca y lorlatinib. En pacientes con factores de riesgo cardíaco y aquellos con afecciones que pueden afectar a la FEVI, se debe considerar una monitorización cardíaca, incluida la evaluación de la FEVI al inicio y durante el tratamiento.

En pacientes que presenten signos/síntomas cardíacos relevantes durante el tratamiento, se debe considerar una monitorización cardíaca, incluida la evaluación de la FEVI.

Aumento de los niveles de lipasa y amilasa: Se han producido aumentos de los niveles de lipasa y/o amilasa en pacientes que recibían lorlatinib. La mediana de tiempo hasta la aparición del aumento de los niveles de lipasa y amilasa sérica es de 141 días (rango de 1 a 1.091 días) y 138 días (rango de 1 a 1.112 días), respectivamente.

Se debe considerar el riesgo de pancreatitis en pacientes que reciben lorlatinib debido a una hipertrigliceridemia concomitante y/o un posible mecanismo intrínseco. Los pacientes deben ser controlados para detectar aumentos de los niveles de lipasa y amilasa antes del inicio del tratamiento con lorlatinib y posteriormente, de forma regular, según se indique clínicamente.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis: Se han producido reacciones adversas pulmonares graves o potencialmente mortales compatibles con EPI/neumonitis con lorlatinib. Se debe evaluar inmediatamente a cualquier paciente que presente un empeoramiento de los síntomas respiratorios indicativos de EPI/neumonitis (por ejemplo, disnea, tos y fiebre) para detectar EPI/neumonitis. El tratamiento con lorlatinib se debe interrumpir y/o suspender permanentemente según la gravedad.

Hipertensión arterial Se ha notificado hipertensión arterial en pacientes tratados con lorlatinib. Se debe vigilar la tensión arterial antes de iniciar el tratamiento con lorlatinib. La tensión arterial se debe controlar después de 2 semanas y posteriormente al menos una vez al mes durante el tratamiento con lorlatinib. Se debe interrumpir el uso de lorlatinib y reanudarlo con una dosis reducida o suspenderlo permanentemente en función de la gravedad.

Hiperglucemia Se ha producido hiperglucemia en pacientes tratados con lorlatinib. Se debe evaluar la glucosa sérica en ayunas antes de iniciar el tratamiento con lorlatinib y, posteriormente, se debe controlar periódicamente de acuerdo con las recomendaciones nacionales. Se debe suspender el uso de lorlatinib y reanudarlo con una dosis reducida o suspenderlo permanentemente en función de la gravedad.

Interacciones farmacológicas: En un estudio realizado en voluntarios sanos, el uso concomitante de lorlatinib y rifampicina, un potente inductor del CYP3A4/5, se relacionó con aumentos de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) sin aumento de los niveles de bilirrubina total y fosfatasa alcalina. El uso concomitante de un inductor potente del CYP3A4/5 está contraindicado. No se observaron cambios clínicamente significativos en las pruebas de función hepática en sujetos sanos después de recibir una combinación de lorlatinib con el inductor moderado del CYP3A4/5, modafinilo.

Se debe evitar la administración simultánea de lorlatinib con sustratos del CYP3A4/5 con índices terapéuticos estrechos, incluidos entre otros, alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, anticonceptivos hormonales, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus, ya que lorlatinib puede reducir la concentración de estos medicamentos.

Fertilidad y embarazo: Durante el tratamiento con lorlatinib y durante al menos 14 semanas tras la dosis final, los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos, incluyendo un preservativo, y los pacientes varones con parejas embarazadas deben usar preservativos. La fertilidad masculina puede verse comprometida con el tratamiento con lorlatinib. Los hombres deben solicitar asesoramiento sobre la preservación efectiva de su fertilidad antes del tratamiento.

A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con lorlatinib. Se requiere un método anticonceptivo no hormonal altamente efectivo para las mujeres durante el tratamiento con lorlatinib, puesto que lorlatinib puede anular la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Si el uso de un método anticonceptivo hormonal es inevitable, entonces se debe usar un preservativo en combinación con el método hormonal. Se debe continuar el uso de anticonceptivos efectivos durante al menos 35 días tras finalizar el tratamiento. Se desconoce si lorlatinib afecta a la fertilidad femenina.

Intolerancia a la lactosa: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio en dietas: Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido de 25 mg o 100 mg. Se debe informar a los pacientes con dietas bajas en sodio que este medicamento se considera esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad:

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron hipercolesterolemia (81,1%), hipertrigliceridemia (67,2%), edema (55,7%), neuropatía periférica (43,7%), aumento de peso (30,9%), efectos cognitivos (27,7%), fatiga (27,3%), artralgia (23,5%), diarrea (22,9%) y efectos sobre el estado de ánimo (21,0%).

Se notificaron reacciones adversas graves en el 7,4% de los pacientes que recibieron lorlatinib. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron los efectos cognitivos y la neumonitis.

Las reducciones de dosis debidas a reacciones adversas se produjeron en el 20,0% de los pacientes que recibieron lorlatinib. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la reducción de la dosis fueron edema y neuropatía periférica. La interrupción permanente del tratamiento relacionada con reacciones adversas se produjo en el 3,2% de los pacientes que recibieron lorlatinib. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a interrupciones permanentes fueron los efectos cognitivos, neuropatía periférica, neumonitis y efectos psicóticos.

Tabla de reacciones adversas En la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas que se produjeron en 476 pacientes adultos tratados con 100 mg de lorlatinib una vez al día con CPNM avanzado del estudio A (N=327) y el estudio CROWN (N=149).

Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 2 se presentan según el sistema de clasificación de órganos y por categorías de frecuencia, definidas según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2. Reacciones adversas

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Hipercolesterolemia/hipertrigliceridemia: Las reacciones adversas de aumento de los niveles de colesterol o triglicéridos séricos se notificaron en el 81,1% y el 67,2% de los pacientes, respectivamente. De ellos, se produjeron reacciones adversas leves o moderadas de hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia en el 62,8% y el 47,9% de los pacientes, respectivamente. La mediana del tiempo hasta el inicio de la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia fue de 15 días (rango de la hipercolesterolemia: 1 a 784 días; rango de la hipertrigliceridemia: 1 a 796 días). La mediana de la duración de la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia fue de 451 y 427 días, respectivamente.

Efectos sobre el sistema nervioso central: Las reacciones adversas del SNC fueron principalmente efectos cognitivos (27,7%), efectos sobre el estado de ánimo (21,0%), efectos sobre el habla (8,2%) y efectos psicóticos (6,5%), y fueron generalmente leves, transitorios y reversibles espontáneamente al retrasar la dosis y/o reducir la dosis. El efecto cognitivo de cualquier grado más frecuente fue el deterioro de la memoria (11,3%), y las reacciones de grado 3 o 4 más frecuentes fueron el estado confusional y el trastorno cognitivo (1,7% y 0,8%, respectivamente). El efecto sobre el estado de ánimo de cualquier grado más frecuente fue la ansiedad (6,5%), y las reacciones de grado 3 y 4 más frecuentes fueron la irritabilidad y la depresión (0,8 y 0,4%, respectivamente). El efecto sobre el habla de cualquier grado más frecuente fue la disartria (4,0%), y las reacciones de grado 3 o 4 más frecuentes fueron la disartria, bradilalia y trastorno del habla (0,2% en cada caso). El efecto psicótico de cualquier grado más frecuente fueron alucinaciones (3,7%) y las reacciones de grado 3 o 4 más frecuentes fueron alucinaciones, alucinaciones auditivas y alucinaciones visuales (0,3% en cada caso).

La mediana del tiempo hasta el inicio de los efectos cognitivos, los efectos sobre el estado de ánimo, sobre el habla y los efectos psicóticos fue de 109, 43, 49 y 23 días, respectivamente. La mediana de la duración de los efectos cognitivos, del estado de ánimo, del habla y de los efectos psicóticos fue de 223, 143, 147 y 74 días, respectivamente.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la hipertensión arterial fue de 208 días (rango de 1 a 1.028 días). La mediana de la duración de la hipertensión arterial fue de 219 días.

Hiperglucemia Se notificaron reacciones adversas de hiperglucemia en el 9,2% de los pacientes del estudio A y del estudio CROWN (B7461006). De ellos, se produjeron reacciones adversas leves o moderadas de hiperglucemia en el 6,1% de los pacientes (ver sección 4.4). La mediana del tiempo hasta el inicio de la hiperglucemia fue de 145 días (rango de 1 a 1.058 días). La mediana de la duración de la hiperglucemia fue de 113 días.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.

Interacciones:

Interacciones farmacocinéticas:

Los datos in vitro indican que lorlatinib se metaboliza principalmente por el CYP3A4 y la uridinadifosfato glucuroniltransferasa (UGT)1A4, y en menor medida por el CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 y la UGT1A3.

Efecto de otros medicamentos sobre lorlatinib:

• Inductores del CYP3A4/5

La rifampicina, un potente inductor del CYP3A4/5, administrada a dosis orales de 600 mg una vez al día durante 12 días, redujo el área bajo la curva (ABCinf, por sus siglas en inglés) media de lorlatinib en un 85% y la Cmáx en un 76% de una dosis oral única de 100 mg de lorlatinib en voluntarios sanos; también se observaron aumentos en la AST y la ALT. La administración concomitante de lorlatinib con inductores potentes del CYP3A4/5 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína y la hierba de San Juan) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de lorlatinib. El uso de un inductor potente del CYP3A4/5 con lorlatinib está contraindicado. Se debe evitar el uso concomitante con inductores moderados del CYP3A4/5, si es posible, ya que también pueden reducir las concentraciones plasmáticas de lorlatinib.

• Inhibidores del CYP3A4/5

Itraconazol, un potente inhibidor del CYP3A4/5, administrado a dosis orales de 200 mg una vez al día durante 5 días, aumentó el ABCinf media de lorlatinib en un 42% y la Cmáx en un 24% de una dosis oral única de 100 mg de lorlatinib en voluntarios sanos. La administración concomitante de lorlatinib con inhibidores potentes del CYP3A4/5 (por ejemplo, boceprevir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, troleandomicina, voriconazol, ritonavir y paritaprevir en combinación con ritonavir y ombitasvir y/o dasabuvir, y ritonavir en combinación con elvitegravir, indinavir, lopinavir o tipranavir) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lorlatinib. Los productos con pomelo también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de lorlatinib y deben evitarse. Se debe considerar la administración de un medicamento concomitante alternativo con un menor potencial para inhibir el CYP3A4/5. Si se debe administrar de forma concomitante un inhibidor potente del CYP3A4/5, se recomienda reducir la dosis de lorlatinib.

Efecto de lorlatinib sobre otros medicamentos

• Sustratos del CYP3A4/5

Los estudios in vitro indicaron que lorlatinib es un inhibidor dependiente del tiempo, así como un inductor del CYP3A4/5. Lorlatinib 150 mg administrado por vía oral una vez al día durante 15 días disminuyó el ABCinf y la Cmáx de una dosis oral única de 2 mg de midazolam (un sustrato sensible del CYP3A) en un 61% y un 50%, respectivamente; por lo tanto, lorlatinib es un inductor moderado del CYP3A. Por consiguiente, se debe evitar la administración concomitante de lorlatinib con sustratos del CYP3A4/5 con índices terapéuticos estrechos, incluidos, entre otros, alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, anticonceptivos hormonales, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus, ya que lorlatinib puede reducir la concentración de estos medicamentos.

• Sustratos del CYP2B6

Lorlatinib 100 mg una vez al día durante 15 días disminuyó el ABCinf y la Cmáx de una dosis oral única de 100 mg de bupropión (un sustrato combinado del CYP2B6 y CYP3A4) en un 49,5% y un 53%, respectivamente. Por consiguiente, lorlatinib es un inductor débil del CYP2B6, y no es necesario ajustar la dosis cuando se usa lorlatinib en combinación con medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP2B6.

• Sustratos del CYP2C9

Lorlatinib 100 mg una vez al día durante 15 días disminuyó el ABCinf y la Cmáx de una dosis oral única de 500 mg de tolbutamida (un sustrato sensible del CYP2C9) en un 43% y un 15%, respectivamente. Por consiguiente, lorlatinib es un inductor débil del CYP2C9, y no es necesario ajustar la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP2C9. Sin embargo, se debe monitorizar a los pacientes en caso de tratamiento concomitante con medicamentos con margen terapéutico estrecho metabolizados por el CYP2C9 (por ejemplo, anticoagulantes cumarínicos).

• Sustratos de la UGT

Lorlatinib 100 mg una vez al día durante 15 días disminuyó el ABCinf y la Cmáx de una dosis oral única de 500 mg de acetaminofeno (también conocido como paracetamol) (un sustrato de la UGT, SULT y el CYP1A2, 2A6, 2D6 y 3A4) en un 45% y un 28%, respectivamente.

Por consiguiente, lorlatinib es un inductor débil de la UGT, y no es necesario ajustar la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente por la UGT. Sin embargo, se debe controlar a los pacientes en caso de tratamiento concomitante con medicamentos con margen terapéutico estrecho metabolizados por la UGT.

• Sustratos de la glucoproteína P

Lorlatinib 100 mg una vez al día durante 15 días disminuyó el ABCinf y la Cmáx de una dosis oral única de 60 mg de fexofenadina (un sustrato sensible de la glucoproteína P [Pgp]) en un 67% y un 63%, respectivamente. Por consiguiente, lorlatinib es un inductor moderado de la P-gp. Los medicamentos que son sustratos de la P-gp con margen terapéutico estrecho (por ejemplo, digoxina, dabigatrán etexilato) se deben usar con precaución en combinación con lorlatinib debido a la probabilidad de reducir las concentraciones plasmáticas de estos sustratos.

Estudios in vitro de inhibición e inducción de otras enzimas CYP In vitro, lorlatinib tiene un bajo potencial de causar interacciones farmacológicas por inducción del CYP1A2.

Estudios in vitro con transportadores de fármacos diferentes a la P-gp Los estudios in vitro indicaron que lorlatinib puede tener el potencial de inhibir la BCRP (tracto gastrointestinal), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 y OAT3 a concentraciones clínicamente relevantes. Lorlatinib se debe utilizar con precaución en combinación con sustratos de la BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 y OAT3, ya que no se pueden descartar cambios clínicamente relevantes en la exposición plasmática de estos sustratos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con lorlatinib se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de antineoplásicos.

La detección del CPNM positivo para ALK es necesaria para la selección de pacientes para el tratamiento con lorlatinib ya que estos son los únicos pacientes en los que se ha mostrado un beneficio. La evaluación del CPNM positivo para ALK debe ser realizada por laboratorios con competencia demostrada en la técnica específica que se utiliza. La realización inadecuada de la técnica utilizada puede dar lugar a resultados de la prueba poco fiables.

Posología:

La dosis recomendada es de 100 mg de lorlatinib por vía oral una vez al día.

Duración del tratamiento:

Se recomienda que el tratamiento con lorlatinib continúe mientras el paciente obtenga un beneficio clínico del tratamiento sin que se presente una toxicidad inaceptable.

Dosis retrasadas u olvidadas: Si se olvida una dosis de Lorbrena, el paciente deberá tomarla en cuanto se acuerde, a menos que falten menos de 4 horas para la siguiente dosis, en cuyo caso el paciente no debe tomar la dosis olvidada. Los pacientes no deben tomar una dosis doble para compensar una dosis olvidada.

Modificaciones de dosis: Es posible que se requiera la interrupción o la reducción de la dosis según la seguridad y tolerabilidad individual. Los niveles de reducción de la dosis de lorlatinib se resumen a continuación:

Primera reducción de dosis: 75 mg por vía oral una vez al día
Segunda reducción de dosis: 50 mg por vía oral una vez al día

Lorlatinib se debe suspender de forma permanente si el paciente no puede tolerar la dosis de 50 mg por vía oral una vez al día.

Las recomendaciones de modificación de dosis para toxicidades y para pacientes que presenten bloqueo auriculoventricular (AV) se proporcionan en la tabla 1.

Tabla 1. Modificaciones recomendadas de la dosis de lorlatinib debido a reacciones adversas

Inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4/5:El uso concomitante de lorlatinib con medicamentos que son inhibidores potentes del CYP3A4/5 y productos con zumo de pomelo puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lorlatinib. Se debe considerar la administración de un medicamento concomitante alternativo con un menor potencial para inhibir el CYP3A4/5. Si se debe administrar de forma conjunta un inhibidor potente del CYP3A4/5, la dosis inicial de lorlatinib de 100 mg una vez al día se debe reducir a una dosis diaria de 75 mg. Si se suspende el uso concomitante del inhibidor potente del CYP3A4/5, se debe reanudar el tratamiento con lorlatinib a la dosis utilizada antes del inicio del tratamiento con el inhibidor potente del CYP3A4/5 y tras un periodo de reposo farmacológico de 3 a 5 semividas del inhibidor potente del CYP3A4/5.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada (mayor o igual a 65 años) Debido a los datos limitados en esta población, no se puede hacer una recomendación posológica para pacientes de 65 años y mayores.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con función renal normal e insuficiencia renal leve o moderada [tasa de filtración glomerular estimada absoluta (TFGe: ≥30 mL/min)]. Se recomienda una dosis reducida de lorlatinib en pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe absoluta: <30 mL/min), por ejemplo, una dosis inicial de 75 mg una vez al día por vía oral (ver sección 5.2). No se dispone de información para pacientes en diálisis renal.

Insuficiencia hepática: No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se dispone de información sobre lorlatinib en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con lorlatinib en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 5.2).

Población pediátrica:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de lorlatinib en pacientes pediátricos menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración:

Lorbrena se administra por vía oral. Se debe indicar a los pacientes que tomen su dosis de lorlatinib aproximadamente a la misma hora cada día con o sin alimentos (ver sección 5.2).

Las tabletas se deben tragar enteras (no se deben masticar, triturar ni partir antes de tragarlas). No se debe tomar ninguna tableta rota, agrietada o que no esté intacta.

Poblaciones especiales:

Fertilidad, Embarazo y Lactancia.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en varones y mujeres A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar que eviten embarazarse durante el tratamiento con lorlatinib. Se requiere un método anticonceptivo no hormonal altamente efectivo para las mujeres durante el tratamiento con lorlatinib, puesto que lorlatinib puede anular la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Si el uso de un método anticonceptivo hormonal es inevitable, entonces se debe usar un preservativo en combinación con el método hormonal. Se debe continuar el uso de anticonceptivos efectivos durante al menos 35 días tras finalizar el tratamiento.

Embarazo Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad embriofetal (ver sección 5.3).

No hay datos relativos al uso de lorlatinib en mujeres embarazadas. Lorlatinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada.

No se recomienda utilizar lorlatinib durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia Se desconoce si lorlatinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Lorlatinib no debe utilizarse durante la lactancia. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con lorlatinib y durante los 7 días siguientes tras recibir la dosis final.

Fertilidad

Según los hallazgos de seguridad preclínicos, la fertilidad masculina puede verse comprometida con el tratamiento con lorlatinib (ver sección 5.3). Se desconoce si lorlatinib afecta a la fertilidad femenina.

Los hombres deben solicitar asesoramiento para la preservación efectiva de su fertilidad antes del tratamiento.

Efectos sobre la Capacidad para Manejar y Usar Máquinas.

La influencia de lorlatinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.

Se debe tener precaución al conducir o utilizar máquinas ya que los pacientes pueden experimentar efectos sobre el SNC.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023000169 emitido mediante Acta 21 de 2021 Numeral 3.1.1.6, con el fin de continuar con el proceso de aprobación para el producto de la referencia

CONCEPTO:

El interesado allega respuesta al auto del Acta No. 21 de 2021, numeral 3.1.1.6 para el producto Lorbrena® 100 mg tabletas recubiertas, principio activo lorlatinib, en la indicación: “Lorbrena en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) cuya enfermedad ha progresado tras recibir: - Alectinib o Ceritinib como primer tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) ALK; o - Crizotinib y al menos otro TKI ALK”.

Argumenta que el producto lorlatinib se encuentra aprobado desde el año 2018 en más de 80 países del mundo en la indicación solicitada.

En cuanto a la solicitud de aportar datos publicados de una comparación directa con otros inhibidores de tirosina-quinasa de ALK, aporta información de mismo estudio fase I/II (B7461001) en el que se evaluó varias cohortes de pacientes que habían recibido previamente crizotinib como tratamiento estándar y otras terapias inhibidoras de tirosina quinasa ALK de segunda generación, y debido a la solicitud de uso de lorlatinib en segunda línea no era factible realizar estudios de comparación directa.

Adicionalmente presenta resultados del estudio B7461001 fase 2, el cual evaluó 6 cohortes de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) según el número y tipos de tratamientos previos. Todos los pacientes recibieron lorlatinib 100 mg día en ciclos de 21 días y el desenlace principal fue la tasa de respuesta global (TRG) y tasa de respuesta intracraneal.

32 pacientes con recaída que recibieron crizotinib en primera línea. Cohorte EXP-3B con 28 pacientes que recibieron algún inhibidor de tirosina quinasa diferente a crizotinib con o sin quimioterapia. Cohorte EXP-4 con 66 pacientes que recibieron dos terapias previas con o sin quimioterapia y cohorte EXP-5 con 46 pacientes que recibieron tres líneas de inhibidores de la tirosina quinasa con o sin quimioterapia.

Los resultados encontrados fueron “TRG de 47% (2% respuesta completa y 45% respuesta parcial) y tras una mediana de seguimiento de 7.0 meses la TRG del lorlatinib post-crizotinib fue del 73%. En este grupo la sobrevida libre de progresión (SLP) fue de 11.1 meses y la mediana de duración de la respuesta (DoR) no se alcanzó. Los principales eventos adversos en todos los pacientes fueron la hipercolesterolemia (224 pacientes/81% y 43/16% grado 3-4) y la hipertrigliceridemia (166 pacientes/60% y 43/16% grado 3-4). Diez y nueve pacientes de 275 tuvieron eventos adversos graves (7%) y 7 (3%) suspendieron el tratamiento de forma permanente por toxicidad relacionada al tratamiento. No hubo muertes relacionadas con el tratamiento”.

Con respecto a los eventos adversos los datos de seguimiento de 20 meses del mismo estudio encuentra que no se presentaron eventos adversos (EA) grado 5 asociados al tratamiento. Al revisar el conjunto de los estudios B7461001 y B7461006 encuentra que los EA grado 3 fueron del 16.8%, grado 4 < del 2% y grado 5 <6.3%.

Adiciona PBRER/PSUR que muestra el perfil de seguridad sin otros datos de preocupación.

En relación con resultados finales del estudio B7461001 informa que los resultados presentados corresponden al corte del 15 de marzo de 2017 con análisis maduro de la variable principal tasa de respuesta objetiva (TRG).

En la respuesta auto el interesado solicita agregar la indicación “ LORBRENA® en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) no tratado previamente con un inhibidor de ALK”.

como soporte trae el estudio CROWN (B7461006 [NCT03052608]) es un estudio fase 3 en curso, multicéntrico, multinacional, abierto, aleatorizado, que evalúa Lorlatinib versus Crizotinib en monoterapia para tratamiento de primera línea de pacientes con CPCNP avanzado ALK positivo.

El estudio cumplió su objetivo primario de demostrar una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente significativa en la SLP (objetivo primario) evaluada por BICR en el brazo de Lorlatinib en comparación con Crizotinib. corte actualizada al 20 de septiembre de 2021, la mediana de duración del seguimiento para la SLP fue de 36,7 meses en el brazo de Lorlatinib y de 29,3 meses en el brazo de crizotinib.

Se demostró una mejoría numéricamente mayor y clínicamente significativa en la SLP evaluada por BICR en el brazo de Lorlatinib en comparación con crizotinib. No se alcanzó la mediana de SLP evaluada por BICR (IC del 95%, NA a NA) en el brazo de Lorlatinib y fue de 9,3 meses en el brazo de crizotinib (IC del 95%, 7,6 a 11,1). El HR para la SLP fue de 0,27 (IC del 95%, 0,184 a 0,388), lo que indica una reducción del

73% en el riesgo de progresión o muerte, ratificándose que lorlatinib sigue demostrando una eficacia superior a crizotinib.

Lorlatinib demostró una reducción del 92% en el riesgo de progresión intracraneal evaluada por BICR en la población total (HR, 0,08; IC del 95%, 0,040 a 0,174).

A partir del corte inicial de datos del 20 de marzo de 2020, se habían producido un total de 51 (26%) de las 198 muertes requeridas para el análisis final de SG (23 [15%] en el brazo de Lorlatinib y 28 [19%] en el brazo de Crizotinib), y la mayoría de los pacientes en ambos brazos de tratamiento todavía estaban vivos, por lo que los datos de SG eran inmaduros. El HR para la SG fue de 0,72 (IC del 95%, 0,41 a 1,25), lo que indica una reducción no significativa del 28% en el riesgo de muerte para Lorlatinib en comparación con Crizotinib.

Por último adiciona resúmenes de otros estudios que evaluaron la actividad intracraneal y publicaciones de comparaciones indirectas con otros agentes quimioterapéuticos incluyendo combinaciones con base en platino, pemetrexed y docetaxel.

Con base en la respuesta a auto, la Sala considera que dio respuesta satisfactoria y recomienda aprobar el producto de la referencia la indicación:

Indicaciones:

LORBRENA® en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado o metastásico positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) no tratado previamente con un inhibidor de ALK.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Lorlatinib Forma farmacéutica: Tableta recubierta Indicaciones: LORBRENA® en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado o metastásico positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) no tratado previamente con un inhibidor de ALK.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a Lorlatinib o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4/5 Precauciones y advertencias:

En pacientes que presenten signos/síntomas cardíacos relevantes durante el tratamiento, se debe considerar una monitorización cardíaca, incluida la evaluación de la FEVI.

Se debe considerar el riesgo de pancreatitis en pacientes que reciben lorlatinib debido a una hipertrigliceridemia concomitante y/o un posible mecanismo intrínseco.

Los pacientes deben ser controlados para detectar aumentos de los niveles de lipasa y amilasa antes del inicio del tratamiento con lorlatinib y posteriormente, de forma regular, según se indique clínicamente.

No se observaron cambios clínicamente significativos en las pruebas de función hepática en sujetos sanos después de recibir una combinación de lorlatinib con el inductor moderado del CYP3A4/5, modafinilo.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad:

Se notificaron reacciones adversas graves en el 7,4% de los pacientes que recibieron lorlatinib. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron los efectos cognitivos y la neumonitis.

Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 2 se presentan según el sistema de clasificación de órganos y por categorías de frecuencia, definidas según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2. Reacciones adversas

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Hipertensión arterial

Se notificaron reacciones adversas de hipertensión arterial en el 13% de los pacientes del estudio A y del estudio CROWN (B7461006). De ellos, se produjeron reacciones adversas leves o moderadas de hipertensión arterial en el 6,9% de los pacientes (ver sección 4.4). La mediana del tiempo hasta el inicio de la hipertensión arterial fue de 208 días (rango de 1 a 1.028 días). La mediana de la duración de la hipertensión arterial fue de 219 días.

Interacciones:

Interacciones farmacocinéticas:

Efecto de otros medicamentos sobre lorlatinib:

• Inductores del CYP3A4/5

• Inhibidores del CYP3A4/5

Los productos con pomelo también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de lorlatinib y deben evitarse. Se debe considerar la administración de un medicamento concomitante alternativo con un menor potencial para inhibir el CYP3A4/5. Si se debe administrar de forma concomitante un inhibidor potente del CYP3A4/5, se recomienda reducir la dosis de lorlatinib.

Efecto de lorlatinib sobre otros medicamentos

• Sustratos del CYP3A4/5

• Sustratos del CYP2B6

• Sustratos del CYP2C9

• Sustratos de la UGT

• Sustratos de la glucoproteína P

Lorlatinib 100 mg una vez al día durante 15 días disminuyó el ABCinf y la Cmáx de una dosis oral única de 60 mg de fexofenadina (un sustrato sensible de la glucoproteína P [P-gp]) en un 67% y un 63%, respectivamente. Por consiguiente, lorlatinib es un inductor moderado de la P-gp. Los medicamentos que son sustratos de la P-gp con margen terapéutico estrecho (por ejemplo, digoxina, dabigatrán etexilato) se deben usar con precaución en combinación con lorlatinib debido a la probabilidad de reducir las concentraciones plasmáticas de estos sustratos.

Estudios in vitro de inhibición e inducción de otras enzimas CYP In vitro, lorlatinib tiene un bajo potencial de causar interacciones farmacológicas por inducción del CYP1A2.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con lorlatinib se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de antineoplásicos.

Posología:

La dosis recomendada es de 100 mg de lorlatinib por vía oral una vez al día.

Duración del tratamiento: Se recomienda que el tratamiento con lorlatinib continúe mientras el paciente obtenga un beneficio clínico del tratamiento sin que se presente una toxicidad inaceptable.

Primera reducción de dosis: 75 mg por vía oral una vez al día
Segunda reducción de dosis: 50 mg por vía oral una vez al día

Lorlatinib se debe suspender de forma permanente si el paciente no puede tolerar la dosis de 50 mg por vía oral una vez al día.

Las recomendaciones de modificación de dosis para toxicidades y para pacientes que presenten bloqueo auriculoventricular (AV) se proporcionan en la tabla 1.

Tabla 1. Modificaciones recomendadas de la dosis de lorlatinib debido a reacciones adversas

Se debe considerar la administración de un medicamento concomitante alternativo con un menor potencial para inhibir el CYP3A4/5. Si se debe administrar de forma conjunta un inhibidor potente del CYP3A4/5, la dosis inicial de lorlatinib de 100 mg una vez al día se debe reducir a una dosis diaria de 75 mg. Si se suspende el uso concomitante del inhibidor potente del CYP3A4/5, se debe reanudar el tratamiento con lorlatinib a la dosis utilizada antes del inicio del tratamiento con el inhibidor potente del CYP3A4/5 y tras un periodo de reposo farmacológico de 3 a 5 semividas del inhibidor potente del CYP3A4/5.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada (mayor o igual a 65 años) Debido a los datos limitados en esta población, no se puede hacer una recomendación posológica para pacientes de 65 años y mayores.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con función renal normal e insuficiencia renal leve o moderada [tasa de filtración glomerular estimada absoluta (TFGe: ≥30 mL/min)]. Se recomienda una dosis reducida de lorlatinib en pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe absoluta: <30 mL/min), por ejemplo, una dosis inicial de 75 mg una vez al día por vía oral (ver sección 5.2). No se dispone de información para pacientes en diálisis renal.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de lorlatinib en pacientes pediátricos menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración:

Lorbrena se administra por vía oral. Se debe indicar a los pacientes que tomen su dosis de lorlatinib aproximadamente a la misma hora cada día con o sin alimentos

(ver sección 5.2). Las tabletas se deben tragar enteras (no se deben masticar, triturar ni partir antes de tragarlas). No se debe tomar ninguna tableta rota, agrietada o que no esté intacta.

Poblaciones especiales:

Fertilidad, Embarazo y Lactancia.

Embarazo Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad embriofetal (ver sección 5.3). No hay datos relativos al uso de lorlatinib en mujeres embarazadas. Lorlatinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada.

No se recomienda utilizar lorlatinib durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia Se desconoce si lorlatinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Lorlatinib no debe utilizarse durante la lactancia. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con lorlatinib y durante los 7 días siguientes tras recibir la dosis final.

Fertilidad Según los hallazgos de seguridad preclínicos, la fertilidad masculina puede verse comprometida con el tratamiento con lorlatinib (ver sección 5.3). Se desconoce si lorlatinib afecta a la fertilidad femenina.

Los hombres deben solicitar asesoramiento para la preservación efectiva de su fertilidad antes del tratamiento.

Efectos sobre la Capacidad para Manejar y Usar Máquinas.

La influencia de lorlatinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se debe tener precaución al conducir o utilizar máquinas ya que los pacientes pueden experimentar efectos sobre el SNC.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 6.0.0.0N10

Documentos de Información Para Prescribir (IPP) e inserto versión SmPC_04abr2022_v1.0, deben ajustarse al presente concepto.

La Sala recomienda negar la solicitud de la protección de datos de acuerdo al Decreto 2085 de 2002 ya que el producto de la referencia es inhibidor de quinasa del linfoma anaplásico (ALK) similar a otros del grupo, al primero de los cuales ya le venció la protección del mencionado Decreto.

Aprobado PGR versión 1 del producto LORBRENA. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

En lo relacionado al cumplimiento de calidad se especificará en el acto administrativo.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución No 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.2. LORBRENA® LORLATINIB 25 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20210581 Radicado: 20211180559 / 20231076203 Fecha: 24/03/2023 Interesado: PFIZER S.A.S.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 25 mg de Lorlatinib.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

LORBRENA® en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) no tratado previamente con un inhibidor de ALK.

alectinib o ceritinib como primer tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) ALK; o
crizotinib y al menos otro TKI ALK.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a lorlatinib o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4/5

Precauciones y advertencias:

Hiperlipidemia El uso de lorlatinib se ha relacionado con aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos séricos. La mediana de tiempo hasta la aparición de aumento grave de los niveles de colesterol y triglicéridos séricos es de 104 días (rango de 29 a 518 días) y 120 días (rango de 15 a 780 días), respectivamente. Se deben monitorizar los niveles de colesterol y triglicéridos séricos antes del inicio del tratamiento con lorlatinib; 2, 4 y 8 semanas después de iniciar el tratamiento con lorlatinib y regularmente a partir de entonces.

Inicie o aumente la dosis de los medicamentos hipolipemiantes, si está indicado.

Efectos sobre el sistema nervioso central

Se han observado efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) en pacientes en tratamiento con lorlatinib, incluidos cambios en la función cognitiva, el estado de ánimo o el habla. Es posible que se requiera la modificación o la interrupción de la dosis en aquellos pacientes que presenten efectos sobre el SNC.

Bloqueo auriculoventricular

Lorlatinib se estudió en una población de pacientes que excluyó a aquellos con bloqueo AV de segundo o tercer grado (a menos que presentaran electroestimulación) o con cualquier bloqueo AV con intervalo PR >220 ms. Se ha notificado prolongación del intervalo PR y bloqueo AV en pacientes tratados con lorlatinib. Monitorice el electrocardiograma (ECG) antes de iniciar el tratamiento con lorlatinib y mensualmente a partir de entonces, especialmente en pacientes con afecciones que predispongan a la aparición de acontecimientos cardíacos clínicamente significativos. Puede ser necesaria una modificación de la dosis en aquellos pacientes que presentan bloqueo AV.

Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo

Se ha notificado una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en pacientes tratados con lorlatinib que tenían una evaluación al inicio del estudio y al menos una evaluación de seguimiento de la FEVI. Según los datos de los estudios clínicos disponibles, no es posible determinar una relación causal entre los efectos sobre los cambios en la contractilidad cardíaca y lorlatinib. En pacientes con factores de riesgo cardíaco y aquellos con afecciones que pueden afectar a la FEVI, se debe considerar una monitorización cardíaca, incluida la evaluación de la FEVI al inicio y durante el tratamiento.

En pacientes que presenten signos/síntomas cardíacos relevantes durante el tratamiento, se debe considerar una monitorización cardíaca, incluida la evaluación de la FEVI.

Aumento de los niveles de lipasa y amilasa

Se han producido aumentos de los niveles de lipasa y/o amilasa en pacientes que recibían lorlatinib. La mediana de tiempo hasta la aparición del aumento de los niveles de lipasa y amilasa sérica es de 141 días (rango de 1 a 1.091 días) y 138 días (rango de 1 a 1.112 días), respectivamente.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

Se han producido reacciones adversas pulmonares graves o potencialmente mortales compatibles con EPI/neumonitis con lorlatinib. Se debe evaluar inmediatamente a cualquier paciente que presente un empeoramiento de los síntomas respiratorios indicativos de EPI/neumonitis (por ejemplo, disnea, tos y fiebre) para detectar EPI/neumonitis. El tratamiento con lorlatinib se debe interrumpir y/o suspender permanentemente según la gravedad.

Interacciones farmacológicas

En un estudio realizado en voluntarios sanos, el uso concomitante de lorlatinib y rifampicina, un potente inductor del CYP3A4/5, se relacionó con aumentos de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) sin aumento de los niveles de bilirrubina total y fosfatasa alcalina. El uso concomitante de un inductor potente del CYP3A4/5 está contraindicado. No se observaron cambios clínicamente significativos en las pruebas de función hepática en sujetos sanos después de recibir una combinación de lorlatinib con el inductor moderado del CYP3A4/5, modafinilo.

Fertilidad y embarazo

Durante el tratamiento con lorlatinib y durante al menos 14 semanas tras la dosis final, los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos, incluyendo un preservativo, y los pacientes varones con parejas embarazadas deben usar preservativos. La fertilidad masculina puede verse comprometida con el tratamiento con lorlatinib. Los hombres deben solicitar asesoramiento sobre la preservación efectiva de su fertilidad antes del tratamiento.

Intolerancia a la lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio en dietas

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido de 25 mg o 100 mg. Se debe informar a los pacientes con dietas bajas en sodio que este medicamento se considera esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas:

Se notificaron reacciones adversas graves en el 7,4% de los pacientes que recibieron lorlatinib. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron los efectos cognitivos y la neumonitis.

Tabla 2. Reacciones adversas

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Hipercolesterolemia/hipertrigliceridemia Las reacciones adversas de aumento de los niveles de colesterol o triglicéridos séricos se notificaron en el 81,1% y el 67,2% de los pacientes, respectivamente. De ellos, se produjeron reacciones adversas leves o moderadas de hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia en el 62,8% y el 47,9% de los pacientes, respectivamente. La mediana del tiempo hasta el inicio de la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia fue de 15 días (rango de la hipercolesterolemia: 1 a 784 días; rango de la hipertrigliceridemia: 1 a 796 días). La mediana de la duración de la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia fue de 451 y 427 días, respectivamente.

Efectos sobre el sistema nervioso central

Las reacciones adversas del SNC fueron principalmente efectos cognitivos (27,7%), efectos sobre el estado de ánimo (21,0%), efectos sobre el habla (8,2%) y efectos psicóticos (6,5%), y fueron generalmente leves, transitorios y reversibles espontáneamente al retrasar la dosis y/o reducir la dosis. El efecto cognitivo de cualquier grado más frecuente fue el deterioro de la memoria (11,3%), y las reacciones de grado 3 o 4 más frecuentes fueron el estado confusional y el trastorno cognitivo (1,7% y 0,8%, respectivamente). El efecto sobre el estado de ánimo de cualquier grado más frecuente fue la ansiedad (6,5%), y las reacciones de grado 3 y 4 más frecuentes fueron la irritabilidad y la depresión (0,8 y 0,4%, respectivamente). El efecto sobre el habla de cualquier grado más frecuente fue la disartria (4,0%), y las reacciones de grado 3 o 4 más frecuentes fueron la disartria, bradilalia y trastorno del habla (0,2% en cada caso). El efecto psicótico de cualquier grado más frecuente fueron alucinaciones (3,7%) y las reacciones de grado 3 o 4 más frecuentes fueron alucinaciones, alucinaciones auditivas y alucinaciones visuales (0,3% en cada caso).

La mediana del tiempo hasta el inicio de la hipertensión arterial fue de 208 días (rango de 1 a 1.028 días). La mediana de la duración de la hipertensión arterial fue de 219 días.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.

Interacciones:

Interacciones farmacocinéticas

Efecto de otros medicamentos sobre lorlatinib

• Inductores del CYP3A4/5

• Inhibidores del CYP3A4/5

Efecto de lorlatinib sobre otros medicamentos

• Sustratos del CYP3A4/5

• Sustratos del CYP2B6

• Sustratos del CYP2C9

• Sustratos de la UGT

• Sustratos de la glucoproteína P

Estudios in vitro de inhibición e inducción de otras enzimas CYP

In vitro, lorlatinib tiene un bajo potencial de causar interacciones farmacológicas por inducción del CYP1A2.

Estudios in vitro con transportadores de fármacos diferentes a la P-gp

Los estudios in vitro indicaron que lorlatinib puede tener el potencial de inhibir la BCRP (tracto gastrointestinal), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 y OAT3 a concentraciones clínicamente relevantes. Lorlatinib se debe utilizar con precaución en combinación con sustratos de la BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 y OAT3, ya que no se pueden descartar cambios clínicamente relevantes en la exposición plasmática de estos sustratos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con lorlatinib se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de antineoplásicos.

Posología La dosis recomendada es de 100 mg de lorlatinib por vía oral una vez al día.

Duración del tratamiento Se recomienda que el tratamiento con lorlatinib continúe mientras el paciente obtenga un beneficio clínico del tratamiento sin que se presente una toxicidad inaceptable.

Dosis retrasadas u olvidadas Si se olvida una dosis de Lorbrena, el paciente deberá tomarla en cuanto se acuerde, a menos que falten menos de 4 horas para la siguiente dosis, en cuyo caso el paciente no debe tomar la dosis olvidada. Los pacientes no deben tomar una dosis doble para compensar una dosis olvidada.

Modificaciones de dosis Es posible que se requiera la interrupción o la reducción de la dosis según la seguridad y tolerabilidad individual. Los niveles de reducción de la dosis de lorlatinib se resumen a continuación:

Primera reducción de dosis: 75 mg por vía oral una vez al día
Segunda reducción de dosis: 50 mg por vía oral una vez al día

Lorlatinib se debe suspender de forma permanente si el paciente no puede tolerar la dosis de 50 mg por vía oral una vez al día.

Las recomendaciones de modificación de dosis para toxicidades y para pacientes que presenten bloqueo auriculoventricular (AV) se proporcionan en la tabla 1.

Tabla 1. Modificaciones recomendadas de la dosis de lorlatinib debido a reacciones adversas

Inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4/5

El uso concomitante de lorlatinib con medicamentos que son inhibidores potentes del CYP3A4/5 y productos con zumo de pomelo puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lorlatinib. Se debe considerar la administración de un medicamento concomitante alternativo con un menor potencial para inhibir el CYP3A4/5. Si se debe administrar de forma conjunta un inhibidor potente del CYP3A4/5, la dosis inicial de lorlatinib de 100 mg una vez al día se debe reducir a una dosis diaria de 75 mg. Si se suspende el uso concomitante del inhibidor potente del CYP3A4/5, se debe reanudar el tratamiento con lorlatinib a la dosis utilizada antes del inicio del tratamiento con el inhibidor potente del CYP3A4/5 y tras un periodo de reposo farmacológico de 3 a 5 semividas del inhibidor potente del CYP3A4/5.

Poblaciones Especiales:

Pacientes de edad avanzada (mayor o igual a 65 años) Debido a los datos limitados en esta población, no se puede hacer una recomendación posológica para pacientes de 65 años y mayores.

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con función renal normal e insuficiencia renal leve o moderada (CLcr: mayor o igual que 30 mL/min) según un análisis farmacocinético poblacional. La información sobre el uso de lorlatinib en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr: <30 mL/min) es muy limitada. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con lorlatinib en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se dispone de información sobre lorlatinib en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con lorlatinib en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de lorlatinib en pacientes pediátricos menores de 18 años.

No se dispone de datos

Forma de administración:Lorbrena se administra por vía oral.

Se debe indicar a los pacientes que tomen su dosis de lorlatinib aproximadamente a la misma hora cada día con o sin alimentos (ver sección 5.2). Las tabletas se deben tragar enteras (no se deben masticar, triturar ni partir antes de tragarlas). No se debe tomar ninguna tableta rota, agrietada o que no esté intacta.

Poblaciones especiales:

Fertilidad, Embarazo y Lactancia.

Embarazo Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad embriofetal (ver sección 5.3).

No hay datos relativos al uso de lorlatinib en mujeres embarazadas. Lorlatinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada.

No se recomienda utilizar lorlatinib durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia Se desconoce si lorlatinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Lorlatinib no debe utilizarse durante la lactancia. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con lorlatinib y durante los 7 días siguientes tras recibir la dosis final.

Los hombres deben solicitar asesoramiento para la preservación efectiva de su fertilidad antes del tratamiento.

Efectos sobre la Capacidad para Manejar y Usar Máquinas.

La influencia de lorlatinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.

Se debe tener precaución al conducir o utilizar máquinas ya que los pacientes pueden experimentar efectos sobre el SNC.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023000170 emitido mediante Acta 21 de 2021 Numeral 3.1.1.5, con el fin de continuar con el proceso de aprobación para el producto de la referencia

CONCEPTO:

El interesado allega respuesta al auto del Acta No. 21 de 2021, numeral 3.1.1.5 para el producto Lorbrena® 100 mg tabletas recubiertas, principio activo lorlatinib, en la indicación: “Lorbrena en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) cuya enfermedad ha progresado tras recibir: - Alectinib o Ceritinib como primer tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) ALK; o - Crizotinib y al menos otro TKI ALK”.

Argumenta que el producto lorlatinib se encuentra aprobado desde el año 2018 en más de 80 países del mundo en la indicación solicitada.

La cohorte EXP-1 incluyó 30 pacientes con CPNM ALK positivos que no habían recibido ningún tratamiento previo. La cohorte EXP-2 incluyó 27 pacientes con recaída que recibieron quimioterapia previa en primera línea. La cohorte EXP-3A con 32 pacientes con recaída que recibieron crizotinib en primera línea. Cohorte EXP-3B con 28 pacientes que recibieron algún inhibidor de tirosina quinasa diferente a crizotinib con o sin quimioterapia. Cohorte EXP-4 con 66 pacientes que recibieron dos terapias previas con o sin quimioterapia y cohorte EXP-5 con 46 pacientes que recibieron tres líneas de inhibidores de la tirosina quinasa con o sin quimioterapia.

Adiciona PBRER/PSUR que muestra el perfil de seguridad sin otros datos de preocupación.

Lorlatinib demostró una reducción del 92% en el riesgo de progresión intracraneal evaluada por BICR en la población total (HR, 0,08; IC del 95%, 0,040 a 0,174).

Con base en la respuesta a auto, la Sala considera que dio respuesta satisfactoria y recomienda aprobar el producto de la referencia la indicación:

Indicaciones:

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 25 mg de Lorlatinib.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a lorlatinib o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4/5

Precauciones y advertencias:

Efectos sobre el sistema nervioso central

Bloqueo auriculoventricular

Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo

En pacientes que presenten signos/síntomas cardíacos relevantes durante el tratamiento, se debe considerar una monitorización cardíaca, incluida la evaluación de la FEVI.

Aumento de los niveles de lipasa y amilasa

Se debe considerar el riesgo de pancreatitis en pacientes que reciben lorlatinib debido a una hipertrigliceridemia concomitante y/o un posible mecanismo intrínseco.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

Interacciones farmacológicas

Fertilidad y embarazo

35 días tras finalizar el tratamiento. Se desconoce si lorlatinib afecta a la fertilidad femenina.

Intolerancia a la lactosa

Sodio en dietas

Reacciones adversas:

Se notificaron reacciones adversas graves en el 7,4% de los pacientes que recibieron lorlatinib. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron los efectos cognitivos y la neumonitis.

Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 2 se presentan según el sistema de clasificación de órganos y por categorías de frecuencia, definidas según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2. Reacciones adversas

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Efectos sobre el sistema nervioso central

Hipertensión arterial Se notificaron reacciones adversas de hipertensión arterial en el 13% de los pacientes del estudio A y del estudio CROWN (B7461006). De ellos, se produjeron reacciones adversas leves o moderadas de hipertensión arterial en el 6,9% de los pacientes (ver sección 4.4). La mediana del tiempo hasta el inicio de la hipertensión arterial fue de 208 días (rango de 1 a 1.028 días). La mediana de la duración de la hipertensión arterial fue de 219 días.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Interacciones:

Interacciones farmacocinéticas

Efecto de otros medicamentos sobre lorlatinib

• Inductores del CYP3A4/5

• Inhibidores del CYP3A4/5

Efecto de lorlatinib sobre otros medicamentos

• Sustratos del CYP3A4/5

• Sustratos del CYP2B6

• Sustratos del CYP2C9

• Sustratos de la UGT

• Sustratos de la glucoproteína P

Estudios in vitro de inhibición e inducción de otras enzimas CYP

In vitro, lorlatinib tiene un bajo potencial de causar interacciones farmacológicas por inducción del CYP1A2.

Estudios in vitro con transportadores de fármacos diferentes a la P-gp

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con lorlatinib se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de antineoplásicos.

Posología La dosis recomendada es de 100 mg de lorlatinib por vía oral una vez al día.

Duración del tratamiento Se recomienda que el tratamiento con lorlatinib continúe mientras el paciente obtenga un beneficio clínico del tratamiento sin que se presente una toxicidad inaceptable.

Primera reducción de dosis: 75 mg por vía oral una vez al día
Segunda reducción de dosis: 50 mg por vía oral una vez al día

Lorlatinib se debe suspender de forma permanente si el paciente no puede tolerar la dosis de 50 mg por vía oral una vez al día.

Las recomendaciones de modificación de dosis para toxicidades y para pacientes que presenten bloqueo auriculoventricular (AV) se proporcionan en la tabla 1.

Tabla 1. Modificaciones recomendadas de la dosis de lorlatinib debido a reacciones adversas

Inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4/5

Poblaciones Especiales:

Pacientes de edad avanzada (mayor o igual a 65 años) Debido a los datos limitados en esta población, no se puede hacer una recomendación posológica para pacientes de 65 años y mayores.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de lorlatinib en pacientes pediátricos menores de 18 años.

No se dispone de datos

Forma de administración:Lorbrena se administra por vía oral.

Poblaciones especiales:

Fertilidad, Embarazo y Lactancia.

No se recomienda utilizar lorlatinib durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia Se desconoce si lorlatinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Lorlatinib no debe utilizarse durante la lactancia. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con lorlatinib y durante los 7 días siguientes tras recibir la dosis final.

Los hombres deben solicitar asesoramiento para la preservación efectiva de su fertilidad antes del tratamiento.

Efectos sobre la Capacidad para Manejar y Usar Máquinas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 6.0.0.0N10

Documentos de Información Para Prescribir (IPP) e inserto versión SmPC_04abr2022_v1.0, deben ajustarse al presente concepto.

En lo relacionado al cumplimiento de calidad se especificará en el acto administrativo.

3.1.2. Medicamentos biológicos

3.1.2.1 EPKINLY™ 60mg/mL

Expediente: 20250453 Radicado: 20231063987 Fecha: 14/03/2023 Interesado: ABBVIE S.A.S.

Composición:

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones:

Epcoritamab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, en sus siglas en inglés) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico.

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones y advertencias:

Síndrome de liberación de citoquinas Se han producido casos de síndrome de liberación de citoquinas, que puede ser potencialmente mortal o mortal, en pacientes que recibían epcoritamab. Los signos y síntomas más frecuentes del SLC incluyen pirexia, hipotensión e hipoxia. Otros signos y síntomas del SLC observados en más de dos pacientes incluyen escalofríos, taquicardia, dolor de cabeza y disnea.

La mediana del tiempo hasta la aparición del SLC desde la dosis de epcoritamab más recientemente administrada fue de 2 días (rango: de 1 a 11 días). La mediana del tiempo hasta la aparición después de la primera dosis completa fue de 20,6 horas (rango: de 0,5 a 7 días). La mayoría de los eventos de SLC ocurrieron en el ciclo 1 y estuvieron asociados con la primera dosis completa de epcoritamab. La mediana de la duración del SLC fue de

2 días (rango: de 1 a 27 días). Administre corticoesteroides preventivos para mitigar el riesgo de SLC [consulte Posología y administración (3.1)].

Monitoree a los pacientes para detectar posibles eventos de SLC después de la administración de epcoritamab durante el ciclo 1 y en ciclos posteriores, según sea necesario, a criterio del médico.

Después de la administración de la primera dosis completa, los pacientes deben permanecer cerca de un centro de atención médica que pueda evaluar y manejar posibles eventos de SLC durante al menos 24 horas. Ante los primeros signos o síntomas de SLC, inicie la administración de tratamiento de soporte con tocilizumab y/o corticoesteroides, según corresponda. Advierta a los pacientes sobre los signos y síntomas asociados al SLC, e indíqueles que se contacten con su médico y busquen atención médica inmediata en caso de presentar signos o síntomas en cualquier momento. Según la gravedad del cuadro, el manejo terapéutico del SLC puede requerir que el tratamiento con epcoritamab se retrase temporalmente o se interrumpa por completo [consulte Posología y administración (3.1, 3.3)].

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS) Se han producido casos de ICANS, incluido un evento mortal, en pacientes que recibían epcoritamab. El ICANS puede manifestarse como afasia, nivel alterado de conciencia, deterioro de las habilidades cognitivas, debilidad motriz, convulsiones y edema cerebral.

La mediana del tiempo hasta la aparición del ICANS desde el inicio del tratamiento con epcoritamab (día 1 del ciclo 1) fue de 16,5 días (rango: de 8 a 141 días). La mayoría de los casos de ICANS ocurrieron dentro del ciclo 1 del tratamiento con epcoritamab, pero algunos tuvieron aparición tardía. La mediana de la duración del ICANS fue de 5 días (rango: de 1 a 9 días). La aparición del ICANS puede ser concurrente con el SLC, después de la resolución del SLC o en ausencia de SLC.

Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de ICANS después de la administración de epcoritamab durante el ciclo 1 y en los ciclos posteriores, según sea necesario, a criterio del médico.

Después de la administración de la primera dosis completa, los pacientes deben permanecer cerca de un centro de atención médica que pueda evaluar y manejar posibles eventos de ICANS durante al menos 24 horas. Ante los primeros signos o síntomas de ICANS, se debe iniciar tratamiento con corticoesteroides y medicamentos anticonvulsivos no sedantes, según corresponda. [Consulte Posología y administración (3.3)]. Informe a los pacientes sobre los signos y síntomas del ICANS, y explique que la aparición de los eventos puede retrasarse. Indique a los pacientes que se contacten con su médico y busquen atención médica inmediata en caso de presentar signos o síntomas en cualquier momento.

Retrase o interrumpa el tratamiento con epcoritamab según lo recomendado [Posología y administración (3.1, 3.3)].

Infecciones graves

El tratamiento con [epcoritamab] puede provocar un mayor riesgo de infecciones. Se han observado infecciones graves, incluidas infecciones mortales y reactivación viral, en pacientes tratados con [epcoritamab] en estudios clínicos. Los tipos más frecuentes de infecciones graves observadas con [epcoritamab] fueron neumonía, sepsis, COVID-19, neumonía por COVID-19, celulitis, bacteriemia, choque séptico e infección de las vías respiratorias superiores. No se puede excluir una relación causal entre estos informes y [epcoritamab].

Evite la administración de [epcoritamab] en pacientes con infecciones sistémicas activas de importancia clínica. Según corresponda, administre antibióticos preventivos y considere realizar pruebas de vigilancia para detectar reactivaciones virales durante el tratamiento con [epcoritamab] [Posología y administración (3.1)].

Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones, y trate de acuerdo con las directrices y la práctica estándar/locales.

5.4 Inmunización No se deben administrar inmunizaciones elaboradas con microbios vivos y/o inmunizaciones elaboradas con microbios vivos atenuadas de manera concomitante con [epcoritamab]. No se han realizado estudios en pacientes que hayan recibido inmunizaciones elaboradas con microbios vivos.

Reacciones adversas:

Experiencia en estudios clínicos

EPCORETM NHL-1

La seguridad de [epcoritamab] se evaluó en un estudio no aleatorizado de un solo brazo en 167 pacientes con LBCL en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico, el cual incluyó a todos los pacientes que se inscribieron en la dosis de 48 mg y recibieron al menos una dosis de [epcoritamab].

La mediana de la duración de la exposición a [epcoritamab] fue de 3,7 meses (rango: 0 a 20 meses).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 37 % de los pacientes; la reacción adversa grave más frecuente (≥ 10%) fue el síndrome de liberación de citoquinas (31 %). Un paciente (0,6 %) presentó una reacción adversa mortal (ICANS)

Se produjeron interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos en el 1 % de los pacientes. La interrupción del tratamiento con epcoritamab debido a SLC o ICANS ocurrió en 1 paciente (cada uno).

Retrasos de la administración de la dosis debido a reacciones adversas ocurrieron en el 17% de los pacientes. Las reacciones adversas que provocaron retrasos de la administración de la dosis (≥ 3%) fueron SLC (7,2%), neutropenia (4,8%), pirexia (3,0%) y trombocitopenia (3,0 %).

En la Tabla 5, se proporcionan las reacciones adversas informadas en pacientes con LBCL en recaída o refractario. Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA, la tasa y la frecuencia.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuente (1≥ /10), frecuente (1≥ /100 a 1≥ /10), poco frecuente (1≥ /1000 a 1≥ /100), rara (1≥ /10000 a 1≥ /1000), muy rara (1≥ /10000), desconocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden descendente de gravedad.

Tabla 5: Reacciones adversas informadas en pacientes con LBCL en recaída o refractarios tratados con epcoritamab en el estudio EPCORE NHL-1

Experiencia luego de la comercialización: N/D Reacciones adversas: Importantes Síndrome de liberación de citoquinas: Ocurrieron casos de SLC de cualquier grado en el 50 % (84/167) de los pacientes tratados con [epcoritamab]. La incidencia del de grado 1 fue del 31 % (52/167), del de grado 2 fue del 17 % (28/167) y del de grado 3 fue del 2,4 % (4/167). La mediana del tiempo hasta la aparición del SLC desde la dosis de [epcoritamab] más recientemente administrada fue de 2 días (rango: de 1 a 11 días). El SLC se resolvió en el 98,8 % de los pacientes, y la mediana de la duración de los eventos de SLC fue de 2 días (rango de 1 a 27 días).

Los signos y síntomas más frecuentes del SLC incluyeron pirexia 50% (83/167), hipotensión 16 % (26/167) e hipoxia 9,6 % (16/167). Otros signos y síntomas del SLC en más de dos pacientes incluyeron escalofríos (4,8 %), taquicardia (incluida la taquicardia sinusal [7,8 %]), dolor de cabeza (13 %) y disnea (7,8 %). Además de la administración de corticoesteroides, se utilizó tocilizumab para manejar el evento de SLC en el 15 % de los pacientes.

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS): Ocurrieron casos de ICANS en el 6 % de los pacientes tratados con [epcoritamab]; el 4,2 % presentó de grado 1 y el 1,2 % presentó de grado 2. Un paciente (0,6 %) presentó un evento de ICANS de grado 5 (mortal). La mediana del tiempo hasta la primera aparición de ICANS desde el inicio del tratamiento con [epcoritamab] fue de 16,5 días (rango: de 8 a 141 días).

El ICANS se resolvió en el 90 % (9/10) de los pacientes con tratamiento de soporte. La mediana del tiempo hasta la resolución del ICANS fue de 5 días (rango: de 1 a 9 días).

Infecciones graves: Se produjeron infecciones graves en el 16 % de los pacientes tratados con [epcoritamab].

Las infecciones graves más frecuentes fueron neumonía (2,4 %), sepsis (2,4 %), COVID- 19 (1,8 %), neumonía por COVID-19 (1,8 %), celulitis (1,8 %), bacteriemia (1,2%), choque séptico (1,2 %) e infección de las vías respiratorias superiores (1,2 %). Infecciones graves mortales ocurrieron en 4 (2,4%) pacientes.

Inmunogenicidad:

Epcoritamab tiene el potencial de inducir anticuerpos contra el fármaco (ADA, en sus siglas en inglés). La incidencia de anticuerpos contra epcoritamab fue baja, y todos los pacientes positivos tuvieron valores bajos (≥ 1 en el 0.6% [1/158]). Debido a la baja cantidad de pacientes con ADA, un análisis significativo del efecto de los ADA sobre la seguridad es limitado (consulte Farmacocinética en poblaciones especiales [12.4]).

Anormalidades de laboratorio Las anormalidades de laboratorio de grado 3 o 4 que empeoraron desde el período inicial informadas en al menos el 10 % de los pacientes con LBCL en el estudio EPCORE NHL-1 fueron disminución del recuento de linfocitos (78 %), disminución del recuento de neutrófilos (31 %), disminución de hemoglobina (13 %) y disminución de plaquetas (13 %).

Interacciones:

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con epcoritamab.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

Dosis recomendada y premedicación

Epcoritamab se administra solamente por inyección subcutánea (SC). Epcoritamab debe ser administrado por un profesional sanitario autorizado.

Se administra epcoritamab de acuerdo con el siguiente cronograma en ciclos de 28 días.

Tabla 1: Cronograma de administración de las dosis O

Administre epcoritamab hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Premedicación y profilaxis Epcoritamab se debe administrar a pacientes adecuadamente hidratados.

Los detalles sobre la premedicación recomendada para el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Premedicación para epcoritamab

Se recomienda enfáticamente la prevención contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) y las infecciones por virus del herpes, especialmente durante la administración concomitante de corticoesteroides.

Monitoree a los pacientes para detectar posibles eventos de SLC y síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS, en sus siglas en inglés) después de la administración de [epcoritamab] durante el ciclo 1 y en ciclos posteriores, según sea necesario, a criterio del médico. Después de la administración de la primera dosis completa, los pacientes deben permanecer cerca de un centro de atención médica que pueda evaluar y manejar posibles eventos de SLC o ICANS durante al menos 24 horas.

Advierta a los pacientes sobre los signos y síntomas asociados con el SLC y el ICANS, y sobre la necesidad de solicitar atención médica inmediata si se presentan signos o síntomas en cualquier momento (consulte Advertencias y precauciones [5.1 y 5.2]).

Omisión o retraso de la dosis Se requiere un nuevo ciclo inicial (idéntico al ciclo 1 con profilaxis estándar para SLC):

• Si hay más de 8 días entre la dosis inicial (0,16 mg) y la dosis intermedia (0,8 mg); o • Si hay más de 14 días entre la dosis intermedia (0,8 mg) y la primera dosis completa (48 mg); o • Si hay más de 6 semanas entre las dosis completas (48 mg).

Después del nuevo ciclo inicial, el paciente debe retomar el tratamiento con el día 1 del siguiente ciclo de tratamiento planificado (posterior al ciclo durante el cual se retrasó la dosis).

Modificaciones de la dosis y manejo terapéutico de las reacciones adversas

Síndrome de liberación de citoquinas (SLC)

Los pacientes tratados con [epcoritamab] pueden presentar SLC. Evaluar y tratar otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión. Si se sospecha de SLC, maneje el evento de acuerdo con las recomendaciones de la Tabla 3. Los pacientes que presentan SLC se deben monitorear con mayor frecuencia durante las siguientes administraciones programadas de [epcoritamab].

Tabla 3: Orientación sobre la clasificación y el manejo del SLC

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS, en sus siglas en inglés)

Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de ICANS. Descarte otras causas de síntomas neurológicos. Si se sospecha ICANS, se lo debe manejar de acuerdo con las recomendaciones de la Tabla 4.

Tabla 4: Orientación sobre clasificación y manejo del ICANS

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario:

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión CCDS V2 allegados mediante radicado 20231063987
IPP versión CCDS V2 allegados mediante radicado 20231063987

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos (SEMNNIMB) de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicado 20231063987 se solicita evaluación farmacológica para el principio activo epcoritamab en presentación 60mg/mL solucion inyectable (EPKINLY™) en la indicación epcoritamab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico”. Así mismo, solicita aprobación de inserto e información para prescribir versión CCDS V2 allegados mediante radicado 20231063987. También solicita declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.

Como soporte clínico presenta estudios preclínicos acordes con la naturaleza del principio activo, sin que hayan surgido señales de seguridad diferentes a las inherentes a un anticuerpo monoclonal.

La seguridad y la eficacia de epcoritamab en sujetos con DLBCL maduro en recidiva, progresivo y/o refractario que habían recibido al menos 2 tratamientos sistémicos previos se basan en los resultados del estudio clínico fundamental NCT03625037 (GCT3013-01), un estudio en curso, global, de un solo brazo, de fase 1/2, diseñado para evaluar a epcoritamab como monoterapia en la población prevista, de múltiples cohortes. El estudio incluye una parte de aumento escalonado de la dosis y otra de expansión.

Los datos de eficacia fundamentales proceden de la cohorte de expansión de aNHL (linfoma no Hodgkin de células B agresivo); esta cohorte representa el conjunto de análisis primario de eficacia y consistió en 157 sujetos con LBCL (linfoma de células B grandes), que incluyó a 139 (88.5 %) sujetos con DLBCL, 9 (5.7 %) sujetos con HGBCL (linfoma de células B de grado alto), 5 (3.2 %) sujetos con FL (linfoma folicular) grado 3B y 4 (2.5 %) sujetos con PMBCL (linfoma mediastinal primario de células B) al entrar al estudio.

El estudio excluyó pacientes con linfoma con afectación del sistema nervioso central (SNC) o tratamiento previo con trasplante alogénico de células madre (TPH) o trasplante de órgano sólido o enfermedades infecciosas crónicas en curso o cualquier paciente con la inmunidad de células T deteriorada o un aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min o alanina aminotransferasa >3 veces el límite superior de la normalidad o fracción de eyección cardiaca inferior al 45% o enfermedad cardiovascular de significancia clínica.

La variable primaria de eficacia fue la tasa de respuesta global (TRG) determinada por los criterios de Lugano y evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CRI) que fue de 61.9% (95% CI: 53.3, 70.0). La mediana de tiempo de seguimiento fue de 10,7 meses intervalo: 0,3 a 17,9 meses). La mediana de duración de la exposición fue de 4,1 meses (intervalo: 0 a 18 meses).

El estudio de respaldo NCT04542824 (GCT3013-04) es un estudio en curso, de fase 1/2, abierto, en un solo país (Japón), de múltiples cohortes y de un solo brazo en sujetos adultos japoneses con B-NHL recurrente y refractario (R/R) que habían recibido al menos 2 tratamientos sistémicos previos. El estudio incluye una parte de aumento escalonado de la dosis y otra de expansión de la monoterapia.

Los resultados de la cohorte de expansión de DLBCL (N= 36) con una variable principal indentica con una TRG 55.6 % (CI de 95 %: 38.1, 72.1).

Se produjeron eventos adversos graves en el 52% de los pacientes. El evento adverso grave más frecuente (≥10 %) fue el síndrome de liberación de citoquinas (31%). Siete pacientes (4,2%) experimentaron evento adverso mortal (neumonía en 3 pacientes (1,8%), infección vírica en 3 pacientes (1,8%). Se produjeron eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento en el 6,6 % de los pacientes. La interrupción del tratamiento con epcoritamab debido a neumonía ocurrió en 6 pacientes (3,6%), infección vírica en 3 pacientes (1,8%).

La Sala considera que la evidencia presentada es insuficiente, por cuanto los estudios clínicos presentados tiene alto riesgo de sesgo, bajo poder estadístico y corto tiempo de seguimiento, lo que hace incierto el balance beneficio/riesgo. Por tanto, recomienda requerir al interesado para que presente los resultados a más largo plazo de los estudios en curso, estudios fase 3 con comparador y datos de seguridad.

Allegar para aprobación la versión vigente (1.4) del PGR para su respectiva evaluación con el perfil de riesgos actualizado. Esto debe incluír el respectivo resúmen ejecutivo para publicación de acuerdo con las pautas contenidas en el numeral 5.6 del anexo técnico de la resolución 213 de 2022.
Someter los cuestionarios y demás materiales contemplados en el plan de farmacovigilancia en idioma español para su evaluación.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.2. EPKINLY TM 5mg/mL

Expediente: 20251333 Radicado: 20231076768 Fecha: 24/03/2023 Interesado: ABBVIE S.A.S.

Composición:

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones:

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones y advertencias:

Monitoree a los pacientes para detectar posibles eventos de SLC después de la administración de epcoritamab durante el ciclo 1 y en ciclos posteriores, según sea necesario, a criterio del médico.

Retrase o interrumpa el tratamiento con epcoritamab según lo recomendado [Posología y administración (3.1, 3.3)].

Infecciones graves

Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de infecciones, y trate de acuerdo con las directrices y la práctica estándar/locales.

Reacciones adversas:

Experiencia en estudios clínicos EPCORETM NHL-1

La mediana de la duración de la exposición a [epcoritamab] fue de 3,7 meses (rango: 0 a 20 meses).

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuente (1≥ /10), frecuente (1≥ /100 a 1≥ /10), poco frecuente (1≥ /1000 a 1≥ /100), rara (1≥ /10000 a 1≥ /1000), muy rara

(1≥ /10000), desconocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden descendente de gravedad.

Tabla 5: Reacciones adversas informadas en pacientes con LBCL en recaída o refractarios tratados con epcoritamab en el estudio EPCORE NHL-1

Experiencia luego de la comercialización: N/D Reacciones adversas Importantes Síndrome de liberación de citoquinas: Ocurrieron casos de SLC de cualquier grado en el 50 % (84/167) de los pacientes tratados con [epcoritamab]. La incidencia del de grado 1 fue del 31 % (52/167), del de grado 2 fue del 17 % (28/167) y del de grado 3 fue del 2,4 % (4/167). La mediana del tiempo hasta la aparición del SLC desde la dosis de [epcoritamab] más recientemente administrada fue de 2 días (rango: de 1 a 11 días). El SLC se resolvió en el 98,8 % de los pacientes, y la mediana de la duración de los eventos de SLC fue de 2 días (rango de 1 a 27 días).

El ICANS se resolvió en el 90 % (9/10) de los pacientes con tratamiento de soporte. La mediana del tiempo hasta la resolución del ICANS fue de 5 días (rango: de 1 a 9 días).

Infecciones graves: Se produjeron infecciones graves en el 16 % de los pacientes tratados con [epcoritamab].

Inmunogenicidad:

Interacciones:

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con epcoritamab.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

Dosis recomendada y premedicación

Epcoritamab se administra solamente por inyección subcutánea (SC). Epcoritamab debe ser administrado por un profesional sanitario autorizado.

Se administra epcoritamab de acuerdo con el siguiente cronograma en ciclos de 28 días.

Tabla 1: Cronograma de administración de las dosis O

Administre epcoritamab hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Premedicación y profilaxis Epcoritamab se debe administrar a pacientes adecuadamente hidratados.

Los detalles sobre la premedicación recomendada para el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Premedicación para epcoritamab

Omisión o retraso de la dosis Se requiere un nuevo ciclo inicial (idéntico al ciclo 1 con profilaxis estándar para SLC):

Después del nuevo ciclo inicial, el paciente debe retomar el tratamiento con el día 1 del siguiente ciclo de tratamiento planificado (posterior al ciclo durante el cual se retrasó la dosis).

Modificaciones de la dosis y manejo terapéutico de las reacciones adversas

Síndrome de liberación de citoquinas (SLC)

Tabla 3: Orientación sobre la clasificación y el manejo del SLC

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS, en sus siglas en inglés)

Tabla 4: Orientación sobre clasificación y manejo del ICANS

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión CCDS V2 allegados mediante radicado20231076768
IPP versión CCDS V2 allegados mediante radicado 20231076768

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos (SEMNNIMB) de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicado 20231076768 se solicita evaluación farmacológica para el principio activo epcoritamab en presentación 5mg/mL solucion inyectable (EPKINLY™) en la indicación epcoritamab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico”. Así mismo, solicita aprobación de inserto e información para prescribir versión CCDS V2 allegados mediante radicado 20231076768. También solicita declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.

Los resultados de la cohorte de expansión de DLBCL (N= 36) con una variable principal indentica con una TRG 55.6 % (CI de 95 %: 38.1, 72.1).

Allegar para aprobación la versión vigente (1.4) del PGR para su respectiva evaluación con el perfil de riesgos actualizado. Esto debe incluír el respectivo resúmen ejecutivo para publicación de acuerdo con las pautas contenidas en el numeral 5.6 del anexo técnico de la resolución 213 de 2022.
Someter los cuestionarios y demás materiales contemplados en el plan de farmacovigilancia en idioma español para su evaluación aprobación.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.3 ZOLGENSMA®

Expediente: 20251079 Radicado: 20231072670 Fecha: 22/03/2023 Interesado: NOVARTIS PHARMA AG

Composición:

Forma farmacéutica: Suspensión para infusión

Indicaciones:

Zolgensma está indicado para el tratamiento de:

pacientes con atrofia muscular espinal (AME) en 5q con una mutación bialélica en el gen SMN1 y un diagnóstico clínico de AME tipo 1, o
pacientes con AME en 5q con una mutación bialélica en el gen SMN1 y hasta 3 copias del gen SMN2.

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones y advertencias:

AME avanzada Puesto que la AME daña de manera progresiva e irreversible las motoneuronas, el beneficio de Zolgensma en pacientes sintomáticos depende del grado de carga de morbimortalidad en el momento del tratamiento: cuanto antes se instaure el tratamiento mayor será el posible beneficio.

La pérdida progresiva de motoneuronas es irreversible. El médico responsable debe tener en cuenta que este beneficio es considerablemente menor en los pacientes con debilidad muscular profunda e insuficiencia respiratoria, los que precisan respiración asistida permanente y los que no pueden tragar.

No se ha establecido la relación beneficio-riesgo de Zolgensma en los pacientes con AME avanzada que siguen con vida gracias a la respiración asistida permanente y que no tienen capacidad de medro.

Hepatotoxicidad

• La administración del vector AAV puede aumentar las cifras de transaminasas, lo cual puede ser grave. • Tras la administración de Zolgensma, se han producido casos de lesión hepática grave aguda e insuficiencia hepática aguda. Se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda con desenlace mortal.

• Los pacientes con disfunción hepática preexistente o infección vírica hepática aguda pueden correr mayor riesgo de presentar lesión hepática grave aguda o insuficiencia hepática aguda. • En los ensayos clínicos con Zolgensma no se han estudiado pacientes con concentraciones de ALT, AST o bilirrubina total (salvo casos de ictericia neonatal) >2 × LSN. • Antes de la infusión, se debe evaluar la función hepática de todos los pacientes mediante una exploración clínica y análisis de laboratorio (p. ej., AST, ALT, bilirrubina total, albúmina, tiempo de protrombina, TTPa e IIN). • A fin de atenuar el posible aumento de las transaminasas, se debe administrar un corticoesteroide sistémico a todos los pacientes antes y después de la infusión de Zolgensma (véase el apartado 4 Posología y administración). • Debe controlarse la función hepática (AST, ALT, bilirrubina total) durante al menos 3 meses después de la infusión y en otros momentos según esté indicado clínicamente (véase el apartado 4 Posología y administración). • A los pacientes que presenten un empeoramiento en los resultados de las pruebas de la función hepática o signos o síntomas de enfermedad aguda, se los debe someter a una evaluación clínica de inmediato y vigilar de cerca. • En caso de sospecha de lesión hepática, se recomienda realizar más pruebas (p. ej., albúmina, tiempo de protrombina, TTPa e IIN). • Se deben analizar con cuidado los riesgos y beneficios del tratamiento con Zolgensma en los pacientes con disfunción hepática preexistente.

La hepatotoxicidad inmunomediada se manifiesta generalmente como elevaciones de las concentraciones de ALT o AST. Con el uso de Zolgensma, se han notificado casos de lesión hepática grave aguda e insuficiencia hepática aguda, incluidos casos mortales. La hepatotoxicidad inmunitaria puede exigir el ajuste del régimen de tratamiento con corticoesteroides, bien prolongando su duración, aumentando la dosis o prolongando la disminución gradual de los corticoesteroides (véanse los apartados 4 Posología y administración y 7 Reacciones adversas).

Antes de la infusión de Zolgensma, se deben evaluar la AST, la ALT, la bilirrubina total, la albúmina, el tiempo de protrombina, el TTPa y el IIN. Se deben controlar semanalmente la AST, la ALT y la bilirrubina total durante el mes siguiente a la infusión de Zolgensma y durante el período de reducción gradual de los corticoesteroides. Si el paciente está clínicamente estable y sin hallazgos destacables al final del período de reducción gradual de los corticoesteroides, se debe seguir controlando la función hepática cada dos semanas durante otro mes. No debe considerarse la disminución gradual de la dosis de corticoesteroides sistémicos hasta que las cifras de AST y ALT sean inferiores al doble del límite superior de la normalidad (<2 x LSN) (véase el apartado 4 Posología y administración)

Respuesta inmunitaria sistémica Debido al mayor riesgo de respuesta inmunitaria sistémica grave, se recomienda que el estado de salud general (p. ej., estado de hidratación y nutrición, ausencia de infección) de los pacientes sea clínicamente estable antes de la infusión de Zolgensma. Se debe posponer el tratamiento con Zolgensma en los pacientes con infecciones hasta que la infección se haya resuelto y el paciente esté clínicamente estable. En el momento de la infusión de Zolgensma, no debe haber signos ni síntomas clínicos evidentes de infección (véase el apartado 4 Posología y administración).

Las infecciones, ya sean agudas (p. ej., respiratorias) o crónicas no controladas, podrían aumentar el riesgo de una respuesta inmunitaria sistémica grave, lo que podría dar lugar a una evolución clínica más severa de la infección. Los pacientes con infección quedaron excluidos de los ensayos clínicos de Zolgensma. Se recomienda prestar especial atención a la prevención, la vigilancia y el tratamiento de la infección antes y después de la infusión de Zolgensma. Se recomienda la profilaxis estacional frente al virus respiratorio sincicial, que debe estar actualizada.

El médico responsable del tratamiento debe tener presente la posibilidad de que aparezca una insuficiencia suprarrenal al prolongar la duración del tratamiento con corticoesteroides o aumentar su dosis.

Inmunogenia En los ensayos clínicos con Zolgensma fue necesario confirmar la existencia de títulos de anticuerpos anti-AAV9 iguales o inferiores a 1:50 antes de la infusión. No se ha determinado si la infusión de Zolgensma puede representar un riesgo de respuesta inmunitaria en los pacientes con títulos más altos de anticuerpos anti-AAV9 preexistentes. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Zolgensma en los pacientes con títulos de anticuerpos anti-AAV9 al inicio superiores a 1:50. Los pacientes deben someterse a pruebas para detectar la presencia de anticuerpos anti-AAV9 antes de la infusión de Zolgensma. El análisis puede repetirse si se obtiene un título de anticuerpos anti-AAV9 superior a 1:50. Después de la infusión de Zolgensma se producirá una respuesta inmunitaria a la cápside del AAV9.

Trombocitopenia Por lo general, en las primeras dos semanas después de la infusión de Zolgensma se observaron reducciones transitorias de las cifras de plaquetas, algunas de las cuales cumplieron los criterios de trombocitopenia (véase el apartado 7 Reacciones adversas).

Se debe determinar la cifra de plaquetas antes de la infusión de Zolgensma y, posteriormente, deben vigilarse estrechamente estos valores para detectar disminuciones significativas en las primeras dos semanas después de la infusión y de forma periódica a partir de entonces (al menos semanalmente durante el primer mes y cada dos semanas durante el segundo y tercer mes hasta que la cifra de plaquetas regrese a los valores iniciales).

Microangiopatía trombótica Desde la comercialización del producto, se ha notificado que se producen casos de microangiopatía trombótica (MAT) generalmente en las primeras dos semanas después de la infusión de Zolgensma (véase el apartado 7 Reacciones adversas). La MAT se caracteriza por la presencia de trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y lesión renal aguda. En algunos casos, se determinó que la activación simultánea del sistema inmunitario (p. ej., por infecciones o vacunaciones) fue un factor que contribuyó a la manifestación de este trastorno.

Se recomienda prestar atención inmediata a los signos y síntomas de MAT, ya que esta puede tener un desenlace mortal o potencialmente mortal.

La trombocitopenia es una característica fundamental de la MAT, por lo que es necesario vigilar estrechamente la cifra de plaquetas para detectar disminuciones significativas en las primeras dos semanas después de la infusión y de forma periódica a partir de entonces (véase el subapartado «Trombocitopenia»), así como los signos y síntomas de MAT, tales como hipertensión arterial, aumento de la equimosis, convulsiones o disminución de la diuresis. En caso de que estos signos y síntomas se manifiesten en presencia de trombocitopenia, debe hacerse de inmediato una evaluación diagnóstica adicional ante una posible anemia hemolítica y disfunción renal. Si aparecen signos, síntomas o valores analíticos compatibles con la MAT, se debe consultar inmediatamente a un hematólogo o nefrólogo pediátrico para tratar la MAT según esté clínicamente indicado.

Cifras elevadas de troponina I Se observaron aumentos en las cifras de troponina I cardíaca tras la infusión de Zolgensma (véase el apartado 7 Reacciones adversas). Las cifras elevadas de troponina I en algunos pacientes pueden ser indicativas de una posible lesión del tejido miocárdico. No se han observado hallazgos cardíacos clínicos preocupantes tras la administración de Zolgensma.

En estudios en animales se presentó toxicidad cardíaca (véase el apartado 13 Datos de toxicidad preclínica). Se deben determinar las cifras de troponina I antes de la infusión de Zolgensma y vigilarse tras la infusión de Zolgensma durante al menos 3 meses o más, a criterio del profesional sanitario. Es necesario considerar la posibilidad de consultar a un cardiólogo según sea necesario.

Administración de corticoesteroides sistémicos y vacunas elaboradas con microbios vivos No deben administrarse vacunas elaboradas con microbios vivos a los pacientes que reciben dosis altas de corticoesteroides (es decir, ≥2 semanas de administración diaria de 20 mg o 2 mg/kg de peso corporal de prednisona o equivalente) antes y después de la infusión de Zolgensma (véase el apartado 8 Interacciones).

Reacciones adversas:

Resumen del perfil toxicológico Se evaluó la seguridad de Zolgensma en 99 pacientes que recibieron Zolgensma en la dosis recomendada (1,1 × 1014 gv/kg) de cinco estudios clínicos sin enmascaramiento (CL-101, CL-303, CL-302, CL-304, CL-306). En el momento de la administración, la edad de los pacientes era de entre 0,3 y 7,9 meses (intervalo de pesos: de 3,0 a 8,4 kg).

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥5%) tras la administración de Zolgensma fueron aspartatotransaminasa elevada, alanina-transaminasa elevada, transaminasas elevadas, vómitos, trombocitopenia, troponina elevada, γglutamiltransferasa elevada y pirexia.

Resumen tabulado de las reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos En la Tabla 7-1 se presentan las reacciones adversas identificadas con el uso de Zolgensma en todos los pacientes tratados por infusión intravenosa en la dosis recomendada.

Las reacciones adversas de los ensayos clínicos se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema (SOC) del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de gravedad decreciente.

Además, para cada reacción adversa se indica su categoría de frecuencia según la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (de ≥1/100 a <1/10); infrecuente (de (≥1/1000 a <1/100); rara (de ≥1/10000 a <1/1000); muy rara (<1/10000).

Reacciones adversas desde la comercialización (de frecuencia desconocida)

Desde la comercialización de Zolgensma, se han notificado las siguientes reacciones adversas a través de notificaciones espontáneas y casos publicados. Dado que estas reacciones se notifican de forma voluntaria, no es posible estimar de forma confiable su frecuencia que, por ello, se considera desconocida. Las reacciones adversas se detallan conforme a la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, se presentan por orden de gravedad decreciente.

Descripción de reacciones adversas de interés

Trastornos hepatobiliares Algunos pacientes han presentado elevaciones de la AST y la ALT sintomáticas (p. ej., vómitos o ictericia) con valores por encima de 20 × LSN, que precisaron la administración de corticoesteroides, en ocasiones durante un tiempo prolongado o a una dosis más alta (véase el apartado 6 Advertencias y precauciones).

Fuera de los ensayos clínicos, incluido el período desde la comercialización, se han notificado casos de niños que presentaron signos y síntomas de insuficiencia hepática aguda (p. ej., ictericia, coagulopatía o encefalopatía), normalmente en los dos meses posteriores al tratamiento con Zolgensma, a pesar de recibir tratamiento profiláctico con corticoesteroides antes y después de la infusión. Se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda con desenlace mortal. Trombocitopenia transitoria Durante los ensayos clínicos, en varios momentos posteriores a la administración se observaron reducciones transitorias en la cifra media de plaquetas con respecto al valor inicial, algunas de las cuales cumplieron los criterios de trombocitopenia; estas normalmente se resolvieron en el plazo de dos semanas. Las disminuciones en la cifra de plaquetas fueron más notorias durante la primera semana de tratamiento (véase el apartado 6 Advertencias y precauciones).

Aumento de las cifras de troponina I Tras la infusión de Zolgensma se observaron aumentos en las cifras de troponina I cardíaca de hasta 0,2 µg/l. Se desconoce la importancia clínica de estas observaciones (véase el apartado 6 Advertencias y precauciones).

Inmunogenia La detección de la formación de anticuerpos depende, en gran medida, de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluso anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse afectada por distintos factores, como la metodología del ensayo, la manipulación de muestras, el momento de obtención de las muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente.

En los estudios clínicos se determinaron los títulos de anticuerpos anti-AAV9 antes y después de la terapia génica (véanse los apartados 6 Advertencias y precauciones y 12 Estudios clínicos).

En los ensayos clínicos con Zolgensma, todos los pacientes que recibieron este medicamento tenían títulos de anticuerpos antiAAV9 iguales o inferiores a 1:50 al inicio. Se registraron aumentos medios con respecto al valor inicial en el título de anticuerpos anti- AAV9 en todos los pacientes, en todos los puntos temporales salvo uno, lo cual refleja una respuesta normal al antígeno vírico exógeno. Algunos pacientes tuvieron títulos de anticuerpos anti-AAV9 que superaron el nivel de cuantificación; sin embargo, la mayoría de estos pacientes no presentaron reacciones adversas potencialmente significativas desde el punto de vista clínico. Por ende, no se ha establecido ninguna relación entre los títulos elevados de anticuerpos antiAAV9 y las posibles reacciones adversas o los parámetros de eficacia.

En el estudio clínico AVXS-101-CL-101, se analizaron los títulos de anticuerpos anti-AAV9 en 16 pacientes: 13 tuvieron títulos inferiores a 1:50 y se incluyeron en el estudio; tres pacientes tuvieron títulos superiores a 1:50, dos de los cuales se volvieron a analizar tras la suspensión definitiva de la lactancia y tuvieron valores de títulos inferiores a 1:50, por lo que ambas se incluyeron en el estudio. No se dispone de ninguna información sobre si debe limitarse la lactancia en las madres que puedan ser seropositivas para anticuerpos anti- AAV9. Todos los pacientes tuvieron títulos de anticuerpos anti-AAV9 iguales o inferiores a 1:50 antes del tratamiento con Zolgensma y, posteriormente, presentaron un incremento previsto en los títulos de anticuerpos anti-AAV9 a niveles de por lo menos 1:102 400 y hasta niveles superiores a 1:819 200. Ningún paciente tratado con Zolgensma presentó una respuesta inmunitaria al transgén.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones. No se prevé ninguna interacción con medicamentos antivíricos.

No deben administrarse vacunas elaboradas con microbios vivos, como la triple vírica y la vacuna contra la varicela, a pacientes que reciban una dosis inmunodepresora de corticoesteroides (es decir, ≥2 semanas de administración diaria de 20 mg o 2 mg/kg de peso corporal de prednisona u otro equivalente), ya que las dosis elevadas de corticoesteroides pueden reducir la respuesta inmunitaria a estas vacunas. Cuando sea factible, debe ajustarse el calendario de vacunación del paciente para permitir la administración concomitante de corticoesteroides antes y después de la infusión de Zolgensma (véase el apartado 4 Posología y administración). No se excluye la profilaxis estacional frente al virus respiratorio sincicial.

Disfunción renal No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Zolgensma en los pacientes con disfunción renal.

Disfunción hepática Se debe analizar con cuidado si conviene administrar Zolgensma en pacientes con disfunción hepática (véase el apartado 6 Advertencias y precauciones).

Pacientes pediátricos Se debe analizar con cuidado si conviene administrar Zolgensma en recién nacidos prematuros (es decir, antes de que cumplan la edad gestacional a término). No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Zolgensma en estos pacientes.

Hay pocos datos acerca del tratamiento en pacientes mayores de 2 años o con un peso superior a 13,5 kg. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Zolgensma en estos pacientes.

Modo de administración Zolgensma debe administrarse solamente mediante infusión intravenosa única.

Preparación de Zolgensma

• Zolgensma debe prepararse de manera aséptica. • Descongele Zolgensma:

• Kit de 9 viales: en el refrigerador (2-8 °C) durante alrededor de 12 horas, o a temperatura ambiente (20- 25 °C) durante aproximadamente 4 horas. • Kit de 14 viales: en el refrigerador (2-8 °C) durante alrededor de 16 horas, o a temperatura ambiente (20- 25 °C) durante aproximadamente 6 horas. • No use Zolgensma a menos que esté descongelado. • Si se descongela en el refrigerador, retire el medicamento del refrigerador el día de la administración. • Cuando se descongela, Zolgensma es un líquido límpido o ligeramente opaco, de incoloro a blancuzco y sin partículas. Antes de la infusión, inspeccione visualmente los viales para cerciorarse de que no haya partículas sólidas ni un cambio de coloración. No use los viales si observa partículas o un cambio de color. • NO AGITE EL MEDICAMENTO. • Inmediatamente antes de la administración, extraiga el volumen de dosis correspondiente de todos los viales con la jeringa, quite el aire de la jeringa, tápela y llévela al lugar donde se aplicará la infusión al paciente. • Una vez extraída la dosis con la jeringa, debe usarse en un plazo de 8 horas.

Deseche la jeringa con el medicamento si no se infunde dentro del plazo de 8 horas. • NO VUELVA A CONGELARLO

Instrucciones para la infusión intravenosa

• Coloque un catéter primario en una vena periférica (extremidad superior o inferior). • Se recomienda insertar un catéter de respaldo. • Programe la bomba de la jeringa para el cebado con solución salina, o cebe la tubuladura manualmente con solución salina. • Administre Zolgensma en infusión lenta de 60 minutos. No lo administre en inyección intravenosa rápida o en embolada. • Una vez finalizada la infusión, enjuague la vía con solución salina. • Selle los viales usados de Zolgensma en una bolsa para residuos con riesgo biológico y deséchela en un recipiente para este tipo de residuos.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Posología y administración Solamente un profesional sanitario debe infundir Zolgensma.

A fin de mejorar la trazabilidad del medicamento biológico, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Después de la infusión de Zolgensma, se producirá una respuesta inmunitaria a la cápside del vector vírico adenoasociado de serotipo 9 (AAV9), por lo que los pacientes no deben volver a recibir ninguna dosis de Zolgensma.

Zolgensma está destinado para un único tratamiento.

Posología: La dosis recomendada de Zolgensma es de 1,1 × 1014 gv/kg.

El kit de Zolgensma viene en dos tamaños de viales (5,5 u 8,3 ml). Cada vial contiene una concentración nominal de 2,0 × 1013 gv/ml. El kit y la dosis adecuados de Zolgensma dependen del peso corporal del paciente (Tabla 4-1).

Tabla 4-1 Posología recomendada en función del peso corporal del paciente

Debido al mayor riesgo de respuesta inmunitaria sistémica grave, se recomienda que el estado de salud general (p. ej., estado de hidratación y nutrición, ausencia de infección) de los pacientes sea clínicamente estable antes de la infusión de Zolgensma. Se debe posponer el tratamiento con Zolgensma en los pacientes con infecciones hasta que la infección se haya resuelto y el paciente esté clínicamente estable. En el momento de la infusión de Zolgensma, no debe haber signos ni síntomas clínicos evidentes de infección (véase el apartado 6 Advertencias y precauciones).

Análisis y controles de laboratorio para evaluar la seguridad Antes de la infusión de Zolgensma deben realizarse los siguientes análisis de laboratorio iniciales (véase el apartado 6 Advertencias y precauciones):

• Ensayo de anticuerpos contra el AAV9 (el análisis puede repetirse si se obtiene un título de anticuerpos anti-AAV9 superior a 1:50) • Función hepática: alanina-transaminasa (ALT), aspartatotransaminasa (AST), bilirrubina total, albúmina, tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) e índice internacional normalizado (IIN) • Creatinina • Hemograma completo (debe incluir hemoglobina y cifra de plaquetas) • Troponina I

Después de la infusión de Zolgensma, deben realizarse los siguientes análisis de laboratorio de forma periódica (véase el apartado 6 Advertencias y precauciones):

• Función hepática: ALT, AST y bilirrubina total • Cifra de plaquetas • Troponina I

Tratamiento con corticoesteroides sistémicos antes y después de la infusión de Zolgensma Algunos pacientes presentaron aumentos transitorios de las transaminasas hepáticas tras el tratamiento con Zolgensma (véase el apartado 7 Reacciones adversas). Para controlar un posible aumento de las transaminasas hepáticas, todos los pacientes deben recibir corticoesteroides sistémicos por vía oral antes y después de la administración de Zolgensma (véase el apartado 6 Advertencias y precauciones).

Tratamiento con corticoesteroides sistémicos antes de la infusión de Zolgensma

Un día antes de la infusión de Zolgensma, debe administrarse prednisolona por vía oral en una dosis de 1 mg/kg/d (o una dosis equivalente si se emplea otro corticoesteroide).

Tratamiento continuado con corticoesteroides sistémicos/control de la función hepática tras la infusión de Zolgensma

• Se debe administrar una dosis diaria de 1 mg/kg/d de prednisolona (o una dosis equivalente si se emplea otro corticoesteroide) durante 30 días después de la infusión de Zolgensma.

• Al final de los 30 días de tratamiento corticoesteroideo sistémico, debe controlarse el estado del hígado mediante una evaluación clínica y el análisis de las cifras de ALT, AST y bilirrubina total. Debe controlarse la función hepática durante al menos 3 meses tras la infusión de Zolgensma y en otros momentos según esté indicado clínicamente (véase el apartado 6 Advertencias y precauciones).

• A los pacientes que presenten un empeoramiento en los resultados de las pruebas de la función hepática o signos o síntomas de enfermedad aguda, se los debe someter a una evaluación clínica de inmediato y vigilar de cerca.

• En pacientes con resultados irrelevantes (exploración clínica normal, concentraciones de bilirrubina total, y ALT y AST inferiores a 2 veces el LSN): Se debe reducir progresivamente la dosis de corticoesteroides en los siguientes 28 días. No se debe suspender de forma abrupta la administración de corticoesteroides sistémicos, sino reducirla gradualmente (véase el apartado 6 Advertencias y precauciones).

• Si las anomalías de la función hepática persisten, se debe continuar el tratamiento con corticoesteroides sistémicos (dosis equivalente a 1 mg/kg/d de prednisolona por vía oral) hasta que los valores de AST y ALT estén por debajo de dos veces el límite superior de la normalidad y todas las demás evaluaciones regresen a los valores normales; después, debe reducirse gradualmente la dosis de corticoesteroides durante los siguientes 28 días o más si es necesario. No se debe suspender de forma abrupta la administración de corticoesteroides sistémicos, sino reducirla gradualmente (véase el apartado 6 Advertencias y precauciones)

• Se debe consultar de inmediato a un gastroenterólogo pediátrico o un hepatólogo pediátrico si los pacientes no responden adecuadamente al equivalente de 1 mg/kg/d de prednisolona por vía oral. Si el tratamiento con corticoesteroides orales no se tolera o no es efectivo, se podría considerar la administración intravenosa de corticoesteroides, si está indicado desde el punto de vista clínico (véase al apartado 6 Advertencias y precauciones).

Las variaciones respecto de estas recomendaciones quedan a criterio del médico responsable. Si el médico utiliza otro corticoesteroide en lugar de la prednisolona, deben tenerse en cuenta los mismos aspectos y enfoques, según corresponda, para reducir gradualmente la dosis de corticoesteroide luego de 30 días después de la infusión de Zolgensma.

Cuando sea factible, debe ajustarse el calendario de vacunación del paciente para permitir la administración concomitante del corticoesteroide antes y después de la infusión de Zolgensma (véanse los apartados 6 Advertencias y precauciones y 8 Interacciones).

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión NPI v1.8 2022-PSB/GLC-1300-e del 8 de agosto de 2022 allegados mediante radicado 20231072670
IPP versión NPI v1.8 2022-PSB/GLC-1300-e del 8 de agosto de 2022 allegados mediante radicado 20231072670
Declaración sucinta: NSS v1.5 2022-PSB/GLC-1300-e 8 de agosto de 2022

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comoisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica con fines de registro sanitario, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002 y aprobación de información de inserto/IPP versión NPI v1.8 2022-PSB/GLC-1300-e del 8 de agosto de 2022 allegados mediante radicado 20231072670 y declaración sucinta: NSS v1.5 2022-PSB/GLC-1300-e 8 de agosto de 2022; para el producto ZOLGENSMA®; principio activo onasemnogén abeparvovec 2.0 x 1013 genomas vectoriales / mL, en las indicaciones: “para el tratamiento de: - pacientes con atrofia muscular espinal (AME) en 5q con una mutación bialélica en el gen SMN1 y un diagnóstico clínico de AME tipo 1, o - pacientes con AME en 5q con una mutación bialélica en el gen SMN1 y hasta 3 copias del gen SMN2”.

La Sala remita al interesado al Acta No. 09 de 2023 SEMNNIMB Segunda Parte numeral 3.1.2.1. para que de respuesta a los requerimientos realizados.

Adicionalmente, de conformidad con lo establecido en los artículos 209 de la Constitución Política; 3 y 4 de la Ley 489 de 1998; 3 numerales 1, 2, 4, 5, 11, 12 y 13; 5 numeral 4; y 6 numerales 2 y 3 de la Ley 1437 de 2011; tomando en consideración que el (la) usuario (a) ha presentado una solicitud reiterada sobre el producto ZOLGENSMA® con principio activo onasemnogén abeparvovec 2.0 x 1013 genomas vectoriales / mL; donde existe identidad de producto, modalidad y titular entendemos que el deseo derivado de esta conducta, clara e inequívoca, es desistir de la primera solicitud.

Sin embargo, con el objeto de garantizar el debido proceso y la eficacia de la decisión, comedidamente le solicitamos aclarar expresamente cuál es la solicitud respecto de la cual se desiste, considerando que, en virtud del principio constitucional de legalidad, no se podrán aprobar dos solicitudes idénticas respecto del mismo producto, aunado al hecho que este tipo de prácticas agravan la situación de morosidad del Instituto, congestionando la actividad administrativa del Invima.

Al respecto, debe considerar el (la) usuario (a) que el Invima, en estricto cumplimiento de los principios rectores de la función administrativa, ha priorizado la implementación de acciones orientadas a la superación de la aludida situación de atraso en algunos trámites de su competencia; por ello, no puede el (la) interesado (a), so pretexto de anticipar la respuesta institucional, promover el estudio concomitante de solicitudes análogas, pues ello implica un abierto desconocimiento de sus deberes ante las autoridades, frustrando la eficacia de las acciones de mejora que se vienen implementando para resolver con mayor eficiencia y celeridad los trámites en turno.

Esta solicitud se hace en los términos del artículo 17 de la Ley 1437 de 2011 en concordancia con el artículo 34 de la normatividad ibidem; y su respuesta será analizada a la luz de esta normatividad so pena de aplicar las consecuencias en ella previstas y ante el silencio o incumplimiento del requerimiento, se entenderá desistido la segunda radicación.

Para mayor información sobre este texto de solicitudes duplicadas revisar el Acta No. 09 de 2023 SEMNNIMB Primera Parte.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.4 NGENLA® 60 mg Solución para Inyección

Expediente: 20251339 Radicado: 20231076809 Fecha: 24/03/2023 Interesado: PFIZER S.A.S.

Composición:

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones:

NGENLA® está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes a partir de los 3 años con trastornos del crecimiento debido a una secreción insuficiente de la hormona del crecimiento.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a somatrogón o a alguno de los excipientes. No se debe utilizar somatrogón cuando exista algún indicio de actividad de un tumor según la experiencia con medicamentos con hormona del crecimiento diarios. Los tumores intracraneales deben estar inactivos y el tratamiento antitumoral se debe finalizar antes de comenzar el tratamiento con hormona del crecimiento (GH). Se debe interrumpir el tratamiento si hay indicios de crecimiento tumoral. Somatrogón no se debe utilizar para estimular el crecimiento en niños con epífisis cerradas. Los pacientes con enfermedad crítica aguda que sufran complicaciones después de una intervención quirúrgica a corazón abierto, cirugía abdominal, traumatismo accidental múltiple, insuficiencia respiratoria aguda o afecciones similares no se deben tratar con somatrogón (en relación con los pacientes sometidos a tratamiento sustitutivo, ver sección 4.4).

Precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad Con objeto de mejorar la trazabilidad de los productos biológicos, el nombre y el número de lote del producto administrado deben estar claramente registrados.

Hipersensibilidad Se han notificado reacciones de hipersensibilidad sistémica graves (por ejemplo, anafilaxia, angioedema) con medicamentos con hormona del crecimiento diarios. Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave, el uso de somatrogón se debe suspender inmediatamente; se debe tratar a los pacientes inmediatamente según los protocolos asistenciales estándar y se deben vigilar hasta que desaparezcan los signos y síntomas.

Insuficiencia suprarrenal Según los datos publicados, los pacientes que reciben tratamiento diario con hormona del crecimiento que padecen o tienen riesgo de deficiencia(s) de las hormonas pituitarias pueden correr el riesgo de presentar niveles reducidos de cortisol sérico y/o desenmascaramiento de insuficiencia suprarrenal central (secundaria). Además, los pacientes tratados con glucocorticoides sustitutivos para la insuficiencia suprarrenal diagnosticada previamente pueden necesitar un aumento de las dosis de mantenimiento o de estrés tras el inicio del tratamiento con somatrogón. Se debe vigilar a los pacientes para detectar niveles reducidos de cortisol sérico y/o la necesidad de aumentar la dosis de glucocorticoides en aquellos con insuficiencia suprarrenal conocida.

Alteración de la función tiroidea La hormona del crecimiento aumenta la conversión extratiroidea de T4 a T3 y puede desenmascarar un hipotiroidismo incipiente. Los pacientes con hipotiroidismo preexistente deben recibir el tratamiento correspondiente antes de iniciar el tratamiento con somatrogón, según se indique en la evaluación clínica. Dado que el hipotiroidismo interfiere con la respuesta al tratamiento con hormona del crecimiento, los pacientes deben someterse a pruebas periódicas de la función tiroidea y deben recibir tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea cuando esté indicado.

Síndrome de Prader-Willi

No se ha estudiado somatrogón en pacientes con síndrome de Prader-Willi. Somatrogón no está indicado para el tratamiento a largo plazo de pacientes pediátricos con retraso del crecimiento debido al síndrome de Prader-Willi confirmado genéticamente, a menos que también tengan un diagnóstico de GHD. Se han notificado casos de muerte súbita después de iniciar el tratamiento con hormona del crecimiento en pacientes pediátricos con síndrome de Prader-Willi que presentaban uno o más de los siguientes factores de riesgo: obesidad grave, antecedentes de obstrucción de las vías respiratorias altas o apnea del sueño, o infección respiratoria no identificada.

Alteración del metabolismo de la glucosa El tratamiento con medicamentos con hormona del crecimiento puede reducir la sensibilidad a la insulina y causar hiperglucemia. Se debe considerar una vigilancia adicional en pacientes tratados con somatrogón que tengan intolerancia a la glucosa o factores de riesgo adicional es de diabetes. En pacientes tratados con somatrogón que padecen diabetes mellitus, los medicamentos hipoglucemiantes pueden requerir un ajuste.

Neoplasia En pacientes con neoplasia maligna previa, se debe prestar especial atención a los signos y síntomas de recaída. Se debe examinar a los pacientes con tumores preexistentes o deficiencia de hormona del crecimiento derivada de una lesión intracraneal de forma rutinaria para determinar la progresión o reaparición del proceso patológico subyacente. En los supervivientes de cáncer infantil, se ha notificado un mayor riesgo de una segunda neoplasia maligna en pacientes tratados con somatropina después de su primera neoplasia maligna. Los tumores intracraneales, en particular los meningiomas, en pacientes tratados con radiación en la cabeza para su primera neoplasia maligna, fueron los más frecuentes de estas segundas neoplasias malignas.

Hipertensión intracraneal benigna Se ha notificado hipertensión intracraneal (HI) con edema de papila, ataxia, alteraciones visuales, cefalea, náuseas y/o vómitos en un pequeño número de pacientes tratados con medicamentos con hormona del crecimiento. Se recomienda el examen oftalmoscópico al inicio del tratamiento y si está clínicamente justificado. En pacientes con evidencia clínica u oftalmoscópica de HI, somatrogón se debe interrumpir temporalmente. En la actualidad, no hay pruebas suficientes para dar consejos específicos sobre la continuación del tratamiento con hormona del crecimiento en pacientes con HI resuelta. Si se reinicia el tratamiento con somatrogón, es necesario vigilar la aparición de signos y síntomas de HI.

Enfermedad crítica aguda En pacientes adultos con enfermedad crítica debido a complicaciones después de una intervención quirúrgica a corazón abierto, una cirugía abdominal, un traumatismo accidental múltiple o insuficiencia respiratoria aguda, la mortalidad fue más alta en pacientes tratados con 5,3 u 8 mg de somatropina al día (es decir 37,1 – 56 mg/semana), en comparación con pacientes que recibieron placebo, 42% vs 19%. Con base en esta información, estos tipos de pacientes no deben ser tratados con somatrogón. Puesto que no existe información disponible de la seguridad del tratamiento sustitutivo con hormona de crecimiento en pacientes con enfermedad crítica aguda, se debe sopesar en esta situación el beneficio del tratamiento continuo con somatrogón, frente al riesgo potencial relacionado. En todos los pacientes que desarrollen otras o enfermedades críticas agudas similares, el posible beneficio del tratamiento con somatrogón se debe sopesar frente al riesgo potencial relacionado.

Pancreatitis Aunque es rara en pacientes tratados con medicamentos con hormona del crecimiento, se debe considerar la posibilidad de pancreatitis en pacientes tratados con somatrogón que presenten dolor abdominal intenso durante el tratamiento.

Escoliosis Debido a que somatrogón aumenta la velocidad de crecimiento, se deben vigilar los signos de aparición o progresión de la escoliosis durante el tratamiento.

Trastornos epifisarios Los trastornos epifisarios, incluida la epifisiólisis de la cabeza femoral, pueden producirse con mayor frecuencia en pacientes con trastornos endocrinos o en pacientes que experimentan un crecimiento rápido. Se debe evaluar cuidadosamente a todo paciente pediátrico en el que aparece una cojera o que se queja de dolor de cadera o rodilla durante el tratamiento.

Tratamiento con estrógenos orales El estrógeno oral influye en la respuesta del IGF-1 a la hormona del crecimiento. Si una paciente que toma somatrogón comienza o interrumpe el tratamiento oral que contiene estrógenos, vigile el valor de IGF-1 para determinar si la dosis de la hormona del crecimiento se debe ajustar p ara mantener los niveles séricos de IGF-1 dentro del rango normal (ver sección 4.2). En las pacientes en tratamiento con estrógenos orales, puede ser necesaria una dosis más alta de somatrogón para lograr el objetivo del tratamiento.

Excipientes

Contenido de sodio Este producto contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Metacresol La miositis es un acontecimiento adverso muy raro que puede estar relacionado con el conservante metacresol. En el caso de mialgia o dolor desproporcionado en la zona de inyección, se debe considerar la miositis y, si se confirma, se deben usar otros medicamentos con hormona del crecimiento sin metacresol.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos sobre el uso de somatrogón en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. No se recomienda NGENLA® durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia Se desconoce si somatrogón/metabolitos se excretan en la leche materna humana. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o suspender o abstenerse del tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad El riesgo de infertilidad en mujeres u hombres con potencial reproductivo no se ha estudiad o en humanos. En un estudio en ratas, la fertilidad en machos y hembras no se vio afectada.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de NGENLA® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Sobredosis No se han estudiado dosis únicas de somatrogón superiores a 0,66 mg/kg/semana.

Según la experiencia con medicamentos con hormona del crecimiento diarios, una sobredosis a corto plazo podría conducir inicialmente a hipoglucemia y posteriormente a hiperglucemia. La sobredosis a largo plazo podría dar lugar a signos y síntomas de gigantismo y/o acromegalia consistente con los efectos del exceso de hormona del crecimiento.

El tratamiento de la sobredosis con somatrogón debe consistir en medidas de apoyo generales.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas notificadas con frecuencia después del tratamiento con somatrogón son reacciones en la zona de inyección (RSI) (25,1 %), cefalea (10,7 %) y pirexia (10,2 %).

Tabla de reacciones adversas

Los datos de seguridad se derivan del estudio en fase 2, multicéntrico de seguridad y de búsqueda de dosis, y del estudio pivotal en fase 3, multicéntrico de no inferioridad en pacientes pediátricos con GHD (ver sección 5.1). Los datos indican la exposición de 265 pacientes a somatrogón administrado una vez a la semana (0,66 mg/kg/semana). La Tabla

1 presenta las reacciones adversas de somatrogón dentro de la clasificación por órganos y sistemas (SOC, por sus siglas en inglés). Las reacciones adversas enumeradas en la tabla a continuación se presentan según el SOC y por categorías de frecuencia, definidas mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en la zona de inyección

En el estudio clínico en fase 3, se solicitó activamente la notificación de RSI durante el estudio. En la mayoría de los casos, las RSI locales por lo general fueron transitorias, se produjeron principalmente en los primeros 6 meses de tratamiento y fueron de gravedad leve; las RSI tuvieron un inicio medio el día de la inyección y una duración media de <1 día.

Entre ellas, se notificaron dolor en la zona de inyección, eritema, prurito, hinchazón, induración, hematomas, hipertrofia, inflamación y calor en el 43,1% de los pacientes tratados con somatrogón en comparación con el 25,2% de los pacientes a los que se les administraron inyecciones diarias de somatropina.

En la fase abierta de extensión (OLE, por sus siglas en inglés) a largo plazo del estudio clínico en fase 3, las RSI locales fueron similares en naturaleza y gravedad, y se notificaron al comienzo en personas que cambiaron del tratamiento con somatropina a somatrogón.

Se notificaron RSI en el 18,3% de los pacientes tratados originalmente con somatrogón en el estudio principal y el tratamiento continuo en la parte OLE del estudio, y del mismo modo, el 37% se notificó entre los pacientes tratados originalmente con somatropina que en la parte OLE del estudio cambiaron al tratamiento con somatrogón.

Inmunogenicidad En el estudio pivotal de seguridad y eficacia, de las 109 personas tratadas con somatrogón, 84 (77,1%) dieron positivo en anticuerpos antifármaco (AAF). No se observaron efectos clínicos o de seguridad con la formación de anticuerpos.

Otras reacciones adversas a la somatropina pueden considerarse efectos de clase, tales como:

• Neoplasias benignas y malignas. • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: diabetes mellitus de tipo 2. • Trastornos del sistema nervioso: hipertensión intracraneal benigna, parestesia. • Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos: mialgia. • Trastornos del aparato reproductor y de la mama: ginecomastia. • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea, urticaria y prurito. •Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: edema periférico, edema facial. • Trastornos gastrointestinales: pancreatitis.

Metacresol Este producto contiene metacresol que puede ser responsable del dolor durante las inyecciones.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al producto tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del producto.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacciones en pacientes pediátricos.

Glucocorticoides

El tratamiento concomitante con glucocorticoides puede inhibir los efectos promotores del crecimiento de somatrogón.

En los pacientes con deficiencia de hormona adrenocorticotrófica (ACTH) se debe ajustar cuidadosamente el tratamiento sustitutivo con glucocorticoides para evitar cualquier efecto inhibidor sobre el crecimiento. Por lo tanto, el crecimiento de los pacientes tratados con glucocorticoides se debe vigilar cuidadosamente para evaluar el efecto potencial del tratamiento con glucocorticoides sobre el crecimiento.

La hormona del crecimiento disminuye la conversión de cortisona a cortisol y puede desenmascarar una insuficiencia suprarrenal central no descubierta previamente o hacer que las dosis bajas sustitutivas de glucocorticoides sean ineficaces.

Insulina y medicamentos hipoglucemiantes En pacientes con diabetes mellitus que requieran tratamiento con medicamentos, la dosis de insulina y/o medicamentos hipoglucemiantes orales/inyectables puede requerir un ajuste cuando se inicie el tratamiento con somatrogón.

Medicamentos para la tiroides El tratamiento con hormona del crecimiento diaria puede desenmascarar un hipotiroidismo central subclínico o no diagnosticado previamente. Puede ser necesario iniciar o ajustar el tratamiento sustitutivo de tiroxina.

Tratamiento con estrógenos orales En las pacientes en tratamiento con estrógenos orales, puede ser necesaria una dosis más alta de somatrogón para lograr el objetivo del tratamiento.

Productos metabolizados por el citocromo P450 No se han realizado estudios de interacción farmacológica con somatrogón. Se ha demostrado que somatrogón causa la expresión de ARNm del CYP3A4 in vitro. Se desconoce la importancia clínica de esto. Los estudios con otros agonistas del receptor de la hormona del crecimiento humana (GHh) realizados en niños y adultos con deficiencia de la hormona del crecimiento y en hombres de edad avanzada sanos indican que la administración puede aumentar el aclaramiento de compuestos que se sabe que son metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450, sobre todo el CYP3A. El aclaramiento de compuestos metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, esteroides sexuales, corticosteroides, anticonvulsivos y ciclosporina) puede aumentar y podría conducir a una menor exposición de estos compuestos.

Poblaciones Especiales:

Pacientes de edad avanzada No se ha establecido la seguridad y eficacia de somatrogón en pacientes mayores de 65 años. No se dispone de datos.

Insuficiencia renal Somatrogón no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. No se puede hacer ninguna recomendación posológica.

Insuficiencia hepática Somatrogón no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. No se puede hacer ninguna recomendación posológica.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de somatrogón en recién nacidos, lactantes y niños menores de 3 años. No se dispone de datos.

Forma de administración Somatrogón se administra mediante inyección subcutánea.

Somatrogón se debe inyectar en el abdomen, los muslos, las nalgas o la parte superior de los brazos. La zona de inyección se debe rotar en cada administración. Las inyecciones en la parte superior de los brazos y las nalgas deben ser administradas por el cuidador.

El paciente y el cuidador deben recibir entrenamiento con el fin de garantizar que entienden el procedimiento para poder autoadministrarse.

Si se requiere más de una inyección para administrar una dosis completa, cada inyección se debe administrar en una zona de inyección diferente.

Somatrogón se debe administrar una vez a la semana, el mismo día cada semana, y a cualquier hora del día.

NGENLA® 24 mg Solución para Inyección El aplicador precargado proporciona dosis desde 0,2 mg a 12 mg de somatrogón en incrementos de 0,2 mg (0,01 mL).

NGENLA® 60 mg Solución para Inyección El aplicador precargado proporciona dosis desde 0,5 mg a 30 mg de somatrogón en incrementos de 0,5 mg (0,01 mL).

Para consultar las instrucciones sobre el producto antes de la administración, ver sección 6.3 y el final del inserto.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

Vía de administración subcutánea El tratamiento debe ser iniciado y vigilado por médicos cualificados y con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes pediátricos con deficiencia de hormona del crecimiento (GHD, por sus siglas en inglés).

Posología La dosis recomendada es de 0,66 mg/kg de peso corporal administrada una vez a la semana mediante inyección subcutánea.

Cada aplicador precargado es capaz de ajustar y proporcionar la dosis prescrita por el médico. La dosis se puede redondear hacia arriba o hacia abajo según el conocimiento especializado del médico sobre las necesidades individuales del paciente. En el caso de que se necesiten dosis mayores a 30 mg (es decir peso corporal >45 kg), se deben administrar dos inyecciones.

Dosis de inicio para pacientes que cambian de medicamentos con hormona de crecimiento diarios En el caso de los pacientes que cambian de medicamentos con hormona del crecimiento diarios, el tratamiento semanal con somatrogón puede iniciarse a una dosis de 0,66 mg/kg/semana al día siguiente de la última inyección diaria.

Titulación de dosis La dosis de somatrogón puede ajustarse según sea necesario, basado en la velocidad de crecimiento, las reacciones adversas, el peso corporal y las concentraciones séricas del factor de crecimiento tipo 1 similar a la insulina (IGF-1).

Cuando se monitorice el IGF-1, las muestras siempre se deben tomar 4 días después de la dosis anterior. Se debe de realizar el ajuste de dosis con el fin de alcanzar unos niveles medios de la puntuación de la desviación estándar (SDS, por sus siglas en inglés) de IGF- 1 en el rango normal, es decir, entre -2 y +2 (preferentemente cerca de 0 SDS).

En pacientes cuyas concentraciones séricas de IGF-1 superen la media del valor de referencia para su edad y sexo en más de 2 SDS, la dosis de somatrogón se debe reducir en un 15%. En algunos pacientes puede ser necesaria más de una reducción de dosis.

Evaluación y suspensión del tratamiento Se debe considerar la evaluación de la eficacia y seguridad, aproximadamente en intervalos desde 6 hasta 12 meses y puede ser valorada mediante la evaluación de los parámetros auxológicos, bioquímicos (niveles de IGF-1, hormonas, glucosa) y el estado de la pubertad.

Se recomienda la monitorización rutinaria de los niveles IGF-1 SDS durante el curso del tratamiento. Se deben considerar evaluaciones más frecuentes durante la pubertad.

Se debe suspender el tratamiento cuando haya indicios de cierre de las placas de crecimiento epifisarias (ver sección 4.3). El tratamiento se debe suspender en pacientes que hayan alcanzado la estatura final o estén cerca de alcanzarla, es decir, con una velocidad de crecimiento anualizada < 2 cm/año o con una edad ósea > 14 años en niñas o > 16 años en niños.

Dosis olvidadas Los pacientes deben mantener su día de administración habitual. Si se olvida una dosis, somatrogón se debe administrar lo antes posible dentro de los 3 días posteriores a la dosis olvidada, y luego se debe reanudar la pauta posológica habitual de una vez a la semana.

Si han pasado más de 3 días, se debe omitir la dosis olvidada y la siguiente dosis se debe administrar el día programado habitual. En ambos casos, los pacientes pueden reanudar su pauta posológica habitual de una vez a la semana.

Cambiar el día de la administración

El día de la administración semanal se puede cambiar, si es necesario, siempre que el tiempo entre dos dosis sea de al menos 3 días. Después de elegir un nuevo día de administración, se debe continuar con la pauta posológica de una vez a la semana.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión LL-PLD_COL_EU_CP_05Dic2022_v1 allegados mediante radicado 20231076809
IPP versión LLD_COL_EU_CP_05Dic2022_v1 allegados mediante radicado 20231076809
Instructivo de uso LL-PLD_COL_EU_CP_05Dic2022_v1 allegado mediante radicado 20231076809

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicado 20231076809 el interesado solicita evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario nuevo para molécula nueva (ADN Recombinante), producto NGENLA® indicado “para el tratamiento de niños y adolescentes a partir de los 3 años con trastornos del crecimiento debido a una secreción insuficiente de la hormona del crecimiento”. Así mismo solicita inclusión en Normas Farmacológicas, declaración de nueva entidad química, protección de datos a la información no divulgada de conformidad con el establecido por el Decreto 2085 de 2002, aprobación de la información para prescribir versión LLD_COL_EU- CP_05Dic2022_v1, inserto e instructivo de uso para el paciente versión LL- PLD_COL_EU-CP_05Dic2022_v1.

Como soportes presenta: Estudios preclínicos en modelos in vitro y animales de experimentación suficientes para la naturaleza del principio activo (glucoproteína compuesta), que incluyeron estudios de unión a receptor, cinéticos, de actividad farmacológica, inmunogenicidad, toxicidad aguda y subaguda, toxicidad reproductiva, en los que se evidenciaron efectos similares a los de la hormona de crecimiento, con una mayor vida media; no se identificaron señales de seguridad diferentes a lo conocido para la hormona de crecimiento.

Estudio fase 1 (CP-4-001, CP-4-007) realizado en voluntarios sanos; adicionalmente, presenta análisis y/o modelamientos cinéticos y algunos farmacodinámicos basados en los resultados de algunos de los estudios clínicos (estudios PMAR-EQDD-C031c-DP3-853, PMAR-EQDD-C031b-DP3- 1002, PMAR-EQDD-C031b-DP4-1104, PMAR-EQDD-C031b-DP3-1093, PMAR- EQDD-C031b-DP4-1121).

Estudios fase 2 para determinación de dosis y frecuencia de administración en pacientes con déficit de hormona de crecimiento adultos (PMAR-EQDD- C031b-DP4-1103, CP-4-003) y niños (CP-4-004), en este último también se realizaron evaluaciones de eficacia.

Fase 3 en niños NCT02968004 (CP-4-006) y NCT03831880 (C0311002), en adultos NCT01909479 (CP-4-005) Como soporte clínico principal para la indicación solicitada presenta el estudio NCT02968004 (CP-4-006) de fase 3 abierto, aleatorizado, con 12 meses de duración que evaluó la eficacia y la seguridad de la administración subcutánea (SC) de somatrogón (0,66 mg/kg una vez a la semana) en comparación con la terapia con genotropin (0,034 mg/kg/día); incluyó 224 niños prepúberes con deficiencia de la hormona del crecimiento.

Los investigadores reportan no inferioridad de somatrogón vs genotropín en la variable principal velocidad de crecimiento (10,10 vs 9,78 cm/año; diferencia no mayor a -1,8 cm), tampoco se encontraron diferencias importantes en otras variables secundarias de eficacia, incluida una evaluación exploratoria de calidad de vida; adicionalmente, se encontró que el avance en la edad ósea no excedió el avance en la edad cronológica.

Los pacientes que recibieron somatrogón presentaron mayores valores del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), 29 sujetos presentaron una puntuación de desviación estándar (SDS) del IGF-1 >2 en cualquier momento durante el estudio principal (26/109 en el grupo con el somatrogón y 3/115 en el grupo con el genotropín), 12 sujetos que requirieron una reducción de la dosis de somatrogón.

La incidencia general de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) por cualquier causalidad resultó ser equilibrada entre ambos grupos de tratamiento (87,2 vs 84,3), no obstante, la cantidad de EAET fue mayor en el grupo tratado con el somatrogon (868 en 109 pacientes vs 570 en 115 pacientes) Un mayor número de pacientes presentaron anticuerpos antimedicamento en el grupo que recibió somatrogón (84/109 vs 18/115), en dos de los pacientes que recibieron somatrogón se detectaron anticuerpos neutralizantes.

Los datos de seguimiento abierto de un solo brazo de pacientes incluidos en el estudio NCT02968004 por 12 meses adicionales de tratamiento con somatrogón son consistentes con los de la primera parte del estudio, existen reportes con 3 años de seguimiento.

Como soporte clínico adicional presenta resultados del estudio NCT01592500 (CP-4-004) fase 2, evaluó seguridad, eficacia y tolerabilidad de los tres niveles de dosis de somatrogón (MOD-4023) en comparación con el tratamiento diario con hormona de crecimiento humana recombinante (r-hGH) en niños prepúberes con deficiencia de la hormona del crecimiento. Incluyó 53 pacientes.

En la visita de los 12 meses, la media de la velocidad de crecimiento (HV) de las cohortes con somatropín correspondió a 10,4 cm/año (IC del 95%: 8,9; 12,0), a 11,0 cm/año (IC del 95%: 9,7; 12,2) y a 11,4 cm/año (IC del 95%: 9,2; 13,7) en las cohortes 1, 2 y 3, respectivamente. La media de la HV para el grupo con el Genotropin correspondió a 12,5 cm/año (IC del 95%: 11,0; 13,9 cm/año).

Treinta de los pacientes que recibieron el tratamiento con somatropín (71,4%; N=42, cohortes 1 a la 3), presentaron un total de 131 eventos adversos (EA).

Ocho pacientes a quienes se les administró el Genotropin® (72,7%; N=11) presentaron un total de 33 EA. No se produjeron EA que provocaran la interrupción de los tratamientos con MOD-4023 o con el Genotropin.

Los datos de seguimiento abierto de un solo brazo de pacientes incluidos en el estudio NCT01592500 (en FDA dice 7 años) adicionales de tratamiento con somatrogón son consistentes con los de la primera parte del estudio.

Adicionalmente, presenta el estudio NCT03831880 (C0311002) de fase 3, aleatorizado, multicéntrico, abierto y cruzado que evaluó la percepción del sujeto de la carga de tratamiento con la administración semanal de la hormona del crecimiento (somatrogón) en comparación con las inyecciones diarias de la hormona del crecimiento (Genotropin®) en niños con insuficiencia de la hormona de crecimiento; incluyó 87 pacientes (43 en la secuencia de Genotropin® y luego de somatrogón; y 44 en la secuencia del somatrogón y luego del Genotropin®), quienes fueron tratados durante 12 semanas con cada uno de los tratamientos.

Mediante el cuestionario de la DCOA 1 se encontró una mayor carga de tratamiento evaluada con el puntaje total de interferencia global de la vida durante la administración diaria de Genotropin® (24,1 vs 8,4). No se hicieron evaluaciones de eficacia.

El estudio NCT01909479 (CP-4-005) de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (DBPC) fue diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de un producto de hormona del crecimiento humano (hGH) de acción prolongada (MOD- 4023, somatrogón) en sujetos adultos con deficiencia de la hormona del crecimiento 202 participantes se asignaron de forma aleatoria en una proporción 2:1 para recibir el somatrogon o el placebo. En la semana 26 no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la variable principal cambio en la masa adiposa (FM) (kg) del tronco, en algunas variables secundarias se encontraron diferencias estadísticamente significativas.

La Sala considera que, dado que somatrogón es hormona de crecimiento humana con modificaciones que esencialmente afectan la farmacocinética, no recomienda la declaración de nueva entidad química ni la protección de datos a la información no divulgada de conformidad con el establecido por el Decreto 2085 de 2002.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1 Medicamentos de Síntesis

3.4.1.1 GLAUCOPROST SOLUCIÓN OFTÁLMICA

Expediente: 19950508 Radicado: 20231053012 Fecha: 2/03/2023 Interesado: MEGALABS COLOMBIA S.A.S.

Composición: Cada 1 mL contiene Travoprost 40 μg

Forma farmacéutica: Solución Oftálmica

Indicaciones: (Del Registro)

Glaucoma de ángulo abierto

Contraindicaciones: (Del Registro)

Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes de glauco-prost. Travoprost puede ser abortivo, por lo tanto, no debe ser utilizado en mujeres embarazadas o con presunción de embarazo.

Advertencias: se ha comunicado que Travoprost provoca cambios en los tejidos pigmentados. Los cambios informados con mayor frecuencia han sido: o aumento en la pigmentación del iris y del párpado aumento en la pigmentación y crecimiento de las pestañas. Travoprost puede producir un cambio gradual del color del iris aumentando la cantidad de pigmento marrón del iris, incrementando la cantidad de melanosomas (gránulos de pigmento) en los melanocitos. Este efecto se observó más frecuentemente en pacientes con iris de color mixto, por ejemplo: azul-marrón, gris-marrón, verde-marrón o amarillomarrón, no obstante, también fue observado en iris marrones. Este cambio se debe a un aumento en el contenido de melanina en los melanocitos del endotelio del iris. Los efectos a largo plazo sobre los melanocitos y las consecuencias de lesión potencial al melanocito y/o una deposición de gránulos de pigmento en otras áreas oculares, se desconocen actualmente. El cambio en el color del iris ocurre lentamente y puede no ser percibido por varios meses o años. Antes de instituir el tratamiento con glaucoprost los pacientes deben ser informados de la posibilidad de un cambio de color del iris. Se informaron casos de oscurecimiento de la piel de la zona palpebral asociado al uso de travoprost. Travoprost puede causar un cambio gradual de las pestañas en su largo, grosor, pigmentación y/o cantidad de las mismas. El tratamiento unilateral puede resultar en una heterocromía permanente (cambio de color del iris, tejido periorbitario y pestañas en un ojo respecto al otro) y en una potencial disparidad en el largo, grosor y número de pestañas entre los ojos.

Modificación de indicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Inserto Versión 4164401848-264-C.V. 1 – 17. Versión No. 8 (13/Oct/2020) allegado mediante radicado 20231053012

Nuevas indicaciones:

Indicado para la reducción de la presión intraocular elevada en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular con intolerancia o respuesta insuficiente a otras medicaciones para disminuir la presión intraocular (es decir, que no lograron alcanzar la presión intraocular deseada o ideal, según pudo determinarse luego de múltiples mediciones efectuadas a lo largo de un determinado período de estudio).

Nuevas precauciones o advertencias:

Precauciones:

Los pacientes pueden desarrollar lentamente una pigmentación marrón más acentuada del iris. Este cambio puede no ser notable durante meses o años. Hasta el momento se desconoce el exacto mecanismo de acción.

Típicamente la pigmentación marrón alrededor de la pupila se extiende concéntricamente hacia la periferia en los ojos afectados, pero todo el iris o parte de él pueden también tornarse amarronados. Hasta que se disponga de mayor información acerca del incremento de la pigmentación marrón, los pacientes deben ser examinados regularmente y, dependiendo del cuadro clínico, el tratamiento puede ser suspendido si aparece el incremento de la pigmentación.

Durante las investigaciones clínicas, el incremento de la pigmentación marrón del iris no continuó progresando después de la suspensión del tratamiento, pero el cambio de color resultante puede ser permanente. Ni los nevus, ni las pecas del iris fueron afectados por el tratamiento. El Travoprost se debe utilizar con precaución en pacientes con inflamación activa (iritis/uveítis). Se informaron casos de edema macular, incluyendo edema macular cistoideo, durante el tratamiento con Travoprost solución oftálmica.

El Travoprost debe utilizarse con precaución en pacientes afáquicos, en pacientes pseudofáquicos con implante de lente intraocular en cámara posterior o en pacientes con factores de riesgo conocidos para desarrollar edema macular.

Debido a que las prostaglandinas son biológicamente activas y pueden absorberse a través de la piel, las mujeres embarazadas o que intentan estarlo deben tomar precauciones apropiadas para evitar la exposición directa al contenido del frasco. En caso de contacto accidental con los componentes del frasco, limpiar completamente el área expuesta con agua y jabón inmediatamente.

Carcinogénesis - Mutagénesis - Trastornos de la fertilidad

El Travoprost no fue mutagénico en test de Ames, en micronúcleo murino y en el ensayo de aberración cromosómica de la rata. Se observó un ligero aumento en la frecuencia mutante en uno de los dos ensayos del linfoma murino en presencia de enzimas de activación S-9 en ratas. El Travoprost no ha demostrado poseer ningún efecto sobre los índices de apareamiento o la fertilidad en ratas machos o hembras con dosis subcutáneas de hasta 10 µg/kg/día (aproximadamente 250 veces la dosis máxima ocular humana recomendada). Con dosis de 10 µg /kg/día, la cantidad media de cuerpo lúteo se redujo y las pérdidas posteriores a la implantación aumentaron. Estos efectos no se observaron con dosis de 3 µg /kg/día (75 veces la dosis máxima ocular humana recomendada).

Embarazo y Lactancia

El Travoprost fue teratogénico en ratas, con dosis intravenosas (IV) de hasta 10 µg/kg/día (aproximadamente 250 veces la dosis máxima ocular humana recomendada), lo que se evidenció por un aumento en la incidencia de las malformaciones esqueléticas, externas y viscerales, tal como esternebras fusionadas e hidrocefalia. El Travoprost no fue teratogénico en ratas con dosis intravenosas (IV) de hasta 3 µg/kg/día (75 veces la dosis máxima ocular humana recomendada), y en ratones con dosis subcutáneas de hasta 1,0 µg/kg/día (25 veces la dosis máxima ocular humana recomendada). No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, ya que los estudios efectuados en reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana. El Travoprost puede interferir en el mantenimiento del embarazo y no debe ser utilizado en mujeres embarazadas o con presunción de embarazo. No se ha establecido si el Travoprost es excretado en la leche humana; se debe actuar con precaución cuando el Travoprost es administrado a una mujer que amamanta.

Empleo en pediatría Los datos de eficacia y seguridad en el grupo de edad de 2 meses a menores de 3 años (9 pacientes) son limitados. No se dispone de datos en niños menores de 2 meses de edad.

En niños menores de 3 años que sufren principalmente de GCP (glaucoma congénito primario), la cirugía (p. ej. trabeculotomía/goniotomía) sigue siendo el tratamiento de primera línea. No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en la población pediátrica.

Empleo en geriatría No se han observado diferencias clínicas en la seguridad y efectividad entre los pacientes geriátricos y otros pacientes adultos.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicado 20231053012 se solicita modificación de indicaciones y precauciones o advertencias, y aprobación de inserto versión 4164401848-264-C.V. 1 – 17. Versión No. 8 (13/Oct/2020) allegado mediante radicado 20231053012 para el medicamento GLAUCOPROST SOLUCIÓN OFTÁLMICA cuyo principio activo es Travoprost 40 μg.

Está circunscribiendo la indicación dado que lo aprobado según el registro sanitario es: “Glaucoma de ángulo abierto”, mientras que ahora el texto de la indicación es: “Indicado para la reducción de la presión intraocular elevada en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular con intolerancia o respuesta insuficiente a otras medicaciones para disminuir la presión intraocular...”.

En el Acta No. 15 del 2005, numeral 2.16.39 (SEMPB), en la que se aprobó el inserto, figura la indicación como la solicita ahora el interesado.

Incluye en la información allegada un estudio de adyuvancia con timolol en pacientes que no habían respondido adecuadamente, pero también allega resúmenes de estudios donde se utilizó de primera línea (folio 56 del documento).

En cuanto a la modificación de advertencias, en lo relacionado con cambios en el color del iris, la información es más clara y actualizada. Adicionalmente, agrega en advertencias: “Travoprost se debe utilizar con precaución en pacientes con inflamación activa (iritis/uveítis). Se informaron casos de edema macular, incluyendo edema macular cistoideo, durante el tratamiento con Travoprost solución oftálmica.

Travoprost debe utilizarse con precaución en pacientes afáquicos, en pacientes pseudofáquicos con implante de lente intraocular en cámara posterior o en pacientes con factores de riesgo conocidos para desarrollar edema macular.

No hay experiencia en el uso de Travoprost en glaucoma inflamatorio, neovascular, de ángulo estrecho o congénito.

Travoprost no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática por lo tanto debe ser utilizado con precaución en los mismos.

De acuerdo con lo anterior, la Sala recomienda aprobar: • modificación de indicaciones • modificación de precauciones • inserto (Versión 4164401848-264-C.V. 1 – 17. Versión No. 8 (13/Oct/2020)

Nuevas indicaciones:

Nuevas precauciones o advertencias:

Precauciones:

No hay experiencia en el uso de Travoprost en glaucoma inflamatorio, neovascular, de ángulo estrecho o congénito. El Travoprost no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática por lo tanto debe ser utilizado con precaución en los mismos. Debido a que las prostaglandinas son biológicamente activas y pueden absorberse a través de la piel, las mujeres embarazadas o que intentan estarlo deben tomar precauciones apropiadas para evitar la exposición directa al contenido del frasco. En caso de contacto accidental con los componentes del frasco, limpiar completamente el área expuesta con agua y jabón inmediatamente.

Carcinogénesis - Mutagénesis - Trastornos de la fertilidad

Estos efectos no se observaron con dosis de 3 µg /kg/día (75 veces la dosis máxima ocular humana recomendada).

Embarazo y Lactancia

Empleo en pediatría Los datos de eficacia y seguridad en el grupo de edad de 2 meses a menores de 3 años (9 pacientes) son limitados. No se dispone de datos en niños menores de 2 meses de edad. En niños menores de 3 años que sufren principalmente de GCP (glaucoma congénito primario), la cirugía (p. ej. trabeculotomía/goniotomía) sigue siendo el tratamiento de primera línea. No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en la población pediátrica.

Empleo en geriatría No se han observado diferencias clínicas en la seguridad y efectividad entre los pacientes geriátricos y otros pacientes adultos.

3.4.1.2 CEUMID® 500 mg

Expediente: 20007896 Radicado: 20231053114 Fecha: 02/03/2023 Interesado: MEGALABS COLOMBIA S.A.S.

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene Levetiracetam 500 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: (Del Registro)

Alternativa o coadyuvante en epilepsias parciales con o sin generalización secundaria, refractarias a otros tratamientos en pacientes epilépticos adultos.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Levetiracetam está contraindicado en: Hipersensibilidad al levetiracetam o cualquier otro derivado de la pirrolidona o a cualquiera de los excipientes.

Advertencias y precauciones: (Del Registro) Suspensión definitiva: De acuerdo con la práctica clínica vigente, si levetiracetam debe suspenderse se recomienda que sea retirado gradualmente (p.ej. En adultos y adolescentes que pesen más de 50 kg: decrementos de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños y adolescentes que pesen menos de 50 kg: el decremento en la dosis no debe exceder de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).

Deterioro renal o hepático: La administración de levetiracetam a pacientes con deterioro renal puede requerir de ajuste de dosis. En pacientes con función hepática severamente deteriorada, se recomienda una evaluación de la función renal antes de la selección de la dosis

Depresión y/o ideación suicida: Se han reportado suicidio, intento de suicidio, ideas y comportamiento suicida en pacientes tratados con agentes antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Un meta-análisis de los ensayos aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos ha mostrado un riesgo ligeramente mayor de pensamientos y comportamiento suicida. El mecanismo de este riesgo es desconocido.

Por lo tanto, se deberá vigilar a los pacientes para signos de depresión y/o ideas y comportamiento suicida y se deberá tomar en consideración un tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) que busquen atención médica si emergen signos de depresión y/o ideas o comportamiento suicida.

Población pediátrica: La formulación en tabletas no está adaptada para su uso en lactantes y niños menores de 6 años de edad. Los datos disponibles en niños no sugieren un impacto sobre el crecimiento y la pubertad. Sin embargo, los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, inteligencia, crecimiento, función endocrina, pubertad y fertilidad en niños siguen siendo desconocidos.

Embarazo y lactancia:

Fertilidad: No se detectó un impacto sobre la fertilidad en estudios con animales. No hay datos clínicos disponibles, el riesgo potencial para los humanos se desconoce.

Embarazo: Levetiracetam no se recomienda durante el embarazo y en mujeres en edad reproductiva que puedan tener hijos que no utilicen anticonceptivos a menos que sea claramente necesario.

No hay datos adecuados del uso de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para los humanos es desconocido.

Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de levetiracetam. Se ha observado una disminución en las concentraciones plasmáticas durante el embarazo. Esta disminución es más pronunciada durante el tercer trimestre (hasta 60% de la concentración inicial antes del embarazo). Se debe asegurar el manejo clínico adecuado de las mujeres embarazadas tratadas con levetiracetam. La suspensión de los tratamientos antiepilépticos puede resultar en exacerbación de la enfermedad y podría ser dañino para la madre y el feto.

Lactancia: Levetiracetam se excreta en la leche humana. Por lo tanto, no se recomienda amamantar.

Sin embargo, si se requiere de tratamiento con levetiracetam durante la lactancia, se deberá sopesar el beneficio/riesgo del tratamiento considerando la importancia de la lactancia.

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones advertencias
Inserto Versión PRO SCM42049 / 1-11-2022 allegado mediante radicado 20231053114

Nuevas indicaciones:

Ceumid contiene a levetiracetam como principio activo, un medicamento antiepiléptico.

Ceumid está indicado para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en pacientes a partir de 6 años (con capacidad de ingerir comprimidos).

Ceumid está indicado como terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones mioclónicas en pacientes a partir de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil. Ceumid está indicado como terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes a partir de 6 años (con capacidad de ingerir comprimidos) con epilepsia generalizada idiopática.

En la población pediátrica los comprimidos de Ceumid deben prescribirse para pacientes con un peso corporal superior a 20 kg.

Nuevas contraindicaciones:

NO TOME CEUMID SI Es alérgico a levetiracetam o a algunos de los demás componentes de este medicamento.

-Nuevas precauciones y advertencias:

Alteraciones del comportamiento y síntomas psicóticos: Levetiracetam puede causar alteraciones del comportamiento y síntomas psicóticos entre los que se incluyen agresión, agitación, ira, ansiedad, apatía, despersonalización, depresión, labilidad emocional, hostilidad, hipercinesias, irritabilidad, nerviosismo, neurosis y trastorno de la personalidad.

Por lo tanto, los pacientes tratados con Ceumid deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas psiquiátricos.

Comportamiento e ideación suicida: Los fármacos antiepilépticos (FAE), incluido levetiracetam, incrementan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman estos medicamentos para cualquier indicación. Los pacientes tratados con cualquier FAE para cualquier indicación deben ser monitorizados ante la aparición o empeoramiento de la depresión, pensamiento o conductas suicidas y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o la conducta. Preste atención a cualquier cambio, especialmente cambios repentinos, en el estado de ánimo, comportamiento, pensamientos o sentimientos. Mantenga todas las visitas de seguimiento con su médico según lo programado.

Anafilaxia y angioedema: Levetiracetam puede provocar anafilaxia o angioedema después de la primera dosis o en cualquier momento durante el tratamiento. Los síntomas y signos incluyen: hipotensión, urticaria, erupción cutánea, dificultad respiratoria e hinchazón de la cara, labios, boca, ojos, lengua, garganta y pies. En algunos casos reportados, las reacciones fueron potencialmente mortales y requirieron tratamiento de emergencia. Si desarrolla signos o síntomas de anafilaxia o angioedema, debe suspender Ceumid y debe buscar atención médica inmediata. Ceumid debe suspenderse permanentemente si no se puede establecer una etiología alternativa clara para la reacción.

Reacciones dermatológicas graves: Se han reportado en pacientes tratados con levetiracetam reacciones dermatológicas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) (con una mediana de tiempo de inicio de 14 a 17 días, pero se han informado casos al menos cuatro meses después del inicio del tratamiento). También se ha informado recurrencia de las reacciones cutáneas graves después de la reexposición con levetiracetam. Ceumid debe suspenderse a la primera señal de una erupción cutánea, a menos que la erupción no esté claramente relacionada con el uso de este medicamento. Si los signos o síntomas sugieren SSJ / NET, levetiracetam no debe reanudarse y debe ser considerado algún tratamiento alternativo.

Convulsiones luego de la interrupción brusca: Al igual que con la mayoría de los medicamentos antiepilépticos, levetiracetam generalmente debe retirarse gradualmente debido al riesgo de una mayor frecuencia de convulsiones y estado epiléptico. Si se necesita un retiro debido a una reacción adversa grave, se puede considerar la interrupción rápida.

Alteraciones hematológicas: Levetiracetam puede causar anomalías hematológicas que incluyen disminuciones en los recuentos de glóbulos blancos (GB), neutrófilos y glóbulos rojos (GR); disminución de la hemoglobina y hematocrito; y aumentos en los recuentos de eosinófilos. También se han informado casos de agranulocitosis, pancitopenia y trombocitopenia. Se recomienda un recuento sanguíneo completo en pacientes que experimentan debilidad significativa, pirexia, infecciones recurrentes o trastornos de la coagulación.

Control de las convulsiones durante el embarazo: Los cambios fisiológicos pueden disminuir gradualmente los niveles plasmáticos de levetiracetam durante el embarazo. Esta disminución es más pronunciada durante el tercer trimestre. Se recomienda que las pacientes sean monitoreadas cuidadosamente durante el embarazo. La vigilancia estrecha debe continuar durante el período posparto, especialmente si la dosis se cambió durante el embarazo.

Información importante sobre alguno de los componentes de este medicamento: Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene el colorante Rojo allura laca alumínica. Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Poblaciones especiales:

Uso pediátrico: Se ha establecido la seguridad y eficacia de levetiracetam para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en pacientes de 1 mes a 16 años de edad. Sin embargo, la formulación en comprimidos no está adaptada para su administración en lactantes y niños menores de 6 años. La recomendación de dosificación en estos pacientes pediátricos varía según el grupo de edad y se basa en el peso. Se ha establecido la seguridad y eficacia de levetiracetam como terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones mioclónicas en adolescentes de 12 años de edad y mayores con epilepsia mioclónica juvenil. Se ha establecido la seguridad y eficacia de levetiracetam como terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores con epilepsia generalizada idiopática. Los comprimidos de Ceumid deben prescribirse para pacientes pediátricos con un peso corporal superior a 20 kg. La seguridad y eficacia para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en pacientes pediátricos menores de 1 mes; terapia adyuvante para el tratamiento de convulsiones mioclónicas en pacientes pediátricos menores de 12 años; y la terapia adyuvante para el tratamiento de convulsiones tónicoclónicas generalizadas primarias en pacientes pediátricos menores de 6 años no se han establecido.

Uso geriátrico: El levetiracetam se excreta sustancialmente por los riñones, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de tener una función renal disminuida, se debe tener cuidado en la selección de dosis, y puede ser útil controlar la función renal.

Insuficiencia renal: El aclaramiento de levetiracetam disminuye en pacientes con insuficiencia renal y se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Se recomienda el ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal (Ver “Cómo tomar Ceumid”).

EMBARAZO Y LACTANCIA Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de tomar este medicamento.

Embarazo: Los niveles plasmáticos de levetiracetam pueden disminuir durante el embarazo, siendo esta disminución más pronunciada durante el tercer trimestre, y por lo tanto pueden ser necesarios ajustes de dosis para mantener la respuesta clínica. Si bien los estudios disponibles no pueden establecer definitivamente la ausencia de riesgo, no se ha identificado un riesgo asociado al medicamento con defectos congénitos mayores o abortos espontáneos. Usted y su médico deberán decidir si debe tomar Ceumid durante el embarazo.

Lactancia: Levetiracetam se excreta en la leche humana. No hay datos sobre los efectos de levetiracetam en el lactante, o los efectos sobre la producción de leche. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre del medicamento y cualquier posible efecto adverso en el lactante de levetiracetam o de la afección materna subyacente.

CONDUCCIÓN Y USO DE MÁQUINAS No conduzca, opere maquinaria ni realice otras actividades peligrosas hasta que haya adquirido suficiente experiencia con Ceumid para evaluar si afecta negativamente su capacidad para conducir u operar maquinaria. Este medicamento puede causarle mareos o sueño.

Nuevas Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se describen en profundidad en la sección “precauciones y advertencias”: alteraciones del comportamiento y síntomas psicóticos, comportamiento e ideación suicida, somnolencia y fatiga, reacciones anafilácticas y angioedema, reacciones dermatológicas graves, alteraciones en la coordinación y alteraciones hematológicas.

Experiencia en estudios clínicos de la literatura con levetiracetam: Convulsiones de inicio parcial

Pacientes adultos: Reacciones adversas más comunes con el uso de levetiracetam en combinación con otros FAE: somnolencia, astenia, infección, mareos. Reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes que se les agregó levetiracetam a la terapia concomitante de FAE: astenia, somnolencia, dolor de cabeza, infección, mareos, dolor, faringitis, depresión, nerviosismo, rinitis, anorexia, ataxia, vértigo, amnesia, ansiedad, aumento de tos, diplopía, labilidad emocional, hostilidad, parestesia, sinusitis. Reacciones adversas más comunes (>1 %) que resultaron en la interrupción o reducción de la dosis: somnolencia, mareos.

Pacientes pediátricos de 4 años a <16 años Reacciones adversas más comunes con el uso de levetiracetam en combinación con otros FAE: fatiga, agresión, congestión nasal, disminución del apetito, irritabilidad. Reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2 % de los pacientes que se les agregó levetiracetam a la terapia concurrente de FAE: dolor de cabeza, nasofaringitis, vómitos, somnolencia, fatiga, agresión, tos, congestión nasal, dolor abdominal superior, disminución del apetito, comportamiento anormal, mareo, irritabilidad, dolor faringolaringeo, diarrea, letargo, insomnio, agitación, anorexia, lesión craneal, estado de ánimo alterado, estreñimiento, contusión, depresión, caídas, influenza, labilidad afectiva, ansiedad, artralgia, estado confusional, conjuntivitis, dolor de oído, gastroenteritis, esguince articular, cambios de humor, dolor de cuello, rinitis, sedación.

Reacciones adversas más comunes (que ocurrieron en al menos el 5 %) con el uso de levetiracetam en combinación con otros FAE: somnolencia, dolor de cuello, faringitis, depresión, influenza, vértigo.

Reacciones adversas más comunes que resultaron en la interrupción o reducción de la dosis: ansiedad, estado de ánimo deprimido, depresión, diplopía, hipersomnia, insomnio, irritabilidad, nerviosismo, somnolencia.

Además, se observaron las siguientes reacciones adversas en adultos: trastorno del equilibrio, alteración de la atención, eccema, deterioro de la memoria, mialgia y visión borrosa.

Comparación de género, edad y raza: El perfil general de reacciones adversas de levetiracetam es similar entre mujeres y hombres. No hay datos suficientes para respaldar una declaración sobre la distribución de reacciones adversas por edad y raza.

Experiencia posterior a la comercialización de levetiracetam descrita en la literatura: Durante el uso posterior a la aprobación de levetiracetam se ha identificado (ordenado alfabéticamente): agranulocitosis, anafilaxia, angioedema, ataque de pánico, coreoatetosis, debilidad muscular, discinesia, empeoramiento de las convulsiones, eritema multiforme, hepatitis, hiponatremia, insuficiencia hepática, lesión renal aguda, pancitopenia (con supresión de la médula ósea identificada en algunos de estos casos), pancreatitis, pérdida de peso, prueba de función hepática anormal, reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), trombocitopenia. Se ha informado de alopecia; se observó la recuperación en la mayoría de los casos en los que se interrumpió el tratamiento .

Comunicación de efectos adversos: Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión

Revisora encuentra que el interesado solicita modificación de indicaciones, contraindicaciones, precauciones o advertencias, reacciones advertencias y aprobación de información de IPP versión 02 de octubre 2022 (monografía) e inserto (prospecto) versión PRO SCM42049 / 1-11-2022 allegados mediante radicado 20231053114; para el producto CEUMID® 500 mg, principio activo levetiracetam.

La Sala recomienda aprobar las indicaciones así:

Levetiracetam está indicado como monoterapia en el tratamiento de crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes desde los 16 años de edad con epilepsia recientemente diagnosticada.

Levetiracetam está indicado como terapia complementaria en el tratamiento de:

• Crisis mioclónicas en adultos y adolescentes desde los 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil.

• Convulsión tonicoclónica generalizada primaria en adultos y adolescentes desde 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.

La Sala considera que se deben incluir los siguientes textos:

Posología Instrucciones de administración importantes Ceumid se administra por vía oral con o sin alimentos. Los comprimidos de Ceumid deben tragarse enteros. Los comprimidos no deben masticarse ni triturarse.

El régimen de dosificación de levetiracetam depende de la indicación, el grupo de edad, la forma de dosificación y la función renal.

En la población pediátrica los comprimidos de Ceumid deben prescribirse para pacientes con un peso corporal superior a 20 kg.

Dosificación para convulsiones de inicio parcial La dosificación recomendada para la monoterapia y la terapia adyuvante es la misma; como se describe a continuación.

Adultos de 16 años de edad y mayores: Inicie el tratamiento con una dosis diaria de 1000 mg/día, administrada dos veces al día (500 mg dos veces al día). Se pueden administrar incrementos de dosis adicionales (1000 mg/día adicionales cada 2 semanas) hasta una dosis diaria máxima recomendada de 3000 mg. No hay evidencia de que las dosis superiores a 3000 mg/día otorguen un beneficio adicional.

Pacientes Pediátricos (12 años a < 16 años)

Para la dosificación en pacientes pediátricos que pesan de 20 a 40 kg, inicie el tratamiento con una dosis diaria de 500 mg administrada dos veces al día (250 mg dos veces al día). Aumente la dosis diaria cada 2 semanas en incrementos de 500 mg hasta una dosis diaria máxima recomendada de 1500 mg (750 mg dos veces al día).

Para la dosificación en pacientes pediátricos que pesen más de 40 kg, inicie el tratamiento con una dosis diaria de 1000 mg/día administrada dos veces al día (500 mg dos veces al día).

Aumente la dosis diaria cada 2 semanas en incrementos de 1000 mg/día hasta una dosis diaria máxima recomendada de 3000 mg (1500 mg dos veces al día).

Dosificación para convulsiones mioclónicas en pacientes de 12 años de edad y mayores con epilepsia mioclónica juvenil Inicie el tratamiento con una dosis de 1000 mg/día, administrada dos veces al día (500 mg dos veces al día). Aumente la dosis en 1000 mg/día cada 2 semanas hasta la dosis diaria recomendada de 3000 mg. No se ha estudiado la eficacia de dosis inferiores a 3000 mg/día.

Dosificación para convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias Adultos de 16 años de edad y mayores: Inicie el tratamiento con una dosis de 1000 mg/día, administrada dos veces al día (500 mg dos veces al día). Aumente la dosis en 1000 mg/día cada 2 semanas hasta la dosis diaria recomendada de 3000 mg. La eficacia de dosis inferiores a 3000 mg/día no ha sido adecuadamente estudiada.

Pacientes pediátricos de 12 a <16 años de edad: Inicie el tratamiento con una dosis diaria de 20 mg/kg dividida en 2 tomas (10 mg/kg dos veces al día). Aumente la dosis diaria cada 2 semanas en incrementos de 20 mg/kg hasta la dosis diaria recomendada de 60 mg/kg (30 mg/kg dos veces al día). La eficacia de dosis inferiores a 60 mg/kg/día no ha sido adecuadamente estudiada. Sólo se deben administrar comprimidos enteros.

Ajustes de dosis en pacientes adultos con insuficiencia renal La dosificación de levetiracetam debe individualizarse de acuerdo con el estado de la función renal del paciente. Los ajustes de dosis recomendados para adultos se muestran en la Tabla 1. Para calcular la dosis recomendada para pacientes con insuficiencia renal, se debe calcular el aclaramiento de creatinina ajustado por superficie corporal. Para hacer esto, primero se debe calcular una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr) del paciente en ml/min utilizando la siguiente formula:

Tabla 1: Régimen de ajuste de dosis para pacientes adultos con insuficiencia renal

Descontinuación de Levetiracetam Evite la suspensión abrupta de levetiracetam para reducir el riesgo de aumento de la frecuencia de las convulsiones y el estado epiléptico.

Contraindicaciones

Ceumid está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al levetiracetam, o a alguno de los demás componentes de este medicamento. Las reacciones han incluido anafilaxia y angioedema.

Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones advertencias

-Nuevas precauciones y advertencias:

Preste atención a cualquier cambio, especialmente cambios repentinos, en el estado de ánimo, comportamiento, pensamientos o sentimientos. Mantenga todas las visitas de seguimiento con su médico según lo programado.

Ceumid debe suspenderse permanentemente si no se puede establecer una etiología alternativa clara para la reacción.

Reacciones dermatológicas graves: Se han reportado en pacientes tratados con levetiracetam reacciones dermatológicas graves, incluyendo síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) (con una mediana de tiempo de inicio de 14 a 17 días, pero se han informado casos al menos cuatro meses después del inicio del tratamiento). También se ha informado recurrencia de las reacciones cutáneas graves después de la reexposición con levetiracetam. Ceumid debe suspenderse a la primera señal de una erupción cutánea, a menos que la erupción no esté claramente relacionada con el uso de este medicamento. Si los signos o síntomas sugieren SSJ / NET, levetiracetam no debe reanudarse y debe ser considerado algún tratamiento alternativo.

Poblaciones especiales:

Uso pediátrico: Se ha establecido la seguridad y eficacia de levetiracetam para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en pacientes de 1 mes a 16 años de edad. Sin embargo, la formulación en comprimidos no está adaptada para su administración en lactantes y niños menores de 6 años. La recomendación de dosificación en estos pacientes pediátricos varía según el grupo de edad y se basa en el peso. Se ha establecido la seguridad y eficacia de levetiracetam como terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones mioclónicas en adolescentes de 12 años de edad y mayores con epilepsia mioclónica juvenil. Se ha establecido la seguridad y eficacia de levetiracetam como terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores con epilepsia generalizada idiopática. Los comprimidos de Ceumid deben prescribirse para pacientes pediátricos con un peso corporal superior a 20 kg. La seguridad y eficacia para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en pacientes pediátricos menores de 1 mes; terapia adyuvante para el tratamiento de convulsiones mioclónicas en pacientes pediátricos menores de 12 años; y la terapia adyuvante para el tratamiento de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes pediátricos menores de 6 años no se han establecido.

EMBARAZO Y LACTANCIA Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de tomar este medicamento.

Lactancia: Levetiracetam se excreta en la leche humana. No hay datos sobre los efectos de levetiracetam en el lactante, o los efectos sobre la producción de leche.

Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre del medicamento y cualquier posible efecto adverso en el lactante de levetiracetam o de la afección materna subyacente.

Nuevas Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se describen en profundidad en la sección “precauciones y advertencias”: alteraciones del comportamiento y síntomas psicóticos, comportamiento e ideación suicida, somnolencia y fatiga, reacciones anafilácticas y angioedema, reacciones dermatológicas graves, alteraciones en la coordinación y alteraciones hematológicas.

Experiencia en estudios clínicos de la literatura con levetiracetam: Convulsiones de inicio parcial

Reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2 % de los pacientes que se les agregó levetiracetam a la terapia concurrente de FAE: dolor de cabeza, nasofaringitis, vómitos, somnolencia, fatiga, agresión, tos, congestión nasal, dolor abdominal superior, disminución del apetito, comportamiento anormal, mareo, irritabilidad, dolor faringolaringeo, diarrea, letargo, insomnio, agitación, anorexia, lesión craneal, estado de ánimo alterado, estreñimiento, contusión, depresión, caídas, influenza, labilidad afectiva, ansiedad, artralgia, estado confusional, conjuntivitis, dolor de oído, gastroenteritis, esguince articular, cambios de humor, dolor de cuello, rinitis, sedación.

Convulsiones mioclónicas Pacientes de 12 años de edad y mayores: Reacciones adversas más comunes con el uso de levetiracetam en combinación con otros FAE: somnolencia, dolor de cuello y faringitis. Reacciones adversas más comunes (que ocurrieron en al menos el 5 %) con el uso de levetiracetam en combinación con otros FAE: somnolencia, dolor de cuello, faringitis, depresión, influenza, vértigo.

Convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias Pacientes de 4 años de edad y mayores: Reacción adversa más común con el uso de levetiracetam en combinación con otros FAE: nasofaringitis. Reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 5% de los pacientes que se le agregó levetiracetam a la terapia concomitante de FAE: nasofaringitis, fatiga, diarrea, irritabilidad, cambios de humor. Además, se observaron las siguientes reacciones adversas en adultos: trastorno del equilibrio, alteración de la atención, eccema, deterioro de la memoria, mialgia y visión borrosa.

Comunicación de efectos adversos: Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

Debe ajustar el inserto y la IPP al presente concepto.

3.4.1.3 CEUMID® COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 1000 MG

Expediente: 20007895

Radicado: 20231053119

Fecha: 2/03/2023 Interesado: MEGALABS COLOMBIA S.A.S

Composición:

Cada comprimido contiene: Levetiracetam 1000 mg;

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Alternativa o coadyuvante en epilepsias parciales con o sin generalización secundaria, refractarias a otros tratamientos en pacientes epilépticos adultos.

Contraindicaciones:

Levetiracetam está contraindicado en:

Hipersensibilidad al levetiracetam o cualquier otro derivado de la pirrolidona o a cualquiera de los excipientes.
Advertencias y precauciones suspensión definitiva: de acuerdo con la práctica clínica vigente, si levetiracetam debe suspenderse se recomienda que sea retirado gradualmente (p.ej. En adultos y adolescentes que pesen más de 50 kg: decrementos de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños y adolescentes que pesen menos de 50 kg: el decremento en la dosis no debe exceder de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas).
Deterioro renal o hepático: la administración de levetiracetam a pacientes con deterioro renal puede requerir de ajuste de dosis. En pacientes con función hepática severamente deteriorada, se recomienda una evaluación de la función renal antes de la selección de la dosis
Depresión y/o ideación suicida: se han reportado suicidio, intento de suicidio, ideas y comportamiento suicida en pacientes tratados con agentes antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Un meta-análisis de los ensayos aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos ha mostrado un riesgo ligeramente mayor de pensamientos y comportamiento suicida. El mecanismo de este riesgo es desconocido. Por lo tanto, se deberá vigilar a los pacientes para signos de depresión y/o ideas y comportamiento suicida y se deberá tomar en consideración un tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) que busquen atención médica si emergen signos de depresión y/o ideas o comportamiento suicida.
Población pediátrica: la formulación en tabletas no está adaptada para su uso en lactantes y niños menores de 6 años de edad. Los datos disponibles en niños no sugieren un impacto sobre el crecimiento y la pubertad. Sin embargo, los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, inteligencia, crecimiento, función endocrina, pubertad y fertilidad en niños siguen siendo desconocidos.
Embarazo y lactancia: fertilidad no se detectó un impacto sobre la fertilidad en estudios con animales. No hay datos clínicos disponibles, el riesgo potencial para los humanos se desconoce.
Embarazo levetiracetam no se recomienda durante el embarazo y en mujeres en edad reproductiva que puedan tener hijos que no utilicen anticonceptivos a menos que sea claramente necesario. No hay datos adecuados del uso de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para los humanos es desconocido. Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de levetiracetam. Se ha observado una disminución en las concentraciones plasmáticas durante el embarazo. Esta disminución es más pronunciada durante el tercer trimestre (hasta 60% de la concentración inicial antes del embarazo). Se debe asegurar el manejo clínico adecuado de las mujeres embarazadas tratadas con levetiracetam. La suspensión de los tratamientos antiepilépticos puede resultar en exacerbación de la enfermedad y podría ser dañino para la madre y el feto.
Lactancia levetiracetam se excreta en la leche humana. Por lo tanto, no se recomienda amamantar. Sin embargo, si se requiere de tratamiento con levetiracetam durante la lactancia, se deberá sopesar el beneficio/riesgo del tratamiento considerando la importancia de la lactancia.

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones advertencias
Inserto Versión PRO SCM42049/1-11-2022 allegado mediante radicado 20231053119

Nuevas indicaciones:

Ceumid contiene a levetiracetam como principio activo, un medicamento antiepiléptico.

Ceumid está indicado para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en pacientes a partir de 6 años (con capacidad de ingerir comprimidos).

Ceumid está indicado como terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones mioclónicas en pacientes a partir de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil.

Ceumid está indicado como terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes a partir de 6 años (con capacidad de ingerir comprimidos) con epilepsia generalizada idiopática. En la población pediátrica los comprimidos de Ceumid deben prescribirse para pacientes con un peso corporal superior a 20 kg.

Nuevas contraindicaciones:

NO TOME CEUMID SI Es alérgico a levetiracetam o a algunos de los demás componentes de este medicamento.

Nuevas precauciones y advertencias:

Por lo tanto, los pacientes tratados con Ceumid deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas psiquiátricos.

Somnolencia y fatiga: Levetiracetam puede causar somnolencia y fatiga (generalmente dentro de las 4 semanas de tratamiento). Se debe monitorear a los pacientes para detectar estos signos y síntomas. Es aconsejable que no conduzca ni opere maquinaria hasta que haya adquirido suficiente experiencia con Ceumid para evaluar si afecta negativamente su capacidad para conducir u operar maquinaria. Anafilaxia y angioedema: Levetiracetam puede provocar anafilaxia o angioedema después de la primera dosis o en cualquier momento durante el tratamiento. Los síntomas y signos incluyen: hipotensión, urticaria, erupción cutánea, dificultad respiratoria e hinchazón de la cara, labios, boca, ojos, lengua, garganta y pies. En algunos casos reportados, las reacciones fueron potencialmente mortales y requirieron tratamiento de emergencia. Si desarrolla signos o síntomas de anafilaxia o angioedema, debe suspender Ceumid y debe buscar atención médica inmediata. Ceumid debe suspenderse permanentemente si no se puede establecer una etiología alternativa clara para la reacción.

También se ha informado recurrencia de las reacciones cutáneas graves después de la reexposición con levetiracetam. Ceumid debe suspenderse a la primera señal de una erupción cutánea, a menos que la erupción no esté claramente relacionada con el uso de este medicamento. Si los signos o síntomas sugieren SSJ / NET, levetiracetam no debe reanudarse y debe ser considerado algún tratamiento alternativo.

Dificultades de coordinación: Levetiracetam puede causar dificultades de coordinación (ataxia, marcha anormal o falta de coordinación). Estos eventos ocurren con mayor frecuencia dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento. Se debe monitorear a los pacientes para detectar estos signos y síntomas. Es aconsejable que no conduzca ni opere maquinaria hasta que haya adquirido suficiente experiencia con Ceumid para evaluar si afecta negativamente su capacidad para conducir u operar maquinaria. Convulsiones luego de la interrupción brusca: Al igual que con la mayoría de los medicamentos antiepilépticos, levetiracetam generalmente debe retirarse gradualmente debido al riesgo de una mayor frecuencia de convulsiones y estado epiléptico. Si se necesita un retiro debido a una reacción adversa grave, se puede considerar la interrupción rápida.

Poblaciones especiales: Uso pediátrico: Se ha establecido la seguridad y eficacia de levetiracetam para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en pacientes de 1 mes a 16 años de edad. Sin embargo, la formulación en comprimidos no está adaptada para su administración en lactantes y niños menores de 6 años. La recomendación de dosificación en estos pacientes pediátricos varía según el grupo de edad y se basa en el peso. Se ha establecido la seguridad y eficacia de levetiracetam como terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones mioclónicas en adolescentes de 12 años de edad y mayores con epilepsia mioclónica juvenil. Se ha establecido la seguridad y eficacia de levetiracetam como terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores con epilepsia generalizada idiopática. Los comprimidos de Ceumid deben prescribirse para pacientes pediátricos con un peso corporal superior a 20 kg. La seguridad y eficacia para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en pacientes pediátricos menores de 1 mes; terapia adyuvante para el tratamiento de convulsiones mioclónicas en pacientes pediátricos menores de 12 años; y la terapia adyuvante para el tratamiento de convulsiones tónicoclónicas generalizadas primarias en pacientes pediátricos menores de 6 años no se han establecido.

EMBARAZO Y LACTANCIA Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de tomar este medicamento. Embarazo: Los niveles plasmáticos de levetiracetam pueden disminuir durante el embarazo, siendo esta disminución más pronunciada durante el tercer trimestre, y por lo tanto pueden ser necesarios ajustes de dosis para mantener la respuesta clínica. Si bien los estudios disponibles no pueden establecer definitivamente la ausencia de riesgo, no se ha identificado un riesgo asociado al medicamento con defectos congénitos mayores o abortos espontáneos. Usted y su médico deberán decidir si debe tomar Ceumid durante el embarazo.

Nuevas reacciones advertencias:
Las siguientes reacciones adversas se describen en profundidad en la sección “precauciones y advertencias”: alteraciones del comportamiento y síntomas psicóticos, comportamiento e ideación suicida, somnolencia y fatiga, reacciones anafilácticas y angioedema, reacciones dermatológicas graves, alteraciones en la coordinación y alteraciones hematológicas.

Experiencia en estudios clínicos de la literatura con levetiracetam:

Convulsiones de inicio parcial Pacientes adultos: Reacciones adversa más comunes con el uso de levetiracetam en combinación con otros FAE: somnolencia, astenia, infección, mareos. Reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes que se les agregó levetiracetam a la terapia concomitante de FAE: astenia, somnolencia, dolor de cabeza, infección, mareos, dolor, faringitis, depresión, nerviosismo, rinitis, anorexia, ataxia, vértigo, amnesia, ansiedad, aumento de tos, diplopía, labilidad emocional, hostilidad, parestesia, sinusitis. Reacciones adversas más comunes (>1 %) que resultaron en la interrupción o reducción de la dosis: somnolencia, mareos.

Pacientes pediátricos de 4 años a <16 años: Reacciones adversas más comunes con el uso de levetiracetam en combinación con otros FAE: fatiga, agresión, congestión nasal, disminución del apetito, irritabilidad. Reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2 % de los pacientes que se les agregó levetiracetam a la terapia concurrente de FAE: dolor de cabeza, nasofaringitis, vómitos, somnolencia, fatiga, agresión, tos, congestión nasal, dolor abdominal superior, disminución del apetito, comportamiento anormal, mareo, irritabilidad, dolor faringolaringeo, diarrea, letargo, insomnio, agitación, anorexia, lesión craneal, estado de ánimo alterado, estreñimiento, contusión, depresión, caídas, influenza, labilidad afectiva, ansiedad, artralgia, estado confusional, conjuntivitis, dolor de oído, gastroenteritis, esguince articular, cambios de humor, dolor de cuello, rinitis, sedación.

Además, se observaron las siguientes reacciones adversas en adultos: trastorno del equilibrio, alteración de la atención, eccema, deterioro de la memoria, mialgia y visión borrosa.

Comunicación de efectos adversos: Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita modificación de indicaciones, contraindicaciones, precauciones o advertencias, reacciones advertencias y aprobación de información de IPP versión 02 de octubre 2022 (monografía) e inserto (prospecto) versión PRO SCM42049 / 1-11-2022 allegados mediante radicado 20231053119; para el producto CEUMID® comprimidos recubiertos 1000 mg, principio activo levetiracetam.

La Sala recomienda aprobar las indicaciones así:

Levetiracetam está indicado como terapia complementaria en el tratamiento de:

• Crisis mioclónicas en adultos y adolescentes desde los 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil.

• Convulsión tonicoclónica generalizada primaria en adultos y adolescentes desde 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.

La Sala considera que se deben incluir los siguientes textos:

El régimen de dosificación de levetiracetam depende de la indicación, el grupo de edad, la forma de dosificación y la función renal.

En la población pediátrica los comprimidos de Ceumid deben prescribirse para pacientes con un peso corporal superior a 20 kg.

Dosificación para convulsiones de inicio parcial La dosificación recomendada para la monoterapia y la terapia adyuvante es la misma; como se describe a continuación.

Pacientes Pediátricos (12 años a < 16 años) Para la dosificación en pacientes pediátricos que pesan de 20 a 40 kg, inicie el tratamiento con una dosis diaria de 500 mg administrada dos veces al día (250 mg dos veces al día). Aumente la dosis diaria cada 2 semanas en incrementos de 500 mg hasta una dosis diaria máxima recomendada de 1500 mg (750 mg dos veces al día).

Para la dosificación en pacientes pediátricos que pesen más de 40 kg, inicie el tratamiento con una dosis diaria de 1000 mg/día administrada dos veces al día (500 mg dos veces al día).

Aumente la dosis diaria cada 2 semanas en incrementos de 1000 mg/día hasta una dosis diaria máxima recomendada de 3000 mg (1500 mg dos veces al día).

Tabla 1: Régimen de ajuste de dosis para pacientes adultos con insuficiencia renal

Descontinuación de Levetiracetam Evite la suspensión abrupta de levetiracetam para reducir el riesgo de aumento de la frecuencia de las convulsiones y el estado epiléptico.

Contraindicaciones

Ceumid está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al levetiracetam, o a alguno de los demás componentes de este medicamento. Las reacciones han incluido anafilaxia y angioedema.

Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones advertencias

Nuevas precauciones y advertencias:

Ceumid debe suspenderse permanentemente si no se puede establecer una etiología alternativa clara para la reacción.

Poblaciones especiales: Uso pediátrico: Se ha establecido la seguridad y eficacia de levetiracetam para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en pacientes de 1 mes a 16 años de edad. Sin embargo, la formulación en comprimidos no está adaptada para su administración en lactantes y niños menores de 6 años. La recomendación de dosificación en estos pacientes pediátricos varía según el grupo de edad y se basa en el peso. Se ha establecido la seguridad y eficacia de levetiracetam como terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones mioclónicas en adolescentes de 12 años de edad y mayores con epilepsia mioclónica juvenil. Se ha establecido la seguridad y eficacia de levetiracetam como terapia complementaria para el tratamiento de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores con epilepsia generalizada idiopática. Los comprimidos de Ceumid deben prescribirse para pacientes pediátricos con un peso corporal superior a 20 kg. La seguridad y eficacia para el tratamiento de convulsiones de inicio parcial en pacientes pediátricos menores de 1 mes; terapia adyuvante para el tratamiento de convulsiones mioclónicas en pacientes pediátricos menores de 12 años; y la terapia adyuvante para el tratamiento de convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes pediátricos menores de 6 años no se han establecido.

Lactancia: Levetiracetam se excreta en la leche humana. No hay datos sobre los efectos de levetiracetam en el lactante, o los efectos sobre la producción de leche.

Nuevas reacciones advertencias:
Las siguientes reacciones adversas se describen en profundidad en la sección “precauciones y advertencias”: alteraciones del comportamiento y síntomas psicóticos, comportamiento e ideación suicida, somnolencia y fatiga, reacciones anafilácticas y angioedema, reacciones dermatológicas graves, alteraciones en la coordinación y alteraciones hematológicas.

Experiencia en estudios clínicos de la literatura con levetiracetam:

Convulsiones mioclónicas

Pacientes de 12 años de edad y mayores: Reacciones adversas más comunes con el uso de levetiracetam en combinación con otros FAE: somnolencia, dolor de cuello y faringitis. Reacciones adversas más comunes (que ocurrieron en al menos el 5 %) con el uso de levetiracetam en combinación con otros FAE: somnolencia, dolor de cuello, faringitis, depresión, influenza, vértigo.

Comunicación de efectos adversos: Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

Debe ajustar el inserto y la IPP al presente concepto.

3.4.1.4 TRIMBOW

Expediente: 20151220 Radicado: 20231059740

Fecha: 09/03/2023 Interesado: CHIESI FAMACEUTICI S.P.A

Composición:

Los principios activos son: Dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol dihidrato y glicopirronio.

Cada dosis medida (la dosis que sale de la válvula) contiene 100 microgramos de dipropionato de beclometasona, 6 microgramos de fumarato de formoterol dihidrato y 10 microgramos de glicopirronio (en forma de 12,5 microgramos de bromuro de glicopirronio).

Forma farmacéutica: Aerosol y solución para inhalación

Indicaciones:

Tratamiento de mantenimiento en los pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a grave que no han respondido a terapia dual con antimuscarínicos de larga acción más beta-agonistas de larga duración, ni a terapia dual con una combinación de corticosteroide inhalado y un agonista beta-2 de acción prolongada.

Contraindicaciones: Trimbow no está indicado para el tratamiento de los episodios agudos de broncoespasmo ni para tratar una exacerbación aguda de la EPOC (es decir, como terapia de rescate).

Hipersensibilidad Se han notificado reacciones de hipersensibilidad inmediata tras la administración de trimbow. Si aparecen signos indicativos de reacciones alérgicas, en especial angioedema (incluidas dificultades para respirar o tragar, hinchazón de la lengua, los labios y la cara), urticaria o erupción cutánea, se debe interrumpir inmediatamente la administración de trimbow e instaurar una terapia alternativa.

Broncoespasmo paradójico Se puede producir un broncoespasmo paradójico con un aumento inmediato de las sibilancias y la disnea tras la administración de la dosis. Esto se debe tratar inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción rápida (de rescate). Se debe interrumpir de inmediato la administración de trimbow, evaluar al paciente e instaurar una terapia alternativa, si es necesario. Deterioro de la enfermedad se recomienda no interrumpir bruscamente el tratamiento con Trimbow.

Si los pacientes consideran que el tratamiento no es eficaz, deben continuar con el mismo y buscar asistencia médica.

El incremento del uso de broncodilatadores de rescate indica un empeoramiento de la enfermedad subyacente y hace necesaria una reevaluación del tratamiento.

El deterioro súbito y progresivo de los síntomas de la EPOC resulta potencialmente mortal, y el paciente debe buscar atención médica urgente.

Efectos cardiovasculares Trimbow se debe usar con precaución en pacientes con arritmias cardiacas, especialmente bloqueo auriculoventricular de tercer grado y taquiarritmias (latido cardiaco acelerado y/o irregular), estenosis aórtica subvalvular idiopática, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, cardiopatía grave (especialmente infarto agudo de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca congestiva), vasculopatías oclusivas (especialmente arterioesclerosis), hipertensión arterial y aneurisma.

También se debe proceder con precaución al tratar a los pacientes que se sospecha o se sabe que tienen una prolongación del intervalo qtc (qtc > 450 milisegundos para los hombres o > 470 milisegundos para las mujeres), ya sea congénito o inducido por medicamentos, ya que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos con trimbow. Si se programa una anestesia con anestésicos halogenados, se debe garantizar que trimbow no se administre durante al menos 12 horas antes del inicio de la anestesia, ya que existe riesgo de arritmias cardiacas.

También se requiere precaución cuando se utilice trimbow en pacientes con hipertiroidismo, diabetes mellitus, feocromocitoma e hipopotasemia no tratada.

Neumonía en pacientes con EPOC Se ha observado un aumento en la incidencia de neumonía, incluyendo neumonía que requiere hospitalización, en pacientes con EPOC que reciben corticoides inhalados. Existe alguna evidencia de un mayor riesgo de neumonía con el aumento de la dosis de esteroides, pero esto no ha sido demostrado de manera concluyente en todos los estudios. No hay evidencia clínica concluyente de diferencias intra-clase en la magnitud del riesgo de neumonía entre los corticoides inhalados. Los médicos deben permanecer vigilantes ante el posible desarrollo de neumonía en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de estas infecciones se superponen con los síntomas de exacerbación de la EPOC.

Los factores de riesgo de neumonía en pacientes con EPOC incluyen el tabaquismo habitual, pacientes de edad avanzada, bajo índice de masa corporal (IMC) y EPOC grave.

Efectos de corticoesteroides sistémicos Se pueden producir efectos sistémicos con cualquier corticoesteroide inhalado, especialmente cuando se prescriben dosis altas durante periodos de tiempo prolongados.

La dosis diaria de trimbow corresponde a una dosis media de corticoesteroide inhalado; además, es mucho menos probable que se produzcan estos efectos que con los corticoesteroides orales.

Entre los posibles efectos sistémicos se encuentran: síndrome de cushing, rasgos cushingoides, supresión adrenal, retraso del crecimiento, reducción de la densidad mineral ósea, cataratas, glaucoma y, más raramente, diversos efectos psicológicos o conductuales entre los que se encuentran hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión o agresividad (especialmente en los niños).

Por lo tanto, es importante evaluar al paciente periódicamente. Trimbow se debe administrar con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar activa o quiescente o con infecciones fúngicas y víricas de las vías respiratorias.

Hipopotasemia La terapia con agonistas beta2 puede provocar una hipopotasemia potencialmente grave, que puede causar efectos adversos cardiovasculares. Se aconseja especial precaución en la EPOC grave, ya que este efecto puede verse potenciado por la hipoxia. La hipopotasemia también puede verse potenciada por el tratamiento concomitante con otros medicamentos que pueden inducir hipopotasemia, como los derivados xantínicos, los esteroides y los diuréticos. También se recomienda precaución cuando se utilicen varios broncodilatadores de rescate. En estas situaciones se recomienda monitorizar las concentraciones séricas de potasio.

Hiperglucemia La inhalación de formoterol puede provocar un aumento de las concentraciones sanguíneas de glucosa. Por lo tanto, se debe monitorizar la glucosa sanguínea durante el tratamiento, siguiendo las directrices establecidas en los pacientes con diabetes.

Efecto anticolinérgico El glicopirronio se debe usar con precaución en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática o retención urinaria. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas del glaucoma de ángulo estrecho y de que deben interrumpir el tratamiento con trimbow y ponerse en contacto con su médico inmediatamente si aparece alguno de estos signos o síntomas. Además, debido al efecto anticolinérgico del glicopirronio, no se recomienda la administración concomitante a largo plazo de trimbow con otros medicamentos que contienen anticolinérgicos. pacientes con insuficiencia renal grave en los pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos aquellos con nefropatía terminal que requiere diálisis, especialmente si se asocia a una reducción significativa del peso corporal, solo se debe usar trimbow si el beneficio esperado supera al posible riesgo.

Se debe monitorizar a estos pacientes en busca de posibles reacciones adversas.

Pacientes con insuficiencia hepática grave

En los pacientes con insuficiencia hepática grave, solo se debe usar trimbow si el beneficio esperado supera al posible riesgo. Se debe monitorizar a estos pacientes en busca de posibles reacciones adversas.

Uso con un espaciador Los datos farmacocinéticos con dosis únicas han demostrado que, en comparación con el empleo habitual sin un dispositivo espaciador, el uso de trimbow con el dispositivo espaciador aerochamber plus aumenta la exposición sistémica total (auc0 t) al glicopirronio.

Sin embargo, los datos de seguridad disponibles de los estudios clínicos a largo plazo no han suscitado ningún problema de seguridad relevante.

Prevención de las infecciones orofaríngeas Con el fin de reducir el riesgo de infección orofaríngea por candida, se debe aconsejar a los pacientes que se enjuaguen la boca o hagan gárgaras con agua sin tragársela o se cepillen los dientes tras la inhalación de la dosis prescrita. Alteraciones visuales el uso sistémico y tópico de corticosteroides puede producir alteraciones visuales. Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa y otras alteraciones visuales, debe consultar con un oftalmólogo, para evaluar la presencia de cataratas, glaucoma o enfermedades raras como coriorretinopatia serosa central (crsc) fertilidad, embarazo y lactancia: no hay experiencia ni datos indicativos de problemas de seguridad con el uso del propelente norflurano (hfa134a) durante el embarazo o la lactancia en seres humanos.

No obstante, los estudios del efecto de HFA134a sobre la función reproductora y el desarrollo embriofetal en animales no mostraron efectos adversos clínicamente relevantes.

Embarazo No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de trimbow en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Se sabe que los glucocorticoides causan efectos en la fase temprana de la gestación, mientras que los simpaticomiméticos beta2 como el formoterol tienen efectos tocolíticos. Por lo tanto, como medida de precaución, es preferible evitar el uso de trimbow durante el embarazo y durante el trabajo de parto. Trimbow solo se debe utilizar durante el embarazo si el beneficio esperado para la madre supera al posible riesgo para el feto. Los lactantes y recién nacidos de madres tratadas con dosis significativas de trimbow deben ser monitorizados ante la posibilidad de supresión adrenal.

Lactancia No hay datos clínicos relevantes relativos al uso de trimbow durante la lactancia en los seres humanos. Los glucocorticoides se excretan en la leche materna. Es razonable asumir que el dipropionato de beclometasona y sus metabolitos también se excretan en la leche materna. Se desconoce si el formoterol o el glicopirronio (incluidos sus metabolitos) pasan a la leche materna, pero se han detectado en la leche de animales lactantes. Los fármacos anticolinérgicos como el glicopirronio podrían suprimir la lactancia. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con trimbow tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad No se han realizado estudios específicos con trimbow con respecto a su seguridad para la fertilidad humana. Los estudios realizados en animales han mostrado deterioro de la fertilidad.

Modificación de indicaciones
Inserto Versión 02 allegado mediante radicado 20231059740
IPP Versión 02 allegado mediante radicado 20231059740

Nuevas indicaciones:

Tratamiento de mantenimiento en pacientes adultos con COPD moderada a severa quienes no se tratan de manera adecuada por medio de una combinación de un corticosteroide inhalado y un agonista beta 2 de acción prolongada o una combinación de un agonista beta- 2 de acción prolongada y un antagonista muscarínico de acción prolongada (en busca de efectos sobre el control de síntomas y prevención de exacerbaciones.

Asma Tratamiento de mantenimiento de asma, en adultos no controlados de forma adecuada con una combinación de mantenimiento de un agonista beta 2 de acción prolongada y una dosis mediana de corticosteroide inhalado, y quienes experimentaron una o más exacerbaciones de asma en el año anterior.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que se solicita modificación de indicaciones y aprobación de IPP e inserto versión 02 allegado mediante radicado 20231059740 para el medicamento TRIMBOW aerosol y solución para inhalación que contiene como principios activos Dipropionato de beclometasona, fumarato de formoterol dihidrato y glicopirronio (100 microgramos, 6 microgramos y 10 microgramos glicopirronio respectivamente).

Las nuevas indicaciones solicitadas son: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Tratamiento de mantenimiento en pacientes adultos con COPD moderada a severa quienes no se tratan de manera adecuada por medio de una combinación de un corticosteroide inhalado y un agonista beta 2 de acción prolongada o una combinación de un agonista beta-2 de acción prolongada y un antagonista muscarínico de acción prolongada (en busca de efectos sobre el control de síntomas y prevención de exacerbaciones.

En cuanto a la indicación para enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la Sala le recuerda al interesado que en las indicaciones no se deben incluir los efectos del tratamiento, por tanto recomienda que esta indicación quedé así: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Tratamiento de mantenimiento en los pacientes adultos con EPOC moderada o grave que no están adecuadamente controlados con una combinación de un corticoesteroide inhalado y un agonista beta2 de acción prolongada o con una combinación de un agonista beta2 de acción prolongada y un antagonista muscarínico de acción prolongada.

Como soporte para incluir en la indicación asma bronquial presenta dos estudios doble ciego (TRIGGER- NCT02676089 y TRIMARAN- NCT02676076) de 52 semanas que compararon la eficacia y la seguridad de BDP/FF/G con la de BDP/FF en pacientes con asma no controlada, que incluyeron 1429 y 1149 sujetos respectivamente; el estudio TRIGGER incluyó un tercer brazo en el que los pacientes recibieron BDP/FF+tiotropio de etiqueta abierta. Como resultado principal se encontró que la triple asociación incrementa el FEV1 en 57 (TRIGGER) y 73 (TRIMARAN) mL, sin que se hayan encontrado diferencias en síntomas. Adicionalmente, en el estudio TRIMARAN se encontró una diferencia en las exacerbaciones con HR 0.846, 95 % CI [0.725; 0.987], que en el estudio TRIGGER fue de 0.880, 95 % CI [0.751;1.030], p = 0.11

Con base en lo anterior, la Sala recomienda requerir al interesado para que explique la relevancia clinica de las diferencias espirométricas encontradas dado que no se manifiestan en la sintomatología de los pacientes. La Sala considera que tampoco es clara la diferencia en la frecuencia de exacerbaciones.

3.4.1.5 OLUMIANT 2 MG Y OLUMIANT 4 MG

Expediente: 20157001

Radicado: 20231069943

Fecha: 17/03/2023 Interesado: Eli Lilly Interamerica Inc.

Composición:

• Olumiant 2 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg de baricitinib.

• Olumiant 4 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido recubierto con película contiene 4 mg de baricitinib.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Artritis reumatoide: Olumiant está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido de forma adecuada o que son intolerantes a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés) (incluyendo DMARD biológicos o sintéticos convencionales) en donde puede ser usado como monoterapia o en combinación con DMARD sintéticos convencionales.

Dermatitis atópica: Olumiant está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en pacientes adultos que son candidatos a tratamiento sistémico, cuya enfermedad no es controlada adecuadamente con tratamientos tópicos (corticosteroides, inmunomoduladores) o sistémicos (corticosteroides, antihistamínicos, dupilumab), o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección fórmula cuali-cuantitativa.

Embarazo (ver sección fertilidad, embarazo y lactancia).

Precauciones y advertencias:

Infecciones: Baricitinib se asocia con un aumento en la tasa de infecciones tales como infecciones del tracto respiratorio superior en comparación con placebo en estudios clínicos de artritis reumatoide, en pacientes NAÏVE (sin tratamiento previo), la combinación con metotrexato (mtx) tuvo como resultado un aumento en la frecuencia de infecciones en comparación con baricitinib como monoterapia. los riesgos y beneficios del tratamiento con olumiant se deben considerar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones activas, crónicas o recurrentes. si se desarrolla una infección, se debe vigilar cuidadosamente al paciente y el tratamiento con olumiant se debe interrumpir temporalmente si el paciente no responde al tratamiento estándar.

El tratamiento con olumiant no se debe reanudar hasta que se resuelva la infección.

Tuberculosis: los pacientes deben someterse a pruebas de detección de tuberculosis (TBC) antes de comenzar el tratamiento con olumiant. no se debe administrar olumiant a pacientes con TBC activa.

Se debe considerar la administración de tratamiento antituberculoso antes de iniciar el tratamiento con olumiant en pacientes con TBC previa latente no tratada. anomalías hematológicas: se reportaron recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1 x 109 células/l y recuento absoluto de linfocitos (ral) < 0,5 x 109 células/l en menos del 1% de los pacientes en los ensayos clínicos.

Se informó hemoglobina <8 g/dl en menos del 1% de los pacientes en ensayos clínicos de artritis reumatoide. el tratamiento no se debe iniciar o se debe interrumpir temporalmente en pacientes con un RAN < 1 x 109 células/l, un RAL< 0,5 x 109 células/l o hemoglobina < 8 g/dl observados durante el control rutinario del paciente.

El riesgo de linfocitosis aumenta en pacientes de edad avanzada con artritis reumatoidea. se han notificado casos raros de trastornos linfoproliferativos.

Reactivación viral: en los ensayos clínicos se reportó reactivación viral, incluyendo casos de reactivación del virus del herpes (por ejemplo, herpes zóster, herpes simple). en estudios clínicos de artritis reumatoide, se notificó con más frecuencia herpes zóster en pacientes de 65 años de edad que habían sido tratados previamente con DMARD biológicos y convencionales.

Si un paciente desarrolla herpes zóster, el tratamiento con olumiant se debe interrumpir temporalmente hasta que se resuelva el episodio. Antes de iniciar el tratamiento con olumiant se deben realizar pruebas de detección de hepatitis viral de acuerdo con las guías clínicas. Los pacientes con signos de infección activa por hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos.

Se permitió la participación de pacientes que dieron positivo para el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C pero negativo para el ARN del virus de la hepatitis C. A los pacientes con anticuerpo de superficie contra la hepatitis B y anticuerpo del núcleo (core) contra la hepatitis B, sin antígeno de superficie de la hepatitis B, también se les permitió participar; a estos pacientes se les debe hacer seguimiento de la expresión del adn del virus de la hepatitis B (VHB). si se detecta adn del VHB, se debe consultar con un hepatólogo para determinar si está justificada la interrupción del tratamiento.

Vacunación: no se dispone de datos sobre la respuesta a la vacunación con vacunas vivas atenuadas en pacientes en tratamiento con baricitinib. No se recomienda el uso de vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con olumiant o inmediatamente antes de comenzar el mismo.

Antes de iniciar el tratamiento con olumiant se recomienda que todos los pacientes tengan actualizadas todas las vacunas de acuerdo con las recomendaciones de vacunación vigentes.

Lípidos: en pacientes tratados con baricitinib se reportaron aumentos en los niveles de lípidos en sangre dependientes de la dosis en comparación con placebo. Los aumentos en el nivel de colesterol LDL disminuyeron hasta niveles previos al tratamiento en respuesta a la terapia con estatinas. Los niveles de lípidos se deben evaluar aproximadamente 12 semanas después de iniciar el tratamiento con olumiant y posteriormente los pacientes deben ser tratados de acuerdo a las guías clínicas internacionales de tratamiento de hiperlipidemia.

No se ha determinado el efecto de estas elevaciones en los niveles de lípidos sobre la morbimortalidad cardiovascular.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas: en menos del 1% de los pacientes de los ensayos clínicos se reportaron aumentos en la alanina transaminasa (ALT) y en la aspartato transaminasa (AST) 5 y 10 x límite superior normal (LSN). En estudios clínicos de artritis reumatoide en pacientes NAIVE la combinación con metotrexato tuvo como resultado un aumento de la frecuencia en las elevaciones de transaminasas hepáticas en comparación con la monoterapia con baricitinib.

Si se observan aumentos de ALT o AST durante el control rutinario del paciente y se sospecha daño hepático inducido por medicamentos, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con olumiant hasta que este diagnóstico se excluya.

Neoplasias malignas: el riesgo de neoplasias malignas incluyendo linfoma se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas incluyendo linfoma.

Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la incidencia potencial de neoplasias malignas tras la exposición a baricitinib. Las evaluaciones de seguridad a largo plazo están en curso.

Tromboembolismo venoso: se han notificado episodios de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes tratados con baricitinib. Olumiant se debe utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo de TVP/EP, tales como edad avanzada, obesidad, antecedentes de TVP/EP, o pacientes sometidos a cirugía e inmovilización.

Si se presentan signos o síntomas compatibles con TVP/EP, el tratamiento con olumiant se debe suspender, los pacientes deben ser evaluados inmediatamente y deben recibir el tratamiento adecuado.

Monitoreo de laboratorio: tabla 7. mediciones de laboratorio y guía de monitoreo medicamentos inmunosupresores: no se recomienda la combinación con DMARD, inmunomoduladores biológicos u otros inhibidores de la JANUS quinasa (JAK), dado que no se puede excluir un riesgo de inmunosupresión aditiva. En artritis reumatoide, los datos sobre el uso de baricitinib con medicamentos inmunosupresores potentes son limitados (por ejemplo, azatioprina, tacrolimus, ciclosporina) y se debe tener precaución cuando se utilicen tales combinaciones. en dermatitis atópica, no se ha estudiado y no se recomienda la combinación con ciclosporina u otros inmunosupresores potentes.

Hipersensibilidad: tras la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de hipersensibilidad asociada a la administración de baricitinib. Si presenta alguna reacción alérgica o anafiláctica grave, se debe suspender de forma inmediata el tratamiento con baricitinib.

Excipientes: este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente "exento de sodio".

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Embarazo: la vía JAK/STAT ha mostrado estar involucrada en la adhesión y polaridad celular, lo que puede afectar al desarrollo embrionario temprano. No hay datos suficientes acerca del uso de baricitinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Baricitinib fue teratogénico en ratas y conejos.

Los estudios en animales indican que baricitinib puede producir un efecto adverso sobre el desarrollo óseo in utero a dosis elevadas.

Olumiant está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar un anticonceptivo eficaz durante y por lo menos 1 semana después del tratamiento.

Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con olumiant se debe informar a los padres del riesgo potencial para el feto.

Lactancia: se desconoce si baricitinib/sus metabolitos se excretan en la leche humana. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado la excreción de baricitinib en la leche. no se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/lactantes, y olumiant no se debe utilizar durante la lactancia. se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con olumiant teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad: los estudios en animales sugieren que el tratamiento con baricitinib tiene el potencial de disminuir la fertilidad femenina durante el tratamiento, pero no hubo efecto sobre la espermatogénesis masculina.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: la influencia de olumiant sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Solicitud: el interesado solicita a la sala especializada de moléculas nuevas, nuevas indicaciones y medicamentos biológicos de la comisión revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Modificación de Información Farmacológica en curso
Inserto versión PTC v2.0 (23Feb23) allegado mediante radicado 20231069943
IPP versión PTC v2.0 (23Feb23) allegado mediante radicado 20231069943

Nuevas indicaciones:

Artritis Reumatoide:

OLUMIANT está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido de forma adecuada o que son intolerantes a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés) (incluyendo DMARD biológicos o sintéticos convencionales) en donde puede ser usado como monoterapia o en combinación con DMARD sintéticos convencionales.

Dermatitis Atópica:

Olumiant está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en pacientes adultos y pediátricos mayores a 2 años que son candidatos a tratamiento sistémico, cuya enfermedad no es controlada adecuadamente con tratamientos tópicos (corticosteroides, inmunomoduladores) o sistémicos (corticosteroides, antihistamínicos, dupilumab), o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados.

Alopecia Areata:

Baricitinib está indicado para el tratamiento de la alopecia areata grave en pacientes adultos

Nueva dosificación / grupo etario:

Posología y forma de administración El tratamiento debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades en las que este medicamento está indicado.

Posología

Artritis reumatoide

La dosis recomendada de baricitinib es de 4 mg una vez al día. Una dosis de 2 mg una vez al día es apropiada para pacientes con edad ≥ 75 años y puede ser apropiada para pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes. También se puede considerar la administración de una dosis de 2 mg una vez al día en pacientes que hayan alcanzado un control sostenido de la actividad de la enfermedad con 4 mg una vez al día y que sean aptos para una disminución progresiva de la dosis.

Dermatitis atópica

Adultos

Baricitinib puede utilizarse con o sin corticosteroides tópicos. La eficacia de baricitinib puede aumentar cuando se administra con corticosteroides tópicos. Se pueden utilizar inhibidores tópicos de la calcineurina, pero se deben reservar solo para zonas sensibles, como la cara, el cuello, las áreas intertriginosas y genitales.

Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que no muestren evidencia de beneficio terapéutico después de 8 semanas de tratamiento.

Niños y adolescentes (mayores a 2 años)

La dosis recomendada de baricitinib es de 4 mg una vez al día para pacientes que pesan 30 kg o más. Para pacientes que pesen menos de 30 kg, la dosis recomendada es de 2 mg una vez al día.

Baricitinib se puede usar con o sin corticosteroides tópicos. Se pueden usar inhibidores tópicos de la calcineurina, pero deben reservarse solo para áreas sensibles, como la cara, el cuello, las áreas intertriginosas y genitales.

Alopecia areata

La dosis recomendada de baricitinib es de 4 mg una vez al día. Una dosis de 2 mg una vez al día puede ser apropiada para pacientes como los de edad ≥ 75 años y para pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes. También puede considerarse una dosis de 2 mg una vez al día para los pacientes que hayan logrado un control sostenido de la actividad de la enfermedad con 4 mg una vez al día y sean aptos para reducción de dosis.

Una vez alcanzada una respuesta estable, se recomienda continuar el tratamiento durante al menos varios meses, para evitar recaídas. El balance beneficio-riesgo del tratamiento se debe reevaluar a intervalos regulares de forma individual.

Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que no muestren evidencia de beneficio terapéutico después de 36 semanas de tratamiento.

Inicio del tratamiento

El tratamiento no se debe iniciar en pacientes con un recuento absoluto de linfocitos (RAL) menor de 0,5 x 109 células/l, un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) menor de 1 x 109 células/l, o que tienen un valor de hemoglobina menor de 8 g/dl. El tratamiento se puede iniciar una vez que los valores han mejorado por encima de estos límites.

Administración conjunta con inhibidores OAT3

En pacientes adultos que toman inhibidores del Transportador de Aniones Orgánicos 3 (OAT3) con un fuerte potencial inhibidor, tales como probenecid, la dosis recomendada es de 2 mg una vez al día. En pacientes pediátricos que toman inhibidores del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) con un fuerte potencial de inhibición, como probenecid, la dosis recomendada de baricitinib debe reducirse a la mitad. No se dispone de una concentración de dosis adecuada para niños que pesan menos de 30 kg que toman inhibidores potentes de OAT3. No exceda más de 1 mg al día para estos pacientes.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

La dosis recomendada es de 2 mg una vez al día en pacientes adultos con aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min. En pacientes pediátricos con aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min, la dosis recomendada de baricitinib debe reducirse a la mitad. No se dispone de una dosis adecuada para niños que pesan menos de 30 kg con insuficiencia renal moderada. No exceda más de 1 mg al día para estos pacientes. No se recomienda el uso de baricitinib en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

No se recomienda el uso de baricitinib en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes de edad avanzada

La experiencia clínica en pacientes ≥ 75 años es muy limitada y en estos pacientes es apropiada una dosis de inicio de 2 mg.

Población pediátrica

Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de baricitinib en niños y adolescentes de 0 a 18 años con alopecia areata. No hay datos disponibles. Consulte la sección 4.2 para obtener información sobre la posología en dermatitis atópica pediátrica.

Nuevas precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones

Baricitinib se asocia con un aumento en la tasa de infecciones tales como infecciones del tracto respiratorio superior en comparación con placebo. En los estudios de artritis reumatoide, la combinación con metotrexato (MTX) tuvo como resultado un aumento de la frecuencia de infecciones en comparación con baricitinib en monoterapia.

Los riesgos y beneficios del tratamiento con baricitinib se deben considerar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones activas, crónicas o recurrentes.

Si se desarrolla una infección, se debe vigilar cuidadosamente al paciente y el tratamiento se debe interrumpir temporalmente si el paciente no responde al tratamiento estándar. El tratamiento no se debe reanudar hasta que se resuelva la infección.

Tuberculosis

Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de tuberculosis (TBC) antes de comenzar el tratamiento. No se debe administrar baricitinib a pacientes con TBC activa. Se debe considerar la administración de tratamiento antituberculoso antes de iniciar el tratamiento en pacientes con TBC previa latente no tratada.

Anomalías hematológicas

Se notificaron Recuentos Absolutos de Neutrófilos (RAN) < 1 x 109 células/l, Recuentos Absolutos de Linfocitos (RAL) < 0,5 x 109 células/l y valores de hemoglobina < 8 g/dl en los ensayos clínicos.

El tratamiento no se debe iniciar o se debe interrumpir temporalmente en pacientes con RAN < 1 x 109 células/l, RAL < 0,5 x 109 células/l o hemoglobina < 8 g/dl observados durante el control rutinario del paciente.

El riesgo de linfocitosis aumenta en pacientes de edad avanzada con artritis reumatoide.

Se han notificado casos raros de trastornos linfoproliferativos.

Reactivación viral

En los ensayos clínicos se notificó reactivación viral, incluyendo casos de reactivación del virus herpes (p.ej. herpes zóster, herpes simple). En los ensayos clínicos de artritis reumatoide se notificaron con más frecuencia infecciones por herpes zóster en pacientes ≥ 65 años de edad que habían sido tratados previamente con fármacos biológicos y sintéticos convencionales (FAMEs). Si un paciente desarrolla herpes zóster, el tratamiento se debe interrumpir temporalmente hasta que se resuelva el episodio.

Antes de iniciar el tratamiento con baricitinib se deben realizar pruebas de detección de hepatitis viral de acuerdo con las guías clínicas. Los pacientes con signos de infección activa por hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos. Se permitió la participación de pacientes que dieron positivo para anticuerpos frente al virus de la hepatitis C pero negativo para el ARN del virus de la hepatitis C. A los pacientes con anticuerpos frente al antígeno de superficie de la hepatitis B y anticuerpos frente al antígeno core de la hepatitis B, sin antígeno de superficie de la hepatitis B, también se les permitió participar; a estos pacientes se les debe hacer seguimiento de la expresión del ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Si se detecta ADN del VHB, se debe consultar con un hepatólogo para determinar si está justificada la interrupción del tratamiento.

Vacunación

No se dispone de datos sobre la respuesta a la vacunación con vacunas vivas atenuadas en pacientes en tratamiento con baricitinib. No se recomienda el uso de vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con baricitinib o inmediatamente antes de comenzar el mismo. Antes de iniciar el tratamiento se recomienda que todos los pacientes, particularmente los pacientes pediátricos tengan actualizadas todas las vacunas de acuerdo con las recomendaciones de vacunación vigentes.

Lípidos

En pacientes tratados con baricitinib se notificaron aumentos en los niveles de lípidos en sangre dependientes de la dosis. Los aumentos en el nivel de lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL) disminuyeron a niveles pretratamiento en respuesta al tratamiento con estatinas. Los niveles de lípidos se deben evaluar aproximadamente 12 semanas después de iniciar el tratamiento y posteriormente los pacientes deben ser tratados de acuerdo a las guías clínicas internacionales de tratamiento de hiperlipidemia.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

En pacientes tratados con baricitinib se notificaron aumentos en la actividad en sangre de la alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) dependientes de la dosis.

En los ensayos clínicos se notificaron aumentos en la ALT y en la AST ≥ 5 y ≥ 10 x límite superior normal (LSN). En los ensayos clínicos de artritis reumatoide, la combinación con metotrexato tuvo como resultado un aumento de la frecuencia en las elevaciones de transaminasas hepáticas en comparación con baricitinib en monoterapia.

Tumores malignos

El riesgo de tumores malignos incluyendo linfoma se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de tumores malignos incluyendo linfoma. Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la incidencia potencial de tumores malignos tras la exposición a baricitinib. Las evaluaciones de seguridad a largo plazo están en curso.

Tromboembolismo venoso

Se han notificado casos de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes tratados con baricitinib. Baricitinib se debe utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo de TVP/EP, tales como edad avanzada, obesidad, antecedentes de TVP/EP, o pacientes sometidos a cirugía e inmovilización. Si se presentan signos o síntomas compatibles con TVP/EP, el tratamiento se debe suspender, los pacientes deben ser evaluados inmediatamente y recibir el tratamiento adecuado.

Seguimiento de pruebas analíticas

Tabla 1. Pruebas analíticas y guía de seguimiento

Prueba analítica	Acción	Guía de seguimiento
Niveles de lípidos	Los pacientes deben ser tratados de acuerdo a las guías clínicas internacionales de tratamiento de hiperlipidemia	12 semanas después de iniciar el tratamiento y posteriormente de acuerdo a las guías clínicas internacionales de tratamiento de hiperlipidemia
Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)	El tratamiento se debe interrumpir si RAN < 1 x 109 células/l y se puede reanudar una vez que RAN vuelva a estar por encima de este valor	Antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de acuerdo al control rutinario del paciente
Recuento Absoluto de Linfocitos (RAL)	El tratamiento se debe interrumpir si RAL < 0,5 x 109 células/l y se puede reanudar una vez que RAL vuelva a estar por encima de este valor
Hemoglobina (Hb)	El tratamiento se debe interrumpir si Hb < 8 g/dl y se puede reanudar una vez que Hb vuelva a estar por encima de este valor
Transaminasas hepáticas	El tratamiento se debe interrumpir temporalmente si se sospecha daño hepático inducido por medicamentos

Medicamentos inmunosupresores

No se recomienda la combinación con FAMEs biológicos, inmunomoduladores biológicos u otros inhibidores de la Janus quinasa (JAK), dado que no se puede excluir un riesgo de inmunosupresión adicional.

En artritis reumatoide, los datos sobre el uso de baricitinib con medicamentos inmunosupresores potentes son limitados (p.ej. azatioprina, tacrólimus, ciclosporina) y se debe tener precaución cuando se utilicen tales combinaciones.

En dermatitis atópica y alopecia areata, no se ha estudiado y no se recomienda la combinación con ciclosporina u otros inmunosupresores potentes.

Hipersensibilidad

Tras la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de hipersensibilidad asociada a la administración de baricitinib. Si presenta alguna reacción alérgica o anafiláctica grave, se debe suspender el tratamiento de forma inmediata.

Diverticulitis

Se han notificado casos de diverticulitis y perforación gastrointestinal en ensayos clínicos y de fuentes posteriores a la comercialización. Baricitinib debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad diverticular, especialmente en pacientes tratados de forma crónica con medicamentos concomitantes asociados con un mayor riesgo de diverticulitis: fármacos antiinflamatorios no esteroideos, corticoesteroides y opioides. Se evaluará enseguida a los pacientes que presenten signos y síntomas abdominales nuevos para la detección temprana de diverticulitis o perforación gastrointestinal.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio

Nuevas reacciones adversas:

Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia con baricitinib fueron aumento del colesterol LDL (26,0%), infecciones del tracto respiratorio superior (16,9%), cefalea (5,2%), herpes simple (3,2%) e infecciones del tracto urinario (2,9%). La neumonía grave y el herpes zóster grave fueron poco frecuentes en pacientes con artritis reumatoide.

Tabla de reacciones adversas

Frecuencia estimada: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10 000). Las frecuencias que figuran en la Tabla 2 se basan en datos integrados de las indicaciones de artritis reumatoide, dermatitis atópica y alopecia areata a partir de ensayos clínicos y/o el entorno poscomercialización, a menos que se indique lo contrario; cuando se observan diferencias notables en la frecuencia de una reacción adversa entre indicaciones, estas se indican en las notas de pie de página que figuran debajo de la tabla.

Tabla 2. Reacciones adversas a Incluye cambios detectados durante las pruebas analíticas (ver texto a continuación). b La frecuencia de infecciones por herpes zóster y trombosis venosa profunda se basa en los ensayos clínicos en artritis reumatoide. c En los ensayos clínicos en artritis reumatoide, el acné y el aumento de creatina fosfoquinasa > 5 LSN fueron poco frecuentes. d En los ensayos clínicos de dermatitis atópica en adultos las náuseas y el aumento de ALT ≥ 3 x LSN fueron poco frecuentes. En los ensayos clínicos de alopecia areata en adultos, el dolor abdominal fue poco frecuente.

En los ensayos clínicos en dermatitis atópica y alopecia areata, la neumonía y la trombocitosis > 600 x 109 células/l fueron poco frecuentes. e En los ensayos clínicos en alopecia areata, el aumento de ALT ≥ 3 x LSN fue frecuente. f La frecuencia de embolismo pulmonar se basa en los ensayos clínicos en artritis reumatoide y dermatitis atópica en adultos. g Se observó foliculitis en los ensayos clínicos en alopecia areata. Suele localizarse en la región del cuero cabelludo asociada al recrecimiento del pelo.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos gastrointestinales

En los ensayos clínicos en artritis reumatoide en pacientes naïve, a lo largo de 52 semanas, la frecuencia de las náuseas fue mayor para el tratamiento en combinación de metotrexato y baricitinib (9,3%) en comparación con metotrexato solo (6,2%) o baricitinib solo (4,4%).

En los datos integrados de los ensayos clínicos de artritis reumatoide, dermatitis atópica y alopecia areata, las náuseas fueron más frecuentes durante las primeras 2 semanas de tratamiento.

Los casos de dolor abdominal fueron generalmente leves, transitorios, no asociados a trastornos gastrointestinales infecciosos o inflamatorios y no fueron causa de interrupción del tratamiento.

Infecciones

En los datos integrados de los ensayos clínicos en artritis reumatoide, dermatitis atópica y alopecia areata, la mayoría de las infecciones fueron de gravedad leve a moderada. En los ensayos que incluyeron ambas dosis, se notificaron infecciones en el 31,0 %, el 25,7 % y el 26,7 % de los pacientes de los grupos de 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente. En los ensayos clínicos en artritis reumatoide, la combinación con metotrexato dio lugar a una mayor frecuencia de infecciones en comparación con baricitinib en monoterapia. La frecuencia del herpes zóster fue común en artritis reumatoide, muy rara en dermatitis atópica y poco frecuente en alopecia areata. En los ensayos clínicos en dermatitis atópica, hubo menos infecciones cutáneas que requirieron tratamiento con antibiótico con baricitinib que con placebo. La incidencia de infecciones graves con baricitinib fue similar a la de placebo.

La incidencia de infecciones graves se mantuvo estable durante la exposición a largo plazo.

La tasa de incidencia global de infecciones graves en el programa de ensayos clínicos fue de 3,2 por 100 pacientesaño en artritis reumatoide, 2,1 en dermatitis atópica y 0,8 en alopecia areata. La neumonía grave y el herpes zóster grave fueron poco frecuentes en pacientes con artritis reumatoide.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

Se notificaron aumentos en la actividad en sangre de ALT y AST dependientes de la dosis en ensayos extendidos más allá de la semana 16. Las elevaciones de la ALT/AST se mantuvieron estables a lo largo del tiempo. La mayoría de los casos de elevaciones de las transaminasas hepáticas ≥ 3 x LSN fueron asintomáticos y transitorios.

En pacientes con artritis reumatoide, la combinación de baricitinib con medicamentos potencialmente hepatotóxicos, como el metotrexato, tuvo como resultado una mayor frecuencia de estas elevaciones.

Elevaciones de lípidos

En los datos integrados de los ensayos clínicos en artritis reumatoide, dermatitis atópica y alopecia areata, el tratamiento con baricitinib se asoció con aumentos dependientes de la dosis en los niveles de lípidos incluyendo colesterol total, colesterol LDL y lipoproteína de alta densidad (colesterol HDL). No hubo cambio en el cociente LDL/HDL. Las elevaciones se observaron a las 12 semanas y se mantuvieron estables a partir de entonces en valores más altos que los valores basales, incluido en el estudio de extensión a largo plazo en artritis reumatoide. El colesterol total medio y el colesterol LDL medio aumentaron hasta la semana 52 en los pacientes con dermatitis atópica y alopecia areata. En los ensayos clínicos en artritis reumatoide, el tratamiento con baricitinib se asoció con aumentos de los triglicéridos dependientes de la dosis. En los ensayos clínicos en dermatitis atópica y alopecia areata no hubo aumento de los niveles de triglicéridos.

Las elevaciones en el colesterol LDL disminuyeron a niveles pretratamiento en respuesta al tratamiento con estatinas.

Creatina fosfoquinasa (CPK)

El tratamiento con baricitinib se asoció con aumentos de CPK dependientes de la dosis. La CPK media aumentó a las 4 semanas y se mantuvo a partir de entonces en valores más altos que los valores basales. En todas las indicaciones, la mayoría de los casos de elevaciones de CPK > 5 x LSN fueron transitorios y no precisaron la interrupción del tratamiento.

En los ensayos clínicos, no hubo casos confirmados de rabdomiólisis.

Neutropenia

Los recuentos medios de neutrófilos disminuyeron a las 4 semanas y permanecieron estables en el tiempo en un valor más bajo que el valor basal. No hubo una relación clara entre la neutropenia y la aparición de infecciones graves. Sin embargo, en los ensayos clínicos, el tratamiento se interrumpió en los casos en los que se presentase un RAN < 1 x 109 células/l.

Trombocitosis Se observaron aumentos dependientes de la dosis en los recuentos medios de plaquetas y permanecieron estables en el tiempo en un valor más alto que el valor basal.

Población pediátrica

Dermatitis atópica pediátrica

En pacientes tratados con baricitinib en el ensayo clínico de dermatitis atópica pediátrica, fue común la neutropenia < 1 x 109células/L.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Nuevas interacciones:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Medicamentos inmunosupresores

No se ha estudiado la combinación con FAMEs biológicos, inmunomoduladores biológicos u otros inhibidores de JAK. En artritis reumatoide, el uso de baricitinib con medicamentos inmunosupresores potentes tales como azatioprina, tacrólimus o ciclosporina fue limitado en los ensayos clínicos, y no se puede excluir un riesgo de inmunosupresión añadido. En dermatitis atópica y alopecia areata, no se ha estudiado y no se recomienda la combinación con ciclosporina u otros inmunosupresores potentes.

Potencial de otros medicamentos para afectar a la farmacocinética de baricitinib

Transportadores

In vitro, baricitinib es un sustrato del transportador de aniones orgánicos (OAT)3, la glicoproteína-P (Pgp), la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP) y la proteína de extrusión de multifármacos y tóxicos (MATE)2-K. En un estudio de farmacología clínica, la administración de probenecid (un inhibidor OAT3 con un fuerte potencial de inhibición) tuvo como resultado un aumento de aproximadamente 2 veces el AUC(0-∞) de baricitinib sin cambio en su tmax o Cmax.

En consecuencia, la dosis recomendada en pacientes adultos que toman inhibidores OAT3 con un fuerte potencial inhibidor, tales como probenecid, es de 2 mg una vez al día y en pacientes pediátricos la dosis debería reducirse a la mitad. No se han llevado a cabo estudios de farmacología clínica con inhibidores OAT3 con menor potencial inhibidor. El profármaco leflunomida se transforma rápidamente en teriflunomida, que es un inhibidor OAT3 débil y por tanto puede conducir a un aumento en la exposición de baricitinib. Dado que no se han realizado ensayos específicos de interacciones, se debe tener precaución cuando se administren leflunomida o teriflunomida de forma concomitante con baricitinib. El uso concomitante de los inhibidores OAT3 ibuprofeno y diclofenaco puede conducir a un aumento en la exposición de baricitinib, sin embargo, su potencial inhibidor de OAT3 es menor comparado con probenecid y por tanto no se espera una interacción clínicamente relevante. La administración conjunta de baricitinib con ciclosporina (inhibidor de Pgp/BCRP) o metotrexato (sustrato de varios transportadores incluyendo OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 y MRP4) no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la exposición a baricitinib.

Enzimas del citocromo P450

In vitro, baricitinib es un sustrato de la enzima (CYP)3A4 del citocromo P450, aunque menos del 10% de la dosis se metaboliza por vía oxidativa. No hubo efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de baricitinib en ensayos clínicos farmacológicos cuando se administró de forma conjunta baricitinib con ketoconazol (un potente inhibidor de CYP3A). La administración conjunta de baricitinib con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) o rifampicina (potente inductor de CYP3A) no supuso cambios clínicamente significativos en la exposición a baricitinib.

Agentes modificadores del pH gástrico

La elevación del pH gástrico con omeprazol no tuvo efecto clínicamente significativo sobre la exposición a baricitinib.

Potencial de baricitinib para afectar a la farmacocinética de otros medicamentos

Transportadores

In vitro, baricitinib no es un inhibidor de OAT1, OAT2, OAT3, del transportador de cationes orgánicos (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 y MATE2-K a concentraciones clínicamente relevantes. Baricitinib puede ser un inhibidor de OCT1 clínicamente relevante, sin embargo, actualmente no existen sustratos selectivos de OCT1 conocidos para los cuales se puedan predecir interacciones clínicamente significativas. En estudios de farmacología clínica no hubo efectos clínicamente significativos sobre la exposición cuando se administró baricitinib con digoxina (sustrato de Pgp) o metotrexato (sustrato de varios transportadores) de forma conjunta.

Enzimas del citocromo P450

En estudios de farmacología clínica, la administración conjunta de baricitinib con los sustratos de CYP3A simvastatina, etinilestradiol o levonorgestrel no supuso cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de estos medicamentos.

CONCEPTO:

Revisada la información del radicado 20231069943 respecto al producto Olumiant 2 mg Y Olumiant 4 mg, principio activo baricitinib, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita aprobación de nuevas indicaciones así: “dermatitis atópica de moderada a grave en pacientes adultos y pediátricos mayores a 2 años que son candidatos a tratamiento sistémico, cuya enfermedad no es controlada adecuadamente con tratamientos tópicos (corticosteroides, inmunomoduladores) o sistémicos (corticosteroides, antihistamínicos, dupilumab), o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados” y “para el tratamiento de la alopecia areata grave en pacientes adultos”, así como modificación de dosificación / grupo etario, precauciones y advertencias, reacciones adversas, interacciones, información farmacológica en curso, inserto versión PTC v2.0 (23Feb23) e IPP versión PTC v2.0 (23Feb23).

Como soporte clínico para aumento del grupo etario en la indicación de dermatitis atópica presenta: Estudio I4V-MC-JAIP (NCT03952559) de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, ambulatorio, donde se evaluó́ la farmacocinética, la eficacia y la seguridad de baricitinib en pacientes pediátricos con dermatitis atópica (DA) de moderada a grave). Inicialmente se efectuó un primer periodo de 5 semanas de selección de pacientes, un segundo periodo de 2 semanas que evaluó la farmacocinética de baricitinib suspensión oral a dosis altas (4 mg), medias (2 mg) y bajas (1 mg), un tercer periodo de tratamiento doble ciego de 16 semanas, un cuarto periodo de extensión a 4 años y un quinto periodo de seguimiento posterior de 4 semanas.

Del tamaño de muestra de 576 pacientes, fueron seleccionados 476 pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión, entre ellos, haber tenido una inadecuada respuesta o intolerancia a los tratamientos tópicos en los 6 meses anteriores del cribado y el deseo de descontinuar ciertos tratamientos sistémicos y tópicos para eccema.

Los resultados de farmacocinética (N=33) indican que “las dosis de baricitinib a 4 mg en participantes de 10 a < 18 años fue similar a la exposición farmacocinética en adultos con DA tratados con baricitinib 4 mg/día y la exposición farmacocinética a 2 mg/día en los participantes de 2 a < 10 años fue similar a la exposición en adultos con DA tratados con baricitinib 4 mg”, lo que permitió que se utilizaran dosis altas de 4 mg/día en niños 10 a < 18 años, dosis media en niños de 2 a < 10 años y dosis bajas de 1 mg/día y 0.5 mg/días en los grupos de 10 a < 18 años y 2 a < 10 años respectivamente, en el periodo de tratamiento doble ciego.

En la parte del estudio doble ciego, controlado con placebo, los pacientes fueron agrupados en brazo placebo con 122 pacientes, baricitinib a dosis baja 121 pacientes, baricitinib a dosis media 120 pacientes y baricitinib a dosis alta 120 pacientes. El desenlace primario encontró que la proporción de pacientes que alcanzaron la evaluación global del investigador (IGA) para severidad de dermatitis atópica 0 o 1 ≥2 puntos a la semana 16 fue del 16.4%, 18.2%, 25.8% y 41.7% (33.2, 50.6) respectivamente. Con las dosis bajas y media no hubo diferencias estadísticamente significativas contra placebo. Con las dosis altas la diferencia fue estadísticamente significativa (p<0.001). Otros desenlaces como EASI75, EASI90, SCORAD75, cambio de puntaje desde la línea de base de EASI, uso concomitante de corticosteroides tópicos, escala de sueño y en algunas medidas de calidad de vida (QoL) siguieron la misma tendencia de ser estadísticamente significativas favorables a la dosis alta de baricitinib, mientras que en las dosis media y baja no hubo diferencias con placebo.

Los resultados a la semana 20 y 24 evidenciaron el mismo comportamiento favorable solo para dosis altas.

Con respecto a seguridad en el grupo de 2 a <18 años no se presentaron pacientes fallecidos, los eventos adversos serios fueron de 4.1% en placebo, 1.5% dosis baja de bari, 0.8% dosis media de bari y 0.8% dosis altas de bari. Los eventos adversos asociados al tratamiento (TEAE) 50% placebo y dosis bajas de bari, 52.5% dosis media de bari y 50.8% dosis altas de bari. Los TEAE severos fueron 4.9% placebo, 1.7% dosis bajas de bari, 0.8% dosis media de bari y 1.7% dosis altas de bari. No se encontraron eventos adversos de especial interés como disfunción renal, depresión, tendencias suicidas, ideación suicida, reacciones alérgicas e hipersensibilidad ni reacciones de fotosensibilidad.

Para la indicación de dermatitis atópica en pediatría, la Sala considera que debe explicar:

La utilidad de la dosificación en pediatría de 2 mg/día, siendo que el estudio no evidenció respuesta favorable al desenlace primario IGA 0 o 1 ≥2 puntos a la semana 16.
Teniendo en cuenta que el estudio se encuentra en curso y hasta el momento presenta resultados a la semana 24, allegar resultados a más largo plazo que permitan evaluar el balance beneficio/riesgo.

Para la indicación de alopecia areata en adultos no se encontró información clinica de soporte, por tanto se requiere que allegue la evidencia que sustentente dicha indicación. Adicionalmente, la Sala informa al interesado que en ACTA No. 05 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.10. se emitió concepto relacionado con la indicación solicitada

3.4.1.6 JARDIANCE® 10 MG

Expediente: 20073367

Radicado: 20231070301 Fecha: 17/03/2023 Interesado: Boehringer Ingelheim S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 10 mg de Empagliflozina Forma farmacéutica: Tableta recubierta Indicaciones: Diabetes mellitus tipo 2

Cuando la dieta y el ejercicio no proveen control glicémico adecuado:

Para pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 en terapia combinada, cuando metformina no logra el control glicémico bien sea sola o con otros medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. 2.
Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en monoterapia en quienes no pueden utilizar metformina.

Como tratamiento complementario a la terapia estándar en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida.

Falla cardíaca En pacientes adultos como tratamiento complementario a la terapia estándar para el tratamiento de la falla cardiaca sintomática con fracción de eyección reducida de menos del 40% y con niveles plasmáticos elevados de péptido natriurético Contraindicaciones: Hipersensibilidad a empagliflozina o a cualquiera de los excipientes.

Pacientes con insuficiencia renal con EGRF menor de 45 ml/min/1,73M2, insuficiencia renal grave, enfermedad renal terminal y pacientes en diálisis.

En el caso de trastornos hereditarios raros que puedan ser incompatibles con alguno de los excipientes del producto, el uso de este producto está contraindicado. Menores de 18 años.

Precauciones y advertencias: Jardiance® no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 1.

Cetoacidosis diabética se han informado casos de cetoacidosis diabética (CAD), una afección seria potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente, en pacientes tratados con empagliflozina, incluidos casos mortales. El riesgo de cetoacidosis diabética en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 debe considerarse ante la presencia de sintomatología inespecífica, como náuseas, vómitos, dolor abdominal, anorexia, sed excesiva, disnea, confusión, o cansancio o somnolencia inusual, incluso con niveles de glucemia menores de 250 mg/dl. Los factores que deben tenerse en cuenta al inicio y durante el tratamiento con un inhibidor de SGLT2, comprenden situaciones que pueden predisponer a la presentación de cetoacidosis diabética, como deshidratación severa, restricción de ingesta calórica, reducción de peso, infecciones, cirugía, vómitos, desordenes pancreáticos que sugieran deficiencia de insulina, mal control de diabetes, abuso de alcohol y pacientes con antecedentes de cetoacidosis; por lo cual estas situaciones deben tenerse en cuenta al prescribir un tratamiento con un inhibidor de SGLT2.

Si se sospecha el diagnóstico de cetoacidosis se debe suspender el tratamiento y realizar la determinación de cuerpos cetónicos. Los pacientes que hayan tenido cetoacidosis durante el tratamiento con inhibidores de SGLT2 no deben reiniciar el tratamiento, a no ser que otros factores hayan sido claramente los precipitantes de la cetoacidosis y éstos se hayan resuelto.

En caso de pacientes hospitalizados por cirugía mayor o enfermedad médica grave, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 debe interrumpirse hasta que se resuelva la situación. Estos medicamentos se encuentran exclusivamente indicados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Riesgo de urosepsis, pielonefritis, gangrena de forurnier (fascitis necrotizante genital.

Perineal y perianal). -Infecciones complicadas de las vías urinarias Se han informado casos de infecciones complicadas de las vías urinarias, incluidas la pielonefritis y la urosepsis, en los pacientes tratados con empagliflozina (ver reacciones adversas). Debe considerarse la interrupción temporal de Jardiance® en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias.

Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de fournier) Se han informado casos de fascitis necrotizante del perineo (también denominada "gangrena de fournier"), en hombres y mujeres con diabetes mellitus tratados con inhibidores del SGLT2, como por ejemplo empagliflozina. Es una infección necrotizante rara pero seria y puede ser letal. Entre los resultados serios se incluyen internación, intervenciones quirúrgicas múltiples y muerte. Se debe evaluar la formulación del diagnóstico de fascitis necrotizante en pacientes tratados con Jardiance® que refieran dolor o sensibilidad, eritema, inflamación en la zona genital o del perineo, fiebre o malestar general.

En caso de que se sospeche dicho diagnóstico, la administración de Jardiance® se debe discontinuar y se debe instituir un tratamiento de inmediato (incluso antibióticos de amplio espectro e intervención quirúrgica para eliminar el tejido afectado, de ser necesario). -Uso en pacientes con deterioro renal

Diabetes mellitus tipo 2 el uso de Jardiance® no está recomendado en pacientes con EGRF <45 ml/min/1,73 m2.
Falla cardíaca El uso de Jardiance® no está recomendado en pacientes con EGRF<20 ml/min/1,73 m2.

Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar la terapia con Jardiance® y a intervalos periódicos durante el tratamiento, como mínimo una vez al año.

Monitoreo de la función renal Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar la terapia con Jardiance® y a intervalos periódicos durante el tratamiento, como mínimo una vez al año.
Uso en pacientes con riesgo de depleción del volumen Con base en el mecanismo de acción de los inhibidores del SGLT2-2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial.

Por lo tanto, debe tenerse precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la presión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años de edad en adelante. En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (p. Ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (p. Ej., examen físico, mediciones de presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematocrito) y de los electrolitos en los pacientes que reciben empagliflozina.

Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con Jardiance® hasta que se corrija la pérdida de líquidos.

Pacientes de edad avanzada Los pacientes de 75 años de edad o más pueden tener un mayor riesgo de tener un cuadro de depleción de volumen; por lo tanto, Jardiance® debe prescribirse con precaución en estos pacientes (ver reacciones adversas). La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años de edad en adelante es limitada. No se recomienda el inicio de un tratamiento con Jardiance® en esta población. -Posibilidad de riesgo de amputación no traumática de miembros inferiores.

Se ha observado un incremento en los casos de amputación de miembros inferiores principalmente de los dedos de los pies) en ensayos clínicos a largo plazo con otro inhibidor de SGLT2. Se desconoce si esto constituye un efecto de clase. Al igual que para todos los pacientes diabéticos, es importante aconsejar a los pacientes acerca del cuidado rutinario preventivo de los pies.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo, lactancia y fertilidad Embarazo

Los datos sobre el uso de Jardiance® en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de Jardiance® durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia No existen datos sobre la excreción de la empagliflozina en la leche materna en los seres humanos. Los datos preclínicos disponibles obtenidos en animales han indicado la excreción de la empagliflozina en la leche. No se puede excluir la posibilidad de riesgo para los neonatos/lactantes en los seres humanos. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Jardiance®.

Fertilidad No se han realizado estudios sobre los efectos de Jardiance® en la fertilidad en los seres humanos. Los estudios preclínicos realizados en animales no indicaron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la fertilidad. -Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria No se han realizado estudios en torno a los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Trámite previo o en curso de Evaluación Farmacológica
Trámites de modificación de Información Farmacológica en curso
Inserto Versión 2022NOV14_V23 y No. 2020OCT08_V15 allegado mediante radicado 20231070301.
IPP Versión V_23 del 14 DE NOVIEMBRE DE 2022 y V_15 del 08 DE OCTUBRE DE 2020 allegado mediante radicado 20231070301.

Nuevas indicaciones: Indicaciones:

Diabetes mellitus tipo 2

Cuando la dieta y el ejercicio no proveen control glicémico adecuado:

Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en terapia combinada, cuando metformina no logra el control glicémico bien sea sola o con otros medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina.
Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en monoterapia en quienes no pueden utilizar metformina.

Como tratamiento complementario a la terapia estándar en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida.

Falla cardíaca

En pacientes adultos como tratamiento complementario a la terapia estándar para el tratamiento de la falla cardiaca sintomática con fracción de eyección reducida de menos del 40% y con niveles plasmáticos elevados de péptido natriurético.
JARDIANCE® está indicado en pacientes adultos como tratamiento complementario a la terapia para el tratamiento de la falla cardíaca sintomática con fracción de eyección mayor al 40%.

Enfermedad renal crónica JARDIANCE® está indicado en pacientes adultos con enfermedad renal crónica para reducir el riesgo de:

Progresión de la enfermedad renal (deterioro sostenido en la tasa estimada de filtración glomerular (TFGe), insuficiencia renal terminal o muerte renal) o muerte cardiovascular.
Hospitalización por cualquier causa.
Nueva dosificación / grupo etario: POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Diabetes mellitus tipo 2: La dosis inicial recomendada de JARDIANCE® es de 10 mg una vez al día. En los pacientes que toleran un régimen de empagliflozina 10 mg una vez al día con TFGe ≥45 ml/min/1,73 m2 y requieren un control glucémico adicional, la dosis puede incrementarse a 25 mg una vez al día.

Falla cardiaca

La dosis recomendada de JARDIANCE® es de 10 mg una vez al día (ver la sección de estudios clínicos).

Enfermedad renal crónica La dosis recomendada de JARDIANCE® es de 10 mg una vez al día (ver la sección de estudios clínicos).

JARDIANCE® puede tomarse con o sin alimentos.

Pacientes con insuficiencia renal Se puede utilizar empagliflozina 10 mg independientemente de la función renal. Sin embargo, dado que la experiencia es limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento con JARDIANCE® en pacientes sometidos a diálisis.

La eficacia glicémica de la empagliflozina depende de la función renal y probablemente sea nula en pacientes con insuficiencia renal grave. Si la TFGe cae por debajo de los 45 ml/min/1,73 m2, la dosis recomendada de empagliflozina se limita a 10 mg y se debe considerar el tratamiento hipoglucemiante adicional cuando fuera necesario (ver Advertencias y precauciones especiales).

Pacientes con insuficiencia hepática No se recomienda ningún ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ningún ajuste de dosis en función de la edad.

Terapia combinada Cuando JARDIANCE® se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse el uso de una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de que se produzca un cuadro de hipoglucemia. (ver secciones Interacciones y Reacciones adversas)

Dosis omitidas Si el paciente olvida una dosis, deberá tomarla tan pronto como lo recuerde. No se debe duplicar la dosis en ese mismo día.

Población pediátrica La seguridad y la efectividad de JARDIANCE® en niños y adolescentes menores de 18 años de edad no han sido establecidas.

Nuevas contraindicaciones:

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a empagliflozina o a cualquiera de los excipientes.

En el caso de trastornos hereditarios raros que puedan ser incompatibles con alguno de los excipientes del producto (sírvase consultar la sección Advertencias y precauciones especiales), el uso de este producto está contraindicado.

Menores de 18 años.

Nuevas precauciones y advertencias:

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES

JARDIANCE® no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 1.

Cetoacidosis diabética Se han informado casos de cetoacidosis diabética (CAD), una afección seria potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente, en pacientes tratados con empagliflozina, incluidos casos mortales.

El riesgo de cetoacidosis diabética en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 debe considerarse ante la presencia de sintomatología inespecífica, como náuseas, vómitos, dolor abdominal, anorexia, sed excesiva, disnea, confusión, o cansancio o somnolencia inusual, incluso con niveles de glucemia menores de 250 mg/dl.

Los factores que deben tenerse en cuenta al inicio y durante el tratamiento con un inhibidor de SGLT2, comprenden situaciones que pueden predisponer a la presentación de cetoacidosis diabética, como deshidratación severa, restricción de ingesta calórica, reducción de peso, infecciones, cirugía, vómitos, desordenes pancreáticos que sugieran deficiencia de insulina, mal control de diabetes, abuso de alcohol y pacientes con antecedentes de cetoacidosis; por lo cual estas situaciones deben tenerse en cuenta al prescribir un tratamiento con un inhibidor de SGLT2.

Si se sospecha el diagnóstico de cetoacidosis se debe suspender el tratamiento y realizar la determinación de cuerpos cetónicos.

Los pacientes que hayan tenido cetoacidosis durante el tratamiento con inhibidores de SGLT2 no deben reiniciar el tratamiento, a no ser que otros factores hayan sido claramente los precipitantes de la cetoacidosis y éstos se hayan resuelto.

En caso de pacientes hospitalizados por cirugía mayor o enfermedad médica grave, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 debe interrumpirse hasta que se resuelva la situación.

Estos medicamentos se encuentran exclusivamente indicados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Riesgo de urosepsis, pielonefritis, gangrena de Forurnier (fascitis necrotizante genital. Perineal y perianal)

Infecciones complicadas de las vías urinarias Se han informado casos de infecciones complicadas de las vías urinarias, incluidas la pielonefritis y la urosepsis, en los pacientes tratados con empagliflozina (ver Reacciones adversas). [20] Debe considerarse la interrupción temporal de JARDIANCE® en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias.

Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de Fournier) Se han informado casos de fascitis necrotizante del perineo (también denominada “gangrena de Fournier”), en hombres y mujeres con diabetes mellitus tratados con inhibidores del SGLT2, como por ejemplo empagliflozina. Es una infección necrotizante rara pero seria y puede ser letal. Entre los resultados serios se incluyen internación, intervenciones quirúrgicas múltiples y muerte.

Se debe evaluar la formulación del diagnóstico de fascitis necrotizante en pacientes tratados con JARDIANCE® que refieran dolor o sensibilidad, eritema, inflamación en la zona genital o del perineo, fiebre o malestar general. En caso de que se sospeche dicho diagnóstico, la administración de JARDIANCE® se debe discontinuar y se debe instituir un tratamiento de inmediato (incluso antibióticos de amplio espectro e intervención quirúrgica para eliminar el tejido afectado, de ser necesario).

Uso en pacientes con deterioro renal Dado que la experiencia es limitada, no se recomienda iniciar el tratamiento con empagliflozina en pacientes sometidos a diálisis.

La eficacia glicémica de la empagliflozina depende de la función renal y probablemente sea nula en pacientes con TFGe <45 ml/min/1,73 m2. (ver Posología y administración).

Monitoreo de la función renal Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar la terapia con JARDIANCE® y a intervalos periódicos durante el tratamiento, como mínimo una vez al año.

Uso en pacientes con riesgo de depleción del volumen Con base en el mecanismo de acción de los inhibidores del SGLT-2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial.

En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (p. ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (p. ej., examen físico, mediciones de presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematocrito) y de los electrolitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con JARDIANCE® hasta que se corrija la pérdida de líquidos.

Pacientes de edad avanzada Los pacientes de 75 años de edad o más pueden tener un mayor riesgo de tener un cuadro de depleción de volumen; por lo tanto, JARDIANCE® debe prescribirse con precaución en estos pacientes (ver Reacciones adversas).

Posibilidad de riesgo de amputación no traumática de miembros inferiores.

Excipientes

Lactosa (como monohidrato): Los comprimidos de 10 mg contienen 162,5 mg de lactosa por cada dosis diaria máxima recomendada. Los comprimidos de 25 mg contienen 113 mg de lactosa por cada dosis diaria máxima recomendada. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, p. ej., galactosemia, no deben tomar este medicamento.

Sodio: Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir que esencialmente es ‘libre de sodio”.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo, lactancia y fertilidad

Embarazo Los datos sobre el uso de JARDIANCE® en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de JARDIANCE® durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Fertilidad No se han realizado estudios sobre los efectos de JARDIANCE® en la fertilidad en los seres humanos. Los estudios preclínicos realizados en animales no indicaron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria No se han realizado estudios en torno a los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias.

Nuevas Reacciones adversas: REACCIONES ADVERSAS

Diabetes mellitus tipo 2

Un total de 15582 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en el marco de estudios clínicos para evaluar la seguridad de la empagliflozina, de los cuales 10004 fueron tratados con empagliflozina, sola o en combinación con metformina, con una sulfonilurea, con un agonista del PPARγ, con inhibidores de la DPP-4 o con insulina. Este grupo combinado incluye el estudio EMPA-REG OUTCOME® realizado en 7020 pacientes con alto riesgo cardiovascular (edad promedio: 63,1 años, el 9,3 % de los pacientes tenía al menos 75 años, el 28,5 % eran mujeres) tratados con Jardiance 10 mg/día (n = 2345), Jardiance 25 mg/día (n = 2342) o placebo (n = 2333) durante un plazo de hasta 4,5 años. El perfil de seguridad general de la empagliflozina en este estudio fue comparable al perfil de seguridad ya conocido. En los estudios detallados anteriormente, la frecuencia de eventos adversos (EA) que condujeron a la interrupción del tratamiento fue similar entre los grupos de placebo, JARDIANCE® 10 mg y JARDIANCE® 25 mg.

Los estudios con diseño doble ciego comparativos con placebo de 18 a 24 semanas de exposición incluyeron 3534 pacientes, de los cuales 1183 recibieron placebo, 1185 fueron tratados con JARDIANCE® 10 mg y 1166 fueron tratados con JARDIANCE® 25 mg.

La reacción adversa al fármaco producida con mayor frecuencia fue la hipoglucemia, la cual dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en los respectivos estudios (ver la descripción de las reacciones adversas seleccionadas).

Falla cardíaca

Los estudios EMPEROR incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida (N = 3726) o fracción de eyección preservada (N = 5985) quienes recibieron tratamiento con empagliflozina de 10 mg o placebo. Aproximadamente, la mitad de los pacientes tenía diabetes mellitus tipo 2.

La reacción adversa al medicamento más frecuente fue depleción del volumen (empagliflozina 10 mg: 11,4 %; placebo: 9,7 %).

Enfermedad renal crónica

El estudio EMPA-KIDNEY incluyó pacientes con enfermedad renal crónica (N = 6609) quienes recibieron tratamiento con 10 mg de empagliflozina o placebo. Aproximadamente el 44 % de los pacientes tenían diabetes mellitus tipo 2.

No se identificaron nuevas reacciones adversas en el estudio EMPA-KIDNEY.

En general, el perfil de seguridad global de JARDIANCE® fue congruente para las indicaciones estudiadas.

Tabla 1. Reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron empagliflozina en estudios doble ciego, comparativos con placebo y reacciones adversas derivadas de la experiencia durante la comercialización, según la clasificación por sistema y órgano del MedDRA y por término preferente del MedDRA

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Las frecuencias que se indican a continuación se calcularon para las reacciones adversas independientemente de la causalidad.

Hipoglucemia La frecuencia de la hipoglucemia dependió de la terapia de base utilizada en los respectivos estudios y fue similar para JARDIANCE® y para placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de metformina, como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina, y como tratamiento complementario de un régimen de linagliptina + metformina. La frecuencia de pacientes con hipoglucemia se incrementó en los pacientes tratados con JARDIANCE® en comparación con el placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina más sulfonilurea, y como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/- sulfonilurea. (ver la sección Posología y administración; ver Tabla a continuación).

Hipoglucemia grave (eventos que requieren asistencia) La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue baja (<1 %) y similar para JARDIANCE® y para el placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de un régimen de metformina +/- sulfonilurea, como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/- metformina, y como tratamiento complementario de un régimen de linagliptina + metformina . La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue mayor en los pacientes tratados con JARDIANCE® en comparación con aquellos tratados con placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/- metformina y +/- una sulfonilurea.

Tabla 2. Frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia confirmados por estudio (1245.19, 1245.20, 1245.23(met), 1245.23(met+SU), 1245.33, 1245.49, 1275.9(lina+met) y 1245.25 – TS1)

Grupo de tratamiento	Placebo	JARDIANCE 10 mg	JARDIANC E 25 mg
Monoterapia (1245.20) (24 semanas)
N	229	224	223
Confirmados en total (%)	0,4 %	0,4 %	0,4 %
Graves (%)	0 %	0 %	0 %
En combinación con metformina (1245.23(met)) (24 semanas)
N	206	217	214
Confirmados en total (%)	0,5 %	1,8 %	1,4 %
Graves (%)	0 %	0 %	0 %
En combinación con metformina + sulfonilurea (1245.23(met + SU)) (24 semanas)
N	225	224	217
Confirmados en total (%)	8,4 %	16,1 %	11,5 %
Graves (%)	0 %	0 %	0 %
En combinación con pioglitazona +/- metformina (1245.19) (24 semanas)
N	165	165	168
Confirmados en total (%)	1,8 %	1,2 %	2,4 %
Graves (%)	0 %	0 %	0 %
En combinación con insulina basal (1245.33) (18 semanas2/ 78 semanas)
N	170	169	155
Confirmados en total (%)	20,6 % / 35,3 %	19,5 % / 36,1 %	28,4 % / 36,1 %
Graves (%)	0 % / 0 %	0 % / 0 %	1,3 % / 1,3 %
En combinación con MDI insulina +/-metformina (1245.49) (18 semanas2/ 52 semanas)

N	188	186	189
Confirmados en total (%)	37,2 % / 58,0 %	39,8 % / 51,1 %	41,3 % / 57,7 %
Graves (%)	0,5 % / 1,6 %	0,5 % / 1,6 %	0,5 % / 0,5 %
En combinación con metformina y linagliptina (1275.9) (24 semanas)3
N	n = 110	n = 112	n = 110
Confirmados en total (%)	0,9 %	0,0 %	2,7 %
Graves (%)	0 %	0 %	0,9 %
EMPA-REG OUTCOME® (1245.25)
N	2333	2345	2342
Confirmados en total (%)	27,9 %	28 %	27,6 %
Graves (%)	1,5 %	1,4 %	1,3 %
Graves (%) 1,5 % 1,4 % 1,3 %
Confirmado: glucosa en sangre ≤70 ml/dl o requirió asistencia.

Grave: requirió asistencia. 1 Pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio. 2 La dosis de la insulina como medicación de base debía mantenerse estable durante las primeras 18 semanas. 3 Fue una combinación de dosis fija de empagliflozina con linagliptina 5 mg con una terapia de base con metformina. (ver también la sección Estudios Clínicos).

Datos fuente: 1245.19 [U12-1516, Tabla 15.3.2.3: 3], 1245.20 [c01950507-04, Tabla 15.3.2.3: 2], 1245.23 [U12-1518, Tablas 15.1.3.2.3: 3 y 15.2.3.2.3: 3], 1245.33 [U12-3817, Tablas 15.3.2.3: 3 y 15.4.5: 3], 1245.49 [U13-2122, Tablas 15.3.2.4: 3 y 15.3.2.5: 3], 1275.9 [c02820144-02 Tabla 15.3.1.3: 6], 1245.25 [c02695839-01, Tabla 15.3.1.4:4]

Infección de las vías urinarias La frecuencia general de eventos adversos de infección de las vías urinarias fue similar en los pacientes tratados con JARDIANCE® 25 mg y placebo (7,0 % y 7,2 %), y más alta en los pacientes tratados con JARDIANCE® 10 mg (8,8 %). De manera similar a lo observado en el caso del placebo, el evento de infección de las vías urinarias fue informado con mayor frecuencia para JARDIANCE® en los pacientes con antecedentes de infecciones urinarias crónicas o recurrentes. La intensidad de las infecciones de las vías urinarias observada con este fármaco fue similar a la observada con placebo, con informes de cuadros de intensidad leve, moderada y grave para dicho tipo de infección. Los eventos de infecciones urinarias se informaron con mayor frecuencia en relación con la empagliflozina, en comparación con el placebo, en las pacientes de sexo femenino, pero no así en los pacientes de sexo masculino.

Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales Los casos de moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales se informaron con mayor frecuencia con JARDIANCE® 10 mg (4,0 %) y JARDIANCE® 25 mg (3,9 %) que con placebo (1,0 %), y se informaron con una frecuencia mayor con empagliflozina que con el placebo en las pacientes de sexo femenino; y esta diferencia de frecuencia fue menos pronunciada en los pacientes de sexo masculino. Las infecciones genitales fueron de intensidad leve y moderada, y en ninguno de los casos fueron de intensidad grave.

Aumento de la micción Tal como era de esperarse por su mecanismo de acción, se observó un aumento de la micción (según lo evaluado por la búsqueda por término preferente, que incluye polaquiuria, poliuria y nicturia) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con JARDIANCE® 10 mg (3,5 %) y JARDIANCE® 25 mg (3,3 %) en comparación con aquellos que recibieron placebo (1,4 %). El aumento de la micción fue mayormente de intensidad leve o moderada. La frecuencia de la nicturia informada fue comparable entre el placebo y JARDIANCE® (<1 %).

Depleción del volumen La frecuencia general de la depleción de volumen (lo que incluye los términos predefinidos de descenso de la presión arterial (ambulatoria), descenso de la presión arterial sistólica, deshidratación, hipotensión, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) fue similar a la observada en el caso del placebo (JARDIANCE® 10 mg 0,6 %, JARDIANCE® 25 mg 0,4 % y placebo 0,3 %). El efecto de la empagliflozina sobre la excreción urinaria de glucosa está asociado con un mecanismo de diuresis osmótica, el cual podría afectar el estado de hidratación en los pacientes de 75 años de edad en adelante.

En los pacientes de ≥75 años de edad (agrupamiento de todos los pacientes con diabetes, n = 13402), la frecuencia de eventos de depleción del volumen fue similar para JARDIANCE® 10 mg (2,3 %) en comparación con el placebo (2,1 %), pero estuvo incrementada en el caso de JARDIANCE® 25 mg (4,3 %).

Aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular

La frecuencia total de pacientes con un aumento de la creatinina en sangre y disminución de la tasa de filtración glomerular fue similar entre empagliflozina y placebo (aumento de la creatinina en sangre: empagliflozina 10 mg 0,6 %, empagliflozina 25 mg 0,1 %, placebo 0,5 %; disminución de la tasa de filtración glomerular: empagliflozina 10 mg 0,1 %, empagliflozina 25 mg 0 %, placebo 0,3 %).

En los estudios doble ciego, comparativos con placebo, de hasta 76 semanas de duración, se han observado aumentos iniciales transitorios en la creatinina (cambio medio desde el inicio después de 12 semanas: empagliflozina 10 mg 0,02 mg/dl, empagliflozina 25 mg 0,01 mg/dl) y disminuciones iniciales transitorias en tasas estimadas de filtración glomerular (cambio medio desde el inicio después de 12 semanas: empagliflozina 10 mg - 1,34 ml/min/1,73m2, empagliflozina 25 mg -1,37 ml/min/1,73m2). Generalmente, estos cambios fueron reversibles durante el tratamiento continuo o después de la interrupción del fármaco (ver sección Estudios Clínicos, figura 6, para el cuadro de eGFR en el estudio de EMPA-REG OUTCOME®).

SOBREDOSIS Durante los estudios clínicos controlados que se efectuaron en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 800 mg de empagliflozina fueron bien toleradas.

Tratamiento En el caso de una sobredosis, debe iniciarse el tratamiento de soporte que sea pertinente en función del estado clínico del paciente. La eliminación de la empagliflozina del organismo mediante hemodiálisis no ha sido estudiada.

Nuevas interacciones: Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos El efecto de la empagliflozina puede sumarse al efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y los diuréticos de asa, y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Insulina y secretagogos de insulina La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, puede suceder que se requiera una dosis menor de insulina o un secretagogo de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se usa en combinación con empagliflozina.

Interferencia con el ensayo de 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) No se recomienda el monitoreo del control glucémico con el ensayo de 1,5 AG, dado que las mediciones de 1,5 AG no son confiables para evaluar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores del SGLT2. Se debe utilizar métodos alternativos para monitorear el control glucémico.

Interacciones farmacocinéticas

Litio El uso concomitante de los inhibidores del SGLT2, que incluye la empagliflozina con litio puede reducir los niveles sanguíneos de litio a través de un aumento de la excreción renal de litio. Por lo tanto, la concentración sérica de litio se debe monitorizar con mayor frecuencia después del inicio con empagliflozina o de los posteriores cambios de dosis.

Derive el paciente al médico que le prescribió el litio para que le monitorice la concentración sérica de litio.

Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas

La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450. Los datos obtenidos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es su glucuronidación a través de las uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9 [34, 35].

La empagliflozina no inhibe la UGT1A1, la UGT1A3, la UGT1A8, la UGT1A9 ni la UGT2B7.

Con dosis terapéuticas, el potencial de que empagliflozina inactive o inhiba de manera reversible las principales isoformas del CYP450 y de la UGT es remoto [29-31, 33]. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas de las principales isoformas del CYP450 y de la UGT con la empagliflozina y los sustratos de estas enzimas administradas en forma concomitante.

La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P-glycoprotein, P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo en las dosis terapéuticas. Sobre la base de los estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina tenga alguna interacción con los fármacos que son sustratos de la P-gp. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores humanos de captación OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2 [41]. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores humanos de captación en las concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones medicamentosas con los sustratos de estos transportadores de captación.

Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas

No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando la empagliflozina se coadministró junto con otros productos medicinales de uso común. Con base en los resultados de los estudios de farmacocinética, no se recomienda ningún ajuste de la dosis de JARDIANCE® cuando este medicamento se coadministra con medicamentos comúnmente prescritos.

La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina, en voluntarios sanos, y con o sin la coadministración de torasemida e hidroclorotiazida en los pacientes con DMT2. Se observó un incremento de la exposición total (AUC) de la empagliflozina luego de la coadministración con gemfibrozil (59 %), rifampicina (35 %) o probenecid (53 %). Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos.

La empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de la metformina, la glimepirida, la pioglitazona, la sitagliptina, la linagliptina, la warfarina, la digoxina, el ramipril, la simvastatina, la hidroclorotiazida, la torasemida ni en los anticonceptivos orales cuando se coadministró en voluntarios sanos.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita modificación de indicaciones, dosificación / grupo etario, contraindicaciones, precauciones y advertencias, reacciones adversas, interacciones y aprobación de información de inserto versión 2022NOV14_V23 e información para prescribir (IPP) versión V_23 del 14 DE NOVIEMBRE DE 2022 allegados mediante radicado 20231070301; para el producto JARDIANCE® 10 MG, principio activo empagliflozina, donde solicita la adición de indicación: “Enfermedad renal crónica - JARDIANCE® está indicado en pacientes adultos con enfermedad renal crónica para reducir el riesgo de: - progresión de la enfermedad renal (deterioro sostenido en la tasa estimada de filtración glomerular (TFGe), insuficiencia renal terminal o muerte renal) o muerte cardiovascular. - Hospitalización por cualquier causa”.

Como soporte clínico principal de eficacia y seguridad allega el estudio EMPA- KIDNEY – (NCT03594110) (BI: 1245-0137) (Estudio de protección cardíaca y renal con empagliflozina). Ensayo clínico internacional, aleatorizado, de grupos paralelos, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar el efecto de una dosis única de tratamiento diario con empagliflozina sobre la progresión de la enfermedad renal y cardiovascular y examinar el perfil de seguridad del fármaco en pacientes con enfermedad renal crónica que tenían una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 20 - < 45 ml/minuto/1,73 m2 de superficie corporal, o que tenían una TFGe ≥ 45 - < 90 ml/minuto/1,73 m2 con una relación de albúmina - creatinina urinaria (UACR) ≥ 200 mg/g.

Los pacientes fueron asignados al azar para recibir empagliflozina (10 mg una vez al día) o placebo. El criterio de valoración primario fue una combinación de progresión de la enfermedad renal (definida como enfermedad renal terminal, una disminución sostenida de la TFGe a <10 ml por minuto por 1,73 m2, una disminución sostenida de la TFGe de ≥40% desde el inicio o muerte por causas renales) o muerte por causas cardiovasculares; la mortalidad por todas las causas se incluyó en las pruebas confirmatorias. El tratamiento inicial incluyó un uso apropiado de un inhibidor del sistema renina-angiotensina (RAS) (85,2 % inhibidor de la ECA o bloqueador del receptor de angiotensina).

Un total de 6.609 pacientes fueron aleatorizados, 6.568 (99,4%) finalizaron el estudio clínico, incluyendo 315 participantes que fallecieron. De los 6.609 participantes tratados con el medicamento en estudio, 1.603 interrumpieron el tratamiento en forma anticipada (24,3%, incluyendo los participantes que fallecieron). Los motivos más frecuentes para la interrupción anticipada del medicamento en estudio fueron los EA (3,8 % con eventos mortales y 3,6 % de los participantes con eventos no mortales).

La mediana de tiempo de observación fue de 24,37 meses (Q1, Q3 18,00, 29,80) en el grupo de empagliflozina y 24,33 meses (18,03 ; 29,70) en el grupo de placebo. La mediana de exposición al medicamento en estudio fue de 21,92 meses (16,87 ; 28,93) para empagliflozina y 21,57 meses (16,73; 28,87) para placebo.

0,95; P = 0,003), pero no hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto al resultado compuesto de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte por causas cardiovasculares (que ocurrió en el 4,0% en el grupo de empagliflozina y el 4,6% en el grupo de placebo) o muerte por cualquier causa (en el 4,5% y el 5,1%, respectivamente). Las tasas de eventos adversos graves fueron similares en los dos grupos.

Analizada la información allegada la Sala considera que no es clara la relevancia clínica de la diferencia encontrada en la variable de desenlace primaria en el estudio EMPA-KIDNEY – (NCT03594110), dado que es una variable compuesta y en el análisis desagregado de los desenlaces no alcanza significancia estadística para muerte cardiovascular o muerte por todas las causas y el examen de la tasa de filtración glomerular estimada a los 36 meses con respecto a la linea de base muestra prácticamente que los valores de empagliflozina se traslapan con los del grupo placebo; así mismo, los resultados parecen estar especialmente direccionados por el efecto en el grupo de pacientes con diabetes tipo II. Por lo anterior, la Sala recomienda requerir al interesado para allegar información clínica adicional que permita establecer el balance de eficacia y seguridad del producto de la referencia en la indicación propuesta, de una manera más robusta.

Adicionalmente, teniendo en cuenta que el artículo 2 del Decreto 677 de 1995 define indicaciones como “estados patológicos o padecimientos a los cuales se aplica un medicamento”, la Sala considera que las indicaciones deben orientarse a precisar las características de los pacientes que puedan beneficiarse del medicamento y que la información obtenida sobre posibles efectos terapéuticos y nocivos, así como las magnitudes de los mismos es información importante que debe estar en el apartado en el que se describan los estudios clínicos. Por lo anterior, la Sala recomienda al interesado retirar de las indicaciones solicitadas cualquier alusión a posibles efectos terapéuticos.

La Sala considera que dado que la indicación “Falla cardíaca: JARDIANCE® está indicado en pacientes adultos como tratamiento complementario a la terapia para el tratamiento de la falla cardíaca sintomática con fracción de eyección mayor al 40%” se encuentra requerida según el Acta No. 13 de 2022 SEMNNIMB numeral 3.4.1.2, ésta NO debe de aparecer registrada ni en el inserto ni en la información para prescribir (IPP) mientras no haya sido aprobada por la Sala.

La Sala recomienda al interesado que debe mantener el texto "La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años de edad en adelante es limitada".

3.4.1.7 JARDIANCE® 25 MG

Expediente: 20061998 Radicado: 20231070308 Fecha: 17/03/2023 Interesado: Boehringer Ingelheim S.A.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 25 mg de Empagliflozina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Diabetes mellitus tipo 2

Cuando la dieta y el ejercicio no proveen control glicémico adecuado:

Para pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 en terapia combinada, cuando metformina no logra el control glicémico bien sea sola o con otros medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. 2.
Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en monoterapia en quienes no pueden utilizar metformina.

Como tratamiento complementario a la terapia estándar en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida.

Pacientes con insuficiencia renal con EGRF menor de 45 ml/min/1,73m2, insuficiencia renal grave, enfermedad renal terminal y pacientes en diálisis.

En el caso de trastornos hereditarios raros que puedan ser incompatibles con alguno de los excipientes del producto, el uso de este producto está contraindicado. Menores de 18 años.

Precauciones y advertencias: Jardiance® no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 1.

Cetoacidosis diabética se han informado casos de cetoacidosis diabética (CAD), una afección seria potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente, en pacientes tratados con empagliflozina, incluidos casos mortales. El riesgo de cetoacidosis diabética en pacientes tratados con inhibidores de SGLT2 debe considerarse ante la presencia de sintomatología inespecífica, como náuseas, vómitos, dolor abdominal, anorexia, sed excesiva, disnea, confusión, o cansancio o somnolencia inusual, incluso con niveles de glucemia menores de 250 mg/dl. Los factores que deben tenerse en cuenta al inicio y durante el tratamiento con un inhibidor de SGLT2, comprenden situaciones que pueden predisponer a la presentación de cetoacidosis diabética, como deshidratación severa, restricción de ingesta calórica, reducción de peso, infecciones, cirugía, vómitos, desordenes pancreáticos que sugieran deficiencia de insulina, mal control de diabetes, abuso de alcohol y pacientes con antecedentes de cetoacidosis; por lo cual estas situaciones deben tenerse en cuenta al prescribir un tratamiento con un inhibidor de SGLT2.

Riesgo de urosepsis, pielonefritis, gangrena de forurnier (fascitis necrotizante genital.

Fascitis necrotizante del perineo (gangrena de fournier) Se han informado casos de fascitis necrotizante del perineo (también denominada "gangrena de fournier"), en hombres y mujeres con diabetes mellitus tratados con inhibidores del SGLT2, como por ejemplo empagliflozina. Es una infección necrotizante rara pero seria y puede ser letal. Entre los resultados serios se incluyen internación, intervenciones quirúrgicas múltiples y muerte. Se debe evaluar la formulación del diagnóstico de fascitis necrotizante en pacientes tratados con Jardiance® que refieran dolor o sensibilidad, eritema, inflamación en la zona genital o del perineo, fiebre o malestar general.

Diabetes mellitus tipo 2 el uso de Jardiance® no está recomendado en pacientes con EGRF <45 ml/min/1,73 m2.
Falla cardíaca El uso de Jardiance® no está recomendado en pacientes con EGRF<20 ml/min/1,73 m2.

Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar la terapia con Jardiance® y a intervalos periódicos durante el tratamiento, como mínimo una vez al año.

Monitoreo de la función renal Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar la terapia con Jardiance® y a intervalos periódicos durante el tratamiento, como mínimo una vez al año.
Uso en pacientes con riesgo de depleción del volumen Con base en el mecanismo de acción de los inhibidores del SGLT2-2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial.

Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con Jardiance® hasta que se corrija la pérdida de líquidos.

Pacientes de edad avanzada Los pacientes de 75 años de edad o más pueden tener un mayor riesgo de tener un cuadro de depleción de volumen; por lo tanto, Jardiance® debe prescribirse con precaución en estos pacientes (ver reacciones adversas). La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años de edad en adelante es limitada. No se recomienda el inicio de un tratamiento con Jardiance® en esta población. -Posibilidad de riesgo de amputación no traumática de miembros inferiores.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo, lactancia y fertilidad Embarazo Los datos sobre el uso de Jardiance® en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de Jardiance® durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Trámite previo o en curso de Evaluación Farmacológica
Trámites de modificación de Información Farmacológica en curso
Inserto Versión 2022NOV14_V23allegado mediante radicado 20231070301.
IPP Versión 2022NOV14_V23, allegado mediante radicado 20231070301.

Nuevas indicaciones:

Indicaciones:

Diabetes mellitus tipo 2:

Cuando la dieta y el ejercicio no proveen control glicémico adecuado:

Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en terapia combinada, cuando metformina no logra el control glicémico bien sea sola o con otros medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina.
Para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en monoterapia en quienes no pueden utilizar metformina.

Como tratamiento complementario a la terapia estándar en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida.

Falla cardíaca

En pacientes adultos como tratamiento complementario a la terapia estándar para el tratamiento de la falla cardiaca sintomática con fracción de eyección reducida de menos del 40% y con niveles plasmáticos elevados de péptido natriurético.
JARDIANCE® está indicado en pacientes adultos como tratamiento complementario a la terapia para el tratamiento de la falla cardíaca sintomática con fracción de eyección mayor al 40%.

Enfermedad renal crónica:

JARDIANCE® está indicado en pacientes adultos con enfermedad renal crónica para reducir el riesgo de:

Progresión de la enfermedad renal (deterioro sostenido en la tasa estimada de filtración glomerular (TFGe), insuficiencia renal terminal o muerte renal) o muerte cardiovascular.
Hospitalización por cualquier causa.

Nueva dosificación / grupo etario: POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Diabetes mellitus tipo 2 La dosis inicial recomendada de JARDIANCE® es de 10 mg una vez al día. En los pacientes que toleran un régimen de empagliflozina 10 mg una vez al día con TFGe ≥45 ml/min/1,73 m2 y requieren un control glucémico adicional, la dosis puede incrementarse a 25 mg una vez al día.

Falla cardiaca La dosis recomendada de JARDIANCE® es de 10 mg una vez al día (ver la sección de estudios clínicos).

Enfermedad renal crónica La dosis recomendada de JARDIANCE® es de 10 mg una vez al día (ver la sección de estudios clínicos).

JARDIANCE® puede tomarse con o sin alimentos.

Pacientes con insuficiencia hepática No se recomienda ningún ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada No se recomienda ningún ajuste de dosis en función de la edad.