COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 08 de 2024

SESIONES ORDINARIAS DEL 31 ENERO DE 2024 AL 1 FEBRERO DE 2024, DEL 20 AL 22 DE FEBRERO DE 2024, DEL14 Y 20 DE MARZO DE 2024

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo) 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.7. CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.8. ACLARACIONES 3.9. UNIRS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 8:00 horas se da inicio a la sesión de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, previa verificación del quórum:

Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez José Gilberto Orozco Díaz Kervis Asid Rodríguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona Jenny Patricia Clavijo Rojas José Julián López Gutiérrez Manuel Javier Torres Sánchez Andrey Forero Espinosa Maria Teresa Triana Triana Judy Hasleidy Martinez Martínez William Saza Londoño Gloria Cecilia Peñuela Sánchez Sindy Pahola Pulgarin Madrigal Ligia Lorena Rodríguez Muñoz

Secretaria SEMNNIMB Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No.05 de 2024 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1. Medicamentos de síntesis

3.1.1.1. DROVELIS TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20223626 Radicado: 20221033340 Fecha: 22/03/2022 Interesado: GEDEON RICHTER COLOMBIA S.A.S

Composición:

Cada comprimido activo (rosa) contiene 3 mg de drospirenona y estetrol monohidrato equivalente a 14,2 mg de estetrol.

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Anticoncepción oral.

Contraindicaciones:

• Presencia o riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)

TEV - TEV actual (con anticoagulantes) o antecedentes de TEV (p. ej. trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP)).
Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo venoso, tal como resistencia a la proteína C activada (PCA) (incluyendo el factor V Leiden), deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S.
Cirugía mayor con inmovilización prolongada.
Riesgo elevado de tromboembolismo venoso debido a la presencia de varios factores de riesgo.

• Presencia o riesgo de tromboembolismo arterial (TEA).

TEA - TEA actual, antecedentes de TEA (p. ej. infarto de miocardio [IM]) o afección prodrómica (p. ej. angina de pecho).
Enfermedad cerebrovascular - ictus actual, antecedentes de ictus o afección prodrómica (p. ej. accidente isquémico transitorio [AIT]).
Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo arterial, tal como hiperhomocisteinemia, y anticuerpos antifosfolipídicos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).
Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales.
Riesgo elevado de tromboembolismo arterial debido a múltiples factores de riesgo o a la presencia de un factor de riesgo grave como:
diabetes mellitus con síntomas vasculares;
hipertensión grave;
dislipoproteinemia grave.

• Presencia o antecedentes de enfermedad hepática grave, mientras los valores de la función hepática no hayan vuelto a la normalidad. • Insuficiencia renal grave o fallo renal agudo. • Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos). • Presencia o sospecha de tumores malignos dependientes de esteroides sexuales (p. ej., de los órganos genitales o de las mamas). • Sangrado vaginal no diagnosticado. • Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias:

Advertencias

Si alguna de las afecciones o factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, se debe comentar con la mujer la idoneidad de Drovelis antes de que decida empezar a tomar Drovelis.

Si alguna de estas afecciones o alguno de estos factores de riesgo se agrava o aparece por primera vez, se debe aconsejar a la mujer que consulte con su médico para determinar si debe interrumpir el uso de Drovelis. Todos los datos que se presentan a continuación se basan en los datos epidemiológicos obtenidos con AHC que contienen etinilestradiol. Drovelis contiene estetrol. Como no se dispone todavía de datos epidemiológicos con AHC que contienen estetrol, las advertencias se consideran aplicables al uso de Drovelis.

En caso sospecha o confirmación de TEV o TEA, debe interrumpirse el uso de AHC. En caso de iniciar tratamiento anticoagulante, debe iniciarse una anticoncepción no hormonal adecuada alternativa debido a la teratogenicidad del tratamiento anticoagulante (cumarinas).

Trastornos circulatorios

Riesgo de TEV El uso de cualquier AHC aumenta el riesgo de TEV, comparado con la no utilización. Los medicamentos que contienen etinilestradiol a dosis bajas (<50 µg de etinilestradiol) combinado con levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocian con el riesgo más bajo de TEV. No se sabe todavía cómo se compara el riesgo de Drovelis con el de estos medicamentos de menor riesgo. La decisión de utilizar cualquier medicamento diferente del que tiene el menor riesgo conocido de TEV se debe tomar solamente después de comentarlo con la mujer para garantizar que comprende el riesgo de TEV con AHC, cómo afectan sus actuales factores de riesgo a este riesgo y que su riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso.

También existen ciertas evidencias de que el riesgo aumenta cuando se reinicia el AHC después de una interrupción del uso de 4 semanas o más.

Entre las mujeres que no utilizan AHC y que no están embarazadas, aproximadamente 2 de cada 10 000 presentarán un TEV en el plazo de un año. No obstante, el riesgo puede ser mucho mayor en alguna mujer en particular, en función de sus factores de riesgo subyacentes (ver a continuación).

Los estudios epidemiológicos en mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales combinados a dosis bajas (<50 µg de etinilestradiol) muestran que, de cada 10 000 mujeres, entre 6 a 12 presentarán un TEV en un año.

Se estima1 que de cada 10 000 mujeres que utilizan un AHC que contiene etinilestradiol y drospirenona, entre 9 y 12 mujeres presentarán una TEV en un año; esto se compara con unas 62 de cada 10 000 mujeres que utilizan un AHC que contiene levonorgestrel.

No se sabe todavía cómo se compara el riesgo de TEV con AHC que contienen estetrol y drospirenona con el riesgo con AHC que contienen levonorgestrel a dosis baja.

El número de TEV por año con AHC a dosis baja es inferior al número esperado en mujeres durante el embarazo o en el período posparto.

El TEV puede ser mortal en el 1-2 % de los casos.

1Estas incidencias se calcularon a partir de la totalidad de los datos de estudios epidemiológicos, utilizando los riesgos relativos para los diferentes productos en comparación con los AHC que contienen levonorgestrel.

1 Punto medio del intervalo de 5-7 por cada 10 000 mujeres año (AM), basado en un riesgo relativo para los AHC que contienen levonorgestrel frente a la no utilización de aproximadamente de 2,3 frente a 3,6.

En muy raras ocasiones se han notificado casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, como, por ejemplo, en las venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales o retinianas, en usuarias de AHC.

Factores de riesgo de TEV

El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en usuarias de AHC puede aumentar sustancialmente en una mujer con factores de riesgo adicionales, en particular si existen varios factores de riesgo (ver tabla 1).

Drovelis está contraindicado si una mujer tiene varios factores de riesgo que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis venosa. Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total de TEV. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC.

Tabla 1: Factores de riesgo de TEV

No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en la aparición o progresión de la trombosis venosa.

Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el embarazo, y en particular en el período de 6 semanas del puerperio.

Síntomas de TEV (trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP))

En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC.

Los síntomas de TVP pueden incluir: hinchazón unilateral de la pierna y/o pie o a lo largo de una vena de la pierna; dolor o sensibilidad en la pierna, que tal vez se advierta solo al ponerse de pie o al caminar; aumento de la temperatura en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración de la piel de la pierna.

Los síntomas de EP pueden incluir:

aparición repentina de falta de aliento o respiración rápida injustificada;
tos repentina que puede estar asociada a hemoptisis;
dolor torácico agudo;
aturdimiento intenso o mareo
latidos cardíacos acelerados o irregulares.

Algunos de estos síntomas (p. ej. “falta de aliento”, “tos”) son inespecíficos y se pueden confundir con acontecimientos más frecuentes o menos graves (p. ej. infecciones del tracto respiratorio).

Otros signos de oclusión vascular pueden incluir: dolor repentino, hinchazón y ligera coloración azul de una extremidad.

Si la oclusión se produce en el ojo, los síntomas pueden variar desde visión borrosa indolora, que puede evolucionar hasta la pérdida de la visión. A veces la pérdida de la visión se puede producir casi de inmediato.

Riesgo de TEA Estudios epidemiológicos han asociado el uso de los AHC con un aumento del riesgo de tromboembolismo arterial (infarto de miocardio (IM)) o de accidente cerebrovascular (p. ej. accidente isquémico transitorio (AIT), ictus). Los episodios tromboembólicos arteriales pueden ser mortales.

Factores de riesgo de TEA El riesgo de que se produzcan complicaciones tromboembólicas arteriales o un accidente cerebrovascular en usuarias de AHC aumenta en mujeres con factores de riesgo (ver tabla 2). Drovelis está contraindicado si una mujer presenta varios factores de riesgo de TEA o uno grave que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis arterial. Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC.

Tabla 2: Factores de riesgo de TEA

Síntomas de TEA: En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC.

Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir: entumecimiento o debilidad repentinos de la cara, brazo o pierna, especialmente en un lado del cuerpo; dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o de la coordinación confusión repentina, dificultad para hablar o para comprender

dificultad repentina de visión en uno ojo o en ambos
cefalea repentina, intensa o prolongada sin causa conocida
pérdida del conocimiento o desmayo, con o sin convulsiones.

Los síntomas temporales sugieren que el episodio es un accidente isquémico transitorio (AIT).

Los síntomas de un infarto de miocardio (IM) pueden incluir:

Dolor, molestias, presión, pesadez, sensación de opresión o plenitud en el tórax, brazo o debajo del esternón;

malestar que irradia a la espalda, la mandíbula, la garganta, el brazo o el estómago;
sensación de plenitud, indigestión o ahogo;
sudoración, náuseas, vómitos o mareo
debilidad extrema, ansiedad o falta de aliento
latidos cardíacos acelerados o irregulares.

Tumores En algunos estudios epidemiológicos se ha notificado un aumento del riesgo de cáncer cervical en mujeres que han utilizado AHCs que contienen etinilestradiol durante periodos prolongados (> 5 años), pero sigue habiendo controversia acerca del grado en que esta observación es atribuible a los factores de confusión de la conducta sexual y a otros factores como el virus del papiloma humano (VPH).

Con el uso de AHCs a dosis más altas (50 µg de etinilestradiol), el riesgo de cáncer de endometrio y de ovario es menor. Queda por confirmar si esto también se aplica a los AHCs que contienen estetrol.

Un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos mostró que existe un riesgo relativo ligeramente aumentado (RR = 1,24) de diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que están tomando AHCs que contienen etinilestradiol. El exceso de riesgo desaparece gradualmente en el transcurso de los 10 años posteriores a la suspensión del uso de AHCs. Como el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el exceso en el número de diagnósticos de cáncer de mama en mujeres que toman actualmente o han tomado recientemente AHCs es bajo, en relación con el riesgo total de cáncer de mama.

Los casos de cáncer de mama diagnosticados en las mujeres que han tomado alguna vez AHC tienden a ser menos avanzados clínicamente que los casos de cáncer diagnosticados en las mujeres que no los han tomado nunca. El patrón observado de aumento del riesgo se puede deber a un diagnóstico precoz del cáncer de mama en las mujeres que toman AHCs, a los efectos biológicos de los AHCs o a una combinación de ambos factores.

En casos raros, se ha notificado el diagnóstico de tumores hepáticos benignos y en casos incluso más raros, tumores hepáticos malignos, en las mujeres que toman AHCs que contienen etinilestradiol. En casos aislados, estos tumores han causado hemorragias intrabdominales que pusieron en peligro la vida de la paciente. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial cuando, en una mujer que toma AHCs, se presentan dolor grave en la parte superior del abdomen, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intrabdominal.

Hepatitis C Durante los ensayos clínicos con pacientes tratadas por infecciones causadas por el virus de la hepatitis C (VHC) con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se observaron elevaciones de transaminasas (ALT) superiores a 5 veces el límite superior normal (LSN), significativamente más frecuentes en mujeres que tomaban medicamentos que contienen etinilestradiol como los AHCs. Las mujeres que toman medicamentos que contienen estrógenos distintos de etinilestradiol tuvieron una tasa de aumento de la ALT similar a la de aquellas mujeres que no tomaronestrógenos; sin embargo, debido al número limitado de las mujeres que toman estos otros estrógenos, se recomienda proceder con precaución con la administración conjunta con la pauta terapéutica combinada de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina.

Otras condiciones El componente progestágeno en Drovelis, drospirenona, es un antagonista de la aldosterona con propiedades ahorradoras de potasio. En la mayoría de los casos, no se esperarán aumentos de los niveles de potasio. No obstante, en un estudio clínico con drospirenona, en algunos pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y uso concomitante de medicamentos ahorradores de potasio, los niveles séricos de potasio aumentaron ligeramente, pero no de forma significativa, durante la toma de 3 mg de drospirenona durante 14 días. Por lo tanto, se recomienda comprobar los niveles séricos de potasio durante el primer ciclo de tratamiento con Drovelis en pacientes con insuficiencia renal y unos niveles séricos de potasio antes del tratamiento en el rango superior del intervalo de referencia, y especialmente durante el uso concomitante de medicamentos ahorradores de potasio.

Las mujeres con hipertrigliceridemia o con antecedentes familiares de padecerla pueden tener un mayor riesgo de pancreatitis cuando toman AHCs.

Aunque se han notificado leves incrementos de la presión arterial en muchas mujeres que toman AHCs, los aumentos clínicamente significativos son raros. No se ha establecido una relación entre el uso de AHC y la hipertensión clínica. Sin embargo, si durante el uso de un AHC se desarrolla una hipertensión clínicamente significativa sostenida, el médico, como precaución, debe suspender el uso del AHC y tratar la hipertensión. Si se considera que es adecuado, el uso de AHCs se puede reanudar cuando se alcancen valores normotensos con el tratamiento antihipertensivo.

Se ha notificado que las siguientes patologías pueden aparecer o agravarse tanto con el embarazo como con el uso de AHCs; sin embargo, la evidencia de que exista una relación con la utilización de AHCs no es concluyente: ictericia y/o prurito asociado a colestasis, formación de cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolíticourémico, corea de Sydenham, herpes gestacional, pérdida auditiva debida a otosclerosis.

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.

Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden hacer necesario suspender el uso de AHCs hasta que los marcadores de la función hepática vuelvan a la normalidad. La recurrencia de la ictericia colestásica que se haya producido por primera vez durante el embarazo o con el uso previo de esteroides sexuales hace necesario interrumpir la administración de AHCs.

Aunque los AHCs pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no hay evidencia que demuestre la necesidad de modificar la pauta terapéutica en las mujeres diabéticas que usan AHCs a dosis bajas (que contienen <50 µg de etinilestradiol). Sin embargo, se debe observar meticulosamente a las mujeres diabéticas mientras toman un AHC, especialmente durante los primeros meses de uso.

Se ha informado del empeoramiento de la depresión endógena, la epilepsia, la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa durante la utilización de AHCs.

Un estado de ánimo deprimido y depresión son reacciones adversas reconocidas debidas al uso de anticonceptivos hormonales. La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo reconocido asociado al comportamiento suicida y al suicidio. Se debe indicar a las mujeres que se pongan en contacto con su médico en caso de experimentar cambios en el estado de ánimo y síntomas depresivos, incluso si aparecen poco después de iniciar el tratamiento.

En ocasiones, puede producirse cloasma, especialmente en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición a la radiación solar o ultravioleta mientras toman AHCs.

Exploración/consulta médica Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Drovelis se debe realizar una anamnesis completa (incluidos los antecedentes familiares) y descartar un posible embarazo. Se debe medir la tensión arterial y realizar una exploración física, guiada por las contraindicaciones y por las advertencias. Es importante dirigir la atención de la mujer hacia la información sobre la trombosis venosa y arterial, incluido el riesgo de Drovelis en comparación con otros AHCs, los síntomas de TEV y TEA, los factores de riesgo conocidos y qué debe hacer en caso de una sospecha de trombosis. También se debe indicar a la mujer que lea cuidadosamente el prospecto y siga las instrucciones allí descritas. La frecuencia y la naturaleza de las exploraciones deben basarse en las directrices clínicas establecidas y se adaptarán a cada mujer en particular.

Se debe advertir a las mujeres que los anticonceptivos hormonales no protegen frente a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Disminución de la eficacia La eficacia de los AHCs puede verse reducida en caso de que se olvide tomar las tabletas, trastornos gastrointestinales durante la toma de las tabletas rosas activas o con el uso concomitante de medicamentos.

Control del ciclo Con todos los AHC pueden producirse sangrados irregulares (manchado o sangrado), especialmente en los primeros meses de uso. Por lo tanto, la evaluación de cualquier hemorragia irregular solo es significativa después de un intervalo de adaptación de aproximadamente tres ciclos. El porcentaje de mujeres que usaban Drovelis y sufrieron un manchado o sangrado irregular varió entre el 14 y el 20 %. La mayoría de estos episodios solo dieron lugar a manchado.

Si las irregularidades en los sangrados persisten o se producen después de ciclos previos regulares, se deben considerar causas no hormonales y están indicadas las medidas adecuadas de diagnóstico para excluir un tumor maligno o un embarazo. Entre estas medidas se puede considerar el legrado.

En un pequeño porcentaje de mujeres (6-8 %), puede que el sangrado por deprivación no se produzca durante la fase de tabletas de placebo. Si no hay sangrado por deprivación y Drovelis se ha tomado según las instruccionesdel médico, es poco probable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, debe descartarse un embarazo antes de continuar con el uso de Drovelis, si Drovelis no se ha tomado siguiendo las instrucciones o si hay dos faltas consecutivas de sangrado por deprivación.

Análisis de laboratorio El uso de anticonceptivos esteroideos puede influir enlos resultados de algunas pruebas de laboratorio, incluyendo parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, así como los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), por ejemplo, la globulina transportadora de corticoesteroides (GFC) y fracciones lípido/lipoproteína, los parámetros del metabolismo de carbohidratos y los parámetros de coagulación y fibrinólisis. En general, los cambios se mantienen dentro de los límites normales del laboratorio. La drospirenona provoca un aumento de la actividad de la renina plasmática y la aldosterona plasmática inducido por su leve actividad antimineralocorticoide.

Excipientes Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad:

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia con Drovelis son metrorragia (4,3 %), cefalea (3,2 %), acné (3,2 %), hemorragia vaginal (2,7 %) y dismenorrea (2,4 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se han identificado se enumeran a continuación (ver tabla 3).

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo al sistema de clasificación de órganos de MedDRA y se clasifican en grupos de frecuencia utilizando la siguiente convención: frecuentes (≥ 1/100 a 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a 1/100) y raras (≥ 1/10 000 a 1/1.000).

Tabla 3: Lista de reacciones adversas

(1) incluyendo labilidad afectiva, ira, estado de euforia, irritabilidad, estado de ánimo alterado y cambios de humor (2) incluyendo estado de ánimo depresivo, síntomas depresivos, ganas de llorar y depresión (3) incluyendo agitación, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada y ataque de pánico (4) incluyendo trastorno emocional, angustia emocional y llanto (5) incluyendo sudoración nocturna, hiperhidrosis y el sudor frío (6) incluyendo sequedad de la piel, erupción cutánea e hinchazón de la piel

(7) incluyendo dermatitis y eccema (8) incluyendo cloasma e hiperpigmentación de la piel (9) incluyendo metrorragia de deprivación anormal, amenorrea, trastornos menstruales, menstruación irregular, oligomenorrea y polimenorrea (10) incluyendo olor vaginal, molestias vulvovaginales, sequedad vulvovaginal, dolor vulvovaginal, prurito vulvovaginal y sensación de ardor vulvovaginal (11) incluyendo masa en la mama y enfermedad de la mama fibroquística (12) incluyendo malestar general y deterioro del estado funcional

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Se ha observado un aumento del riesgo de episodios trombóticos y tromboembólicos arteriales y venosos, entre ellos infarto de miocardio, ictus, accidentes isquémicos transitorios, trombosis venosa y embolia pulmonar, en mujeres que utilizan AHCs.

Los siguientes acontecimientos adversos graves se han notificado en mujeres que utilizan AHCs:

Trastornos tromboembólicos venosos; Trastornos tromboembólicos arteriales; Hipertensión; Tumores hepáticos;

Aparición o empeoramiento de afecciones para las que la asociación con el uso de AHC no es concluyente: Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, epilepsia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistémico, herpes gestacional, corea de Sydenham, síndrome hemolítico urémico, ictericia colestásica;

Cloasma;
Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden precisar la suspensión del uso de AHC hasta que los marcadores de la función hepática vuelvan a la normalidad.
En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.

La frecuencia del diagnóstico de cáncer de mama aumenta de forma muy leve entre las usuarias de AHC. Como el cáncer de mama es raro en las mujeres menores de 40 años, este aumento es bajo, en relación con el riesgo total de cáncer de mama. Se desconoce si la causa es el uso de AHC.

Interacciones Las interacciones entre los anticonceptivos orales y otros medicamentos (inductores enzimáticos) pueden causar sangrado intermenstrual y/o el fracaso del anticonceptivo.

Interacciones:

Interacciones farmacocinéticas

Efectos de otros medicamentos sobre Drovelis

Pueden aparecer interacciones con medicamentos inductores de enzimas microsomales.

Esto puede producir un aumento del aclaramiento de las hormonas sexuales y puede dar lugar a sangrado intermenstrual y/o pérdida de la eficacia anticonceptiva.

Manejo La inducción enzimática se puede producir después de algunos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima se observa normalmente en unas semanas. Tras la interrupción del tratamiento, la inducción enzimática puede prolongarse hasta 4 semanas.
Tratamiento de corta duración Las mujeres en tratamiento con medicamentos inductores de enzimas hepáticas deben utilizar temporalmente un método de barrera u otro método anticonceptivo además del AHC. El método de barrera debe utilizarse durante todo el tratamiento con el medicamento concomitante y durante 28 días después de su interrupción. Si el tratamiento con alguno de estos medicamentos se prolonga más allá del final de las tabletas rosas activas del envase del AHC, las tabletas blancas de placebo deben desecharse y se debe iniciar siguiente blíster del AHC de inmediato.
Tratamiento de larga duración En las mujeres que reciben tratamiento de larga duración con medicamentos inductores de enzimas hepáticas, se recomienda utilizar otro método anticonceptivo no hormonal fiable.

Las siguientes interacciones se han notificado en la literatura médica.

Medicamentos que aumentan el aclaramiento de los AHC (inducción enzimática), por ejemplo: barbitúricos, bosentán, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina y medicamentos para el VIH (p. ej., ritonavir, nevirapina y efavirenz) y posiblemente también felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y productos a base de hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Medicamentos con efectos variables sobre el aclaramiento de los AHC: Muchas combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos, incluyendo combinaciones con inhibidores de VHC, pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógenos y progestágenos, cuando se administran concomitantemente con los AHCs. Estos cambios pueden ser clínicamente significativos en algunos casos.

Por lo tanto, se debe consultar la ficha técnica de la medicación concomitante para el VIH/VHC para identificar las posibles interacciones y cualquier recomendación relacionada. En caso de duda, las mujeres en tratamiento con inhibidores de la proteasa o inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos deben usar un método anticonceptivo de barrera adicional.

Medicamentos que reducen el aclaramiento de los AHC (inhibidores enzimáticos): La relevancia clínica de las posibles interacciones con los inhibidores enzimáticos sigue siendo desconocida. La administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 puede aumentar la concentración plasmática de estrógenos o progestágenos, o ambas.

• Posibles interacciones con drospirenona: En un estudio de dosis múltiples con una combinación de drospirenona (3 mg/día) / etinilestradiol (0,02 mg/día), la administración concomitante del inhibidor potente del CYP3A4 ketoconazol durante 10 días aumentó el área bajo la curva durante un periodo de 24 horas (AUC(0-24 h)) de drospirenona (y etinilestradiol) en 2,7 veces (y 1,4 veces, respectivamente).

• Posibles interacciones con estetrol: Estetrol es glucuronizado predominantemente por la enzima UDPglucuronosiltransferasa (UGT) 2B7. No se observó ninguna interacción clínicamente relevante con estetrol y el inhibidor potente de la UGT ácido valproico.

Efectos de Drovelis sobre otros medicamentos Los anticonceptivos orales pueden afectar al metabolismo de otros principios activos. Por consiguiente, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden aumentar (p. ej., ciclosporina) o disminuir (p. ej., lamotrigina).

En base a los estudios de inhibición in vitro y los estudios de interacción in vivo en las voluntarias que toman omeprazol, simvastatina y midazolam como sustrato marcador, una interacción de la drospirenona a dosis de 3 mg con el metabolismo de otros principios activos es poco probable.

En base a los estudios de inhibición in vitro, una interacción del estetrol contenido en Drovelis con el metabolismo de otros principios activos es poco probable.

Interacciones farmacodinámicas

El uso concomitante con los medicamentos para el VHC que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, con o sin ribavirina, puede aumentar el riesgo de elevaciones de la ALT en las mujeres que toman medicamentos que contienen etinilestradiol como los AHC. Las mujeres con medicamentos que contienen estrógenos distintos de etinilestradiol tuvieron una tasa de aumento de la ALT similares a las de no recibir ningún estrógeno; sin embargo, debido al número limitado de las mujeres que toman estos otros estrógenos, se recomienda proceder con precaución con la administración conjunta con la pauta terapéutica de combinación de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina.

En pacientes sin insuficiencia renal, el uso concomitante de drospirenona e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no mostró un efecto significativo sobre los niveles séricos de potasio. Sin embargo, no se ha estudiado el uso concomitante de Drovelis con antagonistas de la aldosterona o diuréticos ahorradores de potasio. En este caso, deben analizarse los niveles séricos de potasio durante el primer ciclo de tratamiento.

Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Poblaciones Especiales:

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada Drovelis no está indicado después de la menopausia.

Insuficiencia renal Drovelis no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia renal.

Drovelis está contraindicado en mujeres con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática No se han realizado estudios clínicos con Drovelis en pacientes con insuficiencia hepática. Drovelis está contraindicado en pacientes con una enfermedad hepática grave, mientras los valores de la función hepática no hayan vuelto a la normalidad (ver sección 4.3).

Población pediátrica Drovelis solo está indicado después de la menarquia. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Drovelis en adolescentes menores de 16 años de edad. No se dispone de datos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología y forma de administración:

Cómo tomar Drovelis

Vía oral.

Se debe tomar una tableta al día durante 28 días consecutivos. Las tabletas se deben tomar todos los días, aproximadamente a la misma hora, con algo de líquido si es necesario, y en el orden indicado en el blíster. Cada envase comienza con 24 tabletas rosas activas, seguidos de 4 tabletas blancas de placebo. Cada envase nuevo se comienza el día siguiente de la última tableta del envase anterior.

Se proporcionan pegatinas marcadas con los 7 días de la semana. Se debe colocar en el blíster de tabletas la pegatina correspondiente al día de la semana en que se ha tomado la primera tableta.

El sangrado por deprivación comienza generalmente 2 - 3 días después de empezar las tabletas blancas de placebo y puede que no haya terminado antes de comenzar el siguiente envase.

Cómo empezar a tomar Drovelis

• Sin uso previo de anticonceptivos hormonales (en el último mes) Las tabletas se empezarán a tomar el primer día del ciclo menstrual de la mujer (es decir, el primer día de sangrado menstrual). En tal caso, no es necesario que se tomen medidas anticonceptivas adicionales.

Si la primera tableta se toma en los días 2 a 5 de la menstruación de la mujer, este medicamento no será eficaz hasta después de los primeros 7 días consecutivos de la toma de la tableta rosa activa. Por lo tanto, también debe usarse un método anticonceptivo de barrera fiable, como el preservativo, durante esos primeros 7 días. La posibilidad de embarazo debe considerarse antes de iniciar el tratamiento con Drovelis.

• Cambio de un AHC (anticonceptivo oral combinado (AOC), anillo vaginal o parche transdérmico) La mujer debería empezar a tomar Drovelis preferiblemente al día siguiente de la última tableta activa (la última tableta que contiene los principios activos) de su AOC anterior, o a más tardar, al día siguiente del intervalo habitual sin tabletas o con tabletas de placebo de su AOC anterior.

En caso de haber usado un anillo vaginal o un parche transdérmico, la mujer debería empezar a tomar Drovelis preferiblemente en el día de su retirada, o a más tardar cuando la siguiente aplicación hubiera tenido lugar.

• Cambio de un método solo con progestágeno (tableta de solo progestágeno, inyección, implante) o de un sistema intrauterino (SIU) de liberación de progestágeno La mujer puede cambiar cualquier día de la tableta de solo progestágeno (de un implante o SIU, el día de su extracción, y de un inyectable, el día en el que debiera administrarse la siguiente inyección), pero en todos estos casos, se debe aconsejar a la mujer que use además un método anticonceptivo de barrera durante los primeros 7 días de la toma de tabletas.

• Después de un aborto en el primer trimestre La mujer puede comenzar inmediatamente. En tal caso, no es necesario que se tomen medidas anticonceptivas adicionales.

• Después del parto o de un aborto en el segundo trimestre Se debe recomendar a la mujer que comience entre el día 21 y el 28 después del parto o del aborto en el segundo trimestre. Si comienza más tarde, se debe aconsejar que utilice, además, un método anticonceptivo de barrera durante los primeros 7 días. No obstante, si ha mantenido ya relaciones sexuales, hay que descartar que se haya producido un embarazo antes del inicio del uso del AOC, o bien la mujer debe esperar a tener su primer periodo menstrual.

Para las mujeres que están en periodo de lactancia, ver sección 4.6.

Conducta a seguir si se olvida la toma de algúna tableta

Las tabletas blancas de placebo de la última fila del blíster pueden omitirse. Sin embargo, se deben desechar para evitar prolongar de forma no intencionada la fase de tabletas de placebo.

Las siguientes recomendaciones solo se refieren a tabletas rosas activas olvidadas:

Si han transcurrido menos de 24 horas desde que la usuaria olvidó tomar cualquiera de las tabletas rosas activas, la protección anticonceptiva no se reduce. La mujer deberá tomar la tableta tan pronto como sea posible y continuar tomando las siguientes tabletas a la hora habitual.

Si han transcurrido más de 24 horas desde que olvidó tomar cualquiera tableta rosa activa, la protección anticonceptiva puede estar reducida. La conducta a seguir con las tabletas olvidadas puede seguir las dos reglas básicas siguientes:

El intervalo recomendado para las tabletas sin hormonas es de 4 días, por lo que la toma de tabletas nunca debe interrumpirse durante más de 7 días.

Para conseguir una supresión adecuada del eje hipotalámico-hipofisario- ovárico se necesitan siete días de toma ininterrumpida de tabletas rosas activos.

En consecuencia, pueden aplicarse las siguientes recomendaciones en la práctica diaria:

Día 1 a 7 La usuaria debe tomar la última tableta olvidada lo antes posible, aunque esto signifique tomar dos tabletas a la vez. Después debe tomar las tabletas a la hora habitual. Además, se debe utilizar un método anticonceptivo de barrera, como un preservativo, hasta que se hayan completado los 7 días de toma ininterrumpida de las tabletas rosas activas. Si las relaciones sexuales tuvieron lugar en los 7 días anteriores, se debe considerar la posibilidad de un embarazo. Cuantas más tabletas se olviden y cuanto más cerca se esté de la fase de tabletas de placebo, mayor es el riesgo de embarazo.

Día 8 a 17 La usuaria debe tomar la última tableta olvidada lo antes posible, aunque esto signifique tomar dos tabletas a la vez. Después debe continuar tomando las siguientes tabletas a la hora habitual. Siempre que la mujer haya tomado correctamente las tabletas en los 7 días anteriores a la primera tableta olvidada, no es necesario tomar precauciones anticonceptivas adicionales. Sin embargo, si ha olvidado más de 1 tableta, se debe aconsejar a la mujer que tome precauciones adicionales hasta que se hayan completado los 7 días de toma ininterrumpida de las tabletas rosas activas.

Día 18 a 24 El riesgo de disminución de la fiabilidad es inminente debido a la proximidad de la fase de tabletas de placebo. Sin embargo, si se ajusta el calendario de toma de tabletas, es posible evitar la disminución de la protección anticonceptiva. Por lo tanto, si se sigue cualquiera de las dos opciones siguientes, no es necesario tomar precauciones anticonceptivas adicionales, siempre que las tabletas se hayan tomado correctamente durante los 7 días anteriores al olvido de la tableta. Si este no es el caso, deberá seguir la primera de estas dos opciones y tomar precauciones anticonceptivas adicionales hasta que haya completado 7 días de toma ininterrumpida de tabletas rosas activas.

La usuaria debe tomar la última tableta olvidada lo antes posible, aunque esto signifique tomar dos tabletas a la vez. Después seguirá tomando las tabletas a la hora habitual, hasta que las tabletas rosas activas se hayan acabado. Las 4 tabletas de placebo de la última fila deben desecharse. Empezará a tomar las tabletas activas del siguiente blíster de inmediato. Es poco probable que la usuaria tenga un sangrado por deprivación antes de finalizar las tabletas rosas activas del segundo blíster, pero puede presentar manchado o sangrado intermenstrual en los días que toma las tabletas rosas activas.

También se puede aconsejar a la mujer que deje de tomar las tabletas rosas activas del blíster actual. A continuación, deberá tomar las tabletas blancas de placebo de la última fila durante un máximo de 4 días, incluidos los días en que olvidó tomar las tabletas y, posteriormente, continuar con el siguiente blíster.

Si la mujer se olvidó de tomar las tabletas y, posteriormente, no presenta sangrado por deprivación en la fase de tabletas placebo, se debe considerar la posibilidad de un embarazo.

Recomendaciónes en caso de trastornos gastrointestinales En caso de trastornos gastrointestinales graves (por ejemplo, vómitos o diarrea), la absorción puede no ser completa y se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales.

Si se producen vómitos en las 3-4 horas siguientes a la toma de la tableta rosa activa, se deberá tomar una nueva tableta activa (de sustitución) lo antes posible. Si es posible, la nueva tableta rosa activa se deberá tomar en las 24 horas siguientes a la hora habitual en que se toma la tableta. Si han transcurrido más de 24 horas, se puede aplicar la misma recomendación que para el caso de olvido de tomar las tabletas de la sección 4.2, “Conducta a seguir si se olvida la toma de algúna tableta”. Si la mujer no desea cambiar su calendario normal de toma de tabletas, deberá tomar la (las) tableta(s) rosas activas adicionales que necesite de otro blíster.

Cómo retrasar una hemorragia por deprivación Para retrasar un período, la mujer debe continuar con otro blíster de Drovelis sin tomar las tabletas blancas de placebo del blíster actual. Esta pauta puede prolongarse durante el tiempo que se desee, hasta que las tabletas rosas activas del segundo blíster se terminen. Durante este periodo de prolongación, la mujer puede presentar sangrado intermenstrual o manchado. A continuación, se reanuda la toma regular de Drovelis después de la fase de tabletas de placebo.

Para cambiar los períodos a otro día de la semana distinto al que la mujer esté habituada con su esquema actual, se le puede aconsejar que acorte la siguiente fase de tabletas de placebo los días que desee. Cuanto más breve sea el intervalo, mayor es el riesgo de que no tenga un sangrado por deprivación y pueda presentar sangrado intermenstrual y manchado durante la toma del siguiente blíster (igual que cuando se retrasa un período).

Grupo etario: Drovelis solo está indicado después de la menarquia. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Drovelis en adolescentes menores de 16 años de edad.

Drovelis no está indicado después de la menopausia.

Condición de venta:

Control especial Venta Libre Venta con fórmula médica X Uso Institucional

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario:

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión con última revisión 19 de Mayo 2021 allegados mediante radicado 20221033340 -IPP versión última revisión 19 de Mayo 2021 allegados mediante radicado 20221033340

Plan de Gestión de Riesgo

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario; declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002; aprobación de inserto, información para prescribir (IPP) versión última revisión 19 de Mayo 2021 allegados mediante radicado 20221033340 y plan de gestión de riesgo; para el producto DROVELIS TABLETAS RECUBIERTAS; principios activos drospirenona y estetrol, en la indicación: Anticoncepción oral.

El interesado desarrolló estudios preclínicos de farmacología, farmacocinética, farmacodinamia primaria y secundaria, estudios de toxicología de genotoxicidad con potencial genotóxico débil. Estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo en ratas y conejos evidenció que estetrol (E4) indujo efectos embriofetales y retraso del crecimiento fetal a dosis tóxicas de E4 para las madres, un efecto conocido de los estrógenos en animales y aumento en la incidencia en los huesos largos doblados/cortos y la escápula doblada acompañada de costillas noduladas y/o dobladas. Estudio de carcinogenicidad durante 2 años de E4 evidenció un aumento de las neoplasias epiteliales uterinas y del cuello uterino, neoplasias del estroma uterino, neoplasias de la glándula mamaria y neoplasias de la hipófisis en ratones y un aumento de las neoplasias de la glándula mamaria en ratas. Todas las lesiones proliferativas neoplásicas o no neoplásicas se atribuyen a las propiedades estrogénicas de E4. Los niveles de dosis no considerados carcinogénicos en ninguna de las especies se asociaron con exposiciones a E4 inferiores a las exposiciones bajo las condiciones de dosificación propuestas para E4/DRSP 15/3 mg. Drospirenona (DRSP) no fue carcinogénica en ratones o ratas a niveles de dosis orales de hasta 10 mg/kg/día. Sin embargo, la información de prescripción de Yasmin® (2017) menciona un aumento de la incidencia de carcinomas en la glándula Harderiana en ratones hembra y un aumento de la incidencia de feocromocitoma benigno y total de la glándula suprarrenal en ratas hembra a este nivel de dosis. Estudio de toxicología en dosis repetida con la asociación durante 13 semanas, evidenciaron riesgo de hiperglicemia reversible en monos hembras.

Los estudios preclínicos de farmacología, farmacocinética y toxicología realizados con estetrol monohidrato (E4) y drospirenona (DRSP) y un estudio de toxicidad por dosis repetidas durante 13 semanas en monos hembra con la combinación E4/DRSP, proporcionaron datos adecuado para evaluar la seguridad de E4 en combinación con DRSP, en el marco del esquema de tratamiento propuesto de comprimidos diarios de E4/DRSP 15/3 mg durante 24 días, seguido por comprimidos de placebo diarios durante 4 días.

Los datos de farmacodinámica primaria in vitro e in vivo demostraron que E4 es un estrógeno débil y selectivo. E4 demostró una unión altamente selectiva a los receptores humanos de estrógenos (ER), que se une a ERα y ERβ, con una afinidad de 4 a 5 veces mayor por ERα en comparación con ERβ. La afinidad de unión de E4 por ERα fue al menos 25 veces menor en comparación con estradiol (E2). La potencia de E4 con respecto a su actividad estrogénica observada in vivo fue por lo general 10 a 20 veces menor que la potencia de etinilestradiol (EE) y también fue menor a la potencia de E2.

Como soporte clínico principal de eficacia y seguridad allegan dos estudios fundamentales de fase III: MIT-Es0001-C301 y MIT-Es0001-C302, que se diseñaron para obtener el número suficiente de ciclos de exposición de riesgo a E4/DRSP (ciclos durante los cuales no se usaron otros métodos anticonceptivos, solo el medicamento de estudio) en el subconjunto de mujeres con 35 años o menos para cumplir con los criterios de la FDA (dos ensayos independientes con 10.000 ciclos completados) y de la EMA sobre la precisión de la estimación del Índice de Pearl (número de embarazos durante el tratamiento por 100 años mujeres de exposición).

Las mujeres reclutadas registraron a diario el sangrado vaginal y la ingestión del medicamento, mientras que el hecho de relaciones sexuales y uso de cualquier otro anticonceptivo era registrado al final de cada ciclo.

• Estudio MIT-Es0001-C301: Estudio fase III, multicéntrico, abierto, de un solo brazo para evaluar la eficacia y seguridad anticonceptiva de un anticonceptivo oral combinado que contiene 15 mg de Estetrol y 3 mg de Drospirenona. E4/DRSP 15/3; 13 ciclos (1 ciclo = 28 días). Reclutó a los sujetos de centros en Europa y Rusia y se realizó de junio de 2016 a abril de 2018. Se presentaron 5 embarazos durante el tratamiento en 14.759 ciclos de exposición de riesgo. El Índice de Pearl alcanzado en mujeres entre 18 a 35 años llegó a 0,44, con un intervalo de confianza del 95% de 0,14 a 1,03. No se presentaron embarazos en mujeres con 36 a 50 años, por lo que los Índices de Pearl para la población general de 18 a 50 años fue menor. La tasa acumulativa de embarazos durante el tratamiento de 1 año fue 0,45% (0,19% - 1,09%) para sujetos entre 18 a 35 años y 0,39% (0,16% - 0,94%) para sujetos entre 18 a 50 años, es decir, la probabilidad de protección anticonceptiva hasta 1 año de tratamiento fue aproximadamente 99,6 %. La tasa acumulativa de embarazos durante el tratamiento por falla del método de 1 año fue 0,28 % (0,09 %, 0,86 %) para sujetos con 18 a 35 años y 0,24 % (0,08 %, 0,74 %) para sujetos con 18 a 50 años, es decir, la probabilidad de protección anticonceptiva hasta 1 año de tratamiento fue 99,7%. La tasa de cumplimiento real de sujetos que afirmaron no faltar a ningún comprimido fue del 87%. Y con respecto al patrón de sangrado, más del 80% de mujeres experimentaron sangrado programado por ciclo, 90% o más de los sujetos no experimentaron sangrado no programado que requiriera el uso de protección sanitaria y cerca del 80 % de los sujetos no experimentó ningún sangrado no programado en total por ciclo. En consecuencia, la descontinuación debida a TEAE relacionados con el patrón de sangrado fue baja (2,6%).

• Estudio MIT-Es0001-C302: Estudio fase III, multicéntrico, abierto, de un solo brazo para evaluar la eficacia y seguridad anticonceptiva de un anticonceptivo oral combinado que contiene 15 mg de Estetrol y 3 mg de Drospirenona. E4/DRSP 15/3; 13 ciclos (1 ciclo = 28 días). Reclutó a los sujetos de centros en Estados Unidos y Canadá y se realizó de agosto de 2016 a noviembre de 2018. Se presentaron 26 embarazos durante el tratamiento en mujeres entre 16 a 35 años con 12.763 ciclos de exposición en riesgo y un Índice de Pearl (IC del 95%) de 2,65 (1,73 - 3,88).

La tasa acumulativa de embarazos durante el tratamiento de 1 año (IC del 95%) fue 2,06% (1,40%, 3,04%) para participantes entre 16 a 35 años y

—	2,00% (1,38%, 2,91%) para participantes entre 16 a 50 años, es decir, la
	probabilidad de protección anticonceptiva hasta 1 año de tratamiento fue
	aproximadamente 98%. La tasa de cumplimiento real de sujetos que
	afirmaron no faltar a ningún comprimido fue del 78%. Y con respecto al
	patrón de sangrado, más del 90% de mujeres experimentaron sangrado
	programado por ciclo, 95% o más de los sujetos no experimentaron
	sangrado no programado que requiriera el uso de protección sanitaria y
	cerca del 85% de los sujetos no experimentó ningún sangrado no
	programado en total por ciclo. En consecuencia, la descontinuación
	debida a TEAE relacionados con el patrón de sangrado fue baja (3,4%).

Con respecto a la seguridad, se analizaron los eventos adversos emergentes
durante el tratamiento (EAET) a partir de los estudios de fase II y los dos estudios
de fase III en conjunto. Los EAET que se consideraron relacionados con E4/DRSP
15/3 mg se encontraron con más frecuencia en la SOC trastornos del sistema
reproductivo y de las mamas (15,8 %), seguida de trastornos psiquiátricos (5,6 %),
trastornos del sistema nervioso (4,5 %), trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
(4,1 %), trastornos gastrointestinales (3,6 %), exploraciones complementarias (3,2
%) e infecciones e infestaciones (0,9 %). Los EAET informados con más frecuencia
considerados relacionados (≥ 1 %) fueron, en orden de frecuencia descendente,
metrorragia (4,3 %), cefalea (3,2 %), acné (3,2 %), hemorragia vaginal (2,7 %),
dismenorrea (2,4 %), dolor en las mamas (2,1 %), aumento de peso (2,0 %),
sensibilidad mamaria (1,8 %), disminución de la libido (1,5 %), náuseas (1,4 %),
menorragia (1,3 %) y cambios de humor (1,3 %).

3.1.1.2. TYMLOS

Expediente: 20242674 Radicado: 20221273240 Fecha: 23/12/2022 Interesado: BIOSIDUS COLOMBIA S.A.S.

Composición:

Cada dosis (40 microlitros) contiene 80 microgramos de abaloparatida.

Cada pen precargado contiene 3 mg de abaloparatida en 1,5 ml corresponden a 2 miligramos por ml).

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

TYMLOS está indicado para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con alto riesgo de fractura definida como antecedentes de fractura osteoporótica, múltiples factores de riesgo de fractura o pacientes que han fracasado o son intolerantes a otra terapia disponible para la osteoporosis.

En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, TYMLOS reduce el riesgo de fracturas vertebrales y fracturas no vertebrales

Contraindicaciones:

TYMLOS está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad sistémica a la abaloparatida o a cualquier componente de la formulación del producto.

Las reacciones han incluido anafilaxia, disnea y urticaria.

Precauciones y advertencias: Riesgo de osteosarcoma La abaloparatida provocó un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de osteosarcoma en ratas macho y hembra después de la administración subcutánea a exposiciones de 4 a 28 veces la exposición humana a la dosis clínica de 80 mcg. Se desconoce si TYMLOS causará osteosarcoma en humanos.

Se ha notificado osteosarcoma en pacientes tratados con un análogo de PTH en el entorno posterior a la comercialización; sin embargo, no se ha observado un mayor riesgo de osteosarcoma en estudios observacionales en humanos. Hay datos limitados que evalúan el riesgo de osteosarcoma más allá de los 2 años de TYMLOS y/o el uso de un análogo de PTH.

Evitar el uso de TYMLOS en pacientes con (estos pacientes tienen un mayor riesgo inicial de osteosarcoma):

• Epífisis abiertas (pacientes pediátricos y adultos jóvenes) (TYMLOS no está aprobado en pacientes pediátricos). • Enfermedades óseas metabólicas distintas de la osteoporosis, incluida la enfermedad ósea de Paget. • Metástasis óseas o antecedentes de neoplasias malignas del esqueleto. • Radioterapia previa de haz externo o de implante que involucre el esqueleto. • Trastornos hereditarios que predisponen al osteosarcoma.

Hipotensión Ortostática La hipotensión ortostática puede ocurrir con TYMLOS, generalmente dentro de las 4 horas posteriores a la inyección. Los síntomas asociados pueden incluir mareos, palpitaciones, taquicardia o náuseas, y pueden resolverse haciendo que el paciente se acueste. Para las primeras dosis, TYMLOS debe administrarse donde el paciente pueda sentarse o acostarse si es necesario.

Hipercalcemia TYMLOS puede causar hipercalcemia. No se recomienda TYMLOS en pacientes con hipercalcemia preexistente o en pacientes que tienen un trastorno hipercalcémico subyacente, como hiperparatiroidismo primario, debido a la posibilidad de exacerbar la hipercalcemia.

Hipercalciuria y Urolitiasis TYMLOS puede causar hipercalciuria. Se desconoce si TYMLOS puede exacerbar la urolitiasis en pacientes con urolitiasis activa o con antecedentes de urolitiasis. Si se sospecha urolitiasis activa o hipercalciuria preexistente, se debe considerar la medición de la excreción urinaria de calcio.

Reacciones adversas:

Experiencia en ensayos clínicos Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los estudios clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Mujeres Posmenopáusicas con Osteoporosis

La seguridad de TYMLOS se evaluó en un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis de 49 a 86 años (edad media 69 años) que se aleatorizaron para recibir 80 mcg de TYMLOS (N = 824) o placebo (N = 821), administrado por vía subcutánea una vez al día durante 18 meses.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas más comunes en el ensayo. Estas reacciones adversas generalmente no estaban presentes al inicio del estudio, ocurrieron más comúnmente con TYMLOS que con el placebo y ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con TYMLOS.

Reacciones adversas comunes informadas en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis*	—	—
Término preferido	TYMLOS (N=822) (%)	Placebo (N=820) (%)
Hipercalciuria	11	9
Mareo	10	6
Náuseas	8	3
Dolor de cabeza	8	6
Palpitaciones	5	0.4
Fatiga	3	2
Dolor abdominal superior	3	2
Vértigo	2	2
Hipercalciuria 11 9
Mareo 10 6
Náuseas 8 3
Dolor de cabeza 8 6
Palpitaciones 5 0.4
Fatiga 3 2
Dolor abdominal superior 3 2
Vértigo 2 2

Reacciones adversas notificadas en ≥2 % de los pacientes tratados con TYMLOS.

Hipotensión ortostática Se informaron reacciones adversas de hipotensión ortostática en el 1% de los pacientes que recibieron TYMLOS y en el 0,5% de los pacientes que recibieron placebo. Más pacientes tratados con TYMLOS (10%) informaron mareos en comparación con el placebo (6%)

Taquicardia TYMLOS se ha asociado con un aumento dependiente de la dosis en la frecuencia cardíaca que se desarrolló dentro de los 15 minutos posteriores a la inyección y se resolvió en aproximadamente 6 horas.

Reacciones en el lugar de la inyección Durante el primer mes del ensayo, las reacciones en el lugar de la inyección se evaluaron diariamente una hora después de la inyección. TYMLOS tuvo una incidencia más alta que el placebo de enrojecimiento en el lugar de la inyección (58% frente a 28%), edema (10% frente a 3%) y dolor (9% frente a 7%). Se informó enrojecimiento intenso, edema intenso y dolor intenso entre el 2,9%, el 0,4% y el 0,4% de los pacientes tratados con TYMLOS.

Anomalías de Laboratorio

Hipercalcemia En el ensayo clínico de mujeres con osteoporosis posmenopáusica, TYMLOS provocó aumentos en las concentraciones de calcio sérico.

Incrementos en el Ácido Úrico Sérico TYMLOS aumentó las concentraciones de ácido úrico en suero. En el ensayo de osteoporosis posmenopáusica, entre los pacientes con concentraciones basales normales de ácido úrico, el 25% de los pacientes del grupo TYMLOS y el 6% de los pacientes del grupo placebo tenían al menos una concentración posbasal por encima del rango normal. La hiperuricemia observada en los pacientes tratados con TYMLOS no se asoció con un aumento de las reacciones adversas de gota o artralgia con respecto a lo observado con el placebo.

Hipercalciuria y Urolitiasis En el ensayo clínico de mujeres con osteoporosis posmenopáusica, la incidencia general de una relación calcio: creatinina en orina >400 mg/g fue mayor con TYMLOS que con placebo (20% frente a 15%, respectivamente). Se informaron urolitiasis en el 2,1% de los pacientes tratados con TYMLOS y en el 1,7% de los pacientes tratados con placebo.

Inmunogenicidad Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo.

Por esta razón, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra TYMLOS en los estudios que se describen a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o frente a otros productos puede resultar engañosa.

De los pacientes que recibieron TYMLOS durante 18 meses, el 49% (300/610) desarrolló anticuerpos anti-abaloparatida, de estos, el 68% (201/297) desarrolló anticuerpos neutralizantes contra abaloparatida. De los pacientes con anticuerpos antiabaloparatida analizados para reactividad cruzada, el 2,3% (7/298) desarrolló reactividad cruzada con PTHrP, el 43% (3/7) desarrolló anticuerpos neutralizantes contra PTHrP y el 0% (0/298) desarrolló anticuerpos de reacción cruzada a la PTH. La formación de anticuerpos no pareció tener ningún impacto clínicamente significativo en los criterios de valoración de seguridad o eficacia, incluida la respuesta de la densidad mineral ósea (DMO), la reducción de fracturas o los eventos adversos.

La mayoría de los pacientes con anticuerpos anti-abaloparatida durante el tratamiento con TYMLOS, el 85% (256/300), tuvieron mediciones de anticuerpos de seguimiento seis meses después de finalizar la terapia con TYMLOS. Entre estos pacientes, el 56% (143/256) siguió siendo positivo para anticuerpos.

Experiencia posterior a la comercialización Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de TYMLOS. Debido a que estas reacciones son informadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

• Distensión abdominal, dolor abdominal • Estreñimiento, diarrea, vómitos • Astenia, letargo, malestar • Insomnio • Hipersensibilidad y reacciones anafilácticas, disnea (en el contexto de reacciones alérgicas) • Prurito, sarpullido • Dolor generalizado y dolor en huesos, articulaciones, espalda y extremidades • Espasmos musculares de la pierna y la espalda • Reacciones en el lugar de la inyección, incluidos hematomas, hemorragia, prurito y sarpullido

Interacciones:

No se han realizado estudios específicos de interacciones farmacológicas

Vía de administración: Vía Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

• Dosificación: La dosis recomendada de TYMLOS es de 80 mcg por vía subcutánea una vez al día. • Grupo Etareo: Mujeres posmenopáusicas

Condición de venta:

Control especial Venta Libre

Venta con fórmula médica X Uso Institucional

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto allegados mediante radicado 20221273240 -IPP versión allegados mediante radicado 20221273240

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicado 20221273240 se solicita evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario de abaloparatida solución inyectable, pen precargado que contiene 3 mg en 1,5 ml, cada dosis de 40 microlitros suministra 80 microgramos (Tymlos MR), para la indicación “tratamiento de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con alto riesgo de fractura definida como antecedentes de fractura osteoporótica, múltiples factores de riesgo de fractura o pacientes que han fracasado o son intolerantes a otra terapia disponible para la osteoporosis. En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, TYMLOS reduce el riesgo de fracturas vertebrales y fracturas no vertebrales.” Así mismo solicita declaración de nueva entidad química, con protección de datos y aprobación de inserto e IPP allegados mediante radicado 20221273240.

Como soporte presenta: i. Refiere estudios preclínicos de farmacodinamia, farmacocinética, toxicidad aguda, subaguda, crónica, reproductiva, genotoxicidad, carcinogénesis, mutagenicidad, y tolerancia local de baaloparatida (BA058), los cuales fueron suficientes para justificar el desarrollo de estudios clínicos. Se informan efectos esperables de un análogo de parathormona: alteración de recambio óseo (estimula la formación ósea con menos reabsorción ósea y efectos hipercalcémicos), hipercalcemia, hipofosfatemia, aumento de fosfatasa alcalina, daño renal, alteraciones cardiacas (baja de presión arterial, aumento de frecuencia cardiaca), baja en producción de células sanguíneas, osteosarcoma.

ii. Refiere estudios clínicos fase 1 BA058-05-010, 2-52-52127-001, BA058-05-001, BA058-05-001B, BA058-05-012 realizados en personas sanas y BA058-05-011 en personas con alteración de la función renal, que evaluaron tolerabilidad, seguridad, farmacodinamia, farmacocinética y dosis. Se confirman efectos sobre recambio óseo y en bioquímica sanguínea. No surgieron nuevas señales de seguridad derivadas de los estudios fase 1, se encontró que el deterioro de la función renal aumenta la exposición al principio activo. iii. Refiere estudios clínicos fase 2 BA058-05-002 de búsqueda de dosis y efectos en pacientes y BA058-05-007 utilizando un sistema de administración de microarrays transdérmicos recubiertos (BA058 transdérmico) en mujeres posmenopáusicas sanas con osteoporosis, en los que se confirma el efecto de abaloparatida en la densidad mineral ósea y demás efectos metabólicos, se definió como mejor dosis terapéutica 80 mcg/día por vía subcutánea, no surgió información sobre nuevas señales de seguridad. iv. Refiere estudios de eficacia Fase III

Estudio NCT01343004 (BA058-05-003, ACTIVE) con diseño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y teriparatide para evaluar la seguridad y la eficacia de abaloparatida subcutánea (SC) para la prevención de nuevas fracturas vertebrales en mujeres posmenopáusicas ambulatorias con osteoporosis grave y riesgo de fracturas. Incluyó 2463 pacientes que recibieron una inyección subcutánea (SC) diaria de 80 μg, por un período de 18 meses.

Los resultados más importantes fueron: a. Reducción del riesgo de nuevas fracturas vertebrales frente a placebo (0,58% frente a 4,22%, respectivamente, p<0,0001) reducción relativa del riesgo (RRR) del 86%. b. No diferencia estadísticamente significativa en el riesgo de fractura no vertebral, con un cociente de riesgos instantáneos = 0,79 (p = 0,4383).

c. Reducción del 43% en el riesgo de fracturas clínicas en el grupo de abaloparatida SC frente al grupo de placebo, cociente de riesgos instantáneos (HR) 0,57, IC del 95%: 0,35, 0,91, log-rank p = 0,0165. Las tasas de eventos estimadas por Kaplan-Meier (K-M) a los 19 meses fueron del 4,0% frente al 8,3% para abaloparatida SC frente a placebo d. Los eventos adversos emergentes con el tratamiento (TEAE) más frecuentes en el grupo de abaloparatida-SC fueron hipercalciuria (11,3%), mareos (10,0%), artralgia (8,6%), dolor de espalda (8,5%), infección del tracto respiratorio superior (8,3%) y náuseas (8,3%). i. Los TEAE con la mayor diferencia entre los grupos de tratamiento y que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de abaloparatida SC incluyeron palpitaciones, mareos y náuseas. ii. Los eventos adversos que llevaron a la interrupción del fármaco del estudio ocurrieron con menos frecuencia en los grupos de placebo (6,1%) y teriparatida (6,8%) que en el grupo de abaloparatida SC (9,9%). Los eventos adversos más frecuentes que llevaron a la interrupción del estudio en el grupo de abaloparatida SC fueron náuseas (1,6%), mareos (1,2%), dolor de cabeza (1,0%) y palpitaciones (0,9%). e. El 49,2% (300/610) de los pacientes que recibieron abaloparatida-SC desarrollaró anticuerpos antiabaloparatida. De estos, el 63,8% (190/298) mostró evidencia de anticuerpos neutralizantes in vitro, sin evidencia de que afecten la eficacia. 2. Estudio NCT 01657162 (BA058-05-005 ACTIVE EXTEND) de extensión sin grupo control que evaluó 24 meses de tratamiento estándar de la osteoporosis con alendronato después de completar 18 meses de tratamiento con abaloparatida o placebo en el NCT01343004 (BA058-05-003, ACTIVE), de 1.600 planificados se analizaron 963 pacientes, se encontró que se mantiene el beneficio, sin que surgieran nuevas señales de seguridad. 3. Estudio NCT 03710889 (BA058-05-020) abierto, de un solo brazo en el que se evaluaron los efectos tempranos de la abaloparatida en los índices de formación y reabsorción ósea basados en tejidos) período de tratamiento (3 meses). El número real de sujetos inscritos fue de 23. 4. Estudio ITM-058-301 (estudio japonés ACTIVE-J) aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de confirmación de abaloparatide (ITM-058) en 195 pacientes con osteoporosis y alto riesgo de fractura (130 recibieron 80 μg de abaloparatide por vía subcutánea una vez al día durante 78 semanas (18 meses), 65 reciieron placebo. El criterio principal de valoración de la eficacia es el cambio porcentual en la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar (L1-L4) en la última visita, se verificó la superioridad del grupo ITM-058 frente al grupo placebo.

No se observaron hallazgos de seguridad clínicamente problemáticos ni nuevos.problemas de seguridad. 5. Estudio NCT04974723 (BA058-05-028) de cohorte observacional retrospectivo que evaluó la eficacia y la seguridad cardiovascular de la abaloparatida en mujeres posmenopáusicas nuevas en las terapias anabólicas. 335 pacientes en la cohorte de abaloparatida y 375 pacientes en la cohorte de teriparatida tuvieron una fractura no vertebral [HR (95% IC): 0,89 (0,77, 1,03)] y 121 y 154 pacientes en las cohortes de abaloparatida y teriparatida, respectivamente, tuvieron una fractura de cadera [HR (95% IC): 0,78 (0,62; 1,00)] durante 19 meses después de la fecha índice. El riesgo del criterio de valoración compuesto de infarto de miocardio/accidente cerebrovascular/muerte CV en el hospital desde el comienzo del período índice hasta los 19 meses fue similar entre las cohortes de abaloparatida y teriparatida [HR (95% IC): 1,00 (0,84; 1,20 )]. De manera similar, el riesgo de nuevos eventos de los criterios de valoración compuestos de IM/ictus/insuficiencia cardíaca/muerte CV hospitalaria desde el comienzo del período índice fue similar entre las cohortes de abaloparatida y teriparatida [HR (95% IC): 1,05 (0,93, 1,19 )]. 6. Presenta PBRER del 28 de abril de 2020 hasta el punto de bloqueo de datos (DLP) del 27 de abril de 2021.

Aprobado en los EE. UU. el 28 de abril de 2017. Durante el programa de desarrollo clínico desde 2005 hasta el DLP de este informe, 2480 han estado expuestos al producto en investigación (abaloparatida) en ensayos clínicos completados y en curso realizados por Radius; se estima que desde el lanzamiento de abaloparatida en los EE. UU. hasta marzo de 2022 se dispensaron un total de 571.415 pens de abaloparatida, lo que resulta en un estimado de 47.618 años-paciente de exposición a abaloparatida. Se informa que los riesgos importantes identificados son hipercalcemia e hipotensión ortostática y que los riesgos potenciales importantes son desarrollo de osteosarcoma y eventos cardiovasculares graves

La Sala considera que el interesado debe retirar de indicaciones lo siguiente “En mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, TYMLOS reduce el riesgo de fracturas vertebrales y fracturas no vertebrales”, lo anterior en concordancia con lo expresado en el Artículo 2 del Decreto 677 de 1995, que define las Indicaciones como los “Estados patológicos o padecimientos a los cuales se aplica un medicamento”, la Sala Especializada de Medicamentos considera que en las indicaciones no se debe incluir ninguna proclama o atributo que se asocie con efectos terapéuticos consecuencia de los efectos farmacológicos, por ejemplo, “disminución de morbimortalidad”, ya que puede inducir a una interpretación equívoca de los beneficios y riesgos de utilizar una intervención farmacológica, pues presenta información desbalanceada. Asimismo, la Sala precisa que los resultados o las consecuencias de los tratamientos tampoco deben incluirse en las indicaciones, como por ejemplo: “reducción de riesgo de morbilidad” o “disminución de la mortalidad cardiovascular” o “reducción del riesgo de fracturas”, entre otros.

Además, la información relacionada con los posibles beneficios y riesgos, así como sus tamaños de efecto y contexto, se puede presentar de manera balanceada en apartados diferentes al de “Indicaciones”.

Debe ajustar la IPP y el inserto al presente concepto.

Teniendo en cuenta que abaloparatida es un análogo sintético de una fracción de la hormona paratiroidea, producto natural producido por la glándula paratiroides, la Sala recomienda no otorgar la declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002.

Así mismo, allegar PGR.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.3. PIQRAY® 200 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20199754 Radicado: 20211056897 / 20211209123 / 20221201418 Fecha: 7/09/2022 Interesado: NOVARTIS PHARMA AG

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 200 mg de Alpelisib

Forma farmacéutica:

Tableta recubierta

Indicaciones:

Piqray es un inhibidor específico de la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K) clase I-α que en combinación con Fulvestrant está indicado para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas, y hombres adultos, con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y mutación PIK3CA después de progresión de la enfermedad a un régimen de tratamiento que incluyó terapia endocrina.

Contraindicaciones:

Piqray está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad (incluye reacción anafiláctica)

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves (reacción anafiláctica y shock anafiláctico entre ellas), con síntomas como disnea, rubefacción, erupción, fiebre o taquicardia, entre otros, en pacientes que recibieron tratamiento con Piqray en los estudios clínicos. Piqray se debe suspender de forma definitiva y no debe volver a utilizarse en pacientes que presenten reacciones de hipersensibilidad graves. Se debe iniciar sin demora un tratamiento adecuado.

Reacciones cutáneas severas

Se han notificado reacciones cutáneas severas con Piqray. En el estudio clínico de fase III, se comunicaron casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y eritema multiforme (EM) en 1 (0,4%) y 3 (1,1%) pacientes, respectivamente. Desde la comercialización del producto, se ha notificado alguna reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

No debe iniciarse un tratamiento con Piqray en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas severas.

Se debe informar a las pacientes sobre los signos y síntomas de las reacciones cutáneas severas (p. ej., pródromo de fiebre, síntomas de tipo gripal, lesiones mucosas o erupción cutánea progresiva). Si se presentan signos o síntomas de reacciones cutáneas severas, se debe interrumpir la administración de Piqray hasta que se haya determinado la causa de la reacción. Se recomienda la interconsulta con un dermatólogo. Si se confirma el diagnóstico de una reacción cutánea severa, Piqray debe suspenderse de forma definitiva. No se debe volver a usar Piqray en pacientes que hayan presentado reacciones cutáneas severas con anterioridad. Si no se confirma el diagnóstico de una reacción cutánea severa, podría ser necesario interrumpir la administración, reducir la dosis o suspender definitivamente el tratamiento con Piqray, según se describe en la Tabla 3 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de erupción.

Hiperglucemia

Se ha observado hiperglucemia severa, en algunos casos asociada a síndrome hiperglucémico hiperosmolar no cetósico (SHHNC) o cetoacidosis, en pacientes tratadas con Piqray. Se han notificado algunos casos de cetoacidosis con desenlace mortal desde la comercialización.

Se notificó hiperglucemia en el 64,8% de las pacientes tratadas con Piqray en el estudio clínico de fase III. Se notificó hiperglucemia de grado 2 (GPA 160 a 250 mg/dl), 3 (GPA

250 a 500 mg/dl) o 4 (GPA >500 mg/dl) en el 15,8%, 33,1% y 3,9% de las pacientes, respectivamente, en el estudio clínico de fase III. Se debe informar a las pacientes sobre los signos y síntomas de la hiperglucemia (p. ej., sed excesiva, aumento de la frecuencia miccional o de la cantidad de orina, aumento del apetito acompañado de pérdida de peso).

De las pacientes que al inicio tenían prediabetes, el 74,2% de ellas presentó hiperglucemia (de cualquier grado) con el tratamiento con Piqray. Entre las pacientes que tenían hiperglucemia de grado ≥2 (GPA > 160 a 250 mg/dl), la mediana del tiempo transcurrido hasta la primera manifestación de hiperglucemia de grado ≥2 (GPA 160 a 250 mg/dl) fue de 15 días (intervalo: 5‑517 días) (según los resultados analíticos). La mediana de duración de la hiperglucemia de grado 2 (GPA > 160 a 250 mg/dl) o superior (según los resultados analíticos) fue de 10 días (IC del 95%: 8 a 13 días).

En el estudio clínico de fase III, de las pacientes con hiperglucemia, 163/187 (87,2%) recibieron medicamentos antidiabéticos y 142/187 (75,9%) comunicaron el uso de metformina en monoterapia o asociada a otros antidiabéticos. La dosis máxima de metformina recomendada en el estudio clínico de fase III fue de 2000 mg/d.

En pacientes con hiperglucemia de grado 2 (GPA 160 a 250 mg/dl) o superior, la mediana del tiempo transcurrido hasta la mejoría del primer evento en por lo menos un grado fue de 8 días (IC del 95%: 8 a 10 días). En todas las pacientes con GPA elevada que continuaron el tratamiento con fulvestrant después de suspender definitivamente la administración de Piqray, la GPA volvió a sus valores iniciales (normales).

En el estudio clínico de fase III, hubo que intensificar la medicación antidiabética durante el tratamiento con Piqray en las pacientes con antecedentes de diabetes mellitus; por consiguiente, estas pacientes requieren monitorización y es posible que sea necesario intensificar el tratamiento antidiabético. Las pacientes con control deficiente de la glucosa podrían ser más propensas a presentar hiperglucemia severa y complicaciones conexas.

La severidad de la hiperglucemia determinará si hay que interrumpir la administración, reducir la dosis o suspender de forma definitiva el tratamiento con Piqray, según se describe en la Tabla 2 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de hiperglucemia.

Neumonitis Se han notificado casos de neumonitis, entre ellos casos graves de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial aguda, en pacientes tratadas con Piqray durante los estudios clínicos. Debe recomendarse a las pacientes que comuniquen enseguida cualquier síntoma respiratorio nuevo o que empeore. En las pacientes con síntomas respiratorios nuevos o que empeoran, o en las que se sospecha la presencia de neumonitis, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Piqray y realizar una evaluación en busca de neumonitis. Se debe contemplar el diagnóstico de neumonitis no infecciosa en las pacientes que presenten signos y síntomas respiratorios no específicos tales como hipoxia, tos, disnea o infiltrados intersticiales en los estudios radiológicos, y en las que se hayan excluido causas infecciosas, neoplásicas y de otro tipo mediante métodos diagnósticos adecuados. La administración de Piqray se debe suspender de forma definitiva en todas las pacientes con neumonitis confirmada.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil toxicológico

La evaluación general de la seguridad de Piqray se basa en los datos de 572 pacientes del estudio clínico de fase III (571 mujeres posmenopáusicas, más 1 varón) que fueron aleatorizadas en proporción 1:1 para recibir Piqray más fulvestrant o un placebo más fulvestrant; 284 pacientes recibieron Piqray en la dosis inicial recomendada de 300 mg en combinación con fulvestrant, según el esquema terapéutico propuesto.

La mediana de duración de la exposición a Piqray más fulvestrant fue de 8,2 meses, y en el 59,2% de las pacientes la exposición duró >6 meses.

La dosis de Piqray se redujo debido a eventos adversos (EA), con independencia de su causalidad, en el 57,7% de las pacientes que recibieron Piqray más fulvestrant y en el 4,5% de las tratadas con placebo más fulvestrant. Se notificaron suspensiones definitivas del tratamiento debido a EA en el 25% de las pacientes que recibieron Piqray más fulvestrant y en el 4,5% de las tratadas con placebo y/o fulvestrant. Los EA más frecuentes que obligaron a suspender el tratamiento con Piqray y/o con fulvestrant fueron: hiperglucemia (6,3%), erupción (3,2%), diarrea (2,8%) y fatiga (2,1%).

Durante el tratamiento se notificó la muerte, con independencia de su causalidad, de 7 pacientes (2,5%) tratadas con Piqray más fulvestrant, y de 12 pacientes (4,2%) que recibieron el placebo más fulvestrant. En las pacientes tratadas con Piqray más fulvestrant, la causa de muerte más frecuente fue la progresión del cáncer (5 pacientes [1,8%]); las otras causas fueron paro cardiorrespiratorio (1 paciente) y segundo cáncer primario (1 paciente), ninguna de las cuales guardaba relación con Piqray.

Las reacciones adversas (RA) más frecuentes en las pacientes tratadas con Piqray más fulvestrant (notificadas con una frecuencia >20% en ese grupo y superior a la observada con el placebo más fulvestrant) fueron hiperglucemia, diarrea, erupción, náuseas, fatiga y astenia, apetito disminuido, estomatitis, vómitos y peso disminuido.

Las RA de grado 3 o 4 más frecuentes (notificadas con una frecuencia >2% en el grupo de Piqray más fulvestrant y superior a la observada con el placebo más fulvestrant) fueron hiperglucemia, erupción y erupción maculopapular, fatiga, diarrea, lipasa elevada, hipertensión arterial, hipopotasemia, anemia, peso disminuido, γ-glutamiltransferasa elevada, linfopenia, náuseas, estomatitis, alanina-aminotransferasa elevada e inflamación de mucosa.

Resumen tabulado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos

Las RA observadas en el estudio clínico de fase III (Tabla 6) se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las RA se clasifican por orden decreciente de frecuencia. En cada grupo de frecuencia, las RA se especifican por orden decreciente de gravedad. Además, para cada RA se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (de ≥1/100 a <1/10); infrecuente (de ≥1/1000 a <1/100); rara (de ≥1/10 000 a <1/1000); muy rara (<1/10 000).

Resumen tabulado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos

(CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (de ≥1/100 a <1/10); infrecuente (de ≥1/1000 a <1/100); rara (de ≥1/10 000 a <1/1000); muy rara (<1/10 000).

Tabla 6 Reacciones adversas observadas en el estudio clínico de fase III

Tabla 7: Anomalías en pruebas de laboratorio observadas en el estudio clínico de fase III

Reacciones adversas de notificaciones espontáneas y casos publicados (de frecuencia desconocida)

Desde la comercialización de Piqray, se han notificado las siguientes reacciones adversas a través de notificaciones espontáneas y casos publicados. Dado que estas reacciones se notifican de forma voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma confiable su frecuencia y, por ello, se considera desconocida.

Tabla 8: Reacciones adversas de notificaciones espontáneas y casos publicados (de frecuencia desconocida)

Descripción de RA específicas y recomendaciones de tratamiento, cuando corresponda Hiperglucemia

En el estudio clínico de fase III, se notificó hiperglucemia (GPA >160 mg/dl) en 184 (64,8%) pacientes. Un evento de hiperglucemia se resolvió a grado ≤1 (GPA < 160 mg/dl) en 166 (88,8%) de las 187 pacientes. En el grupo de Piqray más fulvestrant, se notificaron interrupciones y ajustes de la dosis debido a eventos de hiperglucemia en el 26,8% y 28,9% de las pacientes, respectivamente. En 19 (6,7%) pacientes se notificaron EA de hiperglucemia que provocaron la suspensión permanente de Piqray y/o de fulvestrant.

Erupción

En el estudio clínico de fase III, se notificaron EA de erupción (que incluyeron erupción maculopapular, erupción macular, erupción generalizada, erupción papular, erupción pruriginosa, dermatitis y dermatitis acneiforme) en 153 (53,9%) pacientes. En algunos casos, la erupción puede estar acompañada de prurito y piel seca. En la mayoría de los casos la erupción fue leve o moderada (grado 1 o 2) y respondió al tratamiento. Se notificaron eventos de erupción de grado 2 y 3 en el 13,7% y el 20,1% de las pacientes, respectivamente. No se notificó ninguna erupción de grado 4. En las pacientes que presentaron erupción de grado 2 o 3, la mediana del tiempo transcurrido hasta la primera manifestación de erupción de grado 2 o 3 fue de 12 días (intervalo: 2 a 220 días). Se notificaron interrupciones y ajustes de la dosis debidos a erupción en el 21,8% y 9,2% de las pacientes, respectivamente, en el grupo de Piqray más fulvestrant.

Debe iniciarse un tratamiento tópico con corticoesteroides ante los primeros signos de erupción, y en los casos moderados o severos debe considerarse el uso de corticoesteroides orales. Además, se recomienda el uso de antihistamínicos para tratar los síntomas asociados a la erupción. En el estudio clínico de fase III, el 73,9% (113/153) de las pacientes que presentaron erupción comunicaron el uso de por lo menos un corticoesteroide tópico, y el 67,3% (103/153), el uso de por lo menos un antihistamínico oral. El 23% (66/284) de las pacientes recibieron corticoesteroides sistémicos por algún EA de erupción. De las pacientes que recibieron corticoesteroides sistémicos, el 55% (36/66) recibieron corticoides orales contra la erupción. En la mayoría de las pacientes (141/153 [92%]), se resolvió por lo menos un evento de erupción. En 12 pacientes (4,2%) se suspendió de forma permanente el tratamiento con Piqray y/o con fulvestrant debido a los EA de erupción.

Un subgrupo de 86 pacientes recibió tratamiento contra las erupciones, como antihistamínicos, antes de la aparición de erupción. En estas pacientes, los casos de erupción notificados fueron menos frecuentes que en la población general, por ejemplo: erupción de cualquier grado (26,7% frente a 53,9%), erupción de grado 3 (11,6% frente a 20,1%) y erupción que provocó la suspensión permanente de Piqray (3,5% frente a 4,2%).

Por consiguiente, en el momento de iniciar el tratamiento con Piqray cabe la posibilidad de administrar antihistamínicos como medida profiláctica. La severidad de la erupción determinará si hay que interrumpir la administración, reducir la dosis o suspender de forma definitiva el tratamiento con Piqray, según se describe en la Tabla 3 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de erupción.

Toxicidad gastrointestinal (náuseas, diarrea, vómitos)

En el estudio de fase III, se notificó diarrea, náuseas y vómitos (véase la Tabla 6 Reacciones adversas) en el 57,7%, 44,7% y 27,1% de las pacientes, respectivamente, y estos EA causaron la suspensión permanente de Piqray y/o de fulvestrant en 8 (2,8%), 5 (1,8%) y 3 (1,1%) de las pacientes, respectivamente.

Se notificaron eventos de diarrea de hasta grado 2 y 3 en el 18,3% y 6,7% de las pacientes respectivamente. No se notificó ningún caso de diarrea de grado 4 en el estudio clínico de fase III. En las pacientes que presentaron diarrea de grado ≥2, la mediana del tiempo transcurrido hasta la manifestación de la diarrea de grado ≥2 fue de 46 días (intervalo: 1 - 442 días).

Durante el tratamiento con Piqray se notificaron casos de diarrea severa con consecuencias clínicas como deshidratación y lesión renal aguda, que se resolvieron con la intervención adecuada (véase la Tabla 6 Reacciones adversas). El tratamiento de las pacientes debe basarse en las normas asistenciales locales de atención médica, por lo que respecta a la vigilancia del equilibrio hidroelectrolítico, la administración de medicamentos antieméticos y antidiarreicos y/o rehidratación y la administración de suplementos electrolíticos, según esté indicado desde el punto de vista clínico. En el estudio clínico de fase III, se utilizaron medicamentos antieméticos (p. ej., ondansetrón) y antidiarreicos (p. ej., loperamida) en 27/149 (18,1%) y 104/164 (63,4%) pacientes para el control de los síntomas.

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM)

En el estudio clínico de fase III, se notificó ONM en el 4,2% (12/284) de las pacientes del grupo de Piqray más fulvestrant, en comparación con el 1,4% (4/287) de las pacientes del grupo del placebo más fulvestrant. Todas las pacientes que presentaron ONM recibieron también bisfosfonatos con anterioridad o simultáneamente (p. ej., ácido zoledrónico) o inhibidores del ligando del receptor RANK (p. ej., denosumab). Por lo tanto, en las pacientes que reciben Piqray y bisfosfonatos o inhibidores del ligando del RANK no se puede descartar un riesgo más elevado de sufrir ONM.

Interacciones:

El alpelisib se elimina principalmente por hidrólisis extrahepática (45%), mediada por varias enzimas (esterasas, amidasas, colinesterasa), y por vía hepatobiliar y secreción intestinal (40%). La contribución general de la CYP3A4 al metabolismo y depuración global del alpelisib en el ser humano es baja (≤15%) y, por lo tanto, Piqray puede administrarse sin ningún ajuste de la dosis junto con medicamentos inhibidores o inductores de la CYP3A4.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de alpelisib

Inhibidores de la BCRP El alpelisib es un sustrato sensible de la BCRP (proteína de resistencia farmacológica en el cáncer de mama) in vitro, un transportador que se expresa principalmente en el hígado, en el intestino y en la barrera hematoencefálica. La absorción del alpelisib no se verá afectada por la inhibición de la BCRP debido a la saturación del transportador en el intestino. Sin embargo, debido a que la BCRP participa en la secreción hepatobiliar y la secreción intestinal del alpelisib, se recomienda actuar con precaución cuando se administre Piqray junto con un inhibidor de la BCRP (p. ej., eltrombopag, lapatinib, pantoprazol), ya que la inhibición de la BCRP en el hígado y el intestino, después de la absorción, puede provocar un aumento de la exposición sistémica a Piqray.

Medicamentos cuya concentración plasmática puede ser alterada por el alpelisib

Sustratos de la CYP3A4 No es necesario ajustar la dosis cuando se administra Piqray junto con sustratos de la CYP3A4 (p. ej., everólimus, midazolam).

Se recomienda precaución cuando se utilice Piqray en combinación con sustratos de la CYP3A4 que posean además un posible efecto cronodependiente inhibidor e inductor de la CYP3A4 que afecte su propio metabolismo (p. ej., rifampicina, ribociclib, encorafenib). Las simulaciones con modelos farmacocinéticos fisiológicos indican que la exposición sistémica a tales autoinhibidores y autoinductores de la CYP3A4 puede disminuir y aumentar, respectivamente, con la coadministración de Piqray.

Sustratos de la CYP2C9 que tienen margen terapéutico estrecho

Las evaluaciones in vitro indicaron que la actividad farmacológica puede verse reducida por los efectos inductores del alpelisib sobre la CYP2C9. A partir de datos obtenidos en modelos farmacocinéticos fisiológicos con un sustrato sensible de la CYP2C9, la warfarina, tras la coadministración de alpelisib (300 mg una vez al día durante 20 días) se estimó que los cocientes del área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo (AUC) y de la concentración plasmática máxima (Cmáx) de la Warfarina eran de 0,91 y 0,99, respectivamente, lo que indica que el efecto inductor del alpelisib sobre la CYP2C9 es débil o nulo. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra Piqray junto con sustratos de la CYP2C9 cuyo margen terapéutico es estrecho (p. ej., warfarina). No obstante, se recomienda actuar con precaución puesto que no hay datos clínicos.

Sustratos sensibles de la CYP2B6 que tienen margen terapéutico estrecho A partir de la evaluación con modelos farmacocinéticos mecanísticos estáticos con sustratos sensibles de la CYP2B6, como el bupropión, puede esperarse una exposición hasta tres veces menor si se coadministra con alpelisib según la evaluación in vitro; no se han realizado estudios clínicos. Los sustratos sensibles de la CYP2B6 (p. ej., bupropión) o los sustratos de la CYP2B6 con estrecho margen terapéutico deben utilizarse con precaución en combinación con Piqray, ya que Piqray puede reducir la actividad clínica de esos medicamentos.

Interacciones del fármaco con alimentos

En sujetos sanos, la administración conjunta de alpelisib con alimentos aumentó el AUC del alpelisib en un 77%. Por consiguiente, Piqray debe tomarse inmediatamente después de una comida, aproximadamente a la misma hora todos los días.

Anticonceptivos hormonales

No se sabe en la actualidad si el alpelisib puede menoscabar la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica.

Poblaciones Especiales:

Disfunción renal

Según el análisis farmacocinético poblacional, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. Se recomienda precaución en pacientes con disfunción renal severa, dada la falta de experiencia de uso de Piqray en esta población.

Disfunción hepática

Según los resultados de un estudio de disfunción hepática en sujetos no oncológicos con disfunción hepática, no es preciso ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o severa (clase A, B o C de Child-Pugh, respectivamente).

Consulte la información completa para la prescripción del fulvestrant para modificar la dosis en caso de disfunción hepática.

Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Piqray en pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)

No es preciso ajustar la posología en pacientes mayores de 65 años.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con Piqray debe instaurarlo un médico con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos.

Posología Población destinataria general

La selección de pacientes con cáncer de mama avanzado RH+ y HER2− para el tratamiento con Piqray debe realizarse en función de la presencia de mutación en la PIK3CA en muestras tumorales o plasmáticas, determinada con una prueba validada. Si no se detecta mutación en la muestra de plasma, se analizará la muestra de tejido tumoral, si la hay.

En el estudio clínico de fase III no se constató un beneficio terapéutico en pacientes sin mutaciones en PIK3CA.

La dosis recomendada de Piqray es de 300 mg (dos comprimidos recubiertos de 150 mg) administrados por vía oral una vez al día sin interrupción. Piqray debe tomarse inmediatamente después de una comida, aproximadamente a la misma hora todos los días.

La dosis diaria máxima recomendada de Piqray es de 300 mg. Si se omite una dosis de Piqray, esta puede tomarse lo antes posible tras la ingestión de alimentos mientras no hayan transcurrido más de 9 horas desde el momento en que hubiera debido tomarse. Si hubieran transcurrido más de 9 horas, hay que omitir la dosis de ese día y tomar Piqray al día siguiente en el horario habitual. Si la paciente vomita después de tomar la dosis de Piqray, no deberá tomar una dosis adicional ese día, sino que reanudará el esquema posológico usual al día siguiente en el horario habitual.

La dosis recomendada de fulvestrant, cuando se administre con Piqray, es de 500 mg por vía intramuscular los días 1, 15 y 29, y luego una vez al mes. Consulte la información completa para la prescripción de fulvestrant.

El tratamiento debe continuar mientras se observe un beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad inaceptable. Para mejorar la tolerabilidad podría ser necesario modificar la posología.

Modificaciones posológicas

La dosis diaria recomendada de Piqray es de 300 mg. Si se producen reacciones adversas severas o intolerables, es posible que haya que interrumpir temporalmente la administración, reducir la dosis o suspender definitivamente el tratamiento con Piqray. Si fuera necesario reducir la dosis, en la Tabla 1 se resumen las directrices relativas a las modificaciones posológicas recomendadas ante la presencia de reacciones adversas (RA).

Se recomiendan dos reducciones de la dosis como máximo, tras lo cual el tratamiento con Piqray se deberá suspender de forma definitiva. La reducción de la dosis debe basarse en la peor toxicidad precedente.

Tabla 1 Directrices recomendadas para la reducción de la dosis ante la presencia de reacciones adversas a Piqray

En las Tablas 2, 3 y 5 se resumen las recomendaciones relativas a la interrupción temporal de la administración, la reducción de la dosis o la suspensión definitiva del tratamiento con Piqray frente a RA específicas. El plan de tratamiento con Piqray en cada paciente se basará en el criterio clínico del médico responsable, quien deberá evaluar los riesgos y beneficios del tratamiento en cada caso específico y confirmar, si fuera necesario, los valores de los análisis bioquímicos.

Hiperglucemia

Se debe pensar en la posibilidad de interconsulta con un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia y se deben recomendar cambios en el estilo de vida según las pautas locales (p. ej., de la American Diabetes Association [ADA]) brindando asesoramiento en materia de ejercicio y alimentación (p. ej., comidas pequeñas y frecuentes, pocos carbohidratos, mucha fibra, poca ingestión de alimentos procesados, tres comidas con una composición equilibrada de macronutrientes y dos refrigerios pequeños optativos en vez de una gran comida).

Deben determinarse los valores de glucosa plasmática en ayunas, de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) o de ambas antes de iniciar el tratamiento con Piqray. En pacientes con concentraciones anormales de glucosa en el intervalo de valores de prediabetes o diabetes, debe corregirse la concentración de glucosa antes de iniciar el tratamiento con Piqray, y debe hacerse un seguimiento riguroso de dichas pacientes para permitir la detección temprana y el tratamiento inmediato de la hiperglucemia.

Después de iniciar el tratamiento con Piqray, debe vigilarse la glucosa en ayunas (GA, en plasma o sangre) por lo menos una vez por semana durante las primeras 2 semanas, y posteriormente cada 4 semanas y cuando esté clínicamente indicado. La HbA1c debe vigilarse cada 3 meses según lo indique la situación clínica.

Si la paciente presenta hiperglucemia después de iniciar el tratamiento con Piqray, debe vigilarse la GA según esté indicado clínicamente, y al menos dos veces por semana hasta que la GA disminuya a ≤160 mg/dl. Durante el tratamiento con la medicación antidiabética, se debe continuar vigilando la GA al menos una vez por semana durante 8 semanas, y posteriormente cada 2 semanas y según esté clínicamente indicado.

Tabla 2 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de hiperglucemia

Erupción

Al iniciar el tratamiento con Piqray cabe la posibilidad de administrar antihistamínicos orales con fines profilácticos. La severidad de la erupción determinará si hay que interrumpir temporalmente la administración, reducir la dosis o suspender de forma definitiva el tratamiento con Piqray, tal como se describe en la Tabla 3.

Tabla 3 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de erupción

Tabla 4 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de diarrea

Otras reacciones adversas

Tabla 5 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de otras reacciones adversas (excepto hiperglucemia, erupción y diarrea)

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora RECURSO DE REPOSICIÓN contra la Resolución No. 2022029882 del 23 de agosto de 2022 emitido mediante Acta 6 de 2022 SEMNNIMB numeral 3.1.1.1 SEMNNIMB, con el fin de:

Que se conceda el presente recurso de reposición y que las consideraciones científicas en las que se sustenta sean referidas a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos (SEMNNIMB) para su correspondiente evaluación.
Que la evaluación farmacológica del medicamento Piqray® (sustancia activa: alpelisib), así como el prospecto y la declaración sucinta, sean aprobados.

Asimismo, que la Honorable Comisión Revisora recomiende que se declare a la sustancia activa alpelisib como una nueva entidad química conforme a lo estipulado en el Decreto 2085 de 2002.

Que como consecuencia de lo que antecede, se revoque el Artículo primero de la Resolución No. 2022029882 del 23 de agosto de 2022 y que se emita la resolución correspondiente de aprobación del registro sanitario.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicados 20211056897 / 20211209123 / 20221201418 se presenta RECURSO DE REPOSICIÓN contra la Resolución No. 2022029882 del 23 de agosto de 2022 emitido mediante Acta 6 de 2022 SEMNNIMB numeral 3.1.1.1 SEMNNIMB, en la que se negó la evaluación farmacológica de alpelisib (PIQRAY®) tabletas recubiertas con 200 mg, en la indicación “tratamiento de mujeres postmenopáusicas, y hombres adultos, con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y mutación PIK3CA después de progresión de la enfermedad a un régimen de tratamiento que incluyó terapia endocrina”. La recomendación de negación de la evaluación farmacológica se dio debido a que en el estudio clínico soporte principal “se evidenció un efecto en sobrevida libre de progresión (PFS) con un HR=0,65 estadísticamente significativo, sin encontrar diferencia estadísticamente significativa en sobrevida global (OS) HR=0,86 (IC del 95%: 0,64; 1,15; p unilateral = 0,15); tampoco se encontraron diferencias en las evaluaciones de calidad de vida.”

En su argumentación el interesado presenta una síntesis de aspectos epidemiológicos y de marcadores genéticos del cáncer de mama para soportar que “existe una clara necesidad médica aún no satisfecha de desarrollar nuevos tratamientos selectivos más eficaces y biomarcadores con capacidad predictiva que permitan seleccionar a los sujetos que más se benefician del tratamiento, además de responder al problema crítico de la resistencia al tratamiento endocrino y de la progresión consiguiente del cáncer”.

Nuevamente argumenta que la sobrevida sin progresión es adecuada cuando la sobrevida global (SG) es mayor a 12 meses, como es la indicación solicitada. Señala que cuando la SG es mayor a 12 meses no es práctico realizar estudios que evalúen SG como variable principal, tanto por duración como por tamaño de muestra; que además las líneas de tratamiento posteriores pueden confundir y diluir el efecto en SG y que se retrasa el ingreso al mercado de intervenciones potencialmente útiles.

Que el aumento de la SSP de 5,3 meses en el grupo de alpelisib más fulvestrant representa un beneficio clínicamente importante porque el retraso considerable de la progresión del cáncer permite aplazar la quimioterapia posterior.

Que el medicamento ha sido aprobado por otras agencias reguladoras con la misma información aportada y que ha sido utilizado ampliamente desde su comercialización.

Que el estudio fue diseñado para evaluar SSP y que esta variable es aceptada Que ibociclib y palbociclib son medicamentos selectivos para el cáncer de mama avanzado a los que el INVIMA concedió inicialmente la autorización de comercialización basada en una evaluación de SSP el 30 de octubre de 2018 y el 31 de octubre de 2018, respectivamente Reconoce que existe controversia sobre la idoneidad de SSP como criterio de valoración principal en ensayos clínicos sobre el cáncer de mama metastásico y otros tipos de cáncer.

Que grupos de expertos consideran la SSP es el criterio de valoración clínico más fiable y adecuado para el cáncer de mama metastásico RH+ HER2- y que la SG es deseable pero no imprescindible.

Nuevamente presenta resultados del estudio SOLAR-1 en el que se evidencia diferencia estadísticamente significativa en SSP en favor del grupo que recibió alpelisib, tendencia a mejora en SG, especialmente en subgrupos de pacientes con peor pronóstico (metástasis a pulmón y/o hígado) y con con una mutación en la PIK3CA .

Aclara que en el estudio SOLAR-1 los pacientes con la mutación no son un subgrupo, sino una cohorte definida en el protocolo de investigación acordado con EMA y FDA, así como también se acordaron la asociación con fulvestran según el estado del arte al inicio del estudio, la inclusión de una cohorte sin la mutación y la variable de desenlace principal.

Señala que los efectos adversos son los conocidos para la clase de medicamentos y que son en general tolerables y manejables.

En relación con la calidad de vida señala que no hubo diferencias importantes en las evaluaciones realizadas, y que el beneficio radica en retrasar el inicio de quimioterapia.

En conclusión, la Sala concuerda con el interesado en que existe una necesidad médica de tratamientos más eficaces en pacientes con diversos tipos de cáncer, como lo es la indicación solicitada, y que el descubrimiento e intervención sobre nuevos marcadores es uno de los caminos para avanzar en la resolución de dicha necesidad. También concuerda la Sala, en que la información disponible permite concluir que en mujeres postmenopáusicas, y hombres adultos, con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y mutación PIK3CA después de progresión de la enfermedad a un régimen de tratamiento que incluyó terapia endocrina alpelisib produce un claro efecto en SSP, con una modesta tendencia favorable en SG en los análisis intermedios, sin deterioro de la calidad de vida; sin embargo, en el análisis final no se encontró diferencia estadísticamente significativa en sobrevida global, lo que junto con el incremento de efectos adversos, significa para la Sala, que el balance beneficio riesgo de alpelisib en la indicación de interés es desfavorable.

Por lo anterior, la Sala recomienda negar el recurso de reposición y ratificar el concepto del Acta No. 06 de 2022 SEMNNIMB numeral 3.1.1.1 SEMNNIMB.

3.1.1.4. PIQRAY® ALPELISIB 250 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20199783 Radicado: 20211057089 / 20211209135/ 20221203235 Fecha: 08/09/2022 Interesado: NOVARTIS PHARMA AG

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 250 mg de Alpelisib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Piqray es un inhibidor específico de la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K) clase I-α que en combinación con Fulvestrant está indicado para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas, y hombres adultos, con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y mutación PIK3CA después de progresión de la enfermedad a un régimen de tratamiento que incluyó terapia endocrina.

Contraindicaciones: Piqray está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad (incluye reacción anafiláctica)

Reacciones cutáneas severas Se han notificado reacciones cutáneas severas con Piqray. En el estudio clínico de fase III, se comunicaron casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y eritema multiforme (EM) en 1 (0,4%) y 3 (1,1%) pacientes, respectivamente. Desde la comercialización del producto, se ha notificado alguna reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

No debe iniciarse un tratamiento con Piqray en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas severas.

No se debe volver a usar Piqray en pacientes que hayan presentado reacciones cutáneas severas con anterioridad. Si no se confirma el diagnóstico de una reacción cutánea severa, podría ser necesario interrumpir la administración, reducir la dosis o suspender definitivamente el tratamiento con Piqray, según se describe en la Tabla 3 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de erupción.

Hiperglucemia

Se notificó hiperglucemia en el 64,8% de las pacientes tratadas con Piqray en el estudio clínico de fase III. Se notificó hiperglucemia de grado 2 (GPA 160 a 250 mg/dl), 3

(GPA>250 a 500 mg/dl) o 4 (GPA >500 mg/dl) en el 15,8%, 33,1% y 3,9% de las pacientes, respectivamente, en el estudio clínico de fase III. Se debe informar a las pacientes sobre los signos y síntomas de la hiperglucemia (p. ej., sed excesiva, aumento de la frecuencia miccional o de la cantidad de orina, aumento del apetito acompañado de pérdida de peso).

En el estudio clínico de fase III, tomando como base los valores iniciales de GPA y de HbA1c, se consideró que el 56% de las pacientes tenían prediabetes (GPA > 100 a 126 mg/dl [5,6 a 6,9 mmol/l] y/o HbA1c 5,7 a 6,4%) y el 4,2% tenían diabetes (GPA ≥ 126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] y/o HbA1c ≥ 6,5%). No hubo ninguna paciente con diabetes mellitus de tipo 1 según los antecedentes médicos comunicados en el estudio clínico de fase III. De las pacientes que al inicio tenían prediabetes, el 74,2% de ellas presentó hiperglucemia (de cualquier grado) con el tratamiento con Piqray. Entre las pacientes que tenían hiperglucemia de grado ≥2 (GPA > 160 a 250 mg/dl), la mediana del tiempo transcurrido hasta la primera manifestación de hiperglucemia de grado ≥2 (GPA 160 a 250 mg/dl) fue de 15 días (intervalo: 5‑517 días) (según los resultados analíticos). La mediana de duración de la hiperglucemia de grado 2 (GPA > 160 a 250 mg/dl) o superior (según los resultados analíticos) fue de 10 días (IC del 95%: 8 a 13 días).

La administración de Piqray se debe suspender de forma definitiva en todas las pacientes con neumonitis confirmada.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil toxicológico La evaluación general de la seguridad de Piqray se basa en los datos de 572 pacientes del estudio clínico de fase III (571 mujeres posmenopáusicas, más 1 varón) que fueron aleatorizadas en proporción 1:1 para recibir Piqray más fulvestrant o un placebo más fulvestrant; 284 pacientes recibieron Piqray en la dosis inicial recomendada de 300 mg en combinación con fulvestrant, según el esquema terapéutico propuesto.

La mediana de duración de la exposición a Piqray más fulvestrant fue de 8,2 meses, y en el 59,2% de las pacientes la exposición duró >6 meses.

Resumen tabulado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos

Tabla 6 Reacciones adversas observadas en el estudio clínico de fase III

Tabla 7: Anomalías en pruebas de laboratorio observadas en el estudio clínico de fase III

Reacciones adversas de notificaciones espontáneas y casos publicados (de frecuencia desconocida)

Tabla 8: Reacciones adversas de notificaciones espontáneas y casos publicados (de frecuencia desconocida)

Descripción de RA específicas y recomendaciones de tratamiento, cuando corresponda

Hiperglucemia En el estudio clínico de fase III, se notificó hiperglucemia (GPA >160 mg/dl) en 184 (64,8%) pacientes. Un evento de hiperglucemia se resolvió a grado ≤1 (GPA < 160 mg/dl) en 166 (88,8%) de las 187 pacientes. En el grupo de Piqray más fulvestrant, se notificaron interrupciones y ajustes de la dosis debido a eventos de hiperglucemia en el 26,8% y 28,9% de las pacientes, respectivamente. En 19 (6,7%) pacientes se notificaron EA de hiperglucemia que provocaron la suspensión permanente de Piqray y/o de fulvestrant.

Erupción En el estudio clínico de fase III, se notificaron EA de erupción (que incluyeron erupción maculopapular, erupción macular, erupción generalizada, erupción papular, erupción pruriginosa, dermatitis y dermatitis acneiforme) en 153 (53,9%) pacientes. En algunos casos, la erupción puede estar acompañada de prurito y piel seca. En la mayoría de los casos la erupción fue leve o moderada (grado 1 o 2) y respondió al tratamiento. Se notificaron eventos de erupción de grado 2 y 3 en el 13,7% y el 20,1% de las pacientes, respectivamente. No se notificó ninguna erupción de grado 4. En las pacientes que presentaron erupción de grado 2 o 3, la mediana del tiempo transcurrido hasta la primera manifestación de erupción de grado 2 o 3 fue de 12 días (intervalo: 2 a 220 días). Se notificaron interrupciones y ajustes de la dosis debidos a erupción en el 21,8% y 9,2% de las pacientes, respectivamente, en el grupo de Piqray más fulvestrant.

Toxicidad gastrointestinal (náuseas, diarrea, vómitos) En el estudio de fase III, se notificó diarrea, náuseas y vómitos (véase la Tabla 6 Reacciones adversas) en el 57,7%, 44,7% y 27,1% de las pacientes, respectivamente, y estos EA causaron la suspensión permanente de Piqray y/o de fulvestrant en 8 (2,8%), 5 (1,8%) y 3 (1,1%) de las pacientes, respectivamente.

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM)

Interacciones: El alpelisib se elimina principalmente por hidrólisis extrahepática (45%), mediada por varias enzimas (esterasas, amidasas, colinesterasa), y por vía hepatobiliar y secreción intestinal (40%). La contribución general de la CYP3A4 al metabolismo y depuración global del alpelisib en el ser humano es baja (≤15%) y, por lo tanto, Piqray puede administrarse sin ningún ajuste de la dosis junto con medicamentos inhibidores o inductores de la CYP3A4.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de alpelisib

Medicamentos cuya concentración plasmática puede ser alterada por el alpelisib Sustratos de la YP3A4

No es necesario ajustar la dosis cuando se administra Piqray junto con sustratos de la CYP3A4 (p. ej., everólimus, midazolam).

Sustratos de la CYP2C9 que tienen margen terapéutico estrecho

Sustratos sensibles de la CYP2B6 que tienen margen terapéutico estrecho

A partir de la evaluación con modelos farmacocinéticos mecanísticos estáticos con sustratos sensibles de la CYP2B6, como el bupropión, puede esperarse una exposición hasta tres veces menor si se coadministra con alpelisib según la evaluación in vitro; no se han realizado estudios clínicos. Los sustratos sensibles de la CYP2B6 (p. ej., bupropión) o los sustratos de la CYP2B6 con estrecho margen terapéutico deben utilizarse con precaución en combinación con Piqray, ya que Piqray puede reducir la actividad clínica de esos medicamentos.

Interacciones del fármaco con alimentos

Anticonceptivos hormonales

No se sabe en la actualidad si el alpelisib puede menoscabar la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con Piqray debe instaurarlo un médico con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos.

Posología Población destinataria general

En el estudio clínico de fase III no se constató un beneficio terapéutico en pacientes sin mutaciones en PIK3CA.

El tratamiento debe continuar mientras se observe un beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad inaceptable. Para mejorar la tolerabilidad podría ser necesario modificar la posología.

Modificaciones posológicas

Tabla 1 Directrices recomendadas para la reducción de la dosis ante la presencia de reacciones adversas a Piqray

Hiperglucemia

Tabla 2 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de hiperglucemia

Erupción

Tabla 3 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de erupción

Tabla 4 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de diarrea

Otras reacciones adversas

Tabla 5 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de otras reacciones adversas (excepto hiperglucemia, erupción y diarrea)

Poblaciones especiales

Disfunción renal

Disfunción hepática

Consulte la información completa para la prescripción del fulvestrant para modificar la dosis en caso de disfunción hepática.

Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Piqray en pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)

No es preciso ajustar la posología en pacientes mayores de 65 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora RECURSO DE REPOSICIÓN contra la Resolución No. 2022029883 del 23 de agosto de 2022 emitido mediante Acta 6 de 2022 SEMNNIMB numeral 3.1.1.2 SEMNNIMB, con el fin de:

Que se conceda el presente recurso de reposición y que las consideraciones científicas en las que se sustenta sean referidas a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos (SEMNNIMB) para su correspondiente evaluación.
Que la evaluación farmacológica del medicamento Piqray® (sustancia activa: alpelisib), así como el prospecto y la declaración sucinta, sean aprobados.

Asimismo, que la Honorable Comisión Revisora recomiende que se declare a la sustancia activa alpelisib como una nueva entidad química conforme a lo estipulado en el Decreto 2085 de 2002.

Que como consecuencia de lo que antecede, se revoque el Artículo primero de la Resolución No. 2022029883 del 23 de agosto de 2022 y que se emita la resolución correspondiente de aprobación del registro sanitario.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicados 20211057089 / 20211209135/ 20221203235 se presenta recurso de reposición contra la Resolución No. 2022029883 del 23 de agosto de 2022 emitido mediante Acta 6 de 2022 SEMNNIMB numeral 3.1.1.2 SEMNNIMB, en la que se negó la evaluación farmacológica de alpelisib (PIQRAY®) tabletas recubiertas con 250 mg, en la indicación “tratamiento de mujeres postmenopáusicas, y hombres adultos, con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y mutación PIK3CA después de progresión de la enfermedad a un régimen de tratamiento que incluyó terapia endocrina”. La recomendación de negación de la evaluación farmacológica se dio debido a que en el estudio clínico soporte principal “se evidenció un efecto en sobrevida libre de progresión (PFS) con un HR=0,65 estadísticamente significativo, sin encontrar diferencia estadísticamente significativa en sobrevida global (OS) HR=0,86 (IC del 95%: 0,64; 1,15; p unilateral = 0,15); tampoco se encontraron diferencias en las evaluaciones de calidad de vida.”

Que el medicamento ha sido aprobado por otras agencias reguladoras con la misma información aportada y que ha sido utilizado ampliamente desde su comercialización.

Que grupos de expertos consideran la SSP es el criterio de valoración clínico más fiable y adecuado para el cáncer de mama metastásico RH+ HER2- y que la SG es deseable pero no imprescindible.

Señala que los efectos adversos son los conocidos para la clase de medicamentos y que son en general tolerables y manejables.

En relación con la calidad de vida señala que no hubo diferencias importantes en las evaluaciones realizadas, y que el beneficio radica en retrasar el inicio de quimioterapia.

Por lo anterior, la Sala recomienda negar el recurso de reposición y ratificar el concepto del Acta No. 06 de 2022 SEMNNIMB numeral 3.1.1.2 SEMNNIMB.

3.1.1.5. VERDYE 25 MG

Expediente: 20205937 Radicado: 20211132936 / 20221258935 Fecha: 12/12/2022 Interesado: Patheon Italia S.P.Aramfi

Composición: Cada mL contiene 5 mg de Verde de Indocianina Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir Indicaciones:

Verdye es un polvo verde oscuro que se mezcla con agua para preparaciones inyectables.

El principio activo de la solución se llama verde de indocianina, un colorante. Este colorante se inyecta después en una de sus venas, donde se mezcla con la sangre. El médico podrá ver:

la distancia que se desplaza el colorante desde donde fue inyectado
cuánto hay en diversas partes de su cuerpo.

Este medicamento es únicamente para uso diagnóstico. Verde de indocianina está indicado en adultos y niños para:

Diagnóstico cardíaco: Medición del gasto cardíaco y del volumen de eyección
Diagnóstico de la función hepática: medición de la función excretora del hígado.
Angiografía oftalmológica: medición de la perfusión coroidea.
Medición de los volúmenes de sangre circulante
Medición de la perfusión cerebral

Contraindicaciones:

No use Verdye:

• si es alérgico a verde de indocianina o a alguno de los demás componentes de este medicamento. • si padece hiperactividad tiroidea o tumores benignos de la glándula tiroidea. • si ha experimentado alguna vez algún efecto secundario después de recibir estas inyecciones.

Precauciones y advertencias:

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Verdye.

Tenga especial cuidado con Verdye si:

• padece insuficiencia renal

Consulte a su médico para ver si este medicamento es adecuado para usted.

• si tiene que someterse a una prueba llamada “captación de iodo radiactivo”, que evalúa el funcionamiento de la glándula tiroidea.

Esta prueba debe retrasarse al menos una semana después de haber recibido Verdye, porque la inyección podría afectar al resultado de la prueba tiroidea.

Preparación del paciente

Puede ser útil administrar a los pacientes sensibles un medicamento para prevenir las náuseas y los vómitos y efectuar la inyección de forma lenta.

Pacientes con insuficiencia renal y pacientes con insuficiencia hepática Dado que en los pacientes con insuficiencia renal avanzada se produjeron reacciones adversas con la administración del verde de indocianina, se deberá prestar especial atención a la indicación para la utilización de Verdye en estos pacientes.

La perfusión hepática y / o función hepática reducida conducirán a una tasa de desaparición de plasma reducido de verde de indocianina.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

La insuficiencia cardíaca puede influir en la tasa de extracción de verde de indocianina debido a una perfusión hepática / esplácnica reducida.

Niños y adolescentes

Está contraindicado el uso de Verdye en prematuros y recién nacidos en los que esté indicada una exanguinotransfusión por hiperbilirrubinemia.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Conducción y uso de máquinas

No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Consulte a su médico antes de conducir o utilizar máquinas inmediatamente después de una inyección.

Reacciones adversas:

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Reacciones alérgicas graves: Muy raras (afectan a menos de uno de cada 10.000 pacientes).

Los síntomas son:

• constricción de la garganta • prurito • piel manchada • urticaria • espasmo arterial coronario • hinchazón de la cara (edema facial) • dificultades respiratorias • opresión o dolor torácico • latidos cardíacos rápidos • descenso de la tensión arterial y falta de aliento • insuficiencia cardíaca (paro cardíaco) • inquietud

• náuseas • sensación de calor • sofocos.

La posibilidad de una reacción alérgica es mayor en pacientes con insuficiencia renal extremadamente grave.

En caso de que se presenten síntomas de reacción alérgica grave, puede ser que necesite Vd. recibir un tratamiento de urgencia como:

• inyecciones de adrenalina, hidrocortisona y antihistamínicos • sangre artificial o soluciones de electrolitos (por gotero) • oxígeno, para facilitar la respiración.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento

Interacciones:

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente o pudiera tener que utilizar cualquier otro medicamento.

Informe a su médico si:

• está tomando algún medicamento que afecte al funcionamiento del hígado, porque el proceso de eliminación del verde de indocianina del organismo después de la inyección puede verse afectado. • está tomando, o cree que puede estar tomando, alguno de los medicamentos enumerados más abajo, porque algunos de estos medicamentos podrían alterar la absorción del verde de indocianina, el principio activo de Verdye, y podrían volver impreciso el diagnóstico:

anticonvulsivantes (medicamento para tratar la epilepsia)
ciclopropano (anestésico)
maleato de enalaprilo (medicamento para tratar la hipertensión)
haloperidol (medicamento para tratar las enfermedades psíquicas y ansiedades)
meperidina (analgésico fuerte)
metamizol (analgésico)
metadona (medicamento para el tratamiento de sustitución de la adicción a los opioides)
morfina y otros opiatos (analgésicos fuertes y/o los antidiarreicos)
nifedipina (medicamento para tratar la hipertensión)
nitrofurantoína (antibiótico)
fenobarbital (medicamento para tratar la epilepsia y anestésico)
fenilbutazona (analgésico)
progestina (anticonceptivo)
propranolol (medicamento para tratar la hipertensión y afecciones cardíacas)
rifampicina (antibiótico)
cualquier inyección que contenga bisulfito sódico (conservante).

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.

La inyección se administra solo bajo la supervisión de un médico.

• Para disolver el verde de indocianina se utiliza únicamente agua para preparaciones inyectables. • La solución para inyección ha de ser inspeccionada antes de administrarla. Si está turbia, no se utilizará. • El médico o enfermera inyectan el medicamento directamente en una vena utilizando una aguja, un catéter o un catéter cardíaco. • La vena elegida para la inyección depende del tipo de estudio al que se esté sometiendo. • Si se inyecta este medicamento en una vena del brazo, el médico o la enfermera podrán aplicar antes un torniquete temporal. Esto facilita la inserción de la aguja en la vena. • La dosis que reciba dependerá de la clase de prueba a realizar y del peso corporal. • Su médico podrá añadir un producto llamado heparina a las muestras de sangre que obtenga. (Sirve para evitar que se coagulen las muestras).

Adultos

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática:

0,25 a 0,5 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Angiografía oftalmológica:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Personas de edad avanzada

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática:

0,25 a 0,5 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Angiografía oftalmológica:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal en fase terminal la incidencia de reacciones anafilácticas parece aumentar.

Pacientes con insuficiencia hepática

Para los pacientes con deterioro de la función hepática existe una tasa de eliminación plasmática baja.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

La tasa de extracción del ICG puede ser influenciado en pacientes con insuficiencia cardiaca debido a la reducción de la perfusión hepática / esplácnica.

Uso en niños y adolescentes

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática:

No se recomienda debido a la falta de datos

Angiografía oftalmológica:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria:

Niños de entre 0 y 2 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 1.25 mg/kg de peso corporal.

Niños de entre 2 y 11 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 2.5 mg/kg de peso corporal.

Niños de entre 11 y 18 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Si usa más Verdye del que debe Informe a su médico si cree que le han administrado demasiado medicamento. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No.

2022007930 emitido mediante Acta No. 17 de 2021 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.4, con el fin de dar respuesta a los requerimientos frente al proceso de aprobación de evaluación farmacológica, con el fin de continuar con el proceso de obtención de Registro Sanitario para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado 20211132936

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado presenta respuesta al Auto No. 2022007930 emitido mediante Acta No. 17 de 2021 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.4, en la cual se solicitó información adicional que respaldara las indicaciones: “medición de los volúmenes de sangre circulante” y “medición de la perfusión cerebral”. El interesado aporta información clínica suficiente del balance riesgo favorable del medicamento Verde de Indocianina en las indicaciones solicitadas.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar: Composición: Cada mL contiene 5 mg de Verde de Indocianina Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir Indicaciones: Verdye es un polvo verde oscuro que se mezcla con agua para preparaciones inyectables. El principio activo de la solución se llama verde de indocianina, un colorante. Este colorante se inyecta después en una de sus venas, donde se mezcla con la sangre. El médico podrá ver:

la distancia que se desplaza el colorante desde donde fue inyectado
cuánto hay en diversas partes de su cuerpo.

Este medicamento es únicamente para uso diagnóstico. Verde de indocianina está indicado en adultos y niños para:

Diagnóstico cardíaco: Medición del gasto cardíaco y del volumen de eyección
Diagnóstico de la función hepática: medición de la función excretora del hígado.
Angiografía oftalmológica: medición de la perfusión coroidea.
Medición de los volúmenes de sangre circulante
Medición de la perfusión cerebral

Contraindicaciones:

No use Verdye:

Precauciones y advertencias:

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Verdye.

Tenga especial cuidado con Verdye si:

• padece insuficiencia renal

Consulte a su médico para ver si este medicamento es adecuado para usted.

• si tiene que someterse a una prueba llamada “captación de iodo radiactivo”, que evalúa el funcionamiento de la glándula tiroidea.

Esta prueba debe retrasarse al menos una semana después de haber recibido Verdye, porque la inyección podría afectar al resultado de la prueba tiroidea.

Preparación del paciente

Puede ser útil administrar a los pacientes sensibles un medicamento para prevenir las náuseas y los vómitos y efectuar la inyección de forma lenta.

La perfusión hepática y / o función hepática reducida conducirán a una tasa de desaparición de plasma reducido de verde de indocianina.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

La insuficiencia cardíaca puede influir en la tasa de extracción de verde de indocianina debido a una perfusión hepática / esplácnica reducida.

Niños y adolescentes

Está contraindicado el uso de Verdye en prematuros y recién nacidos en los que esté indicada una exanguinotransfusión por hiperbilirrubinemia.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Conducción y uso de máquinas

No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Consulte a su médico antes de conducir o utilizar máquinas inmediatamente después de una inyección.

Reacciones adversas:

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Reacciones alérgicas graves: Muy raras (afectan a menos de uno de cada 10.000 pacientes).

Los síntomas son:

• constricción de la garganta • prurito • piel manchada • urticaria • espasmo arterial coronario • hinchazón de la cara (edema facial) • dificultades respiratorias

• opresión o dolor torácico • latidos cardíacos rápidos • descenso de la tensión arterial y falta de aliento • insuficiencia cardíaca (paro cardíaco) • inquietud • náuseas • sensación de calor • sofocos.

La posibilidad de una reacción alérgica es mayor en pacientes con insuficiencia renal extremadamente grave.

En caso de que se presenten síntomas de reacción alérgica grave, puede ser que necesite Vd. recibir un tratamiento de urgencia como:

• inyecciones de adrenalina, hidrocortisona y antihistamínicos • sangre artificial o soluciones de electrolitos (por gotero) • oxígeno, para facilitar la respiración.

Comunicación de efectos adversos

Interacciones:

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente o pudiera tener que utilizar cualquier otro medicamento.

Informe a su médico si:

anticonvulsivantes (medicamento para tratar la epilepsia)
ciclopropano (anestésico)
maleato de enalaprilo (medicamento para tratar la hipertensión)
haloperidol (medicamento para tratar las enfermedades psíquicas y ansiedades)
meperidina (analgésico fuerte)
metamizol (analgésico)
metadona (medicamento para el tratamiento de sustitución de la adicción a los opioides)
morfina y otros opiatos (analgésicos fuertes y/o los antidiarreicos)
nifedipina (medicamento para tratar la hipertensión)
nitrofurantoína (antibiótico)
fenobarbital (medicamento para tratar la epilepsia y anestésico)
fenilbutazona (analgésico)
progestina (anticonceptivo)
propranolol (medicamento para tratar la hipertensión y afecciones cardíacas)
rifampicina (antibiótico)
cualquier inyección que contenga bisulfito sódico (conservante).

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.

La inyección se administra solo bajo la supervisión de un médico.

Adultos

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática:

0,25 a 0,5 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Angiografía oftalmológica:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Personas de edad avanzada

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática:

0,25 a 0,5 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Angiografía oftalmológica:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal en fase terminal la incidencia de reacciones anafilácticas parece aumentar.

Pacientes con insuficiencia hepática

Para los pacientes con deterioro de la función hepática existe una tasa de eliminación plasmática baja.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

La tasa de extracción del ICG puede ser influenciado en pacientes con insuficiencia cardiaca debido a la reducción de la perfusión hepática / esplácnica.

Uso en niños y adolescentes

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática:

No se recomienda debido a la falta de datos

Angiografía oftalmológica:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria:

Niños de entre 0 y 2 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 1.25 mg/kg de peso corporal.

Niños de entre 2 y 11 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 2.5 mg/kg de peso corporal.

Niños de entre 11 y 18 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 1.2.0.0.N20

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión 06/2018_CO En lo relacionado al cumplimiento de calidad se especificará en el acto administrativo.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución No 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.6 WAYLIVRA 285 mg/1,5 mL

Expediente: 20244902 Radicado: 20221284221 Fecha: 30/12/2022 Interesado: PTC Therapeutics Colombia S.A.S.

Composición:

Cada ml contiene 200 mg de volanesorsén sódico, equivalente a 190 mg de volanesorsén.

Cada jeringa precargada de dosis única contiene 285 mg de volanesorsén en 1,5 mL de solución.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Waylivra está indicado como complemento a la dieta en pacientes adultos con síndrome de quilomicronemia familiar (SQF) confirmado genéticamente y con riesgo alto de pancreatitis, en quienes la respuesta a la dieta y al tratamiento de reducción de triglicéridos no ha sido suficiente.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Trombocitopenia crónica o sin explicación. No se iniciará el tratamiento en pacientes con trombocitopenia (plaquetas < 140 × 109/L).

Precauciones y advertencias:

Trombocitopenia Waylivra se asocia de manera muy frecuente a la reducción en el recuento de plaquetas en pacientes con SQF, lo que puede ocasionar trombocitopenia. Los pacientes con peso bajo (menos de 70 kg) son más propensos a la trombocitopenia durante el tratamiento con este medicamento. Es importante controlar de forma cuidadosa la trombocitopenia durante el tratamiento con este medicamento en pacientes con SQF. En la tabla 1 se detallan las recomendaciones para ajustar la frecuencia de seguimiento y la administración.

Si el recuento de plaquetas es < 75 × 109/L se considerará la interrupción del tratamiento con antiagregantes plaquetarios, AINE y anticoagulantes. Si el recuento de plaquetas es < 50 × 109/L se interrumpirá el tratamiento con estos medicamentos.

Se indicará al paciente que informe a su médico de inmediato si presenta cualquier indicio de hemorragia, como petequias, cardenales espontáneos, hemorragia subconjuntival u otra hemorragia inusual (como epistaxis, hemorragia gingival, rectorragia o menorragia), rigidez cervical, cefalea atípica intensa o cualquier hemorragia prolongada.

Concentración de C-LDL El tratamiento con Waylivra puede hacer que aumente la concentración de C-LDL, pero normalmente permanecerá dentro de los valores normales.

Toxicidad renal Se ha observado toxicidad renal tras la administración de volanesorsén y otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea e intravenosa. Se recomienda controlar, de forma trimestral, la aparición de nefrotoxicidad mediante tiras reactivas en orina. En caso resultado positivo, se hará una evaluación más amplia de la función renal, incluido creatinina en suero, recogida de orina de 24 horas para cuantificar la proteinuria y medida del aclaramiento de creatinina. Se interrumpirá el tratamiento si la proteinuria es ≥ 500 mg/24 horas, si la creatinina en suero es ≥ 0,3 mg/dL (26,5 μmol/L) [lo que supone > LSN] o si el aclaramiento de la creatinina, calculado con la ecuación CKD-

EPI, es ≤ 30 mL/min/1,73 m2. También se interrumpirá el tratamiento si aparece cualquier síntoma o signo de insuficiencia renal, hasta que se disponga de datos que lo confirmen.

Hepatotoxicidad Se han observado elevaciones de las enzimas hepáticas tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido por vía subcutánea e intravenosa. Cada 3 meses, para controlar la hepatotoxicidad, se medirán las enzimas hepáticas y la bilirrubina en el suero.

Se interrumpirá el tratamiento si se detecta una única elevación de ALT o de AST > 8 × LSN o una elevación > 5 × LSN que persista 2 semanas, o elevaciones de la ALT o de la AST menos intensas pero asociadas a una bilirrubina total > 2 × LSN o a un CIN > 1,5. También se interrumpirá el tratamiento si se observan signos o síntomas de insuficiencia hepática o de hepatitis.

Inmunogenia e inflamación No hay datos de alteración del perfil de seguridad ni de la respuesta clínica asociada a la presencia de anticuerpos antifármaco. Si se sospecha que se han formado estos anticuerpos y se observa un efecto clínicamente significativo, póngase en contacto con el titular de la autorización de comercialización para discutir las pruebas de detección de anticuerpos.

La inflamación se vigilará midiendo cada tres meses la velocidad de sedimentación globular (VSG).

Concentración de sodio Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 285 mg; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad En estudios clínicos llevados a cabo en pacientes con SQF, las reacciones adversas que se notificaron con más frecuencia fueron recuento de plaquetas disminuido, que se produjo en el 40 % de los pacientes de los estudios fundamentales, y las reacciones en la zona de inyección, que se produjeron en el 82 % de los pacientes.

Tabla de reacciones adversas En la tabla 2 se presentan las reacciones adversas de estudios en fase III en los que los pacientes con SQF que recibieron volanesorsén por vía subcutánea.

La frecuencia de las reacciones adversas se define mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada grupo de frecuencia las reacciones adversas se presentan por orden de frecuencia descendente.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trombocitopenia En el estudio fundamental fase III en pacientes con SQF (estudio APPROACH) se confirmaron reducciones del recuento de plaquetas por debajo de lo normal (140 × 109/L) en el 75 % de los pacientes con SQF tratados con volanesorsén y en el 24 % de los tratados con placebo; y se confirmaron reducciones por debajo de 100 × 109/L en el 47 % de los pacientes tratados con volanesorsén comparado con ninguno de los pacientes con placebo.

En el estudio APPROACH y en su extensión abierta (CS7) los siguientes pacientes dejaron de recibir el tratamiento debido al número de plaquetas: 3 pacientes con < 25 × 109/L, 2 con niveles de 25 × 109/L a 50 × 109/L y 5 con niveles de 50 × 109/L a 75 × 109/L. Ninguno de estos pacientes presentó acontecimientos hemorrágicos importantes y en todos los casos el recuento de plaquetas volvió a la normalidad tras interrumpir la administración del fármaco y administrar glucocorticosteroides cuando estuviese medicamente indicado.

Inmunogenia En los estudios en fase III (CS16 y APPROACH), el 16 % de los pacientes tratados con volanesorsén durante 6 meses dio positivo en la prueba de detección de anticuerpos antifármaco y lo mismo ocurrió en el 30 % de los tratados durante 12 meses. No se asociaron indicios de alteración del perfil de seguridad ni de la respuesta clínica a la presencia de anticuerpos antifármaco, pero esta afirmación está basada en pocos datos a largo plazo.

Reacciones en la zona de inyección En el estudio APPROACH y en su extensión abierta (CS7) se observaron reacciones en la zona de inyección. (definidas como todo tipo de reacción cutánea local en la zona de inyección que persistiera más de 2 días) en el 82 % de los pacientes tratados con volanesorsén. En conjunto, el 82 % de los pacientes tratados con volanesorsén presentaron al menos 1 reacción en la zona de inyección y ninguno de los tratados con placebo. La mayor parte de las veces estas reacciones locales fueron leves y, normalmente, consistieron en 1 o más de lo siguiente: eritema, dolor, prurito o hinchazón local. Las reacciones en la zona de inyección no se produjeron con todas las inyecciones y dieron lugar a la interrupción de 1 paciente en el estudio APPROACH.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacciones.

No se esperan interacciones farmacocinéticas de importancia clínica entre volanesorsén y sustratos, inductores e inhibidores de las enzimas del citocromo P450 (CYP), y transportadores de fármacos. Se desconoce si la reducción de triglicéridos que produce volanesorsén y la posible reducción de la inflamación dan lugar a la normalización de la expresión de las enzimas del CYP.

En estudios clínicos, este medicamento se ha utilizado en combinación con fibratos y con aceites de pescado, sin que se haya observado repercusión en la farmacocinética ni en la farmacodinámica del medicamento. No se notificaron acontecimientos adversos relacionados con interacciones medicamentosas durante el programa clínico, pero esta afirmación se basada en datos limitados.

Se desconoce el efecto de la administración concomitante de este medicamento con alcohol o con otros medicamentos que pueden ser hepatotóxicos (p. ej., el paracetamol). Si aparecen signos y síntomas de hepatotoxicidad se interrumpirá la utilización del medicamento hepatotóxico.

Antitrombóticos y medicamentos que pueden disminuir el recuento de plaquetas Se desconoce si el riesgo de hemorragia aumenta con el uso concomitante de volanesorsén y antitrombóticos o de medicamentos que pueden disminuir el recuento de plaquetas o afectar a la función plaquetaria.

Para niveles de plaquetas <75 × 109/L se debe considerar la interrupción de la administración de antiagregantes, AINE y anticoagulantes y para niveles de plaquetas < 50 × 109/L el tratamiento con estos medicamentos se debe interrumpir.

Poblaciones Especiales:

Embarazo No hay datos relativos al uso de volanesorsén en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción.

Como precaución, es preferible evitar el uso de este medicamento durante el embarazo.

Lactancia En estudios no clínicos, la concentración de volanesorsén en la leche de ratones lactantes fue muy baja. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que volanesorsén se excreta en cantidades muy pequeñas en la leche. Debido a la baja biodisponibilidad oral de este medicamento, se considera poco probable que estas bajas concentraciones en la leche den lugar a una exposición sistémica debida a la lactancia.

Se desconoce si volanesorsén o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo para en recién nacidos/lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad No se dispone de datos clínicos sobre el efecto de este medicamento en la fertilidad del ser humano. El volanesorsén no tiene efecto sobre la fertilidad en ratones.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

Posología El tratamiento se debe iniciar y permanecer bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con SQF. Antes de iniciar el tratamiento con Waylivra, se deben descartar o abordar de forma adecuada las causas secundarias de hipertrigliceridemia (p. ej. diabetes no controlada, hipotiroidismo).

La dosis inicial recomendada es de 285 mg, 1,5 mL inyectados por vía subcutánea, una vez por semana durante 3 meses. Después de 3 meses, se reducirá la frecuencia de administración a 285 mg cada 2 semanas.

Sin embargo, el tratamiento se suspenderá en pacientes con una reducción de la concentración en suero de triglicéridos < 25 % o si dicha concentración no baja de 22,6 mmol/L, tras 3 meses de tratamiento semanal con 285 mg.

Tras 6 meses de tratamiento con volanesorsén, se considerará aumentar la frecuencia de administración a 285 mg por semana si la respuesta es insuficiente en lo que respecta a la reducción de los triglicéridos en suero según la evaluación del especialista con experiencia encargado de la supervisión, y siempre que el número de plaquetas esté dentro del intervalo de normal. Si después de 9 meses con la pauta más alta de 285 mg una vez por semana no se logra una reducción adicional significativa de los triglicéridos, se volverá a la pauta de 285 mg cada 2 semanas.

Se indicará al paciente que se inyecte siempre el mismo día de la semana, de acuerdo a la frecuencia de administración determinada por el médico.

Se indicará al paciente que, si olvida una dosis y se da cuenta en las 48 horas siguientes, se administre la dosis olvidada cuanto antes. Pero si han pasado 48 horas, se prescindirá de la dosis olvidada y se administrará la siguiente cuando esté previsto.

Control de las plaquetas y ajustes de dosis Antes de empezar el tratamiento, se debe realizar un recuento de plaquetas. Si el recuento de plaquetas es inferior a 140 × 109/L se debe repetir la medición una semana después, aproximadamente. Si el recuento de plaquetas permanece por debajo de 140 × 109/L en la segunda medición no se iniciará el tratamiento con Waylivra.

Tras iniciar el tratamiento, en función de la concentración de plaquetas, los pacientes se deben medir la concentración de plaquetas cada dos semanas como mínimo.

El tratamiento y el control se ajustarán a los valores de laboratorio indicados en la tabla 1.

Para cualquier paciente en el que la administración se suspenda o interrumpa por trombocitopenia grave, se deben considerar de manera cuidadosa los beneficios y los riesgos de reanudar el tratamiento después de que el recuento de plaquetas haya llegado a ≥ 100 × 109/L. Para pacientes que interrumpen, se consultará con un hematólogo antes de reanudar el tratamiento.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis inicial para pacientes de edad avanzada. Los datos clínicos son limitados para pacientes de 65 años o mayores.

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

No se han establecido la seguridad ni la eficacia de pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que estos pacientes se deben observar de cerca.

Insuficiencia hepática No se ha estudiado este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática. Este medicamento no se metaboliza vía citocromo P450 en el hígado, por lo que no es probable que se requiera ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en niños ni en adolescentes de menos de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración Este medicamento solo se puede administrar por vía subcutánea. No debe administrarse por vía intramuscular ni intravenosa.

Las jeringas precargadas son para un solo uso.

Antes de administrar Waylivra se debe realizar a una inspección visual. La solución debe ser transparente de incolora a color amarillo pálido. Si la solución es turbia o presenta partículas visibles no se administrará y se devolverá el medicamento a la farmacia.

La primera inyección administrada, por el paciente o por el cuidador, se realizará bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. Se enseñará al paciente o al cuidador a administrar este medicamento de acuerdo a la información incluida en el prospecto.

Antes de administrar la inyección la jeringa precargada debe alcanzar la temperatura ambiente. Se debe sacar de la nevera (entre 2 °C y 8 °C) al menos 30 minutos antes de utilizarla. No se debe calentar de ninguna otra forma. Es normal ver una burbuja grande.

No se debe intentar sacarla.

Es importante ir rotando las zonas de inyección. Las zonas de inyección son el abdomen, la parte superior del muslo o la parte externa del brazo. Si se inyecta en la parte superior del brazo, debe hacerlo otra persona. No se debe inyectar en la cintura ni en otros puntos en los que la ropa pueda apretar o rozar. Este medicamento no se debe inyectar en tatuajes, lunares, marcas de nacimiento, cardenales, erupciones ni zonas de piel con dolor a la palpación, enrojecida, dura, contusionada, dañadas, quemadas o inflamadas.

Condición de venta:

Control especial NA Venta con fórmula médica X Venta Libre NA Uso Institucional NA

Control especial	NA	Venta con fórmula médica	X
Venta Libre	NA	Uso Institucional	NA
-Evaluación farmacológica
-Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
-Inserto Versión 1-CO, noviembre de 2022, allegados mediante radicado 20221284221
-IPP Versión 1-CO, noviembre de 2022, allegados mediante radicado 20221284221

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario en la modalidad importar y vender, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002 y aprobación de información de inserto e IPP Versión 1-CO, noviembre de 2022, allegados mediante radicado 20221284221 para el producto WAYLIVRA 285 mg/1,5 mL, principio activo volanesorsén, en la indicación: Waylivra está indicado como complemento a la dieta en pacientes adultos con síndrome de quilomicronemia familiar (SQF) confirmado genéticamente y con riesgo alto de pancreatitis, en quienes la respuesta a la dieta y al tratamiento de reducción de triglicéridos no ha sido suficiente.

Como soporte clínico principal de eficacia y seguridad allegan los estudios: Estudio Approach (CS6): Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de volanesorsén (ISIS 304801) administrado por vía subcutánea a pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar (SFC).

Fueron elegibles los pacientes de 18 años o más con un diagnóstico de FCS mediante la documentación de al menos uno de los siguientes aspectos (a) Homocigoto confirmado, heterocigoto compuesto o doble heterocigoto para mutaciones conocidas de pérdida de función en los genes causantes del tipo 1 (como la LPL, la apolipoproteína C2 [APOC2], la proteína de unión a HDL anclada al glucosilfosfatidilinositol 1 [GPIHBP1] o el factor de maduración de la lipasa 1 [LMF1]) o (b) Actividad de la LPL en plasma después de la heparina ≤ 20% de lo normal. Los pacientes debían tener triglicéridos (TG) en ayunas ≥ 750 mg/dL (8,4 mmol/L) en el momento del screening y debían haber aceptado seguir una dieta que incluyera ≤ 20 g de grasa al día. Otros criterios de inclusión fueron la historia documentada de pancreatitis (en al menos el 72% de los pacientes inscritos) y la quilomicronemia. El estudio utilizó un diseño paralelo con los 2 grupos de tratamiento (volanesorsén y placebo). El modelo de análisis primario fue un modelo de análisis paramétrico para el cambio porcentual en los TG desde la línea de base al mes 3.

Entre el 27 de agosto de 2014 y el 21 de diciembre de 2016, 66 pacientes recibieron el tratamiento (33 volanesorsén y 33 placebo). 19 de los 33 pacientes del grupo del volanesorsén completaron 12 meses de tratamiento, en 13 de estos pacientes se realizó ajuste de dosis/interrupción de la administración en el estudio, a 5 de ellos se les interrumpió la administración, a 5 se les ajustó la dosis y a 3 se les aplicaron ambas medidas.

Al entrar en el estudio el 55 % de los pacientes recibía tratamiento hipolipemiante (el 48 % con fibratos, el 29 % con aceites de pescado y el 20 % con inhibidores de la HMG-CoA reductasa), el 27 % recibía analgésicos, el 20 % recibía antiagregantes plaquetarios y el 14 % recibía suplementos alimenticios.

En cuanto a la variable principal de eficacia, la diferencia entre el tratamiento con volanesorsén y placebo con respecto a la variación porcentual de la concentración de triglicéridos en ayunas fue del -94% (IC del 95%: -122%, -67%; p ˂ 0,0001), con una reducción del -77% con respecto al valor basal (IC del 95%: -97, -56) en los pacientes tratados con volanesorsén y un aumento del 18% con respecto al valor basal (IC del 95%: -4, 39) en los pacientes tratados con placebo.

Con respecto a los eventos adversos emergentes (EAE) del tratamiento, el 75% fueron de gravedad leve. El 12% de los pacientes del grupo de volanesorsén presentaron episodios de trombocitopenia de gravedad leve: con un recuento de plaquetas por debajo 140.000/mm3 en el 75% de los pacientes y por debajo de 100.000/mm3 en el 47% de los pacientes. Dos pacientes tratados con volanesorsén experimentaron trombocitopenia grave (recuento de plaquetas < 25.000/mm3), que condujeron a la interrupción del medicamento. Además, 49% pacientes del grupo de volanesorsén presentaron hemorragias, siendo las más frecuentes (40%) las producidas en el lugar de la inyección (hematomas, hemorragias).

Estudio Compass - CS16 (NCT02300233): Estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo de volanesorsén (ISIS 304801) administrado por vía subcutánea a pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar (SFC).

Los pacientes elegibles tenían 18 años o más con hipertrigliceridemia grave multifactorial o síndrome de quilomicronemia familiar, que tenían un IMC de 45 kg/m 2 o menos y triglicéridos plasmáticos en ayunas de 500 mg/dl o más. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (2:1) con un sistema de respuesta interactivo utilizando una secuencia de asignación y asignación al azar en bloques permutados para recibir volanesorsén subcutáneo (300 mg) o un volumen equivalente de placebo (1,5 ml) una vez a la semana durante 26 semanas. Después de 13 semanas de tratamiento, la dosis se cambió a 300 mg de volanesorsén o placebo cada 2 semanas para todos los pacientes, excepto aquellos que habían completado 5 meses o más de tratamiento al 27 de mayo de 2016. El resultado primario fue el cambio porcentual desde el inicio hasta los 3 meses en los triglicéridos (TG) en ayunas en el conjunto de análisis completo (todos los pacientes que fueron asignados al azar y recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio y tuvieron una evaluación inicial de los triglicéridos en ayunas).

Entre el 5 de febrero de 2015 y el 24 de enero de 2017, se evaluó la elegibilidad de 408 pacientes. Se excluyeron 294 y 114 fueron asignados aleatoriamente para recibir volanesorsen (n=76) o placebo (n=38). Un paciente del grupo de volanesorsen interrumpió el tratamiento antes de recibir el fármaco del estudio y 113 pacientes recibieron el tratamiento (75 volanesorsén y 38 placebo). El número total de abandonos fue 28 (cuatro en el grupo de placebo y 24 en el grupo de tratamiento).

Volanesorsén redujo la concentración media de triglicéridos plasmáticos en un 71,2% (IC del 95%: -79,3 a -63,2) desde el inicio hasta los 3 meses en comparación con el 0,9% (-13,9 a 12,2) en el grupo de placebo. (p<0,0001), lo que representa una reducción absoluta media de los triglicéridos plasmáticos en ayunas de 869 mg/dL (IC del 95 %: -1018 a -720; 9,82 mmol/L [-11,51 a -8,14]) en volanesorsen en comparación con un aumento en placebo de 74 mg/dL (-138 a 285; 0,83 mmol/L [-1,56 a 3,22]; p<0,0001). En el análisis de seguridad clave, ocurrieron cinco eventos adjudicados de pancreatitis aguda durante el período de tratamiento del estudio, todos en tres de 38 pacientes en el grupo de placebo. Los eventos adversos más comunes estuvieron relacionados con la tolerabilidad e incluyeron reacciones en el lugar de la inyección (un promedio de 24 % de todas las inyecciones de volanesorsen frente a 0,2 % de las inyecciones de placebo), todas ellas leves o moderadas. Un participante en el grupo de volanesorsen tuvo una reducción del recuento de plaquetas a menos de 50.000/mm3 y un paciente tuvo enfermedad del suero, los cuales se consideraron eventos adversos graves.

Analizada la información allegada, la Sala considera que el balance de eficacia y seguridad del agente volanesorsén (WAYLIVRA®) no es favorable en la indicación propuesta “...como complemento a la dieta en pacientes adultos con síndrome de quilomicronemia familiar (SQF) confirmado genéticamente y con riesgo alto de pancreatitis, en quienes la respuesta a la dieta y al tratamiento de reducción de triglicéridos no ha sido suficiente”: No hay evidencia clara de que la disminución en los niveles de triglicéridos alcanzada repercuta en la disminución de la intensidad de los episodios de dolor abdominal (que inclusive tiende a aumentar, como se aprecia en la Tabla 20 del documento) y en la disminución del riesgo de pancreatitis, tampoco se tiene información de los efectos a largo plazo. Llama la atención el notorio número de pacientes que abandonaron el estudio clínico (CS6; 40%) y se presenta trombocitopenia como efecto adverso frecuente (30%) y potencialmente serio. Por lo anterior, la Sala solicita al interesado información clínica adicional que despeje los interrogantes planteados en este concepto.

Revisada la versión 2.1 del PGR para el producto Waylivra se solicita: Allegar en idioma español el material propuesto como Medidas de Minimización de Riesgo adicionales

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2. Medicamentos biológicos

3.1.2.1. SHINGRIX

Expediente: 20236367 Radicado: 20221191575 / 20231274602 Fecha: 24/10/2023 Interesado: Glaxosmithkline Colombia S.A.

Composición:

Tras la reconstitución, 1 dosis (0,5 ml) contiene 50 microgramos de antígeno gE1 adyuvado con AS01B2.

¹Glucoproteína E (gE) del virus varicela-zóster (VVZ) producida en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante

²El sistema adyuvante AS01B de propiedad exclusiva de GlaxoSmithKline está compuesto por el extracto de la planta Quillaja saponaria Molina, fracción 21 (QS- 21) (50 microgramos) y 3- O-desacil-4’-monofosforil lípido A (MPL) de Salmonella Minnesota (50 Microgramos).

Forma farmacéutica:

Polvo y suspensión para preparar suspensión para inyección.

Indicaciones:

Shingrix está indicada para la prevención del herpes zóster (HZ) y complicaciones relacionadas con el HZ, como la neuralgia posherpética (NPH), en:

Adultos a partir de los 50 años de edad;

Adultos a partir de los 18 años de edad que tienen un mayor riesgo de contraer HZ. El uso de Shingrix debe basarse en las recomendaciones oficiales.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los componentes de la vacuna.

Precauciones y advertencias:

Antes de la inmunización

Es una buena práctica clínica realizar una revisión de los antecedentes médicos (especialmente con respecto a vacunaciones previas y a la posible aparición de eventos adversos) y un examen clínico antes de la vacunación.

Al igual que con todas las vacunas inyectables, debe disponerse con prontitud y en todo momento de supervisión y tratamiento médicos adecuados para los casos de aparición de una reacción anafiláctica tras la administración de la vacuna. Como con otras vacunas, debe posponerse la vacunación con Shingrix en sujetos que padezcan una enfermedad febril aguda grave. La presencia de una infección leve, como un resfrío, no debe resultar en la postergación de la vacunación.

Al igual que con cualquier vacuna, puede que no se produzca una respuesta inmune protectora en todas las personas vacunadas.

En un estudio observacional posterior a la comercialización en personas de 65 o más años de edad se observó un aumento del riesgo de padecer síndrome de Guillain-Barré (estimado en un exceso de 3 casos por millón de dosis administradas) durante los 42 días posteriores a la vacunación con Shingrix. La información disponible no es suficiente para establecer una relación causal con Shingrix.

Precauciones de uso

No administrar la vacuna por vía intravascular, intradérmica o subcutánea.

La mala administración por vía subcutánea puede dar lugar a un aumento de las reacciones locales transitorias.

Al igual que otras vacunas administradas por vía intramuscular, Shingrix debe administrarse con precaución a personas con trombocitopenia o con cualquier trastorno de la coagulación ya que puede producirse hemorragia en estos sujetos tras la administración intramuscular.

Después de cualquier vacunación, o incluso antes, puede producirse un síncope (desmayo) como reacción psicogénica a la inyección con aguja. Es importante implementar procedimientos para evitar lesiones a causa de estos desmayos.

Reacciones adversas:

Datos de ensayos clínicos

El perfil de seguridad que se presenta a continuación se basa en un análisis agrupado de más de 14.500 adultos ≥ 50 años de edad, que recibieron al menos una dosis de Shingrix.

Estos datos se generaron en estudios clínicos controlados con placebo (realizados en Europa, América del Norte, América Latina, Asia y Australia) en los que Shingrix se administró de acuerdo con un esquema de 0, 2 meses.

Además, en estudios clínicos, 1587 sujetos ≥ 18 años de edad que son inmunodeficientes o inmunodeprimidos debido a una patología o terapia (denominados inmunocomprometidos [IC]) fueron vacunados con al menos 1 dosis de Shingrix. Las reacciones adversas notificadas fueron coherentes con las presentadas en la tabla que aparece a continuación.

Las reacciones adversas notificadas se enumeran de acuerdo con la siguiente frecuencia:

Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); Raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); raras (< 1/10000).

En general, hubo una mayor incidencia de algunas reacciones adversas en los grupos etarios más jóvenes. Sin embargo, la frecuencia y la gravedad generales de estos eventos no indican un perfil de reactogenicidad diferente clínicamente significativo en los estratos etarios más jóvenes. En estudios en adultos IC, hubo una mayor incidencia de dolor en el lugar de la inyección, fatiga, mialgia, dolor de cabeza, temblores y fiebre en sujetos de 18 a 49 años de edad, en comparación con aquellos de 50 años o más. En estudios en adultos mayores, hubo una mayor incidencia de dolor e hinchazón en el lugar de la inyección, fatiga, mialgia, dolor de cabeza, temblores, fiebre y síntomas gastrointestinales en sujetos de 50 a 69 años de edad, en comparación con aquellos de 70 años o más.

En un estudio clínico en el que 119 sujetos 50 años de edad fueron vacunados con Shingrix siguiendo un esquema de 0, 6 meses, el perfil de seguridad fue similar al observado en sujetos vacunados con Shingrix siguiendo un esquema de 0, 2 meses. En un estudio clínico que incluyó 865 adultos 50 años de edad, se notificaron fiebre y temblores con más frecuencia cuando la vacuna PPV23 se coadministró con Shingrix (16 % y 21 %, respectivamente) que cuando Shingrix se administró sola (7 % para ambas reacciones adversas).

Datos posteriores a la comercialización

Interacciones:

Uso con otras vacunas

Shingrix puede administrarse de forma concomitante con la vacuna contra la influenza estacional no adyuvada, la vacuna antineumocócica polisacarídica 23-valente (PPV23), la vacuna antineumocócica conjugada (PCV) o la vacuna antidiftérica, antitetánica y antitosferina (componente acelular) de contenido antigénico reducido (dTpa).

Las reacciones adversas de fiebre y temblores fueron más frecuentes al coadministrar Shingrix con la vacuna PPV23 que al administrar Shingrix sola (ver Reacciones adversas).

Si Shingrix debe administrarse al mismo tiempo que otra vacuna inyectable, las vacunas siempre deben administrarse en diferentes lugares de inyección.

Vía de administración:

Intramuscular Dosificación y Grupo etario:

Posología

El esquema de vacunación primaria consiste en dos dosis de 0,5 ml cada una; una dosis inicial seguida de una segunda dosis de 2 a 6 meses después.

En sujetos que son inmunodeficientes o que están o podrían llegar a estar inmunodeprimidos debido a una terapia o patología conocida y que podrían beneficiarse con un programa de vacunación más corto, la segunda dosis puede administrarse de 1 a 2 meses después de la dosis inicial.

No se ha establecido la necesidad de administrar dosis de refuerzo.

Shingrix puede administrarse con el mismo esquema a individuos que recibieron previamente la vacuna viva atenuada contra el HZ.

Shingrix no está indicada para la prevención de la infección primaria por el virus de la varicela.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora da respuesta al Auto No. 2023009433, emitido mediante Acta No. 09 de 2023 SEMNNIMB 1ra Parte numeral 3.1.2.3.

SEMNNIMB, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario

CONCEPTO:

La Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora remite al concepto del Acta No. 07 de 2024 SEMNNIMB, numeral 3.1.2.1.

3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo)

3.2.1. LICAR®

Expediente: 20221110 Radicado: 20221017203 Fecha: 26/01/2022 Interesado: LABORATORIOS LEGRAND S.A.

Composición:

Forma farmacéutica:

Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable para infusión intravenosa

Indicaciones:

Tratamiento del cáncer de mama: Cáncer de Mama Metastásico (CMM): Trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de mama metastásico con sobreexpresión de HER2: En monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de quimioterapia como tratamiento del cancer metastasico. En combinación con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente quimioterapia como tratamiento del cancer metastasico. En combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes con CMM con receptores hormonales.

Cáncer de Mama Precoz (CMP): Trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama precoz (CMP) HER2- positivo:

Después de la cirugía, la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y radioterapia (si procede).

Después de la quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel.

En combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino.

En combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de tratamiento adyuvante con trastuzumab en el cáncer de mama localmente avanzado, incluido el cáncer de mama inflamatorio o tumores > 2 cm de diámetro.

Tratamiento del Carcinoma gástrico avanzado: Trastuzumab en combinación con capecitabina o 5- fluorouracilo I.V. y un compuesto de platino por via intravenosa está indicado en pacientes con adenocarcinoma avanzado de estómago o de la unión gastroesofágica HER2-positivo que no hayan recibido previamente tratamiento antineoplásico de la enfermedad metastásica.

Contraindicaciones:

Trastuzumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al Trastuzumab o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxígeno.

El tratamiento con Trastuzumab debe iniciarse únicamente bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de pacientes con cáncer.

Reacciones relacionadas con la infusión o la administración (RRI Y RRA):

Tras la administración de Trastuzumab se han observado reacciones relacionadas con la infusión (RRI) y reacciones relacionadas con la administración (RRA).

Es posible que, desde el punto de vista clínico, resulte difícil distinguie las RRI y las RRA de las reacciones de hipersensibilidad.

• Se puede utilizar la premedicación para reducir el riesgo de las RRI y de RRA. Se han referido casos de RRI y RRA graves, incluidas las siguientes: disnea, hipotensión, sibilancias, broncospasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida, dificultad respiratoria, taquiarritmia supraventricular y urticaria. Se debe vigilar a los pacientes para detectar posibles RRI y RRA. La interrupción de la infusión I.V. Puede ayudar a controlar dichos síntomas; se puede reanudar la infusión cuando los síntomas hayan remitido.

• Estos síntomas pueden tratarse con un analgésico / antipirético, como la meperidina o el paracetamol, o un antihistamínico, como la difenhidramina. Las reacciones graves se han tratado satisfactoriamente con medidas de apoyo, como la administración de oxígeno, agonistas adrenérgicos beta y corticosteroides.

• En raras ocasiones, estas reacciones se han asociado a un curso clínico con desenlace mortal. Los pacientes que padecen disnea en reposo debido al cancer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de sufrir una reacción a la infusión mortal. Por consiguiente, no se debe administrar Trastuzumab a estos pacientes.

Reacciones pulmonares:

Se han descrito eventos pulmonares graves con el uso de Trastuzumab por via IV después de la comercialización.

• Estos eventos aveces tienen un desenlace mortal y pueden formar parte de un RRI o ser una reacción retardada.

• Asimismo se han referido casos de neumopatía intersticial como infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo o insuficiencia respiratoria. Entre los factores de riesgo asociados a la neumopatía intersticial se la administración previa o concomitante de otras terapias antineoplásicas asociadas a la neumopatía intersticial, como los taxanos, la gemcitabina, la vinorelbina y la radioterapia.

• Los pacientes con disnea en reposo debida a complicaciones del cáncer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de eventos pulmonares. Por consiguiente, no se debe administrar Trastuzumab a estos pacientes.

Disfunción cardíaca - Consideraciones Generales:

• Los pacientes tratados con Trastuzumab pueden tener mayor riesgo de sufrir insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (clase II-IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o disfunción cardíaca asintomática. Estos eventos se han observado en pacientes tratados con Trastuzumab en monoterapia o en combinación con taxanos después de una quimioterapia que contenía antraciclinas (doxorubicina o epirubicina). Su intensidad puede ser moderada o grave, y se ha asociado con el fallecimiento. Además, se debe tener especial precaución al tratar pacientes con riesgo cardiaco elevado, por ejemplo, pacientes con hipertensión arterial, arteriopatía coronaria documentada, Insuficiencia Cardiaca Congestiva, disfunción diastólica, edad avanzada.

• Trastuzumab puede persistir en el torrente circulatorio hasta 7 meses tras la finalización del tratamiento con Trastuzumab. En base al análisis farmacocinético poblacional de todos los datos disponibles. Tras la supresión de Trastuzumab, los pacientes que reciban antraciclinas pueden posiblemente tener un mayor riesgo de padecer disfunción cardiaca.

Si fuera posible, el especialista debe evitar el tratamiento basado en antraciclinas hasta 7 meses tras finalizar el tratamiento con Trastuzumab. En caso de que se empleen antraciclinas se debe monitorizar cuidadosamente la función cardíaca del paciente. Las simulaciones del modelo FC poblacional indican que Trastuzumab puede persistir en la circulación hasta 7 meses después de suspender el tratamiento con Trastuzumab IV o

Trastuzumab SC. Los pacientes que reciben antraciclinas tras interrumpir el tratamiento con Trastuzumab posiblemente tienen también un mayor riesgo de disfunción cardiaca. En la medida de lo posible, los médicos evitaran la terapia con antraciclinas hasta 7 meses después de concluida la administración con Trastuzumab. Si se utilizan antraciclinas, se controlará estrechamente la función cardiaca del paciente. Los pacientes aptos para el tratamiento con Trastuzumab, sobre todo los que hayn recibido previamente alguna antraciclina, deben someterse a una evaluación cardiaca inicial que comprenda la anamnesis y la exploración física, electrocardiograma (ECG), y ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA) o resonancia magnética. El seguimiento clínico puede facilitar la identificación de los pacientes que desarrollen una disfunción cardica, incluidos los signos y síntomas de la ICC. La evaluación del estado cardiaco, tal y como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su finalización, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la ultima administración de Trastuzumab.

• Si el porcentaje de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cae 10 puntos respecto al valor inicial o hasta un valor menor al 50%, se suspenderá la administración de Trastuzumab y se repetirá la evaluación de la FEVI en un plazo de 3 semanas aproximadamente. Si la FEVI no mejora o incluso empeora, o si el paciente ha desarrollado una insuficiencia cardiaca congestiva importante desde el punto de vista clínico, se planteará decididamente la suspensión de Trastuzumab, salvo si se considera que los beneficios para el paciente superan a los riesgos.

• La realización de controles clínicos más frecuentes (por ejemplo, cada 6-8 semanas) puede beneficiar a los pacientes con una disfunción cardíaca asintomática. En el caso de que la función ventricular experimente un descenso continuado, aunque el paciente se mantenga asintomático, el médico debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento si no ha observado ningún beneficio clínico de Trastuzumab.

• No se han realizado estudios prospectivos sobre la seguridad de continuar o reanudar la administración de Trastuzumab en pacientes que hayan sufrido disfunción cardíaca. Si se presenta insuficiencia cardiaca sintomática durante el tratamiento con Trastuzumab, se la debe tratar con los medicamentos habituales contra la Insuficiencia Cardíaca (IC). La retirada de Trastuzumab debe considerarse muy firmemente en presencia de IC clínicamente importante, salvo que los beneficios para el paciente se estimen superiores a los riesgos.

• En los estudios clínicos fundamentales, la mayoría de los pacientes que sufrieron IC o disfunción cardíaca asintomática mejoraron con el tratamiento habitual de la IC, consistente en un inhibidor de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (IECA) o un bloqueante del receptor de la angiotensina (BRA) y un betabloqueante. La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos que mostraban signos de estar beneficiándose clínicamente de Trastuzumab prosiguieron el tratamiento con Trastuzumab sin nuevos efectos cardíacos.

Carcinoma de Mama Metastásico (CMM):

• Trastuzumab y antraciclinas no deben administrarse concomitantemente a pacientes con Carcinoma de Mama Metastásico.

Carcinoma de Mama Precoz (CMP):

• En pacientes con CMP, la evaluación del estado cardíaco como la realizada inicialmente debe repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras su finalización hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Trastuzumab.

• Se recomienda que los pacientes que reciban quimioterapia con antraciclinas permanezcan en observación y se evalúe su estado una vez al año hasta transcurridos 5 años desde la última administración de Trastuzumab o durante más tiempo en presencia de un descenso continuo de la FEVI.

• Se excluyó de los estudios clínicos con Trastuzumab como tratamiento adyuvante del carcinoma de mama a los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho que requiriese medicación, ICC (NYHA II - IV) en el pasado o en ese momento, otro tipo de miocardiopatía, arritmia cardíaca que requiriese medicación, valvulopatía clínicamente importante, hipertensión mal controlada (aptos los pacientes con hipertensión controlada con medicación estándar) o derrame pericárdico con efectos hemodinámicos.

Tratamiento adyuvante:

• Trastuzumab y antraciclinas no deben administrarse concomitantemente en el tratamiento adyuvante.

• En pacientes con Carcinoma de Mama Precoz se ha observado un aumento de la incidencia de episodios cardíacos sintomáticos y asintomáticos cuando Trastuzumab se administró tras quimioterapia con antraciclinas en comparación con la administración con un régimen de docetaxel y carboplatino sin antraciclinas.

• La incidencia fue más pronunciada cuando Trastuzumab se administró concomitantemente con taxanos que cuando se administró de forma secuencial con taxanos. Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los episodios cardíacos sintomáticos se produjeron en los primeros 18 meses.

• Los factores de riesgo de episodio cardíaco identificados en cuatro estudios de uso adyuvante a gran escala fueron:

• Edad avanzada (>50 años) . • Cifras basales de FEVI bajas y en descenso (<55%). • Cifras de FEVI bajas antes o después de iniciarse la administración del paclitaxel. • Tratamiento con Trastuzumab y uso previo o concomitante de fármacos antihipertensivos.

En pacientes tratados con Trastuzumab después de finalizada la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca se asoció con una dosis acumulativa alta de antraciclinas antes de comenzar la administración de Trastuzumab y un índice de masa corporal (IMC) alto.

Tratamiento neoadyuvante-adyuvante:

• En pacientes con Carcinoma de Mama Precoz aptos para tratamiento neoadyuvanteadyuvante, el uso concomitante de Trastuzumab y antraciclinas exige especial precaución y debe estar limitado a los pacientes que no hayan recibido antes quimioterapia.

• La dosis acumulativa máxima de los regímenes antraciclínicos de dosis bajas no debe sobrepasar los 180 mg/m2 (doxorubicina) o 360 mg/m2 (epirubicina)

• Si un paciente ha recibido concomitantemente antraciclinas en dosis bajas y Trastuzumab como tratamiento neoadyuvante, no se le debe administrar ninguna nueva quimioterapia citotóxica tras la cirugía. La experiencia clínica en el uso neoadyuvanteadyuvante se limita a pacientes mayores de 65 años.

Reacciones adversas:

En general, los eventos adversos más comunes para el medicamento de referencia están relacionados con reacciones relacionadas con la infusión, fiebre, escalofríos, los cuales ocurren en aproximadamente el 40% de los pacientes durante la infusión inicial.

Otras reacciones relacionadas con el uso de Trastuzumab incluyen náuseas, vómito, dolor en el sitio del tumor, dolor de cabeza, mareo, disnea, hipotensión, erupción cutánea y astenia, estas reacciones suelen ser leves o moderadas y rara vez requieren la interrupción del tratamiento. Se puede utilizar acetaminofén, difenilhidramina, y meperidina, con o sin reducción de la tasa de infusión del Trastuzumab. En caso de presentarse síntomas relacionados con la infusión, las dosis posteriores deben administrarse más lentamente durante 90 minutos. La infusión durante 30 minutos es apropiada si los síntomas disminuyen.

El evento adverso agudo más frecuente es la reacción de hipersensibilidad durante la infusión. La aparición de disfunción cardiaca puede ser una preocupación importante en la minoría de pacientes y la suspensión definitiva del Trastuzumab después de cardiotoxicidad podría favorecer la recurrencia o progresión de la enfermedad. En general la terapia con Trastuzumab es bien tolerada.

Reliance Life Sciences Pvt realizó estudio clínico con el Trastuzumab y lo comparó con el de referencia, se incluyeron en el análisis de seguridad del estudio un total de 104 sujetos; 82 para el brazo del Trastuzumab de Reliance y 22 en el brazo del Trastuzumab de referencia. Hubo 55 sujetos en el brazo del Trastuzumab de Reliance (67,07%) y 13

(59.09%) sujetos en el brazo de referencia con al menos un Evento Adverso Emergente (TEAE) durante el tratamiento en el estudio. En el brazo de Trastuzumab de Reliance 20 sujetos (24,39%) y en el brazo Reference 8 sujetos (36,36%) presentaron al menos un TEAE relacionado con la medicación del estudio. El porcentaje de sujetos con eventos adversos en cada brazo se compararon, se encontró que no era significativa la diferencia a nivel estadístico (p> 0,05).

Según el Sistema de Clasificación por Órgano (SOC) en el brazo de Trastuzumab de Reliance, el Evento Adverso (TEAE) que más comúnmente se informó (incidencia ≥ 5%) se relacionaron con trastornos generales y condiciones de administración [25 (30,49%)], seguido de trastornos del sistema nervioso [22 (26,83%)], trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo [17 (20,73%)], trastornos de la sangre y del sistema linfático [15 (18,29%)] y trastornos gastrointestinales [14 (17,07%)]. De igual manera en el brazo de medicamento de referencia, los TEAE más comúnmente notificados (incidencia ≥ 5%) se relacionaron con trastornos generales y con condiciones del sitio de administración [9 (40,91%)] seguidos de trastornos del sistema nervioso [4 (18,18%)], Trastornos gastrointestinales [4 (18,18%)] e infecciones e infestaciones [4 (18,18%)] y trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo [3 (13,64%)] 16.

En este estudio, se reportaron 16 eventos adversos graves (SAE). De los cuales 8 sujetos (9,76%) en el brazo Trastuzumab de Reliance y 5 sujetos (22,73%) en el brazo del medicamento de Referencia. La incidencia de SAEs fue más en Brazo del medicamento de referencia que en el brazo de Trastuzumab de Reliance. Se informó un total de 5 muertes en el estudio, es decir 3 (3,66%) en el brazo del Trastuzumab de Reliance y 2 (9,09%) en el brazo del medicamento de referencia. Tres (3) sujetos (3,66%) del brazo Trastuzumab de Reliance y uno (4,55%) del brazo del medicamento de Referencia descontinuaron el estudio debido a un evento adverso.

Las reacciones relacionadas con la infusión y los eventos adversos relacionados con trastornos cardiovasculares se monitorizaron durante el estudio. No se observaron nuevos problemas de seguridad durante el estudio. El perfil de eventos adversos en los dos brazos estaba en línea con el conocido perfil de fármaco de referencia (innovador). El porcentaje de sujetos con eventos adversos en cada brazo se compararon por significación estadística y la diferencia se encontró que no era significativa (p> 0,05).

En este estudio, la evaluación de la inmunogenicidad se realizó mediante la técnica ELISA.

La evaluación del anticuerpo anti-fármaco (ADA) se realizó utilizando el kit ELISA de Krishgen biosystems. El método emplea la técnica de inmunoensayo cualitativo enzima en sandwich. Se analizó un total de 53 sujetos que recibieron Trastuzumab de Reliance (44 muestras) y el producto de referencia (innovador) (8 muestras) para el título de anticuerpos.

Durante el análisis, no se encontraron muestras positivas para Trastuzumab de Reliance ni anticuerpos de referencia de unión a fármacos. En este estudio, no se notificaron nuevas observaciones clínicas importantes, mediadas inmunológicamente, relacionadas con la seguridad o la eficacia.

Interacciones:

Agentes antineoplásicos (por ejemplo, antraciclinas [p. Ej., Doxorrubicina]

Se ha informado en la bibliografía sobre el riesgo de disfunción cardíaca sintomática aumenta en pacientes que recibieron Trastuzumab (medicamento de referencia) en combinación con agentes quimioterapéuticos.

La incidencia y la gravedad pueden ser mayores cuando Trastuzumab se utiliza con antraciclinas que contienen regímenes de quimioterapia. Para los pacientes que se encuentran en tratamiento con Trastuzumab se justifica una estrecha vigilancia clínica de los signos de disfunción cardíaca.

Paclitaxel Se ha informado que el paclitaxel puede elevar los niveles de fármaco de referencia. Se justifica una estrecha vigilancia clínica de los signos de disfunción cardíaca.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

No administrar como dosis de choque o bolo intravenoso. No mezcle LICAR® (Trastuzumab) con otros medicamentos. No sustituya o combine Ado- trastuzumab emtansina con LICAR® (trastuzumab).

Cuando se administra como una infusión intravenosa, trastuzumab se administra por más de 90 minutos cada semana o cada tres semanas para cáncer de mama, y cada tres semanas para el cáncer gástrico. Para el cáncer de mama temprano, el tratamiento se administra durante un año o hasta progresión de la enfermedad, y para el cáncer de mama metastásico o gástrico, el tratamiento se continúa mientras siga siendo eficaz. La dosis recomendada depende del peso corporal del paciente y depende de la afección a tratar y de si trastuzumab se administra semanalmente o tres veces a la semana.

La infusión puede estar asociada con reacciones alérgicas, por lo que el paciente debe ser monitorizado durante y después de la infusión. Los pacientes que toleran la primera infusión de 90 minutos pueden recibir infusiones posteriores durante 30 minutos.

Tratamiento complementario para el cáncer de mama Administrar de acuerdo con una de las siguientes dosis y horarios hasta cumplir un total de 52 semanas de terapia.

• Durante y después de paclitaxel, docetaxel o docetaxel/carboplatino Comience con 4 mg/kg infundidos durante 90 minutos; luego, administre semanalmente 2 mg/kg infundidos durante 30 minutos durante la quimioterapia en las primeras 12 semanas (paclitaxel o docetaxel) o durante 18 semanas (docetaxel/carboplatino).

Una semana después de la última dosis semanal de LICAR® (Trastuzumab), administre 6 mg/kg de LICAR® (Trastuzumab) infundidos durante 30 a 90 min cada 3 semanas.

• Como agente único en las 3 semanas luego de finalizar los regímenes de quimioterapia con antraciclina multimodal.

Comience con 8 mg/kg infundidos durante 90 minutos, luego administre 6 mg/kg infundidos durante 30 a 90 minutos cada 3 semanas.

Tratamiento para cáncer de mama metastásico - adultos Comience con 4 mg/kg infundidos durante 90 minutos solo o combinado con paclitaxel, seguido de una dosis una vez por semana de 2 mg/kg infundidos durante 30 minutos hasta que la enfermedad progrese.

Cáncer gástrico metastásico - adultos Comience con 8 mg/kg de infusión IV durante 90 minutos, luego administre 6 mg/kg infundidos durante 30 a 90 minutos cada 3 semanas hasta el progreso de la enfermedad.

Dosis perdidas: Un retraso de la dosis de trastuzumab mayor a 1 semana requeriría aproximadamente 6 semanas para volver al rango de estado estable; si se omite una dosis de mantenimiento por más de 1 semana, se requiere una dosis de recarga. Si se olvida una dosis de trastuzumab en 1 semana o menos, la dosis de mantenimiento habitual (programa semanal de 2 mg / kg o programa de 6 mg / kg cada 3 semanas) debe administrarse lo antes posible (no espere hasta el siguiente ciclo planificado) y las dosis de mantenimiento posteriores deben administrarse 7 o 21 días después (según la dosis / programa de mantenimiento del paciente); si se omite una dosis por más de 1 semana, entonces se debe administrar una dosis de recarga (4 mg / kg si el paciente recibe trastuzumab semanalmente; 8 mg / kg si en un programa de cada 3 semanas) se debe administrar (durante 90 minutos) lo antes posible, seguida de la dosis de mantenimiento habitual administrada 7 o 21 días después

Modificación de la dosis:

Miocardiopatía en el adulto Se debe evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) antes del inicio de LICAR® (Trastuzumab) y de forma frecuente durante el tratamiento. Suspenda LICAR® (Trastuzumab) durante al menos 4 semanas en cualquiera de los siguientes casos: 1) disminución absoluta del 16% o más de la FEVI sobre los valores de pretratamiento; o 2) una FEVI por debajo de los límites institucionales normales y una disminución absoluta del 10% o más en la FEVI con base en los niveles de pretratamiento. El tratamiento con LICAR® (Trastuzumab) se puede reanudar si la FEVI vuelve a los límites normales dentro de 4 a 8 semanas y la reducción absoluta desde el inicio es del 15% o menos. Suspenda de forma permanente el tratamiento con LICAR® (Trastuzumab) si la FEVI disminuye durante más de 8 semanas o si la dosis de LICAR® (Trastuzumab) se suspende en más de 3 ocasiones debido a miocardiopatía.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Control especial

X Venta Libre

Uso Institucional X

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita aprobación evaluación farmacológica, inserto Version 1., allegado mediante radicado No. 20221017203 e información para prescribir Version 3 allegada mediante radicado No. 20221017203, del producto LICAR® principio activo trastuzumab 440 mg vial de uso múltiple. En el Formato de presentación de solicitud Unificada de Evaluación Farmacológica y Registro Sanitario o Renovación para Medicamentos Biológicos, en el numeral 1.5 no incluye para el producto LICAR® la concentración de 440 mg sino la de 150 mg/vial para las indicaciones de: · Tratamiento del cáncer de mama: Cáncer de Mama Metastásico (CMM): Trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de mama metastásico con sobreexpresión de HER2: En monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de quimioterapia como tratamiento del cancer metastasico. En combinación con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente quimioterapia como tratamiento del cancer metastasico. En combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes con CMM con receptores hormonales. · Cáncer de Mama Precoz (CMP): Trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama precoz (CMP) HER2- positivo: Después de la cirugía, la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y radioterapia (si procede). Después de la quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel. En combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino. En combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de tratamiento adyuvante con trastuzumab en el cáncer de mama localmente avanzado, incluido el cáncer de mama inflamatorio o tumores > 2 cm de diámetro. · Tratamiento del Carcinoma gástrico avanzado: Trastuzumab en combinación con capecitabina o 5- fluorouracilo I.V. y un compuesto de platino por via intravenosa está indicado en pacientes con adenocarcinoma avanzado de estómago o de la unión gastroesofágica HER2-positivo que no hayan recibido previamente tratamiento antineoplásico de la enfermedad metastásica. Como soporte presenta la misma información que motivó el concepto emitido en el Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.2.1; por lo que se permite remitir al interesado a dicho concepto para que presente las respuestas al requerimiento. El interesado debe aclarar si este radicado corresponde a la solicitud de evaluación farmacológica de trastuzumab (LICAR®) de la concentración de 440 mg, ya que la concentración de 150 mg de trastuzumab (LICAR®) con radicado 20221258623 fue conceptuada en el Acta antes mencionada; si la solicitud es para la concentración de 440 mg debe corregir de manera adecuada el formato, adicional a los requerimientos del Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB, numeral 3.2.1. Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo. Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1. Medicamentos de síntesis

3.4.1.1 QUTENZA®

Expediente: 20178310 Radicado: 20221171995 Fecha: 3/08/2022 Interesado: GRÜNENTHAL COLOMBIANA S.A.

Composición:

Cada parche cutáneo de 280 cm2 contiene un total de 179 mg de capsaicina o 640 microgramos de capsaicina por cada cm2 de parche.

Forma farmacéutica: Transdermico

Indicaciones: (Del Registro)

Indicaciones QUTENZA® está indicado para el tratamiento del dolor neuropático periférico asociado con neuralgia posherpética o neuropatía diabética periférica en adultos solo o en combinación con otros medicamentos

Contraindicaciones: (Del Registro)

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes precauciones o advertencias evaluación dérmica QUTENZA® sólo se debe utilizar sobre la piel seca e intacta (sin heridas) no en la cara, por encima de la línea de nacimiento del pelo y/o en la proximidad de las mucosas.

En pacientes con neuropatía diabética periférica dolorosa, se debe hacer una evaluación visual detenida de los pies antes de cada aplicación de QUTENZA ® y en las posteriores visitas a la clínica para detectar lesiones en la piel relacionadas con la neuropatía subyacente e insuficiencia vascular. Sensibilidad se han notificado reducciones de sensibilidad tras la administración de QUTENZA ®. Las reducciones de sensibilidad suelen ser leves y temporales (incluyendo a estímulos térmicos y estímulos agudos), sin embargo, se ha notificado en los estudios clínicos un único caso de hipoestesia permanente en neuropatía diabética dolorosa. Para este caso no se pudo excluir una relación con QUTENZA ®.

Se debe tener precaución en los pacientes con sensibilidad reducida en los pies y en aquellos con mayor riesgo de presentar estas alteraciones de sensibilidad. Se debe evaluar clínicamente a todos los pacientes con déficits preexistentes de sensibilidad en búsqueda de signos de pérdida de sensibilidad antes de cada aplicación de QUTENZA ®.

Si se detecta pérdida de sensibilidad o si empeora, se debe reconsiderar el tratamiento con QUTENZA ®. Control y manejo de las reacciones en la zona de aplicación las reacciones en la zona de aplicación, tales como ardor transitorio en la zona de aplicación, dolor, eritema y prurito son frecuentes o muy frecuentes.

Además, se han notificado casos de quemaduras, incluidas quemaduras de segundo grado, en pacientes tratados con los parches de capsaicina (ver sección s que notifiquen dolor intenso, se debe de retirar el parche y examinar la piel por si hubiera una quemadura química.

Exposición involuntaria si QUTENZA ® entra en contacto con alguna zona de la piel que no se desea tratar, se aplicará el gel limpiador durante un minuto y se retirará con una gasa seca para eliminar cualquier resto de capsaicina de la superficie de la piel. Una vez retirado el gel limpiador, se lavará la zona suavemente con agua y jabón. Si la capsaicina entra en contacto con los ojos o las membranas mucosas, estas deben limpiarse o enjuagarse con agua fría.

Si se produce irritación de las vías respiratorias, los ojos o las membranas mucosas, el individuo afectado debe abandonar el área de tratamiento de qutenza. Se debe proporcionar atención médica adecuada si se presenta dificultad para respirar. Si la irritación respiratoria empeora o no se resuelve, el individuo afectado debe considerar cuidadosamente ser re-expuesto a qutenza.

La exposición involuntaria a capsaicina puede causar la irritación de ojos, membranas mucosas, el tracto respiratorio y la piel en pacientes y profesionales de la salud. Los profesionales de la salud deben asegurarse de que se apliquen adecuadamente las medidas de protección.

Aumento de la presión arterial como consecuencia del aumento del dolor relacionado con el tratamiento, puede producirse una elevación transitoria de la presión arterial (< 8,0 mm hg por término medio) durante el tratamiento con QUTENZA ® y poco tiempo después de la aplicación. Se vigilará la presión arterial durante el proceso de tratamiento. Para pacientes con hipertensión inestable o mal controlada o con antecedentes de enfermedad cardiovascular se debe sopesar el riesgo de acontecimientos adversos cardiovasculares derivados del posible estrés producido por el procedimiento antes de iniciar el tratamiento con qutenza.

Se debe prestar especial atención a los pacientes diabéticos con comorbilidad relacionada con enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión y neuropatía autonómica cardiovascular. Molestias relacionadas con el tratamiento los pacientes que presentan dolor durante y después de la aplicación del parche se les debe proporcionar tratamiento de soporte, como frío local (compresas frías) o analgésicos orales.

Gel limpiador el gel limpiador de QUTENZA ® contiene butil hidroxianisol, que puede provocar reacciones locales en la piel (como dermatitis de contacto) o irritación de los ojos y membranas mucosas.

Modificación de indicaciones
Inserto Versión versión 2.0_CO de Julio de 2022 allegado mediante radicado 20221171995
IPP Versión SmPC versión 2.0_CO de Julio de 2022 allegado mediante radicado 20221171995

Nuevas indicaciones:

Qutenza® está indicado para el tratamiento del dolor neuropático periférico en adultos solo o en combinación con otros medicamentos.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos (SEMNNIMB) de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicado 20221171995 se solicita modificación de la indicación de la siguiente manera…“Qutenza® está indicado para el tratamiento del dolor neuropático periférico en adultos solo o en combinación con otros medicamentos” para el principio activo capsaicina en presentación QUTENZA® parche cutaneo. Así mismo, solicita aprobación de inserto e información para prescribir versión 2.0_CO de Julio de 2022 allegado mediante radicado 20221171995.

Como soporte para la modificación de indicación el interesado presenta todo el desarrollo clínico de Qutenza que consta de 2 ensayos de Fase I en sujetos sanos, 15 ensayos de Fase II o Fase III y 3 ensayos de Fase IV en sujetos con diversas condiciones de dolor neuropático periférico. Un total de 2848 sujetos fueron tratados con parche cutáneo de Capsaicina 179 mg en estos ensayos realizados.

Como soporte principales se consideran los no allegados en el tramite de aprobación inicial.

La eficacia de una única aplicación de 30 minutos de Qutenza en los pies se ha demostrado en 3 grandes estudios clínicos controlados y aleatorizados de 12 semanas de duración realizados en pacientes con neuropatía dolorosa asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-AN) (estudios C107 y C119), y neuropatía diabética periférica dolorosa (PDPN) (estudio STEP). La eficacia de una única aplicación de 60 minutos de Qutenza en lugares distintos a los pies se ha demostrado en 2 grandes estudios clínicos controlados y aleatorizados de 12 semanas de duración realizados en pacientes con neuralgia posherpética (PHN) (C116 y C117).

El criterio de valoración primario de eficacia fue la reducción porcentual del dolor promedio de las últimas 24 horas en comparación con el valor basal en la semana 2 y 12. Los resultados para esta variable fueron estadísticamente significativos para el medicamento e todos los estudios fundamentales de Dolor neuropático periférico (PNP), excepto en uno (C119).

Tras un único tratamiento con Qutenza en todos los estudios, entre el 34 % y el 47 % de los sujetos respondieron al tratamiento (es decir, lograron una reducción de la intensidad del dolor ≥ 30 %).

En tratamientos repetidos durante un periodo de 52 semanas el interesado presenta dos estudios clínicos STRIDE y PACE.

El STRIDE es un ensayo abierto en 306 sujetos con Dolor neuropático periférico (PNP) (que excluye a los pacientes con PDPN), donde el objetivo primario fue la media de dolor diario (DE), esta medida fue de 6,6 al inicio del estudio y disminuyó tras la intervencion a 4,7 en el mes 12. El cambio global en la intensidad media del dolor diario con el tratamiento fue de -1,9 (DE, 1,89; IC del 95 %, -2,19 a -1,59) con respecto al valor basal hasta el mes 12.

PACE (un estudio aleatorizado y abierto que comparaba Qutenza (aplicación de 30 minutos) más SoC con el tratamiento estándar (SoC) solo en pacientes con PDPN durante un periodo de 52 semanas), la media (DE) del cambio con respecto al valor basal hasta la semaa 52 fue de -1,9 (1,8), y -0,9 (1,7) con Qutenza más SoC y SoC en monoterapia respectivamente.

Ademas se realizaron 5 estudios fase 4 ASCEND, QAPSA, QNIS, QUEPP y PROQURE en sujetos con PNP.

ASCEND (QTZ-EC-0003) (iNCT01737294), objetico primario fue evaluar la eficacia del tratamiento con Qutenza en la práctica clínica estándar, evaluar la similitud del efecto del tratamiento en la PHN y otras etiologías, y evaluar el intervalo entre el retratamiento con Qutenza en la práctica clínica estándar. Se trató a pacientes adultos no diabéticos con PNP (n=420). Tras la primera aplicación, los pacientes experimentaron un 26,6 % (IC del 95 %: 23,6, 29,62; n = 412) de reducción en la puntuación media de la Escala numérica de valoración del dolor (NPRS) con respecto al valor basal hasta las semanas 2 y 8. Se demostró una reducción equivalente en las puntuaciones de la NPRS entre la PHN y los subgrupos de dolor de espalda neuropático, dolor neuropático postoperatorio y postraumático. La mediana del tiempo desde el primer al segundo tratamiento fue de 191 días (IC del 95 %: 147, 235; n = 181). El 44 % de todos los pacientes respondieron al tratamiento (reducción de ≥30 % en la puntuación NPRS con respecto al valor basal hasta las semanas 2 y 8) tras el primer tratamiento, y el 86,9 % (n = 159/183) seguían siéndolo en la semana 12.

Se observó una respuesta sostenida al dolor hasta la Semana 52, con un 37,0 % (IC del 95 %: 31,3, 42,7; n =176) de reducción de la puntuación media de la NPRS con respecto al valor basal.

QUAPSA (FR- QTZ-NI- 001), objetivo principal del estudio era evaluar los efectos a largo plazo de las aplicaciones repetidas de Qutenza sobre la intensidad del dolor y la percepción del mismo. El tratamiento podía repetirse durante un período de 12 meses, con un seguimiento de 6 meses después de la última aplicación. Se trataron 684 pacientes. con 1 a 5 parches a intervalos de 3 a 4 meses; Seis meses después de la última aplicación, el tratamiento se consideró exitoso para el 21,8 % (intervalo de confianza del 95 %: 17,5 %-26,7 %) de los pacientes mediante un criterio estricto que combinaba la mejora según la impresión global de cambio del paciente (PGIC) y al menos un 30 % de mejora en una escala numérica de calificación del dolor (NPRS).

Se observó una mejora clínicamente relevante en la calidad de vida relacionada con la salud al final del estudio.

QUEPP (DE-NIS-QTZ-01) el objetivo de estudio fue monitorear la tolerabilidad y la eficacia analgésica de Qutenza en diferentes síndromes de PNP, síntomas de dolor y enfermedad del dolor. 1044 pacientes no diabéticos con dolor neuropático periférico recibieron una única aplicación del medicamento y se programaron visitas de seguimiento en las semanas 1- 2, 4, 8 y 12. Las tasas de respuesta del 30 % y del 50 % fueron del 61,7 % y del 39,3 % en los pacientes con dolor preexistente durante <6 meses, del 42,3 % y del 23,3 % en los pacientes con dolor durante 6 meses a 2 años, del 40,9 % y del 21,6 % en los pacientes con dolor durante >2-10 años, y del 32,3 % y del 14,1 % en los pacientes con dolor durante >10 años.

PROQURE El objetivo primario fue evaluar a los 3 meses la impresión global de cambio del paciente (PGIC) desde el inicio del tratamiento con Qutenza. En este estudio, 495 pacientes con dolor neuropático periférico que iniciaron el tratamiento con parches cutáneos de capsaicina al 8 %. En el mes 3, se observó que el dolor mejoró ("mucho" o "muchísimo") en el 23,0 % de los pacientes, asociada a descensos de –3,0 ± 2,2, –2,5 ± 2,4 y –23,1 ± 19,7 en las puntuaciones de intensidad del dolor.

La Sala considera que la información allegada corresponde a estudios con deficiencias metodológicas y resultados modestos en eficacia, por lo que solicita información clinica adicional con adecuada calidad metodología que contribuya a despejar las dudas en relación con el balance beneficio/riesgo de capsaicina en parche (Qutenza®) en pacientes con dolor neuropático distintos a los ya aprobados en el registro sanitario.

3.4.2. Medicamentos biológicos

3.4.2.1 EVENITY® 90MG/ML

Expediente: 20166381 Radicado: 20231022012 Fecha: 2/02/2023 Interesado: AMGEN BIOTECNOLÓGICA S.A.S

Composición:

Caja por 2 jeringas prellenadas, cada una con 105 mg de ROMOSOZUMAB en 1,17mL de solución inyectable (90mg/mL). Una dosis del producto equivale a 2 jeringas prellenadas (1 dosis= 210mg)

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Evenity está indicado como agente alternativo para pacientes posmenopáusicas con alto riesgo de fractura definido por una historia de fracturas o múltiples factores de riesgo de fractura por osteoporosis, quienes no responden o no toleran otras terapias.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Hipocalcemia Evenity está contraindicado en pacientes con hipocalcemia no corregida.

Hipersensibilidad Evenity está contraindicado para pacientes con hipersensibilidad clínica conocida a Romosozumab o a cualquier componente de la formulación del producto.

Antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Modificación de indicaciones
Inserto Versión 2, diciembre de 2022 allegado mediante radicado 20231022012
IPP Versión 2, diciembre de 2022 allegado mediante radicado 20231022012

Nuevas indicaciones:

Evenity® está indicado para pacientes posmenopáusicas con alto riesgo de fractura definido por una historia de fracturas o múltiples factores de riesgo de fractura por osteoporosis, o quienes no responden o no toleran otras terapias.”

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita Modificación de indicaciones, Inserto Versión 2, diciembre de 2022 allegado mediante radicado e IPP Versión 2, diciembre de 2022 allegado mediante radicado 20231022012 para el producto evenity® 90mg/mL romosozumab Solución Inyectable en la indicación “…para pacientes posmenopáusicas con alto riesgo de fractura definido por una historia de fracturas o múltiples factores de riesgo de fractura por osteoporosis, o quienes no responden o no toleran otras terapias” La modificación que solicita el interesado es que se elimine el término “alternativo” de la indicación aunque conserva “quienes no responden o no toleran otras terapias”, pero quedando de primera línea y ya no alternativo ya que dice “o quienes no responden o no toleran otras terapias” dando a entender que no es solo para estos pacientes.

La restricción se debe, como señaló la Sala en Acta No. 14 de 2019 numeral 3.1.2.8., por el ...notable incremento de efectos cardiovasculares y cerebrovasculares del producto de la referencia en una proporción notablemente amplia con respecto al brazo comparador (alendronato)”. El interesado argumenta, entre otras cosas, que: “…la estimación del riesgo en el estudio 20110142 durante los primeros 12 meses es probablemente una sobreestimación de la asociación real entre romosozumab y los MACE”. Menciona también que: ”…la documentación clínica que se allega en la presente solicitud es la misma y se allega nuevamente con el objetivo para que sea reevaluada” Señala que: “…el desequilibrio en los MACE, notado en el estudio 20110142, se observa principalmente durante los primeros 12 meses, cuando los pacientes se trataron con romosozumab o ALN. Durante este periodo, 41 pacientes tratados con romosozumab (2,0 %) y 22 pacientes tratados con ALN (1,1 %) presentaron al menos 1 MACE; esto es una diferencia de 19 pacientes”. “Así, en el contexto de un riesgo absoluto de base bajo, se debe considerar la posibilidad de que las bajas tasas aleatorias de eventos creen desequilibrios falsos, especialmente sin un mecanismo biológico que soporte tal efecto” y la “Ausencia de un mecanismo biológico para los MACE y de evidencia genética”. Anexan también carta presentada por una reumatóloga que apoya lo solicitado por el interesado.

Analizada la información allegada la Sala considera que persiste incertidumbre sobre aspectos de seguridad cardiovascular de romosozumab en la indicación “…para pacientes posmenopáusicas con alto riesgo de fractura definido por una historia de fracturas o múltiples factores de riesgo de fractura por osteoporosis, o quienes no responden o no toleran otras terapias”, como para recomendar su uso de primera línea. Por lo tanto, la Sala solicita allegar información clinica adicional y PSUR actualizado para tener más elementos de análisis a este respecto.

3.4.2.2 RUCONEST® (INHIBIDOR C1 HUMANO RECOBINANTE/CONESTAT ALFA).

Expediente: 20105614 Radicado: 20231024234 Fecha: 6/02/2023 Interesado: Cytobioteck S.A.S

Composición:

El principio activo es CONESTAT ALFA. Un vial contiene 2100 unidades (U) de CONESTAT ALFA. Esto equivale a 2100 unidades por 14 mL después de la reconstitución, o a una concentración de 150 unidades/ml.

Forma farmacéutica: Polvo para Solución Inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Tratamiento de ataques agudos de angioedema hereditario (AEH) en pacientes adolescentes y adultos debido a un déficit de inhibidor de la C1 esterasa.

Contraindicaciones: (Del Registro)

RUCONEST® está contraindicado en: pacientes con antecedentes de alergia a los conejos o los productos derivados de conejo. Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad inmediata a las preparaciones de inhibidor de estearasa C1 que amenazan la vida, incluyendo anafilaxis.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión v.Mar2021 allegado mediante radicado 20231024234
IPP Versión v.Mar2021 allegado mediante radicado 20231024234

Nuevas indicaciones:

RUCONEST está indicado para el tratamiento de ataques agudos de angioedema hereditario (AEH) en pacientes adultos, adolescentes y niños (a partir de 2 años) debido a un déficit de inhibidor de la C1 esterasa

Nueva dosificación / grupo etario: La administración de RUCONEST se debe iniciar bajo la dirección y la supervisión de un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del angioedema hereditario.

Posología en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años Peso corporal hasta 84 kg

Una inyección intravenosa de 50 U/kg de peso corporal.

Peso corporal de 84 kg o mayor

Una inyección intravenosa de 4.200 U (2 viales).

En la mayor parte de los casos, una sola dosis de RUCONEST es suficiente para el tratamiento de una crisis aguda de angioedema.

Si la respuesta clínica es insuficiente, podrá́ administrarse una dosis adicional (50 U/kg de peso corporal hasta 4.200 U) a criterio del médico (ver sección 5.1).

En adultos y adolescentes, puede administrarse una dosis adicional si el paciente no ha respondido adecuadamente después de 120 minutos.
En niños, puede administrarse una dosis adicional si el paciente no ha respondido adecuadamente

No se podrán administrar más de dos dosis en un plazo de 24 horas.

Cálculo de la dosis Determinar el peso corporal del paciente.

Peso corporal hasta 84 kg

En los pacientes de hasta 84 kg de peso, el volumen de administración necesario se calculará con la siguiente fórmula:

Peso corporal de 84 kg o mayor

En los pacientes de 84 kg o más, el volumen de administración necesario es de 28 ml, equivalente a 4.200 U (2 viales).

Población pediátrica RUCONEST puede utilizarse en pacientes pediátricos (a partir de 2 años) en la misma dosis que en adultos (50 U/kg de peso corporal).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de RUCONEST en niños menores de 2 años.

No hay datos clínicos disponibles.

Pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad) Los datos en pacientes mayores de 65 años son limitados.

Nada indica que haya diferencia en la respuesta a RUCONEST de los pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, ya que el CONESTAT ALFA no experimenta aclaramiento renal.

Insuficiencia hepática No se dispone de experiencia clínica con RUCONEST en pacientes con insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática puede prolongar la semivida plasmática del CONESTAT ALFA, pero no se considera que esto sea un problema clínico. No se pueden hacer recomendaciones sobre el ajuste de la dosis.

Forma de administración Para uso intravenoso.

RUCONEST debe ser administrado por un profesional de la salud.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

El volumen necesario de la solución reconstituida se debe administrar mediante inyección intravenosa lenta durante aproximadamente 5 minutos

Nuevas contraindicaciones:

• Alergia o sospecha de alergia a los conejos

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Nuevas precauciones o advertencias:

Trazabilidad Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

El CONESTAT ALFA procede de la leche de conejas transgénicas y contiene trazas de proteínas de conejo. Antes de iniciar el tratamiento con RUCONEST se debe preguntar a los pacientes si han estado expuestos previamente a conejos o si han experimentado algún signo o síntoma que pueda indicar una reacción alérgica.

No se pueden descartar las reacciones de hipersensibilidad.

Durante y después del período de administración se vigilará estrechamente a todos los pacientes y se les observará con atención por si presentan cualquier síntoma de hipersensibilidad. Se les informará de que los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad son ronchas, urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancias, hipotensión y anafilaxia. Si aparecen tales síntomas después de la administración, deben avisar a su médico.

En caso de reacciones anafilácticas o shock anafiláctico, se administrará tratamiento médico de emergencia.

Aunque se considera improbable la reactividad cruzada entre la leche de vaca y la de coneja, no se debe descartar dicha posibilidad si un paciente presenta evidencia de alergia clínica a la leche de vaca y se debe vigilar al paciente por si presenta signos y síntomas de hipersensibilidad después de administrar RUCONEST.

Sodio Este medicamento contiene 19.5 mg de sodio por vial, lo que se debe tener en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Nuevas reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos clínicos con RUCONEST se observó́ un caso de hipersensibilidad. Después de la administración de RUCONEST, la reacción adversa observada con mayor frecuencia fue náusea.

Tabla de reacciones adversas:

Las reacciones adversas obtenidas a partir de ensayos clínicos en pacientes con AEH tras un tratamiento para ataques agudos con RUCONEST se presentan en la tabla inferior. Las reacciones adversas fueron habitualmente de intensidad leve a moderada. La incidencia de reacciones adversas fue similar en todos los grupos de dosis y no aumentó con la administración repetida.

La frecuencia de las reacciones adversas que se enumeran a continuación se define con arreglo a la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥1/10), Frecuentes (>1/100 a 1/10), Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), Raras (≥1/10.000 a <1/1.000),

Muy raras (<1/10.000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Población pediátrica

En el programa de desarrollo clínico, se trataron 124 crisis agudas de angioedema en 37 niños y adolescentes (entre 5 y 17 años) con AEH. La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños y adolescentes fueron similares a las de los adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación

Nuevas interacciones:

No se han realizado estudios de interacciones.

En la bibliografía científica se recoge una interacción entre el activador tisular del plasminógeno (Tpa) y los medicamentos que contienen C1-INH. Ruconest no se debe administrar simultáneamente con Tpa.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicado 20231024234 se solicita modificación de indicaciones, dosificación, grupo etario, contraindicaciones, precauciones o advertencias, reacciones adversas e interacciones y aprobación de IPP e inserto versión v.Mar2021 allegado mediante radicado 20231024234 para el inhibidor C1 humano recombinante /Conestat Alfa (RUCONEST®) en polvo para solución inyectable vial con 2100 unidades para reconstituir en 14 ml a una concentración de 150 unidades/ml.

La modificación de indicación propuesta es una ampliación del grupo etario para incluir a partir de 2 años, quedando la nueva indicación “Ruconest está́ indicado para el tratamiento de ataques agudos de angioedema hereditario (AEH) en pacientes adultos, adolescentes y niños (a partir de 2 años) debido a un déficit de inhibidor de la C1 esterasa” Como soporte para la nueva indicación presenta el estudio C1 1209 (NCT01359969) abierto, fase 2, de un solo brazo para evaluar la seguridad, inmunogenicidad, farmacocinética y eficacia del inhibidor de C1 esterasa recombinante para el tratamiento de ataques agudos en pacientes pediátricos con angioedema hereditario, de 2 a 13 años inclusive, que incluyó 20 pacientes de 5 a 14 años quienes acudieron a la clínica dentro de las 5 horas posteriores al inicio de un ataque agudo de gravedad al menos moderada (puntuación del investigador de al menos tres) sin signos de regresión espontánea. Los pacientes recibieron inhibidor de C1 esterasa recombinante (rhC1INH) en una dosis de 50 U/kg de peso corporal hasta un máximo de 4200 U. La variable principal de eficacia fue el tiempo para inicio de alivio de síntomas mayor o igual a 20 mm en escala análogo visual, el cual fue de 60 minutos, lo que se considera acorde con los hallazgos en estudios comparados con placebo en adultos. Presentaron al menos un evento adverso emergente con el tratamiento 55% de los pacientes, dos fueron de intensidad severa (uno dolor abdominal, otro vómito) y en otros dos se consideró que el evento posiblemente estuvo asociado con el medicamento (morfología de linfocitos anormal), no se reportaron eventos adversos de especial interés.

La Sala considera que no es claro el beneficio del medicamento de la referencia en el grupo etario solicitado, dado que no hay un valor de referencia directo del tiempo de inicio de la mejoría ni de la duración de los ataques para comparar los resultados obtenidos en los 20 niños evaluados, adicionalmente la Sala considera que la evaluación de 20 niños es limitada para obtener conclusiones robustas para la evaluación de la seguridad.

En relación con la modificación de precauciones la Sala recomienda mantener el siguiente texto: Eventos tromboembólicos: Se han notificado eventos tromboembólicos (ET) arteriales y venosos graves con la dosis recomendada de productos inhibidores de la esterasa C1 derivados del plasma en pacientes con factores de riesgo conocidos (p. ej., catéter permanente, antecedentes de trombosis, ateroesclerosis preexistente, uso de anticonceptivos orales o determinados andrógenos, obesidad mórbida e inmovilidad). Los pacientes que presentan factores de riesgo conocidos deben someterse a una vigilancia estrecha La IPP debe mantener el texto relacionado con el riesgo de trombembolismo En el Inserto debe incluir el siguiente texto: Antes de iniciar el tratamiento con Ruconest es importante que informe a su médico si tiene, o ha tenido, problemas de coagulación sanguínea (eventos trombóticos). Si este es su caso, se le someterá a una vigilancia estrecha.

Las reacciones de hipersensibilidad no se pueden descartar y pueden presentarse con síntomas parecidos a los ataques de angioedema.

Con base en lo anterior, la Sala recomienda requerir al interesado para que presente información clínica adicional que contribuya a disminuir la incertidumbre en relación con el balance beneficio/riesgo en el grupo etario solicitado. Adicionalmente, dado que en el estudio clínico C1-1209 (NCT01359969) solo se incluyeron niños mayores de 5 años, debe justificar su solicitud de ampliación de grupo etario desde los 2 años.

3.4.2.3 OPDIVO® 40 mg/4 mL

Expediente: 20108161 Radicado: 20231031344 Fecha: 14/02/2023 Interesado: BRISTOL MYERS SQUIBB DE COLOMBIA S.A.

Composición:

Nivolumab 40mg/4mL solución inyectable para infusión intravenosa

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Indicaciones: (Del Registro)

Cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas Opdivo® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (nsclc, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino. Previo a recibir Opdivo® los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con una terapia aprobada para estas mutaciones.

Melanoma irresecable o metastásico Opdivo® como monoterapia o en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

Tratamiento adyuvante del melanoma Opdivo® está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadío IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma avanzado de células renales Opdivo® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (rcc, por sus siglas en inglés) que han recibidoterapia anti-angiogénica previa.

Opdivo® en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.

Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN) Opdivo está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico que han sufrido progresión de la enfermedad durante o luego de una terapia basada en platino.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Opdivo (nivolumab) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a nivolumab o a cualquier componente del producto.

Nuevas precauciones y advertencias

Neumonitis mediada por la respuesta inmune Opdivo puede causar neumonitis mediada por la respuesta inmune, que se define por requerir el uso de corticosteroides sin una etiología alternativa clara. Se han informado casos mortales.

(grado 3-4), seguido por la reducción gradual de los corticosteroides. Discontinuar opdivo en forma permanente en caso de neumonitis severa (grado 3) o potencialmente mortal (grado 4), y suspender opdivo hasta la resolución en caso de neumonitis moderada (grado 2).

Opdivo como monoterapia En pacientes que recibieron opdivo como monoterapia, se produjo neumonitis mediada por la respuesta inmune en el 3,1% (61/1994) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio de la neumonitis mediada por la respuesta inmune fue de 3,5 meses (rango: 1 día a 22,3 meses). La neumonitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente de opdivo en el 1,1%, y a la suspensión de opdivo en el 1,3% de los pacientes.

Aproximadamente el 89% de los pacientes con neumonitis recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 26 días (rango: 1 día a 6 meses). Se produjo la resolución completa de los síntomas luego de la disminución gradual de los corticosteroides en el 67% de los pacientes.

Aproximadamente el 8% de los pacientes tuvieron recurrencia de la neumonitis tras la reiniciación de opdivo.

Opdivo con ipilimumab En pacientes que recibieron opdivo con ipilimumab, se produjo neumonitis mediada por la respuesta inmune en el 6% (25/407) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio de la neumonitis mediada por la respuesta inmune fue de 1,6 meses (rango: 24 días a 10,1 meses). La neumonitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente o a la suspensión de opdivo con ipilimumab en el 2,2% y 3,7% de los pacientes, respectivamente.

Aproximadamente el 84% de los pacientes con neumonitis recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 30 días (rango: 5 días a 11,8 meses). Se produjo la resolución completa en el 68% de los pacientes.

Aproximadamente el 13% de los pacientes tuvieron recurrencia de la neumonitis tras la reiniciación de opdivo con ipilimumab.

Colitis mediada por la respuesta inmune Opdivo puede causar colitis mediada por la respuesta inmune, definida por la necesidad de usar corticosteroides sin una etiología alternativa clara.

Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de colitis. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la reducción gradual de los corticosteroides en caso de colitis severa (grado 3) o con potencialmente mortal (grado 4).

Administrar corticosteroides en una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides en caso de colitis moderada (grado 2) de más de 5 días de duración; si se produce un empeoramiento o no se registra mejoría a pesar de haber iniciado los corticosteroides, aumentar la dosis a 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona.

Suspender opdivo por colitis moderada o severa (grado 2 o 3). Discontinuar permanentemente opdivo en caso de colitis potencialmente mortal (grado 4) o colitis recurrente tras reiniciar opdivo.

Cuando se administra en combinación con ipilimumab, suspender opdivo e ipilimumab por colitis moderada (grado 2). Discontinuar permanentemente opdivo e ipilimumab en caso de colitis severa o potencialmente mortal (grado 3 o 4), o por colitis recurrente.

Opdivo como monoterapia En pacientes que recibieron opdivo como monoterapia, se produjo colitis mediada por la respuesta inmune en el 2,9% (58/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 5,3 meses (rango: 2 días a 20,9 meses). La colitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente de opdivo en el 0,7% y a la suspensión de opdivo en el 1% de los pacientes. Aproximadamente el 91% de los pacientes con colitis recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 23 días (rango: 1 día a 9,3 meses). Cuatro pacientes requirieron la adición de infliximab a los corticosteroides en altas dosis. Se produjo la resolución completa en el 74% de los pacientes.

Aproximadamente el 16% de los pacientes tuvieron recurrencia de colitis tras la reiniciación de opdivo.

Opdivo con ipilimumab En pacientes que recibieron opdivo con ipilimumab, se produjo colitis mediada por la respuesta inmune en el 26% (107/407) de los pacientes, incluidos tres casos mortales. La mediana del tiempo hasta el inicio de la colitis mediada por la respuesta inmune fue de 1,6 meses (rango: 3 días a 15,2 meses). La colitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente o a la suspensión de opdivo con ipilimumab en el 16% y 7% de los pacientes, respectivamente.

Aproximadamente el 96% de los pacientes con colitis recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 1,1 meses (rango: 1 día a 12 meses). Aproximadamente el 23% de los pacientes requirieron la adición de infliximab a los corticosteroides en altas dosis. Se produjo la resolución completa en el 75% de los pacientes.

Aproximadamente el 28% de los pacientes tuvieron recurrencia de la colitis tras la reiniciación de opdivo con ipilimumab.

Hepatitis mediada por la respuesta inmune Opdivo puede causar hepatitis mediada por la respuesta inmune, definida por la necesidad de usar corticosteroides sin una etiología alternativa clara. Monitorear a los pacientes por anormalidades en las pruebas hepáticas antes del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides, en caso de elevación de transaminasas severa (grado 3) o potencialmente mortal (grado 4), con o sin elevación concomitante de la bilirrubina total. Administrar corticosteroides en una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona en caso de elevación de transaminasas moderada (grado 2).

Suspender opdivo en caso de hepatitis mediada por la respuesta inmune moderada (grado 2) y discontinuar permanentemente opdivo en casos severos (grado 3) o con riesgo de muerte (grado 4).

Opdivo como monoterapia En pacientes que recibieron opdivo como monoterapia, se produjo hepatitis mediada por la respuesta inmune en el 1,8% (35/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 3,3 meses (rango: 6 días a 9 meses). La hepatitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente de opdivo en el 0,7% y a la suspensión de opdivo en el 1% de los pacientes. Todos los pacientes con hepatitis recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona) durante una mediana de 23 días (rango: 1 día a 2 meses).

Dos pacientes requirieron la adición de ácido micofenólico a los corticosteroides en altas dosis. Se produjo la resolución completa en el 74% de los pacientes. Aproximadamente el 29% de los pacientes tuvieron recurrencia de la hepatitis tras la reiniciación de opdivo.

Opdivo con ipilimumab En pacientes que recibieron opdivo con ipilimumab, se produjo hepatitis mediada por la respuesta inmune en el 13% (51/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,1 meses (rango: 15 días a 11 meses). La hepatitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente o a la suspensión de opdivo con ipilimumab en el 6% y el 5% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 92% de los pacientes con hepatitis recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 1,1 meses (rango: 1 día a 13,2 meses). Se produjo la resolución completa en el 75% de los pacientes. Aproximadamente el 11% de los pacientes tuvieron recurrencia de la hepatitis tras la reiniciación de opdivo con ipilimumab.

Endocrinopatías mediadas por la respuesta inmune

Hipofisitis Opdivo puede causar hipofisitis mediada por la respuesta inmune. Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de hipofisitis. Administrar terapia de reemplazo hormonal, según esté clínicamente indicado, y corticosteroides en una dosis de 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides, en caso de hipofisitis moderada (grado 2) o mayor. Suspender opdivo por hipofisitis moderada (grado 2) o severa (grado 3). Discontinuar permanentemente opdivo por hipofisitis potencialmente mortal (grado 4).

En pacientes que recibieron opdivo como monoterapia, se produjo hipofisitis en el 0,6% (12/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 4,9 meses (rango: 1,4 a 11 meses). La hipofisitis condujo a la discontinuación permanente de opdivo en el 0,1% y a la suspensión de opdivo en el 0,2% de los pacientes. Aproximadamente el 67% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal, y el 33% recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 14 días (rango: 5 a 26 días).

En pacientes que recibieron opdivo con ipilimumab, se produjo hipofisitis en el 9% (36/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,7 meses (rango: 27 días a 5,5 meses). La hipofisitis condujo a la discontinuación permanente o a la suspensión de opdivo con ipilimumab en el 1,0% y el 3,9% de los pacientes, respectivamente.

Aproximadamente el 75% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal, y el 56% recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 19 días (rango: 1 día a 2,0 meses).

Insuficiencia adrenal Opdivo puede causar insuficiencia adrenal mediada por la respuesta inmune. Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de insuficiencia adrenal. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides, en caso de insuficiencia adrenal severa (grado 3) o potencialmente mortal (grado 4). Suspender opdivo en caso de insuficiencia adrenal moderada (grado 2), y discontinuar permanentemente opdivo en caso de insuficiencia adrenal severa (grado 3) o potencialmente mortal (grado 4).

En pacientes que recibieron opdivo con ipilimumab, se produjo insuficiencia adrenal en el 5% (21/407) de los pacientes, y la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 3,0 meses (rango: 21 días a 9,4 meses). La insuficiencia adrenal condujo a la discontinuación permanente o a la suspensión de opdivo con ipilimumab en el 0,5% y el 1,7% de los pacientes, respectivamente.

Aproximadamente el 57% de los pacientes con insuficiencia adrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, y el 33% recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 9 días (rango: 1 día a 2,7 meses).

Hipotiroidismo e hipertiroidismo

Opdivo puede causar trastornos tiroideos autoinmunes. Monitorear la función tiroidea antes y periódicamente durante el tratamiento con opdivo. Administrar terapia de reemplazo hormonal en caso de hipotiroidismo. Iniciar tratamiento médico para el control del hipertiroidismo. No hay ajustes de dosis recomendados de opdivo para hipotiroidismo o hipertiroidismo.

En pacientes que recibieron opdivo como monoterapia, se produjo hipotiroidismo o tiroiditis que condujo a hipotiroidismo en el 9% (171/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,9 meses (rango: 1 día a 16,6 meses). Aproximadamente el 79% de los pacientes con hipotiroidismo recibieron levotiroxina, y el 4% también requirieron corticosteroides. Se produjo la resolución en el 35% de los pacientes.

Se produjo hipertiroidismo en el 2,7% (54/1994) de los pacientes que recibieron opdivo como monoterapia; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 1,5 meses (rango: 1 día a 14,2 meses).

Aproximadamente el 26% de los pacientes con hipertiroidismo recibieron metimazol, el 9% recibieron carbimazol, el 4% recibieron propiltiouracilo, y el 9% recibieron corticosteroides.

Se produjo la resolución en el 76% de los pacientes.

En pacientes que recibieron opdivo con ipilimumab, se produjo hipotiroidismo o tiroiditis que condujo a hipotiroidismo en el 22% (89/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,1 meses (rango: 1 día a 10,1 meses). Aproximadamente el 73% de los pacientes con hipotiroidismo o tiroiditis recibieron levotiroxina. Se produjo la resolución en el 45% de los pacientes.

Se produjo hipertiroidismo en el 8% (34/407) de los pacientes que recibieron opdivo con ipilimumab: la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 23 días (rango: 3 días a 3,7 meses).

Aproximadamente el 29% de los pacientes con hipertiroidismo recibieron metimazol, y el 24% recibieron carbimazol. Se produjo la resolución en el 94% de los pacientes.

Diabetes mellitus tipo 1 Opdivo puede causar diabetes mellitus tipo 1. Monitorear a los pacientes para detectar la aparición de hiperglucemia. Suspender opdivo en caso de hiperglucemia severa (grado 3) hasta alcanzar el control metabólico. Discontinuar opdivo en forma permanente en caso de hiperglucemia con riesgo de muerte (grado 4).

En pacientes que recibieron opdivo como monoterapia, se produjo diabetes en el 0,9% (17/1994) de los pacientes, incluidos dos casos de cetoacidosis diabética. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 4,4 meses (rango: 15 días a 22 meses).

En pacientes que recibieron opdivo con ipilimumab, se produjo diabetes en el 1,5% (6/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,5 meses (rango: 1,3 a 4,4 meses).

Opdivo con ipilimumab se suspendió en un paciente y se discontinuó permanentemente en un segundo paciente que desarrolló diabetes.

Nefritis y disfunción renal mediadas por la respuesta inmune Opdivo puede causar nefritis mediada por la respuesta inmune, definida como disfunción renal o aumento de creatinina grado 2, requisito de corticosteroides y ausencia de una etiología alternativa clara. Monitorear a los pacientes para detectar una elevación de la creatinina sérica antes y periódicamente durante el tratamiento. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides en caso de aumento de creatinina sérica potencialmente mortal (grado 4).

Administrar corticosteroides en una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona en caso de aumento de creatinina sérica moderado (grado 2) o severo (grado 3); si el cuadro empeora o no se produce una mejoría, aumentar la dosis de corticosteroides a 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona.

Suspender opdivo en caso de aumento de creatinina sérica moderado (grado 2) o severo (grado 3). Discontinuar permanentemente opdivo en caso de aumento de creatinina sérica potencialmente mortal (grado 4).

Opdivo como monoterapia En pacientes que recibieron opdivo como monoterapia, se produjo nefritis y disfunción renal mediadas por la respuesta inmune en el 1,2% (23/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 4,6 meses (rango: 23 días a 12,3 meses). La nefritis y disfunción renal mediadas por la respuesta inmune condujeron a la discontinuación permanente de opdivo en el 0,3% y a la suspensión de opdivo en el 0,8% de los pacientes. Todos los pacientes recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 21 días (rango: 1 día a 15,4 meses). Se produjo la resolución completa en el 48% de los pacientes. Ningún paciente presentó recurrencia de nefritis o disfunción renal tras la reiniciación de opdivo.

Opdivo con ipilimumab En pacientes que recibieron opdivo con ipilimumab, se produjo nefritis y disfunción renal mediadas por la respuesta inmune en el 2,2% (9/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,7 meses (rango: 9 días a 7,9 meses). La nefritis y disfunción renal mediadas por la respuesta inmune condujeron a la discontinuación permanente o a la suspensión de opdivo con ipilimumab en el 0,7% y el 0,5% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 67% de los pacientes recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 13,5 días (rango: 1 día a 1,1 meses). Se produjo la resolución completa en todos los pacientes. Dos pacientes reiniciaron opdivo con ipilimumab, sin recurrencia de la nefritis o disfunción renal.

Reacciones adversas dérmicas mediadas por la respuesta inmune

Opdivo puede causar erupción mediada por la respuesta inmune, incluido síndrome de stevens-johnson (sjs) y necrólisis epidérmica tóxica (ten), algunos casos con desenlace mortal. En caso de signos o síntomas de sjs o ten, suspender opdivo y remitir al paciente para recibir atención especializada para su evaluación y tratamiento. Si se confirma sjs o ten, discontinuar opdivo en forma permanente.

En caso de erupción mediada por la respuesta inmune, administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides, en caso de erupción severa (grado 3) o potencialmente mortal (grado 4).

Suspender opdivo en caso de erupción severa (grado 3) y discontinuar permanentemente opdivo en caso de erupción potencialmente mortal (grado 4).

Opdivo como monoterapia En pacientes que recibieron opdivo como monoterapia, se produjo erupción mediada por la respuesta inmune en el 9% (171/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,8 meses (rango: <1 día a 25,8 meses). La erupción mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente de opdivo en el 0,3% y a la suspensión de opdivo en el 0,8% de los pacientes. Aproximadamente el 16% de los pacientes con erupción recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 12 días (rango: 1 día a 8,9 meses), y el 85% recibieron corticosteroides tópicos. Se produjo la resolución completa en el 48% de los pacientes. Se produjo la recurrencia de la erupción en el 1,4% de los pacientes que reiniciaron opdivo tras la resolución de la erupción.

Opdivo con ipilimumab En pacientes que recibieron opdivo con ipilimumab, se produjo erupción mediada por la respuesta inmune en el 22,6% (92/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 18 días (rango: 1 día a 9,7 meses). La erupción mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente o a la suspensión de opdivo con ipilimumab en el 0,5% y el 3,9% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 17% de los pacientes con erupción recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 14 días (rango: 2 días a 4,7 meses). Se produjo la resolución completa en el 47% de los pacientes.

Aproximadamente el 6% de los pacientes que reiniciaron opdivo e ipilimumab tras la resolución presentaron recurrencia de la erupción.

Encefalitis mediada por la respuesta inmune Opdivo puede causar encefalitis mediada por la respuesta inmune, sin una etiología alternativa clara. La evaluación de pacientes con síntomas neurológicos puede incluir, entre otras cosas, consulta con un neurólogo, estudio por resonancia magnética del cerebro y punción lumbar.

Suspender opdivo en pacientes con signos o síntomas neurológicos de inicio reciente moderados a severos, y evaluar para descartar causas infecciosas u otras causas de deterioro neurológico moderado a severo. Si se descartan otras etiologías, administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona para pacientes con encefalitis mediada por la respuesta inmune, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides.

Discontinuar permanentemente opdivo por encefalitis mediada por la respuesta.

Opdivo como monoterapia En los pacientes que recibieron opdivo como monoterapia, se produjo encefalitis en el 0,2% (3/1994). Se produjo encefalitis límbica fatal en un paciente luego de 7,2 meses de exposición a pesar de la discontinuación de opdivo y la administración de corticosteroides.

En los otros dos pacientes, se produjo encefalitis post-trasplante de céulas madre hematopoyéticas (hsct, por sus siglas en inglés) alogénico.

Opdivo con ipilimumab Se produjo encefalitis en un paciente que recibió opdivo con ipilimumab (0,2%) luego de 1,7 meses de exposición.

Otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune Opdivo puede causar otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune clínicamente significativas. Pueden ocurrir reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune luego de la discontinuación de la terapia con opdivo. Para cualquier presunta reacción adversa mediada por la respuesta inmune, excluir otras causas. En función de la severidad de la reacción adversa, discontinuar permanentemente o suspender opdivo, administrar corticosteroides en altas dosis y, si corresponde, iniciar terapia de reemplazo hormonal. Tras la mejoría hasta alcanzar el grado 1 o menor, disminuir los corticosteroides gradualmente y continuar con dicha disminución durante al menos 1 mes. Considerar reiniciar opdivo luego de completar la disminución gradual de los corticosteroides, según la severidad del evento.

En los ensayos clínicos de opdivo administrado como monoterapia o en combinación con ipilimumab, se produjeron las siguientes reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune, clínicamente significativas, algunas con resultado mortal, en menos del 1,0% de los pacientes que recibieron opdivo: miocarditis, rabdomiólisis, miositis, uveítis, iritis, pancreatitis, parálisis facial y del nervio abducens, desmielinización, polimialgia reumática, neuropatía autoinmune, síndrome de guillain-barré, hipopituitarismo, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, gastritis, duodenitis, sarcoidosis, linfadenitis necrotizante histiocítica (linfadenitis de kikuchi), disfunción motriz, vasculitis y síndrome miasténico.

En el caso de que la uveítis ocurriera junto con otras reacciones adversas inmunomediadas, considere un síndrome tipo vogt-koyanagi-harada, que se ha observado en pacientes que reciben opdivo u opdivo en combinación con ipilimumab y pueden requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida permanente de la visión.

Reacciones a la infusión

Opdivo puede causar reacciones severas a la infusión, que se han reportado en menos del 1,0% de los pacientes en los ensayos clínicos. Discontinuar opdivo en pacientes con reacciones a la infusión severas o potencialmente mortales. Interrumpir o demorar la velocidad de infusión en pacientes con reacciones a la infusión leves o moderadas.

Opdivo como monoterapia En los pacientes que recibieron opdivo como monoterapia, se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 6,4% (127/1994) de los pacientes.

Opdivo con ipilimumab En los pacientes que recibieron opdivo con ipilimumab, se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 2,5% (10/407) de los pacientes.

Complicaciones del hsct alogénico tras opdivo

Se produjeron complicaciones, incluidos eventos fatales, en pacientes que recibieron hsct alogénico tras recibir opdivo. Se evaluaron los resultados en 17 pacientes de los ensayos checkmate-205 y checkmate-039 que fueron sometidos a hsct alogénico tras discontinuar opdivo (15 con condicionamiento de intensidad reducida y 2 con acondicionamiento mieloablativo). La mediana de la edad al momento del hsct fue de 33 (rango: 18 a 56), y se había administrado una mediana de 9 dosis de opdivo (rango: 4 a 16). Seis de 17 pacientes (35%) murieron a raíz de complicaciones del hsct alogénico después de recibir opdivo.

Cinco muertes se produjeron en el contexto de enfermedad de injerto versus huésped (gvhd) severa o refractaria. Se reportó gvhd aguda de grado 3 o mayor en 5/17 pacientes (29%). Se reportó gvhd hiperaguda, definida como gvhd ocurrida dentro de los 14 días luego de la infusión de células madre, en 2 pacientes (20%). Se reportó síndrome febril que requirió esteroides, sin una causa infecciosa identificada, en seis pacientes (35%) dentro de las primeras 6 semanas post-trasplante, con cinco pacientes que respondieron a los esteroides. Se reportaron dos casos de encefalitis: un caso de encefalitis linfocítica de grado 3 sin una causa infecciosa identificada, que se produjo y se resolvió con esteroides, y un caso de encefalitis presuntamente de origen viral de grado 3 que se resolvió con tratamiento antiviral. Se produjo enfermedad veno- oclusiva (vod) hepática en un paciente, quien recibió hsct alogénico con condicionamiento de intensidad reducida, y murió por gvhd y falla multiorgánica.

Otros casos de vod hepática tras el hsct alogénico con condicionamiento de intensidad reducida también se han reportado en pacientes con linfoma que recibieron un anticuerpo bloqueador del receptor de pd-1 antes del trasplante. También se han reportado casos de gvhd hiperaguda fatal.

Estas complicaciones podrían ocurrir, a pesar de la terapia interviniente, entre el bloqueo de pd-1 y el hsct alogénico.

Seguir a los pacientes de cerca para obtener evidencia temprana de complicaciones relacionadas con el trasplante, tales como gvhd hiperaguda, gvhd aguda severa (grado 3 a 4), síndrome febril que requiere esteroides, vod hepática, y otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune, e intervenir prontamente.

Toxicidad embriofetal Sobre la base de su mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, opdivo puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción en animales, la administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el comienzo de la organogénesis hasta el parto dio como resultado un aumento de los abortos y las muertes prematuras de la cría. Advertir a las mujeres embarazadas sobre el potencial riesgo para el feto.

Aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con un régimen que contiene opdivo y durante al menos 5 meses después de la última dosis de opdivo.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen del riesgo Sobre la base de su mecanismo de acción y los datos de estudios realizados en animales, opdivo puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción animal, la administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto dio como resultado un aumento de los abortos y las muertes prematuras de la cría. Se sabe que la igg4 humana atraviesa la barrera placentaria, y el nivolumab es una inmunoglobulina g4 (igg4); por lo tanto, nivolumab tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. Los efectos de opdivo probablemente sean mayores durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo. No se dispone de datos en humanos que informen sobre el riesgo asociado con el fármaco.

Advertir a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto.

Se desconoce el riesgo de referencia de defectos graves del nacimiento y aborto espontáneo para la población indicada; sin embargo, el riesgo de referencia en la población general de ee.uu. De defectos graves del nacimiento es del 2% a 4% y de aborto espontáneo es del 15% a 20% de los embarazos clínicamente reconocidos.

Datos

Datos en animales Una función central de la vía pd-1/pd-l1 es preservar el embarazo, manteniendo la tolerancia inmune materna al feto. Se ha demostrado en modelos murinos de embarazo que el bloqueo de la señalización de pd-l1 altera la tolerancia al feto y aumenta los casos de pérdida del feto. Los efectos de nivolumab sobre el desarrollo prenatal y postnatal fueron evaluados en monos que recibieron nivolumab dos veces por semana desde el inicio de la organogénesis hasta el parto, a niveles de exposición entre 9 y 42 veces mayores que aquellos observados con la dosis clínica de 3 mg/kg de nivolumab (sobre la base del auc).

La administración de nivolumab dio como resultado un aumento no relacionado con la dosis de los abortos espontáneos y un aumento de las muertes neonatales. Sobre la base de su mecanismo de acción, la exposición fetal a nivolumab puede aumentar el riesgo de desarrollar trastornos mediados por la respuesta inmune o de alterar la respuesta inmune normal, y se han informado trastornos mediados por la respuesta inmune en ratones pd-1 knockout. En las crías sobrevivientes de monos cynomolgus tratados con nivolumab (18 de 32, en comparación con 11 de 16 crías expuestas al vehículo), no hubo malformaciones evidentes ni efectos sobre los parámetros de neuroconducta, inmunológicos o de patología clínica durante el período postnatal de 6 meses.

Mujeres en período de lactancia

Resumen del riesgo Se desconoce si opdivo está presente en la leche humana. Dado que muchos fármacos, incluidos los anticuerpos, se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas serias en los lactantes a raíz de opdivo, se debe advertir a las mujeres que discontinúen la lactancia durante el tratamiento con opdivo.

Hombres y mujeres en edad fértil

Anticoncepción En función de su mecanismo de acción, opdivo puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada [véase uso en poblaciones específicas (8.1)]. Indicar a las mujeres en edad fértil que deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con opdivo y durante al menos 5 meses luego de la última dosis de opdivo.

Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y la efectividad de opdivo en pacientes pediátricos de menos de 18 años de edad.

Uso geriátrico De los 1359 pacientes randomizados para recibir opdivo como monoterapia en los ensayos checkmate-017, checkmate-057, checkmate-066, checkmate-025, y checkmate-067, 39% tenía 65 años de edad o más, y el 9% tenía 75 años o más. No se reportaron diferencias generales en la seguridad ni la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

En el estudio checkmate-238 (tratamiento adyuvante del melanoma), el 26% de los pacientes tenían 65 años de edad o más, y el 3% tenían 75 años de edad o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad o la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes.

Los ensayos checkmate-037, checkmate-205, checkmate-039 y checkmate- 141 no incluyeron suficiente cantidad de pacientes de 65 años de edad o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

De los 314 pacientes randomizados para recibir opdivo administrado con ipilimumab en el checkmate-067, el 41% tenía 65 años de edad o más, y el 11% tenía 75 años de edad o más.

No se reportaron diferencias generales en la seguridad ni la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de reacciones adversas

Indicaciones Del Registro Indicaciones solicitadas Cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas OPDIVO® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino. Previo a recibir OPDIVO® los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con una terapia aprobada para estas mutaciones.

Melanoma irresecable o metastásico OPDIVO® como monoterapia o en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

Tratamiento adyuvante del melanoma OPDIVO® está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma Cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas OPDIVO® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino. Previo a recibir OPDIVO® los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con una terapia aprobada para estas mutaciones.

Tratamiento adyuvante del melanoma OPDIVO® está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadío IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma avanzado de células renales OPDIVO® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) que han recibido terapia antiangiogénica previa.

OPDIVO® en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.

Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN) OPDIVO® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico que han sufrido progresión de la enfermedad durante o luego de una terapia basada en platino.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente OPDIVO® en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o recurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.

estadío IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.

Tratamiento neoadyuvante del cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable OPDIVO, en combinación con quimioterapia doble con platino, está indicado como tratamiento neoadyuvante de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) resecable (tumores ≥ 4 cm o ganglios positivos).

Dosificación / grupo etario del Registro Dosificación / grupo etario solicitadas De acuerdo a lo actualmente aprobado en el Registro Sanitario de OPDIVO® Tratamiento neoadyuvante del cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable

Dosis recomendada de OPDIVO: 360 mg cada 3 semanas* con quimioterapia doble con platino el mismo día cada 3 semanas.

Duración del tratamiento: En combinación con quimioterapia doble con platino por 3 ciclos.

*Infusión intravenosa de 30 minutos en el mismo día.

Uso en poblaciones específicas:

Uso geriátrico: De los 179 pacientes aleatorizados para recibir OPDIVO 360 mg en combinación con quimioterapia doble con platino cada 3 semanas por 3 ciclos en el estudio CHECKMATE-816, el 48% tenía 65 años o más, y el 6% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre pacientes mayores y menores de 65 años.

Reacciones Adversas del Registro Reacciones Adversas solicitadas De acuerdo a lo actualmente aprobado en Registros Sanitarios de Opdivo Tratamiento neoadyuvante del cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable (tumores ≥ 4 cm o ganglios positivos):

La seguridad de OPDIVO en combinación con quimioterapia doble con platino se evaluó en el CHECKMATE-816, un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico, realizado en pacientes con NSCLC resecable [véase Estudios Clínicos (14.3)]. Los pacientes recibieron OPDIVO 360 mg administrado en combinación con quimioterapia doble con platino administrados cada 3 semanas por 3 ciclos; o quimioterapia doble con platino administrada cada 3 semanas por 3 ciclos.

La mediana de edad de los pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con quimioterapia doble con platino o quimioterapia doble con platino sola fue de 65 años (rango: 34 – 84); 72% de sexo masculino; 47% blancos, 50% asiáticos y 2% negros/afroamericanos.

Se produjeron reacciones adversas serias en el 30% de los pacientes que fueron tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia doble con platino. Las reacciones adversas serias en

2% incluyeron neumonía y vómitos. No se produjeron reacciones adversas mortales en pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con quimioterapia doble con platino.

La terapia del estudio con OPDIVO en combinación con quimioterapia doble con platino se discontinuó permanentemente por reacciones adversas en el 10% de los pacientes, y el 30% tuvo al menos una suspensión del tratamiento por una reacción adversa. Las reacciones adversas más comunes (≥1%) que causaron la discontinuación permanente de OPDIVO en combinación con quimioterapia doble con platino fueron reacciones anafilácticas (1.7%), lesión renal aguda (1.1%), erupción cutánea (1.1%) y fatiga (1.1%).

Las reacciones adversas más comunes (>20%) fueron náuseas, constipación, fatiga, disminución del apetito y erupción cutánea.

Las anormalidades de laboratorio de Grado 3 o 4 más comunes (≥2%) fueron neutropenia, hiperglucemia, leucopenia, linfopenia, aumento de amilasa, anemia, trombocitopenia e hiponatremia.

Las Tablas 13 y 14 sintetizan reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, en el estudio CHECKMATE- 816.

Tabla 13: Reacciones adversas en >10% de los pacientes con NSCLC en estadio temprano que recibieron tratamiento neoadyuvante con OPDIVO y quimioterapia doble con platino en el CHECKMATE-816

La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4. a Incluye fatiga y astenia. b Incluye erupción cutánea, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis atópica, dermatitis ampollosa, erupción medicamentosa, erupción máculopapular y erupción prurítica. c Incluye neuropatía periférica, disestesia, hipoestesia, neuropatía periférica motora y neuropatía periférica sensorial.

Tabla 14: Valores de laboratorio seleccionados que empeoraron desde la condición basala en >20% de los pacientes con NSCLC en estadio temprano que recibieron tratamiento neoadyuvante con OPDIVO y quimioterapia doble con platino en el CHECKMATE-816 a La incidencia de cada prueba se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición de laboratorio basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO y quimioterapia doble con platino (rango: 73 a 171 pacientes) y grupo de quimioterapia doble con platino (rango: 68 a 171 pacientes).

CONCEPTO:

Reviasada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicado 20231031344 se solicita modificación de indicaciones para incluir la indicación “Tratamiento neoadyuvante del cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable: en combinación con quimioterapia doble con platino, está indicado como tratamiento neoadyuvante de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) resecable (tumores ≥ 4 cm o ganglios positivos)”, modificación de dosificación / grupo etario, modificación de reacciones adversas, para el producto OPDIVO® 40 mg/4mL, principio activo nivolumab.

Como soporte de la indicación propuesta adjunta estudio CHECKMATE-816 (NCT02998528): Tratamiemto neoadyuvante de nivolumab más ipilimumab o nivolumab más quimioterapia frente a quimioterapia sola en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio Ib a IIIa resecable con intención curativa. El estudio tuvo un diseño fase 3, abierto, aleatorizado, multicéntrico, en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) resecable (tumores ≥ 4 cm o ganglios positivos). Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir nivolumab (360 mg) más quimioterapia doble con platino administrados cada 3 semanas por 3 ciclos, o quimioterapia doble con platino sin nivolumab (cada 3 semanas durante tres ciclos) antes de someterse a una cirugía definitiva. Un tercer grupo de pacientes recibió nivolumab (3 mg por kilogramo de peso corporal cada 2 semanas durante tres ciclos) más ipilimumab (1 mg por kilogramo, solo ciclo 1) este brazo del estudio fue cerrado con base en los resultados del estudio NADIM que demostraron una mayor eficacia en términos de respuesta patológica completa, respuesta patológica mayor en la combinación de quimioterapia más inmunoterapia frente a inmunoterapia sola. La cirugía fue planeada para ocurrir dentro de las 6 semanas posteriores a la finalización del tratamiento neoadyuvante, después de lo cual los pacientes de ambos grupos podían recibir hasta cuatro ciclos de quimioterapia adyuvante, radioterapia o ambas cosas.

Los principales criterios de inclusión fueron cáncer de pulmón no microcítico en estadio inicial IB-IIIA con tumor ≥4 cm operable, capacidad funcional pulmonar capaz de tolerar la cirugía pulmonar propuesta y estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1. Se excluyeron los pacientes con translocaciones ALK conocidas o EGFR, metástasis cerebrales, entre otros trastornos médicos graves. Se estratificaron para estudio según estadío Ib-II vs IIIa, la condición de expresión de PD-L1 menor o mayor del 1% y género masculino o femenino.

De marzo 2017 a noviembre de 2019, se inscribieron 773 pacientes, 505 fueron aleatorizados, 358 se asignaron simultáneamente para recibir nivolumab neoadyuvante más quimioterapia (179 pacientes) o quimioterapia sola (179 pacientes); 176 pacientes de cada grupo recibieron tratamiento. Las características demográficas de los pacientes estuvieron balanceadas en los grupos de tratamiento.

El grupo de pacientes que recibió nivolumab más quimioterapia vs quimioterapia sola, recibió terapia adyuvante 11,9% vs 22,2%, recibió cualquier tratamiento oncológico posterior 21,2% vs 43,6%, recibió tratamiento sistémico posterior 17,3% vs 36,3%, se sometieron a cirugía definitiva 83,2% vs 75,4%.

Como resultados de eficacia se encontró después de un seguimiento mínimo de 21 meses, una mediana de la SLE de 31,6 meses (IC 95%:30,2 meses a no alcanzado) en el brazo nivolumab+quimioteria vs 20,8 meses (IC 95%: 14,0 meses a 26,7 meses) brazo qimioterapia sola, (HR: 0,63; IC:97,38%: 0,43 a 0,91; p=0,005). A 1 año, el estimado porcentaje de pacientes que sobreviven sin enfermedad progresión o recurrencia de la enfermedad fue del 76,1% con nivolumab más quimioterapia vs 63,4% con quimioterapia sola; a los 2 años los valores correspondientes fueron 63,8% y 45,3% respectivamente.

La magnitud del efecto de la SLE fue mayor para el grupo nivo+quimio vs quimio sola en los subgrupos pacientes con PD-L1 ≥1%, los estadíos IIIA, mujeres, personas asiáticas, carcinoma no escamoso, no fumadores, ≥ 12.3 mutaciones y los que recibieron terapia con carboplatino.

Entre todos los pacientes de la población del análisis primario, independientemente de la resección, el porcentaje de pacientes con una respuesta patológica completa fue del 24,0% (IC 95%: 18,0 a 31,0) con nivolumab más quimioterapia y del 2,2% (IC 95%: 0,6 a 5,6) con quimioterapia sola (odds ratio: 13,94; IC del 99%: 3,49 a 55,75; P<0,001), con resultados que también fueron favorables en los demás subgrupos poblacionales.

La mediana de supervivencia global no se alcanzó ni en el grupo de nivolumab más quimioterapia ni en el grupo de quimioterapia sola (HR de muerte, 0,57; IC:99,67%, 0,30 a 1,07; P=0,008), el valor P para la supervivencia global no cruzó el límite de la significación estadística (0,0033).

Con respecto a la variable tiempo hasta la muerte o enfermedad metastásica, para el grupo nivo+quimioterapia la mediana no ha sido alcanzada al momento del seguimiento (IC 95%: 36,6- NA) vs 26,71% (IC 95%: 22,42 a NA), con insuficiente número de participantes con eventos.

En seguridad, se encontraron eventos adversos de cualquier causa en el 92,6% de los pacientes del grupo de nivolumab más quimioterapia y en el 97,2% de los del grupo de quimioterapia sola. La incidencia de eventos adversos grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento fue del 33,5% y del 36,9% en el grupo control, siendo los más frecuentes neutropenia (8,5% con nivolumab más quimioterapia y 11,9% con quimioterapia sola) y neutropenia febril (7,4% y 10,8%, respectivamente). No se presentaron datos de calidad de vida.

Analizada la información clínica, la Sala considera que el interesado debe dar respuestas a los siguientes interrogantes:

A pesar de que la sobrevida global haya sido un desenlace secundario, explicar cuál es la evidencia científica que permita establecer la correlación entre la supervivencia libre de eventos (SLE) y la sobrevida global.
Teniendo en cuenta que los análisis de subgrupos muestran que no hay diferencias estadísticamente significativas para SLE en pacientes con NSCLC en estadios IB o II, ni para el tipo histológico de tumor carcinoma escamoso, ni para los que tienen nivel de expresión PDL-1 < 1, justificar por qué la indicación solicitada incluye estos grupos de pacientes.
Allegar datos de calidad de vida

3.4.2.4 OPDIVO® 100 mg/10mL

Expediente: 20091924

Radicado: 20231031346 Fecha: 14/02/2023 Interesado: BRISTOL MYERS SQUIBB DE COLOMBIA S.A.

Composición:

Nivolumab 100 mg/10mL solución inyectable para infusión intravenosa

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Indicaciones: (Del Registro)

Carcinoma avanzado de células renales

Opdivo® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (rcc, por sus siglas en inglés) que han recibidoterapia anti-angiogénica previa.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Opdivo (nivolumab) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a nivolumab o a cualquier componente del producto.

Nuevas precauciones y advertencias

Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de neumonitis a través de imágenes radiográficas. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona para los casos de neumonitis moderada (grado 2) o más severa (grado 3-4), seguido por la reducción gradual de los corticosteroides. Discontinuar opdivo en forma permanente en caso de neumonitis severa (grado 3) o potencialmente mortal (grado 4), y suspender opdivo hasta la resolución en caso de neumonitis moderada (grado 2).

Aproximadamente el 8% de los pacientes tuvieron recurrencia de la neumonitis tras la reiniciación de opdivo.

Aproximadamente el 13% de los pacientes tuvieron recurrencia de la neumonitis tras la reiniciación de opdivo con ipilimumab.

Colitis mediada por la respuesta inmune Opdivo puede causar colitis mediada por la respuesta inmune, definida por la necesidad de usar corticosteroides sin una etiología alternativa clara.

Suspender opdivo por colitis moderada o severa (grado 2 o 3). Discontinuar permanentemente opdivo en caso de colitis potencialmente mortal (grado 4) o colitis recurrente tras reiniciar opdivo.

Aproximadamente el 16% de los pacientes tuvieron recurrencia de colitis tras la reiniciación de opdivo.

Aproximadamente el 28% de los pacientes tuvieron recurrencia de la colitis tras la reiniciación de opdivo con ipilimumab.

Suspender opdivo en caso de hepatitis mediada por la respuesta inmune moderada (grado 2) y discontinuar permanentemente opdivo en casos severos (grado 3) o con riesgo de muerte (grado 4).

Endocrinopatías mediadas por la respuesta inmune

Hipotiroidismo e hipertiroidismo Opdivo puede causar trastornos tiroideos autoinmunes. Monitorear la función tiroidea antes y periódicamente durante el tratamiento con opdivo. Administrar terapia de reemplazo hormonal en caso de hipotiroidismo. Iniciar tratamiento médico para el control del hipertiroidismo. No hay ajustes de dosis recomendados de opdivo para hipotiroidismo o hipertiroidismo.

Se produjo hipertiroidismo en el 2,7% (54/1994) de los pacientes que recibieron opdivo como monoterapia; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 1,5 meses (rango: 1 día a 14,2 meses).

Aproximadamente el 26% de los pacientes con hipertiroidismo recibieron metimazol, el 9% recibieron carbimazol, el 4% recibieron propiltiouracilo, y el 9% recibieron corticosteroides.

Se produjo la resolución en el 76% de los pacientes.

Se produjo hipertiroidismo en el 8% (34/407) de los pacientes que recibieron opdivo con ipilimumab: la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 23 días (rango: 3 días a 3,7 meses).

Aproximadamente el 29% de los pacientes con hipertiroidismo recibieron metimazol, y el 24% recibieron carbimazol. Se produjo la resolución en el 94% de los pacientes.

En pacientes que recibieron opdivo con ipilimumab, se produjo diabetes en el 1,5% (6/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,5 meses (rango: 1,3 a 4,4 meses).

Opdivo con ipilimumab se suspendió en un paciente y se discontinuó permanentemente en un segundo paciente que desarrolló diabetes.

Reacciones adversas dérmicas mediadas por la respuesta inmune Opdivo puede causar erupción mediada por la respuesta inmune, incluido síndrome de stevens-johnson (sjs) y necrólisis epidérmica tóxica (ten), algunos casos con desenlace mortal. En caso de signos o síntomas de sjs o ten, suspender opdivo y remitir al paciente para recibir atención especializada para su evaluación y tratamiento. Si se confirma sjs o ten, discontinuar opdivo en forma permanente.

Suspender opdivo en caso de erupción severa (grado 3) y discontinuar permanentemente opdivo en caso de erupción potencialmente mortal (grado 4).

Aproximadamente el 6% de los pacientes que reiniciaron opdivo e ipilimumab tras la resolución presentaron recurrencia de la erupción.

Discontinuar permanentemente opdivo por encefalitis mediada por la respuesta.

En los otros dos pacientes, se produjo encefalitis post-trasplante de céulas madre hematopoyéticas (hsct, por sus siglas en inglés) alogénico.

Opdivo con ipilimumab Se produjo encefalitis en un paciente que recibió opdivo con ipilimumab (0,2%) luego de 1,7 meses de exposición.

Otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune

Opdivo puede causar otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune clínicamente significativas. Pueden ocurrir reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune luego de la discontinuación de la terapia con opdivo. Para cualquier presunta reacción adversa mediada por la respuesta inmune, excluir otras causas. En función de la severidad de la reacción adversa, discontinuar permanentemente o suspender opdivo, administrar corticosteroides en altas dosis y, si corresponde, iniciar terapia de reemplazo hormonal. Tras la mejoría hasta alcanzar el grado 1 o menor, disminuir los corticosteroides gradualmente y continuar con dicha disminución durante al menos 1 mes. Considerar reiniciar opdivo luego de completar la disminución gradual de los corticosteroides, según la severidad del evento.

Reacciones a la infusión

Opdivo como monoterapia En los pacientes que recibieron opdivo como monoterapia, se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 6,4% (127/1994) de los pacientes.

Opdivo con ipilimumab En los pacientes que recibieron opdivo con ipilimumab, se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 2,5% (10/407) de los pacientes.

Complicaciones del hsct alogénico tras opdivo

Estas complicaciones podrían ocurrir, a pesar de la terapia interviniente, entre el bloqueo de pd-1 y el hsct alogénico.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen del riesgo

Sobre la base de su mecanismo de acción y los datos de estudios realizados en animales, opdivo puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción animal, la administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto dio como resultado un aumento de los abortos y las muertes prematuras de la cría. Se sabe que la igg4 humana atraviesa la barrera placentaria, y el nivolumab es una inmunoglobulina g4 (igg4); por lo tanto, nivolumab tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. Los efectos de opdivo probablemente sean mayores durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo. No se dispone de datos en humanos que informen sobre el riesgo asociado con el fármaco.

Advertir a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto.

Datos

Mujeres en período de lactancia

Hombres y mujeres en edad fértil

Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y la efectividad de opdivo en pacientes pediátricos de menos de 18 años de edad.

De los 314 pacientes randomizados para recibir opdivo administrado con ipilimumab en el checkmate-067, el 41% tenía 65 años de edad o más, y el 11% tenía 75 años de edad o más.

No se reportaron diferencias generales en la seguridad ni la efectividad entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de reacciones adversas

Indicaciones Del Registro Indicaciones solicitadas

Cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas OPDIVO® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino. Previo a recibir OPDIVO® los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con una terapia aprobada para estas mutaciones.

Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN) Cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas OPDIVO® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino. Previo a recibir OPDIVO® los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con una terapia aprobada para estas mutaciones.

Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN)

OPDIVO® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico que han sufrido progresión de la enfermedad durante o luego de una terapia basada en platino.

Dosis recomendada de OPDIVO: 360 mg cada 3 semanas* con quimioterapia doble con platino el mismo día cada 3 semanas.

Duración del tratamiento: En combinación con quimioterapia doble con platino por 3 ciclos.

*Infusión intravenosa de 30 minutos en el mismo día.

Uso en poblaciones específicas:

Se produjeron reacciones adversas serias en el 30% de los pacientes que fueron tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia doble con platino. Las reacciones adversas serias en

2% incluyeron neumonía y vómitos. No se produjeron reacciones adversas mortales en pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con quimioterapia doble con platino.

Las reacciones adversas más comunes (>20%) fueron náuseas, constipación, fatiga, disminución del apetito y erupción cutánea.

Las anormalidades de laboratorio de Grado 3 o 4 más comunes (≥2%) fueron neutropenia, hiperglucemia, leucopenia, linfopenia, aumento de amilasa, anemia, trombocitopenia e hiponatremia.

Las Tablas 13 y 14 sintetizan reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas, respectivamente, en el estudio CHECKMATE- 816.

Tabla 13: Reacciones adversas en >10% de los pacientes con NSCLC en estadio temprano que recibieron tratamiento neoadyuvante con OPDIVO y quimioterapia doble con platino en el CHECKMATE-816

CONCEPTO:

Reviasada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicado 20231031346 se solicita modificación de indicaciones para incluir la indicación “Tratamiento neoadyuvante del cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable: en combinación con quimioterapia doble con platino, está indicado como tratamiento neoadyuvante de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) resecable (tumores ≥ 4 cm o ganglios positivos)”, modificación de dosificación / grupo etario, modificación de reacciones adversas, para el producto OPDIVO® 100 mg/10mL, principio activo nivolumab.

Analizada la información clínica, la Sala considera que el interesado debe dar respuestas a los siguientes interrogantes:

A pesar de que la sobrevida global haya sido un desenlace secundario, explicar cuál es la evidencia científica que permita establecer la correlación entre la supervivencia libre de eventos (SLE) y la sobrevida global.
Teniendo en cuenta que los análisis de subgrupos muestran que no hay diferencias estadísticamente significativas para SLE en pacientes con NSCLC en estadios IB o II, ni para el tipo histológico de tumor carcinoma escamoso, ni para los que tienen nivel de expresión PDL-1 < 1, justificar por qué la indicación solicitada incluye estos grupos de pacientes.
Allegar datos de calidad de vida

3.4.2.5 ENTYVIO

Expediente: 20085224 Radicado: 20231034473 Fecha: 17/02/2023 Interesado: BAXALTA COLOMBIA S.A.S.

Composición:

Cada vial contiene 300 mg de vedolizumab. Tras la reconstitución, cada ml contiene 60 mg de vedolizumab.

Forma farmacéutica: Polvo estéril para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Colitis ulcerativa: vedolizumab está indicado para el tratamiento en pacientes adultos con colitis ulcerosa activa moderada a grave, que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes a corticoesteroides, inmunomoduladores o antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (tnfa).

Enfermedad de crohn: vedolizumab está indicado para el tratamiento en pacientes adultos de la enfermedad de crohn activa moderada a grave, que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes a corticoesteroides, inmunomoduladores o antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (tnfa).

Contraindicaciones: (Del Registro)

Hipersensibilidad (como disnea, broncoespasmo, urticaria, enrojecimiento facial y aumento en la frecuencia cardiaca) al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: ENTYVIO® debe ser administrado por un profesional de la salud preparado para controlar reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis, en caso de que se presenten. Se debe disponer de un monitoreo y soporte médico apropiado para su uso inmediato cuando se administra ENTYVIO®. Se debe monitorizar a los pacientes durante la infusión y hasta que ésta esté completa.

Durante los ensayos clínicos, se notificaron reacciones relacionadas con la infusión (rri) y reacciones de hipersensibilidad, la mayoría con una gravedad de leve a moderada. Si se presenta una RRI grave, una reacción anafiláctica u otra reacción grave, se debe interrumpir la administración de ENTYVIO® inmediatamente e iniciarse el tratamiento adecuado (por ejemplo, epinefrina y antihistamínicos). Si se produce una rri de leve a moderada, puede interrumpirse la infusión o disminuir su velocidad, e iniciar un tratamiento adecuado. Una vez que desaparezca la rri leve a moderada, continúe con la infusión. Los médicos deben considerar un pre tratamiento (por ejemplo, con antihistamínicos, hidrocortisona y/o paracetamol) antes de la siguiente infusión en el caso de pacientes con antecedentes de rri leves a moderadas por administración de ENTYVIO ®, con el objetivo de reducir al mínimo los riesgos.

Entyvio® es un antagonista de la integrina selectivo a nivel intestinal sin actividad inmunosupresora sistémica identificada los médicos deben ser conscientes del potencial aumento del riesgo de infecciones oportunistas o infecciones para las que el intestino funciona como una barrera defensora. El tratamiento con ENTYVIO ® no debe iniciarse en pacientes con infecciones graves activas como tuberculosis, sepsis, citomegalovirus, listeriosis e infecciones oportunistas, hasta que dicha infección esté controlada. Además, los médicos deben considerar la interrupción temporal del tratamiento en pacientes que desarrollen una infección grave durante el tratamiento crónico con ENTYVIO ®. Se debe tener precaución al considerar el uso de vedolizumab en pacientes con una infección grave crónica controlada o antecedentes de infecciones recurrentes graves. Se debe monitorear de cerca a los pacientes en busca de infecciones, antes, durante y después del tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento con ENTYVIO ®, se puede considerar la realización de pruebas para tuberculosis, de acuerdo con la práctica local. Algunos antagonistas de la integrina y algunos agentes inmunosupresores sistémicos se han asociado con la leuco encefalopatía multifocal progresiva (lmp), que es una infección oportunista poco frecuente y a menudo mortal causada por el virus de john cunningham (JC). ENTYVIO ® posee un efecto inmunosupresor en el intestino causado por la unión de la integrina a4ß7, la cual se expresa en los linfocitos que alberga el intestino. Aunque no se observó ningún efecto inmunosupresor sistémico en sujetos sanos, no se conocen los efectos sistémicos sobre la función del sistema inmunitario en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria.

No se han reportado casos de LMP en los estudios clínicos del ENTYVIO ®. Sin embargo, los profesionales del cuidado de la salud deben monitorear a los pacientes tratados con vedolizumab en busca de la aparición o empeoramiento de cualquier signo o síntoma neurológico y deben considerar remitir al paciente al neurólogo en caso de que se presente.

Si se sospecha de LMP, se debe suspender temporalmente el tratamiento con ENTYVIO ®. Si se confirma, se debe suspender definitivamente el tratamiento. Los signos y síntomas típicos asociados con LMP son diversos, evolucionan en días o semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo, torpeza con las extremidades, alteración de la visión y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación, los cuales llevan a la confusión y a cCambios de personalidad. La progresión de los déficits, generalmente lleva a la muerte o a una discapacidad grave en semanas o meses.

Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas. No se dispone de datos clínicos sobre la administración de ENTYVIO ® a pacientes que hayan sido previamente tratados e con natalizumab. Se debe tener precaución al considerar la administración de vedolizumab a estos pacientes. No se dispone de datos clínicos sobre el uso concomitante de vedolizumab con inmunosupresores biológicos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de ENTYVIO® en dichos pacientes.

Antes de iniciar el tratamiento con ENTYVIO®, todos los pacientes deben tener al día todas las vacunas recomendadas. Los pacientes que reciben ENTYVIO® pueden recibir vacunas sin organismos vivos (p. E., vacunas de subunidades o inactivas) y pueden recibir vacunas con organismos vivos solamente si los beneficios superan los riesgos. En un estudio controlado con placebo en voluntarios sanos, una dosis única de 750 mg de ENTYVIO® no disminuyó la tasa de inmunidad protectora al virus de la hepatitis b en los sujetos que fueron vacunados por vía intramuscular con tres dosis de antígeno de superficie de hepatitis b recombinante. Los sujetos expuestos a vedolizumab tuvieron menores tasas de seroconversión después de recibir una vacuna oral contra el cólera de microorganismos inactivados. No se conoce el impacto con otras vacunas inyectables, orales y nasales.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de interacciones
Inserto Versión CCDS versión 8 (V8) allegado mediante radicado 20231034473
IPP Versión CCDS versión 8 (V8) allegado mediante radicado 20231034473

Nuevas indicaciones:

Colitis ulcerativa Vedolizumab está indicado para el tratamiento en pacientes adultos con colitis ulcerativa activa moderada a grave, que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes a corticosteroides, inmunomoduladores o antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).

Enfermedad de Crohn Vedolizumab está indicado para el tratamiento en pacientes adultos de la enfermedad de Crohn activa moderada a grave, que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes a corticosteroides, inmunomoduladores o antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).

Reservoritis (Pouchitis)

Vedolizumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con reservoritis activa crónica de moderada a grave, que han sido sometidos a proctocolectomía y anastomosis anal de la bolsa ileal por colitis ulcerosa, y han tenido una respuesta inadecuada o pérdida de respuesta al tratamiento antibiótico.

Nueva dosificación / grupo etario:

Dosis

Colitis Ulcerativa El régimen de dosificación recomendado de vedolizumab es de 300 mg administrados mediante infusión intravenosa en las semanas cero, dos y seis, y luego cada ocho semanas a partir de entonces. La terapia para pacientes con colitis ulcerativa debe suspenderse si no se observa evidencia de beneficio terapéutico en la semana 141 (ver Propiedades Farmacodinámicas, 5.1). Algunos pacientes que hayan experimentado una disminución de respuesta podrían beneficiarse de un aumento en la frecuencia de la administración de vedolizumab a 300 mg cada cuatro semanas.

Enfermedad de Crohn El régimen de dosificación recomendado de vedolizumab es de 300 mg administrados mediante infusión intravenosa en las semanas cero, dos y seis, y luego cada ocho semanas en adelante. Los pacientes con enfermedad de Crohn que no han respondido al tratamiento podrían beneficiarse de una dosis de vedolizumab en la semana 10. En pacientes que respondan se debe continuar el tratamiento cada ocho semanas a partir de la semana 14.

La terapia para pacientes con Enfermedad de Crohn debe suspenderse si no se observa evidencia de beneficio terapéutico en la Semana 141 (ver Propiedades Farmacodinámicas, 5.1). Algunos pacientes que hayan experimentado una disminución de respuesta podrían beneficiarse de un aumento en la frecuencia de la administración de vedolizumab a 300 mg cada cuatro semanas.

Corticosteroides En aquellos pacientes que han respondido al tratamiento con vedolizumab, es posible reducir o interrumpir la administración de corticosteroides de acuerdo con el estándar de cuidado.

Repetición del tratamiento Si tras la interrupción del tratamiento existe la necesidad de reiniciar el tratamiento con vedoluzimab, se puede considerar su administración cada cuatro semanas (ver Propiedades Farmacodinámicas, 5.1). El periodo de interrupción del tratamiento en estudios clínicos tuvo una duración de hasta un año. Se recuperó la eficacia sin aumentos evidentes de acontecimientos adversos o reacciones relacionadas con la infusión durante la repetición del tratamiento con vedolizumab.

Reservoritis

La pauta de tratamiento recomendada de vedolizumab intravenoso es de 300 mg administrados mediante infusión intravenosa a las cero, dos y seis semanas y, a partir de entonces, cada ocho semanas.

Debe considerarse la interrupción del tratamiento si no se observan indicios de beneficio terapéutico al cabo de 14 semanas de tratamiento con vedolizumab

Nuevas interacciones:

No se han realizado estudios de interacciones.

En pacientes adultos con reservoritis, vedolizumab se ha coadministrado con antibióticos (ver propiedades farmacodinámicas, 5.1). No se ha estudiado la farmacocinética de vedolizumab en pacientes con reservoritis (ver propiedades farmacocinéticas, 5.2).

CONCEPTO:

• Modificación de indicaciones • Modificación de dosificación / grupo etario • Modificación de interacciones • Inserto Versión CCDS versión 8 (V8) allegado mediante radicado 20231034473 IPP Versión CCDS versión 8 (V8) allegado mediante radicado 20231034473

Como soportes presenta: A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Vedolizumab in the Treatment of Chronic Pouchitis NCT02790138 (EARNEST) Ensayo aleatorizado doble ciego de fase 4 para evaluar vedolizumab en pacientes adultos en los que se había desarrollado una pouchitis crónica después de someterse a proctocolectomia restaurativa con anastomosis ileal bolsa-anal (IPAA) para la colitis ulcerosa. Los pacientes fueron asignados (proporción 1:1) a recibir vedolizumab por vía IV a una dosis de 300 mg o placebo el día 1 y en las semanas 2, 6, 14, 22 y 30. Todos los pacientes recibieron ciprofloxacino concomitante de las semanas 1 a 4. El criterio principal de valoración fue la remisión definida por el Índice de Actividad de la Enfermedad de Pouchitis (mPDAI) modificado. Es un sistema de puntuación establecido para la evaluación de la pouchitis basado en los síntomas clínicos, los hallazgos endoscópicos y los resultados histológicos. El PDAI modificado (mPDAI) es un instrumento simplificado que omite el componente de evaluación histológica, pero tiene una sensibilidad y especificidad similares a las del estudio completo. A pesar de que no se dispone de ningún instrumento validado formalmente para la pouchitis, la PDAI y la mPDAI son las medidas más ampliamente aceptadas.

El criterio principal de valoración fue la remisión definida por mPDAI (una puntuación de mPDAI de ≤4 y una reducción desde el inicio de ≥2 puntos en la puntuación total de mPDAI) en la semana 14. Los criterios de valoración secundarios fueron la remisión definida por mPDAI en la semana 34; PDAI definió la remisión (una puntuación PDAI de ≤6 y una reducción desde el inicio de ≥3 puntos) en las semanas 14 y 34; tiempo hasta la remisión definida por PDAI; Respuesta definida por mPDAI (descrita en el protocolo como una respuesta parcial definida por mPDAI y definida como una reducción desde el valor basal de ≥2 puntos en la en la puntuación total de mPDAI) en las semanas 14 y 34; Los cambios medios desde el inicio en el total de la PDAI se definieron como una puntuación total de SES-CD de ≤2) y en la puntuación total de RHI (para la evaluación de la inflamación histológica) en las semanas 14 y 34.

Los eventos adversos se informaron a lo largo del ensayo y se codificaron con el uso del Medical Dictionary for Regulatory Activities, versión 23.0 Eficacia: Desenlace primario En la semana 14, el porcentaje de pacientes que tuvieron remisión definida por mPDAI fue significativamente mayor con vedolizumab que con placebo (31 % [16 de 51 pacientes] vs. 10 % [5 de 51 pacientes], p = 0,01), una diferencia de 21 puntos porcentuales (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 5 a 38). Se realizó un análisis post hoc en el que se comparó el subgrupo de pacientes que recibieron antibióticos concomitantes antes de la semana 14 y antes de la semana 34 (además de las 4 semanas iniciales de tratamiento con ciprofloxacino) se comparó con el subgrupo que no recibió antibióticos concomitantes mostró que un alto porcentaje de pacientes en el grupo de vedolizumab tenían remisión definida por MPDAI en las semanas 14 y 34, independientemente de si se usaron antibióticos concomitantes adicionales antes de la semana 14 o la semana 34.

Seguridad Se notificaron efectos adversos en 47 pacientes (92%) en el grupo de vedolizumab y en 44 pacientes (86%) en el grupo placebo (Tabla 3). Pouchitis se notificó como un evento adverso en más pacientes en el grupo de vedolizumab que en el grupo grupo placebo (47 % [24 de 51 pacientes] vs. 39 % [20 de 51 pacientes]). La incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior también fue mayor entre pacientes que recibieron vedolizumab que entre los que recibieron placebo (10% [5 de 51 pacientes] vs. 2% [1 de 51 pacientes]), al igual que la incidencia de cefalea (20% [10 de 51 pacientes] vs. 6% [3 de 51 pacientes]. Eventos adversos graves se notificaron en 3 de 51 pacientes (6%) en el grupo de vedolizumab y en 4 de 51 pacientes (8%) en el grupo placebo.

La Sala considera que la evidencia presentada En primer lugar, aunque el PDAI y el mPDAI son medidas establecidas para la evaluación de la reservoritis, estos instrumentos no han sido completamente validados. No obstante, incorporan evaluaciones que son relevantes para el bienestar de los pacientes, la evaluación del proceso inflamatorio y la atención clínica.

En segundo lugar, se informó el uso concomitante de antibióticos después de la semana 4 en un porcentaje mayor de pacientes en el grupo de vedolizumab que en el grupo de placebo, un hallazgo inesperado. Sin embargo, el uso de antibióticos adicionales no se consideró un fracaso del tratamiento porque los antibióticos son el tratamiento estándar actual para la reservoritis crónica. El análisis de la remisión definida por mPDAI en el que se compararon los pacientes que tomaron antibióticos adicionales durante el ensayo con aquellos que no recibieron antibióticos adicionales sugirió que no hubo diferencias sustanciales entre los dos grupos.

En tercer lugar, aunque el ensayo incluyó una evaluación a 34 semanas, se justifica una evaluación a más largo plazo de la eficacia y seguridad de vedolizumab en pacientes con reservoritis.

Analizada la información, la Sala recomienda requerir al interesado para que: -Explique la validez de la variable principal de desenlace mPDAI del estudio que soporta la indicación solicitada. -Justifique la relevancia clínica de la diferencia encontrada en el mPDAI, teniendo en cuenta que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en siete de las ocho evaluaciones de calidad de vida informadas en el estudio. -Allegar información del estudio con mayor tiempo de seguimiento

3.4.2.6 MEGALOTECT® CP

Expediente: 20051080 Radicado: 20231034768 Fecha: 17/02/2023 Interesado: AMAREY NOVA MEDICAL S.A.

Composición:

Inmunoglobulina humana anticitomegalovirus (CMVIG)

Un mL contiene:

Proteína de plasma humano ………………. 50 mg (de la cual por lo menos 96 % es inmunoglobulina G), con un contenido de anticuerpos contra citomegalovirus (CMV) de 100 U *.

Unidades de la preparación de referencia de Paul-Ehrlich-Institut

Cada vial con 10 ml contiene: 500 mg de proteína de plasma humano (de la cual por lo menos 96 % es inmunoglobulina G), con un contenido de anticuerpos contra CMV de 1,000 U.

Cada vial con 50 ml contiene: 2,500 mg de proteína de plasma humano (de la cual por lo menos 96 % es inmunoglobulina G), con un contenido de anticuerpos contra CMV de 5,000 U.

Distribución de las subclases de IgG (valores aproximados): IgG1 65 % IgG2 30 % IgG3 3 % IgG4 2 %

El contenido de inmunoglobulina A (IgA) está limitado a ≤ 2,000 microgramos/mL.

Producido a partir de plasma de donantes humanos.

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Indicaciones: (Del Registro)

Profilaxis de las manifestaciones clínicas de la infección por citomegalovirus en pacientes sometidos a terapia inmunosupresora, particularmente en pacientes recipientes de transplante.

Profilaxis y tratamiento de la infección por citomegalovirus en el embarazo.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Hipersensibilidad a las inmunoglobulinas homólogas, especialmente en los casos muy raros de deficiencia de IGA combinada con anticuerpos anti IGA. Embarazo y lactancia la seguridad de esta especialidad farmacéutica durante el embarazo no se ha investigado en ensayos clínicos controlados, y por tanto debería administrarse a mujeres embarazadas y madres lactantes sólo tras una profunda evaluación de la relación beneficios/riesgos.

La prolongada experiencia clínica con inmunoglobulinas no induce a esperar efectos secundarios durante el embarazo, sobre el feto o el neonato. Las inmunoglobulinas pasan a la leche materna y pueden contribuir a la transferencia de anticuerpos protectores al neonato.

Precauciones y advertencias:

Ciertos efectos secundarios adversos graves pueden asociarse a la velocidad de infusión.

Ya que el aumento de la velocidad de infusión se relaciona con una tendencia al incremento de efectos adversos, los pacientes deben supervisarse durante todo el período de infusión y debe prestarse atención a la aparición de síntomas de reacciones adversas. Reacciones adversas específicas pueden ocurrir con mayor frecuencia en:

Velocidades de infusión rápidas, - pacientes con deficiencia de inmunoglobulina parcial o completa (hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia) con o sin deficiencia de IGA,
pacientes que reciben inmunoglobulina humana por primera vez o en casos raros de cambio de preparación de inmunoglobulina, o tras una pausa prolongada del tratamiento.

Las verdaderas reacciones de hipersensibilidad son raras. Pueden ocurrir en los casos muy raros de deficiencia de IGA combinada con anticuerpos anti IGA.

La administración de inmunoglobulina puede causar en raras ocasiones una disminución de la tensión arterial con reacción anafiláctica (reacción de hipersensibilidad de tipo inmediato), incluso si el paciente no ha mostrado reacciones de hipersensibilidad en anteriores administraciones de inmunoglobulina.a menudo pueden evitarse posibles complicaciones si se comprueba que:

los pacientes no sean hipersensibles a la inmunoglobulina,
el producto se administra lentamente (0,1 ml/kg peso corporal/hora),
el paciente se supervisa atentamente durante todo el período de la infusión y se presta atención a la aparición de signos de efectos adversos.

En especial, en los pacientes que reciben inmunoglobulina humana por primera vez, los que han sido tratados hasta entonces con una preparación de inmunoglobulina distinta o tras una prolongada pausa de tratamiento, debe prestarse atención a la aparición de posibles efectos adversos durante toda la primera infusión y durante la primera hora siguiente. El resto de pacientes deben supervisarse durante al menos 20 minutos tras la administración.

Se han descrito casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que han recibido terapia con inmunoglobulina intravenosa. La mayoría de dichos casos presentaban factores de riesgo reconocidos como anomalías previas de la función renal, diabetes, volumen reducido de la sangre circulante, obesidad, medicaciones renotóxicas concomitantes o edad superior a los 65 años. En todos los pacientes la administración de inmunoglobulina intravenosa requiere:

una absorción suficiente de fluidos antes de iniciar la infusión con inmunoglobulina
supervisión de la producción de orina
supervisión del nivel de creatinina sérica (indicador de la función renal)
evitar la medicación concomitante con diuréticos del asa (especialmente agentes emictorios) en caso de anomalía de la función renal, debe considerarse la interrupción del tratamiento con inmunoglobulina.

Aunque estos informes de anomalía de la función renal e insuficiencia renal aguda se han asociado al uso de muchos productos con inmunoglobulina con licencia, los productos que contienen sacarosa como estabilizante parecen desproporcionadamente implicados.

Por tanto, en pacientes de alto riesgo debe considerarse la administración de productos de inmunoglobulina sin sacarosa. Megalotect CP no contiene sacarosa. Además, el producto debe administrarse a la menor velocidad de infusión posible. En caso de efectos secundarios, debe reducirse la velocidad de infusión o interrumpirse la misma. El tratamiento adecuado depende de la naturaleza y la gravedad del efecto secundario.

En caso de shock, deben seguirse las recomendaciones médicas actuales para el tratamiento del shock. Cuando se administran especialidades farmacéuticas fabricadas con sangre humana o plasma, no pueden excluirse totalmente enfermedades causadas por la transmisión de patógenos, incluidos aquellos cuya naturaleza no se conoce en la actualidad. Para reducir el riesgo de transmisión de material infeccioso, deben tomarse las siguientes medidas:

selección de los donantes según criterios estrictos,
pruebas de screening de donaciones individuales y pools de plasma para HBSAG y anticuerpos anti VIH y anti cmv,
screening de pool de plasma para material genómico cmv. Procedimientos de inactivación/ eliminación durante el proceso de fabricación, validados con virus modelos.

Dichos procedimientos se consideran eficaces con vih, cmv y vhb. La inactivación/ eliminación vírica puede tener un valor limitado con virus sin cubierta como vha o parvovirus B19.

Obsérvese la obligación de documentación según la legislación sobre transfusiones.

Conducción de vehículos y uso de maquinaria no se tienen pruebas de que las inmunoglobulinas puedan afectar a la capacidad de conducir o usar maquinaria.

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Inserto Versión 2 allegado mediante radicado 20231034768

Indicaciones Del Registro Indicaciones solicitadas

Profilaxis de las manifestaciones clínicas de la infección por citomegalovirus en pacientes sometidos a terapia inmunosupresora, particularmente en pacientes recipientes de trasplante.

Profilaxis y tratamiento de la infección por citomegalovirus en el embarazo.

Se administra a pacientes que requieran profilaxis de las manifestaciones clínicas de la infección por citomegalovirus en pacientes sometidos a una terapia inmunosupresora particularmente para los receptores de transplante.

Profilaxis y tratamiento de la infección por Citomegalovirus en el embarazo.

El uso concomitante de agentes virostáticos adecuados debería considerarse para la profilaxis de CMV.

Contraindicaciones Del Registro Contraindicaciones solicitadas Hipersensibilidad a las inmunoglobulinas homólogas, especialmente en los casos muy raros de deficiencia de IGA combinada con anticuerpos anti IGA. • Hipersensibilidad a la sustancia activa (inmunoglobulina humana anticitomegalovirus) o a cualquiera de los excipientes.

• Pacientes con deficiencia selectiva de IgA quienes desarrollaron anticuerpos a la IgA, ya que la administración de un producto que contiene IgA puede resultar en anafilaxis.

Precauciones o advertencias Del Registro Precauciones o advertencias solicitadas Ciertos efectos secundarios adversos graves pueden asociarse a la velocidad de infusión. Ya que el aumento de la velocidad de infusión se relaciona con una tendencia al incremento de efectos adversos, los pacientes deben supervisarse durante todo el período de infusión y debe prestarse atención a la aparición de síntomas de reacciones adversas. Reacciones adversas específicas pueden ocurrir con mayor frecuencia en:

velocidades de infusión rápidas,
pacientes con deficiencia de inmunoglobulina parcial o completa (hipogammaglobulinemia o Rastreabilidad

Con el fin de mejorar la rastreabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del producto administrado deberían registrarse de forma clara.

Precauciones de uso

Complicaciones potenciales pueden frecuentemente evitarse garantizando que los pacientes:

• No sean sensibles a inmunoglobulina humana inyectando inicialmente el producto de forma lenta (0.08 ml/kg/peso corporal/hora), agammaglobulinemia) con o sin deficiencia de IGA,

pacientes que reciben inmunoglobulina humana por primera vez o en casos raros de cambio de preparación de inmunoglobulina, o tras una pausa prolongada del tratamiento.

Se han descrito casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que han recibido terapia con inmunoglobulina intravenosa.

La mayoría de dichos casos presentaban factores de riesgo reconocidos como anomalías previas de la función renal, diabetes, volumen reducido de la sangre circulante, obesidad, medicaciones renotóxicas concomitantes o edad superior a los 65 años. En todos los pacientes la administración de inmunoglobulina intravenosa requiere:

una absorción suficiente de fluidos antes de iniciar la infusión con inmunoglobulina
supervisión de la producción de orina
supervisión del nivel de creatinina sérica (indicador de la función renal)
evitar la medicación concomitante con diuréticos del asa (especialmente agentes emictorios)

En caso de anomalía de la función renal, debe considerarse la interrupción del tratamiento con inmunoglobulina. Aunque estos informes de anomalía de la función renal e insuficiencia renal aguda se han asociado al uso de muchos productos con inmunoglobulina con licencia, los productos que contienen sacarosa como estabilizante parecen desproporcionadamente implicados.

Por tanto, en pacientes de alto riesgo debe considerarse la administración de productos de inmunoglobulina sin sacarosa. Megalotect CP no contiene

• Se monitoreen cuidadosamente en busca de cualquier síntoma durante todo el período de infusión.

En particular, pacientes no expuestos previamente a inmunoglobulina humana, pacientes que cambiaron de un producto de inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) o cuando se ha presentado un intervalo largo desde la infusión previa, deberían monitorearse en el hospital durante la primera infusión y durante la primera hora después de la primera infusión, con el fin de detectar potenciales signos adversos. Todos los otros pacientes deberían ser observados durante por lo menos 20 minutos después de la administración.

En todos los pacientes, la administración de IVIg requiere:

• Hidratación adecuada previa al inicio de la infusión de IVIg, • Monitoreo de la producción de orina, • Monitoreo de niveles séricos de creatinina, • Evitar el uso concomitante de diuréticos de asa

En caso de reacción adversa, se debe bien sea reducir la tasa de administración o detener la infusión. El tratamiento requerido depende de la naturaleza y severidad de la reacción adversa.

Reacción a la infusión Ciertas reacciones adversas (por ejemplo, dolor de cabeza, rubor, escalofríos, mialgia, sibilancia, taquicardia, dolor lumbar, náuseas e hipotensión) pueden estar relacionadas con la tasa de infusión. La tasa de infusión recomendada suministrada debe seguirse de manera cercana. Los pacientes deben monitorearse de forma sacarosa. Además, el producto debe administrarse a la menor velocidad de infusión posible.

Cuando se administran especialidades farmacéuticas fabricadas con sangre humana o plasma, no pueden excluirse totalmente enfermedades causadas por la transmisión de patógenos, incluidos aquellos cuya naturaleza no se conoce en la actualidad. Para reducir el riesgo de transmisión de material infeccioso, deben tomarse las siguientes medidas:

selección de los donantes según criterios estrictos,
pruebas de screening de donaciones individuales y pools de plasma para hbsag y anticuerpos anti VIH y anti CMV,
screening de pool de plasma para material genómico cmv.
procedimientos de inactivación/eliminación durante el proceso de fabricación, validados con virus modelos.

Dichos procedimientos se consideran eficaces con VIH, cmv y VHB. La inactivación/eliminación vírica puede tener un valor limitado con virus sin cubierta como VHA o parvovirus b19.

Obsérvese la obligación de documentación según la legislación sobre transfusiones.

Conducción de vehículos y uso de maquinaria No se tienen pruebas de que las inmunoglobulinas puedan afectar a la capacidad de conducir o usar maquinaria.

Embarazo y lactancia La seguridad de esta especialidad farmacéutica durante el embarazo no se ha investigado en ensayos clínicos controlados, y por tanto debería administrarse a mujeres embarazadas y madres lactantes sólo tras una profunda cercana y observarse cuidadosamente en busca de cualquier síntoma durante todo el periodo de infusión.

Reacciones adversas pueden ocurrir de forma más frecuente:

• En pacientes que reciben inmunoglobulina humana por primera vez, o en raros casos, cuando el producto de inmunoglobulina humana se cambia o cuando se ha presentado un intervalo largo desde la infusión previa. • En pacientes con infección no tratada o inflamación crónica subyacente.

Hipersensibilidad Las reacciones de hipersensibilidad son raras.

Se puede desarrollar anafilaxis en pacientes:

con IgA no detectable quienes presentan anticuerpos anti IgA
quienes han tolerado tratamiento previo con inmunoglobulina humana

En caso de shock, debería implementarse el tratamiento médico estándar para shock.

Debería tenerse precaución al prescribir e infundir IVIg en pacientes obesos y en pacientes con factores de riesgo evaluación de la relación beneficios/riesgos.

La prolongada experiencia clínica con inmunoglobulinas no induce a esperar efectos secundarios durante el embarazo, sobre el feto o el neonato.

Las inmunoglobulinas pasan a la leche materna y pueden contribuir a la transferencia de anticuerpos protectores al neonato. preexistentes para eventos trombóticos (tales como edad avanzada, hipertensión, diabetes mellitus y una historia de enfermedad vascular o episodios trombóticos, pacientes con trastornos trombofílicos adquiridos o heredados, pacientes con períodos prolongados de inmovilización, pacientes con hipovolemia severa, pacientes con enfermedades que incrementan la viscosidad sanguínea).

En pacientes en riesgo de reacciones adversas tromboembólicas, los productos de IVIg deberían administrarse a la tasa mínima de infusión y dosis practicable.

Insuficiencia renal aguda Casos de insuficiencia renal aguda se han reportado en pacientes que reciben terapia con IVIg. En la mayoría de los casos, se han identificado factores de riesgo, tales como insuficiencia renal preexistente, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, medicamentos nefrotóxicos concomitantes o edad superior a 65 años.

Los parámetros renales deberían valorarse antes de la infusión de IVIg, particularmente en pacientes que se juzga que presentan un riesgo potencial incrementado para el desarrollo de insuficiencia renal aguda, y nuevamente a intervalos apropiados. En pacientes en riesgo de insuficiencia renal aguda, los productos de IVIg deberían administrarse a la mínima tasa de infusión y dosis practicable.

En caso de impedimento renal, debería considerarse la suspensión de IVIg.

Aunque informes de disfunción renal e insuficiencia renal aguda se han asociado con el uso de muchos de los productos de IVIg con licencia que contienen diversos excipientes tales como sacarosa, glucosa y maltosa, aquellos que contienen sacarosa como un estabilizante respondieron por una participación desproporcionada del número total. En los pacientes en riesgo, puede ser considerado el uso de productos de IVIg que no contienen sacarosa.

Megalotect CP no contiene sacarosa, glucosa ni maltosa.

Síndrome de meningitis aséptica (AMS) Se ha reportado que el Síndrome de meningitis aséptica ocurre en asociación con el tratamiento con IVIg.

El síndrome usualmente comienza dentro de varias horas hasta 2 días a continuación del tratamiento con IVIg. Frecuentemente, los estudios de fluido cerebroespinal son positivos, con pleocitosis hasta varios miles de células por mm3, predominantemente de la serie granulocítica y niveles elevados de proteína hasta varios cientos de mg/dl.

AMS puede ocurrir de forma más frecuente en asociación con tratamiento de IVIg de alta dosis (2 g/kg).

Los pacientes que exhiben tales signos y síntomas deberían recibir un examen neurológico riguroso, que incluya estudios de CSF, para descartar otras causas de meningitis.

La suspensión del tratamiento con IVIg ha resultado en remisión de AMS dentro de varios días sin secuelas.

Anemia hemolítica Los productos de IVIg pueden contener anticuerpos al grupo sanguíneo, los cuales pueden actuar como hemolisinas e inducir un recubrimiento in vivo de eritrocitos con inmunoglobulina, causando una reacción antiglobulina positiva directa (prueba de Coombs) y, de forma rara, hemólisis. Puede desarrollarse anemia hemolítica subsiguiente a la terapia con IVIg debido a aumento en secuestro de eritrocitos (RBC).

Quienes reciben IVIg deberían monitorearse en busca de signos y síntomas clínicos de hemólisis (Ver la Sección 4.8).

Neutropenia / Leucopenia

Una disminución transitoria en el recuento de neutrófilos y/o episodios de neutropenia, algunas veces severa, se han reportado después del tratamiento con IVIg. Esto ocurre típicamente dentro de las siguientes horas o días después de la administración de IVIg y se resuelve espontáneamente dentro de los siguientes 7 a 14 días.

Daño pulmonar agudo relacionado con la transfusión (TRALI) En pacientes que reciben IVIg, se han presentado algunos informes de edema pulmonar agudo no cardiogénico [Daño pulmonar agudo relacionado con la transfusión (TRALI)]. TRALI se caracteriza por hipoxia severa, disnea, taquipnea, cianosis, fiebre e hipotensión. Los síntomas de TRALI se desarrollan típicamente durante una transfusión o dentro de las siguientes 6 horas, frecuentemente dentro de las siguientes 1 - 2 horas. Por lo tanto, quienes reciben IVIg deben monitorearse y la infusión de IVIg debe detenerse de forma inmediata en caso de reacciones pulmonares adversas. TRALI es una condición potencialmente fatal que requiere un manejo inmediato en la unidad de cuidados intensivos.

Interferencia con los ensayos de serología Después de la administración de inmunoglobulina, el aumento transitorio de los diversos anticuerpos transferidos de forma pasiva a la sangre del paciente puede resultar en engañosos resultados positivos en los ensayos de serología.

La transmisión pasiva de anticuerpos a los antígenos de eritrocitos, por ejemplo A, B, D, puede interferir con algunos ensayos serológicos en cuanto a anticuerpos de eritrocitos, por ejemplo el Ensayo directo de antiglobulina (DAT, prueba de Coombs directo).

Agentes transmisibles Las medidas estándar para evitar infecciones que resultan del uso de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano incluyen selección de donantes, clasificación de donaciones individuales y conjuntos de plasma en busca de marcadores específicos de infección y la inclusión de pasos de fabricación efectivos para la inactivación / remoción de los virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano, la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos no puede excluirse totalmente. Esto también aplica a virus desconocidos o emergentes y otros patógenos.

Las medidas tomadas se consideran efectivas para virus encapsulados tales como el Virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), Virus de la hepatitis B (HBV) y Virus de la hepatitis C (HCV) y para el virus no encapsulado de la hepatitis A (HAV). Las medidas tomadas pueden ser de valor limitado contra virus no encapsulados tales como el parvovirus B19.

Existe una experiencia clínica reafirmante con respecto a la ausencia de transmisión de hepatitis A o parvovirus B19 con inmunoglobulinas y también se asume que el contenido de anticuerpos hace una contribución importante a la seguridad ante el virus.

Población pediátrica: Las advertencias y precauciones especiales para uso mencionadas para los adultos deberían también considerarse para la población pediátrica.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita modificación de indicaciones, contraindicaciones, precauciones o advertencias y aprobación de la información del inserto versión 2 allegado mediante radicado 20231034768, para el producto MEGALOTECT® CP, principio activo inmunoglobulina humana anticitomegalovirus (CMVIG), la nueva indicación solicitada es: “Se administra a pacientes que requieran profilaxis de las manifestaciones clínicas de la infección por citomegalovirus en pacientes sometidos a una terapia inmunosupresora particularmente para los receptores de transplante.

Profilaxis y tratamiento de la infección por Citomegalovirus en el embarazo.

El uso concomitante de agentes virostáticos adecuados debería considerarse para la profilaxis de CMV”.

Con base en lo anterior, la Sala recomienda aprobar la solicitud del interesado:

Indicaciones solicitadas Se administra a pacientes que requieran profilaxis de las manifestaciones clínicas de la infección por citomegalovirus en pacientes sometidos a una terapia inmunosupresora particularmente para los receptores de transplante.

Profilaxis y tratamiento de la infección por Citomegalovirus en el embarazo.

El uso concomitante de agentes virostáticos adecuados debería considerarse para la profilaxis de CMV.

Contraindicaciones solicitadas

• Hipersensibilidad a la sustancia activa (inmunoglobulina humana anticitomegalovirus) o a cualquiera de los excipientes.

• Pacientes con deficiencia selectiva de IgA quienes desarrollaron anticuerpos a la IgA, ya que la administración de un producto que contiene IgA puede resultar en anafilaxis.

Precauciones o advertencias solicitadas Rastreabilidad

Con el fin de mejorar la rastreabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del producto administrado deberían registrarse de forma clara.

Precauciones de uso

Complicaciones potenciales pueden frecuentemente evitarse garantizando que los pacientes:

• No sean sensibles a inmunoglobulina humana inyectando inicialmente el producto de forma lenta (0.08 ml/kg/peso corporal/hora),

• Se monitoreen cuidadosamente en busca de cualquier síntoma durante todo el período de infusión. En particular, pacientes no expuestos previamente a inmunoglobulina humana, pacientes que cambiaron de un producto de inmunoglobulina humana intravenosa (IVIg) o cuando se ha presentado un intervalo largo desde la infusión previa, deberían monitorearse en el hospital durante la primera infusión y durante la primera hora después de la primera infusión, con el fin de detectar potenciales signos adversos. Todos los otros pacientes deberían ser observados durante por lo menos 20 minutos después de la administración.

En todos los pacientes, la administración de IVIg requiere:

En caso de reacción adversa, se debe bien sea reducir la tasa de administración o detener la infusión. El tratamiento requerido depende de la naturaleza y severidad de la reacción adversa.

Reacción a la infusión Ciertas reacciones adversas (por ejemplo, dolor de cabeza, rubor, escalofríos, mialgia, sibilancia, taquicardia, dolor lumbar, náuseas e hipotensión) pueden estar relacionadas con la tasa de infusión. La tasa de infusión recomendada suministrada debe seguirse de manera cercana. Los pacientes deben monitorearse de forma cercana y observarse cuidadosamente en busca de cualquier síntoma durante todo el periodo de infusión.

Reacciones adversas pueden ocurrir de forma más frecuente:

Hipersensibilidad Las reacciones de hipersensibilidad son raras.

Se puede desarrollar anafilaxis en pacientes:

con IgA no detectable quienes presentan anticuerpos anti IgA
quienes han tolerado tratamiento previo con inmunoglobulina humana

En caso de shock, debería implementarse el tratamiento médico estándar para shock.

Tromboembolia Existe evidencia clínica de una asociación entre administración de IVIg y eventos tromboembólicos tales como infarto del miocardio, accidente cerebrovascular (que incluye apoplejía), embolia pulmonar y trombosis venosa profunda, lo que se asume que está relacionado con un incremento relativo en la viscosidad de la sangre mediante el alto influjo de inmunoglobulina en pacientes en riesgo. Debería tenerse precaución al prescribir e infundir IVIg en pacientes obesos y en pacientes con factores de riesgo preexistentes para eventos trombóticos (tales como edad avanzada, hipertensión, diabetes mellitus y una historia de enfermedad vascular o episodios trombóticos, pacientes con trastornos trombofílicos adquiridos o heredados, pacientes con períodos prolongados de inmovilización, pacientes con hipovolemia severa, pacientes con enfermedades que incrementan la viscosidad sanguínea).

En pacientes en riesgo de reacciones adversas tromboembólicas, los productos de IVIg deberían administrarse a la tasa mínima de infusión y dosis practicable.

En caso de impedimento renal, debería considerarse la suspensión de IVIg.

Síndrome de meningitis aséptica (AMS) Se ha reportado que el Síndrome de meningitis aséptica ocurre en asociación con el tratamiento con IVIg.

Los pacientes que exhiben tales signos y síntomas deberían recibir un examen neurológico riguroso, que incluya estudios de CSF, para descartar otras causas de meningitis.

La suspensión del tratamiento con IVIg ha resultado en remisión de AMS dentro de varios días sin secuelas.

Coombs) y, de forma rara, hemólisis. Puede desarrollarse anemia hemolítica subsiguiente a la terapia con IVIg debido a aumento en secuestro de eritrocitos (RBC). Quienes reciben IVIg deberían monitorearse en busca de signos y síntomas clínicos de hemólisis (Ver la Sección 4.8).

Neutropenia / Leucopenia

Población pediátrica: Las advertencias y precauciones especiales para uso mencionadas para los adultos deberían también considerarse para la población pediátrica.

La Sala recomienda aprobar la información para prescribir (Resumen de características del producto) del 07/2022 e inserto (Folleto del empaque) del 10/2019.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar la siguiente información:

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Vacunas con virus vivos atenuados La administración de inmunoglobulina puede impedir durante un período de por lo menos 6 semanas y de hasta 3 meses la eficacia de vacunas con virus vivos atenuados tales como sarampión, rubéola, paperas y varicela. Después de la administración de Megalotect CP, debería transcurrir un intervalo de 3 meses antes de la vacunación con vacunas de virus vivos atenuados. En el caso de sarampión, este impedimento puede persistir hasta por 1 año. Por lo tanto, a los pacientes que reciben vacuna para sarampión se les debería verificar el estatus de anticuerpos.

Diuréticos de asa Evitar el uso concomitante de diuréticos de asa.

Población pediátrica Se espera que la misma interacción mencionada para los adultos pueda ocurrir también en la población pediátrica.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo La seguridad de este medicamento para uso en embarazo en humanos no se ha establecido en ensayos clínicos controlados y por lo tanto debería suministrarse solamente con precaución a mujeres embarazadas y madres lactantes. Los productos de IVIg han mostrado cruzar la placenta, de manera creciente durante el tercer trimestre. La experiencia clínica con inmunoglobulinas confirmada adicionalmente a partir de datos concernientes a la administración de CMVIG sugiere que no se espere ningún efecto dañino sobre el curso del embarazo, o sobre el feto y el neonato.

Lactancia Las inmunoglobulinas se excretan en la leche humana. No se anticipa ningún efecto negativo sobre los neonatos / infantes durante la lactancia.

Fertilidad La experiencia clínica con inmunoglobulina sugiere que no se espere ningún efecto dañino sobre la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Megalotect CP puede presentar una influencia menor sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que experimentan reacciones adversas durante el tratamiento deberían esperar a que esto se resuelva antes de conducir u operar máquinas.

Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Reacciones adversas causadas por inmunoglobulinas humanas normales (en frecuencia decreciente) abarcan (ver Precauciones y Advertencias): • escalofríos, dolor de cabeza, mareo, fiebre, vómito, reacciones alérgicas, náusea, artralgia, baja presión sanguínea y dolor lumbar moderado • reacciones hemolíticas reversibles; especialmente en aquellos pacientes con los grupos sanguíneos A, B, y AB, y (de forma rara) anemia hemolítica que requiere transfusión. (de forma rara) una súbita caída en la presión sanguínea y, en casos aislados, shock anafiláctico, incluso cuando el paciente no ha mostrado ninguna hipersensibilidad a la administración previa

• (de forma rara) reacciones cutáneas transitorias (incluyendo lupus eritematoso cutáneo – frecuencia desconocida) • (de forma muy rara) reacciones tromboembólicas tales como infarto de miocardio, apoplejía, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda • casos de meningitis aséptica reversible • casos de incremento en el nivel de creatinina sérica y/u ocurrencia de insuficiencia renal aguda • casos de Daño pulmonar agudo relacionado con la transfusión (TRALI) En busca de información sobre seguridad con respecto a agentes transmisibles, ver Precauciones y Advertencias.

Lista tabulada de reacciones adversas La tabla presentada a continuación está de acuerdo con la Clasificación órgano sistema (SOC) y nivel de término preferido (PT) de MedDRA.

Las frecuencias se han evaluado de acuerdo a la siguiente convención: muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); no común (≥ 1/1,000 a < 1/100); rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000); no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada agrupación de frecuencia, se presentan las reacciones adversas en el orden de gravedad decreciente.

Reacciones adversas a partir de ensayos clínicos: En el programa de ensayos clínicos (3 ensayos clínicos, dosis única) efectuados con preparaciones de CMVIG de Biotest que involucran 33 pacientes en total, no se ha identificado ninguna reacción adversa al medicamento en relación con los productos CMVIG de Biotest.

Reacciones adversas a partir de la experiencia post mercadeo (Frecuencias no conocidas - no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Reporte de reacciones adversas sospechadas

El Reporte de reacciones adversas sospechadas después de la autorización del medicamento es importante. Éste permite monitoreo continuo del balance beneficio / riesgo del medicamento. A los profesionales del cuidado de la salud se les solicita reportar cualquier sospecha de reacción adversa mediante el sistema nacional de reporte.

Sobredosis La sobredosis puede llevar a sobrecarga de líquidos e hiper viscosidad, particularmente en pacientes en riesgo, incluyendo pacientes ancianos o pacientes con impedimento renal o cardiaco (ver Precauciones y Advertencias).

3.4.2.7 OPDIVO® 40 mg/4 mL

Expediente: 20108161

Radicado: 20231034971 Fecha: 17/02/2023 Interesado: BRISTOL MYERS SQUIBB DE COLOMBIA S.A.