COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS

ACTA No. 03 DE 2024

SESIÓN ORDINARIA 28, 29 DE FEBRERO Y 1 DE MARZO DE 2024

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.3 Producto Nuevo 3.1.4 Evaluación farmacológica de nueva asociación 3.1.5 Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica 3.1.6 Evaluación farmacológica de nueva concentración 3.1.9 Modificación de dosificación y posología 3.1.13 Unificaciones

3.4 ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se inicia la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Jesualdo Fuentes González Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. José Gilberto Orozco Díaz Dr. José Julián López Gutiérrez Dra. Jenny Patricia Clavijo Rojas Dra. Sindy Pahola Pulgarin Madrigal

Secretario: Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 21 de 2023 SEM

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.3 Producto Nuevo

3.1.3.1 MAVIRET

Expediente: 20205469 Radicado: 20211126988 / 20231031471 Fecha: 14/02/2023 Interesado: ABBVIE S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de glecaprevir, 40 mg de pibrentasvir

Forma farmacéutica: tableta recubierta

Indicaciones:

Maviret está indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes mayores de 12 años con infección crónica por el virus de la hepatitis c (HCV) genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6

Contraindicaciones

MAVIRET está contraindicado:

Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes
Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child- Pugh C)
Uso concomitante con medicamentos que contienen atazanavir, atorvastatina, simvastatina, dabigatrán etexilato, productos con etinilestradiol e inductores potentes de la gp-P y el CYP3A (p. ej., rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], fenobarbital, fenitoína y primidona

Precauciones y Advertencias

Riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B

Se han informado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (HBV), algunos de los cuales resultaron en insuficiencia hepática o muerte, durante el tratamiento con agentes antivirales de acción directa contra el HCV en pacientes coinfectados con HBV/HCV. La reactivación del HBV se caracteriza por un aumento abrupto en la replicación del HBV que se manifiesta como un aumento en el nivel sérico de DNA del HBV.

En pacientes con infección resuelta por HBV (HBsAg negativo y anti-HBc positivo), puede ocurrir la reaparición de HbsAg. La reactivación del HBV suele ir seguida de pruebas de función hepática anormales, es decir, aumentos en los niveles de aminotransferasa y/o bilirrubina.

Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar exámenes de detección del HBV en todos los pacientes. Los pacientes coinfectados con HBV/HCV, incluidos aquellos con infección previa por HBV, tienen riesgo de reactivación del HBV y, por lo tanto, deben ser vigilados y tratados de acuerdo con las guías clínicas actuales.

Efectos potenciales de eliminación del HCV mediante antivirales de acción directa (DAA) (efecto terapéutico de clase).

Los pacientes pueden experimentar una mejoría de la función hepática con el tratamiento del HCV, lo que resulta en una mejoría del metabolismo de la glucosa por parte del hígado. En pacientes diabéticos, esto podría conducir a un mejor control de la glucosa. Se han informado casos raros de hipoglucemia sintomática con el uso de los DAA del HCV. Por lo tanto, se recomienda una estrecha vigilancia de los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos para determinar si se requiere un ajuste de dosis del medicamento antidiabético.

Reacciones adversas

Experiencia en estudios clínicos

La evaluación de seguridad para MAVIRET en sujetos con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis) se derivó de estudios de fase 2 y 3 de registro que evaluaron aproximadamente 2,300 sujetos adultos infectados con el HCV genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 que recibieron MAVIRET durante 8, 12 o 16 semanas.

La proporción general de sujetos que suspendieron permanentemente el tratamiento debido a reacciones adversas fue de 0.1% para sujetos que recibieron MAVIRET.

En los estudios clínicos de fase 2 y 3, las reacciones adversas (eventos adversos evaluados como posiblemente relacionados por el médico del estudio) más frecuentes (que se produjeron en al menos el 10% de los sujetos) fueron dolor de cabeza y fatiga en sujetos tratados con MAVIRET durante 8, 12 o 16 semanas.

Las reacciones adversas observadas en el 5% o más de los sujetos que recibieron 8, 12 o 16 semanas de tratamiento con MAVIRET fueron dolor de cabeza (13.2%), fatiga (11.4%) y náuseas (7.6%). En los sujetos que recibieron MAVIRET, que experimentaron reacciones adversas, el 80% tuvo una reacción adversa de gravedad leve (Grado 1). En el estudio controlado con placebo, estas reacciones adversas ocurrieron con una frecuencia similar en sujetos tratados con placebo en comparación con sujetos tratados con MAVIRET. En el estudio controlado con activo, las reacciones adversas ocurrieron con una frecuencia similar en sujetos tratados con sofosbuvir y daclatasvir en comparación con sujetos tratados con MAVIRET.

No hubo diferencias en la seguridad general para los sujetos que recibieron MAVIRET durante 8, 12 o 16 semanas. El tipo y gravedad de las reacciones adversas en sujetos con cirrosis fueron comparables a los observados en sujetos sin cirrosis.

Reacciones adversas en sujetos adultos con insuficiencia renal grave, incluidos sujetos en diálisis.

Se evaluó la seguridad de MAVIRET en sujetos con enfermedad renal crónica (etapa 4 o etapa 5, incluidos los sujetos en diálisis) e infección crónica por HCV genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis) en 104 sujetos (EXPEDITION-4). Las reacciones adversas más frecuentes fueron prurito y fatiga en sujetos tratados con MAVIRET durante 12 semanas. Las reacciones adversas observadas en el 5% o más de los sujetos que recibieron 12 semanas de tratamiento con MAVIRET fueron prurito (17.3%), fatiga (11.5%), náuseas (8.7%), astenia (6.7%) y dolor de cabeza (5.8%). En sujetos tratados con MAVIRET que informaron una reacción adversa, el 55% tuvo reacciones adversas de gravedad leve. Ningún sujeto experimentó una reacción adversa seria. La proporción de sujetos que suspendieron permanentemente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 1.9%. Reacciones adversas en sujetos adultos coinfectados con HCV/HIV-1

El perfil de seguridad general en sujetos coinfectados con HCV/HIV-1 (ENDURANCE-1 y EXPEDITION-2) fue similar al observado en sujetos monoinfectados con HCV.

Reacciones adversas en sujetos adultos con trasplante de hígado o riñón Se evaluó la seguridad de MAVIRET en 100 receptores de trasplante de hígado o riñón con infección crónica por HCV genotipos 1, 2, 3, 4 o 6 sin cirrosis (MAGELLAN-2). El perfil de seguridad general en los receptores de trasplante fue comparable al observado en sujetos en los estudios de fase 2 y 3.

Las reacciones adversas observadas en el 5% o más de los sujetos que recibieron MAVIRET durante 12 semanas fueron dolor de cabeza (17%), fatiga (16%), náuseas (8%) y prurito (7%).

En sujetos tratados con MAVIRET que informaron una reacción adversa, el 81% tuvo reacciones adversas de gravedad leve. El dos por ciento de los sujetos experimentaron una reacción adversa seria y ningún sujeto suspendió permanentemente el tratamiento debido a reacciones adversas.

Reacciones adversas en personas que se inyectan drogas (PWID por sus siglas en inglés) y aquellas que reciben tratamiento asistido por medicamentos (MAT por sus siglas en inglés) para el trastorno por consumo de opioides.

La seguridad de MAVIRET en PWID y aquellos en MAT con infección por VHC GT 1-6 se basa en datos de ensayos de Fase 2 y 3 en los que 62 sujetos identificados como actuales / recientes PWID (definido como uso auto-informado de drogas inyectables en los últimos 12 meses antes de comenzar con MAVIRET), 959 sujetos identificados como ex PWID (definido como uso autoinformado de drogas inyectables más de 12 meses antes de comenzar TRADENAME) y 3282 sujetos informaron que no usaron drogas inyectables (no PWID); 225 sujetos informaron el uso concomitante de MAT para el trastorno por consumo de opioides, y 4098 sujetos informaron que no usaban MAT.

La seguridad general de MAVIRET fue similar entre los sujetos que se autoidentificaron como actuales / recientes PWID, los que fueron PWID y los que no informaron antecedentes de uso de drogas inyectables. La seguridad de MAVIRET también fue similar entre los sujetos que informaron MAT concomitante para el trastorno por uso de opioides y los que no informaron el uso de MAT.

Reacciones adversas en sujetos adolescentes La seguridad de MAVIRET en adolescentes infectados con HCV GT1-6 se basa en los datos de un estudio de etiqueta abierta de fase 2/3 en 47 sujetos de 12 años a menos de 18 años tratados con MAVIRET durante 8 a 16 semanas (DORA-Parte 1). Las reacciones adversas observadas fueron comparables con las observadas en estudios clínicos de MAVIRET en adultos.

Elevaciones de bilirrubina en suero Se observaron aumentos en la bilirrubina total de al menos 2 veces el límite superior normal (ULN) en el 1% de los sujetos relacionados con la inhibición mediada por glecaprevir de los transportadores de bilirrubina y el metabolismo. Las elevaciones de bilirrubina fueron asintomáticas, transitorias y típicamente ocurrieron temprano durante el tratamiento. Las elevaciones de bilirrubina fueron predominantemente indirectas y no se asociaron con elevaciones de ALT.

Experiencia posterior a la comercialización Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de glecaprevir/pibrentasvir. Debido a que estas reacciones son informadas voluntariamente por un número incierto de la población, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Trastornos del sistema inmunitario: angioedema Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito

Interacciones

Potencial de que MAVIRET afecte a otros medicamentos

Glecaprevir y pibrentasvir son inhibidores de la glicoproteína P (P-gp), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1/3.

La coadministración con MAVIRET puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos que son sustratos de P-gp, BCRP, OATP1B1 u OATP1B3. Glecaprevir y pibrentasvir son inhibidores débiles del citocromo P450 (CYP) 3ª, CYP1A2 y uridina glucuronosiltransferasa (UGT) 1ª1. No se esperan interacciones significativas cuando se coadministra MAVIRET con sustratos de CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 o UGT1A4.

Si MAVIRET se coadministra con un antagonista de la vitamina K, se recomienda una estrecha vigilancia de la INR. Esto se debe a cambios en la función hepática durante el tratamiento con MAVIRET.

Potencial para que otros medicamentos afecten MAVIRET.

Glecaprevir y pibrentasvir son sustratos de P-gp y/o BCRP. Glecaprevir es un sustrato de OATP1B1/3. La coadministración de MAVIRET con medicamentos que inhiben la P-gp hepática, BCRP u OATP1B1/3 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y/o pibrentasvir.

La coadministración de MAVIRET con medicamentos que inducen P-gp/CYP3A puede disminuir las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir.

Interacciones medicamentosas establecidas y otras posibles La Tabla 3 proporciona el efecto de la coadministración de MAVIRET en las concentraciones de medicamentos concomitantes y el efecto de los medicamentos concomitantes en glecaprevir y pibrentasvir (ver CONTRAINDICACIONES para medicamentos que están contraindicados con MAVIRET). Todos los estudios de interacciones medicamentosas fueron realizados en adultos.

Tabla 3. Interacciones medicamentosas potencialmente significativas identificadas en estudios de interacción medicamentosa que pueden requerir alteración de la dosis

Medicamentos sin interacciones clínicamente significativas con MAVIRET

No es necesario ajustar la dosis cuando se coadministra MAVIRET con los siguientes medicamentos: abacavir, amlodipina, buprenorfina, cafeína, dextrometorfano, dolutegravir, elvitegravir/cobicistat, emtricitabina, felodipina, lamivudina, lamotrigina, losartán, metadona, midazolam, naloxona, noretindrona u otros anticonceptivos solo para progestina, omeprazol, raltegravir, rilpivirina, sofosbuvir, tacrolimus, tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil fumarato, tolbutamida y valsartán.

Poblaciones especiales Raza/etnicidad No es necesario ajustar la dosis de MAVIRET en función de la raza o el origen étnico.

Sexo/peso

No es necesario ajustar la dosis de MAVIRET en función del sexo o el peso corporal.

Pacientes pediátricos No es necesario ajustar la dosis de MAVIRET en adolescentes de 12 años y mayores. Las exposiciones de glecaprevir y pibrentasvir en adolescentes fueron comparables a las observadas en adultos en los estudios de fase 2/3. La farmacocinética de glecaprevir y pibrentasvir no se ha establecido en niños menores de 12 años de edad.

Pacientes geriátricos No es necesario ajustar la dosis de MAVIRET en pacientes geriátricos. El análisis farmacocinético poblacional en sujetos infectados con HCV mostró que dentro del rango de edad (12 a 88 años) analizado, la edad no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a glecaprevir o pibrentasvir.

Insuficiencia renal

El AUC de glecaprevir y pibrentasvir aumentó ≤ 56% en sujetos no infectados con HCV con insuficiencia renal leve, moderada, grave o en etapa terminal que no estaban en diálisis en comparación con sujetos con función renal normal. El AUC de glecaprevir y pibrentasvir fue similar con y sin diálisis (≤ 18% de diferencia) en sujetos no infectados con HCV dependientes de diálisis. En el análisis farmacocinético poblacional de sujetos infectados con HCV, se observó un AUC 86% mayor de glecaprevir y un 54% mayor de pibrentasvir en sujetos con enfermedad renal en etapa terminal, con o sin diálisis, en comparación con sujetos con función renal normal.

En general, los cambios en las exposiciones de MAVIRET en sujetos infectados con HCV con insuficiencia renal con o sin diálisis no fueron clínicamente significativos.

Insuficiencia hepática A la dosis clínica, en comparación con sujetos no infectados con HCV con función hepática normal, el AUC de glecaprevir fue 33% mayor en los sujetos con Child-Pugh A, 100% mayor en los sujetos con Child- Pugh B y aumentó a 11 veces en los sujetos con Child- Pugh C. El AUC de pibrentasvir fue similar en sujetos con Child-Pugh A, 26% mayor en sujetos con Child- Pugh B y 114% más alta en sujetos con Child-Pugh C.

El análisis farmacocinético poblacional demostró que después de la administración de MAVIRET en sujetos infectados con HCV con cirrosis compensada, la exposición de glecaprevir fue aproximadamente el doble y la exposición a pibrentasvir fue similar a los sujetos infectados con HCV no cirróticos.

Vía de administración: oral

Dosificación y grupo etario

Dosis recomendada en adultos y adolescentes de 12 años o más Las Tablas 1 y 2 proporcionan la duración recomendada del tratamiento con MAVIRET en función de la población de pacientes en pacientes monoinfectados con HCV y coinfectados con HCV/HIV- 1 con enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis) y con o sin insuficiencia renal, incluidos los pacientes que reciben diálisis.

Tabla 1. Duración recomendada para pacientes sin tratamiento previo.

Tabla 2. Duración recomendada para pacientes con experiencia en tratamiento

Dosis recomendada en adultos y adolescentes de 12 años o más que pesen al menos 45kg.

Las tabletas de MAVIRET son una combinación de dosis fijas de glecaprevir 100mg y pibrentasvir 40mg.

La dosis oral recomendada de MAVIRET es de 300 mg/120 mg (tres tabletas de glecaprevir 100 mg / pibrentasvir 40 mg) una vez al día consumidas al mismo tiempo con los alimentos

Dosis omitida Si se olvida una dosis y es:

• Menos de 18 horas de la hora habitual en que se debería haber tomado MAVIRET: aconseje al paciente que tome la dosis lo antes posible y luego tome la siguiente dosis a la hora habitual. • Más de 18 horas de la hora habitual en que se debería haber tomado MAVIRET: aconseje al paciente que no tome la dosis omitida y que tome la siguiente dosis a la hora habitual.

Administración en poblaciones especiales Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis de MAVIRET en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). MAVIRET no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C)

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de MAVIRET en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal, incluso los pacientes en diálisis.

Uso pediátrico

No es necesario ajustar la dosis de MAVIRET en adolescentes mayores de 12 años

La seguridad y la efectividad de MAVIRET en pacientes menores de 12 años de edad no se han establecido.

Uso geriátrico

No es necesario ajustar la dosis de MAVIRET en pacientes geriátricos. En estudios clínicos de MAVIRET, 328 sujetos tenían 65 años o más y 47 sujetos tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los sujetos geriátricos y más jóvenes.

Pacientes trasplantados de hígado o riñón

MAVIRET puede usarse durante 12 semanas en receptores de trasplante de hígado o riñón. Se debe considerar una duración de tratamiento de 16 semanas en pacientes trasplantados para los que actualmente está indicada una duración de tratamiento más larga que para pacientes no trasplantados (ver Tabla 2 en DOSIS Y ADMINISTRACIÓN y ESTUDIOS CLÍNICOS).

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2022010815 emitido mediante Acta No. 21 de 2021 SEM numeral 3.1.3.1. con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de Nuevo producto con fines de obtención de registro sanitario
Inserto Versión CCDS05151020 allegado mediante radicado 20231031471
Información para Prescribir Versión CCDS05151020 allegado mediante radicado 20231031471

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora remite al interesado al Acta No. 15 de 2022, numeral 3.1.3.1, de la SEM en la cual se recomendó la aprobación de la información farmacológica.

3.1.4 Evaluación farmacológica de nueva asociación

3.1.4.1 CANNACTI

Expediente: 20167793 Radicado: 20191153321 / 20231116272 Fecha: 09/08/2019 Interesado: Blueberries S.A.S

Composición: Cada pulverización de 100 microlitros contiene 2,7 mg de delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) + 2,5 mg de cannabidiol (CBD) de Cannabis sativa L.

Forma farmacéutica: Solución para pulverización bucal

Indicaciones

Indicado en el tratamiento coadyuvante para la mejoría de los síntomas en pacientes con espasticidad moderada o grave debida a la esclerosis múltiple (EM) que no han respondido de forma adecuada a otros medicamentos antiespásticos y que han mostrado una mejoría clínicamente significativa de los síntomas relacionados con la espasticidad durante un período inicial de prueba del tratamiento

Indicado en el tratamiento coadyuvante en el manejo del dolor neuropático que no ha respondido de forma adecuada a otras terapias farmacológicas instauradas para el manejo de esta patología

Contraindicaciones

• Con hipersensibilidad a los cannabinoides o a alguno de los excipientes. • Con antecedentes personales conocidos o sospechados o antecedentes familiares de esquizofrenia u otras enfermedades psicóticas, antecedentes de trastorno grave de la personalidad u otros trastornos psiquiátricos importantes distintos de la depresión asociada a la enfermedad subyacente. • En mujeres en período de lactancia, debido a la probabilidad de niveles considerables de cannabinoides en la leche materna y a los posibles efectos adversos en el desarrollo del lactante.

Precauciones y advertencias

A menudo se notifican mareos leves o moderados. Esto suele ocurrir en las primeras semanas de tratamiento.

Se han observado alteraciones en la frecuencia cardiaca y en la presión arterial tras la administración de la primera dosis. Por ello, se recomienda precaución durante el período de ajuste de la dosis inicial. Se han observado episodios de desvanecimientos con el uso. No se recomienda el uso en pacientes con enfermedad cardiovascular grave. Sin embargo, tras la administración de hasta 18 pulverizaciones dos veces al día de en voluntarios sanos, no se observaron cambios clínicamente relevantes en la duración de los intervalos QTc, PR o QRS, la frecuencia cardíaca ni la presión arterial.

Se debe tener cuidado al tratar a pacientes con antecedentes de epilepsia o crisis recurrentes hasta que no se disponga de más información.

Se han notificado síntomas psiquiátricos como ansiedad, ilusiones, cambios de humor e ideas paranoides durante el tratamiento. Es probable que estos síntomas sean el resultado de los efectos transitorios sobre el SNC y, en general, suelen ser de intensidad leve a moderada y bien tolerados. Es de esperar que remitan al reducir o interrumpir el tratamiento.

También se han notificado desorientación (o confusión), alucinaciones e ideación paranoide o reacciones psicóticas transitorias, y, en pocos casos, no pudo descartarse una relación causal entre la administración y la ideación suicida. En cualquiera de estas circunstancias debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento y controlar al paciente hasta que los síntomas hayan remitido por completo.

Cannacti contiene aproximadamente un 50% v/v de etanol. Cada pulverización contiene hasta 0,04 g de etanol. Un vaso de vino pequeño (125 ml) con un contenido nominal de etanol del 12% v/v contiene aproximadamente 12 g de etanol. La mayoría de los pacientes responden a dosis de hasta 12 pulverizaciones al día, que contienen menos de 0,5 g de etanol.

Existe riesgo de que aumente la incidencia de caídas en pacientes con reducción de la espasticidad y cuya fuerza muscular es insuficiente para mantener la postura o la marcha.

Además de un mayor riesgo de sufrir caídas, las reacciones adversas sobre el SNC, especialmente en pacientes ancianos, podrían afectar a diversos aspectos de la seguridad personal, como por ejemplo en la preparación de comidas y bebidas calientes.

A pesar de que existe un riesgo teórico de que pueda producirse un efecto aditivo con relajantes musculares como el baclofeno y las benzodiazepinas, aumentando así el riesgo de caídas, dicho efecto no se ha observado en los ensayos clínicos con Sativex. No obstante, conviene advertir a los pacientes de esta posibilidad.

Mujeres en edad fértil Puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales Las mujeres en edad fértil deben usar anticonceptivos altamente efectivos mientras toman Cannacti. Actualmente se desconoce si puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales y, por lo tanto, las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben usar un método anticonceptivo adicional durante la terapia y durante los tres meses posteriores a la interrupción del tratamiento.

Es posible que los pacientes con antecedentes de abuso de sustancias sean más propensos a abusar también de Cannacti.

La interrupción brusca del tratamiento con Cannacti a largo plazo no da lugar a un patrón uniforme o perfil temporal de los síntomas de abstinencia y probablemente sus consecuencias se limiten a trastornos pasajeros del sueño, del estado emocional o del apetito en algunos pacientes. No se han observado incrementos de la dosificación diaria en el uso a largo plazo y los niveles de “intoxicación” notificados por los propios pacientes son bajos. Por ello, es improbable la aparición de dependencia a Cannacti.

También se han observado reacciones adversas que podrían estar asociadas con la vía de administración del medicamento. Las reacciones en el lugar de aplicación consistieron principalmente en escozor de leve a moderado en el momento de la aplicación. Las reacciones frecuentes en el lugar de aplicación incluyen dolor en la zona de aplicación, dolor y molestias bucales, disgeusia, úlceras bucales y glosodinia. Se observaron dos casos de posible leucoplasia, si bien ninguno de ellos fue confirmado histológicamente, y un tercer caso no estuvo relacionado con el tratamiento. En vista de esto, se recomienda a los pacientes que observan molestias o ulceraciones en el sitio de aplicación del medicamento que varíen el sitio de aplicación dentro de la boca y no deben continuar rociando sobre la membrana mucosa inflamada o adolorida. La inspección regular de la mucosa oral también se recomienda en la administración a largo plazo.

Si se observan lesiones o dolor persistente, se debe interrumpir la medicación hasta que se produzca una resolución completa.

Debe advertirse a los pacientes que viajen al extranjero que puede ser ilegal introducir este medicamento en algunos países, por lo que antes de viajar deben comprobar la situación legal relativa a Cannacti en el país de destino.

Reacciones adversas

En el programa clínico con CANNACTI® se han incluido más de 1.500 pacientes con esclerosis múltiple (EM) en ensayos controlados con placebo y estudios abiertos a largo plazo en los que algunos pacientes han recibido hasta 48 pulverizaciones al día.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante las primeras cuatro semanas de exposición fueron mareos (presentes principalmente durante el período de ajuste de la dosis inicial) y fatiga. Estas reacciones son normalmente de carácter leve a moderado y remiten en pocos días, incluso si se continúa con el tratamiento. Cuando se utilizó la pauta de ajuste de la dosis recomendada, la incidencia de mareos y fatiga en las primeras cuatro semanas fue mucho menor.

A continuación, se indica la frecuencia de los acontecimientos adversos que presentan una relación plausible con CANNACTI®, a partir de ensayos controlados con placebo en pacientes con EM, de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA (algunos de estos acontecimientos adversos pueden formar parte de la enfermedad subyacente).

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes ≥ 1/10	Frecuentes de ≥ 1/100 a < 1/10	Poco frecuentes de ≥ 1/1.000 a < 1/100
Infecciones e infestaciones			Faringitis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición anorexia (incluyendo apetito disminuido), aumento del apetito

Trastornos psiquiátricos	—	depresión, desorientación, disociación, estado de ánimo eufórico	alucinación (no especificadas, auditivas, visuales), ilusiones, paranoia, ideación suicida, percepción delirante*
Trastornos del sistema nervioso	mareos	amnesia, alteración del equilibrio, alteración de la atención, disartria, disgeusia, letargia, alteración de la memoria, somnolencia	síncope
Trastornos oculares		visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo
Trastornos cardíacos			palpitaciones, taquicardia
Trastornos vasculares			hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			irritación de garganta
Trastornos gastrointestinales		estreñimiento, diarrea, boca seca, glosodinia, ulceración de la boca, náuseas, molestias en la boca, dolor bucal, vómitos	dolor abdominal (superior), cambio de color de la mucosa oral, alteración oral, exfoliación de la mucosa oral, estomatitis, cambio de color de los dientes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga	dolor en la zona de aplicación, astenia, sensación anormal, sensación de embriaguez, malestar general	irritación en la zona de aplicación
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		caída

Interacciones

Se observó que es un inhibidor reversible de CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C9 y 2C19 en concentraciones muy superiores a las que probablemente se lograrán clínicamente. Las investigaciones in vitro también demostraron que tenía el potencial de inhibición dependiente del tiempo del CYP3A4 en concentraciones clínicamente relevantes. Se espera que la velocidad de inactivación de la enzima CYP3A4 sea rápida.

La administración conjunta con otros sustratos de CYP3A4 puede producir un aumento de la concentración plasmática del fármaco concomitante. Se recomienda una revisión del régimen de dosificación de dicha medicación.

Datos del estudio de inducción de CYP in vitro indicaron que las concentraciones plasmáticas de THC y CBD que surgen de las dosis clínicas, podrían ser suficientes para causar la inducción de CYP1A2, 2B6 y CYP3A4 a nivel de ARNm. La coadministración con otros fármacos que se metabolizan a través de estas enzimas del citocromo P-450 puede acelerar el metabolismo y reducir la actividad de estos otros fármacos, como las cumarinas, las estatinas, los bloqueadores beta y los corticosteroides. Cuando se coadministran sustratos sensibles de CYP, se recomienda revisar su régimen de dosificación.

Enzimas UGT En un estudio in vitro, se descubrió que inhibe las enzimas UGT1G9 y UGT2B7 en concentraciones que podrían lograrse en lo clínico. Se debe tener cuidado al prescribir con medicamentos concomitantes que se metabolizan únicamente por ambos o cualquiera de estos UGT (por ejemplo, Propofol y ciertos antivirales). Los pacientes con trastornos genéticos de la glucuronidación (por ejemplo, la enfermedad de Gilbert) pueden mostrar concentraciones séricas elevadas de bilirrubina y deben tratarse con precaución cuando se coadministra Cannacti.

Posibilidad de que se vea afectado por otros medicamentos Los dos componentes principales de Cannacti., delta-9- tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD) son metabolizados por el sistema enzimático del citocromo P- 450.

Inhibición de la enzima citocromo P-450 El tratamiento concomitante con el inhibidor de CYP3A4 ketoconazol produjo un aumento de la Cmáx. y el AUC del THC (1,2 y 1,8 veces, respectivamente), su metabolito principal (3 y 3,6 veces, respectivamente) y el CBD (2 y 2 veces, respectivamente). Por lo tanto, si se inicia o interrumpe un tratamiento farmacológico concomitante con inhibidores del CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ritonavir, claritromicina) durante el tratamiento con Cannacti., podría ser necesario un nuevo ajuste de la dosis. El tratamiento concomitante de Cannacti (4 pulverizaciones) con el inhibidor de CYP2C9 fluconazol (cápsula de 200 mg) produjo un aumento en la Cmax media de THC del 22% y una AUC media del 32%. La exposición al metabolito 11-OHTHC también aumentó aproximadamente 2.1 veces y 2.5 veces para la Cmax y el AUC respectivamente, lo que indica que el fluconazol puede inhibir su metabolismo posterior. La Cmax de CBD también aumentó aproximadamente el 40%, pero no hubo un cambio significativo en el AUC. Tampoco se observó ningún cambio significativo en la exposición al 7-OHCBD, aunque se observó un aumento en el metabolito circulante menor del CBD, se observó un 6-OH CBD (hasta 2,2 veces según la Cmax y el AUC). La relevancia clínica de este la interacción fármaco-fármaco no se comprende completamente, sin embargo, se debe tener cuidado al administrar Cannacti con inhibidores potentes del CYP2C9, ya que puede provocar un aumento de la exposición al THC, al CBD y a sus metabolitos. Inducción de la enzima citocromo P-450 Tras el tratamiento con el inductor de CYP3A4 rifampicina, se observaron reducciones en la Cmáx. y el AUC del THC (reducción del 40% y el 20%, respectivamente), su principal metabolito (reducción del 85% y el 87%, respectivamente) y el CBD (reducción del 50% y el 60%, respectivamente). Por lo tanto, en la medida de lo posible, debe evitarse el tratamiento farmacológico concomitante con inductores enzimáticos potentes (p. ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan). Si se considera necesario, se recomienda una titulación cuidadosa, especialmente en las dos semanas posteriores a la detención del inductor.

General Se debe tener cuidado al usar medicamentos hipnóticos, sedantes y fármacos con un potencial efecto sedante ya que puede producirse un efecto aditivo en la sedación y en los efectos miorrelajantes. Aunque no se ha observado un mayor número de acontecimientos adversos en pacientes que ya tomaban fármacos antiespásticos junto con Cannacti, debe tenerse cuidado al administrar de forma concomitante Cannacti con dichos fármacos dado que puede producirse una reducción del tono y la fuerza musculares, lo que conllevaría un mayor riesgo de caídas.

Cannacti puede interaccionar con el alcohol y afectar a la coordinación, la concentración y la rapidez de respuesta. En general, debe evitarse el consumo de bebidas alcohólicas durante el uso de Cannacti. especialmente al inicio del tratamiento o al cambiar la dosis. Debe advertirse a los pacientes que los efectos aditivos sobre el SNC derivados del consumo de alcohol durante el tratamiento con Cannacti. podrían alterar sus habilidades para conducir o utilizar máquinas y aumentar el riesgo de caídas. Anticonceptivos hormonales Se ha observado que Cannacti induce enzimas metabolizadoras de fármacos y transportadores in vitro. Cannacti puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica y, por lo tanto, las mujeres que usan anticonceptivos hormonales de acción sistémica deberían agregar un segundo método de barrera adicional.

Poblaciones Especiales

Población Pediátrica No se recomienda el su uso en niños o adolescentes menores de 18 años de edad. Se realizó un ensayo aleatorizado controlado con placebo en niños y adolescentes con parálisis cerebral o lesión traumática del sistema nervioso central y sus resultados con respecto a la eficacia fueron negativos. Los datos se describen en la sección 5.1. Ancianos No se han realizado estudios específicos en ancianos, aunque en los ensayos clínicos se han incluido pacientes de hasta 90 años de edad. Sin embargo, dado que los pacientes ancianos pueden ser más propensos a desarrollar algunas reacciones adversas sobre el sistema nervioso central (SNC), debe tenerse cuidado en términos de seguridad personal, como por ejemplo en la preparación de comidas y bebidas calientes. Pacientes con insuficiencia hepática o renal significativa No se dispone de datos con dosis múltiples en sujetos con insuficiencia hepática.

Puede administrarse a pacientes con insuficiencia hepática leve sin ningún ajuste de dosis. No se recomienda la administración a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave debido a la falta de información sobre la posibilidad de acumulación de THC y CBD con dosis crónicas.

No hay estudios en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, en estas subpoblaciones, los efectos pueden ser exagerados o prolongados. Se recomienda la evaluación clínica frecuente por parte de un médico en estas poblaciones de pacientes

Vía de Administración: Oral

Dosificación y grupo etario

Cannacti sólo debe utilizarse por vía bucal. Cannacti está destinado como tratamiento adicional a la medicación antiespástica actual del paciente. El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista con experiencia en el tratamiento de esta población de pacientes.

Adultos Es preciso agitar el envase pulverizador antes de su uso y la pulverización debe realizarse en diferentes lugares de la superficie bucal, alternando el lugar de aplicación cada vez que se utilice el producto.

Debe informarse a los pacientes de que la determinación de la dosis óptima puede tardar hasta 2 semanas y que pueden producirse efectos indeseables durante este período, principalmente mareos. Estas reacciones suelen ser de carácter leve y desaparecen en pocos días. Sin embargo, los médicos deben considerar mantener o reducir la dosis actual, o interrumpir el tratamiento, al menos temporalmente, en función de la gravedad e intensidad de las reacciones.

Para minimizar la variabilidad de la biodisponibilidad intraindividual, la administración de Cannacti debe estandarizarse en la medida de lo posible en relación con la ingesta de alimentos. Asimismo, el inicio o la interrupción de la medicación concomitante puede requerir un nuevo ajuste de la dosis.

Período de ajuste de la dosis: Es necesario un período de ajuste de la dosis para alcanzar la dosis óptima. La cantidad y momento de las pulverizaciones variarán según el paciente.

El número de pulverizaciones debe aumentarse cada día de acuerdo con las pautas proporcionadas en la tabla siguiente. La dosis de la tarde/noche debe administrarse en cualquier momento entre las 4pm y la hora de acostarse. Cuando se introduzca la dosis de la mañana, debe administrarse en cualquier momento entre la hora de levantarse y el mediodía. El paciente puede continuar incrementando gradualmente la dosis en 1 pulverización al día, hasta un máximo de 12 pulverizaciones al día, hasta lograr un alivio óptimo de los síntomas. Deben dejarse transcurrir como mínimo 15 minutos entre cada pulverización.

—	Número de	—	—
		Número de	(Número total de
Día	pulverizaciones
		pulverizaciones por la noche	pulverizaciones al día)
	por la mañana

1	0	1	1
2	0	1	1
3	0	2	2
4	0	2	2
5	1	2	3
6	1	3	4
7	1	4	5
8	2	4	6
9	2	5	7
10	3	5	8

11	3	6	9
12	4	6	10
13	4	7	11
14	5	7	12

Período de mantenimiento: Después del período de ajuste de la dosis, se recomienda que los pacientes mantengan la dosis óptima alcanzada.

La dosis media en ensayos clínicos con pacientes con esclerosis múltiple es de ocho pulverizaciones al día. Una vez alcanzada la dosis óptima, los pacientes pueden distribuir las pulverizaciones a lo largo del día según su respuesta y tolerabilidad individuales. Puede ser apropiado volver a realizar un ajuste ascendente o descendente de la dosis si se producen cambios en la gravedad del estado del paciente, modificaciones de la medicación concomitante o si se desarrollan reacciones adversas problemáticas. No se recomiendan dosis superiores a 12 pulverizaciones al día.

Evaluación por parte del médico Antes de iniciar el tratamiento debe realizarse una evaluación completa de la gravedad de los síntomas relacionados con la espasticidad y la respuesta a la medicación antiespástica estándar. sólo está indicado en pacientes con espasticidad moderada o grave que no han respondido de forma adecuada a otros medicamentos antiespásticos. La respuesta del paciente debe reevaluarse tras cuatro semanas de tratamiento. Si no se observa una mejoría clínicamente significativa de los síntomas relacionados con la espasticidad durante este periodo inicial de prueba del tratamiento, deberá suspenderse el tratamiento. En los ensayos clínicos esta mejoría se definió como una mejoría de al menos el 20% en los síntomas relacionados con la espasticidad en una escala numérica de valoración (NRS) notificada por los pacientes de 0 a 10. El beneficio del tratamiento a largo plazo debe reevaluarse periódicamente

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2023001060 emitido mediante Acta No. 25 de 2019 numeral 3.1.4.3 y Acta No.15 de 2020. con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica antes de la entrada en vigencia del Decreto 2106 de 2019

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado no dio respuesta satisfactoria a los requerimientos realizados en el Acta No. 25 de 2019 numeral 3.1.4.3 y oficializados mediante AUTO No. 2023001060 de 23 de febrero de 2023; no presentó evidencia clínica adicional en la indicación propuesta; en consecuencia, la Sala recomienda negar la solicitud de evaluación farmacológica del interesado para la indicación: “Indicado en el tratamiento coadyuvante en el manejo del dolor neuropático que no ha respondido de forma adecuada a otras terapias farmacológicas instauradas para el manejo de esta patología”.

Asimismo, la Sala recomienda ajustar el inserto e información para prescribir (IPP) al concepto emitido en el Acta No. 25 de 2019 numeral 3.1.4.3, con la indicación aprobada: “Indicado en el tratamiento coadyuvante para la mejoría de los síntomas en pacientes con espasticidad moderada o grave debida a la esclerosis múltiple (EM) que no han respondido de forma adecuada a otros medicamentos antiespásticos y que han mostrado una mejoría clínicamente significativa de los síntomas relacionados con la espasticidad durante un período inicial de prueba del tratamiento”.

Finalmente, la Sala recomienda ajustar así mismo la información farmacológica relacionada con contraindicaciones, precauciones y advertencias, reacciones adversas, interacciones, dosificación y grupo etario, vía de administración y condición de venta (control especial) de acuerdo con el concepto emitido en el Acta No. 25 de 2019 numeral 3.1.4.3.

3.1.4.2 BREZTRI® AEROSPHERE

Expediente: 20255137 Radicado: 20231130299 Fecha: 17/05/2023 Interesado: ASTRAZENECA COLOMBIA S.A.S

Composición: Cada dosis contiene budesonida 160 mcg, bromuro de Glicopirronio 9.0 mcg equivalentes a Glicopirronio 7.2 mcg, Formoterol Fumarato Dihidrato 5.0 mcg equivalentes a Formoterol Fumarato 4.8 mcg

Forma farmacéutica: suspensión para inhalación

Indicaciones:

Tratamiento de mantenimiento para aliviar los síntomas y prevenir las exacerbaciones en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Precauciones y Advertencias:

Deterioro de la enfermedad Si los pacientes encuentran que el tratamiento es ineficaz, a pesar de tomar la dosis más alta recomendada de BREZTRI® AEROSPHERE, se debe buscar atención médica. El deterioro repentino y progresivo del control de la EPOC es potencialmente mortal y el paciente debe someterse a una evaluación médica urgente. En esta situación, debe considerarse la necesidad de aumentar el tratamiento, como con un curso de corticosteroides orales o un tratamiento con antibióticos si hay una infección.

Transferencia desde la terapia oral

Es necesario tener especial cuidado en los pacientes que son transferidos desde los esteroides orales, ya que pueden seguir presentando riesgo de deterioro de la función suprarrenal durante un tiempo considerable. Los pacientes que han necesitado tratamiento con corticosteroides en dosis altas o un tratamiento prolongado con la dosis máxima recomendada de corticosteroides inhalados también pueden presentar este riesgo. Estos pacientes pueden presentar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal cuando se ven expuestos a un estrés intenso. Durante los períodos de estrés o ante una cirugía programada, se debe considerar el uso de corticosteroides sistémicos adicionales.

Broncoespasmo paradójico

Al igual que con otros medicamentos inhalados, la administración de BREZTRI ® AEROSPHERE puede provocar un broncoespasmo paradójico. Si esto ocurre, se debe interrumpir el tratamiento con BREZTRI® AEROSPHERE y se deben considerar otros tratamientos.

No es para uso agudo

BREZTRI® AEROSPHERE no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo, ni para tratar una exacerbación aguda de la EPOC (es decir, como tratamiento de rescate).

Efectos cardiovasculares

Como en el caso de todos agonistas Beta-2, se debe tener precaución en pacientes con tirotoxicosis y en pacientes con un trastorno cardiovascular severo, como cardiopatía isquémica, taquiarritmias o insuficiencia cardiaca severa. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con una prolongación del intervalo QTc.

Efectos sistémicos

Pueden producirse efectos sistémicos con cualquier corticosteroide inhalado, sobre todo con dosis altas prescritas durante períodos prolongados.

Estos efectos son mucho menos probables con los tratamientos con corticosteroides inhalados que con los corticosteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen el síndrome de Cushing, rasgos cushingnoides, supresión suprarrenal, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma. Hay que tener en cuenta los posibles efectos sobre la densidad ósea, sobre todo en los pacientes tratados con dosis altas durante períodos prolongados y que presentan factores de riesgo coexistentes de osteoporosis. Estudios a largo plazo con budesonida inhalada en adultos con dosis diarias de 800 microgramos (dosis medida) no han mostrado efectos significativos sobre la densidad mineral ósea.

Hipopotasemia e hiperglicemia

Pueden observarse efectos metabólicos de hiperglicemia e hipopotasemia con dosis altas de agonistas beta2 adrenérgicos. El descenso del potasio sérico suele ser transitorio y no requiere suplementación.

Actividad anticolinérgica

Debido a su actividad anticolinérgica, BREZTRI® AEROSPHERE debe utilizarse con precaución en pacientes con hiperplasia prostática sintomática, retención urinaria o glaucoma de ángulo estrecho.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales con BREZTRI® AEROSPHERE en pacientes con insuficiencia renal. Dado que el glicopirronio se excreta predominantemente por vía renal, los pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) solo deben ser tratados con BREZTRI® AEROSPHERE si el beneficio esperado supera el posible riesgo.

Insuficiencia hepática

Dado que la budesonida y el formoterol se eliminan principalmente a través del metabolismo hepático, cabe esperar un aumento de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática severa.

En pacientes con insuficiencia hepática severa, BREZTRI® AEROSPHERE solo debe utilizarse si el beneficio esperado supera el posible riesgo.

Neumonía

Los médicos deben permanecer atentos ante la posible aparición de neumonía en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de estas infecciones pueden solaparse con los síntomas de las exacerbaciones de la EPOC.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Dado que BREZTRI® AEROSPHERE contiene budesonida, glicopirronio y formoterol, el tipo y la severidad de las reacciones adversas asociadas con cada uno de los componentes pueden esperarse con BREZTRI® AEROSPHERE.

La evaluación de seguridad del programa pivotal para BREZTRI® AEROSPHERE 160/7,2/5,0 incluyó a 639 pacientes con EPOC en un ensayo sobre la función pulmonar de 24 semanas, y un estudio de extensión de seguridad a largo plazo de 28 semanas, y 2.144 pacientes en un ensayo sobre exacerbaciones de 52 semanas. Además, 2.137 pacientes del ensayo sobre exacerbaciones de 52 semanas recibieron BGF MDI 80/7,2/5,0.

Resumen en forma de tabla de las reacciones adversas La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Reacciones adversas a los medicamentos por frecuencia y según la clasificación por órganos y sistemas (SOC)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Neumonía En KRONOS (ver la sección 5.1), la incidencia de neumonía confirmada fue del 1,9% con BREZTRI® AEROSPHERE 160/7,2/5,0, del 1,9% con budesonida y formoterol fumarato dihidrato [BFF MDI 160/5,0 mcg], y del 1,6% con glicopirronio y formoterol fumarato dihidrato [GFF MDI 7,2/5,0 mcg].

En ETHOS (ver la sección 5.1), la incidencia de neumonía confirmada fue del 4,2% con BREZTRI® AEROSPHERE 160/7,2/5,0, del 3,5% con BGF MDI 80/7,2/5, del 4,5% con BFF MDI 160/5,0 mcg y del 2,3% con GFF MDI 7,2/5,0 mcg.

Interacciones

No se han realizado estudios formales de interacciones de otros medicamentos con BREZTRI® AEROSPHERE.

Medicamentos para la EPOC No se ha estudiado y no se recomienda la administración concomitante de BREZTRI® AEROSPHERE con otros medicamentos anticolinérgicos y/o con agonistas beta2 adrenérgicos de acción prolongada.

Interacciones metabólicas El metabolismo de la budesonida está mediado principalmente por el CYP3A4. Cabe esperar que el tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP3A, como itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VIH y productos que contienen cobicistat, aumente el riesgo de efectos adversos sistémicos. Esto tiene una importancia clínica limitada en el caso del tratamiento a corto plazo (1-2 semanas), pero debe tenerse en cuenta durante el tratamiento a largo plazo con un inhibidor potente del CYP3A4.

Dado que el glicopirronio se elimina principalmente por vía renal, podrían producirse interacciones medicamentosas que afecten a los mecanismos de excreción renal. In vitro, el glicopirronio es un sustrato para los transportadores renales OCT2 y MATE1/2K. El efecto de la cimetidina, un inhibidor sonda OCT2 y MATE1, sobre la disposición del glicopirronio inhalado mostró un aumento limitado de su exposición sistémica total (AUC0-t) del 22%, y una ligera disminución del aclaramiento renal, del 23%, debido a la administración concomitante de cimetidina.

El formoterol no inhibe las enzimas del CYP450 en concentraciones terapéuticamente relevantes.

La budesonida y el glicopirronio no inhiben ni inducen las enzimas del CYP450 en concentraciones terapéuticamente relevantes.

Hipopotasemia inducida por medicamentos El uso concomitante de algunos medicamentos, como los diuréticos no ahorradores de potasio, puede potenciar la posible hipopotasemia inicial Bloqueadores beta adrenérgicos

Los bloqueadores beta adrenérgicos (incluidos los colirios) pueden debilitar o inhibir el efecto del formoterol.

Otras interacciones farmacodinámicas BREZTRI® AEROSPHERE debe administrarse con precaución a los pacientes que estén en tratamiento con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc.

Poblaciones especiales

Embarazo No existen datos adecuados sobre el uso de BREZTRI® AEROSPHERE en mujeres embarazadas. Los datos sobre el uso de budesonida inhalada en más de 2.500 embarazos no indican un aumento del riesgo teratogénico asociado a la budesonida. Los estudios con dosis únicas en humanos revelaron que cantidades muy pequeñas de glicopirronio atravesaban la barrera placentaria. No existen datos adecuados del uso de formoterol o glicopirronio en mujeres embarazadas.

No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva en animales con BREZTRI® AEROSPHERE. Se ha demostrado que la budesonida induce toxicidad embriofetal en ratas y conejos, un efecto de clase de los glucocorticoides. Con dosis o niveles de exposición sistémica muy altos, el formoterol provocó pérdidas de implantación, así como disminuciones del peso al nacer y de la supervivencia postnatal inicial, mientras que el glicopirrolato no tuvo efectos significativos sobre la reproducción.

BREZTRI® AEROSPHERE solamente se debe administrar durante el embarazo si los beneficios esperados superan los posibles riesgos.

Lactancia Un estudio de farmacología clínica se demostró que la budesonida inhalada se excreta en la leche materna.

Sin embargo, no se detectó budesonida en las muestras de sangre de los lactantes. Según los parámetros farmacocinéticos, se estima que la concentración plasmática en el niño es inferior al O,17% de la concentración plasmática materna. Por lo tanto, no se prevé la aparición de efectos debidos a la budesonida en niños lactantes cuyas madres estén recibiendo dosis terapéuticas de BREZTRI® AEROSPHERE. No se sabe si el glicopirronio o el formoterol se excretan en la leche humana. Se han reportado indicios de transferencia de glicopirronio y formoterol a la leche materna en ratas.

La administración de BREZTRI® AEROSPHERE a mujeres en periodo de lactancia solo se debe considerar si el beneficio esperado para la madre es mayor que cualquier posible riesgo para el niño.

Fertilidad Los estudios en ratas han demostrado ligeras reducciones de la fertilidad solo con niveles de dosis superiores a la exposición máxima al formoterol en humanos. La budesonida y el glicopirronio de forma individual no causaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas. Es poco probable que BREZTRI® AEROSPHERE, administrado a la dosis recomendada, afecte a la fertilidad en seres humanos.

Vía de administración: Inhalatoria bucal

Dosificación y grupo etario

Posología y método de administración

La dosis máxima recomendada es de dos inhalaciones de BREZTRI® AEROSPHERE 160/7,2/5,0 dos veces al día, por la mañana y por la noche, únicamente por vía oral.

Dosis olvidadas Si se olvida una dosis, debe administrarse lo antes posible, y la siguiente dosis se administrará a la hora habitual. No se debe administrar una dosis doble para compensar una dosis olvidada.

Población pediátrica: No hay un uso relevante de BREZTRI® AEROSPHERE en niños y adolescentes (menores de 18 años) en la indicación de EPOC.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Edad avanzada:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Método de administración: Para uso por inhalación oral.

Para obtener instrucciones detalladas, consulte el prospecto del paciente.

Se debe instruir a los pacientes sobre cómo administrar el producto correctamente y se les debe aconsejar que lean atentamente las instrucciones de uso.

Los pacientes que tengan dificultades para coordinar la activación con la inhalación pueden utilizar BREZTRI® AEROSPHERE con un espaciador para garantizar la correcta administración del producto.

Condición de venta: Venta con fórmula médica Uso Institucional

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de nueva asociación con fines de obtención de registro sanitario
Inserto paciente e instrucciones de uso Versión 1 Doc ID allegado mediante radicado No. 20231130299
Información para Prescribir Versión Clave 1-2021 allegado mediante radicado No. 20231130299

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20231130299 se presenta solicitud de nueva asociación a dosis fija de budesonida/glicopirronio/formoterol fumarato dihidrato, 160/7.2/5.0 microgramos en inhalador presurizado de dosis medida (Breztri® aerosphere) en la indicación “Tratamiento de mantenimiento para aliviar los síntomas y prevenir las exacerbaciones en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)”. Así mismo, solicita evaluación de inserto para paciente e instrucciones de uso versión 1 doc id, información para prescribir versión clave 1-2021 y plan de gestión de riesgo versión 2 fecha de corte 15 de marzo de 2020 allegados mediante Radicado No. 20231130299. En la solicitud también presenta respuesta a al Auto No. 2023005870 emitido mediante Acta No. 09 de 2022 SEM numeral 3.1.4.1. para trámite Radicado 20211254583. En el mencionado Auto se requirió al interesado para que “… justifique la posología propuesta, teniendo en cuenta que en el estudio ETHOS no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la disminución de exacerbaciones moderadas o severas de EPOC entre los dos esquemas posológicos utilizados (BGF 320/14.4/9.6 µg y 160/14.4/9.6 µg).

Adicionalmente, se solicita al interesado explicar las razones por las cuales los desenlaces de muerte por cualquier causa fueron numéricamente mayores en el grupo de pacientes que utilizaron el esquema posológico BGF 160/14.4/9.6 µg frente al de 320/14.4/9.6 µg”.

En su respuesta el interesado argumenta que si bien es cierto que en el estudio soporte principal NCT02465567 (Ethos) no hay diferencias en la variable primaria entre las concentraciones de BGF 320/14.4/9.6 µg y 160/14.4/9.6 µg, es necesario mirar el conjunto de evidencia disponible, señala que los estudios NCT02465567 (Ethos) y NCT02497001 (Kronos) demuestran el efecto favorable de la dosis de BGF 320/14.4/9.6 µg en diversas variables frente a la terapia dual, refiere estudios con terapia dual que demuestran relación dosis respuesta con dosis máximas de budesonide (320 mcg) en terapia dual con formoterol y que está bien establecido que la dosis máxima de budesonide es 320 mcg para disminuir exacerbaciones en pacientes con EPOC. En relación con las diferencias numéricas en muertes entre los grupos que recibieron BGF 320/14.4/9.6 µg vs 160/14.4/9.6 µg en el estudio NCT02465567 (Ethos), informa que las proporciones son muy similares, que no es posible observar algún factor predominante y que la diferencia numérica debe ser observada con cautela por el reducido número de muertes.

Con base en lo anterior, la Sala considera que sigue siendo incierto el beneficio de administrar BGF 320/14.4/9.6 µg en lugar de BGF 160/14.4/9.6 µg, la evidencia disponible no justifica el uso de las dosis de BGF 320/14.4/9.6 µg y recomienda aprobar la evaluación farmacológica para la concentración BGF 160/14.4/9.6 µg en la indicación “tratamiento de mantenimiento en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a grave que no están adecuadamente controlados con una combinación de un corticosteroide inhalado a dosis media y un agonista beta2 de acción prolongada o con la combinación de un agonista beta2 de acción prolongada y un antagonista muscarínico de acción prolongada”.

La Sala recomienda aprobar la información farmacológica para el producto de la referencia con la siguiente información así:

Forma farmacéutica: suspensión para inhalación

Indicaciones:

Tratamiento de mantenimiento en pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a grave que no están adecuadamente controlados con una combinación de un corticosteroide inhalado a dosis media y un agonista beta2 de acción prolongada o con la combinación de un agonista beta2 de acción prolongada y un antagonista muscarínico de acción prolongada.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Precauciones y Advertencias:

Transferencia desde la terapia oral

Broncoespasmo paradójico

No es para uso agudo

BREZTRI® AEROSPHERE no está indicado para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo, ni para tratar una exacerbación aguda de la EPOC (es decir, como tratamiento de rescate).

Efectos cardiovasculares

Efectos sistémicos

Pueden producirse efectos sistémicos con cualquier corticosteroide inhalado, sobre todo con dosis altas prescritas durante períodos prolongados.

Estudios a largo plazo con budesonida inhalada en adultos con dosis diarias de 800 microgramos (dosis medida) no han mostrado efectos significativos sobre la densidad mineral ósea.

Hipopotasemia e hiperglicemia

En un ensayo clínico de 24 semanas que incluyó un estudio de extensión de seguridad de 28 semanas, y en un estudio de 52 semanas que evaluaron BREZTRI ® AEROSPHERE en pacientes con EPOC, no hubo evidencia de que el tratamiento tuviera un efecto sobre el potasio. Pueden observarse efectos metabólicos de hiperglicemia e hipopotasemia con dosis altas de agonistas beta2 adrenérgicos. El descenso del potasio sérico suele ser transitorio y no requiere suplementación.

Actividad anticolinérgica

Debido a su actividad anticolinérgica, BREZTRI® AEROSPHERE debe utilizarse con precaución en pacientes con hiperplasia prostática sintomática, retención urinaria o glaucoma de ángulo estrecho.

Insuficiencia renal

Insuficiencia hepática

Dado que la budesonida y el formoterol se eliminan principalmente a través del metabolismo hepático, cabe esperar un aumento de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática severa.

En pacientes con insuficiencia hepática severa, BREZTRI® AEROSPHERE solo debe utilizarse si el beneficio esperado supera el posible riesgo.

Neumonía

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Tabla 1: Reacciones adversas a los medicamentos por frecuencia y según la clasificación por órganos y sistemas (SOC)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Interacciones

No se han realizado estudios formales de interacciones de otros medicamentos con BREZTRI® AEROSPHERE.

(AUC0-t) del 22%, y una ligera disminución del aclaramiento renal, del 23%, debido a la administración concomitante de cimetidina.

El formoterol no inhibe las enzimas del CYP450 en concentraciones terapéuticamente relevantes. La budesonida y el glicopirronio no inhiben ni inducen las enzimas del CYP450 en concentraciones terapéuticamente relevantes.

Los bloqueadores beta adrenérgicos (incluidos los colirios) pueden debilitar o inhibir el efecto del formoterol.

Otras interacciones farmacodinámicas BREZTRI® AEROSPHERE debe administrarse con precaución a los pacientes que estén en tratamiento con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc.

Poblaciones especiales

BREZTRI® AEROSPHERE solamente se debe administrar durante el embarazo si los beneficios esperados superan los posibles riesgos.

Lactancia Un estudio de farmacología clínica se demostró que la budesonida inhalada se excreta en la leche materna.

La administración de BREZTRI® AEROSPHERE a mujeres en periodo de lactancia solo se debe considerar si el beneficio esperado para la madre es mayor que cualquier posible riesgo para el niño.

Es poco probable que BREZTRI® AEROSPHERE, administrado a la dosis recomendada, afecte a la fertilidad en seres humanos.

Vía de administración: Inhalatoria bucal

Dosificación y grupo etario

Posología y método de administración

La dosis máxima recomendada es de dos inhalaciones de BREZTRI® AEROSPHERE 160/7,2/5,0 dos veces al día, por la mañana y por la noche, únicamente por vía oral.

Población pediátrica: No hay un uso relevante de BREZTRI® AEROSPHERE en niños y adolescentes (menores de 18 años) en la indicación de EPOC.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Edad avanzada:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Método de administración: Para uso por inhalación oral.

Para obtener instrucciones detalladas, consulte el prospecto del paciente.

Se debe instruir a los pacientes sobre cómo administrar el producto correctamente y se les debe aconsejar que lean atentamente las instrucciones de uso.

Los pacientes que tengan dificultades para coordinar la activación con la inhalación pueden utilizar BREZTRI® AEROSPHERE con un espaciador para garantizar la correcta administración del producto.

Condición de venta: Venta con fórmula médica Uso Institucional

Norma Farmacológica: 16.3.0.0.N20

Adicionalmente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Finalmente, una vez revisada la base de datos, se evidencia que el producto Breztri® aerosphere presenta una solicitud igual, identificada con Radicado No. 20211254583.

3.1.5 Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica

3.1.5.1 DOLOFEN EXTRAFUERTE

Expediente: 20213007 Radicado: 20211205921 / 20221230064 Fecha: 02/11/2022 Interesado: PROCAPS S.A / Grupo de Registros Sanitarios de Medicamentos de Síntesis Química de Fabricación Nacional.

Composición: Cada capsula blanda que contiene 400 mg de ibuprofeno + 250 mg de acetaminofén + 65 mg de cafeína anhidra.

Forma farmacéutica: Cápsula blanda (contiene una solución de ibuprofeno y dos tabletas recubiertas con acetaminofén + cafeína anhidra).

Solicitud: El Grupo de Registros Sanitarios de Medicamentos de Síntesis Química de Fabricación Nacional solicita a la Sala Especializada de Medicamentos revisar los argumentos expuestos por el Titular en el recurso de reposición con radicado No. 20221230064 , en el sentido de definir si dada la concentración de los principios activos, se permite las indicaciones del producto para el uso "Tratamiento para la migraña" o "Migraña" y establecer nueva posología, dado que en los conceptos emitidos por la Honorable Sala de medicamentos se ha cuestionado en otros productos este uso. Definir en caso de ser necesario si procede el llamado a Revisión de oficio para los productos citados por el titular y similares con registro sanitario, que pueden estar incurriendo en contravención con la normatividad vigente.

CONCEPTO:

Revisado el recurso de reposición, allegado por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda la Sala ratifica que en concordancia con el numeral c) del artículo 78 del Decreto 677 de 1995, no se aceptan como nombres de medicamentos: “Los que indiquen expresamente la utilización o indicaciones farmacológicas”; sin embargo, esto no excluye que los interesados puedan reivindicar los usos del medicamento sin contravenir la normativa sobre publicidad. La Sala aclara que la indicación analgésico antipirético incluye como uso, entre otros, el tratamiento de episodios agudos de migraña.

3.1.5.2 AIRTEC® FUMARATO DE FORMOTEROL 12 MCG + PROPIONATO DE FLUTICASONA 250 MCG POLVO PARA INHALACIÓN

Expediente: 20252746 Radicado: 20231098048 Fecha: 17/04/2023 Interesado: GLENMARK PHARMACEUTICALS COLOMBIA S.A.S.

Composición: Cada cápsula contiene 12 mcg fumarato de formoterol, 250 mcg propionato de fluticasona

Forma farmacéutica: polvo para inhalación (en cápsula)

Indicaciones:

El medicamento está destinado al tratamiento regular del asma bronquial en adultos mayores de 18 años, si la terapia combinada está indicada con un agonista beta 2-adrenérgico de acción prolongada y un corticosteroide inhalado.: • en pacientes con control insuficiente de la enfermedad en el contexto de monoterapia continua con corticosteroides inhalados con uso ocasional de agonistas beta 2 adrenérgicos de acción corta; • pacientes con control adecuado de la enfermedad durante la terapia con un corticosteroide inhalado y agonistas beta 2-adrenérgicos; • como terapia inicial de mantenimiento en pacientes con asma bronquial persistente en presencia de indicaciones para el inicio de glucocorticosteroides inhalados para lograr el control de la enfermedad.

Contraindicaciones:

Esta combinación de dosis fija (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona) está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la fluticasona, el formoterol o cualquier componente de la fórmula.

Precauciones y Advertencias

El tratamiento del asma debe seguir normalmente un programa escalonado y la respuesta de los pacientes debe controlarse clínicamente y mediante pruebas de la función pulmonar.

La combinación de dosis fijas (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona) no debe utilizarse para tratar síntomas agudos de asma para los que se requiere un broncodilatador de acción rápida y corta. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan siempre a mano el medicamento que vayan a utilizar para aliviar un ataque agudo de asma.

No se ha estudiado el uso profiláctico de la combinación de dosis fija (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona) en el asma inducida por el ejercicio. Para tal uso, se debe considerar un broncodilatador de acción rápida por separado.

Debe recordársele a los pacientes que tomen su dosis de mantenimiento de la combinación fija (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona) según lo prescrito, incluso cuando estén asintomáticos. No debe iniciarse el tratamiento con la combinación de dosis fijas (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona) durante una exacerbación o si el asma empeora de forma significativa o aguda.

Pueden producirse efectos adversos graves relacionados con el asma y exacerbaciones durante el tratamiento con Combinación de dosis fijas (Fumarato de formoterol y propionato de fluticasona). Debe pedirse a los pacientes que continúen el tratamiento pero que acudan al médico si los síntomas del asma siguen sin controlarse empeoran después de iniciar el tratamiento con la combinación de dosis fijas (Fumarato de formoterol y propionato de fluticasona).

La combinación a dosis fijas (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona) no debe utilizarse como primer tratamiento para el asma.

Si se requiere un uso creciente de broncodilatadores de acción corta para aliviar el asma, si los broncodilatadores de acción corta se vuelven menos eficaces, o ineficaces o si persisten los síntomas del asma, el paciente debe ser revisado por su médico lo antes posible, ya que cualquiera de estas situaciones puede indicar un deterioro del control del asma y puede ser necesario cambiar su tratamiento.

El deterioro repentino y progresivo del control del asma puede poner en peligro la vida del paciente, por lo que debe someterse a una evaluación médica urgente. Debe considerarse la posibilidad de aumentar el tratamiento con corticosteroides. El paciente también debe someterse a una revisión médica cuando la dosis actual de la combinación de dosis fija (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona no ha proporcionado un control adecuado del asma. Se debe considerar la posibilidad de administrar terapias adicionales con corticosteroides.

Una vez controlados los síntomas del asma, puede considerarse la posibilidad de reducir gradualmente la dosis de la combinación de dosis fija (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona). Es importante la revisión periódica de los pacientes a medida que se reduce el tratamiento. Debe utilizarse la dosis más baja eficaz de la combinación de dosis fija (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona).

El tratamiento con la combinación de dosis fija (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona) no debe interrumpirse bruscamente en pacientes con asma debido al riesgo de exacerbación. El tratamiento debe reducirse bajo la supervisión de un médico.

Debe utilizarse un broncodilatador inhalado de acción rápida como medicación de rescate. Como ocurre con todos los medicamentos inhalados que contienen corticosteroides, la combinación de dosis fija (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona) debe administrarse con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar, tuberculosis quiescente o pacientes con infecciones fúngicas, víricas o de otro tipo de las vías respiratorias. Estas infecciones deben tratarse siempre adecuadamente si se utiliza la combinación a dosis fijas (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona).

La combinación a dosis fijas (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona) debe utilizarse con precaución en pacientes con tirotoxicosis, feocromocitoma, diabetes mellitus, hipopotasemia no corregida o pacientes con predisposición a niveles bajos de potasio sérico, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, estenosis aórtica subvalvular idiopática, hipertensión grave, aneurisma u otros trastornos cardiovasculares graves, como cardiopatía isquémica, arritmias cardiacas o insuficiencia cardiaca grave.

Las dosis elevadas de agonistas β2 pueden provocar hipopotasemia potencialmente grave. El tratamiento concomitante de agonistas β2 con fármacos que pueden inducir hipopotasemia o potenciar un efecto hipopotasémico, por ejemplo, derivados de la xantina, esteroides y diuréticos, puede sumarse a un posible efecto hipopotasémico del agonista β2. Se recomienda especial precaución en el asma inestable con uso variable de broncodilatadores de rescate, en el asma aguda grave, ya que el riesgo asociado puede verse aumentado por la hipoxia, y en otras condiciones en las que aumente la probabilidad de efectos adversos por hipopotasemia. Se recomienda monitorizar los niveles séricos de potasio en estas circunstancias.

Debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes con prolongación existente del intervalo QTc. El propio formoterol puede inducir una prolongación del intervalo QTc.

Como para todos los agonistas β2, deben considerarse controles adicionales de la glucemia en pacientes diabéticos. Debe tenerse cuidado al transferir pacientes a la terapia de combinación de dosis fija (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona), particularmente si hay alguna razón para suponer que la función suprarrenal está deteriorada por la terapia previa con esteroides sistémicos.

Al igual que con otros tratamientos inhalatorios, puede producirse un broncoespasmo paradójico con un aumento inmediato de las sibilancias y la dificultad respiratoria tras la administración. El broncoespasmo paradójico responde a un broncodilatador inhalado de acción rápida y debe tratarse inmediatamente. La combinación de dosis fijas de Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona deben suspenderse inmediatamente, evaluar al paciente e instaurar un tratamiento alternativo si es necesario. Se pueden notificar alteraciones visuales con el uso de corticosteroides sistémicos y tópicos. Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, se debe considerar la derivación del paciente a un oftalmólogo para la evaluación de las posibles causas que pueden incluir cataratas, glaucoma o enfermedades raras como la coriorretinopatía serosa central (CSCR) que se han notificado tras el uso de corticosteroides sistémicos y tópicos.

Pueden producirse efectos sistémicos con cualquier corticosteroide inhalado, especialmente a dosis altas prescritas durante largos periodos. Estos efectos son mucho menos probables que con los corticosteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen el síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, glaucoma de cataratas y, más raramente, una serie de efectos psicológicos o conductuales que incluyen hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión o agresividad (especialmente en niños). Por lo tanto, es importante que el paciente se someta a revisiones periódicas y que la dosis de corticosteroide inhalado se reduzca a la dosis más baja con la que se mantenga un control eficaz del asma.

Los síntomas de presentación suelen ser vagos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, cefalea, náuseas, vómitos, hipotensión, disminución del nivel de conciencia, hipoglucemia y convulsiones. Debe considerarse el tratamiento adicional con corticosteroides sistémicos durante periodos de estrés o cirugía electiva.

Los beneficios del tratamiento con propionato de fluticasona inhalado deberían minimizar la necesidad de corticoides orales, pero los pacientes que se transfieren de corticoides orales pueden permanecer en riesgo de alteración de la reserva suprarrenal durante un tiempo considerable. Los pacientes que en el pasado han necesitado un tratamiento de emergencia con corticosteroides a dosis altas también pueden estar en riesgo. Esta posibilidad de deterioro residual debe tenerse siempre presente en situaciones de emergencia y electivas que puedan producir estrés, y debe considerarse un tratamiento corticosteroide adecuado. El grado de afectación suprarrenal puede requerir el asesoramiento de un especialista antes de realizar procedimientos electivos. En situaciones de posible alteración de la función suprarrenal, la función del eje hipotalámico hipofisario adrenocortical (HPA) debe controlarse regularmente.

Existe un mayor riesgo de efectos secundarios sistémicos cuando se combina propionato de fluticasona con inhibidores potentes de CYP3A4.

Debe informarse al paciente de que este inhalador combinado de dosis fija es un tratamiento profiláctico y, como tal, para obtener un beneficio óptimo, debe utilizarse con regularidad, aunque esté asintomático.

Dado que las fracciones de fluticasona y formoterol que alcanzan la circulación sistémica se eliminan principalmente a través del metabolismo hepático, cabe esperar un aumento de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Reacciones adversas

Los efectos adversos que se han asociado con la combinación de dosis fijas (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona) durante el desarrollo clínico se indican en la tabla siguiente ordenados por clase de órgano del sistema. Las siguientes categorías de frecuencia constituyen la base para la clasificación de los efectos indeseables como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 y <1/100), raros (≥1/10.000 < 1/1.000), muy raros (<1/10.000) y desconocidos (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada agrupación de frecuencias, los efectos indeseables se presentan por orden de gravedad decreciente.

Dado que Combinación de dosis fija (Fumarato de formoterol y propionato de fluticasona) contiene tanto propionato de fluticasona como fumarato de formoterol, puede producirse el mismo patrón de efectos indeseables que el notificado para estas sustancias. Los siguientes efectos indeseables están asociados con el propionato de fluticasona y el fumarato de formoterol, pero no se han observado durante el desarrollo clínico de la combinación de dosis fija (Fumarato de formoterol y propionato de fluticasona): Propionato de fluticasona: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo, urticaria, prurito, angioedema (principalmente facial y orofaríngeo), reacciones anafilácticas. Pueden producirse efectos sistémicos de los corticosteroides inhalados, especialmente a dosis altas prescritas durante periodos prolongados. Estos pueden incluir síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma, contusión, atrofia cutánea y susceptibilidad a las infecciones. La capacidad de adaptación al estrés puede verse afectada. Sin embargo, los efectos sistémicos descritos son mucho menos probables con los corticosteroides inhalados que con los corticosteroides orales. El tratamiento prolongado con dosis elevadas de corticosteroides inhalados puede provocar una supresión suprarrenal clínicamente significativa y una crisis suprarrenal aguda. Puede ser necesario administrar corticosteroides sistémicos adicionales durante periodos de estrés (traumatismo, cirugía, infección).

Fumarato de formoterol: Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo hipotensión, urticaria, edema angioneurótico, prurito, exantema), prolongación del intervalo QTc, hipopotasemia, náuseas, mialgia, aumento de los niveles de lactato en sangre. El tratamiento con agonistas β2 como el formoterol puede provocar un aumento de los niveles sanguíneos de insulina, ácidos grasos libres, glicerol y cuerpos cetónicos.

En el caso improbable de una reacción de hipersensibilidad a Combinación de dosis fijas (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona), el tratamiento debe iniciarse de acuerdo con el tratamiento estándar para cualquier otra reacción de hipersensibilidad, que puede incluir el uso de antihistamínicos y otro cesario. Puede ser necesario interrumpir inmediatamente la combinación de dosis fijas (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona) e iniciar un tratamiento alternativo del asma si es necesario.

La disfonía y la candidiasis pueden aliviarse haciendo gárgaras o enjuagándose la boca con agua o cepillándose los dientes después de usar el producto. La candidiasis sintomática puede tratarse con terapia antifúngica tópica mientras se continúa el tratamiento con la combinación de dosis fija (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona).

Notificación de sospechas de reacciones adversas La notificación de sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuado del balance beneficio/riesgo del medicamento.

Se pide a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa.

Interacciones

No se han realizado estudios formales de interacción con medicamentos con la combinación de dosis fija (Fumarato de formoterol y propionato de fluticasona).

El propionato de fluticasona, un componente individual de la combinación de dosis fijas (Fumarato de formoterol y propionato de fluticasona), es un sustrato del CYP 3A4. Se espera que el tratamiento conjunto con inhibidores del CYP3A (por ejemplo, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nelfinavir, saquinavir, ketoconazol, telitromicina, cobicistat) aumente el riesgo de efectos secundarios sistémicos. La combinación debe evitarse a menos que el beneficio supere el aumento del riesgo de efectos secundarios sistémicos de los corticosteroides, en cuyo caso los pacientes deben ser monitorizados para detectar efectos secundarios sistémicos de los corticosteroides.

Los cambios en el ECG y/o la hipopotasemia que pueden resultar de la administración de diuréticos no ahorradores de potasio (como los diuréticos de asa o tiazídicos) pueden empeorar de forma aguda con los β agonistas, especialmente cuando se supera la dosis recomendada del agonista β. Aunque se desconoce la importancia clínica de estos efectos, se recomienda precaución en la coadministración de un agonista β con diuréticos no ahorradores de potasio. Los derivados de la xantina y los glucocorticosteroides pueden sumarse a un posible efecto hipopotasémico de los agonistas β.

Además, la L-Dopa, la L-tiroxina, la oxitocina y el alcohol pueden alterar la tolerancia cardiaca a los β2 simpaticomiméticos.

El tratamiento concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa, incluidos agentes con propiedades similares como la furazolidona y la procarbazina, puede precipitar reacciones hipertensivas.

No se han realizado estudios formales de interacción con medicamentos con la combinación de dosis fija (Fumarato de formoterol y propionato de fluticasona).

El propionato de fluticasona, un componente individual de la Combinación de dosis fijas (Fumarato de formoterol y propionato de fluticasona), es un sustrato del CYP 3A4. Se espera que el tratamiento conjunto con inhibidores del CYP3A (por ejemplo, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nelfinavir, saquinavir, ketoconazol, telitromicina, cobicistat) aumente el riesgo de efectos secundarios sistémicos. La combinación debe evitarse a menos que el beneficio supere el aumento del riesgo de efectos secundarios sistémicos de los corticosteroides, en cuyo caso los pacientes deben ser monitorizados para detectar efectos secundarios sistémicos de los corticosteroides.

Además, la L-Dopa, la L-tiroxina, la oxitocina y el alcohol pueden alterar la tolerancia cardiaca a los β2 simpaticomiméticos.

El tratamiento concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa, incluidos agentes con propiedades similares como la furazolidona y la procarbazina, puede precipitar reacciones hipertensivas.

Existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes que reciben anestesia concomitante con hidrocarburos halogenados.

El uso concomitante de otros fármacos β adrenérgicos puede tener un efecto potencialmente aditivo.

La hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmias en pacientes tratados con glucósidos digitálicos.

El fumarato de formoterol, al igual que otros agonistas β2, debe administrarse con precaución a pacientes en tratamiento con antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la monoaminooxidasa, y durante el período inmediato de dos semanas tras su interrupción, o con otros fármacos conocidos por prolongar el intervalo QTc, como antipsicóticos (incluidas las fenotiazinas), quinidina, disopiramida, procainamida y antihistamínicos. Los fármacos conocidos por prolongar el intervalo QTc pueden aumentar el riesgo de arritmias ventriculares.

Si se van a administrar fármacos adrenérgicos adicionales por cualquier vía, deben utilizarse con precaución, ya que pueden potenciarse los efectos simpáticos farmacológicamente predecibles de formoterol.

Los antagonistas de los receptores betaadrenérgicos (β bloqueantes) y el fumarato de formoterol pueden inhibir el efecto del otro cuando se administran simultáneamente. Los betabloqueantes también pueden producir broncoespasmos graves en pacientes asmáticos. Por lo tanto, los pacientes con asma no deben ser tratados normalmente con β-bloqueantes y esto incluye los βbloqueantes utilizados como colirios para el tratamiento del glaucoma. Sin embargo, en determinadas circunstancias, por ejemplo, como profilaxis tras un infarto de miocardio, puede que no existan alternativas aceptables al uso de β-bloqueantes en pacientes con asma. En este caso, podría considerarse el uso de betabloqueantes cardioselectivos, aunque deben administrarse con precaución.

Poblaciones Especiales No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. No existen datos disponibles para el uso de Formoterol fumarato + fluticasona propionato para inhalación en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Estos pacientes deben ser periódicamente monitoreados por un médico para asegurarse de ajustar a la dosis mínima con la que se mantenga un control eficaz de los síntomas.

Como las fracciones de fluticasona y formoterol que llegan a la circulación sistémica se eliminan principalmente por el metabolismo hepático, en los pacientes con insuficiencia hepática grave se puede esperar un aumento de la exposición.

Vía de administración: Inhalación oral

Dosificación y grupo etario

Adultos mayores de 18 años La dosis recomendada para adultos de Fumarato de formoterol 12 mcg + propionato de fluticasona 250 mcg es una formulación combinada de dosis fija en forma de cápsula para inhalador en polvo, para administrar 1 inhalación dos veces al día.

No se dispone de datos para su uso en niños Se recomienda su uso en adultos a partir de 18 años.

Método de administración: Para uso por inhalación, el paciente debe ser instruido en el uso correcto del inhalador por un médico u otro profesional sanitario.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica con fines de obtención de registro sanitario
Inserto Versión 01 Mayo 20211 allegado mediante radicado No. 20231098048
Información para Prescribir Versión 01 Mayo 20211 allegado mediante radicado No. 20231098048

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica con fines de obtención de registro sanitario y aprobación de inserto e información para prescribir (IPP) versión de mayo 2021 allegados mediante Radicado No. 20231098048, para el producto AIRTEC®, principios activos fumarato de formoterol 12 mcg + propionato de fluticasona 250 mcg polvo para inhalación, en las indicaciones: “El medicamento está destinado al tratamiento regular del asma bronquial en adultos mayores de 18 años, si la terapia combinada está indicada con un agonista beta 2-adrenérgico de acción prolongada y un corticosteroide inhalado: •en pacientes con control insuficiente de la enfermedad en el contexto de monoterapia continua con corticosteroides inhalados con uso ocasional de agonistas beta 2 adrenérgicos de acción corta; •pacientes con control adecuado de la enfermedad durante la terapia con un corticosteroide inhalado y agonistas beta 2-adrenérgicos; •como terapia inicial de mantenimiento en pacientes con asma bronquial persistente en presencia de indicaciones para el inicio de glucocorticosteroides inhalados para lograr el control de la enfermedad”.

Como soporte clínico principal de eficacia y seguridad allegan el estudio clínico GPL/CT/2017/006/III versión 1.0 de 08/11/2021: Estudio fase III, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos que evaluó la eficacia y seguridad de la combinación fija de formoterol fumarato 12 mcg y propionato de fluticasona 250 mcg formulado como cápsulas de polvo para inhalación frente a Seretide® Multidisk (salmeterol 50 mcg y propionato de fluticasona 250 mcg, producto registrado en Rusia) en sujetos con asma bronquial moderada y grave.

Un total de 273 sujetos fueron inscritos en el estudio; de ellos, 260 fueron asignados al azar (130 sujetos recibieron el fármaco del estudio y 130 sujetos el comparador). 258 sujetos fueron objeto de un análisis completo, 1 paciente abandonó por negarse a participar en el estudio y 1 paciente abandonó debido a un acontecimiento adverso grave no emergente del tratamiento. El criterio de valoración primario fue el cambio en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo - FEV1 desde el valor basal hasta la semana 12, utilizando un modelo de Análisis de Varianza de Medidas Repetidas (ANOVA) de modelo mixto y el seguimiento total de cada paciente del estudio fue de aproximadamente 15 semanas y 3 días.

La media del FEV1 al inicio del estudio fue de 1,938±0,621 en el grupo de formoterol/fluticasona y de 1,922 ± 0,589 en el grupo de Seretide® Multidisk. La media del FEV1 en el grupo del fármaco de prueba cambió de la siguiente manera 0,2521 ± 0,04566 [IC del 95%: 0,1624 a 0,3419], p (dentro del grupo) = <,0001 y en el grupo de comparación 0,2197 ± 0,0,04469 [IC del 95%: 0,1317 a 0,3077, p (dentro del grupo) = <,0001]. La diferencia entre grupos fue de 0,03209 ± 0,05114 [IC 95%: 0,06917 a 0,1334], p = 0,5331. Los cambios entre grupos ascendieron a 0,03209 ±0,05141 [IC del 97,5%: -0,06917- Infty], <,0001. Dado que el límite inferior del IC del 95% (-69 ml) de la diferencia entre los brazos de prueba y de referencia fue superior a -200 ml (margen de no inferioridad), se rechazó la hipótesis nula (LSM: 0,032 L, IC del 95%: [-0,069 a 0,133], p<0,0001), y se demostró que formoterol/fluticasona no era inferior a Seretide® Multidisk.

Durante el estudio, se encontraron 150 eventos adversos (EA) en 69 (26,54%) pacientes, 91 casos en 36 (27,69%) pacientes en el grupo de formoterol/fluticasona y 59 EA en 33 (25,38%) pacientes en el grupo de Seretide® Multidisk (p=0,779). Se detectaron acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AAET) en 68 (26,15%) pacientes (140 EA) dentro del estudio, incluidos 81 casos en 35 (26,92%) pacientes del grupo formoterol/fluticasona y 59 casos en 33 (25,38%) pacientes del grupo Seretide® Multidisk (p=0,888). Durante el estudio, se registraron 2 eventos adversos series (EAS) en 2 pacientes (0,77%), un EAS por grupo durante el tratamiento (neumonía polisegmentaria bilateral causada por COVID-19 en el grupo de formoterol/fluticasona y otitis media izquierda aguda, no purulenta en el grupo Seretide® Multidisk) y no estaban relacionados con el fármaco del estudio. El criterio de gravedad fue la hospitalización y ambos eventos se resolvieron.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar la evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica para el producto de la referencia con la siguiente información:

Composición: Cada cápsula contiene 12 mcg fumarato de formoterol + 250 mcg propionato de fluticasona

Forma farmacéutica: polvo para inhalación (en cápsula)

Indicaciones:

• en pacientes con control insuficiente de la enfermedad en el contexto de monoterapia continua con corticosteroides inhalados con uso ocasional de agonistas beta 2 adrenérgicos de acción corta; • pacientes con control adecuado de la enfermedad durante la terapia con un corticosteroide inhalado y agonistas beta 2-adrenérgicos; • como terapia inicial de mantenimiento en pacientes con asma bronquial persistente en presencia de indicaciones para el inicio de glucocorticosteroides inhalados para lograr el control de la enfermedad.

Contraindicaciones:

Precauciones y Advertencias

El tratamiento del asma debe seguir normalmente un programa escalonado y la respuesta de los pacientes debe controlarse clínicamente y mediante pruebas de la función pulmonar.

La combinación a dosis fijas (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona) no debe utilizarse como primer tratamiento para el asma.

Una exacerbación de los síntomas clínicos del asma puede deberse a una infección bacteriana aguda de las vías respiratorias y el tratamiento puede requerir antibióticos apropiados, un aumento de los corticosteroides inhalados y un tratamiento breve con corticosteroides orales. Debe utilizarse un broncodilatador inhalado de acción rápida como medicación de rescate. Como ocurre con todos los medicamentos inhalados que contienen corticosteroides, la combinación de dosis fija (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona) debe administrarse con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar, tuberculosis quiescente o pacientes con infecciones fúngicas, víricas o de otro tipo de las vías respiratorias. Estas infecciones deben tratarse siempre adecuadamente si se utiliza la combinación a dosis fijas (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona).

Debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes con prolongación existente del intervalo QTc. El propio formoterol puede inducir una prolongación del intervalo QTc.

El tratamiento prolongado de pacientes con dosis elevadas de corticosteroides inhalados puede provocar supresión y crisis suprarrenales aguda. Los niños y adolescentes <16 años que toman dosis elevadas de propionato de fluticasona (normalmente ≥ 1000 microgramos/día) pueden presentar un riesgo especial. También se han descrito casos muy raros de supresión suprarrenal y crisis suprarrenal aguda con dosis de propionato de fluticasona entre 500 y menos de 1000 microgramos. Las situaciones que podrían desencadenar una crisis suprarrenal aguda incluyen traumatismos, intervenciones quirúrgicas, infecciones o cualquier reducción rápida de la dosis. Los síntomas de presentación suelen ser vagos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, cefalea, náuseas, vómitos, hipotensión, disminución del nivel de conciencia, hipoglucemia y convulsiones. Debe considerarse el tratamiento adicional con corticosteroides sistémicos durante periodos de estrés o cirugía electiva.

Existe un mayor riesgo de efectos secundarios sistémicos cuando se combina propionato de fluticasona con inhibidores potentes de CYP3A4.

Reacciones adversas

En el caso improbable de una reacción de hipersensibilidad a Combinación de dosis fijas (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona), el tratamiento debe iniciarse de acuerdo con el tratamiento estándar para cualquier otra reacción de hipersensibilidad, que puede incluir el uso de antihistamínicos y otros tratamientos según sea necesario. Puede ser necesario interrumpir inmediatamente la combinación de dosis fijas (Fumarato de Formoterol y Propionato de Fluticasona) e iniciar un tratamiento alternativo del asma si es necesario.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Hay datos limitados sobre el uso de propionato de fluticasona y fumarato de formoterol, administrados solos o juntos, pero administrados con inhaladores separados, o sobre el uso de esta combinación de dosis fija, combinación de dosis fija (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona) en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva.

No se recomienda la administración de una combinación de dosis fijas (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona) durante el embarazo y solo debe considerarse si el beneficio esperado para la madre es mayor que cualquier posible riesgo para el feto. Si este es el caso, entonces se debe usar la dosis efectiva más baja necesaria para mantener un control adecuado del asma.

Debido al potencial de interferencia del agonista β con la contractilidad uterina, el uso de la combinación de dosis fija (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona) para el tratamiento del asma durante el trabajo de parto debe restringirse a aquellas pacientes en las que el beneficio supere los riesgos.

Lactancia

No se sabe si el propionato de fluticasona o el fumarato de formoterol se excretan en la leche materna humana. No se puede excluir un riesgo para el niño lactante. Por lo tanto, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse de la terapia de combinación de dosis fija (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona) teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre los efectos sobre la fertilidad tras la administración de una combinación de dosis fijas (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona). En estudios con animales, no se han observado efectos sobre la fertilidad tras la administración de los principios activos individuales a dosis clínicamente relevantes.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La combinación de dosis fijas (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona) tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Sobredosis No hay datos disponibles de ensayos clínicos sobre sobredosis con combinación de dosis fija (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona); sin embargo, a continuación, se proporcionan datos sobre sobredosis con ambos componentes individuales:

Fumarato de formoterol: Una sobredosis de formoterol probablemente conduciría a una exageración de los efectos típicos de los agonistas β2; en cuyo caso pueden ocurrir las siguientes experiencias adversas: angina, hipertensión o hipotensión, palpitaciones, taquicardia, arritmia, intervalo QTc prolongado, dolor de cabeza, temblor, nerviosismo, calambres musculares, sequedad de boca, insomnio, fatiga, malestar general, convulsiones, acidosis metabólica, hipopotasemia, hiperglucemia, náuseas y vómitos.

El tratamiento de la sobredosis de formoterol consiste en la interrupción del medicamento junto con el establecimiento de una terapia sintomática y/o de apoyo adecuada. Se puede considerar el uso juicioso de bloqueadores de los receptores β cardioselectivos, teniendo en cuenta que dicha medicación puede inducir broncoespasmo. No hay evidencia suficiente para determinar si la diálisis es beneficiosa en casos de sobredosis de formoterol. Se recomienda monitorización cardiaca.

Si la terapia de combinación de dosis fija (fumarato de formoterol y propionato de fluticasona) tiene que suspenderse debido a una sobredosis del componente agonista β del fármaco, se debe considerar la provisión de una terapia de esteroides de reemplazo adecuada. Los niveles séricos de potasio deben controlarse ya que puede producirse hipopotasemia. Se debe considerar el reemplazo de potasio.

Propionato de fluticasona: La sobredosis aguda con propionato de fluticasona no suele constituir un problema clínico. El único efecto dañino después de la inhalación de una gran cantidad de la droga durante un período corto es la supresión de la función del eje hipotalámico pituitario adrenocortical (HPA).

La función del eje HPA generalmente se recupera en unos pocos días, según lo verifican las mediciones de cortisol en plasma. El tratamiento con el corticosteroide inhalado debe continuarse a la dosis recomendada para controlar el asma.

Hay informes de casos raros de crisis suprarrenal aguda. Los niños y adolescentes <16 años que toman dosis altas de propionato de fluticasona: (típicamente ≥1000 microgramos/día) pueden tener un riesgo particular. Los síntomas de presentación pueden ser vagos (anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, dolor de cabeza, náuseas, vómitos e hipotensión).

Los síntomas típicos de una crisis suprarrenal son disminución del nivel de conciencia, hipoglucemia y/o convulsiones.

Tras el uso crónico de dosis muy altas, puede producirse un grado de atrofia de la corteza suprarrenal y supresión del eje HPA. Puede ser necesaria la monitorización de la reserva suprarrenal. Los posibles efectos sistémicos incluyen el síndrome de Cushing, características cushingoides, supresión suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma.

En el manejo de la sobredosis crónica, pueden requerirse corticoides orales o sistémicos en situaciones de estrés. Todos los pacientes que se consideren con sobredosis crónica deben ser tratados como si fueran esteroides dependientes con una dosis de mantenimiento adecuada de un corticosteroide sistémico. Una vez estabilizado, se debe continuar el tratamiento con un corticoesteroide inhalado a la dosis recomendada para el control de los síntomas.