COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 16 de 2023

SESIÓN EXTRAORDINARIA DEL 21 DE NOVIEMBRE DE 2023 SESIONES ORDINARIAS DEL 27 AL 30 NOVIEMBRE DE 2023 Y 1 DE DICIEMBRE DE 2023 SESIÓN EXTRAORDINARIA DEL 12 DE DICIEMBRE DE 2023

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo) 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. RENOVACIONES DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 8:00 horas se da inicio a la sesión de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, previa verificación del quórum:

Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez José Gilberto Orozco Díaz Kervis Asid Rodríguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona Jenny Patricia Clavijo Rojas José Julián López Gutiérrez Manuel Javier Torres Sánchez Andrey Forero Espinosa Danaida Erika Sandoval Peña William Saza Londoño Nayive Rodríguez Rodríguez Erwin Guzmán Aurela

Sindy Pahola Pulgarin Madrigal

Secretaria SEMNNIMB Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 13 de 2023 SEMNNIMB Acta No. 14 de 2023 SEMNNIMB Acta No. 15 de 2023 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1. Medicamentos de síntesis

3.1.1.1 ABCITO® 40 mg Tabletas recubiertas

Expediente: 20242609 Radicado: 20221272485 Fecha: 22/12/2022 Interesado: LABORATORIOS BIOPAS S.A.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 40 mg de Fexuprazan clorhidrato (Fexuprazan HCl)

Forma farmacéutica:

Tabletas recubiertas

Indicaciones:

Tratamiento de la esofagitis erosiva (EE)

Contraindicaciones:

Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al Producto o a sus componentes.
Pacientes que toman un medicamento que contiene atazanavir, nelfinavir o rilpivirina (ver “5. Interacciones”).
Mujeres embarazadas y lactantes (ver “6. Administración a mujeres embarazadas y lactantes”).
Pacientes que tienen condiciones congénitas relacionadas con la lactosa como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa, ya que este medicamento contiene lactosa.

Precauciones y advertencias:

Debe administrarse con precaución en los siguientes pacientes.

Pacientes con insuficiencia hepática (sin experiencia de uso) Pacientes con insuficiencia renal (sin experiencia de uso) Ancianos (ver “8. Uso geriátrico”) Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad o alergia a Amarillo 4 Tartrazina

Precauciones generales
Dado que el Producto puede aliviar los síntomas de tumores malignos o retrasar el diagnóstico, si se sospecha un tumor maligno por los síntomas de advertencia (pérdida de peso significativa no intencionada, vómitos recurrentes, disfagia, hemoptisis, melena, etc.) y está presente o se sospecha una úlcera gástrica, el Producto debe administrarse después de confirmar que el tumor no es maligno.
La cantidad de bacterias generalmente presentes en el tracto gastrointestinal aumenta cuando la acidez en el estómago disminuye debido a los inhibidores de la bomba de protones (IBP). El riesgo de infección del tracto gastrointestinal por bacterias como Salmonella, Campylobacter y Clostridium difficile puede aumentar ligeramente cuando se trata con inhibidores del ácido gástrico. Esto se asocia con un mayor riesgo de diarrea por Clostridium difficile y varios estudios observacionales han informado que este riesgo aumenta, especialmente en pacientes hospitalizados. Este diagnóstico debe considerarse cuando la diarrea no mejora. Se ha informado diarrea por Clostridium difficile con el uso de casi todos los agentes antimicrobianos.
Se ha informado que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) tiene el potencial de asociarse con un mayor riesgo de fracturas de cadera, muñeca y columna vertebral relacionadas con la osteoporosis. El riesgo de fractura aumentó en pacientes que recibieron dosis altas de IBP (definidas como administración diaria repetida) y en pacientes con uso a largo plazo de más de un año. En el caso de pacientes con riesgo de desarrollar osteoporosis y fracturas osteoporóticas, se recomienda un seguimiento clínico adecuado según las últimas guías clínicas.
Raramente se reportó hipomagnesemia en pacientes que habían estado en tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones (IBP) por más de 3 meses y los casos más frecuentes fueron tratados por más de un año. En la mayoría de los pacientes, el tratamiento de la hipomagnesemia requiere la administración de suplementos de magnesio y la suspensión de los IBP. Los pacientes que requieren tratamiento a largo plazo o la coadministración de digoxina o medicamentos que causan hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos) requieren un control periódico de los niveles de magnesio, incluso al inicio del tratamiento. Los eventos adversos graves incluyen rigidez, arritmia y convulsiones.

Reacciones adversas:

Se realizaron un total de dos ensayos clínicos en pacientes con esofagitis erosiva (EE).

De los sujetos que participaron en los ensayos clínicos, 183 recibieron 40 mg del Producto. Los eventos adversos informados en los ensayos clínicos son los siguientes.

Los eventos adversos (1% o más) y las reacciones adversas al medicamento (*) comúnmente notificados en el grupo de administración del Producto se presentan en la siguiente Tabla 1.

Otros eventos adversos informados en los ensayos clínicos con una incidencia de menos del 1% después de la administración del Producto se enumeran de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema principal de la siguiente manera.

Trastornos gastrointestinales: Hernia hiatal, hiperplasia de la glándula de Brunner
Infecciones e infestaciones: Bronquitis, herpes simple, influenza, periodontitis, faringitis, infecciones vaginales
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Dermatitis de contacto, prurito*, prurito sistémico*, edema facial
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Molestias en el pecho, sensación extraña*, edema, dolor, fiebre
Trastornos del sistema nervioso: Mareos, disgeusia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia*, dolor musculoesquelético, dolor de cuello
Trastornos oculares: Catarata, sangrado del tabique*, laceración de retina
Trastornos del oído y del laberinto: Molestias en el oído*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Goteo nasal
Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipertrigliceridemia

Interacciones:

Dado que la administración del Producto eleva el pH en el estómago, puede interactuar con la absorción en el caso de los fármacos orales, donde el pH del estómago es un determinante importante de la biodisponibilidad. Por lo tanto, el uso del Producto puede reducir la biodisponibilidad de medicamentos que dependen del pH gástrico, como atazanavir y nelfinavir.
El Producto es metabolizado principalmente por CYP3A4 y parcialmente por CYP2B6, CYP2C19 y CYP2D6.
Cuando se administraron conjuntamente 80 mg del Producto y claritromicina, se demostró que el AUCτ del Producto y la claritromicina era 1,1 veces y 0,77 veces, respectivamente, lo que no fue clínicamente significativo.
Cuando se administraron conjuntamente el Producto, la claritromicina y la amoxicilina, se demostró que el AUCτ de la amoxicilina era 0,86 veces mayor, pero no fue clínicamente significativo.

Poblaciones Especiales:

Uso en mujeres embarazadas y lactantes

Mujeres embarazadas

No hay datos de ensayos clínicos del Producto en mujeres embarazadas y lactantes.

Como resultado de las pruebas de desarrollo embriofetal en ratas y conejos, el peso corporal materno y la ingesta de alimento disminuyeron, pero no hubo efecto sobre el desarrollo embriofetal. Por razones de seguridad, se prohíbe el uso del Producto durante el embarazo.

Mujeres lactantes Se debe interrumpir la lactancia si se usa el Producto, ya que no se sabe si el Producto pasará a la leche materna en mujeres lactantes. En estudios con animales (ratas), se ha informado que el Producto pasa a la leche materna.

Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia clínica del Producto en niños y adolescentes.

Uso geriátrico En general, las funciones fisiológicas como la función hepática o la función renal se encuentran deterioradas en los ancianos, por lo que debe administrarse con precaución.

Uso en pacientes con insuficiencia renal No se ha establecido la seguridad y eficacia del Producto en pacientes con insuficiencia renal.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática No se ha establecido la seguridad y eficacia del producto en pacientes con insuficiencia hepática

Vía de administración:

Oral

Dosificación y Grupo etario:

Dosis y administración

El Producto se administra a adultos de la siguiente manera.

Tratamiento de la esofagitis erosiva (EE)
Se administran 40 mg por vía oral una vez al día durante 4 semanas.
En el caso de pacientes con esofagitis no tratada o con síntomas persistentes, la administración se lleva a cabo durante otras 4 semanas. El Producto puede administrarse con o sin alimentos.

Condición de venta:

Control especial

Venta Libre

Venta con fórmula médica X Uso Institucional

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario en la modalidad importar y vender.

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión 00 allegados mediante radicado 20221272485 -IPP versión 00 allegados mediante radicado 20221272485

CONCEPTO:

Revisada la información allegada la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicado 20221272485 se solicita evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002 y aprobación de Inserto e IPP versión 00 para Fexuprazan tableta recubierta de 40 mg (Abcito) en la indicación “Tratamiento de la esofagitis erosiva”.

Soporte en: • Estudios preclínicos de toxicidad, cinética y farmacodinamia suficientes para permitir el uso clínico • Estudios clínicos: o Siete estudios fase 1 en los que se encontró adecuada tolerabilidad, farmacocinética, interacciones y farmacodinamia en sin que hayan surgido señales de seguridad. o Un estudio fase 2 para evaluar la eficacia preliminar en pacientes con esofagitis erosiva. o Estudios principales: ▪ NCT03736369 (DW_DWP14012301) estudio de confirmación terapéutica aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, de fase 3 versus omeprazol en pacientes con esofagitis erosiva, de 8 semanas de duración. De 231 pacientes se incluyeron 218 en al análisis por protocolo. Las proporciones de sujetos con roturas de la mucosa completamente curadas en la Semana 8 fueron del 99,07 % (106/107 sujetos) en el grupo de 40 mg que recibió fexuprazan y del 99,10 % (110/111 sujetos) en el grupo que recibió esomeprazol 40 mg, se concluye no inferioridad al esomeprazol. No se encontraron diferencias importantes en los eventos adversos más frecuentes como diarrea, cefalea, dispepsia y náuseas. ▪ DW_DWP14012302 estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos durante 4 semanas en sujetos con enfermedad de reflujo no erosivo. el estudio fue detenido; a la fecha de reporte 13 Apr 2020, con 76% de pacientes planificados (248 aleatorizados, 82 para recibir fexuprazan 20 mg, 81 para recibir 40 mg group, and 80 para recibir placebo).

No se encontró diferencia en comparación con el grupo vs placebo en la variable principal alivio de síntomas mayores (pirosis/regurgitación ácida) a los 7 días, la desaparición de síntomas fue de 28,05% (23/82 sujetos) en el grupo de 20 mg de fexuprazan, 24,69% (20/81 sujetos). en el grupo de 40 mg de fexuprazan y el 26,25% (21/80 sujetos) en el grupo de placebo

Con base en lo anterior, la Sala considera que existe incertidumbre sobre la eficacia y seguridad a largo plazo de fexuprazan en la indicación solicitada, debido al reducido número de pacientes y corto tiempo de seguimiento del estudio NCT03736369. La Sala recomienda requerir al interesado para que presente análisis por intención a tratar del estudio NCT03736369, información clínica con mayor tiempo de seguimiento y explicar la falta de eficacia vs placebo en pacientes con esofagitis no erosiva en el estudio DW_DWP14012302, dado que se estudió una condición que está en la misma línea fisiopatológica de la indicación solicitada.

En cuanto a la solicitud de declaración de nueva entidad química, la Sala le solicita al interesado justificar su carácter novedoso dada su similitud tanto estructural como en el mecanismo de acción con el agente vonoprazan, el cual ya se encuentra en norma farmacológica.

Revisada la versión 2.0 del PGR para el producto ABCITO, se solicita:

Aclaración sobre el responsable de la farmacovigilancia en Colombia
Allegar el ultimo PSUR disponible

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.2 SCEMBLIX® 40mg Tabletas Recubiertas

Expediente: 20242789 Radicado: 20221274330 Fecha: 26/12/2022 Interesado: NOVARTIS DE COLOMBIA S.A

Composición:

Cada Tabletas recubiertas de 40 mg contiene 43,240 mg de clorhidrato de asciminib, equivalente a 40 mg de asciminib.

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones:

Scemblix está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con:

Leucemia mieloide crónica con positividad para el cromosoma Filadelfia (LMC Ph+) en fase crónica (FC) tratados previamente con dos o más inhibidores de tirosina-cinasas.

Contraindicaciones:

Scemblix está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al asciminib o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Mielosupresión Se ha descrito trombocitopenia, neutropenia y anemia en pacientes tratados con Scemblix. Se notificaron trombocitopenia y neutropenia severas (de grado 3 o 4 de los CTCAE) durante el tratamiento con Scemblix (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). Por lo general, la mielosupresión fue reversible y controlable mediante la suspensión provisional de la administración de Scemblix. Se deben realizar hemogramas completos cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento y, posteriormente, cada mes o cuando esté clínicamente indicado. Se debe vigilar atentamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de mielosupresión.

En función de la severidad de la trombocitopenia y/o neutropenia, se deberá reducir la dosis o interrumpir de manera temporal o definitiva la administración de Scemblix, según se describe en la Tabla 2 (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Toxicidad pancreática Se produjo pancreatitis en 9 de los 356 (2,5%) pacientes que recibieron Scemblix, y 4 (1,1%) pacientes presentaron reacciones de grado 3. Todas estas reacciones se registraron en el estudio de fase I (X2101). De los 9 pacientes con pancreatitis, 2 (0,6%) suspendieron definitivamente el tratamiento con Scemblix, mientras que en 4 (1,1%) pacientes se interrumpió de manera temporal la administración de Scemblix debido a la reacción adversa. Se produjo una elevación asintomática de los valores séricos de lipasa y amilasa en 76 de los 356 (21,3%) pacientes que recibieron Scemblix; este evento fue de grado 3 en 36 pacientes (10,1%) y de grado 4 en 8 (2,2%). De los 76 pacientes con elevación de las enzimas pancreáticas, en 8 (2,2%) pacientes se suspendió definitivamente la administración de Scemblix debido a la reacción adversa.

Las concentraciones séricas de lipasa y amilasa deben evaluarse cada mes durante el tratamiento con Scemblix, o cuando esté clínicamente indicado. Se debe vigilar atentamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad pancreática. En los pacientes con antecedentes de pancreatitis deben realizarse controles más frecuentes. Si la elevación de las concentraciones séricas de lipasa y amilasa se acompaña de síntomas abdominales, el tratamiento deberá interrumpirse de manera temporal y se valorará la realización de las pruebas diagnósticas pertinentes para descartar una pancreatitis (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

En función de la severidad de la elevación de las concentraciones séricas de lipasa y amilasa, se deberá reducir la dosis o interrumpir de manera temporal o definitiva la administración de Scemblix, según se describe en la Tabla 2 (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Prolongación del intervalo QT El intervalo QT prolongado en el electrocardiograma se produjo en 3 de los 356 (0,8%) pacientes que recibieron Scemblix (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). En el estudio clínico ASCEMBL, un paciente presentó un intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) prolongado superior a 500 ms, con un aumento del QTcF superior a 60 ms con respecto al valor inicial, y un paciente presentó un intervalo QTcF prolongado con un aumento del QTcF superior a 60 ms con respecto al valor inicial.

Se recomienda realizar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con Scemblix, y mantener la vigilancia durante el tratamiento según esté clínicamente indicado. La hipopotasemia y la hipomagnesemia deben corregirse antes de administrar Scemblix y la vigilancia debe mantenerse durante el tratamiento según esté clínicamente indicado.

Se debe tener precaución al administrar Scemblix junto con medicamentos que se sabe que producen taquicardia helicoidal (torsade de pointes) (véanse los apartados INTERACCIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Hipertensión arterial Se produjo hipertensión en 66 de los 356 (18,5%) pacientes que recibieron Scemblix; esta reacción fue de grado 3 en 30 pacientes (8,4%) y de grado 4 en 1 (0,3%). Entre los pacientes con hipertensión de grado ≥3, la mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio del evento fue de 14 semanas (intervalo: de 0,1 a 156 semanas). De los 66 pacientes con hipertensión, en 3 (0,8%) pacientes se interrumpió de manera temporal la administración de Scemblix debido a la reacción adversa.

La hipertensión debe vigilarse y controlarse con antihipertensores habituales durante el tratamiento con Scemblix, según esté clínicamente indicado.

Hipersensibilidad Se produjeron eventos de hipersensibilidad en 111 de los 356 (31,2%) pacientes que recibieron Scemblix, y en 6 (1,7%) de estos pacientes se notificaron eventos de grado ≥3.

Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipersensibilidad e instaurar el tratamiento adecuado, según esté clínicamente indicado.

Reactivación de hepatitis B Se ha descrito la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes portadores crónicos del virus tras la administración de otros inhibidores de tirosina-cinasas (ITC) BCR- ABL1. Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de la infección por el VHB antes de iniciar el tratamiento con Scemblix. Se debe vigilar atentamente a los portadores del VHB que precisen tratamiento con Scemblix a fin de detectar los signos y síntomas de infección activa por VHB durante todo el tratamiento y hasta varios meses después de haberlo finalizado.

Toxicidad embriofetal Los resultados de los estudios con animales indican que Scemblix puede ser dañino para el feto cuando se administra a una embarazada. Se debe advertir a las embarazadas y a las mujeres con capacidad de procrear del posible riesgo para el feto en caso de que se utilice Scemblix durante el embarazo o de que la paciente se quede embarazada mientras recibe Scemblix. Se hará una prueba de embarazo a las mujeres con capacidad de procrear antes de empezar el tratamiento con Scemblix. Las mujeres sexualmente activas y con capacidad de procrear deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Scemblix y hasta al menos 3 días después de la última dosis (véase el apartado EMBARAZO, LACTANCIA, MUJERES Y VARONES CON CAPACIDAD DE PROCREAR).

Reacciones adversas:

Resumen del perfil toxicológico El perfil toxicológico global de Scemblix se ha evaluado en 356 pacientes con LMC Ph+ en fase crónica (FC) y acelerada (FA) que recibieron Scemblix en monoterapia. Se basa en la población de seguridad del estudio pivotal de fase III A2301 (ASCEMBL) (N = 156 pacientes con LMC Ph+ FC) y en el estudio de fase I X2101, en el que participaron pacientes con:

• LMC Ph+ FC (N = 115), • LMC Ph+ FC portadores de la mutación T315I (N = 70), • LMC Ph+ FA (N = 15).

La población de seguridad (N = 356) incluye pacientes tratados con Scemblix en dosis comprendidas entre 10 y 200 mg dos veces al día y entre 80 y 200 mg una vez al día. En el conjunto de datos agrupados, la mediana de duración de la exposición a Scemblix fue de 116 semanas (intervalo: de 0,1 a 342 semanas).

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (incidencia ≥20%) entre los pacientes que recibieron Scemblix fueron dolor musculoesquelético (37,1%), infecciones de las vías respiratorias altas (28,1%), trombocitopenia (27,5%), fatiga (27,2%), cefalea (24,2%), artralgia (21,6%), enzimas pancreáticas elevadas (21,3%), dolor abdominal (21,3%), diarrea (20,5%) y náuseas (20,2%). Las reacciones adversas de grado ≥3 más frecuentes (incidencia ≥5%) entre los pacientes que recibieron Scemblix fueron trombocitopenia (18,5%), neutropenia (15,7%), enzimas pancreáticas elevadas (12,4%), hipertensión (8,7%) y anemia (5,3%).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 12,4% de los pacientes que recibieron Scemblix. Las reacciones adversas graves más frecuentes (incidencia ≥1%) fueron derrame pleural (2,5%), infecciones de las vías respiratorias bajas (2,2%), trombocitopenia (1,7%), pirexia (1,4%), pancreatitis (1,1%), dolor torácico no cardíaco (1,1%) y vómitos (1,1%).

El perfil toxicológico previsto de Scemblix a la dosis de 80 mg una vez al día es similar al observado con la dosis de 40 mg dos veces al día, a juzgar por el análisis de la seguridad según la exposición.

Resumen tabulado de las reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos Las reacciones adversas procedentes de los estudios clínicos (Tabla 3) se enumeran por clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se clasifican por orden decreciente de frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad. También se indica la categoría de frecuencia de cada reacción adversa aplicando la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); infrecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000).

Tabla 1 Reacciones adversas observadas con Scemblix en los estudios clínicos

201 semanas); el 53,5% de los pacientes siguen en tratamiento. 2Mediana de duración de la exposición al Bosutinib: 31 semanas (intervalo: de 1 a 188 semanas); el 19,7% de los pacientes siguen en tratamiento. 3Frecuencia basada en la población de seguridad (A2301 y X2101) para los eventos de cualquier grado notificados con Scemblix (N = 356). 4El término «infección de las vías respiratorias altas» incluye: infección respiratoria de las vías altas, nasofaringitis, faringitis y rinitis; 5el término «infección de las vías respiratorias bajas» incluye: neumonía, bronquitis y traqueobronquitis; 6el término «trombocitopenia» incluye: trombocitopenia y recuento de plaquetas disminuido; 7el término «neutropenia» incluye: neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido; 8el término «anemia» incluye: anemia, hemoglobina disminuida y anemia normocítica; 9El término «dislipidemia» incluye: hipertrigliceridemia, colesterol en sangre elevado, hipercolesterolemia, triglicéridos en sangre elevados, hiperlipidemia y dislipidemia; 10el término «hipertensión arterial» incluye: hipertensión y tensión arterial aumentada; 11el término «enzimas pancreáticas elevadas» incluye: lipasa elevada, amilasa elevada e hiperlipasemia; 12el término «dolor abdominal» incluye: dolor abdominal y dolor en la zona superior del abdomen; 13el término «pancreatitis» incluye: pancreatitis y pancreatitis aguda; 14El término «enzimas hepáticas elevadas» incluye: alanina-aminotransferasa elevada, aspartatoaminotransferasa elevada, γ-glutamiltransferasa elevada y transaminasas elevadas; 15el término «bilirrubina en sangre elevada» incluye: bilirrubina en sangre elevada, bilirrubina conjugada elevada e hiperbilirrubinemia; 16el término «erupción» incluye: erupción y erupción maculopapular; 17el término «dolor musculoesquelético» incluye: dolor en una extremidad, dolor de espalda, mialgia, dolor óseo, dolor musculoesquelético, dolor de cuello, dolor torácico musculoesquelético, molestias musculoesqueléticas; 18el término «cansancio» incluye: fatiga y astenia;19el término «fiebre» incluye: pirexia y temperatura corporal elevada; 20el término «edema» incluye: edema y edema periférico.

Una anomalía en pruebas de laboratorio consistente en la disminución de la concentración de fosfato se produjo en el 17,9% (cualquier grado) y en el 6,4% (grado 3 o 4) de los 156 pacientes que recibieron Scemblix en dosis de 40 mg dos veces al día.

Descripción de reacciones adversas de interés

Mielosupresión

Se produjo trombocitopenia en 98 de los 356 (27,5%) pacientes que recibieron Scemblix; esta reacción fue de grado 3 en 24 pacientes (6,7%) y de grado 4 en 42 (11,8%). Entre los pacientes con trombocitopenia de grado ≥3, la mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio de la reacción fue de 6 semanas (intervalo: de 0,1 a 64 semanas) y la mediana de duración de cualquier reacción fue de 1,71 semanas (IC del 95%: de 1,43 a 2 semanas). De los 98 pacientes con trombocitopenia, 7 (2%) suspendieron definitivamente el tratamiento con Scemblix, mientras que en 45 (12,6%) pacientes se interrumpió de manera temporal la administración de Scemblix debido a la reacción adversa.

Se produjo neutropenia en 69 de los 356 (19,4%) pacientes que recibieron Scemblix; esta reacción fue de grado 3 y 4 en 26 (7,3%) y 30 (8,4%) pacientes, respectivamente. Entre los pacientes con neutropenia de grado ≥3, la mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio de la reacción fue de 6 semanas (intervalo: de 0,14 a 180 semanas) y la mediana de duración de cualquier reacción fue de 1,79 semanas (IC del 95%: de 1,29 a 2 semanas). De los 69 pacientes con neutropenia, 4 (1,1%) suspendieron definitivamente el tratamiento con Scemblix, mientras que en 34 (9,6%) pacientes se interrumpió de manera temporal la administración de Scemblix debido a la reacción adversa.

Se produjo anemia en 46 de los 356 (12,9%) pacientes que recibieron Scemblix, y 19 (5,3%) de estos pacientes presentaron una reacción de grado 3. Entre los pacientes con anemia de grado ≥3, la mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio del evento fue de 30 semanas (intervalo: de 0,4 a 207 semanas) y la mediana de duración de cualquier reacción fue de 0,9 semanas (IC del 95%: de 0,43 a 2,14 semanas). De los 46 pacientes con anemia, en 2 (0,6%) pacientes se interrumpió de manera temporal la administración de Scemblix debido a la reacción adversa.

Interacciones:

Sustancias que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de asciminib

Inductores potentes de la CYP3A4.

La administración conjunta de un inductor potente de la CYP3A4 (rifampicina) redujo el AUC0-∞ de asciminib en un 14,9% y aumentó la Cmáx de asciminib en un 9% en sujetos sanos que recibieron una dosis única de 40 mg de Scemblix.

Los modelos FCF predijeron que la administración conjunta de asciminib en dosis de 80 mg una vez al día y rifampicina reduciría el AUCτ y la Cmáx de asciminib en un 52% y un 23%, respectivamente.

Se debe tener precaución durante la administración conjunta de Scemblix e inductores potentes de la CYP3A4, como la carbamazepina, el fenobarbital, la fenitoína o la hierba de san Juan (Hypericum perforatum), entre otros. No es preciso ajustar la dosis de Scemblix.

Sustancias cuyas concentraciones plasmáticas pueden resultar alteradas por el asciminib

Sustratos de la CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico.

La administración conjunta de asciminib y un sustrato de la CYP3A4 (midazolam) aumentó el AUC0-∞ y la Cmáx de midazolam en un 28% y un 11%, respectivamente, en sujetos sanos que recibieron 40 mg de Scemblix dos veces al día.

Los modelos FCF predijeron que la administración conjunta de asciminib en dosis de 80 mg una vez al día aumentaría el AUC0-∞ y la Cmáx de midazolam en un 24% y un 17%, respectivamente.

Se debe tener precaución durante la administración conjunta de Scemblix y sustratos de la CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico, como el fentanilo, el alfentanilo, la dihidroergotamina o la ergotamina, entre otros (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA). No es preciso ajustar la dosis de Scemblix.

Sustratos de la CYP2C9 La administración conjunta de asciminib con un sustrato de la CYP2C9 (warfarina) aumentó el AUC0-∞ y la Cmáx de S-warfarina en un 41% y un 8%, respectivamente, en sujetos sanos que recibieron 40 mg de Scemblix dos veces al día.

Los modelos FCF predijeron que la administración conjunta de asciminib en dosis de 80 mg una vez al día aumentaría el AUC0-∞ y la Cmáx de S-warfarina en un 52% y un 4%, respectivamente.

Se debe tener precaución durante la administración conjunta de Scemblix y sustratos de la CYP2C9 con un estrecho margen terapéutico, como la fenitoína o la warfarina (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA). No es preciso ajustar la dosis de Scemblix.

Sustancias que prolongan el intervalo QT

Se debe tener precaución durante la administración conjunta de Scemblix y medicamentos que provocan taquicardia helicoidal, como el bepridil, la cloroquina, la claritromicina, la halofantrina, el haloperidol, la metadona, el moxifloxacino o la pimozida, entre otros (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Interacciones con alimentos La biodisponibilidad del asciminib disminuye con la ingesta de alimentos (véanse los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN y FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

EMBARAZO, LACTANCIA, MUJERES Y VARONES CON CAPACIDAD DE PROCREAR

Embarazo Resumen de los riesgos De acuerdo con los resultados de los estudios realizados en animales, Scemblix puede causar daños fetales si se administra a embarazadas. No se han realizado estudios comparativos adecuados en embarazadas que fundamenten el riesgo asociado al producto. Los estudios sobre reproducción animal realizados con ratas y conejas gestantes demostraron que la administración oral de asciminib durante la organogénesis inducía embriotoxicidad, fetotoxicidad y teratogenia.

Se debe advertir a las embarazadas y a las mujeres con capacidad de procrear del posible riesgo para el feto en caso de que se utilice Scemblix durante el embarazo o de que la paciente se quede embarazada mientras recibe Scemblix (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Datos Datos en animales

En los estudios de desarrollo embriofetal, se administraron dosis de 25, 150 y 600 mg/kg/d de asciminib por vía oral a ratas gestantes y de 15, 50 y 300 mg/kg/d a conejas gestantes durante el período de organogénesis.

Las ratas gestantes no toleraron el asciminib en dosis de 600 mg/kg/d, lo que condujo a la finalización anticipada de este grupo de dosis. No se observaron indicios de muerte embriofetal relacionada con el asciminib en dosis de hasta 150 mg/kg/d. Se observó un aumento del peso fetal relacionado con las dosis de 25 y 150 mg/kg/d. Se observaron variaciones fetales en el aparato urinario y en el esqueleto (cráneo, columna vertebral y costillas), indicativas de cambios en la velocidad de desarrollo, principalmente con la dosis de 150 mg/kg/d. Con la dosis de 150 mg/kg/d también se observó un ligero aumento de la tasa de malformaciones (anasarca y malformaciones cardíacas) y algunas variantes viscerales indicativas de efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal. La dosis máxima sin efecto observado (NOAEL) fue de 150 mg/kg/d para las madres y de 25 mg/kg/d para los fetos. Con la NOAEL fetal de 25 mg/kg/d, la exposición (AUC) fue equivalente o inferior a la alcanzada en pacientes que recibieron las dosis de 40 mg dos veces al día o de 80 mg una vez al día, respectivamente.

La dosis de 300 mg/kg/d produjo morbilidad en las conejas gestantes y dio lugar a la finalización anticipada de ese grupo de dosis. Con la dosis de 50 mg/kg/d se observó un aumento de la incidencia de resorciones, indicativas de mortalidad embriofetal, y una incidencia baja de malformaciones cardíacas, indicativas de teratogenia. No se observaron efectos sobre el crecimiento fetal. La NOAEL fue de 50 mg/kg/d para las madres y de 15 mg/kg/d para los fetos. Con la NOAEL fetal de 15 mg/kg/d, la exposición (AUC) fue equivalente o inferior a la alcanzada en pacientes que recibieron las dosis de 40 mg dos veces al día o de 80 mg una vez al día, respectivamente.

Lactancia Resumen de los riesgos Se desconoce si el asciminib pasa a la leche humana tras la administración de Scemblix.

No hay datos acerca de los efectos del asciminib en lactantes amamantados ni en la producción de leche.

Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes amamantados, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Scemblix y hasta al menos 3 días después de la última dosis.

Mujeres y varones con capacidad de procrear Prueba del embarazo

Se hará una prueba de embarazo a las mujeres con capacidad de procrear antes de empezar el tratamiento con Scemblix.

Anticoncepción

Las mujeres sexualmente activas y con capacidad de procrear deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz (con una tasa de embarazos inferior al 1%) durante el tratamiento con Scemblix y hasta al menos 3 días después de la última dosis.

Esterilidad No hay datos acerca del efecto de Scemblix en la fertilidad humana.

En el estudio de fecundidad en ratas, el asciminib no afectó la función reproductora de las ratas de ambos sexos. Se observó un pequeño efecto en la motilidad y el número de los espermatozoides con dosis de 200 mg/kg/d, con valores probables de exposición (AUC) 19 o 13 veces mayores que los alcanzados en los pacientes con las dosis de 40 mg dos veces al día o 80 mg una vez al día, respectivamente.

Poblaciones Especiales:

Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve, moderada o severa que reciben Scemblix (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Disfunción hepática No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve, moderada o severa que reciben Scemblix (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Pacientes pediátricos (menores de 18 años) No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Scemblix en pacientes pediátricos (menores de 18 años).

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No es preciso ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más.

Modo de administración Scemblix debe tomarse por vía oral sin alimentos. Debe evitarse la ingesta de alimentos durante al menos 2 horas antes y 1 hora después de tomar Scemblix (véanse los apartados INTERACCIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Los comprimidos recubiertos de Scemblix deben tragarse enteros y no deben partirse, triturarse ni masticarse.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN El tratamiento con Scemblix debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de terapias antineoplásicas.

Posología

Población destinataria general

LMC Ph+ FC

La dosis total recomendada de Scemblix es de 80 mg. Se pueden tomar 80 mg de Scemblix por vía oral una vez al día, aproximadamente a la misma hora del día, o bien 40 mg dos veces al día en intervalos de 12 horas aproximadamente.

Los pacientes que pasen de recibir 40 mg dos veces al día a 80 mg una vez al día deberán empezar tomando Scemblix una vez al día, aproximadamente 12 horas después de la última dosis tomada según la pauta de dos veces al día, y continuar con 80 mg una vez al día.

Los pacientes que pasen de recibir 80 mg una vez al día a 40 mg dos veces al día deberán empezar tomando Scemblix dos veces al día, aproximadamente 24 horas después de la última dosis tomada según la pauta de una vez al día, y continuar con 40 mg dos veces al día a intervalos de 12 horas aproximadamente.

Cualquier cambio en la pauta posológica se realizará a criterio del prescriptor, según sea necesario para el tratamiento del paciente.

El tratamiento con Scemblix debe continuar mientras se observe un beneficio clínico o hasta que se presenten signos de toxicidad inaceptable.

Omisión de dosis Pauta posológica una vez al día: Si se omite una dosis de Scemblix y han transcurrido más de 12 horas aproximadamente con respecto a la hora prevista, deberá saltarse esa dosis y tomarse la siguiente dosis según la pauta habitual.

Pauta posológica dos veces al día: Si se omite una dosis de Scemblix y han transcurrido más de 6 horas aproximadamente con respecto a la hora prevista, deberá saltarse esa dosis y tomarse la siguiente dosis según la pauta habitual.

Modificaciones de la dosis

LMC Ph+ FC Con objeto de controlar las reacciones adversas, la dosis de Scemblix se puede reducir en función de la toxicidad y la tolerabilidad individuales, según se describe en la Tabla 1.

Si las reacciones adversas se consiguen controlar de manera eficaz, se puede reanudar la administración de Scemblix según se describe en la Tabla 1.

La administración de Scemblix deberá suspenderse definitivamente en los pacientes que no sean capaces de tolerar una dosis diaria total de 40 mg.

Las modificaciones recomendadas de la dosis para el control de las reacciones adversas de interés se presentan en la Tabla 2.

Poblaciones especiales

Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve, moderada o severa que reciben Scemblix (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Disfunción hepática No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve, moderada o severa que reciben Scemblix (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Pacientes pediátricos (menores de 18 años) No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Scemblix en pacientes pediátricos (menores de 18 años).

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No es preciso ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más.

Los comprimidos recubiertos de Scemblix deben tragarse enteros y no deben partirse, triturarse ni masticarse.

Condición de venta:

Control especial	NA	NA
Venta con fórmula médica	X	NA
Venta con fórmula médica
X

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión 00, Ref. No. 2022-PSB/GLC-1271-s del 2 de marzo de 2022 allegados mediante radicado 20221274330 -IPP versión 00, Ref. No. 2022-PSB/GLC-1271-s del 2 de marzo de 2022 allegados mediante radicado 20221274330

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario en la modalidad importar y vender; declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002; inclusión en normas farmacológicas; inclusión en el Anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016, teniendo en cuenta la clasificación biofarmacéutica Clase 2 del producto y aprobación de información de inserto, IPP (NPI) y declaración sucinta (NSS) versión 00, Ref. No. 2022-PSB/GLC-1271-s del 2 de marzo de 2022 allegados mediante radicado 20221274330; para el producto SCEMBLIX® 40mg Tabletas Recubiertas; principio activo Asciminib, en la indicación: Scemblix está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica con positividad para el cromosoma Filadelfia (LMC Ph+) en fase crónica (FC) tratados previamente con dos o más inhibidores de tirosina-cinasas.

Presenta información preclínica que permitieron el desarrollo de los estudios clínicos, con datos de toxicidad en dosis altas a nivel pancreático, hepático y muerte súbita. Presenta estudios fase I que incluyeron estudios de farmacocinética en relación con el consumo de alimentos, con hallazgos de biodisponibilidad reducida con la ingesta de alimentos. También presentó otros estudios de interacciones con otros medicamentos y estudio de bioequivalencia de dos formulaciones de tabletas recubiertas comparados con cápsulas con resultados que cumplieron los rangos de aceptados para bioequivalencia.

El soporte principal es el estudio ASCEMBL (NCT03106779/ CABL001A2301/ EudraCT 2016-002461-66) fase III, multicéntrico, sin enmascaramiento y aleatorizado del ABL001 oral (asciminib) frente al bosutinib en pacientes con leucemia mieloide en fase crónica (LMC-FC) tratados previamente con 2 o más inhibidores de la tirosina-cinasa, fueron evaluados los cortes a la semana 24. Fueron excluidos los pacientes con presencia conocida de la mutación T315I o V299L en cualquier momento anterior a la entrada del estudio. En el grupo de asciminib fueron aleatorizados 157 pacientes y 76 pacientes en el grupo bosutinib. Los datos demográficos estuvieron balanceados en los dos subgrupos, con una media de edad de 51 años. El objetivo primario de respuesta molecular significativa (RMS, niveles de transcritos BCR-ABL1 ≤ 0,1%) a la semana 24 fue de 40 pacientes (25.5%) en el grupo de la terapia de prueba vs 10 pacientes (13.2%) en el grupo bosutinib (IC del 95%, 2.19-22.3: valor de p bilateral=0.029). Los eventos adversos (EA) de grado ≥3 se presentaron en el 50,6% y el 60,5% de los pacientes que recibieron asciminib y bosutinib, respectivamente; en el grupo asciminib suspendieron el tratamiento debido a EA para el 5,8% vs bosutinib 21.1%. Los EA de grado ≥3 más frecuentes (que se produjeron en más del 10% de los pacientes de cualquier grupo de tratamiento) con asciminib frente a bosutinib fueron trombocitopenia (17.3%; 6.6%), neutropenia (14.7%; 11.8%), diarrea (0%, 10.5%) y alanina-transaminasa elevada (0.6%, 14.5%). Se produjeron muertes durante el tratamiento en 2 pacientes (1.3%) tratados con asciminib (ictus isquémico y embolia arterial, 1 paciente cada uno) y 1 paciente (1.3%) tratado con bosutinib (choque séptico).

Adicionalmente, la eficacia fue evaluada como objetivo secundario mediante un estudio de extensión fase I (ABL001X2101) que incluyó pacientes del estudio pivotal y nuevos pacientes. En total fueron admitidos 233 pacientes, 157 fueron aleatorizados al grupo asciminib y 76 al grupo bosutinib. A la semana 96 la tasa de respuesta molecular mayor fue de 37.58% (IC del 95%: 29.99; 45.65) en el grupo del asciminib, en comparación con el 15.79% (IC del 95%: 8.43; 25.96) en el grupo del bosutinib. De los 40 pacientes con respuesta molecular mayor en la semana 24, 37 pacientes (92.5%) seguían presentando respuesta eficaz en la semana 96. El análisis de subgrupo encontró un mejor efecto terapéutico a favor del asciminib en pacientes intolerantes al último inhibidor de tirosina-cinasas (50.9% frente al 36.4%; diferencia entre tratamientos del 14.5%) y en pacientes resistentes al último inhibidor de tirosina-cinasas (30.5% frente al 7.4%; diferencia entre tratamientos del 23.1%). Con respecto a las respuestas de eficacia según los niveles de BCR-ABL1 < 1% no fue posible sacar conclusiones debido a la escasa casuística en este subgrupo de pacientes (n= 12 pacientes en total). La mediana de tiempo transcurrido hasta alcanzar la respuesta molecular mayor (MRR) fue 16.1 semanas vs 24 semanas a favor de asciminib. La sobrevida libre de progresión al cabo de 1 año fue del 96.3% (IC del 95%: 91.4; 98.5) en el grupo del asciminib y del 91.1% (IC del 95%: 79.5; 96.3) en el grupo del bosutinib. A los 2 años, fue del 94.4% (IC del 95%: 88.6; 97.3) en el grupo del asciminib y del 91.1% (IC del 95%: 79.5; 96.3) en el grupo del bosutinib. La tasa de supervivencia global al cabo de 2 años fue del 97.3% (IC del 95%: 92.9; 99.0) en el grupo del asciminib y del 98.6% (IC del 95%: 90.2; 99.8) en el grupo del bosutinib. Los eventos adversos se mantuvieron similares a largo de la semana 96, en el análisis combinado de todos los pacientes, el 55.1 % presentó eventos adversos grado mayor o igual a 3, entre ellos trombocitopenia (15.5%), neutropenia (13.9%), hipertensión arterial (7%), lipasa elevada (7%), trombocitopenia (5.3%), anemia (3.2%).

Con base en la información presentada, la Sala recomienda requerir al interesado para que explique:

Cómo se correlaciona el desenlace respuesta molecular significativa (RMS) con desenlaces duros como sobrevida global y sobrevida libre de progresión, puesto que los resultados en el desenlace RMS no guarda correlación con los desenlaces de PFS y OS.
Allegar análisis de calidad de vida ya que el estudio ASCEMBL no lo menciona
Ampliar en la información farmacológica de la IPP, lo atinente a las reacciones adversas asociadas a Asciminib: toxicidad pancreática, prolongación del intervalo QT, hipertensión y alteraciones de laboratorio relacionadas con lipasas y riesgo de reactivación de hepatitis B.
Justificar la declaración de nueva entidad química, ya que, si bien su sitio de acción parece diferir de otros agentes inhibidores de tirosina quinasa, su perfil de eficacia es similar a otros agentes con la misma diana terapéutica como es el caso de bosutinib en el estudio ASCEMBL

Con respecto a la declaración sucinta, la Sala aclara que no es un documento definido en el numeral 6. Lineamientos para la elaboración y armonización de Insertos/IPP de la “GUIA PARA LA PRESENTACIÓN DE MODIFICACIONES AL REGISTRO SANITARIO PARA LA DIRECCIÓN DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS”- Código: ASS-RSA-GU044.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.3 PEMAZYRE® 4.5 mg

Expediente: 20248050 Radicado: 20221285565 Fecha: 30/12/2022 Interesado: BIOTOSCANA FARMA S.A.

Composición:

Cada comprimido contiene 4,5 mg de pemigatinib.

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones:

Pemazyre en monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico con fusión o reordenación del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGFR2) que hayan experimentado progresión después de, al menos, una línea anterior de tratamiento sistémico.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante con hierba de San Juan

Precauciones y advertencias:

Hiperfosfatemia La hiperfosfatemia es un efecto farmacodinámico que se prevé tras la administración de pemigatinib. La hiperfosfatemia prolongada puede causar la precipitación de cristales de fosfato de calcio, lo que puede provocar hipocalcemia, mineralización de los tejidos blandos, anemia, hiperparatiroidismo secundario, calambres musculares, actividad convulsiva, prolongación del intervalo QT y arritmias. Se ha observado mineralización de los tejidos blandos, incluida la calcificación cutánea, calcinosis, y calcifilaxis no urémica con el tratamiento con pemigatinib.

Las recomendaciones para el tratamiento de la hiperfosfatemia incluyen la restricción de los fosfatos en la alimentación, la administración de un tratamiento para la reducción de fosfatos y la modificación de la dosis cuando sea necesario.

El tratamiento para la reducción de fosfatos fue utilizado por el 19 % de las pacientes durante el tratamiento con pemigatinib.

Hipofosfatemia Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento y la dieta para la reducción de fosfatos durante las pausas del tratamiento con pemigatinib o si la concentración sérica de fosfato desciende par debajo del intervalo normal. La hipofosfatemia grave se puede presentar con confusión, convulsiones, hallazgos neurológicos focales, insuficiencia cardiaca, insuficiencia respiratoria, debilidad muscular, rabdomiólisis y anemia hemolítica.

Las reacciones de hipofosfatemia fueron > grado 3 en el 14,3 % de las participantes.

Ninguno de los acontecimientos fue grave ni conllevo la suspensión o reducción de la dosis. La interrupción de la dosis se produjo en el 1,4 % de las participantes.

En el caso de las pacientes que presentan hiperfosfatemia o hipofosfatemia, se recomienda una supervisión y un seguimiento estrecho adicionales en lo que respecta a la desregulación de la mineralización ósea.

Desprendimiento de retina seroso Pemigatinib puede causar reacciones de desprendimiento de retina seroso, que pueden presentarse con síntomas coma visión borrosa, moscas flotantes o fotopsia. Esto puede influir de forma moderada en la capacidad para conducir y utilizar maquinas.

El examen oftalmológico, incluida la tomografía de coherencia óptica (TCO), debe realizarse antes de iniciar el tratamiento y cada dos meses durante los primeros seis meses de tratamiento, cada tres meses después, y con carácter urgente en cualquier momento para detectar síntomas visuales. En el caso de las reacciones de desprendimiento de retina seroso, deben seguirse las directrices de modificación de la dosis.

Durante la realización del estudio clínico no hubo una supervisión periódica, incluida la TCO, para detectar un desprendimiento de retina seroso asintomático; par lo tanto, se desconoce la incidencia de desprendimiento de retina seroso asintomático con pemigatinib.

Debe prestarse especial atención a las pacientes que padecen trastornos oculares de importancia clínica coma los trastornos de la retina incluidos, entre otros, la retinopatía serosa central, la degeneración macular/de la retina, la retinopatía diabética y el desprendimiento de retina anterior.

Ojo seco Pemigatinib puede causar ojo seco. Los pacientes deben usar emolientes oculares para prevenir o tratar el ojo seco, según sea necesario.

Toxicidad embriofetal Teniendo en cuenta el mecanismo de acci6n y los resultados de un estudio de reproducci6n animal, pemigatinib puede dañar al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Hay que informar a las mujeres embarazadas del posible riesgo para el feto.

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con pemigatinib y durante 1 semana después de la última dosis.

Se debe aconsejar a las pacientes de sexo masculino con pareja de sexo femenino en edad fertil que utilicen un anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con pemigatinib y durante, al menos, 1 semana después de la última dosis.

Creatinina en sangre elevada Pemigatinib puede aumentar la creatinina sérica al disminuir la secreción tubular renal de creatinina; esto puede ocurrir debido a la inhibición de los transportadores renales OCT2 y MATE1 y puede no afectar la función glomerular. En el primer ciclo, la creatinina sérica aumentó (aumento medio de 0,2 mg/dl) y alcanzó un estado estable el día 8, para luego disminuir durante las 7 días sin tratamiento. Se debe considerar la posibilidad de utilizar otros marcadores de la función renal si se observan elevaciones persistentes de la creatinina sérica.

Combinación con inhibidores de la bomba de protones Debe evitarse el uso concomitante de pemigatinib con inhibidores de la bomba de protones.

Combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 El uso concomitante de pemigatinib con inhibidores potentes del CYP3A4 requiere el ajuste de la dosis. Se debe advertir a las pacientes que eviten comer pomelo o beber zumo de pomelo mientras estén tomando pemigatinib.

Combinación con inductores potentes o moderados del CYP3A4 No se recomienda el uso concomitante de pemigatinib con inductores potentes o moderados del CYP3A4.

Metástasis en el SNC Dado que en el estudio no se permitieron metástasis cerebrales o del SNC no tratadas o en progreso, no se ha evaluado la eficacia en esta poblaci6n y no se pueden hacer recomendaciones de dosis; sin embargo, se espera que la penetración de pemigatinib en la barrera hematoencefálica sea baja.

Anticoncepción Teniendo en cuenta los resultados de un estudio en animales y su mecanismo de acci6n, Pemazyre puede dañar al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que están siendo tratadas con Pemazyre que no se queden embarazadas y a los hombres que están siendo tratados con Pemazyre que no engendren un hijo durante el tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con Pemazyre y durante 1 semana después de la finalizaci6n del tratamiento.

Prueba de embarazo Se debe realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento para excluir el embarazo.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

%), artralgia (29,9 %), ojo seco (27,9 %), hipofosfatemia (23,8 %), sequedad de piel (21,8 %) y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (16,3 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron hiponatremia (2,0 %) y aumento de la creatinina en sangre (1,4 %). Ninguna reacción adversa grave dio lugar a la reducción de la dosis de pemigatinib. Una reacción adversa grave de hiponatremia (0,7 %) provocó la interrupción de la dosis. Una reacción adversa grave de aumento de la creatinina en sangre (0,7 %) provocó la suspensión de la dosis.

Las reacciones adversas graves de trastornos oculares fueron desprendimiento de retina (0,7 %), neuropatía óptica isquémica no arterítica (0,7 %) y oclusión de la arteria retiniana (0,7 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan en la tabla 4. Las categorías de frecuencia son muy frecuentes (> 1/10) y recuentes (> 1/100 a < 1/10). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

Tabla 4: Reacciones adversas observadas en el estudio FIGHT-202 - frecuencia notificada par la incidencia de acontecimientos surgidos durante el tratamiento.

a lncluye la hiperfosfatemia y el aumento del fósforo en sangre. Consulte a continuación "Hiperfosfatemia" b lncluye la hipofosfatemia y la disminución del fósforo en sangre c lncluye el desprendimiento de retina seroso, el desprendimiento de retina, el desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, el engrosamiento de la retina, el líquido subretiniano, las pliegues coriorretinianos, la cicatriz coriorretiniana y la macuolpatía. Cansulte a continuación "Desprendimiento de retina seroso". d lncluye la toxicidad de las uñas, los trastornos de las uñas, la decoloración de las uñas, la distrofia de las uñas, la hipertrofia de las uñas, las estrías de las uñas, la infección de las uñas, la onicalgia, la onicoclasia, la onicólisis, la onicomadesis, la onicomicosis y la paroniquia

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hiperfosfatemia La hiperfosfatemia se notificó en el 60,5 % de todos los pacientes tratados con pemigatinib. El 27,2 % y el 0,7 % de las pacientes experimentaron hiperfosfatemia par encima de 7 mg/dl y 10 mg/dl, respectivamente. La hiperfosfatemia normalmente se desarrolla durante los primeros 15 días.

Ninguna de las reacciones fue de intensidad > grado 3, grave o provocó la suspensión de pemigatinib. La interrupción de la dosis se produjo en el 1,4 % de las pacientes y la reducción, en el 0,7 % de las pacientes. Estos resultados sugieren que la restricción de los fosfatos en la alimentación y/o la administración de un tratamiento reductor de fosfatos junto con 1 semana sin dosis fueron estrategias eficaces para controlar este efecto de pemigatinib en el grupo diana.

Desprendimiento de retina seroso El desprendimiento de retina seroso se produjo en el 4,8 % de todos los pacientes tratados con pemigatinib. Las reacciones generalmente fueron de intensidad de grado 1 o 2 (4,1 %); las reacciones > grado 3 y graves incluyeron desprendimiento de retina en 1 paciente (0,7 %). Dos de las reacciones adversas de desprendimiento de retina (0,7 %) y desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (0,7 %) provocaron la interrupción de la dosis. Ninguna de las reacciones provocó la reducción o la suspensión de la dosis.

Interacciones:

Efectos de otros medicamentos sabre pemigatinib lnhibidores potentes del CYP3A4 Un inhibidor potente del CYP3A4 (itraconazol 200 mg una vez al dia) aumentó la media geométrica del AUC de pemigatinib en un 88 % (un IC del 90 % del 75 %, 103 %), lo cual puede aumentar la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas con pemigatinib.

Los pacientes que toman 13,5 mg de pemigatinib una vez al día deben reducir la dosis a 9 mg una vez al día y las pacientes que toman 9 mg de pemigatinib una vez al día deben reducir la dosis a 4,5 mg una vez al día.

lnductores del CYP3A4 Un inductor potente del CYP3A4 (rifampicina 600 mg una vez al día) disminuyó la media geométrica del AUC de pemigatinib en un 85 % (IC del 90 % del 84 %, 86 %), lo cual puede disminuir la eficacia de pemigatinib. Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina) durante el tratamiento con pemigatinib. El uso concomitante de pemigatinib con hierba de San Juan está contraindicado. Si es necesario, deben utilizarse otros inductores enzimáticos (p. ej., efavirenz) bajo estricta vigilancia.

lnhibidores de la bomba de protones Los cocientes de las medias geométricas de pemigatinib (IC del 90 %) para la Cmax y el AUC fueron del 65,3 % (54,7; 78,0) y el 92,1 % (88,6; 95,8), respectivamente, cuando se administraron conjuntamente en sujetos sanos con esomeprazol (un inhibidor de la bomba de protones) en relación con pemigatinib en monoterapia. La administración conjunta de un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol) no produjo un cambio clínicamente importante en la exposición a pemigatinib. Sin embargo, en más de un tercio de las pacientes a las que se les administraron IBP se observó una reducción significativa de la exposición a pemigatinib. Deben evitarse las IBP en pacientes que reciben pemigatinib.

Antagonistas de los receptores H2 La administración conjunta de ranitidina no produjo un cambio clínicamente importante en la exposición a pemigatinib.

Efectos de pemigatinib sabre otros medicamentos Efecto de pemigatinib sabre los sustratos del CYP2B6 Los estudios in vitro indican que pemigatinib induce el CYP2B6. La administración conjunta de pemigatinib con sustratos del CYP2B6 (p. ej., ciclofosfamida, ifosfamida, metadona, efavirenz) puede disminuir su exposición. Se recomienda una estricta vigilancia clinica cuando se administre pemigatinib con estos medicamentos o con cualquier sustrato de la gp P que tenga un índice terapéutico estrecho.

Efecto de pemigatinib sabre los sustratos de la gp P In vitro, pemigatinib es un inhibidor de la gp P. La administración conjunta de pemigatinib con sustratos de la gp P (p. ej., digoxina, dabigatran, colchicina) puede aumentar su exposición y, por consiguiente, su toxicidad. La administración de pemigatinib debe separarse al menos 6 horas antes o después de la administración de sustratos de la gp P con un índice terapéutico estrecho.

Poblaciones Especiales:

Anticoncepción en hombres y mujeres/mujeres en edad fértil

Teniendo en cuenta los resultados de un estudio en animales y su mecanismo de acción, pemigatinib puede dañar al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que estan siendo tratadas con pemigatinib que no se queden embarazadas y a los hombres que están siendo tratados con pemigatinib que no engendren un hijo durante el tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con pemigatinib y durante 1 semana después de la finalización del tratamiento. Dado que no se ha investigado el efecto de pemigatinib sabre el metabolismo y la eficacia de los anticonceptivos, se deben aplicar métodos de barrera coma segunda forma de anticoncepción, para evitar el embarazo.

Embarazo No hay datos relativos al uso de pemigatinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Teniendo en cuenta los datos de los animales y la farmacología de pemigatinib, Pemazyre no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que el estado clínico de la mujer requiera un tratamiento con pemigatinib. Se debe realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento para excluir el embarazo.

Lactancia Se desconoce si pemigatinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Pemazyre y durante 1 semana después de finalizar el tratamiento.

Fertilidad No hay datos sabre el efecto de pemigatinib sabre la fertilidad humana. No se han realizado estudios de fertilidad en animales con pemigatinib. Teniendo en cuenta la farmacologia de pemigatinib, no puede excluirse el efecto negativo sabre la fertilidad masculina y femenina.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar par parte de un médico con autoridad prescriptora.

El estado de positividad de la fusión del FGFR2 se debe conocer antes de iniciar el tratamiento con Pemazyre.

Posología La dosis recomendada es de 13,5 mg de pemigatinib una vez al día durante 14 días, seguido de 7 días sin tratamiento.

Si se omite una dosis de pemigatinib durante 4 o más horas o si se producen vómitos después de tomar una dosis, no se debe administrar una dosis adicional y se debe reanudar la administración con la siguiente dosis programada.

El tratamiento debe continuar mientras el paciente no muestre indicios de progresión de la enfermedad o de toxicidad inaceptable.

En todos las pacientes, se debe iniciar una dieta baja en fosfatos cuando la concentración sérica de fosfato sea > 5,5 mg/dl y se debe considerar la posibilidad de añadir un tratamiento para la reducción de fosfatos cuando la concentración sea > 7 mg/dl. La dosis del tratamiento para la reducción de fosfatos se debe ajustar hasta que la concentración sérica de fosfato vuelva a ser < 7 mg/dl. La hiperfosfatemia prolongada puede causar la precipitación de cristales de fosfato de calcio, lo que puede provocar hipocalcemia, mineralización de los tejidos blandos, calambres musculares, actividad convulsiva, prolongación del intervalo QT y arritmias.

Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento y la dieta para la reducción de fosfatos durante las pausas del tratamiento con Pemazyre o si la concentración sérica de fosfato desciende par debajo del intervalo normal. La hipofosfatemia grave se puede presentar con confusión, convulsiones, hallazgos neurológicos focales, insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria, debilidad muscular, rabdomiólisis y anemia hemolítica.

Ajuste de la dosis debido a la interacción farmacológica

Uso concomitante de pemigatinib con inhibidores potentes del CYP3A4

Durante el tratamiento con pemigatinib, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4, incluido el zumo de pomelo. Si es necesaria la administración conjunta con un inhibidor potente del CYP3A4, la dosis de las pacientes que toman 13,5 mg de pemigatinib una vez al dfa se debe reducir a 9 mg una vez al día y la dosis de las pacientes que oman 9 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 4,5 mg una vez al día.

Tratamiento de las toxicidades

Se deben considerar las modificaciones o la interrupción de la dosis para el tratamiento de las toxicidades.

Los niveles de reducción de la dosis de pemigatinib se resumen en la tabla 1.

Tabla 1: Niveles recomendados de reducci6n de la dosis de pemigatinib

El tratamiento se debe interrumpir de forma permanente si el paciente es incapaz de tolerar 4,5 mg de pemigatinib una vez al día.

Las modificaciones de la dosis para la hiperfosfatemia se proporcionan en la tabla 2.

Tabla 2: Modificaciones de la dosis para la hiperfosfatemia

Las modificaciones de dosis para el desprendimiento de retina seroso se proporcionan en la tabla 3.

Tabla 3: Modificaciones de dosis para el desprendimiento de retina seroso

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada La dosis de pemigatinib es la misma en las pacientes de edad avanzada que en los adultos jóvenes.

lnsuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis para las pacientes con insuficiencia renal leve o moderada o con enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis. Para las pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis de las pacientes que toman 13,5 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 9 mg una vez al día y la dosis de las pacientes que toman 9 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 4,5 mg una vez al día.

lnsuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis para las pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Para las pacientes con insuficiencia hepática grave, la dosis de las pacientes que toman 13,5 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 9 mg una vez al día y la dosis de las pacientes que toman 9 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 4,5 mg una vez al día.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Pemazyre en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración Pemazyre se administra par vía oral. Los comprimidos se deben tomar aproximadamente a la misma hora cada día. Los pacientes no deben machacar, masticar, romper ni disolver los comprimidos. Pemigatinib se puede tomar con o sin alimentos.

Condición de venta:

Control especial Venta Libre Venta con formula medica X Uso lnstitucional

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión 01 basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221285565 -IPP versión Version 01 basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221285565

CONCEPTO:

El interesado solicita evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, inserto versión 01 basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221285565, IPP versión Versión 01 basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221285565, para el producto pemigatinib (Pemazyre® en comprimido de 4,5 mg), para la indicación “Pemazyre en monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico con fusión o reordenacion del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGFR2) que hayan experimentado progresión después de, al menos, una línea anterior de tratamiento sistémico”.

Como soporte presenta estudios preclínicos in vitro sobre la caracterización de pemigatinib como inhibidor selectivo del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) de tirosinkinasas, otros estudios in vivo de farmacocinética y farmacodinámia de la actividad antitumoral en diferentes modelos animales; de igual forma estudios de toxicidad aguda de dosis repetidas, toxicidad crónica, toxicidad reproductiva, genotoxicidad, con resultados de marcada pérdida de peso en animales expuestos, intolerancia a dosis mayores a 5mg/kg/día, incremento de enzimas hepáticas, displasia femoral y del esternón, pérdida embrionaria y malformaciones a dosis desde 0.1 mg/kg/día. No presenta estudios de carcinogenicidad por no ser pertinentes por el perfil del medicamento.

Como soporte clínico presenta estudios de seguridad fase 1 y 2, que evaluaron la farmacocinética, selección de dosis, tolerabilidad, farmacodinamia, seguridad, interacciones del producto, algunas condiciones especiales de pacientes, en los que se evidenciaron múltiples eventos adversos desde grado 1 a 3 entre ellos, patologías de la retina y trastorno coriorretiniano, toxicidad en uñas, hiper o hipofosfatemia,

Como estudio soporte principal de la solicitud, presenta: Estudio de fase 2, abierto, de un solo brazo, multicéntrico para evaluar la eficacia y la seguridad de INCB054828 en sujetos con colangiocarcinoma avanzado/metastásico o quirúrgicamente irresecable con translocaciones del FGFR2 que han fracasado en terapias previas (FIGHT-202). Participaron 147 pacientes mayores de 18 años con colagiocarcinoma confirmado histológicamente, estatus genético FGF/FGFR, ECOG 0-2, entre otros. Los seleccionados fueron asignados a la cohorte A pacientes con reordenamiento o fusiones del FGFR2 (n= 108), cohorte B pacientes con alteraciones FGF/FGFR distintas de reordenamientos o fusiones del FGFR2 (n=20) y cohorte C pacientes negativos para alteraciones del FGF/FGFR (n=17). La mayoría de los participantes eran menores de 65 años (68,7%), de raza blanca (70.7%) y tenían un estado funcional ECOG de 0 (40.8%) o 1 (51.7%).

De acuerdo con los criterios de elegibilidad del estudio, todos los participantes tenían colangiocarcinoma avanzado/metastásico o quirúrgicamente irresecable y habían recibido al menos una línea de tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada/metastásica. El 88.9% de los participantes incluido el 99.1% de la cohorte A tenían colangiocarcinoma intrahepático, las metástasis extrahepáticas estuvieron en los ganglios linfáticos (54.4%) y pulmón (53.1%). El 39.4% de los pacientes habían recibido dos o más líneas de terapia sistémica para el cáncer avanzado/metastásico, entre ellos, gemcitabina (99.3%), cisplatino (95.2%).

A la fecha de corte de los datos (08 de julio de 2022), la duración media de la exposición global a pemigatinib fue de 181 días (rango: 7-1554 días). Se produjeron interrupciones de dosis en el 45.6% de los participantes y reducciones de dosis en el 19,0% de los participantes. La mediana de la dosis final de pemigatinib fue de 13.5 mg (rango: 6.0-13.5 mg). En la cohorte A con la dosis de 13.5 mg/día 2 veces por semana con una semana de descanso, el objetivo primario de tasa de respuesta objetiva (ORR) fue de 37% (IC 95%: 27.94, 46.86). Tres participantes (2.8%) tuvieron respuestas completas y 37 participantes (34.3%) tuvieron respuestas parciales. La mediana de la duración de la respuesta (DOR) basada en la evaluación del IRC fue de 9.13 meses (IC 95%: 6.01, 14.49). La mediana de la sobrevida libre de progresión(PFS) basada en la evaluación del IRC fue de 7.03 meses (IC 95%: 6.08,

10.48). La mediana de tasa de control de la enfermedad (RDC) basada en la evaluación del IRC fue del 82,4% (ICl 95%: 73.9, 89.1). La sobrevida global a la fecha de corte fue del 29.6% (32) de los pacientes de la cohorte A con una mediana de seguimiento de 42.92 meses. La mediana de la OS fue de 14.78 meses (IC 95%: 14.36, 22.93). Kaplan-Meier estima que la OS a 6 meses y 12 meses es 88.7% (IC 95% 81, 93.4) y 67.6% (IC 95% 57.7, 75.6) respectivamente. En la cohorte B el 10% (2) de los participantes estaba vivo, con una mediana de seguimiento de 47.51 meses.

En las cohortes B y C no hubo respuestas tumorales confirmadas y evaluadas por IRC, la mediana de la SLP basada en la evaluación por IRC fue de 2.10 (IC del 95%: 1.18; 4.86) y de 1,51 meses (IC del 95%: 1.38; 4.86) (IC del 95%: 1.38, 1.84), respectivamente. La mediana de RDC basada en la evaluación del IRC fue del 40,0% (IC del 95%: 19.1, 63.9) y del 17.6% (IC del 95%: 3.8, 43.4), respectivamente. La calidad de vida se evaluó mediante el EORTC QLQ-C30 y el QLQ-BIL21. Los cambios medios y medianos desde el inicio en las puntuaciones fueron variables, y no se observaron tendencias consistentes, en todas las cohortes.

Todos los participantes presentaron al menos un evento adverso emergente (TEAEs). Los TEAEs más frecuentes fueron hiperfosfatemia (58,5%), alopecia (49,7%) y diarrea (47,6%). Los TEAEs ≥ Grado 3 se presentaron en el 68,7% de los participantes, entre ellos hipofosfatemia (14,3%), estomatitis (6,8%), artralgia (6,1%) y dolor abdominal, fatiga e hiponatremia (5,4% cada uno). Los eventos adversos graves se presentaron en el 46,3% de los participantes, entre los notificados con mayor frecuencia fueron dolor abdominal y pirexia (4,8% cada uno), colangitis (4,1%) y derrame pleural. Los EAE graves con desenlace mortal incluyeron falla de respuesta (2 participantes) y obstrucción de la vía biliar, colangitis, sepsis y derrame pleural (1 participante cada uno); el investigador no consideró que ninguno de los EAE graves con desenlace mortal estuviera relacionado con pemigatinib. Las modificaciones de la dosis de pemigatinib debidas a TEAEs incluyeron interrupciones (42,2%) y reducciones (13,6%). Los TEAEs clínicamente notables definidos por el patrocinador incluyeron hiperfosfatemia (60,5%), toxicidad de uñas (44.9%), hipofosfatemia (23.8%) y desprendimiento seroso de la retina (4.8%).

Con base en la información analizada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el estudio fase 2 tiene riesgo de sesgo por ser abierto y no controlado con resultados de calidad de vida con respuesta variable y datos de seguridad con altos porcentajes de eventos adversos severos y graves, para una población de pacientes con estado funcional ECOG 0-1. En consecuencia, el balance beneficio/riesgo es incierto, por lo que recomienda requerir al interesado:

Allegar estudios clínicos adicionales con bajo riesgo de sesgo que permitan aclarar el balance beneficio/riesgo.
Para el estudio FIGHT-202, efectuar un análisis de calidad de vida y su correlación con los eventos adversos.
Explicar para el estudio FIGHT-202 el impacto del efecto de sobrevida global, sobrevida libre de progresión, comparado con la historia natural de la enfermedad.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.4 PEMAZYRE® 9.0 mg

Expediente: 20248060 Radicado: 20221285567 Fecha: 30/12/2022 Interesado: BIOTOSCANA FARMA S.A.

Composición:

Cada comprimido contiene 9,0 mg de pemigatinib.

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones:

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante con hierba de San Juan

Precauciones y advertencias:

Hiperfosfatemia La hiperfosfatemia es un efecto farmacodinámico que se prevé tras la administracion de pemigatinib. La hiperfosfatemia prolongada puede causar la precipitación de cristales de fosfato de calcio, lo que puede provocar hipocalcemia, mineralización de los tejidos blandos, anemia, hiperparatiroidismo secundario, calambres musculares, actividad convulsiva, prolongación del intervalo QT y arritmias. Se ha observado mineralización de los tejidos blandos, incluida la calcificación cutánea, calcinosis, y calcifilaxis no urémica con el tratamiento con pemigatinib.

El tratamiento para la reducción de fosfatos fue utilizado por el 19 % de las pacientes durante el tratamiento con pemigatinib.

Las reacciones de hipofosfatemia fueron > grado 3 en el 14,3 % de las participantes.

Ninguno de los acontecimientos fue grave ni conllevo la suspensión o reducción de la dosis. La interrupción de la dosis se produjo en el 1,4 % de las participantes.

El examen oftalmológico, incluida la tomografia de coherencia óptica (TCO), debe realizarse antes de iniciar el tratamiento y cada dos meses durante los primeros seis meses de tratamiento, cada tres meses después, y con carácter urgente en cualquier momento para detectar síntomas visuales. En el caso de las reacciones de desprendimiento de retina seroso, deben seguirse las directrices de modificación de la dosis.

Durante la realización del estudio clínico no hubo una supervisión periódica, incluida la TCO, para detectar un desprendimiento de retina seroso asintomático; por lo tanto, se desconoce la incidencia de desprendimiento de retina seroso asintomático con pemigatinib.

Debe prestarse especial atención a las pacientes que padecen trastornos oculares de importancia clínica coma los trastornos de la retina incluidos, entre otros, la retinopatía serosa central, la degeneraciónn macular/de la retina, la retinopatía diabética y el desprendimiento de retina anterior.

Ojo seco Pemigatinib puede causar ojo seco. Los pacientes deben usar emolientes oculares para prevenir o tratar el ojo seco, según sea necesario.

Toxicidad embriofetal Teniendo en cuenta el mecanismo de acción y los resultados de un estudio de reproducciónn animal, pemigatinib puede dañar al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Hay que informar a las mujeres embarazadas del posible riesgo para el feto.

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con pemigatinib y durante 1 semana después de la última dosis.

Se debe aconsejar a las pacientes de sexo masculino con pareja de sexo femenino en edad fértil que utilicen un anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con pemigatinib y durante, al menos, 1 semana después de la última dosis.

Creatinina en sangre elevada Pemigatinib puede aumentar la creatinina sérica al disminuir la secreción tubular renal de creatinina; esto puede ocurrir debido a la inhibiciónn de los transportadores renales OCT2 y MATE1 y puede no afectar la función glomerular. En el primer ciclo, la creatinina sérica aumentó (aumento medio de 0,2 mg/dl) y alcanzó un estado estable el día 8, para luego disminuir durante las 7 días sin tratamiento. Se debe considerar la posibilidad de utilizar otros marcadores de la funci6n renal si se observan elevaciones persistentes de la creatinina sérica.

Combinación con inhibidores de la bomba de protones Debe evitarse el uso concomitante de pemigatinib con inhibidores de la bomba de protones.

Combinación con inductores potentes o moderados del CYP3A4 No se recomienda el uso concomitante de pemigatinib con inductores potentes o moderados del CYP3A4.

Metástasis en el SNC Dado que en el estudio no se permitieron metástasis cerebrales o del SNC no tratadas o en progreso, no se ha evaluado la eficacia en esta poblaci6n y no se pueden hacer recomendaciones de dosis; sin embargo, se espera que la penetraci6n de pemigatinib en la barrera hematoencefalica sea baja.

Anticoncepción

Teniendo en cuenta los resultados de un estudio en animales y su mecanismo de acci6n, Pemazyre puede dañar al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que están siendo tratadas con Pemazyre que no se queden embarazadas y a los hombres que estan siendo ratados con Pemazyre que no engendren un hijo durante el tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con Pemazyre y durante 1 semana después de la finalizaciónn del tratamiento.

Prueba de embarazo Se debe realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento para excluir el embarazo.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron hiperfosfatemia (60,5 %), alopecia (49,7 %), diarrea (47,6 %), toxicidad de las uñas (44,9 %), fatiga (43,5 %), nauseas (41,5 %), estomatitis (38,1 %), estreñimiento (36,7 %), disgeusia (36,1 %), sequedad de boca (34,0 %), artralgia (29,9 %), ojo seco (27,9 %), hipofosfatemia (23,8 %), sequedad de piel (21,8 %) y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (16,3 %).

Las reacciones adversas graves de trastornos oculares fueron desprendimiento de retina (0,7 %), neuropatía óptica isquémica no arterítica (0,7 %) y oclusión de la arteria retiniana (0,7 %).

Tabla de reacciones adversas

Tabla 4: Reacciones adversas observadas en el estudio FIGHT-202 - frecuencia notificada par la incidencia de acontecimientos surgidos durante el tratamiento.

a lncluye la hiperfosfatemia y el aumenta del fósforo en sangre. Consulte a continuación "Hiperfosfatemia" b lncluye la hipofosfatemia y la disminución del fósforo en sangre c lncluye el desprendimiento de retina seroso, el desprendimiento de retina, el desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, el engrasamiento de la retina, el líquido subretiniano, los pliegues coriorretinianos, la cicatriz coriorretiniana y la maculopatía. Consulté a continuación "Desprendimiento de retina seroso". d lncluye la toxicidad de las uñas, los trastornos de las uñas, la decoloración de las uñas, la distrofia de las uñas, la hipertrofia de las uñas, las estrías de las uñas, la infección de las uñas, la onicalgia, la onicoclasia, la onicólisis, la onicomadesis, la onicomicosis y la paroniquia

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Interacciones:

Efectos de otros medicamentos sabre pemigatinib lnhibidores potentes del CYP3A4 Un inhibidor potente del CYP3A4 (itraconazol 200 mg una vez al dia) aumentó la media geometrica del AUC de pemigatinib en un 88 % (un IC del 90 % del 75 %, 103 %), lo cual puede aumentar la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas con pemigatinib.

Los pacientes que toman 13,5 mg de pemigatinib una vez al d ía deben reducir la dosis a 9 mg una vez al dia y las pacientes que toman 9 mg de pemigatinib una vez al día deben reducir la dosis a 4,5 mg una vez al día.

lnductores del CYP3A4 Un inductor potente del CYP3A4 (rifampicina 600 mg una vez al día) disminuyó la media geométrica del AUC de pemigatinib en un 85 % (IC del 90 % del 84 %, 86 %), lo cual puede disminuir la eficacia de pemigatinib. Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina) durante el tratamiento con pemigatinib. El uso concomitante de pemigatinib con hierba de San Juan esta contraindicado. Si es necesario, deben utilizarse otros inductores enzimaticos (p. ej., efavirenz) bajo estricta vigilancia.

lnhibidores de la bomba de protones Los cocientes de las medias geometricas de pemigatinib (IC del 90 %) para la Cmax y el AUC fueron del 65,3 % (54,7; 78,0) y el 92,1 % (88,6; 95,8), respectivamente, cuando se administraron conjuntamente en sujetos sanos con esomeprazol (un inhibidor de la bomba de protones) en relación con pemigatinib en monoterapia. La administración conjunta de un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol) no produjo un cambio clínicamente importante en la exposición a pemigatinib. Sin embargo, en más de un tercio de las pacientes a las que se les administraron IBP se observó una reducción significativa de la exposición a pemigatinib. Deben evitarse las IBP en pacientes que reciben pemigatinib.

Antagonistas de los receptores H2 La administración conjunta de ranitidina no produjo un cambio clínicamente importante en la exposición a pemigatinib.

Efectos de pemigatinib sabre otros medicamentos Efecto de pemigatinib sabre los sustratos del CYP2B6 Los estudios in vitro indican que pemigatinib induce el CYP2B6. La administraci6n conjunta de pemigatinib con sustratos del CYP2B6 (p. ej., ciclofosfamida, ifosfamida, metadona, efavirenz) puede disminuir su exposición. Se recomienda una estricta vigilancia clínica cuando se administre pemigatinib con estos medicamentos o con cualquier sustrato de la gp P que tenga un índice terapéutico estrecho.

Efecto de pemigatinib sabre los sustratos de la gp P In vitro, pemigatinib es un inhibidor de la gp P. La administración conjunta de pemigatinib con sustratos de la gp P (p. ej., digoxina, dabigatran, colchicina) puede aumentar su exposición y, par consiguiente, su toxicidad. La administración de pemigatinib debe separarse al menos 6 horas antes o después de la administración de sustratos de la gp P con un índice terapéutico estrecho.

Poblaciones Especiales:

Anticoncepción en hombres y mujeres/mujeres en edad fértil

Teniendo en cuenta los resultados de un estudio en animales y su mecanismo de acción, pemigatinib puede dañar al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que están siendo tratadas con pemigatinib que no se queden embarazadas y a los hombres que están siendo tratados con pemigatinib que no engendren un hijo durante el tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar un metodo anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con pemigatinib y durante 1 semana después de la finalización del tratamiento. Dado que no se ha investigado el efecto de pemigatinib sabre el metabolismo y la eficacia de los anticonceptivos, se deben aplicar métodos de barrera coma segunda forma de anticoncepci6n, para evitar el embarazo.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar par parte de un médico con autoridad prescriptora.

El estado de positividad de la fusión del FGFR2 se debe conocer antes de iniciar el tratamiento con Pemazyre.

Posología La dosis recomendada es de 13,5 mg de pemigatinib una vez al día durante 14 días, seguido de 7 días sin tratamiento.

El tratamiento debe continuar mientras el paciente no muestre indicios de progresion de la enfermedad o de toxicidad inaceptable.

Ajuste de la dosis debido a la interacción farmacológica

Uso concomitante de pemigatinib con inhibidores potentes del CYP3A4

Durante el tratamiento con pemigatinib, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4, incluido el zumo de pomelo. Si es necesaria la administración conjunta con un inhibidor potente del CYP3A4, la dosis de las pacientes que toman 13,5 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 9 mg una vez al día y la dosis de las pacientes que toman 9 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 4,5 mg una vez al día.

Tratamiento de las toxicidades

Se deben considerar las modificaciones o la interrupción de la dosis para el tratamiento de las toxicidades.

Los niveles de reducción de la dosis de pemigatinib se resumen en la tabla 1.

Tabla 1: Niveles recomendados de reducci6n de la dosis de pemigatinib

El tratamiento se debe interrumpir de forma permanente si el paciente es incapaz de tolerar 4,5 mg de pemigatinib una vez al día.

Las modificaciones de la dosis para la hiperfosfatemia se proporcionan en la tabla 2.

Tabla 2: Modificaciones de la dosis para la hiperfosfatemia

Las modificaciones de dosis para el desprendimiento de retina seroso se proporcionan en la tabla 3.

Tabla 3: Modificaciones de dosis para el desprendimiento de retina seroso

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada La dosis de pemigatinib es la misma en las pacientes de edad avanzada que en los adultos jóvenes.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Pemazyre en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Condición de venta:

Control especial Venta Libre Venta con formula medica X Uso lnstitucional

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión 01 basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221285567 -IPP versión Version 01 basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221285567

CONCEPTO:

El interesado solicita evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, inserto versión 01 basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221285565, IPP versión Version 01 basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221285567, para el producto pemigatinib (Pemazyre® en comprimido de 9,0 mg), para la indicación “Pemazyre en monoterapia esta indicado para el tratamiento de adultos con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico con fusión o reordenación del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGFR2) que hayan experimentado progresión después de, al menos, una línea anterior de tratamiento sistémico”.

A la fecha de corte de los datos (08 de julio de 2022), la duración media de la exposición global a pemigatinib fue de 181 días (rango: 7-1554 días). Se produjeron interrupciones de dosis en el 45.6% de los participantes y reducciones de dosis en el 19,0% de los participantes. La mediana de la dosis final de pemigatinib fue de 13.5 mg (rango: 6.0-13.5 mg). En la cohorte A con la dosis de 13.5 mg/día 2 veces por semana con una semana de descanso, el objetivo primario de tasa de respuesta objetiva (ORR) fue de 37% (IC 95%: 27.94, 46.86).Tres participantes (2.8%) tuvieron respuestas completas y 37 participantes (34.3%) tuvieron respuestas parciales. La mediana de la duración de la respuesta (DOR) basada en la evaluación del IRC fue de 9.13 meses (IC 95%: 6.01, 14.49). La mediana de la sobrevida libre de presión (PFS) basada en la evaluación del IRC fue de 7.03 meses (IC 95%: 6.08, 10.48). La mediana de tasa de control de la enfermedad (RDC) basada en la evaluación del IRC fue del 82,4% (ICl 95%: 73.9, 89.1). La sobrevida global a la fecha de corte fue del 29.6% (32) de los pacientes de la cohorte A con una mediana de seguimiento de 42.92 meses. La mediana de la OS fue de 14.78 meses (IC 95%: 14.36, 22.93).

Kaplan-Meier estima que la OS a 6 meses y 12 meses es 88.7% (IC 95% 81, 93.4) y 67.6% (IC 95% 57.7, 75.6) respectivamente. En la cohorte B el 10% (2) de los participantes estaba vivo, con una mediana de seguimiento de 47.51 meses.

Todos los participantes presentaron al menos un evento adverso emergente (TEAEs) Los TEAEs más frecuentes fueron hiperfosfatemia (58,5%), alopecia (49,7%) y diarrea (47,6%). Los TEAEs ≥ Grado 3 se presentaron en el 68,7% de los participantes, entre ellos hipofosfatemia (14,3%), estomatitis (6,8%), artralgia (6,1%) y dolor abdominal, fatiga e hiponatremia (5,4% cada uno). Los eventos adversos graves se presentaron en el 46,3% de los participantes, entre los notificados con mayor frecuencia fueron dolor abdominal y pirexia (4,8% cada uno), colangitis (4,1%) y derrame pleural. Los EAE graves con desenlace mortal incluyeron falla de respuesta (2 participantes) y obstrucción de la vía biliar, colangitis, sepsis y derrame pleural (1 participante cada uno); el investigador no consideró que ninguno de los EAE graves con desenlace mortal estuviera relacionado con pemigatinib. Las modificaciones de la dosis de pemigatinib debidas a TEAEs incluyeron interrupciones (42,2%) y reducciones (13,6%). Los TEAEs clínicamente notables definidos por el patrocinador incluyeron hiperfosfatemia (60,5%), toxicidad de uñas (44.9%), hipofosfatemia (23.8%) y desprendimiento seroso de la retina (4.8%).

Allegar estudios clínicos adicionales con bajo riesgo de sesgo que permitan aclarar el balance beneficio/riesgo.
Para el estudio FIGHT-202, efectuar un análisis de calidad de vida y su correlación con los eventos adversos.
Explicar para el estudio FIGHT-202 el impacto del efecto de sobrevida global, sobrevida libre de progresión, comparado con la historia natural de la enfermedad.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.5 PEMAZYRE® 13.5 mg

Expediente: 20248070 Radicado: 20221285568 Fecha: 30/12/2022 Interesado: BIOTOSCANA FARMA S.A.

Composición:

Cada comprimido contiene 13,5 mg de pemigatinib.

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones:

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante con hierba de San Juan

Precauciones y advertencias:

El tratamiento para la reducción de fosfatos fue utilizado por el 19 % de las pacientes durante el tratamiento con pemigatinib.

Las reacciones de hipofosfatemia fueron > grado 3 en el 14,3 % de las participantes.

Ninguno de los acontecimientos fue grave ni conllevo la suspension o reduccion de la dosis. La interrupción de la dosis se produjo en el 1,4 % de las participantes.

El examen oftalmológico, incluida la tomografía de coherencia óptica (TCO), debe realizarse antes de iniciar el tratamiento y cada dos meses durante las primeros seis meses de tratamiento, cada tres meses después, y con carácter urgente en cualquier momento para detectar síntomas visuales. En el caso de las reacciones de desprendimiento de retina seroso, deben seguirse las directrices de modificación de la dosis.

Ojo seco Pemigatinib puede causar ojo seco. Los pacientes deben usar emolientes oculares para prevenir o tratar el ojo seco, según sea necesario.

Toxicidad embriofetal Teniendo en cuenta el mecanismo de acci6n y los resultados de un estudio de reproducción animal, pemigatinib puede dañar al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Hay que informar a las mujeres embarazadas del posible riesgo para el feto.

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen un anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con pemigatinib y durante 1 semana después de la última dosis.

Se debe aconsejar a los pacientes de sexo masculino con pareja de sexo femenino en edad fértil que utilicen un anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con pemigatinib y durante, al menos, 1 semana después de la última dosis.

Creatinina en sanare elevada Pemigatinib puede aumentar la creatinina sérica al disminuir la secreción tubular renal de creatinina; esto puede ocurrir debido a la inhibición de las transportadores renales OCT2 y MATE1 y puede no afectar la función glomerular. En el primer ciclo, la creatinina sérica aumentó (aumento medio de 0,2 mg/dl) y alcanzó un estado estable el día 8, para luego disminuir durante las 7 días sin tratamiento. Se debe considerar la posibilidad de utilizar otros marcadores de la función renal si se observan elevaciones persistentes de la creatinina sérica.

Combinación con inhibidores de la bomba de protones Debe evitarse el uso concomitante de pemigatinib con inhibidores de la bomba de protones.

Combinación con inductores potentes o moderados del CYP3A4 No se recomienda el uso concomitante de pemigatinib con inductores potentes o moderados del CYP3A4.

Metástasis en el SNC Dado que en el estudio no se permitieron metástasis cerebrales o del SNC no tratadas o en progreso, no se ha evaluado la eficacia en esta población y no se pueden hacer recomendaciones de dosis; sin embargo, se espera que la penetración de pemigatinib en la barrera hematoencefálica sea baja.

Prueba de embarazo Se debe realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento para excluir el embarazo.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron hiperfosfatemia (60,5 %), alopecia (49,7 %), diarrea (47,6 %), toxicidad de las ufias (44,9 %), fatiga (43,5 %), nauseas (41,5 %), estomatitis (38,1 %), estreñimiento (36,7 %), disgeusia (36,1 %), sequedad de boca (34,0 %), artralgia (29,9 %), ojo seco (27,9 %), hipofosfatemia (23,8 %), sequedad de piel (21,8 %) y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (16,3 %).

Las reacciones adversas graves de trastornos oculares fueron desprendimiento de retina (0,7 %), neuropatía óptica isquémica no arterítica (0,7 %) y oclusión de la arteria retiniana (0,7 %).

Tabla de reacciones adversas

Tabla 4: Reacciones adversas observadas en el estudio FIGHT-202 - frecuencia notificada par la incidencia de acontecimientos surgidos durante el tratamiento.

a lncluye la hiperfosfatemia y el aumento del fósforo en sangre. Consulte a continuación "Hiperfosfatemia" b lncluye la hipofosfatemia y la disminución del fósforo en sangre c lncluye el desprendimiento de retina seroso, el desprendimiento de retina, el desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, el engrosamiento de la retina, el líquido subretiniano, las pliegues coriorretinianos, la cicatriz coriorretiniana y la maculopatía. Consulté a continuación "Desprendimiento de retina serosa". d lncluye la toxicidad de las uñas, los trastornos de las uñas, la decoloración de las uñas, la distrofia de las uñas, la hipertrofia de las uñas, las estrías de las uñas, la infección de las uñas, la onicalgia, la onicoclasia, la onicólisis, la onicomadesis, la onicomicosis y la paroniquia

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Interacciones:

Efectos de otros medicamentos sobre pemigatinib lnhibidores potentes del CYP3A4 Un inhibidor potente del CYP3A4 (itraconazol 200 mg una vez al día) aumentó la media geométrica del AUC de pemigatinib en un 88 % (un IC del 90 % del 75 %, 103 %), lo cual puede aumentar la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas con pemigatinib.

Los pacientes que toman 13,5 mg de pemigatinib una vez al dia deben reducir la dosis a 9 mg una vez al día y las pacientes que toman 9 mg de pemigatinib una vez al dia deben reducir la dosis a 4,5 mg una vez al día.

lnductores del CYP3A4

Un inductor potente del CYP3A4 (rifampicina 600 mg una vez al dia) disminuyó la media geometrica del AUC de pemigatinib en un 85 % (IC del 90 % del 84 %, 86 %), lo cual puede disminuir la eficacia de pemigatinib. Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, rifampicina) durante el tratamiento con pemigatinib. El uso concomitante de pemigatinib con hierba de San Juan está contraindicado. Si es necesario, deben utilizarse otros inductores enzimáticos (p. ej., efavirenz) bajo estricta vigilancia.

Antagonistas de los receptores H2 La administración conjunta de ranitidina no produjo un cambio clínicamente importante en la exposición a pemigatinib.

Efectos de pemigatinib sabre otros medicamentos Efecto de pemigatinib sabre los sustratos del CYP2B6 Los estudios in vitro indican que pemigatinib induce el CYP2B6. La administraci6n conjunta de pemigatinib con sustratos del CYP2B6 (p. ej., ciclofosfamida, ifosfamida, metadona, efavirenz) puede disminuir su exposición. Se recomienda una estricta vigilancia clínica cuando se administre pemigatinib con estos medicamentos o con cualquier sustrato de la gp P que tenga un índice terapéutico estrecho.

Efecto de pemigatinib sabre los sustratos de la gp P In vitro, pemigatinib es un inhibidor de la gp P. La administración conjunta de pemigatinib con sustratos de la gp P (p. ej., digoxina, dabigatran, colchicina) puede aumentar su exposición y, par consiguiente, su toxicidad. La administración de pemigatinib debe separarse al menos 6 horas antes o despues de la administración de sustratos de la gp P con un índice terapéutico estrecho.

Poblaciones Especiales:

Anticoncepción en hombres y mujeres/mujeres en edad fertil

Teniendo en cuenta los resultados de un estudio en animales y su mecanismo de acción, pemigatinib puede dañar al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que están siendo tratadas con pemigatinib que no se queden embarazadas y a los hombres que están siendo tratados con pemigatinib que no engendren un hijo durante el tratamiento. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con pemigatinib y durante 1 semana después de la finalización del tratamiento. Dado que no se ha investigado el efecto de pemigatinib sabre el metabolismo y la eficacia de los anticonceptivos, se deben aplicar métodos de barrera coma segunda forma de anticoncepci6n, para evitar el embarazo.

Fertilidad No hay datos sabre el efecto de pemigatinib sabre la fertilidad humana. No se han realizado estudios de fertilidad en animales con pemigatinib. Teniendo en cuenta la farmacología de pemigatinib, no puede excluirse el efecto negativo sabre la fertilidad masculina y femenina.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar par parte de un médico con autoridad prescriptora.

El estado de positividad de la fusión del FGFR2 se debe conocer antes de iniciar el tratamiento con Pemazyre.

Posología La dosis recomendada es de 13,5 mg de pemigatinib una vez al día durante 14 días, seguido de 7 días sin tratamiento.

Si se omite una dosis de pemigatinib durante 4 o mas horas o si se producen vómitos después de tomar una dosis, no se debe administrar una dosis adicional y se debe reanudar la administración con la siguiente dosis programada.

El tratamiento debe continuar mientras el paciente no muestre indicios de progresión de la enfermedad o de toxicidad inaceptable.

Ajuste de la dosis debido a la interacción farmacológica

Uso concomitante de pemigatinib con inhibidores potentes del CYP3A4

Durante el tratamiento con pemigatinib, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4, incluido el zumo de pomelo. Si es necesaria la administración conjunta con un inhibidor potente del CYP3A4, la dosis de las pacientes que toman 13,5 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 9 mg una vez al día y la dosis de las pacientes que toman 9 mg de pemigatinib una vez al día se debe reducir a 4,5 mg una vez al día.

Tratamiento de las toxicidades

Se deben considerar las modificaciones o la interrupción de la dosis para el tratamiento de las toxicidades.

Los niveles de reducción de la dosis de pemigatinib se resumen en la tabla 1.

Tabla 1: Niveles recomendados de reducci6n de la dosis de pemigatinib

El tratamiento se debe interrumpir de forma permanente si el paciente es incapaz de tolerar 4,5 mg de pemigatinib una vez al día.

Las modificaciones de la dosis para la hiperfosfatemia se proporcionan en la tabla 2.

Tabla 2: Modificaciones de la dosis para la hiperfosfatemia

Las modificaciones de dosis para el desprendimiento de retina seroso se proporcionan en la tabla 3.

Tabla 3: Modificaciones de dosis para el desprendimiento de retina seroso

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada La dosis de pemigatinib es la misma en las pacientes de edad avanzada que en los adultos jóvenes.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Pemazyre en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Condición de venta:

Control especial Venta Libre Venta con formula medica X Uso lnstitucional

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión 01 basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221285568 -IPP versión Version 01 basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221285568

CONCEPTO:

El interesado solicita evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, inserto versión 01 basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221285565, IPP versión Version 01 basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221285568, para el producto pemigatinib (Pemazyre® en comprimido de 13,5 mg), para la indicación “Pemazyre en monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico con fusión o reordenación del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGFR2) que hayan experimentado progresión después de, al menos, una línea anterior de tratamiento sistémico”.

A la fecha de corte de los datos (08 de julio de 2022), la duración media de la exposición global a pemigatinib fue de 181 días (rango: 7-1554 días). Se produjeron interrupciones de dosis en el 45.6% de los participantes y reducciones de dosis en el 19,0% de los participantes. La mediana de la dosis final de pemigatinib fue de 13.5 mg (rango: 6.0-13.5 mg). En la cohorte A con la dosis de 13.5 mg/día 2 veces por semana con una semana de descanso, el objetivo primario de tasa de respuesta objetiva (ORR) fue de 37% (IC 95%: 27.94, 46.86).Tres participantes (2.8%) tuvieron respuestas completas y 37 participantes (34.3%) tuvieron respuestas parciales. La mediana de la duración de la respuesta (DOR) basada en la evaluación del IRC fue de 9.13 meses (IC 95%: 6.01, 14.49). La mediana de la sobrevida libre de presión (PFS) basada en la evaluación del IRC fue de 7.03 meses (IC 95%: 6.08, 10.48). La mediana de tasa de control de la enfermedad (RDC) basada en la evaluación del IRC fue del 82,4% (ICl 95%: 73.9, 89.1). La sobrevida global a la fecha de corte fue del 29.6% (32) de los pacientes de la cohorte A con una mediana de seguimiento de 42.92 meses. La mediana de la OS fue de 14.78 meses (IC 95%: 14.36, 22.93).

Allegar estudios clínicos adicionales con bajo riesgo de sesgo que permitan aclarar el balance beneficio/riesgo.
Para el estudio FIGHT-202, efectuar un análisis de calidad de vida y su correlación con los eventos adversos.
Explicar para el estudio FIGHT-202 el impacto del efecto de sobrevida global, sobrevida libre de progresión, comparado con la historia natural de la enfermedad.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.6 SOTYKTU® Tabletas Recubiertas

Expediente: 20242658 Radicado: 20221273139 Fecha: 22/12/2022 Interesado: Bristol Myers Squibb de Colombia S.A

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 6 mg de Deucravacitinib

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones:

SOTYKTU está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que son candidatos para terapia sistémica o fototerapia.

Limitaciones de uso: No se recomienda el uso de SOTYKTU en combinación con otros inmunosupresores potentes.

Contraindicaciones:

SOTYKTU está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a deucravacitinib o a cualquiera de los excipientes de SOTYKTU

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

Se han informado reacciones de hipersensibilidad, como angioedema, en pacientes que recibieron SOTYKTU. Si se produce una reacción de hipersensibilidad clínicamente significativa, instituya la terapia adecuada y suspenda SOTYKTU [consulte Reacciones Adversas].

Infecciones

SOTYKTU puede aumentar el riesgo de infecciones.

Se han informado infecciones graves en pacientes con psoriasis que recibieron SOTYKTU. Las infecciones graves más comunes informadas con SOTYKTU incluyeron neumonía y COVID-19 [consulte Reacciones Adversas].

Evite el uso de SOTYKTU en pacientes con una infección activa o grave.

Considere los riesgos y beneficios del tratamiento antes de iniciar SOTYKTU en pacientes:

• con infección crónica o recurrente • que han estado expuestos a la tuberculosis • con antecedentes de una infección grave u oportunista • con afecciones subyacentes que pueden predisponerlos a las infecciones.

Monitoree de cerca a los pacientes para detectar el desarrollo de signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con SOTYKTU. El paciente que desarrolle una nueva infección durante el tratamiento con SOTYKTU debe someterse a pruebas de diagnóstico de forma rápida y completa; debe iniciarse una terapia antimicrobiana apropiada; y el paciente debe ser monitoreado de cerca. Interrumpa SOTYKTU si el paciente desarrolla una infección grave. No reanude SOTYKTU hasta que la infección se resuelva o se trate adecuadamente.

Reactivación Viral Se informó reactivación del virus del herpes (por ejemplo, herpes zóster, herpes simple) en ensayos clínicos con SOTYKTU. En el período controlado con placebo de 16 semanas, se informaron infecciones por herpes simple en 17 pacientes (6.8 por cada 100 pacientesaño) tratados con SOTYKTU y en 1 paciente (0.8 por cada 100 pacientes-año) tratado con placebo.

Se notificó herpes zóster multidermatomal en un paciente inmunocompetente que recibió SOTYKTU.

Durante los ensayos PSO-1, PSO-2 y el de extensión de etiqueta abierta (OLE, por sus siglas en ingles) en el que podían enrolarse los pacientes que completaron los ensayos controlados, la mayoría de los pacientes que informaron eventos de herpes zóster mientras recibían SOTYKTU tenían menos de 50 años de edad.

Se desconoce el impacto de SOTYKTU en la reactivación de la hepatitis viral crónica. Los pacientes con pruebas de detección positivas para hepatitis B o C, o hepatitis B crónica, o hepatitis C no tratada fueron excluidos de los ensayos clínicos. Considere realizar pruebas de detección de hepatitis viral y el monitoreo de la reactivación de acuerdo con las guías clínicas antes y durante la terapia con SOTYKTU. Si se presentan signos de reactivación, consulte con un especialista en hepatitis. No se recomienda el uso de SOTYKTU en pacientes con hepatitis B o hepatitis C activa.

Tuberculosis

En los ensayos clínicos, de 4 pacientes con tuberculosis (TB) latente que fueron tratados con SOTYKTU y recibieron la profilaxis antituberculosa adecuada, ninguno desarrolló tuberculosis activa (durante el seguimiento medio de 34 semanas). Un paciente, que no tenía tuberculosis latente, desarrolló tuberculosis activa después de recibir 54 semanas de SOTYKTU.

Evalúe a los pacientes en busca de infección latente por tuberculosis y activa antes de iniciar tratamiento con SOTYKTU. No administre SOTYKTU a pacientes con tuberculosis activa. Inicie el tratamiento de la tuberculosis latente antes de administrar SOTYKTU.

Considere la terapia antituberculosa antes de iniciar SOTYKTU en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en quienes no se puede confirmar un curso de tratamiento adecuado. Supervise a los pacientes que reciben SOTYKTU para detectar signos y síntomas de tuberculosis activa durante el tratamiento.

Neoplasias Malignas, Incluidos Linfomas

Se observaron neoplasias malignas, incluidos linfomas, en los ensayos clínicos con SOTYKTU [consulte Reacciones Adversas].

Considere los beneficios y riesgos individuales para cada paciente antes de iniciar o continuar la terapia con SOTYKTU, particularmente en pacientes con una neoplasia maligna conocida (distinta de cáncer de piel no melanómico tratado con éxito) y en pacientes que desarrollan una neoplasia maligna durante el tratamiento con SOTYKTU.

Rabdomiólisis y CPK Elevada

Se informaron casos de rabdomiólisis en pacientes tratados con SOTYKTU, que causaron la interrupción o discontinuación de la dosis de SOTYKTU.

El tratamiento con SOTYKTU se asoció con una mayor incidencia de elevación asintomática de creatina fosfoquinasa (CPK) y rabdomiólisis en comparación con el tratamiento con placebo. Discontinúe SOTYKTU si se presentan niveles de CPK marcadamente elevados o si se diagnostica o sospecha miopatía. Indique a los pacientes que notifiquen de inmediato cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre [consulte Reacciones Adversas].

Anomalías de Laboratorio

Elevaciones de triglicéridos: El tratamiento con SOTYKTU se asoció con aumentos en los niveles de triglicéridos. No se ha determinado el efecto de este parámetro elevado sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. Evalúe periódicamente los triglicéridos séricos de acuerdo con las guías clínicas para hiperlipidemia mientras los pacientes estén recibiendo tratamiento con SOTYKTU. Maneje a los pacientes de acuerdo con las guías clínicas para el manejo de la hiperlipidemia [consulte Reacciones Adversas].

Elevaciones de enzimas hepáticas: El tratamiento con SOTYKTU se asoció con un aumento en la incidencia de elevación de las enzimas hepáticas en comparación con el tratamiento con placebo. Se informaron elevaciones de transaminasas hepáticas en suero ≥ 3 veces el límite superior del rango normal (ULN) en pacientes tratados con SOTYKTU.

Evalúe las enzimas hepáticas en condición basal y posteriormente en pacientes con enfermedad hepática conocida o sospechada de acuerdo con el manejo de rutina del paciente. Si se producen aumentos de las enzimas hepáticas relacionados con el tratamiento y se sospecha una lesión hepática inducida por el fármaco, interrumpa SOTYKTU hasta que se descarte un diagnóstico de lesión hepática [consulte Reacciones Adversas].

Inmunizaciones

Antes de iniciar terapia con SOTYKTU, considere completar todas las inmunizaciones apropiadas para la edad de acuerdo con las guías de inmunización actuales, incluida la vacunación profiláctica contra el herpes zóster. Evite el uso de vacunas de virus vivos en pacientes tratados con SOTYKTU. No se ha evaluado la respuesta a vacunas de virus vivos o atenuadas.

Riesgos potenciales relacionados con la inhibición de JAK

No se sabe si la inhibición de TYK2 puede estar asociada con las reacciones adversas observadas o potenciales de la inhibición de Janus quinasa (JAK). En un gran ensayo clínico, aleatorizado, de seguridad post comercialización en Artritis reumatoidea (AR), de un inhibidor de la JAK se observaron tasas más altas de mortalidad por cualquier causa, incluida muerte súbita de origen cardiovascular, eventos adversos cardiovasculares graves, trombosis general, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y neoplasias malignas (excluyendo cáncer de piel no melanómico) en pacientes de 50 años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular tratados con el inhibidor de JAK en comparación con los tratados con bloqueadores del TNF. SOTYKTU no está aprobado para su uso en AR.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones del inserto:

• Infecciones [consulte Advertencias y Precauciones] • Neoplasias malignas, incluidos linfomas [consulte Advertencias y Precauciones] • Anomalías de laboratorio [consulte Advertencias y Precauciones]

Experiencia en Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de SOTYKTU se evaluó en dos ensayos controlados con placebo y con agente activo (PSO-1 y PSO-2) y en un ensayo de extensión abierto en el que podían enrolarse los pacientes que completaron el PSO-1 o el PSO-2 [consulte Estudios Clínicos]. En estos ensayos clínicos, un total de 1519 pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave que eran candidatos para terapia sistémica o fototerapia recibieron SOTYKTU 6 mg por vía oral una vez al día. De estos, 1141 pacientes estuvieron expuestos a SOTYKTU durante al menos un año.

En los ensayos PSO-1 y PSO-2, 1681 pacientes fueron aleatorizados para recibir SOTYKTU 6 mg (840 pacientes), placebo (419 pacientes) o apremilast 30 mg dos veces al día (422 pacientes). Todos los pacientes aleatorizados al placebo cambiaron a SOTYKTU en la Semana 16. Todos los demás pacientes permanecieron en su grupo de tratamiento original hasta la Semana 24, momento en el cual los pacientes podían continuar con el mismo tratamiento o cambiar a SOTYKTU o placebo. La edad promedio de los pacientes fue de 47 años. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca (87%) y sexo masculino (67%).

En el período controlado con placebo de 16 semanas de los ensayos clínicos combinados (PSO-1 y PSO-2), la discontinuación del tratamiento debido a reacciones adversas en pacientes que recibieron SOTYKTU fue del 2.4%, en comparación con el 3.8% para el placebo.

La Tabla 1 resume las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes en el grupo de SOTYKTU y en una tasa más alta que en el grupo del placebo durante el período controlado de 16 semanas.

Tabla 1: Reacciones Adversas que Ocurrieron en ≥ 1% de los Pacientes con Psoriasis en Placas en el Grupo de SOTYKTU y con más Frecuencia que en el Grupo del Placebo en los Ensayos PSO-1 y PSO-2 Hasta la Semana 16

Reacción adversa	SOTYKTU 6 mg una vez al día N=840 n (%)	Placebo N=419 n (%)
Infecciones de las vías respiratorias superioresa	161 (19.2)	62 (14.8)
Aumento de creatina fosfoquinasa en sangre (CPK)	23 (2.7)	5 (1.2)
Herpes simpleb	17 (2.0)	1 (0.2)
Úlceras en la bocac	16 (1.9)	0 (0.0)
Foliculitis	14 (1.7)	0 (0.0)
Acnéd	12 (1.4)	1 (0.2)
bIncluye herpes oral, herpes genital, herpes simple e infección por virus del herpes.
cIncluye ulceración de la boca, úlcera aftosa, ulceración de la lengua y estomatitis.
dIncluye acné, acné quístico y dermatitis acneiforme.

Las reacciones adversas que ocurrieron en < 1% de los pacientes del grupo de SOTYKTU fueron por herpes zóster.

Reacciones Adversas Específicas

Se informan las tasas de incidencia ajustadas por exposición para todas las reacciones adversas que se presentan a continuación.

Infecciones

En el período controlado con placebo de 16 semanas, se produjeron infecciones en el 29% del grupo de SOTYKTU (116 eventos por cada 100 pacientes-año) en comparación con el 22% del grupo del placebo (83.7 eventos por cada 100 pacientes-año). La mayoría de las infecciones no fueron serias, registraron una gravedad de leve a moderada, y no condujeron a la discontinuación de SOTYKTU.

En el período controlado con placebo de 16 semanas, se informaron infecciones serias en 5 pacientes (2.0 por cada 100 pacientes-año) tratados con SOTYKTU y en 2 pacientes (1.6 por cada 100 pacientes-año) tratados con placebo.

Las infecciones serias más comunes reportadas durante el período de tratamiento de 52 semanas fueron neumonía y COVID-19.

Neoplasias Malignas

Durante el período de tratamiento de 0 a 52 semanas de los dos ensayos clínicos, PSO-1 y PSO-2 (exposición total de 986 pacientes-año con SOTYKTU), se informaron neoplasias malignas (excluyendo cáncer de piel no melanómico) en 3 pacientes tratados con SOTYKTU (0.3 por cada 100 pacientes-año), incluidos casos únicos de cada uno de cáncer de mama, carcinoma hepatocelular y linfoma después de 24, 32 y 25 semanas de tratamiento, respectivamente.

Durante el PSO-1, el PSO-2 y el ensayo de extensión abierto en el que podían enrolarse los pacientes que completaron los ensayos controlados, un total de 3 pacientes (0.1 por cada 100 pacientes-año) desarrollaron linfoma mientras recibían SOTYKTU después de 25, 77 y 98 semanas de tratamiento.

Anomalías de Laboratorio

Creatina Fosfoquinasa (CPK)

En el período de 16 semanas controlado con placebo, se notificó un aumento de CPK (incluido de Grado 4) en 23 pacientes (9.3 por cada 100 pacientes-año) tratados con SOTYKTU y en 5 pacientes (4.1 por cada 100 pacientes-año) tratados con placebo.

Elevaciones de Enzimas Hepáticas

Se observaron eventos de aumento de las enzimas hepáticas ≥3 veces el ULN en pacientes tratados con SOTYKTU [consulte Advertencias y Precauciones]. En el período controlado con placebo de 16 semanas:

• Se informaron elevaciones de ALT ≥3 veces el ULN en 9 pacientes (3.6 por cada 100 pacientes-año) tratados con SOTYKTU y en 2 pacientes (1.6 por cada 100 pacientes-año) tratados con placebo. • Se informaron elevaciones de AST ≥3 veces el ULN en 13 pacientes (5.2 por cada 100 pacientes-año) tratados con SOTYKTU y en 2 pacientes (1.6 por cada 100 pacientes-año) tratados con placebo.

Disminución de la Tasa de Filtración Glomerular (GFR)

En el período controlado con placebo de 16 semanas en pacientes que tenían insuficiencia renal moderada (eGFR 30-59 ml/min) en condición basal, se notificó una disminución de la GFR en 4 pacientes (1.6 por cada 100 pacientes-año) tratados con SOTYKTU y en 1 paciente (0.8 por cada 100 pacientes-año) tratado con placebo. Dos de los pacientes tratados con deucravacitinib tuvieron un empeoramiento de la proteinuria basal.

Elevaciones de Lípidos

La media de triglicéridos aumentó en 10.3 mg/dL durante el período de tratamiento de 16 semanas en pacientes tratados con SOTYKTU y en 9.1 mg/dL durante el período de tratamiento de 52 semanas.

Seguridad Hasta la Semana 52 En el PSO-1 y el PSO-2, la tasa de incidencia de reacciones adversas ajustada por exposición en pacientes tratados con SOTYKTU desde la Semana 0 hasta la Semana 52 que no cambiaron de tratamiento no aumentó en comparación con la tasa observada durante las primeras 16 semanas de tratamiento.

Interacciones:

Ensayos Clínicos No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de deucravacitinib cuando se administró junto con los siguientes fármacos: ciclosporina (inhibidor doble de Pgp/BCRP), fluvoxamina (inhibidor de CYP1A2), ritonavir (inductor de CYP1A2), diflunisal (inhibidor de UGT 1A9), pirimetamina (inhibidor de OCT1), famotidina (antagonista del receptor H2) o rabeprazol (inhibidor de la bomba de protones).

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de los siguientes fármacos cuando se administraron junto con deucravacitinib: rosuvastatina, metotrexato, micofenolato mofetilo (MMF) y anticonceptivos orales (acetato de noretindrona y etinilestradiol).

Estudios in Vitro Enzimas del citocromo P450 (CYP): Deucravacitinib no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4. Deucravacitinib no es un inductor de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Enzimas carboxilesterasa (CES): Deucravacitinib no es un inhibidor de CES2.

Enzimas uridina difosfato (UDP)-glucuronosil transferasa (UGT): Deucravacitinib no es un inhibidor de UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 o UGT2B7.

Sistemas de transporte: Deucravacitinib es un sustrato de Pgp, BCRP y OCT1, pero no de OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 o MATE2K. Deucravacitinib es un inhibidor de BCRP y OATP1B3, pero no de Pgp, OATP1B1, NTCP, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 o MATE2-K.

Poblaciones Especiales:

Embarazo

Resumen de Riesgos

Los datos disponibles de los informes de casos sobre el uso de SOTYKTU durante el embarazo son insuficientes para evaluar el riesgo asociado con el fármaco de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo, o resultados maternos o fetales adversos.

En estudios de reproducción animal, no se observaron efectos sobre el desarrollo embriofetal con la administración oral de deucravacitinib a ratas y conejos durante la organogénesis en dosis que eran al menos 91 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 6 mg una vez al día (ver Datos).

Todos los embarazos tienen un riesgo de base de defectos congénitos, pérdidas u otros resultados adversos. Se desconoce el riesgo de base de defectos congénitos importantes y abortos espontáneos para la población indicada.

Informe los embarazos a la línea de notificación de eventos adversos de Bristol-Myers Squibb Company llamando al 01800-5181061.

Datos

Datos en Animales

Deucravacitinib se administró por vía oral durante el período de organogénesis en dosis de 5, 15 o 75 mg/kg/día a ratas y de 1, 3 o 10 mg/kg/día a conejos. Deucravacitinib no se asoció con letalidad embriofetal ni con malformaciones fetales en ninguna de las especies. Estas dosis dieron como resultado exposiciones maternas (AUC) que fueron 266 veces (rata) o 91 veces (conejo) mayores que la exposición a la MRHD.

En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal en ratas, se administró deucravacitinib por vía oral desde el día de gestación 6 hasta el día de lactancia 20, en dosis de 5, 15 o 50 mg/kg/día. Con 50 mg/kg/día, las crías F1 tuvieron ganancias de peso corporal reducidas durante el período previo al destete. Después del destete, los pesos corporales de las crías F1 afectadas se normalizaron gradualmente a los niveles de control. No se observaron efectos maternos con 50 mg/kg/día (110 veces la MRHD según la comparación del AUC). No se observaron efectos relacionados con deucravacitinib en el desarrollo posnatal, el comportamiento neurológico o el desempeño reproductivo de la cría en dosis de hasta 15 mg/kg/día (19 veces la MRHD según la comparación del AUC).

Lactancia

Resumen de Riesgos

No hay datos sobre la presencia de deucravacitinib en la leche materna humana, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche. Deucravacitinib está presente en la leche de rata. Cuando una droga está presente en la leche animal, es probable que esté presente en la leche humana (ver Datos). Se deben considerar los beneficios de la lactancia materna para el desarrollo y la salud junto con la necesidad clínica de SOTYKTU por parte de la madre y cualquier posible efecto adverso en el lactante a causa de SOTYKTU o de la afección materna subyacente.

Datos

Datos en Animales

Se administró una dosis oral única de 5 mg/kg de deucravacitinib radiomarcado a ratas lactantes (días 8 a 12 posparto). Deucravacitinib y/o sus metabolitos estaban presentes en la leche de las ratas lactantes.

Uso Pediátrico

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de SOTYKTU en pacientes pediátricos.

Uso Geriátrico

De los 1519 pacientes con psoriasis en placas tratados con SOTYKTU, 152 (10%) tenían 65 años o más, y 21 (1.4%) tenían 75 años o más.

Durante el período de las Semanas 0 a 16, para aquellos pacientes que recibieron SOTYKTU sin cambiar de brazo de tratamiento (80 pacientes ≥ 65 años, incluidos 12 pacientes ≥ 75 años), hubo una tasa más alta de reacciones adversas serias en general, incluidas infecciones serias, y discontinuaciones debido a reacciones adversas en comparación con los adultos más jóvenes.

No se han observado diferencias generales en la eficacia de SOTYKTU entre pacientes de 65 años o más y pacientes adultos más jóvenes.

Insuficiencia Renal

No se recomienda ajustar la dosis de SOTYKTU en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, o en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) que reciben diálisis [consulte Farmacología].

Insuficiencia Hepática

No se recomienda ajustar la dosis de SOTYKTU en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B). No se recomienda el uso de SOTYKTU en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) [consulte Reacciones Adversas) y Farmacología Clínica].

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

La dosis recomendada de SOTYKTU es de 6 mg por vía oral una vez al día, con o sin alimentos. No corte, ni triture o mastique las tabletas recubiertas.

Condición de venta:

Control especial

Venta Libre

Venta con fórmula médica X Uso Institucional

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto Versión Marzo de 2022, allegados mediante radicado 20221273139

-IPP Versión Marzo de 2022, allegados mediante radicado 20221273139

CONCEPTO:

Limitaciones de uso: No se recomienda el uso de SOTYKTU en combinación con otros inmunosupresores potentes.

Soporte en: • Estudios preclínicos de toxicidad, cinética y farmacodinamia acordes con la naturaleza del principio activo, suficientes para permitir el uso clínico, el interesado aclara que algunos fueron exploratorios y su desarrollo no cumplió con la todos los aspectos de la regulación de buenas prácticas de laboratorio, sin embargo, los consideran científicamente válidos. Se encontró que los principales órganos diana son los sistemas inmune y hematopoyético y la piel. • Un estudio fase 2 IM011- 011 comparado con placebo para evaluación preliminar de eficacia. Se encontró que el 64 % de pacientes tratados con dosis de deucravacitinib superior a 3 mg dos veces al día logró una puntuación en el índice de calidad de vida dermatológica (DLQI) de 0 o 1 en la semana 12, en comparación con 4 % de los pacientes en el grupo de placebo. • Estudio fase 3 NCT03624127 (POETYK-PSO-1), diseño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y comparador activo (apremilast), al estudio ingresaron 666 pacientes con psoriasis en placa moderada a severa que fueron aleatorizados en proporción 2:1:1 para recibir deucravacitinib 6 mg/ día (n = 332), placebo (n = 166), o apremilast 30 mg dos veces al día (n = 168) durante 52 semanas. o En la semana 16 la proporción de respuesta PASI 75 fue de 58,7% en el grupo que recibió daucravacitinib, 35,1% en los que recibieron apremilast y 12,7% en el grupo que recibió placebo; a la semana 26 la respuesta PASI 75 fue de 69% en el grupo deucravacitinib y 38,1% en el grupo que recibió apremilast. o En la semana 16 la proporción de pacientes que lograron una respuesta sPGA 0/1 (definida como lograr una puntuación sPGA de 0 o 1 con al menos una mejora de 2 puntos desde el inicio) fue de 53,6% entre los que recibieron deucravacitinib, 32,1% entre los que recibieron apremilast y de 7,2% en los que recibieron placebo. En la semana 24 mantuvieron la respuesta 58,4% en el grupo deucravacitinib y 31% en el grupo apremilast. • Estudio fase 3 NCT03611751 (POETYK-PSO-2) diseño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y comparador activo (apremilast), con retiro aleatorizado y retratamiento. El estudio incluyó pacientes con psoriasis en placa moderada a severa que fueron aleatorizados en proporción 2:1:1 para recibir deucravacitinib 6 mg/ día (n = 511), placebo (n = 255), o apremilast 30 mg dos veces al día (n = 254) durante 52 semanas.

o En la semana 16 la proporción de respuesta PASI 75 fue de 53,6% en el grupo que recibió daucravacitinib, 40,2% en los que recibieron apremilast y 9,4% en el grupo que recibió placebo; a la semana 26 la respuesta PASI 75 fue de 59,3% en el grupo deucravacitinib y 37,8% en el grupo que recibió apremilast. o En la semana 16 la proporción de pacientes que lograron una respuesta sPGA 0/1 (definida como lograr una puntuación sPGA de 0 o 1 con al menos una mejora de 2 puntos desde el inicio) fue de 50,3% entre los que recibieron deucravacitinib, 34,3% entre los que recibieron apremilast y de 8,6% en los que recibieron placebo. En la semana 24 mantuvieron la respuesta 50,4% en el grupo deucravacitinib y 29,5% en el grupo apremilast. • Estudio de extensión NCT04036435 (POETYK PSO-LTE), en curso fase 3b, abierto que incluyó pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave que participaron en los estudios POETYK-PSO-3 [IM011065], POETYK-PSO-4 [IM011066]) y POETYK PSO-1 o PSO-2; presenta datos provisionales de los pacientes inscritos en estos dos últimos (N=1221). 71,7% de los sujetos alcanzaron la Semana 48 y 24,0% la semana 60; Entre los 944 sujetos que recibieron DEUC en los estudios principales en el momento en que se inscribieron en el estudio LTE, la respuesta PASI 75 fue ~71 % en la visita inicial y ~74 % en la semana 60 (exposición total de al menos 88 semanas) y en conclusión, para casi todos los criterios de valoración del estudio de eficacia, los datos de la semana 0 fueron congruentes con los datos de la semana 52 de los estudios originales. • Presenta metaanálisis en red que sugiere la eficacia superior respecto tratamiento convencional y eficacia similar a etanercept, otros inhibidores de TNF-α, el inhibidor de IL-12/23 ustekinumab y algunos inhibidores de IL-17, incluidos tildrakizumab y secukinumab.

Con respecto a la seguridad en los estudios POETYK PSO-1 o PSO-2 las tasas generales de eventos adversos (EA) fueron similares en los 3 grupos de tratamiento, y los EA más frecuentes en los pacientes tratados con deucravacitinib fueron nasofaringitis e infección del tracto respiratorio superior, mientras que dolor de cabeza, diarrea y náuseas fueron más frecuentes con apremilast que en otros grupos de tratamiento.

Dado que existe inquietud con respecto a la seguridad a largo plazo para los inhibidores JAK (incremento de riesgo cardiovascular, eventos trombóticos, neoplasias, infecciones y muerte), la Sala considera prudente requerir al interesado para que presente los resultados finales del estudio de seguimiento a largo plazo POETYK PSO-LTE (NCT04036435). Así mismo, la Sala recomienda requerir al interesado para que presente resultados desagregados con base en tratamientos sistémicos previos (inmunomoduladores convencionales, biológicos, sin tratamiento previo). La Sala recomienda requerir al interesado para que justifique el lugar terapéutico de deucravacitinib en el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa candidatos a terapia sistémica o fototerapia, dado que actualmente existen agentes convencionales y biológicos aprobados para esta condición.

Así mismo, justificar la protección de datos de prueba con base en el Decreto 2085 de 2002 dada su similaridad estructural y farmacodinámica con otros inhibidores de Janus quinasa.

Revisado el PGR y las especificaciones para Colombia relacionada con la versión 1 del PGR para el producto SOTYKTU se solicita:

Justificar la no inclusión de eventos cardiovasculares adversos importantes y el tromboembolismo venoso (TEV). El TEV incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP). En las especificaciones de seguridad teniendo en cuenta que para agencias de referencias esta caracterizado como riesgo potencial importante y cuenta con medidas de farmacovigilancia adicionales.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.7 ORLADEYO® 150mg

Expediente: 20245007 Radicado: 20221284366 Fecha: 30/12/2022 Interesado: PINT PHARMA COLOMBIA S.A.S.

Composición:

Cada cápsula dura contiene: Berotralstat 150 mg (equivalente a 172.4 mg dihidrocloruro de Berotralstat).

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

ORLADEYO® está indicado para la profilaxis de los ataques de angioedema hereditario (AEH) en pacientes de 12 años o más.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

General ORLADEYO no debe utilizarse para el tratamiento de ataques agudos de AEH. En el caso de un ataque agudo, debe iniciarse un tratamiento individualizado con un medicamento de rescate aprobado.

No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ORLADEYO en pacientes con AEH con una actividad normal del inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH).

Prolongación del QT No se recomiendan dosis adicionales o dosis de ORLADEYO superiores a 150 mg una vez al día. Se observó un aumento del QT a dosis superiores a la recomendada de 150 mg una vez al día, la cual fue dependiente de la concentración.

Reacciones adversas:

La seguridad general de ORLADEYO ha sido evaluada en estudios clínicos a largo plazo, los cuales incluyeron a 381 pacientes con AEH (estudios abiertos no controlados y ciegos controlados con placebo).

De los pacientes tratados con ORLADEYO en el estudio ciego de fase 3 controlado con placebo (Estudio 302, Parte 1), las reacciones adversas más frecuentes asociadas con berotralstat 150 mg fueron reacciones gastrointestinales que incluyeron dolor abdominal en cualquier localización (23%), vómitos (15%) y diarrea (15%) (véase la Tabla 1). Estas reacciones se produjeron generalmente al principio del tratamiento con ORLADEYO, se hicieron menos frecuentes con el tiempo y normalmente se resolvieron por sí solas.

Ningún paciente del grupo de dosis de 150 mg de ORLADEYO interrumpió el tratamiento debido a una reacción adversa gastrointestinal. No se produjeron efectos adversos graves relacionados con el tratamiento (EAT) en los pacientes que recibieron ORLADEYO 150 mg.

El perfil de seguridad global de todos los estudios fue comparable a los resultados del estudio de fase 3.

La evaluación de seguridad primaria de ORLADEYO se basó en los datos de 24 semanas (Parte 1) de un estudio de 3 partes, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo (Estudio 302) en 120 pacientes con AEH de tipo I o II aleatorizados y dosificados con ORLADEYO 110 mg, 150 mg o placebo, una vez al día con alimentos.

Un total de 81 pacientes de 12 años o más con AEH recibieron al menos una dosis de ORLADEYO en la primera parte. En general, el 66% de los pacientes eran mujeres y el 93% eran caucásicos, con una edad media de 41,6 años.

Reacciones adversas menos comunes en los ensayos clínicos

Las reacciones adversas menos frecuentes que se produjeron con una incidencia <10% incluyeron:

• Trastornos gastrointestinales: enfermedad por reflujo gastroesofágico • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea

Se notificó una erupción maculopapular por el medicamento en menos del 1% de los pacientes tratados con ORLADEYO. La erupción se resolvió, incluso en los sujetos que continuaron con la dosis.

Anomalías de laboratorio Elevación de las transaminasas Se observaron elevaciones de la LFT, incluyendo más de diez veces el límite superior normal [ULN], que generalmente mejoraron con o sin la interrupción de ORLADEYO, principalmente en aquellos que interrumpieron el tratamiento con andrógenos dentro de los 14 días siguientes al inicio del tratamiento con ORLADEYO. Debe evitarse la interrupción brusca de los andrógenos inmediatamente antes de iniciar ORLADEYO.:

Interacciones:

Esta sección describe las interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con ORLADEYO. Los estudios de interacción con otros medicamentos se describen en otra parte del etiquetado [véase Farmacología clínica].

Efectos de otros medicamentos sobre ORLADEYO

ORLADEYO es un sustrato de la P-gp y la BCRP.

Inhibidores de la P-gp o de la BCRP La ciclosporina, un inhibidor de la P-gp y de la BCRP, aumentó la Cmax de ORLADEYO en un 25% y el AUC0-último en un 55%. La exposición a ORLADEYO puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la P-gp y la BCRP, pero no es necesario ajustar la dosis. Se recomienda una estrecha vigilancia de los efectos adversos en caso de uso concomitante con inhibidores de la P-gp y de la BCRP.
Inductores de la P-gp Los inductores de la P-gp (por ejemplo, rifampicina, hierba de San Juan) pueden disminuir la concentración plasmática de berotralstat, dando lugar a una menor eficacia de ORLADEYO. No se recomienda el uso de inductores de la P-gp con ORLADEYO.

Efectos sobre otros medicamentos:

Sustratos de CYP2D6 y CYP3A4

ORLADEYO 150 mg una vez al día es un inhibidor moderado de CYP2D6 y CYP3A4. En el caso de medicamentos concomitantes con una ventana terapéutica estrecha que se metabolizan predominantemente por el CYP2D6 (por ejemplo, tioridazina, pimozida) o el CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, fentanilo), puede ser necesario un control adecuado y un ajuste de la dosis de estos medicamentos [véase Farmacología clínica].

Sustratos de la P-gp ORLADEYO a una dosis de 300 mg es un inhibidor de la P-gp. Puede ser necesario un control adecuado y un ajuste de la dosis en el caso de los sustratos de la P-gp, especialmente los que tienen una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, la digoxina) cuando se administran conjuntamente con ORLADEYO [véase Farmacología clínica].

Poblaciones Especiales:

Mujeres en edad fértil Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con berotralstat y durante al menos 1 mes después de la última dosis.

ORLADEYO no está recomendado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Embarazo No se dispone de datos suficientes en mujeres embarazadas para informar sobre los riesgos relacionados con el uso de ORLADEYO durante el embarazo. Los estudios en animales no indican ningún efecto perjudicial directo o indirecto con respecto a la toxicidad reproductiva.
Lactancia No existen datos sobre la presencia de berotralstat en la leche humana, sus efectos en el lactante o sus efectos en la producción de leche. Sin embargo, cuando un fármaco está presente en la leche animal, es probable que el fármaco esté presente en la leche humana. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado la excreción de ORLADEYO en la leche. No puede excluirse un riesgo para el niño lactante.

Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben ser considerados junto con la necesidad clínica de la madre de ORLADEYO y cualquier efecto adverso potencial en el bebé amamantado de ORLADEYO o de la condición materna subyacente.

Uso pediátrico La seguridad y la eficacia de ORLADEYO fue evaluada en 28 pacientes adolescentes de 12 a <18 años en dos estudios (estudio controlado 302 y estudio de seguridad abierto 204). El perfil de seguridad y la tasa de ataques en el estudio fueron similares a los observados en adultos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ORLADEYO en pacientes pediátricos menores de 12 años.

Uso geriátrico La seguridad y eficacia de ORLADEYO fue evaluada en un subgrupo de pacientes (N=9) de edad ≥65 años en el Estudio 302. Los resultados del análisis de subgrupos por edad fueron coherentes con los resultados generales del estudio. El perfil de seguridad de otros 5 pacientes ancianos de edad ≥65 años inscritos en el estudio abierto de seguridad a largo plazo (Estudio 204) fue coherente con los datos del Ensayo 1 [véase Reacciones adversas, Farmacología clínica y Estudios clínicos].

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave [véase Farmacología clínica]. No hay datos clínicos disponibles para el uso de ORLADEYO en pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de ORLADEYO en pacientes con ESRD.
Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Debe evitarse el uso de ORLADEYO en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C de Child-Pugh).

Vía de administración: Vía oral

Dosificación y Grupo etario:

Dosis recomendada La dosis recomendada para pacientes de 12 años o más es de 150 mg de ORLADEYO una vez al día. La cápsula debe tomarse cada día, aproximadamente a la misma hora, con la comida.
Dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Debe evitarse el uso de ORLADEYO en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C de Child-Pugh).
Dosis olvidadas Si se olvida una dosis de ORLADEYO, el paciente debe tomar la dosis olvidada tan pronto como sea posible en el mismo día sin exceder una dosis por día.

ORLADEYO no está destinado para el tratamiento de los ataques agudos de AEH. Los pacientes no deben tomar dosis adicionales de ORLADEYO para tratar un ataque agudo de AEH.

Condición de venta:

Control especial Venta Libre Venta con formula medica X Uso lnstitucional

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto Version 1.0.- Nov, 2022, allegados mediante radicado 20221284366 -IPP Version 1.0.- Nov, 2022, allegados mediante radicado 20221284366

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada mediante radicado 20221284366 la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos

Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que se solicita evaluación farmacológica de berotralstat 150 mg cápsula dura en la indicación “… para la profilaxis de los ataques de angioedema hereditario (AEH) en pacientes de 12 años o más". Así mismo, solicita declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el Decreto 2085 de 2002, y evaluación de Inserto Version 1.0.- Nov, 2022 e IPP Version 1.0.- Nov, 2022, allegados mediante radicado 20221284366.

El interesado allega información preclínica suficiente de farmacología, farmacocinética y toxicología en diferentes especies animales. Los estudios de carcinogenicidad identificaron hemangiosarcomas en ratas con exposiciones muy superiores a las proporcionadas por la dosis humana de 150 mg.

Allega también información clínica que incluye estudios fase 2 y fase 3.

En el estudio fase 3 (NCT03485911), se compararon dos dosis del agente de referencia (110 y 150 mg) con un grupo placebo, en un total de 241 pacientes seguidos durante 24 semanas, observándose reducción significativa del número de crisis mensuales (1,65; 1,31 y 2,35, respectivamente), sin afectar la calidad de vida, no obstante un aumento en la frecuencia de efectos adversos como dolor abdominal, vómito, diarrea y dolor lumbar; además con seguimiento de seguridad de un promedio de 144 semanas.

Analizada la información allegada la Sala solicita al interesado explicar las razones que justifican la no inclusión de un estudio con comparador activo (ejemplo, el derivado plasmático C1-INH), dado que la indicación solicitada cuenta ya con alternativas terapéuticas.

En cuanto a la declaración de nueva entidad, la Sala solicita al interesado la justificación para que se le otorgue ese carácter, considerando que ya hay introducidos en el mercado agentes con mecanismo de acción y eficacia similar.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.8 Lonsurf 15 mg/6,14 mg comprimidos recubiertos con película

Expediente: 20245095 Radicado: 20221284457 Fecha: 30/12/2022 Interesado: LES LABORATOIRES SERVIER

Composición:

Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg de Trifluridina y 6,14 mg de Tipiracilo (como hidrocloruro).

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones:

Cáncer colorrectal Lonsurf está indicado como monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) que hayan sido previamente tratados o no se le considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-VEGF y agentes anti- EGFR.

Cáncer gástrico Lonsurf está indicado como monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer gástrico metastásico incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que han sido tratados anteriormente con al menos dos tratamientos sistémicos previos para la enfermedad avanzada

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias:

Supresión de la médula ósea Lonsurf provocó un aumento en la incidencia de mielosupresión, incluyendo anemia, neutropenia, leucopenia y trombocitopenia.

Se deben obtener recuentos hematológicos completos antes del inicio del tratamiento y cuando sea necesario para controlar la toxicidad, pero como mínimo, antes de cada ciclo de tratamiento.

El tratamiento no se debe iniciar si el recuento absoluto de neutrófilos es < 1,5 •109/L, si el recuento de plaquetas es < 75 •109/L, o si el paciente tiene una toxicidad no hematológica de Grado 3 o 4, no resuelta y clínicamente relevante, como consecuencia de terapias previas.

Se han notificado infecciones graves tras el tratamiento con Lonsurf (ver sección 4.8).

Dado que la mayoría fueron notificadas en el contexto de una supresión de la médula ósea, el estado del paciente debe ser controlado cuidadosamente, y se deben adoptar las medidas apropiadas, según el criterio clínico, tales como la administración de antibióticos y factor de estimulación de las colonias de granulocitos (G-CSF). En los estudios RECOURSE y TAGS, un 9,4% y 17,3% de pacientes en el grupo de Lonsurf respectivamente recibieron G-CSF principalmente como uso terapéutico.

Toxicidad gastrointestinal Lonsurf provocó un aumento en la incidencia de toxicidades gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos y diarrea.

Los pacientes con náuseas, vómitos, diarrea y otras toxicidades gastrointestinales deben ser controlados cuidadosamente, y se debe administrar, según indicación clínica, antieméticos, antidiarreicos y otras medidas, tales como terapia de reemplazo de electrolitos/fluidos. Las modificaciones de la dosis (aplazamiento y/o reducción) se deben aplicar según resulte necesario (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal No se recomienda el uso de Lonsurf en pacientes con insuficiencia renal terminal (aclaramiento de creatinina [CrCl] < 15 ml/min o que requieran diálisis), ya que Lonsurf no ha sido estudiado en estos pacientes (ver sección 5.2).

La incidencia global de acontecimientos adversos es similar en los subgrupos de pacientes con función renal normal (CrCl ≥ 90 ml/min), leve (CrCl = 60 a 89 ml/min) o moderada (CrCl = 30 a 59 ml/min). Sin embargo, la incidencia de acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos que conllevan una modificación de dosis tienden a aumentar con estadios más avanzados de insuficiencia renal. Además, se observó una exposición más alta de trifluridina y tipiracilo hidrocloruro en pacientes con insuficiencia renal moderada, en comparación con pacientes con función renal normal o pacientes con insuficiencia renal leve (ver sección 5.2).

Los pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl = 15 a 29 ml/min) y dosis ajustada de inicio de 20 mg/m2 dos veces al día tuvieron un perfil de seguridad acorde al perfil de seguridad de Lonsurf en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal leve.

Su exposición a trifluridina fue similar a la de pacientes con función renal normal y su exposición a tipiracilo hidrocloruro fue mayor en comparación a los pacientes con función renal normal, insuficiencia renal leve y moderada (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Los pacientes con insuficiencia renal deben ser monitorizados cuidadosamente cuando sean tratados con Lonsurf; los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave deben ser monitorizados más frecuentemente para controlar toxicidades hematológicas.

Insuficiencia hepática

No se recomienda el uso de Lonsurf en pacientes con insuficiencia hepática previa moderada o grave (Criterios del Instituto Nacional del Cáncer [NCI] Grupo C y D definidos por bilirrubina total > 1,5 x ULN), ya que se observa una mayor incidencia de hiperbilirrubinemia de Grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia hepática previa moderada, aunque esto se basa en datos muy limitados) (ver sección 5.2).

Proteinuria

Se recomienda controlar la proteinuria mediante análisis de orina empleando tiras reactivas antes del inicio del tratamiento y durante el mismo (ver sección 4.8).

Intolerancia a la lactosa

Lonsurf contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Reacciones adversas:

• Neutropenia febril. • Neutropenia (< 0.5 x 109/L) o trombocitopenia (< 25 • 109/L) Grado 4 (CTCAE*) que ocasiona más de 1 semana de retraso en el inicio del siguiente ciclo. • Reacciones adversas no hematológicas de Grado 3 o Grado 4 (CTCAE*); excepto para náuseas y/o vómitos de Grado 3 controlados con tratamiento antiemético o diarrea sensible a productos antidiarreicos

Interacciones:

Estudios in vitro indican que trifluridina, tipiracilo hidrocloruro y 5-[trifluorometilo] uracilo (FTY) no inhibieron la actividad de las isoformas del citocromo humano P450 (CYP). La evaluación in vitromostró que ni trifluridina, ni tipiracilo hidrocloruro, ni FTY tuvieron efecto inductor en las isoformas humanas del CYP (ver sección 5.2).

Estudios in vitro indicaron que trifluridina es un sustrato para los transportadores de nucleósidos CNT1, ENT1 y ENT2. Por tanto, se requiere precaución cuando se utilicen medicamentos que interactúen con estos transportadores. Tipiracilo hidrocloruro es un sustrato de OCT2 y MATE1, por tanto, la concentración podría aumentar cuando Lonsurf se administre de forma concomitante con inhibidores de OCT2 o MATE1.

Se requiere precaución cuando se utilicen medicamentos que sean sustratos de la timidina quinasa humana, por ejemplo, zidovudina. Tales medicamentos, si se usan de forma concomitante con Lonsurf, pueden competir con el efector, trifluridina, por la activación de la vía timidina quinasa. Por tanto, cuando se utilicen medicamentos antivirales que sean sustratos de la timidina quinasa humana, se precisa monitorizar un posible descenso de la eficacia del antiviral, y considerar el cambio a otro medicamento antiviral alternativo que no sea un sustrato de la timidina quinasa humana, tales como lamivudina, didanosina y abacavir (ver sección 5.1).

Se desconoce si Lonsurf puede reducir la efectividad de anticonceptivos hormonales. Por tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben utilizar también un método anticonceptivo barrera.

Poblaciones Especiales:

Insuficiencia renal

• Insuﬁciencia renal leve (CrCl 60 a 89 ml/min) o insuﬁciencia renal moderada (CrCl 30 a 59 ml/min)

No se recomienda un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver secciones 4.4 y 5.2).

• Insuﬁciencia renal grave (CrCl de 15 a 29 ml/min)

Se recomienda una dosis de inicio de 20 mg/m2 dos veces al día en pacientes con insuficiencia renal grave (ver las secciones 4.4 y 5.2). Se permite una reducción de dosis hasta un mínimo de 15 mg/m2 dos veces al día en base a la seguridad y tolerabilidad individual (ver Tabla 5). No está permitido un aumento de dosis después de que se haya reducido.

• Insuﬁciencia renal terminal (CrCl inferior a 15 ml/min o que requiere diálisis)

No se recomienda la administración en pacientes con insuficiencia renal terminal ya que no se dispone de datos para estos pacientes (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

• Insuﬁciencia hepática leve

No se recomienda un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2).

• Insuﬁciencia hepática moderada o grave

No se recomienda la administración en pacientes con insuficiencia hepática previa moderada o grave (Criterios del Instituto Nacional del Cáncer [NCI, por sus siglas en inglés] Grupo C y D definidos por bilirrubina total > 1,5 x ULN), ya que se observa una mayor incidencia de hiperbilirrubinemia de Grado 3 o 4 en pacientes con insuficiencia hepática previa moderada, aunque esto se basa en datos muy limitados (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes ≥ 65 años (ver las secciones 4.8, 5.1 y 5.2). Los datos de seguridad y eficacia en pacientes mayores de 75 años son escasos.

Población pediátrica

El uso de Lonsurf en la población pediátrica para las indicaciones de cáncer colorrectal metastásico y cáncer gástrico metastásico no es relevante.

Diferencias étnicas

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en base a la raza del paciente (ver las secciones 5.1 y 5.2). Existen escasos datos de Lonsurf en pacientes de raza Negra/Afroamericana pero no hay una base biológica para suponer diferencias entre este subgrupo y la población general.

Forma de administración

Lonsurf se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tomar con un vaso de agua en el transcurso de 1 hora después de la finalización del desayuno y de la cena.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Tomará Lonsurf 10 días durante las 2 primeras semanas, y después descansará 2 semanas. Este periodo de 4 semanas se llama un “ciclo”. El programa específico de dosificación es el siguiente:

• Semana 1

tome la dosis 2 veces al día durante 5 días
después descanse 2 días – no tome el medicamento

• Semana 2

tome la dosis 2 veces al día durante 5 días
después descanse 2 días – no tome el medicamento

• Semana 3

No tome el medicamento

• Semana 4

No tome el medicamento

Entonces empezará otra vez con otro ciclo de 4 semanas siguiendo el esquema anterior.

Condición de venta:

Control especial

Venta Libre

Venta con fórmula médica X Uso Institucional

-Evaluación farmacológica -Inserto, allegados mediante radicado 20221284457

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20221284457 se solicita la aprobación de evaluación farmacológica e inserto, allegados mediante radicado 20221284457 para la asociación de Trifluridina 15 mg y Tipiracilo 6,14 mg tabletas recubiertas en las indicaciones: 1 “… monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) que hayan sido previamente tratados o no se le considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-

VEGF y agentes anti-EGFR” y 2 “monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer gástrico metastásico incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que han sido tratados anteriormente con al menos dos tratamientos sistémicos previos para la enfermedad avanzada”.

Como soportes el interesado presenta estudios preclínicos en los que se demostró actividad antitumoral y los sistemas linfático y hematopoyético y el tubo digestivo se identificaron como tejidos/órganos diana.

Para la indicación cáncer colorectal metastásico, presenta tres estudios clínicos: Estudio NCT01607957 (Recourse) de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó 800 pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) en estadio ECOG 0-1 refractarios o intolerantes a todas las terapias disponibles.

En la publicación inicial la mediana de supervivencia global (SG) fue de 7,1 meses (IC 95%, 6,5 a 7,8) en el grupo de trifluridina/tipiracilo y de 5,3 meses (IC 95%, 4,6 a 6,0) en el grupo de placebo, la tasa de SG a 1 año fue de 27 % y 18 %, respectivamente. En análisis posterior (8 de octubre de 2014) los resultados fueron consistentes con los observados en el análisis inicial, se encontró mediana de SG de 7,2 meses en el grupo de trifluridina/tipiracilo frente a 5,2 meses en el grupo placebo, con un HR de 0,69 (IC 95%, 0.59 - 0.81; P<0,0001).

Los eventos adversos (EA) que condujeron a la interrupción del tratamiento ocurrieron en el 4% de los pacientes que recibieron trifluridina/tipiracilo y en el 2% de los que recibieron placebo. En general, los EA de grado 3 o mayor ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de trifluridina/tipiracilo que en el grupo de placebo (en el 69% frente al 52% de los pacientes Estudio 10040030 (estudio japonés J003-10040030) de fase 2 que incluyó 172 pacientes con CCRm refractarios. La mediana de SG fue de 9,0 meses en el grupo de trifluridina/tipiracilo y de 6,6 meses en el grupo de placebo (HR 0,56; IC del 95%: 0,39-0,81; p = 0,0011). La supervivencia libre de progresión (SLP) basada en una evaluación independiente fue de 2,0 meses en el grupo de trifluridina/tipiracilo y de 1,0 meses en el grupo de placebo (CRI 0,41; IC del 95%: 0,28 a 0,59, p<0,0001).

El estado de KRAS (gen KRAS, nativo/mutado) se analizó en un subgrupo de 149 pacientes (trifluridina/tipiracilo, 54/45; placebo, 24/26).

En el grupo de trifluridina/tipiracilo, se observó un aumento en la SG (supervivencia general) en pacientes con tumores KRAS nativos y mutados, pero fue más pronunciado y significativo en pacientes con KRAS mutado.

El HR (Hazar Ratio) de SG (Supervivencia Global) fue de 0,70 (IC 95%: 0,41-1,20; p= 0,191) en el subgrupo nativo; y 0,44 (IC 95% 0,25- 0-80; p= 0,0056) en el subgrupo mutado.

Menciona estudio NCT01955837 (TERRA) en curso, no presenta resultados, en solicitud anterior se informa que fue un estudio controlado con placebo que incluyó 406 pacientes con cáncer colorrectal metastásico asignados aleatoriamente para recibir trifluridina/tipiracilo (n = 271) o placebo (n = 135). Con una mediana de seguimiento de 13,8 meses se encontró una mediana de SG de 7,8 meses en el grupo que recibió trifluridina/tipiracilo versus 7,1 meses en el grupo que recibió placebo. La incidencia de eventos adversos serios fue similar entre los dos grupos (trifluridine/tipiracil, n = 63 [23.2%]; placebo, n = 32 [23.7%]).

Estudio NCT03306394 (PRECONNECT) de fase 3b, abierto, de seguridad, sin grupo control incluyó 916 pacientes con CCRm. El 96,7% de los pacientes experimentaron eventos adversos (EA); Las más frecuentes (≥20% de los pacientes) fueron neutropenia, astenia/fatiga, náuseas, anemia y diarrea. Los EA de grado ≥3 ocurrieron en el 74,7% de los pacientes, siendo las más frecuentes neutropenias (35,0%), progresión de neoplasias malignas (14,0%) y anemia (10,2%). La mediana de sobrevida sin progresión (SSP) fue de 2,8 meses (IC del 95%: 2,7 a 3,0). La mediana del tiempo hasta el deterioro del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS ≥2) fue de 8,0 meses. En general, los cuestionarios EQ- 5D y QLQ-C30 mostraron una calidad de vida sostenida en el tratamiento.

Informa que se encuentra en desarrollo el estudio NCT03935763 (PROMETCO, Management of Metastatic Colorectal Cancer: A Clinical and Patient Perspective) que finaliza en 2024 y sobre el cual no hay resultados parciales.

La Sala encuentra que los resultados de los estudios NCT01607957, J003-10040030, NCT01955837 son heterogéneos, tanto entre los tres estudios como en los subgrupos de líneas de tratamiento previas y sugieren un beneficio modesto en sobrevida global (no sustancial) con la presencia de toxicidad moderada, sin que sea claro cuál es el efecto del medicamento sobre la calidad de vida. La Sala recomienda solicitar al interesado que justifique la indicación en pacientes con dos o menos líneas de tratamiento previas y que presente información clínica adicional sobre efectos en la calidad de vida, incluyendo los resultados del estudio NCT03306394 (PRECONNECT).

Para cáncer gástrico presenta el estudio clínico NCT02500043 (TAGS, TAS-102 Gastric Study) de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó 507 pacientes con cáncer gástrico metastásico (incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica), que habían sido tratados previamente con al menos dos regímenes de tratamiento sistémico previos para la enfermedad avanzada, incluidas quimioterapias basadas en fluoropirimidina, platino y taxano o irinotecán, más terapia dirigida al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2), si corresponde. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir Trifluridina- Tipiracilo 5 días a la semana, con 2 días de descanso durante 2 semanas, seguidos de 14 días de descanso, y esto se repitió cada 4 semanas, (337) o placebo (170). La mediana de supervivencia global fue de 5,7 meses (IC 95%: 4,8 – 6,2) para el grupo de trifluridina-tipiracilo (Lonsurf) frente a 3,6 meses (IC del 95%: 3,1 – 4,1) para el grupo placebo, con HR 0,69 (IC 95%: 0,56 – 0,85); con una tasa de supervivencia a un año de 21,2% y 13,0%, respectivamente.

La mediana del tiempo hasta el deterioro del estado funcional (ECOG ≥2) fue de 4,3 meses para el grupo que recibió trifluridina-tipiracilo (Lonsurf) frente a 2,3 meses para el grupo placebo (HR de 0,69 [IC del 95%: 0,56 – 0,85], p = 0,005 En la evaluación del deterioro de la calidad de vida en ambos grupos no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la puntuación media de la escala QLC-C30 ni en otras subescalas Los eventos de grado ≥3 con mayor incidencia reportados en el grupo Trifluridina- Tipiracilo (Lonsurf®) fueron 114 (34%) neutropenia y anemia 64 (19%), debido a estos trastornos hematológicos, el tratamiento se interrumpió en 4 pacientes y en el grupo placebo dolor abdominal 15 (9%) y deterioro general de la salud física 15 (9%).

A nivel gastrointestinal, la incidencia de eventos de grado 3 o superior en el grupo tratado con Trifluridina-Tipiracilo (Lonsurf®) vs placebo fue del 7,2% frente al 6,0% y las náuseas, diarreas o vómitos ocurrieron en el 54,9% frente al 45,8% respectivamente.

El patrón de eventos adversos relacionados con el tratamiento en el estudio NCT02500043 es comparable al observado en el estudio anterior RECOURSE controlado con placebo sobre los efectos de Trifluridina-Tipiracilo (Lonsurf®) en el CCRm.

La aparición de EA que resultaron en muerte fue similar en los pacientes del estudio tratados con TAS-102 (13,4%) y placebo (11,3%).

La Sala encuentra que los resultados del estudio NCT02500043 sugieren un beneficio modesto en sobrevida global (no sustancial), con la presencia de toxicidad moderada, sin que sea claro cuál es el efecto del medicamento sobre la calidad de vida. La Sala recomienda solicitar al interesado que presente información clínica adicional sobre los efectos en calidad de vida teniendo en cuenta que se trata de pacientes con un buen estado funcional (ECOG 0-1) y el medicamento se administra en ciclos de lunes a viernes durante 2 semanas con descanso de 2 semanas y la toxicidad no es menor.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.9 Lonsurf 20 mg / 8.19 mg comprimidos recubiertos con película

Expediente: 20245134 Radicado: 20221284482 Fecha: 30/12/2022 Interesado: LES LABORATOIRES SERVIER

Composición:

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de Trifluridina y 8.19 mg de Tipiracilo (como hidrocloruro).

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones:

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias:

Supresión de la médula ósea Lonsurf provocó un aumento en la incidencia de mielosupresión, incluyendo anemia, neutropenia, leucopenia y trombocitopenia.

Se deben obtener recuentos hematológicos completos antes del inicio del tratamiento y cuando sea necesario para controlar la toxicidad, pero como mínimo, antes de cada ciclo de tratamiento.

Se han notificado infecciones graves tras el tratamiento con Lonsurf (ver sección 4.8).

Toxicidad gastrointestinal Lonsurf provocó un aumento en la incidencia de toxicidades gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos y diarrea.

Insuficiencia hepática

Proteinuria

Se recomienda controlar la proteinuria mediante análisis de orina empleando tiras reactivas antes del inicio del tratamiento y durante el mismo (ver sección 4.8).

Intolerancia a la lactosa

Reacciones adversas:

Interacciones:

Poblaciones Especiales:

Insuficiencia renal

• Insuﬁciencia renal leve (CrCl 60 a 89 ml/min) o insuﬁciencia renal moderada (CrCl 30 a 59 ml/min)

No se recomienda un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver secciones 4.4 y 5.2).

• Insuﬁciencia renal grave (CrCl de 15 a 29 ml/min)

• Insuﬁciencia renal terminal (CrCl inferior a 15 ml/min o que requiere diálisis)

No se recomienda la administración en pacientes con insuficiencia renal terminal ya que no se dispone de datos para estos pacientes (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

• Insuﬁciencia hepática leve

No se recomienda un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2).

• Insuﬁciencia hepática moderada o grave

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes ≥ 65 años (ver las secciones 4.8, 5.1 y 5.2). Los datos de seguridad y eficacia en pacientes mayores de 75 años son escasos.

Población pediátrica

El uso de Lonsurf en la población pediátrica para las indicaciones de cáncer colorrectal metastásico y cáncer gástrico metastásico no es relevante.

Diferencias étnicas

Forma de administración

Lonsurf se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tomar con un vaso de agua en el transcurso de 1 hora después de la finalización del desayuno y de la cena.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Tomará Lonsurf 10 días durante las 2 primeras semanas, y después descansará 2 semanas. Este periodo de 4 semanas se llama un “ciclo”. El programa específico de dosificación es el siguiente:

• Semana 1

tome la dosis 2 veces al día durante 5 días
después descanse 2 días – no tome el medicamento

• Semana 2

tome la dosis 2 veces al día durante 5 días
después descanse 2 días – no tome el medicamento

• Semana 3

No tome el medicamento

• Semana 4

No tome el medicamento

Entonces empezará otra vez con otro ciclo de 4 semanas siguiendo el esquema anterior.

Condición de venta:

Control especial, Venta Libre, Venta con fórmula médica, Uso Institucional: Uso institucional

-Evaluación farmacológica -Inserto, allegados mediante radicado 20221284482

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante Radicado 20221284482 se solicita la aprobación de evaluación farmacológica e inserto, allegados mediante radicado 20221284457 para la asociación de Trifluridina 20 mg y Tipiracilo 8.19 mg tabletas recubiertas en las indicaciones: 1 “… monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) que hayan sido previamente tratados o no se le considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti- VEGF y agentes anti-EGFR” y 2 “monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer gástrico metastásico incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que han sido tratados anteriormente con al menos dos tratamientos sistémicos previos para la enfermedad avanzada”.

Para la indicación cáncer colorectal metastásico, presenta tres estudios clínicos:

Estudio NCT01607957 (Recourse) de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó 800 pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) en estadio ECOG 0-1 refractarios o intolerantes a todas las terapias disponibles.

En la publicación in inicial la mediana de supervivencia global (SG) fue de 7,1 meses (IC 95%, 6,5 a 7,8) en el grupo de trifluridina/tipiracilo y de 5,3 meses (IC 95%, 4,6 a 6,0) en el grupo de placebo, la tasa de SG a 1 año fue de 27 % y 18 %, respectivamente. En análisis posterior (8 de octubre de 2014) los resultados fueron consistentes con los observados en el análisis inicial, se encontró mediana de SG de 7,2 meses en el grupo de trifluridina/tipiracilo frente a 5,2 meses en el grupo placebo, con un HR de 0,69 (IC 95%, 0.59 - 0.81; P<0,0001).

El estado de KRAS (gen KRAS, nativo/mutado) se analizó en un subgrupo de 149 pacientes (trifluridina/tipiracilo, 54/45; placebo, 24/26).

El HR (Hazar Ratio) de SG (Supervivencia Global) fue de 0,70 (IC 95%: 0,41-1,20; p= 0,191) en el subgrupo nativo; y 0,44 (IC 95% 0,25- 0-80; p= 0,0056) en el subgrupo mutado.

Menciona estudio NCT01955837 (TERRA) en curso, no presenta resultados, en solicitud anterior se informa que fue un estudio controlado con placebo que incluyó

406 pacientes con cáncer colorrectal metastásico asignados aleatoriamente para recibir trifluridina/tipiracilo (n = 271) o placebo (n = 135). Con una mediana de seguimiento de 13,8 meses se encontró una mediana de SG de 7,8 meses en el grupo que recibió trifluridina/tipiracilo versus 7,1 meses en el grupo que recibió placebo. La incidencia de eventos adversos serios fue similar entre los dos grupos (trifluridine/tipiracil, n = 63 [23.2%]; placebo, n = 32 [23.7%]).

La aparición de EA que resultaron en muerte fue similar en los pacientes del estudio tratados con TAS-102 (13,4%) y placebo (11,3%).

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.10. WAYLIVRA 285 mg/1,5 mL

Expediente: 20244902 Radicado: 20221284221 Fecha: 30/12/2022 Interesado: PTC Therapeutics Colombia S.A.S.

Composición:

Cada ml contiene 200 mg de volanesorsén sódico, equivalente a 190 mg de volanesorsén.

Cada jeringa precargada de dosis única contiene 285 mg de volanesorsén en 1,5 mL de solución.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Waylivra está indicado como complemento a la dieta en pacientes adultos con síndrome de quilomicronemia familiar (SQF) confirmado genéticamente y con riesgo alto de pancreatitis, en quienes la respuesta a la dieta y al tratamiento de reducción de triglicéridos no ha sido suficiente.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Trombocitopenia crónica o sin explicación. No se iniciará el tratamiento en pacientes con trombocitopenia (plaquetas < 140 × 109/L).

Precauciones y advertencias:

Trombocitopenia Waylivra se asocia de manera muy frecuente a la reducción en el recuento de plaquetas en pacientes con SQF, lo que puede ocasionar trombocitopenia. Los pacientes con peso bajo (menos de 70 kg) son más propensos a la trombocitopenia durante el tratamiento con este medicamento. Es importante controlar de forma cuidadosa la trombocitopenia durante el tratamiento con este medicamento en pacientes con SQF. En la tabla 1 se detallan las recomendaciones para ajustar la frecuencia de seguimiento y la administración.

Si el recuento de plaquetas es < 75 × 109/L se considerará la interrupción del tratamiento con antiagregantes plaquetarios, AINE y anticoagulantes. Si el recuento de plaquetas es < 50 × 109/L se interrumpirá el tratamiento con estos medicamentos.

Se indicará al paciente que informe a su médico de inmediato si presenta cualquier indicio de hemorragia, como petequias, cardenales espontáneos, hemorragia subconjuntival u otra hemorragia inusual (como epistaxis, hemorragia gingival, rectorragia o menorragia), rigidez cervical, cefalea atípica intensa o cualquier hemorragia prolongada.

Concentración de C-LDL El tratamiento con Waylivra puede hacer que aumente la concentración de C-LDL, pero normalmente permanecerá dentro de los valores normales.

Toxicidad renal

Se ha observado toxicidad renal tras la administración de volanesorsén y otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea e intravenosa. Se recomienda controlar, de forma trimestral, la aparición de nefrotoxicidad mediante tiras reactivas en orina. En caso resultado positivo, se hará una evaluación más amplia de la función renal, incluido creatinina en suero, recogida de orina de 24 horas para cuantificar la proteinuria y medida del aclaramiento de creatinina. Se interrumpirá el tratamiento si la proteinuria es ≥ 500 mg/24 horas, si la creatinina en suero es ≥ 0,3 mg/dL (26,5 μmol/L) [lo que supone > LSN] o si el aclaramiento de la creatinina, calculado con la ecuación CKD-EPI, es ≤ 30 mL/min/1,73 m2. También se interrumpirá el tratamiento si aparece cualquier síntoma o signo de insuficiencia renal, hasta que se disponga de datos que lo confirmen.

Hepatotoxicidad Se han observado elevaciones de las enzimas hepáticas tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido por vía subcutánea e intravenosa. Cada 3 meses, para controlar la hepatotoxicidad, se medirán las enzimas hepáticas y la bilirrubina en el suero.

Se interrumpirá el tratamiento si se detecta una única elevación de ALT o de AST > 8 × LSN o una elevación > 5 × LSN que persista 2 semanas, o elevaciones de la ALT o de la AST menos intensas pero asociadas a una bilirrubina total > 2 × LSN o a un CIN > 1,5.

También se interrumpirá el tratamiento si se observan signos o síntomas de insuficiencia hepática o de hepatitis.

Inmunogenia e inflamación No hay datos de alteración del perfil de seguridad ni de la respuesta clínica asociada a la presencia de anticuerpos antifármaco. Si se sospecha que se han formado estos anticuerpos y se observa un efecto clínicamente significativo, póngase en contacto con el titular de la autorización de comercialización para discutir las pruebas de detección de anticuerpos.

La inflamación se vigilará midiendo cada tres meses la velocidad de sedimentación globular (VSG).

Concentración de sodio Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 285 mg; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad En estudios clínicos llevados a cabo en pacientes con SQF, las reacciones adversas que se notificaron con más frecuencia fueron recuento de plaquetas disminuido, que se produjo en el 40 % de los pacientes de los estudios fundamentales, y las reacciones en la zona de inyección, que se produjeron en el 82 % de los pacientes.

Tabla de reacciones adversas En la tabla 2 se presentan las reacciones adversas de estudios en fase III en los que los pacientes con SQF que recibieron volanesorsén por vía subcutánea.

La frecuencia de las reacciones adversas se define mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada grupo de frecuencia las reacciones adversas se presentan por orden de frecuencia descendente.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trombocitopenia En el estudio fundamental fase III en pacientes con SQF (estudio APPROACH) se confirmaron reducciones del recuento de plaquetas por debajo de lo normal (140 × 109/L) en el 75 % de los pacientes con SQF tratados con volanesorsén y en el 24 % de los tratados con placebo; y se confirmaron reducciones por debajo de 100 × 109/L en el 47 % de los pacientes tratados con volanesorsén comparado con ninguno de los pacientes con placebo. En el estudio APPROACH y en su extensión abierta (CS7) los siguientes pacientes dejaron de recibir el tratamiento debido al número de plaquetas: 3 pacientes con < 25 × 109/L, 2 con niveles de 25 × 109/L a 50 × 109/L y 5 con niveles de 50 × 109/L a 75 × 109/L. Ninguno de estos pacientes presentó acontecimientos hemorrágicos importantes y en todos los casos el recuento de plaquetas volvió a la normalidad tras interrumpir la administración del fármaco y administrar glucocorticosteroides cuando estuviese medicamente indicado.

Inmunogenia En los estudios en fase III (CS16 y APPROACH), el 16 % de los pacientes tratados con volanesorsén durante 6 meses dio positivo en la prueba de detección de anticuerpos antifármaco y lo mismo ocurrió en el 30 % de los tratados durante 12 meses. No se asociaron indicios de alteración del perfil de seguridad ni de la respuesta clínica a la presencia de anticuerpos antifármaco, pero esta afirmación está basada en pocos datos a largo plazo.

Reacciones en la zona de inyección En el estudio APPROACH y en su extensión abierta (CS7) se observaron reacciones en la zona de inyección. (definidas como todo tipo de reacción cutánea local en la zona de inyección que persistiera más de 2 días) en el 82 % de los pacientes tratados con volanesorsén. En conjunto, el 82 % de los pacientes tratados con volanesorsén presentaron al menos 1 reacción en la zona de inyección y ninguno de los tratados con placebo. La mayor parte de las veces estas reacciones locales fueron leves y, normalmente, consistieron en 1 o más de lo siguiente: eritema, dolor, prurito o hinchazón local. Las reacciones en la zona de inyección no se produjeron con todas las inyecciones y dieron lugar a la interrupción de 1 paciente en el estudio APPROACH.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacciones.

No se esperan interacciones farmacocinéticas de importancia clínica entre volanesorsén y sustratos, inductores e inhibidores de las enzimas del citocromo P450 (CYP), y transportadores de fármacos. Se desconoce si la reducción de triglicéridos que produce volanesorsén y la posible reducción de la inflamación dan lugar a la normalización de la expresión de las enzimas del CYP.

En estudios clínicos, este medicamento se ha utilizado en combinación con fibratos y con aceites de pescado, sin que se haya observado repercusión en la farmacocinética ni en la farmacodinámica del medicamento. No se notificaron acontecimientos adversos relacionados con interacciones medicamentosas durante el programa clínico, pero esta afirmación se basada en datos limitados.

Se desconoce el efecto de la administración concomitante de este medicamento con alcohol o con otros medicamentos que pueden ser hepatotóxicos (p. ej., el paracetamol).

Si aparecen signos y síntomas de hepatotoxicidad se interrumpirá la utilización del medicamento hepatotóxico.

Antitrombóticos y medicamentos que pueden disminuir el recuento de plaquetas Se desconoce si el riesgo de hemorragia aumenta con el uso concomitante de volanesorsén y antitrombóticos o de medicamentos que pueden disminuir el recuento de plaquetas o afectar a la función plaquetaria.

Para niveles de plaquetas <75 × 109/L se debe considerar la interrupción de la administración de antiagregantes, AINE y anticoagulantes y para niveles de plaquetas < 50 × 109/L el tratamiento con estos medicamentos se debe interrumpir.

Poblaciones Especiales:

Embarazo No hay datos relativos al uso de volanesorsén en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción.

Como precaución, es preferible evitar el uso de este medicamento durante el embarazo.

Lactancia En estudios no clínicos, la concentración de volanesorsén en la leche de ratones lactantes fue muy baja. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que volanesorsén se excreta en cantidades muy pequeñas en la leche. Debido a la baja biodisponibilidad oral de este medicamento, se considera poco probable que estas bajas concentraciones en la leche den lugar a una exposición sistémica debida a la lactancia.

Se desconoce si volanesorsén o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo para en recién nacidos/lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad No se dispone de datos clínicos sobre el efecto de este medicamento en la fertilidad del ser humano. El volanesorsén no tiene efecto sobre la fertilidad en ratones.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

Posología El tratamiento se debe iniciar y permanecer bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con SQF. Antes de iniciar el tratamiento con Waylivra, se deben descartar o abordar de forma adecuada las causas secundarias de hipertrigliceridemia (p. ej. diabetes no controlada, hipotiroidismo).

La dosis inicial recomendada es de 285 mg, 1,5 mL inyectados por vía subcutánea, una vez por semana durante 3 meses. Después de 3 meses, se reducirá la frecuencia de administración a 285 mg cada 2 semanas.

Sin embargo, el tratamiento se suspenderá en pacientes con una reducción de la concentración en suero de triglicéridos < 25 % o si dicha concentración no baja de 22,6 mmol/L, tras 3 meses de tratamiento semanal con 285 mg.

Tras 6 meses de tratamiento con volanesorsén, se considerará aumentar la frecuencia de administración a 285 mg por semana si la respuesta es insuficiente en lo que respecta a la reducción de los triglicéridos en suero según la evaluación del especialista con experiencia encargado de la supervisión, y siempre que el número de plaquetas esté dentro del intervalo de normal. Si después de 9 meses con la pauta más alta de 285 mg una vez por semana no se logra una reducción adicional significativa de los triglicéridos, se volverá a la pauta de 285 mg cada 2 semanas.

Se indicará al paciente que se inyecte siempre el mismo día de la semana, de acuerdo a la frecuencia de administración determinada por el médico.

Se indicará al paciente que, si olvida una dosis y se da cuenta en las 48 horas siguientes, se administre la dosis olvidada cuanto antes. Pero si han pasado 48 horas, se prescindirá de la dosis olvidada y se administrará la siguiente cuando esté previsto.

Control de las plaquetas y ajustes de dosis Antes de empezar el tratamiento, se debe realizar un recuento de plaquetas. Si el recuento de plaquetas es inferior a 140 × 109/L se debe repetir la medición una semana después, aproximadamente. Si el recuento de plaquetas permanece por debajo de 140 × 109/L en la segunda medición no se iniciará el tratamiento con Waylivra.

Tras iniciar el tratamiento, en función de la concentración de plaquetas, los pacientes se deben medir la concentración de plaquetas cada dos semanas como mínimo.

El tratamiento y el control se ajustarán a los valores de laboratorio indicados en la tabla 1.

Para cualquier paciente en el que la administración se suspenda o interrumpa por trombocitopenia grave, se deben considerar de manera cuidadosa los beneficios y los riesgos de reanudar el tratamiento después de que el recuento de plaquetas haya llegado a ≥ 100 × 109/L. Para pacientes que interrumpen, se consultará con un hematólogo antes de reanudar el tratamiento.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis inicial para pacientes de edad avanzada. Los datos clínicos son limitados para pacientes de 65 años o mayores.

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. No se han establecido la seguridad ni la eficacia de pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que estos pacientes se deben observar de cerca.

Insuficiencia hepática No se ha estudiado este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática. Este medicamento no se metaboliza vía citocromo P450 en el hígado, por lo que no es probable que se requiera ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en niños ni en adolescentes de menos de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración Este medicamento solo se puede administrar por vía subcutánea. No debe administrarse por vía intramuscular ni intravenosa.

Las jeringas precargadas son para un solo uso.

Antes de administrar Waylivra se debe realizar a una inspección visual. La solución debe ser transparente de incolora a color amarillo pálido. Si la solución es turbia o presenta partículas visibles no se administrará y se devolverá el medicamento a la farmacia.

La primera inyección administrada, por el paciente o por el cuidador, se realizará bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. Se enseñará al paciente o al cuidador a administrar este medicamento de acuerdo a la información incluida en el prospecto.

Antes de administrar la inyección la jeringa precargada debe alcanzar la temperatura ambiente. Se debe sacar de la nevera (entre 2 °C y 8 °C) al menos 30 minutos antes de utilizarla. No se debe calentar de ninguna otra forma. Es normal ver una burbuja grande.

No se debe intentar sacarla.

Es importante ir rotando las zonas de inyección. Las zonas de inyección son el abdomen, la parte superior del muslo o la parte externa del brazo. Si se inyecta en la parte superior del brazo, debe hacerlo otra persona. No se debe inyectar en la cintura ni en otros puntos en los que la ropa pueda apretar o rozar. Este medicamento no se debe inyectar en tatuajes, lunares, marcas de nacimiento, cardenales, erupciones ni zonas de piel con dolor a la palpación, enrojecida, dura, contusionada, dañadas, quemadas o inflamadas.

Condición de venta:

Control especial NA Venta con fórmula médica X Venta Libre NA Uso Institucional NA

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los

Control especial	NA	Venta con fórmula médica	X
Venta Libre	NA	Uso Institucional	NA

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto Versión 1-CO, noviembre de 2022, allegados mediante radicado 20221284221 -IPP Versión 1-CO, noviembre de 2022, allegados mediante radicado 20221284221

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.1.10. VERDYE 25 MG

Expediente: 20205937 Radicado: 20211132936 / 20221258935 Fecha: 12/12/2022 Interesado: Patheon Italia S.P.Aramfi

Composición:

Cada mL contiene 5 mg de Verde de Indocianina

Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir

Indicaciones:

Verdye es un polvo verde oscuro que se mezcla con agua para preparaciones inyectables. El principio activo de la solución se llama verde de indocianina, un colorante.

Este colorante se inyecta después en una de sus venas, donde se mezcla con la sangre.

El médico podrá ver:

la distancia que se desplaza el colorante desde donde fue inyectado
cuánto hay en diversas partes de su cuerpo.

Este medicamento es únicamente para uso diagnóstico. Verde de indocianina está indicado en adultos y niños para:

Diagnóstico cardíaco: Medición del gasto cardíaco y del volumen de eyección
Diagnóstico de la función hepática: medición de la función excretora del hígado.
Angiografía oftalmológica: medición de la perfusión coroidea.
Medición de los volúmenes de sangre circulante
Medición de la perfusión cerebral

Contraindicaciones:

No use Verdye:

• si es alérgico a verde de indocianina o a alguno de los demás componentes de este medicamento. • si padece hiperactividad tiroidea o tumores benignos de la glándula tiroidea. • si ha experimentado alguna vez algún efecto secundario después de recibir estas inyecciones.

Precauciones y advertencias:

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Verdye.

Tenga especial cuidado con Verdye si:

• padece insuficiencia renal

Consulte a su médico para ver si este medicamento es adecuado para usted.

• si tiene que someterse a una prueba llamada “captación de iodo radiactivo”, que evalúa el funcionamiento de la glándula tiroidea.

Esta prueba debe retrasarse al menos una semana después de haber recibido Verdye, porque la inyección podría afectar al resultado de la prueba tiroidea.

Preparación del paciente

Puede ser útil administrar a los pacientes sensibles un medicamento para prevenir las náuseas y los vómitos y efectuar la inyección de forma lenta.

Pacientes con insuficiencia renal y pacientes con insuficiencia hepática Dado que en los pacientes con insuficiencia renal avanzada se produjeron reacciones adversas con la administración del verde de indocianina, se deberá prestar especial atención a la indicación para la utilización de Verdye en estos pacientes.

La perfusión hepática y / o función hepática reducida conducirán a una tasa de desaparición de plasma reducido de verde de indocianina.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

La insuficiencia cardíaca puede influir en la tasa de extracción de verde de indocianina debido a una perfusión hepática / esplácnica reducida.

Niños y adolescentes

Está contraindicado el uso de Verdye en prematuros y recién nacidos en los que esté indicada una exanguinotransfusión por hiperbilirrubinemia.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Conducción y uso de máquinas

No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Consulte a su médico antes de conducir o utilizar máquinas inmediatamente después de una inyección.

Reacciones adversas:

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Reacciones alérgicas graves: Muy raras (afectan a menos de uno de cada 10.000 pacientes).

Los síntomas son:

• constricción de la garganta • prurito • piel manchada • urticaria • espasmo arterial coronario • hinchazón de la cara (edema facial) • dificultades respiratorias • opresión o dolor torácico • latidos cardíacos rápidos • descenso de la tensión arterial y falta de aliento • insuficiencia cardíaca (paro cardíaco) • inquietud • náuseas • sensación de calor • sofocos.

La posibilidad de una reacción alérgica es mayor en pacientes con insuficiencia renal extremadamente grave.

En caso de que se presenten síntomas de reacción alérgica grave, puede ser que necesite Vd. recibir un tratamiento de urgencia como:

• inyecciones de adrenalina, hidrocortisona y antihistamínicos

• sangre artificial o soluciones de electrolitos (por gotero) • oxígeno, para facilitar la respiración.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento

Interacciones:

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente o pudiera tener que utilizar cualquier otro medicamento.

Informe a su médico si:

• está tomando algún medicamento que afecte al funcionamiento del hígado, porque el proceso de eliminación del verde de indocianina del organismo después de la inyección puede verse afectado. • está tomando, o cree que puede estar tomando, alguno de los medicamentos enumerados más abajo, porque algunos de estos medicamentos podrían alterar la absorción del verde de indocianina, el principio activo de Verdye, y podrían volver impreciso el diagnóstico:

anticonvulsivantes (medicamento para tratar la epilepsia)
ciclopropano (anestésico)
maleato de enalaprilo (medicamento para tratar la hipertensión)
haloperidol (medicamento para tratar las enfermedades psíquicas y ansiedades)
meperidina (analgésico fuerte)
metamizol (analgésico)
metadona (medicamento para el tratamiento de sustitución de la adicción a los opioides)
morfina y otros opiatos (analgésicos fuertes y/o los antidiarreicos)
nifedipina (medicamento para tratar la hipertensión)
nitrofurantoína (antibiótico)
fenobarbital (medicamento para tratar la epilepsia y anestésico)
fenilbutazona (analgésico)
progestina (anticonceptivo)
propranolol (medicamento para tratar la hipertensión y afecciones cardíacas)
rifampicina (antibiótico)
cualquier inyección que contenga bisulfito sódico (conservante).

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.

La inyección se administra solo bajo la supervisión de un médico.

• Para disolver el verde de indocianina se utiliza únicamente agua para preparaciones inyectables. • La solución para inyección ha de ser inspeccionada antes de administrarla. Si está turbia, no se utilizará. • El médico o enfermera inyectan el medicamento directamente en una vena utilizando una aguja, un catéter o un catéter cardíaco. • La vena elegida para la inyección depende del tipo de estudio al que se esté sometiendo. • Si se inyecta este medicamento en una vena del brazo, el médico o la enfermera podrán aplicar antes un torniquete temporal. Esto facilita la inserción de la aguja en la vena. • La dosis que reciba dependerá de la clase de prueba a realizar y del peso corporal. • Su médico podrá añadir un producto llamado heparina a las muestras de sangre que obtenga. (Sirve para evitar que se coagulen las muestras).

Adultos

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática:

0,25 a 0,5 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Angiografía oftalmológica:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Personas de edad avanzada

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática:

0,25 a 0,5 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Angiografía oftalmológica:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal en fase terminal la incidencia de reacciones anafilácticas parece aumentar.

Pacientes con insuficiencia hepática

Para los pacientes con deterioro de la función hepática existe una tasa de eliminación plasmática baja.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

La tasa de extracción del ICG puede ser influenciado en pacientes con insuficiencia cardiaca debido a la reducción de la perfusión hepática / esplácnica.

Uso en niños y adolescentes

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática:

No se recomienda debido a la falta de datos

Angiografía oftalmológica:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria:

Niños de entre 0 y 2 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 1.25 mg/kg de peso corporal.

Niños de entre 2 y 11 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 2.5 mg/kg de peso corporal.

Niños de entre 11 y 18 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Si usa más Verdye del que debe Informe a su médico si cree que le han administrado demasiado medicamento. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2022007930 emitido mediante Acta No. 17 de 2021 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.4, con el fin de dar respuesta a los requerimientos frente al proceso de aprobación de evaluación farmacológica, con el fin de continuar con el proceso de obtención de Registro Sanitario para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado 20211132936

CONCEPTO:

3.1.2. Medicamentos biológicos

3.1.2.1 IMJUDO®

Expediente: 20243000 Radicado: 20221277558 Fecha: 29/12/2022

Interesado: NOVARTIS DE COLOMBIA S.A

Composición:

Cada mL contiene 20 mg de Tremelimumab.

Forma farmacéutica: Solución para perfusión

Indicaciones:

IMJUDO®, en combinación con durvalumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular no resecable (uHCC).

Contraindicaciones:

Ninguna

Precauciones y advertencias:

REACCIONES ADVERSAS INMUNOMEDIADAS SEVERAS Y FATALES IMJUDO® es un anticuerpo monoclonal que bloquea las señales inhibitorias de las células T inducidas por la vía de CTLA-4, eliminando así la inhibición de la respuesta inmunitaria.

En combinación con durvalumab, un inhibidor de PD-L1, estos fármacos tienen el potencial de inducir reacciones adversas inmunomediadas. Las reacciones adversas inmunomediadas enumeradas aquí pueden no incluir todas las posibles reacciones graves y mortales inmunomediadas.

En cualquier sistema orgánico o tejido pueden ocurrir reacciones adversas inmunomediadas, que pueden ser graves o mortales. Las reacciones adversas inmunomediadas se pueden presentar en cualquier momento después de iniciar IMJUDO® en combinación con durvalumab. Aunque las reacciones adversas inmunomediadas se manifiestan generalmente durante el tratamiento, también se pueden manifestar después de descontinuar IMJUDO® y/o durvalumab.

La identificación y el tratamiento precoces de las reacciones adversas inmunomediadas son esenciales para garantizar el uso seguro de IMJUDO® en combinación con durvalumab. Vigilar los signos y síntomas que puedan ser manifestaciones clínicas de reacciones adversas subyacentes inmunomediadas. Evaluar la química clínica, incluyendo enzimas hepáticas, creatinina, nivel de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y función tiroidea al inicio y antes de cada dosis. Establecer un tratamiento médico con prontitud, incluyendo la consulta con especialista si es necesario.

Suspender o descontinuar en forma permanente IMJUDO® y durvalumab dependiendo de la severidad.

En general, si la combinación de IMJUDO® y durvalumab requiere interrupción o descontinuación, administrar tratamiento con corticosteroide sistémico (1 a 2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente) hasta obtener mejoría a Grado 1 o menos. Al mejorar a Grado 1 o menos, iniciar reducción gradual del corticosteroide y continuar reduciendo durante al menos 1 mes. Considerar la posibilidad de administrar otros inmunosupresores sistémicos en pacientes cuyas reacciones adversas inmunomediadas no se controlen con el tratamiento corticosteroide.

A continuación, se comentan las guías de manejo de la toxicidad para las reacciones adversas que no requieren necesariamente esteroides sistémicos (por ejemplo, endocrinopatías y reacciones dermatológicas).

Neumonitis inmunomediada IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar neumonitis inmunomediada, que puede ser fatal.

Se produjo neumonitis inmunomediada en el 1,3% (5/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas fatales (0,3%) y Grado 3(0,2%). Los eventos se resolvieron en 3 de los 5 pacientes y dieron lugar a una descontinuación permanente en 1 paciente; de estos, 5 requirieron tratamiento con corticosteroide a dosis alta (al menos 40 mg de prednisona o su equivalente por día). Un paciente (1/5) requirió otros inmunosupresores.

Colitis inmunomediada IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar colitis inmunomediada que se asocia frecuentemente a diarrea. Se ha descrito la infección/reactivación por citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis inmunomediada refractaria a los corticosteroides. En los casos de colitis refractaria a los corticosteroides, se debe considerar la posibilidad de repetir los estudios infecciosos para excluir otras etiologías.

Ocurrió colitis inmunomediada o diarrea en el 6% (23/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas Grado 3 (3,6%). En 22 de los 23 pacientes se resolvieron los eventos y en 5 dieron como resultado descontinuación permanente. Todos los pacientes recibieron corticosteroides sistémicos y 20 de los 23 pacientes recibieron tratamiento con corticosteroide a dosis alta (al menos 40 mg de prednisona o su equivalente por día). Tres pacientes también recibieron otros inmunosupresores.

Se ha observado perforación intestinal en otros estudios de IMJUDO® en combinación con durvalumab.

Hepatitis inmunomediada IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar hepatitis inmunomediada, que puede ser fatal.

Se produjo hepatitis inmunomediada en el 7,5% (29/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas fatales (0,8%), Grado 4 (0,3%) y Grado 3 (4,1%). Los eventos se resolvieron en 12 de los 29 pacientes y dieron como resultado descontinuación permanente en 9 pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en todos los 29 pacientes; y todos los 29 pacientes requirieron tratamiento con corticosteroide a dosis alta (al menos 40 mg de prednisona o su equivalente por día). Ocho pacientes (8/29) necesitaron otros inmunosupresores.

Endocrinopatías inmunomediadas Insuficiencia adrenal: IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar insuficiencia adrenal primaria o secundaria. En caso de insuficiencia suprarrenal Grado 2 o superior, iniciar tratamiento sintomático, incluyendo reemplazo hormonal según esté clínicamente indicado. Suspender o interrumpir permanentemente IMJUDO® en combinación con durvalumab en función de la gravedad.

Se produjo insuficiencia adrenal inmunomediada en el 1,5% (6/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas Grado 3 (0,3%). Los eventos se resolvieron en 2 de los 6 pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en todos los 6 pacientes, y de estos, 1 paciente requirió tratamiento con corticosteroide a dosis alta (al menos 40 mg de prednisona o su equivalente por día).

Hipofisitis: IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar hipofisitis inmunomediada. La hipofisitis se puede presentar con síntomas agudos asociados a con un efecto de masa, como cefalea, fotofobia o reducciones del campo visual. La hipofisitis puede causar hipopituitarismo. Iniciar tratamiento sintomático que incluya reemplazo hormonal según lo clínicamente indicado. Suspender o descontinuar en forma permanente IMJUDO® en combinación con durvalumab, dependiendo de la severidad.

Ocurrió hipofisitis inmunomediada en el 1 (4/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab. Los eventos se resolvieron en 2 de los 4 pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en 3 pacientes, y de estos, 1 paciente recibió tratamiento con corticosteroide a dosis alta (como mínimo 40 mg de prednisona o su equivalente por día). Dos pacientes también necesitaron terapia endocrina.

Trastornos tiroideos: IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar trastornos tiroideos inmunomediados. La tiroiditis puede presentarse con o sin endocrinopatía. El hipotiroidismo puede seguir al hipertiroidismo. Iniciar la terapia de reemplazo hormonal para el hipotiroidismo o instituir el manejo médico del hipertiroidismo según esté clínicamente indicado. Suspender o interrumpir IMJUDO® en combinación con durvalumab según la severidad.

Tiroiditis: Se produjo tiroiditis inmunomediada en el 1,5% (6/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab. Los eventos se resolvieron in 2 de los 6 pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en 2 pacientes (2/6) con tiroiditis inmunomediada, de estos, 1 paciente necesitó tratamiento con corticosteroide a dosis alta (como mínimo 40 mg de prednisona o su equivalente por día). Todos los pacientes requirieron otra terapia, incluyendo terapia de reemplazo hormonal, tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, bloqueador de canales de calcio, o betabloqueador.

Hipertiroidismo: Se produjo hipertiroidismo inmunomediado en el 4,6% (18/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas Grado 3 (0,3%). Los eventos se resolvieron en 15 de los 18 pacientes. Dos pacientes (2/18|) necesitaron tratamiento con corticosteroide a dosis alta

(como mínimo 40 mg de prednisona o su equivalente por día). Diecisiete pacientes requirieron otra terapia, (tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, bloqueador de canales de calcio, o betabloqueador).

Hipotiroidismo: Ocurrió hipotiroidismo inmunomediado en el 11% (42/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab. Los eventos se resolvieron en 5 de los 42 pacientes. Un paciente recibió tratamiento con corticosteroide a dosis alta (como mínimo 40 mg de prednisona o su equivalente por día).

Todos los pacientes requirieron otra terapia (tiamazol, carbimazol, propiltiouracilo, perclorato, bloqueador de canales de calcio, o betabloqueador).

Diabetes mellitus tipo 1, que puede presentarse con cetoacidosis diabética: Supervisar a los pacientes para detectar hiperglicemia u otros signos y síntomas de diabetes. Iniciar tratamiento con insulina según lo clínicamente indicado. Suspender o descontinuar en forma permanente IMJUDO® en combinación con durvalumab según la severidad.

Dos pacientes (0,5%; 2/388) tuvieron eventos de hiperglicemia que requirió tratamiento con insulina, que no se había resuelto en el último seguimiento.

Nefritis con disfunción renal inmunomediada IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar nefritis inmunomediada.

Se produjo nefritis inmunomediada en el 0,1% (4/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas Grado 3 (0,5%). Los eventos se resolvieron en 3 de los 4 pacientes y dieron como resultado descontinuación permanente en 2 pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en todos los pacientes con nefritis inmunomediada; de estos, 3 pacientes necesitaron tratamiento con corticosteroide a dosis alta (como mínimo 40 mg de prednisona o su equivalente por día).

Reacciones dermatológicas inmunomediadas IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar erupción cutánea o dermatitis inmunomediadas. Se ha presentado dermatitis exfoliativa, incluyendo Síndrome de Stevens Johnson (SJS), erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), y necrólisis epidérmica tóxica (NET) con anticuerpos bloqueadores del CTLA-4 y PD-1/L-1. Los emolientes tópicos y/o corticosteroides tópicos pueden ser adecuados para tratar las erupciones cutáneas leves a moderadas. Suspender o descontinuar en forma permanente IMJUDO® en combinación con durvalumab, dependiendo de la severidad. .

Se produjo erupción cutánea o dermatitis inmunomediada en el 4,9% (19/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas Grado 4 (0,3%) y Grado 3 (1,5%). Los eventos se resolvieron en 13 de los 19 pacientes y dieron como resultado descontinuación permanente en 2 pacientes.

Se requirieron corticosteroides sistémicos en todos los pacientes con erupción cutánea o dermatitis inmunomediada; de estos, 12 pacientes necesitaron tratamiento con corticosteroide a dosis alta (como mínimo 40 mg de prednisona o su equivalente por día).

Un paciente recibió otros inmunosupresores.

Pancreatitis inmunomediada IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar pancreatitis inmunomediada.

Ocurrió pancreatitis inmunomediada en el 2,3% (9/388) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluyendo reacciones adversas Grado 4 (0,3%) y Grade 3 (1,5%). Los eventos se resolvieron en 6 de los 9 pacientes. Se requirieron corticosteroides sistémicos en todos los 9 pacientes, y de estos, 7 pacientes necesitaron tratamiento con corticosteroide a dosis alta (como mínimo 40 mg de prednisona o su equivalente por día).

Otras reacciones adversas inmunomediadas Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas inmunomediadas se produjeron con una incidencia inferior al 1%, cada una en pacientes que recibieron IMJUDO® en combinación con durvalumab o se notificaron con el uso de otros Inhibidores del punto de control inmunológico.

Cardíacas/vasculares: Miocarditis, pericarditis, vasculitis.

Del sistema nervioso: Meningitis, encefalitis, mielitis y desmielinización, síndrome miasténico/miastenia grave (incluyendo exacerbación), síndrome de Guillain-Barré, paresia nerviosa, neuropatía autoinmune.

Oculares: Puede ocurrir uveítis, iritis, y otras toxicidades inflamatorias oculares, Algunos casos se puede asociar a desprendimiento de la retina. Se pueden presentar diversos grados de alteración visual que incluyen ceguera. Si ocurre uveítis en combinación con otras reacciones adversas inmunomediadas, considerar la posibilidad de síndrome similar a Vogt-Koyanagi-Harada, ya que este puede requerir tratamiento con esteroides sistémicos para reducir el riesgo de pérdida de la visión permanente.

Gastrointestinales: Gastritis, duodenitis.

Musculoesqueléticas y trastornos del tejido conectivo: Miositis/polimiositis, rabdomiólisis y secuelas asociadas, incluyendo falla renal, artritis, polimialgia reumática.

Endocrinas: Hipoparatiroidismo.

Otras (hematológicas/inmunológicas): Anemia hemolítica, anemia aplásica, linfohistiocitosis hemofagocítica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, linfadenitis necrotizante histiocítica (linfadenitis de Kikuchi), sarcoidosis, y trombocitopenia inmunitaria.

REACCIONES RELACIONADAS CON LA INFUSIÓN

IMJUDO® en combinación con durvalumab puede causar reacciones relacionadas con la infusión severas o que ponen en peligro la vida.

Supervisar para detectar signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión.

Interrumpir, reducir la velocidad o descontinuar en forma permanente IMJUDO® y durvalumab según la severidad. Para reacciones Grado 1 o 2 relacionadas con la infusión, considerar la posibilidad de usar pre-medicación con las dosis posteriores.

Ocurrieron reacciones relacionadas con la infusión en 10 (2,6%) de los pacientes que estaban recibiendo IMJUDO® en combinación con durvalumab.

TOXICIDAD EMBRIOFETAL

Según los resultados de los estudios en animales y su mecanismo de acción, IMJUDO® puede causar daño al feto cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios en animales, el bloqueo de CTLA-4 se asocia con una mayor incidencia de pérdida de embarazo.

Advertir a las mujeres embarazadas y a las mujeres con potencial reproductivo del riesgo potencial para el feto. Recomendar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con IMJUDO® y durante los 3 meses siguientes a la última dosis de IMJUDO®.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas se comentan en forma más detallada en otras secciones de la etiqueta.

• Reacciones adversas inmunomediadas [ver Advertencias y precauciones. • Reacciones relacionadas con la infusión [ver Advertencias y precauciones

EXPERIENCIA EN ESTUDIOS CLÍNICOS Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Carcinoma hepatocelular La seguridad de IMJUDO® administrado en combinación con durvalumab fue evaluado en un total de 388 pacientes con uHCC en HIMALAYA, un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto.

Los pacientes que recibieron IMJUDO® 300 mg administrado como una infusión intravenosa en combinación con durvalumab 1500 mg en el mismo día, seguido por durvalumab cada 4 semanas o sorafenib 400 mg dado oralmente dos veces por día.

Se produjeron reacciones adversas graves en el 41% de los pacientes quienes recibieron IMJUDO® en combinación con durvalumab. Las reacciones adversas graves en ≥ 1% de los pacientes incluyeron hemorragia (6%), diarrea (4%), sepsis (2,1%), neumonía (2,1%), erupción cutánea (1,5%), vómito (1,3 %), insuficiencia renal aguda (1,3 %) y anemia (1,3 %). Se produjeron reacciones adversas mortales en el 8 % de los pacientes que recibieron IMJUDO® en combinación con durvalumab, incluida muerte (1 %), hemorragia intracraneal (0,5 %), paro cardíaco (0,5 %), neumonitis (0,5 %), insuficiencia hepática (0,5 %), y hepatitis inmunomediada (0,5%). Las reacciones adversas más frecuentes (que se produjeron en ≥ 20% de los pacientes) fueron erupción cutánea, diarrea, fatiga, prurito, dolor musculoesquelético, y dolor abdominal.

La interrupción permanente del régimen de tratamiento debido a una reacción adversa ocurrió en el 14 % de los pacientes; las reacciones adversas más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento (≥ 1 %) fueron hemorragia (1,8 %), diarrea (1,5%), aumento de AST (1 %) y hepatitis (1 %).

Las interrupciones de la dosis o el retraso del régimen de tratamiento debido a una reacción adversa ocurrieron en el 35% de los pacientes. Las reacciones adversas que requirieron la interrupción o el retraso de la dosificación en ≥ 1 % de los pacientes incluyeron aumento de ALT (3,6 %), diarrea (3,6 %), erupción cutánea (3,6 %), aumento de amilasa (3,4 %), aumento de AST (3,1 %), aumento de lipasa (2,8 %), neumonía (1,5 %), hepatitis (1,5 %), pirexia (1,5 %), anemia (1,3 %), trombocitopenia (1 %), hipertiroidismo (1 %), neumonitis (1 %) y creatinina en sangre aumentó (1%).

La Tabla 4 resume las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes tratados con IMJUDO® en combinación con durvalumab en el estudio HIMALAYA.

Tabla 4. Reacciones adversas (≥ 10%) en pacientes en el estudio HIMALAYA

La Tabla 5 resume las alteraciones de laboratorio que se produjeron en pacientes tratados con IMJUDO® en combinación con durvalumab en el estudio HIMALAYA.

Tabla 5: Alteraciones de laboratorio que empeoraron desde el inicio, producidas en ≥ 20% de los pacientes en el estudio HIMALAYA

Es importante informar las sospechas de reacciones adversas después del registro del medicamento. Esto permite una vigilancia continua del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa.

Para Perú: Informar al correo electrónico patientsafety.peru@astrazeneca.com o al teléfono 6101515 (Anexo 1 y luego Anexo 3).

Interacciones:

No aplica

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Dosis recomendada para el carcinoma hepatocelular no resecable.

En la Tabla 1 se presenta la dosis recomendada de IMJUDO®.

Administre IMJUDO® como una infusión intravenosa después de la dilución recomendada.

Tabla 1: Dosis recomendada de IMJUDO®

1 Administrar IMJUDO® antes de durvalumab el mismo día. 2 Consulte la información sobre la dosificación de durvalumab en la Información de Prescripción.

2.2 Modificaciones de la dosis por reacciones adversas

No se recomienda reducir la dosis de tratamiento. En general, suspender el régimen de tratamiento en el caso de presentar reacciones adversas severas (Grado 3) inmunomediadas. Descontinuar permanentemente el régimen de tratamiento en el caso de reacciones adversas inmunomediadas que pongan en peligro la vida (Grado 4), reacciones recurrentes severas (Grado 3) inmunomediadas que requieran tratamiento inmunosupresor sistémico, o imposibilidad de reducir la dosis del corticosteroide a 10 mg de prednisona o su equivalente por día dentro de 12 semanas del inicio de los corticosteroides.

Las modificaciones de tratamiento recomendadas se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Modificaciones recomendadas de la dosis por reacciones adversas

Preparación y administración

Preparación

• Inspeccionar visualmente el producto terminado en busca de partículas y decoloración. Desechar si la solución está turbia, decolorada o se observan partículas visibles

• No agitar el vial.

• Extraer el volumen necesario del vial(es) de IMJUDO® y transferirlo a una bolsa intravenosa que contenga cloruro de sodio inyectable al 0,9%, USP o dextrosa inyectable al 5%, USP. Mezclar la solución diluida por inversión suave. No agitar la solución. La concentración final máxima de la solución diluida debe no exceder 10 mg/mL. El volumen total de diluyente para usar con cada dosis y el peso del paciente se presenta en la Tabla 3.

• Desechar del vial(es) de IMJUDO® parcialmente usados o vacíos.

Tabla 3. Condiciones de infusión de IMJUDO®

Almacenamiento de IMJUDO® diluido

• IMJUDO® no contiene un preservante.

• Administrar la solución de la infusión inmediatamente después de preparada. Si la solución de la infusión no se administra inmediatamente y es necesario almacenarla, el tiempo total desde la preparación hasta el inicio de la administración no debe ser superior a: o 24 horas en refrigeración a una temperatura de 2°C a 8°C (36°F to 46°F) o 24 horas a temperatura ambiente a una temperatura hasta 30°C (86°F)

• No congelar.

• No agitar.

Administración

• Administrar IMJUDO® concentrado para solución para perfusión intravenosamente durante 60 minutos a través de una línea intravenosa que contenga un filtro estéril, de unión baja a proteína, de 0,2 o 0,22 micras.

• Observe al paciente durante 60 minutos después de completar la infusión de IMJUDO®. Luego administre durvalumab como una infusión intravenosa separada durante 60 minutos el mismo día.

• Use bolsas de infusión y filtros separados para cada infusión.

• No administrar simultáneamente otros medicamentos a través de la misma línea de infusión.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo

Resumen del riesgo

Según hallazgos de los estudios en animales y su mecanismo de acción, IMJUDO® puede causar daño fetal al ser administrado a una mujer embarazada. No hay datos disponibles sobre el uso de IMJUDO® en mujeres embarazadas.

En estudios con animales, el bloqueo de CTLA-4 se asocia con un mayor riesgo de rechazo inmunitario del feto en desarrollo y muerte fetal (ver Datos).

Se sabe que la inmunoglobulina humana G2 (IgG2) atraviesa la barrera placentaria; por lo tanto, IMJUDO® tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo.

Informar a las mujeres embarazadas y mujeres con potencial reproductivo del riesgo potencial para el feto.

En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo en embarazos reconocidos clínicamente es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos:

Datos en animales: En estudios de reproducción, la administración de tremelimumab-actl a simias cynomolgus preñadas durante el periodo de organogénesis hasta el parto no se asoció a toxicidad materna ni a efectos sobre el desarrollo embriofetal a niveles de exposición aproximadamente 31 veces más altos que los observados con una dosis recomendada de 300 mg (basada en el AUC). La CTLA-4 desempeña un papel en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica materna hacia el feto para preservar las pérdidas de embarazo, los pesos fetales o las anomalías esqueléticas, viscerales o externas o los pesos de seleccionados y en la regulación inmunológica del recién nacido. En un modelo murino de embarazo, el bloqueo de CTLA-4 dio como resultado un aumento de las reabsorciones y una reducción de los fetos vivos. Ratones genéticamente modificados acoplados heterocigotos para CTLA-4 (CTLA-4+/-) dieron a luz a crías CTLA-4+/- y crías deficientes en CTLA-4 (homocigotos negativos, CTLA-4-/-) que parecían saludables al nacer. La descendencia homocigota negativa para CTLA-4-/- desarrolló signos de un trastorno linfoproliferativo y murió a las 3 o 4 semanas de edad con destrucción de tejido multiorgánico. Según su mecanismo de acción, la exposición fetal a tremelimumab-actl puede aumentar el riesgo de desarrollar trastornos inmunomediados o alterar la respuesta inmunológica normal.

Lactancia

Resumen del riesgo No existen datos sobre la presencia de tremelimumab-actl en la leche humana, sus efectos en el lactante o en la producción de leche. La IgG materna es conocida por estar presente in la leche humana. Se desconocen los efectos de la exposición gastrointestinal local y la exposición sistémica limitada en el niño lactante a IMJUDO®. Debido a la posibilidad de reacciones adversas serias en el niño lactante, se recomienda a las mujeres lactantes no alimentar al seno durante el tratamiento con IMJUDO® y por 3 meses después de la última dosis. Consulte la Información de prescripción de los agentes administrados en combinación con IMJUDO® para conocer las recomendaciones de lactancia, según corresponda.

Mujeres y hombres con potencial reproductivo IMJUDO® puede causar daño fetal al administrarse a una mujer embarazada.

Pruebas de embarazo

Verifique el estado de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo antes de iniciar el tratamiento con IMJUDO®.

Anticoncepción

Recomendar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con IMJUDO® y durante 3 meses después de la última dosis. Consulte la Información de prescripción de los agentes administrados en combinación con IMJUDO® para conocer la duración recomendada de la anticoncepción, según corresponda.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y efectividad de tremelimumab-actl en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

De los 393 pacientes con uHCC tratados con IMJUDO® en combinación con durvalumab, 50% de los pacientes tenían 65 años o eran mayores y 13% de los pacientes tenían 75 años o más. No han sido observadas diferencias en general en la seguridad o efectividad de IMJUDO® entre los pacientes de 65 años o mayores y los adultos más jóvenes.

Condición de venta:

Control especial Venta con fórmula médica

Venta Libre Uso Institucional

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión 1.0, Doc ID-004998071, allegados mediante radicado 20221277558 -IPP versión: 1.0, Clave 1-2022; Doc ID-004998069 con fecha de preparación de octubre de 2022 allegados mediante radicado 20221277558

CONCEPTO:

El interesado solicita evaluación farmacológica, declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, Inserto versión 1.0, Doc ID-004998071, allegados mediante radicado 20221277558, IPP versión: 1.0, Clave 1-2022; Doc ID-004998069 con fecha de preparación de octubre de 2022 allegados mediante radicado 20221277558, para el producto tremelimumab (IMJUDO® 20 mg/ml), para la indicación “en combinación con durvalumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular no resecable (uHCC)”.

Como soporte presenta estudios preclínicos in vitro e in vivo, que caracterizaron las propiedades farmacológicas de tremelimumab con respecto al mecanismo de acción, actividad antitumoral, farmacocinética, farmacodinamia y perfil toxicológico. Los estudios in vitro permitieron evidenciar la capacidad de tremelimumab para unirse e inhibir los efectos de CTLA-4 en las células T. Los estudios de seguridad en parámetros cardiovasculares, neurológicos y respiratorios a los 6 meses no mostraron efectos relevantes. Los estudios de toxicidad de dosis única, dosis repetidas en modelos animales, hasta los 6 meses identificaron reacciones inflamatorias del ciego y colon, piel, nódulos linfáticos periféricos, hígado, sistema hematopoyético y endocrinopatía como hipotiroidismo, cuya incidencia y severidad de los signos clínicos e histológicos aumentan con la dosis y la duración de la exposición. Estudios de desarrollo embriofetal no evidenciaron señales de seguridad. Estudios de tolerancia local sin evidencia de reacciones importantes.

No se desarrollaron estudios de genotoxicidad, carcinogenicidad, toxicidad reproductiva, toxicidad juvenil ni en combinación con durvalumab.

Como soporte clínico, presenta:

Estudio fase sobre seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de durvalumab en combinación con tremelimumab en tumores sólidos.
Estudio fase I/II de seguridad, tolerabilidad y actividad clínica de durvalumab y tremelimumab administrados como monoterapia, o de durvalumab en combinación con tremelimumab o bevacizumab en sujetos con carcinoma hepatocelular avanzado (NCT02519348). Resultados del corte de 06 de noviembre de 2020. El diseño se realizó en 6 partes como se establece en el gráfico:

En la parte 1 la mediana de duración del tratamiento fue de 50.73 meses, sobrevida global de 12.58 meses con tasa del 52.1% a los 12 meses y 24.7% a los 24 meses. La ORR fue del 20% (9 pacientes). En las partes 2 y 3 la sobrevida global para los brazos T300+D o T fue 17.5 meses, brazo D 12.91 meses y para el brazo T75+D 11.3 meses. La sobrevida libre de progresión para el brazo T300+D fue de 77.3%, brazo D 85.6%, 84.1% brazo T y 85.7% brazo T75+D. En la parte 4 no se ha alcanzado la mediana de SG.

Los EA considerados relacionados con el tratamiento por el investigador se produjeron con mayor frecuencia en los grupos T (84,1%) y T300+D (82,4%) que en los grupos T75+D (70,7%) y D (61,4%). La frecuencia de los EAs fue mayor en el brazo T (52,2%) que en los otros 3 brazos (43,2% a 45,1%); se observó un patrón similar para los EAs relacionados con el tratamiento (24,6% para el brazo T frente a 10,9% a 18,9% para los otros 3 brazos de tratamiento).

El soporte principal corresponde al estudio clínico D419CC00002 - NCT03298451 (HIMALAYA) fase 3, aleatorizado, abierto, multicéntrico de durvalumab y tremelimumab como primera línea de tratamiento en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado.

El objetivo primario fue la evaluación de la eficacia (sobrevida global) de tremelimumab 300 mg + durvalumab (T300+D) vs sorafenib (S) para superioridad. Como objetivos secundarios se evaluó la no inferioridad de D vs S, superioridad de D vs S, eficacia (SG) de D vs S y T300+D vs S a los 18, 24 y 36 meses, así como la tasa de respuesta global (ORR), mejor respuesta del paciente (BOR), duración de la respuesta (DoR), tasa de control de la enfermedad (DCR), supervivencia libre de progresión (SLP), tiempo de progresión (TP), por expresión de PD-L1, calidad de vida según cuestionarios EORTC QLQ-C30 (síntomas generales), EORTC QLQ-HCC18 (específica para CA hepático, PRO-CTCAE (perspectiva del paciente), entre otros.

Entre algunos de los criterios de inclusión fueron pacientes que no habían recibido terapia sistémica previa, cáncer hepático en estadio B no elegible para terapia locoregional según la clasificación clínica de cáncer hepático de

Barcelona (BCLC) puntaje 2 o 3, clasificados Child-Pugh clase A y ECOG 0 a 1 al momento de ingreso. La fecha de corte para el análisis final fue el 27 de agosto de 2021, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1:1:1 en subgrupos de tratamiento durvalumab, tremelimumab 75 mg en combinación durvalumab (T75+D, tremelimumab 150 mg en combinación de tremelimumab 300 mg (T300+D) y subgrupo sorafenib (S). El reclutamiento en el brazo (T75 +D) se cerró basado en una decisión de riesgo-beneficio tomada a partir del resultado de un análisis predefinido de los datos del Estudio 22.

En total fueron seleccionados 1324 pacientes, repartidos aleatoriamente en régimen T300+D (n=393), régimen T75+D (n=153), durvalumab (n=389) y sorafenib (n=389). La mediana de edad al ingreso fue de 64 años, el estatus de PD-L1 ≥1 % lo presentó el 38,9% de la totalidad de pacientes siendo balanceado en cada subgrupo.

En la fecha del último corte (27 de agosto de 2021), el objetivo primario en términos de mediana de sobrevida global para T300+D fue de 16,43 meses vs 13.77 meses para S, HR ajustado a factores de estratificación de 0.78 (IC 96.2%: 0.65, 0.93), p= 0.0035.

La SG a los 18, 24 y 36 meses con IC 95% para el brazo D fue de 47.4 (42.4– 52.3), brazo T300+D 48.7 (43.6, 53.5) y para el brazo S 41.5 (36.5–46.4) meses respectivamente. A los 24 meses la SG fue de 39.6, 40.5 y 32.6 meses respectivamente. A los 36 meses la SG fue de 24.7 (20-29.8), 30.7 (25.8-35.7) y 20.2 (15.8-25.1) meses respectivamente. (página 3858-5).

La comparación de no inferioridad de SG de D fue 16.6 meses vs 13.8 meses para S, HR ajustada fue 0.86, (IC 95.67%: 0.73, 1.03), dado que el límite superior del intervalo fue inferior a 1.08, se consideró no inferioridad de D; tampoco se encontraron resultados de superioridad de D sobre S, HR 0.86 (IC 95.67%: 0.73, 1.03, p=0.0674).

Con respecto a calidad de vida, los cuestionarios EORTC QLQ-C30 y EORTC QLQ-HCC18 los resultados de T300+D en comparación con D y S, no evidenciaron una diferencia estadísticamente significativa, en aspectos de funcionamiento físico, fatiga, pérdida del apetito, náuseas, dolor en hombro, dolor abdominal e hinchazón del abdomen hasta la semana 32.

El desenlace exploratorio del cuestionario PRO-CTCAE, la autoevaluación de los pacientes encontró que los regímenes de tratamiento con el brazo T300+D y D fue bien tolerado en comparación con el régimen de S, los síntomas fueron menos frecuentes, menos severos e interfirieron menos con las actividades diarias.

Los resultados de inmunogenicidad en la fecha de corte documentaron anticuerpos anti D en el 72.5% de los pacientes del brazo D, 75.8% en el brazo T300+D. Se documentó anticuerpo anti T en el 46.% de brazo T300+D y 67.1% en el brazo T75+D. Se comparó la farmacocinética, concentración sérica en pacientes ADA positivo vs negativa tanto de D como T300, pero no se pudo llegar a conclusiones diferenciales debido a la pequeña muestra de casos ADA positivo.

Con respecto a seguridad a las 32 semanas, en los brazos D (n=388), T300+D(n=388), T75+D (n=152) y S (n= 374), se encontró cualquier evento adverso grado 3 o 4 en el 37.1%, 50.5%, 39.5% y 52.4% en cada brazo respectivamente. Cualquier evento adverso grado 3 o 4 posiblemente relacionado con el tratamiento fue de 12.9%, 25.8%, 21.1% y 36.9% respectivamente. Cualquier evento adverso con muerte posiblemente relacionada con el tratamiento fue de 0%, 2.3%, 1.3% y 0.8% respectivamente. Cualquier evento adverso serio incluido muerte fue de 29.6%, 40.5%, 34.2% y 29.7% respectivamente. Cualquier evento adverso inmune fue de 15.6%, 35.8%, 34.9% y 8.0% respectivamente.

Los eventos adversos por términos, en los brazos D, T300+D, T75+D y S, a la semana 32 fueron: trastornos gastrointestinales 50.3%, 60.8%, 52% y 70.9% respectivamente. Diarrea 14.9%, 26.5%, 21.1%, 44.7% respectivamente.

Constipación 10.8%, 9.3%, 7.9% y 9.4% respectivamente. Dolor abdominal 9.5%, 11.9%, 17.1% y 16.8% respectivamente. Nausea 9.5%, 12.1%, 9.2% y 14.2% respectivamente. Trastornos en la piel y tejido subcutáneo 34.8%, 51%, 46.1% y 65% respectivamente.

También presenta otros estudios del medicamento en otras patologías diferentes a la indicación solicitada.

Con base en la información clínica del estudio Himalaya, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que los resultados de eficacia de sobrevida global entre durvalumab (15.6 meses) y la combinación durvalumab + tremelimumab 150 (16.43 meses) mostraron resultados con diferencias modestas (HR: 0.86, IC 95%:0.73-1.02) y de T300+D fue de 16.43% (HR: 0.78, IC 95%: 25.8-35.7). En la comparación de T300+D frente a sorafenib la sobrevida global fue de 16,43 meses vs 13.77 meses, HR 0.78 (IC 96.2%: 0.65, 0.93. p= 0.0035), hallazgo que evidencia un beneficio muy pequeño frente a la magnitud de la frecuencia de los eventos adversos y calidad de vida sin cambios importantes en los brazos de estudio.

Por lo anterior, la Sala recomienda requerir para:

Explicar cuál es el beneficio clínico de agregar tremelimumab 300 a durvalumab teniendo en cuenta que los resultados de sobrevida global fueron comparables tanto en el estudio fase I/II y fase III

Revisada la adenda específica para Colombia relacionada con la versión 2 del PGR para el producto Imjudo se solicita:

Especificar en la adenda las indicaciones solicitadas a Invima.
Alinear el punto 7.4 del formato de presentación ASS-RSA-FM110 para el principio activo tremelimumab
Justificar la no inclusión de Reacciones adversas inmunomediadas en las especificaciones de seguridad teniendo en cuenta que para agencias de referencias Reacciones adversas inmunomediadas esta caracterizado como riesgo potencial importante y cuenta con medidas de minimización del riesgo adicionales.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.2 MINJUVI® 200mg

Expediente: 20243650 Radicado: 20221282090 Fecha: 30/12/2022 Interesado: BIOTOSCANA FARMA S.A.

Composición:

Cada vial contiene Tafasitamab 200mg

Forma farmacéutica:

Polvo para concentrado para solución para perfusión

Indicaciones:

MINJUVI en combinación con lenalidomida, seguido de MINJUVI en monoterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento que no son aptos para trasplante autólogo de células madre (TACM).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Trazabilidad Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Pueden producirse reacciones relacionadas con la perfusión, que se han notificado con más frecuencia durante la primera perfusión. Es necesario observar con atención a los pacientes durante la perfusión. Debe aconsejarse a los pacientes que contacten con un profesional sanitario si experimentan signos y síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión, que incluyen fiebre, escalofríos, erupción cutánea o problemas respiratorios en las 24 horas posteriores a la perfusión. Debe administrarse premedicación a los pacientes antes de iniciar la perfusión de tafasitamab. En función de la intensidad de la reacción relacionada con la perfusión, es necesario interrumpir o suspender la perfusión de tafasitamab e instituir un tratamiento médico adecuado.

Mielosupresión El tratamiento con tafasitamab puede causar mielosupresión grave o intensa, que incluye neutropenia, trombocitopenia y anemia (ver sección 4.8). Es necesario vigilar el hemograma completo durante todo el tratamiento y antes de la administración de cada ciclo de tratamiento. En función de la intensidad de la reacción adversa, debe aplazarse la perfusión de tafasitamab (ver Tabla 1). Consulte la Ficha Técnica de lenalidomida para ver las modificaciones de la dosis.

Neutropenia Se ha notificado neutropenia, incluido neutropenia febril, durante el tratamiento con tafasitamab. Debe considerarse la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF), especialmente en los pacientes con neutropenia de Grado 3 o 4. Es necesario prever, evaluar y tratar cualquier signo o síntoma de infección.

Trombocitopenia Se ha notificado trombocitopenia durante el tratamiento con tafasitamab. Debe considerarse aplazar los medicamentos concomitantes que pueden aumentar el riesgo de hemorragia (p. ej., inhibidores antiplaquetarios, anticoagulantes). Debe advertirse a los pacientes que notifiquen los signos o síntomas de hematoma o hemorragia de manera inmediata.

Infecciones Se han producido infecciones mortales y graves, que incluyen infecciones oportunistas, en pacientes durante el tratamiento con tafasitamab. Tafasitamab solo debe administrarse a pacientes con una infección activa si la infección se trata de manera adecuada y está bien controlada. Los pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recidivantes pueden presentar un mayor riesgo de infección y deben ser objeto de la debida vigilancia.

Debe aconsejarse a los pacientes que contacten con un profesional sanitario si aparece fiebre u otros signos de posible infección, como escalofríos, tos o dolor al orinar.

Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el tratamiento combinado con tafasitamab. Se debe monitorear a los pacientes para detectar síntomas o signos neurológicos nuevos o que empeoren que puedan sugerir LMP. Si se sospecha LMP, se debe suspender inmediatamente la administración de tafasitamab. Se debe considerar la derivación a un neurólogo. Las medidas de diagnóstico apropiadas pueden incluir imagen por resonancia magnética (IRM), análisis de líquido cefalorraquídeo para detectar ADN viral del virus John Cunningham (JC) y evaluaciones neurológicas repetidas. Si se confirma la (LMP), tafasitamab debe interrumpirse de forma permanente.

Síndrome de lisis tumoral Los pacientes con una alta carga tumoral y un tumor de proliferación rápida pueden presentar un riesgo elevado de síndrome de lisis tumoral. En pacientes con LDLBG, se ha observado síndrome de lisis tumoral durante el tratamiento con tafasitamab. Deben tomarse las medidas/profilaxis adecuadas de acuerdo con las directrices locales antes del tratamiento con tafasitamab. Es necesario observar con atención a los pacientes para detectar síndrome de lisis tumoral durante el tratamiento con tafasitamab.

Inmunizaciones No se ha investigado la seguridad de la inmunización con vacunas vivas tras el tratamiento con tafasitamab y no se recomienda vacunar con vacunas vivas de forma concomitante con el tratamiento con tafasitamab.

Excipiente Este medicamento contiene 37,0 mg de sodio por cada 5 viales (la dosis de un paciente de 83 kg de peso) equivalente a 1,85 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes son: infecciones (73 %), neutropenia (51 %), astenia (40 %), anemia (36 %), diarrea (36 %) y trombocitopenia (31 %), tos (26 %), edema periférico (24 %), pirexia (24 %) y disminución del apetito (22 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron infección (26 %), incluyendo neumonía (7 %) y neutropenia febril (6 %). Tafasitamab se suspendió de manera permanente debido a una reacción adversa en el 15 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes causantes de la suspensión permanente de tafasitamab fueron infecciones e infestaciones (5 %), trastornos del sistema nervioso (2,5 %) y trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos (2,5 %).

La frecuencia de modificación o interrupción de la dosis debido a reacciones adversas fue del 65 %. Las reacciones adversas más frecuentes causantes de la interrupción del tratamiento fueron tafasitamab trastornos de la sangre y del sistema linfático (41 %).

Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos se enumeran según el sistema de clasificación de órganos de MedDRA y la frecuencia. Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en el ensayo fundamental de fase II MOR208C203 (L- MIND), con 81 pacientes. Los pacientes fueron expuestos a tafasitamab durante 7,7 meses de mediana. Las frecuencias de las reacciones adversas en los ensayos clínicos se basan en las frecuencias de los acontecimientos adversos por cualquier causa, en que una parte de los acontecimientos de una reacción adversa puede tener causas distintas del medicamento, como la enfermedad, otros medicamentos o causas no relacionadas.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2: Reacciones adversas en pacientes con LDLBG recidivante o resistente al tratamiento que recibieron de tafasitamab en el ensayo clínico MOR208C203 (L- MIND)

+En el texto de abajo se da más información sobre esta reacción adversa. ++ Astenia incluye astenia, fatiga y malestar general En comparación con la incidencia con el tratamiento de combinación con lenalidomida, la incidencia de reacciones adversas no hematológicas con tafasitamab en monoterapia descendió al menos el 10 % en disminución del apetito, astenia, hipopotasemia, estreñimiento, náuseas, espasmos musculares, disnea y proteína C reactiva elevada.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Mielosupresión

El tratamiento con tafasitamab puede causar mielosupresión grave o intensa, que incluye neutropenia, trombocitopenia y anemia.

En el estudio L-MIND, se observó mielosupresión (es decir, neutropenia, neutropenia febril, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia o anemia) en el 65,4 % de los pacientes tratados con tafasitamab. La mielosupresión se trató con la reducción o interrupción de lenalidomida, la interrupción de tafasitamab o la administración de G- CSF. La mielosupresión provocó la interrupción de tafasitamab en el 41 % y su suspensión en el 1,2 %.

Neutropenia/Neutropenia febril La incidencia de neutropenia fue del 51 %. La incidencia de neutropenia de Grado 3 o 4 fue de 49 % y de neutropenia febril de Grado 3 o 4, del 12 %. La mediana de duración de cualquier reacción adversa de neutropenia fue de 8 días (intervalo 1 a 222 días); la mediana de tiempo hasta el inicio de la primera aparición de neutropenia fue de 49 días (intervalo de 1 a 994 días).

Trombocitopenia La incidencia de trombocitopenia fue del 31 %. La incidencia de trombocitopenia de Grado 3 o 4 se situó en el 17 %. La mediana de duración de cualquier reacción adversa de trombocitopenia fue de 11 días (intervalo de 1 a 470 días); la mediana de tiempo hasta el inicio de la primera aparición de trombocitopenia fue de 71 días (intervalo de 1 a 358 días).

Anemia La incidencia de la anemia fue del 36 %. La incidencia de la anemia de Grado 3 o 4 fue del 7 %. La mediana de duración de cualquier reacción adversa de anemia fue de 15 días (intervalo de 1 a 535 días); la mediana de tiempo hasta el inicio de la primera aparición de anemia fue de 49 días (intervalo de 1 a 1 129 días).

Cuando los pacientes del estudio L-MIND pasaron de tafasitamab y lenalidomida en la fase de tratamiento de combinación a tafasitamab solo en la fase de monoterapia ampliada, la incidencia de acontecimientos hematológicos descendió al menos en el 20 % en el caso de la neutropenia, trombocitopenia y anemia; no se notificaron casos de neutropenia febril con tafasitamab en monoterapia.

Infecciones En el estudio L-MIND, el 73 % de los pacientes contrajeron infecciones. La incidencia de infecciones de Grado 3 o 4 fue del 28 %. Las infecciones de Grado 3 o superior notificadas con más frecuencia fueron neumonía (7 %), infecciones de las vías respiratorias (4,9 %), infecciones urinarias (4,9 %) y sepsis (4,9 %). La infección fue mortal en < 1 % de los pacientes (neumonía) en los 30 días posteriores al último tratamiento.

La mediana de tiempo hasta la primera aparición de infección de Grado 3 o 4 fue de 62,5 días (4 a 1014 días). La mediana de duración de cualquier infección fue de 11 días (1 a 392 días). En la sección 4.4 se dan recomendaciones para el tratamiento de las infecciones. La infección provocó la interrupción de las dosis de tafasitamab en el 27 % y la suspensión de tafasitamab en el 4,9 %.

Reacciones relacionadas con la perfusión En el estudio L-MIND, el 6 % de los pacientes experimentaron reacciones relacionadas con la perfusión. Todas las reacciones relacionadas con la perfusión fueron de Grado 1 y se resolvieron en el día de aparición. El 80 % de estas reacciones se produjeron durante el ciclo 1 o 2. Los síntomas incluyeron escalofríos, rubor, disnea e hipertensión.

Inmunogenicidad En los 245 pacientes tratados con tafasitamab, no se observaron anticuerpos surgidos durante el tratamiento ni anticuerpos anti- tafasitamab potenciados por el tratamiento. Se detectaron anticuerpos anti-tafasitamab preexistentes 17/245 pacientes (6,9 %) sin que afectaran a la farmacocinética, eficacia o seguridad de tafasitamab.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada

De los 81 pacientes tratados en el estudio L-MIND, 56 (69 %) tenían > 65 años de edad.

Los pacientes > 65 años de edad experimentaron una incidencia numéricamente superior de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) graves (55 %) que los pacientes ≤ 65 años (44 %).

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacciones.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

MINJUVI debe ser administrado por un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de pacientes oncológicos.

Premedicación recomendada Debe administrarse una premedicación para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la infusion entre 30 minutos y 2 horas antes de la infusion de tafasitamab. En los pacientes que no experimenten reacciones relacionadas con la infusion durante las primeras 3 infusiones, la premedicación es opcional en las infusiones posteriores.

La premedicación puede incluir antipiréticos (p. ej., paracetamol), bloqueantes de los receptores de la histamina H1 (p. ej. difenhidramina), antagonistas de los receptores de la histamina H2 (p. ej., cimetidina) o glucocorticoesteroides (p. ej., metilprednisolona).

Tratamiento de las reacciones relacionadas con la infusion Si se produce una reacción relacionada con la infusion (Grado 2 y superiores), es necesario interrumpir la infusion. Además, debe iniciarse un tratamiento médico adecuado de los síntomas. Una vez que los signos y síntomas se hayan resuelto o reducido a Grado 1, es posible reiniciar la infusion de MINJUVI a una velocidad reducida (ver Tabla 1).

Si un paciente ha experimentado una reacción relacionada con la infusion de Grado 1 a 3, es necesario administrar una premedicación antes de las infusiones posteriores de tafasitamab.

Posología

La dosis recomendada de MINJUVI es de 12 mg por kg de peso corporal administrados en forma de infusion intravenosa de acuerdo con el calendario siguiente:

Ciclo 1: infusion el día 1, 4, 8, 15 y 22 del ciclo.

Ciclos 2 y 3: infusion el día 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo.

Ciclo 4 hasta la progresión de la enfermedad: infusion el día 1 y 15 de cada ciclo. Cada ciclo tiene 28 días.

Además, los pacientes deben autoadministrarse las cápsulas de lenalidomida a la dosis inicial recomendada de 25 mg al día de los días 1 a 21 de cada ciclo. La dosis inicial y la posología posterior puede ajustarse de acuerdo con la ficha técnica o el resumen de características del producto (RCP) de lenalidomida.

MINJUVI se administra en combinación con lenalidomida durante un máximo de doce ciclos.

El tratamiento con lenalidomida debe interrumpirse después de un máximo de 12 ciclos de terapia de combinación. Los pacientes deben continuar recibiendo las infusiones de MINJUVI en monoterapia el día 1 y 15 de cada ciclo de 28 días, hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.

Ajustes de dosis En la Tabla 1 se indican las modificaciones de la dosis en caso de reacciones adversas.

Para las modificaciones de la dosis de lenalidomida, consulte también la Ficha Técnica de lenalidomida.

Tabla 1: Modificaciones de la dosis en caso de reacciones adversas

Poblaciones especiales:

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de MINJUVI en niños menores de 18 años.

No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

No hay datos de pacientes con insuficiencia renal grave para emitir recomendaciones posológicas.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No hay datos de pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave para emitir recomendaciones posológicas.

Forma de administración MINJUVI se administra por vía intravenosa una vez reconstituido y diluido.

• En la primera perfusión del ciclo 1, la velocidad de la perfusión intravenosa debe ser de 70 ml/h durante los 30 primeros minutos. Después, la velocidad debe incrementarse para terminar la primera perfusión en un periodo de 2,5 horas. • Todas las infusiones posteriores deben administrarse en un periodo de entre 1,5 y 2 horas. • En caso de reacciones adversas, considerar las recomendaciones de modificaciones de la dosis que se indican en la Tabla 1. • MINJUVI no debe administrarse conjuntamente con otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión. • MINJUVI no debe administrarse en forma de pulso o bolo intravenoso.

Condición de venta:

Control especial

Venta con fórmula médica X Venta Libre

Uso Institucional X

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión 1, Basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221282090 -IPP versión 1, Basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221282090

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicado 20221282090 se solicita la aprobación de evaluación farmacológica para el principio activo tafasitamab en presentación de polvo para concentrado para solución para perfusión (Minjuvi MR) en la indicación “… tafasitamab en combinación con lenalidomida, seguido de MINJUVI en monoterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento que no son aptos para trasplante autólogo de células madre (TACM)”. Así mismo, solicita declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002 y aprobación de inserto e información para prescribir versión 1, Basado en inserto internacional EMA Marzo 2022, allegados mediante radicado 20221282090.

Como soportes presenta: Estudios preclínicos suficientes que demuestran la actividad antitumoral de tafasitamab y de la asociación con lenalidomida; adicionalmente que tafacitamab induce inmunogenicidad neutralizante, tiene la cinética de un anticuerpo monoclonal y produce eliminación de células B, no se evidenció otra toxicidad.

Estudio NCT01161511 (XmAb®5574-01) de fase 1 para evaluar tolerabilidad, seguridad y cinética que incluyó 27 pacientes, que evidencia que la cinética de tafasitamab correspondiente a un anticuerpo monoclonal, tiene actividad sobre linfocitos B tumorales y normales y genera respuesta de inmunogenicidad en 8 de los sujetos.

Estudio NCT01685008 (MOR208C201) de fase 2a, abierto en curso, que incluye 92 pacientes que reciben tafasitamab como agente único, para evaluar la eficacia, seguridad, PK y PD de tafasitamab en pacientes adultos con diferentes subtipos de linfoma no Hodgkin en recaída o refractario, que han recibido al menos una terapia previa que contiene rituximab (RTX) como uno de los tratamientos (n=92; 35 pacientes con LDCBG).

Soporte clínico principal para la indicación NCT02399085 (MOR208C203, L-MIND) de fase 2 en curso 81 pacientes con linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento. Los investigadores reportan que para el 30 de noviembre de 2018 se alcanzó el criterio de valoración principal, se reporta que Tafasitamab + lenalidomida logró una tasa de respuesta objetiva (ORR) en 47 (58,8 %) de los pacientes (total de pacientes analizados; n = 80), lo que superó el umbral preespecificado del 35 %.

En el corte de datos del 30 de octubre de 2020 (fecha de corte de datos del Informe de estudio clínico: 30 de octubre de 2020), la mediana del tiempo de seguimiento para la sobrevida global (SG) fue de 42,7 meses [IC del 95 %: 38,0, 47,2]. En general, 41 (46,3%) pacientes del total de análisis (n = 80) fallecieron. Treinta y nueve (39) pacientes fueron censurados en el análisis de sobrevida global (OS), incluidos 7 pacientes censurados debido a que se perdieron en el seguimiento de OS (otros motivos principales de censura fueron el inicio de una nueva terapia contra el cáncer o >2 evaluaciones de tumores faltantes). La mOS fue de 33,5 meses (IC del 95 %: 18,3, NR).

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron tafasitamab en combinación con lenalidomida fueron neutropenia (51 %), anemia (37%), diarrea (36 %), trombocitopenia (31 %), tos (27 %), edema periférico (24%), pirexia (24%) y disminución del apetito (22%). En general, 64 (79,0%) pacientes requirieron una interrupción temporal de tafasitamab, de los cuales el 73,4% de los casos se debieron a eventos adversos. El evento adverso emergente del tratamiento (EAET) más frecuente que provocó la interrupción del tratamiento con tafasitamab (± lenalidomida) y lenalidomida (± tafasitamab) fue la neutropenia (28 [34,6 %] pacientes y 24 [29,6 %] pacientes, respectivamente).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 53 % de los pacientes que recibieron tafasitamab. Los eventos adversos serios (SAEs más frecuentes fueron neumonía (7 pacientes [8,6 %]), neutropenia febril (5 pacientes [6,2 %]), embolia pulmonar (3 pacientes [3,7 %]), bronquitis, infección del tracto respiratorio inferior, fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca congestiva (los 2 pacientes [2,5%]).

Como soportes adicionales, presenta informe de estudio NCT04150328 (MOR208C206) observacional retrospectivo, en el que comparó los resultados de 76 pacientes con linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento tratados en “mundo real” con lenalidomida con los tratados con la asociación de lenalidomida más tafasitamab en el estudio soporte principal NCT02399085 (MOR208C203, L-MIND), con el propósito de estimar la contribución de tafasitamab a la combinación de tafasitamab + lenalidomida El criterio principal de valoración se cumplió con una ORR significativamente mayor en la cohorte de combinación frente a la cohorte de monoterapia con lenalidomida (67,1 % frente a 34,2 %; ORR 3,9 [IC del 95 %: 1,9-8,1], p<0,0001).

Estudio MOR208C213 observacional de cohorte retrospectiva de pacientes con linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento para comparar los desenlaces obtenidos en los pacientes que recibieron tratamiento en “mundo real” con los que recibieron tafasitamab más lenalidomida en el estudio soporte principal NCT02399085 (MOR208C203, L-MIND), estudio en curso, sin resultados a la fecha.

Estudio NCT05429268 (INCMOR 0208-305, firmMIND) Seguridad y eficacia. Fase III, brazo único, etiqueta abierta, tafasitamab + lenalidomida en pacientes con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractario, en curso incluirá 81 pacientes, sin resultados a la fecha.

Otros estudios con tafasitamab en asociaciones o indicaciones diferentes, algunos en curso y otros finalizados: NCT02763319 (MOR208C204 (B-MIND) , NCT01685021 (MOR208C202, B-ALL), NCT02639910 (MOR208C205, COSMOS), NCT04134936 (MOR208C107, First-MIND), NCT04824092 (MOR208C310 FRONT-MIND)

La Sala considera que la evidencia presentada tiene alto riesgo de sesgo y no informa claramente sobre el potencial beneficio del tratamiento propuesto en la sobrevida global ni en la calidad de vida de los pacientes, por tanto, recomienda requerir al interesado para que presente evidencia clínica adicional con bajo riesgo de sesgo que permita realizar una evaluación adecuada del balance beneficio riesgo de la combinación de tafasitamab y lenalidomida en pacientes “…adultos con linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento que no son aptos para trasplante autólogo de células madre (TACM)”.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.3 XENPOZYME ® 20 mg

Expediente: 20243852 Radicado: 20221282492 Fecha: 30/12/2022 Interesado: SANOFI AVENTIS DE COLOMBIA S.A.

Composición:

Vial de 20 mg: Cada vial de 20 mg contiene 21,2 mg de olipudasa alfa.

Forma farmacéutica:

Polvo para concentrado para solución para infusión

Indicaciones:

Xenpozyme (olipudasa alfa) está indicado como terapia de reemplazo enzimático para el tratamiento a largo plazo de las manifestaciones no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC) de la deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD) en pacientes pediátricos y adultos.

Contraindicaciones:

Xenpozyme está contraindicado:

En pacientes con hipersensibilidad potencialmente mortal (reacción anafiláctica) a la olipudasa alfa o a cualquiera de los excipientes, cuando la desensibilización personalizada no tuvo éxito.

Precauciones y advertencias:

REACCIONES ASOCIADAS A LA INFUSIÓN (RAIs)

Se produjeron RAIs en aproximadamente el 58% de los pacientes tratados con Xenpozyme en los estudios clínicos.

Estas RAIs incluyeron reacciones de hipersensibilidad y reacciones de fase grave. Las RAIs más frecuentes fueron cefalea, urticaria, pirexia, náuseas y vómito. Las RAIs se produjeron típicamente entre el momento de la infusión y hasta 24 horas después de la finalización de la infusión.

Hipersensibilidad/anafilaxia Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, en pacientes tratados con Xenpozyme. En los estudios clínicos, se produjeron reacciones de hipersensibilidad en 7 (17,5%) pacientes adultos y en 9 (45%) pacientes pediátricos, incluyendo un paciente pediátrico quien experimentó anafilaxia. Independientemente del programa de estudio clínico, un paciente de 16 meses con ASMD tipo A tratado con Xenpozyme experimentó 2 reacciones anafilácticas. En ambos pacientes pediátricos con anafilaxia, se detectaron anticuerpos IgE anti-olipudasa alfa.

Reacciones de hipersensibilidad de leves a moderadas notificadas en más de un paciente adulto incluyeron urticaria, eritema y prurito. En pacientes pediátricos, las reacciones de hipersensibilidad de leves a moderadas notificadas en más de un paciente incluyeron urticaria, eritema y erupción cutánea.

Manejo Los pacientes deben ser observados con atención durante y por un período de tiempo apropiado después de la infusión, basado en el juicio clínico. Informar a los pacientes de los posibles síntomas de hipersensibilidad/anafilaxia e instruirles en solicitar atención médica inmediata si se presentan los síntomas. El manejo de las RAIs deberá basarse en la gravedad de los signos y síntomas y puede incluir la interrupción temporal del tratamiento con Xenpozyme, reduciendo la velocidad de infusión y/o el tratamiento médico adecuado.

Si se produce una hipersensibilidad grave o anafilaxia, se debe interrumpir inmediatamente el uso de Xenpozyme y se debe iniciar el tratamiento médico adecuado.

El paciente que experimentó anafilaxia en el estudio clínico se sometió a un régimen de desensibilización personalizado que le permitió reanudar el tratamiento con Xenpozyme.

Los riesgos y beneficios de la readministración de Xenpozyme tras anafilaxia o reacción de hipersensibilidad grave deben ser considerados. Si se considera la readministración de Xenpozyme después de una anafilaxia, el médico tratante debe ponerse en contacto con el representante local de Sanofi Genzyme para pedir asesoramiento. En este tipo de pacientes, se debe extremar la precaución, disponiendo de medidas de reanimación adecuadas, cuando se readministre Xenpozyme.

Los médicos pueden considerar la realización de pruebas de anticuerpos IgE antiolipudasa alfa en pacientes que hayan experimentado reacciones de hipersensibilidad graves.

Si se producen RAIs leves o moderadas, la velocidad de infusión puede disminuirse o detenerse temporalmente, la duración de cada paso para una infusión individual puede aumentarse, y/o la dosis de Xenpozyme puede reducirse. Si un paciente requiere una reducción de la dosis, el reescalonamiento debe seguir el escalonamiento de dosis descrito en la Tabla 1 y la Tabla 2 para pacientes adultos y pediátricos, respectivamente.

Los pacientes no fueron premedicados rutinariamente antes de la infusión de Xenpozyme en los estudios clínicos. Se utilizaron medicamentos (por ejemplo, antihistamínicos, antipiréticos, glucocorticoides) antes o después de las infusiones de Xenpozyme en algunos pacientes. Sin embargo, no se ha establecido la eficacia de estos tratamientos para mejorar las reacciones de hipersensibilidad recurrentes de leves a moderadas.

ELEVACIÓN TRANSITORIA DE LAS TRANSAMINASAS

Se notificaron elevaciones transitorias de transaminasas (ALT o AST) dentro de las 24 y 48 horas después de las infusiones en 4 pacientes adultos y 7 pediátricos durante la fase de escalonamiento de dosis con Xenpozyme en estudios clínicos. En el momento de la siguiente infusión programada, estos niveles elevados de transaminasas generalmente volvieron a los niveles observados antes de la infusión de Xenpozyme.

Después de 52 semanas de tratamiento, la mayoría de los pacientes con niveles elevados de transaminasas al inicio tenían valores dentro del rango normal.

Los niveles de transaminasas (ALT y AST) deben obtenerse dentro de 1 mes anterior al inicio del tratamiento con Xenpozyme. Durante el escalonamiento de dosis o al reanudar el tratamiento después de haber omitido dosis, los niveles de transaminasas deben obtenerse dentro de las 72 horas anteriores a la siguiente infusión programada de Xenpozyme. Si el nivel de transaminasas basal o el nivel de transaminasas previo a la infusión es >2 veces el ULN durante el escalonamiento de la dosis, deberán obtenerse niveles adicionales de transaminasas dentro de las 72 horas siguientes a la finalización de la infusión. Si los niveles de transaminasas son elevados por encima del basal y >2 veces el ULN, la dosis Xenpozyme puede ajustarse (repetir o reducir a la dosis anterior) o el tratamiento puede suspenderse temporalmente, según criterio clínico.

Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento recomendada, las pruebas de transaminasas pueden realizarse como parte del seguimiento clínico de rutina de la ASMD.

REPRODUCCIÓN

EMBARAZO

Mujeres en edad fértil.

Se recomienda realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Xenpozyme.

Se aconseja a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis si se interrumpe Xenpozyme.

Embarazo No hay datos disponibles sobre el uso de Xenpozyme en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad para el desarrollo. No se recomienda el uso de Xenpozyme durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos efectivos, a menos que los beneficios potenciales para la madre superen los riesgos potenciales, incluidos los del feto.

LACTANCIA

No hay datos disponibles sobre la presencia de Xenpozyme en la leche humana, efectos sobre la producción de leche o sobre el lactante. Se ha detectado olipudasa alfa en la leche de ratones lactantes. Cuando un medicamento está presente en la leche animal, puede estar presente en la leche humana. No se pueden extraer conclusiones sobre si Xenpozyme es seguro o no durante la lactancia. No debe utilizarse Xenpozyme durante la lactancia a menos que los beneficios potenciales para la madre superen los riesgos potenciales, incluidos aquellos para el niño lactante.

FERTILIDAD

No se dispone de datos en humanos para determinar los efectos potenciales de Xenpozyme en la fertilidad masculina y femenina. Los datos en animales no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad en machos ni hembras en ratones.

CONDUCIR UN VEHÍCULO O REALIZAR OTRAS TAREAS PELIGROSAS

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Dado que se ha notificado hipotensión en estudios clínicos, Xenpozyme puede tener una influencia menor en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

SOBREDOSIS

SIGNOS Y SÍNTOMAS No se ha notificado ninguna sobredosis de olipudasa alfa en estudios clínicos. Utilizando un régimen de escalonamiento de dosis, se han administrado dosis intravenosas de Xenpozyme de hasta 3 mg/kg en estudios clínicos.

MANEJO No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de Xenpozyme. Para el manejo de eventos adversos relacionadas con la sobredosis de Xenpozyme.

Reacciones adversas:

Se utiliza la siguiente clasificación de frecuencia CIOMS, cuando es aplicable:

Muy frecuentes > 10%; Frecuentes > 1 y < 10%; Poco frecuentes > 0,1 y <1%; Raros > 0,01 y < 0,1%; Muy raros < 0,01%; No se conoce (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

ESTUDIOS CLÍNICOS

Resumen del perfil de seguridad El análisis de seguridad agrupado de 4 estudios clínicos (DFI13412, DFI12712/ASCEND, DFI13803/ASCEND-Peds, y LTS13632) incluyó un total de 60 pacientes (40 adultos y 20 pediátricos) tratados con Xenpozyme a dosis de hasta 3 mg/kg cada 2 semanas.

Se notificaron reacciones adversas graves en 1 (2,5%) paciente adulto y 4 (20%) pacientes pediátricos. El paciente adulto tuvo un evento de extrasístoles en el contexto de una historia de cardiomiopatía. En pacientes pediátricos, las reacciones adversas graves fueron reacción anafiláctica, urticaria, erupción cutánea, hipersensibilidad y aumento del nivel de alanina aminotransferasa. Ninguna reacción adversa condujo a la interrupción permanente del tratamiento.

Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) notificados con mayor frecuencia (que ocurren en ≥10% de pacientes con Xenpozyme) fueron cefalea, pirexia, urticaria, náuseas, vómito, dolor abdominal, mialgia, prurito y aumento de la proteína C reactiva.

Los eventos adversos notificados en pacientes tratados con Xenpozyme en el análisis de seguridad agrupado de los estudios clínicos se enumeran en la Tabla 5.

Tabla 5 - Eventos adversos en pacientes tratados con Xenpozyme en el análisis de seguridad agrupado de los estudios clínicos

Clasificación por órganos y Sistemas	Frecuencia	—
	Muy frecuentes	Frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico		Anafilaxia e hipersensibilidad
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea
Trastornos oculares		Hiperemia ocular, malestar ocular, prurito ocular
Trastornos cardiacos		Palpitaciones, taquicardia

Trastornos vasculares	—	Hipotensión, sofocos, enrojecimiento
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Edema faríngeo, opresión en la garganta, sibilancias, irritación de laringe, disnea, irritación de garganta
Trastornos gastrointestinales	Náuseas, dolor abdominal, vómito	Diarrea, dolor abdominal superior, molestias abdominales
Trastornos hepatobiliares		Dolor hepático
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Urticaria, prurito	Angioedema, erupción fija, erupción papular, erupción macular, erupción maculopapular, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, erupción morbiliforme, pápula, mácula, eritema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Mialgia	Dolor óseo, artralgia, dolor de espalda
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración	Pirexia	Dolor, escalofríos, dolor en el lugar del catéter, reacción relacionada con el lugar del catéter, prurito en el lugar del catéter, hinchazón en el lugar del catéter, fatiga, astenia
Investigaciones	Aumento de la proteína C reactiva	Aumento de la alanina aminotransferasa, aumento del aspartato aminotransferasa, aumento de la ferritina sérica, Proteína C reactiva anormal, aumento de la temperatura corporal

Se notificaron RAIs en 22 de 40 (55%) pacientes adultos y 13 de 20 (65%) pacientes pediátricos. Los síntomas de RAIs notificados en al menos 3 pacientes adultos (≥7,5%) fueron cefalea (22,5%), náuseas (15%), urticaria (12,5%), artralgia (10%), mialgia (10%), pirexia (10%), prurito (7,5%), vómito (7,5%) y dolor abdominal (7,5%). Los síntomas de RAIs notificados en al menos dos pacientes pediátricos fueron (≥10%): pirexia (40%), urticaria (35%), vómito (30%), cefalea (20%), náuseas (20%) y erupción cutánea (15%).

Las RAIs se produjeron típicamente entre el tiempo de infusión y las 24 horas después del final de la infusión. La mayoría de las RAIs se evaluaron como leves o moderadas.

Las RAIs relacionadas con la hipersensibilidad, incluida la anafilaxia, se produjeron en 16 (26,7%) pacientes, 7 (17,5%) adultos y 9 (45%) pediátricos en estudios clínicos. Los síntomas de las RAIs relacionados con hipersensibilidad notificados con mayor frecuencia fueron urticaria (20%), prurito (6,7%), eritema (6,7%) y erupción cutánea (5%).

Un paciente pediátrico en los estudios clínicos incurrió en una reacción anafiláctica grave.

También, de forma independiente al programa de estudios clínicos, un paciente de 16 meses con ASMD tipo A tratado con Xenpozyme experimentó 2 reacciones anafilácticas.

En ambos pacientes se detectaron anticuerpos IgE anti-olipudasa alfa.

En 2 pacientes adultos y en 3 pacientes pediátricos, los síntomas de RAIs se asociaron a cambios en los parámetros de laboratorio (p. ej. proteína C reactiva, ferritina) indicativos de reacción de fase aguda según lo notificado por el investigador. Todos los eventos se pueden gestionar como otras RAIs.

Elevaciones de las transaminasas

Se produjeron elevaciones transitorias de las transaminasas (ALT o AST) dentro de las 24 a 48 horas posteriores a la infusión en algunos pacientes tratados con Xenpozyme durante la fase de escalonamiento de dosis en los estudios clínicos. Estas elevaciones por lo general regresaron a los niveles de transaminasas previos a la infusión para la siguiente infusión programada.

En general, tras 52 semanas de tratamiento con Xenpozyme, la media de ALT disminuyó un 45,9% y la media de AST disminuyó un 40,2%, en comparación con los niveles basales. En los pacientes adultos, todos los 16 pacientes con una ALT basal elevada tuvieron una ALT dentro del rango normal y 10 de 12 pacientes adultos con una AST basal elevada tuvieron una AST dentro del rango normal.

Excepto por una mayor incidencia de RAIs relacionadas con hipersensibilidad en pacientes pediátricos en comparación con los adultos, el perfil de seguridad de Xenpozyme en pacientes pediátricos y adultos fue similar.

Uso a largo plazo

En general, el patrón de eventos adversos observado en pacientes adultos y pediátricos quienes participaron en las respectivas fases de extensión del estudio clínico fue consistente con el observado durante los estudios anteriores.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos. Puesto que la olipudasa alfa es una proteína humana recombinante, no se esperan interacciones farmacológicas mediadas por el citocromo P450.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

GENERAL

La administración de Xenpozyme debe ser supervisada por un profesional de la salud con experiencia en la administración de productos biológicos y con acceso a un apoyo médico adecuado para gestionar posibles reacciones severas, como reacciones de hipersensibilidad sistémica graves. Durante la fase de mantenimiento del tratamiento, Xenpozyme puede ser administrado en casa por un profesional de la salud.

Posología Fase de escalonamiento de dosis

El rápido metabolismo de la esfingomielina (SM) por Xenpozyme genera productos de degradación proinflamatorios, que pueden inducir reacciones asociadas a la infusión y/o elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas. Un régimen de escalonamiento de dosis puede minimizar la mayoría de estos eventos adversos.

La dosis inicial recomendada de Xenpozyme es de 0,1 mg/kg para adultos (consulte el apartado de dosis omitidas para obtener más información) y, posteriormente, la dosis debe aumentarse de acuerdo con el régimen de escalonamiento de dosis presentado en la Tabla 1.

Tabla 1: Régimen de escalonamiento de dosis en adultos

Pacientes adultos (≥18 años)	—
Primera dosis (Día 1/Semana 0)	0,1 mg/kg
Segunda dosis (Semana 2)	0,3 mg/kg
Tercera dosis (Semana 4)	0,3 mg/kg
Cuarta dosis (Semana 6)	0,6 mg/kg
Quinta dosis (Semana 8)	0,6 mg/kg
Sexta dosis (Semana 10)	1 mg/kg
Séptima dosis (Semana 12)	2 mg/kg
Octava dosis (Semana 12)	3 mg/kg (dosis de mantenimiento recomendada)

Obtener los niveles basales de transaminasas (alanina aminotransferasa [ALT] y aspartato aminotransferasa [AST]) dentro del mes anterior al inicio del tratamiento.

Obtener los niveles de transaminasa dentro de las 72 horas anteriores a la siguiente dosis durante cualquier fase de escalonamiento de dosis.

Fase de mantenimiento La dosis de mantenimiento recomendada de Xenpozyme es de 3 mg/kg cada 2 semanas.

Pacientes con IMC>30 En pacientes con un índice de masa corporal (IMC) >30, el peso corporal que se utiliza para calcular la dosis de Xenpozyme se estima mediante el siguiente método (para el escalonamiento de dosis y las fases de mantenimiento).

Peso corporal (kg) que se utilizará para el cálculo de la dosis = 30 × (altura actual en m)2

Ejemplo: Para un paciente con: IMC de 38 peso corporal de 110 kg estatura de 1,70 m.

La dosis por suministrar se calculará utilizando un peso corporal de 30 × 1,72 = 86,7 kg.

Dosis omitidas

Se considera que se ha omitido una dosis cuando no se administra dentro de los 3 días siguientes a la fecha programada. Cuando una dosis de Xenpozyme es omitida, administrar la siguiente dosis como se describe a continuación tan pronto como sea posible. Posteriormente, la administración debe programarse cada 2 semanas a partir de la fecha de la última administración.

Durante la fase de escalonamiento de dosis:

• Si se omite 1 infusión: administrar la última dosis tolerada, antes de reanudar el escalonamiento de dosis, de acuerdo con el régimen de escalonamiento de dosis en adultos (Tabla 1). • Si se omiten 2 infusiones consecutivas: administrar 1 dosis por debajo de la última dosis tolerada (utilizando una dosis mínima de 0,3 mg/kg), antes de reanudar el escalonamiento de dosis según la Tabla 1. • Si se omiten 3 o más infusiones consecutivas: reanudar el escalonamiento de dosis a 0,3 mg/kg según la Tabla 1.

En la siguiente infusión programada después de una dosis omitida, si la dosis administrada es de 0,3 o 0,6 mg/kg, esa dosis debe administrarse dos veces según la Tabla 1.

Durante la fase de mantenimiento:

• Si se omite 1 infusión de mantenimiento: administrar la dosis de mantenimiento y por consiguiente ajustar el cronograma de tratamiento. • Si se omiten 2 infusiones de mantenimiento consecutivas: administrar 1 dosis por debajo de la dosis de mantenimiento (es decir, 2 mg/kg). Luego, para las infusiones posteriores, administrar la dosis de mantenimiento (3 mg/kg) cada 2 semanas • Si se omiten 3 o más infusiones de mantenimiento consecutivas: reanudar el escalonamiento de dosis a 0,3 mg/kg de acuerdo con la Tabla 1.

Poblaciones Especiales

Pacientes pediátricos

La dosis inicial recomendada de Xenpozyme es de 0,03 mg/kg para pacientes pediátricos, y la dosis debe aumentarse subsecuentemente de acuerdo con el régimen de escalonamiento de dosis presentado en la Tabla 2.

Tabla 2: Régimen escalonamiento de dosis en pacientes pediátricos

Para el monitoreo de los niveles de transaminasas, ver la sección de posología en adultos.

Fase de mantenimiento.

La dosis de mantenimiento recomendada de Xenpozyme es de 3 mg/kg cada 2 semanas.

Pacientes con IMC>30 En pacientes con un índice de masa corporal (IMC) >30, el peso corporal que se utiliza para calcular la dosis de Xenpozyme se estima mediante el siguiente método:

Peso corporal (kg) que se utilizará para el cálculo de la dosis = 30 × (altura real en m)2

Para dosis omitidas, ver la sección general utilizando como referencia el régimen de escalonamiento de dosis en pacientes pediátricos (Tabla 2).

Pacientes adultos mayores Los estudios clínicos con Xenpozyme incluyeron a 2 pacientes entre 65 y 75 años. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia hepática y renal No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

ADMINISTRACIÓN

Para las instrucciones de preparación de Xenpozyme antes de la administración y los volúmenes de administración.

Xenpozyme es sólo para uso intravenoso. Xenpozyme debe ser administrado cada 2 semanas por un profesional de la salud. Las infusiones deben administrarse de forma escalonada, preferiblemente utilizando una bomba de infusión.

Tras la reconstitución y dilución, la solución se administra en infusión intravenosa. Las velocidades de infusión deben aumentarse gradualmente durante la infusión solo en ausencia de reacciones asociadas a la infusión (en caso de reacciones asociadas a la infusión). La velocidad de infusión y la duración de la infusión (+/- 5 min) para cada paso de la infusión se detallan en la Tabla 3 y la Tabla 4.

Tabla 3: Velocidad de infusión y duración de infusión en pacientes adultos

Monitorear para detectar signos y síntomas de RAIs como dolor de cabeza, urticaria, pirexia y vómito, y otros signos o síntomas de hipersensibilidad, durante la infusión.

Ralentizar, pausar o interrumpir la infusión, dependiendo de la gravedad de los síntomas, e iniciar tratamiento médico adecuado, según sea necesario.

En caso de hipersensibilidad grave y/o reacción anafiláctica, interrumpa inmediatamente el tratamiento con Xenpozyme.

Al final de la infusión (una vez que la jeringa o la bolsa de infusión está vacía), la línea de infusión debe ser lavada con solución de cloruro de sodio de 9 mg/mL (0,9%) utilizando la misma velocidad de infusión que la utilizada para la última parte de la infusión.

Infusión en casa durante la fase de mantenimiento:

Puede considerarse la infusión en casa bajo la supervisión de un profesional de la salud para pacientes con dosis de mantenimiento y quienes toleran bien sus infusiones. La decisión de trasladar a los pacientes a infusión en casa debe realizarse tras la evaluación y recomendación del médico tratante.

El apoyo médico apropiado, incluyendo personal entrenado en medidas de emergencia, debe estar fácilmente disponible cuando se administre Xenpozyme. Si se producen reacciones anafilácticas u otras reacciones graves, interrumpa inmediatamente la infusión de Xenpozyme, inicie el tratamiento médico adecuado y busque la atención de un médico.

Si se producen reacciones de hipersensibilidad graves, las infusiones posteriores sólo deben realizarse en un entorno en el que se disponga de medidas de reanimación. La dosis y las velocidades de infusión deben permanecer constantes mientras se está en casa, y no deben cambiarse sin la supervisión del médico tratante. En caso de omisión de dosis o retraso en la infusión, se deberá poner en contacto con el médico tratante.

Condición de venta:

Control especial

Venta con fórmula médica X Venta Libre

Uso Institucional X

-Evaluación farmacológica -Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión 01. 05-Dic-2022 basada en la CCDS V05 - LRC-01-Dic-2022, allegados mediante radicado 20221282492 -IPP versión 01. 05- Dic-2022 basada en la CCDS V05 -LRC-01-Dic-2022., allegados mediante radicado 20221282492

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario en la modalidad importar y vender, declaración de nueva entidad química,

con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002 y aprobación de información	—
de inserto e IPP versión 01. 05-Dic-2022 basada en la CCDS V05 - LRC-01-Dic-2022,
allegados mediante radicado 20221282492, para el producto XENPOZYME ® 20 mg,
principio activo olipudasa alfa, en la indicación: Xenpozyme (olipudasa alfa) está
indicado como terapia de reemplazo enzimático para el tratamiento a largo plazo de
las manifestaciones no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC) de la
deficiencia de esfingomielinasa ácida (ASMD) en pacientes pediátricos y adultos.

Como soporte clínico principal de eficacia y seguridad allegan los estudios:
	· Estudio SPHINGO00605: Estudio fase Ia, donde 11 pacientes adultos con
	ASMD recibieron una dosis única de olipudasa alfa. Después de varios años de
	lavado, 4 de ellos fueron reinscritos en el estudio DFI13412.
	· Estudio DFI13412: Estudio fase Ib, donde 5 pacientes adultos que
	recibieron un régimen de escalada de dosis múltiple intrapaciente (dosis
	objetivo de 3mg/kg), con una frecuencia de administración de cada dos semanas
	(Q2W).
	· Estudio DFI13803/ASCEND-Peds (NCT02292654): Estudio fase I/II donde 20
	pacientes pediátricos (4 adolescentes, de edades comprendidas entre 12 y < 18
	años, y 16 niños, de edades comprendidas entre el nacimiento y < 12 años) que
	recibieron un régimen de escalada de dosis múltiple intrapaciente (dosis
	objetivo de 3mg/kg), con una frecuencia de administración de cada dos semanas
	(Q2W).
	· Estudio LTS13632 (NCT02004704): Estudio de extensión fase II a largo
	plazo donde continúan todos los pacientes adultos del estudio DFI13412 (N=5) y
	todos los pacientes pediátricos del DFI13803 (N=20), total 25 pacientes. El
	tratamiento continuo al menos hasta 5 años donde se observó mejorías
	sostenidas en los parámetros de eficacia.
	· Estudio DFI12712 ASCEND (NCT02004691) (EudraCT 2015-000371-26):
	Estudio principal de fase II/III en curso, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,
	controlado con placebo y de dosis repetidas que evaluó la eficacia, seguridad,
	farmacodinamia y farmacocinética de la olipudasa alfa en pacientes adultos con
	ASMD (diagnóstico clínico compatible con ASMD tipo B y A/B). Los pacientes
	asignados aleatoriamente al brazo placebo en el PAP pasaron a recibir
	tratamiento con olipudasa alfa en el PTE para alcanzar la dosis objetivo de 3
	mg/kg, mientras que los pacientes del brazo olipudasa alfa original continuaron
	el tratamiento.

Los criterios de valoración primarios independientes de eficacia fueron el cambio porcentual desde el inicio hasta la semana 52 en % previsto de DLCO ajustado para la hemoglobina y la presión barométrica ambiental y el volumen del bazo. La DLCO se estandarizó según las directrices de la American Thoracic Society/European Respiratory Society. El volumen del bazo se determinó mediante resonancia magnética abdominal. La proporción de pacientes que tuvieron un cambio absoluto desde el valor inicial en porcentaje predicho DLCO de al menos el 15% y la proporción de pacientes que tuvieron al menos una reducción del 30% en el volumen del bazo fueron análisis preespecificados. 36 pacientes adultos recibieron un régimen de escalada de dosis múltiple intrapaciente y mantuvieron la dosis objetivo de 3 mg/kg. Después de la semana 52, los 18 pacientes placebo comenzaron su escalada de dosis de tratamiento activo.

% de DLCO prevista: El criterio de valoración primario de eficacia medido por el cambio porcentual en el % de DLCO prevista desde el inicio hasta la semana 52 fue del 21,97% para el grupo de olipudase alfa y del 2,96% para el grupo de placebo. La diferencia entre los 2 grupos de tratamiento (19,01%) fue estadísticamente significativa tras el ajuste de multiplicidad (p = 0,0004).

Durante el PTE, en la semana 104, la media del LS en porcentaje de cambio respecto al valor basal en % predicho de DLCO mejoró un 28,04% y un 28,49% en el grupo placebo/olipudasa alfa (n = 10) y en el grupo olipudasa alfa/olipudasa alfa (n = 10), respectivamente.

Volumen del bazo MN: El cambio porcentual medio LS en el volumen del bazo MN desde el inicio hasta la Semana 52 demostró una reducción en el grupo de olipudasa alfa (39,45%) en comparación con un aumento en el grupo placebo (0,48%); lo que resultó en una diferencia de -39,93% que fue estadísticamente significativa después del ajuste de multiplicidad (p <0,0001). Durante el PTE, en la semana 104, el cambio porcentual medio del LS en el volumen del bazo con respecto al valor basal en los pacientes del grupo placebo/olipudase alfa (n = 11) se redujo en un 35,93% y en un 46,95% en el grupo olipudase alfa/olipudase alfa (n = 14).

Con respecto a la seguridad, el número total de eventos fue menor en el grupo de olipudasa alfa (242) en comparación con el grupo de placebo (270). El porcentaje de pacientes con eventos adversos relacionados con el fármaco del estudio (EAET) fue mayor en el grupo de olipudasa alfa (66,7%, n=12) en comparación con el grupo de placebo (33,3%, n=6). El número de pacientes con

EAET graves fue similar entre los grupos de placebo (n=4) y olipudasa alfa (n=3).

Ninguno de los EAET graves condujo a la interrupción del tratamiento o se consideró potencialmente relacionado con la olipudasa alfa.

No hubo EAET que condujeran a la interrupción del tratamiento o al retiro del estudio. El porcentaje de pacientes con EAET que provocaron la interrupción del tratamiento del estudio fue idéntico en ambos grupos (16,7% cada uno).

No se reportaron muertes. El porcentaje de pacientes con RAI definidos por protocolo fue mayor en el grupo de olipudasa alfa (44,4%) en comparación con el grupo de placebo (27,8%). Un paciente (5,6%) en el grupo de olipudasa alfa experimentó un TEAE (un evento) que cumplió con los criterios de toxicidad limitante de dosis (DLT1) en comparación con 5 pacientes en el grupo de placebo (4 pacientes [22,2%] con 6 eventos cumplieron DLT2 y 1 paciente [5,6%] con 1 evento que cumplió con los criterios de laboratorio para DLT3 pero no mostró el componente de síntomas clínicos).

Con respecto a la inmunogenicidad, se produjeron ADA emergentes del tratamiento en 4/18 (22,2%) de los pacientes tratados con olipudasa alfa y 1/18 (5,6%) de los pacientes tratados con placebo. De estos, 2 pacientes tratados con olipudasa alfa y 2 con placebo dieron positivo en el ensayo in vitro de anticuerpos neutralizantes dirigidos contra la actividad catalítica; sin embargo, ninguno de los pacientes desarrolló NAb que interfiriera con la absorción de enzimas en las células.

Con base en lo anterior, la Sala recomienda requerir al interesado para que presente evidencia clínica que muestre datos que permitan dimensionar el impacto de mejoría, calidad de vida y efectos adversos, esto último basado en los estudios iniciales en los que la población pediátrica aparece involucrada con mayores efectos adversos en general y dicho informe no aparece reportado en los estudios a largo plazo.

Explicar cuál es el beneficio clínico de las respuestas de capacidad de difusión de monóxido de carbono y disminución de las visceromegalias en los pacientes evaluados.

Adicionalmente, de acuerdo con los estudios presentados debe precisar la indicación de acuerdo con el genotipo evaluado (ASMD tipo A/B o tipo B).

Así mismo, la Sala no recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo olipudasa alfa es un producto natural también producido por el hombre.

Una vez revisada la versión 2.0 del PGR para el producto XENPOZYME ® 20 mg, se solicita allegar en idioma español los materiales propuestos como Medidas de Minimización de Riesgo adicionales

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.4 SPIKEVAX® BIVALENTE ORIGINAL/OMICRON BA.4-5

Expediente: 20244110 Radicado: 20221280044 Fecha: 30/12/2022 Interesado: TECNOFARMA COLOMBIA S.A.S.

Composición:

Una dosis (0,5 mL) contiene 25 microgramos de elasomerán y 25 microgramos de davesomerán, una vacuna de ARNm contra COVID-19 (encapsulado en nanopartículas lipídicas).

Forma farmacéutica: Suspensión inyectable

Indicaciones:

Spikevax bivalente Original/Omicron BA.4-5 está indicada para la inmunización activa para prevenir la COVID-19, causada por el virus SARS-CoV-2, en personas de 12 años y mayores que han recibido previamente al menos la primovacunación contra COVID-19.

Esta vacuna debe utilizarse conforme a las recomendaciones oficiales

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Trazabilidad Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Hipersensibilidad y anafilaxia

Se han notificado casos de anafilaxia en personas que han recibido Spikevax (Original). El tratamiento y la supervisión médica apropiados deben estar siempre disponibles en caso de que se produzca una reacción anafiláctica tras la administración de la vacuna.

Se recomienda una observación estrecha durante al menos 15 minutos tras la vacunación. No se deben administrar más dosis de Spikevax bivalente Original/Omicron BA.4/BA.5 a las personas que hayan experimentado anafilaxia con una dosis previa de Spikevax (Original).

Miocarditis y pericarditis

Existe un mayor riesgo de miocarditis y pericarditis tras la vacunación con Spikevax (Original).

Estos trastornos pueden aparecer a los pocos días de la vacunación y se produjeron principalmente en un plazo de 14. Se han observado con mayor frecuencia tras la segunda dosis de la vacunación que tras la primera, y con mayor frecuencia en varones jóvenes (ver sección 4.8). Parece que el perfil de riesgo es similar para las dosis segunda y tercera.

Los datos disponibles indican que el curso de la miocarditis y la pericarditis tras la vacunación no es diferente del curso de la miocarditis o la pericarditis en general.

Los profesionales sanitarios deben estar atentos a los signos y síntomas de la miocarditis y la pericarditis. Se debe indicar a los vacunados que acudan inmediatamente a un médico si presentan síntomas indicativos de miocarditis o pericarditis, como dolor torácico (agudo y persistente), dificultad para respirar o palpitaciones después de la vacunación.

Los profesionales sanitarios deben consultar directrices o especialistas para diagnosticar y tratar esta enfermedad.

Reacciones relacionadas con ansiedad

Se pueden producir reacciones relacionadas con ansiedad, incluidas reacciones vasovagales (síncope), hiperventilación o reacciones relacionadas con estrés, asociadas al acto vacunal como respuesta psicógena a la inyección con aguja. Es importante tomar precauciones para evitar lesiones a causa de un desmayo.

Enfermedad concomitante

La vacunación se debe posponer en personas que presenten una enfermedad febril aguda grave o una infección aguda. La presencia de una infección leve y/o de fiebre de baja intensidad no debe posponer la vacunación.

Trombocitopenia y trastornos de la coagulación

Como sucede con otras inyecciones intramusculares, la vacuna debe administrarse con precaución a las personas que reciban tratamiento anticoagulante o a aquellas que presenten trombocitopenia o padezcan un trastorno de la coagulación (como hemofilia) debido a que en estas personas se puede producir sangrado o formación de hematomas tras una administración intramuscular.

Exacerbaciones del síndrome de extravasación capilar

Se han notificado algunos casos de exacerbación del síndrome de extravasación capilar en los primeros días después de la vacunación con Spikevax (Original). Los profesionales sanitarios deben ser conscientes de los signos y síntomas de síndrome de extravasación capilar para reconocer y tratar rápidamente el trastorno. En personas con antecedentes médicos de síndrome de extravasación capilar, la vacunación debe planificarse en colaboración con los expertos médicos pertinentes.

Personas inmunocomprometidas

No se han evaluado la eficacia y la seguridad de la vacuna Spikevax bivalente Original/Omicron BA.4-5 en personas inmunocomprometidas, incluidos aquellos que estén recibiendo tratamiento inmunosupresor.

La eficacia de Spikevax bivalente Original/Omicron BA.1 puede ser menor en personas inmunocomprometidas.

Duración de la protección

Se desconoce la duración de la protección proporcionada por la vacuna, ya que todavía se está determinando en estudios clínicos en curso.

Limitaciones de efectividad de la vacuna

Como con cualquier vacuna, la vacunación con Spikevax bivalente Original/Omicron BA.4- 5 puede no proteger a todas las personas que la reciban.

Excipientes con efecto conocido

Sodio Esta vacuna contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 0,5 ml; esto es, esencialmente “exenta de sodio”.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

No se ha estudiado la administración concomitante de Spikevax bivalente Original/Omicron BA.4-5 con otras vacunas.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone aún de datos sobre el uso de Spikevax bivalente Original/Omicron BA.4/BA.5 durante el embarazo.

Sin embargo, una amplia cantidad de datos observacionales sobre mujeres embarazadas vacunadas con Spikevax (Original) durante el segundo y el tercer trimestre no han demostrado un riesgo aumentado para desenlaces adversos de los embarazos. Aun cuando actualmente los datos sobre los desenlaces del embarazo después de la vacunación durante el primer trimestre son limitados, no se ha observado un mayor riesgo de aborto espontáneo. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto al embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Puesto que las diferencias entre los productos se limitan a la secuencia de la glucoproteína de la espícula, no existen diferencias clínicamente relevantes en cuanto a reactogenicidad, Spikevax bivalente Original/Omicron BA.4-5 se puede utilizar durante el embarazo.

Lactancia

No se dispone aún de datos sobre el uso de Spikevax bivalente Original/Omicron BA.4-5 durante la lactancia.

Sin embargo, no se prevén efectos en niños / recién nacidos lactantes, puesto que la exposición sistémica a la vacuna en madres en periodo de lactancia es insignificante. Los datos observacionales de mujeres en periodo de lactancia después de la vacunación con Spikevax (Original) no han mostrado un riesgo de efectos adversos en niños / recién nacidos lactantes. Spikevax bivalente Original/Omicron BA.4-5 se puede utilizar durante la lactancia.

Fertilidad Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Spikevax bivalente Original/Omicron BA.4-5 en la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, algunos de los efectos mencionados en sección 4.8 pueden afectar temporalmente a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Participantes de 18 años y mayores La seguridad de Spikevax (Original) se evaluó en un estudio clínico en curso en fase 3, aleatorizado, controlado con placebo y con enmascaramiento para el observador, realizado en los Estados Unidos con 30 351 participantes de 18 años y mayores que recibieron al menos una dosis de Spikevax (Original) (n = 15 185) o un placebo (n = 15 166) (NCT04470427). En el momento de la vacunación, la media de edad de la población era de 52 años (intervalo 18-95); 22 831 (75,2 %) de los participantes tenían entre 18 y 64 años y 7520 (24,8 %) de los participantes tenían de 65 años en adelante.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron dolor en el lugar de la inyección (92 %), fatiga (70 %), cefalea (64,7 %), mialgia (61,5 %), artralgia (46,4 %), escalofríos (45,4 %), náuseas/vómitos (23 %), hinchazón/dolor a la palpación axilar (19,8 %), fiebre (15,5 %), hinchazón en el lugar de la inyección (14,7 %) y enrojecimiento (10 %). Las reacciones adversas fueron, por lo general, de intensidad leve o moderada y se resolvieron unos días después de la vacunación. En los participantes de mayor edad se asoció a una frecuencia ligeramente menor de acontecimientos de reactogenicidad.

En general, se observó una mayor incidencia de algunas reacciones adversas en los grupos más jóvenes: la incidencia de hinchazón/dolor a la palpación axilar, fatiga, cefalea, mialgia, artralgia, escalofríos, náuseas/vómitos y fiebre fue mayor en los adultos de 18 a <65 años que en aquellos participantes de 65 años en adelante. Las reacciones adversas locales y sistémicas se notificaron con mayor frecuencia después de la segunda dosis que después de la primera dosis.

Adolescentes de 12 a 17 años Los datos de la seguridad de Spikevax (Original) en adolescentes se han recogido de un estudio clínico en curso en fase 2/3, aleatorizado, controlado con placebo y con enmascaramiento para el observador, realizado en los Estados Unidos con 3726 participantes de 12 a 17 años que recibieron al menos una dosis de Spikevax (n = 2486) o un placebo (n = 1240) (NCT04649151). Las características demográficas fueron similares entre los participantes que recibieron Spikevax (Original) y los que recibieron un placebo.

Las reacciones adversas más frecuentes en adolescentes de 12 a 17 años fueron dolor en el lugar de la inyección (97 %), cefalea (78 %), cansancio (75 %), mialgia (54 %), escalofríos (49 %), hinchazón/dolor a la palpación axilar (35 %), artralgia (35 %), náuseas/vómitos (29 %), hinchazón en el lugar de la inyección (28 %), eritema en el lugar de la inyección (26 %) y fiebre (14 %).

Niños de 6 años a 11 años

Los datos de seguridad de Spikevax (Original) en niños se recopilaron en un estudio clínico en curso de fase 2/3 de dos partes, aleatorizado y con enmascaramiento del observador realizado en Estados Unidos y Canadá (NCT04796896). La parte 1 fue una fase abierta del estudio sobre seguridad, selección de la dosis e inmunogenicidad, y en ella se incluyeron a 380 participantes de 6 años a 11 años que recibieron al menos 1 dosis (0,25 ml) de Spikevax (Original). La parte 2 es la fase controlada con placebo para estudiar la seguridad e incluyó a 4016 participantes de 6 años a 11 años que recibieron al menos una dosis (0,25 ml) de Spikevax (Original) (n=3012) o placebo (n=1004). Ninguno de los participantes de la parte 1 participó en la parte 2. Las características demográficas fueron similares entre los participantes que recibieron Spikevax (Original) y los que recibieron placebo.

Las reacciones adversas más frecuentes de los participantes de 6 a 11 años después de la administración de la pauta inicial de vacunación fueron dolor en el lugar de la inyección (98,4 %), fatiga (73,1 %), cefalea (62,1 %), mialgia (35,3 %), escalofríos (34,6 %), náuseas o vómitos (29,3 %), hinchazón/dolor a la palpación axilar (27,0 %), fiebre (25,7 %), eritema en el lugar de la inyección (24,0 %), hinchazón en el lugar de la inyección (22,3 %) y artralgia (21,3 %).

Niños de 6 meses a 5 años La seguridad, tolerabilidad, reactogenicidad y eficacia de Spikevax (Original) se están evaluando en un estudio en curso de fase 2/3 aleatorizado, controlado con placebo y con enmascaramiento para el observador realizado en Estados Unidos y Canadá. En este estudio se incluyó a 10 390 participantes de 6 meses a 11 años que recibieron al menos una dosis de Spikevax (n = 7798) o placebo (n = 2592).

En el estudio participaron niños de tres grupos de edad: de 6 a 11 años; de 2 a 5 años; y de 6 a 23 meses. En este estudio con población pediátrica se incluyó a 6388 participantes de 6 meses a 5 años que recibieron al menos una dosis de Spikevax (Original) (n=4791) o placebo (n=1597). Las características demográficas de los participantes que recibieron Spikevax (Original) fueron similares a las de los que recibieron placebo.

Las reacciones adversas de los participantes de este estudio de 6 a 23 meses después de la administración de la pauta inicial de vacunación fueron irritabilidad/llanto (81,5 %), dolor en el lugar de la inyección (56,2 %), somnolencia (51,1 %), pérdida de apetito (45,7 %), fiebre (21,8 %), hinchazón en el lugar de la inyección (18,4 %), eritema en el lugar de la inyección (17,9 %) e hinchazón o dolor a la palpación axilar (12,2 %).

Las reacciones adversas de los participantes de 24 a 36 meses después de la administración de la pauta inicial de vacunación fueron dolor en el lugar de la inyección (76,8 %), irritabilidad/llanto (71,0 %), somnolencia (49,7%), pérdida de apetito (42,4 %), fiebre (26,1 %), eritema en el lugar de la inyección (17,9 %), hinchazón en el lugar de la inyección (15,7 %) e hinchazón o dolor a la palpación axilar (11,5 %).

Las reacciones adversas de los participantes de 37 meses a 5 años después de la administración de la pauta inicial de vacunación fueron dolor en el lugar de la inyección (83,8 %), astenia (61,9 %), cefalea (22,9 %), mialgia (22,1 %), fiebre (20,9 %), escalofríos (16,8 %), náuseas o vómitos (15,2 %), hinchazón o dolor a la palpación axilar (14,3 %), artralgia (12,8 %), eritema en el lugar de la inyección (9,5 %) e hinchazón en el lugar de la inyección (8,2 %).

Tabla de reacciones adversas de estudios clínicos y de la experiencia posterior a la autorización en niños y participantes de 6 meses y mayores

El perfil de seguridad que se presenta a continuación se basa en los datos generados en varios estudios clínicos controlados con placebo:

En 30351 adultos ≥18 años
En 3726 adolescentes de 12 a 17 años
En 4002 niños de 6 a 11 años
En 6388 niños de 6 meses a 5 años
Y en la experiencia posterior a la comercialización.

Las reacciones adversas notificadas se enumeran de acuerdo con las categorías de frecuencias siguientes:

Muy frecuentes (≥1/10) Frecuentes (de ≥1/100 a <1/10) Poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100) Raras (de ≥1/10 000 a <1/1000) Muy raras (<1/10 000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia (Tabla 2).

Tabla 2: Reacciones adversas de estudios clínicos de Spikevax (Original) y de la experiencia posterior a la autorización en niños y en participantes de 6 meses y mayores

La linfadenopatía fue registrada como linfadenopatía axilar en el mismo lado del lugar de la inyección. En algunos casos se vieron afectados otros ganglios linfáticos (p. ej., cervicales, supraclaviculares). † Observado en la población pediátrica (6 meses a 5 años). ‡A lo largo del periodo de seguimiento de seguridad, se notificó parálisis facial periférica aguda en tres participantes del grupo de Spikevax (Original) y un participante del grupo de placebo. El momento de aparición en los participantes del grupo de la vacuna fue a los 22 días, 28 días y 32 días después de la dosis 2. § Se observó dolor abdominal en la población pediátrica (de 6 a 11 años): un 0,2 % en el grupo de Spikevax (Original) y un 0 % en el grupo del placebo. ¶ Se ha observado urticaria tanto de aparición aguda (al cabo de unos días de la vacunación) como más tardía (hasta unas dos semanas tras la vacunación).

La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición fue de 9 días después de la primera inyección, y de 11 días después de la segunda inyección. La mediana de duración fue de 4 días después de la primera inyección, y de 4 días después de la segunda inyección.

♠ Hubo dos acontecimientos adversos graves de hinchazón facial en los receptores de la vacuna con antecedentes de inyección de rellenos dermatológicos. La aparición de la hinchazón se notificó en el día 1 y día 3, respectivamente, en relación con el día de la vacunación.

La reactogenicidad y el perfil de seguridad en 343 sujetos que recibieron Spikevax (Original), que eran seropositivos para el SARS-CoV-2 al inicio, fue comparable a la de los sujetos seronegativos para el SARS-CoV-2 al inicio.

Participantes de 18 años y mayores (dosis de refuerzo) La seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de una dosis de refuerzo de Spikevax (Original) se están evaluando en un estudio en curso de fase 2 de confirmación de dosis, aleatorizado, controlado con placebo y con enmascaramiento del observador, en participantes de 18 años y mayores (NCT04405076). En este estudio, 198 participantes recibieron dos dosis (0,5 ml, 100 microgramos, con 1 mes de diferencia entre ellas) como pauta inicial de vacunación con Spikevax (Original). En una fase abierta de este estudio, 167 de esos participantes recibieron una única dosis de refuerzo (0,25 ml, 50 microgramos) una vez transcurridos al menos 6 meses desde la segunda dosis de la pauta inicial de vacunación. El perfil de reacciones adversas solicitadas con la dosis de refuerzo (0,25 ml, 50 microgramos) fue similar al observado tras la segunda dosis de la pauta inicial de vacunación.

Spikevax bivalente Original/Omicron BA.1 (dosis de refuerzo)

La seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de una dosis de refuerzo de Spikevax Original/Omicron BA.1 se están evaluando en un estudio en curso abierto en fase 2/3, en participantes de 18 años y mayores (RNAm-1273-P205). En este estudio, 437 participantes recibieron la dosis de refuerzo de Spikevax bivalente Original/Omicron BA.1 50 microgramos, y 377 participantes recibieron la dosis de refuerzo de Spikevax (Original) 50 microgramos.

Spikevax bivalente Original/Omicron BA.1 presentó un perfil de reactogenicidad similar al de la dosis de refuerzo de Spikevax (Original) administrada como segunda dosis de refuerzo. La frecuencia de las reacciones adversas después de la inmunización con Spikevax bivalente Original/Omicron BA.1 también fue similar o inferior respecto a la primera dosis de refuerzo de Spikevax (Original) (50 microgramos) y respecto a la segunda dosis de la pauta inicial de Spikevax (Original) (100 microgramos). No se identificaron nuevas señales de seguridad.

Descripción de algunas reacciones adversas

Miocarditis

El mayor riesgo de miocarditis tras la vacunación con Spikevax (Original) es más alto en los varones jóvenes (ver sección 4.4).

Dos importantes estudios farmacoepidemiológicos europeos han estimado el riesgo excesivo en varones jóvenes tras la segunda dosis de Spikevax (Original). Un estudio mostró que en un período de 7 días después de la segunda dosis hubo aproximadamente 1,316 (IC del 95 % de 1,299 a 1,333) casos adicionales de miocarditis en varones de 12 a 29 años por cada 10 000, en comparación con los participantes no expuestos. En otro estudio, en un período de 28 días después de la segunda dosis hubo 1,88 (IC del 95 % de 0,956 a 2,804) casos adicionales de miocarditis en varones de 16 a 24 años por cada 10 000 en comparación con los participantes no expuestos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda vigilar las funciones vitales y un posible tratamiento sintomático.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacciones.

No se ha estudiado la administración concomitante de Spikevax con otras vacunas.

Vía de administración:

Dosificación y Grupo etario:

La vacuna debe administrarse por vía intramuscular. El lugar más adecuado es el músculo deltoides del brazo.

No administrar esta vacuna por vía intravascular, subcutánea o intradérmica.

La vacuna no debe mezclarse en la misma jeringa con otras vacunas u otros medicamentos

Condición de venta:

Control especial NA Venta con fórmula médica X Venta Libre NA Uso Institucional NA

Control especial	NA	Venta con fórmula médica	X
Venta Libre	NA	Uso Institucional	NA
-Evaluación farmacológica

-Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. -Inserto versión 01. SPI_ELA/DAV_(50ug/50ug)/mL_PI/PIL_COL_(EMA_11.2022) Dic22.001, allegados mediante radicado 20221280044 -IPP versión 01. SPI_ELA/DAV(50ug/50ug)/mL_PI/PIL_COL_(EMA_11.2022) _Dic22.001, allegados mediante radicado 20221280044

CONCEPTO:

El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de evaluación farmacológica del producto SPIKEVAX® BIVALENTE ORIGINAL/OMICRON BA.4-5 para la indicación “ inmunización activa para prevenir la COVID-19, causada por el virus SARS-CoV-2, en personas de 12 años y mayores que han recibido previamente al menos la primovacunación contra COVID-19”, adicionalmente solicita aprobación de declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, Inserto e IPP versión 01.

SPI_ELA/DAV_(50ug/50ug)/mL_PI/PIL_COL_(EMA_11.2022) _Dic22.001, , allegados mediante radicado versión 01.

SPI_ELA/DAV_(50ug/50ug)/mL_PI/PIL_COL_(EMA_11.2022) _Dic22.001, allegados mediante radicado 20221280044 , con fines de obtención de registro sanitario en la modalidad importar y vender.

El interesado informa que, debido a solicitud de una agencia reguladora de referencia, desarrolló la vacuna bivalente de refuerzo de ARNm-1273.222 (también denominada «222») basada en el agregado del sublinaje BA.4/BA.5 de la variante ómicron en combinación con el prototipo de la cepa ancestral, 25 µg de cada una, 50 µg en total. Debido a los cambios en variantes y sublinajes del SARS-Cov2, diseñaron un portafolio de estudios con vacunas de refuerzo bivalentes modificadas que contenían cantidades iguales de la secuencia de ARNm para la proteína de la espícula del SARS-CoV-2 ancestral y de la variante de preocupación que en ese momento era ARNm-1273.222.

Como soporte preclínico presenta estudios pertinentes In Vitro e In Vivo en modelos animales con la vacuna ancestral mRNA-1273 y otros sublinajes, entre ellos mRNA.222 que evidenciaron respuesta inmunogénica con títulos de anticuerpos IgG de unión y neutralizantes, así como respuesta de citoquinas, como desenlace subrogado de la respuesta de células Th1 y Th2. También incluyó estudio en modelo animal de dosis de una serie primaria de vacunación con mRNA.222 y de refuerzo de la vacuna después de dosis primaria de vacuna mRNA1273 con respuestas inmunogénicas neutralizantes para BA.4/BA.5. Con las vacunas dirigidas a la cepa original o a otros sublinajes se realizaron estudios de farmacocinética, toxicidad, genotoxicidad de los excipientes lipídicos; con la vacuna original se encontró toxicidad sobre el desarrollo perinatal y postnatal como aumento del número de fetos con variaciones esqueléticas comunes de 1 o más nódulos costales y 1 o más costillas onduladas. No trae estudios preclínicos de toxicidad con la vacuna mRNA.222.

Apoya la solicitud enunciando que la vacuna original de Spikevax fue evaluada mediante estudios fase 3 (NCT04470427) en 30.351 participantes de 18 a 64 años, en estudio NCT04649151 en 3.832 de participantes de 12 a 17 años, estudio NCT04796896 en más de 4 000 niños de 6 a 11 años y estudio en más 10.390 niños de 6 meses a 5 años, con resultados que evidenciaron un balance favorable beneficio/riesgo. De igual forma menciona los estudios clínicos que sustentaron la autorización sanitaria de uso de emergencia (ASUE) para la vacuna Spikevax original como dosis de refuerzo en adultos, Spikevax bivalente original/ómicron BA.1 dosis de refuerzo, Spikevax bivalente original/BA.4-5 dosis de refuerzo.

Como soporte clínico principal presenta estudio mRNA-1273-P205 de diseño abierto, de fase 2/3 para evaluar la inmunogenicidad, seguridad y reactogenicidad de mRNA-1273.211, mRNA-1273, mRNA-1273.617.2, mRNA-1273.213, mRNA-

1273.529, mRNA-1273.214, mRNA-1273.222, mRNA-1273.815 y mRNA-1273.231, administrados como dosis de refuerzo. El estudio constó de 9 partes: A (1, 2), B, C, D, E, F, G, H y J.

En la parte H del estudio participaron 209 voluntarios, en la que fue evaluada la respuesta de anticuerpos (inmunogenicidad), la seguridad y la reactogenicidad de 50 μg de ARNm-1273.222 cuando se administró como segunda dosis de refuerzo a adultos que previamente recibieron 2 dosis de 100 μg de ARNm-1273 como serie primaria y una dosis única de refuerzo de 50 μg de ARNm-1273. El ARNm-1273.222 es un producto bivalente que contiene cantidades iguales de dos ARNm-1273: CX- 024414 que codifica para la S-2P de Wuhan-Hu-1 y CX-034476, el ARNm que codifica para la S-2P de las variantes BA.4/BA.5 de SARS-CoV-2 Omicron. Los resultados de inmunogenicidad del ARNm-1273.222 administrado como segunda dosis de refuerzo se compararon con la inmunogenicidad inducida tras la segunda dosis de refuerzo de ARNm-1273 (es decir, Estudio P205 Parte F, Cohorte 2, 50 μg de ARNm- 1273).

La Cohorte 2 de la Parte F incluyó 259 participantes que recibieron 50 μg de ARNm- 1273 como segunda dosis de refuerzo tras haber recibido previamente 2 dosis de 100 μg de ARNm-1273 como serie primaria y una dosis de refuerzo de 50 μg de ARNm-1273. Los datos de los participantes de la cohorte 2 en el estudio mRNA- 1273-P205 Parte F sirvieron como grupo de comparación dentro del estudio para la Parte H.

Como resultado se encontró que los voluntarios que recibieron la dosis de refuerzo con la vacuna bivalente desarrollaron títulos de anticuerpos frente a la cepa de preocupación (BA.4/BA.5) superiores a los que recibieron la dosis de refuerzo con la vacuna ancestral y títulos similares frente a la cepa ancestral.

Los participantes que recibieron el segundo refuerzo de 50 μg de mRNA-1273.222 sin infección previa (conjunto de eficacia por protocolo) tuvieron una mediana de seguimiento de 37 días, 12 participantes (5.6%) presentaron infección por SARS- CoV-2 a partir de al menos 14 días después de la dosis de refuerzo. De ellos, 5 participantes (2.3%) cumplían la definición de caso primario de COVID-19 y 7 participantes (3.2%) cumplían la definición de caso secundario de COVID-19. Los 5 participantes restantes (2.3%) tenían una infección asintomática.

Ningún participante tuvo que acudir a urgencias médicas ni requirió hospitalización.

La seguridad fue evaluada en 511 participantes, la mediana del intervalo desde la aplicación de RNAm-1273 y RNAm 1273.222 fue de 289 días, la mediana de seguimiento del refuerzo RNAm 1273.222 fue de 37 días (5-45 días). Las reacciones adversas solicitadas (primeros 7 días después de la vacunación) fueron dolor en el sitio de inyección (82.4%), edema e inflamación axilar (20.9%). La gran mayoría fueron grado 1 (64.9%); seguidos por las grado 2 (12.4%); las grado 3 fueron 5.5%; no se presentaron casos con grado 4. Las reacciones sistémicas solicitadas se presentaron en el 73.2% de los participantes. Fatiga 59.8%, cefalea 49.1%, mialgia 46.5%, artralgia 34.9%. Las grado 1 en total se presentaron en 33.9%, grado 2 con 32.5%, grado 3 con 6.9%, no se presentaron casos grado 4.

Los eventos adversos no solicitados y la frecuencia de reportes de reacciones adversas fueron similares entre los voluntarios con estatus positivo y negativo de anticuerpos contra SARS-CoV-2 (durante los 28 días siguientes a la vacunación), y no se presentaron incrementos de reportes de síndrome respiratorio agudo severo (SARS)

Aproximadamente 23% de los participantes presentó un evento adverso atribuido a tratamiento (TEAE) no solicitado, la mayoría fueron considerados como signos y síntomas por reactogenicidad de la vacuna, similar al perfil de la vacuna ancestral.

En 4 casos se presentaron eventos adversos serios (SAEs) catalogados por el investigador como no relacionados, uno de ellos fue un evento fatal por hemorragia subaracnoidea, los tres restantes fueron reportados en dos pacientes, uno por síncope y otro por anemia. Después de la fecha de corte (23 de septiembre de 2022) hubo otro evento fatal de origen desconocido a los 40 días postvacuna. Los TEAEs no solicitados más frecuentes fueron fatiga (4.3%), cefalea (2.9%), covid-19 (2.2%), infección por rinovirus e infección de tracto respiratorio superior 1.4% cada uno, artralgia, mialgia, infección del tracto urinario 1.0% cada uno.

Por otra parte, informa que desde la fecha de autorización para uso de emergencia de SPIKEVAX Bivalente .222 (Original/BA.4/5) como dosis de refuerzo en personas de 18 años de edad y mayores hasta el 18 de octubre de 2022 se habían administrado en los EE.UU. un total de 36.729.950 dosis de dicha vacuna, con reporte de 1922 eventos, 376 casos fueron médicamente confirmados, 640 casos fueron no serios (94.5%), 37 casos (69 eventos) fueron serios, 2 casos con reporte fatal. Los más frecuentes fueron pirexia 2.7%, fatiga 2.3%, dolor en el sitio de vacuna 2.3%, escalofríos 2.2%, dolor en extremidad 2.2%. Las dos muertes se presentaron antes de la comercialización de RNAm-1273.222, lo cual será corregido para agregarlas al uso de RNAm-1273. Con respecto a miocarditis y pericarditis hubo un solo caso de pericarditis, que no se pudo estimar la causalidad por falta de información.

La Sala encuentra que en el actual momento de postpandemia, las altas tasas de vacunación en la población, la alta frecuencia de postexposición al virus SARSCoV2, la baja morbimortalidad y que actualmente, según los datos publicados hasta 30 de octubre de 2023 en la página web del INS (ver tabla anexa) la incidencia de la variante ha ido en descenso, la real pertinencia de la vacuna propuesta queda en duda, por lo que solicita al interesado información adicional que despeje esta incertidumbre.

Tomado: consultado en https://www.ins.gov.co/Noticias/Paginas/coronavirus-genoma.aspx el 30/11/2023 Por lo anterior, la Sala requiere:

Aportar información de eficacia adicional a la medición de anticuerpos totales y neutralizantes, con seguimiento suficientemente sólido que permita establecer la seguridad, respuesta clínica e inmunogenicidad a largo plazo.
Justificar la indicación y grupo etario solicitados, teniendo en cuenta que el estudio con la vacuna RNAm-1273.222 se realizó como segundo refuerzo después de una vacunación primaria.
Con base en los virus circulantes actualmente en el país, entre ellos la variante XBB.1.5/XBB.1.9.1, cuál es el beneficio que puede tener la vacuna RNAm-1273.222.
Presentar informe periódico de seguridad PSUR en personas expuestas a la vacuna con SPIKEVAX BIVALENT ORIGINAL/OMICRON BA.4-5 aprobada como ASUE en Colombia.
Justificar, con información clínica relevante, el intervalo de administración de la dosis de refuerzo solicitado (al menos 3 meses desde la vacunación anterior).

Así mismo, la Sala no recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia, teniendo en cuenta que la sustancia que ejerce la actividad terapéutica es una molécula biológica natural.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad y del Laboratorio de Productos Biológicos los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo)

3.2.1. ATENFE®

Expediente: 20242648 Radicado: 20221272986 Fecha: 22/12/2022 Interesado: MEGALABS COLOMBIA S.A.S

Composición:

Adalimumab 100 mg / mL:

Cada jeringa prellenada con una dosis única de 0,4 ml contiene: 40 mg Cada jeringa prellenada con una dosis única de 0,8 ml contiene: 80 mg

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones:

INDICACIONES para ATENFE® 40 (40 mg / 0,4 mL) Jeringa prellenada con dispositivo de seguridad y con dispositivo de Autoinyección:

Artritis reumatoide Adalimumab en combinación con metotrexato, está indicado para:

• El tratamiento de la artritis reumatoide activa moderada a grave en pacientes adultos, cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) incluyendo metotrexato haya sido insuficiente. • El tratamiento de la artritis reumatoide activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente con metotrexato.

Adalimumab puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con metotrexato no sea posible.

Adalimumab ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño de las articulaciones medido por rayos X y mejorar el rendimiento físico, cuando se administra en combinación con metotrexato.

Artritis idiopática juvenil Artritis idiopática juvenil poliarticular Adalimumab en combinación con metotrexato está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa en pacientes a partir de 2 años que han presentado una respuesta insuficiente a uno o más FAME. Adalimumab puede ser administrado en monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con metotrexato no sea posible. No se ha estudiado el uso de adalimumab en pacientes menores de 2 años.

Artritis asociada a entesitis

Adalimumab está indicado para el tratamiento de la artritis asociada a entesitis activa en pacientes a partir de de 6 años que han presentado una respuesta insuficiente, o son intolerantes, al tratamiento convencional.

Espondiloartritis axial

Espondilitis anquilosante (EA) Adalimumab está indicado para el tratamiento de adultos con EA activa grave que hayan presentado una respuesta insuficiente al tratamiento convencional.

Espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA Adalimumab está indicado para el tratamiento de adultos con espondiloartritis axial grave sin evidencia radiográfica de EA pero con signos objetivos de inflamación por elevada Proteína C Reactiva y / o Imagen por Resonancia Magnética (IRM), que presentan una respuesta insuficiente o son intolerantes a fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

Artritis psoriásica Adalimumab está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta a la terapia previa con FAME haya sido insuficiente. Se ha demostrado que adalimumab reduce la progresión del daño en las articulaciones perifericas medido por rayos X en pacientes que presentaban el patrón poliarticular simétrico de la enfermedad y que mejora la función física de los pacientes.

Psoriasis Adalimumab está indicado para el tratamiento del psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que sean candidatos para un tratamiento sistémico.

Psoriasis pediátrica en placas Adalimumab está indicado para el tratamiento de la psoriasis crónica en placas grave en niños y adolescentes desde los 4 años de edad que hayan presentado una respuesta inadecuada o no sean candidatos apropiados para tratamiento tópico y fototerapias.

Hidradenitis supurativa (HS) Adalimumab está indicado para el tratamiento de la HS activa (acné inverso) de moderada a grave en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con una respuesta insuficiente al tratamiento sistémico convencional de HS (ver secciones 5.1 y 5.2).

Enfermedad de Crohn Adalimumab está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave, en pacientes adultos que no hayan respondido a un tratamiento, completo y adecuado, con corticoesteroides y/o inmunosupresores, o que son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas para dichos tratamientos.

Enfermedad de Crohn pediátrica Adalimumab está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes pediátricos (a partir de los 6 años de edad) que han presentado una respuesta insuficiente al tratamiento convencional incluyendo tratamiento nutricional primario y un corticoesteroide y/o un inmunomodulador, o que son intolerantes o tienen contraindicados dichos tratamientos.

Colitis ulcerosa Adalimumab está indicado en el tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada al tratamiento convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o que presentan intolerancia o contraindicaciones médicas a dichos tratamientos.

Colitis ulcerosa pediátrica Adalimumab está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa de moderada a grave en pacientes pediátricos (a partir de 6 años) que han presentado una respuesta insuficiente al tratamiento convencional con corticoesteroides y/o 6-mercaptopurina (6- MP) o azatioprina (AZA), o que son intolerantes o están contraindicados para dichos tratamientos.

Uveítis Adalimumab está indicado en el tratamiento de la uveítis no infecciosa intermedia y posterior y panuveítis en pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada a corticoesteroides, que necesiten disminuir su tratamiento con corticoesteroides, o en aquellos en los que el tratamiento con corticoesteroides sea inapropiado.

Uveítis pediátrica

Adalimumab está indicado para el tratamiento de la uveítis pediátrica anterior crónica no infecciosa en pacientes desde los 2 años de edad que han tenido una respuesta inadecuada o son intolerantes a la terapia convencional, o en los que la terapia convencional no es adecuada

INDICACIONES para ATENFE® 80 (80 mg / 0,8 mL) Jeringa prellenada con dispositivo de seguridad y con dispositivo de Autoinyección:

Artritis reumatoide

Adalimumab en combinación con metotrexato, está indicado para:

Adalimumab puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con metotrexato no sea posible.

Adalimumab ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño de las articulaciones medido por rayos X y mejorar el rendimiento físico, cuando se administra en combinación con metotrexato.

Psoriasis

Adalimumab está indicado para el tratamiento del psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que sean candidatos para un tratamiento sistémico.

Hidradenitis supurativa (HS)

Adalimumab está indicado para el tratamiento de la HS activa (acné inverso) de moderada a grave en pacientes adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con una respuesta insuficiente al tratamiento sistémico convencional de hidradenitis supurativa.

Enfermedad de Crohn

Adalimumab está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave, en pacientes adultos que no hayan respondido a un tratamiento, completo y adecuado, con corticoesteroides y/o inmunosupresores, o que son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas para dichos tratamientos.

Enfermedad de Crohn pediátrica

Adalimumab está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa de moderada a grave en pacientes pediátricos (a partir de los 6 años de edad) que han presentado una respuesta insuficiente al tratamiento convencional incluyendo tratamiento nutricional primario y un corticoesteroide y/o un inmunomodulador, o que son intolerantes o tienen contraindicados dichos tratamientos.

Colitis ulcerosa

Adalimumab está indicado en el tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada al tratamiento convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o que presentan intolerancia o contraindicaciones médicas a dichos tratamientos.

Colitis ulcerosa pediátrica

Adalimumab está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa de moderada a grave en pacientes pediátricos (a partir de 6 años) que han presentado una respuesta insuficiente al tratamiento convencional con corticoesteroides y/o 6-mercaptopurina (6- MP) o azatioprina (AZA), o que son intolerantes o están contraindicados para dichos tratamientos.

Uveítis

Adalimumab está indicado en el tratamiento de la uveítis no infecciosa intermedia y posterior y panuveítis en pacientes adultos que han presentado una respuesta inadecuada a corticoesteroides, que necesiten disminuir su tratamiento con corticoesteroides, o en aquellos en los que el tratamiento con corticoesteroides sea inapropiado.

Uveítis pediátrica

Contraindicaciones:

-Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. -Tuberculosis activa u otras infecciones graves tales como sepsis, e infecciones oportunistas. -Insuficiencia cardiaca moderada a grave (NYHA clases III/IV).

Precauciones y advertencias:

Trazabilidad Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe anotarse claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Infecciones Los pacientes que están en tratamiento con antagonistas del TNF son más susceptibles de padecer infecciones graves. La función pulmonar alterada puede incrementar el riesgo de desarrollar infecciones. Los pacientes deben ser, por lo tanto, estrechamente monitorizados para la detección de infecciones (incluyendo tuberculosis), antes, durante y después del tratamiento con Adalimumab. Dado que la eliminación de adalimumab puede tardar hasta cuatro meses, la monitorización se debe continuar durante este periodo.

El tratamiento con Adalimumab no se debe iniciar en pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, hasta que las infecciones estén controladas. Se debe considerar el riesgo y el beneficio antes de iniciar el tratamiento con Adalimumab en pacientes que han estado expuestos a tuberculosis y en pacientes que han viajado a áreas de alto riesgo de tuberculosis o áreas endémicas de micosis, como histoplasmosis, coccidiomicosis o blastomicosis (ver Otras infecciones oportunistas)

Los pacientes que desarrollen una nueva infección mientras estén bajo tratamiento con Adalimumab deben ser estrechamente monitorizados y sometidos a una evaluación diagnóstica completa. La administración de Adalimumab debe interrumpirse si un paciente desarrolla una infección grave nueva o sepsis, y se debe iniciar el tratamiento antimicrobiano o antifúngico apropiado hasta que la infección esté controlada. Los médicos deben tener precaución cuando consideren el uso de adalimumab en pacientes con antecedentes de infección recurrente o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones incluido el uso concomitante de medicamentos inmunosupresores.

Infecciones graves Se han notificado infecciones graves, incluyendo sepsis, de origen bacteriano, micobacteriano, fúngicas invasivas, parasitarias, virales u otras infecciones oportunistas como listeriosis, legionelosis y pneumocistis en pacientes en tratamiento con adalimumab.

Otras infecciones graves observadas en los ensayos clínicos incluyen neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han notificado casos de hospitalizaciones o desenlaces mortales asociados a estas infecciones.

Tuberculosis Se han notificado casos de tuberculosis, incluyendo reactivación y tuberculosis de nueva aparición, en pacientes en tratamiento con adalimumab. Las notificaciones incluyeron casos de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar, es decir, diseminada.

Antes de iniciar el tratamiento con Adalimumab, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia de tuberculosis activa o inactiva (latente). Esta evaluación debe incluir una valoración médica detallada del paciente con antecedentes de tuberculosis o posible exposición previa a personas con tuberculosis activa y tratamiento inmunosupresor previo y/o actual. Se deben realizar pruebas de detección adecuadas (es decir, prueba cutánea de la tuberculina y radiografía de tórax) en todos los pacientes (aplicando recomendaciones locales). Se recomienda anotar en la tarjeta de información para el paciente la realización y resultados de estas pruebas. Se recuerda a los médicos el riesgo de falsos negativos en la prueba cutánea de la tuberculina, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.

Si se diagnostica tuberculosis activa, no se debe iniciar el tratamiento con Adalimumab.

En todas las situaciones descritas a continuación, el balance beneficio/riesgo del tratamiento debe ser cuidadosamente considerado.

Si se tienen sospechas de tuberculosis latente, se debe consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.

Si se diagnostica tuberculosis latente, se debe iniciar el tratamiento con una profilaxis antituberculosa antes de comenzar el tratamiento con Adalimumab y de acuerdo con las recomendaciones locales.

Se debe considerar también el uso de profilaxis anti-tuberculosa antes del inicio del tratamiento con Adalimumab en pacientes con factores de riesgo múltiples o significativos a pesar de un resultado negativo en la prueba para la tuberculosis y en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se haya podido confirmar el curso adecuado del tratamiento.

A pesar de la profilaxis para la tuberculosis, se han producido casos de reactivación de la misma en pacientes tratados con adalimumab. Algunos pacientes que habían recibido un tratamiento satisfactorio para la tuberculosis activa han vuelto a desarrollar tuberculosis mientras estaban en tratamiento con adalimumab.

Se deben dar instrucciones a los pacientes para que consulten con su médico si apareciesen signos/síntomas que sugieran tuberculosis (p. ej. tos persistente, debilidad/pérdida de peso, febrícula, apatía) durante o después del tratamiento con Adalimumab.

Otras infecciones oportunistas Se han observado infecciones oportunistas, incluyendo infecciones fúngicas invasivas, en pacientes en tratamiento con adalimumab. Estas infecciones no se han identificado de forma sistemática en pacientes en tratamiento con antagonistas del TNF lo que ha originado retrasos en el tratamiento apropiado, en ocasiones con consecuencias mortales.

Se tendrá en cuenta la posibilidad de una infección fúngica invasiva en aquellos pacientes que desarrollen signos y síntomas como fiebre, malestar, perdida de peso, sudoración, tos, disnea y/o infiltraciones pulmonares u otros síntomas de enfermedad sistémica grave con o sin shock conconmitante. En estos pacientes se debe suspender inmediatamente la administración de Adalimumab. El diagnóstico y la administración de tratamiento antifúngico empírico en estos pacientes se debe realizar de acuerdo con un médico con experiencia previa en el cuidado de pacientes con infecciones fúngicas invasivas.

Reactivación de Hepatitis B Se han producido casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes que estaban recibiendo antagonistas del TNF (Factor de necrosis tumoral), incluyendo adalimumab, los cuales son portadores crónicos del virus (por ejemplo, antígeno de superficie positivo), en algunos casos con desenlace mortal. Se debe analizar una posible infección previa con VHB en los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Adalimumab. Para aquellos pacientes con análisis positivo para infección de hepatitis B, se recomienda consultar con un médico especialista en el tratamiento de la hepatitis B.

Se monitorizarán estrechamente los signos y síntomas de infección activa por VHB durante todo el tratamiento y hasta varios meses después de la finalización del tratamiento en aquellos portadores de VHB que requieran tratamiento con Adalimumab.

No existen datos adecuados acerca de la prevención de la reactivación del VHB en pacientes portadores del VHB que reciban de forma conjunta tratamiento anti-viral y un antagonista del TNF. En pacientes que sufran una reactivación del VHB, se debe interrumpir el tratamiento con Adalimumab e iniciar un tratamiento anti- viral efectivo con el tratamiento de soporte apropiado.

Efectos neurológicos Los antagonistas del TNF incluyendo adalimumab se han asociado en casos raros con la nueva aparición o exacerbación de los síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple y neuritis óptica, y enfermedad desmielinizante del sistema nervioso periférico, incluyendo Síndrome de Guillain-Barré. Los médicos deben considerar con precaución el uso de Adalimumab en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central o periférico preexistentes o de reciente aparición; si se desarrolla cualquiera de estos trastornos se debe considerar la interrupción del tratamiento con Adalimumab. Existe una asociación conocida entre la uveítis intermedia y los trastornos desmielinizantes centrales.

Antes del inicio del tratamiento con Adalimumab y de forma regular durante el tratamiento se debe realizar una evaluación neurológica en pacientes con uveítis intermedia no infecciosa para valorar trastornos desmielinizantes centrales pre- existentes o en desarrollo.

Reacciones alérgicas

Las reacciones alérgicas graves asociadas a adalimumab fueron raras durante los ensayos clínicos. Las reacciones alérgicas no-graves asociadas con adalimumab fueron poco frecuentes durante los ensayos clínicos. Se han recibido notificaciones de reacciones alérgicas graves que incluyeron anafilaxia tras la administración de adalimumab. Si aparece una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica grave, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Adalimumab e iniciar el tratamiento apropiado.

Inmunosupresión En un estudio de 64 pacientes con artritis reumatoide que fueron tratados con adalimumab, no se observó evidencia de descenso de hipersensibilidad retardada, descenso de los niveles de inmunoglobulinas, o cambio en el recuento de células efectoras T, B y células NK, monocitos/macrófagos, y neutrófilos.

Enfermedades neoplásicas malignas y trastornos linfoproliferativos En las partes controladas de los ensayos clínicos de los antagonistas del TNF, se han observado más casos de enfermedades neoplásicas malignas, incluido el linfoma, entre los pacientes que recibieron un antagonista del TNF en comparación con el grupo control.

Sin embargo, la incidencia fue rara. En el entorno post-autorización se han notificado casos de leucemia en pacientes tratados con antagonistas del TNF. Existe un mayor riesgo basal de linfomas y leucemia en pacientes con artritis reumatoide con enfermedad inflamatoria de alta actividad, que complica la estimación del riesgo. Con el conocimiento actual, no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de linfomas, leucemia, y otras enfermedades neoplásicas malignas en pacientes tratados con antagonistas del TNF.

Se ha notificado la aparición de enfermedades neoplásicas malignas, algunas mortales, entre niños, adolescentes y jóvenes adultos (hasta 22 años de edad) tratados con agentes antagonistas del TNF (inicio del tratamiento ≤ 18 años), incluyendo adalimumab en el entorno post- autorización.

Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas. Los demás casos representan una variedad de enfermedades neoplásicas malignas e incluyen cánceres raros normalmente asociados con inmunosupresión. No se puede excluir el riesgo de desarrollar enfermedades neoplásicas malignas en niños y adolescentes tratados con antagonistas del TNF.

Durante la comercialización, se han identificado casos raros de linfoma hepatoesesplénico de células T en pacientes tratados con adalimumab. Estos casos raros de linfoma de células T cursan con una progresión muy agresiva y por lo general mortal de la enfermedad. Algunos de estos linfomas hepatoesplénicos de células T con adalimumab se han presentado en pacientes adultos jóvenes en tratamiento concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina utilizada para la enfermedad inflamatoria intestinal. El riesgo potencial de la combinación de azatiopina o 6- mercaptopurina y Adalimumab debe ser cuidadosamente considerado. No se puede descartar el riesgo de desarrollar linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes tratados con Adalimumab.

No se han realizado estudios que incluyan pacientes con historial de enfermedades neoplásicas malignas o en los que el tratamiento con adalimumab continue tras desarrollar una enfermedad neoplásica maligna. Por tanto, se deben tomar precauciones adicionales al considerar el tratamiento de estos pacientes con Adalimumab.

En todos los pacientes, y particularmente en aquellos que hayan recibido un tratamiento inmunosupresor extensivo o pacientes con psoriasis y tratamiento previo con PUVA, se debe examinar la presencia de cáncer de piel de tipo no-melanoma antes y durante el tratamiento con Adalimumab. Se han notificado también casos de melanoma y carcinoma de células de Merkel en pacientes en tratamiento con antagonistas del TNF incluyendo adalimumab.

En un ensayo clínico exploratorio que evaluaba el uso de otro antagonista del TNF, infliximab, en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) de moderada a grave, se registraron más casos de enfermedades neoplásicas malignas, la mayoría del pulmón, o cabeza y cuello, en pacientes en tratamiento con infliximab en comparación con el grupo control. Todos los pacientes presentaban antecedentes de tabaquismo importante. Por tanto, se debe tener especial cuidado cuando se utilice cualquier antagonista de TNF en pacientes con EPOC, así como en pacientes con un elevado riesgo de sufrir enfermedades neoplásicas malignas por fumar en exceso.

Con los datos disponibles actualmente se desconoce si el tratamiento con adalimumab influye en el riesgo de desarrollar displasia o cáncer de colon. Se debe cribar para displasia a intervalos regulares antes del tratamiento y durante el curso de la enfermedad a todos los pacientes con colitis ulcerosa que presenten un riesgo incrementado de displasia o carcinoma de colon (por ejemplo, pacientes con colitis ulcerosa de larga duración o con colangitis esclerosante primaria), o que tengan antecedentes de displasia o carcinoma de colon. Esta evaluación deberá incluir colonoscopia y biopsias según recomendaciones locales.

Reacciones hematológicas En raras ocasiones se han descrito casos de pancitopenia, incluyendo anemia aplásica, con antagonistas del TNF. Se han descrito con adalimumab reacciones adversas del sistema hematológico, incluyendo citopenias significativas desde el punto de vista médico (ej. trombocitopenia, leucopenia). Se debe aconsejar a todos los pacientes que consulten inmediatamente con su médico en caso de presentar signos y síntomas de discrasias sanguíneas (ej. fiebre persistente, moratones, sangrado, palidez) cuando estén siendo tratados con Adalimumab. En pacientes con anomalías hematológicas significativas confirmadas debe considerarse la interrupción del tratamiento con Adalimumab.

Vacunas En un ensayo con 226 sujetos adultos con artritis reumatoide que fueron tratados con adalimumab o placebo se observó una respuesta de anticuerpos similar frente a la vacuna estándar neumocócica 23- valente y la vacuna trivalente para el virus de la gripe. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de infecciones por vacunas vivas en pacientes tratados con adalimumab.

En pacientes pediátricos se recomienda, si es posible, una actualización del calendario de vacunaciones de acuerdo con las guías actuales de vacunación antes de iniciar el tratamiento con Adalimumab.

Los pacientes en tratamiento con Adalimumab pueden ser vacunados, excepto con vacunas de microorganismos vivos. No se recomienda la administración de vacunas de microorganismos vivos (p.ej., vacuna BCG) a lactantes expuestos a adalimumab en el útero durante los 5 meses siguientes a la última inyección de adalimumab de la madre durante el embarazo.

Insuficiencia cardiaca congestiva En un ensayo clínico con otro antagonista del TNF se ha observado empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva y aumento de la mortalidad debida a esta patología.

También se han notificado casos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes tratados con adalimumab. Adalimumab debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (NYHA clases I/II). Adalimumab está contraindicado en insuficiencia cardiaca moderada o grave. El tratamiento con

Adalimumab debe interrumpirse en pacientes que desarrollen insuficiencia cardiaca congestiva nueva o presenten un empeoramiento de los síntomas.

Procesos autoinmunes El tratamiento con Adalimumab puede dar lugar a la formación de autoanticuerpos. Se desconoce el impacto del tratamiento a largo plazo con adalimumab sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Si un paciente desarrolla síntomas parecidos a los de un síndrome tipo lupus después del tratamiento con Adalimumab y da positivo a los anticuerpos frente al ADN bicatenario, se debe interrumpir el tratamiento con Adalimumab.

Administración concomitante de FAMES biológicos o antagonistas del TNF.

En ensayos clínicos se han observado infecciones graves con el uso concurrente de anakinra y otro antagonista del TNF, etanercept, sin beneficio clínico añadido en comparación con el uso de etanercept solo. Por la naturaleza de los efectos adversos observados en el tratamiento combinado de etanercept y anakinra, la combinación de anakinra y otros antagonistas del TNF puede producir una toxicidad similar. Por lo tanto, no se recomienda la combinación adalimumab y anakinra.

Basándose en el posible incremento del riesgo de infecciones, incluyendo infecciones graves, y otras interacciones farmacológicas potenciales, no se recomienda la administración concomitante de adalimumab con otros FAMES biológicos (por ejemplo, anakinra y abatacept) u otros antagonistas del TNF.

Cirugía La experiencia de seguridad de intervenciones quirúrgicas en pacientes tratados con adalimumab es limitada. Si se planifica una intervención quirúrgica debe considerarse la larga semivida de eliminación de adalimumab. Los pacientes tratados con Adalimumab que requieran cirugía, deben controlarse muy de cerca por la aparición de infecciones y tomar las medidas apropiadas. La experiencia de seguridad en los pacientes a los que se les ha practicado una artroplastia, mientras estaban en tratamiento con adalimumab, es limitada.

Obstrucción del intestino delgado Un fallo en la respuesta al tratamiento para la enfermedad de Crohn puede indicar la presencia de estenosis fibróticas establecidas que pueden requerir tratamiento quirúrgico.

Los datos disponibles sugieren que adalimumab no empeora ni causa las estenosis.

Pacientes de edad avanzada La frecuencia de infecciones graves en sujetos mayores de 65 años (3,7 %) tratados con Adalimumab fue mayor que para aquellos menores de 65 años (1,5 %). Algunas de dichas infecciones tuvieron un resultado mortal. Se debe prestar una atención particular con relación al riesgo de infecciones cuando se trate a pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica Ver “Vacunas” arriba.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad Adalimumab se ha estudiado en 9.506 pacientes en ensayos pivotales controlados y abiertos durante un máximo de 60 meses o más. Estos ensayos clínicos incluyeron pacientes con artritis reumatoide reciente o de larga duración, artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis) así como con expondiloartritis axial (EA y espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA), artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis, HS y uveítis. Los datos están basados en ensayos pivotales controlados que abarcaron 6.089 pacientes tratados con adalimumab y 3.801 pacientes con placebo o comparador activo durante el periodo controlado.

La proporción de pacientes que interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas durante la fase doble ciego y controlada de los ensayos pivotales fue 5,9 % para los pacientes tratados con adalimumab y 5,4 % para el grupo control.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron infecciones (como nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y sinusitis), reacciones en el lugar de inyección (eritema, picores, hemorragia, dolor o hinchazón), cefalea y dolor músculo esquelético.

Se han notificado reacciones adversas graves con adalimumab. Los antagonistas del TNF, como adalimumab, afectan al sistema inmune, y su uso puede afectar a la defensa del cuerpo contra infecciones y cáncer. Se han notificado también en asociación con el uso de adalimumab infecciones mortales o que amenazan la vida del paciente (incluyendo sepsis, infecciones oportunistas y tuberculosis), reactivación del VHB y varios tipos de tumores (incluyendo leucemia, linfoma y linfoma hepatoesplénico de células T).

También se han notificado reacciones hematológicas, neurológicas y autoinmunes graves.

Estas incluyen notificaciones raras de pancitopenia, anemia aplásica, acontecimientos desmielinizantes centrales y periféricos y notificaciones de lupus, enfermedades relacionadas con lupus y síndrome de Stevens-Johnson.

Población pediátrica

En general, las reacciones adversas en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en pacientes adultos.

Tabla de reacciones adversas

La siguiente lista de reacciones adversas se basa en la experiencia de ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización y se enumeran según la clasificación por órganos y por sistemas de MedDRA y frecuencia en la Tabla 7: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias incluidas son las más altas observadas en las diferentes indicaciones.

*Se incluye información adicional otras secciones.

**incluyendo los estudios de extensión abierta.

incluyendo los datos de notificaciones espontáneas
El cambio medio de peso desde el inicio para adalimumab fue de entre 0,3 kg y 1,0 kg en las indicaciones en adultos en comparación con entre (menos) -0,4 kg y 0,4 kg para el placebo durante un período de tratamiento de 4-6 meses. También se ha observado un aumento de peso de 5-6 kg en estudios de extensión a largo plazo con exposiciones medias de aproximadamente 1-2 años sin grupo de control, particularmente en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. El mecanismo que subyace a este efecto no está claro, pero podría estar relacionado con el efecto antiinflamatorio de adalimumab.

Hidradenitis supurativa

El perfil de seguridad de los pacientes con HS en tratamiento semanal con adalimumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de adalimumab.

Uveítis El perfil de seguridad de los pacientes con uveítis en tratamiento con adalimumab en semanas alternas fue consistente con el perfil de seguridad conocido de adalimumab.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en el lugar de inyección

En los ensayos controlados pivotales en adultos y niños, el 12,9 % de los pacientes tratados con adalimumab desarrollaron reacciones en el sitio de inyección (eritema y/o picores, hemorragia, dolor o hinchazón), comparado con el 7,2 % de los pacientes tratados con placebo o control activo. No se consideró necesario interrumpir el medicamento debido a las reacciones en el lugar de administración.

Infecciones En los ensayos controlados pivotales en adultos y niños, la incidencia de infecciones fue de 1,51 por paciente/año en los pacientes tratados con adalimumab y 1,46 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo. Las infecciones consistieron fundamentalmente en nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuaron con adalimumab tras resolverse la infección.

La incidencia de infecciones graves fue de 0,04 por paciente/año en los pacientes tratados con adalimumab y 0,03 por paciente/año en los pacientes tratados con placebo y control activo.

En ensayos controlados abiertos en adultos y pediátricos con adalimumab, se han notificado infecciones graves (incluyendo las mortales, que han ocurrido en casos raros), entre las que se incluyen notificaciones de tuberculosis (incluida la miliar y la localización extra- pulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo: histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, blastomicosis, coccidiomicosis, pneumocistis, candidiasis, aspergilosis y listeriosis). La mayoría de los casos de tuberculosis tuvieron lugar durante los primeros ocho meses del tratamiento y reflejan la exacerbación de una enfermedad latente.

Enfermedades neoplásicas malignas y trastornos linfoproliferativos No se han observado enfermedades neoplásicas malignas durante los ensayos con adalimumab en 249 pacientes pediátricos de artritis idiopática juvenil (artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis asociada a entesitis) con una exposición de 655,6 pacientes/año. Adicionalmente, no se observaron enfermedades neoplásicas malignas en 192 pacientes pediátricos con una exposición de 498,1 pacientes/año durante ensayos de adalimumab en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn. No se han observado enfermedades neoplásicas malignas en 77 pacientes pediátricos con una exposición de 80,0 pacientes/año durante un ensayo de adalimumab en pacientes pediátricos con psoriasis en placas crónica. No se han observado enfermedades neoplásicas malignas en 93 pacientes pediátricos expuestos a 65,3 pacientes/año durante un ensayo de adalimumab en pacientes pediátricos con colitis ulcerosa. No se observaron enfermedades neoplásicas malignas en 60 pacientes pediátricos con una exposición de 58,4 pacientes al año durante un ensayo de adalimumab en pacientes pediátricos con uveítis.

Durante las fases controladas de los ensayos clínicos pivotales con adalimumab en adultos que duraron un mínimo de 12 semanas en pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a grave, EA, espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA, artritis psoriásica, psoriasis, HS, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y uveítis, se observaron enfermedades neoplásicas malignas, diferentes a linfoma y cáncer de piel (tipo no melanoma), con una incidencia de 6,8 (4,4 – 10,5) por 1.000 pacientes/año (IC 95 %) en los 5.291 pacientes tratados con adalimumab, frente a una incidencia de 6,3 (3,4 – 11,8) por 1.000 pacientes/año en los 3.444 pacientes del grupo control (la duración media del tratamiento con adalimumab fue de 4,0 meses para los pacientes tratados con adalimumab y de 3,8 meses para los pacientes tratados del grupo control). La incidencia de cáncer de piel (tipo no melanoma) fue de 8,8 (6,0 – 13,0) por 1.000 pacientes/año (IC 95 %) en los pacientes tratados con adalimumab y 3,2 (1,3 – 7,6) por 1.000 pacientes/año en los pacientes control. De estos casos de cáncer de piel, el carcinoma de células escamosas se produjo con una incidencia de 2,7 (1,4 – 5,4) por 1.000 pacientes/año (IC 95 %) en los pacientes tratados con adalimumab y de un 0,6 (0,1 – 4,5) por 1.000 pacientes/año en los pacientes del grupo control. La incidencia de linfomas fue de 0,7 (0,2 – 2,7) por 1.000 pacientes/año (IC 95 %) entre los pacientes tratados con adalimumab y de 0,6 (0,1 – 4,5) por 1.000 pacientes/año en los pacientes del grupo control.

Cuando se combinan los datos obtenidos en las fases controladas de estos ensayos clínicos y los ensayos de extensión abiertos en curso y completados, con una duración media aproximada de 3,3 años que incluyen 6.427 pacientes y más de 26.439 pacientes/año de tratamiento, la incidencia observada de enfermedades neoplásicas malignas, excluyendo linfomas y cáncer de piel (tipo no melanoma), es de aproximadamente 8,5 por 1.000 pacientes/año. La incidencia observada de cáncer de piel (tipo no melanoma) es de aproximadamente un 9,6 por 1.000 pacientes/año. La incidencia observada de linfomas es de aproximadamente 1,3 por 1.000 pacientes/año.

En la experiencia poscomercialización desde enero de 2003 a diciembre de 2010, principalmente en pacientes con artritis reumatoide, la incidencia registrada de enfermedades neoplásicas malignas es aproximadamente de 2,7 por 1000 pacientes tratados/año. La frecuencia registrada para cáncer de piel (tipo no melanoma) y linfomas es de aproximadamente 0,2 y 0,3 por 1000 pacientes tratados/año, respectivamente.

Durante la comercialización se han notificado casos raros de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes tratados con adalimumab.

Autoanticuerpos Se analizaron muestras séricas a distintos tiempos de los pacientes para la detección de autoanticuerpos en los ensayos I-V de artritis reumatoide. En dichos ensayos, el 11,9 % de los pacientes tratados con adalimumab y el 8,1 % de los pacientes tratados con placebo y control activo que tuvieron títulos de anticuerpos anti-nucleares basales negativos dieron títulos positivos en la Semana 24. Dos pacientes de los 3.441 tratados con adalimumab en todos los ensayos de artritis reumatoide y artritis psoriásica desarrollaron signos clínicos que sugerían un síndrome tipo lupus de reciente aparición.

Los pacientes mejoraron tras interrumpir el tratamiento. Ningún paciente desarrolló lupus, nefritis o síntomas a nivel del sistema nervioso central.

Efectos hepatobiliares En los ensayos clínicos controlados fase 3 de adalimumab en pacientes con artritis reumatoide y artritis psoriásica con un rango de duración del periodo de control de 4 a 104 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 SLN en un 3,7% de los pacientes tratados con adalimumab y en un 1,6% de los pacientes del grupo control.

En los ensayos clínicos controlados fase 3 de adalimumab en pacientes de 4 a 17 años con artritis idiopática juvenil poliarticular y en pacientes de 6 a 17 años con artritis asociada a entesitis, se produjo un aumento de ALT≥ 3 SLN en un 6,1% de los pacientes tratados con adalimumab y en un 1,3% de los pacientes del grupo control. La mayoría de los aumentos de ALT se produjeron con el uso en combinación con metotrexato. No se produjeron aumentos de la ALT≥ 3 SLN en los ensayos de fase 3 de adalimumab en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 2 a 4 años de edad.

En los ensayos clínicos controlados fase 3 de adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa con un rango de duración del periodo de control de 4 a 52 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 SLN en un 0,9% de los pacientes tratados con adalimumab y en un 0,9% de los pacientes del grupo control.

En los ensayos Fase 3 de adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn pediátrica en los que se evaluó la eficacia y la seguridad de dos regímenes de dosificación ajustados por peso corporal en mantenimiento tras un tratamiento de inducción ajustado por peso corporal hasta 52 semanas de tratamiento, se observaron aumentos de la ALT ≥ 3 sobre el límite normal en el 2,6% (5/192) de los pacientes, 4 de los cuales recibieron inmunosupresores concomitantes inicialmente.

En los ensayos clínicos controlados fase 3 de adalimumab en pacientes con psoriasis en placas con un rango de duración del periodo de control de 12 a 24 semanas, se produjo un aumento de ALT ≥ 3 SLN en un 1,8% de los pacientes tratados con adalimumab y en un 1,8% de los pacientes del grupo control.

No se produjeron aumentos de ALT≥3 SLN en los ensayos clínicos fase 3 de adalimumab en pacientes pediátricos con psoriasis en placas.

En ensayos controlados con adalimumab (dosis inicial de 160 mg en la Semana 0 y 80 mg en la Semana 2, seguido de 40 mg semanales a partir de la Semana 4), se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 SLN en un 0,3% de los pacientes tratados con adalimumab y un 0,6% de los pacientes del grupo control, en pacientes con HS con una duración del periodo control de 12 a 16 semanas.

En los ensayos clínicos controlados con adalimumab (dosis inicial de 80 mg en la Semana 0 seguido de 40 mg en semanas alternas comenzando en la Semana 1) en pacientes adultos con uveítis hasta 80 semanas con una exposición media de 166,5 días y 105,0 días para pacientes en tratamiento con adalimumab y pacientes control respectivamente, se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 SLN en un 2,4% de los pacientes en tratamiento con adalimumab y en un 2,4% en los pacientes control.

En el ensayo controlado de fase 3 de adalimumab en pacientes pediátricos con colitis ulcerosa (N = 93), que evaluó la eficacia y la seguridad de una dosis de mantenimiento de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) en semanas alternas (N= 31) y de una dosis de mantenimiento de 0,6 mg/kg (máximo de 40 mg) cada semana (N = 32), tras una dosis de inducción ajustada al peso corporal de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0 y la semana 1, y de 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 (N = 63), o una dosis de inducción de 2,4 mg/kg (máximo de 160 mg) en la semana 0, placebo en la semana 1, y 1,2 mg/kg (máximo de 80 mg) en la semana 2 (N = 30), se produjeron aumentos de ALT ≥ 3 SLN en un 1,1% (1/93) de los pacientes.

En los ensayos clínicos de todas las indicaciones, los pacientes con ALT elevada fueron asintomáticos y en la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios y se resolvieron en el curso del tratamiento. Sin embargo, en pacientes que han recibido adalimumab, se han notificado además casos de fallo hepático, así como afecciones hepáticas menos graves que pueden preceder a la insuficiencia hepática, tales como hepatitis, incluida la hepatitis autoinmune, en el periodo de pos comercializacion.

Tratamiento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina

En estudios de enfermedad de Crohn con pacientes adultos, se vieron mayores incidencias de neoplasias malignas y efectos adversos relacionados con infecciones graves con la combinación de adalimumab y azatioprina/6-mercaptopurina comparado con adalimumab solo.

Interacciones:

Adalimumab ha sido estudiado en pacientes con artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular y artritis psoriásica tratados con adalimumab tanto en monoterapia como con metotrexato de forma concomitante. Cuando se administró adalimumab junto con metotrexato, la formación de anticuerpos fue inferior en comparación con el uso como monoterapia. La administración de adalimumab sin metotrexato resultó en un incremento de la formación de anticuerpos, del aclaramiento y redujo la eficacia de adalimumab.

La administración conjunta de adalimumab y anakinra no está recomendada.

La administración conjunta de adalimumab y abatacept no está recomendada

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con Adalimumab debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de aquellas indicaciones autorizadas para Adalimumab. Se aconseja a los oftlamólogos consultar con un especialista apropiado antes de iniciar el tratamiento con Adalimumab. A los pacientes tratados con Adalimumab se les debe entregar la tarjeta de información para el paciente.

Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse Adalimumab si el médico lo considera apropiado y les hace el seguimiento médico necesario.

Durante el tratamiento con Adalimumab, se deben optimizar otros tratamientos concomitantes (por ejemplo, corticoesteroides y/o agentes inmunomoduladores).

Adalimumab solo está disponible en jeringa precargada de 40 mg, pluma precargada de 40 mg y jeringa precargada de 80 mg. Por tanto, no es posible administrar Adalimumab a pacientes que requieran menos de una dosis completa de 40 mg. Si se requiere una dosis alternativa, se deberán utilizar otros productos con adalimumab que ofrezcan esta opción.

PARA ATENFE® 40 (40 mg / 0,4 mL) JERINGA PRELLENADA CON DISPOSITIVO DE SEGURIDAD Y CON DISPOSITIVO DE AUTOINYECCIÓN:

Artritis reumatoide La dosis recomendada de Adalimumab para pacientes adultos con artritis reumatoide es 40 mg de adalimumab administrados en semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutánea. El metotrexato debe mantenerse durante el tratamiento con Adalimumab.

Glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, o analgésicos pueden mantenerse durante el tratamiento con Adalimumab. Para la combinación con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad distintos del metotrexato.

En monoterapia, los pacientes que experimenten una disminución en su respuesta con Adalimumab 40 mg en semanas alternas pueden beneficiarse de un aumento de la dosis a 40 mg de adalimumab cada semana u 80 mg cada dos semanas.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica normalmente se alcanza dentro de las 12 semanas de tratamiento. La continuación del tratamiento se debe reconsiderar en pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.

Interrupción del tratamiento Puede ser necesario la interrupción del tratamiento, por ejemplo, antes de una cirugía o si se produce una infección grave.

Los datos disponibles sugieren que cuando se vuelve a iniciar el tratamiento con adalimumab tras una interrupción de 70 días de duración o superior, se obtiene una respuesta clínica y un perfil de seguridad similar al observado antes de la interrupción del tratamiento.

Espondilitis anquilosante, espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA y artritis psoriásica

La dosis recomendada de Adalimumab para pacientes con EA, espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA y para pacientes con artritis psoriásica es de 40 mg de adalimumab administrados en semanas alternas como dosis única en inyección por vía subcutánea.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se consigue, por lo general, dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento. La continuación con el tratamiento debe ser reconsiderada en los pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.

Psoriasis La posología recomendada de Adalimumab para pacientes adultos es de una dosis inicial de 80 mg administrada por vía subcutánea, seguida de 40 mg administrados por vía subcutánea en semanas alternas comenzando una semana después de la dosis inicial.

La continuación del tratamiento más allá de 16 semanas se debe reconsiderar, de forma cuidadosa, en pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.

Tras 16 semanas, los pacientes con una respuesta inadecuada a Adalimumab 40 mg en semanas alternas se pueden beneficiar de un incremento de la dosis a 40 mg semanal u 80 mg cada dos semanas. Los beneficios y riesgos de la continuación del tratamiento semanal con 40 mg u 80 mg cada dos semanas se debe reconsiderar cuidadosamente en pacientes con una respuesta inadecuada tras el incremento de la dosis. Si se alcanza una respuesta adecuada con 40 mg semanal u 80 mg cada dos semanas, la dosis se puede reducir posteriormente a 40 mg en semanas alternas.

Hidradenitis supurativa (HS) La pauta posológica recomendada de Adalimumab para pacientes adultos con HS es de una dosis inicial de 160 mg en el día 1 (administrada como 4 inyecciones de 40 mg en un día o 2 inyecciones diarias de 40 mg en dos días consecutivos), seguida de 80 mg dos semanas después, en el día 15 (administrada como 2 inyecciones de 40 mg en un día).

Dos semanas despúes (día 29) continuar con una dosis de 40 mg semanal u 80 mg cada dos semanas (administrada como dos inyecciones de 40 mg en un día). Si es necesario se puede continuar el tratamiento con antibióticos durante el tratamiento con Adalimumab.

Durante el tratamiento con Adalimumab se recomienda que el paciente utilice a diario un líquido antiséptico tópico en las lesiones de hidradenitis supurativa.

La continuación del tratamiento más allá de 12 semanas se debe reconsiderar, de forma cuidadosa, en pacientes que no hayan mejorado en este periodo de tiempo.

Si se necesita interrumpir el tratamiento, se puede reintroducir Adalimumab 40 mg semanalmente u 80 mg cada dos semanas.

Se debe evaluar periódicamente el balance beneficio/riesgo del tratamiento continuado a largo plazo.

Enfermedad de Crohn La pauta de dosificación inicial recomendado de Adalimumab para pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave es de 80 mg en la Semana 0 seguido de 40 mg en la Semana 2. En caso de que sea necesaria una respuesta más rápida al tratamiento, se puede cambiar la posología a 160 mg en la Semana 0 (administrada mediante 4 inyecciones de 40 mg en un día o con 2 inyecciones de 40 mg por día durante dos días consecutivos), seguido de 80 mg en la Semana 2 (administrada mediante dos inyecciones de 40 mg en un día), siendo consciente del mayor riesgo de reacciones adversas durante el inicio del tratamiento.

Después de iniciar el tratamiento, la dosis recomendada es de 40 mg administrados en semanas alternas vía inyección subcutánea. De forma alternativa, si un paciente interrumpe el tratamiento con Adalimumab y los signos y síntomas de la enfermedad recurren, se puede re-administrar Adalimumab. Hay poca experiencia en la readministración transcurridas más de 8 semanas desde la dosis previa.

Los corticoesteroides se pueden reducir durante el tratamiento de mantenimiento, de acuerdo con las guías de práctica clínica.

Para algunos pacientes que han experimentado una disminución de su respuesta con Adalimumab 40 mg en semanas alternas, puede ser beneficioso un aumento de la dosis a 40 mg semanales u 80 mg cada dos semanas.

Para algunos pacientes que no han respondido al tratamiento en la Semana 4, puede ser beneficioso continuar con un tratamiento de mantenimiento hasta la Semana 12. El tratamiento continuado se debe reconsiderar, de forma cuidadosa, en pacientes que no hayan respondido dentro de este periodo de tiempo.

Colitis ulcerosa La dosis de inducción recomendada de Adalimumab para pacientes adultos con colitis ulcerosa de moderada a grave es de 160 mg en la Semana 0 (administrada mediante 4 inyecciones de 40 mg en un día o con 2 inyecciones de 40 mg por día durante dos días consecutivos) y 80 mg en la Semana 2 (administrada mediante dos inyecciones de 40 mg en un día). Después del tratamiento de inducción, la dosis recomendada es de 40 mg cada dos semanas mediante inyección por vía subcutánea.

Los corticoesteroides se pueden reducir durante el tratamiento de mantenimiento, de acuerdo con las guías de práctica clínica.

Para algunos pacientes que han experimentado una disminución de su respuesta con 40 mg en semanas alternas puede ser beneficioso un aumento de la dosis a 40 mg semanal u 80 mg cada dos semanas.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza generalmente dentro de 2-8 semanas de tratamiento. El tratamiento con Adalimumab no debería continuarse en pacientes que no respondan dentro de este período de tiempo.

Uveítis La dosis recomendada de Adalimumab para pacientes adultos con uveítis es de una dosis inicial de 80 mg, seguida de 40 mg administrado en semanas alternas comenzando una semana después de la dosis inicial. Hay experiencia limitada en el inicio del tratamiento con adalimumab en monoterapia. El tratamiento con Adalimumab se puede iniciar en combinación con corticoesteroides y/o con otro agente inmunomodulador no biológico. El tratamiento concomitante con corticoesteroides puede ser ajustado de acuerdo con la práctica clínica comenzando dos semanas tras el inicio del tratamiento con Adalimumab.

Se recomienda una evaluación anual del beneficio y riesgo del tratamiento continuado a largo plazo.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada No se requiere ajuste de dosis.

Insuficiencia renal y/o hepática Adalimumab no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes, por lo que no hay recomendaciones de dosis.

Población pediátrica Adalimumab solo está disponible en jeringa precargada de 40 mg, pluma precargada de 40 mg y jeringa precargada de 80 mg. Por tanto, no es posible administrar Adalimumab a pacientes que requieran menos de una dosis completa de 40 mg. Si se requiere una dosis alternativa, se deberán utilizar otros productos con adalimumab que ofrezcan esta opción.

Artritis idiopática juvenil

Artritis idiopática juvenil poliarticular desde los 2 años de edad

La dosis recomendada de Adalimumab para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular a partir de los 2 años de edad se basa en el peso corporal (Tabla 1).

Adalimumab se administra en semanas alternas en inyección por vía subcutánea.

Tabla 1. Dosis de Adalimumab para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular:

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se consigue, por lo general, dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento. La continuación con el tratamiento se debe reconsiderar cuidadosamente en los pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.

No hay un uso relevante de adalimumab en pacientes menores de 2 años para esta indicación.

Artritis asociada a entesitis La dosis recomendada de Adalimumab para pacientes con artritis asociada a entesitis en pacientes a partir de 6 años de edad se basa en el peso corporal (Tabla 2). Adalimumab se administra en semanas alternas en inyección por vía subcutánea.

Tabla 2. Dosis de Adalimumab para pacientes con artritis asociada a entesitis:

No se ha estudiado el uso de adalimumab en pacientes con artritis asociada a entesitis menores de 6 años.

Artritis psoriásica y espondiloartritis axial incluyendo espondilitis anquilosante

No hay un uso relevante de adalimumab en la población pediátrica para las indicaciones de AS y artritis psoriásica.

Psoriasis pediátrica en placas

La dosis recomendada de Adalimumab para pacientes con psoriasis pediátrica en placas desde los 4 a los 17 años de edad se basa en el peso corporal (Tabla 3). Adalimumab se administra mediante inyección subcutánea.

Tabla 3. Dosis de adalimumab para pacientes pediátricos con psoriasis en placas:

La continuación del tratamiento más allá de 16 semanas se debe reconsiderar de forma cuidadosa en pacientes que no hayan respondido en este periodo de tiempo.

En el caso de que esté indicado el retratamiento con adalimumab, se deben seguir las indicaciones anteriores en cuanto a la dosis y la duración del tratamiento.

La seguridad de adalimumab en pacientes pediátricos con psoriasis en placas ha sido evaluada durante una media de 13 meses.

No existe una recomendación de uso específica para adalimumab en niños menores de 4 años para esta indicación.

Hidradenitis supurativa en adolescentes (a partir de 12 años de edad, con un peso de al menos 30 kg)

No hay ensayos clínicos con adalimumab en pacientes adolescentes con HS. La posología de adalimumab en estos pacientes se ha determinado a partir de modelos farmacocinéticos y simulación.

La dosis recomendada de Adalimumab es de 80 mg en la Semana 0 seguida de 40 mg en semanas alternas comenzando en la Semana 1 mediante inyección subcutánea.

En pacientes adolescentes con una respuesta inadecuada a Adalimumab 40 mg en semanas alternas, se puede considerar un incremento de la dosis a 40 mg semanales u 80 mg cada dos semanas.

Si es necesario se puede continuar el tratamiento con antibióticos durante el tratamiento con Adalimumab. Durante el tratamiento con Adalimumab se recomienda que el paciente utilice a diario un líquido antiséptico tópico en las lesiones de hidradenitis supurativa.

La continuación del tratamiento más allá de 12 semanas se debe reconsiderar, de forma cuidadosa, en pacientes que no hayan mejorado en este periodo de tiempo.

Si se necesita interrumpir el tratamiento, se puede reintroducir Adalimumab según proceda.

Se debe evaluar periódicamente el balance beneficio/riesgo del tratamiento continuado a largo plazo.

El uso de adalimumab en niños menores de 12 años para la indicación de hidradenitis supurativa no es relevante.

Enfermedad de Crohn pediátrica

La dosis recomendada de Adalimumab para pacientes con enfermedad de Crohn desde los 6 hasta los 17 años de edad se basa en el peso corporal (Tabla 4). Adalimumab se administra en inyección por vía subcutánea.

Tabla 4. Dosis de adalimumab para pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn:

Adalimumab solo está disponible en jeringa precargada de 40 mg, pluma precargada de 40 mg y jeringa precargada de 80 mg. Por lo tanto, no es posible administrar Adalimumab a pacientes que requieran menos de una dosis completa de 40 mg.

Pacientes que tengan una respuesta insuficiente pueden beneficiarse de un aumento de la dosis:

< 40 kg: 20 mg cada semana ≥ 40 kg: 40 mg cada semana u 80 mg cada dos semanas

El tratamiento continuado se debe reconsiderar, de forma cuidadosa, en pacientes que no hayan respondido en la semana 12.

El uso de adalimumab en niños menores de 6 años para la indicación de enfermedad de Crohn no es relevante.

Colitis ulcerosa pediátrica

La dosis recomendada de Adalimumab para pacientes de 6 a 17 años con colitis ulcerosa se basa en el peso corporal (Tabla 5). Adalimumab se administra mediante inyección subcutánea.

Tabla 5. Dosis de adalimumab para pacientes pediátricos con colitis ulcerosa:

Los pacientes pediátricos que cumplan 18 años durante el tratamiento con Adalimumab deben continuar con la dosis de mantenimiento prescrita.

El tratamiento continuado tras 8 semanas se debe reconsiderar, de forma cuidadosa, en pacientes que no muestran signos de respuesta transcurrido este tiempo.

El uso de Adalimumab en niños menores de 6 años para la indicación no es relevante.

Uveítis pediátrica

La dosis recomendada de Adalimumab en pacientes pediátricos con uveítis desde los 2 años de edad se basa en el peso corporal (Tabla 6). Adalimumab se administra en inyección por vía subcutánea.

En uveítis pediátrica, no hay experiencia en el tratamiento con adalimumab sin un tratamiento concomitante con metotrexato.

Tabla 6. Dosis de adalimumab para pacientes pediátricos con uveítis:

Cuando se inicie la terapia con Adalimumab, se puede administrar una dosis de carga de 40 mg para pacientes de < 30 kg o de 80 mg para pacientes ≥ 30 kg una semana antes de empezar la terapia de mantenimiento. No hay datos clínicos disponibles sobre el uso de una dosis de carga de adalimumab en niños menores de 6 años.

No hay un uso relevante de adalimumab en niños menores de 2 años en esta indicación.

Se recomienda evaluar anualmente el beneficio y el riesgo en tratamientos continuados a largo plazo.

Forma de administración:

Adalimumab se administra mediante inyección subcutánea. Las instrucciones completas para su uso se describen en el prospecto.

Adalimumab solo está disponible en jeringa precargada de 40 mg, pluma precargada de 40 mg y en jeringa precargada de 80 mg. Por tanto, no es posible administrar Adalimumab a pacientes que requieran menos de una dosis completa de 40 mg. Si se requiere una dosis alternativa, se deberán utilizar otros productos con adalimumab que ofrezcan esta opción.

PARA ATENFE® 80 (80 mg / 0,8 mL) JERINGA PRELLENADA CON DISPOSITIVO DE SEGURIDAD:

Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse Adalimumab si el médico lo considera apropiado y les hace el seguimiento médico necesario.

Durante el tratamiento con Adalimumab, se deben optimizar otros tratamientos concomitantes (por ejemplo, corticoesteroides y/o agentes inmunomoduladores).

POSOLOGÍA