COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 14 de 2023

SESIONES ORDINARIAS 5 Y 6 DE OCTUBRE DE 2023 SESIÓN EXTRAORDINARIA DEL 26 DE OCTUBRE DE 2023 SESIONES ORDINARIAS 30 AL 31 OCTUBRE DE 2023 Y DEL 1 AL 3 DE NOVIEMBRE 2023 SESIÓN EXTRAORDINARIA DE 10 NOVIEMBRE DE 2023 SEMNNIMB SESIÓN EXTRAORDINARIA 21 DE NOVIEMBRE

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo) 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. MODIFICACIONES DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS POR CAMBIOS NORMATIVOS 3.7. CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.8. ACLARACIONES 3.9. UNIRS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 8:00 horas se da inicio a la sesión de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, previa verificación del quórum:

Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez José Gilberto Orozco Díaz Kervis Asid Rodríguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona Jenny Patricia Clavijo Rojas José Julián López Gutiérrez Manuel Javier Torres Sánchez Andrey Forero Espinosa Danaida Erika Sandoval Peña Kelly Johana Ospina Velásquez William Saza Londoño Nayive Rodríguez Rodríguez

Erwin Guzmán Aurela Luis Guillermo Restrepo Vélez Sindy Pahola Pulgarin Madrigal

Secretaria SEMNNIMB Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 10 de 2023 SEMNNIMB Acta No. 11 de 2023 SEMNNIMB Acta No. 12 de 2023 SEMNNIMB

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1. Medicamentos de síntesis

3.1.1.1. PROCAPS ESLICAR 800 mg

Expediente: 20240364 Radicado: 20221245418 Fecha: 24/11/2022 Interesado: Procaps S.A.

Composición:

Cada tableta contiene 800 mg de Acetato de Eslicarbazepina

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones:

Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada; Terapia adyuvante en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años, con crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de la carboxamida (por ejemplo, carbamazepina, oxcarbazepina) o a alguno de los excipientes
Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado.

Precauciones y advertencias:

Indicación suicida

Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con principios activos antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo de acetato de eslicarbazepina. Por lo tanto, se debe monitorear a los pacientes para detectar signos de ideación y comportamiento suicida y se debe considerar el tratamiento adecuado. Se debe recomendar a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) que busquen atención médica en caso de que surjan signos de ideación o comportamiento suicida.

Trastornos del sistema nervioso

El acetato de eslicarbazepina se ha asociado con algunas reacciones adversas del sistema nervioso central, como mareos y somnolencia, que podrían aumentar la ocurrencia de lesiones accidentales.

Otras advertencias y precauciones

Si se va a suspender la eslicarbazepina, se recomienda retirarla gradualmente para minimizar el potencial de aumento de la frecuencia de las convulsiones.

Reacciones cutáneas

La erupción se desarrolló como reacción adversa en el 1,2 % de la población total tratada con eslicarbazepina en estudios clínicos en pacientes epilépticos. Se han notificado casos de urticaria y angioedema en pacientes que toman eslicarbazepina. El angioedema en el contexto de hipersensibilidad/reacción anafiláctica asociada con laringe o edema puede ser fatal. Si se desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con acetato de eslicarbazepina y se debe iniciar un tratamiento alternativo. Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (SCARS), incluido el síndrome de Stevens- Johnson (SJS)/necrólisis epidérmica tóxica (NET) y reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser levemente amenazantes o mortales, en post experiencia de comercialización con el tratamiento con eslicarbazepina. En el momento de la prescripción, se debe advertir a los pacientes sobre los signos y síntomas y controlar de cerca las reacciones en la piel. Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones, se debe suspender inmediatamente la administración de eslicarbazepina y considerar un tratamiento alternativo (según corresponda). Si los pacientes han desarrollado tales reacciones, no se debe reiniciar el tratamiento con eslicarbazepina en estos pacientes en ningún momento.

Alelo HLA-B* 1502 - en chinos Han, tailandeses y otras poblaciones asiáticas

Se ha demostrado que HLA-B* 1502 en individuos de origen chino Han y tailandés está fuertemente asociado con el riesgo de desarrollar reacciones cutáneas graves conocidas como síndrome de Stevens Johnson (SJS) cuando se tratan con carbamazepina. La estructura química del acetato de eslicarbazepina es similar a la de la carbamazepina, y es posible que los pacientes con HLA-B1502 positivo también puedan tener riesgo de SJS después del tratamiento con acetato de eslicarbazepina. La prevalencia del portador HLA- B1502 es de alrededor del 10 % en las poblaciones china Han y tailandesa. Siempre que sea posible, estos individuos deben someterse a pruebas de detección de este alelo antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina o principios activos químicamente relacionados. Si los pacientes de estos orígenes étnicos dan positivo para el alelo HLA-B*1502, se puede considerar el uso de acetato de eslicarbazepina si se cree que los beneficios superan los riesgos.

Debido a la prevalencia de este alelo en otras poblaciones asiáticas (p. ej., más del 15 % en Filipinas y Malasia), se puede considerar la realización de pruebas genéticas en poblaciones de riesgo para detectar la presencia de HLA-B*1502.

Alelo HLA-A*3101: descendencia europea y poblaciones japonesas

Hay algunos datos que sugieren que HLA A3101 está asociado con un mayor riesgo de reacciones adversas cutáneas inducidas por carbamazepina, incluidos SJS, TEN, erupción cutánea con eosinofilia (DRESS) o pustulosis exantemática generalizada aguda menos grave (PEGA) y erupción maculopapular en descendientes de europeos y japoneses. La frecuencia del alelo HLA-A3101 varía ampliamente entre las poblaciones étnicas. El alelo HLA-A3101 tiene una prevalencia del 2 al 5% en las poblaciones europeas y alrededor del 10% en la población japonesa. La presencia del alelo HLA-A3101 puede aumentar el riesgo de reacciones cutáneas inducidas por carbamazepina (en su mayoría menos graves) del 5,0 % en la población general al 26,0 % entre sujetos de ascendencia europea, mientras que su ausencia puede reducir el riesgo del 5,0 % al 3,8 % No hay datos suficientes que respalden una recomendación para la detección de HLA-A3101 antes de comenzar el tratamiento con carbamazepina o compuestos químicos relacionados. Si se sabe que los pacientes de ascendencia europea o de origen japonés son positivos para el alelo HLA A3101, se puede considerar el uso de carbamazepina o compuestos químicos relacionados si se cree que los beneficios superan los riesgos.

Hiponatremia

Se ha notificado hiponatremia como reacción adversa en el 1,5 % de los pacientes tratados con eslicarbazepina. La hiponatremia es asintomática en la mayoría de los casos, sin embargo, puede estar acompañada de síntomas clínicos como empeoramiento de las convulsiones, confusión, disminución de la conciencia. La frecuencia de hiponatremia aumentó al aumentar la dosis de acetato de eslicarbazepina. En pacientes con enfermedad renal preexistente que provoque hiponatremia, o en pacientes tratados de forma concomitante con medicamentos que pueden por sí mismos provocar hiponatremia (p. ej., diuréticos, desmopresina, carbamazepina), se deben examinar los niveles séricos de sodio antes y durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Además, se deben determinar los niveles séricos de sodio si se presentan signos clínicos de hiponatremia. Aparte de esto, los niveles de sodio deben determinarse durante un examen de laboratorio de rutina. Si se desarrolla una hiponatremia clínicamente relevante, se debe interrumpir el tratamiento con acetato de eslicarbazepina.

Intervalo PR

Se han observado prolongaciones en el intervalo PR en estudios clínicos con acetato de eslicarbazepina. Se debe tener precaución en pacientes con condiciones médicas (por ejemplo, niveles bajos de tiroxina, anomalías en la conducción cardíaca) o cuando se toman medicamentos concomitantes que se sabe que están asociados con la prolongación de la PR.

Insuficiencia renal

Se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal y se debe ajustar la dosis de acuerdo con el aclaramiento de creatinina. En pacientes con CLCR <30 ml/min no se recomienda su uso debido a datos insuficientes.

Insuficiencia hepática

Como los datos clínicos son limitados en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y faltan datos farmacocinéticos y clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave, el acetato de eslicarbazepina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Embarazo y lactancia

Riesgo relacionado con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos en general

Se ha demostrado que, en los hijos de mujeres con epilepsia en tratamiento antiepiléptico, la prevalencia de malformaciones es de dos a tres veces mayor que la tasa de aproximadamente 3% en la población general. Los más frecuentes son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. A todas las mujeres en edad fértil que toman un tratamiento antiepiléptico, y especialmente a las mujeres que planean quedarse embarazadas y a las que están embarazadas, se les debe dar consejo médico especializado sobre el riesgo potencial para el feto causado tanto por las convulsiones como por el tratamiento antiepiléptico.

Debe evitarse la interrupción repentina del tratamiento con fármacos antiepilépticos (FAE), ya que esto puede provocar convulsiones que podrían tener graves consecuencias para la mujer y el feto.

Se prefiere la monoterapia para tratar la epilepsia en el embarazo siempre que sea posible porque la terapia con múltiples FAE podría estar asociada con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de los FAE asociados.

Se han observado trastornos del neurodesarrollo en hijos de madres con epilepsia que utilizan un tratamiento antiepiléptico. No hay datos disponibles para el acetato de eslicarbazepina sobre este riesgo.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. El acetato de eslicarbazepina interactúa negativamente con los anticonceptivos orales. Por lo tanto, se debe utilizar un método anticonceptivo alternativo, eficaz y seguro durante el tratamiento y hasta el final del ciclo menstrual actual después de interrumpir el tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces. Debe utilizarse al menos un método anticonceptivo eficaz (como un dispositivo intrauterino) o dos métodos anticonceptivos complementarios, incluido un método de barrera. Las circunstancias individuales deben ser evaluadas en cada caso, involucrando al paciente en la discusión, al momento de elegir el método anticonceptivo.

Riesgo relacionado con el acetato de eslicarbazepina Hay una cantidad limitada de datos sobre el uso de acetato de eslicarbazepina en mujeres embarazadas. Se desconoce el riesgo en humanos (incluyendo malformaciones congénitas importantes, trastornos del neurodesarrollo y otros efectos tóxicos para la reproducción).

El acetato de eslicarbazepina no debe usarse durante el embarazo a menos que se considere que el beneficio supera el riesgo luego de una cuidadosa consideración de opciones de tratamiento alternativas adecuadas. Si las mujeres que reciben acetato de eslicarbazepina quedan embarazadas o planean quedar embarazadas, se debe reevaluar cuidadosamente el uso de eslicarbazepina. Mínimo se deben administrar dosis efectivas y, siempre que sea posible, se debe preferir la monoterapia al menos durante los tres primeros meses del embarazo. Se debe asesorar a los pacientes sobre la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones y se les debe dar la oportunidad de realizar un cribado prenatal.

Vigilancia y prevención

Los medicamentos antiepilépticos pueden contribuir a la deficiencia de ácido fólico, una posible causa contribuyente de anomalías fetales. Se recomienda la suplementación con ácido fólico antes y durante el embarazo. Como la eficacia de esta suplementación no está probada, se puede ofrecer un diagnóstico prenatal específico incluso para mujeres con un tratamiento complementario de ácido fólico.

Recién nacido

Se han notificado trastornos hemorrágicos en el recién nacido causados por medicamentos antiepilépticos. Como medida de precaución, se debe administrar vitamina K1 como medida preventiva en las últimas semanas del embarazo y al recién nacido.

Se desconoce si el acetato de eslicarbazepina se excreta en la leche humana. Dado que no se puede excluir el riesgo para el niño lactante, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La eslicarbazepina tiene una influencia de pequeña a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Algunos pacientes pueden experimentar mareos, somnolencia o trastornos visuales, especialmente al inicio del tratamiento. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes que sus capacidades físicas y/o mentales necesarias para operar maquinaria o conducir pueden verse afectadas y se recomienda que no lo hagan hasta que se haya establecido que su capacidad para realizar dichas actividades no se ve afectada.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

En estudios clínicos (tratamiento de terapia adyuvante y monoterapia), 2.434 pacientes con inicio parcial las convulsiones se trataron con acetato de eslicarbazepina (1.983 pacientes adultos y 451 pacientes pediátricos) y el 51% de estos pacientes experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas fueron generalmente de intensidad leve a moderada y ocurrieron predominantemente durante las primeras semanas de tratamiento con acetato de eslicarbazepina.

Los riesgos que se han identificado con eslicarbazepina son principalmente reacciones adversas dependientes de la dosis y basadas en la clase. Las reacciones adversas emergentes del tratamiento notificadas con mayor frecuencia, en estudios de terapia adyuvante controlados con placebo con pacientes epilépticos adultos y en un estudio de monoterapia controlada activa que comparó el acetato de eslicarbazepina con la liberación controlada de carbamazepina, fueron mareos, somnolencia, dolor de cabeza y náuseas. La mayoría de las reacciones adversas se informaron en <3% de los sujetos en cualquier grupo de tratamiento.

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (SCARS), incluido el síndrome de Stevens Johnson (SJS)/necrólisis epidérmica tóxica (NET) y reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en la experiencia posterior a la comercialización con el tratamiento con eslicarbazepina.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas asociadas con el acetato de eslicarbazepina obtenidas de los estudios clínicos y la vigilancia posterior a la comercialización se tabulan a continuación.

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de las reacciones adversas muy frecuentes (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100) y frecuencia no conocida (frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: Anemia. No conocida: Trombocitopenia, leucopenia.

Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: Hipersensibilidad.

Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: Hipotiroidismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuente: Hiponatremia, disminución del apetito. Poco frecuente: Desequilibrio electrolítico, deshidratación, hipocloremia. No conocida: Síndrome similar a la secreción inadecuada de ADH con signos y síntomas de letargo, náuseas, mareos, disminución de la osmolaridad sérica (sangre), vómitos, dolor de cabeza, estado de confusión u otros signos y síntomas neurológicos.

Trastornos psiquiátricos: Frecuente: Insomnio. Poco frecuentes: Trastorno psicótico, apatía, depresión, nerviosismo, agitación, irritabilidad, trastorno por déficit de atención/hiperactividad, estado de confusión, cambios de humor, llanto, retraso psicomotor, ansiedad.

Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Mareo, somnolencia. Frecuentes: Dolor de cabeza, perturbación en la atención, temblor, ataxia, trastorno del equilibrio. Poco frecuentes: Coordinación anormal, deterioro de la memoria, amnesia, hipersomnia, sedación, afasia, disestesia, distonía, letargo, parosmia, síndrome cerebeloso, convulsión, neuropatía periférica, nistagmo, trastorno del habla, disartria, sensación de ardor, parestesia, migraña.

Trastornos oculares: Frecuentes: Diplopía, visión borrosa. Poco frecuentes: Deterioro visual, oscilopsia, trastorno del movimiento ocular binocular, hiperemia ocular.

Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: Vértigo. Poco frecuentes: Hiperacusia, tinnitus.

Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: Palpitaciones, bradicardia.

Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipertensión (incluyendo crisis hipertensivas), hipotensión, hipotensión ortostática, rubefacción, frialdad periférica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Poco frecuentes: Epistaxis, dolor torácico.

Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas, vómitos, diarrea. Poco frecuentes: Estreñimiento, dispepsia, gastritis, dolor abdominal, boca seca, malestar abdominal, distensión abdominal, gingivitis, melena, dolor de muelas. No conocida: pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Trastorno hepático.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Erupción. Poco frecuentes: Alopecia, piel seca, hiperhidrosis, eritema, trastorno de la piel, prurito, dermatitis alérgica. No conocida: Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens Johnson, reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), angioedema, urticaria.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Poco frecuentes: Mialgia, trastorno del metabolismo óseo, debilidad muscular, dolor en las extremidades.

Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: Infecciones del tracto urinario.

Trastornos generales y condiciones administrativas del sitio: Frecuentes: Fatiga, alteración de la marcha, astenia. Poco frecuentes: Malestar, escalofríos, edema periférico.

Investigaciones: Frecuentes: Incremento de peso. Poco frecuentes: Disminución de la presión arterial, disminución del peso, aumento de la presión arterial, disminución del sodio en sangre, disminución del cloruro en sangre, aumento de la osteocalcina, disminución del hematocrito, disminución de la hemoglobina, aumento de las enzimas hepáticas.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: Poco frecuentes: Toxicidad por fármacos, caídas, quemaduras térmicas.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos oculares y del sistema nervioso

En pacientes tratados concomitantemente con carbamazepina y acetato de eslicarbazepina en estudios controlados con placebo, se observaron las siguientes reacciones adversas: diplopía (11,4 % de los sujetos con carbamazepina concomitante, 2,4 % de los sujetos sin carbamazepina concomitante), coordinación anormal (6,7 % con carbamazepina concomitante, 2,7 % sin carbamazepina concomitante) y mareos (30,0 % con carbamazepina concomitante, 11,5 % sin carbamazepina concomitante).

Intervalo PR

El uso de acetato de eslicarbazepina se asocia con aumento del intervalo PR. Pueden ocurrir reacciones adversas asociadas con la prolongación del intervalo PR (por ejemplo, bloqueo AV, síncope, bradicardia).

Reacciones adversas relacionadas con la clase

No se produjeron reacciones adversas raras como depresión de la médula ósea, reacciones anafilácticas, lupus eritematoso sistémico o arritmias cardíacas graves durante los estudios controlados con placebo del programa de epilepsia con acetato de eslicarbazepina. Sin embargo, se han informado con oxcarbazepina. Por lo tanto, no se puede excluir su aparición después del tratamiento con acetato de eslicarbazepina.

Ha habido informes de disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes en terapia a largo plazo con los fármacos antiepilépticos estructuralmente relacionados carbamazepina y oxcarbazepina. No se ha identificado el mecanismo por el cual se ve afectado el metabolismo óseo.

Población pediátrica

En estudios controlados con placebo en pacientes de 2 a 18 años con crisis de inicio parcial (238 pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y 189 con placebo), el 35,7 % de los pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y el 19 % de los pacientes tratados con placebo experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo tratado con acetato de eslicarbazepina fueron diplopía (5,0%), somnolencia (8,0%) y vómitos (4,6%). El perfil de reacciones adversas del acetato de eslicarbazepina es generalmente similar en todos los grupos de edad. En el grupo de edad de 6 a 11 años, las reacciones adversas más frecuentes observadas en más de dos pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina fueron diplopía (9,5 %), somnolencia (7,4 %), mareos (6,3 %), convulsiones (6,3 %) y náuseas (3,2%); en el grupo de edad de 12 a 18 años hubo somnolencia (7,4%), vómitos (4,2%), diplopía (3,2%) y fatiga (3,2%). Aún no se ha establecido la seguridad de eslicarbazepina en niños de 6 años o menos.

El perfil de seguridad del acetato de eslicarbazepina fue generalmente similar entre pacientes adultos y pediátricos, excepto por la agitación (frecuente, 1,3 %) y el dolor abdominal (frecuente, 2,1 %), que fueron más frecuentes en niños que en adultos. Mareo; somnolencia; vértigo; astenia; trastorno de la marcha; temblor; ataxia; trastorno del equilibrio; visión borrosa; Diarrea; la erupción y la hiponatremia fueron menos frecuentes en niños que en adultos. La dermatitis alérgica (poco común, 0,8 %) se informó solo en la población pediátrica Los datos de seguridad a largo plazo en la población pediátrica obtenidos de extensiones abiertas del estudio de fase III fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido del producto sin nuevos hallazgos preocupantes.

Interacciones:

Los estudios de interacción solo se han realizado en adultos.

El acetato de eslicarbazepina se convierte ampliamente en eslicarbazepina, que se elimina principalmente por glucuronidación. La eslicarbazepina in vitro es un inductor débil de las CYP3A4 y UDP- glucuroniltransferasas. La eslicarbazepina in vivo mostró un efecto inductor sobre el metabolismo de medicamentos que se eliminan principalmente por metabolismo a través de CYP3A4 (p. ej., simvastatina). Por tanto, puede ser necesario un aumento de la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente a través de CYP3A4, cuando se utilizan de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina. La eslicarbazepina in vivo puede tener un efecto inductor sobre el metabolismo de medicamentos que se eliminan principalmente por conjugación a través de las UDP-glucuroniltransferasas. Al iniciar o suspender el tratamiento con eslicarbazepina o cambiar la dosis, pueden pasar de 2 a 3 semanas para alcanzar el nuevo nivel de actividad enzimática. Este tiempo de retraso debe tenerse en cuenta cuando eslicarbazepina se utiliza justo antes o en combinación con otros medicamentos que requieren un ajuste de dosis cuando se administran junto con eslicarbazepina. La eslicarbazepina tiene propiedades inhibidoras con respecto a CYP2C19. Por lo tanto, pueden surgir interacciones cuando se administran dosis altas de acetato de eslicarbazepina junto con medicamentos que son metabolizados principalmente por CYP2C19 (p. ej., fenitoína).

Interacciones con otros medicamentos antiepilépticos

Carbamazepina

En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y 400 mg de carbamazepina dos veces al día resultó en una disminución promedio del 32% en la exposición al metabolito activo eslicarbazepina, muy probablemente causada por una inducción de la glucuronidación. No se observaron cambios en la exposición a la carbamazepina o su metabolito epóxido de carbamazepina. En función de la respuesta individual, es posible que sea necesario aumentar la dosis de acetato de eslicarbazepina si se utiliza de forma concomitante con carbamazepina. Los resultados de los estudios de pacientes mostraron que el tratamiento concomitante aumentó el riesgo de las siguientes reacciones adversas: diplopía, coordinación anormal y mareos. No se puede excluir el riesgo de aumento de otras reacciones adversas específicas causadas por la administración concomitante de carbamazepina y acetato de eslicarbazepina.

Fenitoína

En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y fenitoína resultó en una disminución promedio de 31 a 33 % en la exposición al metabolito activo, eslicarbazepina, probablemente causada por una inducción de la glucuronidación, y un aumento promedio de 31-35% en la exposición a la fenitoína, probablemente causada por una inhibición de CYP2C19. Según la respuesta individual, es posible que sea necesario aumentar la dosis de acetato de eslicarbazepina y disminuir la dosis de fenitoína.

Lamotrigina

La glucuronidación es la vía metabólica principal tanto para la eslicarbazepina como para la lamotrigina y, por lo tanto, se podría esperar una interacción. Un estudio en sujetos sanos con 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día mostró una interacción farmacocinética promedio menor (la exposición a lamotrigina disminuyó un 15%) entre el acetato de eslicarbazepina y lamotrigina y, en consecuencia, no se requieren ajustes de dosis. Sin embargo, debido a la variabilidad interindividual, el efecto puede ser clínicamente relevante en algunos individuos.

Topiramato

En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y topiramato no mostró cambios significativos en la exposición a eslicarbazepina, pero sí una disminución del 18 % en la exposición a topiramato, probablemente causada por una biodisponibilidad reducida de topiramato. No se requiere ajuste de dosis

Valproato y levetiracetam

Un análisis de farmacocinética poblacional de estudios de fase III en pacientes adultos epilépticos indicó que la administración concomitante con valproato o levetiracetam no afectó la exposición a eslicarbazepina, pero esto no ha sido verificado por estudios de interacción convencionales.

Oxcarbazepina

No se recomienda el uso concomitante de acetato de eslicarbazepina con oxcarbazepina porque puede causar sobreexposición a los metabolitos activos.

Otros medicamentos

Anticonceptivos orales

La administración de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día a mujeres que usaban un anticonceptivo oral combinado mostró una disminución promedio del 37 % y 42 % en la exposición sistémica a levonorgestrel y etinilestradiol, respectivamente, probablemente causada por una inducción de CYP3A4. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con eslicarbazepina y hasta el final del ciclo menstrual actual después de suspender el tratamiento.

Simvastatina

Un estudio en sujetos sanos mostró una disminución promedio del 50 % en la exposición sistémica a la simvastatina cuando se administró conjuntamente con acetato de eslicarbazepina 800 mg una vez al día, probablemente causado por una inducción de CYP3A4. Puede ser necesario un aumento de la dosis de simvastatina cuando se usa concomitantemente con acetato de eslicarbazepina.

Rosuvastatina

Hubo una disminución promedio de 36 39 % en la exposición sistémica en sujetos sanos cuando se administró junto con 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día. Se desconoce el mecanismo de esta reducción, pero podría deberse a la interferencia de la actividad del transportador de rosuvastatina sola o en combinación con la inducción de su metabolismo. Dado que la relación entre la exposición y la actividad del fármaco no está clara, se recomienda monitorear la respuesta a la terapia (p. ej., niveles de colesterol).

Warfarina

La coadministración de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día con warfarina mostró una disminución pequeña (23 %), pero estadísticamente significativa, en la exposición a la warfarina S. No hubo efecto sobre la farmacocinética de Rwarfarin o sobre la coagulación. Sin embargo, debido a la variabilidad interindividual en la interacción, se debe prestar especial atención a la monitorización del INR las primeras semanas después de iniciar o finalizar el tratamiento concomitante de warfarina y acetato de eslicarbazepina.

Digoxina

Un estudio en sujetos sanos no mostró ningún efecto de 1200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día sobre la farmacocinética de la digoxina, lo que sugiere que el acetato de eslicarbazepina no tiene efecto sobre el transportador de la glicoproteína P.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

En base a una relación estructural del acetato de eslicarbazepina con los antidepresivos tricíclicos, es teóricamente posible una interacción entre el acetato de eslicarbazepina y los IMAO.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Adultos

La eslicarbazepina puede tomarse como monoterapia o agregarse a la terapia anticonvulsiva existente. La dosis inicial recomendada es de 400 mg una vez al día, que debe aumentarse a 800 mg una vez al día después de una o dos semanas. Según la respuesta individual, la dosis puede aumentarse a 1200 mg una vez al día. Algunos pacientes en régimen de monoterapia pueden beneficiarse de una dosis de 1600 mg una vez al día.

Poblaciones Especiales

Ancianos (mayores de 65 años)

No es necesario ajustar la dosis en la población de edad avanzada siempre que no se altere la función renal. Debido a los datos muy limitados sobre el régimen de monoterapia de 1600 mg en ancianos, no se recomienda esta dosis para esta población.

Insuficiencia renal

Se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes, adultos y niños mayores de 6 años, con insuficiencia renal y se debe ajustar la dosis según el aclaramiento de creatinina (CLCR) de la siguiente manera:

CLCR >60 ml/min: no se requiere ajuste de dosis.
CLCR 30-60 ml/min: dosis inicial de 200 mg (o 5 mg/kg en niños mayores de 6 años) una vez al día o 400 mg (o 10 mg/kg en niños mayores de

6 años) en días alternos durante 2 semanas seguidas por una dosis una vez al día de 400 mg (o 10 mg/kg en niños mayores de 6 años). Sin embargo, según la respuesta individual, se puede aumentar la dosis.

CLCR <30 ml/min: no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal grave debido a datos insuficientes.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. La farmacocinética del acetato de eslicarbazepina no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes.

Población pediátrica

Niños mayores de 6 años

La dosis inicial recomendada es de 10 mg/kg/día una vez al día. La dosis debe aumentarse en incrementos semanales o quincenales de 10 mg/kg/día hasta 30 mg/kg/día, según la respuesta individual. La dosis máxima es de 1.200 mg una vez al día.

Niños con un peso corporal de ≥60 kg

Los niños con un peso corporal de 60 kg o más deben recibir la misma dosis que para los adultos.

Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia del acetato de eslicarbazepina en niños de 6 años o menos. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones de efectos adversos, farmacodinamia y farmacocinética, pero no se puede hacer ninguna recomendación sobre la posología.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos con el fin de continuar con el proceso de obtención de Registro Sanitarios para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica

CONCEPTO:

Revisada la información allegada la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que se solicita evaluación farmacológica para el medicamento cuyo principio activo es Acetato de eslicarbazepina en tabletas por 800mg (ESLICAR MR) para la indicación “Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada; terapia adyuvante en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años, con crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria.”

Como soporte, el interesado hace referencia a la importancia de la epilepsia, al programa de desarrollo clínico del principio activo y a los resultados de los estudios clínicos de soporte principales, adicionalmente presenta 38 publicaciones que incluyen estudios farmacocinéticos, algunos de los soportes clínicos principales, seguimientos en “mundo real”, revisiones narrativas. La Sala informa al interesado que se encuentra en estudio evaluación farmacológica para el mismo principio activo en idénticas indicaciones, la cual fue requerida en el Acta No. 14 de 2022 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.2. La información allegada en el presente trámite no permite resolver satisfactoriamente las inquietudes planteadas por la Sala en dicho trámite, por tanto, considera que aplican los mismos requerimientos.

Adicionalmente, la Sala recomienda requerir al interesado para que presente estudio de bioequivalencia, ver concepto de Acta de SEM en el cual se recomienda, en el caso que se defina el ingreso del principio activo eslicarbazepina a normas farmacológicas, incluirlo en Anexo 2 de la Resolución 1724 de 2016 debido a que el principio activo tiene una cinética compleja, es de estrecho margen terapéutico y su condición se considera de riesgo sanitario alto.

La Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

Así mismo, una vez revisado el expediente se solicita Allegar el PGR para el producto.

3.1.1.2. PROCAPS ESLICAR 400 mg

Expediente: 20240389 Radicado: 20221246407 Fecha: 25/11/2022 Interesado: Procaps S.A.

Composición:

Cada tableta contiene 400 mg de Acetato de Eslicarbazepina

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones:

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de la carboxamida (por ejemplo, carbamazepina, oxcarbazepina) o a alguno de los excipientes
Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado.

Precauciones y advertencias:

Indicación suicida

Trastornos del sistema nervioso

El acetato de eslicarbazepina se ha asociado con algunas reacciones adversas del sistema nervioso central, como mareos y somnolencia, que podrían aumentar la ocurrencia de lesiones accidentales.

Otras advertencias y precauciones

Si se va a suspender la eslicarbazepina, se recomienda retirarla gradualmente para minimizar el potencial de aumento de la frecuencia de las convulsiones.

Reacciones cutáneas

Alelo HLA-B* 1502 - en chinos Han, tailandeses y otras poblaciones asiáticas

Alelo HLA-A*3101: descendencia europea y poblaciones japonesas

Hiponatremia

Intervalo PR

Insuficiencia renal

Insuficiencia hepática

Embarazo y lactancia

Riesgo relacionado con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos en general

Debe evitarse la interrupción repentina del tratamiento con fármacos antiepilépticos (FAE), ya que esto puede provocar convulsiones que podrían tener graves consecuencias para la mujer y el feto.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Riesgo relacionado con el acetato de eslicarbazepina

Hay una cantidad limitada de datos sobre el uso de acetato de eslicarbazepina en mujeres embarazadas. Se desconoce el riesgo en humanos (incluyendo malformaciones congénitas importantes, trastornos del neurodesarrollo y otros efectos tóxicos para la reproducción).

Vigilancia y prevención

Recién nacido

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas asociadas con el acetato de eslicarbazepina obtenidas de los estudios clínicos y la vigilancia posterior a la comercialización se tabulan a continuación.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: Anemia. No conocida: Trombocitopenia, leucopenia.

Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: Hipersensibilidad.

Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: Hipotiroidismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Trastornos oculares: Frecuentes: Diplopía, visión borrosa. Poco frecuentes: Deterioro visual, oscilopsia, trastorno del movimiento ocular binocular, hiperemia ocular.

Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes: Vértigo. Poco frecuentes: Hiperacusia, tinnitus.

Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: Palpitaciones, bradicardia.

Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Hipertensión (incluyendo crisis hipertensivas), hipotensión, hipotensión ortostática, rubefacción, frialdad periférica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Poco frecuentes: Epistaxis, dolor torácico.

Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Trastorno hepático.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Poco frecuentes: Mialgia, trastorno del metabolismo óseo, debilidad muscular, dolor en las extremidades.

Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: Infecciones del tracto urinario.

Trastornos generales y condiciones administrativas del sitio: Frecuentes: Fatiga, alteración de la marcha, astenia. Poco frecuentes: Malestar, escalofríos, edema periférico.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: Poco frecuentes: Toxicidad por fármacos, caídas, quemaduras térmicas.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos oculares y del sistema nervioso

Intervalo PR

Reacciones adversas relacionadas con la clase

Población pediátrica

Interacciones:

Los estudios de interacción solo se han realizado en adultos.

Interacciones con otros medicamentos antiepilépticos

Carbamazepina

Fenitoína

Lamotrigina

Topiramato

Valproato y levetiracetam

Oxcarbazepina

No se recomienda el uso concomitante de acetato de eslicarbazepina con oxcarbazepina porque puede causar sobreexposición a los metabolitos activos.

Otros medicamentos

Anticonceptivos orales

Simvastatina

Rosuvastatina

Warfarina

Digoxina

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

En base a una relación estructural del acetato de eslicarbazepina con los antidepresivos tricíclicos, es teóricamente posible una interacción entre el acetato de eslicarbazepina y los IMAO.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Adultos

Poblaciones Especiales

Ancianos (mayores de 65 años)

Insuficiencia renal

CLCR >60 ml/min: no se requiere ajuste de dosis.
CLCR 30-60 ml/min: dosis inicial de 200 mg (o 5 mg/kg en niños mayores de 6 años) una vez al día o 400 mg (o 10 mg/kg en niños mayores de 6 años) en días alternos durante 2 semanas seguidas por una dosis una vez al día de 400 mg (o 10 mg/kg en niños mayores de 6 años). Sin embargo, según la respuesta individual, se puede aumentar la dosis.
CLCR <30 ml/min: no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal grave debido a datos insuficientes.

Insuficiencia hepática

Población pediátrica

Niños mayores de 6 años

Niños con un peso corporal de ≥60 kg

Los niños con un peso corporal de 60 kg o más deben recibir la misma dosis que para los adultos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica

CONCEPTO:

Revisada la información allegada la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que se solicita evaluación farmacológica para el medicamento cuyo principio activo es Acetato de eslicarbazepina en tabletas por 400mg (ESLICAR MR) para la indicación “Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada; terapia adyuvante en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años, con crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria.”

La Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

Así mismo, una vez revisado el expediente se solicita Allegar el PGR para el producto.

3.1.1.3. LUMAKRAS® 120 MG

Expediente: 20210077 Radicado: 20211174765 /20211188045 / 20221246944 Fecha: 25/11/2022 Interesado: Amgen Biotécnologica S.A.S

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 120 mg de Sotorasib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

LUMAKRAS® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o localmente avanzado con mutación del gen KRAS G12C que hayan recibido al menos una terapia sistémica previa.

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones y advertencias:

Hepatotoxicidad

LUMAKRAS puede causar hepatotoxicidad, que puede provocar lesión hepática inducida por fármacos y hepatitis. Entre 357 pacientes que recibieron LUMAKRAS en CodeBreaK 100 [ver Reacciones adversas], se produjo hepatotoxicidad en un 1,7% (todos los grados) y en un 1,4% (Grado 3). Un total de un 18% de los pacientes que recibieron LUMAKRAS presentaron aumento de la alanina aminotransferasa (ALT)/aumento de la aspartato aminotransferasa (AST); un 6% fue de Grado 3 y un 0,6% fue de Grado 4. La mediana de tiempo hasta la primera aparición del aumento de la ALT/AST fue de 9 semanas (rango: 0,3 a 42). El aumento de la ALT/AST que generó la interrupción o reducción de la dosis se produjo en un 7% de los pacientes. Se interrumpió el uso de LUMAKRAS debido a un aumento de la ALT/AST en un 2,0% de los pacientes. Además de la interrupción o reducción de la dosis, un 5% de los pacientes recibió corticosteroides para el tratamiento de la hepatotoxicidad.

Monitoree las pruebas de función hepática (ALT, AST y bilirrubina total) antes de comenzar con el uso de LUMAKRAS, cada 3 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y, luego, una vez al mes o según la indicación clínica, con análisis más frecuentes en pacientes que desarrollen aumentos de transaminasas y/o bilirrubina. Suspenda el uso, reduzca la dosis o interrumpa permanentemente el uso de LUMAKRAS con base en la gravedad de la reacción adversa.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis

LUMAKRAS puede provocar EPI/neumonitis, que puede ser mortal. Entre 357 pacientes que recibieron LUMAKRAS en CodeBreaK 100 [ver Reacciones adversas (6.1)], se produjo EPI/neumonitis en un 0,8% de los pacientes, todos los casos fueron de Grado 3 o 4 en el momento de la aparición, y 1 caso fue mortal. La mediana de tiempo hasta la primera aparición de la EPI/neumonitis fue de 2 semanas (rango: 2 a 18 semanas). Se interrumpió el uso de LUMAKRAS debido a EPI/neumonitis en un 0,6% de los pacientes. Monitoree a los pacientes por si aparecen o empeoran los síntomas pulmonares que indiquen una EPI/neumonitis (p. ej., disnea, tos, fiebre). Suspenda inmediatamente el uso de LUMAKRAS en los pacientes con sospecha de EPI/neumonitis e interrumpa permanentemente el uso de LUMAKRAS si no se identifican otras causas posibles de EPI/neumonitis.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de los riesgos

No existen datos disponibles sobre el uso de LUMAKRAS en mujeres embarazadas. En estudios de desarrollo embriofetal realizados en ratas y conejos, sotorasib oral no provocó efectos adversos en el desarrollo o en la embriomortalidad en exposiciones de hasta 4,6 veces la exposición en seres humanos con la dosis clínica de 960 mg [ver Datos].

En la población general de Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos del nacimiento importantes y aborto espontáneo en embarazos reconocidos clínicamente es de un 2% a un 4% y de un 15% a un 20%, respectivamente.

Datos

Datos en animales

En un estudio de desarrollo embriofetal realizado en ratas, la administración oral una vez al día de sotorasib a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis dio como resultado toxicidad materna en el nivel de dosis de 540 mg/kg (aproximadamente 4,6 veces la exposición en seres humanos con base en el área bajo la curva [AUC, por sus siglas en inglés] en la dosis clínica de 960 mg). Sotorasib no provocó efectos adversos del desarrollo y no afectó la supervivencia embriofetal en dosis de hasta 540 mg/kg.

En un estudio de desarrollo embriofetal realizado en conejos, la administración oral una vez al día de sotorasib a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis dio como resultado pesos corporales fetales más bajos y una reducción de los metacarpos osificados en fetos en el nivel de dosis de 100 mg/kg (aproximadamente 2,6 veces la exposición en seres humanos con base en el AUC en la dosis clínica de 960 mg), lo que se asoció con toxicidad materna, incluidos una disminución del aumento del peso corporal y del consumo de alimentos durante la fase de dosificación. Sotorasib no provocó efectos adversos del desarrollo y no afectó la supervivencia embriofetal en dosis de hasta 100 mg/kg.

Lactancia

Resumen de los riesgos

No existen datos sobre la presencia de sotorasib o sus metabolitos en la leche humana, los efectos sobre el niño amamantado, ni sobre la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en niños amamantados, aconseje a las mujeres que suspendan la lactancia materna durante el tratamiento con LUMAKRAS y durante 1 semana después de la última dosis.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de LUMAKRAS en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

De los 357 pacientes con cualquier tipo de tumor que recibieron LUMAKRAS 960 mg por vía oral una vez al día en CodeBreaK 100, un 46% tenía 65 años y más, y un 10% tenía 75 años y más.

No se observaron diferencias generales en la seguridad ni en la efectividad entre los pacientes mayores y los pacientes más jóvenes.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se analizan en mayor detalle en otras secciones del etiquetado:

Hepatotoxicidad
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis

Experiencia en estudios clínicos

Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

La población de seguridad combinada descrita en la sección ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES refleja la exposición a LUMAKRAS como agente único con la dosis de 960 mg por vía oral una vez al día en 357 pacientes con NSCLC y otros tumores sólidos con mutación del gen KRAS G12C inscritos en CodeBreaK 100; un 28% se expuso durante 6 meses o más y un 3% se expuso durante más de un año.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

La seguridad de LUMAKRAS se evaluó en un subconjunto de pacientes con NSCLC metastásico o localmente avanzado con mutación del gen KRASG12C en CodeBreaK 100 [ver Estudios clínicos]. Los pacientes recibieron LUMAKRAS 960 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable (n = 204). Entre los pacientes que recibieron LUMAKRAS, un 39% se expuso durante 6 meses o más y un 3% se expuso durante más de un año.

La mediana de edad de los pacientes que recibieron LUMAKRAS fue de 66 años (rango: 37 a 86); un 55% era de sexo femenino; un 80% era de raza blanca, un 15% era de raza asiática y un 3% era de raza negra.

Se produjeron reacciones adversas graves en un 50% de los pacientes tratados con LUMAKRAS.

Las reacciones adversas graves en ≥ 2% de los pacientes fueron neumonía (8%), hepatotoxicidad (3,4%) y diarrea (2%). Se produjeron reacciones adversas fatales en un 3,4% de los pacientes que recibieron LUMAKRAS debido a insuficiencia respiratoria (0,8%), neumonitis (0,4%), paro cardiaco (0,4%), insuficiencia cardíaca (0,4%), úlcera gástrica (0,4%) y neumonía (0,4%).

Se produjo la interrupción permanente del uso de LUMAKRAS debido a una reacción adversa en un 9% de los pacientes. Las reacciones adversas que dieron como resultado la interrupción permanente del uso de LUMAKRAS en ≥ 2% de los pacientes incluyeron hepatotoxicidad (4,9%).

Se produjeron interrupciones de la administración de la posología de LUMAKRAS debido a una reacción adversa en un 34% de los pacientes. Las reacciones adversas que requirieron la interrupción de la administración de la posología en ≥ 2% de los pacientes fueron hepatotoxicidad (11%), diarrea (8%), dolor musculoesquelético (3,9%), náuseas (2,9%) y neumonía (2,5%).

Se produjeron reducciones de la dosis de LUMAKRAS debido a una reacción adversa en un 5% de los pacientes.

Las reacciones adversas que requirieron reducciones de la dosis en ≥ 2% de los pacientes incluyeron aumento de la ALT (2,9%) y aumento de la AST (2,5%).

Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) fueron diarrea, dolor musculoesquelético, náuseas, fatiga, hepatotoxicidad y tos. Las anormalidades más comunes en los resultados de laboratorio (≥ 25%) fueron linfocitos disminuidos, hemoglobina disminuida, aspartato aminotransferasa aumentada, alanina aminotransferasa aumentada, calcio disminuido, fosfatasa alcalina aumentada, proteínas en la orina aumentadas y sodio disminuido.

En la Tabla 3 se resumen las reacciones adversas más comunes observadas en CodeBreaK 100.

Tabla 3. Reacciones adversas (≥ 10%) de los pacientes con NSCLC con mutación del gen KRASG12C que recibieron LUMAKRAS en CodeBreaK 100*

En la Tabla 4 se resumen las reacciones adversas en los resultados de laboratorio seleccionados observadas en CodeBreaK 100.

Tabla 4. Anormalidades en los resultados de laboratorio seleccionadas (≥ 20%) que empeoraron respecto del valor basal en los pacientes con NSCLC con mutación del gen KRAS G12C que recibieron LUMAKRAS en CodeBreaK 100

Interacciones:

Efectos de otros fármacos sobre LUMAKRAS

Agentes reductores de ácidos

La coadministración de LUMAKRAS con agentes reductores de ácidos disminuyó las concentraciones de sotorasib, lo que puede reducir la eficacia de sotorasib. Evite la coadministración de LUMAKRAS con inhibidores de la bomba de protones (PPI), antagonistas del receptor H2 y antiácido de acción local. Si no se puede evitar la coadministración con un agente reductor de ácidos, administre Lumakras® 4 horas antes o 10 horas después de la administración de un antiácido de acción local.

Inductores fuertes del CYP3A4

La coadministración de LUMAKRAS con un inductor fuerte del CYP3A4 disminuyó las concentraciones de sotorasib, lo que puede reducir la eficacia de sotorasib. Evite la coadministración de LUMAKRAS con inductores fuertes del CYP3A4.

Efectos de LUMAKRAS sobre otros fármacos

Sustratos del CYP3A4

La coadministración de LUMAKRAS con un sustrato del CYP3A4 disminuyó sus concentraciones plasmáticas, lo que puede reducir la eficacia del sustrato. Evite la coadministración de LUMAKRAS con sustratos sensibles del CYP3A4, para los que los cambios mínimos en la concentración pueden generar la disfunción terapéutica del sustrato. Si no se puede evitar la coadministración, aumente la posología del sustrato del CYP3A4 sensible de acuerdo con su Información para prescribir.

Sustratos de la glucoproteína-P (P-gp)

La coadministración de LUMAKRAS con un sustrato de la P-gp (digoxina) aumentó las concentraciones plasmáticas de digoxina, lo que puede aumentar las reacciones adversas de digoxina. Evite la coadministración de LUMAKRAS con sustratos de la P-gp, para los que los cambios en la concentración mínima pueden generar toxicidades graves. Si no se puede evitar la coadministración, disminuya la posología del sustrato de la P-gp de acuerdo con su Información para prescribir.

Vía de administración: Oral Dosificación y Grupo etario:

Selección de los pacientes

Seleccione a los pacientes para el tratamiento del NSCLC metastásico o localmente avanzado con LUMAKRAS basado en la presencia de la mutación del gen KRAS G12C en muestras tumorales o plasmáticas [ver Estudios clínicos]. Si no se detecta mutación en una muestra plasmática, realizar un estudio del tejido tumoral.

Posología recomendada y administración

La posología recomendada de LUMAKRAS es 960 mg (ocho tabletas de 120 mg) por vía oral una vez al día hasta la evolución de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Tome LUMAKRAS a la misma hora cada día, con o sin alimentos [ver Farmacología clínica].

Trague las tabletas enteras. No las mastique, triture ni divida. Si omite una dosis de LUMAKRAS durante más de 6 horas, tome la próxima dosis al día siguiente según lo recetado. No tome 2 dosis al mismo tiempo para compensar una dosis omitida.

Si se presentan vómitos después de tomar LUMAKRAS, no tome una dosis adicional. Tome la siguiente dosis al día siguiente según lo recetado.

Administración a pacientes que tienen dificultad para tragar sólidos

Disperse las tabletas en 120 mL (4 onzas) de agua sin gas a temperatura ambiente, sin triturarlas.

No se deben utilizar líquidos de otro tipo. Revuelva hasta que las tabletas se dispersen en trozos pequeños (las tabletas no se disolverán por completo) y beba inmediatamente o en el plazo de 2 horas. El aspecto de la mezcla puede variar entre amarillo pálido y amarillo brillante. Trague la dispersión de tabletas. No mastique los trozos de la tableta.

Enjuague el envase con 120 mL (4 onzas) de agua adicionales y beba. Si la mezcla no se consume de inmediato, revuelva la mezcla nuevamente para asegurarse de que las tabletas se dispersen.

Modificaciones de la posología en caso de reacciones adversas

Los niveles de reducción de la dosis de LUMAKRAS se resumen en la Tabla 1. Las modificaciones de la posología para reacciones adversas se proporcionan en la Tabla 2.

Si se presentan reacciones adversas, se permite un máximo de dos reducciones de la dosis.

Interrumpa el uso de LUMAKRAS si los pacientes son incapaces de tolerar la dosis mínima de 240 mg una vez al día.

Tabla 1. Niveles de reducción de dosis de LUMAKRAS recomendados para las reacciones adversas

Tabla 2. Modificaciones de la posología de LUMAKRAS recomendadas en caso de reacciones adversas

Coadministración de LUMAKRAS con agentes reductores de ácidos

Evite la administración de forma simultánea de inhibidores de la bomba de protones (PPI, por sus siglas en inglés) y antagonistas del receptor H2 con LUMAKRAS. Si no se puede evitar el tratamiento con un agente reductor de ácidos, tome LUMAKRAS 4 horas antes o 10 horas después de la administración de un antiácido local [ver Interacciones medicamentosas y Farmacología clínica].

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2022007986 emitido mediante Acta No. 21 de 2021 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.11, con el fin de dar respuesta a los requerimientos frente al proceso de aprobación de evaluación farmacológica, con el fin de continuar con el proceso de obtención de Registro Sanitario para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 1, agosto 2021 allegado mediante radicado No. 20211174765

CONCEPTO:

Revisada la información allegada la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicados 20211174765 /20211188045 / 20221246944 el interesado presenta respuesta al Auto No. 2022007986 emitido mediante Acta No. 21 de 2021 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.11 relacionado con evaluación farmacológica del principio activo sotorasib, indicado para “tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o localmente avanzado con mutación del gen KRAS G12C que hayan recibido al menos una terapia sistémica previa”; adicionalmente solicita evaluación de inserto versión 1 de agosto de 2021 y declaración de nueva entidad química con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.

En el requerimiento se solicitó allegar información clínica adicional que sustente los beneficios de sotorasib en la indicación solicitada, dadas las limitaciones derivadas de los soportes clínicos principales: estudio Codebreak100 sin brazo control y Codebreak200 estudio abierto y en curso en el que se comparó sotorasib versus docetaxel cuyos datos preliminares son limitados.

En la respuesta resalta la importancia del marcador KRAS G12C y su novedad como blanco terapéutico potencial. Adicionalmente, presenta información con corte a septiembre de 2022 del estudio Codebreak200 (anterior 1 de diciembre 2020), reporta que con una mediana de seguimiento de 17,7 meses la sobrevida libre de progresión (SLP) fue de 5,6 (4,3 - 7,8) meses en el grupo que recibió sotorasib y de 4,5 (3,0 – 5,7) meses entre los que recibieron docetaxel, con un riesgo relativo HR = 0,66 (IC95%:0,51 – 0,86). La mediana en sobrevida global (SG) de sotorasib vs docetaxel fue 10,6 (8,9 - 14,0) vs. 11,3 (9,0 – 14,9) meses (HR = 1,01; 95% IC: 0,77 – 1,33), resalta que el estudio no fue diseñado para detectar diferencia estadísticamente significativa para SG y que, por el entrecruzamiento de los grupos, la mayoría de pacientes recibió sotorasib.

Señala también, que a pesar de mayor duración de tratamiento con sotorasib (mediana 20 semanas) en comparación con docetaxel (12 semanas), se presentaron menos efectos adversos entre quienes recibieron sotorasib, lo que se acompaña de una tendencia a empeoramiento de la percepción de la calidad de vida entre quienes recibieron docetaxel, la cual parece menor entre quienes recibieron sotorasib,

Analizada la información allegada la Sala considera que sotorasib es un principio activo dirigido a un blanco terapéutico potencialmente nuevo (mutación KRAS G12C), la información actualizada del estudio Codebreak200 confirma un modesto beneficio en SLP, no diferencias en SG ni en calidad de vida, por lo que considera que el potencial beneficio no es sustancial y por tanto, la Sala recomienda no aprobar la evaluación farmacológica de sotorasib en la indicación solicitada.

3.1.1.4. AQUIPTA 10 MG

Expediente: 20240366 Radicado: 20221245505 Fecha: 24/11/2022 Interesado: Abbvie S.A.S.

Composición:

Cada tableta contiene 10 mg de Atogepant

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones:

AQUIPTA está indicado para la profilaxis de migraña en adultos que tienen al menos 4 días de migraña por mes.

Contraindicaciones:

Ninguna conocida

Precauciones y advertencias:

Ninguna conocida

Reacciones adversas:

Experiencia en ensayos clínicos

Se evaluó la seguridad de AQUIPTA en 2657 pacientes con migraña que recibieron al menos una dosis de AQUIPTA. De estos, se expusieron 1225 pacientes a AQUIPTA todos los días durante al menos 6 meses, y se expusieron 826 pacientes durante 12 meses.

En estudios clínicos controlados con placebo de 12 semanas, 314 pacientes recibieron al menos una dosis de AQUIPTA 10 mg una vez al día, 411 pacientes recibieron al menos una dosis de AQUIPTA30 mg una vez al día, 343 pacientes recibieron al menos una dosis de AQUIPTA 30 mg dos veces al día, 678 pacientes recibieron al menos una dosis de AQUIPTA 60 mg una vez al día, 91 pacientes recibieron al menos una dosis de AQUIPTA 60 mg dos veces al día y 636 pacientes recibieron placebo.

En la Tabla 2 se resumen las reacciones adversas que ocurrieron durante los estudios controlados

Tabla 2. Reacciones adversas identificadas con AQUIPTA

La reacción adversa que con mayor frecuencia condujo a la interrupción del tratamiento fueron las náuseas (0,6 %).

Elevaciones de las enzimas hepáticas En estudios controlados con placebo, la tasa de elevación de las transaminasas 3 veces superior al límite superior de la normalidad fue similar entre los pacientes tratados con AQUIPTA (0,9 %) y los tratados con placebo (1,2 %). Se presentaron casos con elevación de las transaminasas de más de 3 veces el límite superior de la normalidad que se asociaron temporalmente con el tratamiento AQUIPTA; estos fueron asintomáticos y se resolvieron dentro de las 8 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento. No hubo casos de lesión hepática grave o ictericia.

Disminución del peso corporal

En estudios controlados con placebo, la proporción de pacientes con una reducción de peso de al menos el 7 % en cualquier momento fue del 3,8 % para pacientes tratados con AQUIPTA 10 mg QD, 3,2 % para AQUIPTA30 mg QD, 5,3 % para AQUIPTA 30 mg BID, 5,3 % para AQUIPTA 60 mg QD, 6,8 % para AQUIPTA 60 mg BID y 2,5 % para placebo.

Interacciones:

Inhibidores del CYP3A4

La administración concomitante de AQUIPTA con itraconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, dio lugar a un aumento significativo en la exposición a atogepant en sujetos sanos ( ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS). La posología recomendada de AQUIPTA con el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina) es de 10 mg una vez al día. No es necesario ajustar la dosis de AQUIPTA cuando se utilizan de forma concomitante inhibidores moderados o débiles del CYP3A4.

Inhibidores de OATP

La administración concomitante de AQUIPTA con una dosis única de rifampicina [rifampicina], un inhibidor de OATP, produjo un aumento significativo en la exposición de atogepant en sujetos sanos (ver PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS). La dosis recomendada de AQUIPTA con el uso concomitante de inhibidores de OATP (por ejemplo ciclosporina [ciclosporina]) es de 10 mg una vez al día.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología recomendada

La dosis recomendada para AQUIPTA es de 60 mg por vía oral, una vez al día con o sin alimentos.

Dosis omitida

La dosis omitida debe tomarse de inmediato. Si se acerca la hora de la siguiente dosis, se debe indicar a los pacientes que se salten la dosis omitida y tomen la siguiente dosis según la pauta.

Modificación de la dosis

En la Tabla 1 se proporcionan las modificaciones de dosificación para el uso concomitante de medicamentos específicos y para pacientes con insuficiencia renal.

Tabla 1: Modificaciones de dosis para interacciones medicamentosas y poblaciones específicas

Dosificación en poblaciones especiales

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la seguridad y eficacia de AQUIPTA en pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos

Los modelos farmacocinéticos poblacionales no sugieren diferencias farmacocinéticas clínicamente significativas entre pacientes geriátricos y sujetos más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis de AQUIPTA en pacientes ancianos.

Insuficiencia renal

Para pacientes con insuficiencia renal grave y Enfermedad Renal en Etapa Terminal (ERET), ver el ajuste de dosis en la Tabla 1. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Para pacientes con ESRD sometidos a diálisis intermitente, AQUIPTA debe tomarse preferiblemente después de la diálisis.

Insuficiencia hepática

Evitar el uso de AQUIPTA en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh)).

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) o moderada (Child-Pugh clase B).

Condición de venta: uso institucional.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante solicitud inicial CCDS 02 allegado mediante radicado 20221245505
IPP allegado mediante solicitud inicial CCDS 02 allegado mediante radicado 20221245505

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita Evaluación farmacológica, Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, Inserto allegado mediante solicitud inicial CCDS 02, IPP allegado mediante solicitud inicial CCDS 02 allegados mediante radicado 20221245505 para el producto AQUIPTA 10 MG, principio activo Atogepant tableta 10 mg en las indicaciones: “…para la profilaxis de migraña en adultos que tienen al menos 4 días de migraña por mes.”

Como soporte presenta:

-Estudios preclínicos suficientes para dar paso a estudios clínicos.

-Diversos estudios fase 1 para evaluar tolerabilidad, seguridad, interacciones y aspectos cinéticos la mayoría en adultos sanos, y otros estudios de interacciones

El soporte clínico principal incluye los estudios fase 3 ADVANCE, ELEVATE y PROGRESS, en pacientes con migraña episódica y migraña crónica que no habían respondido satisfactoriamente a la terapia previa convencional, la Sala observa que los estudios allegados utilizaron como brazo comparador un grupo placebo.

En cuanto a la información clínica de estudios fase 3 allega tres ensayos controlados aleatorios (ECA) doble ciego (NCT03777059 ADVANCE -910 pacientes-, NCT02848326 CGP-MD-01 – 834 pacientes- y NCT04740827 ELEVATE 1550 pacientes-) evidenciaron que el tratamiento con 10 mg, 30 mg y 60 mg de atogepant una vez al día dio lugar a efectos clínicos benéficos en comparación con placebo para pacientes con migraña episódica que tuvieron de 4 a 14 días de migraña por mes durante al menos 3 meses. En los 3 estudios, a las 12 semanas, los pacientes que recibieron atogepant tuvieron una reducción estadísticamente significativa de la media de días mensuales con migraña (DMM) en comparación con placebo: Para atogepant 10 mg, hubo una diferencia de –1,15 días a –1,21 días; para atogepant 30 mg, hubo una diferencia de –0,91 días a –1,38 días; y para atogepant 60 mg, hubo una diferencia de –0,70 días.

El estudio PROGRESS- NCT03855137 incluyó 778 pacientes tratados por 12 semanas y seguimiento adicional hasta 52 semanas, sin que se hayan encontrado señales de seguridad adicionales.

Los estudios ADVANCE y ELEVATE sugieren mejoras en las evaluaciones de calidad de vida.

La Sala encuentra que las diferencias del producto de la referencia con respecto al brazo placebo, aunque estadísticamente significativas, fueron de pequeña magnitud y no parece clara la relación dosis respuesta, por lo que solicita al interesado explicar si el beneficio evidenciado en los estudios es mayor que la mínima diferencia de importancia clínica.

Así mismo, la Sala solicita al interesado evidencia clínica que incluya comparador activo, dado que los estudios allegados se comparan con placebo, cuando existen agentes de primera y de segunda línea aprobados en la indicación propuesta por el interesado.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.5. AQUIPTA 60 MG

Expediente: 20241285 Radicado: 20221254849 Fecha: 06/12/2022 Interesado: Abbvie S.A.S.

Composición:

Cada tableta contiene 60 mg de Atogepant

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones:

AQUIPTA está indicado para la profilaxis de migraña en adultos que tienen al menos 4 días de migraña por mes.

Contraindicaciones:

Ninguna conocida

Precauciones y advertencias:

Ninguna conocida

Reacciones adversas:

Experiencia en ensayos clínicos

En la Tabla 2 se resumen las reacciones adversas que ocurrieron durante los estudios controlados

Tabla 2. Reacciones adversas identificadas con AQUIPTA

La reacción adversa que con mayor frecuencia condujo a la interrupción del tratamiento fueron las náuseas (0,6 %).

Disminución del peso corporal

Interacciones:

Inhibidores del CYP3A4

Inhibidores de OATP

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología recomendada

La dosis recomendada para AQUIPTA es de 60 mg por vía oral, una vez al día con o sin alimentos.

Dosis omitida

La dosis omitida debe tomarse de inmediato. Si se acerca la hora de la siguiente dosis, se debe indicar a los pacientes que se salten la dosis omitida y tomen la siguiente dosis según la pauta.

Modificación de la dosis

En la Tabla 1 se proporcionan las modificaciones de dosificación para el uso concomitante de medicamentos específicos y para pacientes con insuficiencia renal.

Tabla 1: Modificaciones de dosis para interacciones medicamentosas y poblaciones específicas

Dosificación en poblaciones especiales

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la seguridad y eficacia de AQUIPTA en pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos

Insuficiencia renal

Para pacientes con ESRD sometidos a diálisis intermitente, AQUIPTA debe tomarse preferiblemente después de la diálisis.

Insuficiencia hepática

Evitar el uso de AQUIPTA en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh)).

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) o moderada (Child-Pugh clase B).

Condición de venta: uso institucional.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante solicitud inicial CCDS 02 allegado mediante radicado 20221254849
IPP allegado mediante solicitud inicial CCDS 02 allegado mediante radicado 20221254849

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita Evaluación farmacológica, Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, Inserto allegado mediante solicitud inicial CCDS 02, IPP allegado mediante solicitud inicial CCDS 02 allegados mediante radicado 20221254849 para el producto AQUIPTA 60 MG, principio activo Atogepant tableta 60 mg en las indicaciones: “…para la profilaxis de migraña en adultos que tienen al menos 4 días de migraña por mes.”

Como soporte presenta:

-Estudios preclínicos suficientes para dar paso a estudios clínicos.

-Diversos estudios fase 1 para evaluar tolerabilidad, seguridad, interacciones y aspectos cinéticos la mayoría en adultos sanos, y otros estudios de interacciones

En cuanto a la información clínica de estudios fase 3 allega tres ensayos controlados aleatorios (ECA) doble ciego (NCT03777059 ADVANCE -910 pacientes-, NCT02848326

CGP-MD-01 – 834 pacientes- y NCT04740827 ELEVATE 1550 pacientes-) evidenciaron que el tratamiento con 10 mg, 30 mg y 60 mg de atogepant una vez al día dio lugar a efectos clínicos benéficos en comparación con placebo para pacientes con migraña episódica que tuvieron de 4 a 14 días de migraña por mes durante al menos 3 meses. En los 3 estudios, a las 12 semanas, los pacientes que recibieron atogepant tuvieron una reducción estadísticamente significativa de la media de días mensuales con migraña (DMM) en comparación con placebo: Para atogepant 10 mg, hubo una diferencia de –1,15 días a –1,21 días; para atogepant 30 mg, hubo una diferencia de –0,91 días a –1,38 días; y para atogepant 60 mg, hubo una diferencia de –0,70 días.

El estudio PROGRESS- NCT03855137 incluyó 778 pacientes tratados por 12 semanas y seguimiento adicional hasta 52 semanas, sin que se hayan encontrado señales de seguridad adicionales.

Los estudios ADVANCE y ELEVATE sugieren mejoras en las evaluaciones de calidad de vida.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.6. PAXLOVID® 150MG /100MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20240879 Radicado: 20221251876 Fecha: 1/12/2022 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 150 mg de Nirmatrelvir +100 mg de Ritonavir

Forma farmacéutica: Tableta recubierta.

Indicaciones:

Paxlovid es un medicamento indicado para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) de leve a moderada en pacientes adultos y adolescentes (12 años y mayores con un peso de al menos 40 kg) con resultados positivos del análisis viral directo del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y que se encuentran en alto riesgo de progresión a COVID-19 severa, incluida la hospitalización o la muerte.

Contraindicaciones:

Paxlovid está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad clínicamente significativa a los principios activos (nirmatrelvir/ritonavir) o a cualquiera de los excipientes del producto.

Paxlovid está contraindicado con medicamentos cuya depuración dependa en gran medida de las CYP3A y para los cuales se asocian concentraciones elevadas con reacciones serias y/o potencialmente mortales. Los medicamentos enumerados son una guía y no se consideran una lista exhaustiva de todos los posibles medicamentos que pueden estar contraindicados con el Paxlovid.

Antagonista del adrenorreceptor alfa 1: alfuzosina
Antianginoso: ranolazina
Antiarrítmico: amiodarona, dronedarona, flecainida, propafenona, quinidina
Antigota: colchicina
Antipsicóticos: lurasidona, pimozida
Agentes contra la hiperplasia prostática benigna: silodosina
Agentes cardiovasculares: eplerenona, ivabradina
Derivados del ergot: dihidroergotamina, ergotamina, metilergonovina
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: lovastatina, simvastatina
Inmunosupresores: voclosporina
Inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos: lomitapida
Medicamentos contra la migraña: eletriptán, ubrogepant
Antagonistas del receptor de mineralocorticoides: finerenona
Antagonistas opioides: naloxegol
Inhibidor de PDE5: sildenafil (Revatio®) cuando se administra para tratar la hipertensión arterial pulmonar (HAP)
Sedantes/hipnóticos: triazolam, midazolam oral
Antagonista del receptor 1A de serotonina/antagonista del receptor 2A de serotonina: flibanserina
Antagonistas del receptor de la vasopresina: tolvaptán

Paxlovid está contraindicado con medicamentos que son potentes inductores de las CYP3A, cuando las concentraciones plasmáticas reducidas significativamente de nirmatrelvir o ritonavir puedan estar asociadas con el potencial de pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia. Paxlovid no se puede iniciar de inmediato después de la interrupción de cualquiera de los siguientes medicamentos debido al retraso en la compensación del inductor de las CYP3A recientemente interrumpido.

Medicamentos anticancerígenos: apalutamida
Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, primidona, fenitoína
Antimicobacterianos: rifampicina
Potenciadores reguladores de conductancia transmembrana de fibrosis quística: lumacaftor/ivacaftor
Productos a base de hierbas: Hierba de San Juan (hypericum perforatum)

Precauciones y advertencias:

Riesgo de reacciones adversas serias debido a interacciones medicamentosas

El inicio de la administración del Paxlovid, un inhibidor de las CYP3A, en pacientes que reciben medicamentos metabolizados por las CYP3A o el inicio de la administración de medicamentos metabolizados por las CYP3A en pacientes que ya reciben Paxlovid puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por las CYP3A.

El inicio de medicamentos que inhiben o inducen las CYP3A puede incrementar o reducir las concentraciones del Paxlovid, respectivamente.

Estas interacciones pueden llevar a:

Reacciones adversas de importancia clínica, que pueden generar eventos severos, potencialmente mortales o mortales a partir de exposiciones mayores de medicamentos concomitantes.
Reacciones adversas de importancia clínica a partir de exposiciones mayores de Paxlovid.
Pérdida del efecto terapéutico de Paxlovid y posible desarrollo de resistencia viral.

Consulte la Tabla 1 para ver los medicamentos que están contraindicados para la administración concomitante con nirmatrelvir/ritonavir y para ver las interacciones potencialmente significativas con otros medicamentos. Se debe considerar el potencial de interacciones medicamentosas antes y durante el tratamiento con Paxlovid; se deben revisar los medicamentos concomitantes durante el tratamiento con Paxlovid y se debe monitorear al paciente para detectar las reacciones adversas asociadas con los medicamentos concomitantes.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han informado anafilaxia y otras reacciones de hipersensibilidad con Paxlovid. Se han informado casos de necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens- Johnson con ritonavir, un componente del Paxlovid. Si se presentan signos y síntomas de una reacción de hipersensibilidad o anafilaxia de importancia clínica, interrumpa de inmediato el tratamiento con Paxlovid e inicie el tratamiento adecuado con los medicamentos y/o con asistencia sintomática.

Hepatotoxicidad

Se han producido elevaciones de transaminasas hepáticas, hepatitis clínica e ictericia en pacientes que recibían ritonavir. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar el Paxlovid a pacientes con enfermedades hepáticas, alteraciones de las enzimas hepáticas o hepatitis preexistentes.

Riesgo de desarrollo de resistencia del VIH-1

Debido a que el nirmatrelvir se administra de forma simultánea con el ritonavir, puede haber un riesgo de que el VIH-1 desarrolle resistencia a los inhibido l VIH en personas con infección por VIH-1 no controlado o sin diagnosticar.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticonceptivos en el sexo masculino y femenino

No existen datos en seres humanos sobre la administración del Paxlovid durante el embarazo para informar el riesgo asociado con el medicamento de resultados adversos del desarrollo; las mujeres en edad fértil deben evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con Paxlovid y durante 7 días después de completar el tratamiento con Paxlovid.

El uso de ritonavir puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales combinados. Se debe aconsejar a las pacientes que utilizan anticonceptivos hormonales combinados que utilicen un método anticonceptivo alternativo efectivo o un método anticonceptivo de barrera adicional durante el tratamiento con Paxlovid y hasta que hayan transcurrido un ciclo menstrual después de interrumpir el tratamiento con Paxlovid.

Embarazo

Existen datos limitados sobre la administración de Paxlovid en mujeres embarazadas. Paxlovid se debe administrar durante el embarazo solamente si los beneficios potenciales superan los riesgos potenciales para la madre y el feto.

Los datos en animales con nirmatrelvir han demostrado toxicidad del desarrollo en conejos (pesos corporales fetales más bajos), pero no en ratas. No hubo ningún efecto relacionado con el nirmatrelvir sobre la morfología fetal ni la viabilidad embriofetal a ninguna dosis analizada en estudios de toxicidad del de en un estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas.

Una gran cantidad (6100 nacimientos con vida) de embarazadas que estuvieron expuestas al ritonavir durante el embarazo; de estas, 2800 nacimientos con vida estuvieron expuestos durante el primer trimestre. Estos datos se refieren en gran medida a las exposiciones en las que el ritonavir se utilizó en un tratamiento de combinación y no a las dosis terapéuticas del ritonavir, sino a dosis más bajas como potenciador PK de otros inhibidores de proteasa, similares a las dosis de ritonavir utilizadas para nirmatrelvir/ritonavir. Estos datos indican que no hay un aumento en la tasa de anomalías congénitas en comparación con las tasas observadas en los sistemas de vigilancia de anomalías congénitas en función de la población.

Los datos en animales con ritonavir han demostrado una toxicidad.

Lactancia

No existen datos sobre la administración de Paxlovid en seres humanos durante la lactancia.

Se desconoce si el nirmatrelvir está presente en la leche materna humana o animal y los efectos del nirmatrelvir en el recién nacido/lactante amamantado o los efectos en la producción de leche. Son limitados los datos publicados que informan la presencia de ritonavir en la leche materna humana. No hay información sobre los efectos del ritonavir en el recién nacido/lactante amamantado o sobre los efectos del medicamento en la producción de leche. No se puede excluir el riesgo para el recién nacido / lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Paxlovid y durante 7 días luego de finalizar el tratamiento con Paxlovid.

Fertilidad

No hay datos en seres humanos acerca de los efectos del Paxlovid sobre la fertilidad. No hay datos disponibles en seres humanos acerca de los efectos del nirmatrelvir sobre la fertilidad. El nirmatrelvir no produjo efectos sobre la fertilidad en ratas.

No hay datos en seres humanos acerca del efecto del ritonavir sobre la fertilidad. El ritonavir no produjo efectos sobre la fertilidad en ratas.

Efectos sobre la capacidad para conducir y operar máquinas

No existe estudios dios clínicos que evaluaran los efectos del Paxlovid sobre la capacidad de conducir y operar maquinaria.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Paxlovid se basó en los datos de tres ensayos de fase 2/3 aleatorizados, controlados con placebo en participantes adultos de 18 años y mayores:

en el estudio C4671005 (EPIC-HR) y el estudio C4671002 (EPIC-SR), se investigó el Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) cada 12 horas durante 5 días en participantes sintomáticos con un diagnóstico confirmado por laboratorio de infección por SARS-CoV-2. Los participantes debían presentar COVID-19 de leve a moderada en el periodo inicial.
en el estudio C4671006 (EPIC-PEP), se investigó el Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) cada 12 horas durante 5 o 10 días en contacto doméstico asintomático de individuos con un diagnóstico reciente de infección por SARS-CoV-2. Los participantes debían tener un resultado negativo del SARS-CoV-2 en el periodo inicial.

En los tres estudios, 3643 participantes recibieron una dosis de Paxlovid y 2668 participantes recibieron una dosis de placebo. Las reacciones adversas más comunes (incidencia ≥1% en el grupo con Paxlovid y que ocurrieron con mayor frecuencia que en el grupo con placebo) fueron disgeusia (5,8% y 0,5%, respectivamente) y diarrea (2,8% y 1,8%, respectivamente).

Resumen tabulado de reacciones adversas al medicamento (RAM)

Las reacciones adversas al medicamento en la Tabla 2 se enumeran a continuación por clasificación por órganos y sistemas.

Tabla 2: Reacciones adversas al medicamento con Paxlovid

Reacción adversa al medicamento (RAM) identificada posterior a la comercialización.

Interacciones:

Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) es un inhibidor de las CYP3A y puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son metabolizados principalmente por las CYP3A. Los medicamentos que son metabolizados ampliamente por las CYP3A y que tienen un metabolismo de primer paso alto parecen ser los más susceptibles a grandes aumentos en la exposición cuando se administran de forma simultánea con nirmatrelvir/ritonavir. Asi, la administración de forma simultánea del nirmatrelvir/ritonavir con medicamentos cuya depuración depende en gran medida de las CYP3A y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con eventos serios y/o potencialmente mortales está contraindicada.

Se debe considerar la administración simultánea de otros sustratos de la CYP3A4 que puedan llevar a una interacción potencialmente significativa solamente si los beneficios superan los riesgos (consulte la Tabla 1).

El nirmatrelvir y el ritonavir son sustratos de las CYP3A; por lo tanto, los medicamentos que inducen las CYP3A pueden disminuir las concentraciones plasmáticas del nirmatrelvir y el ritonavir y reducir el efecto terapéutico del Paxlovid.

Los medicamentos enumerados en la Tabla 1 son una guía y no se consideran una lista exhaustiva de todos los medicamentos posibles que pueden interactuar con nirmatrelvir/ritonavir.

El proveedor de atención medica debe consultar las referencias adecuadas para obtener información exhaustiva.

Tabla 1: interacciones medicamentosas establecidas y otras interacciones medicamentosas potencialmente significativas

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del Paxlovid en pacientes menores de 18 años.

La dosificación en adolescentes se basa en el modelado y la simulación farmacocinéticos (PK), que muestran que las exposiciones plasmáticas de nirmatrelvir en pacientes adolescentes de 12 años y mayores y que pesan al menos 40 kg son comparables con las de los adultos con la dosis de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg.

Deterioro renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal leve (TFGe ≥60 mL/min a <90 mL/min)

En pacientes con deterioro renal moderado (TFGe ≥30 mL/min a <60 mL/min), debe reducirse la dosis de Paxlovid a nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg dos veces al día durante 5 días.

No se recomienda Paxlovid en pacientes con deterioro renal severo (TFGe <30 mL/min) hasta que se disponga de más datos; no se ha determinado la dosis adecuada para pacientes con deterioro renal severo.

Deterioro hepático

No es necesario realizar ajustes a la dosis a pacientes con deterioro hepático leve (Clase A de Child-Pugh) o moderado (Clase B de Child-Pugh).

No se dispone de datos farmacocinéticos o de seguridad sobre la administración de nirmatrelvir ni ritonavir en participantes con deterioro hepático severo (Clase C de Child-Pugh); por lo tanto, no se recomienda la administración de Paxlovid en pacientes con deterioro hepático severo.

Tratamiento concomitante con ritonavir o régimen con cobicistat

No es necesario ajustar la dosis; la dosis del Paxlovid es de 300 mg/100 mg dos veces al día durante 5 días.

Los pacientes diagnosticados con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el (VHC) que estén recibiendo ritonavir o un régimen con cobicistat deben continuar su tratamiento según lo indicado.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología y método de administración

Paxlovid consiste en tabletas de nirmatrelvir coempacadas con tabletas de ritonavir.

Nirmatrelvir se debe administrar de forma simultánea con ritonavir. Si el nirmatrelvir no se administra de forma simultánea con ritonavir de manera correcta, los niveles plasmáticos de nirmatrelvir pueden ser insuficientes para lograr el efecto terapéutico deseado.

Posología La posología recomendada en pacientes adultos y adolescentes (de 12 años y mayores con un peso de al menos 40 kg) es de 300 mg de nirmatrelvir (dos tabletas de 150 mg) con 100 mg de ritonavir (una tableta de 100 mg) administrados juntos por vía oral dos veces al día durante 5 días. Paxlovid debe administrarse lo antes posible después de que se haya realizado un diagnóstico de COVID-19 y en el plazo de 5 días desde la aparición de los síntomas. Se recomienda la finalización del ciclo de tratamiento completo de 5 días, incluso si el paciente requiere hospitalización debido a la COVID-19 severa o crítica después de haber comenzado el tratamiento con Paxlovid.

Si el paciente omite una dosis de Paxlovid en el plazo de 8 horas desde el momento en que por lo general lo toma, el paciente debe tomarla lo antes posible y reanudar el cronograma de dosificación normal. Si el paciente olvida una dosis por más de 8 horas, no debe tomar la dosis omitida y, en su lugar, tomar la siguiente dosis en el momento programado de manera regular.

El paciente no debe tomar una dosis doble para recuperar la que omitió.

Selección de pacientes

Las siguientes afecciones médicas y los siguientes factores ponen a los pacientes adultos y adolescentes (de 12 años y mayores que pesan al menos 40 kg) en alto riesgo de progresión a COVID-19 severa:

Edad avanzada (p. ej., 60 años de edad y mayores).
Obesidad o sobrepeso (p. ej., índice de masa corporal [IMC] >25 kg/m2).
Fumador actual.
Enfermedad renal crónica.
Diabetes.
Enfermedad inmunodepresora o tratamiento inmunodepresor.
Enfermedad cardiovascular (incluida la cardiopatía congénita) o hipertensión.
Enfermedad pulmonar crónica (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma [de moderada a severa], enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis quística e hipertensión pulmonar).
Anemia falciforme
Trastornos del neurodesarrollo (p. ej., parálisis cerebral, síndrome de Down) u otras afecciones que confieren complejidad médica (p. ej., síndromes genéticos o metabólicos y anomalías congénitas severas).
Cáncer activo
Dependencia tecnológica relacionada con la medicina que no esté relacionada con la COVID-19 (p. ej., traqueostomía, gastrostomía o ventilación con presión positiva).

Otras afecciones médicas o factores (p. ej., raza o etnia) también pueden poner a los pacientes individuales en alto riesgo de progresión a COVID-19 severa y la administración aprobada del Paxlovid no se limita a las afecciones médicas ni a los factores enumerados anteriormente. Los proveedores de atención médica deben considerar el riesgo-beneficio de manera individual en los pacientes

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del Paxlovid en pacientes menores de 18 años.

Deterioro renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal leve (TFGe ≥60 mL/min a <90 mL/min)

En pacientes con deterioro renal moderado (TFGe ≥30 mL/min a <60 mL/min), debe reducirse la dosis de Paxlovid a nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg dos veces al día durante 5 días.

Deterioro hepático

No es necesario realizar ajustes a la dosis a pacientes con deterioro hepático leve (Clase A de Child-Pugh) o moderado (Clase B de Child-Pugh).

Tratamiento concomitante con ritonavir o régimen con cobicistat

No es necesario ajustar la dosis; la dosis del Paxlovid es de 300 mg/100 mg dos veces al día durante 5 días.

Los pacientes diagnosticados con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C (VHC) que estén recibiendo ritonavir o un régimen con cobicistat deben continuar su tratamiento según lo indicado.

Método de administración

Para administración por vía oral.

Paxlovid se puede tomar con o sin alimento. La tableta se debe tragar entera y sin masticar, triturar ni dividir.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión LL-PLD_Col_CDS_7.0_22Ago2022_v1 allegado mediante solicitud inicial
IPP Versión LLD_Col_CDS_7.0_22Ago2022_v1 allegado mediante solicitud inicial

CONCEPTO:

Revisada la información allegada la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que mediante radicado 20221251876 el interesado presenta solicitud de evaluación farmacológica para la asociación de Nirmatrelvir 150 mg + Ritonavir 100 mg en tableta recubierta, para la indicación “… tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) de leve a moderada en pacientes adultos y adolescentes (12 años y mayores con un peso de al menos 40 kg) con resultados positivos del análisis viral directo del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y que se encuentran en alto riesgo de progresión a COVID-19 severa, incluida la hospitalización o la muerte”.

Así mismo solicita declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002, aprobación de inserto versión LL-PLD_Col_CDS_7.0_22Ago2022_v1 e IPP Versión LLD_Col_CDS_7.0_22Ago2022_v1.

Presenta como soportes: Estudios preclínicos de actividad antiviral, farmacocinética, exploración toxicológica, toxicidades específicas como cardiovascular, neurológica, respiratoria, embriofetal, fertilidad, mutagenicidad en modelos in vitro y en animales de experimentación. Estudios que sugieren potencial de interacciones farmacocinéticas por efecto en CYP450 3A4, glicoproteina P y un transportador de aniones y asociación con bajo peso al nacer en conejos.

Estudios clínicos en voluntarios sanos que exploraron aspectos farmacocinéticos, toxicológicos, prueba de concepto y definición de dosis (C4671001, C4671010, C4671011, C4671014, C4671015, PMAR-EQDD-C467a-Proof of Concept-1246, PMAR-EQDD-C467a-DP3-1289, PMAR-EQDD-C467a-dp4-1307-Poppk y PMAR-EQDD-C467a-DP4-1323). Estos estudios revelaron: que en pacientes con falla renal moderada a severa se incrementa la exposición a los principios activos, que la falla hepática moderada no afecta exposición, confirmaron el riesgo de interacciones con potencial de ser clínicamente relevantes con medicamentos que son sustrato, o inducen o inhiben CYP3A4, no surgieron otras señales de seguridad importantes.

Como soporte clínico principal presenta los siguientes estudios: Estudio NCT05011513 (C4671002, EPIC-SR ) de fase 2/3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó 1440 adultos con riesgo estándar de complicaciones por Covid-19, en el cual no se encontró diferencia estadísticamente significativa en la variable principal tiempo hasta el alivio sostenido, ni en variables secundarias como riesgo de hospitalización y muerte a los 28 días tanto en pacientes vacunados (p= 0.2007) como en no vacunados (p=0.6301).

Estudio NCT04960202 (C4671005, EPIC-HR) de fase 2/3, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó 2246 adultos, no hospitalizados, sintomáticos, con alto riesgo de complicaciones por Covid-19, 80,5% fueron obesos (IMC >25) y 61% presentaron 2 o más factores de riesgo. Se encontró que a los 28 días, entre quienes recibieron el medicamento en los tres primeros días de inicio de síntomas 5 de 697 pacientes fueron hospitalizados (ninguno murió), mientras en el grupo placebo 44 de 682 pacientes fueron hospitalizados (9 murieron). Entre quienes recibieron el medicamento en los cinco primeros días de inicio de síntomas 8 de 1039 pacientes fueron hospitalizados (ninguno murió), mientras en el grupo placebo 66 de 1046 pacientes fueron hospitalizados (12 murieron). El efecto parece de relevancia clínica en pacientes seronegativos (8 de 487 en grupo tratamiento vs 58 de 505 en grupo placebo; NNT 10) y de dudosa relevancia clínica y en el límite de significación estadística en seropositivos (1 de 540 en grupo tratamiento vs 8 de 528 en grupo placebo; NNT 75). También se produjo disminución del tiempo hasta el alivio de síntomas y otras variables secundarias subrogadas, no hubo diferencia estadísticamente significativa en la reducción de oxígeno periférico en reposo postbasal.

No surgieron señales de seguridad clínicamente relevantes, los eventos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes atribuibles a nirmatrevir/ritonavir fueron disgeusia (4,5% vs 0,2%) y diarrea (4,5% vs 0,2%), también se presentaron casos de elevación de la tensión arterial.

Estudio NCT05047601 (C4671006, EPIC-PEP) de fase 2/3 aleatorizado, doble ciego, doble simulación, controlado con placebo que compara dos esquemas de tratamiento (5 o 10 días) vs placebo para prevención en 2954 adultos que tienen contacto en el hogar de personas con Covid-19 sintomático, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en comparación con placebo en la variable principal riesgo de desarrollar una infección sintomática por SARS-CoV-2 hasta el día 14, confirmada por prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) o por una prueba rápida de antígenos (RAT).

Seis estudios en “vida real” que, con las limitaciones propias de riesgo de sesgo derivadas del diseño metodológico, sugieren eficacia en pacientes con alto riesgo de complicaciones por Covid-19 para disminuir riesgo de hospitalización y muerte, tiempo de aclaramiento viral y otras variables subrogadas.

Con base en la información allegada, la Sala considera que la asociación de Nirmatrelvir + Ritonavir parece ser eficaz en la indicación solicitada, sin embargo, los datos sugieren que la eficacia no es tan clara en pacientes seropositivos con alto riesgo de complicaciones por Covid-19. La Sala requiere al interesado para que explique la relevancia clínica del efecto en los pacientes seropositivos ya que la diferencia con respecto a placebo es modesta, más aún si se tiene en cuenta el actual momento de postpandemia en el cual la mayor parte de la población colombiana esta vacunada y/o ha estado en contacto con el virus, por lo que podría ser considerada de bajo riesgo.

Adicionalmente, la Sala solicita al interesado se presente información sobre la resistencia desarrollada con el uso del medicamento a la fecha; así mismo, explicar el potencial de resistencia asociado al uso del medicamento.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.7. VERDYE 25 MG

Expediente: 20205937 Radicado: 20211132936 / 20221258935 Fecha: 12/12/2022 Interesado: Patheon Italia S.P.Aramfi

Composición:

Cada mL contiene 5 mg de Verde de Indocianina

Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir

Indicaciones:

Verdye es un polvo verde oscuro que se mezcla con agua para preparaciones inyectables. El principio activo de la solución se llama verde de indocianina, un colorante. Este colorante se inyecta después en una de sus venas, donde se mezcla con la sangre. El médico podrá ver:

la distancia que se desplaza el colorante desde donde fue inyectado
cuánto hay en diversas partes de su cuerpo.

Este medicamento es únicamente para uso diagnóstico. Verde de indocianina está indicado en adultos y niños para:

Diagnóstico cardíaco: Medición del gasto cardíaco y del volumen de eyección
Diagnóstico de la función hepática: medición de la función excretora del hígado.
Angiografía oftalmológica: medición de la perfusión coroidea.
Medición de los volúmenes de sangre circulante
Medición de la perfusión cerebral

Contraindicaciones:

No use Verdye:

• si es alérgico a verde de indocianina o a alguno de los demás componentes de este medicamento. • si padece hiperactividad tiroidea o tumores benignos de la glándula tiroidea. • si ha experimentado alguna vez algún efecto secundario después de recibir estas inyecciones.

Precauciones y advertencias:

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Verdye.

Tenga especial cuidado con Verdye si:

• padece insuficiencia renal

Consulte a su médico para ver si este medicamento es adecuado para usted.

• si tiene que someterse a una prueba llamada “captación de iodo radiactivo”, que evalúa el funcionamiento de la glándula tiroidea.

Esta prueba debe retrasarse al menos una semana después de haber recibido Verdye, porque la inyección podría afectar al resultado de la prueba tiroidea.

Preparación del paciente

Puede ser útil administrar a los pacientes sensibles un medicamento para prevenir las náuseas y los vómitos y efectuar la inyección de forma lenta.

Pacientes con insuficiencia renal y pacientes con insuficiencia hepática Dado que en los pacientes con insuficiencia renal avanzada se produjeron reacciones adversas con la administración del verde de indocianina, se deberá prestar especial atención a la indicación para la utilización de Verdye en estos pacientes.

La perfusión hepática y / o función hepática reducida conducirán a una tasa de desaparición de plasma reducido de verde de indocianina.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

La insuficiencia cardíaca puede influir en la tasa de extracción de verde de indocianina debido a una perfusión hepática / esplácnica reducida.

Niños y adolescentes

Está contraindicado el uso de Verdye en prematuros y recién nacidos en los que esté indicada una exanguinotransfusión por hiperbilirrubinemia.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Conducción y uso de máquinas

No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Consulte a su médico antes de conducir o utilizar máquinas inmediatamente después de una inyección.

Reacciones adversas:

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Reacciones alérgicas graves: Muy raras (afectan a menos de uno de cada 10.000 pacientes).

Los síntomas son:

• constricción de la garganta • prurito • piel manchada • urticaria • espasmo arterial coronario • hinchazón de la cara (edema facial) • dificultades respiratorias • opresión o dolor torácico • latidos cardíacos rápidos • descenso de la tensión arterial y falta de aliento

• insuficiencia cardíaca (paro cardíaco) • inquietud • náuseas • sensación de calor • sofocos.

La posibilidad de una reacción alérgica es mayor en pacientes con insuficiencia renal extremadamente grave.

En caso de que se presenten síntomas de reacción alérgica grave, puede ser que necesite Vd. recibir un tratamiento de urgencia como:

• inyecciones de adrenalina, hidrocortisona y antihistamínicos • sangre artificial o soluciones de electrolitos (por gotero) • oxígeno, para facilitar la respiración.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento

Interacciones:

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente o pudiera tener que utilizar cualquier otro medicamento.

Informe a su médico si:

• está tomando algún medicamento que afecte al funcionamiento del hígado, porque el proceso de eliminación del verde de indocianina del organismo después de la inyección puede verse afectado. • está tomando, o cree que puede estar tomando, alguno de los medicamentos enumerados más abajo, porque algunos de estos medicamentos podrían alterar la absorción del verde de indocianina, el principio activo de Verdye, y podrían volver impreciso el diagnóstico:

anticonvulsivantes (medicamento para tratar la epilepsia)
ciclopropano (anestésico)
maleato de enalaprilo (medicamento para tratar la hipertensión)
haloperidol (medicamento para tratar las enfermedades psíquicas y ansiedades)
meperidina (analgésico fuerte)
metamizol (analgésico)
metadona (medicamento para el tratamiento de sustitución de la adicción a los opioides)
morfina y otros opiatos (analgésicos fuertes y/o los antidiarreicos)
nifedipina (medicamento para tratar la hipertensión)
nitrofurantoína (antibiótico)
fenobarbital (medicamento para tratar la epilepsia y anestésico)
fenilbutazona (analgésico)
progestina (anticonceptivo)
propranolol (medicamento para tratar la hipertensión y afecciones cardíacas)
rifampicina (antibiótico)
cualquier inyección que contenga bisulfito sódico (conservante).

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.

La inyección se administra solo bajo la supervisión de un médico.

• Para disolver el verde de indocianina se utiliza únicamente agua para preparaciones inyectables. • La solución para inyección ha de ser inspeccionada antes de administrarla. Si está turbia, no se utilizará. • El médico o enfermera inyectan el medicamento directamente en una vena utilizando una aguja, un catéter o un catéter cardíaco. • La vena elegida para la inyección depende del tipo de estudio al que se esté sometiendo. • Si se inyecta este medicamento en una vena del brazo, el médico o la enfermera podrán aplicar antes un torniquete temporal. Esto facilita la inserción de la aguja en la vena. • La dosis que reciba dependerá de la clase de prueba a realizar y del peso corporal. • Su médico podrá añadir un producto llamado heparina a las muestras de sangre que obtenga. (Sirve para evitar que se coagulen las muestras).

Adultos

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática:

0,25 a 0,5 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Angiografía oftalmológica:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Personas de edad avanzada

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática:

0,25 a 0,5 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Angiografía oftalmológica:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal en fase terminal la incidencia de reacciones anafilácticas parece aumentar.

Pacientes con insuficiencia hepática

Para los pacientes con deterioro de la función hepática existe una tasa de eliminación plasmática baja.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

La tasa de extracción del ICG puede ser influenciado en pacientes con insuficiencia cardiaca debido a la reducción de la perfusión hepática / esplácnica.

Uso en niños y adolescentes

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática:

No se recomienda debido a la falta de datos

Angiografía oftalmológica:

0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria:

Niños de entre 0 y 2 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 1.25 mg/kg de peso corporal.

Niños de entre 2 y 11 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 2.5 mg/kg de peso corporal.

Niños de entre 11 y 18 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Si usa más Verdye del que debe Informe a su médico si cree que le han administrado demasiado medicamento. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2022007930 emitido mediante Acta No. 17 de 2021 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.4, con el fin de dar respuesta a los requerimientos frente al proceso de aprobación de evaluación farmacológica, con el fin de continuar con el proceso de obtención de Registro Sanitario para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado 20211132936

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.1.8. SCEMBLIX® 20 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20241886 Radicado: 20221262107 Fecha: 14/12/2022 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 21,62 mg de Asciminib Clorhidrato

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Scemblix está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con:

Leucemia mieloide crónica con positividad para el cromosoma Filadelfia (LMC Ph+) en fase crónica (FC) tratados previamente con dos o más inhibidores de tirosina-cinasas.

Contraindicaciones:

Scemblix está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al asciminib o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Mielosupresión

Se ha descrito trombocitopenia, neutropenia y anemia en pacientes tratados con Scemblix. Se notificaron trombocitopenia y neutropenia severas (de grado 3 o 4 de los CTCAE) durante el tratamiento con Scemblix. Por lo general, la mielosupresión fue reversible y controlable mediante la suspensión provisional de la administración de Scemblix. Se deben realizar hemogramas completos cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento y, posteriormente, cada mes o cuando esté clínicamente indicado. Se debe vigilar atentamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de mielosupresión.

En función de la severidad de la trombocitopenia y/o neutropenia, se deberá reducir la dosis o interrumpir de manera temporal o definitiva la administración de Scemblix, según se describe en la Tabla 2.

Toxicidad pancreática

Se produjo pancreatitis en 9 de los 356 (2,5%) pacientes que recibieron Scemblix, y 4 (1,1%) pacientes presentaron reacciones de grado 3. Todas estas reacciones se registraron en el estudio de fase I (X2101). De los 9 pacientes con pancreatitis, 2 (0,6%) suspendieron definitivamente el tratamiento con Scemblix, mientras que en 4 (1,1%) pacientes se interrumpió de manera temporal la administración de Scemblix debido a la reacción adversa. Se produjo una elevación asintomática de los valores séricos de lipasa y amilasa en 76 de los 356 (21,3%) pacientes que recibieron Scemblix; este evento fue de grado 3 en 36 pacientes (10,1%) y de grado 4 en 8 (2,2%). De los 76 pacientes con elevación de las enzimas pancreáticas, en 8 (2,2%) pacientes se suspendió definitivamente la administración de Scemblix debido a la reacción adversa.

Las concentraciones séricas de lipasa y amilasa deben evaluarse cada mes durante el tratamiento con Scemblix, o cuando esté clínicamente indicado. Se debe vigilar atentamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad pancreática. En los pacientes con antecedentes de pancreatitis deben realizarse controles más frecuentes. Si la elevación de las concentraciones séricas de lipasa y amilasa se acompaña de síntomas abdominales, el tratamiento deberá interrumpirse de manera temporal y se valorará la realización de las pruebas diagnósticas pertinentes para descartar una pancreatitis.

En función de la severidad de la elevación de las concentraciones séricas de lipasa y amilasa, se deberá reducir la dosis o interrumpir de manera temporal o definitiva la administración de Scemblix, según se describe en la Tabla 2.

Prolongación del intervalo QT

El intervalo QT prolongado en el electrocardiograma se produjo en 3 de los 356 (0,8%) pacientes que recibieron Scemblix. En el estudio clínico ASCEMBL, un paciente presentó un intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) prolongado superior a 500 ms, con un aumento del QTcF superior a 60 ms con respecto al valor inicial, y un paciente presentó un intervalo QTcF prolongado con un aumento del QTcF superior a 60 ms con respecto al valor inicial.

Se recomienda realizar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con Scemblix, y mantener la vigilancia durante el tratamiento según esté clínicamente indicado. La hipopotasemia y la hipomagnesemia deben corregirse antes de administrar Scemblix y la vigilancia debe mantenerse durante el tratamiento según esté clínicamente indicado.

Se debe tener precaución al administrar Scemblix junto con medicamentos que se sabe que producen taquicardia helicoidal (torsade de pointes).

Hipertensión arterial

Se produjo hipertensión en 66 de los 356 (18,5%) pacientes que recibieron Scemblix; esta reacción fue de grado 3 en 30 pacientes (8,4%) y de grado 4 en 1 (0,3%). Entre los pacientes con hipertensión de grado ≥3, la mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio del evento fue de 14 semanas (intervalo: de 0,1 a 156 semanas). De los 66 pacientes con hipertensión, en 3 (0,8%) pacientes se interrumpió de manera temporal la administración de Scemblix debido a la reacción adversa.

La hipertensión debe vigilarse y controlarse con antihipertensores habituales durante el tratamiento con Scemblix, según esté clínicamente indicado.

Hipersensibilidad

Se produjeron eventos de hipersensibilidad en 111 de los 356 (31,2%) pacientes que recibieron Scemblix, y en 6 (1,7%) de estos pacientes se notificaron eventos de grado ≥3. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipersensibilidad e instaurar el tratamiento adecuado, según esté clínicamente indicado.

Reactivación de hepatitis B

Se ha descrito la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes portadores crónicos del virus tras la administración de otros inhibidores de tirosina-cinasas (ITC) BCR-ABL1. Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de la infección por el VHB antes de iniciar el tratamiento con Scemblix. Se debe vigilar atentamente a los portadores del VHB que precisen tratamiento con Scemblix a fin de detectar los signos y síntomas de infección activa por VHB durante todo el tratamiento y hasta varios meses después de haberlo finalizado.

Toxicidad embriofetal

Los resultados de los estudios con animales indican que Scemblix puede ser dañino para el feto cuando se administra a una embarazada. Se debe advertir a las embarazadas y a las mujeres con capacidad de procrear del posible riesgo para el feto en caso de que se utilice Scemblix durante el embarazo o de que la paciente se quede embarazada mientras recibe Scemblix. Se hará una prueba de embarazo a las mujeres con capacidad de procrear antes de empezar el tratamiento con Scemblix. Las mujeres sexualmente activas y con capacidad de procrear deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Scemblix y hasta al menos 3 días después de la última dosis.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil toxicológico

El perfil toxicológico global de Scemblix se ha evaluado en 356 pacientes con LMC Ph+ en fase crónica (FC) y acelerada (FA) que recibieron Scemblix en monoterapia. Se basa en la población de seguridad del estudio pivotal de fase III A2301 (ASCEMBL) (N = 156 pacientes con LMC Ph+ FC) y en el estudio de fase I X2101, en el que participaron pacientes con:

LMC Ph+ FC (N = 115),
LMC Ph+ FC portadores de la mutación T315I (N = 70),
LMC Ph+ FA (N = 15).

La población de seguridad (N = 356) incluye pacientes tratados con Scemblix en dosis comprendidas entre 10 y 200 mg dos veces al día y entre 80 y 200 mg una vez al día. En el conjunto de datos agrupados, la mediana de uración de la exposición a Scemblix fue de 116 semanas (intervalo: de 0,1 a 342 semanas).

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (incidencia ≥20%) entre los pacientes que recibieron Scemblix fueron dolor musculoesquelético (37,1%), infecciones de las vías respiratorias altas (28,1%), trombocitopenia (27,5%), fatiga (27,2%), cefalea (24,2%), artralgia (21,6%), enzimas pancreáticas elevadas (21,3%), dolor abdominal (21,3%), diarrea (20,5%) y náuseas (20,2%). Las reacciones adversas de grado ≥3 más frecuentes (incidencia ≥5%) entre los pacientes que recibieron Scemblix fueron trombocitopenia (18,5%), neutropenia (15,7%), enzimas pancreáticas elevadas (12,4%), hipertensión (8,7%) y anemia (5,3%).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 12,4% de los pacientes que recibieron Scemblix.

Las reacciones adversas graves más frecuentes (incidencia ≥1%) fueron derrame pleural (2,5%), infecciones de las vías respiratorias bajas (2,2%), trombocitopenia (1,7%), pirexia (1,4%), pancreatitis (1,1%), dolor torácico no cardíaco (1,1%) y vómitos (1,1%).

El perfil toxicológico previsto de Scemblix a la dosis de 80 mg una vez al día es similar al observado con la dosis de 40 mg dos veces al día, a juzgar por el análisis de la seguridad según la exposición.

Resumen tabulado de las reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos

Las reacciones adversas procedentes de los estudios clínicos (Tabla 3) se enumeran por clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se clasifican por orden decreciente de frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.

También se indica la categoría de frecuencia de cada reacción adversa aplicando la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); infrecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000).

Tabla 3 Reacciones adversas observadas con Scemblix en los estudios clinicos

Una anomalía en pruebas de laboratorio consistente en la disminución de la concentración de fosfato se produjo en el 17,9% (cualquier grado) y en el 6,4% (grado 3 o 4) de los 156 pacientes que recibieron Scemblix en dosis de 40 mg dos veces al día.

Descripción de reacciones adversas de interés

Mielosupresión

Se produjo trombocitopenia en 98 de los 356 (27,5%) pacientes que recibieron Scemblix; esta reacción fue de grado 3 en 24 pacientes (6,7%) y de grado 4 en 42 (11,8%). Entre los pacientes con trombocitopenia de grado ≥3, la mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio de la reacción fue de 6 semanas (intervalo: de 0,1 a 64 semanas) y la mediana de duración de cualquier reacción fue de 1,71 semanas (IC del 95%: de 1,43 a 2 semanas). De los 98 pacientes con trombocitopenia, 7 (2%) suspendieron definitivamente el tratamiento con Scemblix, mientras que en 45 (12,6%) pacientes se interrumpió de manera temporal la administración de Scemblix debido a la reacción adversa.

Se produjo neutropenia en 69 de los 356 (19,4%) pacientes que recibieron Scemblix; esta reacción fue de grado 3 y 4 en 26 (7,3%) y 30 (8,4%) pacientes, respectivamente. Entre los pacientes con neutropenia de grado ≥3, la mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio de la reacción fue de 6 semanas (intervalo: de 0,14 a 180 semanas) y la mediana de duración de cualquier reacción fue de 1,79 semanas (IC del 95%: de 1,29 a 2 semanas). De los 69 pacientes con neutropenia, 4 (1,1%) suspendieron definitivamente el tratamiento con Scemblix, mientras que en 34 (9,6%) pacientes se interrumpió de manera temporal la administración de Scemblix debido a la reacción adversa.

Se produjo anemia en 46 de los 356 (12,9%) pacientes que recibieron Scemblix, y 19 (5,3%) de estos pacientes presentaron una reacción de grado 3. Entre los pacientes con anemia de grado ≥3, la mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio del evento fue de 30 semanas (intervalo: de 0,4 a 207 semanas) y la mediana de duración de cualquier reacción fue de 0,9 semanas (IC del 95%: de 0,43 a 2,14 semanas). De los 46 pacientes con anemia, en 2 (0,6%) pacientes se interrumpió de manera temporal la administración de Scemblix debido a la reacción adversa.

Interacciones:

Sustancias que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de Asciminib

Inductores potentes de la CYP3A4

La administración conjunta de un inductor potente de la CYP3A4 (rifampicina) redujo el AUC0-∞ de asciminib en un 14,9% y aumentó la Cmáx de asciminib en un 9% en sujetos sanos que recibieron una dosis única de 40 mg de Scemblix.

Los modelos FCF predijeron que la administración conjunta de asciminib en dosis de 80 mg una vez al día y rifampicina reduciría el AUCτ y la Cmáx de asciminib en un 52% y un 23%, respectivamente.

Se debe tener precaución durante la administración conjunta de Scemblix e inductores potentes de la CYP3A4, como la carbamazepina, el fenobarbital, la fenitoína o la hierba de san Juan (Hypericum perforatum), entre otros. No es preciso ajustar la dosis de Scemblix.

Sustancias cuyas concentraciones plasmáticas pueden resultar alteradas por el Asciminib

Sustratos de la CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico La administración conjunta de asciminib y un sustrato de la CYP3A4 (midazolam) aumentó el AUC0-∞ y la Cmáx de midazolam en un 28% y un 11%, respectivamente, en sujetos sanos que recibieron 40 mg de Scemblix dos veces al día.

Los modelos FCF predijeron que la administración conjunta de asciminib en dosis de 80 mg una vez al día aumentaría el AUC0-∞ y la Cmáx de midazolam en un 24% y un 17%, respectivamente.

Se debe tener precaución durante la administración conjunta de Scemblix y sustratos de la CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico, como el fentanilo, el alfentanilo, la dihidroergotamina o la ergotamina, entre otros. No es preciso ajustar la dosis de Scemblix.

Sustratos de la CYP2C9

La administración conjunta de asciminib con un sustrato de la CYP2C9 (warfarina) aumentó el AUC y la C de S-warfarina en un 41% y un 8%, respectivamente, en sujetos sanos que recibieron 40 mg de Scemblix dos veces al día.

Los modelos FCF predijeron que la administración conjunta de asciminib en dosis de 80 mg una vez al día aumentaría el AUC0-∞ y la Cmáx de S-warfarina en un 52% y un 4%, respectivamente.

Se debe tener precaución durante la administración conjunta de Scemblix y sustratos de la CYP2C9 con un estrecho margen terapéutico, como la fenitoína o la warfarina. No es preciso ajustar la dosis de Scemblix.

Sustancias que prolongan el intervalo QT

Se debe tener precaución durante la administración conjunta de Scemblix y medicamentos que provocan taquicardia helicoidal, como el bepridil, la cloroquina, la claritromicina, la halofantrina, el haloperidol, la metadona, el moxifloxacino o la pimozida, entre otros.

Interacciones con alimentos

La biodisponibilidad del asciminib disminuye con la ingesta de alimentos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología y administración

El tratamiento con Scemblix debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de terapias antineoplásicas.

Posología

Población destinataria general

LMC Ph+ FC La dosis total recomendada de Scemblix es de 80 mg. Se pueden tomar 80 mg de Scemblix por vía oral una vez al día, aproximadamente a la misma hora del día, o bien 40 mg dos veces al día en intervalos de 12 horas aproximadamente.

Los pacientes que pasen de recibir 40 mg dos veces al día a 80 mg una vez al día deberán empezar tomando Scemblix una vez al día, aproximadamente 12 horas después de la última dosis tomada según la pauta de dos veces al día, y continuar con 80 mg una vez al día.

Los pacientes que pasen de recibir 80 mg una vez al día a 40 mg dos veces al día deberán empezar tomando Scemblix dos veces al día, aproximadamente 24 horas después de la última dosis tomada según la pauta de una vez al día, y continuar con 40 mg dos veces al día a intervalos de 12 horas aproximadamente.

Cualquier cambio en la pauta posológica se realizará a criterio del prescriptor, según sea necesario para el tratamiento del paciente.

El tratamiento con Scemblix debe continuar mientras se observe un beneficio clínico o hasta que se presenten signos de toxicidad inaceptable.

Omisión de dosis

Pauta posológica una vez al día: si se omite una dosis de Scemblix y han transcurrido más de 12 horas aproximadamente con respecto a la hora prevista, deberá saltarse esa dosis y tomarse la siguiente dosis según la pauta habitual.

Pauta posológica dos veces al día: si se omite una dosis de Scemblix y han transcurrido más de 6 horas aproximadamente con respecto a la hora prevista, deberá saltarse esa dosis y tomarse la siguiente dosis según la pauta habitual.

Modificaciones de la dosis

LMC Ph+ FC

Con objeto de controlar las reacciones adversas, la dosis de Scemblix se puede reducir en función de la toxicidad y la tolerabilidad individuales, según se describe en la Tabla 1. Si las reacciones adversas se consiguen controlar de manera eficaz, se puede reanudar la administración de Scemblix según se describe en la Tabla 1.

La administración de Scemblix deberá suspenderse definitivamente en los pacientes que no sean capaces de tolerar una dosis diaria total de 40 mg.

Las modificaciones recomendadas de la dosis para el control de las reacciones adversas de interés se presentan en la Tabla 2.

Poblaciones especiales Disfunción renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve, moderada o severa que reciben Scemblix

Disfunción hepática No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve, moderada o severa que reciben Scemblix .

Pacientes pediátricos (menores de 18 años) No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Scemblix en pacientes pediátricos (menores de 18 años).

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No es preciso ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más.

Modo de administración Scemblix debe tomarse por vía oral sin alimentos. Debe evitarse la ingesta de alimentos durante al menos 2 horas antes y 1 hora después de tomar Scemblix.

Los comprimidos recubiertos de Scemblix deben tragarse enteros y no deben partirse, triturarse ni masticarse.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002
Inserto e IPP (NPI) Ref. No. 2022-PSB/GLC-1271-s de fecha de distribución del 2 de marzo de 2022 allegados mediante solicitud inicial
Declaración Sucinta (NSS) Ref. No. 2022-PSB/GLC-1271-s de fecha de distribución del 2 de marzo de 2022 allegada mediante solicitud inicial

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario en la modalidad importar y vender; declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002; inclusión en normas farmacológicas; inclusión en el Anexo técnico 2 de la Resolución 1124 de 2016, teniendo en cuenta la clasificación biofarmacéutica Clase 2 del producto y aprobación de información de inserto, IPP (NPI) y declaración sucinta (NSS) versión 00, Ref. No. 2022- PSB/GLC-1271-s del 2 de marzo de 2022 allegados mediante radicado 20221262107; para el producto SCEMBLIX® 20mg Tabletas Recubiertas; principio activo Asciminib, en la indicación: Scemblix está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica con positividad para el cromosoma Filadelfia (LMC Ph+) en fase crónica (FC) tratados previamente con dos o más inhibidores de tirosina-cinasas.

Presenta información preclínica que permitieron el desarrollo de los estudios clínicos, con datos de toxicidad en dosis altas a nivel pancreático, hepático y muerte súbita. Presenta estudios fase I que incluyeron estudios de farmacocinética en relación con el consumo de alimentos, con hallazgos de biodisponibilidad reducida con la ingesta de alimentos.

También presentó otros estudios de interacciones con otros medicamentos y estudio de bioequivalencia de dos formulaciones de tabletas recubiertas comparados con cápsulas con resultados que cumplieron los rangos de aceptados para bioequivalencia.

El soporte principal es el estudio ASCEMBL (NCT03106779/ CABL001A2301/ EudraCT 2016-002461-66) fase III, multicéntrico, sin enmascaramiento y aleatorizado del ABL001 oral (asciminib) frente al bosutinib en pacientes con leucemia mieloide en fase crónica (LMC-FC) tratados previamente con 2 o más inhibidores de la tirosina-cinasa, fueron evaluados los cortes a la semana 24. Fueron excluidos los pacientes con presencia conocida de la mutación T315I o V299L en cualquier momento anterior a la entrada del estudio. En el grupo de asciminib fueron aleatorizados 157 pacientes y 76 pacientes en el grupo bosutinib. Los datos demográficos estuvieron balanceados en los dos subgrupos, con una media de edad de 51 años. El objetivo primario de respuesta molecular significativa (RMS, niveles de transcritos BCR-ABL1 ≤ 0,1%) a la semana 24 fue de 40 pacientes (25.5%) en el grupo de la terapia de prueba vs 10 pacientes (13.2%) en el grupo bosutinib (IC del 95%, 2.19-22.3: valor de p bilateral=0.029). Los eventos adversos (EA) de grado ≥3 se presentaron en el 50,6% y el 60,5% de los pacientes que recibieron asciminib y bosutinib, respectivamente; en el grupo asciminib suspendieron el tratamiento debido a EA para el 5,8% vs bosutinib 21.1%. Los EA de grado ≥3 más frecuentes (que se produjeron en más del 10% de los pacientes de cualquier grupo de tratamiento) con asciminib frente a bosutinib fueron trombocitopenia (17.3%; 6.6%), neutropenia (14.7%; 11.8%), diarrea (0%, 10.5%) y alanina-transaminasa elevada (0.6%, 14.5%). Se produjeron muertes durante el tratamiento en 2 pacientes (1.3%) tratados con asciminib (ictus isquémico y embolia arterial, 1 paciente cada uno) y 1 paciente (1.3%) tratado con bosutinib (choque séptico).

Adicionalmente, la eficacia fue evaluada como objetivo secundario mediante un estudio de extensión fase I (ABL001X2101) que incluyó pacientes del estudio pivotal y nuevos pacientes. En total fueron admitidos 233 pacientes, 157 fueron aleatorizados al grupo asciminib y 76 al grupo bosutinib. A la semana 96 la tasa de respuesta molecular mayor fue de 37.58% (IC del 95%: 29.99; 45.65) en el grupo del asciminib, en comparación con el

15.79% (IC del 95%: 8.43; 25.96) en el grupo del bosutinib. De los 40 pacientes con respuesta molecular mayor en la semana 24, 37 pacientes (92.5%) seguían presentando respuesta eficaz en la semana 96. El análisis de subgrupo encontró un mejor efecto terapéutico a favor del asciminib en pacientes intolerantes al último inhibidor de tirosinacinasas (50.9% frente al 36.4%; diferencia entre tratamientos del 14.5%) y en pacientes resistentes al último inhibidor de tirosina-cinasas (30.5% frente al 7.4%; diferencia entre tratamientos del 23.1%). Con respecto a las respuestas de eficacia según los niveles de BCR-ABL1 < 1% no fue posible sacar conclusiones debido a la escasa casuística en este subgrupo de pacientes (n= 12 pacientes en total). La mediana de tiempo transcurrido hasta alcanzar la respuesta molecular mayor (MRR) fue 16.1 semanas vs 24 semanas a favor de asciminib. La sobrevida libre de progresión al cabo de 1 año fue del 96.3% (IC del 95%: 91.4; 98.5) en el grupo del asciminib y del 91.1% (IC del 95%: 79.5; 96.3) en el grupo del bosutinib. A los 2 años, fue del 94.4% (IC del 95%: 88.6; 97.3) en el grupo del asciminib y del 91.1% (IC del 95%: 79.5; 96.3) en el grupo del bosutinib. La tasa de supervivencia global al cabo de 2 años fue del 97.3% (IC del 95%: 92.9; 99.0) en el grupo del asciminib y del 98.6% (IC del 95%: 90.2; 99.8) en el grupo del bosutinib. Los eventos adversos se mantuvieron similares a lo largo de la semana 96, en el análisis combinado de todos los pacientes, el 55.1 % presentó eventos adversos grado mayor o igual a 3, entre ellos trombocitopenia (15.5%), neutropenia (13.9%), hipertensión arterial (7%), lipasa elevada (7%), trombocitopenia (5.3%), anemia (3.2%).

Con base en la información presentada, la Sala recomienda requerir al interesado para que explique:

Cómo se correlaciona el desenlace respuesta molecular significativa (RMS) con desenlaces duros como sobrevida global y sobrevida libre de progresión, puesto que los resultados en el desenlace RMS no guarda correlación con los desenlaces de PFS y OS.
Allegar análisis de calidad de vida ya que el estudio ASCEMBL no lo menciona
Ampliar en la información farmacológica de la IPP, lo atinente a las reacciones adversas asociadas a Asciminib: toxicidad pancreática, prolongación del intervalo QT, hipertensión y alteraciones de laboratorio relacionadas con lipasas y riesgo de reactivación de hepatitis B.
Justificar la declaración de nueva entidad química, ya que si bien su sitio de acción parece diferir de otros agentes inhibidores de tirosina quinasa, su perfil de eficacia es similar a otros agentes con la misma diana terapéutica como es el caso de bosutinib en el estudio ASCEMBL Con respecto a la declaración sucinta, la Sala aclara que no es un documento definido en el numeral 6. Lineamientos para la elaboración y armonización de Insertos/IPP de la “GUIA PARA LA PRESENTACIÓN DE MODIFICACIONES AL REGISTRO SANITARIO PARA LA DIRECCIÓN DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS”.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.1.9. ROZLYTREK CÁPSULAS DURAS 100MG

Expediente: 20212006 Radicado: 20211195228 / 20221262977 Fecha: 14/12/2022 Interesado: Productos Roche. S.A

Composición:

Cada cápsula dura contiene 100 mg de Entrectinib

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

Tumores sólidos

Rozlytrek está indicado como tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con fusión del gen del receptor tirosina-cinasa neurotrófico (NTRK) que hayan presentado progresión tras recibir tratamientos previos, o como tratamiento inicial cuando no haya tratamientos convencionales aceptables.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM)

Rozlytrek está indicado como tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con reordenamiento del protooncogén del receptor tirosina-cinasa ROS1.

Contraindicaciones:

Rozlytrek está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al entrectinib o a cualquiera de sus excipientes.

Precauciones y advertencias:

Insuficiencia cardíaca congestiva

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en los ensayos clínicos realizados con Rozlytrek. Estas reacciones se observaron en pacientes con o sin antecedentes de cardiopatía y se resolvieron al administrarse tratamiento con diuréticos o al reducir la dosis o interrumpir la administración de Rozlytrek.

En los pacientes con síntomas o con factores de riesgo de ICC conocidos, se debe evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek.

Los pacientes tratados con Rozlytrek deben someterse a una vigilancia estricta, y los que presenten signos y síntomas de ICC, como disnea o edema, deben ser evaluados y tratados según proceda desde el punto de vista clínico.

Según sea la intensidad de la ICC, el tratamiento con Rozlytrek debe modificarse tal como se describe en la tabla 4 del apartado Posología y forma de administración.

Trastornos cognitivos

En ensayos clínicos con Rozlytrek, se han notificado casos de trastornos cognitivos, como confusión, cambios del estado mental, deterioro de la memoria y alucinaciones (véase Reacciones adversas). Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos de cambios cognitivos.

Según sea la intensidad del trastorno cognitivo, el tratamiento con Rozlytrek debe modificarse tal como se describe en la tabla 4 del apartado Posología y forma de administración.

Se debe advertir a los pacientes acerca de la posibilidad de que aparezcan cambios cognitivos con el tratamiento con Rozlytrek. A los pacientes que presenten síntomas de trastornos cognitivos se les debe advertir que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que se resuelvan los síntomas.

Fracturas

Rozlytrek aumenta el riesgo de fracturas (véase la descripción de las reacciones adversas específicas). Se debe evaluar cuanto antes a los pacientes con signos o síntomas de fracturas (por ejemplo, dolor, alteraciones de la movilidad, deformidad). En los pacientes adultos, algunas fracturas se producen en caso de caída o de traumatismo en la zona afectada, mientras que en los pacientes pediátricos las fracturas se han registrado en pacientes con traumatismos mínimos o sin traumatismo alguno. No hay datos acerca de los efectos de Rozlytrek sobre la consolidación de fracturas conocidas y el riesgo de aparición de futuras fracturas. En la mayoría de los pacientes pediátricos se mantuvo el tratamiento con Rozlytrek y se produjo la consolidación de la fractura.

Prolongación del intervalo QT

En pacientes tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos, se han observado casos de prolongación del intervalo QT.

Se debe evitar el uso de Rozlytrek en pacientes con síndrome del intervalo QT prolongado congénito y en los pacientes que tomen medicamentos que se sepa que prolongan el intervalo QT. Se recomienda hacer una evaluación ECG al inicio y controlar periódicamente los ECG y los electrólitos.

Según sea la intensidad de la prolongación del intervalo QTc, el tratamiento con Rozlytrek debe modificarse tal como se describe en la tabla 4 del apartado Posología y forma de administración.

Toxicidad embriofetal

Dados los resultados de estudios en animales, Rozlytrek puede producir daño fetal si se administra a una mujer embarazada. Cuando se administró a ratas preñadas, Rozlytrek produjo toxicidad materna y para el desarrollo con exposiciones que eran 2,3 veces superiores a la exposición en el ser humano (según el ABC) con la dosis recomendada.

Se advertirá a las mujeres que estén recibiendo Rozlytrek de la posibilidad de daño para el feto.

Las pacientes con capacidad de procrear deben usar métodos anticonceptivos sumamente eficaces durante el tratamiento y en las 5 semanas siguientes a la última dosis de Rozlytrek.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Rozlytrek puede influir en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. A los pacientes que presenten reacciones adversas cognitivas, síncope, visión borrosa o mareo durante el tratamiento con Rozlytrek, se les debe advertir que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que se resuelvan los síntomas.

Uso en poblaciones especiales

Mujeres y hombres con capacidad de procrear

Fecundidad

Ver Trastornos de la fecundidad.

Prueba de embarazo

Antes de comenzar el tratamiento con Rozlytrek, las pacientes con capacidad de procrear deben hacerse una prueba de embarazo bajo supervisión médica.

Anticoncepción

Las pacientes con capacidad de procrear deben usar métodos anticonceptivos sumamente eficaces durante el tratamiento y en las 5 semanas siguientes a la última dosis de Rozlytrek.

Dada la posibilidad de genotoxicidad, los pacientes de sexo masculino con parejas de sexo femenino con capacidad de procrear deben usar métodos anticonceptivos sumamente eficaces durante el tratamiento y en los 3 meses posteriores a la última dosis de Rozlytrek.

Embarazo

Se debe advertir a las pacientes con capacidad de procrear que eviten el embarazo mientras sigan tratamiento con Rozlytrek. No hay datos disponibles sobre el uso de Rozlytrek en embarazadas. Dados los resultados de los estudios con entrectinib en animales y su mecanismo de acción, Rozlytrek puede causar daños fetales cuando se administra a embarazadas. Se advertirá a los pacientes que estén recibiendo Rozlytrek de la posibilidad de daño para el feto.

Se debe indicar a las pacientes que se pongan en contacto con el médico si se quedan embarazadas.

Parto

No se ha determinado la seguridad del uso de Rozlytrek durante el parto.

Lactancia

No se sabe si el entrectinib o sus metabolitos se excretan en la leche humana. No se ha realizado ningún estudio para evaluar los efectos de Rozlytrek en la producción de leche o su presencia en la leche materna. Puesto que no se conoce si existe posibilidad de daño para el lactante amamantado, se debe advertir a las madres que dejen de amamantar durante el tratamiento con Rozlytrek.

Uso en pediatría

Se han estudiado la seguridad y la eficacia de Rozlytrek en pacientes pediátricos. Además, el uso de Rozlytrek en pacientes pediátricos está respaldado por la extrapolación a la población pediátrica de los datos indicativos obtenidos en ensayos clínicos en adultos, la cual se basa en los datos farmacocinéticos poblacionales que demuestran que la exposición al fármaco es similar en los pacientes adultos y los pacientes pediátricos.

Rozlytrek se ha asociado a una incidencia mayor de fracturas esqueléticas en los pacientes pediátricos en comparación con los pacientes adultos.

Uso en geriatría

No se han observado diferencias en la seguridad ni en la eficacia entre los pacientes ≥65 años y los pacientes más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes ≥65 años.

Disfunción renal

Dados los resultados del análisis farmacocinético poblacional, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve o moderada. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Rozlytrek en pacientes con disfunción renal grave.

Disfunción hepática

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Rozlytrek en pacientes con disfunción hepática.

Reacciones adversas:

Ensayos clínicos

Resumen del perfil de seguridad

En el programa de desarrollo clínico de Rozlytrek, un total de 504 pacientes recibieron Rozlytrek en 4 ensayos clínicos (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 y STARTRK-NG). La seguridad de Rozlytrek se evaluó en un análisis conjunto de estos 4 ensayos clínicos. La mediana de la duración de la exposición a Rozlytrek fue de 5,5 meses.

La seguridad de Rozlytrek en pacientes adultos se ha evaluado en un total de 475 pacientes con tumores con fusión de NTRK, reordenamiento de ROS1 o reordenamiento de ALK en los estudios ALKA, STARTRK-1 y STARTRK-2.

La seguridad de Rozlytrek se ha evaluado en 29 pacientes pediátricos con tumores sólidos (27 pacientes incluidos en el estudio STARTRK-NG y 2 pacientes incluidos en el estudio STARTRK- 2). De ellos, 1 paciente era menor de 1 año, 21 pacientes tenían de 2 a 11 años y 7 pacientes tenían de 12 a 17 años.

Resumen tabulado de las reacciones adversas registradas en ensayos clínicos

En la tabla 5 se presenta un resumen de las reacciones adversas (RA) registradas en pacientes adultos y pediátricos tratados con Rozlytrek. Las reacciones adversas registradas en ensayos clínicos se enumeran por categoría del MedDRA de órgano, aparato o sistema afectado (en inglés: system organ class [SOC]). Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Tabla 5 Resumen de las reacciones adversas que se registraron en pacientes tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos (población del análisis conjunto de la seguridad)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos cognitivos

Se han notificado diversos síntomas cognitivos en ensayos clínicos. Corresponden a eventos notificados como se indica a continuación: trastornos cognitivos (6,3%), estado confusional (7,3%), trastorno de la atención (3,8%), deterioro de la memoria (4,2%), amnesia (2,8%), cambios en el estado mental (1,2%), alucinación (1,0%), delirio (0,8%), alucinación visual (0,4%) y trastorno mental (0,2%). Se notificaron eventos de grado 3 en el 4,4% de los pacientes. En la población pediátrica, el 3,4% (1/29) de los pacientes pediátricos presentaron un trastorno de la atención de grado 1 de intensidad. Los pacientes con metástasis encefálicas al inicio presentaron estos eventos con mayor frecuencia (29,7%) en comparación con los que no mostraban metástasis encefálicas al inicio (23,1%).

Fracturas

Presentaron fracturas el 5,3% (N = 475) de los pacientes adultos y el 20,7% (N = 29) de los pacientes pediátricos. En general, la evaluación de la implicación del tumor en el lugar de la fractura fue inadecuada; sin embargo, en algunos pacientes se notificaron alteraciones radiológicas posiblemente indicativas de la implicación del tumor. Tanto en los pacientes adultos como en los pediátricos, la mayoría de las fracturas fueron de cadera u otras fracturas de la extremidad inferior (por ejemplo, del fémur o de la diáfisis tibial). Dos pacientes pediátricos presentaron fracturas del cuello femoral bilaterales. En ningún paciente se retiró Rozlytrek debido a las fracturas.

En pacientes adultos, algunas fracturas se produjeron en el contexto de una caída o de otro traumatismo en la zona afectada. La mediana del tiempo transcurrido hasta la fractura fue de 3,42 meses (intervalo: 0,26-18,5 meses) en los adultos.

Se interrumpió la administración de Rozlytrek debido a fracturas en el 36,0% de los pacientes adultos que presentaron fracturas.

En los pacientes pediátricos, todas las fracturas tuvieron lugar en pacientes con traumatismos mínimos o sin traumatismos. La mediana del tiempo transcurrido hasta la fractura fue de 3,38 meses (intervalo: 1,77-7,39 meses) en los pacientes pediátricos. Se interrumpió la administración de Rozlytrek debido a fracturas en el 33,3% de los pacientes pediátricos que presentaron fracturas.

Ataxia

Se notificaron casos de ataxia (incluidos eventos de ataxia, trastorno del equilibrio y alteraciones de la marcha) en el 15,7% de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la ataxia fue de 0,36 meses (intervalo: 0,03- 28,19 meses) y la mediana de la duración fue de 0,66 meses (intervalo: 0,03- 11,99 meses). La mayoría de los pacientes (67,1%) se recuperaron de la ataxia. En los pacientes ancianos se observaron eventos adversos relacionados con la ataxia con más frecuencia (23,8%) que en los pacientes menores de 65 años (12,8%).

Síncope

Se notificaron eventos de síncope en el 4,6% de los pacientes. En algunos pacientes, se han registrado casos de síncope con hipotensión, deshidratación o prolongación del intervalo QT concomitantes y en otros pacientes no se notificaron otras afecciones relacionadas concomitantes.

Prolongación del intervalo QTc

De los 504 pacientes que recibieron entrectinib en ensayos clínicos, 17 (4,0%) pacientes que contaban con al menos una evaluación ECG posterior al inicio presentaron una prolongación del intervalo QTcF de >60 ms tras iniciar el tratamiento con entrectinib y 12 (2,8%) pacientes tenían un intervalo QTcF mayor o igual que 500 ms.

Neuropatía sensitiva periférica

La neuropatía sensitiva periférica se registró en el 15,7% de los pacientes. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio fue de 0,49 meses (intervalo: 0,03- 20,93 meses) y la mediana de la duración fue de 0,76 meses (intervalo: 0,07- 6,01 meses). La mayoría de los pacientes (55,7%) se recuperaron de la neuropatía periférica.

Trastornos oculares

Los trastornos oculares notificados en ensayos clínicos incluyeron eventos de visión borrosa (8,5%), diplopía (2,6%) y alteración visual (1,6%). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de los trastornos oculares fue de 1,87 meses (intervalo: 0,03-21,59 meses). La mediana de la duración de los trastornos oculares fue de 1,02 meses (intervalo: 0,03-14,49 meses). La mayoría de los pacientes (61,7%) se recuperaron de los eventos de trastornos oculares.

Alteraciones analíticas

La siguiente tabla muestra las variaciones respecto al inicio surgidas durante el tratamiento en alteraciones analíticas registradas en pacientes tratados con Rozlytrek en los 4 ensayos clínicos.

Tabla 6 Rozlytrek Variaciones respecto al inicio surgidas durante el tratamiento en alteraciones analíticas clave.

Experiencia poscomercialización No procede.

Interacciones:

Efectos del entrectinib sobre otros fármacos

Sustratos del CYP

Considerando los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos, el entrectinib muestra capacidad de inhibición del CYP3A.

Los resultados de estudios in vitro indican que ni el entrectinib ni su principal metabolito activo (M5) inhiben el CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 con concentraciones de interés clínico.

Los resultados de estudios in vitro indican que el entrectinib es un inductor débil del CYP3A y del CYP2C8/9.

En un estudio clínico, la administración concomitante de múltiples dosis de entrectinib y midazolam, un prototipo de sustrato del CYP3A, aumentó la exposición sistémica al midazolam en un 50% aproximadamente, lo que indica un efecto inhibidor débil del entrectinib sobre el metabolismo del midazolam (el cociente de medias geométricas [CMG] del ABC0-∞ (IC90%) con/sin entrectinib fue del 150% [129%; 173%]).

Por consiguiente, no es preciso ajustar la dosis cuando se administre Rozlytrek junto con sustratos del CYP3A.

Sustratos de la P-gp

Datos obtenidos in vitro indican que el entrectinib tiene capacidad inhibidora de la P-gp.

El aclaramiento renal de la digoxina fue similar cuando se administró sola y cuando se administró junto con entrectinib, lo que indica que el entrectinib tiene un efecto mínimo sobre el aclaramiento renal de la digoxina.

Estos resultados indican que el entrectinib es un inhibidor débil de la P-gp y que no existe ninguna interacción de interés clínico entre la digoxina, como sustrato de la P-gp, y el entrectinib. Por consiguiente, no es preciso ajustar la dosis cuando se administre Rozlytrek junto con sustratos de la P-gp.

Sustratos de la BCRP

Al igual que con la P-gp, en estudios in vitro se observó una inhibición leve de la BCRP. Dado que no se observó ninguna interacción de interés clínico con la digoxina, un sustrato de la P-gp, no se prevé que haya interacciones con la BCRP.

No es necesario ajustar la dosis cuando se administre Rozlytrek junto con sustratos de la BCRP.

Sustratos de otros transportadores

Datos obtenidos in vitro indican que el entrectinib tiene capacidad inhibidora débil del polipéptido transportador de aniones orgánicos (en inglés: organic aniontransporting polypeptide [OATP]) 1B1 y de la proteína 1 de expulsión de múltiples fármacos y toxinas (en inglés: multidrug and toxin extrusion 1 protein [MATE1]).

Anticonceptivos orales

Una simulación farmacocinética con base fisiológica de los efectos de la administración concomitante de múltiples dosis orales de entrectinib junto con etinilestradiol, un anticonceptivo oral, predijo la ausencia de interacciones farmacológicas. El CMG con/sin entrectinib del ABC0- ∞ (IC90%) fue del 112% (111%; 113%) y de la Cmáx (IC90%) fue del 112% (111%; 113%).

Por tanto, Rozlytrek puede administrarse concomitantemente con anticonceptivos orales.

Efectos de otros fármacos sobre el entrectinib

Según datos obtenidos in vitro, el CYP3A4 es la principal enzima que interviene en el metabolismo del entrectinib y en la formación de su principal metabolito activo, M5.

Inductores del CYP3A

La administración concomitante de múltiples dosis orales de rifampicina, un inductor potente del CYP3A, junto con una dosis oral única de entrectinib redujo la exposición sistémica al entrectinib en un 77%. El CMG con/sin rifampicina del ABC0-∞ (IC90%) fue del 23,3% (18,4%; 29,5%) y de la Cmáx (IC90%) fue del 44,4% (35,3%; 55,9%).

Se debe evitar la administración concomitante de Rozlytrek con inductores del CYP3A.

Inhibidores del CYP3A

La administración concomitante de una dosis oral única de entrectinib con múltiples dosis orales de itraconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, aumentó la exposición sistémica al entrectinib en un 500%. El CMG con/sin itraconazol del ABC0-∞ (IC90%) fue del 604% (454%; 804%) y de la Cmáx (IC90%) fue del 173% (137%; 218%).

La administración concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP3A (incluidos, entre otros, los antimicóticos y los antirretrovirales) con Rozlytrek debe evitarse o limitarse a 14 días. Si no puede evitarse el uso concomitante, es necesario ajustar la dosis de Rozlytrek tal como se describe en el apartado Posología y forma de administración.

Medicamentos que aumentan el pH gástrico

La hidrosolubilidad del entrectinib in vitro depende del pH. En un estudio clínico, la administración de entrectinib con lansoprazol (un inhibidor de la bomba de protones) dio lugar a una disminución del 25% en la exposición sistémica al entrectinib, que carece de interés clínico. El CMG con/sin lansoprazol del ABC0-∞ (IC90%) fue del 74,5% (64,7%; 85,9%) y de la Cmáx (IC90%) fue del 76,5% (67,6%; 86,6%).

Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando Rozlytrek se administre junto con inhibidores de la bomba de protones u otros fármacos que aumenten el pH gástrico (por ejemplo: antihistamínicos H2 o antiácidos).

Efecto de transportadores en la disposición (distribución, metabolismo y eliminación) del entrectinib

Considerando el cociente de concentración en el encéfalo respecto al plasma (≥0,6) in vivo en el estado de equilibrio en la rata y el perro, así como la ausencia de sensibilidad a un inhibidor de la P-gp in vitro en un ensayo en células que expresaban la P-gp, se considera que el entrectinib es un mal sustrato de la P-gp.

M5 es un sustrato de la P-gp.

El entrectinib no es sustrato de la BCRP, pero M5 sí lo es. Ni el entrectinib ni M5 son sustratos de OATP1B1 o de OATP1B3.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Instrucciones generales

Selección de los pacientes

Tumores sólidos

Para seleccionar a los pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con fusión de NTRK es necesario emplear un ensayo validado.

Antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek, se debe confirmar que el CPNM presenta fusión de NTRK.

CPNM

Para seleccionar a los pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con reordenamiento de ROS1 es necesario utilizar un ensayo validado. Antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek, se debe confirmar que el CPNM presenta reordenamiento de ROS1.

Posología

Las cápsulas duras de Rozlytrek pueden tomarse con o sin alimentos, deben tragarse sin masticarlas, y no deben abrirse ni disolverse.

Pacientes adultos

La dosis recomendada de Rozlytrek para los adultos es de 600 mg administrados por vía oral, una vez al día.

Pacientes pediátricos

La dosis recomendada de Rozlytrek para los pacientes pediátricos que puedan tragar cápsulas es de 300 mg/m2 por vía oral, una vez al día (v. tabla 1).

Tabla 1: Posología recomendada para los pacientes pediátricos

Duración del tratamiento

Se recomienda que los pacientes sean tratados con Rozlytrek hasta la progresión del cáncer o la aparición de toxicidad inaceptable.

Dosis diferidas u omitidas

Si se omite una dosis prevista de Rozlytrek, el paciente puede tomarla salvo que falten 12 horas o menos para la siguiente dosis prevista. Si se producen vómitos inmediatamente después de tomar una dosis de Rozlytrek, el paciente puede repetir esa dosis.

Modificaciones de la dosis

El manejo de los eventos adversos puede requerir la interrupción temporal de la administración, la reducción de la dosis o la retirada del tratamiento con Rozlytrek, de acuerdo con la evaluación que haga el médico prescriptor de la seguridad del paciente o la tolerabilidad.

Pacientes adultos

En los adultos, la dosis de Rozlytrek puede reducirse hasta en 2 ocasiones en función de la tolerabilidad. En la tabla 2 se presenta una recomendación general para la reducción de la dosis en los pacientes adultos. El tratamiento con Rozlytrek debe retirarse permanentemente si el paciente no tolera una dosis de 200 mg una vez al día.

Tabla 2: Esquema de reducción de la dosis en pacientes adultos

Pacientes pediátricos

En la tabla 3 se presenta una recomendación específica para la reducción de la dosis en los pacientes pediátricos. En los pacientes pediátricos, la dosis de Rozlytrek puede reducirse hasta en 2 ocasiones en función de la tolerabilidad.

En algunos pacientes, se necesita un esquema de administración intermitente para conseguir la dosis pediátrica semanal total reducida recomendada. El tratamiento con Rozlytrek debe retirarse permanentemente si el paciente no tolera la dosis reducida más baja.

Tabla 3: Esquema de reducción de la dosis en pacientes pediátricos

Modificaciones de la dosis en caso de reacciones adversas específicas

En la tabla 4 se proporcionan recomendaciones sobre las modificaciones de la dosis de Rozlytrek en pacientes adultos y pediátricos que presenten reacciones adversas específicas.

Tabla 4: Modificaciones de las dosis recomendadas en caso de reacciones adversas específicas en pacientes adultos y pediátricos.

Modificaciones de la dosis para interacciones farmacológicas específicas

Inhibidores potentes o moderados del CYP3A administrados concomitantemente

Pacientes adultos El uso concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP3A y de Rozlytrek en adultos se debe evitar o limitar a 14 días o menos. Si no se puede evitar el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP3A, se debe reducir la dosis de Rozlytrek hasta una dosis de 100 mg una vez al día en el caso de los inhibidores potentes del CYP3A y hasta una dosis de 200 mg una vez al día en el caso de los inhibidores moderados del CYP3A.

Después de retirar los inhibidores potentes o moderados del CYP3A administrados concomitantemente, se puede reanudar el tratamiento con Rozlytrek en la dosis que se tomaba antes de iniciar el tratamiento con el inhibidor potente o moderado del CYP3A. En el caso de los inhibidores del CYP3A4 con una semivida prolongada, puede ser necesario un periodo de reposo farmacológico.

Pacientes pediátricos Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP3A y de Rozlytrek en los pacientes pediátricos.

Inductores del CYP3A administrados concomitantemente Se debe evitar la administración concomitante de inductores del CYP3A y de Rozlytrek en pacientes adultos y pediátricos.

Pautas posológicas especiales

Uso en pediatría

Los pacientes pediátricos han de ser capaces de tragar sin masticar las cápsulas de Rozlytrek.

La posología en los pacientes se basa en la superficie corporal (mg/m2), con una dosis diaria máxima de 600 mg (véase la posología en pacientes pediátricos en la tabla 1).

Uso en geriatría

No es necesario ajustar la dosis de Rozlytrek en pacientes ≥65 años.

Disfunción renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Rozlytrek en pacientes con disfunción renal grave. Sin embargo, dado que la eliminación del entrectinib por vía renal es insignificante, no es necesario ajustar la dosis en caso de disfunción renal grave.

Disfunción hepática

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Rozlytrek en pacientes con disfunción hepática.

Otras poblaciones especiales de pacientes Etnias

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de diferentes etnias

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2022007990 emitido mediante Acta No. 05 de 2022 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.10, con el fin de dar respuesta a los requerimientos frente al proceso de aprobación de evaluación farmacológica, con el fin de continuar con el proceso de obtención de Registro Sanitario para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20211195228
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20211195228

CONCEPTO:

Para la indicación “Rozlytrek está indicado como tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con fusión del gen del receptor tirosina-cinasa neurotrófico (NTRK) que hayan presentado progresión tras recibir tratamientos previos, o como tratamiento inicial cuando no haya tratamientos convencionales aceptables” el interesado presenta un nuevo corte del 2 de Agosto de 2021 donde se incluyen 150 pacientes adultos y 15 pacientes pediátricos. En los resultados de eficacia encontramos que la tasa de respuesta global (TRG) fue del 61,3% (IC95% 53,1-69,2). Duración de la respuesta (DoR) fue de 20 meses (IC95% 13,2-31,1) . Cabe resaltar que más de la mitad de la población en estudio (53,2%) tuvo una DoR mayor o igual a 18 meses. La estimación de la mediana para la SLP fue de 13,8 meses (IC95% 10,1- 20,0). La estimación de la mediana para la Sobrevida Global fue de 37,1 meses. (históricamente la mediana de supervivencia global para los pacientes con tumores raros tratados con quimioterapia es inferior a los 8-12 meses).

El interesado indica que el diseño de un solo brazo se sustenta sobre la planeación de un estudio canasta (basket trial) dirigido a explorar diferentes tumores y subpoblaciones simultáneamente, siempre bajo la designación de una terapia dirigida o inmunoterapia guiada por un biomarcador predictor altamente específico (NTRK). La incidencia y prevalencia global estimada de los tumores NTRK positivos para el 2018 fue de 0,52 y 1,5 por 100.000 habitantes. Por lo que el reclutamiento es complicado y se debe comparar con las investigaciones realizadas para la mucopolisacaridosis, la enfermedad de Gaucher, Fabry, Pompe, y el síndrome de Turner por su similaridad en incidencia.

Para la indicación “Rozlytrek está indicado como tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con reordenamiento del protooncogén del receptor tirosina-cinasa ROS1” el interesado presenta los resultados actualizados en una población más amplia, con corte del 2 de agosto de 2021. Se incorpó al análisis un total de 172 pacientes con CPCNP ROS1 +, lo que considera 94 pacientes originales y 78 sujetos adicionales incluidos en el estudio STARTRK-2 después del 30 de noviembre de 2017, con una mayor mediana para el seguimiento. En los resultados de eficacia se destaca que la TRG en la población evaluable fue 67,4% (IC95% 59,9-74,4), la mediana de DoR fue 20,4 meses (IC95% 14,8-34,8) y la proporción de pacientes con respuestas igual a mayor a 12 meses fue 65%.

La mediana para la SLP fue 16,8 meses (IC95% 12,2- 22,4). En el momento del corte actualizado, 67 de los 172 pacientes (39%) habían muerto. La mediana para la SG fue de 44,1 meses.

Analizada la información allegada, la Sala considera que el interesado respondió adecuadamente al requerimiento, por lo que se recomienda aprobar con la siguiente información:

Composición:

Cada cápsula dura contiene 100 mg de Entrectinib

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

Tumores sólidos

Rozlytrek está indicado como tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con fusión del gen del receptor tirosinacinasa neurotrófico (NTRK) que hayan presentado progresión tras recibir tratamientos previos, o como tratamiento inicial cuando no haya tratamientos convencionales aceptables.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM)

Rozlytrek está indicado como tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con reordenamiento del protooncogén del receptor tirosina-cinasa ROS1.

Contraindicaciones:

Rozlytrek está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al entrectinib o a cualquiera de sus excipientes.

Precauciones y advertencias:

Insuficiencia cardíaca congestiva

En los pacientes con síntomas o con factores de riesgo de ICC conocidos, se debe evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) antes de iniciar el tratamiento con Rozlytrek. Los pacientes tratados con Rozlytrek deben someterse a una vigilancia estricta, y los que presenten signos y síntomas de ICC, como disnea o edema, deben ser evaluados y tratados según proceda desde el punto de vista clínico.

Según sea la intensidad de la ICC, el tratamiento con Rozlytrek debe modificarse tal como se describe en la tabla 4 del apartado Posología y forma de administración.

Trastornos cognitivos

Según sea la intensidad del trastorno cognitivo, el tratamiento con Rozlytrek debe modificarse tal como se describe en la tabla 4 del apartado Posología y forma de administración.

Fracturas

Prolongación del intervalo QT

En pacientes tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos, se han observado casos de prolongación del intervalo QT.

Según sea la intensidad de la prolongación del intervalo QTc, el tratamiento con Rozlytrek debe modificarse tal como se describe en la tabla 4 del apartado Posología y forma de administración.

Toxicidad embriofetal

Se advertirá a las mujeres que estén recibiendo Rozlytrek de la posibilidad de daño para el feto. Las pacientes con capacidad de procrear deben usar métodos anticonceptivos sumamente eficaces durante el tratamiento y en las 5 semanas siguientes a la última dosis de Rozlytrek.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Uso en poblaciones especiales

Mujeres y hombres con capacidad de procrear

Fecundidad

Ver Trastornos de la fecundidad.

Prueba de embarazo

Antes de comenzar el tratamiento con Rozlytrek, las pacientes con capacidad de procrear deben hacerse una prueba de embarazo bajo supervisión médica.

Anticoncepción

Las pacientes con capacidad de procrear deben usar métodos anticonceptivos sumamente eficaces durante el tratamiento y en las 5 semanas siguientes a la última dosis de Rozlytrek.

Embarazo

Se debe indicar a las pacientes que se pongan en contacto con el médico si se quedan embarazadas.

Parto

No se ha determinado la seguridad del uso de Rozlytrek durante el parto.

Lactancia

Uso en pediatría

Rozlytrek se ha asociado a una incidencia mayor de fracturas esqueléticas en los pacientes pediátricos en comparación con los pacientes adultos.

Uso en geriatría

No se han observado diferencias en la seguridad ni en la eficacia entre los pacientes ≥65 años y los pacientes más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes ≥65 años.

Disfunción renal

Disfunción hepática

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Rozlytrek en pacientes con disfunción hepática.

Reacciones adversas:

Ensayos clínicos

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Rozlytrek se ha evaluado en 29 pacientes pediátricos con tumores sólidos (27 pacientes incluidos en el estudio STARTRK-NG y 2 pacientes incluidos en el estudio STARTRK-2). De ellos, 1 paciente era menor de 1 año, 21 pacientes tenían de 2 a 11 años y 7 pacientes tenían de 12 a 17 años.

Resumen tabulado de las reacciones adversas registradas en ensayos clínicos

En la tabla 5 se presenta un resumen de las reacciones adversas (RA) registradas en pacientes adultos y pediátricos tratados con Rozlytrek. Las reacciones adversas registradas en ensayos clínicos se enumeran por categoría del MedDRA de órgano, aparato o sistema afectado (en inglés: system organ class [SOC]). Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Tabla 5 Resumen de las reacciones adversas que se registraron en pacientes tratados con Rozlytrek en ensayos clínicos (población del análisis conjunto de la seguridad)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos cognitivos

Fracturas

Se interrumpió la administración de Rozlytrek debido a fracturas en el 36,0% de los pacientes adultos que presentaron fracturas.

Ataxia

Síncope

Prolongación del intervalo QTc

Neuropatía sensitiva periférica

Trastornos oculares

Los trastornos oculares notificados en ensayos clínicos incluyeron eventos de visión borrosa (8,5%), diplopía (2,6%) y alteración visual (1,6%). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de los trastornos oculares fue de 1,87 meses (intervalo: 0,03- 21,59 meses). La mediana de la duración de los trastornos oculares fue de 1,02 meses (intervalo: 0,03-14,49 meses). La mayoría de los pacientes (61,7%) se recuperaron de los eventos de trastornos oculares.

Alteraciones analíticas

La siguiente tabla muestra las variaciones respecto al inicio surgidas durante el tratamiento en alteraciones analíticas registradas en pacientes tratados con Rozlytrek en los 4 ensayos clínicos.

Tabla 6 Rozlytrek Variaciones respecto al inicio surgidas durante el tratamiento en alteraciones analíticas clave.

Experiencia poscomercialización No procede.

Interacciones:

Efectos del entrectinib sobre otros fármacos

Sustratos del CYP

Considerando los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos, el entrectinib muestra capacidad de inhibición del CYP3A.

Los resultados de estudios in vitro indican que el entrectinib es un inductor débil del CYP3A y del CYP2C8/9.

Por consiguiente, no es preciso ajustar la dosis cuando se administre Rozlytrek junto con sustratos del CYP3A.

Sustratos de la P-gp

Datos obtenidos in vitro indican que el entrectinib tiene capacidad inhibidora de la P-gp.

En un estudio clínico, la administración concomitante de una dosis oral única de entrectinib con digoxina, un prototipo de sustrato de la P-gp, aumentó la Cmáx de la digoxina aproximadamente en un 28% y la exposición global en aproximadamente un 18% (el CMG con/sin entrectinib de la Cmáx (IC90%) fue del 128% [98,2%; 167%] y del ABC0-∞ (IC90%) fue del 118% [106%; 132%]). El aclaramiento renal de la digoxina fue similar cuando se administró sola y cuando se administró junto con entrectinib, lo que indica que el entrectinib tiene un efecto mínimo sobre el aclaramiento renal de la digoxina.

Sustratos de la BCRP

Al igual que con la P-gp, en estudios in vitro se observó una inhibición leve de la BCRP.

Dado que no se observó ninguna interacción de interés clínico con la digoxina, un sustrato de la P-gp, no se prevé que haya interacciones con la BCRP.

No es necesario ajustar la dosis cuando se administre Rozlytrek junto con sustratos de la BCRP.

Sustratos de otros transportadores

Anticonceptivos orales

Una simulación farmacocinética con base fisiológica de los efectos de la administración concomitante de múltiples dosis orales de entrectinib junto con etinilestradiol, un anticonceptivo oral, predijo la ausencia de interacciones farmacológicas. El CMG con/sin entrectinib del ABC0-∞ (IC90%) fue del 112% (111%; 113%) y de la Cmáx (IC90%) fue del 112% (111%; 113%).