COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 03 de 2023 Primera Parte

SESIONES ORDINARIAS 6 y 7 DE FEBRERO DE 2023

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. RENOVACIONES DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.7. CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.8. ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 8:00 horas se da inicio a la sesión de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, previa verificación del quórum:

Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez José Gilberto Orozco Díaz Kervis Asid Rodríguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona José Julián López Gutiérrez Manuel Javier Torres Sánchez Andrey Forero Espinosa William Saza Londoño Edwin Leonardo López Ortega Judith Del Carmen Mestre Arellano

Gicel Karina López González Secretaria SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.4.2. Medicamentos biológicos

3.4.2.1. ENTEROGERMINA 2000 MILLONES (2 MILLARDOS) /5mL

SUSPENSIÓN ORAL

Expediente: 19952942 Radicado: 20201158203 / 20211135070 / 20221092317 Fecha: 20/05/2022 Interesado: Sanofi Aventis de Colombia S.A.

Composición: Cada 5 mL de suspensión oral contiene 2000 millones de unidades de Esporas de Bacillus clausii

Forma farmacéutica: Suspensión oral

Indicaciones: (Del Registro)

Tratamiento de la disbacteriosis intestinal. Terapia de restauración de la flora intestinal alterada durante el tratamiento con antibióticos o agentes quimioterapéuticos.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los componentes del producto.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la Resolución No. 2022009953 del 04 de mayo de 2022, en el sentido de:

Se revoque el artículo primero dela Resolución 2022009953 de 4 de mayo de 2022 que negó la adición de indicación por lo cual se solicita sea aprobada la indicación solicitada “Coadyuvante en el manejo de la diarrea”.

CONCEPTO:

Revisado el recurso de reposición allegado por el interesado sobre la ampliación de indicación “Coadyuvante en el manejo de la diarrea” para el producto ENTEROGERMINA 2000 MILLONES (2 MILLARDOS) /5mL SUSPENSIÓN ORAL, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que la argumentación presentada por el interesado, consiste en referenciar guías de práctica clínica e insistir sobre los estudios clínicos allegados previamente, lo que no controvierte el concepto de la Sala en el Acta No. 17 de 2021 SEMNNIMB, numeral 3.4.2.11., en el sentido de las limitaciones de la evidencia allegada para soportar la solicitud. Por tanto, la Sala ratifica el concepto y recomienda no acoger el recurso de reposición.

3.4.2.2. KADCYLA® POLVO LIOFILIZADO PARA RECONSTITUIR A

SOLUCION INYECTABLE 100MG/VIAL

Expediente: 20058197 Radicado: 20191152637/ 20201069278/20201215756 Fecha: 18/11/2020 Interesado: Productos Roche S.A.

Composición: Cada vial contiene 100mg de Trastuzumab Emtansina

Forma farmacéutica: Polvo liofililzado para reconstituir a solución inyectable

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la Resolución No 2020038501 del 09 de noviembre de 2020, en el sentido de:

Revocar la resolución 2020038501 del 9 de noviembre de 2020 que niega la modificación de indicaciones para el producto KADCYLA® POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN 100 MG/VIAL radicada bajo el No. 20191152637 del 9 de agosto de 2019 de conformidad con los argumentos expuestos y en consecuencia se sirvan aprobar la modificación de indicaciones del producto KADCYLA® POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN 100 MG/VIAL.

CONCEPTO:

El interesado presenta recurso de reposición al Acta No. 11 de 2020 numeral 3.4.2.6 que negó la recomendación de ampliar la indicación “Kadcyla en monoterapia, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama incipiente HER2-positivo que presentan un tumor residual, en la mama o ganglios linfáticos, después del tratamiento sistémico preoperatorio con una terapia dirigida contra HER2”

Como argumento legal informa que el producto se encuentra aprobado con la indicación solicitada en múltiples países, incluidos algunos de referencia desconociendo los estándares internacionales de calidad que son generales y únicos. En ese mismo sentido, afirma que se vulneró el derecho a la salud de acuerdo con el artículo 6 de la Ley Estatutaria de la Salud y disposiciones de la sentencia C-313 de 2014 en garantizar la existencia de servicios y tecnologías e instituciones de salud y que el Estado promoverá la correspondiente ampliación gradual y continua del acceso a los servicios y tecnologías de salud.

Como argumentos técnicos, centrados en el estudio Katherine. Explica: • Que la indicación solicitada hace parte de la guía de tratamiento elaboradas por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para el tratamiento del cáncer de mama invasivo (NCCN 2020), ESMO Early Breast Cancer Clinical Guidelines 2019, Manual de Mastología 2019 – Colombia. • Justifica que el estudio Katherine no fue cegado por los diferentes perfiles de dosificación, seguridad, con desenlaces muy objetivos (supervivencia libre de enfermedad invasiva y supervivencia global), no condicionados por la subjetividad de los investigadores. • En cuanto al desenlace supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEI) indica que es un subrogado de la sobrevida global (SG) particularmente útil para evaluar tratamientos adyuvantes en este tipo de cáncer con supervivencia prolongada, que además ha sido validado en revisiones sistemáticas y guías de agencia de referencia, y que en otros estudios con productos modernos para el cáncer precoz HER2-negativo también se realiza aleatorización abierta. • Con respecto a la madurez de la sobrevida global, explica que de acuerdo con lo preespecificado en el estudio, la sobrevida global fue analizada en un primer corte del 25 de julio de 2018 cuando la SLEI cruzó el límite especificado de interrupción de eficacia, 40 meses de seguimiento que muestran una tendencia numérica de reducción de muertes a favor de trastuzumab emtasina 5.7% vs 7.5%, p 0.084, HR 0.70; 95% CI 0.47-1.05, sin alcanzar la significancia estadística. En otro corte del 06 de mayo de 2019 también se observó la misma tendencia, se presentaron 66 muertes (8.9%) en el grupo trastuzumab y 50 (6.7%) en el grupo trastuzumab emtasina, correspondiendo la SG de 71.5 % trastuzumab vs 85.7 % trastuzumab emtasina. • Otro desenlace como la tasa libre de eventos a 3 y 5 años también mostraron resultados favorables de trastuzumab emtasina (95.2% vs 93,6% y 91.1% vs 88.1% respectivamente). • Los resultados del estudio Katherine encontró una reducción en el porcentaje de pacientes con evento 12.2% vs 22.2% p 0,0001; representado igualmente en una reducción del 50% en el riesgo de desarrollar un evento de SLEI (HR=0,50; IC del 95%, 0,39-0,64; p <0,001), y con un claro beneficio en la reducción de los eventos de recurrencia metastásica (10,5 vs 15,9%; HR = 0,60, IC del 95%, 0,45- 0,79), mientras que en otros estudios clínicos con trastuzumab los beneficios clínicos han sido menores.

• Indica que la calidad de vida en ambos grupos de tratamiento experimentaron incremento en eventos adversos que se fueron disipando en las evaluaciones de seguimiento en ambos brazos. • En el grupo de trastuzumab emtasina la evaluación de calidad de vida encontró deterioro clínicamente significativo más elevado que en el grupo trastuzumab en el funcionamiento de roles (49% vs 41%), pérdida de apetito (38% vs 28%), estreñimiento (47% vs 38%), fatiga (66% vs 60%) y náuseas/vómitos (39% vs 30%). En el BR23, esto ocurrió solo en la escala de efectos secundarios de la terapia sistémica (49% vs 36%).

Adicionalmente, el 20% de pacientes interrumpió el tratamiento de forma prematura, principalmente por alteraciones en los estudios de laboratorio que fueron reversibles al finalizar el tratamiento. • Enfatiza que el medicamento trastuzumab emtasina se encuentra aprobado y utilizado desde 2013 y tiene un perfil de toxicidad conocido, tanto a corto como a largo plazo, y dado que el contexto del tratamiento es curativo, el beneficio es mayor al aumento de la toxicidad del tratamiento cuyo impacto negativo es temporal en algunos aspectos de la calidad de vida de los pacientes.

La Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que los argumentos presentados no controvierten el concepto emitido en el Acta No.11 de 2020 SEMNNIMB, numeral 3.4.2.6., en el sentido de que no es clara la relevancia clínica de la diferencia en SLEI reportada a la fecha, los datos de sobrevida global aún son inmaduros y no concluyentes, mientras que existe diferencia estadísticamente significativa en el deterioro de la calidad de vida, mayores proporciones de eventos adversos y abandonos; los datos disponibles no permiten establecer un balance beneficio riesgo favorable. Por tanto, la Sala recomienda no acoger el recurso de reposición y ratifica la recomendación de negar la indicación propuesta.

3.4.2.3. KADCYLA® POLVO LIOFILIZADO PARA RECONSTITUIR A

SOLUCIÓN INYECTABLE 160 MG/VIAL

Expediente: 20064940 Radicado: 20191152648 / 20201069298 / 20211059339 Fecha: 26/03/2021 Interesado: Productos Roche S.A.

Composición: Cada vial contiene 160mg de Trastuzumab Emtansina

Forma farmacéutica: Polvo liofililzado para reconstituir a solución inyectable

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la Resolución No 2021009889 del 24 de marzo de 2021, en el sentido de:

Revocar la resolución 2021009889 del 24 de marzo de 2021 que niega la modificación de indicaciones para el producto KADCYLA® POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN 160 MG/VIAL radicada bajo el No. 20191152648 del 9 de agosto de 2019 de conformidad con los argumentos expuestos y en consecuencia se sirvan aprobar la modificación de indicaciones del producto KADCYLA® POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN 160 MG/VIAL.

CONCEPTO:

El interesado presenta recurso de reposición al Acta No. 11 de 2020, numeral 3.4.2.6 que negó la recomendación de ampliar la indicación “Kadcyla en monoterapia, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama incipiente HER2-positivo que presentan un tumor residual, en la mama o ganglios linfáticos, después del tratamiento sistémico preoperatorio con una terapia dirigida contra HER2” Como argumento legal informa que el producto se encuentra aprobado con la indicación solicitada en múltiples países, incluidos algunos de referencia desconociendo los estándares internacionales de calidad que son generales y únicos. En ese mismo sentido, afirma que se vulneró el derecho a la salud de acuerdo con el artículo 6 de la Ley Estatutaria de la Salud y disposiciones de la sentencia C-313 de 2014 en garantizar la existencia de servicios y tecnologías e instituciones de salud y que el Estado promoverá la correspondiente ampliación gradual y contínua del acceso a los servicios y tecnologías de salud.

La Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que los argumentos presentados no controvierten el concepto emitido en el Acta No. 11 de 2020 SEMNNIMB, numeral 3.4.2.6., en el sentido de que no es clara la relevancia clínica de la diferencia en SLEI reportada a la fecha, los datos de sobrevida global aún son inmaduros y no concluyentes, mientras que existe diferencia estadísticamente significativa en el deterioro de la calidad de vida, mayores proporciones de eventos adversos y abandonos; los datos disponibles no permiten establecer un balance beneficio riesgo favorable. Por tanto, la sala recomienda no acoger el recurso de reposición y ratifica la recomendación de negar la indicación propuesta.

3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.5.1. KANUMA® 2 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA

INFUSION.

Expediente: 20109797 Radicado: 20211273220 Fecha: 07/12/2021 Interesado: Alexion Pharma Colombia SAS

Composición: Cada Vial contiene 20 mg de Sebelipasa Alfa

Forma farmacéutica: Solución concentrada para infusión

Indicaciones: (Del Registro)

Kanuma está indicado para iniciar terapia de sustitución enzimática (TSE) en pacientes hasta De 6 meses con deficiencia de lipasa ácida lisosomal (LAL) rápidamente progresiva demostrada por Diagnóstico clínico y paraclínico (prueba de LAL y/o genética).

Contraindicaciones: (Del Registro)

Hipersensibilidad potencialmente mortal (reacción anafiláctica) al principio activo cuando son infructuosos los Intentos de reexposición, al huevo o a cualquiera de los excipientes.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Información para Prescribir versión 4.0 de marzo de 2021 allegada mediante radicado 20211273220

Nueva dosificación

Posología Es importante que se inicie tratamiento lo antes posible tras el diagnóstico de deficiencia de LAL.

Pacientes que presentan deficiencia de LAL de Progresión Rápida dentro de los Primeros 6 Meses de Vida – Lactantes (<6 meses de edad) La dosis inicial recomendada en lactantes (< 6 meses de edad) con deficiencia de LAL de progresión rápida es de 1 mg/kg o 3 mg/kg, administrada una vez a la semana como infusión intravenosa (IV), dependiendo del estado clínico del paciente. Se deben considerar aumentos de la dosis con base en una respuesta insuficiente a criterios clínicos y bioquímicos, que incluyen, por ejemplo, crecimiento deficiente (en especial, de la circunferencia de la parte media superior del brazo [CPMSB]), deterioro de los marcadores bioquímicos (por ejemplo, transaminasas hepáticas, ferritina, proteína C reactiva, y parámetros de coagulación), organomegalia persistente o que empeora, aumento de la frecuencia de infecciones intercurrentes, y empeoramiento persistente de otros síntomas (por ejemplo, síntomas gastrointestinales). •Se debe considerar el aumento de la dosis a 3 mg/kg en caso de respuesta clínica insuficiente. •Se debe considerar un aumento adicional de la dosis hasta 5 mg/kg en caso de respuesta clínica insuficiente persistente.

Se pueden realizar ajustes de dosis adicionales de manera individual, para reducir la dosis o para ampliar el intervalo de administración, dependiendo del logro y mantenimiento de los objetivos terapéuticos. En los estudios clínicos se evaluaron dosis en un rango de 1 a 5 mg/kg una vez a la semana, un paciente recibió una dosis más alta, de 7,5 mg/kg una vez a la semana. No se han estudiado dosis superiores a 7,5 mg/kg.

Pacientes Pediátricos y Adultos con Deficiencia de LAL La dosis recomendada en niños y adultos con deficiencia de LAL es 1 mg/kg, administrada una vez cada dos semanas como infusión IV. Se debe considerar el aumento de la dosis a 3 mg/kg una vez cada dos semanas con base en una respuesta insuficiente a criterios clínicos y bioquímicos, que incluyen, por ejemplo, crecimiento deficiente persistente o deterioro de los marcadores bioquímicos (por ejemplo, parámetros de daño hepático [ALT, AST], parámetros del metabolismo de los lípidos [TC, LDL-c, HDL-c, TG]), organomegalia persistente o que empeora, y empeoramiento persistente de otros síntomas (por ejemplo, síntomas gastrointestinales).

Poblaciones especiales

Población de adultos mayores (≥ 65 años)

No se ha evaluado la seguridad y la eficacia de KANUMA en pacientes mayores de 65 años y no se pueden recomendar pautas posológicas alternativas para estos pacientes.

Insuficiencia renal o hepática No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática, de acuerdo a los conocimientos actuales sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de la Sebelipasa alfa.

Población pediátrica Ochenta y ocho de los 125 pacientes (70 %) que recibieron KANUMA durante los ensayos clínicos se encontraban dentro del rango de edad pediátrica y adolescente (1 mes a 18 años) en el momento de la primera dosis.

Método de administración KANUMA solo se debe administrar por vía intravenosa (IV).

El volumen total de la infusión debe administrarse a lo largo de unas 2 horas. Se puede considerar una infusión de 1 hora tras haber comprobado la tolerabilidad del paciente.

Se podrá ampliar el periodo de infusión en el supuesto de un aumento progresivo de la dosis. Se debe administrar KANUMA a través de un filtro de 0,2 μm.

Nuevas precauciones o advertencias Reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas o anafilaxia Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas o anafilaxia, en pacientes tratados con KANUMA (ver Sección 3.7). Por consiguiente, se debe disponer de asistencia médica adecuada cuando se administre Sebelipasa alfa. Si se producen dichas reacciones, se debe interrumpir de inmediato la infusión de KANUMA e iniciarse el tratamiento médico pertinente. Se deben seguir los estándares médicos vigentes para el tratamiento de emergencia.

Se deben considerar los riesgos y beneficios de volver a administrar KANUMA tras una reacción grave. En el caso de los pacientes que hayan experimentado reacciones alérgicas durante la infusión, se debe tener precaución cuando se administre nuevamente el medicamento.

El tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad puede incluir la interrupción temporal de la infusión, la reducción de la velocidad de infusión, y/o el tratamiento con antihistamínicos, antipiréticos, y/o corticoesteroides.

Si se interrumpe, se puede retomar la infusión a una velocidad más lenta, aumentándola en la medida en que el paciente la tolere. El tratamiento previo con antipiréticos y/o antihistamínicos puede evitar reacciones posteriores en aquellos casos en los que fue necesario el tratamiento sintomático.

Este medicamento puede contener trazas de proteínas de huevo. Los pacientes con alergias conocidas al huevo fueron excluidos de los ensayos clínicos. Se deben considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con KANUMA para los pacientes con alergias conocidas al huevo.

Inmunogenicidad Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe potencial de inmunogenicidad. En el programa clínico de sebelipasa alfa, los pacientes se sometieron a pruebas de rutina para detectar la presencia de anticuerpos antifármaco (AAF) contra sebelipasa alfa con el fin de determinar el potencial de inmunogenicidad de sebelipasa alfa. Los pacientes con un resultado positivo en la prueba de AAF también se sometieron a una prueba de actividad inhibitoria de anticuerpos. Se ha detectado la presencia de actividad inhibitoria de anticuerpos en algunos puntos del tiempo posteriores a la línea de base en estudios clínicos (ver Sección 3.7). En general, no existe ninguna relación clara entre el desarrollo de AAF/actividad inhibitoria de anticuerpos y las reacciones de hipersensibilidad asociadas o la respuesta clínica insuficiente.

Durante los ensayos clínicos, se observó disminución en la respuesta clínica asociada con el desarrollo de actividad inhibitoria de anticuerpos sólo en 3 pacientes homocigotos para una deleción que afectaba a los dos alelos de los genes lipasa A, ácido lisosomal (LIPA) y colesterol 25-hidroxilasa Nuevas reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a KANUMA en 125 pacientes que recibieron dosis de KANUMA entre 0,35 mg/kg una vez cada dos semanas y 7,5 mg/kg una vez a la semana en estudios clínicos , con una duración de tratamiento en un rango de 0,03 a 60,48 meses (5,04 años). Los pacientes tenían entre 0,5 meses y 59 años (el 70 % era menor de 18 años) al momento del primer tratamiento con KANUMA, e incluyeron 68 hombres y 57 mujeres. En lactantes, la seguridad de KANUMA se evaluó en un estudio Fase 2/3 abierto, de un solo grupo (Estudio LAL- CL03; dosis de 0,35, 1, 3 y 5 mg/kg una vez a la semana) y en un estudio Fase 2 abierto (Estudio LAL-CL08; dosis inicial de 1 mg/kg una vez a la semana con posibles aumentos de dosis secuenciales a 3 mg/kg, 5 mg/kg, y 7,5 mg/kg una vez a la semana).

En niños y adultos, la seguridad de KANUMA se evaluó en un estudio Fase 3 aleatorizado, controlado con placebo (Estudio LAL-CL02; dosis de 1 y 3 mg/kg una vez cada dos semanas); un estudio Fase 2 abierto, de un solo grupo, realizado en adultos (LAL-CL01/LAL-CL04; dosis de 0,35, 1, y 3 mg/kg una vez a la semana, durante 4 semanas, seguidas de un período en el que los pacientes dejaron de recibir tratamiento con KANUMA antes de entrar a un período de extensión durante el cual los pacientes reanudaron la dosis anterior por 4 semanas más y después cambiaron a una pauta posológica de 1 o 3 mg/kg una vez cada dos semanas); y un estudio Fase 2 abierto, de un solo grupo, en niños y adultos (≥ 8 meses de edad) (LAL-CL06; dosis 1 mg/kg una vez cada dos semanas con un posible aumento de la dosis hasta 3 mg/kg una vez a la semana para la progresión clínica).

En general, 102 de los 106 (96,2 %) pacientes niños y adultos han recibido sebelipasa alfa a una pauta posológica de 1 mg/kg una vez cada dos semanas, con una mediana de la duración de la exposición de 33,199 meses (5,98, 59,14 meses). La mayoría de estos 102 pacientes pertenecían al estudio LAL- CL02 (66 de los 102, 64,7 %). La mediana de la duración de la exposición de los 19 lactantes inscritos en los ensayos clínicos fue 35,614 meses (0,03, 60,19 meses). La mayoría (17 de los 19, 89,5 %) de los lactantes recibió sebelipasa alfa a una pauta posológica de 1 mg/kg una vez a la semana.

Las reacciones adversas más graves experimentadas por el 4 % de los pacientes de los estudios clínicos fueron signos y síntomas compatibles con anafilaxia. Entre los signos y síntomas se incluyen molestia en el pecho, hiperemia conjuntival, disnea, hiperemia, edema palpebral, dificultad respiratoria intensa, taquicardia, taquipnea, irritabilidad, rubefacción, prurito, urticaria, rinorrea, estridor, hipoxia, palidez y diarrea.

Reporte de sospechas de reacciones adversas El reporte de sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite supervisar de manera continua el balance riesgo/beneficio del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud reportar todas las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de reporte.

Lista tabulada de reacciones adversas Los datos de la Tabla 3 describen las reacciones adversas descritas en lactantes tratados con KANUMA en ensayos clínicos. Los datos de la Tabla 4 describen las reacciones adversas descritas en niños y adultos que recibieron KANUMA en ensayos clínicos.

Las reacciones adversas con KANUMA se listan según la clasificación por órganos y sistemas y término preferente utilizando la convención de frecuencia de MedDRA: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10.000), y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Debido a la pequeña población de pacientes, una reacción adversa reportada en 2 o más pacientes se clasifica como frecuente (niños y adultos) o muy frecuente (lactantes).

Tabla 3: Reacciones Adversas Reportadas en Lactantes que Recibieron KANUMA (N = 19 pacientes)

Tabla 4: Reacciones Adversas Reportadas en Niños y Adultos que Recibieron KANUMA (N =106 pacientes)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipersensibilidad Cinco de los 125 (4 %) pacientes tratados con KANUMA en ensayos clínicos presentaron signos y síntomas graves compatibles con anafilaxia a KANUMA. La anafilaxia se produjo durante la infusión incluso hasta 1 año después del inicio del tratamiento.

En los estudios clínicos, 59 de los 125 (47 %) pacientes tratados con KANUMA, incluidos 13 de los 19 (68 %) lactantes y 46 de los 106 (43 %) niños y adultos, experimentaron al menos 1 reacción de hipersensibilidad (seleccionada utilizando un conjunto validado y predeterminado de términos agrupados para identificar posibles reacciones de hipersensibilidad). Los signos y síntomas compatibles o que pudieran estar relacionados con una reacción de hipersensibilidad que se produjeron en dos o más pacientes incluyeron dolor abdominal, agitación, broncoespasmo, escalofríos, diarrea, edema palpebral, eczema, edema facial, hipertensión, irritabilidad, edema laríngeo, inflamación labial, náuseas, edema, palidez, prurito, pirexia/temperatura corporal elevada, erupción cutánea, taquicardia, urticaria, y vómito, entre otros. La mayoría de las reacciones se produjeron durante la infusión o en las 4 horas posteriores.

Hiperlipidemia transitoria De acuerdo con su mecanismo de acción conocido, se han observado aumentos asintomáticos del colesterol y los triglicéridos circulantes tras el inicio del tratamiento con KANUMA. Por lo general, estos aumentos se han producido en las primeras 2 a 4 semanas y han mejorado durante las 8 semanas siguientes de tratamiento con KANUMA.

Inmunogenicidad Existe potencial de inmunogenicidad . De los 125 pacientes con deficiencia de LAL incluidos en los estudios clínicos, 19 de los 125 (15,0 %) presentaron un resultado positivo en la prueba de anticuerpos antifármaco (AAF) en algún punto del tiempo posterior al inicio del tratamiento con KANUMA. De esos 19 pacientes, 11 (58 %) también mostraron presencia de actividad inhibitoria de anticuerpos (anticuerpos neutralizantes [AcN]) en algún punto del tiempo posterior a la línea de base.

En general, no existe una relación clara entre el desarrollo de AAF/AcN y reacciones de hipersensibilidad asociadas o respuesta clínica insuficiente. En los estudios clínicos, 3 pacientes homocigotos para una deleción que afectaba a los dos alelos de los genes lipasa A, ácido lisosomal (LIPA) y colesterol 25-hidroxilasa desarrollaron actividad inhibitoria de anticuerpos asociada con una respuesta clínica insuficiente (ver Sección 3.3). Dichos pacientes se sometieron a una terapia inmunomoduladora sola o en combinación con un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) o un trasplante de médula ósea (TMO), lo que produjo una mejoría en la respuesta clínica a KANUMA.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita ampliación del grupo etario para el producto de referencia Sebelipasa Alfa en la indicación “Kanuma está indicado para iniciar terapia de sustitución enzimática (TSE) en pacientes hasta De 6 meses con deficiencia de lipasa ácida lisosomal (LAL) rápidamente progresiva demostrada por Diagnóstico clínico y paraclínico (prueba de LAL y/o genética).

Este producto debe ser supervisado por un especialista en el manejo de pacientes con enfermedades metabólicas y hepáticas. se debe realizar un seguimiento periódico de la evolución del paciente que permita establecer la calidad de la respuesta para establecer su continuidad.”, para retirar la restricción del grupo etario. Como soporte presenta resultados del estudio ARISE que incluyó 66 pacientes con una mediana de 13.4 años (4-69 años), una fase comparativa versus placebo por 20 semanas y una fase de seguimiento abierta de hasta 234 semanas (mínimo 130 semanas). La variable principal de eficacia fue la proporción de los pacientes que alcanzaron la normalización de ALT en la última consulta a las 20 semanas. En línea base la mediana de ALT

FUE 87 u/L, a las 20 semanas la mediana fue de 39 U/L y al final del estudio la mediana fue de 38 u/L; se observó una diferencia estadísticamente significativa en la proporción de pacientes que normalizaron la ALT (31% VERSUS 7%). Al final del estudio el 47% habían normalizado los valores de ALT.

También se encontraron diferencias en otros marcadores bioquímicos.

Los efectos adversos más comunes fueron dolor de cabeza, nasofaringitis y pirexia en general de baja intensidad; el 9% produjo anticuerpos sin que se puedan obtener conclusiones sobre efectos en la eficacia.

Para la Sala, en el grupo de pacientes en quienes la enfermedad no es rápidamente progresiva, no es clara la relevancia clínica de las variables de resultado consideradas en el estudio ARISE (marcadores bioquímicos); Adicionalmente, la Sala no encuentra una descripción detallada de las posibles variantes genéticas que presentan los pacientes incluidos en el estudio. Llama la atención que, al final del estudio, en el 53% de los pacientes no se habían normalizado los valores de ALT, lo que sugiere que existen grupos de pacientes que podrían expresar niveles altos de enzimas hepáticas sin desarrollar enfermedad clínica o fibrosis hepática.

Con base en lo anterior se solicita al interesado presentar los resultados estratificados según variantes genéticas de LAL, grado de disfunción hepática, grado de fibrosis hepática según la clasificación ISHAK determinada al inicio del estudio y grupo etario.

La Sala llama la atención que la solicitud corresponde a una ampliación de indicaciones adicional a la modificación de posología. Si el interesado desea realizar el cambio de indicaciones, debe realizar el trámite correspondiente.

3.5.2 CABLIVI®

Expediente: 20176684 Radicado: 20221095141 Fecha: 24/05/2022 Interesado: Sanofi-Aventis de Colombia S.A.

Composición: Cada vial contiene 10 mg de Caplacizumab

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Cablivi® (Caplacizumab) está indicado como coadyuvante para el tratamiento de adultos que presentan púrpura trombótica trombocitopénica adquirida (PTTa), junto con intercambio plasmático e inmunosupresión.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Cablivi® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de sus excipientes.

Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Información para prescribir allegado mediante radicado 20221095141
Inserto allegado mediante radicado 20221095141

Nueva dosificación / grupo etario:

General Dosis El tratamiento con Cablivi® debe ser iniciado y supervisado por clínicos con experiencia en el manejo de pacientes con microangiopatías trombóticas.

El tratamiento con Cablivi® debería ser complementario a la terapia inmunosupresora y de intercambio plasmático.

Cablivi® puede ser administrado tras haber iniciado la terapia de intercambio plasmático. La dosis recomendada de Cablivi® es la siguiente: •Primer día de tratamiento: 10 mg por inyección intravenosa anterior al intercambio plasmático seguida de 10 mg de inyección subcutánea luego de completar el intercambio plasmático de ese mismo día. •Días siguientes de tratamiento durante el intercambio plasmático: 10 mg deinyección subcutánea diaria siguiendo el intercambio plasmático. •Tratamiento luego del periodo de intercambio plasmático: 10 mg de inyección subcutánea una vez al día por 30 días, contando desde el último día del intercambio plasmático. Si la enfermedad inmunológica subyacente persiste, el tratamiento debería ser extendido hasta por 28 días más dependiendo del curso clínico y la evaluación del especialista y acompañarse de la optimización de la inmunosupresión, hasta que los signos de la enfermedad subyacente, tales como la supresión de los niveles de actividad de ADAMTS13 hayan disminuido. No se tiene información disponible sobre el retratamiento con caplacizumab en episodios posteriores.

En los estudios clínicos, caplacizumab ha sido administrado diariamente hasta por 77 días. No se tiene información disponible sobre el retratamiento con caplacizumab.

Dosis perdida La dosificación diaria junto con la continuidad del tratamiento son aspectos críticos.

Sin embargo, si una dosis de Cablivi® se pierde durante el periodo de intercambio plasmático, la misma debería administrarse tan pronto como sea posible. Si se pierde una dosis de Cablivi® luego del periodo de intercambio plasmático, esta se puede administrar dentro de las 12 horas siguientes a la hora establecida para la administración. Más allá de las 12 horas, la dosis Perdida se puede saltar, administrando la dosis diaria siguiente de acuerdo con el horario de dosificación usual.

Descontinuación por cirugía y otras intervenciones Retire el tratamiento con Cablivi® 7 días antes de una cirugía, procedimientos dentales invasivos u otra intervención invasiva.

Reconstitución y administración Cablivi® debe ser preparado y reconstituido antes de su administración. Las instrucciones detalladas sobre su preparación y administración se encuentran en las Instrucciones de Uso.

La primera dosis debe ser administrada por inyección intravenosa por un profesional de salud. Las dosis subsecuentes deberían ser administradas por inyecciones subcutáneas en el abdomen.

No inyectar sobre el área alrededor del ombligo y tampoco utilice el mismo cuadrante abdominal para inyecciones consecutivas.

Los pacientes y cuidadores pueden inyectar el medicamento luego de un entrenamiento apropiado en la técnica de inyección subcutánea mostrada en las Instrucciones de Uso.

Poblaciones especiales Pacientes pediátricos La seguridad y la eficacia de caplacizumab en la población pediátrica no se han establecido en los ensayos clínicos, por lo que no se pueden hacer recomendaciones sobre la posología para el uso pediátrico.

Pacientes geriátricos Los estudios clínicos de Cablivi® no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden diferencialmente en comparación con sujetos más jóvenes. Si bien la experiencia con el uso de caplacizumab en adultos mayores es limitada, no hay evidencia que sugiera que se requiera un ajuste de dosis o precauciones especiales para esta población.

Insuficiencia hepática No existe información disponible en paciente con insuficiencia hepática debido a que no se han llevado a cabo estudios formales de caplacizumab en estos pacientes.

Basado en la manera en que el caplacizumab es metabolizado, no se considera necesario un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 13.3). En caso de insuficiencia hepática crónica, vea la sección 5 para consideraciones especiales en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Falla renal No se necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Nuevas precauciones y advertencias

Sangrado Caplacizumab incrementa el riesgo de sangrado (ver sección 9). Se han notificado casos de hemorragias graves, incluso mortales y con riesgo de muerte, en pacientes que reciben caplacizumab, principalmente en aquellos que utilizan agentes antiplaquetarios o anticoagulantes concomitantes. El caplacizumab debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades subyacentes que puedan predisponer a un mayor riesgo de hemorragia.

Interrumpa el uso de Cablivi® si ocurren sangrados clínicamente significativos. Si es necesario, el factor de Von Willebrand concentrado puede administrarse para rápidamente corregir la hemostasia. Si se Vuelve iniciar la terapia con Cablivi®, monitoree de cerca signos de sangrado.

Uso concomitante con anticoagulantes orales o heparinas a alta dosis.

El riesgo de sangrado se incrementa con el uso concomitante de Cablivi® y otros medicamentos que afecten la hemostasia y coagulación. Iniciar o continuar con el tratamiento de anticoagulantes orales (por ejemplo, antagonistas de la vitamina K o anticoagulantes orales directos tales como los inhibidores de trombina o de factor Xa) o con altas dosis de heparina, requiere de una evaluación de riesgo/beneficio y un monitoreo clínico preciso.

Pacientes con coagulopatías Debido al riesgo de sangrado potencialmente aumentado, el uso de caplacizumab en pacientes con coagulopatías (por ejemplo, hemofilia, otras deficiencias en factores de coagulación) debe acompañarse de un monitoreo clínico cercano.

Pacientes sometidos a cirugía Si un paciente va a someterse a una cirugía, un procedimiento dental invasivo u otra intervención invasiva, el paciente debe ser advertido de informar al médico o dentista sobre el uso de caplacizumab y se recomiendo retener el tratamiento por al menos 7 días antes de la intervención. El paciente debe notificar también al médico que supervise el tratamiento con caplacizumab acerca del procedimiento. Luego de resolver el riesgo de sangrado quirúrgico y reiniciar Cablivi®, monitoree de cerca las señales de sangrado.

Si se requiere cirugía de emergencia, el uso de Factor de von Willebrand concentrado se recomienda para corregir la hemostasia.

Insuficiencia hepática severa No se han conducido estudios formales de caplacizumab en pacientes con insuficiencia hepática severa y tampoco hay datos sobre el uso de caplacizumab en estas poblaciones. El uso de Cablivi® en pacientes con falla hepática severa requiere de una evaluación riesgo/beneficio y un monitoreo clínico preciso, debido a un potencial riesgo de sangrado incrementado.

Nuevas reacciones adversas

Los siguientes calificativos CIOMS para las reacciones adversas, son usados, si aplica: Muy común >10%; Común >1 y <10%; poco común >0.1 y <1%; Raro >0.01 y <0.1%; muy raro >0.01%; No conocido (No se puede estimar de los datos disponibles).

Ensayos clínicos La seguridad de Cablivi® se evaluó en 2 estudios clínicos controlados con placebo (HERCULES, en el cual 71 pacientes recibieron Cablivi® y TITAN, en el cual 35 pacientes recibieron Cablivi®). Los datos descritos abajo y en la sección de advertencias y precauciones reflejan la exposición a Cablivi® durante los periodos ciegos de ambos estudios, los cuales incluyen 106 pacientes con PTT a quienes recibieron al menos una dosis, con edades entre los 18 y 79 años, de los cuales el 69% eran femeninos y el 73% eran blancos. El promedio de duración del tratamiento con Cablivi® fue de 35 días (rango 1 a 77 días).

Las reacciones adversas reportadas más frecuentes (>15%) fueron la epistaxis, dolor de cabeza y sangrado gingival. 7 pacientes (7%) en el grupo de Cablivi® experimentaron una reacción adversa, llevando a estudiar la descontinuación del medicamento. Ninguna de las reacciones adversas llevó al estudio de la descontinuación del medicamento. Ninguna de las reacciones adversas que lleven ala discontinuación se observe en más del 1% de los pacientes.

Entre 106 pacientes tratados con Cablivi® durante los estudios TITAN y HERCULES, se reportó sangrado serio y adverso en más del 2% de pacientes, incluyendo epistaxis (4%). Un caso de hemorragia subaracnoidea se observó en cada estudio, lo cual podría haber estado relacionada al TTP o al tratamiento.

Las reacciones adversas acaecidas en más del 2% de los pacientes tratados con Cablivi® y más frecuentemente que en aquellos tratados con placebo a través del pool de datos de los dos ensayos clínicos, están resumidas en la Tabla 1, a continuación:

Tabla 1 – Reacciones adversas en ≥ 2 % de pacientes tratados con caplacizumab y más frecuentes que en el ensayo con placebo, durante los periodos ciegos de las fases II y III de estudios para la PTTa (población de seguridad):

*Urticaria :se observe primariamente durante el periodo de intercambio plasmatico

Pos comercialización Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Cablivi®. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a caplacizumab.

Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración:

Frecuencia No conocida: eritema en el lugar de la inyección.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuencia No conocida: hemorragias graves, incluidas las que ponen en peligro la vida y son eventos mortales.

Inmunogenicidad En el estudio HERCULES se detectaron anticuerpos antidrogas emergentes (TE ADA) en el 3,1% de los pacientes tratados con Cablivi®. Los TE ADA se caracterizaron por haber neutralizado el potencial. No hubo impacto sobre la eficacia o seguridad clínicas.

CONCEPTO:

Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Información para prescribir allegado mediante radicado 20221095141
Inserto allegado mediante radicado 20221095141

Nueva dosificación / grupo etario:

General Dosis El tratamiento con Cablivi® debe ser iniciado y supervisado por clínicos con experiencia en el manejo de pacientes con microangiopatías trombóticas.

El tratamiento con Cablivi® debería ser complementario a la terapia inmunosupresora y de intercambio plasmático.

No se tiene información disponible sobre el retratamiento con caplacizumab en episodios posteriores.

En los estudios clínicos, caplacizumab ha sido administrado diariamente hasta por 77 días. No se tiene información disponible sobre el retratamiento con caplacizumab.

Dosis perdida La dosificación diaria junto con la continuidad del tratamiento son aspectos críticos. Sin embargo, si una dosis de Cablivi® se pierde durante el periodo de intercambio plasmático, la misma debería administrarse tan pronto como sea posible. Si se pierde una dosis de Cablivi® luego del periodo de intercambio plasmático, esta se puede administrar dentro de las 12 horas siguientes a la hora establecida para la administración. Más allá de las 12 horas, la dosis Perdida se puede saltar, administrando la dosis diaria siguiente de acuerdo con el horario de dosificación usual.

Descontinuación por cirugía y otras intervenciones Retire el tratamiento con Cablivi® 7 días antes de una cirugía, procedimientos dentales invasivos u otra intervención invasiva.

La primera dosis debe ser administrada por inyección intravenosa por un profesional de salud. Las dosis subsecuentes deberían ser administradas por inyecciones subcutáneas en el abdomen.

No inyectar sobre el área alrededor del ombligo y tampoco utilice el mismo cuadrante abdominal para inyecciones consecutivas.

Los pacientes y cuidadores pueden inyectar el medicamento luego de un entrenamiento apropiado en la técnica de inyección subcutánea mostrada en las Instrucciones de Uso.

Poblaciones especiales Pacientes pediátricos

La seguridad y la eficacia de caplacizumab en la población pediátrica no se han establecido en los ensayos clínicos, por lo que no se pueden hacer recomendaciones sobre la posología para el uso pediátrico.

Insuficiencia hepática No existe información disponible en paciente con insuficiencia hepática debido a que no se han llevado a cabo estudios formales de caplacizumab en estos pacientes. Basado en la manera en que el caplacizumab es metabolizado, no se considera necesario un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 13.3). En caso de insuficiencia hepática crónica, vea la sección 5 para consideraciones especiales en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Falla renal No se necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Nuevas precauciones y advertencias

El caplacizumab debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedades subyacentes que puedan predisponer a un mayor riesgo de hemorragia.

Interrumpa el uso de Cablivi® si ocurren sangrados clínicamente significativos.

Si es necesario, el factor de Von Willebrand concentrado puede administrarse para rápidamente corregir la hemostasia. Si se Vuelve iniciar la terapia con Cablivi®, monitoree de cerca signos de sangrado.

Uso concomitante con anticoagulantes orales o heparinas a alta dosis.

Pacientes con coagulopatías

Debido al riesgo de sangrado potencialmente aumentado, el uso de caplacizumab en pacientes con coagulopatías (por ejemplo, hemofilia, otras deficiencias en factores de coagulación) debe acompañarse de un monitoreo clínico cercano.

Si se requiere cirugía de emergencia, el uso de Factor de von Willebrand concentrado se recomienda para corregir la hemostasia.

Nuevas reacciones adversas

*Urticaria :se observe primariamente durante el periodo de intercambio plasmatico

Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración:

Frecuencia No conocida: eritema en el lugar de la inyección.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuencia No conocida: hemorragias graves, incluidas las que ponen en peligro la vida y son eventos mortales.

3.5.3 REVESTIVE 5 mg

Expediente: 20145086 Radicado: 20221096132 Fecha: 25/05/2022 Interesado: Baxalta Colombia S.A.S.

Composición: Cada vial contiene 5 mg de Teduglutida

Forma farmacéutica: Polvo estéril para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Revestive está indicado para el tratamiento del síndrome de intestino corto (SIC) en pacientes de 1 año de edad o mayores. Los pacientes deben estar estables tras el periodo de adaptación intestinal posterior a la cirugía.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes del producto, o a trazas de residuos de tetraciclinas. Posible neoplasia maligna o neoplasia maligna activa. Pacientes con antecedentes de neoplasia maligna en el tracto gastrointestinal, incluyendo el sistema hepatobiliar y el páncreas, durante los últimos 5 años.

Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto versión 4 de mayo de 2022
Información para prescribir versión 4 de mayo de 2022

Nueva dosificación / grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un profesional médico con experiencia en el tratamiento del SIC.

El tratamiento no se debe iniciar hasta que no sea razonable suponer que el paciente está estable tras el periodo de adaptación intestinal. Antes del comienzo del tratamiento se deben optimizar y estabilizar el fluido intravenoso y el aporte nutricional.

La evaluación clínica del médico debe considerar los objetivos de tratamiento individuales y las preferencias del paciente. El tratamiento se debe interrumpir si no se consigue una mejora general de la enfermedad del paciente. En todos los pacientes se deben monitorizar la eficacia y seguridad de forma estrecha y permanente, de acuerdo con las guías clínicas de tratamiento.

Posología Adultos La dosis recomendada de Revestive es de 0,05 mg/kg de peso corporal una vez al día. El volumen de inyección por peso corporal se indica a continuación en la Tabla 1. Debido a la heterogeneidad de la población que padece SIC, se debe considerar cuidadosamente la disminución monitorizada de la dosis diaria en algunos pacientes, con el fin de optimizar la tolerabilidad del tratamiento. Si se olvida una dosis, esta se debe inyectar lo antes posible ese mismo día.

El efecto del tratamiento se debe evaluar después de 6 meses. Los datos limitados de los estudios clínicos han demostrado que algunos pacientes pueden necesitar más tiempo para responder al tratamiento (es decir, aquellos que aún tienen colon en continuidad o íleon distal/terminal). Si no se logra una mejoría general después de 12 meses, se debe reconsiderar la necesidad de continuar con el tratamiento.

Se recomienda el tratamiento en pacientes que han dejado la nutrición parenteral.

Tabla 1

Población pediátrica (≥1 año) El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un profesional médico con experiencia en el tratamiento del SIC pediátrico.

La dosis recomendada de Revestive en niños y adolescentes (de 1 a 17 años) es la misma que en adultos (0,05 mg/kg de peso corporal una vez al día). El volumen de inyección por peso corporal cuando se usa el vial de 5 mg de concentración se indica a continuación en la Tabla 2.

Si se olvida una dosis, esta se debe inyectar lo antes cosible ese mismo día. Se recomienda un periodo de tratamiento de 6 meses, tras el cual se debe evaluar el efecto del tratamiento. En niños menores de 2 años, el tratamiento se debe evaluar tras 12 semanas. No se dispone de datos en pacientes pediátricos después de 6 meses.

Tabla 2

Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada No se requiere ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes pediátricos o adultos con insuficiencia renal leve. En pacientes pediátricos o adultos con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min) y nefropatía terminal, la dosis diaria se debe reducir un 50 %.

Insuficiencia Hepática No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, según un estudio realizado en sujetos con clasificación Child-Pugh grado B. Revestive no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica Los datos actualmente disponibles en niños menores de 1 año se describen en las secciones 5.1 y 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración La solución reconstituida se debe administrar por inyección subcutánea una vez al día, alternando los sitios entre uno de los cuatro cuadrantes del abdomen. En caso de dificultad para la inyección en el abdomen por dolor, cicatrices o endurecimiento del tejido, se puede administrar también en el muslo. Revestive no se debe administrar por vía intravenosa o intramuscular.

Nuevas precauciones y advertencias

Se recomienda que cada vez que se administre Revestive a un paciente, se registren el nombre y el número de lote del medicamento a fin de mantener un vínculo entre el paciente y el lote del medicamento.

Adultos

Pólipos colorrectales En el momento de comenzar el tratamiento con Revestive, se debe realizar una colonoscopia con eliminación de pólipos. Se recomiendarealizar colonoscopias de seguimiento una vez al año (o pruebas de diagnóstico por imagen alternativas) durante los dos primeros años del tratamiento con Revestive. Se recomienda realizar colonoscopias posteriores a intervalos mínimos de cinco años. Se debe realizar una evaluación individual sobre al aumento de la frecuencia de las revisiones en base a las características del paciente (p. ej., edad, enfermedad subyacente) Ver también sección 5.1. Si se observa un pólipo, se recomienda el cumplimiento de las directrices vigentes para el seguimiento de pólipos. En caso de neoplasia maligna, se debe suspender el tratamiento con Revestive.

Neoplasia gastrointestinal, incluido el sistema hepatobiliar

En el estudio de carcinogenicidad en ratas, se encontraron tumores benignos en el intestino delgado y los conductos biliares extrahepáticos. Estas observaciones no han sido confirmadas en estudios clínicos de más de un año de duración. Si se detecta alguna neoplasia maligna, se debe extirpar. En caso de neoplasia maligna, se debe suspender el tratamiento con Revestive.

Vesícula biliar y conductos biliares

Se han notificado casos de colecistitis, colangitis y colelitiasis en estudios clínicos. En caso de síntomas relacionados con la vesícula biliar o los conductos biliares, se debe evaluar de nuevo la necesidad de continuar el tratamiento con Revestive.

Pancreopatías

En estudios clínicos se han notificado acontecimientos adversos pancreáticos, tales como pancreatitis aguda o crónica, estenosis del conducto pancreático, infección de páncreas y aumento de amilasa y lipasa en sangre. En caso de acontecimientos adversos pancreáticos, se debe evaluar de nuevo la necesidad de continuar el tratamiento con Revestive.

Monitorización del intestino delgado, vesícula biliar y conductos biliares, y páncreas

Se debe mantener bajo estrecha vigilancia a los pacientes con SIC de acuerdo con las guías clínicas de tratamiento. Normalmente esto incluye la monitorización de la función del intestino delgado, vesícula biliar y conductos biliares, y páncreas para detectar signos y síntomas. Cuando sea necesario, también se podrán realizar pruebas analíticas adicionales y utilizar técnicas apropiadas de imagen.

Obstrucción intestinal

Se han notificado casos de obstrucción intestinal en estudios clínicos. En caso de obstrucción intestinal recurrente, se debe evaluar de nuevo la necesidad de continuar el tratamiento con Revestive.

Sobrecarga de líquido y equilibrio hidroelectrolítico

A fin de evitar la sobrecarga de líquidos o la deshidratación, es preciso ajustar cuidadosamente el apoyo parenteral de los pacientes que reciben Revestive. Se debe vigilar estrechamente el balance hídrico y el equilibrio hidroelectrolítico durante el tratamiento, en especial durante la respuesta terapéutica inicial y en caso de suspensión del tratamiento con Revestive.

Sobrecarga de líquido

Se han observado casos de sobrecarga de líquidos en los ensayos clínicos. Los acontecimientos adversos de sobrecarga de líquidos ocurrieron con más frecuencia durante las 4 primeras semanas de tratamiento y disminuyeron con el tiempo.

Debido al aumento de absorción hídrica, se debe monitorizar a los pacientes con cardiopatía, como insuficiencia cardiaca e hipertensión, para detectar hipervolemia, especialmente durante el inicio del tratamiento. Se advertirá a los pacientes que deben ponerse en contacto con su médico en caso de aumento repentino de peso, edema maleolar y/o disnea. En general, la hipervolemia puede prevenirse mediante la evaluación apropiada y en el momento oportuno de las necesidades de nutrición parenteral. Esta evaluación debe realizarse con mayor frecuencia durante los primeros meses de tratamiento.

Se han observado casos de insuficiencia cardiaca congestiva en los ensayos clínicos.

En caso de un empeoramiento significativo de la cardiopatía, se debe evaluar de nuevo la necesidad de continuar el tratamiento con Revestive.

Deshidratación:

Los pacientes con SIC son susceptibles de sufrir deshidratación que podría conducir a insuficiencia renal aguda.

Se debe reducir cuidadosamente y no suspender bruscamente el apoyo parenteral que reciben los pacientes tratados con Revestive. Se debe evaluar el estado hídrico del paciente tras la reducción del apoyo parenteral y realizar su correspondiente ajuste, cuando sea necesario.

Mantenimiento hídrico durante el tratamiento con Revestive

Medicamentos concomitantes

Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes que reciban medicamentos concomitantes por vía oral que requieran un ajuste de la dosis o que presenten un margen terapéutico estrecho, debido al posible aumento de su absorción .

Patologías clínicas especiales

Revestive no se ha estudiado en pacientes con enfermedades concomitantes graves y clínicamente inestables (p. ej., cardiovasculares, respiratorias, renales, infecciosas, endocrinas, hepáticas o del SNC), ni en pacientes que presentaron neoplasias malignas en los últimos cinco años . Deben tomarse precauciones a la hora de prescribir Revestive.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado Revestive en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los datos disponibles de utilización en pacientes con insuficiencia hepática moderada no sugieren la necesidad de limitar su uso.

Suspensión del tratamiento

Debido al riesgo de deshidratación, la suspensión del tratamiento con Revestive se debe realizar con precaución.

Población pediátrica

Consultar también las precauciones generales para adultos que se incluyen en esta sección.

Neoplasia/pólipos colorrectales

Antes de comenzar el tratamiento con Revestive, todos los niños y adolescentes se deben realizar un análisis de sangre oculta en heces. Es necesario realizar una colonoscopia/sigmoidoscopia si hay signos de sangre en las heces sin causa identificada. Posteriormente, se deben realizar anualmente análisis de sangre oculta en heces a los niños y a los adolescentes que estén recibiendo tratamiento con Revestive.

Se recomienda realizar una colonoscopia/sigmoidoscopia a todos los niños y adolescentes tras un año de tratamiento, posteriormente cada cinco años mientras reciben tratamiento continuo con Revestive, y si presentan una hemorragia gastrointestinal nueva o sin causa identificada.

Excipientes

Revestive contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Se debe tener precaución cuando de administre Revestive a personas con hipersensibilidad conocida a las tetraciclinas.

Nuevas reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas se obtuvieron a partir de dos estudios clínicos controlados con placebo, con teduglutida en 109 pacientes con SIC tratados con dosis de 0,05 mg/kg/día y 0,10 mg/kg/día durante un máximo de 24 semanas. Aproximadamente el 52 % de los pacientes tratados con teduglutida presentaron reacciones adversas (frente al 36 % de los pacientes tratados con placebo). Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron dolor y distensión abdominal (45 %), infecciones en las vías respiratorias (28 %) (que incluyen nasofaringitis, gripe, infección del tracto respiratorio alto e infección del tracto respiratorio inferior), náuseas (26 %), reacciones en el lugar de la inyección (26 %), cefalea (16 %) y vómitos (14 %).

Aproximadamente el 38 % de los pacientes con estoma presentaron complicaciones en la estoma gastrointestinal. La mayoría de estas reacciones fueron de intensidad leve a moderada.

No se han identificado nuevas señales de seguridad en pacientes expuestos a 0,05 mg/kg/día de teduglutida durante un máximo de 30 meses en un estudio abierto de extensión a largo plazo. Tabla de reacciones adversas

A continuación, se presentan las reacciones adversas según la clasificación de órganos del sistema MedDRA y su frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Todas las reacciones adversas identificadas en la experiencia poscomercialización se muestran en cursiva.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Inmunogenicidad

En los estudios de fase III realizados en pacientes con SIC que recibieron teduglutida durante ≥2 años, el 28 % de los pacientes desarrollaron anticuerpos frente a proteínas de E. coli (proteínas residuales de la célula huésped procedentes del proceso de fabricación). La formación de anticuerpos no se ha asociado a hallazgos de seguridad clínicamente significativos, a una disminución de la eficacia ni a cambios en la farmacocinética de Revestive.

Reacciones en el lugar de la inyección

Las reacciones en el lugar de la inyección aparecieron en el 26 % de los pacientes con SIC tratados con teduglutida, comparado con el 5 % de los pacientes del grupo de placebo. Las reacciones incluyeron hematoma en el lugar de la inyección, eritema en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de la inyección, hinchazón en el lugar de la inyección y hemorragia en el lugar de la inyección. La mayoría de las reacciones fueron de intensidad moderada y ninguna dio lugar a la interrupción del medicamento.

Proteína C reactiva

Se observaron aumentos moderados de la proteína C reactiva de aproximadamente 25 mg/l durante los primeros 7 días de tratamiento con teduglutida, que fueron disminuyendo continuamente con la administración de las inyecciones diarias. Tras 24 semanas de tratamiento con teduglutida, los pacientes mostraron un ligero aumento global de la proteína C reactiva de 1,5 mg/l de promedio. Estos cambios no se asociaron con cambios en otros parámetros de laboratorio ni con síntomas clínicos notificados. No hubo aumentos medios clínicamente significativos de la proteína C reactiva desde el inicio después del tratamiento a largo plazo con teduglutida durante un máximo de 30 meses.

Población pediátrica

En dos ensayos clínicos completados se incluyeron 87 pacientes pediátricos (de 1 a 17 años) y se les expuso a teduglutida durante un periodo de hasta 6 meses . Ningún paciente abandonó los estudios debido a acontecimientos adversos. En general, el perfil de seguridad de teduglutida (incluyendo el tipo y la frecuencia de las reacciones adversas, y la inmunogenicidad) en niños y adolescentes (de 1 a 17 años) fue similar al observado en adultos.

En un ensayo clínico en pacientes pediátricos (de 4 a 12 meses de edad gestacional corregida), se asignaron aleatoriamente un total de 10 pacientes, 5 al grupo del tratamiento con teduglutida y 5 al grupo del tratamiento estándar, de los cuales ocho pacientes completaron el estudio. Los acontecimientos adversos notificados en el estudio fueron coherentes con el perfil de seguridad observado en los estudios pediátricos anteriores y no se identificaron nuevos problemas de seguridad.

No se dispone todavía de datos de seguridad a largo plazo para la población pediátrica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Nuevas interacciones

No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas entre medicamentos.

Un estudio in vitro apunta a que teduglutida no inhibe las enzimas del citocromo P450 metabolizadoras del fármaco. En base al efecto farmacodinámico de teduglutida, existe un riesgo de aumento de la absorción de los medicamentos que se usan de forma concomitante.

CONCEPTO:

Nuevas precauciones y advertencias

Adultos

Neoplasia gastrointestinal, incluido el sistema hepatobiliar

Vesícula biliar y conductos biliares

Pancreopatías

Monitorización del intestino delgado, vesícula biliar y conductos biliares, y páncreas

Obstrucción intestinal

Sobrecarga de líquido y equilibrio hidroelectrolítico

Sobrecarga de líquido

Se han observado casos de insuficiencia cardiaca congestiva en los ensayos clínicos. En caso de un empeoramiento significativo de la cardiopatía, se debe evaluar de nuevo la necesidad de continuar el tratamiento con Revestive.

Deshidratación:

Los pacientes con SIC son susceptibles de sufrir deshidratación que podría conducir a insuficiencia renal aguda.

Mantenimiento hídrico durante el tratamiento con Revestive

Medicamentos concomitantes

Patologías clínicas especiales

Insuficiencia hepática

Suspensión del tratamiento

Debido al riesgo de deshidratación, la suspensión del tratamiento con Revestive se debe realizar con precaución.

Población pediátrica

Consultar también las precauciones generales para adultos que se incluyen en esta sección.

Neoplasia/pólipos colorrectales

Excipientes

Revestive contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Se debe tener precaución cuando de administre Revestive a personas con hipersensibilidad conocida a las tetraciclinas.

Nuevas reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Aproximadamente el 52 % de los pacientes tratados con teduglutida presentaron reacciones adversas (frente al 36 % de los pacientes tratados con placebo). Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron dolor y distensión abdominal (45 %), infecciones en las vías respiratorias (28 %) (que incluyen nasofaringitis, gripe, infección del tracto respiratorio alto e infección del tracto respiratorio inferior), náuseas (26 %), reacciones en el lugar de la inyección (26 %), cefalea (16 %) y vómitos (14 %). Aproximadamente el 38 % de los pacientes con estoma presentaron complicaciones en la estoma gastrointestinal. La mayoría de estas reacciones fueron de intensidad leve a moderada.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Inmunogenicidad

Debido a las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos que contienen péptidos, es posible que la administración de Revestive desencadene la formación de anticuerpos. Según los datos integrados de dos ensayos en adultos con SIC (un ensayo controlado con placebo, aleatorizado, de 6 meses de duración, seguido de un ensayo abierto de 24 meses de duración), el desarrollo de anticuerpos frente a teduglutida en los sujetos tratados con 0,05 mg/kg de teduglutida una vez al día por vía subcutánea fue del 3 % (2/60) en el mes 3, del 17 % (13/77) en el mes 6, del 24 % (16/67) en el mes 12, del 33 % (11/33) en el mes 24 y del 48 % (14/29) en el mes 30. En los estudios de fase III realizados en pacientes con SIC que recibieron teduglutida durante ≥2 años, el 28 % de los pacientes desarrollaron anticuerpos frente a proteínas de E. coli (proteínas residuales de la célula huésped procedentes del proceso de fabricación). La formación de anticuerpos no se ha asociado a hallazgos de seguridad clínicamente significativos, a una disminución de la eficacia ni a cambios en la farmacocinética de Revestive.

Reacciones en el lugar de la inyección

Proteína C reactiva

Población pediátrica

En dos ensayos clínicos completados se incluyeron 87 pacientes pediátricos (de 1 a 17 años) y se les expuso a teduglutida durante un periodo de hasta 6 meses

. Ningún paciente abandonó los estudios debido a acontecimientos adversos. En general, el perfil de seguridad de teduglutida (incluyendo el tipo y la frecuencia de las reacciones adversas, y la inmunogenicidad) en niños y adolescentes (de 1 a 17 años) fue similar al observado en adultos.

No se dispone todavía de datos de seguridad a largo plazo para la población pediátrica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Nuevas interacciones

No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas entre medicamentos. Un estudio in vitro apunta a que teduglutida no inhibe las enzimas del citocromo P450 metabolizadoras del fármaco. En base al efecto farmacodinámico de teduglutida, existe un riesgo de aumento de la absorción de los medicamentos que se usan de forma concomitante.

Sin embargo, el interesado no presenta la posología para niños menores de 10 kilogramos y mayores de 1 año, que puede ser un número importante de niños, adicionalmente, teniendo en cuenta que la concentración 1.25 mg/0.5mL se encuentra comercializada en otros países y que la posología en niños pequeños representa una pérdida importante para concentración 5 mg/ 0.5 mL, la Sala solicita al interesado información sobre las razones para no comercializar la presentación de 1.25mg/0.5 mL más apropiada para los niños pequeños y de bajo peso.

Adicionalmente, la Sala corrige el Acta No. 11 de 2020 SEMNNIMB, numeral 3.4.2.4., en el sentido de que la indicación es:

Indicaciones: Teduglutida está indicado para el tratamiento coadyuvante de pacientes mayores de un año de edad con síndrome de intestino corto (sic) que dependen del soporte de nutrición parenteral al menos 3 veces por semana por mínimo 1 año. Los pacientes deben ser estables al menos durante 4 semanas en su régimen de soporte parenteral antes de iniciar el tratamiento con teduglutida. Si no se logra una mejoría general después de 6 meses, en cuanto

Indicaciones:	Teduglutida está indicado para el tratamiento coadyuvante de
pacientes mayores de un año de edad con síndrome de intestino corto (sic) que
dependen del soporte de nutrición parenteral al menos 3 veces por semana por
mínimo 1 año. Los pacientes deben ser estables al menos durante 4 semanas
en su régimen de soporte parenteral antes de iniciar el tratamiento con
teduglutida. Si no se logra una mejoría general después de 6 meses, en cuanto

3.5.4 FRAXIPARINE 0.4 ML

Expediente: 217850 Radicado: 20221097782 Fecha: 26/05/2022 Interesado: Aspen Colombiana S.A.S.

Composición: Cada Jeringa prellenada de 0,4 ml contiene 3800 UI de Nadroparina cálcica

Forma farmacéutica: Solución inyección

Indicaciones: (Del Registro)

Profilaxia de trastornos tromboembólicos; por ejemplo: los asociados con intervención quirúrgica general u ortopédica, pacientes bajo tratamiento médico confinados a cama y con riesgo incrementado de tromboembolismo venoso. Aquellos en pacientes de alto riesgo (insuficiencia respiratoria y/o infección respiratoria y/o insuficiencia cardiaca), inmovilizados debido a enfermedad aguda, u hospitalizados en unidad de cuidados intensivos. Tratamiento de trastornos tromboembólicos. Prevención de coagulación durante hemodiálisis. Tratamiento de angina de pecho inestable e infarto del miocardio sin ondas Q

Contraindicaciones: (Del Registro)

Nuevas Contraindicaciones

Nadroparina está contraindicada en casos de: Hipersensibilidad a la sustancia activa nadroparina o cualquiera de los excipientes de las inyecciones de nadroparina.

Antecedentes de trombocitopenia bajo tratamiento con nadroparina y con otras heparinas Hemorragia activa o aumento del riesgo de hemorragia, en relación con trastornos hemostáticos, excepto en caso de coagulación intravascular diseminada no inducida por heparina Lesión orgánica con probabilidades de hemorragia (como ulcera péptica activa) Accidente cerebrovascular hemorrágico Endocarditis infecciosa aguda Afección renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min) en paciente que reciban tratamiento de trastornos tromboembólicos, angina de pecho inestable e infarto del miocardio sin ondas Q.

Los viales de dosis múltiple contienen alcohol bencílico, y por lo tanto no deben usarse en niños de menos de 3 años.

Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de Contraindicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de Interacciones
Modificación de reacciones adversas
Inserto versión v.10CCDSFeb 2021 allegado mediante radicado 20221097782
Información para prescribir versión v.10CCDSFeb2021 allegado mediante radicado 20221097782

Nueva dosificación / grupo etario:

Posología y forma de administración

General Debe prestarse particular atención a las instrucciones específicas de dosificación de productos patentados como Heparina de Bajo Peso Molecular, ya que se emplean distintas unidades de medición (unidades o mg) para expresar la dosificación. Por lo tanto, nadroparina no debe emplearse de manera intercambiable con otras heparinas de bajo peso molecular durante tratamiento continuo. Además, se debe tener cuidado de emplear la formulación correcta de nadroparina, ya sea de concentración simple o doble, ya que esto afectara el régimen de dosificación.

Las jeringas graduadas se usan cuando es necesario el ajuste de dosis por peso del cuerpo.

El conteo de plaquetas debe monitorearse durante todo el tratamiento con nadroparina.

Se deben seguir las recomendaciones específicas respecto a los tiempos de dosificación con nadroparina alrededor de la administración de anestesia espinal/epidural o de la punción lumbar (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo).

Posología

•Adultos

Profilaxia de Trastornos Tromboembólicos

•Cirugía General La dosis recomendada de Fraxiparine es 0.3 ml (2,850 UI de anti-Xa) administrados por vía subcutánea de 2 a 4 horas antes de la intervención quirúrgica, y después una vez al día en días subsecuentes. El tratamiento debe continuarse cuando menos por siete días y durante todo el periodo de riesgo, hasta que el paciente sea ambulatorio.

•Cirugía Ortopédica Fraxiparine se administra por vía subcutánea y se ajusta a la dosis según el peso del cuerpo tomando en cuenta la siguiente tabla. Esta se basa en una dosis meta de 38 UI de anti-Xa por kg de peso del cuerpo y se incrementa en 50% en el cuarto día postoperatorio. La dosis inicial se administra 12 horas antes de la intervención quirúrgica, administrando una segunda dosis 12 horas después de finalizada la cirugía.

Posteriormente, el tratamiento se continua una vez al día durante todo el periodo de riesgo y hasta que el paciente sea ambulatorio. El periodo mínimo del tratamiento es 10 días.

Pacientes de alto riesgo (insuficiencia respiratoria y/o infección respiratoria y/o insuficiencia cardiaca), inmovilizados debido a enfermedad aguda, u hospitalizados en una unidad de cuidados intensivos.

Fraxiparine se administra por vía subcutánea una vez al día. La dosis debe ajustarse según el peso del cuerpo y de acuerdo con la siguiente tabla. El tratamiento se continuará durante todo el periodo de riesgo de tromboembolia.

En adultos mayores, puede ser apropiado una reducción de dosis a 0,3 ml (2.850 UI antiXa)

Tratamiento de Trastornos Tromboembólicos En el tratamiento de trastornos tromboembólicos, la terapia con anticoagulantes orales debe iniciarse tan pronto sea posible, a menos que esté contraindicada. El tratamiento con Fraxiparine no debe detenerse antes de que se alcance la Proporción Internacional Normalizada (INR, por su sigla en inglés).

Se recomienda administrar Fraxiparine por vía subcutánea dos veces al día (cada 12 horas) por un periodo usual de 10 días. Posteriormente, la dosis deberá ajustarse según el peso del cuerpo de acuerdo con la siguiente una dosis meta de 86 UI de anti- Xa por kg de peso del cuerpo.

Prevención de Coagulación durante la Hemodiálisis Para prevenir la coagulación en el curso de la hemodiálisis, la dosis de Fraxiparine debe optimizarse para cada paciente individual, tomando en cuenta también las condiciones técnicas de la diálisis.

La nadroparina es administrada como una dosis única en la línea arterial al iniciarse cada sesión. En pacientes sin aumento de riesgo de hemorragia, se sugieren las siguientes dosis iniciales según el peso del cuerpo, las cuales suelen bastar para una sesión de cuatro horas:

Las dosis deben reducirse a la mitad en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia.

Puede administrarse una dosis adicional más pequeña en el curso de la diálisis en sesiones que duren más de cuatro horas. La dosis en sesiones subsecuentes de diálisis deberá ajustarse según se requiera de acuerdo con el efecto observado.

Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente durante cada sesión de diálisis buscando signos de sangrado o trombos en el circuito de diálisis.

Tratamiento de Angina Inestable e Infarto del Miocardio con Onda No-Q Se recomienda que la nadroparina sea administrada de forma subcutánea dos veces al día (cada 12 horas).

La duración usual del tratamiento es de seis días. En los estudios clínicos en pacientes con angina inestable e infarto del miocardio con onda no-Q, la nadroparina fue administrada en combinación con hasta 325 mg de aspirina al día.

La dosis inicial es administrada como un bolo de inyección intravenosa (I.V) y subsecuentemente, por dosis en inyecciones subcutáneas. La dosis debe ser ajustada para peso corporal de acuerdo con la siguiente tabla, la cual es basada para una dosis meta de 86 UI anti-Xa por kg de peso corporal.

Población Pediátrica Nadroparina no se recomienda en niños y adolescentes, ya que se cuenta con datos insuficientes de seguridad y eficacia ara establecer la dosificación en pacientes de menos de 18 años.

Adultos mayores •Profilaxis de desórdenes tromboembólicos en cirugía, prevención de la coagulación en hemodiálisis y tratamiento de Angina Inestable e Infarto de Miocardio sin Onda Q y TEV No se requiere ajuste de dosis en ancianos, a menos que el funcionamiento renal se encuentre alterado. Se recomienda valorar el funcionamiento renal antes de iniciar el tratamiento (ver a continuación Afecciones Renales y Farmacocinética).

•Profilaxis de desórdenes tromboembólicos en pacientes de alto riesgo medico (falla respiratoria y/o infección respiratoria y/o falla cardiaca), inmovilizados debido a enfermedades agudas u hospitalizadas en una unidad de cuidado intensivo.

En pacientes ancianos, una reducción de la dosis a 0.3 ml (2,850 UI anti-Xa) puede ser apropiada.

Insuficiencia Renal •Profilaxia de trastornos tromboembólicos No se requiere reducción de la dosis en pacientes con afección renal leve (depuración de creatinina mayor o igual a 50 ml/min).

La afección renal moderada y severa se encuentra asociada con un aumento en la exposición a la nadroparina. Estos pacientes se encuentran en mayor riesgo de presentar tromboembolia y hemorragias.

Si el medico prescriptor considera adecuado reducir la dosificación, tomando en consideración los factores individuales de riesgo de tromboembolia y hemorragia en pacientes con afección renal moderada (Depuración de creatinina mayor o igual a 30 ml/min, e inferior a 50 ml/min), la dosis deberá reducirse en 25 a 33% (ver Advertencias y precauciones y Farmacocinéticas).

La dosis debe reducirse en 25 a 33% en pacientes con afección renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min) (ver Advertencias y precauciones y Farmacocinéticas).

•Tratamiento de trastornos tromboembólicos, angina de pecho inestable e infarto del miocardio sin ondas-Q No se requiere reducir la dosificación en pacientes con afección renal leve (depuración de creatinina mayor o igual a 50 ml/min).

La afección renal moderada y severa se encuentra asociada con un aumento en la exposición a la nadroparina. Estos pacientes se encuentran en mayor riesgo de presentar tromboembolia y hemorragias.

Si el medico prescriptor considera adecuado reducir la dosificación, tomando en consideración los factores individuales de riesgo de tromboembolia y hemorragia en pacientes con afección renal moderada (depuración de creatinina mayor o igual a 30 ml/min, e inferior a 50 ml/min), la dosis deberá reducirse en 25 a 33% (ver Advertencias especiales y precauciones de empleo y Farmacocinéticas).

Nadroparina está contraindicada en pacientes con afecciones renales severas (depuración de creatinina menor a 30 ml/min)

Insuficiencia Hepática No se han realizado estudios en pacientes con afección hepática.

Forma de administración La Nadroparina no está destinada a inyección intramuscular.

El sitio común para la inyección subcutánea es el lado derecho o izquierdo de la pared abdominal, pero también puede emplearse el muslo como alternativa. Para evitar perdida de la solución al usar jeringas prellenadas, la burbuja de aire no debe expulsarse de la jeringa antes de la inyección. La aguja debe insertarse perpendicularmente a un pliegue cutáneo detenido entre el pulgar y el índice de manera suave pero firme hasta que se haya completado la inyección. No se debe frotar el sitio de inyección.

Nuevas Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa nadroparina o cualquiera de los excipientes
Antecedentes de trombocitopenia bajo tratamiento con nadroparina y con otras heparinas
Hemorragia activa o aumento del riesgo de hemorragia, en relación con trastornos hemostáticos, excepto en caso de coagulación intravascular diseminada no inducida por heparina
Lesión orgánica con probabilidades de hemorragia (como ulcera péptica activa)
Accidente cerebrovascular hemorrágico
Endocarditis infecciosa aguda
Afección renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min) en pacientes que reciban tratamiento de trastornos tromboembólicos, angina de pecho inestable e infarto del miocardio sin ondas Q.

Nuevas precauciones y advertencias

Reactividad cruzada La reactividad cruzada entre heparinas y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) está bien documentada. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad retardada en pacientes que presentaban reactividad cruzada entre heparinas no fraccionadas y HBPM.

Antes de iniciar la terapia con HBPM, se debe realizar una evaluación cuidadosa de las reacciones previas de hipersensibilidad a la heparina no fraccionada.

Trombocitopenia inducida por heparinas Debido a la posibilidad de trombocitopenia inducida por heparina, debe realizarse conteo de plaquetas durante todo el curso de tratamiento con nadroparina.

Se han reportado ocasionalmente casos raros de trombocitopenia ocasionalmente severa,la cual podría asociarse con trombosis arterial o venosa. Dicho diagnostico debe considerarse en las siguientes situaciones:

trombocitopenia
cualquier reducción significativa del nivel de plaquetas (30 a 50% comparada al valor basal)
empeoramiento de trombosis inicial mientras este bajo terapia
trombosis ocurrida durante el tratamiento
Coagulación intravascular diseminada

En este caso, debe descontinuarse el tratamiento con nadroparina.

Estos efectos probablemente sean de naturaleza inmuno-alérgica, y en el caso de ser el primer tratamiento, se reportan principalmente entre el quinto y el veintiuno día de terapia, pero pueden ocurrir en etapa más temprana si hay historia de trombocitopenia inducida por heparina.

En caso de antecedentes de trombocitopenia bajo tratamiento con heparina (ya sea heparina estándar o de bajo peso molecular), puede considerarse en caso necesario, tratamiento con nadroparina. En este tipo de casos, será preciso realizar monitoreo clínico cuidadoso y valoración de conteo de plaquetas por lo menos una vez al día. Si ocurre trombocitopenia, el tratamiento debe descontinuarse de inmediato.

Cuando ocurra trombocitopenia con heparina (ya sea heparina estándar o de bajo peso molecular), debe considerarse la posibilidad de sustitución con diferente tipo de antitrombótico. Si no se dispone del mismo, entonces podrá considerarse la sustitución por otra heparina de bajo peso molecular, si es necesaria la administración de heparina. En estos casos se realizará monitoreo de conteo de plaquetas por lo menos una vez al día y se descontinuara el tratamiento tan pronto sea posible, pues se han descrito casos de trombocitopenia inicial que continua tras la sustitución.

Las pruebas de agregación plaquetaria in vitro son tan solo de valor limitado en el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina.

Debe tenerse precaución al administrar nadroparina en las siguientes situaciones, ya que podrían asociarse con aumento del riesgo de hemorragia: •Insuficiencia hepática •hipertensión arterial severa •historia de ulcera péptica u otra lesión orgánica con probabilidad de hemorragia •trastorno vascular de la corio-retina •durante periodo postoperatorio tras intervención quirúrgica cerebral de la medula espinal u ocular. •tratamiento simultaneo con anticoagulantes orales

Hiperpotasemia La heparina puede suprimir la secreción suprarrenal de aldosterona conduciendo a hiperpotasemia, en particular en pacientes con aumento de potasio en plasma, o con riesgo de aumento de niveles plasmáticos de potasio como pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente y a quienes toman fármacos puedan provocar hiperpotasemia (p. ej., inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE), fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINES).

Aparentemente, el riesgo de hiperpotasemia aumenta con la duración de la terapia, pero suele ser reversible.

En los pacientes en riesgo debe monitorearse el potasio en plasma.

Anestesia espinal/epidural/punción espinal lumbar y fármacos concomitantes El riesgo de hematomas espinales/epidurales se incrementa cuando hay catéter epidural fijo o por el uso concomitante de otros fármacos que afectan la hemostasia como AINES, inhibidores de plaquetas u otros anticoagulantes. Aparentemente, este riesgo también se incrementa en caso de punción epidural o espinal traumático o repetido.

Por lo tanto, debe decidirse la prescripción concomitante de bloqueo neuroaxial y de una terapia anticoagulante tras evaluación cuidadosa de la proporción de beneficio/riesgo individual en los siguientes casos:

•en pacientes que ya reciban tratamiento con anticoagulantes, se evaluara cuidadosamente los beneficios de bloqueo neuroaxial contra los riesgos. •En pacientes que se planea someter a intervención quirúrgica programada con bloqueo neuroaxial, se evaluaran cuidadosamente los beneficios de la terapia con anticoagulante contra los riesgos.

En el caso de pacientes con punción espinal lumbar, anestesia espinal o anestesia epidural, deben transcurrir por lo menos 12 horas entre la inyección de nadroparina a dosis profilácticas, o 24 horas a dosis terapéuticas y la inserción o eliminación del catéter o aguja espinal/epidural. En pacientes con insuficiencia renal, se podrían contemplar intervalos mayores.

Se monitoreará con frecuencia a los pacientes para signos y síntomas de insuficiencia neurológica. Si se observa compromiso neurológico, será necesario tratamiento de urgencia.

Salicilatos, antiinflamatorios no esteroides y fármacos anti-plaquetarios

En la profilaxis o tratamiento de trastornos de tromboembolia venosa, y en la prevención de coagulación durante hemodiálisis, no se recomienda el uso concomitante de aspirina, otros salicilatos, AINEs y agentes antiplaquetarios, ya que podrían aumentar el riesgo de hemorragia. Cuando no se puede evitar ese tipo de combinación se debe realizar monitoreo clínico y biológico cuidadoso.

En estudios clínicos para tratar angina de pecho inestable e infarto del miocardio sin ondas Q, nadroparina se administró combinada con hasta 325 mg de aspirina al día (ver Posología y Forma de Administración).

Poblaciones Especiales

Población pediátrica No se dispone de experiencia clínica sobre el uso de nadroparina en niños. Por esta razón, no se recomienda el uso de nadroparina en niños hasta que se disponga de datos adicionales.

Adultos mayores Se recomienda evaluar el funcionamiento renal antes de iniciar el tratamiento.

Insuficiencia Renal Se sabe que la nadroparina es excretada principalmente por los riñones, lo cual produce un aumento en la exposición a la nadroparina en pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacocinética - Insuficiencia Renal). Los pacientes con insuficiencia renal se encuentran en mayor riesgo de presentar hemorragias, por lo cual deberán ser tratados con precaución.

La decisión sobre si una reducción de la dosis es adecuada para pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min debe basarse en la evaluación del médico del riesgo de hemorragia de un paciente individual frente al riesgo de tromboembolismo.

Necrosis cutánea

En muy raras ocasiones, se han reportado casos de necrosis cutánea. Es precedida por purpura o manchas eritematosas infiltradas o dolorosas, con o sin signos generales. En esos casos, se deberá suspender inmediatamente el tratamiento.

Jeringas prellenadas graduadas:

Alergia al Látex El capuchón de la aguja de la jeringa prellenada puede contener caucho de látex natural que tiene el potencial de causar reacciones alérgicas severas en individuos sensibles al látex.

Nuevas Interacciones

Anticoagulantes orales, (gluco-) corticosteroides sistémicos y dextrano Nadroparina debe administrarse con precaución en pacientes que reciben anticoagulantes orales, (gluco-) corticosteroides sistémicos y dextrano.

La administración de nadroparina en pacientes que cambian a anticoagulantes orales debe continuarse hasta que se alcance un INR (índice internacional normalizado) estable dentro del rango deseado.

Salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la agregación plaquetaria No se recomienda el uso simultáneo de ácido acetilsalicílico (u otros salicilatos), antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que pueden aumentar el riesgo de hemorragia.

Nitroglicerina La interacción de la heparina con la nitroglicerina intravenosa, que puede reducir el efecto de la heparina, no puede excluirse para la nadroparina. Los medicamentos que aumentan el nivel de potasio en suero solo deben usarse bajo un control medico especialmente cuidadoso durante el uso simultáneo de nadroparina.

Nuevas reacciones adversas

Los efectos indeseables pueden variar en su incidencia dependiendo de la dosis recibida y también cuando se administran en combinación con otros agentes terapéuticos.

A continuación, se incluyen las reacciones adversas por sistema de clasificación de órganos y frecuencia.

Muy rara (<1/10,000) Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Resumen tabulado de reacciones adversas

CONCEPTO:

Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de Contraindicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de Interacciones
Modificación de reacciones adversas
Inserto versión v.10CCDSFeb 2021 allegado mediante radicado 20221097782
Información para prescribir versión v.10CCDSFeb2021 allegado mediante radicado 20221097782

Nueva dosificación / grupo etario:

Posología y forma de administración

Las jeringas graduadas se usan cuando es necesario el ajuste de dosis por peso del cuerpo.

El conteo de plaquetas debe monitorearse durante todo el tratamiento con nadroparina.

Posología

•Adultos

Profilaxia de Trastornos Tromboembólicos

Pacientes de alto riesgo (insuficiencia respiratoria y/o infección respiratoria y/o insuficiencia cardiaca), inmovilizados debido a enfermedad aguda, u hospitalizados en una unidad de cuidados intensivos.

En adultos mayores, puede ser apropiado una reducción de dosis a 0,3 ml (2.850 UI antiXa)

El tratamiento con Fraxiparine no debe detenerse antes de que se alcance la Proporción Internacional Normalizada (INR, por su sigla en inglés).