COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS

ACTA No. 05 DE 2023

SESIÓN ORDINARIA DEL 17, 18 Y 19 DE ABRIL DE 2023

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Jesualdo Fuentes González
Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón
Dr. José Gilberto Orozco Díaz
Dr. José Julián López Gutiérrez
Dra. Jenny Patricia Clavijo Rojas
Dr. Luis Guillermo Restrepo Velez
Dr. Manuel José Martínez Orozco

Secretario:

Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 03 de 2023 SEM

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.3 Producto Nuevo

3.1.3.1 ZENIBE ® 10 MG + 40 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20188371 Radicado: 20201163600 / 20211188528 / 20221052728 Fecha: 04/04/2022 Interesado: SANOFI AVENTIS DE COLOMBIA S.A. / GRUPO DE REGISTROS SANITARIOS DE MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS QUÍMICA IMPORTADOS

Composición: Cada tableta contiene 10 mg de Ezetimiba, 40 mg de Rosuvastatina

Forma farmacéutica: tableta recubierta

Indicaciones:

Tratamiento alternativo de las dislipidemias en pacientes no controlados apropiadamente con una estatina o ezetimiba administradas solas. Pacientes controlados con rosuvastatina y Ezetimiba.

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes. • Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados. • Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN). • En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). • En pacientes con miopatía. • En pacientes con tratamiento concomitante con ciclosporina.

La dosis de 40 mg/10 mg está contraindicada en pacientes con factores de predisposición a la miopatía/rabdomiólisis. Dichos factores incluyen:

• Insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min). • Hipotiroidismo. • Historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias. • Historial previo de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato. • Abuso de alcohol. • Situaciones en las que pueden darse aumentos de los niveles plasmáticos de rosuvastatina. • Pacientes de origen asiático. • Uso concomitante de fibratos.

Precauciones y Advertencias

Efectos musculoesqueléticos En pacientes tratados con rosuvastatina se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía y, raramente, rabdomiólisis con todas las dosis, especialmente con dosis superiores a 20 mg. Se han reportado casos raros de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No puede excluirse una interacción farmacodinámica y, por lo tanto, se debe tener precaución cuando se utilice de manera concomitante. Al igual que con otros inhibidores de la HMG- CoA reductasa, la frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis asociada a rosuvastatina durante el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg.

En la experiencia post-comercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de miopatía y rabdomiólisis. Sin embargo, se han comunicado muy raramente casos de rabdomiólisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente con la adición de ezetimiba a otros fármacos que aumentan el riesgo de rabdomiólisis.

Si se sospecha miopatía en base a los síntomas musculares o si se confirma por un nivel de creatinina fosfoquinasa (CPK) mayor a 10 veces el límite normal superior, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con Zenibe y cualquier otro medicamento que el paciente esté tomando de forma concomitante. Debe advertirse a todos los pacientes que inicien el tratamiento con Zenibe del riesgo de miopatía y que comuniquen cuanto antes cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad muscular.

Medida de la Creatina cinasa No deben medirse los niveles de creatina cinasa (CK) después de la realización de ejercicio intenso o en presencia de una posible causa alternativa del aumento de CK que pueda influir en la interpretación de los resultados. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (> 5x LSN) se deberá realizar de nuevo el ensayo al cabo de

5-7 días para confirmar los resultados. Si el nuevo ensayo confirma los valores iniciales de CK > 5x LSN, no se deberá iniciar el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento

• Debe prescribirse con precaución en pacientes con factores de predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Estos factores incluyen: • insuficiencia renal, • hipotiroidismo, • antecedentes personales o familiares de alteraciones musculares hereditarias, • antecedentes de toxicidad muscular previa con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato, • abuso de alcohol, • edad > 70 años, • situaciones en las que pueda producirse un aumento de los niveles plasmáticos, • uso concomitante con fibratos.

En estos pacientes debe considerarse el riesgo del tratamiento con relación al posible beneficio del tratamiento y se recomienda un seguimiento clínico. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (>5x LSN) no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento Debe pedirse a los pacientes que comuniquen inmediatamente cualquier dolor muscular, debilidad o calambres injustificados, en particular si están asociados a malestar o fiebre.

Deben medirse los niveles de CK en estos pacientes. En el caso de que los niveles de CK sean notablemente elevados (>5x LSN) o si los síntomas musculares son graves y provocan malestar diario (incluso si los niveles de CK son </= 5x LSN), debe interrumpirse el tratamiento. Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a la normalidad, entonces puede considerarse el restablecimiento del tratamiento con rosuvastatina o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa alternativo a la dosis mínima y bajo una estrecha monitorización del paciente. La monitorización rutinaria de los niveles de CK en pacientes asintomáticos no está justificada.

Se han notificado casos muy raros de una miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluida la rosuvastatina. La MNIM se caracteriza clínicamente por una debilidad muscular proximal y unos niveles elevados de creatina cinasa sérica que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas.

En los ensayos clínicos no hubo evidencia de un aumento de los efectos musculoesqueléticos en el reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina y tratamiento concomitante. Sin embargo, se ha observado un aumento de la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otros inhibidores de la HMG- CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico incluido gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos tipo azol, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos.

El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra de forma concomitante con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de rosuvastatina y gemfibrozilo. El beneficio de alteraciones adicionales en los niveles lipídicos por el uso concomitante de rosuvastatina con fibratos o niacina se debe sopesar cuidadosamente frente a los riesgos potenciales de tales combinaciones. La dosis de 40 mg de rosuvastatina está contraindicada con el uso concomitante de un fibrato.

No debe emplearse Zenibe en pacientes con trastornos agudos graves sugerentes de miopatía o que predispongan al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (p.ej. sepsis, hipotensión, intervención quirúrgica mayor, trauma, trastornos metabólicos graves, endocrinos o electrolíticos o convulsiones no controladas).

Efectos hepáticos

En ensayos clínicos controlados en los que se administró ezetimiba junto a una estatina, se observaron elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥3 x límite superior normal [LSN]). Se recomienda la realización de pruebas hepáticas antes y 3 meses después de iniciado el tratamiento y posteriormente según indicación médica. Si el nivel de transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior normal se deberá interrumpir el tratamiento con rosuvastatina o reducirse la dosis. La frecuencia de notificaciones de acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en un aumento de las transaminasas hepáticas) durante el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria provocada por hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse la enfermedad subyacente antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina.

Dado que se desconocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda Zenibe en estos pacientes (ver sección 5.2).

Enfermedad hepática y alcohol Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que ingieran cantidades excesivas de alcohol y/o presenten un historial de enfermedad hepática.

Efectos renales

Se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis altas de rosuvastatina, en particular 40 mg, siendo transitoria o intermitente en la mayoría de los casos. No se ha demostrado que la proteinuria sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva. La frecuencia de notificación de acontecimientos renales graves en el uso post- comercialización es mayor con la dosis de 40 mg. Debe considerarse realizar una evaluación de la función renal durante el seguimiento rutinario de pacientes que estén siendo tratados con dosis de 40 mg.

Diabetes Mellitus Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase, elevan la glucosa en sangre y en algunos pacientes, con alto riesgo de diabetes en un futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia para el cual un cuidado convencional de la diabetes es apropiado. Este riesgo, sin embargo, está compensado con la reducción del riesgo vascular con las estatinas y por tanto no debería ser una razón para abandonar el tratamiento con estatinas.

Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC>30kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deberían ser controlados clínica y bioquímicamente de acuerdo con las directrices nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia global notificada de la diabetes mellitus fue un 2,8% en rosuvastatina y un 2,3% en placebo, principalmente en pacientes con un nivel de glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l.

Enfermedad pulmonar intersticial Se han registrado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo. Los principales signos que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.

Inhibidores de la proteasa Se ha observado mayor exposición sistémica a rosuvastatina en pacientes tratados concomitantemente con rosuvastatina y varios inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Se debe tener en cuenta tanto el beneficio de la reducción de los lípidos con el uso de Zenibe en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como la posibilidad de que aumenten las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar y aumentar la dosis de rosuvastatina en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa.

No se recomienda el uso concomitante con algunos inhibidores de la proteasa a no ser que se ajuste la dosis de rosuvastatina.

Fibratos No se ha establecido la seguridad y la eficacia de ezetimiba cuando se administra junto con fibratos.

Si se sospecha colelitiasis en un paciente que está recibiendo Zenibe y fenofibrato, están indicadas exploraciones de la vesícula biliar y este tratamiento deberá interrumpirse.

Anticoagulantes Si se añade Zenibe a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a fluindiona, el Cociente Internacional Normalizado (INR) debe vigilarse adecuadamente.

Ácido fusídico Zenibe no se puede administrar de forma concomitante con formulaciones de ácido fusídico o en los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el uso de ácido fusídico sistémico se considere esencial, el tratamiento con estatinas se debe interrumpir mientras dure el tratamiento con ácido fusídico. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían ácido fusídico y estatinas en combinación. Se recomienda a los pacientes que busquen consejo médico inmediatamente si experimentan cualquier síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

La terapia con estatinas puede reintroducirse siete días después de la última dosis de ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, en las que sea necesario el uso de ácido fusídico sistémico, por ej. para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de una administración de forma concomitante de Zenibe y ácido fusídico solo se debe considerar caso por caso y bajo estrecha supervisión médica.

Raza Los estudios farmacocinéticos con rosuvastatina muestran un aumento de la exposición en pacientes de origen asiático en comparación con los pacientes caucásicos.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Zenibe en niños menores de 18 años, por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Zenibe contiene lactosa monohidrato Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosagalactosa no deben tomar este medicamento.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Zenibe está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas anticonceptivas adecuadas.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo. Estudios en animales sobre el uso de ezetimiba en monoterapia, no han mostrado indicios de efectos nocivos directos o indirectos en el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo posnatal.

Debido a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa sobrepasa las ventajas del tratamiento durante el embarazo. Los estudios en animales proporcionan una evidencia limitada de la toxicidad reproductiva. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con Zenibe, deberá interrumpirse el tratamiento inmediatamente.

Lactancia Los estudios en ratas han demostrado que la ezetimiba se excreta en la leche materna. No se sabe si la ezetimiba se excreta en la leche materna humana.

La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No existen datos respecto a la excreción en la leche humana.

Fertilidad No se dispone de datos de ensayos clínicos sobre los efectos de la ezetimiba sobre la fertilidad humana. La ezetimiba no tuvo efectos en la fertilidad de ratas macho o hembra.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS

No se han llevado a cabo estudios para determinar los efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareos durante el tratamiento.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas observadas previamente con cada uno de los componentes individuales (ezetimiba o rosuvastatina) pueden ser reacciones adversas potenciales con Zenibe.

En los estudios clínicos de hasta 112 semanas de duración, se administró 10 mg diarios de ezetimiba sola a 2.396 pacientes, o con una estatina a 11.308 pacientes o con fenofibrato a 185 pacientes. Las reacciones adversas fueron normalmente leves y pasajeras. La incidencia global de efectos secundarios fue similar entre la ezetimiba y un placebo. De manera similar, la tasa de interrupción del tratamiento debido a experiencias adversas fue comparable entre la ezetimiba y un placebo.

Las reacciones adversas observadas con rosuvastatina son generalmente de carácter leve y transitorio. En ensayos clínicos controlados menos del 4% de los pacientes tratados con rosuvastatina abandonaron el estudio debido a las reacciones adversas.

Tabla de reacciones adversas

Se ha utilizado el siguiente criterio para la clasificación de la frecuencia de las reacciones adversas: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión) – para la rosuvastatina.
Perfil de reacciones adversas para la rosuvastatina basado en los datos de los estudios clínicos y una amplia experiencia post-comercialización.
La ezetimiba en monoterapia. Se observaron reacciones adversas en los pacientes tratados con ezetimiba(N=2.396) y una mayor incidencia que en los tratados con el placebo (N=1.159)
La ezetimiba coadministrada con una estatina. Se observaron reacciones adversas en los pacientes que recibieron ezetimiba coadministrada con una estatina (N=11.308) y una mayor incidencia que con la estatina administrada como monoterapia (N=9.361).
Reacciones adversas adicionales de ezetimiba notificadas en la experiencia postcomercialización (con o sin estatinas).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dependiente de la dosis.

Efectos renales: Se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con rosuvastatina. Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resultado ++ o superior en <1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg se observó un pequeño incremento en el cambio (desde nada o trazas a +). En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento.

Hasta la fecha, en el análisis de los datos de los ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización no se ha identificado una asociación causal entre la proteinuria y la nefropatía aguda o progresiva.

Se ha observado hematuria en pacientes tratados con rosuvastatina y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja.

Efectos sobre el músculo esquelético: Se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin fallo renal agudo con todas las dosis, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina y especialmente con dosis superiores a 20 mg.

Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados con rosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CK son elevados (>5x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento.

Efectos hepáticos: Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un incremento dependiente de la dosis de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados con rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios.

La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, acontecimientos renales graves y acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en el aumento de las transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg.

Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas: • Alteraciones del sueño, incluyendo insomnio y pesadillas. • Pérdida de memoria. • Disfunción sexual. • Depresión. • Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo (ver sección 4.4).

Valores de laboratorio En los ensayos clínicos de monoterapia controlados, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALT o AST ≥ 3x LSN, consecutivos) fue similar para la ezetimiba (0,5%) y el placebo (0,3%). En los ensayos de coadministración, la incidencia fue del 1,3% para los pacientes tratados con ezetimiba coadministrada con una estatina y de 0,4% para los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis, y volvieron a los valores basales después de interrumpir el tratamiento o al continuarlo.

En los ensayos clínicos se han descrito CPK > 10x LSN para 4 (0,2%) de los 1.674 pacientes a quienes se administró la ezetimiba sola frente a 1 (0,1%) de los 786 pacientes a quienes se administró un placebo y para 1 (0,1%) de los 917 pacientes a los que se administró la ezetimiba y una estatina frente a 4 (0,4%) de los 929 pacientes a quienes se administró una estatina sola. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociada a la ezetimiba en comparación con el grupo de control correspondiente (placebo o estatina sola).

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Zenibe en niños de menores de 18 años.

Rosuvastatina: En un ensayo clínico de 52 semanas, se observaron elevaciones de la creatina cinasa > 10x LSN y síntomas musculares después del ejercicio físico o del aumento de la actividad física con mayor frecuencia en niños y en adolescentes que en adultos. En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y en adolescentes que en adultos.

Ezetimiba: En un estudio incluyendo pacientes pediátricos (de 6 a 10 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia no familiar (n=138), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥ 3x LSN, consecutivas) en el 1,1% (1 paciente) de los pacientes tratados con ezetimiba en comparación con el 0% en el grupo placebo. No hubo elevaciones de la CPK (≥ 10x LSN). No se notificaron casos de miopatía.

En un estudio distinto en el que participaron pacientes adolescentes (de 10 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (n = 248), se observaron elevaciones de ALT y/o AST (≥ 3x LSN, consecutivas) se observaron en el 3% (4 pacientes) de los pacientes tratados con ezetimiba/simvastatina, comparado con el 2% (2 pacientes) del grupo de monoterapia; estas cifras fueron respectivamente del 2% (2 pacientes) y 0% para la elevación de la CPK (≥ 10x LSN). No se describieron casos de miopatía. Estos ensayos no eran adecuados para la comparación de las reacciones farmacológicas adversas raras.

Interacciones

Combinaciones contraindicadas: Ciclosporina: Zenibe está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina debido a las interacciones con rosuvastatina (ver sección 4.3). Durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos (ver Tabla 1). La administración concomitante no afectó a las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina.

En un estudio realizado con ocho pacientes a los que se había realizado un trasplante renal, que tenían un aclaramiento de creatinina de > 50 ml/min y que tomaban una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) el AUC medio de ezetimiba total en comparación con una población control sana, que estaba recibiendo sólo ezetimiba, de otro estudio (n=17). En un estudio diferente, en un paciente trasplantado renal con insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otros múltiples medicamentos, se demostró una exposición 12 veces mayor a la ezetimiba total comparada con controles concurrentes que estaban recibiendo sólo ezetimiba. En un estudio cruzado de dos periodos, en doce individuos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento medio del 15% en la AUC de ciclosporina (intervalo, descenso del 10% hasta un aumento del 51%) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola.

No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la ezetimiba coadministrada en la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal.

Combinaciones no recomendadas: Fibratos: En los pacientes tratados con fenofibrato y ezetimiba, los médicos deben tener presente el riesgo de colelitiasis y colecistopatía. Si se sospecha de la presencia de colelitiasis en un paciente tratado con ezetimiba y fenofibrato, está indicado realizar estudios de la vesícula biliar y se debe interrumpir este tratamiento. La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo produjo un pequeño aumento de las concentraciones totales de ezetimiba (aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente).

No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba y otros fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis y dar lugar a colelitiasis. En estudios en animales, la ezetimiba aumentó en algunas ocasiones el colesterol en la bilis de la vesícula biliar, pero no en todas las especies. No se puede descartar un riesgo litogénico asociado al uso terapéutico de la ezetimiba.

Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplicó la Cmax y el AUC de la rosuvastatina.

De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa con el fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (mayores o iguales a 1g/día) de niacina (ácido nicotínico), aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG- CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. La dosis de 40 mg/10 mg está contraindicada con el uso concomitante con fibratos.

Inhibidores de la proteasa: Aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina (ver Tabla 1). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/ 100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asoció con un aumento de aproximadamente tres y siete veces respectivamente en el AUC y la Cmax de rosuvastatina. Se puede considerar el uso concomitante de rosuvastatina y algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa tras analizar detenidamente ajustes posológicos de rosuvastatina basados en el aumento esperado de la exposición a la rosuvastatina (ver Tabla 1).

Inhibidores de proteínas transportadoras: la rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía (ver Tabla 1).

Ácido fusídico: El riesgo de miopatías, incluida la rabdomiólisis, puede incrementarse debido a la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. Todavía se desconoce el mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas). Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían esta combinación.

Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, debe interrumpirse el tratamiento con rosuvastatina durante el tiempo que dure el tratamiento con ácido fusídico.

Otras interacciones:

Enzimas del citocromo P450: los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450.

Además, la rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

En los estudios preclínicos, se ha comprobado que la ezetimiba no es inductor de enzimas del citocromo P450 metabolizantes medicamentosas. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre la ezetimiba y fármacos que, según se sabe, metabolizan los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o N-acetiltransferasa.

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la velocidad de absorción de la ezetimiba pero no tuvo efecto en la biodisponibilidad de la ezetimiba. Se considera que esta disminución de la velocidad de absorción no tiene importancia clínica.

La administración concomitante de rosuvastatina con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio, originó una disminución de la concentración plasmática de la rosuvastatina de 50% aproximadamente. Este efecto se vio mitigado cuando se administró el antiácido 2 horas después de la administración de rosuvastatina. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción.

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva (AUC) media de la ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) en aproximadamente un 55%. La reducción adicional de los niveles de colesterol-lipoproteína de baja densidad (C-LDL) que se consigue al añadir ezetimiba al tratamiento con colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción.

Anticoagulantes, Antagonistas de la vitamina K: En un estudio en doce adultos varones sanos, la administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina ni sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, ha habido informes después de la comercialización de aumentos del Cociente Internacional Normalizado (INR) en pacientes que tomaban ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si Zenibe se añade a la warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a la fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con rosuvastatina en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de la vitamina K (p.ej. warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del Cociente Internacional Normalizado (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de rosuvastatina pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR.

Eritromicina: el uso concomitante de rosuvastatina y eritromicina originó una disminución del 20% del AUC0-t y una disminución del 30% de la Cmax de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): la administración conjunta de rosuvastatina y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de rosuvastatina y THS y, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada.

Otros medicamentos: Basados en datos de estudios específicos de interacción no se esperan interacciones clínicamente relevantes con la digoxina. En estudios de interacción clínica, la ezetimiba no tuvo efecto en la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolam durante la coadministración. La cimetidina, coadministrada con ezetimiba, no tuvo efecto en la biodisponibilidad de la ezetimiba.

Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina (ver tabla a continuación): Cuando sea necesario administrar rosuvastatina conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis. La dosis máxima diaria de rosuvastatina se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina tomada sin medicamentos que interaccionen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento de 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 veces).

Tabla 1 Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la exposición a la rosuvastatina (AUC; con objeto de disminuir la magnitud) en los ensayos clínicos publicados

Vía de administración: oral

Dosificación y grupo etario:

El paciente debe mantener una dieta adecuada baja en grasas y debe seguir en esta dieta durante el tratamiento con Zenibe.

Se recomienda iniciar el tratamiento con Rosuvastatina y Ezetimiba por separado y, en caso necesario, ajustar la dosis hasta establecer la adecuada. Una vez establecida, es posible cambiar a Zenibe como combinación de dosis fija a la concentración apropiada. Zenibe no es adecuado para el tratamiento inicial.

La dosis recomendada es de un comprimido de Zenibe al día.

El paciente debe usar la concentración de medicamento según su tratamiento previo.

Administración conjunta con secuestrantes de ácidos biliares Zenibe debe administrarse ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Zenibe en niños menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada En pacientes mayores de 70 años, se recomienda una dosis de inicio de 5 mg de rosuvastatina (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). La combinación no es adecuada para el tratamiento inicial en esta población. El inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si fuera necesario, solo se debe efectuar con los mono-componentes y, una vez establecidas las dosis adecuadas es posible cambiar a la combinación de dosis fija a la concentración adecuada.

Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh de 5 a 6). El tratamiento con Zenibe no está recomendado en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de Child Pugh >9) (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y propiedades farmacocinéticas). Zenibe está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver Contraindicaciones).

Insuficiencia renal La dosis de 40 mg/10 mg está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal moderada.

El uso de Zenibe en pacientes con insuficiencia renal grave está contraindicado para todas las dosis.

Raza Se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina en pacientes de origen asiático. En pacientes de origen asiático, la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. La combinación de dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial en esta población. Deben utilizarse preparados mono-componentes para iniciar el tratamiento o para modificar la dosis. Zenibe 40 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película está contraindicado en estos pacientes.

Polimorfismos genéticos Se sabe que tipos específicos de polimorfismos genéticos pueden provocar una exposición aumentada a la rosuvastatina. En los pacientes que se sabe que presentan estos tipos de polimorfismos, se recomienda una dosis diaria menor de Zenibe.

Uso en pacientes con factores de predisposición a la miopatía En pacientes con factores de predisposición a la miopatía, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg. La combinación de dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial en estos pacientes. Deben utilizarse preparados monocomponentes para iniciar el tratamiento o para modificar la dosis.

Zenibe 40 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película está contraindicado en alguno de estos pacientes.

Tratamiento concomitante La rosuvastatina es un sustrato de varias proteínas transportadoras (por ej., OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) es mayor cuando Zenibe se administra de forma concomitante con algunos medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a las interacciones con estas proteínas transportadoras (por ej., ciclosporina y determinados inhibidores de la proteasa, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir, y/o tipranavir. Siempre que sea posible, deben considerarse medicaciones alternativas, y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con Zenibe. En aquellas situaciones en las que sea inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con Zenibe, se debe analizar detenidamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante y los ajustes posológicos de rosuvastatina.

Forma de administración Vía oral.

Zenibe debe tomarse una vez al día a la misma hora del día, con o sin alimentos. El comprimido debe tragarse entero con un trago de agua.

SOBREDOSIS Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte. Ezetimiba En ensayos clínicos, la administración de 50 mg/día de ezetimiba a 15 sujetos sanos durante un periodo de hasta 14 días o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante un periodo de hasta 56 días fue por lo general bien tolerada. En animales, no se observó toxicidad después de la administración de dosis orales únicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones y 3.000 mg/kg en perros.

Se han comunicado algunos casos de sobredosis con ezetimiba: la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas notificadas no han sido graves.

Rosuvastatina Deben monitorizarse la función hepática y los niveles de CK. No es probable que la hemodiálisis proporcione algún beneficio.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El Grupo de Registros Sanitarios de Medicamentos de Síntesis Química Importados, solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, concepto sobre la Información farmacológica del producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario nuevo:

Evaluación farmacológica
Inserto Versión CO_ZENIBE_COMP REC_10-40MG_PIL_L_ Revisión 27/08/2021 allegado mediane radicado No. 20221052728
Información para Prescribir Versión CO_ZENIBE_COMP REC_10-40MG_PI_L_ Revisión 27/08/2021 allegado mediane radicado No. 20221052728

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda acoger la solicitud del interesado en el sentido de extender el concepto emitido en el Acta SEM 02 de 2021 numeral. 3.1.9.8. a la concentración ezetimiba + rosuvastatina 10 mg + 40 mg.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión CO_ZENIBE_COMP REC_10-40MG_PIL_L_ Revisión 27/08/2021 y la información para prescribir Versión CO_ZENIBE_COMP REC_10-40MG_PI_L_ Revisión 27/08/2021 allegados mediane radicado No. 20221052728.

3.1.5 Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica

3.1.5.1 ASEPTIDINA JABON QUIRURGICO 3%

Expediente: 20195717 Radicado: 20201256407 / 20211186398 / 20211188311 Fecha C.R: 25/07/2022 Interesado: ASEPSIS PRODUCTS DE COLOMBIA SAS. PROASEPSIS SAS. / GRUPO DE REGISTROS SANITARIOS DE MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS QUÍMICA

Composición:

Cada 100 ml contiene 15 g de gluconato de clorhexidina solución al 20% equivalente al 3% de gluconato de clorhexidina

Forma farmacéutica: Solución (jabón líquido)

Indicaciones:

Antiséptico de uso externo.

Lavado preoperatorio de manos y antebrazos, preparación preoperatoria de la piel de pacientes, baño prequirúrgico del paciente, limpieza y antisepsia de heridas.

ASEPTIDINA® SOLUCIÓN (JABÓN)AL 3% es un antiséptico de uso externo, con excelente y rápida actividad antibacteriana, fungicida y virucida, aplicado sobre la piel es un antiséptico seguro, para asegurar su acción debe dejarse actuar por lo menos durante 30 segundos.

MODO DE USO: Lavado quirúrgico de manos y antebrazos: Aplicar una parte del producto (5 a 10 mililitros) preferiblemente tomados directamente del envase original en las manos y antebrazos frotar durante tres minutos, usar cepillo o esponja dando especial cuidado a las uñas y cutícula, enjuagar con agua y repetir el procedimiento, es posible no requerir del uso del cepillo en esta segunda etapa.

Preparación Preoperatoria de la piel: Aplique abundante producto en el área operatoria, frote durante dos minutos con una compresa estéril y seque utilizando otra compresa estéril, repita el procedimiento asegurándose de secar muy bien la piel seguidamente enjuagar con agua estéril.

Contraindicaciones:

ASEPTIDINA® JABÓN QUIRÚRGICO AL 3% es un antiséptico de uso externo, no debe diluirse con agua, otros solventes o mezclarse con jabones.

Debe evitarse el contacto con los ojos, oídos y Meninges, No se debe utilizar en personas hipersensibles a la Clorhexidina.

Precauciones y Advertencias

El producto es incompatible con Hipoclorito de sodio, al mezclarse con esta desinfectante causa inactivación del Gluconato de Clorhexidina.
El producto es incompatible con tensioactivos aniónicos al mezclarse con este tipo de tensioactivos causa inactivación del Gluconato de Clorhexidina.
Aseptidina® Jabón Quirúrgico al 3% debe mantenerse a temperaturas que no excedan los 300 C. y protegido de la luz.
El Gluconato de Clorhexidina produce manchas oscuras en contacto con textiles que se enjuagan posteriormente con Hipoclorito de sodio.
El producto debe mantenerse fuera del alcance de los niños.
El producto no debe mezclarse con otros productos.
El empaque debe mantener su integridad, no debe tener señales de fugas.

Reacciones adversas

Este producto puede causar una reacción alérgica grave. Los síntomas pueden incluir sibilancias / dificultad para respirar, shock, hinchazón facial, urticaria o sarpullido.

Contacto con ojos: Puede causar enrojecimiento, ardor e irritación de la conjuntiva, en casos extremos daño de la córnea.

El Gluconato de Clorhexidina es toxico cuando se instala en el oído medio.

Contacto con la piel: Existen reportes de personas altamente sensibles a la clorhexidina, debe evitarse que estas personas manejen dicho producto.

Interacciones

Contacto con la ropa: La clorhexidina produce manchas oscuras en contacto con textiles convencionales, en caso de que se impregne la ropa, limpiar rápidamente con agua limpia, no usar hipoclorito de sodio para desmanchar.

Incompatibilidad: Se Inactiva en presencia de jabones aniónicos, presencia de cloro y aguas duras.

Fotosensibilidad: el producto es sensible a la luz, es conveniente mantenerlo en su envase original o transvasar a envases que lo protejan de la luz.

Vía de administración: tópica

Dosificación y grupo etario:

Condición de venta: venta libre

Solicitud: El Grupo de Registros Sanitarios de Medicamentos de Síntesis Química, solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, concepto sobre la Información farmacológica del producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario nuevo.

Evaluación farmacológica de forma farmacéutica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita evaluación farmacológica de nueva concentración para el principio activo clorhexidina gluconato solución (jabón) al 3%. En las normas farmacológicas se encuentran incluidas concentraciones de clorhexidina al 2% y 4%. La Sala recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así:

Forma farmacéutica: Solución (jabón)

Indicaciones: Antiséptico de uso externo.

Contraindicaciones:

Aseptidina® Solución (jabón) al 3% es un antiséptico de uso externo, no debe diluirse con agua, otros solventes o mezclarse con jabones.

Debe evitarse el contacto con los ojos, oídos y Meninges, No se debe utilizar en personas hipersensibles a la clorhexidina.

Precauciones y Advertencias

Este producto puede causar una reacción alérgica grave. Los síntomas pueden incluir sibilancias/dificultad para respirar, shock, hinchazón facial, urticaria o sarpullido.
El producto es incompatible con Hipoclorito de sodio, al mezclarse con esta desinfectante causa inactivación del Gluconato de Clorhexidina.
El producto es incompatible con tensioactivos aniónicos al mezclarse con este tipo de tensioactivos causa inactivación del Gluconato de Clorhexidina.
Aseptidina® Solución (jabón) al 3% debe mantenerse a temperaturas que no excedan los 30°C y protegido de la luz.
El Gluconato de Clorhexidina produce manchas oscuras en contacto con textiles que se enjuagan posteriormente con Hipoclorito de sodio.
El producto debe mantenerse fuera del alcance de los niños.
El producto no debe mezclarse con otros productos.
El empaque debe mantener su integridad, no debe tener señales de fugas.

Reacciones adversas

Este producto puede causar una reacción alérgica grave. Los síntomas pueden incluir sibilancias / dificultad para respirar, shock, hinchazón facial, urticaria o sarpullido.

Contacto con ojos: Puede causar enrojecimiento, ardor e irritación de la conjuntiva, en casos extremos daño de la córnea.

El Gluconato de Clorhexidina es toxico cuando se instala en el oído medio.

Contacto con la piel: Existen reportes de personas altamente sensibles a la clorhexidina, debe evitarse que estas personas manejen dicho producto.

Interacciones

Incompatibilidad: Se Inactiva en presencia de jabones aniónicos, presencia de cloro y aguas duras.

Fotosensibilidad: el producto es sensible a la luz, es conveniente mantenerlo en su envase original o transvasar a envases que lo protejan de la luz.

Vía de administración: tópica

Dosificación y grupo etario:

Aseptidina® Solución (jabón) al 3% es un antiséptico de uso externo. Para asegurar su acción debe dejarse actuar por lo menos durante 30 segundos, 3mL por lavado.

Condición de venta: venta libre

Norma farmacológica: 13.1.6.0.N10

3.1.5.2 AQUADRAN® DEXPANTENOL 5% LUBRICANTE OCULAR

Expediente: 20197615 Radicado: 20211030565 / 20221183287 Fecha: 17/08/2022

Interesado: LABORATORIOS SOPHIA DE COLOMBIA LTDA

Composición: Cada gramo contiene Dexpantenol 50.0 mg (5%)

Forma farmacéutica: Gel oftálmico

Indicaciones Aquadran® está indicado como auxiliar en el tratamiento de las lesiones del epitelio de la superficie ocular y de las queratitis no infecciosas agudas.

Contraindicaciones Aquadran® está contraindicado en los casos de hipersensibilidad a cualquier componente de la formula

Precauciones y Advertencias

Aquadran® es para uso exclusivo sobre la superficie ocular NO para INGERIRSE o INYECTARSE en el ojo, o en alguna otra parte del cuerpo.

Se debe suspender su uso y acudir a revisión médica si se presenta empeoramiento de los síntomas, o si los síntomas no mejoran después de tres días de uso, o si se experimenta dolor de cabeza, dolor ocular, cambios en la visión persistente, o enrojecimiento de los ojos con la aplicación.

Usuarios de lentes de contacto deben retirárselos previo a la aplicación de Aquadran® y esperar mínimo 15 minutos para poder colocárselos nuevamente. La cetrimida, conservador de Aquadran®, puede producir irritación ocular con el uso frecuente (ardor, enrojecimiento, sensación de cuerpo extraño) y dañar el epitelio corneal.

La aplicación de Aquadran® podría acompañarse de visión borrosa, u alguna alteración visual momentánea. Se recomienda no aplicarse el gel oftálmico de Aquadran® mientras se trabaja con maquinaria riesgosa, se conduce, o se realiza alguna actividad de riesgo.

Embarazo y lactancia

Es categoría C en la clasificación de riesgo en el embarazo. Se desconoce la cantidad de dexpantenol que se absorbe en el torrente sanguíneo con su aplicación ocular.

Niños La seguridad y eficacia de Aquadran® no se ha evaluado en pacientes pediátricos.

Adultos mayores

No se esperan diferencias en la seguridad y eficacia de los adultos a los adultos mayores.

Alteraciones en las pruebas de laboratorio

No hay información que describa alteraciones en resultados de pruebas de laboratorio ocasionadas por la aplicación oftálmica de Aquadran®.

Precauciones en relación con teratogénesis, mutagénesis, carcinogénesis, y posibles alteraciones de la fertilidad.

No existen estudios adecuados que evalúen los efectos de teratogenicidad, carcinogenicidad, y alteraciones en la fertilidad. Se encontró que la sustancia no tiene efecto mutagénico en bacterias y en células de mamíferos.

Reacciones adversas Trastornos oculares: visión borrosa transitoria, irritación de los ojos, enrojecimiento, dolor ocular, sensación de cuerpo extraño, lagrimeo, prurito ocular, conjuntivitis.

Trastornos inmunológicos: reacciones de hipersensibilidad (muy raros, menos de cada 10000).

Interacciones

Si es que se usan otros productos oftálmicos, para evitar posibles interacciones, se deben de administrar con una separación mínima de cinco minutos, Aquadran® debe ser el último en aplicarse.

La disminución de los reflejos en ratas ocasionado por 10 mg de clorpromazina por kilogramo de peso fue revertida con 125 mg de pantenol por kilogramo de peso. También, la disminución de los reflejos en ratas, después de convulsiones inducidas con 100 mg de isoniazida por kilogramo de peso, fue revertido con 250 mg/kg/IM de pantenol.

El dexpantenol prolonga la relajación muscular de la succinilcolina, y no se debe administrar dentro de la hora después de su administración. Incrementa la toxicidad y la parálisis de la D-tubocurarina.

No se recomienda en las primeras 12 horas de haber usado neostigmina, u otros medicamentos parasimpaticomiméticos. Aunque la importancia clínica no se ha establecido, el efecto miótico de los medicamentos anticolinesterasas puede ser potenciado con el dexpantenol.

Vía de administración: Tópica Oftálmica

Dosificación y grupo etario

Administración:

El médico debe indicar la posología y el tiempo de tratamiento adecuado para su caso en particular. Sin embargo, la dosis recomendada es: Aplicar en saco conjuntival inferior de 3-5 veces en ojo a tratar, o con mayor frecuencia durante el día (según prescripción)

Condición de venta: Venta bajo fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2022005727 emitido mediante Acta No. 12 de 2021 SEM numeral 3.1.5.3. con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario.

Evaluación farmacológica (nueva forma farmacéutica y nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado 20221183287
Información para prescribir allegado mediante radicado 20221183287

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No.12 de 2021, numeral 3.1.5.3., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora encuentra que el trámite corresponde a una solicitud de nueva indicación, por ende, se envía a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos para su evaluación.

3.1.5.3 MIDEXEL

Expediente: 20234092 Radicado: 20221159329 Fecha: 29/07/2022 Interesado: EXELTIS SAS

Cada mL contiene midazolam clorhidrato equivalente a midazolam 5 mg en volumen de 1mL (5 mg/ml)

Forma farmacéutica: solución oromucosal

Indicaciones: Tratamiento de las crisis convulsivas agudas y prolongadas desde lactantes.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo, a las benzodiazepinas o a alguno de los excipientes.

Miastenia grave.

Insuficiencia respiratoria grave.

Síndrome de apnea del sueño.

Insuficiencia hepática grave.

Precauciones y Advertencias

Insuficiencia respiratoria El midazolam se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica ya que el midazolam puede deprimir aún más la respiración.

Pacientes pediátricos de 3 a 6 meses Dado que la proporción entre el metabolito y el medicamento original es más alta en niños más pequeños, no puede excluirse una depresión respiratoria tardía debida a las concentraciones altas del metabolito activo en el grupo de edad de 3-6 meses. Por lo tanto, el uso de Midazolam en el grupo de edad de 3-6 meses se debe limitar al uso solo bajo supervisión médica cuando se cuente con un equipo de reanimación y se pueda monitorizar la función respiratoria y se cuente con soporte respiratorio por si fuera necesario.

Eliminación alterada del midazolam El midazolam se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal crónica, con insuficiencia hepática o con insuficiencia cardiaca. El midazolam se puede acumular en pacientes con insuficiencia renal crónica o con insuficiencia hepática, mientras que en los pacientes con insuficiencia cardiaca puede originar una reducción del aclaramiento del midazolam.

Uso concomitante con otras benzodiazepinas Los pacientes debilitados son más propensos a sufrir los efectos de las benzodiazepinas en el sistema nervioso central (SNC) y, por lo tanto, podrá ser necesario administrar dosis más bajas.

Antecedentes de alcoholismo o toxicomanía El midazolam se debe evitar en pacientes con antecedentes de alcoholismo o toxicomanía.

Amnesia El midazolam puede causar amnesia anterógrada.

Sodio Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por unidad de dosis, esto es esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad Los ensayos clínicos publicados muestran que se administró midazolam por vía bucal a aproximadamente 443 niños con crisis convulsivas. La depresión respiratoria se produce en un porcentaje de hasta el 5%, aunque se trata de una complicación conocida de las crisis convulsivas y está asociada también al uso de midazolam. Se atribuyó un episodio de prurito como posiblemente relacionado con el uso de midazolam bucal.

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se relacionan las reacciones adversas notificadas cuando se administró midazolam por vía bucal a niños en los ensayos clínicos.

Las frecuencias se definen de la siguiente forma:

Frecuentes: ≥1/100 a <1/10 Poco frecuentes: ≥1/1.000 a <1/100 Muy raras: <1/10.000 Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad:

**Cuando se inyecta midazolam en niños y/o adultos, se han notificado estas reacciones adversas, que pueden ser relevantes a la administración bucal.

Interacciones

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El midazolam se metaboliza por CYP3A4. Los inhibidores e inductores de CYP3A4 pueden, respectivamente, aumentar y disminuir las concentraciones plasmáticas y, por consiguiente, los efectos del midazolam, por lo que es necesario ajustar la dosis según proceda. Las interacciones farmacocinéticas con inhibidores o inductores de CYP3A4 son más pronunciadas con la administración oral de midazolam que con la administración bucal o parenteral, ya que las enzimas de CYP3A4 también están presentes en el aparato digestivo alto. Después de la administración bucal, solo se verá afectado el aclaramiento sistémico.

Tras una sola dosis de midazolam por vía bucal, la consecuencia en el efecto clínico máximo debida a la inhibición del CYP3A4 será menor, aunque la duración del efecto puede prolongarse. Por tanto, se recomienda monitorizar cuidadosamente los efectos clínicos y las constantes vitales durante el uso de midazolam con un inhibidor de CYP3A4, incluso después de una sola dosis.

Anestésicos y analgésicos narcóticos El fentanilo puede reducir la eliminación del midazolam.

Antiepilépticos

La coadministración con midazolam puede potenciar la sedación o la depresión respiratoria o cardiovascular. El midazolam puede interactuar con otros medicamentos metabolizados por el hígado, p. ej.: la fenitoína, dando lugar a una potenciación.

Bloqueadores de los canales de calcio

Diltiazem y verapamilo han mostrado que reducen la eliminación del midazolam y de otras benzodiazepinas y pueden potenciar sus efectos.

Una dosis única de diltiazem incrementó la concentración plasmática de midazolam intravenoso alrededor de un 25% y la vida media terminal se prolongó un 43%.

Medicamentos para el tratamiento de las úlceras

Cimetidina, ranitidina y omeprazol han mostrado que reducen la eliminación del midazolam y de otras benzodiazepinas y pueden potenciar sus efectos.

Xantinas Las xantinas aceleran el metabolismo del midazolam y de otras benzodiazepinas.

Medicamentos dopaminérgicos

El midazolam puede inhibir la levodopa.

Relajantes musculares

P. ej.: baclofeno. El midazolam puede potenciar el efecto de los relajantes musculares, aumentando los efectos depresores en el SNC.

Nabilona La coadministración con midazolam puede potenciar la sedación o la depresión respiratoria o cardiovascular.

Medicamentos que inhiben el CYP3A4 Las interacciones medicamentosas tras la administración bucal del midazolam probablemente serán similares a las observadas tras la administración intravenosa del midazolam en vez de las observadas tras la administración oral.

Alimentos El zumo de pomelo reduce la eliminación del midazolam y potencia su acción.

Antifúngicos azólicos Con el ketoconazol, las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso fueron 5 veces mayores, mientras que la semivida terminal fue unas 3 veces mayor.

Con el voriconazol, la exposición al midazolam intravenoso fue 3 veces mayor, y la semivida de eliminación fue unas 3 veces mayor.

Con el fluconazol y el itraconazol, las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso fueron de 2 a 3 veces mayores, lo que se asoció a un aumento en la semivida terminal de 2,4 veces con el itraconazol y de 1,5 veces con el fluconazol.

Con el posaconazol, las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso fueron unas 2 veces mayores.

Antibióticos macrólidos

Con la eritromicina, las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso fueron de 1,6 a 2 veces mayores, lo que se asoció a un aumento en la semivida terminal del midazolam de 1,5 a 1,8 veces.

Con la claritromicina, las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso fueron hasta 2,5 veces mayores, lo que se asoció a un aumento en la semivida terminal de 1,5 a 2 veces.

Inhibidores de la proteasa para el VIH

La administración de midazolam junto con inhibidores de la proteasa (p. ej., saquinavir y otros inhibidores de la proteasa para el VIH) puede producir un gran aumento en la concentración del midazolam. Con la coadministración de lopinavir potenciado con ritonavir, las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso fueron 5,4 veces mayores, lo que se asoció a un aumento similar en la semivida terminal.

Otros medicamentos

Con la atorvastatina, las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso fueron 1,4 veces mayores, en comparación con el grupo de control.

Medicamentos que inducen CYP3A4 Rifampicina 600 mg una vez al día durante 7 días redujo las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso en un 60% aproximadamente. La semivida terminal se redujo en un 50-60% aproximadamente.

La hierba de San Juan disminuyó las concentraciones plasmáticas del midazolam alrededor del 20-40% que se asoció a una disminución en la semivida terminal del 15-17% aproximadamente. Dependiendo del extracto específico de hierba de San Juan, el efecto en la inducción de CYP3A4 puede variar Interacciones medicamentosas farmacodinámicas

Es probable que la coadministración de midazolam con otros sedantes/hipnóticos y depresores del SNC, incluido el alcohol, potencie la sedación y la depresión respiratoria.

Entre estos medicamentos se encuentran los derivados opiáceos (utilizados como analgésicos, antitusivos o tratamientos de sustitución), los antipsicóticos, otras benzodiazepinas utilizadas como ansiolíticos o hipnóticos, los barbitúricos, el propofol, la ketamina, el etomidato; los antidepresivos sedantes, los antihistamínicos H1 no recientes y los antihipertensores de acción central.

El alcohol (incluidos los medicamentos que contienen alcohol) puede potenciar notablemente el efecto sedante del midazolam. En caso de administrarse midazolam, se deberá evitar totalmente la ingesta de alcohol.

El midazolam reduce la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos inhalados.

El efecto de los inhibidores de CYP3A4 puede ser mayor en lactantes ya que probablemente traguen parte de la dosis bucal y se absorba en el aparato digestivo.

Poblaciones Especiales

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de midazolam en niños de 0 a 3 meses. No se dispone de datos.

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de la dosis, sin embargo, midexel, se debe utilizar con cautela en pacientes con insuficiencia renal crónica ya que puede retrasarse la eliminación del midazolam y prolongarse los efectos.

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática reduce el aclaramiento del midazolam con el posterior aumento de la semivida terminal. Por lo tanto, los efectos clínicos podrán ser más intensos y duraderos, por esto, se recomienda monitorizar los efectos clínicos y las constantes vitales tras la administración de midazolam en pacientes con insuficiencia hepática Midexel está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Vía de administración: Oromucosal (mucosa bucal)

Dosificación y grupo etario

Posología:

Estudios han demostrado dosis seguras a 0.3 mg/kg peso.

A continuación, se indican dosis por intervalos de edad:

Los cuidadores deben administrar una sola dosis de midazolam.

Si la crisis convulsiva no remite 10 minutos después de la administración de midazolam, deben solicitar ayuda médica urgente y entregar la jeringa vacía al médico para que sepa qué dosis ha recibido el paciente.

Si la crisis convulsiva recurre después de una respuesta inicial, no se debe administrar una segunda dosis o dosis repetida sin antes consultar con el médico

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica con fines de obtención de registro sanitario
Inserto Versión 1 allegado mediante radicado No. 20221159329

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.5.4 MIDEXEL® 2.5

Expediente: 20234116 Radicado: 20221159649 Fecha: 29/07/2022 Interesado: EXELTIS SAS

Composición:

Cada mL contiene midazolam clorhidrato equivalente a midazolam 5 mg en volumen de 0,5ml (2.5 mg / 0.5 mL)

Forma farmacéutica: solución oromucosal

Indicaciones: Tratamiento de las crisis convulsivas agudas y prolongadas desde lactantes.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo, a las benzodiazepinas o a alguno de los excipientes.

Miastenia grave.

Insuficiencia respiratoria grave.

Síndrome de apnea del sueño.

Insuficiencia hepática grave.

Precauciones y Advertencias

Insuficiencia respiratoria El midazolam se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica ya que el midazolam puede deprimir aún más la respiración.

Antecedentes de alcoholismo o toxicomanía El midazolam se debe evitar en pacientes con antecedentes de alcoholismo o toxicomanía.

Amnesia El midazolam puede causar amnesia anterógrada.

Sodio Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por unidad de dosis, esto es esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se relacionan las reacciones adversas notificadas cuando se administró midazolam por vía bucal a niños en los ensayos clínicos.

Las frecuencias se definen de la siguiente forma:

Frecuentes: ≥1/100 a <1/10 Poco frecuentes: ≥1/1.000 a <1/100 Muy raras: <1/10.000 Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad:

**Cuando se inyecta midazolam en niños y/o adultos, se han notificado estas reacciones adversas, que pueden ser relevantes a la administración bucal.

Interacciones

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Anestésicos y analgésicos narcóticos El fentanilo puede reducir la eliminación del midazolam.

Antiepilépticos La coadministración con midazolam puede potenciar la sedación o la depresión respiratoria o cardiovascular. El midazolam puede interactuar con otros medicamentos metabolizados por el hígado, p. ej.: la fenitoína, dando lugar a una potenciación.

Bloqueadores de los canales de calcio

Diltiazem y verapamilo han mostrado que reducen la eliminación del midazolam y de otras benzodiazepinas y pueden potenciar sus efectos.

Una dosis única de diltiazem incrementó la concentración plasmática de midazolam intravenoso alrededor de un 25% y la vida media terminal se prolongó un 43%.

Medicamentos para el tratamiento de las úlceras

Cimetidina, ranitidina y omeprazol han mostrado que reducen la eliminación del midazolam y de otras benzodiazepinas y pueden potenciar sus efectos.

Xantinas Las xantinas aceleran el metabolismo del midazolam y de otras benzodiazepinas.

Medicamentos dopaminérgicos

El midazolam puede inhibir la levodopa.

Relajantes musculares

P. ej.: baclofeno. El midazolam puede potenciar el efecto de los relajantes musculares, aumentando los efectos depresores en el SNC.

Nabilona La coadministración con midazolam puede potenciar la sedación o la depresión respiratoria o cardiovascular.

Alimentos El zumo de pomelo reduce la eliminación del midazolam y potencia su acción.

Antifúngicos azólicos Con el ketoconazol, las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso fueron 5 veces mayores, mientras que la semivida terminal fue unas 3 veces mayor.

Con el voriconazol, la exposición al midazolam intravenoso fue 3 veces mayor, y la semivida de eliminación fue unas 3 veces mayor.

Con el posaconazol, las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso fueron unas 2 veces mayores.

Antibióticos macrólidos

Con la claritromicina, las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso fueron hasta 2,5 veces mayores, lo que se asoció a un aumento en la semivida terminal de 1,5 a 2 veces.

Inhibidores de la proteasa para el VIH

Otros medicamentos

Con la atorvastatina, las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso fueron 1,4 veces mayores, en comparación con el grupo de control.

Interacciones medicamentosas farmacodinámicas

Es probable que la coadministración de midazolam con otros sedantes/hipnóticos y depresores del SNC, incluido el alcohol, potencie la sedación y la depresión respiratoria.

El midazolam reduce la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos inhalados.

El efecto de los inhibidores de CYP3A4 puede ser mayor en lactantes ya que probablemente traguen parte de la dosis bucal y se absorba en el aparato digestivo.

Poblaciones Especiales

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de midazolam en niños de 0 a 3 meses. No se dispone de datos.

Insuficiencia renal

Insuficiencia hepática

Midexel está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Vía de administración: Oromucosal (mucosa bucal)

Dosificación y grupo etario

Posología: Estudios han demostrado dosis seguras a 0.3 mg/kg peso.

A continuación, se indican dosis por intervalos de edad:

Los cuidadores deben administrar una sola dosis de midazolam.

Si la crisis convulsiva recurre después de una respuesta inicial, no se debe administrar una segunda dosis o dosis repetida sin antes consultar con el médico

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica con fines de obtención de registro sanitario
Inserto Versión 1 allegado mediante radicado No. 20221159649

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.6 Evaluación farmacológica de nueva concentración

3.1.6.1 LIDOCAÍNA HIDROCORTISONA UNGÜENTO

Expediente: 20139622 Radicado: 20201010688 / 20211009634 Fecha: 22/01/2021 Interesado: ROPSOHN THERAPEUTICS S.A.S.

Composición: Cada 100 g de ungüento contiene 5 g de Lidocaína + 0.28 g Hidrocortisona Acetato equivalente a 0.25 g de Hidrocortizona Base

Forma farmacéutica: Ungüento

Indicaciones:

Manejo sintomático de hemorroides, fisuras, fístulas anales, proctitis y eccema anorectal, o cualquier trastorno anorectal similar

Contraindicaciones:

No debe aplicarse en pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activos y/o excipientes de la formulación.

Ya que el medicamento contiene hidrocortisona, no se debe usar en presencia de heridas abiertas ya que puede haber efectos sistémicos

Precauciones y advertencias: No usar el tratamiento por mucho tiempo ni a dosis elevadas, no usar como tratamiento para infecciones micoticas, Se debe tener especial cuidado en pacientes tratados con antiarritmicos clase III, ya que puede haber efectos aditivos a nivel cardiaco entre estos agentes con la lidocaína.

Interrumpir el tratamiento si se llega a presentar sangrado o irritación rectal.

Ya que el medicamento contiene lidocaína, puede producir sensibilización, se recomienda no usar este producto por más de 15 días.

El uso sistémico y tópico de corticoesteroides puede producir alteraciones visuales. Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, debe consultar con un oftalmólogo, para evaluar la presencia de cataratas, glaucoma o enfermedades raras como Coriorretinopatía Serosa Central.

Embarazo y lactancia:

A lo largo de la comercialización de los productos con esta composición, no se ha evidenciado que el feto pueda sufrir algún tipo de riesgo durante la administración de este medicamento, a dosis terapéuticas.

A dosis elevadas, aplicaciones recurrentes y por tiempos fuera de los recomendados, el medicamento puede alcanzar niveles en sangre, en el caso de la lidocaína, la cual es clasificación B en el embarazo según la FDA, atraviesa la placenta y puede tener efectos tóxicos en el feto.

Ambos activos tienen niveles de excreción en la leche materna, sin embargo, a dosis terapéuticas es poco probable que esto pase y los niños se puedan ver afectados.

Reacciones adversas:

Como todos los medicamentos, la aparición de eventos adversos corresponde a factores idiosincráticos del paciente, de igual forma el riesgo de estos aumenta con el tiempo del tratamiento. Mientras que el paciente use Lidocaína Hidrocortisona Ungüento se pueden presentar las siguientes reacciones:

• Endocrinas: Efecto rebote, dependencia a esteroides, retraso del proceso de cicatrización. • Raras: < de 1 en 1000 en todo el tiempo de comercialización en Noruega, En Suecia se reportan posible dificultad respiratoria y desmayos.

Interacciones:

Debido a que su acción es local, el riesgo de interacciones es muy bajo, sin embargo, en tratamientos prolongados y con dosis elevadas puede haber posibles interacciones en pacientes que son tratados al mismo tiempo con otro tipo de anestésicos locales, o con antiarrítmicos clase III.

Vía de administración: Rectal

Dosificación y Grupo etario:

Se debe aplicar según criterio médico, sin embargo, es importante no sobrepasar las 4 aplicaciones al día (4 gramos en 24 horas)

Contiene: Presentación por 10g: 3 cánulas de aplicación rectal.

Presentación por 20g: 6 cánulas de aplicación rectal

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020012728 emitido mediante Acta 12 de la SEM 2020 numeral 3.1.6.3. con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica sin fines de registro sanitario

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 12 de 2020 SEM, numeral 3.1.6.3., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada 100 g de ungüento contiene 5 g de Lidocaína + 0.28 g Hidrocortisona Acetato equivalente a 0.25 g de Hidrocortisona Base

Forma farmacéutica: Ungüento

Indicaciones:

Manejo sintomático de hemorroides, fisuras, fístulas anales, proctitis y eccema anorectal, o cualquier trastorno anorectal similar

Contraindicaciones:

No debe aplicarse en pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activos y/o excipientes de la formulación.

Ya que el medicamento contiene hidrocortisona, no se debe usar en presencia de heridas abiertas ya que puede haber efectos sistémicos

Precauciones y advertencias: No usar el tratamiento por mucho tiempo ni a dosis elevadas, no usar como tratamiento para infecciones micóticas, Se debe tener especial cuidado en pacientes tratados con antiarritmicos clase III, ya que puede haber efectos aditivos a nivel cardiaco entre estos agentes con la lidocaína.

Interrumpir el tratamiento si se llega a presentar sangrado o irritación rectal.

Ya que el medicamento contiene lidocaína, puede producir sensibilización, se recomienda no usar este producto por más de 15 días.

El uso sistémico y tópico de corticoesteroides puede producir alteraciones visuales.

Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, debe consultar con un oftalmólogo, para evaluar la presencia de cataratas, glaucoma o enfermedades raras como Coriorretinopatía Serosa Central.

Embarazo y lactancia:

Ambos activos tienen niveles de excreción en la leche materna, sin embargo, a dosis terapéuticas es poco probable que esto pase y los niños se puedan ver afectados.

Reacciones adversas:

• Generales: Reacción alérgica típica: Enrojecimiento, prurito y picazón. • Dermatológicas: Atrofia de la piel, telangiectasia, estrías, dermatitis, enrojecimiento, prurito, picazón, erupción cutánea, inflamación. • Endocrinas: Efecto rebote, dependencia a esteroides, retraso del proceso de cicatrización. • Raras: < de 1 en 1000 en todo el tiempo de comercialización en Noruega, En Suecia se reportan posible dificultad respiratoria y desmayos.

Interacciones:

Vía de administración: Rectal

Dosificación y Grupo etario:

Se debe aplicar según criterio médico, sin embargo, es importante no sobrepasar las 4 aplicaciones al día (4 gramos en 24 horas)

Contiene: Presentación por 10g: 3 cánulas de aplicación rectal.

Presentación por 20g: 6 cánulas de aplicación rectal

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 7.8.0.0.N40

3.1.6.2 RAXONE® 150 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20233559 Radicado: 20221154584 Fecha: 25/07/2022 Interesado: LABORATORIOS BIOPAS S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 150 mg de Idebenona

Forma farmacéutica: tableta recubierta

Indicaciones: Raxone está indicado para el tratamiento de la alteración visual en adolescentes y adultos con Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y Advertencias

Seguimiento Se debe hacer un seguimiento regular de los pacientes conforme a la práctica clínica local.

Insuficiencia hepática o renal

Se debe tener precaución cuando se prescriba Raxone a pacientes con insuficiencia hepática o renal. Se han reportado eventos adversos en pacientes con insuficiencia hepática que han conducido a la interrupción temporal o descontinuación del tratamiento.

Cromaturia Los metabolitos de idebenona tienen color y pueden causar cromaturia, es decir, una coloración pardo-rojiza de la orina. Este efecto es inocuo, no guarda relación con la hematuria y no es necesario realizar ningún cambio de dosis ni suspender el tratamiento.

Se debe tener precaución con el fin de asegurar que la cromaturia no enmascare los cambios de color debidos a otros motivos (p. ej., trastornos renales o hematológicos).

Lactosa Raxone contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hederitaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar Raxone.

Amarillo ocaso FCF Raxone contiene el colorante amarillo ocaso FCF (E 110), que puede producir reacciones alérgicas

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para idebenona son diarrea leve o moderada (por lo general no es necesario suspender el tratamiento), nasofaringitis, tos y dolor de espalda.

Tabla de reacciones adversas

En los ensayos clínicos de pacientes con NOHL o en los informes posteriores a la comercialización para el uso en otras indicaciones, se han notificado las reacciones adversas que se detallan a continuación. La frecuencia de las reacciones adversas se define conforme a los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación o a través de los siguientes datos de contacto: farmacovigilancia@biopasgroup.com, número telefónico +18003491490 (llamada internacional, cargos adicionales podrían aplicar) o en la página web https://biopasgroup.com/pharmacovigilance/.

Interacciones

Los datos de los estudios in vitro han demostrado que idebenona y su metabolito QS10 no provocan la inhibición sistémica de las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 del citocromo P450 a concentraciones de idebenona o de QS10 clínicamente relevantes. Tampoco se ha observado inducción de las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

In vivo, idebenona es un inhibidor débil del CYP3A4. Los datos de un estudio de interacción farmacológica en 32 voluntarios sanos indican que en el primer día de la administración oral de 300 mg de idebenona tres veces al día, el metabolismo de midazolam, un sustrato del CYP3A4, no se modificó cuando ambos medicamentos se administraron de forma conjunta.

Con la administración repetida, la Cmax y el AUC del midazolam aumentaron en un 28 % y un 34 %, respectivamente, cuando midazolam se administró en combinación con 300 mg de idebenona tres veces al día. Por consiguiente, los sustratos del CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, tales como alfentanilo, astemizol, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus o los alcaloides ergóticos (ergotamina, dihidroergotamina) se deben administrar con precaución a los pacientes que reciben idebenona.

Idebenona puede inhibir la glucoproteína P (gp-P), con un posible aumento de la exposición a, por ejemplo, etexilato de dabigatrán, digoxina o aliskireno. Estos medicamentos se deben administrar con precaución en los pacientes que reciben idebenona. Idebenona no es un sustrato de la gp-P in vitro.

Poblaciones Especiales

Embarazo

No se ha establecido la seguridad de idebenona en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Solo se debe administrar idebenona a mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil que puedan quedarse embarazadas si se considera que los beneficios del efecto terapéutico sobrepasan a cualquier posible riesgo.

Lactancia Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que idebenona se excreta en la leche (para mayor información ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en excluir el riesgo en el lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Raxone tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad No se dispone de datos sobre los efectos de idebenona en la fertilidad humana.

Vía de administración: oral

Dosificación y grupo etario:

El tratamiento debe iniciarlo y supervisarlo un médico con experiencia en NOHL.

Posología La dosis recomendada de idebenona es de 900 mg diarios (300 mg, 3 veces al día).

Datos sobre el tratamiento continuo con idebenona por hasta 24 meses están disponibles como parte de un estudio clínico de etiqueta abierta con historia natural controlada (ver sección 5.1).

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada No son necesarios ajustes específicos de la dosis en pacientes de edad avanzada con NOHL.

Insuficiencia hepática o renal Se ha evaluado el tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática o renal. No obstante, no se pueden hacer recomendaciones específicas de posología. Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática o renal, dado que eventos adversos han conducido a la interrupción temporal o descontinuación del tratamiento (ver sección 4.4).

En ausencia de suficientes datos clínicos, se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Raxone en pacientes con NOHL menores de 12 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 5.1 y 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Las tabletas recubiertas Raxone se deben tragar enteros con agua. Las tabletas no se deben partir ni masticar. Raxone se debe administrar con alimentos, ya que estos aumentan la biodisponibilidad de idebenona.

Condición de venta: Venta con fórmula médica Uso Institucional

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de nueva concentración con fines de obtención de registro sanitario nuevo
Inserto Versión 1.0 allegada mediante radicado No. 20221154584
Información para Prescribir Versión 1.0 allegada mediante radicado No. 20221154584
PGR versión 1.15

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora encuentra que el trámite incluye una solicitud de nueva indicación, por ende, se envía a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos para su evaluación.

3.1.9 Modificación de dosificación y posología

3.1.9.1 ZALDIAR ® TABLETAS

Expediente: 19925329 Radicado: 20191215887 / 20201226346 / 20211011658 / 20211084215 Fecha: 29/04/2021 Interesado: GRÜNENTHAL COLOMBIANA S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene Clorhidrato de tramadol 37.5 mg + Acetaminofén 325 mg.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta Indicaciones:

Analgésico. Zaldiar® está indicado para el tratamiento sintomático de dolor moderado a severo.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al clorhidrato de tramadol, el paracetamol, el amarillo ocaso 3 o cualquiera de los excipientes del medicamento. - intoxicación aguda con alcohol, medicamentos hipnóticos, analgésicos de acción sobre el sistema nervioso central, opioides o medicamentos psicotrópicos. - zaldiar® no se debe administrar a pacientes que están recibiendo inhibidores de la monoaminooxidasa o que los recibieron en las últimas dos semanas - deterioro hepático severo - epilepsia no controlada mediante un tratamiento.

Precauciones y advertencias: en adultos y adolescentes de 12 años o más no se debe exceder la dosis máxima de 8 tabletas de zaldiar® para evitar la sobredosis inadvertida, se debe aconsejar a los pacientes no exceder la dosis recomendada y no utilizar de forma simultánea otro paracetamol (incluidos los de venta libre) o productos que contengan clorhidrato de tramadol sin la asesoría de un médico. No se recomienda utilizar zaldiar® en presencia de insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <10 ml/min). No se debe utilizar zaldiar® en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los peligros de la sobredosis de paracetamol son mayores en pacientes con enfermedad hepática alcohólica no cirrótica.

En los casos de insuficiencia hepática moderada se deberá considerar cuidadosamente la prolongación del tiempo entre dosis. No se recomienda utilizar zaldiar® en pacientes con insuficiencia respiratoria grave. El clorhidrato de tramadol no es un sustituto apropiado para pacientes dependientes de opioides. Aunque es un agonista opioideo, el clorhidrato de tramadol no puede suprimir los síntomas de abstinencia de la morfina. Se han reportado convulsiones en pacientes tratados con clorhidrato de tramadol susceptibles a crisis epilépticas o que están tomando otros medicamentos que disminuyen el umbral de las crisis epilépticas, especialmente los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de acción sobre el sistema nervioso central o anestesia local. Los pacientes epilépticos controlados por un tratamiento o los pacientes susceptibles a crisis epilépticas se deberán tratar únicamente con zaldiar® si existen circunstancias apremiantes. Se han reportado convulsiones en pacientes que reciben clorhidrato de tramadol a los niveles de dosis recomendados. El riesgo puede aumentar cuando las dosis de clorhidrato de tramadol exceden el límite superior de dosis recomendada.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Inserto para el usuario,	Inserto versión 3.0 de Agosto de 2
Información para prescribir, versión 13 de Agosto de 2019
Modificación de Dosificación
Modificación de Contraindicaciones
Modificación de Precauciones y Advertencias

Nueva dosificación
Nuevas contraindicaciones
Nuevas precauciones y advertencias

NUEVA DOSIFICACIÓN

INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR Posología y método de administración Posología La dosis debe ajustarse de acuerdo con la intensidad del dolor y la sensibilidad del paciente individual. Deberá seleccionarse generalmente la dosis efectiva más baja para analgesia.

Para el tratamiento del dolor, la dosis recomendada es de 1 tableta cada 4- 6 horas según sea necesario para aliviar el dolor.

No debe usarse por más de 5 días, salvo en manejo oncológico.

Población pediátrica El tratamiento se encuentra contraindicado en menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada Generalmente no es necesario un ajuste de dosis en pacientes de hasta 75 años de edad sin insuficiencia renal o hepática clínicamente manifiesta. La eliminación del tramadol se puede prolongar en pacientes mayores de 75 años de edad. Por lo tanto, si resulta necesario, el intervalo de dosificación se ampliará de acuerdo con las necesidades del paciente.

Insuficiencia renal La experiencia con tramadol sugiere que la alteración de la función renal da como resultado una disminución de la tasa y el grado de excreción de tramadol y su metabolito activo, M1. Debido a la presencia de tramadol, no se recomienda el uso de tramadol/paracetamol en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 15 mL/min). En casos de función renal severamente disminuida (depuración de creatinina entre 15 y 29 mL/min) debe aumentarse el intervalo de dosificación para que no exceda 2 capsulas cada 12 horas.

Insuficiencia hepática Tramadol/paracetamol en pacientes con insuficiencia hepática grave está contraindicado Método de administración Uso vía oral.

ZALDIAR® 37.5 mg/325 mg, tabletas recubiertas.

Las tabletas deberán deglutirse enteras, con una cantidad suficiente de líquido. No deberán estar rotas o masticadas.

INSERTO

¿Cómo tomar Zaldiar?

Siempre tome Zaldiar exactamente como su médico le ha indicado. Si no está seguro consulte a su médico o farmacéutico.

A menos que su médico prescriba lo contrario, la dosis recomendada es de 1 tableta cada 4- 6 horas según sea necesario para aliviar el dolor.

No debe usarse por más de 5 días, salvo en manejo oncológico.

No tome Zaldiar con mayor frecuencia que lo indicado por su médico.

Su médico puede aumentar el tiempo entre dosis:

Si usted es mayor de 75 años
Si usted tiene problemas renales graves o
Si usted tiene problemas al hígado graves.

Modo de administración: Zaldiar se administra por vía oral.

Zaldiar debe ser administrado con suficiente líquido. No debe ser partido ni masticado.

NUEVAS CONTRAINDICACIONES

INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de tramadol, otros analgésicos opioides, al amarillo hidrosol o a cualquiera de los excipientes

Intoxicación aguda con alcohol, medicamentos hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides o medicamentos psicotrópicos.
ZALDIAR® no debe administrarse a pacientes que estén recibiendo inhibidores de la monoamino oxidasa o dentro del periodo de dos semanas después de su suspensión,
insuficiencia hepática grave
Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <15mL/min)
Menores de 18 años
Lactancia
epilepsia no controlada con tratamiento (véase sección 4.4).
En pacientes con depresión respiratoria significativa en ambientes no monitorizados o en ausencia de equipos de reanimación.
En pacientes con asma bronquial aguda o severa o hipercapnia en ambientes no monitorizados o en ausencia de equipos de reanimación

INSERTO No tome Zaldiar

Si usted ha tenido una reacción alérgica (por ejemplo, rash cutáneo, hinchazón de la cara, silbido del pecho o dificultad para respirar) después de tomar tramadol o paracetamol o cualquiera de los otros ingredientes de Zaldiar;
En envenenamiento agudo con alcohol, comprimidos para dormir, analgésicos u otros medicamentos psicotrópicos (medicamentos que afectan el humor y emociones);
Si usted está tomando también inhibidores de la MAO (ciertas medicinas usadas para el tratamiento de la depresión o enfermedad de Parkinson), o los ha tomado en los últimos 14 días antes del tratamiento con Zaldiar.
Si usted padece de trastornos severos al hígado.
Si usted padece de Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <15mL/min)
Si usted es menor de 18 años
Si usted se encuentra lactando
Si usted tiene epilepsia que no ha sido adecuadamente controlado con su medicina actual.
Si usted tiene depresión respiratoria significativa en ambientes no monitorizados o en ausencia de equipos de reanimación.
Si usted tiene asma bronquial aguda o severa o hipercapnia en ambientes no monitorizados o en ausencia de equipos de reanimación

NUEVAS PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR

Precauciones y advertencias especiales respecto a su uso

Advertencias • El uso terapéutico concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos, tales como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina - norepinefrina (IRSN), inhibidores de la MAO, los antidepresivos tricíclicos, triplanos (agonista de los receptores serotoninérgicos usado como analgésico para la migraña) y mirtazapina pueden causar toxicidad por serotonina. El síndrome serotoninérgico es probable cuando se observa una de las siguientes condiciones: • Clonus espontáneos • Clonus inducible u ocular con agitación o diaforesis • Temblor e hiperreflexia • Hipertonia y temperatura corporal >38ºC y clonus ocular o clonus inducible.

El retiro de los medicamentos serotoninérgicos generalmente provoca una rápida mejoría. El tratamiento depende del tipo y gravedad de los síntomas.

• El uso de opioides pueden causar insuficiencia suprarrenal

El uso crónico de opioides puede producir disminución de la libido, impotencia o infertilidad.

El medicamento se encuentra contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <15 mL/min). En pacientes con deficiencia hepática severa no se deberá usar ZALDlAR. Los riesgos de la sobredosis con paracetamol son mayores en pacientes con enfermedad hepática alcohólica no cirrótica. En casos moderados, se deberá considerar cuidadosamente la prolongación del intervalo de dosificación.

No se recomienda en insuficiencia respiratoria grave, se debe administrar con la mayor precaución en pacientes con riesgo de depresión respiratoria o si se está administrando concomitantemente con algún medicamento depresor del Sistema Nervioso Central (SNC); si se supera de forma significativa la dosis recomendada. no se puede descartar la posibilidad de que ocurra depresión respiratoria en estas situaciones.

La utilización concomitante de los agonistas- antagonistas opioides (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) no está recomendada.

Clorhidrato de tramadol no se recomienda como un sustituto en pacientes dependientes de opioides. Aunque es un agonista de opioide, el clorhidrato de tramadol no puede suprimir los síntomas de privación de la morfina.

Se han presentado convulsiones en pacientes tratados con tramadol en los niveles de dosis recomendados. Este riesgo puede aumentar si se supera el límite superior de la dosis máxima diaria recomendada de hidrocloruro de tramadol (400 mg). El riesgo de convulsiones también puede aumentar en pacientes con epilepsia, si está recibiendo otra medicación que reduzca el umbral convulsivo, pacientes con antecedentes de convulsiones o en pacientes con un riesgo reconocido de convulsiones (como traumatismo, craneoencefálico, trastornos metabólicos, abstinencia de alcohol y drogas, infecciones del SNC). En sobredosis de tramadol, administración de naloxona puede aumentar el riesgo de convulsiones. Los pacientes epilépticos o susceptibles de presentar crisis epilépticas sólo deberán ser tratados con tramadol si las circunstancias lo requieren.

Un tratamiento a largo plazo puede inducir tolerancia, así como dependencia psíquica y física. En los pacientes con tendencia al abuso o a la dependencia de medicamentos, sólo debería ser administrado durante periodos cortos y bajo estricto control médico.

El tramadol es metabolizado por la enzima hepática CYP206. Si un paciente presenta una deficiencia o carencia total de esta enzima, es posible que no se obtenga un efecto analgésico adecuado. Sin embargo, si el paciente es un metabolizador ultrarrápido, existe el riesgo de desarrollar efectos adversos de toxicidad por opioides. Los síntomas generales de la toxicidad por opioides son confusión, somnolencia, respiración superficial, pupilas contraídas, náuseas, vómitos, estreñimiento y falta de apetito. En los casos graves, esto puede incluir síntomas de depresión circulatoria y respiratoria, que puede ser potencialmente mortal y muy rara vez mortal.

Trastornos respiratorios relacionados con el sueño: Los opioides pueden causar trastornos respiratorios relacionados con el sueño, como la apnea central del sueño (ACS) y la hipoxemia relacionada con el sueño. El uso de opioides aumenta el riesgo de ACS en función de la dosis. En pacientes que presenten ACS, se debe considerar disminuir la dosis total de opioides.

Precauciones para su uso

ZALDIAR debe utilizarse con precaución en pacientes dependientes de opioides, o en pacientes con traumatismo craneal, en pacientes propensos a trastornos convulsivos, trastornos de los conductos biliares, en estado de shock, en un estado alterado de consciencia por razones desconocidas, con problemas que afecten el centro respiratorio o la función respiratoria, o con una elevada presión intracraneal.

La sobredosis de paracetamol puede ocasionar toxicidad hepática en algunos pacientes.

En dosis terapéuticas, el clorhidrato de tramadol tiene el potencial de ocasionar síntomas de síndrome de abstinencia del fármaco, similares a los ocurridos con la abstinencia de opioides. En raras ocasiones. se han reportado casos de dependencia y abuso.

En un estudio, se reportó que el uso de clorhidrato de tramadol durante la anestesia general con enflurano y óxido nitroso mejoraba el recuerdo intraoperatorio. Hasta que esté disponible más información, se debe evitar el uso de clorhidrato de tramadol en niveles bajos de anestesia.

ZALDIAR debe utilizarse con precaución en pacientes con estados de deficiencia de glutatión (por ejemplo, pacientes con insuficiencia renal o hepática grave, sepsis o desnutrición), ya que el uso de paracetamol puede aumentar el riesgo de acidosis metabólica.

Se recomienda tener precaución en los pacientes tratados solo con paracetamol o cuando se coadministre con penicilinas isoxazólicas (p. ej. Flucloxacilina) debido al mayor riesgo de acidosis piroqlutámica (PGA, por sus siglas en inglés), un tipo raro de acidosis metabólica de alta brecha aniónica (HAGMA, por sus siglas en inglés).

Los pacientes con alto riesgo de PGA/HAGMA son especialmente aquellos con un

INSERTO

Tenga especial cuidado con Zaldiar si usted

Toma otros medicamentos que contienen paracetamol o tramadol;

Si usted tiene problemas al hígado o enfermedad del hígado o si nota que sus ojos y piel se vuelven amarillos. Esto puede sugerir ictericia o problemas en sus conductos biliares;

Si tiene insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <15mL/min), el medicamento se encuentra) contraindicado;

Si tiene dificultades severas para respirar por ejemplo asma o problemas pulmonares severos;

Si tiene epilepsia o si ya ha experimentado episodios o convulsiones;

Si ha padecido recientemente de lesiones en la cabeza, Shock o dolores de cabeza asociados con vómitos;

Es dependiente a cualquier medicina, incluyendo aquellos usados para el alivio del dolor por ejemplo morfina;

Toma otros medicamentos para tratar el dolor que contienen buprenorfina, nalbufina o pentazocina:

Si usted va a tener una anestesia. Diga a su médico o dentista que está tomando Zaldiar.

Si cualquiera de los puntos arriba mencionados se aplica a usted en el pasado o se aplica mientras está tomando Zaldiar, asegúrese que su médico lo sepa. El/ella decidirá si usted debe continuar con el uso de este medicamento.

Si después de usar este medicamento por el período de tiempo que el médico señale los síntomas persisten o empeoran, se debe consultar nuevamente al médico.

El uso prolongado y de altas dosis de paracetamol puede provocar severo daño hepático.

El uso terapéutico concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos, tales como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN), inhibidores de la MAO, los antidepresivos tricíclicos, triptanos(agonista de los receptores serotoninérgicos usado como analgésico para la migraña) y mirtazapina pueden causar toxicidad por serotonina. El síndrome serotoninérgico es probable cuando se observa una de las siguientes condiciones: Clonus espontáneos Clonus inducible u ocular con agitación o diaforesis Temblor e hiperreflexia Hipertonia y temperatura corporal >38ºC y clonus ocular o clonus inducible.

El retiro de los medicamentos serotoninérgicos generalmente provoca una rápida mejoría. El tratamiento depende del tipo y gravedad de los síntomas.

El uso de opioides pueden causar insuficiencia suprarrenal

El uso crónico de opioides puede producir disminución de la libido, impotencia o infertilidad

La utilización concomitante de los agonistas - antagonistas opioides (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) no está recomendada.

El tramadol es metabolizado por la enzima hepática CYP2D6. Si un paciente presenta una deficiencia o carencia total de esta enzima, es posible que no se obtenga un efecto analgésico adecuado. Sin embargo, si el paciente es un metabolizador ultrarrápido, existe el riesgo de desarrollar efectos adversos de toxicidad por opioides. Los síntomas generales de la toxicidad por opioides son confusión, somnolencia, respiración superficial, pupilas contraídas, náuseas, vómitos, estreñimiento y falta de apetito. En los casos graves, esto puede incluir síntomas de depresión circulatoria y respiratoria, que puede ser potencialmente mortal y muy rara vez mortal.

Zaldiar debe utilizarse con precaución en pacientes con estados de agotamiento de glutatión (p.ej. pacientes con insuficiencia renal o hepática grave, sepsis o desnutrición), ya que el uso de paracetamol puede aumentar el riesgo de acidosis metabólica.

Se recomienda tener precaución en los pacientes tratados con paracetamol solo o cuando se coadministra con penicilinas isoxazólicas (p. ej. Flucloxacilina) debido al mayor riesgo de acidosis piroglutámica (PGA), un tipo raro de acidosis metabólica de brecha aniónica alta (HAGMA). Los pacientes con alto riesgo de PGA/HAGMA son especialmente aquellos con un posible estado de agotamiento del glutatión preexistente, especialmente si se utilizan dosis máximas diarias de paracetamol con un tratamiento prolongado.

Adicionalmente, se Niega inserto para el usuario, inserto versión 3.0 de Agosto de 2019 e Información para el prescriptor, versión 13 de Agosto de 2019; por cuanto, no se ajustan las indicaciones conforme al llamado a revisión de oficio del Acta 12 de 2021, numeral 3.4.2.

3.1.9.2 ZALDIAR ® TABLETAS

Expediente: 19925329 Radicado: 20181217074 / 20181265452 / 20201144360 / 20221129940 Fecha: 29/06/2022 Interesado: GRÜNENTHAL COLOMBIANA S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene Clorhidrato de tramadol 37.5 mg, Acetaminofén 325 mg.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Analgésico. Zaldiar® está indicado para el tratamiento sintomático de dolor moderado a severo.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al clorhidrato de tramadol, el paracetamol, el amarillo ocaso 3 o cualquiera de los excipientes del medicamento. - intoxicación aguda con alcohol, medicamentos hipnóticos, analgésicos de acción sobre el sistema nervioso central, opioides o medicamentos psicotrópicos. - zaldiar® no se debe administrar a pacientes que están recibiendo inhibidores de la monoaminooxidasa o que los recibieron en las últimas dos semanas - deterioro hepático severo - epilepsia no controlada mediante un tratamiento.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Inserto para el usuario,	Inserto versión 4.0 de Julio de 2
Información para prescribir, versión 16 de julio de 2021
Modificación de Precauciones y Advertencias
Modificación de Interacciones
Modificación de Reacciones adversas

Nuevas Precauciones y Advertencias
Nuevas Interacciones
Nuevas Reacciones adversas

NUEVAS PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS

INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR

Precauciones y advertencias especiales respecto a su uso

Advertencias

• El uso terapéutico concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos, tales como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina - norepinefrina (IRSN), inhibidores de la MAO, los antidepresivos tricíclicos, triplanos (agonista de los receptores serotoninérgicos usado como analgésico para la migraña) y mirtazapina pueden causar toxicidad por serotonina. El síndrome serotoninérgico es probable cuando se observa una de las siguientes condiciones: • Clonus espontáneos • Clonus inducible u ocular con agitación o diaforesis • Temblor e hiperreflexia • Hipertonia y temperatura corporal >38ºC y clonus ocular o clonus inducible.

El retiro de los medicamentos serotoninérgicos generalmente provoca una rápida mejoría. El tratamiento depende del tipo y gravedad de los síntomas. • El uso de opioides pueden causar insuficiencia suprarrenal

El uso crónico de opioides puede producir disminución de la libido, impotencia o infertilidad.

La utilización concomitante de los agonistas- antagonistas opioides (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) no está recomendada.

Se han presentado convulsiones en pacientes tratados con tramadol en los niveles de dosis recomendados. Este riesgo puede aumentar si se supera el límite superior de la dosis máxima diaria recomendada de hidrocloruro de tramadol (400mg). El riesgo de convulsiones también puede aumentar en pacientes con epilepsia, si está recibiendo otra medicación que reduzca el umbral convulsivo, pacientes con antecedentes de convulsiones o en pacientes con un riesgo reconocido de convulsiones (como traumatismo, craneoencefálico, trastornos metabólicos, abstinencia de alcohol y drogas, infecciones del SNC). En sobredosis de tramadol, administración de naloxona puede aumentar el riesgo de convulsiones. Los pacientes epilépticos o susceptibles de presentar crisis epilépticas sólo deberán ser tratados con tramadol si las circunstancias lo requieren.

Precauciones para su uso

La sobredosis de paracetamol puede ocasionar toxicidad hepática en algunos pacientes.

Los pacientes con alto riesgo de PGA/HAGMA son especialmente aquellos con un posible estado de deficiencia de glutatión preexistente, especialmente si se utilizan dosis máximas diarias de paracetamol con un tratamiento prolongado.