COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS

ACTA No. 02 DE 2023 Primera parte

SESIÓN EXTRAORDINARIA DEL 18, 19 Y 20 DE ENERO DE 2023 BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Jesualdo Fuentes González
Dr. Manuel José Martínez Orozco
Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón
Dr. José Gilberto Orozco Díaz
Dra. Judith Del Carmen Mestre Arellano

Invitados:

Dra. Liliana Carolina Arévalo González

Secretario:

Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 16 de 2022 SEM

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.3 Producto Nuevo

3.1.3.1 GLIPTANEX® DUO 50/850 MG

Expediente: 20199583 Radicado: 20211054263 Fecha: 19/03/2021 Interesado: EXELTIS SAS

Composición: Cada tableta recubierta contiene sitagliptina clorhidrato monohidrato equivalente a sitagliptina 50 mg, metformina clorhidrato 850 mg

Forma farmacéutica: tableta recubierta

Indicaciones:

Complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, que no están controlados adecuadamente y siguen en tratamiento con metformina o sitagliptina sola, o en pacientes que ya están siendo tratados con una combinación de sitagliptina y metformina.
Gliptanex® Duo está indicado como parte de una terapia de triple combinación con una sulfonilurea (ej. Terapia de triple combinación) como un complemento de la dieta y el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados con cualquiera de las dos o de los tres agentes siguientes: metformina, sitagliptina o una sulfonilurea.
Gliptanex® Duo está indicado como parte de una terapia de triple combinación con agonistas ppar (p.ej. Tiazolidiendionas) como complemento a la dieta y el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados con dos de los tres agentes: metformina, sitagliptina o un agonista ppary.
Gliptanex® Duo está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en combinación con insulina.

Contraindicaciones

Está contraindicado en pacientes con:

Diabetes tipo 1.
Daño renal severo (TFGE <30 ML/MIN/1.73M2)
Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de sitagliptina, clorhidrato de metformina o a cualquier otro componente.
Acidosis metabólica aguda o crónica, incluso la cetoacidosis diabética, con coma o sin éste.
Falla cardíaca congestiva que requiere un agente farmacológico.

Gliptanex® Duo debe descontinuarse temporalmente en pacientes que están siendo sometidos a estudios radiológicos que implican la administración intravascular de materiales de contraste iodados, puesto que el uso de dichos productos puede ocasionar una alteración aguda de la función renal

Precauciones y Advertencias Gliptanex® Duo no debe administrarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

Pancreatitis: Ha habido reportes de pancreatitis aguda en pacientes tomando sitagliptina, incluyendo pancreatitis fatal y no fatal hemorrágica o necrotizante. Al empezar el tratamiento con este medicamento, se requiere una supervisión cuidadosa de los signos y síntomas de pancreatitis. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal severo y persistente. Luego de la descontinuación del tratamiento con Sitagliptina se observó que la pancreatitis se resolvió.

Si se sospecha pancreatitis, Gliptanex® Duo y otros medicamentos potencialmente sospechosos deben ser descontinuados.

Monitoreo de la función renal: Se sabe que la metformina y la sitagliptina se excretan sustancialmente por el riñón. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de daño de la función renal. Gliptanex® Duo está contraindicado en daño renal severo, pacientes con una TFGe <30mL/min/1,73m2.

Antes del inicio de la terapia con Gliptanex® Duo y en adelante al menos cada año, se debe evaluar la función renal. En pacientes en los que se anticipa el desarrollo de disfunción renal se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia, y se debe descontinuar la administración de Gliptanex® Duo si hay evidencia de daño renal.

Hipoglucemia en combinación con Sulfonilúrea o con Insulina: Como típicamente ocurre con otros agentes antihiperglucemiantes, se ha observado hipoglicemia cuando la sitagliptina y metformina son utilizadas en combinación con insulina o una sulfonilúrea. Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglicemia inducido por la sulfonilúrea o insulina, una dosis más baja de sulfonilúrea o insulina puede ser considerada.

Como típicamente ocurre con otros agentes antihiperglicemiantes, se ha observado hipoglicemia cuando la sitagliptina fue utilizada en combinación con insulina o una sulfonilúrea. Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglicemia inducida por la sulfonilúrea o insulina, una dosis más baja de sulfonilúrea o insulina puede ser considerada.

Reacciones de Hipersensibilidad: Existen reportes post mercadeo de reacciones de hipersensibilidad serias en pacientes tratados con sitagliptina, uno de los componentes de Gliptanex® Duo. Estas reacciones incluyen anafilaxis, angioedema y condiciones de piel exfoliativas incluyendo el síndrome de Stevens- Johnson.

Debido a que las reacciones son reportadas voluntariamente en una población de un tamaño incierto, es generalmente imposible estimar certeramente su frecuencia o establecer una relación de causalidad con la exposición al medicamento. El inicio de estas reacciones ocurrieron dentro de los 3 primeros meses después del inicio del tratamiento con sitagliptina, y algunos reportes ocurrieron después de la primera dosis. Si se sospecha de una reacción de hipersensibilidad, descontinúe Gliptanex® Duo, evalúe otras causas potenciales para el evento, y establezca un tratamiento alternativo para la diabetes.

Penfigoide ampolloso: Se han reportado casos postmercadeo de penfigoide ampolloso con el uso de inhibidores DPP-4 que requieren hospitalización. En los casos reportados, comúnmente los pacientes se recuperaron con tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y descontinuación del inhibidor DPP-4. Indicar a los pacientes que reporten el desarrollo de ampollas o erosiones mientras reciben Gliptanex® Duo. Si se sospecha penfigoide ampolloso, Gliptanex® Duo deberá ser descontinuado y se debe considerar la remisión a un dermatólogo para el diagnóstico y tratamiento apropiado.

Clorhidrato de Metformina: Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero seria, la cual puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con Gliptanex® Duo; cuando ocurre, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con varias condiciones fisiopatológicas, tales como diabetes mellitus, y siempre que haya hipoperfusión e hipoxemia tisulares significativas. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (>5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, trastornos electrolíticos con un aumento del intervalo aniónico, y un aumento de la proporción de lactato/piruvato. Cuando la metformina está involucrada como causa de la acidosis láctica, se encuentran generalmente niveles de metformina en plasma >5 μg/mL.

La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1000 pacientes-año, con aproximadamente 0.015 casos fatales/1000 pacientes-año). En la exposición a metformina de más de 20,000 paciente-año en ensayos clínicos, no hubo reportes de acidosis láctica.

Los casos que se han reportado han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, que incluyó nefropatía intrínseca e hipoperfusión renal, a menudo en un contexto de múltiples problemas medico/quirúrgicos concomitantes y múltiples medicamentos concomitantes. Los pacientes con falla cardiaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular aquellos con falla cardiaca congestiva inestable o aguda que se encuentran en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, presentan un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica puede disminuir de manera significativa mediante el monitoreo regular de la función renal en pacientes que están tomando metformina y por medio del uso de una dosis efectiva mínima de metformina. En particular, el tratamiento de los adultos mayores debe estar acompañado de un atento monitoreo de la función renal. Además, debe suspenderse la administración de metformina de inmediato en presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación, o sepsis. Debido a que la disfunción hepática puede limitar de modo significativo la capacidad de depuración del lactato, la metformina debe evitarse generalmente en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Se debe advertir a los pacientes sobre la ingesta excesiva de alcohol, ya sea aguda o crónica, mientras se toma metformina, puesto que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina en el metabolismo del lactato. Además, debe descontinuarse la metformina de manera temporal antes de cualquier estudio de radio contraste intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico. El inicio de la acidosis láctica a menudo es sutil, y está acompañado por síntomas no específicos, tales como malestar general, mialgias, dificultad respiratoria, somnolencia creciente y malestar abdominal no específico. Puede haber hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes asociadas con acidosis más marcada. El paciente y su médico deben estar conscientes de la posible importancia de dichos síntomas, y el paciente debe recibir instrucciones de notificar al médico de inmediato si éstos ocurren. Se debe retirar la metformina hasta que la situación se esclarezca. Los niveles de electrolitos séricos, cetonas, glucosa en la sangre, y si se indicara, pH de la sangre, lactato, e incluso los niveles de metformina en la sangre pueden ser útiles. Una vez que un paciente es estabilizado a cualquier nivel de dosis de metformina, es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio de la terapia, estén relacionados con el fármaco. La ocurrencia posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica o a otra enfermedad seria. Los niveles de lactato en el plasma venoso en ayunas mayores del límite superior normal pero menores de 5 mmol/L en pacientes que están tomando metformina no indican necesariamente acidosis láctica inminente, y se puede explicar por otros mecanismos, tales como diabetes mal controlada u obesidad, actividad física vigorosa, o problemas técnicos en el manejo de las muestras.

Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica que no presenta evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La acidosis láctica es una emergencia médica que se debe tratar en un entorno hospitalario. En un paciente con acidosis láctica que está tomando metformina debe descontinuarse el fármaco de inmediato, y se debe tomar inmediatamente medidas generales de apoyo. Debido a que el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 mL/min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda la hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y retirar la metformina acumulada. Dicho manejo a menudo produce la rápida reversión de los síntomas y la recuperación.

Hipoglucemia: La hipoglucemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola bajo circunstancias usuales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no es compensado por un suplemento calórico, o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de la glucosa (tales como sulfonilureas e insulina) o etanol. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o con intoxicación alcohólica son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los pacientes de edad avanzada, y en las personas que están tomando fármacos bloqueadores ß-adrenérgicos.

Uso de medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disposición de la metformina: El (los) medicamento(s) concomitante(s) que puede(n) afectar la función renal, provocar un cambio hemodinámico significativo o interferir con la disposición de la metformina, tales como los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal deben ser utilizados con precaución.

Estudios radiológicos que involucran el uso de materiales de contraste yodados intravasculares (por ejemplo, urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada con materiales de contraste intravascular): Los estudios de contraste intravascular con materiales yodados pueden generar la alteración aguda de la función renal, y han estado asociados con acidosis láctica en pacientes que han estado recibiendo metformina. Por lo tanto, en pacientes con una Tasa de Filtración Glomerular (TFGe) ≥30 a <60mL/min/1,73m2, en pacientes con antecedentes de daño hepático, alcoholismo o falla cardiaca, o en pacientes a los que se administrará contraste iodado intra-arterial, debe descontinuarse temporalmente la administración de Gliptanex® Duo en el momento del procedimiento o antes de éste, y suspenderla durante las 48 horas posteriores al procedimiento y reiniciarse sólo después de haber evaluado nuevamente la función renal y haber encontrado que ésta es aceptable.

Estados hipóxicos: El colapso (shock) cardiovascular originado por cualquier causa, la falla cardiaca congestiva aguda, el infarto de miocardio agudo y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia han sido asociadas con acidosis láctica, y puede causar también azotemia prerrenal. Cuando dichos eventos ocurren en pacientes que están siguiendo terapia con Gliptanex® Duo, el fármaco debe ser descontinuado de inmediato.

Procedimientos quirúrgicos: Se debe suspender temporalmente el uso de Gliptanex® Duo en caso de cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con la ingesta limitada de alimentos y fluidos) y no debe reiniciarse hasta que la ingesta oral del paciente se haya restablecido y la función renal se haya evaluado como aceptable.

Ingesta de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina en el metabolismo del lactato. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes acerca de la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras están recibiendo Gliptanex® Duo.

Disfunción hepática: Puesto que la disfunción hepática ha sido asociada con algunos casos de acidosis láctica, Gliptanex® Duo debe evitarse generalmente en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Niveles de vitamina B12: En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles subnormales de los niveles previamente normales de Vitamina B12 en suero, sin manifestaciones clínicas, en alrededor de 7% de los pacientes. Dicha disminución, debida posiblemente a la interferencia con la absorción de B12 del complejo factor intrínseco-B12, sin embargo, está asociada muy pocas veces con anemia, y parece ser rápidamente reversible al descontinuar la metformina o con un suplemento de Vitamina B12. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes que toman Gliptanex® Duo, y se debe investigar y manejar de manera adecuada cualquier otra anormalidad aparente. Algunas personas (aquellas con ingesta o absorción deficiente de Vitamina B12 o calcio) parecen estar predispuestas a desarrollar niveles subnormales de Vitamina B12. En estos pacientes, las mediciones de rutina de Vitamina B12 en suero en intervalos de dos a tres años pueden ser útiles.

Variación en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 controlada previamente: Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con Gliptanex® Duo que desarrolla anormalidades de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente una enfermedad vaga y no bien definida) debe ser evaluado de inmediato para detectar evidencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos séricos y cetonas, glucosa en sangre y, si se indicara, niveles de pH, lactato, piruvato y metformina en sangre. Si ocurre acidosis de algún tipo, se debe detener inmediatamente la administración de Gliptanex® Duo e iniciar otras medidas correctivas apropiadas.

Pérdida de control de la glucosa en la sangre: Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen diabético está expuesto a estrés, como en el caso de fiebre, trauma, infección o cirugía, se puede producir la pérdida temporal del control glucémico. En dichas ocasiones, puede ser necesario suspender la administración de Gliptanex® Duo y administrar temporalmente insulina. Se puede restablecer la administración de Gliptanex® Duo una vez resuelto el episodio agudo.

Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados con placebo, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 la combinación de sitagliptina y metformina fue generalmente bien tolerada. La incidencia general de los efectos colaterales informados en pacientes que estaban recibiendo la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la informada con pacientes que estaban recibiendo la combinación de placebo y metformina.

Terapia combinada con Sitagliptina y Metformina:

Terapia Inicial: En un estudio factorial de 24 semanas controlado con placebo de una terapia inicial con sitagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina 500 o 1000 mg dos veces al día, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en ≥1% de pacientes recibiendo terapia combinada (y mayor que en pacientes recibiendo placebo) son mostradas en la Tabla 1.

Adición de la terapia combinada a la Metformina: En un estudio controlado con placebo de 24 semanas de sitagliptina adicionada al tratamiento en curso con metformina, 464 pacientes que recibían metformina fueron tratados con 100 mg de sitagliptina una vez al día, y 237 pacientes recibieron placebo con metformina. El único evento adverso relacionado con el fármaco que se informó que había ocurrido con una incidencia de ≥1% y mayor que placebo en pacientes que recibían sitagliptina y metformina fue náusea (100 mg de sitagliptina y metformina, 1.1%; placebo y metformina, 0.4%).

Hipoglicemia y Experiencias adversas gastrointestinales: En estudios controlados con placebo en terapia combinada con sitagliptina y metformina, la incidencia de la hipoglicemia (sin tener en cuenta la evaluación de causalidad realizada por el investigador) reportada en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la reportada por pacientes tratados con metformina y placebo. Las incidencias de eventos adversos gastrointestinales pre- especificados en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a aquellas reportadas para pacientes tratados con metformina sola. Ver tabla 2.

En todos los estudios, las experiencias adversas de hipoglicemia fueron basadas en todos los reportes de hipoglicemia sintomática; una medida concurrente de glucosa no fue requerida.

Sitagliptina en combinación con Metformina y una Sulfonilúrea: En un estudio controlado con placebo por 24 semanas de sitagliptina 100mg al día adicionada a un tratamiento en curso de glimepirida ≥4mg diariamente y metformina ≥ 1500mg diarios, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en ≥1% de pacientes tratados con sitagliptina (N=116) y más comunmente que en pacientes tratados con placebo (N=113) fueron hipoglicemia (sitagliptina, 13.8%; placebo, 0.9%) y constipación (1.7%, 0.0%).

Sitagliptina en combinación con Metformina y un agonista PPARɣ: En un estudio controlado con placebo de sitagliptina 100mg diarios adicionado a un tratamiento de combinación que está puesto en marcha con metformina y rosiglitazona, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas a través del primer intervalo en la semana 18 en ≥ 1% de los pacientes tratados con sitagliptina (N=170) y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo (N=92) fueron: dolor de cabeza (sitagliptina, 2.4%, placebo, 0.0%), diarrea(1.8%, 1.1%), nausea (1.2%, 1.1%) hipoglicemia (1.2%, 0.0%) y vómito (1.2%, 0.0%). Hasta la semana 54, las reacciones adversas reportadas en ≥ 1% de pacientes tratados con sitagliptina y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo fueron: dolor de cabeza (2.4%, 0.0%), hipoglicemia (2.4%, 0.0%), infección del tracto respiratorio superior (1.8%, 0.0%), nausea (1.2%, 1.1%), tos (1.2, 0.0%) infección fúngica en la piel (1.2%, 0.0%), edema periférico (1.2%, 0.0%), y vómito (1.2%, 0.0%).

Sitagliptina en Combinación con Metformina e Insulina: En un estudio controlado con placebo de 24 semanas de sitagliptina 100 mg adicionada al tratamiento con metformina ≥1500 mg diarios e Insulina a una dosis estable, la única reacción adversa relacionada con el medicamento reportada en 1% de los pacientes tratados con sitagliptina (N=229) y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo (N=233) fue hipoglicemia (sitagliptina, 10.9%; placebo, 5.2%). En otro estudio de 24 semanas de pacientes que recibieron sitagliptina como una terapia adicional mientras eran sometidos a intensificación de la insulina (con o sin metformina), la única reacción adversa relacionada con el medicamento reportada en ≥1% en pacientes tratados con sitagliptina y metformina y con mayor frecuencia que en pacientes tratados con placebo y metformina fue vómito (sitagliptina y metformina, 1.1%; placebo y metformina 0.4%).

Pancreatitis: En un análisis de un pool de 19 estudios clínicos doble ciego que incluyó datos de 10,246 pacientes aleatorizados para recibir sitagliptina 100 mg/día (N=5429) o el correspondiente control (activo o placebo) (N=4817), la incidencia de eventos de pancreatitis aguda no adjudicados fue 0.1 por cada 100 pacientes-años en cada grupo (4 pacientes con un evento en 4708 pacientes-años para sitagliptina y 4 pacientes con un evento en 3942 pacientesaños para control).

No se observaron cambios clínicamente significativos en signos vitales ni en ECG (incluyendo en el intervalo QTc) con la combinación de sitagliptina y metformina.

Reacciones Adversas reportadas con Sitagliptina: No hubo reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas que hayan ocurrido con una incidencia de ≥1% en pacientes que hayan recibido sitagliptina.

Reacciones Adversas reportadas con Metformina: Las reacciones adversas reportadas (independientemente de la causalidad) en más del 5% de los pacientes tratados con metformina y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo son diarrea, náuseas/vómito, flatulencia, astenia, indigestión, incomodidad abdominal, y dolor de cabeza.

Las reacciones adversas reportadas (independientemente de la causalidad) en más del 5% de los pacientes tratados con metformina de liberación prolongada y más comúnmnente que en pacientes tratados con placebo son diarrea y náuseas / vómito.

Estudio de seguridad Cardiovascular TECOS El estudio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluyó 7.332 pacientes tratados con sitagliptina 100 mg al día (o 50 mg al día si la línea base estimada de tasa de filtración glomerular –eGFR– fue ≥30 y <50 mL/min/1,73m2) y 7.339 pacientes tratados con placebo en la población objetivo del tratamiento. Ambos tratamientos fueron añadidos a los estándares regionales para el cuidado habitual de grupos para los factores de riesgo HbA1c y cardiovascular. La población del estudio incluyó un total de 2.004 pacientes ≥ 75 años de edad (970 tratados con sitagliptina y 1.034 tratados con placebo).

La incidencia general de eventos adversos serios en los pacientes que recibieron sitagliptina fue similar al de los pacientes que recibieron placebo. La evaluación de las complicaciones pre-especificadas relacionadas con la diabetes reveló una incidencia similar entre los grupos que incluyen infecciones (18,4% de los pacientes tratados con sitagliptina y el 17,7% de los pacientes tratados con placebo) e insuficiencia renal (1,4% de los pacientes tratados con sitagliptina y el 1,5% de los pacientes tratados con placebo). El perfil de eventos adversos en pacientes ≥ 75 años de edad fue generalmente similar a la población general.

En la población objetivo del tratamiento, entre los pacientes que utilizaban insulina y/o una sulfonilurea en la línea base, la incidencia de hipoglicemia severa fue del 2,7% en los pacientes tratados con sitagliptina y 2,5% en los pacientes tratados con placebo; entre los pacientes que no estaban usando insulina y/o una sulfonilurea en la línea base, la incidencia de hipoglicemia severa fue de 1,0% en los pacientes tratados con sitagliptina y 0,7% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de adjudicación de eventos de pancreatitis confirmados fue del 0,3% en los pacientes tratados con sitagliptina y 0,2% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de adjudicación de eventos malignos confirmados fue del 3,7% en los pacientes tratados con sitagliptina y 4,0% en los pacientes tratados con placebo.

Experiencias Post-mercadeo: Experiencias adversas adicionales han sido identificadas durante el uso post- mercadeo de sitagliptina, uno de los componentes de Gliptanex® Duo. Esas reacciones han sido reportadas cuando Gliptanex® Duo o sitagliptina han sido usadas solos o en combinación con otros agentes antihiperglucemiantes. Debido a que esas reacciones son reportadas voluntariamente a partir de una población de tamaño desconocido, generalmente no es posible estimar con precisión su frecuencia o establecer una relación causal de exposición al medicamento.

Reacciones de hipersensibilidad incluyen anafilaxia, angioedema, rash, urticaria, vasculitis cutánea y condiciones exfoliativas de piel incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis fatal y no fatal necrotizante y hemorrágica, empeoramiento de la función renal, incluyendo falla renal aguda (algunas veces requiere diálisis), Penfigoide ampolloso; infección del tracto respiratorio alto, nasofaringitis, constipación, vómito, dolor de cabeza, artralgia, mialgia, dolor en extremidad, dolor de espalda, prurito.

Interacciones

Sitagliptina y metformina La coadministración de dosis múltiples de sitagliptina (50 mg) y metformina (1000 mg) dos veces al día no alteró de manera significativa la farmacocinética de la sitagliptina ni de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2.

No se han realizado estudios farmacocinéticos de la interacción medicamentosa con Gliptanex® Duo; sin embargo, se han realizado dichos estudios con los componentes individuales de Gliptanex® Duo, sitagliptina y metformina.

Sitagliptina En estudios de interacción farmacológica, la sitagliptina no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de los siguientes fármacos: metformina, rosiglitazona, gliburida, simvastatina, warfarina y anticonceptivos orales. Según esta información, la sitagliptina no inhibe las isoenzimas de CYP CYP3A4, 2C8 ó 2C9. Según la información in vitro, tampoco se espera que la sitagliptina inhiba el CYP2D6, 1A2, 2C19 ó 2B6 o induzca el CYP3A4.

Los análisis farmacocinéticos para la población han sido llevados a cabo en pacientes con diabetes tipo 2.

Los medicamentos concomitantes no han tenido un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de la sitagliptina. Los medicamentos evaluados fueron aquellos que comúnmente se administraron a los pacientes con diabetes tipo 2 incluyendo agentes reductores del colesterol (p. ej. Estatinas, fibratos y ezetimiba), agentes antiplaquetarios (p.ej.clopidogrel), antihipertensivos (p.ej. inhibidores de la ECA, bloqueadores de receptores de la angiotensina, beta bloqueadores, bloqueadores de los canales de calcio, hidroclorotiazida), analgésicos y agentes antiinflamatorios no esteroidales (p. ej.

Naproxeno, diclofenaco, celecoxib), anti-depresivos (p. ej., bupropion, fluoxetina, sertralina), antihistamínicos (p. ej. Cetirizina), inhibidores de la bomba de protones (p.ej. omeprazol, lansoprazol) y medicamentos para disfunción eréctil (p. ej. Sildenafil).

Hubo un ligero aumento en el área bajo la curva (AUC, 11%) y en la concentración promedio de fármaco (Cmax, 18%) de digoxina con la coadministración de sitagliptina. No se considera que estos aumentos sean clínicamente significativos. Los pacientes que reciben digoxina deben ser monitoreados de manera adecuada. El área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmax) de sitagliptina se incrementaron alrededor de 29% y 68%, respectivamente, en individuos a los que se les coadministró una dosis oral única de 100 mg de JANUVIA® y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina, un potente inhibidor de prueba de la pglucoproteína.

No se considera que los cambios observados en la farmacocinética de la sitagliptina sean clínicamente significativos.

Clorhidrato de metformina

Gliburida: En un estudio de interacción de dosis única en pacientes con diabetes tipo 2, la coadministración de metformina y gliburida no produjo ningún cambio en la farmacocinética o farmacodinámica de metformina.

Se observaron disminuciones en el AUC y Cmax de gliburida, aunque fueron altamente variables. La naturaleza de dosis única de este estudio y la falta de correlación entre los niveles de gliburida en la sangre y los efectos farmacodinámicos hacen que la importancia clínica de esta interacción sea incierta.

Furosemida: Un estudio de interacción medicamentosa de dosis única de metforminafurosemida en participantes sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se vieron afectados por la coadministración. La furosemida aumentó la Cmax de metformina en plasma y sangre en 22% y el AUC en sangre en 15%, sin una variación significativa en la depuración renal de metformina.

Cuando se administró con metformina, la Cmax y el AUC de furosemida fueron 31% y 12% menores, respectivamente, que cuando se administraron solos, y la vida media terminal disminuyó en 32%, sin una variación significativa en la depuración renal de furosemida. No se cuenta con información acerca de la interacción entre metformina y furosemida cuando se coadministran de manera crónica.

Nifedipino: Un estudio de interacción medicamentosa de dosis única de metforminanifedipino en voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipino incrementó la Cmax y el AUC de metformina en plasma en 20% y 9%, respectivamente, y aumentó la cantidad excretada en la orina. El tiempo de concentración máxima (Tmax) y la vida media no se vieron afectados. Parece que el nifedipino mejora la absorción de la metformina. La metformina ejerció efectos mínimos sobre el nifedipino.

Medicamentos que reducen la depuración de metformina: El uso concomitante de fármacos que interfieren con los sistemas comunes de transporte tubular renal implicados en la eliminación renal de metformina (por ejemplo, transportador catiónico orgánico-2 [OCT2] / multifármacos e inhibidores de extrusión de toxina [MATE] tales como ranolazina, vandetanib, dolutegravir y cimetidina) podrían aumentar la exposición sistémica a metformina y aumentar el riesgo de acidosis láctica. Considere los beneficios y riesgos del uso concomitante.

Otros: Algunos fármacos tienden a producir hiperglucemia y pueden ocasionar pérdida del control glucémico. Estos fármacos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiacinas, hormonas tiroideas, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, fármacos bloqueadores del canal del calcio e isoniacida.

Cuando dichos fármacos se administran a un paciente que está recibiendo Sitagliptina + Metformina, el paciente debe ser observado atentamente para mantener el control glucémico adecuado.

En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol, y de metformina e ibuprofeno no se vieron afectadas cuando se coadministró en estudios de interacción de dosis única.

La metformina está ligada de manera insignificante a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, es menos probable que interactúe con fármacos altamente enlazados a las proteínas, tales como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid, en comparación con las sulfonilureas, las cuales están ampliamente enlazadas a las proteínas séricas.

Vía de administración: oral

Dosificación y grupo etario

La dosificación de la terapia antihiperglucémica con Gliptanex® Duo se debe individualizar sobre la base del régimen actual del paciente, eficacia y tolerabilidad mientras no exceda la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina.

En general, Gliptanex® Duo se debe administrar dos veces al día con las comidas, con un aumento gradual de la dosis, para reducir los efectos colaterales gastrointestinales (GI) debido a la metformina.

Recomendaciones para la Dosificación La dosis inicial de GLIPTANEX®DUO se debe basar en el régimen actual del paciente.

GLIPTANEX®DUO se debe administrar dos veces al día con las comidas.

GLIPTANEX®DUO tabletas recubiertas está disponible en las siguientes concentraciones: 50 mg de sitagliptina/850 mg de clorhidrato de metformina 50 mg de sitagliptina/1000 mg de clorhidrato de metformina

Pacientes controlados inadecuadamente con monoterapia con metformina: Para pacientes controlados inadecuadamente que reciben terapia sólo con metformina, la dosis de inicio diaria total recomendada de GLIPTANEX®DUO es100 mg de sitagliptina y la dosis de metformina previamente prescrita.

Pacientes que se cambian de la coadministración de sitagliptina y metformina: En el caso de pacientes que se cambian de la coadministración de sitagliptina y metformina, se puede iniciar la dosis con GLIPTANEX®DUO en la dosis de sitagliptina y metformina que ya se está tomando.

Pacientes inadecuadamente controlados con terapia de combinación dual con metformina

sitagliptina o una sulfonilúrea: La dosis usual de inicio de GLIPTANEX®DUO debe proveer sitagliptina dosificada como 100mg diarios totales. Para determinar la dosis de partida del componente metformina, tanto el control del nivel glucémico del paciente como la dosis actual (si existe) de metformina deben ser considerados. Se deben considerar aumentos de dosificación gradual para reducir los efectos adversos gastrointestinales (GI) asociados con metformina. Los pacientes en tratamiento o iniciados con una sulfonilúrea pueden requerir dosis de sulfonilúrea más bajos para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilúrea.

Pacientes inadecuadamente controlados con terapia de combinación dual con metformina

sitagliptina, o un agonista PPARγ (p.ej. tiazolidinedionas): La dosis usual de inicio de GLIPTANEX®DUO debe proveer sitagliptina dosificada como 100mg dosis diaria total. Para la determinación de la dosis de inicio del componente metformina, el control del nivel glucémico del paciente y la dosis actual (si existe) de metformina debería ser considerada.

Se debe considerar el aumento gradual en la dosis para reducir los efectos adversos gastrointestinales (GI) asociados con metformina.

Pacientes inadecuadamente controlados con terapia de combinación dual con metformina

sitagliptina, metformina, o insulina: La dosis usual de inicio de GLIPTANEX®DUO debe proveer sitagliptina dosificada como 100mg dosis diaria total. Para la determinación de la dosis de partida del componente metformina, el control del nivel glucémico del paciente y la dosis actual (si existe) de metformina debería ser considerada. Se debe considerar el aumento gradual en la dosis para reducir los efectos adversos gastrointestinales (GI) asociados con metformina. Los pacientes actualmente en terapia con Insulina o iniciando terapia con Insulina pueden requerir dosis más bajas de Insulina para reducir el riesgo de hipoglicemia.

No se han realizado estudios que analicen de manera específica la seguridad y eficacia de GLIPTANEX®DUO en pacientes tratados previamente con otros agentes antihiperglucemiantes orales y que se han cambiado a GLIPTANEX®DUO. Cualquier modificación en la terapia de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y monitorearse adecuadamente, puesto que pueden ocurrir variaciones en el control glucémico.

Recomendaciones para el uso en daño renal: Evaluar la función renal antes de iniciar GLIPTANEX®DUO y periódicamente después.

GLIPTANEX®DUO está contraindicado en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30mL/min/1,73m2.

GLIPTANEX®DUO no se recomienda en pacientes con una TFGe ≥ 30mL/min/1,73m2 y <45mL/min/1,73m2 porque estos pacientes requieren una dosis más baja de sitagliptina que la que está disponible en el producto GLIPTANEX®DUO de combinación fija.

Descontinuación para procedimientos de imagen con contraste iodado:

Descontinuar GLIPTANEX®DUO en el momento o antes de un procedimiento de contraste iodado en pacientes con una TFGe ≥30 a <60mL/min/1,73m2; en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o falla cardíaca; o en pacientes a los que se administrará contraste iodado intra-arterial. Reevaluar la TFGe 48 horas después del procedimiento de escaneo; reinicie GLIPTANEX®DUO si la función renal es aceptable.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario
Inserto Versión 01 allegada mediante radicado No. 20211054263

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda requerir al interesado en el sentido de:

• Aclarar por qué se le administró el producto test al sujeto 1011 en el periodo II, el cual fue retirado por un episodio de vómito, si en la tabla de aleatorización el sujeto 1011 recibiría el producto de referencia. Allegar copia de los análisis de laboratorio de los parámetros MCV, MCH, RDW CV, Platelet Count, Lynphocites % y Neutrophils (ABS) que fueron utilizados para dar el alta del estudio al sujeto 1011. • Allegar resultados de la evaluación de solubilidad del fármaco sitagliptina HCl monohidrato, de acuerdo con los parámetros estipulados en el Anexo técnico I de la Resolución 1124 de 2016. • La determinación del tamaño muestral solo fue soportada utilizando datos de metformina, allegar los datos experimentales o bibliográficos para la determinación del tamaño muestral a partir de sitagliptina clorhidrato.

Adicionalmente, aclarar por qué solamente fueron admitidos sujetos varones en el estudio No. 0023-18.

3.1.3.2 GLIPTANEX® DUO 50/1000 MG

Expediente: 20199584 Radicado: 20211054268 Fecha: 19/03/2021 Interesado: EXELTIS SAS

Composición Cada tableta recubierta contiene sitagliptina clorhidrato monohidrato equivalente a sitagliptina 50 mg, metformina clorhidrato 1000 mg

Forma farmacéutica: tableta recubierta

Indicaciones

Complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, que no están controlados adecuadamente y siguen en tratamiento con metformina o sitagliptina sola, o en pacientes que ya están siendo tratados con una combinación de sitagliptina y metformina.
Gliptanex® Duo está indicado como parte de una terapia de triple combinación con una sulfonilurea (ej. Terapia de triple combinación) como un complemento de la dieta y el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados con cualquiera de las dos o de los tres agentes siguientes: metformina, sitagliptina o una sulfonilurea.
Gliptanex® Duo está indicado como parte de una terapia de triple combinación con agonistas ppar (p.ej. Tiazolidiendionas) como complemento a la dieta y el ejercicio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados con dos de los tres agentes: metformina, sitagliptina o un agonista ppary.
Gliptanex® Duo está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en combinación con insulina.

Contraindicaciones

Está contraindicado en pacientes con:

Diabetes tipo 1.
Daño renal severo (TFGE <30 ML/MIN/1.73M2)
Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de sitagliptina, clorhidrato de metformina o a cualquier otro componente.
Acidosis metabólica aguda o crónica, incluso la cetoacidosis diabética, con coma o sin éste.
Falla cardíaca congestiva que requiere un agente farmacológico.

Precauciones y Advertencias

Gliptanex® Duo no debe administrarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

Si se sospecha pancreatitis, Gliptanex® Duo y otros medicamentos potencialmente sospechosos deben ser descontinuados.

Clorhidrato de sitagliptina: Hipoglicemia en combinación con una sulfonilúrea o con Insulina: En ensayos clínicos de sitagliptina como monoterapia y sitagliptina como parte de la terapia combinada con agentes que no se conoce que causen hipoglicemia (p. ej. metformina o un agonista PPARɣ (tiazolidinediona), las tasas de hipoglicemia reportadas con sitagliptina fueron similares a las tasas en pacientes que estaban tomando placebo. Como típicamente ocurre con otros agentes antihiperglicemiantes, se ha observado hipoglicemia cuando la sitagliptina fue utilizada en combinación con insulina o una sulfonilúrea. Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglicemia inducida por la sulfonilúrea o insulina, una dosis más baja de sulfonilúrea o insulina puede ser considerada.

Reacciones adversas

Terapia combinada con Sitagliptina y Metformina:

Terapia Inicial: En un estudio factorial de 24 semanas controlado con placebo de una terapia inicial con sitagliptina 50mg dos veces al día en combinación con metformina 500 o 1000 mg dos veces al día, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en ≥1% de pacientes recibiendo terapia combinada (y mayor que en pacientes recibiendo placebo) son mostradas en la Tabla 1.

En todos los estudios, las experiencias adversas de hipoglicemia fueron basadas en todos los reportes de hipoglicemia sintomática; una medida concurrente de glucosa no fue requerida.

No se observaron cambios clínicamente significativos en signos vitales ni en ECG (incluyendo en el intervalo QTc) con la combinación de sitagliptina y metformina.

Las reacciones adversas reportadas (independientemente de la causalidad) en más del 5% de los pacientes tratados con metformina de liberación prolongada y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo son diarrea y náuseas / vómito.

Estudio de seguridad Cardiovascular TECOS El estudio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluyó 7.332 pacientes tratados con sitagliptina 100 mg al día (o 50 mg al día si la línea base estimada de tasa de filtración glomerular –eGFR– fue ≥30 y <50 mL/min/1,73m2) y 7.339 pacientes tratados con placebo en la población objetivo del tratamiento. Ambos tratamientos fueron añadidos a los estandares regionales para el cuidado habitual de grupos para los factores de riesgo HbA1c y cardiovascular. La población del estudio incluyó un total de 2.004 pacientes ≥ 75 años de edad (970 tratados con sitagliptina y 1.034 tratados con placebo).

Interacciones

Los análisis farmacocinéticos para la población han sido llevados a cabo en pacientes con diabetes tipo 2.

No se considera que los cambios observados en la farmacocinética de la sitagliptina sean clínicamente significativos.

Clorhidrato de metformina Gliburida: En un estudio de interacción de dosis única en pacientes con diabetes tipo 2, la coadministración de metformina y gliburida no produjo ningún cambio en la farmacocinética o farmacodinámica de metformina.

Cuando dichos fármacos se administran a un paciente que está recibiendo Sitagliptina + Metformina, el paciente debe ser observado atentamente para mantener el control glucémico adecuado.

En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol, y de metformina e ibuprofeno no se vieron afectadas cuando se coadministró en estudios de interacción de dosis única.

Vía de administración: oral

Dosificación y grupo etario

Recomendaciones para la Dosificación La dosis inicial de GLIPTANEX®DUO se debe basar en el régimen actual del paciente.

GLIPTANEX®DUO se debe administrar dos veces al día con las comidas.

Pacientes inadecuadamente controlados con terapia de combinación dual con metformina

sitagliptina o una sulfonilúrea: La dosis usual de inicio de GLIPTANEX®DUO debe proveer sitagliptina dosificada como 100mg diarios totales. Para determinar la dosis de partida del componente metformina, tanto el control del nivel glucémico del paciente como la dosis actual (si existe) de metformina deben ser considerados. Se deben considerar aumentos de dosificación gradual para reducir los efectos adversos gastrointestinales (GI) asociados con metformina. Los pacientes en tratamiento o iniciados con una sulfonilúrea pueden requerir dosis de sulfonilúrea más bajos para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilúrea.

Pacientes inadecuadamente controlados con terapia de combinación dual con metformina

sitagliptina, o un agonista PPARγ (p.ej. tiazolidinedionas): La dosis usual de inicio de GLIPTANEX®DUO debe proveer sitagliptina dosificada como 100mg dosis diaria total. Para la determinación de la dosis de inicio del componente metformina, el control del nivel glucémico del paciente y la dosis actual (si existe) de metformina debería ser considerada.

Se debe considerar el aumento gradual en la dosis para reducir los efectos adversos gastrointestinales (GI) asociados con metformina.

Pacientes inadecuadamente controlados con terapia de combinación dual con metformina

sitagliptina, metformina, o insulina: La dosis usual de inicio de GLIPTANEX®DUO debe proveer sitagliptina dosificada como 100mg dosis diaria total. Para la determinación de la dosis de partida del componente metformina, el control del nivel glucémico del paciente y la dosis actual (si existe) de metformina debería ser considerada. Se debe considerar el aumento gradual en la dosis para reducir los efectos adversos gastrointestinales (GI) asociados con metformina. Los pacientes actualmente en terapia con Insulina o iniciando terapia con Insulina pueden requerir dosis más bajas de Insulina para reducir el riesgo de hipoglicemia.

Recomendaciones para el uso en daño renal: Evaluar la función renal antes de iniciar GLIPTANEX®DUO y periódicamente después.

GLIPTANEX®DUO está contraindicado en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30mL/min/1,73m2.

Descontinuación para procedimientos de imagen con contraste iodado: Descontinuar GLIPTANEX®DUO en el momento o antes de un procedimiento de contraste iodado en pacientes con una TFGe ≥30 a <60mL/min/1,73m2; en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, alcoholismo o falla cardíaca; o en pacientes a los que se administrará contraste iodado intra-arterial. Reevaluar la TFGe 48 horas después del procedimiento de escaneo; reinicie GLIPTANEX®DUO si la función renal es aceptable.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica con fines de obtención de registro sanitario
Inserto Versión 01 allegada mediante radicado No. 20211054268

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda requerir al interesado en el sentido de:

• En el reporte de validación del método de sitagliptina MV(I)-344-18 se informan los valores del ensayo de recuperación del analito sitagliptina fosfato a las concentraciones LQC (60.4%), MQC (59.9%) y HQC (59.8%), así como del estándar interno (ISTD) Sitagliptina D4 HCl de 61.4%. Aclarar por qué se utiliza un criterio de aceptación tan amplio (30.0% a 115.0%) y por qué no se realizó la determinación para el analito de la sal nueva: Sitagliptina HCl. • Allegar resultados de la evaluación de solubilidad del fármaco sitagliptina HCl monohidrato, de acuerdo con los parámetros estipulados en el Anexo técnico I de la Resolución 1124 de 2016.

3.1.5 Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica

3.1.5.1. XTANDI 80 MG TABLETAS

Expediente: 20178073 Radicado: 20201054626 / 20211133779 Fecha: 09/07/2021

Interesado: Astellas Pharma US. INC.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 80 mg de Enzalutamida

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Está indicado para:

• El tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) no metastásico de alto riesgo. • El tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico sin síntomas o con síntomas muy leves después del fracaso del tratamiento de privación androgénica en quienes la quimioterapia antineoplásica aún no está indicada clínicamente. • El tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con docetaxel

Contraindicaciones:

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes, o en mujeres que están o pueden quedar embarazadas.

Este fármaco está contraindicado en personas menores de 18 años de edad.

Precauciones y advertencias:

Riesgo de convulsión El uso de la enzalutamida se ha asociado a la aparición de convulsión. La decisión de continuar con el tratamiento en pacientes que presenten una convulsión debe tomarse caso por caso.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible Se han comunicado casos muy poco frecuentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes que recibían XTANDI.

El SEPR es un trastorno neurológico reversible muy poco frecuente, que puede manifestarse con síntomas de rápida evolución como convulsión, cefalea, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de SEPR requiere ser confirmado mediante imágenes cerebrales, de preferencia con resonancia magnética (RM). Se recomienda suspender la administración de XTANDI en los pacientes que presenten SEPR.

Reacciones de hipersensibilidad Se han observado reacciones de hipersensibilidad con el tratamiento con enzalutamida, manifestadas por síntomas como erupción cutánea o edema de la cara, la lengua, los labios o la faringe, entre otros.

Uso concomitante con otros medicamentos La enzalutamida es un inductor enzimático potente y puede provocar la pérdida de eficacia de muchos medicamentos de uso común.

Por lo tanto, cuando se inicie el tratamiento con enzalutamida se debe realizar una revisión de los demás medicamentos recibidos.

En general, se debe evitar el uso simultáneo de la enzalutamida con medicamentos que sean sustratos sensibles de numerosas enzimas o transportadores metabólicos si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente, y si no se pueden realizar fácilmente ajustes de la dosis en función del monitoreo de la eficacia o de las concentraciones plasmáticas.

Se debe evitar la administración simultánea con warfarina y anticoagulantes cumarínicos.

Si XTANDI® se administra simultáneamente con algún anticoagulante metabolizado por el CYP2C9 (como la warfarina o el acenocumarol), se debe además monitorear el índice internacional normalizado (IIN).

Disfunción renal Se debe actuar con cautela en pacientes que tengan disfunción renal grave, ya que la enzalutamida no se ha estudiado en esta población de pacientes.

Disfunción hepática grave Se ha observado un aumento de la semivida de la enzalutamida en pacientes con disfunción hepática grave, relacionado posiblemente con un aumento en la distribución en tejidos. Aún se desconoce la importancia clínica de esta observación. Sin embargo, se prevé que se prolongue el tiempo para alcanzar las concentraciones en equilibrio y que quizás aumenten también el tiempo hasta el efecto farmacológico máximo y el tiempo de inicio y disminución de la inducción enzimática.

Enfermedad cardiovascular reciente Los estudios de fase 3 excluyeron a los pacientes con infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) o angina inestable reciente (en los últimos 3 meses), insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la clasificación de New York Heart Association (NYHA), excepto si presentaban una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) =45%, bradicardia o hipertensión no controlada. Esto se debe tener en cuenta si se receta XTANDI® a estos pacientes.

El tratamiento de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT En pacientes con antecedentes o factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes tratados simultáneamente con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT, los médicos deben evaluar la relación beneficio-riesgo, incluida la posibilidad de taquicardia ventricular helicoidal antes de iniciar el tratamiento con XTANDI.

Uso con quimioterapia No se han establecido ni la seguridad ni la eficacia del uso simultáneo de XTANDI® con quimioterapia citotóxica. La administración simultánea de enzalutamida no tiene un efecto de interés clínico en la farmacocinética del docetaxel intravenoso; sin embargo, no se puede excluir el aumento de la incidencia de neutropenia inducida por docetaxel.

Reacciones adversas:

Efectos no deseados

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son astenia/fatiga, sofoco, fracturas e hipertensión. Otras reacciones adversas importantes comprenden caída, trastorno cognitivo y neutropenia. Se presentaron convulsiones en el 0,4% de los pacientes tratados con enzalutamida, en el 0,1% de los pacientes tratados con placebo y en el 0,3% de los pacientes tratados con bicalutamida. Se han comunicado casos muy poco frecuentes del síndrome de encefalopatía posterior reversible en pacientes tratados con enzalutamida.

Lista tabulada de las reacciones adversas

A continuación, se enumeran las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos, por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100 a <1/10); poco frecuentes (=1/1000 a <1/100); raras (=1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 1: Reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos controlados y en el período posterior a la comercialización

Esto incluye casos raros de convulsión con complicaciones que causan la muerte. † Según la evaluación efectuada mediante búsquedas SMQ específicas de “infarto de miocardio” y “otras cardiopatías isquémicas”, incluidos los siguientes términos preferidos observados en al menos dos pacientes en los estudios de fase 3 aleatorizados y controlados con placebo: angina de pecho; arteriopatía coronaria; infarto de miocardio; infarto de miocardio agudo; síndrome coronario agudo, angina inestable; isquemia miocárdica, y arteriosclerosis coronaria.

‡ Incluye todos los términos preferidos con la palabra “fractura” en huesos.

Descripción de determinadas reacciones adversas

Convulsión En estudios clínicos controlados, 13 (0,4%) de 3179 pacientes tratados con una dosis diaria de 160 mg de enzalutamida presentaron una convulsión; por contraste, un paciente (0,1%) que recibió el placebo y un paciente (0,3%) que recibió bicalutamida presentaron una convulsión. La dosis parece ser un factor pronóstico del riesgo de convulsión, según lo reflejan los datos preclínicos y los datos obtenidos de un estudio de aumento escalonado de la dosis. En los estudios clínicos controlados se excluyó a los pacientes que tenían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de sufrirlas.

En el ensayo con un solo grupo 9785-CL-0403 (UPWARD), realizado para evaluar la incidencia de convulsión en pacientes con factores predisponentes a sufrirla (de los cuales el 1,6% tenía antecedentes de convulsiones), 8 de los 366 (2,2%) pacientes tratados con enzalutamida tuvieron una convulsión. La mediana de la duración del tratamiento fue de 9.3 meses.

El mecanismo por el cual la enzalutamida podría disminuir el umbral de las convulsiones se desconoce, pero quizás esté relacionado con datos de estudios in vitro que muestran que la enzalutamida y su metabolito activo se unen pueden unirse a los canales de cloruro regulados por el GABA e inhibir su actividad.

Cardiopatía isquémica En estudio clínicos aleatorizados controlados con placebo se presentó cardiopatía isquémica en el 2,5% de los pacientes tratados con enzalutamida más TPA en comparación con el 1,3% de los pacientes tratados con placebo más TPA.

Reporte de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Permite la vigilancia constante del equilibrio riesgo-beneficio del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas, por teléfono. 01-8000180462, o escriba un correo electrónico a: safety-co@astellas.com

Interacciones:

Posibilidad de que otros medicamentos afecten la exposición a la enzalutamida

Inhibidores del CYP2C8 El CYP2C8 desempeña un papel importante en la eliminación de la enzalutamida y en la formación de su metabolito activo. Después de la administración oral del inhibidor potente del CYP2C8 gemfibrozilo (600 mg dos veces al día) a sujetos varones sanos, el ABC de la enzalutamida aumentó en un 326%, mientras que la C máx de la enzalutamida disminuyó en un 18%. Para la suma de la enzalutamida libre más el metabolito activo libre, el ABC aumentó en un 77%, mientras que la C máx disminuyó en un 19%. Durante el tratamiento con enzalutamida se deben evitar o administrarse con cautela los inhibidores potentes (p. ej., gemfibrozilo) del CYP2C8. Si se debe administrar simultáneamente a los pacientes un inhibidor potente del CYP2C8, se debe reducir la dosis de enzalutamida a 80 mg una vez al día.

Para la suma de la enzalutamida libre más el metabolito activo libre, el ABC aumentó en un 27%, mientras que la C máx dosis cuando se administra XTANDI siguió sin cambiar. No es necesario ajustar la simultáneamente con inhibidores del CYP3A4.

Inductores del CYP2C8 y CYP3A4 Después de la administración oral a sujetos varones sanos del inductor moderado del CYP2C8 y el inductor potente del CYP3A4 rifampicina (600 mg una vez al día), el ABC de la enzalutamida más el metabolito activo disminuyó en un 37%, mientras que la C máx permaneció inalterada. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra XTANDI simultáneamente con inductores del CYP2C8 o el CYP3A4.

Posibilidad que la enzalutamida afecte la exposición a otros medicamentos

Inducción enzimática La enzalutamida es un inductor enzimático potente y aumenta la síntesis de muchas enzimas y transportadores; por lo tanto, se prevé que interactúe con numerosos medicamentos comunes que son sustratos de enzimas o transportadores. La reducción en las concentraciones plasmáticas puede ser importante y ocasionar la Pérdida o disminución del efecto clínico. También existe un riesgo de aumento de la formación de metabolitos activos. Las enzimas que pueden ser inducidas son el CYP3A en el hígado e intestino; el CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, y la uridina 5'-difosfoglucuronosiltransferasa (UGT; Enzimas de conjugación glucurónica). La proteína transportadora gp-P También puede ser inducida, al igual que probablemente otros transportadores Como la proteína de multirresistencia a

Fármacos 2 (MRP2), La proteína de resistencia en el Cáncer de mama (BCRP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1).

Los estudios in vivo han mostrado que la enzalutamida es un inductor potente del CYP3A4 y un inductor moderado del CYP2C9 y el CYP2C19. La administración simultánea de la enzalutamida (160 mg una vez al día) con dosis orales únicas de sustratos sensibles al CYP en pacientes con cáncer de próstata ocasionó una disminución del 86% en el ABC del midazolam (sustrato del CYP3A4); una disminución del 56% en el ABC de la S-warfarina (sustrato del CYP2C9), y una disminución del 70% en el ABC del omeprazol (sustrato del CYP2C19). También es posible que se haya producido una inducción de la UGT1A1. En un estudio clínico realizado en pacientes con CPRC metastásico, XTANDI® (160 mg una vez al día) no tuvo efectos de interés clínico sobre la farmacocinética del docetaxel administrado por vía intravenosa (75 mg/m2 por infusión cada 3 semanas). La ABC del docetaxel disminuyó en un 12 % (cociente de las medias geométricas [CMG] = 0.882 [IC del 90 %: 0,767, 1,02]) mientras que la C máx disminuyó en un 4 % (CMG = 0,963 [IC del 90 %: 0,834, 1,11]).

Se prevé que haya interacciones con ciertos medicamentos que se eliminan a través del metabolismo o mediante transporte activo. Se recomienda evitar estos medicamentos o administrarlos con cautela si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente y no es fácil realizar ajustes de la dosis basados en el monitoreo de la eficacia o de las concentraciones plasmáticas. Se sospecha que el riesgo de lesión hepática después de la administración de paracetamol es mayor en los pacientes tratados simultáneamente con inductores enzimáticos.

Los grupos de medicamentos que se pueden ver afectados son, entre otros:

• Analgésicos (p. ej., fentanilo, tramadol) • Antibióticos (p. ej., claritromicina, doxiciclina) • Fármacos anticancerosos (p. ej., cabazitaxel) • Antiepilépticos (p. ej., carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valproico) • Antipsicóticos (p. ej., haloperidol) • Antitrombóticos (p. ej., acenocumarol, warfarina, clopidogrel) • Betabloqueantes (p. ej., bisoprolol, propanolol) • Antagonistas del calcio (p. ej., diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamilo) • Glucósidos cardíacos (p. ej., digoxina) • Corticoesteroides (p. ej., dexametasona, prednisolona) • Antivíricos contra el VIH (p. ej., indinavir, ritonavir)

• Hipnóticos (p. ej., diazepam, midazolam, zolpidem) • Inmunodepresor (p. ej., tacrolimus) • Inhibidor de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) • Estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (p. ej., atorvastatina, simvastatina) • Fármacos tiroideos (p. ej., levotiroxina)

Puede que la capacidad máxima de inducción de la enzalutamida no ocurra sino hasta aproximadamente 1 mes después de iniciar el tratamiento, cuando se logren las concentraciones plasmáticas en equilibrio de la enzalutamida; sin embargo, algunos efectos de la inducción podrían manifestarse en menos tiempo. Los pacientes que tomen medicamentos que son sustratos del CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o de la UGT1A1 deben ser evaluados para detectar la posible pérdida de efectos farmacológicos (o aumentos en los efectos, en los casos en los que se forman metabolitos activos) durante el primer mes de tratamiento con enzalutamida; asimismo, debe considerarse hacer ajustes de la dosis según corresponda. Tomando en cuenta la semivida prolongada de la enzalutamida (5,8 días; consulte la sección 5.2), los efectos sobre las enzimas pueden persistir durante un mes o más después de la suspensión de la enzalutamida. Puede que sea necesaria una reducción gradual de la dosis del otro medicamento recibido cuando se suspenda el tratamiento con enzalutamida.

El ABC de la pioglitazona aumentó en un 20% mientras que la C máx disminuyó en un 18%.

El ABC y la C máx de la cafeína disminuyeron en un 11% y en un 4%, respectivamente. No está indicado hacer ningún ajuste de la dosis cuando se administra un sustrato del CYP1A2 o CYP2C8 simultáneamente con XTANDI.

Sustratos de la gp-P Los datos in vitro indican que la enzalutamida podría ser un inhibidor del transportador de salida gp-P.

El efecto de la enzalutamida sobre sustratos de la gp-P aún no se ha evaluado in vivo; sin embargo, en condiciones de uso clínico, la enzalutamida podría ser un inductor de la gp-P a través de la activación del receptor nuclear de pregnano (PXR). Se debe actuar con cautela al administrar simultáneamente medicamentos que son sustratos de la gp-P y tienen un margen terapéutico estrecho (p. ej., colchicina, dabigatrán etexilato, digoxina) con XTANDI; quizás sea necesario hacer ajustes de la dosis para mantener concentraciones plasmáticas óptimas.

En teoría, también es posible la inducción de estos transportadores y actualmente se desconoce el efecto neto.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Dado que el tratamiento de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT, se debe evaluar detenidamente el uso simultáneo de XTANDI con medicamentos que se sepa que prolongan el intervalo QT o medicamentos con capacidad para inducir taquicardia ventricular helicoidal como los antiarrítmicos de clase IA (p. ej., quinidina, disopiramida) o clase III (p. ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsicóticos, etc.

Efecto de los alimentos sobre la exposición a la enzalutamida Los alimentos no tienen efectos clínicamente significativos sobre el grado de exposición a la enzalutamida. En ensayos clínicos, XTANDI se administró sin tener en cuenta el consumo de alimentos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con enzalutamida debe ser iniciado y estar supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento farmacológico del cáncer de próstata.

Posología La dosis recomendada es 160 mg de enzalutamida (cuatro tabletas recubiertas de 40 mg o dos tabletas recubiertas de 80 mg) como una sola dosis oral diaria.

Se debe continuar la castración médica con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante el tratamiento de los pacientes que no hayan tenido una castración quirúrgica.

Si un paciente se olvida de tomar XTANDI® a la hora habitual, la dosis recetada se debe tomar lo más cerca posible de ese horario. Si un paciente se olvida de tomar una dosis durante un día entero, el tratamiento se debe reanudar al día siguiente con la dosis diaria habitual.

Si un paciente presenta toxicidad de grado =3 o una reacción adversa intolerable, se debe interrumpir la administración durante una semana o hasta que los síntomas mejoren a grado

=2, tras lo cual se reanudará la administración con la misma dosis o una dosis reducida (120 mg u 80 mg), si se justifica.

Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2C8 Si es posible, se debe evitar el uso simultáneo de inhibidores potentes del CYP2C8. Si se debe administrar simultáneamente a los pacientes un inhibidor potente del CYP2C8, es preciso reducir la dosis de la enzalutamida a 80 mg una vez al día. Si se suspende la administración simultánea del inhibidor potente del CYP2C8, se debe restablecer la dosis de enzalutamida utilizada antes del inicio de la administración del inhibidor potente del CYP2C8.

Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Disfunción hepática No se requiere ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (clases A, B o C según Child-Pugh, respectivamente). Sin embargo, se ha observado un aumento de la semivida de la enzalutamida en pacientes con disfunción hepática grave.

Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve o moderada. Se recomienda actuar con cautela en los pacientes que tengan disfunción renal grave o nefropatía terminal.

Población pediátrica En la indicación del tratamiento de hombres adultos con CPRC no hay ningún uso de la enzalutamida que sea adecuado para la población pediátrica.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021004727 emitido mediante Acta 22 de 2020 SEM numeral 3.1.5.1. con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica con fines de Registro Sanitario
Evaluación farmacológica de nueva concentración con fines de Registro Sanitario
Inserto allegado mediante radicado No. 20201054626
Información para Prescribir allegado mediante radicado No. 20201054626

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos para el estudio in vivo mediante acta No. 22 de 2020 SEM numeral 3.1.5.1., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información así:

Composición: Cada tableta recubierta contiene 80 mg de Enzalutamida

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Está indicado para:

Contraindicaciones:

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes, o en mujeres que están o pueden quedar embarazadas.

Este fármaco está contraindicado en personas menores de 18 años de edad.

Precauciones y advertencias:

Riesgo de convulsión El uso de la enzalutamida se ha asociado a la aparición de convulsión (. La decisión de continuar con el tratamiento en pacientes que presenten una convulsión debe tomarse caso por caso.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible Se han comunicado casos muy poco frecuentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes que recibían XTANDI.

Un diagnóstico de SEPR requiere ser confirmado mediante imágenes cerebrales, de preferencia con resonancia magnética (RM). Se recomienda suspender la administración de XTANDI en los pacientes que presenten SEPR.

Uso concomitante con otros medicamentos La enzalutamida es un inductor enzimático potente y puede provocar la pérdida de eficacia de muchos medicamentos de uso común.

Por lo tanto, cuando se inicie el tratamiento con enzalutamida se debe realizar una revisión de los demás medicamentos recibidos.

Se debe evitar la administración simultánea con warfarina y anticoagulantes cumarínicos. Si XTANDI® se administra simultáneamente con algún anticoagulante metabolizado por el CYP2C9 (como la warfarina o el acenocumarol), se debe además monitorear el índice internacional normalizado (IIN).

Disfunción renal Se debe actuar con cautela en pacientes que tengan disfunción renal grave, ya que la enzalutamida no se ha estudiado en esta población de pacientes.

Sin embargo, se prevé que se prolongue el tiempo para alcanzar las concentraciones en equilibrio y que quizás aumenten también el tiempo hasta el efecto farmacológico máximo y el tiempo de inicio y disminución de la inducción enzimática.

Segundas neoplasias malignas primarias Se han notificado casos de segundas neoplasias malignas primarias en pacientes tratados con enzalutamida en los ensayos clínicos. En los ensayos clínicos de fase 3, los eventos que se notificaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con enzalutamida, y con una frecuencia mayor que con placebo, fueron cáncer de vejiga (0,3%), adenocarcinoma de colon (0,2%), carcinoma de células transicionales (0,2%) y carcinoma de células transicionales de la vejiga (0,1%).

Se debe advertir a los pacientes de que acudan inmediatamente a su médico si notan signos de sangrado gastrointestinal, hematuria macroscópica u otros síntomas como disuria o urgencia urinaria durante el tratamiento con enzalutamida.

Reacciones adversas:

Efectos no deseados

Resumen del perfil de seguridad

Lista tabulada de las reacciones adversas

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 1: Reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos controlados y en el período posterior a la comercialización

Descripción de determinadas reacciones adversas

Reporte de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Interacciones:

Posibilidad de que otros medicamentos afecten la exposición a la enzalutamida

Inhibidores del CYP2C8 El CYP2C8 desempeña un papel importante en la eliminación de la enzalutamida y en la formación de su metabolito activo. Después de la administración oral del inhibidor potente del CYP2C8 gemfibrozilo (600 mg dos veces al día) a sujetos varones sanos, el ABC de la enzalutamida aumentó en un 326%, mientras que la Cmax de la enzalutamida disminuyó en un 18%. Para la suma de la enzalutamida libre más el metabolito activo libre, el ABC aumentó en un 77%, mientras que la Cmax disminuyó en un 19%. Durante el tratamiento con enzalutamida se deben evitar o administrarse con cautela los inhibidores potentes (p. ej., gemfibrozilo) del CYP2C8. Si se debe administrar simultáneamente a los pacientes un inhibidor potente del CYP2C8, se debe reducir la dosis de enzalutamida a 80 mg una vez al día.

Inhibidores del CYP3A4 El CYP3A4 desempeña un papel de poca importancia en el metabolismo de la enzalutamida. Después de la administración oral del inhibidor potente del CYP3A4 itraconazol (200 mg una vez al día) a sujetos varones sanos, el ABC de la enzalutamida aumentó en un 41%, mientras que la Cmax de la enzalutamida permaneció inalterada. Para la suma de la enzalutamida libre más el metabolito activo libre, el ABC aumentó en un 27%, mientras que la Cmax dosis cuando se administra XTANDI siguió sin cambiar. No es necesario ajustar la simultáneamente con inhibidores del CYP3A4.

Inductores del CYP2C8 y CYP3A4 Después de la administración oral a sujetos varones sanos del inductor moderado del CYP2C8 y el inductor potente del CYP3A4 rifampicina (600 mg una vez al día), el ABC de la enzalutamida más el metabolito activo disminuyó en un 37%, mientras que la Cmax permaneció inalterada. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra XTANDI simultáneamente con inductores del CYP2C8 o el CYP3A4.

Posibilidad que la enzalutamida afecte la exposición a otros medicamentos

Inducción enzimática La enzalutamida es un inductor enzimático potente y aumenta la síntesis de muchas enzimas y transportadores; por lo tanto, se prevé que interactúe con numerosos medicamentos comunes que son sustratos de enzimas o transportadores. La reducción en las concentraciones plasmáticas puede ser importante y ocasionar la Pérdida o disminución del efecto clínico. También existe un riesgo de aumento de la formación de metabolitos activos. Las enzimas que pueden ser inducidas son el CYP3A en el hígado e intestino; el CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, y la uridina 5'- difosfoglucuronosiltransferasa (UGT; Enzimas de conjugación glucurónica). La proteína transportadora gp-P También puede ser inducida, al igual que probablemente otros transportadores Como la proteína de multirresistencia a Fármacos 2 (MRP2), La proteína de resistencia en el Cáncer de mama (BCRP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1).

Los estudios in vivo han mostrado que la enzalutamida es un inductor potente del CYP3A4 y un inductor moderado del CYP2C9 y el CYP2C19. La administración simultánea de la enzalutamida (160 mg una vez al día) con dosis orales únicas de sustratos sensibles al CYP en pacientes con cáncer de próstata ocasionó una disminución del 86% en el ABC del midazolam (sustrato del CYP3A4); una disminución del 56% en el ABC de la S-warfarina (sustrato del CYP2C9), y una disminución del 70% en el ABC del omeprazol (sustrato del CYP2C19). También es posible que se haya producido una inducción de la UGT1A1. En un estudio clínico realizado en pacientes con CPRC metastásico, XTANDI® (160 mg una vez al día) no tuvo efectos de interés clínico sobre la farmacocinética del docetaxel administrado por vía intravenosa (75 mg/m2 por infusión cada 3 semanas). La ABC del docetaxel disminuyó en un 12 % (cociente de las medias geométricas [CMG] = 0.882 [IC del 90 %: 0,767, 1,02]) mientras que la Cmax disminuyó en un 4 % (CMG = 0,963 [IC del 90 %: 0,834, 1,11]).

Los grupos de medicamentos que se pueden ver afectados son, entre otros:

• Betabloqueantes (p. ej., bisoprolol, propanolol) • Antagonistas del calcio (p. ej., diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamilo) • Glucósidos cardíacos (p. ej., digoxina) • Corticoesteroides (p. ej., dexametasona, prednisolona) • Antivíricos contra el VIH (p. ej., indinavir, ritonavir) • Hipnóticos (p. ej., diazepam, midazolam, zolpidem) • Inmunodepresor (p. ej., tacrolimus) • Inhibidor de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) • Estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (p. ej., atorvastatina, simvastatina) • Fármacos tiroideos (p. ej., levotiroxina)

Sustratos del CYP1A2 y CYP2C8 La enzalutamida (160 mg una vez al día) no causó cambios de interés clínico en el ABC ni en la C máx de la cafeína (sustrato del CYP1A2) ni de la pioglitazona (sustrato del CYP2C8). El ABC de la pioglitazona aumentó en un 20% mientras que la C máx disminuyó en un 18%. El ABC y la C máx de la cafeína disminuyeron en un 11% y en un 4%, respectivamente. No está indicado hacer ningún ajuste de la dosis cuando se administra un sustrato del CYP1A2 o CYP2C8 simultáneamente con XTANDI.

Sustratos de la gp-P Los datos in vitro indican que la enzalutamida podría ser un inhibidor del transportador de salida gp-P.

Sustratos de BCRP, MRP2, OAT3 y OCT1 Según datos obtenidos in vitro, no se puede descartar la inhibición del BCRP y MRP2 (en el intestino), el transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) y el transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1) (sistémicamente). En teoría, también es posible la inducción de estos transportadores y actualmente se desconoce el efecto neto.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con enzalutamida debe ser iniciado y estar supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento farmacológico del cáncer de próstata.

Posología La dosis recomendada es 160 mg de enzalutamida (cuatro tabletas recubiertas de 40 mg o dos tabletas recubiertas de 80 mg) como una sola dosis oral diaria.

Si un paciente presenta toxicidad de grado =3 o una reacción adversa intolerable, se debe interrumpir la administración durante una semana o hasta que los síntomas mejoren a grado =2, tras lo cual se reanudará la administración con la misma dosis o una dosis reducida (120 mg u 80 mg), si se justifica.

Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2C8 Si es posible, se debe evitar el uso simultáneo de inhibidores potentes del CYP2C8.

Si se debe administrar simultáneamente a los pacientes un inhibidor potente del CYP2C8, es preciso reducir la dosis de la enzalutamida a 80 mg una vez al día. Si se suspende la administración simultánea del inhibidor potente del CYP2C8, se debe restablecer la dosis de enzalutamida utilizada antes del inicio de la administración del inhibidor potente del CYP2C8.

Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica En la indicación del tratamiento de hombres adultos con CPRC no hay ningún uso de la enzalutamida que sea adecuado para la población pediátrica.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia in vivo para el producto Xtandi (Enzalutamida) de 80 mg tabletas recubiertas elaboradas por Patheon Inc (Mississauga Ontario L5N 7K9 / Canadá, 2100 Syntex Court) en comparación con Xtandi (Enzalutamida) de 40 mg cápsulas elaboradas por Catalent Pharma Solutions, LLC (USA, St Petersburg FL 33716, 2725 Scherer Dr).

La Sala recomienda incluir en la norma farmacológica 6.0.0.0.N10 así:

ENZALUTAMIDA - TABLETA RECUBIERTA – 80 mg

Finalmente, la información farmacológica del presente concepto es la que debe figurar en el inserto, la información para prescribir y demás documentos que formen parte del producto.

3.1.5.2 XTANDI® 40 MG TABLETAS

Expediente: 20178076 Radicado: 20201054672 / 20211133842 Fecha: 09/07/2021 Interesado: Astellas Pharma US. INC.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 40 mg de Enzalutamida

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Está indicado para:

Contraindicaciones:

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes, o en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Este fármaco está contraindicado en personas menores de 18 años de edad.

Precauciones y advertencias:

Riesgo de convulsión El uso de la enzalutamida se ha asociado a la aparición de convulsión La decisión de continuar con el tratamiento en pacientes que presenten una convulsión debe tomarse caso por caso. Síndrome de encefalopatía posterior reversible Se han comunicado casos muy poco frecuentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes que recibían XTANDI. El SEPR es un trastorno neurológico reversible muy poco frecuente, que puede manifestarse con síntomas de rápida evolución como convulsión, cefalea, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de SEPR requiere ser confirmado mediante imágenes cerebrales, de preferencia con resonancia magnética (RM). Se recomienda suspender la administración de XTANDI en los pacientes que presenten SEPR.

Uso concomitante con otros medicamentos La enzalutamida es un inductor enzimático potente y puede provocar la pérdida de eficacia de muchos medicamentos de uso común. Por lo tanto, cuando se inicie el tratamiento con enzalutamida se debe realizar una revisión de los demás medicamentos recibidos.

Se debe evitar la administración simultánea con warfarina y anticoagulantes cumarínicos.

Si XTANDI® se administra simultáneamente con algún anticoagulante metabolizado por el CYP2C9 (como la Warfarina o el acenocumarol), se debe además monitorear el índice internacional normalizado (IIN).

Disfunción renal: Se debe actuar con cautela en pacientes que tengan disfunción renal grave, ya que la enzalutamida no se ha estudiado en esta población de pacientes.

Disfunción hepática grave: Se ha observado un aumento de la semivida de la enzalutamida en pacientes con disfunción hepática grave, relacionado posiblemente con un aumento en la distribución en tejidos. Aún se desconoce la importancia clínica de esta observación. Sin embargo, se prevé que se prolongue el tiempo para alcanzar las concentraciones en equilibrio y que quizás aumenten también el tiempo hasta el efecto farmacológico máximo y el tiempo de inicio y disminución de la inducción enzimática

Enfermedad cardiovascular reciente: Los estudios de fase 3 excluyeron a los pacientes con infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) o angina inestable reciente (en los últimos 3 meses), insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la clasificación de New York Heart Association (NYHA), excepto si presentaban una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) =45%, bradicardia o hipertensión no controlada. Esto se debe tener en cuenta si se receta XTANDI® a estos pacientes.

El tratamiento de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT. En pacientes con antecedentes o factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes tratados simultáneamente con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT, los médicos deben evaluar la relación beneficio-riesgo, incluida la posibilidad de taquicardia ventricular helicoidal antes de iniciar el tratamiento con XTANDI.

Uso con quimioterapia: No se han establecido ni la seguridad ni la eficacia del uso simultáneo de XTANDI® con quimioterapia citotóxica. La administración simultánea de enzalutamida no tiene un efecto de interés clínico en la farmacocinética del docetaxel intravenoso; sin embargo, no se puede excluir el aumento de la incidencia de neutropenia inducida por docetaxel.

Reacciones adversas:

Efectos no deseados

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son astenia/fatiga, sofoco, fracturas e hipertensión. Otras reacciones adversas importantes comprenden caída, trastorno cognitivo y neutropenia.

Se presentaron convulsiones en el 0,4% de los pacientes tratados con enzalutamida, en el 0,1% de los pacientes tratados con placebo y en el 0,3% de los pacientes tratados con bicalutamida. Se han comunicado casos muy poco frecuentes del síndrome de encefalopatía posterior reversible en pacientes tratados con enzalutamida

Lista tabulada de las reacciones adversas

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 1: Reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos controlados y en el período posterior a la comercialización.

¥ Según la evaluación efectuada mediante búsquedas SMQ específicas de “convulsiones” que incluyen convulsión; convulsión tonicoclónica generalizada; convulsiones parciales complejas; convulsiones parciales, y estado epiléptico. Esto incluye casos raros de convulsión con complicaciones que causan la muerte. † Según la evaluación efectuada mediante búsquedas SMQ específicas de “infarto de miocardio” y “otras cardiopatías isquémicas”, incluidos los siguientes términos preferidos observados en al menos dos pacientes en los estudios de fase 3 aleatorizados y controlados con placebo: angina de pecho; arteriopatía coronaria; infarto de miocardio; infarto de miocardio agudo; síndrome coronario agudo, angina inestable; isquemia miocárdica, y arteriosclerosis coronaria. ‡ Incluye todos los términos preferidos con la palabra “fractura” en huesos.

Descripción de determinadas reacciones adversas Convulsión: En estudios clínicos controlados, 13 (0,4%) de 3179 pacientes tratados con una dosis diaria de 160 mg de enzalutamida presentaron una convulsión; por contraste, un paciente (0,1%) que recibió el placebo y un paciente (0,3%) que recibió bicalutamida presentaron una convulsión. La dosis parece ser un factor pronóstico del riesgo de convulsión, según lo reflejan los datos preclínicos y los datos obtenidos de un estudio de aumento escalonado de la dosis. En los estudios clínicos controlados se excluyó a los pacientes que tenían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de sufrirlas. En el ensayo con un solo grupo 9785-CL-0403 (UPWARD), realizado para evaluar la incidencia de convulsión en pacientes con factores predisponentes a sufrirla (de los cuales el 1,6% tenía antecedentes de convulsiones), 8 de los 366 (2,2%) pacientes tratados con enzalutamida tuvieron una convulsión. La mediana de la duración del tratamiento fue de 9.3 meses. El mecanismo por el cual la enzalutamida podría disminuir el umbral de las convulsiones se desconoce, pero quizás esté relacionado con datos de estudios in vitro que muestran que la enzalutamida y su metabolito activo se unen pueden unirse a los canales de cloruro regulados por el GABA e inhibir su actividad.

Cardiopatía isquémica; En estudio clínicos aleatorizados controlados con placebo se presentó cardiopatía isquémica en el 2,5% de los pacientes tratados con enzalutamida más TPA en comparación con el 1,3% de los pacientes tratados con placebo más TPA.

Reporte de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Permite la vigilancia constante del equilibrio riesgo-beneficio del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas, por teléfono. 01-8000180462, o escriba un correo electrónico a: safety-co@astellas.com

Interacciones:

Posibilidad de que otros medicamentos afecten la exposición a la enzalutamida

Posibilidad que la enzalutamida afecte la exposición a otros medicamentos

Inducción enzimática

La enzalutamida es un inductor enzimático potente y aumenta la síntesis de muchas enzimas y transportadores; por lo tanto, se prevé que interactúe con numerosos medicamentos comunes que son sustratos de enzimas o transportadores. La reducción en las concentraciones plasmáticas puede ser importante y ocasionar la Pérdida o disminución del efecto clínico. También existe un riesgo de aumento de la formación de metabolitos activos. Las enzimas que pueden ser inducidas son el CYP3A en el hígado e intestino; el CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, y la uridina 5'-difosfoglucuronosiltransferasa (UGT; Enzimas de conjugación glucurónica). La proteína transportadora gp-P También puede ser inducida, al igual que probablemente otros transportadores Como la proteína de multirresistencia a

Fármacos 2 (MRP2), La proteína de resistencia en el Cáncer de mama (BCRP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1). Los estudios in vivo han mostrado que la enzalutamida es un inductor potente del CYP3A4 y un inductor moderado del CYP2C9 y el CYP2C19. La administración simultánea de la enzalutamida (160 mg una vez al día) con dosis orales únicas de sustratos sensibles al CYP en pacientes con cáncer de próstata ocasionó una disminución del 86% en el ABC del midazolam (sustrato del CYP3A4); una disminución del 56% en el ABC de la S-warfarina (sustrato del CYP2C9), y una disminución del 70% en el ABC del omeprazol (sustrato del CYP2C19). También es posible que se haya producido una inducción de la UGT1A1. En un estudio clínico realizado en pacientes con CPRC metastásico, XTANDI® (160 mg una vez al día) no tuvo efectos de interés clínico sobre la farmacocinética del docetaxel administrado por vía intravenosa (75 mg/m2 por infusión cada 3 semanas). La ABC del docetaxel disminuyó en un 12 % (cociente de las medias geométricas [CMG] = 0.882 [IC del 90 %: 0,767, 1,02]) mientras que la C máx disminuyó en un 4 % (CMG = 0,963 [IC del 90 %: 0,834, 1,11]). Se prevé que haya interacciones con ciertos medicamentos que se eliminan a través del metabolismo o mediante transporte activo. Se recomienda evitar estos medicamentos o administrarlos con cautela si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente y no es fácil realizar ajustes de la dosis basados en el monitoreo de la eficacia o de las concentraciones plasmáticas. Se sospecha que el riesgo de lesión hepática después de la administración de paracetamol es mayor en los pacientes tratados simultáneamente con inductores enzimáticos.

Los grupos de medicamentos que se pueden ver afectados son, entre otros:

• Estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (p. ej., atorvastatina, simvastatina) • Fármacos tiroideos (p. ej., levotiroxina)

El ABC de la pioglitazona aumentó en un 20% mientras que la C máx disminuyó en un 18%.

Sustratos de la gp-P Los datos in vitro indican que la enzalutamida podría ser un inhibidor del transportador de salida gp-P. El efecto de la enzalutamida sobre sustratos de la gp-P aún no se ha evaluado in vivo; sin embargo, en condiciones de uso clínico, la enzalutamida podría ser un inductor de la gp-P a través de la activación del receptor nuclear de pregnano (PXR). Se debe actuar con cautela al administrar simultáneamente medicamentos que son sustratos de la gp-P y tienen un margen terapéutico estrecho (p. ej., colchicina, dabigatrán etexilato, digoxina) con XTANDI; quizás sea necesario hacer ajustes de la dosis para mantener concentraciones plasmáticas óptimas.

Sustratos de BCRP, MRP2, OAT3 y OCT1

Según datos obtenidos in vitro, no se puede descartar la inhibición del BCRP y MRP2 (en el intestino), el transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) y el transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1) (sistémicamente). En teoría, también es posible la inducción de estos transportadores y actualmente se desconoce el efecto neto.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT Dado que el tratamiento de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT, se debe evaluar detenidamente el uso simultáneo de XTANDI con medicamentos que se sepa que prolongan el intervalo QT o medicamentos con capacidad para inducir taquicardia ventricular helicoidal como los antiarrítmicos de clase IA (p. ej., quinidina, disopiramida) o clase III (p. ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsicóticos, etc.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con enzalutamida debe ser iniciado y estar supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento farmacológico del cáncer de próstata.

Posología La dosis recomendada es 160 mg de enzalutamida (cuatro tabletas recubiertas de 40 mg o dos tabletas recubiertas de 80 mg) como una sola dosis oral diaria.

Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2C8 Si es posible, se debe evitar el uso simultáneo de inhibidores potentes del CYP2C8. Si se debe administrar simultáneamente a los pacientes un inhibidor potente del CYP2C8, es preciso reducir la dosis de la enzalutamida a 40 mg una vez al día. Si se suspende la administración simultánea del inhibidor potente del CYP2C8, se debe restablecer la dosis de enzalutamida utilizada antes del inicio de la administración del inhibidor potente del CYP2C8

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada

Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve o moderada Se recomienda actuar con cautela en los pacientes que tengan disfunción renal grave o nefropatía terminal

Población pediátrica En la indicación del tratamiento de hombres adultos con CPRC no hay ningún uso de la enzalutamida que sea adecuado para la población pediátrica.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021004726 emitido mediante Acta 22 de 2020 SEM numeral 3.1.5.2 con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos para el estudio in vitro mediante Acta No. , la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda Ontario L5N 7K9 / Canadá, 2100 Syntex Court), dado que el interesado no allegó la validación independiente para cada uno de los pH (HCl 0,1 N- pH 4,5 - pH 6,8 y medio de control de calidad), incluyendo el 20% del total de los cromatogramas originales y el certificado analítico de los estándares utilizados en el estudio. Adicionalmente, tampoco allegó el 20% del total de los cromatogramas de los perfiles de disolución comparativos y resultados individuales de las 12 unidades.

3.1.7 Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia

3.1.7.1 LOZOR® PREGABALINA 75 MG CÁPSULA DURA

Expediente: 20201056 Radicado: 20211075233 Fecha: 20/04/2021 Interesado: PROCAPS S.A

Composición:

Cada capsula dura contiene 75 mg de pregabalina

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario nuevo.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio in vitro para el producto Pregabalina 75 mg cápsulas duras, fabricado por Laboratorios Liconsa S.A., España, frente al producto de la referencia Lyrica 75 mg (Pregabalina 75 mg cápsulas duras) fabricado por Pfizer.

Se aclara que el presente concepto solo aplica para la concentración solicitada en el formato de presentación de estudios de Bioequivalencia, es decir, para Pregabalina 75 mg.

Por otro lado, se informa que Pregabalina 100 mg cápsula dura y Pregabalina 200 mg cápsula dura no están incluidas en normas farmacológicas. Se aclara que para la obtención del registro sanitario de medicamentos nuevos que no se encuentran en norma farmacológica según el artículo 94 del Decreto 2106 de 2019 “Las evaluaciones farmacológica, farmacéutica y legal se tramitarán en un solo radicado y de forma simultánea, cumpliendo los requisitos y condiciones establecidos en la normatividad sanitaria vigente”.

Finalmente, se recuerda al interesado que el formato de presentación de estudios de Bioequivalencia debe estar completa y correctamente diligenciado.

3.1.7.2 METFORMINA HCL LIBERACIÓN PROLONGADA 1000 MG

Expediente: 20196652 Radicado: 20201258659 Fecha: 30/12/2020 Interesado: NOVARTIS DE COLOMBIA S.A

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 1000 mg de metformina clorhidrato

Forma farmacéutica: tableta de liberación prolongada

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe: • De acuerdo con el SOP Study Sample Analysis con código MA.BABE.AL.SOP.016 Versión 4 edición No. 2, ítem 6.2.11, Criterio para inicio de corrida analítica, debe ser realizado un chequeo del System suitability antes de iniciar la corrida analítica, sin embargo, no se evidencia ese chequeo en las secuencias de las corridas de las fechas: 01/mar/2015, 02/mar/2015, 03/mar/2015, 04/mar/2015, 05/mar/2015, 06/mar/2015, 07/mar/2015 y 09/mar/2015 para el Reporte de análisis de muestras No.

MA/BABE/AL/PVS/006-15 ni tampoco se evidencia el chequeo del System suitability de las corridas de las fechas: 16/ene/2018, 17/ene/2018, 18/ene/2018, 24/ene/2018, 26/ene/2018, 31/ene/2018, 1/feb/2018 y 3/feb/2018. Allegar copia de los cromatogramas originales de la evaluación del Sistem Suitability en la concentración MQC de las fechas indicadas, incluir los resultados del %CV del tiempo de retención (Rt) y de la razón de áreas de metformina/ISTD. • Allegar soporte que demuestre que el centro ECRON ACUNOVA LIMITED donde se desarrollaron las etapas clínicas, estadísticas y analíticas de los estudios 038-15, 006-15, 178-17, 179-17 y 127-15, cumple con lo establecido en el Artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016. • Aclarar cuál es el tamaño de los lotes de metformina HCl 1000mg 48004787 y metformina HCl 750mg 48009152, ya que la solicitud presentada no se indica la cantidad. Recuerde que se debe dar cumplimiento al numeral 7.3 de la Resolución 1124 de 2016, el cual indica: “un lote de menos de 100.000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a futuro no será aceptada la ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o in vivo, según corresponda.” • Allegar copia de la póliza de seguro médico que cubrió los estudios 038-15, 006-15, 178-17, 179-17 y 127-15 para la determinación de metformina en plasma de voluntarios sanos realizado en el Centro ECRON ACUNOVA LIMITED.

3.1.7.3 LEPILV® 1000MG TABLETAS RECUBIERTAS LEPILV® 500MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20203837 Radicado: 20211108084 Fecha: 02/06/2021 Interesado: SEVEN PHARMA COLOMBIA S.A.S

Composición:

Cada tableta recubierta levetiracetam 1000 mg
Cada tableta recubierta levetiracetam 500 mg

Forma farmacéutica: tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe: • En el reporte de validación del ensayo de disolución codificado No. AMV/R/07- 044 del 30/10/2007 se evidencia que la validación fue realizada utilizando únicamente agua (900 mL) como medio de disolución. Allegar validación completa para la determinación in vitro de levetiracetam a cada uno de los tres valores de pH: HCl pH 1.2; buffer acetato pH 4.5 y buffer fosfato pH 6.8, siguiendo los lineamientos presentados en el numeral 10 del Anexo técnico I de la Resolución 1124 de 2016, incluir la evaluación de los parámetros: selectividad, linealidad/rango, límite de cuantificación, exactitud, precisión, efecto del filtro y estabilidad. Allegar 20% de los cromatogramas completos de la validación (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc) y el criterio de aceptación de cada parámetro. • Allegar copia de los certificados analíticos de las muestras Levetiracetam 1000 mg lote 7035, Levetiracetam 500 mg lote E7033 y Keppra® 1000 mg lote 22564.

Incluir la potencia de cada una de estas muestras y la fecha de vencimiento de cada una de ellas. • Aclarar cuál es el tamaño del lote de las muestras Levetiracetam 1000 mg lote 7035 y Levetiracetam 500 mg lote E7033, ya que la solicitud presentada no se indica la cantidad. Recuerde que se debe dar cumplimiento al numeral 7.3 de la Resolución 1124 de 2016, el cual indica: “un lote de menos de 100.000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a futuro no será aceptada la ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o in vivo, según corresponda.” • Allegar el cálculo del valor de f2 para cada uno de los medios evaluados HCl pH 1.2; buffer acetato pH 4.5 y buffer fosfato pH 6.8 y para cada una de las muestras test: Levetiracetam 1000 mg lote 7035 y Levetiracetam 500 mg lote E7033.

3.1.7.4 LENALIDOMIDA 5 MG CÁPSULA DURA

Expediente : 20203989 Radicado: 20211110089 Fecha: 08/06/2021 Interesado: GENBIE S.A.S

Composición: Cada capsula dura contiene 5 mg de lenalidomida

Forma farmacéutica: capsula dura

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

• En el documento adjunto titulado como Documentación Soporte de Bioexención se evidencia el informe código 3.2.P2 de Desarrollo Farmacéutico de varias formulaciones variando los porcentajes de excipientes y el tamaño de partícula de estos frente a perfiles de disolución, sin embargo, no se aclara cual es la fórmula cuali-cuantitativa final del biolote lenalidomida 15 mg cápsula dura lote NP120517, ni del medicamento test lenalidomida 5 mg cápsula dura lote NP100517, por lo cual, no podría optar a bioexención (numeral 10.3.1. del anexo técnico 1 Res. 1124/2016). Se requiere allegar copia del estudio in vivo para soportar la bioequivalencia de lenalidomida 15 mg cápsula frente al medicamento de referencia y la declaración del fabricante donde se describa la fórmula cuali-cuantitativa aprobada (CPP No. 1-41/11) y utilizada para la fabricación del medicamento test evaluado. • El Reporte de validación in vitro código VAPDP000671/3 presentado, indica que la validación fue realizada utilizando únicamente medio de disolución HCl 0.1N (900 mL). Allegar informe de la validación in vitro de lenalidomida donde se incluya la evaluación de los parámetros: selectividad, linealidad/rango, límite de cuantificación, exactitud, precisión, efecto del filtro y estabilidad para los medios de buffer a los valores de pH 4,5 en Buffer Acetato, Buffer Fosfato pH 6.8 y medio de control de calidad siguiendo los lineamientos presentados en el numeral 10 del Anexo técnico I de la Resolución 1124 de 2016. Allegar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc). • Allegar copia de los cromatogramas originales de la determinación de los perfiles de disolución de cada una de las 12 cápsulas de las muestras lenalidomida 5 mg cápsula dura lote NP100517 y del biolote lenalidomida 15 mg cápsula dura lote NP120517 para los tres valores de pH: HCl 0.1N, buffer acetato pH 4.5 y buffer fosfato pH 6.8. Incluir los cálculos realizados para determinar el porcentaje disuelto y el resultado de f2 para cada muestra en cada uno de los tres medios de disolución. • Allegar certificado analítico de las muestras evaluadas: Lenalidomida 5 mg cápsula dura lote NP100517 y del biolote Lenalidomida 15 mg cápsula dura lote NP120517, incluir potencia, fecha de fabricación y fechas de vencimiento. • Allegar resultados de la evaluación de la solubilidad del fármaco lenalidomida de acuerdo con los lineamientos descritos en el numeral 10.1.1.1 del Anexo Técnico 1 de la Resolución 1124 de 2016. • Aclarar el tamaño del lote del medicamento lenalidomida 5 mg cápsula dura lote NP100517. Recuerde que se debe dar cumplimiento al numeral 7.3 de la Resolución 1124 de 2016, el cual indica: “un lote de menos de 100.000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a futuro no será aceptada la ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o in vivo, según corresponda.”

La Sala solicita al interesado allegar el Plan de manejo de riesgos.

3.1.7.5 LENALIDOMIDA CÁPSULA 10 MG

Expediente: 20203778 Radicado: 20211107307 Fecha: 02/06/2021 Interesado: GENBIE S.A.S

Composición: Cada capsula dura contiene 10 mg de lenalidomida

Forma farmacéutica: capsula dura

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe: • En el documento adjunto titulado como Documentación Soporte de Bioexención se evidencia el informe código 3.2.P2 de Desarrollo Farmacéutico de varias formulaciones variando los porcentajes de excipientes y el tamaño de partícula de estos frente a perfiles de disolución, sin embargo, no se aclara cual es la fórmula cuali-cuantitativa final del biolote lenalidomida 15 mg cápsula dura lote NP120517, ni del medicamento test lenalidomida 10 mg cápsula dura lote NP380917, por lo cual, no podría optar a bioexención (numeral 10.3.1. del anexo técnico 1 Res. 1124/2016). Se requiere allegar copia del estudio in vivo para soportar la bioequivalencia de lenalidomida 15 mg cápsula frente al medicamento de referencia y la declaración del fabricante donde se describa la fórmula cuali-cuantitativa aprobada (CPP No. 1-41/12) y utilizada para la fabricación del medicamento test evaluado. • El Reporte de validación in vitro código VAPDP000671/3 presentado, indica que la validación fue realizada utilizando únicamente medio de disolución HCl 0.1N (900 mL). Allegar informe de la validación in vitro de lenalidomida donde se incluya la evaluación de los parámetros: selectividad, linealidad/rango, límite de cuantificación, exactitud, precisión, efecto del filtro y estabilidad para los medios de buffer a los valores de pH 4,5 en Buffer Acetato, Buffer Fosfato pH 6.8 y medio de control de calidad siguiendo los lineamientos presentados en el numeral 10 del Anexo técnico I de la Resolución 1124 de 2016. Allegar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc). • Allegar copia de los cromatogramas originales de la determinación de los perfiles de disolución de cada una de las 12 cápsulas de las muestras lenalidomida 10 mg cápsula dura lote NP380917 y del biolote lenalidomida 15 mg cápsula dura lote NP120517 para los tres valores de pH: HCl 0.1N, buffer acetato pH 4.5 y buffer fosfato pH 6.8. Incluir los cálculos realizados para determinar el porcentaje disuelto y el resultado de f2 para cada muestra en cada uno de los tres medios de disolución. • Allegar certificado analítico de las muestras evaluadas: Lenalidomida 10 mg cápsula dura lote NP380917 y del biolote Lenalidomida 15 mg cápsula dura lote NP120517, incluir potencia, fecha de fabricación y fechas de vencimiento. • Allegar resultados de la evaluación de la solubilidad del fármaco lenalidomida de acuerdo con los lineamientos descritos en el numeral 10.1.1.1 del Anexo Técnico 1 de la Resolución 1124 de 2016. • Aclarar el tamaño del lote del medicamento lenalidomida 10 mg cápsula dura lote NP380917. Recuerde que se debe dar cumplimiento al numeral 7.3 de la Resolución 1124 de 2016, el cual indica: “un lote de menos de 100.000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a futuro no será aceptada la ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o in vivo, según corresponda.” • Allegar formato ASS-RSA-FM079 completamente diligenciado.

La Sala solicita al interesado allegar el Plan de manejo de riesgos.

3.1.7.6 PREJOTAC® 5 MG CAPSULAS

Expediente: 20052592 Radicado: 20201149229 / 20211086189 Fecha: 03/05/2021 Interesado: LABORATORIOS LEGRAND S.A.

Fabricante: ALKEM LABORATORIES LIMITED

Composición: Cada cápsula contiene 5 mg de Tacrolimus

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 02 de 2021 numeral 3.1.7.10 con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia del producto en referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 02 de 2021, numeral 3.1.7.10., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia in vivo en condiciones de ayuno código CL-039-18 y el estudio postprandial código CL-124-18 para el producto Prejotac 5 mg fabricado por Alkem Laboratories Limited con domicilio en Village Thana India, con tamaño de lote de 150000 tabletas de liberación prolongada Se considera no aprobar los perfiles de disolución para optar a bioexención para el producto tacrolimus 1 mg versus Tacrolimus de 5 mg, por cuanto presentan promedio de resultado de 12 unidades pero no se evidencia el comportamiento de liberación del producto test y referencia por lo cual no se puede determinar el comportamiento de los productos test y referencia; adicionalmente, no allegan resultados a 15 minutos que es tiempo fundamental, no evidencia porcentajes de variación como lo establece en los puntos de hasta 10 minutos deben ser no más de 20% y en otros puntos de tiempo no deberían ser más de 10%; lo anterior frente con lo establecido en el numeral 10.6 de la resolución 1124 de 2016. Adicionalmente, en la validación no se evidencia la prueba de precisión intermedia a ningún pH, se evidencia inconsistencia en el volumen de inyección de las muestras por cuanto en los cromatogramas se reporta 80 µl y en el procedimiento 800 µl.

3.1.7.7 DUROGESIC® 75 UG/H

Expediente: 58930 Radicado: 20211101676 Fecha: 25/05/2021 Interesado: JANSSEN CILAG S.A

Composición: Cada parche transdérmico de 31,5 cm2 contiene: 12,6 mg. De fentanilo con una liberación nominal de 75 µg en 1 hora.

Forma farmacéutica: parche transdérmico

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aclara que el producto de referencia para estudios de Bioequivalencia y Biodisponibilidad es Durogesic (fentanilo) 75 µg/hora, parche transdérmico, fabricante Janssen Pharmaceutica N.V con domicilio en Beerse – Bélgica. Por tanto, recomienda proseguir con el trámite de evaluación farmacéutica para efectos de renovación.

Cabe aclarar que, de presentar el producto alguna modificación que puedan afectar el comportamiento farmacocinético se debe cumplir con lo establecido en la Resolución 1124 de 2016 numeral 10.5 para modificaciones post aprobación.

3.1.7.8 LAMOTRIGINA 50 MG TABLETAS DISPERSABLE/MASTICABLE

Expediente: 20205726 Radicado: 20211131484 Fecha: 07/07/2021 Interesado: FARMATECH S.A.

Composición: Cada tableta contiene 50 mg de lamotrigina

Forma farmacéutica: tabletas dispersables

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe: • Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 2 de la Resolución 662 de 2022 y la fecha que cubre la realización del estudio.

• Indicar el tamaño del lote evaluado sobre el cual se realizó el estudio para el producto test, tener en cuenta el numeral 7.3.1, anexo técnico 1, Resolución 1124 de 2016)

• Allegar el protocolo mencionado como: “Lamotrigina tabletas dispersables de 50 mg/A547-19, versión 1 con fecha de 16-12-2019” aprobado por parte del comité de ética certificado.

• Aclarar cómo se garantiza la imparcialidad del comité de ética en investigación de Ipharma S.A. si el comité pertenece al mismo centro o grupo empresarial que aprueba el protocolo y desarrolla el estudio.

• Allegar copia de la póliza de seguros que cubrió la evaluación clínica de la realización del estudio in vivo.

3.1.7.9 LAMOTRIGINA 100 MG TABLETA DISPERSABLE/MASTICABLE

Expediente: 20205887 Radicado: 20211131738 Fecha: 07/07/2021 Interesado: FARMATECH S.A.

Composición: Cada tableta contiene 100 mg de lamotrigina

Forma farmacéutica: tabletas dispersables

CONCEPTO:

• Indicar el tamaño del lote evaluado sobre el cual se realizó el estudio para el producto test, tener en cuenta el numeral 7.3.1, anexo técnico 1, Resolución 1124 de 2016)

• Allegar el protocolo mencionado como: “Lamotrigina tabletas dispersables de 100 mg/A548-19, versión 1 con fecha de 16-12-2019” aprobado por parte del comité de ética certificado

• Allegar copia de la póliza de seguros que cubrió la evaluación clínica de la realización del estudio in vivo.

• Corregir el FORMATO DE PRESENTACIÓN Y EVALUACIÓN DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA (BE) código ASS-RSA-FM079 referenciando la concentración correcta en la solicitud del formato.

3.1.7.10 ATENOLOL 100 MG TABLETAS

Expediente: 39381 Radicado: 20211160601 Fecha: 12/08/2021 Interesado: TECNOQUÍMICAS S.A

Composición: Cada tableta contiene 100 mg de atenolol

Forma farmacéutica: tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe: • De acuerdo a los resultados allegados en el informe del estudio, se evidencia que el Cmax, uno de los parámetros farmacocinéticos principales no cumple con el criterio de bioequivalencia, según lo establecido en el anexo técnico 1 de la resolución 1124 de 2016, ítem 7.7 Rangos de aceptación, ya que el resultado obtenido de la potencia estadística dio por debajo de los límites de aceptación (79,0%). Por lo anterior, se solicita aclaración y justificación del por qué no se realizó un estudio replicado o semireplicado con el fin de demostrar alta variabilidad y así ampliar el margen de aceptación. • Allegar los certificados analíticos de los fabricantes de los estándares primarios e internos, utilizados para la metodología bioanalítica del estudio y la validación bioanalítica. • Allegar las pruebas de laboratorio y/o exámenes aplicados a los participantes después del estudio según lo estipulado en el numeral 7.2.5 Monitoreo de la salud de los sujetos durante el estudio, del anexo técnico 1 de la resolución 1124 de 2016. • Indicar cómo se garantiza la imparcialidad del Comité de ética en Investigación de Axis Clinicals Latina S.A. de C.V., si el comité pertenece al mismo centro clínico o grupo empresarial que aprueba el protocolo y desarrolla el estudio. • Se solicita aclarar el responsable de la etapa analítica debido a que en el “FORMATO DE PRESENTACIÓN Y EVALUACIÓN DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA (BE)” se registró un investigador diferente (Veeraballi Vishwanatha Reddy) a la hoja de vida allegada (Suresh Babu Nandikanti). • Allegue el “FORMATO DE PRESENTACIÓN Y EVALUACIÓN DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA (BE)” diligenciado de manera adecuada ya que algunos de los folios referidos no coinciden con el dossier.

Tenga en cuenta que el formato es muy claro en la información que se espera encontrar en el folio referido por el interesado, y en su caso en todos los parámetros se consigna un rango que supera las 50 hojas.

3.1.7.11 LENALIDOMIDA 25 mg LENALIDOMIDA 10 mg

Expediente: 20170561 Radicado: 20191194107 / 20211198201 Fecha: 29/09/2021 Interesado: PROCAPS S.A.

Fabricante: LOTUS PHARMACEUTICAL CO., LTD

Composición:

Cada cápsula dura contiene Lenalidomida 25 mg.
Cada cápsula dura contiene Lenalidomida 10 mg.

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021010427 emitido mediante Acta No. 05 de 2020 numeral 3.1.7.16, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia del producto en referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 5 de 2020 SEM, numeral 3.1.7.16, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los estudios de bioequivalencia in vivo de los productos lenalidomida cápsula 25 mg y lenalidomida cápsula 10 mg fabricados por Lotus Pharmaceutical Co., Ltd, con domicilio en No: 30, Chenggong, 1st Rd, Sinsing Village, Nantou City, Nantou County 540, Taiwan; frente a los productos de referencia Revlimid® (lenalidomida cápsula dura) 25 mg y Revlimid® (lenalidomida cápsula dura) 10 mg fabricados por Celgene Europe Limited, United Kingdom.

3.1.8 Protocolo de biodisponibilidad y bioequivalencia

3.1.8.1 METFORMINA CLORHIDRATO 1000 MG

Expediente: 20172777 Radicado: 20191226746 / 20211102582 Fecha: 26/05/2021 Interesado: PROCAPS S.A.

Fabricante: PROCAPS S.A.

Composición: Cada Tableta contiene 1000 mg de Metformina.

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021003660 emitido mediante Acta No. 05 de 2020 numeral 3.1.8.1, con el fin de continuar con la aprobación del protocolo de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia del producto en referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 5 de 2020, numeral 3.1.8.1, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el protocolo – Estudio de bioequivalencia del producto METFORMINA CLORHIDRATO 1000 MG Tableta Recubierta fabricado por Procaps S.A. por cuanto a la fecha se encuentra que el centro clínico donde se desarrollaría el estudio de bioequivalencia no se encuentra certificado en Buenas prácticas de Biodisponibilidad y Bioequivalencia o su equivalente por alguna de las agencias referenciadas en el artículo 2 de la Resolución 662 de 2022.

3.3 CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS

3.3.1 NEUPRO 2 mg/24h PARCHE TRANSDERMICO

Expediente: 20127403 Radicado: 20191212254 / 20201252071 / 20201011270 / 20201015294 / 20211177260 Fecha: 02/09/2021 Interesado: LABORATORIOS BIOPAS S.A. Fabricante: LTS LOHMANN THERAPIE -SYSTEME AG

Solicitud: El interesado mediante radicado 20211177260 del 02/09/2021 solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la corrección del concepto del Acta 15 de 2021 numeral 3.1.7.10 de la SEM, con el fin de incluir en el concepto a Neupro de 4 mg/24 h, 6 mg / 24h y 8 mg/ 24 h parche transdérmico, las cuales fueron allegadas en los radicados 20201011270 / 20201015294 como alcances al radicado inicial.

CONCEPTO:

La Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora una vez revisada la solicitud del usuario de corregir el concepto del Acta No. 15 de 2021 SEM, numeral 3.1.7.10, considera procedente modificar el concepto siendo lo correcto como se indica a continuación:

La Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, considera que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 12 de 2020, numeral 3.1.7.5, recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia para la modificación de formulación; para los siguientes productos de UCB fabricados por LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Alemania, Neupro 2 mg/24h, parche transdérmico de 10 cm2 contiene 4,5 mg de rotigotina Neupro 4 mg/24h, parche transdérmico de 20 cm2 contiene 9,0 mg de rotigotina Neupro 6 mg/24h, parche transdérmico de 30 cm2 contiene 13,5 mg de rotigotina Neupro 8 mg/24h, parche transdérmico de 40 cm2 contiene 18,0 mg de rotigotina

Adicional la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora reitera que el producto Neupro de UCB, continúa siendo el producto de referencia para estudios de Bioequivalencia y Biodisponibilidad para productos que contienen el principio activo rotigotina, como se establece en el anexo técnico 2 de la resolución 1124 de 2016.

3.3.2 APALUTAMIDA y RELUGOLIX

Radicado: 20221094875 Fecha: 24/05/2022 interesado: LILYAM ALICIA TAYLOR GAVILANES.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora si las siguientes moléculas requieren estudios de bioequivalencia in vivo y si es el caso favor informar el nombre de producto comparador: APALUTAMIDA (L02BB05 - Antiandrógeno) y RELUGOLIX, (L02BX04 - Antagonista GnRH).

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda que se alleguen estudios de Bioequivalencia in vivo para el activo APALUTAMIDA, con medicamento de referencia ERLEADA de JANSSEN CILAG S.A.

Revisadas las normas farmacológicas se evidencia que el principio activo RELUGOLIX no se encuentra incluido, por lo tanto, debe solicitar el trámite de evaluación farmacológica pagando la tarifa correspondiente.

3.3.3 SORAFENIB

Radicado: 20221108721 Fecha: 07/06/2022 Interesado: BAYER S.A

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora que el documento: “Propuesta de lineamientos particulares para la realización de estudios de biodisponibilidad-bioequivalencia de productos multifuente de Sorafenib” sea considerado o en caso de ser desestimado, se le indique cuál es el racional para hacerlo.

CONCEPTO:

Una vez revisada la propuesta de lineamientos particulares para la realización de estudios de biodisponibilidad-bioequivalencia de productos multifuente de Sorafenib enviada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora conceptúa que efectivamente se están evaluando, entre otros, los 13 lineamientos sugeridos por el interesado, toda vez que ya están incluidos en el anexo técnico 1 de la Resolución 1124 de 2016 y en las guías internacionales para el producto específico.

Así, por ejemplo, de acuerdo con la Resolución 1124 de 2016, el número de sujetos reclutados siempre debe ser justificado por el cálculo de tamaño de muestra previsto en el protocolo de estudio y se determina por:

• La varianza del error (coeficiente de variación) asociado con los parámetros primarios a estudiar y estimado a partir de un experimento piloto. a partir de estudios previos o de los datos publicados; • El nivel de significancia elegido (5%); • La potencia estadística deseada; • La desviación media del producto de comparación compatible con bioequivalencia (BE) y con seguridad y eficacia; • La necesidad de que el intervalo de confianza del 90% alrededor de la relación media geométrica esté dentro de los límites de bioequivalencia (BE), normalmente 80-125%. para los datos transformados logarítmicamente.

El número de sujetos a ser reclutados para el estudio debe ser estimado considerando las normas que se deben cumplir usando un método adecuado [por ejemplo. Julious 2004]. Además, una serie de individuos adicionales debe ser reclutada y dosificada (y sus muestras analizadas) con base en la tasa de abandonos y retiradas, que a su vez depende del perfil de seguridad y tolerabilidad del IFA.

Para el caso específico, Sorafenib es altamente variable (la variabilidad intraindividual de la Cmax tras administraciones repetidas del producto de referencia es > 30%), por lo cual se recomienda que se lleve a cabo un estudio replicado parcial de tres vías (donde se administra el producto de referencia dos veces) o un estudio cruzado de cuatro vías completamente replicado para ampliar el intervalo de aceptación para Cmax.

Por otro lado, el periodo de lavado, de acuerdo con la Resolución 1124 de 2016, debe ser suficientemente largo (al menos 5 veces la vida media terminal), es decir, que para Sorafenib el periodo de lavado debe estar entre 6 y 10 días o considerar un diseño paralelo.

3.3.4 DEGARELIX

Radicado: 20211217512 Fecha: 15/10/2021 Interesado: LABORATORIOS BIOPAS S.A.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora:

Se sirvan incluir al Principio Activo Degarelix, en el listado de medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia, de acuerdo con lo establecido en el Artículo 12 y el Anexo 2 del Decreto 1124 de 2016.
Declarar el producto innovador, Firmagon®, como el producto de referencia para realizar los estudios de bioequivalencia para el Principio Activo Degarelix.

CONCEPTO:

Revisada la solicitud allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda incluir Degarelix acetato en el listado de medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia y declarar Firmagon® como el producto de referencia para realizar los estudios de bioequivalencia.

3.4 ACLARACIONES

3.4.1 LUDIKA® TADALAFILO 10 MG LAMINAS DISPERSABLES

Expediente: 20210318 Radicado: 20211177660 Fecha: 2/09/2021 Interesado: Grupo de Registros Sanitarios de Condición Especial de Riesgo Consulta: El Grupo de Registros Sanitarios de Condición Especial de Riesgo, solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aclaración del concepto del acta 52 de 2009, numeral 2.1.2.17, en relación con:

El producto tadalafilo laminas dispersables requiere estudios de bioequivalencia debido a la forma farmacéutica laminas oro-dispersables, forma farmacéutica no convencional?
En caso que se requiera la realización de estudios de bioequivalencia, cuál sería el producto comparador de referencia?
Aclarar y evaluar si los estudios bajo los cuales se incluyó en norma farmacológica el producto tadalafilo 10 mg láminas dispersables (rad. 2009104582 acta 30 de 2009 – acta 52 de 2009, numeral 2.1.2.17) cuenta con estudios clínicos?

CONCEPTO:

Revisada la solicitud allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aclara que el producto de la referencia en la indicación “tratamiento de la disfunción eréctil” no requiere estudios de bioequivalencia dado que:

No se encuentra en el listado anexo técnico 2 de la resolución 1124 de 2016.
La indicación aprobada para las concentraciones de la referencia en láminas dispersables para el “tratamiento de la disfunción eréctil”, no está incluida como una condición de riesgo.
La Sala, a la luz de la normativa vigente en su momento, consideró suficiente la información presentada para incluir en normas farmacológicas tadalafilo en forma farmacéutica láminas dispersables de 10 mg, en la indicación “tratamiento de la disfunción eréctil”.
En caso de que algún interesado solicite para tadalafilo en laminas dispersables una indicación o concentración diferente a las ya aprobadas, debe ser remitida para evaluación por parte de esta Sala para establecer si hay necesidad de requerir estudios de bioequivalencia, y de ser así, definir el correspondiente producto de referencia.
El presente concepto aplica también para tadalafilo en las formas farmacéuticas tabletas orodispersables y tabletas masticables.

3.4.2 ABIRATERONA 500 MG TABLETAS

Expediente: 20172601 Radicado: 20191223941 Fecha: 14/11/2019 Interesado: LABORATORIOS LA SANTÉ Fabricante: BDR PHARMACEUTICALS INTERNATIONALS PVT. LTD / GRUPO DE APOYO DE LAS SALAS ESPECIALIZADAS DE LA COMISIÓN REVISORA

Composición: Cada tableta contiene 500 mg de Abiraterona

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El Grupo de Apoyo de las Salas Especializadas de la Comisión Revisora solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aclaración del Acta 12 del 2020 SEM numeral 3.1.7.28.

CONCEPTO:

La Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, complementa el concepto del del Acta 12 del 2020 SEM numeral 3.1.7.28. en el sentido de incluir el siguiente requerimiento adicional a lo requerido en dicha Acta:

Se evidencia que los parámetros farmacocinéticos principales tales como	—	—	—	—
Cmax y Área bajo la curva (AUC	0	-t y AUC	0 – ∞	) no cumplen con el criterio de

Ingredientes farmacéuticos activos altamente variables). • Aclarar el por qué el estudio se llevó a cabo para el producto de referencia con dos tabletas de 250 mg de Abiraterona y no con tabletas de 500 mg.

3.4.3 MACITENTAN

Radicado: 20211286958 Fecha: 17/12/2021 Interesado: RUBBY ARISTIZÁBAL

Solicitud: El interesado solicita a Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aclaración del concepto del acta 15 de 2021 numeral 3.3.2 de la siguiente manera:

De acuerdo con la definición de riesgo sanitario alto según la guía del Marco para la ejecución de los requisitos de equivalencia para productos Farmacéuticos de la Redparf, se clasifica como un riesgo sanitario alto a un principio activo con probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad que resulten amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas graves (muerte, hospitalización del paciente, prolongación de la hospitalización discapacidad significativa o persistente, incapacidad o amenaza de muerte), cuando la concentración sanguínea del principio activo no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.

De acuerdo con la definición de riesgo alto, presentada, ¿Cuál de estos criterios fue considerado para clasificar a Macitentan como un principio activo que no está en un riesgo sanitario alto?
De acuerdo con la normativa establecida por la RedParf mencionada, se sugiere un modelo para la toma de decisiones frente a la incorporación de un principio activo dentro los requerimientos de estudios de Bioequivalencia el cual implica el riesgo para la salud y el número de países que requieren estudios; ¿el INVIMA utiliza algún modelo a fin de establecer el requerimiento de estudios de Bioequivalencia para un principio activo?
Si la respuesta anterior es afirmativa, ¿cuál modelo para toma de decisiones utilizo el INVIMA para establecer que Macitentan no requiere ser incorporado dentro de aquellos que requieren Bioequivalencia?

CONCEPTO:

Revisada la solicitud allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aclara al interesado que siguiendo los lineamientos de la Resolución 1124 de 2016 y Resolución 662 de 2022, el listado de medicamentos que deben presentar estudios de Bioequivalencia (BE) y comparadores de referencia dispuestos en el Anexo Técnico número 2 de la Resolución 1124 de 2016, se actualiza teniendo en cuenta las recomendaciones de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y la Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica (RedPARF). En tal sentido se considera el grupo terapéutico al que pertenece el principio activo, la forma farmacéutica, se verifica si está incluido en los listados de los productos que requieren estudios de bioequivalencia en agencias sanitarias de la región y OPS/OMS y se evalúa el nivel de riesgo sanitario (RedPARF).

Con base en el análisis integral de las anteriores consideraciones, la Sala define el ingreso al listado de medicamentos del Anexo Técnico número 2 de la Resolución 1124 del 2016.

Siendo las 16:00 del día 20 de enero de 2023, se da por terminada la sesión.

Se firma por los que en ella intervinieron:

______________________________ JESUALDO FUENTES GONZÁLEZ Miembro SEM Sesión Virtual	_______________________________ MARIO FRANCISCO GUERRERO PABON Miembro SEM Sesión Virtual
______________________________ MANUEL JOSÉ MARTÍNEZ OROZCO Miembro SEM Sesión Virtual	_______________________________ JOSE GILBERTO OROZCO DÍAZ Miembro SEM Sesión Virtual

______________________________ JENNY PATRICIA CLAVIJO ROJAS Miembro SEM Sesión Virtual	_____________________________ JOSÉ JULIÁN LÓPEZ GUTIÉRREZ Miembro SEM Sesión Virtual
_______________________________ JUDITH DEL CARMEN MESTRE ARELLANO Director Técnico de Medicamentos y Productos Biológicos (E) Presidente SEM Sesión Virtual	_______________________________ Revisó: HUGO ARMANDO BADILLO ARGUELLES Secretario Sala Especializada de Medicamentos Sesión Virtual