COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 14 DE 2022

SESIÓN ORDINARIA 31 DE OCTUBRE, 01, 02, 03 Y 04 DE NOVIEMBRE DE 2022

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo) 3.3. OTRAS FARMACOLÓGICAS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.3.3. Nueva concentración 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. RENOVACIONES DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.7. CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.8. ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Jesualdo Fuentes González
Dr. Manuel José Martínez Orozco
Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón
Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez
Dr. José Gilberto Orozco Díaz
Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva
Dr. Kenny Cristian Díaz Bayona
Dr. Andrey Forero Espinosa
Dr. Edwin Leonardo Lopez Ortega
Dra. Judith Del Carmen Mestre Arellano

Secretario:

Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 13 de 2022 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1 Medicamentos de síntesis

3.1.1.1. XIDROPA® DROXIOPA 300mg CÁPSULA

Expediente: 20178274 Radicado: 20201058501/ 20221064861 Fecha: 20/04/2022 Interesado: Laboratorios Legrand S.A

Composición:

Cada cápsula contiene 300mg de Droxidopa

Forma farmacéutica: Cápsula

Indicaciones:

Droxidopa está indicado para el tratamiento de la hipotensión ortostática neurogénica sintomática, que produce mareos ortostáticos, sensación de desvanecimiento severos, causada por disautonomías primarias, como: enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica y falla autonómica pura, adicionalmente en deficiencia de la enzima dopamina beta-hidroxilasa, y neuropatía autonómica no diabética.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a droxidopa o a cualquier componente de su formulación

Precauciones y advertencias:

Preocupaciones relacionadas con los efectos adversos:

Anafilaxia / reacciones alérgicas: se han notificado reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones pueden incluir anafilaxia, angioedema, broncoespasmo, erupción cutánea y urticaria; Es posible que sea necesario un tratamiento de emergencia. Suspenda el uso e inicie el soporte médico inmediato si ocurre una reacción de hipersensibilidad.

Hipertensión supina: Droxidopa puede causar o exacerbar la hipertensión en decúbito supino, de tal manera que se aconseje a los pacientes que eleven la cabecera de la cama cuando descansen o duerman. En caso de duda, se recomienda monitorizar la presión arterial en posición supina antes y durante el tratamiento y con mayor frecuencia cuando aumente las dosis. Reduzca o suspenda droxidopa si persiste la hipertensión en decúbito supino. La presión arterial debe controlarse, tanto en decúbito supino como en la posición recomendada para dormir con almohadas. Se recomienda la última dosis del día administrarla al menos 3 horas antes de acostarse para reducir el riesgo de hipertensión en decúbito supino durante el sueño.

Hiperpirexia y confusión: Se ha reportado un complejo de síntomas similares al síndrome neuroléptico maligno; Los síntomas incluyen hiperpirexia y confusión. Observe a los pacientes con cuidado con cambios en la dosis o cuando se administre concomitantemente levodopa o si el paciente está recibiendo neurolépticos.

Problemas relacionados con la enfermedad:

• Enfermedad cardiovascular: Droxidopa puede exacerbar la cardiopatía isquémica existente, las arritmias y falla cardíaca congestiva; considere el riesgo potencial antes de iniciar la terapia.

• Implicaciones para el embarazo: No hay datos disponibles sobre el uso de droxidopa en mujeres embarazadas ni del riesgo de defectos congénitos importantes o aborto y aunque droxidopa no ha producido toxicidad reproductiva significativa en ratas o conejos hembra embarazadas o en sus fetos, se han observado eventos adversos en algunos estudios de reproducción animal.

• Consideraciones en lactancia materna: No se sabe si droxidopa se excreta en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en el lactante, no es recomendada su prescripción en lactancia materna.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas más comunes que ocurren droxidopa son:

Sistema Nervioso Central: Cefalea (6% a 13%), vértigo (4 a 10%), hiperpirexia y confusión.

Cardiovascular: Hipertensión (2% to 7%). El riesgo de hipertensión en decúbito supino fue mayor en los que tomaron droxidopa vs placebo, aunque el análisis combinado de estudios no demostró un riesgo significativamente mayor en comparación con placebo

Gastrointestinal: Náusea (9%)

Ensayos a largo plazo: Estos estudios de etiqueta abierta han reportados caídas, infecciones del tracto urinario, y síncope.

Estudios Postmarketing: Han reportado: Dolor abdominal, agitación, visión borrosa, accidente cerebrovascular, dolor de pecho, confusión, delirio, diarrea, fatiga, alucinaciones, hiperpirexia, reacción de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia, angioedema, broncoespasmo, erupción cutánea, urticaria), deterioro de memoria, y pancreatitis

Tabla 6: Eventos adversos reportados con droxidopa

Interacciones:

Carbidopa: Puede disminuir el efecto terapéutico de Droxidopa. Carbidopa puede disminuir las concentraciones séricas del metabolito activo de Droxidopa.

Inhibidores de la monoaminooxidasa no selectivos: pueden aumentar el efecto hipertensivo de Droxidopa, Sin embargo, el uso concomitante de inhibidores selectivos de MAO-B, si se pueden administrar, como rasagilina o selegilina, ya que estos se permitieron en los ensayos clínicos con droxidopa

Norepinefrina: Puede aumentar el efecto hipertensivo de Droxidopa.

Agonistas del receptor serotonina 5-HT1D: pueden aumentar el efecto hipertensivo de Droxidopa.

Efedrina, midodrina, triptanos y Linezolid: Pueden aumentar el efecto hipertensivo de Droxidopa.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

La dosis recomendada de XIDROPA® (Droxidopa) es:

En hipotensión ortostática neurogénica: Dosis inicial de 100 mg 3 veces al día por vía oral; se puede incrementar 100 mg 3 veces al día cada 24 a 48 horas según respuesta sintomática, con dosis máxima de 1800 mg / día.

Dosificación en condiciones especiales: Falla renal:

• Depuración de creatinina > 30 mL / min: No es necesario realizar ajustes de dosis. En depuración de creatinina ≤30 mL / minuto: no se ha estudiado a profundidad. Por tal razón no se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada

Insuficiencia hepática:

• Un análisis farmacocinético en cuanto a la función hepática, evaluada por aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina y bilirrubina total, no influyó con la exposición de droxidopa, sin embargo, no se han realizado estudios con pacientes de falla hepática. Al parecer no se necesitan ajustes de dosis en insuficiencia hepática leve a moderada.

Adulto mayor:

• No es necesario ajustar dosis en geriatría. • Pediatría No se ha establecido la seguridad y eficacia de droxidopa en pacientes pediátricos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2022001047 emitido mediante Acta No. 15 de 2021 numeral 3.1.1.3, y Acta No.17 de 2020, SEMNNIMB, numeral 3.1.1.4 con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20201058501
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20201058501

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.1.2. EXALIEF 800 MG COMPRIMIDOS

Expediente: 20227233 Radicado: 20221085295 Fecha: 13/05/2022 Interesado: BIAL –Portela & Cª, S.A.

Composición:

Cada comprimido contiene 800 mg de Acetato de eslicarbazepina

Forma farmacéutica: Comprimidos

Indicaciones:

Exalief está indicado en: •monoterapia para el tratamiento de crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada;

•terapia adyuvante en pacientes adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años, con crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de carboxamida (por ejemplo, carbamazepina, oxcarbazepina), o a alguno de los excipientes.

Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado.

Precauciones y advertencias:

Ideación suicida Se han notifica o conductas e ideación suicidas en pacientes tratados con principios activos antiepilépticos en diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también ha demostrado un leve incremento del riesgo de conductas e ideación suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para el acetato de eslicarbazepina. En consecuencia, debe vigilarse a los pacientes para detectar signos de conductas e ideación suicidas, y debe considerarse el tratamiento pertinente. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten a un médico ante la aparición de signos de conductas o ideación suicidas.

Trastornos del sistema nervioso El acetato de eslicarbazepina se ha asociado con ciertas reacciones adversas del sistema nervioso central, tales como mareo y somnolencia, que podrían aumentar la aparición de lesiones accidentales.

Otras advertencias y precauciones En caso de que se deba interrumpir el tratamiento con Exalief se recomienda retirarlo gradualmente, con el fin de minimizar un posible aumento de la frecuencia de las convulsiones.

Reacciones cutáneas En el 1,2% del total de la población tratada con Exalief en ensayos clínicos en pacientes epilépticos se produjo como reacción adversa erupción. Se han notificado casos de urticaria y angioedema en pacientes que toman Exalief. El angioedema en el contexto de una reacción de hipersensibilidad/anafiláctica asociada con edema laríngeo puede ser mortal.

Si se desarrollan signos o síntomas de hipersensibilidad debe interrumpirse inmediatamente la administración de acetato de eslicarbazepina y debe iniciarse un tratamiento alternativo.

En la experiencia post comercialización con el tratamiento de Exalief se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (SCARS), incluyendo Síndrome de Stevens Johnson (SJS)/ necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o ser mortales. En el momento de la prescripción, se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas, y se les debe controlar estrechamente para detectar reacciones cutáneas. Si aparecen signos o síntomas que insinúan la aparición de estas reacciones, se debe retirar el tratamiento de Exalief inmediatamente y se debe considerar un tratamiento alternativo (según corresponda). Si los pacientes han desarrollado tales reacciones, el tratamiento con xalief no debe reiniciarse en estos pacientes en ningún momento.

Alelo HLA-B* 1502 en los grupos étnicos chino Han, Thai y otras poblaciones asiáticas

Se ha demostrado que el alelo HLA-B1502 en individuos de origen Thai y del grupo étnico chino Han, presenta una fuerte asociación con el riesgo de desarrollar reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) durante el tratamiento con carbamazepina. La similitud de la estructura química del acetato de eslicarbazepina con la de la carbamazepina, hace posible que los pacientes positivos para el HLA-B1502 puedan presentar riesgo de desarrollar SSJ durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina.

La prevalencia de HLA-B1502 en poblaciones Thai y del grupo étnico chino Han, se encuentra alrededor del 10%. Siempre que sea posible, se deberá estudiar la presencia de este alelo en estos sujetos antes de comenzar un tratamiento con carbamazepina o con principios activos químicamente relacionados. Si dichos pacientes resultan positivos para el alelo HLA-B1502, sólo se considerará el uso de acetato de eslicarbazepina en aquellos casos en los que los beneficios superen a los potenciales riesgos.

Debido a la prevalencia de este alelo en otras poblaciones asiáticas (por ejemplo, por encima de 15% en Filipinas y Malasia), se deberá considerar realizar pruebas genéticas en dichas poblaciones de riesgo debido a la presencia de HLA-B * 1502.

Alelo HLA-A3101 – Poblaciones con ascendentes europeos y japoneses Existen algunos datos que sugieren una asociación entre el HLA-A3101y un mayor riesgo de inducción por parte de la carbamazepina de reacciones adversas cutáneas incluyendo SSJ, NET, erupción con eosinofilia (DRESS), u otras menos graves como pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG) y erupción maculopapular en personas de ascendencia europea y en japoneses. La frecuencia del alelo HLA-A* 3101 varía ampliamente entre las poblaciones étnicas. El alelo HLA-A* 3101 tiene una prevalencia del 2 al 5% en las poblaciones europeas y cerca del 10% en población japonesa.

La presencia del alelo HLA-A* 3101 puede incrementar el riesgo de reacciones cutáneas inducidas por carbamazepina (mayoritariamente las de menor gravedad) del 5,0% en la población general al 26,0% entre los sujetos de ascendencia europea, mientras que su ausencia puede reducir el riesgo del 5,0% al 3,8%.

No existen suficientes datos para apoyar la recomendación del estudio del alelo HLA-A* 3101, antes de comenzar el tratamiento con carbamazepina o compuestos químicamente relacionados.

Si los pacientes de ascendencia europea o de origen japonés saben que son positivos para el alelo HLA-A* 3101, se considerará el uso de carbamazepina o compuestos químicamente relacionados, en aquellos casos en los que los beneficios superen a los potenciales riesgos.

Hiponatremia Se ha notificado hiponatremia como reacción adversa en 1,5% de los pacientes tratados con Exalief. En la mayoría de los casos la hiponatremia es asintomática; sin embargo, puede estar acompañada por síntomas clínicos como empeoramiento de las convulsiones, confusión o disminución de la conciencia. La frecuencia de hiponatremia se incrementó con el aumento de la dosis de acetato de eslicarbazepina. En pacientes con enfermedad renal preexistente que provoque hiponatremia, o en pacientes tratados de forma concomitante con medicamentos que podrían por sí mismos provocar hiponatremia (por ejemplo, diuréticos, desmopresina, carbamazepina), deberán controlarse los niveles de sodio sérico antes y durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. Además, deben determinarse los niveles de sodio sérico en caso de presentarse signos clínicos de hiponatremia. Aparte de esos casos, deberán determinarse los niveles de sodio durante las pruebas rutinarias de laboratorio. Si se presentara hiponatremia clínicamente significativa, debe interrumpirse la administración de acetato de eslicarbazepina.

Intervalo PR Se han observado prolongaciones del intervalo PR en ensayos clínicos con acetato de eslicarbazepina. Deberán tomarse las precauciones pertinentes en pacientes con afecciones médicas (por ejemplo, niveles bajos de tiroxina, anomalías de la conducción cardiaca), o si se usan concomitantemente medicamentos que se sabe que están asociados con la prolongación de PR.

Insuficiencia renal Deben tomarse las precauciones pertinentes en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal, y debe ajustarse la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina. No se recomienda el uso en pacientes con CLCR <30 ml/min debido a la escasez de datos.

Insuficiencia hepática Dado que los datos clínicos son limitados en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y que se carece de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave, el acetato de eslicarbazepina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, y no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo Riesgos relacionados con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos en general.

Se ha demostrado que en la descendencia de mujeres con epilepsia que utilizan un tratamiento antiepiléptico, la prevalencia de malformaciones es de dos a tres veces mayor que el índice de aproximadamente 3 % en la población general. Las malformaciones notificadas más frecuentemente son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. Todas las mujeres en edad fértil, y especialmente las mujeres que planean quedarse embarazadas o están embarazadas, y que están tomando un tratamiento antiepiléptico, deben recibir asesoramiento médico especializado en relación con el riesgo potencial para el feto causado tanto por las convulsiones como por el tratamiento antiepiléptico. Se debe evitar suspender el tratamiento con medicamentos antiepilépticos (FAE) de forma súbita, ya que podría provocar convulsiones que podrían tener consecuencias graves para la mujer y el feto.

Siempre que sea posible, para tratar la epilepsia en el embarazo, se prefiere la monoterapia porque la terapia con múltiples FAE podría estar asociada con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de los FAE asociados.

Se han observado trastornos del desarrollo neurológico en hijos de madres con epilepsia que utilizan un tratamiento antiepiléptico. No hay datos disponibles para el acetato de eslicarbazepina sobre este riesgo.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina. El acetato de eslicarbazepina interacciona negativamente con anticonceptivos orales. Por tanto, debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo, eficaz y seguro durante el tratamiento y hasta el final del ciclo en curso tras la suspensión de éste. Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces. Se debe utilizar al menos un método anticonceptivo eficaz (como un dispositivo intrauterino) o dos formas anticonceptivas complementarias, incluido un método de barrera. Las circunstancias individuales deben evaluarse en cada caso, involucrando a la paciente en la discusión, al elegir el método anticonceptivo.

Riesgo relacionado con el acetato de eslicarbazepina

Hay datos limitados relativos al uso de acetato de eslicarbazepina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Se desconoce el riesgo en los seres humanos (incluidas las principales malformaciones congénitas, trastornos del desarrollo neurológico y otros efectos tóxicos para la reproducción).

El acetato de eslicarbazepina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que se considere que el beneficio supera el riesgo tras una cuidadosa consideración de las opciones alternativas de tratamiento adecuadas.

Si las mujeres a las que se administra acetato de eslicarbazepina quedan embarazadas o planean quedarse embarazadas, debe reevaluarse cuidadosamente el uso de Exalief.

Deben administrarse dosis mínimas efectivas, y siempre que fuera posible debe preferirse la monoterapia como mínimo durante los tres primeros meses del embarazo. Se debe asesorar a las pacientes con respecto a la posibilidad de aumento del riesgo de malformaciones, y debe dárseles la oportunidad de realizar estudios de detección prenatal.

Vigilancia y prevención

Los medicamentos antiepilépticos pueden contribuir a la deficiencia de ácido fólico, una posible causa que contribuye a la anomalía fetal. Se recomienda un complemento de ácido fólico antes y durante el embarazo. Como no se ha probado la eficacia de este complemento, se puede ofrecer un diagnóstico prenatal específico incluso para las mujeres con un tratamiento complementario de ácido fólico .

En el neonato Se han notificado trastornos hemorrágicos en el neonato, provocados por los medicamentos antiepilépticos. Como medida preventiva debe administrarse vitamina K1 en las últimas semanas del embarazo, y al neonato.

Lactancia Se desconoce si el acetato de eslicarbazepina / metabolitos se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado excreción de eslicarbazepina en la leche materna. Como no puede excluirse un riesgo para el lactante, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con acetato de eslicarbazepina.

Fertilidad No hay datos sobre efectos de acetato de eslicarbazepina en la fertilidad humana. Los estudios en animales han demostrado una alteración de la fertilidad después del tratamiento con acetato de eslicarbazepina.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Exalief sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña a moderada. Algunos pacientes pueden experimentar mareo, somnolencia o trastornos visuales, particularmente al inicio del tratamiento. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes que las capacidades físicas y/o mentales necesarias para utilizar máquinas o conducir podrían verse deterioradas, y que no se les aconseja hacerlo hasta que no se c acidad para llevar a cabo estas actividades no está afectada.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad En ensayos clínicos (tratamiento como terapia adyuvante y monoterapia), fueron tratados con acetato de eslicarbazepina 2.434 pacientes con crisis de inicio parcial (1.983 pacientes adultos y 451 pacientes pediátricos) y el 51% de los pacientes experimentaron reacciones adversas.

Las reacciones adversas fueron por lo general de intensidad leve a moderada, y se produjeron predominantemente durante las primeras semanas del tratamiento con acetato de eslicarbazepina.

Los riesgos que se han identificado para Exalief son principalmente reacciones adversas de clase, dosis dependiente. Las reacciones adversas más comunes, notificadas en los ensayos clínicos en terapia adyuvante controlados con placebo en pacientes epilépticos adultos y en ensayos clínicos controlados con comparador activo en monoterapia, comparando acetato de eslicarbazepina con carbamazepina de liberación controlada, fueron mareo, somnolencia, cefalea y náuseas. La mayoría de las reacciones adversas fueron notificadas por <3% de los pacientes dentro de cualquier grupo de tratamiento.

En la experiencia poscomercialización con el tratamiento de Exalief se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (SCARS), incluyendo Síndrome de Stevens Johnson (SJS)/ necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas asociadas al acetato de eslicarbazepina obtenidas de los ensayos clínicos y de la vigilancia poscomercialización se presentan a continuación.

Para las reacciones adversas se ha utilizado la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas asociadas al tratamiento con Exalief en los ensayos clínicos y la vigilancia poscomercialización

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Trastornos oculares y del sistema nervioso En los pacientes tratados en forma concomitante con carbamazepina y acetato de eslicarbazepina en estudios controlados con placebo observaron las siguientes reacciones adversas: diplopía (11,4% de sujetos con carbamazepina concomitante, 2,4% de sujetos sin carbamazepina concomitante), coordinación anormal (6,7% de sujetos con carbamazepina concomitante, 2,7% de sujetos sin carbamazepina concomitante) y mareos (30,0% de sujetos con carbamazepina concomitante, 11,5% de sujetos sin carbamazepina concomitante).

Intervalo PR El uso del acetato de eslicarbazepina se asocia con un aumento en el intervalo PR. Pueden producirse reacciones adversas relacionadas con la prolongación del intervalo PR (por ejemplo, bloqueo AV, síncope, bradicardia).

Reacciones adversas de clase No se presentaron reacciones adversas raras, como depresión de la médula ósea, reacciones anafilácticas, lupus eritematoso sistémico ni arritmias cardíacas graves durante los estudios controlados con placebo del programa para epilepsia con acetato de eslicarbazepina. No obstante, sí se han notificado con oxcarbazepina. Por lo tanto, no puede excluirse su ocurrencia tras el tratamiento con acetato de eslicarbazepina.

Ha habido notificaciones sobre disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes en terapia prolongada con medicamentos antiepilépticos relacionados estructuralmente como carbamazepina y oxcarbazepina. No se ha identificado el mecanismo por el que el metabolismo óseo está afectado.

Población pediátrica

En estudios controlados con placebo realizados en pacientes con edades comprendidas entre 2 y 18 años con convulsiones de inicio parcial (238 pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y 189 con placebo), el 35,7% de los pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina y el 19% de los pacientes tratados con placebo experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo tratado con acetato de eslicarbazepina fueron diplopia (5,0%), somnolencia (8,0%) y vómitos (4,6%).

El perfil de reacciones adversas del acetato de eslicarbazepina es generalmente similar en todos los grupos de edad. En el grupo de edad de 6 a 11 años, las reacciones adversas más frecuentes observadas en más de dos pacientes tratados con acetato de eslicarbazepina fueron diplopía (9,5%), somnolencia (7,4%), mareo (6,3%), convulsión (6,3%) y náuseas (3,2%); en el grupo de edad de 12 a 18 años fueron somnolencia (7,4%), vómitos (4,2%), diplopía (3,2%) y fatiga (3,2%).

No se ha establecido todavía la seguridad de Exalief en niños de 6 años o menores.

El perfil de seguridad de acetato de eslicarbazepina fue generalmente similar entre los pacientes adultos y pediátricos, a excepción de la agitación (frecuente 1,3%) y dolor abdominal (frecuente2,1%), que fueron más frecuentes en niños que en adultos. Mareo; somnolencia; vértigo; astenia; trastorno de la marcha; temblor; ataxia; alteración del equilibrio; visión borrosa, diarrea; erupción cutánea e hiponatremia fueron menos frecuentes en los niños que en los adultos. La dermatitis alérgica (poco frecuente, 0,8%) sólo se notificó en la población pediátrica.

Los datos de seguridad a largo plazo en la población pediátrica obtenidos de las extensiones en abierto del estudio fase III fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido del producto, sin ningún hallazgo de interés.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación de farmacovigilancia.

Interacciones:

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

El acetato de eslicarbazepina es ampliamente metabolizado a eslicarbazepina, que se elimina principalmente por glucuronidación. La eslicarbazepina in vitro es un inductor débil de CYP3A4 y UDP-glucuronil transferasas. La eslicarbazepina in vivo mostró un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente a través del metabolismo del CYP3A4 (ej. Simvastatina). Por tanto, puede ser necesario aumentar la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente a través del CYP3A4 cuando éstos se utilicen de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina. La eslicarbazepina in vivo puede tener un efecto inductor sobre el metabolismo de los medicamentos que se eliminan principalmente por conjugación a través de las UDP glucuronil transferasas. Al iniciar o interrumpir el tratamiento con Exalief, o al modificar la dosis, puede llevar de 2 a 3 semanas alcanzar el nuevo nivel de actividad enzimática. Este retraso debe tenerse en cuenta cuando se utilice Exalief justo antes o en combinación con otros medicamentos que requieren ajustes de la dosis al ser administrados en forma conjunta con Exalief. La eslicarbazepina tiene propiedades inhibidoras con respecto a la CYP2C19. Por lo tanto, pueden surgir interacciones al administrar conjuntamente dosis altas de acetato de eslicarbazepina con medicamentos que son metabolizados principalmente por la CYP2C19 (ej Fenitoína).

Interacciones con otros medicamentos antiepilépticos Carbamazepina En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y de 400 mg de carbamazepina dos veces al día dio lugar a una disminución promedio del 32% en la exposición al metabolito activo eslicarbazepina, provocada muy probablemente por una inducción de la glucuronidación. No se observó ningún cambio en la exposición a la carbamazepina ni a su metabolito, el epóxido de carbamazepina. En función de la respuesta individual, puede ser necesario aumentar la dosis de acetato de eslicarbazepina si se utiliza de forma concomitante con carbamazepina.

Los resultados de los estudios con pacientes mostraron que el tratamiento concomitante aumentó el riesgo de las siguientes reacciones adversas: diplopía, coordinación anormal y mareos. No puede excluirse el riesgo de aumento de otras reacciones adversas específicas provocadas por la administración conjunta de carbamazepina y acetato de eslicarbazepina.

Fenitoína En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y fenitoína dio lugar a una disminución promedio del 31-33% en la exposición al metabolito activo, eslicarbazepina, muy probablemente provocada por una inducción de la glucuronidación, y a un aumento promedio del 31-35% en la exposición a la fenitoína, muy probablemente provocado por una inhibición de la CYP2C19. En función de la respuesta individual, es posible que deba aumentarse la dosis de acetato de eslicarbazepina y que deba disminuirse la dosis de fenitoína.

Lamotrigina La glucuronidación es la principal vía metabólica tanto para la eslicarbazepina como la lamotrigina, y en consecuencia podría esperarse una interacción. Un estudio en sujetos sanos con 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina, una vez al día, mostró una interacción farmacocinética promedio de carácter menor (la exposición de la lamotrigina disminuyó 15%) entre el acetato de eslicarbazepina y la lamotrigina, y en consecuencia no se requieren ajustes a la dosis. No obstante, debido a la variabilidad interindividual, el efecto puede ser clínicamente relevante en ciertos individuos.

Topiramato En un estudio en sujetos sanos, la administración concomitante de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día y topiramato no mostró ningún cambio significativo en la exposición a la eslicarbazepina, pero si una disminución del 18% en la exposición al topiramato, muy probablemente provocada por una reducción en la biodisponibilidad del topiramato. No se requiere ajuste de la dosis.

Valproato y levetiracetam Un análisis farmacocinético de la población en estudios de fase III con pacientes epilépticos adultos indicó que la administración concomitante de valproato o levetiracetam no afectó a la exposición a la eslicarbazepina, pero esto no ha sido verificado mediante estudios convencionales de interacción.

Oxcarbazepina No se recomienda el uso concomitante de acetato de eslicarbazepina con oxcarbazepina, ya que puede provocar sobreexposición a los metabolitos activos.

Otros medicamentos Anticonceptivos orales La administración de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día a mujeres que usaban un anticonceptivo oral combinado mostró una disminución promedio del 37% y 42% en la exposición sistémica al levonorgestrel y al etinilestradiol, respectivamente, provocada más probablemente por una inducción de la enzima CYP3A4. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deberán utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con Exalief, y hasta el final del ciclo menstrual en curso tras la interrupción del tratamiento.

Simvastatina

Un estudio en sujetos sanos demostró un descenso promedio del 50% en la exposición sistémica a la simvastatina cuando se administraba conjuntamente con 800 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día, provocado muy probablemente por una inducción del CYP3A4. Puede ser necesario aumentar la dosis de simvastatina cuando ésta se utilice de forma concomitante con acetato de eslicarbazepina.

Rosuvastatina Hubo una reducción media del 36 - 39% en la exposición sistémica en voluntarios sanos cuando se coadministró con acetato de eslicarbazepina 1.200 mg una vez al día. El mecanismo de esta reducción es desconocido, pero podría ser debido a la interferencia en el transporte de la rosuvastatina aislada o en combinación con la inducción de su metabolismo. Dado que la relación entre la exposición y la actividad del fármaco no está clara, se recomienda la monitorización de la respuesta al tratamiento (p. ej. niveles de colesterol).

Warfarina La administración conjunta de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina una vez al día con Warfarina mostró una disminución pequeña (23%) pero estadísticamente significativa en la exposición a S-warfarina. No se observó ningún efecto sobre la farmacocinética de Rwarfarina, ni sobre la coagulación. No obstante, debido a la variabilidad interindividual en la interacción, deberá prestarse atención especial a la monitorización del INR durante las primeras semanas tras el inicio o la finalización del tratamiento warfarina y acetato de eslicarbazepina.

Digoxina Un estudio en sujetos sanos no mostró que la administración de 1.200 mg de acetato de eslicarbazepina tuviera efecto alguno sobre la farmacocinética de la digoxina, lo que sugiere que el acetato de eslicarbazepina no tiene ningún efecto sobre la P-glucoproteína transportadora.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) Basándose en la relación estructural del acetato de eslicarbazepina con los antidepresivos tricíclicos, teóricamente es posible una interacción entre el acetato de eslicarbazepina y los IMAO.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología Adultos Exalief se puede tomar en monoterapia o añadirse al tratamiento anticonvulsivo existente.

La dosis inicial recomendada es de 400 mg una vez al día y se debe aumentar a 800 mg una vez al día después de una o dos semanas de tratamiento. En función de la respuesta individual, la dosis puede incrementarse a 1.200 mg una vez al día. Algunos pacientes en monoterapia se pueden beneficiar de una dosis de 1.600 mg una vez al día.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) No es necesario ajustar la dosis en la población de edad avanzada, siempre que la función renal no esté alterada. Debido a los datos limitados de la pauta de 1.600 mg en monoterapia en pacientes de edad avanzada, no se recomienda, esta dosis, para esta población.

Insuficiencia renal El tratamiento con Exalief de pacientes, adultos o niños mayores de 6 años, con insuficiencia renal debe llevarse a cabo con precaución, y se debe ajustar la dosis según los valores de aclaramiento de creatinina (CLCR) de la siguiente manera: • CLCR >60 ml/min: no se requiere ajuste de la dosis. • CLCR 30-60 ml/min: dosis inicial de 200 mg (o 5 mg/Kg en niños mayores de 6 años) una vez al día o 400 mg (o 10 mg/Kg en niños mayores de 6 años) cada dos días durante dos semanas, seguida por una dosis diaria de 400 mg (o 10 mg/Kg en niños mayores de 6 años). No obstante, puede aumentarse la dosis en función de la respuesta individual. • CLCR <30 ml/min: no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia renal grave debido a la escasez de datos.

Insuficiencia hepática No se requiere el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética del acetato de eslicarbazepina en pacientes con insuficiencia hepática grave; en consecuencia, no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes.

Población pediátrica Niños mayores de 6 años de edad La dosis inicial recomendada es 10 mg/Kg/día, una vez al día. La dosis se debe aumentar en 10 mg/Kg/día, a intervalos de una o dos semanas, hasta 30 mg/Kg/día, de acuerdo a la respuesta individual. La dosis máxima es 1.200 mg una vez al día.

Niños con un peso corporal de ≥ 60 kg Los niños con un peso corporal de 60 kg o más deben recibir la misma dosis que los adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia del acetato de eslicarbazepina en niños de 6 años o menos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado 20221085295

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que solicita las indicaciones “monoterapia para el tratamiento de crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en adultos con epilepsia recién diagnosticada” y “terapia adyuvante en pacientes adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años, con crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria”, para el principio activo acetato de eslicarbazepina.

Presenta estudios preclínicos que no sugieren problemas de seguridad adicionales a los conocidos para carbamazepina y oxcarbazepina. Presenta dos estudios fase 1 y dos estudios fase 2, uno de ellos en niños, sin que surgieran señales de seguridad adicionales.

Presenta los estudios clínicos fase 3 BIA-2093-301 a 304 realizados en 1703 pacientes adultos con crisis de inicio parcial refractaria al tratamiento con por lo menos un antiepiléptico convencional, con un seguimiento inicial de 12 semanas en los que se encontró consistentemente una respuesta clínica favorable comparada con placebo para la dosis de 1200 mg/día, para la dosis de 800 mg/día no hubo diferencia estadísticamente significativa de manera consistente comparada con placebo; realizaron seguimiento hasta 52 semanas, manteniendo el efecto sin que surgieran alertas de seguridad nuevas; llama la atención la baja tasa de retención de los participantes en los estudios.

Presenta el estudio BIA-2093-305 realizado en 304 niños con crisis de inicio parcial refractaria al tratamiento con por lo menos un antiepiléptico convencional, con un seguimiento de 12 semanas con dosis de 20 a 30 mg/kg/día, sin superar 1200 mg/día; no se encontró diferencia estadísticamente significativa versus placebo.

Presenta el estudio BIA-2093-311 realizado en 815 adultos con diagnóstico reciente de epilepsia, cuyo objetivo fue demostrar no inferioridad superior al 20% comparado con carbamazepina de liberación controlada encontrando que 76% de los pacientes en el grupo de carbamazepina estaba libre de convulsiones a las 26 semanas y el 71% de los que recibieron acetato de eslicarbazepina, sin que se encontraran diferencias importantes en la ocurrencia de eventos adversos.

Finalmente, presenta el estudio abierto no controlado en 72 pacientes mayores de 65 años con seguimiento de 26 semanas, se encontró un perfil de seguridad similar al de adultos jóvenes.

Presenta un PSUR a abril de 2021 que informa un amplio uso post mercadeo desde 2009.

La Sala, solicita al interesado: • Presentar información adicional de eficacia y seguridad de acetato de eslicarbazepina como terapia adyuvante en niños con crisis de inicio parcial refractaria, dado que el estudio fase 3 realizado no mostró resultados estadísticamente significativos con respecto al brazo con placebo. • Explicar las altas tasas de abandono, por ejemplo, de cerca del 45% en los que recibieron 1200mg/día de eslicarbazepina versus 19% en los que recibieron placebo en uno de los estudios, y sus implicaciones. • Sustentar el margen de inferioridad del 20% en el estudio BIA-2093-311, margen que la Sala considera amplio. • Sustentar el posible uso concomitante con carbamazepina u oxcarbazepina, dado su similaridad química y farmacológica.

Finalmente, la Sala no recomienda declarar el principio activo acetato de eslicarbazepina como una nueva entidad química a la luz del Decreto 2085 de 2002, dada su similaridad con carbamazepina y oxcarbazepina (artículos 1 y 4). Por lo tanto, no recomienda la protección a que hace referencia dicho Decreto.

3.1.2 Medicamentos biológicos

3.1.2.1. VABYSMO

Expediente: 20227295 Radicado: 20221085830 Fecha: 13/05/2022 Interesado: Productos Roche SA

Composición:

Cada vial contiene 6 mg de Faricimab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Vabysmo es un inhibidor biespecífico de la angiopoyetina 2 (Ang-2) y del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) indicado para el tratamiento de:

• La degeneración macular asociada a la edad de tipo neovascular («húmeda») (DMAEn) • El edema macular diabético (EMD)

Contraindicaciones:

VABYSMO está contraindicado en pacientes con infecciones oculares o perioculares.

VABYSMO está contraindicado en pacientes con inflamación intraocular activa.

VABYSMO está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al faricimab o a cualquiera de los excipientes. Las reacciones de hipersensibilidad pueden manifestarse como erupción, prurito, urticaria, eritema o inflamación intraocular intensa.

Precauciones y advertencias:

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado.

Reacciones relacionadas con la inyección intravítrea

Las inyecciones intravítreas, incluidas las de VABYSMO, se han asociado a endoftalmitis, inflamación intraocular, desprendimiento de retina regmatógeno y desgarro retiniano.

Cuando se administre VABYSMO, se deben utilizar siempre técnicas de inyección asépticas adecuadas. Se debe indicar a los pacientes que notifiquen sin demora cualquier síntoma —como dolor, deterioro de la visión, fotofobia, visión borrosa, cuerpos flotantes en el vítreo o enrojecimiento— indicativo de una endoftalmitis o de cualquiera de los eventos antes mencionados, de modo que se pueda instaurar cuanto antes el tratamiento adecuado.

Se han observado casos de aumento transitorio de la presión intraocular (PIO) en los 60 minutos posteriores a las inyecciones intravítreas, incluidas las de VABYSMO. Es necesario tomar especial precaución en pacientes con glaucoma mal controlado (no se debe inyectar VABYSMO mientras la PIO sea ≥30 mmHg). En todos los casos, hay que vigilar la PIO y la perfusión de la papila óptica o la visión y establecer el tratamiento adecuado.

Efectos sistémicos

Se han registrado eventos adversos sistémicos, incluidos eventos tromboembólicos arteriales, tras la inyección intravítrea de inhibidores del VEGF, y existe el riesgo teórico de que tales eventos puedan estar relacionados con la inhibición del VEGF.

Inmunogenicidad

Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de una respuesta inmunitaria a VABYSMO. Se debe indicar a los pacientes que informen de cualquier signo o síntoma de inflamación ocular, como deterioro visual, dolor ocular, aumento de la sensibilidad a la luz, cuerpos flotantes en el vítreo o empeoramiento del enrojecimiento ocular, que pudiera ser un signo clínico atribuible a la hipersensibilidad.

Tratamiento bilateral

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de VABYSMO administrado en ambos ojos de forma concurrente.

Uso concomitante de otro fármaco anti-VEGF

No se dispone de datos sobre el uso concomitante de VABYSMO con medicamentos anti- VEGF en el mismo ojo.

Suspensión del tratamiento

Se debe suspender el tratamiento en pacientes con:

•Desprendimiento de retina regmatógeno, agujeros maculares en estadio 3 o 4 o rotura retiniana; no se debe reanudar el tratamiento hasta que se haya realizado una reparación adecuada.

•Disminución de la mejor agudeza visual corregida (MAVC) de ≥30 letras en comparación con la última evaluación de la agudeza visual relacionada con el tratamiento; no se debe reanudar el tratamiento antes del siguiente tratamiento programado.

•Intervención quirúrgica intraocular realizada o programada en los 28 días anteriores o posteriores; no se debe reanudar el tratamiento antes del siguiente tratamiento programado.

Desgarro del epitelio pigmentario de la retina

Entre los factores de riesgo asociados a la aparición de un desgarro del epitelio pigmentario de la retina después del tratamiento con fármacos anti-VEGF para la DMAEn se encuentra la presencia de un desprendimiento extenso o con altura del epitelio pigmentario. Al iniciar el tratamiento con VABYSMO, se debe actuar con cautela en los pacientes que tengan estos factores de riesgo de presentar desgarros del epitelio pigmentario de la retina.

Poblaciones con datos limitados

La experiencia en el tratamiento de pacientes con EMD con valores de HbA1c superiores al 10 %, pacientes con retinopatía diabética (RD) proliferativa de alto riesgo, o pacientes con DMAEn y EMD con infecciones sistémicas activas es escasa. Tampoco hay experiencia con el tratamiento con VABYSMO en pacientes diabéticos con hipertensión no controlada. El médico debe tener en cuenta esta falta de información cuando trate a estos pacientes.

Abuso y dependencia del fármaco

No hay indicios de que VABYSMO pueda asociarse a abuso y dependencia del fármaco.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

VABYSMO puede influir levemente en la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a las alteraciones visuales pasajeras que pueden producirse tras la inyección intravítrea y la exploración ocular asociada. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que la función visual se haya recuperado lo suficiente.

Reacciones adversas:

Ensayos clínicos

Resumen del perfil de seguridad

La población de análisis de seguridad de los cuatro estudios clínicos de fase III estaba constituida por 3213 pacientes (1926 pacientes tratados con VABYSMO: 664 con DMAEn y 1262 con EMD).

Las reacciones adversas más graves fueron: uveítis (0,5 %), endoftalmitis (0,3 %), vitritis (0,3 %), desgarro retiniano (0,2 %) y desprendimiento de retina regmatógeno (<0,1 %).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes tratados con VABYSMO fueron: catarata (11 %), hemorragia conjuntival (7 %), aumento de la PIO (4 %), cuerpos flotantes en el vítreo (4 %), dolor ocular (3 %) y desgarro del epitelio pigmentario de la retina (solamente en la DMAEn) (3 %).

Resumen tabulado de las reacciones adversas registradas en ensayos clínicos

Los datos de seguridad que se describen a continuación incluyen todas las reacciones adversas procedentes de los datos agrupados de cuatro estudios clínicos de fase III en las indicaciones de la DMAEn y el EMD con una posibilidad razonable de atribución de la causalidad al procedimiento de inyección o al medicamento.

Las reacciones adversas se presentan según las categorías del MedDRA de órgano, aparato o sistema afectado (SOC), y se ordenan en función de la frecuencia usando la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000).

Tabla 1: Resumen de las reacciones adversas registradas en pacientes tratados con VABYSMO en ensayos clínicos de fase III

Descripción de determinadas reacciones adversas registradas en ensayos clínicos

Existe un riesgo teórico de eventos tromboembólicos arteriales, incluidos el ictus y el infarto de miocardio, después del uso intravítreo de inhibidores del VEGF. Se ha observado una tasa de incidencia baja de eventos tromboembólicos arteriales en los ensayos clínicos de VABYSMO en pacientes con DMAEn y EMD. En ninguna de las indicaciones se observaron diferencias notables entre los grupos tratados con VABYSMO y los tratados con el producto de referencia.

Experiencia posterior a la comercialización No procede

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas con VABYSMO.

Vía de administración: Intravítrea

Dosificación y Grupo etario:

Generalidades

Para inyección intravítrea únicamente. VABYSMO debe ser administrado por un médico cualificado con experiencia en inyecciones intravítreas. Cada vial debe usarse únicamente para el tratamiento de un solo ojo.

Degeneración macular asociada a la edad de tipo neovascular («húmeda») (DMAEn)

La dosis recomendada de VABYSMO es de 6 mg (0,05 ml) administrados mediante inyección intravítrea cada 4 semanas (mensualmente) para las 4 primeras dosis y, después, de 6 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea a intervalos de 16 semanas (4 meses) como máximo. El seguimiento entre las visitas de administración debe programarse teniendo en cuenta el estado del paciente y el criterio del médico.

Edema macular diabético (EMD)

Modo de administración

Antes de la administración, se debe examinar visualmente el vial de VABYSMO para comprobar que no hay partículas ni cambios de color.

Inmediatamente después de la inyección intravítrea, se debe vigilar a los pacientes por si presentaran un aumento de la presión intraocular. El seguimiento adecuado puede consistir en una comprobación de la perfusión de la papila óptica o una tonometría ocular. Si fuera necesario, se debe disponer de equipo estéril para una punción evacuadora.

Tras la inyección intravítrea, se debe indicar a los pacientes que informen sin demora de cualquier síntoma indicativo de endoftalmitis (por ejemplo, deterioro visual, dolor ocular, enrojecimiento del ojo, fotofobia, visión borrosa).

En las Instrucciones de uso se dan instrucciones completas para la administración de VABYSMO.

Duración del tratamiento

VABYSMO ha sido concebido para el tratamiento a largo plazo.

Dosis diferidas u omitidas

Si se retrasa u omite una dosis, el paciente debe volver para que el médico lo evalúe en la siguiente visita disponible, y la administración continuará dependiendo del criterio del médico.

Se debe suspender la administración de VABYSMO si los resultados visuales o anatómicos indican que el paciente no se está beneficiando del tratamiento continuo.

Modificaciones de la dosis

No se recomienda modificar la dosis de VABYSMO.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto CDS 2.0 allegado mediante radicado No.20221085830
Información para prescribir CDS 2.0 allegado mediante radicado No.20221085830

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que, el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad, los cuales relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe adjuntar la versión más reciente del Plan de Gestión de Riesgo (PGR) para el producto, se sometió la versión 1, se observa una versión más reciente en la agencia de referencia y en el formato de presentación se menciona una versión 3. En caso de que el PGR sometido sea el que aplica para Colombia actualmente, adjuntar oficio aclarando la situación.

3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo)

3.2.1 BERINERT® 500UI/ML POLVO PARA RECONSTITUIR A SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20205432 Radicado: 20211126462 / 20221058716 /20221088191 Fecha: 17/05/2022 Interesado: Csl Behring Gmbh

Composición: Cada mL contiene 500 Unidades de Inhibidor de la C1 Esterasa tras la reconstitución

Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

BERINERT se utiliza para la prevención de los ataques recurrentes de angioedema hereditario (AEH) en pacientes mayores de 6 años.

Contraindicaciones: (Del Documento)

Individuos que han experimentado reacciones de hipersensibilidad que amenazan la vida, incluida la anafilaxia, a preparaciones C1-INH o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Reacciones de hipersensibilidad Si se producen reacciones alérgicas graves, la administración de BERINERT 2000/ BERINERT 3000, se debe interrumpir inmediatamente (por ejemplo, interrumpiendo la inyección) y se debe iniciar la atención médica apropiada.

En caso de un ataque agudo de AEH, se debe iniciar un tratamiento individualizado.

Eventos tromboembólicos (ETE)

Se ha producido trombosis en intentos de tratamiento con altas dosis de C1-INH I.V., para la profilaxis o terapia del síndrome de fuga capilar antes, durante o después de la cirugía cardíaca bajo circulación extracorpórea (indicación y dosis sin licencia). En la dosis S.C. recomendada, no se ha establecido una relación causal entre ETE y el uso de concentrado C1-INH.

Seguridad Víral

Para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, se toman medidas estándares como la selección de donantes, análisis de marcadores específicos de infecciones en las donaciones individuales y en las mezclas de plasma, así como la inclusión de etapas en el proceso de fabricación para eliminar/inactivar virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos no se puede excluir totalmente. Esto también se refiere a virus de naturaleza desconocida o emergentes y otros patógenos.

Las medidas aplicadas se consideran eficaces para los virus envueltos tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) y virus no envueltos como el virus VHA y el parvovirus B19.

Se recomienda que cada vez que BERINERT 2000 / BERINERT 3000 se administra a un paciente, el nombre y el número de lote del producto se registren para mantener un vínculo entre el paciente y el lote del producto.

Es posible que su médico le recomiende la vacunación contra la hepatitis A y B si usted se trata periódicamente/repetidamente con medicamentos derivados del plasma humano.

Embarazo

Se dispone de información limitada sobre la ausencia de incremento de riesgo del uso de productos con inhibidor de C1 humano durante el embarazo. El inhibidor de la C1es un componente fisiológico del plasma humano. No se han realizado estudios toxicológicos con BERINERT 2000 / BERINERT 3000 en animales sobre la reproducción y el desarrollo. No se esperan efectos nocivos sobre la fertilidad o el desarrollo pre y posnatal en humanos.

En un estudio retrospectivo de colección de casos, 22 mujeres embarazadas con AEH tipo I y con un rango de edad de 20 a 38 años recibieron dosis de C1-INH de 500 o 1000 UI por administración vía I.V. para el tratamiento de los ataques agudos antes, durante y / o después del embarazo (total de 35 embarazos). No se asociaron eventos adversos con el tratamiento con C1-INH antes, durante, o después del embarazo.

En un registro observacional (318 sujetos en total) se recopilaron datos sobre 11 embarazos en 10 sujetos (de 16 a 40 años) que recibieron hasta 3000 UI de C1-INH (administración I.V.) para tratar o prevenir los ataques de AEH. No se asociaron eventos adversos con el tratamiento con C1-INH.

En un estudio de extensión de etiqueta abierta, 4 mujeres embarazadas con AEH tipo I y con edades de 19 a 32 años recibieron C1-INH (administración s.c.). Los pacientes recibieron 40-60 UI / kg por administración s.c. durante 4 a 8 semanas (9 a 15 dosis) durante el primer trimestre. Las cuatro mujeres dieron a luz bebés sanos.

Lactancia

No hay información sobre la excreción de BERINERT 2000 /BERINERT 3000 en la leche materna, el efecto sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de BERINERT 2000/BERINERT 3000 de la madre y cualquier efecto adverso potencial de BERINERT 2000 /BERINERT 3000 en el lactante o de la afección materna subyacente.

En un estudio retrospectivo de colección de casos, se documentó la lactancia materna para recién nacidos de 21 de 35 nacimientos con una duración media de 4,8 meses (entre 1 y 34 meses). Las madres fueron tratadas en el posparto con dosis de C1-INH de hasta 1000 UI por administración vía I.V., para el tratamiento de ataques agudos de AEH. No se asociaron eventos adversos a las madres con el tratamiento con C1-INH después del embarazo. No hay información sobre el efecto sobre el lactante amamantado.

Fertilidad

El inhibidor de la C1 es un componente fisiológico del plasma humano. No se han realizado ensayos sobre toxicidad para la reproducción y el desarrollo con BERINERT 2000 /BERINERT 3000 en animales.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

BERINERT 2000 / BERINERT 3000 tiene una influencia nula o insignificante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas se obtuvieron del Estudio 3001, un estudio pivotal de fase 3 en pacientes (n = 86) con AEH que recibieron BERINERT 2000 / BERINERT 3000 por vía subcutánea. Los pacientes elegibles también pudieron participar en un estudio de extensión abierto (Estudio 3002) de hasta 140 semanas (n = 126). La frecuencia de reacciones adversas se basa en eventos relacionados con BERINERT 2000 / BERINERT 3000, Se estima por paciente y se clasifica como:

Muy frecuentes: ≥ 1/10 Frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10 Poco frecuentes: ≥ 1/1.000 a < 1/100 Raras: ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muy raras (<1/10,000)

Población pediátrica

El perfil de seguridad de BERINERT 2000 / BERINERT 3000 se evaluó en un subgrupo de once pacientes, de 8 a < 17 años de edad, en ambos estudios, estudio de profilaxis de rutina, cruzado, doble ciego, controlado con placebo (Estudio 3001), y en el estudio extensión de etiqueta abierta (Estudio 3002), fue consistente con los resultados generales de seguridad.

Otras poblaciones especiales

Población de edad avanzada El perfil de seguridad de BERINERT 2000 / BERINERT 3000, se evaluó en un subgrupo de diez pacientes, de 65 a 72 años de edad, en ambos estudios, estudio de profilaxis de rutina, cruzado, doble ciego, controlado con placebo (Estudio 3001), y en el estudio extensión de etiqueta abierta (Estudio 3002), fue consistente con los resultados generales de seguridad.

En general, los datos de seguridad del estudio de extensión de etiqueta abierta (Estudio 3002), que consta de 64 pacientes que continuaron del estudio 3001 y 62 pacientes que no lo hicieron, fue consistente con los datos de seguridad del estudio de profilaxis de rutina, cruzado, doble ciego, controlado con placebo (Estudio 3001).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la deficiencia del inhibidor de la C1 esterasa.

Posología

Adultos

Tratamiento de ataques de angioedema agudo: 20 UI por kilo de peso corporal (20 UI/kg de p.c).

Prevención preoperatoria de ataques de angioedema agudo: 1000 UI antes de 6 horas de una intervención médica, dental o quirúrgica.

Población pediátrica

Tratamiento de ataques de angioedema agudo: 20 UI por kilo de peso corporal (20 UI/kg de p.c).

Prevención preoperatoria de ataques de angioedema agudo: De 15 a 30 UI por kilogramo de peso corporal (15-30 UI/kg de p.c.) antes de 6 horas de una intervención médica, dental o quirúrgica. La dosis debe escogerse teniendo en cuenta las circunstancias clínicas (por ejemplo, el tipo de intervención y la gravedad de la enfermedad).

Forma de administración Berinert debe reconstituirse siguiendo las instrucciones incluidas en el prospecto.

La solución reconstituida de − Berinert 500 debe ser transparente y clara.

La solución debe administrarse por inyección intravenosa lenta. Berinert 500 también puede administrarse mediante perfusión (4 ml/minuto).

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Inserto versión Basado en CCDS 3.0 de 10/20 allegado mediante radicado No. 20211126462
Información para prescribir versión Basado en CCDS 3.0 de 10/20 allegado mediante radicado No. 20211126462
Declaración sucinta versión Basado en CCDS 3.0 de 10/20 allegado mediante radicado No. 20211126462

CONCEPTO:

Composición: Cada mL contiene 500 Unidades de Inhibidor de la C1 Esterasa tras la reconstitución

Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

BERINERT se utiliza para la prevención de los ataques recurrentes de angioedema hereditario (AEH) en pacientes mayores de 6 años.

Contraindicaciones: (Del Documento)

Individuos que han experimentado reacciones de hipersensibilidad que amenazan la vida, incluida la anafilaxia, a preparaciones C1-INH o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Reacciones de hipersensibilidad

Si se producen reacciones alérgicas graves, la administración de BERINERT 2000/ BERINERT 3000, se debe interrumpir inmediatamente (por ejemplo, interrumpiendo la inyección) y se debe iniciar la atención médica apropiada.

En caso de un ataque agudo de AEH, se debe iniciar un tratamiento individualizado.

Eventos tromboembólicos (ETE)

Seguridad Víral

Es posible que su médico le recomiende la vacunación contra la hepatitis A y B si usted se trata periódicamente/repetidamente con medicamentos derivados del plasma humano.

Embarazo

Lactancia

No hay información sobre la excreción de BERINERT 2000 /BERINERT 3000 en la leche materna, el efecto sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche.

Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de BERINERT 2000/BERINERT 3000 de la madre y cualquier efecto adverso potencial de BERINERT 2000 /BERINERT 3000 en el lactante o de la afección materna subyacente.

Fertilidad El inhibidor de la C1 es un componente fisiológico del plasma humano. No se han realizado ensayos sobre toxicidad para la reproducción y el desarrollo con BERINERT 2000 /BERINERT 3000 en animales.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

BERINERT 2000 / BERINERT 3000 tiene una influencia nula o insignificante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas:

Muy frecuentes: ≥ 1/10 Frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10 Poco frecuentes: ≥ 1/1.000 a < 1/100 Raras: ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muy raras (<1/10,000)

Población pediátrica

Otras poblaciones especiales

Población de edad avanzada

El perfil de seguridad de BERINERT 2000 / BERINERT 3000, se evaluó en un subgrupo de diez pacientes, de 65 a 72 años de edad, en ambos estudios, estudio de profilaxis de rutina, cruzado, doble ciego, controlado con placebo (Estudio 3001), y en el estudio extensión de etiqueta abierta (Estudio 3002), fue consistente con los resultados generales de seguridad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la deficiencia del inhibidor de la C1 esterasa.

Posología

Adultos

Tratamiento de ataques de angioedema agudo: 20 UI por kilo de peso corporal (20 UI/kg de p.c).

Prevención preoperatoria de ataques de angioedema agudo: 1000 UI antes de 6 horas de una intervención médica, dental o quirúrgica.

Población pediátrica

Tratamiento de ataques de angioedema agudo: 20 UI por kilo de peso corporal (20 UI/kg de p.c).

Forma de administración Berinert debe reconstituirse siguiendo las instrucciones incluidas en el prospecto.

La solución reconstituida de − Berinert 500 debe ser transparente y clara.

La solución debe administrarse por inyección intravenosa lenta. Berinert 500 también puede administrarse mediante perfusión (4 ml/minuto).

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 7.9.0.0.N100

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión Basado en CCDS 3.0 de 10/20, información para prescribir versión Basado en CCDS 3.0 de 10/20 y declaración sucinta versión Basado en CCDS 3.0 de 10/20 allegados mediante radicado No. 20211126462.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 5.1 del producto BERINERT se considera que:

• Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Los reportes de eventos adversos se deben presentar a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos - Grupo de Farmacovigilancia mediante el mecanismo establecido por el Invima para tal fin y en los tiempos establecidos en la normatividad sanitaria vigente aplicable, así mismo el interesado deberá disponer de un informe periódico de seguridad actualizado para presentar a requerimiento del lnvima, por último, se debe informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

3.3. OTRAS FARMACOLÓGICAS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.3.3. Nueva concentración

3.3.3.1 SKYRIZI® 150 mg/mL

Expediente: 20193278 Radicado: 20201222959/ 20211065432 / 20211077242 / 20221005595/ 20221018922 Fecha: 27/01/2022 Interesado: Abbvie S.A.S.

Composición: Cada mL contiene 150mg de Risankizumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Psoriasis en placa:

SKYRIZI está indicado para el tratamiento de psoriasis en placas de moderada a severa en adultos que no hayan tenido respuesta adecuada a tratamiento con medicamentos no biológicos modificadores de la enfermedad.

Artritis psoriásica: SKYRIZI solo o en combinación con metotrexato (MTX), está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en adultos que han tenido una respuesta inadecuada o que han sido intolerantes a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Si bien con risankizumab no se han descrito casos de enfermedades neoplásicas o de leucoencefalopatía posterior reversible, si se han descrito con el uso de otros medicamentos con un mecanismo de acción similar.

Con el fin de mejorar la trazabilidad de productos medicinales biológicos, debe registrarse claramente el nombre y número de lote del producto administrado.

Infecciones SKYRIZI puede aumentar el riesgo de infecciones.

En pacientes con una infección crónica o historial de infección recurrente, los riesgos y beneficios deben considerarse antes de prescribir SKYRIZI. Se debe indicar a los pacientes que consulten a su médico si aparecen signos o síntomas de una infección de importancia clínica. Si un paciente desarrolla ese tipo de infección o no está respondiendo a la terapia estándar para la infección, se debe supervisar cuidadosamente al paciente y SKYRIZI no se debe administrar hasta que se resuelva la infección.

Tuberculosis En todos los estudios clínicos de psoriasis en fase III, de los 72 individuos con tuberculosis (TB) latente que se trataron simultáneamente con SKYRIZI y profilaxis adecuada de TB durante los estudios, ninguno desarrolló TB activa durante un seguimiento promedio de 61 semanas en risankizumab. En pacientes con TB latente, considere la terapia anti-TB antes de iniciar SKYRIZI. SKYRIZI no se debe administrar a pacientes con TB activa.

De los 31 sujetos del estudio IMMHANCE con tuberculosis latente (TB) que no recibieron profilaxis durante el estudio, ninguno desarrolló TB activa durante un promedio de seguimiento de 55 semanas en risankizumab.

Inmunizaciones Antes de iniciar la terapia con SKYRIZI, se debe considerar completar todas las inmunizaciones adecuadas según las guías de inmunización actuales. SKYRIZI no se debe utilizar en pacientes que reciben simultáneamente vacunas virales o bacterianas vivas (atenuadas). No hay datos disponibles sobre la respuesta a vacunas vivas ni inactivas.

En 270 pacientes que cambiaron de adalimumab a SKYRIZI sin un periodo de reposo farmacológico, el perfil de seguridad fue similar al de los pacientes que iniciaron tratamiento con SKYRIZI después del reposo farmacológico de cualquier terapia sistémica anterior.

Reacciones adversas:

Experiencia en ensayos clínicos

Psoriasis en placa Un total de 2234 sujetos recibieron SKYRIZI en estudios de desarrollo clínico para psoriasis en placas, que representaban 2167 pacientes-año de exposición. De estos, 1208 sujetos con psoriasis recibieron tratamiento con SKYRIZI durante por lo menos un año.

Los datos de los estudios controlados con placebo y con comparador activo se agruparon para evaluar la seguridad de SKYRIZI por hasta 16 semanas. En total, se evaluaron 1306 sujetos en el grupo con SKYRIZI de 150 mg. Ocurrieron eventos adversos serios en el 2.4% de los sujetos en el grupo con SKYRIZI (9.9 eventos por cada 100 pacientes-año) en comparación con el 4.0% en el grupo placebo (17.4 eventos por cada 100 pacientes-año), el 5.0% en el grupo con ustekinumab (18.4 eventos por cada 100 pacientes-año) y 3.0% en el grupo con adalimumab (14.7 eventos por cada 100 pacientes-año).

Las reacciones adversas de SKYRIZI a partir de estudios clínicos (tabla 1) se enuncian según la clasificación de órganos y sistemas MedDRA y se basan en la siguiente convención: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a< 1/10); infrecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); poco frecuente (≥1/10 000 a < 1/1000) y muy poco frecuente (<1/10 000).

Tabla 1. Lista de reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos

La reacción adversa que ocurrió en < 1% pero > 0.1% de los sujetos en el grupo con SKYRIZI y a una tasa mayor que en el grupo con placebo hasta la semana 16 fue foliculitis.

Reacciones adversas específicas Infecciones En las primeras 16 semanas, ocurrieron infecciones en un 22.1 % del grupo con SKYRIZI (90.8 eventos por cada 100 pacientes-año) en comparación con 14.7% del grupo placebo (56.5 eventos por cada 100 pacientes-año), 20.9% del grupo con ustekinumab (87.0 eventos por cada 100 pacientes-año) y 24.3% del grupo con adalimumab (104.2 eventos por cada 100 pacientes-año). La mayoría de los casos fue de severidad no sería o leve a moderada y no condujeron a la interrupción de SKYRIZI.

Durante todo el programa de psoriasis, incluida la exposición a largo plazo a SKYRIZI, la tasa de infecciones (75.5 eventos por cada 100 pacientes-año) fue similar a la observada durante las primeras 16 semanas de tratamiento.

Seguridad a largo plazo Hasta la semana 52, la frecuencia de las reacciones adversas fue similar al perfil de seguridad observado durante las primeras 16 semanas de tratamiento. Hasta la semana 52, las tasas ajustadas de exposición de eventos adversos serios por cada 100 pacientesaño fue de 9.4 para sujetos tratados con SKYRIZI y 10.9 para aquellos tratados con ustekinumab. Para aquellos sujetos expuestos a un máximo de 77 semanas de SKYRIZI, no se identificaron reacciones adversas nuevas en comparación con las primeras 16 semanas de tratamiento.

Artritis psoriásica En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con artritis psoriásica tratados con SKYRIZI fue coherente con el perfil de seguridad observado en pacientes con psoriasis en placa.

Inmunogenicidad

Al igual que con cualquier proteína terapéutica, existe el potencial de inmunogenicidad con SKYRIZI. La detección de la formación de anticuerpos depende altamente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Adicionalmente, la incidencia observada de positividad para anticuerpos (incluso el anticuerpo neutralizante) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores que incluyen la metodología del ensayo, manipulación de la muestra, oportunidad de recolección de la muestra, medicamentos concomitantes y enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos para risankizumab con respecto a la incidencia de anticuerpos para otros productos puede ser confusa.

Psoriasis

Para los sujetos tratados con SKYRIZI con la dosis clínica recomendada por hasta 52 semanas en ensayos clínicos sobre psoriasis, anticuerpos antimedicamento surgidos durante el tratamiento y anticuerpos neutralizantes se detectaron en un 24 % (263/1079) y un 14 % (150/1079) de los sujetos evaluados, respectivamente.

Los anticuerpos para risankizumab, incluidos los anticuerpos neutralizantes, no se asociaron a cambios en la respuesta clínica o la seguridad.

Artritis Psoriásica Para los sujetos tratados con SKYRIZI a la dosis clínica recomendada durante máximo 28 semanas en estudios clínicos de artritis psoriásica, se detectaron anticuerpos antimedicamento y anticuerpos neutralizantes emergentes del tratamiento en el 12.1 % (79/652) y 0 % (0/652) de los sujetos evaluados, respectivamente. Los anticuerpos a risankizumab, incluidos los anticuerpos neutralizantes, no estuvieron asociados con cambios en la respuesta clínica ni la seguridad.

Interacciones: No se espera que SKYRIZI experimente metabolismo por parte de enzimas hepáticas o eliminación renal. No se esperan interacciones medicamentosas entre SKYRIZI e inhibidores/inductores de enzimas metabolizadoras de medicamentos.

Con base en los resultados de un estudio de interacción medicamentosa en sujetos con psoriasis en placas y análisis farmacocinéticos poblacionales, risankizumab no causaría ni sufriría el impacto de interacciones medicamentosas.

No es necesario ajustar la dosis cuando se administran simultáneamente risankizumab y sustratos del citocromo P450

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y grupo etario:

Posología recomendada

Psoriasis en Placa La dosis recomendada es 150 mg administrada mediante inyección subcutánea en la semana 0, semana 4 y cada 12 semanas a partir de entonces.

Artritis Psoriásica La dosis recomendada es 150 mg administrados mediante inyección subcutánea en las semanas 0 y 4, y cada 12 semanas de ahí en adelante. S KYRIZI se puede utilizar como monoterapia o en combinación con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) no biológicos.

Dosis olvidada Si olvida una dosis, adminístrela tan pronto como sea posible. A partir de entonces, reanude la dosificación en el momento programado habitual.

Dosificación en poblaciones especiales Pediátricos Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de SKYRIZI en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Geriátricos No se requiere ajuste de la dosis.

Disfunción renal o hepática No se realizaron estudios específicos para evaluar el efecto de la disfunción hepática o renal sobre la farmacocinética de SKYRIZI. Por lo general, se espera que estas condiciones no tengan un impacto significativo en la farmacocinética de anticuerpos monoclonales y no se considera necesario ningún ajuste de la dosis.

Condición de venta: venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021017558 emitido mediante Acta No. 12 de 2021 numeral 3.3.3.1, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

• Evaluación farmacológica • Protección de datos de la información no divulgada bajo el decreto 2085 de 2002 • Inserto Versión Inserto CCDS 05180321 V7.0; marzo 2021 allegado mediante radicado No. 20221005595 • Información para prescribir Información para prescribir CCDS 05180321 V7.0; marzo 2021, allegado mediante radicado No. 20221005595

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 12 de 2021, numeral 3.3.3.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado allega información clínica de los estudios M15-998 y M16-011 hasta la semana 52, con resultados de eficacia, seguridad y calidad de vida que evidencian un adecuado balance beneficioriesgo, por lo cual recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 150mg de Risankizumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Psoriasis en placa: SKYRIZI está indicado para el tratamiento de psoriasis en placas de moderada a severa en adultos que no hayan tenido respuesta adecuada a tratamiento con medicamentos no biológicos modificadores de la enfermedad.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Con el fin de mejorar la trazabilidad de productos medicinales biológicos, debe registrarse claramente el nombre y número de lote del producto administrado.

Infecciones SKYRIZI puede aumentar el riesgo de infecciones.

Reacciones adversas:

Experiencia en ensayos clínicos

Tabla 1. Lista de reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos

La reacción adversa que ocurrió en < 1% pero > 0.1% de los sujetos en el grupo con SKYRIZI y a una tasa mayor que en el grupo con placebo hasta la semana 16 fue foliculitis.

Seguridad a largo plazo Hasta la semana 52, la frecuencia de las reacciones adversas fue similar al perfil de seguridad observado durante las primeras 16 semanas de tratamiento. Hasta la semana 52, las tasas ajustadas de exposición de eventos adversos serios por cada 100 pacientes-año fue de 9.4 para sujetos tratados con SKYRIZI y 10.9 para aquellos tratados con ustekinumab. Para aquellos sujetos expuestos a un máximo de 77 semanas de SKYRIZI, no se identificaron reacciones adversas nuevas en comparación con las primeras 16 semanas de tratamiento.

Inmunogenicidad Al igual que con cualquier proteína terapéutica, existe el potencial de inmunogenicidad con SKYRIZI. La detección de la formación de anticuerpos depende altamente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Adicionalmente, la incidencia observada de positividad para anticuerpos (incluso el anticuerpo neutralizante) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores que incluyen la metodología del ensayo, manipulación de la muestra, oportunidad de recolección de la muestra, medicamentos concomitantes y enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos para risankizumab con respecto a la incidencia de anticuerpos para otros productos puede ser confusa.

Psoriasis

Los anticuerpos para risankizumab, incluidos los anticuerpos neutralizantes, no se asociaron a cambios en la respuesta clínica o la seguridad.

No es necesario ajustar la dosis cuando se administran simultáneamente risankizumab y sustratos del citocromo P450

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y grupo etario:

Posología recomendada

Psoriasis en Placa La dosis recomendada es 150 mg administrada mediante inyección subcutánea en la semana 0, semana 4 y cada 12 semanas a partir de entonces.

Dosis olvidada Si olvida una dosis, adminístrela tan pronto como sea posible. A partir de entonces, reanude la dosificación en el momento programado habitual.

Dosificación en poblaciones especiales Pediátricos

Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de SKYRIZI en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Geriátricos No se requiere ajuste de la dosis.

Condición de venta: venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 5.2.0.0.N10 cada mL contiene 150mg de Risankizumab

En cuanto a la protección de datos la Sala le recuerda al interesado que ya fue otorgada en Acta 12 de 2019 numeral 3.1.2.1.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión Inserto CCDS 05180321 V7.0; marzo 2021 y la información para prescribir CCDS 05180321 V7.0; marzo 2021, allegados mediante radicado No. 20221005595.

3.3.3.2. STELARA® 5 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN

Expediente: 20225634 Radicado: 20221066978 Fecha: 22/04/2022 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición:

Cada mL de solución contiene 5 mg de Ustekinumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones:

Enfermedad de Crohn STELARA® está indicado para:

• inducir y mantener la respuesta clínica

• inducir y mantener la remisión clínica • eliminar el uso de corticosteroides • inducir la curación endoscópica • Mejorar la calidad de vida relacionada con la salud en adultos con enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave, quienes:

• han fallado o fueron intolerantes a los inmunomoduladores o corticosteroides o • dependían de corticosteroides o • han fallado o fueron intolerantes a uno o más tratamientos anti-TNF Colitis ulcerosa

Colitis ulcerosa STELARA® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad severa a ustekinumab o a cualquiera de los excipientes

Precauciones y advertencias:

Infecciones STELARA® es un inmunosupresor selectivo y puede incrementar el riesgo de las infecciones y reactivar las infecciones latentes.

En estudios clínicos se han observado infecciones bacterianas, micóticas y virales graves en pacientes que reciben STELARA®.

STELARA® no se debe administrar en pacientes con una infección activa clínicamente importante. Se debe tener precaución cuando se considera el uso de STELARA® en pacientes con una infección crónica o antecedente de infección recurrente.

Antes de iniciar el tratamiento con STELARA®, se debe evaluar a los pacientes para detectar infección por tuberculosis. No se debe administrar STELARA® a pacientes con tuberculosis activa. Se debe iniciar tratamiento de infección por tuberculosis latente antes de administrar STELARA®. También se debe considerar la terapia anti-tuberculosis antes de iniciar STELARA® en pacientes con antecedente de tuberculosis latente o activa en quienes no se puede confirmar un curso de tratamiento adecuado. Se debe monitorear cercanamente a los pacientes que reciben STELARA® por signos o síntomas de tuberculosis activa durante y después del tratamiento.

Se debe instruir a los pacientes de acudir al médico si ocurren signos o síntomas sugestivos de una infección. Si un paciente desarrolla una infección grave, se le debe monitorear cercanamente y no se debe administrar STELARA® hasta que se resuelva la infección.

Neoplasias malignas

STELARA® es un inmunosupresor selectivo. Los agentes inmunosupresores tienen el potencial de incrementar el riesgo de neoplasia maligna. Algunos pacientes que recibieron STELARA® en estudios clínicos desarrollaron neoplasias malignas cutáneas o no cutáneas.

STELARA® no se ha estudiado en pacientes con antecedente de neoplasia maligna. Se debe tener precaución cuando se considera el uso de STELARA® en pacientes con antecedente de neoplasia maligna o cuando se considera continuar el tratamiento en pacientes que desarrollan una neoplasia maligna.

Todos los pacientes, en particular aquellos mayores a 60 años de edad, pacientes con antecedente médico de terapia inmunosupresora prolongada o aquellos con antecedente de tratamiento PUVA (psoraleno y ultravioleta A), deberán ser monitoreados por la aparición de cáncer de piel no melanoma.

Reacciones de hipersensibilidad

En la experiencia posterior a la comercialización, se han reportado reacciones de hipersensibilidad grave, incluyendo anafilaxis y angioedema. Si ocurre una reacción anafiláctica u otra reacción de hipersensibilidad grave, instituir la terapia apropiada y se debe discontinuar la administración de STELARA®.

Inmunizaciones Se recomienda no administrar vacunas virales o bacterianas vivas concomitantemente con STELARA®.

No existen datos disponibles de la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas en pacientes que recibieron STELARA®. Se recomienda tener precaución cuando se administran algunas vacunas vivas a familiares que están en contacto con pacientes que reciben STELARA® debido al riesgo potencial que se esparzan desde los familiares en contacto y se transmitan al paciente.

Los pacientes que reciben STELARA® pueden recibir concomitantemente vacunas inactivas o no vivas.

El tratamiento a largo plazo con STELARA® no suprime la respuesta humoral inmune a las vacunas antineumocócica de polisacárido o a la vacuna antitetática.

Inmunosupresión En los estudios de Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, el uso concomitante de inmunomoduladores [6-mercaptopurina (6-MP), azatioprina (AZA), MTX] o corticosteroides no pareció influir en la seguridad o la eficacia de STELARA®. Se debe tener precaución al considerar el uso concomitante de agentes inmunosupresores y STELARA® o al hacer la transición desde otros agentes biológicos.

Inmunoterapia No se ha evaluado STELARA® en pacientes que han sido sometidos a inmunoterapia alérgica. STELARA® puede afectar la inmunoterapia alérgica. Se debe tener precaución en pacientes que reciben o han recibido inmunoterapia alérgica especialmente por anafilaxis.

Reacciones Adversas: En esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideran estar razonablemente asociados con el uso del ustekinumab basado en la evaluación exhaustiva de la información disponible del evento adverso. No se puede establecer con fiabilidad una relación causal con ustekinumab en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos se conducen bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de la reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser comparadas directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Experiencia en estudios clínicos en pacientes adultos incluyendo Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa

Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan la exposición a STELARA® en 14 estudios de fase 2 y fase 3 en 6709 pacientes (incluyendo 1749 pacientes con Enfermedad de Crohn y 825 con colitis ulcerosa) con duración de la exposición a STELARA® presentada en la tabla 2.

Tabla 2: Exposición a largo plazo de STELARA® en estudios clínicos de fase 2 y fase 3

Las reacciones adversas más comunes (>5%) en los períodos controlados en los estudios clínicos con STELARA® entre todas las indicaciones fueron nasofaringitis y dolor de cabeza. La mayoría fueron consideradas leves y no fue necesario discontinuar el fármaco.

El perfil de seguridad general de STELARA® fue similar para los pacientes entre todas las indicaciones.

En la Tabla 3 se presenta un resumen de las reacciones adversas a partir de los estudios clínicos. La frecuencia de estas reacciones adversas está basada en aquellas que ocurrieron durante los estudios clínicos. Las reacciones adversas se clasificaron por frecuencia, usando la siguiente convención:

Muy común (≥ 1/10) Común (frecuente) (≥ 1/100, <1/10) Poco común (poco frecuente) (≥ 1/1000, <1/100) Rara (≥ 1/10000, <1/1000)

Tabla 3: Resumen de las reacciones adversas en estudios clínicos

Infecciones En los estudios controlados con placebo para todas las indicaciones incluyendo Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, las tasas de infección o infección grave fueron similares entre los pacientes tratados con STELARA® y los tratados con placebo. En el periodo controlado con placebo de los estudios clínicos de pacientes de todos los estudios para el registro incluyendo Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la tasa de infección fue 1.36 y 1.34 por paciente-año de seguimiento en los pacientes tratados con STELARA® y con placebo respectivamente. Las infecciones graves ocurrieron a una tasa de 0.03 por paciente-año de seguimiento en los pacientes tratados con STELARA® (30 infecciones graves en 930 pacientes-año de seguimiento) y 0.03 por paciente-año de seguimiento en los pacientes tratados con placebo (15 infecciones graves en 434 pacientes- año de seguimiento).

En los periodos controlados y no controlados de los estudios clínicos de todos los estudios para el registro incluyendo Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, que representan 11581 paciente-años de exposición en 6709 pacientes, la mediana de seguimiento fue 1.0 años; 0.6 años para estudios de Enfermedad de Crohn y 1.0 años para los estudios de colitis ulcerosa. La tasa de infección fue de 0.91 por paciente-año de seguimiento en los pacientes tratados con STELARA®. La tasa de infecciones graves fue 0.02 por pacienteaño de seguimiento en los pacientes tratados con STELARA® (199 infecciones graves en 11581 pacientes-año de seguimiento) e incluyeron neumonía, abscesos anales, celulitis, diverticulitis, gastroenteritis e infecciones virales.

En estudios clínicos, los pacientes con tuberculosis latente que fueron tratados concomitantemente con isoniazida no desarrollaron tuberculosis.

Neoplasias malignas

En el periodo controlado con placebo de todos los estudios clínicos para el registro, incluyendo los estudios de Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la incidencia de neoplasias malignas, excluyendo el cáncer de piel no melanoma, fue 0.11 por 100 pacientes-año de seguimiento para los pacientes tratados con STELARA® (1 paciente en 929 pacientes-año de seguimiento) y 0.23 por 100 pacientes-año de seguimiento para los pacientes tratados con placebo (1 paciente en 434 pacientes-año de seguimiento). La incidencia de cáncer de piel no melanoma fue 0.43 por 100 pacientes-año de seguimiento para los pacientes tratados con STELARA® (4 pacientes en 929 pacientes-año de seguimiento) en comparación con 0.46 por 100 pacientes-año de seguimiento para los pacientes tratados con placebo (2 pacientes en 433 pacientes-año de seguimiento).

En los períodos controlados y no controlados de todos los estudios clínicos para el registro incluyendo los estudios de Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, que representan 11561 pacientes-años de exposición en 6709 pacientes, la mediana de seguimiento fue 1.0 año; 0.6 años para los estudios de Enfermedad de Crohn y 1.0 año para los estudios de colitis ulcerosa. Las neoplasias malignas, excluyendo cánceres de piel no melanoma, fueron reportadas en 62 pacientes en 11561 pacientes-años de seguimiento (con una incidencia de 0.54 por 100 pacientes-años de seguimiento para los pacientes tratados con STELARA®). La incidencia de cáncer de piel no melanoma fue 0.49 por 100 pacientesaño de seguimiento para los pacientes tratados con STELARA®. La incidencia de neoplasias malignas reportadas en los pacientes tratados con STELARA® fue comparable a la incidencia esperada en la población general (tasa de incidencia estandarizada = 0.93

[intervalo de confianza del 95%: 0.71,1.20], ajustada por la edad, género y raza). Las neoplasias malignas más frecuentemente observadas, diferentes al cáncer de piel no melanoma, fueron cáncer de próstata, colorrectal, melanoma y mama. La tasa de pacientes con cánceres de células basales frente a células escamosas (3:1) es comparable con la tasa esperada en la población general.

Hipersensibilidad y reacciones a la infusión

Durante los períodos controlados de los estudios clínicos que soportan la formulación subcutánea de STELARA® se observó erupción y urticaria cada uno en < 1% de los pacientes.

Administración IV En los estudios de inducción intravenosa de Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, no se reportaron eventos de anafilaxis u otras reacciones graves a la infusión con ustekinumab. En estos estudios, el 2.2% de 785 pacientes tratados con placebo y el 1.9% de 790 pacientes tratados con la dosis recomendada de STELARA® ocurrieron durante o dentro de una hora de la infusión.

Inmunogenicidad Los pacientes positivos para los anticuerpos a ustekinumab tendieron a tener una eficacia más baja, sin embargo, la positividad del anticuerpo no impidió una respuesta clínica. La mayoría de los pacientes que fueron positivos para los anticuerpos a ustekinumab presentaron anticuerpos neutralizantes. En los estudios de Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, el 2.9 y 4.6% de pacientes, respectivamente, desarrollaron anticuerpos a ustekinumab cuando fueron tratados con ustekinumab durante aproximadamente 1 año.

No se observó asociación aparente entre el desarrollo de anticuerpos a ustekinumab y el desarrollo de las reacciones en el lugar de la inyección.

Sobredosis Se han administrado dosis únicas de hasta 6 mg/kg por vía intravenosa en estudios clínicos sin toxicidad limitada por la dosis. En caso de sobredosificación, se recomienda monitorear al paciente por cualquier signo o síntoma de efectos o reacciones adversas y se debe instituir inmediatamente tratamiento sintomático apropiado.

Experiencia posterior a la comercialización

Las reacciones adversas en la Tabla 4 se clasifican por frecuencia* utilizando la siguiente convención: Muy común: ≥ 1/10 Común: ≥ 1/100 y < 1/10 Poco común: ≥ 1/1000 y < 1/100 Rara: ≥ 1/10000 y < 1/1000 Muy rara: <1/10000, incluyendo reportes aislados

Tabla 4: Reportes posteriores a la comercialización

Interacciones

•No se han realizado estudios en humanos de interacción farmacológica con STELARA®

•Los efectos de IL-12 o IL-23 en la regulación de las enzimas del CYP450 fueron evaluados en un estudio in vitro usando hepatocitos humanos, el cual mostró que IL-12 y/o IL-23 a niveles de 10 ng/mL no alteran las actividades de la enzima del CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, o 3A4) en humanos. Estos resultados no sugieren la necesidad de ajustar la dosis en pacientes que están recibiendo concomitantemente sustratos del CYP450.

•No se deben administrar vacunas vivas concomitantemente con STELARA

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa En los pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, el régimen de tratamiento recomendado es una sola dosis intravenosa (IV) escalonada de STELARA® basada en el peso corporal (Tabla 1), seguido de dosificación subcutánea de 90 mg 8 semanas después y posteriormente cada 12 semanas (consultar STELARA® Solución inyectable).

Consideración general para la administración Infusión intravenosa (Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa)

STELARA® 130 mg en vial es solamente para infusión intravenosa. La infusión intravenosa de STELARA® debe ser administrada por profesionales de la salud calificados (Para la preparación, ver sección Instrucciones de uso, manejo y eliminación).

Poblaciones especiales

Población pediátrica No se han realizado estudios en pacientes pediátricos con artritis psoriásica, Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

Ancianos De los 6709 pacientes expuestos a STELARA®, un total de 353 tenían 65 años de edad o más (incluyendo 58 pacientes con Enfermedad de Crohn y 43 pacientes con colitis ulcerosa). No se observaron diferencias principales relacionadas con la edad en la depuración o el volumen de distribución en los estudios clínicos. Aunque no se observaron diferencias generales en la seguridad o en la eficacia entre los pacientes de mayor y menor edad en los estudios clínicos de las indicaciones aprobadas, el número de pacientes de 65 años de edad o mayores no es suficiente para determinar si ellos responden de forma diferente que los pacientes más jóvenes.

Insuficiencia renal No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia hepática.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Inserto e IPP versión 22 de junio de 2020 allegado mediante radicado No. 20221066978

CONCEPTO:

Composición:

Cada mL de solución contiene 5 mg de Ustekinumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones: Stelara está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o antagonistas de TNFalfa o presenten contraindicaciones médicas a esos tratamientos.

STELARA está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o a un medicamento biológico o presenten contraindicaciones médicas a esos tratamientos.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad severa a ustekinumab o a cualquiera de los excipientes

Precauciones y advertencias:

Infecciones STELARA® es un inmunosupresor selectivo y puede incrementar el riesgo de las infecciones y reactivar las infecciones latentes.

En estudios clínicos se han observado infecciones bacterianas, micóticas y virales graves en pacientes que reciben STELARA®.

Antes de iniciar el tratamiento con STELARA®, se debe evaluar a los pacientes para detectar infección por tuberculosis. No se debe administrar STELARA® a pacientes con tuberculosis activa. Se debe iniciar tratamiento de infección por tuberculosis latente antes de administrar STELARA®. También se debe considerar la terapia antituberculosis antes de iniciar STELARA® en pacientes con antecedente de tuberculosis latente o activa en quienes no se puede confirmar un curso de tratamiento adecuado. Se debe monitorear cercanamente a los pacientes que reciben STELARA® por signos o síntomas de tuberculosis activa durante y después del tratamiento.

Neoplasias malignas

STELARA® no se ha estudiado en pacientes con antecedente de neoplasia maligna.

Se debe tener precaución cuando se considera el uso de STELARA® en pacientes con antecedente de neoplasia maligna o cuando se considera continuar el tratamiento en pacientes que desarrollan una neoplasia maligna.

Reacciones de hipersensibilidad

Inmunizaciones Se recomienda no administrar vacunas virales o bacterianas vivas concomitantemente con STELARA®.

Los pacientes que reciben STELARA® pueden recibir concomitantemente vacunas inactivas o no vivas.

El tratamiento a largo plazo con STELARA® no suprime la respuesta humoral inmune a las vacunas antineumocócica de polisacárido o a la vacuna antitetática.

Reacciones relacionadas con la perfusión En los ensayos clínicos se observaron reacciones relacionadas con la perfusión. Se han notificado reacciones graves relacionadas con la perfusión, incluidas reacciones anafilácticas a la perfusión, en la experiencia postcomercialización. Si se observa alguna reacción grave o potencialmente mortal, se debe instaurar un tratamiento adecuado y suspender la administración de ustekinumab.

Respiratoria Se han notificado casos de alveolitis alérgica, neumonía eosinofílica y neumonía organizativa no infecciosa durante el uso postautorización de ustekinumab. Los síntomas clínicos incluían tos, disnea e infiltrados intersticiales tras la administración de una a tres dosis. Las consecuencias graves han incluido fallo respiratorio y hospitalización prolongada. Se notificó una mejoría tras la discontinuación de ustekinumab y también, en algunos casos, tras la administración de corticosteroides. Si la infección ha sido descartada y el diagnóstico es confirmado, interrumpa ustekinumab e inicie el tratamiento adecuado.

Experiencia en estudios clínicos en pacientes adultos incluyendo Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa

Tabla 2: Exposición a largo plazo de STELARA® en estudios clínicos de fase 2 y fase 3

Muy común (≥ 1/10) Común (frecuente) (≥ 1/100, <1/10) Poco común (poco frecuente) (≥ 1/1000, <1/100) Rara (≥ 1/10000, <1/1000)

Tabla 3: Resumen de las reacciones adversas en estudios clínicos

En los periodos controlados y no controlados de los estudios clínicos de todos los estudios para el registro incluyendo Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, que representan 11581 paciente-años de exposición en 6709 pacientes, la mediana de seguimiento fue 1.0 años; 0.6 años para estudios de Enfermedad de Crohn y 1.0 años para los estudios de colitis ulcerosa. La tasa de infección fue de 0.91 por paciente-año de seguimiento en los pacientes tratados con STELARA®. La tasa de infecciones graves fue 0.02 por paciente-año de seguimiento en los pacientes tratados con STELARA® (199 infecciones graves en 11581 pacientes-año de seguimiento) e incluyeron neumonía, abscesos anales, celulitis, diverticulitis, gastroenteritis e infecciones virales.

En estudios clínicos, los pacientes con tuberculosis latente que fueron tratados concomitantemente con isoniazida no desarrollaron tuberculosis.

Neoplasias malignas

En el periodo controlado con placebo de todos los estudios clínicos para el registro, incluyendo los estudios de Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, la incidencia de neoplasias malignas, excluyendo el cáncer de piel no melanoma, fue 0.11 por 100 pacientes-año de seguimiento para los pacientes tratados con STELARA® (1 paciente en 929 pacientes-año de seguimiento) y 0.23 por 100 pacientes-año de seguimiento para los pacientes tratados con placebo (1 paciente en 434 pacientesaño de seguimiento). La incidencia de cáncer de piel no melanoma fue 0.43 por 100 pacientes-año de seguimiento para los pacientes tratados con STELARA® (4 pacientes en 929 pacientes-año de seguimiento) en comparación con 0.46 por 100 pacientes-año de seguimiento para los pacientes tratados con placebo (2 pacientes en 433 pacientes-año de seguimiento).

En los períodos controlados y no controlados de todos los estudios clínicos para el registro incluyendo los estudios de Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, que representan 11561 pacientes-años de exposición en 6709 pacientes, la mediana de seguimiento fue 1.0 año; 0.6 años para los estudios de Enfermedad de Crohn y 1.0 año para los estudios de colitis ulcerosa. Las neoplasias malignas, excluyendo cánceres de piel no melanoma, fueron reportadas en 62 pacientes en 11561 pacientes-años de seguimiento (con una incidencia de 0.54 por 100 pacientes-años de seguimiento para los pacientes tratados con STELARA®). La incidencia de cáncer de piel no melanoma fue 0.49 por 100 pacientes-año de seguimiento para los pacientes tratados con STELARA®. La incidencia de neoplasias malignas reportadas en los pacientes tratados con STELARA® fue comparable a la incidencia esperada en la población general (tasa de incidencia estandarizada = 0.93 [intervalo de confianza del 95%: 0.71,1.20], ajustada por la edad, género y raza). Las neoplasias malignas más frecuentemente observadas, diferentes al cáncer de piel no melanoma, fueron cáncer de próstata, colorrectal, melanoma y mama. La tasa de pacientes con cánceres de células basales frente a células escamosas (3:1) es comparable con la tasa esperada en la población general.

Hipersensibilidad y reacciones a la infusión

Durante los períodos controlados de los estudios clínicos que soportan la formulación subcutánea de STELARA® se observó erupción y urticaria cada uno en < 1% de los pacientes.

Experiencia posterior a la comercialización

Las reacciones adversas en la Tabla 4 se clasifican por frecuencia* utilizando la siguiente convención:

Muy común: ≥ 1/10 Común: ≥ 1/100 y < 1/10

Poco común: ≥ 1/1000 y < 1/100 Rara: ≥ 1/10000 y < 1/1000 Muy rara: <1/10000, incluyendo reportes aislados

Tabla 4: Reportes posteriores a la comercialización

Interacciones

•No se han realizado estudios en humanos de interacción farmacológica con STELARA®

•No se deben administrar vacunas vivas concomitantemente con STELARA

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

La terapia de mantenimiento no se recomienda para pacientes que no hayan tenido una respuesta adecuada a la terapia de inducción.

Consideración general para la administración Infusión intravenosa (Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa)

Poblaciones especiales

Población pediátrica No se han realizado estudios en pacientes pediátricos con artritis psoriásica, Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

Insuficiencia renal No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia hepática.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 13.1.16.0.N10, 8.1.13.0.N30.

Finalmente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1. Medicamentos de síntesis

3.4.1.1. Qutenza®

Expediente: 20178310 Radicado: 20221065737 Fecha: 21/04/2022 Interesado: Grünenthal Colombiana S.A.

Composición:

Cada parche cutáneo contiene 179 mg de Capsaicina

Forma farmacéutica: Parche cutáneo

Indicaciones: (Del Registro)

Qutenza® está indicado como coadyuvante para el tratamiento de dolor neuropático periférico asociado con neuralgia posherpética o neuropatía diabética periférica en adultos.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación/grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Inserto versión 2.0 de febrero de 2022 allegado mediante radicado 20221065737
IPP SmPC versión 2.0 de febrero de 2022 allegado mediante radicado 20221065737

Nuevas indicaciones

Qutenza® está indicado para el tratamiento del dolor neuropático periférico asociado con neuralgia posherpética o neuropatía diabética periférica en adultos solo o en combinación con otros medicamentos.

Nueva dosificación/grupo etario

Posología y forma de administración

El parche cutáneo Qutenza® debe ser administrado por un médico o por un profesional de la salud bajo la supervisión de un médico.

Posología El parche cutáneo se debe aplicar en las zonas cutáneas más dolorosas (utilizando un máximo de 4 parches). El médico o profesional de la salud delimitará la zona dolorosa y la marcará en la piel. Qutenza® se debe aplicar sobre la piel intacta, no irritada y seca; se dejará colocado 30 minutos en los pies (p. ej., para la neuropatía asociada a la infección por VIH o la neuropatía diabética periférica dolorosa) y 60 minutos en otras localizaciones (p. ej., neuralgia postherpética). El tratamiento con Qutenza® se podrá repetir cada 90 días en caso necesario si el dolor persiste o reaparece.

La experiencia clínica sugiere que un cierto porcentaje de pacientes podría beneficiarse de la repetición del tratamiento de Qutenza® antes de los 90 días (ver también la sección 5.1); sin embargo, se debe observar un intervalo mínimo de 60 días entre los tratamientos de Qutenza®.

El área de tratamiento puede ser pre-tratada con un anestésico tópico o se puede administrar un analgésico vía oral al paciente antes de aplicar Qutenza®, para reducir las posibles molestias propias de la aplicación. El anestésico tópico debe cubrir toda la zona de tratamiento con Qutenza® más un perímetro de 1 a 2 cm. Los anestésicos tópicos se deben eliminar antes de la aplicación de Qutenza® y la piel debe quedar completamente limpia y seca.

Insuficiencia renal y/o hepática No se requiere ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Qutenza® en niños desde el nacimiento hasta los 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Sólo para uso cutáneo.

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar este medicamento

Se recomienda administrar Qutenza® en una zona bien ventilada.

Se deben utilizar guantes de nitrilo en todo momento para manipular Qutenza® y limpiar las zonas de tratamiento. NO se deben emplear guantes de látex, ya que no proporcionan la protección adecuada.

Se recomienda el uso de una mascarilla y gafas de protección, en particular durante la aplicación y retirada del parche.

Se deben tomar estas precauciones para evitar el contacto accidental con los parches u otros materiales que hayan estado en contacto con las zonas tratadas. Esto puede producir eritema y una sensación de quemazón transitorios (las mucosas son especialmente sensibles), dolor ocular, irritación ocular y de garganta y tos.

Los parches no se deben aplicar cerca de los ojos ni de las mucosas.

En caso necesario, se cortará el pelo de la zona afectada para mejorar la adherencia del parche (no afeite la zona). Las zonas de tratamiento se deben lavar cuidadosamente con agua y jabón. Una vez que se ha retirado el pelo y se ha lavado la zona, hay que secar bien la piel.

Instrucciones de uso Qutenza® es un parche de un solo uso y puede cortarse para ajustarlo al tamaño y la forma de la zona a tratar. Qutenza® se debe cortar antes de retirar la lámina protectora. La lámina protectora NO se debe retirar hasta el momento previo a la aplicación. La lámina lleva un corte diagonal para facilitar su retirada. Despegue y doble una parte de la lámina protectora y coloque la cara adhesiva del parche impreso sobre la zona de tratamiento. Sujete el parche para que no se mueva. La lámina protectora se retira lenta y de forma cuidadosa por debajo del parche con una mano y al mismo tiempo se alisa el parche sobre la piel con la otra para asegurar que el parche queda completamente en contacto con la piel, sin burbujas de aire ni humedad.

En el tratamiento de los pies, los parches de Qutenza® se pueden envolver alrededor de la superficie dorsal, lateral y plantar de cada pie hasta cubrir completamente el área a tratar.

Para asegurarse de que Qutenza® se mantiene en contacto con la zona de tratamiento, se pueden utilizar medias elásticas o vendas de gasa.

Los parches de Qutenza® se deben retirar suave y lentamente enrollándolos hacia dentro para reducir al mínimo el riesgo de dispersión de partículas de capsaicina en el aire. Una vez retirado el parche de Qutenza®, se aplicará una cantidad generosa de gel limpiador en la zona de tratamiento y se dejará actuar durante un minuto como mínimo. El gel limpiador se retira con una gasa seca para eliminar la capsaicina que pueda quedar en la piel. Una vez retirado el gel limpiador, se lavará la zona suavemente con agua y jabón.

Los pacientes que experimenten dolor durante y después de la aplicación del parche deben recibir tratamiento analgésico adicional.

Para consultar las instrucciones de manipulación y eliminación de los materiales de tratamiento.

Nuevas precauciones o advertencias

Evaluación dérmica Qutenza® sólo se debe utilizar sobre la piel seca e intacta (sin heridas) no en la cara, por encima de la línea de nacimiento del pelo y/o en la proximidad de las mucosas. En pacientes con neuropatía diabética periférica dolorosa, se debe hacer una evaluación visual detenida de los pies antes de cada aplicación de Qutenza® y en las posteriores visitas a la clínica para detectar lesiones en la piel relacionadas con la neuropatía subyacente e insuficiencia vascular.

Sensibilidad Se han notificado reducciones de sensibilidad tras la administración de Qutenza®. Las reducciones de sensibilidad suelen ser leves y temporales (incluyendo a estímulos térmicos y estímulos agudos), sin embargo, se ha notificado en los estudios clínicos un único caso de hipoestesia permanente en neuropatía diabética dolorosa. Para este caso no se pudo excluir una relación con Qutenza®. Se debe tener precaución en los pacientes con sensibilidad reducida en los pies y en aquellos con mayor riesgo de presentar estas alteraciones de sensibilidad. Se debe evaluar clínicamente a todos los pacientes con déficits preexistentes de sensibilidad en búsqueda de signos de pérdida de sensibilidad antes de cada aplicación de Qutenza®. Si se detecta pérdida de sensibilidad o si empeora, se debe reconsiderar el tratamiento con Qutenza®.

Control y manejo de las reacciones en la zona de aplicación

Las reacciones en la zona de aplicación, tales como ardor transitorio en la zona de aplicación, dolor, eritema y prurito son frecuentes o muy frecuentes. Además, se han notificado casos de quemaduras, incluidas quemaduras de segundo grado, en pacientes tratados con los parches de capsaicina (ver sección s que notifiquen dolor intenso, se debe de retirar el parche y examinar la piel por si hubiera una quemadura química.

Exposición involuntaria Si Qutenza® entra en contacto con alguna zona de la piel que no se desea tratar, se aplicará el gel limpiador durante un minuto y se retirará con una gasa seca para eliminar cualquier resto de capsaicina de la superficie de la piel. Una vez retirado el gel limpiador, se lavará la zona suavemente con agua y jabón. Si la capsaicina entra en contacto con los ojos o las membranas mucosas, estas deben limpiarse o enjuagarse con agua fría. Si se produce irritación de las vías respiratorias, los ojos o las membranas mucosas, el individuo afectado debe abandonar el área de tratamiento de Qutenza. Se debe proporcionar atención médica adecuada si se presenta dificultad para respirar. Si la irritación respiratoria empeora o no se resuelve, el individuo afectado debe considerar cuidadosamente ser re-expuesto a Qutenza.

La exposición involuntaria a capsaicina puede causar la irritación de ojos, membranas mucosas, el tracto respiratorio y la piel en pacientes y profesionales de la salud. Los profesionales de la salud deben asegurarse de que se apliquen adecuadamente las medidas de protección.

Aumento de la presión arterial

Como consecuencia del aumento del dolor relacionado con el tratamiento, puede producirse una elevación transitoria de la presión arterial (< 8,0 mm Hg por término medio) durante el tratamiento con Qutenza® y poco tiempo después de la aplicación. Se vigilará la presión arterial durante el proceso de tratamiento. Para pacientes con hipertensión inestable o mal controlada o con antecedentes de enfermedad cardiovascular se debe sopesar el riesgo de acontecimientos adversos cardiovasculares derivados del posible estrés producido por el procedimiento antes de iniciar el tratamiento con Qutenza. Se debe prestar especial atención a los pacientes diabéticos con comorbilidad relacionada con enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión y neuropatía autonómica cardiovascular.

Molestias relacionadas con el tratamiento Los pacientes que presentan dolor durante y después de la aplicación del parche se les debe proporcionar tratamiento de soporte, como frío local (compresas frías) o analgésicos orales.

Gel limpiador El gel limpiador de Qutenza® contiene butil hidroxianisol, que puede provocar reacciones locales en la piel (como dermatitis de contacto) o irritación de los ojos y membranas mucosas.

CONCEPTO:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación/grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias

Nuevas indicaciones

Nueva dosificación/grupo etario

Posología y forma de administración

El parche cutáneo Qutenza® debe ser administrado por un médico o por un profesional de la salud bajo la supervisión de un médico.

Insuficiencia renal y/o hepática No se requiere ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Qutenza® en niños desde el nacimiento hasta los 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Sólo para uso cutáneo.

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar este medicamento

Se recomienda administrar Qutenza® en una zona bien ventilada.

Se recomienda el uso de una mascarilla y gafas de protección, en particular durante la aplicación y retirada del parche.

Se deben tomar estas precauciones para evitar el contacto accidental con los parches u otros materiales que hayan estado en contacto con las zonas tratadas.

Esto puede producir eritema y una sensación de quemazón transitorios (las mucosas son especialmente sensibles), dolor ocular, irritación ocular y de garganta y tos.

Los parches no se deben aplicar cerca de los ojos ni de las mucosas.

En el tratamiento de los pies, los parches de Qutenza® se pueden envolver alrededor de la superficie dorsal, lateral y plantar de cada pie hasta cubrir completamente el área a tratar.

Para asegurarse de que Qutenza® se mantiene en contacto con la zona de tratamiento, se pueden utilizar medias elásticas o vendas de gasa.

Los pacientes que experimenten dolor durante y después de la aplicación del parche deben recibir tratamiento analgésico adicional.

Para consultar las instrucciones de manipulación y eliminación de los materiales de tratamiento.

Nuevas precauciones o advertencias

Evaluación dérmica Qutenza® sólo se debe utilizar sobre la piel seca e intacta (sin heridas) no en la cara, por encima de la línea de nacimiento del pelo y/o en la proximidad de las mucosas.

En pacientes con neuropatía diabética periférica dolorosa, se debe hacer una evaluación visual detenida de los pies antes de cada aplicación de Qutenza® y en las posteriores visitas a la clínica para detectar lesiones en la piel relacionadas con la neuropatía subyacente e insuficiencia vascular.

Sensibilidad Se han notificado reducciones de sensibilidad tras la administración de Qutenza®.

Las reducciones de sensibilidad suelen ser leves y temporales (incluyendo a estímulos térmicos y estímulos agudos), sin embargo, se ha notificado en los estudios clínicos un único caso de hipoestesia permanente en neuropatía diabética dolorosa. Para este caso no se pudo excluir una relación con Qutenza®. Se debe tener precaución en los pacientes con sensibilidad reducida en los pies y en aquellos con mayor riesgo de presentar estas alteraciones de sensibilidad. Se debe evaluar clínicamente a todos los pacientes con déficits preexistentes de sensibilidad en búsqueda de signos de pérdida de sensibilidad antes de cada aplicación de Qutenza®. Si se detecta pérdida de sensibilidad o si empeora, se debe reconsiderar el tratamiento con Qutenza®.

Control y manejo de las reacciones en la zona de aplicación

Aumento de la presión arterial

Se vigilará la presión arterial durante el proceso de tratamiento. Para pacientes con hipertensión inestable o mal controlada o con antecedentes de enfermedad cardiovascular se debe sopesar el riesgo de acontecimientos adversos cardiovasculares derivados del posible estrés producido por el procedimiento antes de iniciar el tratamiento con Qutenza. Se debe prestar especial atención a los pacientes diabéticos con comorbilidad relacionada con enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión y neuropatía autonómica cardiovascular.

Gel limpiador El gel limpiador de Qutenza® contiene butil hidroxianisol, que puede provocar reacciones locales en la piel (como dermatitis de contacto) o irritación de los ojos y membranas mucosas.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión 2.0 de febrero de 2022 y la información para prescribir SmPC versión 2.0 de febrero de 2022 allegados mediante radicado 20221065737.

3.4.1.2. DILATREND® TABLETAS 6.25 mg

DILATREND® TABLETAS 12.5 mg DILATREND® TABLETAS 25 mg

Expediente: 218019 / 218021 / 40526 Radicado: 20221018942 / 20221018948 / 20221018951:20221080280 / 20221080273 / 20221080269

Fecha: 06/05/2022 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Composición: Cada tableta contiene 6.25 mg de Carvedilol Cada tableta contiene 12.5 mg de Carvedilol Cada tableta contiene 25 mg de Carvedilol

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: (Del Registro)

Hipertensión arterial: El carvedilol está indicado para el tratamiento de la hipertensión idiopática (esencial). Puede administrarse solo o en asociación con otros antihipertensivos (por ejemplo: antagonistas del calcio, diuréticos)

Cardiopatía coronaria: El carvedilol ha demostrado tener eficacia clínica en la cardiopatía coronaria. Incluyendo la disfunción ventricular izquierda posterior al infarto agudo de miocardio: tratamiento a largo plazo después del infarto de miocardio complicado con una disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] ≤40% o índice de movilidad parietal ?1,3), en asociación con IECA y otros fármacos recomendados para el tratamiento de los pacientes después del infarto de miocardio.

Insuficiencia cardíaca crónica: Salvo que exista alguna contraindicación, el carvedilol está indicado en el tratamiento de todos los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable y sintomática -leve, moderada o grave- de origen isquémico o de otro origen, en asociación con el tratamiento habitual (incluidos los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA] y los diuréticos, con o sin digitálicos).

Disfunción ventricular izquierda posterior al infarto agudo de miocardio: tratamiento a largo plazo después del infarto de miocardio complicado con una disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] ≤40% o índice de movilidad parietal ≤1,3), en asociación con IECA y otros fármacos recomendados para el tratamiento de los pacientes después del infarto de miocardio Contraindicaciones: (Del Registro)

El carvedilol no debe usarse en pacientes con:

Hipersensibilidad al carvedilol o a cualquier ingrediente del producto
Insuficiencia cardíaca inestable o descompensada
Disfunción hepática clínicamente manifiesta Como ocurre con otros bloqueantes, el carvedilol no debe utilizarse en pacientes con:
Bloqueo auriculoventricular (AV) de 2º o 3er grado (salvo si se ha implantado un marcapasos permanente)
Bradicardia grave (<50 latidos/minuto)
Síndrome de disfunción del nódulo sinusal (incluido el bloqueo sinoauricular)
Hipotensión arterial grave (tensión arterial sistólica <85 mmHg)
Choque cardiogénico
Antecedentes de broncoespasmo o asma
Embarazo, lactancia y niños menores de 18 años

Debe emplearse con precaución en pacientes que vayan a someterse a anestesia general, o que sean diabéticos, o si la función renal o hepática esta alterada. en caso necesario el medicamento debe suspenderse gradualmente.

Modificación de indicaciones
Modificación de contra indicaciones
Modificación de dosificación y grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Información para prescribir versión CDS 8.0

Nuevas indicaciones

Hipertensión El carvedilol está indicado para el tratamiento de la hipertensión idiopática (esencial). Puede administrarse solo o en asociación con otros antihipertensivos (por ejemplo: antagonistas del calcio, diuréticos).

Cardiopatía coronaria El carvedilol ha demostrado tener eficacia clínica en la cardiopatía coronaria.

Datos preliminares muestran su eficacia y seguridad en pacientes con angina inestable e isquemia miocárdica asintomática.

Insuficiencia cardíaca crónica Salvo que exista alguna contraindicación, el carvedilol está indicado en el tratamiento de todos los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable y sintomática —leve, moderada o grave—de origen isquémico o de otro origen, en asociación con el tratamiento habitual (incluidos los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA] y los diuréticos, con o sin digitálicos).

Disfunción ventricular izquierda posterior al infarto agudo de miocardio Carvedilol también está indicado para un tratamiento a largo plazo después del infarto de miocardio complicado con una disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] ≤40%o índice de movilidad parietal ≤1,3), en asociación con IECA y otros fármacos recomendados para el tratamiento de los pacientes después del infarto de miocardio.

Nuevas contraindicaciones

El carvedilol no debe usarse en pacientes con:

–Hipersensibilidad al carvedilol o a cualquier ingrediente del producto –Insuficiencia cardíaca inestable o descompensada –Disfunción hepática clínicamente manifiesta Como ocurre con otros betabloqueantes, el carvedilol no debe utilizarse en pacientes con: –Bloqueo auriculoventricular (AV) de 2º o 3er grado (salvo si se ha implantado un marcapasos permanente) –Bradicardia grave (<50 latidos/minuto) –Síndrome de disfunción del nódulo sinusal (incluido el bloqueo sinoauricular) –Hipotensión arterial grave (tensión arterial sistólica <85mmHg) –Choque cardiogénico –Antecedentes de broncoespasmo o asma –Embarazo, lactancia y niños menores de 18 años.

Nueva dosificación y grupo etario

Posología y forma de administración

Posología

Hipertensión

La dosis recomendada para iniciar el tratamiento es de 12,5mg 1 vez al día durante los 2primeros días. A partir de entonces, la dosis recomendada es de 25mg 1 vez al día. Si fuera necesario, la dosis se puede aumentar posteriormente, a intervalos de 2 semanas como mínimo, hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada de 50mg, administrada en 1o 2 tomas.

Cardiopatía coronaria La dosis recomendada para iniciar el tratamiento es de 12,5mg 2 veces al día durante los 2 primeros días. A partir de entonces, la dosis recomendada es de 25mg 2 veces al día. Si fuera necesario, la dosis se puede aumentar posteriormente, a intervalos de2 semanas como mínimo, hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada de 100mg, administrada en dosis fraccionadas (2 veces al día).

Insuficiencia cardíaca crónica La dosis debe ajustarse en cada paciente, bajo el estrecho seguimiento del médico durante la fase de aumento de la dosis. En los pacientes que reciben digitálicos, diuréticos o IECA, es preciso estabilizar la administración de estos fármacos antes de iniciar el tratamiento con carvedilol.

La dosis recomendada para comenzar el tratamiento es de 3,125mg (medio comprimido de 6,25 mg)2 veces al día durante 2 semanas. Si el paciente tolera esta dosis, se puede aumentar posteriormente, a intervalos de 2 semanas como mínimo, hasta 6,25mg, 12,5mg y 25mg 2 veces al día. Se debe aumentar la dosis hasta alcanzar la mayor dosis que tolere el paciente. La dosis máxima recomendada es de 25mg 2 veces al día en todos los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) grave y en los pacientes con ICC leve o moderada que pesen menos de 85 kg. En los pacientes con ICC leve o moderada con un peso superior a 85 kg, la dosis máxima recomendada es de 50mg 2 veces al día.

Antes de cada aumento de la dosis, el médico debe evaluar al paciente para determinar si presenta síntomas o signos de vasodilatación o de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. El empeoramiento transitorio de la insuficiencia cardíaca o la retención de líquidos se tratarán con dosis elevadas de diuréticos. A veces es necesario reducir la dosis de carvedilol, y en raros casos hay que suspender temporalmente su administración.

Si se interrumpe la administración de carvedilol durante más de 1 semana, se reiniciará el tratamiento con una dosis inferior (2veces al día) y se irá aumentando la dosis conforme a la pauta posológica ya indicada. Si se suspende la administración de carvedilol durante más de 2 semanas, el tratamiento debe reanudarse con una dosis de 3,125mg (medio comprimido de 6,25 mg), según la pauta posológica indicada.

Los síntomas de vasodilatación pueden combatirse inicialmente disminuyendo la dosis de diuréticos. Si persisten los síntomas, puede reducirse la dosis del IECA (si se estuviera administrando), y a continuación disminuir la dosis de carvedilol si fuera necesario. En estas circunstancias, no se debe aumentar la dosis de carvedilol hasta que los síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o de vasodilatación se hayan estabilizado.

Disfunción ventricular izquierda posterior al infarto agudo de miocardio La dosis debe ajustarse en cada paciente, bajo el estrecho seguimiento del médico durante la fase de aumento de la dosis.

El tratamiento puede iniciarse en el hospital o ambulatoriamente cuando el paciente se encuentre estable desde el punto de vista hemodinámico y cuando se haya reducido al mínimo la retención de líquidos.

Antes de iniciar el tratamiento con carvedilol: Los pacientes hemodinámicamente estables deben recibir un IECA durante 48 horas como mínimo, que se administrará a una dosis estable al menos durante las 24 horas precedentes. El tratamiento con carvedilol puede iniciarse 3-21 días después del infarto de miocardio.

Primera dosis de carvedilol: La dosis inicial recomendada es de 6,25mg. Los pacientes deben permanecer bajo observación médica estrecha durante al menos 3 horas después de administrar la dosis inicial.

Siguientes dosis de carvedilol: Si el paciente tolera la primera dosis (es decir, frecuencia cardíaca >50 latidos/minuto, tensión arterial sistólica >80mmHg y ausencia de signos clínicos de intolerancia), la dosis se aumentará hasta 6,25mg 2 veces al día y se mantendrá durante 3-10 días.

Si en este periodo aparecieran signos de intolerancia —en particular bradicardia (<50latidos/min), tensión arterial sistólica <80mm Hg o retención de líquidos—, la dosis se reducirá hasta 3,125mg (medio comprimido de 6,25 mg) 2 veces al día. Si el paciente no tolera esta dosis, se debe interrumpir el tratamiento.

Si la tolera bien, se aumentará de nuevo la dosis hasta 6,25mg 2 veces al día después de 3-10 días.

Aumento posterior de la dosis: Si la dosis de 6,25mg 2 veces al día se tolera bien, se aumentará la dosis a intervalos de 3-10 días hasta 12,5mg 2 veces al día y luego hasta 25mg 2 veces al día. La dosis de mantenimiento es la dosis máxima que tolere el paciente.

La dosis máxima recomendada es de 25mg 2 veces al día, independientemente del peso del paciente.

Pautas Posológicas Especiales

Insuficiencia renal Los datos farmacocinéticos disponibles y los estudios clínicos publicados en pacientes con diversos grados de disfunción renal (incluida la insuficiencia renal) indican que no es necesario modificar la pauta posológica del carvedilol en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.

Insuficiencia hepática El carvedilol está contraindicado en pacientes con manifestaciones clínicas de disfunción hepática

Ancianos No hay datos que respalden un ajuste posológico.

Niños

No se han determinado la seguridad ni la eficacia del carvedilol en niños y adolescentes (<18 años)

Método de Administración Los comprimidos deben tragarse con suficiente líquido.

Duración del Tratamiento El tratamiento con carvedilol es de larga duración. Como ocurre con todos los betabloqueantes, el tratamiento no debe suspenderse bruscamente, sino que se irá reduciendo la dosis de forma gradual, a intervalos semanales. Esto es particularmente importante en los pacientes con cardiopatía coronaria concomitante.

Nuevas precauciones y advertencias

Insuficiencia cardíaca congestiva crónica

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, puede producirse un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o retención de líquidos durante la fase de ajuste ascendente de la dosis de carvedilol. Si aparecen tales síntomas, se debe aumentar la dosis de diuréticos y la dosis de carvedilol no se debe aumentar más hasta que la situación clínica se estabilice.

A veces es necesario reducir la dosis de carvedilol, y en raros casos hay que suspender temporalmente su administración. Estos episodios no impiden el posterior ajuste ascendente de la dosis de carvedilol. El carvedilol ha de usarse con precaución cuando se asocie a glucósidos digitálicos, dado que ambos fármacos reducen la conducción AV.

Función renal en la insuficiencia cardíaca congestiva

Se ha observado un deterioro reversible de la función renal durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con tensión arterial baja (tensión arterial sistólica <100mmHg), cardiopatía isquémica, vasculopatía difusa e insuficiencia renal subyacente.

Disfunción ventricular izquierda posterior al infarto agudo de miocardio Antes de comenzar el tratamiento con carvedilol, el paciente debe estar clínicamente estable, es preciso que haya recibido un IECA durante las 48 horas precedentes como mínimo y que la dosis del IECA se haya mantenido estable al menos durante las 24 horas precedentes.

Bradicardia El carvedilol puede inducir bradicardia. Se reducirá la dosis de carvedilol si la frecuencia cardíaca disminuye hasta <55 latidos/minuto.

Angina variante de Prinzmetal

Los betabloqueantes no selectivos pueden provocar dolor torácico en pacientes con angina variante de Prinzmetal. No existe experiencia clínica sobre el uso de carvedilol en estos pacientes, aunque su actividad alfabloqueante podría prevenir tales síntomas. Se actuará con cautela al administrar el carvedilol si se sospecha que el paciente puede tener una angina variante de Prinzmetal.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Los pacientes propensos al broncoespasmo pueden presentar dificultad respiratoria como consecuencia de un posible aumento de la resistencia de las vías respiratorias. Al comenzar la administración de carvedilol, y durante la fase de ajuste ascendente de la dosis, debe vigilarse estrechamente a los pacientes, y se procederá a reducir la dosis de carvedilol si se observa algún indicio de broncoespasmo durante el tratamiento.

Diabetes

En los pacientes diabéticos, se debe tener precaución al administrar el carvedilol, dado que puede asociarse al empeoramiento del control de la glucemia, o al enmascaramiento o la atenuación de los signos y síntomas precoces de hipoglucemia aguda. Se ha demostrado que el carvedilol tiene propiedades modestas de sensibilización a la insulina y puede aliviar algunas manifestaciones del síndrome metabólico.

Vasculopatía periférica y fenómeno de Raynaud

El carvedilol ha de utilizarse con precaución en los pacientes con vasculopatía periférica (por ejemplo: fenómeno de Raynaud), ya que los betabloqueantes pueden precipitar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial.

Tirotoxicosis

Al igual que otros betabloqueantes, el carvedilol puede enmascarar los síntomas de tirotoxicosis.

Feocromocitoma

A los pacientes con feocromocitoma se les debe administrar un alfabloqueante antes de iniciar el tratamiento con un betabloqueante. Aunque el carvedilol tiene actividad alfa y betabloqueante, no se tiene experiencia con su uso en esta enfermedad, por lo que se actuará con cautela al administrar el carvedilol si se sospecha que el paciente puede padecer una feocromocitoma.

Hipersensibilidad

Se procederá con precaución cuando se administre carvedilol a pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves o a pacientes bajo tratamiento de desensibilización, y a que los betabloqueantes pueden aumentar tanto la sensibilidad frente a los alérgenos como la intensidad de las reacciones de hipersensibilidad.

Reacciones adversas cutáneas graves

Durante el tratamiento con carvedilol se han registrado casos muy raros de reacciones adversas cutáneas graves, como la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ). En pacientes que sufran reacciones adversas cutáneas graves posiblemente atribuibles al carvedilol, se suspenderá su administración permanentemente.

Psoriasis Los pacientes con antecedentes de psoriasis asociada al tratamiento con betabloqueantes no deben recibir carvedilol sin haber sopesado previamente los posibles beneficios y los riesgos.

Interacciones con otros medicamentos

Se pueden producir importantes interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con otros fármacos (por ejemplo: digoxina, ciclosporina, rifampicina, anestésicos, antiarrítmicos)

Lentes de contacto

Los portadores de lentes de contacto deben tener en cuenta la posibilidad de que el carvedilol disminuya la secreción lagrimal.

Síndrome de abstinencia

El tratamiento con carvedilol no debe suspenderse de forma brusca, especialmente en caso de cardiopatía isquémica. El carvedilol debe retirarse de forma gradual (durante un período de 2 semanas).

Efectos sobre la Capacidad para Conducir y Utilizar Máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

La capacidad para conducir, utilizar máquinas o trabajar sin un soporte firme puede verse afectada debido a reacciones individualmente variables (por ejemplo: mareos, cansancio).

Esto ocurre particularmente al comenzar el tratamiento, después de aumentar la dosis, al cambiar la medicación y al tomar bebidas alcohólicas.

Nuevas reacciones adversas

Ensayos Clínicos

Las reacciones adversas se enumeran conforme a la clase de órganos y sistemas del MedDRA y la categoría de frecuencia del CIOMS. Al igual que todos los medicamentos, Dilatrend puede producir reacciones adversas, aunque no todas las personas las sufran. La frecuencia de las posibles reacciones adversas que se enumeran a continuación se define actualmente como:

Muy frecuente ≥1/10 Frecuente >1/100 y <1/10) Poco frecuente ≥1/1.000 y <1/100 Rara >1/10.000 y <1/1.000) Muy rara <1/10.000

La tabla 1 resume los efectos secundarios notificados en asociación al uso del carvedilol en ensayos clínicos fundamentales con las siguientes indicaciones: insuficiencia cardíaca crónica, disfunción ventricular izquierda después de un infarto agudo de miocardio, hipertensión arterial y tratamiento a largo plazo de la cardiopatía coronaria.

Tabla 1 Reacciones adversas en ensayos clínicos

Descripción de determinadas reacciones adversas

La frecuencia de reacciones adversas no depende de la dosis, con la excepción de los mareos, el deterioro visual y la bradicardia. Los mareos, el síncope, la cefalea y la astenia suelen ser leves, y es más probable que aparezcan al principio del tratamiento.

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, al realizar el ajuste ascendente de la dosis de carvedilol puede producirse un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y retención de líquidos.

En pacientes con disfunción ventricular izquierda posterior a un infarto agudo de miocardio, la insuficiencia cardíaca fue un evento adverso notificado muy frecuentemente tanto en los pacientes que recibieron placebo (14,5%) como en los tratados con carvedilol (15,4%).

Se ha observado un deterioro reversible de la función renal durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con tensión arterial baja, cardiopatía isquémica y vasculopatía difusa o insuficiencia renal subyacente.

Poscomercialización

Se han identificado los siguientes eventos adversos durante el uso del carvedilol desde la comercialización. Dado que estos eventos notificados proceden de una población de tamaño indeterminado, no siempre es posible calcular de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos cardíacos

Parada sinusal en pacientes predispuestos (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o pacientes con bradicardia preexistente, disfunción del nodo sinusal o bloqueo auriculoventricular).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Debido a las propiedades betabloqueantes, también es posible que una diabetes mellitus latente se manifieste, que una diabetes manifiesta se agrave y que se inhiba la contrarregulación de la glucosa en sangre.

Trastornos psiquiátricos

Alucinación.

Trastornos renales y urinarios

Se han notificado casos aislados de incontinencia urinaria en mujeres, que se resolvieron tras suspender la medicación.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia.

Reacciones cutáneas graves (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson)

Hiperhidrosis.

Nuevas interacciones

Interacciones farmacocinéticas

Efectos del carvedilol en la farmacocinética de otros fármacos

El carvedilol es sustrato e inhibidor de la glicoproteína P, por lo que la biodisponibilidad de los fármacos transportados por la glicoproteína P puede aumentar al administrar concomitantemente carvedilol. Por otra parte, los inductores o los inhibidores de la glicoproteína P pueden modificar la biodisponibilidad del carvedilol.

Digoxina: En algunos estudios realizados en sujetos sanos y en pacientes con insuficiencia cardíaca se ha evidenciado una exposición elevada de la digoxina, de hasta el20%. En los pacientes, se ha observado un efecto significativamente mayor en losvarones que en las mujeres. Así pues, se recomienda controlar la concentración de digoxinacuando se inicie el tratamiento con carvedilol, se ajuste la dosis o se suspenda su administración (versección2.4.1). El carvedilol no tuvo efectos en ladigoxina administrada por vía intravenosa (i.v.).

Ciclosporina y tacrolismus: En dos estudios realizados en pacientes con trasplante cardíaco y renal que recibían ciclosporina oral, se evidenció un aumento de la concentración plasmática de ciclosporina después de iniciar el tratamiento con carvedilol. Parece que el carvedilol aumenta la exposición a la ciclosporina oral en torno al 10-20%. En un intento de mantener las concentraciones terapéuticas de ciclosporina, fue necesario reducirla dosis de ciclosporina un 10-20%por término medio. No se conoce el mecanismo de esta interacción, pero puede estar implicada la inhibición de la glicoproteína P intestinal por parte del carvedilol. Debido a la amplia variabilidad interindividual de la concentración de ciclosporina, se recomienda controlar estrechamente la concentración de ciclosporina después de iniciar el tratamiento con carvedilol y ajustar la dosis de ciclosporina como resulte pertinente. No es previsible que se produzca ninguna interacción con el carvedilol si la ciclosporina se administra por vía i.v. Además, hay evidencia científica de que el CYP3A4está involucrado en el metabolismo del carvedilol. Como el tacrólimus es un sustrato de la glicoproteína P y del CYP3A4, su farmacocinética también puede verse afectada por el carvedilol a través de estos mecanismos de interacción.

Efectos de otros fármacos y sustanciasen la farmacocinética del carvedilol

Tanto los inhibidores como los inductores del CYP2D6 y del CYP2C9 pueden modificar el metabolismo sistémico o presistémico del carvedilol estereoselectivamente, dando lugar a un aumento o una disminución de la concentración plasmática de R-carvedilol y S-carvedilol (ver sección3.2.3). A continuación, se enumeran algunos ejemplos observados en pacientes y en sujetos sanos, aunque la lista no es exhaustiva.

Amiodarona: En un estudio in vitro con microsomas hepáticos humanos se ha demostrado que la amiodarona y la desetilamiodarona inhibían la oxidación de R-carvedilol y Scarvedilol.

La concentración valle de R-carvedilol y S-carvedilol aumentó significativamente, 2,2 veces, en pacientes con insuficiencia cardíaca tratados simultáneamente concarvedilol y amiodarona, en comparación con los que recibieron carvedilol en monoterapia. El efecto sobre el S-carvedilol se atribuyó a la desetilamiodarona, un metabolito de la amiodarona que es un inhibidor potente delCYP2C9.

Se recomienda vigilar la actividad betabloqueante en pacientes tratados con carvedilol en asociación con amiodarona.

Rifampicina:En un estudio de 12 sujetos sanos, la exposición al carvedilol disminuyó alrededor de un 60%durante la administración concomitante de rifampicina, y se observó una disminución del efecto del carvedilol en la tensión arterial sistólica. No se conoce el mecanismo de esta interacción, pero podría deberse a la inducción de la glicoproteína P intestinal por parte de la rifampicina. Es adecuado realizar una vigilancia estrecha de la actividad betabloqueante en pacientes que reciben concomitantemente carvedilol y rifampicina.

Fluoxetina y paroxetina: En un estudio aleatorizado y cruzado que se llevó a cabo en 10 pacientes con insuficiencia cardíaca, la coadministración de fluoxetina, un potente inhibidor del CYP2D6, dio lugar a una inhibición estereo selectiva del metabolismo del carvedilol, con un aumento del 77%en la media del ABC del enantiómero Ry un aumento del 35%no estadísticamente significativo del ABC del enantiómero Sen comparación con el grupo del placebo. Sin embargo, no se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento en lo que se refiere a los eventos adversos, la tensión arterial o la frecuencia cardíaca. El efecto de una dosis única de paroxetina, un inhibidor potente del CYP2D6, sobre la farmacocinética del carvedilol se investigó en 12 sujetos sanos después de administrar una dosis oral única. Pese al aumento significativo de la exposición de R-carvedilol y Scarvedilol, no se observaron efectos clínicos en estos sujetos sanos.

Alcohol: El consumo concomitante de alcohol puede influir en la acción antihipertensiva del carvedilol y causar diferentes reacciones adversas. Se demostró que el consumo de alcohol tiene efectos hipotensores agudos que posiblemente aumenten la reducción de la presión arterial causada por el carvedilol. Dado que el carvedilol solo es poco soluble en agua, pero soluble en etanol, la presencia de alcohol podría afectar a la tasa y/o el alcance de la absorción intestinal del carvedilol al aumentar su solubilidad. Además, se demostró que el carvedilol era metabolizado parcialmente por CYP2E1, una enzima que se sabe que es inducida e inhibida por el alcohol.

Zumo de pomelo: Se demostró que el consumo de una sola dosis de300 ml de zumo de pomelo daba como resultado un aumento de 1,2 veces del ABC de carvedilol en comparación con el agua. Si bien la relevancia clínica de esta observación no está clara, es aconsejable que los pacientes eviten la ingesta simultánea de zumo de pomelo, al menos hasta que se establezca una relación dosis-respuesta estable.

Interacciones farmacodinámicas

Insulina e hipoglucemiantes orales: Los fármacos con propiedades betabloqueantes pueden potenciar los efectos de reducción de la glucemia de la insulina y los hipoglucemiantes orales. Los signos de hipoglucemia pueden estar enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). Así pues, se recomienda controlar regularmente la glucemia en los pacientes que reciban insulina o hipoglucemiantes orales

Fármacos reductores de catecolaminas: Se debe vigilar estrechamente a los pacientes que tomen fármacos con propiedades betabloqueantes junto con un fármaco que disminuya las reservas de catecolaminas (por ejemplo: reserpina e inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO]), a fin de detectar signos de hipotensión arterial o de bradicardia grave.

Digoxina: El uso combinado de betabloqueantes y digoxina puede dar lugar a una prolongación aditiva de la conducción auriculoventricular (AV).

Antagonistas del calcio no dihidropiridínicos, amiodarona y otros antiarrítmicos: En combinación con el carvedilol puede aumentar el riesgo de trastornos de la conducción AV.

Se han observado casos aislados de trastornos de la conducción (en raras ocasiones con compromiso hemodinámico) cuando se administra el carvedilol junto con diltiazem. Como ocurre con otros fármacos con propiedades betabloqueantes, se recomienda hacer un control ECG y de la tensión arterial cuando el carvedilol deba administrarse por vía oral junto con antagonistas del calcio no dihidropiridínicos (como el verapamilo y el diltiazem), amiodarona y otros antiarrítmicos.

Clonidina: La administración concomitante de clonidina con fármacos con propiedades betabloqueantes puede potenciar los efectos de reducción de la tensión arterial y de la frecuencia cardíaca. Cuando se deba suspender el tratamiento concomitante con fármacos con propiedades betabloqueantes y clonidina, se retirará primero el fármaco betabloqueante. El tratamiento con clonidina puede suspenderse varios días después disminuyendo gradualmente la dosis.

Antihipertensores: Como ocurre con otros agentes con actividad betabloqueante, el carvedilol puede potenciar el efecto de otros fármacos administrados concomitantemente que tienen acción antihipertensora (por ejemplo: antagonistas de los alfa1-receptores) o que tienen la hipotensión como uno de sus efectos adversos.

Anestésicos: Se recomienda monitorizar atentamente las constantes vitales durante la anestesia, debido a los efectos sinérgicos inotrópicos negativos e hipotensores del carvedilol y los anestésicos.

Antiinflamatorios no esteroideos AINE: El uso concomitante de antiinflamatorios no esteroides (AINE) y de betabloqueantes adrenérgicos puede dar lugar a un aumento de la tensión arterial y a una afectación del control de la tensión arterial.

Broncodilatadores betaagonistas: Los betabloqueantes no cardioselectivos contrarrestan los efectos broncodilatadores de los broncodilatadores betaagonistas. Se recomienda vigilar atentamente a los pacientes.

CONCEPTO:

Modificación de indicaciones
Modificación de contra indicaciones
Modificación de dosificación y grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones

Nuevas indicaciones

Hipertensión El carvedilol está indicado para el tratamiento de la hipertensión idiopática (esencial).

Puede administrarse solo o en asociación con otros antihipertensivos (por ejemplo: antagonistas del calcio, diuréticos).

Cardiopatía coronaria El carvedilol ha demostrado tener eficacia clínica en la cardiopatía coronaria.

Datos preliminares muestran su eficacia y seguridad en pacientes con angina inestable e isquemia miocárdica asintomática.

Insuficiencia cardíaca crónica

Salvo que exista alguna contraindicación, el carvedilol está indicado en el tratamiento de todos los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable y sintomática — leve, moderada o grave—de origen isquémico o de otro origen, en asociación con el tratamiento habitual (incluidos los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina [IECA] y los diuréticos, con o sin digitálicos).

Nuevas contraindicaciones

El carvedilol no debe usarse en pacientes con:

Nueva dosificación y grupo etario

Posología y forma de administración

Posología

Hipertensión

Disfunción ventricular izquierda posterior al infarto agudo de miocardio La dosis debe ajustarse en cada paciente, bajo el estrecho seguimiento del médico durante la fase de aumento de la dosis.

Si la tolera bien, se aumentará de nuevo la dosis hasta 6,25mg 2 veces al día después de 3-10 días.

Pautas Posológicas Especiales

Insuficiencia hepática El carvedilol está contraindicado en pacientes con manifestaciones clínicas de disfunción hepática

Ancianos No hay datos que respalden un ajuste posológico.

Niños No se han determinado la seguridad ni la eficacia del carvedilol en niños y adolescentes (<18 años).

Método de Administración Los comprimidos deben tragarse con suficiente líquido.

Nuevas precauciones y advertencias

Insuficiencia cardíaca congestiva crónica

Estos episodios no impiden el posterior ajuste ascendente de la dosis de carvedilol.

El carvedilol ha de usarse con precaución cuando se asocie a glucósidos digitálicos, dado que ambos fármacos reducen la conducción AV.

Función renal en la insuficiencia cardíaca congestiva

Bradicardia El carvedilol puede inducir bradicardia. Se reducirá la dosis de carvedilol si la frecuencia cardíaca disminuye hasta <55 latidos/minuto.

Angina variante de Prinzmetal

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

El carvedilol debe utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con componente broncoespástico que no estén recibiendo tratamiento por vía oral o inhalatoria, y sólo si los beneficios previstos superan a los riesgos. Los pacientes propensos al broncoespasmo pueden presentar dificultad respiratoria como consecuencia de un posible aumento de la resistencia de las vías respiratorias. Al comenzar la administración de carvedilol, y durante la fase de ajuste ascendente de la dosis, debe vigilarse estrechamente a los pacientes, y se procederá a reducir la dosis de carvedilol si se observa algún indicio de broncoespasmo durante el tratamiento.

Diabetes

Vasculopatía periférica y fenómeno de Raynaud

Tirotoxicosis

Al igual que otros betabloqueantes, el carvedilol puede enmascarar los síntomas de tirotoxicosis.

Feocromocitoma

Hipersensibilidad

Reacciones adversas cutáneas graves

Psoriasis Los pacientes con antecedentes de psoriasis asociada al tratamiento con betabloqueantes no deben recibir carvedilol sin haber sopesado previamente los posibles beneficios y los riesgos.

Interacciones con otros medicamentos

Se pueden producir importantes interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con otros fármacos (por ejemplo: digoxina, ciclosporina, rifampicina, anestésicos, antiarrítmicos)

Lentes de contacto

Los portadores de lentes de contacto deben tener en cuenta la posibilidad de que el carvedilol disminuya la secreción lagrimal.

Síndrome de abstinencia

El tratamiento con carvedilol no debe suspenderse de forma brusca, especialmente en caso de cardiopatía isquémica. El carvedilol debe retirarse de forma gradual (durante un período de 2 semanas).

Efectos sobre la Capacidad para Conducir y Utilizar Máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

La capacidad para conducir, utilizar máquinas o trabajar sin un soporte firme puede verse afectada debido a reacciones individualmente variables (por ejemplo: mareos, cansancio). Esto ocurre particularmente al comenzar el tratamiento, después de aumentar la dosis, al cambiar la medicación y al tomar bebidas alcohólicas.

Nuevas reacciones adversas

Ensayos Clínicos

Muy frecuente ≥1/10 Frecuente >1/100 y <1/10) Poco frecuente ≥1/1.000 y <1/100 Rara >1/10.000 y <1/1.000) Muy rara <1/10.000

Tabla 1 Reacciones adversas en ensayos clínicos

Descripción de determinadas reacciones adversas

Poscomercialización

Trastornos cardíacos

Parada sinusal en pacientes predispuestos (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o pacientes con bradicardia preexistente, disfunción del nodo sinusal o bloqueo auriculoventricular).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Trastornos psiquiátricos

Alucinación.

Trastornos renales y urinarios

Se han notificado casos aislados de incontinencia urinaria en mujeres, que se resolvieron tras suspender la medicación.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia.

Reacciones cutáneas graves (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens- Johnson)

Hiperhidrosis.

Nuevas interacciones

Interacciones farmacocinéticas

Efectos del carvedilol en la farmacocinética de otros fármacos

Digoxina: En algunos estudios realizados en sujetos sanos y en pacientes con insuficiencia cardíaca se ha evidenciado una exposición elevada de la digoxina, de hasta el20%. En los pacientes, se ha observado un efecto significativamente mayor en los varones que en las mujeres. Así pues, se recomienda controlar la concentración de digoxinacuando se inicie el tratamiento con carvedilol, se ajuste la dosis o se suspenda su administración (versección2.4.1). El carvedilol no tuvo efectos en ladigoxina administrada por vía intravenosa (i.v.).

Efectos de otros fármacos y sustanciasen la farmacocinética del carvedilol

Tanto los inhibidores como los inductores del CYP2D6 y del CYP2C9 pueden modificar el metabolismo sistémico o presistémico del carvedilol estereo selectivamente, dando lugar a un aumento o una disminución de la concentración plasmática de R-carvedilol y S-carvedilol (ver sección3.2.3). A continuación, se enumeran algunos ejemplos observados en pacientes y en sujetos sanos, aunque la lista no es exhaustiva.

Amiodarona: En un estudio in vitro con microsomas hepáticos humanos se ha demostrado que la amiodarona y la desetilamiodarona inhibían la oxidación de Rcarvedilol y S-carvedilol. La concentración valle de R-carvedilol y S-carvedilol aumentó significativamente, 2,2 veces, en pacientes con insuficiencia cardíaca tratados simultáneamente con carvedilol y amiodarona, en comparación con los que recibieron carvedilol en monoterapia. El efecto sobre el S-carvedilol se atribuyó a la desetilamiodarona, un metabolito de la amiodarona que es un inhibidor potente delCYP2C9. Se recomienda vigilar la actividad betabloqueante en pacientes tratados con carvedilol en asociación con amiodarona.

Fluoxetina y paroxetina: En un estudio aleatorizado y cruzado que se llevó a cabo en 10 pacientes con insuficiencia cardíaca, la coadministración de fluoxetina, un potente inhibidor del CYP2D6, dio lugar a una inhibición estereo selectiva del metabolismo del carvedilol, con un aumento del 77%en la media del ABC del enantiómero Ry un aumento del 35%no estadísticamente significativo del ABC del enantiómero Sen comparación con el grupo del placebo. Sin embargo, no se observaron diferencias entre los grupos de tratamiento en lo que se refiere a los eventos adversos, la tensión arterial o la frecuencia cardíaca. El efecto de una dosis única de paroxetina, un inhibidor potente del CYP2D6, sobre la farmacocinética del carvedilol se investigó en 12 sujetos sanos después de administrar una dosis oral única. Pese al aumento significativo de la exposición de R-carvedilol y S-carvedilol, no se observaron efectos clínicos en estos sujetos sanos.

Interacciones farmacodinámicas

Digoxina: El uso combinado de betabloqueantes y digoxina puede dar lugar a una prolongación aditiva de la conducción auriculoventricular (AV).

Antagonistas del calcio no dihidropiridínicos, amiodarona y otros antiarrítmicos: En combinación con el carvedilol puede aumentar el riesgo de trastornos de la conducción AV. Se han observado casos aislados de trastornos de la conducción (en raras ocasiones con compromiso hemodinámico) cuando se administra el carvedilol junto con diltiazem. Como ocurre con otros fármacos con propiedades betabloqueantes, se recomienda hacer un control ECG y de la tensión arterial cuando el carvedilol deba administrarse por vía oral junto con antagonistas del calcio no dihidropiridínicos (como el verapamilo y el diltiazem), amiodarona y otros antiarrítmicos.

Broncodilatadores betaagonistas: Los betabloqueantes no cardioselectivos contrarrestan los efectos broncodilatadores de los broncodilatadores betaagonistas.

Se recomienda vigilar atentamente a los pacientes.

Finalmente, la Sala recomienda aprobar la información para prescribir versión CDS 8.0.

3.4.1.3. FASLODEX®250mg/5mL

Expediente: 19955642 Radicado: 20221070089 / 20221081811 Fecha: 10/05/2022 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.S.

Composición: Cada jeringa prellenada por 5 ml contiene 250 mg de Fulvestrant

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Tratamiento de cáncer de seno receptor hormonal (HR) positivo, localmente avanzado o metastásico en mujeres posmenopáusicas de cualquier edad, tratadas previamente con terapia endocrina (terapia antiestrogénica o inhibidor de aromatasa), independientemente de si su estatus posmenopáusico ocurrió en forma natural o si fue inducido artificialmente.

Tratamiento alternativo de cáncer de seno receptor hormonal (HR) positivo, con receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo, localmente avanzado o metastásico en mujeres posmenopáusicas de cualquier edad, no tratadas previamente con terapia endocrina.

En combinación con Palbociclib para el tratamiento de cáncer de seno localmente avanzado o metastásico con receptores hormonales (HR) positivos, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo, en mujeres con progresión de la enfermedad que recibieron terapia endocrina previa.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus componentes, embarazo y lactancia y pacientes con insuficiencia hepática severa. Debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática leve, con diátesis hemorrágicas o trombocitopenia o que reciban tratamiento anticoagulante y pacientes con antecedentes de accidentes tromboembólicos. Inmunoensayo medición de suero estradiol: debido a la similitud estructural de Fulvestran y estradiol, el Fulvestrant puede interferir con la medición de estradiol por inmunoensayo, dando como resultado niveles de estradiol falsamente elevados.

Embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil Se debe indicar a las pacientes en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante dos años después de la última dosis.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación/grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Clave 3-2019 allegado mediante radicado 20221070089
IPP versión 1-2022 allegado mediante radicado 20221070089

Nuevas indicaciones

FASLODEX® está indicado para: Tratamiento de cáncer de seno receptor hormonal (HR) positivo, localmente avanzado o metastásico en mujeres posmenopáusicas de cualquier edad, tratadas previamente con terapia endocrina (terapia antiestrogénica o inhibidor de aromatasa), independientemente de si su estatus posmenopáusico ocurrió en forma natural o si fue inducido artificialmente.

Terapia en combinación con Palbociclib:

Terapia combinada con Abemaciclib:

FASLODEX® está indicado en combinación con Abemaciclib para el tratamiento del cáncer de seno localmente avanzado o metastásico positivo para receptor hormonal (HR), negativo para receptor 2 de factor de crecimiento epidérmico humano (H R2) en mujeres con progresión de la enfermedad después de tratamiento endocrino.

Terapia en combinación con Ribociclib: FASLODEX® está indicado en combinación con Ribociclib para el tratamiento de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores hormonales (HR) positivos, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo, en mujeres posmenopáusicas como terapia endocrina inicial o después de la progresión de la enfermedad después de recibir terapia endocrina.

Nueva dosificación/grupo etario

Posología y método de administración Mujeres adultas (incluyendo las ancianas): La dosis recomendada es de 500 mg para ser administrados vía intramuscular en dos inyección de 5 mL, una en cada glúteo (área glútea), en intervalos de 1 mes, con una dosis adicional de 500 mg administrada 2 semanas después de la dosis inicial. Se recomienda administrar la inyección lentamente (1-2 minutos/inyección).

Se debe tener precaución si se inyecta FASLODEX® en el sitio dorso-glúteo debido a la proximidad del nervio ciático subyacente.

Terapia combinada con Palbociclib

Cuando FASLODEX® se use en combinación con Palbociclib, consulte las instrucciones de la dosis recomendada para monoterapia de FASLODEX®.

Antes de iniciar el tratamiento con la combinación de Fulvestrant más Palbociclib, y durante todo el tratamiento, las mujeres pre/perimenopáusicas se deben tratar con agonistas de LHRH de acuerdo con la práctica clínica local.

Terapia combinada con Abemaciclib

Cuando se usa FASLODEX® en combinación con Abemaciclib, consulte las instrucciones de la dosis de monoterapia recomendada para FASLODEX®.

Antes de iniciar el tratamiento con la combinación de FASLODEX® más Abemaciclib, y durante el tiempo y a todo lo largo de su duración, las mujeres pre/perimenopáusicas deben recibir tratamiento con agonistas de LHRH de acuerdo con la práctica clínica local.

Terapia combinada con Ribociclib

Cuando FASLODEX® se use en combinación con Ribociclib, consulte las instrucciones de la dosis recomendada para la monoterapia de FASLODEX®.

Niños: No se recomienda su uso en niñas o adolescentes considerando que no se ha establecido la seguridad y efectividad en este grupo de edad.

Pacientes con insuficiencia renal: No se recomienda ajustar la dosis para pacientes con una depuración de creatinina mayor de 30 mL/min. No se ha evaluado adicionalmente la seguridad y eficacia en pacientes con depuración de creatinina menor de 30 mL/min

Pacientes con insuficiencia hepática: No se recomienda ajustar la dosis para pacientes con daño hepático categoría A y B de Child-Pugh. No se ha evaluado el uso de FASLODEX® en pacientes con daño hepático C de Child-Pugh.

Ancianos: No se requiere ajuste de la dosis para pacientes ancianos.

Interacciones que requieren ajustes de la dosis: No existen interacciones medicamentosas conocidas que requieran ajuste de la dosis.

Nuevas precauciones o advertencias

Fulvestrant es metabolizado principalmente en el hígado. Se debe tener precaución con FASLODEX® en pacientes con daño hepático, dado que la eliminación puede estar reducida.

Se debe tener precaución antes de tratar pacientes con depuración de creatinina menor de 30 mL/min.

Se debe tener precaución antes de tratar pacientes con diátesis hemorrágica o trombocitopenia, o pacientes en tratamiento con anticoagulantes, debido a la vía de administración.

Embarazo y lactancia

Se han informado eventos relacionados con el sitio de inyección, incluyendo ciática, neuralgia, dolor neuropático, y neuropatía periférica con la inyección de FASLODEX®. Se debe tener precaución mientras se administra la inyección de FASLODEX® en el sitio de inyección dorso-glútea debido a la proximidad del nervio ciático subyacente.

Terapia combinada con Palbociclib Revisar la información farmacológica de Palbociclib para conocer las advertencias y precauciones especiales para el uso.

Terapia combinada con Abemaciclib Revisar la información farmacológica de Abemaciclib para conocer las advertencias y precauciones especiales para el uso.

Terapia combinada con Ribociclib Revisar la información farmacológica de Ribociclib para conocer las advertencias y precauciones especiales para el uso.

Inmunoensayo Medición de suero Estradiol: Debido a la similitud estructural de Fulvestrant y estradiol, el Fulvestrant puede interferir con la medición de estradiol por inmunoensayo, dando como resultado niveles de estradiol falsamente elevados.

Nuevas reacciones adversas

FASLODEX® 500 mg con FASLODEX® 250 mg [CONFIRM (Estudio D6997C00002), FINDER 1 (Estudio D6997C00004), FINDER 2 (Estudio D6997C00006), y NEWEST (Estudio D6997C00003)], o del FALCON (Estudio D699BC00001) solo, que comparó FASLODEX® 500 mg con anastrozol 1 mg. la frecuencia máxima se presenta donde las frecuencias difieren entre el análisis de seguridad combinado y el FALCON. Las frecuencias que se muestran en la siguiente tabla se basaron en todos los eventos informados, independientemente de la evaluación del investigador o causalidad.

Tabla 1 Resumen de ADRs observadas en estudios clínicos con FASLODEX® 500 mg

Con base en los datos, no existe evidencia de una relación causal entre FASLO EX® y los eventos infrecuentes y raros reportados en estudios clínicos de FASLODEX®.

Nuevas interacciones

Fulvestrant no inhibe significativamente ninguna de las isoenzimas importantes del citocromo P450 (CYP) in vitro, y los resultados de un estudio clínico farmacocinético que incluyó la coadministración de Fulvestrant con midazolam, también sugiere que las dosis terapéuticas de Fulvestrant no tendrán efectos inhibitorios sobre el CYP3A4. Además, aunque Fulvestrant puede ser metabolizado por CYP3A4 in vitro, un estudio clínico con rifampicina mostró que no hubo cambios en la eliminación de Fulvestrant como resultado de la inducción de CYP3A4. Los resultados de un estudio clínico con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, también indicaron que no existe cambio clínicamente relevante en la eliminación de Fulvestrant. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes que estén recibiendo simultáneamente inhibidores o inductores de CYP3A4.

CONCEPTO:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación/grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones

Nuevas indicaciones

FASLODEX® está indicado para:

Terapia en combinación con Palbociclib:

Terapia combinada con Abemaciclib:

Nueva dosificación/grupo etario

Se debe tener precaución si se inyecta FASLODEX® en el sitio dorso-glúteo debido a la proximidad del nervio ciático subyacente.

Terapia combinada con Palbociclib

Cuando FASLODEX® se use en combinación con Palbociclib, consulte las instrucciones de la dosis recomendada para monoterapia de FASLODEX®.

Terapia combinada con Abemaciclib

Cuando se usa FASLODEX® en combinación con Abemaciclib, consulte las instrucciones de la dosis de monoterapia recomendada para FASLODEX®.

Terapia combinada con Ribociclib

Cuando FASLODEX® se use en combinación con Ribociclib, consulte las instrucciones de la dosis recomendada para la monoterapia de FASLODEX®.

Niños: No se recomienda su uso en niñas o adolescentes considerando que no se ha establecido la seguridad y efectividad en este grupo de edad.

Ancianos: No se requiere ajuste de la dosis para pacientes ancianos.

Interacciones que requieren ajustes de la dosis: No existen interacciones medicamentosas conocidas que requieran ajuste de la dosis.

Nuevas precauciones o advertencias

Fulvestrant es metabolizado principalmente en el hígado. Se debe tener precaución con FASLODEX® en pacientes con daño hepático, dado que la eliminación puede estar reducida.

Se debe tener precaución antes de tratar pacientes con depuración de creatinina menor de 30 mL/min.

Se debe tener precaución antes de tratar pacientes con diátesis hemorrágica o trombocitopenia, o pacientes en tratamiento con anticoagulantes, debido a la vía de administración.

Embarazo y lactancia

Terapia combinada con Palbociclib Revisar la información farmacológica de Palbociclib para conocer las advertencias y precauciones especiales para el uso.

Terapia combinada con Abemaciclib Revisar la información farmacológica de Abemaciclib para conocer las advertencias y precauciones especiales para el uso.

Terapia combinada con Ribociclib Revisar la información farmacológica de Ribociclib para conocer las advertencias y precauciones especiales para el uso.

Nuevas reacciones adversas

Se calcularon las siguientes categorías de frecuencia para las reacciones medicamentosas adversas (ADRs, por su sigla en inglés), con base en el grupo de tratamiento con FASLODEX® 500 mg en análisis combinados de seguridad de estudios que compararon FASLODEX® 500 mg con FASLODEX® 250 mg [CONFIRM (Estudio D6997C00002), FINDER 1 (Estudio D6997C00004), FINDER 2 (Estudio D6997C00006), y NEWEST

(Estudio D6997C00003)], o del FALCON (Estudio D699BC00001) solo, que comparó FASLODEX® 500 mg con anastrozol 1 mg. la frecuencia máxima se presenta donde las frecuencias difieren entre el análisis de seguridad combinado y el FALCON. Las frecuencias que se muestran en la siguiente tabla se basaron en todos los eventos informados, independientemente de la evaluación del investigador o causalidad.

Tabla 1 Resumen de ADRs observadas en estudios clínicos con FASLODEX® 500 mg

Con base en los datos, no existe evidencia de una relación causal entre FASLO EX® y los eventos infrecuentes y raros reportados en estudios clínicos de FASLODEX®.

Nuevas interacciones

Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Clave 3-2019 y la información para prescribir versión 1-2022 allegados mediante radicado 20221070089.

3.4.1.4. KISQALI® 200mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20115059 Radicado: 20221088335 Fecha: 17/05/2022 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 200 mg de Succinato de Ribociclib equivalente a Ribociclib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: (Del Registro)

Ribociclib (un inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas, CDKI), está indicado para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) como: Terapia endocrina inicial:

En mujeres postmenopáusicas en combinación con Letrozol o Fulvestrant En mujeres pre o peri menopáusicas en combinación con un inhibidor de aromatasa

En mujeres pre o perimenopáusicas, la hormonoterapia debe combinarse con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH, por sus siglas en inglés).

Terapia endocrina después de progresión a hormonoterapia: En mujeres postmenopáusicas en combinación con Fulvestrant Los inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas CDKI a la fecha no han demostrado incremento en la sobrevida global ni diferencias en los resultados de la calidad de vida frente al tratamiento estándar.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Kisqali® está contraindicado en las pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación y grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto e IPP: NPI Ref. 2021-PSB/GLC-1 257-s del 10 de enero de 2022 allegado mediante radicado 20221088335
Declaración sucinta v 2.4 (NSS) Ref. 2021- PSB/GLC-1 257-s del 10 de enero de 2022.

Nuevas indicaciones

Ribociclib (un inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas 4/6, CDKi), está indicado para el tratamiento de mujeres pre, peri o post menopaúsicas y varones con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) en combinación con:

•Inhibidor de aromatasa como tratamiento inicial de base endocrina. •Fulvestrant, como tratamiento inicial de base endocrina o luego de presentar progresión de la enfermedad después de terapia endocrina.

En varones y en mujeres pre o perimenopáusicas, la hormonoterapia debe combinarse con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH, por sus siglas en inglés).

Ribociclib ha demostrado incremento clínica y estadísticamente significativo en sobrevida global sin el deterioro o afectación de la calidad de vida de los pacientes.

Nuevas dosificación y grupo etario

El tratamiento con Kisqali debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos.

Posología

Población destinataria general La dosis recomendada de Kisqali es de 600 mg (tres comprimidos recubiertos de 200 mg) por vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento con los que se completa el ciclo de 28 días. Kisqali se puede tomar con o sin alimentos.

Cuando se coadministre con Kisqali, la dosis recomendada de letrozol es de 2,5 mg una vez al día durante todo el ciclo de 28 días. Consulte la información completa para la prescripción del letrozol.

Para obtener información de la posología y administración del inhibidor de la aromatasa, consulte la información completa para la prescripción pertinente.

Las pacientes deben tomar la dosis de Kisqali y de letrozol o del inhibidor de la aromatasa aproximadamente a la misma hora todos los días, preferiblemente por la mañana.

Cuando se coadministre con Kisqali, la dosis recomendada de Fulvestrant es de 500 mg administrados por vía intramuscular los días 1, 15 y 29, y posteriormente una vez al mes.

Consulte la información completa para la prescripción del Fulvestrant.

El tratamiento con Kisqali en mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, o en varones, debe incluir la coadministración de un agonista de la LHRH conforme a las normas de la práctica clínica local.

Modificaciones posológicas En caso de producirse reacciones adversas severas o intolerables es posible que haya que interrumpir temporalmente la administración, reducir la dosis o retirar el tratamiento con Kisqali. Si está indicado reducir la dosis, en la Tabla 1 se resumen las directrices relativas a las modificaciones posológicas recomendadas en las pacientes que presenten reacciones adversas.

Tabla 1 Directrices relativas a las modificaciones posológicas en las pacientes con reacciones adversas

En las Tablas 2, 3, 4, 5 y 6 se resumen las recomendaciones relativas a la interrupción de la administración, la reducción de la dosis o la retirada del tratamiento con Kisqali en el caso de determinados eventos adversos. Será el juicio clínico del médico responsable, basado en un balance de los riesgos y beneficios, el que oriente el plan terapéutico de cada paciente

Tabla 2 Modificaciones posológicas y tratamiento de la neutropenia

Tabla 3 Modificaciones posológicas y tratamiento de la toxicidad hepatobiliar

Tabla 4 Modificaciones posológicas y tratamiento de la prolongación del intervalo QT

Tabla 5 Modificaciones posológicas y tratamiento de la EPI/neumonitis

Tabla 6 Modificaciones posológicas y tratamiento de otras reacciones adversas*

Consulte la información completa para la prescripción del inhibidor de la aromatasa, del Fulvestrant o del agonista de la LHRH coadministrados para obtener tanto directrices de la modificación posológica en caso de reacciones adversas como otra información relevante sobre seguridad.

Modificaciones posológicas para administrar Kisqali con inhibidores potentes de la CYP3A Debe evitarse el uso simultáneo de Kisqali con inhibidores potentes de la CYP3A y hay que considerar la posibilidad de usar un medicamento concomitante alternativo con menor capacidad de inhibición de la CYP3A. Si fuera indispensable administrar un inhibidor potente de la CYP3A, se debe reducir la dosis de Kisqali a 200 mg una vez al día. Si se retira el tratamiento con el inhibidor potente de la CYP3A, se debe aumentar la dosis de Kisqali (una vez que hayan transcurrido al menos 5 vidas medias de eliminación del inhibidor) a la dosis que se estaba utilizando antes de empezar a administrar el inhibidor.

Poblaciones especiales

Disfunción renal Según el análisis farmacocinético poblacional y los datos de pacientes oncológicos en ensayos clínicos, no es necesario ajustar la dosis en las pacientes con disfunción renal leve o moderada.

Según los resultados de un estudio de disfunción renal llevado a cabo en sujetos sanos y en sujetos con disfunción renal severa no aquejados de cáncer, se recomienda una dosis inicial de 200 mg. No se ha estudiado Kisqali en pacientes con cáncer de mama y disfunción renal severa.

Disfunción hepática Según los resultados de un estudio de la disfunción hepática llevado a cabo en sujetos sanos y en sujetos con disfunción hepática no aquejados de cáncer, no es preciso ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve (clase A de Child-Pugh). Se debe ajustar la dosis en las pacientes con disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y severa (clase C de Child- Pugh); la dosis inicial recomendada es de 400 mg. No se ha estudiado Kisqali en pacientes con cáncer de mama y disfunción hepática moderada o severa.

Consulte la información completa para la prescripción del inhibidor de la aromatasa, del Fulvestrant o del agonista de la LHRH para las modificaciones posológicas relacionadas con la disfunción hepática.

Pacientes pediátricas Se tienen escasos datos en pacientes pediátricas y aún no se ha confirmado la seguridad ni la eficacia de Kisqali en esta población.

Pacientes geriátricas (mayores de 65 años) No es preciso ajustar la dosis en las pacientes mayores de 65 años.

Modo de administración Kisqali debe tomarse por vía oral una vez al día y siempre a la misma hora, preferiblemente por la mañana, con o sin alimentos. Si la paciente vomita después de tomar el medicamento u olvida una dosis, no debe tomar una dosis suplementaria ese día, sino la dosis prescrita siguiente en el horario habitual. Los comprimidos de Kisqali deben ingerirse enteros (sin masticarlos, triturarlos ni partirlos antes de ingerirlos). No se deben tomar comprimidos rotos, agrietados o con otros signos de no estar intactos.

Nuevas precauciones y advertencias Neutropenia En los 3 estudios clínicos de fase III, MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301- NSAI) y MONALEESA-3 (F2301), la neutropenia fue la reacción adversa notificada con mayor frecuencia (75,4%) y se registraron descensos de grado 3 o 4 de las cifras de neutrófilos (según los análisis de sangre) en el 62,50% de las pacientes que recibieron Kisqali asociado a cualquier tratamiento en combinación en los estudios clínicos de fase III.

Entre las pacientes que presentaron neutropenia de grado 2, 3 o 4 en los estudios clínicos de fase III, la mediana de tiempo transcurrido hasta la aparición de la neutropenia fue de 17 días. La mediana de tiempo transcurrido hasta la resolución de la neutropenia de grado ≥3 (es decir, hasta la normalización o una neutropenia de grado <3) fue de 12 días en el grupo que recibió Kisqali asociado a cualquier tratamiento en combinación. La severidad de la neutropenia depende de la concentración. Se observó neutropenia febril en el 1,7% de las pacientes expuestas a Kisqali en los estudios clínicos de fase III. El médico debe pedir a sus pacientes que notifiquen sin demora todo episodio febril.

Antes de iniciar el tratamiento con Kisqali, debe realizarse un hemograma completo. Se repetirá cada 2 semanas durante los 2 primeros ciclos, al comienzo de cada uno de los 4 ciclos siguientes, y en lo sucesivo cuando exista indicación clínica.

La severidad de la neutropenia determinará si hay que interrumpir la administración, reducir la dosis o retirar el tratamiento con Kisqali, según se describe en la Tabla 2.

En las pacientes que presenten neutropenia de grado 1 o 2 no es preciso ajustar la dosis de Kisqali. En las pacientes que presenten neutropenia de grado 3 sin fiebre se interrumpirá la administración de Kisqali hasta que el grado sea ≤2 y luego se reanudará en el mismo nivel de dosis. Si reaparece una neutropenia de grado 3 sin fiebre, se interrumpirá la administración de Kisqali hasta que el grado sea ≤2 y luego se reanudará en el nivel de dosis inmediatamente inferior.

En las pacientes que presenten neutropenia febril de grado 3 (CAN <1000/mm3 con un único episodio de fiebre >38,3 °C o fiebre >38 °C durante más de una hora) o neutropenia de grado 4 se interrumpirá la administración de Kisqali hasta que el grado sea ≤2 y luego se reanudará en el nivel de dosis inmediatamente inferior.

Toxicidad hepatobiliar En los estudios clínicos de fase III se observaron elevaciones de las transaminasas.

En los grupos de Kisqali + cualquier tratamiento en combinación y del placebo + cualquier tratamiento en combinación se notificaron elevaciones de grado 3 o 4 de la ALT (11,2% frente al 1,7%) y de la AST (7,8% frente al 2,1%) respectivamente. En los grupos de Kisqali

cualquier tratamiento en combinación y del placebo + cualquier tratamiento en combinación, se notificaron elevaciones de grado 4 de la ALT (2,0% frente al 2,0%) y de la AST (2,0% frente al 0,2%), respectivamente.

En los estudios clínicos de fase III, el 70,9% (90/127) de los episodios de elevación de la ALT o la AST de grado 3 o 4 se produjeron durante los 6 primeros meses de tratamiento.

La mayoría de estas elevaciones de la ALT y la AST no se acompañaban de un aumento de la bilirrubina. Entre las pacientes con elevaciones de la ALT o la AST de grado 3 o 4, la mediana de tiempo transcurrido hasta el comienzo de la reacción adversa fue de 92 días en el grupo tratado con Kisqali + cualquier tratamiento en combinación. La mediana de tiempo transcurrido hasta la resolución (es decir, hasta la normalización o una neutropenia de grado ≤2) fue de 21 días en el grupo tratado con Kisqali + cualquier tratamiento en combinación.

Se han registrado aumentos concomitantes de la ALT o la AST >3 × LSN y de la bilirrubina total >2 × LSN, con cifras normales de fosfatasa alcalina y sin colestasis en 6 pacientes (4 en el estudio A2301, cuyas cifras se normalizaron en 154 días; y en 2 en el estudio F2301, cuyas cifras se normalizaron en 121 y 532 días, respectivamente, tras la retirada de Kisqali. No se notificó ningún caso en el estudio E2301.

Deben realizarse PFH antes de iniciar el tratamiento con Kisqali, cada 2 semanas durante los 2 primeros ciclos, al comienzo de cada uno de los 4 ciclos siguientes, y en lo sucesivo cuando exista indicación clínica.

El grado de elevación de las transaminasas determinará si hay que interrumpir la administración, reducir la dosis o retirar el tratamiento con Kisqali, según se describe en la Tabla 3. No se han establecido recomendaciones para las pacientes que presenten elevaciones de la AST o la ALT de grado >3 al inicio.

A continuación, se ofrecen las directrices relativas a las modificaciones posológicas y el tratamiento de la toxicidad hepatobiliar. •Para las pacientes con elevaciones de la AST o la ALT respecto a los valores iniciales (es decir, anteriores al inicio del tratamiento) sin aumento de la bilirrubina total >2 × LSN no es preciso ajustar la dosis de Kisqali si presentan una elevación de grado 1 (elevación de la AST o la ALT comprendida entre >LSN y 3 × LSN). •En las pacientes con una elevación inicial de grado <2 (elevación de la AST o la ALT comprendida entre <LSN y 3 × LSN), si aparece una elevación de grado 2 (elevación de la AST o la ALT comprendida entre >3 y 5 × LSN), se interrumpirá la administración de Kisqali hasta que los valores sean de grado igual o inferior a la inicial y luego se reanudará en el mismo nivel de dosis. Si reaparece una elevación de grado 2, se reanudará la administración de Kisqali en el nivel de dosis inmediatamente inferior. •En las pacientes con grado 2 al inicio (elevación de la AST o la ALT comprendida entre

3 y 5 × LSN), si se mantiene el grado 2, no es preciso interrumpir la administración de Kisqali. •En las pacientes en las que aparezca una elevación de grado 3 (elevación de la ALT o la AST comprendida entre >5 y 20 × LSN) se interrumpirá la administración de Kisqali hasta que los valores regresen a un grado igual o inferior a la inicial y luego se reanudará en el nivel de dosis inmediatamente inferior. Si reaparece una elevación de grado 3, se retirará el tratamiento con Kisqali. •En las pacientes en las que aparezca una elevación de grado 4 (elevación de la ALT o la AST >20 × LSN) se retirará el tratamiento con Kisqali.

A continuación, se ofrecen las directrices relativas a las modificaciones posológicas y el tratamiento en las pacientes con elevaciones de la AST o la ALT acompañadas de aumento de la bilirrubina total sin colestasis: •Con independencia del grado inicial, en todas las pacientes en las que se observe un aumento de la bilirrubina total >2 × LSN acompañado de una elevación de la ALT o la AST

3 × LSN se retirará el tratamiento con Kisqali.

Prolongación del intervalo QT En los ensayos clínicos de fase III realizados en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico que recibieron Kisqali en combinación con algún cofármaco, el examen de los datos del ECG reveló que 15 pacientes (1,4%) tenían un intervalo QTcF >500 ms después de la visita inicial y 61 pacientes (5,8%) presentaban un aumento de >60 ms en el intervalo QTcF con respecto al inicio. No se notificaron casos de taquicardia helicoidal (torsade de pointes).

En el estudio E2301 (MONALEESA-7), el aumento medio del intervalo QTcF observado con respecto a la visita inicial fue aproximadamente más de 10 ms mayor en el subgrupo del tamoxifeno + placebo que en el del inhibidor no esteroideo de la aromatasa (INEA) + placebo, lo que indica que el tamoxifeno tuvo un efecto prolongador del intervalo QTcF que puede contribuir a los valores de QTcF que se observaron en el grupo del Kisqali + tamoxifeno. En el grupo del placebo se produjo un aumento de >60 ms con respecto a la visita inicial en 6/90 (6,7%) de las pacientes tratadas con tamoxifeno y en ninguna de las tratadas con el INEA. Tal aumento de >60 ms con respecto al QTcF de la visita inicial se observó asimismo en 14/87 (16,1%) pacientes tratadas con Kisqali + tamoxifeno y en 18/245 (7,3%) de las tratadas con ribociclib más un INEA.

Antes de iniciar el tratamiento, debe llevarse a cabo una evaluación electrocardiográfica.

Solo se empezará a administrar Kisqali si la paciente tiene un intervalo QTcF inferior a 450 ms. Se repetirá el ECG en torno al día 14 del primer ciclo, al comienzo del segundo ciclo y en lo sucesivo cuando exista indicación clínica.

Se vigilarán adecuadamente las concentraciones séricas de electrolitos (como el potasio, el calcio, el fósforo y el magnesio) antes de iniciar el tratamiento, al comienzo de los 6 primeros ciclos, y en lo sucesivo cuando exista indicación clínica. Si hay anomalías, deberán corregirse antes y durante el tratamiento con Kisqali.

No deben recibir Kisqali las pacientes que ya presenten una prolongación del intervalo QTc o estén muy expuestas a presentarla, como las pacientes aquejadas de: •síndrome del QT largo; •una cardiopatía no controlada o importante, como infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable o bradiarritmia; •anomalías electrolíticas.

Debe evitarse la administración de Kisqali con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc o con inhibidores potentes de la CYP3A, pues ello puede conducir a una prolongación clínicamente trascendente del intervalo QTcF. Teniendo encuenta los hallazgos del estudio MONALEESA-7 (E2301), no se recomienda el uso de Kisqali en combinación con el tamoxifeno.

La prolongación del intervalo QT observada durante el tratamiento con Kisqali será la que determine si hay que interrumpir la administración, reducir la dosis o retirar el tratamiento con Kisqali, según se describe en la Tabla 4 Si los ECG muestran un intervalo QTcF >480 ms: •Se interrumpirá la administración de Kisqali. •Si el intervalo QTcF se reduce a <481 ms, se reanudará la administración de Kisqali en el nivel de dosis inmediatamente inferior.

•Si se vuelve a registrar un intervalo QTcF ≥481 ms, se interrumpirá la administración de Kisqali hasta que el intervalo vuelva a ser <481 ms y luego se reanudará en el nivel de dosis inmediatamente inferior.

Si los ECG muestran un intervalo QTcF >500 ms, además de repetirse el ECG: •Se interrumpirá la administración de Kisqali. •Si el intervalo QTcF se reduce a <481 ms, se reanudará la administración de Kisqali en el nivel de dosis inmediatamente inferior.

Si se vuelve a registrar un intervalo QTcF superior a 500 ms o el intervalo QTcF se ha prolongado más de 60 ms respecto al inicial y también se observan taquicardia helicoidal o taquicardia ventricular polimorfa o signos o síntomas de arritmia grave, se retirará definitivamente el tratamiento con Kisqali.

Toxicidad para la función reproductora Según lo observado en los estudios en animales y el mecanismo de acción del fármaco, Kisqali puede causar daños al feto si se administra durante el embarazo. Es preciso aconsejar a las mujeres con capacidad de procrear que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Kisqali y hasta por lo menos 21 días después de la última dosis.

Reacciones cutáneas severas Se han descrito casos de necrólisis epidérmica tóxica (NET) durante el tratamiento con Kisqali. Si aparecen signos y síntomas indicativos de reacciones cutáneas severas (p. ej., una erupción cutánea diseminada y progresiva que a menudo se acompaña de vesículas o lesiones mucosas), Kisqali debe interrumpirse inmediata y definitivamente.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis Se han descrito casos de EPI/neumonitis con inhibidores de la CDK4/6, como Kisqali. En los tres estudios clínicos de fase III (MONALEESA-2 [A2301], MONALEESA-7 [E2301- INEA] y MONALEESA-3 [F2301]) se notificó EPI (cualquier grado, 0,3%, incluido un 0,1% de grado 3) en el grupo tratado con Kisqali, pero no hubo casos en el grupo tratado con el placebo. Se notificó neumonitis (de cualquier grado, 0,6% frente al 0,4%) en los grupos tratados con Kisqali y placebo, respectivamente, sin eventos de grado 3 o 4 en ninguno de los grupos de tratamiento.

Según la severidad de la EPI/neumonitis, que puede ser mortal, las pacientes pueden necesitar la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o la retirada definitiva de Kisqali, según se describe en la Tabla 5.

Se debe vigilar a las pacientes por si aparecen síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis, como hipoxia, tos o disnea. En las pacientes que presenten EPI/neumonitis de grado 1 no es preciso ajustar la dosis. Se iniciarán el tratamiento médico y la monitorización pertinentes que estén clínicamente indicados. En las pacientes que presenten EPI/neumonitis de grado 2 se interrumpirá el tratamiento con Kisqali hasta que el grado sea ≤1 y luego podrá reanudarse en el nivel de dosis inmediatamente inferior.

En caso de EPI/neumonitis de grado 3 o 4 se retirará definitivamente el tratamiento con Kisqali.

Nuevas reacciones adversas

Resumen del perfil toxicológico El perfil toxicológico general de Kisqali que se describe a continuación se basa en los datos agrupados de 1065 pacientes que recibieron Kisqali combinado con un tratamiento endocrino (N = 582 en combinación con un inhibidor de la aromatasa y N = 483 en combinación con fulvestrant) en el marco de los estudios clínicos de fase III con doble enmascaramiento comparativos con placebo (MONALEESA-2, MONALEESA-7 [grupo del INEA], MONALEESA-3) realizados en pacientes que presentaban cáncer de mama avanzado o metastásico con RH+ y HER2–. La mediana de duración de la exposición al tratamiento en estudio en el conjunto de los estudios de fase III fue de 19,2 meses, y en el 61,7% de las pacientes la exposición duró >12 meses.

En los estudios clínicos de fase III, independientemente de la causalidad, se redujo la dosis por eventos adversos en el 39,5% de las pacientes tratadas con Kisqali asociado a cualquier tratamiento en combinación y en el 4,3% de las tratadas con el placebo.

Se notificaron retiradas permanentes del tratamiento debido a eventos adversos en el 8,7% de las pacientes tratadas con Kisqali asociado a cualquier tratamiento en combinación y el 3,1% de las que recibieron placebo asociado a cualquier tratamiento en combinación.

Los eventos adversos más frecuentes que causaron la retirada del tratamiento con Kisqali en combinación con algún cofármaco fueron ALT aumentada (4,5%), AST aumentada (2,5%) y vómitos (1,1%).

Para el conjunto de los tres estudios de fase III, el análisis de los datos agrupados indica que durante el tratamiento fallecieron 22 (2,1%) pacientes tratadas con Kisqali asociado a cualquier tratamiento en combinación y 16 (2,0%) pacientes tratadas con placebo asociado a cualquier tratamiento en combinación. Una vez excluida la progresión de la enfermedad, que fue la causa más frecuente de muerte, se encontraron tres casos de muerte relacionada con el tratamiento en pacientes tratadas con Kisqali asociado a cualquier tratamiento en combinación. Las causas de muerte fueron: síndrome de dificultad respiratoria aguda en un caso (0,1%), insuficiencia respiratoria aguda en dos casos (0,2%) y muerte súbita (en una paciente que presentaba hipopotasemia de grado 3 y prolongación del QT de grado 2 con mejoría a grado 1 el mismo día, ambas notificadas 10 días antes del evento) en un caso (0,1%).

Las reacciones adversas más frecuentes en el conjunto de los estudios de fase III (notificadas con una frecuencia de >20% y mayor que la frecuencia obtenida con el placebo) fueron neutropenia, infecciones, náuseas, fatiga (cansancio), diarrea, leucopenia, vómitos, cefalea, estreñimiento, alopecia, tos, erupción, dolor de espalda, anemia y pruebas de la función hepática anormales.

Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes en los datos agrupados (notificadas con una frecuencia de >2% y mayor en las pacientes tratadas con Kisqali que en las que recibieron el placebo) fueron neutropenia, leucopenia, pruebas de la función hepática anormales, linfopenia, infecciones, dolor de espalda, anemia, fatiga (cansancio), hipofosfatemia y vómitos.

Además, se evaluó la seguridad de Kisqali en combinación con letrozol en varones (n = 39) en un estudio clínico multicéntrico y sin enmascaramiento (COMPLEEMENT-1) para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado con positividad de receptores hormonales (RH+) y negatividad de HER2 que no habían recibido hormonoterapia previa para la enfermedad avanzada. La mediana de duración de la exposición a Kisqali fue de 20,8 meses (intervalo: de 0,5 a 30,6 meses).

Las reacciones adversas observadas en varones tratados con Kisqali + letrozol y goserelina o leuprolida fueron similares a las observadas en mujeres tratadas con Kisqali + tratamiento endocrino.

Resumen tabulado de las reacciones adversas observadas en la población conjunta de los tres estudios clínicos de fase III Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de fase III (Tabla 7) se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia. En cada grupo de frecuencia, las reacciones se especifican por orden decreciente de gravedad. Además, para cada reacción adversa se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), infrecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Tabla 7 Reacciones adversas observadas en la población conjunta de los tres estudios clínicos de fase III

Anomalías en pruebas de laboratorio En la Tabla 8 se presentan las anomalías clínicamente significativas de los valores de los análisis bioquímicos o hematológicos sistemáticos procedentes del conjunto de datos combinados de 3 estudios clínicos de fase III.

Tabla 8 Anomalías en pruebas de laboratorio basadas en el conjunto de datos combinados de los estudios clínicos de fase III

Datos obtenidos desde la comercialización Las siguientes reacciones adversas proceden de comunicaciones espontáneas de casos y de casos publicados en la literatura específica desde la comercialización de Kisqali. Dado que estas reacciones se notifican de forma voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma confiable su frecuencia y por ello se considera desconocida.

Descripción de reacciones adversas de especial interés Neutropenia La neutropenia fue la reacción adversa notificada con más frecuencia en los análisis de laboratorio de los estudios clínicos de fase III. En función de su severidad, se trató mediante seguimiento de laboratorio, interrupción de la administración o modificación de la dosis. Se notificaron pocas retiradas del tratamiento debido a neutropenia (0,8%) en pacientes que recibieron Kisqali en combinación con algún cofármaco.

Toxicidad hepatobiliar En los estudios clínicos de fase III, la proporción de pacientes que presentaron eventos adversos hepatobiliares fue mayor en el grupo de Kisqali + cualquier tratamiento en combinación que en el del placebo + cualquier tratamiento en combinación (27,3% y 19,6%, respectivamente), y se notificaron más eventos adversos de grado 3 o 4 entre las pacientes que recibieron Kisqali + cualquier tratamiento en combinación (13,2% y 6,1%, respectivamente). En el 12,3% de las pacientes tratadas con Kisqali se notificaron interrupciones transitorias de la administración, ajustes de la dosis o ambas cosas debido a toxicidad hepatobiliar que consistieron fundamentalmente en elevaciones de la ALT (7,9%) y/o la AST (7,3%). La proporción de pacientes en las que hubo que retirar el tratamiento con Kisqali debido a anomalías en las PFH o a hepatotoxicidad fue del 2,4% y el 0,3%, respectivamente.

Prolongación del intervalo QT En los estudios clínicos de fase III, el 9,3% de las pacientes del grupo de Kisqali y el 3,5% de las pacientes del grupo del placebo presentaron al menos un episodio de prolongación del intervalo QT (prolongación del intervalo QT en el ECG o síncope). En el 2,9% de las pacientes que recibieron Kisqali hubo que interrumpir la administración o ajustar la dosis debido a una prolongación del intervalo QT en el ECG y a un síncope.

El análisis centralizado de los datos electrocardiográficos (promedio de los ECG por triplicado) reveló que, en el grupo tratado con Kisqali, 55 pacientes (5,2%) habían presentado al menos un intervalo QTcF >480 ms después del inicio, frente a 12 pacientes (1,5%) en el grupo que recibió placebo. Entre las pacientes en las que se observó prolongación del intervalo QTcF >480 ms, la mediana de tiempo transcurrido hasta el comienzo del evento era de 15 días, independientemente del fármaco en combinación, y las alteraciones se normalizaron al interrumpir transitoriamente la administración, ajustar la dosis o ambas cosas.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado presenta un análisis del subgrupo del estudio COMPLEEMENT-1 con un total de 3256 pacientes reclutados, 39 hombres y 3207 mujeres, en el que se comparó la administración de letrozol+ribociclib versus letrozol+placebo; después de un seguimiento promedio de 30 meses se encontró un beneficio en sobrevida global de 23.5% en reducción relativa de riesgo de muerto (HR:0.76 P=0.004) en el grupo total; por el reducido número del subgrupo de hombres no es posible obtener conclusiones sobre efecto en sobrevida global, sin embargo, se observó un comportamiento similar al grupo total en otras variables tales como tiempo de progresión, tasa de respuesta global objetiva y tasa de beneficio clínico.

La Sala recomienda solicitar al interesado: • Allegar información clínica adicional en el grupo de hombres, por cuanto, el tamaño de este subgrupo fue muy reducido en el estudio COMPLEEMENT-1, lo que limita el análisis beneficio-riesgo. • Justificar la asociación con fulvestrant, en pacientes varones con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), dado que en el estudio COMPLEEMENT-1 se utilizó ribociclib asociado con letrozol. • Presentar PSUR/PBRER actualizado con información discriminada en el subgrupo de hombres.

3.4.2. Medicamentos biológicos

3.4.2.1. OPDIVO® 40 mg/4 mL

Expediente: 20108161 Radicado: 20211150544 / 20221071934 Fecha: 28/04/2022 Interesado: Bristol Myers Squibb de Colombia S.A.

Composición: Cada vial de solución inyectable para infusión intravenosa contiene 40 mg de Nivolumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas:

Nivolumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino. Previo a recibir Nivolumab los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con una terapia aprobada para estas mutaciones.

Melanoma irresecable o metastásico:

Nivolumab como monoterapia o en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

Tratamiento adyuvante del melanoma:

Nivolumab está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma avanzado de células renales:

Nivolumab está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) que han recibido terapia anti-angiogénica previa. Nivolumab en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.

Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN):

Nivolumab está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico que han sufrido progresión de la enfermedad durante o luego de una terapia basada en platino.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente:

Nivolumab en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico o recurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Opdivotm (nivolumab) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a nivolumab o a cualquier componente del producto.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2022000979 emitido mediante acta N 19 de 2021 SEMNNIMB, numeral 3.4.2.6, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas

Nuevas indicaciones:

Cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas:

Melanoma irresecable o metastásico:

Nivolumab como monoterapia o en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

Tratamiento adyuvante del melanoma:

Nivolumab está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadio IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma avanzado de células renales:

Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN):

Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente:

Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico

OPDIVO® (nivolumab) en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico, avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores son HER2 negativo y expresan PD-L1 con un CPS ≥ 5 (CPS, siglas en inglés de Puntuación Combinada Positiva).

Nueva dosificación:

Dosis recomendada de OPDIVO para el tratamiento en primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente:

OPDIVO 360 mg administrado como infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas, ipilimumab 1 mg/kg administrado como infusión intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas y quimioterapia con doblete de platino según histología cada 3 semanas durante 2 ciclos. OPDIVO en combinación con ipilimumab se administra hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 2 años en pacientes sin progresión de la enfermedad.

Dosis recomendada de OPDIVO® para el tratamiento del adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico

360 mg de nivolumab administrados como infusión intravenosa durante 30 minutos en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platinos administrados cada 3 semanas o 240 mg de nivolumab administrados como infusión intravenosa durante 30 minutos en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino administrados cada 2 semanas. Nivolumab en combinación con quimioterapia se administra hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 2 años.

Nuevas precauciones y advertencias:

Neumonitis mediada por la respuesta inmune:

OPDIVO puede causar neumonitis mediada por la respuesta inmune, que se define por requerir el uso de corticosteroides sin una etiología alternativa clara. Se han informado casos mortales. Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de neumonitis a través de imágenes radiográficas. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona para los casos de neumonitis moderada (Grado 2) o más severa (Grado 3-4), seguido por la reducción gradual de los corticosteroides.

Discontinuar OPDIVO en forma permanente en caso de neumonitis severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4), y suspender OPDIVO hasta la resolución en caso de neumonitis moderada (Grado 2).

OPDIVO como monoterapia:

En pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, se produjo neumonitis mediada por la respuesta inmune en el 3,1% (61/1994) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio de la neumonitis mediada por la respuesta inmune fue de 3,5 meses (rango: 1 día a 22,3 meses). La neumonitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 1,1%, y a la suspensión de OPDIVO en el 1,3% de los pacientes. Aproximadamente el 89% de los pacientes con neumonitis recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 26 días (rango: 1 día a 6 meses). Se produjo la resolución completa de los síntomas luego de la disminución gradual de los corticosteroides en el 67% de los pacientes. Aproximadamente el 8% de los pacientes tuvieron recurrencia de la neumonitis tras la reiniciación de OPDIVO.

OPDIVO con ipilimumab:

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo neumonitis mediada por la respuesta inmune en el 6% (25/407) de los pacientes. La mediana del tiempo hasta el inicio de la neumonitis mediada por la respuesta inmune fue de 1,6 meses (rango: 24 días a 10,1 meses). La neumonitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente o a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2,2% y 3,7% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 84% de los pacientes con neumonitis recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 30 días (rango: 5 días a 11,8 meses). Se produjo la resolución completa en el 68% de los pacientes. Aproximadamente el 13% de los pacientes tuvieron recurrencia de la neumonitis tras la reiniciación de OPDIVO con ipilimumab.

Colitis mediada por la respuesta inmune:

Administrar corticosteroides en una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides en caso de colitis moderada (Grado 2) de más de 5 días de duración; si se produce un empeoramiento o no se registra mejoría a pesar de haber iniciado los corticosteroides, aumentar la dosis a 1 - 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona. Suspender OPDIVO por colitis moderada o severa (Grado 2 o 3). Discontinuar permanentemente OPDIVO en caso de colitis potencialmente mortal (Grado 4) o colitis recurrente tras reiniciar OPDIVO.

Cuando se administra en combinación con ipilimumab, suspender OPDIVO e ipilimumab por colitis moderada (Grado 2). Discontinuar permanentemente OPDIVO e ipilimumab en caso de colitis severa o potencialmente mortal (Grado 3 o 4), o por colitis recurrente.

OPDIVO como monoterapia:

En pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, se produjo colitis mediada por la respuesta inmune en el 2,9% (58/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 5,3 meses (rango: 2 días a 20,9 meses). La colitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0,7% y a la suspensión de OPDIVO en el 1% de los pacientes. Aproximadamente el 91% de los pacientes con colitis recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 23 días (rango: 1 día a 9,3 meses). Cuatro pacientes requirieron la adición de infliximab a los corticosteroides en altas dosis. Se produjo la resolución completa en el 74% de los pacientes. Aproximadamente el 16% de los pacientes tuvieron recurrencia de colitis tras la reiniciación de OPDIVO.

OPDIVO con ipilimumab:

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo colitis mediada por la respuesta inmune en el 26% (107/407) de los pacientes, incluidos tres casos mortales. La mediana del tiempo hasta el inicio de la colitis mediada por la respuesta inmune fue de 1,6 meses (rango: 3 días a 15,2 meses). La colitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente o a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 16% y 7% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 96% de los pacientes con colitis recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 1,1 meses (rango: 1 día a 12 meses).

Aproximadamente el 23% de los pacientes requirieron la adición de infliximab a los corticosteroides en altas dosis. Se produjo la resolución completa en el 75% de los pacientes. Aproximadamente el 28% de los pacientes tuvieron recurrencia de la colitis tras la reiniciación de OPDIVO con ipilimumab.

Hepatitis mediada por la respuesta inmune:

OPDIVO puede causar hepatitis mediada por la respuesta inmune, definida por la necesidad de usar corticosteroides sin una etiología alternativa clara. Monitorear a los pacientes por anormalidades en las pruebas hepáticas antes del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides, en caso de elevación de transaminasas severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4), con o sin elevación concomitante de la bilirrubina total. Administrar corticosteroides en una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona en caso de elevación de transaminasas moderada (Grado 2). Suspender OPDIVO en caso de hepatitis mediada por la respuesta inmune moderada (Grado 2) y discontinuar permanentemente OPDIVO en casos severos (Grado 3) o con riesgo de muerte (Grado 4).

OPDIVO como monoterapia:

En pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, se produjo hepatitis mediada por la respuesta inmune en el 1,8% (35/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 3,3 meses (rango: 6 días a 9 meses). La hepatitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0,7% y a la suspensión de OPDIVO en el 1% de los pacientes. Todos los pacientes con hepatitis recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona) durante una mediana de 23 días (rango: 1 día a 2 meses). Dos pacientes requirieron la adición de ácido micofenólico a los corticosteroides en altas dosis. Se produjo la resolución completa en el 74% de los pacientes. Aproximadamente el 29% de los pacientes tuvieron recurrencia de la hepatitis tras la reiniciación de OPDIVO.

OPDIVO con ipilimumab:

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo hepatitis mediada por la respuesta inmune en el 13% (51/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,1 meses (rango: 15 días a 11 meses). La hepatitis mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente o a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 6% y el 5% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 92% de los pacientes con hepatitis recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 1,1 meses (rango: 1 día a 13,2 meses). Se produjo la resolución completa en el 75% de los pacientes. Aproximadamente el 11% de los pacientes tuvieron recurrencia de la hepatitis tras la reiniciación de OPDIVO con ipilimumab.

Endocrinopatías mediadas por la respuesta inmune:

Hipofisitis:

OPDIVO puede causar hipofisitis mediada por la respuesta inmune. Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de hipofisitis. Administrar terapia de reemplazo hormonal, según esté clínicamente indicado, y corticosteroides en una dosis de 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides, en caso de hipofisitis moderada (Grado 2) o mayor. Suspender OPDIVO por hipofisitis moderada (Grado 2) o severa (Grado 3). Discontinuar permanentemente OPDIVO por hipofisitis potencialmente mortal (Grado 4).

En pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, se produjo hipofisitis en el 0,6% (12/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 4,9 meses (rango: 1,4 a 11 meses). La hipofisitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0,1% y a la suspensión de OPDIVO en el 0,2% de los pacientes. Aproximadamente el 67% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal, y el 33% recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 14 días (rango: 5 a 26 días).

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo hipofisitis en el 9% (36/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,7 meses (rango: 27 días a 5,5 meses). La hipofisitis condujo a la discontinuación permanente o a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 1,0% y el 3,9% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 75% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal, y el 56% recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 19 días (rango: 1 día a 2,0 meses).

Insuficiencia adrenal:

OPDIVO puede causar insuficiencia adrenal mediada por la respuesta inmune. Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de insuficiencia adrenal. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides, en caso de insuficiencia adrenal severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4). Suspender OPDIVO en caso de insuficiencia adrenal moderada (Grado 2), y discontinuar permanentemente OPDIVO en caso de insuficiencia adrenal severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4).

En pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, se produjo insuficiencia adrenal en el 1% (20/1994) de los pacientes, y la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 4,3 meses (rango: 15 días a 21 meses). La insuficiencia adrenal condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0,1% y a la suspensión de OPDIVO en el 0,5% de los pacientes.

Aproximadamente el 85% de los pacientes con insuficiencia adrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, y el 25% recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 11 días (rango: 1 día a 1 mes).

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo insuficiencia adrenal en el 5% (21/407) de los pacientes, y la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 3,0 meses (rango: 21 días a 9,4 meses). La insuficiencia adrenal condujo a la discontinuación permanente o a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 0,5% y el 1,7% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 57% de los pacientes con insuficiencia adrenal recibieron terapia de reemplazo hormonal, y el 33% recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 9 días (rango: 1 día a 2,7 meses).

Hipotiroidismo e hipertiroidismo:

OPDIVO puede causar trastornos tiroideos autoinmunes. Monitorear la función tiroidea antes y periódicamente durante el tratamiento con OPDIVO. Administrar terapia de reemplazo hormonal en caso de hipotiroidismo. Iniciar tratamiento médico para el control del hipertiroidismo. No hay ajustes de dosis recomendados de OPDIVO para hipotiroidismo o hipertiroidismo.

En pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, se produjo hipotiroidismo o tiroiditis que condujo a hipotiroidismo en el 9% (171/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,9 meses (rango: 1 día a 16,6 meses).

Aproximadamente el 79% de los pacientes con hipotiroidismo recibieron levotiroxina, y el 4% también requirieron corticosteroides. Se produjo la resolución en el 35% de los pacientes. Se produjo hipertiroidismo en el 2,7% (54/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 1,5 meses (rango: 1 día a 14,2 meses). Aproximadamente el 26% de los pacientes con hipertiroidismo recibieron metimazol, el 9% recibieron carbimazol, el 4% recibieron propiltiouracilo, y el 9% recibieron corticosteroides. Se produjo la resolución en el 76% de los pacientes.

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo hipotiroidismo o tiroiditis que condujo a hipotiroidismo en el 22% (89/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,1 meses (rango: 1 día a 10,1 meses). Aproximadamente el 73% de los pacientes con hipotiroidismo o tiroiditis recibieron levotiroxina. Se produjo la resolución en el 45% de los pacientes.

Se produjo hipertiroidismo en el 8% (34/407) de los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab: la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 23 días (rango: 3 días a 3,7 meses).

Aproximadamente el 29% de los pacientes con hipertiroidismo recibieron metimazol, y el 24% recibieron carbimazol. Se produjo la resolución en el 94% de los pacientes.

Diabetes mellitus tipo 1:

OPDIVO puede causar diabetes mellitus tipo 1. Monitorear a los pacientes para detectar la aparición de hiperglucemia. Suspender OPDIVO en caso de hiperglucemia severa (Grado 3) hasta alcanzar el control metabólico. Discontinuar OPDIVO en forma permanente en caso de hiperglucemia con riesgo de muerte (Grado 4).

En pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, se produjo diabetes en el 0,9% (17/1994) de los pacientes, incluidos dos casos de cetoacidosis diabética. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 4,4 meses (rango: 15 días a 22 meses). En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo diabetes en el 1,5% (6/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,5 meses (rango: 1,3 a 4,4 meses). OPDIVO con ipilimumab se suspendió en un paciente y se discontinuó permanentemente en un segundo paciente que desarrolló diabetes.

Nefritis y disfunción renal mediadas por la respuesta inmune:

OPDIVO puede causar nefritis mediada por la respuesta inmune, definida como disfunción renal o aumento de creatinina ≥Grado 2, requisito de corticosteroides y ausencia de una etiología alternativa clara. Monitorear a los pacientes para detectar una elevación de la creatinina sérica antes y periódicamente durante el tratamiento. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides en caso de aumento de creatinina sérica potencialmente mortal (Grado 4). Administrar corticosteroides en una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona en caso de aumento de creatinina sérica moderado (Grado 2) o severo (Grado 3); si el cuadro empeora o no se produce una mejoría, aumentar la dosis de corticosteroides a 1 - 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona.

Suspender OPDIVO en caso de aumento de creatinina sérica moderado (Grado 2) o severo (Grado 3). Discontinuar permanentemente OPDIVO en caso de aumento de creatinina sérica potencialmente mortal (Grado 4).

OPDIVO como monoterapia:

En pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, se produjo nefritis y disfunción renal mediadas por la respuesta inmune en el 1,2% (23/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 4,6 meses (rango: 23 días a 12,3 meses). La nefritis y disfunción renal mediadas por la respuesta inmune condujeron a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0,3% y a la suspensión de OPDIVO en el 0,8% de los pacientes. Todos los pacientes recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 21 días (rango: 1 día a 15,4 meses). Se produjo la resolución completa en el 48% de los pacientes. Ningún paciente presentó recurrencia de nefritis o disfunción renal tras la reiniciación de OPDIVO.

OPDIVO con ipilimumab:

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo nefritis y disfunción renal mediadas por la respuesta inmune en el 2,2% (9/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,7 meses (rango: 9 días a 7,9 meses). La nefritis y disfunción renal mediadas por la respuesta inmune condujeron a la discontinuación permanente o a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 0,7% y el 0,5% de los pacientes, respectivamente. Aproximadamente el 67% de los pacientes recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 13,5 días (rango: 1 día a 1,1 meses). Se produjo la resolución completa en todos los pacientes. Dos pacientes reiniciaron OPDIVO con ipilimumab, sin recurrencia de la nefritis o disfunción renal.

Reacciones adversas dérmicas mediadas por la respuesta inmune:

OPDIVO puede causar erupción mediada por la respuesta inmune, incluido síndrome de Stevens Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), algunos casos con desenlace mortal. En caso de signos o síntomas de SJS o TEN, suspender OPDIVO y remitir al paciente para recibir atención especializada para su evaluación y tratamiento. Si se confirma SJS o TEN, discontinuar OPDIVO en forma permanente.

En caso de erupción mediada por la respuesta inmune, administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides, en caso de erupción severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4). Suspender OPDIVO en caso de erupción severa (Grado 3) y discontinuar permanentemente OPDIVO en caso de erupción potencialmente mortal (Grado 4).

OPDIVO como monoterapia:

En pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, se produjo erupción mediada por la respuesta inmune en el 9% (171/1994) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 2,8 meses (rango: <1 día a 25,8 meses). La erupción mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0,3% y a la suspensión de OPDIVO en el 0,8% de los pacientes. Aproximadamente el 16% de los pacientes con erupción recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 12 días (rango: 1 día a 8,9 meses), y el 85% recibieron corticosteroides tópicos. Se produjo la resolución completa en el 48% de los pacientes. Se produjo la recurrencia de la erupción en el 1,4% de los pacientes que reiniciaron OPDIVO tras la resolución de la erupción.

OPDIVO con ipilimumab:

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo erupción mediada por la respuesta inmune en el 22,6% (92/407) de los pacientes; la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 18 días (rango: 1 día a 9,7 meses). La erupción mediada por la respuesta inmune condujo a la discontinuación permanente o a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 0,5% y el 3,9% de los pacientes, respectivamente.

Aproximadamente el 17% de los pacientes con erupción recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 14 días (rango: 2 días a 4,7 meses). Se produjo la resolución completa en el 47% de los pacientes. Aproximadamente el 6% de los pacientes que reiniciaron OPDIVO e ipilimumab tras la resolución presentaron recurrencia de la erupción.

Encefalitis mediada por la respuesta inmune:

OPDIVO puede causar encefalitis mediada por la respuesta inmune, sin una etiología alternativa clara. La evaluación de pacientes con síntomas neurológicos puede incluir, entre otras cosas, consulta con un neurólogo, estudio por resonancia magnética del cerebro y punción lumbar. Suspender OPDIVO en pacientes con signos o síntomas neurológicos de inicio reciente moderados a severos, y evaluar para descartar causas infecciosas u otras causas de deterioro neurológico moderado a severo. Si se descartan otras etiologías, administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona para pacientes con encefalitis mediada por la respuesta inmune, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides. Discontinuar permanentemente OPDIVO por encefalitis mediada por la respuesta inmune.

OPDIVO como monoterapia:

En los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, se produjo encefalitis en el 0,2% (3/1994). Se produjo encefalitis límbica fatal en un paciente luego de 7,2 meses de exposición a pesar de la discontinuación de OPDIVO y la administración de corticosteroides. En los otros dos pacientes, se produjo encefalitis post-trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT por sus siglas en inglés) alogénico.

OPDIVO con ipilimumab:

Se produjo encefalitis en un paciente que recibió OPDIVO con ipilimumab (0,2%) luego de 1,7 meses de exposición.

Otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune:

OPDIVO puede causar otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune clínicamente significativas. Pueden ocurrir reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune luego de la discontinuación de la terapia con OPDIVO. Para cualquier presunta reacción adversa mediada por la respuesta inmune, excluir otras causas. En función de la severidad de la reacción adversa, discontinuar permanentemente o suspender OPDIVO, administrar corticosteroides en altas dosis y, si corresponde, iniciar terapia de reemplazo hormonal. Tras la mejoría hasta alcanzar el Grado 1 o menor, disminuir los corticosteroides gradualmente y continuar con dicha disminución durante al menos 1 mes. Considerar reiniciar OPDIVO luego de completar la disminución gradual de los corticosteroides, según la severidad del evento.

En los ensayos clínicos de OPDIVO administrado como monoterapia o en combinación con ipilimumab, se produjeron las siguientes reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune, clínicamente significativas en menos del 1,0% de los pacientes que recibieron OPDIVO: uveítis, iritis, pancreatitis, parálisis facial y del nervio abducens, desmielinización, polimialgia reumática, neuropatía autoinmune, síndrome de Guillain-Barré, hipopituitarismo, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, gastritis, duodenitis, sarcoidosis, linfadenitis necrotizante histiocítica (linfadenitis de Kikuchi), miositis, miocarditis, rabdomiólisis, disfunción motriz, vasculitis y síndrome miasténico.

Reacciones a la infusión:

OPDIVO puede causar reacciones severas a la infusión, que se han reportado en menos del 1,0% de los pacientes en los ensayos clínicos. Discontinuar OPDIVO en pacientes con reacciones a la infusión severas o potencialmente mortales. Interrumpir o demorar la velocidad de infusión en pacientes con reacciones a la infusión leves o moderadas.

OPDIVO como monoterapia:

En los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 6,4% (127/1994) de los pacientes.

OPDIVO con ipilimumab:

En los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 2,5% (10/407) de los pacientes.

Complicaciones del HSCT alogénico tras OPDIVO:

Cinco muertes se produjeron en el contexto de enfermedad de injerto versus huésped (GVHD) severa o refractaria. Se reportó GVHD aguda de Grado 3 o mayor en 5/17 pacientes (29%). Se reportó GVHD hiperaguda, definida como GVHD ocurrida dentro de los 14 días luego de la infusión de células madre, en 2 pacientes (20%). Se reportó síndrome febril que requirió esteroides, sin una causa infecciosa identificada, en seis pacientes (35%) dentro de las primeras 6 semanas post-trasplante, con cinco pacientes que respondieron a los esteroides. Se reportaron dos casos de encefalitis: un caso de encefalitis linfocítica de Grado 3 sin una causa infecciosa identificada, que se produjo y se resolvió con esteroides, y un caso de encefalitis presuntamente de origen viral de Grado 3 que se resolvió con tratamiento antiviral. Se produjo enfermedad veno-oclusiva (VOD) hepática en un paciente, quien recibió HSCT alogénico con condicionamiento de intensidad reducida, y murió por GVHD y falla multi-orgánica.

Otros casos de VOD hepática tras el HSCT alogénico con condicionamiento de intensidad reducida también se han reportado en pacientes con linfoma que recibieron un anticuerpo bloqueador del receptor de PD1 antes del trasplante. También se han reportado casos de GVHD hiperaguda fatal. Estas complicaciones podrían ocurrir, a pesar de la terapia interviniente, entre el bloqueo de PD-1 y el HSCT alogénico.

Seguir a los pacientes de cerca para obtener evidencia temprana de complicaciones relacionadas con el trasplante, tales como GVHD hiperaguda, GVHD aguda severa (Grado 3 a 4), síndrome febril que requiere esteroides, VOD hepática, y otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune, e intervenir prontamente.

Toxicidad embriofetal:

Sobre la base de su mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, OPDIVO puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción en animales, la administración de nivolumab a monos cynomolgus desde el comienzo de la organogénesis hasta el parto dio como resultado un aumento de los abortos y las muertes prematuras de la cría. Advertir a las mujeres embarazadas sobre el potencial riesgo para el feto. Aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con un régimen que contiene OPDIVO y durante al menos 5 meses después de la última dosis de OPDIVO

La incidencia y la gravedad de la neumonitis mediada por la respuesta inmune en pacientes con NSCLC metastásico o recurrente tratados con nivolumab 360 mg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino fueron comparables con el tratamiento con nivolumab en combinación con ipilimumab.

Después de valorar cuidadosamente el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente, nivolumab en combinación con quimioterapia debe usarse con precaución en pacientes con estado funcional ECOG ≥ 2, metástasis del sistema nervioso central no tratadas, enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, o afecciones médicas que requieren inmunosupresión sistémica debido a que estos pacientes se excluyeron del estudio clínico pivotal en el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico.

Nuevas reacciones adversas:

Las reacciones adversas serias más frecuentes que se presentaron en los pacientes fueron neumonía, diarrea, neutropenia febril, anemia, lesión renal aguda, dolor musculoesquelético, disnea, neumonitis, e insuficiencia respiratoria. Se produjeron reacciones adversas mortales que incluyeron toxicidad hepática, insuficiencia renal aguda, septicemia, neumonitis, diarrea con hipopotasemia, y hemoptisis masiva en el contexto de trombocitopenia. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la discontinuación de la terapia fueron fatiga, dolor musculoesquelético, náuseas, diarrea, erupción cutánea, disminución del apetito, constipación y prurito.

Las reacciones adversas más comunes notificadas en los pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia fueron neuropatía periférica, náuseas, fatiga, diarrea, vómitos, disminución del apetito, dolor abdominal, constipación y dolor musculoesquelético.

Se presentaron reacciones adversas mortales en los pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia que incluyeron neumonitis, neutropenia febril, accidente cerebrovascular, toxicidad gastrointestinal, mucositis intestinal, shock séptico, neumonía, infección, hemorragia gastrointestinal, trombosis en vasos mesentéricos y coagulación intravascular diseminada.

Se presentaron reacciones adversas serias en los pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia que incluyeron vómitos, neumonía, anemia, pirexia, diarrea, neutropenia febril y neumonitis.

Se presentaron anomalías hematológicas y bioquímicas de laboratorio en los pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, que incluyeron neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia, linfopenia, hipopotasemia, hiponatremia, incremento de la enzima aspartato aminotransferasa, hiperglucemia, incremento de la alanina aminotransferasa e hiperbilirrubinemia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 19 de 2021, numeral 3.4.2.6., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas

Nuevas indicaciones:

Cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas:

Melanoma irresecable o metastásico:

Nivolumab como monoterapia o en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

Tratamiento adyuvante del melanoma:

Nivolumab está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma estadío IIIB/IIIC y IV con alto riesgo de recurrencia, que han sido sometidos a resección completa.

Carcinoma avanzado de células renales:

Nivolumab está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) que han recibido terapia antiangiogénica previa. Nivolumab en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) con riesgo intermedio o alto que no han recibido tratamiento previo.

Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN):

Cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente:

Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico

Nueva dosificación:

Dosis recomendada de OPDIVO para el tratamiento en primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o recurrente:

Dosis recomendada de OPDIVO® para el tratamiento del adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágico

Nuevas precauciones y advertencias:

Neumonitis mediada por la respuesta inmune:

OPDIVO como monoterapia:

Aproximadamente el 8% de los pacientes tuvieron recurrencia de la neumonitis tras la reiniciación de OPDIVO.

OPDIVO con ipilimumab:

Colitis mediada por la respuesta inmune:

OPDIVO puede causar colitis mediada por la respuesta inmune, definida por la necesidad de usar corticosteroides sin una etiología alternativa clara. Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de colitis. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la reducción gradual de los corticosteroides en caso de colitis severa (Grado 3) o con potencialmente mortal (Grado 4). Administrar corticosteroides en una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides en caso de colitis moderada (Grado 2) de más de 5 días de duración; si se produce un empeoramiento o no se registra mejoría a pesar de haber iniciado los corticosteroides, aumentar la dosis a 1 - 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona. Suspender OPDIVO por colitis moderada o severa (Grado 2 o 3).

Discontinuar permanentemente OPDIVO en caso de colitis potencialmente mortal (Grado 4) o colitis recurrente tras reiniciar OPDIVO.

OPDIVO como monoterapia:

OPDIVO con ipilimumab:

Aproximadamente el 96% de los pacientes con colitis recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 1,1 meses (rango: 1 día a 12 meses). Aproximadamente el 23% de los pacientes requirieron la adición de infliximab a los corticosteroides en altas dosis.

Se produjo la resolución completa en el 75% de los pacientes. Aproximadamente el 28% de los pacientes tuvieron recurrencia de la colitis tras la reiniciación de OPDIVO con ipilimumab.

Hepatitis mediada por la respuesta inmune:

Suspender OPDIVO en caso de hepatitis mediada por la respuesta inmune moderada (Grado 2) y discontinuar permanentemente OPDIVO en casos severos (Grado 3) o con riesgo de muerte (Grado 4).

OPDIVO como monoterapia:

OPDIVO con ipilimumab:

Aproximadamente el 92% de los pacientes con hepatitis recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 1,1 meses (rango: 1 día a 13,2 meses). Se produjo la resolución completa en el 75% de los pacientes. Aproximadamente el 11% de los pacientes tuvieron recurrencia de la hepatitis tras la reiniciación de OPDIVO con ipilimumab.

Endocrinopatías mediadas por la respuesta inmune:

Hipofisitis:

Suspender OPDIVO por hipofisitis moderada (Grado 2) o severa (Grado 3).

Discontinuar permanentemente OPDIVO por hipofisitis potencialmente mortal (Grado 4).

Aproximadamente el 67% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal, y el 33% recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 14 días (rango: 5 a 26 días).

Insuficiencia adrenal:

OPDIVO puede causar insuficiencia adrenal mediada por la respuesta inmune.

Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de insuficiencia adrenal.

Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides, en caso de insuficiencia adrenal severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4). Suspender OPDIVO en caso de insuficiencia adrenal moderada (Grado 2), y discontinuar permanentemente OPDIVO en caso de insuficiencia adrenal severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4).

Hipotiroidismo e hipertiroidismo:

Aproximadamente el 73% de los pacientes con hipotiroidismo o tiroiditis recibieron levotiroxina. Se produjo la resolución en el 45% de los pacientes.

Se produjo hipertiroidismo en el 8% (34/407) de los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab: la mediana del tiempo hasta el inicio fue de 23 días (rango: 3 días a 3,7 meses). Aproximadamente el 29% de los pacientes con hipertiroidismo recibieron metimazol, y el 24% recibieron carbimazol. Se produjo la resolución en el 94% de los pacientes.

Diabetes mellitus tipo 1:

Nefritis y disfunción renal mediadas por la respuesta inmune:

Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides en caso de aumento de creatinina sérica potencialmente mortal (Grado 4). Administrar corticosteroides en una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona en caso de aumento de creatinina sérica moderado (Grado 2) o severo (Grado 3); si el cuadro empeora o no se produce una mejoría, aumentar la dosis de corticosteroides a 1 - 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona.

OPDIVO como monoterapia:

12,3 meses). La nefritis y disfunción renal mediadas por la respuesta inmune condujeron a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0,3% y a la suspensión de OPDIVO en el 0,8% de los pacientes. Todos los pacientes recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 21 días (rango: 1 día a 15,4 meses). Se produjo la resolución completa en el 48% de los pacientes. Ningún paciente presentó recurrencia de nefritis o disfunción renal tras la reiniciación de OPDIVO.

OPDIVO con ipilimumab:

Se produjo la resolución completa en todos los pacientes. Dos pacientes reiniciaron OPDIVO con ipilimumab, sin recurrencia de la nefritis o disfunción renal.

Reacciones adversas dérmicas mediadas por la respuesta inmune:

OPDIVO como monoterapia:

Aproximadamente el 16% de los pacientes con erupción recibieron altas dosis de corticosteroides (al menos 40 mg de equivalentes de prednisona por día) durante una mediana de 12 días (rango: 1 día a 8,9 meses), y el 85% recibieron corticosteroides tópicos. Se produjo la resolución completa en el 48% de los pacientes. Se produjo la recurrencia de la erupción en el 1,4% de los pacientes que reiniciaron OPDIVO tras la resolución de la erupción.

OPDIVO con ipilimumab:

Encefalitis mediada por la respuesta inmune:

OPDIVO como monoterapia:

OPDIVO con ipilimumab:

Se produjo encefalitis en un paciente que recibió OPDIVO con ipilimumab (0,2%) luego de 1,7 meses de exposición.

Otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune:

Reacciones a la infusión:

Interrumpir o demorar la velocidad de infusión en pacientes con reacciones a la infusión leves o moderadas.

OPDIVO como monoterapia:

En los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia, se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 6,4% (127/1994) de los pacientes.

OPDIVO con ipilimumab:

En los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 2,5% (10/407) de los pacientes.

Complicaciones del HSCT alogénico tras OPDIVO:

Se produjeron complicaciones, incluidos eventos fatales, en pacientes que recibieron HSCT alogénico tras recibir OPDIVO. Se evaluaron los resultados en 17 pacientes de los Ensayos 8 y 9 que fueron sometidos a HSCT alogénico tras discontinuar OPDIVO (15 con condicionamiento de intensidad reducida y 2 con acondicionamiento mieloablativo). La mediana de la edad al momento del HSCT fue de 33 (rango: 18 a 56), y se había administrado una mediana de 9 dosis de OPDIVO (rango: 4 a 16). Seis de 17 pacientes (35%) murieron a raíz de complicaciones del HSCT alogénico después de recibir OPDIVO. Cinco muertes se produjeron en el contexto de enfermedad de injerto versus huésped (GVHD) severa o refractaria. Se reportó GVHD aguda de Grado 3 o mayor en 5/17 pacientes (29%). Se reportó GVHD hiperaguda, definida como GVHD ocurrida dentro de los 14 días luego de la infusión de células madre, en 2 pacientes (20%). Se reportó síndrome febril que requirió esteroides, sin una causa infecciosa identificada, en seis pacientes (35%) dentro de las primeras 6 semanas post-trasplante, con cinco pacientes que respondieron a los esteroides. Se reportaron dos casos de encefalitis: un caso de encefalitis linfocítica de Grado 3 sin una causa infecciosa identificada, que se produjo y se resolvió con esteroides, y un caso de encefalitis presuntamente de origen viral de Grado 3 que se resolvió con tratamiento antiviral. Se produjo enfermedad veno-oclusiva (VOD) hepática en un paciente, quien recibió HSCT alogénico con condicionamiento de intensidad reducida, y murió por GVHD y falla multi-orgánica.

También se han reportado casos de GVHD hiperaguda fatal. Estas complicaciones podrían ocurrir, a pesar de la terapia interviniente, entre el bloqueo de PD-1 y el HSCT alogénico.

Toxicidad embriofetal:

Nuevas reacciones adversas:

3.4.2.2. COSENTYX

Expediente: 20082591 Radicado: 20221073831 Fecha: 29/04/2022 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Composición: Cada jeringa prellenada contiene 150 mg de Secukinumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Psoriasis en placas: Cosentyx (secukinumab) está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a severa en pacientes mayores de 6 años que son candidatos a terapia sistémica o fototerapia que no son respondedores o intolerantes a agentes sistémicos no biológicos.

Artritis psoriásica: Cosentyx (secukinumab) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa. Como alternativo en pacientes que no han respondido a agentes antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs, por su sigla en inglés).

Espondiloartritis axial (EspAax) con o sin daño radiográfico: Espondilitis anquilosante (EA)/ EspAax con daño radiográfico: Cosentyx (secukinumab) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa. Como alternativo en pacientes que no han respondido a terapia con anti TNF alfa u otros modificadores de la enfermedad (DMARDs, por su sigla en inglés).

Espondiloartritis axial no radiográfica (EspAax-nr) / EspAax sin daño radiográfico: Cosentyx (secukinumab) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con espondiloartritis axial no radiográfica activa con signos objetivos de inflamación, demostrados mediante elevación de la PCR y RNM, quienes no hayan tenido respuesta al tratamiento con AINEs.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Reacciones de hipersensibilidad graves al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de reacciones adversas
Inserto e IPP versión NPI 2021-PSB/GLC-1251-s del 16 de diciembre de 2021, corr. 20 de diciembre de 2021 allegado mediante radicado 20221073831

Nuevas indicaciones

Psoriasis en placas Cosentyx (secukinumab) está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada o severa en pacientes mayores de 6 años que son candidatos a terapia sistémica o fototerapia que no son respondedores o intolerantes a agentes sistémicos no biológicos.

Artritis psoriásica Cosentyx (secukinumab) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa. Como alternativo en pacientes que no han respondido a agentes antireumaticos modificadores de la enfermedad (DMARDs, por su sigla en inglés).

Espondiloartritis axial (EspAax) con o sin daño radiográfico

Espondilitis anquilosante (EA)/EspAax con daño radiográfico

Cosentyx (secukinumab) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con espondilitis anquilosante activa. Como alternativo en pacientes que no han respondido a terapia con anti TNF alfa u otros modificadores de la enfermedad (DMARDs, por su sigla en inglés).

Espondiloartritis axial no radiográfica (EspAax-nr)/EspAax sin daño radiográfico Cosentyx (secukinumab) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con espondiloartritis axial no radiográfica activa con signos objetivos de inflamación, demostrados mediante elevación de la PCR y RNM, quienes no hayan tenido respuesta al tratamiento con AINEs.

Artritis idiopática juvenil Artritis relacionada con entesitis Cosentyx (secukinumab) está indicado para el tratamiento de la artritis relacionada con entesitis activa en pacientes mayores de 2 años.

Artritis psoriásica juvenil Cosentyx (secukinumab) está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica juvenil activa en pacientes mayores de 2 años.

Nueva dosificación/grupo etario

Posología

Psoriasis en placas Pacientes adultos La dosis recomendada es de 300 mg por inyección subcutánea, que se administra inicialmente las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, y luego con periodicidad mensual durante la fase de mantenimiento. Algunos pacientes pueden obtener un beneficio adicional al recibir 300 mg cada 2 semanas.

Cada dosis de 300 mg se administra como una inyección subcutánea de 300 mg o repartida en dos inyecciones subcutáneas de 150 mg.

Pacientes pediátricos

La dosis recomendada se basa en el peso corporal (Tabla 1) y se administra mediante inyección subcutánea inicialmente las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, y luego con periodicidad mensual durante la fase de mantenimiento (cada 4 semanas). Cada dosis de 75 mg se administra como una inyección subcutánea de 75 mg. Cada dosis de 150 mg se administra como una inyección subcutánea de 150 mg. Cada dosis de 300 mg se administra como una inyección subcutánea de 300 mg o repartida en dos inyecciones subcutáneas de 150 mg.

Artritis psoriásica

La dosis recomendada es de 150 mg por inyección subcutánea, que se administra inicialmente las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, y luego con periodicidad mensual durante la fase de mantenimiento. En función de la respuesta clínica, la dosis se puede aumentar a 300 mg.

Para los pacientes con psoriasis en placas concomitante moderada o severa, se recomienda la posología y administración para la psoriasis en placas en adultos.

En los pacientes con respuesta insatisfactoria a los inhibidores del TNFα, la dosis recomendada es de 300 mg en inyección subcutánea, que se administra inicialmente las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, y luego con periodicidad mensual durante la fase de mantenimiento.

Cada dosis de 300 mg se administra como una inyección subcutánea de 300 mg o repartida en dos inyecciones subcutáneas de 150 mg.

Espondiloartritis axial (EspAax)

Espondilitis anquilosante (EA)

Cada dosis de 300 mg se administra como una inyección subcutánea de 300 mg o repartida en dos inyecciones subcutáneas de 150 mg.

Espondiloartritis axial no radiográfica (EspAax-nr)

Administrar con o sin dosis de impregnación. La dosis recomendada es: -Con dosis de impregnación: 150 mg por inyección subcutánea, que se administra inicialmente las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, y luego con periodicidad mensual durante la fase de mantenimiento. -Sin dosis de impregnación: 150 mg por inyección subcutánea cada mes.

Para todas las indicaciones anteriores, los datos disponibles sugieren que una respuesta clínica se alcanza normalmente en las 16 semanas de tratamiento. Se debe considerar interrumpir el tratamiento en los pacientes que no han mostrado respuesta a las 16 semanas de tratamiento. Algunos pacientes con una respuesta parcial al inicio pueden mejorar posteriormente con un tratamiento continuado de más de 16 semanas.

Artritis idiopática juvenil (AIJ)

Artritis relacionada con entesitis (ARE) y artritis psoriásica juvenil (APJ)

La dosis recomendada se basa en el peso corporal. En los pacientes de <50 kg de peso, la dosis es de 75 mg. En los pacientes de ≥50 kg de peso, la dosis es de 150 mg. Cosentyx se administra por inyección subcutánea en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, y luego una dosis de mantenimiento mensual (cada 4 semanas). Cada dosis de 75 mg se administra como una inyección subcutánea de 75 mg. Cada dosis de 150 mg se administra como una inyección subcutánea de 150 mg.

Poblaciones especiales

Disfunción renal o hepática Cosentyx no se ha estudiado específicamente en estas poblaciones de pacientes.

Pacientes pediátricos

No se han establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 años con las categorías de AIJ de ARE y APJ.

No se han establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos menores de 6 años con psoriasis en placas.

No se han establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento para otras indicaciones en los menores de 18 años.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)

No es necesario ajustar la dosis.

Modo de administración

Jeringa precargada y pluma precargada

Cosentyx se administra por inyección subcutánea. En la medida de lo posible, la inyección no debe aplicarse en zonas de la piel afectadas por la psoriasis.

Los pacientes pueden autoinyectarse Cosentyx, o bien puede hacerlo un cuidador, después de aprender correctamente la técnica de inyección subcutánea, siempre que lo juzgue conveniente el médico. Sin embargo, este debe garantizar el seguimiento adecuado de tales pacientes. Se debe enseñar a los pacientes o a sus cuidadores a inyectar la dosis completa de Cosentyx según las instrucciones que figuran en el prospecto, el cual contiene instrucciones detalladas para la administración del producto.

Para los pacientes que reciban la dosis de 75 mg, debe utilizarse la jeringa precargada de 75 mg/0,5 ml.

Nuevas reacciones adversas

Resumen del perfil toxicológico Más de 18 000 pacientes recibieron Cosentyx en estudios clínicos efectuados con y sin enmascaramiento en diversas indicaciones (psoriasis en placas y otras enfermedades autoinmunitarias), lo que representa una exposición de 30 565 años-paciente.

De estos pacientes, más de 11 500 estuvieron expuestos a Cosentyx al menos durante un año.

Reacciones adversas en la psoriasis en placas

Pacientes adultos Se agruparon los datos de cuatro estudios de fase III sobre psoriasis en placas para evaluar la seguridad de Cosentyx en comparación con el placebo hasta 12 semanas después del inicio del tratamiento. Se evaluaron 2076 pacientes en total (de los cuales 692 pacientes recibieron la dosis de 150 mg, 690 pacientes, la de 300 mg y 694 pacientes, el placebo).

Las reacciones adversas más frecuentes fueron las infecciones del tracto respiratorio superior (casi siempre nasofaringitis y rinitis). La mayoría de los eventos fueron leves o moderados.

Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos sobre psoriasis (Tabla 2) se han ordenado con arreglo a la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas están clasificadas por orden de frecuencia decreciente y, en cada grupo de frecuencia, por orden de gravedad decreciente. Además, para cada reacción adversa se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); infrecuente (≥1/1000 a <1/100); rara (≥1/10 000 a <1/1000); muy rara (<1/10 000).

Tabla 2 Porcentaje de pacientes con reacciones adversas en los estudios clínicos sobre psoriasis1

Pacientes pediátricos Se ha evaluado la seguridad de Cosentyx en dos estudios de fase III en pacientes pediátricos con psoriasis en placas. El primero se trató de un estudio con doble enmascaramiento y comparativo con placebo, en el que participaron 162 pacientes de entre 6 y menos de 18 años con psoriasis en placas severa. El segundo fue un estudio sin enmascaramiento, en el que participaron 84 pacientes de entre 6 y menos de 18 años con psoriasis en placas moderada o severa. El perfil toxicológico notificado en estos estudios concordó con el perfil toxicológico informado en los pacientes adultos con psoriasis en placas.

La seguridad de Cosentyx también se evaluó en un estudio de fase III en 86 pacientes pediátricos de entre 2 y menos de 18 años con las categorías ARE y APJ de la AIJ. El perfil toxicológico notificado en este estudio concordó con el perfil toxicológico informado en los pacientes adultos.

Reacciones adversas (de frecuencia desconocida) procedentes de comunicaciones espontáneas y de casos publicados

Desde la comercialización de Cosentyx se han notificado las reacciones adversas que se indican a continuación a través de comunicaciones espontáneas de casos y de casos publicados en la literatura específica. Como dichas reacciones se comunican de forma voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma confiable su frecuencia, de modo que esta se considera desconocida. Las reacciones adversas se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, se presentan por orden de gravedad decreciente.

Descripción de reacciones adversas de especial interés Pacientes adultos Infecciones Durante la fase comparativa con placebo de los estudios clínicos sobre psoriasis en placas (en los que un total de 1382 pacientes recibieron Cosentyx y 694, el placebo durante un período de hasta 12 semanas), se registraron infecciones en el 28,7% de los pacientes tratados con Cosentyx y en el 18,9% de los pacientes que recibieron el placebo. La mayoría de las infecciones fueron leves o moderadas. Se registraron infecciones graves en el 0,14% de los pacientes tratados con Cosentyx y en el 0,3% de los que recibieron el placebo.

Durante el período completo de tratamiento (en el que un total de 3430 pacientes recibieron Cosentyx, generalmente durante 52 semanas), se notificaron infecciones en el 47,5% de los pacientes tratados con Cosentyx (0,9 por cada paciente-año de seguimiento). Se notificaron infecciones graves en el 1,2% de los pacientes tratados con Cosentyx (0,015 por cada paciente-año de seguimiento).

Las tasas de infección observadas en los ensayos clínicos de la artritis psoriásica y la espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica) fueron similares a las observadas en los estudios de la psoriasis.

Reacciones de hipersensibilidad En los ensayos clínicos se observaron urticaria y, raramente, reacciones anafilácticas a Cosentyx.

Inmunogenia En los ensayos clínicos de la psoriasis, la artritis psoriásica y la espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica), menos del 1% de los pacientes tratados con Cosentyx generaron anticuerpos antisecukinumábicos a lo largo del período de tratamiento de hasta 52 semanas. Aproximadamente la mitad de los anticuerpos antisecukinumábicos surgidos durante el tratamiento eran anticuerpos neutralizantes, pero ello no se asoció a una pérdida de eficacia o a anomalías farmacocinéticas.

Reacciones adversas en la artritis psoriásica Cosentyx se estudió en cinco ensayos comparativos con placebo efectuados en 2754 pacientes con artritis psoriásica (1871 recibieron Cosentyx y 883 recibieron placebo), con una exposición total a Cosentyx de 4478 años-paciente. El perfil toxicológico observado en los pacientes con artritis psoriásica que recibieron Cosentyx concuerda con el observado en los pacientes con psoriasis.

Reacciones adversas en la espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica) Cosentyx se estudió en tres ensayos comparativos con placebo efectuados en 816 pacientes con espondilitis anquilosante (544 recibieron Cosentyx y 272, placebo). La mediana de la duración de la exposición en los pacientes tratados con secukinumab fue de 469 días en el estudio AS1, 460 días en el estudio AS2 y 1142 días en el estudio AS3. También se estudió Cosentyx en un ensayo comparativo con placebo para el tratamiento de la espondiloartritis axial no radiográfica en 555 pacientes (369 tratados con Cosentyx y 186 tratados con placebo) que sumaron una exposición de 588 añospaciente (mediana de la duración de la exposición en los pacientes tratados con secukinumab: 395 días). El perfil toxicológico observado en los pacientes con espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica) que recibieron Cosentyx concuerda con el observado en los pacientes con psoriasis.

Reacciones adversas adicionales solicitadas por la Autoridad Regulatoria Colombiana – INVIMA1: otitis externa (frecuencia: infrecuente), infecciones del tracto respiratorio inferior (frecuencia: infrecuente), reacciones anafilácticas (frecuencia: rara), cefalea (frecuencia: frecuente), náusea (frecuencia: frecuente), dermatitis exfoliativa2 (frecuencia: rara), fatiga (frecuencia: frecuente). 1La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); infrecuente (≥1/1000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muy rara (<1/10.000) y de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Frecuencia proporcionada basada en estudios clínicos controlados con placebo (fase III) en pacientes con psoriasis en placas, artritis psoriásica, EA y EspAax-nr expuestos a 300 mg, 150 mg, 75 mg o placebo hasta 12 semanas (psoriasis) o 16 semanas (artritis psoriásica, EA y EspAax-nr) duración del tratamiento. 2Se informaron casos en pacientes con diagnóstico de psoriasis.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que:

• El tamaño de muestra en el grupo de pacientes entre 2 y 6 años en el “estudio F2304” es reducido en los diferentes subgrupos artritis asociada a entesitis y artritis psoriásica juvenil (3 pacientes en total), lo que no es suficiente para sustentar la indicación en este grupo etario; por tanto, el interesado debe allegar información clínica adicional en este grupo. • Dado que la presentación apropiada para la población de menos 50 kg de peso es la de 75 mg, la Sala encuentra inapropiado la presentación del producto de la referencia (150 mg) en el grupo etario propuesto. La Sala le aclara al interesado que las presentaciones de 75 y 300 mg no se han presentado para su evaluación, por tanto, no se encuentran en normas farmacológicas. • Presenta el estudio A2324 que comparó dos regímenes de dosis de secukinumab (300 mg cada 2 semanas versus cada 4 semanas) en pacientes con psoriasis en placa moderada a severa y peso mayor de 90 kg, mostrando en la semana 16 una respuesta en el índice de la severidad del área de psoriasis (PASI 90) superior en el grupo que recibió secukinumab 300 mg c/2 semanas (73,2% frente a 55,5%; diferencia entre tratamientos: 17,7%; p unilateral = 0,0003); mientras que la diferencia no fue estadísticamente significativa en la evaluación global del investigador modificada 2011 (IGA mod 2011; 74,2% versus 65,9%) ni en la evaluación del índice de calidad de vida en dermatología (DLQI; 60,6% versus 54,5%). A la luz de estos resultados, la Sala solicita al interesado que justifique la recomendación que propone en posología para pacientes adultos con psoriasis en placa “Algunos pacientes pueden obtener un beneficio adicional al recibir 300 mg cada 2 semanas”. La Sala solicita al interesado informar si, adicionalmente, algunos pacientes pueden tener respuesta favorable con una dosis de mantenimiento de 150 mg/ cada 4 semanas.

3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.5.1 PENTAGLOBIN®

Expediente: 43789 Radicado: 20221066644 Fecha: 22/04/2022 Interesado: Amarey Novamedical S.A.

Composición: Cada mL de solución inyectable contiene 50 mg de Proteínas de plasma humano de las cuales inmunoglobulinas son al menos 95%

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Sustitución de inmunoglobulinas en pacientes inmunodeficientes.

Terapia coadyuvante en infecciones bacterianas severas asociadas a antibioticoterapia, en adultos, niños y neonatos

Contraindicaciones: (Del Registro)

Hipersensibilidad a los componentes. Debe evitarse su administración durante el embarazo y la lactancia a menos que sea esencial hacerlo. No aplicar vacunas de virus vivos hasta después de tres meses de administrada la inmunoglobulina.

Intolerancia a las Inmunoglobulinas humanas, especialmente en casos aislados de deficiencia de IgA, cuando el paciente tenga anticuerpos contra IgA.

Modificación de contraindicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de interacciones
Inserto Versión 04/2022 allegado mediante radicado 20221066644
Información para prescribir Versión 04/2022 allegado mediante radicado 20221066644

Nuevas contraindicaciones:

Hipersensibilidad a la sustancia activa (inmunoglobulinas humanas) o a cualquiera de los excipientes.

Pacientes con deficiencia de IgA selectiva quienes desarrollaron anticuerpos contra IgA, ya que la administración de un producto que contiene IgA puede resultar en anafilaxis.

Nueva dosificación / grupo etario: Posología y método de administración

Posología La dosificación depende del estatus inmune del paciente y la severidad de la enfermedad.

Las siguientes sugerencias de dosificación pueden utilizarse como referencia:

Neonatos e infantes 5 ml (0.25 g)/kg de peso corporal, diariamente durante 3 días consecutivos. Pueden requerirse infusiones adicionales dependiendo del curso clínico.

Niños y adultos a) Terapia de infecciones bacterianas severas: 5 ml (0.25 g)/kg de peso corporal diariamente durante 3 días consecutivos. Pueden requerirse infusiones adicionales dependiendo del curso clínico. b) Sustitución de Inmunoglobulina en pacientes Inmuno comprometidos y en pacientes con síndrome de deficiencia de anticuerpos secundaria severa: 3 - 5 ml (0.15 - 0.25 g)/kg de peso corporal. Repetición a intervalos semanales, si es necesario.

Pentaglobin debería infundirse de manera intravenosa a las siguientes tasas:

En neonatos e infantes: 1.7 ml/kg de peso corporal/hora mediante bomba de infusión En niños y adultos: 0.4 ml/kg de peso corporal/hora De forma alternativa: Los primeros 100 ml a 0.4 ml/kg de peso corporal/hora luego 0.2 ml/kg de peso corporal/hora continuamente hasta que se alcancen 15 ml/kg de peso corporal dentro de las siguientes 72 horas

Deterioro hepático No hay evidencia de que se requiera un ajuste de dosis a menos que se justifique clínicamente.

Deterioro renal Ningún ajuste de dosis a menos que se justifique clínicamente.

Ancianos Ningún ajuste de dosis a menos que se justifique clínicamente.

Método de administración Uso intravenoso.

Pentaglobin debería llevar e a temperatura ambiente o corporal antes de su uso.

Nuevas precauciones y advertencias

Trazabilidad Con el fin de mejorar la trazabilidad de medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del producto administrado deberían registrarse claramente.

Precauciones de uso Complica potenciales pueden frecuentemente evitarse garantizando que los pacientes: No sean sensibles a la inmunoglobulina humana normal administrando inicialmente el producto de forma lenta (0.4 ml/kg de peso corporal/hora).

Se monitoreen cuidadosamente en busca de cualquier síntoma durante todo el período de infusión.

En particular, pacientes no expuestos previamente a inmunoglobulina humana normal, pacientes que cambiaron de un producto IVIg alternativo o cuando se ha presentado un intervalo largo desde la infusión previa, deberían monitorearse en el hospital durante la primera infusión y durante la primera hora después de la primera infusión, con el fin de detectar potenciales signos adversos. Todos los otros pacientes deberían ser observados durante por lo menos 20 minutos después de la administración.

En todos los pacientes, la administración de IVIg requiere • Hidratación adecuada previa al inicio de la infusión de IVIg, • Monitoreo de salida de orina, • Monitoreo de niveles séricos de creatinina, • Evitar el uso concomitante de diuréticos de asa.

En caso de reacción adversa, se debe bien sea reducir la tasa de administración o detener la infusión. El tratamiento requerido depende de la naturaleza y severidad de la reacción adversa.

Reacción a la infusión Ciertas reacciones adversas (por ejemplo, dolor de cabeza, rubor, escalofríos, mialgia, sibilancia, taquicardia, dolor lumbar, nausea, e hipotensión) pueden estar relacionadas con la tasa de infusión. La tasa de infusión recomendada suministrada bajo la Sección 4.2 debe seguirse de cerca. Los pacientes deben monitorearse de cerca y observarse cuidadosamente en busca de cualquier síntoma durante todo el periodo de infusión.

Reacciones adversas pueden ocurrir más frecuentemente • En pacientes quienes reciben inmunoglobulina humana normal por primera vez o, en raros casos, cuando el producto de inmunoglobulina humana normal se cambia o cuando se ha tenido un intervalo largo desde la infusión anterior. • En pacientes con una infección no tratada o inflamación crónica subyacente

Hipersensibilidad Las reacciones de hipersensibilidad son raras.

Anafilaxis puede desarrollarse en pacientes • con IgA indetectable quienes tienen anticuerpos anti-IgA quienes habían tolerado tratamiento previo con inmunoglobulina humana normal En caso de shock, debería implementarse tratamiento médico estándar para shock.

Tromboembolia Existe evidencia clínica de una asociación entre la administración de inmunoglobulina intravenosa (IVIg) y eventos tromboembólicos tales como infarto del miocardio, accidente cerebrovascular (apoplejía), embolia pulmonar y trombosis venosa profunda la cual se asume que está relacionada con un incremento relativo en la viscosidad sanguínea mediante el alto flujo de inmunoglobulina en pacientes en riesgo.

Debería tenerse precaución en la prescripción e infusión de inmunoglobulinas en los siguientes individuos: Pacientes obesos y pacientes con factores de riesgo preexistentes para eventos trombóticos (tales como edad avanzada, hipertensión, diabetes mellitus y una historia de enfermedad vascular o episodios trombóticos, pacientes con trastornos trombofílicos adquiridos o heredados, pacientes con periodos prolongados de inmovilización, pacientes severamente hipovolémicos y pacientes con enfermedades que incrementan la viscosidad de la sangre).

En pacientes en riesgo de reacciones tromboembólicas adversas, los productos IVIg deberían administrarse a la tasa mínima de infusión y dosis practicable.

Insuficiencia renal aguda Casos de insuficiencia renal aguda se han reportado en pacientes que reciben terapia de IVIg. En la mayoría de los casos, se han identificado factores de riesgo, tales como insuficiencia renal preexistente, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, productos medicinales nefrotóxicos simultáneos o edad superior a 65 años.

Deberían valorarse los parámetros renales antes de la infusión de IVIg, particularmente en pacientes que se juzgue que presentan un riesgo potencial incrementado de desarrollar insuficiencia renal aguda, y nuevamente a intervalos apropiados. En pacientes en riesgo de insuficiencia renal aguda, los productos de IVIg deberían administrarse a la tasa mínima de infusión y dosis practicable.

En caso de deterioro renal debería considerarse la suspensión de IVIg.

Mientras que informes de disfunción renal e insuficiencia renal aguda se han asociado con el uso de muchos de los productos de IVIg con licencia que contienen diversos excipientes tales como sacarosa, glucosa y maltosa, aquellos que contienen sacarosa como estabilizador responden por una participación desproporcionada del número total. En los pacientes en riesgo, puede considerarse el uso de productos de IVIg que no contienen estos excipientes. Pentaglobin no contiene sacarosa o maltosa, pero contiene glucosa.

Síndrome de meningitis aséptica (AMS) El Síndrome de meningitis aséptica se ha reportado que ocurre en asociación con el tratamiento con IVIg. El síndrome usualmente comienza dentro de varias horas hasta 2 días a continuación del tratamiento con IVIg. Los estudios de fluido cerebroespinal son frecuentemente positivos con pleocitosis de hasta algunos miles de células por mm3, predominantemente de la serie granulocítica, y niveles elevados de proteína hasta varios cientos de mg/dl. AMS puede ocurrir más frecuentemente en asociación con tratamiento con IVIg de alta dosis (2 g/kg).

Los pacientes que exhiben tales signos y síntomas deberían recibir un examen neurológico exhaustivo, incluyendo estudios de CSF, para descartar otras causas de meningitis.

La suspensión del tratamiento con IVIg ha resultado en remisión de AMS dentro de varios días sin secuelas.

Anemia hemolítica

Las inmunoglobulinas intravenosas (productos de IVIg) pueden contener anticuerpos del grupo sanguíneo los cuales pueden actuar como hemolisinas e inducir un recubrimiento in vivo de glóbulos rojos con inmunoglobulina, causando una reacción antiglobulina directa positiva (prueba de Coombs) y, raramente, hemólisis. Anemia hemolítica puede desarrollarse subsiguiente a la terapia con IVIg debido a incremento en el secuestro de glóbulos rojos (RBC). Los receptores de IVIg deberían monitorearse en cuanto a signos clínicos y síntomas de hemólisis.

Neutropenia / Leucopenia Una disminución transitoria en el recuento de neutrófilos y/o episodios de neutropenia, algunas veces severos, se han reportado después del tratamiento con IVIgs. Esto ocurre típicamente horas o días después de la administración de IVIg y se resuelve de manera espontánea dentro de los siguientes 7 a 14 días.

Daño pulmonar agudo relacionado con la transfusión (TRALI) En pacientes que reciben IVIg, se han presentado algunos informes de edema pulmonar no cardiogénico agudo [Daño pulmonar agudo relacionado con la transfusión (TRALI)]. TRALI se caracteriza por hipoxia severa, disnea, taquipnea, cianosis, fiebre e hipotensión. Los síntomas de TRALI usualmente se desarrollan durante o dentro de las 6 horas siguientes a una transfusión, frecuentemente dentro de las siguientes 1 - 2 horas. Por lo tanto, quienes reciben IVIg deben monitorearse y la infusión de IVIg debe detenerse de forma inmediata en caso de reacciones pulmonares adversas. TRALI es una condición potencialmente fatal que requiere el manejo inmediato en la unidad de cuidados intensivos.

Interferencia con ensayos serológicos Después de la administración de inmunoglobulina, el aumento transitorio de los diversos anticuerpos transferidos de forma pasiva a la sangre del paciente puede resultar en engañosos resultados positivos en pruebas serológicas.

La transmisión pasiva de anticuerpos a antígenos de eritrocitos como por ejemplo A, B, D puede interferir con algunas pruebas serológicas para anticuerpos de eritrocitos por ejemplo la prueba antiglobulina directa (DAT, prueba de Coombs directa).

Agentes transmisibles Las medidas estándar para evitar infecciones que resultan del uso de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano incluyen selección de donantes, clasificación de donaciones individuales y conjuntos de plasma en cuanto a marcadores específicos de infección y la inclusión de pasos de fabricación efectivos para la inactivación / remoción de los virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano, la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos no puede excluirse totalmente. Esto también aplica a virus desconocidos o emergentes y otros patógenos.

Las medidas tomadas se consideran efectivas para virus encapsulados tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), virus de la hepatitis B (HBV) y virus de la hepatitis C (HCV).

Las medidas tomadas pueden ser de valor limitado contra virus no encapsulados tales como el virus de la hepatitis A (HAV) y/o el parvovirus B19.

Existe una experiencia clínica reafirmante con respecto a la ausencia de transmisión de virus de la hepatitis A o parvovirus B19 con inmunoglobulinas y también se asume que el contenido de anticuerpos hace una contribución importante a la seguridad ante el virus.

Pentaglobin contiene glucosa: 1 ml de solución para infusión contiene 25 mg de glucosa (equivalente a aproximadamente 0.0021 “unidades de pan”). Una dosis diaria de la solución para infusión de aproximadamente 350 ml para adultos contiene 8.75 g de glucosa equivalente a aproximadamente 0.735 “unidades de pan”. Esto debería tenerse en cuenta en pacientes con diabetes mellitus.

Pentaglobin contiene sodio: Pentaglobin contiene 0.078 mmol/ml (1.79 mg/ml) de sodio (principal componente de la sal para cocinar / de mesa). Una dosis diaria de aproximadamente 350 ml para adultos contiene 27.3 mmol (627.6 mg) de sodio. Esto es equivalente a aproximadamente 31 % de la ingesta de sodio alimentaria diaria máxima de 2 g recomendada por la OMS para un adulto.

Población pediátrica La presentación clínica de reacciones de infusión, hipersensibilidad o reacciones alérgicas en neonatos e infantes puede variar de aquellos en otros grupos de edad en términos de los signos y síntomas reportados.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo La seguridad de este medicamento para uso en embarazo en humanos no se ha establecido en ensayos clínicos controlados y por lo tanto debería suministrarse solamente con precaución a mujeres embarazadas y madres lactantes.

Se ha mostrado que IgG administrada de forma intravenosa cruza la placenta, de manera creciente durante el tercer trimestre. Pentaglobin también contiene IgA e IgM.

IgA de la madre ha mostrado cruzar la placenta en una menor extensión que IgG.

Usualmente IgM no cruza la placenta en cantidades relevantes. Esto puede cambiar en caso de infecciones ascendentes del canal del parto, donde la transferencia transplacentaria de las tres clases de inmunoglobulinas incrementa al aumentar el grado de infección.

La experiencia clínica con inmunoglobulinas sugiere que no se espera ningún efecto dañino sobre el curso del embarazo, o sobre el feto y el neonato.

Lactancia Las inmunoglobulinas se excretan en la leche humana. No se anticipa ningún efecto negativo sobre los recién nacidos / infantes amamantados.

Fertilidad La experiencia clínica con inmunoglobulinas sugiere que no se espera ningún efecto dañino sobre la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pentaglobin presenta una influencia menor en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que experimentan reacciones adversas durante el tratamiento deberían esperar a que estos se resuelvan antes de conducir o utilizar máquinas.

Nuevas interacciones

Vacunas con virus vivos atenuado La administración de inmunoglobulina puede impedir durante un periodo de por lo menos 6 semanas y de hasta 3 meses la eficacia de vacunas con virus vivos atenuados tales como sarampión, rubéola, paperas y varicela. Después de la administración de este producto, debería transcurrir un intervalo de 3 meses antes de la vacunación con vacunas de virus vivos atenuados. En el caso de sarampión, este impedimento puede persistir hasta por 1 año. Por lo tanto, a los pacientes que reciben vacuna para sarampión se les debería verificar el estatus de anticuerpos.

Diuréticos de asa Evitar el uso concomitante de diuréticos de asa.

Población pediátrica Se espera que la misma interacción mencionada para los adultos pueda ocurrir también en la población pediátrica.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado propone actualización información farmacológica en los apartados señalados, las modificaciones en general corresponden a cambios menores de redacción, ubicación de textos y adición de algunas reacciones adversas, las cuales la Sala considera adecuadas, sin embargo, en el apartado de indicaciones la Sala recomienda que se precisen de la siguiente manera:

Tratamiento de reposición en adultos, niños y adolescentes en:

• Síndromes de inmunodeficiencia primaria (IDP) con producción de anticuerpos deteriorada. • Síndromes de inmunodeficiencia secundaria (SIS) en pacientes que sufren infecciones graves o recurrentes, que no responden al tratamiento antimicrobiano y que han demostrado una deficiencia de anticuerpos específicos (PSAF)* o un nivel sérico de IgG <4 g/l. *PSAF=incapacidad de duplicar el título de anticuerpos IgG ante el antígeno de las vacunas neumocócica polisacárida y polipeptídica.

Estas indicaciones también deben quedar manifiestas en posología y demás apartados.

La Sala recomienda aprobar las modificaciones de contraindicaciones, precauciones y advertencias e interacciones.

Nuevas contraindicaciones: Hipersensibilidad a la sustancia activa (inmunoglobulinas humanas) o a cualquiera de los excipientes.