COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 13 DE 2022

SESIÓN ORDINARIA 03, 04, 05, 06 Y 07 DE OCTUBRE DE 2022

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo) 3.3. OTRAS FARMACOLÓGICAS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.3.1. Nueva asociación 3.3.2. Nueva forma farmacéutica 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. RENOVACIONES DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.7. CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.8. ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Jesualdo Fuentes González Dr. Manuel José Martínez Orozco Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Dr. José Gilberto Orozco Díaz Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva Dr. Kenny Cristian Díaz Bayona Dr. Andrey Forero Espinosa Dr. Edwin Leonardo Lopez Ortega Dr. Guillermo José Pérez Blanco

Secretario: Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 12 de 2022 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1 Medicamentos de síntesis

3.1.1.1. REXULTI®BREXPIPRAZOL 2 mg tabletas recubiertas con película REXULTI®BREXPIPRAZOL 1 mg tabletas recubiertas con película REXULTI®BREXPIPRAZOL 3 mg tabletas recubiertas con película REXULTI®BREXPIPRAZOL 4 mg tabletas recubiertas con película

Expediente: 20216957 / 20216984 / 20216994 / 20216997 Radicado: 20211251724 / 20211251980 / 20211252034 / 20211252071 Fecha: 26/11/2021 Interesado: Lundbeck Colombia SAS

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 2 mg de Brexpiprazol
Cada tableta recubierta contiene 1 mg de Brexpiprazol
Cada tableta recubierta contiene 3 mg de Brexpiprazol
Cada tableta recubierta contiene 4 mg de Brexpiprazol

Forma Farmacéutica: tabletas recubiertas con película Indicaciones:

Brexpiprazol está indicado en pacientes adultos para: Administrar como tratamiento adyuvante a los antidepresivos para el tratamiento del Trastorno depresivo mayor (TDM) Tratamiento de la esquizofrenia

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Las reacciones de hipersensibilidad han incluido erupción, angioedema, hinchazón facial, anafilaxia y urticaria.

Precauciones y advertencias:

Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia tratados con fármacos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con el placebo.

Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración de 10 semanas) en pacientes que tomaban fármacos antipsicóticos atípicos (incluyendo risperidona, aripiprazol, olanzapina y quetiapina), revelaron un riesgo de muerte en pacientes tratados con fármacos de entre 1,6 y 1,7 veces el riesgo de muerte en pacientes tratados con placebo. En el transcurso de una prueba controlada típica de 10 semanas, la tasa de muerte en pacientes tratados con medicamentos fue de aproximadamente 4.5%, en comparación con una tasa de aproximadamente 2.6% en el grupo de placebo. El brexpiprazol no está aprobado para el tratamiento de la psicosis relacionada con la demencia.

Reacciones adversas cerebrovasculares En las pruebas controladas con placebo con algunos fármacos antipsicóticos en pacientes de edad avanzada con demencia, hubo una mayor incidencia de reacciones adversas cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios), incluyendo las muertes, en comparación con los pacientes tratados con placebo.

Riesgo suicida

La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las enfermedades psicóticas y al trastorno depresivo mayor (TDM). Al igual que con otros productos de esta clase, se han reportado ideas e intentos de suicidio relacionados con el uso de brexpiprazol. La estrecha supervisión y el manejo clínico adecuado de los pacientes de alto riesgo deben acompañar la terapia farmacológica.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM) Se ha informado de un complejo de síntomas potencialmente mortales a veces denominado síndrome neuroléptico maligno (SNM) en asociación con la administración de fármacos antipsicóticos, incluyendo el brexpiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca).

Los signos adicionales pueden incluir creatina fosfoquinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla señales y síntomas indicativos de SNM, o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los fármacos antipsicóticos, incluyendo el brexpiprazol, deben ser suspendidos. Si un paciente requiere tratamiento con medicamentos antipsicóticos después de la recuperación del SNM, se debe considerar cuidadosamente la posible reintroducción de la terapia farmacológica.

Discinesia tardía Se puede desarrollar un síndrome de movimientos potencialmente irreversibles, involuntarios y discinéticos en pacientes tratados con fármacos antipsicóticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser más alta entre los ancianos, especialmente las mujeres de edad avanzada, es imposible confiar en las estimaciones de prevalencia para predecir, al inicio del tratamiento antipsicótico, qué pacientes son propensos a desarrollar el síndrome. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente que está en tratamiento con brexpiprazol, se debe considerar la reducción o interrupción de la dosis.

Estos síntomas pueden deteriorarse temporalmente o incluso pueden surgir después de la interrupción del tratamiento.

Parámetros metabólicos

Hiperglicemia y diabetes mellitus

Se ha notificado Hiperglicemia, en algunos casos extrema y asociada a cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Los pacientes tratados con cualquier agente antipsicótico deben ser observados para detectar signos y síntomas de Hiperglicemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). La glucosa plasmática en ayunas debe evaluarse antes o poco después del inicio del tratamiento antipsicótico. Durante el tratamiento a largo plazo, los niveles de glucosa plasmática deben ser controlados regularmente para detectar un empeoramiento del control de la glucosa.

Los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad, antecedentes familiares de diabetes) deben ser monitoreados regularmente para detectar un empeoramiento del control de la glucosa.

Aumento de peso y dislipidemia

Los fármacos antipsicóticos han sido asociados con cambios metabólicos, incluyendo el aumento de peso y la dislipidemia. Se recomienda la monitorización clínica del peso y del perfil lipídico en ayunas al inicio y durante el tratamiento.

Hipotensión ortostática y síncope Las reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática pueden incluir mareos, aturdimiento y taquicardia y han sido observadas durante el uso de antipsicóticos, incluyendo el uso de brexpiprazol.

En general, estos riesgos son mayores al comienzo del tratamiento y durante el aumento de la dosis. Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones adversas o con mayor riesgo de desarrollar complicaciones por hipotensión incluyen aquellos con deshidratación, hipovolemia, tratamiento con medicamentos antihipertensivos, antecedentes de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, isquemia o anomalías de conducción), antecedentes de enfermedad cerebrovascular, así como pacientes que no han sido antipsicóticos. En tales pacientes, se debe considerar el uso de una dosis inicial más baja y una titulación más lenta, y controlar los signos vitales ortostáticos.

Convulsiones

Al igual que con otros fármacos antipsicóticos, el brexpiprazol debe ser usado con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con afecciones que potencialmente reduzcan el umbral de convulsiones. Se han notificado convulsiones durante el uso de brexpiprazol. Las afecciones que reducen el umbral de convulsiones pueden ser más prevalentes en pacientes de 65 años o más.

Regulación de la temperatura corporal

Se ha atribuido la interrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central a los agentes antipsicóticos. Se recomienda el cuidado adecuado al prescribir brexpiprazol para pacientes que experimentarán afecciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, por ejemplo, hacer ejercicio extenuante, exposición al calor extremo, recibir medicamentos concomitantes con actividad anticolinérgica o estar sujeto a deshidratación.

Disfagia

Se han asociado la dismotilidad y aspiraciones esofágicas con el uso de fármacos antipsicóticos. La neumonía por aspiración es una causa común de morbilidad y mortalidad en pacientes de edad avanzada, en particular aquellos con demencia avanzada de Alzheimer. El Brexpiprazol y otros fármacos antipsicóticos deben ser utilizados con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración Trastornos del control de impulsos/comportamientos compulsivos

No son usuales las observaciones posteriores a la comercialización relacionados con trastornos del control de impulsos, incluyendo la adicción a las apuestas, en pacientes tratados con brexpiprazol y otros antipsicóticos con actividad agonista parcial en los receptores de dopamina. Los pacientes con antecedentes de trastornos del control de impulsos pueden estar en mayor riesgo y deben ser monitoreados cuidadosamente. Debido a que los pacientes pueden no reconocer estos comportamientos como anormales, es importante que los profesionales de la salud pregunten a los pacientes o a sus guardianes específicamente sobre el desarrollo de trastornos nuevos o mayores de control de impulsos u otros comportamientos compulsivos mientras reciben tratamiento con brexpiprazol. Cabe señalar que los síntomas de control de impulsos pueden estar asociados con el trastorno subyacente. Los comportamientos compulsivos pueden resultar en daño al paciente y a otros si no son reconocidos.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Al igual que con otros antipsicóticos que tienen el potencial de afectar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras, se debe advertir a los pacientes sobre el manejo de maquinaria peligrosa, incluyendo los vehículos de motor, hasta que estén seguros de que la terapia con brexpiprazol no los afecta negativamente.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática Los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (puntuación de Child-Pugh ≥7) generalmente tienen una mayor exposición al brexpiprazol que los pacientes con función hepática normal; por lo tanto, la dosis máxima recomendada es de 2 mg una vez al día para pacientes con TDM, y 3 mg una vez al día para pacientes con esquizofrenia. En sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática (Clases A, B y C de Child-Pugh), el AUC de brexpiprazol oral (dosis única de 2 mg), en comparación con los sujetos sanos emparejados, aumentó un 24% en la insuficiencia hepática leve, un 60% en la insuficiencia hepática moderada y no cambió en la insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal Los pacientes con insuficiencia renal (CLcr<60 ml/minuto) tienen una mayor exposición al brexpiprazol que los pacientes con función renal normal; por lo tanto, la dosis máxima recomendada es de 2 mg una vez al día para pacientes con TDM, y 3 mg una vez al día para pacientes con esquizofrenia. En sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min), el AUC de brexpiprazol oral (dosis única de 2 mg) en comparación con los sujetos sanos aumentó en un 68%, mientras que su Cmax no se modificó.

Embarazo y lactancia

No se ha establecido el uso seguro de brexpiprazol durante el embarazo o la lactancia; por lo tanto, el uso de brexpiprazol en el embarazo, en madres lactantes o en mujeres en edad fértil requiere que los beneficios del tratamiento sean ponderados frente a los posibles riesgos para la madre y el niño.

Los neonatos expuestos a fármacos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo están en riesgo de síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia después del parto. Se han encontrado informes de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastorno de la alimentación en estos neonatos. Estas complicaciones han variado en gravedad; mientras que en algunos casos los síntomas han sido autolimitados, en otros casos los neonatos han requerido apoyo de la unidad de cuidados intensivos y hospitalización prolongada.

Se desconoce el efecto del brexpiprazol sobre el trabajo de parto y el parto en humanos. El parto en ratas no se vio afectado por el brexpiprazol.

Brexpiprazol se excretó en la leche de ratas durante la lactancia. No se sabe si el brexpiprazol o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender el medicamento teniendo en cuenta el riesgo de interrupción del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia en pacientes menores de 18 años aún no ha sido evaluada sistémicamente.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de brexpiprazol no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

En ensayos a largo plazo, no se identificaron nuevos problemas de seguridad en pacientes de 65 años de edad o mayores con TDM (N = 132) tratados con 1-3 mg de REXULTI como tratamiento complementario a la terapia antidepresiva continua durante 26 semanas En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica.

Sobre la base de los resultados de un ensayo de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética (PK), la administración oral una vez al día de brexpiprazol (hasta 3 mg/día durante 14 días) como terapia adjunta en el tratamiento de sujetos de edad avanzada (70 a 85 años, N = 11) con TDM fue comparable a la de los sujetos de menor edad con TDM.

Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia tratados con fármacos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con el placebo.

Otras poblaciones especiales

No se requiere ningún ajuste de dosis de brexpiprazol debido al género, la raza o el tabaquismo de un paciente

Reacciones adversas:

Datos de Pruebas clínicas Datos de pruebas clínicas para el trastorno depresivo mayor

La Tabla muestra la incidencia de reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con 1-3 mg de brexpiprazol + ADT en el grupo tratado y que fueron observados con mayor frecuencia que el placebo.

Tabla. Reacciones adversas notificadas en ≥2% de los pacientes tratados con brexpiprazol y que ocurrieron con mayor incidencia que los pacientes tratados con placebo en las pruebas clínicas a corto plazo, controladas con placebo, con terapia adyuvante de TDM.

Pruebas clínicas incluidas (fecha límite de CSR completada el 31 de agosto de 2016): 331- 08-211, 331-09-222, 331-10-227, 331-10-228, 331-12-282 y 331-13-214

Las reacciones adversas que ocurrieron en <2% y la diferencia entre brexpiprazol y placebo ≥0,5% a corto plazo, en las pruebas clínicas de terapia adyuvante de TDM controladas con placebo, incluyeron palpitaciones, blefaroespasmo, dolor de muelas, hipersecreción salival, infección del tracto urinario, aumento de la prolactina en sangre, disminución del cortisol en sangre, aumento del aspartato aminotransferasa, espasmos musculares, tensión, sudores nocturnos e hipertensión.

Reacciones adversas seleccionadas

Síntomas extrapiramidales

En los tres estudios de TDM de dosis fija, controlados con placebo de 6 semanas y uno de dosis flexible de 6 semanas, controlados con placebo para pacientes tratados con brexpiprazol, la incidencia de eventos relacionados con EPS informados, excluyendo los eventos de acatisia, fue del 5% frente al 3% para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia en los pacientes tratados con brexpiprazol fue del 8% frente al 3% en los pacientes tratados con placebo.

Aumento de peso

En el estudio TDM controlado con placebo a largo plazo, el cambio medio en el peso corporal desde el inicio en la semana 24 fue de 2,2 kg (N = 349) para el brexpiprazol y 0,8 kg (N = 380) para el placebo. La proporción de pacientes con un aumento ≥ del 7% en el peso corporal fue del 19% (84/440) en el grupo de brexpiprazol y del 8,3% (36/436) en el grupo de placebo y con una disminución del ≥ del 7% en el peso corporal fue del 1,4% (6/441) en el grupo de brexpiprazol y del 4,1% (18/436) en placebo. El aumento de peso condujo a la interrupción en el 0,7% y el 0,2% de los pacientes en los grupos de brexpiprazol y placebo, respectivamente.

En los estudios abiertos a largo plazo de TDM, el cambio medio en el peso corporal desde el inicio hasta la última visita fue de 2,6 kg (N = 2232). La proporción de pacientes con un aumento del ≥7% en el peso corporal en la última visita fue del 22,12% (494/2232) y la proporción de pacientes con una disminución del ≥7% en el peso corporal fue del 3,2% (72/2232). A las 52 semanas, la proporción de pacientes con un aumento del ≥7% en el peso corporal fue del 28,2% (286/1013) y la proporción de pacientes con una disminución del ≥7% en el peso corporal fue del 3,7% (37/1013). El aumento de peso condujo a la interrupción de la medicación del estudio para el 3,8% (84/2240) de los pacientes.

Hallazgos de química clínica

Glucosa en ayunas A largo plazo, en el estudio de TDM controlado con placebo, el 7,1% de los pacientes en el grupo de brexpiprazol y el 3,4% de los pacientes en el grupo de placebo tuvieron cambios en la glucosa en ayunas, de oscilaron de normal o deteriorado a alto. El cambio medio de la glucosa en ayunas desde el inicio hasta la última visita fue de 1,74 mg/dL y 0,21 mg/dL para el brexpiprazol y el placebo, respectivamente.

En los estudios abiertos de TDM abiertos a largo plazo, el 5,22% de los pacientes con glucosa en ayunas experimentaron un cambio de normal a alto mientras tomaban brexpiprazol, el 24,35% de los sujetos con glucosa en ayunas experimentaron cambios de límite a alto. Combinados, el 9,06% de los pacientes con glucosa en ayunas normal o límite experimentaron cambios a alto en ayunas durante los estudios de TDM a largo plazo. El cambio medio desde el inicio hasta la última visita en los ensayos abiertos a largo plazo fue de 3,53 [2,00] mg/dL.

Lípidos en ayunas

A largo plazo, los cambios en la media del estudio controlado con placebo desde el inicio y los cambios en los lípidos están relacionados en la siguiente tabla.

En los estudios abiertos a largo plazo, se informaron cambios en el colesterol en ayunas de normal a alto en 8.65% (colesterol total), 3.20% (colesterol LDL) y cambios de normal a bajo en 13.30% (colesterol HDL) de pacientes que tomaron brexpiprazol. De los pacientes con triglicéridos normales, el 17,26% experimentó cambios a alto y el 0,22% experimentó cambios a muy alto.

Combinados, el 0,61% de los pacientes con triglicéridos en ayunas normales o limítrofes experimentaron cambios a triglicéridos en ayunas muy altos durante los estudios de TDM a largo plazo. Los cambios medio desde el inicio para el colesterol HDL en ayunas, el colesterol LDL en ayunas, el colesterol en ayunas y los triglicéridos en ayunas hasta la última visita en las pruebas abiertas a largo plazo fueron de -2,13 [-2,00] mg/dL, 1,36 [1,00] mg/dL, 0,05 [0,00] mg/dL y 11,46 [8,00] mg/dL, respectivamente.

Datos de pruebas clínicas para la esquizofrenia

La Tabla muestra la incidencia de reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con 2-4 mg del grupo tratado con brexpiprazol y observados con mayor frecuencia que el placebo.

Tabla. Reacciones adversas notificadas en ≥2% de los pacientes tratados con brexpiprazol y que ocurrieron con mayor incidencia que los pacientes tratados con placebo en las pruebas clínicas de esquizofrenia controladas con placebo a corto plazo

Pruebas clínicas incluidas (fecha límite de CSR completada el 31 de agosto de 2016): 331- 07-203, 331- 10-230, 331-10-231, 331-10-002 y 14644A

En las reacciones adversas ocurridas en <2% y la diferencia entre brexpiprazol y placebo ≥0,5% a corto plazo, las pruebas clínicas de esquizofrenia controladas con placebo incluyeron dolor abdominal superior, caries dental, flatulencia, dolor, aumento de la presión arterial, aumento de los triglicéridos en la sangre, dolor en las extremidades, mialgia, sedación, tos y erupción cutánea.

Síntomas extrapiramidales

En los estudios de esquizofrenia de dosis fija controlados con placebo de 6 semanas para pacientes tratados con brexpiprazol de 2 a 4 mg, la incidencia de eventos relacionados con EPS informados, excluyendo los eventos de acatisia, fue del 12% frente al 10% para los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia para los pacientes tratados con brexpiprazol fue del 6% frente al 5% para los pacientes tratados con placebo.

Aumento de peso

En los estudios abiertos de esquizofrenia a largo plazo, el cambio medio en el peso corporal desde el inicio hasta la última visita fue de 1,0 kg (N = 1468). La proporción de pacientes con un aumento del ≥7% en el peso corporal en cualquier visita fue del 17,9% (226/1257) y con una disminución del ≥7% en el peso corporal en cualquier visita fue del 8,2% 104/1257).

El aumento de peso condujo a la interrupción de la medicación del estudio en el 0,4% (5/1265) de los pacientes.

Hallazgos de química clínica

Glucosa en ayunas

En los estudios de esquizofrenia abiertos a largo plazo, el 7% de los pacientes con glucosa en ayunas normal experimentaron un cambio de normal a alto mientras tomaban brexpiprazol, el 17% de los sujetos con glucosa en ayunas límite experimentaron cambios de límite a alto. Combinados, el 9% de los pacientes con glucosa en ayunas normal o límite experimentaron cambios a alto en ayunas durante los estudios de esquizofrenia a largo plazo. El cambio medio desde el inicio de la glucosa en ayunas hasta la última visita en las pruebas abiertas a largo plazo fue de 2,35 [2,00] mg/dL.

Lípidos en ayunas

En los estudios abiertos a largo plazo, se informaron cambios en el colesterol en ayunas basal de normal a alto en el 6% (colesterol total), el 3% (colesterol LDL), y los cambios de normal a bajo rondaron el 20% (colesterol HDL) de los pacientes que tomaban brexpiprazol.

De los pacientes con triglicéridos normales, el 14% experimentó cambios a alto y el 0,3% experimentó cambios a muy alto. Combinados, el 0,5% de los pacientes con triglicéridos en ayunas normales o limítrofes experimentaron cambios a triglicéridos en ayunas muy altos durante los estudios de esquizofrenia a largo plazo. Los cambios medio desde el inicio para el colesterol HDL en ayunas, el colesterol LDL en ayunas, el colesterol en ayunas y los triglicéridos en ayunas hasta la última visita en las pruebas abiertas a largo plazo fueron de 0,89 [1,00] mg/dL, -0,97 [-1,00] mg/dL, 0,05 [0,00] mg/dL y -0,40 [-2,00] mg/dL, respectivamente.

Hallazgos adicionales observados en las Pruebas clínicas de esquizofrenia

Las reacciones adversas notificadas en una fase de mantenimiento de 52 semanas de una prueba de retiro aleatorizada controlada con placebo en adultos con esquizofrenia fueron comparables con los resultados reportados de dosis fija a corto plazo para la esquizofrenia.

Experiencia post-comercialización

Se ha notificado la siguiente reacción adversa durante el período posterior a la comercialización con brexpiprazol. Se desconoce la frecuencia de la reacción adversa notificada.

Trastornos del sistema nervioso: Síndrome neuroléptico maligno

Interacciones:

El brexpiprazol es metabolizado predominantemente por CYP3A4 y CYP2D6. Sobre la base de los resultados de las pruebas de interacción farmacológica, la dosificación debe ser ajustada a la mitad de la dosis recomendada para los pacientes administrados con inhibidores potentes de CYP2D6 o CYP3A4.

Sobre la base de las estimaciones del análisis de PK poblacional, se espera que los EC de CYP2D6 que reciben inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6 o los PD de CYP2D6 que reciben inhibidores fuertes de CYP3A4 tengan un aumento de aproximadamente 4-5 veces en las concentraciones de brexpiprazol; posteriormente, la dosis de brexpiprazol debe estar acompañada de una reducción de su dosis a 1/4 de la dosis recomendada en estas situaciones.

Si el brexpiprazol se usa concomitantemente con un inductor fuerte de CYP3A4 (es decir, rifampicina), es necesario aumentar la dosis de brexpiprazol al doble y ajustarla aún más en función de la respuesta clínica.

Medicamentos

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a BREXPIPRAZOLE:

Quinidina y otros inhibidores fuertes de CYP2D6

La administración de una dosis oral única de 2 mg de brexpiprazol con quinidina (324 mg/día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP2D6, aumentó el AUC de brexpiprazol en un 94%.

Ketoconazol y otros inhibidores fuertes del CYP3A4

La coadministración de ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP3A4, con una dosis oral única de 2 mg de brexpiprazol aumentó el AUC de brexpiprazol en un 97%.

Ticlopidina y otros inhibidores del CYP2B6

La coadministración de una dosis oral única de 2 mg de brexpiprazol con ticlopidina (250 mg dos veces al día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP2B6, no tuvo ningún efecto sobre el brexpiprazol.

Rifampicina y otros inductores del CYP3A4

La coadministración de rifampicina (600 mg dos veces al día durante 12 días), un potente inductor del CYP3A4, con una dosis oral única de 4 mg de brexpiprazol dio lugar a una disminución aproximada del 31% y del 73% en el Cmax y el AUC de brexpiprazol.

Modificadores del pH del ácido gástrico

La coadministración de omeprazol (40 mg una vez al día, 5 días), un inhibidor de la bomba de protones (IBP) ampliamente utilizado, con una dosis oral única de brexpiprazol (4 mg) no produjo ningún efecto sobre la absorción de brexpiprazol. Tampoco se espera que otros modificadores del pH del ácido gástrico (IBP, antagonistas de los receptores H2, etc.) afecten la absorción de brexpiprazol.

Posibilidad de que BREXPIPRAZOLE afecte a otros medicamentos

Según los resultados de estudios in vitro, es poco probable que el brexpiprazol cause interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes con fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450. Los estudios clínicos muestran que el brexpiprazol oral (2 mg/día, 5 días) no tuvo ningún efecto sobre el metabolismo del dextrometorfano (un sustrato del CYP2D6), la lovastatina (un sustrato del CYP3A4) o el bupropión (un sustrato del CYP2B6). El brexpiprazol no afecta la absorción de fármacos que son sustratos del transportador bcrp (rosuvastatina) y del transportador pgP (fexofenadina).

Víveres

La ingesta de alimentos no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del brexpiprazol.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Trastorno depresivo mayor

La dosis inicial recomendada para brexpiprazol como tratamiento adyuvante es de 0,5 mg o 1 mg una vez al día. La titulación de la dosis a 1 mg/día y hasta la dosis objetivo de 2 mg/día debe ocurrir a intervalos de hasta 1 semana en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente. La dosis máxima recomendada es de 3 mg/día. Se debe reevaluar periódicamente para determinar la necesidad continua y la dosis adecuada para el tratamiento.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del brexpiprazol como tratamiento adyuvante en el TDM.

Esquizofrenia

La dosis inicial recomendada para el brexpiprazol en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia es de 1 mg una vez al día en los días 1 a 4. El rango de dosis objetivo recomendado es de 2 mg a 4 mg una vez al día. Valore a 2 mg una vez al día en el día 5 hasta el día 7, luego a 4 mg en el día 8 en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente. La dosis diaria máxima recomendada es de 4 mg.

Tratamiento de mantenimiento: El rango de dosis de mantenimiento recomendado es de 2 mg/día a 4 mg/día. Se debe reevaluar periódicamente para determinar la necesidad continua de tratamiento.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.

Inserto e IPP allegado mediante radicado Versión No.5.0 (01-MAR-2020)

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que:

Para la indicación del tratamiento de la esquizofrenia, no hay suficiente evidencia para concluir sobre el balance beneficio-riesgo toda vez que los resultados de los estudios no son consistentes:

Los estudios presentados no tuvieron comparador activo ni suficiente tiempo de seguimiento para evaluar la respuesta adecuada de la enfermedad teniendo en cuenta la cronicidad de la misma.
En el estudio 14644A, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas versus placebo en el desenlace primario cambio en el puntaje de la escala PANSS.
En el estudio 331-10-232 en las fases de tamizaje y conversión se reduce notoriamente el número de pacientes seleccionando aquellos que respondieron a brexpiprazol, lo que puede sobreestimar el tamaño del efecto y subestimar los efectos nocivos por el retiro de los no respondedores lo que puede estar asociado a eventos adversos o falta de eficacia.

Por lo anterior, la Sala considera que el interesado debe allegar para esta indicación estudios clínicos fase III adicionales con mayor tiempo de seguimiento y comparador activo dadas las alternativas disponibles en el mercado. 2. Para la indicación “tratamiento adyuvante a los antidepresivos para el tratamiento del Trastorno depresivo mayor (TDM)”, no hay suficiente evidencia para concluir sobre el balance riesgo beneficio, toda vez que:

Teniendo en cuenta que el medicamento fue utilizado en adyuvancia en la depresión mayor asociada o no a otras manifestaciones psiquiátricas secundarias, no existe claridad con respecto a si la adyuvancia del medicamento está dirigida a la enfermedad de base (depresión mayor) o a las manifestaciones asociadas, por lo que no se encuentra una justificación clara para la indicación propuesta.

La Sala considera que el interesado debe allegar, para esta indicación, estudios clínicos adicionales que permitan establecer con mayor claridad la relevancia de la adyuvancia y realizados con mayor tiempo de seguimiento, toda vez que los estudios POLARIS y PYXIS tuvieron una fase B de evaluación de solo 6 semanas.

Adicionalmente, para las dos indicaciones la Sala solicita explicar la inconsistencia en los resultados entre los estudios dado que teniendo diseños similares el tamaño del efecto con dosis mayores es menor que con dosis más bajas.

Igualmente, la Sala considera que el interesado debe sustentar la relevancia clínica del tamaño del efecto de los resultados de los estudios presentados en las dos indicaciones solicitadas.

Así mismo, la Sala no recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo brexpiprazol es similar tanto en su estructura química y mecanismo de acción, así como su perfil terapéutico, al principio activo aripiprazol, ya comercializado en Colombia. Esto acorde a lo establecido en el literal b del Artículo 4 del Decreto 2085 de 2002 que dice: “Cuando la nueva entidad química cuyo registro sanitario se solicita es similar a otra que haya sido autorizada y comercializada en Colombia y haya expirado el período de protección del artículo tercero.”

3.1.1.2. RUKOBIA 600MG TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA

Expediente: 20200934 Radicado: 20211073630 / 20221012779 / 20221021579 Fecha: 21/01/2021 Interesado: Glaxosmithkline Colombia S.A Composición:

Cada tableta de liberación prolongada contiene 600 mg de Fostemsavir (como Fostemsavir trometamina).

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones:

Rukobia (Fostemsavir), en combinación con otros antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de adultos infectados por el VIH-1 multirresistente para quienes, de otro modo, no es posible establecer un tratamiento antirretroviral supresor, debido a las consideraciones de resistencia, intolerancia o seguridad.

Contraindicaciones:

Rukobia se contraindica en los pacientes que han demostrado hipersensibilidad al fostemsavir o a cualquier componente de las formulaciones de RUKOBIA.

Rukobia se contraindica en combinación con fuertes inductores del CYP3A incluyendo, pero no limitado a: carbamazepina, fenitoína (anticonvulsivos), mitotano (antineoplásico), enzalutamida (inhibidor del receptor de andrógenos), rifampicina (antimicobacteriano) y la hierba de San Juan (Hypercurium perforatum, suplemento herbolario).

Precauciones y advertencias:

Síndrome de Reconstitución Inmune

En los pacientes infectados con el VIH con deficiencia inmune severa en el momento del inicio de la terapia antirretroviral (ART), puede surgir una reacción inflamatoria a las infecciones oportunistas asintomáticas o residuales y causar condiciones clínicas serias o el agravamiento de los síntomas. Típicamente, dichas reacciones han sido observadas dentro de las primeras semanas o meses del inicio de la ART. Los ejemplos relevantes son la retinitis por el citomegalovirus, las infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y la neumonía por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Cualquier síntoma inflamatorio se debe evaluar sin demora y el tratamiento se debe iniciar cuando sea necesario. También ha sido reportado que ocurren trastornos autoinmunes (tal como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento y algunas veces puede ser una presentación atípica.

Prolongación del QTc

En los participantes sanos del estudio, ha sido demostrado que una dosis supraterapéutica de RUKOBIA (2400 mg dos veces diariamente) prolonga significativamente el intervalo QTc del electrocardiograma (ver Farmacología Clínica). RUKOBIA se debe usar con precaución en los pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, cuando se administra de forma conjunta con un medicamento con un riesgo conocido de Torsade de Pointes (por ejemplo, amiodarona, disopiramida, dofetilida, ibutilida, procainamida, quinidina o sotalol) o en los pacientes con una enfermedad cardiaca preexistente relevante. Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles a la prolongación del intervalo QT inducida por medicamentos.

Pacientes con infección conjunta con el Virus de Hepatitis B o C

Se recomienda el monitoreo de las químicas hepáticas en los pacientes con infección con hepatitis B y/o C. Se debe aplicar diligencia particular para iniciar o mantener una terapia efectiva contra la hepatitis B (refiriéndose a las guías de tratamiento) al iniciar la terapia con el RUKOBIA en los pacientes coinfectados con VIH-hepatitis B.

Infecciones oportunistas

Los pacientes que reciben el RUKOBIA o cualquier otra terapia antirretroviral aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección con el VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo una estrecha observación clínica por parte de médicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Transmisión de la infección

Si bien ha sido demostrado que la supresión viral efectiva con la terapia antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Las precauciones para prevenir la transmisión se deben tomar de acuerdo con las guías nacionales.

Interacciones farmacológicas

Contraindicaciones e Interacciones). El incremento en la exposición a temsavir puede incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QTc.

No se recomienda la administración conjunta de fostemsavir con elbasvir/grazoprevir, ya que el aumento de las concentraciones de grazoprevir puede aumentar el riesgo de elevaciones de ALT.

Se recomiendan modificaciones de la dosis y/o una titulación cuidadosa de la dosis para ciertas estatinas que son sustratos de OATP1B1/3 o de la BCRP (rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina, simvastatina y fluvastatina) cuando se administran conjuntamente con Rukobia.

Cuando se administró conjuntamente Rukobia con anticonceptivos orales, el temsavir incrementó las concentraciones de etinil estradiol y se recomendó precaución particularmente en los pacientes con factores de riesgo adicionales para eventos tromboembólicos. Las dosis de las terapias basadas en estrógenos, incluyendo los anticonceptivos orales, no deben contener más de 30 μg de etinil estradiol por día en los pacientes que reciben Rukobia.

Reacciones adversas:

Datos de Estudio clínico

Un total de 620 sujetos infectados con el VIH-1 recibieron al menos una dosis de RUKOBIA como parte de un estudio clínico controlado.

Después del Día 8, los sujetos aleatorizados recibieron 600 mg de RUKOBIA de manera abierta dos veces al día, más una terapia de fondo optimizada (OBT). En la Cohorte No Aleatorizada, 99 sujetos recibieron 600 mg de RUKOBIA de manera abierta dos veces al día, más una OBT desde el Día 1 en adelante.

Las reacciones adversas a los medicamentos (ADR) identificadas en el estudio clínico en Fase III, que incluyó un total de 370 sujetos que recibieron al menos 1 dosis de 600 mg de RUKOBIA dos veces al día, se enumeran a continuación según la clase-órgano-sistema de MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy común (≥1/10), común (≥1/100 y <1/10), poco común (≥1/1,000 y <1/100), rara (≥1/10,000 y <1/1,000) y muy rara (<1/10,000), incluyendo reportes aislados. Para muchas de las reacciones adversas a los medicamentos enumerados, no está claro si se relacionan con RUKOBIA o con otros medicamentos usados en el tratamiento de la infección por el VIH o si son el resultado del proceso patológico subyacente.

Cambios en las pruebas químicas de laboratorio

Se observaron incrementos en la creatina fosfocinasa (CPK) después del tratamiento con Rukobia, que fueron principalmente leves o moderados. Estos cambios rara vez se asociaron con quejas musculoesqueléticas y no se consideran clínicamente relevantes.

Los incrementos clínicamente relevantes en la creatinina sérica han ocurrido principalmente en pacientes con factores de riesgo identificables de función renal reducida, incluyendo antecedentes médicos preexistentes de enfermedad renal y/o medicamentos concomitantes que se sabe que causan incrementos en la creatinina. No se ha establecido una asociación causal entre Rukobia y la elevación de la creatinina sérica.

Se han observado incrementos en la bilirrubina directa (conjugada) después del tratamiento con Rukobia. Los casos de significancia clínica fueron poco comunes y se confundieron por la presencia de eventos comórbidos serios intercurrentes no relacionados con la dosificación del medicamento del estudio (por ejemplo, sepsis, colangiocarcinoma u otras complicaciones de la co-infección por hepatitis viral). En los reportes restantes, las elevaciones en la bilirrubina directa (sin ictericia clínica) fueron típicamente transitorias, ocurrieron sin incrementos en las transaminasas hepáticas y se resolvieron con la administración continua de RUKOBIA. In vitro, el temsavir y sus metabolitos inhiben OATP1B1 y OATP1B3; dos transportadores bien reconocidos de la bilirrubina directa e indirecta (no conjugada).

Rukobia puede contribuir a elevaciones en la bilirrubina cuando se administra de forma conjunta con otros medicamentos que se sabe que causan hiperbilirrubinemia o cuando se dosifica en pacientes con enfermedad hepática o en quienes de otro modo tienen una actividad reducida de las proteínas de transporte hepático, incluyendo los pacientes con infección por el VIH.

Datos posteriores a la comercialización

Sin datos disponibles.

Interacciones:

Efecto de fostemsavir en la Farmacocinética de Otros Agentes

No se esperan interacciones significativas cuando se administra conjuntamente RUKOBIA con sustratos del citocromo P450 (CYP), de las uridina difosfato glucuronosil transferasas (UGT), de la glucoproteína P (P-gp), de la proteína de resistencia a múltiples medicamentos (MRP) 2, de la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), del polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP), de los transportadores de aniones orgánicos (OAT)1, OAT3 y de los transportadores de cationes orgánicos (OCT)1 y OCT2, con base en los datos in vitro y clínicos de interacción farmacológica.

In vitro, el temsavir no fue un inhibidor clínicamente relevante de otros transportadores, de enzimas principales del CYP o de las UGT (IC50> 40 μM). Además, el temsavir no indujo las enzimas del CYP in vitro.

In vitro, temsavir inhibió a los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP)1B1 y OATP1B3 (IC50 = 32 y 16 μM, respectivamente). Además, el temsavir y sus dos metabolitos (BMS-646915 y BMS-930644) inhibieron la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) (IC50 = 12, 35 y 3.5 a 6.3 μM, respectivamente).

Con base en estos datos, se espera que el temsavir afecte la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos del OATP1B1/3 o de la BCRP (por ejemplo, rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, pitavastatina y fluvastatina). Por lo tanto, se recomiendan modificaciones de la dosis y/o una titulación cuidadosa de la dosis para ciertas estatinas.

Con base en los datos in vitro, el temsavir y sus dos metabolitos (BMS 930644 y BMS- 646915) inhibieron la proteína de extrusión de múltiples medicamentos y toxinas (MATE)1/2K. Sin embargo, es poco probable que esta interacción sea de significancia clínica.

BMS-930644, un metabolito de temsavir, inhibió el CYP3A4, la BCRP, el MATE2K y el OCT1 con valores de IC50 <10 μM. Sin embargo, como las concentraciones circulantes del BMS-930644 son bajas [Cmax de temsavir aproximadamente de 458 ng/mL (~1 μM) con 600 mg de RUKOBIA dos veces diariamente], son poco probables las interacciones clínicamente significativas.

Efecto de Otros Agentes en la Farmacocinética de Temsavir

El temsavir es un sustrato de la P-gp y de la BCRP, pero no del OATP1B1 o del OATP1B3.

Su biotransformación a dos metabolitos circulantes, BMS 646915 y BMS-930644, está mediada por esterasas no identificadas (36.1%) y por la enzima CYP3A4 (21.2%), respectivamente. Las exposiciones de temsavir pueden estar influenciadas por los moduladores de la actividad del CYP3A4, de la P-gp y/o de la BCRP. Sin embargo, debido a la vía primaria del metabolismo de la esterasa, se espera que los efectos sean menores que los de los sustratos metabolizados primariamente por parte del CYP3A4. Cuando se administró conjuntamente RUKOBIA con un fuerte inductor del CYP3A, rifampicina, se observó una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de temsavir.

También pueden ocurrir disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de temsavir cuando se administra conjuntamente RUKOBIA con otros fuertes inductores del CYP3A y puede resultar en una pérdida de la respuesta virológica (ver Contraindicaciones).

Rukobia se puede administrar de forma conjunta con fuertes inhibidores del CYP3A4, de la BCRP y/o de la Pgp (por ejemplo, claritromicina, itraconazol, posaconazol y voriconazol) sin un ajuste de la dosis, con base en los resultados de los estudios clínicos de interacción farmacológica con cobicistat y ritonavir.

Las interacciones farmacológicas seleccionadas se presentan en la Tabla 1. Las recomendaciones se basan ya sea en los estudios de interacción farmacológica o en las interacciones predichas debido a la magnitud esperada de la interacción y/o al potencial de eventos adversos serios o de pérdida de la eficacia.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Dosificación y Administración

La terapia se debe iniciar por parte de un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Rukobia se puede tomar con o sin alimentos.

Las tabletas de Rukobia se deben tragar enteras, no se deben masticar, triturar o dividir.

Método de Administración

Adultos: La dosis recomendada de Rukobia es de 600 mg por vía oral dos veces al día.

Adolescentes y Niños: Rukobia no se recomienda en niños menores de 18 años de edad debido a una falta de datos de seguridad y eficacia.

Edad avanzada: Existen datos limitados disponibles acerca del uso de Rukobia en pacientes de 65 años y mayores. Sin embargo, no existe evidencia de que los pacientes de edad avanzada requieran una dosis diferente a la de los pacientes adultos más jóvenes.

Insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis de Rukobia para los pacientes con insuficiencia renal y para aquellos en hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021017562 emitido mediante Acta No. 12 de 2021 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.9, con el fin de dar respuesta a los requerimientos frente al proceso de aprobación de evaluación farmacológica, con el fin de continuar con el proceso de renovación de Registro Sanitario para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión GDS03 IPI02 de 28 de mayo de 2020 allegado mediante radicado No. 20221012779
Información para prescribir versión GDS03 IPI02 de 28 de mayo de 2020 allegado mediante radicado No. 20221012779

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 12 de 2021, numeral 3.1.1.9., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición:

Cada tableta de liberación prolongada contiene 600 mg de Fostemsavir (como Fostemsavir trometamina).

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones:

Contraindicaciones:

Rukobia se contraindica en los pacientes que han demostrado hipersensibilidad al fostemsavir o a cualquier componente de las formulaciones de RUKOBIA.

Precauciones y advertencias:

Síndrome de Reconstitución Inmune

Los ejemplos relevantes son la retinitis por el citomegalovirus, las infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y la neumonía por Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Cualquier síntoma inflamatorio se debe evaluar sin demora y el tratamiento se debe iniciar cuando sea necesario. También ha sido reportado que ocurren trastornos autoinmunes (tal como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento y algunas veces puede ser una presentación atípica.

Prolongación del QTc

Pacientes con infección conjunta con el Virus de Hepatitis B o C

Infecciones oportunistas

Transmisión de la infección

Interacciones farmacológicas

Se debe tener precaución con la administración conjunta de medicamentos (recetados y sin prescripción) que puedan cambiar la exposición a temsavir, la fracción activa de fostemsavir o con medicamentos cuya exposición pueda cambiar con el temsavir (ver Contraindicaciones e Interacciones). El incremento en la exposición a temsavir puede incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QTc.

No se recomienda la administración conjunta de fostemsavir con elbasvir/grazoprevir, ya que el aumento de las concentraciones de grazoprevir puede aumentar el riesgo de elevaciones de ALT.

Reacciones adversas:

Datos de Estudio clínico

Un total de 620 sujetos infectados con el VIH-1 recibieron al menos una dosis de RUKOBIA como parte de un estudio clínico controlado.

La seguridad y la tolerabilidad de la dosis recomendada de RUKOBIA se evaluaron en un estudio en Fase III, parcialmente aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (BRIGHTE [205888]) realizado en 371 sujetos adultos con varios tratamientos antirretrovirales previos (ver Estudios Clínicos). En la Cohorte Aleatorizada, 272 sujetos recibieron de forma ciega 600 mg de RUKOBIA dos veces al día (n = 203) o placebo (n = 69), además de su régimen actual en falla, durante 8 días de monoterapia funcional. Después del Día 8, los sujetos aleatorizados recibieron 600 mg de RUKOBIA de manera abierta dos veces al día, más una terapia de fondo optimizada (OBT). En la Cohorte No Aleatorizada, 99 sujetos recibieron 600 mg de RUKOBIA de manera abierta dos veces al día, más una OBT desde el Día 1 en adelante.

Las reacciones adversas a los medicamentos (ADR) identificadas en el estudio clínico en Fase III, que incluyó un total de 370 sujetos que recibieron al menos 1 dosis de 600 mg de RUKOBIA dos veces al día, se enumeran a continuación según la claseórgano-sistema de MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy común (≥1/10), común (≥1/100 y <1/10), poco común (≥1/1,000 y <1/100), rara (≥1/10,000 y <1/1,000) y muy rara (<1/10,000), incluyendo reportes aislados. Para muchas de las reacciones adversas a los medicamentos enumerados, no está claro si se relacionan con RUKOBIA o con otros medicamentos usados en el tratamiento de la infección por el VIH o si son el resultado del proceso patológico subyacente.

Cambios en las pruebas químicas de laboratorio

No se ha establecido una asociación causal entre Rukobia y la elevación de la creatinina sérica.

Datos posteriores a la comercialización

Sin datos disponibles.

Interacciones:

Efecto de fostemsavir en la Farmacocinética de Otros Agentes

In vitro, el temsavir no fue un inhibidor clínicamente relevante de otros transportadores, de enzimas principales del CYP o de las UGT (IC50> 40 μM).

Además, el temsavir no indujo las enzimas del CYP in vitro.

Efecto de Otros Agentes en la Farmacocinética de Temsavir

El temsavir es un sustrato de la P-gp y de la BCRP, pero no del OATP1B1 o del OATP1B3. Su biotransformación a dos metabolitos circulantes, BMS 646915 y BMS- 930644, está mediada por esterasas no identificadas (36.1%) y por la enzima CYP3A4 (21.2%), respectivamente. Las exposiciones de temsavir pueden estar influenciadas por los moduladores de la actividad del CYP3A4, de la P-gp y/o de la BCRP. Sin embargo, debido a la vía primaria del metabolismo de la esterasa, se espera que los efectos sean menores que los de los sustratos metabolizados primariamente por parte del CYP3A4. Cuando se administró conjuntamente RUKOBIA con un fuerte inductor del CYP3A, rifampicina, se observó una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de temsavir. También pueden ocurrir disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de temsavir cuando se administra conjuntamente RUKOBIA con otros fuertes inductores del CYP3A y puede resultar en una pérdida de la respuesta virológica (ver Contraindicaciones).

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Dosificación y Administración

La terapia se debe iniciar por parte de un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Rukobia se puede tomar con o sin alimentos.

Las tabletas de Rukobia se deben tragar enteras, no se deben masticar, triturar o dividir.

Método de Administración

Adultos: La dosis recomendada de Rukobia es de 600 mg por vía oral dos veces al día.

Adolescentes y Niños: Rukobia no se recomienda en niños menores de 18 años de edad debido a una falta de datos de seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis de Rukobia para los pacientes con insuficiencia renal y para aquellos en hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 4.1.3.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión GDS03 IPI02 de 28 de mayo de 2020 y la información para prescribir versión GDS03 IPI02 de 28 de mayo de 2020 allegados mediante radicado No. 20221012779.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 1.0 del producto RUKOBIA se considera que:

• Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

En cuanto a la declaración de nueva entidad química con protección de datos la Sala recuerda al interesado que fue recomendada en Acta 12 de 2021 SEMNNIMB numeral 3.1.1.9.

“La Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo Fostemsavir es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto”.

Los reportes de eventos adversos se deben presentar a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos - Grupo de Farmacovigilancia mediante el mecanismo establecido por el Invima para tal fin y en los tiempos establecidos en la normatividad sanitaria vigente aplicable, así mismo el interesado deberá disponer de un informe periódico de seguridad actualizado para presentar a requerimiento del lnvima, por último, se debe informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

3.1.1.3. FIRIALTA® FINERENONA 20MG TABLETAS

FIRIALTA® FINERENONA 10MG TABLETAS

Expediente: 20222234 / 20224013 Radicado: 20221027623 / 20221035507

Fecha: 04/03/2022 Interesado: Bayer A.G Composición:

Cada tableta recubierta contiene 20 mg de Finerenona
Cada tableta recubierta contiene 10 mg de Finerenona

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones:

Firialta® está indicado para retrasar la progresión de la enfermedad renal y reducir el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no letal, accidente cerebrovascular no letal) y hospitalización por insuficiencia cardiaca en adultos con enfermedad renal crónica y diabetes tipo 2.

Contraindicaciones:

Firialta® está contraindicado en pacientes: -que estén tomando medicamentos concomitantes que sean inhibidores potentes del CYP3A4(por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, cobicistat, claritromicina, telitromicina y nefazodona). -con enfermedad de Addison.

Precauciones y advertencias:

Hiperpotasemia Se ha observado hiperpotasemia en pacientes tratados con Firialta®.

Algunos pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar hiperpotasemia. Los factores de riesgo incluyen TFGe baja, potasio sérico elevado y episodios previos de hiperpotasemia.

Considerar una monitorización más frecuente en estos pacientes.

No se recomienda el inicio del tratamiento con Firialta® si el potasio sérico es > 5.0 mmol/L.

Si el potasio sérico es > 4.8 a 5.0 mmol/L, se puede considerar el inicio del tratamiento con Firialta® con un control adicional de potasio sérico dentro de las primeras 4 semanas según las características del paciente y los niveles séricos de potasio.

Suspender el tratamiento con Firialta® si el potasio sérico es > 5.5 mmol/L. Seguir las directrices locales para el tratamiento de la hiperpotasemia. Reiniciar Firialta® a 10 mg una vez al día si el potasio sérico es ≤5.0 mmol/L.

Volver a medir el potasio sérico y la TFGe en todos los pacientes 4 semanas después del inicio, reinicio o incremento de la dosis del tratamiento con Firialta®. Posteriormente, volver a medir el potasio sérico periódicamente y según sea necesario según las características del paciente y los niveles séricos de potasio.

Medicamentos concomitantes El riesgo de hiperpotasemia también puede aumentar con la administración de medicamentos concomitantes que pueden aumentar el potasio sérico.

Evite el uso concomitante de Firialta® con los siguientes medicamentos:

-diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida, triamtereno) -otros antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) (por ejemplo, eplerenona, esaxerenona, espironolactona, canrenona) -Use Firialta® con precaución y supervise el potasio sérico cuando se administre concomitantemente con los siguientes medicamentos: -suplementos de potasio -trimetoprima o trimetoprima-sulfametoxazol.

Puede ser necesario suspender temporalmente Firialta®.

Insuficiencia renal El riesgo de hiperpotasemia aumenta con la disminución de la función renal. Se debe realizar un control continuo de la función renal según sea necesario de acuerdo con la práctica clínica habitual.

No se recomienda el inicio del tratamiento con Firialta® en pacientes con TFGe <25 mL/min/1.73 m2 ya que la experiencia clínica es limitada (ver sección ‘Posología y método de administración ‘). Continuar el tratamiento con Firialta® teniendo precaución con respecto a los niveles séricos de potasio en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (TFGe <15 mL/min/1.73 m2) ya que la experiencia clínica es limitada

Insuficiencia hepática No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C). Debido a un esperado aumento significativo en la exposición a finerenona, se debe evitar el uso de Firialta® en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debido a un incremento en la exposición a finerenona, se debe considerar la monitorización adicional del potasio sérico y adaptar la monitorización de acuerdo con las características del paciente en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B).

Uso concomitante de sustancias que afectan la exposición a finerenona

Inhibidores moderados y débiles de CYP3A4 Es esperado que el uso concomitante de Firialta® con inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina y verapamilo) e inhibidores débiles del CYP3A4 (por ejemplo, amiodarona y fluvoxamina) aumente la exposición a finerenona. Monitorear el potasio sérico, especialmente durante el inicio o cambios en la dosis de Firialta® o del inhibidor de CYP3A4.

Inductores potentes y moderados de CYP3A4 Evitar el uso concomitante de Firialta® con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A4(por ejemplo, efavirenz), con los cuales se espera que disminuyan notablemente las concentraciones plasmáticas de finerenona y den lugar a un efecto terapéutico reducido. Considerar como alternativa la selección de un medicamento concomitante con potencial débil o nulo para inducir CYP3A4.

Toronja Evitar la ingesta concomitante de toronja o jugo de toronja, ya que se espera que aumente la concentración plasmática de finerenona.

Toxicidad embriofetal Los datos en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce la relevancia para los humanos. Firialta® no debe usarse durante el embarazo a menos que se haya considerado cuidadosamente el beneficio para la madre y el riesgo para el feto. Si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con Firialta®, se debe informar a la paciente de los posibles riesgos para el feto. Aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Firialta®. Aconsejar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con Firialta®.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad La seguridad de Firialta® en pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes tipo 2 se evaluó en el estudio fundamental de fase III FIDELIO-DKD. En este estudio, 2,827 pacientes recibieron Firialta® (10 o 20mg una vez al día) y 2,831 recibieron placebo. Para los pacientes del grupo de Firialta®, la duración media del tratamiento fue de 2.2 años.

La reacción adversa reportada con mayor frecuencia (≥ 10%) fue hiperpotasemia.

Lista tabulada de reacciones adversas Las reacciones adversas reportadas con Firialta® se resumen en la Tabla 2 a continuación por clase de sistema u órgano de MedDRA y por frecuencia. Las reacciones adversas están categorizadas por clase de sistema u órgano y luego por frecuencia, con las más frecuentes primero, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10) frecuentes (≥1/100 a <1/10) poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100) infrecuente (≥1/10,000 a <1 / 1,000) muy infrecuente (<1/10,000)

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se clasifican en orden decreciente de severidad.

Tabla 2: Reacciones adversas reportadas con Firialta® en el estudio de fase III FIDELIO- DKD

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hiperpotasemia En el estudio FIDELIO-DKD, se reportaron eventos de hiperpotasemia en el 18.3% de los pacientes tratados con Firialta® en comparación con el 9.0% de los pacientes tratados con placebo. En pacientes tratados con Firialta®, la mayoría de los episodios de hiperpotasemia fueron de leves a moderados. Se observó un incremento con respecto al valor inicial en el potasio sérico medio en el primer mes de tratamiento de aproximadamente 0.2 mmol/L en el grupo de Firialta® en comparación con el placebo, con una diferencia máxima entre los grupos de 0.23 mmol/L observada en el mes 4, permaneciendo establea partir de entonces.

Interacciones:

Efectos de otras sustancias sobre finerenona.

Finerenona se elimina casi exclusivamente a través de la vía del metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP) (principalmente CYP3A4 [90%] con una pequeña contribución de CYP2C8 [10%]).

Efecto de los inhibidores de CYP3A4 sobre finerenona Inhibidores potentes de CYP3A4 Las simulaciones sugieren que el uso concomitante de Firialta® con itraconazol (200 mg, dos veces al día), un inhibidor potente de CYP3A4, incrementa el ABC de finerenona (+

531%) y la Cmáx (+137%). También se prevé que la claritromicina (500 mg, dos veces al día), otro inhibidor potente, aumente el ABC de finerenona (+428%) y la Cmáx (+ 125%).

Debido a un marcado aumento esperado en la exposición a finerenona, el uso concomitante de Firialta® con itraconazol, claritromicina y otros inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, Ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, cobicistat, telitromicina o nefazodona) está contraindicado.

Inhibidores moderados de CYP3A4 El uso concomitante de eritromicina (500 mg, tres veces al día), un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentó el ABC y la Cmáx medias de finerenona en un 248% y un 88%, respectivamente. Otro inhibidor moderado de CYP3A4, el verapamilo (comprimido de liberación controlada de 240 mg una vez al día), aumentó el ABC y la Cmáx medias de finerenona en un 170% y un 120%, respectivamente. El potasio sérico puede aumentar y, por tanto, se recomienda la monitorización del potasio sérico.

Inhibidores débiles de CYP3A4 En un análisis de Firialta® en pacientes, se estimó que el uso de amiodarona, un inhibidor débil deCYP3A4, resultó en un aumento del 21% del ABC de finerenona. Las simulaciones sugieren que la fluvoxamina (100 mg, dos veces al día), otro inhibidor débil, aumenta el ABC (+57%) y la Cmáx (+38%) de finerenona. El potasio sérico puede aumentar y, por tanto, se recomienda monitorizar el potasio sérico.

Toronja Se espera que la ingesta concomitante de toronja o jugo de toronja aumente la concentración plasmática de finerenona y debe evitarse.

Efecto de inductores potentes y moderados de CYP3A4 sobre finerenona Las simulaciones sugieren que la rifampicina (600 mg, una vez al día), un inductor potente de CYP3A4, reduce el ABC (-93%) y la Cmáx (-86%) de finerenona. Se predice que efavirenz (600 mg, una vez al día), un inductor moderado de CYP3A4, disminuirá el ABC (- 81%) y la Cmáx (+ -68%) de finerenona.

El uso concomitante de Firialta® con rifampicina y otros inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan) o con efavirenz y otros inductores moderados del CYP3A4, disminuye notablemente la concentración plasmática de finerenona, lo que resulta en un efecto terapéutico reducido y debe evitarse.

Interacciones farmacodinámicas Medicamentos que incrementan el potasio sérico.

Se prevé que los medicamentos que incrementan el potasio sérico aumentarán el riesgo de hiperpotasemia cuando se utilicen concomitantemente con Firialta®. Debe evitarse el uso concomitante de Firialta® con los siguientes medicamentos: -diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida, triamtereno)

-otros antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM) (por ejemplo, eplerenona, esaxerenona, espironolactona, canrenona) Firialta® se debe usar con precaución y se debe monitorear el potasio sérico cuando se administra con comitantemente con los siguientes medicamentos: -suplementos de potasio -trimetoprima o trimetoprima-sulfametoxazol.

Puede ser necesario suspender temporalmente Firialta®.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología y método de administración

Método de administración

Uso oral Las tabletas se pueden tomar con un vaso de agua y con o sin alimentos. Evite tomar Firialta® con toronja o jugo de toronja.

Para los pacientes que no pueden deglutir comprimidos enteros, el comprimido de Firialta® puede triturarse y mezclarse con agua o alimentos blandos, como puré de manzana, inmediatamente antes de su uso y administrarse por vía oral.

Posología La dosis objetivo recomendada de Firialta® es de 20 mg una vez al día.

Inicio del tratamiento Se recomienda iniciar el tratamiento con Firialta® cuando el potasio sérico sea ≤ 4.8 mmol/L.

Para la monitorización del potasio sérico.

Si el potasio sérico es > 4.8 a 5.0 mmol/L, se puede considerar el inicio del tratamiento con Firialta® con un control adicional del potasio sérico dentro de las primeras 4 semanas según las características del paciente y los niveles séricos de potasio.

Si el potasio sérico es > 5.0 mmol/L, no se recomienda el inicio del tratamiento con Firialta®.

Determinar la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) para determinar la dosis inicial.

La dosis inicial de Firialta® es:

-20 mg una vez al día si la TFGe es ≥ 60 mL/min/1.73 m2 -10 mg una vez al día si la TFGe es ≥ 25 a <60 mL/min/1.73 m2 No se recomienda el inicio del tratamiento con Firialta® en pacientes con TFGe <25 mL/min/1.73 m2 ya que la experiencia clínica es limitada.

Continuación del tratamiento

Cuatro semanas después del inicio, la reanudación o el incremento de la dosis del tratamiento con Firialta®, medir nuevamente el potasio sérico y la TFGe. Consulte la Tabla 1 para determinar la continuación del tratamiento con Firialta® y el ajuste de la dosis. A partir de entonces, vuelva a medir el potasio sérico periódicamente y conforme sea necesario según las características del paciente y los niveles séricos de potasio. (ver sección ‘Advertencias y precauciones especiales de empleo ’y‘4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción’).

Tabla 1: Continuación del tratamiento con Firialta® y ajuste de la dosis

Dosis olvidadas

La dosis olvidada debe tomarse lo antes posible una vez detectada la omisión, pero solo el mismo día. Si esto no es posible, se debe omitir la dosis y tomar la siguiente dosis de acuerdo a la prescripción. No se deben tomar dos dosis para compensar la dosis olvidada.

La dosis diaria máxima de Firialta® es de 20 mg.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Inicio del tratamiento con Firialta® En pacientes con TFGe ≥ 25 a <60 mL/min/1.73 m2, la dosis inicial de Firialta® es de 10 mg una vez al día.

En pacientes con TFGe <25 mL/min/1.73 m2, no se recomienda el inicio del tratamiento con Firialta® y a que la experiencia clínica es limitada.

Continuación del tratamiento con Firialta® En pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, continuar el tratamiento con Firialta® y ajustar la dosis en función del potasio sérico. Medir la TFGe 4 semanas después del inicio para determinar el incremento de la dosis. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (TFGe <15 mL/min/1.73 m2), continuar el tratamiento con Firialta® teniendo precaución con respecto a los niveles séricos de potasio ya que la experiencia clínica es limitada.

Pacientes con insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C), evite el tratamiento con Firialta®. (Ver sección ‘Advertencias y precauciones especiales de empleo. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B), considere la monitorización adicional del potasio sérico y adapte la monitorización de acuerdo a las características del paciente.

Pacientes que toman medicamentos concomitantes En pacientes que toman Firialta® de forma concomitante con inhibidores moderados o débiles delCYP3A4, suplementos de potasio, trimetoprima o trimetoprima-sulfametoxazol, considerar un amonitorización adicional del potasio sérico y adaptar la monitorización de acuerdo con las características del paciente y tomar las decisiones de tratamiento de Firialta® como se indica en la Tabla 1. Puede ser necesaria la suspensión temporal de Firialta® cuando se toma trimetoprima o trimetoprima-sulfametoxazol.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de Nueva Entidad Química y concesión de la Protección de Datos a la información no divulgada de conformidad con lo establecido por el Decreto 2085 de 2002.
Información para prescribir e Inserto allegado mediante solicitud inicial CCDS versión 01/27 Oct 2020

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

• Responder los requerimientos conceptuados en el Acta 14 de 2021 Numeral 3.1.1.3, por cuanto corresponde al mismo principio activo, soporte clínico y preclínico, indicación y titular. • Aclarar el nombre comercial del principio activo finerenona, por cuanto en el Acta mencionada aparece: Kerendia® y en la presente solicitud aparece Firialta®, y de acuerdo al Decreto 677 de 1995, artículo 78, parágrafo 1: “no se otorgará registro sanitario a medicamento de igual composición, pero con diferente nombre a favor de un mismo titular”.

Llama la atención a la Sala que el interesado no haya hecho ninguna mención respecto al trámite anterior y cambio de nombre comercial.

3.1.1.4. VERQUVO® 10 MG TABLETAS

VERQUVO® 2.5 MG TABLETAS VERQUVO® 5.0 MG TABLETAS

Expediente: 20222288 / 20222299 / 20224965 Radicado: 20221027960 / 20221028010/ 20221056336 Fecha: 07/03/2022 Interesado: Bayer AG

Composición:

Cada tableta contiene 10 mg de Vericiguat Cada tableta contiene 2.5 mg de Vericiguat Cada tableta contiene 5.0 mg de Vericiguat

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones:

VERQUVO® (vericiguat) está indicado para reducir el riesgo de muerte cardiovascular y de hospitalización por Insuficiencia cardiaca (IC), tras un evento de empeoramiento de la IC, en adultos con IC crónica sintomática y fracción de eyección inferior al 45% en combinación con otros tratamientos para la IC.

Contraindicaciones:

VERQUVO® está contraindicado en pacientes con uso concomitante de otros estimuladores de la guanilatociclasa soluble (GCs), como el riociguat.

Precauciones y advertencias:

Hipotensión sintomática

VERQUVO® puede causar hipotensión sintomática. En el estudio clínico VICTORIA, los eventos adversos que el investigador evaluó como eventos de hipotensión sintomática fueron reportados en el 9.1% de los pacientes tratados con VERQUVO® y en el 7.9% de los pacientes tratados con placebo, y fueron considerados graves en el 1.2% de los pacientes tratados con VERQUVO® y en el 1.5% de los pacientes tratados con placebo.

VERQUVO® no se ha estudiado en pacientes con tensión arterial sistólica inferior a 100 mmHg o con hipotensión sintomática al inicio del tratamiento.

Tenga en cuenta la posibilidad de que se produzca hipotensión sintomática en pacientes con hipovolemia, obstrucción grave del flujo de salida del ventrículo izquierdo, hipotensión ortostática, distonía neurovegetativa, antecedentes de hipotensión o tratamiento concomitante con antihipertensivos o nitratos orgánicos. Si se produce hipotensión sintomática, considere la posibilidad de ajustar la dosis de diuréticos y tratar otras causas de la hipotensión (por ejemplo, la hipovolemia). Si la hipotensión sintomática persiste a pesar de dichas medidas, se debe considerar la posibilidad de reducir temporalmente la dosis o interrumpir VERQUVO®.

El uso concomitante de VERQUVO® e inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5), como sildenafil, no se ha estudiado en pacientes con falla cardiaca, así que no se recomienda debido al posible aumento del riesgo de hipotensión sintomática.

Reacciones adversas:

Experiencia en estudios clínicos:

VERQUVO® fue evaluado en VICTORIA, un estudio clínico de fase 3, aleatorizado, controlado por placebo, doble ciego, en pacientes adultos con Insuficiencia cardiaca crónica sintomática y fracción de eyección inferior al 45% tras un evento de empeoramiento de la Insuficiencia cardiaca; dicho estudio incluyó un total de 2,519 pacientes tratados con VERQUVO® (hasta 10 mg una vez al día) y 2,515 pacientes tratados con el placebo correspondiente. La duración media de la exposición a VERQUVO® fue de 1 año, mientras que la duración máxima fue de 2.6 años. En la Tabla 1, se enumeran las reacciones adversas al fármaco en pacientes tratados con VERQUVO®, las cuales fueron mayores a las del placebo en VICTORIA.

Tabla 1: Reacciones adversas al fármaco en pacientes tratados con VERQUVO®, las cuales fueron mayores a las del placebo en VICTORIA por clase de órgano y sistemas (COS)

Las reacciones adversas a Vericiguat que se han reportado con base en estudios clínicos se enumeran en la tabla siguiente por clase de órganos y sistemas del MedDRA y por frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100), inusual (≥1/10,000 a <1/1,000) y muy inusual (<1/10,000).

Interacciones:

Inhibidores de la PDE-5:

El uso concomitante de VERQUVO® e inhibidores de la PDE-5, como sildenafil, no se ha estudiado en pacientes con Insuficiencia cardiaca, por lo cual no se recomienda debido a un posible aumento del riesgo de hipotensión sintomática.

Otros estimuladores de la guanilatociclasa soluble:

VERQUVO® está contraindicado en pacientes con uso concomitante de otros estimuladores de la guanilatociclasa soluble (GCs), como riociguat.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

• La dosis inicial recomendada de VERQUVO® es de 2.5mg una vez al día, tomada con los alimentos. • Duplicar la dosis de VERQUVO® aproximadamente cada 2 semanas hasta alcanzar la dosis de mantenimiento objetivo de 10mg una vez al día, según lo tolere el paciente. • En el caso de pacientes que no puedan deglutir TABLETAS enteras, VERQUVO® puede triturarse y mezclarse con agua inmediatamente antes de su administración.

Dosis omitida:

Si se omite una dosis, ésta debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde en el mismo día de la dosis omitida. Los pacientes no deben tomar dos dosis de VERQUVO® durante el mismo día.

Pacientes pediátricos:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de VERQUVO® en pacientes menores de 18 años de edad.

Pacientes geriátricos:

No es necesario ajustar la dosis de VERQUVO® en el caso de pacientes geriátricos.

Enfermedad renal:

No es necesario ajustar la dosis de VERQUVO® en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥15 mL/min/1.73m2 (sin diálisis). VERQUVO® no se ha estudiado en pacientes con TFGe<15 mL/min/1.73m2 al inicio del tratamiento o en diálisis, así que no se recomienda para dichos pacientes.

Insuficiencia hepática:

No es necesario ajustar la dosis de VERQUVO® en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. VERQUVO® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa, así que no se recomienda para dichos pacientes.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión CCDS VERSION 1 allegado mediante solicitud inicial
Información para prescribir versión CCDS VERSION 1 allegada mediante solicitud inicial

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que corresponde a una solicitud sobre la cual la Sala conceptuó en las Actas 10 de 2021 numeral 3.1.1.4 y Acta 10 de 2022 SEMNNIMB 3.8.2., a las cuales la Sala remite al interesado y está a la espera de la respuesta.

3.1.1.5. ISTURISA® 1 MG (OSILODROSTAT)

Expediente: 20224761 Radicado: 20221053697 Fecha: 05/04/2022 Interesado: Recordati Rare Diseases Colombia S.A.S.

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene 1 mg de Osilodrostat fosfato

Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos con película

Indicaciones: Isturisa está indicado para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno en adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes Precauciones y advertencias: Hipocortisolismo La inhibición de la síntesis de cortisol por osilodrostat ha provocado acontecimientos relacionados con hipocortisolismo como el síndrome de retirada de cortisol (disminución sintomática de los niveles de cortisol, pero mantenidos por encima del límite inferior de la normalidad) y la insuficiencia suprarrenal (niveles de cortisol por debajo del intervalo normal).

Se deben controlar los niveles de cortisol a intervalos regulares, puesto que los acontecimientos relacionados con hipocortisolismo pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento. Se recomienda un control adicional especialmente en las situaciones de aumento de demanda de cortisol, tales como estrés físico o psicológico, o durante cambios en la medicación concomitante que puedan afectar la exposición a osilodrostat. Se recomienda utilizar métodos de laboratorio que no presenten reactividad cruzada significativa con precursores de cortisol como 11- desoxicortisol, que puede aumentar durante el tratamiento con osilodrostat.

Se debe advertir a los pacientes acerca de los signos y síntomas asociados con hipocortisolismo (p.ej. náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal, pérdida de apetito y mareo).

En los pacientes sintomáticos se debe controlar la hipotensión, hiponatremia, hiperpotasemia y/o hipoglucemia. Si se sospecha de hipocortisolismo, se deben medir los niveles de cortisol, y se debe considerar una reducción temporal de la dosis o una interrupción temporal de osilodrostat. En caso necesario, se debe iniciar la sustitución con corticosteroides. Se puede reiniciar el tratamiento con Isturisa a dosis más bajas después de la resolución de los síntomas, siempre que los niveles de cortisol estén por encima del límite inferior de normalidad en ausencia de sustitución con glucocorticoides.

Prolongación de QTc En un estudio de QT, osilodrostat se asoció con una prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis (aumento de QTcF medio máximo estimado en +5.3 ms a la dosis más alta recomendada de 30 mg) que puede causar arritmias cardiacas. En los ensayos clínicos se han notificado reacciones adversas de prolongación de intervalos QT y hallazgos en el ECG clínicamente relevantes.

Se debe realizar un ECG antes de iniciar el tratamiento con Isturisa, después de una semana del inicio del tratamiento, y posteriormente según esté clínicamente indicado. Si el intervalo QTc excede 480 ms antes de o durante el tratamiento, se recomienda una consulta a un cardiólogo. Se puede necesitar una reducción temporal de la dosis o una interrupción del tratamiento.

Antes de administrar Isturisa se debe corregir cualquier hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia y se deben controlar los niveles de electrolitos periódicamente durante el tratamiento.

Isturisa se debe utilizar con precaución y se debe valorar cuidadosamente el beneficioriesgo en pacientes con factores de riesgo de prolongación de QT tales como: • síndrome de QT prolongado congénito, • enfermedad cardiovascular relevante (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio reciente, angina inestable, taquicardia ventricular sostenida, bloqueo cardíaco avanzado y bradiarritmias clínicamente significativas), y • medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT.

Si se utiliza Isturisa en pacientes con estos factores de riesgo, se recomienda un control más frecuente del ECG.

Crecimiento tumoral corticotrófico

Se debe considerar la interrupción del tratamiento con osilodrostat en pacientes que desarrollan invasividad tumoral corticotrófica durante el tratamiento confirmada por RM.

Uso concomitante con inhibidores e inductores enzimáticos potentes Se recomienda precaución y un control más estricto cuando se introducen o se interrumpe el tratamiento con medicaciones concomitantes que inhiben o inducen de forma potente múltiples enzimas durante el tratamiento con osilodrostat, ya que puede afectar a la exposición de osilodrostat y puede constituir un riesgo de reacciones adversas (debido a la capacidad de aumentar la exposición) o de eficacia disminuida (debido a la capacidad de reducir la exposición).

Mujeres en edad fértil Isturisa puede causar daño fetal. En mujeres en edad fértil se debe verificar la ausencia de embarazo antes de iniciar el tratamiento de Isturisa, y se debe advertir a estas pacientes sobre un posible riesgo para el feto y de la necesidad de utilizar una anticoncepción efectiva durante el tratamiento y durante al menos una semana después de interrumpir el tratamiento.

Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil En base a los datos preclínicos, osilodrostat puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Antes de iniciar el tratamiento se recomienda realizar un test de embarazo en mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta al menos una semana tras finalizar el tratamiento. Si se utilizan anticonceptivos hormonales diferentes de la combinación oral de etinilestradiol y levonorgestrel, se recomienda un método barrera de anticoncepción adicional.

Embarazo No hay datos o estos son limitados relativos al uso de osilodrostat en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No se debe utilizar Isturisa durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia Se desconoce si osilodrostat o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Isturisa y durante al menos una semana tras el tratamiento.

Fertilidad No se dispone de información sobre el efecto de osilodrostat sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales han mostrado efectos sobre el ciclo menstrual y una reducción de la fertilidad femenina en ratas.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Isturisa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Se debe informar a los pacientes sobre la posible aparición de mareo y fatiga y se debe n conducir o utilizar máquinas si aparecen estos síntomas.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en el ensayo pivotal de fase III con osilodrostat fueron insuficiencia suprarrenal (51%), fatiga (44%), edema (21%), vómitos (22%), náuseas (42%) y cefalea (34%).

La reacción adversa más grave asociada con el uso de osilodrostat es la insuficiencia suprarrenal (ver también las secciones 4.2 y 4.4).

Algunos términos indican un término agrupado de dos o más términos preferidos de MedDRA que se han considerado clínicamente similares.

El término “insuficiencia suprarrenal” incluye los términos de deficiencia glucocorticoide, insuficiencia adrenocortical aguda, síndrome de retirada esteroide, disminución del cortisol libre en orina, disminución de cortisol. ** Frecuencia “muy frecuente” en pacientes mujeres.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas La inhibición de CYP11B1 por osilodrostat se asocia con la acumulación del precursor esteroide adrenal y aumentos de testosterona. En un ensayo clínico con osilodrostat, los niveles de testosterona medios en pacientes femeninas aumentaron desde normal alto al inicio a por encima del límite superior de la normalidad. Los aumentos se revirtieron con la interrupción del tratamiento. El aumento de testosterona se asoció con casos de hirsutismo leve a moderado o acné en un subgrupo de pacientes.

Se observaron valores de ACTH por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad en algunos pacientes con enfermedad de Cushing tratados con osilodrostat en los ensayos clínicos y se pueden asociar con valores de cortisol por debajo de límite inferior de la normalidad.

Interacciones: Interacciones farmacodinámicas posibles La administración conjunta de osilodrostat con otros tratamientos que se sabe que afectan al intervalo QT puede producir una prolongación de QT en pacientes con alteraciones conocidas del ritmo cardiaco. Se debe considerar un periodo de lavado cuando se cambia del tratamiento con otros productos que se sabe que afectan el intervalo QT tales como pasireotida o ketoconazol.

Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de osilodrostat La posibilidad de interacciones clínicas fármaco-fármaco (DDI) con medicamentos administrados de forma concomitante que inhiben transportadores o un enzima individual CYP o UGT es baja.

Inhibidores enzimáticos potentes Se recomienda precaución cuando se introducen o se interrumpe el tratamiento con medicaciones concomitantes que inhiben de forma potente múltiples enzimas durante el tratamiento con osilodostrat.

Inductores enzimáticos potentes Se recomienda precaución cuando se introducen o se interrumpe el tratamiento con medicaciones concomitantes que inducen de forma potente múltiples enzimas (por ejemplo, rifampicina) durante el tratamiento con osilodostrat.

Efectos de osilodrostat sobre la farmacocinética de otros medicamentos Puesto que osilodrostat y su metabolito mayoritario M34.5 pueden inhibir y/o inducir enzimas y transportadores múltiples, se recomienda precaución al administrar osilodrostat concomitantemente con sustratos sensibles de enzimas o transportadores de estrecho margen terapéutico. Los datos disponibles de interacción se resumen a continuación.

Ensayos clínicos

En un ensayo en voluntarios sanos (n=20) utilizando una dosis única de 50 mg de osilodrostat y una mezcla de fármacos intravenosos, se comprobó que osilodrostat era un inhibidor leve de CYP2D6 y CYP3A4/5, un inhibidor de leve a moderado de CYP2C19 y un inhibidor moderado de CYP1A2.

CYP2D6: el cociente de la media geométrica del AUC para dextrometorfano (sustrato de CYP2D6) cuando se administra junto con osilodrostat es 1,5 respecto a cuando se administra solo.
CYP3A4: el cociente de la media geométrica del AUC para midazolam (sustrato de CYP3A4) cuando se administra junto con osilodrostat es 1,5 respecto a cuando se administra solo.
CYP2C19: el cociente de la media geométrica del AUC para omeprazol (sustrato de CYP2C19) cuando se administra con osilodrostat es 1,9 respecto a cuando se administra solo. Sin embargo, se ha observado in vitro una inhibición tiempo dependiente por lo que el efecto tras dosis repetidas no se conoce. Osilodrostat debe utilizarse con precaución cuando se administra concomitantemente con sustratos de estrecho margen terapéutico sensibles a CYP2C19.
CYP1A2: el cociente de la media geométrica del AUC para cafeína (sustrato de CYP1A2) cuando se administra con osilodrostat es 2,5 respecto a cuando se administra solo. Sin embargo, se ha observado in vitro una inducción del CYP1A2 por lo que el efecto tras dosis repetidas no se conoce.

Osilodrostat debe utilizarse con precaución cuando se administra concomitantemente con sustratos de estrecho margen terapéutico sensibles a CYP1A2 tales como teofilina y tizanidina.

Poblaciones especiales Hipocortisolismo La inhibición de la síntesis de cortisol por osilodrostat ha provocado acontecimientos relacionados con hipocortisolismo como el síndrome de retirada de cortisol (disminución sintomática de los niveles de cortisol, pero mantenidos por encima del límite inferior de la normalidad) y la insuficiencia suprarrenal (niveles de cortisol por debajo del intervalo normal).

Se deben controlar los niveles de cortisol a intervalos regulares, puesto que los acontecimientos relacionados con hipocortisolismo pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento. Se recomienda un control adicional especialmente en las situaciones de aumento de demanda de cortisol, tales como estrés físico o psicológico, o durante cambios en la medicación concomitante que puedan afectar la exposición a osilodrostat. Se recomienda utilizar métodos de laboratorio que no presenten reactividad cruzada significativa con precursores de cortisol como 11-desoxicortisol, que puede aumentar durante el tratamiento con osilodrostat.

Se debe advertir a los pacientes acerca de los signos y síntomas asociados con hipocortisolismo (p.ej. náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal, pérdida de apetito y mareo).

Prolongación de QTc En un estudio de QT, osilodrostat se asoció con una prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis (aumento de QTcF medio máximo estimado en +5.3 ms a la dosis más alta recomendada de 30 mg) que puede causar arritmias cardiacas. En los ensayos clínicos se han notificado reacciones adversas de prolongación del intervalo QT y hallazgos en el ECG clínicamente relevantes.

Antes de administrar Isturisa se debe corregir cualquier hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia y se deben controlar los niveles de electrolitos periódicamente durante el tratamiento.

Isturisa se debe utilizar con precaución y se debe valorar cuidadosamente el beneficioriesgo en pacientes con factores de riesgo de prolongación de QT tales como: • síndrome de QT prolongado congénito, • enfermedad cardiovascular relevante (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio reciente, angina inestable, taquicardia ventricular sostenida, bloqueo radiarritmias clínicamente significativas), y - medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo T.

Si se utiliza Isturisa en pacientes con estos factores de riesgo, se recomienda un control más frecuente del ECG.

Crecimiento tumoral corticotrófico Se debe considerar la interrupción del tratamiento con osilodrostat en pacientes que desarrollan invasividad tumoral corticotrófica durante el tratamiento confirmada por RM.

Embarazo No hay datos o estos son limitados relativos al uso de osilodrostat en mujeres embarazadas.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Isturisa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Se debe informar a los pacientes sobre la posible aparición de mareo y fatiga y se debe advertir que no deben conducir maquinas si aparecen estos síntomas.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en endocrinología o medicina interna y con acceso a los servicios adecuados para controlar las respuestas bioquímicas, ya que la dosis se debe ajustar a la necesidad terapéutica del paciente, en base a la normalización de los niveles de cortisol.

Posología La dosis de inicio recomendada es de 2 mg de osilodrostat dos veces al día. Para pacientes de origen asiático, se recomienda una dosis de inicio reducida de 1 mg dos veces al día.

La dosis se puede ajustar gradualmente (inicialmente en incrementos de dosis de 1 a 2 mg) en base a la respuesta y la tolerabilidad individual, con el objetivo de alcanzar niveles normales de cortisol. Se recomienda controlar los niveles de cortisol (p.ej. cortisol libre en orina de 24 horas, cortisol sérico/plasmático) cada una o dos semanas hasta que se mantenga la respuesta clínica adecuada.

Posteriormente, se puede considerar un control menos frecuente, según esté clínicamente indicado, a menos que concurran motivos para un seguimiento adicional. Los aumentos de dosis no se deben realizar más de uno cada 1-2 semanas y deben estar guiados por los resultados de la evaluación del cortisol y por la respuesta clínica individual.

La dosis de osilodrostat se debe reducir o se debe interrumpir temporalmente el tratamiento Si los niveles de cortisol están por debajo del límite inferior de la normalidad, o si se observa un descenso rápido de los niveles de cortisol hacia la parte inferior del intervalo de normalidad o si el paciente tiene signos o síntomas que sugieren hipocortisolismo. Se puede reanudar el tratamiento con Isturisa después de la resolución de los síntomas a una dosis más baja, siempre que los niveles de cortisol estén por encima del límite inferior de la normalidad en ausencia de sustitución con glucocorticoides. El manejo de otras posibles reacciones adversas en cualquier momento durante el tratamiento puede requerir también una reducción temporal de la dosis o una interrupción temporal del tratamiento.

La dosis habitual de mantenimiento en ensayos clínicos osciló entre 2 mg y 7 mg dos veces al día.

La dosis máxima recomendada de Isturisa es 30 mg dos veces al día.

Si el paciente olvida tomar una dosis, debe tomar la próxima dosis prescrita a la hora habitual; no debe doblar la próxima dosis.

Pacientes de edad avanzada (65 años o más) No existe evidencia que sugiera que se necesita ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más. Sin embargo, los datos sobre el uso de osilodrostat en esta población son limitados y por lo tanto Isturisa se debe utilizar con precaución en este grupo de edad.

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). Se deben interpretar con precaución los niveles de cortisol libre urinario (CLU) en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, debido a una excreción de CLU reducida. Se deben considerar métodos alternativos para el control de cortisol en estos pacientes.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). Para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), la dosis de inicio recomendada es 1 mg dos veces al día. Para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la dosis de inicio recomendada es 1 mg una vez al día por la noche, con un aumento de dosis inicial de 1 mg dos veces al día.

Los datos de uso en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. En pacientes con insuficiencia hepática, se puede necesitar un control más frecuente de la función suprarrenal durante el ajuste de dosis.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Isturisa en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica, uso institucional.

Evaluación farmacológica
Inclusión en el Listado de Medicamentos Vitales No Disponibles
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado 20221053697

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora remite al interesado al concepto emitido en el Acta 05 de 2022 SEMNNIMB numeral 3.1.1.1.

3.1.1.6. ISTURISA® 5 MG (OSILODROSTAT)

Expediente: 20225269 Radicado: 20221060362 Fecha: 12/04/2022 Interesado: Recordati Rare Diseases Colombia S.A.S.

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene 5 mg de Osilodrostat fosfato

Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos con película

Indicaciones: Isturisa está indicado para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno en adultos.

Se debe advertir a los pacientes acerca de los signos y síntomas asociados con hipocortisolismo (p.ej. náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal, pérdida de apetito y mareo).

Prolongación de QTc En un estudio de QT, osilodrostat se asoció con una prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis (aumento de QTcF medio máximo estimado en +5.3 ms a la dosis más alta recomendada de 30 mg) que puede causar arritmias cardiacas. En los ensayos clínicos se han notificado reacciones adversas de prolongacion de intervalos QT y hallazgos en el ECG clínicamente relevantes.

Antes de administrar Isturisa se debe corregir cualquier hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia y se deben controlar los niveles de electrolitos periódicamente durante el tratamiento.

Si se utiliza Isturisa en pacientes con estos factores de riesgo, se recomienda un control más frecuente del ECG.

Embarazo No hay datos o estos son limitados relativos al uso de osilodrostat en mujeres embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si osilodrostat o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Isturisa y durante al menos una semana tras el tratamiento.

La reacción adversa más grave asociada con el uso de osilodrostat es la insuficiencia suprarrenal (ver también las secciones 4.2 y 4.4).

Algunos términos indican un término agrupado de dos o más términos preferidos de MedDRA que se han considerado clínicamente similares.

Ensayos clínicos

CYP2D6: el cociente de la media geométrica del AUC para dextrometorfano (sustrato de CYP2D6) cuando se administra junto con osilodrostat es 1,5 respecto a cuando se administra solo.
CYP3A4: el cociente de la media geométrica del AUC para midazolam (sustrato de CYP3A4) cuando se administra junto con osilodrostat es 1,5 respecto a cuando se administra solo.
CYP2C19: el cociente de la media geométrica del AUC para omeprazol (sustrato de CYP2C19) cuando se administra con osilodrostat es 1,9 respecto a cuando se administra solo. Sin embargo, se ha observado in vitro una inhibición tiempo dependiente por lo que el efecto tras dosis repetidas no se conoce. Osilodrostat debe utilizarse con precaución cuando se administra concomitantemente con sustratos de estrecho margen terapéutico sensibles a CYP2C19.
CYP1A2: el cociente de la media geométrica del AUC para cafeína (sustrato de CYP1A2) cuando se administra con osilodrostat es 2,5 respecto a cuando se administra solo. Sin embargo, se ha observado in vitro una inducción del CYP1A2 por lo que el efecto tras dosis repetidas no se conoce.