COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 09 DE 2022 SESIÓN ORDINARIA 13, 14, 15, 16 Y 17 DE JUNIO DE 2022

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo) 3.3. OTRAS FARMACOLÓGICAS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.3.1. Nueva asociación 3.3.2. Nueva forma farmacéutica 3.3.3. Nueva concentración 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. RENOVACIONES DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.7. CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.8. ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Jesualdo Fuentes González
Dr. Manuel José Martínez Orozco
Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón
Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez
Dr. José Gilberto Orozco Díaz
Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva
Dr. Kenny Cristian Díaz Bayona
Dr. Andrey Forero Espinosa
Dr. Edwin Leonardo Lopez Ortega
Dr. Guillermo José Pérez Blanco

Secretario:

Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 08 de 2022 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1 Medicamentos de síntesis

3.1.1.1. PIQRAY® ALPELISIB 300 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20199789 Radicado: 20211057140 / 20211226996 Fecha: 27/10/2021 Interesado: Novartis Pharma AG

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 300 mg de Alpelisib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Piqray es un inhibidor específico de la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K) clase I-α que en combinación con Fulvestrant está indicado para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas, y hombres adultos, con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y mutación PIK3CA después de progresión de la enfermedad a un régimen de tratamiento que incluyó terapia endocrina.

Contraindicaciones: Piqray está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad (incluye reacción anafiláctica)

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves (reacción anafiláctica y shock anafiláctico entre ellas), con síntomas como disnea, rubefacción, erupción, fiebre o taquicardia, entre otros, en pacientes que recibieron tratamiento con Piqray en los estudios clínicos. Piqray se debe suspender de forma definitiva y no debe volver a utilizarse en pacientes que presenten reacciones de hipersensibilidad graves. Se debe iniciar sin demora un tratamiento adecuado.

Reacciones cutáneas severas

Se han notificado reacciones cutáneas severas con Piqray. En el estudio clínico de fase III, se comunicaron casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y eritema multiforme (EM) en 1 (0,4%) y 3 (1,1%) pacientes, respectivamente. Desde la comercialización del producto, se ha notificado alguna reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

No debe iniciarse un tratamiento con Piqray en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas severas.

Se debe informar a las pacientes sobre los signos y síntomas de las reacciones cutáneas severas (p. ej., pródromo de fiebre, síntomas de tipo gripal, lesiones mucosas o erupción cutánea progresiva). Si se presentan signos o síntomas de reacciones cutáneas severas, se debe interrumpir la administración de Piqray hasta que se haya determinado la causa de la reacción. Se recomienda la interconsulta con un dermatólogo. Si se confirma el diagnóstico de una reacción cutánea severa, Piqray debe suspenderse de forma definitiva.

No se debe volver a usar Piqray en pacientes que hayan presentado reacciones cutáneas severas con anterioridad. Si no se confirma el diagnóstico de una reacción cutánea severa, podría ser necesario interrumpir la administración, reducir la dosis o suspender definitivamente el tratamiento con Piqray, según se describe en la Tabla 3 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de erupción.

Hiperglucemia

Se ha observado hiperglucemia severa, en algunos casos asociada a síndrome hiperglucémico hiperosmolar no cetósico (SHHNC) o cetoacidosis, en pacientes tratadas con Piqray. Se han notificado algunos casos de cetoacidosis con desenlace mortal desde la comercialización.

Se notificó hiperglucemia en el 64,8% de las pacientes tratadas con Piqray en el estudio clínico de fase III. Se notificó hiperglucemia de grado 2 (GPA 160 a 250 mg/dl), 3 (GPA

250 a 500 mg/dl) o 4 (GPA >500 mg/dl) en el 15,8%, 33,1% y 3,9% de las pacientes, respectivamente, en el estudio clínico de fase III. Se debe informar a las pacientes sobre los signos y síntomas de la hiperglucemia (p. ej., sed excesiva, aumento de la frecuencia miccional o de la cantidad de orina, aumento del apetito acompañado de pérdida de peso).

En el estudio clínico de fase III, tomando como base los valores iniciales de GPA y de HbA1c, se consideró que el 56% de las pacientes tenían prediabetes (GPA > 100 a 126 mg/dl [5,6 a 6,9 mmol/l] y/o HbA1c 5,7 a 6,4%) y el 4,2% tenían diabetes (GPA ≥ 126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] y/o HbA1c ≥ 6,5%). No hubo ninguna paciente con diabetes mellitus de tipo 1 según los antecedentes médicos comunicados en el estudio clínico de fase III. De las pacientes que al inicio tenían prediabetes, el 74,2% de ellas presentó hiperglucemia (de cualquier grado) con el tratamiento con Piqray. Entre las pacientes que tenían hiperglucemia de grado ≥2 (GPA > 160 a 250 mg/dl), la mediana del tiempo transcurrido hasta la primera manifestación de hiperglucemia de grado ≥2 (GPA 160 a 250 mg/dl) fue de 15 días (intervalo: 5‑517 días) (según los resultados analíticos). La mediana de duración de la hiperglucemia de grado 2 (GPA > 160 a 250 mg/dl) o superior (según los resultados analíticos) fue de 10 días (IC del 95%: 8 a 13 días).

En el estudio clínico de fase III, de las pacientes con hiperglucemia, 163/187 (87,2%) recibieron medicamentos antidiabéticos y 142/187 (75,9%) comunicaron el uso de metformina en monoterapia o asociada a otros antidiabéticos. La dosis máxima de metformina recomendada en el estudio clínico de fase III fue de 2000 mg/d.

En pacientes con hiperglucemia de grado 2 (GPA 160 a 250 mg/dl) o superior, la mediana del tiempo transcurrido hasta la mejoría del primer evento en por lo menos un grado fue de 8 días (IC del 95%: 8 a 10 días). En todas las pacientes con GPA elevada que continuaron el tratamiento con fulvestrant después de suspender definitivamente la administración de Piqray, la GPA volvió a sus valores iniciales (normales).

En el estudio clínico de fase III, hubo que intensificar la medicación antidiabética durante el tratamiento con Piqray en las pacientes con antecedentes de diabetes mellitus; por consiguiente, estas pacientes requieren monitorización y es posible que sea necesario intensificar el tratamiento antidiabético. Las pacientes con control deficiente de la glucosa podrían ser más propensas a presentar hiperglucemia severa y complicaciones conexas.

La severidad de la hiperglucemia determinará si hay que interrumpir la administración, reducir la dosis o suspender de forma definitiva el tratamiento con Piqray, según se describe en la Tabla 2 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de hiperglucemia.

Neumonitis

Se han notificado casos de neumonitis, entre ellos casos graves de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial aguda, en pacientes tratadas con Piqray durante los estudios clínicos. Debe recomendarse a las pacientes que comuniquen enseguida cualquier síntoma respiratorio nuevo o que empeore. En las pacientes con síntomas respiratorios nuevos o que empeoran, o en las que se sospecha la presencia de neumonitis, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Piqray y realizar una evaluación en busca de neumonitis. Se debe contemplar el diagnóstico de neumonitis no infecciosa en las pacientes que presenten signos y síntomas respiratorios no específicos tales como hipoxia, tos, disnea o infiltrados intersticiales en los estudios radiológicos, y en las que se hayan excluido causas infecciosas, neoplásicas y de otro tipo mediante métodos diagnósticos adecuados.

La administración de Piqray se debe suspender de forma definitiva en todas las pacientes con neumonitis confirmada.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil toxicológico

La evaluación general de la seguridad de Piqray se basa en los datos de 572 pacientes del estudio clínico de fase III (571 mujeres posmenopáusicas, más 1 varón) que fueron aleatorizadas en proporción 1:1 para recibir Piqray más fulvestrant o un placebo más fulvestrant; 284 pacientes recibieron Piqray en la dosis inicial recomendada de 300 mg en combinación con fulvestrant, según el esquema terapéutico propuesto.

La mediana de duración de la exposición a Piqray más fulvestrant fue de 8,2 meses, y en el 59,2% de las pacientes la exposición duró >6 meses.

La dosis de Piqray se redujo debido a eventos adversos (EA), con independencia de su causalidad, en el 57,7% de las pacientes que recibieron Piqray más fulvestrant y en el 4,5% de las tratadas con placebo más fulvestrant. Se notificaron suspensiones definitivas del tratamiento debido a EA en el 25% de las pacientes que recibieron Piqray más fulvestrant y en el 4,5% de las tratadas con placebo y/o fulvestrant. Los EA más frecuentes que obligaron a suspender el tratamiento con Piqray y/o con fulvestrant fueron: hiperglucemia (6,3%), erupción (3,2%), diarrea (2,8%) y fatiga (2,1%).

Durante el tratamiento se notificó la muerte, con independencia de su causalidad, de 7 pacientes (2,5%) tratadas con Piqray más fulvestrant, y de 12 pacientes (4,2%) que recibieron el placebo más fulvestrant. En las pacientes tratadas con Piqray más fulvestrant, la causa de muerte más frecuente fue la progresión del cáncer (5 pacientes [1,8%]); las otras causas fueron paro cardiorrespiratorio (1 paciente) y segundo cáncer primario (1 paciente), ninguna de las cuales guardaba relación con Piqray.

Las reacciones adversas (RA) más frecuentes en las pacientes tratadas con Piqray más fulvestrant (notificadas con una frecuencia >20% en ese grupo y superior a la observada con el placebo más fulvestrant) fueron hiperglucemia, diarrea, erupción, náuseas, fatiga y astenia, apetito disminuido, estomatitis, vómitos y peso disminuido.

Las RA de grado 3 o 4 más frecuentes (notificadas con una frecuencia >2% en el grupo de Piqray más fulvestrant y superior a la observada con el placebo más fulvestrant) fueron hiperglucemia, erupción y erupción maculopapular, fatiga, diarrea, lipasa elevada, hipertensión arterial, hipopotasemia, anemia, peso disminuido, γ-glutamiltransferasa elevada, linfopenia, náuseas, estomatitis, alanina-aminotransferasa elevada e inflamación de mucosa.

Resumen tabulado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos

Las RA observadas en el estudio clínico de fase III (Tabla 6) se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las RA se clasifican por orden decreciente de frecuencia. En cada grupo de frecuencia, las RA se especifican por orden decreciente de gravedad. Además, para cada RA se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (de ≥1/100 a <1/10); infrecuente (de ≥1/1000 a <1/100); rara (de ≥1/10 000 a <1/1000); muy rara (<1/10 000).

Resumen tabulado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos

Tabla 6 Reacciones adversas observadas en el estudio clínico de fase III

Tabla 7: Anomalías en pruebas de laboratorio observadas en el estudio clínico de fase III

Reacciones adversas de notificaciones espontáneas y casos publicados (de frecuencia desconocida)

Desde la comercialización de Piqray, se han notificado las siguientes reacciones adversas a través de notificaciones espontáneas y casos publicados. Dado que estas reacciones se notifican de forma voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma confiable su frecuencia y, por ello, se considera desconocida.

Tabla 8: Reacciones adversas de notificaciones espontáneas y casos publicados (de frecuencia desconocida)

Descripción de RA específicas y recomendaciones de tratamiento, cuando corresponda

Hiperglucemia

En el estudio clínico de fase III, se notificó hiperglucemia (GPA >160 mg/dl) en 184 (64,8%) pacientes. Un evento de hiperglucemia se resolvió a grado ≤1 (GPA < 160 mg/dl) en 166 (88,8%) de las 187 pacientes. En el grupo de Piqray más fulvestrant, se notificaron interrupciones y ajustes de la dosis debido a eventos de hiperglucemia en el 26,8% y 28,9% de las pacientes, respectivamente. En 19 (6,7%) pacientes se notificaron EA de hiperglucemia que provocaron la suspensión permanente de Piqray y/o de fulvestrant.

Erupción

En el estudio clínico de fase III, se notificaron EA de erupción (que incluyeron erupción maculopapular, erupción macular, erupción generalizada, erupción papular, erupción pruriginosa, dermatitis y dermatitis acneiforme) en 153 (53,9%) pacientes. En algunos casos, la erupción puede estar acompañada de prurito y piel seca. En la mayoría de los casos la erupción fue leve o moderada (grado 1 o 2) y respondió al tratamiento. Se notificaron eventos de erupción de grado 2 y 3 en el 13,7% y el 20,1% de las pacientes, respectivamente. No se notificó ninguna erupción de grado 4. En las pacientes que presentaron erupción de grado 2 o 3, la mediana del tiempo transcurrido hasta la primera manifestación de erupción de grado 2 o 3 fue de 12 días (intervalo: 2 a 220 días). Se notificaron interrupciones y ajustes de la dosis debidos a erupción en el 21,8% y 9,2% de las pacientes, respectivamente, en el grupo de Piqray más fulvestrant.

Debe iniciarse un tratamiento tópico con corticoesteroides ante los primeros signos de erupción, y en los casos moderados o severos debe considerarse el uso de corticoesteroides orales. Además, se recomienda el uso de antihistamínicos para tratar los síntomas asociados a la erupción. En el estudio clínico de fase III, el 73,9% (113/153) de las pacientes que presentaron erupción comunicaron el uso de por lo menos un corticoesteroide tópico, y el 67,3% (103/153), el uso de por lo menos un antihistamínico oral. El 23% (66/284) de las pacientes recibieron corticoesteroides sistémicos por algún EA de erupción. De las pacientes que recibieron corticoesteroides sistémicos, el 55% (36/66) recibieron corticoides orales contra la erupción. En la mayoría de las pacientes (141/153 [92%]), se resolvió por lo menos un evento de erupción. En 12 pacientes (4,2%) se suspendió de forma permanente el tratamiento con Piqray y/o con fulvestrant debido a los EA de erupción.

Un subgrupo de 86 pacientes recibió tratamiento contra las erupciones, como antihistamínicos, antes de la aparición de erupción. En estas pacientes, los casos de erupción notificados fueron menos frecuentes que en la población general, por ejemplo: erupción de cualquier grado (26,7% frente a 53,9%), erupción de grado 3 (11,6% frente a 20,1%) y erupción que provocó la suspensión permanente de Piqray (3,5% frente a 4,2%).

Por consiguiente, en el momento de iniciar el tratamiento con Piqray cabe la posibilidad de administrar antihistamínicos como medida profiláctica. La severidad de la erupción determinará si hay que interrumpir la administración, reducir la dosis o suspender de forma definitiva el tratamiento con Piqray, según se describe en la Tabla 3 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de erupción.

Toxicidad gastrointestinal (náuseas, diarrea, vómitos)

En el estudio de fase III, se notificó diarrea, náuseas y vómitos (véase la Tabla 6 Reacciones adversas) en el 57,7%, 44,7% y 27,1% de las pacientes, respectivamente, y estos EA causaron la suspensión permanente de Piqray y/o de fulvestrant en 8 (2,8%), 5 (1,8%) y 3 (1,1%) de las pacientes, respectivamente.

Se notificaron eventos de diarrea de hasta grado 2 y 3 en el 18,3% y 6,7% de las pacientes respectivamente. No se notificó ningún caso de diarrea de grado 4 en el estudio clínico de fase III. En las pacientes que presentaron diarrea de grado ≥2, la mediana del tiempo transcurrido hasta la manifestación de la diarrea de grado ≥2 fue de 46 días (intervalo: 1 - 442 días).

Durante el tratamiento con Piqray se notificaron casos de diarrea severa con consecuencias clínicas como deshidratación y lesión renal aguda, que se resolvieron con la intervención adecuada (véase la Tabla 6 Reacciones adversas). El tratamiento de las pacientes debe basarse en las normas asistenciales locales de atención médica, por lo que respecta a la vigilancia del equilibrio hidroelectrolítico, la administración de medicamentos antieméticos y antidiarreicos y/o rehidratación y la administración de suplementos electrolíticos, según esté indicado desde el punto de vista clínico. En el estudio clínico de fase III, se utilizaron medicamentos antieméticos (p. ej., ondansetrón) y antidiarreicos (p. ej., loperamida) en 27/149 (18,1%) y 104/164 (63,4%) pacientes para el control de los síntomas.

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM)

En el estudio clínico de fase III, se notificó ONM en el 4,2% (12/284) de las pacientes del grupo de Piqray más fulvestrant, en comparación con el 1,4% (4/287) de las pacientes del grupo del placebo más fulvestrant. Todas las pacientes que presentaron ONM recibieron también bisfosfonatos con anterioridad o simultáneamente (p. ej., ácido zoledrónico) o inhibidores del ligando del receptor RANK (p. ej., denosumab). Por lo tanto, en las pacientes que reciben Piqray y bisfosfonatos o inhibidores del ligando del RANK no se puede descartar un riesgo más elevado de sufrir ONM.

Interacciones:

El alpelisib se elimina principalmente por hidrólisis extrahepática (45%), mediada por varias enzimas (esterasas, amidasas, colinesterasa), y por vía hepatobiliar y secreción intestinal (40%). La contribución general de la CYP3A4 al metabolismo y depuración global del alpelisib en el ser humano es baja (≤15%) y, por lo tanto, Piqray puede administrarse sin ningún ajuste de la dosis junto con medicamentos inhibidores o inductores de la CYP3A4.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de alpelisib

Inhibidores de la BCRP

El alpelisib es un sustrato sensible de la BCRP (proteína de resistencia farmacológica en el cáncer de mama) in vitro, un transportador que se expresa principalmente en el hígado, en el intestino y en la barrera hematoencefálica. La absorción del alpelisib no se verá afectada por la inhibición de la BCRP debido a la saturación del transportador en el intestino. Sin embargo, debido a que la BCRP participa en la secreción hepatobiliar y la secreción intestinal del alpelisib, se recomienda actuar con precaución cuando se administre Piqray junto con un inhibidor de la BCRP (p. ej., eltrombopag, lapatinib, pantoprazol), ya que la inhibición de la BCRP en el hígado y el intestino, después de la absorción, puede provocar un aumento de la exposición sistémica a Piqray.

Medicamentos cuya concentración plasmática puede ser alterada por el alpelisib

Sustratos de la CYP3A4

No es necesario ajustar la dosis cuando se administra Piqray junto con sustratos de la CYP3A4 (p. ej., everólimus, midazolam).

Se recomienda precaución cuando se utilice Piqray en combinación con sustratos de la CYP3A4 que posean además un posible efecto cronodependiente inhibidor e inductor de la CYP3A4 que afecte su propio metabolismo (p. ej., rifampicina, ribociclib, encorafenib). Las simulaciones con modelos farmacocinéticos fisiológicos indican que la exposición sistémica a tales autoinhibidores y autoinductores de la CYP3A4 puede disminuir y aumentar, respectivamente, con la coadministración de Piqray.

Sustratos de la CYP2C9 que tienen margen terapéutico estrecho

Las evaluaciones in vitro indicaron que la actividad farmacológica puede verse reducida por los efectos inductores del alpelisib sobre la CYP2C9. A partir de datos obtenidos en modelos farmacocinéticos fisiológicos con un sustrato sensible de la CYP2C9, la warfarina, tras la coadministración de alpelisib (300 mg una vez al día durante 20 días) se estimó que los cocientes del área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo (AUC) y de la concentración plasmática máxima (Cmáx) de la Warfarina eran de 0,91 y 0,99, respectivamente, lo que indica que el efecto inductor del alpelisib sobre la CYP2C9 es débil o nulo. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra Piqray junto con sustratos de la CYP2C9 cuyo margen terapéutico es estrecho (p. ej., warfarina). No obstante, se recomienda actuar con precaución puesto que no hay datos clínicos.

Sustratos sensibles de la CYP2B6 que tienen margen terapéutico estrecho

A partir de la evaluación con modelos farmacocinéticos mecanísticos estáticos con sustratos sensibles de la CYP2B6, como el bupropión, puede esperarse una exposición hasta tres veces menor si se coadministra con alpelisib según la evaluación in vitro; no se han realizado estudios clínicos. Los sustratos sensibles de la CYP2B6 (p. ej., bupropión) o los sustratos de la CYP2B6 con estrecho margen terapéutico deben utilizarse con precaución en combinación con Piqray, ya que Piqray puede reducir la actividad clínica de esos medicamentos.

Interacciones del fármaco con alimentos

En sujetos sanos, la administración conjunta de alpelisib con alimentos aumentó el AUC del alpelisib en un 77%. Por consiguiente, Piqray debe tomarse inmediatamente después de una comida, aproximadamente a la misma hora todos los días.

Anticonceptivos hormonales

No se sabe en la actualidad si el alpelisib puede menoscabar la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con Piqray debe instaurarlo un médico con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos.

Posología

Población destinataria general

La selección de pacientes con cáncer de mama avanzado RH+ y HER2− para el tratamiento con Piqray debe realizarse en función de la presencia de mutación en la PIK3CA en muestras tumorales o plasmáticas, determinada con una prueba validada. Si no se detecta mutación en la muestra de plasma, se analizará la muestra de tejido tumoral, si la hay.

En el estudio clínico de fase III no se constató un beneficio terapéutico en pacientes sin mutaciones en PIK3CA.

La dosis recomendada de Piqray es de 300 mg (dos comprimidos recubiertos de 150 mg) administrados por vía oral una vez al día sin interrupción. Piqray debe tomarse inmediatamente después de una comida, aproximadamente a la misma hora todos los días.

La dosis diaria máxima recomendada de Piqray es de 300 mg. Si se omite una dosis de Piqray, esta puede tomarse lo antes posible tras la ingestión de alimentos mientras no hayan transcurrido más de 9 horas desde el momento en que hubiera debido tomarse. Si hubieran transcurrido más de 9 horas, hay que omitir la dosis de ese día y tomar Piqray al día siguiente en el horario habitual. Si la paciente vomita después de tomar la dosis de Piqray, no deberá tomar una dosis adicional ese día, sino que reanudará el esquema posológico usual al día siguiente en el horario habitual.

La dosis recomendada de fulvestrant, cuando se administre con Piqray, es de 500 mg por vía intramuscular los días 1, 15 y 29, y luego una vez al mes. Consulte la información completa para la prescripción de fulvestrant.

El tratamiento debe continuar mientras se observe un beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad inaceptable. Para mejorar la tolerabilidad podría ser necesario modificar la posología.

Modificaciones posológicas

La dosis diaria recomendada de Piqray es de 300 mg. Si se producen reacciones adversas severas o intolerables, es posible que haya que interrumpir temporalmente la administración, reducir la dosis o suspender definitivamente el tratamiento con Piqray. Si fuera necesario reducir la dosis, en la Tabla 1 se resumen las directrices relativas a las modificaciones posológicas recomendadas ante la presencia de reacciones adversas (RA).

Se recomiendan dos reducciones de la dosis como máximo, tras lo cual el tratamiento con Piqray se deberá suspender de forma definitiva. La reducción de la dosis debe basarse en la peor toxicidad precedente.

Tabla 1 Directrices recomendadas para la reducción de la dosis ante la presencia de reacciones adversas a Piqray

En las Tablas 2, 3 y 5 se resumen las recomendaciones relativas a la interrupción temporal de la administración, la reducción de la dosis o la suspensión definitiva del tratamiento con Piqray frente a RA específicas. El plan de tratamiento con Piqray en cada paciente se basará en el criterio clínico del médico responsable, quien deberá evaluar los riesgos y beneficios del tratamiento en cada caso específico y confirmar, si fuera necesario, los valores de los análisis bioquímicos.

Hiperglucemia

Se debe pensar en la posibilidad de interconsulta con un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia y se deben recomendar cambios en el estilo de vida según las pautas locales (p. ej., de la American Diabetes Association [ADA]) brindando asesoramiento en materia de ejercicio y alimentación (p. ej., comidas pequeñas y frecuentes, pocos carbohidratos, mucha fibra, poca ingestión de alimentos procesados, tres comidas con una composición equilibrada de macronutrientes y dos refrigerios pequeños optativos en vez de una gran comida).

Deben determinarse los valores de glucosa plasmática en ayunas, de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) o de ambas antes de iniciar el tratamiento con Piqray. En pacientes con concentraciones anormales de glucosa en el intervalo de valores de prediabetes o diabetes, debe corregirse la concentración de glucosa antes de iniciar el tratamiento con Piqray, y debe hacerse un seguimiento riguroso de dichas pacientes para permitir la detección temprana y el tratamiento inmediato de la hiperglucemia.

Después de iniciar el tratamiento con Piqray, debe vigilarse la glucosa en ayunas (GA, en plasma o sangre) por lo menos una vez por semana durante las primeras 2 semanas, y posteriormente cada 4 semanas y cuando esté clínicamente indicado. La HbA1c debe vigilarse cada 3 meses según lo indique la situación clínica.

Si la paciente presenta hiperglucemia después de iniciar el tratamiento con Piqray, debe vigilarse la GA según esté indicado clínicamente, y al menos dos veces por semana hasta que la GA disminuya a ≤160 mg/dl. Durante el tratamiento con la medicación antidiabética, se debe continuar vigilando la GA al menos una vez por semana durante 8 semanas, y posteriormente cada 2 semanas y según esté clínicamente indicado.

Tabla 2 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de hiperglucemia

Erupción

Al iniciar el tratamiento con Piqray cabe la posibilidad de administrar antihistamínicos orales con fines profilácticos. La severidad de la erupción determinará si hay que interrumpir temporalmente la administración, reducir la dosis o suspender de forma definitiva el tratamiento con Piqray, tal como se describe en la Tabla 3.

Tabla 3 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de erupción

Tabla 4 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de diarrea

Otras reacciones adversas

Tabla 5 Modificación de la dosis y procedimiento en caso de otras reacciones adversas (excepto hiperglucemia, erupción y diarrea)

Poblaciones especiales

Disfunción renal

Según el análisis farmacocinético poblacional, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. Se recomienda precaución en pacientes con disfunción renal severa, dada la falta de experiencia de uso de Piqray en esta población.

Disfunción hepática

Según los resultados de un estudio de disfunción hepática en sujetos no oncológicos con disfunción hepática, no es preciso ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o severa (clase A, B o C de Child-Pugh, respectivamente).

Consulte la información completa para la prescripción del fulvestrant para modificar la dosis en caso de disfunción hepática.

Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Piqray en pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)

No es preciso ajustar la posología en pacientes mayores de 65 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021014800 emitido mediante Acta No. 12 de 2021 numeral 3.1.1.3 SEMNNIMB, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión Ref. No. 2020-PSB/GLC-1146-s de fecha de distribución el 23 de noviembre de 2020 allegado mediante radicado No. 20211057140
Información para prescribir versión Ref. No. 2020-PSB/GLC-1146-s de fecha de distribución el 23 de noviembre de 2020 allegada mediante radicado No. 20211057140
Declaración Sucinta: Ref. No. 2020-PSB/GLC-1146-s de fecha de distribución el 23 de noviembre de 2020 allegada mediante radicado No. 20211057140

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y teniendo en cuenta que el interesado no presentó respuesta satisfactoria al concepto del Acta No. 12 de 2021 SEMNNIMB numeral 3.1.1.3, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar la evaluación farmacológica de Alpelisib en la indicación “…en combinación con Fulvestrant para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas, y hombres adultos, con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y mutación PIK3CA después de progresión de la enfermedad a un régimen de tratamiento que incluyó terapia endocrina”, dado que si bien en el estudio pivotal SOLAR-1 se encontraron datos favorables en sobrevida libre de progresión en los pacientes con la mutación PIK3CA, el estudio no tuvo poder para demostrar diferencias en sobrevida global, se trata de un análisis de subgrupo. Si bien se observa una tendencia a un modesto efecto en sobrevida global, esta se acompaña de frecuentes eventos adversos que conducen a la suspensión del tratamiento en una proporción importante de pacientes. Adicionalmente, tampoco se evidencia mejoras en la calidad de vida.

3.1.1.2. ZEPOSIA® OZANIMOD 0.46 MG CÁPSULA DURA

Expediente: 20196820 Radicado: 20201258800 / 20211230648 Fecha: 02/11/2021 Interesado: Bristol Myers Squibb De Colombia S.A.

Composición:

Cada cápsula dura contiene 0.50 mg de Ozanimod (como clorhidrato) equivalente a 0.46 mg de Ozanimod base

Indicaciones:

ZEPOSIA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple remitenterecurrente con enfermedad activa, definida conforme a las características clínicas o de estudios por imágenes.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Estado de inmunodeficiencia.

Pacientes que en los últimos 6 meses han presentado infarto de miocardio (IM), angina inestable, ictus, ataque isquémico transitorio (AIT), insuficiencia cardiaca descompensada que requiere hospitalización o insuficiencia cardiaca de clase III/IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA, por sus siglas en inglés).

Pacientes con antecedentes o presencia de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado de tipo II o bloqueo AV de tercer grado o síndrome de disfunción sinusal a menos que el paciente tenga un marcapasos operativo. Infecciones activas graves, infecciones activas crónicas como hepatitis y tuberculosis.

Neoplasias malignas activas.

Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.

Precauciones y advertencias:

Infecciones

Riesgo de infecciones

ZEPOSIA provoca una disminución media en el recuento de linfocitos de sangre periférica al 45% del valor basal debido al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfoides.

Por lo tanto, ZEPOSIA puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones, algunas de naturaleza grave. Se han producido infecciones mortales raras y potencialmente mortales en pacientes que reciben ZEPOSIA.

Obtener un hemograma completo (CBC) reciente (es decir, dentro de los 6 meses o después de la discontinuación del tratamiento previo para la esclerosis múltiple), incluyendo recuento de linfocitos, antes de iniciar tratamiento con ZEPOSIA.

Retrasar el inicio de ZEPOSIA en pacientes con una infección activa hasta que se resuelva la infección.

En el Estudio 1 y el Estudio 2, la tasa global de infecciones y la tasa de infecciones graves en pacientes tratados con ZEPOSIA fue similar a la de los pacientes que recibieron interferón (IFN) beta-1a (35% versus 34% y 1% versus 0.8%, respectivamente). ZEPOSIA aumentó el riesgo de infecciones virales del tracto respiratorio superior, infecciones del tracto urinario y herpes zóster.

La proporción de pacientes que experimentaron recuentos de linfocitos inferiores a 0.2 x 109/L fue del 3.3%. Por lo general, estos valores volvieron a ser superiores a 0.2 x 109/L mientras los pacientes permanecían en tratamiento con ZEPOSIA. Después de discontinuar ZEPOSIA 0.92 mg, la mediana del tiempo para que los linfocitos de sangre periférica regresaran al rango normal fue de 30 días, con aproximadamente el 90% de los pacientes en el rango normal dentro de los 3 meses.

Considere la interrupción del tratamiento con ZEPOSIA si el paciente desarrolla una infección grave.

Debido a que la eliminación de ZEPOSIA después de la discontinuación puede tardar hasta 3 meses, continúe monitoreando a los pacientes por infecciones durante este período.

Infección por virus herpes

En el Estudio 1 y el Estudio 2, se reportó herpes zóster como reacción adversa en el 0.6% de los pacientes tratados con ZEPOSIA 0.92 mg y en el 0.2% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a. Se han notificado casos de encefalitis por herpes simplex y meningitis por varicella zóster con moduladores del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P).

Los pacientes sin antecedentes de varicela confirmados por un profesional de la salud, o sin documentación de un ciclo completo de vacunación contra el virus de la varicela zóster (VVZ), deben someterse a pruebas de detección de anticuerpos contra VVZ antes de iniciar ZEPOSIA (véase Vacunas a continuación).

Infección criptocóccica

Se han notificado casos de meningitis criptocóccica (MC) mortal e infecciones criptocóccicas diseminadas con moduladores del receptor de S1P. Los médicos deben estar atentos a los síntomas o signos clínicos de MC. Los pacientes con síntomas o signos compatibles con una infección criptocóccica deben someterse a una evaluación diagnóstica y un tratamiento rápidos. El tratamiento con ZEPOSIA debe suspenderse hasta que se haya descartado una infección criptocóccica. Si se diagnostica MC, se debe iniciar el tratamiento adecuado.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) es una infección viral oportunista del cerebro causada por el virus JC (JCV) que se presenta típicamente en pacientes inmunocomprometidos, y que generalmente conduce a la muerte o discapacidad grave. Los síntomas típicos asociados con la PML son diversos, progresan durante días o semanas, e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza de las extremidades, alteración de la visión, y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación que conducen a confusión y cambios de personalidad.

Se ha informado PML en pacientes tratados con moduladores del receptor de S1P y otras terapias para la esclerosis múltiple, y se ha asociado con algunos factores de riesgo (por ejemplo, pacientes inmunocomprometidos, politerapia con inmunosupresores). Los médicos deben estar atentos a los síntomas clínicos o hallazgos por resonancia magnética que puedan sugerir PML. Los hallazgos por resonancia magnética pueden ser evidentes antes que los signos o síntomas clínicos. Si se sospecha de PML, se debe suspender el tratamiento con ZEPOSIA hasta que se haya descartado la PML mediante una evaluación diagnóstica adecuada.

Si se confirma la PML, se debe interrumpir el tratamiento con ZEPOSIA.

Tratamiento previo y concomitante con terapias antineoplásicas, inmunosupresoras o inmunomoduladoras

En los estudios clínicos, los pacientes que recibieron ZEPOSIA no debían recibir tratamiento concomitante con terapias antineoplásicas, inmunosupresoras distintas de corticosteroides o inmunomoduladoras utilizadas para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Se espera que el uso concomitante de ZEPOSIA con cualquiera de estas terapias aumente el riesgo de inmunosupresión. Las terapias antineoplásicas, inmunomoduladoras o inmunosupresoras (incluidos los corticosteroides) deben coadministrarse con precaución debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmunológico durante dicha terapia. Al pasar de medicamentos inmunosupresores a ZEPOSIA, considere la duración de sus efectos y su modo de acción para evitar efectos inmunosupresores aditivos no deseados.

Vacunas

Los pacientes sin antecedentes de varicela confirmados por un profesional de la salud o sin documentación de un ciclo completo de vacunación contra el VVZ deben someterse a pruebas de detección de anticuerpos contra el VVZ antes de iniciar tratamiento con ZEPOSIA. Se recomienda un ciclo completo de vacunación contra la varicela para pacientes con anticuerpos negativos antes de comenzar el tratamiento con ZEPOSIA, después de lo cual el inicio del tratamiento con ZEPOSIA debe posponerse durante 4 semanas para permitir que se produzca el efecto completo de la vacunación.

No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia y la seguridad de las vacunas en pacientes que toman ZEPOSIA. Las vacunas pueden ser menos efectivas si se administran durante el tratamiento con ZEPOSIA.

Si se requieren inmunizaciones con vacunas de virus vivos atenuados, administrar al menos 1 mes antes del inicio de ZEPOSIA. Evite el uso de vacunas de virus vivos atenuados durante el tratamiento con ZEPOSIA y durante 3 meses después de finalizado dicho tratamiento.

Bradiarritmia y trastornos en la conducción auriculoventricular

Dado que el inicio de ZEPOSIA puede provocar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y trastornos en la conducción auriculoventricular, se debe utilizar un esquema de titulación ascendente para alcanzar la dosis de mantenimiento de ZEPOSIA.

ZEPOSIA no se estudió en pacientes que tenían:

• Infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o insuficiencia cardíaca descompensada que requirió hospitalización en los últimos 6 meses; • Insuficiencia cardíaca Clase III / IV según la Asociación Cardiológica de Nueva York; • Trastornos de la conducción o del ritmo cardíaco, incluyendo síndrome del nodo sinusal enfermo, prolongación significativa del intervalo QT (QTcF > 450 mseg en hombres y > 470 mseg en mujeres), factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, u otras anormalidades de la conducción o afecciones cardíacas que, en opinión del médico tratante, podrían comprometer la salud del paciente; • Otras afecciones cardíacas estables preexistentes sin autorización del cardiólogo; • Apnea del sueño grave no tratada; • Una frecuencia cardíaca en reposo de menos de 55 latidos por minuto (lpm) en condición basal.

Reducción de la frecuencia cardíaca

El inicio de ZEPOSIA puede causar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca.

En el Estudio 1 y el Estudio 2, después de la dosis inicial de ZEPOSIA 0.23 mg, la mayor disminución media desde el valor basal en la frecuencia cardíaca de 1.2 lpm se produjo en la Hora 5 del Día 1, volviendo casi al valor basal en la Hora 6. Con una titulación ascendente continua, el efecto máximo de ozanimod en la frecuencia cardíaca se produjo el Día 8. No está clara la utilidad de realizar un monitoreo cardíaco con la primera dosis al iniciar ZEPOSIA en pacientes con características similares a las estudiadas en los ensayos clínicos de ZEPOSIA. No se observaron frecuencias cardíacas por debajo de 40 lpm. El inicio de ZEPOSIA sin titulación puede causar una mayor disminución de la frecuencia cardíaca.

En el Estudio 1 y el Estudio 2, se notificó bradicardia el día de inicio del tratamiento en el 0.6% de los pacientes tratados con ZEPOSIA en comparación con ningún paciente que recibió IFN beta-1a. Después del Día 1, la incidencia de bradicardia fue del 0.8% en los pacientes tratados con ZEPOSIA en comparación con 0.7% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a.

Trastornos en la conducción auriculoventricular

El inicio de ZEPOSIA puede provocar trastornos transitorios de la conducción aurículoventricular. Con exposiciones a ZEPOSIA superiores a la dosis recomendada sin titulación de dosis, se observaron bloqueos aurículoventriculares tipo 1 de primer y segundo grado en voluntarios sanos; sin embargo, en los Estudios 1 y 2 con titulación de dosis, no se notificaron bloqueos aurículoventriculares de segundo o tercer grado en pacientes tratados con ZEPOSIA.

Se debe buscar el concepto de un cardiólogo si se considera el tratamiento con ZEPOSIA, en los siguientes pacientes para decidir si es seguro iniciar el tratamiento y determinar la estrategia de monitorización más adecuada:

• Pacientes con prolongación significativa del intervalo QT (QTcF > 450 mseg en hombres y > 470 mseg en mujeres); • Pacientes con arritmias que requieran tratamiento con fármacos antiarrítmicos de Clase 1a o Clase III; • Pacientes con cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, antecedentes de paro cardíaco o infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular e hipertensión no controlada; • Pacientes con antecedentes de bloqueo AV de segundo grado tipo Mobitz II o superior, síndrome del nodo sinusal enfermo, o bloqueo sinoauricular.

Lesión hepática

Pueden producirse elevaciones de las aminotransferasas en pacientes que reciben ZEPOSIA. Obtenga los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina, si no están disponibles recientemente (es decir, dentro de los últimos 6 meses), antes del inicio de ZEPOSIA.

En el Estudio 1 y el Estudio 2, se produjeron elevaciones de ALT en el rango de hasta 5 veces o más por encima del límite superior del rango normal (ULN, por sus siglas en inglés) en el 1.6% de los pacientes tratados con ZEPOSIA 0.92 mg y en el 1.3% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a. En el rango de 3 veces ULN o más, se produjeron elevaciones en el 5.5% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y en el 3.1% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a. La mediana del tiempo hasta una elevación de 3 veces el ULN fue de 6 meses. La mayoría (79%) de los pacientes continuaron el tratamiento con ZEPOSIA y los valores regresaron a menos de 3 veces el ULN en aproximadamente 2-4 semanas.

En los ensayos clínicos, se suspendió ZEPOSIA por una elevación confirmada superior a 5 veces el ULN. En general, la tasa de discontinuación debido a elevaciones de las enzimas hepáticas fue del 1.1% de los pacientes tratados con ZEPOSIA 0.92 mg y del 0.8% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a.

En los pacientes que desarrollen síntomas que sugieran disfunción hepática, como náuseas sin explicación, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/u orina oscura, deben revisarse las enzimas hepáticas y debe suspenderse la administración de ZEPOSIA si se confirma un daño hepático significativo.

Las personas con niveles de AST o ALT superiores a 1.5 veces el ULN fueron excluidas del Estudio 1 y el Estudio 2. Aunque no hay datos para establecer que los pacientes con enfermedad hepática preexistente tengan un mayor riesgo de desarrollar valores elevados en las pruebas de la función hepática cuando toman ZEPOSIA, se debe tener precaución cuando se utiliza ZEPOSIA en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática significativa.

Riesgo fetal

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Según los estudios realizados en animales, ZEPOSIA puede causar daño fetal.

Debido a que lleva aproximadamente 3 meses la eliminación de ZEPOSIA del cuerpo, las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante el tratamiento y durante 3 meses después de suspender ZEPOSIA.

Aumento de la presión arterial

En el Estudio 1 y el Estudio 2, los pacientes tratados con ZEPOSIA tuvieron un aumento promedio de aproximadamente 1 a 2 mm Hg en la presión sistólica respecto de los pacientes que recibieron IFN beta- 1a, y ningún efecto sobre la presión diastólica. El aumento de la presión sistólica se detectó por primera vez después de aproximadamente 3 meses de tratamiento y persistió durante todo el tratamiento. Se notificó hipertensión como reacción adversa en el 3.9% de los pacientes tratados con ZEPOSIA 0.92 mg y en el 2.1% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a. Dos pacientes tratados con ZEPOSIA en el Estudio 1 y un paciente tratado con interferón (IFN) beta-1a en el Estudio 2 experimentaron una crisis hipertensiva que no estuvo claramente influenciada por una medicación concomitante. Debe controlarse la presión arterial durante el tratamiento con ZEPOSIA y tratarse adecuadamente.

Ciertos alimentos que pueden contener cantidades muy altas (es decir, más de 150 mg) de tiramina podrían causar hipertensión grave debido a la posible interacción de tiramina en pacientes que toman ZEPOSIA, incluso en las dosis recomendadas. Debido a una mayor sensibilidad a la tiramina, se debe advertir a los pacientes que eviten los alimentos que contengan una gran cantidad de tiramina mientras toman ZEPOSIA.

Efectos respiratorios

Zeposia se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Se observaron reducciones dependientes de la dosis en el volumen espiratorio forzado absoluto durante 1 segundo (FEV1, por sus siglas en inglés) en pacientes tratados con ZEPOSIA luego de tan solo 3 meses de iniciado el tratamiento. En los análisis combinados del Estudio 1 y el Estudio 2, la disminución del FEV1 absoluto desde la condición basal en los pacientes tratados con ZEPOSIA en comparación con los pacientes que recibieron IFN beta-1a fue de 60 ml (IC del 95%: -100, -20) a los 12 meses. La diferencia media en el FEV1 porcentual predicho a los 12 meses entre los pacientes tratados con ZEPOSIA y los pacientes que recibieron IFN beta-1a fue del 1.9% (IC del 95%: -2.9, -0.8). También se observaron reducciones dependientes de la dosis en la capacidad vital forzada (FVC, por sus siglas en inglés) (valor absoluto y % predicho) en el Mes 3 en análisis combinados que compararon pacientes tratados con ZEPOSIA con pacientes que recibieron IFN beta-1a (60 ml, IC del 95% (-110, -10); 1.4%, IC del 95%: (-2.6, -0.2)), aunque no se observaron reducciones significativas en otros puntos temporales. No hay información suficiente para determinar la reversibilidad de la disminución del FEV1 o FVC después de la interrupción del fármaco. Un paciente interrumpió el tratamiento con ZEPOSIA debido a disnea. Se debe realizar una evaluación espirométrica de la función respiratoria durante el tratamiento con ZEPOSIA, si está clínicamente indicado.

Edema macular Los moduladores de S1P, incluido ZEPOSIA, se han asociado con un mayor riesgo de edema macular.

En el Estudio 1 y el Estudio 2, se observó edema macular en el 0.3% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y en el 0.3% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a.

Se recomienda una evaluación oftálmica del fondo de ojo, incluida la mácula, en todos los pacientes en cualquier momento si hay algún cambio en la visión mientras toman ZEPOSIA.

No se ha evaluado la continuación del tratamiento con ZEPOSIA en pacientes con edema macular. La decisión sobre si se debe suspender o no ZEPOSIA debe tener en cuenta los posibles riesgos y beneficios para el paciente individual.

Edema macular en pacientes con antecedentes de uveítis o diabetes mellitus

Los pacientes con antecedentes de uveítis y los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus tienen un mayor riesgo de edema macular durante el tratamiento con ZEPOSIA. La incidencia de edema macular también aumenta en pacientes con EM con antecedentes de uveítis. Además del examen de fondo de ojo, incluida la mácula, antes del tratamiento, los pacientes con EM y diabetes mellitus o antecedentes de uveítis deben someterse a exámenes de seguimiento periódicos.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Se han notificado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES, por sus siglas en inglés) en pacientes que recibieron un modulador del receptor de S1P. En ensayos clínicos controlados de ZEPOSIA, se informó un caso de PRES. Si un paciente tratado con ZEPOSIA desarrolla algún síntoma o signo neurológico o psiquiátrico inesperado (por ejemplo, déficit cognitivo, cambios de comportamiento, alteraciones visuales corticales, o cualquier otro síntoma o signo cortical neurológico), cualquier síntoma o signo que sugiera un aumento de la presión intracraneal, o deterioro neurológico acelerado, el médico debe programar de inmediato un examen físico y neurológico completo y debe considerar la realización de una resonancia magnética. Los síntomas de PRES suelen ser reversibles, pero pueden evolucionar hacia un accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia cerebral. El retraso en el diagnóstico y el tratamiento puede dar lugar a secuelas neurológicas permanentes. Si se sospecha PRES, el tratamiento con ZEPOSIA debe discontinuarse.

Efectos inmunosupresores aditivos no deseados del tratamiento previo con fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores

Cuando se cambia de medicamentos con efectos inmunitarios prolongados, se debe considerar la vida media y el modo de acción de estos medicamentos para evitar efectos inmunosupresores aditivos no deseados y, al mismo tiempo, minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad al iniciar ZEPOSIA.

No se recomienda iniciar tratamiento con ZEPOSIA después del tratamiento con alemtuzumab.

Aumento grave de la discapacidad después de suspender ZEPOSIA

Rara vez se ha informado de una exacerbación grave de la enfermedad, incluido un rebrote de la enfermedad, después de la suspensión de un modulador del receptor de S1P. Se debe considerar la posibilidad de una exacerbación grave de la enfermedad después de interrumpir el tratamiento con ZEPOSIA. Se debe observar a los pacientes para detectar un aumento severo de la discapacidad al suspender ZEPOSIA y se debe instituir el tratamiento adecuado, según sea necesario.

Efectos sobre el sistema inmunológico después de suspender ZEPOSIA

Después de suspender ZEPOSIA, la mediana del tiempo para que los linfocitos de sangre periférica regresen al rango normal fue de 30 días, con aproximadamente el 90% de los pacientes en el rango normal dentro de los 3 meses. El uso de inmunosupresores dentro de este período puede producir un efecto aditivo en el sistema inmunológico y, por lo tanto, se debe tener precaución al iniciar otros medicamentos dentro de las 4 semanas posteriores a la última dosis de Zeposia.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas serias se describen en otras partes de la Información para Prescribir:

• Infecciones • Bradiarritmia y trastornos en la conducción aurículoventricular • Lesión hepática • Riesgo fetal • Aumento de la presión arterial • Efectos respiratorios • Edema macular • Síndrome de encefalopatía posterior reversible • Efectos inmunosupresores aditivos no deseados del tratamiento previo con fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores • Aumento grave de la discapacidad después de suspender ZEPOSIA • Efectos sobre el sistema inmunológico después de suspender ZEPOSIA

Experiencia en estudios clínicos

Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

La seguridad de ZEPOSIA se evaluó en dos estudios clínicos aleatorizados, a doble ciego, controlados con comparador activo, en los que 882 pacientes recibieron ZEPOSIA 0.92 mg

La Tabla 2 enumera las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y en mayor porcentaje que con el comparador. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en al menos el 4% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y en mayor porcentaje que en los pacientes que recibieron IFN beta- 1a fueron infección de las vías respiratorias superiores, elevación de enzimas hepáticas, hipotensión ortostática, infección del tracto urinario, dolor de espalda e hipertensión.

Tabla 2: Reacciones adversas con una incidencia de al menos 2% en pacientes tratados con ZEPOSIA y al menos 1% mayor que con IFN beta-1aa (Estudio 1 y Estudio 2 combinados)

Reducción de la frecuencia cardíaca

El inicio de ZEPOSIA puede causar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca.

Efectos respiratorios

Se observaron reducciones dependientes de la dosis en el FEV1 absoluto y la FVC en pacientes tratados con ZEPOSIA.

Neoplasias

Se reportaron neoplasias malignas, como melanoma, carcinoma de células basales, cáncer de mama y seminoma, con ZEPOSIA en los ensayos controlados con agente activo de ZEPOSIA. Se ha informado de un mayor riesgo de neoplasias cutáneas malignas con otro modulador del receptor de S1P.

Hipersensibilidad

Se ha notificado hipersensibilidad, incluidas erupciones cutáneas y urticaria, con ZEPOSIA en ensayos clínicos de EM controlados con agente activo.

Interacciones:

Terapias antineoplásicas, inmunomoduladoras o inmunosupresoras

ZEPOSIA no se ha estudiado en combinación con terapias antineoplásicas, inmunomoduladoras o inmunosupresoras. Se debe tener precaución durante la administración concomitante debido al riesgo de efectos inmunes aditivos durante dicha terapia y en las semanas posteriores a la administración.

Cuando se cambia de medicamentos con efectos inmunes prolongados, se debe considerar la vida media y el modo de acción de estos medicamentos para evitar efectos inmunosupresores aditivos no deseados.

Debido a las características y la duración de los efectos inmunosupresores de alemtuzumab, no se recomienda iniciar tratamiento con ZEPOSIA después de alemtuzumab.

Por lo general, ZEPOSIA puede iniciarse inmediatamente después de suspender el interferón beta o el acetato de glatirámero.

Fármacos antiarrítmicos, fármacos que prolongan el intervalo QT, fármacos que pueden disminuir la frecuencia cardíaca

ZEPOSIA no se ha estudiado en pacientes que toman fármacos que prolongan el intervalo QT.

Los fármacos antiarrítmicos de Clase Ia (por ejemplo, quinidina, procainamida) y Clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol) se han asociado con casos de Torsades de Pointes en pacientes con bradicardia. Si se considera el tratamiento con ZEPOSIA en estos pacientes, se debe buscar el concepto de un cardiólogo.

Debido a los posibles efectos aditivos sobre la frecuencia cardíaca, el tratamiento con ZEPOSIA generalmente no debe iniciarse en pacientes que son tratados simultáneamente con fármacos que prolongan el intervalo QT con propiedades arritmogénicas conocidas. Si se considera el inicio del tratamiento con ZEPOSIA en pacientes que toman fármacos que prolongan el intervalo QT, se debe buscar el concepto de un cardiólogo.

Vacunas

Durante el tratamiento con ZEPOSIA y hasta tres meses después de su discontinuación, las vacunas pueden ser menos efectivas. El uso de vacunas de virus vivos atenuados puede conllevar el riesgo de infección y, por lo tanto, deben evitarse durante el tratamiento con ZEPOSIA y hasta 3 meses después de la discontinuación del tratamiento con ZEPOSIA.

Inhibidores potentes de CYP2C8

La coadministración de ZEPOSIA con inhibidores potentes de CYP2C8 aumenta la exposición de los metabolitos activos de ozanimod, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a ZEPOSIA. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración de ZEPOSIA con inhibidores potentes de CYP2C8 (por ejemplo, gemfibrozilo).

Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

La coadministración de ZEPOSIA con inhibidores de BCRP aumenta la exposición de los metabolitos activos de ozanimod, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a ZEPOSIA. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración de ZEPOSIA con inhibidores de BCRP (por ejemplo, ciclosporina, eltrombopag).

Inductores potentes de CYP2C8

La coadministración de ZEPOSIA con inductores potentes de CYP2C8 (por ejemplo, rifampicina) reduce la exposición de los metabolitos activos principales de ozanimod, lo que puede disminuir la eficacia de ZEPOSIA. Por lo tanto, debe evitarse la coadministración de ZEPOSIA con inductores potentes de CYP2C8.

Inhibidores de monoamino oxidasa (MAO)

La coadministración de ZEPOSIA con inhibidores de MAO-B puede disminuir la exposición de los metabolitos activos de ozanimod. Además, los metabolitos de ozanimod pueden inhibir la MAO. No se ha estudiado la posibilidad de una interacción clínica con los inhibidores de MAO; sin embargo, el mayor riesgo de inhibición no selectiva de MAO puede provocar una crisis hipertensiva. Por lo tanto, la coadministración de ZEPOSIA con inhibidores de MAO (por ejemplo, selegilina, fenelzina, linezolid) está contraindicada. Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de ZEPOSIA y el inicio del tratamiento con inhibidores de MAO.

Fármacos adrenérgicos y serotoninérgicos

Debido a que un metabolito activo de ozanimod inhibe MAO-B in vitro, existe la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas serias, incluida una crisis hipertensiva. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración de ZEPOSIA con fármacos que pueden aumentar la norepinefrina o la serotonina [por ejemplo, drogas opioides, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina (SNRI), tricíclicos, tiramina]. Monitorear a los pacientes para detectar hipertensión con el uso concomitante.

Drogas opioides

Se han precipitado reacciones graves, a veces mortales, con el uso concomitante de drogas opioides (por ejemplo, meperidina y sus derivados, metadona o tramadol) y MAOI, incluidos los inhibidores selectivos de MAO-B. Aunque un pequeño número de pacientes tratados con ZEPOSIA estuvieron expuestos concomitantemente a opioides, esta exposición no fue adecuada para descartar la posibilidad de una reacción adversa a raíz de la coadministración.

Fármacos serotoninérgicos Aunque un pequeño número de pacientes tratados con ZEPOSIA estuvieron expuestos concomitantemente a medicamentos serotoninérgicos, esta exposición no fue adecuada para descartar la posibilidad de una reacción adversa a raíz de la coadministración.

Medicamentos simpaticomiméticos El uso concomitante de ZEPOSIA con pseudoefedrina no potenció los efectos sobre la presión arterial. Sin embargo, se ha producido una crisis hipertensiva con la administración de ZEPOSIA solo y se ha informado crisis hipertensiva con la coadministración de otros inhibidores selectivos y no selectivos de MAO (por ejemplo, rasagilina) con medicamentos simpaticomiméticos.

Tiramina

La MAO en el tracto gastrointestinal y el hígado (principalmente tipo A) brinda protección contra aminas exógenas (por ejemplo, tiramina). Si la tiramina se absorbiera intacta, podría provocar hipertensión grave, incluyendo crisis hipertensiva. Los alimentos añejados, fermentados, curados, ahumados y en escabeche que contienen grandes cantidades de aminas exógenas (por ejemplo, queso curado, arenque en escabeche) pueden provocar la liberación de norepinefrina y provocar un aumento de la presión arterial (reacción de tiramina). Se debe advertir a los pacientes que eviten los alimentos que contengan una gran cantidad de tiramina mientras toman las dosis recomendadas de Zeposia.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Evaluaciones previas a la primera dosis de ZEPOSIA Antes de iniciar el tratamiento con ZEPOSIA, evalúe lo siguiente:

Hemograma completo Obtenga un hemograma completo (CBC, por sus siglas en inglés) reciente (es decir, dentro de los últimos 6 meses o después de la discontinuación de la terapia previa para la esclerosis múltiple), incluyendo recuento de linfocitos.

Evaluación cardíaca

Obtenga un electrocardiograma (ECG) para determinar si hay anomalías de conducción preexistentes.

En pacientes con ciertas afecciones preexistentes, se debe buscar el concepto de un cardiólogo.

Pruebas de la función hepática Obtenga niveles recientes (es decir, en los últimos 6 meses) de enzimas hepáticas y bilirrubina.

Evaluación oftalmológica En pacientes con antecedentes de Diabetes Mellitus o uveítis se incrementa el riesgo de edema macular, obtenga una evaluación de fondo de ojo, incluida la mácula.

Medicamentos actuales o anteriores • Si los pacientes están recibiendo terapias antineoplásicas, inmunosupresoras o inmunomoduladoras, o si existen antecedentes de uso previo de estos medicamentos, considere la posibilidad de efectos inmunosupresores aditivos no deseados antes de iniciar tratamiento con ZEPOSIA.

• Identifique si los pacientes están tomando medicamentos que puedan disminuir la frecuencia cardíaca o la conducción auriculoventricular.

Vacunas Analizar a los pacientes para detectar anticuerpos contra el virus de la varicela zóster (VVZ) antes de iniciar ZEPOSIA; se recomienda la vacunación contra el VVZ de los pacientes con anticuerpos negativos antes de comenzar el tratamiento con ZEPOSIA.

Si se requieren inmunizaciones con vacunas de virus vivos atenuados, administrar al menos 1 mes antes del inicio de ZEPOSIA.

Dosis recomendada en adultos

Dosis de mantenimiento Después de la titulación inicial (véase Inicio del Tratamiento), la dosis de mantenimiento recomendada de ZEPOSIA es de 0.92 mg por vía oral una vez al día a partir del Día 8.

Las cápsulas duras de ZEPOSIA deben tragarse enteras y pueden administrarse con o sin alimentos.

Inicio del tratamiento Inicie ZEPOSIA con una titulación de 7 días, como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Esquema de titulación de dosis

Reinicio de ZEPOSIA después de la interrupción del tratamiento

Si se omite una dosis de ZEPOSIA durante las primeras 2 semanas de tratamiento, reinicie el tratamiento con el esquema de titulación.

Si se omite una dosis de ZEPOSIA después de las primeras 2 semanas de tratamiento, continúe con el tratamiento según lo planeado.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 202101202 emitido mediante Acta No. 08 de 2021 numeral 3.1.1.11 SEMNNIMB, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto Versión Septiembre 2020 allegado mediante radicado No. 20211230648
Información para prescribir Versión Septiembre 2020 allegado mediante radicado No. 20211230648

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 08 de 2021, numeral 3.1.1.11., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información: Composición:

Cada cápsula dura contiene 0.50 mg de Ozanimod (como clorhidrato) equivalente a 0.46 mg de Ozanimod base

Indicaciones:

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Estado de inmunodeficiencia.

Neoplasias malignas activas.

Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.

Precauciones y advertencias:

Infecciones

Riesgo de infecciones

ZEPOSIA provoca una disminución media en el recuento de linfocitos de sangre periférica al 45% del valor basal debido al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfoides. Por lo tanto, ZEPOSIA puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones, algunas de naturaleza grave. Se han producido infecciones mortales raras y potencialmente mortales en pacientes que reciben ZEPOSIA.

Retrasar el inicio de ZEPOSIA en pacientes con una infección activa hasta que se resuelva la infección.

Considere la interrupción del tratamiento con ZEPOSIA si el paciente desarrolla una infección grave.

Debido a que la eliminación de ZEPOSIA después de la discontinuación puede tardar hasta 3 meses, continúe monitoreando a los pacientes por infecciones durante este período.

Infección por virus herpes

Infección criptocóccica

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Si se confirma la PML, se debe interrumpir el tratamiento con ZEPOSIA.

Tratamiento previo y concomitante con terapias antineoplásicas, inmunosupresoras o inmunomoduladoras

Vacunas

Bradiarritmia y trastornos en la conducción auriculoventricular

ZEPOSIA no se estudió en pacientes que tenían:

Reducción de la frecuencia cardíaca

El inicio de ZEPOSIA puede causar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca. En el Estudio 1 y el Estudio 2, después de la dosis inicial de ZEPOSIA 0.23 mg, la mayor disminución media desde el valor basal en la frecuencia cardíaca de 1.2 lpm se produjo en la Hora 5 del Día 1, volviendo casi al valor basal en la Hora 6. Con una titulación ascendente continua, el efecto máximo de ozanimod en la frecuencia cardíaca se produjo el Día 8. No está clara la utilidad de realizar un monitoreo cardíaco con la primera dosis al iniciar ZEPOSIA en pacientes con características similares a las estudiadas en los ensayos clínicos de ZEPOSIA. No se observaron frecuencias cardíacas por debajo de 40 lpm. El inicio de ZEPOSIA sin titulación puede causar una mayor disminución de la frecuencia cardíaca.

Trastornos en la conducción auriculoventricular

Lesión hepática

3.1% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a. La mediana del tiempo hasta una elevación de 3 veces el ULN fue de 6 meses. La mayoría (79%) de los pacientes continuaron el tratamiento con ZEPOSIA y los valores regresaron a menos de 3 veces el ULN en aproximadamente 2-4 semanas.

Riesgo fetal

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Según los estudios realizados en animales, ZEPOSIA puede causar daño fetal.

Aumento de la presión arterial

Debido a una mayor sensibilidad a la tiramina, se debe advertir a los pacientes que eviten los alimentos que contengan una gran cantidad de tiramina mientras toman ZEPOSIA.

Efectos respiratorios

Zeposia se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Edema macular Los moduladores de S1P, incluido ZEPOSIA, se han asociado con un mayor riesgo de edema macular.

En el Estudio 1 y el Estudio 2, se observó edema macular en el 0.3% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y en el 0.3% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a.

Se recomienda una evaluación oftálmica del fondo de ojo, incluida la mácula, en todos los pacientes en cualquier momento si hay algún cambio en la visión mientras toman ZEPOSIA.

Edema macular en pacientes con antecedentes de uveítis o diabetes mellitus

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Efectos inmunosupresores aditivos no deseados del tratamiento previo con fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores

No se recomienda iniciar tratamiento con ZEPOSIA después del tratamiento con alemtuzumab.

Aumento grave de la discapacidad después de suspender ZEPOSIA

Efectos sobre el sistema inmunológico después de suspender ZEPOSIA

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas serias se describen en otras partes de la Información para Prescribir:

Experiencia en estudios clínicos

La seguridad de ZEPOSIA se evaluó en dos estudios clínicos aleatorizados, a doble ciego, controlados con comparador activo, en los que 882 pacientes recibieron ZEPOSIA 0.92 mg

La Tabla 2 enumera las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y en mayor porcentaje que con el comparador. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en al menos el 4% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y en mayor porcentaje que en los pacientes que recibieron IFN beta-1a fueron infección de las vías respiratorias superiores, elevación de enzimas hepáticas, hipotensión ortostática, infección del tracto urinario, dolor de espalda e hipertensión.

Tabla 2: Reacciones adversas con una incidencia de al menos 2% en pacientes tratados con ZEPOSIA y al menos 1% mayor que con IFN beta-1aa (Estudio 1 y Estudio 2 combinados)

Reducción de la frecuencia cardíaca

El inicio de ZEPOSIA puede causar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca.

Efectos respiratorios

Se observaron reducciones dependientes de la dosis en el FEV1 absoluto y la FVC en pacientes tratados con ZEPOSIA.

Neoplasias

Hipersensibilidad

Se ha notificado hipersensibilidad, incluidas erupciones cutáneas y urticaria, con ZEPOSIA en ensayos clínicos de EM controlados con agente activo.

Interacciones:

Terapias antineoplásicas, inmunomoduladoras o inmunosupresoras

Debido a las características y la duración de los efectos inmunosupresores de alemtuzumab, no se recomienda iniciar tratamiento con ZEPOSIA después de alemtuzumab.

Por lo general, ZEPOSIA puede iniciarse inmediatamente después de suspender el interferón beta o el acetato de glatirámero.

Fármacos antiarrítmicos, fármacos que prolongan el intervalo QT, fármacos que pueden disminuir la frecuencia cardíaca

ZEPOSIA no se ha estudiado en pacientes que toman fármacos que prolongan el intervalo QT.

Vacunas

Inhibidores potentes de CYP2C8

Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

Inductores potentes de CYP2C8

Inhibidores de monoamino oxidasa (MAO)

Fármacos adrenérgicos y serotoninérgicos

Drogas opioides Se han precipitado reacciones graves, a veces mortales, con el uso concomitante de drogas opioides (por ejemplo, meperidina y sus derivados, metadona o tramadol) y MAOI, incluidos los inhibidores selectivos de MAO-B. Aunque un pequeño número de pacientes tratados con ZEPOSIA estuvieron expuestos concomitantemente a opioides, esta exposición no fue adecuada para descartar la posibilidad de una reacción adversa a raíz de la coadministración.

Tiramina

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Evaluaciones previas a la primera dosis de ZEPOSIA Antes de iniciar el tratamiento con ZEPOSIA, evalúe lo siguiente:

Evaluación cardíaca Obtenga un electrocardiograma (ECG) para determinar si hay anomalías de conducción preexistentes.

En pacientes con ciertas afecciones preexistentes, se debe buscar el concepto de un cardiólogo.

Pruebas de la función hepática Obtenga niveles recientes (es decir, en los últimos 6 meses) de enzimas hepáticas y bilirrubina.

Evaluación oftalmológica En pacientes con antecedentes de Diabetes Mellitus o uveítis se incrementa el riesgo de edema macular, obtenga una evaluación de fondo de ojo, incluida la mácula.

Medicamentos actuales o anteriores

• Si los pacientes están recibiendo terapias antineoplásicas, inmunosupresoras o inmunomoduladoras, o si existen antecedentes de uso previo de estos medicamentos, considere la posibilidad de efectos inmunosupresores aditivos no deseados antes de iniciar tratamiento con ZEPOSIA.

• Identifique si los pacientes están tomando medicamentos que puedan disminuir la frecuencia cardíaca o la conducción auriculoventricular.

Si se requieren inmunizaciones con vacunas de virus vivos atenuados, administrar al menos 1 mes antes del inicio de ZEPOSIA.

Dosis recomendada en adultos

Las cápsulas duras de ZEPOSIA deben tragarse enteras y pueden administrarse con o sin alimentos.

Inicio del tratamiento Inicie ZEPOSIA con una titulación de 7 días, como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Esquema de titulación de dosis

Reinicio de ZEPOSIA después de la interrupción del tratamiento

Si se omite una dosis de ZEPOSIA durante las primeras 2 semanas de tratamiento, reinicie el tratamiento con el esquema de titulación.

Si se omite una dosis de ZEPOSIA después de las primeras 2 semanas de tratamiento, continúe con el tratamiento según lo planeado.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 19.18.0.0.N100

0.50 mg de Ozanimod (como clorhidrato) equivalente a 0.46 mg de Ozanimod base Adicionalmente, la Sala encuentra que el perfil de eficacia y seguridad de este agente es similar a otros del grupo de moduladores de S1P (esfingosina 1-fosfato) ya disponibles en el mercado. Si bien hay diferencias químicas estructurales y en la selectividad sobre subtipos del receptor, esto no se traduce en diferencias significativas en la eficacia clínica. De hecho, la Sala encuentra que, con base en la evidencia disponible, el balance de eficacia/seguridad de esos agentes es similar. Por consiguiente, no recomienda la declaración de nueva entidad química para el principio activo Ozanimod, a la luz del parágrafo del Artículo 1 del Decreto 2085 de 2002 Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión Septiembre 2020 y la información para prescribir Versión Septiembre 2020 allegados mediante radicado No. 20211230648.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 1.0 del producto ZEPOSIA se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Los reportes de eventos adversos se deben presentar a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos - Grupo de Farmacovigilancia mediante el mecanismo establecido por el Invima para tal fin y en los tiempos establecidos en la normatividad sanitaria vigente aplicable, así mismo el interesado deberá disponer de un informe periódico de seguridad actualizado para presentar a requerimiento del lnvima, por último, se debe informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

3.1.1.3. ZEPOSIA® 0.92 MG

Expediente: 20197529 Radicado: 20211029578 Fecha: 30/12/2021 Interesado: Bristol Myers Squibb De Colombia S.A.

Composición:

Cada cápsula dura contiene 1 mg de Ozanimod (como clorhidrato) equivalente a 0.92 mg de Ozanimod base

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Estado de inmunodeficiencia.

Neoplasias malignas activas.

Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.

Precauciones y advertencias:

Infecciones

Riesgo de infecciones

ZEPOSIA provoca una disminución media en el recuento de linfocitos de sangre periférica al 45% del valor basal debido al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfoides.

Retrasar el inicio de ZEPOSIA en pacientes con una infección activa hasta que se resuelva la infección.

Considere la interrupción del tratamiento con ZEPOSIA si el paciente desarrolla una infección grave.

Debido a que la eliminación de ZEPOSIA después de la discontinuación puede tardar hasta 3 meses, continúe monitoreando a los pacientes por infecciones durante este período.

Infección por virus herpes

Infección criptocóccica

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Si se confirma la PML, se debe interrumpir el tratamiento con ZEPOSIA.

Tratamiento previo y concomitante con terapias antineoplásicas, inmunosupresoras o inmunomoduladoras

Vacunas

Bradiarritmia y trastornos en la conducción auriculoventricular

ZEPOSIA no se estudió en pacientes que tenían:

Reducción de la frecuencia cardíaca

El inicio de ZEPOSIA puede causar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca.

Trastornos en la conducción auriculoventricular

Lesión hepática

Riesgo fetal

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Según los estudios realizados en animales, ZEPOSIA puede causar daño fetal.

Aumento de la presión arterial

Efectos respiratorios

Zeposia se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Se observaron reducciones dependientes de la dosis en el volumen espiratorio forzado absoluto durante 1 segundo (FEV1 , por sus siglas en inglés) en pacientes tratados con ZEPOSIA luego de tan solo 3 meses de iniciado el tratamiento. En los análisis combinados del Estudio 1 y el Estudio 2, la disminución del FEV1 absoluto desde la condición basal en los pacientes tratados con ZEPOSIA en comparación con los pacientes que recibieron IFN beta-1a fue de 60 ml (IC del 95%: -100, -20) a los 12 meses. La diferencia media en el FEV1 porcentual predicho a los 12 meses entre los pacientes tratados con ZEPOSIA y los pacientes que recibieron IFN beta-1a fue del 1.9% (IC del 95%: -2.9, -0.8). También se observaron reducciones dependientes de la dosis en la capacidad vital forzada (FVC, por sus siglas en inglés) (valor absoluto y % predicho) en el Mes 3 en análisis combinados que compararon pacientes tratados con ZEPOSIA con pacientes que recibieron IFN beta-1a (60 ml, IC del 95% (-110, -10); 1.4%, IC del 95%: (-2.6, -0.2)), aunque no se observaron reducciones significativas en otros puntos temporales. No hay información suficiente para determinar la reversibilidad de la disminución del FEV1 o FVC después de la interrupción del fármaco. Un paciente interrumpió el tratamiento con ZEPOSIA debido a disnea. Se debe realizar una evaluación espirométrica de la función respiratoria durante el tratamiento con ZEPOSIA, si está clínicamente indicado.

Edema macular Los moduladores de S1P, incluido ZEPOSIA, se han asociado con un mayor riesgo de edema macular.

En el Estudio 1 y el Estudio 2, se observó edema macular en el 0.3% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y en el 0.3% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a.

Se recomienda una evaluación oftálmica del fondo de ojo, incluida la mácula, en todos los pacientes en cualquier momento si hay algún cambio en la visión mientras toman ZEPOSIA.

Edema macular en pacientes con antecedentes de uveítis o diabetes mellitus

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Efectos inmunosupresores aditivos no deseados del tratamiento previo con fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores

No se recomienda iniciar tratamiento con ZEPOSIA después del tratamiento con alemtuzumab.

Aumento grave de la discapacidad después de suspender ZEPOSIA

Efectos sobre el sistema inmunológico después de suspender ZEPOSIA

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas serias se describen en otras partes de la Información para Prescribir:

Experiencia en estudios clínicos

La seguridad de ZEPOSIA se evaluó en dos estudios clínicos aleatorizados, a doble ciego, controlados con comparador activo, en los que 882 pacientes recibieron ZEPOSIA 0.92 mg

Tabla 2: Reacciones adversas con una incidencia de al menos 2% en pacientes tratados con ZEPOSIA y al menos 1% mayor que con IFN beta-1aa (Estudio 1 y Estudio 2 combinados)

Reducción de la frecuencia cardíaca

El inicio de ZEPOSIA puede causar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca.

Efectos respiratorios

Se observaron reducciones dependientes de la dosis en el FEV1 absoluto y la FVC en pacientes tratados con ZEPOSIA.

Neoplasias

Hipersensibilidad

Se ha notificado hipersensibilidad, incluidas erupciones cutáneas y urticaria, con ZEPOSIA en ensayos clínicos de EM controlados con agente activo.

Interacciones:

Terapias antineoplásicas, inmunomoduladoras o inmunosupresoras

Debido a las características y la duración de los efectos inmunosupresores de alemtuzumab, no se recomienda iniciar tratamiento con ZEPOSIA después de alemtuzumab.

Por lo general, ZEPOSIA puede iniciarse inmediatamente después de suspender el interferón beta o el acetato de glatirámero.

Fármacos antiarrítmicos, fármacos que prolongan el intervalo QT, fármacos que pueden disminuir la frecuencia cardíaca

ZEPOSIA no se ha estudiado en pacientes que toman fármacos que prolongan el intervalo QT.

Vacunas

Inhibidores potentes de CYP2C8

Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

Inductores potentes de CYP2C8

Inhibidores de monoamino oxidasa (MAO)

Fármacos adrenérgicos y serotoninérgicos

Tiramina

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Evaluaciones previas a la primera dosis de ZEPOSIA Antes de iniciar el tratamiento con ZEPOSIA, evalúe lo siguiente:

Evaluación cardíaca Obtenga un electrocardiograma (ECG) para determinar si hay anomalías de conducción preexistentes.

En pacientes con ciertas afecciones preexistentes, se debe buscar el concepto de un cardiólogo.

Pruebas de la función hepática Obtenga niveles recientes (es decir, en los últimos 6 meses) de enzimas hepáticas y bilirrubina.

Evaluación oftalmológica En pacientes con antecedentes de Diabetes Mellitus o uveítis se incrementa el riesgo de edema macular, obtenga una evaluación de fondo de ojo, incluida la mácula.

• Identifique si los pacientes están tomando medicamentos que puedan disminuir la frecuencia cardíaca o la conducción auriculoventricular.

Vacunas

Analizar a los pacientes para detectar anticuerpos contra el virus de la varicela zóster (VVZ) antes de iniciar ZEPOSIA; se recomienda la vacunación contra el VVZ de los pacientes con anticuerpos negativos antes de comenzar el tratamiento con ZEPOSIA.

Si se requieren inmunizaciones con vacunas de virus vivos atenuados, administrar al menos 1 mes antes del inicio de ZEPOSIA.

Dosis recomendada en adultos

Las cápsulas duras de ZEPOSIA deben tragarse enteras y pueden administrarse con o sin alimentos.

Inicio del tratamiento Inicie ZEPOSIA con una titulación de 7 días, como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Esquema de titulación de dosis

Reinicio de ZEPOSIA después de la interrupción del tratamiento

Si se omite una dosis de ZEPOSIA durante las primeras 2 semanas de tratamiento, reinicie el tratamiento con el esquema de titulación.

Si se omite una dosis de ZEPOSIA después de las primeras 2 semanas de tratamiento, continúe con el tratamiento según lo planeado.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 202101202 emitido mediante Acta No. 08 de 2021 numeral 3.1.1.10 SEMNNIMB, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto Versión Septiembre 2020 allegado mediante radicado No. 20211029578
Información para prescribir Versión Septiembre 2020 allegado mediante radicado No. 20211029578

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 08 de 2021, numeral 3.1.1.10., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información: Composición:

Cada cápsula dura contiene 1 mg de Ozanimod (como clorhidrato) equivalente a 0.92 mg de Ozanimod base

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Estado de inmunodeficiencia.

Neoplasias malignas activas.

Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.

Precauciones y advertencias:

Infecciones

Riesgo de infecciones

Retrasar el inicio de ZEPOSIA en pacientes con una infección activa hasta que se resuelva la infección.

Considere la interrupción del tratamiento con ZEPOSIA si el paciente desarrolla una infección grave.

Debido a que la eliminación de ZEPOSIA después de la discontinuación puede tardar hasta 3 meses, continúe monitoreando a los pacientes por infecciones durante este período.

Infección por virus herpes

Infección criptocóccica

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Si se confirma la PML, se debe interrumpir el tratamiento con ZEPOSIA.

Tratamiento previo y concomitante con terapias antineoplásicas, inmunosupresoras o inmunomoduladoras

Vacunas

Bradiarritmia y trastornos en la conducción auriculoventricular

ZEPOSIA no se estudió en pacientes que tenían:

• Infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o insuficiencia cardíaca descompensada que requirió hospitalización en los últimos 6 meses;

• Insuficiencia cardíaca Clase III / IV según la Asociación Cardiológica de Nueva York; • Trastornos de la conducción o del ritmo cardíaco, incluyendo síndrome del nodo sinusal enfermo, prolongación significativa del intervalo QT (QTcF > 450 mseg en hombres y > 470 mseg en mujeres), factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, u otras anormalidades de la conducción o afecciones cardíacas que, en opinión del médico tratante, podrían comprometer la salud del paciente; • Otras afecciones cardíacas estables preexistentes sin autorización del cardiólogo; • Apnea del sueño grave no tratada; • Una frecuencia cardíaca en reposo de menos de 55 latidos por minuto (lpm) en condición basal.

Reducción de la frecuencia cardíaca

Trastornos en la conducción auriculoventricular

Lesión hepática

Riesgo fetal

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Según los estudios realizados en animales, ZEPOSIA puede causar daño fetal.

Aumento de la presión arterial

Debido a una mayor sensibilidad a la tiramina, se debe advertir a los pacientes que eviten los alimentos que contengan una gran cantidad de tiramina mientras toman ZEPOSIA.

Efectos respiratorios

Zeposia se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

1.9% (IC del 95%: -2.9, -0.8). También se observaron reducciones dependientes de la dosis en la capacidad vital forzada (FVC, por sus siglas en inglés) (valor absoluto y % predicho) en el Mes 3 en análisis combinados que compararon pacientes tratados con ZEPOSIA con pacientes que recibieron IFN beta-1a (60 ml, IC del 95% (-110, -10); 1.4%, IC del 95%: (-2.6, -0.2)), aunque no se observaron reducciones significativas en otros puntos temporales. No hay información suficiente para determinar la reversibilidad de la disminución del FEV1 o FVC después de la interrupción del fármaco. Un paciente interrumpió el tratamiento con ZEPOSIA debido a disnea. Se debe realizar una evaluación espirométrica de la función respiratoria durante el tratamiento con ZEPOSIA, si está clínicamente indicado.

Edema macular Los moduladores de S1P, incluido ZEPOSIA, se han asociado con un mayor riesgo de edema macular.

En el Estudio 1 y el Estudio 2, se observó edema macular en el 0.3% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y en el 0.3% de los pacientes que recibieron IFN beta-1a.

Se recomienda una evaluación oftálmica del fondo de ojo, incluida la mácula, en todos los pacientes en cualquier momento si hay algún cambio en la visión mientras toman ZEPOSIA.

Edema macular en pacientes con antecedentes de uveítis o diabetes mellitus

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Efectos inmunosupresores aditivos no deseados del tratamiento previo con fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores

No se recomienda iniciar tratamiento con ZEPOSIA después del tratamiento con alemtuzumab.

Aumento grave de la discapacidad después de suspender ZEPOSIA

Efectos sobre el sistema inmunológico después de suspender ZEPOSIA

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas serias se describen en otras partes de la Información para Prescribir:

Experiencia en estudios clínicos Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

La seguridad de ZEPOSIA se evaluó en dos estudios clínicos aleatorizados, a doble ciego, controlados con comparador activo, en los que 882 pacientes recibieron ZEPOSIA 0.92 mg

La Tabla 2 enumera las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 2% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y en mayor porcentaje que con el comparador. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en al menos el 4% de los pacientes tratados con ZEPOSIA y en mayor porcentaje que en los pacientes que recibieron IFN beta-1a fueron infección de las vías respiratorias superiores, elevación de enzimas hepáticas, hipotensión ortostática, infección del tracto urinario, dolor de espalda e hipertensión.

Tabla 2: Reacciones adversas con una incidencia de al menos 2% en pacientes tratados con ZEPOSIA y al menos 1% mayor que con IFN beta-1aa (Estudio 1 y Estudio 2 combinados)

Reducción de la frecuencia cardíaca

El inicio de ZEPOSIA puede causar una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca.

Efectos respiratorios

Se observaron reducciones dependientes de la dosis en el FEV1 absoluto y la FVC en pacientes tratados con ZEPOSIA.

Neoplasias

Hipersensibilidad

Se ha notificado hipersensibilidad, incluidas erupciones cutáneas y urticaria, con ZEPOSIA en ensayos clínicos de EM controlados con agente activo.

Interacciones:

Terapias antineoplásicas, inmunomoduladoras o inmunosupresoras

Debido a las características y la duración de los efectos inmunosupresores de alemtuzumab, no se recomienda iniciar tratamiento con ZEPOSIA después de alemtuzumab.

Por lo general, ZEPOSIA puede iniciarse inmediatamente después de suspender el interferón beta o el acetato de glatirámero.

Fármacos antiarrítmicos, fármacos que prolongan el intervalo QT, fármacos que pueden disminuir la frecuencia cardíaca

ZEPOSIA no se ha estudiado en pacientes que toman fármacos que prolongan el intervalo QT.

Vacunas

Inhibidores potentes de CYP2C8

Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

Inductores potentes de CYP2C8

Inhibidores de monoamino oxidasa (MAO)

Fármacos adrenérgicos y serotoninérgicos

Tiramina

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Evaluaciones previas a la primera dosis de ZEPOSIA Antes de iniciar el tratamiento con ZEPOSIA, evalúe lo siguiente:

Evaluación cardíaca Obtenga un electrocardiograma (ECG) para determinar si hay anomalías de conducción preexistentes.

En pacientes con ciertas afecciones preexistentes, se debe buscar el concepto de un cardiólogo.

Pruebas de la función hepática Obtenga niveles recientes (es decir, en los últimos 6 meses) de enzimas hepáticas y bilirrubina.

Evaluación oftalmológica En pacientes con antecedentes de Diabetes Mellitus o uveítis se incrementa el riesgo de edema macular, obtenga una evaluación de fondo de ojo, incluida la mácula.

• Identifique si los pacientes están tomando medicamentos que puedan disminuir la frecuencia cardíaca o la conducción auriculoventricular.

Si se requieren inmunizaciones con vacunas de virus vivos atenuados, administrar al menos 1 mes antes del inicio de ZEPOSIA.

Dosis recomendada en adultos

Las cápsulas duras de ZEPOSIA deben tragarse enteras y pueden administrarse con o sin alimentos.

Inicio del tratamiento Inicie ZEPOSIA con una titulación de 7 días, como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Esquema de titulación de dosis

Reinicio de ZEPOSIA después de la interrupción del tratamiento

Si se omite una dosis de ZEPOSIA durante las primeras 2 semanas de tratamiento, reinicie el tratamiento con el esquema de titulación.

Si se omite una dosis de ZEPOSIA después de las primeras 2 semanas de tratamiento, continúe con el tratamiento según lo planeado.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 19.18.0.0.N100 1 mg de Ozanimod (como clorhidrato) equivalente a 0.92 mg de Ozanimod base Adicionalmente, la Sala encuentra que el perfil de eficacia y seguridad de este agente es similar a otros del grupo de moduladores de S1P (esfingosina 1-fosfato) ya disponibles en el mercado. Si bien hay diferencias químicas estructurales y en la selectividad sobre subtipos del receptor, esto no se traduce en diferencias significativas en la eficacia clínica. De hecho, la Sala encuentra que, con base en la evidencia disponible, el balance de eficacia/seguridad de esos agentes es similar. Por consiguiente, no recomienda la declaración de nueva entidad química para el principio activo Ozanimod, a la luz del parágrafo del Artículo 1 del Decreto 2085 de 2002 Finalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto Versión Septiembre 2020 y la información para prescribir Versión Septiembre 2020 allegados mediante radicado No. 20211029578.

3.1.2 Medicamentos biológicos

3.1.2.1. ADAKVEO® 10MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN DE INFUSIÓN

Expediente: 20190627 Radicado: 20201189820 / 20211026222 / 20211215081 / 20211232548 Fecha: 04/11/2021 Interesado: Novartis De Colombia S.A.

Composición:

Cada mL contiene 10 mg de Crizanlizumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución de infusión

Indicaciones:

Adakveo está indicado para reducir la frecuencia de crisis vasooclusivas (CV) en pacientes adultos y pediátricos mayores de 16 años con enfermedad de células falciformes (drepanocitosis).

Contraindicaciones: Adakveo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al Crizanlizumab o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Reacciones relacionadas con la infusión

En los estudios clínicos, se observaron reacciones relacionadas con la infusión (que se definen como aquellas que suceden en un plazo de 24 horas) en dos (1,8%) pacientes tratados con 5 mg/kg de Adakveo. Debe vigilarse la presencia de signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión en los pacientes.

Interferencia en las pruebas analíticas: recuentos automáticos de plaquetas

Se ha observado interferencia en los recuentos automáticos de plaquetas (agregación plaquetaria) en los pacientes tratados con Adakveo en los estudios clínicos, en especial cuando se utilizaron tubos con EDTA (ácido etilendiaminotetracético). Esto puede generar un recuento de plaquetas no evaluable, o bien un recuento reducido falso. No hay indicios de que Adakveo reduzca las plaquetas circulantes ni que tenga un efecto agregante in vivo.

A fin de reducir la posible interferencia en las pruebas analíticas, se recomienda realizar la prueba lo antes posible (en un plazo de cuatro horas luego de haber obtenido la muestra de sangre) o utilizar tubos con citrato. Cuando sea necesario, puede estimarse la cifra de plaquetas a partir de un frotis de sangre periférica.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil toxicológico

Se ha evaluado la seguridad de Adakveo en 175 pacientes con drepanocitosis (de cualquier genotipo, incluso HbSS, HbSC, Hbß0-talasemia y Hbß+-talasemia) en dos estudios: el estudio pivotal SUSTAIN, aleatorizado, con doble enmascaramiento, comparativo con placebo y de 52 semanas de duración (N = 66 con la dosis de 5 mg/kg y N = 64 con la dosis de 2,5 mg/kg); y un estudio de farmacocinética/farmacodinámica y seguridad, sin enmascaramiento y con un solo grupo (N = 45 con la dosis de 5 mg/kg). Entre los 111 pacientes expuestos a la dosis recomendada (5 mg/kg), la mediana (mín.-máx.) de la duración de la exposición fue de 46 semanas (4-58 semanas). De esos 111 pacientes, 75 (68%) recibieron el tratamiento combinado con HC (HU). La biterapia con Adakveo y HC (HU) no produjo ninguna diferencia significativa en el perfil toxicológico.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (≥10% de los pacientes) fueron dolor de espalda, náuseas, pirexia y artralgia en el grupo de 5 mg/kg de Adakveo. La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas (grado 1 o 2). Se observaron eventos severos de pirexia y artralgia (un caso cada uno [0,9%], ambos de grado 3).

No se notificó ninguna suspensión del tratamiento debida a reacciones adversas con la dosis de 5 mg/kg de Adakveo.

Resumen tabulado de las reacciones adversas de los estudios clínicos

Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos (tabla 1) se presentan según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de gravedad decreciente. Además, para cada reacción adversa se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (de ≥1/100 a <1/10); infrecuente (de ≥1/1000 a <1/100); rara (de ≥1/10 000 a <1/1000); muy rara (<1/10 000).

Tabla 1 Porcentaje de pacientes con reacciones adversas en los estudios clínicos

Descripción de reacciones adversas de interés

Inmunogenia

En los estudios clínicos, se detectaron transitoriamente anticuerpos contra el crizanlizumab generados por el tratamiento en uno de los 111 pacientes (0,9%) que recibieron la dosis de 5 mg/kg de Adakveo.

No hubo indicios de alteración de la farmacocinética ni el perfil toxicológico con la aparición de anticuerpos contra el crizanlizumab.

Interacciones:

No se han investigado las interacciones entre el crizanlizumab y otros medicamentos en estudios especializados.

Los anticuerpos monoclonales no son metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (CYP450). Por lo tanto, no se prevé que los medicamentos que son sustratos, inhibidores o inductores del CYP450 afecten la farmacocinética del crizanlizumab. En los estudios clínicos, la HC (HU) no afectó la farmacocinética del crizanlizumab en los pacientes.

Tampoco se prevé que haya ningún efecto en la exposición a los medicamentos coadministrados, teniendo en cuenta las vías metabólicas de los anticuerpos monoclonales.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Posología

Población destinataria general

Pacientes mayores de 16 años

La dosis recomendada de Adakveo es de 5 mg/kg administrados en un período de 30 minutos mediante infusión intravenosa (i.v.) en las semanas 0 y 2 y, en lo sucesivo, cada cuatro semanas.

Adakveo puede administrarse solo o con hidroxicarbamida (hidroxiurea) (HC o HU).

Poblaciones especiales

Disfunción renal No se han realizado estudios en pacientes con disfunción renal.

Disfunción hepática No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática.

Pacientes pediátricos menores de 16 años No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Adakveo en pacientes pediátricos menores de 16 años. No se recomienda el uso de Adakveo en este grupo etario.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No se han realizado estudios en pacientes mayores de 65 años.

Modo de administración La administración de Adakveo debe llevarla a cabo un profesional sanitario. Antes de la administración, es necesario diluir Adakveo con cloruro de sodio al 0,9% o glucosa al 5%; la dosis se calcula en función del peso corporal. La solución diluida de Adakveo debe administrarse con un filtro en línea estéril, apirógeno y de 0,2 μm mediante infusión i.v. durante un período de 30 minutos. No debe administrarse mediante inyección i.v. ni en bolo.

Si se olvida una dosis, Adakveo debe administrarse cuanto antes.

Si Adakveo se administra en un plazo de dos semanas luego de la dosis olvidada, debe continuarse la administración conforme al esquema posológico original del paciente.
Si Adakveo se administra una vez pasadas las dos semanas luego de la dosis olvidada, debe continuarse la administración cada cuatro semanas.

Para obtener información sobre la preparación, véase el apartado instrucciones de uso y manipulación.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021012332 emitido mediante Acta No. 08 de 2021 numeral 3.1.2.3, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto Ref. No. N/A de fecha de distribución del 15 de julio de 2019 allegado mediante radicado No. 20211215081
Información para prescribir Ref. No. N/A de fecha de distribución del 15 de julio de 2019 allegado mediante radicado No. 20211215081
Declaración sucinta Ref. No.: N/A de fecha de distribución del 07 de Julio de 2020 allegado mediante radicado No. 20211215081

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 08 de 2021, numeral 3.1.2.3., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información así: Composición:

Cada mL contiene 10 mg de Crizanlizumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución de infusión

Indicaciones: Como terapia de adición a hidroxiurea cuando haya respuesta insuficiente o en monoterapia cuando haya intolerancia a hidroxiurea, para reducir la frecuencia de crisis vasooclusivas (CVO) recurrentes en pacientes adultos y pediátricos mayores de 16 años con enfermedad de células falciformes (drepanocitosis).

Contraindicaciones: Adakveo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al Crizanlizumab o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Reacciones relacionadas con la infusión

Interferencia en las pruebas analíticas: recuentos automáticos de plaquetas

Reacciones adversas:

Resumen del perfil toxicológico

No se notificó ninguna suspensión del tratamiento debida a reacciones adversas con la dosis de 5 mg/kg de Adakveo.

Resumen tabulado de las reacciones adversas de los estudios clínicos

Tabla 1 Porcentaje de pacientes con reacciones adversas en los estudios clínicos

Descripción de reacciones adversas de interés

Inmunogenia

No hubo indicios de alteración de la farmacocinética ni el perfil toxicológico con la aparición de anticuerpos contra el crizanlizumab.

Interacciones:

No se han investigado las interacciones entre el crizanlizumab y otros medicamentos en estudios especializados.

Tampoco se prevé que haya ningún efecto en la exposición a los medicamentos coadministrados, teniendo en cuenta las vías metabólicas de los anticuerpos monoclonales.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Posología

Población destinataria general

Pacientes mayores de 16 años

La dosis recomendada de Adakveo es de 5 mg/kg administrados en un período de 30 minutos mediante infusión intravenosa (i.v.) en las semanas 0 y 2 y, en lo sucesivo, cada cuatro semanas.

Adakveo puede administrarse solo o con hidroxicarbamida (hidroxiurea) (HC o HU).

Poblaciones especiales

Disfunción renal No se han realizado estudios en pacientes con disfunción renal.

Disfunción hepática No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática.

Pacientes pediátricos menores de 16 años

No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Adakveo en pacientes pediátricos menores de 16 años. No se recomienda el uso de Adakveo en este grupo etario.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No se han realizado estudios en pacientes mayores de 65 años.

Si se olvida una dosis, Adakveo debe administrarse cuanto antes.

Si Adakveo se administra en un plazo de dos semanas luego de la dosis olvidada, debe continuarse la administración conforme al esquema posológico original del paciente.
Si Adakveo se administra una vez pasadas las dos semanas luego de la dosis olvidada, debe continuarse la administración cada cuatro semanas.

Para obtener información sobre la preparación, véase el apartado instrucciones de uso y manipulación.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica

La Sala recomienda incluir Crizanlizumab en la Norma farmacológica 17.9.0.0.N50.

La Sala aclara que en la norma farmacológica 17.9.0.0.N50. se debe reemplazar el texto “Se retira. Para reducir las complicaciones agudas de la anemia falciforme”, por “se acepta para la prevención de crisis venooclusivas en pacientes con anemia de células falciformes”, en la cual también debe estar incluida HIDROXICARBAMIDA (hidroxiurea) CÁPSULAS 500 mg.

Adicionalmente, la información farmacológica del presente concepto es la que debe figurar en el inserto, la información para prescribir, declaración sucinta y demás documentos que formen parte del producto.

En cuanto al plan de gestión de riesgo-PGR, de acuerdo con la información allegada relacionada con la versión 1.0 del producto ADAKVEO. se considera que:

• Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Finalmente, la Sala recomienda declarar el principio activo Crizanlizumab como una nueva entidad química a la luz del Artículo 1 del Decreto 2085 de 2002. Por lo tanto, recomienda la protección a que hace referencia dicho Decreto.

3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo)

3.2.1. ERELZI®

Expediente: 20192039 Radicado: 20201207327 / 20211229799 Fecha: 29/10/2021 Interesado: Sandoz GMBH

Composición: Cada 0.5ml contiene 25 mg de Etanercept

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Artritis reumatoide

ERELZI® está indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes con artritis reumatoide (AR) activa moderada a severa. ERELZI ® puede iniciarse en combinación con metotrexato o ser utilizado solo.

ERELZI ® puede utilizarse solo o en combinación con metotrexato para el tratamiento de la AR activa en adultos cuando la respuesta a uno o más medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) ha sido inadecuada, incluido el metotrexato (a menos que esté contraindicado).

Artritis juvenil idiopática

Etanercept está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil (AIJ) de curso poliarticular en niños y adolescentes a partir de los 2 años de edad cuando la respuesta a uno o más DMARD ha sido inadecuada. Tratamiento de poliartritis (factor reumatoide positivo o negativo) y oligoartritis prolongada en niños y adolescentes a partir de los 2 años que han presentado una respuesta inadecuada o intolerancia al metotrexato.

Tratamiento de la artritis psoriásica en adolescentes a partir de los 12 años que han presentado una respuesta inadecuada o intolerancia al metotrexato. Tratamiento de artritis relacionada con entesitis en adolescentes a partir de los 12 años que han presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a la terapia convencional.

Artritis psoriásica

ERELZI® está indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural de la artritis activa en pacientes con artritis psoriásica.

ERELZI® puede ser usado en combinación con metotrexato en pacientes que no responden adecuadamente al metotrexato solo.

Espondiloartritis axial

Espondilitis anquilosante (EA)

ERELZI® está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondilitis anquilosante. Espondiloartritis axial no radiográfica ERELZI® está indicado para el tratamiento de adultos con espondiloartritis axial no radiográfica severa con indicios objetivos de inflamación indicados por la PCR elevada y/o indicios en IRM, que hayan tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional o presenten intolerancia a ella.

Psoriasis en placas

ERELZI® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos (mayores de 18 años) con psoriasis en placas crónica de moderada a severa, que sean candidatos para la terapia sistémica o fototerapia.

Psoriasis pediátrica en placas

ERELZI® está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas severa en niños y adolescentes de 6 años en adelante que se han controlado inadecuadamente utilizando otras terapias sistémicas o fototerapias o que no toleran esta clase de terapias.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al etanercept o a cualquier componente del producto. Sepsis o riesgo de sepsis.

El tratamiento con ERELZI® no debe ser iniciado en pacientes con infecciones activas serias, incluyendo infecciones crónicas o localizadas

Precauciones y advertencias:

Infecciones: Durante la utilización de Erelzi® se han reportado infecciones serias, que incluyen sepsis y tuberculosis (TB). Algunas de estas infecciones han sido mortales. Estas infecciones se produjeron por bacterias, micobacterias, hongos, virus y parásitos (incluidos protozoos).

También se han reportado infecciones oportunistas (incluidas listeriosis y legionelosis).

Los pacientes que desarrollen una infección nueva mientras reciben tratamiento con Etanercept deben ser monitorizados cuidadosamente. La administración de Etanercept debe descontinuarse si el paciente desarrolla una infección seria. Debe tenerse especial cautela cuando se considere el uso de Etanercept en pacientes con historia de infecciones crónicas, recurrentes o con condiciones subyacentes que puedan predisponer el paciente a infecciones.

Tratamiento concurrente con anakinra: La administración concomitante de Etanercept y anakinra ha sido asociada con aumento del riesgo de infecciones serias y neutropenia. No se ha demostrado aumento de los beneficios clínicos de esta combinación, por lo que su uso no es recomendado.

Tratamiento concurrente con abatacept: En estudios clínicos, la administración concomitante de abatacept y Etanercept ha mostrado un incremento en la incidencia de eventos adversos serios. Esta combinación no ha demostrado un incremento en los beneficios clínicos, por lo tanto no se recomienda su uso.

Granulomatosis de Wegener: En un estudio controlado con placebo con 180 pacientes que padecían de Granulomatosis de Wegener, la adición de etanercept al tratamiento estándar (incluidas la ciclofosfamida y altas dosis de esteroides) no fue más efectiva que el tratamiento estándar solo. El grupo de pacientes que recibieron Etanercept experimentaron más neoplasias no cutáneas de varios tipos, que el grupo de pacientes que recibieron el tratamiento estándar solo. No está recomendado el uso de etanercept para el tratamiento de la Granulomatosis de Wegener.

Hepatitis alcohólica: En un estudio con 48 pacientes hospitalizados tratados con Etanercept o placebo por hepatitis alcohólica moderada a severa [puntaje medio de acuerdo con el Modelo de Enfermedad Hepática Terminal (MELD) = 25], Etanercept no fue eficaz y después de 6 meses la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con Etanercept fue significativamente más alta.

Los pacientes mayores de 65 años de edad y los que toman inmunosupresores concomitantes pueden estar en mayor riesgo de infección.

La terapia empírica antifúngica debe considerarse en pacientes con riesgo de infecciones fúngicas invasivas que desarrollan una enfermedad sistémica grave.

Existe un posible riesgo de aparición de linfoma hepatoesplénico de células T y cáncer de piel diferentes a melanomas con el uso de los inhibidores de los factores de necrosis tumoral.

Información adicional para los pacientes:

Los Bloqueadores TNF alfa pueden disminuir la capacidad del sistema inmunológico para combatir infecciones.
Los pacientes deben informar a su médico si están siendo tratados por una infección o si tienen infecciones que reaparecen.
Los pacientes deben leer la guía del Medicamento que acompaña a su receta para un bloqueador de un TNF alfa
Los pacientes deben comunicarse con su profesional de la salud si tienen preguntas o inquietudes acerca de los bloqueadores TNF alfa

Información adicional para los profesionales de la salud ** Los pacientes tratados con bloqueadores de TNF alfa están en mayor riesgo de desarrollar infecciones serias que pueden afectar múltiples órganos produciendo así una hospitalización o incluso la muerte. **El riesgo de infección con los patógenos bacterianos Legionella y Listeria se debe añadir a las advertencias para toda la clase de los bloqueadores del TNF. ** Los riesgos y los beneficios de los bloqueadores de TNF alfa se deben considerar antes de iniciar el tratamiento en pacientes con infección crónica o recurrente y en pacientes con condiciones subyacentes que puedan predisponer a la infección. **Pacientes mayores de 65 años de edad y los pacientes que toman inmunosupresores concomitantes pueden estar en mayor riesgo de infección.

**Antes de iniciar los bloqueadores de TNF alfa y periódicamente durante el tratamiento, los pacientes deben ser evaluados para la tuberculosis activa y prueba de la infección latente. **Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de las infecciones graves mientras está tomando bloqueadores de TNF alfa **La terapia empírica anti fúngica debe ser considerada en pacientes con riesgo de infecciones fúngicas invasivas que desarrollan una enfermedad sistémica grave. **Los profesionales sanitarios deben animar a los pacientes a leer la Guía del Medicamento que acompaña a su receta para un bloqueador de TNF.

Precauciones

Reacciones alérgicas: Se han reportado reacciones alérgicas asociadas con la administración de Etanercept. Si ocurre cualquier reacción alérgica o anafiláctica, la terapia con Etanercept debe descontinuarse inmediatamente.

Inmunosupresión: Las terapias anti-TNF, como Etanercept, pueden afectar las defensas huésped contra infecciones y los neoplasias malignas debido a que el TNF actúa como mediador en el proceso inflamatorio y en la modulación de la respuesta celular inmune.

Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos Tumores malignos sólidos y hematopoyéticos (excluidos cánceres de piel) Se han recibido reportes durante el período post-comercialización sobre neoplasias malignas que afectan varios sitios. En las fases controladas de los estudios clínicos con antagonistas-TNF, se observaron más casos de linfoma en pacientes que recibieron un antagonista-TNF comparados con los pacientes de control. Sin embargo, la aparición de casos fue poco frecuente, y el período de investigación de los pacientes del grupo placebo fue menor que el de los pacientes que recibieron la terapia con el antagonista-TNF. Se informaron casos de leucemia en pacientes tratados con antagonistas TNF, existe un riesgo incrementado de eventos de linfoma y leucemia en pacientes con artritis reumatoide con enfermedad inflamatoria de alta actividad y de larga duración, la cual complica la estimación del riesgo.

Análisis posteriores de los ensayos clínicos de artritis reumatoide con Etanercept no han confirmado ni excluido aumento del riesgo de neoplasias malignas.

Las neoplasias malignas (en particular los linfomas de Hodgkin y no Hodgkin) algunas mortales, se han reportado en niños y adolescentes que recibieron tratamiento con antagonistas del TNF incluido Etanercept. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo simultáneamente inmunosupresores.

Con base en el conocimiento actual, no se puede descartar un posible riesgo para el desarrollo de linfomas u otro tipo de tumores malignos hematopoyéticos o sólidos en pacientes tratados con antagonistas del TNF.

Cánceres de piel Se han reportado cánceres de piel melanocítico y no melanocítico (CPNM) en pacientes tratados con antagonistas del TNF que incluían a Etanercept. Se han reportado muy infrecuentemente casos poscomercialización de carcinoma de células de Merkel en pacientes tratados con etanercept. Se recomiendan exámenes periódicos de la piel para todos los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel. Al combinar los resultados de las partes controladas de los estudios clínicos con Etanercept, comparados con el grupo de placebo, la mayoría de los casos de CPNM se observaron en pacientes que recibían Etanercept, en particular los pacientes con psoriasis.

Reacciones hematológicas: Han sido reportados raros casos de pancitopenia y muy raros casos de anemia aplásica, algunos casos con desenlace mortal en pacientes tratados con Etanercept. Se debe ejercer especial precaución en pacientes tratados con Etanercept con historia previa de discrasias sanguíneas. Todos los pacientes deben ser alertados que si desarrollan síntomas o signos que sugieran discrasia sanguínea o infecciones (ejemplo: fiebre persistente, dolor de garganta, hematomas, hemorragia, palidez) durante el tratamiento con Etanercept deberán consultar al médico en forma inmediata. Se deberá investigar a estos pacientes en forma urgente incluyéndose un cuadro hemático completo entre las medidas diagnósticas. Si se confirmara la presencia de una discrasia sanguínea se deberá descontinuar la administración de Etanercept.

Formación de autoanticuerpos: El tratamiento con Etanercept puede estar asociado con la formación de anticuerpos autoinmunes.

Vacunas: En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con artritis psoriásica, 184 pacientes recibieron también una vacuna neumocócica polisacárida multivalente a la semana 4. En este estudio, la mayoría de los pacientes con artritis psoriásica recibiendo Etanercept tuvieron respuesta inmune de células B luego de recibir la vacuna neumocócica polisacárida, pero los títulos en conjunto fueron moderadamente menores y menos pacientes aumentaron al doble los títulos en comparación con los que no recibían Etanercept. Se desconoce la significancia clínica de este hallazgo. No se deben administrar vacunas con gérmenes vivos concomitantemente con Etanercept. Si es posible, el paciente pediátrico debe actualizar sus inmunizaciones de acuerdo a las guías locales vigentes antes de comenzar la terapia con Etanercept.

Trastornos neurológicos: Aunque no se han realizado estudios clínicos doble ciego que evalúen la terapia de etanercept en pacientes con esclerosis múltiple, ensayos clínicos con otros antagonistas del TNF en pacientes con esta condición han mostrado aumentos en la actividad de la enfermedad. Se han presentado raros reportes de desórdenes desmielinizantes del sistema nervioso central (SNC) en pacientes tratados con Etanercept Adicionalmente, se han presentado reportes raros de polineuropatías periféricas desmielinizantes (incluido el síndrome de Guillain- Barré). Se recomienda una evaluación cuidadosa del riesgo/beneficio, incluyendo una evaluación neurológica, cuando se realiza una terapia con Etanercept a pacientes con enfermedades desmielinizantes del SNC de reciente aparición o preexistente; o a aquellos que se considera se encuentran en un riesgo aumentado para desarrollar enfermedades desmielinizantes.

Insuficiencia cardíaca congestiva: Durante el período post-comercialización, se han recibido reportes sobre el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), con y sin factores precipitantes identificables en pacientes que están recibiendo Etanercept. También ha habido reportes raros (<0,1%) de nueva aparición de ICC, incluida ICC en pacientes sin preexistencia conocida de enfermedad cardiovascular. Algunos de estos pacientes tienen menos de 50 años de edad.

Dos estudios clínicos a gran escala que evaluaban el uso de Etanercept en el tratamiento de ICC, fueron terminados anticipadamente debido a una falta de eficacia. Aunque no son concluyentes, los datos de uno de estos estudios sugieren una posible tendencia hacia el empeoramiento de la ICC en aquellos pacientes asignados al tratamiento con Etanercept.

Además, un estudio clínico que evalúa el uso del infliximab (un anticuerpo monoclonal que se une al TNF alfa) en el tratamiento de ICC se terminó de manera temprana debido al incremento en la mortalidad de los pacientes tratados con infliximab. Los médicos deberían tener precaución cuando usen Etanercept en pacientes que también presenten ICC.

Infecciones: Los pacientes deben ser evaluados en cuanto a infecciones antes, durante y después del tratamiento con Etanercept, teniendo en cuenta que el promedio de la vida media de eliminación del Etanercept es de 80 horas (desviación estándar de 28 horas; rango de 7 a 300 horas). En pacientes que se encontraban recibiendo Etanercept se han reportado infecciones oportunistas que incluyen infecciones fúngicas invasivas. En algunos casos las infecciones fúngicas y otras infecciones oportunistas no se han reconocido lo que ha conllevado a demoras en el tratamiento apropiado y, en algunas ocasiones, incluso a la muerte. En muchos de los reportes, los pacientes estaban recibiendo también medicamentos concomitantes que incluían inmunosupresores.

Durante la evaluación de los pacientes para determinar si existe infección, los médicos deben considerar el riesgo del paciente para infecciones oportunistas relevantes (por ejemplo: la exposición a micosis endémica).

Reactivación de la hepatitis B: Se ha reportado la reactivación de la hepatitis B en pacientes que fueron infectados con el virus de hepatitis B (VHB) con anterioridad y que recibieron agentes anti-TNF incluyendo Etanercept de manera concomitante. La mayoría de estos reportes han ocurrido en pacientes quienes se encontraban recibiendo concomitantemente otros medicamentos supresores del sistema inmune, los cuales pueden también contribuir a la reactivación de la hepatitis B. Los pacientes con riesgo de infección del VHB deben ser evaluados para evidencia previa de infección del VHB antes del inicio de la terapia anti-TNF.

Debe tenerse precaución cuando Etanercept sea administrado en pacientes que presentaron infección del VHB con anterioridad. Estos pacientes deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de infección activa del VHB.

Empeoramiento de la hepatitis C: Se han presentado reportes de empeoramiento de la hepatitis C en pacientes que recibían Etanercept, aunque una relación de causalidad con Etanercept no ha sido establecida.

Tuberculosis En pacientes que recibieron agentes bloqueadores del TNF incluyendo Etanercept, se ha observado tuberculosis (incluyendo la presentación diseminada o extra pulmonar). La tuberculosis se puede deber a la reactivación de la infección latente o a una nueva infección.

Antes del inicio de la terapia con Etanercept, cualquier paciente con riesgo incrementado de tuberculosis debe ser evaluado para la infección activa o latente. La profilaxis de la tuberculosis latente debe ser iniciada antes de la terapia con Etanercept. Algunos pacientes negativos para TB latente antes de recibir Etanercept han desarrollado TB activa. Los médicos deben monitorear a los pacientes que reciben Etanercept para establecer la presencia de signos y síntomas de TB activa, incluyendo los pacientes negativos para infección latente de TB. Las directrices locales que apliquen deben ser consultadas.

Pacientes con artritis reumatoide parecen tener una tasa incrementada de tuberculosis.

Hipoglicemia en pacientes tratados por diabetes: Se han presentado reportes de hipoglicemia después del inicio de Etanercept en pacientes que están recibiendo medicamentos para la diabetes, en algunos de estos pacientes es necesaria la reducción del medicamento antidiabético.

Enfermedad intestinal inflamatoria (EII) en pacientes con artritis idiopática juvenil (AIJ): Se han presentado reportes de EII en pacientes con AIJ tratados con Etanercept, el cual no es efectivo para el tratamiento de la EII. Una relación causal con Etanercept no es clara debido a que las manifestaciones clínicas de inflamación intestinal se han observado también en pacientes con AIJ no tratados.

Reacciones adversas:

Pacientes adultos: La proporción de pacientes que descontinuaron el tratamiento debido a los eventos adversos en estudios clínicos controlados en pacientes con artritis reumatoide fue el mismo tanto en los grupos de Etanercept como en los de placebo.

Reacciones en el sitio de inyección: Los pacientes en estudios clínicos controlados tratados con Etanercept tuvieron una incidencia significativamente mayor de reacciones en el sitio de inyección (eritema y/o prurito, dolor o tumefacción) comparado con el grupo de pacientes tratado con placebo. La frecuencia de las reacciones en el sitio de inyección fue mayor durante el primer mes de tratamiento y subsecuentemente disminuyó en frecuencia. En los ensayos clínicos, estas reacciones fueron generalmente transitorias con una duración media de 4 días. Algunos pacientes que experimentaron reacciones en el sitio de inyección también experimentaron reacciones en sitios previos de inyección. Durante la experiencia post-comercialización, el sangrado en el sitio de inyección y los hematomas también han sido observados durante la terapia con Etanercept.

Infecciones: Se han reportado infecciones serias y mortales; los patógenos reportados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos. Se han reportado también infecciones oportunistas, incluidas infecciones invasivas por hongos, parásitos (incluidos los protozoos), virus (incluido el herpes zoster), bacterianas (incluidas infecciones por Listeria y Legionella) e infecciones micobacterianas atípicas). Las infecciones fúngicas invasivas más comúnmente informadas incluían Candida, Pneumocystis, Aspergillus e Histoplasma. En estudios clínicos controlados en pacientes con artritis reumatoide tratados con Etanercept, las tasas de infecciones reportadas como serias (mortales, potencialmente mortales, que requieren hospitalización o antibióticos intravenosos) y no serias, fueron similares para Etanercept y para el placebo cuando se ajustó para la duración de la exposición. De las infecciones del tracto respiratorio superior fueron las infecciones no serias las más frecuentemente reportadas. Datos de un estudio clínico en pacientes con sepsis establecida sugirieron que el tratamiento con Etanercept puede incrementar la mortalidad en estos pacientes.

Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos: En el período post-comercialización se han recibido reportes sobre neoplasias malignas que afectan varios sitios. Se han reportado neoplasias malignas en un estudio clínico de pacientes en tratamiento por Granulomatosis de Wegener.

Enfermedad pulmonar intersticial: En estudios clínicos controlados de etanercept a través de todas las indicaciones, la frecuencia (proporción de incidencia) de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes que reciben etanercept sin metotrexato de manera concomitante fue 0,06% (frecuencia rara). En los ensayos clínicos controlados que permitían el tratamiento concomitante con etanercept y metotrexato, la frecuencia (proporción de incidencia) de la enfermedad pulmonar intersticial fue de 0,47% (frecuencia poco común).

Ha habido reportes post comercialización de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar), algunos de los cuales han tenido resultados fatales.

Aumento de las enzimas hepáticas En los periodos de doble ciego de los ensayos clínicos controlados de etanercept con todas las indicaciones, la frecuencia (proporción de incidencia) de eventos adversos de aumento de las enzimas hepáticas en pacientes que recibían etanercept de manera no concomitante con metotrexato fue del 0,54% (frecuencia poco común). En los periodos de doble ciego de los ensayos clínicos controlados que permitieron el tratamiento concomitante con etanercept y metotrexato, la frecuencia (proporción de incidencia) de eventos adversos de aumento de las enzimas hepáticas fue del 4,18% (frecuencia común).

Hepatitis autoinmune: En pruebas clínicas controladas de etanercept con todas las indicaciones, la frecuencia (proporción de incidencia) de hepatitis autoinmune en pacientes recibiendo etanercept sin metotrexato concomitante fue de 0.02% (frecuencia rara). El las pruebas clínicas controladas que permitieron el tratamiento concomitante con etanercept y metotrexato, la frecuencia (proporción de incidencia) de hepatitis autoinmune fue de 0.24% (frecuencia poco común). Autoanticuerpos En estudios controlados, el porcentaje de pacientes que desarrollaron nuevos anticuerpos antinucleares positivos ANA (>1:40), anticuerpos nuevos positivos contra la doble cadena del ADN y anticuerpos nuevos anticardiolipina, fue mayor en pacientes tratados con Etanercept que en los pacientes tratados con placebo. Es desconocido el impacto del tratamiento a largo plazo con Etanercept en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Han sido descritos en pacientes reportes de eventos raros, incluyendo aquellos con factor reumatoide (RA) positivo, que han desarrollado autoanticuerpos adicionales junto con un síndrome lúpico o erupción compatible con lupus cutáneo subagudo o lupus discoide por la presentación clínica y biopsia.

Interacciones:

Tratamiento concurrente con anakinra: Los pacientes tratados con Etanercept y anakinra presentaron una tasa mayor de infecciones serias al compararlos con pacientes que fueron tratados únicamente con Etanercept (datos históricos).

Además, en un estudio doble ciego, controlado con placebo en pacientes que recibían de base metotrexato, se observó una tasa más alta de infecciones serias y neutropenia en los pacientes tratados con Etanercept y anakinra versus los pacientes tratados con Etanercept únicamente.

Tratamiento concurrente con sulfasalazina: En un estudio clínico se adicionó Etanercept a pacientes recibiendo dosis establecidas de sulfasalazina. Los pacientes del grupo de tratamiento combinado tuvieron una disminución estadísticamente significativa en el recuento de glóbulos blancos en comparación con el grupo tratado con Etanercept solo o sulfasalazina sola. No se conoce la significancia clínica de este hallazgo.

Sin interacciones En las pruebas clínicas de pacientes adultos con artritis reumatoide no se observó ninguna interacción cuando Etanercept fue administrado con glucocorticoides, salicilatos (excepto sulfasalazina), medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), analgésicos o metotrexato. El metotrexato no tiene efecto en la farmacocinética de Etanercept. No se observaroln interacciones farmacocinéticas medicamentosas de importancia clínica en estudios con digoxina y warfarina.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

Uso en adultos:

Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica, Espondilitis Anquilosante y Espondiloartritis Axial no Radiográfica: Pacientes de 18 años de edad o mayores: 50 mg de Etanercept administrados una vez a la semana, en dosis única como inyección subcutánea o como dos inyecciones de 25 mg (administradas aproximadamente al mismo tiempo) o 25 mg de Etanercept dos veces a la semana (72 a 96 horas de diferencia) como inyección subcutánea. En adultos, el tratamiento con metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINES) o analgésicos puede continuar durante el tratamiento con Etanercept. Veinticinco mg administrados una vez por semana da una respuesta más lenta y pueden ser menos efectivos.

Psoriasis en Placas: La dosis de Etanercept es de 50 mg una vez a la semana. Se pueden alcanzar mayores respuestas si se inicia con una dosis de 50 mg suministrada dos veces a la semana por hasta 12 semanas, seguidas, por una dosis de 50 mg una vez a la semana o 25 mg dos veces a la semana. Los pacientes adultos se pueden tratar intermitente o continuamente, con base en el criterio médico y las necesidades específicas del paciente.

El tratamiento se debe descontinuar en pacientes que no presentan ninguna respuesta después de 12 semanas. Durante la utilización intermitente, los ciclos del tratamiento posteriores al ciclo inicial deben utilizar una dosis de 50 mg una vez a la semana o 25 mg dos veces a la semana.

Población pediátrica:

La dosificación de Etanercept en pacientes pediátricos se basa en el peso corporal. Los pacientes que pesan menos de 62,5 kg se deben dosificar de forma exacta por mg/kg (para información sobre dosificación en indicaciones específicas ver más adelante). Los pacientes que pesan 62,5 kg o más se pueden dosificar utilizando una jeringa precargada de dosis fija o un autoinyector.

Artritis idiopática juvenil (2 años de edad y mayores)

Niños (2-18 años) 0,4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces por semana (con un intervalo de 72 a 96 horas entre las dosis), o 0,8 mg/kg (hasta un máximo de 50 mg por dosis) una vez por semana. En niños, el tratamiento con glucocorticoides, medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINES) o analgésicos se puede continuar durante el tratamiento con Etanercept.

Etanercept no ha sido estudiado aún en niños < 2 años.

Psoriasis pediátrica en placas (6 años de edad y mayores) Niños (6 – 18 años) 0,8 mg/kg (hasta un máximo de 50 mg por dosis) una vez a la semana hasta por 24 semanas. El tratamiento se debe descontinuar en los pacientes que no presentan respuesta al tratamiento después de 12 semanas. Si está indicado el retratamiento con Etanercept, se debe acatar la recomendación anterior relacionada con la duración del tratamiento. La dosis debe ser de 0,8 mg/kg (hasta un máximo de 50 mg por dosis) una vez a la semana.

Ancianos (con 65 años de edad o mayores): No se requiere ajuste de la dosis.

Deterioro renal: No se requiere ajuste de la dosis.

Deterioro hepático: No se requiere ajuste de la dosis.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021011786 emitido mediante Acta No. 04 de 2021 numeral 3.2.3 SEMNNIMB, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto versión 1 allegado mediante radicado No. 20201207327

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 04 de 2021, numeral 3.2.3., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar por aspectos del Plan de Gestión de Riesgo (PGR) que se detallarán en el acto administrativo.

3.2.2. BIOVEN MONO 5% INMUNOGLOBULINA HUMANA NORMAL SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN

Expediente: 20197309 Radicado: 20211026714 / 20211231761 Fecha: 03/11/2021 Interesado: Aspigen Incorporated

Composición:

Cada ml contiene 0.05 g de fracción proteica inmunológicamente activa de inmunoglobulina G

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones:

Terapia de reemplazo

Síndromes de inmunodeficiencia primaria como:

agammaglobulinemia e hipogammaglobulinemia congénitas;
inmunodeficiencia común variable;
inmunodeficiencia combinada severa;
Síndrome de Wiskott-Aldrich;
Hipogammaglobulinemia transitoria en niños.

Síndromes de inmunodeficiencia secundaria como:

infecciones bacterianas graves recurrentes en niños con VIH/SIDA;
citopenia de diferente génesis (leucemia aguda y crónica, anemia aplásica, afecciones posteriores a la terapia citostática);
formas graves de infecciones bacterianas-tóxicas y virales en adultos y niños (incluidas las complicaciones quirúrgicas acompañadas de bacteriemia y afecciones septicopiémicas y en preparación de pacientes quirúrgicos para la cirugía);
tratamiento de profilaxis e infecciones de bebés prematuros con bajo peso al nacer;
hipogammaglobulinemia después de un alotrasplante de médula ósea.

Terapia de inmunomodulación:

púrpura trombocitopénica idiopática;
Síndrome de Guillain-Barré;
Síndrome de Kawasaki;
Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica;
Miopatía inflamatoria;
Granulomatosis de Wegener;
Dermatomiositis;
Enfermedades sistémicas del tejido conectivo (artritis reumatoide).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a alguno de los componentes del producto. Hipersensibilidad a inmunoglobulinas homólogas, especialmente en casos muy raros de deficiencia de IgA, mientras que el paciente tiene anticuerpos contra IgA. La administración de inmunoglobulina está contraindicada en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves a productos proteicos de la sangre humana. Se recomiendan agentes antihistamínicos para pacientes que padecen enfermedades alérgicas o susceptibles a reacciones alérgicas, mientras se realice la infusión de inmunoglobulina durante los próximos 8 días. El producto solo debe prescribirse a pacientes con enfermedades sistémicas inmunopatológicas (enfermedades inmunitarias de la sangre, colagenosis y nefrita) después de un consejo médico profesional. Durante un proceso alérgico agudo, el producto solo puede administrarse después de una conclusión positiva por parte del alergólogo, que se basa en los signos vitales.

Precauciones y advertencias:

Precaución especial. Bioven Mono solo debe administrarse en un centro clínico utilizando una técnica aséptica. El producto médico debe mantenerse a una temperatura de (20 ± 2) °С durante al menos 2 horas antes de la infusión. La solución debe ser de transparente a ligeramente opalescente, de incolora a ligeramente amarillenta. No utilice soluciones que estén turbias o que tengan depósitos. Debe utilizarse un sistema de infusión independiente para el producto.

Reacciones adversas:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, linfadenopatía, hemólisis, leucopenia, anemia hemolítica.

Trastornos del sistema inmunológico: hipersensibilidad, shock anafiláctico, reacción anafiláctica, reacción anafilactoide, angioedema, edema facial.

Desordenes endocrinos: anomalía de la función tiroidea.

Trastornos del sistema nervioso: dolor de cabeza, trastorno de la circulación cerebral, meningitis aséptica, migraña, mareos, parestesia, hipoestesia, amnesia, sensación de ardor, disartria, disgeusia, trastorno del equilibrio, ataque isquémico transitorio, escalofríos.

Desórdenes psiquiátricos: agitación, ansiedad, insomnio;

Trastornos cardíacos: infarto de miocardio, taquicardia, palpitaciones, cianosis.

Trastornos vasculares: insuficiencia circulatoria periférica, hipotensión, hipertensión, escalofrío periférico, flebitis, trombosis venosa profunda.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: insuficiencia respiratoria, embolia pulmonar, edema pulmonar, broncoespasmo, disnea, tos, aumento de la frecuencia respiratoria, rinorrea, asma, congestión nasal, edema orofaríngeo, dolor faringolaríngeo.

Desórdenes gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eccema, urticaria, erupción cutánea, erupción eritematosa, dermatitis, prurito, alopecia, sudor frío, reacción de fotosensibilidad, sudoración nocturna.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: dolor de espalda, dolor en las extremidades, artralgia, espasmos musculares, clonus, -mialgia.

Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal aguda, proteinuria.

Trastornos oculares: conjuntivitis, dolor ocular, edema ocular.

Trastornos del oído: vértigo, líquido en el oído medio.

Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio: fiebre, síntomas similares a los de la influenza, debilidad, malestar en el pecho, dolor, opresión en el pecho, astenia, malestar, edema periférico, sensación de fiebre, fatiga, rigor, sofocos, hiperemia, hiperhidrosis; reacciones en el lugar de administración, que incluyen dolor, hipersensibilidad, hiperemia, edema, flebitis, prurito.

Pruebas de laboratorio: aumento de las enzimas hepáticas, falsos positivos de glucosa en sangre, aumento de creatinina en sangre, aumento del colesterol en sangre, aumento de urea, hematocrito reducido, recuento reducido de glóbulos rojos, prueba de Coombs directa positiva (AGT), saturación de oxígeno reducida.

Infecciones e infestaciones: bronquitis, nasofaringitis, sinusitis crónica, micosis, infección, infección renal, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario, infección bacteriana del tracto urinario.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos: contusión, lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión.

Población pediátrica: Se espera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en los niños sean los mismos que en los adultos.

Interacciones:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. El tratamiento con el producto puede combinarse con otros medicamentos.

Vacunas de virus vivos atenuados

La administración de inmunoglobulina puede afectar durante un período de al menos 6 semanas y hasta 3 meses la eficacia de las vacunas con virus vivos atenuados como el sarampión, la rubéola, la parotitis epidémica y la varicela.

Después de la administración de este producto, debe haber un intervalo de 3 meses antes de la vacunación con vacunas de virus vivos atenuados. En el caso del sarampión, este deterioro puede persistir hasta por 1 año. Por lo tanto, los pacientes que reciben la vacuna contra el sarampión deben someterse a una comprobación del título de anticuerpos.

Después de la vacunación, el producto debe administrarse no antes de 2 semanas. Si Bioven mono se ha administrado antes, se debe repetir la vacunación contra el sarampión o las paperas. La vacunación contra otras infecciones se puede realizar en cualquier momento antes o después de la inyección del producto.

Interferencia con las pruebas serológicas

Después de la inyección de inmunoglobulina, el nivel de elevación transitoria de los diversos anticuerpos transferidos pasivamente en el torrente sanguíneo del paciente puede dar como resultado resultados falsos positivos de las pruebas serológicas.

La transmisión pasiva de anticuerpos a antígenos de eritrocitos, por ejemplo, A, B o D, puede interferir con algunas pruebas serológicas de aloanticuerpos contra RBC (por ejemplo, prueba de Coombs), recuento de reticulocitos y haptoglobina.

Prueba de glucosa en sangre

Algunos tipos de sistemas de análisis de glucosa en sangre (por ejemplo, los basados en los métodos de glucosa deshidrogenasa pirroloquinolina quinona (GDH-PQQ) o glucosacolorante-oxidorreductasa) pueden interpretar falsamente la maltosa contenida en el producto como glucosa. Esto puede arrojar lecturas de glucosa falsamente elevadas durante una infusión y, en consecuencia, la administración inadecuada de insulina, produciendo una hipoglucemia potencialmente mortal. Además, los casos de hipoglucemia verdadera pueden no recibir tratamiento si el estado hipoglucémico está enmascarado por lecturas de glucosa falsamente elevadas.

Con respecto a que, mientras se administra Bioven mono u otros productos que contienen maltosa parenteral, la medición de la glucosa en sangre debe realizarse con un método específico de glucosa únicamente.

La información del producto del sistema de análisis de glucosa en sangre, incluida la de las tiras reactivas, debe revisarse cuidadosamente para determinar si el sistema es apropiado para su uso con productos parenterales que contengan maltosa. Si existe alguna duda, comuníquese con el fabricante del sistema de prueba para determinar si el sistema es apropiado para su uso con productos parenterales que contienen maltosa.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Posología y forma de administración. El producto debe administrarse por vía intravenosa por método de goteo. La velocidad de infusión para niños debe ser de 0.08-0.5 ml/min dependiendo del peso corporal, para adultos, 1-1.5 ml/min.

Una administración más rápida puede provocar una reacción colaptoide. Durante la agammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia congénita y otros síndromes de deficiencia primaria, incluida la inmunodeficiencia combinada grave, síndrome de Wiscott-Oldrich, inmunodeficiencia variable común, hipogammaglobulinemia transitoria en niños, 8-10 ml (0.4-0.5 g)/kg (dosis mínima 4 ml (0.2 g)/kg, dosis máxima 16 ml (0.8 g)/kg) cada 3-4 semanas, la selección de la dosis se realizará individualmente dependiendo de la gravedad del síndrome infeccioso (la IgG sérica de 5 g/l se considera óptima, pero no menos de 3-4 g/l).

Terapia de sustitución en inmunodeficiencias secundarias: 4- 8 ml (0.2-0.4 g)/kg cada 3-4 semanas. Infecciones bacterianas graves recurrentes en niños con VIH/SIDA; 8 ml (0.4 g)/kg cada 3-4 semanas.

Citopenia de diferentes orígenes (leucemia aguda y crónica, anemia aplásica, condición tras terapia citotóxica): 4-8 ml (0.2-0.4 g)/kg/día durante 4-5 días o 20 ml (1 g)/kg/día durante 2 días.

Formas graves de infecciones bacterianas-tóxicas y virales en adultos y niños (incluidas las complicaciones quirúrgicas acompañadas de bacteriemia y afecciones septicopiémicas y en preparación de pacientes quirúrgicos para la cirugía): 8 ml (0.4 g)/kg/día durante 1 a 4 días.

Durante el trasplante alogénico de médula ósea, 4-8 ml (0.2- 0.4 g)/kg/día cada 3-4 semanas hasta que se estabilicen las pruebas clínicas de los niveles de IgG.

Púrpura trombocitopénica idiopática: durante 2-5 días o 4-8 ml (0.2-0.4 g)/kg/día o 16-20 ml (0.8-1.0 g)/kg/día el día 1 y, si es necesario, el día 3 .

Síndrome de Guillain-Barré, neuropatía inflamatoria crónica (descomposición de la vaina de mielina), miopatía general, granulomatosis de Wegener: 8 ml (0.4 g)/kg/día durante 3-7 días, si es necesario, se pueden repetir ciclos de tratamiento de 5 días con 4- intervalos semanales.

Dermatomiositis: 20 ml (1 g)/kg/día durante 3-5 días.

Enfermedades sistémicas del tejido conectivo (artritis reumatoide): 4-10 ml (0.2-0.5 g)/kg/día durante 5 días.

Síndrome de Kawasaki: 20-40 ml (1-2 g)/kg en dosis iguales durante 2-5 días o 40 ml (2 g)/kg en una sola dosis (complemento a la terapia con ácido acetilsalicílico).

Profilaxis y tratamiento de las infecciones del lactante prematuro con bajo peso al nacer: 3- 8 ml (0.15-0.4 g)/kg el día 2 o 3 de vida (en la primera etapa) y en la semana 2 o 3 de vida (en la segunda etapa).

Niños. El producto puede utilizarse con fines pediátricos (ver sección "Posología y forma de administración").

Sobredosis. La sobredosis puede provocar una sobrecarga de líquidos e hiperviscosidad, especialmente en pacientes de riesgo, incluidos pacientes de edad avanzada o pacientes con insuficiencia renal

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021003712 emitido mediante Acta No. 08 de 2021 numeral 3.2.6 SEMNNIMB, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto versión 1.3.1 allegado mediante radicado No. 20211026714

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 08 de 2021, numeral 3.2.6., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar por aspectos de calidad que se detallarán en el acto administrativo.

3.2.3. REMSIMA SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20193243 Radicado: 20201222397 / 20211234208 Fecha: 05/11/2021 Interesado: Cellltrion Healthcare CO. LTD

Composición: Cada jeringa precargada de 1 mL contiene 120 mg de Infliximab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Artritis reumatoide Remsima, combinado con metotrexato, está indicado para la reducción de signos y síntomas, así como para la mejora en la función física en:

Pacientes adultos con enfermedad activa cuando la respuesta a los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), incluido el metotrexato, ha sido inadecuada.

Pacientes adultos con enfermedad activa y progresiva grave no tratada previamente con metotrexato u otros FARME.

En estas poblaciones de pacientes, se ha demostrado una reducción en la velocidad de progresión de la lesión articular, según lo medido por radiografías

Enfermedad de Crohn Remsima está indicado para:

El tratamiento de la enfermedad de Crohn moderadamente a gravemente activa, en pacientes adultos que no han respondido pese a un ciclo completo y adecuado de terapia con un corticosteroide y/o un inmunosupresor; o que son intolerantes a o tienen contraindicaciones médicas para tales terapias.

El tratamiento de la enfermedad de Crohn activa fistulizante, en pacientes adultos que no han respondido pese a un ciclo completo y adecuado de terapia con tratamiento convencional (que incluye antibióticos, drenaje y terapia inmunosupresora).

Colitis ulcerosa Remsima está indicado para el tratamiento de colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional que incluye corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o que son intolerantes a o tienen contraindicaciones para tales terapias.

Espondilitis anquilosante Remsima está indicado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa grave, en pacientes adultos que han respondido inadecuadamente a la terapia convencional.

Artritis psoriásica Remsima está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en pacientes adultos cuando la respuesta a la terapia con FARME previa ha sido inadecuada Remsima debe administrarse combinado con metotrexato o por sí solo en pacientes que muestran intolerancia al metotrexato o para quienes está contraindicado el metotrexato.

Infliximab ha demostrado mejorar la función física en pacientes con artritis psoriásica y reducir la velocidad de progresión de la lesión articular periférica según lo medido por radiografías en pacientes con subtipos simétricos poliarticulares de la enfermedad.

Psoriasis Remsima está indicado para el tratamiento de las psoriasis en placa moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido a, o que tienen una contraindicación a, o son intolerantes a otra terapia sistémica que incluye ciclosporina, metotrexato o psoraleno ultravioleta A (PUVA).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo, a otras proteínas murinas o a cualquiera de los excipientes.

Pacientes con tuberculosis u otras infecciones graves como sepsis, abscesos e infecciones oportunistas

Pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o grave (clase III/IV de la NYHA)

Precauciones y advertencias:

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de productos medicinales biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado deben registrarse claramente.

Reacción de inyección sistémica/reacción localizada en el sitio de la inyección/hipersensibilidad

Infliximab se ha asociado con reacciones de inyección sistémicas, shock anafiláctico y reacciones de hipersensibilidad retardada

Pueden aparecer reacciones agudas, incluidas reacciones anafilácticas, durante (en segundos) o a las pocas horas después de la administración de infliximab. Si se presentan reacciones agudas, se debe buscar tratamiento médico inmediatamente. Por esta razón, las primeras administraciones intravenosas deben realizarse en lugares donde se disponga inmediatamente de equipos de emergencia, como adrenalina, antihistamínicos, corticosteroides y una vía aérea artificial. Los pacientes pueden ser tratados previamente con, por ejemplo, un antihistamínico, hidrocortisona y/o paracetamol para prevenir efectos leves y transitorios.

Las reacciones localizadas en el sitio de la inyección, predominantemente de naturaleza leve a moderada, incluyeron las siguientes reacciones limitadas al sitio de la inyección: eritema, dolor, prurito, inflamación, induración, contusiones, hematoma, edema, frío, parestesia, irritación, erupción cutánea, úlcera, urticaria, hemorragia y sarna, que se asociaron con el tratamiento subcutáneo de infliximab. La mayoría de estas reacciones pueden presentarse inmediatamente o dentro de las 24 horas después de la inyección subcutánea. La mayoría de estas reacciones se resolvieron espontáneamente sin ningún tratamiento.

Se pueden desarrollar anticuerpos a infliximab y se han asociado con un aumento en la frecuencia de las reacciones a la perfusión cuando se administra por perfusión intravenosa.

Una baja proporción de las reacciones a la perfusión fueron reacciones alérgicas graves.

También se ha observado una asociación entre el desarrollo de anticuerpos a infliximab y la reducción de la duración de la respuesta con infliximab administrado por vía intravenosa.

La administración concomitante de inmunomoduladores se ha asociado con una menor incidencia de anticuerpos a infliximab y en el caso de infliximab administrado por vía intravenosa, una reducción en la frecuencia de las reacciones a la perfusión.El efecto de la terapia inmunomoduladora concomitante fue más profundo en los pacientes tratados episódicamente que en los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento. Los pacientes que dejan de tomar inmunosupresores antes o durante el tratamiento con infliximab tienen mayor riesgo de desarrollar estos anticuerpos. Los anticuerpos a infliximab no siempre se pueden detectar en las muestras de suero. Si se producen reacciones graves, se debe administrar un tratamiento sintomático y no se debe administrar más infliximab.

Se han descrito reacciones de hipersensibilidad tardía en ensayos clínicos. Los datos disponibles indican un riesgo elevado de hipersensibilidad retardada a medida que aumentan los intervalos sin infliximab. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen asesoramiento médico inmediato si experimentan alguna reacción adversa. Si los pacientes se vuelven a tratar después de un periodo prolongado, debe hacerse un seguimiento riguroso de los pacientes para detectar signos y síntomas de hipersensibilidad retardada.

Infecciones Debe hacerse un seguimiento riguroso de los pacientes para detectar infecciones, incluida la tuberculosis, antes, durante y después del tratamiento con infliximab. Debido a que la eliminación de infliximab puede tomar hasta seis meses, el seguimiento debe continuar durante este período. No se debe administrar tratamiento adicional con infliximab si el paciente desarrolla una infección grave o sepsis.

Se debe tener cautela al considerar el uso de infliximab en pacientes con infecciones crónicas o un antecedente de infecciones recurrentes, incluyendo terapia inmunosupresora concomitante. Se debe aconsejar a los pacientes que eviten la exposición a posibles factores de riesgo de infección, según corresponda.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) media la inflamación y modula las respuestas inmunitarias celulares.

Los datos experimentales muestran que el TNFα es esencial para la eliminación de las infecciones intracelulares. La experiencia clínica muestra que las defensas del paciente contra la infección están comprometidas en algunos pacientes tratados con infliximab.

Debe tenerse en cuenta que la supresión del TNFα puede ocultar síntomas de infección como la fiebre. El reconocimiento temprano de las presentaciones clínicas atípicas de infecciones graves y de las presentaciones clínicas típicas de infecciones raras e inusuales es fundamental para minimizar los retrasos en el diagnóstico y el tratamiento.

Los pacientes que toman inhibidores del TNF son más susceptibles a infecciones graves.

Se ha observado tuberculosis, infecciones bacterianas, incluida sepsis y neumonía, fúngicas invasivas, virales y otras infecciones oportunistas en pacientes tratados con infliximab. Algunas de estas infecciones han sido fatales; las infecciones oportunistas reportadas con mayor frecuencia con una tasa de mortalidad > 5 % incluyen neumocistosis, candidiasis, listeriosis y aspergilosis.

Debe hacerse un seguimiento riguroso de los pacientes que desarrollan una nueva infección mientras están en tratamiento con infliximab y someterse a una evaluación de diagnóstico completa. Si un paciente desarrolla una nueva infección grave o sepsis, se debe suspender la administración de infliximab, y se debe iniciar una terapia antimicrobiana o antifúngica apropiada hasta que la infección esté controlada.

Tuberculosis Se han notificado casos de tuberculosis activa en pacientes que recibían infliximab. Debe tenerse en cuenta que en la mayoría de estos informes, la tuberculosis era extrapulmonar y se presentaba como una enfermedad local o diseminada.

Antes de comenzar el tratamiento con infliximab, todos los pacientes deben ser evaluados para detectar tanto tuberculosis activa como inactiva (“latente”). Esta evaluación debe incluir antecedentes médicos detallados con un antecedente personal de tuberculosis o posible contacto previo con la tuberculosis y terapia inmunosupresora previa y/o actual. Se deben realizar pruebas de detección adecuadas (por ejemplo, una prueba cutánea de tuberculina, una radiografía de tórax y/o una valoración de liberación de interferón gamma) en todos los pacientes (pueden aplicarse recomendaciones locales). Se recomienda que la realización de estas pruebas se registre en la tarjeta de recordatorio para el paciente. Se recuerda a quienes receten medicamentos sobre el riesgo de obtener resultados falsos negativos de la prueba cutánea de tuberculina, especialmente en pacientes gravemente enfermos o inmunocomprometidos.

Si se diagnostica tuberculosis activa, no se debe iniciar el tratamiento con infliximab.Si se sospecha de tuberculosis latente, se debe consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis. En todas las situaciones que se describen a continuación, se debe considerar muy detenidamente el balance riesgo/ beneficio de la terapia con infliximab.

Si se diagnostica tuberculosis inactiva (“latente”), el tratamiento de la tuberculosis latente debe iniciarse con un tratamiento antituberculoso antes de la iniciación de infliximab, y de acuerdo con las recomendaciones locales.

En los pacientes que tienen varios o significativos factores de riesgo para la tuberculosis y tienen una prueba negativa para la tuberculosis latente, se debe considerar la terapia antituberculosa antes de la iniciación de infliximab.

El uso de la terapia antituberculosa también debe considerarse antes de la iniciación de infliximab en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se puede confirmar un tratamiento adecuado.

Se han reportado algunos casos de tuberculosis activa en pacientes tratados con infliximab durante y después del tratamiento de la tuberculosis latente.

Se debe informar a todos los pacientes para que busquen asesoramiento médico si aparecen signos/síntomas que sugieran la presencia de tuberculosis (por ejemplo, tos persistente, emaciación/pérdida de peso, fiebre baja) durante el tratamiento con infliximab o después de este.

Infecciones fúngicas invasoras En los pacientes tratados con infliximab, se debe sospechar de una infección fúngica invasora como aspergilosis, candidiasis, neumocistosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis si desarrollan una enfermedad sistémica grave, y se debe consultar a unmédico con experiencia en eldiagnóstico y tratamiento de infecciones fúngicas invasoras en una etapa temprana al investigar a estos pacientes.

Las infecciones fúngicas invasoras pueden presentarse como enfermedades diseminadas en lugar de localizadas, y las pruebas de antígenos y anticuerpos pueden ser negativas en algunos pacientes con infección activa. Se debe considerar un tratamiento antifúngico empírico apropiado mientras se realiza un diagnóstico, teniendo en cuenta tanto el riesgo de infección fúngica grave como los riesgos del tratamiento antifúngico.

Para los pacientes que han residido o viajado a regiones donde las infecciones fúngicas invasoras como la histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis son endémicas, se deben considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento con infliximab antes de iniciar una terapia con infliximab.

Enfermedad de Crohn fistulizante Los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante con fístulas supurativas agudas no deben iniciar la terapia con infliximab hasta que se haya excluido una fuente de posible infección, específicamente abscesos

Reactivación de la hepatitis B (VHB) La reactivación de la hepatitis B se ha producido en pacientes que reciben un antagonista del TNF, incluido infliximab, que son portadores crónicos de este virus. Algunos casos han tenido resultados fatales. Los pacientes deben someterse a una prueba de infección del VHB antes de iniciar el tratamiento con infliximab.

Para los pacientes que tuvieron un resultado positivo en la prueba de infección de VHB, se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B.

Debe hacerse un seguimiento riguroso de los portadores del VHB que requieren tratamiento con infliximab para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB durante la terapia y durante varios meses después de su finalización.

No se dispone de datos adecuados sobre el tratamiento de pacientes que son portadores de VHB con terapia antiviral junto con la terapia antagonista del TNF para prevenir la reactivación del VHB. Se recomienda interrumpir el tratamiento con infliximab en pacientes que desarrollen una reactivación del VHB e iniciar una terapia antiviral eficaz con un tratamiento de soporte apropiado.

Eventos hepatobiliares Se han observado casos de ictericia y hepatitis no infecciosa, algunos con características de hepatitis autoinmune, en la experiencia posterior a la comercialización de infliximab. Se han presentado casos aislados de insuficiencia hepática derivada de un trasplante de hígado o muerte. Los pacientes con síntomas o signos de disfunción hepática deben someterse a una evaluación para ver si hay daño hepático. Si la ictericia y/o ALT se eleva ≥ 5 veces por encima del límite normal, se debe interrumpir el uso de infliximab y se debe llevar a cabo una investigación exhaustiva sobre la anormalidad.

Administración simultánea del inhibidor del TNF-alfa y anakinra Las infecciones graves y la neutropenia se observaron en estudios clínicos con el uso simultáneo de anakinra y otro agente inhibidor del TNFα, etanercept, sin ningún beneficio clínico añadido en comparación con etanercept solo. Debido a la naturaleza de las reacciones adversas observadas en la combinación del etanercept y la terapia con anakinra, la combinación de la anakinra y otros agentes inhibidores del TNFα también puede producir toxicidades similares. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de infliximab y anakinra.

Administración simultánea del inhibidor del TNF-alfa y abatacept En estudios clínicos, la administración simultánea de antagonistas del TNF y abatacept se ha asociado con un mayor riesgo de infecciones, incluidas las infecciones graves, en comparación con los antagonistas del TNF solos, sin un mayor beneficio clínico. No se recomienda la combinación de infliximab y abatacept.

Administración simultánea con otras terapias biológicas No existe información suficiente con respecto al uso concomitante del infliximab con otras terapias biológicas utilizadas para tratar las mismas afecciones que infliximab.

No se recomienda el uso concomitante de infliximab con estos productos biológicos debido a la posibilidad de un mayor riesgo de infección y otras posibles interacciones farmacológicas.

Cambio entre los FARME biológicos Se debe tener cuidado y se debe continuar con el seguimiento de los pacientes al cambiar de un producto biológico a otro, ya que la superposición de la actividad biológica puede aumentar aún más el riesgo de reacciones adversas, incluida la infección.

Vacunas Se recomienda que los pacientes, si es posible, se pongan al día con todas las vacunas de acuerdo con las pautas actuales de vacunación antes de iniciar la terapia con Remsima.

Los pacientes que toman infliximab pueden recibir vacunas simultáneas, excepto las vacunas de microorganismos vivos

En un subconjunto de 90 pacientes adultos con artritis reumatoide del estudio ASPIRE, una proporción similar de pacientes de cada grupo de tratamiento (metotrexato plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] o 6 mg/kg de infliximab [n = 46]) duplicó de forma efectiva los títulos de una vacuna neumocócica polivalente, lo que indica que infliximab no interfiere con las respuestas inmunológicas humorales independientes de las células T. Sin embargo, los estudios de la bibliografía publicada en diversas indicaciones (p. ej., artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn) sugieren que las vacunas inactivadas recibidas durante el tratamiento con terapias anti-TNF, incluido infliximab, pueden provocar una respuesta inmunitaria más baja que en los pacientes que no reciben terapia anti-TNF.

Vacunas de microorganismos vivos/agentes infecciosos terapéuticos En los pacientes que reciben terapia anti-TNF, se dispone de datos limitados sobre la respuesta a la vacunación con vacunas de microorganismos vivos o sobre la transmisión secundaria de la infección por las mismas vacunas. El uso de vacunas de microorganismos vivos puede resultar en infecciones clínicas, incluidas las infecciones diseminadas.

No se recomienda la administración simultánea de vacunas de microorganismos vivos con infliximab.

Se ha reportado un resultado fatal en infantes expuestos a infliximab en el útero, debido a una infección por el Bacillus Calmette-Guérin (BCG) luego de la administración de la vacuna BCG después del nacimiento. Se recomienda un periodo de espera de al menos seis meses después del nacimiento antes de la administración de vacunas de micro organismos vivos a infantes expuestos a infliximab en el útero.

Otros usos de agentes infecciosos terapéuticos como las bacterias vivas atenuadas (p. ej., la instilación de la vejiga con BCG para el tratamiento del cáncer) podrían dar lugar a infecciones clínicas, incluidas las infecciones diseminadas.

Se recomienda que los agentes infecciosos terapéuticos no se administren simultáneamente con infliximab.

Procesos autoinmunes La deficiencia relativa del TNFα causada por la terapia anti-TNF puede dar como resultado el inicio de un proceso autoinmune. Si un paciente desarrolla síntomas que sugieren un síndrome similar al lupus luego del tratamiento con infliximab y son positivo para anticuerpos anti-ADN de doble cadena, no se debe seguir administrando el tratamiento con infliximab

Trastornos neurológicos El uso de agentes inhibidores del TNF, como infliximab, se ha asociado con casos de nueva aparición o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central, incluida la esclerosis múltiple y trastornos desmielinizantes, incluido el síndrome de Guillain-Barré.

En pacientes con trastornos desmielinizantes preexistentes o de aparición reciente, se deben considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento anti-TNF antes del inicio de la terapia con infliximab. Si se desarrollan estos trastornos se debe considerar la interrupción del tratamiento con infliximab.

Neoplasias y trastornos linfoproliferativos En las partes controladas de los estudios clínicos de los agentes inhibidores del TNF, se han observado más casos de neoplasias, incluido el linfoma, entre los pacientes que reciben un inhibidor del TNF en comparación con los pacientes de control. Durante los estudios clínicos de infliximab en todas las indicaciones aprobadas, la incidencia de linfoma en los pacientes tratados con infliximab fue mayor de lo esperado en la población general, pero la incidencia de linfoma fue rara. En el contexto posterior a la comercialización, se han reportado casos de leucemia en pacientes tratados con un antagonista del TNF. Existe un mayor riesgo basal de desarrollar linfoma y leucemia en pacientes con artritis reumatoide con una enfermedad inflamatoria, altamente activa y de larga duración, lo que complica la estimación del riesgo.

Todos los pacientes tenían antecedentes de tabaquismo en exceso. Se debe tener precaución al considerar el tratamiento de pacientes con mayor riesgo de neoplasia debido al tabaquismo en exceso.

Con el conocimiento actual, no se puede excluir un riesgo de desarrollo de linfomas u otras neoplasias en pacientes tratados con un agente inhibidor del TNF. Se debe tener precaución al considerar una terapia con el inhibidor del TNF para los pacientes con un antecedente de neoplasia o al considerar continuar el tratamiento en pacientes que desarrollen una neoplasia.

También se debe tener precaución en pacientes con psoriasis y con antecedentes médicos de tratamiento inmunosupresor extensivo o tratamiento prolongado con PUVA.

Aunque la administración subcutánea no está indicada para niños menores de 18 años, se debe tener en cuenta que se han reportado neoplasias, algunas fatales, entre niños, adolescentes y adultos jóvenes (hasta 22 años) tratados con agentes inhibidores del TNF (inicio de la terapia a los ≤ 18 años), incluido infliximab en el contexto posterior a la comercialización. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas. Los otros casos representaban una variedad de diferentes neoplasias e incluyeron neoplasias raras normalmente asociadas con la inmunosupresión. No se puede excluir un riesgo para el desarrollo de neoplasias en pacientes tratados con inhibidores del TNF.

Se han reportado casos de linfoma hepatoesplénico de células T (HSTCL) posterior a la comercialización en pacientes tratados con agentes inhibidores del TNF, incluido infliximab.

Este tipo raro de linfoma de células T tiene un curso muy agresivo de la enfermedad y generalmente es fatal. Casi todos los pacientes habían recibido tratamiento con AZA o 6- MP concomitantemente o inmediatamente antes de un inhibidor del TNF. La gran mayoría de los casos de infliximab se han producido en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa y la mayoría se reportaron en hombres adolescentes o adultos jóvenes. Se debe considerar cuidadosamente el riesgo potencial con la combinación de AZA o 6-MP e infliximab. No se puede excluir un riesgo para el desarrollo de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes tratados con infliximab.

Se ha reportado sobre el melanoma y el carcinoma de células de Merkel en pacientes tratados con terapia inhibidora del TNF, incluido infliximab. Se recomienda un examen periódico de la piel, especialmente en pacientes con factores de riesgo para cáncer de piel.

Un estudio de cohortes retrospectivo basado en la población que utilizó datos obtenidos de los registros nacionales de salud de Suecia encontró una incidencia elevada de cáncer de cuello uterino en mujeres con artritis reumatoide tratadas con infliximab en comparación con pacientes sin tratamiento biológico previo o con la población en general, incluidas las mujeres mayores de 60 años. Se deben continuar las pruebas de detección periódicas en las mujeres tratadas con infliximab, incluidas aquellas mayores de 60 años.

Todos los pacientes con colitis ulcerosa que tienen un mayor riesgo de displasia o carcinoma de colon (por ejemplo, pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución o colangitis esclerosante primaria) o que tenían antecedentes de displasia o carcinoma de colon deben someterse a pruebas de detección de displasia a intervalos regulares antes de la terapia y durante todo el curso de su enfermedad. Esta evaluación debe incluir colonoscopía y biopsias según las recomendaciones locales. Los datos actuales no indican que el tratamiento con infliximab influya en el riesgo de desarrollar displasia o cáncer de colon.

Dado que no se ha determinado la posibilidad de un mayor riesgo de desarrollo de cáncer en pacientes con displasia recién diagnosticada tratados con infliximab, el médico debe considerar cuidadosamente el riesgo y los beneficios de la terapia continua para los pacientes individuales.

Insuficiencia cardíaca Infliximab debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca leve (clase I/II de la NYHA).

Debehacerse un seguimiento riguroso de los pacientes e infliximab no debe continuarse en pacientes que desarrollan síntomas nuevos o de empeoramiento de insuficiencia cardíaca.

Reacciones hematológicas Se han reportado casos de pancitopenia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia en pacientes que reciben inhibidores del TNF, incluido infliximab. Se debe recomendar a todos los pacientes que busquen atención médica inmediata si desarrollan signos y presentan síntomas indicativos de discrasias sanguíneas (p. ej., fiebre persistente, contusiones, hemorragia, palidez). La interrupción de la terapia con infliximab debe considerarse en pacientes con anomalías hematológicas significativas confirmadas.

Debe hacerse un seguimiento riguroso del paciente que requiere cirugía mientras recibe infliximab para detectar infecciones y deben tomarse las medidas apropiadas.

La falta de respuesta al tratamiento de la enfermedad de Crohn puede indicar la presencia de una estenosis fibrótica fija que puede requerir tratamiento quirúrgico. No hay signos que sugieran que infliximab empeore o cause estenosis fibrótica.

Poblaciones especiales Pacientes ancianos La incidencia de infecciones graves en pacientes tratados con infliximab mayores de 65 años fue mayor que en los menores de 65 años. Algunos de esos casos tuvieron resultados fatales. Se debe prestar especial atención al riesgo de infección al tratar a pacientes ancianos.

Contenido de sorbitol Remsima contiene 45 mg de sorbitol por 1 ml (en cada dosis de 120 mg).

Reacciones adversas: En la tabla 1 se enumeran las RAM basadas en la experiencia de los estudios clínicos, así como las reacciones adversas, algunas de ellas con resultados fatales, reportadas por la experiencia posterior a la comercialización.

Dentro de las clasificaciones por sistemas de órganos, las reacciones adversas se enumeran bajo los títulos de frecuencia utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000), desconocidas (no se puede estimar con base en la información disponible).

Dentro de cada agrupación de frecuencia, se presentan los efectos no deseados ordenados en forma decreciente según su gravedad.

Tabla 1 Reacciones adversas en los estudios clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización de infliximab intravenoso

Infecciones e infestaciones Muy frecuentes: infección viral (p. ej., influenza, infección por el virus del herpes).

Frecuentes: infecciones bacterianas (p. ej., sepsis, celulitis, abscesos).

Poco frecuentes: tuberculosis, infecciones fúngicas (p. ej., candidiasis, onicomicosis).

Raras: meningitis, infecciones oportunistas (como infecciones fúngicas invasoras [neumocistosis, histoplasmosis, aspergilosis, coccidioidomicosis, criptococosis, blastomicosis], infecciones bacterianas [micobacterias atípicas, listeriosis, salmonelosis] e infecciones virales [citomegalovirus]), infecciones parasitarias, reactivación de la hepatitis B.

Desconocidas: infección por fallo de la vacuna (después de la exposición a infliximab en el útero)*.

Neoplasmas benignos, malignos y no especificados (incluyendo quistes y pólipos) Raras: linfoma, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, leucemia, melanoma, cáncer de cuello uterino.

Desconocidas: linfoma hepatoesplénico de células T (principalmente en adolescentes y hombres adultos jóvenes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), carcinoma de células de Merkel.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático Frecuentes: neutropenia, leucopenia, anemia, linfadenopatía.

Poco frecuentes: trombocitopenia, linfopenia, linfocitosis.

Raras: agranulocitosis (incluidos los infantes expuestos a infliximab en el útero), púrpura trombocitopénica trombótica, pancitopenia, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática.

Trastornos del sistema inmunitario Frecuentes: síntoma respiratorio alérgico.

Poco frecuentes: reacción anafiláctica, síndrome similar al lupus, enfermedad del suero o reacción semejante a la enfermedad del suero.

Raras shock anafiláctico, vasculitis, reacción similar a la sarcoidosis

Trastornos psiquiátricos Frecuentes: depresión, insomnio.

Poco frecuentes: amnesia, agitación, confusión, somnolencia, nerviosismo.

Raras: apatía.

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: dolor de cabeza.

Frecuentes: vértigo, mareos, hipoestesia, parestesia.

Poco frecuentes: convulsiones, neuropatía.

Raras: mielitis transversa, trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central (enfermedad y neurosis óptica similares a la esclerosis múltiple), trastornos desmielinizantes periféricos (como el síndrome de Guillain- Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y neuropatía motora multifocal).

Trastornos oculares Frecuentes conjuntivitis Poco frecuentes queratitis, edema periorbitario, orzuelo Raras endoftalmitis Desconocidas pérdida transitoria de la visión que ocurre durante o dentro de las 2 horas de la perfusión Trastornos cardíacos Frecuentes taquicardia, palpitaciones Poco frecuentes insuficiencia cardíaca (nueva aparición o empeoramiento), arritmia, síncope, bradicardia Raras cianosis, derrame pericárdico Desconocidas isquemia miocárdica/infarto de miocardio Trastornos vasculares Frecuentes hipotensión, hipertensión, equimosis, sofocos, enrojecimiento Poco frecuentes isquemia periférica, tromboflebitis, hematoma Raras insuficiencia circulatoria, petequia, vasoespasmo.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuentes: infección del tracto respiratorio superior, sinusitis Frecuentes: infección del tracto respiratorio inferior (p. ej., bronquitis, neumonía), disnea, epistaxis Poco frecuentes: edema pulmonar, broncoespasmo, pleuresía, derrame pleural Raras enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo enfermedad rápidamente progresiva, fibrosis pulmonar y neumonitis).

Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: dolor abdominal, náuseas Frecuentes: hemorragia gastrointestinal, diarrea, dispepsia, reflujo gastroesofágico, estreñimiento Poco frecuentes: perforación intestinal, estenosis intestinal, diverticulitis, pancreatitis, queilitis.

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: función hepática anormal, aumento de transaminasas.

Poco frecuentes: hepatitis, daño hepatocelular, colecistitis.

Raras: hepatitis autoinmune, ictericia.

Desconocidas: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y de tejidos subcutáneos Frecuentes: nueva aparición o empeoramiento de la psoriasis, incluida la psoriasis pustulosa (principalmente palmar y plantar), urticaria, erupción cutánea, prurito, hiperhidrosis, piel seca, dermatitis fúngica, eczema, alopecia.

Poco frecuentes: erupción bullosa, seborrea, rosácea, papiloma cutáneo, hiperqueratosis, pigmentación anormal de la piel.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens- Johnson, eritema multiforme, furunculosis, dermatosis bullar lineal de IgA (linear IgA bullous dermatosis, LABD), reacciones liquenoides, pustulosis exantegénica aguda generalizada (PEAG).

Desconocidas: empeoramiento de los síntomas de la dermatomiositis.

Trastornos de tejidos musculoesqueléticos y conjuntivos Frecuentes: artralgia, mialgia, dolor de espalda.

Trastornos renales y urinarios Frecuentes: infección del tracto urinario.

Poco frecuentes: pielonefritis.

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama Poco frecuentes: vaginitis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración Muy frecuentes: reacción adversa relacionada con la perfusión, dolor.

Frecuentes: dolor en el pecho, fatiga, fiebre, reacción en el sitio de la inyección, escalofríos, edema.

Poco frecuentes: problemas de cicatrización.

Raras: lesión granulomatosa.

Investigaciones Poco frecuentes: autoanticuerpos positivos.

Raras: factor anormal del complemento.* incluida la tuberculosis bovina (infección por BCG diseminada)

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacciones.

En la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y los pacientes con enfermedad de Crohn, hay indicios de que el uso concomitante de metotrexato y otros inmunomoduladores reduce la formación de anticuerpos contra infliximab y aumenta las concentraciones plasmáticas de infliximab. Sin embargo, los resultados son inciertos debido a las limitaciones de los métodos utilizados para los análisis de suero de infliximab y anticuerpos contra infliximab.

Los corticosteroides no parecen afectar la farmacocinética de infliximab en un grado clínicamente relevante.

No se recomienda la combinación de infliximab con otras terapias biológicas utilizadas para tratar las mismas afecciones que infliximab, incluidas anakinra y abatacept.

Se recomienda que las vacunas de microorganismos vivos no se administren simultáneamente con infliximab. También se recomienda que no se administren vacunas de microorganismos vivos a los infantes tras la exposición a infliximab en el útero durante al menos 6 meses después del nacimiento.

Se recomienda que los agentes infecciosos terapéuticos no se administren simultáneamente con infliximab.

Vía de administración: Subcutánea Dosificación y grupo etario:

Posología Adultos (≥ 18 años)

Artritis reumatoide El tratamiento con Remsima administrado por vía subcutánea debe iniciarse como terapia de mantenimiento 4 semanas después de la última administración de dos perfusiones intravenosas de 3 mg/kg de infliximab con 2 semanas de diferencia. La dosis recomendada para la formulación subcutánea de Remsima es de 120 mg una vez cada 2 semanas.

Remsima debe administrarse concomitantemente con metotrexato.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica generalmente se logra dentro de las 12 semanas de tratamiento. La terapia continua debe ser cuidadosamente reconsiderada en pacientes que no muestran signos de beneficio terapéutico dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento.

Enfermedad de Crohn moderadamente a gravemente activa El tratamiento con Remsima administrado por vía subcutánea debe iniciarse como terapia de mantenimiento 4 semanas después de la última administración de dos perfusiones intravenosas de 5 mg/kg de infliximab con 2 semanas de diferencia. La dosis recomendada para la formulación subcutánea de Remsima es de 120 mg una vez cada 2 semanas. Si un paciente no responde después de 2 dosis de perfusiones intravenosas, no se debe dar tratamiento adicional con infliximab. Los datos disponibles no respaldan un tratamiento adicional con infliximab en pacientes que no responden dentro de 6 semanas de la perfusión inicial.

En los pacientes que responden, la dosis de mantenimiento recomendada para la formulación subcutánea de Remsima es de 120 mg una vez cada 2 semanas a partir de las 4 semanas después de la última perfusión intravenosa.

Aunque faltan datos comparativos, los datos limitados en los pacientes que inicialmente respondieron a la perfusión intravenosa de 5 mg/kg de infliximab o a la inyección subcutánea de 120 mg de infliximab, pero que perdieron la respuesta, indican que algunos pacientes pueden recuperar la respuesta con la escalada de la dosis, y se puede considerar la posibilidad de aumentar la dosis a 240 mg.

La terarpia continua debe ser cuidadosamente reconsiderada en pacientes que no muestran signos de beneficio terapéutico después del ajuste de la dosis.

Enfermedad de Crohn activa fistulizante Remsima 120 mg administrados con inyección subcutánea 4 semanas después de la última administración de dos perfusiones intravenosas de 5 mg/kg de infliximab con 2 semanas de diferencia. Si un paciente no responde después de 6 dosis (es decir, 2 perfusiones intravenosas y 4 inyecciones subcutáneas), no se debe dar tratamiento adicional con infliximab.

En los pacientes que responden, la dosis de mantenimiento recomendada para la formulación subcutánea de Remsima es de 120 mg una vez cada 2 semanas después de las 6 dosis.

En la enfermedad de Crohn, la experiencia con la readministración si los signos y síntomas de la enfermedad reaparecen es limitada y se carece de datos comparativos sobre el beneficio/riesgo de las estrategias alternativas para el tratamiento continuo

Colitis ulcerosa El tratamiento con Remsima administrado por vía subcutánea debe iniciarse como terapia de mantenimiento 4 semanas después de la última administración de dos perfusiones intravenosas de 5 mg/kg de infliximab con 2 semanas de diferencia. La dosis recomendada para la formulación subcutánea de Remsima es de 120 mg una vez cada 2 semanas.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica generalmente se logra dentro de las 14 semanas de tratamiento, es decir, 2 perfusiones intravenosas y 4 inyecciones subcutáneas. La terapia continua debe ser cuidadosamente reconsiderada en pacientes que no muestran signos de beneficio terapéutico dentro de este periodo.

Espondilitis anquilosante El tratamiento con Remsima administrado por vía subcutánea debe iniciarse como terapia de mantenimiento 4 semanas después de la última administración de dos perfusiones intravenosas de 5 mg/kg de infliximab con 2 semanas de diferencia. Si un paciente no responde a las 6 semanas (es decir, después de 2 perfusiones intravenosas), no se debe dar tratamiento adicional con infliximab.

Artritis psoriásica El tratamiento con Remsima administrado por vía subcutánea debe iniciarse como terapia de mantenimiento 4 semanas después de la última administración de dos perfusiones intravenosas de 5 mg/kg de infliximab con 2 semanas de diferencia.

Psoriasis El tratamiento con Remsima administrado por vía subcutánea debe iniciarse como terapia de mantenimiento 4 semanas después de la última administración de dos perfusiones intravenosas de 5 mg/kg de infliximab con 2 semanas de diferencia. Si un paciente no responde después de 14 semanas (es decir, 2 perfusiones intravenosas y 5 inyecciones subcutáneas), no se debe dar tratamiento adicional con infliximab.

Readministración para la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide De la experiencia con infliximab intravenoso, si los signos y síntomas de la enfermedad reaparecen, se puede readministrar infliximab dentro de las 16 semanas posteriores a la última administración. En estudios clínicos con infliximab intravenoso, las reacciones de hipersensibilidad retardada han sido poco frecuentes y se han presentado después de intervalos sin infliximab inferiores a 1 año. No se ha determinado la seguridad y eficacia de la readministración tras un intervalo sin infliximab de más de 16 semanas. Esto se aplica tanto a los pacientes con enfermedad de Crohn como a los pacientes con artritis reumatoide.

Readministración para la colitis ulcerosa De la experiencia con infliximab intravenoso, no se ha determinado la seguridad y eficacia de la readministración, salvo cada 8 semanas.

Readministración para la espondilitis anquilosante De la experiencia con infliximab intravenoso, no se ha determinado la seguridad y eficacia de la readministración, salvo cada 6 a 8 semanas.

Readministración para la artritis psoriásica De la experiencia con infliximab intravenoso, no se ha determinado la seguridad y eficacia de la readministración, salvo cada 8 semanas.

Readministración para la psoriasis La experiencia limitada de la repetición del tratamiento con una dosis única de infliximab intravenoso para la psoriasis tras un intervalo de 20 semanas sugiere una eficacia reducida y una mayor incidencia de reacciones a la perfusión leves a moderadas cuando se compara con el esquema de inducción inicial.

La experiencia limitada de la repetición del tratamiento de infliximab intravenoso después de un brote de la enfermedad mediante un esquema de reinducción sugiere una mayor incidencia de reacciones a la perfusión, incluidas las graves, al compararlas con un tratamiento de mantenimiento con infliximab vía intravenosa de 8 semanas.

Readministración a través de las indicaciones En caso de que se interrumpa la terapia de mantenimiento y exista la necesidad de reiniciar el tratamiento, no se recomienda el uso de un esquema de reinducción de infliximab intravenoso. En esta situación, se debe reiniciar la administración de infliximab en una dosis única de formulación subcutánea de Remsima seguida de las recomendaciones de dosis de mantenimiento descritas anteriormente.

Cambio a y de la formulación subcutánea de Remsima en todas las indicaciones.

Al cambiar de la terapia de mantenimiento de la formulación intravenosa de infliximab a la formulación subcutánea de Remsima, la formulación subcutánea puede administrarse 8 semanas después de la última administración de las perfusiones intravenosas de infliximab.

No hay información suficiente con respecto al cambio de pacientes que recibieron perfusiones intravenosas de infliximab superiores a 3 mg/kg para la artritis reumatoide o 5 mg/kg para la enfermedad de Crohn cada 8 semanas a la formulación subcutánea de Remsima.

No se dispone de información sobre el cambio de pacientes de la formulación subcutánea a la formulación intravenosa de Remsima.

Dosis omitida Si los pacientes omiten una inyección de la formulación subcutánea de Remsima, se les debe indicar que tomen la dosis omitida inmediatamente en caso de que esto ocurra dentro de los 7 días de la dosis omitida, y que luego permanezcan en su horario de dosificación original cada dos semanas. Si la dosis se retrasa por 8 días o más, los pacientes deben ser instruidos para no recibir la dosis omitida, esperar hasta la siguiente dosis programada, y luego permanecer en su horario de dosificación original cada dos semanas.

Poblaciones especiales Pacientes ancianos No se han realizado estudios específicos de infliximab en pacientes ancianos. No se observaron diferencias importantes relacionadas con la edad en la eliminación o el volumen de distribución en los estudios clínicos con formulaciones intravenosas de infliximab y se espera lo mismo para la formulación subcutánea. No es necesario ajustar la dosis. Para obtener más información sobre la seguridad de infliximab en pacientes ancianos.

Insuficiencia renal y/o hepática Infliximab no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones de dosis.

Población pediátrica Aún no se ha determinado la seguridad y eficacia de la terapia subcutánea de Remsima en niños menores de 18 años. No hay datos disponibles. Por lo tanto, se recomienda el uso subcutáneo de Remsima solo en adultos.

Método de administración La solución inyectable de Remsima 120 mg en jeringa o en pluma precargada se administra únicamente por inyección subcutánea. En el prospecto encontrará las instrucciones de uso completas. Para las dos perfusiones intravenosas iniciales, los pacientes pueden pretratarse con, por ejemplo, un antihistamínico, hidrocortisona y/o paracetamol y la velocidad de perfusión puede reducirse para disminuir el riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión, especialmente si se han producido reacciones relacionadas con la perfusión previamente. El médico debe garantizar un seguimiento adecuado de los pacientes para cualquier reacción de inyección sistémica y reacción localizada en el sitio de la inyección después de la administración de la inyección subcutánea inicial.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica.

Uso institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021012366 emitido mediante Acta No. 06 de 2021 numeral 3.2.3 SEMNNIMB, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

• Evaluación farmacológica • Inserto LM144207-LE001, LM144307-LE001, LM144107-LE001 allegados mediante radicado No. 20201222397 • Información para prescribir Versión V.200207, allegado mediante radicado No. 20201222397 • Tarjeta de información para el paciente LM144207-PA001, LM144307-PA001, LM144107-PA001 allegados mediante radicado No. 20201222397 • Instructivo de uso Versión 1, allegado mediante radicado No. 20201036011

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 06 de 2021, numeral 3.2.3., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado da respuesta satisfactoria, pero la Sala aclara que la nueva forma farmacéutica deberá aplicarse como terapia de mantenimiento, no de inicio, donde procede la forma intravenosa.

Por consiguiente, la información farmacológica se aprueba así: Composición: Cada jeringa precargada de 1 mL contiene 120 mg de Infliximab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Como terapia de mantenimiento en:

Artritis reumatoide Remsima, combinado con metotrexato, está indicado para la reducción de signos y síntomas, así como para la mejora en la función física en:

Pacientes adultos con enfermedad activa cuando la respuesta a los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), incluido el metotrexato, ha sido inadecuada.

Pacientes adultos con enfermedad activa y progresiva grave no tratada previamente con metotrexato u otros FARME.

En estas poblaciones de pacientes, se ha demostrado una reducción en la velocidad de progresión de la lesión articular, según lo medido por radiografías

Enfermedad de Crohn Remsima está indicado para:

Espondilitis anquilosante Remsima está indicado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa grave, en pacientes adultos que han respondido inadecuadamente a la terapia convencional.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo, a otras proteínas murinas o a cualquiera de los excipientes.

Pacientes con tuberculosis u otras infecciones graves como sepsis, abscesos e infecciones oportunistas

Pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o grave (clase III/IV de la NYHA)

Precauciones y advertencias:

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de productos medicinales biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado deben registrarse claramente.

Reacción de inyección sistémica/reacción localizada en el sitio de la inyección/hipersensibilidad

Infliximab se ha asociado con reacciones de inyección sistémicas, shock anafiláctico y reacciones de hipersensibilidad retardada

Por esta razón, las primeras administraciones intravenosas deben realizarse en lugares donde se disponga inmediatamente de equipos de emergencia, como adrenalina, antihistamínicos, corticosteroides y una vía aérea artificial. Los pacientes pueden ser tratados previamente con, por ejemplo, un antihistamínico, hidrocortisona y/o paracetamol para prevenir efectos leves y transitorios.

La mayoría de estas reacciones pueden presentarse inmediatamente o dentro de las 24 horas después de la inyección subcutánea. La mayoría de estas reacciones se resolvieron espontáneamente sin ningún tratamiento.

Se pueden desarrollar anticuerpos a infliximab y se han asociado con un aumento en la frecuencia de las reacciones a la perfusión cuando se administra por perfusión intravenosa. Una baja proporción de las reacciones a la perfusión fueron reacciones alérgicas graves. También se ha observado una asociación entre el desarrollo de anticuerpos a infliximab y la reducción de la duración de la respuesta con infliximab administrado por vía intravenosa.

La administración concomitante de inmunomoduladores se ha asociado con una menor incidencia de anticuerpos a infliximab y en el caso de infliximab administrado por vía intravenosa, una reducción en la frecuencia de las reacciones a la perfusión. El efecto de la terapia inmunomoduladora concomitante fue más profundo en los pacientes tratados episódicamente que en los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento. Los pacientes que dejan de tomar inmunosupresores antes o durante el tratamiento con infliximab tienen mayor riesgo de desarrollar estos anticuerpos. Los anticuerpos a infliximab no siempre se pueden detectar en las muestras de suero. Si se producen reacciones graves, se debe administrar un tratamiento sintomático y no se debe administrar más infliximab.

Si los pacientes se vuelven a tratar después de un periodo prolongado, debe hacerse un seguimiento riguroso de los pacientes para detectar signos y síntomas de hipersensibilidad retardada.

Infecciones Debe hacerse un seguimiento riguroso de los pacientes para detectar infecciones, incluida la tuberculosis, antes, durante y después del tratamiento con infliximab.

Debido a que la eliminación de infliximab puede tomar hasta seis meses, el seguimiento debe continuar durante este período. No se debe administrar tratamiento adicional con infliximab si el paciente desarrolla una infección grave o sepsis.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) media la inflamación y modula las respuestas inmunitarias celulares.

Los pacientes que toman inhibidores del TNF son más susceptibles a infecciones graves.

Tuberculosis Se han notificado casos de tuberculosis activa en pacientes que recibían infliximab.

Debe tenerse en cuenta que en la mayoría de estos informes, la tuberculosis era extrapulmonar y se presentaba como una enfermedad local o diseminada.

Si se diagnostica tuberculosis activa, no se debe iniciar el tratamiento con infliximab.

Si se sospecha de tuberculosis latente, se debe consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis. En todas las situaciones que se describen a continuación, se debe considerar muy detenidamente el balance riesgo/ beneficio de la terapia con infliximab.

Se han reportado algunos casos de tuberculosis activa en pacientes tratados con infliximab durante y después del tratamiento de la tuberculosis latente.

Infecciones fúngicas invasoras En los pacientes tratados con infliximab, se debe sospechar de una infección fúngica invasora como aspergilosis, candidiasis, neumocistosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis si desarrollan una enfermedad sistémica grave, y se debe consultar a un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de infecciones fúngicas invasoras en una etapa temprana al investigar a estos pacientes.

Algunos casos han tenido resultados fatales. Los pacientes deben someterse a una prueba de infección del VHB antes de iniciar el tratamiento con infliximab.

Para los pacientes que tuvieron un resultado positivo en la prueba de infección de VHB, se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B.

No se recomienda el uso concomitante de infliximab con estos productos biológicos debido a la posibilidad de un mayor riesgo de infección y otras posibles interacciones farmacológicas.

Vacunas Se recomienda que los pacientes, si es posible, se pongan al día con todas las vacunas de acuerdo con las pautas actuales de vacunación antes de iniciar la terapia con Remsima. Los pacientes que toman infliximab pueden recibir vacunas simultáneas, excepto las vacunas de microorganismos vivos

Vacunas de microorganismos vivos/agentes infecciosos terapéuticos

En los pacientes que reciben terapia anti-TNF, se dispone de datos limitados sobre la respuesta a la vacunación con vacunas de microorganismos vivos o sobre la transmisión secundaria de la infección por las mismas vacunas. El uso de vacunas de microorganismos vivos puede resultar en infecciones clínicas, incluidas las infecciones diseminadas.

No se recomienda la administración simultánea de vacunas de microorganismos vivos con infliximab.

Se ha reportado un resultado fatal en infantes expuestos a infliximab en el útero, debido a una infección por el Bacillus Calmette-Guérin (BCG) luego de la administración de la vacuna BCG después del nacimiento. Se recomienda un periodo de espera de al menos seis meses después del nacimiento antes de la administración de vacunas de microorganismos vivos a infantes expuestos a infliximab en el útero.

Se recomienda que los agentes infecciosos terapéuticos no se administren simultáneamente con infliximab.

En pacientes con trastornos desmielinizantes preexistentes o de aparición reciente, se deben considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento anti- TNF antes del inicio de la terapia con infliximab. Si se desarrollan estos trastornos se debe considerar la interrupción del tratamiento con infliximab.

Durante los estudios clínicos de infliximab en todas las indicaciones aprobadas, la incidencia de linfoma en los pacientes tratados con infliximab fue mayor de lo esperado en la población general, pero la incidencia de linfoma fue rara. En el contexto posterior a la comercialización, se han reportado casos de leucemia en pacientes tratados con un antagonista del TNF. Existe un mayor riesgo basal de desarrollar linfoma y leucemia en pacientes con artritis reumatoide con una enfermedad inflamatoria, altamente activa y de larga duración, lo que complica la estimación del riesgo.

En un estudio clínico exploratorio que evaluó el uso de infliximab en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a grave, se reportaron más neoplasias en pacientes tratados con infliximab en comparación con pacientes de control. Todos los pacientes tenían antecedentes de tabaquismo en exceso. Se debe tener precaución al considerar el tratamiento de pacientes con mayor riesgo de neoplasia debido al tabaquismo en exceso.

También se debe tener precaución en pacientes con psoriasis y con antecedentes médicos de tratamiento inmunosupresor extensivo o tratamiento prolongado con PUVA.

Se han reportado casos de linfoma hepatoesplénico de células T (HSTCL) posterior a la comercialización en pacientes tratados con agentes inhibidores del TNF, incluido infliximab. Este tipo raro de linfoma de células T tiene un curso muy agresivo de la enfermedad y generalmente es fatal. Casi todos los pacientes habían recibido tratamiento con AZA o 6-MP concomitantemente o inmediatamente antes de un inhibidor del TNF. La gran mayoría de los casos de infliximab se han producido en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa y la mayoría se reportaron en hombres adolescentes o adultos jóvenes. Se debe considerar cuidadosamente el riesgo potencial con la combinación de AZA o 6-MP e infliximab. No se puede excluir un riesgo para el desarrollo de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes tratados con infliximab.

Insuficiencia cardíaca Infliximab debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca leve (clase I/II de la NYHA).

Debe hacerse un seguimiento riguroso de los pacientes e infliximab no debe continuarse en pacientes que desarrollan síntomas nuevos o de empeoramiento de insuficiencia cardíaca.

Reacciones hematológicas

Se han reportado casos de pancitopenia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia en pacientes que reciben inhibidores del TNF, incluido infliximab. Se debe recomendar a todos los pacientes que busquen atención médica inmediata si desarrollan signos y presentan síntomas indicativos de discrasias sanguíneas (p. ej., fiebre persistente, contusiones, hemorragia, palidez). La interrupción de la terapia con infliximab debe considerarse en pacientes con anomalías hematológicas significativas confirmadas.

Otros Existe una experiencia limitada en cuanto a la seguridad del tratamiento con infliximab en pacientes que se han sometido a procedimientos quirúrgicos, incluida la artroplastia. La vida media larga de infliximab debe tenerse en cuenta si se planifica un procedimiento quirúrgico. Debe hacerse un seguimiento riguroso del paciente que requiere cirugía mientras recibe infliximab para detectar infecciones y deben tomarse las medidas apropiadas.

La falta de respuesta al tratamiento de la enfermedad de Crohn puede indicar la presencia de una estenosis fibrótica fija que puede requerir tratamiento quirúrgico.

No hay signos que sugieran que infliximab empeore o cause estenosis fibrótica.