COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 01 DE 2022 Sexta parte

SESIÓN EXTRAORDINARIA 24 DE JUNIO DE 2022 SESIÓN EXTRAORDINARIA 23, 24 Y 25 DE AGOSTO DE 2022

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR 3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos síntesis 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.2. Medicamentos de biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACION DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.8. ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se da inicio a la sesión extraordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Jesualdo Fuentes González Dr. Manuel José Martínez Orozco Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez

Dr. José Gilberto Orozco Díaz Dr. Kervis Asid Rodríguez Villanueva Dr. Kenny Cristian Díaz Bayona Dr. Edwin Leonardo Lopez Ortega Dr. Guillermo José Pérez Blanco

Secretario: Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

N/A

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1 Medicamentos de síntesis

3.1.1.1 PAXLOVID

Expediente: 20229960 Radicado: 20221115576 Fecha: 14/06/2022 Interesado: Pfizer Inc.

Tipo de Trámite: ASUE

Composición:

Cada tableta recubierta de color rosado de nirmatrelvir contiene 150 mg de nirmatrelvir.

Cada tableta recubierta de color blanco contiene 100 mg de ritonavir.

Forma farmacéutica: Nirmatrelvir Tableta recubierta.

Rosada, ovalada, con una dimensión de aproximadamente 17,6 mm de longitud y 8,6 mm de ancho marcados con "PFE" en una cara y "3CL" en la otra.

Ritonavir Tableta recubierta.

Tabletas recubiertas blancas o blanquecinas con forma de cápsula, con una dimensión de aproximadamente 17,1 mm de longitud y 9,1 mm de ancho, marcados con "H" en una cara y "R9" en la otra.

Indicaciones: Paxlovid está indicado para el tratamiento de la COVID-19 en adultos que no requieren oxígeno suplementario y que tienen alto riesgo de progresión a COVID -19 severo-grave.

Contraindicaciones:

Paxlovid está contraindicado en pacientes:

con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas a sus principios activos (nirmatrelvir/ritonavir) o cualquier excipiente del producto incluido en la sección 6.1.
con insuficiencia hepática grave.
con insuficiencia renal grave.

Paxlovid también está contraindicado con medicamentos que son altamente dependientes de CYP3A para su aclaramiento y cuyas concentraciones elevadas se relacionan con reacciones graves y/o potencialmente mortales.

Paxlovid también está contraindicado con medicamentos que son inductores potentes CYP3A generando una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir/ritovanir que pueden estar sociadas con la pérdida potencial del efecto antiviral y posible resistencia.

Precauciones y advertencias:

Riesgo de reacciones adversas graves debidas a interacciones con otros medicamentos

El inicio del tratamiento con Paxlovid, un inhibidor del CYP3A, en pacientes que reciben medicamentos metabolizados por el CYP3A, o el inicio del tratamiento con medicamentos metabolizados por el CYP3A en pacientes que ya reciben Paxlovid, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por el CYP3A.

Estas interacciones pueden dar lugar a:

Reacciones adversas clínicamente significativas, potencialmente induciendo eventos severos que amenazan la vida o mortales por una mayor exposición a medicamentos concomitantes.

Reacciones adversas clínicamente significativas derivadas de una mayor exposición a Paxlovid.

Pérdida del efecto terapéutico de Paxlovid y posible desarrollo de resistencia viral.

Ver la Tabla 1 para consultar los medicamentos que están contraindicados para su uso concomitante con nirmatrelvir/ritonavir y Tabla 2 para consultar las interacciones potencialmente significativas con otros medicamentos Se debe considerar la posibilidad de interacciones con otros medicamentos antes y durante el tratamiento con Paxlovid; se deben revisar los medicamentos concomitantes durante el tratamiento con Paxlovid y se debe vigilar al paciente para detectar cualquier reacción adversa relacionada con los medicamentos concomitantes.

El riesgo de interacciones con medicamentos concomitantes durante el período de tratamiento de 5 días con Paxlovid debe considerarse frente al riesgo de no recibir Paxlovid.

Hepatotoxicidad

Se han producido elevaciones de las transaminasas hepáticas, hepatitis clínica e ictericia en pacientes que han recibido ritonavir. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar Paxlovid a pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, alteraciones de las enzimas hepáticas o hepatitis.

Resistencia al VIH

Como nirmatrelvir se administra de forma concomitante con ritonavir, puede existir el riesgo de que el VIH-1 desarrolle resistencia a los inhibidores de la proteasa del VIH en individuos con infección por VIH-1 no controlada o no diagnosticada.

Excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosagalactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene sodio, hecho que debe ser tenido en cuenta en aquellos pacientes sometidos a restricción dietética de sodio. Cada tableta de Nirmatrelvir y ritonavir contiene menos de 23 mg de sodio por dosis.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Paxlovid se basa en los datos del ensayo C4671005 (EPIC-HR), un ensayo fase 2/3 aleatorizado, controlado con placebo en participantes adultos no hospitalizados con un diagnóstico confirmado de laboratorio de infección por SARS-CoV-2 (ver sección 5.1). Un total de 1349 participantes adultos sintomáticos de 18 años de edad y mayores que tienen un alto riesgo de desarrollar una enfermedad grave de COVID-19 recibieron al menos una dosis de Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) (n = 672) o placebo (n

= 677). Los fármacos de estudio debían tomarse dos veces al día durante un máximo de 5 días.

Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo tratado con Paxlovid (≥ 1%) que el grupo tratado con placebo fueron diarrea (3,9% y 1,9%, respectivamente), vómitos (1,3% y 0,3%) y disgeusia (4,8% y 0,1%).

Resumen tabulado de las reacciones adversas

Las reacciones adversas de la Tabla 3 se enumeran a continuación por clasificación de órganos y sistemas y frecuencia. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raros (≥ 1/10.000 a < 1/1000); no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Paxlovid en pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Usted o su representante deben informar todos los EVENTOS ADVERSOS y/o ERRORES de medicación potencialmente relacionados con PAXLOVID en la página web www.pfizersafetyreporting.com.

Interacciones:

Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) es un inhibidor del CYP3A y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP3A. Los medicamentos que son metabolizados en gran parte por el CYP3A y tienen un alto metabolismo de primer paso parecen ser los más susceptibles a aumentos importantes en la exposición cuando se administran conjuntamente con nirmatrelvir/ritonavir. Por lo tanto, está contraindicada la coadministración de nirmatrelvir/ritonavir con medicamentos altamente dependientes del CYP3A para su aclaramiento y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas se relacionan con eventos graves y/o potencialmente mortales para el paciente (ver Tabla 1).

Los resultados de los estudios in vitro mostraron que nirmatrelvir puede ser inductor de CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 y CYP2C9. Se desconoce la relevancia clínica. Basándose en los datos in vitro, nirmatrelvir tiene un bajo potencial para inhibir BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 y OCT2. Existe la posibilidad de que nirmatrelvir inhiba la MDR1, MATE1, OCT1 y OATP1B1 a concentraciones clínicamente relevantes.

Ritonavir tiene una alta afinidad por varias isoformas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación con el siguiente orden de clasificación: CYP3A4 > CYP2D6. Ritonavir también tiene una alta afinidad por la glicoproteína P (P-gp) y puede inhibir este transportador. Ritonavir puede inducir glucuronidación y oxidación por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, aumentando así la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por estas vías y puede dar lugar a una disminución de la exposición sistémica a estos medicamentos, lo que podría disminuir o acortar su efecto terapéutico.

La administración concomitante de otros sustratos del CYP3A4 que puedan producir una interacción potencialmente significativa sólo debe considerarse si los beneficios superan a los riesgos (ver Tabla 2).

Nirmatrelvir/ritonavir es un sustrato del CYP3A; por lo tanto, los medicamentos que inducen el CYP3A pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir y ritonavir y reducir el efecto terapéutico de Paxlovid.

Los medicamentos enumerados en la Tabla 1 y la Tabla 2 son una guía y no se consideran una lista exhaustiva de todos los posibles medicamentos que pueden interactuar con nirmatrelvir/ritonavir. El profesional de salud debe consultar las referencias apropiadas para obtener información completa.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Paxlovid son tabletas recubiertas de nirmatrelvir envasadas conjuntamente con tabletas recubiertas de ritonavir.

Nirmatrelvir se debe administrar de forma concomitante con ritonavir. Si Nirmatrelvir no se administra junto con ritonavir correctamente, los niveles plasmáticos de Nirmatrelvir serán insuficientes para lograr el efecto terapéutico deseado.

Posología La dosis recomendada es 300 mg de nirmatrelvir (dos tabletas recubiertas de 150 mg) con 100 mg de ritonavir (una tableta recubierta de 100 mg), tomados simultáneamente por vía oral dos veces al día durante 5 días. Paxlovid se debe administrar lo antes posible después de haber dado positivo en la prueba viral directa para el SARS-CoV-2 y dentro de los primeros 5 días siguientes a la aparición de los síntomas.

Paxlovid se puede tomar con o sin alimentos. Las tabletas recubiertas se deben tragar enteras y no se deben masticar, partir ni triturar.

Una dosis olvidada se debe tomar lo antes posible y dentro de las 8 horas siguientes de la hora programada, y se debe reanudar el esquema de dosificación normal. Si han transcurrido más de 8 horas, no se debe tomar la dosis olvidada y el tratamiento debe reanudarse de acuerdo con el esquema de dosificación normal.

Si un paciente requiere hospitalización debido al COVID-19 severo - grave o crítico después de iniciar el tratamiento con Paxlovid, el paciente debe completar el tratamiento completo de 5 días a discreción de su médico tratante.

Poblaciones especiales

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Paxlovid en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Personas de edad avanzada Actualmente no se recomienda ningún ajuste de dosis en pacientes ancianos.

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.

En pacientes con insuficiencia renal moderada, la dosis de Paxlovid se debe reducir a nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg (1 tableta recubierta de cada uno) dos veces al día durante 5 días. La tableta recubierta restante de nirmatrelvir debe eliminarse de acuerdo con las normativas locales.

Paxlovid no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave o con falla renal ya que todavía no se ha determinado la dosis adecuada.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis de Paxlovid en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) o moderada (Child-Pugh clase B).

No se dispone de datos farmacocinéticos o de seguridad sobre el uso de nirmatrelvir o ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C), por lo que Paxlovid está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Régimen de tratamiento concomitante que contiene ritonavir o cobicistat No es necesario ajustar la dosis; la dosis de Paxlovid es de 300 mg/100 mg dos veces al día durante 5 días.

Los pacientes diagnosticados con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o por el virus de la hepatitis C (VHC) que estén recibiendo un régimen que contenga ritonavir o cobicistat, deben continuar su tratamiento según lo indicado.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora Autorización Sanitaria de uso de emergencia para Paxlovid, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación Farmacológica
Inserto versión 25°C: PX 4_0_v2/30°C: PX 4_0_v3 allegado mediante radicado 20221115576
IPP versión 25°C: PX 3_0_v2/ 30°C: PX 3_0_v3 allegado mediante solicitud inicial radicado 20221115576
Ficha Técnica versión 25°C: PX 3_0_v2 allegado mediante solicitud inicial radicado 20221115576

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que los estudios preclínicos presentados sugieren un perfil toxicológico similar a otros inhibidores de proteasas; el estudio clínico pivotal fase 2/3 EPIC-HR fue realizado con 2246 pacientes no vacunados o con antecedentes de infección previa, sintomáticos, no hospitalizados con diagnostico confirmado por laboratorio de infección SARS-CoV-2, con factores de riesgos de evolucionar a enfermedad grave: diabetes, sobrepeso (IMC >25), enfermedad pulmonar crónica (incluido el asma), enfermedad renal crónica, fumador en activo, enfermedad inmunosupresora o tratamiento inmunosupresor, enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial, anemia de células falciformes, trastornos del desarrollo neurológico, cáncer activo, dependencia médica de soporte tecnológico, o con 60 años de edad o más independientemente de las comorbilidades.

En el análisis intermedio del 45%, la tasa de eventos de una hospitalización relacionada con la COVID-19 o muerte por cualquier causa hasta el día 28 en el conjunto de análisis con IDTm2 que recibió tratamiento en el plazo de 5 días desde la aparición de los síntomas, independientemente del tratamiento con anticuerpos mAb, fue de 43/669 (6,43%) en el grupo con placebo y de 7/661 (1,06%) en el grupo con PF-07321332/ritonavir.

Después de considerar la interrupción prematura del estudio (es decir, el participante interrumpió el estudio antes del día 28 sin haber presentado un evento de criterio de valoración primario) mediante el tiempo de seguimiento en el cálculo de Kaplan- Meier, el tratamiento con PF-07321332/ritonavir mostró un 5,43% (IC del 95%: –7,46% a –3,39%; p<0,0001) de reducción absoluta o un 83,6% de reducción relativa en los eventos del criterio de valoración primario en comparación con el placebo.

Con base en lo anterior, y dado el estado actual de la pandemia, la Sala considera que el interesado debe allegar información clínica adicional que soporte la utilidad del medicamento en: • Pacientes infectados con la variante ómicron y subvariantes, teniendo en cuenta la potencial diferencia de respuesta según la variante. • Personas vacunadas. • Personas que hayan padecido la infección previamente.

Adicionalmente, el interesado debe: • Allegar los resultados estratificados de eficacia y seguridad de acuerdo con los grupos de pacientes seleccionados en los criterios de inclusión del estudio EPIC-HR. • Explicar las razones por la cual no se efectuaron evaluaciones de carcinogenicidad en estudios preclínicos.

Finalmente, la Sala solicita al interesado explicar el fenómeno de rebote (recaída) de Covid-19 asociado al uso del medicamento.

Calidad:

En cuanto a los aspectos de calidad, el interesado debe responder los requerimientos que se detallarán en el Acto Administrativo.

Farmacovigilancia:

Una vez revisada la versión 1.2 del PGR para el producto Paxlovid, el Grupo de Farmacovigilancia considera que es adecuado, de ser emitida la ASUE, se solicita: Allegar PSUR - PBRER con una periodicidad semestral En caso de presentarse actualización del PGR, el documento debe someterse a Invima para la evaluación correspondiente.

3.1.2 Medicamentos biológicos

3.1.2.1. GEMCOVAC-19 mRNA Bulk for Vaccine

Expediente: 20230892 Radicado: 20221123684 / 20221130282 / 20221132728 Fecha: 05/07/2022 Interesado: VAXTHERA S.A.S.

Tipo Trámite : ASUE

Composición:

Cada vial contiene mRNA Interno 10 μg

Forma farmacéutica:

Polvo liofilizado para reconstitución inyectable

Indicaciones:

GEMCOVAC-19 está indicado para la inmunización activa de personas ≥18 años para la prevención de COVID-19

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de GEMCOVAC-19

Reacciones adversas:

• GEMCOVAC-19 no debe administrarse por vía intravenosa, intradérmica o subcutánea. • Hipersensibilidad y anafilaxia: existe riesgo de reacciones de hipersensibilidad debido a los componentes de GEMCOVAC-19. Se debe proporcionar supervisión y, si es necesario, el tratamiento médico adecuado a todos los vacunados después de la inmunización. • Enfermedad concurrente: Al igual que con otras vacunas, la administración de GEMCOVAC-19 debe posponerse en personas que padezcan una enfermedad febril grave aguda. • Riesgo de sangrado con la administración intramuscular: Al igual que con otras inyecciones intramusculares, GEMCOVAC-19 debe administrarse con precaución a personas con trombocitopenia, cualquier trastorno de la coagulación o a personas en tratamiento anticoagulante, ya que pueden producirse hemorragias o hematomas después de la administración intramuscular en estos individuos. • Individuos inmunocomprometidos: No se sabe si los individuos con respuesta inmunológica alterada, incluidos los que reciben terapia inmunosupresora, obtendrán la misma respuesta que los individuos inmunocompetentes al régimen de vacunas. • Reacciones relacionadas con la ansiedad: Pueden ocurrir reacciones relacionadas con la ansiedad, incluyendo reacciones vasovagales (síncope), hiperventilación o reacciones relacionadas con el estrés en asociación con la vacunación como una respuesta psicógena a la inyección de la aguja. Es importante tomar precauciones para evitar lesiones por desmayo. • Intercambiabilidad: no hay datos de seguridad, inmunogenicidad o eficacia que respalden la intercambiabilidad de GEMCOVAC-19 con otras vacunas contra la COVID-19. • Reconstitución: GEMCOVAC-19 está disponible como polvo liofilizado que debe reconstituirse con agua estéril para inyecciones. Extraiga 3 ml de agua y reconstituya el vial. Agite suavemente el vial de forma intermitente durante aproximadamente 120 segundos hasta que todo el contenido liofilizado se disuelva y no se vean partículas. La solución debe ser un líquido translúcido de color blanquecino sin partículas visibles. Inyecte IM 0,5 ml de la solución de vacuna reconstituida dentro de las 6 horas posteriores a la reconstitución al receptor. Si no se administra dentro de los 30 minutos posteriores a la reconstitución, conservar la vacuna reconstituida entre +2ºC y +8ºC. Esta vacuna es multidosis. Se utilizará para la dosificación de hasta 5 destinatarios que deben recibir la dosis el mismo día dentro de las 6 horas posteriores a la reconstitución.

Precauciones y advertencias:

Datos de seguridad del ensayo clínico de fase I El ensayo clínico de fase I se llevó a cabo en 82 sujetos sanos de entre 18 y 70 años. Se compararon tres concentraciones de dosis de 5 µg, 10 µg y 25 µg con placebo. El criterio principal de valoración de este estudio fue evaluar la seguridad, la reactogenicidad y la tolerabilidad de GEMCOVAC-19 en las tres concentraciones de dosis después de 2 dosis administradas con 28 días de diferencia.

Evento adverso local solicitado:

No hubo diferencias significativas entre las tres concentraciones de dosis. El evento adverso local más frecuente fue dolor en el lugar de la inyección, seguido de induración/hinchazón y eritema/enrojecimiento. La mayoría de los EA locales solicitados fueron de grado 1 de intensidad. No se informaron EA solicitados inmediatamente o EA solicitados de Grado 3 y de mayor intensidad.

Evento adverso sistémico solicitado:

La ocurrencia de eventos adversos sistémicos solicitados fue comparable entre todas las dosis. La fatiga fue la más frecuente, seguida de dolor de cabeza y fiebre. Se informó mialgia y escalofríos en menos del 30% de los participantes. La mayoría de los AA sistémicos solicitados fueron de intensidad de Grado 1. Ninguno de los eventos adversos fue de grado 3 o más según los criterios de DAID.

Eventos adversos no solicitados:

Todos los eventos adversos excepto 5 se consideraron no relacionados. Los eventos adversos relacionados fueron anomalías de laboratorio que se resolvieron por completo. La mayoría de los EA no solicitados fueron de grado 1 de gravedad. No se observaron eventos adversos de Grado 3 o superior en los participantes que recibieron GEMCOVAC-19.

Ninguno de los eventos adversos condujo a la muerte.

Eventos adversos graves:

No se observaron eventos adversos graves relacionados en este estudio.

Datos de seguridad del ensayo clínico de fase II:

El ensayo clínico de Fase II se realizó en 415 participantes:

Se comparó la seguridad e inmunogenicidad de GEMCOVAC-19 con la vacuna aprobada COVISHIELD™. Los participantes fueron asignados al azar a los dos brazos en una proporción de 1:1.

Eventos adversos locales solicitados:

Un total de 107 participantes (51,7 %) que recibieron GEMCOVAC-19 experimentaron al menos un evento adverso local solicitado en comparación con 79 participantes (38,0 %) en el brazo de COVISHIELD™ en cualquier dosis. Sin embargo, esta diferencia se restringió a las intensidades de Grado 1 y 2. Los eventos adversos de Grado 3, 4 y 5 fueron comparables entre los dos brazos de la vacuna. En los participantes que recibieron GEMCOVAC-19, el dolor en el lugar de la inyección fue el evento observado con mayor frecuencia (47,3 % de los participantes), seguido de calor (16,4 % de los participantes), hinchazón/induración (9,2 % de los participantes), eritema (2,4 % de los participantes), prurito (1,9 % de los participantes) y hematomas (0,5 % de los participantes).

Eventos adversos sistémicos solicitados:

Un total de 100 participantes (48,3 %) que recibieron GEMCOVAC-19 experimentaron al menos un evento adverso local solicitado en comparación con 93 participantes (44,7 %) en el brazo de COVISHIELD™ en cualquier dosis. En los participantes que recibieron GEMCOVAC-19, el dolor de cabeza se observó con mayor frecuencia (28,0 % de los participantes), seguido de fatiga (27,1 % de los participantes), fiebre (23,7 % de los participantes), mialgia (22,2 % de los participantes), escalofríos (17,4 % de los participantes), malestar (12,6% de participantes), artralgia (12,1% de participantes) y náuseas (6,3% de participantes). La mayoría de los eventos adversos sistémicos solicitados fueron de grado 1 de intensidad. Cuatro sujetos (1,9 %) en el brazo GEMCOVAC-19 y 3 (1,4 %) en el brazo COVISHIELD™ informaron eventos adversos solicitados de Grado 3.

Un sujeto (0,5 %) en el brazo GEMCOVAC-19 y 2 (1,0 %) en el brazo el brazo de COVISHIELD™ informó un evento adverso solicitado de fiebre de grado 4 de intensidad.

Evento adverso no solicitado:

Un total de 20 participantes (9,7 %) en el brazo de GEMCOVAC-19 y 25 participantes (12,0 %) en el brazo de COVISHIELD™ observaron al menos 1 evento no solicitado después de cualquier vacunación. De estos eventos adversos, 5 en el brazo de GEMCOVAC-19 y 9 en el brazo de COVISHIELD™ se denominaron relacionados con la vacuna. La mayoría de estos eventos fueron de grado 1 de intensidad. Se informaron eventos de grado 3 en 3 (1,4 %) participantes en el brazo GEMCOVAC-19 y 2 (1,0 %) en el brazo COVISHIELD™.

Eventos adversos graves: No se informaron eventos adversos graves relacionados en los participantes que recibieron GEMCOVAC-19.

Datos de seguridad del ensayo clínico de fase III:

Se analizó la seguridad de 2044 sujetos (1424 sujetos en el brazo GEMCOVAC-19 y 620 sujetos en el brazo COVISHIELD™).

Eventos adversos locales solicitados:

Un total de 492 (34,6 %) sujetos en el brazo GEMCOVAC-19 y 183 (29,5 %) sujetos en el brazo COVISHIELD™ informaron un evento local solicitado. En los participantes que recibieron GEMCOVAC-19, el EA local solicitado notificado con mayor frecuencia después de cualquier vacunación fue el dolor en el lugar de la inyección (30,5 % de los participantes).

Los otros eventos locales solicitados fueron experimentados por <5% de los sujetos. Todos los eventos locales solicitados fueron de gravedad de Grado 1 o Grado 2 y ninguno se informó como de Grado 3 o superior. Todos los eventos locales solicitados se recuperaron/resolvieron con una duración de 1 a 7 días.

Eventos adversos sistémicos solicitados:

Un total de 484 (34,0 %) sujetos en el brazo GEMCOVAC-19 y 221 (35,6 %) sujetos en el brazo COVISHIELD™ experimentaron al menos un evento sistémico solicitado. En los participantes que recibieron GEMCOVAC-19, el dolor de cabeza (15,7 % de los participantes) y la fiebre (16,6 % de los participantes) fueron los EA sistémicos solicitados notificados con mayor frecuencia después de cualquier dosis. Los participantes también informaron mialgia (8,2 %), fatiga (8,0) y escalofríos (5,6 %). Otros eventos sistémicos solicitados como artralgia, náuseas, vómitos, malestar general y enfermedad similar a la influenza fueron experimentados por menos del 5% de los sujetos. El inicio de la EA después de la vacunación fue el mismo día hasta un máximo de 6 días; EA resueltos dentro de un día o máximo de 8 días desde el inicio del evento. La mayoría de los AA sistémicos solicitados fueron de intensidad de Grado 1.

Eventos adversos no solicitados:

Un total de 28 (2,0 %) sujetos en el brazo GEMCOVAC-19 y 8 (1,3 %) sujetos en el brazo COVISHIELD™ informaron al menos un AA no solicitado después de cualquier vacunación.

Todos los EA se consideraron no relacionados. La mayoría de los EA no solicitados fueron de grado 1 de intensidad.

Evento adverso grave:

En general, se informaron tres eventos adversos graves en el estudio hasta el día 43 que se resolvieron. En el estudio no se informó ningún evento que condujera a la muerte de un sujeto hasta el día 43. Ninguno de los eventos adversos graves condujo a la interrupción del tratamiento

Interacciones:

No se ha evaluado la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de la coadministración de GEMCOVAC-19 con otras vacunas o medicamentos

Vía de administración: Intra-Muscular

Dosificación y Grupo etario:

Posología

GEMCOVAC-19 debe administrarse en dos dosis, la segunda dosis a los 28 días de la primera dosis. Se debe administrar un volumen de 0,5 ml por vía intramuscular. Se recomienda que las personas que reciben una primera dosis completen el ciclo de vacunación con GEMCOVAC-19.

Poblaciones Especiales Ancianos: No se requiere ajuste de dosis para ancianos ≥ 18 años de edad.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de GEMCOVAC-19 en niños y adolescentes < 18 años.

Condición de venta: Venta con Receta/Autorización de Uso de Emergencia

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto Versión 127.05.2022,
Ficha técnica Versión 27.05.2022

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que la información allegada corresponde en su componente clínico a:

• Estudio fase 1 protocolo GBL/HGCO19/2020/01 de selección de dosis en 82 voluntarios sin evidencia de eventos adversos importantes en el que se seleccionó la dosis de 10 microgramos. • Estudio fase 2/3 protocolo GBL/GEMCOVAC-19/2021/01, con diseño prospectivo, controlado seguido de una fase 3 de evaluación de seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de la vacuna en sujetos sanos. La fase 2 del estudio incluyó 415 voluntarios sin que se observen diferencia de eventos adversos con la vacuna comparadora Covishield, induciendo títulos de IgG GMT anti-spike similares entre ambas. • La fase 3 incluyó 3000 sujetos en el brazo de Gemcovac y 1000 en el brazo Covishield, concluyendo buena tolerabilidad sin mostrar alarmas de seguridad, generando inmunogenicidad con títulos significativos de IgG GMT anti-spike y títulos de neutralización el día 43, mostrando no inferioridad con respecto a la vacuna Covishield.

Por lo anterior, la Sala considera que el interesado de allegar: • Información clínica adicional, con desenlaces clínicos de mayor relevancia tales como disminución en la frecuencia de hospitalización, la necesidad de soporte ventilatorio y la necesidad de ingreso a UCI. • Información clínica sobre la eficacia de la vacuna frente a variantes de predominancia epidemiológica tales como Ómicron y sus variantes. • Información clínica sobre la eficacia de la vacuna para generar inmunogenicidad (humoral y celular) a más largo tiempo. • Información sobre el uso de la vacuna en vida real. • Información sobre las razones que llevaron al notable número de desviaciones del protocolo en el estudio fase 3 (1308, 473 de ellas, mayores) y cómo éstas pudieron impactar los resultados finales. • Información clínica adicional sobre la eventual necesidad de dosis de refuerzo. • Justificar las razones por las que no allegó estudios de toxicidad aguda, subaguda, crónica, incluyendo estudios de carcinogenicidad, genotoxicidad y de toxicidad reproductiva.

Se le recuerda al interesado que la información contenida en el FIE, en el resumen de experto, en la información para prescribir e inserto debe allegarse en idioma español.

Calidad:

En cuanto a los aspectos de calidad, el interesado debe responder los requerimientos que se detallarán en el Acto Administrativo.

Farmacovigilancia:

Una vez revisada la versión 0.1 para la vacuna GEMCOVAC, el Grupo de Farmacovigilancia solicita:

Allegar cuestionarios propuestos en farmacovigilancia de rutina, en español
Resumen de PGR en español
Propuesta de farmacovigilancia adicional

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.2. Medicamentos biológicos

3.4.2.1. ACTEMRA CONCENTRADO PARA INFUSIÓN 200MG/10ML

Expediente: 20221606 Radicado: 20211224372 Fecha: 25/10/2021 Interesado: F. Hoffmann - La Roche Ltd.

Composición: Cada vial contiene Tocilizumab 200mg

Forma farmacéutica: Concentrado para infusión

Indicaciones: (Del Registro)

Artritis reumatoide (AR) Tocilizumab, en combinación con metotrexato está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) activa moderada a severa en pacientes adultos que respondieron en forma inadecuada o que fueron intolerantes a terapia previa con uno o más modificadores de la enfermedad o antagonistas del factor de necrosis tumoral. En estos pacientes tocilizumab puede darse como monoterapia en caso de intolerancia al metrotexato, o cuando no puede continuarse el tratamiento con metrotexato.

Artritis idiopática juvenil poliarticular Tocilizumab, en combinación con Metotrexato está indicado para el tratamiento de artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp) en pacientes de dos o más años de edad que hayan respondido de manera insuficiente al tratamiento previo con Metrotexato. Puede administrarse en monoterapia en caso de intolerancia al Metrotexato o cuando sea inconveniente proseguir el tratamiento con el mismo.

Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) El tocilizumab está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) activa en pacientes de dos o más años de edad. Puede administrarse solo o en combinación con MTX.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Hipersensibilidad al tocilizumab o a cualquiera de los excipientes. Infecciones graves y activas

Modificación de indicaciones Modificación de precauciones y advertencias Modificación de reacciones adversas Modificación de interacciones Modificación de dosificación

Nuevas indicaciones

Enfermedad por coronavirus de 2019 (covid-19) El Tocilizumab está indicado para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) en pacientes adultos hospitalizados que estén recibiendo corticosteroides sistémicos y necesiten oxigenoterapia o ventilación mecánica.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al tocilizumab o a cualquiera de los excipientes. Infecciones graves y activas.

Nuevas precauciones y advertencias

Infecciones

En pacientes tratados con inmunodepresores, incluido el tocilizumab, se han descrito infecciones graves, y a veces mortales. No debe iniciarse el tratamiento con tocilizumab en pacientes con infecciones activas. Si un paciente contrae una infección grave, se suspenderá la administración de tocilizumab hasta que la infección esté controlada. Los profesionales sanitarios deben ser prudentes cuando consideren el uso de tocilizumab en pacientes con antecedentes de infecciones recidivantes o con enfermedades subyacentes (como diverticulitis o diabetes) que puedan predisponerlos a padecer infecciones.

En los pacientes con covid-19, no se debe administrar el tocilizumab si los pacientes tienen otra infección activa grave concurrente.

Se recomienda vigilar a los pacientes que estén recibiendo tratamientos biológicos contra la AR, la AIJp o la AIJp de grado moderado o grave para detectar infecciones graves, ya que puede haber una atenuación de los signos y síntomas de inflamación aguda asociada a la supresión de los reactantes de fase aguda. Se indicará a los pacientes y a los padres o tutores de los menores con AIJp o AIJs que debe consultar de inmediato a un profesional sanitario si apareciera algún síntoma indicativo de infección, para que se estudie el caso sin demora y se instaure el tratamiento adecuado.

Complicaciones de la diverticulitis Se han notificado episodios de perforación diverticular como complicación de una diverticulitis en pacientes con AR. El tocilizumab se usará con cautela en pacientes con antecedentes de úlcera intestinal o diverticulitis. Se evaluará cuanto antes a los pacientes con síntomas que puedan indicar una diverticulitis complicada, como el dolor abdominal, a fin de identificar precozmente una perforación gastrointestinal.

Tuberculosis

Tal como se recomienda cuando se administran otros tratamientos biológicos en la AR, la AIJp o la AIJs, antes de iniciar el tratamiento con tocilizumab se someterá a los pacientes a pruebas de detección de una posible infección tuberculosa latente. Los pacientes con tuberculosis latente deben recibir tratamiento antimicobacteriano convencional antes de comenzar la administración de tocilizumab.

Vacunaciones

Las vacunas elaboradas con microorganismos vivos o atenuados no deben administrarse concomitantemente con el tocilizumab, dado que no se ha demostrado su seguridad clínica.

No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de infecciones de personas que reciben vacunas de microorganismos vivos a los pacientes tratados con tocilizumab.

En un estudio aleatorizado y sin enmascaramiento (abierto), pacientes adultos que padecían AR y fueron tratados con tocilizumab y MTX presentaron una respuesta eficaz tanto a la vacuna antineumocócica icositrivalente de polisacáridos como a la vacuna antitetánica, que fue comparable a la observada en pacientes tratados sólo con MTX

Se recomienda que todos los pacientes, y particularmente los pacientes con AIJp o AIJs, antes de iniciar el tratamiento con tocilizumab se pongan al día en cuanto a la vacunación, siempre que sea posible, siguiendo las normas de vacunación actuales. El intervalo entre la inmunización con vacunas elaboradas con microorganismos vivos y el inicio del tratamiento con tocilizumab debe seguir las normas de vacunación actuales referentes a los inmunosupresores.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia, en asociación con el tocilizumab. Tras la comercialización se han descrito episodios de hipersensibilidad y anafilaxia graves en pacientes que habían recibido diversas dosis de tocilizumab, con o sin tratamientos concomitantes de la artritis, premedicación, o alguna reacción de hipersensibilidad previa. En la experiencia poscomercialización, se han referido casos con desenlace mortal con el tocilizumab i.v. En algún caso, estos eventos se han producido ya con la primera infusión de tocilizumab. Se debe disponer del tratamiento apropiado para utilizarlo de inmediato si se produjera una reacción anafiláctica durante la infusión de tocilizumab. En caso de reacción anafiláctica o de otras reacciones de hipersensibilidad graves, se detendrá inmediatamente la administración de tocilizumab y se suspenderá su uso definitivamente.

Hepatopatía activa e insuficiencia hepática

El tratamiento con tocilizumab, en particular si se administra concomitantemente con MTX, puede asociarse a un aumento de las transaminasas hepáticas; por ello, se actuará con cautela si se plantea administrarlo a pacientes con hepatopatía activa o insuficiencia hepática.

En los pacientes con covid 19 con concentraciones elevadas de ALT o AST más de 10 veces por encima del LSN, no se recomienda administrar tratamiento con tocilizumab.

En los pacientes con covid-19, se debe hacer el seguimiento de las concentraciones de ALT y AST conforme a las prácticas clínicas habituales actuales.

Reactivación vírica

Se han descrito casos de reactivación vírica (por ejemplo: virus de la hepatitis B) con la administración de tratamientos biológicos para la AR. En estudios clínicos del tocilizumab se excluyó a los pacientes con un resultado positivo en las pruebas de detección de la hepatitis.

Trastornos desmielinizantes

Los médicos deben estar atentos a posibles síntomas de trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central de nueva aparición. Actualmente no se conoce el potencial de desmielinización del sistema nervioso central del tocilizumab.

Artritis idiopática juvenil sistémica

Síndrome de activación de los macrófagos

El síndrome de activación de los macrófagos es un trastorno grave, potencialmente mortal, que puede surgir en pacientes con AIJs. En ensayos clínicos, no se ha estudiado el tocilizumab en pacientes durante un episodio activo de síndrome de activación de los macrófagos.

Abuso y dependencia de fármacos

No se han realizado estudios sobre la capacidad del tocilizumab de causar dependencia.

Ahora bien, los datos disponibles no indican que el tratamiento con tocilizumab provoque dependencia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, los datos disponibles no indican que el tratamiento con tocilizumab afecte a dicha capacidad.

Pruebas de laboratorio

Artritis reumatoide, AIJp y AIJs

Neutropenia

El tratamiento con tocilizumab se ha asociado a un aumento de la incidencia de neutropenia.

La neutropenia relacionada con el tratamiento no se asoció a infecciones graves en los estudios clínicos.

Se procederá con cautela cuando se plantee comenzar el tratamiento con tocilizumab en pacientes con cifras de neutrófilos bajas, por ejemplo, con una CAN <2 × 109/L. No se recomienda el tratamiento en pacientes con una CAN <0,5 × 109/L.

En la AR, la cifra de neutrófilos debe controlarse 4-8 semanas después de comenzar el tratamiento y posteriormente según las prácticas clínicas correctas. Consúltense las modificaciones posológicas recomendadas según los resultados de la CAN en 2.2 Posología y forma de administración.

En la AIJp y la AIJs, la cifra de neutrófilos debe controlarse en el momento de la segunda administración y posteriormente conforme a las prácticas clínicas correctas.

En los pacientes con covid-19 con una CAN <1 × 109/l, no se recomienda administrar el tratamiento.

En los pacientes con covid-19, se debe hacer el seguimiento de la cifra de neutrófilos conforme a las prácticas clínicas habituales actuales.

Trombocitopenia

El tratamiento con tocilizumab se ha asociado a una reducción del número de plaquetas.

La disminución de la cifra de plaquetas relacionada con el tratamiento no se asoció a eventos hemorrágicos graves en los ensayos clínicos.

Se procederá con cautela cuando se plantee iniciar el tratamiento con tocilizumab en pacientes, incluidos los pacientes con covid-19, con con una cifra de plaquetas <100 × 103/ μl. No se recomienda el tratamiento en pacientes con una cifra de plaquetas <50 × 103/ μl.

En la AR, la cifra de plaquetas debe controlarse 4-8 semanas después de comenzar el tratamiento y posteriormente según las prácticas clínicas correctas.

En la AIJp y la AIJs, la cifra de plaquetas debe controlarse en el momento de la segunda administración y posteriormente conforme a las prácticas clínicas correctas En los pacientes con covid-19, se debe hacer el seguimiento de la cifra de plaquetas conforme a las prácticas clínicas habituales actuales.

Elevación de las transaminasas hepáticas

En los ensayos clínicos se han observado elevaciones leves y moderadas de las aminotransferasas hepáticas durante el tratamiento con tocilizumab, sin que el cuadro evolucionara hacia una lesión hepática. Se observó un aumento de la frecuencia de estas elevaciones cuando se usaron fármacos potencialmente hepatotóxicos (por ejemplo: MTX) en combinación con el tocilizumab.

Se procederá con cautela cuando se plantee iniciar el tratamiento con tocilizumab en pacientes con elevación de la ALT o la AST más de 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN). No se recomienda el tratamiento en los pacientes con valores de ALT o AST más de 5 veces por encima del LSN.

En la AR, se debe controlar la concentración de ALT y AST 4-8 semanas después de comenzar el tratamiento y posteriormente conforme a las prácticas clínicas correctas.

Consúltense las modificaciones posológicas recomendadas según las concentraciones de las aminotransferasas en 2.2 Posología y forma de administración .

En la AIJp y la AIJs, la concentración de ALT y AST debe controlarse en el momento de la segunda administración y posteriormente conforme a las prácticas clínicas correctas.

Parámetros lipídicos

Se han observado elevaciones de parámetros lipídicos como el colesterol total, los triglicéridos o el colesterol transportado por lipoproteínas de baja densidad (LDL) .

En la AR, la AIJp y la AIJs, la evaluación de los parámetros lipídicos se llevará a cabo 4-8 semanas después de iniciar el tratamiento con tocilizumab. En caso de hiperlipidemia, se tratará a los pacientes conforme a las pautas clínicas locales.

Nuevas reacciones adversas

Ensayos clínicos

Artritis reumatoide

Pacientes tratados con tocilizumab i.v.:

La seguridad del tocilizumab se ha estudiado en 5 estudios de fase III comparativos y con doble enmascaramiento (doble ciego) y en sus periodos de extensión.

La población global de control comprendía a todos los pacientes de las fases de doble enmascaramiento de cada estudio fundamental desde la aleatorización hasta el primer cambio del régimen de tratamiento o hasta alcanzar los 2 años. El periodo comparativo fue de 6 meses en 4 estudios y de hasta 2 años en 1 estudio. En los estudios comparativos con doble enmascaramiento, 774 pacientes recibieron 4 mg/kg de tocilizumab + MTX, 1.870 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab + MTX/otro FAME, y 288 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab en monoterapia.

La población global de exposición comprendía a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tocilizumab en el periodo comparativo con doble enmascaramiento o en la fase de extensión sin enmascaramiento de los estudios. De los 4.009 pacientes de esta población, 3.577 recibieron tratamiento durante un mínimo de 6 meses; 3.296, durante al menos 1 año; 2.806, durante un mínimo de 2 años, y 1.222, durante 3 años.

Las reacciones adversas (RA) se enumeran según la importancia clínica para el paciente.

Las RA se definen, según la frecuencia, del siguiente modo: muy frecuente ( ≥ 1/10), frecuente ( ≥ 1/100 a <1/10) y poco frecuente ( ≥ 1/1.000 a <1/100).

Tabla 1: Resumen de las RA en pacientes con artritis reumatoide que recibieron tocilizumab en monoterapia o en combinación con metotrexato u otro FAME en la población global de control.

Artritis reumatoide Pacientes tratados con tocilizumab i.v.

La seguridad del tocilizumab se ha estudiado en 5 estudios de fase III comparativos y con doble enmascaramiento (doble ciego) y en sus periodos de prolongación.

La población global de referencia comprendía a todos los pacientes de las fases de doble enmascaramiento de cada estudio fundamental desde la aleatorización hasta el primer cambio del esquema de tratamiento o hasta alcanzar los 2 años. El periodo comparativo fue de 6 meses en 4 estudios y de hasta 2 años en 1 estudio. En los estudios comparativos con doble enmascaramiento, 774 pacientes recibieron 4 mg/kg de tocilizumab + MTX, 1870 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab + MTX/otro FAME, y 288 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab en monoterapia.

La población global de exposición comprendía a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tocilizumab en el periodo comparativo con doble enmascaramiento o en la fase de prolongación sin enmascaramiento de los estudios. De los 4009 pacientes de esta población, 3577 recibieron tratamiento durante un mínimo de 6 meses; 3296, durante al menos 1 año; 2806, durante un mínimo de 2 años, y 1222, durante 3 años.

Infecciones

En los ensayos clínicos comparativos de 6 meses de duración, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME fue de 127 episodios por 100 años-paciente, frente a 112 episodios por 100 años-paciente en el grupo de placebo + FAME. En la población global de exposición, la tasa general de infección con el tocilizumab fue de 108 episodios por 100 años de exposición-paciente.

En los ensayos clínicos comparativos de 6 meses de duración, la tasa de infecciones graves (bacterianas, víricas y fúngicas) con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME fue de 5,3 episodios por 100 años de exposición-paciente, en comparación con 3,9 episodios por 100 años de exposición-paciente en el grupo de placebo + FAME.

En el estudio de la monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 episodios por 100 años de exposición-paciente en el grupo del tocilizumab y de 1,5 episodios por 100 años de exposición-paciente en el grupo del MTX.

En la población global de exposición, la tasa general de infecciones graves fue de 4,7 episodios por 100 años-paciente. Las infecciones graves notificadas -algunas con desenlace mortal- fueron las siguientes: neumonía, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis, diverticulitis, septicemia y artritis bacteriana. También se han descrito casos de infecciones oportunistas.

Perforación gastrointestinal

En los ensayos clínicos comparativos de 6 meses de duración, la tasa general de perforación gastrointestinal con el tocilizumab fue de 0,26 episodios por 100 años-paciente.

En la población global de exposición, la tasa general de perforaciones gastrointestinales fue de 0,28 episodios por 100 años-paciente. Los informes de perforaciones gastrointestinales con el tocilizumab las describieron principalmente como complicaciones de una diverticulitis como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal baja, fístula y absceso.

Reacciones a la infusión

En los ensayos clínicos comparativos de 6 meses de duración, se registraron eventos adversos asociados a la infusión (determinados eventos que tuvieron lugar durante la infusión o en las 24 horas posteriores a la misma) en el 6,9% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME y en el 5,1% de los que recibieron placebo + FAME.

Los eventos notificados durante la infusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión arterial; los notificados en las 24 horas siguientes a la infusión consistieron en cefalea y reacciones cutáneas (exantema, urticaria). Estos eventos no limitaron el tratamiento.

La tasa de anafilaxia (observada en un total de 6/3.778 pacientes) fue varias veces mayor en el grupo de 4 mg/kg que en el grupo de 8 mg/kg. En 13 de los 3.778 pacientes (0,3%) tratados con tocilizumab en los ensayos clínicos comparativos y sin enmascaramiento, se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente importantes asociadas al tocilizumab que hicieron preciso suspender el tratamiento. Estas reacciones se observaron generalmente durante la segunda a la quinta infusión de tocilizumab.

Inmunogenicidad

En los ensayos clínicos comparativos de 6 meses de duración se determinó la presencia de anticuerpos anti-tocilizumab en 2.876 pacientes. Se detectaron anticuerpos en 46 de ellos (1,6%), 5 de los cuales sufrieron una reacción de hipersensibilidad médicamente importante que implicó la retirada. Treinta pacientes (1,1%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes.

Monoterapia: tocilizumab en comparación con adalimumab

En un estudio de 24 semanas con doble enmascaramiento y grupos paralelos (monoterapia con tocilizumab en dosis de 8 mg/Kg por vía i.v. cada 4 semanas [n = 162] en comparación con adalimumab en dosis de 40 mg por vía s.c. cada 2 semanas [n=162]), el perfil general de eventos adversos fue similar con el tocilizumab y con el adalimumab. La proporción de pacientes con eventos adversos graves estaba equilibrada en ambos grupos de tratamiento (11,7% con tocilizumab y 9,9% con adalimumab); los más frecuentes fueron las infecciones (3,1% en cada grupo).

Cuatro (2,5%) pacientes del grupo del tocilizumab y 2 (1,2%) del grupo del adalimumab presentaron una disminución de la cifra de neutrófilos de grado 3 o 4 según los CTC (criterios terminológicos comunes referentes a los eventos adversos). Once (6,8%) pacientes del grupo del tocilizumab y 5 (3,1%) del grupo del adalimumab presentaron un aumento de la concentración de ALT de grado ≥ 2 según los CTC. La media del aumento de la concentración de colesterol LDL respecto al inicio del estudio fue de 0,64 mmol/L (25 mg/dL) en el grupo del tocilizumab y de 0,19 mmol/l (7 mg/dL) en el grupo del adalimumab.

La seguridad observada en el grupo del tocilizumab estaba en consonancia con el conocido perfil de seguridad del tocilizumab, y no se observaron reacciones adversas nuevas o imprevistas.

Pacientes tratados con tocilizumab s.c.:

La seguridad del tocilizumab s.c. en la AR se investigó en el estudio SC-I, en el que se compararon la eficacia y la seguridad del tocilizumab s.c. en dosis semanales de 162 mg con el tocilizumab i.v. en dosis de 8 mg/kg en 1.262 sujetos con AR del adulto. Todos los pacientes del estudio recibieron FAME no biológicos como tratamiento de fondo. La seguridad y la inmunogenicidad del tocilizumab administrado por vía s.c. concordaba con el conocido perfil de seguridad del tocilizumab i.v.; no se observaron reacciones adversas nuevas o imprevistas. La frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección fue mayor en los grupos de administración s.c. que con las inyecciones s.c. de placebo en los grupos de administración i.v.

Reacciones en el lugar de la inyección

Durante el periodo comparativo de 6 meses del estudio SC-I, la frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección fue del 10,1% (64/631) y del 2,4% (15/631) con las inyecciones semanales de tocilizumab s.c. y de placebo s.c. (grupo de tocilizumab i.v.), respectivamente. La intensidad de estas reacciones en el lugar de la inyección (eritema, prurito, dolor y hematoma) fue leve o moderada. La mayoría se resolvieron sin instaurar tratamiento y en ningún caso fue preciso suspender la administración del fármaco.

Inmunogenicidad

En el estudio SC-I se realizaron pruebas para detectar anticuerpos contra el tocilizumab en el período comparativo de 6 meses a un total de 625 pacientes tratados con tocilizumab en dosis de 162 mg por semana. Cinco pacientes (0,8%) desarrollaron anticuerpos contra el tocilizumab, y todos ellos presentaban anticuerpos neutralizantes contra el tocilizumab.

Se analizó la presencia de anticuerpos contra el tocilizumab en 1.454 pacientes de la población global de exposición al tocilizumab s.c.: 13 pacientes (0,9%) presentaron anticuerpos contra el tocilizumab, y 12 de ellos (0,8%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes contra el tocilizumab.

No se observó ninguna correlación entre la aparición de anticuerpos y la respuesta clínica o las reacciones adversas.

Covid-19

La evaluación de la seguridad del tocilizumab en pacientes con covid-19 se basó en 3 ensayos aleatorizados, con enmascaramiento doble y comparativos con placebo (estudios ML42528, WA42380 y WA42511). En estos estudios, un total de 974 pacientes estuvieron expuestos al tocilizumab. No se proporcionan aquí datos de seguridad del estudio RECOVERY (en inglés, Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy), dado que la obtención de datos de eventos adversos fue limitada.

Las siguientes reacciones adversas —que se enumeran en la tabla a continuación por categoría del MedDRA de órgano, aparato o sistema afectado— se han validado a partir de eventos que se registraron en ≥3 % de los pacientes tratados con tocilizumab y con más frecuencia que en los pacientes que recibieron el placebo en la población agrupada evaluable en cuanto a la seguridad de los estudios ML42528, WA42380 y WA42511.

La correspondiente categoría de frecuencia de cada reacción adversa se basa en la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Resumen de las reacciones adversas1 observadas en pacientes con covid-19 tratados con tocilizumab2

1 En cada categoría, se cuenta a los pacientes una vez, independientemente del número de reacciones. 2 Incluye reacciones validadas notificadas en los estudios WA42511, WA42380 y ML42528.

Descripción de determinadas reacciones adversas registradas en ensayos clínicos

Infecciones

En la población agrupada evaluable en cuanto a la seguridad de los estudios ML42528, WA42380 y WA42511, las tasas de eventos de infecciones/infecciones graves estaban equilibradas entre los pacientes con covid-19 que recibieron el tocilizumab (30,3/18,6 %, n = 974) y los que recibieron el placebo (32,1/22,8 %, n = 483).

El perfil de seguridad observado en el subgrupo de pacientes que estaban recibiendo corticoesteroides sistémicos al inicio (597 y 315 pacientes en los grupos del tocilizumab y del placebo, respectivamente) concordó con el perfil de seguridad de la población total evaluable en cuanto a la seguridad que se presenta en la tabla 2. En este subgrupo, se registraron infecciones e infecciones graves en el 27,8 % y 18,1 % de los pacientes tratados con tocilizumab y en el 30,5 % y 22,9 % de los pacientes que recibieron el placebo, respectivamente.

Artritis idiopática juvenil poliarticular

Descripción de determinadas reacciones adversas registradas en ensayos clínicos Infecciones En la población agrupada evaluable en cuanto a la seguridad de los estudios ML42528, WA42380 y WA42511, las tasas de eventos de infecciones/infecciones graves estaban equilibradas entre los pacientes con covid-19 que recibieron el tocilizumab (30,3/18,6 %, n = 974) y los que recibieron el placebo (32,1/22,8 %, n = 483).

Artritis idiopática juvenil poliarticular El perfil de seguridad del tocilizumab se estudió en 240 pacientes pediátricos con AIJp. En el estudio WA19977, 188 pacientes (2-17 años) fueron tratados con tocilizumab i.v.; en el estudio WA28117, 52 pacientes (1-17 años) fueron tratados con tocilizumab s.c. La exposición total al tocilizumab en la población global de exposición en la AIJp fue de 184,4 años-paciente con el tocilizumab i.v. y de 50,4 años-paciente con el tocilizumab s.c. En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con AIJp fue coherente con el conocido perfil de seguridad del tocilizumab, con la excepción de las RLI. La frecuencia de RLI que presentaron los pacientes con AIJp después de la aplicación de inyecciones de tocilizumab s.c. fue mayor que en los pacientes adultos con AR.

Infecciones Las infecciones son los eventos observados con mayor frecuencia en la AIJp. La tasa de infecciones en la población global de exposición fue de 163,7 por 100 años-paciente. Los eventos observados más frecuentemente fueron la rinofaringitis y las infecciones de las vías respiratorias altas. La tasa de infecciones graves fue numéricamente superior en los pacientes con un peso <30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (12,2 por 100 añospaciente) en comparación con los pacientes con un peso ≥30 kg, tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 por 100 años-paciente). La incidencia de infecciones que implicaron la interrupción de la administración fue también numéricamente mayor en los pacientes con un peso <30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (21,4%) que en los pacientes con un peso ≥30 kg, tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (7,6%).

La tasa de infección en pacientes con AIJp tratados con tocilizumab s.c. fue comparable a la observada en los pacientes con AIJp tratados con tocilizumab i.v

Reacciones a la infusión En los pacientes con AIJp, las reacciones relacionadas con la infusión se definieron como todos los eventos que tuvieron lugar durante una infusión o en las 24 horas posteriores a ésta. En la población global de exposición al tocilizumab, 11 pacientes (5,9%) sufrieron reacciones relacionadas con la infusión y 38 pacientes (20,2%) presentaron un evento en un plazo de 24 horas desde la infusión. Los eventos más frecuentes que se produjeron durante la infusión fueron la cefalea, las náuseas y la hipotensión arterial; los que ocurrieron más frecuentemente en las 24 horas siguientes a la infusión fueron los mareos y la hipotensión arterial. En general, las reacciones adversas observadas durante la infusión o en las 24 horas siguientes a ésta fueron de naturaleza similar a las observadas en pacientes con AR y con AIJs.

No se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas al tocilizumab y que exigieran suspender el tratamiento.

Inmunogenicidad Un paciente del grupo de peso <30 kg tratado con 10 mg/kg desarrolló anticuerpos contra el tocilizumab sin presentar una reacción de hipersensibilidad, y posteriormente abandonó el estudio.

Artritis idiopática juvenil sistémica La seguridad del tocilizumab i.v. en la AIJs se ha estudiado en 112 pacientes pediátricos de 2-17 años. En la parte comparativa y con doble enmascaramiento de 12 semanas de duración del ensayo clínico, 75 pacientes recibieron tratamiento con tocilizumab (8 o 12 mg/kg). Al cabo de 12 semanas, o en el momento en que los pacientes pasaron a recibir tratamiento de rescate debido al empeoramiento de la enfermedad, se trató a los pacientes en la fase de extensión sin enmascaramiento en curso.

En general, los tipos de reacciones adversas en pacientes con AIJs fueron similares a los observados en pacientes con.

Infecciones En el ensayo comparativo de 12 semanas, la tasa global de infecciones fue de 344,7 por 100 años-paciente en el grupo del tocilizumab y de 287,0 por 100 años-paciente en el grupo del placebo. En el estudio de extensión sin enmascaramiento en curso (parte II), la tasa global de infecciones fue similar, de 306,6 por 100 años-paciente.

En el ensayo comparativo de 12 semanas, la tasa de infecciones graves en el grupo del tocilizumab fue de 11,5 por 100 años-paciente. En el estudio de extensión sin enmascaramiento en curso, la tasa global de infecciones graves se mantuvo estable, y fue de 11,3 por 100 años-paciente. Las infecciones graves notificadas fueron similares a las observadas en pacientes con AR, con la adición de la varicela y la otitis media.

Reacciones a la infusión En los pacientes con AIJs, las reacciones relacionadas con la infusión se definieron como todos los eventos que tuvieron lugar durante una infusión o en las 24 horas posteriores a ésta. En el ensayo comparativo de 12 semanas, en el 4,0% de los pacientes del grupo del tocilizumab se registraron eventos durante la infusión; un evento (angioedema) se consideró grave y potencialmente mortal, y se retiró el tratamiento del estudio a este paciente.

En la experiencia del ensayo comparativo de 12 semanas, el 16% de los pacientes del grupo del tocilizumab y el 5,4% de los pacientes del grupo del placebo presentaron un evento en un plazo de 24 horas desde la infusión. En el grupo del tocilizumab, los eventos registrados fueron, entre otros, los siguientes: exantema, urticaria, diarrea, molestias epigástricas, artralgias y cefalea. Uno de estos eventos (urticaria) se consideró grave.

Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente importantes asociadas al tocilizumab y que precisaron la suspensión del tratamiento en 1 de los 112 pacientes (<1%) tratados con tocilizumab en las partes comparativas y sin enmascaramiento del ensayo clínico.

Inmunogenicidad Al inicio del estudio se realizaron pruebas a los 112 pacientes para detectar la presencia de anticuerpos contra el tocilizumab. Dos pacientes desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab; uno de ellos sufrió una reacción de hipersensibilidad que implicó su retirada.

Alteraciones analíticas

Alteraciones hematológicas

Neutrófilos No hubo una relación clara entre la disminución de la cifra de neutrófilos hasta valores inferiores a 1 × 109/l y la aparición de infecciones graves en ninguna de las indicaciones.

Artritis reumatoide

Administración i.v.:

En los ensayos comparativos de 6 meses de duración, se observó una disminución de la cifra de neutrófilos hasta <1 × 109/L en el 3,4% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME, en comparación con <0,1% en los pacientes que recibieron placebo + FAME. Aproximadamente la mitad de los casos de CAN <1 × 109/L tuvieron lugar en un plazo de 8 semanas desde el inicio del tratamiento. Se notificaron casos de disminución hasta valores <0,5 × 109/L en el 0,3% de los pacientes que recibieron 8 mg/kg de tocilizumab + FAME. No hubo una relación clara entre la disminución de la cifra de neutrófilos hasta <1 × 109/L y la aparición de infecciones graves.

En la población global de control y la población global de exposición, el patrón y la incidencia de la disminución de la cifra de neutrófilos se mantuvieron en consonancia con la observada en los ensayos clínicos comparativos de 6 meses.

Administración s.c.: Durante el control analítico ordinario que se llevó a cabo en el período comparativo de 6 meses del tocilizumab en el ensayo clínico SC-I, se observó una disminución del número de neutrófilos hasta <1 × 109/L en el 2,9% de los pacientes tratados con tocilizumab en dosis de 162 mg s.c. 1 vez por semana No hubo una relación clara entre la disminución de la cifra de neutrófilos hasta <1 × 109/L y la aparición de infecciones graves.

Artritis idiopática juvenil poliarticular Durante el control analítico rutinario en la población global de exposición al tocilizumab, se observó una disminución de la cifra de neutrófilos hasta <1 × 109/L en el 3,7% de los pacientes.

No hubo una relación clara entre la disminución de la cifra de neutrófilos hasta <1 × 109/L y la aparición de infecciones graves.

Artritis idiopática juvenil sistémica Durante el control analítico rutinario en el ensayo comparativo de 12 semanas, se observó una disminución de la cifra de neutrófilos hasta <1 × 109/L en el 7% de los pacientes del grupo del tocilizumab y en ningún paciente del grupo del placebo.

En el estudio de prolongación sin enmascaramiento en curso, se registró una disminución de la cifra de neutrófilos hasta <1 × 109/L en el 15% de los pacientes del grupo del tocilizumab.

No hubo una relación clara entre la disminución de la cifra de neutrófilos hasta <1 × 109/L y la aparición de infecciones graves.

Plaquetas

Artritis reumatoide

Administración i.v.:

En los ensayos comparativos de 6 meses de duración, se registró una disminución de la cifra de plaquetas hasta <100 × 103/μl en el 1,7% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME tradicionales, en comparación con <1% de los pacientes que recibieron placebo + FAME tradicionales, sin eventos hemorrágicos asociados.

En la población global de referencia y la población global de exposición, el patrón y la incidencia de la disminución de la cifra de plaquetas se mantuvieron en consonancia con la observada en los ensayos clínicos comparativos de 6 meses.

Administración s.c.:

Durante el control analítico rutinario realizado en el período comparativo de 6 meses del tocilizumab en el ensayo clínico SC-I, en ningún paciente disminuyó la cifra de plaquetas hasta ≤50 × 103 /μl.

Artritis idiopática juvenil poliarticular

Durante el control analítico rutinario en la población global de exposición al tocilizumab, el 1% de los pacientes presentaron una disminución de la cifra de plaquetas hasta 50 × 103 / μl, sin eventos hemorrágicos asociados.

Artritis idiopática juvenil sistémica

Durante el control analítico rutinario en el ensayo comparativo de 12 semanas, el 3% de los pacientes del grupo del placebo y el 1% en el grupo del tocilizumab presentaron una disminución del número de plaquetas hasta 100 × 103/μl.

En el estudio de prolongación sin enmascaramiento en curso, se registró una disminución de la cifra de plaquetas hasta <100 × 103/μl en el 3% de los pacientes del grupo del tocilizumab, sin eventos hemorrágicos asociados.

Elevación de la concentración de enzimas hepáticas

Artritis reumatoide

Administración i.v.:

FAME. La adición de fármacos potencialmente hepatotóxicos (como el MTX) a la monoterapia con tocilizumab dio lugar a una mayor frecuencia de estas elevaciones. Se observaron elevaciones de la concentración de ALT y AST más de 5 veces superiores al LSN en el 0,7% de los pacientes que recibieron tocilizumab en monoterapia y en el 1,4% de los pacientes tratados con tocilizumab + FAME; en la mayoría de los casos se suspendió el tratamiento con tocilizumab . Estas elevaciones no se asociaron a ningún aumento clínicamente importante de la bilirrubina directa, ni tampoco a signos clínicos de hepatitis o de insuficiencia hepática. Durante el control analítico rutinario, la incidencia una concentración de bilirrubina indirecta por encima del LSN fue del 6,2% en los pacientes que recibieron 8 mg/kg de tocilizumab + FAME en la población global de referencia.

En la población global de control y la población global de exposición, el patrón y la incidencia de elevaciones de la concentración de ALT y AST se mantuvieron en consonancia con los observados en los ensayos clínicos comparativos de 6 meses.

Administración s.c.: Durante el control analítico ordinario que se realizó en el período comparativo de 6 meses del tocilizumab del ensayo clínico SC-I, se observó con la administración s.c. semanal una elevación de la concentración de ALT o AST de 3 o más veces por encima del LSN en el 6,5% y el 1,4% de los pacientes, respectivamente.

Artritis idiopática juvenil poliarticular

Durante el control analítico rutinario en la población global de exposición al tocilizumab, se observó un aumento de la concentración de ALT o AST de 3 o más veces por encima del LSN en el 3,7% y <1% de los pacientes, respectivamente.

Artritis idiopática juvenil sistémica Durante el control analítico rutinario en el ensayo comparativo de 12 semanas, se produjo una elevación de la concentración de ALT o AST de 3 o más veces por encima del LSN en el 5% y 3% de los pacientes del grupo de tocilizumab, respectivamente, y en el 0% de los pacientes del grupo del placebo.

En el estudio de prolongación sin enmascaramiento en curso, la elevación de la ALT o la AST 3 o más veces por encima del LSN se registró en el 12% y el 4% deh los pacientes, respectivamente, en el grupo del tocilizumab.

Elevaciones de los parámetros lipídicos

Artritis reumatoide

Administración i.v.:

Durante el control analítico rutinario en los ensayos comparativos de 6 meses, se observaron elevaciones de los parámetros lipídicos (colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos) en pacientes tratados con tocilizumab. Aproximadamente el 24% de los pacientes que recibieron tocilizumab en ensayos clínicos presentaron elevaciones mantenidas del colesterol total >6,2 mmol/L (240 mg/dl), y el 15% presentaron un aumento sostenido del colesterol LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dl).

En la mayoría de los pacientes no aumentaron los índices aterogénicos, y las elevaciones del colesterol total respondieron al tratamiento con hipolipidemiantes.

En la población global de referencia y la población global de exposición, el patrón y la incidencia de elevaciones de los parámetros lipídicos se mantuvieron en consonancia con los observados en los ensayos clínicos comparativos de 6 meses.

Administración s.c.:

Durante el control analítico ordinario realizado en el período comparativo de 6 meses del tocilizumab en el ensayo clínico SC-I, el 19% de los pacientes tratados con tocilizumab s.c. una vez por semana presentaron una elevación mantenida del colesterol total >6,2 mmol/L (240 mg/dl), y el 9% mostraron una elevación mantenida del colesterol LDL hasta ≥4,1 mmol/L (160 mg/dl) con la administración s.c. semanal.

Artritis idiopática juvenil poliarticular

Durante el control analítico rutinario en el estudio del tocilizumab i.v. WA199777, el 3,4 % y el 10,4% de los pacientes presentaron después del inicio del estudio una elevación de la cifra de colesterol LDL hasta un valor ≥130 mg/dl y de la cifra de colesterol total hasta un valor de ≥200 mg/dl en algún momento del tratamiento del estudio, respectivamente. En el estudio del tocilizumab s.c. WA28117, el 14,3% y el 12,8% de los pacientes presentaron después del inicio del estudio una elevación de la cifra de colesterol LDL hasta un valor ≥130 mg/dl y de la cifra de colesterol total hasta un valor ≥200 mg/dl en algún momento del tratamiento del estudio, respectivamente.

Artritis idiopática juvenil sistémica

Durante el control analítico rutinario en el ensayo comparativo de 12 semanas, se produjo una elevación del colesterol total de >1,5 veces a 2 veces por encima del LSN en el 1,5% de los pacientes del grupo del tocilizumab y el 0% de los pacientes que recibieron el placebo. Se registró una elevación del colesterol LDL de >1,5 veces a 2 veces por encima del LSN en el 1,9% de los pacientes del grupo del tocilizumab y el 0% de los pacientes del grupo del placebo.

En el estudio de prolongación sin enmascaramiento en curso, el patrón y la incidencia de las elevaciones de los parámetros lipídicos se mantuvieron en consonancia con los datos del ensayo comparativo de 12 semanas.

Alteraciones analíticas - Covid-19

Administración i.v.

La incidencia de alteraciones analíticas fue en general similar en los pacientes con covid- 19 que recibieron una o dos dosis de tocilizumab, en comparación con los que recibieron el placebo, en los estudios ML42528, WA42380 y WA42511, salvo algunas excepciones. La disminución de las cifras de plaquetas y de neutrófilos y el aumento de las concentraciones de ALT y AST fueron más frecuentes en los pacientes tratados con tocilizumab que en los que recibieron el placebo.

Poscomercialización

El perfil de seguridad en la experiencia desde la comercialización es coherente con los datos de ensayos clínicos, con la excepción de los informes de casos de anafilaxia mortal durante el tratamiento con tocilizumab i.v. Se han descrito casos de síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) durante el tratamiento con tocilizumab.

Sobredosis

Son pocos los datos disponibles sobre la sobredosis de tocilizumab. Se ha notificado un caso de sobredosis accidental en el que un paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40 mg/kg i.v. No se observaron reacciones adversas. No se registraron reacciones adversas graves en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de hasta 28 mg/kg, i.v., aunque sí se observó una neutropenia limitante de la dosis.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

En los análisis farmacocinéticos poblacionales no se detectó ningún efecto del MTX, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) o los corticoides en el aclaramiento del tocilizumab.

La administración concomitante de una dosis única de 10 mg/kg de tocilizumab con 10-25 mg de MTX 1 vez por semana no tuvo ningún efecto clínicamente importante en la exposición al MTX.

No se ha estudiado el tocilizumab en combinación con otros FAME biológicos.

Las citocinas que estimulan la inflamación crónica, como la IL-6, inhiben la expresión de las enzimas del CYP450 hepático. Así pues, la administración de un inhibidor potente de las citocinas, como el tocilizumab, puede invertir la expresión del CYP450 En estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados se ha demostrado que la IL-6 reduce la expresión del CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. El tocilizumab normaliza la expresión de estas enzimas.

El efecto del tocilizumab en las enzimas del CYP450 (salvo el CYP2C19 y CYP2D6) reviste importancia clínica en el caso de sustratos del CYP450 con un índice terapéutico estrecho o cuando la dosis se ajusta individualmente.

En un estudio en pacientes con AR, las concentraciones de simvastatina (CYP3A4) habían disminuido en un 57% una semana después de administrar una dosis única de tocilizumab hasta unos valores similares o ligeramente superiores a los observados en sujetos sanos.

Cuando se inicie o suspenda el tratamiento con tocilizumab, se hará el seguimiento de los pacientes que reciban medicamentos en dosis ajustadas individualmente y metabolizados por el CYP3A4, CYP1A2 o CYP2C9 (por ejemplo: atorvastatina, antagonistas del calcio, teofilina, warfarina, fenitoína, ciclosporina y benzodiacepinas), ya que quizá sea preciso ajustar las dosis de estos medicamentos para mantener su efecto terapéutico. Dada su prolongada semivida de eliminación (t1/2), el efecto del tocilizumab en la actividad enzimática del CYP450 puede persistir varias semanas después de suspender el tratamiento.

Nuevas Interacciones

En los análisis farmacocinéticos poblacionales no se detectó ningún efecto del MTX, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) o los corticoides en el aclaramiento del tocilizumab.

La administración concomitante de una dosis única de 10 mg/kg de tocilizumab con 10- 25 mg de MTX 1 vez por semana no tuvo ningún efecto clínicamente importante en la exposición al MTX.

No se ha estudiado el tocilizumab en combinación con otros FAME biológicos.

En estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados se ha demostrado que la IL-6 reduce la expresión del CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. El tocilizumab normaliza la expresión de estas enzimas.

Nueva dosificación y grupo etario

Instrucciones generales

La sustitución por cualquier otro producto biológico medicinal requiere del consentimiento del médico prescriptor.

Para pacientes adultos con AR, tocilizumab es administrado como una infusión i.v o una inyección s.c. Para pacientes con AIJp o con AIJs, el tocilizumab se administra en infusión i.v. En pacientes adultos con covid-19, el tocilizumab se administra en infusión i.v. La formulación de tocilizumab i.v. debe diluirla un profesional sanitario con solución salina al 0,9% (m/v), aplicando una técnica aséptica.

Se recomienda que la infusión i.v. de tocilizumab tenga una duración de 1 hora.

La formulación s.c. de tocilizumab se administra con una jeringa precargada de un solo uso, provista de dispositivo de seguridad preinsertado, o una pluma precargada de un solo uso.

La primera inyección se aplicará bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado.

Se alternarán los sitios de inyección recomendados (abdomen, muslo y parte superior del brazo); nunca se aplicarán las inyecciones en lunares, cicatrices o zonas donde la piel sea dolorosa a la palpación, presente hematomas, esté enrojecida, sea dura o no esté intacta.

Artritis reumatoide (formulaciones i.v. y s.c.)

Régimen de administración i.v. (Actemra 80 mg/4mL y Actemra 200 mg/10mL):

La dosis recomendada de tocilizumab para los pacientes adultos es de 8 mg/kg, administrados 1 vez cada 4 semanas en infusión i.v. El tocilizumab puede usarse solo o en combinación con MTX u otros FAME.

En los pacientes que pesen >100 kg, no se recomienda administrar dosis >800 mg por infusión.

La formulación i.v. de tocilizumab no debe administrarse por vía s.c.

Régimen de administración s.c. (Actemra solución inyectable 162 mg/0,9mL): La dosis recomendada de tocilizumab para los pacientes adultos es de 162 mg, administrados 1 vez por semana en inyección s.c. El tocilizumab puede usarse solo o en combinación con MTX u otros FAME.

En los pacientes que pasen del tratamiento con tocilizumab por vía i.v. a la administración por vía s.c.,

En pacientes adultos con covid-19, el tocilizumab se administra en infusión i.v. La formulación de tocilizumab i.v. debe diluirla un profesional sanitario con solución salina al 0,9% (m/v), aplicando una técnica aséptica

Se recomienda que la infusión i.v. de tocilizumab tenga una duración de 1 hora.

La formulación s.c. de tocilizumab se administra con una jeringa precargada de un solo uso, provista de dispositivo de seguridad preinsertado, o una pluma precargada de un solo uso.

La primera inyección se aplicará bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado.

Artritis reumatoide (formulaciones i.v. y s.c.)

Régimen de administración i.v. (Actemra 80 mg/4mL y Actemra 200 mg/10mL):

En los pacientes que pesen >100 kg, no se recomienda administrar dosis >800 mg por infusión

La formulación i.v. de tocilizumab no debe administrarse por vía s.c.

Régimen de administración s.c. (Actemra solución inyectable 162 mg/0,9mL):

La dosis recomendada de tocilizumab para los pacientes adultos es de 162 mg, administrados 1 vez por semana en inyección s.c. El tocilizumab puede usarse solo o en combinación con MTX u otros FAME.

En los pacientes que pasen del tratamiento con tocilizumab por vía i.v. a la administración por vía s.c., la primera dosis s.c. se administrará en el momento de la siguiente dosis i.v. programada, bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado.

La formulación s.c. de tocilizumab no debe administrarse por vía i.v.

Se valorará si el paciente puede aplicarse las inyecciones s.c. en casa, y se le indicará que informe al profesional sanitario si presenta síntomas de reacción alérgica antes de administrar la siguiente dosis. Los pacientes deben acudir al médico de inmediato en el caso de que presenten signos de reacciones alérgicas graves.

Arteritis de células gigantes (ACG) (solamente formulación s.c. (Actemra solución inyectable 162 mg/0,9mL))

La dosis recomendada de tocilizumab para los pacientes adultos con ACG es de 162 mg, administrados 1 vez por semana en inyección s.c., en combinación con un ciclo de glucocorticoides con reducción gradual de la dosis. Tras suspender los glucocorticoides se puede usar el tocilizumab solo.

Si el paciente sufriera una recaída de la ACG durante el tratamiento con tocilizumab, el médico que lo atiende debe plantearse la posibilidad de reintroducir o aumentar la dosis de los glucocorticoides administrados concomitantemente (o reanudar el tratamiento con glucocorticoides en el caso de que se hubiera suspendido su administración), según su criterio y conforme a las guías de tratamiento.

Recomendaciones para modificar la dosis en la AR:

Alteración de los valores de las enzimas hepáticas

Cifra absoluta de neutrófilos (CAN) baja

Cifra de plaquetas baja

Covid-19 (únicamente formulación i.v.)

La dosis recomendada de tocilizumab para el tratamiento de pacientes adultos con covid- 19 es una infusión única de 8 mg/kg de 60 minutos de duración.

Si los signos o síntomas clínicos empeoran o no mejoran después de la primera dosis, se puede administrar una infusión adicional de 8 mg/kg de tocilizumab al menos 8 horas después de la infusión inicial.

No se recomiendan dosis superiores a 800 mg por infusión en los pacientes con covid-19.

Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp) (formulaciones i.v. y s.c.)

La modificación de la dosis solo se basará en un cambio sostenido del peso del paciente a lo largo del tiempo. El tocilizumab puede administrarse solo o en combinación con MTX.

Esquema de administración i.v. (Actemra 80 mg/4mL y Actemra 200 mg/10mL)

La dosis recomendada de tocilizumab i.v. en los pacientes con AIJp es de: 10 mg/kg en los pacientes que pesen menos de 30 kg, 8 mg/kg en los pacientes que pesen ≥30 kg, administrados 1 vez cada 4 semanas en infusión i.v.

Esquema de administración s.c (Actemra solución inyectable 162 mg/0,9mL)

La dosis recomendada de tocilizumab s.c. en los pacientes con AIJp es de: 162 mg 1 vez cada 3 semanas en los pacientes con un peso inferior a 30 kg, 162 mg 1 vez cada 2 semanas en los pacientes que pesen ≥30 kg

Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) (formulaciones i.v. y s.c.)

El cambio de la dosis solo se basará en un cambio sostenido del peso del paciente a lo largo del tiempo. El tocilizumab puede administrarse solo o en combinación con MTX.

Esquema de administración i.v. (Actemra 80 mg/4mL y Actemra 200 mg/10mL) La dosis recomendada de tocilizumab i.v. en los pacientes con AIJs es de:

12 mg/kg en los pacientes que pesen menos de 30 kg, 8 mg/kg en los pacientes que pesen ≥30 kg, administrados 1 vez cada 2 semanas en infusión i.v.

Esquema de administración s.c.(Actemra solución inyectable 162 mg/0,9mL)

La dosis recomendada de tocilizumab s.c. en los pacientes con AIJs es de:

162 mg 1 vez cada 2 semanas en los pacientes con un peso inferior a 30 kg, 162 mg 1 vez por semana en los pacientes con un peso ≥30 kg.

Los pacientes deben tener un peso corporal mínimo de 10 kg cuando reciban tocilizumab en dosis de 162 mg por vía s.c.

Recomendaciones para modificar la dosis en la AIJp y la AIJs:

No se ha estudiado la reducción de la dosis de tocilizumab en los pacientes con AIJp y AIJs.

Se recomienda interrumpir la administración de tocilizumab en caso de alteraciones analíticas en pacientes con AIJp o AIJs, de manera similar a lo que ya se ha señalado respecto a los pacientes con AR. Si fuera pertinente, se modificará la dosis del MTX o de otros medicamentos administrados concomitantemente o se suspenderá su administración, y se interrumpirá la administración de tocilizumab hasta que se haya evaluado la situación clínica. En la AIJp y la AIJs, la decisión de suspender el tratamiento con tocilizumab por una alteración analítica debe basarse en la evaluación médica de cada paciente.

Pautas posológicas especiales

Niños: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del tocilizumab en niños con afecciones que no sean la AIJp o la AIJs. No se ha estudiado a niños menores de 2 años.

Ancianos: No es necesario ajustar la dosis en pacientes ≥65 años.

Insuficiencia renal: No es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.

Farmacocinética en poblaciones especiales). No se ha estudiado el tocilizumab en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.

Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del tocilizumab en pacientes con insuficiencia hepática.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado solicita aprobación de la indicación “tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) en pacientes adultos hospitalizados que estén recibiendo corticosteroides sistémicos y necesiten oxigenoterapia o ventilación mecánica”, para el principio activo Tocilizumab. Como soporte clínico presenta los estudios MARIPOSA, RECOVERY, COVACTA, EMPACTA, REMDACTA, cuyos resultados sugieren que, en pacientes con Covid-19 severo confirmado, la administración de una dosis de tocilizumab se asocia con una disminución de mortalidad a los 21 y 28 días, así como en otras variables incluida la necesidad de ventilación mecánica, beneficio para el cual no se encontró significación estadística en estudios individuales; sin embargo, diversos análisis agrupados de los datos coinciden en sugerir que el beneficio es altamente probable.

El beneficio es más notorio en pacientes que han recibido o están recibiendo corticoides como parte del tratamiento y en quienes está iniciando un síndrome de liberación de citoquinas. Por lo anterior la Sala recomienda aprobar la solicitud con la siguiente indicación:

“tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) severo confirmado en pacientes adultos hospitalizados que estén recibiendo corticosteroides sistémicos, necesiten oxigenoterapia o ventilación mecánica, no presenten infección bacteriana o viral diferente a Covid-19 y estén desarrollando un síndrome de liberación de citoquinas y cuyo diagnóstico incluya proteína C reactiva mayor a 75mg/L”.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar las modificaciones de precauciones y advertencias, reacciones adversas, interacciones y dosificación con la siguiente información Nuevas precauciones y advertencias

Infecciones

En los pacientes con covid-19, no se debe administrar el tocilizumab si los pacientes tienen otra infección activa grave concurrente.

Tuberculosis

Los pacientes con tuberculosis latente deben recibir tratamiento antimicobacteriano convencional antes de comenzar la administración de tocilizumab.

Vacunaciones

Las vacunas elaboradas con microorganismos vivos o atenuados no deben administrarse concomitantemente con el tocilizumab, dado que no se ha demostrado su seguridad clínica.

No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de infecciones de personas que reciben vacunas de microorganismos vivos a los pacientes tratados con tocilizumab.

El intervalo entre la inmunización con vacunas elaboradas con microorganismos vivos y el inicio del tratamiento con tocilizumab debe seguir las normas de vacunación actuales referentes a los inmunosupresores.

Reacciones de hipersensibilidad

Hepatopatía activa e insuficiencia hepática

Los pacientes hospitalizados con covid-19 pueden tener concentraciones elevadas de ALT o AST. Se considera que la insuficiencia multiorgánica con afectación del hígado es una complicación de la covid-19 grave. Al tomar la decisión de administrar el tocilizumab se deben sopesar los posibles beneficios y los riesgos del tratamiento agudo con tocilizumab. En los pacientes con covid 19 con concentraciones elevadas de ALT o AST más de 10 veces por encima del LSN, no se recomienda administrar tratamiento con tocilizumab.

En los pacientes con covid-19, se debe hacer el seguimiento de las concentraciones de ALT y AST conforme a las prácticas clínicas habituales actuales.

Reactivación vírica

Trastornos desmielinizantes

Artritis idiopática juvenil sistémica

Síndrome de activación de los macrófagos

Abuso y dependencia de fármacos

No se han realizado estudios sobre la capacidad del tocilizumab de causar dependencia. Ahora bien, los datos disponibles no indican que el tratamiento con tocilizumab provoque dependencia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pruebas de laboratorio

Artritis reumatoide, AIJp y AIJs Neutropenia

El tratamiento con tocilizumab se ha asociado a un aumento de la incidencia de neutropenia. La neutropenia relacionada con el tratamiento no se asoció a infecciones graves en los estudios clínicos.

En la AIJp y la AIJs, la cifra de neutrófilos debe controlarse en el momento de la segunda administración y posteriormente conforme a las prácticas clínicas correctas.

En los pacientes con covid-19 con una CAN <1 × 109/l, no se recomienda administrar el tratamiento.

En los pacientes con covid-19, se debe hacer el seguimiento de la cifra de neutrófilos conforme a las prácticas clínicas habituales actuales.

Trombocitopenia

El tratamiento con tocilizumab se ha asociado a una reducción del número de plaquetas. La disminución de la cifra de plaquetas relacionada con el tratamiento no se asoció a eventos hemorrágicos graves en los ensayos clínicos.

En la AR, la cifra de plaquetas debe controlarse 4-8 semanas después de comenzar el tratamiento y posteriormente según las prácticas clínicas correctas.

Elevación de las transaminasas hepáticas

En la AR, se debe controlar la concentración de ALT y AST 4-8 semanas después de comenzar el tratamiento y posteriormente conforme a las prácticas clínicas correctas. Consúltense las modificaciones posológicas recomendadas según las concentraciones de las aminotransferasas en 2.2 Posología y forma de administración .

En la AIJp y la AIJs, la concentración de ALT y AST debe controlarse en el momento de la segunda administración y posteriormente conforme a las prácticas clínicas correctas.

Parámetros lipídicos

Se han observado elevaciones de parámetros lipídicos como el colesterol total, los triglicéridos o el colesterol transportado por lipoproteínas de baja densidad (LDL) .

Nuevas reacciones adversas

Ensayos clínicos

Artritis reumatoide

Pacientes tratados con tocilizumab i.v.:

La seguridad del tocilizumab se ha estudiado en 5 estudios de fase III comparativos y con doble enmascaramiento (doble ciego) y en sus periodos de extensión.

Las reacciones adversas (RA) se enumeran según la importancia clínica para el paciente. Las RA se definen, según la frecuencia, del siguiente modo: muy frecuente ( ≥ 1/10), frecuente ( ≥ 1/100 a <1/10) y poco frecuente ( ≥ 1/1.000 a <1/100).

Tabla 1: Resumen de las RA en pacientes con artritis reumatoide que recibieron tocilizumab en monoterapia o en combinación con metotrexato u otro FAME en la población global de control.

Artritis reumatoide Pacientes tratados con tocilizumab i.v.

La seguridad del tocilizumab se ha estudiado en 5 estudios de fase III comparativos y con doble enmascaramiento (doble ciego) y en sus periodos de prolongación.

De los 4009 pacientes de esta población, 3577 recibieron tratamiento durante un mínimo de 6 meses; 3296, durante al menos 1 año; 2806, durante un mínimo de 2 años, y 1222, durante 3 años.

Infecciones

Perforación gastrointestinal En los ensayos clínicos comparativos de 6 meses de duración, la tasa general de perforación gastrointestinal con el tocilizumab fue de 0,26 episodios por 100 añospaciente. En la población global de exposición, la tasa general de perforaciones gastrointestinales fue de 0,28 episodios por 100 años-paciente. Los informes de perforaciones gastrointestinales con el tocilizumab las describieron principalmente como complicaciones de una diverticulitis como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal baja, fístula y absceso.

Reacciones a la infusión

Estas reacciones se observaron generalmente durante la segunda a la quinta infusión de tocilizumab.

Inmunogenicidad

Monoterapia: tocilizumab en comparación con adalimumab

Ambos tratamientos del estudio indujeron el mismo tipo de cambios en las variables analíticas de valoración de la seguridad (disminución de la cifra de neutrófilos y plaquetas, aumento de la concentración de ALT, AST y lípidos), si bien la magnitud del cambio y la frecuencia de anomalías notables fue mayor con el tocilizumab que con el adalimumab. Cuatro (2,5%) pacientes del grupo del tocilizumab y 2 (1,2%) del grupo del adalimumab presentaron una disminución de la cifra de neutrófilos de grado 3 o 4 según los CTC (criterios terminológicos comunes referentes a los eventos adversos). Once (6,8%) pacientes del grupo del tocilizumab y 5 (3,1%) del grupo del adalimumab presentaron un aumento de la concentración de ALT de grado ≥ 2 según los CTC. La media del aumento de la concentración de colesterol LDL respecto al inicio del estudio fue de 0,64 mmol/L (25 mg/dL) en el grupo del tocilizumab y de 0,19 mmol/l (7 mg/dL) en el grupo del adalimumab.

La seguridad observada en el grupo del tocilizumab estaba en consonancia con el conocido perfil de seguridad del tocilizumab, y no se observaron reacciones adversas nuevas o imprevistas.

Pacientes tratados con tocilizumab s.c.:

Todos los pacientes del estudio recibieron FAME no biológicos como tratamiento de fondo. La seguridad y la inmunogenicidad del tocilizumab administrado por vía s.c. concordaba con el conocido perfil de seguridad del tocilizumab i.v.; no se observaron reacciones adversas nuevas o imprevistas. La frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección fue mayor en los grupos de administración s.c. que con las inyecciones s.c. de placebo en los grupos de administración i.v.

Reacciones en el lugar de la inyección

(eritema, prurito, dolor y hematoma) fue leve o moderada. La mayoría se resolvieron sin instaurar tratamiento y en ningún caso fue preciso suspender la administración del fármaco.

Inmunogenicidad

No se observó ninguna correlación entre la aparición de anticuerpos y la respuesta clínica o las reacciones adversas.

Covid-19

La correspondiente categoría de frecuencia de cada reacción adversa se basa en la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Resumen de las reacciones adversas1 observadas en pacientes con covid-19 tratados con tocilizumab2

1 En cada categoría, se cuenta a los pacientes una vez, independientemente del número de reacciones. 2 Incluye reacciones validadas notificadas en los estudios WA42511, WA42380 y ML42528.

Descripción de determinadas reacciones adversas registradas en ensayos clínicos

Infecciones

En este subgrupo, se registraron infecciones e infecciones graves en el 27,8 % y 18,1 % de los pacientes tratados con tocilizumab y en el 30,5 % y 22,9 % de los pacientes que recibieron el placebo, respectivamente.

Artritis idiopática juvenil poliarticular

Infecciones Las infecciones son los eventos observados con mayor frecuencia en la AIJp. La tasa de infecciones en la población global de exposición fue de 163,7 por 100 años- paciente. Los eventos observados más frecuentemente fueron la rinofaringitis y las infecciones de las vías respiratorias altas. La tasa de infecciones graves fue numéricamente superior en los pacientes con un peso <30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (12,2 por 100 años-paciente) en comparación con los pacientes con un peso ≥30 kg, tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (4,0 por 100 años-paciente). La incidencia de infecciones que implicaron la interrupción de la administración fue también numéricamente mayor en los pacientes con un peso <30 kg tratados con 10 mg/kg de tocilizumab (21,4%) que en los pacientes con un peso ≥30 kg, tratados con 8 mg/kg de tocilizumab (7,6%).

La tasa de infección en pacientes con AIJp tratados con tocilizumab s.c. fue comparable a la observada en los pacientes con AIJp tratados con tocilizumab i.v

No se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas al tocilizumab y que exigieran suspender el tratamiento.

En general, los tipos de reacciones adversas en pacientes con AIJs fueron similares a los observados en pacientes con.

Alteraciones analíticas

Alteraciones hematológicas

Neutrófilos No hubo una relación clara entre la disminución de la cifra de neutrófilos hasta valores inferiores a 1 × 109/l y la aparición de infecciones graves en ninguna de las indicaciones.

Artritis reumatoide

Administración i.v.:

No hubo una relación clara entre la disminución de la cifra de neutrófilos hasta <1 × 109/L y la aparición de infecciones graves.

En el estudio de prolongación sin enmascaramiento en curso, se registró una disminución de la cifra de neutrófilos hasta <1 × 109/L en el 15% de los pacientes del grupo del tocilizumab.

No hubo una relación clara entre la disminución de la cifra de neutrófilos hasta <1 × 109/L y la aparición de infecciones graves.

Plaquetas

Artritis reumatoide

Administración i.v.:

Administración s.c.:

Artritis idiopática juvenil poliarticular

Artritis idiopática juvenil sistémica

En el estudio de prolongación sin enmascaramiento en curso, se registró una disminución de la cifra de plaquetas hasta <100 × 103/μl en el 3% de los pacientes del grupo del tocilizumab, sin eventos hemorrágicos asociados.

Elevación de la concentración de enzimas hepáticas

Artritis reumatoide

Administración i.v.:

Durante los ensayos comparativos de 6 semanas de duración, se observaron elevaciones transitorias de la concentración de ALT y AST más de 3 veces por encima del LSN en el 2,1% de los pacientes que recibieron 8 mg/kg de tocilizumab, en comparación con el 4,9% de los pacientes tratados con MTX, y en el 6,5% de los pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAME en comparación con el 1,5% de los pacientes que recibieron placebo + FAME. La adición de fármacos potencialmente hepatotóxicos (como el MTX) a la monoterapia con tocilizumab dio lugar a una mayor frecuencia de estas elevaciones. Se observaron elevaciones de la concentración de ALT y AST más de 5 veces superiores al LSN en el 0,7% de los pacientes que recibieron tocilizumab en monoterapia y en el 1,4% de los pacientes tratados con tocilizumab + FAME; en la mayoría de los casos se suspendió el tratamiento con tocilizumab . Estas elevaciones no se asociaron a ningún aumento clínicamente importante de la bilirrubina directa, ni tampoco a signos clínicos de hepatitis o de insuficiencia hepática. Durante el control analítico rutinario, la incidencia una concentración de bilirrubina indirecta por encima del LSN fue del 6,2% en los pacientes que recibieron 8 mg/kg de tocilizumab + FAME en la población global de referencia.

Artritis idiopática juvenil poliarticular

Elevaciones de los parámetros lipídicos

Artritis reumatoide

Administración i.v.:

En la mayoría de los pacientes no aumentaron los índices aterogénicos, y las elevaciones del colesterol total respondieron al tratamiento con hipolipidemiantes.

Administración s.c.:

Artritis idiopática juvenil poliarticular

Durante el control analítico rutinario en el estudio del tocilizumab i.v. WA199777, el 3,4 % y el 10,4% de los pacientes presentaron después del inicio del estudio una elevación de la cifra de colesterol LDL hasta un valor ≥130 mg/dl y de la cifra de colesterol total hasta un valor de ≥200 mg/dl en algún momento del tratamiento del estudio, respectivamente. En el estudio del tocilizumab s.c. WA28117, el 14,3% y el 12,8% de los pacientes presentaron después del inicio del estudio una elevación de la cifra de colesterol LDL hasta un valor ≥130 mg/dl y de la cifra de colesterol total hasta un valor ≥200 mg/dl en algún momento del tratamiento del estudio, respectivamente.

Artritis idiopática juvenil sistémica

Alteraciones analíticas - Covid-19

Administración i.v.

La incidencia de alteraciones analíticas fue en general similar en los pacientes con covid-19 que recibieron una o dos dosis de tocilizumab, en comparación con los que recibieron el placebo, en los estudios ML42528, WA42380 y WA42511, salvo algunas excepciones. La disminución de las cifras de plaquetas y de neutrófilos y el aumento de las concentraciones de ALT y AST fueron más frecuentes en los pacientes tratados con tocilizumab que en los que recibieron el placebo.

Poscomercialización

El perfil de seguridad en la experiencia desde la comercialización es coherente con los datos de ensayos clínicos, con la excepción de los informes de casos de anafilaxia mortal durante el tratamiento con tocilizumab i.v. Se han descrito casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) durante el tratamiento con tocilizumab.

Sobredosis

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

En los análisis farmacocinéticos poblacionales no se detectó ningún efecto del MTX, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) o los corticoides en el aclaramiento del tocilizumab.

La administración concomitante de una dosis única de 10 mg/kg de tocilizumab con 10-25 mg de MTX 1 vez por semana no tuvo ningún efecto clínicamente importante en la exposición al MTX.

No se ha estudiado el tocilizumab en combinación con otros FAME biológicos.

Las citocinas que estimulan la inflamación crónica, como la IL-6, inhiben la expresión de las enzimas del CYP450 hepático. Así pues, la administración de un inhibidor potente de las citocinas, como el tocilizumab, puede invertir la expresión del CYP450 En estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados se ha demostrado que la IL- 6 reduce la expresión del CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. El tocilizumab normaliza la expresión de estas enzimas.

Nuevas Interacciones

En los análisis farmacocinéticos poblacionales no se detectó ningún efecto del MTX, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) o los corticoides en el aclaramiento del tocilizumab.

La administración concomitante de una dosis única de 10 mg/kg de tocilizumab con 10-25 mg de MTX 1 vez por semana no tuvo ningún efecto clínicamente importante en la exposición al MTX.

No se ha estudiado el tocilizumab en combinación con otros FAME biológicos.

Nueva dosificación y grupo etario

Instrucciones generales

La sustitución por cualquier otro producto biológico medicinal requiere del consentimiento del médico prescriptor.

Se recomienda que la infusión i.v. de tocilizumab tenga una duración de 1 hora.

La formulación s.c. de tocilizumab se administra con una jeringa precargada de un solo uso, provista de dispositivo de seguridad preinsertado, o una pluma precargada de un solo uso. La primera inyección se aplicará bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. Se alternarán los sitios de inyección recomendados (abdomen, muslo y parte superior del brazo); nunca se aplicarán las inyecciones en lunares, cicatrices o zonas donde la piel sea dolorosa a la palpación, presente hematomas, esté enrojecida, sea dura o no esté intacta.

Artritis reumatoide (formulaciones i.v. y s.c.)

Régimen de administración i.v. (Actemra 80 mg/4mL y Actemra 200 mg/10mL):

En los pacientes que pesen >100 kg, no se recomienda administrar dosis >800 mg por infusión.

La formulación i.v. de tocilizumab no debe administrarse por vía s.c.

En los pacientes que pasen del tratamiento con tocilizumab por vía i.v. a la administración por vía s.c.,

Se recomienda que la infusión i.v. de tocilizumab tenga una duración de 1 hora.

Artritis reumatoide (formulaciones i.v. y s.c.)

Régimen de administración i.v. (Actemra 80 mg/4mL y Actemra 200 mg/10mL):

En los pacientes que pesen >100 kg, no se recomienda administrar dosis >800 mg por infusión

La formulación i.v. de tocilizumab no debe administrarse por vía s.c.

Régimen de administración s.c. (Actemra solución inyectable 162 mg/0,9mL):

La dosis recomendada de tocilizumab para los pacientes adultos es de 162 mg, administrados 1 vez por semana en inyección s.c. El tocilizumab puede usarse solo o en combinación con MTX u otros FAME.

La formulación s.c. de tocilizumab no debe administrarse por vía i.v.

Arteritis de células gigantes (ACG) (solamente formulación s.c. (Actemra solución inyectable 162 mg/0,9mL))

Recomendaciones para modificar la dosis en la AR:

Alteración de los valores de las enzimas hepáticas

Cifra absoluta de neutrófilos (CAN) baja

Cifra de plaquetas baja

Covid-19 (únicamente formulación i.v.)

La dosis recomendada de tocilizumab para el tratamiento de pacientes adultos con covid-19 es una infusión única de 8 mg/kg de 60 minutos de duración.