COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS

ACTA No. 14 DE 2022

SESIÓN ORDINARIA DEL 10, 11 Y 12 DE OCTUBRE DE 2022

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR 3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS 3.1.4 Evaluación farmacológica de nueva asociación 3.1.7 Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia 3.1.9 Modificación de dosificación y posología 3.1.13 Unificaciones 3.3 CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.4 ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 08:00 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, en la sala virtual, previa verificación del quórum:

Dr. Jesualdo Fuentes González Dr. Manuel José Martínez Orozco Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. José Gilberto Orozco Díaz Dr. Guillermo José Pérez Blanco

Secretario: Dr. Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 13 de 2022 SEM

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.4 Evaluación farmacológica de nueva asociación

3.1.4.1 SUGAMET (Evogliptina + Metformina)

Expediente: 20196763 Radicado: 20201258728 Fecha: 30/12/2020 Interesado: EUROFARMA COLOMBIA S.A.S

Composición: Cada tableta contiene tartrato de evogliptina equivale a 5 mg de evogliptina, 1000mg de clorhidrato de metformina

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones:

Está indicado como complemento de dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus de tipo 2 que son apropiados para la administración conjunta de Evogliptina y metformina.

Pacientes con control glucémico inadecuado en la monoterapia con metformina
Alternativa para la terapia combinada de Evogliptina y metformina

Contraindicaciones

Pacientes con trastornos renales moderados (etapa 3b) y severos (CrCl < 45 ml/min o TFG < 45 ml/min/1,73 m2) y pacientes con trastornos renales o insuficiencia renal (con un nivel de creatinina sérica mayor o igual a 1,5 mg/dL para el hombre, mayor o igual a 1,4 mg/dL para la mujer, o una tasa anormal de depuración de la creatinina) que pueden resultar de afecciones como el colapso cardiovascular (shock), el infarto agudo de miocardio y septicemia.
Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico.
Pacientes que reciben estudios radiológicos con materiales de contraste yodados radioactivos intravasculares (por ejemplo, urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía, tomografía computarizada con materiales de contraste intravasculares, etc.) (los estudios pueden conducir a una insuficiencia renal aguda y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben Sugamet®. Por lo tanto, en los pacientes en los que se planifica un estudio de este tipo, se debe interrumpir temporalmente el uso de Sugamet® 48 horas antes del procedimiento, y se debe retener durante las 48 horas posteriores al procedimiento y restablecerse sólo después de que se haya reevaluado la función renal y se haya determinado como normal).
Pacientes que han mostrado hipersensibilidad, como anafilaxis o angioedema, a Sugamet® o a cualquier componente de dicho medicamento.
Pacientes con diabetes tipo 1, acidosis láctica, acidosis metabólica aguda o crónica incluyendo cetoacidosis diabética acompañada con o sin coma, o pacientes con historial médico de cetoacidosis [La diabetes tipo 1 y la cetoacidosis diabética deben ser tratadas con insulina].
Precoma diabético
En pacientes con infección grave o trastornos sistémicos traumáticos severos, la terapia con Sugamet® debe suspenderse temporalmente y retomarse luego de que se haya reanudado la ingesta oral del paciente y se haya evaluado la función renal y se haya determinado como normal.
En caso de cirugía (exceptuando procedimientos menores sin restricción de ingesta de alimentos y líquidos), se debe suspender temporalmente el uso de Sugamet® 48 horas antes de la cirugía. El tratamiento debe reanudarse sólo después de que se haya reevaluado la función renal y se haya determinado como normal al menos 48 horas después.
Pacientes con desnutrición, inanición, hipostenia, hipopituitarismo o insuficiencia suprarrenal.
Pacientes con insuficiencia hepática (la insuficiencia de la función hepática se asocia con varios casos de acidosis láctica, por lo que, en general, debe evitarse la administración de Sugamet® en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática), infarto pulmonar, trastorno grave de la función pulmonar, cualquier afección asociada con la hipoxia, ingestión excesiva de alcohol, deshidratación o trastornos gastrointestinales como diarrea, vómitos, etc.
Mujeres embarazadas, con planes o posibilidad de embarazo o madres lactantes.

Precauciones y Advertencias

Precauciones

Clorhidrato de metformina (existe la posibilidad de acidosis láctica e hipoglucemia) • Ingesta irregular de alimentos, ingesta insuficiente de alimentos • Ejercicio muscular intensivo • Pacientes consumiendo medicamentos que muestran interacción con la metformina

Evogliptina

Pancreatitis aguda: No hay registros de pancreatitis aguda en pacientes a los que se les ha administrado Evogliptina. Sin embargo, se ha informado de pancreatitis aguda en pacientes tratados con inhibidores de DPP-4. Por lo tanto, los síntomas característicos de la pancreatitis aguda, como el dolor abdominal constante y severo, deben ser informados a los pacientes. Si se sospecha que se ha producido una pancreatitis posterior a la administración de evogliptina, debe suspenderse la ingesta de dicho medicamento y no debe volver a ser administrado. Se deben tomar precauciones con pacientes con antecedentes médicos de pancreatitis.

Administrar con precaución en pacientes con:

Insuficiencia cardíaca: Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca funcional clase 1 basada en el criterio de la Asociación Cardiaca de Nueva York (NYHA) dado que la experiencia de administración en estos pacientes es limitada. No se recomienda el uso de Evogliptina en pacientes con IC funcional clase 11 -IV según el criterio de NYHA debido a que no hay experiencia clf ni ca en tales pacientes.
Disfunción renal: Está confirmado que aproximadamente el 46, 1 % de la radioactividad administrada a adultos sanos se excretó por orina y aproximadamente el 42,8% en heces. Esto incluye tanto a la forma inalterada como sus metabolitos. Dado que existe la preocupación de que el aumento de la concentración sanguínea de la forma inalterada pueda persistir en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa comparado con pacientes con función renal normal, Evogliptina debe y administrarse cuidadosamente y monitoreando la condición del paciente.

La administración de Evogliptina no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal avanzada que requiere diálisis debido a que no hay experiencia clínica en esos casos.

Insuficiencia hepática: No se llevó a cabo ningún estudio en pacientes con insuficiencia hepática. No hay información disponible respecto del ajuste de dosis de Evogliptina. Por lo tanto, se debe tener precaución en estos pacientes.
Pancreatitis severa: No hay reporte de pancreatitis severa en pacientes administrados con Evogliptina. Sin embargo, se ha reportado pancreatitis severa en pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4. Así, se deben informar a los pacientes los síntomas característicos de la pancreatitis severa tales como dolor abdominal consistente y severo. Si se sospecha de pancreatitis luego de la administración de Evogliptina, se debe discontinuar la administración de la misma y no debe ser readministrado.

Se debe tener especial precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Advertencias

Clorhidrato de metformina

La acidosis láctica puede ocurrir raramente. Ha habido casos de acidosis láctica asociada a la metformina posterior a la comercialización, incluyendo casos fatales.
En caso de administración conjunta con otros antidiabéticos, como insulina o sulfonilurea, se debe tener precaución, ya que la hipoglucemia grave puede ocurrir en raras ocasiones.

Reacciones adversas

Evogliptina

Monoterapia En la semana 12 de un estudio controlado con placebo usando 2,5 mg, 5mg o 1mg de Evogliptina o placebo una vez al día, los eventos adversos reportados con una frecuencia de 3% o mayor están listados en la tabla 1.

Tabla 1: Eventos adversos reportados en un 3% de los pacientes o más

En la semana 24 de un estudio controlado con placebo usando 5 mg de Evogliptina o placebo una vez al día, los eventos adversos reportados una frecuencia del 3% o mayor están listados en la tabla 2.

Tabla 2: Eventos adversos reportados para el 3% de los pacientes o más

En pacientes en tratamiento con Evogliptina 5 mg como monoterapia una vez al día durante 52 semanas, las reacciones adversas que ocurrieron durante el periodo de extensión (las últimas 28 semanas), independientemente de la causalidad con una frecuencia aumentada del 1% o mayor comparada con aquellas del estudio de 24 semanas fueron dolor de dientes (3, 1 % vs 1,3%) y dermatitis de contacto {3, 1 % vs 1,3%).

Comparado con el estudio de 24 semanas, no hubo reportes de nuevos eventos adversos que ocurrieran en 2 o más personas. (3, 1 %)

Terapia combinada En el estudio de terapia combinada controlado por activo con dosis estables de metformina y tanto Evogliptina 5 mg como sitagliptina 100 mg una vez al día, los eventos adversos reportados con una frecuencia del 3% o mayor están listado en la tabla 3.

Tabla 3: Eventos adversos reportados para el 3% de los pacientes o más

En un estudio de 52 semanas utilizando Evogliptina 5 mg una vez al día en combinación con metformina, las reacciones adversas que ocurrieron durante el periodo de extensión (últimas 28 semanas) independientemente de la causalidad con una frecuencia aumentada del 1 % o mayor comparado con aquellos del estudio de 24 semanas fueron gastritis {2,2%vs. 0,9%) e infecciones del tracto respiratorio superior (4,3% vs 2,7%). Comparado con el estudio de 24 semanas, se reportó ciática como nuevo evento adverso que ocurrió en dos personas o más.

Hipoglucemia En los estudios de monoterapia y terapia combinada de 24 semanas con Evogliptina 5 mg, se reportó hipoglucemia en un paciente. Todos los casos de hipoglucemia reportados fueron moderados en severidad y resueltos sin tomar ninguna acción.

Signos vitales No se observaron cambios significativos en los signos vitales en pacientes tratados con Evogliptina.

Generales

Administración concomitante con drogas que causan hipoglucemia comprobada: secretagogos de insulina tales como insulina o sulfonilureas puede causar hipoglucemia. Así, puede ser necesario disminuir la dosis de insulina o secretagogos de insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia en caso de administración concomitante con Evogliptina.
Dolor articular severo e incapacitante: Se ha reportado dolor articular severo e incapacitante en pacientes tratados con otros inhibidores de la DPP-4 en estudios de postmarketing. El tiempo hasta la aparición de los síntomas luego del inicio de la terapia varió de 1 día a años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas al discontinuar la medicación. Algunos pacientes experimentaron una recurrencia del dolor articular cuando recomenzaron la terapia con el inhibidor de DPP-4 original u otro inhibidor de DPP-4. Considerar a los inhibidores de DPP-4 como una posible causa del dolor articular severo y discontinuar Evogliptina de ser apropiado.

Clorhidrato de metformina En los estudios de monoterapia controlada por placebo utilizando metformina con formulación de liberación prolongada, se registraron diarreas y náuseas/vómitos en más del 5% del grupo de la metformina y con mayor frecuencia que en el grupo de placebo (diarrea 9,6% vs. 2,6%, náuseas/vómitos 6,5% vs. 1,5%). La diarrea condujo a la interrupción de la medicación del estudio en el 0,6% de los pacientes tratados con metformina con formulación de liberación prolongada.

Además, la metformina puede disminuir los niveles séricos de vitamina B12. Se aconseja la medición de los parámetros hematológicos anualmente en los pacientes que consumen Sugamet® y cualquier anormalidad aparente debe ser investigada y manejada apropiadamente.

Dado que los efectos hipoglucémicos pueden inducirse o reducirse mediante la administración conjunta con los siguientes medicamentos, Sugamet® debe ser administrado mientras se monitorea suficientemente el nivel de glucosa en la sangre y el estado del paciente en caso de administración conjunta. o Medicamentos que inducen efectos hipoglucémicos Insulinas, sulfonamidas y sulfonilureas, inhibidores de la alfa- glucosidasa, esteroides anabólicos de proteínas, guanetidina, ácido salicílico (aspirina, etc.), beta-bloqueantes (propranolol, etc.), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. o Medicamentos que reducen los efectos hipoglucémicos Epinefrina, simpaticomiméticos, corticosteroides, hormonas tiroideas, hormonas foliculares, estrógeno, anticonceptivos orales, tiazidas y otros diuréticos, pirazinamida, isoniazida, ácido nicotínico, fenotiazinas, fenitoína, bloqueadores de los canales de calcio.
Alcohol: Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda, especialmente en los siguientes casos. o Ayuno o malnutrición o Deterioro hepático Debe evitarse el consumo de alcohol y de productos medicinales que contengan alcohol.
Agentes de contraste yodados: La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar una insuficiencia renal, resultando en una acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. La administración de metformina debe interrumpirse antes o en el momento de la prueba y restablecerse al menos 48 horas después, y sólo después de que se haya comprobado que la función renal es normal.
Glibenclamida: En un estudio de interacción de dosis única en pacientes con diabetes de tipo 2, la coadministración de metformina y glibenclamida no produjo ningún cambio ni en la farmacocinética ni en la farmacodinámica de la metformina.

Se observaron disminuciones en el valor Cmax y ABC de glibenclamida, pero fueron muy variables. La naturaleza de dosis única de este estudio y la falta de correlación entre los niveles de glibenclamida en sangre y los efectos farmacodinámicos, hacen que la importancia clínica de esta interacción sea incierta. 5. Furosemida: Un estudio de dosis única de la interacción entre metformina y furosemida en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se veían afectados por la coadministración. La furosemida aumentó el valor Cmax plasmático y sanguíneo de la metformina en un 22% y el ABC sanguíneo en un 15%, sin ningún cambio significativo en la depuración renal de la metformina. Cuando fue administrado con metformina, el valor Cmax y ABC de la furosemida fueron un 31% y un 12% menores respectivamente, a los valores presentados cuando se administraron de forma individual, y la vida media terminal se redujo en un 32%, sin ningún cambio significativo en la depuración renal de la furosemida. No se dispone de información sobre la interacción entre la metformina y furosemida cuando se coadministran de forma crónica. 6. Nifedipino: Un estudio de dosis única de la interacción entre metformina y nifedipino en voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipino aumentó el valor Cmax y ABC de la metformina plasmática en un 20% y 9% respectivamente, e incrementó la cantidad excretada en la orina.

El valor Tmax y la vida media no se vieron afectados. Nifedipino: parece mejorar la absorción de la metformina. La metformina tuvo efectos mínimos sobre nifedipino. 7. Medicamentos que pueden afectar a Sugamet® de manera que afecten la función renal, causando cambios hematológicos significativos o siendo eliminados por la secreción tubular renal como los medicamentos catiónicos: La metformina es un sustrato del transportador de cationes orgánicos (OCT) OCT1, OCT2. o La metformina puede ser menos efectiva cuando se combina con inhibidores de OCT1 (verapamilo, etc.) o La absorción gastrointestinal y la eficacia de la metformina puede aumentar cuando se combina con inductores de OCT1 (rifampicina, etc.). o La concentración de metformina en la sangre podría aumentar cuando se combina con inhibidores de OCT2 (cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprima, vandetanib, isavuconazol, etc.), ya que podría reducir la excreción renal de la metformina.

o Cuando se combina con inhibidores duales de OCT2, OCT1 (crizotinib, olaparib) puede afectar la excreción renal y la eficacia de la metformina.

Por lo tanto, los pacientes con una función renal deficiente deben tomar precauciones especiales al utilizar el tratamiento combinado de metformina y estos medicamentos, ya que puede aumentar la concentración de metformina en la sangre. Dado que los inhibidores/inductores OCT pueden modificar el efecto medicinal de la metformina, puede considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de metformina si es necesario. Además, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de COX-II (ciclooxigenasa), los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos (especialmente los diuréticos de (l) asa) pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica, ya que pueden afectar negativamente a la función renal.

Por lo tanto, la función renal debe supervisarse estrechamente cuando se utiliza la metformina con los medicamentos mencionados anteriormente. 8. Otro: En voluntarios sanos, la farmacocinética de la metformina y el propranolol, y la metformina y el ibuprofeno no se vieron afectados cuando se coadministraron en estudios de interacción de dosis única.

La metformina está ligada de forma insignificante a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, es menos probable que interactúe con medicamentos de alta unión a las proteínas, como los salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid, que están ampliamente unidos a las proteínas séricas.

Interacciones

Evogliptina

Evogliptina es principalmente metabolizada por CYP3A4. En estudios in vitro, Evogliptina no fue inhibidor de las enzimas CYP1A2, 286, 2C9, 2C19, 206 y 3A4 ni inductor de las enzimas CYP1A2, 286 y 3A4. Así, no es probable que Evogliptina cause interacciones con otras drogas actuando como sustrato de tales enzimas. Aunque se demostró que Evogliptina es un sustrato de la glicoproteína p (P-gp) y un sustrato débil de BCRP basado en estudios in vitro, no inhibió el transporte mediado por estos transportadores. Además, Evogliptina no fue sustrato de OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 y OATP1B3 y no los inhibió.

Por lo tanto, es improbable que Evogliptina, a la dosis clínica, interaccione con otras drogas que actúan como sustrato de tales transportadores.

Metformina: La administración múltiple de Evogliptina 5 mg y metformina (un sustrato de OCT1 y OCT2) 1000 mg dos veces al día hasta alcanzar el estado estacionario no mostró cambios clínicos significativos en la farmacocinética de Evogliptina ni de metformina.

Claritromicina: administración múltiple de un inhibidor potente de CYP 3A4, 1000 mg de claritromicina por día hasta alcanzar el estado estacionario y la administración de 5 mg de Evogliptina, demostraron aumentar la Cmax de Evogliptina 2, 1 veces y su AUC al doble.

Se debe tener precaución dado que la exposición farmacocinética de Evogliptina puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de CYP3A4.

Rifampicina: administración múltiple de un inductor potente de CYP3A4, rifampicina 600 mg por día, hasta alcanzar el estado estacionario y la administración simple de 5 mg de Evogliptina, no mostró un cambio significativo en la Cmáx de Evogliptina, pero exhibió una disminución en el AUC del 63%.

Vía de administración: oral

Dosificación y grupo etario

Dosificación y administración La dosis de Sugamet® debe determinarse en base al régimen actual del paciente, la eficacia y tolerabilidad, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de cada ingrediente, 5 mg de evogliptin y 2.000 mg de metformina. Generalmente, Sugamet® debe administrarse una vez al día con la cena y la dosis debe ajustarse gradualmente para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con la metformina.

Sugamet® 5 mg + 1,000 mg Comprimido Recubierto de Liberación Prolongada debe tomarse como un comprimido de única dosis diaria.

Para pacientes con control glucémico inadecuado en monoterapia de metformina, la dosis inicial de Sugamet® debe proporcionar una dosis de evogliptina de 5 mg una vez al día con metformina, manteniendo la dosis que está siendo administrada.

Para los pacientes que reemplazan la terapia combinada de Evogliptina y metformina por Sugamet®, la dosis de dicho medicamento puede iniciarse con la dosis de Evogliptina y metformina que ya se está siendo administrada. Cuando se cambia la formulación de metformina de liberación inmediata a liberación prolongada, se debe vigilar cuidadosamente el control glucémico y ajustar adecuadamente la dosis. No se han realizado estudios que examinen la seguridad y la eficacia en pacientes que cambian de otros agentes hipoglucémicos orales a Sugamet®. Se debe tener cuidado y realizar una supervisión adecuada, ya que cualquier cambio en la terapia de diabetes de tipo 2 puede causar cambios en el control de la glucemia.

Condición de venta: Venta bajo fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de nueva asociación con fines de obtención de registro sanitario
Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica con fines de obtención de registro sanitario

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar los estudios de bioequivalencia completos que están relacionados en la tabla 14 (folio 922). En lo allegado solo se evidencia los resúmenes. No se evidencia informe de la etapa analítica, informe de la etapa estadística, validación de la metodología bioanalítica (informe, cromatogramas, entre otros), certificado de análisis de los productos de estudio, certificado o soporte que el centro que realizó los estudios está certificado por una agencia de referencia, auditorías, informes de las monitorizaciones realizadas, aprobación por parte de un comité de ética de independiente, manejo de muestras, entre otros. Se aclara que los estudios deben incluir los requisitos establecidos en la Resolución 1124 de 2016.
Adicionalmente allegar los perfiles de disolución comparativos mencionados en el documento con el nuevo tamaño de tableta.
Se aclara que el presente trámite sólo aplica para una concentración, es decir para Evogliptina 5mg + Metformina 1g.

Se le recuerda al interesado que en la información farmacológica en el ítem de contraindicaciones debe incluir lo atinente a hipersensibilidad a otros inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP4).

“Se solicita al interesado que allegue el formato diligenciado ASS-RSA-FM080 (formato de evaluación y presentación de la evaluación farmacológica para nueva asociación, nueva forma farmacéutica y nueva concentración para medicamentos de síntesis -SEM)”.

3.1.7 Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia

3.1.7.1 LENALIDOMIDA 25 MG

Expediente: 20202045 Radicado: 20211086731 / 20211091482

Fecha: 11/05/2021 Interesado: GENBIE S.A.S Fabricante: JOIN STOCK COMPANY “GRINDEKS”

Composición: Cada capsula dura contiene 25g de lenalidomida

Forma farmacéutica: capsula dura

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario nuevo

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar el valor del parámetro farmacocinético AUC0-Inf expresado en intervalos de confianza, teniendo en cuenta el numeral 7.4.7 del anexo 1 de la resolución 1124 de 2016.
Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio se encuentra certificado o reconocido durante el desarrollo del estudio por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016, modificado por el artículo 2 de la Resolución 662 de 2022.
Allegar las secuencias de las corridas analíticas de los sujetos del estudio.
Allegar el 20% de los cromatogramas de la validación bioanalítica.
En el formato de presentación indica que el producto está aprobado en Letonia, Hungria, Paises bajos, Estonia, Lituania, Bulgaria, Croacia, Republica Checa, Eslovenia, Eslovaquia y Rumania, allegar el CVL de dichos países.

3.1.7.2 ZALTRENSA ® ENZALUTAMIDA 40MG

Expediente: 20199474 Radicado: 20211052694 Fecha: 18/03/2021 Interesado: DR. REDDY´S LABORATORIES S.A.S Fabricante: LOTUS PHARMACEUTICAL CO, LTD

Composición: Cada capsula blanda contiene 40mg de enzalutamida

Forma farmacéutica: capsula blanda

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar la póliza de aseguramiento de los participantes del estudio.
Allegar el 20% de los cromatogramas de la validación bioanalítica.
Se recuerda que Enzalutamida 40mg tiene protección de datos por el Decreto 2085 de 2002.

3.1.7.3 TEMITOMA TEMOZOLOMIDA 20 mg cápsula TEMITOMA TEMOZOLOMIDA 100 mg cápsula TEMITOMA TEMOZOLOMIDA 140 mg cápsula TEMITOMA TEMOZOLOMIDA 250 mg cápsula

Expediente: 20103029 Radicado: 20211076570 Fecha: 21/04/2021 Interesado: LABORATORIOS LA SANTÉ S.A.

Fabricante: SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD

Composición:

Cada capsula dura contiene 20mg de temozolomida
Cada capsula dura contiene 100mg de temozolomida
Cada capsula dura contiene 140mg de temozolomida
Cada capsula dura contiene 250mg de temozolomida

Forma farmacéutica: capsula dura

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Aclarar la solicitud, toda vez que en el formato de presentación indica que es para las concentraciones de 20mg, 100mg, 140mg y 250mg de temozolomida, sin embargo, solo allega estudio in vivo para la concentración de 250mg y perfiles para la concentración de 20mg.

Estudio in vivo Temozolomida 250mg

Allegar el soporte que demuestre que el centro Sun Pharmaceutical Industries en el cual se desarrolló la fase analítica y estadística, se encontraba certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia durante el desarrollo del estudio (artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016, modificada por el artículo 2 de la Resolución 662 de 2022). Lo allegado corresponde la etapa clínica y la fecha es de octubre de 2010 y el estudio finalizó en abril de 2010.
Allegar el soporte que demuestre que los centros en los cuales se desarrolló la fase clínica (MNJ Institute of Oncology & Regional Cancer center; Kamakshi Memorial Hospital -Hyderabad; Dr. Rai Memorial Hospital Chennai), se encontraban certificados o reconocidos por una autoridad sanitaria de referencia durante el desarrollo del estudio. Lo anterior, de acuerdo al artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016, modificada por el artículo 2 de la Resolución 662 de 2022 aún con la información relacionada en el folio 501.
Allegar soporte del tamaño y el número del lote industrial.
Allegar el certificado de análisis del producto test lote JK82485A, en el que se indique: tamaño de lote, fecha de expiración, Potencia/valoración/assay.
Allegar el certificado de análisis de los productos de referencia lotes: 8BTR005, 126100106, en el que se indique: tamaño de lote, fecha de expiración, Potencia/valoración/assay.
Allegar el informe de la etapa bioanalítica con los correspondientes soportes y anexos.
Allegar el informe de la etapa estadística con los correspondientes soportes y anexos.
Allegar las cartas de los comités de ética que aprobaron el protocolo y las enmiendas al protocolo (Institutional Ethics Committee- MNJ Institute of Oncology & Regional Cancer center; Medical Ethics Committee – Dr. Kamakshi Memorial Hospital; Institutional Ethics Committee- Dr. Rai Memorial Medical Center)
Allegar las hojas de vida de los investigadores principales
Allegar la póliza de aseguramiento del estudio
Allegar los informes de monitorización
Allegar la validación de la metodología bioanalitica. Recuerde que ésta debió realizarse previo a la cuantificación de las muestras de los pacientes.
Allegar el 20% de los cromatogramas de la validación bioanalítica
Allegar el 20% de los cromatogramas de los pacientes del estudio.
Allegar los resultados de los parámetros farmacocineticos de Temozolomida 250mg vs. Temodar (referencia B). Solo se allegan los resultados frente a Temodal (Referencia C).
Allegar las gráficas de concentración-tiempo por cada sujeto.

Perfiles de disolución Temozolomida 20mg

Allegar el certificado de análisis del producto de referencia lote: 129142204, en el que se indique: tamaño de lote, fecha de expiración, Potencia/valoración/assay.
Allegar el certificado de análisis del producto test lote: JKL1907 y JK92676, en el que se indique: tamaño de lote, fecha de expiración, Potencia/valoración/assay.
Allegar el protocolo e informe completo de los perfiles de disolución, en que se pueda evidenciar el número de unidades utilizadas, diseño del estudio, metodología analítica empleada en la cuantificación, aparato, condiciones, uso de tensioactivos, entre otros.
Allegar los resultados de las 12 muestras por en cada medio de disolución y por cada producto (test y referencia).
Allegar la composición cuali-cuantitativa de temozolomida 20mg y la función de cada excipiente en la formulación.
Allegar la prueba de solubilidad de acuerdo a lo establecido en el numeral 10.1.1.1 del anexo técnico 1 de la Resolución 1124 de 2016. Con la correspondiente validación de la metodología de cuantificación.
Allegar la validación de la metodología analítica a pH 1.2; 4.5 y 6.8. Lo allegado en el folio 560 es la validación de la prueba de disolución para control de calidad.
Allegar el 20% de los cromatogramas de la validación a pH 1.2; 4.5 y 6.8
Allegar el 20% de los cromatogramas de los perfiles a pH 1.2; 4.5 y 6.8

3.1.7.4 DUROGESIC® 25 UG/H

Expediente: 53512 Radicado: 20211101655 Fecha: 25/05/2021 Interesado: JANSSEN CILAG S.A Fabricante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV

Composición:

Cada parche transdermico de 10,5 cm2 contiene: 4,2 mg. De fentanilo con una liberación nominal de 25 µg en 1 hora

Forma farmacéutica: parche transdérmico

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aclara que el producto referente del principio activo fentanilo en formulación en parche transdérmico (que libera 25µg/hora) para estudios de bioequivalencia y biodisponibilidad es Durogesic 25µg/hora, cuyo fabricante es Janssen Pharmaceutica N.V con domicilio en Beerse – Bélgica. Por tanto, la Sala recomienda seguir con el trámite de evaluación farmacéutica para efectos de renovación.

Cabe aclarar que, de presentar el producto alguna modificación que puedan afectar el comportamiento farmacocinético se debe cumplir con lo establecido en la Resolución 1124 de 2016 numeral 10.5 para modificaciones post aprobación.

3.1.7.5 METFORMINA 850 MG TABLETAS

Expediente: 19993869 Radicado: 20191209336 / 20211036782 / 20211047534 Fecha: 12/03/2021 Interesado: Pisa Farmaceútica Fabricante: Laboratorios Pisa S.A de C.V

Composición: Cada tableta contiene 850 mg de Metformina Clorhidrato

Forma farmacéutica: tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020014180 emitido mediante Acta No. 12 de 2020 numeral 3.1.7.37, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia del producto en referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 12 de 2020, numeral 3.1.7.37, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia in vivo del producto METFORMINA 850 MG TABLETAS fabricado por LABORATORIOS PISA S.A. DE C.V. con domicilio en Carretera San Isidro Mazatepec, No. 7000, Col. Santa Cruz de las Flores, C.P. 45640, Tlajomulco de Zuñiga, Jalisco, México; frente al producto de referencia DABEX® de Merck S.A. de C.V. (Clorhidrato de Metformina 850 mg Tabletas). Es preciso aclarar que la fórmula cualicuantitativa aprobada en el estudio de Bioequivalencia corresponde a la allegada en el trámite de modificación de Registro Sanitario con radicado 20191209336 del 24 de octubre de 2019.

3.1.7.6 NEXTINIB® 100MG TABLETAS RECUBIERTAS

NEXTINIB® 400MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20135174 Radicado: 2017148664 / 20191007051 / 20211079468 / 20211084531 Fecha: 30/04/2021 Interesado: Next Pharma Sourcing S.A.S Fabricante: Shilpa Medicare Limited

Composición: Cada tableta contiene 400 mg de Imatinib.

Forma farmacéutica: Tableta cubierta con película

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recurso de reposición a la Resolución No. 2021011871 de 9 de abril de 2021 con el fin de que se revoque el artículo primero y en su lugar continuar con la aprobación de estudios de bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en el recurso de reposición, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora acoge los argumentos presentados en el recurso de reposición y en consecuencia, recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia in vivo para el producto IMATINIB 400 MG TABLETAS RECUBIERTAS fabricado por Shilpa Medicare Limite India, frente al producto de referencia Glivec® de Novartis Pharma de Alemania. Lo anterior, por los motivos expuestos a continuación: en el momento en que se emitió el acto administrativo, la resolución 1124 de 2016 no contemplaba en su artículo 5 la aceptación de centros que estuvieran certificados y/o reconocidos por la Organización Mundial de la Salud- OMS, razón que constituyó el motivo principal de la negación. Ahora bien, el artículo 5 de la norma en mención fue modificado mediante el artículo 2 de la resolución 662 del 27 de abril de 2022, en el sentido de aceptar los certificados de Buenas Prácticas de Biodisponibilidad y Bioequivalencia o su equivalente emitido por la Organización Mundial de la Salud- OMS.

Con relación al producto IMATINIB 100 MG TABLETAS RECUBIERTAS, se reitera el concepto de negación del estudio in vitro por las razones expuestas en el acta 24 de 2020 SEM, # 3.1.7.3 punto 2: “Negar el estudio de Bioexención por proporcionalidad de dosis del producto Imatinib 100 mg tabletas recubiertas fabricado por Shilpa Medicare Limited, India, dado que el interesado no allega la información requerida sobre la validación de la metodología analítica a cada uno de los pH establecidos en la resolución 1124 de 2016 y los registros instrumentales de los perfiles de disolución allegados”.

3.1.7.7 QUETIAPINA XR 200MG

Expediente: 20168030 Radicado: 20191156586 / 20201210190 / 20201191710 Fecha: 10/11/2020 Interesado: PROCAPS S.A Fabricante: PROCAPS S.A

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 200 mg de quetiapina.

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020007814 emitido mediante Acta No. 02 de 2020 numeral 3.1.7.32, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia del producto en referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 2 de 2020, numeral 3.1.7.32, la Sala Especializada de Medicamentos- SEM de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia in vivo del producto NORMOBRON®200 MG (QUETIAPINA 200 MG TABLETA DE LIBERACIÓN PROLONGADA) fabricado por PROCAPS S.A. con domicilio en Calle 80 No. 78B - 201, Barranquilla, Colombia; frente al producto de referencia SEROQUEL® XR Quetiapina 200 mg Tabletas de AstraZeneca. Es preciso aclarar que el tamaño de lote aprobado en el estudio de Bioequivalencia corresponde a 20000 tabletas. Tenga en cuenta que a fututo no será aceptada la ampliación del tamaño de lote industrial sin el estudio in vitro y/o datos in vivo, según corresponda (numeral 7.3.1 anexo técnico 1 de la Resolución 1124 de 2016).

3.1.7.8 TENORMIN ® TABLETAS X 50 MG

Expediente: 46414 Radicado: 20201013085 / 20201215474 / 20211006826 Fecha: 19/01/2021 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.

Fabricante: AstraZeneca S.A. de C. V.

Composición: Cada tableta contiene 50 mg de Atenolol

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 18 de 2020 numeral 3.1.7.10. con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia del producto en referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, incluyendo el alcance con radicado No. 20211006826 y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos mediante Acta No. 18 de 2020 SEM numeral 3.1.7.10, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar los estudios de bioequivalencia del producto Tenormin® atenolol 50mg tabletas recubiertas, fabricado por AstraZeneca S.A. de C.V., Neucalpan de Juarez – Mexico, comparada frente al medicamento Tenormin® atenolol 50mg tabletas, fabricado por AstraZeneca Pharmaceuticals Co Ltd Wuxi – China. La decisión se fundamenta en las siguientes motivaciones:

Si bien es cierto que la evaluación de la disolución fue realizada por espectrofotometría UV, no fueron presentados los datos primarios ni los soportes espectrofotométricos de la evaluación realizada. Es preciso manifestar que la información obtenida de cualquier ensayo analítico no depende de la técnica o metodología aplicada, por lo tanto, la presentación o no de espectros ultravioleta de las muestras analizadas, no exime la presentación de absorbancias obtenidas en curvas de calibración para cuantificar el fármaco en solución. Adicionalmente, sin la información solicitada (datos primarios de los perfiles de disolución) no es posible realizar evaluaciones de trazabilidad del análisis realizado ni conocer en detalle el comportamiento del fármaco (en forma de tableta o de tableta recubierta) en solución en los diferentes medios, tanto para el producto test como el propuesto como referencia.
Ante la solicitud del informe de validación, protocolo de validación y soportes espectrofotométricos de la misma, no se presenta la información solicitada argumentando, como en el punto anterior, que la metodología aplicada no produce espectros UV para cada muestra, por lo tanto, no se allegan soportes.

Teniendo en cuenta que de acuerdo con el numeral 10.1 del Anexo Técnico 1 de la Resolución 1124 de 2016, en el cual se describen los requerimientos necesarios para presentar estudios in vitro; el protocolo, el informe de validación y los soportes analíticos de la misma, son herramientas necesarias para darle validez a la cuantificación del fármaco en solución. La ausencia de dicha información no permite establecer con claridad las condiciones en las cuales fueron realizados los ensayos de disolución y su robustez analítica. 3. De acuerdo con la Guía de la OMS sobre variaciones de los productos farmacéuticos y siguiendo lo establecido en el numeral 10.5 del Anexo Técnico 1 de la Resolución 1124 de 2016, no fueron presentados los argumentos suficientes para sustentar la transferencia tecnológica que soportara con evidencia suficiente de que las variaciones importantes realizadas entre los laboratorios comprometidos no tendrían efectos importantes en la seguridad, eficacia y calidad general del producto farmacéutico final.

En razón a lo anterior, las respuestas suministradas a algunos de los requerimientos no permiten demostrar la bioexención entre los lotes evaluados del medicamento atenolol tabletas 50mg para los cambios de fabricante, adición de excipientes y cambio de forma farmacéutica.

3.1.7.9 LEVOTIROXINA 25 MCG TABLETAS

Expediente: 20027645 Radicado: 20201149289 / 20211110627 Fecha: 08/06/2021 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Fabricante: Tecnoquímicas S.A. (Planta Jamundí)

Composición: Cada tableta contiene 25 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021003212 emitido mediante Acta No. 24 de 2020 numeral 3.1.7.4, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia del producto en referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 24 de 2020, numeral 3.1.7.4, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia in vitro del producto LEVOTIROXINA 25 MCG TABLETAS fabricado por Tecnoquímicas S.A. con domicilio en km 23 Vía Cali-Jamundí, Colombia frente al producto de referencia LEVOTIROXINA 100 MCG TABLETAS (BIOLOTE) fabricado por Tecnoquímicas S.A., km 23 Vía Cali- Jamundí, Colombia.

3.1.7.10 LEVOTIROXINA 125 MCG TABLETAS

Expediente: 20030709 Radicado: 20201150059 / 20211110720 Fecha: 08/06/2021 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Fabricante: Tecnoquímicas S.A. (Planta Jamundí)

Composición: Cada tableta contiene 125 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021003267 emitido mediante Acta No. 24 de 2020 numeral 3.1.7.8, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia del producto en referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 24 de 2020, numeral 3.1.7.8, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia in vitro del producto LEVOTIROXINA 125 MCG TABLETAS fabricado por Tecnoquímicas S.A. con domicilio en km 23 Vía Cali-Jamundí, Colombia frente al producto de referencia LEVOTIROXINA 100 MCG TABLETAS (BIOLOTE) fabricado por Tecnoquímicas S.A., km 23 Vía Cali-Jamundí, Colombia.

3.1.7.11. LEVOTIROXINA 50 MCG TABLETAS

Expediente: 19985993 Radicado: 20201149304 / 20211122497 Fecha: 24/06/2021 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Fabricante: Tecnoquímicas S.A. (Planta Jamundí)

Composición: Cada tableta contiene 50 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021003975 emitido mediante Acta No. 10 de 2020 numeral 3.1.7.5, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia del producto en referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 24 de 2020, numeral 3.1.7.5, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia in vitro del producto LEVOTIROXINA 50 MCG TABLETAS fabricado por Tecnoquímicas S.A. con domicilio en km 23 Vía Cali-Jamundí, Colombia frente al producto de referencia LEVOTIROXINA 100 MCG TABLETAS (BIOLOTE) fabricado por Tecnoquímicas S.A., km 23 Vía Cali- Jamundí, Colombia.

3.1.7.12 LEVOTIROXINA 75 MCG TABLETAS

Expediente: 20027702 Radicado: 20201149367 / 20211121175 Fecha: 22/06/2021 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Fabricante: Tecnoquímicas S.A. (Planta Jamundí)

Composición: Cada tableta contiene 75 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021003976 emitido mediante Acta No. 24 de 2020 numeral

3.1.7.6, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia del producto en referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 24 de 2020, numeral 3.1.7.6, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia in vitro del producto LEVOTIROXINA 75 MCG TABLETAS fabricado por Tecnoquímicas S.A. con domicilio en km 23 Vía Cali-Jamundí, Colombia frente al producto de referencia LEVOTIROXINA 100 MCG TABLETAS (BIOLOTE) fabricado por Tecnoquímicas S.A., km 23 Vía Cali- Jamundí, Colombia.

3.1.7.13 TAMSULOSINA 0.4 MG CAPSULAS RETARD

Expediente: 19984678 Radicado: 20201007496 / 20211013737 Fecha: 29/01/2021 Interesado: Sanofi - Aventis de Colombia S.A.

Fabricante: Sanofi - Aventis de Colombia S.A.

Composición: Cada cápsula retard contiene 0.4 mg de Tamsulosina Clorhidrato al 100%

Forma farmacéutica: Cápsula de liberación prolongada

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020015946 emitido mediante Acta No. 18 de 2020 numeral 3.1.7.4, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia del producto en referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, incluyendo el alcance con radicado No. 20211013737 y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos mediante Acta No. 18 de 2020 SEM numeral 3.1.7.4, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los estudios de bioequivalencia del producto Tamsulosina 0,4mg cápsulas de liberación prolongada, fabricado por Sanofi Aventis de Colombia S.A., de Villa Rica (Cauca – Colombia) comparado frente al producto de referencia Tamsolusina 0,4mg cápsula de liberación prolongada, fabricado por Geolab Indústria Farmacêutica S.A., de Anápolis (Goiás – Brasil).

3.1.7.14 SITAVITAE PLUS 50MG + 850MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Expediente: 20202533 Radicado: 20211092972 Fecha: 12/05/2021 Interesado: GALENICUM HEALTH COLOMBIA S.A.S.

Fabricante: SAG Manufacturing, S.L.U

Composición: Cada tableta contiene sitagliptina clorhidrato equivalente a sitagliptina 50mg, metformina clorhidrato 850mg

Forma farmacéutica: comprimido recubierto

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora encuentra que el producto tableta con composición Sitagliptina Clorhidrato Monohidrato + Metformina Clorhidrato equivalente a Sitagliptina 50 mg + Metformina Clorhidrato 850mg tableta recubierta no se encuentra incluido en Norma Farmacológica Colombiana, el interesado debe considerar el concepto del Acta 21 de 2021 numeral 3.3.11 SEM, y solicitar la inclusión en la Norma farmacológica, mediante el trámite correspondiente Evaluación Farmacológica e inclusión en normas.

Adicionalmente, el interesado debe:

Aclarar el tamaño de lote del producto tenga en cuenta que debe corresponde con el presentado al grupo de registro sanitario.

Allegar certificación de aprobación de los centros de las etapas clínicas, analíticas estadísticas otorgado por alguna de las agencias mencionadas en la resolución 662 de 2022, tenga en cuenta que la certificación debe corresponder al periodo en el cual realizo las actividades del estudio., el centro Anapharm no evidencia aprobación en el periodo del estudio.

Aclarar como realizaron el transporte de las muestras de los participantes en el estudio que fue realizado en Canadá llevadas a Anapharm Canadá y analizadas en Anapharm Barcelona, allegar la validación de transporte de muestras.

Allegar el estudio en ayunas como se establece en la guía de referencia usada para Metformina+ Sitagliptina.

Allegar los datos obtenidos iniciales de cada participante en los periodos que participo junto con los soportes cromatográficos 20% del total obtenido que permita trazabilidad (nombre de la muestra, volumen de inyección, fecha, etc.

Allegar póliza de seguro

Allegar los consentimientos firmados por los participantes

Allegar la hoja de vida del responsable de la etapa bioanalítica de Anapharm España Allegar las validaciones con los soportes cromatográficos (20% del total) la información completa de las pruebas realizadas efecto matriz especificidad/selectividad, precisión (intra- inter-ensayo) intermedia, arrastre (carry over), linealidad del sistema y método, integridad de la dilución, etc. Debe presentar todos los datos primarios y resultados obtenidos con sus desviaciones. Adicional presentar tabulada comparando las condiciones de las validaciones realizadas en 2015 y 2017 y la técnica analítica utilizada.

Allegar documento firmado que declare que el producto presentado para bioequivalencia es el mismo presentado al grupo de Registro Sanitario (resolución 1124 de 2016 numeral 7.8)

Si bien informa el interesado que el producto Stavitae Plus 50mg/ + 850 mg no se comercializa aun en Europa por la exclusividad que tiene otorgado el producto de referencia Janumet, informar si a la fecha de dar respuesta a los requerimientos para este trámite ya cuenta con autorización de comercialización del producto, de ser así allegue el certificado de producto farmacéutico (CPP).

Allegar las validaciones de los perfiles de disolución a los pH 1,2; 4,5 y 6,8 establecidos en la resolución 1124 de 2016 adicional los resultados de los lotes evidenciando el f2.

El interesado allega perfiles de disolución para producto con composición de Sitagliptina y Metformina clorhidrato con otras concentraciones, pero se le aclara debe dar cumplimiento con lo establecido en la resolución 1124 de 2016 y la guía de referencia usada, por cuanto son superiores las concentraciones presentadas, adicional debe considerar que su evaluación es frente al producto que le ha sido aprobado el estudio de bioequivalencia

Aclarar la dosificación de producto por cuanto no se evidencia que corresponda a la que tiene el producto de referencia presentado.

3.1.7.15 RIVAROXABAN 10MG TABLETAS

Expediente: 20203379 Radicado: 20211103064 Fecha: 27/05/2021 Interesado: EUROFARMA COLOMBIA S.A.S Fabricante: EUROFARMA LABORATORIOS S.A

Composición: Cada tableta contiene 10mg de rivaroxaban

Forma farmacéutica: tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe: In vivo: • Allegar la validación de la metodología analítica completa, incluyendo los datos primarios, el protocolo y los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema. Incluir certificados analíticos del estándar primario y del estándar interno. • Indicar el tamaño del lote sobre el cual se realizó el estudio: RIBEX© Tamsolusin 0,4mg retard lote 166/18. Esto de acuerdo con Numeral 7.3.1, anexo técnico 1, Resolución 1124 de 2016. • Allegar el certificado de análisis incluyendo la prueba de potencia tanto para el producto en estudio (RIBEX© lote 166/18) como para el de la referencia (Xarelto© lote BXHUVT1). Recuerde que la diferencia máxima permitida entre los dos productos es del 5%.

• Adjuntar copia de la carta de aprobación del protocolo de investigación ARL/18/032 por parte de un comité de ética certificado. • Dada la naturaleza del fármaco, allegar copia de los exámenes clínicos sanguíneos de ingreso y egreso (alta), para los 42 sujetos participantes del estudio, donde se evidencie la determinación de los niveles de tiempo de protombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). • Allegar resultados individuales tabulados de los parámetros farmacocinéticos (Cmax, Tmax y AUC) determinados para los 42 sujetos que terminaron el estudio, incluir gráficos de los resultados por sujeto tanto para medicamento test como para el medicamento de referencia. • Allegar copia de la póliza de seguro médico aprobada en el protocolo del estudio ARL/18/032 y que cubrió la realización del estudio.

In vitro: • Allegar la validación de la metodología analítica completa, incluyendo los datos primarios, el protocolo y los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema. • Presentar la evaluación de los perfiles de disolución en los medios de disolución de buffer HCl pH 1,2, buffer acetato pH 4,5 y medio buffer fosfato a pH 6,8 para el medicamento test lote 166/18, siguiendo los lineamientos presentados en el numeral 10 del Anexo técnico I de la Resolución 1124 de 2016. Allegar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc) para cada valor de pH de las muestras evaluadas. Anexar cálculo de cada punto de muestreo (incluyendo a 15 minutos) de las 12 cápsulas por medio evaluado y el cálculo estadístico del factor de similitud f2. • Allegar los datos de la prueba de solubilidad, en los términos establecidos en la Resolución 1124 de 2016.

3.1.7.16 LOBPA

Expediente: 20186201 Radicado: 20201129206 / 20201157188 / 20211088907 / 20211117856 Fecha: 17/06/2021 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S Fabricante: Laboratorios Synthesis S.A.S.

Composición:

Cada cápsula contiene 125 mg de Palbociclib
Cada cápsula contiene 100 mg de Palbociclib
Cada cápsula contiene 75 mg de Palbociclib

Forma farmacéutica: Cápsula

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021006915 emitido mediante Acta No. 24 de 2020 numeral 3.1.7.40, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia del producto en referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 24 del 2020 numeral 3.1.7.40, la Sala Especializada de Medicamentos SEM de la Comisión Revisora recomienda aprobar los estudios de bioequivalencia in vivo para el producto Lobpa (Palbociclib) cápsula 125 mg frente al producto de referencia Ibrance (Palbociclib) 125 mg cápsulas de Pfizer; y los estudios in vitro de Bioexención basada la proporcionalidad de la dosis para las concentraciones de Palbociclib 100mg y 75mg Capsulas Fabricante Laboratorios Synthesis S.A.S.

Cabe aclarar que el tamaño de lote industrial presentado en el estudio corresponde a 2.200 capsulas, por lo tanto, si el interesado amplia el tamaño de lote industrial debe allegar el estudio in vitro y/o datos in vivo, según corresponda, lo anterior de acuerdo con la Resolución 1124 de 2016 numeral 7.3.1, anexo técnico 1 que señala “Un lote de menos de 100.000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a futuro no será aceptada la ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o datos in vivo, según corresponda.”

3.1.7.17 TENORETIC® TABLETAS

Expediente: 38501 Radicado: 20211109435 Fecha: 04/06/2021 Interesado: ASTRAZENECA COLOMBIA S.A.S Fabricante: ASTRAZENECA PHARMACEUTICALS CO LTD

Composición: Cada tableta contiene atenolol 100,0 mg., clortalidona 25,0 mg

Forma farmacéutica: tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe: 1.

Dar cumplimiento a lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016, teniendo en cuenta que no allegan soportes que demuestren que el centro donde se realizó el estudio in vitro (perfiles de disolución) se encuentre certificado y/o reconocido por alguna de las agencias referenciadas en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016, así como la Resolución 662 del 2022 artículo 2.

Aclarar si el producto de la referencia en el estudio in vitro corresponde a Tenormin® (Como indica el FORMATO DE PRESENTACIÓN Y EVALUACIÓN DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA (BE)) o Tenoretic® (Como indica el centro donde se llevó a cabo el estudio).
Aclarar el valor del pH y los buffers empleados en los perfiles de disolución allegados en los folios 263-463
Allegar los perfiles comparativos de disolución entre el producto de referencia y el producto test a pH 1.2, 4.5, 6.8 y control de calidad según lo establecido por la Resolución 1124 de 2016. Adicionalmente reportar los valores de CV% para cada punto de tiempo tanto para producto test como referencia, tenga en cuenta que debe dar cumplimiento al Numeral 10.6 de la Resolución 1124 de 2016.
Aclarar las condiciones del medio de disolución empleado, toda vez que en los folios 266 y 369 se refiere como reactivo Octil sulfato de sodio, lo cual va en contravía con lo estipulado en la Resolución 1124 del 2016 numeral 10.1.2.1 “Se recomiendan tampones farmacopeicos (por ejemplo, Ph. lnt.) para su uso en estos tres valores de pH. Los tensioactivos no deben ser utilizados en los medios de disolución. Se pueden utilizar enzimas (pepsina a pH 1,2 y pancreatina a pH 6.8) si el producto farmacéutico contiene gelatina…”
Allegar las validaciones de los estudios in vitro a pH 1.2, 4.5, 6.8 y control de calidad según lo establecido por la Resolución 1124 de 2016, incluyendo el parámetro de robustez y especificidad. Adicionalmente reportar los valores de CV% para cada punto de tiempo, tenga en cuenta que debe dar cumplimiento al Numeral 10.6 de la Resolución 1124 de 2016.
Allegar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc), de los perfiles de disolución que soporten los dos lotes estudiados. Adicionalmente, allegar el 20% de los cromatogramas de las validaciones, en los medios de buffer a los valores de pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8 y control de calidad para el producto de referencia y el producto test.

Se le aclara al interesado que, la validación del proceso de manufactura y la transferencia de tecnología entre la planta de AstraZeneca S.A. Lomas Verdes México previamente aprobada, y la planta AstraZeneca S.A. Wuxi China, aspectos indispensables para la aprobación de la solicitud, entre otros, son competencia del Grupo de Registro Sanitario. Lo anterior teniendo en cuenta las recomendaciones en cambios en el proceso de manufactura por parte de la OMS en el Anexo 3 WHO guidelines on variations to a prequalified producto.

3.1.7.18 ANTARA® LEVITERACETAM 100MG/ML

Expediente: 20204275 Radicado: 20211112789 Fecha: 10/06/2021 Interesado: EUROFARMA COLOMBIA S.A.S Fabricante: EUROFARMA LABORATORIOS S.A

Composición: Cada mL contiene 100mg de levetiracetam

Forma farmacéutica: solución inyectable

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Aclarar el diseño del estudio propuesto “Estudio de biodisponibilidad relativa, abierto, randomizado, cruzado, dos períodos, en participantes de la investigación sanos hombres y mujeres, bajo condición de ayuno, entre dos formulaciones con levetiracetam: solución inyectable de 500 mg/5 mL, fabricado por Eurofarma Laboratórios S.A. (medicamento prueba) versus Keppra®, comprimido recubierto de 750 mg, fabricado por UCB Farchim SA y registrado por UCB Biopharma Ltda (medicamento comparador)”, ya que se están comparando dos formas farmacéuticas con vía de administración diferente, lo cual no permite el análisis de bioequivalencia de ambos productos.
Dar cumplimiento a lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016, teniendo en cuenta que no allegan soportes que demuestren que el centro donde se realizó la etapa analítica, MAGABI Pesquisas Clínicas e Farmacêuticas Ltda se encuentre certificado y/o reconocido por alguna de las agencias referenciadas en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016, así como la Resolución 662 del 2022 artículo 2.
Aclarar si el producto de estudio Levetiracetam 100mg/ml solución inyectable se encuentra autorizado por la Agencia Regulatoria de Brasil ANVISA, la cual es una agencia de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016. De ser así, allegar CVL o CPP emitido por alguna de estas agencias.
Aclarar sí el tamaño propuesto para el lote industrial es de 10000 unidades.

Tenga en cuenta que “Un lote de menos de 100.000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a futuro no será aceptada la ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o datos in vivo, según corresponda.” (Numeral 7.3.1, anexo técnico 1, Resolución 1124 de 2016)

Allegar el certificado de análisis del producto de la referencia empleado, incluyendo el dato de potencia, dando cumplimiento a la Resolución No. 1124 del 2016 numeral 7.3.2.
Allegar los resultados de las pruebas de laboratorio y/o exámenes aplicados a los participantes antes, durante y después del estudio, considerando que en el folio 55 refiere que en el Anexo XIII del Informe Clínico presenta los resultados de los signos vitales realizados en el pre-estudio.
Allegar carta de acogimiento a la declaración de Helsinki y compromiso del desarrollo de la investigación, firmada por los investigadores, de acuerdo a lo mencionado en la Resolución 1124 del 2016 numeral 6.1.1.
Allegar póliza de cubrimiento de los voluntarios que participaron en el estudio de Bioequivalencia, código: CAEP 02.005.20 versión No. 01, así como detalle respecto al objeto de la póliza, estudio cubierto y fecha de vigencia de la misma emitido por la aseguradora.
Allegar soportes que indiquen visitas de monitorización del estudio por parte del patrocinador Eurofarma Laboratórios S.A. y sus hallazgos.
Aclarar cuales fueron los eventos adversos presentados en los participantes en el estudio, ya que presenta datos de literatura de las reacciones adversas, y en los folios 66 y 67 presenta datos cualitativos de la incidencia, causalidad e intensidad.
Allegar los anexos asociados a las desviaciones descritas en el Folio 70, toda vez que no se encuentran en el dossier radicado.
Allegar la información del programa informático a partir del cual se generó la aleatorización de los sujetos participantes en el estudio.
Allegar la validación bioanalítica del estudio in vivo, con el código PPH137_01 como indica el FORMATO DE PRESENTACIÓN Y EVALUACIÓN DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA (BE), incluyendo los parámetros de límite menor de cuantificación (LLOQ), especificidad/selectividad, curva de calibración, precisión (%CV) intra ensayo inter ensayo, exactitud (% del valor nominal) intra-ensayo inter-ensayo, efecto matriz (aplica para cuando se utilizan métodos espectrométricos de masas), contaminación por arrastre (Carry-over), integridad de la dilución, estabilidad.
Allegar los certificados de análisis de los estándares empleados en la validación, incluyendo los datos de lote, potencia, fecha expiración.
Allegar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc.), de las muestras de los voluntarios y 20% de los cromatogramas de la validación bioanalítica.
Allegar los perfiles de concentración VS tiempo (lineales y semilogarítmicos) para cada formulación

3.1.7.19 CLOBAM 20MG

Expediente: 20204353

Radicado: 20211113280 Fecha: 11/06/2021 Interesado: ALKEM LABORATORIES LIMITED Fabricante: ALKEM LABORATORIES LIMITED

Composición: Cada tableta contiene 20mg de clobazam

Forma farmacéutica: tableta Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia con fines de obtención de registro sanitario nuevo

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Aclarar porque se tomaron únicamente los datos de 12 sujetos para los resultados de los parámetros farmacocinéticos asociados al metabolito N- Desmetil clobazam VS los 32 sujetos para Clobazam, lo anterior teniendo en cuenta el numeral 7.2.3 de la Resolución No. 1124 del 2016 sobre la exclusión de datos.

3.1.7.20 LETROZOL 2.5 mg TABLETA RECUBIERTA

Expediente: 20168886 Radicado: 20191166179 / 20211130667 Intención No. : 2019003755 Fecha: 12/01/2022 Interesado: Aurobindo Colombia Pharma S.A.S Fabricante: Eugia Pharma Specialities Limited

Composición: Cada tableta recubierta contiene 2.5 mg de Letrozol

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021005496 emitido mediante Acta No. 22 del 2020 numeral 3.1.7.20, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia del producto en referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 22 del 2020 numeral 3.1.7.20, la Sala Especializada de Medicamentos SEM de la Comisión Revisora recomienda aprobar los estudios de bioequivalencia in vivo para el producto LETROZOL 2.5 mg Tableta fabricado por Eugia Pharma Specialties Limited (A joint venture of Aurobindo Pharma Limited & Celon Laboratories Limites) con domicilio en India, frente al producto de referencia Femara® (Letrozol) tabletas 2,5 mg de Novartis Pharma SAS.

3.1.7.21 JANUMET®

Expediente: 19992192 Radicado: 20211105263 Fecha: 31/05/2021 Interesado: MERCK SHARP AND DOHME COLOMBIA S.A.S Fabricante: AESICA QUEENBOROUGH LIMITED

Composición: Cada tableta recubierta contiene fosfato de sitagliptina monohidratada equivalente a sitagliptina base 50mg, clorhidrato de metformina 850mg

Forma farmacéutica: tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe: • Allegar la información completa, específica para el producto de Janumet 50/850 mg del fabricante registrado Patheon-Manati frente al producto de Janumet 50/850 mg del fabricante propuesto Aesica Queenborough Limited, que incluya lo siguiente: perfiles de disolución comparativos, tratamiento estadístico (promedio, máximos, mínimos, SD, %RSD), valor de f2 a pH 1.2; pH 4.5; pH 6.8 y si aplica, pH medio de QC y coeficiente de porcentaje de variación. • Allegar el certificado de análisis incluyendo la prueba de potencia tanto para los lotes del producto en estudio test, como para el producto de referencia específico para la concentración de Janumet 50/850 mg. Recuerde que la diferencia máxima permitida entre los dos productos es de 5%.

• Allegar certificado de BPM o resolución por parte del Invima para el fabricante propuesto Aesica Queenborough Limited. • Aclarar e indicar el diseño del estudio y la metodología (preparación de los medios de disolución y las muestras) empleada para la realización de los perfiles de disolución en los pH 1.2; pH 4.5; pH 6.8 y si aplica, pH medio de QC entre el fabricante propuesto Aesica Queenborough Limited y el actual Patheon-Manati. • Aclarar y justificar en las condiciones de disolución, el uso del medio de disolución tampón citrato pH 4,5 ya que la resolución 1124 de 2016 establece para los perfiles, un medio de disolución tampón acetato pH 4,5. • Allegar cada uno de los parámetros de la validación para los pH 1.2; pH 4.5; pH 6.8 y si aplica, pH medio de QC, con sus respectivos resultados y reportes. • Allegar el certificado de análisis de los lotes 6009876, 6009877, 6009878 para el producto de Janumet 50/850 mg del fabricante propuesto Aesica Queenborough Limited relacionado en los folios 29,40 y 226. • Allegar los reportes de cromatogramas (20% del total) de la validación analítica del producto de Janumet 50/850 mg (lotes 6009876, 6009877, 6009878 relacionados en los folios 29,40 y 226) de Aesica Queenborough Limited, en el formato original del equipo donde se procesó las muestras, con el fin de evaluar la trazabilidad de las mediciones. • Allegar los reportes de cromatogramas (20% del total) de los perfiles de disolución a los pH 1.2; pH 4.5; pH 6.8 y si aplica, pH medio de QC, específico para el producto de Janumet 50/850 mg del fabricante registrado Patheon- Manati frente al producto de Janumet 50/850 mg del fabricante propuesto Aesica Queenborough Limited, en el formato original del equipo donde se procesó las muestras, con el fin de evaluar la trazabilidad de las mediciones.

Se le aclara al interesado que, los aspectos atinentes a la validación del proceso de manufactura y la transferencia de tecnología incluida en su solicitud, serán evaluados por el Grupo de Registro Sanitarios. Lo anterior teniendo en cuenta las recomendaciones en cambios en el proceso de manufactura por parte de la OMS en el Anexo 3 WHO guidelines on variations to a prequalified producto.

3.1.7.22 JANUMET® 50/1000 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 19980565 Radicado: 20211105167 Fecha: 31/05/2021 Interesado: MERCK SHARP AND DOHME COLOMBIA S.A.S Fabricante: AESICA QUEENBOROUGH LIMITED

Composición: cada tableta contiene fosfato de sitagliptina monohidratada (64,25 mg) equivalente a sitagliptina base 50mg, clorhidrato de metformina 1000mg

Forma farmacéutica: tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe: • Allegar los perfiles de disolución comparativos de los lotes 6066758, 6066759, 6066760 para el producto de Janumet 50/1000 mg del fabricante registrado Patheon-Manati frente al producto de Janumet 50/1000 mg de Aesica Queenborough Limited lotes MTGT24470, MTGT24460, MTGT24450 a los pH 1,2-4,5-6,8 y medio de control de calidad (si aplica).

• Allegar el valor de F2 con su respectivo cálculo para los perfiles de disolución comparativos entre los lotes del fabricante propuesto Aesica Queenborough Limited Vs lotes del fabricante registrado Patheon-Manati con el correspondiente tratamiento estadístico (promedio, máximos, mínimos, SD, %RSD, Coeficiente de porcentaje de variación) para los resultados.

• Allegar el certificado de análisis incluyendo la prueba de potencia tanto para el producto en estudio test (lotes: 6066758, 6066759, 6066760) como para el de referencia (MTGT24470, MTGT24460, MTGT24450. Recuerde que la diferencia máxima de potencia permitida entre los dos productos es de 5%.

• Allegar certificado de BPM o resolución por parte del Invima para el fabricante propuesto Aesica Queenborough Limited.

• Corregir formato Código: ASS-RSA-FM079 el solicitante en el diligenciado indica que el producto test es: JANUMET 50/850 MG Tabletas Recubiertas esto no es correcto, toda vez que el producto test es JANUMET 50/1000 mg

• Aclarar e indicar el diseño del estudio y la metodología (preparación de los medios de disolución y las muestras) empleada para la realización de los perfiles de disolución en los pH:1,2-4,5-6,8 y medio de control de calidad (si aplica) entre el fabricante propuesto Aesica Queenborough Limited y el actual Patheon-Manati.

• Aclarar y justificar en las condiciones de disolución, el uso del medio de disolución tampón de citrato pH 4,5 la resolución 1124 de 2016 establece para los perfiles, un medio de disolución tampón de acetato pH 4,5.

• Allegar cada uno de los parámetros de la validación para los pH 1,2,4,5,6,8 y medio de control de calidad (si aplica) con sus respectivos resultados

• Allegar el certificado de análisis de los lotes: 6009879, 6009880, 6009881 producto de Janumet 50/1000 mg del fabricante propuesto Aesica Queenborough Limited relacionado en el folio; 40

• Allegar los reportes de cromatogramas (20% del total) de la validación analítica del producto de Janumet 50/1000 mg (lotes 6009879 6009880 6009881) relacionados en el folio: 40 para el fabricante de Aesica Queenborough Limited, en el formato original del equipo donde se procesó las muestras, con el fin de evaluar la trazabilidad de las mediciones.

• Allegar cromatogramas (20% del total) de los perfiles de disolución a los pH:1,2-4,5-6,8 y medio de control de calidad (si aplica) para el fabricante propuesto Aesica Queenborough Limited Vs el fabricante registrado Patheon- Manati.

3.1.7.23 VALUDAR DUO® (TAMSULOSINA 0.4 mg + DUTASTERIDA0.5 mg)

Expediente: 20204199 Radicado: 20211112053 Fecha: 10/06/2021 Interesado: PROCAPS S.A Fabricante: LABORATORIOS LEON FARMA S.A

Composición:

Cada capsula dura contiene 0,4mg tamsulosina, 0,5mg de dutasterida

Forma farmacéutica: capsula dura

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe: • Allegar el estudio en estado de ayuno, la composición del producto indica ser de liberación modificada la resolución 1124 de 2016 establece en el numeral 7.1.4 “para los productos de liberación modificada de administración oral se requieren estudios de bioequivalencia (BE) realizados tanto en condiciones de ayuno como en condiciones postprandiales”.

• Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 2 de la Resolución 662 de 2022 y la fecha que cubre la realización del estudio.

• Indicar el tamaño del lote sobre el cual se realizó el estudio para el producto test (evaluado e industrial) tener en cuenta el numeral 7.3.1, anexo técnico 1, Resolución 1124 de 2016)

• Allegar resultados de la potencia final del estudio.

• Allegar copia de la póliza de seguros que cubrió la evaluación clínica de la realización del estudio in vivo.

• Allegar aprobación del protocolo por parte del comité de ética previo a la iniciación del mismo.

• Allegar certificados de análisis de los estándares de Dutasterida y Tamsulosina empleados en la validación analítica.

3.1.7.24 AZATIOPRINA 50 MG

Expediente: 20204622

Radicado: 20211116792 Fecha: 17/06/2021 Interesado: AL PHARMA S.A.S Fabricante: RPG LIFE SCIENCES LIMITED

Composición: Cada tableta recubierta contiene azatioprina 50mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe: IN VIVO: • Allegar justificación de realización del estudio en sujetos sanos, considerando que una guía de una agencia referencia recomienda, para este principio activo, incluir preferiblemente pacientes que se encuentren en tratamiento con tabletas orales de azatioprina.

• Allegar justificación de realización del estudio en estado de ayuno con la concentración de 100 mg de azatioprina, toda vez que una de las guías internacionales de referencia recomienda que se realice con la concentración de 50 mg de Azatioprina.

• Allegar formato reporte de casos CRF de los sujetos que participaron en el estudio.

• Aclarar si el certificado de inspección de buenas prácticas clínicas de bioequivalencia emitido por MHRA tiene alcance a las buenas prácticas analíticas y estadísticas, el certificado allegado no lo menciona.

• Aclarar el resultado que se obtuvo en el parámetro (Carry-over) de la validación analítica realizada RRL-ANA-MVP-582.

• Justificar el motivo por el cual se observan resultados de comportamientos NO similares entre el producto test y de referencia en los perfiles de concentración-tiempo para Azatioprina.

IN VITRO:

• Se solicita al interesado aclarar si su solicitud también aplica para las concentraciones de 25 mg, 50 mg,75 mg,100mg si es afirmativo, debe allegar los perfiles comparativos de disolución del biolote con cada una de las concentraciones a los tres pH 1,2 – 4,5 – 6,8 y medio de control de calidad (si aplica) con su respectiva validación para cada pH 1,2 – 4,5 – 6,8 y medio de control de calidad (si aplica), toda vez que la información que allega no es clara, se recomienda revisar los lineamientos establecidos en el anexo técnico 1 de la Resolución 1124 de 2016 para los estudios de bioequivalencia in vitro.

• Allegar el certificado de análisis incluyendo la prueba de potencia, para los lotes de los productos utilizados en los perfiles de disolución.

• Indicar el diseño del estudio y la metodología empleada (preparación de medios y muestra) para la realización de los perfiles de disolución en los pH:1,2-4,5-6,8 y medio de control de calidad (si aplica).

• Allegar el valor de F2 con su respectivo cálculo para los perfiles de disolución comparativos y su tratamiento estadístico (promedio, máximos, mínimos, SD, %RSD) de los resultados.

Con fines de bioequivalencia allegar soportes cromatogramas, espectros, otros según corresponda (20% del total) de la validación analítica y los perfiles de disolución pH 1,2 – 4,5 – 6,8 medio de control de calidad.

3.1.7.25 ENABLEX ® 7.5 MG TABLETAS DE LIBERACION PROLONGADA

Expediente: 19955271 Radicado: 20211119271 Fecha: 21/06/2021 Interesado: ASPEN COLOMBIANA S.A.S Fabricante: ASPEN BAD OLDESLOE GMBH

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 7,5mg de bromhidrato de darifenacina

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe: • Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 2 de la Resolución 662 de 2022. • Allegar una caracterización del producto de referencia del estudio (lote 20F003) que demuestre las mismas especificaciones tanto técnicas como instrumentales frente al biolote aprobado. • Se requiere allegar evidencias de las firmas y las fechas de revisión correspondiente de los siguientes documentos: informe de resultados, protocolo y validación (Folio 1495/1457/1121, Pag. 3/42/381), con el fin de verificar la ruta de elaboración, revisión y aprobación de los mismos. • Allegar parámetro de la Robustez de la validación in vitro. • Justificar el uso de canastillas en los perfiles de disolución. Asimismo, se requiere allegar soporte documental y/o normativo especifico, en el cuál se documente la intercambialidad de los aparatos de la disolución para este principio activo.

3.1.7.26 ETERSA® 100 MG TABLETAS RECUBIERTAS ETERSA® 70 MG TABLETAS RECUBIERTAS ETERSA® 50 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20072872 Radicado: 20211121248 Fecha: 22/06/2021 Interesado: LABORATORIOS SYNTHESIS S.A.S Fabricante: LABORATORIOS SYNTHESIS S.A.S.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 103.69 mg de dasatinib monohidrato, equivalente a dasatinib base 100mg
Cada tableta contiene Dasatinib monohidrato equivalente a dasatinib 70mg
Cada tableta contiene Dasatinib monohidrato equivalente a dasatinib 50mg Forma farmacéutica: tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe: In vivo (Dasatinib 100 mg): • De acuerdo a los resultados allegados en el informe del estudio en ayunas (Código de estudio: AZBE102006), se evidencia que los parámetros farmacocinéticos principales no cumplen con el criterio de bioequivalencia, según lo establecido en el anexo técnico 1 de la resolución 1124 de 2016, ítem 7.7 Rangos de aceptación e ítem 7.9.3 Ingredientes farmacéuticos activos altamente variables. Por lo anterior, se solicita aclaración y justificación del no cumplimiento de la bioequivalencia del producto en el estudio. • Explicar la razón por la cual no se utilizaron más participantes en el estudio en ayunas (Código de estudio: AZBE102006) con el fin de demostrar alta variabilidad y así ampliar el margen de aceptación, ya que el resultado obtenido de la potencia para el parámetro Cmax y AUC del mencionado estudio, dio por debajo de los límites de aceptación (37.87% y 72.79% respectivamente). • Aclarar y justificar los perfiles de las curvas de concentración-tiempo medios (lineales y semilogarítmicos) de los sujetos 1,2,4,8,11,14,19,21,23,35,40 del primer estudio (en ayunas) ya que no tienen un comportamiento tan similar cuando se compara el producto test con el de referencia. • Aclarar y justificar el por qué no se usaron mujeres para el estudio in vivo tanto para ayunas como con alimento; ya que en el anexo técnico 1 de la resolución 1124 de 2016, ítem 7.2.4 Selección de los sujetos indica que, si el producto farmacéutico está destinado al uso en ambos sexos, el promotor debe incluir hombres y mujeres en el estudio. • Reportar los valores puntos de tiempo) que estuvieron por debajo del límite de cuantificación (en ambos estudios, ayuno y con comida). Folio 1536-1549 y 6118-6131. • Aclarar el por qué se presenta una inconsistencia en el certificado de análisis de la concentración de 70 mg ya que en la valoración de Dasatinib del folio 9534 se registra un valor de 107,1% y en el formato de presentación y evaluación de estudios de Biodisponibilidad (BD) Y Bioequivalencia (BE) y resultados del estudio (Folio 9525) diligenciaron 107,0%. • Justificar y aclarar por qué se presenta una inconsistencia en la fecha de vencimiento del producto terminado Dasatinib 100 mg, ya que aparece diligenciado con fecha de octubre del 2022 en los folios 10,21,46; sin embargo, en el certificado de análisis (Folio 9505) se corroboró que es en noviembre del 2022.

In vitro (Para Dasatinib 70 mg y 50 mg): • Allegar el parámetro de robustez en el informe de validación in vitro del centro certificado en la etapa analítica. • Allegar todos los parámetros de validación in vitro (Especificidad- Interferencia del placebo, Linealidad e intervalo, Exactitud/Recuperación, Precisión –Repetibilidad y Precisión Intermedia-, Robustez, Efecto del filtro, Estabilidad de la solución muestra y solución estándar) para el medio pH de control de calidad. • Allegar cromatogramas, espectros, reporte de espectrometría de masas, otros (20% del total) de la validación analítica para el medio pH de control de calidad. • Allegar coeficiente de porcentaje de variación de los perfiles de disolución de las concentraciones de 100 mg, 70 mg y 50 mg a los pH 1.2, 4.5, 6.8 y de control de calidad. • Toda vez que la validación fue realizada con las muestras a evaluar, allegar resultados de validaciones anteriores para el principio activo Dasatinib en las concentraciones de 100 mg, 70 mg y 50 mg a los pH 1.2, 4.5, 6.8 y de control de calidad. • Justificar la alta variabilidad de los resultados obtenidos en la validación para el parámetro de Precisión intermedia para las concentraciones de 100 mg y 50 mg (Folios 11238-11239) a pH 6.8. Asimismo, allegar resultados que cumplan el criterio a pH 6.8 o una justificación donde se evidencie el mismo comportamiento para el producto test y referencia. • Especificar el volumen de muestreo utilizado para los perfiles de disolución a pH 1.2, 4.5, 6.8 y de control de calidad.

Se recuerda que los estudios in vitro están condicionados a la aprobación del estudio in vivo.

3.1.7.27 ETERSA® 100 MG TABLETAS RECUBIERTAS ETERSA® 70 MG TABLETAS RECUBIERTAS ETERSA® 50 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20072871 Radicado: 20211121249 Fecha: 22/06/2021 Interesado: LABORATORIOS SYNTHESIS S.A.S Fabricante: LABORATORIOS SYNTHESIS S.A.S.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 103.69 mg de dasatinib monohidrato, equivalente a dasatinib base 100mg
Cada tableta contiene Dasatinib monohidrato equivalente a dasatinib 70mg
Cada tableta contiene Dasatinib monohidrato equivalente a dasatinib 50mg Forma farmacéutica: tableta recubierta

CONCEPTO:

• Aclarar el por qué se presenta una inconsistencia en el certificado de análisis de la concentración de 70 mg ya que en la valoración de Dasatinib del folio 9534 se registra un valor de 107,1% y en el formato de presentación y evaluación de estudios de Biodisponibilidad (BD) Y Bioequivalencia (BE) y resultados del estudio (Folio 9525) diligenciaron 107,0%. • Justificar y aclarar por qué se presenta una inconsistencia en la fecha de vencimiento del producto terminado Dasatinib 100 mg, ya que aparece diligenciado con fecha de octubre del 2022 en los folios 10,21,46; sin embargo, en el certificado de análisis (Folio 9505) se corroboró que es en noviembre del 2022.

Se recuerda que los estudios in vitro están condicionados a la aprobación del estudio in vivo.

3.1.7.28 ETERSA® 100 MG TABLETAS RECUBIERTAS ETERSA® 70 MG TABLETAS RECUBIERTAS ETERSA® 50 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20072874 Radicado: 20211121250 Fecha: 22/06/2021 Interesado: LABORATORIOS SYNTHESIS S.A.S Fabricante: LABORATORIOS SYNTHESIS S.A.S.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 103.69 mg de dasatinib monohidrato, equivalente a dasatinib base 100mg
Cada tableta contiene Dasatinib monohidrato equivalente a dasatinib 70mg
Cada tableta contiene Dasatinib monohidrato equivalente a dasatinib 50mg Forma farmacéutica: tableta recubierta

CONCEPTO:

Se recuerda que los estudios in vitro están condicionados a la aprobación del estudio in vivo.

3.1.9 Modificación de dosificación y posología

3.1.9.1 PENTASA® GRANULOS DE LIBERACION PROLONGADA 2G

Expediente: 20028520 Radicado: 20201164084

Fecha: 14/09/2020 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Composición: Cada sobre con gránulos de liberación prolongada contiene 2g de mesalazina.

Forma farmacéutica: Gránulos de liberación prolongada.

Indicaciones Colitis ulcerativa y enfermedad de crohn

Contraindicaciones Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto o a los salicilatos. Deterioro grave del hígado y/ o los riñones.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de Dosificación / Grupo Etario
Modificación de Contraindicaciones
Modificación de Advertencias y precauciones
Modificación de Fertilidad, Embarazo y Lactancia
Modificación de Interacciones
Modificación de Reacciones adversas
Modificación de Sobredosificación
Modificación de Propiedades farmacológicas
Aprobación de Inserto v. 07.10.2019
Aprobación de Información para prescribir v. 07.10.2019

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, con la siguiente información:

Nueva dosificación: La dosis es individual y debe adaptarse a la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente al tratamiento.

Niños: Mesalazina no está recomendado para uso en niños menores de 5 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Aunque existe escasa experiencia y documentación limitada en ensayos clínicos controlados sobre el efecto en niños, la dosis recomendada es:

Tratamiento de la enfermedad activa:

Niños de 5 años en adelante: Determinar de forma individual, comenzando con 30- 50 mg/kg de peso diarios en dosis divididas.

Dosis máxima: 75 mg/kg/día en dosis divididas. El total de la dosis no debe exceder los 4 g diarios (dosis máxima en adultos).

Tratamiento de mantenimiento:

Niños de 5 años en adelante: Dosis individual, comenzando con 15-30 mg/kg de peso diarios en dosis divididas. La dosis total no debe exceder los 2 g/día (dosis recomendada en adultos).

Se recomienda en general que la mitad de la dosis en adultos se administre a niños de peso corporal de hasta 40 Kg y la dosis normal en adultos para aquellos por encima de los 40 kg.

Método de administración:

Uso oral Los gránulos de liberación prolongada no deben ser masticados.

Los gránulos de liberación prolongada deben vaciarse en la lengua y tragarse con agua o jugo.

Nuevas contraindicaciones: Hipersensibilidad a la mesalazina, a los salicilatos o a alguno de los excipientes.

Insuficiencia hepática o renal severa

Nuevas advertencias y precauciones: La mayoría de los pacientes que muestran hipersensibilidad a la sulfasalazina pueden usar mesalazina sin riesgo reacciones similares. Sin embargo, se recomienda que estos pacientes sean tratados con precaución (riesgo de alergia a los salicilatos).

Si se producen reacciones de hipersensibilidad aguda, como convulsiones, dolor abdominal agudo, fiebre, dolor de cabeza severo o erupción, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

La mesalazina debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Los parámetros de la función hepática, como la ALT y la AST, deben controlarse y evaluarse de cerca antes y durante el tratamiento.

El medicamento no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal. La función renal debe controlarse regularmente (por ejemplo, al medir la creatinina sérica), especialmente al inicio del tratamiento. El estado de la orina (tiras reactivas para análisis de orina) debe revisarse antes y durante el tratamiento. La nefrotoxicidad inducida por mesalazina debe sospecharse en el desarrollo de insuficiencia renal durante el tratamiento.

Se han notificado casos de nefrolitiasis con el uso de mesalazina, incluidos cálculos con un contenido de mesalazina del 100%. Por tanto, se recomienda garantizar una ingesta suficiente de líquidos durante el tratamiento.

Debe tenerse precaución en pacientes con úlcera gástrica o duodenal.

Los pacientes con enfermedad pulmonar, especialmente asma, deben ser vigilados estrictamente durante el tratamiento.

Las reacciones de hipersensibilidad inducidas por mesalazina (mio y pericarditis) se han notificado en raras ocasiones. Muy raramente se han comunicado discrasias sanguíneas graves con mesalazina. Los análisis de sangre para los recuentos sanguíneos diferenciados deben realizarse antes y durante el tratamiento. El tratamiento debe suspenderse por sospecha o evidencia de tales reacciones adversas.

Como guía, las pruebas de seguimiento se recomiendan 14 días después del inicio del tratamiento y luego otras dos o tres pruebas a intervalos de cuatro semanas. Si los hallazgos son normales, se deben realizar pruebas de seguimiento cada tres meses. Si se presentan síntomas adicionales, tales pruebas deben realizarse de inmediato.

Fertilidad, embarazo y lactancia.

Se debe tener precaución durante el uso en el embarazo y la lactancia, y el medicamento solo debe usarse en consulta con un médico después de una cuidadosa consideración de los pros y los contras. La enfermedad subyacente (enfermedad inflamatoria intestinal) en sí misma puede aumentar el riesgo de resultados no deseados del embarazo.

Embarazo La mesalazina atraviesa la barrera placentaria y la concentración en el plasma del cordón umbilical es menor que en el plasma materno. El metabolito acetilmesalazina se encuentra en concentraciones similares en el plasma del cordón umbilical y en el plasma materno.

Los estudios orales en animales con mesalazina no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario / fetal, el parto o el desarrollo postnatal.

No hay estudios adecuados y bien controlados con Pentasa en mujeres embarazadas. Los datos humanos publicados limitados sobre la mesalazina no muestran un aumento en la incidencia general de malformaciones congénitas.

Algunos datos muestran una mayor incidencia de nacimiento prematuro, muerte fetal y bajo peso al nacer. Sin embargo, estos resultados no deseados del embarazo también pueden asociarse con la enfermedad inflamatoria intestinal activa.

Se han notificado trastornos sanguíneos (pancitopenia, leucopenia, trombocitopenia y anemia) en neonatos cuyas madres han sido tratadas con Pentasa.

Se notificó un caso único de insuficiencia renal en un recién nacido después de un uso prolongado de mesalazina en dosis altas (2 a 4 g por vía oral) durante el embarazo.

Lactancia La mesalazina se excreta en la leche materna. La concentración de mesalazina en la leche materna es más baja que en el plasma de la madre, mientras que la concentración del metabolito acetilmesalazina es igual o mayor que la concentración.

La experiencia con el uso de mesalazina en mujeres que amamantan es limitada. No se han realizado estudios controlados con Pentasa durante la lactancia. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, como diarrea en lactantes, que no pueden excluirse. Si el niño tiene diarrea, debe interrumpirse la lactancia.

Fertilidad Los estudios en animales con mesalazina no muestran efectos sobre la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se espera que el medicamento afecte la capacidad para conducir u operar maquinaria.

Nuevas interacciones: Cuando se coadministra con otros medicamentos nefrotóxicos conocidos, la función renal debe controlarse con frecuencia.

En pacientes que reciben azatioprina, 6-mercaptopurina o tioguanina, el tratamiento concomitante con mesalazina puede aumentar el riesgo de discrasias sanguíneas. La terapia de combinación con Pentasa y azatioprina, 6- mercaptopurina o tioguanina ha demostrado en varios estudios una mayor incidencia de efectos mielosupresores y parece existir una interacción. Sin embargo, el mecanismo de interacción no se entiende completamente. Se recomienda un control regular de los glóbulos blancos y la dosis de tiopurinas debe ajustarse si es necesario. En caso de casos sospechosos o probados de tales reacciones adversas, el tratamiento debe interrumpirse.

Existe alguna posibilidad de que la mesalazina pueda reducir el efecto anticoagulante de la warfarina.

Nuevas reacciones adversas: Los efectos secundarios más comunes observados en los estudios clínicos son diarrea, náuseas, dolor abdominal, dolor de cabeza, vómitos y erupción cutánea. En ocasiones se observan reacciones de hipersensibilidad y fiebre medicamentosa.

Frecuencia de reacciones adversas basada en estudios clínicos e informes de vigilancia posteriores a la comercialización:

Varios de estos efectos secundarios también pueden ser parte de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas.

La notificación de sospechas de reacciones adversas después de la aprobación del medicamento es importante. Permite monitorear continuamente la relación entre el beneficio y el riesgo del medicamento. Se recomienda a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacción adversa.

Sobredosis: Experiencia con animales: las dosis orales únicas de mesalazina de hasta 5 g / kg en cerdos o la inyección intravenosa única de 920 mg / kg de mesalazina en ratas no fueron letales.

Experiencia con humanos: hay una experiencia clínica limitada con la sobredosis de Pentasa, y esto no indica ninguna toxicidad renal o hepática. Como Pentasa es un aminosalicilato, pueden aparecer síntomas de toxicidad por salicilato. Los síntomas de sobredosis de salicilato están bien descritos en la literatura e incluyen desequilibrio ácido / base, hiperventilación, edema pulmonar, vómitos, deshidratación e hipoglucemia. Hay informes en los que los pacientes han tomado dosis diarias de 8 g durante un mes sin eventos no deseados.

Tratamiento: No hay un antídoto específico. En caso de sobredosis, la función renal del paciente debe controlarse estrechamente y el paciente debe ser tratado con un tratamiento hospitalario sintomático y de apoyo.

Propiedades farmacológicas:

Propiedades farmacodinámicas.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antiinflamatorios intestinales, código ATC: A07E C02

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos.

La mesalazina es el principio activo de la sulfasalazina utilizada en el tratamiento de la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn.

Se cree que el valor terapéutico de la mesalazina después de la administración oral y rectal se debe a los efectos locales en la mucosa intestinal inflamada más que a un efecto sistémico. La información disponible indica una correlación inversa entre la gravedad de la inflamación del colon en pacientes con colitis ulcerativa tratados con mesalazina y la concentración de mesalazina en la mucosa. En todos los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria, aumenta la migración de leucocitos, la producción anormal de citoquinas aumenta la producción de metabolitos del ácido araquidónico (especialmente leucotrieno B4) y aumenta la formación de radicales libres en el tejido inflamatorio intestinal. El mecanismo de acción de la mesalazina no se ha dilucidado completamente, pero probablemente están implicados mecanismos como la activación de la forma γ del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR-γ) y la inhibición del factor nuclear kappa beta (NF-κB) en la mucosa intestinal. La mesalazina tiene efectos farmacológicos in vitro e in vivo que inhiben la quimiotaxis de los leucocitos y reducen la producción de citoquinas, leucotrienos y radicales libres. No se sabe cuál de estos mecanismos, si los hay, desempeña un papel dominante en la eficacia clínica de la mesalazina.

Propiedades farmacocinéticas.

Características generales del principio activo.

Distribución y disponibilidad local.

La actividad terapéutica de la mesalazina dependerá muy probablemente del contacto directo del fármaco con el área inflamada de la mucosa intestinal.

Los gránulos de liberación prolongada de Pentasa consisten en microgránulos de mesalazina recubiertos con etilcelulosa. Después de la ingestión, los microgránulos alcanzan el duodeno dentro de una hora, independientemente de la ingesta de alimentos. La mesalazina se libera continuamente de los microgránulos recubiertos a lo largo del tracto gastrointestinal en todas las relaciones de pH en el intestino.

Absorción Según la cantidad recuperada en orina en voluntarios sanos, la biodisponibilidad después de la administración oral se estima en aprox. 30%. La concentración plasmática máxima se observa 1-6 horas después de la administración. Los regímenes de dosificación una vez al día (4 g x 1) o dos veces al día (2 g x 2) proporcionan una exposición sistémica (AUC) comparable durante 24 horas e indican la liberación continua de mesalazina de la formulación durante el período de tratamiento.

Para la administración oral, el estado de equilibrio se alcanza después de cinco días de tratamiento.

El tiempo de paso y la liberación de mesalazina después de la administración oral son independientes de la ingesta de alimentos concomitante, mientras que la exposición sistémica puede aumentar.

Distribución La unión a proteínas en plasma es de aprox. 50% para mesalazina y aprox. 80% para acetil mesalazina.

Metabolismo La mesalazina se metaboliza tanto pre-sistémicamente en la mucosa intestinal como sistémicamente en el hígado a N-acetil mesalazina (acetil mesalazina), principalmente por N-acetiltransferasa 1 (NAT-1).

La acetilación también se produce en cierta medida a través de bacterias intestinales.

La acetilación parece ser independiente del fenotipo de acetilación del paciente. La relación de acetil mesalazina a mesalazina en plasma después de la administración oral diaria de 500 mg x 3 y 2 g x 3, respectivamente, varía de 3.5 a 1.3. Esto sugiere una acetilación dependiente de la dosis que puede saturarse.

Eliminación Debido a la liberación continua de mesalazina en todo el tracto intestinal, la vida media de eliminación no se puede determinar después de la administración oral. Sin embargo, tan pronto como la formulación ya no esté presente en el tracto gastrointestinal, la eliminación seguirá a la vida media en plasma para la mesalazina no tratada por vía oral o intravenosa, que es aproximadamente el 30%. 40 minutos para la mesalazina y aprox. 70 minutos para el acetil mesalazina.

Características de los pacientes Los cambios fisiopatológicos observados en la enfermedad intestinal inflamatoria activa, como la diarrea y el aumento de la acidez en el intestino, solo tienen efectos menores en el suministro de mesalazina a la mucosa intestinal después de la administración oral. Se ha observado una excreción de orina del 20-25% de la dosis diaria en pacientes con aumento del pasaje intestinal. Del mismo modo, se ha observado un aumento similar en la excreción fecal.

En cuanto al Inserto v. 07.10.2019 e Información para prescribir v. 07.10.2019, el interesado deberá ajustarlos al presente concepto.

3.1.9.2 PENTASA® 1 G GRANULOS DE LIBERACION PROLONGADA

Expediente: 19982968 Radicado: 20201164097

Fecha: 14/09/2020 Interesado: LABORATORIOS BIOPAS S.A.

Composición: Cada sobre con gránulos de liberación prolongada contiene 1g de mesalazina.

Forma farmacéutica: Gránulos de liberación prolongada.

Indicaciones Colitis ulcerativa y enfermedad de crohn.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto o a los salicilatos. Deterioro grave del hígado y/ o los riñones.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de Dosificación / Grupo Etario
Modificación de Contraindicaciones
Modificación de Advertencias y precauciones
Modificación de Fertilidad, Embarazo y Lactancia
Modificación de Interacciones
Modificación de Reacciones adversas
Modificación de Sobredosificación
Modificación de Propiedades farmacológicas
Aprobación de Inserto v. 07.10.2019
Aprobación de Información para prescribir v. 07.10.2019