COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS

ACTA No. 02 DE 2022

SESIÓN ORDINARIA DEL 09, 10, 11 DE FEBRERO DE 2022

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 8:00 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, previa verificación del quórum:

Dr. Jesualdo Fuentes González
Dr. Manuel José Martínez Orozco
Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón
Dr. Jose Gilberto Orozco Díaz
Dr. Guillermo José Peréz Blanco

Secretario de la Sala Especializada de Medicamentos Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 01 de 2022 SEM

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.3 PRODUCTO NUEVO

3.1.3.1. TRAMACONTIN

150 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA TRAMACONTIN 200 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA

Expediente: 20007654 Radicado: 20191153508 / 20211031832 Fecha: 12/08/2019 Interesado: Mundipharma Colombia S.A.S.

Composición:

Cada tableta de liberación prolongada contiene 150 mg de Tramadol Clorhidrato
Cada tableta de liberación prolongada contiene 200 mg de Tramadol Clorhidrato

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones: Analgésico moderadamente narcótico, tratamiento del dolor moderado a severo

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al medicamento y a los analgésicos moderadamente narcóticos de acción central, embarazo y lactancia, pacientes con trastornos renales, hepáticos o shock, depresión respiratoria, cianosis, asma bronquial, en ni en niños menores de 18 años. No administrar conjuntamente con inhibidores de la MAO o que los hayan tomado durante los últimos 14 días. En situaciones de intoxicaciones agudas por alcohol, hipnóticos, analgésicos, opioides u otros psicótropos, y para el tratamiento del síndrome de abstinencia a opioides. Evítese ejecutar actividades que requieren animo vigilante.

Precauciones y advertencias:

Solamente puede ser administrado con precaución especial en pacientes con dependencia a opioides que presenten traumatismo craneoencefálico, shock, nivel de consciencia disminuido de origen desconocido, trastornos en el centro respiratorio o de la función respiratoria, o con presión intracraneal elevada con especial precaución en pacientes.

Debe administrarse con la mayor precaución cuando se trata a pacientes con depresión respiratoria, o si se está administrando concomitantemente con algún medicamento depresor del SNC, o si se superan de forma significativa las dosis recomendadas ya que no se puede descartar la posibilidad de que ocurra una depresión respiratoria en estas situaciones.

Se han presentado convulsiones en pacientes tratados con tramadol en los niveles de dosis recomendados. Este riesgo puede aumentar si se supera el límite superior de la dosis máxima diaria recomendada de hidrocloruro de tramadol (400mg).

El tramadol puede incrementar el riesgo de que el paciente presente crisis epilépticas si está recibiendo otra medicación que reduzca el umbral convulsivo. Los pacientes epilépticos o susceptibles de presentar crisis epilépticas, sólo deberán ser tratados con tramadol si las circunstancias lo requieren.

Tramadol tiene un potencial de dependencia bajo. Un tratamiento a largo plazo puede inducir tolerancia así como dependencia psíquica y física. En los pacientes con tendencia al abuso o a la dependencia de medicamentos, sólo debería ser administrado durante períodos cortos y bajo estricto control médico.

Tramadol no es un sustituto apropiado en los pacientes con dependencia a opioides porque aunque es un agonista opioide, tramadol no suprime los síntomas del síndrome de abstinencia a la morfina.

Cabe mencionar, que la FDA establece que para las cápsulas y tabletas que contienen como principio activo Clorhidrato de Tramadol, la seguridad y eficacia no se ha demostrado en pacientes menores de 18 años.

Los opioides pueden interactuar con medicamentos serotoninérgicos como antidepresivos y analgésicos indicados en el manejo de la migraña, causando una grave reacción del sistema nervioso central conocida con síndrome serotoninérgico.

El uso de opioides puede causar insuficiencia suprarrenal.

El uso crónico de opioides puede producir disminución de la libido, impotencia o infertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p.ej. conducir un coche o utilizar máquinas), especialmente al inicio del tratamiento, tras un aumento de otros medicamentos. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman el medicamento, o hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada. Esto es aún más probable con la administración conjunta de alcohol y otros psicótropos.

Reacciones adversas:

Los eventos adversos más comunes con tramadol son nausea, vómito, mareo, fatiga, sudoración, sequedad de boca.

Efectos cardiovasculares: Tramadol puede alterar la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Se cree que estas acciones están inducidas por un mecanismo simpaticomimético de los opiáceos, pero a las dosis recomendadas de hasta 400 mg/día no resultan clínicamente relevantes ni siquiera en pacientes con enfermedad cardiaca.

Riesgo de tolerancia, dependencia y potencial de abuso: Los datos en humanos han mostrado que el tratamiento a largo plazo en humanos con tramadol no induce la dependencia. Más aún, estudios recientes en los EUA, mostraron que cuando se suministró tramadol a humanos voluntarios hasta 150mg, los cambios conductuales y mióticos no difirieron de los observados con el placebo.

Tramacontin® presenta un perfil de tolerabilidad dosis - dependiente previsible.

• Los principales efectos adversos a TramaContin® de tipo gastrointestinal (náuseas, vómitos, estreñimiento) o a nivel del SNC (mareos, somnolencia, cefalea), son de carácter leve y transitorio. • La tolerabilidad de TramaContin® mejora con el tiempo de tratamiento. A medida que avanza el periodo de tratamiento el paciente acepta y tolera mejor tramadol, aspecto importante en pacientes con procesos dolorosos crónicos. • TramaContin® por su formulación única y original en comprimidos de liberación prolongada y controlada, mejoran la tolerabilidad de tramadol. • TramaContin® al mantener niveles séricos constantes y uniformes dentro de un rango eficaz pero no tóxico, evitan que se requieran tomas adicionales de tramadol u otra medicación analgésica de rescate, que empeoren la seguridad del tratamiento. • TramaContin® a diferencia de otros analgésicos opiáceos, a dosis terapéuticas no presentan riesgo de depresión respiratoria, tolerancia, dependencia o adicción.

A diferencia de otros analgésicos Opioides, tramadol tiene baja propensión a causar dependenciafísica.

El síndrome de abstinencia ha sido raramente reportado con el uso crónico de tramadol.Tramadol en general se considera que tiene bajo riesgo de abuso o dependencia física comparado con otros analgésicos Opioides.

No se han encontrado reportes de casos de sobredosis con presentación de tramadol de dos veces al día. En caso de manejar una sobredosis, la atención primaria se debe dar con manejo de la vía aérea y el mantenimiento de la función cardiovascular. El antídoto es Naloxona.

Interacciones:

Interacciones fármaco-fármaco

Tramadol es ampliamente metabolizado en el hígado vía las enzimas CYP2D6 y CYP3A, y por lo tanto, los fármacos que actúan sobre estas y otras enzimas hepáticas pueden afectar las propiedades farmacocinéticas del tramadol. Las interacciones medicamentosas en estas vías, que inhiben estos citocromos, podrían conducir a toxicidades clínicamente significativas o a alteraciones en los efectos analgésicos.

La inhibición del metabolismo de tramadol podría atenuar el efecto analgésico dado que M1 posee efecto analgésico importante. Esto se podría dar, entre otros con ondansetron paroxetina.

Por su parte Ritonavir podría incrementar el efecto analgésico del tramadol.

Efectos del Tramadol sobre Medicamentos Concomitantes

Tramadol por sí mismo no induce o inhibe el metabolismo de sustratos de prueba de muchos citocromos hepáticos

Tramadol es metabolizado por las enzimas CYP2D6 y así mismo lo son, todos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Es así como estos últimos medicamentos pueden incrementar la serotonina en el cerebro, con riesgo de desarrollar el síndrome serotoninérgico.

En un estudio controlado aleatorizado en 10 humanos voluntarios, la ingestión de 100mg de tramadol 1.5h antes de la administración oral de 10mg de oxicodona de liberación inmediata no demostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos, con respecto a los parámetros farmacocinéticos evaluados (Cmax, Tmax, Cl/F).

Efectos de Medicamentos Concomitantes sobre Tramadol

Las interacciones entre tramadol y carbamazepina, cimetidina, quinidina, paroxetina y metadona han sido evaluadas. La carbamazepina, inductor enzimático general disminuye y la cimetidina, inhibidor no específico incrementa la vida media de eliminación (t1/2) del tramadol. Del mismo modo, la quinidina, inhibidor selectivo del CYP2D6 resulta en elevadas concentraciones séricas de tramadol y disminuye las concentraciones M1 (Metabolito Odesmetilado que es el principal metabolito activo) y por lo tanto puede suprimir la actividad analgésica del tramadol. La significancia clínica de esta interacción no ha sido completamente investigada. Se puede asumir que estas interacciones tendrán algún tipo de efecto antagónico sobre la eliminación de tramadol y la formación de M1 (ambos agentes son terapéuticamente activos) anulando el efecto de ambos y por lo tanto sin grandes diferencias farmacodinámicas. Por lo tanto, los cambios farmacocinéticos inducidos por la comedicación afectarán fuertemente la acción terapéutica del tramadol, y consecuentemente la relevancia clínica de todas estas interacciones cinéticas es cuestionable y debe ser aún determinada.

La carbamazepina es conocida como un inductor de la actividad de enzimas hepáticas y, de hecho, el metabolismo del tramadol está marcadamente incrementado en pacientes que toman carbamazepina crónicamente. El Cmax y t1/2 de una dosis única oral de tramadol se redujeron en un 50% luego de la coadministración de carbamazepina. Por lo tanto, puede ser requerida dos veces la dosis diaria recomendada de tramadol en pacientes que están tomando carbamazepina concomitantemente en una terapia de hasta 800mg diarios.

La cimetidina, un inhibidor conocido de las enzimas hepáticas, no altera significativamente el metabolismo de tramadol, por lo tanto, no se recomienda ajuste de dosis de tramadol para pacientes que también están tomando cimetidina.

El pretratamiento de voluntarios sanos con paroxetina, el cual es el inhibidor más potente del CYP2D6 de los tres inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas del metabolito activo demetilado de tramadol en un 67%, y esta disminución estuvo correlacionada con la reducción significativa de la actividad analgésica en los desenlaces del dolor al frío y estimulación eléctrica. En un estudio en metabolizadores CYP2D6 sanos, la coadministración de paroxetina causó una inhibición dosis-dependiente del metabolismo de tramadol por un incremento en las dos relaciones metabólicas urinarias (+)-tramadol / (+)-M1.

La metadona inhibe el metabolismo de tramadol mediado por el CYP2D6 a M1. Por lo tanto, como el grado de analgesia opioide es ampliamente dependiente de la formación de M1, los pacientes en mantenimiento con metadona pueden carecer de analgesia adecuada del tramadol oral a dosis normalmente recomendadas.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Al igual que con todos los analgésicos la dosis diaria de tramadol deberá ajustarse, según el grado de dolor y la respuesta clínica individual de cada paciente, hasta conseguir un control óptimo del dolor (intensidad según escala analógica visual entre 20 y 25 mm).

La dosis óptima diaria de tramadol es aquella que controla el dolor durante un periodo de 24 horas, sin necesidad de más de 2 dosis de medicación analgésica de rescate y sin efectos secundarios o con efectos secundarios tolerables.

La dosis inicial recomendada, tanto de Tramacontin® en adultos y niños mayores de 12 años es de 150 mg al día.

Si con 150 mg al día no se consigue el alivio del dolor, se deberá ajustar la dosis elevándola hasta conseguir que el dolor remita. Se recomienda ajustar progresivamente a los pacientes hacia dosis más altas con el fin de minimizar los efectos secundarios de carácter leve y transitorio. Se recomienda no exceder de una dosis total diaria de 400 mg, excepto en circunstancias especiales.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No 2020012727 emitido mediante Acta 12 de 2020 SEM numeral 3.1.3.1. con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 12 de 2020, numeral 3.1.3.1., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la información allegada como soporte de la seguridad y eficacia del producto Tramacontin 150 mg y 200mg comprimidos de liberación prolongada, fabricado por Bard Pharmaceuticals Limited, Reino Unido.

Composición:

Cada tableta de liberación prolongada contiene 150 mg de Tramadol Clorhidrato
Cada tableta de liberación prolongada contiene 200 mg de Tramadol Clorhidrato

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones:

Analgésico moderadamente narcótico, tratamiento del dolor moderado a severo

Contraindicaciones:

Precauciones y advertencias:

Tramadol no es un sustituto apropiado en los pacientes con dependencia a opioides porque aunque es un agonista opioide, tramadol no suprime los síntomas del síndrome de abstinencia a la morfina.

El uso de opioides puede causar insuficiencia suprarrenal.

El uso crónico de opioides puede producir disminución de la libido, impotencia o infertilidad.

Reacciones adversas:

Los eventos adversos más comunes con tramadol son nausea, vómito, mareo, fatiga, sudoración, sequedad de boca.

Tramacontin® presenta un perfil de tolerabilidad dosis - dependiente previsible.

A diferencia de otros analgésicos Opioides, tramadol tiene baja propensión a causar dependenciafísica.

Interacciones:

Interacciones fármaco-fármaco

La inhibición del metabolismo de tramadol podría atenuar el efecto analgésico dado que M1 posee efecto analgésico importante. Esto se podría dar, entre otros con ondansetron paroxetina.

Por su parte Ritonavir podría incrementar el efecto analgésico del tramadol.

Efectos del Tramadol sobre Medicamentos Concomitantes

Tramadol por sí mismo no induce o inhibe el metabolismo de sustratos de prueba de muchos citocromos hepáticos

Efectos de Medicamentos Concomitantes sobre Tramadol

Las interacciones entre tramadol y carbamazepina, cimetidina, quinidina, paroxetina y metadona han sido evaluadas. La carbamazepina, inductor enzimático general disminuye y la cimetidina, inhibidor no específico incrementa la vida media de eliminación (t1/2) del tramadol. Del mismo modo, la quinidina, inhibidor selectivo del CYP2D6 resulta en elevadas concentraciones séricas de tramadol y disminuye las concentraciones M1 (Metabolito O-desmetilado que es el principal metabolito activo) y por lo tanto puede suprimir la actividad analgésica del tramadol. La significancia clínica de esta interacción no ha sido completamente investigada. Se puede asumir que estas interacciones tendrán algún tipo de efecto antagónico sobre la eliminación de tramadol y la formación de M1 (ambos agentes son terapéuticamente activos) anulando el efecto de ambos y por lo tanto sin grandes diferencias farmacodinámicas. Por lo tanto, los cambios farmacocinéticos inducidos por la comedicación afectarán fuertemente la acción terapéutica del tramadol, y consecuentemente la relevancia clínica de todas estas interacciones cinéticas es cuestionable y debe ser aún determinada.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

La dosis inicial recomendada, tanto de Tramacontin® en adultos y niños mayores de 12 años es de 150 mg al día.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 19.3.0.0.N10.

La Sala observa que en el documento “RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO” se refiere al medicamento Zidol® XL 150 mg tabletas de liberación prolongada, por lo cual llama la atención de que la información del producto debe hacerse con el nombre comercial con el que será registrado en Colombia.

3.1.3.2. TIVONIC® SUNITINIB 50 MG CAPSULAS DURAS

Expediente: 20193310 Radicado: 20201223381 Fecha: 27/11/2020 Interesado: HB Human Bioscience S.A.S

Composición:

Cada cápsula dura contiene 50 mg de Sunitinib

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

Tratamiento de tumores malignos del estroma gastrointestinal (GIST) irresecable y/o metastásico en adultos, después del fracaso del tratamiento con imatinib debido a resistencia o intolerancia.

Tratamiento del carcinoma de células renales avanzado/metastásico (mRCC) en adultos.

Tratamiento de tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET) irresecables o metastásicos, bien diferenciados, con progresión de la enfermedad en adultos.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la formulación.

Precauciones y advertencias:

La administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 debe evitarse ya que puede reducir la concentración plasmática de sunitinib.

La administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 debe evitarse ya que puede aumentar la concentración plasmática de sunitinib.

Trastornos de la piel y del tejido

Se debe advertir a los pacientes que la despigmentación del pelo o la piel puede ocurrir durante el tratamiento con sunitinib. Otros efectos dermatológicos posibles pueden incluir sequedad, engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas o erupción en las palmas de las manos y las plantas de los pies.

Las reacciones mencionadas anteriormente no fueron acumulativas, fueron normalmente reversibles, y en general, no motivaron la suspensión del tratamiento. Se han notificado casos de pioderma gangrenoso, generalmente reversible tras la interrupción de sunitinib.

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, incluidos casos de eritema multiforme (EM), casos que podían ser de síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y de necrólisis epidérmica tóxica (NET), algunos con desenlace mortal. Si se confirma la presencia de signos o síntomas de SSJ, NET o EM (por ejemplo, erupción cutánea progresiva, a menudo acompañada de ampollas o de lesiones en las mucosas), debe descontinuarse el tratamiento con sunitinib. Si se confirma el diagnóstico de SSJ o de NET, no debe reiniciarse el tratamiento. En algunos casos de sospecha de EM, los pacientes toleraron la reintroducción del tratamiento con sunitinib a una dosis inferior una vez resuelta la reacción; algunos de esos pacientes recibieron, además, tratamiento concomitante con corticoesteroides o antihistamínicos.

Hemorragia y hemorragia tumoral

En los ensayos clínicos con sunitinib y durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado acontecimientos hemorrágicos, algunos de ellos mortales, como hemorragia gastrointestinal, respiratoria, del tracto urinario y cerebral.

La valoración rutinaria de los acontecimientos hemorrágicos debe incluir recuentos sanguíneos completos y examen físico.

La epistaxis fue la reacción adversa hemorrágica más frecuente, habiendo sido notificada en aproximadamente la mitad de los pacientes con tumores sólidos que experimentaron acontecimientos hemorrágicos. Algunos de estos acontecimientos de epistaxis fueron graves, si bien muy raramente mortales.

Se han notificado acontecimientos de hemorragia tumoral, en ocasiones asociados con necrosis tumoral; algunos de estos acontecimientos hemorrágicos fueron mortales.

La hemorragia tumoral puede ocurrir de forma repentina, y en el caso de los tumores pulmonares, pueden presentarse como hemoptisis grave y amenazante para la vida o como hemorragia pulmonar.

Se han observado casos de hemorragia pulmonar, algunos con desenlace mortal, en ensayos clínicos y se han notificado en la experiencia pos comercialización en pacientes tratados con sunitinib para CCRM, GIST y cáncer de pulmón. Sunitinib no está aprobado para el uso en pacientes con cáncer de pulmón.

Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con anticoagulantes (por ejemplo, warfarina, acenocumarol) pueden ser monitorizados periódicamente mediante recuento sanguíneo completo (plaquetas), factores de coagulación (PT/INR) y examen físico.

Trastornos gastrointestinales

Las reacciones adversas gastrointestinales que se notificaron más frecuentemente fueron diarrea, náuseas/vómitos, dolor abdominal, dispepsia y estomatitis/dolor bucal; también se han notificado casos de esofagitis.

El tratamiento de soporte de las reacciones adversas gastrointestinales que requieren tratamiento puede incluir medicación con propiedades antieméticas, antidiarreicas o antiácidas.

Se notificaron complicaciones gastrointestinales graves, algunas veces mortales, incluyendo perforación intestinal, en paciente con tumores intra-abdominales tratados con sunitinib.

Hipertensión

Se ha notificado hipertensión relacionada con sunitinib, incluyendo hipertensión grave (> 200 mm Hg sistólica o 110 mm Hg diastólica). Se debe someter a los pacientes a un seguimiento y control adecuado de la tensión arterial. Se recomienda la suspensión temporal del tratamiento en pacientes que presenten hipertensión grave no controlada mediante intervención médica. Se puede reanudar el tratamiento una vez que la hipertensión esté adecuadamente controlada.

Trastornos hematológicos

Se notificaron recuentos absolutos disminuidos de neutrófilos y recuentos disminuidos de plaquetas en asociación con sunitinib. Los acontecimientos mencionados no fueron acumulativos, fueron normalmente reversibles y en general, no motivaron la suspensión del tratamiento. Ninguno de estos acontecimientos de los estudios Fase 3 fue mortal, aunque durante la vigilancia poscomercialización se han notificado raramente acontecimientos hematológicos mortales, incluyendo hemorragia asociada a trombocitopenia e infecciones neutropénicas.

Se ha observado la aparición de anemia tanto de forma temprana como tardía durante el tratamiento con sunitinib.

Se deben realizar recuentos sanguíneos completos al principio de cada ciclo de tratamiento en los pacientes que reciben tratamiento con sunitinib.

Trastornos cardiacos

Se han notificado acontecimientos cardiovasculares, incluyendo fallo cardiaco, cardiomiopatía, fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del límite inferior de la normalidad, miocarditis, isquemia miocárdica e infarto de miocardio, algunos de ellos mortales, en pacientes tratados con sunitinib. Estos datos sugieren que sunitinib incrementa el riesgo de cardiomiopatía. En los pacientes tratados no se han identificado factores de riesgo adicionales específicos para cardiomiopatías inducidas por sunitinib aparte del efecto específico del medicamento. Se debe usar sunitinib con precaución en los pacientes con riesgo o antecedentes de estos eventos.

Fueron excluidos de todos los ensayos clínicos con sunitinib los pacientes que presentaron acontecimientos cardiacos dentro de los 12 meses previos a la administración de sunitinib, tales como infarto de miocardio (incluyendo angina grave/inestable), bypass arterial coronario/periférico, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (ICC), accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o embolismo pulmonar. Se desconoce si los pacientes con estas patologías concomitantes pueden encontrarse en un riesgo más alto de desarrollar disfunción del ventrículo izquierdo relacionada con sunitinib.

Se aconseja a los médicos que valoren este riesgo frente a los beneficios potenciales del medicamento.

Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados en relación con los signos clínicos y síntomas de ICC mientras reciben sunitinib, especialmente los pacientes con factores de riesgo cardiacos y/o antecedentes de arteriopatía coronaria. Deben considerarse evaluaciones basales y periódicas de la FEVI mientras el paciente esté recibiendo sunitinib.

En pacientes sin factores de riesgo cardiacos, debe considerarse una evaluación basal de la fracción de eyección.

En presencia de manifestaciones clínicas de ICC, se recomienda la suspensión de sunitinib.

La administración de sunitinib debe interrumpirse y/o reducirse la dosis en pacientes sin evidencia clínica de ICC pero con una fracción de eyección <50% y >20% por debajo del nivel basal.

Prolongación del intervalo QT

Se ha observado prolongación del intervalo QT y Torsade de pointes en pacientes expuestos a sunitinib.

La prolongación del intervalo QT puede provocar un aumento del riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo Torsade de pointes.

Sunitinib debe utilizarse con precaución en pacientes con historial conocido de prolongación del intervalo QT, en pacientes que están en tratamiento con antiarrítmicos, o con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT, o en pacientes con enfermedad cardiaca relevante preexistente, bradicardia o alteraciones electrolíticas. La administración concomitante de sunitinib con inhibidores potentes del CYP3A4 debe estar limitada por el posible incremento de las concentraciones plasmáticas de sunitinib.

Acontecimientos tromboembólicos venosos

Se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos relacionados con el tratamiento en pacientes que recibieron sunitinib, incluyendo trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. En la vigilancia poscomercialización se han observado casos de embolismo pulmonar con desenlace mortal.

Acontecimientos tromboembólicos arteriales

Se han notificado casos de acontecimientos tromboembólicos arteriales (ATA), en ocasiones mortales, en pacientes tratados con sunitinib. Los acontecimientos más frecuentes fueron accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio e infarto cerebral. Los factores de riesgo asociados con los ATA, aparte de la enfermedad maligna subyacente y la edad ≥ 65 años, incluían hipertensión, diabetes mellitus y enfermedad trombo embólica previa.

Aneurismas y disecciones arteriales

El uso de inhibidores de la vía VEGF en pacientes con o sin hipertensión puede promover la formación de aneurismas y/o de disecciones arteriales. Antes de iniciar la administración de sunitinib, este riesgo se debe evaluar de forma cuidadosa en pacientes con factores de riesgo como la hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Microangiopatía trombótica (MAT)

El diagnóstico de MAT, incluyendo púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y síndrome hemolítico urémico (SHU), en ocasiones con insuficiencia renal o desenlace mortal, se debe considerar en el caso de anemia hemolítica, trombocitopenia, fatiga, manifestaciones neurológicas variables, alteración renal y fiebre. El tratamiento con sunitinib se debe interrumpir en los pacientes que desarrollen MAT y se debe iniciar inmediatamente el tratamiento adecuado. Se ha observado que los efectos de MAT son reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Alteraciones tiroideas

Se recomienda realizar la analítica basal de la función tiroidea en todos los pacientes.

Aquellos pacientes con hipotiroidismo o hipertiroidismo pre-existente se deben tratar conforme a la práctica médica habitual antes de iniciar el tratamiento con sunitinib. Durante el tratamiento con sunitinib, se debe realizar una monitorización rutinaria de la función tiroidea cada 3 meses. Además, durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitorizados estrechamente para detectar signos y síntomas de alteraciones tiroideas, y los pacientes que desarrollen cualquier signo y/o síntoma que sugiera alteración tiroidea se deben someter a análisis de la función tiroidea, tal y como esté clínicamente indicado. Los pacientes que desarrollen una alteración tiroidea deben ser tratados conforme a la práctica médica habitual.

Se ha observado que el hipotiroidismo se produce tanto de forma temprana como tardía durante el tratamiento con sunitinib.

Pancreatitis

Se observaron aumentos en la actividad de la lipasa y la amilasa séricas en pacientes con varios tumores sólidos que recibieron sunitinib. Los aumentos en la actividad de la lipasa fueron transitorios y en general no se acompañaron de signos ni síntomas de pancreatitis en los sujetos con varios tumores sólidos.

Se han notificado casos de acontecimientos pancreáticos graves, algunos de ellos con desenlace mortal. Si se presentan síntomas de pancreatitis, los pacientes deben suspender el tratamiento con sunitinib y se les debe proporcionar soporte médico adecuado.

Hepatotoxicidad

Se ha observado hepatotoxicidad en pacientes tratados con sunitinib. Se observaron casos de insuficiencia hepática, algunos de ellos con resultado mortal, en <1% de los pacientes con tumores sólidos tratados con sunitinib. Se deben monitorizar las pruebas de función hepática (niveles de alanina transaminasa [ALT], aspartato transaminasa [AST], bilirrubina) antes del inicio del tratamiento, durante cada ciclo de tratamiento y cuando esté clínicamente indicado. Si aparecen signos o síntomas de insuficiencia hepática, se interrumpirá el tratamiento con sunitinib y se instaurarán las medidas de soporte adecuadas.

Función renal

Se han notificado casos de alteración renal, insuficiencia renal y/o insuficiencia renal aguda, en algunos casos con desenlace mortal.

Los factores de riesgo asociados a la alteración/insuficiencia renal en pacientes que reciben sunitinib incluyeron, además del CCR subyacente, edad avanzada, diabetes mellitus, insuficiencia renal subyacente, fallo cardiaco, hipertensión, sepsis, deshidratación/hipovolemia y rabdomiolisis.

En pacientes con proteinuria de moderada a severa, no se ha evaluado de manera sistemática la seguridad del tratamiento continuado con sunitinib.

Se han notificado casos de proteinuria y casos raros de síndrome nefrótico. Se recomienda realizar análisis de orina al inicio del tratamiento, realizando un seguimiento a los pacientes con el fin de detectar el desarrollo o empeoramiento de proteinuria.

En pacientes con síndrome nefrótico, se debe descontinuar el tratamiento con sunitinib.

Fístula

En caso de que se forme una fístula, se deberá interrumpir el tratamiento con sunitinib. Se dispone de información limitada del uso continuado de sunitinib en pacientes con fístula.

Alteración de la cicatrización de heridas

Durante el tratamiento con sunitinib se han notificado casos de alteración en la cicatrización de heridas.

No se han realizado ensayos clínicos formales del efecto de sunitinib sobre la cicatrización de heridas.

Se recomienda la interrupción temporal del tratamiento con sunitinib como medida de precaución en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores. La experiencia clínica relativa al tiempo para el reinicio del tratamiento tras un procedimiento quirúrgico mayor es limitada. Por lo tanto, la decisión para reanudar el tratamiento con sunitinib después de un procedimiento quirúrgico mayor debe basarse en una evaluación clínica de la recuperación tras la cirugía.

Osteonecrosis del maxilar (ONM)

Se han notificado casos de ONM en pacientes tratados con Sunitinib. La mayoría de los casos fueron notificados en pacientes que habían recibido un tratamiento anterior o concomitante con bifosfonatos por vía intravenosa, para los cuales la ONM es un riesgo identificado. Por tanto, se debe tener precaución cuando se utilicen Sunitinib y bifosfonatos por vía intravenosa tanto de forma simultánea como secuencial.

Los procedimientos dentales invasivos también se han identificado como un factor de riesgo. Antes del tratamiento con Sunitinib, se debe considerar realizar un examen dental y los adecuados cuidados dentales preventivos. En pacientes que hayan recibido previamente o estén recibiendo bifosfonatos por vía intravenosa, se deben evitar, si es posible, los procedimientos dentales invasivos.

Hipersensibilidad/angioedema

Si aparece angioedema debido a hipersensibilidad, se deberá interrumpir el tratamiento con sunitinib y se instaurarán las medidas de soporte estándar.

Convulsiones

En los estudios clínicos con sunitinib y en la vigilancia poscomercialización se han notificado convulsiones. Los pacientes con convulsiones y signos/síntomas relacionados con el síndrome de leuco encefalopatía posterior reversible (SLPR), tales como hipertensión, dolor de cabeza, disminución de la alerta, función mental alterada, y pérdida visual, incluyendo ceguera cortical, deben ser controlados mediante atención médica, que incluya el control de la hipertensión. Se recomienda la suspensión temporal de sunitinib; tras la resolución, el tratamiento puede ser reiniciado a criterio del facultativo.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Se han observado casos de SLT, en ocasiones mortales, a una frecuencia rara en ensayos clínicos y se han notificado durante la vigilancia poscomercialización en pacientes tratados con sunitinib. Los factores de riesgo del SLT incluyen una mayor masa tumoral, insuficiencia renal crónica preexistente, oliguria, deshidratación, hipotensión y orina acidificada. Estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente y tratados como esté clínicamente indicado, y se ha de considerar hidratación profiláctica.

Infecciones

Se han notificado infecciones graves, con o sin neutropenia, incluyendo algunas con desenlace mortal.

Se han notificado casos poco frecuentes de fascitis necrotizante, incluyendo del perineo, en ocasiones mortal. Debe interrumpirse el tratamiento con sunitinib a los pacientes que presenten fascitis necrotizante, y comenzarse de inmediato la administración de un tratamiento adecuado.

Hipoglucemia

Se han notificado disminuciones de la glucosa en sangre, en ocasiones clínicamente sintomáticas y que requirieron hospitalización por la pérdida de consciencia, durante el tratamiento con sunitinib. En caso de hipoglucemia sintomática, sunitinib se debe interrumpir temporalmente.

Se deben comprobar con regularidad los niveles de glucosa en sangre de los pacientes diabéticos, con el fin de valorar si es necesario ajustar la dosis del medicamento antidiabético para reducir al mínimo el riesgo de hipoglucemia.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves asociadas a sunitinib, algunas de ellas con desenlace mortal, son insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca, embolismo pulmonar, perforación gastrointestinal y hemorragias (por ejemplo, hemorragia del tracto respiratorio, gastrointestinal, tumoral, del tracto urinario y cerebral). Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas por los pacientes en los ensayos para registro de CCR, GIST y pNET) incluyeron: disminución del apetito, alteración del gusto, hipertensión, fatiga, alteraciones gastrointestinales (por ejemplo, diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos), decoloración de la piel y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar. Estos síntomas pueden disminuir a medida que el tratamiento continúa.

Durante el tratamiento se puede desarrollar hipotiroidismo. Entre las reacciones adversas más frecuentes se encuentran las alteraciones hematológicas (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia).

Otros acontecimientos mortales distintos a los anteriormente indicados que se consideraron como posiblemente relacionados con sunitinib incluyeron fallo multiorgánico, coagulación intravascular diseminada, hemorragia peritoneal, insuficiencia adrenal, neumotórax, shock y muerte súbita.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se notificaron en pacientes con GIST, CCRM y pNET en una base de datos agrupada de 7.115 pacientes, se listan a continuación, según la clasificación por órganos y sistemas, frecuencia y gravedad (NCI-CTCAE). También se incluyen las reacciones adversas poscomercialización identificadas en los estudios clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (=1/10) Frecuentes (=1/100 a <1/10) Poco frecuentes (=1/1.000 a <1/100) Raras (=1/10.000 a <1/1.000)

Incluyendo acontecimientos mortales Se han combinado los siguientes términos: a Nasofaringitis y herpes oral. b Bronquitis, infección del tracto respiratorio inferior, neumonía e infección del tracto respiratorio. c Absceso, absceso en extremidad, absceso anal, absceso gingival, absceso hepático, absceso pancreático, absceso perineal, absceso perirrectal, absceso rectal, absceso subcutáneo y absceso dental. d Candidiasis esofágica y candidiasis oral. e Celulitis e infección cutánea. f Sepsis y choque septicémico. g Absceso abdominal, sepsis abdominal, diverticulitis y osteomielitis. h Microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico. i Apetito disminuido y anorexia. j Disgeusia, ageusia y alteración del gusto. k Síndrome coronario agudo, angina de pecho, angina inestable, oclusión de la arteria coronaria, e isquemia miocárdica. l Fracción de eyección disminuida/anormal. m Infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio, infarto miocárdico silente. n Dolor orofaríngeo y laringofaríngeo. o Estomatitis y estomatitis aftosa. p Dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen y dolor en la zona superior del abdomen. q Perforación gastrointestinal y perforación intestinal. r Colitis y colitis isquémica. s Colecistitis y colecistitis acalculosa. t Piel amarilla, cambio de color de la piel y trastorno de la pigmentación. u Dermatitis psoriasiforme, erupción exfoliativa, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular y erupción prurítica. v Reacción cutánea y trastorno de la piel. w Trastorno de las uñas y cambio de color de las uñas.

x Fatiga y astenia. y Edema facial, edema y edema periférico. z Amilasa y aumento de amilasa.

Descripcion de las reacciones adversas seleccionadas

Infecciones e infestaciones

Se han notificado casos de infección grave (con o sin neutropenia), incluyendo casos mortales. Se han notificado casos de fascitis necrotizante, incluyendo del perineo, en ocasiones mortal.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Se notificaron recuentos absolutos disminuidos de neutrófilos de intensidad de grado 3 y 4, respectivamente, en el 10% y 1,7% de los pacientes del estudio Fase 3 de GIST, en el 16% y 1,6% de los pacientes del estudio Fase 3 de CCRM, y en el 13% y 2,4% de los pacientes del estudio Fase 3 de pNET. Se comunicaron recuentos disminuidos de plaquetas de intensidad de grado 3 y 4, respectivamente, en el 3,7% y 0,4% de los pacientes del estudio Fase 3 de GIST, en el 8,2% y 1,1% de los pacientes del estudio Fase 3 de CCRM, y en el 3,7% y 1,2% de los pacientes del estudio Fase 3 de pNET.

En un estudio Fase 3 de GIST se notificaron acontecimientos hemorrágicos en el 18% de los pacientes tratados con sunitinib, en comparación con el 17% de los pacientes que recibieron placebo. De los pacientes con CCRM no tratado previamente que recibieron sunitinib, un 39% tuvo acontecimientos hemorrágicos en comparación con un 11% de los pacientes que recibieron interferón alfa (IFN-a).

Diecisiete (4,5%) pacientes en tratamiento con sunitinib frente a 5 pacientes (1,7%) que recibieron IFN-a presentaron acontecimientos hemorrágicos de grado 3 o superiores. De los pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib para el CCRM resistente a citoquinas, un 26% presentaron hemorragias. Se notificaron acontecimientos hemorrágicos, excluyendo epistaxis, en el 21,7% de los pacientes que recibieron sunitinib en el estudio Fase 3 de pNET en comparación con el 9,85% de los pacientes que recibieron placebo.

En los ensayos clínicos, se notificó hemorragia tumoral en aproximadamente el 2% de los pacientes con GIST.

Trastornos del sistema inmunológico

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema.

Trastornos endocrinos

Se notificó hipotiroidismo como una reacción adversa en 7 pacientes (4%) que recibieron sunitinib a lo largo de los 2 estudios de CCRM resistente a citoquinas; y en 61 pacientes (16%) del grupo sunitinib y en 3 pacientes (<1%) del grupo de IFN-a en el estudio de CCRM no tratado previamente. Adicionalmente, se notificaron elevaciones de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en 4 pacientes (2%) con CCRM resistente a citoquinas. En total, en el 7% de la población con CCRM hubo evidencia clínica o analítica de hipotiroidismo durante el tratamiento. El hipotiroidismo adquirido se observó en el 6,2% de los pacientes con GIST del grupo de sunitinib frente al 1% grupo de placebo. En el estudio Fase 3 de pNET, se notificó hipotiroidismo en 6 pacientes (7,2%) que recibieron sunitinib y en 1 paciente (1,2%) tratado con placebo.

En dos estudios en pacientes con cáncer de mama se monitorizó la función tiroidea de manera prospectiva; Sutent no está aprobado para su uso en el cáncer de mama. En uno de los estudios se notificó hipotiroidismo en 15 (13,6%) pacientes tratados con sunitinib y en 3 (2,9%) pacientes tratados conforme a la práctica médica habitual. Se notificó un aumento de la TSH en sangre en 1 (0,9%) paciente tratado con sunitinib y en ninguno de los pacientes tratados conforme a la práctica médica habitual. No se notificó hipertiroidismo en ninguno de los pacientes tratados con sunitinib pero sí en 1 (1,0%) paciente tratado conforme a la práctica médica habitual. En el otro estudinotificó hipotiroidismo en un total de 31 (13%) pacientes tratados con sunitinib y en 2 (0,8%) tratados con capecitabina. Se notificó un aumento de la TSH en sangre en 12 (5,0%) pacientes tratados con sunitinib y en ninguno de los pacientes tratados con capecitabina. Se notificó hipertiroidismo en 4 (1,7%) pacientes tratados con sunitinib y en ninguno de los pacientes tratados con capecitabina.

Se notificó disminución de la TSH en sangre en 3 (1,3%) pacientes tratados con sunitinib y en ninguno de los pacientes tratados con capecitabina. Se observó un aumento de T4 en 2 (0,8%) pacientes tratados con sunitinib y en 1 (0,4%) paciente tratado con capecitabina. Se notificó un aumento de T3 en 1 (0,8%) paciente tratado con sunitinib y en ninguno de los pacientes tratados con capecitabina. Todos los acontecimientos tiroideos notificados fueron de grado 1-2.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

En pacientes con pNET se notificó una incidencia más alta de acontecimientos de hipoglucemia en comparación con CCRM y GIST. Sin embargo, la mayoría de estos acontecimientos adversos observados en ensayos clínicos no se consideraron relacionados con el tratamiento en estudio.

Trastornos del sistema nervioso

En los estudios clínicos con sunitinib y en la vigilancia poscomercialización, se han notificado pocos casos (<1%), algunos mortales, de sujetos con convulsiones y evidencia radiológica del SLPR. observado convulsiones en pacientes con o sin evidencia radiológica de metástasis en el cerebro.

Trastornos cardiacos

En los ensayos clínicos, se notificaron disminuciones en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de =20% y por debajo del límite inferior de la normalidad en aproximadamente e2% de los pacientes con GIST tratados con sunitinib, en el 4% de los pacientes con CCRM resistente a citoquinas y en el 2% de los pacientes con GIST tratados con placebo. No parece que estas disminuciones en la FEVI hayan sido progresivas y, en bastantes ocasiones, mejoraron durante la continuación del tratamiento. En el estudio de CCRM no tratado previamente, el 27% de los pacientes tratados con sunitinib y el 15% de los tratados con IFN-a tuvieron unos valores de FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad. A 2 pacientes (<1%) que recibieron sunitinib se les diagnosticó insuficiencia cardiaca congestiva (ICC).

En pacientes con GIST, se notificó ‘insuficiencia cardiaca’, ‘insuficiencia cardiaca congestiva’ o ‘insuficiencia ventricular izquierda’ en el 1,2% de los pacientes tratados con sunitinib y en el 1% de los pacientes tratados con placebo. En el estudio pivotal Fase 3 de GIST (N = 312), se notificaron reacciones cardiacas mortales relacionadas con el tratamiento en el 1% de los pacientes de cada grupo de estudio (es decir, tanto en el grupo de sunitinib como en el grupo de placebo). En un estudio Fase 2 en pacientes con CCRM resistente a citoquinas, el 0,9% de los pacientes experimentaron infarto de miocardio mortal relacionado con el tratamiento, y en el estudio Fase 3 en pacientes con CCRM que no habían recibido tratamiento previo, el 0,6% de los pacientes del grupo de IFN-a y el 0% de los pacientes del grupo de sunitinib presentaron acontecimientos cardiacos mortales. En el estudio Fase 3 de pNET, 1 paciente (1%) que recibió sunitinib experimentó una insuficiencia cardiaca mortal relacionada con el tratamiento.

Trastornos vasculares

Hipertensión

La hipertensión fue una reacción adversa muy frecuente notificada en los ensayos clínicos.

En aproximadamente el 2,7% de los pacientes que experimentaron hipertensión se redujo la dosis de sunitinib o su administración se suspendió temporalmente. No se interrumpió el tratamiento con sunitinib de forma permanente en ninguno de estos pacientes. En el 4,7% de los pacientes con tumores sólidos se notificó hipertensión grave (>200 mmHg sistólica o 110 mmHg diastólica). Se notificó hipertensión en aproximadamente el 33,9% de los pacientes que recibieron sunitinib para el CCRM no tratado previamente frente al 3,6% de los pacientes que recibieron IFN-a. Se notificó hipertensión grave en el 12% de los pacientes sin tratamiento previo que recibieron sunitinib y en <1% de los pacientes con IFNa. Se notificó hipertensión en el 26,5% de los pacientes que recibieron sunitinib en un estudio Fase 3 de pNET, en comparación con el 4,9% de los pacientes que recibieron placebo. Se notificó hipertensión grave en el 10% de los pacientes con pNET del grupo de sunitinib y en el 3% de los pacientes del grupo de placebo.

Acontecimientos tromboembólicos venosos

Se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos relacionados con el tratamiento en aproximadamente el 1,0% de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib en los ensayos clínicos, incluyendo GIST y CCR.

Siete pacientes (3%) del grupo de sunitinib y ninguno del grupo de placebo en el estudio Fase 3 de GIST experimentaron acontecimientos tromboembólicos venosos; 5 de los 7 sufrieron trombosis venosa profunda (TVP) de grado 3, y 2 de grado 1 o 2. Cuatro de estos 7 pacientes con GIST discontinuaron el tratamiento tras la primera observación de TVP.

Trece pacientes (3%) en tratamiento con sunitinib en el estudio Fase 3 de CCRM no tratado previamente y 4 pacientes (2%) en los 2 estudios de CCRM resistente a citoquinas notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos. Nueve de estos pacientes sufrieron embolismos pulmonares; 1 de grado 2 y 8 de grado 4. Ocho de estos pacientes tuvieron TVP; 1 de grado 1, 2 de grado 2, 4 de grado 3 y 1 de grado 4. Uno de los pacientes con embolismo pulmonar del estudio de CCRM resistente a citoquinas interrumpió la dosis.

En los pacientes con CCRM no tratado previamente que recibieron IFNa, hubo 6 (2%) acontecimientos tromboembólicos venosos; 1 paciente (<1%) experimentó una TVP de grado 3 y 5 pacientes (1%) sufrieron embolismos pulmonares, todos de grado 4.

En el estudio Fase 3 de pNET se notificaron acontecimientos tromboembólicos venosos en 1 (1,2%) paciente del grupo de sunitinib y en 5 (6,1%) pacientes del grupo de placebo. Dos de los pacientes que recibieron placebo presentaron TVP, 1 de grado 2 y el otro de grado 3.

No se notificó ningún caso con un desenlace mortal en los estudios para registro de GIST, CCRM y pNET. Se han observado casos con desenlace mortal en la vigilancia poscomercialización.

Se observaron casos de embolismo pulmonar en aproximadamente el 3,1% de los pacientes con GIST y en aproximadamente el 1,2% de los pacientes con CCRM, que recibieron sunitinib en los estudios Fase 3.

No se notificó ningún embolismo pulmonar en pacientes con pNET que recibieron sunitinib en el estudio Fase 3. Se han observado casos raros con desenlace mortal en la vigilancia poscomercialización.

Los pacientes que presentaron embolismo pulmonar en los 12 meses previos fueron excluidos de los ensayos clínicos de sunitinib. En los pacientes que recibieron sunitinib en los estudios de registro Fase 3, se notificaron acontecimientos pulmonares (es decir, disnea, derrame pleural, embolismo pulmonar o edema pulmonar) en aproximadamente el

17,8% de los pacientes con GIST, en aproximadamente el 26,7% de los pacientes con CCRM y en el 12% de los pacientes con pNET.

Aproximadamente el 22,2% de pacientes con tumores sólidos, incluyendo GIST y CCRM, que recibieron sunitinib en los ensayos clínicos experimentaron acontecimientos pulmonares.

Trastornos gastrointestinales

Se han observado con poca frecuencia (<1%) casos de pancreatitis en pacientes que recibían sunitinib para GIST o CCRM. No se ha notificado pancreatitis relacionada con el tratamiento en el estudio Fase 3 de pNET.

Se ha notificado hemorragia gastrointestinal mortal en el 0,98% de los pacientes que recibieron placebo en el ensayo Fase 3 de GIST.

Trastornos hepatobiliares

Se ha notificado disfunción hepática que puede incluir anomalías en las pruebas de función hepática, hepatitis o insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han notificado casos de pioderma gangrenoso, generalmente reversible tras el cese del tratamiento con sunitinib.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiolisis, algunos con insuficiencia renal aguda. El tratamiento de pacientes con signos o síntomas de toxicidad muscular debe hacerse de acuerdo a la práctica médica habitual.

Se han notificado casos de formación de fístulas algunas veces asociados con necrosis y regresión del tumor, en algunos casos con desenlace mortal.

Se han notificado casos de ONM en pacientes tratados con Sutent, la mayor parte de los cuales ocurrieron en pacientes que tenían factores de riesgo identificados para la ONM, en particular, la exposición a bifosfonatos por vía intravenosa y/o antecedentes de enfermedad dental con necesidad de procedimientos dentales invasivos.

Exploraciones complementarias

Los datos de ensayos preclínicos (in vitro e in vivo), a dosis más altas que la dosis recomendada en humanos, indican que sunitinib puede inhibir el proceso de repolarización del potencial de acción cardiaco (p. ej., prolongación del intervalo QT).

Se han notificado incrementos en el intervalo QTc por encima de 500 mseg en un 0,5% y cambios con respecto a los niveles basales por encima de 60 mseg en un 1,1% de los 450 pacientes con tumores sólidos; ambos parámetros se consideran cambios potencialmente significativos. A aproximadamente el doble de la concentración terapéutica, se ha observado que sunitinib prolonga el intervalo QTcF (intervalo QT corregido según Fridericia).

Se estudió la prolongación del intervalo QTc en un ensayo con 24 pacientes, de edades comprendidas entre 20 y 87 años, con tumores avanzados. Los resultados de este estudio demostraron que sunitinib tenía un efecto en el intervalo QTc (definido como el cambio medio ajustado a placebo de >10 mseg con un límite superior del intervalo de confianza [IC] del 90% >15 mseg) a una concentración terapéutica (día 3) utilizando el método de corrección del primer día, y a una concentración superior a la terapéutica (día 9) utilizando ambos métodos de corrección inicial. Ningún paciente tuvo un intervalo de QTc >500 mseg.

Aunque el día 3 se observó un efecto en el intervalo QTcF 24 horas después de la administración de la dosis (es decir, a la concentración plasmática esperada tras la administración de la dosis inicial recomendada de 50 mg) aplicando el método de corrección del primer día, la importancia clínica de este hallazgo no está clara.

Utilizando una serie completa de evaluaciones del ECG a tiempos mayores o iguales de exposición terapéutica, se observó que ninguno de los pacientes en el grupo por intención de tratar (ITT) o evaluable desarrolló prolongaciones del intervalo QTc consideradas como “graves” (es decir, de grado 3 o superior según los criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos [CTCAE] versión 3.0).

A concentraciones plasmáticas terapéuticas, el cambio medio máximo del intervalo QTcF (corrección de Fridericia) con respecto al nivel basal fue de 9 mseg (IC del 90%: 15,1 mseg).

A aproximadamente el doble de la concentración terapéutica, el cambio máximo del intervalo QTcF con respecto al nivel basal fue de 15,4 mseg (IC del 90%: 22,4 mseg). Tras administrar moxifloxacino como control positivo (400 mg), se observó un cambio medio máximo del intervalo QTcF de 5,6 mseg con respecto al nivel basal. Ningún individuo experimentó un incremento en el intervalo QTc mayor de grado 2 (CTCAE versión 3.0)

Seguridad a largo plazo en CCRM

La seguridad a largo plazo de sunitinib en pacientes con CCRM se analizó a través de 9 estudios clínicos completados y llevados a cabo en el tratamiento en primera línea de 5.739 pacientes resistentes a bevacizumab y a citoquinas, de los cuales 807 (14%) estuvieron en tratamiento desde = 2 años hasta 6 años. En los 807 pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib a largo plazo, la mayoría de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento se produjeron inicialmente entre los primeros 6 meses y 1 año, y se mantuvieron estables o su frecuencia disminuyó con el tiempo, con la excepción del hipotiroidismo, que aumentó de manera gradual con el tiempo, apareciendo casos nuevos a lo largo del periodo de 6 años. El tratamiento prolongado con sunitinib no se relacionó con nuevos tipos de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.

Población pediátrica

El perfil de seguridad de sunitinib procede de un estudio Fase 1 de escalado de dosis, un estudio Fase 2 abierto, un estudio Fase 1/2 de un solo brazo y de publicaciones, tal y como se explica a continuación.

Se realizó un estudio Fase 1 de escalado de dosis con sunitinib oral en 35 pacientes, incluidos 30 pacientes pediátricos (de 3 a 17 años de edad) y 5 pacientes adultos jóvenes (de 18 a 21 años de edad) con tumores sólidos refractarios, la mayoría de los cuales tenían un diagnóstico primario de tumor cerebral. Todos los participantes del estudio experimentaron reacciones adversas; la mayor parte de éstas fueron graves (grado de toxicidad =3) e incluyeron cardiotoxicidad. Las reacciones adversas más frecuentes fueron toxicidad gastrointestinal, neutropenia, fatiga y aumento de la ALT.

El riesgo de reacciones adversas cardiacas pareció ser mayor en los pacientes pediátricos tratados previamente con radiación cardiaca o antraciclinas en comparación con aquellos pacientes pediátricos sin exposición previa. La dosis máxima tolerada (DMT) se estableció en estos pacientes pediátricos sin tratamiento previo con antraciclinas o radiación cardiaca.

Se realizó un estudio Fase 2 abierto en 29 pacientes, incluidos 27 pacientes pediátricos (de 3 a 16 años de edad) y 2 pacientes adultos jóvenes (de 18 a 19 años de edad) con glioma de alto grado (GAG) recurrente/progresivo/refractario o ependimoma. No hubo reacciones adversas de grado 5 en ninguno de los grupos. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentes (= 10%) fueron disminución del recuento de neutrófilos (6 [20,7%] pacientes) y hemorragia intracraneal (3 [10,3%] pacientes).

Se realizó un estudio Fase 1/2 de un solo brazo en 6 pacientes pediátricos (de 13 a 16 años de edad) con GIST avanzado no resecable. Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, náuseas, disminución del recuento de glóbulos blancos, neutropenia y cefalea, cada una de ellas en 3 pacientes (50,0%), principalmente con una gravedad de grado 1 o 2. Cuatro de cada 6 pacientes (66,7%) experimentaron acontecimientos adversos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento (hipofosfatemia, neutropenia y trombocitopenia de grado 3 en 1 paciente y neutropenia de grado 4 en 1 paciente). No se notificaron reacciones adversas graves (RAG) ni reacciones adversas de grado 5 en este estudio. Tanto en el estudio clínico como en las publicaciones, el perfil de seguridad estuvo en consonancia con el perfil de seguridad conocido en adultos.

Interacciones:

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de sunitinib

Efecto de los inhibidores del CYP3A4

En voluntarios sanos, la administración concomitante de una única dosis de sunitinib con el potente inhibidor de CYP3A4, ketoconazol, ocasionó un aumento del 49% y del 51% en los valores de concentración máxima (Cmax) y del área bajo la curva (AUC0-∞) del combinado [sunitinib+metabolito principal], respectivamente.

La administración de sunitinib con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, zumo de pomelo) puede aumentar las concentraciones de sunitinib.

Por tanto, se debe evitar la combinación con inhibidores del CYP3A4 o considerar la elección de una medicación concomitante alternativa que tenga nulo o mínimo potencial para inhibir el CYP3A4.

Si esto no es posible, puede que sea necesario reducir la dosis de Sutent hasta un mínimo de 37,5 mg al día en el caso de GIST y CCRM o de 25 mg al día para pNET, basándose en la cuidadosa monitorización de la tolerabilidad.

Efecto de los inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (PRCM)

Se dispone de datos clínicos limitados sobre la interacción entre sunitinib y los inhibidores de la PRCM y no se puede excluir la posibilidad de una interacción entre sunitinib y otros inhibidores de la PRCM.

Medicamentos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sunitinib

Efecto de los inductores del CYP3A4

En voluntarios sanos, la administración concomitante de una única dosis de sunitinib con el inductor del CYP3A4, rifampicina, ocasionó una disminución del 23% y del 46% en los valores de Cmax y AUC0-∞, del combinado [sunitinib + metabolito principal], respectivamente. La administración de sunitinib con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o plantas medicinales conteniendo Hierba de San Juan/Hypericum perforatum) puede reducir las concentraciones de sunitinib. Por tanto, se debe evitar la combinación con inductores del CYP3A4 o considerar la elección de una medicación concomitante alternativa que tenga nulo o mínimo potencial inductor del CYP3A4. Si esto no es posible, puede que sea necesario aumentar la dosis de Sutent con incrementos de 12,5 mg (hasta 87,5 mg al día en el caso de GIST y CCRM o de 62,5 mg al día para pNET), basándose en una cuidadosa monitorización de la tolerabilidad.

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario:

El tratamiento con Sunitinib debe ser iniciado por un médico con experiencia en la administración de agentes anticancerosos.

Posología

En el caso de GIST y CCRM, la dosis recomendada de Sunitinib es de 50 mg por vía oral una vez al día, durante un periodo de 4 semanas consecutivas, seguido por un periodo de 2 semanas de descanso (régimen 4/2) para completar un ciclo de 6 semanas.

En el caso de pNET, la dosis recomendada de Sunitinib es de 37,5 mg por vía oral una vez al día, sin periodo de descanso programado.

Ajustes de dosis

Seguridad y tolerabilidad

En el caso de GIST y CCRM, se pueden aplicar modificaciones de la dosis con variaciones de 12,5 mg en base a la seguridad y la tolerabilidad individual. La dosis diaria no debe exceder de 75 mg ni estar por debajo de 25 mg.

En el caso de pNET, se pueden aplicar modificaciones de la dosis con variaciones de 12,5 mg en base a la seguridad y la tolerabilidad individual. La dosis máxima administrada en el estudio Fase 3 de pNET fue de 50 mg al día.

Puede ser necesario interrumpir la administración según la seguridad y la tolerabilidad individual.

Inhibidores/inductores del CYP3A4

La administración concomitante de sunitinib con inductores potentes del CYP3A4 como rifampicina, debe evitarse. Si esto no es posible, puede que sea necesario aumentar las dosis de sunitinib en tramos de 12,5 mg (hasta 87,5 mg al día en el caso de GIST y CCRM o de 62,5 mg al día para pNET) basándose en una cuidadosa monitorización de la tolerabilidad.

La administración concomitante de sunitinib con inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketoconazol, debe evitarse. Si esto no es posible, puede que sea necesario reducir las dosis de sunitinib hasta un mínimo de 37,5 mg al día en el caso de GIST y CCRM o de 25 mg al día para pNET, basándose en una cuidadosa monitorización de la tolerabilidad.

Se debe considerar la elección de un medicamento alternativo para administración concomitante que no tenga o con un potencial mínimo para inducir o inhibir el CYP3A4.

Poblaciones especiales

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Sunitinib en pacientes por debajo de 18 años de edad.

Pacientes de edad avanzada Aproximadamente un tercio de los pacientes en los estudios clínicos que recibieron sunitinib tenían 65 o más años de edad. No se observaron diferencias significativas ni en seguridad ni en eficacia entre los pacientes más jóvenes y los más mayores.

Insuficiencia hepática No es necesario realizar un ajuste de dosis inicial cuando se administra sunitinib a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child- Pugh Clases A y B). Sunitinib no ha sido estudiado en sujetos con alteración hepática severa (Child-Pugh Clase C) y por lo tanto, no se puede recomendar su uso en pacientes con alteración hepática severa.

Insuficiencia renal No es necesario realizar ajuste de la dosis inicial cuando se administra sunitinib a pacientes con insuficiencia renal (leve-grave) o con enfermedad renal terminal en hemodiálisis. Los ajustes de dosis posteriores se deben realizar en función de la seguridad y tolerabilidad individual.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de nuevo producto
Inserto allegado mediante radicado No. 20201223381
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20201223381

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar la respuesta a los requerimientos del acta 14 de 2021, numeral 3.1.7.5 en cuanto a:

Estudio con comidas: • Allegar los resultados para el parámetro AUC 0-inf. • Dado que en el formato de presentación y evaluación de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) el interesado afirma que el producto se comercializa en Austria, Alemania, Chipre, Italia y Reino Unido, se solicita adjuntar CVL o CPP proveniente de alguno de estos países.

La Sala recuerda al interesado que el presente concepto solo aplica solo para la concentración de 50 mg.

3.1.4 Evaluación farmacológica de nueva asociación

3.1.4.1 NAPHACEL OFTENO

Expediente: 20196943 Radicado: 20211020856 / 20211200003 Fecha: 30/09/2021 Interesado: LABORATORIOS SOPHIA DE COLOMBIA LTDA

Composición: Cada mL contiene hipromelosa 5.0mg (0,5%) + clorhidrato de nafazolina 1.0mg (0,1%)

Forma farmacéutica: solución oftálmica

Indicaciones

Naphacel Ofteno® está indicado como vasoconstrictor / descongestivo: para el alivio temporal del enrojecimiento debido a irritación ocular menor, protección contra mayor irritación y alivio temporal del ardor e irritación debido a resequedad ocular.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a la nafazolina, a la hipromelosa y/o a cualquier componente de la fórmula. La nafazolina está contraindicada en individuos susceptibles que pueden presentar un ataque agudo de glaucoma de ángulo cerrado o estrecho secundario a midriasis. Este producto se contraindica en niños, y en mujeres embarazadas o en lactancia.

Precauciones y advertencias

Naphacel Ofteno® deberá usarse con precaución en pacientes que presenten hipertensión arterial, anormalidades cardiovasculares, hiperglucemia (diabetes mellitus), hipertiroidismo, infecciones oculares y heridas oculares.

Para las personas que utilizan lentes de contacto se recomienda quitárselos antes de la aplicación y después de 10 a 15 minutos colocarlos nuevamente.

La formulación de Naphacel Ofteno® contiene cloruro de benzalconio. Este componente puede producir irritación ocular y puede decolorar los lentes de contacto blandos.

Este medicamento, por contener cloruro de benzalconio como excipiente, puede decolorar las lentes de contacto blandas. Estas deberán quitarse antes de la aplicación de las gotas y no volverán a ponerse hasta pasados 15 minutos después del uso de Naphacel Ofteno®.

Esta formulación puede ocasionar irritación y ardor transitorios ocasionales.

Para evitar contaminación, no toque ni ponga en contacto la punta del dispensador con cualquier superficie.

Población pediátrica La seguridad y eficacia en niños menores de 12 años no ha sido establecida. La aplicación en los niños puede causar sedación, o alteraciones más graves como depresión del sistema nervioso central, coma, e hipotermia.

Población geriátrica No existen riesgos identificados que puedan ocurrir en estos pacientes al usar Naphacel Ofteno®.

Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria Naphacel Ofteno® puede producir midriasis transitoria, visión borrosa transitoria, u otros trastornos visuales que pueden afectar la habilidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Si hay presencia de midriasis o si la visión se vuelve borrosa después de la aplicación, el paciente debe esperar hasta que la visión aclare antes de conducir vehículos o usar maquinaria.

Reacciones adversas

La nafazolina puede causar ardor transitorio después de su aplicación y midriasis en sujetos hipersensibles. La midriasis puede precipitar un ataque agudo de glaucoma de ángulo cerrado o estrecho. Además, su uso prolongado puede producir efecto de rebote en la hiperemia.

La dosis excesiva y el uso prolongado pueden aumentar la irritación conjuntival y producir efectos adversos sistémicos. En pacientes ancianos puede causar liberación de gránulos pigmentarios, presumiblemente del iris.

Puede ocasionar náuseas, dolor de cabeza y vértigo.

Interacciones Naphacel Ofteno® aplicado tópicamente no se conoce que produzca interacciones medicamentosas.

Vía de administración: Tópica Oftálmica.

Dosificación y grupo etario

Dosis y vía de administración: Dosis: El médico debe indicar la posología y el tiempo de tratamiento adecuado para su caso en particular. Sin embargo, la dosis recomendada es: Aplicar 1 o 2 gotas de Naphacel Ofteno® en el fondo de saco conjuntival inferior 3 a 4 veces al día, para aliviar los síntomas.

Condición de venta:

Solicitud: El interesado presenta la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021011165 emitido mediante Acta 10 de 2021 SEM

3.1.4.1. con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la Nueva asociación
Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado 20211200003

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 10 de (2021), numeral 3.1.4.1., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la nueva asociación y nueva concentracion del producto de la referencia con las siguientes modificaciones: La indicación debe quedar así “… vasoconstrictor / descongestivo: para el alivio temporal del enrojecimiento debido a irritación ocular menor”.

En dosificación debe incluir: • Adultos: 1-2 gotas en cada ojo, 2 o 4 veces al día (sin pasar de 4 veces al día.

No aplicar por más de 72 horas En advertencias debe incluir: • Pacientes de edad avanzada: Se recomienda precaución en mayores de 65 años, en particular los que padezcan enfermedades cardiovasculares graves, como arritmias e hipertensión, ya que la absorción del principio activo puede exacerbar estas condiciones.

Composición: Cada mL contiene hipromelosa 5.0mg (0,5%) + clorhidrato de nafazolina 1.0mg (0,1%)

Forma farmacéutica: solución oftálmica

Indicaciones

Naphacel Ofteno® está indicado como vasoconstrictor / descongestivo: para el alivio temporal del enrojecimiento debido a irritación ocular menor.

Contraindicaciones

Precauciones y advertencias

Para las personas que utilizan lentes de contacto se recomienda quitárselos antes de la aplicación y después de 10 a 15 minutos colocarlos nuevamente.

La formulación de Naphacel Ofteno® contiene cloruro de benzalconio. Este componente puede producir irritación ocular y puede decolorar los lentes de contacto blandos.

Para evitar contaminación, no toque ni ponga en contacto la punta del dispensador con cualquier superficie.

Pacientes de edad avanzada: Se recomienda precaución en mayores de 65 años, en particular los que padezcan enfermedades cardiovasculares graves, como arritmias e hipertensión, ya que la absorción del principio activo puede exacerbar estas condiciones.

Reacciones adversas

Puede ocasionar náuseas, dolor de cabeza y vértigo.

Interacciones Naphacel Ofteno® aplicado tópicamente no se conoce que produzca interacciones medicamentosas.

Vía de administración: Tópica Oftálmica.

Dosificación y grupo etario

Adultos: 1-2 gotas en cada ojo, 2 o 4 veces al día (sin pasar de 4 veces al día. No aplicar por más de 72 horas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 11.3.13.0.N30

Adicionalmente, la Sala recomienda al interesado ajustar el inserto al presente concepto.

3.1.4.2. ACETATO DE NORETINDRONA 1 mg + ETINILESTRADIOL 20 mcg

Expediente: 20151670 **Radicado:**20181195046 / 20191041909 / 20201056486 / 20201056482 / 20201211433 / 20221023900 Fecha: 12/11/2020 Interesado: Procaps S.A.

Composición: Cada cápsula contiene Acetato de noretindrona 1 mg + etinilestradiol 20 mcg

Forma farmacéutica: Cápsula blanda

Indicaciones: Anticonceptivo oral

Contraindicaciones Está contraindicado en mujeres que se sepa que tienen las siguientes condiciones: Un alto riesgo de enfermedades trombóticas arteriales o venosas. Los ejemplos incluyen mujeres que son conocidas por: • Fumar, si tienen más de 35 años. • Tienen trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, ahora o en el pasado. • Tiene hipercoagulopatías heredadas o adquiridas. • Tiene enfermedad cerebrovascular. • Tiene enfermedad arterial coronaria. • Tiene enfermedades del corazón trombogénicas valvulares o trombogénicas (por ejemplo, endocarditis bacteriana subaguda con valvulopatía o fibrilación auricular). • Tenga hipertensión no controlada. • Tenga diabetes mellitus con enfermedad vascular. • Tenga dolores de cabeza con síntomas neurológicos focales o tenga migrañas con aura.

Mujeres mayores de 35 años con migrañas. • Tumores hepáticos, enfermedad benigna o maligna o hepática. • Sangrado uterino anormal no diagnosticado. • Embarazo, porque no hay motivo para usar AOC durante el embarazo. • Cáncer de mama u otro cáncer sensible a estrógeno o progestina, ahora o en el pasado.

Uso de combinaciones de medicamentos contra la hepatitis C que contienen ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, con dasabuvir o sin este, debido a la posibilidad de elevaciones de ALT.

Precauciones y Advertencias

Trastornos trombóticos y otros problemas vasculares

Suspenda su uso: Si ocurre un evento trombótico arterial o evento tromboembólico venoso (TEV).

Si hay pérdida de visión inexplicable, proptosis, diplopía, papiledema o lesiones vasculares retinianas. Evalúe la trombosis venosa de la retina inmediatamente.

Si es posible, suspenda Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg al menos 4 semanas antes y durante 2 semanas después de una cirugía mayor u otras cirugías que se sabe que tienen un riesgo elevado de TEV y durante la siguiente inmovilización prolongada.

Comience Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg no antes de las 4 semanas después del parto, en mujeres que no estén amamantando. El riesgo de TEV posparto disminuye después de la tercera semana posparto, mientras que el riesgo de ovulación aumenta después de la tercera semana posparto.

El uso de ACO aumenta el riesgo de TEV. Sin embargo, el embarazo aumenta el riesgo de TEV tanto o más que el uso de ACO. El riesgo de TEV en mujeres que usan ACO es de 3 a 9 casos por 10,000 años- mujer. El riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso de un ACO y al reiniciar la anticoncepción oral después de un descanso de 4 semanas o más. El riesgo de enfermedad tromboembólica debido a los ACO desaparece gradualmente después de suspender el uso de ACO.

El uso de ACO también aumenta el riesgo de trombosis arteriales, como apoplejías e infartos de miocardio, especialmente en mujeres con otros factores de riesgo para estos eventos. Se ha demostrado que los ACO aumentan los riesgos relativos y atribuibles de los eventos cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares trombóticos y hemorrágicos).

Este riesgo aumenta con la edad, particularmente en mujeres mayores de 35 años que fuman.

Use los ACO con precaución en mujeres con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Enfermedad hepática Alteración de la función hepática: No use Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg en mujeres con enfermedad hepática, como hepatitis viral aguda o cirrosis hepática grave (descompensada). Las alteraciones agudas o crónicas de la función hepática pueden requerir la interrupción del uso de ACO hasta que los marcadores de la función hepática vuelvan a la normalidad y se haya excluido la causalidad de los ACO. Suspender Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg si desarrolla ictericia.

Tumores del hígado Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg está contraindicado en mujeres con tumores hepáticos benignos y malignos. Los adenomas hepáticos están asociados con el uso de ACO. Una estimación del riesgo atribuible es de 3,3 casos por cada 100.000 usuarios de ACO. La ruptura de los adenomas hepáticos puede causar la muerte por hemorragia intraabdominal.

Los estudios han demostrado un mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en usuarios de ACO a largo plazo (> 8 años). Sin embargo, el riesgo de cánceres de hígado en los usuarios de AOC es menos de un caso por cada millón de usuarios.

Riesgo de elevación de la enzima hepática con tratamiento concomitante de hepatitis C Durante los ensayos clínicos con el régimen combinado de Hepatitis C que contiene ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, con o sin dasabuvir, las elevaciones de ALT superiores a 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN), incluyendo algunos casos mayores de 20 veces el LSN, fueron significativamente más frecuente en mujeres que usan medicamentos que contienen etinilestradiol, como los ACO. Suspender Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg antes de comenzar la terapia con el régimen de combinación de medicamentos ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, con o sin dasabuvir.

Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg puede reiniciarse aproximadamente 2 semanas después de completar el tratamiento con el régimen de combinación de medicamentos contra la Hepatitis C.

Presión arterial alta Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg está contraindicado en mujeres con hipertensión no controlada o hipertensión con enfermedad vascular. Para las mujeres con hipertensión bien controlada, controle la presión arterial y suspenda Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg si la presión arterial aumenta significativamente.

Se ha informado un aumento en la presión sanguínea en mujeres que toman ACO, y este aumento es más probable en mujeres mayores con una duración de uso prolongada. La incidencia de hipertensión aumenta con concentraciones crecientes de progestina.

Enfermedad de la vesícula biliar Los estudios sugieren un pequeño aumento del riesgo relativo de desarrollar enfermedad de la vesícula biliar entre los usuarios de ACO. El uso de ACO puede empeorar la enfermedad de la vesícula biliar existente. Un historial de colestasis relacionada con ACO predice un aumento del riesgo con el posterior uso de ACO. Las mujeres con antecedentes de colestasis relacionada con el embarazo pueden estar en mayor riesgo de colestasis relacionada con ACO.

Carbohidratos y efectos metabólicos de lípidos Controle cuidadosamente a las mujeres prediabéticas y diabéticas que toman Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg. Los ACO pueden disminuir la tolerancia a la glucosa. Considere un método anticonceptivo alternativo para mujeres con dislipidemias no controladas. Una pequeña proporción de mujeres tendrá cambios adversos de lípidos mientras toman ACO.

Las mujeres con hipertrigliceridemia, o antecedentes familiares de las mismas, pueden tener un mayor riesgo de pancreatitis cuando usan ACO.

Cefalea Si una mujer que toma Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg desarrolla nuevas cefaleas que son recurrentes, persistentes o graves, evalúe la causa y descontinúe Acetato de noretindrona 1mg + Etinilestradiol 20 mcg si está indicado.

Considerar la interrupción de Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg en el caso de aumento de la frecuencia o gravedad de la migraña durante el uso de ACO (que puede ser prodrómica de un evento cerebrovascular).

Irregularidades sangrantes y amenorrea Sangrado y manchas no programadas: A veces, en pacientes con ACO, se producen hemorragias y manchas no programadas (intracíclicas), especialmente durante los primeros tres meses de uso. Si el sangrado persiste u ocurre después de ciclos previamente regulares, verifique si hay causas tales como embarazo o malignidad. Si se excluyen la patología y el embarazo, las irregularidades hemorrágicas pueden resolverse con el tiempo o con un cambio en un producto anticonceptivo diferente.

Amenorrea y Oligomenorrea Las mujeres que usan Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg pueden experimentar ausencia de hemorragia por deprivación, incluso si no están embarazadas.

Algunas mujeres pueden experimentar amenorrea u oligomenorrea después de la interrupción de los AOC, especialmente cuando tal condición era preexistente.

Si el sangrado programado (extracción) no ocurre, considere la posibilidad de un embarazo.

Si el paciente no cumplió con el programa de dosificación prescrito (omitió una o más tabletas activas o comenzó a tomarlas un día después de lo que debería), considere la posibilidad de embarazo en el momento del primer período omitido y tome las medidas de diagnóstico adecuadas. Si el paciente se ha adherido al régimen prescrito y falta dos períodos consecutivos, descarte el embarazo.

Uso antes o durante el embarazo temprano Numerosos estudios epidemiológicos han revelado que no existe un mayor riesgo de defectos de nacimiento en mujeres que han usado anticonceptivos orales antes del embarazo. Los estudios tampoco sugieren un efecto teratogénico, particularmente en lo que se refiere a anomalías cardíacas y defectos de reducción de extremidades, cuando los anticonceptivos orales se toman inadvertidamente durante el embarazo temprano.

Suspender el uso de Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg si se confirma el embarazo.

La administración de ACO para inducir hemorragia por deprivación no se debe utilizar como prueba para el embarazo.

Depresión Observe cuidadosamente a las mujeres con antecedentes de depresión y suspenda Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg si la depresión vuelve a ser grave.

Carcinoma de la mama y el cuello uterino Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg está contraindicado en mujeres que actualmente tienen o han tenido cáncer de seno porque el cáncer de mama es hormonalmente sensible. Existe evidencia sustancial de que los ACO no aumentan la incidencia de cáncer de mama. Aunque algunos estudios anteriores han sugerido que los ACO pueden aumentar la incidencia de cáncer de mama, estudios más recientes no han confirmado tales hallazgos. Algunos estudios sugieren que los ACO están asociados con un aumento en el riesgo de cáncer cervical o neoplasia intraepitelial. Sin embargo, existe controversia sobre hasta qué punto estos hallazgos pueden deberse a diferencias en el comportamiento sexual y otros factores.

Efecto en la unión de globulinas: El componente estrogénico de los ACO puede aumentar las concentraciones séricas de globulina fijadora de tiroxina, globulina transportadora de hormonas sexuales y globulina fijadora de cortisol. Puede ser necesario aumentar la dosis de reemplazo de hormona tiroidea o cortisol.

Monitoreo: Una mujer que está tomando ACO debe tener una visita anual con su proveedor de atención médica para un control de la presión arterial y para otros cuidados de la salud indicados.

Angioedema hereditario: En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema.

Cloasma: El cloasma puede ocurrir ocasionalmente, especialmente en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras toman Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas comúnmente reportadas por los usuarios de COC son: • Sangrado uterino irregular • Náusea • Sensibilidad mamaria • Cefalea.

Experiencia en ensayos clínicos:

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos presentados en esta sección provienen de un ensayo clínico realizado con un régimen de 24 días de acetato de noretindrona 1 mg / etinilestradiol 0,020 mg comprimidos.

Acetato de noretindrona 1mg + Etinilestradiol 20mcg es bioequivalente a estos comprimidos de acetato de noretindrona / etinilestradiol.

Reacciones adversas frecuentes (≥ 2% de todos los sujetos) Las reacciones adversas más comunes informadas por al menos 2% de las 743 mujeres que usaron tabletas de acetato de noretindrona / etinilestradiol fueron las siguientes, en orden decreciente de incidencia: cefalea (6.3%) , candidiasis vaginal (6.1%), náuseas (4.6%), cólicos menstruales (4.4%), sensibilidad mamaria (3.4%), vaginitis bacteriana (3.1%), frotis cervical anormal (3.1%), acné (2.7%), oscilaciones en el estado de ánimo (2.2%) y ganancia de peso (2.0%).

Reacciones adversas que conducen a suspender el estudio: Entre las 743 mujeres que usaron tabletas de acetato de noretindrona/etinilestradiol, 46 mujeres (6,2%) se retiraron debido a un evento adverso. Los eventos adversos que ocurrieron en 3 o más sujetos que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron, en orden decreciente: sangrado anormal o irregular (1.3%), náuseas (0.8%), cólicos menstruales (0.5%) y aumento de la presión arterial (0.4%).

Experiencia posterior a la comercialización Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de un régimen de acetato de noretindrona 1 mg / etinilestradiol 0,020 mg comprimidos. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o evaluar una relación causal con la exposición al fármaco.

• Trastornos cutáneos y subcutáneos: alopecia, erupción cutánea (generalizada y alérgica), prurito, decoloración de la piel. • Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos, dolor abdominal. • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: mialgia. • Trastornos oculares: visión borrosa, discapacidad visual, adelgazamiento de la córnea, cambio en la curvatura corneal (abrupta). • Infecciones e infestaciones: infección por hongos, infección vaginal. • Investigaciones: cambio de peso o apetito (aumento o disminución), fatiga, malestar, edema periférico, aumento de la presión arterial. • Trastornos del sistema nervioso: dolor de cabeza, mareos, migraña, pérdida del conocimiento. • Trastornos psiquiátricos: cambios de humor, depresión, insomnio, ansiedad, ideación suicida, ataque de pánico, cambios en la libido. • Trastornos renales y urinarios: síndrome similar a la cistitis. • Sistema reproductivo y trastornos mamarios: cambios en los senos (sensibilidad, dolor, agrandamiento y secreción), síndrome premenstrual, dismenorrea. • Cardiovascular: dolor de pecho, palpitaciones, taquicardia, infarto de miocardio.

Interacciones

Consulte la etiqueta del medicamento usado simultáneamente para obtener más información sobre las interacciones con los ACO o la posibilidad de alteraciones enzimáticas.

Efectos de otras drogas en anticonceptivos orales combinados Sustancias que disminuyen la eficacia de los ACO: Los medicamentos o productos herbales que inducen ciertas enzimas, incluido el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), pueden disminuir la efectividad de los ACO o aumentar el sangrado intermenstrual. Algunos medicamentos o productos herbales que pueden disminuir la efectividad de los anticonceptivos hormonales incluyen fenitoína, barbitúricos, carbamazepina, bosentán, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, rifampicina, topiramato y productos que contienen hierba de San Juan. Las interacciones entre los anticonceptivos orales y otros medicamentos pueden provocar hemorragia intercurrente y / o falla anticonceptiva. Aconseje a las mujeres que utilicen un método anticonceptivo alternativo o un método de respaldo cuando se usan inductores enzimáticos con ACO y que continúen con la anticoncepción de respaldo durante 28 días después de descontinuar el inductor de la enzima para garantizar la confiabilidad anticonceptiva.

Sustancias que aumentan las concentraciones plasmáticas de ACO: la administración conjunta de atorvastatina y ciertos AOC que contienen etinilestradiol aumentan los valores de AUC para el etinilestradiol en aproximadamente un 20%. El ácido ascórbico y el paracetamol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol, posiblemente por inhibición de la conjugación. Los inhibidores de CYP3A4 como itraconazol o ketoconazol pueden aumentar las concentraciones de la hormona en plasma.

Inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) / virus de la hepatitis C (VHC) e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos: Se han observado cambios significativos (aumento o disminución) en las concentraciones plasmáticas de estrógeno y progestina en algunos casos de administración conjunta con VIH / Inhibidores de la proteasa HCV o con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos.

Antibióticos: ha habido informes de embarazo mientras se toman anticonceptivos hormonales y antibióticos, pero los estudios clínicos farmacocinéticos no han demostrado efectos consistentes de los antibióticos en las concentraciones plasmáticas de esteroides sintéticos.

Efectos de los anticonceptivos orales combinados en otras drogas Los ACO que contienen etinilestradiol pueden inhibir el metabolismo de otros compuestos.

Se ha demostrado que los ACO disminuyen significativamente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina, probablemente debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede reducir el control de las convulsiones; por lo tanto, pueden ser necesarios ajustes de dosis de lamotrigina.

Las mujeres en terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden necesitar mayores dosis de hormona tiroidea porque la concentración sérica de globulina fijadora de tiroides aumenta con el uso de ACO.

Uso concomitante con la terapia combinada de VHC: elevación de la enzima hepática No coadministre Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg con combinaciones de medicamentos contra el VHC que contengan ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, con dasabuvir o sin este, debido a la posibilidad de elevaciones de ALT.

Interferencia con pruebas de laboratorio El uso de esteroides anticonceptivos puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, como factores de coagulación, lípidos, tolerancia a la glucosa y proteínas de unión.

Vía de administración: oral

Dosificación y grupo etario:

Para lograr la máxima efectividad anticonceptiva, Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg debe tomarse exactamente como se indica. Indique a los pacientes que tomen una cápsula por vía oral a la misma hora todos los días. Las cápsulas deben tomarse en el orden indicado en el blíster. Las cápsulas no se deben omitir ni tomar a intervalos que excedan las 24 horas. Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg puede administrarse independientemente de las comidas.

Cómo comenzar Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg Indique a la paciente que comience a tomar Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg el primer día de su período menstrual (día 1 de inicio) o el primer domingo después del inicio de su período menstrual (domingo de inicio).

Día 1 de inicio Durante el primer ciclo de uso de Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg, indique a la paciente que tome una cápsula rosada diariamente, comenzando el primer día (1) de su ciclo menstrual (el primer día de la menstruación es el primer día). Debe tomar una cápsula rosada diariamente durante 24 días consecutivos, seguida de una cápsula de color granate al día los días 25 a 28. Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg debe tomarse en el orden indicado en el paquete a la misma hora todos los días. Indique a la paciente que use un anticonceptivo no hormonal como respaldo durante los primeros 7 días si comienza a tomar Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg un día que no sea el primer día de su ciclo menstrual. Debe considerarse la posibilidad de la ovulación y la concepción antes del inicio de la medicación.

Sunday Start Durante el primer ciclo de uso de Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg, solicite a la paciente que tome una cápsula rosa todos los días, comenzando el primer domingo después del comienzo de su período menstrual. Deberá tomar una cápsula de cápsulas rosa diariamente durante 24 días consecutivos, seguida de una cápsula de color granate al día los días 25 a 28. Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg debe tomarse en el orden indicado en el paquete a la misma hora todos los días. Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg no debe considerarse efectivo como anticonceptivo hasta después de los primeros 7 días consecutivos de administración del producto. Indique al paciente que use un anticonceptivo no hormonal como respaldo durante los primeros 7 días. Debe considerarse la posibilidad de la ovulación y la concepción antes del inicio de la medicación.

La paciente debe comenzar su próximo y todos los regímenes subsecuentes de 28 días de Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg en el mismo día de la semana en que comenzó su primer régimen, siguiendo el mismo programa. Debería comenzar a tomar sus cápsulas rosadas al día siguiente después de la ingestión de la última cápsula de color granate, independientemente de si se ha producido o no un período menstrual. Cada vez que se inicia un ciclo posterior de Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg después del día posterior a la administración de la última cápsula marrón, la paciente debe usar otro método anticonceptivo hasta que haya tomado una cápsula rosada por día durante 7 días consecutivos.

Para las mujeres posparto que no amamantan o después de un aborto en el segundo trimestre, inicie Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg no antes de las 4 semanas después del parto debido al mayor riesgo de tromboembolismo. Si la paciente comienza Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg después del parto y aún no ha tenido un período, evalúe un posible embarazo e indíquele que use un método anticonceptivo adicional hasta que haya tomado Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg durante 7 días consecutivos.

Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg puede iniciarse inmediatamente después de un aborto o aborto espontáneo en el primer trimestre; si el paciente comienza Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg inmediatamente, no se necesitan medidas anticonceptivas adicionales.

Cambio de otro método hormonal de anticoncepción

Si el paciente está cambiando de un método hormonal combinado como:

• Otra píldora • Anillo vaginal • Parche

Indíquele que tome la primera cápsula rosa el día en que habría tomado su próxima píldora de ACO. No debe continuar tomando la tableta de su paquete anticonceptivo anterior, y no debe omitir ningún día entre los paquetes. Si no tiene una hemorragia por deprivación, descarte el embarazo antes de comenzar con Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg.

Si anteriormente utilizó un anillo vaginal o un parche transdérmico, debería comenzar a usar Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg el día en que reanudó el producto anterior.

Si el paciente está cambiando de un método solo de progestina como: • Píldora de progestágeno solo • Implante • Sistema intrauterino • inyección

Ella puede cambiar cualquier día de una píldora solo de progestina; dígale que tome la primera cápsula rosada el día en que habría tomado su siguiente píldora de progestina sola.

Ella debe usar un método anticonceptivo no hormonal durante 7 días consecutivos.

Si se cambia de un implante o una inyección, inicie la primera cápsula rosada el día en que venía su próxima inyección o el día de la extracción del implante.

Si se cambia de un DIU, según el momento de la extracción, puede ser necesaria una anticoncepción de respaldo.

Asesoramiento en caso de alteraciones gastrointestinales

Si el paciente vomita o tiene diarrea (entre 3 y 4 horas después de tomar una cápsula rosada), debe seguir las instrucciones de la sección " Qué hacer si olvidó las cápsulas” .

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora conceptuar sobre el recurso de reposición frente a la Resolución No. 2020037921 de noviembre 05 de 2020, en el sentido de modificar el artículo primero con respecto a la información farmacológica, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación
Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Evaluación farmacológica de la nueva concentración

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora encuentra que el interesado se acoge al concepto de la Sala en cuanto a retirar el fumarato ferroso de las tabletas sin contenido hormonal y recomienda aprobar el producto con la siguiente información:

Composición: Cada cápsula contiene Acetato de noretindrona 1 mg + etinilestradiol 20 mcg

Forma farmacéutica: Cápsula blanda

Indicaciones: Anticonceptivo oral

• Tenga dolores de cabeza con síntomas neurológicos focales o tenga migrañas con aura.

Mujeres mayores de 35 años con migrañas. • Tumores hepáticos, enfermedad benigna o maligna o hepática. • Sangrado uterino anormal no diagnosticado. • Embarazo, porque no hay motivo para usar AOC durante el embarazo. • Cáncer de mama u otro cáncer sensible a estrógeno o progestina, ahora o en el pasado.

Uso de combinaciones de medicamentos contra la hepatitis C que contienen ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, con dasabuvir o sin este, debido a la posibilidad de elevaciones de ALT.

Precauciones y Advertencias

Trastornos trombóticos y otros problemas vasculares

Suspenda su uso: Si ocurre un evento trombótico arterial o evento tromboembólico venoso (TEV).

Si hay pérdida de visión inexplicable, proptosis, diplopía, papiledema o lesiones vasculares retinianas. Evalúe la trombosis venosa de la retina inmediatamente.

Use los ACO con precaución en mujeres con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Suspender Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg si desarrolla ictericia.

Suspender Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg antes de comenzar la terapia con el régimen de combinación de medicamentos ombitasvir / paritaprevir / ritonavir, con o sin dasabuvir. Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg puede reiniciarse aproximadamente 2 semanas después de completar el tratamiento con el régimen de combinación de medicamentos contra la Hepatitis C.

Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg si la presión arterial aumenta significativamente.

Las mujeres con antecedentes de colestasis relacionada con el embarazo pueden estar en mayor riesgo de colestasis relacionada con ACO.

Las mujeres con hipertrigliceridemia, o antecedentes familiares de las mismas, pueden tener un mayor riesgo de pancreatitis cuando usan ACO.

Si el sangrado persiste u ocurre después de ciclos previamente regulares, verifique si hay causas tales como embarazo o malignidad. Si se excluyen la patología y el embarazo, las irregularidades hemorrágicas pueden resolverse con el tiempo o con un cambio en un producto anticonceptivo diferente.

Amenorrea y Oligomenorrea Las mujeres que usan Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg pueden experimentar ausencia de hemorragia por deprivación, incluso si no están embarazadas.

Algunas mujeres pueden experimentar amenorrea u oligomenorrea después de la interrupción de los AOC, especialmente cuando tal condición era preexistente.

Si el sangrado programado (extracción) no ocurre, considere la posibilidad de un embarazo. Si el paciente no cumplió con el programa de dosificación prescrito (omitió una o más tabletas activas o comenzó a tomarlas un día después de lo que debería), considere la posibilidad de embarazo en el momento del primer período omitido y tome las medidas de diagnóstico adecuadas. Si el paciente se ha adherido al régimen prescrito y falta dos períodos consecutivos, descarte el embarazo.

La administración de ACO para inducir hemorragia por deprivación no se debe utilizar como prueba para el embarazo.

Depresión Observe cuidadosamente a las mujeres con antecedentes de depresión y suspenda Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg si la depresión vuelve a ser grave.

Monitoreo: Una mujer que está tomando ACO debe tener una visita anual con su proveedor de atención médica para un control de la presión arterial y para otros cuidados de la salud indicados.

Angioedema hereditario: En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas comúnmente reportadas por los usuarios de COC son: • Sangrado uterino irregular • Náusea • Sensibilidad mamaria • Cefalea.

Experiencia en ensayos clínicos:

Los datos presentados en esta sección provienen de un ensayo clínico realizado con un régimen de 24 días de acetato de noretindrona 1 mg / etinilestradiol 0,020 mg comprimidos. Acetato de noretindrona 1mg + Etinilestradiol 20mcg es bioequivalente a estos comprimidos de acetato de noretindrona / etinilestradiol.

• Trastornos vasculares: trombosis / embolia (arteria coronaria, pulmonar, cerebral, vena profunda). • Trastornos hepatobiliares: colelitiasis, colecistitis, adenoma hepático, hemangioma de hígado. • Trastornos del sistema inmunitario: reacción de hipersensibilidad. • Trastornos cutáneos y subcutáneos: alopecia, erupción cutánea (generalizada y alérgica), prurito, decoloración de la piel. • Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos, dolor abdominal. • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: mialgia. • Trastornos oculares: visión borrosa, discapacidad visual, adelgazamiento de la córnea, cambio en la curvatura corneal (abrupta). • Infecciones e infestaciones: infección por hongos, infección vaginal. • Investigaciones: cambio de peso o apetito (aumento o disminución), fatiga, malestar, edema periférico, aumento de la presión arterial. • Trastornos del sistema nervioso: dolor de cabeza, mareos, migraña, pérdida del conocimiento. • Trastornos psiquiátricos: cambios de humor, depresión, insomnio, ansiedad, ideación suicida, ataque de pánico, cambios en la libido. • Trastornos renales y urinarios: síndrome similar a la cistitis. • Sistema reproductivo y trastornos mamarios: cambios en los senos (sensibilidad, dolor, agrandamiento y secreción), síndrome premenstrual, dismenorrea. • Cardiovascular: dolor de pecho, palpitaciones, taquicardia, infarto de miocardio.

Interacciones

Consulte la etiqueta del medicamento usado simultáneamente para obtener más información sobre las interacciones con los ACO o la posibilidad de alteraciones enzimáticas.

Algunos medicamentos o productos herbales que pueden disminuir la efectividad de los anticonceptivos hormonales incluyen fenitoína, barbitúricos, carbamazepina, bosentán, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, rifampicina, topiramato y productos que contienen hierba de San Juan. Las interacciones entre los anticonceptivos orales y otros medicamentos pueden provocar hemorragia intercurrente y / o falla anticonceptiva. Aconseje a las mujeres que utilicen un método anticonceptivo alternativo o un método de respaldo cuando se usan inductores enzimáticos con ACO y que continúen con la anticoncepción de respaldo durante 28 días después de descontinuar el inductor de la enzima para garantizar la confiabilidad anticonceptiva.

Efectos de los anticonceptivos orales combinados en otras drogas Los ACO que contienen etinilestradiol pueden inhibir el metabolismo de otros compuestos. Se ha demostrado que los ACO disminuyen significativamente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina, probablemente debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede reducir el control de las convulsiones; por lo tanto, pueden ser necesarios ajustes de dosis de lamotrigina.

Vía de administración: oral

Dosificación y grupo etario:

Para lograr la máxima efectividad anticonceptiva, Acetato de noretindrona 1 mg

Etinilestradiol 20 mcg debe tomarse exactamente como se indica. Indique a los pacientes que tomen una cápsula por vía oral a la misma hora todos los días. Las cápsulas deben tomarse en el orden indicado en el blíster. Las cápsulas no se deben omitir ni tomar a intervalos que excedan las 24 horas. Acetato de noretindrona 1 mg
Etinilestradiol 20 mcg puede administrarse independientemente de las comidas.

Deberá tomar una cápsula de cápsulas rosa diariamente durante 24 días consecutivos, seguida de una cápsula de color granate al día los días 25 a 28. Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg debe tomarse en el orden indicado en el paquete a la misma hora todos los días. Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg no debe considerarse efectivo como anticonceptivo hasta después de los primeros 7 días consecutivos de administración del producto. Indique al paciente que use un anticonceptivo no hormonal como respaldo durante los primeros 7 días. Debe considerarse la posibilidad de la ovulación y la concepción antes del inicio de la medicación.

Cambio de otro método hormonal de anticoncepción

Si el paciente está cambiando de un método hormonal combinado como:

• Otra píldora • Anillo vaginal

• Parche

Si anteriormente utilizó un anillo vaginal o un parche transdérmico, debería comenzar a usar Acetato de noretindrona 1 mg + Etinilestradiol 20 mcg el día en que reanudó el producto anterior.

Si el paciente está cambiando de un método solo de progestina como: • Píldora de progestágeno solo • Implante • Sistema intrauterino • inyección

Ella puede cambiar cualquier día de una píldora solo de progestina; dígale que tome la primera cápsula rosada el día en que habría tomado su siguiente píldora de progestina sola. Ella debe usar un método anticonceptivo no hormonal durante 7 días consecutivos.

Si se cambia de un implante o una inyección, inicie la primera cápsula rosada el día en que venía su próxima inyección o el día de la extracción del implante.

Si se cambia de un DIU, según el momento de la extracción, puede ser necesaria una anticoncepción de respaldo.

Asesoramiento en caso de alteraciones gastrointestinales Si el paciente vomita o tiene diarrea (entre 3 y 4 horas después de tomar una cápsula rosada), debe seguir las instrucciones de la sección " Qué hacer si olvidó las cápsulas” .

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 9.1.2.0.N10

La Sala ratifica que no existe justificación farmacológica o farmacéutica para la presencia de sales de hierro en las presentaciones de anticonceptivos hormonales orales.

3.1.5 Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica

3.1.5.1 EREMFAT® - RIFAMPICINA 600 MG POLVO LIOFILIZADO PARA RECONSTITUIR A SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN INTRAVENOSA

Expediente: 20210334 Radicado: 20211177897 Fecha: 03/09/2021 Interesado: GPC PHARMA S.A.S

Composición: Cada vial con 626,4 mg de polvo liofilizado contiene: 616.4 mg de Rifampicina sódica (equivalente a 600 mg de Rifampicina) 10.0 mg de Ascorbato de Sodio (como estabilizador).

Forma farmacéutica: polvo liofilizado para reconstituir a solución para infusión intravenosa

Indicaciones

Indicado en el tratamiento de infecciones causadas por gérmenes susceptibles a la Rifampicina.

EREMFAT I.V. 600 mg está indicado en adultos, adolescentes y niños para el tratamiento de infecciones causadas por gérmenes susceptibles a la rifampicina.

EREMFAT I.V. 600 mg está indicado en pacientes que no pueden tolerar la vía oral, por ejemplo, pacientes posquirúrgicos con alteraciones del estado de conciencia o con alteraciones en la absorción intestinal.

Tuberculosis: EREMFAT I.V. 600 mg, en combinación con otros fármacos antimicobacterianos, está indicado para el tratamiento de las diferentes formas de tuberculosis.

Otras infecciones: EREMFAT I.V. 600 mg, es útil para el tratamiento de infecciones por otros gérmenes sensibles como brucelosis e infecciones serias por Staphylococcus spp.

Para prevenir la emergencia de cepas resistentes, EREMFAT I.V. 600 mg debe usarse en combinación con otros antibacterianos apropiados.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la rifampicina, insuficiencia hepática, embarazo, uso concomitante con medicamentos hepatotóxicas.

Precauciones y Advertencias

Úsese bajo estricta vigilancia médica y cuando exista real necesidad de su administración. Adminístrese con precaución durante el embarazo, pacientes ancianos desnutridos y en niños de corta edad; puede ocasionarse una coloración rojiza en la orina, secreción lacrimal y la expectoración.

La monoterapia con rifampicina provoca el rápido desarrollo de resistencia (resistencia en un solo paso) en micobacterias y otros patógenos (ver sección 5.1). Para prevenir el desarrollo y la propagación de cepas bacterianas con resistencia a la rifampicina, la rifampicina siempre debe combinarse con al menos otro antibiótico/agente quimioterapéutico.

Uso concomitante de rifampicina con otros medicamentos (ver sección 4.5): Debido a la inducción del sistema de metabolización del fármaco, la rifampicina puede influir en el metabolismo de los medicamentos administrados conjuntamente. También existe una posible influencia en el metabolismo de la rifampicina por los medicamentos administrados conjuntamente.

Al inicio, pero también al finalizar la terapia con rifampicina, puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes, especialmente aquellos con un índice terapéutico estrecho, dependiendo del efecto de la rifampicina en su metabolismo (ver sección 4.5).

Inhibidores de la proteasa El tratamiento concomitante de rifampicina con inhibidores de proteasa (tanto en forma de agentes únicos como combinaciones fijas, ver sección 4.3) puede, debido a la inducción del citocromo P450 por rifampicina, conducir a una reducción en las concentraciones plasmáticas y, por lo tanto, el AUC de los inhibidores de proteasa, lo que resulta en fracaso de la terapia antirretroviral. Al mismo tiempo, el potencial de hepatotoxicidad aumenta para las sustancias individuales y sus combinaciones (ver sección 4.5).

Inhibidores No nucleósidos de la transcriptasa Inversa (INNTIs) Nevirapina No se recomienda el tratamiento concomitante de rifampicina con nevirapina, ya que son pocos los datos clínicos disponibles con respecto al ajuste de dosis de nevirapina en el tratamiento concomitante con rifampicina. Si se produce una infección tuberculosa en pacientes tratados con nevirapina, se debe considerar un régimen de tratamiento con rifabutina (ver también la sección 4.5).

Etravirina No se recomienda el uso concomitante de rifampicina con etravirina. No hay suficientes datos disponibles, ya que el uso de etravirina solo está aprobado en combinación con inhibidores de la proteasa potenciados, cuyo uso concomitante con rifampicina está contraindicado (ver también la sección 4.5).

Inhibidores nucleósidos de la Transcriptasa Inversa (INTI)

El uso concomitante con INTI no se ha estudiado para cada sustancia activa, ya que generalmente no se esperan interacciones en vista de las propiedades farmacocinéticas de los INTI (ver sección 4.5).

Abacavir Para el uso concomitante con abacavir (eliminación por UDP-glucuronosiltransferasa), se ha demostrado una ligera disminución en los niveles plasmáticos de abacavir, pero se desconoce la consecuencia clínica (ver sección 4.5).

Antagonistas del receptor 5 de quimiocina

Maraviroc Para maraviroc, el único representante de esta clase, se debe hacer un ajuste de dosis apropiado cuando se usa concomitantemente rifampicina (ver sección 4.5).

Inhibidores de la integrasa Raltegravir El uso concomitante de rifampicina y raltegravir reduce los niveles plasmáticos de raltegravir, lo que resulta en una disminución de la actividad antiviral. Por lo tanto, se requiere un aumento de la dosis de raltegravir (ver sección 4.5).

Paracetamol En el caso de la administración concomitante de rifampicina y paracetamol, el daño hepático puede ser causado por dosis normalmente inofensivas de paracetamol. Por lo tanto, durante el tratamiento con rifampicina, el paracetamol debe administrarse solo después de una cuidadosa evaluación de riesgo-beneficio y con especial precaución (ver sección 4.5).

Vitamina D La rifampicina afecta negativamente el metabolismo de la vitamina D. Los síntomas de la enfermedad ósea son de esperarse solo después de la administración prolongada de rifampicina (> 1 año); en el caso de la administración de suplementos de vitamina D, es necesario controlar los niveles de calcio en suero, los niveles de fosfato en suero y la función renal (ver sección 4.5).

Anticonceptivos: Debido a la interacción entre la rifampicina y el estrógeno/progestógeno, el efecto anticonceptivo de los anticonceptivos hormonales orales se ve afectado. Durante el tratamiento con rifampicina, se deben usar otros métodos anticonceptivos no hormonales (ver sección 4.5).

Hepatotoxicidad, desnutrición, alcoholismo

Durante la terapia con rifampicina, se puede encontrar un aumento en las transaminasas en aproximadamente 5 - 20% de los pacientes tratados. Cuando los niveles de transaminasas permanecen en <100 U/L, los valores pueden volver a la normalidad a pesar de la continuación de la terapia. Si las transaminasas se elevan por encima de 100 U/L, o si hay un aumento de 2 veces en las concentraciones de bilirrubina por encima de los niveles normales con síntomas clínicos asociados, se recomienda la interrupción inmediata de la rifampicina, ya que se han observado casos de distrofia hepática mortal. Después de una interrupción apropiada de la terapia, la nueva administración de rifampicina puede tolerarse una vez más.

En casos leves o crónicos de insuficiencia hepática, la rifampicina debe usarse con especial precaución y solo después de una cuidadosa evaluación de riesgo-beneficio. En pacientes con abuso de alcohol, debido a la posibilidad de daño hepático preexistente, se debe realizar una evaluación cuidadosa de riesgo-beneficio.

En vista de la aparición de ictericia y hepatomegalia en pacientes de edad avanzada y pacientes con daño hepático preexistente, por ejemplo, debido al abuso de alcohol, corren un riesgo particular. En pacientes de edad avanzada y en pacientes desnutridos, se debe realizar una cuidadosa evaluación de riesgo-beneficio antes de iniciar la terapia.

En todos los pacientes, pero especialmente en los grupos de riesgo mencionados, se debe realizar un monitoreo regular de las enzimas hepáticas y la bilirrubina durante el uso de los medicamentos combinados habitualmente con rifampicina, como la isoniazida y la pirazinamida, que se encuentran en los regímenes de tratamiento para la tuberculosis, de modo que el posible daño hepático debido al potencial riesgo hepatotóxico de estos medicamentos se puede detectar a tiempo.

Reacciones de hipersensibilidad: En el caso de reacciones de hipersensibilidad leves, como fiebre, enrojecimiento de la piel, prurito o urticaria, puede ser posible un tratamiento adicional después de la interrupción de la terapia y la resolución de los síntomas.

Al inicio de reacciones de hipersensibilidad severas como la trombocitopenia, que también puede manifestarse como epistaxis, púrpura, anemia hemolítica, disnea, ataques de asma, shock e insuficiencia renal, o en el caso de reacciones cutáneas alérgicas graves con desprendimiento ampolloso de la piel (necrólisis epidérmica tóxica / síndrome de Lyell, dermatitis exfoliativa), la rifampicina debe suspenderse de forma inmediata y permanente y deben instituirse los procedimientos de emergencia necesarios. Se han notificado hemorragias cerebrales y muertes en los casos en que el tratamiento con rifampicina se continuó o se reanudó después de la aparición de la púrpura.

Tras la reanudación del tratamiento con rifampicina después de una interrupción corta o prolongada, o durante la terapia intermitente, puede producirse una reacción hiperérgica inmediata con síntomas similares a la gripe (síndrome de la gripe), que puede estar asociada con complicaciones graves como shock o insuficiencia renal.

Síndrome de DRESS (Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos):

Se observaron reacciones de hipersensibilidad sistémica severa, incluidos casos fatales, como el síndrome DRESS (Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos) durante el tratamiento con terapia antituberculosa.

El síndrome gripal se observa casi exclusivamente con el uso intermitente o después de un uso irregular de rifampicina y ocurre con mayor frecuencia cuanto más altas son las dosis individuales y más largo el intervalo de intervención.

Suele aparecer entre 3 y 6 meses después del inicio de la terapia intermitente y se manifiesta con síntomas como dolor de cabeza y debilidad general, fiebre, escalofríos, exantema, náuseas, vómitos, mialgia y artralgia. Los síntomas ocurren de 1 a 2 horas después de la dosis y duran hasta 8 horas, o más en casos individuales. En casi todos los casos, se puede resolver cambiando de la administración intermitente a la administración diaria de rifampicina.

Por estos motivos, la dosis de rifampicina debe ajustarse lentamente al reanudar el tratamiento después de un descanso, al cambiar de la administración intermitente a la diaria y al repetir la terapia. Se debe informar a los pacientes sobre los riesgos de la interrupción injustificada y arbitraria del tratamiento y especialmente, sobre los riesgos de reiniciar el tratamiento sin vigilancia médica.

Rifampicina y Porfiria: La rifampicina tiene un efecto porfirinógeno. Su uso en portadores de genes de porfiria aguda intermitente (PAI), porfiria variegata (PV) o coproporfiria hereditaria (CPH) requiere precauciones especiales. Las reacciones de los pacientes afectados son altamente individuales y obviamente dependen de si el individuo pertenece a alguno de los grupos de riesgo y del grado de activación en las diferentes etapas del proceso de porfiria hepática. El efecto sobre el metabolismo de la porfirina debe controlarse regularmente mediante pruebas de precursores de porfirina y porfirina en la orina. Se debe buscar el consejo de especialistas en porfiria en todos los casos.

Efectos sobre el tracto gastrointestinal: Durante o después de la finalización de la terapia con rifampicina, se puede presentar colitis asociada a antibióticos (enterocolitis pseudomembranosa), que puede poner en peligro la vida. En este caso, según la indicación, se debe considerar la interrupción de la administración de rifampicina y se debe iniciar un tratamiento apropiado (por ejemplo, el uso de antibióticos / quimioterapéuticos orales específicos con eficacia clínica comprobada). Los agentes antiperistálticos están contraindicados.

Por ejemplo, esto puede causar una coloración permanente de color amarillo anaranjado de las lentes de contacto blandas y también puede colorear la ropa.

Monitoreo de la función renal: Se requiere un monitoreo regular de la función renal (por ejemplo, determinación de creatinina sérica), especialmente con el uso prolongado de rifampicina.

Se ha informado de insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial y necrosis tubular durante el tratamiento con rifampicina. Se requiere la interrupción inmediata y permanente del tratamiento en tales casos. En general, la función renal vuelve a la normalidad tras la interrupción de la terapia.

Monitoreo de recuentos sanguíneos: También se debe realizar un monitoreo regular del recuento sanguíneo, ya que pueden ocurrir reacciones adversas a los medicamentos que afectan la sangre y los componentes sanguíneos durante la terapia con rifampicina.

Embarazo y fase postnatal: Si se usa rifampicina durante las últimas semanas de embarazo, puede haber un mayor riesgo de sangrado postnatal en la madre debido a un aumento de la diátesis hemorrágica inducida por el parto, así como en el neonato, debido a un suministro de vitamina K todavía inadecuado y por lo tanto, producción insuficiente de factores de coagulación. Por lo tanto, se requiere un monitoreo regular del recuento sanguíneo, así como la determinación de los parámetros de coagulación. El tratamiento con vitamina K puede estar indicado en tales casos.

Pruebas de laboratorio químico y diagnóstico: Los ensayos microbiológicos de vitamina B12 y ácido fólico no son evaluables.

La rifampicina puede inhibir competitivamente la excreción de bromosulfoftaleína y por lo tanto, dar la impresión de disfunción hepática. Por lo tanto, la prueba de bromosulfoftaleína para evaluar la función hepática excretora no se puede usar durante el tratamiento con rifampicina.

La rifampicina produce resultados falsos positivos en el inmunoensayo para la determinación de opiáceos en la orina.

Medios de contraste: La rifampicina puede retrasar la excreción biliar de los medios de contraste radiológico utilizados para las investigaciones de la vesícula biliar, sin tener ninguna relevancia clínica para la investigación.

Reacciones adversas

La reacción adversa más común al tratamiento con rifampicina corresponde a un cambio en los valores de la función hepática (especialmente un aumento en la actividad de las transaminasas), que generalmente no es clínicamente relevante y regresa con el tratamiento continuado. Sin embargo, en casos muy raros, también puede aparecer la aparición de hepatitis sintomática, que puede tener un desenlace fatal en casos graves.

Otras reacciones adversas comunes al tratamiento con rifampicina son las reacciones de hipersensibilidad y las molestias gastrointestinales.

Debido a la administración parenteral de EREMFAT I.V. 600 mg, puede producirse irritación de las venas en el lugar de la infusión, especialmente con el uso prolongado de la solución para infusión.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Raras (≥1/10000 a <1/1000): Eosinofilia, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica, anemia por hipoprotrombina, anemia hemolítica, coagulopatía intravascular diseminada.

Trastornos del sistema inmunitario: Comunes (≥1/100 a (<1/10): Reacciones de hipersensibilidad leve (fiebre, eritema multiforme, prurito, urticaria).

Raras (≥1/10000 a <1/1000): Reacciones de hipersensibilidad severas, como disnea, ataques similares al asma, edema pulmonar, otros tipos de edema e incluso shock anafiláctico.

Muy raras (<1/10000): Síndrome tipo lupusa, síndrome de gripeb, reacciones alérgicas cutáneas graves, como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y exfoliativa dermatitisc .

Desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)

Desordenes endocrinos Raras (≥1/10000 a <1/1000): Trastornos de la menstruaciónd, crisis de Addison en pacientes con enfermedad de Addison.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Porfiria

Desórdenes psiquiátricos Muy raras (<1/10000): Confusión, psicosis.

Trastornos del sistema nervioso Muy raras (<1/10000): Ataxia, incapacidad para concentrarse, dolor de cabeza, fatiga, mareos, parestesia.

Trastornos oculares

Raras (≥1/10000 a <1/1000): Trastornos visuales, pérdida de visión, neuritis óptica.

Desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Decoloración rojo parduzco del líquido lagrimale

Desórdenes gastrointestinales Comunes (≥1/100 a (<1/10): Pérdida de apetito, dolor gástrico, náuseas, vómitos, meteorismo, diarrea.

Raras (≥1/10000 a <1/1000): Pancreatitis aguda Muy raras (<1/10000): Colitis asociada a antibióticos (enterocolitis pseudomembranosa), diarrea asociada a Clostridium difficile.

Trastornos hepatobiliares Muy comunes (≥1/10): Aumento de la actividad enzimática como SGOT (AST), SGPT (ALT), fosfatasa alcalina, gamma glutamil transpeptidasa.

Poco comunes (≥1/1000 a <1/100): Ictericia, hepatomegaliaf Raras (≥1/10000 a <1/1000): Bilirrubina sérica elevada Muy raras (<1/10000): Hepatitis aguda (posible desenlace mortal en casos graves).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Raras (≥1/10000 a <1/1000): Miopatías Muy raras (<1/10000): Debilidad muscular Trastornos renales y urinarios Raras (≥1/10000 a <1/1000): Insuficiencia renal Muy raras (<1/10000): Falla renal aguda Desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Nefritis intersticial, necrosis tubular.

Embarazo, puerperio y afecciones perinatales Desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Sangrado posnatal en la madre y el recién nacidog

Trastornos vasculares Desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Vasculitis leucocitoclástica

Desordenes generales y condiciones del sitio de administración Desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): Irritación de las venas.

a. con fiebre, debilidad, artralgia, mialgia y aparición de anticuerpos antinucleares. b. en asociación con el uso intermitente o después de un uso irregular de rifampicina síntomas similares al síndrome similar al lupus. c. observado en tratamiento en asociación de rifampicina combinada con otros agente antituberculosos; Las reacciones no pueden atribuirse con certeza a ninguna sustancia activa. d. secundario al efecto sobre el metabolismo de la hormona esteroide por la rifampicina. e. causado por el color intrínseco de la rifampicina e inofensivo. f. principalmente transitoria en la naturaleza. g. cuando se administra durante las últimas semanas de embarazo.

Interacciones

La rifampicina afecta el metabolismo de muchas sustancias activas coadministradas y se discuten varios mecanismos como causa de las interacciones:

La rifampicina induce el sistema citocromo P450 hepático, por lo que el aumento de la formación del complejo isoenzimático CYP3A4 está mediado por el receptor X de pregnano (PXR) y en menor medida, por el receptor constitutivo de androstano (CAR). Una serie de otras isoenzimas CYP también son inducidas por la rifampicina (por ejemplo, CYP2A, CYP2B, CYP2C).
La rifampicina aumenta la UDP-glucuronosiltransferasa 1A, que cataliza la glucuronidación de una serie de sustancias en los riñones y el hígado.
La rifampicina probablemente afecta el transporte de sustancias activas desde la célula, mediada por un efecto sobre la proteína de transporte de la glicoproteína p.

La rifampicina en sí se ve afectada en su metabolismo cuando se administran conjuntamente otras sustancias activas, lo que resulta en un posible aumento o disminución de su biodisponibilidad, con efectos de la eficacia y seguridad del uso de la rifampicina.

Por lo tanto, en cada caso individual, las interacciones con las sustancias administradas, incluidas aquellas para el tratamiento de las comorbilidades y la progresión de enfermedades primarias y concomitantes deben revisarse y controlarse mediante medidas apropiadas en cada caso individual, como el control de drogas, el seguimiento clínico y los controles en equipo. Si es apropiado, puede ser necesario ajustar la dosis de la medicación conjunta. Particularmente, después de completar la administración concomitante de rifampicina, debe considerarse la necesidad de otro ajuste en la dosis de la medicación concomitante.

Debido a la gran cantidad de interacciones y las diversas consecuencias clínicas, la siguiente sección enumera los socios de interacción conocidos que, según el estado actual del conocimiento científico, son de relevancia clínica.

En la columna 1, se enumeran los grupos de sustancias activas y/o sustancias activas/medicamentos relacionados. El subrayado denota sustancias activas afectadas por la rifampicina. Si la sustancia activa afecta a la rifampicina, se separa mediante un guion, que se enumera y subraya en la primera columna de la tabla junto con la sustancia activa que lo afecta. Si en cualquier listado, no se subraya ninguna sustancia activa, esto significa que no hay interacción directa que afecte a una sustancia activa; además, denota que una reacción general (por ejemplo, hepatotoxicidad) o una sustancia endógena se ve afectada por esta interacción.

En la columna 2, se describen los efectos mutuos de los grupos de sustancias activas/ sustancias activas entre sí. ▲: Aumento ▼: Disminución

AUC: área bajo la curva Cmax: concentración máxima de sustancia activa en sangre t1/2: tiempo de vida media En la columna 3, se establece la consecuencia clínica.

Poblaciones Especiales

Dosis para pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con trastornos hepáticos preexistentes, por ejemplo, estado post hepatitis aguda, una prueba positiva de antígeno-anticuerpo para hepatitis B y C o abuso de alcohol, EREMFAT IV 600 mg se puede administrar en dosis normales. Debe considerarse un incremento lento de la dosis, comenzando con 75 mg /día de rifampicina, que aumenta hasta 450 - 600 mg/día (adultos) durante 3 a 7 días. Es necesario monitorear los parámetros de laboratorio relevantes, una o varias veces por semana, en los primeros meses, ya que hay un aumento de riesgo de daño hepático.

Si los niveles de transaminasas séricas antes de la terapia antituberculosa ya son 3 veces más altos que los niveles normales, se debe considerar la terapia con solo uno o dos agentes antituberculosos hepatotóxicos. En casos de insuficiencia hepática grave, EREMFAT I.V. 600 mg está contraindicado.

Dosis para pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, EREMFAT I.V. 600 mg se puede administrar sin ajuste de dosis, siempre que la función hepática sea normal. Esto también se aplica a pacientes en diálisis.

Dosis para pacientes con insuficiencia hepática y renal concomitante: En pacientes con insuficiencia hepática leve (teniendo en cuenta las características individuales adicionales del paciente y la función renal concomitantemente deteriorada, la terapia con rifampicina se puede realizar si se determinan los niveles séricos y se controla de cerca la función hepática. En casos de insuficiencia hepática más grave, la rifampicina está contraindicada independientemente de la función renal.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y grupo etario

Para terapia, seguir las siguientes dosis basadas en el peso corporal para administración una vez al día:

La experiencia clínica de uso parenteral de EREMFAT I.V. 600 mg en adultos es amplia, pero limitada en niños Sin embargo, no hay razón para creer que EREMFAT I.V. 600 mg sería menos tolerado en niños que en adultos.

Niños < 3 meses No se pueden dar recomendaciones de dosificación para lactantes menores de 3 meses debido a datos insuficientes sobre el principio activo rifampicina.

Terapia intermitente para tuberculosis.

Se recomienda que los medicamentos para el tratamiento de la tuberculosis se administren diariamente durante todo el período de tratamiento, ya que este enfoque garantiza la máxima seguridad terapéutica.

La terapia intermitente contra la tuberculosis no se recomienda. Si la medicación diaria no se puede administrar por razones convincentes, la terapia intermitente debe administrarse solo en la fase de continuación y solo en pacientes VIH negativos con tuberculosis completamente sensible a los medicamentos y como terapia monitorizada.

Dosis para pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con trastornos hepáticos preexistentes, por ejemplo, estado post hepatitis aguda, una prueba positiva de antígeno-anticuerpo para hepatitis B y C o abuso de alcohol, EREMFAT IV 600 mg se puede administrar en dosis normales. Debe considerarse un incremento lento de la dosis, comenzando con 75 mg/día de rifampicina, que aumenta hasta 450 - 600 mg/día (adultos) durante 3 a 7 días. Es necesario monitorear los parámetros de laboratorio relevantes, una o varias veces por semana, en los primeros meses, ya que hay un aumento de riesgo de daño hepático.

Dosis después de la interrupción del tratamiento: La administración de EREMFAT I.V. 600 mg después de la interrupción de la terapia debe reanudarse gradualmente en el contexto del tratamiento diario de la tuberculosis. Los adultos reciben 75 mg el primer día, con aumentos sucesivos de hasta 450 a 600 mg durante 3 a 7 días.

Para obtener información sobre los riesgos al reanudar el tratamiento con rifampicina (síndrome de la gripe).

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica
Información para Prescribir Versión 01 allegada mediante radicado 20211177897

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda:

• Aceptar la nueva forma farmacéutica y concentración propuesta para el producto rifampicina e incluir en la norma farmacológica 4.1.1.1.N10 • Las indicaciones del producto deben quedar así:

Tuberculosis en todas sus formas y localizaciones, cuando la situación clínica (pérdida de consciencia, intervención quirúrgica, alteración de la absorción gastrointestinal, etc.) o las condiciones de tolerancia gástrica del paciente no permitan o no aconsejen la administración oral del fármaco.
En las infecciones no tuberculosas puede usarse, excepcionalmente, rifampicina 600 mg IV para solución para perfusión únicamente en el medio hospitalario y previa confirmación etiológica precisa y realización del oportuno antibiograma, en las causadas por estafilococos (S. aureus, S. epidermidis, cepas polirresistentes) y por enterococos (S. faecalis, S. faecium), y cuando no fuera oportuno administrar al paciente otros antibióticos o quimioterápicos.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos y que el medicamento se utilice en combinación con otros antibacterianos apropiados con el fin de prevenir la aparición de cepas resistentes.

La Sala recomienda aprobar el producto con la siguiente información: En cuanto a las contraindicaciones, el interesado debe incluir “uso concomitante con medicamentos hepatotóxicos”. (Ver interacciones).

En dosificación, el interesado debe incluir los casos en los que se recomienda la vía IV para este principio activo, como figura en el resumen presentado en el documento 2: • Pacientes con formas graves de la enfermedad (p ej meningitis o sepsis por TB), que no puedan recibir terapia oral. • Pacientes con enfermedades gastrointestinales que generen una disminución en la absorción de fármacos administrados por vía oral: síndromes de malabsorción, TB intestinal (en quienes puede presentarse una disminución en el área funcional absortiva, en especial si es severa). • Pacientes que no tengan habilitada la vía oral por condiciones comórbidas serias, inconsciencia o estados posquirúrgicos. • Pacientes que no estén dispuestos a la toma de medicamentos por vía oral, como consecuencia de alteraciones psiquiátricas.

Adicionalmente, La Sala recomienda aprobar el producto con la siguiente información: Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la rifampicina, insuficiencia hepática, embarazo, uso concomitante con medicamentos hepatotóxicas. (Ver interacciones).

Precauciones y Advertencias

La monoterapia con rifampicina provoca el rápido desarrollo de resistencia (resistencia en un solo paso) en micobacterias y otros patógenos (ver sección 5.1).

Para prevenir el desarrollo y la propagación de cepas bacterianas con resistencia a la rifampicina, la rifampicina siempre debe combinarse con al menos otro antibiótico/agente quimioterapéutico.

También existe una posible influencia en el metabolismo de la rifampicina por los medicamentos administrados conjuntamente.

Inhibidores nucleósidos de la Transcriptasa Inversa (INTI)

Abacavir Para el uso concomitante con abacavir (eliminación por UDPglucuronosiltransferasa), se ha demostrado una ligera disminución en los niveles plasmáticos de abacavir, pero se desconoce la consecuencia clínica (ver sección 4.5).

Antagonistas del receptor 5 de quimiocina

Maraviroc Para maraviroc, el único representante de esta clase, se debe hacer un ajuste de dosis apropiado cuando se usa concomitantemente rifampicina (ver sección 4.5).

Hepatotoxicidad, desnutrición, alcoholismo

En casos leves o crónicos de insuficiencia hepática, la rifampicina debe usarse con especial precaución y solo después de una cuidadosa evaluación de riesgobeneficio. En pacientes con abuso de alcohol, debido a la posibilidad de daño hepático preexistente, se debe realizar una evaluación cuidadosa de riesgo-beneficio.

Síndrome de DRESS (Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos): Se observaron reacciones de hipersensibilidad sistémica severa, incluidos casos fatales, como el síndrome DRESS (Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos) durante el tratamiento con terapia antituberculosa.

En casi todos los casos, se puede resolver cambiando de la administración intermitente a la administración diaria de rifampicina.

Efecto sobre fluidos corporales: La rifampicina tiene un color rojo pardusco intrínseco intenso que, tras la administración del medicamento que contiene este principio activo, produce coloración de los fluidos corporales, como saliva, sudor, lágrimas, orina y heces. Por ejemplo, esto puede causar una coloración permanente de color amarillo anaranjado de las lentes de contacto blandas y también puede colorear la ropa.