COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 17 DE 2021 SESIÓN ORDINARIA 6, 7, 8, 9 y 10 DE SEPTIEMBRE DE 2021

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 8:00 horas se da inicio a la sesión de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, previa verificación del quórum: Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez José Gilberto Orozco Díaz Kervis Asid Rodríguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona Andrey Forero Espinosa Edwin Leonardo Lopez Ortega Guillermo José Pérez Blanco

Invitados: Adriana Magally Monsalve Arias Nicolas Gonzalez Velasquez Sandra Lorena Charris Moreno

Secretario de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Hugo Armando Badillo Arguelles

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 16 de 2021 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1 Medicamentos de síntesis

3.1.1.1 CIDOFOVIR 75 mg/Ml

Expediente: 20170183 Radicado: 20191187744 / 20201070194 / 20201127719 / 20211022064 Fecha: 10/02/2021 Interesado: Strenuus Marketing S.A.S.

Composición:

Cada ml contiene 75 mg de Cidofovir anhidro.

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para perfusión.

Indicaciones:

Cidofovir está indicado para el tratamiento de la retinitis por CMV en adultos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y sin alteración renal. Solo debe utilizarse cuando otros medicamentos se consideren inadecuados.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

La administración de cidofovir está contraindicada en pacientes a los que no se pueda administrar probenecid u otros medicamentos derivados de la sulfonamida.

Cidofovir está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal

La administración concomitante de cidofovir con otros fármacos potencialmente nefrotóxicos está contraindicada.

La inyección intraocular directa de cidofovir está contraindicada; la inyección directa puede asociarse con reducciones significativas en la presión intraocular y con disminución de la visión.

Precauciones y advertencias:

Cidofovir 75 mg/ml concentrado para solución para perfusión ha sido formulado solamente para perfusión intravenosa y no debe administrarse por otros métodos, incluida la inyección intraocular, ni por vía tópica. Cidofovir debe administrarse solamente por perfusión en venas con circulación sanguínea adecuada, que permitan una dilución y una distribución rápida.

No se ha demostrado la seguridad y eficacia de cidofovir en enfermedades distintas de la retinitis por CMV en adultos con SIDA.

Insuficiencia renal/Hemodiálisis

El tratamiento con cidofovir no debe iniciarse en pacientes con valores del aclaramiento de creatinina ≤ 55 ml/min o proteinuria ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl), ya que no se conocen las dosis óptimas de inducción y mantenimiento en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. La eficacia y la seguridad de cidofovir en estas condiciones no han sido establecidas.

La hemodiálisis de alto flujo ha demostrado capacidad para reducir los niveles plasmáticos de cidofovir en un 75% aproximadamente. La fracción de la dosis extraída durante la hemodiálisis es 51,9 ± 11,0%.

Nefrotoxicidad La principal toxicidad limitante de dosis relacionada con la administración de cidofovir es su nefrotoxicidad, que es dosis dependiente. No se ha evaluado la seguridad de cidofovir en pacientes en tratamiento con otros agentes que se sabe que son potencialmente nefrotóxicos (por ejemplo: tenofovir, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, pentamidina intravenosa, adefovir y vancomicina).

Cidofovir no debe administrarse concomitantemente con medicamentos que contienen tenofovir disoproxil fumarato debido al riesgo de síndrome de Fanconi.

Se recomienda suspender el tratamiento con los agentes potencialmente nefrotóxicos al menos 7 días antes de comenzar el tratamiento con cidofovir.

Pacientes tratados con 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg ó 10,0 mg/kg de cidofovir sin probenecid concomitante, desarrollaron evidencia de lesión de células tubulares proximales, incluyendo glucosuria, y reducción del fosfato, del ácido úrico y del bicarbonato séricos, y con elevación de la creatinina sérica. Los signos de nefrotoxicidad fueron parcialmente reversibles en algunos pacientes. El uso concomitante de probenecid es crucial para reducir la pronunciada nefrotoxicidad de cidofovir hasta un grado en el que resulta aceptable el balance beneficio/riesgo de la terapia con cidofovir.

Prevención de la nefrotoxicidad

El tratamiento debe acompañarse de la administración de probenecid oral y de prehidratación intravenosa adecuada con solución salina con cada dosis de cidofovir.

Todos los ensayos clínicos relacionados con la evaluación de la eficacia clínica se han realizado utilizando la administración concomitante de probenecid y cidofovir. Se deben administrar 2 gramos de probenecid 3 horas antes de la dosis de cidofovir y 1 gramo administrado a las 2 y a las 8 horas de completarse la perfusión de 1 hora de cidofovir (hasta un total de 4 gramos).

Para reducir las náuseas y/o vómitos potenciales asociados con la administración de probenecid, se debe aconsejar a los pacientes que consuman alimentos antes de recibir cada dosis de probenecid. Puede ser necesario administrar un antiemético.

En pacientes que desarrollan síntomas alérgicos o de hipersensibilidad al probenecid (por ejemplo, erupción, fiebre, escalofríos y anafilaxis), debe considerarse el uso profiláctico o terapéutico de un antihistamínico apropiado y/o de paracetamol.

La administración de cidofovir está contraindicada en pacientes que no pueden recibir probenecid debido a una hipersensibilidad clínicamente significativa al principio activo o al medicamento o a otros medicamentos que contengan sulfamidas. El uso de cidofovir sin tratamiento concomitante con probenecid no ha sido clínicamente investigado. La desensibilización a probenecid no está recomendada.

Además de probenecid, los pacientes deben recibir un total de un litro de solución salina al 0,9% (normal) por vía intravenosa inmediatamente antes de cada perfusión de cidofovir.

Los pacientes que puedan tolerar la carga adicional de líquidos pueden recibir hasta un total de 2 litros de solución salina al 0,9%, por vía intravenosa, con cada dosis de cidofovir.

El primer litro de solución salina debe administrarse por perfusión durante un período de 1 hora, inmediatamente antes de la perfusión de cidofovir y el segundo litro, si se administra, debe darse durante un período de 1 a 3 horas simultáneamente con la perfusión de cidofovir o comenzando inmediatamente después de ésta.

El tratamiento con cidofovir debe suspenderse y se recomienda hidratación intravenosa si la creatinina sérica aumenta en ≥ 44 micromol/l (≥ 0,5 mg/dl) o si aparece una proteinuria persistente ≥ 2+. En pacientes con ≥ 2+ de proteinuria, se realizará hidratación intravenosa y el análisis deberá ser repetido.

Si después de la hidratación la proteinuria continúa ≥ 2+, el tratamiento con cidofovir debe suspenderse.

La administración continua de cidofovir a pacientes con proteinuria persistente de ≥ 2+ después de la hidratación intravenosa, puede dar lugar a mayor evidencia de lesión tubular proximal, con glucosuria, disminución del fosfato, de ácido úrico y del bicarbonato, así como con aumento de la creatinina sérica.

Puede ser necesaria la interrupción y posiblemente la supresión del tratamiento debido a cambios en la función renal. No se ha evaluado aún el balance beneficio riesgo de la reintroducción de cidofovir en aquellos pacientes que se hayan recuperado de una toxicidad renal asociada a cidofovir.

Monitorización de los pacientes

La proteinuria parece ser un indicador precoz y sensible de la nefrotoxicidad inducida por cidofovir. Se deben determinar los niveles de creatinina sérica y de proteínas en orina en muestras obtenidas en las 24 horas anteriores a la administración de cada dosis de cidofovir.

Antes de administrar cada dosis de cidofovir, se debe determinar la formula leucocitaria.

Alteraciones oculares

Se debe avisar a los pacientes en tratamiento con cidofovir de que deben someterse regularmente a revisiones oftalmológicas de seguimiento por la posible incidencia de uveítis/iritis e hipotonía ocular.

El tratamiento con cidofovir debe interrumpirse en caso de que aparezca uveítis/iritis si no hubiera respuesta al tratamiento con corticosteroides tópicos o si el estado empeorase, o si, después de un tratamiento con éxito, reaparecieran casos de iritis/uveítis.

Reacciones adversas:

La tabla que figura a continuación muestra las reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos o durante el período post-comercialización según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10) y frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), Raros (≥ de 1/10.000 a < 1/1.000); muy raros: (< 1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones notificadas a partir de la experiencia postcomercialización se incluyen en cursiva.

Reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con el uso de cidofovir basadas en los ensayos clínicos y en la experiencia post-comercialización

Sistemas de órganos	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:	Neutropenia
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Dolor de cabeza
Trastornos oculares
Frecuentes:	Iritis, uveítis, hipotonía ocular
Trastornos del oído y del laberinto
No conocidas:	Audición alterada
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes:	Disnea
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Frecuentes: No conocida:	Náusea, vómitos Diarrea Pancreatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes:	Erupción, alopecia.
Trastornos renales y urinarios
Muy Frecuentes: Frecuent es No conocida:	Proteinuria, incremento de la creatinina en sangre. Insuficiencia renal Síndrome adquirido de Fanconi

El hallazgo de glucosuria, proteinuria/aminoaciduria, hipouricemia, hipofosfatemia, y/o hipocaliemia debe conllevar la consideración del síndrome de Fanconi relacionado con cidofovir.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con probenecid en los ensayos clínicos:

Sistemas de órganos	Reacción adversa
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes:	Dolor de cabeza
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Náuseas, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes:	Erupción
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: Frecuentes:	Fiebre Astenia y escalofríos

Interacciones:

Existe el riesgo de que el tratamiento concomitante de cidofovir con medicamentos que contienen tenofovir disoproxil fumarato pueda dar lugar a una interacción farmacodinámica e incrementar el riesgo de síndrome de Fanconi.

Probenecid incrementa el AUC de zidovudina. Como resultado de la toxicidad hematológica inducida por zidovudina, aquellos pacientes que reciban ambos medicamentos deberán ser estrechamente monitorizados.

En caso de administrarse concomitantemente probenecid con otros medicamentos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI), se debe consultar la respectiva información sobre su prescripción para conocer las recomendaciones adecuadas.

Las interacciones de cidofovir/probenecid y los medicamentos antiretrovirales o medicamentos utilizados en infecciones virales crónicas frecuentes en esta población, como hepatitis relacionadas con VHC ó VHB, no han sido investigadas en ensayos clínicos.

Se sabe que probenecid aumenta la exposición a muchas otras sustancias (por ejemplo: paracetamol, aciclovir, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, ácido aminosalicílico, barbitúricos, benzodiazepinas, bumetanida, clofibrato, metotrexato, famotidina, furosemida, agentes antiinflamatorios no esteroideos, teofilina y zidovudina).

Por lo tanto, cuando se prescriben conjuntamente cidofovir/probenecid con otros agentes, es importante que los prescriptores consulten la ficha técnica de probenecid (o una fuente de referencia sobre medicamentos apropiada) y la correspondiente información de los demás medicamentos administrados conjuntamente con el fin de disponer de la información completa tanto de las interacciones con otros medicamentos como de otras características del producto.

Vía de administración: Perfusión intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el manejo de las infecciones por VIH. Antes de cada administración de cidofovir, se deben medir los niveles de creatinina en suero y de proteínas en orina. Cidofovir debe administrarse con probenecid por vía oral y solución salina intravenosa tal y como se describe más adelante.

Posología

Adultos

Tratamiento de inducción. La dosis recomendada de cidofovir es de 5 mg/kg de peso corporal (administrados por perfusión intravenosa a velocidad constante durante 1 hora), una vez por semana durante dos semanas consecutivas.

Tratamiento de mantenimiento.

Dos semanas después de completar el tratamiento de inducción, se administrará la dosis de mantenimiento recomendada para cidofovir que es de 5 mg/kg de peso corporal (administrados por perfusión intravenosa a una velocidad constante durante 1 hora), una vez cada dos semanas.

Se deberá considerar la suspensión del tratamiento de mantenimiento con cidofovir de acuerdo con las recomendaciones locales para el manejo de pacientes con infecciones por VIH.

Pacientes de edad avanzada

No se ha establecido la seguridad y eficacia de cidofovir para el tratamiento de la enfermedad por CMV en pacientes mayores de 60 años. Como los individuos de edad avanzada con frecuencia presentan una función glomerular reducida, se prestará atención especial a la función renal antes y durante la administración de cidofovir.

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal [aclaramiento de creatinina ≤ 55 ml/min o proteinuria ≥ 2+ proteinuria (≥ 100 mg/dl)] es una contraindicación para el uso de cidofovir.

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de cidofovir en pacientes con enfermedad hepática y, por lo tanto, deberá utilizarse con precaución en esta población de pacientes.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de cidofovir en niños menores de 18 años.

No hay datos disponibles. Cidofovir no está recomendado para uso en niños menores de 18 años.

Forma de administración

Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar este medicamento:

Se recomienda tomar las precauciones adecuadas, incluida la utilización de un equipo de seguridad apropiado, para la preparación, administración y eliminación de cidofovir.

La preparación de la solución reconstituida de cidofovir debe realizarse en una cabina de seguridad biológica de flujo laminar.

El personal dedicado a la preparación de la solución reconstituida debe llevar guantes quirúrgicos, gafas de seguridad, y un traje de tipo quirúrgico cerrado por delante con los puños de punto.

Si cidofovir entra en contacto con la piel, lavarse con abundante agua.

Cidofovir 75 mg/ml concentrado para solución para perfusión es solamente para perfusión intravenosa.

No se deben exceder las dosis, frecuencia o velocidad de perfusión recomendadas.

Cidofovir debe diluirse en 100 mililitros de solución salina 0,9% (normal) antes de la administración.

Debe perfundirse vía intravenosa el volumen completo en el paciente a una velocidad constante durante un periodo de 1 hora utilizando una bomba de perfusión estándar.

Para reducir al mínimo la nefrotoxicidad potencial se debe administrar probenecid oral y prehidratarse con solución salina intravenosa con cada perfusión de Cidofovir 75 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

CONCEPTO:

Revisado el recurso de reposición presentado por el interesado, La Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que la argumentación presentada es inadecuada e insuficiente para controvertir los conceptos de las Acta No. 20 de 2020 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.3 y Acta No. 17 de 2019 SEMNNIMB numeral 3.1.1.6., La sala ratifica los conceptos de dichas Actas, teniendo en cuenta que la información allegada no despeja las dudas en lo referente a casuística, calidad metodológica, tiempo de seguimiento, eventos adversos y variables de relevancia clínica como efecto en la agudeza visual que permitan analizar el real balance beneficio riesgo.

3.1.1.2 ORKAMBI

Expediente: 20169654 Radicado: 20191179628 / 20191222712 / 20201092683 / 20201134877 / 20201144517 / 20211102589 Fecha: 26/05/2021 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 200mg de Lumacaftor y 125mg de Ivacaftor Cada tableta recubierta contiene 100mg de Lumacaftor y 125mg de Ivacaftor

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Lumacaftor/ivacaftor está indicado para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) en pacientes de 6 años o más que son homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Pacientes con enfermedad hepática avanzada.

Las anomalías en la función hepática, incluida la enfermedad hepática avanzada, pueden estar presentes en pacientes con FQ. La descompensación de la función hepática, incluida la insuficiencia hepática que conduce a la muerte, se ha reportado en pacientes con FQ con cirrosis preexistente con hipertensión portal que reciben lumacaftor/ivacaftor. Use lumacaftor/ivacaftor con precaución en pacientes con enfermedad hepática avanzada y solo si se espera que los beneficios superen los riesgos. Si lumacaftor/ivacaftor se usa en estos pacientes, se los debe monitorear de cerca después del inicio del tratamiento y la dosis debe reducirse.

Eventos hepatobiliares

Se han notificado elevadas transaminasas en pacientes con FQ, incluidos algunos que recibieron lumacaftor/ivacaftor. En algunos casos, estas elevaciones se han asociado con elevaciones concomitantes en la bilirrubina sérica total.

Debido a que no se puede excluir una asociación con lesión hepática, se recomiendan evaluaciones de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes de iniciar lumacaftor/ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento, y anualmente a partir de entonces. Para los pacientes con un historial de elevaciones de ALT, AST o bilirrubina, se debe considerar una monitorización más frecuente.

En caso de elevación significativa de ALT o AST, con o sin bilirrubina elevada [ALT o AST> 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o ALT o AST> 3 veces el LSN con bilirrubina> 2 veces el LSN], dosificación con lumacaftor/ivacaftor debe suspenderse y las pruebas de laboratorio deben seguirse de cerca hasta que se resuelvan las anomalías.

Después de la resolución de elevaciones de transaminasas, considere los beneficios y riesgos de reanudar la administración de dosis.

Eventos respiratorios

Los eventos respiratorios (por ejemplo, molestias en el pecho, disnea y respiración anormal) se observaron con mayor frecuencia en los pacientes durante el inicio del lumacaftor/ivacaftor en comparación con los que recibieron placebo.

Estos eventos han llevado a la interrupción de la droga y pueden ser graves, particularmente en pacientes con un porcentaje previsto de FEV1 (ppFEV1) <40. La experiencia clínica en pacientes con ppFEV1 <40 es limitada y se recomienda una monitorización adicional de estos pacientes durante el inicio del tratamiento.

Efecto sobre la presión arterial

Se ha observado un aumento de la presión sanguínea en algunos pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. La presión arterial debe controlarse periódicamente en todos los pacientes durante el tratamiento.

Interacciones con medicamentos

Sustratos de CYP3A

Lumacaftor es un fuerte inductor de CYP3A. La administración de lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición sistémica de los medicamentos que son sustratos del CYP3A, disminuyendo así su efecto terapéutico. No se recomienda la administración conjunta con sustratos sensibles de CYP3A o sustratos de CYP3A con un índice terapéutico estrecho.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir sustancialmente la exposición a anticonceptivos hormonales, reduciendo la efectividad. Los anticonceptivos hormonales, incluidos los inyectables, transdérmicos y orales, no deben considerarse como un método anticonceptivo eficaz cuando se administra junto con lumacaftor/ivacaftor.

Inductores potentes de CYP3A

Ivacaftor es un sustrato de las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5. El uso de lumacaftor/ivacaftor con inductores potentes de CYP3A, como la rifampicina, reduce significativamente la exposición al ivacaftor, lo que puede reducir la efectividad terapéutica del lumacaftor/ivacaftor. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta con inductores potentes de CYP3A (p. Ej., Rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]).

Cataratas

Se han notificado casos de opacidades de lentes no congénitas sin impacto en la visión en pacientes pediátricos tratados con lumacaftor/ivacaftor e ivacaftor en monoterapia. Aunque otros factores de riesgo estuvieron presentes en algunos casos (como el uso de corticosteroides y la exposición a la radiación), no se puede excluir un posible riesgo atribuible a ivacaftor. Los exámenes oftalmológicos iniciales y de seguimiento se recomiendan en pacientes pediátricos que inician el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor.

Pacientes después de un trasplante de órgano

Lumacaftor/ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ sometidos a trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes trasplantados.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de lumacaftor/ivacaftor se basa principalmente en los datos combinados de 1108 pacientes con FQ, mayores de 12 años, que son homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR, y que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio en 2 estudios clínicos en Fase 3 de doble-ciego, controlados con placebo, cada uno con 24 semanas de tratamiento (Estudios 1 y 2). Un total de 738 pacientes recibió lumacaftor/ivacaftor (369 pacientes recibieron lumacaftor de 400 mg cada 12 horas en combinación con ivacaftor de 250 mg cada 12 horas y 369 pacientes recibieron lumacaftor de 600 mg cada 24 horas en combinación con ivacaftor de 250 mg cada 12 horas) y 370 pacientes recibieron placebo. De los 1108 pacientes, el 49% eran mujeres y el 99% eran caucásicos.

La proporción de pacientes que discontinuaron prematuramente el fármaco del estudio debido a eventos adversos fue del 4,2% para los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 1,6% para los pacientes tratados con placebo. Los únicos eventos adversos que dieron lugar a la interrupción en al menos el 0,5% de los pacientes que recibieron lumacaftor/ivacaftor fueron aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre (0,5%) y eventos hepatobiliares (0,5%).

Las únicas reacciones adversas graves que ocurrieron en al menos el 0,5% de los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y mayores que el placebo fueron eventos hepatobiliares, incluidos 4 reportados como elevaciones de transaminasas, 2 como hepatitis colestásica y 1 como encefalopatía hepática.

Lista tabulada de reacciones adversas

La Tabla 4 muestra las reacciones adversas que ocurren en ≥5% de los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y con una frecuencia mayor que el placebo en ≥1%.

Tabla 4: Incidencia de reacciones adversas a medicamentos en ≥5% de pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor en 2 estudios clínicos controlados con placebo, fase 3 Reacción adversa (Término preferido) Lumacaftor/ivacaftor N=738† (%) Placebo N=370 (%) Disnea 103 (14,0) 29 (7,8) Diarrea 81 (11,0) 31 (8,4) Náusea 75 (10,2) 28 (7,6) Respiración anormal 72 (9,8) 22 (5,9) Dolor orofaríngeo 68 (9,2) 30 (8,1) Infección del tracto respiratorio superior 61 (8,3) 20 (5,4) Rinitis 46 (6,2) 18 (4,9) Flatulencia 44 (6,0) 11 (3,0) Erupción 41 (5,6) 7 (1,9) Rinorrea 38 (5,1) 15 (4,1) Vómito 37 (5,0) 11 (3,0)

��369 pacientes recibieron lumacaftor de 400 mg cada 12 h en combinación con ivacaftor de 250 mg cada 12 h y 369 pacientes recibieron de 600 mg cada 24 h de lumacaftor en combinación con ivacaftor de 250 mg cada 12 h.

Los datos de seguridad de una extensión de estudio de 96 semanas (Estudio 4) en 1029 pacientes mayores de 12 años que eran homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR, fueron consistentes con los Estudios 1 y 2.

Estudios en pacientes de 6 a 11 años

El perfil de seguridad de un estudio de Fase 3, abierto y multicéntrico de 24 semanas en 58 pacientes de 6 a 11 años con FQ que son homocigotos para la mutación F508del-CFTR (Estudio 5) fue similar al observado en los Estudios 1 y 2.

El perfil de seguridad de un estudio clínico de Fase 3 controlado con placebo de 24 semanas (Estudio 7) en 204 pacientes (103 recibieron lumacaftor de 200 mg/ivacaftor de 250 mg cada 12 horas y 101 recibieron placebo) de 6 a 11 años fue similar a lo que se observó en los estudios 1 y 2. Las reacciones adversas que no figuran en la Tabla 4 y que ocurrieron en ≥5% de los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor con una incidencia ≥3% mayor que el placebo incluyeron: tos productiva (17,5% frente a 5,9%), congestión nasal (16,5% vs 7,9%), dolor de cabeza (12,6% vs 8,9%), dolor abdominal superior (12,6% vs 6,9%), y aumento de esputo (10,7% vs 2,0%).

Los datos de seguridad de un estudio de extensión de 96 semanas en 239 pacientes de 6 años o más que eran homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR (Estudio 9) fueron consistentes con los Estudios 5 y 7.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Eventos Hepatobiliares

Durante los estudios de Fase 3, controlados con placebo, de 24 semanas (Estudios 1 y 2), la incidencia de niveles máximos de transaminasas (ALT o AST) > 8,> 5 y> 3 x LSN fue del

0,8%, 2,0% y 5,2% en los pacientes con lumacaftor/ivacaftor, y 0,5%, 1,9% y 5,1% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas relacionadas con las transaminasas fue del 5,1% y 4,6% en pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y aquellos que recibieron placebo, respectivamente. Siete pacientes que recibieron lumacaftor/ivacaftor tuvieron eventos adversos graves relacionados con el hígado con elevadas transaminasas, incluyendo 3 con elevación concurrente en la bilirrubina total.

Después de la interrupción del lumacaftor/ivacaftor, las pruebas de función hepática volvieron a la referencia o mejoraron sustancialmente en todos los pacientes. Si bien se encontraron etiologías alternativas, no se puede excluir el potencial de daño hepático asociado con lumacaftor/ivacaftor.

Entre los 7 pacientes con cirrosis preexistente y/o hipertensión portal que recibieron lumacaftor/ivacaftor en los estudios controlados con placebo de Fase 3, se observó un empeoramiento de la función hepática con aumento de ALT, AST, bilirrubina y encefalopatía hepática en un paciente. El evento ocurrió dentro de los 5 días posteriores al inicio de la dosificación y se resolvió después de la interrupción del lumacaftor/ivacaftor.

Durante el estudio clínico de Fase 3, abierto, de 24 semanas en 58 pacientes de 6 a 11 años (Estudio 5), la incidencia de niveles máximos de transaminasas (ALT o AST)> 8,> 5 y> 3 x LSN fue del 5,3%, 8,8% y 19,3%. Ningún paciente tenía niveles de bilirrubina total > 2 x ULN. La administración de lumacaftor/ivacaftor se mantuvo o se reanudó exitosamente después de la interrupción en todos los pacientes con elevaciones de transaminasas, excepto en 1 paciente que suspendió el tratamiento de forma permanente.

Durante el estudio clínico de Fase 3 controlado con placebo, de 24 semanas en 204 pacientes de 6 a 11 años (Estudio 7), la incidencia de niveles máximos de transaminasas (ALT o AST)> 8,> 5 y> 3 x LSN fue del 1,0%, 4,9% y 12,6% en los pacientes con lumacaftor/ivacaftor y 2,0%, 3,0% y 7,9% en los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente tenía niveles de bilirrubina total> 2 x ULN. Dos pacientes en el grupo de lumacaftor/ivacaftor y dos pacientes en el grupo de placebo interrumpieron el tratamiento permanentemente debido a elevaciones de transaminasas.

Eventos respiratorios

Durante los estudios de Fase 3, controlados con placebo, de 24 semanas (Estudios 1 y 2), la incidencia de reacciones respiratorias adversas (p. Ej., molestias en el pecho, disnea y respiración anormal) fue de 26,3% en pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor en comparación con 17,0% en pacientes que recibieron placebo La incidencia de estos eventos fue más común en pacientes con pretratamiento más bajo de FEV1.

Aproximadamente tres cuartas partes de los eventos comenzaron durante la primera semana de tratamiento, y en la mayoría de los pacientes los eventos se resolvieron sin interrumpir la dosificación o suspender el tratamiento. La mayoría de los eventos fueron leves o moderados en gravedad, y no graves.

Durante un estudio clínico de Fase 3b, abierto, de 24 semanas (Estudio 6) en 46 pacientes mayores de 12 años con enfermedad pulmonar avanzada (ppFEV1 <40) [media ppFEV1 de 29,1 al inicio (rango: 18,3 a 42,0)], la incidencia de eventos respiratorios fue del 65,2%.

En el subgrupo de 28 pacientes que se iniciaron con la dosis completa de lumacaftor/ivacaftor (2 comprimidos cada 12 horas), la incidencia fue del 71,4% y en los 18 pacientes que se iniciaron con una dosis reducida de lumacaftor/ivacaftor (1 comprimido cada 12 horas hasta por 2 semanas, y posterior incremento a la dosis completa), la incidencia fue del 55,6%. De los pacientes que iniciaron lumacaftor/ivacaftor a la dosis completa, un paciente tuvo un evento respiratorio grave, tres pacientes posteriormente redujeron su dosis y tres pacientes interrumpieron el tratamiento. No se observaron eventos respiratorios graves, reducciones de la dosis o interrupciones en los pacientes que se iniciaron a la mitad de la dosis.

Durante el estudio clínico de Fase 3, abierto, de 24 semanas (Estudio 5) en 58 pacientes de 6 a 11 años (el valor inicial medio de ppFEV1 fue de 91,4), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 6,9% (4/58).

Durante el estudio clínico de Fase 3, controlado con placebo, de 24 semanas (Estudio 7) en pacientes de 6 a 11 años (media inicial de ppFEV1 fue de 89,8), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 18,4% en pacientes con lumacaftor/ivacaftor y del 12,9% en pacientes con placebo. Se observó una disminución en ppFEV1 al inicio de la terapia durante las evaluaciones espirométricas en serie posteriores a la dosis. El cambio absoluto de la predosis a las 4-6 horas después de la dosis fue de -7,7 en el Día 1 y -1,3 en el Día 15 en pacientes con lumacaftor/ivacaftor. La disminución posterior a la dosis se resolvió en la semana 16.

Anormalidades menstruales

Durante estudios de Fase 3, controlados con placebo, de 24 semanas (Estudios 1 y 2), la incidencia de eventos combinados de anormalidades menstruales (amenorrea, dismenorrea, menorragia, menstruación irregular, metrorragias, oligomenorrea y polimenorrea) fue del 9,9% en pacientes femeninas tratadas con lumacaftor/ivacaftor y 1,7% en mujeres tratadas con placebo. Estos eventos menstruales ocurrieron con mayor frecuencia en el subconjunto de pacientes mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales (25,0%) en comparación con las pacientes que no estaban tomando anticonceptivos hormonales (3,5%). La mayoría de estas reacciones fueron leves o moderadas en gravedad, y no graves.

Aumento de la presión sanguínea

Durante los estudios de Fase 3, controlados con placebo, de 24 semanas (Estudios 1 y 2), se reportaron reacciones adversas relacionadas con el aumento de la presión arterial (p.

Ej., hipertensión, aumento de la presión arterial) en el 0,9% (7/738) de los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y en ningún paciente que recibió placebo.

En pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, el aumento máximo desde el inicio (114 mm Hg sistólica y 69 mm Hg diastólica) en la presión arterial sistólica y diastólica promedio fue de 3,1 mm Hg y 1,8 mm Hg, respectivamente. En pacientes que recibieron placebo, el aumento máximo desde el inicio (114 mm Hg sistólica y 69 mm Hg diastólica) en la presión arterial sistólica y diastólica promedio fue de 0,9 mm Hg y 0,9 mm Hg, respectivamente.

La proporción de pacientes que experimentaron un valor de presión arterial sistólica > 40 mmHg o una presión arterial diastólica >90 mmHg en al menos dos ocasiones fue del 3,4% y 1,5% en pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, respectivamente, en comparación con 1,6% y 0,5% en pacientes que recibieron placebo.

Experiencia post-comercialización.

Se han notificado casos posteriores a la comercialización de descompensación de la función hepática, incluida la insuficiencia hepática que conduce a la muerte, en pacientes de FQ con cirrosis preexistente, con hipertensión portal que fueron tratados con lumacaftor/ivacaftor Interacciones:

Según la exposición y las dosis indicadas, se considera que el perfil de interacción del medicamento es el mismo para todas las concentraciones y formas de dosificación.

Lumacaftor es un fuerte inductor de CYP3A. La administración conjunta de lumacaftor con ivacaftor, un sustrato sensible de CYP3A, disminuyó la exposición al ivacaftor en aproximadamente 80%. Ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en monoterapia.

Potencial de otros medicamentos para afectar el lumacaftor/ivacaftor Inhibidores de CYP3A

La administración concomitante de lumacaftor/ivacaftor con itraconazol, un fuerte inhibidor del CYP3A, no afectó la exposición del lumacaftor, pero aumentó la exposición al ivacaftor en 4,3 veces. Debido al efecto de inducción de lumacaftor en CYP3A, en estado estable, no se espera que la exposición neta de ivacaftor cuando se administra concomitantemente con un inhibidor de CYP3A sea mayor que cuando se administra en ausencia de lumacaftor en una dosis de 150 mg cada 12 horas, la dosis aprobada de monoterapia con ivacaftor.

No es necesario ajustar la dosis cuando se inician los inhibidores de CYP3A en pacientes que actualmente toman lumacaftor/ivacaftor.

Sin embargo, cuando se inicia lumacaftor/ivacaftor en pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A, la dosis debe reducirse.

No se recomienda ajustar la dosis cuando se usa con inhibidores moderados o débiles de CYP3A.

Inductores de CYP3A

La administración concomitante de lumacaftor/ivacaftor con rifampina, un potente inductor del CYP3A, tuvo un efecto mínimo sobre la exposición del lumacaftor, pero disminuyó la exposición al ivacaftor (ABC) en un 57%. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de lumacaftor/ivacaftor con inductores fuertes de CYP3A.

No se recomienda ajustar la dosis cuando se usa con inductores moderados o débiles de CYP3A.

Potencial de lumacaftor/ivacaftor para afectar otros medicamentos

Sustratos de CYP3A

Lumacaftor es un fuerte inductor de CYP3A. Ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en monoterapia. Se espera que el efecto neto de la terapia con lumacaftor/ivacaftor sea una fuerte inducción de CYP3A. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con sustratos de CYP3A puede disminuir la exposición de estos sustratos. No se recomienda la administración conjunta de lumacaftor/ivacaftor con sustratos sensibles de CYP3A o sustratos de CYP3A con un índice terapéutico estrecho.

Sustratos de P-gp

Los estudios in vitro indicaron que el lumacaftor tiene el potencial de inhibir e inducir P-gp.

Además, un estudio clínico con monoterapia con ivacaftor mostró que el ivacaftor es un inhibidor débil de la P-gp. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con sustratos de P-gp (p. Ej., Digoxina) puede alterar la exposición de estos sustratos.

Sustratos de CYP2B6 y CYP2C

Los estudios in vitro sugieren que el lumacaftor tiene el potencial de inducir CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19; sin embargo, la inhibición de CYP2C8 y CYP2C9 también se ha observado in vitro. Además, los estudios in vitro sugieren que ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor puede alterar la exposición de los sustratos de CYP2C8 y CYP2C9 y disminuir la exposición de los sustratos de CYP2B6 y CYP2C19.

Interacciones con otros medicamentos establecidas y otras potencialmente significativas

La Tabla 3 proporciona el efecto establecido o previsto de lumacaftor/ivacaftor en otros medicamentos o el efecto de otros medicamentos en lumacaftor/ivacaftor. Se realizaron estudios de interacción con medicamentos en adultos con lumacaftor/ivacaftor y otros medicamentos que pueden administrarse conjuntamente o medicamentos comúnmente utilizados como sondas para estudios de interacción farmacocinética.

Las recomendaciones proporcionadas en "Comentario clínico" en la Tabla 3 se basan en estudios de interacción de fármacos, relevancia clínica o interacciones previstas debido a vías de eliminación. Las interacciones con otros medicamentos que tienen la mayor relevancia clínica se enumeran primero.

Tabla 3: Interacciones con otros medicamentos establecidas y otras potencialmente significativas - recomendaciones de dosis para el uso de lumacaftor/ivacaftor con otros medicamentos Clase de drogas concomitantes: Nombre del medicamento Efecto Comentario clínico Productos medicinales concomitantes de mayor relevancia clínica Anti-alérgicos montelukast

�� LUM, IVA
�� montelukast Debido a la inducción de CYP3A/2C8/2C9 por LUM No se recomienda ajustar la dosis de lumacaftor/ivacaftor cuando se administra conjuntamente con montelukast.

No se recomienda ajustar la dosis de montelukast. Se debe emplear una monitorización clínica apropiada, como es razonable, cuando se administre conjuntamente con lumacaftor/ivacaftor.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de montelukast, lo que puede reducir su eficacia.

Antibióticos: claritromicina, telitromicina

�� LUM
�� IVA Debido a la inhibición de CYP3A por claritromicina, telitromicina
�� claritromicina, telitromicina Debido a la inducción de CYP3A por LUM

No se recomienda ajustar la dosis de lumacaftor/ivacaftor cuando se inicia claritromicina o telitromicina en pacientes que actualmente toman lumacaftor/ivacaftor.

La dosis de lumacaftor/ivacaftor debe reducirse a un comprimido diario durante la primera semana de tratamiento cuando se inicia lumacaftor/ivacaftor en pacientes que actualmente toman claritromicina o telitromicina.

Se debe considerar una alternativa a estos antibióticos, como la azitromicina.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de claritromicina y telitromicina, lo que puede reducir su eficacia.

Eritromicina

�� LUM
�� IVA Debido a la inhibición de CYP3A por eritromicina
�� eritromicina Debido a la inducción de CYP3A por LUM No se recomienda ajustar la dosis de lumacaftor/ivacaftor cuando se administra junto con eritromicina.

Se debe considerar una alternativa a la eritromicina, como la azitromicina.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de la eritromicina, lo que puede reducir su eficacia.

Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína

�� LUM
�� IVA Debido a la inducción de CYP3A por estos anticonvulsivos
�� carbamazepina, fenobarbital, fenitoína Debido a la inducción de CYP3A por LUM No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con estos anticonvulsivos. Las exposiciones de ivacaftor y el anticonvulsivo pueden disminuir significativamente, lo que puede reducir la eficacia de ambas sustancias activas.

Antifúngicos: itraconazol*, ketoconazol, posaconazol, voriconazol

�� LUM
�� IVA Debido a la inhibición de CYP3A por estos antifúngicos
�� itraconazol, ketoconazol, voriconazol Debido a la inducción de CYP3A por LUM
�� posaconazol Debido a la inducción de UGT por LUM No se recomienda ajustar la dosis de lumacaftor/ivacaftor cuando estos antifúngicos se inicien en pacientes que actualmente toman lumacaftor/ivacaftor.

La dosis de lumacaftor/ivacaftor se debe reducir a comprimido diario durante la primera semana de tratamiento cuando se inicia el lumacaftor/ivacaftor en pacientes que actualmente toman estos antifúngicos.

No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con estos antifúngicos. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar infecciones fúngicas de avance si dichos medicamentos son necesarios.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de estos antifúngicos, lo que puede reducir su eficacia.

�� LUM
�� IVA Debido a la inhibición de CYP3A por fluconazol
�� fluconazol Debido a la inducción por LUM; el fluconazol se elimina principalmente por excreción renal como fármaco inalterado; sin embargo, se ha observado una reducción modesta en la exposición a fluconazol con inductores potentes No se recomienda ajustar la dosis de lumacaftor/ivacaftor cuando se administra junto con fluconazol.

Se puede requerir una dosis más alta de fluconazol para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de fluconazol, lo que puede reducir su eficacia.

Anti-inflamatorios: Ibuprofeno

�� LUM, IVA
�� ibuprofeno Debido a la inducción de CYP3A/2C8/2C9 por LUM Es posible que se requiera una dosis más alta de ibuprofeno para obtener el efecto clínico deseado.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de ibuprofeno, lo que puede reducir su eficacia.

Anti-micobacterianos: Rifabutina, rifampina*, rifapentina

�� LUM
�� IVA Debido a la inducción de CYP3A por antimicobacterianos
�� rifabutina Debido a la inducción de CYP3A por LUM
�� rifampina, rifapentina No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con estos antimicobacterianos. La exposición de ivacaftor disminuirá, lo que puede reducir la eficacia de lumacaftor/ivacaftor.

Se puede requerir una dosis más alta de rifabutina para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de rifabutina, que puede reducir su eficacia.

Benzodiazepinas: Midazolam, triazolam

�� LUM, IVA
�� midazolam, triazolam Debido a la inducción de CYP3A por LUM No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con estas benzodiazepinas. Lumacaftor/ivacaftor disminuirá la exposición de midazolam y triazolam, lo que reducirá su eficacia.

�� etinilestradiol, noretindrona, y otros progestógenos Debido a la inducción de CYP3A/UGT por LUM Los anticonceptivos hormonales, incluso los inyectables orales, transdérmicos e implantables, no deben considerarse como un método anticonceptivo eficaz cuando se administran conjuntamente con lumacaftor/ivacaftor.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de los anticonceptivos hormonales, lo que puede reducir su eficacia.

Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus (utilizado después de un trasplante de órgano)

�� LUM, IVA
�� ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus Debido a la inducción de CYP3A por LUM No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con estos inmunosupresores.

Lumacaftor/ivacaftor disminuirá la exposición de estos inmunosupresores, lo que puede reducir la eficacia de estos inmunosupresores.

El uso de lumacaftor/ivacaftor en pacientes con trasplante de órgano no ha sido estudiado.

Inhibidores de la bomba de protones: Esomeprazol, lansoprazol, omeprazol

�� LUM, IVA
�� esomeprazol, lansoprazol, omeprazol Debido a la inducción de CYP3A/2C19 por LUM Se puede requerir una dosis más alta de estos inhibidores de la bomba de protones para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de estos inhibidores de la bomba de protones, lo que puede reducir su eficacia.

Hierbas: Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

�� LUM
�� IVA Debido a la inducción de CYP3A por la hierba de San Juan No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con hierba de San Juan. La exposición de ivacaftor disminuirá, lo que puede reducir la eficacia de lumacaftor/ivacaftor.

Otros medicamentos concomitantes de importancia clínica Antiarrítmicos: Digoxina

�� LUM, IVA
�� o ↓ digoxina Debido a la inducción o inhibición potencial de P-gp La concentración sérica de digoxina debe controlarse y la dosis debe ajustarse para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede alterar la exposición de digoxina.

Anticoagulantes: warfarina

�� LUM, IVA
�� o ↓ warfarina Debido a la posible inducción o inhibición de CYP2C9 por LUM La Relación Internacional Normalizada (INR, por sus siglas en inglés) debe controlarse cuando se requiera la administración de warfarina con lumacaftor/ivacaftor.

Lumacaftor/ivacaftor puede alterar la exposición de warfarina.

�� LUM, IVA
�� citalopram, escitalopram, sertralina Debido a la inducción de CYP3A/2C19 por LUM Se puede requerir una dosis más alta de estos antidepresivos para obtener el efecto clínico deseado.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de estos antidepresivos, lo que puede reducir su eficacia.

Corticosteroides, sistémicos: metilprednisolona, prednisona

�� LUM, IVA
�� metilprednisolona, prednisona Debido a la inducción de CYP3A por LUM Se puede requerir una dosis más alta de estos corticosteroides sistémicos para obtener el efecto clínico deseado.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de metilprednisolona y prednisona, lo que puede reducir su eficacia.

Bloqueadores de H2: ranitidina

�� LUM, IVA
�� o ↓ ranitidina Debido a la inducción o inhibición potencial de P-gp Puede ser necesario ajustar la dosis de ranitidina para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede alterar la exposición de ranitidina.

Nota: ↑ = incremento, ↓ = disminución, ↔ = sin cambio; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.

Basado en estudios clínicos de interacción medicamento-medicamento. Todas las otras interacciones de medicamentos que se muestran son predichas.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Edad Dosis de Orkambi Dosis diaria total 6 a 11 años Dos comprimidos de lumacaftor de 100 mg/ivacaftor de 125 mg cada 12 horas lumacaftor de 400 mg/ ivacaftor 500 mg 12 años en adelante Dos comprimidos de lumacaftor de 200 mg/ivacaftor de 125 mg cada 12 horas lumacaftor 800 mg/ ivacaftor 500 mg

Una comida o un refrigerio que contenga grasa se debe consumir justo antes o justo después de la dosificación.

Las comidas y refrigerios recomendados en las pautas de FQ o las comidas recomendadas en las pautas nutricionales estándar contienen cantidades adecuadas de grasa. Ejemplos de comidas o refrigerios que contienen grasa son aquellos preparados con mantequilla o aceites o aquellos que contienen huevos, quesos, nueces, leche entera o carnes.

Dosis olvidada

Si han pasado menos de 6 horas desde la dosis olvidada, la dosis programada de lumacaftor/ivacaftor se debe tomar con alimentos que contengan grasa. Si han transcurrido más de 6 horas, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada. No se debe tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child Pugh). Se recomienda una reducción de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child Pugh).

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child Pugh), pero se espera que la exposición sea mayor que en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, después de sopesar los riesgos y beneficios del tratamiento, lumacaftor/ivacaftor debe usarse con precaución con una dosis reducida.

Para ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia hepática, consulte la Tabla 2.

Tabla 2: Recomendaciones de ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia hepática	—	—
Insuficiencia Hepática	Ajuste de dosis	Dosis diaria total
Insuficiencia hepática leve (Clase A de Child Pugh)	No hay ajuste de dosis	 Para pacientes de 6 a 11 años 400 mg de lumacaftor + 500 mg de ivacaftor  Para pacientes de 12 años en adelante 800 mg de lumacaftor + 500 mg de ivacaftor
Insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child Pugh)	2 comprimidos en la mañana + 1 comprimido en la noche (12 horas después)	 Para pacientes de 6 a 11 años 300 mg de lumacaftor + 375 mg de ivacaftor  Para pacientes de 12 años en adelante 600 mg de lumacaftor + 375 mg de ivacaftor
Insuficiencia hepática grave (Clase C de Child Pugh)	1 comprimido cada 12 horas (o una dosis menor)	 Para pacientes de 6 a 11 años 200 mg de lumacaftor + 250 mg de ivacaftor (o una dosis menor)  Para pacientes de 12 años en adelante 400 mg de lumacaftor + 250 mg de ivacaftor (o una dosis menor)

No es necesario ajustar la dosis cuando se inician los inhibidores de CYP3A en pacientes que actualmente toman lumacaftor/ivacaftor. Sin embargo, al iniciar lumacaftor/ivacaftor en pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A, reduzca la dosis de lumacaftor/ivacaftor a 1 comprimido diario o 1 sobre en días alternos durante la primera semana de tratamiento. Después de este período, continúe con la dosis diaria recomendada.

Si lumacaftor/ivacaftor se interrumpe durante más de 1 semana y luego se reinicia mientras se toman potentes inhibidores de CYP3A, reduzca la dosis de lumacaftor/ivacaftor a 1 comprimido diario o 1 sobre en días alternos durante la primera semana de reinicio del tratamiento. Después de este período, continúe con la dosis diaria recomendada.

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Se recomienda precaución al usar lumacaftor/ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor o igual a 30 mL/min) o enfermedad renal en etapa terminal.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia del lumacaftor/ivacaftor en niños menores de 2 años aún no se han estudiado.

Personas mayores

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de lumacaftor/ivacaftor en pacientes de 65 años o más.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Proceda a revisar nuevamente los documentos presentados para la aprobación de la Evaluación Farmacológica del producto ORKAMBI, así como el soporte allegado con la respuesta al auto presentada bajo el radicado No. 20191179628, y en virtud de lo anterior, emitir un concepto favorable para la aprobación de la Evaluación Farmacológica para el producto ORKAMBI (Lumacaftor/Ivacaftor) en todas las concentraciones e indicaciones solicitadas.
Proceda a REVOCAR la Resolución No. 2021018398 de Mayo 18 de 2021, y en su lugar se sirva emitir el Acto Administrativo en virtud del cual se apruebe la Evaluación Farmacológica para el producto ORKAMBIO (Lumacaftor/Ivacaftor) así como la aprobación de la Protección de Datos de Prueba a la luz de lo establecido en el Decreto 2085 de 2002 y los requerimientos puntuales definidos en virtud de la Circular Externa DG 005-03.

CONCEPTO:

En respuesta al recurso de reposición presentado por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora se permite informar que los argumentos presentados no controvierten los conceptos emitidos en las Acta No. 21 de 2020 SEMNNIMB numeral 3.1.1.3 y Acta No. 16 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.1., en cuanto a las dudas existente en relación con el modesto efecto observado en la respuesta de la enfermedad al medicamento a corto y a largo plazo.

Adicionalmente, la Sala aclara que, si bien tiene en cuenta los conceptos de otras agencias de referencia, también le recuerda al interesado que es independiente y autónoma a la hora de establecer su propio balance sobre la eficacia y seguridad de un medicamento a luz del estado del arte y la evidencia científica disponible.

3.1.1.3 LIXIANA 15 mg LIXIANA 30 mg LIXIANA 60 mg

Expediente: 20170483 Radicado: 20191192797 / 20201136627 / 20201143974 / 20211107719 Fecha: 02/06/2021

Interesado: Daiichi Sankyo Brasil Farmaceutica LTDA

Composición: Cada tableta recubierta contiene 15mg de Edoxabán Cada tableta recubierta contiene 30mg de Edoxabán Cada tableta recubierta contiene 60mg de Edoxabán

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Prevención del evento vascular cerebral (EVC) y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) con uno o más de los siguientes factores de riesgo: falla cardiaca, hipertensión arterial, mayores de 75 años, diabetes mellitus, antecedentes de ictus o ataque isquémico transitorio (AIT);
Tratamiento de tromboembolias venosas (TVE) incluida la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), y para la prevención de las recurrencias de la TVP y la EP, en adultos.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
Sangrado activo clinicamente significativo
Hepatopatía asociada a coagulopatía y a riesgo de sangrado clínicamente relevante.
Lesión o enfermedad, si se considera que tiene un riesgo significativo de sangrado mayor.

Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores.

Hipertensión grave no controlada. -Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej., HNF, HBPM (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán etexilato, rivaroxabán, apixabán, etc.) excepto bajo las circunstancias concretas de cambio de tratamiento anticoagulante oral o cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central permeable.
Embarazo y lactancia.

Precauciones y advertencias:

Edoxabán 15 mg no está indicado como monoterapia ya que puede dar lugar a una disminución de la eficacia. Solo está indicado en el proceso de cambio de Edoxabán 30 mg (pacientes con uno o más factores clínicos de aumento de la exposición; ver la tabla 1) a AVK, junto con una dosis de AVK adecuada.

Riesgo de hemorragia

Edoxabán aumenta el riesgo de sangrado y puede causar sangrados graves potencialmente mortales. Al igual que otros anticoagulantes, se recomienda utilizar Edoxabán con precaución en pacientes con un riesgo incrementado de hemorragia. La administración de Edoxabán se debe interrumpir si se produce una hemorragia grave.

En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de las mucosas (p. ej., epistaxis, gastrointestinal, genitourinaria) y anemia en los pacientes que recibían edoxabán a largo plazo respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un seguimiento clínico adecuado, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado.

Varios subgrupos de pacientes, como se explica a continuación, presentan un mayor riesgo de hemorragia. En estos pacientes se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de complicaciones hemorrágicas y de anemia después del inicio del tratamiento.

Cualquier disminución inexplicada de los niveles de hemoglobina o de la tensión arterial requerirá la búsqueda de una zona de sangrado.

El efecto anticoagulante de edoxabán no se puede controlar de manera fiable con análisis de laboratorio convencionales.

No se dispone de ningún antídoto específico para revertir el efecto de edoxabán.

La hemodiálisis no contribuye de forma significativa a la eliminación de edoxabán.

Pacientes de edad avanzada

La administración conjunta de edoxabán y ácido acetilsalicílico (AAS) en pacientes de edad avanzada se debe realizar con precaución debido al riesgo potencialmente mayor de sangrado.

Insuficiencia renal

En sujetos con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina > 50-80 ml/min), moderada (depuración de creatinina 30-50 ml/min) y grave (depuración de creatinina < 30 ml/min pero sin someterse a diálisis) las AUC plasmáticas aumentaron en un 32 %, 74 % y 72 %, respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal.

No se recomienda el uso de Lixiana en pacientes con enfermedad renal terminal o en diálisis.

Función renal en pacientes con fibrilación auricular no valvular

Se observó una tendencia a una menor eficacia de edoxabán con el aumento del depuración de creatinina en comparación con warfarina bien controlada. Por lo tanto, únicamente se debe utilizar edoxabán en pacientes con fibrilación auricular no valvular y una depuración de creatinina elevado después de una evaluación minuciosa del riesgo de acontecimientos tromboembólicos y de sangrado del paciente.

Evaluación de la función renal: se debe vigilar la depuración de creatinina al comienzo del tratamiento en todos los pacientes y posteriormente cuando esté clínicamente indicado.

Insuficiencia hepática No se recomienda edoxabán en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Edoxabán se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Los pacientes con enzimas hepáticas elevadas (ALT/AST > 2 veces el límite superior de la normalidad) o con la bilirrubina total ≥ 1,5 veces el límite superior de la normalidad fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, edoxabán se debe utilizar con precaución en esta población. Antes de iniciar el tratamiento con edoxabán, se deben realizar pruebas de la función hepática. Se recomienda vigilar periódicamente la función hepática en los pacientes tratados con edoxabán durante más de 1 año.

Interrupción en caso de cirugía y otras intervenciones

Si se debe interrumpir la anticoagulación para reducir el riesgo de sangrado en intervenciones quirúrgicas u otros procedimientos, se debe interrumpir la administración de edoxabán lo antes posible y preferiblemente un mínimo de 24 horas antes de la intervención.

A la hora de decidir si se debe retrasar un procedimiento hasta que hayan transcurrido 24 horas desde la última dosis de edoxabán, debe evaluarse el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención. Se debe reiniciar lo más pronto posible la administración de edoxabán después de la intervención quirúrgica u otros procedimientos, siempre que se haya establecido una hemostasia adecuada, teniendo en cuenta que el tiempo hasta el inicio del efecto terapéutico anticoagulante de edoxabán es de 1-2 horas. Si no se pueden tomar medicamentos orales durante o después de la intervención quirúrgica, se debe contemplar la administración de un anticoagulante parenteral y luego cambiar a edoxabán oral una vez al día.

Interacción con otros medicamentos que afectan a la hemostasia

El uso concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia puede aumentar el riesgo de sangrado. Estos incluyen el ácido acetilsalicílico (AAS), los inhibidores plaquetarios P2Y12, otros antitrombóticos, el tratamiento fibrinolítico, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) y el uso crónico de antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Válvulas cardiacas protésicas y estenosis mitral de moderada a grave

No se ha estudiado edoxabán en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas, en pacientes durante los 3 primeros meses tras la implantación de una válvula cardiaca bioprotésica, con o sin fibrilación auricular, o en pacientes con estenosis mitral de moderada a grave. Por lo tanto, no se recomienda el uso de edoxabán en estos pacientes.

Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o pacientes que requieran trombolisis o embolectomía pulmonar.

No se recomienda edoxabán como una alternativa a la HNF en pacientes con embolia pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que puedan ser sometidos a trombolisis o embolectomía pulmonar ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia de edoxabán en estas situaciones clínicas.

Pacientes con cáncer activo

No se ha establecido la eficacia y seguridad de edoxabán en el tratamiento y/o prevención del tromboembolismo venoso en pacientes con cáncer activo.

Pacientes con síndrome antifosfolipídico

No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) como edoxabán en pacientes con antecedentes de trombosis a los que se les haya diagnosticado síndrome antifosfolipídico.

Particularmente en pacientes con triple positividad (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glucoproteína

I), el tratamiento con ACOD podría asociarse a mayores tasas de episodios trombóticos recurrentes que el tratamiento con antagonistas de la vitamina K.

Parámetros de coagulación de laboratorio

Aunque el tratamiento con edoxabán no requiere una monitorización rutinaria, se puede calcular el efecto en la anticoagulación mediante un ensayo anti-factor Xa cuantitativo calibrado que puede ayudar en la toma de decisiones clínicas en situaciones concretas como, por ejemplo, en caso de sobredosis o cirugía de emergencia.

Edoxabán prolonga las pruebas de coagulación convencionales como el tiempo de protrombina (TP), el INR y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), como consecuencia de la inhibición del FXa. Sin embargo, los cambios observados en estas pruebas de coagulación utilizando la dosis terapéutica prevista son pequeños, están sujetos a un alto grado de variabilidad y no son útiles para controlar el efecto anticoagulante de edoxabán.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de edoxabán en dos estudios de fase III que incluyeron a 21.105 pacientes con fibrilación auricular no valvular y a 8.292 pacientes con tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y de la experiencia posterior a la autorización.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia asociadas con el tratamiento con edoxabán son epistaxis (7,7%), hematuria (6,9%) y anemia (5,3%).

El sangrado puede producirse en cualquier lugar y puede ser grave e incluso mortal.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 3 se facilita un listado de las reacciones adversas de los dos estudios pivotales de fase III en pacientes con tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y con fibrilación auricular combinadas para las dos indicaciones y reacciones adversas a medicamentos identificadas en el entorno posterior a la comercialización. Las reacciones adversas están clasificadas conforme al sistema de clasificación de MedDRA y órganos y frecuencias, y conforme a la siguiente convención de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000).

Tabla 3: Listado de las reacciones adversas de los estudios de FANV y TEV

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Anemia hemorrágica

Debido a su mecanismo de acción farmacológico, el uso de edoxabán puede asociarse a un incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, que puede dar lugar a una anemia posthemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido un posible desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia, la anemia o ambas. En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de mucosas (p. ej., epistaxis, gastrointestinal, genitourinaria) y anemia en los pacientes que recibían edoxabán a largo plazo con respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un adecuado seguimiento clínico, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en ciertos grupos de pacientes como, por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con medicamentos que afecten a la hemostasia. El sangrado menstrual puede ser más intenso y/o prolongarse. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como debilidad, palidez, mareos, cefalea o tumefacción inexplicada, disnea o “shock” de causa desconocida.

Se han notificado con edoxabán complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia intensa, como el síndrome compartimental e insuficiencia renal debida a hipoperfusión. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Permite el monitoreo continuo del balance beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del sistema nacional de informes enumerado en el Apéndice V.

Interacciones:

Edoxabán se absorbe predominantemente en el tracto gastrointestinal superior. Por lo tanto, es posible que los medicamentos o las enfermedades que aumenten el vaciado gástrico y la motilidad intestinal reduzcan la disolución y la absorción de edoxabán.

Inhibidores de la P-gp

Edoxabán es un sustrato del transportador de eflujo P-gp. En los estudios farmacocinéticos a administración de edoxabán junto con los inhibidores de la P-gp, (p ej. ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol, quinidina o verapamilo), produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de edoxabán. El uso de edoxabán junto con ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol requiere una reducción de la dosis a 30 mg una vez al día. Según los datos clínicos, el uso de edoxabán junto con quinidina, verapamilo o amiodarona no requiere ninguna reducción de la dosis.

No se ha estudiado el uso de edoxabán con otros inhibidores de la P-gp, incluidos los inhibidores de la proteasa del VIH (virus de inmunodeficiencia humana).

Se debe administrar la dosis de 30 mg de edoxabán una vez al día durante el uso concomitante con los siguientes inhibidores de la P-gp:

�� Ciclosporina: la administración simultánea de una dosis única de 500 mg de ciclosporina con una dosis única de 60 mg de edoxabán aumentó el AUC y la concentración sérica máxima Cmáx de edoxabán en un 73 % y un 74 %, respectivamente.
�� Dronedarona: la administración de 400 mg de dronedarona dos veces al día durante 7 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 5 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en un 85 % y un 46 %, respectivamente.
�� Eritromicina: la administración de 500 mg de eritromicina cuatro veces al día durante 8 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 7 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en un 85 % y un 68 %, respectivamente.
�� Ketoconazol: la administración de 400 mg de ketoconazol una vez al día durante 7 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 4 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en un 87 % y un 89 %, respectivamente.

Se recomienda la dosis de 60 mg de edoxabán una vez al día durante el uso concomitante con los siguientes inhibidores de la P-gp:

�� Quinidina: la administración de 300 mg de quinidina una vez al día los días 1 y 4 y tres veces al día los días 2 y 3, junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 3, aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán durante 24 horas en un 77 % y un 85 %, respectivamente.
�� Verapamilo: la administración de 240 mg de verapamilo una vez al día durante 11 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 10 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en aproximadamente un 53 %.
�� Amiodarona: la administración de 400 mg de amiodarona una vez al día junto con 60 mg de edoxabán una vez al día aumentó el AUC en un 40 % y la Cmáx en un 66 %. Esto no se consideró clínicamente significativo. En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 en fibrilación auricular no valvular, los resultados de eficacia y seguridad fueron similares en los sujetos con y sin el uso concomitante de amiodarona.

Inductores de la P-gp

La administración conjunta de edoxabán y el inductor de la P-gp rifampicina produjo una disminución del AUC media de edoxabán y una disminución de la vida media, con posibles disminuciones de sus efectos farmacodinámicos. El uso simultáneo de edoxabán y otros inductores de la P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) puede causar una disminución de la concentración plasmática de edoxabán.

Edoxabán se debe utilizar con precaución cuando se administre junto con inductores de la P-gp.

Sustratos de la P-gp

Digoxina: la administración de 60 mg de edoxabán una vez al día los días 1 a 14 con la administración conjunta de múltiples dosis diarias de 0,25 mg de digoxina dos veces al día (días 8 y 9) y de 0,25 mg una vez al día (días 10 a 14) aumentó la Cmáx de edoxabán en un 17 %, sin ningún efecto significativo en el AUC o en el aclaramiento renal en estado estacionario. Al examinar también los efectos de edoxabán en la farmacocinética de digoxina, la Cmáx de digoxina aumentó en un 28 % aproximadamente y el AUC en un 7 %.

Esto no se consideró clínicamente relevante. No es necesario modificar la dosis cuando se administra edoxabán con digoxina.

Anticoagulantes, antiplaquetarios, AINE e ISRS/IRSN

Anticoagulantes: la administración conjunta de edoxabán con otros anticoagulantes está contraindicada debido al aumento del riesgo de sangrado.

Ácido acetilsalicílico (AAS): la administración conjunta de AAS (100 mg o 325 mg) y edoxabán aumentó el tiempo de sangrado respecto a cada uno de estos medicamentos solos. La administración conjunta de altas dosis de AAS (325 mg) aumentó la Cmáx y el AUC de edoxabán en estado estacionario en un 35 % y un 32 %, respectivamente. No se recomienda el uso simultáneo crónico de altas dosis de AAS (325 mg) con edoxabán. La administración concomitante de dosis mayores de 100 mg de AAS debe realizarse únicamente con supervisión médica.

En los estudios clínicos se permitió el uso concomitante de AAS (dosis bajas ≤ 100 mg/día), otros antiplaquetarios y tienopiridinas y se produjo un aumento del sangrado mayor de aproximadamente 2 veces en comparación con el uso no concomitante, aunque la incidencia fue similar en los grupos de edoxabán y warfarina. La administración conjunta de una dosis baja de AAS (≤ 100 mg) no afectó a la exposición máxima o total de edoxabán ni después de una dosis única ni en el estado estacionario.

Se puede administrar edoxabán conjuntamente con dosis bajas de AAS (≤ 100 mg/día).

Inhibidores plaquetarios: en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 se permitió el uso concomitante de tienopiridinas (p. ej., clopidogrel) en monoterapia y produjo un aumento del sangrado clínicamente relevante, aunque el riesgo de sangrado fue menor con edoxabán que con Warfarina.

La experiencia relativa al uso de edoxabán con terapia de doble antiagregación o con fibrinolíticos es muy limitada.

AINE: la administración conjunta de naproxeno y edoxabán aumentó el tiempo de sangrado respecto a cada uno de estos medicamentos solos. Naproxeno no tuvo ningún efecto en la Cmáx o en el AUC de edoxabán. En los estudios clínicos, la administración conjunta de

AINE produjo un aumento del sangrado clínicamente relevante. No se recomienda el uso crónico de AINE con edoxabán.

ISRS/IRSN: al igual que sucede con otros anticoagulantes, existe la posibilidad de que los pacientes tengan un mayor riesgo de sangrado en caso de uso concomitante con ISRS o ISRN debido a su efecto descrito sobre las plaquetas.

Efecto de edoxabán en otros medicamentos

Edoxabán aumentó la Cmáx de digoxina administrada simultáneamente en un 28 %; sin embargo, el AUC no se vio afectada. Edoxabán no tuvo ningún efecto en la Cmáx y el AUC de quinidina.

Edoxabán redujo la Cmáx y el AUC de verapamilo administrado simultáneamente en un 14 % y 16 %, respectivamente.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología

Prevención del ictus y de la embolia sistémica

La dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día.

El tratamiento con edoxabán en pacientes con FANV debe continuarse a largo plazo.

Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y la EP (TEV)

La dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día tras el uso inicial de un anticoagulante parenteral durante un mínimo de 5 días. No se deben administrar simultáneamente edoxabán y el anticoagulante parenteral inicial.

La duración del tratamiento de la TVP y la EP (tromboembolismo venoso, TEV), y la prevención de las recurrencias del TEV se debe individualizar después de una evaluación minuciosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver sección 4.4). La duración corta del tratamiento (como mínimo de 3 meses) se debe basar en factores de riesgo transitorios (p. ej., cirugía reciente, traumatismo, inmovilización) y la duración de tratamientos más prolongados se debe basar en los factores de riesgo permanentes o en la TVP o la EP idiopáticas.

Para la FANV y el TEV la dosis recomendada es de 30 mg de edoxabán una vez al día en pacientes con uno o más de los siguientes factores clínicos:

�� Insuficiencia renal moderada o grave (depuración de la creatinina 15-50 ml/min).
�� Peso corporal bajo ≤ 60 kg.
�� Uso concomitante de los siguientes inhibidores de la glucoproteína P (P-gp): ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol.

Tabla 1: Resumen de la posología en la FANV y en el TEV (TVP y EP)

Dosis olvidadas

Si se olvida una dosis de edoxabán, se debe tomar la dosis inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día de la forma recomendada. El paciente no debe tomar una dosis doble de la dosis prescrita en el mismo día para compensar la dosis olvidada.

Cambio de tratamiento a y de edoxabán

El tratamiento anticoagulante continuado es importante en pacientes con FANV y TEV.

Puede haber situaciones que justifiquen un cambio en el tratamiento anticoagulante (Tabla 2).

Tabla 2: Cambio de anticoagulante en pacientes con FANV y TEV.

Poblaciones especiales

Población vieja

No se requiere reducción de dosis.

Insuficiencia renal Se debe evaluar la función renal a todos los pacientes calculando el depuración de creatinina antes de iniciar el tratamiento con edoxabán para descartar a los pacientes con enfermedad renal terminal (es decir, depuración de creatinina < 15 ml/min), para usar la dosis correcta de edoxabán en los pacientes con depuración de creatinina 15-50 ml/min (30 mg una vez al día) y en los pacientes con depuración de creatinina > 50 ml/min (60 mg una vez al día) y cuando se decida utilizar edoxabán en los pacientes con depuración de creatinina elevado.

También se debe evaluar la función renal cuando se sospeche un cambio en la función renal durante el tratamiento (p. ej., hipovolemia, deshidratación y en caso de uso concomitante con ciertos medicamentos).

El método utilizado para calcular la función renal (depuración de creatinina en ml/min) durante el desarrollo clínico de edoxabán fue el método de Cockcroft-Gault. La fórmula es la siguiente:

Se recomienda utilizar este método cuando se evalúe la depuración de creatinina de los pacientes antes y durante el tratamiento con edoxabán.

En pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina > 50-80 ml/min), la dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día.

En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (depuración de creatinina 15-50 ml/min), la dosis recomendada de edoxabán es de 30 mg una vez al día.

No se recomienda el uso de edoxabán en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) (depuración de creatinina < 15 ml/min) o en diálisis.

Insuficiencia hepática

Edoxabán está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo de hemorragia clínicamente relevante.

No se recomienda el uso de edoxabán en pacientes con insuficiencia hepática grave.

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, la dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día. Edoxabán debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

Los pacientes con las enzimas hepáticas elevadas (alanina aminotransferase (ALT)/ o aspartato transaminase (AST) > 2 veces el límite superior de la normalidad) o con la bilirrubina total ≥ 1,5 veces el límite superior de la normalidad fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, edoxabán debe utilizarse con precaución en esta población.

Antes de iniciar el tratamiento conedoxabán, se deben realizar pruebas de la función hepática.

Peso corporal

En pacientes con un peso corporal ≤ 60 kg, la dosis recomendada de edoxabánes de 30 mg una vez al día.

Sexo

No es necesario reducir la dosis.

Uso de Lixiana junto con inhibidores de la glucoproteína P (P-gp)

En pacientes que toman Lixiana junto con los siguientes inhibidores de la P-gp: ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol, la dosis recomendada de Lixiana es de 30 mg una vez al día.

No es necesario reducir la dosis para el uso concomitante con amiodarona, quinidina o verapamilo.

No se ha estudiado el uso de Lixiana con otros inhibidores de la P-gp, entre ellos los inhibidores de la proteasa del VIH.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de edoxabán en niños y adolescentes menores de 18 años.

No se dispone de datos.

Pacientes que se someten a cardioversión

Se puede iniciar o continuar el tratamiento con Lixiana en pacientes que puedan precisar cardioversión. Para la cardioversión guiada por ecocardiografía transesofágica (ETE) en pacientes no tratados previamente con anticoagulantes, se debe comenzar el tratamiento con Lixiana al menos 2 horas antes de la cardioversión para garantizar una anticoagulación adecuada. La cardioversión se debe realizar como máximo 12 horas después de la dosis de Lixiana el día del procedimiento.

Para todos los pacientes que se someten a cardioversión: antes de la cardioversión, se debe confirmar que el paciente ha tomado Lixiana de la forma prescrita. Las decisiones relacionadas con el comienzo y la duración del tratamiento se deben tomar siguiendo las guías establecidas para el tratamiento anticoagulante en pacientes que se someten a cardioversión.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Abstenerse de aceptar las recomendaciones dadas por la SEMNNIMB en ACTAS 17 de 2019, y 24 de 2020 referente a la negación de la Declaración de la molécula Edoxaban como Nueva Entidad Química.
Revocar el Artículo Cuarto de la Resolución 2021018399, notificada el día 19 de mayo de 2021, por medio de la cual se aprobó la evaluación farmacológica para Edoxaban (Lixiana) y por el que se negó la declaración como nueva entidad química bajo el Decreto 2085 de 2002, y, en su lugar, declarar como Nueva Entidad Química al Principio Activo Edoxaban.
Amablemente solicito que todos los puntos y argumentos planteados en el presente Recurso de Reposición sean resueltos, uno a uno, de forma clara, amplia y con total rigurosidad técnica y legal, al momento de resolver el Recurso.

CONCEPTO:

En respuesta al recurso de reposición presentado por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora se permite informar que los argumentos presentados no controvierten los conceptos emitidos en las Acta No. 24 de 2020, numeral 3.1.1.1 y Acta No. 17 de 2019, numeral 3.1.1.3., en cuanto a la negación de la Declaración de la molécula Edoxaban como Nueva Entidad Química, por lo tanto, se ratifica la negación.

3.1.1.4. VERDYE 25 MG

Expediente: 20205937 Radicado: 20211132936 Fecha: 08/07/2021 Interesado: Patheon Italia S.P.A

Composición:

Cada mL contiene 5 mg de Verde de Indocianina

Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir

Indicaciones:

Verdye es un polvo verde oscuro que se mezcla con agua para preparaciones inyectables.

El principio activo de la solución se llama verde de indocianina, un colorante. Este colorante se inyecta después en una de sus venas, donde se mezcla con la sangre. El médico podrá ver:

la distancia que se desplaza el colorante desde donde fue inyectado
cuánto hay en diversas partes de su cuerpo.

Este medicamento es únicamente para uso diagnóstico, para determinar qué problemas médicos puede tener, por ejemplo: a) cómo funciona la circulación de la sangre por una parte de su cuerpo, por ejemplo:

el corazón
el cerebro
el hígado
una capa de la parte interior del ojo llamada coroides. b) cuánta sangre hay en ciertas partes de su cuerpo. c) cómo le funciona el hígado.

Contraindicaciones:

No use Verdye:

�� si es alérgico a verde de indocianina o a alguno de los demás componentes de este medicamento.
�� si padece hiperactividad tiroidea o tumores benignos de la glándula tiroidea.
�� si ha experimentado alguna vez algún efecto secundario después de recibir estas inyecciones.

Precauciones y advertencias:

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Verdye.

Tenga especial cuidado con Verdye si:

�� padece insuficiencia renal

Consulte a su médico para ver si este medicamento es adecuado para usted.

�� si tiene que someterse a una prueba llamada “captación de iodo radiactivo”, que evalúa el funcionamiento de la glándula tiroidea.

Esta prueba debe retrasarse al menos una semana después de haber recibido Verdye, porque la inyección podría afectar al resultado de la prueba tiroidea.

Preparación del paciente Puede ser útil administrar a los pacientes sensibles un medicamento para prevenir las náuseas y los vómitos y efectuar la inyección de forma lenta.

Pacientes con insuficiencia renal y pacientes con insuficiencia hepática Dado que en los pacientes con insuficiencia renal avanzada se produjeron reacciones adversas con la administración del verde de indocianina, se deberá prestar especial atención a la indicación para la utilización de Verdye en estos pacientes.

La perfusión hepática y / o función hepática reducida conducirán a una tasa de desaparición de plasma reducido de verde de indocianina.

Pacientes con insuficiencia cardiaca La insuficiencia cardíaca puede influir en la tasa de extracción de verde de indocianina debido a una perfusión hepática / esplácnica reducida.

Niños y adolescentes

Está contraindicado el uso de Verdye en prematuros y recién nacidos en los que esté indicada una exanguinotransfusión por hiperbilirrubinemia.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Conducción y uso de máquinas

No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Consulte a su médico antes de conducir o utilizar máquinas inmediatamente después de una inyección.

Reacciones adversas:

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Reacciones alérgicas graves Muy raras (afectan a menos de uno de cada 10.000 pacientes).

Los síntomas son:

�� constricción de la garganta
�� prurito
�� piel manchada
�� urticaria
�� espasmo arterial coronario
�� hinchazón de la cara (edema facial)
�� dificultades respiratorias
�� opresión o dolor torácico
�� latidos cardíacos rápidos
�� descenso de la tensión arterial y falta de aliento
�� insuficiencia cardíaca (paro cardíaco)
�� inquietud
�� náuseas
�� sensación de calor
�� sofocos.

La posibilidad de una reacción alérgica es mayor en pacientes con insuficiencia renal extremadamente grave.

En caso de que se presenten síntomas de reacción alérgica grave, puede ser que necesite Vd. recibir un tratamiento de urgencia como:

�� inyecciones de adrenalina, hidrocortisona y antihistamínicos
�� sangre artificial o soluciones de electrolitos (por gotero)
�� oxígeno, para facilitar la respiración.

Comunicación de efectos adversos Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento

Interacciones:

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente o pudiera tener que utilizar cualquier otro medicamento.

Informe a su médico si:

�� está tomando algún medicamento que afecte al funcionamiento del hígado, porque el proceso de eliminación del verde de indocianina del organismo después de la inyección puede verse afectado.
�� está tomando, o cree que puede estar tomando, alguno de los medicamentos enumerados más abajo, porque algunos de estos medicamentos podrían alterar la absorción del verde de indocianina, el principio activo de Verdye, y podrían volver impreciso el diagnóstico:
anticonvulsivantes (medicamento para tratar la epilepsia)
ciclopropano (anestésico)
maleato de enalaprilo (medicamento para tratar la hipertensión)
haloperidol (medicamento para tratar las enfermedades psíquicas y ansiedades)
meperidina (analgésico fuerte)
metamizol (analgésico)
metadona (medicamento para el tratamiento de sustitución de la adicción a los opioides)
morfina y otros opiatos (analgésicos fuertes y/o los antidiarreicos)
nifedipina (medicamento para tratar la hipertensión)
nitrofurantoína (antibiótico)
fenobarbital (medicamento para tratar la epilepsia y anestésico)
fenilbutazona (analgésico)
progestina (anticonceptivo)
propranolol (medicamento para tratar la hipertensión y afecciones cardíacas)
rifampicina (antibiótico)
cualquier inyección que contenga bisulfito sódico (conservante).

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.

La inyección se administra solo bajo la supervisión de un médico.

�� Para disolver el verde de indocianina se utiliza únicamente agua para preparaciones inyectables.
�� La solución para inyección ha de ser inspeccionada antes de administrarla. Si está turbia, no se utilizará.
�� El médico o enfermera inyectan el medicamento directamente en una vena utilizando una aguja, un catéter o un catéter cardíaco.
�� La vena elegida para la inyección depende del tipo de estudio al que se esté sometiendo.
�� Si se inyecta este medicamento en una vena del brazo, el médico o la enfermera podrán aplicar antes un torniquete temporal. Esto facilita la inserción de la aguja en la vena.
�� La dosis que reciba dependerá de la clase de prueba a realizar y del peso corporal.
�� Su médico podrá añadir un producto llamado heparina a las muestras de sangre que obtenga.

(Sirve para evitar que se coagulen las muestras).

Adultos

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio: 0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática: 0,25 a 0,5 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Angiografía oftalmológica: 0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Personas de edad avanzada

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio: 0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática: 0,25 a 0,5 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Angiografía oftalmológica: 0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal en fase terminal la incidencia de reacciones anafilácticas parece aumentar.

Pacientes con insuficiencia hepática

Para los pacientes con deterioro de la función hepática existe una tasa de eliminación plasmática baja.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

La tasa de extracción del ICG puede ser influenciado en pacientes con insuficiencia cardiaca debido a la reducción de la perfusión hepática / esplácnica.

Uso en niños y adolescentes

Monodosis por medición

Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio: 0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Diagnóstico de la función hepática: No se recomienda debido a la falta de datos

Angiografía oftalmológica: 0,1 a 0,3 mg/kg de peso corporal en forma de una inyección en bolo

Dosis total diaria Niños de entre 0 y 2 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 1.25 mg/kg de peso corporal.

Niños de entre 2 y 11 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 2.5 mg/kg de peso corporal.

Niños de entre 11 y 18 años:

La dosis total diaria de Verdye debe ser inferior a 5 mg/kg de peso corporal.

Si usa más Verdye del que debe Informe a su médico si cree que le han administrado demasiado medicamento. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Analizada la información allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar las siguientes indicaciones:

Diagnóstico cardíaco: Medición del gasto cardíaco y del volumen de eyección
Diagnóstico de la función hepática: medición de la función excretora del hígado.
Angiografía oftalmológica: medición de la perfusión coroidea.

Adicionalmente, el interesado debe adjuntar información clínica que respalde la indicación en “medición de los volúmenes de sangre circulante” y “medición de la perfusión cerebral”.

Por último, por tratarse de un medicamento de uso especializado para diagnóstico, el interesado debe corregir la información farmacológica completa dirigida al estamento médico y debe ajustar el inserto al presente concepto.

3.1.2 Medicamentos biológicos

3.1.2.1. REBLOZYL®

Expediente: 20204201 Radicado: 20211112072 Fecha: 10/06/2021 Interesado: Bristol Myers Squibb De Colombia S.A.

Composición:

Después de la reconstitución, cada ml de la solución contiene 50 mg de Luspatercept.

Forma farmacéutica: Polvo para reconsituir a solución inyectable

Indicaciones:

Reblozyl está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con anemia dependiente de transfusiones debida a síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo muy bajo, bajo e intermedio, con sideroblastos en anillo, que obtuvieron una respuesta insatisfactoria o no son candidatos a los tratamientos basados en la eritropoyetina.

Reblozyl está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con anemia dependiente de transfusiones asociada a betatalasemia (β-talasemia).

Contraindicaciones:

REBLOZYL® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. No utilice REBLOZYL® durante el embarazo ni durante al menos los 3 meses anteriores a la concepción.

Precauciones y advertencias:

Acontecimientos tromboembólicos

Entre los pacientes con β-talasemia, se notificaron acontecimientos tromboembólicos (ATE) en el 3,6 % (8/223) de los tratados con luspatercept en un ensayo clínico controlado. Los acontecimientos tromboembólicos reportados incluyeron trombosis venosa profunda, trombosis de la vena porta, embolia pulmonar y accidente cerebrovascular isquémico.

Todos los pacientes con ATE se habían sometido a una esplenectomía y tenían al menos otro factor de riesgo de ATE (p. ej., antecedentes de trombocitosis o uso concomitante de terapia de reemplazo hormonal). No se detectó una correlación entre la incidencia de ATE y una concentración de Hb elevada. En los pacientes con β-talasemia, una esplenectomía y otros factores de riesgo de ATE, se deben sopesar las posibles ventajas del tratamiento con luspatercept frente al riesgo de ATE. En los pacientes de mayor riesgo con β-talasemia se debe considerar la tromboprofilaxis conforme a las guías clínicas vigentes.

Aumento de la tensión arterial

En los ensayos clínicos controlados en pacientes con SMD y β-talasemia, aquellos tratados con luspatercept presentaron un incremento promedio de la tensión arterial sistólica y diastólica de 5 mm Hg con respecto al valor inicial. Se debe monitorizar la tensión arterial antes de cada administración de luspatercept. En caso de hipertensión arterial persistente o exacerbaciones de una hipertensión preexistente, los pacientes deben recibir tratamiento para la hipertensión conforme a las guías clínicas vigentes.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres con capacidad de gestación /anticoncepción en mujeres

Las mujeres con capacidad de gestación deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Reblozyl y durante al menos los 3 meses siguientes a la administración de la última dosis. Antes de iniciar el tratamiento con Reblozyl, las mujeres con capacidad de gestación deben someterse a una prueba de embarazo.

Embarazo

El tratamiento con Reblozyl no se debe iniciar si la mujer está embarazada. No hay datos relativos al uso de Reblozyl en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Reblozyl está contraindicado durante el embarazo. Si una paciente se queda embarazada, se debe interrumpir el tratamiento con Reblozyl.

Lactancia

Se desconoce si luspatercept o sus metabolitos se excreta en la leche materna. Se ha detectado luspatercept en la leche de ratas lactantes. Puesto que se desconocen los efectos adversos de luspatercept en los recién nacidos/niños en período de lactancia, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Reblozyl y 3 meses después de la última administración o interrumpir el tratamiento con Reblozyl tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Se desconoce el efecto de luspatercept sobre la fertilidad en seres humanos. Los estudios realizados en animales indican que luspatercept puede tener efectos perjudiciales para la fertilidad femenina.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Síndromes mielodisplásicos

Las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Reblozyl (al menos el 15 % de los pacientes) fueron cansancio, diarrea, astenia, náuseas, mareos, dolor de espalda y cefalea. Las reacciones adversas al medicamento de grado 3 o superior notificadas con mayor frecuencia (al menos el 2 % de los pacientes) fueron síncope/presíncope, cansancio, hipertensión y astenia. Las reacciones adversas graves al medicamento notificadas con mayor frecuencia (al menos el 2 % de los pacientes) fueron infección del tracto urinario, dolor de espalda y síncope.

Los casos de astenia, cansancio, mareos y cefalea se produjeron con mayor frecuencia durante los 3 primeros meses de tratamiento.

El 2,0 % de los pacientes tratados con luspatercept interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción del tratamiento en el grupo con luspatercept fueron cansancio y cefalea.

β-talasemia

Las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Reblozyl (al menos el 15 % de los pacientes) fueron cefalea, dolor óseo y artralgia. La reacción adversa al medicamento de grado 3 o superior notificada con mayor frecuencia fue hiperuricemia. Las reacciones adversas más graves notificadas fueron acontecimientos tromboembólicos: trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular isquémico trombosis de la vena porta y embolia pulmonar.

Los casos de dolor óseo, astenia, cansancio, mareos y cefalea se produjeron con mayor frecuencia durante los 3 primeros meses de tratamiento.

El 2,6 % de los pacientes tratados con luspatercept interrumpieron el tratamiento debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción del tratamiento en el grupo de luspatercept fueron artralgia, dolor de espalda, dolor óseo y cefalea.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 3 se muestra la mayor frecuencia de cada reacción adversa observada y notificada en los dos estudios pivotales en SMD y β-talasemia. A continuación, se enumeran las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos y término preferente.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Tabla 3. Reacciones adversas al medicamento (RAM) en pacientes tratados con Reblozyl para SMD y β-talasemia

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Dolor óseo

Se notificaron casos de dolor óseo en el 19,7 % de los pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept (placebo, 8,3 %) y el 2,6 % de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo, 3,9 %). En los pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept, el dolor óseo fue más frecuente en los 3 primeros meses (16,6 %) que en los meses 4-6 (3,7 %). La mayoría de los acontecimientos (41/44 acontecimientos) fueron de grado 1-2 y hubo 3 acontecimientos de grado 3. Uno de los 44 acontecimientos fue grave y otro provocó la interrupción del tratamiento.

Artralgia

Se notificaron casos de artralgia en el 19,3 % de los pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept (placebo, 11,9 %) y el 5,2 % de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo, 11.8 %). La artralgia provocó la interrupción del tratamiento en 2 pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept (0,9 %).

Hipertensión

Los pacientes tratados con luspatercept presentaron un incremento promedio de la tensión arterial sistólica y diastólica de 5 mm Hg, con respecto al valor inicial, que no se observó en los pacientes que recibieron placebo. Se notificaron casos de hipertensión en el 8,5 % de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo, 9,2 %) y en el 8,1 % de los pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept (placebo, 2,8 %).

En los pacientes con SMD, se notificaron acontecimientos de grado 3 en 5 pacientes (3,3 %) tratados con luspatercept y en 3 pacientes (3,9 %) del grupo de placebo. Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a la hipertensión.

En los pacientes con β-talasemia, se notificaron acontecimientos de grado 3 en 4 pacientes (1,8 %) tratados con luspatercept (placebo, 0,0 %). Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a la hipertensión.

Hipersensibilidad

Se notificaron reacciones de hipersensibilidad (incluyendo edema palpebral, hipersensibilidad al medicamento, inflamación facial, edema periorbitario, edema facial, angioedema, edema labial y exantema medicamentoso) en el 4,6 % de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo, 2,6 %) y el 4,5 % de los pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept (placebo, 1,8 %). En los ensayos clínicos, todos los acontecimientos fueron de grado 1/2. La hipersensibilidad provocó la interrupción del tratamiento en 1 paciente con β-talasemia tratado con luspatercept (0,4 %).

Reacciones en el lugar de la inyección

Se notificaron reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo eritema, prurito, inflamación y exantema) en el 3,9 % de los pacientes con SMD tratados con luspatercept (placebo, 0,0 %) y en el 2,2 % de los pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept (placebo, 1,8 %). En los ensayos clínicos, todos los acontecimientos fueron de grado 1 y ninguno provocó la interrupción del tratamiento.

Acontecimientos tromboembólicos

Se produjeron acontecimientos tromboembólicos (incluyendo trombosis venosa profunda, trombosis de la vena porta, accidente cerebrovascular isquémico y embolia pulmonar) en el 3,6 % de los pacientes con β-talasemia tratados con luspatercept (placebo, 0,9 %). Todos los acontecimientos tuvieron lugar en pacientes que se habían sometido a una esplenectomía y que presentaban, al menos, un factor de riesgo. En los pacientes con SMD no se observaron diferencias en cuanto a los acontecimientos tromboembólicos entre los grupos de placebo y luspatercept.

Inmunogenicidad

En los ensayos clínicos con pacientes con SMD, un análisis de 260 pacientes con SMD tratados con luspatercept y evaluables a efectos de presencia de anticuerpos antiluspatercept mostró que 23 (8,8 %) pacientes con SMD tenían anticuerpos antiluspatercept generados durante el tratamiento y, de ellos, 9 (3,5 %) presentaban anticuerpos neutralizantes contra luspatercept.

En los ensayos clínicos con pacientes con β-talasemia, un análisis de 284 pacientes con βtalasemia tratados con luspatercept y evaluables a efectos de presencia de anticuerpos antiluspatercept mostró que 4 (1,4 %) pacientes con β-talasemia tenían anticuerpos antiluspatercept generados durante el tratamiento y, de ellos, 2 (0,7 %) presentaban anticuerpos neutralizantes contra luspatercept.

La concentración sérica de luspatercept tendió a disminuir en presencia de anticuerpos neutralizantes. No se notificaron reacciones de hipersensibilidad sistémicas graves en los pacientes con anticuerpos antiluspatercept. No hubo asociación alguna entre las reacciones de hipersensibilidad o las reacciones en el lugar de la inyección y la presencia de anticuerpos antiluspatercept.

Interacciones:

No se han realizado estudios clínicos de interacciones formales. El uso concomitante de quelantes del hierro no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de luspatercept.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con Reblozyl lo debe iniciar un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades hematológicas.

Posología

Antes de cada administración de Reblozyl, se debe determinar la concentración de hemoglobina (Hb) de los pacientes. Si la transfusión de eritrocitos tiene lugar antes de la administración del medicamento, se debe determinar la concentración de Hb previa a la transfusión para ajustar la dosis.

Síndromes mielodisplásicos

La dosis inicial recomendada de Reblozyl es de 1,0 mg/kg una vez cada 3 semanas.

Si el paciente sigue necesitando transfusiones de eritrocitos después de, al menos, 2 dosis consecutivas de 1,0 mg/kg (dosis inicial), se debe aumentar la dosis a 1,33 mg/kg. Si el paciente sigue necesitando transfusiones de eritrocitos después de, al menos, 2 dosis consecutivas de 1,33 mg/kg, se debe aumentar la dosis a 1,75 mg/kg. La frecuencia mínima para el aumento de dosis es cada 6 semanas (2 administraciones) y no se debe superar la dosis máxima de 1,75 mg/kg cada 3 semanas. La dosis no debe incrementarse inmediatamente después de un retraso de la dosis. En los pacientes con un nivel de Hb previo a la dosis de >9 g/dl que no hayan alcanzado aún la independencia transfusional, podrá ser necesario un incremento de la dosis a criterio del médico; no puede descartarse el riesgo de que la Hb aumente por encima del umbral diana con la transfusión concomitante.

Si la respuesta del paciente (es decir, independencia transfusional) se pierde, la dosis se debe aumentar en un nivel de dosis.

β-talasemia

La dosis inicial recomendada de Reblozyl es de 1,0 mg/kg una vez cada 3 semanas.

Si el paciente no logra una respuesta, definida como una reducción del número de transfusiones de eritrocitos de, al menos, una tercera parte después de ≥2 dosis consecutivas (6 semanas) de 1,0 mg/kg (dosis inicial), se debe aumentar la dosis a 1,25 mg/kg. La dosis no se debe aumentar más allá de la dosis máxima de 1,25 mg/kg cada 3 semanas.

Si la respuesta del paciente se pierde (si la carga transfusional de eritrocitos vuelve a aumentar después de una respuesta inicial), la dosis se debe aumentar en un nivel de dosis.

SMD y β-talasemia

Reducción de la dosis y retraso de la administración

En caso de aumento de la Hb > 2 g/dl en un plazo de 3 semanas de tratamiento con luspatercept sin transfusiones, la dosis de Reblozyl se debe reducir en un nivel de dosis.

Si la concentración de Hb ≥ 11,5 g/dl sin transfusiones durante al menos 3 semanas, se debe posponer la dosis hasta que Hb ≤ 11,0 g/dl. Si tiene lugar también un aumento rápido y simultáneo de la Hb (>2 g/dl en un plazo de 3 semanas sin transfusiones), se debe considerar reducir la dosis en un nivel de dosis (dosis mínima 0,8 mg/kg) después del retraso de la administración.

La dosis no puede ser inferior a 0,8 mg/kg.

A continuación, se muestran las reducciones de dosis durante el tratamiento con luspatercept.

Tabla 1: Reducciones de dosis para SMD

Tabla 2: Reducciones de dosis para β-talasemia

Si los pacientes experimentan reacciones adversas persistentes de grado 3 o superior, relacionadas con el tratamiento, se debe posponer la administración del tratamiento hasta que la toxicidad haya mejorado o haya alcanzado nuevamente los valores basales.

Tras un retraso de la administración, los pacientes deben volver a iniciar el tratamiento con la misma dosis que recibían anteriormente o con una dosis inferior, de acuerdo con las instrucciones sobre la reducción de la dosis.

Dosis omitidas

En caso de omisión o retraso de la administración del tratamiento, el paciente debe recibir el medicamento lo antes posible y continuar el tratamiento según la prescripción con un período de, al menos, 3 semanas entre las administraciones.

Pacientes con pérdida de respuesta

Si el paciente deja de obtener respuesta al tratamiento con Reblozyl se deben evaluar los factores causales (p. ej., una hemorragia). Si se descartan las causas habituales de una pérdida de respuesta hematológica, se debe valorar la posibilidad de aumentar la dosis de acuerdo con las instrucciones anteriores para tratar la correspondiente indicación.

Interrupción

Se debe interrumpir el tratamiento con Reblozyl si el paciente no presenta una reducción de la carga transfusional después de 9 semanas de tratamiento (3 dosis) con la dosis máxima y no se hallan explicaciones alternativas para la falta de respuesta (p. ej., hemorragia, cirugía, otras enfermedades concomitantes) o si en algún momento se produce una reacción adversa inadmisible.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis inicial de Reblozyl.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis inicial a los pacientes con bilirrubina (BIL) total > límite superior de la normalidad (LSN) y/o alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) <3 × LSN. No se pueden hacer recomendaciones posológicas para los pacientes con ALT o AST ≥3 × LSN o lesión hepática CTCAE de grado ≥3 debido a la falta de datos.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis inicial a los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (velocidad de filtración glomerular estimada [VFGe] <90 y ≥30 ml/min/1,73 m2).

No se pueden hacer recomendaciones posológicas para los pacientes con insuficiencia renal grave (VFGe <30 ml/min/1,73 m2) debido a la falta de datos clínicos. Los pacientes con insuficiencia renal al inicio del tratamiento deberán someterse a una vigilancia estrecha de la función renal de acuerdo con la práctica clínica habitual.

Población pediátrica

El uso de Reblozyl en la población pediátrica para la indicación de síndromes mielodisplásicos, o en pacientes pediátricos menores de 6 meses de edad con β-talasemia, no es apropiado. Para consultar los datos preclínicos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Reblozyl en la población pediátrica de entre 6 meses y 18 años de edad para la indicación de β-talasemia. Para consultar los datos preclínicos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión Julio 2020 allegado mediante radicado No. 20211112072
Información para prescribir versión Julio 2020 allegado mediante radicado No. 20211112072

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que, teniendo en cuenta que los estudios clínicos aportados ( MEDALIST y BELIEVE) están planeados para una duración de 5 años y que las indicaciones solicitadas para el Luspatercept son de carácter crónico y considerando el perfil de eventos adversos como diarrea, fatiga, náuseas, mareos, cefalea, dolor de espalda, disnea, tos, bronquitis, infeccion de vías urinarias, fenómenos tromboembólicos mayores, con respecto al grupo placebo y la importancia de observar un efecto en la respuesta clínica en el tiempo, la Sala solicita información adicional de los estudios clínicos en curso para hacer un apropiado balance de eficacia y seguridad.

Adicionalmente, la Sala solicita al interesado allegar la información con datos desagregados en pacientes con y sin la mutación SF3B1 en el estudio MEDALIST dado que se solicita la indicación: “…para el tratamiento de pacientes adultos con anemia dependiente de transfusiones debida a síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo muy bajo, bajo e intermedio, con sideroblastos en anillo, que obtuvieron una respuesta insatisfactoria o no son candidatos a los tratamientos basados en la eritropoyetina...”, sin hacer restricción a dicha mutación.

Así mismo, en cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) la Sala requiere:

El titulo del PGR debe hacer referencia a Colombia, o enviar un oficio donde se aclare que el documento enviado asi como el contenido del mismo será de aplicacion local.

Se le recuerda al interesado que debe diligenciar de manera adecuada el FORMATO DE PRESENTACION DE LA EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA., lo anterior por cuanto la información referente al PGR incluida en dicho formato no se encuentra en idioma español, como se indica en los lineamientos de la guia ASS-RSA-GU042.

Finalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad los cuales se relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.1.2.2 ESPEROCT® 1000 UI

Expediente: 20189841 Radicado: 20201181489 / 20211115630 Fecha: 16/06/2021 Interesado: Novo Nordisk A/S

Composición:

Cada vial contiene 1000UI de Turoctocog alfa pegol

Cada ml de solución contiene aproximadamente 250 IU de factor VIII de coagulación recombinante humano glucoPEGilado (ADNr), turoctocog alfa pegol, después de la reconstitución.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII).

Esperoct® puede ser utilizado en todos los grupos etarios.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones conocidas a proteínas derivadas de hámsters.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

Se pueden presentar reacciones de tipo alérgico (hipersensibilidad) con Esperoct®. El producto contiene rastros de proteínas de hámster, que pueden causar reacciones alérgicas en algunos pacientes. Si se presentan síntomas de hipersensibilidad, se recomienda a los pacientes se deberá indicar a los pacientes que deben interrumpir inmediatamente el uso de Esperoct® y comunicarse con el médico.

Se debe indicar a los pacientes cuáles son los signos tempranos de las reacciones de hipersensibilidad, como sarpullido, urticaria generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión y anafilaxis.

En caso de shock, se debe implementar tratamiento médico estándar adecuado.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factor VIII constituye una complicación conocida en el manejo de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores usualmente son inmunoglobulinas IgG dirigidas directamente en contra de la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifica en unidades Bethesda (BU) usando la prueba modificada de Bethesda. El riesgo de desarrollar inhibidores tiene una correlación con la gravedad de la enfermedad y con la exposición al factor VIII; riesgo que es mayor en los primeros 20 días de exposición. En raras ocasiones, los inhibidores se pueden desarrollar después de los primeros 100 días de exposición.

Se han identificado casos de inhibidores recurrentes (baja titulación) después de cambiar de un producto del factor VIII a otro en pacientes previamente tratados, con más de 100 días de exposición, y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores.

En consecuencia, se recomienda supervisar atentamente todos los pacientes para identificar la presencia de inhibidores después del cambio de producto.

La relevancia clínica del desarrollo de inhibidores dependerá de la titulación de los inhibidores. Los inhibidores de baja titulación que se presentan de manera transitoria o cuya titulación permanece baja representan un riesgo menor para una respuesta clínica insuficiente que los inhibidores de alta titulación.

En general, todos los pacientes tratados con productos del factor de coagulación VIII deben tener un seguimiento atento para identificar el desarrollo de inhibidores, por medio observaciones clínicas apropiadas y pruebas de laboratorio. Si la actividad plasmática esperada del factor VIII no se logra o si la hemorragia no se puede controlar con un tratamiento sustitutivo del factor VIII adecuado, entonces es necesario realizar una prueba para identificar la presencia de inhibidores del factor VIII. En el caso de los pacientes con un nivel alto de inhibidores, es posible que el tratamiento con el factor VIII no sea eficaz y se requiera considerar otras opciones. El tratamiento de estos pacientes debe hacerlo un médico especialista con experiencia en hemofilia e inhibidores del factor VIII.

Eventos cardiovasculares

En el caso de los pacientes con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento sustitutivo con factor VIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Si se requiere colocar un dispositivo de acceso venoso central (CVAD), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el CVAD, como infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar del catéter.

Consideraciones relacionadas con los excipientes.

Después de la reconstitución, este medicamento contiene 0.31 mmol de sodio (equivalente a 18 mg de cloruro de sodio) por mililitro de solución reconstituida. Los pacientes con una dieta baja en sodio deben tener en cuenta lo anterior.

Población pediátrica

La lista de advertencias y precauciones es pertinente para los adultos y los niños.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Se han observado reacciones de hipersensibilidad y/o alérgicas (que pueden incluir hipersensibilidad, rash, eritema y prurito) y, en algunos casos, pueden evolucionar hasta una anafilaxia severa (incluido el choque anafiláctico).

En raras ocasiones, se ha observado el desarrollo de anticuerpos contra las proteínas derivadas de hámsteres, con reacciones de hipersensibilidad relacionadas.

Es posible que algunos pacientes con hemofilia A tratados con factor VIII, incluido Esperoct®, desarrollen anticuerpos neutralizantes (inhibidores). Si estos inhibidores llegan a aparecer, la condición se manifestará con una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda comunicarse con un centro médico especializado en hemofilia.

Reacciones adversas al medicamento a partir de estudios clínicos

La seguridad de Esperoct® ha sido evaluada en 270 sujetos específicos en cinco estudios prospectivos, multicéntricos, en pacientes con hemofilia A severa (actividad <1% del factor VII endógeno) y sin antecedentes de inhibidores con tratamiento previo (PTP). Ya que muchos pacientes participaron en más de un estudio, la cantidad de pacientes en cada uno de los estudios es mayor que el número total de pacientes específicos. Todos los pacientes recibieron al menos una dosis de Esperoct®. Un paciente previamente tratado se definió como la persona con antecedentes de mínimo 150 días de exposición a otros productos de factor VIII (adolescentes y adultos) o a 50 días de exposición a otros productos de factor VIII (niños menores de 6 años).

Pacientes previamente tratados:

La frecuencia de las reacciones adversas observadas en 270 pacientes específicos se presenta en la Tabla 3. Las categorías de reacciones adversas presentadas en la Tabla 3 se establecieron según el sistema de clasificación por órganos y sistemas del MedDRA (SOC y nivel de término preferente).

Las frecuencias se evaluaron según las siguientes convenciones: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100), rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy rara (< 1/10,000); desconocida (no es posible calcularla a partir de los datos disponibles).

Tabla Frecuencia de reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos en los PTP*

PTP = Pacientes previamente tratados ** Términos preferentes incluidos entre las reacciones del lugar de inyección: Reacciones en el lugar de lugar de inyección, hematoma en el sitio de punción del vaso sanguíneo, reacciones en el sitio de la infusión, eritema en el lugar de la inyección, dolor en el sitio de punción del vaso sanguíneo, inflamación en el sitio de inyección. *** La cantidad de pacientes en riesgo (denominador) equivale a la cantidad de pacientes que tienen un mínimo de 50 días de exposición a Esperoct® o a la cantidad de pacientes con resultados confirmados de anticuerpos inhibitorios contra el factor VIII, sin importar la cantidad de días de exposición. ****Los resultados confirmados de inhibidores del FVIII se determinaron con un valor inicial de inhibidores ≥0.6 unidades Bethesda (BU) confirmados con una segunda muestra tomada con máximo 2 semanas de posterioridad.

Pacientes sin tratamiento previo:

No se ha establecido la seguridad de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción y no se han informado interacciones de Esperoct® con otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenoso

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico que tenga experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Supervisión del tratamiento

Durante el transcurso del tratamiento, se recomienda determinar adecuadamente el nivel de actividad del factor VIII para orientar el ajuste del esquema posológico de Esperoct®, si es necesario. La respuesta de cada paciente al factor VIII puede variar, mostrando distintos valores de vida media y recuperación incremental. En el caso de intervenciones quirúrgicas mayores, es necesario supervisar el tratamiento de sustitución del factor VIII mediante la medición de la actividad plasmática del factor VIII

El nivel de actividad del factor VIII se puede supervisar con pruebas validadas (prueba de coagulación de una etapa o ensayo cromogénico). El tipo de reactivo usado en la prueba de tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) puede afectar el nivel de actividad del factor VIII. Algunos reactivos a base de sílice para TTPa pueden causar que se subestime la actividad de Esperoct® en un 50 %, aproximadamente.

Posología

La dosis, el intervalo de dosificación y la duración del tratamiento sustitutivo dependen de la gravedad de la deficiencia del factor VIII, la ubicación y la extensión de la hemorragia, el nivel de actividad del factor VIII de referencia y el cuadro clínico del paciente. La cantidad administrada de unidades del factor VIII se expresa en unidades internacionales (UI) y está relacionada con el estándar de concentración vigente de la OMS para los productos de factor VIII. La actividad plasmática del factor VIII se expresa como porcentaje (con relación al nivel plasmático normal en seres humanos) o en unidades internacionales por decilitro (en relación con el estándar internacional vigente para el nivel plasmático de factor VIII).

Tratamiento a demanda y tratamiento de los episodios de hemorragia

El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII está basado en un hallazgo empírico, encontrando que 1 unidad internacional (UI) de factor VIII por kilogramo de peso corporal eleva la actividad plasmática del factor VIII en 2 UI/dl.

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

La respuesta farmacocinética y clínica de los pacientes puede variar (p. ej., la vida media, la recuperación in vivo). La dosis y la frecuencia de Esperoct® deben estar basadas en la respuesta clínica de cada paciente.

La guía para la administración de las dosis de Esperoct® en el caso del tratamiento a demanda y el tratamiento de los episodios de hemorragia se presenta en la Tabla 1, para mantener el nivel plasmático de factor VIII en el mismo nivel plasmático o un nivel superior a los descritos (en UI por decilitro o porcentaje del normal). La frecuencia de las dosis y la duración del tratamiento siempre se deben ajustar siempre de manera individual para lograr la eficacia clínica óptima

Tabla 2 Guía para el tratamiento de la hemorragia con Esperoct®

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Manejo perioperatorio

El nivel de dosis y los intervalos de administración para una cirugía dependen del procedimiento y las prácticas locales. La frecuencia de las dosis y la duración del tratamiento deben ajustarse para cada paciente teniendo en cuenta la respuesta clínica de cada uno.

La Tabla 2 presenta las recomendaciones generales para la administración de Esperoct® para el manejo perioperatorio. Se debe tener en cuenta que el grado de actividad del factor VIII debe mantenerse en el nivel de referencia o en un nivel superior.

Tabla 3 Guía posológica de Esperoct® para el manejo perioperatorio

La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Profilaxis de rutina con Esperoct®

Adultos y adolescentes (12 años y mayores): La dosis inicial recomendada es de 50 UI de Esperoct® por kilogramo de peso corporal cada 4 días. Posteriormente, el esquema de dosis se puede ajustar a 50 UI/kg cada 3 o 4 días o a 75 UI/kg una vez cada 7 días, con base en la respuesta del paciente y a criterio del médico tratante.

Niños (menores de 12 años): Una dosis de 60 UI/kg (50–75 UI) de Esperoct® por kilogramo de peso corporal, administrada dos veces al día.

Pacientes sin tratamiento previo

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021003580 emitido mediante Acta No. 24 de 2021 numeral 3.1.2.6, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201181489
Información para prescribir CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201181489
Instructivo de uso CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201181489

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 24 de (2021), numeral 3.1.2.6., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición:

Cada vial contiene 1000UI de Turoctocog alfa pegol

Cada ml de solución contiene aproximadamente 250 IU de factor VIII de coagulación recombinante humano glucoPEGilado (ADNr), turoctocog alfa pegol, después de la reconstitución.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII).

Esperoct® puede ser utilizado en todos los grupos etarios.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones conocidas a proteínas derivadas de hámsters.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

Se pueden presentar reacciones de tipo alérgico (hipersensibilidad) con Esperoct®.

El producto contiene rastros de proteínas de hámster, que pueden causar reacciones alérgicas en algunos pacientes. Si se presentan síntomas de hipersensibilidad, se recomienda a los pacientes se deberá indicar a los pacientes que deben interrumpir inmediatamente el uso de Esperoct® y comunicarse con el médico.

En caso de shock, se debe implementar tratamiento médico estándar adecuado.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factor VIII constituye una complicación conocida en el manejo de pacientes con hemofilia A.

Estos inhibidores usualmente son inmunoglobulinas IgG dirigidas directamente en contra de la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifica en unidades Bethesda (BU) usando la prueba modificada de Bethesda. El riesgo de desarrollar inhibidores tiene una correlación con la gravedad de la enfermedad y con la exposición al factor VIII; riesgo que es mayor en los primeros 20 días de exposición.

En raras ocasiones, los inhibidores se pueden desarrollar después de los primeros 100 días de exposición.

En consecuencia, se recomienda supervisar atentamente todos los pacientes para identificar la presencia de inhibidores después del cambio de producto.

El tratamiento de estos pacientes debe hacerlo un médico especialista con experiencia en hemofilia e inhibidores del factor VIII.

Eventos cardiovasculares

En el caso de los pacientes con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento sustitutivo con factor VIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Consideraciones relacionadas con los excipientes.

Población pediátrica

La lista de advertencias y precauciones es pertinente para los adultos y los niños.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

En raras ocasiones, se ha observado el desarrollo de anticuerpos contra las proteínas derivadas de hámsteres, con reacciones de hipersensibilidad relacionadas.

En tales casos, se recomienda comunicarse con un centro médico especializado en hemofilia.

Reacciones adversas al medicamento a partir de estudios clínicos

Pacientes previamente tratados:

Tabla Frecuencia de reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos en los PTP*

PTP = Pacientes previamente tratados ** Términos preferentes incluidos entre las reacciones del lugar de inyección: Reacciones en el lugar de lugar de inyección, hematoma en el sitio de punción del vaso sanguíneo, reacciones en el sitio de la infusión, eritema en el lugar de la inyección, dolor en el sitio de punción del vaso sanguíneo, inflamación en el sitio de inyección. *** La cantidad de pacientes en riesgo (denominador) equivale a la cantidad de pacientes que tienen un mínimo de 50 días de exposición a Esperoct® o a la cantidad de pacientes con resultados confirmados de anticuerpos inhibitorios contra el factor VIII, sin importar la cantidad de días de exposición. ****Los resultados confirmados de inhibidores del FVIII se determinaron con un valor inicial de inhibidores ≥0.6 unidades Bethesda (BU) confirmados con una segunda muestra tomada con máximo 2 semanas de posterioridad.

Pacientes sin tratamiento previo:

No se ha establecido la seguridad de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción y no se han informado interacciones de Esperoct® con otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenoso

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico que tenga experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Supervisión del tratamiento

Posología

Tratamiento a demanda y tratamiento de los episodios de hemorragia

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Tabla 2 Guía para el tratamiento de la hemorragia con Esperoct®

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Manejo perioperatorio

Tabla 3 Guía posológica de Esperoct® para el manejo perioperatorio

La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Profilaxis de rutina con Esperoct®

Niños (menores de 12 años): Una dosis de 60 UI/kg (50–75 UI) de Esperoct® por kilogramo de peso corporal, administrada dos veces al día.

Pacientes sin tratamiento previo

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

Norman farmacológica: 17.5.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto CCDS v 5, la información para prescribir CCDS v 5 e instructivo de uso CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201181489

La Sala recomienda aprobar el plan de gestión de riesgos-PGR versión 1 del producto Esperoct. Se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Los reportes de eventos adversos se deben presentar a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos - Grupo de Farmacovigilancia mediante el mecanismo establecido por el Invima para tal fin y en los tiempos establecidos en la normatividad sanitaria vigente aplicable, así mismo el interesado deberá disponer de un informe periódico de seguridad actualizado para presentar a requerimiento del Invima, por último, se debe informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

3.1.2.3 ESPEROCT® 1500 UI

Expediente: 20187090 Radicado: 20201144099 / 20211116385 Fecha: 16/06/2021 Interesado: Novo Nordisk A/S

Composición:

Cada vial contiene 1500UI de Turoctocog alfa pegol

Cada ml de solución contiene aproximadamente 375 IU de factor VIII de coagulación recombinante humano glucoPEGilado (ADNr), turoctocog alfa pegol, después de la reconstitución.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII).

Esperoct® puede ser utilizado en todos los grupos etarios.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones conocidas a proteínas derivadas de hámsters.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

En caso de shock, se debe implementar tratamiento médico estándar adecuado.

Inhibidores

En consecuencia, se recomienda supervisar atentamente todos los pacientes para identificar la presencia de inhibidores después del cambio de producto.

Eventos cardiovasculares

En el caso de los pacientes con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento sustitutivo con factor VIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Consideraciones relacionadas con los excipientes.

Población pediátrica

La lista de advertencias y precauciones es pertinente para los adultos y los niños.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

En raras ocasiones, se ha observado el desarrollo de anticuerpos contra las proteínas derivadas de hámsteres, con reacciones de hipersensibilidad relacionadas.

Reacciones adversas al medicamento a partir de estudios clínicos

Pacientes previamente tratados:

Tabla

Frecuencia de reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos en los PTP*

PTP = Pacientes previamente tratados ** Términos preferentes incluidos entre las reacciones del lugar de inyección: Reacciones en el lugar de lugar de inyección, hematoma en el sitio de punción del vaso sanguíneo, reacciones en el sitio de la infusión, eritema en el lugar de la inyección, dolor en el sitio de punción del vaso sanguíneo, inflamación en el sitio de inyección. *** La cantidad de pacientes en riesgo (denominador) equivale a la cantidad de pacientes que tienen un mínimo de 50 días de exposición a Esperoct® o a la cantidad de pacientes con resultados confirmados de anticuerpos inhibitorios contra el factor VIII, sin importar la cantidad de días de exposición. ****Los resultados confirmados de inhibidores del FVIII se determinaron con un valor inicial de inhibidores ≥0.6 unidades Bethesda (BU) confirmados con una segunda muestra tomada con máximo 2 semanas de posterioridad.

Pacientes sin tratamiento previo:

No se ha establecido la seguridad de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción y no se han informado interacciones de Esperoct® con otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico que tenga experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Supervisión del tratamiento

Posología

Tratamiento a demanda y tratamiento de los episodios de hemorragia

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Tabla 2 Guía para el tratamiento de la hemorragia con Esperoct®

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Manejo perioperatorio

Tabla 3 Guía posológica de Esperoct® para el manejo perioperatorio

La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula: Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Profilaxis de rutina con Esperoct®

Niños (menores de 12 años): Una dosis de 60 UI/kg (50–75 UI) de Esperoct® por kilogramo de peso corporal, administrada dos veces al día.

Pacientes sin tratamiento previo

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021003576 emitido mediante Acta No. 21 de 2020 numeral 3.1.2.2, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201146456
Información para prescribir CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201146456
Instructivo de uso CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201146456

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 21 de (2020), numeral 3.1.2.2., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición:

Cada vial contiene 1500UI de Turoctocog alfa pegol

Cada ml de solución contiene aproximadamente 375 IU de factor VIII de coagulación recombinante humano glucoPEGilado (ADNr), turoctocog alfa pegol, después de la reconstitución.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII).

Esperoct® puede ser utilizado en todos los grupos etarios.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones conocidas a proteínas derivadas de hámsters.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

Se pueden presentar reacciones de tipo alérgico (hipersensibilidad) con Esperoct®.

En caso de shock, se debe implementar tratamiento médico estándar adecuado.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factor VIII constituye una complicación conocida en el manejo de pacientes con hemofilia A.

En raras ocasiones, los inhibidores se pueden desarrollar después de los primeros 100 días de exposición.

En consecuencia, se recomienda supervisar atentamente todos los pacientes para identificar la presencia de inhibidores después del cambio de producto.

El tratamiento de estos pacientes debe hacerlo un médico especialista con experiencia en hemofilia e inhibidores del factor VIII.

Eventos cardiovasculares

En el caso de los pacientes con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento sustitutivo con factor VIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Consideraciones relacionadas con los excipientes.

Población pediátrica

La lista de advertencias y precauciones es pertinente para los adultos y los niños.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

En raras ocasiones, se ha observado el desarrollo de anticuerpos contra las proteínas derivadas de hámsteres, con reacciones de hipersensibilidad relacionadas.

En tales casos, se recomienda comunicarse con un centro médico especializado en hemofilia.

Reacciones adversas al medicamento a partir de estudios clínicos

Pacientes previamente tratados:

Tabla

Frecuencia de reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos en los PTP*

PTP = Pacientes previamente tratados ** Términos preferentes incluidos entre las reacciones del lugar de inyección: Reacciones en el lugar de lugar de inyección, hematoma en el sitio de punción del vaso sanguíneo, reacciones en el sitio de la infusión, eritema en el lugar de la inyección, dolor en el sitio de punción del vaso sanguíneo, inflamación en el sitio de inyección. *** La cantidad de pacientes en riesgo (denominador) equivale a la cantidad de pacientes que tienen un mínimo de 50 días de exposición a Esperoct® o a la cantidad de pacientes con resultados confirmados de anticuerpos inhibitorios contra el factor VIII, sin importar la cantidad de días de exposición. ****Los resultados confirmados de inhibidores del FVIII se determinaron con un valor inicial de inhibidores ≥0.6 unidades Bethesda (BU) confirmados con una segunda muestra tomada con máximo 2 semanas de posterioridad.

Pacientes sin tratamiento previo:

No se ha establecido la seguridad de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción y no se han informado interacciones de Esperoct® con otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico que tenga experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Supervisión del tratamiento

Durante el transcurso del tratamiento, se recomienda determinar adecuadamente el nivel de actividad del factor VIII para orientar el ajuste del esquema posológico de

Esperoct®, si es necesario. La respuesta de cada paciente al factor VIII puede variar, mostrando distintos valores de vida media y recuperación incremental. En el caso de intervenciones quirúrgicas mayores, es necesario supervisar el tratamiento de sustitución del factor VIII mediante la medición de la actividad plasmática del factor VIII

Posología

Tratamiento a demanda y tratamiento de los episodios de hemorragia

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Tabla 2 Guía para el tratamiento de la hemorragia con Esperoct®

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Manejo perioperatorio

Tabla 3 Guía posológica de Esperoct® para el manejo perioperatorio

La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula: Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Profilaxis de rutina con Esperoct®

Niños (menores de 12 años): Una dosis de 60 UI/kg (50–75 UI) de Esperoct® por kilogramo de peso corporal, administrada dos veces al día.

Pacientes sin tratamiento previo

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

Norman farmacológica: 17.5.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto CCDS v 5, la información para prescribir CCDS v 5 e instructivo de uso CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201146456

3.1.2.4 ESPEROCT® 2000 UI

Expediente: 20187198 Radicado: 20201146456 / 20211115101 Fecha: 15/06/2021 Interesado: Novo Nordisk A/S

Composición:

Cada vial contiene 2000UI de Turoctocog alfa pegol

Cada ml de solución contiene aproximadamente 500 IU de factor VIII de coagulación recombinante humano glucoPEGilado (ADNr), turoctocog alfa pegol, después de la reconstitución.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII).

Esperoct® puede ser utilizado en todos los grupos etarios.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones conocidas a proteínas derivadas de hámsters.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

En caso de shock, se debe implementar tratamiento médico estándar adecuado.

Inhibidores

En consecuencia, se recomienda supervisar atentamente todos los pacientes para identificar la presencia de inhibidores después del cambio de producto.

Eventos cardiovasculares

En el caso de los pacientes con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento sustitutivo con factor VIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Consideraciones relacionadas con los excipientes.

Población pediátrica La lista de advertencias y precauciones es pertinente para los adultos y los niños.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

En raras ocasiones, se ha observado el desarrollo de anticuerpos contra las proteínas derivadas de hámsteres, con reacciones de hipersensibilidad relacionadas.

Reacciones adversas al medicamento a partir de estudios clínicos

Pacientes previamente tratados:

Tabla

Frecuencia de reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos en los PTP*

PTP = Pacientes previamente tratados ** Términos preferentes incluidos entre las reacciones del lugar de inyección: Reacciones en el lugar de lugar de inyección, hematoma en el sitio de punción del vaso sanguíneo, reacciones en el sitio de la infusión, eritema en el lugar de la inyección, dolor en el sitio de punción del vaso sanguíneo, inflamación en el sitio de inyección. *** La cantidad de pacientes en riesgo (denominador) equivale a la cantidad de pacientes que tienen un mínimo de 50 días de exposición a Esperoct® o a la cantidad de pacientes con resultados confirmados de anticuerpos inhibitorios contra el factor VIII, sin importar la cantidad de días de exposición. ****Los resultados confirmados de inhibidores del FVIII se determinaron con un valor inicial de inhibidores ≥0.6 unidades Bethesda (BU) confirmados con una segunda muestra tomada con máximo 2 semanas de posterioridad.

Pacientes sin tratamiento previo:

No se ha establecido la seguridad de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción y no se han informado interacciones de Esperoct® con otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenoso

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico que tenga experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Supervisión del tratamiento

Posología

Tratamiento a demanda y tratamiento de los episodios de hemorragia

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Tabla 2 Guía para el tratamiento de la hemorragia con Esperoct®

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Manejo perioperatorio

Tabla 3 Guía posológica de Esperoct® para el manejo perioperatorio

La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Profilaxis de rutina con Esperoct®

Niños (menores de 12 años): Una dosis de 60 UI/kg (50–75 UI) de Esperoct® por kilogramo de peso corporal, administrada dos veces al día.

Pacientes sin tratamiento previo

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021003577 emitido mediante Acta No. 21 de 2020 numeral 3.1.2.1, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201146456
Información para prescribir CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201146456
Instructivo de uso CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201146456

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 24 de (2020), numeral 3.1.2.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición:

Cada vial contiene 2000UI de Turoctocog alfa pegol

Cada ml de solución contiene aproximadamente 500 IU de factor VIII de coagulación recombinante humano glucoPEGilado (ADNr), turoctocog alfa pegol, después de la reconstitución.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII).

Esperoct® puede ser utilizado en todos los grupos etarios.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones conocidas a proteínas derivadas de hámsters.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

Se pueden presentar reacciones de tipo alérgico (hipersensibilidad) con Esperoct®.

En caso de shock, se debe implementar tratamiento médico estándar adecuado.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factor VIII constituye una complicación conocida en el manejo de pacientes con hemofilia A.

En raras ocasiones, los inhibidores se pueden desarrollar después de los primeros 100 días de exposición.

En consecuencia, se recomienda supervisar atentamente todos los pacientes para identificar la presencia de inhibidores después del cambio de producto.

El tratamiento de estos pacientes debe hacerlo un médico especialista con experiencia en hemofilia e inhibidores del factor VIII.

Eventos cardiovasculares

En el caso de los pacientes con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento sustitutivo con factor VIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Consideraciones relacionadas con los excipientes.

Población pediátrica La lista de advertencias y precauciones es pertinente para los adultos y los niños.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

En raras ocasiones, se ha observado el desarrollo de anticuerpos contra las proteínas derivadas de hámsteres, con reacciones de hipersensibilidad relacionadas.

En tales casos, se recomienda comunicarse con un centro médico especializado en hemofilia.

Reacciones adversas al medicamento a partir de estudios clínicos

Pacientes previamente tratados:

Tabla

Frecuencia de reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos en los PTP*

PTP = Pacientes previamente tratados ** Términos preferentes incluidos entre las reacciones del lugar de inyección: Reacciones en el lugar de lugar de inyección, hematoma en el sitio de punción del vaso sanguíneo, reacciones en el sitio de la infusión, eritema en el lugar de la inyección, dolor en el sitio de punción del vaso sanguíneo, inflamación en el sitio de inyección. *** La cantidad de pacientes en riesgo (denominador) equivale a la cantidad de pacientes que tienen un mínimo de 50 días de exposición a Esperoct® o a la cantidad de pacientes con resultados confirmados de anticuerpos inhibitorios contra el factor VIII, sin importar la cantidad de días de exposición. ****Los resultados confirmados de inhibidores del FVIII se determinaron con un valor inicial de inhibidores ≥0.6 unidades Bethesda (BU) confirmados con una segunda muestra tomada con máximo 2 semanas de posterioridad.

Pacientes sin tratamiento previo:

No se ha establecido la seguridad de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción y no se han informado interacciones de Esperoct® con otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenoso

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico que tenga experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Supervisión del tratamiento

Posología

Tratamiento a demanda y tratamiento de los episodios de hemorragia

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Tabla 2 Guía para el tratamiento de la hemorragia con Esperoct®

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Manejo perioperatorio

Tabla 3 Guía posológica de Esperoct® para el manejo perioperatorio

La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Profilaxis de rutina con Esperoct®

Niños (menores de 12 años): Una dosis de 60 UI/kg (50–75 UI) de Esperoct® por kilogramo de peso corporal, administrada dos veces al día.

Pacientes sin tratamiento previo

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

Norman farmacológica: 17.5.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto CCDS v 5, la información para prescribir CCDS v 5 e instructivo de uso CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201146456

3.1.2.5 ESPEROCT® 3000 UI

Expediente: 20187708 Radicado: 20201154142 / 20211115508 Fecha: 16/06/2021 Interesado: Novo Nordisk US BIO PRODUC

Composición:

Cada vial contiene 3000UI de Turoctocog alfa pegol

Cada ml de solución contiene aproximadamente 750 IU de factor VIII de coagulación recombinante humano glucoPEGilado (ADNr), turoctocog alfa pegol, después de la reconstitución.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII).

Esperoct® puede ser utilizado en todos los grupos etarios.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones conocidas a proteínas derivadas de hámsters.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

En caso de shock, se debe implementar tratamiento médico estándar adecuado.

Inhibidores

En consecuencia, se recomienda supervisar atentamente todos los pacientes para identificar la presencia de inhibidores después del cambio de producto.

Eventos cardiovasculares

En el caso de los pacientes con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento sustitutivo con factor VIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Consideraciones relacionadas con los excipientes.

Población pediátrica

La lista de advertencias y precauciones es pertinente para los adultos y los niños.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

En raras ocasiones, se ha observado el desarrollo de anticuerpos contra las proteínas derivadas de hámsteres, con reacciones de hipersensibilidad relacionadas.

Reacciones adversas al medicamento a partir de estudios clínicos

Pacientes previamente tratados:

Tabla

Frecuencia de reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos en los PTP*

PTP = Pacientes previamente tratados ** Términos preferentes incluidos entre las reacciones del lugar de inyección: Reacciones en el lugar de lugar de inyección, hematoma en el sitio de punción del vaso sanguíneo, reacciones en el sitio de la infusión, eritema en el lugar de la inyección, dolor en el sitio de punción del vaso sanguíneo, inflamación en el sitio de inyección. *** La cantidad de pacientes en riesgo (denominador) equivale a la cantidad de pacientes que tienen un mínimo de 50 días de exposición a Esperoct® o a la cantidad de pacientes con resultados confirmados de anticuerpos inhibitorios contra el factor VIII, sin importar la cantidad de días de exposición. ****Los resultados confirmados de inhibidores del FVIII se determinaron con un valor inicial de inhibidores ≥0.6 unidades Bethesda (BU) confirmados con una segunda muestra tomada con máximo 2 semanas de posterioridad.

Pacientes sin tratamiento previo:

No se ha establecido la seguridad de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción y no se han informado interacciones de Esperoct® con otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenoso

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico que tenga experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Supervisión del tratamiento

Posología

Tratamiento a demanda y tratamiento de los episodios de hemorragia

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Tabla 2 Guía para el tratamiento de la hemorragia con Esperoct®

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Manejo perioperatorio

Tabla 3 Guía posológica de Esperoct® para el manejo perioperatorio

La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Profilaxis de rutina con Esperoct®

Niños (menores de 12 años): Una dosis de 60 UI/kg (50–75 UI) de Esperoct® por kilogramo de peso corporal, administrada dos veces al día.

Pacientes sin tratamiento previo

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021003578 emitido mediante Acta No. 21 de 2020 numeral 3.1.2.6, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201154142
Información para prescribir CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201154142
Instructivo de uso CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201154142

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 21 de (2020), numeral 3.1.2.6., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición:

Cada vial contiene 3000UI de Turoctocog alfa pegol

Cada ml de solución contiene aproximadamente 750 IU de factor VIII de coagulación recombinante humano glucoPEGilado (ADNr), turoctocog alfa pegol, después de la reconstitución.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII).

Esperoct® puede ser utilizado en todos los grupos etarios.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones conocidas a proteínas derivadas de hámsters.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

Se pueden presentar reacciones de tipo alérgico (hipersensibilidad) con Esperoct®.

En caso de shock, se debe implementar tratamiento médico estándar adecuado.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factor VIII constituye una complicación conocida en el manejo de pacientes con hemofilia A.

En raras ocasiones, los inhibidores se pueden desarrollar después de los primeros 100 días de exposición.

En consecuencia, se recomienda supervisar atentamente todos los pacientes para identificar la presencia de inhibidores después del cambio de producto.

El tratamiento de estos pacientes debe hacerlo un médico especialista con experiencia en hemofilia e inhibidores del factor VIII.

Eventos cardiovasculares

En el caso de los pacientes con factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento sustitutivo con factor VIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Consideraciones relacionadas con los excipientes.

Población pediátrica

La lista de advertencias y precauciones es pertinente para los adultos y los niños.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

En raras ocasiones, se ha observado el desarrollo de anticuerpos contra las proteínas derivadas de hámsteres, con reacciones de hipersensibilidad relacionadas.

En tales casos, se recomienda comunicarse con un centro médico especializado en hemofilia.

Reacciones adversas al medicamento a partir de estudios clínicos

Pacientes previamente tratados:

Tabla

Frecuencia de reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos en los PTP*

PTP = Pacientes previamente tratados ** Términos preferentes incluidos entre las reacciones del lugar de inyección: Reacciones en el lugar de lugar de inyección, hematoma en el sitio de punción del vaso sanguíneo, reacciones en el sitio de la infusión, eritema en el lugar de la inyección, dolor en el sitio de punción del vaso sanguíneo, inflamación en el sitio de inyección. *** La cantidad de pacientes en riesgo (denominador) equivale a la cantidad de pacientes que tienen un mínimo de 50 días de exposición a Esperoct® o a la cantidad de pacientes con resultados confirmados de anticuerpos inhibitorios contra el factor VIII, sin importar la cantidad de días de exposición. ****Los resultados confirmados de inhibidores del FVIII se determinaron con un valor inicial de inhibidores ≥0.6 unidades Bethesda (BU) confirmados con una segunda muestra tomada con máximo 2 semanas de posterioridad.

Pacientes sin tratamiento previo:

No se ha establecido la seguridad de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción y no se han informado interacciones de Esperoct® con otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenoso

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico que tenga experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Supervisión del tratamiento

Posología

Tratamiento a demanda y tratamiento de los episodios de hemorragia

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Tabla 2 Guía para el tratamiento de la hemorragia con Esperoct®

La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Manejo perioperatorio

Tabla 3 Guía posológica de Esperoct® para el manejo perioperatorio

La dosis requerida se determina mediante la siguiente fórmula:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) × grado de elevación del factor VIII deseado (%) (UI/dl) × 0.5 (UI/kg por UI/dl).

Profilaxis de rutina con Esperoct®

Niños (menores de 12 años): Una dosis de 60 UI/kg (50–75 UI) de Esperoct® por kilogramo de peso corporal, administrada dos veces al día.

Pacientes sin tratamiento previo

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de Esperoct® en pacientes sin tratamiento previo.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

Norman farmacológica: 17.5.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto CCDS v 5, la información para prescribir CCDS v 5 e instructivo de uso CCDS v 5 allegado mediante radicado No. 20201154142

3.1.2.6. ENSPRYNG SATRALIZUMAB 120MG/ML

Expediente: 20174435 Radicado: 20191248478 / 20201155067 / 20211115795 Fecha: 16/06/2021 Interesado: Productos Roche S.A

Composición:

Cada mL de solución contiene 120 mg de Satralizumab.

Forma farmacéutica: Solución para inyección subcutánea

Indicaciones:

Enspryng está indicado como monoterapia o en combinación con terapia inmunosupresora (TID) para el tratamiento de los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO) en adultos y adolescentes que son antiacuaporina 4 (AQP4) seropositivos.

Contraindicaciones:

Enspryng está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al satralizumab o a cualquiera de sus excipientes.

Precauciones y advertencias:

Generalidades

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado.

Infecciones

Se debe retrasar la administración de Enspryng en los pacientes que presenten una infección activa hasta que se haya resuelto.

Vacunas

No deben administrarse vacunas de microorganismos vivos o vivos atenuados simultáneamente con Enspryng, ya que no se ha determinado su seguridad clínica. El intervalo entre la administración de vacunas de microorganismos vivos y el inicio del tratamiento con Enspryng debe ser conforme a las directrices de vacunación actuales referentes a los inmunomoduladores o inmunodepresores.

No se dispone de datos sobre los efectos de la vacunación en pacientes tratados con Enspryng. Se recomienda actualizar todas las vacunaciones de los pacientes de acuerdo con las directrices de vacunación actuales antes de iniciar el tratamiento con Enspryng.

Enzimas hepáticas

Se han observado elevaciones leves y moderadas de las transaminasas hepáticas asociadas al tratamiento con Enspryng; la mayoría de las elevaciones fueron inferiores a 5 veces el LSN, no limitaron el tratamiento y se resolvieron durante la administración de Enspryng.

Las concentraciones de ALT y AST deben vigilarse cada 4 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento, luego cada 3 meses durante 1 año y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado. Las recomendaciones para la suspensión del tratamiento se presentan en el apartado Posología y administración, Modificaciones de la dosis.

Abuso y dependencia de fármacos

No se han realizado estudios sobre abuso y dependencia con este fármaco. Sin embargo, no hay indicios de que el tratamiento con Enspryng produzca dependencia a partir de los datos disponibles.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, no hay indicios de que el tratamiento con Espryng afecte a la capacidad para conducir y utilizar máquinas a partir de los datos disponibles.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Enspryng en monoterapia o en combinación con TID se evaluó a partir de los datos de dos ensayos clínicos de fase III aleatorizados, multicéntricos, con doble enmascaramiento y controlados con placebo (BN40898 y BN40900), en los que participaron 63 pacientes expuestos a Enspryng en monoterapia y 41 expuestos a Enspryng en combinación con un TID.

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) notificadas con más frecuencia fueron cefalea, artralgia y reacciones relacionadas con la inyección

Resumen tabulado de las reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos

En la tabla 1 se resumen las reacciones adversas que se han notificado en relación con el uso de Enspryng en monoterapia o en combinación con TID en los ensayos clínicos. El periodo de tratamiento fue más prolongado en los pacientes de los grupos tratados con Enspryng en ambos estudios clínicos que en los grupos de placebo (o de placebo en combinación con TID); las reacciones adversas se evaluaron durante 194 años-paciente (AP) en los grupos de Enspryng y 100 AP en los grupos de placebo. Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos (tabla 1) se enumeran por clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. La categoría de frecuencia correspondiente a cada reacción adversa se basa en la convención siguiente: muy frecuente (21/10), frecuente (21/100 a <1/10), poco frecuente (21/1000 a <1/100), rara (21/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Tabla 1: Resumen de las reacciones adversas observadas en pacientes tratados con Enspryng en monoterapia o en combinación con tratamiento inmunodepresor en los ensayos clínicos

Descripción de determinadas reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos

Reacciones relacionadas con la inyección (RRI)

Las RRI notificadas en pacientes tratados con Enspryng en monoterapia o en combinación con TID fueron predominantemente leves o moderadas y la mayoría aparecieron en las 24 horas siguientes a la inyección. Los síntomas sistémicos notificados con más frecuencia fueron diarrea y cefalea. Las reacciones locales en el lugar de inyección más frecuentes consistieron en rubefacción, eritema, prurito, exantema y dolor.

Ninguna de las reacciones relacionadas con la inyección obligó a interrumpir la administración o suspender definitivamente el tratamiento.

Infecciones

En el estudio de Enspryng en monoterapia, la tasa de infecciones fue inferior entre los pacientes tratados con Enspryng [99,8 eventos/100 pacientes-año (IC del 95 %: 82,4, 119,8)] que entre los tratados con placebo [162,6 eventos/100 pacientes-año (IC del 95 %: 125,8, 206,9)]. La tasa de infecciones graves fue de 5,2 eventos/100 pacientes-año (IC del 95 %: 1,9, 11,3) entre los pacientes tratados con Enspryng, en comparación con 9,9 eventos/100 pacientes-año (IC del 95 %: 2,7, 25,2) entre los que recibieron el placebo.

En pacientes tratados con Enspryng en combinación, la tasa de infecciones fue de 132,5 eventos/100 pacientes-año (IC del 95 %: 108,2, 160,5) en comparación con 149,6 eventos/100 pacientes-año (IC del 95 %: 120,1, 184,1) en pacientes que recibieron placebo en combinación; la tasa de infecciones graves fue de 2,6 eventos/100 pacientes-año (IC del 95 %: 0,3, 9,2) en comparación con 5,0 eventos/100 pacientes-año (IC del 95 %: 1,0, 14,7) en los pacientes que recibieron el placebo en combinación con TID.

Interacciones:

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con Enspryng.

Los análisis de FC poblacional no detectaron ningún efecto de la AZA, los corticosteroides ni el MMF en el aclaramiento de Enspryng.

Se ha investigado la capacidad del tratamiento con Enspryng para reducir la exposición a medicamentos concomitantes metabolizados por las isoenzimas del CYP450 mediante el bloqueo de la señalización de la IL-6 utilizando modelos farmacocinéticos de base fisiológica (FCBF).

Esto indica que la supresión de la señalización de la IL-6 producida por el tratamiento con Enspryng a partir de los valores basales bajos observados en los estudios de fase III tendrá solo un efecto escaso en la exposición a una serie de sustratos del CYP450 investigados (aumento ≤15 % del ABC con todos los sustratos de las isoenzimas del CYP 1A2, 3A4, 2D6 y 2C19). Por consiguiente, el riesgo de interacciones farmacológicas es bajo, aunque es necesario actuar con precaución cuando se administre Enspryng o se suspenda su uso en pacientes que también estén recibiendo sustratos del CYP450 con un índice terapéutico estrecho.

Vía de administración: Inyección subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

Generalidades

La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor.

No se han establecido la seguridad ni la eficacia de alternar o cambiar Enspryng por productos que sean biosimilares pero que no se consideren intercambiables. Por consiguiente, ha de sopesarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio de alternar los medicamentos o cambiar de tratamiento.

Para evitar errores de medicación, es importante comprobar la etiqueta de la jeringa precargada para asegurarse de que el fármaco que se va a administrar es Enspryng.

Posología recomendada Enspryng debe administrarse en forma de inyección subcutánea.

Enspryng puede utilizarse en monoterapia o en combinación con corticosteroides orales (CO), azatioprina (AZA) o micofenolato mofetilo (MMF). Consulte también la ficha técnica completa de estos productos.

Dosis de carga

La dosis de carga recomendada es de 120 mg mediante inyección s. c. cada 2 semanas (primera dosis en la semana 0, segunda dosis en la semana 2 y tercera dosis en la semana 4) en las tres primeras administraciones.

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento recomendada es de 120 mg mediante inyección s. c. cada 4 semanas.

Forma de administración

Los lugares de inyección recomendados son el abdomen y el muslo. Los lugares de inyección deben alternarse y las inyecciones nunca deben administrarse en lunares, cicatrices ni zonas donde la piel esté sensible, magullada, enrojecida, dura o con heridas.

En las instrucciones de uso se facilitan indicaciones detalladas para la administración de Enspryng.

La primera inyección debe administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. Un paciente adulto/cuidador puede administrar Enspryng en el domicilio si el médico responsable del tratamiento lo considera apropiado y el paciente adulto/cuidador domina la técnica de inyección.

Los pacientes/cuidadores deben acudir al médico de inmediato si el paciente presenta síntomas de una reacción alérgica grave y consultar al profesional sanitario responsable si puede continuarse o no el tratamiento con Enspryng.

Duración del tratamiento

Enspryng está indicado para el tratamiento a largo plazo.

Dosis aplazadas u omitidas

Si se omite una inyección, deberá administrarse lo antes posible; no espere hasta la siguiente dosis prevista. Una vez administrada la dosis aplazada u omitida, deberá mantenerse el intervalo de 2 semanas (periodo de carga) o 4 semanas (periodo de mantenimiento) entre las dosis.

Modificaciones de la dosis

Anomalías de las enzimas hepáticas

Si la elevación de la alanina-transaminasa (ALT) o la aspartato-transaminasa (AST) es >5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y se asocia a cualquier grado de elevación de la bilirrubina, deberá suspenderse definitivamente el tratamiento con Enspryng.

Si la elevación de la ALT o de la AST es >5 veces el LSN y no se asocia a elevación de la bilirrubina, debe interrumpirse el tratamiento con Enspryng, que podrá reanudarse (inyección s. c. de 120 mg cada 4 semanas) cuando los valores de ALT y AST se hayan normalizado y en función de la evaluación de la relación riesgo-beneficio del tratamiento en el paciente. Si se toma la decisión de reanudar el tratamiento, se vigilarán estrechamente los parámetros hepáticos y, si se observa cualquier aumento posterior de la ALT/AST o la bilirrubina, se suspenderá definitivamente la administración del fármaco.

Instrucciones posológicas especiales

Uso en pediatría

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Enspryng en la población pediátrica de menos de 12 años.

Uso en ancianos

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia renal

No se han estudiado formalmente la seguridad ni la eficacia de Enspryng en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, no es previsible que sea necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Enspryng en pacientes con insuficiencia hepática.

Otras poblaciones de pacientes especiales No procede

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021005027 emitido mediante Acta No. 24 de 2020 numeral 3.1.2.4, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración como nueva entidad química bajo el Decreto 2085 de 2002
Inserto versión 1.0 de Julio de 2019 allegado mediante radicado No. 20211115795
Información para prescribir Inserto versión 1.0 de Julio de 2019 allegado mediante radicado No. 20211115795

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 24 de (2020), numeral 3.1.2.4., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente indicación “Enspryng está indicado como monoterapia o en combinación con terapia con corticoides orales para el tratamiento de los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO) en adultos que son antiacuaporina 4 (AQP4) seropositivos”.

Además, la Sala recomienda incluir en advertencia y contraindicaciones

 Contraindicaciones: Infección activa por hepatitis B, Tuberculosis activa o latente no tratada.

 Advertencias: Se observaron disminuciones en el recuento de neutrófilos en pacientes tratados con ENSPRYNG con una mayor incidencia que con el placebo. Los recuentos de neutrófilos deben controlarse de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento y, posteriormente, al intervalo regular determinado clínicamente.

Adicionalmente, la Sala recomienda incluir en el item de Instrucciones posológicas especiales “No se han estudiado suficientemente la seguridad ni la eficacia de Enspryng en la población de menos de 18 años”.

Composición:

Cada mL de solución contiene 120 mg de Satralizumab.

Forma farmacéutica: Solución para inyección subcutánea

Indicaciones:

Enspryng está indicado como monoterapia o en combinación con terapia con corticoides orales para el tratamiento de los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO) en adultos que son antiacuaporina 4 (AQP4) seropositivos.

Contraindicaciones: Infección activa por hepatitis B, Tuberculosis activa o latente no tratada.

Enspryng está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al satralizumab o a cualquiera de sus excipientes.

Precauciones y advertencias: Se observaron disminuciones en el recuento de neutrófilos en pacientes tratados con ENSPRYNG con una mayor incidencia que con el placebo. Los recuentos de neutrófilos deben controlarse de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento y, posteriormente, al intervalo regular determinado clínicamente.

Generalidades

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado.

Infecciones

Se debe retrasar la administración de Enspryng en los pacientes que presenten una infección activa hasta que se haya resuelto.

Vacunas No deben administrarse vacunas de microorganismos vivos o vivos atenuados simultáneamente con Enspryng, ya que no se ha determinado su seguridad clínica.

El intervalo entre la administración de vacunas de microorganismos vivos y el inicio del tratamiento con Enspryng debe ser conforme a las directrices de vacunación actuales referentes a los inmunomoduladores o inmunodepresores.

Enzimas hepáticas

Abuso y dependencia de fármacos

No se han realizado estudios sobre abuso y dependencia con este fármaco. Sin embargo, no hay indicios de que el tratamiento con Enspryng produzca dependencia a partir de los datos disponibles.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) notificadas con más frecuencia fueron cefalea, artralgia y reacciones relacionadas con la inyección

Resumen tabulado de las reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos

194 años-paciente (AP) en los grupos de Enspryng y 100 AP en los grupos de placebo. Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos (tabla 1) se enumeran por clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. La categoría de frecuencia correspondiente a cada reacción adversa se basa en la convención siguiente: muy frecuente (21/10), frecuente (21/100 a <1/10), poco frecuente (21/1000 a <1/100), rara (21/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Tabla 1: Resumen de las reacciones adversas observadas en pacientes tratados con Enspryng en monoterapia o en combinación con tratamiento inmunodepresor en los ensayos clínicos

Descripción de determinadas reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos

Reacciones relacionadas con la inyección (RRI)

Ninguna de las reacciones relacionadas con la inyección obligó a interrumpir la administración o suspender definitivamente el tratamiento.

Infecciones

En pacientes tratados con Enspryng en combinación, la tasa de infecciones fue de 132,5 eventos/100 pacientes-año (IC del 95 %: 108,2, 160,5) en comparación con 149,6 eventos/100 pacientes-año (IC del 95 %: 120,1, 184,1) en pacientes que recibieron placebo en combinación; la tasa de infecciones graves fue de 2,6 eventos/100 pacientes-año (IC del 95 %: 0,3, 9,2) en comparación con 5,0 eventos/100 pacientesaño (IC del 95 %: 1,0, 14,7) en los pacientes que recibieron el placebo en combinación con TID.

Interacciones:

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con Enspryng.

Los análisis de FC poblacional no detectaron ningún efecto de la AZA, los corticosteroides ni el MMF en el aclaramiento de Enspryng.

Vía de administración: Inyección subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

Generalidades

La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor.

Para evitar errores de medicación, es importante comprobar la etiqueta de la jeringa precargada para asegurarse de que el fármaco que se va a administrar es Enspryng.

Posología recomendada

Enspryng debe administrarse en forma de inyección subcutánea.

Dosis de carga

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento recomendada es de 120 mg mediante inyección s. c. cada 4 semanas.

Forma de administración

En las instrucciones de uso se facilitan indicaciones detalladas para la administración de Enspryng.

Duración del tratamiento

Enspryng está indicado para el tratamiento a largo plazo.

Dosis aplazadas u omitidas

Modificaciones de la dosis

Anomalías de las enzimas hepáticas

Si la elevación de la ALT o de la AST es >5 veces el LSN y no se asocia a elevación de la bilirrubina, debe interrumpirse el tratamiento con Enspryng, que podrá reanudarse (inyección s. c. de 120 mg cada 4 semanas) cuando los valores de ALT y AST se hayan normalizado y en función de la evaluación de la relación riesgobeneficio del tratamiento en el paciente. Si se toma la decisión de reanudar el tratamiento, se vigilarán estrechamente los parámetros hepáticos y, si se observa cualquier aumento posterior de la ALT/AST o la bilirrubina, se suspenderá definitivamente la administración del fármaco.

Instrucciones posológicas especiales

Uso en pediatría

No se han estudiado suficientemente la seguridad ni la eficacia de Enspryng en la población de menos de 18 años.

Uso en ancianos

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia renal

Insuficiencia hepática

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Enspryng en pacientes con insuficiencia hepática.

Otras poblaciones de pacientes especiales No procede

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacologica: 19.18.0.0.N170 se acepta el Satralizumab para el tratamiento de los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica.

Satralizumab: Solución para inyección de 120 mg.

“La Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo Satralizumab es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la

Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.”

La Sala recomienda aprobar el plan de gestión de riesgos-PGR versión 1 del producto Enspryng considerando que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

La información farmacológica del presente concepto es la debe figurar en el inserto, la información para prescribir, artes de empaque y demás documentos que formen parte del producto.

3.1.2.7 REFIXIA® 2000UI

Expediente: 20187850 Radicado: 20201156081 / 20211116688 Fecha: 17/06/2021 Interesado: Novo Nordisk A/S

Composición:

Cada mL contiene 500 UI (3.29 mg) de Factor IX de coagulación humana recombinante, Nonacog beta pegol

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX). Refixia® se puede utilizar en todos los grupos etarios

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones conocidas a proteínas derivadas de hámsters.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

Al igual que con otros productos proteicos intravenosos, reacciones alérgicas tipo hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas, son posibles con Refixia®. El producto puede contener trazas de proteínas de hámster, las cuales pueden causar reacciones alérgicas en algunos pacientes. Si se presentan síntomas de hipersensibilidad, se debe indicar a los pacientes que suspendan el uso del medicamento de forma inmediata y que contacten su médico, quien se encargará de dar el tratamiento adecuado.

En caso de choque anafiláctico, se debe implementar el tratamiento médico estándar.

Se debe indicar a los pacientes cuáles son los signos tempranos de las reacciones de hipersensibilidad.

Debido al alto riesgo de sufrir reacciones alérgicas graves observadas en relación con el desarrollo de inhibidores con cualquier producto derivado del factor IX, las administraciones iniciales del factor IX se deben realizar bajo observación médica, donde se pueda proporcionar una atención médica adecuada a las reacciones alérgicas

Inhibidores

La formación de inhibidores (anticuerpos neutralizantes) del factor IX, pueden ocurrir en conexión con la terapia de remplazo del factor en el tratamiento de la hemofilia B. Todos los pacientes deben monitorearse regularmente en busca de inhibidores, los cuales se deben cuantificar en unidades Bethesda (UB), utilizando una prueba biológica apropiada.

Se ha informado una asociación entre el desarrollo de inhibidores del factor IX y las reacciones alérgicas. Por lo tanto, se debe evaluar la presencia de inhibidores en los pacientes que presentan reacciones alérgicas. Se debe tener en cuenta que los pacientes con inhibidores del factor IX pueden tener un mayor riesgo de sufrir reacciones alérgicas graves con la reintroducción subsecuente de factor IX

Eventos tromboembólicos

El uso de productos que contienen el factor IX se ha asociado con complicaciones trombóticas. Debido al riesgo potencial de complicaciones trombóticas, se recomienda monitorear a los pacientes en busca de signos tempranos de coagulopatía trombótica y por consumo cuando se administre este producto a pacientes con enfermedad hepática, a nivel posoperatorio, a neonatos o a pacientes con riesgos de fenómenos trombóticos o CID. En cada una de estas situaciones, se debe sopesar el beneficio del tratamiento con Refixia® contra el riesgo de estas complicaciones Inducción de tolerancia inmunológica

No se ha establecido la seguridad ni eficacia del uso de Refixia® para la inducción de tolerancia inmunológica

Síndrome nefrótico

Se ha informado síndrome nefrótico luego de un intento de tratamiento para inducción de tolerancia inmunológica en pacientes con hemofilia B con inhibidores del factor IX, generalmente con antecedentes de reacciones alérgicas.

Monitoreo de la actividad del factor IX

Si se requiere del monitoreo, se recomienda utilizar un ensayo cromogénico. Cuando no se disponga de un ensayo cromogénico, utilizar un ensayo de coagulación de una sola fase con un reactivo para aPTT calificado para el uso con Refixia®.

Para productos con factores modificados de larga duración, se sabe que los resultados de los ensayos de coagulación de una sola fase son altamente dependientes del reactivo para aPTT utilizado, lo cual causa una subestimación o una sobreestimación de la actividad del factor IX. Los reactivos basados en sílice pueden resultar en una sobreestimación significativa de la actividad de Refixia® y por esto deben evitarse.

Se recomienda el uso de laboratorios de referencia cuando no se dispone a nivel local de ensayos cromogénicos o de ensayos de coagulación de una sola etapa calificados.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento que se enumeran en esta sección se consideran reacciones esperadas con Refixia®.

Solo en casos raros, se han observado reacciones de hipersensibilidad y/o alérgicas y algunos casos podrían convertirse en anafilaxis graves (incluido el choque anafiláctico). De manera ocasional, estas reacciones se han presentado en asociación temporal cercana con el desarrollo de inhibidores del factor IX (consultar también la sección Reacciones adversas).

En raras ocasiones, los pacientes con hemofilia B pueden desarrollar inhibidores (anticuerpos neutralizantes) contra el factor IX. En tales casos, la presencia de inhibidores se manifestará por sí misma mediante una respuesta clínica insuficiente o nula y se recomienda contactar con un centro de tratamiento de la hemofilia.

Reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos

Un total de 115 pacientes hombres, con hemofilia B moderada a grave, previamente tratados, se han expuesto a Refixia®, resultando en un total de 170 años-paciente en el conjunto completo de estudios clínicos

Pacientes sin tratamiento previo:

En un estudio en curso en pacientes sin tratamiento previo, se presentó anafilaxis en asociación temporal cercana con el desarrollo de inhibidores del factor IX, luego del tratamiento con Refixia®. El desarrollo de inhibidores y las reacciones anafilácticas tienen mayor probabilidad de presentarse durante las primeras fases de la terapia de remplazo.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción y no se han informado interacciones de Refixia® con otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Profilaxis de rutina:

40 UI/kg de peso corporal, una vez a la semana.

No se requiere de monitoreo de rutina de los niveles de actividad del factor IX para realizar ajustes a la dosis. En el programa de estudios clínicos, no se realizó ajuste de la dosis. Se observaron niveles medios del factor IX en estado estacionario por encima del 15 % en todos los grupos etarios. Consulte la sección Información farmacocinética para más detalles.

Episodios hemorrágicos:

La dosis y la duración de la terapia de remplazo depende de la ubicación y la gravedad de la hemorragia. Consulte la Tabla 1.

Tabla 1 Tratamiento de episodios hemorrágicos con Refixia®

Cirugía:

El nivel de dosis y los intervalos de administración para una cirugía dependen del procedimiento y las prácticas locales. En la Tabla 2 se presentan recomendaciones generales.

Tabla 2 Tratamiento en cirugía con Refixia®

Cuando se monitoree la actividad del factor IX, se recomienda utilizar un ensayo cromogénico. De forma alternativa, se puede utilizar un ensayo de coagulación de una única etapa, con un reactivo para aPTT calificado para el uso con Refixia®. Consulte la sección precauciones y advertencias.

Poblaciones especiales

Adultos mayores: La experiencia con Refixia® en pacientes de 65 años y mayores es limitada.

Pacientes pediátricos: Las recomendaciones de dosificación en niños son las mismas que para los adultos: 40 UI/kg de peso corporal.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica

Uso institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021003579 emitido mediante Acta No. 24 de 2020 numeral 3.1.2.1, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto CCDS v2 allegado mediante radicado No. 20201156081
Información para prescribir CCDS v2 allegada mediante radicado No. 20201156081
Instructivo de uso CCDS v2 allegado mediante radicado No. 20201156081

CONCEPTO:

Composición:

Cada mL contiene 500 UI (3.29 mg) de Factor IX de coagulación humana recombinante, Nonacog beta pegol

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX). Refixia® se puede utilizar en todos los grupos etarios

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones conocidas a proteínas derivadas de hámsters.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

En caso de choque anafiláctico, se debe implementar el tratamiento médico estándar.

Se debe indicar a los pacientes cuáles son los signos tempranos de las reacciones de hipersensibilidad.

Inhibidores

La formación de inhibidores (anticuerpos neutralizantes) del factor IX, pueden ocurrir en conexión con la terapia de remplazo del factor en el tratamiento de la hemofilia B.

Todos los pacientes deben monitorearse regularmente en busca de inhibidores, los cuales se deben cuantificar en unidades Bethesda (UB), utilizando una prueba biológica apropiada.

Eventos tromboembólicos

No se ha establecido la seguridad ni eficacia del uso de Refixia® para la inducción de tolerancia inmunológica

Síndrome nefrótico

Monitoreo de la actividad del factor IX

Se recomienda el uso de laboratorios de referencia cuando no se dispone a nivel local de ensayos cromogénicos o de ensayos de coagulación de una sola etapa calificados.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento que se enumeran en esta sección se consideran reacciones esperadas con Refixia®.

Reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos

Pacientes sin tratamiento previo:

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción y no se han informado interacciones de Refixia® con otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Profilaxis de rutina:

40 UI/kg de peso corporal, una vez a la semana.

Episodios hemorrágicos: La dosis y la duración de la terapia de remplazo depende de la ubicación y la gravedad de la hemorragia. Consulte la Tabla 1.

Tabla 1 Tratamiento de episodios hemorrágicos con Refixia®

Cirugía:

El nivel de dosis y los intervalos de administración para una cirugía dependen del procedimiento y las prácticas locales. En la Tabla 2 se presentan recomendaciones generales.

Tabla 2 Tratamiento en cirugía con Refixia®

Consulte la sección precauciones y advertencias.

Poblaciones especiales

Adultos mayores: La experiencia con Refixia® en pacientes de 65 años y mayores es limitada.

Pacientes pediátricos: Las recomendaciones de dosificación en niños son las mismas que para los adultos: 40 UI/kg de peso corporal.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica

Uso institucional

Norman farmacológica: 17.5.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto CCDS v2, la información para prescribir CCDS v2 e instructivo de uso CCDS v2 allegado mediante radicado No. 20201156081

La Sala recomienda aprobar el plan de gestión de riesgos-PGR versión 2.4 del producto REFIXIA® considerando que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto

3.1.2.8 REFIXIA® 1000UI

Expediente: 20187978 Radicado: 20201158054 / 20211117262 Fecha: 17/06/2021 Interesado: Novo Nordisk A/S

Composición: Cada mL contiene 250 UI (1.64mg) de Factor IX de coagulación humana recombinante, Nonacog beta pegol

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX). Refixia® se puede utilizar en todos los grupos etarios Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones conocidas a proteínas derivadas de hámsters.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

En caso de choque anafiláctico, se debe implementar el tratamiento médico estándar.

Se debe indicar a los pacientes cuáles son los signos tempranos de las reacciones de hipersensibilidad.

Inhibidores

Eventos tromboembólicos

Síndrome nefrótico

Monitoreo de la actividad del factor IX

Se recomienda el uso de laboratorios de referencia cuando no se dispone a nivel local de ensayos cromogénicos o de ensayos de coagulación de una sola etapa calificados.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento que se enumeran en esta sección se consideran reacciones esperadas con Refixia®.

Reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos

Pacientes sin tratamiento previo:

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción y no se han informado interacciones de Refixia® con otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Profilaxis de rutina:

40 UI/kg de peso corporal, una vez a la semana.

Episodios hemorrágicos:

La dosis y la duración de la terapia de remplazo depende de la ubicación y la gravedad de la hemorragia. Consulte la Tabla 1.

Tabla 1 Tratamiento de episodios hemorrágicos con Refixia®

Cirugía:

El nivel de dosis y los intervalos de administración para una cirugía dependen del procedimiento y las prácticas locales. En la Tabla 2 se presentan recomendaciones generales.

Tabla 2 Tratamiento en cirugía con Refixia®

Poblaciones especiales

Adultos mayores: La experiencia con Refixia® en pacientes de 65 años y mayores es limitada.

Pacientes pediátricos: Las recomendaciones de dosificación en niños son las mismas que para los adultos: 40 UI/kg de peso corporal.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021007151 emitido mediante Acta No. 24 de 2020 numeral 3.1.2.2, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica Inserto CCDS v2 allegada mediante radicado No. 20201158054 Información para prescribir CCDS v2 allegada mediante radicado No. 20201158054 Instructivo de uso CCDS v2 allegada mediante radicado No. 20201158054

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 24 de (2020), numeral 3.1.2.2., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas

Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 250 UI (1.64mg) de Factor IX de coagulación humana recombinante, Nonacog beta pegol

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX). Refixia® se puede utilizar en todos los grupos etarios Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones conocidas a proteínas derivadas de hámsters.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

En caso de choque anafiláctico, se debe implementar el tratamiento médico estándar.

Se debe indicar a los pacientes cuáles son los signos tempranos de las reacciones de hipersensibilidad.

Inhibidores

La formación de inhibidores (anticuerpos neutralizantes) del factor IX, pueden ocurrir en conexión con la terapia de remplazo del factor en el tratamiento de la hemofilia B.

Todos los pacientes deben monitorearse regularmente en busca de inhibidores, los cuales se deben cuantificar en unidades Bethesda (UB), utilizando una prueba biológica apropiada.

Eventos tromboembólicos

No se ha establecido la seguridad ni eficacia del uso de Refixia® para la inducción de tolerancia inmunológica

Síndrome nefrótico

Monitoreo de la actividad del factor IX

Se recomienda el uso de laboratorios de referencia cuando no se dispone a nivel local de ensayos cromogénicos o de ensayos de coagulación de una sola etapa calificados.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento que se enumeran en esta sección se consideran reacciones esperadas con Refixia®.

Reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos

Pacientes sin tratamiento previo:

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción y no se han informado interacciones de Refixia® con otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Profilaxis de rutina:

40 UI/kg de peso corporal, una vez a la semana.

Episodios hemorrágicos:

La dosis y la duración de la terapia de remplazo depende de la ubicación y la gravedad de la hemorragia. Consulte la Tabla 1.

Tabla 1 Tratamiento de episodios hemorrágicos con Refixia®

Cirugía:

El nivel de dosis y los intervalos de administración para una cirugía dependen del procedimiento y las prácticas locales. En la Tabla 2 se presentan recomendaciones generales.

Tabla 2 Tratamiento en cirugía con Refixia®

Consulte la sección precauciones y advertencias.

Poblaciones especiales

Adultos mayores: La experiencia con Refixia® en pacientes de 65 años y mayores es limitada.

Pacientes pediátricos: Las recomendaciones de dosificación en niños son las mismas que para los adultos: 40 UI/kg de peso corporal.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

Norman farmacológica: 17.5.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto CCDS v2, la información para prescribir CCDS v2 e instructivo de uso CCDS v2 allegado mediante radicado No. 20201158054

3.1.2.9 REFIXIA® 500UI

Expediente: 20187982 Radicado: 20201158089 / 20211127783 Fecha: 30/06/2021 Interesado: Novo Nordisk A/S

Composición:

Cada mL contiene 125 UI (0.82 mg) de Factor IX de coagulación humana recombinante, Nonacog beta pegol

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX). Refixia® se puede utilizar en todos los grupos etarios

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones conocidas a proteínas derivadas de hámsters.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

En caso de choque anafiláctico, se debe implementar el tratamiento médico estándar.

Se debe indicar a los pacientes cuáles son los signos tempranos de las reacciones de hipersensibilidad.

Inhibidores

Eventos tromboembólicos

No se ha establecido la seguridad ni eficacia del uso de Refixia® para la inducción de tolerancia inmunológica

Síndrome nefrótico

Monitoreo de la actividad del factor IX

Se recomienda el uso de laboratorios de referencia cuando no se dispone a nivel local de ensayos cromogénicos o de ensayos de coagulación de una sola etapa calificados.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento que se enumeran en esta sección se consideran reacciones esperadas con Refixia®.

Reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos

Pacientes sin tratamiento previo:

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción y no se han informado interacciones de Refixia® con otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Profilaxis de rutina:

40 UI/kg de peso corporal, una vez a la semana.

Episodios hemorrágicos:

La dosis y la duración de la terapia de remplazo depende de la ubicación y la gravedad de la hemorragia. Consulte la Tabla 1.

Tabla 1 Tratamiento de episodios hemorrágicos con Refixia®

Cirugía:

El nivel de dosis y los intervalos de administración para una cirugía dependen del procedimiento y las prácticas locales. En la Tabla 2 se presentan recomendaciones generales.

Tabla 2 Tratamiento en cirugía con Refixia®

Poblaciones especiales

Adultos mayores: La experiencia con Refixia® en pacientes de 65 años y mayores es limitada.

Pacientes pediátricos: Las recomendaciones de dosificación en niños son las mismas que para los adultos: 40 UI/kg de peso corporal.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021008023 emitido mediante Acta No. 24 de 2020 numeral 3.1.2.3, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica Inserto CCDS v2 allegado mediante radicado No. 20201158089 Información para prescribir CCDS v2 allegado mediante radicado No. 20201158089 Instructivo de uso CCDS v2 allegado mediante radicado No. 20201158089

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 24 de (2020), numeral 3.1.2.3., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición:

Cada mL contiene 125 UI (0.82 mg) de Factor IX de coagulación humana recombinante, Nonacog beta pegol

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX). Refixia® se puede utilizar en todos los grupos etarios

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones conocidas a proteínas derivadas de hámsters.

Precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad

En caso de choque anafiláctico, se debe implementar el tratamiento médico estándar.

Se debe indicar a los pacientes cuáles son los signos tempranos de las reacciones de hipersensibilidad.

Inhibidores

La formación de inhibidores (anticuerpos neutralizantes) del factor IX, pueden ocurrir en conexión con la terapia de remplazo del factor en el tratamiento de la hemofilia B.

Todos los pacientes deben monitorearse regularmente en busca de inhibidores, los cuales se deben cuantificar en unidades Bethesda (UB), utilizando una prueba biológica apropiada.

Eventos tromboembólicos

No se ha establecido la seguridad ni eficacia del uso de Refixia® para la inducción de tolerancia inmunológica

Síndrome nefrótico

Monitoreo de la actividad del factor IX

Se recomienda el uso de laboratorios de referencia cuando no se dispone a nivel local de ensayos cromogénicos o de ensayos de coagulación de una sola etapa calificados.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas al medicamento que se enumeran en esta sección se consideran reacciones esperadas con Refixia®.

Reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos

Pacientes sin tratamiento previo:

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción y no se han informado interacciones de Refixia® con otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Profilaxis de rutina:

40 UI/kg de peso corporal, una vez a la semana.

Episodios hemorrágicos:

La dosis y la duración de la terapia de remplazo depende de la ubicación y la gravedad de la hemorragia. Consulte la Tabla 1.

Tabla 1 Tratamiento de episodios hemorrágicos con Refixia®

Cirugía:

El nivel de dosis y los intervalos de administración para una cirugía dependen del procedimiento y las prácticas locales. En la Tabla 2 se presentan recomendaciones generales.

Tabla 2 Tratamiento en cirugía con Refixia®

Consulte la sección precauciones y advertencias.

Poblaciones especiales

Adultos mayores: La experiencia con Refixia® en pacientes de 65 años y mayores es limitada.

Pacientes pediátricos: Las recomendaciones de dosificación en niños son las mismas que para los adultos: 40 UI/kg de peso corporal.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

Norman farmacológica: 17.5.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto CCDS v2, la información para prescribir CCDS v2 e instructivo de uso CCDS v2 allegado mediante radicado No. 20201158089

3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo)

3.2.1 STRENSIQ® 40 mg/mL SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN STRENSIQ® 100 mg/mL SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN

Expediente: 20162568 Radicado: 20191082765 / 20201143153 / 20211075353 Fecha: 20/04/2021 Interesado: Alexion Pharma Colombia S.A.S.

Composición:

Cada mL de solución contiene 40 mg de Asfotasa alfa Cada mL de solución contiene 100 mg de Asfotasa alfa

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Strensiq está indicado para el tratamiento prolongado de sustitución enzimática en pacientes con hipofosfatasia de inicio pediátrico para tratar las manifestaciones óseas de la enfermedad.

Contraindicaciones:

Una hipersensibilidad grave o potencialmente mortal al principio activo o a alguno de los excipientes si la hipersensibilidad no es controlable.

Precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluidos signos y síntomas compatibles con anafilaxia, en pacientes tratados con asfotasa alfa. Estos síntomas incluyeron dificultad respiratoria, sensación de asfixia, náuseas, edema periorbital y mareos. Las reacciones se produjeron a los pocos minutos de la administración subcutánea de Strensiq y se pueden dar en pacientes que llevan en tratamiento más de un año. Otras reacciones de hipersensibilidad incluyeron vómitos, fiebre, cefalea, sofocos, irritabilidad, escalofríos, eritema cutáneo, exantema, prurito e hipoestesia oral. Si ocurren estas reacciones, se recomienda interrumpir de forma inmediata el tratamiento e iniciar el tratamiento médico adecuado. Se deben seguir las normas médicas vigentes para el tratamiento de urgencia.

Tras una reacción grave, se deben considerar, para cada paciente de forma individual, los riesgos y los beneficios de volver a administrar Strensiq, teniendo en cuenta otros factores que puedan contribuir al riesgo de presentar una reacción de hipersensibilidad, tales como una infección simultánea y/o el uso de antibióticos. Si se toma la decisión de volver a administrar el medicamento, la re-exposición se debe hacer bajo supervisión médica y se puede considerar el uso de pre-medicación adecuada.

Se debe vigilar a los pacientes para detectar la reaparición de los signos y síntomas de una reacción de hipersensibilidad grave.

Se deja a discreción del médico responsable la necesidad de supervisar las administraciones siguientes y la necesidad de tratamiento de urgencia en caso de asistencia domiciliaria.

La hipersensibilidad grave o potencialmente mortal es una contraindicación para la reexposición al medicamento, si la hipersensibilidad no es controlable.

Reacción a la inyección

La administración de asfotasa alfa puede producir reacciones locales en el lugar de inyección (entre otras, eritema, exantema, decoloración, prurito, dolor, pápulas, nódulos, atrofia) definidas como cualquier acontecimiento adverso relacionado que ocurre durante la inyección o hasta el final del día de inyección. Normalmente cambiar el lugar de inyección ayuda a controlar de forma eficaz estas reacciones. Por lo general, se han evaluado como reacciones no graves, de intensidad leve a moderada y autolimitadas.

Se debe interrumpir la administración de Strensiq en cualquier paciente que experimente reacciones graves a la inyección y se debe administrar el tratamiento médico adecuado.

Craneosinostosis

En los estudios clínicos con asfotasa alfa se han notificado acontecimientos adversos de craneosinostosis (asociados con un aumento de la presión intracraneal), incluido un empeoramiento de la craneosinostosis existente, en pacientes menores de 5 años con hipofosfatasia. No existen datos suficientes para establecer una relación causal entre la exposición a Strensiq y la progresión de la craneosinostosis. Estos acontecimientos probablemente estén asociados a enfermedades subyacentes. La craneosinostosis como una manifestación de la hipofosfatasia está documentada en la literatura publicada y ocurrió en el 61,3 % de los pacientes con edades comprendidas entre el nacimiento y los 5 años en un estudio de historia natural de pacientes con hipofosfatasia de inicio infantil sin tratar. La craneosinostosis puede producir un aumento de la presión intracraneal. Se recomienda un control periódico (incluida la oftalmoscopia para detectar signos de edema de papila) y una pronta intervención en caso de aumento de la presión intracraneal en los pacientes menores de 5 años con hipofosfatasia.

Calcificación ectópica

En los estudios clínicos con asfotasa alfa se han notificado casos de calcificación oftálmica (de la conjuntiva y de la córnea) y nefrocalcinosis en pacientes con hipofosfatasia. No existen datos suficientes para establecer una relación causal entre la exposición a Strensiq y la calcificación ectópica. La calcificación oftálmica (de la conjuntiva o de la córnea) y la nefrocalcinosis como manifestaciones de la hipofosfatasia están documentadas en la literatura publicada. La nefrocalcinosis ocurrió en el 51,6 % de los pacientes con edades comprendidas entre el nacimiento y los 5 años en un estudio de historia natural de pacientes con hipofosfatasia de inicio infantil sin tratar. Se recomiendan pruebas oftalmológicas y ecografías renales periódicas en los pacientes con hipofosfatasia.

Hormona paratiroidea y calcio en suero

La concentración de hormona paratiroidea en suero puede aumentar en los pacientes con hipofosfatasia que reciben asfotasa alfa, de forma más pronunciada durante las primeras 12 semanas de tratamiento. Se recomienda vigilar la concentración de hormona paratiroidea y calcio en suero en los pacientes en tratamiento con asfotasa alfa. Puede ser necesario administrar suplementos de calcio y vitamina D oral.

Aumento de peso desproporcionado

Los pacientes pueden mostrar un aumento de peso desproporcionado. Se recomienda supervisar la dieta.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron reacciones en el lugar de inyección y reacciones adversas asociadas a la inyección. La mayoría de estas reacciones fueron de intensidad leve a moderada y no graves. Se notificaron reacciones graves asociadas a la inyección en 2 pacientes que no suspendieron el tratamiento con asfotasa alfa: en 1 paciente con hipofosfatasia de inicio infantil se notificó fiebre y escalofríos, y en 1 paciente con hipofosfatasia de inicio juvenil se notificó hipoestesia oral, dolor en las extremidades, escalofríos y cefalea.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 1 muestra las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas con asfotasa alfa se presentan según el sistema de clasificación de órganos y término preferente utilizando la convención MedDRA sobre frecuencia: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en pacientes con hipofosfatasia (edades de 1 día a 66 años)

Sistema de clasificación de órganos	Categoría de frecuencia	Reacción adversa
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Reacciones anafilactoides Hipersensibilidad2
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Celulitis en el lugar de inyección
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes	Aumento de la tendencia a hematomas
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefalea
Trastornos vasculares	Frecuentes	Sofocos
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Hipoestesia oral Náuseas
	Muy frecuentes	Eritema

Sistema de clasificación de órganos	Categoría de frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Lipohipertrofia Piel laxa Decoloración de la piel incluyendo hipopigmentación Trastorno de la piel (piel estirada)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes	Dolor en las extremidades
	Frecuentes	Mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Reacciones en el lugar de inyección1 Pirexia Irritabilidad
	Frecuentes	Escalofríos
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Muy frecuentes	Contusión
	Frecuentes	Cicatriz

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en el lugar de inyección

Las reacciones en el lugar de inyección (entre otras, eritema, decoloración, dolor, prurito, máculas, hinchazón, moratones, hipertrofia, induración, reacción, atrofia, nódulos, exantema, pápulas, hematoma, inflamación, urticaria, calor, hemorragia, celulitis y bultos en el lugar de inyección) son las reacciones adversas más frecuentes observadas en aproximadamente el 73 % de los pacientes en los estudios clínicos. La frecuencia de las reacciones en el lugar de inyección fue mayor en pacientes con hipofosfatasia de inicio juvenil y en pacientes que recibieron inyecciones 6 veces por semana (en comparación con 3 veces por semana). La mayoría de las reacciones en el lugar de inyección fueron leves y autolimitadas, y ninguna se notificó como acontecimiento adverso grave. Dos pacientes experimentaron reacciones en el lugar de inyección que llevaron a reducciones en las dosis de asfotasa alfa.

Un paciente tratado en los ensayos clínicos presentó una reacción grave en el lugar de inyección de decoloración en el lugar de inyección que originó la suspensión del tratamiento.

Hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad incluyen eritema/enrojecimiento, pirexia/fiebre, irritabilidad, náuseas, dolor, tiritona/escalofríos, hipoestesia oral, cefalea, sofocos y signos y síntomas compatibles con anafilaxia.

Inmunogenicidad

Existe la posibilidad de inmunogenicidad. Entre los 69 pacientes con hipofosfatasia incluidos en los ensayos clínicos y con datos post-basales, 56 (81,2 %) dieron positivo a anticuerpos contra el medicamento en algún momento después de recibir el tratamiento con Strensiq. Entre esos 56 pacientes, 25 (44,6 %) también presentaron anticuerpos neutralizantes. La respuesta de anticuerpos (con o sin presencia de anticuerpos neutralizantes) fue de naturaleza variada en el tiempo. En los ensayos clínicos, no se ha demostrado que el desarrollo de anticuerpos afecte a la eficacia clínica o a la seguridad.

Los datos de los casos poscomercialización sugieren que el desarrollo de anticuerpos puede afectar a la eficacia clínica.

No se observó relación entre los acontecimientos adversos y la presencia de anticuerpos en los ensayos clínicos. Además, los pacientes con positivo confirmado a anticuerpos no han mostrado signos de hipersensibilidad tras la administración subcutánea de asfotasa alfa.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Interacciones:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con asfotasa alfa. En función de su estructura y farmacocinética, es poco probable que asfotasa alfa afecte al metabolismo relacionado con el citocromo P450.

Asfotasa alfa presenta un dominio catalítico de la fosfatasa alcalina no específica de tejido.

La administración de asfotasa alfa interfiere con la medición rutinaria de la fosfatasa alcalina sérica realizada por los laboratorios hospitalarios, de forma que se obtiene un resultado de la actividad de la fosfatasa alcalina en suero de varios miles de unidades por litro. Los resultados de la actividad de la asfotasa alfa no se deben interpretar como equivalentes a la actividad de la fosfatasa alcalina en suero debido a las diferencias en las características de las dos enzimas.

La fosfatasa alcalina (FA) se utiliza como reactivo de detección en muchas pruebas rutinarias de laboratorio. Si en las muestras de laboratorio clínico hay presencia de asfotasa alfa, se podrían notificar valores anómalos.

El médico debe informar al laboratorio clínico que el paciente recibe tratamiento con un medicamento que afecta a los niveles de fosfatasa alcalina. En los pacientes tratados con Strensiq, se pueden considerar pruebas alternativas (es decir, que no utilicen un grupo indicador conjugado con fosfatasa alcalina).

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con trastornos metabólicos u óseos.

Posología

La pauta posológica recomendada de asfotasa alfa es de 2 mg/kg de peso corporal administrada por vía subcutánea tres veces por semana, o una pauta posológica de 1 mg/kg de peso corporal administrada por vía subcutánea seis veces por semana.

Consultar la tabla de posología incluida a continuación para más información

Peso corporal (kg)	En caso de inyección 3 veces por semana	—	—	En caso de inyección 6 veces por semana	—	—
	Dosis a inyectar	Volumen a inyectar	Tipo de vial utilizado para la inyección	Dosis a inyectar	Volumen a inyectar	Tipo de vial utilizado para la inyección
3	6 mg	0,15 ml	0,3 ml
4	8 mg	0,20 ml	0,3 ml
5	10 mg	0,25 ml	0,3 ml
6	12 mg	0,30 ml	0,3 ml	6 mg	0,15 ml	0,3 ml
7	14 mg	0,35 ml	0,45 ml	7 mg	0,18 ml	0,3 ml
8	16 mg	0,40 ml	0,45 ml	8 mg	0,20 ml	0,3 ml
9	18 mg	0,45 ml	0,45 ml	9 mg	0,23 ml	0,3 ml
10	20 mg	0,50 ml	0,7 ml	10 mg	0,25 ml	0,3 ml
11	22 mg	0,55 ml	0,7 ml	11 mg	0,28 ml	0,3 ml
12	24 mg	0,60 ml	0,7 ml	12 mg	0,30 ml	0,3 ml
13	26 mg	0,65 ml	0,7 ml	13 mg	0,33 ml	0,45 ml
14	28 mg	0,70 ml	0,7 ml	14 mg	0,35 ml	0,45 ml
15	30 mg	0,75 ml	1 ml	15 mg	0,38 ml	0,45 ml
16	32 mg	0,80 ml	1 ml	16 mg	0,40 ml	0,45 ml
17	34 mg	0,85 ml	1 ml	17 mg	0,43 ml	0,45 ml
18	36 mg	0,90 ml	1 ml	18 mg	0,45 ml	0,45 ml
19	38 mg	0,95 ml	1 ml	19 mg	0,48 ml	0,7 ml
20	40 mg	1,00 ml	1 ml	20 mg	0,50 ml	0,7 ml
25	50 mg	0,50 ml	0,8 ml	25 mg	0,63 ml	0,7 ml
30	60 mg	0,60 ml	0,8 ml	30 mg	0,75 ml	1 ml
35	70 mg	0,70 ml	0,8 ml	35 mg	0,88 ml	1 ml
40	80 mg	0,80 ml	0,8 ml	40 mg	1,00 ml	1 ml
50				50 mg	0,50 ml	0,8 ml
60				60 mg	0,60 ml	0,8 ml
70				70 mg	0,70 ml	0,8 ml
80				80 mg	0,80 ml	0,8 ml
90				90 mg	0,90 ml	0,8 ml (x2)
100				100 mg	1,00 ml	0,8 ml (x2)

Insuficiencia hepática y renal

No se ha evaluado la seguridad y eficacia de Strensiq en pacientes con insuficiencia hepática o renal, por lo que no se puede recomendar una pauta posológica específica para estos pacientes.

Pacientes adultos

Los datos de eficacia y seguridad en pacientes con hipofosfatasia mayores de 18 años son limitados.

Personas de edad avanzada

No hay datos que indiquen que se deban tener consideraciones especiales cuando se administra Strensiq a pacientes de edad avanzada.

Forma de administración

Strensiq se debe administrar únicamente por vía subcutánea. No se debe utilizar por vía intravenosa o intramuscular.

El volumen máximo de medicamento por inyección no debe superar 1 ml. Si resulta necesario administrar más de 1 ml, se pueden administrar varias inyecciones de forma consecutiva.

Strensiq se debe administrar utilizando jeringas y agujas estériles desechables. Las jeringas deben ser de un volumen suficientemente pequeño para que la dosis prescrita se pueda extraer del vial con una exactitud razonable.

El lugar de inyección se debe cambiar y vigilar cuidadosamente para detectar signos de posibles reacciones.

Los pacientes pueden autoinyectarse el medicamento únicamente si han recibido la formación adecuada sobre las técnicas de administración.

Para tener más información sobre cómo manipular el medicamento antes de la administración.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Revocar parcialmente el artículo primero de la Resolución No. Resolución No. 2021011099 de 5 de abril de 2021, en el sentido de aprobar la indicación del producto Strensiq, conforme con la evidencia científica allegada dentro de este trámite, de la siguiente manera:

“Strensiq está indicado para el tratamiento prolongado de sustitución enzimática en pacientes con hipofosfatasia de inicio pediátrico para tratar las manifestaciones óseas de la enfermedad.”

Corregir las normas farmacológicas en el sentido de indicar que el producto Strensiq está indicado para el tratamiento prolongado de sustitución enzimática en pacientes con hipofosfatasia de inicio pediátrico para tratar las manifestaciones óseas de la enfermedad.

CONCEPTO:

Revisado el recurso de reposición presentado por el interesado, La Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora aclara y ratifica que la indicación “… iniciar terapia de sustitución enzimática en pacientes menores de 12 años con hipofosfatasia para tratar las manifestaciones óseas de la enfermedad demostrada por diagnóstico clínico, paraclínico y genético. Los pacientes con resultados favorables al tratamiento podrán continuar con el tratamiento después de los 12 años…”, emitida en el Acta No. 21 de 2020 SEMNNIMB numeral 3.2.1., está basada en la información clínica aportada por el interesado, que solo incluía pacientes hasta los 12 años (perinatal, infantil y juvenil), para inicio de tratamiento con Asfotasa alfa para hipofosfatasia, razón por la cual la Sala recomendó limitar la indicación para ese grupo etario.

En cuanto al único estudio que incluía pacientes de 13 a 65 años, ENB-00-9-10, es de resaltar que de los 19 pacientes presentados solo 6 estaba en el rango de 13 a 18 años y 13 en el rango de mayores de 18 años con resultados en marcadores bioquímicos (PIP – PLP), radiológicos (DEXA) e histopatológicos (biopsia de cresta ilíaca) que no muestran diferencias claramente significativas con respecto al grupo control y tampoco se evidencian resultados de eficacia clínica (6MWT) que lleven a recomendar el uso para iniciar tratamiento en mayores de 12 años.

3.2.2 BERINERT® 500UI/ML POLVO PARA RECONSTITUIR A SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20205432 Radicado: 20211126462 Fecha: 29/06/2021 Interesado: Csl Behring Gmbh

Composición: Cada mL contiene 500 Unidades de Inhibidor de la C1 Esterasa tras la reconstitución

Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: (Del Documento)

BERINERT se utiliza para la prevención de los ataques recurrentes de angioedema hereditario (AEH) en pacientes mayores de 6 años.

Contraindicaciones: (Del Documento)

Individuos que han experimentado reacciones de hipersensibilidad que amenazan la vida, incluida la anafilaxia, a preparaciones C1-INH o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Reacciones de hipersensibilidad

Si se producen reacciones alérgicas graves, la administración de BERINERT 2000/ BERINERT 3000, se debe interrumpir inmediatamente (por ejemplo, interrumpiendo la inyección) y se debe iniciar la atención médica apropiada.

En caso de un ataque agudo de AEH, se debe iniciar un tratamiento individualizado.

Eventos tromboembólicos (ETE)

Se ha producido trombosis en intentos de tratamiento con altas dosis de C1-INH I.V., para la profilaxis o terapia del síndrome de fuga capilar antes, durante o después de la cirugía cardíaca bajo circulación extracorpórea (indicación y dosis sin licencia). En la dosis S.C. recomendada, no se ha establecido una relación causal entre ETE y el uso de concentrado C1-INH.

Seguridad Víral

Para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, se toman medidas estándares como la selección de donantes, análisis de marcadores específicos de infecciones en las donaciones individuales y en las mezclas de plasma, así como la inclusión de etapas en el proceso de fabricación para eliminar/inactivar virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos no se puede excluir totalmente. Esto también se refiere a virus de naturaleza desconocida o emergentes y otros patógenos.

Las medidas aplicadas se consideran eficaces para los virus envueltos tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) y virus no envueltos como el virus VHA y el parvovirus B19.

Se recomienda que cada vez que BERINERT 2000 / BERINERT 3000 se administra a un paciente, el nombre y el número de lote del producto se registren para mantener un vínculo entre el paciente y el lote del producto.

Es posible que su médico le recomiende la vacunación contra la hepatitis A y B si usted se trata periódicamente/repetidamente con medicamentos derivados del plasma humano.

Embarazo

Se dispone de información limitada sobre la ausencia de incremento de riesgo del uso de productos con inhibidor de C1 humano durante el embarazo. El inhibidor de la C1es un componente fisiológico del plasma humano. No se han realizado estudios toxicológicos con BERINERT 2000 / BERINERT 3000 en animales sobre la reproducción y el desarrollo. No se esperan efectos nocivos sobre la fertilidad o el desarrollo pre y posnatal en humanos.

En un estudio retrospectivo de colección de casos, 22 mujeres embarazadas con AEH tipo I y con un rango de edad de 20 a 38 años recibieron dosis de C1-INH de 500 o 1000 UI por administración vía I.V. para el tratamiento de los ataques agudos antes, durante y / o después del embarazo (total de 35 embarazos). No se asociaron eventos adversos con el tratamiento con C1-INH antes, durante, o después del embarazo.

En un registro observacional (318 sujetos en total) se recopilaron datos sobre 11 embarazos en 10 sujetos (de 16 a 40 años) que recibieron hasta 3000 UI de C1-INH (administración I.V.) para tratar o prevenir los ataques de AEH. No se asociaron eventos adversos con el tratamiento con C1-INH.

En un estudio de extensión de etiqueta abierta, 4 mujeres embarazadas con AEH tipo I y con edades de 19 a 32 años recibieron C1-INH (administración s.c.). Los pacientes recibieron 40-60 UI / kg por administración s.c. durante 4 a 8 semanas (9 a 15 dosis) durante el primer trimestre. Las cuatro mujeres dieron a luz bebés sanos.

Lactancia

No hay información sobre la excreción de BERINERT 2000 /BERINERT 3000 en la leche materna, el efecto sobre el lactante o los efectos sobre la producción de leche. Se deben considerar los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de BERINERT 2000/BERINERT 3000 de la madre y cualquier efecto adverso potencial de BERINERT 2000 /BERINERT 3000 en el lactante o de la afección materna subyacente.

En un estudio retrospectivo de colección de casos, se documentó la lactancia materna para recién nacidos de 21 de 35 nacimientos con una duración media de 4,8 meses (entre 1 y 34 meses). Las madres fueron tratadas en el posparto con dosis de C1-INH de hasta 1000 UI por administración vía I.V., para el tratamiento de ataques agudos de AEH. No se asociaron eventos adversos a las madres con el tratamiento con C1-INH después del embarazo. No hay información sobre el efecto sobre el lactante amamantado.

Fertilidad

El inhibidor de la C1 es un componente fisiológico del plasma humano. No se han realizado ensayos sobre toxicidad para la reproducción y el desarrollo con BERINERT 2000 /BERINERT 3000 en animales.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

BERINERT 2000 / BERINERT 3000 tiene una influencia nula o insignificante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas se obtuvieron del Estudio 3001, un estudio pivotal de fase 3 en pacientes (n = 86) con AEH que recibieron BERINERT 2000 / BERINERT 3000 por vía subcutánea. Los pacientes elegibles también pudieron participar en un estudio de extensión abierto (Estudio 3002) de hasta 140 semanas (n = 126). La frecuencia de reacciones adversas se basa en eventos relacionados con BERINERT 2000 / BERINERT 3000, Se estima por paciente y se clasifica como:

Muy frecuentes: ≥ 1/10 Frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10 Poco frecuentes: ≥ 1/1.000 a < 1/100 Raras: ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muy raras (<1/10,000)

Población pediátrica

El perfil de seguridad de BERINERT 2000 / BERINERT 3000 se evaluó en un subgrupo de once pacientes, de 8 a < 17 años de edad, en ambos estudios, estudio de profilaxis de rutina, cruzado, doble ciego, controlado con placebo (Estudio 3001), y en el estudio extensión de etiqueta abierta (Estudio 3002), fue consistente con los resultados generales de seguridad.

Otras poblaciones especiales

Población de edad avanzada

El perfil de seguridad de BERINERT 2000 / BERINERT 3000, se evaluó en un subgrupo de diez pacientes, de 65 a 72 años de edad, en ambos estudios, estudio de profilaxis de rutina, cruzado, doble ciego, controlado con placebo (Estudio 3001), y en el estudio extensión de etiqueta abierta (Estudio 3002), fue consistente con los resultados generales de seguridad.

En general, los datos de seguridad del estudio de extensión de etiqueta abierta (Estudio 3002), que consta de 64 pacientes que continuaron del estudio 3001 y 62 pacientes que no lo hicieron, fue consistente con los datos de seguridad del estudio de profilaxis de rutina, cruzado, doble ciego, controlado con placebo (Estudio 3001).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la deficiencia del inhibidor de la C1 esterasa.

Posología

Adultos

Tratamiento de ataques de angioedema agudo: 20 UI por kilo de peso corporal (20 UI/kg de p.c).

Prevención preoperatoria de ataques de angioedema agudo: 1000 UI antes de 6 horas de una intervención médica, dental o quirúrgica.

Población pediátrica

Tratamiento de ataques de angioedema agudo: 20 UI por kilo de peso corporal (20 UI/kg de p.c).

Prevención preoperatoria de ataques de angioedema agudo: De 15 a 30 UI por kilogramo de peso corporal (15-30 UI/kg de p.c.) antes de 6 horas de una intervención médica, dental o quirúrgica. La dosis debe escogerse teniendo en cuenta las circunstancias clínicas (por ejemplo, el tipo de intervención y la gravedad de la enfermedad).

Forma de administración Berinert debe reconstituirse siguiendo las instrucciones incluidas en el prospecto.

La solución reconstituida de − Berinert 500 debe ser transparente y clara.

La solución debe administrarse por inyección intravenosa lenta. Berinert 500 también puede administrarse mediante perfusión (4 ml/minuto).

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Inserto versión Basado en CCDS 3.0 de 10/20 allegado mediante radicado No. 20211126462
Información para prescribir versión Basado en CCDS 3.0 de 10/20 allegado mediante radicado No. 20211126462
Declaración sucinta versión Basado en CCDS 3.0 de 10/20 allegado mediante radicado No. 20211126462

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que, el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad, los cuales relacionarán y detallarán en el acto administrativo.

3.2.3 TARTUZ® TRASTUZUMAB POLVO LIOFILIZADO CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN INTRAVENOSA

Expediente: 20205808 Radicado: 20211131380 Fecha: 07/07/2021 Interesado: Laboratorios La Santé S.A.

Composición:

Cada vial contiene Trastuzumab 440 mg de polvo liofilizado para infusión intravenosa.

Cada vial contiene Trastuzumab 150 mg de polvo liofilizado para infusión intravenosa.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir para infusión intravenosa

Indicaciones: (Del Documento)

Cáncer de mama metastásico (CMM): Trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con CMM con sobre-expresión de HER2:

*En monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de quimioterapia como tratamiento del cáncer metastásico. *En combinación con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente quimioterapia como tratamiento del cáncer metastásico. *En combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes con CMM con receptores hormonales. Cáncer de mama precoz (CMP): Trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama precoz (CMP) HER2-Positivo: *Después de la cirugía, la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y la radioterapia (si procede). *Después de la quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel. *En combinación con quimioterapia adyuvante con docetaxel y carboplatino. *En combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de tratamiento adyuvante con Trastuzumab, en el cáncer de mama localmente avanzado, incluido el cáncer de mama inflamatorio, o en caso de tumores >2 cm de diámetro. Cáncer gástrico avanzado: Trastuzumab en combinación con capecitabina o con 5-fluorouracilo y un compuesto de platino por vía intravenosa (I.V.) está indicado en pacientes con adenocarcinoma avanzado de estómago o de la unión gastroesofágica HER2-positivo que no han recibido previamente tratamiento antineoplásico de la enfermedad metastásica.

Contraindicaciones: (Del Documento)

Pacientes con hipersensibilidad conocida al trastuzumab o a cualquiera de los excipientes.

Embarazo y Lactancia

Precauciones y advertencias:

El tratamiento con Trastuzumab debe iniciarse únicamente bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de pacientes con cáncer.

Reacciones relacionadas con la infusión o la administración (RRI y RRA) tras la administración de Trastuzumab:

Se han observado reacciones relacionadas con la infusión (RRI) y reacciones relacionadas con la administración (RRA). Es posible que, desde el punto de vista clínico, resulte difícil distinguir las RRI y las RRA de las reacciones de hipersensibilidad. La premedicación puede reducir el riesgo de las RRI y de RRA. Entre las RRI y las RRA graves que se han notificado con la administración de Trastuzumab se encuentran: disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida y dificultad respiratoria, taquiarritmia supraventricular y urticaria. Se debe vigilar a los pacientes para detectar posibles RRI y RRA. La interrupción de la infusión I.V. puede ayudar a controlar dichos síntomas; la infusión puede reanudarse cuando remitan los síntomas. Estos pueden tratarse con un analgésico y antipirético, como meperidina (petidina) o paracetamol, o con un antihistamínico, como difenhidramina.

Las reacciones graves se han tratado satisfactoriamente con medidas de apoyo, como la administración de oxígeno, agonistas adrenérgicos ß y corticosteroides. En raras ocasiones, estas reacciones han tenido un desenlace mortal. Los pacientes que padecen disnea en reposo debido al cáncer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de sufrir una reacción mortal a la infusión. Por ello hay que tratar a estos pacientes con extrema precaución, sopesando en cada caso los riesgos y los posibles beneficios.

Reacciones pulmonares:

Se han descrito eventos pulmonares graves con el uso de Trastuzumab por vía I.V.; estos eventos a veces tienen un desenlace mortal y pueden formar parte de una RRI o ser una reacción retardada. Asimismo se han referido casos de neumopatía intersticial, como infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria.

Entre los factores de riesgo asociados a la neumopatía intersticial se encuentran la administración previa o concomitante de otras terapias antineoplásicas asociadas a neumopatía intersticial, como los taxanos, la gemcitabina, la vinorelbina y la radioterapia.

Los pacientes con disnea en reposo debida a complicaciones del cáncer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de eventos pulmonares. Por consiguiente, no se debe administrar Trastuzumab a estos pacientes.

Disfunción cardíaca

Consideraciones generales: los pacientes tratados con Trastuzumab pueden tener mayor riesgo de sufrir una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (clase II-IV de la clasificación de New York Heart Sssociation [NYHA]) o una disfunción cardíaca asintomática. Estos eventos se han observado en pacientes tratados con Trastuzumab en monoterapia o en combinación con taxanos después de una quimioterapia que contenía antraciclinas (doxorubicina o epirubicina). Su intensidad puede ser moderada o grave, y se ha asociado con fallecimientos. Además, se debe tener especial precaución al tratar a pacientes con riesgo cardíaco elevado (por ejemplo: pacientes con hipertensión arterial, arteriopatía coronaria documentada, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), disfunción diastólica, edad avanzada). Las simulaciones del modelo poblacional indican que el trastuzumab puede persistir en la circulación hasta 7 meses después de suspender el tratamiento con Trastuzumab bien sea por vía I.V. o S.C. Los pacientes que reciben antraciclinas tras interrumpir el tratamiento con Trastuzumab posiblemente tienen también un mayor riesgo de disfunción cardíaca. En la medida de lo posible, los médicos deberán evitar la terapia con antraciclinas hasta 7 meses después de concluida la administración del Trastuzumab.

Si se utilizan antraciclinas, se controlará estrechamente la función cardíaca del paciente.

Los pacientes aptos para el tratamiento con Trastuzumab, sobre todo los que hayan recibido previamente alguna antraciclina, deben someterse a una evaluación cardíaca inicial que comprenda la anamnesis y la exploración física, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA).

El seguimiento clínico puede facilitar la identificación de los pacientes que desarrollen una disfunción cardíaca, incluidos los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. La evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su finalización, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Trastuzumab. Si el porcentaje de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cae 10 puntos respecto al valor inicial o hasta un valor <50%, se suspenderá la administración del Trastuzumab y se repetirá la evaluación de la FEVI en un plazo de 3 semanas aproximadamente. Si la FEVI no mejora o incluso empeora, o si el paciente ha presentado una insuficiencia cardiaca importante desde el punto de vista clínico, se planteará decididamente la suspensión del Trastuzumab, a no ser que se considere que los beneficios superan los riesgos en el paciente afectado. Se debe controlar con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 6-8 semanas) a los pacientes que presenten una disfunción cardíaca asintomática. Si muestran una reducción mantenida de la función ventricular izquierda pero siguen estando asintomáticos, el médico debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento si no se evidencia ningún beneficio clínico con Trastuzumab. No se ha estudiado prospectivamente la seguridad de la reanudación o la continuación del tratamiento con Trastuzumab en pacientes que hayan sufrido una disfunción cardíaca. Si durante el tratamiento con Trastuzumab desarrolla el paciente una insuficiencia cardíaca sintomática, se debe administrar el tratamiento habitual para esta afección. En los ensayos clínicos la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción cardíaca asintomática mejoraron con el tratamiento habitual de la insuficiencia cardíaca, consistente en un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o un bloqueador de los receptores de angiotensina y un bloqueador adrenérgico ß. La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos que mostraban signos del beneficio clínico de Trastuzumab prosiguieron el tratamiento sin sufrir nuevos eventos cardíacos clínicos.

Cáncer de mama metastásico (CMM):

Trastuzumab y las antraciclinas no deben administrarse concomitantemente en el tratamiento del CMM.

Cáncer de mama precoz (CMP):

En las pacientes con CMP, la evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su conclusión, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Trastuzumab. Se recomienda prolongar la vigilancia de las pacientes que reciban quimioterapia con antraciclinas, evaluando su estado una vez al año hasta que hayan transcurrido 5 años desde la última administración de Trastuzumab, o durante más tiempo si se observa un descenso continuo de la FEVI. Se excluyó de los estudios clínicos con Trastuzumab como tratamiento adyuvante del cáncer de mama a las pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho que requiriese medicación, insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV según la clasificación de la NYHA) o antecedentes de esta afección, otras miocardiopatías, arritmia cardíaca que precisara medicación, valvulopatía cardíaca clínicamente significativa, hipertensión arterial mal controlada (podían participar pacientes con hipertensión arterial controlada con la medicación habitual) o derrame pericárdico con efectos hemodinámicos.

Tratamiento adyuvante: Trastuzumab y las antraciclinas no deben administrarse concomitantemente en el tratamiento adyuvante. En pacientes con CMP se observó un aumento de la incidencia de episodios cardíacos sintomáticos y asintomáticos cuando Trastuzumab I.V. se administró después de la quimioterapia con antraciclinas, en comparación con la administración con un régimen sin antraciclinas, como el docetaxel y el carboplatino. La incidencia fue más pronunciada cuando Trastuzumab I.V. se administró concomitantemente con taxanos que cuando se administró de forma secuencial con taxanos. Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos tuvieron lugar en los 18 primeros meses. Los factores de riesgo de eventos cardíacos identificados en cuatro estudios a gran escala del uso en el tratamiento adyuvante fueron los siguientes: edad avanzada (>50 años), FEVI inicial bajo y en descenso (<55%), FEVI bajo antes o después de iniciar el tratamiento con paclitaxel, el tratamiento con Trastuzumab, y uso previo o concomitante de antihipertensores. En pacientes que recibieron Trastuzumab tras concluir la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca se asoció a una elevada dosis acumulada de antraciclinas administrada antes de comenzar el tratamiento con Trastuzumab y a un índice de masa corporal (IMC) alto (>25 kg/m2). Tratamiento neoadyuvante-adyuvante: en pacientes con CMP aptas para recibir tratamiento neoadyuvante-adyuvante se usará Trastuzumab junto con antraciclinas con precaución, y siempre y cuando no hayan recibido quimioterapia previamente. La dosis acumulada máxima de los regímenes terapéuticos con antraciclinas en dosis bajas no debe sobrepasar los 180 mg/m2 (doxorubicina) o 360 mg/m2 (epirubicina). Si la paciente ha recibido concomitantemente antraciclinas en dosis bajas y Trastuzumab como tratamiento neoadyuvante, no se debe administrar ninguna quimioterapia antineoplásica adicional después de la cirugía. La experiencia clínica en el tratamiento neoadyuvante-adyuvante es limitada en pacientes mayores de 65 años.

Alcohol bencílico: el alcohol bencílico, utilizado como conservante en el agua bacteriostática para inyectables de los viales multidosis de 440 mg, se ha asociado con toxicidad en recién nacidos y niños de hasta 3 años. Cuando se vaya a administrar Trastuzumab a un paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico, se debe reconstituir con agua para inyectables y utilizar una sola dosis por vial de Trastuzumab. Se desechará el contenido que no se haya utilizado.

Embarazo: Trastuzumab inhibe la proteína HER2 la cual tiene un papel importante en el desarrollo del embrión; por lo tanto, este medicamento no debe administrarse durante el embarazo a no ser que el posible beneficio para la madre justifique el riesgo para el feto.

En algunas mujeres embarazadas tratadas con Trastuzumab se han descrito casos de alteración del crecimiento renal o de la función renal del feto en asociación con oligohidramnios, que en ocasiones se tradujo en una hipoplasia pulmonar del feto con desenlace mortal. Se advertirá a las mujeres en edad de procrear que han de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Trastuzumab y al menos en los 7 meses siguientes a su conclusión. Se advertirá a las mujeres que se queden embarazadas de la posibilidad de daño fetal. Si se trata con Trastuzumab a una embarazada, o si una paciente queda embarazada mientras recibe Trastuzumab o en los 7 meses posteriores a la administración de la última dosis, es conveniente que un equipo multidisciplinario realice una estrecha vigilancia. No se sabe si el Trastuzumab afecta a la capacidad reproductora. En estudios de reproducción en animales no se han evidenciado alteraciones de la fecundidad ni daños fetales.

Lactancia: no se sabe si el trastuzumab pasa a la leche materna humana. Dado que la Inmunoglobulina G (IGg) pasa a la leche materna humana y se desconoce el posible daño para el lactante, debe evitarse la lactancia natural durante el tratamiento con Trastuzumab.

Insuficiencia renal: la insuficiencia renal no afecta a la farmacocinética del trastuzumab.

Efectos sobre el estado de alerta: no se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas; se advertirá a los pacientes que sufran síntomas relacionados con la infusión que no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que desaparezcan completamente los síntomas.

Reacciones adversas:

Dado que el Trastuzumab se administra concomitantemente con otros agentes antineoplásicos y/o con radioterapia, es difícil determinar si existe relación causal entre un efecto adverso y un medicamento en especial.

Eventos adversos serios, incluidas reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia), reacciones de infusión (incluyendo mortalidad) y eventos pulmonares (síndrome de distrés respiratorio “ARDS”) han sido asociados con el uso de Trastuzumab; muchos de estos eventos pueden suceder con la primera infusión o dentro de las siguientes 24 horas. Igualmente se han documentado reacciones retardadas. Si se presenta disnea o hipotensión durante la administración deberá suspenderse hasta la resolución de los síntomas.

En ensayos clínicos publicados en la literatura así como en la información de prescripción de diferentes agencias regulatorias, han sido reportados varios efectos adversos los cuales se han clasificado de acuerdo con la frecuencia de reportes de la siguiente manera: >10%, 1 a 10% y <1%.

Frecuencia >10%: disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda, dolor, resfriado, cefalea, insomnio, mareo, rash cutáneo, náusea, vómito, diarrea, dolor y malestar abdominal, anorexia, infecciones, debilidad general, dolor lumbar, tos, disnea, rinitis y faringitis, fiebre.

Frecuencia del 1% a 10%: edema periférico, falla cardiaca, taquicardia, hipertensión arterial, arritmias, palpitaciones, parestesias, neuritis periférica, neuropatía, acné, prurito, constipación, dispepsia, infección urinaria, anemia y leucopenia; reacciones de hipersensibilidad, infecciones virales como influenza o herpes, artralgias, espasmos o dolores músculo-esqueléticos; rinofaringitis, sinusitis, rinitis, infección de las vías respiratorias superiores.

Frecuencia <1%: síndrome de distrés respiratorio agudo, ambliopía, apnea, asma, ataxia, trastornos de la coagulación, cardiomiopatía, celulitis, confusión, coma, úlceras dérmicas, úlceras esofágicas, glomerulopatía, falla hepática, hepatitis, herpes zoster, hipotensión, hipoxia, leucemia, linfangitis, neutropenia, osteonecrosis, pancreatitis, fracturas patológicas, neumonía, fibrosis pulmonar, falla renal, convulsiones, titoiditis.

Insuficiencia cardíaca: el tratamiento con Trastuzumab eleva el riesgo de desarrollar Insuficiencia cardíaca Congestiva (ICC - New York Heart Association [NYHA] Clase IIIV) o de disfunción cardiaca asintomática. Estos eventos se han observado principalmente en pacientes tratados con Trastuzumab en monoterapia o en combinación con paclitaxel o docetaxel, en especial después de quimioterapia con una antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Estos pueden ser de moderados a graves y en algunas ocasiones han sido fatales. De igual forma se debe tener especial precaución cuando se administre Trastuzumab a pacientes con elevado riesgo cardiaco como hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias, ICC, FEVI <55%, edad avanzada. La función cardíaca debe ser monitorizada periódicamente en todos los pacientes durante el tratamiento. Todos los candidatos para el tratamiento con Trastuzumab, pero especialmente aquellos tratados previamente con antraciclina y ciclofosfamida deben ser sometidos a examen cardíaco basal que incluya electrocardiograma (ECG), ecocardiograma y/o angiografía radioisotópica (MUGA) o resonancia magnética. Estas pruebas cardiacas deben repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras la interrupción, hasta los 24 meses después de la última dosis de Trastuzumab. Trastuzumab puede persistir en el torrente circulatorio hasta 7 meses después de finalizado el tratamiento. Tras la supresión del tratamiento con Trastuzumab, los pacientes que reciban antraciclinas pueden tener un mayor riesgo de padecer disfunción cardíaca. De ser posible debe evitarse el tratamiento basado en antraciclinas hasta 7 meses después de haber finalizado el tratamiento con Trastuzumab; en caso de prescribir antraciclinas, se debe monitorizar cuidadosamente la función cardíaca del paciente.

Reacciones pulmonares: Se han descrito eventos pulmonares graves con el uso de Trastuzumab por vía I.V. Estos eventos pueden desencadenar un desenlace mortal y formar parte de una RRI o ser una reacción retardada. De igual forma se han documentado casos de neumopatía intersticial como infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Entre los factores de riesgo asociados a neumopatía intersticial se encuentran la administración previa o concomitante de otras terapias antineoplásicas asociadas a neumopatía intersticial, como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Los pacientes con disnea en reposo debida a complicaciones avanzadas del cáncer o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de eventos pulmonares, por lo que no se debe administrar Trastuzumab a estos pacientes.

Interacciones:

Trastuzumab no debe administrarse concomitantemente con antraciclinas, belimumab e inmunosupresores dado que el Trastuzumab puede elevar los niveles sanguíneos de estos medicamentos.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Grupo etario: Adultos mayores de 18 años.

Dosificación: Uso exclusivamente intravenoso.

Pauta semanal:

Dosis de carga: La dosis de carga inicial recomendada es de 4 mg/kg, administrados en infusión I.V. durante 90 minutos.

Dosis posteriores: La dosis semanal recomendada de es de 2 mg/kg. Si la dosis de carga inicial fue bien tolerada, las siguientes dosis pueden ser administradas en infusión de 30 minutos.

Pauta alternativa cada 3 semanas:

Dosis inicial de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg al cabo de 3 semanas; a continuación, 6 mg/kg cada 3 semanas, en infusión de aproximadamente 90 minutos. Si la dosis de carga inicial fue bien tolerada, las siguientes pueden ser administradas en infusión de 30 minutos.

Duración del tratamiento: Las pacientes con CMM deben ser tratadas con hasta la progresión de la enfermedad. Las pacientes con CMP deben recibir tratamiento durante 1 año o hasta la recidiva de la enfermedad, según lo que suceda primero. En el CMP no se recomienda prolongar el tratamiento más allá de 1 año. Los pacientes con cáncer gástrico avanzado deben recibir Trastuzumab I.V. hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis omitidas: Formulación I.V.: Si el paciente omite una dosis de Trastuzumab durante una semana o menos, entonces se administrará cuanto antes la dosis de mantenimiento habitual (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg). No se debe esperar hasta el siguiente ciclo programado. Las dosis de mantenimiento posteriores (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg) deben administrarse según la pauta original. Si el paciente omite una dosis de Trastuzumab durante más de una semana, debe recibir una nueva dosis de carga en infusión de aproximadamente 90 minutos (pauta semanal: 4 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 8 mg/kg). Las dosis de mantenimiento posteriores (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg) se administrarán luego conforme a la pauta original.

Los pacientes pueden continuar el tratamiento mientras presenten mielodepresión reversible inducida por la quimioterapia, pero es preciso vigilarlos estrechamente para detectar posibles complicaciones de neutropenia en este periodo. Deben observarse las instrucciones específicas para reducir o mantener la dosis de quimioterapia. No se requiere de ajustes en las dosis para pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica

Uso institucional

Evaluación farmacológica
Inserto versión 1, allegado mediante radicado No. 20211131380
Información para prescribir versión 1, allegado mediante radicado No. 20211131380.

CONCEPTO:

3.3. OTRAS FARMACOLÓGICAS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.3.2. Nueva forma farmacéutica

3.3.2.1. ENTYVIO® (SUBCUTÁNEO) VEDOLIZUMAB 108 MG SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20205921 Radicado: 20211132790 Fecha: 08/07/2021 Interesado: Baxalta Colombia S.A.S

Composición: Cada jeringa prellenada contiene 108 mg de Vedolizumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Colitis Ulcerativa: Vedolizumab está indicado para el tratamiento en pacientes adultos con colitis ulcerosa activa moderada a grave, que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes a corticoesteroides, inmunomoduladores o antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).

Enfermedad de Crohn: Vedolizumab está indicado para el tratamiento en pacientes adultos de la Enfermedad d e Crohn activa moderada a grave, que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes a corticoesteroides, inmunomoduladores o antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad (como disnea, broncoespasmo, urticaria, enrojecimiento facial y aumento en la frecuencia cardíaca) al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Vedolizumab debe ser administrado por un profesional de la salud preparado para controlar reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis, en caso de que se presenten. Se debe disponer de un monitoreo y soporte médico apropiado para su uso inmediato cuando se administra vedolizumab. Se debe monitorizar a los pacientes durante la infusión y hasta que ésta esté completa.

Reacciones relacionadas con la infusión y Reacciones de Hipersensibilidad

Durante los ensayos clínicos, se notificaron reacciones relacionadas con la infusión (RRI) y reacciones de hipersensibilidad, la mayoría con una gravedad de leve a moderada.

Si se presenta una RRI grave, una reacción anafiláctica u otra reacción grave, se debe interrumpir la administración de vedolizumab inmediatamente e iniciarse el tratamiento adecuado (por ejemplo, epinefrina y antihistamínicos).

Si se produce una RRI de leve a moderada, puede interrumpirse la infusión o disminuir su velocidad, e iniciar un tratamiento adecuado. Una vez que desaparezca la RRI leve a moderada, continúe con la infusión. Los médicos deben considerar un pretratamiento (por ejemplo, con antihistamínicos, hidrocortisona y/o paracetamol) antes de la siguiente infusión en el caso de pacientes con antecedentes de RRI leves a moderadas por administración de vedolizumab, con el objetivo de reducir al mínimo los riesgos.

Infecciones

Vedolizumab es un antagonista de la integrina selectivo a nivel intestinal sin actividad inmunosupresora sistémica identificada.

Los médicos deben ser conscientes del potencial aumento del riesgo de infecciones oportunistas o infecciones para las que el intestino funciona como una barrera defensora.

El tratamiento con vedolizumab no debe iniciarse en pacientes con infecciones graves activas como tuberculosis, sepsis, citomegalovirus, listeriosis e infecciones oportunistas, hasta que dicha infección esté controlada. Además, los médicos deben considerar la interrupción temporal del tratamiento en pacientes que desarrollen una infección grave durante el tratamiento crónico con vedolizumab. Se debe tener precaución al considerar el uso de vedolizumab en pacientes con una infección grave crónica controlada o antecedentes de infecciones recurrentes graves. Se debe monitorear de cerca a los pacientes en busca de infecciones, antes, durante y después del tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento con vedolizumab, se puede considerar la realización de pruebas para tuberculosis, de acuerdo con la práctica local.

Algunos antagonistas de la integrina y algunos agentes inmunosupresores sistémicos se han asociado con la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), que es una infección oportunista poco frecuente y a menudo mortal causada por el virus de John Cunningham (JC). Vedolizumab posee un efecto inmunosupresor específico en el intestino causado por la unión d e la integrina α4β7, la cual se expresa en los linfocitos que alberga el intestino.

No se observó ningún efecto inmunosupresor sistémico en sujetos sanos, no se conocen los efectos sistémicos sobre la función del sistema inmunitario en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

No se han reportado casos de LMP en los estudios clínicos del vedolizumab. Sin embargo, los profesionales del cuidado de la salud deben monitorear a los pacientes tratados con vedolizumab en busca de la aparición o empeoramiento de cualquier signo o síntoma neurológico y deben considerar remitir al paciente al neurólogo en caso de que se presente.

Si se sospecha de LMP, se debe suspender temporalmente el tratamiento con vedolizumab.

Si se confirma, se debe suspender definitivamente el tratamiento.

Los signos y síntomas típicos asociados con LMP son diversos, evolucionan en días o semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo, torpeza con las extremidades, alteración de la visión y cambios en el pensamiento, la memoria y la orientación, los cuales llevan a la confusión y a cambios de personalidad. La progresión de los déficits, generalmente lleva a la muerte o a una discapacidad grave en semanas o meses.

Neoplasias malignas

El riesgo de neoplasias malignas es mayor en pacientes con colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas.

Uso previo o concomitante de productos biológicos

No se dispone de datos clínicos sobre la administración de vedolizumab a pacientes que hayan sido previamente tratados con natalizumab.

No se dispone de datos clínicos sobre el uso concomitante de vedolizumab con inmunosupresores biológicos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de vedolizumab en dichos pacientes.

Vacunaciones

Antes de iniciar el tratamiento con vedolizumab, todos los pacientes deben tener al día todas las vacunas recomendadas. Los pacientes que reciben vedolizumab pueden recibir vacunas sin organismos vivos (p. e., vacunas de subunidades o inactivas) y pueden recibir vacunas con organismos vivos solamente si los beneficios superan los riesgos.

En un estudio controlado con placebo en voluntarios sanos, una dosis única de 750 mg de vedolizumab no disminuyó la tasa de inmunidad protectora al virus de la hepatitis B en los sujetos que fueron vacunados por vía intramuscular con tres dosis de antígeno de superficie de hepatitis B recombinante. Los sujetos expuestos a vedolizumab tuvieron menores tasas de seroconversión después de recibir una vacuna oral contra el cólera de microorganismos inactivados. No se conoce el impacto con otras vacunas inyectables, orales y nasales.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Estudios clínicos Vedolizumab ha sido estudiado en tres ensayos clínicos controlados con placebo, en pacientes con colitis ulcerativa (GEMINI I) o con enfermedad de Crohn (GEMINI II y III). En dos estudios controlados de 52 semanas, (GEMINI I y II) que involucraban 1434 pacientes que recibieron 300 mg de vedolizumab en la semana 0, 2 y luego cada ocho semanas o cada cuatro semanas hasta por 52 semanas, y 297 pacientes que recibieron placebo hasta por 52 semanas, se reportaron eventos adversos en el 84% de los pacientes tratados con vedolizumab y 78% de los pacientes tratados con el placebo. Luego de las 52 semanas, el 19% de los pacientes tratados con vedolizumab experimentaron eventos adversos serios en comparación con el 13% de los pacientes tratados con el placebo. Se observaron tasas similares de eventos adversos en los grupos de dosificación de cada ocho semanas y cada cuatro semanas, en los ensayos clínicos de fase III. La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos fue del 9% para los pacientes tratados con vedolizumab y del 10% para los pacientes tratados con placebo. En los estudios combinados de 52 semanas, las reacciones adversas que se presentaron en ≥5% de los pacientes fueron nauseas, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, artralgia, pirexia, fatiga, cefalea y tos. Las reacciones relacionadas con la infusión se reportaron en el 4% de lo s pacientes que recibieron vedolizumab.

En el ensayo clínico de inducción, controlado por placebo y de una menor duración (10 semanas), los tipos de reacciones adversas reportadas fueron similares pero se presentaron a una frecuencia menor que en los ensayos de mayor duración (52 semanas).

Otros 279 pacientes se trataron con vedolizumab en la semana 0 y en la semana 2 y luego se trataron con placebo hasta por 52 semanas. De estos pacientes, el 84% experimentó eventos adversos y el 15% experimentó eventos adversos serios.

Los pacientes (n = 1822) reclutados anteriormente en los estudios en fase II o III con vedolizumab fueron candidatos a participar en un estudio abierto en curso en el que se les administran 300 mg de vedolizumab cada cuatro semanas.

El vedolizumab subcutáneo se estudió en dos estudios clínicos doble ciego controlados con placebo en pacientes adultos con colitis ulcerosa (VISIBLE 1; n = 383) o enfermedad de Crohn (VISIBLE 2; n = 644). La seguridad y eficacia a largo plazo del tratamiento con vedolizumab subcutáneo se están estudiando en un estudio de extensión abierto y en curso que incluye pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. Se realizó un análisis de seguridad combinado en pacientes que recibieron vedolizumab subcutáneo (N = 811) que fueron aleatorizados en los dos estudios clínicos controlados con placebo (VISIBLE 1 y VISIBLE 2) y en el estudio de extensión abierto.

La duración media de la exposición en estos pacientes que recibieron vedolizumab subcutáneo fue de 591.4 días.

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en el perfil de seguridad general y efectos adversos en los pacientes que recibieron vedolizumab subcutáneo en comparación con el perfil de seguridad observado en los estudios clínicos con vedolizumab intravenoso, con la excepción de las reacciones en el lugar de la inyección (solo con administración subcutánea).

La siguiente convención se utiliza para la clasificación de la frecuencia de una reacción adversa a medicamentos (RAM) y se basa en las directrices del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS): muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100); rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000); desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas en pacientes que recibieron vedolizumab en estudios clínicos

Experiencia Post comercialización En la fase de post comercialización se reportaron casos de anafilaxia. Se desconoce la frecuencia de anafilaxia en este contexto.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones relacionadas con la infusión

En los estudios controlados de 52 semanas, el 4% de los pacientes tratados con vedolizumab y el 3% de los pacientes tratados con placebo experimentaron un evento adverso definido por el investigador como RRI. La mayoría de las RRI fueron leves o moderadas en intensidad y <1% resultó en la suspensión del tratamiento de estudio. Las RRI observadas generalmente se resolvieron sin intervención o con intervención mínima luego de la infusión. La mayoría de las reacciones relacionadas con la infusión se presentaron dentro de las 2 primeras horas.

De los pacientes que presentaron RRI, aquellos a los que se suministró vedolizumab presentaron más RRI dentro de las primeras dos horas, en comparación con los pacientes tratados con placebo. La mayoría d e las RRI no fueron serias y se presentaron durante la infusión o dentro de la primera hora después de completar la infusión.

Se reportó un evento adverso serio de RRI en un paciente de enfermedad de Crohn, durante la segunda infusión (los síntomas reportados fueron disnea, broncoespasmo, urticaria, enrojecimiento facial, sarpullido y aumento en la presión arterial y en la frecuencia cardíaca) y se controló de manera exitosa mediante la suspensión de la infusión y el tratamiento con antihistamínicos e hidrocortisona intravenosa. En pacientes que recibieron vedolizumab en las semanas 0 y 2 y luego placebo, no se observó incremento en la tasa de RRI luego del retratamiento con vedolizumab después del momento de la pérdida de la respuesta.

Reacciones en el lugar de la inyección En el análisis de seguridad combinado en pacientes que recibieron vedolizumab subcutáneo (N = 811) en estudios clínicos, se notificaron reacciones en el lugar de la inyección en el 5,1% de los pacientes.

Las reacciones en el lugar de la inyección fueron de intensidad leve o moderada y ninguna se informó como grave. Ninguno provocó la interrupción del tratamiento del estudio o cambios en el programa de dosificación. La mayoría de las reacciones en el lugar de la inyección se resolvieron en 1 a 4 días. No se informó anafilaxia después de la administración subcutánea de vedolizumab en estudios clínicos.

Infecciones

En los estudios controlados de 52 semanas, la tasa de infecciones fue de 0,85 por añopaciente en los pacientes tratados con vedolizumab y de 0,70 por añopaciente en los pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistieron principalmente en nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis e infecciones del tracto urinario. La mayoría de pacientes continuaron con el tratamiento de vedolizumab luego de que resolvió la infección. En los estudios controlados de 52 semanas, la tasa de infecciones graves fue de 0,07 por año-paciente en los pacientes tratados con vedolizumab y de 0,06 por año paciente en los pacientes tratados con placebo. A lo largo del tiempo, no se presentó un aumento significativo en la tasa de infecciones graves.

Se han reportado infecciones graves en los estudios controlados y abiertos en adultos tratados con vedolizumab, las cuales incluyeron tuberculosis, sepsis (en algunos casos mortal), sepsis por Salmonella, meningitis por Listeria y colitis citomegaloviral.

En estudios clínicos con vedolizumab intravenoso, la tasa de infecciones en pacientes tratados con vedolizumab con un IMC de 30 kg / m2 o más fue mayor que en aquellos con un IMC de menos de 30 kg / m2.

Inmunogenicidad Se desarrolló y validó un método de disociación ácida por electroquimioluminiscencia (ECL) para la detección de anticuerpos anti-vedolizumab. La incidencia de anticuerpos antivedolizumab con vedolizumab intravenoso con el método de ECL de tolerancia farmacológica para pacientes en los estudios GEMINI 1 y GEMINI 2 que recibieron tratamiento continuo durante 52 semanas fue del 6% (86 de 1427). De los 86 pacientes positivos a anticuerpos anti-vedolizumab, 20 eran persistentemente positivos y 56 desarrollaron anticuerpos neutralizantes a vedolizumab.

La incidencia de anticuerpos anti-vedolizumab contra vedolizumab subcutáneo en VISIBLE 1 y VISIBLE 2 con el método ECL en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn que recibieron tratamiento continuo durante 52 semanas fue del 3,4% (13 de 381). De los 13 pacientes que dieron positivo a anticuerpos anti-vedolizumab, 7 pacientes fueron persistentemente positivos y 7 desarrollaron anticuerpos neutralizantes para vedolizumab.

En general, no hubo una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos antivedolizumab y los eventos adversos después de la administración intravenosa o subcutánea de vedolizumab.

Neoplasia maligna En general, los resultados del programa clínico hasta la fecha no sugieren un incremento en el riesgo de presentar neoplasias malignas con el tratamiento de vedolizumab. Sin embargo, el número de neoplasias malignas fue pequeño y la exposición a largo plazo fue limitada. Las evaluaciones de seguridad a largo plazo se encuentran en marcha.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

Colitis Ulcerativa y Enfermedad de Crohn

La pauta posológica recomendada de vedolizumab subcutáneo como tratamiento de mantenimiento, después de al menos dos perfusiones intravenosas, es de 108 mg administrados por inyección subcutánea una vez cada 2 semanas. La primera dosis de mantenimiento subcutánea debe administrarse en lugar de la siguiente dosis intravenosa programada y, posteriormente, cada 2 semanas. Consulte la sección sobre “Administración intravenosa” para conocer el programa de dosificación intravenosa.

Dosis perdidas

Si se interrumpe el tratamiento con vedolizumab subcutáneo o si un paciente omite una (s) dosis programada de vedolizumab subcutáneo, aconseje al paciente que se inyecte la siguiente dosis subcutánea lo antes posible y luego cada 2 semanas. El período de interrupción del tratamiento en los estudios clínicos se extendió hasta 46 semanas sin un aumento evidente de los eventos adversos o reacciones en el lugar de la inyección durante el reinicio del tratamiento con vedolizumab subcutáneo.

Corticoesteroides

En pacientes que han respondido al tratamiento con vedolizumab intravenoso o vedolizumab subcutáneo, es posible reducir o interrumpir la administración de corticosteroides de acuerdo con el estándar de cuidado.

Poblaciones especiales de pacientes

Pacientes pediátricos No se ha establecido la seguridad y eficacia de vedolizumab en niños de 0 a 17 años de edad.

Pacientes de edad avanzada No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes de la tercera edad. Los análisis farmacocinéticos de la población mostraron que la edad no tiene efecto.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática Vedolizumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Método de administración - Administración subcutánea Vedolizumab en jeringa prellenada o pluma prellenada/autoinyector es solo para inyección subcutánea. Después de un entrenamiento adecuado sobre la técnica correcta de inyección subcutánea, el paciente o su cuidador puede inyectar vedolizumab subcutáneo si su médico lo determina apropiado. Inspeccione visualmente la solución en busca de partículas y decoloración antes de la administración. La solución debe ser de incolora a amarilla. No utilice la jeringa prellenada o una pluma prellenada/autoinyector con partículas visibles o decoloración.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

Evaluación farmacológica
Inserto CCDS versión 6.0 alleggado mediante radicado No. 20211132790
Información para prescribir CCDS versión 6.0 alleggado mediante radicado No. 20211132790

CONCEPTO:

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1. Medicamentos de síntesis

3.4.1.1. CEBION® 500MG TABLETAS MASTICABLES

Expediente: 4098 Radicado: 20201237056 Fecha: 10/12/2020 Interesado: Procter & Gamble Colombia LTDA

Composición: Cada tableta masticable contiene 290 mg de Acido Ascorbico y 260 mg de Ascorbato de Sodio equivalentes a 500 mg de Vitamina C

Forma farmacéutica: Tableta masticable

Indicaciones: (Del Registro)

Deficiencia de vitamina C.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Adminstrese con precaucion a pacientes con oxaluria. Para el sabor tropical debe llevar además: contiene aspartame, no administrar en pacientes con fenilcetonuria, porque este producto se metaboliza a fenilalanina que puede causar toxicidad.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la modificación de indicaciones para el producto de la referencia.

Nuevas indicaciones:

Mantener niveles adecuados de Vitamina C, para fortalecer el sistema inmune y reducir la severidad y duración de los síntomas por resfriado común.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que la información clínica presentada no sustenta las indicaciones solicitadas y, por el contrario, algunos de los artículos resaltan la no utilidad de la Vitamina C en las mismas. La Sala reitera que la única indicación aceptada para la Vitamina C es para los casos demostrados de deficiencia de Vitamina C (escorbuto).

3.4.1.2. OFEV® 150mg OFEV® 100mg

Expediente: 20103084 / 20126426

Radicado: 20201258740 / 20201258741 Fecha: 30/12/2020 Interesado: Boehringer Ingelheim S.A.

Composición: Cada cápsula blanda contiene 180,6mg de Nintedanib Esilato equivalente a 150 mg de Nintedanib

Cada cápsula blanda contiene 120,4mg de Nintedanib Esilato equivalente a 100 mg de Nintedanib

Forma farmacéutica: Cápsula blanda

Indicaciones: (Del Registro)

Tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (fpi) y para reducir la velocidad de progresión de la enfermedad.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Nuevas contraindicaciones: Ofev está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a nintedanib, al maní o a la soja o a cualquiera de sus excipientes.

Ofev está contraindicado durante el embarazo.

Acta 11 de 2020 numeral 3.4.1.7.

Nuevas precauciones y advertencias: Advertencias y precauciones especiales Riesgo de hipertensión, alteración del intervalo qt y reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos gastrointestinales Diarrea En los estudios clínicos, la diarrea fue el evento gastrointestinal informado con mayor frecuencia. En la mayoría de los pacientes, el evento fue de intensidad leve a moderada y se produjo dentro de los primeros 3 meses de tratamiento. En los estudios inpulsis realizados en pacientes con fpi, se informó diarrea en el 62,4 % versus el 18,4 % de los pacientes tratados con ofev® y placebo, respectivamente. La diarrea condujo a una reducción de la dosis de ofev® en el 10,7 % de los pacientes y a la interrupción de ofev® en el 4,4 % de los pacientes. En el estudio senscis realizado en pacientes con ssc-ild, se informó diarrea en el 75,7 % versus el 31,6 % de los pacientes tratados con ofev® y placebo, respectivamente. La diarrea condujo a una reducción de la dosis de ofev® en el 22,2 % de los pacientes y a la interrupción de ofev® en el 6,9 % de los pacientes La diarrea debe tratarse ante la aparición de los primeros síntomas con hidratación adecuada y con medicamentos antidiarreicos, p. Ej., loperamida, y puede requerir la interrupción del tratamiento. El tratamiento con ofev® podrá reanudarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día) o en la dosis completa (150 mg dos veces al día). En el caso de que persista un cuadro de diarrea grave a pesar del tratamiento sintomático, deberá interrumpirse el tratamiento con ofev®.

Náuseas y vómitos Las náuseas y los vómitos fueron eventos adversos informados con frecuencia. En la mayoría de los pacientes con náuseas y vómitos, el evento fue de intensidad leve a moderada. En los estudios inpulsis, las náuseas condujeron a la interrupción del tratamiento con ofev® en el 2,0 % de los pacientes y los vómitos condujeron a la interrupción de este fármaco en el 0,8 % de los pacientes. En el estudio senscis, la frecuencia de náuseas y vómitos que causaron la interrupción del tratamiento con ofev® fue del 2,1 % y 1,4 %, respectivamente.

Si los síntomas persisten a pesar de haberse instaurado un tratamiento de soporte adecuado (lo que incluye tratamiento antiemético), puede ser necesario implementar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. El tratamiento podrá reanudarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día) o en la dosis completa (150 mg dos veces al día). Ante la presencia de síntomas graves que persistan, deberá interrumpirse el tratamiento con ofev®.

La diarrea y los vómitos pueden producir deshidratación con o sin desequilibrio electrolítico, lo que podría conducir a un deterioro de la función renal.

Función hepática La seguridad y la eficacia de ofev® no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia hepática moderada (child pugh b) o grave (child pugh c). Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con ofev® en dichos pacientes. Sobre la base de que existe una mayor exposición, es posible que los pacientes con insuficiencia hepática leve (child pugh a) corran más riesgos de sufrir eventos adversos. Los pacientes con insuficiencia hepática leve (child pugh a) deben tratarse con una dosis reducida de ofev® Se han observado casos de lesión hepática producida por medicamentos con el tratamiento con nintedanib.

En el período posterior a la comercialización, se han informado casos serios y casos no serios de lesión hepática producida por el medicamento, incluso lesión hepática grave con desenlace mortal.

La mayoría de los eventos hepáticos ocurren dentro de los primeros tres meses de tratamiento. Por lo tanto, deben determinarse los niveles de bilirrubina y transaminasas hepáticas al iniciarse el tratamiento con ofev®, a intervalos periódicos durante los primeros tres meses de tratamiento y luego a intervalos periódicos (p. Ej., en cada visita del paciente) o según esté clínicamente indicado.

Las elevaciones de las enzimas hepáticas (alt, ast, alkp, gamma glutamiltransferasa (ggt)) y de los valores de bilirrubina fueron reversibles con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, en la mayoría de los casos.

En el caso de detectarse elevaciones de las transaminasas (ast o alt) > 3 veces el límite normal superior (uln), se recomienda la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con ofev® y el monitoreo estrecho del paciente. Una vez que las transaminasas hayan retornado a los valores iniciales, el tratamiento con ofev® podrá incrementarse nuevamente a la dosis completa (150 mg dos veces al día) o bien reiniciarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día), que luego podrá incrementarse hasta llegar a la dosis completa. Si alguna de estas elevaciones en los parámetros de la función hepática estuviera asociada con signos o síntomas clínicos de lesión hepática, p. Ej., ictericia, deberá interrumpirse en forma definitiva el tratamiento con ofev®. Deben investigarse las causas alternativas de las elevaciones de las enzimas hepáticas.

Los pacientes con bajo peso corporal (< 65 kg), los de raza asiática y las mujeres tienen un mayor riesgo de elevaciones de las enzimas hepáticas.

La exposición a nintedanib se incrementó de manera lineal en función de la edad de los pacientes, lo que también puede dar lugar a un mayor riesgo de desarrollar elevaciones de las enzimas hepáticas.

Se recomienda un monitoreo estrecho en los pacientes que presenten estos factores de riesgo.

Hemorragia La inhibición del vegfr podría estar asociada con un mayor riesgo de sangrado. En los estudios clínicos con ofev®, la frecuencia de pacientes que tuvieron eventos adversos de sangrado fue ligeramente más alta en el grupo tratado con ofev® (10,3 % para inpulsis; 11,1 % para senscis) que en el grupo tratado con placebo (7,8 % para inpulsis; 8,3 % para senscis). La epistaxis no seria fue el evento hemorrágico informado con mayor frecuencia.

En los estudios inpulsis, los eventos hemorrágicos serios se produjeron con frecuencias bajas y similares en los 2 grupos de tratamiento (placebo: 1,4 %; ofev®: 1,3 %). En el estudio senscis, los eventos hemorrágicos serios se produjeron con frecuencias bajas en ambos grupos de tratamiento (placebo: 0,7 %; ofev®: 1,4 %)

Por lo tanto, el tratamiento con ofev® en estos pacientes podrá implementarse únicamente en el caso de que el beneficio previsto supere el potencial riesgo implicado. En el período posterior a la comercialización, se han observado eventos hemorrágicos serios y no serios, algunos de los cuales resultaron mortales

Eventos tromboembólicos arteriales Los pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fueron excluidos de los estudios clínicos.

En los estudios inpulsis, los eventos tromboembólicos arteriales fueron eventos infrecuentes: se informaron en el 0,7 % de los pacientes en el grupo tratado con placebo y en el 2,5 % de los pacientes en el grupo de tratamiento con ofev®.

Mientras que los eventos adversos que reflejan una cardiopatía isquémica estuvieron equilibrados entre el grupo tratado con ofev® y el grupo tratado con placebo, hubo un mayor porcentaje de pacientes que tuvieron infartos de miocardio en el grupo que recibió tratamiento con ofev® (1,6 %) en comparación con el grupo que recibió placebo (0,5 %).

En el estudio senscis, los eventos tromboembólicos arteriales fueron eventos infrecuentes: se informaron en el 0,7 % de los pacientes en el grupo tratado con placebo y en el 0,7 % de los pacientes en el grupo de tratamiento con ofev®. El infarto de miocardio se observó con frecuencia baja en el grupo tratado con placebo (0,7 %) y no se observó en el grupo tratado con ofev®

Debe tenerse precaución al tratar pacientes con riesgo cardiovascular incrementado, lo que incluye enfermedad coronaria conocida. Debe considerarse la interrupción del tratamiento en los pacientes que desarrollen signos o síntomas de isquemia de miocardio aguda.

Tromboembolia venosa En los estudios clínicos, no se observó ningún riesgo incrementado de tromboembolia venosa en los pacientes tratados con ofev®. Debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes podrían tener un mayor riesgo de padecer eventos tromboembólicos.

Perforaciones gastrointestinales En los estudios clínicos, no se observó ningún riesgo incrementado de perforación gastrointestinal en los pacientes tratados con ofev®. Debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes podrían tener un mayor riesgo de padecer eventos de perforación gastrointestinal. Se han informado casos de perforaciones gastrointestinales (algunos mortales) en el período posterior a la comercialización. Debe tenerse especial cuidado al tratar a pacientes con una cirugía abdominal previa, antecedentes recientes de perforación de un órgano hueco, antecedentes de úlcera péptica, enfermedad diverticular o que estén recibiendo tratamiento concomitante con corticosteroides o aines. Por lo tanto, debe dejarse transcurrir un mínimo de 4 semanas luego de una cirugía mayor, lo que incluye una cirugía abdominal, antes de iniciar la administración de ofev®. El tratamiento con ofev® debe suspenderse definitivamente en los pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal.

Complicaciones de la cicatrización de las heridas Sobre la base de su mecanismo de acción, nintedanib podría dificultar la normal cicatrización de las heridas. No se observó un aumento de la frecuencia de problemas de cicatrización de las heridas en los estudios clínicos. No se llevó a cabo ningún estudio específico en el que se investigara el efecto de nintedanib sobre la cicatrización de las heridas. Por lo tanto, el tratamiento con ofev® debe ser iniciado, o reanudado en el caso de haber sido suspendido por una intervención quirúrgica, tras la confirmación de una correcta cicatrización de las heridas sobre la base del criterio clínico.

Uso en poblaciones específicas Embarazo, lactancia y fertilidad Anticoncepción Nintedanib puede causar daño fetal. Debe advertirse a las mujeres con potencial para procrear que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con ofev® y que deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con ofev® y hasta cumplidos al menos 3 meses desde la última dosis de este fármaco. Actualmente se desconoce si nintedanib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales y, por ende, las mujeres que usen tales anticonceptivos deben agregar un método de barrera

Embarazo No existe información sobre el uso de ofev® en las mujeres embarazadas; sin embargo, los estudios preclínicos en animales han confirmado la toxicidad para la reproducción con este fármaco. Dado que nintedanib puede causar daño fetal también en los seres humanos, este fármaco no debe ser utilizado durante el embarazo, y deben realizarse pruebas de embarazo antes del inicio del tratamiento con ofev® y durante el tratamiento, según corresponda.

Se debe indicar a las pacientes que deben notificar a su médico o farmacéutico si quedaran embarazadas durante el tratamiento con ofev®.

Si la paciente quedara embarazada mientras está recibiendo ofev®, debe interrumpirse el tratamiento y la paciente deberá ser asesorada sobre el potencial riesgo para el feto.

Lactancia No existe información sobre la eliminación de nintedanib y sus metabolitos en la leche humana. Los estudios preclínicos indicaron que se segregaron pequeñas cantidades de nintedanib y sus metabolitos ( 0,5 % de la dosis administrada) en la leche de las ratas en período de lactancia No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con ofev®

Fertilidad Sobre la base de las investigaciones preclínicas, no existe evidencia de que este fármaco afecte la fertilidad masculina. A partir de los estudios de toxicidad de administración crónica y subcrónica, no existe evidencia de que la fertilidad en las ratas hembras se vea afectada en un nivel de exposición sistémica comparable al observado con la dosis recomendada máxima en los seres humanos (mrhd), de 150 mg dos veces al día

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria No se han llevado a cabo estudios de los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Debe indicarse a los pacientes que deben tener precaución al conducir vehículos u operar maquinaria durante el tratamiento con ofev®

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto No. 2020OCT07_V20 allegado mediante radicado No. 20201258740 / 20201258741
Información para Prescribir No. V_20 del 7 de octubre de 2020 allegado mediante radicado No. 20201258740 / 20201258741

Nuevas indicaciones

Ofev® está indicado para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y para reducir la velocidad de progresión de la enfermedad.

Ofev® también está indicado para el tratamiento de “otras enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) crónicas fibrosantes con fenotipo progresivo”.

Nueva dosificación / grupo etario

Posología

El tratamiento debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de las afecciones para las cuales Ofev® está indicado.

La dosis recomendada de Ofev® es 150 mg dos veces al día administrada con un intervalo de aproximadamente 12 horas entre sí.

No debe excederse la dosis diaria máxima recomendada de 300 mg.

Ajustes de la dosis

Además de la instauración de tratamiento sintomático, en el caso de corresponder, el manejo de las reacciones adversas (véanse las secciones Advertencias y precauciones especiales, Reacciones adversas) de Ofev® podría incluir la reducción de la dosis y la interrupción temporaria de la administración del fármaco hasta que la reacción adversa en cuestión se haya resuelto a un nivel que permita la continuación del tratamiento. El tratamiento con Ofev® podrá reanudarse con la dosis completa (150 mg dos veces al día) o con una dosis reducida (100 mg dos veces al día). Si el paciente no tolera el régimen de 100 mg dos veces al día, debe interrumpirse el tratamiento con Ofev®.

En el caso de interrupciones a raíz de elevaciones de las transaminasas (AST o ALT) > 3 veces el límite normal superior (ULN), una vez que las transaminasas hayan retornado a los valores iniciales, el tratamiento con Ofev® podrá reiniciarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día), que luego podrá incrementarse hasta llegar a la dosis completa (150 mg dos veces al día).

Poblaciones especiales

Población pediátrica La seguridad y la eficacia de OFEV® en pacientes pediátricos no han sido estudiadas en estudios clínicos.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) No se observaron diferencias en general en lo que respecta a la seguridad y la eficacia en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes menores de 65 años.

No se requiere ajuste de la dosis inicial en función de la edad del paciente

Raza Sobre la base de los análisis de farmacocinética poblacional, no se requiere a priori ningún ajuste de la dosis de OFEV®. Son limitados los datos de seguridad disponibles en relación con los pacientes de raza negra.

Peso corporal Sobre la base de los análisis de farmacocinética poblacional, no se requiere a priori ningún ajuste de la dosis de OFEV®.

Insuficiencia renal Menos del 1% de una dosis única de nintedanib se elimina a través de los riñones (véase la sección Farmacocinética). No se requiere un ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. La seguridad, la eficacia y la farmacocinética de nintedanib no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina: CrCL < 30 mL/min).

Insuficiencia hepática Nintedanib se elimina primordialmente a través de la excreción por vía biliar/fecal (> 90%).

La exposición aumentó en pacientes con insuficiencia hepática (Child Pugh A, Child Pugh B; véase la sección Farmacocinética).

En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A), la dosis recomendada de OFEV® es 100 mg dos veces al día con un intervalo de aproximadamente 12 horas entre sí.

Debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento para el manejo de las reacciones adversas en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A).

La seguridad y la eficacia de nintedanib no han sido investigadas en pacientes con insuficiencia hepática clasificada como Child Pugh B o C. No se recomienda el tratamiento con OFEV® en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) o grave (Child Pugh C).

Modo de administración Las cápsulas de OFEV® deben tomarse por vía oral, preferentemente con alimentos; deben tragarse enteras con agua y no deben masticarse ni triturarse. En el caso de omitirse una dosis la administración debe reanudarse en el siguiente momento programado según la dosis recomendada. En el caso de omitirse una dosis, no debe administrarse una dosis adicional.

Nuevas precauciones o advertencias

Riesgo de hipertensión, alteración del intervalo QT y reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos gastrointestinales

• Diarrea

En los estudios clínicos (véase la sección Estudios clínicos), la diarrea fue el evento gastrointestinal informado con mayor frecuencia. En la mayoría de los pacientes, el evento fue de intensidad leve a moderada y se produjo dentro de los primeros 3 meses de tratamiento. En los estudios INPULSIS realizados en pacientes con FPI se informó diarrea en el 62,4% versus el 18,4% de los pacientes tratados con Ofev® y placebo respectivamente. La diarrea condujo a una reducción de la dosis de Ofev® en el 10,7% de los pacientes y a la interrupción de Ofev® en el 4,4% de los pacientes. En el estudio INBUILD realizado en pacientes con otras ILD crónicas fibrosantes con fenotipo progresivo se informó diarrea en el 66,9% versus el 23,9% de los pacientes tratados con Ofev® y placebo respectivamente. La diarrea condujo a una reducción de la dosis de Ofev® en el 16,0% de los pacientes y a la interrupción del tratamiento con Ofev® en el 5,7% de los pacientes. En el estudio SENSCIS realizado en pacientes con SSc-ILD se informó diarrea en el 75,7% versus el 31,6% de los pacientes tratados con Ofev® y placebo respectivamente. La diarrea condujo a una reducción de la dosis de Ofev® en el 22,2% de los pacientes y a la interrupción de Ofev® en el 6,9% de los pacientes. (véase la sección Reacciones adversas).

La diarrea debe tratarse ante la aparición de los primeros síntomas con hidratación adecuada y con medicamentos antidiarreicos, p. ej., loperamida, y puede requerir la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. El tratamiento con Ofev® podrá reanudarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día) o en la dosis completa (150 mg dos veces al día). En el caso de que persista un cuadro de diarrea grave a pesar del tratamiento sintomático, deberá interrumpirse el tratamiento con Ofev®.

• Náuseas y vómitos

Las náuseas y los vómitos fueron eventos adversos informados con frecuencia (véase la sección Reacciones adversas). En la mayoría de los pacientes con náuseas y vómitos, el evento fue de intensidad leve a moderada. En los estudios INPULSIS, las náuseas condujeron a la interrupción del tratamiento con Ofev® en el 2,0% de los pacientes y los vómitos condujeron a la interrupción de este fármaco en el 0,8% de los pacientes. En el estudio INBUILD, la frecuencia de náuseas y vómitos que causaron la interrupción de tratamiento con Ofev® fue de 0,3% y 0,9% respectivamente. En el estudio SENSCIS, la frecuencia de náuseas y vómitos que causaron la interrupción del tratamiento con Ofev® fue del 2,1% y 1,4% respectivamente.

La diarrea y los vómitos pueden producir deshidratación con o sin desequilibrio electrolítico, lo que podría conducir a un deterioro de la función renal.

Función hepática

La seguridad y la eficacia de OFEV® no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) o grave (Child Pugh C). Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con OFEV® en dichos pacientes.

Sobre la base de que existe una mayor exposición, es posible que los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) corran más riesgos de sufrir eventos adversos.

Los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) deben tratarse con una dosis reducida de Ofev®.

Se han observado casos de lesión hepática producida por medicamentos con el tratamiento con nintedanib. En el período posterior a la comercialización, se han informado casos serios y casos no serios de lesión hepática producida por el medicamento, incluso lesión hepática grave con desenlace mortal. La mayoría de los eventos hepáticos ocurren dentro de los primeros tres meses de tratamiento. Por lo tanto, deben determinarse los niveles de bilirrubina y transaminasas hepáticas al iniciarse el tratamiento con Ofev®, a intervalos periódicos durante los primeros tres meses de tratamiento y luego a intervalos periódicos (p. ej., en cada visita del paciente) o según esté clínicamente indicado.

Las elevaciones de las enzimas hepáticas (ALT, AST, ALKP, gamma glutamiltransferasa (GGT)) y de los valores de bilirrubina fueron reversibles con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, en la mayoría de los casos.

En el caso de detectarse elevaciones de las transaminasas (AST o ALT) > 3 veces el límite normal superior (ULN), se recomienda la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Ofev® y el monitoreo estrecho del paciente. Una vez que las transaminasas hayan retornado a los valores iniciales, el tratamiento con Ofev® podrá incrementarse nuevamente a la dosis completa (150 mg dos veces al día) o bien reiniciarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día), que luego podrá incrementarse hasta llegar a la dosis completa (véase la sección Posología y administración). Si alguno de estos aumentos en los parámetros de la función hepática estuviera asociada con signos o síntomas clínicos de lesión hepática, p. ej., ictericia, deberá interrumpirse en forma definitiva el tratamiento con Ofev®. Deben investigarse las causas alternativas de las elevaciones de las enzimas hepáticas.

Los pacientes con bajo peso corporal (< 65 kg), los de raza asiática y las mujeres tienen un mayor riesgo de elevaciones de las enzimas hepáticas.

Se recomienda un monitoreo estrecho en los pacientes que presenten estos factores de riesgo.

Hemorragia

La inhibición del VEGFR podría estar asociada con un mayor riesgo de sangrado.

Los eventos hemorrágicos serios se produjeron con frecuencias bajas en los 2 grupos de tratamiento (Ofev® 1,3% versus placebo 1,4% para INPULSIS; Ofev® 0,9% versus placebo 1,5% para INBUILD; Ofev® 1,4% versus placebo 0,7% para SENSCIS).

Por lo tanto, el tratamiento con Ofev® en estos pacientes podrá implementarse únicamente en el caso de que el beneficio previsto supere el potencial riesgo implicado. En el período posterior a la comercialización, se han observado eventos hemorrágicos serios y no serios, algunos de los cuales resultaron mortales.

Eventos tromboembólicos arteriales

Los pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fueron excluidos de los estudios clínicos.

En los estudios clínicos, los eventos tromboembólicos arteriales fueron eventos infrecuentes (Ofev® 2,5% versus placebo 0,7% para INPULSIS; Ofev® 0,9% versus placebo 0,9% para INBUILD; Ofev® 0,7% versus placebo 0,7% para SENSCIS). En los estudios INPULSIS, un porcentaje mayor de pacientes experimentó infartos de miocardio en el grupo de tratamiento con Ofev® (1,6%) en comparación con el grupo placebo (0,5%), mientras que los eventos adversos que reflejan una cardiopatía isquémica estuvieron equilibrados entre el grupo tratado con Ofev® y el grupo tratado con placebo. En los estudios INBUILD y SENSCIS, el infarto de miocardio se observó con frecuencia baja: Ofev® 0,9% versus placebo 0,9% para INBUILD; Ofev® 0% versus placebo 0,7% para SENSCIS.

Debe tenerse precaución al tratar pacientes con riesgo cardiovascular incrementado, lo que incluye arteriopatía coronaria conocida. Debe considerarse la interrupción del tratamiento en los pacientes que desarrollen signos o síntomas de isquemia aguda de miocardio.

Tromboembolia venosa

En los estudios clínicos, no se observó ningún riesgo incrementado de tromboembolia venosa en los pacientes tratados con OFEV®. Debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes podrían tener un mayor riesgo de padecer eventos tromboembólicos.

Perforaciones gastrointestinales

En los estudios clínicos, no se observó ningún riesgo incrementado de perforación gastrointestinal en los pacientes tratados con OFEV®. Debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes podrían tener un mayor riesgo de padecer eventos de perforación gastrointestinal. Se han informado casos de perforaciones gastrointestinales (algunos mortales) en el período posterior a la comercialización. Debe tenerse especial cuidado al tratar a pacientes con una cirugía abdominal previa, antecedentes recientes de perforación de un órgano hueco, antecedentes de úlcera péptica, enfermedad diverticular o que estén recibiendo tratamiento concomitante con corticosteroides o AINE. Por lo tanto, debe dejarse transcurrir un mínimo de 4 semanas luego de una cirugía mayor, lo que incluye una cirugía abdominal, antes de iniciar la administración de OFEV®. El tratamiento con OFEV® debe suspenderse definitivamente en los pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal.

Proteinuria de rango nefrótico

Después de la comercialización se consignaron muy pocos casos de proteinuria de rango nefrótico. Los hallazgos histológicos de los casos individuales fueron coherentes con microangiopatía glomerular con o sin trombos renales. Se observó reversión de los síntomas tras discontinuar la OFEV®. Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que desarrollen signos o síntomas de síndrome nefrótico.

Complicaciones de la cicatrización de las heridas

Sobre la base de su mecanismo de acción, nintedanib podría dificultar la cicatrización normal de las heridas. No se observó un aumento de la frecuencia de problemas de cicatrización de las heridas en los estudios clínicos. No se llevó a cabo ningún estudio específico en el que se investigara el efecto de nintedanib sobre la cicatrización de las heridas. Por lo tanto, el tratamiento con OFEV® debe ser iniciado, o reanudado en el caso de haber sido suspendido por una intervención quirúrgica, tras la confirmación de una correcta cicatrización de las heridas sobre la base del criterio clínico.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo, lactancia y fertilidad

Anticoncepción

Nintedanib puede causar daño fetal (véase la sección Toxicología). Debe advertirse a las mujeres con potencial reproductivo que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con OFEV® y que deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces al inicio, durante el tratamiento con OFEV® y hasta cumplidos al menos 3 meses desde la última dosis de este fármaco. El nintedanib no afecta en gran medida la exposición plasmática de etinilestradiol ni de lovonorgestrel (véase la sección Farmacocinética). La eficacia de los anticonceptivos hormonales orales puede verse comprometida por los vómitos y/o la diarrea u otros trastornos que afecten la absorción. Debe recomendarse a las mujeres que usan anticonceptivos hormonales orales y que experimenten estos trastornos que usen una alternativa anticonceptiva altamente eficaz.

Embarazo

No existe información sobre el uso de OFEV® en las mujeres embarazadas; sin embargo, los estudios preclínicos en animales han confirmado la toxicidad para la reproducción con este fármaco (véase la sección Toxicología). Dado que nintedanib puede causar daño fetal también en los seres humanos, este fármaco no debe ser utilizado durante el embarazo (véase la sección Contraindicaciones), y deben realizarse pruebas de embarazo antes del inicio del tratamiento con OFEV® y durante el tratamiento, según corresponda.

Se debe indicar a las pacientes que deben notificar a su médico o farmacéutico si quedaran embarazadas durante el tratamiento con OFEV®.

Si la paciente quedara embarazada mientras está recibiendo OFEV®, debe interrumpirse el tratamiento y la paciente deberá ser asesorada sobre el potencial riesgo para el feto.

Lactancia

No existe información sobre la eliminación de nintedanib y sus metabolitos en la leche humana.

Los estudios preclínicos indicaron que se segregaron pequeñas cantidades de nintedanib y sus metabolitos (≤ 0,5% de la dosis administrada) en la leche de las ratas en período de lactancia.

No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con OFEV®.

Fertilidad

Sobre la base de las investigaciones preclínicas, no existe evidencia de que este fármaco afecte la fertilidad masculina (véase la sección Toxicología). A partir de los estudios de toxicidad de administración crónica y subcrónica, no existe evidencia de que la fertilidad en las ratas hembras se vea afectada en un nivel de exposición sistémica comparable al observado con la dosis recomendada máxima en los seres humanos (MRHD), de 150 mg dos veces al día (véase la sección Toxicología).

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria

No se han llevado a cabo estudios de los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Debe indicarse a los pacientes que deben tener precaución al conducir vehículos u operar maquinaria durante el tratamiento con OFEV®.

Nuevas reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

OFEV® ha sido estudiado en estudios clínicos en los que participaron 1529 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), 663 pacientes con otras enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) crónicas fibrosantes con fenotipo progresivo y 576 pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (SSc-ILD).

Los datos de seguridad que se brindan a continuación están basados en lo siguiente: • Dos estudios aleatorizados, doble ciego, comparativos con placebo, de fase III, en los que se comparó el tratamiento con OFEV® 150 mg dos veces al día contra placebo durante 52 semanas (INPULSIS-1 e INPULSIS-2) y en los que participaron 1061 pacientes con FPI. • Un estudio aleatorizado, doble ciego, comparativo con placebo, de fase III en el que se comparó el tratamiento con OFEV® 150 mg dos veces al día contra placebo durante al menos 52 semanas en 663 pacientes con otras ILD crónicas fibrosantes con fenotipo progresivo (INBUILD). • Un estudio aleatorizado, doble ciego, comparativo con placebo, de fase III, en el que se comparó el tratamiento con OFEV® 150 mg dos veces al día contra placebo durante al menos 52 semanas y en el que participaron 576 pacientes con SSc-ILD (SENSCIS). • Los datos observados durante la experiencia posterior a la comercialización.

En los estudios clínicos, las reacciones adversas asociadas con el uso de OFEV® informados con mayor frecuencia fueron diarrea, náuseas y vómitos, dolor abdominal, disminución del apetito, descenso de peso y elevación de las enzimas hepáticas.

El perfil de seguridad de OFEV® en un estudio de extensión a largo plazo en pacientes con FPI, tratados durante un período de 1 a más de 5 años, fue concordante con el observado en los estudios de fase III (véase la sección Estudios clínicos).

Para el manejo de las reacciones adversas seleccionadas, véase la sección Advertencias y precauciones especiales.

Resumen tabulado de reacciones adversas

Tabla 1 Resumen de reacciones adversas

Nuevas interacciones:

Glicoproteína P (P-gp)

Nintedanib es un sustrato de la P-gp (véase la sección Farmacocinética). La coadministración con ketoconazol, un inhibidor potente de la P-gp, incrementó la exposición a nintedanib por un factor de 1,61 sobre la base del AUC y por un factor de 1,83 sobre la base de la Cmáx en un estudio de interacciones medicamentosas específico.

En un estudio de interacciones medicamentosas realizado con rifampicina, un potente inductor de la P-gp, la exposición a nintedanib se redujo a un 50,3% sobre la base del AUC y a un 60,3% sobre la base de la Cmáx ante la coadministración con rifampicina en comparación con la administración de nintedanib solo.

Si se coadministran junto con OFEV®, los inhibidores potentes de la P-gp (p. ej., ketoconazol o eritromicina) pueden incrementar la exposición a nintedanib. En tales casos, debe implementarse un control estrecho de los pacientes a fin de determinar la tolerabilidad a nintedanib. El manejo de las reacciones adversas puede requerir la reducción de la dosis o bien la suspensión temporaria o definitiva del tratamiento con OFEV® (véase la sección Posología y administración).

Los inductores potentes de la P-gp (p. ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan) pueden reducir la exposición a nintedanib. Debe considerarse la elección de otra medicación concomitante alternativa que tenga un potencial de inducción de la P gp nulo o mínimo.

Alimentos

Se recomienda que OFEV® se administre con alimentos (véase la sección Farmacocinética).

Enzimas del citocromo (CYP)

Sólo una pequeña parte de la biotransformación de nintedanib involucró las vías del CYP.

Nintedanib y sus metabolitos, la fracción ácido libre BIBF 1202 y su glucurónido BIBF 1202 glucurónido, no inhibieron ni indujeron las enzimas del CYP en los estudios preclínicos (véase la sección Farmacocinética). Por lo tanto, se considera que la probabilidad de que se produzcan interacciones medicamentosas con nintedanib basadas en el metabolismo del CYP es baja.

Coadministración con otros fármacos

La coadministración de nintedanib junto con bosentán no alteró la farmacocinética de nintedanib.

La coadministración de nintedanib junto con anticonceptivos hormonales orales no alteró la farmacocinética de los anticonceptivos hormonales orales en ningún grado relevante.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia con la siguiente información:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto No. 2020OCT07_V20 allegado mediante radicado No. 20201258740 / 20201258741
Información para Prescribir No. V_20 del 7 de octubre de 2020 allegado mediante radicado No. 20201258740 / 20201258741

Nuevas indicaciones

Ofev® está indicado para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y para reducir la velocidad de progresión de la enfermedad.

Ofev® también está indicado para el tratamiento de “otras enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) crónicas fibrosantes con fenotipo progresivo”.

Nueva dosificación / grupo etario

Posología

El tratamiento debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de las afecciones para las cuales Ofev® está indicado.

La dosis recomendada de Ofev® es 150 mg dos veces al día administrada con un intervalo de aproximadamente 12 horas entre sí.

No debe excederse la dosis diaria máxima recomendada de 300 mg.

Ajustes de la dosis

En el caso de interrupciones a raíz de elevaciones de las transaminasas (AST o ALT)

3 veces el límite normal superior (ULN), una vez que las transaminasas hayan retornado a los valores iniciales, el tratamiento con Ofev® podrá reiniciarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día), que luego podrá incrementarse hasta llegar a la dosis completa (150 mg dos veces al día).

Poblaciones especiales

Población pediátrica La seguridad y la eficacia de OFEV® en pacientes pediátricos no han sido estudiadas en estudios clínicos.

Peso corporal Sobre la base de los análisis de farmacocinética poblacional, no se requiere a priori ningún ajuste de la dosis de OFEV®.

Insuficiencia hepática Nintedanib se elimina primordialmente a través de la excreción por vía biliar/fecal (> 90%). La exposición aumentó en pacientes con insuficiencia hepática (Child Pugh A, Child Pugh B; véase la sección Farmacocinética).

En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A), la dosis recomendada de OFEV® es 100 mg dos veces al día con un intervalo de aproximadamente 12 horas entre sí.

Debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento para el manejo de las reacciones adversas en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A).

Nuevas precauciones o advertencias

Riesgo de hipertensión, alteración del intervalo QT y reacciones de hipersensibilidad.

Trastornos gastrointestinales

• Diarrea

En el estudio INBUILD realizado en pacientes con otras ILD crónicas fibrosantes con fenotipo progresivo se informó diarrea en el 66,9% versus el 23,9% de los pacientes tratados con Ofev® y placebo respectivamente. La diarrea condujo a una reducción de la dosis de Ofev® en el 16,0% de los pacientes y a la interrupción del tratamiento con Ofev® en el 5,7% de los pacientes. En el estudio SENSCIS realizado en pacientes con SSc-ILD se informó diarrea en el 75,7% versus el 31,6% de los pacientes tratados con Ofev® y placebo respectivamente. La diarrea condujo a una reducción de la dosis de Ofev® en el 22,2% de los pacientes y a la interrupción de Ofev® en el 6,9% de los pacientes. (véase la sección Reacciones adversas).

• Náuseas y vómitos

La diarrea y los vómitos pueden producir deshidratación con o sin desequilibrio electrolítico, lo que podría conducir a un deterioro de la función renal.

Función hepática

Sobre la base de que existe una mayor exposición, es posible que los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) corran más riesgos de sufrir eventos adversos. Los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) deben tratarse con una dosis reducida de Ofev®.

Los pacientes con bajo peso corporal (< 65 kg), los de raza asiática y las mujeres tienen un mayor riesgo de elevaciones de las enzimas hepáticas.

Se recomienda un monitoreo estrecho en los pacientes que presenten estos factores de riesgo.

Hemorragia

La inhibición del VEGFR podría estar asociada con un mayor riesgo de sangrado.

En los estudios clínicos con Ofev®, la frecuencia de pacientes que tuvieron eventos adversos de sangrado fue ligeramente más alta en los pacientes tratados con Ofev® o fue similar entre los grupos de tratamiento (Ofev® 10,3% versus placebo 7,8% para INPULSIS; Ofev® 11,1% versus placebo 12,7% para INBUILD; Ofev® 11,1% versus placebo 8,3% para SENSCIS) La epistaxis no seria fue el evento hemorrágico informado con mayor frecuencia. Los eventos hemorrágicos serios se produjeron con frecuencias bajas en los 2 grupos de tratamiento (Ofev® 1,3% versus placebo 1,4% para INPULSIS; Ofev® 0,9% versus placebo 1,5% para INBUILD; Ofev® 1,4% versus placebo 0,7% para SENSCIS).

Los pacientes que tenían un riesgo conocido de sangrado, lo que incluye a los pacientes con una predisposición hereditaria al sangrado o los pacientes que estaban recibiendo una dosis completa de tratamiento anticoagulante, no fueron incluidos en los estudios clínicos. Por lo tanto, el tratamiento con Ofev® en estos pacientes podrá implementarse únicamente en el caso de que el beneficio previsto supere el potencial riesgo implicado. En el período posterior a la comercialización, se han observado eventos hemorrágicos serios y no serios, algunos de los cuales resultaron mortales.

Eventos tromboembólicos arteriales

Los pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fueron excluidos de los estudios clínicos.

Tromboembolia venosa

Perforaciones gastrointestinales

Debe tenerse especial cuidado al tratar a pacientes con una cirugía abdominal previa, antecedentes recientes de perforación de un órgano hueco, antecedentes de úlcera péptica, enfermedad diverticular o que estén recibiendo tratamiento concomitante con corticosteroides o AINE. Por lo tanto, debe dejarse transcurrir un mínimo de 4 semanas luego de una cirugía mayor, lo que incluye una cirugía abdominal, antes de iniciar la administración de OFEV®. El tratamiento con OFEV® debe suspenderse definitivamente en los pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal.

Proteinuria de rango nefrótico

Después de la comercialización se consignaron muy pocos casos de proteinuria de rango nefrótico. Los hallazgos histológicos de los casos individuales fueron coherentes con micro-angiopatía glomerular con o sin trombos renales. Se observó reversión de los síntomas tras discontinuar la OFEV®. Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que desarrollen signos o síntomas de síndrome nefrótico.

Complicaciones de la cicatrización de las heridas

Uso en poblaciones específicas

Embarazo, lactancia y fertilidad

Anticoncepción

Embarazo

Se debe indicar a las pacientes que deben notificar a su médico o farmacéutico si quedaran embarazadas durante el tratamiento con OFEV®.

Si la paciente quedara embarazada mientras está recibiendo OFEV®, debe interrumpirse el tratamiento y la paciente deberá ser asesorada sobre el potencial riesgo para el feto.

Lactancia

No existe información sobre la eliminación de nintedanib y sus metabolitos en la leche humana.

Los estudios preclínicos indicaron que se segregaron pequeñas cantidades de nintedanib y sus metabolitos (≤ 0,5% de la dosis administrada) en la leche de las ratas en período de lactancia.

No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con OFEV®.

Fertilidad

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria

No se han llevado a cabo estudios de los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Debe indicarse a los pacientes que deben tener precaución al conducir vehículos u operar maquinaria durante el tratamiento con OFEV®.

Nuevas reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad OFEV® ha sido estudiado en estudios clínicos en los que participaron 1529 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), 663 pacientes con otras enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) crónicas fibrosantes con fenotipo progresivo y 576 pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (SSc-ILD).

• Un estudio aleatorizado, doble ciego, comparativo con placebo, de fase III, en el que se comparó el tratamiento con OFEV® 150 mg dos veces al día contra placebo durante al menos 52 semanas y en el que participaron 576 pacientes con SSc-ILD (SENSCIS). • Los datos observados durante la experiencia posterior a la comercialización.

Para el manejo de las reacciones adversas seleccionadas, véase la sección Advertencias y precauciones especiales.

Resumen tabulado de reacciones adversas

Tabla 1 Resumen de reacciones adversas

Nuevas interacciones:

Glicoproteína P (P-gp)

Alimentos

Se recomienda que OFEV® se administre con alimentos (véase la sección Farmacocinética).

Enzimas del citocromo (CYP)

Sólo una pequeña parte de la biotransformación de nintedanib involucró las vías del CYP. Nintedanib y sus metabolitos, la fracción ácido libre BIBF 1202 y su glucurónido BIBF 1202 glucurónido, no inhibieron ni indujeron las enzimas del CYP en los estudios preclínicos (véase la sección Farmacocinética). Por lo tanto, se considera que la probabilidad de que se produzcan interacciones medicamentosas con nintedanib basadas en el metabolismo del CYP es baja.

Coadministración con otros fármacos

La coadministración de nintedanib junto con bosentán no alteró la farmacocinética de nintedanib.

La coadministración de nintedanib junto con anticonceptivos hormonales orales no alteró la farmacocinética de los anticonceptivos hormonales orales en ningún grado relevante.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto No. 2020OCT07_V20 y la información para prescribir No. V_20 del 7 de octubre de 2020 allegados mediante radicados No. 20201258740 / 20201258741

3.4.1.3 CLARITYNE® D REPETABS

Expediente: 1981354 Radicado: 20191178593 / 20201182545 / 20211106762 Fecha: 01/06/2021 Interesado: Bayer S.A.

Composición:

Cada gragea contiene 5mg de Loratadina y 30mg de Clorhidrato de Fenilefrina

Forma farmacéutica: Gragea

Indicaciones: (Del Registro)

Está indicado como antihistamínico y descongestionante en rinitis alérgica.

Contraindicaciones:

Está contraindicado en pacientes que han demostrado sensibilidad o discrasia a sus componentes, a agentes adrenérgicos y a otros fármacos de estructura química similar.

También está contraindicado en pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la mao o dentro de los 14 días de haber suspendido su administración, y en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, retención urinaria, hipertensión grave, enfermedad grave de arterias coronarias, úlcera péptica, durante un ataque de asma e hipertiroidismo. Este producto está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Revocar el Artículo segundo de la Resolución No. 2021018543 de 19 de mayo de 2021, por medio del cual decide negar el cambio de condición de venta, y, en consecuencia, aprobar el cambio de condición de venta a medicamento de venta libre para el producto Clarityne D

Repetabs, toda vez que cumple con los criterios consagrados en el Artículo 1° de la Resolución 0886 de 2004.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la Sala acepta su argumentación y en consecuencia recomienda reclasificar la condición de venta del producto de la referencia Clarityne D Repetabs (5mg de Loratadina y 30mg de Clorhidrato de Fenilefrina) de prescripción a venta libre.

3.4.1.4 P-NATAL

Expediente: 20098323 Radicado: 20201157353 / 20211118927 Fecha: 18/06/2021 Interesado: Healthy America Colombia S.A.S

Composición:

Cada cápsula contiene:

Vitamina A Palmitato (1700000 UI/g) 1,5671mg, equivalentes a 2664 UI de Vitamina A Vitamina D3 (1000000 UI/g) 0,4 mg, equivalentes a 400 UI de Vitamina D Dl- Alfa Tocoferil Acetato 10 mg, equivalentes a 10UI de Vitamina E Ascorbato de Sodio 78,7333 mg, equivalentes a 70 mg de Ácido Ascórbico 3,0 mg de Tiamina Mononitrato (Vitamina B1) 3,4 mg de Riboflavina (Vitamina B2) 17,0 mg de Nicotinamida 4,0 mg de Piridoxina Clorhidrato (Vitamina B6) 0,600 mg de Ácido Fólico Vitamina B12 1:1000 2,2 mg, equivalentes a 2,2 mcg de Vitamina B12 Fumarato Ferroso 91,268 mg, equivalentes a 30 mg de Hierro Carbonato de calcio pesado (40% de ca) 312,5 mg, equivalentes a 125 mg de Calcio Óxido de Zinc (80,35% de Zinc) 18,671 mg, equivalentes a 15 mg de Zinc Ácido Decosahexaenoico al 50% 350 mg, equivalentes a 150 mg de DHA

Forma farmacéutica:

Capsula blanda de gelatina con cubierta entérica

Indicaciones: (Del Registro)

Complemento multivitamínico prenatal.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Contraindicaciones: El exceso de retinol causa alteraciones de las membranas biológicas cuando la cantidad que se ingiere excede la capacidad de unión a la proteína de unión del retinol (RBP), produciendo dolor, fragilidad ósea, piel seca, alopatía, anorexia e irritabilidad.

La hipervitaminosis D puede causar calcificación excesiva de los huesos y tejidos blandos.

El DHA no ha mostrado efectos adversos en los ensayos clínicos.

Advertencias y precauciones: Conocida hipersensibilidad a los componentes o derivados de productos marinos.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021003542 emitido mediante Acta No. 21 de 2020 numeral 3.4.1.6, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de vía de administración
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones

Nuevas indicaciones:

Prevención de carencias nutricionales que según criterio médico puedan afectar el curso normal del embarazo en mujeres gestantes con deficiencias nutricionales causadas por alguna condición médica, o por un aporte reducido de nutrientes en el embarazo.

Nueva dosificación: Tomar una cápsula al día. Adultos

Nueva vía de administración: Oral

Nuevas contraindicaciones:

Hipervitaminosis.

Hipersensibilidad a los componentes.

Nuevas precauciones y advertencias:

Mantenerse fuera del alcance de los niños.

Hipersensibilidad a los componentes o derivados de productos marinos. Suspender en caso de cualquier sospecha de reacción alérgica o reacción alérgica franca. No exceder la dosis prescrita.

Nuevas reacciones adversas:

Hipersensibilidad a los componentes. El exceso de retinol causa alteraciones de las membranas biológicas cuando la cantidad que se ingiere excede la capacidad de unión a la proteína de unión del retinol (RBP), produciendo dolor, fragilidad ósea, piel seca, alopatía, anorexia e irritabilidad. La hipervitaminosis D puede causar calcificación excesiva de los huesos y tejidos blandos. El DHA no ha mostrado efectos adversos en los ensayos clínicos.

Nuevas interacciones:

No se conocen.

Nueva condición de venta: Venta con fórmula facultativa

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que no da respuesta satisfactoria al auto emitido en el Acta No. 21 de 2020 numeral 3.4.1.6 , sino que se limita a proponer una modificación de la indicacion a “Prevención de carencias nutricionales que según criterio médico puedan afectar el curso normal del embarazo en mujeres gestantes con deficiencias nutricionales causadas por alguna condición médica, o por un aporte reducido de nutrientes en el embarazo”, justificándola en guias nacionales.

La sala considera que la prevención de carencias nutriciales, ya sea por condiciones médicas o aporte reducido de nutrientes, no se solucionan con el uso de multivitamínicos sino con una adecuada educación y acceso a una nutrición balanceada que les permita a las embarazadas conocer la importancia de mejorar la ingesta calórica y de proteínas en la dieta para reducir el riesgo de dar a luz a niños con insuficiencia ponderal.

Cabe resaltar que la Guía de recomendaciones de la OMS sobre atención prenatal para una experiencia positiva del embarazo, no recomienda el suministro de micronutrientes múltiples para mejorar los resultados maternos y perinatales, así como tampoco el uso de suplementos de vitamina B6, vitamina E, vitamina C, vitamina D. Algunas pocas vitaminas con o sin minerales podrían ser utilizadas en contextos específicos, para lo cual existen registros sanitarios independientes para estos productos (por ejemplo, ácido fólico y hierro).

La Sala reitera que, a la luz del estado del arte y en armonía con los documentos de la OMS (2016), la guía de práctica clínica (GPC) para la prevención, detección temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, parto o puerperio-2013

GUÍAS NO. 11-15 del Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia, no se recomienda el uso de suplementos multivitaminicos durante el embarazo de curso normal. La única asociación aceptada para algunas pacientes es hierro más ácido fólico; no se recomienda adicionar otras vitaminas a la mencionada asociación.

3.4.1.5 XELJANZ ® 5 mg

Expediente: 20059967 Radicado: 20211127859 Fecha: 30/06/2021 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene citrato de Tofacitinib 8,078mg equivalente a Tofacitinib 5 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: (Del Registro)

Artritis reumatoide.

Xeljanz® / xeljanz® xr (tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que han presentado respuesta inadecuada a uno o más medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (dmards).

Artritis psoriásica.

Xeljanz® / xeljanz® xr (tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa que han tenido una respuesta inadecuada al metotrexato u otros medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS).

Colitis ulcerativa.

Xeljanz (tofacitinib) está indicado para la inducción y el mantenimiento del tratamiento en pacientes adultos con colitis ulcerativa (CU) de actividad moderada a grave, con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a los corticosteroides, azatioprina (aza), 6 mercaptopurina (6-mp) ) o antagonistas del factor de necrosis tumoral (FNT).

Contraindicaciones: (Del Registro)

Nuevas contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento. No debe ser usado en combinación con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad reumatoidea de origen biológico o inmunosupresores potentes tales como azatioprina y ciclosporina.

Nuevas precauciones o advertencias Advertencias y precauciones especiales de administración.

Toda la información proporcionada en esta sección para la indicación de artritis reumatoide y artritis psoriásica es aplicable para xeljanz® 5 mg dos veces al día y para xeljanz® xr 11 mg una vez al día ya que estos contienen el mismo ingrediente activo (tofacitinib).

Toda la información provista en esta sección para la indicación de colitis ulcerativa es aplicable a xeljanz 5 mg dos veces al día.

Infecciones serias.

De las infecciones oportunistas que se han reportado con xeljanz®, se encuentran: tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, cryptococcus, candidiasis esofágica, herpes zóster de múltiples dermatomas, infección por citomegalovirus, infecciones por el virus bk y listeriosis.

Algunos pacientes han presentado la enfermedad más diseminada que localizada y a menudo tomaban concomitantemente inmunomoduladores como metotrexato o corticoesteroides los cuales además de la artritis reumatoide pueden predisponer a infecciones. También pueden presentarse otras infecciones serias que no fueron reportadas en los estudios clínicos (por ejemplo, histoplasmosis, coccidioidomicosis).

No debe iniciarse el tratamiento con xeljanz® / xeljanz® xr en pacientes con infección activa, incluidas infecciones localizadas. Los riesgos y los beneficios del tratamiento deben considerarse antes de iniciar el tratamiento con xeljanz® / xeljanz® xr en pacientes con infecciones crónicas o recurrentes o en los que se han expuesto a tuberculosis o con antecedentes de infección seria u oportunista, o que han recibido o han viajado a áreas de tuberculosis endémica o micosis endémica o presentan condiciones subyacentes que pueden predisponerlos a infecciones.

Los pacientes deben controlarse estrictamente en relación con el desarrollo de signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con xeljanz® / xeljanz® xr o después de este. Si un paciente desarrolla una infección seria, una infección oportunista o septicemia deberá interrumpirse el tratamiento con xeljanz® / xeljanz® xr. Los pacientes que desarrollan una infección durante el tratamiento con xeljanz® / xeljanz® xr deben someterse inmediatamente a una prueba diagnóstica completa apropiada para pacientes inmunocomprometidos, deberá iniciarse el tratamiento antimicrobiano apropiado y el paciente deberá someterse a un control estricto.

Debido a que existe mayor incidencia de infecciones en la población anciana y en diabéticos en general, deberá tener precaución cuando se trate a ancianos y pacientes con diabetes (ver sección 4.8). Se recomienda precaución también en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica, ya que podrían ser más proclives a infecciones. Se informaron eventos de enfermedad pulmonar intersticial (algunos con desenlace mortal) en pacientes tratados con xeljanz® / xeljanz® xr un inhibidor de la janus-kinasa, en ensayos clínicos y en el entorno post-comercialización aunque el rol de la inhibición de la jak en estos eventos es desconocido.

El riesgo de sufrir infecciones podría ser más alto con mayores grados de linfopenia y los recuentos de linfocitos deberían tenerse en cuenta al evaluar el riesgo de infección del paciente. En la sección 4.2 se analizan los criterios de monitoreo y de interrupción para linfopenia.

Tuberculosis.

Antes y según los lineamientos aplicables, durante la administración de xeljanz® / xeljanz® xr los pacientes deberán evaluarse y someterse a una prueba para determinar si presentan infección latente o activa.

Los pacientes con tuberculosis latente deben ser tratados con la terapia estándar antimicobacteriana antes de administrar xeljanz® / xeljanz® xr.

El tratamiento antituberculosis debe también considerarse antes de la administración de xeljanz® / xeljanz® xr en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que el curso adecuado del tratamiento no se puede confirmar y en pacientes con prueba negativa de tuberculosis latente, pero con factores de riesgo para infección de tuberculosis.

Se recomienda consultar a un profesional de la salud con experiencia y conocimiento en el tratamiento de la tuberculosis para que ayude en la decisión de si es apropiado iniciar o no el tratamiento antituberculosis en un paciente específico.

Los pacientes deben controlarse estrictamente en relación con el desarrollo de signos y síntomas de tuberculosis, incluidos los pacientes con prueba negativa de infección de tuberculosis latente antes del inicio del tratamiento.

Reactivación viral.

Se ha reportado reactivación viral con el tratamiento con dmards y en los estudios clínicos de xeljanz® se observaron casos de reactivación del virus herpes (por ejemplo herpes zóster). Se han reportado casos de reactivación de hepatitis b, en la etapa de postcomercialización, en pacientes tratados con xeljanz®. Se desconoce el impacto de xeljanz® / xeljanz® xr en la reactivación de la hepatitis viral crónica. Los pacientes que fueron hallados positivos para hepatitis b o c fueron excluidos de los ensayos clínicos. Deben realizarse estudios de detección de hepatitis viral conforme a las pautas clínicas antes de comenzar el tratamiento con tofacitinib.

El riesgo de herpes zóster parece ser mayor en pacientes japoneses y coreanos tratados con xeljanz®.

Neoplasias malignas y trastorno linfoproliferativo (excluido el cáncer de piel no melanoma [cpnm]).

Los riesgos y beneficios del tratamiento con xeljanz® / xeljanz® xr deben considerarse antes de comenzar la terapia en pacientes que actualmente tienen, o han tenido según sus antecedentes, neoplasias malignas excepto cáncer de piel no melanoma (cpnm) tratado de forma satisfactoria o al considerar continuar la administración de xeljanz® / xeljanz® xr a pacientes que han desarrollado una neoplasia maligna. Existe la posibilidad de que xeljanz® / xeljanz® xr afecte las defensas del huésped contra neoplasias malignas.

Se han observado linfomas en los pacientes tratados con xeljanz®. Aunque los pacientes con artritis reumatoide, en particular los que tienen la enfermedad altamente activa podrían tener mayor riesgo que la población general (hasta varias veces), de desarrollar linfomas, se desconoce el papel de xeljanz® en el desarrollo de linfomas.

Se observaron otras neoplasias malignas en estudios clínicos y en el marco posterior a la comercialización, incluyendo pero no limitando a, cáncer de pulmón, cáncer de mama, melanoma, cáncer de próstata y cáncer pancreático. e desconoce el papel del tratamiento con xeljanz® en el desarrollo y la evolución de las neoplasias malignas.

Las recomendaciones para cáncer de piel no melanoma se presentan a continuación.

Artritis reumatoide.

En los estudios clínicos controlados de fase 3 en pacientes con artritis reumatoide, se diagnosticaron 26 neoplasias malignas (excluido cpnm), entre las que se incluían 5 linfomas, en 26 pacientes que estaban recibiendo xeljanz® / xeljanz® xr más dmards, en comparación con 0 neoplasias malignas (excluido cpnm) en los pacientes del grupo de placebo/placebo más dmards y 2 en 2 pacientes en el grupo tratado con adalimumab y 1 en 1 paciente en el grupo tratado con metotrexato. Se trataron más de 3800 pacientes (3942 pacientes-año de observación) con xeljanz® durante periodos de hasta 2 años y aproximadamente 681 pacientes (203 pacientes año de observación) fueron tratados con placebo durante un máximo de 6 meses y 204 pacientes (179 pacientes-años de observación) se trataron con adalimumab por 12 meses. La tasa de incidencia ajustada a la exposición para neoplasias malignas y linfoma fue 0,66 y 0,13 eventos por 100 pacientesaño respectivamente, en los grupos de xeljanz®.

En la población de seguridad a largo plazo (4867 pacientes), la frecuencia de neoplasias malignas (excluidas cpnm) y linfoma fue de 0,97 y 0,09 eventos por 100 pacientes-años, consistente con la frecuencia observada en el periodo controlado.

Artritis psoriásica.

En 2 ensayos clínicos controlados de fase 3 en pacientes con artritis psoriásica activa, hubo 3 neoplasias malignas (excluido el cpnm) en 474 pacientes (298 pacientes-año de observación) que recibían xeljanz® más dmardsc (6 a 12 meses de exposición) en comparación con 0 neoplasias malignas en 236 pacientes (52,3 pacientes-año) en el grupo con placebo más dmardsc (3 meses de exposición) y 0 neoplasias malignas en 106 pacientes (91 pacientes-año) en el grupo con adalimumab más dmardsc (12 meses de exposición). No se informaron linfomas. La tasa de incidencia ajustada a la exposición para neoplasias malignas (excluido el cpnm) fue de 1,95 pacientes con eventos y 0 pacientes con eventos por 100 pacientes-año en los grupos con xeljanz® que recibieron 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En la población de seguridad compuesta por los 2 ensayos clínicos de la fase 3 y el ensayo de extensión a largo plazo (783 pacientes), la tasa de neoplasias malignas (excluido el cpnm) fue de 0,63 pacientes con eventos por 100 pacientes-año.

Colitis ulcerativa.

En los estudios de inducción y mantenimiento controlados con placebo para la colitis ulcerativa, no hubo neoplasias malignas (excluyendo nmsc) en ningún grupo de xeljanz. En toda la experiencia del tratamiento con xeljanz para la colitis ulcerativa, se notificaron neoplasias malignas (excluyendo nmsc) con una tasa de incidencia general de 0,5 eventos por cada 100 pacientes-años.

Cáncer de piel no melanocítico.

Se han informado cánceres de piel no melanociticos (cpnm) en pacientes tratados con tofacitinib. Se recomienda realizar examen de piel rutinario en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel.

Embolia pulmonar Se ha observado embolia pulmonar (ep) en pacientes que toman xeljanz® / Xeljanz xr® en ensayos clínicos y en informes posteriores a la comercialización.

En un gran estudio aleatorio de vigilancia de seguridad posterior a la autorización (pass) en pacientes con ar que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular, se observaron eventos tromboembólicos venosos (tev) como eventos de ep con una mayor incidencia en pacientes tratados con tofacitinib 10 mg dos veces al día en comparación con tofacitinib 5 mg dos veces al día o inhibidores del tnf, particularmente en pacientes obesos (índice de masa corporal [imc] ? 30).

Muchos de estos eventos de embolia pulmonar fueron graves y algunos resultaron en la muerte. Estos eventos de ep se informaron con mayor frecuencia en pacientes que tomaban xeljanz® 10 mg dos veces al día en relación con otros estudios en todo el programa tofacitinib. Evaluar a los pacientes para los factores de riesgo de tev. Use xeljanz® 10 mg dos veces al día con precaución en pacientes para los ue 10 mg dos veces al día es la dosis recomendada y en quienes se identifican los factores de riesgo.

Evalúe de manera urgente a los pacientes con signos y síntomas de ep e interrumpa tofacitinib en pacientes con sospecha de ep, sin importar la dosis o indicación.

Perforaciones gastrointestinales.

Se han reportado eventos de perforación gastrointestinal en ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide, aunque se desconoce el papel de la inhibición de la jak en estos eventos. Los eventos reportados fueron principalmente perforación diverticular, peritonitis, absceso abdominal y apendicitis. En los ensayos clínicos en artritis reumatoidea, la tasa de incidencia de la perforación gastrointestinal en todos los estudios (fase 1, fase 2, fase 3 y de extensión a largo plazo) para todos los grupos de tratamiento y todas las dosis fue 0,11 eventos por 100 pacientes-año con el tratamiento con xeljanz®. Los eventos fueron principalmente reportados como perforación diverticular, peritonitis, acceso abdominal y apendicitis. Todos los pacientes que desarrollaron perforaciones gastrointestinales estaban tomando concomitantemente antiinflamatorios no esteroides (aine) y/o corticoesteroides.

Se desconoce la contribución relativa de estos medicamentos concomitantes con respecto a xeljanz® para el desarrollo de perforaciones gastrointestinales. La tasa de incidencia en los ensayos clínicos de psoriasis fue de 0,09 eventos/100 pacientesaño.

La tasa de incidencia en los ensayos clínicos de artritis psoriásica (fase 3 y extensión a largo plazo) fue de 0,13 pacientes con eventos por cada 100 pacientes año con la terapia con xeljanz®.

En los estudios de inducción controlados con placebo para la colitis ulcerativa, la perforación gastrointestinal (todos los casos) ocurrió en 2 (0.2%) pacientes tratados con xeljanz 10 mg dos veces al día y en 2 (0.9%) pacientes que recibieron placebo.

En el estudio de mantenimiento de fase 3 para la colitis ulcerativa, la perforación gastrointestinal (todos los casos) no se informó en pacientes tratados con xeljanz y se informó en 1 paciente tratado con placebo.

Xeljanz® / xeljanz® xr debe utilizarse con precaución en pacientes que pueden estar en mayor riesgo de sufrir una perforación gastrointestinal (por ejemplo pacientes con antecedentes de diverticulitis). Los pacientes que presentan nuevos síntomas abdominales deben evaluarse inmediatamente para identificar de manera temprana si existe perforación gastrointestinal.

Hipersensibilidad.

Se han observado reacciones como angioedema y urticaria, que pueden reflejar una hipersensibilidad al medicamento, en pacientes que recibieron xeljanz® xeljanz® Xr. Algunos de estos eventos fueron serios. Muchos de estos eventos ocurrieron en pacientes que tenían historial de alergias múltiples. Si ocurre una reacción seria de hipersensibilidad, interrumpa inmediatamente la administración de tofacitinib mientras se evalúa la causa o causas potenciales de la reacción.

Parámetros de laboratorio.

Linfocitos: los recuentos de linfocitos de <500 células/mm3 estuvieron asociados con un aumento de la incidencia de infecciones tratadas y serias. No se recomienda iniciar el tratamiento con xeljanz® en pacientes con bajo recuento de linfocitos (es decir, <500 células/mm3). En pacientes que desarrollan un recuento absoluto confirmado de linfocitos <500 células/mm3, no se recomienda el tratamiento con xeljanz®. Los linfocitos deben controlarse al inicio y cada 3 meses de ahí en adelante. Para las modificaciones recomendadas con base en el recuento de linfocitos ver sección 4.2.

Neutrófilos: el tratamiento con xeljanz® se asoció con un aumento de la incidencia de neutropenia (<2000 células/mm3) en comparación con placebo. No se recomienda iniciar el tratamiento con xeljanz® en pacientes con un recuento bajo de neutrófilos (es decir, ran <1000 células/mm3). Para los pacientes que se encuentra en tratamiento con xeljanz® 5mg dos veces al día o xeljanz® xr 11mg una vez al día que desarrollan ran persistente de 500- 1000células/mm3, interrumpir la dosificación de xeljanz®/ xeljanz® xr hasta que el ran sea

1000 células/mm3. En los pacientes que desarrollan recuento absoluto de neutrófilos confirmado <500 células/mm3 no se recomienda el tratamiento con xeljanz®/ xeljanz® xr.

Los neutrófilos deben controlarse al inicio y después de 4 a 8 semanas de tratamiento y de ahí en adelante cada 3 meses Hemoglobina: No se recomienda iniciar el tratamiento con xeljanz® en pacientes con valores bajos de hemoglobina (es decir <9 g/dl). El tratamiento con xeljanz® debe interrumpirse en pacientes que desarrollan niveles de hemoglobina <8 g/dl o cuyos niveles de hemoglobina disminuyen

2 g/dl durante el tratamiento. La hemoglobina debe controlarse al inicio del tratamiento y después de 4 a 8 semanas de tratamiento y de ahí en adelante cada 3 meses.

Lípidos: El tratamiento con xeljanz® se asoció con aumentos de los parámetros de lípidos como por ejemplo el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (ldl) y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (hdl). Los efectos máximos se observaron generalmente dentro de un plazo de 6 semanas. La evaluación de los parámetros de lípidos debe realizarse aproximadamente 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento con xeljanz®.

Los pacientes deben manejarse de acuerdo con las recomendaciones clínicas (por ejemplo, las recomendaciones del programa nacional de educación sobre el colesterol) para el tratamiento de la hiperlipidemia.

Los aumentos en el colesterol total y ldl asociados con xeljanz® podrían disminuirse a los niveles previos al tratamiento con terapia con estatinas.

Vacunas.

De acuerdo con estos lineamientos, si se administra una vacuna viva contra el zóster, solamente debería administrarse a pacientes con antecedentes conocidos de varicela o a aquellos que son seropositivos para el virus varicela-zóster. Las vacunas deberían administrarse al menos 2 semanas, pero preferentemente 4 semanas, antes de iniciar la administración de agentes inmunomoduladores como tofacitinib.

En un ensayo clínico controlado, se evaluó la respuesta humoral a la inoculación simultánea de la vacuna antineumocócica de polisacáridos y la vacuna contra la influenza en pacientes con artritis reumatoide que tomaban tofacitinib 10 mg dos veces al día o placebo se evaluó.

Un porcentaje similar de pacientes alcanzó una respuesta humoral satisfactoria a la vacunación contra la influenza (aumento de ? 4 veces en ? 2 de 3 antígenos) en los grupos de tratamiento con tofacitinib (57%) y placebo (62%) de los grupos de tratamiento. Se observó una reducción modesta en el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta humoral satisfactoria a la vacuna antineumocócica de polisacáridos (aumento de ?2 veces en ? 6 de 12 serotipos) en los pacientes tratados con una monoterapia de con tofacitinib (62%) y una monoterapia con metotrexato (62%) como en una comparación con el placebo (77%), con una mayor reducción de la tasa de respuesta de los pacientes que recibieron tanto tofacitinib como metotrexato (32%). Se desconoce la significancia clínica.

Otro estudio de las vacunas evaluó la respuesta humoral a la inoculación simultánea de la vacuna antineumocócica de polisacáridos y la vacuna contra la influenza en pacientes que recibían 10 mg tofacitinib dos veces al día durante una media de aproximadamente 22 meses. Más del 60% de los pacientes tratados con tofacitinib (con o sin metotrexato) tuvieron respuestas satisfactorias a la vacuna antineumocócica y la vacuna contra influenza. En concordancia con el ensayo controlado, los pacientes que recibieron tanto tofacitinib como mtx tuvieron una menor de respuesta a la vacuna antineumocócica de polisacáridos en comparación con la monoterapia de tofacitinib (el 66% frente al 89%).

Un estudio controlado que se llevó a cabo en pacientes con artritis reumatoidea que recibían metotrexato de base evaluó las respuestas humorales y mediadas por células a la inmunización por medio de una vacuna viva atenuada de virus (zostavax) indicada para la prevención del herpes zóster. La inmunización ocurrió 2 a 3 semanas antes de iniciar un tratamiento de 12 semanas con tofacitinib 5 mg dos veces al día o placebo. Seis semanas después de la inmunización con la vacuna contra el zóster, aquellos pacientes que recibieron tofacitinib y placebo exhibieron respuestas humorales y mediadas por células similares (cambio medio del aumento de anticuerpos igg anti-vzv del 2,11 en el grupo que recibía tofacitinib 5 mg dos veces al día y del 1,74 en el grupo que recibía el placebo dos veces al día; aumento medio de igg anti-vzv ?1,5 en el 57% de los pacientes que recibieron tofacitinib y en el 43% de los que recibieron el placebo; el cambio medio del aumento de células formadoras de manchas mediante elispot específico de células t de vzv fue del 1,5 en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y del 1,29 en el grupo de placebo dos veces al día). Estas respuestas fueron similares a las observadas en los voluntarios sanos de 50 años o más.

En este estudio un paciente presentó diseminación de la cepa de la vacuna contra el virus de varicela-zóster, 16 días después de la vacunación. El paciente no tenía el virus de la varicela según lo demostraron sus antecedentes de infección de varicela y la ausencia de anticuerpos antivaricela en el periodo inicial. Se interrumpió la administración de tofacitinib y el sujeto se recuperó después de recibir un tratamiento con dosis estándar de medicamento antiviral. Análisis posteriores demostraron que este paciente había tenido respuestas robustas de anticuerpos contra la vacuna y células t antivaricela, aproximadamente 6 semanas después de la vacunación, pero no 2 semanas después de ella, tal como se esperaba para una infección primaria.

Pacientes con insuficiencia renal.

No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En insuficiencia renal moderada a severa, para pacientes en tratamiento con xeljanz® 5mg dos veces al día, reducir la dosis a 5mg una vez al día, y para pacientes conxeljanz ® xr 11mg una vez al día, cambiar a 5mg una vez al día. La dosis de xeljanz® / xeljanz® xr no debe superar los 5 mg una vez al día, en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa.

Para recomendaciones específicas de ajuste de dosis para cada indicación ver sección 4.2.

En los ensayos clínicos, xeljanz® / xeljanz® xr no se evaluó en pacientes con valores de depuración de creatinina al inicio del estudio <40 ml/min (estimados mediante la ecuación de cockroft-gault).

Pacientes con insuficiencia hepática.

No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

La dosis de xeljanz®/xeljanz® xr no debe superar los 5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada. El tratamiento con xeljanz® / xeljanz® xr no debería administrarse en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver sección 4.2). En los ensayos clínicos, xeljanz® no se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática severa o en pacientes con serología positiva para vhb o vhc.

Combinación con otras terapias.

Artritis reumatoide.

No se ha estudiado xeljanz® / xeljanz® xr y su administración debe evitarse en pacientes con ar en combinación con dmards biológicos tales como antagonistas del tnf, antagonistas de ril-1, antagonistas de ril-6, anticuerpos monoclonales anti-cd20 y los moduladores selectivos coestimulación e inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y el riesgo mayor de infección.

Artritis psoriásica.

Xeljanz® / xeljanz® xr no se ha estudiado y se debe evitar su administración a pacientes con artritis psoriásica en combinación con dmard biológicos como antagonistas de tnf, antagonistas de il-17 y antagonistas de il-12/il-23 e inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y aumento del riesgo de infecciones.

La administración de xeljanz® / xeljanz® xr en combinación con inhibidores de fosfodiesterasa 4 no se ha estudiado en ensayos clínicos de xeljanz® / xeljanz® xr.

Colitis ulcerativa.

Xeljanz no se ha estudiado y debe evitarse su uso en pacientes con colitis ulcerativa en combinación con agentes biológicos como los antagonistas del tnf y vedolizumab, y / o inmunosupresores potentes como la azatioprina, 6 mercaptopurina, tacrolimus y ciclosporina debido a la posibilidad de un aumento inmunosupresión y aumento del riesgo de infección.

General.

Específico de xeljanz® xr.

Como con cualquier otro material no deformable, debe tenerse precaución al administrar xeljanz® xr a pacientes con estrechamiento gastrointestinal preexistente severo (patológico o iatrogénico). Rara vez se informaron síntomas obstructivos en pacientes con estenosis conocidas asociadas con la ingesta de otros medicamentos con una formulación no deformable de liberación modificada.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto versión LLD_Tofacitinib (Xeljanz) CDSv26.0_20Abr2021_v2.0 allegada mediante radicado No. 20211127859
Información para prescribir versión LLD_Tofacitinib (Xeljanz) CDSv26.0_20Abr2021_v2.0 allegada mediante radicado No. 20211127859

Nuevas indicaciones:

Artritis Reumatoide.

XELJANZ® 5 mg (tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que han presentado respuesta inadecuada a uno o más medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs).

Artritis Psoriásica.

XELJANZ® 5 mg (tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa que han tenido una respuesta inadecuada al metotrexato u otros medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs).

Colitis Ulcerativa.

XELJANZ® 5 mg (tofacitinib) está indicado para la inducción y el mantenimiento del tratamiento en pacientes adultos con colitis ulcerativa (CU) de actividad moderada a severa, con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a los corticosteroides, azatioprina (AZA), 6 mercaptopurina (6- MP) o antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF).

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular

XELJANZ® 5 mg (tofacitinib) está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil de curso poliarticular (AIJcp) en pacientes de 2 años de edad y mayores.

Nueva dosificación / grupo etario

Posología.

No se ha estudiado XELJANZ® combinado con DMARDs biológicos como por ejemplo antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF), antagonistas de los receptores de interleuquinas-1, antagonistas de los receptores de interleuquinas-6 (RIL-6), anticuerpos monoclonales anti- CD20 y moduladores selectivos de coestimulación e inmunosupresores potentes como azatioprina, ciclosporina y tacrolimus y deberá evitarse su consumo debido a la posibilidad de aumentar la inmunosupresión y el riesgo de infecciones.

El tratamiento con XELJANZ® debe interrumpirse si un paciente desarrolla una infección seria hasta que esta se controle.

Método de Administración.

XELJANZ® / XELJANZ® XR se administran por vía oral, con o sin alimentos.

Trague las tabletas de XELJANZ® XR enteras e intactas. No las rompa, divida ni mastique.

Posología para Artritis Reumatoide.

XELJANZ® / XELJANZ® XR se puede utilizar como monoterapia o combinado con metotrexato (MTX) u otros DMARDs no biológicos.

XELJANZ® La dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg administrada dos veces al día.

XELJANZ® XR La dosis recomendada de XELJANZ® XR es de 11 mg una vez al día.

XELJANZ® XR 11 mg una vez al día demostró una equivalencia farmacocinética (ABC y Cmax) con XELJANZ® 5 mg dos veces al día. Toda la información proporcionada en esta sección sobre la indicación para la artritis reumatoide es aplicable a XELJANZ® 5 mg dos veces al día y XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, ya que contienen el mismo principio activo (tofacitinib).

Cambio de XELJANZ® Tabletas a XELJANZ® XR Tabletas para la Posología para la Artritis Reumatoide.

El día siguiente a la última dosis de XELJANZ® 5 mg, se puede cambiar a los pacientes tratados con XELJANZ® 5 mg dos veces al día a XELJANZ® XR 11 mg una vez al día.

Posología para Artritis Psoriásica.

XELJANZ® 5 mg.

La dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg administrado dos veces al día en combinación con DMARD sintéticos convencionales (DMARDs). Toda la información proporcionada en esta sección para la indicación de artritis psoriásica se aplica a XELJANZ® 5 mg dos veces al día.

XELJANZ® XR La dosis recomendada de XELJANZ® XR es 11 mg administrado una vez al día usado en combinación con DMARDs.

XELJANZ® XR 11 mg una vez al día demostró una equivalencia farmacocinética (ABC y Cmax) con XELJANZ® 5 mg dos veces al día. Toda la información proporcionada en esta sección sobre la indicación para la artritis psoriásica es aplicable a XELJANZ® 5 mg dos veces al día y XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, ya que contienen el mismo principio activo (tofacitinib).

Cambio de XELJANZ® Tabletas a XELJANZ® XR Tabletas para la Posología para la Artritis Psoriásica.

El día siguiente a la última dosis de XELJANZ® 5 mg, se puede cambiar a los pacientes tratados con XELJANZ® 5 mg dos veces al día a XELJANZ® XR 11 mg una vez al día.

Posología en Colitis Ulcerativa La dosis recomendada de XELJANZ® 5 mg para pacientes adultos con colitis ulcerativa de actividad moderada a severa es de 10 mg por vía oral dos veces al día para la inducción durante al menos 8 semanas y de 5 mg dos veces al día para el mantenimiento.

Dos tabletas de XELJANZ® son bioequivalentes a una tableta de XELJANZ® de 10 mg y pueden ser usadas como una alternativa a una tableta de 10 mg de XELJANZ®

Descontinuar la terapia de inducción en pacientes que no muestran evidencia de beneficio terapéutico en la semana 16.

Para los pacientes refractarios, como los que fallaron en la terapia previa con antagonistas del TNF, se debe considerar la continuación de la dosis de 10 mg dos veces al día.

Los pacientes que no logran mantener el beneficio terapéutico con XELJANZ 5 mg dos veces al día pueden beneficiarse de un aumento de XELJANZ 10 mg administrado dos veces al día.

En general, use la dosis más baja efectiva para mantener los beneficios terapéuticos.

Posología para la Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular XELJANZ se puede administrar como una monoterapia o en combinación con metotrexato (MTX).

La dosis recomendada de tofacitinib tabletas recubiertas es de 5 mg dos veces al día para los pacientes con AIJcp de 2 años de edad y mayores. Esta dosis no debe ser superada.

Ajustes de la Dosis debido a Alteraciones de Laboratorio.

Para el manejo de alteraciones de laboratorio relacionadas con la dosis, como por ejemplo linfopenia, neutropenia y anemia, podrían requerirse ajustes de la dosis o la interrupción de la administración en la forma descrita en las Tablas 1, 2 y 3.

Se recomienda no iniciar el tratamiento con XELJANZ® / XELJANZ® XR en pacientes con recuento de linfocitos menor de 500 células/mm3.

Tabla 1: Ajustes de la Dosis para Linfopenia.

Se recomienda no iniciar el tratamiento con XELJANZ® / XELJANZ® XR en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000 células/mm3.

Tabla 2: Ajustes de la dosis para Neutropenia.

Se recomienda no iniciar el tratamiento con XELJANZ® / XELJANZ® XR en pacientes con hemoglobina <9 g/dL.

Tabla 3: Ajustes de la Dosis para Anemia.

Poblaciones Especiales.

Insuficiencia Renal.

Si la dosis de XELJANZ® es 5 mg dos veces al día o XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa, de XELJANZ® es 5 mg una vez al día o XELJANZ® XR 11 mg cada dos días.

Recomendaciones específicas para cada indicación son proporcionadas a continuación.

Artritis Reumatoide.

No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En insuficiencia renal moderada a severa, para pacientes en tratamiento con XELJANZ® 5mg dos veces al día, reducir la dosis a 5mg una vez al día, y para pacientes con XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, cambiar a XELJANZ® 5 mg una vez al día. (incluyendo, pero no limitado a pacientes sometidos a hemodiálisis). En pacientes bajo tratamiento con hemodiálisis, la dosis debe ser administrada después de la sesión. Si la dosis fue administrada antes de la sesión de hemodiálisis, no se recomienda la administración de una dosis complementaria.

Artritis Psoriásica.

No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En insuficiencia renal moderada a severa, para pacientes en tratamiento con XELJANZ® 5mg dos veces al día, reducir la dosis a 5 mg una vez al día, y para pacientes con XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, cambiar a XELJANZ® 5 mg una vez al día. (Incluyendo, pero no limitado a pacientes sometidos a hemodiálisis) En pacientes bajo tratamiento con hemodiálisis, la dosis debe ser administrada después de la sesión. Si la dosis fue administrada antes de la sesión de hemodiálisis, no se recomienda la administración de una dosis complementaria.

Colitis ulcerativa.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (incluidos, entre otros, los sometidos a hemodiálisis), la dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día cuando la dosis indicada en presencia de función renal normal es de 10 mg dos veces al día, y la dosis recomendada es de 5 mg una vez al día cuando la dosis indicada en presencia de función renal normal es de 5 mg dos veces al día.

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con deterioro renal leve o moderado. En pacientes con deterioro renal severo (incluidos, entre otros, aquellos que se someten a hemodiálisis), la dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg una vez al día si la dosis en presencia de una función renal normal es de 5 mg dos veces al día.

Insuficiencia Hepática.

En pacientes con deterioro hepático leve, no se requiere ajuste de la dosis (XELJANZ® 5 mg dos veces al día o XELJANZ® XR 11 mg una vez al día).

No se debe administrar XELJANZ® / XELJANZ® XR a pacientes con insuficiencia hepática severa.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada es XELJANZ® 5 mg una vez al día.

Artritis Reumatoide.

No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No debe administrarse XELJANZ®/XELJANZ® XR a pacientes con insuficiencia hepática severa. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis de XELJANZ® no debe exceder los 5 mg una vez al día, para pacientes con XELJANZ® XR 11 mg una vez al día, cambiar a XELJANZ® 5 mg una vez al día.

Artritis Psoriásica.

No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se debe administrar XELJANZ® / XELJANZ® XR a pacientes con insuficiencia hepática severa. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada de XELJANZ® es de 5 mg una vez al día, en pacientes con XELJANZ® XR 11mg una vez al día, cambiar a XELJANZ® 5 mg una vez al día.

Colitis Ulcerativa.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. XELJANZ no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día cuando la dosis indicada en presencia de función hepática normal es de 10 mg dos veces al día, y la dosis recomendada es de 5 mg una vez al día cuando la dosis indicada en presencia de función hepática normal es de 5 mg dos veces al día.

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático leve. XELJANZ no se debe administrar a pacientes con deterioro hepático severo. En pacientes con deterioro hepático moderado, la dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg una vez al día si la dosis en presencia de una función renal normal es de 5 mg dos veces al día.

Pacientes con Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica, Colitis Ulcerativa y Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular que reciben Inhibidores del Citocromo P450 (CYP3A4) y del Citocromo 2C19 (CYP2C19). En pacientes en tratamiento con XELJANZ ® 5 mg dos veces al día o XELJANZ XR ® 11mg una vez al día que reciban inhibidores potentes del CYP3A4 (p.e. ketoconazol) o uno o más medicamentos concomitantes que resulten tanto en una inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (p.e. fluconazol) la dosis recomendada es de XELJANZ® es 5 mg una vez al día. Recomendaciones específicas para cada indicación son proporcionadas a continuación.

Artritis Reumatoide.

En pacientes que están recibiendo inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (por ejemplo, ketoconazol) y/o en pacientes que están recibiendo uno o más medicamentos concomitantes que produzcan tanto inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP 2C19 (por ejemplo, fluconazol) la dosis de XELJANZ® 5mg/XELJANZ® XR 11mg no debe superar los 5mg una vez al día. La coadministración de XELJANZ ® 5mg/XELJANZ® XR 11mg con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina) puede producir pérdida o reducción de la respuesta clínica. No se recomienda la coadministración de inductores potentes de CYP3A4 con XELJANZ®5mg/XELJANZ® XR 11 mg.

Artritis Psoriásica.

En pacientes que están recibiendo inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (por ejemplo, ketoconazol) y/o en pacientes que están recibiendo uno o más medicamentos concomitantes que produzcan tanto inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol) la la dosis de XELJANZ® 5mg/XELJANZ ® XR 11mg no debe superar los 5mg una vez al día. La coadministración de XELJANZ® 5mg al día/XELJANZ®XR 11mg al día con inductores potentes de CYP 3A4 (por ejemplo, rifampicina) puede producir pérdida o reducción de la respuesta clínica. No se recomienda la coadministración de inductores potentes de CYP3A4 con XELJANZ®/XELJANZ® XR.

Colitis Ulcerativa En pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o uno o más medicamentos concomitantes que producen inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol), la dosis de XELJANZ® debe reducirse a 5 mg dos veces al día si el paciente toma 10 mg dos veces al día, y la dosis de XELJANZ® debe reducirse a 5 mg una vez al día si el paciente toma 5 mg dos veces al día.

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular En pacientes que reciben inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol) o uno o más medicamentos concomitantes que tengan como resultado tanto una inhibición moderada del CYP3A4 como una inhibición potente del CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol), la dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg una vez al día si la dosis en presencia de una función renal normal es de 5 mg dos veces al día.

Pacientes con Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica, Colitis Ulcerativa y Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular que reciben Inductores de Citocromo P450 (CYP3A4).

La coadministración de XELJANZ® / XELJANZ® XR con inductores potentes de CYP (por ejemplo, rifampicina) puede provocar la pérdida o disminución de la respuesta clínica. No se recomienda la coadministración de inductores potentes de CYP3A4 con XELJANZ®/XELJANZ® XR.

Pacientes Ancianos (≥65 años).

En los pacientes de 65 o más años de edad no se requiere ningún ajuste de la dosis.

Población Pediátrica: Se ha evaluado la seguridad y eficacia de XELJANZ 5 mg dos veces al día en pacientes con AIJpc de 2 años a <18 años

Nuevas precauciones y advertencias:

Toda la información proporcionada en esta sección para la indicación de artritis reumatoide, artritis psoriásica, colitis ulcerativa y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular es aplicable para XELJANZ® 5 mg dos veces al día.

Infecciones Serias.

Se han reportado infecciones serias y algunas veces letales debidas a patógenos bacterianos, micobacterianos, fúngicos invasivos, virales y otras infecciones oportunistas en pacientes con artritis reumatoide que recibían inmunomoduladores, incluidos DMARDs y XELJANZ®. Las infecciones serias más frecuentemente reportadas con XELJANZ® incluyeron neumonía, infección del tracto urinario, celulitis, herpes zóster, bronquitis, shock séptico, diverticulitis, gastroenteritis, apendicitis y sepsis. De las infecciones oportunistas que se han reportado con XELJANZ®, se encuentran: tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, cryptococcus, candidiasis esofágica, herpes zóster de múltiples dermatomas, infección por citomegalovirus, infecciones por el virus BK y listeriosis. Algunos pacientes han presentado la enfermedad más diseminada que localizada y a menudo tomaban concomitantemente inmunomoduladores como metotrexato o corticoesteroides los cuales además de la artritis reumatoide pueden predisponer a infecciones. También pueden presentarse otras infecciones serias que no fueron reportadas en los estudios clínicos (por ejemplo, histoplasmosis, coccidioidomicosis).

En un amplio estudio aleatorizado de seguridad postautorización (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento en las infecciones graves dependiente de la dosis en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF. Algunas de estas infecciones graves provocaron la muerte. También se informaron infecciones oportunistas en el estudio.

No debe iniciarse el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con infección activa, incluidas infecciones localizadas. Los riesgos y los beneficios del tratamiento deben considerarse antes de iniciar el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con infecciones crónicas o recurrentes o en los que se han expuesto a tuberculosis o con antecedentes de infección seria u oportunista, o que han recibido o han viajado a áreas de tuberculosis endémica o micosis endémica o presentan condiciones subyacentes que pueden predisponerlos a infecciones.

Los pacientes deben controlarse estrictamente en relación con el desarrollo de signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con XELJANZ® o después de este. Si un paciente desarrolla una infección seria, una infección oportunista o septicemia deberá interrumpirse el tratamiento con XELJANZ®. Los pacientes que desarrollan una infección durante el tratamiento con XELJANZ® deben someterse inmediatamente a una prueba diagnóstica completa apropiada para pacientes inmunocomprometidos, deberá iniciarse el tratamiento antimicrobiano apropiado y el paciente deberá someterse a un control estricto.

Debido a que existe mayor incidencia de infecciones en la población anciana y en diabéticos en general, deberá tener precaución cuando se trate a ancianos y pacientes con diabetes.

Se recomienda precaución también en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica, ya que podrían ser más proclives a infecciones. Se informaron eventos de enfermedad pulmonar intersticial (algunos con desenlace mortal) en pacientes tratados con XELJANZ® un inhibidor de la Janus-Kinasa, en ensayos clínicos y en el entorno postcomercialización aunque el rol de la inhibición de la JAK en estos eventos es desconocido.

El riesgo de sufrir infecciones podría ser más alto con mayores grados de linfopenia y los recuentos de linfocitos deberían tenerse en cuenta al evaluar el riesgo de infección del paciente.

Tuberculosis.

Antes y según los lineamientos aplicables, durante la administración de XELJANZ® /los pacientes deberán evaluarse y someterse a una prueba para determinar si presentan infección latente o activa.

Los pacientes con tuberculosis latente deben ser tratados con la terapia estándar antimicobacteriana antes de administrar XELJANZ®.

El tratamiento antituberculosis debe también considerarse antes de la administración de XELJANZ® en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que el curso adecuado del tratamiento no se puede confirmar y en pacientes con prueba negativa de tuberculosis latente, pero con factores de riesgo para infección de tuberculosis. Se recomienda consultar a un profesional de la salud con experiencia y conocimiento en el tratamiento de la tuberculosis para que ayude en la decisión de si es apropiado iniciar o no el tratamiento antituberculosis en un paciente específico.

Reactivación Viral.

Se ha reportado reactivación viral con el tratamiento con DMARDs y en los estudios clínicos de XELJANZ® se observaron casos de reactivación del virus herpes (por ejemplo herpes zóster). En un amplio estudio aleatorizado de seguridad post-autorización (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento en los eventos de herpes zóster en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF. Se han reportado casos de reactivación de hepatitis B, en la etapa de postcomercialización, en pacientes tratados con XELJANZ®. Se desconoce el impacto de XELJANZ® en la reactivación de la hepatitis viral crónica. Los pacientes que fueron hallados positivos para hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos. Deben realizarse estudios de detección de hepatitis viral conforme a las pautas clínicas antes de comenzar el tratamiento con tofacitinib.

El riesgo de herpes zóster parece ser mayor en pacientes japoneses y coreanos tratados con XELJANZ®.

Tromboembolismo venoso.

Se ha observado tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes que toman XELJANZ en ensayos clínicos e informes posteriores a la comercialización. En un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, los pacientes fueron tratados con tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o un inhibidor de TNF. Se observó un aumento dependiente de la dosis en los eventos de embolia pulmonar (EP) en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los inhibidores de TNF. Muchos de estos eventos de EP fueron graves y algunos resultaron en la muerte. Los eventos de EP se informaron con mayor frecuencia en este estudio en pacientes que toman tofacitinib en relación con otros estudios en todo el programa de tofacitinib.

Se observaron eventos de trombosis venosa profunda (TVP) en los tres grupos de tratamiento en este estudio.

Evalúe a los pacientes para determinar los factores de riesgo de TEV antes de comenzar el tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Use XELJANZ con precaución en pacientes de edad avanzada y en pacientes en los que se identifiquen otros factores de riesgo. Evalúe urgentemente a pacientes con signos y síntomas de TEV. Suspenda tofacitinib mientras evalúa la sospecha de TEV, independientemente de la dosis o indicación.

Eventos Adversos Cardiovasculares Mayores (incluido el infarto de miocardio)

En un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional que fueron tratados con tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día o un inhibidor del TNF, se reportaron Eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE, por sus siglas en inglés), incluidos episodios de infarto de miocardio, en los tres grupos de tratamiento de este estudio. Se apreció un incremento de infartos de miocardio no mortales en los pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los pacientes en tratamiento con inhibidores del TNF. Los Eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE, por sus siglas en inglés) incluidos episodios de infarto de miocardio, fueron más comunes en pacientes mayores y en pacientes con tabaquismo activo o antecedente de tabaquismo. Se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes ancianos, pacientes con tabaquismo activo o antecedente de tabaquismo y pacientes con otros factores de riesgo cardiovasculares.

Neoplasias Malignas y Trastorno Linfoproliferativo (excluido el cáncer de piel no melanoma [CPNM]).

Los riesgos y beneficios del tratamiento con XELJANZ® deben considerarse antes de comenzar la terapia en pacientes que actualmente tienen, o han tenido según sus antecedentes, neoplasias malignas excepto cáncer de piel no melanoma (CPNM) tratado de forma satisfactoria o al considerar continuar la administración de XELJANZ® a pacientes que han desarrollado una neoplasia maligna. Existe la posibilidad de que XELJANZ® afecte las defensas del huésped contra neoplasias malignas.

Se han observado linfomas en los pacientes tratados con XELJANZ® en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. Aunque los pacientes con artritis reumatoide, en particular los que tienen la enfermedad altamente activa podrían tener mayor riesgo que la población general (hasta varias veces), de desarrollar linfomas, se desconoce el papel de XELJANZ® en el desarrollo de linfomas.

Se ha observado cáncer de pulmón en pacientes tratados con XELJANZ. También se observó cáncer de pulmón en pacientes tratados con XELJANZ en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional; se observó un aumento de los casos de cáncer de pulmón en los pacientes tratados con XELJANZ 10 mg dos veces al día en comparación con el inhibidor del TNF. De los 30 cánceres de pulmón notificados en el estudio en pacientes que tomaban tofacitinib, todos menos 2 fueron en pacientes con tabaquismo activo o antecedente de tabaquismo. Los pacientes con artritis reumatoide pueden tener un riesgo mayor que la población general de desarrollar cáncer de pulmón. El papel de XELJANZ en el desarrollo de cáncer de pulmón es incierto.

Se observaron otras neoplasias malignas en estudios clínicos y en el marco posterior a la comercialización, incluyendo pero no limitando a cáncer de mama, melanoma, cáncer de próstata y cáncer pancreático.

Se desconoce el papel del tratamiento con XELJANZ® en el desarrollo y la evolución de las neoplasias malignas.

Se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes ancianos, pacientes con tabaquismo activo o antecedente de tabaquismo y pacientes con otros factores de riesgo de malignidad.

Las recomendaciones para cáncer de piel no melanoma se presentan a continuación.

Artritis Reumatoide.

En los estudios clínicos controlados de Fase 3 en pacientes con artritis reumatoide, se diagnosticaron 26 neoplasias malignas (excluido CPNM), entre las que se incluían 5 linfomas, en 26 pacientes que estaban recibiendo XELJANZ® más DMARDs, en comparación con 0 neoplasias malignas (excluido CPNM) en los pacientes del grupo de placebo/placebo más DMARDs y 2 en 2 pacientes en el grupo tratado con adalimumab y 1 en 1 paciente en el grupo tratado con metotrexato. Se trataron más de 3800 pacientes (3942 pacientes-año de observación) con XELJANZ® durante periodos de hasta 2 años y aproximadamente 681 pacientes (203 pacientes-año de observación) fueron tratados con placebo durante un máximo de 6 meses y 204 pacientes (179 pacientes-años de observación) se trataron con adalimumab por 12 meses. La tasa de incidencia ajustada a la exposición para neoplasias malignas y linfoma fue 0,66 y 0,13 eventos por 100 pacientesaño respectivamente, en los grupos de XELJANZ®.

En la población de seguridad a largo plazo (4867 pacientes), la frecuencia de neoplasias malignas (excluidas CPNM) y linfoma fue de 0,97 y 0,09 eventos por 100 pacientes–años, consistente con la frecuencia observada en el periodo controlado.

En un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento de neoplasias malignas (excluyendo CPNM) en pacientes tratados con XELJANZ en comparación con inhibidor de TNF. Las neoplasias malignas (excluyendo CPNM) fueron más comunes en pacientes mayores y en pacientes fumadores actuales o pasados.

Artritis Psoriásica.

En 2 ensayos clínicos controlados de Fase 3 en pacientes con artritis psoriásica activa, hubo 3 neoplasias malignas (excluido el CPNM) en 474 pacientes (298 pacientes-año de observación) que recibían XELJANZ® más DMARDsc (6 a 12 meses de exposición) en comparación con 0 neoplasias malignas en 236 pacientes (52,3 pacientes-año) en el grupo con placebo más DMARDsc (3 meses de exposición) y 0 neoplasias malignas en 106 pacientes (91 pacientes-año) en el grupo con adalimumab más DMARDsc (12 meses de exposición). No se informaron linfomas. La tasa de incidencia ajustada a la exposición para neoplasias malignas (excluido el CPNM) fue de 1,95 pacientes con eventos y 0 pacientes con eventos por 100 pacientes-año en los grupos con XELJANZ® que recibieron 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En la población de seguridad compuesta por los 2 ensayos clínicos de la Fase 3 y el ensayo de extensión a largo plazo (783 pacientes), la tasa de neoplasias malignas (excluido el CPNM) fue de 0,63 pacientes con eventos por 100 pacientes-año.

Colitis ulcerativa.

En los estudios de inducción y mantenimiento controlados con placebo para la colitis Ulcerativa, no hubo neoplasias malignas (excluyendo CPNM) en ningún grupo de XELJANZ®. En toda la experiencia del tratamiento con XELJANZ® para la colitis Ulcerativa, se notificaron neoplasias malignas (excluyendo CPNM) con una tasa de incidencia general de 0,5 eventos por cada 100 pacientesaños.

Cáncer de piel no melanocítico.

Se han informado cánceres de piel no melanociticos (CPNM) en pacientes tratados con tofacitinib. También se notificaron CPNM en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. En este estudio, se observó un aumento en los CPNM en general, incluidos los carcinomas cutáneos de células escamosas, en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con el inhibidor del TNF. Dado que existe una mayor incidencia de CPNM en los ancianos y en pacientes con antecedentes de CPNM, se debe tener precaución al tratar este tipo de pacientes. Se recomienda realizar exámenes de piel de manera rutinaria en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel.

Perforaciones Gastrointestinales.

Se han reportado eventos de perforación gastrointestinal en ensayos clínicos incluyendo un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. Se desconoce el papel de la inhibición de la JAK en estos eventos. Los eventos reportados fueron principalmente perforación diverticular, peritonitis, absceso abdominal y apendicitis. En los ensayos clínicos en artritis reumatoidea, la tasa de incidencia de la perforación gastrointestinal en todos los estudios (Fase 1, Fase 2, Fase 3 y de extensión a largo plazo) para todos los grupos de tratamiento y todas las dosis fue 0,11 eventos por 100 pacientes-año con el tratamiento con XELJANZ®.

Los eventos fueron principalmente reportados como perforación diverticular, peritonitis, absceso abdominal y apendicitis. Todos los pacientes que desarrollaron perforaciones gastrointestinales estaban tomando concomitantemente antiinflamatorios no esteroides (AINE) y/o corticoesteroides. Se desconoce la contribución relativa de estos medicamentos concomitantes con respecto a XELJANZ® para el desarrollo de perforaciones gastrointestinales. La tasa de incidencia en los ensayos clínicos de psoriasis fue de 0,09 eventos/100 pacientes-año. La tasa de incidencia en los ensayos clínicos de artritis psoriásica (Fase 3 y extensión a largo plazo) fue de 0,13 pacientes con eventos por cada 100 pacientes-año con la terapia con XELJANZ®.

En los estudios de inducción controlados con placebo para la colitis ulcerativa, la perforación gastrointestinal (todos los casos) ocurrió en 2 (0.2%) pacientes tratados con XELJANZ® 10 mg dos veces al día y en 2 (0.9%) pacientes que recibieron placebo. En el estudio de mantenimiento de Fase 3 para la colitis Ulcerativa, la perforación gastrointestinal (todos los casos) no se informó en pacientes tratados con XELJANZ® y se informó en 1 paciente tratado con placebo.

XELJANZ® debe utilizarse con precaución en pacientes que pueden estar en mayor riesgo de sufrir una perforación gastrointestinal (por ejemplo, pacientes con antecedentes de diverticulitis). Los pacientes que presentan nuevos síntomas abdominales deben evaluarse inmediatamente para identificar de manera temprana si existe perforación gastrointestinal.

Hipersensibilidad.

Se han observado reacciones como angioedema y urticaria, que pueden reflejar una hipersensibilidad al medicamento, en pacientes que recibieron XELJANZ® . Z® XELJANZ® XR. Algunos de estos eventos fueron serios. Muchos de estos eventos ocurrieron en pacientes que tenían historial de alergias múltiples. Si ocurre una reacción seria de hipersensibilidad, interrumpa inmediatamente la administración de tofacitinib mientras se evalúa la causa o causas potenciales de la reacción.

Parámetros de Laboratorio.

Linfocitos: Los recuentos de linfocitos de <500 células/mm3 estuvieron asociados con un aumento de la incidencia de infecciones tratadas y serias. No se recomienda iniciar el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con bajo recuento de linfocitos (es decir, <500 células/mm3). En pacientes que desarrollan un recuento absoluto confirmado de linfocitos <500 células/mm3, no se recomienda el tratamiento con XELJANZ®. Los linfocitos deben controlarse al inicio y cada 3 meses de ahí en adelante. Para las modificaciones recomendadas con base en el recuento de linfocitos.

Neutrófilos: El tratamiento con XELJANZ® se asoció con un aumento de la incidencia de neutropenia (<2000 células/mm3) en comparación con placebo. No se recomienda iniciar el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con un recuento bajo de neutrófilos (es decir, RAN <1000 células/mm3). Para los pacientes que se encuentra en tratamiento con XELJANZ® 5 mg dos veces al día o XELJANZ® XR 11mg una vez al díque desarrollan RAN persistente de 500-1000células/mm3, interrumpir la dosificación de XELJANZ® / XELJANZ® XR hasta que el RAN sea > 1000 células/mm3. En los pacientes que desarrollan recuento absoluto de neutrófilos confirmado <500 células/mm3 no se recomienda el tratamiento con XELJANZ®/ XELJANZ® XR. Los neutrófilos deben controlarse al inicio y después de 4 a 8 semanas de tratamiento y de ahí en adelante cada 3 meses.

Hemoglobina: No se recomienda iniciar el tratamiento con XELJANZ® en pacientes con valores bajos de hemoglobina (es decir <9 g/dL). El tratamiento con XELJANZ® debe interrumpirse en pacientes que desarrollan niveles de hemoglobina <8 g/dL o cuyos niveles de hemoglobina disminuyen >2 g/dL durante el tratamiento. La hemoglobina debe controlarse al inicio del tratamiento y después de 4 a 8 semanas de tratamiento y de ahí en adelante cada 3 meses.

Lípidos: El tratamiento con XELJANZ® se asoció con aumentos de los parámetros de lípidos como por ejemplo el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los efectos máximos se observaron generalmente dentro de un plazo de 6 semanas. También se notificaron aumentos del colesterol total, el colesterol LDL y el colesterol HDL en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

La evaluación de los parámetros de lípidos debe realizarse aproximadamente 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento con XELJANZ®. Los pacientes deben manejarse de acuerdo con las recomendaciones clínicas (por ejemplo, las recomendaciones del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol) para el tratamiento de la hiperlipidemia. Los aumentos en el colesterol total y LDL asociados con XELJANZ® podrían disminuirse a los niveles previos al tratamiento con terapia con estatinas.

Vacunas.

No se encuentra disponible ningún dato sobre la respuesta a la vacunación viva o a la transmisión secundaria de infecciones a través de vacunas vivas a pacientes que estaban recibiendo XELJANZ®. Se recomienda que las vacunas vivas no se administren concurrentemente con XELJANZ® / XELJANZ® XR. Se recomienda que todos los pacientes se encuentren al día con todas las vacunas de acuerdo con las directrices de vacunación vigentes antes de iniciar el tratamiento con XELJANZ® / XELJANZ® XR. El intervalo entre las vacunaciones vivas y el inicio del tratamiento con tofacitinib debería coincidir con los lineamientos de vacunación actuales en lo que respecta a los agentes inmunomoduladores. De acuerdo con estos lineamientos, si se administra una vacuna viva contra el zóster, solamente debería administrarse a pacientes con antecedentes conocidos de varicela o a aquellos que son seropositivos para el virus varicela-zóster. Las vacunas deberían administrarse al menos 2 semanas, pero preferentemente 4 semanas, antes de iniciar la administración de agentes inmunomoduladores como tofacitinib.

Un porcentaje similar de pacientes alcanzó una respuesta humoral satisfactoria a la vacunación contra la influenza (aumento de ≥ 4 veces en ≥ 2 de 3 antígenos) en los grupos de tratamiento con tofacitinib (57%) y placebo (62%) de los grupos de tratamiento. Se observó una reducción modesta en el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta humoral satisfactoria a la vacuna antineumocócica de polisacáridos (aumento de ≥2 veces en ≥ 6 de 12 serotipos) en los pacientes tratados con una monoterapia de con tofacitinib (62%) y una monoterapia con metotrexato (62%) como en una comparación con el placebo (77%), con una mayor reducción de la tasa de respuesta de los pacientes que recibieron tanto tofacitinib como metotrexato (32%). Se desconoce la significancia clínica.

Otro estudio de las vacunas evaluó la respuesta humoral a la inoculación simultánea de la vacuna antineumocócica de polisacáridos y la vacuna contra la influenza en pacientes que recibían 10 mg tofacitinib dos veces al día durante una media de aproximadamente 22 meses. Más del 60% de los pacientes tratados con tofacitinib (con o sin metotrexato) tuvieron respuestas satisfactorias a la vacuna antineumocócica y la vacuna contra influenza. En concordancia con el ensayo controlado, los pacientes que recibieron tanto tofacitinib como MTX tuvieron una menor de respuesta a la vacuna antineumocócica de polisacáridos en comparación con la monoterapia de tofacitinib (el 66% frente al 89%).

Un estudio controlado que se llevó a cabo en pacientes con artritis reumatoidea que recibían metotrexato de base evaluó las respuestas humorales y mediadas por células a la inmunización por medio de una vacuna viva atenuada de virus (Zostavax) indicada para la prevención del herpes zóster. La inmunización ocurrió 2 a 3 semanas antes de iniciar un tratamiento de 12 semanas con tofacitinib 5 mg dos veces al día o placebo. Seis semanas después de la inmunización con la vacuna contra el zóster, aquellos pacientes que recibieron tofacitinib y placebo exhibieron respuestas humorales y mediadas por células similares (cambio medio del aumento de anticuerpos IgG anti-VZV del 2,11 en el grupo que recibía tofacitinib 5 mg dos veces al día y del 1,74 en el grupo que recibía el placebo dos veces al día; aumento medio de IgG anti-VZV ≥1,5 en el 57% de los pacientes que recibieron tofacitinib y en el 43% de los que recibieron el placebo; el cambio medio del aumento de células formadoras de manchas mediante ELISPOT específico de células T de VZV fue del 1,5 en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y del 1,29 en el grupo de placebo dos veces al día). Estas respuestas fueron similares a las observadas en los voluntarios sanos de 50 años o más.

En este estudio un paciente presentó diseminación de la cepa de la vacuna contra el virus de varicela-zóster, 16 días después de la vacunación. El paciente no tenía el virus de la varicela según lo demostraron sus antecedentes de infección de varicela y la ausencia de anticuerpos antivaricela en el periodo inicial. Se interrumpió la administración de tofacitinib y el sujeto se recuperó después de recibir un tratamiento con dosis estándar de medicamento antiviral. Análisis posteriores demostraron que este paciente había tenido respuestas robustas de anticuerpos contra la vacuna y células T antivaricela, aproximadamente 6 semanas después de la vacunación, pero no 2 semanas después de ella, tal como se esperaba para una infección primaria.

Pacientes con Insuficiencia Renal.

No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En insuficiencia renal moderada a severa, para pacientes en tratamiento con XELJANZ® 5 mg dos veces al día, reducir la dosis a 5 mg una vez al día, y para pacientes con XELJANZ ® XR 11mg una vez al día, cambiar a 5mg una vez al día.

En los ensayos clínicos, XELJANZ® / XELJANZ® XR no se evaluó en pacientes con valores de depuración de creatinina al inicio del estudio <40 mL/min (estimados mediante la ecuación de Cockroft-Gault).

Pacientes con Insuficiencia Hepática.

No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. La dosis de XELJANZ®/XELJANZ® XR no debe superar los 5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

El tratamiento con XELJANZ® / XELJANZ® XR no debería administrarse en pacientes con insuficiencia hepática severa. En los ensayos clínicos, XELJANZ® no se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática severa o en pacientes con serología positiva para VHB o VHC.

Combinación con Otras Terapias.

Artritis reumatoide.

No se ha estudiado XELJANZ® y su administración debe evitarse en pacientes con AR en combinación con DMARDs biológicos tales como antagonistas del TNF, antagonistas de RIL-1, antagonistas de RIL-6, anticuerpos monoclonales anti-CD20 y los moduladores selectivos coestimulación e inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y el riesgo mayor de infección.

Artritis Psoriásica.

XELJANZ® no se ha estudiado y se debe evitar su administración a pacientes con artritis psoriásica en combinación con DMARD biológicos como antagonistas de TNF, antagonistas de IL-17 y antagonistas de IL-12/IL-23 e inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y aumento del riesgo de infecciones.

La administración de XELJANZ® en combinación con inhibidores de fosfodiesterasa 4 no se ha estudiado en ensayos clínicos de XELJANZ®.

Colitis ulcerativa.

XELJANZ no se ha estudiado y debe evitarse su uso en pacientes con colitis ulcerativa en combinación con agentes biológicos como los antagonistas del TNF y vedolizumab, y/o inmunosupresores potentes como la azatioprina, 6 mercaptopurina, tacrolimus y ciclosporina debido a la posibilidad de un aumento inmunosupresión y aumento del riesgo de infección.

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular

XELJANZ no se ha estudiado y su uso se debe evitar en pacientes con AIJcp en combinación con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés), agentes biológicos (por ejemplo, antagonistas del receptor de interleucina 6 [IL-6R] y moduladores de coestimulación selectiva) e inmunosupresores potentes tales como la azatioprina y la ciclosporina, debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y aumento del riesgo de infección.

Nuevas reacciones adversas:

Artritis Reumatoide.

Los siguientes datos incluyen 6 estudios multicéntricos, controlados y doble ciego de diferentes duraciones de entre 6 y 24 meses. En estos estudios, los 3200 pacientes fueron asignados aleatoriamente y tratados a dosis de monoterapia de XELJANZ® 5 mg dos veces al día (616 pacientes) o 10 mg dos veces al día (642 pacientes) y a dosis de politerapia con DMARDs (incluido metotrexato) de XELJANZ® 5 mg dos veces al día (973 pacientes) o de 10 mg dos veces al día (969 pacientes).

Todos los pacientes en estos estudios tenían artritis reumatoidea de moderada a severa.

La población del estudio tratada con XELJANZ® tenía una edad media de 52,1 años y el 83,2% era de sexo femenino.

La población de seguridad a largo plazo incluye todos los pacientes que participaron en un estudio controlado, doble ciego (incluidos estudios iniciales de la fase de desarrollo) y que posteriormente participaron en uno de los dos estudios de seguridad a largo plazo.

Un total de 6194 pacientes (de las Fases 1, 2, 3 y de los estudios de extensión a largo plazo) recibieron un tratamiento con cualquier dosis de XELJANZ® de una duración media de 3,13 años, con 19.405,8 pacientes-años de exposición total acumulada al medicamento basándose en más de 8 años de exposición continua a XELJANZ®.

La información de seguridad también se incluye para un estudio grande (N = 4362), aleatorizado, posterior a la autorización (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (factores de riesgo CV definidos como: fumador de cigarrillos actual, diagnóstico de hipertensión, diabetes mellitus, antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, antecedentes de enfermedad arterial coronaria, incluyendo antecedentes de procedimiento de revascularización, injerto de derivación de arteria coronaria, infarto de miocardio, paro cardíaco, angina inestable, síndrome coronario agudo y presencia de enfermedad extraarticular asociada con AR, por ejemplo, nódulos, síndrome de Sjögren, anemia de enfermedad crónica, manifestaciones pulmonares), y estaban en una dosis de fondo estable de metotrexato.

Los pacientes fueron asignados al azar a tofacitinib de etiqueta abierta de 10 mg dos veces al día, tofacitinib 5 mg dos veces al día o un inhibidor de TNF (el inhibidor de TNF era etanercept 50 mg una vez a la semana o adalimumab 40 mg cada dos semanas) en una proporción 1:1:1. Las variables de evaluación coprimarios son tumores malignos adjudicados (excluyendo CPNM) y eventos cardiovasculares adversos mayores adjudicados (MACE); la incidencia acumulada y la evaluación estadística de los puntos finales están cegadas. El estudio es un estudio basado en eventos que también requiere que al menos 1500 pacientes sean seguidos durante 3 años. El tratamiento del estudio de tofacitinib 10 mg dos veces al día se interrumpió y los pacientes cambiaron a 5 mg dos veces al día debido a una señal dependiente de la dosis de EP.

Artritis Psoriásica.

Se estudió XELJANZ® 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día en dos ensayos clínicos de Fase 3 doble ciego en pacientes con artritis psoriásica activa (PsA).

El Estudio de PsA-I tuvo una duración de 12 meses e incluyó a 422 pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a un DMARDsc y que no se habían tratado previamente con un DMARD biológico inhibidor de TNF (TNFi). El Estudio de PsA-I incluyó un período controlado con placebo de 3 meses y también incluyó adalimumab 40 mg por vía subcutánea una vez cada 2 semanas durante 12 meses. El Estudio de PsA-II tuvo una duración de 6 meses e incluyó a 394 pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a al menos un TNFi aprobado. El Estudio de PsA-II incluyó un período controlado con placebo de 3 meses. A todos los pacientes en los ensayos clínicos debieron recibir tratamiento con una dosis estable de un DMARDsc [la mayoría recibió metotrexato (el 78,2%)]. En los ensayos clínicos de Fase 3, se aleatorizó a los pacientes y se trataron con XELJANZ® 5 mg dos veces al día (238 pacientes) o XELJANZ® 10 mg dos veces al día (236 pacientes).

La población del estudio aleatorizada y tratada con XELJANZ® (474 pacientes) incluyó a 45 (9,5%) pacientes de 65 años o más y 66 (13,9%) pacientes con diabetes en el período inicial.

Se realizó un ensayo clínico adicional, abierto, a largo plazo que incluyó a 680 pacientes con artritis psoriásica que originalmente participaron en uno de los 2 ensayos clínicos controlados doble ciego. Los pacientes que participaron en este ensayo clínico abierto se trataron inicialmente con XELJANZ® 5 mg dos veces al día, A inicio del mes 1, se permitió un aumento escalonado de la dosis a XELJANZ® 10 mg dos veces al día a discreción del investigador; también se permitió una posterior reducción de la dosis a 5 mg dos veces al día. Esto limita la interpretación de los datos de seguridad a largo plazo con respecto a la dosis.

De los 783 pacientes (a partir del 10 de mayo de 2016) que recibieron dosis de XELJANZ® de 5 mg dos veces al día o 10 mg dos veces al día en ensayos clínicos de artritis psoriásica, 665 recibieron tratamiento durante 6 meses o más, de los cuales 437 recibieron tratamiento durante un año o más de los cuales 44 recibieron tratamiento durante 24 meses o más.

Colitis Ulcerativa.

Los siguientes datos de seguridad se basaron en 4 estudios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo: 2 estudios de inducción de fase 3 de diseño idéntico (UC I y UC II), un estudio de mantenimiento de fase 3 (UC III) y Estudio de inducción fase 2 de una dosis (UC V). Los pacientes con colitis Ulcerativa de actividad moderada a severa se inscribieron en los estudios de inducción de Fase 2 y Fase 3. En los estudios de inducción, los pacientes aleatorizados recibieron tratamiento con XELJANZ 10 mg dos veces al día (938 pacientes combinados) o placebo (282 pacientes combinados) por arriba a 8 semanas.

Los pacientes que completaron el Estudio UC I o el Estudio UC II y lograron una respuesta clínica ingresaron al Estudio UC III. En el Estudio UC III, los pacientes fueron aleatorizados, de modo que 198 pacientes recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día, 196 pacientes recibieron XELJANZ 10 mg dos veces al día, y 198 pacientes recibieron placebo hasta 52 semanas. Se prohibió el uso concomitante de inmunosupresores o productos biológicos durante estos estudios. Se permitieron dosis estables concomitantes de corticosteroides orales en los estudios de inducción, con disminución gradual de corticosteroides hasta la interrupción obligatoria dentro de las 15 semanas de ingresar al estudio de mantenimiento.

Además de los estudios de inducción y mantenimiento, la seguridad a largo plazo fue evaluado en un estudio de extensión a largo plazo de etiqueta abierta (Estudio UC IV).

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular Los siguientes datos de seguridad se basaron en el ensayo clínico doble ciego y controlado con placebo de Fase 3 (Estudio AIJcp-I) en un total de 225 pacientes con AIJcp (56 de sexo masculino y 169 de sexo femenino) de 2 a <18 años de edad, tratados con XELJANZ en dosis de 5 mg dos veces al día con o sin MTX concomitante.

Experiencia de los Ensayos Clínicos.

La categoría más común de reacciones adversas graves en artritis reumatoide, artritis psoriásica y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular fueron las infecciones graves.

En los estudios de inducción y mantenimiento, en todos los grupos de tratamiento, las categorías más comunes de reacciones adversas serias en pacientes con Colitis Ulcerativa fueron infecciones y desórdenes intestinales.

Artritis Reumatoide.

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas durante los primeros 3 meses en los ensayos clínicos controlados (que ocurrieron en ≥2% los pacientes tratados con monoterapia con XELJANZ® o con politerapia con DMARDs) fueron dolor de cabeza, infecciones de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis, hipertensión, náuseas y diarrea.

La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas durante los primeros tres meses de los estudios controlados con placebo o metotrexato, doble ciego fue del 3,8% de los pacientes que estaban tomando XELJANZ® y 3,2% de los pacientes que fueron tratados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción de XELJANZ® fueron las infecciones. Las infecciones más frecuentes que conllevaron a la interrupción del tratamiento del tratamiento fueron herpes zóster y neumonía.

Artritis Psoriásica.

En la artritis psoriásica activa, las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia durante las primeras 12 semanas en los ensayos clínicos controlados con placebo (que ocurrieron en ≥2% de los pacientes tratados con XELJANZ® y al menos 1% más que la tasa observada en pacientes con placebo) fueron bronquitis, diarrea, dispepsia, fatiga, dolor de cabeza, nasofaringitis y faringitis. La proporción de pacientes que interrumpió el tratamiento debido a cualquier reacción adversa durante las primeras 12 semanas de los estudios doble ciego controlados con placebo fue de 3,2% para los pacientes tratados con XELJANZ® y 2,5% para los pacientes tratados con placebo. La infección más común como resultado de la interrupción de la terapia fue sinusitis.

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con artritis psoriásica activa tratados con XELJANZ® fue coherente con el perfil de seguridad en pacientes con artritis reumatoide.

Colitis Ulcerativa.

Las reacciones adversas que ocurrieron en por lo menos el 2% de los pacientes que recibían XELJANZ® 10 mg dos veces al día y por lo menos 1% más grande que las observadas en pacientes recibiendo placebo en los estudios de inducción (Estudio UC-I, estudio UC-II y estudio UC-V) fueron: incremento en fosfoquinasa sérica, nasofaringitis, pirexia y dolor de cabeza.

En los estudios de inducción y mantenimiento, en todos los grupos de tratamiento, las categorías más comunes de reacciones adversas serias fueron desórdenes gastrointestinales e infecciones, y la reacción adversa seria más común fue el empeoramiento de la colitis ulcerativa. En los estudios clínicos controlados para la colitis ulcerativa, 1 caso de cáncer de mama fue reportado en un paciente tratado con placebo y no se observaron casos de canceres solidos o linfomas en los pacientes tratados con XELJANZ®. También se observaron neoplasias en el estudio de extensión a largo plazo en pacientes con colitis ulcerativa tratados con XELJANZ®, incluyendo canceres sólidos y linfomas.

En los estudios de inducción y mantenimiento, la razón más frecuente para la discontinuación del estudio fue el empeoramiento de la colitis ulcerativa. Excluyendo las discontinuaciones debidas al empeoramiento de la colitis ulcerativa, la proporción de pacientes que descontinuaron el tratamiento debido a las reacciones adversas fue menor del 5% en cualquiera de los grupos de tratamiento de XELJANZ® o placebo en estos estudios.

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con colitis ulcerativa tratados con XELJANZ® fue consistente con el perfil de seguridad de XELJANZ® para las demás indicaciones.

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular

En la Fase 3 fundamental (Estudio AIJcp-I [A3921104]), en pacientes con artritis idiopática juvenil de 2 a <18 años de edad, las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia en ≥5% de los pacientes tratados con el tofacitinib en dosis de 5 mg dos veces al día fueron infecciones de las vías respiratorias superiores, dolor de cabeza, nasofaringitis, pirexia, náuseas y vómitos.

Las Reacciones Adversas (RAM) listadas en la tabla 4 se presentan por Clasificación de Sistema de Órganos (SOC). Al interior de cada SOC los efectos no deseados son presentados en orden descendente de seriedad.

Tabla 4: Reacciones Adversas para XELJANZ®.

Infecciones Generales.

Artritis Reumatoide.

En los estudios clínicos controlados de fase 3 de 6 y 24 meses, las tasas de infección en los grupos de monoterapia con XELJANZ® 5 mg dos veces al día (total de 616 pacientes) y 10 mg dos veces al día (total de 642 pacientes) fueron 16,2% (100 pacientes), y 17,9% (115 pacientes), respectivamente, en comparación con 18,9% (23 pacientes) en el grupo de placebo (total de 122 pacientes). En los estudios de 6, 12 o 24 meses de duración con tratamiento secundario con DMARDs, las tasas de infección en los grupos de XELJANZ® de 5 mg dos veces al día (total de 973 pacientes) y 10 mg dos veces al día (total de 969 pacientes) más DMARDs fueron 21,3% (207 pacientes) y el 21,8% (211 pacientes), respectivamente, comparada con 18,4% (103 pacientes) en el grupo de placebo más DMARDs (total de 559 pacientes).

Las infecciones más frecuentemente reportadas fueron infecciones en las vías respiratorias superiores y nasofaringitis (3,7% y 3,2%, respectivamente).

La tasa general de infecciones con XELJANZ® en la población de seguridad a largo plazo a todas las exposiciones (total de 4867 pacientes) fue 46,1 pacientes con eventos por 100 pacientes-año (43,8 y 47,2 pacientes con eventos para 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente). Para los pacientes bajo monoterapia (total de 1750), las tasas fueron 48,9 y 41,9 pacientes con eventos por 100 pacientes-año para 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Para los pacientes con DMARDs (total de 3117), las tasas fueron de 41,0 y 50,3 pacientes con eventos por 100 pacientes años para 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

También se notificaron infecciones en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

Artritis Psoriásica.

En los estudios de Fase 3 controlados de hasta 6 y 12 meses de duración, la frecuencia de infecciones en los grupos con XELJANZ® 5 mg dos veces al día (238 pacientes) y XELJANZ® 10 mg dos veces al día (236 pacientes) fue de 37,8% y 44,5%, respectivamente.

La frecuencia de infecciones en el período controlado con placebo de 3 meses fue de 23,5% para el grupo con XELJANZ® 5 mg dos veces al día (238 pacientes), 28,8% para el grupo con XELJANZ® 10 mg dos veces al día (236 pacientes) y 15,7% para el grupo con placebo (236 pacientes).

Las infecciones informadas con mayor frecuencia en el período controlado con placebo de 3 meses fueron nasofaringitis (5,9% y 5,5% en los grupos de dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente) e infecciones de las vías respiratorias superiores (5,0% y 4,7% en los grupos de dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente).

A partir de mayo de 2016, la tasa general de infecciones con XELJANZ® en la población de seguridad a largo plazo para dosis combinadas fue de 63,5 pacientes con eventos por 100 pacientes-año.

Colitis Ulcerativa.

En los estudios de inducción aleatorizados Fase 2/3 de 8 semanas, las proporciones de pacientes con infecciones fueron 21.1% para XELJANZ® 10 mg dos veces al dia comparado con 15.2% para el placebo. En el estudio de mantenimiento aleatorizado Fase 3 de 52 semanas, la proporción de pacientes con infecciones fue 35.9% para XELJANZ® 5 mg dos veces al día, 39.8% para XELJANZ® 10 mg dos veces al día y 24.2% para placebo.

En la experiencia de tratamiento completo con XELJANZ® en el programa de colitis ulcerativa, la incidencia general de infección fue 65.7 eventos por 100 pacientes-años (involucrando 47.9% de los pacientes). La infección más común fue nasofaringitis, ocurriendo en 16.8% de los pacientes.

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular

En la parte doble ciego del Estudio AIJcp-I de Fase 3 fundamental, la infección fue la reacción adversa informada con mayor frecuencia con el 44,3% de los pacientes tratados con el tofacitinib, en comparación con el 30,6% de los pacientes tratados con el placebo.

En general, las infecciones fueron de severidad leve a moderada.

Infecciones Graves.

Artritis Reumatoide.

En los estudios clínicos controlados de 6 y 24 meses la tasa de infecciones serias en el grupo de monoterapia con XELJANZ® 5 mg dos veces al día fue 1,7 pacientes con eventos por 100 pacientes-año. En el grupo de monoterapia con XELJANZ® 10 mg dos veces al día la tasa fue 1,6 pacientes con eventos por 100 pacientes-años y la tasa fue 0 eventos por 100 pacientes-años para el grupo de placebo, y en el grupo tratado con metotrexato, de 1,9 pacientes con eventos cada 100 pacientes años.

En los estudios de 6, 12 o 24 meses de duración las tasas de infecciones serias en los grupos de XELJANZ® 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día más DMARDs fueron 3,6 y 3,4 pacientes con eventos por 100 pacientes-año, respectivamente, comparados con 1,7 pacientes con eventos por 100 pacientes-año en el grupo de placebo más DMARDs.

En cuanto a la seguridad a largo plazo, toda la población de exposición compuesta por ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 y estudios de extensión a largo plazo, las tasas generales de infecciones serias fueron 2,4 y 3,0 pacientes con eventos por 100 pacientesaño, para los grupos que recibían XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día respectivamente. Las infecciones serias más frecuentes reportadas con XELJANZ® incluyeron neumonía, herpes zoster, infección de las vías urinarias, celulitis, gastroenteritis y diverticulitis. Se han reportado casos de infecciones oportunistas.

De los 4271 pacientes que participaron en los Estudios Ia VI, un total de 608 pacientes con artritis reumatoide tenían 65 años de edad o más, incluidos 85 pacientes de 75 o más años de. La frecuencia de la infección seria entre los pacientes tratados con XELJANZ® de 65 o más años de edad fue mayor que la de los menores de 65 años. Como existe una mayor incidencia de infecciones en la población de ancianos en general, deberá tenerse precaución cuando se trate a esta población.

También se notificaron infecciones graves en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

Artritis Psoriásica.

En los estudios en Fase 3 de 6 y 12 meses, la tasa de infecciones serias en el grupo con XELJANZ® 5 mg dos veces al día fue de 1,30 pacientes con eventos por cada 100 pacientes-año. En el grupo con XELJANZ® 10 mg dos veces al día, la tasa fue de 2,0 pacientes con eventos por cada 100 pacientes-año.

En la población de seguridad a largo plazo, la tasa general de infecciones serias fue de 1,4 pacientes con eventos por cada 100 pacientes-año para pacientes tratados con XELJANZ®.

La infección sería más común informada con XELJANZ® fue la neumonía.

Colitis Ulcerativa.

En los estudios de inducción aleatorios de fase 2/3 de 8 semanas, la proporción de pacientes con infecciones graves en pacientes tratados con XELJANZ 10 mg dos veces al día fue del 0,9% (8 pacientes) en comparación con el 0,0% en pacientes tratados con placebo. En el estud io de mantenimiento, aleatorizado de 52 semanas Fase 3, las tasas de incidencia de infecciones graves en pacientes tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día (1.35 pacientes con eventos por 100 Pacientes/año) y en pacientes tratados con XELJANZ 10 mg dos veces al día (0.64 pacientes con eventos por 100 Pacientes/año) no fueron más altas en comparación con el placebo (1,94 pacientes con eventos por 100 Pacientes/año) .La tasa de incidencia de infecciones graves en toda la experiencia de tratamiento con XELJANZ en pacientes con colitis Ulcerativa fue de 2,05 pacientes con eventos por 100 Pacientes/año. No hubo agrupación aparente en tipos específicos de infecciones graves.

Artritis Idiopática Juvenil de Curso Poliarticular

En el Estudio AIJcp-I de Fase 3 fundamental, cuatro pacientes presentaron infecciones serias durante el tratamiento con el tofacitinib, lo que representa una tasa de incidencia de 3,25 eventos cada 100 años-paciente: neumonía, empiema epidural (con sinusitis y absceso subperióstico), quiste pilonidal y apendicitis.

Reactivación viral.

En los estudios clínicos de XELJANZ®, los pacientes japoneses y coreanos parecen tener una mayor tasa de herpes zoster que aquella observada en otras poblaciones.

Se informaron eventos de herpes zóster en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

Tromboembolismo venoso

Artritis Reumatoide

Se informaron eventos de EP y TVP en un gran estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR que tenían 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

Estudios de artritis reumatoide completados.

En el período de placebo de 4 a 12 semanas de estudios controlados aleatorios de 4 semanas a 24 meses de duración, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día y placebo para EP fueron 0.00 (0.00, 0.57 ), 0.00 (0.00, 0.77) y 0.40 (0.01, 2.22) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente; los IR (IC del 95%) para TVP fueron 0,00 (0.00, 0.57), 0,21 (0.01, 1.16) y 0,40 (0.01, 2.22) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año, respectivamente.

En el período completo aleatorizado de estudios controlados de 4 semanas a 24 meses de duración, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día para EP fueron 0.12 (0.02, 0.34) y 0.15 (0.03, 0.44 ) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente; los IR (IC del 95%) para TVP fueron 0.15 (0.04, 0.40) y 0,10 (0.01, 0.36) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente,

En la población de seguridad a largo plazo que incluye la exposición durante los estudios controlados aleatorios completos y los estudios abiertos de extensión a largo plazo, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día para EP fueron 0.12 (0.06, 0.22 ) y 0.13 (0.08, 0.21) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente; los IR (IC del 95%) para TVP fueron 0.17 (0.09, 0,.7) y 0.15 (0.09, 0.22) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente,

Artritis psoriásica.

En el período de placebo de 3 meses de estudios controlados aleatorios completos de 6 a 12 meses de duración, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día y placebo para EP fueron 0.00 (0.00, 6.75), 0.00 (0.00, 6.78) y 0.00 (0.00, 6.87) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente; los IR (IC del 95%) para TVP fueron 0.00 (0.00, 6.75), 0,00 (0.00, 6.78) y 0.00 (0.00, 6.87) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente.

En el período aleatorio completo de estudios controlados completos de 6 a 12 meses, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día para EP fueron 0.00 (0.00, 1.83) y 0.00 (0.00, 1.87) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente; los IR (IC del 95%) para TVP fueron 0.00 (0.00, 1.83) y 0.51 (0.01, 2.83) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente.

En la población de seguridad a largo plazo que incluye la exposición durante los estudios controlados aleatorios completos y el estudio abierto de extensión a largo plazo, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día para EP fueron 0.11 (0.00, 0,60) y 0,00 (0,00, 0,58) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente; los IR (IC 95%) para TVP fueron 0.00 (0.00, 0.40) y 0.16 (0.00, 0.87) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente.

Colitis ulcerativa

En los estudios de inducción aleatorizados y controlados con placebo de 8 semanas de duración, el IR (IC del 95%) para tofacitinib 10 mg dos veces al día y placebo para EP fueron 0.00 (0.00, 2.22) y 1.98 (0.05, 11.04) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año; el IR (IC 95%) para TVP fue de 0.00 (0.00, 2.22) y 1.99 (0.05, 11.07) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente.

En el estudio de mantenimiento aleatorizado completo de 52 semanas de duración, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día para EP fueron 0.00 (0.00, 2.48) y 0.00 (0.00, 2.35) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente; los IR (IC 95%) para TVP fueron 0.00 (0.00, 2.48) y 0.00 (0.00, 2.35 pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente.

En la población de seguridad a largo plazo que incluye la exposición durante los estudios controlados aleatorios completos y el estudio abierto de extensión a largo plazo abierto, los IR (IC del 95%) para tofacitinib 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día para EP fueron 0.00 (0.00, 0,54) y 0,20 (0,05, 0,52) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente; los IR (IC 95%) para TVP fueron 0.00 (0.00, 0.54) y 0.05 (0.00, 0.28) pacientes con eventos por 100 Pacientes/año respectivamente.

Experiencia clínica en pacientes con artritis reumatoide, sin tratamiento previo con metotrexato.

El estudio VI fue un ensayo clínico controlado en pacientes con AR sin tratamiento previo con Metotrexato. La experiencia sobre la seguridad en estos pacientes fue coherente con los estudios I-V.

Pruebas de Laboratorio.

En los ensayos clínicos de artritis psoriásica, colitis ulcerativa y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular los cambios en los linfocitos, neutrófilos y lípidos observados con el tratamiento con XELJANZ® fueron similares a los cambios observados en los ensayos clínicos en artritis reumatoide.

En los ensayos clínicos de artritis psoriásica, colitis ulcerativa y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular los cambios en las pruebas de enzimas hepáticas observados con el tratamiento con XELJANZ® fueron similares a los cambios observados en los ensayos clínicos en artritis reumatoide donde los pacientes recibieron DMARD de base.

Artritis Reumatoide.

Linfocitos.

En los estudios clínicos controlados, las disminuciones confirmadas en el recuento de linfocitos por debajo de 500 células/mm3 ocurrieron en el 0,23% de los pacientes que recibían las dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas.

En la población de seguridad a largo plazo en artritis reumatoide, las disminuciones confirmadas en los recuentos de linfocitos por debajo de 500 células/mm3 ocurrieron en el 1,3% de los pacientes para las dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas.

Los recuentos de linfocitos confirmados de <500 células/mm3 estuvieron asociados a una mayor incidencia de infecciones tratadas y serias.

Neutrófilos.

En los estudios clínicos controlados se confirmó la ocurrencia de disminución del RAN por debajo de 1000 células/mm3 en 0,08% de los pacientes para las dosis de XELJANZ® de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas. No existió ninguna disminución confirmada en el RAN por debajo de 500 células/mm3 en ninguno de los grupos de tratamiento. No existió ninguna relación clara entre neutropenia y la aparición de infecciones serias.

En la población de seguridad a largo plazo, el patrón y la incidencia de las disminuciones confirmadas del RAN siguió siendo coherente con la observada en los estudios clínicos controlados.

Pruebas de Enzimas Hepáticas.

Artritis reumatoide.

Se observaron con poca frecuencia aumentos de las enzimas hepáticas de >3 veces el límite superior de normalidad (3 veces LSN). En los pacientes que experimentan elevación de las enzimas hepáticas, la modificación del régimen de tratamiento, como por ejemplo la reducción de la dosis de los DMARDs concomitantes, la interrupción de XELJANZ®, o la reducción de la dosis de XELJANZ®, produjo una disminución o normalización de las enzimas hepáticas.

En la parte controlada del estudio de monoterapia de Fase 3 (0 a 3 meses), se observaron elevaciones de la ALT >3 veces en el LSN se observaron en 1,65%, 0,41%, y 0% de los pacientes que recibían placebo, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, las elevaciones de la ALT >3 veces el LSN en el 1,65%, 0,41% y 0% de los pacientes que estaban recibiendo placebo, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En el estudio de monoterapia de Fase 3 (0 a 24 meses), se observaron aumentos de la ALT

3x LMN en el 7,1%, 3,0% y 3,0% de los pacientes que recibían metotrexato, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, se observaron aumentos de la ALT >3x LMN en el 3,3%, 1,6% y 1,5% de los pacientes que recibían metotrexato, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En la parte controlada de los estudios de fase 3 con DMARDs concomitantes (0 a 3 meses), se observaron elevaciones de la ALT >3 veces el LSN en el 0.9%, 1.24% y 1.14% de los pacientes que recibían placebo, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En estos estudios, se observaron elevaciones de la AST >3 veces el LSN en el 0,72%, 0,5% y 0,31% pacientes que estaban recibiendo placebo, XELJANZ® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

Se informaron elevaciones de ALT y AST en un amplio estudio aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

Lípidos.

Las elevaciones de los parámetros de los lípidos (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos) fueron evaluadas primero un mes después del inicio del tratamiento con XELJANZ® en los ensayos clínicos controlados doble ciego. Se observaron aumentos en este punto del tiempo y permanecieron estables de ahí en adelante.

Artritis Reumatoide.

Los cambios en los parámetros de los lípidos desde el inicio hasta el final del estudio (6 a 24 meses) en los estudios clínicos controlados se resumen a continuación:

• Aumento medio del colesterol LDL de 15% en el grupo de XELJANZ® 5 mg dos veces al día y 20% en el grupo de XELJANZ® 10 mg dos veces al día, en el mes 12 y aumento del 16% en el grupo de XELJANZ® 5 mg dos veces al día y del 19% en el grupo de XELJANZ® 10 mg dos veces al día en el mes 24.

• Aumento medio del colesterol HDL de 17% en el grupo de XELJANZ® 5 mg dos veces al día y 18% en el grupo de XELJANZ® 10 mg dos veces al día en el mes 12 y aumento del 19% en el grupo de XELJANZ® 5 mg dos veces al día y del 20% en el grupo de XELJANZ® 10 mg dos veces al día en el mes 24.

Se notificaron elevaciones del colesterol LDL y del colesterol HDL en un amplio ensayo aleatorizado (PASS) en pacientes con AR de 50 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional.

Tanto para artritis reumatoide como para psoriásica, los cocientes medios de Colesterol LDL/ Colesterol HDL y los cocientes entre apolipoproteína B (ApoB)/ApoA1 esencialmente no cambiaron en los pacientes tratados con XELJANZ®.

En un ensayo clínico controlado, las elevaciones en el colesterol LDL y en ApoB disminuyeron a los niveles que estaban presentes antes del tratamiento como respuesta a la terapia con estatinas.

En la población de seguridad a largo plazo, las elevaciones en los parámetros de los lípidos permanecieron coherentes con las observadas en los estudios clínicos controlados.

Nuevas interacciones:

Interacciones que afectan la utilización de XELJANZ® Debido a que tofacitinib se metaboliza con el CYP3A4, es probable la interacción con medicamentos que inhiben o inducen el CYP3A4. La exposición a tofacitinib aumenta cuando se coadministra con inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o cuando la administración de uno o más medicamentos concomitantes produce tanto inhibición moderada de CYP como inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol).

La exposición a tofacitinib se disminuye cuando se coadministra con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina). Es improbable que los inhibidores de CYP2C19 por sí solos o la glucoproteína-P alteren significativamente la farmacocinética de tofacitinib.

La administración concomitante con metotrexato (15 mg a 25 mg de MTX una vez a la semana) no afectó la farmacocinética de tofacitinib. La coadministración de ketoconazol, un inhibidor fuerte de CYP3A4, con una única dosis de tofacitinib aumentó el ABC y Cmax en un 103% y un 16%, respectivamente. La coadministración de fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4 y fuerte inhibidor de CYP2C19, aumentó el ABC y Cmax de tofacitinib en un 79% y un 27%, respectivamente. La coadministración de tacrolimus (Tac), un inhibidor leve de CYP3A4, aumentó el ABC de tofacitinib en un 21% y disminuyó la Cmax de tofacitinib en un 9%. La coadministración de ciclosporina (CsA), un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentó el ABC de tofacitinib en un 73% y disminuyó la Cmax de tofacitinib en 17%. La administración combinada de dosis múltiples de tofacitinib con estos inmunosupresores potentes no se ha estudiado en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, colitis ulcerativa y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular.

La coadministración de rifampicina, un inductor fuerte de CYP3A4, disminuyó el ABC y Cmax de tofacitinib en un 84% y un 74%, respectivamente.

Potencial de XELJANZ® para influir en la farmacocinética de otros medicamentos.

Los estudios in vitro indican que tofacitinib no inhibe o induce significativamente la actividad de los principales CYP humanos que metabolizan medicamentos (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, y CYP3A4) a concentraciones que superan 80 veces la Cmax total en el estado estable de una dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día en pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica, colitis ulcerativa y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular. Estos resultados in vitro fueron confirmados mediante un estudio humano de interacción de medicamentos que no mostró cambios en la farmacocinética de midazolam, un sustrato altamente sensible de CYP3A4, cuando se coadministraba con tofacitinib.

Los estudios in vitro indican que tofacitinib no inhibe significativamente la actividad de los principales 5'-difosfoglucuronosiltransferasas uridina metabolizadoras de fármacos humanos (UGTs), [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7] a concentraciones superiores a 250 veces del estado total estacionario y libre de Cmax de una dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día en pacientes con artritis reumatoidea, artritis psoriásica, colitis ulcerativa y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular.

Los datos in vitro indican que también es baja la capacidad que posee el tofacitinib para inhibir a transportadores como la glucoproteína P, polipéptido transportador de aniones orgánicos, y los transportadores orgánicos aniónicos y catiónicos en concentraciones terapéuticas.

La coadministración de tofacitinib no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales, levonorgestrel y etinilestradiol, en mujeres voluntarias sanas.

La coadministración de tofacitinib con metotrexato en dosis de 15 mg a 25 mg una vez a la semana disminuyó el ABC y la Cmax de metotrexato en un 10% y un 13% respectivamente.

El grado de disminución en la exposición a metotrexato no justifica modificaciones individualizadas a las dosis de metotrexato.

La coadministración de tofacitinib no tuvo efectos en la farmacocinética de metformina, lo que indica que tofacitinib no interfiere con el transportador catiónico orgánico (OCT2) en voluntarios sanos.

En los pacientes reumáticos, con psoriasis, colitis ulcerativa y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular la depuración oral de tofacitinib no varió con el tiempo, lo que indica que tofacitinib no normaliza la actividad de las enzimas CYP en estos pacientes. Por lo tanto, no se espera que la coadministración con tofacitinib produzca aumentos clínicamente relevantes en el metabolismo de los sustratos de CYP en los pacientes con AR, psoriásis, colitis ulcerativa y artritis idiopática juvenil de curso poliarticular.

Población pediátrica.

Se han realizado estudios de interacción únicamente con adultos

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra objeciones metodológicas en el estudio allegado A3921104 Fase 3 para la indicación “…tratamiento de la artritis idiopática juvenil de curso poliarticular (AIJcp) en pacientes de 2 años de edad y mayores…”, por cuanto compara el grupo placebo con un brazo de pacientes previamente seleccionado en el que se tenía conocimiento de la respuesta favorable al tratamiento, lo que introduce un sesgo a la hora de examinar los resultados sobrevalorando el efecto del producto de la referencia tofacitinib con respecto al grupo placebo. Adicionalmente la Sala encuentra inadecuada la presentación farmacéutica (tabletas de 5mg) para ser administrada a niños con peso menores a 40 kg.

Finalmente, la Sala solicita información clínica adicional del estudio de la referencia A3921145 Fase 2/3 dado que se encuentra en curso, tiene fecha de corte en julio de 2019 y está dirigida a una indicación de carácter crónico que, por consiguiente, requiere evaluación a mayor tiempo.

3.4.2. Medicamentos biológicos

3.4.2.1. DARZALEX® 20 mg/mL

Expediente: 20101895 Radicado: 20191113662 / 20201057371 / 20211057046 Fecha: 25/03/2021 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición: Cada mL contiene 20mg de Daratumumab

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: (Del Registro) Nuevas indicaciónes:  En combinación con bortezomib, melfalán y prednisona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recientemente diagnosticado que no son aptos para trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

 En monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

 En combinación con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Nueva contraindicacion Pacientes con antecedente de hipersensibilidad severa a daratumumab o a cualquiera de os excipientes.

Precauciones y advertencias: Reacciones relacionadas con la infusión:

Se reportaron reacciones relacionadas con la infusión en aproximadamente la mitad de todos los pacientes tratados con darzalex. Monitoree a dichos pacientes durante toda la infusión y el periodo posterior a la infusión.

La mayoría (91%) de las IRRS ocurrió en la primera infusión. Siete por ciento de los pacientes tuvo una irr en más de una infusión. Los síntomas incluyeron de manera predominante (>5%) congestión nasal, escalofríos, tos, rinitis alérgica, irritación de garganta, disnea, y náusea, y fueron de leves a moderados en gravedad. También se reportaron irrs graves (4%) incluyendo broncoespasmo (1.3%), hipertensión (1.3%), hipoxia (0.6%).

Medique previamente a los pacientes con antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides para reducir el riesgo de IRRS antes del tratamiento con darzalex. Interrumpa la infusión de darzalex para las IRRS de cualquier gravedad. Instituya manejo médico/tratamiento de soporte para las IRRS según sea necesario. Reduzca la velocidad de la infusión al reiniciar la infusión.

Para la prevención de las IRRS demoradas, administre corticosteroides orales a todos los pacientes durante el primer y el segundo día después de todas las infusiones.

Adicionalmente, considere el uso de medicamentos posteriores a la infusión (por ejemplo, corticosteroides inhalados broncodilatadores de acción corta y prolongada) para los pacientes con un antecedente de trastorno pulmonar obstructivo para manejar las complicaciones respiratorias si estas llegaran a ocurrir.

Descontinúe de manera permanentemente la terapia con darzalex en el caso de IRRS que amenacen la vida.

Interferencia con análisis serológicos: Daratumumab se une a CD38 encontrada en niveles bajos en los glóbulos rojos (RBCs) y esto puede resultar en una prueba indirecta positiva de coombs. La prueba indirecta positiva de coombs mediada por daratumumab puede persistir durante hasta 6 meses después de la última infusión de daratumumab. Debe reconocerse que daratumumab unido a los rbcs puede enmascarar la detección de anticuerpos de antígenos menores en el suero del paciente. La determinación de ABO y el tipo de RH sanguíneo de un paciente no resulta impactada.

En el caso de una transfusión planificada, notifique a los centros de transfusiones sanguíneas de esta interferencia con análisis serológicos.

Modificar el artículo 1, y revocar el Artículo 2 de la Resolución 2021009159 de 18 de Marzo de 2021, en el sentido de aprobar puntuablemente dentro del Artículo 1 la Modificación del Registro Sanitario para el producto DARZALEX 20 mg/ml, incluyendo la indicación “En combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos”, y Revocar el Articulo 2, en el sentido de aprobar el Inserto e información para prescribir versión del 14 de noviembre de 2019. De esta manera, las indicaciones aprobadas deberían ser las siguientes: DARZALEX está indicado:

En combinación con bortezomib, talidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.
En combinación con lenalidomida y dexametasona o con bortezomib, melfalán y prednisona para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple recientemente diagnosticado que no son aptos para trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.
En monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y que hayan presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora remite al interesado al Acta 14 de SEMNNIMB de 2021 Numeral 3.4.2.3.

3.4.2.2 CYRAMZA®

Expediente: 20111011 Radicado: 20191247886 / 20201132526 / 20201146371 / 20211067234 Fecha: 09/04/2021 Interesado: Eli Lilly Interamerica Inc.

Composición: Cada mL de solución contiene Ramucirumab 10 mg

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Cáncer gástrico Cyramza, en combinación con paclitaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado o metastásico o con adenocarcinoma de la unión gastroesofágica avanzado o metastásico, con progresión de la enfermedad posterior a la quimioterapia con fluoropirimidina o platino con un Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado funcional (EF) de 0 o 1.

Carcinoma hepatocelular Cyramza como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) que tienen una alfa fetoproteína (AFP) de ≥400 ng / ml, después de terapia previa con sorafenib.

Contraindicaciones: (Del Registro)

El uso del producto está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Nuevas precauciones y advertencias

Hemorragia Cyramza aumentó el riesgo de hemorragia y hemorragia gastrointestinal, incluidos eventos hemorrágicos graves y a veces fatales. En el estudio 1, la incidencia de sangrado grave fue del 3,4% para Cyramza y del 2,6% para placebo. En el estudio 2, la incidencia de sangrado grave fue del 4,3% para Cyramza más paclitaxel y del 2,4% para placebo más paclitaxel.

En los estudios 1 y 2 no se incorporaron pacientes con cáncer gástrico que recibían antiinflamatorios no esteroideos (AINES); por lo tanto, se desconoce el riesgo de hemorragia gástrica en los pacientes con tumores gástricos tratados con Cyramza que reciben AINES.

En el estudio 3, la incidencia de sangrado grave fue del 2,4% para Cyramza más docetaxel y del 2,3% para placebo más docetaxel. Pacientes con cáncer pulmonar de células nopequeñas que recibían anticoagulación terapéutica o tratamiento crónico con AINES u otro tratamiento crónico con antiagregantes plaquetarios que no fueran aspirina una vez al día o con evidencia radiográfica de gran vía aérea o invasión de vasos sanguíneos, o cavitación intratumoral, fueron excluidos del estudio 3; por lo tanto, se desconoce el riesgo de hemorragia pulmonar en estos grupos de pacientes.

En el estudio 4, la incidencia de sangrado grave fue del 2,5% para Cyramza más FOLFIRI y del 1,7% para placebo más FOLFIRI.

Interrumpir en forma permanente Cyramza en pacientes que experimenten sangrado grave.

Eventos tromboembólicos arteriales

Se observaron eventos tromboembólicos arteriales (ETAS) serios, a veces fatales, entre ellos infarto de miocardio, paro cardíaco, accidente cerebrovascular, e isquemia cerebral en los estudios clínicos que incluyeron el 1,7% de 236 pacientes que recibieron Cyramza como monoterapia por cáncer gástrico en el estudio 1. Se deberá interrumpir en forma permanente la administración de Cyramza en pacientes que experimenten un ETA grave.

Hipertensión Se observó un aumento de la incidencia de hipertensión grave en pacientes que recibían Cyramza. En el estudio 1 la incidencia fue del 8% en pacientes que recibieron Cyramza como monoterapia en comparación con el 3% para placebo ya para las poblaciones combinadas en REACH-2 y REACH (AFP ≥400 ng / ml), la incidencia fue del 13% para Cyramza como monoterapia en comparación con el 4% para placebo. La incidencia fue del 15% en pacientes que recibieron Cyramza más paclitaxel en comparación con el 3% para placebo más paclitaxel; en los pacientes que recibieron Cyramza más docetaxel la incidencia fue del 6% en comparación con el 2% de placebo más docetaxel; y en los pacientes que recibieron Cyramza más FOLFIRI laincidencia fue del 11% en comparación con el 3% para placebo más FOLFIRI.

Se deberá controlar la hipertensión antes de iniciar el tratamiento con Cyramza. Se deberá controlar la presión arterial cada dos semanas o con más frecuencia, según se indique durante el tratamiento.

Suspender temporalmente la administración de Cyramza en caso de hipertensión grave hasta que esté médicamente controlada. Interrumpir en forma permanente Cyramza en el caso de hipertensión médicamente significativa que no pueda ser controlada con tratamiento antihipertensivo o en pacientes con crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

Reacciones relacionadas a la perfusión

Antes de la institución de las recomendaciones de pre medicación en los estudios clínicos de Cyramza, se observaron RRPS en 6 de 37 pacientes (16%), que incluyeron dos eventos graves. La mayoría de las RRPS en los estudios ocurrieron durante o después de la primera o segunda perfusión de Cyramza. Los síntomas de RRPS incluyeron escalofríos intensos/temblores, dolor/contracturas de espalda, dolor y/u opresión en el pecho, escalofríos, enrojecimiento, disnea, sibilancia, hipoxia, y parestesia. En los casos graves, los síntomas incluyeron broncoespasmo, taquicardia supraventricular, e hipotensión.

Controlar a los pacientes durante la perfusión para determinar signos y síntomas de RRPS en un ámbito que cuente con equipo de reanimación. Interrumpir de inmediato y en forma permanente Cyramza en el caso de RRPS de grado 3 o 4.

Perforaciones gastrointestinales

Cyramza es un tratamiento antiangiogénico que puede aumentar el riesgo de perforación gastrointestinal, un evento potencialmente fatal. En el estudio 1, 2 de 236 pacientes (0,8%) quienes recibieron Cyramza como monoterapia tuvieron perforaciones gastrointestinales.

En el estudio 2, la incidencia de perforación gastrointestinal también aumentó en pacientes que recibieron Cyramza más paclitaxel (1,2%) en comparación con pacientes que recibieron placebo más paclitaxel (0,3%). En el estudio 3 la incidencia de perforación gastrointestinal fue del 1% para Cyramza más docetaxel y 0,3% para placebo más docetaxel. En el estudio 4, la incidencia de perforación gastrointestinal fue del 1,7% para Cyramza más FOLFIRI y 0,6% para placebo más FOLFIRI. Interrumpir en forma permanente la administración de Cyramza en pacientes que presenten perforación gastrointestinal.

Deterioro de la cicatrización de heridas

El deterioro de la cicatrización de heridas puede producirse con anticuerpos que inhiben la vía de VEGF. No se ha estudiado Cyramza en pacientes con heridas serias o que no cicatrizan. Cyramza, un tratamiento antiangiogénico, tiene el potencial de afectar adversamente la cicatrización de heridas. Interrumpir el tratamiento con Cyramza en pacientes con deterioro de la cicatrización de heridas.

Suspender la administración de Cyramza antes de la cirugía. Reanudar después de la intervención quirúrgica de acuerdo con el criterio médico para una adecuada cicatrización de la herida. Si el paciente presenta complicaciones de la cicatrización de heridas durante el tratamiento, interrumpir la administración de Cyramza hasta que la herida cicatrice por completo.

Deterioro hepático

Se informó deterioro clínico, manifestado por aparición o agravamiento de encefalopatía, ascitis, o síndrome hepatorrenal en pacientes con cirrosis Child-Pugh B o c que recibían Cyramza como monoterapia. Se debe utilizar Cyramza en pacientes con cirrosis Child-Pugh B o C sólo si se considera que los beneficios potenciales del tratamiento superan los riesgos de deterioro clínico.

Según datos combinados de seguridad de REACH-2 y REACH, pacientes con CHC con cirrosis Child-Pugh a, la encefalopatía hepáctica fue mayor en los pacientes que recibieron Cyramza (4.7%) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (0.9%)

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

Se ha informado síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) con una tasa <0,1% en los estudios clínicos de Cyramza. Se deberá confirmar el diagnóstico de SLPR mediante resonancia magnética nuclear (RMN) e interrumpir la administración de Cyramza en pacientes que desarrollen síntomas de SLPR. Los síntomas pueden resolverse o mejorar en días, aunque algunos pacientes con SLPR pueden tener secuelas neurológicas permanentes o fallecer.

Proteinuria incluyendo síndrome nefrótico

En el estudio 4, la proteinuria grave ocurrió con más frecuencia en los pacientes tratados con Cyramza más FOLFIRI en comparación con pacientes que recibieron placebo más FOLFIRI. Se reportó proteinuria grave en el 3% de los pacientes tratados con Cyramza más FOLFIRI (incluyendo 3 casos [0,6%] de síndrome nefrótico), en comparación con el 0,2% de los pacientes tratados con placebo más FOLFIRI.

Monitorear la proteinuria con tira reactiva de orina y/o la relación de proteína creatinina urinaria para el desarrollo de un empeoramiento de la proteinuria durante el tratamiento con Cyramza.

Suspender Cyramza para niveles de proteína urinaria de 2 o más gramos en 24 horas.

Reiniciar Cyramza a una dosis reducida una vez que el nivel de proteína urinaria retorne a menos de 2 gramos en 24 horas. Interrumpir en forma permanente Cyramza para niveles de proteína urinaria mayores de 3 gramos en 24 horas o con el establecimiento de síndrome nefrótico.

Disfunción tiroidea

Monitorear la función tiroidea durante el tratamiento con Cyramza. En el estudio 4, la incidencia de hipotiroidismo reportado como un evento adverso fue de 2,6% en los pacientes tratados con Cyramza más FOLFIRI y de 0,9% en los pacientes tratados con placebo más FOLFIRI.

Toxicidad embriofetal

Sobre la base de su mecanismo de acción, Cyramza puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Los modelos en animales relacionan la angiogénesis, el VEGF y el receptor 2 del VEGF (VEGFR2) con aspectos esenciales de la reproducción femenina, el desarrollo embriofetal y el desarrollo posnatal. Aconsejar a las mujeres embarazadas acerca del potencial riesgo para el feto. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo a utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Cyramza y durante al menos 3 meses después de la última dosis de Cyramza.

Uso en poblaciones especíales

Embarazo

Resumen de riesgos Sobre la base de su mecanismo de acción, Cyramza puede causar daño fetal. Los modelos en animales relacionan la angiogénesis, el VEGF y el receptor 2 del VEGF (VEGFR2) con aspectos esenciales de la reproducción femenina, el desarrollo embriofetal, y el desarrollo posnatal. No hay datos disponibles acerca del uso de Cyramza en mujeres embarazadas para informar los riesgos asociados al medicamento. No se han realizado estudios en animales para evaluar el efecto de ramucirumab sobre la reproducción y el desarrollo fetal.

Los antecedentes de riesgo de las principales anomalías congénitas y aborto involuntario para la población indicada son desconocidos. En la población general de los estados unidos el antecedente de riesgo estimado de las principales anomalías congénitas y aborto involuntario en los embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4% y 15-20% respectivamente. Informar a las mujeres embarazadas acerca del potencial riesgo para el feto.

Datos

Datos en animales

No se han realizado estudios en animales para evaluar específicamente el efecto del ramucirumab sobre la reproducción y el desarrollo fetal. En ratones, la pérdida del gen del VEGFR2 causó muerte embriofetal y estos fetos carecían de vasos sanguíneos e islotes sanguíneos organizados en el saco vitelino. En otros modelos, la señalización del VEGFR2 estuvo asociada con desarrollo y mantenimiento de la función vascular endometrial y placentaria, implantación exitosa de blastocitos, diferenciación vascular materna y fetoplacentaria, y desarrollo durante los primeros meses del embarazo en roedores y primates no humanos. La interrupción de la señalización del VEGF también ha estado asociada con anomalías del desarrollo que incluyen desarrollo insuficiente de la región craneana, de las patas delanteras, del prosencéfalo, del corazón, y de los vasos sanguíneos.

Lactancia

Resumen de riesgos

No hay información sobre la presencia de ramucirumab en la leche materna, los efectos en el lactante amamantado con leche materna o los efectos en la producción de leche. La IgG humana está presente en la leche materna, pero los datos publicados indican que los anticuerpos de la leche materna no ingresan a la circulación del neonato ni del lactante en cantidades sustanciales. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas serias del ramucirumab en los lactantes, aconsejar a las mujeres que no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con Cyramza.

Mujeres y hombres con potencial reproductivo

Anticoncepción

Mujeres

Sobre la base de su mecanismo de acción, Cyramza puede causar daño fetal. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo a utilizar anticonceptivos eficaces mientras reciben Cyramza y durante al menos 3 meses después de la última dosis de Cyramza.

Infertilidad

Mujeres

Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que sobre la base de los datos animales Cyramza puede deteriorar la fertilidad.

Uso en niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Cyramza en niños menores de 18 años. En estudios en animales, se identificaron efectos sobre las placas de crecimiento epifisario. En monos cynomolgus, la anatomía patológica reveló efectos adversos sobre la placa de crecimiento epifisario (engrosamiento y osteocondropatía) con todas las dosis evaluadas (5-50 mg/kg). La exposición a la dosis mínima semanal de ramucirumab evaluada en monos cynomolgus fue 0,2 veces la exposición en humanos a la dosis recomendada de ramucirumab como monoterapia.

Uso en ancianos

De los 563 pacientes tratados con Cyramza en dos estudios clínicos aleatorios de cáncer gástrico, el 36% tenía 65 años y más, mientras que el 7% tenía 75 años y más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o la eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes.

De los 1253 pacientes en el estudio 3, 455 (36%) tenían 65 años y más y 84 (7%) tenían 75 años y más. De los 627 pacientes que recibieron Cyramza más docetaxel en el estudio 3, 237 (38%) tenían 65 años y más, mientras que 45 (7%) tenían 75 años y más. En un análisis exploratorio de los subgrupos del estudio 3, el hazard ratio de supervivencia global en los pacientes con menos de 65 años de edad, fue 0,74 (IC del 95%: 0,62; 0,87) y en los pacientes con 65 años o más fue 1,10 (IC del 95%: 0,89; 1,36)

De los 529 pacientes que recibieron Cyramza más FOLFIRI en el estudio 4, 209 (40%) tenían 65 años y más, mientras que 51 (10%) tenían 75 años y más. En general, no se observaron diferencias en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes

De los 316 pacientes que recibieron Cyramza en REACH-2 y REACH (pacientes con AFP ≥400 ng / ml), el 46% tenía 65 años o más, mientras que el 16% tenía 75 años o más. En general, no se observaron diferencias en la seguridad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes. De los 197 pacientes tratados con Cyramza en REACH-2, el 48% tenía 65 años o más, mientras que el 19% tenía 75 años y más. En general, no se observaron diferencias en la eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes.

Insuficiencia renal

No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal sobre la base del análisis farmacocinético poblacional.

Insuficiencia hepática

No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total dentro del límite superior de lo normal [LSN] y aspartato aminotransferasa [AST] > LSN o bilirrubina total >1,0-1,5 veces el LSN y cualquiera AST) o moderada (bilirrubina total >1,5-3,0 veces lsn y cualquiera AST) sobre la base del análisis farmacocinético poblacional. Se informó deterioro clínico en pacientes con cirrosis Child- Pugh B o C que recibieron Cyramza como monoterapia.

Revocar el Artículo Segundo de la Resolución No. 2021009934 del 24 de marzo de 2021 que niega la modificación de indicaciones, dosificación / grupo etario, Inserto e IPP versión CDSO5JUN19 PTC v1.0 (04Dic19)
Como consecuencia de lo anterior, aprobar la modificación de indicaciones, dosificación / grupo etario, Inserto e IPP versión CDSO5JUN19 PTC v1.0 (04Dic19).

CONCEPTO:

Revisado el recurso de reposición allegado por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora no encuentra argumentos que controviertan el concepto emitido. La Sala insiste en que no se ha despejado la incertidumbre sobre la falta de correlación entre los desenlaces de supervivencia libre de progresión y sobrevida global en la indicación solicitada, considerando además el perfil de toxicicidad del producto de la referencia, por lo que considera necesario esperar a conocer resultados maduros del estudio en curso (RELAY). Por lo tanto, la Sala ratifica el concepto emitido en el Acta No. 21 de 2020 SEMNNIMB numeral 3.4.2.6 en el sentido de recomendar la negación de modificación de indicaciones, dosificación / grupo etario, Inserto e IPP solicitados.

3.4.2.3 PROLIA®

Expediente: 20028103 Radicado: 20201141351 / 20211077821 Fecha: 22/04/2021 Interesado: Amgen Biotecnológica S.A.S

Composición: Cada mL contiene 60 mg de Denosumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Osteoporosis postmenopáusica:

Prolia® está indicado en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con alto riesgo de fractura. En mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, Prolia® incrementa la densidad mineral ósea (DMO) y reduce la incidencia de fracturas de cadera, vertebrales y no vertebrales.

Pérdida ósea en pacientes sometidos a terapia antineoplásica con ablación hormonal:

Prolia® está indicado en el tratamiento de la pérdida ósea en pacientes sometidos a terapia con ablación hormonal para cáncer prostático o mamario no metastásico.

Osteoporosis en hombres:

Prolia® está indicado en el tratamiento de la osteoporosis en hombres.

Contraindicaciones:

Contraindicaciones: hipocalcemia. Hipersensibilidad clínicamente significante a denosumab o cualquiera de los componentes de Prolia®. Embarazo y lactancia.

Advertencias y precauciones:

Es importante que se instituya una ingesta adecuada de calcio y vitamina d en todos los pacientes bajo tratamiento con Prolia.

Se debe corregir la hipocalcemia a través de una ingesta adecuada de calcio y vitamina d antes de iniciar la terapia. En pacientes con predisposición a presentar hipocalcemia, se recomienda instituir una vigilancia de los niveles de calcio durante el tratamiento, especialmente durante las primeras semanas del inicio del tratamiento (véase reacciones adversas).

Los pacientes bajo tratamiento con Prolia podrían desarrollar infecciones cutáneas (predominantemente celulitis) que conduzcan a hospitalización. Estos eventos fueron reportados más frecuentemente en el grupo tratado con denosumab (0,4%) que en el grupo tratado con placebo (0,1%) (véase reacciones adversas). La incidencia general de las infecciones cutáneas fue similar entre los grupos tratados con placebo y denosumab. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica oportuna si desarrollan signos o síntomas de celulitis.

Fueron reportados casos de osteonecrosis mandibular (ONM) predominantemente en pacientes con cáncer avanzado recibiendo 120 mg cada 4 semanas. ONM fue reportada raramente en pacientes con osteoporosis recibiendo 60 mg cada 6 meses (véase reacciones adversas).

En los estudios clínicos, la higiene oral deficiente y los procedimientos dentales invasivos (p. Ej. Extracción de piezas dentales) fueron factores de riesgo para onm en pacientes recibiendo Prolia. El riesgo de ONM puede incrementar con la duración de la exposición a prolia.

Es importante evaluar los factores de riesgo para ONM en los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Si se identifican factores de riesgo, se recomienda un apropiado examen dental preventivo antes del tratamiento con Prolia. Debe mantenerse una buena práctica de higiene durante el tratamiento con Prolia. Evite procedimientos dentales invasivos durante el tratamiento con Prolia. En aquellos pacientes en quienes no se puedan evitar procedimientos dentales invasivos, el plan de manejo basado en la evaluación individual riesgo/beneficio debe ser el criterio clínico seguido por el médico tratante.

A los pacientes en quienes se sospeche tengan o desarrollen ONM mientras están bajo tratamiento con Prolia deben recibir atención por un odontólogo o un cirujano dental. En aquellos pacientes quienes desarrollen o ONM durante el tratamiento con Prolia, debe considerarse una interrupción temporal del tratamiento, tomando en consideración la evaluación individual riesgo/beneficio hasta que la condición se resuelva.

Prolia contiene el mismo principio activo (denosumab) de Xgeva®. Los pacientes recibiendo Prolia no deben recibir Xgeva.

Se ha reportado osteonecrosis del conducto auditivo externo con denosumab. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores de riesgo localizados, tales como infección o trauma.

Debe considerarse la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben denosumab, quienes presenten síntomas en el oído incluyendo infecciones crónicas del oído.

Se han reportado fracturas femorales atípicas en pacientes recibiendo Prolia. Las fracturas femorales atípicas pueden ocurrir con traumatismo mínimo o sin traumatismo en las regiones subtrocantérica y de la diáfisis del fémur y puede ser bilateral. Los hallazgos radiográficos específicos caracterizan estos eventos. También se han reportado fracturas femorales atípicas en pacientes con ciertas condiciones comórbidas (p.ej., deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia), y con el uso de ciertos fármacos (p.ej., bisfosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones).

Estos eventos también han ocurrido sin terapia antirresortiva. Durante el tratamiento con Prolia, se debe recomendar a los pacientes que reporten cualquier dolor nuevo o inusual en muslos, caderas o ingle. A los pacientes que presenten dichos síntomas se les debe evaluar si presentan alguna fractura femoral incompleta, y también se les debe examinar el fémur contralateral.

Después de interrumpir el tratamiento con Prolia pueden presentarse fracturas vertebrales múltiples (FVM), especialmente en pacientes con antecedentes de fractura vertebral.

Se debe recomendar a los pacientes no interrumpir la terapia con Prolia sin asesoría médica. Antes de interrumpir el tratamiento con Prolia debe evaluarse el riesgo/beneficio para cada paciente.

Si el tratamiento con Prolia se interrumpe, deberá considerarse la transición a una terapia antirresortiva alternativa.

Revocar parcialmente el Artículo 1 de la Resolución No. 2021011627 del 8 de abril de 2021 mediante la cual se aprobó la modificación de indicaciones, precauciones o advertencias, reacciones adversas e Inserto/ Información para Prescribir-IPP versión 4, de julio de 2020 y en su lugar el interesado solicita que se emita un Auto de requerimiento por medio del cual se le informe al interesado la indicación que la Comisión Revisora considera que se debe aprobar, para que éste tenga la oportunidad procesal de defender la redacción de la indicación inicialmente propuesta.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la Sala acepta la argumentación allegada por el interesado en relación con el ajuste de texto de la indicación de la siguiente manera “Prolia (Denosumab) está indicado como tratamiento alternativo de la osteoporosis asociada a la terapia sistémica con glucocorticoides en pacientes adultos con mayor riesgo de fractura”

3.4.2.4. LEMTRADA®

Expediente: 20067976 Radicado: 20201037112 / 20201040058 / 20211118804 Fecha: 18/06/2021 Interesado: Sanofi Aventis de Colombia S.A.

Composición: Cada vial contiene 12mg de Alemtuzumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Lemtrada® (Alemtuzumab) está indicado para el tratamiento alternativo de pacientes adultos con esclerosis múltiple recidivante remitente (RR) con enfermedad activa definida por características clínicas o por imágenes de diagnóstico

Contraindicaciones: (Del Registro)

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Nuevas contraindicaciones:

Lemtrada está contraindicado:

en pacientes con hipersensibilidad conocida de tipo 1 o reacciones anafilácticas al principio activo o a cualquiera de los excipientes;
en pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH).

Nuevas advertencias y precauciones

Antes del tratamiento, el paciente deberá recibir información educativa e informarse de los riesgos y los beneficios, así como de la necesidad de comprometerse a seguir desde el inicio del tratamiento hasta los 48 meses después de la última administración del segundo ciclo de lemtrada. Si un ciclo adicional es administrado, continuar e/ seguimiento de seguridad hasta 48 meses después de la última infusión. Se deberá recordar al paciente el permanecer vigilante para los síntomas que puede experimentar y buscar ayuda médica inmediata si lo requiere.

Autoinmunidad Ei tratamiento con lemtrada puede provocar la formación de autoanticuerpos y aumentar el riesgo de afecciones autoinmunes, entre ellas púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI), trastornos de la tiroides o, raramente, nefropatías (p. Ej., la enfermedad de la membrana basal antiglomerular) y hepatitis autoinmune (HAI).

Púrpura trombocitopénica inmunitaria Se han observado eventos graves de PTI en 12 (1%) de pacientes tratados con lemtrada, en ensayos clínicos controlados sobre esclerosis múltiple (correspondiente a una tasa anualizada de 0.0047 eventos/paciente/año).

En un ensayo clínico controlado en pacientes con esclerosis múltiple (EM), un paciente desarrolló PTI que no fue reconocido antes de la implementación de los requisitos mensuales de monitorización de la sangre y murió de hemorragia intracerebral. Se han observado 12 episodios graves adicionales de PTI a través de una mediana de 6,1 años (máximo 12 años) de seguimiento (tasa acumulada anual de 0,0028 eventos/ paciente/ año).

Ei inicio de la PTI se produjo, en general, entre 14 y 36 meses después de la primera exposición a lemtrada. Se deben obtener recuentos sanguíneos completos (complete blood counts, CBC) con diferencial, antes del inicio del tratamiento, y a intervalos mensuales a partir de entonces, hasta 48 meses después de la última infusión. Si se sospecha PTI, se debe obtener un CBC en forma inmediata. Si se confirma el inicio de PTI, debe iniciarse la intervención médica que corresponda, incluida la derivación a un especialista. Los datos de ensayos clínicos sobre em han mostrado que el cumplimiento de los requisitos de monitoreo de sangre y la educación relacionada con los signos y síntomas de PTI, han llevado a la detección y al tratamiento precoz de PTI, y la mayoría de los casos responden a la terapia médica de primera línea. Se desconoce el riesgo potencial asociado con reiniciar el tratamiento con lemtrada después de la aparición de PTI.

Nefropatías Se han observado nefropatías, incluida la enfermedad de la membrana basal antiglomerular (anti gbm) en 6 (0.04%) de los pacientes en ensayos clínicos sobre em a lo largo de una mediana de 6,1 años (máximo 12 años) de seguimiento y, por lo general, ocurrieron dentro de los 39 meses después de la última administración de lemtrada. En los ensayos clínicos, se han observado 2 casos de enfermedad anti gbm. Ambos casos fueron graves y se identificaron en forma precoz mediante el monitoreo clínico y de laboratorio, y tuvieron un resultado positivo después del tratamiento. Las manifestaciones clínicas de nefropatía pueden incluir elevación de creatinina sérica, hematuria y/o proteinuria. Aunque no se observó en ensayos clínicos, la hemorragia alveolar que se manifiesta como hemoptisis puede presentarse como un componente de la enfermedad anti gbm. Los niveles de creatinina sérica y el uroanálisis deben obtenerse antes del inicio del tratamiento y, a partir de entonces, en intervalos mensuales hasta 48 meses después de la última infusión. La observación de los cambios clínicamente significativos desde el inicio en la creatinina sérica, la hematuria inexplicable y/o la proteinuria, debe indicar la necesidad de una mayor evaluación de las nefropatías, incluida la derivación a un especialista. La detección y el tratamiento precoz de las nefropatías pueden disminuir el riesgo de resultados deficientes.

Se desconoce el riesgo potencial asociado con el reinicio del tratamiento con lemtrada después de la aparición de las nefropatías.

Trastornos tiroideos Se han observado desórdenes endocrinos tiroideos que incluyen desórdenes autoinmunes de la tiroides en 36,8 % de los pacientes tratados con 12 mg de lemtrada en ensayos clínicos de em a lo largo de una mediana de 6.1 años (máximo 12 años) de seguimiento después de la primera exposición a lemtrada. Los trastornos autoinmunes de la tiroides observados incluyeron hipertiroidismo o hipotiroidismo. La mayoría de los eventos fueron de gravedad leve a moderada. Ocurrieron eventos endocrinos graves en 4.4% de los pacientes, mientras que se observó enfermedad de Basedow (también conocida como enfermedad de graves), hipertiroidismo, hipotiroidismo, tiroiditis autoinmune, y bocio en más de 1 paciente. La mayoría de los eventos tiroideos se trataron con terapia médica convencional. Sin embargo, algunos pacientes requirieron intervención quirúrgica. En los ensayos clínicos, se permitió que los pacientes que habían desarrollado acontecimientos tiroideos volvieran a recibir tratamiento con lemtrada. Aproximadamente el 5% de los pacientes de la población estudiada desarrollaron un evento adverso tiroideo durante el año de seguimiento al inicio del tratamiento de alemtuzumab y volvieron a recibir el tratamiento.

La mayoría de estos pacientes que volvieron a recibir el tratamiento no experimentaron un empeoramiento de la intensidad de los trastornos tiroideos. Deben obtenerse pruebas de función tiroidea (TFT), tales como niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), antes del inicio del tratamiento y cada 3 meses en adelante, hasta 48 meses después de la última infusión. La enfermedad de la tiroides conlleva riesgos especiales en las mujeres que están embarazadas.

Citopenias Con poca frecuencia se han informado sospechas de citopenias autoinmunes, tales como neutropenia, anemia hemolítica y pancitopenia en pacientes que participan en ensayos clínicos sobre em. Los resultados del CBC deben usarse para monitorear las citopenias. Si se confirma una citopenia, debe iniciarse de inmediato la intervención médica que corresponda, incluida la derivación a un especialista.

Hepatitis autoinmune (HAI) Se ha reportado hepatitis autoinmune con daño hepático clínicamente significativo, incluyendo falla hepática aguda que ha requerido trasplante, en pacientes tratados con lemtrada durante la etapa post-comercialización. Si un paciente desarrolla signos clínicos que incluyen elevaciones inexplicables de la enzima hepática o síntomas que sugieren disfunción hepática (por ejemplo: náusea inexplicable, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, ictericia y/o orina oscura), mida prontamente las transaminasas séricas y la bilirrubina total e interrumpa o descontinúe el tratamiento con lemtrada según sea apropiado.

Reacciones asociadas a la infusión En los ensayos clínicos, se definieron las reacciones asociadas a la infusión (RAI) como cualquier evento adverso que ocurre durante o dentro de las 24 horas de realizada la infusión de lemtrada. La mayoría de los pacientes tratados con lemtrada en ensayos clínicos sobre em experimentaron RAI de leves a moderadas durante y/o hasta 24 horas después de la administración de 12 mg de lemtrada. La incidencia de rai fue mayor en el ciclo 1 que en los ciclos posteriores. A través de todo el seguimiento disponible, incluidos los pacientes que recibieron ciclos de tratamiento adicionales, los RAI más comunes incluyeron dolor de cabeza, sarpullido, pirexia, náuseas, urticaria, prurito, insomnio, escalofríos, rubefacción, fatiga, disnea, disgeusia, malestar en el pecho, sarpullido generalizado, taquicardia, bradicardia, dispepsia, mareos, y dolor. En el 3 % de los pacientes presentaron reacciones graves, incluidos casos de pirexia, urticaria, taquicardia fibrilación auricular, náuseas, malestar en el pecho e hipotensión. Además, se ha informado anafilaxia raramente. Se han notificado casos de hemorragia alveolar pulmonar e isquemia miocárdica transitoria con inicio a las 48 horas de la infusión de lemtrada.

Se recomienda que los pacientes sean medicados previamente con corticosteroides, inmediatamente antes del inicio de la infusión de lemtrada durante los 3 primeros días de cualquier ciclo de tratamiento para mitigar los efectos de las reacciones a la infusión. En ensayos clínicos, los pacientes fueron tratados previamente con 1.000 mg de metilprednisolona, durante los primeros 3 días de cada ciclo de tratamiento con lemtrada.

También podría considerarse el tratamiento previo con antihistamínicos y/o antipiréticos, antes de la administración de lemtrada.

La mayoría de los pacientes en estudios clínicos controlados recibieron antihistamínicos y/o antipiréticos, antes de al menos 1 infusión de lemtrada. Los pacientes pueden presentar RAI a pesar del tratamiento previo. Se recomienda observar si aparecen reacciones asociadas a la infusión durante 2 horas después de cada infusión de lemtrada. Los médicos deben alertar a los pacientes sobre la posibilidad de aparición de una reacción asociada a la infusión dentro de las 48 horas posteriores a la infusión. Los médicos deben conocer el historial cardíaco del paciente ya que las reacciones asociadas a la infusión pueden incluir síntomas cardíacos como taquicardia. Monitoree los signos vitales antes de la infusión y periódicamente durante la infusión. Si se presenta una RAI, se debe proporcionar el tratamiento sintomático correspondiente, según sea necesario. Si la infusión no es bien tolerada, se puede extender la duración de la infusión. Si se producen reacciones graves a la infusión, se debe considerar la interrupción inmediata de la infusión IV. Se debe disponer de recursos para el manejo de las reacciones graves o de anafilaxia.

Infecciones Se produjeron infecciones en el 71 % de los pacientes tratados con 12 mg de lemtrada, en comparación con el 53 % de los pacientes tratados con rebif ® (interferón beta-1ª [IFNB- LA]) en ensayos clínicos controlados sobre em, con duraciones de hasta 2 años y fueron de gravedad predominantemente leve a moderada. Las infecciones que se produjeron más a menudo en pacientes tratados con lemtrada que en pacientes tratados con IFNB-1ª incluyeron: nasofaringitis, infección de las vías urinarias, infección de las vías respiratorias superiores, sinusitis, herpes bucal, influenza y bronquitis. En ensayos clínicos controlados sobre em, se observaron infecciones graves en el 2,7 % de los pacientes tratados con lemtrada, en comparación con el 1,0 % de los pacientes tratados con IFNB-1ª. Las infecciones graves en el grupo con lemtrada incluyeron: apendicitis, gastroenteritis, neumonía, herpes zóster e infección de los dientes. Las infecciones generalmente fueron de duración normal y se resolvieron después del tratamiento médico convencional. la tasa anual acumulada de infecciones fue de 0,99 a través de una mediana de 6,1 años (máximo 12 años) de seguimiento de la primera exposición a lemtrada, en comparación con 1,27 en ensayos clínicos controlados. infecciones graves del virus de la varicela zóster, incluida la reactivación de la varicela primaria y la varicela zóster, se han producido más a menudo en pacientes tratados con 12 mg de lemtrada (0,4 %) en ensayos clínicos, en comparación con IFNB-1ª (0%). También se ha informado infección del virus del papiloma humano (human papiloma virus, HPV) cervical, incluida la displasia cervical, en pacientes tratados con 12 mg de lemtrada (2 %). se recomienda que las pacientes se realicen el examen de detección de hpv en forma anual. Se ha informado tuberculosis en los pacientes tratados con lemtrada e IFNB-1ª en ensayos clínicos controlados. Se ha informado tuberculosis activa y latente en el 0,3 % de los pacientes tratados con lemtrada, con más frecuencia en regiones endémicas. Antes del inicio de lemtrada, se debe realizar el examen de detección de tuberculosis de acuerdo con las pautas locales. se observaron infecciones fúngicas superficiales, especialmente candidiasis oral y vaginal, más comúnmente en pacientes tratados con lemtrada (12 %) que en pacientes tratados con IFNB 1ª (3%) en ensayos clínicos controlados de EM. se ha informado de meningitis por listeria en los pacientes tratados con lemtrada. la duración del riesgo incrementado para meningitis por listeria no es clara, aunque los casos de meningitis por listeria general mente ocurrieron entre el mes 1 de tratamiento con alemtuzumab. a menos que se trate, la infección por listeria puede conducir a una morbilidad o mortalidad significativa. los pacientes deben evitar o cocinar adecuadamente los alimentos que sean fuentes potenciales de Listeria monocytogenes.

Los médicos deben considerar retrasar el inicio de la administración de lemtrada en pacientes con infección activa hasta que la infección esté completamente controlada. Debe iniciarse profilaxis con un agente oral antiherpes a partir del primer día del tratamiento de lemtrada y continuar por un mínimo de 1 mes, después de cada ciclo de tratamiento.

Lemtrada no se ha administrado para el tratamiento de em de forma concomitante con terapias antineoplásicas o inmunosupresoras. Ei uso concomitante de lemtrada con cualquiera de estas terapias puede aumentar el riesgo de inmunosupresión. No hay datos disponibles acerca de la asociación de lemtrada con la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de hepatitis C (VHC), ya que los pacientes con signos de infecciones activas o crónicas fueron excluidos de los ensayos clínicos. Debe considerarse la realización de exámenes de detección en pacientes con alto riesgo de infección de vhb y/o vhc antes del inicio de lemtrada, y se debe ejercer precaución al recetar lemtrada a pacientes identificados como portadores de VHB y/o VHC, ya que estos pacientes pueden tener riesgo de daño hepático irreversible relacionado con la reactivación potencial del virus como consecuencia de sus estados preexistentes.

Se han notificado infecciones por citomegalovirus en pacientes tratados con lemtrada y corticosteroides de manera concomitante. La mayoría de los casos ocurrieron dentro de los 2 meses de la administración de alemtuzumab. En pacientes sintomáticos, se debe realizar una evaluación clínica de la infección por CMV durante y por lo menos dos meses después de cada ciclo de tratamiento con lemtrada.

Neumonitis Se ha notificado neumonitis en pacientes tratados con lemtrada. La mayoría de los casos ocurrieron en el primer mes después del tratamiento con lemtrada. Se debe aconsejar a los pacientes que reporten síntomas de neumonitis, que pueden incluir dificultad para respirar, tos, sibilancias, dolor torácico u opresión y hemoptisis.

Accidente cerebrovascular y disección arterial cervicocefálica Accidente cerebrovascular: en la experiencia post-comercialización, se han notificado accidentes cerebrovasculares graves y potencialmente mortales (incluyendo accidentes cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos), en algunos casos incluso dentro de los 3 días de la administración de lemtrada.

Disección arterial cervicocefálica: en la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de disección arterial cervicocefálica (por ejemplo, vertebral, carótida) dentro de los 3 días posteriores a la administración de lemtrada.

Informe a los pacientes sobre los síntomas de apoplejía y disección arterial cervicocefálica (por ejemplo, carótida, vertebral). Indique a los pacientes que busquen atención médica inmediata si se presentan síntomas de apoplejía o disección arterial cervicocefálica.

Colecistitis aguda acalculosa Lemtrada puede aumentar el riesgo de colecistitis aguda grave. En estudios clínicos controlados, el 0,2% de los pacientes con em tratados con lemtrada desarrollaron colecistitis aguda en comparación con el 0% de los pacientes tratados con interferón beta- 1a. Durante el uso posterior a la comercialización, se han notificado casos adicionales de colecistitis acalculosa aguda en pacientes tratados con lemtrada. El tiempo hasta el inicio de los síntomas varió de menos de 24 horas a 2 meses después de la infusión de lemtrada.

La mayoría de los pacientes fueron tratados de manera conservadora con antibióticos y se recuperaron sin intervención quirúrgica, mientras que otros se sometieron a colecistectomía.

Los síntomas de la colecistitis aguda acalculosa incluyen dolor abdominal, sensibilidad abdominal, fiebre, náuseas y vómitos. La colecistitis aguda acalculosa es una afección que puede asociarse con altas tasas de morbilidad y mortalidad si no se diagnostica y trata de manera temprana. Si se sospecha una colecistitis aguda acalculosa, evalúe y trate de inmediato.

Anticoncepción Se observó transferencia a la placenta y actividad farmacológica de lemtrada en ratones durante la gestación y después del parto. Las mujeres fértiles deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento, y durante 4 meses después del ciclo de tratamiento con lemtrada.

Vacunas Se recomienda que los pacientes hayan completado los requisitos de vacunación locales, al menos 6 semanas antes del tratamiento con lemtrada. No se ha estudiado la capacidad de generar una respuesta inmune a cualquier vacuna después del tratamiento con lemtrada.

No se ha estudiado formalmente la seguridad de la inmunización con virus vivos después de un ciclo de tratamiento con lemtrada en ensayos clínicos controlados sobre em y no se deben administrar estas vacunas a pacientes con em que han recibido un ciclo de lemtrada recientemente.

Vacunación/prueba del anticuerpo del virus de la varicela zóster Ai igual que con cualquier fármaco inmunomodulador, antes de iniciar un ciclo de tratamiento con lemtrada, se deben realizar análisis a los pacientes sin historial de varicela o sin vacunación contra el virus de la varicela zóster (VVZ) para detectar anticuerpos contra el VVZ. Debe considerarse la vacunación contra el VVZ en pacientes que obtuvieron resultados negativos en el análisis de anticuerpos antes del inicio del tratamiento con lemtrada. Para permitir que se produzca el efecto completo de la vacunación de VVZ, posponga el tratamiento con lemtrada por 6 semanas después de la vacunación.

Pruebas de laboratorio útiles para el control de los pacientes Deben realizarse pruebas de laboratorio a intervalos periódicos durante 48 meses después del último ciclo de tratamiento con lemtrada para controlar la aparición de signos precoces de enfermedad autoinmune: "CBC con diferencial (previa al inicio del tratamiento y a intervalos mensuales a partir de entonces) "niveles de creatinina sérica (antes del inicio de tratamiento y a intervalos mensuales a partir de entonces) "uroanálisis (antes del inicio del tratamiento y a intervalos mensuales a partir de entonces) "prueba de función de la tiroides, como el nivel de tsh (antes del inicio del tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces)

Efectos en la capacidad para conducir y manejar maquinaria pesada No se han realizado estudios sobre los efectos de alemtuzumab en la capacidad para conducir y manejar máquinas.

Embarazo y lactancia Embarazo No existen estudios adecuados y bien controlados acerca del uso de lemtrada en mujeres embarazadas. Lemtrada se debe administrar durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. Se sabe que la IgG humana atraviesa la barrera placentaria; alemtuzumab también puede atravesar la barrera placentaria y, por lo tanto, puede representar un riesgo potencial para el feto. Se desconoce si alemtuzumab puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad reproductiva. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces cuando reciben un ciclo de tratamiento con lemtrada y durante 4 meses después del ciclo de tratamiento.

La enfermedad de tiroides conlleva riesgos especiales en mujeres embarazadas. Si no se recibe un tratamiento para el hipotiroidismo durante el embarazo, existe un mayor riesgo de sufrir un aborto espontáneo y efectos fetales, como retraso mental y enanismo. En las madres con enfermedad de graves, los anticuerpos receptores de las hormonas maternas estimulantes de la tiroides pueden transferirse al feto en desarrollo y pueden provocar la enfermedad de graves neonatal pasajera.

Trabajo de parto y parto Sin especificaciones.

Lactancia Lemtrada se detectó en la leche y las crías lactantes de ratones hembra a quienes se les administraron 10 mg/kg de lemtrada durante 5 días consecutivos después del parto. Se desconoce si lemtrada se excreta en la leche humana. Ya que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra lemtrada a una mujer que está amamantando. Se debe discontinuar el amamantamiento durante cada ciclo de tratamiento con lemtrada y durante 4 meses después de la última infusión de cada ciclo de tratamiento.

Grupos o situaciones especiales Grupos especiales

Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y la eficacia de lemtrada en pacientes pediátricos con em menores de 18 años de edad.

Uso geriátrico Los estudios clínicos de lemtrada no incluyeron cantidades suficientes de sujetos de 65 años de edad y mayores para determinar si su respuesta es diferente a la de sujetos más jóvenes.

Insuficiencia hepática y renal No se ha estudiado lemtrada en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021002617 emitido mediante Acta No. 11 de 2020 numeral 3.4.2.3, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto versión 7 según CCDS V.14 LRC del 5 de noviembre de 2019. Revisión Local: Junio 2021 radicado No. 20211118804
Información para Prescribir versión 7 según CCDS V.14 LRC del 5 de noviembre de 2019. Revisión Local: Junio 2021 radicado No. 20211118804

Nuevas indicaciones:

LEMTRADA (alemtuzumab) está indicado como una terapia modificadora de enfermedad en adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) altamente activa para los siguientes grupos de pacientes: • Pacientes con enfermedad altamente activa a pesar de un tratamiento completo y adecuado con al menos una terapia de modificadora de la enfermedad (DMT) o • Pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente grave de evolución rápida definida por 2 o más recaídas incapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas al gadolinio en la RM (resonancia magnética) cerebral o un aumento significativo en la carga de la lesión T2 en comparación con una resonancia magnética reciente

Nueva dosificación / grupo etario:

El tratamiento con LEMTRADA sólo debe ser iniciado y supervisado por un neurólogo con experiencia en el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple (EM) en un hospital o centro de infusion con fácil acceso a cuidados intensivos. Se debe disponer de los especialistas y los equipos necesarios para el diagnóstico y la gestión puntual de las reacciones adversas, especialmente isquemia, infarto de miocardio, reacciones adversas cerebrovasculares, enfermedades autoinmunes e infecciones.

Debe haber recursos disponibles para tratar los casos de síndrome de liberación de citoquinas, hipersensibilidad y/o reacciones anafilácticas.

La dosis recomendada de Lemtrada es 12 mg/día administrado a través de infusión IV para 2 o más ciclos de tratamiento.

Tratamiento inicial de dos ciclos:  Primer ciclo de tratamiento: 12 mg/día durante 5 días consecutivos (60 mg de dosis total)  Segundo ciclo de tratamiento: 12 mg/día durante 3 días consecutivos (36 mg de dosis total) administrados por 12 meses después del primer ciclo de tratamiento.

Otros ciclos de tratamiento necesarios:  Tercer o 4 ciclo: 12mg/día por tres días consecutivos (dosis total de 36mg) administrados al menos 12 meses después del ciclo de tratamiento previo en pacientes con actividad de la enfermedad esclerosis múltiple diagnosticada por características clínicas o de imagen.

La dosis que no se administren no deben administrase el mismo día que una dosis programada.

Lemtrada debe ser administrado mediante infusión IV, durante un período de aproximadamente 4 horas. Para la administración IV, retire 1,2 ml del vial de Lemtrada e inyéctelo en 100 ml de cloruro de sodio estéril USP/Ph. Eur. al 0,9 % o glucosa/dextrosa al 5 % en agua USP/Ph. Eur. lnvierta suavemente la bolsa para mezclar la solución.

Lemtrada no contiene conservantes antimicrobianos y, por lo tanto, se debe tener precaución de asegurar la esterilidad de la solución preparada. Cada vial está previsto solo para un único uso.

Administre LEMTRADA en un entorno en el que el equipo y el personal estén disponibles para manejar adecuadamente anafilaxia, reacciones graves a la infusión, isquemia miocárdica, infarto de miocardio y reacciones adversas cerebrovasculares.

Medicamentos concomitantes recomendados Los pacientes deberán ser medicados previamente con corticosteroides inmediatamente antes de la administración de Lemtrada, durante los 3 primeros días de cualquier ciclo de tratamiento. En estudios clínicos, los pacientes fueron tratados previamente con 1.000 mg de metilprednisolona, durante los 3 primeros días de cada ciclo de tratamiento con Lemtrada. También podría considerarse el tratamiento previo con antihistamínicos y/o antipiréticos, antes de la administración de Lemtrada.

Debe administrarse tratamiento preventivo oral para la infección por herpes a todos los pacientes que inician el primer día de cada ciclo de tratamiento, y debe continuarse durante un mínimo de 1 mes, después del tratamiento con Lemtrada. En estudios clínicos, se administró a los pacientes 200 mg de aciclovir dos veces por día o su equivalente.

Nuevas contraindicaciones:

Lemtrada está contraindicado:

en pacientes con hipersensibilidad conocida de tipo 1 o reacciones anafilácticas al principio activo o a cualquiera de los excipientes
en pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH)
en pacientes con infección activa grave
en pacientes con hipertensión no controlada
en pacientes con antecedentes de disección arterial de las arterias cervicocefálicas
en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular
en pacientes con antecedentes de angina de pecho o infarto de miocardio
en pacientes con coagulopatía conocida o en tratamiento anticoagulante concomitante

Nuevas precauciones y advertencias:

Antes del tratamiento, e/ paciente deberá recibir información educativa e informarse de los riesgos y los beneficios, así como de la necesidad de comprometerse a seguir desde el inicio del tratamiento hasta los 48 meses después de la última administración del segundo ciclo de Lemtrada. Si un ciclo adicional es administrado, continuar e/ seguimiento de seguridad hasta 48 meses después de la última infusión. Se deberá recordar al paciente el permanecer vigilante para los síntomas que puede experimentar y buscar ayuda médica inmediata si lo requiere.

No se recomienda el uso de Lemtrada en pacientes con formas no activas de la enfermedad o en aquellos que estén estables con su tratamiento actual.

Malignidad

Al igual que con otros tratamientos inmunomoduladores, se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con Lemtrada en pacientes con enfermedad maligna preexistente y/o en desarrollo. Actualmente se desconoce si Lemtrada confiere un mayor riesgo de desarrollar tumores malignos de tiroides, ya que la autoinmunidad del tiroides en sí misma puede ser un factor de riesgo para los tumores malignos de tiroides.

Autoinmunidad

El tratamiento con LEMTRADA puede provocar la formación de autoanticuerpos y aumentar el riesgo de afecciones autoinmunes, las cuales pueden ser graves y potencialmente mortales. Las condiciones autoinmunes reportadas incluyen trastornos de la tiroides, púrpura trombocitopénica inmune (ITP) o, rara vez, nefropatías (p. Ej., Enfermedad de la membrana basal anti-glomerular), hepatitis autoinmune (AIH) y hemofilia A adquirida. En el entorno posterior a la comercialización, se han observado pacientes que desarrollan múltiples trastornos autoinmunes después del tratamiento con LEMTRADA. Los pacientes que desarrollan autoinmunidad deben ser evaluados para otras condiciones mediadas por autoinmunidad. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes de la posible aparición posterior de trastornos autoinmunes después del período de monitoreo de 48 meses.

Hemofilia A adquirida Se han reportado casos de hemofilia A adquirida (anticuerpos anti-factor VIII) tanto en ensayos clínicos como en entornos posteriores a la comercialización. Los pacientes suelen presentar hematomas subcutáneos espontáneos y hematomas superficiales extensos, aunque pueden producirse hematuria, epistaxis, hemorragia gastrointestinal u otros tipos de sangrado. Se debe obtener un panel de coagulopatía que incluya aPTT en todos los pacientes que presenten tales síntomas. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de la hemofilia A adquirida y se les debe aconsejar que busquen atención médica inmediata si se presenta alguno de estos síntomas.

Púrpura trombocitopénica inmunitaria Se han observado eventos graves de PTI en 12 (1%) de pacientes tratados con Lemtrada, en ensayos clínicos controlados sobre esclerosis múltiple (correspondiente a una tasa anualizada de 0.0047 eventos/paciente/año).

EI inicio de la PTI se produjo, en general, entre 14 y 36 meses después de la primera exposición a Lemtrada.

Se deben obtener recuentos sanguíneos completos (complete blood counts, CBC) con diferencial, antes del inicio del tratamiento, y a intervalos mensuales a partir de entonces, hasta 48 meses después de la última infusión. Si se sospecha PTI, se debe obtener un CBC en forma inmediata. Si se confirma el inicio de PTI, debe iniciarse la intervención médica que corresponda, incluida la derivación a un especialista. Los datos de ensayos clínicos sobre EM han mostrado que el cumplimiento de los requisitos de monitoreo de sangre y la educación relacionada con los signos y síntomas de PTI, han llevado a la detección y al tratamiento precoz de PTI, y la mayoría de los casos responden a la terapia médica de primera línea.

Se desconoce el riesgo potencial asociado con reiniciar el tratamiento con Lemtrada después de la aparición de PTI.

Advertir al paciente consultar en caso de presentar síntomas o signos de sangrado.

Nefropatías Se han observado nefropatías, incluida la enfermedad de la membrana basal antiglomerular (anti GBM) en 6 (0.04%) de los pacientes en ensayos clínicos sobre EM a lo largo de una mediana de 6,1 años (máximo 12 años) de seguimiento y, por lo general, ocurrieron dentro de los 39 meses después de la última administración de Lemtrada. En los ensayos clínicos, se han observado 2 casos de enfermedad anti GBM. Ambos casos fueron graves y se identificaron en forma precoz mediante el monitoreo clínico y de laboratorio, y tuvieron un resultado positivo después del tratamiento.

Las manifestaciones clínicas de nefropatía pueden incluir elevación de creatinina sérica, hematuria y/o proteinuria. Aunque no se observó en ensayos clínicos, la hemorragia alveolar que se manifiesta como hemoptisis puede presentarse como un componente de la enfermedad anti GBM. La enfermedad anti-GBM puede conducir a insuficiencia renal que requiere diálisis y / o trasplante si no se trata rápidamente y puede ser mortal si no se trata.

Se debe recordar al paciente que debe estar atento a los síntomas que pueda experimentar y buscar ayuda médica inmediata si tiene alguna inquietud.

Los niveles de creatinina sérica y el uroanálisis deben obtenerse antes del inicio del tratamiento y, a partir de entonces, en intervalos mensuales hasta 48 meses después de la última infusión. La observación de los cambios clínicamente significativos desde el inicio en la creatinina sérica, la hematuria inexplicable y/o la proteinuria, debe indicar la necesidad de una mayor evaluación de las nefropatías, incluida la derivación a un especialista. La detección y el tratamiento precoz de las nefropatías pueden disminuir el riesgo de resultados deficientes.

Se desconoce el riesgo potencial asociado con el reinicio del tratamiento con Lemtrada después de la aparición de las nefropatías.

Trastornos tiroideos Se han observado desórdenes endocrinos tiroideos que incluyen desórdenes autoinmunes de la tiroides en 36,8 % de los pacientes tratados con 12 mg de Lemtrada en ensayos clínicos de EM a lo largo de una mediana de 6.1 años (máximo 12 años) de seguimiento después de la primera exposición a Lemtrada.

Los trastornos autoinmunes de la tiroides observados incluyeron hipertiroidismo o hipotiroidismo. La mayoría de los eventos fueron de gravedad leve a moderada. Ocurrieron eventos endocrinos graves en 4.4% de los pacientes, mientras que se observó enfermedad de Basedow (también conocida como enfermedad de Graves), hipertiroidismo, hipotiroidismo, tiroiditis autoinmune, y bocio en más de 1 paciente. La mayoría de los eventos tiroideos se trataron con terapia médica convencional. Sin embargo, algunos pacientes requirieron intervención quirúrgica. En los ensayos clínicos, se permitió que los pacientes que habían desarrollado acontecimientos tiroideos volvieran a recibir tratamiento con Lemtrada. Aproximadamente el 5% de los pacientes de la población estudiada desarrollaron un evento adverso tiroideo durante el año de seguimiento al inicio del tratamiento de alemtuzumab y volvieron a recibir el tratamiento. La mayoría de estos pacientes que volvieron a recibir el tratamiento no experimentaron un empeoramiento de la intensidad de los trastornos tiroideos.

Deben obtenerse pruebas de función tiroidea (TFT), tales como niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), antes del inicio del tratamiento y cada 3 meses en adelante, hasta 48 meses después de la última infusión. Después de este período de tiempo, las pruebas deben realizarse en función de los hallazgos clínicos que sugieran disfunción tiroidea o en caso de embarazo.

La enfermedad de la tiroides conlleva riesgos especiales en las mujeres que están embarazadas.

En los ensayos clínicos, el 74% de los pacientes con anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (anti-TPO) positivos al inicio desarrollaron un acontecimiento relacionado con el tiroides comparado con el 38% de los pacientes con un estado inicial negativo. La amplia mayoría (aproximadamente el 80%) de los pacientes que presentaron un acontecimiento relacionado con el tiroides tras el tratamiento habían dado negativo en anticuerpos anti- TPO al inicio. Independientemente del estado de los anticuerpos anti-TPO en el tratamiento previo, los pacientes pueden desarrollar un acontecimiento adverso relacionado con el tiroides y se deben realizar todas las pruebas - analíticas de forma periódica.

Citopenias

Con poca frecuencia se han informado sospechas de citopenias autoinmunes, tales como neutropenia, anemia hemolítica y pancitopenia en pacientes que participan en ensayos clínicos sobre EM. Los resultados del CBC deben usarse para monitorear las citopenias.

Si se confirma una citopenia, debe iniciarse de inmediato la intervención médica que corresponda, incluida la derivación a un especialista.

Hepatitis Autoinmune (HAI)

Se ha reportado casos de hepatitis autoinmune (incluyendo casos fatales y casos que han requerido trasplante de hígado) con daño hepático clínicamente significativo, incluyendo falla hepática aguda que ha requerido trasplante, en pacientes tratados con LEMTRADA durante la etapa post-comercialización. Si un paciente desarrolla signos clínicos que incluyen elevaciones inexplicables de la enzima hepática o síntomas que sugieren disfunción hepática (por ejemplo: náusea inexplicable, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, ictericia y/o orina oscura), mida prontamente las transaminasas séricas y la bilirrubina total e interrumpa o descontinúe el tratamiento con LEMTRADA según sea apropiado. Las pruebas de función hepática deben realizarse antes del tratamiento inicial y en intervalos mensuales hasta al menos 48 meses después de la última infusión.

Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de hepatitis autoinmune y los síntomas relacionados.

Reacciones asociadas a la infusión

En los ensayos clínicos, se definieron las reacciones asociadas a la infusión (RAI) como cualquier evento adverso que ocurre durante o dentro de las 24 horas de realizada la infusión de Lemtrada. La mayoría de los pacientes tratados con Lemtrada en ensayos clínicos sobre EM experimentaron RAI de leves a moderadas durante y/o hasta 24 horas después de la administración de 12 mg de Lemtrada. La incidencia de RAI fue mayor en el ciclo 1 que en los ciclos posteriores. A través de todo el seguimiento disponible, incluidos los pacientes que recibieron ciclos de tratamiento adicionales, los RAI más comunes incluyeron dolor de cabeza, sarpullido, pirexia, náuseas, urticaria, prurito, insomnio, escalofríos, rubefacción, fatiga, disnea, disgeusia, malestar en el pecho, sarpullido generalizado, taquicardia, bradicardia, dispepsia, mareos, y dolor. En el 3 % de los pacientes presentaron reacciones graves, incluidos casos de dolor de cabeza, pirexia, urticaria, taquicardia fibrilación auricular, náuseas, malestar en el pecho e hipotensión.

Además, se ha informado anafilaxia raramente.

Durante el uso post-comercialización, se han informado eventos adversos graves, a veces fatales e impredecibles de varios sistemas de órganos. Se han notificado casos de hemorragia alveolar pulmonar e isquemia miocárdica, infarto miocárdico, accidente cerebrovascular (incluido accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico), disección arterial cervicocefálica (por ejemplo, vertebral, carótida) y trombocitopenia. Las reacciones podrían ocurrir después de cualquiera de las dosis durante el curso del tratamiento. En la mayoría de los casos, el tiempo transcurrido hasta el inicio fue de 1 a 3 días después de la infusión de LEMTRADA. Se deberá informar a los pacientes sobre los signos y síntomas, y se les deberá recomendar que busquen atención médica inmediata si ocurre alguno de estos síntomas.

Pueden aparecer manifestaciones clínicas de anafilaxis similares a las manifestaciones clínicas de las reacciones asociadas a la perfusión, pero tendrán tendencia a ser más graves o potencialmente una amenaza para la vida.

ACV hemorragico En pacientes con documentación disponible, se observó que hubo un aumento de la presión arterial desde el inicio antes de la hemorragia. No hubo factores de riesgo obvios en la mayoría de los pacientes.

Isquemia miocárdica e infarto de miocardio Se observó que en algunos de los pacientes, la presión arterial y / o la frecuencia cardíaca eran temporalmente anormales durante la infusión. No hubo factores de riesgo obvios en la mayoría de los pacientes.

Disección de las arterias cervicocefálicas.

Se han notificado casos de disecciones arteriales cervicocefálicas, incluidas disecciones múltiples, tanto en los primeros días después de la infusión de LEMTRADA como en el primer mes después de la infusión.

Hemorragia alveolar pulmonar Los casos informados de eventos asociados temporalmente no estaban relacionados con la enfermedad anti-GBM (síndrome de Goodpasteurs).

Trombocitopenia La trombocitopenia ocurrió dentro de los primeros días después de la infusión (a diferencia de la PTI). A menudo era autolimitado y relativamente leve, aunque la gravedad y el resultado eran desconocidos en muchos casos.

Se recomienda que los pacientes sean medicados previamente con corticosteroides, inmediatamente antes del inicio de la infusión de Lemtrada durante los 3 primeros días de cualquier ciclo de tratamiento para mitigar los efectos de las reacciones a la infusión. En ensayos clínicos, los pacientes fueron tratados previamente con 1.000 mg de metilprednisolona, durante los primeros 3 días de cada ciclo de tratamiento con Lemtrada.

También podría considerarse el tratamiento previo con antihistamínicos y/o antipiréticos, antes de la administración de Lemtrada.

Monitoree los signos vitales antes de la infusión y periódicamente durante la infusión. Se debe considerar un tiempo de observación extendido, según corresponda. Si se producen reacciones graves a la infusión, se debe considerar la interrupción inmediata de la infusión IV. Se debe disponer de recursos para el manejo de las reacciones graves o de anafilaxia.

Instrucciones de infusión para reducir las reacciones graves asociadas temporalmente con la infusión de LEMTRADA • Evaluaciones previas a la infusión: o Obtenga un ECG basal y signos vitales, incluida la medición de la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Practique pruebas de laboratorio (hemograma completo con diferencial, transaminasas séricas, creatinina sérica, prueba de la función tiroidea y análisis de orina con microscopía). • Durante la infusión: o Realizar un monitoreo continuo / frecuente (al menos cada hora) de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el estado clínico general del paciente.

• En caso de un evento adverso severo

• Interrumpa la infusión. • Evalúe médicamente al paciente guiado por el perfil de eventos adversos de LEMTRADA antes de considerar reiniciar la terapia.

• Proporcione el tratamiento apropiado según sea necesario. • Considere suspender permanentemente la infusión de LEMTRADA si el paciente muestra síntomas clínicos que sugieran el desarrollo de un evento adverso grave asociado con la infusión (isquemia miocárdica, accidente cerebrovascular hemorrágico, disección arterial cervico-cefálica o hemorragia alveolar pulmonar). • Post-infusión: Se recomienda la observación de las reacciones a la infusión durante un mínimo de 2 horas después de la infusión de LEMTRADA. Los pacientes con síntomas clínicos que sugieran el desarrollo de un evento adverso grave asociado temporalmente con la infusión (isquemia miocárdica, accidente cerebrovascular hemorrágico, disección arterial cervico-cefálica o hemorragia alveolar pulmonar) deben controlarse estrechamente hasta la resolución completa de los síntomas. El tiempo de observación debe extenderse según corresponda.

Se debe educar a los pacientes sobre el potencial de inicio tardío de las reacciones asociadas a la infusión y se les debe indicar que informen los síntomas y busquen la atención médica adecuada.

Se deben realizar recuentos plaquetarios inmediatamente después de la perfusión en los días 3 y 5 del primer ciclo de perfusión, así como inmediatamente después de la perfusión en el día 3 de cualquier ciclo posterior. La trombocitopenia clínicamente significativa se debe seguir hasta la resolución. Se debe considerar la derivación a un hematólogo para su control.

Se relaciona con tasas altas de mortalidad si no se detecta ni se trata en etapa temprana.

Se ha informado que los síntomas ocurren de entre pocos meses a cuatro años después de iniciar el tratamiento. Los pacientes deben ser informados de los síntomas de LHH y del tiempo de inicio. Se deberá evaluar de inmediato a los pacientes que desarrollen manifestaciones tempranas de activación inmuno-patológica, y se deberá considerar un diagnóstico de LHH

Infecciones

Se produjeron infecciones en el 71 % de los pacientes tratados con 12 mg de Lemtrada, en comparación con el 53 % de los pacientes tratados con Rebif ® (interferón beta-1ª [IFNB- la]) en ensayos clínicos controlados sobre EM, con duraciones de hasta 2 años y fueron de gravedad predominantemente leve a moderada.

En ensayos clínicos controlados sobre EM, se observaron infecciones graves en el 2,7 % de los pacientes tratados con Lemtrada, en comparación con el 1,0 % de los pacientes tratados con IFNB-1ª. Las infecciones graves en el grupo con Lemtrada incluyeron: apendicitis, gastroenteritis, neumonía, herpes zóster e infección de los dientes. Las infecciones generalmente fueron de duración normal y se resolvieron después del tratamiento médico convencional.

La tasa anual acumulada de infecciones fue de 0,99 a través de una mediana de 6,1 años (máximo 12 años) de seguimiento de la primera exposición a Lemtrada, en comparación con 1,27 en ensayos clínicos controlados.

Leucoencefalopatía progresiva multifocal (LPM) La leucoencefalopatía progresiva multifocal (LPM) es una infección vírica oportunista del cerebro ocasionada por el virus JC (VJC) que, por lo general, solo ocurre en pacientes inmunocomprometidos y que normalmente provoca la muerte o discapacidad grave. Los síntomas típicos asociados con la LPM son distintos, progresan durante días o semanas, e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza en las extremidades, alteración de la visión y cambios en la forma de pensar, la memoria y la orientación que ocasionan confusión y cambios en la personalidad.

No se ha reportado ningún caso de LPM en los estudios clínicos de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple. Se ha reportado LPM en el entorno postcomercialización en pacientes con otros factores de riesgo, específicamente antes del tratamiento con productos para la EM asociada a la LPM.

Posteriormente, muchos de estos pacientes presentaron síntomas con la LPM. Por lo tanto, el monitoreo mediante IRM, incluido el momento previo a iniciar el tratamiento con LEMTRADA, de los signos que pueden ser consistentes con la LPM puede ser útil; cualquier resultado sospechoso debe conducir a una investigación adicional para realizar un diagnóstico temprano de la LPM, de estar presente. Después de la interrupción de la administración de otra medicación para la EM asociada a la LPM, se informó la disminución de la mortalidad y la morbilidad relacionadas con la LPM en pacientes que inicialmente fueron asintomáticos al momento del diagnóstico en comparación con los pacientes que presentaban signos y síntomas clínicos característicos al momento del diagnóstico. Se desconoce si estas diferencias se deben a la detección temprana y la interrupción del tratamiento de la EM o a las diferencias en la enfermedad de estos pacientes.

Infecciones graves del virus de la varicela zóster, incluida la reactivación de la varicela primaria y la varicela zóster, se han producido más a menudo en pacientes tratados con 12 mg de Lemtrada (0,4 %) en ensayos clínicos, en comparación con IFNB-1ª (0%).

También se ha informado infección del virus del papiloma humano (human papiloma virus, HPV) cervical, incluida la displasia cervical, en pacientes tratados con 12 mg de Lemtrada (2 %). Se recomienda que las pacientes se realicen el examen de detección de HPV en forma anual.

Se ha informado tuberculosis en los pacientes tratados con Lemtrada e IFNB-1ª en ensayos clínicos controlados. Se ha informado tuberculosis activa y latente en el 0,3 % de los pacientes tratados con Lemtrada, con más frecuencia en regiones endémicas. Antes del inicio de Lemtrada, se debe realizar el examen de detección de tuberculosis de acuerdo con las pautas locales.

Se observaron infecciones fúngicas superficiales, especialmente candidiasis oral y vaginal, más comúnmente en pacientes tratados con Lemtrada (12 %) que en pacientes tratados con IFNB-1ª (3%) en ensayos clínicos controlados de EM.

Se ha informado de meningitis por Listeria en los pacientes tratados con Lemtrada. La duración del riesgo incrementado para meningitis por Listeria no es clara, aunque los casos de meningitis por Listeria general mente ocurrieron entre el mes 1 de tratamiento con alemtuzumab. A menos que se trate, la infección por listeria puede conducir a una morbilidad o mortalidad significativa. Los pacientes deben evitar o cocinar adecuadamente los alimentos que sean fuentes potenciales de Listeria monocytogenes.

Los médicos deben considerar retrasar el inicio de la administración de Lemtrada en pacientes con infección activa hasta que la infección esté completamente controlada.

Debe iniciarse profilaxis con un agente oral antiherpes a partir del primer día del tratamiento de Lemtrada y continuar por un mínimo de 1 mes, después de cada ciclo de tratamiento.

Lemtrada no se ha administrado para el tratamiento de EM de forma concomitante con terapias antineoplásicas o inmunosupresoras. EI uso concomitante de Lemtrada con cualquiera de estas terapias puede aumentar el riesgo de inmunosupresión.

No hay datos disponibles acerca de la asociación de Lemtrada con la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de hepatitis C (VHC), ya que los pacientes con signos de infecciones activas o crónicas fueron excluidos de los ensayos clínicos. Debe considerarse la realización de exámenes de detección en pacientes con alto riesgo de infección de VHB y/o VHC antes del inicio de Lemtrada, y se debe ejercer precaución al recetar Lemtrada a pacientes identificados como portadores de VHB y/o VHC, ya que estos pacientes pueden tener riesgo de daño hepático irreversible relacionado con la reactivación potencial del virus como consecuencia de sus estados preexistentes.

Se han notificado infecciones por citomegalovirus en pacientes tratados con Lemtrada y corticosteroides de manera concomitante. La mayoría de los casos ocurrieron dentro de los 2 meses de la administración de alemtuzumab. En pacientes sintomáticos, se debe realizar una evaluación clínica de la infección por CMV durante y por lo menos dos meses después de cada ciclo de tratamiento con Lemtrada.

Neumonitis

Se ha notificado neumonitis en pacientes tratados con Lemtrada. La mayoría de los casos ocurrieron en el primer mes después del tratamiento con Lemtrada. Se debe aconsejar a los pacientes que reporten síntomas de neumonitis, que pueden incluir dificultad para respirar, tos, sibilancias, dolor torácico u opresión y hemoptisis.

Accidente cerebrovascular y disección arterial cervicocefálica

Accidente cerebrovascular: En la experiencia post-comercialización, se han notificado accidentes cerebrovasculares graves y potencialmente mortales (incluyendo accidentes cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos), en algunos casos incluso dentro de los 3 días de la administración de Lemtrada.

Disección Arterial Cervicocefálica: En la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de disección arterial cervicocefálica (por ejemplo, vertebral, carótida) dentro de los 3 días posteriores a la administración de Lemtrada.

Colecistitis aguda acalculosa

Lemtrada puede aumentar el riesgo de colecistitis aguda grave. En estudios clínicos controlados, el 0,2% de los pacientes con EM tratados con Lemtrada desarrollaron colecistitis aguda en comparación con el 0% de los pacientes tratados con interferón beta- 1a. Durante el uso posterior a la comercialización, se han notificado casos adicionales de colecistitis acalculosa aguda en pacientes tratados con Lemtrada. El tiempo hasta el inicio de los síntomas varió de menos de 24 horas a 2 meses después de la infusión de Lemtrada.

La mayoría de los pacientes fueron tratados de manera conservadora con antibióticos y se recuperaron sin intervención quirúrgica, mientras que otros se sometieron a colecistectomía.

Anticoncepción

Se observó transferencia a la placenta y actividad farmacológica de Lemtrada en ratones durante la gestación y después del parto. Las mujeres fértiles deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento, y durante 4 meses después del ciclo de tratamiento con Lemtrada.

Vacunas

Se recomienda que los pacientes hayan completado los requisitos de vacunación locales, al menos 6 semanas antes del tratamiento con Lemtrada. No se ha estudiado la capacidad de generar una respuesta inmune a cualquier vacuna después del tratamiento con Lemtrada.

No se ha estudiado formalmente la seguridad de la inmunización con virus vivos después de un ciclo de tratamiento con Lemtrada en ensayos clínicos controlados sobre EM y no se deben administrar estas vacunas a pacientes con EM que han recibido un ciclo de Lemtrada recientemente.

Vacunación/prueba del anticuerpo del virus de la varicela zóster AI igual que con cualquier fármaco inmunomodulador, antes de iniciar un ciclo de tratamiento con Lemtrada, se deben realizar análisis a los pacientes sin historial de varicela o sin vacunación contra el virus de la varicela zóster (VVZ) para detectar anticuerpos contra el VVZ. Debe considerarse la vacunación contra el VVZ en pacientes que obtuvieron resultados negativos en el análisis de anticuerpos antes del inicio del tratamiento con Lemtrada. Para permitir que se produzca el efecto completo de la vacunación de VVZ, posponga el tratamiento con Lemtrada por 6 semanas después de la vacunación.

 CBC con diferencial y transaminasas séricas (previa al inicio del tratamiento y a intervalos mensuales a partir de entonces)  Niveles de creatinina sérica (antes del inicio de tratamiento y a intervalos mensuales a partir de entonces)  Uroanálisis (antes del inicio del tratamiento y a intervalos mensuales a partir de entonces)  Prueba de función de la tiroides, como el nivel de TSH (antes del inicio del tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces)

Efectos en la capacidad para conducir y manejar maquinaria pesada

La influencia de Lemtrada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

La mayoría de pacientes experimentan RAP que se producen durante o en las 24 horas siguientes al tratamiento con Lemtrada. Algunas RAP (por ejemplo, mareo) podrían afectar de forma temporal a la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas y se debe tener precaución hasta que se resuelvan.

Nuevas reacciones adversas:

Un total de 1.486 pacientes tratados con Lemtrada (12 mg o 24 mg) constituyeron la población de seguridad que participó en un análisis de estudios clínicos con una mediana de seguimiento de 6.1 años (máximo 12 años) que dio como resultado 8635 años-paciente de seguimiento de seguridad. El Estudio 1 y el Estudio 2 fueron ensayos de 2 años de duración con control activo de pacientes con RRMS tratados con Lemtrada quienes recibieron 12 mg/día durante 5 días consecutivos cuando ingresaron al estudio y durante 3 días consecutivos en el mes 12 del estudio, o IFNB-la 44 mcg por vía subcutánea (SC) 3 veces por semana. EI estudio 3 (CAMMS223) evaluó la seguridad y la eficacia de Lemtrada en pacientes con EMRR a lo largo de 3 años. El Estudio 4 (CAMMS03409) fue un estudio de extensión no controlado para evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo (4 años adicionales) de Lemtrada en pacientes de los Estudios 1, 2 o 3.

La tabla siguiente se basa en los datos de seguridad acumulados en todos los pacientes tratados con 12 mg de LEMTRADA durante todo el seguimiento disponible en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se clasifican por grupo sistémico y según el término preferido del diccionario MedDRA. Las frecuencias se definen según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1: Reacciones adversas en los Estudios 1, 2, 3 y 4 observadas en los pacientes tratados con Lemtrada 12 mg y en la vigilancia poscomercialización

1 Las infecciones por Herpes virus incluye: herpes oral, herpes simplex, herpes genital, infección por virus herpes, herpes simplex genital, dermatitis herpética, herpes simplex oftálmico, serología de herpes simplex positiva. 2 Las infecciones por Herpes zoster incluye: herpes zoster, herpes zoster cutáneo diseminado, herpes zoster oftálmico, herpes oftálmico, infección neurológica por herpes zoster, meningitis por herpes zoster.

EI tipo de eventos adversos incluyendo seriedad y severidad observados en los grupos de tratamiento con Lemtrada a través de todos los pacientes disponibles que recibieron tratamiento adicional fueron similares a los de los estudios controlados activos.

En los pacientes que continuaron de los estudios clínicos controlados y que no recibieron Lemtrada adicional después de los dos primeros ciclos de tratamiento, la tasa (eventos por persona-año) de la mayoría de las reacciones adversas fue comparable o reducida en los años 3-6 en comparación con los años 1 y 2. La tasa de reacciones adversas tiroideas fue mayor en el tercer año y disminuyó después.

Lnmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe el potencial de inmunogenia. Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados de pruebas se consideraron positivos en la detección de anticuerpos contra alemtuzumab, utilizando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) y confirmado mediante un ensayo de unión competitiva. Las muestras positivas se evaluaron con mayor profundidad en busca de signos de inhibición in vitro a través de un ensayo de citometría de flujo. Se recogieron muestras séricas de los pacientes que participaron en ensayos clínicos sobre EM 1, 3 y 12 meses después de cada ciclo de tratamiento para determinar la existencia de anticuerpos anti alemtuzumab. Aproximadamente el 85 % de los pacientes que recibieron Lemtrada obtuvo un resultado positivo en los análisis de detección de anticuerpos anti alemtuzumab durante el estudio, y el >90% de estos pacientes obtuvo un resultado positivo en el análisis de detección de anticuerpos que inhibían la unión de Lemtrada in vitro. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos anti alemtuzumab lo hicieron después de 15 meses de la exposición inicial. A lo largo de 2 ciclos de tratamiento aparentemente, no hubo relación entre la presencia de anticuerpos anti alemtuzumab o inhibitorios anti alemtuzumab y una reducción en la eficacia, un cambio en la farmacodinámica o la aparición de reacciones adversas, incluidas las reacciones asociadas a la infusión. Los anticuerpos antialemtuzumab de alto título observados en algunos pacientes se asociaron con agotamiento incompleto de linfocitos después de un tercer o cuarto ciclo de tratamiento, pero no hubo un impacto claro de anticuerpos anti-alemtuzumab sobre la eficacia clínica o el perfil de seguridad de Lemtrada.

La incidencia de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada en los anticuerpos (incluido el anticuerpo inhibitorio) positivos en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, entre ellos, la metodología del ensayo, el manejo de la muestra, el tiempo de recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de los anticuerpos contra Lemtrada y la incidencia de los anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 11 de (2020), numeral 3.4.2.3., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, únicamente así:

Nuevas indicaciones:

“Alemtuzumab está indicado como una terapia modificadora de enfermedad en adultos con esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR) con enfermedad altamente activa a pesar de un tratamiento completo y adecuado con al menos una terapia modificadora de la enfermedad (DMT)”.

Nueva dosificación / grupo etario:

Debe haber recursos disponibles para tratar los casos de síndrome de liberación de citoquinas, hipersensibilidad y/o reacciones anafilácticas.

La dosis recomendada de Lemtrada es 12 mg/día administrado a través de infusión IV para 2 o más ciclos de tratamiento.

La dosis que no se administren no deben administrase el mismo día que una dosis programada.

Lemtrada no contiene conservantes antimicrobianos y, por lo tanto, se debe tener precaución de asegurar la esterilidad de la solución preparada. Cada vial está previsto solo para un único uso.

Nuevas contraindicaciones:

Lemtrada está contraindicado:

en pacientes con hipersensibilidad conocida de tipo 1 o reacciones anafilácticas al principio activo o a cualquiera de los excipientes
en pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH)
en pacientes con infección activa grave
en pacientes con hipertensión no controlada
en pacientes con antecedentes de disección arterial de las arterias cervicocefálicas
en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular
en pacientes con antecedentes de angina de pecho o infarto de miocardio
en pacientes con coagulopatía conocida o en tratamiento anticoagulante concomitante
Pacientes con enfermedad autoinmune concomitantes (además de esclerosis múltiple).

Nuevas precauciones y advertencias:

Se deberá recordar al paciente el permanecer vigilante para los síntomas que puede experimentar y buscar ayuda médica inmediata si lo requiere.

No se recomienda el uso de Lemtrada en pacientes con formas no activas de la enfermedad o en aquellos que estén estables con su tratamiento actual.

Malignidad

Autoinmunidad

EI inicio de la PTI se produjo, en general, entre 14 y 36 meses después de la primera exposición a Lemtrada.

Se desconoce el riesgo potencial asociado con reiniciar el tratamiento con Lemtrada después de la aparición de PTI.

Advertir al paciente consultar en caso de presentar síntomas o signos de sangrado.

Se desconoce el riesgo potencial asociado con el reinicio del tratamiento con Lemtrada después de la aparición de las nefropatías.

Los trastornos autoinmunes de la tiroides observados incluyeron hipertiroidismo o hipotiroidismo. La mayoría de los eventos fueron de gravedad leve a moderada.

Ocurrieron eventos endocrinos graves en 4.4% de los pacientes, mientras que se observó enfermedad de Basedow (también conocida como enfermedad de Graves), hipertiroidismo, hipotiroidismo, tiroiditis autoinmune, y bocio en más de 1 paciente.

La mayoría de los eventos tiroideos se trataron con terapia médica convencional. Sin embargo, algunos pacientes requirieron intervención quirúrgica. En los ensayos clínicos, se permitió que los pacientes que habían desarrollado acontecimientos tiroideos volvieran a recibir tratamiento con Lemtrada. Aproximadamente el 5% de los pacientes de la población estudiada desarrollaron un evento adverso tiroideo durante el año de seguimiento al inicio del tratamiento de alemtuzumab y volvieron a recibir el tratamiento. La mayoría de estos pacientes que volvieron a recibir el tratamiento no experimentaron un empeoramiento de la intensidad de los trastornos tiroideos.

La enfermedad de la tiroides conlleva riesgos especiales en las mujeres que están embarazadas.

La amplia mayoría (aproximadamente el 80%) de los pacientes que presentaron un acontecimiento relacionado con el tiroides tras el tratamiento habían dado negativo en anticuerpos anti-TPO al inicio. Independientemente del estado de los anticuerpos anti-TPO en el tratamiento previo, los pacientes pueden desarrollar un acontecimiento adverso relacionado con el tiroides y se deben realizar todas las pruebas - analíticas de forma periódica.

Citopenias

Si se confirma una citopenia, debe iniciarse de inmediato la intervención médica que corresponda, incluida la derivación a un especialista.

Hepatitis Autoinmune (HAI)

Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de hepatitis autoinmune y los síntomas relacionados.

Reacciones asociadas a la infusión

Disección de las arterias cervicocefálicas.

Hemorragia alveolar pulmonar Los casos informados de eventos asociados temporalmente no estaban relacionados con la enfermedad anti-GBM (síndrome de Goodpasteurs).

También podría considerarse el tratamiento previo con antihistamínicos y/o antipiréticos, antes de la administración de Lemtrada.

La mayoría de los pacientes en estudios clínicos controlados recibieron antihistamínicos y/o antipiréticos, antes de al menos 1 infusión de Lemtrada. Los pacientes pueden presentar RAI a pesar del tratamiento previo. Se recomienda observar si aparecen reacciones asociadas a la infusión durante y por al menos 2 horas después de cada infusión de Lemtrada. Los médicos deben alertar a los pacientes sobre la posibilidad de aparición de una reacción asociada a la infusión dentro de las 48 horas posteriores a la infusión. Monitoree los signos vitales antes de la infusión y periódicamente durante la infusión. Se debe considerar un tiempo de observación extendido, según corresponda. Si se producen reacciones graves a la infusión, se debe considerar la interrupción inmediata de la infusión IV. Se debe disponer de recursos para el manejo de las reacciones graves o de anafilaxia.

• En caso de un evento adverso severo

• Interrumpa la infusión. • Evalúe médicamente al paciente guiado por el perfil de eventos adversos de LEMTRADA antes de considerar reiniciar la terapia.

Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) Durante el uso post-comercialización, se ha reportado LHH (incluyendo casos fatales) en pacientes tratados con LEMTRADA. La LHH es un síndrome potencialmente mortal de activación inmuno-patológica que se caracteriza por signos y síntomas clínicos de inflamación sistémica extrema. LHH se caracteriza por fiebre, hepatomegalia y citopenias. Se relaciona con tasas altas de mortalidad si no se detecta ni se trata en etapa temprana. Se ha informado que los síntomas ocurren de entre pocos meses a cuatro años después de iniciar el tratamiento. Los pacientes deben ser informados de los síntomas de LHH y del tiempo de inicio. Se deberá evaluar de inmediato a los pacientes que desarrollen manifestaciones tempranas de activación inmuno-patológica, y se deberá considerar un diagnóstico de LHH

Infecciones

Se produjeron infecciones en el 71 % de los pacientes tratados con 12 mg de Lemtrada, en comparación con el 53 % de los pacientes tratados con Rebif ® (interferón beta-1ª [IFNB-la]) en ensayos clínicos controlados sobre EM, con duraciones de hasta 2 años y fueron de gravedad predominantemente leve a moderada.

Las infecciones que se produjeron más a menudo en pacientes tratados con Lemtrada que en pacientes tratados con IFNB-1ª incluyeron: nasofaringitis, infección de las vías urinarias, infección de las vías respiratorias superiores, sinusitis, herpes bucal, influenza y bronquitis. En ensayos clínicos controlados sobre EM, se observaron infecciones graves en el 2,7 % de los pacientes tratados con Lemtrada, en comparación con el 1,0 % de los pacientes tratados con IFNB-1ª. Las infecciones graves en el grupo con Lemtrada incluyeron: apendicitis, gastroenteritis, neumonía, herpes zóster e infección de los dientes. Las infecciones generalmente fueron de duración normal y se resolvieron después del tratamiento médico convencional.

No se ha reportado ningún caso de LPM en los estudios clínicos de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple. Se ha reportado LPM en el entorno post-comercialización en pacientes con otros factores de riesgo, específicamente antes del tratamiento con productos para la EM asociada a la LPM.

Los resultados de las IRM (imágenes de resonancia magnética) pueden ser aparentes antes de los signos o síntomas clínicos. En pacientes tratados con otros medicamentos para la EM asociada con la LPM se han informado casos de LPM, que se diagnosticó con base en los resultados de las IRM y la detección de ADN del VJC en el líquido cefalorraquídeo en ausencia de signos o síntomas clínicos específicos para la LPM. Posteriormente, muchos de estos pacientes presentaron síntomas con la LPM. Por lo tanto, el monitoreo mediante IRM, incluido el momento previo a iniciar el tratamiento con LEMTRADA, de los signos que pueden ser consistentes con la LPM puede ser útil; cualquier resultado sospechoso debe conducir a una investigación adicional para realizar un diagnóstico temprano de la LPM, de estar presente. Después de la interrupción de la administración de otra medicación para la EM asociada a la LPM, se informó la disminución de la mortalidad y la morbilidad relacionadas con la LPM en pacientes que inicialmente fueron asintomáticos al momento del diagnóstico en comparación con los pacientes que presentaban signos y síntomas clínicos característicos al momento del diagnóstico. Se desconoce si estas diferencias se deben a la detección temprana y la interrupción del tratamiento de la EM o a las diferencias en la enfermedad de estos pacientes.

Se ha informado de meningitis por Listeria en los pacientes tratados con Lemtrada.

La duración del riesgo incrementado para meningitis por Listeria no es clara, aunque los casos de meningitis por Listeria general mente ocurrieron entre el mes 1 de tratamiento con alemtuzumab. A menos que se trate, la infección por listeria puede conducir a una morbilidad o mortalidad significativa. Los pacientes deben evitar o cocinar adecuadamente los alimentos que sean fuentes potenciales de Listeria monocytogenes.

Los médicos deben considerar retrasar el inicio de la administración de Lemtrada en pacientes con infección activa hasta que la infección esté completamente controlada.

Debe iniciarse profilaxis con un agente oral antiherpes a partir del primer día del tratamiento de Lemtrada y continuar por un mínimo de 1 mes, después de cada ciclo de tratamiento.

Neumonitis

Accidente cerebrovascular y disección arterial cervicocefálica

Colecistitis aguda acalculosa

Lemtrada puede aumentar el riesgo de colecistitis aguda grave. En estudios clínicos controlados, el 0,2% de los pacientes con EM tratados con Lemtrada desarrollaron colecistitis aguda en comparación con el 0% de los pacientes tratados con interferón beta-1a. Durante el uso posterior a la comercialización, se han notificado casos adicionales de colecistitis acalculosa aguda en pacientes tratados con Lemtrada. El tiempo hasta el inicio de los síntomas varió de menos de 24 horas a 2 meses después de la infusión de Lemtrada. La mayoría de los pacientes fueron tratados de manera conservadora con antibióticos y se recuperaron sin intervención quirúrgica, mientras que otros se sometieron a colecistectomía.

Anticoncepción

Vacunas

Efectos en la capacidad para conducir y manejar maquinaria pesada

La influencia de Lemtrada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

Nuevas reacciones adversas:

Un total de 1.486 pacientes tratados con Lemtrada (12 mg o 24 mg) constituyeron la población de seguridad que participó en un análisis de estudios clínicos con una mediana de seguimiento de 6.1 años (máximo 12 años) que dio como resultado 8635 años-paciente de seguimiento de seguridad. El Estudio 1 y el Estudio 2 fueron ensayos de 2 años de duración con control activo de pacientes con RRMS tratados con Lemtrada quienes recibieron 12 mg/día durante 5 días consecutivos cuando ingresaron al estudio y durante 3 días consecutivos en el mes 12 del estudio, o IFNBla 44 mcg por vía subcutánea (SC) 3 veces por semana. EI estudio 3 (CAMMS223) evaluó la seguridad y la eficacia de Lemtrada en pacientes con EMRR a lo largo de 3 años. El Estudio 4 (CAMMS03409) fue un estudio de extensión no controlado para evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo (4 años adicionales) de Lemtrada en pacientes de los Estudios 1, 2 o 3.

Tabla 1: Reacciones adversas en los Estudios 1, 2, 3 y 4 observadas en los pacientes tratados con Lemtrada 12 mg y en la vigilancia poscomercialización

Lnmunogenicidad

Aproximadamente el 85 % de los pacientes que recibieron Lemtrada obtuvo un resultado positivo en los análisis de detección de anticuerpos anti alemtuzumab durante el estudio, y el >90% de estos pacientes obtuvo un resultado positivo en el análisis de detección de anticuerpos que inhibían la unión de Lemtrada in vitro. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos anti alemtuzumab lo hicieron después de 15 meses de la exposición inicial. A lo largo de 2 ciclos de tratamiento aparentemente, no hubo relación entre la presencia de anticuerpos anti alemtuzumab o inhibitorios anti alemtuzumab y una reducción en la eficacia, un cambio en la farmacodinámica o la aparición de reacciones adversas, incluidas las reacciones asociadas a la infusión.

Los anticuerpos anti-alemtuzumab de alto título observados en algunos pacientes se asociaron con agotamiento incompleto de linfocitos después de un tercer o cuarto ciclo de tratamiento, pero no hubo un impacto claro de anticuerpos anti-alemtuzumab sobre la eficacia clínica o el perfil de seguridad de Lemtrada.

Adicionalmente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2.5. ADACEL®

Expediente: 19986384 Radicado: 20201165644 / 20211118635 Fecha: 18/06/2021 Interesado: Sanofi Pasteur Limited

Composición:

Cada 0,5mL contienen: Toxoide tetánico 5 Lf Toxoide diftérico 2 Lf

Elemento de pertussis acelular: Toxoide de pertussis (TP) 2,5 μg Hemaglutinina filamentosa (HAF) 5 μg Pertactina (PRN) 3 μg Fimbrias de tipo 2 y 3 (FIM) 5 μg

Forma farmacéutica: Suspensión inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Inmunización de refuerzo activo para la prevención del tétanos, la difteria y la tos ferina como dosis única en personas de 4 a 64 años de edad.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Hipersensibilidad:

La vacunación está contraindicada en personas con antecedentes de reacción sistémica de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de Adacel® o de reacción potencialmente mortal tras una administración previa de la vacuna o de una vacuna que contenga uno o varios de los componentes de Adacel®. Dada la incertidumbre sobre qué componente de la vacuna puede ser el causante, no debe administrarse ninguno de los componentes. Si se está considerando la posibilidad de administrar más vacunas, se puede remitir a dichas personas a un alergólogo para que realice una evaluación.

Trastornos neurológicos agudos:

La administración de cualquier vacuna antipertussis, incluida Adacel®, está contraindicada en casos de encefalopatía (p.ej., coma, disminución del grado de consciencia, convulsiones prolongadas) de etiología desconocida que haya aparecido en los 7 días posteriores a la administración de una vacuna antipertussis.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021003289 emitido mediante Acta No. 21 de 2020 numeral 3.4.2.20, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de precauciones o advertencias
Inserto versión Julio de 2020 allegado mediante radicado No. 20201165644
Información para Prescribir versión Julio de 2020 allegado mediante radicado No. 20201165644

Nuevas indicaciones:

Inserto

INDICACIONES Y USO CLÍNICO: ADACEL® está indicada en la inmunización activa de refuerzo para prevenir el tétanos, la difteria y la pertussis (tos ferina) en personas de 4 años o más de edad.

Para la protección pasiva contra la tos ferina en la primera infancia después de la inmunización materna durante el embarazo.

Conforme a las recomendaciones locales, ADACEL® puede considerarse una alternativa de la quinta dosis de la vacuna antitetánica, antidiftérica y antipertussis acelular (DTaP) en niños de edades comprendidas entre los 4 y los 6 años, administrada simultáneamente con la vacuna antipoliomielítica inactivada (IPV) en lugares distintos para completar la serie de vacunación para esta edad, cuando se indique.

Las personas que hayan padecido tétanos, difteria o pertussis deben ser vacunadas también, ya que estas infecciones clínicas no siempre confieren inmunidad. Las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tanto asintomáticas como sintomáticas, deben ser vacunadas contra el tétanos, la difteria y la pertussis conforme a los calendarios de vacunación estándar.

ADACEL® no debe utilizarse para el tratamiento de infecciones causadas por Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae o Clostridium tetani.

Uso en pediatría: ADACEL® no está indicado para la vacunación de niños menores de 4 años.

Profilaxis del tétanos en el tratamiento de heridas: La necesidad de inmunización activa con una preparación que contenga toxoide tetánico, como la vacuna adsorbida Td o ADACEL®, con o sin inmunización pasiva con inmunoglobulinas antitetánicas, depende del estado de la herida y de los antecedentes de vacunación del paciente.

ADACEL® debe usarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales de vacunación.

RCP/IPP

INDICACIONES Y USO CLÍNICO ADACEL® está indicada para la inmunización activa del refuerzo, con la finalidad de prevenir el tétanos, la difteria y la pertussis (tos ferina) en personas desde los 4 años de edad en adelante. Para la protección pasiva contra la tos ferina en la primera infancia después de la inmunización materna durante el embarazo.

En los niños desde los 4 hasta los 6 años de edad, ADACEL® puede ser considerada una alternativa para la quinta dosis de la vacuna contra el tétanos, difteria y pertussis acelular (DTaP). Esos niños también deberían recibir por separado un refuerzo con la vacuna inactivada contra la poliomielitis (IPV) con la finalidad de completar la serie de vacunación para esta edad, cuando esté indicado.

El CCNI (Comité consultivo nacional sobre inmunización) ha publicado las recomendaciones sobre los beneficios de la vacunación contra la pertussis en adolescentes y adultos.

Aún las personas que han sufrido de tétanos, difteria o pertussis deben ser inmunizadas puesto que esas infecciones clínicas no siempre confieren inmunidad.

Las personas infectadas con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), tanto asintomáticas como sintomáticas, deben ser inmunizadas contra tétanos, difteria y pertussis de acuerdo con los calendarios de inmunización.

ADACEL® no debe usarse para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae o Clostridium tetani.

Pediatría ADACEL® no está indicado para la inmunización de niños en edades inferiores a los 4 años.

Profilaxis tetánica en el control de la herida La necesidad de una inmunización activa con una preparación que contenga toxoide tetánico, tal como la vacuna Td adsorbida o ADACEL®, con o sin inmunización pasiva con inmunoglobulina tetánica, depende tanto de la condición de la herida como de los antecedentes de vacunación del paciente.

ADACEL® debe usarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales de vacunación.

Nueva dosificación / grupo etario:

Inserto

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: Dosis recomendada: El calendario de vacunación con ADACEL® deberá seguir las recomendaciones locales.

ADACEL® (0,5 mL) deberá administrarse como una dosis de refuerzo por vía intramuscular.

Puede administrarse otra dosis de ADACEL® para reforzar la inmunidad contra la difteria, el tétanos y la pertussis en intervalos de 5 a 10 años.

ADACEL® se puede administrar a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre para proteger pasivamente a los bebés de la tos ferina

El lugar preferible es el músculo deltoides.

No deben administrarse dosis fraccionarias (dosis <0,5 mL). No se ha determinado el efecto de las dosis fraccionarias en cuanto a la seguridad y la eficacia.

El uso de ADACEL® en el tratamiento de heridas propensas al tétanos debe seguir las recomendaciones locales. Como se muestra en la Tabla 3, el Comité Asesor Nacional de Inmunización (NACI) de Canadá y el Comité Asesor de Prácticas de Inmunización (ACIP) de Estados Unidos han emitido directrices para la profilaxis del tétanos en el tratamiento rutinario de heridas.

Tabla 4 Uso recomendado por el NACI de agentes inmunizantes en el tratamiento de heridas

Toxoides tetánico y diftérico tipo adulto. † Inmunoglobulina tetánica, administrada en lugar distinto del Td. ‡ La vacunación primaria es como mínimo 3 dosis a intervalos de edad apropiados. § Sí, si han pasado >10 años desde la última dosis de refuerzo. ** Sí, si han pasado >5 años desde la última dosis de refuerzo. †† Sí, si se sabe que las personas tienen un estado de inmunodeficiencia humoral considerable (p.ej., VIH, agammaglobulinemia) ya que la respuesta inmunitaria al toxoide tetánico puede ser subóptima.

Debe realizarse un intento riguroso para determinar si un paciente ha concluido la vacunación primaria. Las personas que han concluido la vacunación primaria contra el tétanos y que tienen heridas leves y no contaminadas, deben recibir una dosis de refuerzo de una preparación con toxoide tetánico si no han recibido toxoide tetánico en los 10 años anteriores. En el caso de heridas propensas al tétanos (p.ej., heridas contaminadas con suciedad, heces, tierra y saliva, heridas punzantes, avulsiones y heridas ocasionadas por misiles, aplastamiento, quemaduras o congelación), es apropiada una dosis de refuerzo si el paciente no ha recibido una preparación con toxoide tetánico en los 5 años anteriores.

Administración: Inspeccione el producto antes de su utilización para descartar la presencia de partículas extrañas y/o decoloraciones. (Véase DESCRIPCIÓN.) El producto no debe administrarse si presenta tales condiciones.

Agite bien el vial hasta obtener una suspensión uniforme y turbia. Antes de extraer la dosis, limpie el tapón del vial con un germicida adecuado. No retire el tapón ni quite el sello metálico que lo fija. Es indispensable utilizar una técnica aséptica. Con el fin de evitar la transmisión de enfermedades, use para cada paciente jeringas y agujas estériles distintas o una unidad desechable estéril. No se debe colocar de nuevo el capuchón a las agujas, que deberán desecharse según las directrices sobre residuos biopeligrosos.

Antes de la inyección, la piel donde vaya a aplicarse deberá limpiarse con un germicida adecuado. Administre el volumen total de 0,5 mL por vía intramuscular (IM). El lugar de inyección preferible es el músculo deltoides.

RCP/IPP:

DOSIFICACION Y ADMINISTRACION

Dosis recomendada

ADACEL® (0.5 ml) debe ser administrada como una inyección de refuerzo por vía intramuscular.

La re-dosificación con ADACEL® puede ser usada para reforzar la inmunidad frente a la difteria, tétanos y pertussis, a intervalos de 5 a 10 años. Para los detalles de la redosificación, ver Eventos adversos parte II para la seguridad a los 5 y 10 años, y Estudios clínico parte II – estudio Td526 – para la inmunogenicidad a los 10 años.

ADACEL® se puede administrar a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre para proteger pasivamente a los bebés de la tos ferina.

El lugar preferido es en el músculo deltoides.

No se deben administrar dosis fraccionadas (dosis <0,5 ml). El efecto de las dosis fraccionadas sobre la seguridad y la eficacia no ha sido determinado.

Los profesionales del cuidado de la salud deben referirse a las normas del CCNI para la profilaxis tetánica en el control de rutina de heridas que se muestra en la Tabla 4.

Toxoide tetánico y diftérico tipo adulto. † Inmunoglobulina tetánica, administrada en lugar separado del Td. ‡ La inmunización primaria es de al menos 3 dosis en los intervalos de edad apropiados. § Sí, si >10 años desde el último refuerzo. ** Sí, si >5 años desde el último refuerzo. †† Sí, si hay conocimiento de que las personas tienen un estado de deficiencia inmune humoral significante (es decir, VIH, gammaglobulinemia, puesto que la respuesta inmune al toxoide tetánico puede ser subóptima.

Se debe hacer un real intento por determinar si un paciente ha completado la inmunización primaria. Las personas que han completado la inmunización primaria frente al tétanos, y que mantienen heridas menores y no contaminadas, deben recibir una dosis de refuerzo de una preparación que contenga toxoide tetánico, en el caso de que no hayan recibido toxoide tetánico dentro de los últimos 10 años. Para las heridas propensas al tétanos, (es decir, heridas contaminadas con sucio, heces, tierra y saliva, heridas punzantes, avulsión y heridas resultantes de misiles, trituraciones, quemaduras o congelación), es apropiado el refuerzo sí el paciente no ha recibido una preparación contentiva de toxoide tetánico dentro de los últimos 5 años anteriores.

Nuevas precauciones y advertencias:

Inserto

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Generalidades:

Antes de administrar ADACEL®, los profesionales de la salud deberán informar al receptor o al padre, madre o tutor de éste sobre los beneficios y los riesgos de la vacunación, preguntar sobre el estado de salud reciente del receptor, repasar sus antecedentes en busca de posibles casos de hipersensibilidad a la vacuna o a vacunas similares, revisar los antecedentes de vacunaciones, descartar la presencia de cualquier contraindicación a la vacunación y cumplir con todos los requisitos locales relativos a la información que se haya de dar al receptor o al tutor antes de la vacunación.

Es sumamente importante preguntar al receptor, al padre, la madre o el tutor por cualquier síntoma o signo de reacción adversa que pueda haberse presentado después de una dosis previa de la vacuna.

En las tasas y la intensidad de los episodios adversos que aparecen en los receptores del toxoide tetánico influyen la cantidad de dosis previas y el nivel de antitoxinas preexistentes.

Como ocurre con cualquier vacuna, ADACEL® puede no proteger al 100% de las personas vacunadas.

Datos limitados indican que los anticuerpos maternos pueden reducir la fuerza de la respuesta inmune a algunas vacunas en bebés cuyas madres han sido vacunadas con ADACEL® durante el embarazo. La relevancia clínica de esta observación es desconocida.

Precauciones relacionadas con la vía de administración: No administre ADACEL® por inyección intravascular: asegúrese de que la aguja no penetre en un vaso sanguíneo.

La vacuna no debe administrarse por vía intradérmica ni subcutánea.

ADACEL® no debe administrarse en las nalgas.

El síncope (desmayo) puede ocurrir después o antes de las vacunas inyectables, incluido el ADACEL®. Se deben tomar medidas de antemano para evitar desmayos.

Enfermedades febriles o agudas: En casos de enfermedad aguda o febril, deberá posponerse la vacunación, pero, en general, la presencia de enfermedades con febrícula no debe ser motivo para posponer la vacunación.

Alteraciones hematológicas: Debido a que toda inyección intramuscular puede causar un hematoma en el lugar de la aplicación en personas con trastornos hemorrágicos (como la hemofilia o la trombocitopenia) o en personas sometidas a tratamiento anticoagulante, no deben administrarse inyecciones intramusculares de ADACEL® a dichas personas a menos que los posibles beneficios sean mayores que el riesgo de la administración. Si se decide administrar a dichas personas cualquier producto por vía intramuscular, deberá hacerse con precaución y tomando las medidas necesarias para evitar el riesgo de que se formen hematomas después de la inyección.

Alteraciones inmunitarias: Se deberá evaluar la posibilidad de que aparezcan reacciones alérgicas en personas sensibles a los componentes de la vacuna. Tras la administración de ADACEL® pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad, incluso en personas sin antecedentes de hipersensibilidad a los componentes del producto.

Como sucede con otros productos, se deberán tener a mano una solución de clorhidrato de epinefrina (1:1.000) y otros fármacos apropiados para su uso inmediato si se produjeran reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad aguda. Los profesionales de la salud deben estar familiarizados con las recomendaciones vigentes sobre el tratamiento inicial de la anafilaxis en entornos no hospitalarios, incluido el manejo adecuado de las vías respiratorias.

En las personas inmunocomprometidas (ya sea por enfermedad o por tratamiento) puede no obtenerse la respuesta inmunitaria esperada. Si es factible, deberá considerarse la posibilidad de demorar la vacunación hasta que hayan concluido los tratamientos inmunosupresores. No obstante, en las personas con inmunodeficiencia crónica (p.ej., en casos de infección por VIH) se recomienda la vacunación, aunque la formación de anticuerpos podría ser limitada.

Alteraciones neurológicas: No debe administrarse ADACEL® a personas con trastornos neurológicos progresivos o inestables, epilepsia incontrolada o encefalopatía progresiva, hasta que se haya establecido un régimen de tratamiento, se haya estabilizado la afección y los beneficios sean claramente mayores que los riesgos.

Si el síndrome de Guillain Barré (GBS) ocurrió dentro de las 6 semanas posteriores a la administración previa de una vacuna que contenga toxoide tetánico, la decisión de administrar ADACEL® o cualquier vacuna que contenga toxoide tetánico deberá basarse en un análisis minucioso de los posibles beneficios y riesgos.

Se han notificado algunos casos de enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central, mononeuropatías periféricas y mononeuropatías de pares craneales tras la administración de vacunas que contenían toxoide tetánico y/o diftérico, aunque el IOM llegó a la conclusión de que los datos no eran adecuados para confirmar o descartar la existencia de una relación causal entre esos trastornos y la vacunación.

Mujeres embarazadas: Los datos de seguridad de 4 estudios aleatorios y controlados (310 resultados de embarazo), 2 estudios observacionales prospectivos (2,670 resultados de embarazo), 4 estudios observacionales retrospectivos (81,701 resultados de embarazo) y de observación pasiva de mujeres que recibieron ADACEL® o REPEVAX (Tdap-IPV; con el componente Tdap de ADACEL®) administrado durante el segundo o tercer trimestre no mostraron efectos negativos de ninguna vacuna relacionada sobre el embarazo o la salud del feto / recién nacido. Al igual que con otras vacunas inactivas, no se espera que la vacunación con ADACEL® dañe al feto durante ningún trimestre.

Según los hallazgos de varios estudios sobre la administración de ADACEL® y REPEVAX a mujeres embarazadas, principalmente durante el segundo y tercer trimestre del embarazo:

• Las respuestas de anticuerpos contra la tos ferina en mujeres embarazadas son generalmente similares a las de las mujeres no embarazadas, • Los anticuerpos maternos persistentes dirigidos contra los antígenos de tos ferina persisten de 2 a 4 meses después del nacimiento y pueden estar relacionados con la disminución de la respuesta inmune del niño con la inmunización activa contra la tos ferina. • Se estima que la eficacia de la inmunización materna contra la tos ferina es> 90% en los primeros tres meses de vida.

Tabla 1: Efectividad de la vacuna (VE) contra la tos ferina en lactantes cuyas madres fueron vacunadas con ADACEL® o REPEVAX durante el embarazo. Tres estudios retrospectivos.

Datos clínicos limitados han demostrado una respuesta inmune deteriorada a otros antígenos (por ejemplo, difteria, tétanos, polio, neumococos, meningococos) en bebés cuyas madres fueron vacunadas con ADACEL® durante el embarazo. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la concentración de anticuerpos se mantuvo por encima de los umbrales que se consideran protectores. La relevancia clínica de esta observación es desconocida.

Los estudios en animales indican que no hay efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo postnatal.

Madres lactantes: No se sabe si las sustancias activas incluidas en ADACEL® se excretan en la leche humana, pero se ha encontrado que los anticuerpos contra los antígenos de la vacuna se transfieren a las crías de conejos. Dos estudios de desarrollo animal realizados en conejos no han mostrado efectos nocivos de los anticuerpos maternos inducidos por la vacuna sobre la descendencia en el desarrollo postnatal. Ya que ADACEL® está inactivada, es improbable cualquier riesgo para la madre o el lactante. Sin embargo, no se ha estudiado el efecto sobre los lactantes de la administración de ADACEL® a sus madres. Deben evaluarse los riesgos y los beneficios de la vacunación antes de tomar una decisión con respecto a la vacunación de una madre lactante.

RCP/IPP:

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

General

Antes de la administración de ADACEL®, los médicos deben informar al recipiente, a los padres o representantes del recipiente, acerca de los beneficios y riesgos de la inmunización, indagar el estado de salud reciente del recipiente, revisar los antecedentes del recipiente con respecto a la posible hipersensibilidad a la vacuna o a vacunas similares, antecedentes previos de inmunización, presencia de algunas contraindicaciones a la inmunización y el cumplimiento con cualquiera de los requerimientos referentes a la información que debe suministrarse al recipiente/representante antes de la inmunización.

Es extremadamente importante que se le pregunte al recipiente, padre o representante todo lo concerniente a cualquier signo o síntoma de una reacción adversa que haya ocurrido después de una dosis previa de la vacuna.

Las tasas y la intensidad de los eventos adversos en los recipientes del toxoide tetánico, están influenciadas por el número de dosis previas y el nivel de antitoxinas preexistentes.

Al igual que cualquier vacuna, ADACEL® puede no proteger al 100% de las personas vacunadas.

Precauciones relacionadas con la vía de administración:

No administrar ADACEL® mediante inyección intramuscular: debe asegurarse que la aguja no penetre los vasos sanguíneos.

No se deben utilizar las vías intradérmica o subcutánea.

ADACEL® no debe ser administrada en los glúteos.

El síncope (desmayo) puede ocurrir después o antes de las vacunas inyectables, incluido el ADACEL®. Se deben tomar medidas de antemano para evitar desmayos.

Enfermedad febril y aguda: Se debe posponer la vacunación en los casos de una enfermedad aguda o febril. Sin embargo, una enfermedad con manifestación febril de bajo grado, usualmente no debe ser una razón para posponer la vacunación.

Hematológica

Dado que cualquier inyección intramuscular puede causar un hematoma en el lugar de la inyección en las personas con algunos trastornos de coagulación, tales como hemofilia o trombocitopenia, o en aquellas personas que están recibiendo terapia anticoagulante, las inyecciones intramusculares de ADACEL® no deben ser administradas a tales personas a menos que los beneficios potenciales sobrepasen el riesgo de la administración. En el caso de tomar la decisión de administrar cualquier producto mediante inyección intramuscular a tales personas, debe hacerse con precaución, respetando las etapas para evitar el riesgo de formación de hematomas después de la inyección.

Inmune

Se debe evaluar la posibilidad de desarrollar reacciones alérgicas en personas sensibles a los componentes de la vacuna. Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad después del uso de ADACEL®, aún en personas sin antecedentes de hipersensibilidad a los componentes del producto.

Al igual que con todos los demás productos, se debe tener a mano una solución de clorhidrato de epinefrina (1:1,000) y otros agentes apropiados para su uso inmediato en caso de que ocurra una reacción de hipersensibilidad aguda.

Los proveedores de asistencia médica deben familiarizarse con las recomendaciones actuales para el control inicial de la anafilaxis en un ambiente distinto al hospitalario, incluyendo el control apropiado de las vías aéreas. Para conocer más sobre el reconocimiento y tratamiento de las reacciones anafilácticas, ver la edición actual de la Guía canadiense sobre inmunizaciones o visitar el sitio web de salud de Canadá.

Pudiera ocurrir que las personas inmunocomprometidas (sea por enfermedad o por tratamiento) no logren la respuesta inmune esperada. De ser posible, se debe considerar retrasar la vacunación hasta después de completar cualquier tratamiento inmunosupresor.

Sin embargo, se recomienda la vacunación de personas con inmunodeficiencia crónica tal como infección por VIH, aun cuando la respuesta inmune pueda ser limitada.

Neurológica

ADACEL® no debe ser administrada a individuos con trastornos neurológicos inestables, epilepsia no controlada o encefalopatía progresiva, hasta cuando se haya establecido un régimen de tratamiento, la condición se haya estabilizado y el beneficio sobrepase claramente el riesgo.

Si el síndrome de Guillain Barré (GBS) ocurrió dentro de las 6 semanas de haber recibido la vacuna que contenía el toxoide tetánico, la decisión de administrar ADACEL® o cualquier vacuna contentiva de toxoide tetánico debe estar basada en una cuidadosa consideración de los beneficios potenciales y los posibles riesgos.

Se han reportado algunos casos de enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central, mononeuropatías periféricas y mononeuropatías craneales, después de la administración de vacunas que contienen toxoides tetánico y/o diftérico, aunque el IDM concluyó que no es suficiente evidencia para aceptar o rechazar una relación causal entre esas condiciones y la vacunación.

Mujeres embarazadas

Los datos de seguridad de 4 estudios aleatorios y controlados (310 resultados de embarazo), 2 estudios observacionales prospectivos (2,670 resultados de embarazo), 4 estudios observacionales retrospectivos (81,701 resultados de embarazo) y de observación pasiva de mujeres que recibieron ADACEL® o REPEVAX (Tdap-IPV; con el componente Tdap de ADACEL®) administrado durante el segundo o tercer trimestre no mostraron efectos negativos de ninguna vacuna relacionada sobre el embarazo o la salud del feto / recién nacido. Al igual que con otras vacunas inactivas, no se espera que la vacunación con ADACEL® dañe al feto durante ningún trimestre.

Según los hallazgos de varios estudios sobre la administración de ADACEL® y REPEVAX a mujeres embarazadas, principalmente durante el segundo y tercer trimestre del embarazo:

Los estudios en animales indican que no hay efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo postnatal.

Lactancia

No se sabe si las sustancias activas incluidas en ADACEL® se excretan en la leche humana, pero se ha encontrado que los anticuerpos contra los antígenos de la vacuna se transfieren a las crías de conejos. Dos estudios de desarrollo animal realizados en conejos no han mostrado efectos nocivos de los anticuerpos maternos inducidos por la vacuna sobre la descendencia en el desarrollo postnatal. Como ADACEL® es inactivada, cualquier riesgo para la madre o el infante es altamente improbable. Sin embargo, no se ha estudiado el efecto de ADACEL® sobre el riesgo de transmisión de la enfermedad de una madre infectada hacia su hijo lactante. Los riesgos y beneficios de la vacunación deben ser evaluados antes de tomar la decisión de inmunizar a una madre que está amamantando.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 21 de (2020), numeral 3.4.2.20., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, únicamente así:

Indicaciones:

 INDICACIONES Y USO CLÍNICO: ADACEL® está indicada en la inmunización activa de refuerzo para prevenir el tétanos, la difteria y la pertussis (tos ferina) en personas de 4 años o más de edad.

 Administrada a la madre durante el embarazo desde la semana 26, para la protección pasiva del recién nacido.

 Conforme a las recomendaciones locales, ADACEL® puede considerarse una alternativa de la quinta dosis de la vacuna antitetánica, antidiftérica y antipertussis acelular (DTaP) en niños de edades comprendidas entre los 4 y los 6 años, administrada simultáneamente con la vacuna antipoliomielítica inactivada (IPV) en lugares distintos para completar la serie de vacunación para esta edad, cuando se indique.

 Las personas que hayan padecido tétanos, difteria o pertussis deben ser vacunadas también, ya que estas infecciones clínicas no siempre confieren inmunidad. Las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tanto asintomáticas como sintomáticas, deben ser vacunadas contra el tétanos, la difteria y la pertussis conforme a los calendarios de vacunación estándar.

 ADACEL® no debe utilizarse para el tratamiento de infecciones causadas por Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae o Clostridium tetani.

 Uso en pediatría: ADACEL® no está indicado para la vacunación de niños menores de 4 años.

 Alternativa en profilaxis del tétanos en el tratamiento de heridas: La necesidad de inmunización activa con una preparación que contenga toxoide tetánico, como la vacuna adsorbida Td o ADACEL®, con o sin inmunización pasiva con inmunoglobulinas antitetánicas, depende del estado de la herida y de los antecedentes de vacunación del paciente.

 ADACEL® debe usarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales de vacunación.

Nueva dosificación / grupo etario:

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

Dosis recomendada: El calendario de vacunación con ADACEL® deberá seguir las recomendaciones locales.

ADACEL® (0,5 mL) deberá administrarse como una dosis de refuerzo por vía intramuscular.

Puede administrarse otra dosis de ADACEL® para reforzar la inmunidad contra la difteria, el tétanos y la pertussis en intervalos de 5 a 10 años.

ADACEL® se puede administrar a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre para proteger pasivamente a los bebés de la tos ferina

El lugar preferible es el músculo deltoides.

No deben administrarse dosis fraccionarias (dosis <0,5 mL). No se ha determinado el efecto de las dosis fraccionarias en cuanto a la seguridad y la eficacia.

Tabla 4 Uso recomendado por el NACI de agentes inmunizantes en el tratamiento de heridas

Toxoides tetánico y diftérico tipo adulto. † Inmunoglobulina tetánica, administrada en lugar distinto del Td. ‡ La vacunación primaria es como mínimo 3 dosis a intervalos de edad apropiados. § Sí, si han pasado >10 años desde la última dosis de refuerzo. ** Sí, si han pasado >5 años desde la última dosis de refuerzo. †† Sí, si se sabe que las personas tienen un estado de inmunodeficiencia humoral considerable (p.ej., VIH, agammaglobulinemia) ya que la respuesta inmunitaria al toxoide tetánico puede ser subóptima.

Nuevas precauciones y advertencias:

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Generalidades:

En las tasas y la intensidad de los episodios adversos que aparecen en los receptores del toxoide tetánico influyen la cantidad de dosis previas y el nivel de antitoxinas preexistentes.

Como ocurre con cualquier vacuna, ADACEL® puede no proteger al 100% de las personas vacunadas.

Precauciones relacionadas con la vía de administración: No administre ADACEL® por inyección intravascular: asegúrese de que la aguja no penetre en un vaso sanguíneo.

La vacuna no debe administrarse por vía intradérmica ni subcutánea.

ADACEL® no debe administrarse en las nalgas.

El síncope (desmayo) puede ocurrir después o antes de las vacunas inyectables, incluido el ADACEL®. Se deben tomar medidas de antemano para evitar desmayos.

Los profesionales de la salud deben estar familiarizados con las recomendaciones vigentes sobre el tratamiento inicial de la anafilaxis en entornos no hospitalarios, incluido el manejo adecuado de las vías respiratorias.

No obstante, en las personas con inmunodeficiencia crónica (p.ej., en casos de infección por VIH) se recomienda la vacunación, aunque la formación de anticuerpos podría ser limitada.

Al igual que con otras vacunas inactivas, no se espera que la vacunación con ADACEL® dañe al feto durante ningún trimestre.

Según los hallazgos de varios estudios sobre la administración de ADACEL® y REPEVAX a mujeres embarazadas, principalmente durante el segundo y tercer trimestre del embarazo:

Tabla 1: Efectividad de la vacuna (VE) contra la tos ferina en lactantes cuyas madres fueron vacunadas con ADACEL® o REPEVAX durante el embarazo. Tres estudios retrospectivos.

Los estudios en animales indican que no hay efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo postnatal.

Adicionamente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2.6. KEYTRUDA® 100mg

Expediente: 20085509 Radicado: 20201188433 / 20211118396 Fecha: 18/06/2021 Interesado: Merck Sharp & Dhome Colombia SAS

Composición: Cada vial (4 mL) contiene 100 mg de Pembrolizumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Nuevas indicaciones:

Acta 11 de 2020 SEMNNIMB, numeral 3.4.2.7

Melanoma

Keytruda (pembrolizumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas

Keytruda, en combinación con quimioterapia con pemetrexed y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no escamoso, metastásico sin aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK.

Keytruda, en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC escamoso metastásico.

Keytruda como monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico, cuyos tumores expresan PD-L1 con un ≥ 50% de puntuación de proporción de células tumorales (PPT), determinado por una prueba validada, sin aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK.

Keytruda como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado, cuyos tumores expresan PD-L1 con un ≥ 1% PPT, determinado mediante una prueba validada y que han recibido quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido la terapia previa para estas aberraciones antes de recibir Keytruda.

Cáncer de Cabeza y Cuello

Keytruda en combinación con platino y fluorouracilo (FU), está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metástasico con carcinoma no resecable, de células escamosas de cabeza y cuello recurrente (HNSCC) que expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) ≥ 1] determinado por una prueba validada.

KEYTRUDA, como agente único, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC recurrente, metastásico o no resecable y cuyos tumores expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) ≥ 1] determinado por una prueba validada.

Carcinoma Urotelial

Keytruda está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, que han recibido quimioterapia que contiene platino.

Carcinoma de células renales

Keytruda, en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (CCR).

Contraindicaciones: (Del Registro)

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones:

Keytruda® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes

Nuevas precauciones y advertencias:

Reacciones adversas mediadas inmunológicamente

Se han presentado reacciones adversas mediadas inmunológicamente, incluyendo casos severos y fatales, en pacientes que recibieron Keytruda. Reacciones adversas inmunomediadas, pueden ocurrir luego de la discontinuación del tratamiento. En los ensayos clínicos, la mayoria de las reacciones adversas mediadas inmunológicamente fueron reversibles y fueron manejadas con interrupciones de Keytruda, administración de corticoides y/o con tratamiento de apoyo. Reacciones adversas inmunomediadas que afectan mas de un sistema corporal, pueden ocurrir simultáneamente.

Cuando se sospechan reacciones adversas mediadas inmunológicamente, se debe garantizar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas. Con base en la severidad de la reacción adversa, suspender keytruda y considerar la administración de corticoides. Después de mejorar a grado 1 o menos, iniciar la disminución de corticoides y continuar la disminución gradual durante al menos 1 mes. Con base en datos limitados de los estudios clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas relacionadas inmunológicamente no pudieron ser controladas con el uso de corticoides, puede considerarse la administración de otros inmunosupresores sistémicos. Reiniciar Keytruda si la reacción adversa permanece en grado 1 o menos después de la disminución gradual de corticoides. Si se produce otro episodio de reacción adversa severa, suspenda Keytruda permanentemente.

Neumonitis mediada inmunológicamente

Se reportó neumonitis (incluyendo los casos fatales) en pacientes que recibieron.

Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha neumonitis, evaluar con imagenes radiográficas y excluir otras causas. Administrar corticoides para grado 2 o eventos mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender Keytruda en caso de neumonitis moderada (grado 2) y descontinuar permanentemente Keytruda en neumonitis severa (grado 3), con riesgo para la vida (grado 4) o moderada recurrente (grado 2).

Colitis mediada inmunológicamente

Se ha reportado colitis en pacientes que reciben Keytruda. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis y excluir otras causas. Administrar corticoides para los eventos grado 2 o mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender Keytruda en caso de colitis moderada (grado 2) o colitis severa (grado 3) y descontinuar permanentemente Keytruda en caso de colitis que ponga en riesgo la vida (grado 4).

Hepatitis mediada inmunológicamente

Se ha reportado hepatitis en pacientes que reciben Keytruda. Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función hepática (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y como se indica con base en la evaluación clínica) y síntomas de hepatitis y excluir otras causas. Administrar corticoides (dosis inicial 0.5-1 mg/kg/día [para eventos grado 2] y 1-2 mg/kg/día [para eventos grado 3 o mayores] de prednisona o su equivalente, seguido de una reducción gradual de la dosis) y con base en la severidad de las elevaciones de las enzimas hepáticas, interrumpir o suspender Keytruda.

Nefritis mediada inmunológicamente

Se ha reportado nefritis en pacientes que reciben Keytruda. Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función renal y excluir otras causas. Administrar corticoides para eventos grado 2 o mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender Keytruda en caso de nefritis moderada (grado 2) y descontinuar permanentemente Keytruda en caso de nefritis severa (grado 3) o que ponga en riesgo la vida (grado 4).

Endocrinopatías mediadas inmunológicamente

Se ha reportado hipofisitis en pacientes que reciben Keytruda. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo e insuficiencia suprarrenal secundaria) y excluir otras causas. Administrar corticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal secundaria y hacer reemplazo hormonal según lo indicado clínicamente, suspender keytruda en caso de hipofisitis moderada (grado 2), interrumpir o suspender Keytruda en caso de hipofisitis severa (grado 3) o que ponga en riesgo la vida (grado 4).

Se ha reportado diabetes mellitus tipo 1, incluyendo cetoacidosis diabética, en pacientes que reciben Keytruda. Monitorear a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Administrar insulina para la diabetes tipo 1 y suspender Keytruda en casos de hiperglucemia severa, hasta que se logre el control metabólico.

Se han reportado trastornos de la tiroides, incluyendo hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis, en pacientes que reciben Keytruda y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento; por tanto, se debe monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función tiroidea (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según lo indicado en base a la evaluación clínica) y signos y síntomas clínicos de trastornos de la tiroides. El hipotiroidismo se puede manejar con terapia de reemplazo sin interrupción del tratamiento y sin corticoides. El hipertiroidismo puede manejarse sintomáticamente.

Interrumpir o suspender Keytruda en caso de hipertiroidismo severo (grado 3) o que ponga en riesgo la vida (grado 4).

Se puede considerar la continuación de Keytruda en pacientes con endocrinopatía severa (grado 3) o que ponga en riesgo la vida (grado 4) que mejoran a grado 2 o menor y se controlan con reemplazo hormonal.

Reacciones cutáneas severas

En pacientes tratados con Keytruda se han notificado reacciones cutáneas severas inmunomediadas. Monitorear a los pacientes por sospecha de reacciones cutáneas graves y excluir otras causas. Basándose en la severidad de la reacción adversa, suspender o descontinuar permanentemente Keytruda y administrar corticosteroides.

Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), algunos con resultado fatal, en pacientes tratados con Keytruda. Para signos o síntomas de SJS o TEN, interrumpir keytruda y dirigir al paciente a atención especializada para evaluación y tratamiento. Si se confirma SJS o TEN, descontinuar permanentemente Keytruda.

Otras reacciones adversas mediadas inmunológicamente

Las siguientes reacciones adversas adicionales mediadas inmunológicamente, clínicamente significativas, fueron reportadas en menos del 1% de los pacientes tratados con keytruda en Keynote-001, Keynote-002, Keynote-006 Y Keynote-010: uveítis, miositis, síndrome de Guillain-Barré, pancreatitis, encefalitis, sarcoidosis y síndrome miasténico/miastenia gravis (incluyendo exacerbación). En otros estudios clínicos con keytruda o en uso post-comercialización se reportó: miocarditis.

Casos de estas reacciones adversas inmunomediadas, algunas de las cuales fueron severas, han sido reportadas en estudios clínicos o en uso post-comercialización.

Reacciones adversas relacionadas con transplante

El rechazo de trasplante de órganos sólidos ha sido reportado en el contexto postcomercialización en pacientes tratados con Keytruda. El tratamiento con Keytruda puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplante de órganos sólidos. Considere el beneficio del tratamiento con Keytruda versus el riesgo de posible rechazo de órganos en estos pacientes.

Enfermedad aguda del injerto contra huesped (GVHD, por sus siglas en inglés), incluyendo GVHD fatal, ha sido reportado luego del tratamiento con Keytruda en pacientes con una historia de transplante de células madre hematopoyeticas alogénicas (HSCT por sus siglas en inglés). Los pacientes que han experimentado gvhd despues del procedimiento del transplante pueden estar en mayor riesgo de GVHD luego del tratamiento con Keytruda.

Considere el beneficio del tratamiento con Keytruda vs el riesgo del posible GVHD en pacientes con una historia de HSCT alogénica.

Enzimas hepáticas elevadas cuando keytruda se administra en combinación con axitinib para RCC

Cuando Keytruda se administra con axitinib, se han informado elevaciones superiores a las esperadas de los grados 3 y 4 de ALT y AST en pacientes con RCC avanzado. Monitoree las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante todo el tratamiento.

Considere un monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas en comparación a cuando los medicamentos se usan en monoterapia. Siga las pautas de manejo médico para ambos medicamentos.

Aumento de la mortalidad en pacientes con mieloma múltiple cuando Keytruda se agrega a un análogo de talidomida y dexametasona

En dos ensayos clínicos aleatorizados, en pacientes con mieloma múltiple, la adición de Keytruda a un análogo de la talidomida más dexametasona, un uso para el cual no está indicado el anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1, dio como resultado un aumento de la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de la talidomida más dexametasona fuera de los ensayos clínicos controlados.

Reacciones relacionadas con la infusión

Se han reportado reacciones de infusión severas, incluyendo hipersensibilidad y anafilaxia, en 6 (0.2%) de los 2799 pacientes que reciben keytruda En Keynote-001, Keynote-002, Keynote-006 Y Keynote-010. En caso de reacciones severas a la infusión, suspender la infusión y descontinuar permanentemente Keytruda. Los pacientes con reacción leve o moderada a la infusión pueden continuar recibiendo Keytruda con supervisión cercana; se puede considerar la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021005345 emitido mediante Acta No. 03 de 2021 numeral 3.4.2.2, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto 112021b fecha de revisión junio 2021 allegado mediante radicado No. 20211118396
Información para Prescribir 112021b fecha de revisión junio 2021 allegado mediante radicado No. 20211118396

Nuevas indicaciones:

Melanoma

KEYTRUDA (pembrolizumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas

KEYTRUDA, en combinación con quimioterapia con pemetrexed y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no escamoso, metastásico sin aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK.

KEYTRUDA, en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC escamoso, metastásico.

KEYTRUDA como monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC metastásico, cuyos tumores expresan PD-L1 con un ≥50% de puntuación de proporción de células tumorales (PPT), determinado por una prueba validada, sin aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK.

KEYTRUDA como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado, cuyos tumores expresan PD-L1 con un ≥1% PPT, determinado mediante una prueba validada y que han recibido quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido la terapia previa para estas aberraciones antes de recibir KEYTRUDA.

Cáncer de Cabeza y Cuello

KEYTRUDA, en combinación con platino y fluorouracilo (FU), está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico o con carcinoma no resecable, de células escamosas de cabeza y cuello recurrente (HNSCC) que expresan PD-L1 [Puntuación positiva combinada (CPS) ≥1] determinado por una prueba validada.

Linfoma de Hodgkin Clásico

Keytruda está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con linfoma de Hodgkin clásico (cHL por sus siglas en inglés) recidivante o refractario.

Carcinoma Urotelial

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, que han recibido quimioterapia que contiene platino.

Carcinoma de células renales

KEYTRUDA, en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (CCR).

Nueva dosificación:

Dosis y administración

General

Selección de Pacientes

Para el tratamiento como agente único de Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas o Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello.

Los pacientes para tratamiento de NSCLC avanzado o metastásico con KEYTRUDA, deben ser seleccionados de acuerdo a la presencia de expresión positiva de PDL1.

Dosis Recomendada

La dosis recomendada de KEYTRUDA en adultos es 200 mg administrado como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.

Para el uso en combinación, ver la información para prescribir de las terapias concomitantes. Al administrar KEYTRUDA como parte de una combinación con quimioterapia intravenosa, KEYTRUDA debe administrarse primero.

Para los pacientes con CCR tratados con KEYTRUDA en combinación con axitinib, consulte la información para prescribir con respecto a la dosis de axitinib. Cuando se usa en combinación con KEYTRUDA, se puede considerar un aumento de la dosis de axitinib por encima de la dosis inicial de 5 mg a intervalos de seis semanas o más

Los pacientes deben ser tratados con KEYTRUDA hasta la progresión de la enfermedad o presencia de toxicidad inaceptable. Se han observado respuestas atípicas (es decir, un aumento inicial y transitorio en el tamaño del tumor o nuevas lesiones pequeñas dentro de los primeros meses, seguidas de contracción del tumor). Los pacientes clínicamente estables, con evidencia inicial de progresión de la enfermedad, deben permanecer en tratamiento hasta que se confirme la progresión de la enfermedad.

Modificaciones de la dosis

No se recomiendan reducciones de dosis de KEYTRUDA. Suspender o descontinuar KEYTRUDA para controlar las reacciones adversas como se describe en la Tabla 1.

Tabla 1: Modificaciones de Dosis Recomendadas

Nota: los grados de toxicidad están de acuerdo con la Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, Versión 4.0 (NCI CTCAE v.4)

Si la dosis de los corticosteroides no puede ser reducida a ≤10 mg de prednisona o equivalente por día dentro de 12 semanas o la toxicidad relacionada con el tratamiento no se resuelve a Grados 0-1 dentro de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA, entonces KEYTRUDA debe descontinuarse permanentemente.

En pacientes con cHL, con toxicidad hematológica Grado 4, debe suspenderse KEYTRUDA hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1.

En pacientes con CCR tratados con KEYTRUDA en combinación con axitinib:

• Si la ALT o la AST se incrementan ≥3 veces el LSN pero <10 veces el LSN sin bilirrubina total concurrente ≥2 veces el LSN, suspender tanto KEYTRUDA como axitinib hasta que estas reacciones adversas se recuperen hasta los Grados 0-1. Considerar la posibilidad de un tratamiento con corticosteroides. Considerar un nuevo tratamiento con un solo medicamento o un nuevo tratamiento secuencial con ambos medicamentos después de la recuperación. Si se vuelve a tratar con axitinib, considerar la reducción de la dosis según la información de prescripción de axitinib.

• Si ALT o AST se incrementan ≥10 veces LSN o >3 veces LSN con bilirrubina total concurrente ≥2 veces LSN, suspender permanentemente tanto KEYTRUDA como axitinib y considerar la terapia con corticosteroides.

Preparación y administración:

Mezclar la solución diluida mediante inversión suave. • No congelar la solución para infusión. • El producto no contiene conservantes. El medicamento diluido debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las soluciones diluidas de la solución de KEYTRUDA se pueden conservar a temperatura ambiente por un periodo acumulativo de hasta 6 horas. Las soluciones diluidas de KEYTRUDA también se pueden conservar en refrigeración a una temperatura entre 2°C y 8°C; sin embargo, el tiempo total desde la dilución de KEYTRUDA hasta terminar la infusión no debe exceder 24 horas. Si se refrigera, permita que los viales y/o bolsas IV alcancen la temperatura ambiente antes de utilizarlas. • Administrar la solución para infusión por vía intravenosa durante 30 minutos, utilizando una línea de infusión de baja unión a proteínas 0.2 a 5 μm, estéril, no pirogénica o adicionando un filtro. • No administrar concomitantemente otros medicamentos a través de la misma línea de infusión. • Desechar cualquier porción no utilizada del vial.

Pacientes Pediátricos

Para cHL, la dosis recomendada de KEYTRUDA en pacientes pediátricos es de 2 mg/Kg (hasta un máximo de 200 mg), administrada como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.

Pacientes Geriátricos

No se reportaron diferencias generales, en la seguridad o eficacia, entre pacientes de edad avanzada (65 años y más) y pacientes más jóvenes (menos de 65 años). No fue necesario ningún ajuste de dosis en esta población.

Insuficiencia Renal

No es necesario hacer ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. KEYTRUDA no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal severa.

Insuficiencia Hepática

No es necesario hacer ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

KEYTRUDA no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa.

Nuevas precauciones y advertencias:

Reacciones adversas mediadas inmunológicamente

Se han presentado reacciones adversas mediadas inmunológicamente, incluyendo casos severos y fatales, en pacientes que recibieron KEYTRUDA. Reacciones adversas inmunomediadas, pueden ocurrir luego de la discontinuación del tratamiento. En los ensayos clínicos, la mayoria de las reacciones adversas mediadas inmunológicamente fueron reversibles y fueron manejadas con interrupciones de KEYTRUDA, administración de corticoides y/o con tratamiento de apoyo. Reacciones adversas inmunomediadas que afectan mas de un sistema corporal, pueden ocurrir simultáneamente.

Cuando se sospechan reacciones adversas mediadas inmunológicamente, se debe garantizar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas. Con base en la severidad de la reacción adversa, suspender KEYTRUDA y considerar la administración de corticoides. Después de mejorar a Grado 1 o menos, iniciar la disminución de corticoides y continuar la disminución gradual durante al menos 1 mes. Con base en datos limitados de los estudios clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas relacionadas inmunológicamente no pudieron ser controladas con el uso de corticoides, puede considerarse la administración de otros inmunosupresores sistémicos. Reiniciar KEYTRUDA si la reacción adversa permanece en Grado 1 o menos después de la disminución gradual de corticoides. Si se produce otro episodio de reacción adversa severa, suspenda KEYTRUDA permanentemente.

Neumonitis mediada inmunológicamente

Administrar corticoides para Grado 2 o eventos mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender KEYTRUDA en caso de neumonitis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente KEYTRUDA en neumonitis severa (Grado 3), con riesgo para la vida (Grado 4) o moderada recurrente (Grado 2).

Colitis mediada inmunológicamente

Se ha reportado colitis en pacientes que reciben KEYTRUDA. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis y excluir otras causas. Administrar corticoides para los eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de 1-2 mg/Kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender KEYTRUDA en caso de colitis moderada (Grado 2) o colitis severa (Grado 3) y descontinuar permanentemente KEYTRUDA en caso de colitis que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

Hepatitis mediada inmunológicamente

Se ha reportado hepatitis en pacientes que reciben KEYTRUDA. Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función hepática (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y como se indica con base en la evaluación clínica) y síntomas de hepatitis y excluir otras causas. Administrar corticoides (dosis inicial 0,5-1 mg/Kg/día [para eventos Grado 2] y 1-2 mg/Kg/día [para eventos Grado 3 o mayores] de prednisona o su equivalente, seguido de una reducción gradual de la dosis) y con base en la severidad de las elevaciones de las enzimas hepáticas, interrumpir o suspender KEYTRUDA.

Nefritis mediada inmunológicamente

Se ha reportado nefritis en pacientes que reciben KEYTRUDA. Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función renal y excluir otras causas. Administrar corticoides para eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de 1-2 mg/Kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender KEYTRUDA en caso de nefritis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente KEYTRUDA en caso de nefritis severa (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

Endocrinopatías mediadas inmunológicamente

Se ha reportado insuficiencia suprarrenal (primaria y secundaria) en pacientes que reciben KEYTRUDA. También se ha reportado hipofisitis en pacientes que reciben KEYTRUDA.

Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal e hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo) y excluir otras causas. Administrar corticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal y hacer reemplazo hormonal según lo indicado clínicamente, suspender KEYTRUDA en caso de hipofisitis moderada (Grado 2), interrumpir o suspender KEYTRUDA en caso de insuficiencia adrenal o hipofisitis severa (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

Se ha reportado diabetes mellitus tipo 1, incluyendo cetoacidosis diabética, en pacientes que reciben KEYTRUDA. Monitorear a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Administrar insulina para la diabetes tipo 1 y suspender KEYTRUDA en casos de hiperglucemia severa, hasta que se logre el control metabólico.

Se han reportado trastornos de la tiroides, incluyendo hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis, en pacientes que reciben KEYTRUDA y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento; por tanto, se debe monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función tiroidea (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según lo indicado en base a la evaluación clínica) y signos y síntomas clínicos de trastornos de la tiroides. El hipotiroidismo se puede manejar con terapia de reemplazo sin interrupción del tratamiento y sin corticoides. El hipertiroidismo puede manejarse sintomáticamente.

Interrumpir o suspender KEYTRUDA en caso de hipertiroidismo severo (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

Se puede considerar la continuación de KEYTRUDA en pacientes con endocrinopatía severa (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4) que mejoran a Grado 2 o menor y se controlan con reemplazo hormonal.

Reacciones cutáneas severas

En pacientes tratados con KEYTRUDA se han notificado reacciones cutáneas severas inmunomediadas. Monitorear a los pacientes por sospecha de reacciones cutáneas graves y excluir otras causas. Basándose en la severidad de la reacción adversa, suspender o descontinuar permanentemente KEYTRUDA y administrar corticosteroides.

Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), algunos con resultado fatal, en pacientes tratados con KEYTRUDA. Para signos o síntomas de SJS o TEN, interrumpir KEYTRUDA y dirigir al paciente a atención especializada para evaluación y tratamiento. Si se confirma SJS o TEN, descontinuar permanentemente KEYTRUDA.

Otras reacciones adversas mediadas inmunológicamente

Las siguientes reacciones adversas adicionales mediadas inmunológicamente, clínicamente significativas, fueron reportadas en menos del 1% de los pacientes tratados con KEYTRUDA en KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010: uveítis, miositis, síndrome de Guillain-Barré, pancreatitis, encefalitis, sarcoidosis, síndrome miasténico/miastenia gravis (incluyendo exacerbación) y mielitis. En otros estudios clínicos con KEYTRUDA o en uso post-comercialización se reportó: miocarditis.

Casos de estas reacciones adversas inmunomediadas, algunas de las cuales fueron severas, han sido reportadas en estudios clínicos o en uso post-comercialización.

Reacciones adversas relacionadas con transplante

Considere el beneficio del tratamiento con KEYTRUDA versus el riesgo de posible rechazo de órganos en estos pacientes.

Enfermedad Aguda del injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés), incluyendo GVHD fatal, ha sido reportado luego del tratamiento con KEYTRUDA en pacientes con una historia de transplante de células madre hematopoyéticas alogénicas (HSCT por sus siglas en inglés). Los pacientes que han experimentado GVHD después del procedimiento del transplante pueden estar en mayor riesgo de GVHD luego del tratamiento con KEYTRUDA.

Considere el beneficio del tratamiento con KEYTRUDA vs el riesgo del posible GVHD en pacientes con una historia de HSCT alogénica.

Enzimas hepáticas elevadas cuando KEYTRUDA se administra en combinación con axitinib para RCC

Cuando KEYTRUDA se administra con axitinib, se han informado elevaciones superiores a las esperadas de los Grados 3 y 4 de ALT y AST en pacientes con CCR avanzado.

Monitoree las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante todo el tratamiento. Considere un monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas en comparación a cuando los medicamentos se usan en monoterapia. Siga las pautas de manejo médico para ambos medicamentos.

Aumento de la mortalidad en pacientes con mieloma múltiple cuando KEYTRUDA se agrega a un análogo de Talidomida y Dexametasona

En dos ensayos clínicos aleatorizados, en pacientes con mieloma múltiple, la adición de KEYTRUDA a un análogo de la Talidomida más Dexametasona, un uso para el cual no está indicado el anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1, dio como resultado un aumento de la mortalidad. No se recomienda el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de la Talidomida más Dexametasona fuera de los ensayos clínicos controlados.

Reacciones relacionadas con la infusión

Se han reportado reacciones de infusión severas, incluyendo hipersensibilidad y anafilaxia, en 6 (0.2%) de los 2799 pacientes que reciben KEYTRUDA en KEYNOTE-001, KEYNOTE- 002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010. En caso de reacciones severas a la infusión, suspender la infusión y descontinuar permanentemente KEYTRUDA. Los pacientes con reacción leve o moderada a la infusión pueden continuar recibiendo KEYTRUDA con supervisión cercana; se puede considerar la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.

Nuevas reacciones adversas:

Experiencia en los Ensayos Clínicos

La seguridad de KEYTRUDA fue evaluada en 2799 pacientes en estudios controlados y no controlados. La mediana de duración del tratamiento fue de 4.2 meses (rango 1 día a 30.4 meses) incluyendo 1153 pacientes tratados durante seis meses o más y 600 pacientes tratados durante un año o más. KEYTRUDA fue descontinuado por reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en el 5% de los pacientes. Los eventos adversos serios (EAS) relacionados con el tratamiento reportados hasta 90 días después de la última dosis se presentaron en el 10% de los pacientes que recibieron KEYTRUDA. De estos EAS relacionados con el tratamiento, los más comunes fueron neumonitis, colitis, diarrea y pirexia.

Reacciones adversas mediadas inmunológicamente:

Las reacciones adversas mediadas inmunológicamente se presentan en base a 2799 pacientes con melanoma y NSCLC. El perfil de seguridad fue generalmente similar para los pacientes con melanoma y NSCLC. La Tabla 2 presenta la incidencia de las reacciones adversas mediadas inmunológicamente de acuerdo al Grado que se produjeron en pacientes que recibieron KEYTRUDA.

Tabla 2: Reacciones Adversas Mediadas Inmunológicamente

En estudios individuales de pacientes con HNSCC tratados con KEYTRUDA como monoterapia (n=909) la incidencia de hipotiroidismo fue de 16.1% (todos los G rados) c on 0 .3% d e G rado 3. En pacientes con HNSCC tratados con KEYTRUDA en combinación con quimioterapia de platino y 5- FU (n=276), la incidencia de hipotiroidismo fue de 15.2%, todos los casos fueron Grado 1 o 2. En pacientes con cHL (n=389) la incidencia de hipotiroidismo fue de 17%, todos los casos fueron de Grado 1 o 2.

† En pacientes con cHL tratados con KEYTRUDA como monoterapia, la incidencia de neumonitis (todos los Grados) varió de 5.2% a 10.8% para pacientes con cHL en KEYNOTE-087 (n=210) y en KEYNOTE-204 (n=148), respectivamente.

La mediana de la duración fue de 4.7 meses (rango 8+ días a 12.7 + meses). La hipofisitis condujo a descontinuación de KEYTRUDA en 4 pacientes (0.1%). La hipofisitis fue resuelta en 7 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipertiroidismo fue de 1.4 meses (rango 1 día a 21.9 meses). La mediana de la duración fue de 2.1 meses (rango 3 días a 15.0+ meses). El hipertiroidismo provocó descontinuación de KEYTRUDA en 2 pacientes (<0.1%). El hipertiroidismo se resolvió en 71 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipotiroidismo fue de 3.5 meses (rango 1 día a 18.9 meses). La mediana de la duración no se alcanzó (rango 2 días a 27.7+ meses). Un paciente (<0.1%) suspendió KEYTRUDA debido a hipotiroidismo.

Neumonitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3.3 meses (rango 2 días a 19.3 meses). La mediana de la duración fue de 1.5 meses (rango 1 día a 17.2+ meses). La neumonitis condujo a la descontinuación de KEYTRUDA en 36 pacientes (1.3%). La neumonitis se resolvió en 55 pacientes.

Colitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de colitis fue de 3.5 meses (rango 10 días a 16.2 meses). La mediana de la duración fue de 1.3 meses (rango 1 día a 8.7+ meses). La colitis condujo a descontinuación de KEYTRUDA en 15 pacientes (0.5%). La colitis se resolvió en 41 pacientes.

Hepatitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 1.3 meses (rango 8 días a 21.4 meses). La mediana de la duración fue de 1.8 meses (rango 8 días a 20.9+ meses). La hepatitis condujo a la descontinuación de KEYTRUDA en 6 pacientes (0.2%).

La hepatitis se resolvió en 15 pacientes.

Nefritis: La mediana del tiempo hasta la aparición de la nefritis fue de 5.1 meses (rango 12 días a 12.8 meses). La mediana de duración fue de 3.3 meses (rango 12 días a 8.9+ meses). La nefritis condujo a la descontinuación de KEYTRUDA en 3 pacientes (0.1%). La nefritis se resolvió en 5 pacientes.

Otros eventos adversos

Melanoma

La tabla 3 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes con melanoma tratados con KEYTRUDA en KEYNOTE-006. Los eventos adversos más comunes (reportados en al menos el 15% de los pacientes) fueron artralgias y tos.

Tabla 3: Eventos Adversos que Ocurrieron en ≥ 10% de los Pacientes Tratados con KEYTRUDA y con Mayor Incidencia que en el Brazo con Ipilimumab (Diferencia Entre Brazo de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grado 3]) (KEYNOTE-006)

La Tabla 4 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes con melanoma tratados con KEYTRUDA a una dosis de 2 mg/Kg en KEYNOTE-

El evento adverso más común (reportado en al menos el 20% de los pacientes) fue prurito.

Tabla 4: Eventos Adversos que Ocurren en ≥ 10% de los Pacientes con Melanoma Tratados con KEYTRUDA y a una Incidencia Mayor que en el Brazo con Quimioterapia (Diferencia Entre Brazo de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (KEYNOTE-002)

*De estos eventos adversos ≥10%, ninguno fue reportado como Grado 4 en pacientes que recibieron KEYTRUDA a dosis de 2 mg/Kg. La hiponatremia fue reportada como Grado 4 en un paciente que recibió quimioterapia.

En general, el perfil de seguridad fue similar con todas las dosis y tambien fue similar entre los pacientes previamente tratados con ipilimumab y los pacientes que no habían recibido tratamiento con ipilimumab.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas

Monoterapia

La Tabla 5 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes previamente tratados con NSCLC que recibieron KEYTRUDA en KEYNOTE-010.

El evento adverso más común (reportado en al menos el 15% de los pacientes) fue tos. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC no tratado previamente que recibieron KEYTRUDA en KEYNOTE-024 fueron generalmente similares a aquellos que ocurrieron en los pacientes en KEYNOTE-010.

Tabla 5: Eventos Adversos que Ocurren en ≥ 10% de los Pacientes con NSCLC Tratados con KEYTRUDA y a una Incidencia Mayor que en el Brazo con Docetaxel (Diferencia Entre Brazo de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grado 3]) (KEYNOTE-010)

Terapia Combinada

La tabla 6 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes tratados con KEYTRUDA, pemetrexed y quimoterapia con platino en KEYNOTE-189. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC no tratados previamente que recibieron KEYTRUDA en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel en KEYNOTE-407 fueron en general similares a los que ocurren en pacientes en KEYNOTE- 189 con la excepción de alopecia (46%) y artralgia (21%).

Tabla 6: Eventos adversos que ocurrieron en ≥20% de los pacientes que recibieron KEYTRUDA con quimioterapia con pemetrexed y platino y con una incidencia mayor que en pacientes que recibieron placebo con quimioterapia con pemetrexed y platino (diferencia entre los brazos ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grados 3-4]) (KEYNOTE-189)

Otros tipos de Cáncer

Monoterapia

Los eventos adversos que ocurrieron en los pacientes con HNSCC, cHL o carcinoma urotelial, fueron generalmente similares a los que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC.

Terapia de combinación

Cáncer de Cabeza y Cuello

En pacientes con HNSCC que recibieron KEYTRUDA más quimioterapia (platino y 5-FU), las reacciones adversas que ocurrieron con una mayor severidad (Grado 3-4) y con una mayor incidencia (diferencia ≥2%) comparado con cetuximab más quimioterapia (platino y 5-FU) fueron: fatiga (7% vs 4.9%), inflamación de la mucosa (10% vs 5%) y estomatitis (8% vs 3.5%).

Carcinoma de células renales

Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes no tratados previamente con RCC que recibieron KEYTRUDA y axitinib en KEYNOTE-426 fueron diarrea, hipertensión, fatiga, hipotiroidismo, disminución del apetito, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, náuseas, ALT aumentada, AST aumentada, disfonía, tos y estreñimiento.

En KEYNOTE-426, una incidencia mayor a la esperada de Grados 3 y 4 de ALT aumentada (20%) y AST aumentada (13%) se observó en pacientes no tratados previamente con CCR que recibieron KEYTRUDA en combinación con axitinib. La mediana de tiempo para el inicio del incremento de ALT aumentada fue de 2,3 meses (rango: 7 días a 19,8 meses). En pacientes con ALT ≥3 veces LSN (Grados 2-4, n = 116), ALT se resolvió a Grados 0-1 en el 94%. El cincuenta y nueve porciento de los pacientes con aumento de ALT recibieron corticosteroides sistémicos. De los pacientes que se recuperaron, 92 (84%) volvieron a someterse a tratamiento con KEYTRUDA (3%) o axitinib (31%) en monoterapia o con ambos (50%). De estos pacientes, el 55% no tuvo recurrencia de ALT> 3 veces el LSN, y de los pacientes con recurrencia de ALT >3 veces el LSN, todos se recuperaron. No hubo eventos adversos hepáticos de Grado 5.

Experiencia post- comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post- aprobación de KEYTRUDA. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artritis.

Desórdenes oculares: Síndrome Vogt-Kayanagi-Harada.

Trastornos del sistema inmunitario: linfohistiocitosis hemofagocítica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 03 de (2021), numeral 3.4.2.2., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que el estudio clínico pivotal KEYNOTE-204 incluyó pacientes adultos con linfoma Hodgkin clásico en recaída o refractarios posterior a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH), o que no eran candidatos para trasplante y el 82 % habían recibido al menos dos líneas de tratamiento; El interesado presenta datos con mayor tiempo de seguimiento según los cuales se observa un mayor tiempo de sobrevida libre de progresión y una tendencia a mayor sobrevida global y mejor calidad de vida en los pacientes que recibieron pembrolizumab comparados con los que recibieron brentuximab vedotina. Adicionalmente, el interesado presenta un estudio farmacocinético en niños que la Sala considera insuficiente para demostrar seguridad y eficacia en este grupo etario.

Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar la indicación solicitada para el producto de la referencia, así:

“Linfoma de Hodgkin clásico (LHc) KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, que no han respondido a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o después de al menos dos tratamientos previos cuando el TAPH no es una opción de tratamiento”.

Posologia:

La Sala recomienda retirar del item de posología lo siguiente:

“Pacientes Pediátricos: Para cHL, la dosis recomendada de KEYTRUDA en pacientes pediátricos es de 2 mg/Kg (hasta un máximo de 200 mg), administrada como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.”

Nuevas indicaciones:

Melanoma

KEYTRUDA (pembrolizumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas

KEYTRUDA, en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC escamoso, metastásico.

Cáncer de Cabeza y Cuello

Linfoma de Hodgkin Clásico

Linfoma de Hodgkin clásico (LHc) KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, que no han respondido a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o después de al menos dos tratamientos previos cuando el TAPH no es una opción de tratamiento.

Carcinoma Urotelial

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, que han recibido quimioterapia que contiene platino.

Carcinoma de células renales

KEYTRUDA, en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (CCR).

Nueva dosificación:

Dosis y administración

General

Selección de Pacientes

Para el tratamiento como agente único de Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas o Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello.

Los pacientes para tratamiento de NSCLC avanzado o metastásico con KEYTRUDA, deben ser seleccionados de acuerdo a la presencia de expresión positiva de PDL1.

Dosis Recomendada

La dosis recomendada de KEYTRUDA en adultos es 200 mg administrado como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.

Modificaciones de la dosis

No se recomiendan reducciones de dosis de KEYTRUDA. Suspender o descontinuar KEYTRUDA para controlar las reacciones adversas como se describe en la Tabla 1.

Tabla 1: Modificaciones de Dosis Recomendadas

Nota: los grados de toxicidad están de acuerdo con la Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, Versión 4.0 (NCI CTCAE v.4)

Si la dosis de los corticosteroides no puede ser reducida a ≤10 mg de prednisona o equivalente por día dentro de 12 semanas o la toxicidad relacionada con el tratamiento no se resuelve a Grados 0-1 dentro de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA, entonces KEYTRUDA debe descontinuarse permanentemente.

En pacientes con cHL, con toxicidad hematológica Grado 4, debe suspenderse KEYTRUDA hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1.

En pacientes con CCR tratados con KEYTRUDA en combinación con axitinib:

Considerar la posibilidad de un tratamiento con corticosteroides. Considerar un nuevo tratamiento con un solo medicamento o un nuevo tratamiento secuencial con ambos medicamentos después de la recuperación. Si se vuelve a tratar con axitinib, considerar la reducción de la dosis según la información de prescripción de axitinib.

Preparación y administración:

• Proteger de la luz. No congelar. No agitar. • Equilibrar el vial de KEYTRUDA a temperatura ambiente. • Antes de la dilución, el vial del líquido puede estar fuera de refrigeración (temperatura de 25°C o menos) hasta por 24 horas. • Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar materias particuladas y decoloración antes de la administración. KEYTRUDA es una solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarilla. Desechar el vial si se observan partículas visibles. • Retirar el volumen requerido hasta 4 mL (100 mg) de KEYTRUDA y transferir a una bolsa intravenosa que contenga cloruro de sodio al 0.9% o glucosa (dextrosa) al 5%, para preparar una solución diluida con una concentración final que oscile de 1 a 10 mg/mL. Mezclar la solución diluida mediante inversión suave. • No congelar la solución para infusión. • El producto no contiene conservantes. El medicamento diluido debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las soluciones diluidas de la solución de KEYTRUDA se pueden conservar a temperatura ambiente por un periodo acumulativo de hasta 6 horas. Las soluciones diluidas de KEYTRUDA también se pueden conservar en refrigeración a una temperatura entre 2°C y 8°C; sin embargo, el tiempo total desde la dilución de KEYTRUDA hasta terminar la infusión no debe exceder 24 horas. Si se refrigera, permita que los viales y/o bolsas IV alcancen la temperatura ambiente antes de utilizarlas. • Administrar la solución para infusión por vía intravenosa durante 30 minutos, utilizando una línea de infusión de baja unión a proteínas 0.2 a 5 μm, estéril, no pirogénica o adicionando un filtro. • No administrar concomitantemente otros medicamentos a través de la misma línea de infusión. • Desechar cualquier porción no utilizada del vial.

Pacientes Geriátricos

Insuficiencia Renal

No es necesario hacer ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. KEYTRUDA no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal severa.

Insuficiencia Hepática

No es necesario hacer ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

KEYTRUDA no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa.

Nuevas precauciones y advertencias:

Reacciones adversas mediadas inmunológicamente

Se han presentado reacciones adversas mediadas inmunológicamente, incluyendo casos severos y fatales, en pacientes que recibieron KEYTRUDA. Reacciones adversas inmunomediadas, pueden ocurrir luego de la discontinuación del tratamiento. En los ensayos clínicos, la mayoria de las reacciones adversas mediadas inmunológicamente fueron reversibles y fueron manejadas con interrupciones de KEYTRUDA, administración de corticoides y/o con tratamiento de apoyo. Reacciones adversas inmunomediadas que afectan más de un sistema corporal, pueden ocurrir simultáneamente.

Cuando se sospechan reacciones adversas mediadas inmunológicamente, se debe garantizar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas. Con base en la severidad de la reacción adversa, suspender KEYTRUDA y considerar la administración de corticoides. Después de mejorar a Grado 1 o menos, iniciar la disminución de corticoides y continuar la disminución gradual durante al menos 1 mes. Con base en datos limitados de los estudios clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas relacionadas inmunológicamente no pudieron ser controladas con el uso de corticoides, puede considerarse la administración de otros inmunosupresores sistémicos. Reiniciar KEYTRUDA si la reacción adversa permanece en Grado 1 o menos después de la disminución gradual de corticoides.

Si se produce otro episodio de reacción adversa severa, suspenda KEYTRUDA permanentemente.

Neumonitis mediada inmunológicamente

Se reportó neumonitis (incluyendo los casos fatales) en pacientes que recibieron KEYTRUDA. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha neumonitis, evaluar con imágenes radiográficas y excluir otras causas. Administrar corticoides para Grado 2 o eventos mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender KEYTRUDA en caso de neumonitis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente KEYTRUDA en neumonitis severa (Grado 3), con riesgo para la vida (Grado 4) o moderada recurrente (Grado 2).

Colitis mediada inmunológicamente

Se ha reportado colitis en pacientes que reciben KEYTRUDA. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis y excluir otras causas.

Administrar corticoides para los eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de 1-2 mg/Kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender KEYTRUDA en caso de colitis moderada (Grado 2) o colitis severa (Grado 3) y descontinuar permanentemente KEYTRUDA en caso de colitis que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

Hepatitis mediada inmunológicamente

Nefritis mediada inmunológicamente

Se ha reportado nefritis en pacientes que reciben KEYTRUDA. Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función renal y excluir otras causas.

Administrar corticoides para eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de 1-2 mg/Kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción gradual de la dosis), suspender KEYTRUDA en caso de nefritis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente KEYTRUDA en caso de nefritis severa (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

Endocrinopatías mediadas inmunológicamente

Se ha reportado insuficiencia suprarrenal (primaria y secundaria) en pacientes que reciben KEYTRUDA. También se ha reportado hipofisitis en pacientes que reciben KEYTRUDA. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal e hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo) y excluir otras causas. Administrar corticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal y hacer reemplazo hormonal según lo indicado clínicamente, suspender KEYTRUDA en caso de hipofisitis moderada (Grado 2), interrumpir o suspender KEYTRUDA en caso de insuficiencia adrenal o hipofisitis severa (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

KEYTRUDA en caso de hipertiroidismo severo (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

Reacciones cutáneas severas

Otras reacciones adversas mediadas inmunológicamente

Casos de estas reacciones adversas inmunomediadas, algunas de las cuales fueron severas, han sido reportadas en estudios clínicos o en uso post-comercialización.

Reacciones adversas relacionadas con transplante

El rechazo de trasplante de órganos sólidos ha sido reportado en el contexto postcomercialización en pacientes tratados con KEYTRUDA. El tratamiento con KEYTRUDA puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplante de órganos sólidos. Considere el beneficio del tratamiento con KEYTRUDA versus el riesgo de posible rechazo de órganos en estos pacientes.

Enzimas hepáticas elevadas cuando KEYTRUDA se administra en combinación con axitinib para RCC

Cuando KEYTRUDA se administra con axitinib, se han informado elevaciones superiores a las esperadas de los Grados 3 y 4 de ALT y AST en pacientes con CCR avanzado. Monitoree las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante todo el tratamiento. Considere un monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas en comparación a cuando los medicamentos se usan en monoterapia. Siga las pautas de manejo médico para ambos medicamentos.

Aumento de la mortalidad en pacientes con mieloma múltiple cuando KEYTRUDA se agrega a un análogo de Talidomida y Dexametasona

Reacciones relacionadas con la infusión

Los pacientes con reacción leve o moderada a la infusión pueden continuar recibiendo KEYTRUDA con supervisión cercana; se puede considerar la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.

Nuevas reacciones adversas:

Experiencia en los Ensayos Clínicos

Reacciones adversas mediadas inmunológicamente:

Tabla 2: Reacciones Adversas Mediadas Inmunológicamente

En estudios individuales de pacientes con HNSCC tratados con KEYTRUDA como monoterapia (n=909) la incidencia de hipotiroidismo fue de 16.1% (todos los G rados) c on 0 .3% d e G rado 3. En pacientes con HNSCC tratados con KEYTRUDA en combinación con quimioterapia de platino y 5-FU (n=276), la incidencia de hipotiroidismo fue de 15.2%, todos los casos fueron Grado 1 o 2. En pacientes con cHL (n=389) la incidencia de hipotiroidismo fue de 17%, todos los casos fueron de Grado 1 o 2.

† En pacientes con cHL tratados con KEYTRUDA como monoterapia, la incidencia de neumonitis (todos los Grados) varió de 5.2% a 10.8% para pacientes con cHL en KEYNOTE- 087 (n=210) y en KEYNOTE-204 (n=148), respectivamente.

Endocrinopatías: La mediana de tiempo de inicio de insuficiencia suprarrenal fue de 5.3 meses (rango 26 días a 16.6 meses). No se alcanzó la mediana de la duración (rango 4 días a 1.9+ años). La insuficiencia suprarrenal llevó a la descontinuación de KEYTRUDA en 1 (<0.1%) paciente. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en 5 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de la hipofisitis fue de 3.7 meses (rango 1 día a 11.9 meses). La mediana de la duración fue de 4.7 meses (rango 8+ días a 12.7 + meses). La hipofisitis condujo a descontinuación de KEYTRUDA en 4 pacientes (0.1%). La hipofisitis fue resuelta en 7 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipertiroidismo fue de 1.4 meses (rango 1 día a 21.9 meses). La mediana de la duración fue de 2.1 meses (rango 3 días a 15.0+ meses). El hipertiroidismo provocó descontinuación de KEYTRUDA en 2 pacientes (<0.1%). El hipertiroidismo se resolvió en 71 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipotiroidismo fue de 3.5 meses (rango 1 día a 18.9 meses). La mediana de la duración no se alcanzó (rango 2 días a 27.7+ meses). Un paciente (<0.1%) suspendió KEYTRUDA debido a hipotiroidismo.

La colitis se resolvió en 41 pacientes.

Otros eventos adversos

Melanoma

La Tabla 4 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes con melanoma tratados con KEYTRUDA a una dosis de 2 mg/Kg en KEYNOTE-002. El evento adverso más común (reportado en al menos el 20% de los pacientes) fue prurito.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas

Monoterapia

La Tabla 5 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes previamente tratados con NSCLC que recibieron KEYTRUDA en KEYNOTE- 010. El evento adverso más común (reportado en al menos el 15% de los pacientes) fue tos. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC no tratado previamente que recibieron KEYTRUDA en KEYNOTE-024 fueron generalmente similares a aquellos que ocurrieron en los pacientes en KEYNOTE-010.

Terapia Combinada

La tabla 6 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 20% de los pacientes tratados con KEYTRUDA, pemetrexed y quimoterapia con platino en KEYNOTE-189. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC no tratados previamente que recibieron KEYTRUDA en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel en KEYNOTE-407 fueron en general similares a los que ocurren en pacientes en KEYNOTE-189 con la excepción de alopecia (46%) y artralgia (21%).

Otros tipos de Cáncer

Monoterapia

Los eventos adversos que ocurrieron en los pacientes con HNSCC, cHL o carcinoma urotelial, fueron generalmente similares a los que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC.

Terapia de combinación

Cáncer de Cabeza y Cuello

En pacientes con HNSCC que recibieron KEYTRUDA más quimioterapia (platino y 5- FU), las reacciones adversas que ocurrieron con una mayor severidad (Grado 3-4) y con una mayor incidencia (diferencia ≥2%) comparado con cetuximab más quimioterapia (platino y 5-FU) fueron: fatiga (7% vs 4.9%), inflamación de la mucosa (10% vs 5%) y estomatitis (8% vs 3.5%).

Carcinoma de células renales

Experiencia post- comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso postaprobación de KEYTRUDA. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artritis.

Desórdenes oculares: Síndrome Vogt-Kayanagi-Harada.

Trastornos del sistema inmunitario: linfohistiocitosis hemofagocítica

Adicionamente, la Sala recomienda ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.4.2.7 BAVENCIO®

Expediente: 20131917 Radicado: 20201149291 / 20211121024 Fecha: 22/06/2021 Interesado: Merck S.A.

Composición: Cada mL contiene 20mg de Avelumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células de Merkel metastásico (MCC) ECOG 0-1 y que hayan fracasado a quimioterapia. El tratamiento se debe continuar hasta que confirme progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Para pacientes en quienes se obtuvo respuesta completa el tratamiento se debe continuar por un máximo de 12 meses después de confirmar la respuesta completa.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.

Precauciones y advertencias: La mayoría de las reacciones adversas con avelumab relacionadas con el sistema inmune fueron reversibles y se manejaron con la interrupción temporal o permanente de avelumab, la administración de corticoesteroides y/o cuidados de apoyo.

Para reacciones adversas que se sospechan tengan relación con el sistema inmune, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas.

Con base en la gravedad de la reacción adversa, avelumab se debe retener y se deben administrar corticoesteriodes. Si se utilizan corticoesteroides para tratar una reacción adversa, se debe iniciar una disminución de la duración de un mes como mínimo tras la mejora.

En los pacientes en los que las reacciones adversas relacionadas al sistema inmune no se pueden controlar con el uso de corticoesteroides, se puede considerar el uso de otros inmunosupresores sistémicos (ver endocrinopatías relacionadas con el sistema inmune).

neumonitis inmunitaria.

La neumonitis inmunitaria, definida como la que requiere el uso de corticoesteroides y sin una etiología alterna clara, ocurrió en pacientes que recibían avelumab. los pacientes deben ser monitoreados para signos y síntomas de neumonitis inmunitaria y se deben descartar otras causas diferentes a la neumonitis inmunitaria. La neumonitis sospechada se debe confirmar con una imagen radiográfica.

Se deben administrar corticoesteroides para eventos grado ≥ 2 (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguido por una disminución gradual de corticoesteroide).

Avelumab debe ser suspendido para neumonitis inmunitaria grado 2 hasta su resolución, y discontinuar permanentemente para neumonitis inmunitaria grado ≥ 3 o grado 2 recurrente.

Hepatitis inmunitaria.

La hepatitis inmunitaria, definida como la que requiere el uso de corticoesteroides y sin una etiología alterna clara, ocurrió en pacientes que recibieron avelumab.

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar cambios en la función hepática y hepatitis inmunitaria y se deben descartar otras causas distintas a la hepatitis inmunitaria.

Se deben administrar corticoesteroides para eventos de grado ≥ 2 (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguido de una reducción gradual de corticosteroides).

Avelumab debe ser suspendido para la hepatitis inmunitaria de grado 2 hasta su resolución y discontinuado permanentemente para la hepatitis inmunitaria grado ≥ 3.

Colitis inmunitaria.

La colitis inmunitaria, incluida la diarrea inmunitaria, definida como la que requiere el uso de corticosteroides y sin etiología alternativa clara, se produjo en pacientes que recibieron avelumab.

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de colitis y se deben descartar otras causas que no sean la colitis inmunológica. Los corticosteroides se deben administrar para eventos de grado ≥ 2 (dosis inicial de prednisona de 1 a 2 mg/kg/día o equivalente, seguido de una reducción de corticosteroides).

Avelumab debe ser suspendido para la colitis inmunitaria de grado 2 o grado 3 hasta su resolución, y discontinuado permanentemente para el grado 4 o la colitis inmunitaria recurrente grado 3.

Endocrinopatías inmunitarias.

Los trastornos de tiroides inmunitarios y la insuficiencia suprarrenal y la diabetes mellitus tipo 1 inmunitaria ocurrieron en pacientes que recibieron avelumab. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos clínicos y síntomas de endocrinopatías.

Trastornos de la tiroides (hipotiroidismo / hipertiroidismo).

Los trastornos de la tiroides pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar cambios en la función tiroidea (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según se indique en base a la evaluación clínica) y para detectar los síntomas clínicos de los trastornos tiroideos. Se debe manejar el hipotiroidismo con terapia de reemplazo y el hipertiroidismo con medicamentos antitiroideos según sea necesario.

Avelumab debe ser suspendido para los trastornos de la tiroides de grado ≥ 3.

Insuficiencia suprarrenal.

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal durante y después del tratamiento. Los corticosteroides se deben administrar (prednisona 1 a 2 mg/kg/día intravenosa o equivalente oral) para insuficiencia suprarrenal de grado ≥ 3 seguido de una reducción gradual ≤ 10 mg/día.

Avelumab debe ser suspendido para la insuficiencia suprarrenal sintomática de grado ≥3.

Diabetes mellitus tipo 1.

Avelumab puede provocar diabetes mellitus tipo 1, incluyendo cetoacidosis diabética.

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar hiperglucemia y otros signos y síntomas de diabetes. Iniciar el tratamiento con insulina para diabetes mellitus tipo I.

Avelumab se debe suspender y se deben administrar anti hiperglucemiantes o insulina en pacientes con hiperglicemia grado ≥ 3. El tratamiento con avelumab se debe reanudar cuando se haya alcanzado el control metabólico en el reemplazo de insulina o antihiperglucemiantes.

Nefritis y disfunción renal inmunitaria

Avelumab puede provocar nefritis inmunitaria, definida como la que requiere del uso de corticoesteroides y sin una etiología alterna clara, que se presenta en pacientes que reciben avelumab.

Los pacientes deben ser monitoreados para identificar la creatinina sérica elevada antes y periódicamente durante el tratamiento. Se deben administrar corticoesteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una disminución gradual de corticoesteroides) para nefritis grado 2 o mayor, avelumab se debe suspender para nefritis grado 2 o grado 3 hasta que se haya resuelto a grado ≤1, y discontinuar permanentemente para nefritis grado 4.

Otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmune.

Otras reacciones adversas inmunitarias clínicamente importantes se reportaron en menos del 1% de los pacientes: miocarditis incluyendo resultados fatales, miositis, hipopituitarismo, uveítis, y síndrome Guillain-Barré.

Para las reacciones adversas inmunes sospechados, se debe asegurar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o para descartar otras causas. Basado en la gravedad de la reacción adversa, avelumab debe ser suspendido y se deben administrar corticoesteroides. El tratamiento con avelumab se debe reanudar cuando la reacción adversa inmune regrese a grado 1 o menos después de la disminución gradual del corticoide. Avelumab debe ser discontinuado permanentemente por cualquier reacción adversa inmune grado 3 que se repita o para cualquier reacción adversa inmune grado 4.

Reacciones relacionadas con la perfusión.

Se presentaron reacciones relacionadas con la perfusión, las cuales pueden ser graves, en pacientes que reciben avelumab. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión incluyendo pirexia, escalofríos, enrojecimiento, hipotensión, disnea, sibilancias, dolor de espalda, dolor abdominal y urticaria.para las reacciones relacionadas con la perfusión de grado 1, la velocidad de perfusión debe ser reducida en un 50% para la perfusión actual. Para los pacientes con reacciones relacionadas con la perfusión grado 2, la perfusión tiene que discontinuarse temporalmente hasta que disminuya a grado 1 o se resuelva, luego la perfusión se reiniciará con una velocidad de perfusión un 50% más lenta. Para las reacciones relacionadas con la perfusión de grado ≥ 3, se debe detener la perfusión el avelumab y se debe discontinuar permanentemente.

En caso de recurrencia de una reacción relacionada con la perfusión leve (grado 1) o moderada (grado 2), el paciente puede continuar recibiendo avelumab con una estrecha vigilancia; se puede considerar la pre-medicación con paracetamol y antihistamínicos.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2021003283 emitido mediante Acta No. 21 de 2020 numeral 3.4.2.8, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto Basado en CCDS 5.0 v. March2020 allegado mediante radicado No. 20201149291

Nuevas indicaciones:

Bavencio® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células de Merkel metastásico (MCC) ECOG 0-1 y que hayan fracasado a quimioterapia.

El tratamiento se debe continuar hasta que confirme progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Para pacientes en quienes se obtuvo respuesta completa el tratamiento se debe continuar por un máximo de 12 meses después de confirmar la respuesta completa.

Bavencio® en combinación con axitinib está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado.

Nueva dosificación / grupo etario:

Dosis y administración

Premedicación

Los pacientes tienen que ser pre-medicados con un antihistamínico y con paracetamol (acetaminofén) antes de las primeras 4 perfusiones de avelumab. La pre-medicación debe ser administrada para las dosis subsecuentes de avelumab con base en el juicio clínico y la presencia/gravedad de reacciones a las perfusiones previas.

Dosificación

La dosis recomendada de Bavencio® es de 10 mg/kg de peso corporal administrada por vía intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas.

Sólo para la dosis fija de avelumab:

La dosis recomendada de Bavencio® es de 800 mg administrados como infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas.

La administración de Bavencio® debe continuar de acuerdo con el cronograma recomendado en tanto que se sigan observando beneficios o hasta toxicidad inaceptable.

Se recomienda que los pacientes clínicamente estables con indicios al inicio de una progresión del cáncer sigan con el tratamiento hasta que se confirme dicha progresión.

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

La dosis recomendada de Bavencio® es de 800 mg administrados como una infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas en combinación con 5 mg de axitinib por vía oral dos veces al día (con 12 horas de diferencia) con o sin alimentos hasta la progresión del cáncer o hasta toxicidad inaceptable.

Modificaciones al tratamiento

No se recomienda escalamiento o reducción de dosis. Puede ser necesario el retraso o interrupción de la dosis con base en la seguridad y tolerabilidad individual. Continuar utilizando Bavencio® en pacientes cuyas reacciones adversas se recuperaron a Grado 1 o se resolvieron.

Una guía detallada sobre el manejo de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmune se describe en la sección reacciones adversas.

Tabla 1: Lineamientos para la suspensión o discontinuación de Bavencio®

*Nota: los grados de toxicidad están de acuerdo con el Criterio de Terminología Común del Instituto Nacional de Cáncer para los Eventos Adversos Versión 4.0 (NCI-CTCAE v4.03).

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

Se debe considerar reducir la dosis de acuerdo con la información del producto del axitinib si se vuelve a exponer el paciente al axitinib.

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

No se necesita ajuste de dosis para pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Bavencio® como monoterapia, o en combinación con axitinib en niños y adolescentes menores a 18 años de edad.

Insuficiencia renal

No se necesita un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No se necesita ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Bavencio® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Administración

Bavencio® se administra durante 60 minutos como una perfusión intravenosa usando un filtro estéril, no pirogénico, de bajo contenido en proteínas, de 0.2 micrómetros, en línea o de adición.

Bavencio® tiene que ser diluido ya sea con solución de cloruro de sodio al 0.9% o al 0.45% antes de la perfusión.

La perfusión de Bavencio® no debe ser administrado como un empuje intravenoso o inyección en bolo.

Nuevas Precauciones y Advertencias:

La mayoría de las reacciones adversas con avelumab cuando se usa el avelumab como monoterapia o en combinación con axitinib, relacionadas con el sistema inmune fueron reversibles y se manejaron con la interrupción temporal o permanente de avelumab, la administración de corticoesteroides y/o cuidados de apoyo.

Para reacciones adversas que se sospechan tengan relación con el sistema inmune, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas.

Con base en la gravedad de la reacción adversa, avelumab se debe detener y se deben administrar corticoesteriodes. Si se utilizan corticoesteroides para tratar una reacción adversa, se debe disminuir progresivamente la dosis, mínimo un mes luego de la mejora.

Las reacciones adversas inmunomediadas que se describen a continuación con más detalle muestran la exposición al avelumab como monoterapia en el estudio EMR100070-001 y en el estudio EMR100070- 003, en el cual 1738 pacientes recibieron dosis de avelumab de 10 mg/kg cada 2 semanas. Esto incluyó a 88 pacientes con carcinoma de las células de Merkel con metástasis (EMR100070-003) y 242 pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o con metástasis en el estudio EMR100070-001. En el estudio EMR100070-001, 1650 pacientes con 13 tipos de tumores diferentes fueron tratados con dosis de avelumab de 10 mg/kg.

Neumonitis inmunomediada

La neumonitis inmunomediada, definida como la que requiere el uso de corticoesteroides y sin una etiología alterna clara, ocurrió en pacientes que recibían avelumab.

Los pacientes deben ser monitoreados para signos y síntomas de neumonitis inmunomediada y se deben descartar otras causas diferentes a la neumonitis inmunomediada. La neumonitis sospechada se debe confirmar con una imagen radiográfica.

Se deben administrar corticoesteroides para eventos Grado ≥ 2 (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguido por una disminución gradual de corticoesteroide).

Avelumab debe ser suspendido para neumonitis inmunomediada Grado 2 hasta su resolución, y suspender permanentemente para neumonitis inmunomediada Grado ≥ 3 o Grado 2 recurrente.

Solo para el avelumab como monoterapia

El 1.2% (21/1738) de los pacientes tratados con una monoterapia con avelumab desarrollaron una neumonitis inmunomediada. De estos pacientes, hubo 1 (0.1%) con un desenlace mortal, 1 (0.1%) con una neumonitis inmunomediada de grado 4 y 5 pacientes (0.3%) con una de grado 3.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la neumonitis inmunomediada fue de 2.5 meses (rango: 3 días a 11 meses). La mediana de la duración fue de 7 semanas (rango:4 días a más de 4 meses).

Se descontinuó el avelumab en el 0.3% (6/1738) de los pacientes debido a una neumonitis inmunomediada. Los 21 pacientes con neumonitis inmunomediada se trataron con corticoesteroides y 17 (81%) de los 21 pacientes se trataron con dosis elevadas de corticoesteroides durante una mediana de 8 días (rango: 1 día a 2.3 meses). La neumonitis inmunomediada se resolvió en 12 (57%) de los 21 pacientes en el momento del cierre de la base de datos.

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

El 0.6% (3/489) de los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib desarrollaron una neumonitis inmunomediada. De estos pacientes, ninguno experimentó una neumonitis inmunomediada de grado ≥ 3.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la neumonitis inmunomediada fue de 3.7 meses (rango: 2.7 meses a 8.6 meses). La mediana de la duración fue de 2.6 meses (rango: 3.3 semanas a más de 7.9 meses).

La neumonitis inmunomediada no llevó a suspender el tratamiento con el avelumab en ningún paciente. Los 3 pacientes con neumonitis inmunomediada se trataron con dosis elevadas de corticoesteroides durante una mediana de 3.3 meses (rango: 3 semanas a 22.3 meses). La neumonitis inmunomediada se resolvió en 2 (66.7%) de los 3 pacientes en el momento del cierre de la base de datos.

Hepatitis inmunomediada

La hepatitis inmunomediada, definida como la que requiere el uso de corticoesteroides y sin una etiología alterna clara, ocurrió en pacientes que recibieron avelumab.

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar cambios en la función hepática y hepatitis inmunomediada y se deben descartar otras causas distintas a la hepatitis inmunomediada. Se deben administrar corticoesteroides para eventos de Grado ≥ 2 (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguido de una reducción gradual de corticosteroides).

Avelumab debe ser suspendido para la hepatitis inmunomediada de Grado 2 hasta su resolución y suspendido permanentemente para la hepatitis inmunomediada Grado ≥ 3.

Solo para el avelumab como monoterapia

En los pacientes tratados con una monoterapia con avelumab, el 0.9% (16/1738) de ellos desarrollaron una hepatitis inmunomediada. De estos pacientes, hubo 2 (0.1%) que tuvieron un desenlace mortal y 11 (0.6%) pacientes con hepatitis inmunomediada de grado 3.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la hepatitis inmunomediada fue de 3.2 meses (rango: 1 semana a 15 meses). La mediana de la duración fue de 2.5 meses (rango: 1 día a más de 7.4 meses).

Se suspendió el avelumab en el 0.5% (9/1738) de los pacientes debido a una hepatitis inmunomediada. Los 16 pacientes con hepatitis inmunomediada se trataron con corticoesteroides y 15 (94%) de los 16 pacientes recibieron dosis elevadas de corticoesteroides durante una mediana de 14 días (rango: 1 día a 2.5 meses). La hepatitis inmunomediada se resolvió en 9 (56%) de los 16 pacientes en el momento del cierre de la base de datos.

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

El 6.3% (31/489) de los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib desarrollaron una hepatitis inmunomediada. De estos pacientes, hubo 18 (3.7%) con una hepatitis inmunomediada de grado 3 y 3 (0.6%) con una de grado 4.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la hepatitis inmunomediada fue de 2.3 meses (rango: 2.1 semanas a 14.5 meses). La mediana de la duración fue de 2.1 semanas (rango: 2 días a 8.9 meses).

Se suspendió el avelumab en el 4.7% (23/489) de los pacientes debido a una hepatitis inmunomediada. Se trató la hepatitis de los 31 pacientes que tenían hepatitis inmunomediada; 30 (96.8%) pacientes se trataron con corticoesteroides y 1 paciente con un inmunosupresor no esteroideo. Veintiocho (90.3%) de los 31 pacientes recibieron dosis elevadas de corticoesteroides durante una mediana de 2.4 semanas (rango: 1 día a 10.2 meses). La hepatitis inmunomediada se resolvió en 27 (87.1%) de los 31 pacientes en el momento del cierre de la base de datos.

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

Hepatotoxicidad (en combinación con axitinib)

Se observó una hepatotoxicidad en pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib con valores elevados de la ALT y de la AST de grado 3 y de grado 4 a una frecuencia mayor a la esperada en comparación con el avelumab en monoterapia.

Los pacientes se deben vigilar con mayor frecuencia para detectar cambios y síntomas en la función hepática en comparación con la monoterapia con avelumab.

En caso de una hepatotoxicidad de grado 2 se debe suspender el avelumab hasta que se resuelva la misma y se debe retirar permanentemente en caso de que la hepatotoxicidad sea de grado 3 o de grado 4. Se debe considerar la administración de corticoesteroides en eventos de grado ≥ 2.

Colitis inmunomediada

La colitis inmunomediada, incluida la diarrea inmunomediada, definida como la que requiere el uso de corticosteroides y sin etiología alternativa clara, se produjo en pacientes que recibieron avelumab.

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de colitis y se deben descartar otras causas que no sean la colitis inmunológica. Los corticosteroides se deben administrar para eventos de Grado ≥ 2 (dosis inicial de prednisona de 1 a 2 mg/kg/día o equivalente, seguido de una reducción de corticosteroides).

Avelumab debe ser suspendido para la colitis inmunomediada de Grado 2 o Grado 3 hasta su resolución, y suspendido permanentemente para el grado 4 o la colitis inmunomediada recurrente Grado 3.

Solo para el avelumab como monoterapia

En pacientes tratados con una monoterapia de avelumab, el 1.5% (26/1738) de los pacientes desarrollaron colitis inmunomediada. De estos pacientes, hubo 7 (0.4%) que tuvieron una colitis de grado 3 inmunomediada.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la colitis inmunomediada fue de 2.1 meses (rango: 2 días a 11 meses). La mediana de la duración fue de 6 semanas (rango: 1 día a más de 14 meses).

Se suspendió el avelumab en el 0.5% (9/1738) de los pacientes debido a una hepatitis inmunomediada. Los 26 pacientes con colitis inmunomediada se trataron con corticoesteroides y 15 (58%) de los 26 pacientes recibieron dosis elevadas de corticoesteroides durante una mediana de 19 días (rango: 1 día a 2.3 meses). La colitis inmunomediada se resolvió en 18 (70%) de los 26 pacientes en el momento del cierre de la base de datos.

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

El 2.7% (13/489) de los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib desarrollaron una colitis inmunomediada. De estos pacientes, hubo 9 (1.8%) con colitis de grado 3 inmunomediada.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la colitis inmunomediada fue de 5.1 meses (rango: 2.3 semanas a 14 meses). La mediana de la duración fue de 1.6 semanas (rango: 1 día a más de 9 meses).

Se suspendió el avelumab en el 0.4% (2/489) de los pacientes debido a una colitis inmunomediada. Los 13 pacientes con una colitis inmunomediada se trataron con corticoesteroides y 12 (92.3%) de los 13 pacientes recibieron dosis elevadas de corticoesteroides durante una mediana de 2.3 semanas (rango: 5 días a 4.6 meses). La colitis inmunomediada se resolvió en 10 (76.9%) de los 13 pacientes en el momento del cierre de la base de datos.

Endocrinopatías inmunomediadas

Los trastornos de tiroides inmunomediados y la insuficiencia suprarrenal y la diabetes mellitus tipo 1 inmunomediada ocurrieron en pacientes que recibieron avelumab. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos clínicos y síntomas de endocrinopatías.

Trastornos de la tiroides (Hipotiroidismo / Hipertiroidismo)

Los trastornos de la tiroides pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar cambios en la función tiroidea (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según se indique con base a la evaluación clínica) y para detectar los síntomas clínicos de los trastornos tiroideos. Se debe manejar el hipotiroidismo con terapia de reemplazo y el hipertiroidismo con medicamentos antitiroideos según sea necesario.

Avelumab debe ser suspendido para los trastornos de la tiroides de Grado ≥ 3.

Solo para el avelumab como monoterapia

El 6% (98/1738) de los pacientes tratados con una monoterapia de avelumab, desarrollaron trastornos tiroideos inmunomediados. De estos pacientes hubo 90 (5%) con hipotiroidismo, 7 (0.4%) con hipertiroidismo y 4 (0.2%) con tiroiditis. De estos pacientes hubo 3 (0.2%) que tuvieron una disfunción tiroidea inmunomediada de grado 3.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la disfunción tiroidea fue de 2.8 meses (rango: 2 semanas a 13 meses). La mediana de la duración no se pudo estimar (rango: 1 día a más de 26 meses).

Se suspendió el avelumab en el 0.1% (2/1738) de los pacientes debido a una disfunción tiroidea inmunomediada. Las disfunciones tiroideas se resolvieron en 7 (7%) de los 98 pacientes en el momento del cierre de la base de datos.

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

El 24.7% (121/489) de los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib desarrollaron disfunciones tiroideas inmunomediadas. De éstos, 111 (22.7%) tuvieron hipotiroidismo, 17 (3.5%) tuvieron hipertiroidismo y 7 (1.4%) tuvieron tiroiditis. De estos pacientes, hubo 2 (0.4%) que tuvieron una disfunción tiroidea inmunomediada de grado 3.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la disfunción tiroidea fue de 2.8 meses (rango: 3.6 semanas a 19.3 meses). La mediana de la duración no se pudo estimar (rango: 8 días a más de 23.9 meses).

Se suspendió el avelumab en el 0.2% (1/489) de los pacientes debido a una disfunción tiroidea inmunomediada. Las disfunciones tiroideas se resolvieron en 15 (12.4%) de los 121 pacientes en el momento del cierre de la base de datos.

Insuficiencia Suprarrenal

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal durante y después del tratamiento. Los corticosteroides se deben administrar (prednisona 1 a 2 mg/kg/día intravenoso o equivalente oral) para insuficiencia suprarrenal de Grado ≥ 3 seguido de una reducción gradual ≤10 mg/día se haya alcanzado.

Avelumab debe ser suspendido para la insuficiencia suprarrenal sintomática de Grado ≥ 3.

Solo para el avelumab como monoterapia

El 0.5% (8/1738) de los pacientes tratados con una monoterapia de avelumab, desarrollaron una insuficiencia suprarrenal inmunomediada. De estos pacientes, hubo 1 (0.1%) con una insuficiencia suprarrenal inmunomediada de grado 3.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la insuficiencia suprarrenal inmunomediada fue de 2.5 meses (rango: 1 día a 8 meses). La mediana de la duración no se pudo estimar (rango: 2 días a más de 6 meses).

Se suspendió el avelumab en el 0.1% (2/1738) de los pacientes debido a una insuficiencia suprarrenal inmunomediada. Los 8 pacientes con insuficiencia suprarrenal inmunomediada se trataron con corticoesteroides: 4 (50%) de los 8 pacientes recibieron dosis elevadas de corticoesteroides sistémicos (≥ 40 mg de prednisona u otro equivalente), seguidos de una disminución gradual durante una mediana de 1 día (rango: 1 día a 24 días).

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

El 1.8% (9/489) de los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib desarrollaron insuficiencia suprarrenal inmunomediada. De estos pacientes, hubo 2 (0.4%) con insuficiencia suprarrenal inmunomediada de grado 3.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la insuficiencia suprarrenal inmunomediada fue de 5.5 meses (rango: 3.6 semanas a 8.7 meses). La mediana de la duración fue de 2.8 meses (rango: 3 días a más de 15.5 meses).

La insuficiencia suprarrenal inmunomediada no hizo que sea necesario retirar el tratamiento con el avelumab en ningún paciente. Ocho (88.9%) pacientes con insuficiencia suprarrenal inmunomediada se trataron con corticoesteroides y 2 (25%) de los 8 pacientes recibieron dosis elevadas de corticoesteroides (≥ 40 mg de prednisona u otro equivalente) durante una mediana de 8 días (rango: 5 días a 11 días). La insuficiencia suprarrenal se resolvió en 4 (44.4%) de los 9 pacientes en el momento del cierre de la base de datos.

Diabetes mellitus Tipo 1

Avelumab puede provocar diabetes mellitus Tipo 1, incluyendo cetoacidosis diabética. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar hiperglucemia y otros signos y síntomas de diabetes. Iniciar el tratamiento con insulina para diabetes mellitus tipo I. Avelumab se debe suspender y se deben administrar anti hiperglucemiantes o insulina en pacientes con hiperglicemia grado ≥ 3. El tratamiento con avelumab se debe reanudar cuando se haya alcanzado el control metabólico en el reemplazo de insulina o anti-hiperglucemiantes.

Solo para el avelumab como monoterapia

La diabetes de tipo 1 sin otro origen se observó en el 0.1% (2/1738) de los pacientes, entre los cuales se observaron dos reacciones de grado 3 que obligaron a interrumpir de forma permanente el avelumab.

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, se observó una diabetes de tipo 1 sin otro origen en el 1.0% (5/489) de los pacientes. De estos pacientes, había 1 (0.2%) con diabetes de tipo 1 de grado 3.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la diabetes de tipo 1 fue de 1.9 meses (rango: 1.1 meses a 7.3 meses).

Se suspendió el avelumab en el 0.2% (1/489) de los pacientes debido a la diabetes de tipo

Los 5 pacientes con diabetes de tipo 1 se trataron con insulina. La diabetes de tipo 1 no se resolvió en ninguno de los pacientes en el momento del cierre de la base de datos.

Nefritis y disfunción renal inmunomediada

Avelumab puede provocar nefritis inmunomediada, definida como la que requiere del uso de corticoesteroides y sin una etiología alterna clara, que se presenta en pacientes que reciben avelumab.

Los pacientes deben ser monitoreados para identificar la creatinina sérica elevada antes y periódicamente durante el tratamiento. Se deben administrar corticoesteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una disminución gradual de corticoesteroides) para nefritis Grado 2 o mayor, Avelumab se debe suspender para nefritis Grado 2 o Grado 3 hasta que se haya resuelto a Grado ≤1, y suspender permanentemente para nefritis Grado 4.

Solo para el avelumab como monoterapia

La nefritis inmunomediada se observó en el 0.1% (1/1738) de los pacientes que recibieron avelumab, lo que llevó a interrumpir permanentemente el avelumab.

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, se produjo una nefritis inmunomediada en el 0.4% (2/489) de los pacientes.

De estos pacientes, hubo 2 (0.4%) con nefritis inmunomediada de grado 3.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la nefritis inmunomediada fue de 1.2 meses (rango: 2.9 semanas a 1.8 meses). La mediana de la duración fue de 1.3 semanas (rango: más de 4 días a 1.3 semanas).

La nefritis inmunomediada no llevó a interrumpir el avelumab en ningún paciente. Los 2 pacientes con nefritis inmunomediada se trataron con dosis elevadas de corticoesteroides durante una mediana de 1.1 semanas (rango: 3 días a 1.9 semanas). La nefritis inmunomediada se resolvió en 1 (50%) de los 2 pacientes en el momento del cierre de la base de datos.

Otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmune

Otras reacciones adversas inmunomediadas clínicamente importantes se reportaron en menos del 1% de los pacientes: miocarditis incluyendo resultados fatales, pancreatitis incluyendo resultados fatales, miositis, hipopituitarismo, uveítis, miastenia gravis/síndrome miasténico y síndrome Guillain- Barré.

Para las reacciones adversas inmunes sospechados, se debe asegurar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o para descartar otras causas. Basado en la gravedad de la reacción adversa, avelumab debe ser suspendido y se deben administrar corticoesteroides. El tratamiento con avelumab se debe reanudar cuando la reacción adversa inmune regrese a Grado 1 o menos después de la disminución gradual del corticoide.

Avelumab debe ser suspendido permanentemente por cualquier reacción adversa inmune Grado 3 que se repita o para cualquier reacción adversa inmune Grado 4

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se presentaron reacciones relacionadas con la perfusión, las cuales pueden ser graves, en pacientes que reciben avelumab.

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión incluyendo pirexia, escalofríos, enrojecimiento, hipotensión, disnea, sibilancias, dolor de espalda, dolor abdominal y urticaria.

Para las reacciones relacionadas con la perfusión de Grado 1, la velocidad de perfusión debe ser reducida en un 50% para la perfusión actual. Para los pacientes con reacciones relacionadas con la perfusión Grado 2, la perfusión tiene que suspenderse temporalmente hasta que disminuya a Grado 1 o se resuelva, luego la perfusión se reiniciará con una velocidad de perfusión un 50% más lenta. Para las reacciones relacionadas con la perfusión de Grado ≥ 3, se debe detener la perfusión el avelumab y se debe suspender permanentemente.

En caso de recurrencia de una reacción relacionada con la perfusión leve (Grado 1) o moderada (Grado 2), el paciente puede continuar recibiendo avelumab con una estrecha vigilancia; se puede considerar la pre-medicación con paracetamol y antihistamínicos.

Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en pacientes que recibieron avelumab en estudios clínicos. Se han notificado reacciones relacionadas con la infusión de grado 3 y 4 en el 0.7% (12/1738) de los pacientes que recibieron avelumab. El 0.6% (11/1738) de los pacientes con estas reacciones adversas relacionadas con la infusión de grado 3 o 4 recibieron corticoesteroides por vía intravenosa.

Nuevas Reacciones Adversas:

La seguridad de avelumab como agente único, ha sido evaluada en un total de 1738 pacientes, en el estudio EMR1000070-001, un estudio de fase I, de un solo brazo, multicéntrico en pacientes con otros tumores sólidos (N=1650) y en el estudio EMR1000070-003, estudio de un solo brazo, multicéntrico con pacientes con MCC metastásico (N= 88)

Carcinoma de células de Merkel

Las reacciones adversas presentadas en la tabla 2 describen la exposición a avelumab 10mg/kg intravenoso cada 2 semanas en 88 pacientes con MCC metastásico.

Tabla 2: Reacciones adversas de todos los grados en pacientes con MCC metastásico en el estudio EMR1000070-003.

Carcinoma de Células Renales

Se evaluó la seguridad del avelumab en combinación con axitinib en un total de 434 pacientes en el estudio B9991003, un estudio aleatorizado y sin enmascaramiento en el que 873 pacientes con carcinoma de células renales avanzado sin tratamiento previo recibieron 10 mg/kg de avelumab por vía intravenosa cada 2 semanas en combinación con 5 mg de axitinib por vía oral dos veces al día (n=434) o 50 mg de sunitinib por vía oral una vez al día durante 4 semanas seguido de 2 semanas de descanso (n = 439).

Las reacciones adversas presentadas en la Tabla 3 describen el perfil de la seguridad del avelumab en combinación con axitinib en 434 pacientes con carcinoma renal avanzado.

Tabla 3: Reacciones adversas con una frecuencia de más del 10% en pacientes que reciben avelumab en combinación con axitinib y con una mayor incidencia que en el grupo con sunitinib (diferencia entre los grupos ≥ 5% [todos los grados] o ≥ 2% [grados 3 a 4] ) en el estudio B9991003.

Las siguientes reacciones adversas se observaron en <10% de los pacientes que recibieron avelumab en combinación con axitinib (N = 434) en el estudio B9991003. Se incluyeron estas reacciones adversas debido a su intensidad o a su importancia clínica de acuerdo con la evaluación médica de la posible relación causal. Las reacciones adversas inmunomediadas basadas en la revisión médica están marcadas con un asterisco (*).

Infecciones e infestaciones: Erupción pustular*

Trastornos endócrinos: hiperglucemia*, hipofisitis*

Trastornos gastrointestinales: pancreatitis necrotizante*, pancreatitis autoinmunitaria*

Trastornos hepatobiliares: función hepática anormal*, hepatotoxicidad , hepatitis inmunomediada, trastornos hepáticos*

Investigaciones: aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre*, disminución de la hormona estimulante de la tiroides en sangre*, prueba de la función hepática aumentada*

Trastornos renales y urinarios: lesión renal aguda*

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantemas medicamentosos*

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en < del 10% de los pacientes que recibían avelumab a lo largo de los estudios clínicos o experiencia postmarketing. Estos eventos han sido incluidos debido a su gravedad o significancia clínica con base a la evaluación médica de la relación causal potencial.

Desórdenes cardiacos: Miocarditis*

Desórdenes Endocrinos: Hipotiroidismo*, insuficiencia adrenal*, hipertiroidismo*, tiroiditis*, tiroiditis autoinmune*, insuficiencia aguda adrenocortical*, hipotiroidismo autoinmune*, hipopituarismo*.

Desórdenes de la vista: Uveítis*.

Desórdenes Gastrointestinales: Colitis*, colitis autoinmune*, enterocolitis*, pancreatitis*

Desórdenes generales y de condiciones del sitio de administración: Resfriado, Pirexia

Desórdenes Hepatobiliares: Hepatitis autoinmune*, insuficiencia Hepática aguda*, Insuficiencia Hepática*, Hepatitis*.

Desórdenes del sistema inmune: Hipersensibilidad al medicamento, Hipersensibilidad, reacción anafiláctica, hipersensibilidad tipo I.

Análisis: Aumento de la Aspartato aminotransferasa (AST), aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), aumento de la creatina fosfoquinasa sanguínea*, aumento de transaminasa*.

Desórdenes del metabolismo y nutrición: Diabetes Mellitus*, diabetes mellitus tipo 1*.

Desordenes del tejido conectivo y musculo-esquelético: Miositis*.

Desordenes del sistema nervioso: Miastenia gravis, Síndrome Miasténico, Síndrome de Guillain Barre*.

Desordenes renales y urinarios: Nefritis tubulointersticial*.

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales: Disnea, Neumonitis*.

Desórdenes de la piel y tejidos subcutáneos: erupción maculopapular*, erupción pruriginosa*, eritema*, erupción generalizada*, erupción eritematosa*, erupción macular*, erupción papular*, dermatitis exfoliativa*, eritema multiforme*, penfigoide*, prurito generalizado*.

*Reacciones adversas inmuno-relacionadas con base a la revisión médica.

Inmunogenicidad

Solo para el avelumab como monoterapia:

De los 1738 pacientes tratados con avelumab 10 mg/kg como perfusión intravenosa cada 2 semanas, 1627 fueron evaluables para anticuerpos anti-fármaco emergentes al tratamiento (ADA) y 96 (5.9%) de los analizados resultaron positivos incluyendo 41 (2.5%) pacientes que resultaron positivos para anticuerpos neutralizantes. Basado en los datos disponibles, incluyendo la baja incidencia de inmunogenicidad, ADA contra avelumab no parece impactar la farmacocinética, seguridad y eficacia.

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

De los 480 pacientes con al menos un resultado válido, en cualquier momento, para los anticuerpos dirigidos contra el fármaco (ADA) tratados con 10 mg/kg de avelumab como infusión intravenosa cada 2 semanas en combinación con 5 mg de axitinib dos veces al día, 453 sujetos constituyeron casos válidos para los anticuerpos dirigidos contra el fármaco durante el tratamiento y 66 (14.6%) tuvieron un resultado positivo. Se usó un nuevo método para determinar los anticuerpos dirigidos contra el fármaco con una mejor sensibilidad y tolerancia del ensayo al fármaco en la población con carcinoma renal avanzado. En general, no se observó una alteración en el perfil farmacocinético ni una mayor incidencia de las reacciones debidas a la infusión o de los efectos sobre la eficacia cuando se generan anticuerpos contra el avelumab.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 21 de (2020), numeral 3.4.2.8., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora observa que los datos de subrevida global (OS) muestran una tendencia favorable, si bien no han alcanzado madurez con respecto al comparador (sunitinib). Hay diferencias significativas en los datos de sobrevida libre de progresión (PFS) a favor de la combinación axitinib-avelumab y la calidad de vida muestra (excepto para la segunda semana) respuesta similar. No hay diferencias importantes según la positividad para PD-L1. Por lo anterior, la Sala recomienda aprobar la nueva indicación así: “Bavencio® en combinación con axitinib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado”.

Por consiguiente, la información farmacológica para el producto de la referencia queda aprobada así:

Nuevas indicaciones:

Bavencio® en combinación con axitinib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado.
Bavencio® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células de Merkel metastásico (MCC) ECOG 0-1 y que hayan fracasado a quimioterapia.

Nueva dosificación / grupo etario:

Dosis y administración

Premedicación

Los pacientes tienen que ser pre-medicados con un antihistamínico y con paracetamol (acetaminofén) antes de las primeras 4 perfusiones de avelumab. La premedicación debe ser administrada para las dosis subsecuentes de avelumab con base en el juicio clínico y la presencia/gravedad de reacciones a las perfusiones previas.

Dosificación

La dosis recomendada de Bavencio® es de 10 mg/kg de peso corporal administrada por vía intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas.

Sólo para la dosis fija de avelumab:

La dosis recomendada de Bavencio® es de 800 mg administrados como infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas.

La administración de Bavencio® debe continuar de acuerdo con el cronograma recomendado en tanto que se sigan observando beneficios o hasta toxicidad inaceptable. Se recomienda que los pacientes clínicamente estables con indicios al inicio de una progresión del cáncer sigan con el tratamiento hasta que se confirme dicha progresión.

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

Modificaciones al tratamiento

No se recomienda escalamiento o reducción de dosis. Puede ser necesario el retraso o interrupción de la dosis con base en la seguridad y tolerabilidad individual.

Continuar utilizando Bavencio® en pacientes cuyas reacciones adversas se recuperaron a Grado 1 o se resolvieron.

Una guía detallada sobre el manejo de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmune se describe en la sección reacciones adversas.

Tabla 1: Lineamientos para la suspensión o discontinuación de Bavencio®

*Nota: los grados de toxicidad están de acuerdo con el Criterio de Terminología Común del Instituto Nacional de Cáncer para los Eventos Adversos Versión 4.0 (NCI-CTCAE v4.03).

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

Se debe considerar reducir la dosis de acuerdo con la información del producto del axitinib si se vuelve a exponer el paciente al axitinib.

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

No se necesita ajuste de dosis para pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Bavencio® como monoterapia, o en combinación con axitinib en niños y adolescentes menores a 18 años de edad.

Insuficiencia renal

No se necesita un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No se necesita ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Bavencio® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Administración

Bavencio® se administra durante 60 minutos como una perfusión intravenosa usando un filtro estéril, no pirogénico, de bajo contenido en proteínas, de 0.2 micrómetros, en línea o de adición.

Bavencio® tiene que ser diluido ya sea con solución de cloruro de sodio al 0.9% o al 0.45% antes de la perfusión.

La perfusión de Bavencio® no debe ser administrado como un empuje intravenoso o inyección en bolo.

Nuevas Precauciones y Advertencias:

Para reacciones adversas que se sospechan tengan relación con el sistema inmune, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas. Con base en la gravedad de la reacción adversa, avelumab se debe detener y se deben administrar corticoesteriodes. Si se utilizan corticoesteroides para tratar una reacción adversa, se debe disminuir progresivamente la dosis, mínimo un mes luego de la mejora.

Neumonitis inmunomediada

La neumonitis inmunomediada, definida como la que requiere el uso de corticoesteroides y sin una etiología alterna clara, ocurrió en pacientes que recibían avelumab.

Se deben administrar corticoesteroides para eventos Grado ≥ 2 (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguido por una disminución gradual de corticoesteroide).

Avelumab debe ser suspendido para neumonitis inmunomediada Grado 2 hasta su resolución, y suspender permanentemente para neumonitis inmunomediada Grado ≥ 3 o Grado 2 recurrente.

Solo para el avelumab como monoterapia

La mediana del tiempo hasta el inicio de la neumonitis inmunomediada fue de 2.5 meses (rango: 3 días a 11 meses). La mediana de la duración fue de 7 semanas (rango: 4 días a más de 4 meses).

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

Hepatitis inmunomediada

La hepatitis inmunomediada, definida como la que requiere el uso de corticoesteroides y sin una etiología alterna clara, ocurrió en pacientes que recibieron avelumab.

Avelumab debe ser suspendido para la hepatitis inmunomediada de Grado 2 hasta su resolución y suspendido permanentemente para la hepatitis inmunomediada Grado ≥ 3.

Solo para el avelumab como monoterapia

En los pacientes tratados con una monoterapia con avelumab, el 0.9% (16/1738) de ellos Desarrollaron una hepatitis inmunomediada. De estos pacientes, hubo 2 (0.1%) que tuvieron un desenlace mortal y 11 (0.6%) pacientes con hepatitis inmunomediada de grado 3.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la hepatitis inmunomediada fue de 3.2 meses (rango: 1 semana a 15 meses). La mediana de la duración fue de 2.5 meses (rango: 1 día a más de 7.4 meses).

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

La mediana del tiempo hasta el inicio de la hepatitis inmunomediada fue de 2.3 meses (rango: 2.1 semanas a 14.5 meses). La mediana de la duración fue de 2.1 semanas (rango: 2 días a 8.9 meses).

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

Hepatotoxicidad (en combinación con axitinib)

Los pacientes se deben vigilar con mayor frecuencia para detectar cambios y síntomas en la función hepática en comparación con la monoterapia con avelumab.

Colitis inmunomediada

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de colitis y se deben descartar otras causas que no sean la colitis inmunológica. Los corticosteroides se deben administrar para eventos de Grado ≥ 2 (dosis inicial de prednisona de 1 a 2 mg/kg/día o equivalente, seguido de una reducción de corticosteroides).

Avelumab debe ser suspendido para la colitis inmunomediada de Grado 2 o Grado 3 hasta su resolución, y suspendido permanentemente para el grado 4 o la colitis inmunomediada recurrente Grado 3.

Solo para el avelumab como monoterapia

La mediana del tiempo hasta el inicio de la colitis inmunomediada fue de 2.1 meses (rango: 2 días a 11 meses). La mediana de la duración fue de 6 semanas (rango: 1 día a más de 14 meses).

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

El 2.7% (13/489) de los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib desarrollaron una colitis inmunomediada. De estos pacientes, hubo 9 (1.8%) con colitis de grado 3 inmunomediada.

La mediana del tiempo hasta el inicio de la colitis inmunomediada fue de 5.1 meses (rango: 2.3 semanas a 14 meses). La mediana de la duración fue de 1.6 semanas (rango: 1 día a más de 9 meses).

La colitis inmunomediada se resolvió en 10 (76.9%) de los 13 pacientes en el momento del cierre de la base de datos.

Endocrinopatías inmunomediadas

Trastornos de la tiroides (Hipotiroidismo / Hipertiroidismo)

Los trastornos de la tiroides pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar cambios en la función tiroidea (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según se indique con base a la evaluación clínica) y para detectar los síntomas clínicos de los trastornos tiroideos. Se debe manejar el hipotiroidismo con terapia de reemplazo y el hipertiroidismo con medicamentos antitiroideos según sea necesario.

Avelumab debe ser suspendido para los trastornos de la tiroides de Grado ≥ 3.

Solo para el avelumab como monoterapia

La mediana del tiempo hasta el inicio de la disfunción tiroidea fue de 2.8 meses (rango: 2 semanas a 13 meses). La mediana de la duración no se pudo estimar (rango: 1 día a más de 26 meses).

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

Insuficiencia Suprarrenal

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal durante y después del tratamiento. Los corticosteroides se deben administrar (prednisona 1 a 2 mg/kg/día intravenoso o equivalente oral) para insuficiencia suprarrenal de Grado ≥ 3 seguido de una reducción gradual ≤10 mg/día se haya alcanzado.

Avelumab debe ser suspendido para la insuficiencia suprarrenal sintomática de Grado ≥ 3.

Solo para el avelumab como monoterapia

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

Diabetes mellitus Tipo 1

Solo para el avelumab como monoterapia

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

La mediana del tiempo hasta el inicio de la diabetes de tipo 1 fue de 1.9 meses (rango: 1.1 meses a 7.3 meses).

Se suspendió el avelumab en el 0.2% (1/489) de los pacientes debido a la diabetes de tipo 1. Los 5 pacientes con diabetes de tipo 1 se trataron con insulina. La diabetes de tipo 1 no se resolvió en ninguno de los pacientes en el momento del cierre de la base de datos.

Nefritis y disfunción renal inmunomediada

Avelumab puede provocar nefritis inmunomediada, definida como la que requiere del uso de corticoesteroides y sin una etiología alterna clara, que se presenta en pacientes que reciben avelumab.

Los pacientes deben ser monitoreados para identificar la creatinina sérica elevada antes y periódicamente durante el tratamiento.

Se deben administrar corticoesteroides (dosis inicial de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una disminución gradual de corticoesteroides) para nefritis Grado 2 o mayor, Avelumab se debe suspender para nefritis Grado 2 o Grado 3 hasta que se haya resuelto a Grado ≤1, y suspender permanentemente para nefritis Grado 4.

Solo para el avelumab como monoterapia

La nefritis inmunomediada se observó en el 0.1% (1/1738) de los pacientes que recibieron avelumab, lo que llevó a interrumpir permanentemente el avelumab.

Solo para el avelumab en combinación con axitinib:

En los pacientes tratados con avelumab en combinación con axitinib, se produjo una nefritis inmunomediada en el 0.4% (2/489) de los pacientes.

De estos pacientes, hubo 2 (0.4%) con nefritis inmunomediada de grado 3.

La nefritis inmunomediada no llevó a interrumpir el avelumab en ningún paciente.

Los 2 pacientes con nefritis inmunomediada se trataron con dosis elevadas de corticoesteroides durante una mediana de 1.1 semanas (rango: 3 días a 1.9 semanas).

La nefritis inmunomediada se resolvió en 1 (50%) de los 2 pacientes en el momento del cierre de la base de datos.

Otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmune

Para las reacciones adversas inmunes sospechados, se debe asegurar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o para descartar otras causas.

Basado en la gravedad de la reacción adversa, avelumab debe ser suspendido y se deben administrar corticoesteroides. El tratamiento con avelumab se debe reanudar cuando la reacción adversa inmune regrese a Grado 1 o menos después de la disminución gradual del corticoide.

Avelumab debe ser suspendido permanentemente por cualquier reacción adversa inmune Grado 3 que se repita o para cualquier reacción adversa inmune Grado 4

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se presentaron reacciones relacionadas con la perfusión, las cuales pueden ser graves, en pacientes que reciben avelumab.

El 0.6% (11/1738) de los pacientes con estas reacciones adversas relacionadas con la infusión de grado 3 o 4 recibieron corticoesteroides por vía intravenosa.

Nuevas Reacciones Adversas:

Carcinoma de células de Merkel

Las reacciones adversas presentadas en la tabla 2 describen la exposición a avelumab 10mg/kg intravenoso cada 2 semanas en 88 pacientes con MCC metastásico.

Tabla 2: Reacciones adversas de todos los grados en pacientes con MCC metastásico en el estudio EMR1000070-003.

Carcinoma de Células Renales

Las reacciones adversas presentadas en la Tabla 3 describen el perfil de la seguridad del avelumab en combinación con axitinib en 434 pacientes con carcinoma renal avanzado.

Las siguientes reacciones adversas se observaron en <10% de los pacientes que recibieron avelumab en combinación con axitinib (N = 434) en el estudio B9991003.

Se incluyeron estas reacciones adversas debido a su intensidad o a su importancia clínica de acuerdo con la evaluación médica de la posible relación causal. Las reacciones adversas inmunomediadas basadas en la revisión médica están marcadas con un asterisco (*).

Infecciones e infestaciones: Erupción pustular*

Trastornos endócrinos: hiperglucemia*, hipofisitis*

Trastornos gastrointestinales: pancreatitis necrotizante*, pancreatitis autoinmunitaria*

Trastornos hepatobiliares: función hepática anormal*, hepatotoxicidad , hepatitis inmunomediada, trastornos hepáticos*

Investigaciones: aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre*, disminución de la hormona estimulante de la tiroides en sangre*, prueba de la función hepática aumentada*

Trastornos renales y urinarios: lesión renal aguda*

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantemas medicamentosos*

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en < del 10% de los pacientes que recibían avelumab a lo largo de los estudios clínicos o experiencia postmarketing.

Estos eventos han sido incluidos debido a su gravedad o significancia clínica con base a la evaluación médica de la relación causal potencial.