COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 06 DE 2021 SESIÓN ORDINARIA 15, 16, 17, 18 y 19 DE MARZO DE 2021 SESIÓN EXTRAORDINARIA 16 DE ABRIL DE 2021

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR 3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo) 3.3.

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS NUEVA FORMA FARMACÉUTICA 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. RENOVACIONES DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.7. CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.8. ACLARACIONES 3.9 NUEVA CONCENTRACIÓN MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 8:00 horas se da inicio a la sesión de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, previa verificación del quórum: Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez José Gilberto Orozco Díaz Kervis Asid Rodríguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona Marlene Gamboa Estrada Andrey Forero Espinosa Cristián Gómez Delgadillo Sindy Pahola Pulgarín Madrigal Edwin Leonardo López Ortega Guillermo José Pérez Blanco

Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Leia Esther Hidalgo Urrea

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 04 de 2021 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1 Medicamentos de síntesis

3.1.1.1 IDELALISIB

Expediente: 20163257 Radicado: 20191092126 / 20191190046 / 20201062125 / 20201221870 Fecha: 25/11/2020 Interesado: Laboratorios Franco Colombiano S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Idelalisib Cada tableta recubierta contiene 150 mg de Idelalisib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Idelalisib está indicado en combinación con un anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab u ofatumumab) para el tratamiento de los pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) así: a. Que han recibido al menos un tratamiento anterior o bien, b. Como tratamiento de primera línea en presencia de deleción en 17p o mutación de TP53 en pacientes que no son adecuados para recibir ningún otro tratamiento
Linfoma no Hodgkin de células B folicular cuando la enfermedad ha regresado después del tratamiento con al menos dos medicamentos anteriores.
Linfoma linfocítico pequeño cuando la enfermedad regresa después del tratamiento con al menos dos medicamentos anteriores.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Antecedente de Necrólisis epidérmica tóxica

Precauciones y advertencias: Infecciones graves No se debe iniciar el tratamiento con Idelalisib en los pacientes en presencia de infección sistémica en curso bacteriana, fúngica o vírica.

Se han producido infecciones graves y mortales con idelalisib, incluidas infecciones oportunistas como neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ) y por citomegalovirus (CMV).

Por lo tanto, se debe administrar profilaxis contra la NPJ a todos los pacientes durante todo el tratamiento con idelalisib y durante un periodo de 2 a 6 meses tras la interrupción del tratamiento. La duración de la profilaxis posterior al tratamiento se debe basar en el criterio clínico y tener en cuenta los factores de riesgo de cada paciente tales como el tratamiento concomitante con corticosteroides y la neutropenia prolongada

Se debe vigilar la aparición de signos y síntomas respiratorios en los pacientes durante todo el tratamiento e indicarles que notifiquen con rapidez nuevos síntomas respiratorios.

Se recomienda realizar un seguimiento clínico y analítico periódico para la detección de infecciones por CMV en pacientes con serología positiva para el CMV al inicio del tratamiento con idelalisib o que tienen otra evidencia de antecedentes de infección por CMV. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con viremia por CMV que no presenten signos clínicos asociados de infección por CMV. En el caso de los pacientes que presenten pruebas de viremia por CMV y signos clínicos de infección por CMV, se debe considerar la interrupción del tratamiento con idelalisib hasta que se haya resuelto la infección.

Si se considera que los beneficios de reanudar el tratamiento con idelalisib son superiores a los riesgos, se debe considerar la administración de tratamiento anticipado frente al CMV.

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), tras el uso de idelalisib en el contexto de tratamientos inmunosupresores previos o concomitantes que se han asociado con la LMP. Los médicos deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial en pacientes con signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales, nuevos o que hayan empeorado. Si se sospecha de LMP, se deben llevar a cabo pruebas diagnósticas apropiadas y se debe suspender el tratamiento hasta que se haya descartado la LMP. Si existe alguna duda, se debe considerar la derivación a un neurólogo y las medidas diagnósticas apropiadas para LMP, incluida una resonancia magnética (RM) preferiblemente con contraste, análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar ADN del virus JC y la repetición de evaluaciones neurológicas.

Neutropenia Durante el tratamiento han surgido casos de neutropenia de grado 3 o 4, incluida neutropenia febril, en pacientes tratados con idelalisib. Se deben realizar recuentos sanguíneos en todos los pacientes al menos cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento con idelalisib, y al menos semanalmente en los pacientes mientras el RAN sea inferior a 1.000 por mm3.

Hepatotoxicidad En los ensayos clínicos con idelalisib se han observado elevaciones de la ALT y la AST de grados 3 y 4 (>5 veces el LSN). Se han notificado también casos de lesión hepatocelular, incluida la insuficiencia hepática. Los aumentos de las transaminasas hepáticas se observaron fundamentalmente durante las 12 primeras semanas de tratamiento, y revirtieron con la interrupción de la dosis del medicamento. De los pacientes que reanudaron el tratamiento con idelalisib a una dosis más baja, el 26 % presentaron recurrencia de la elevación de ALT/AST. El tratamiento con Idelalisib debe interrumpirse en caso de elevación de ALT/AST de grados 3 o 4 y se debe controlar la función hepática. El tratamiento puede reanudarse a una dosis más baja una vez que los valores hayan retornado al grado 1 o inferior (ALT/AST ≤ 3 veces el LSN).

Se debe controlar la ALT, la AST y la bilirrubina total en todos los pacientes cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento y cuando esté clínicamente indicado a partir de entonces. Si se observan elevaciones de la ALT y/o la AST de grado 2 ó superior, se deben controlar semanalmente la ALT, la AST y la bilirrubina total de los pacientes hasta que los valores retornen al grado 1 ó inferior.

Diarrea/colitis Se produjeron casos de colitis grave relacionada con el medicamento, relativamente tarde (meses) con respecto al inicio de la terapia, a veces con agravación rápida, pero se resolvieron en pocas semanas con la interrupción de la dosis del medicamento y tratamiento sintomático adicional (p. ej.,medicamentos antinflamatorios, como budesonida entérica).

La experiencia del tratamiento de pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal es muy limitada.

Neumonitis y neumonía organizada Se han notificado casos de neumonitis y neumonía organizada (algunos con desenlace mortal), con idelalisib. Se debe interrumpir la administración de idelalisib y evaluar a los pacientes que presentan acontecimientos pulmonares graves en busca de una causa explicativa. En caso de diagnóstico de neumonitis sintomática moderada o grave, o neumonía organizada, se debe iniciar el tratamiento adecuado e interrumpir de forma permanente el tratamiento con idelalisib.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) con desenlace mortal cuando idelalisib se administró de forma concomitante con otros medicamentos asociados a estos síndromes. Si se sospecha SSJ o NET, se debe interrumpir inmediatamente la administración de idelalisib y tratar al paciente en consecuencia.

Inductores de CYP3A La exposición a idelalisib se puede ver reducida cuando se administra de forma concomitante con inductores de CYP3A como la rifampicina, la fenitoína, la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o la carbamazepina. Como una reducción de la concentración plasmática de idelalisib puede ocasionar una disminución de la eficacia, se debe evitar la administración concomitante de Idelalisib con inductores moderados o potentes de CYP3A

Sustratos de CYP3A El principal metabolito de idelalisib, GS-563117, es un potente inhibidor de CYP3A4. Por tanto, idelalisib tiene el potencial de interactuar con medicamentos metabolizados por CYP3A, lo que puede dar lugar a un aumento de las concentraciones séricas del otro medicamento.

Cuando se administra idelalisib de forma concomitante con otros medicamentos, se debe consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto del otro medicamento para conocer las recomendaciones acerca de la administración concomitante con inhibidores de CYP3A4. Se debe evitar el tratamiento concomitante de idelalisib con sustratos de CYP3A con reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (p. ej. alfuzosina, amiodarona, cisaprida, pimozida, quinidina, ergotamina, dihidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafilo, midazolam, triazolam) y utilizar si es posible medicamentos alternativos menos sensibles a la inhibición por CYP3A4.

Insuficiencia hepática Se recomienda intensificar la vigilancia de las reacciones adversas en pacientes con insuficiencia hepática, ya que se espera que la exposición aumente en esta población, en particular en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se incluyeron pacientes con insuficiencia hepática grave en los ensayos clínicos de idelalisib. Se recomienda precaución cuando se administre Idelalisib en esta población.

Hepatitis crónica No se ha estudiado idelalisib en pacientes con hepatitis crónica activa incluyendo hepatitis vírica. Se debe actuar con precaución cuando se administre Idelalisib en pacientes con hepatitis activa.

Mujeres en edad fértil Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos muy efectivos durante el tratamiento con idelalisib y durante el mes siguiente a su interrupción

Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben añadir un método de barrera como segundo método anticonceptivo, ya que actualmente se desconoce si idelalisib puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales.

Embarazo No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de idelalisib en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción

No se recomienda utilizar Idelalisib durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia Se desconoce si idelalisib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Idelalisib.

Fertilidad No se dispone de datos en humanos acerca del efecto de idelalisib sobre la fertilidad. Los estudios en animales sugieren la posibilidad de efectos perjudiciales de idelalisib sobre la fertilidad y el desarrollo fetal

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Idelalisib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Sobredosis En caso de sobredosis, se deberá vigilar al paciente por si hay evidencia de toxicidad

El tratamiento de la sobredosis de Idelalisib consiste en medidas generales de apoyo, incluida la vigilancia de las constantes vitales, así como la observación del estado clínico del paciente.

Reacciones adversas:

Tabla de reacciones adversas En la siguiente tabla se presentan las reacciones adversas al medicamento notificadas con idelalisib solo o en combinación con un anticuerpo monoclonal anti- CD20 (rituximab u ofatumumab). Las reacciones adversas se enumeran por sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Engloba infecciones oportunistas e infecciones bacterianas y virales tales como neumonía, bronquitis y sepsis. ** La linfocitosis inducida por idelalisib no debe considerarse progresión de la enfermedad en ausencia de otros hallazgos clínicos. *** Incluye los términos preferidos dermatitis exfoliativa, exantema, exantema eritematoso, exantema generalizado, exantema macular, exantema maculopapular, exantema papular, exantema pruriginoso, trastorno cutáneo y exantema exfoliativo.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infecciones.

Se observaron frecuencias más altas de infecciones en general, incluidas infecciones de grados 3 y 4, en los grupos tratados con idelalisib en comparación con los grupos de control de los estudios clínicos con idelalisib. Las infeciones observadas con mayor frecuencia fueron infecciones del aparato respiratorio y episodios sépticos.

En muchos casos no se identificó el patógeno; no obstante, entre los patógenos identificados, se encontraban patógenos tanto convencionales como oportunistas, incluida la NPJ y el CMV. Casi todos los casos de NPJ, incluidos los casos mortales, se produjeron en ausencia de profilaxis para la NPJ. Se han producido casos de NPJ después de suspender el tratamiento con idelalisib.

Exantema

De estos, el 4,9 % de los que recibieron idelalisib + un anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab u ofatumumab) y el 1,0 % de los que recibieron un anticuerpo monoclonal anti- CD20 solamente (rituximab u ofatumumab) presentaron exantema de grado 3, y ningún sujeto sufrió un acontecimiento adverso de grado 4. El exantema se resolvió habitualmente con tratamiento (p. ej., esteroides tópicos y/u orales, difenhidramina) e interrupción de la dosis en los casos graves.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

En raras ocasiones, se han producido casos de SSJ y NET cuando idelalisib se administró de forma concomitante con otros medicamentos asociados a estos síndromes (bendamustina, rituximab, alopurinol y amoxicilina). El SSJ o la NET aparecieron dentro del mes siguiente tras la combinación de medicamentos y se han producido casos con desenlace mortal.

Interacciones:

Idelalisib se metaboliza principalmente a través de una aldehído oxidasa y, en menor grado, de CYP3A y una glucuronidación (UGT1A4). Su principal metabolito es GS- 563117, que carece de actividad farmacológica. Idelalisib y GS-563117 son sustratos de P-gp y BCRP.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de idelalisib Inductores de CYP3A En un ensayo clínico de interacciones medicamentosas se constató que la administración concomitante de una dosis única de 150 mg de idelalisib con rifampicina (un potente inductor de CYP3A) generaba una reducción de aproximadamente el 75 % en la AUCinf de idelalisib. Se debe evitar la administración concomitante de Idelalisib con inductores moderados o potentes de CYP3A como la rifampicina, la fenitoína, la hierba de San Juan o la carbamazepina, ya que esto puede ocasionar una disminución de la eficacia

Inhibidores de CYP3A/P-gp

En un ensayo clínico de interacciones medicamentosas se constató que la administración concomitante de una dosis única de 400 mg de idelalisib con 400 mg una vez al día de ketoconazol (un potente inhibidor de CYP3A, P-gp y BCRP) generaba un aumento del 26 % en la Cmax y un aumento del 79 % en la AUCinf de idelalisib.

No se considera necesario efectuar un ajuste inicial de la dosis de idelalisib cuando se administra con inhibidores de CYP3A/P-gp, pero se recomienda intensificar la vigilancia de las reacciones adversas.

Efecto de idelalisib sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Sustratos de CYP3A

El principal metabolito de idelalisib, GS-563117, es un potente inhibidor de CYP3A. En un ensayo clínico de interacciones medicamentosas se constató que la administración concomitante de idelalisib con midazolam (un sustrato sensible de CYP3A) generaba un aumento de aproximadamente el 140 % en la Cmax y de alrededor del 440 % en la AUCinf del midazolam debido a la inhibición de CYP3A por GS-563117. La administración concomitante de idelalisib con sustratos de CYP3A puede aumentar sus exposiciones sistémicas y aumentar o prolongar su actividad terapéutica y sus reacciones adversas.

In vitro, la inhibición de CYP3A4 fue irreversible y se espera por tanto que se tarde varios días en regresar a una actividad enzimática normal después de interrumpir la administración de idelalisib.

En la Tabla se enumeran las posibles interacciones entre idelalisib y los medicamentos administrados de forma concomitante que son sustratos de CYP3A (el aumento se indica como “↑”).

Esta lista no es exhaustiva y solo pretende servir de orientación. En general, se debe consultar la ficha técnica del otro medicamento para conocer las recomendaciones acerca de la administración concomitante con inhibidores de CYP3A4.

Sustratos de CYP2C8 In vitro, idelalisib inhibió e indujo CYP2C8, pero se desconoce si esto se traduce en algún efecto in vivo sobre los sustratos de CYP2C8. Se recomienda precaución si se utiliza Idelalisib junto con medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son sustratos de CYP2C8 (paclitaxel).

Sustratos de enzimas inducibles (p. ej., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y UGT). In vitro, idelalisib fue un inductor de varias enzimas y no se puede excluir un riesgo de menor exposición y por tanto disminución de la eficacia de los sustratos de enzimas inducibles como CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y UGT. Se recomienda precaución si se utiliza Idelalisib junto con medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son sustratos de estas enzimas (warfarina, fenitoína, S-mefenitoína).

Sustratos de BCRP, OATP1B1, OATP1B3 y P-gp.

La administración concomitante de varias dosis de idelalisib 150 mg dos veces al día a sujetos sanos ocasionó exposiciones similares a rosuvastatina (AUC IC del 90 %: 87, 121) y digoxina (AUC IC del 90 %: 98, 111), lo que sugiere que idelalisib no provoca una inhibición clínicamente relevante de BCRP, OATP1B1/1B3 o P-gp sistémica. No se puede excluir un riesgo de inhibición de la P-gp en el tubo digestivo, que podría ocasionar una mayor exposición a los sustratos sensibles a la P-gp intestinal como dabigatrán etexilato.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

150 mg por vía oral, dos veces al día.

La dosis recomendada de Idelalisib es de 150 mg, administrados por vía oral dos veces al día. No obstante, su médico puede reducir esta dosis a 100 mg dos veces al día si experimenta ciertos efectos adversos

Se debe continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de efectos tóxicos inaceptables.

Si un paciente omite una dosis de Idelalisib y han transcurrido un máximo de 6 horas con respecto a la hora a la que lo toma normalmente, debe tomar la dosis omitida lo antes posible y proseguir con su horario posológico habitual. Si un paciente omite una dosis y han transcurrido más de 6 horas, no debe tomar la dosis omitida, sino simplemente proseguir con su horario posológico habitual.

Modificación de la dosis

Elevación de las transaminasas hepáticas Se debe interrumpir el tratamiento con Idelalisib en caso de elevación de grado 3 ó 4 de las aminotransferasas (alanina aminotransferasa [ALT]/aspartato aminotransferasa [AST] >5 veces el límite superior de la normalidad [LSN]). Una vez que los valores hayan retornado al grado 1 ó inferior (ALT/AST ≤3 veces el LSN), se puede reanudar el tratamiento en dosis de 100 mg dos veces al día.

Si el problema no recurre, la dosis se puede incrementar de nuevo a 150 mg dos veces al día según el criterio del médico responsable del tratamiento. Si el problema recurre, se debe interrumpir el tratamiento con Idelalisib hasta que los valores retornen al grado 1 ó inferior, después de lo cual se puede considerar el reinicio en dosis de 100 mg dos veces al día según el criterio del médico

Diarrea/colitis Se debe interrumpir el tratamiento con Idelalisib en caso de diarrea/colitis de grado 3 ó 4.

Una vez que la diarrea/colitis haya retornado al grado 1 ó inferior, se puede reanudar el tratamiento en dosis de 100 mg dos veces al día. Si la diarrea/colitis no recurre, la dosis se puede incrementar de nuevo a 150 mg dos veces al día según el criterio del médico responsable del tratamiento.

Neumonitis Se debe interrumpir el tratamiento con Idelalisib en caso de sospecha de neumonitis. Una vez resuelta la neumonitis y si resulta adecuado un nuevo tratamiento, se puede considerar la reanudación del tratamiento con dosis de 100 mg dos veces al día. Se debe interrumpir de forma permanente el tratamiento con Idelalisib en caso de neumonitis sintomática moderada o grave, o neumonía organizada

Exantema Se debe interrumpir el tratamiento con Idelalisib en caso de exantema de grado 3 ó 4. Una vez que el exantema haya retornado al grado 1 ó inferior, se puede reanudar el tratamiento en dosis de 100 mg dos veces al día. Si el exantema no recurre, la dosis se puede incrementar de nuevo a 150 mg dos veces al día según el criterio del médico responsable del tratamiento.

Neutropenia Se debe interrumpir el tratamiento con Idelalisib en los pacientes mientras su recuento absoluto de neutrófilos (RAN) sea inferior a 500 por mm3 . Se debe realizar RAN al menos semanalmente hasta que el RAN sea ≥500 por mm3 cuando se puede reanudar el tratamiento en dosis de 100 mg dos veces al día

Poblaciones especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar de forma específica la dosis en los pacientes de edad avanzada (edad ≥65 años).

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis al iniciar el tratamiento con Idelalisib en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, pero se recomienda intensificar la vigilancia de las reacciones adversas.

No hay datos suficientes para realizar recomendaciones posológicas para pacientes con insuficiencia hepática grave.

Por tanto, se recomienda precaución cuando se administre Idelalisib en esta población y se recomienda intensificar la vigilancia de las reacciones adversas.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Idelalisib en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración Idelalisib se administra por vía oral. Se debe indicar a los pacientes que deglutan el comprimido entero. El comprimido recubierto no se debe masticar ni machacar. El comprimido recubierto con película se puede tomar acompañado o no de alimentos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020012726 emitido mediante Acta No. 13 de 2020 SEMNNIMB numeral 3.1.1.4, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta a los requerimientos emitidos en el Acta No. 13 de 2020 SEMNNIMB numeral 3.1.1.4, la Sala encuentra que al efectuar el balance riesgo-beneficio del produto de la referencia en las indicaciones “en combinación con ofatumumab para el tratamiento de los pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC)”, “linfoma no Hodgkin de células B folicular cuando la enfermedad ha regresado después del tratamiento con al menos dos medicamentos anteriores” y “linfoma linfocítico pequeño cuando la enfermedad regresa después del tratamiento con al menos dos medicamentos anteriores”, la evidencia clínica indica eficacia en variables de carácter subrogado, con un perfil de eventos adversos frecuentes que incluye casos severos y fatales, lo que impide establecer un balance beneficio-riesgo favorable en estas indicaciones, por tanto, recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Idelalisib Cada tableta recubierta contiene 150 mg de Idelalisib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Idelalisib está indicado en combinación con rituximab para el tratamiento de los pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) en recaída así: a. Que han recibido al menos un tratamiento anterior o bien, b. Como tratamiento de primera línea en presencia de deleción en 17p o mutación de TP53 en pacientes que no son adecuados para recibir ningún otro tratamiento.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Antecedente de necrólisis epidérmica tóxica

Precauciones y advertencias:

Infecciones graves:

No se debe iniciar el tratamiento con Idelalisib en los pacientes en presencia de infección sistémica en curso bacteriana, fúngica o vírica.

Se han producido infecciones graves y mortales con idelalisib, incluidas infecciones oportunistas como neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ) y por citomegalovirus (CMV). Por lo tanto, se debe administrar profilaxis contra la NPJ a todos los pacientes durante todo el tratamiento con idelalisib y durante un periodo de 2 a 6 meses tras la interrupción del tratamiento. La duración de la profilaxis posterior al tratamiento se debe basar en el criterio clínico y tener en cuenta los factores de riesgo de cada paciente tales como el tratamiento concomitante con corticosteroides y la neutropenia prolongada

Se debe vigilar la aparición de signos y síntomas respiratorios en los pacientes durante todo el tratamiento e indicarles que notifiquen con rapidez nuevos síntomas respiratorios.

Si se considera que los beneficios de reanudar el tratamiento con idelalisib son superiores a los riesgos, se debe considerar la administración de tratamiento anticipado frente al CMV.

Neutropenia:

Durante el tratamiento han surgido casos de neutropenia de grado 3 o 4, incluida neutropenia febril, en pacientes tratados con idelalisib. Se deben realizar recuentos sanguíneos en todos los pacientes al menos cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento con idelalisib, y al menos semanalmente en los pacientes mientras el RAN sea inferior a 1.000 por mm3.

Hepatotoxicidad:

En los ensayos clínicos con idelalisib se han observado elevaciones de la ALT y la AST de grados 3 y 4 (>5 veces el LSN). Se han notificado también casos de lesión hepatocelular, incluida la insuficiencia hepática. Los aumentos de las transaminasas hepáticas se observaron fundamentalmente durante las 12 primeras semanas de tratamiento, y revirtieron con la interrupción de la dosis del medicamento. De los pacientes que reanudaron el tratamiento con idelalisib a una dosis más baja, el 26 % presentaron recurrencia de la elevación de ALT/AST. El tratamiento con Idelalisib debe interrumpirse en caso de elevación de ALT/AST de grados 3 o 4 y se debe controlar la función hepática. El tratamiento puede reanudarse a una dosis más baja una vez que los valores hayan retornado al grado 1 o inferior (ALT/AST ≤ 3 veces el LSN).

Diarrea/colitis:

Se produjeron casos de colitis grave relacionada con el medicamento, relativamente tarde (meses) con respecto al inicio de la terapia, a veces con agravación rápida, pero se resolvieron en pocas semanas con la interrupción de la dosis del medicamento y tratamiento sintomático adicional (p. ej.,medicamentos antinflamatorios, como budesonida entérica).

La experiencia del tratamiento de pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal es muy limitada.

Neumonitis y neumonía organizada:

Se han notificado casos de neumonitis y neumonía organizada (algunos con desenlace mortal), con idelalisib. Se debe interrumpir la administración de idelalisib y evaluar a los pacientes que presentan acontecimientos pulmonares graves en busca de una causa explicativa. En caso de diagnóstico de neumonitis sintomática moderada o grave, o neumonía organizada, se debe iniciar el tratamiento adecuado e interrumpir de forma permanente el tratamiento con idelalisib.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica:

Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) con desenlace mortal cuando idelalisib se administró de forma concomitante con otros medicamentos asociados a estos síndromes. Si se sospecha SSJ o NET, se debe interrumpir inmediatamente la administración de idelalisib y tratar al paciente en consecuencia.

Inductores de CYP3A:

La exposición a idelalisib se puede ver reducida cuando se administra de forma concomitante con inductores de CYP3A como la rifampicina, la fenitoína, la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o la carbamazepina. Como una reducción de la concentración plasmática de idelalisib puede ocasionar una disminución de la eficacia, se debe evitar la administración concomitante de Idelalisib con inductores moderados o potentes de CYP3A

Sustratos de CYP3A:

El principal metabolito de idelalisib, GS-563117, es un potente inhibidor de CYP3A4.

Por tanto, idelalisib tiene el potencial de interactuar con medicamentos metabolizados por CYP3A, lo que puede dar lugar a un aumento de las concentraciones séricas del otro medicamento.

Insuficiencia hepática:

Se recomienda intensificar la vigilancia de las reacciones adversas en pacientes con insuficiencia hepática, ya que se espera que la exposición aumente en esta población, en particular en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se incluyeron pacientes con insuficiencia hepática grave en los ensayos clínicos de idelalisib. Se recomienda precaución cuando se administre Idelalisib en esta población.

Hepatitis crónica:

No se ha estudiado idelalisib en pacientes con hepatitis crónica activa incluyendo hepatitis vírica. Se debe actuar con precaución cuando se administre Idelalisib en pacientes con hepatitis activa.

Mujeres en edad fértil:

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos muy efectivos durante el tratamiento con idelalisib y durante el mes siguiente a su interrupción

Embarazo:

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de idelalisib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción

No se recomienda utilizar Idelalisib durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia:

Se desconoce si idelalisib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Idelalisib.

Fertilidad:

No se dispone de datos en humanos acerca del efecto de idelalisib sobre la fertilidad.

Los estudios en animales sugieren la posibilidad de efectos perjudiciales de idelalisib sobre la fertilidad y el desarrollo fetal

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

La influencia de Idelalisib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Sobredosis:

En caso de sobredosis, se deberá vigilar al paciente por si hay evidencia de toxicidad

El tratamiento de la sobredosis de Idelalisib consiste en medidas generales de apoyo, incluida la vigilancia de las constantes vitales, así como la observación del estado clínico del paciente.

Reacciones adversas:

Tabla de reacciones adversas:

En la siguiente tabla se presentan las reacciones adversas al medicamento notificadas con idelalisib solo o en combinación con un anticuerpo monoclonal anti- CD20 (rituximab u ofatumumab). Las reacciones adversas se enumeran por sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Engloba infecciones oportunistas e infecciones bacterianas y virales tales como neumonía, bronquitis y sepsis. ** La linfocitosis inducida por idelalisib no debe considerarse progresión de la enfermedad en ausencia de otros hallazgos clínicos.

*** Incluye los términos preferidos dermatitis exfoliativa, exantema, exantema eritematoso, exantema generalizado, exantema macular, exantema maculopapular, exantema papular, exantema pruriginoso, trastorno cutáneo y exantema exfoliativo.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Infecciones.

Exantema.

El exantema fue por lo general leve o moderado y ocasionó la interrupción del tratamiento en el 1,7 % de los sujetos. En los ensayos 312-0116/0117 y 312-0119, se produjo exantema (notificado como dermatitis exfoliativa, exantema, exantema eritematoso, exantema generalizado, exantema macular, exantema maculopapular, exantema papular, exantema pruriginoso y trastorno cutáneo) en el 28,3 % de los sujetos que recibieron idelalisib + un anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab u ofatumumab) y en el 7,7 % de los sujetos que recibieron un anticuerpo monoclonal anti-CD20 solamente (rituximab u ofatumumab). De estos, el 4,9 % de los que recibieron idelalisib + un anticuerpo monoclonal anti-CD20 (rituximab u ofatumumab) y el 1,0 % de los que recibieron un anticuerpo monoclonal anti-CD20 solamente (rituximab u ofatumumab) presentaron exantema de grado 3, y ningún sujeto sufrió un acontecimiento adverso de grado 4. El exantema se resolvió habitualmente con tratamiento (p. ej., esteroides tópicos y/u orales, difenhidramina) e interrupción de la dosis en los casos graves.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas.

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento

Interacciones:

Idelalisib se metaboliza principalmente a través de una aldehído oxidasa y, en menor grado, de CYP3A y una glucuronidación (UGT1A4). Su principal metabolito es GS-

563117, que carece de actividad farmacológica. Idelalisib y GS-563117 son sustratos de P-gp y BCRP.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de idelalisib Inductores de CYP3A:

En un ensayo clínico de interacciones medicamentosas se constató que la administración concomitante de una dosis única de 150 mg de idelalisib con rifampicina (un potente inductor de CYP3A) generaba una reducción de aproximadamente el 75 % en la AUCinf de idelalisib. Se debe evitar la administración concomitante de Idelalisib con inductores moderados o potentes de CYP3A como la rifampicina, la fenitoína, la hierba de San Juan o la carbamazepina, ya que esto puede ocasionar una disminución de la eficacia

Inhibidores de CYP3A/P-gp:

Efecto de idelalisib sobre la farmacocinética de otros medicamentos:

Sustratos de CYP3A:

El principal metabolito de idelalisib, GS-563117, es un potente inhibidor de CYP3A.

En un ensayo clínico de interacciones medicamentosas se constató que la administración concomitante de idelalisib con midazolam (un sustrato sensible de CYP3A) generaba un aumento de aproximadamente el 140 % en la Cmax y de alrededor del 440 % en la AUCinf del midazolam debido a la inhibición de CYP3A por GS-563117. La administración concomitante de idelalisib con sustratos de CYP3A puede aumentar sus exposiciones sistémicas y aumentar o prolongar su actividad terapéutica y sus reacciones adversas.

En la Tabla se enumeran las posibles interacciones entre idelalisib y los medicamentos administrados de forma concomitante que son sustratos de CYP3A (el aumento se indica como “↑”).

Sustratos de CYP2C8:

In vitro, idelalisib inhibió e indujo CYP2C8, pero se desconoce si esto se traduce en algún efecto in vivo sobre los sustratos de CYP2C8. Se recomienda precaución si se utiliza Idelalisib junto con medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son sustratos de CYP2C8 (paclitaxel).

Sustratos de BCRP, OATP1B1, OATP1B3 y P-gp:

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

150 mg por vía oral, dos veces al día.

Se debe continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de efectos tóxicos inaceptables.

Modificación de la dosis:

Elevación de las transaminasas hepáticas:

Se debe interrumpir el tratamiento con Idelalisib en caso de elevación de grado 3 ó 4 de las aminotransferasas (alanina aminotransferasa [ALT]/aspartato aminotransferasa [AST] >5 veces el límite superior de la normalidad [LSN]). Una vez que los valores hayan retornado al grado 1 ó inferior (ALT/AST ≤3 veces el LSN), se puede reanudar el tratamiento en dosis de 100 mg dos veces al día.

Diarrea/colitis:

Se debe interrumpir el tratamiento con Idelalisib en caso de diarrea/colitis de grado 3 ó 4. Una vez que la diarrea/colitis haya retornado al grado 1 ó inferior, se puede reanudar el tratamiento en dosis de 100 mg dos veces al día. Si la diarrea/colitis no recurre, la dosis se puede incrementar de nuevo a 150 mg dos veces al día según el criterio del médico responsable del tratamiento.

Neumonitis:

Se debe interrumpir el tratamiento con Idelalisib en caso de sospecha de neumonitis.

Una vez resuelta la neumonitis y si resulta adecuado un nuevo tratamiento, se puede considerar la reanudación del tratamiento con dosis de 100 mg dos veces al día. Se debe interrumpir de forma permanente el tratamiento con Idelalisib en caso de neumonitis sintomática moderada o grave, o neumonía organizada.

Exantema:

Se debe interrumpir el tratamiento con Idelalisib en caso de exantema de grado 3 ó 4. Una vez que el exantema haya retornado al grado 1 ó inferior, se puede reanudar el tratamiento en dosis de 100 mg dos veces al día. Si el exantema no recurre, la dosis se puede incrementar de nuevo a 150 mg dos veces al día según el criterio del médico responsable del tratamiento.

Neutropenia:

Se debe interrumpir el tratamiento con Idelalisib en los pacientes mientras su recuento absoluto de neutrófilos (RAN) sea inferior a 500 por mm3. Se debe realizar RAN al menos semanalmente hasta que el RAN sea ≥500 por mm3 cuando se puede reanudar el tratamiento en dosis de 100 mg dos veces al día

Poblaciones especiales de pacientes:

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar de forma específica la dosis en los pacientes de edad avanzada (edad ≥65 años).

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis al iniciar el tratamiento con Idelalisib en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, pero se recomienda intensificar la vigilancia de las reacciones adversas.

No hay datos suficientes para realizar recomendaciones posológicas para pacientes con insuficiencia hepática grave.

Por tanto, se recomienda precaución cuando se administre Idelalisib en esta población y se recomienda intensificar la vigilancia de las reacciones adversas.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Idelalisib en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración: Idelalisib se administra por vía oral. Se debe indicar a los pacientes que deglutan el comprimido entero. El comprimido recubierto no se debe masticar ni machacar. El comprimido recubierto con película se puede tomar acompañado o no de alimentos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Norma farmacológica: 6.0.0.0.N10 En cuanto al plan de gestión de riesgos-PGR, debe allegarlo en la etapa de registros sanitarios adaptándose a las recomendaciones hechas al producto en el acto administrativo.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia para el producto Idelalisib 150 mg tabletas recubiertas fabricado por Abbott Laboratorios de Colombia frente al producto de la referencia Zidelig 150 mg de Gilead Sciences Ltd.

La Sala llama la atención que el mismo titular presentó trámite de evaluación farmacológica para el mismo principio activo, igual forma farmacéutica bajo los radicados No. 20201066372 y 20201066377 con la propuesta de nombre comercial “DIENDO®”. Se recuerda al interesado que el parágrafo 1° del artículo 78 del Decreto 677 de 1995 establece que: “No se otorgará registro sanitario a medicamentos de igual composición, pero con diferente nombre, a favor de un mismo titular.”.

3.1.1.2 RINVOQTM

Expediente: 20193559 Radicado: 20201226715 Fecha: 01/12/2020 Interesado: AbbVie S.A.S

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 15mg de Upadacitinib en base anhidra.

Forma farmacéutica: Tabletas de liberación prolongada

Indicaciones: Artritis psoriásica RINVOQ está indicado para el tratamiento de adultos con artritis psoriásica activa.

RINVOQ se puede utilizar como monoterapia o en combinación con DMARD no biológicos.

Espondilitis Anquilosante RINVOQ está indicado para el tratamiento de adultos con espondilitis anquilosante activa.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la Lista de excipientes

• Tuberculosis (TB) activa o infecciones graves activas • Insuficiencia hepática grave • Embarazo

Precauciones y Advertencias:

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Infecciones serias Se han informado infecciones serias y a veces mortales en pacientes que reciben RINVOQ.

Las infecciones serias más frecuentes informadas por el uso de RINVOQ incluyeron neumonía y celulitis (véase REACCIONES ADVERSAS). Entre las infecciones oportunistas, la tuberculosis, el herpes zóster multidermatomal, la candidiasis oral/esofágica y la criptococosis se reportaron con RINVOQ.

Evite el uso de RINVOQ en pacientes con una infección activay seria, incluidas las infecciones localizadas. Considere los riesgos y beneficios del tratamiento antes de iniciar RINVOQ en los pacientes: • con infección crónica o recurrente • que han sido expuestos a tuberculosis • con antecedentes de infección oportunista o seria • que han residido en o viajado a áreas de tuberculosis endémica o micosis endémica o • con condiciones subyacentes que pueden predisponerlos a infección.

Se debe monitorear cuidadosamente a los pacientes para descartar el desarrollo de signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con RINVOQ. Interrumpir RINVOQ si un paciente desarrolla una infección oportunista o seria. Un paciente que desarrolle una nueva infección durante el tratamiento con RINVOQ debe someterse a una prueba diagnóstica rápida y completa adecuada para un paciente inmunocomprometido; debe iniciarse una terapia antimicrobiana adecuada, se debe monitorear de cerca al paciente y se debe interrumpir RINVOQ si el paciente no está respondiendo a la terapia antimicrobiana. RINVOQ puede reanudarse una vez que se controla la infección.

Tuberculosis Se debe analizar a los pacientes para detectar tuberculosis (TB) antes de iniciar la terapia con RINVOQ. RINVOQ no se debe administrar a pacientes con TB activa. Se debe considerar la terapia anti-TB antes de iniciar RINVOQ en pacientes con tuberculosis latente no tratada previamente.

Se recomienda consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de TB para ayudar a decidir si iniciar la terapia anti- TB es adecuado para un paciente individual.

Monitorear a los pacientes para detectar la aparición de signos y síntomas de TB, incluso los pacientes con resultado negativoen las pruebas de infección latente de TB antes de iniciar la terapia.

Reactivación viral

Se informó reactivación viral, incluyendo casos de reactivación del virus del herpes (por ejemplo, herpes zóster), en estudios clínicos (véase REACCIONES ADVERSAS). Si un paciente desarrolla herpes zóster, considere interrumpir temporalmente RINVOQ hasta que el episodio se resuelva.

La detección de la hepatitis viral y el monitoreo de la reactivación deben realizarse de acuerdo con las directrices clínicas antes de iniciar y durante la terapia con RINVOQ. Los pacientes que resultaron positivos para el anticuerpo de la hepatitis C y el ARN del virus de la hepatitis C se excluyeron de los estudios clínicos. Los pacientes que resultaron positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B o el ADN del virus de la hepatitis B se excluyeron de los estudios clínicos. Si se detecta ADN del virus de la hepatitis B durante la administración de RINVOQ, se debe consultar a un hepatólogo.

Vacunación No se dispone de datos sobre la respuesta a la vacunación con vacunas vivas o inactivadas en pacientes que reciben RINVOQ. No se recomienda el uso de vacunas vivas atenuadas durante o inmediatamente antes de la terapia con RINVOQ. Antes de iniciar RINVOQ, se recomienda que los pacientes se pongan al día con todas las inmunizaciones, incluyendo las vacunasprofilácticas para zóster, de acuerdo con las pautas de inmunizaciones vigentes.

Malignidad El riesgo de malignidades, incluyendo linfoma, aumenta en pacientes con artritis reumatoide. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de malignidades, incluido linfoma. Se desconoce el efecto de la terapia con RINVOQ en las malignidades.

Se observaron malignidades en los estudios clínicos de RINVOQ (véase REACCIONES ADVERSAS). Considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con RINVOQ antes de iniciar la terapia en pacientes con malignidad conocida que no sea cáncer de piel no melanoma tratado con éxito (NMSC, por sus siglas en inglés) o al considerar la continuación de RINVOQ en pacientes que desarrollen una malignidad.

Cáncer de piel no melanoma Se han informado casos de NMSC en pacientes tratados con RINVOQ. Se recomienda realizar exámenes periódicos de piel para todos los pacientes con riesgo incrementado de cáncer de piel.

Tromboembolismo venoso Se han notificado eventos de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes que reciben inhibidores de JAK, incluido RINVOQ. Si se presentan características clínicas de TVP / EP, los pacientes deben ser evaluados de inmediato, seguido de un tratamiento adecuado. Algunos de estos eventos pueden ser graves y conducir a la muerte.

Parámetros del laboratorio Neutropenia: el tratamiento con RINVOQ se asoció a una incidencia aumentada de neutropenia (ANC <1000 células/mm3). No hubo una asociación clara entre los recuentos bajos de neutrófilos y la aparición de infecciones serias.

Linfopenia: se informaron casos de ALC <500 células/mm3 en los estudios clínicos de RINVOQ. No hubo una asociación clara entre los recuentos bajos de linfocitos y la aparición de infecciones serias.

Anemia: en los estudios clínicos de RINVOQ, se informaron casos de disminuciones en los niveles de hemoglobina a <8 g/dL. La mayoría de los cambios hematológicos de laboratorio mencionados anteriormente fueron transitorios y se resolvieron con la interrupción temporal del tratamiento.

Evaluar en la visita basal y a partir de entonces según el manejo rutinario del paciente. El tratamiento no debe iniciarse o debe interrumpirse temporalmente en pacientes que cumplan con los criterios descritos en la tabla 1 (véase DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).

Lípidos El tratamiento con RINVOQ se asoció a aumentos en los parámetros de lípidos, incluyendo el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés) (véase REACCIONES ADVERSAS).

Las elevaciones en el colesterol LDL disminuyeron a los niveles previos al tratamiento en respuesta a la terapia con estatinas.

No se ha determinado el efecto de estas elevaciones de los parámetros de lípidos en la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Se debe monitorear a los pacientes 12 semanas después del inicio del tratamiento y a partir de entonces de acuerdo con las directrices clínicas internacionales para la hiperlipidemia.

Elevaciones de las enzimas hepáticas El tratamiento con RINVOQ se asoció a una incidencia aumentada de elevación de las enzimas hepáticas en comparación con placebo.

Evaluar en la visita basal y a partir de entonces según el manejo rutinario del paciente. Se recomienda la investigación oportuna de la causa de la elevación de las enzimas hepáticas para identificar posibles casos de lesión hepática inducida por medicamentos.

Si se observan aumentos en la ALT o AST durante el manejo rutinario del paciente y se sospecha de lesión hepática inducida por medicamentos, deberá interrumpirse RINVOQ hasta que se excluya este diagnóstico.

Productos medicinales inmunodepresores La combinación con otros inmunodepresores potentes tales como azatioprina, ciclosporina, tacrolimus y FARMEs biológicos u otros inhibidores de la cinasa Janus (JAK) no se ha evaluado en estudios clínicos y no se recomienda debido a que no se puede excluir el riesgo de inmunosupresión aditiva.

Perforaciones gastrointestinales Se han informado eventos de perforación gastrointestinal en los estudios clínicos con RINVOQ, aunque no se conoce el papel de la inhibición de JAK en éstos. En dichos estudios, muchos pacientes con artritis reumatoide estaban recibiendo terapia de base con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

Reacciones adversas:

Experiencia en ensayos clínicos

Artritis reumatoide Resumen tabulado de reacciones adversas

Un total de 4443 pacientes con artritis reumatoide recibió tratamiento con upadacitinib en estudios clínicos que representaban 5263 años-paciente de exposición, de los cuales 2972 estuvieron expuestos a upadacitinib durante al menos un año. En los estudios de fase 3, 2630 pacientes recibieron al menos una dosis de RINVOQ 15 mg, de los cuales 1607 estuvieron expuestos durante al menos un año.

Se integraron tres estudios controlados con placebo (1035 pacientes con RINVOQ 15 mg una vez al día y 1042 pacientes con placebo) para evaluar la seguridad de RINVOQ 15 mg en comparación con placebo por hasta 12-14 semanas después del inicio del tratamiento.

La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas a continuación se define utilizando la siguiente convención: muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); poco común (≥ 1/1000 a < 1/100). Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos no deseados se presentan por orden de gravedad decreciente.

Reacciones adversas específicas Infecciones En estudios clínicos controlados con placebo con FARMEs debase, la frecuencia de infección durante 12/14 semanas en el grupo con RINVOQ 15 mg fue del 27.4 % comparado con el 20.9 % en el grupo con placebo. En los estudios controlados con MTX, la frecuencia de infección durante 12/14 semanas en el grupo de monoterapia con RINVOQ 15 mg fue del 19.5 %, en comparación con el 24.0 % en el grupo con MTX.

La tasa general de infecciones a largo plazo para el grupo con RINVOQ 15 mg en los 5 estudios clínicos de fase 3 (2630 pacientes) fue de 93.7 eventos por cada 100 añospaciente.

En estudios clínicos controlados con placebo con FARMEs de base, la frecuencia de infección seria durante 12/14 semanas en el grupo con RINVOQ 15 mg fue del 1.2 % en comparación con el 0.6 % en el grupo con placebo. En los estudios controlados con MTX, la frecuencia de infección seria durante 12/14 semanas en el grupo de monoterapia con RINVOQ 15 mg fue del 0.6 %, en comparación con el 0.4 % en el grupo con MTX. La tasa general a largo plazo de infecciones serias para el grupo con RINVOQ 15 mg en los cinco estudios clínicos de fase 3 fue de 3.8 eventos por cada 100 años-paciente. Las infecciones serias reportadas con mayor frecuencia fueron neumonía y celulitis. La tasa de infecciones serias se mantuvo estable con exposición a largo plazo.

Tuberculosis En los estudios clínicos controlados con placebo con FARMEs de base, no se informaron casos activos de tuberculosis en ningún grupo de tratamiento. En los estudios controlados con MTX, no hubo casos durante 12/14 semanas ni en el grupo de monoterapia con RINVOQ 15 mg ni en el grupo con MTX. La tasa global a largo plazo de tuberculosis activa para el grupo de RINVOQ 15 mg en los cinco estudios clínicos de fase 3 fue de 0.1 eventos por cada 100 años-paciente.

Infecciones oportunistas (excluida la tuberculosis) En estudios clínicos controlados con placebo con FARMEs de base, la frecuencia de infecciones oportunistas durante 12/14 semanas en el grupo con RINVOQ 15 mg fue del 0.5 % en comparación con el 0.3 % en el grupo con placebo. En los estudios controlados con MTX, no hubo casos de infección oportunista durante 12/14 semanas en el grupo de monoterapia con RINVOQ 15 mg y el 0.2 % en el grupo con MTX. La tasa general a largo plazo de infecciones oportunistas para el grupo con RINVOQ 15 mg en los cinco estudios clínicos de fase 3 fue de 0.6 eventos por cada 100 años-paciente.

Malignidad En los estudios clínicos controlados con placebo con FARMEs de base, la frecuencia de malignidades, excluido el NMSC, durante 12/14 semanas en el grupo con RINVOQ 15 mg fue <0.1 % en comparación con <0.1 % en el grupo con placebo.

En los estudios controlados con MTX, la frecuencia de malignidades excluyendo el NMSC durante 12/14 semanas en el grupo de monoterapia con RINVOQ 15 mg fue del 0.6 % en comparación con el 0.2 % en el grupo con MTX. La tasa general de incidencia a largo plazo de malignidad excluyendo el NMSC para el grupo con RINVOQ 15 mg en el programa de ensayos clínicos fue del 0.8 por 100 años de paciente.

Perforaciones gastrointestinales En estudios clínicos controlados con placebo con FARMEs de base, la frecuencia de las perforaciones gastrointestinales en el grupo con RINVOQ 15 mg fue del 0.2 % en comparación con el 0 % en el grupo con placebo. En los estudios controlados por MTX, no hubo perforaciones gastrointestinales durante 12/14 semanas en el grupo de monoterapia con RINVOQ 15 mg o en el grupo con MTX. La tasa general a largo plazo de perforación gastrointestinal para el grupo con RINVOQ 15 mg en los cinco estudios clínicos de fase 3 fue de 0.08 eventos por cada 100 años-paciente.

Trombosis En los estudios controlados con placebo con FARMEs de base, hubo dos (0.2 %) eventos de trombosis venosa (embolia pulmonar o trombosis venosa profunda) en el grupo con RINVOQ 15 mg en comparación con un evento (0.1 %) en el grupo con placebo. En los estudios controlados con MTX, hubo un evento de VTE (0.2 %) durante 12/14 semanas en el grupo de monoterapia con RINVOQ 15 mg y no hubo eventos en el grupo con MTX. La tasa general de incidencia a largo plazo de VTE para el grupo con RINVOQ 15 mg en los cinco estudios clínicos de fase 3 fue de 0.6 por cada 100 años-paciente.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas En estudios controlados con placebo con FARMEs de base, durante 12/14 semanas, se observaron elevaciones de alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≥ 3 veces el límite superior de normalidad (ULN, por sus siglas en inglés) en al menos una medición, en 2.1 % y 1.5 % de los pacientes tratados con RINVOQ 15 mg, en comparación con 1.5 % y 0.7 %, respectivamente, de los pacientes tratados con placebo.

La mayoría de los casos de elevaciones de las transaminasas hepáticas fueron asintomáticos y transitorios. En estudios controlados con MTX, durante 12/14 semanas, se observaron elevaciones de ALT y AST ≥ 3 veces el ULN en por lo menos una medición en el 0.8 % y el 0.4 % de los pacientes tratados con RINVOQ 15 mg, en comparación con el 1.9 % y el 0.9 %, respectivamente, de los pacientes tratados con MTX. El patrón y la incidencia de la elevación en la ALT/AST permanecieron estables con el tiempo, incluidos los estudios de extensión a largo plazo.

Elevaciones de lípidos El tratamiento con RINVOQ 15 mg se asoció con aumentos en los parámetros de lípidos, incluyendo el colesterol total, los triglicéridos, el colesterol LDL y el colesterol HDL. Las elevaciones en el colesterol LDL y HDL alcanzaron su punto máximo en la Semana 8 y permanecieron estables a partir de entonces. En estudios controlados, hasta por 12/14 semanas, los cambios con respecto al valor basal de los parámetros de lípidos en pacientes tratados con RINVOQ 15 mg se resumen a continuación:

• la media en el colesterol LDL aumentó en 0.38 mmol/L. • la media en el colesterol HDL aumentó en 0.21 mmol/L. • la media de la relación LDL/HDL permaneció estable. • la media en los triglicéridos aumentó en 0.15 mmol/L.

Elevaciones de la creatina-fosfocinasa En los estudios controlados con placebo con FARMEs de base, durante 12/14 semanas, se observaron aumentos en los valores de la creatina-fosfocinasa (CPK). Se informaron casos de elevaciones de CPK > 5 veces el ULN en el 1.0 % y el 0.3 % de los pacientes durante 12/14 semanas en los grupos con RINVOQ 15 mg y placebo, respectivamente. La mayoría de las elevaciones > 5 veces el ULN fueron transitorias y no requirieron descontinuación del tratamiento. Los valores medios de CPK se incrementaron en 4 semanas y luego permanecieron estables en el valor incrementado a partir de entonces, incluso con terapia extendida.

Neutropenia En estudios controlados con placebo con FARMEs de base, hasta 12/14 semanas, las disminuciones en los recuentos de neutrófilos, por debajo de 1000 células/mm3 en al menos una medición, ocurrieron en el 1.1 % y <0.1 % de los pacientes de los grupos con RINVOQ

15 mg y placebo, respectivamente. En estudios clínicos, el tratamiento se interrumpió en respuesta a un ANC <1000 células/mm3. El patrón y la incidencia de las disminuciones en los recuentos de neutrófilos permanecieron estables en un valor inferior al valor basal con el tiempo, incluso con terapia extendida. Se debe realizar seguimiento de conteo de neutrófilos.

Linfopenia En estudios controlados con placebo con FARMEs de base, hasta 12/14 semanas, se presentaron disminuciones en los recuentos de linfocitos por debajo de 500 células/mm3 en al menos una medición en el 0.9 % y el 0.7 % de los pacientes de los grupos con RINVOQ 15 mg y placebo, respectivamente. Se debe realizar seguimiento de conteo de neutrófilos.

Anemia En estudios controlados con placebo con FARMEs de base, hasta 12/14 semanas, se presentaron disminuciones de la hemoglobina por debajo de 8 g/dL en por lo menos una medición en <0.1 % de los pacientes tanto en el grupo con RINVOQ 15 mg como en el grupo con placebo. Se debe realizar seguimiento de marcadores de anemia.

Artritis psoriásica Un total de 1827 pacientes con artritis psoriásica fueron tratados con upadacitinib en estudios clínicos que representan 1639.2 años- paciente de exposición, de los cuales 722 estuvieron expuestos a upadacitinib durante al menos un año.

En los estudios de fase 3, 907 pacientes recibieron al menos 1 dosis de RINVOQ 15 mg, de los cuales 359 estuvieron expuestos durante al menos un año.

Se integraron dos estudios controlados con placebo (640 pacientes con RINVOQ 15 mg una vez al día y 635 pacientes con placebo) para evaluar la seguridad de RINVOQ 15 mg en comparación con placebo hasta 24 semanas después del inicio del tratamiento.

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con artritis psoriásica activa tratados con RINVOQ 15 mg fue consistente con el perfil de seguridad observado en los pacientes con artritis reumatoide. Durante el período de 24 semanas controlado con placebo, las frecuencias de herpes zóster y de herpes simple fueron >1% (1.1% y 1.4%, respectivamente) con RINVOQ 15 mg y 0.8% y 1.3%, respectivamente, con placebo.

También se observó una mayor incidencia de acné y bronquitis en pacientes tratados con RINVOQ 15 mg (1.3% y 3.9%, respectivamente) en comparación con placebo (0.3% y 2.7%, respectivamente).

Espondilitis anquilosante Un total de 182 pacientes con espondilitis anquilosante fueron tratados con RINVOQ 15 mg en el estudio clínico, lo que representa 237.6 años-paciente de exposición, de los cuales 160 estuvieron expuestos a RINVOQ 15 mg durante al menos un año.

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con espondilitis anquilosante activa tratados con RINVOQ 15 mg fue consistente con el perfil de seguridad observado en los pacientes con artritis reumatoide. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad.

Interacciones: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Inhibidores fuertes del CYP3A4 La exposición a upadacitinib aumenta cuando se administra junto con inhibidores fuertes de la CYP3A4 (como ketoconazol) (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS). RINVOQ debe usarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento crónico con inhibidores fuertes de la CYP3A4.

Inductores fuertes de la CYP3A4 La exposición a upadacitinib se reduce cuando se administra junto con inductores fuertes de la CYP3A4 (como rifampicina), lo que puede reducir el efecto terapéutico de RINVOQ (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS). Se debe monitorear alos pacientes para detectar cambios en la actividad de la enfermedad si RINVOQ se administra junto con inductores fuertes de la CYP3A4.

Poblaciones Especiales: Dosificación en poblaciones especiales

Pediatría Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de RINVOQ en niños y adolescentes de 0 a menos de 18 años de edad. No hay información disponible.

Geriátrica De los 4381 pacientes tratados en los cinco estudios clínicos de fase 3, un total de 906 pacientes con artritis reumatoide tenía 65 años de edad o más. De los 1827 pacientes tratados en los dos estudios clínicos de fase 3 de artritis psoriásica, un total de 247 pacientes tenía 65 años de edad o más. No se observaron diferencias en la eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo una tasa más alta de eventos adversos generales, incluidas las infecciones serias, en los ancianos.

Insuficiencia renal No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa. No se ha estudiado el uso de RINVOQ en sujetos con enfermedad renalen etapa terminal. No se espera que la hemodiálisis tenga un efecto de interés clínico en las exposiciones plasmáticas aupadacitinib debido a la importante contribución del aclaramiento no renal en la eliminación total de upadacitinib (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS).

Insuficiencia hepática No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child- Pugh A) o moderada (Child- Pugh B). Upadacitinib no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C). (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS).

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario:

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Dosificación recomendada

Artritis reumatoide La dosis recomendada de RINVOQ es de 15 mg una vez al día.

RINVOQ se puede utilizar como monoterapia o en combinación con metotrexato u otros FARMEs sintéticos convencionales.

Artritis psoriásica La dosis recomendada de RINVOQ es 15 mg una vez al día.

RINVOQ se puede utilizar como monoterapia o en combinación con DMARD no biológicos.

Espondilitis anquilosante La dosis recomendada de RINVOQ es 15 mg una vez al día.

Administración Los comprimidos de RINVOQ deben tomarse por vía oral con o sin alimentos.

Los comprimidos de RINVOQ deben tragarse enteros.

RINVOQ no se debe partir, triturar ni masticar.

Dosis olvidada Si se olvida una dosis de RINVOQ, debe tomarse tan pronto como sea posible. La dosis subsiguiente debe tomarse a la hora programada regularmente.

Interrupción de la dosis Se recomienda que RINVOQ no se inicie en pacientes con un recuento absoluto de linfocitos (ALC, por sus siglas en inglés) inferior a 500 células/mm3, un recuento absoluto de neutrófilos (ANC, por sus siglas en inglés) inferior a 1000 células/mm3 o que tengan niveles de hemoglobina inferiores a 8 g/dL (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y REACCIONES ADVERSAS).

El tratamiento con RINVOQ debe interrumpirse si el paciente desarrolla una infección seria y hasta que se controle dicha infección (véase ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Tabla 1. Interrupciones de dosis recomendadas por anomalías de laboratorio

Dosificación en poblaciones especiales

Pediatría

Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de RINVOen niños y adolescentes de 0 a menos de 18 años de edad. No hay información disponible.

Insuficiencia renal No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa. No se ha estudiado el uso de RINVOQ en sujetos con enfermedad renal en etapa terminal. No se espera que la hemodiálisis tenga un efecto de interés clínico en las exposiciones plasmáticas a upadacitinib debido a la importante contribución del aclaramiento no renal en la eliminación total de upadacitinib (véase PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS).

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica con fines diferentes a la obtención de registro sanitario
Inserto versión CCDS 05200520, mayo 2020.allegado mediante radicado No. 20201226715
Información para prescribir versión CCDS 05200520, mayo 2020.allegado mediante radicado No. 20201226715

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que dado que existen alternativas terapéuticas para las dos indicaciones solicitadas (artritis psoriásica y espondilitis anquilosante), que son condiciones de salud crónicas que requieren tratamiento prolongado, el interesado debe allegar estudios clínicos adicionales frente a comparadores activos con mayor tiempo de seguimiento, pues 24 semanas son insuficientes para establecer un balance beneficio-riesgo en estas patologías. Así mismo, la Sala considera que las indicaciones deben reflejar con precisión las condiciones clínicas de refractariedad e intolerancia de los pacientes que han sido incluidos en los estudios clínicos que sirven de soporte para solicitar la evaluación farmacológica.

3.1.1.3 VERZENIO

Expediente: 20172706 Radicado: 20191225417 / 20201235131 Fecha: 9/12/2020

Interesado: Eli Lilly lnteramérica lnc.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 50 mg de Abemaciclib.

Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Abemaciclib.

Cada tableta recubierta contiene 150 mg de Abemaciclib.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: VERZENIO está indicado:

En combinación con fulvestrant para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales (HR+), negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2–), con progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina.
En combinación con un inhibidor de aromatasa como tratamiento inicial de base endocrina, para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales (HR+) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2–).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y Advertencias:

Advertencias y precauciones especiales de uso

Diarrea Ocurrió diarrea en 81% de los pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa en MONARCH 3, en 86% de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant en MONARCH 2, y en 90% de los pacientes que recibieron VERZENIO solo en MONARCH 1.

Ocurrió diarrea Grado 3 en 9% de los pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa en MONARCH 3, en 13% de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant en MONARCH 2, y en 20% de los pacientes que recibieron VERZENIO solo en MONARCH 1. Se han asociado episodios de diarrea con deshidratación e infección.

La incidencia de diarrea fue mayor durante el primer mes de administración de VERZENIO.

En MONARCH 3, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del primer evento de diarrea fue de 8 días, y la mediana de la duración de la diarrea para los Grados 2 y 3 fue de 11 y 8 días, respectivamente. En MONARCH 2, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del primer evento de diarrea fue de 6 días, y la mediana de la duración de la diarrea para los Grados 2 y 3 fue de 9 y 6 días, respectivamente. En MONARCH 3, 19% de los pacientes con diarrea tuvieron que omitir una toma y 13% requirieron de reducción de la dosis. En MONARCH 2, 22% de los pacientes con diarrea tuvieron que omitir una toma y 22% requirieron una reducción de la dosis. El tiempo transcurrido entre el inicio y la resolución de la diarrea fue similar en MONARCH 3, MONARCH 2, y MONARCH 1.

Se debe indicar a los pacientes que al primer signo de evacuaciones sueltas deberán iniciar terapia antidiarreica, como loperamida, incrementar los líquidos orales y notificar a su profesional médico a fin de recibir instrucciones adicionales y un seguimiento apropiado. En el caso de diarrea Grado 3 o 4, o diarrea que requiera de hospitalización, se debe suspender

VERZENIO hasta que la toxicidad se resuelva a Grado ≤1, y entonces reanudar la administración de VERZENIO a la siguiente dosis más baja.

Neutropenia Ocurrió neutropenia en 41% de los pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa en MONARCH 3, en 46% de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant en MONARCH 2, y en 37% de los pacientes que recibieron VERZENIO solo en MONARCH 1. Ocurrió un descenso Grado ≥3 en el recuento de neutrófilos (con base en los hallazgos de laboratorio) en 22% de los pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa en MONARCH 3, en 32% de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant en MONARCH 2, y en 27% de los pacientes que recibieron VERZENIO en MONARCH 1. En MONARCH 3, la mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio de neutropenia Grado ≥3 fue de 33 días, y en MONARCH 2 y MONARCH 1 fue de 29 días. La mediana de duración de la neutropenia grado ≥3 en MONARCH 3 fue de 11 días, y de 15 días en MONARCH 2 y MONARCH 1.

Vigile los recuentos sanguíneos completos antes del comienzo de la terapia con VERZENIO, cada dos semanas durante los primeros dos meses, mensualmente durante los siguientes dos meses, y cuando estén clínicamente indicadas. Se recomienda interrumpir la administración, reducir la dosis o demorar el inicio de los ciclos de tratamiento en los pacientes que desarrollan neutropenia Grado 3 o 4.

Se ha reportado neutropenia febril en <1% de los pacientes expuestos a VERZENIO en los estudios MONARCH. Se observaron dos muertes debido a sepsis neutropénica en MONARCH 2. Se debe informar a los pacientes que reporten de inmediato cualquier episodio de fiebre a su médico.

Enfermedad Pulmonar Intersticial (ILD, por sus siglas en inglés)/Neumonitis Se puede presentar ILD/neumonitis grave, potencialmente mortal o fatal en los pacientes tratados con VERZENIO y otros inhibidores de la CDK4/6. En los ensayos clínicos (MONARCH 1, MONARCH 2 y MONARCH 3), el 3,3% de los pacientes tratados con VERZENIO tenían ILD/neumonitis de cualquier Grado, 0,6% tenían de Grado 3 o 4, y el 0,4% tuvieron resultados fatales. Se han observado casos adicionales de ILD/neumonitis durante el periodo de post-comercialización, en los que se notificaron fatalidades.

Supervise a los pacientes para los síntomas pulmonares indicativos de ILD/neumonitis. Los síntomas pueden incluir hipoxia, tos, disnea o infiltrados intersticiales en los exámenes radiológicos. Se deben excluir las causas infecciosas, neoplásicas y de otro tipo para estos síntomas por medio de investigaciones apropiadas.

Se recomienda suspender o reducir la dosis en los pacientes que desarrollen ILD/neumonitis persistente o recurrente de Grado 2. Discontinuar de forma permanente el tratamiento con VERZENIO en todos los pacientes con Grado 3 o 4 de ILD o neumonitis.

Hepatotoxicidad En MONARCH 3 se reportaron incrementos de Grado ≥3 en ALT (6% versus 2%) y AST (3% versus 1%) en los brazos de VERZENIO y de placebo, respectivamente. En MONARCH 2 se reportaron incrementos de Grado ≥3 en ALT (4% versus 2%) y AST (2% versus 3%) en los brazos de VERZENIO y de placebo, respectivamente.

En MONARCH 3, en el caso de los pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa con incremento de Grado ≥3 en ALT, la mediana del tiempo transcurrido para su inicio fue de 61 días, y la mediana del tiempo transcurrido hasta su resolución a un Grado <3 fue de 14 días. En MONARCH 2, en el caso de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant con incremento de Grado ≥3 en ALT, la mediana del tiempo transcurrido para su inicio fue de 57 días, y la mediana del tiempo transcurrido hasta su resolución a un Grado <3 fue de 14 días. En MONARCH 3, en el caso de los pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa con incremento de Grado ≥3 en AST, la mediana del tiempo transcurrido para su inicio fue de 71 días, y la mediana del tiempo transcurrido hasta su resolución fue de 15 días. En MONARCH 2, en el caso de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant con incremento de Grado ≥3 en AST, la mediana del tiempo transcurrido para su inicio fue de 185 días, y la mediana del tiempo transcurrido hasta su resolución fue de en 13 días.

Vigile las pruebas de función hepática (PFH) antes del comienzo de la terapia con VERZENIO, cada dos semanas durante los primeros dos meses, mensualmente durante los dos meses siguientes, y cuando esté clínicamente indicado. Se recomienda interrumpir la administración, reducir la dosis, suspender la administración o demorar el comienzo de los ciclos terapéuticos en los pacientes que desarrollen elevación de las transaminasas hepáticas persistente o recurrente Grado 2, o Grados 3 o 4.

Tromboembolismo Venoso En MONARCH 3 se reportaron eventos tromboembólicos venosos en el 5% de los pacientes tratados con VERZENIO más un inhibidor de aromatasa, en comparación con el 0,6% de los pacientes tratados con un inhibidor de aromatasa más placebo. En MONARCH 2 se reportaron eventos tromboembólicos venosos en el 5% de los pacientes tratados con VERZENIO más fulvestrant, en comparación con el 0,9% de los pacientes tratados con fulvestrant más placebo. Los eventos tromboembólicos venosos incluyeron trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis venosa pélvica, trombosis del seno venoso cerebral, trombosis de la vena subclavia y axilar y trombosis de la vena cava inferior. En todo el programa de desarrollo clínico se han reportado muertes a causa de tromboembolia venosa.

Vigile a los pacientes para detectar signos y síntomas de trombosis venosa y embolia pulmonar y tratar según resulte médicamente apropiado.

Toxicidad Embrio-Fetal Con base en los hallazgos de los estudios en animales y el mecanismo de acción, VERZENIO puede ocasionar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. En los estudios de reproducción en animales, la administración de abemaciclib a ratas en gestación durante el periodo de organogénesis ocasionó teratogenicidad y disminución del peso fetal a exposiciones maternas que fueron similares a la exposición clínica en humanos con base en el área bajo la curva (AUC) a la dosis máxima recomendada en humanos.

Informar a las mujeres embarazadas del potencial riesgo para un feto. Informar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con VERZENIO y durante al menos tres semanas después de la última toma.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas se comentan con mayor detalle en otras secciones de la información sobre el producto:

Diarrea.
Neutropenia.
Enfermedad Pulmonar Intersticial/Neumonitis.
Hepatotoxicidad.
Tromboembolia venosa.

Experiencia en los estudios clínicos

Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones ampliamente variables, no es posible comparar de manera directa las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco con las tasas de los estudios clínicos de otro fármaco y puede ser que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

MONARCH 3 Terapia inicial con VERZENIO en Combinación con un Inhibidor de Aromatasa (Anastrozol o Letrozol) Mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama HR+, HER2-, locorregionalmente recurrente o metastásico, sin terapia sistémica previa en esta fase de la enfermedad

MONARCH 3 fue un estudio de 488 mujeres que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa o placebo más un inhibidor de aromatasa. Las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a recibir 150 mg de VERZENIO o placebo por vía oral dos veces al día, más anastrozol o letrozol una vez al día a criterio del médico. La mediana de la duración del tratamiento fue de 15,1 meses en el brazo de VERZENIO y de 13,9 meses en el brazo de placebo. La mediana de apego a la dosis fue del 98% en el brazo de VERZENIO y del 99% en el brazo de placebo.

Ocurrieron reducciones de la dosis debido a una reacción adversa en el 43% de los pacientes que recibieron VERZENIO más anastrozol o letrozol. Las reacciones adversas que ocasionaron reducciones de la dosis en ≥5% de las pacientes fueron diarrea y neutropenia. Ocurrieron reducciones de la dosis de VERZENIO a causa de diarrea de cualquier grado en el 13% de las pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa en comparación con el 2% de las pacientes que recibieron placebo más un inhibidor de aromatasa. Ocurrieron reducciones de la dosis de VERZENIO a causa de neutropenia de cualquier grado en el 11% de las pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa en comparación con el 0,6% de los pacientes que recibieron placebo más un inhibidor de aromatasa.

Se reportó la discontinuación permanente del tratamiento a causa de un evento adverso en el 13% de las pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa y en el 3% de las pacientes que recibieron placebo más un inhibidor de aromatasa. Las reacciones adversas que ocasionaron la discontinuación permanente en las pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa fueron diarrea (2%), incremento de ALT (2%), infección (1%), eventos tromboembólicos venosos (1%), neutropenia (0,9%), insuficiencia renal (0,9%), incremento de AST (0,6%), disnea (0,6%), fibrosis pulmonar (0,6%) y anemia, exantema, pérdida de peso y trombocitopenia (cada uno 0,3%).

Se reportaron muertes durante el tratamiento o durante el seguimiento de 30 días, independientemente de la causalidad, en 11 casos (3%) en los pacientes tratados con VERZENIO más un inhibidor de aromatasa versus 3 casos (2%) en los pacientes tratados con placebo más un inhibidor de aromatasa. Las causas de muerte en los pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa incluyeron: 3 (0,9%) muertes de pacientes a causa de la enfermedad subyacente, 3 (0,9%) debido a infección pulmonar, 3 (0,9%) por evento de VTE, 1 (0,3%) a causa de neumonitis y 1 (0,3%) debido a infarto cerebral.

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas (≥20%) en el brazo de VERZENIO y ≥2% más que en el brazo de placebo fueron diarrea, neutropenia, fatiga, infecciones, náusea, dolor abdominal, anemia, vómito, alopecia, pérdida del apetito y leucopenia (Tabla 8). Las reacciones adversas Grado 3 o 4 reportadas con más frecuencia (≥5%) fueron neutropenia, diarrea, leucopenia, incremento de ALT y anemia. La incidencia de diarrea fue mayor durante el primer mes de administración de VERZENIO. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del primer evento de diarrea fue de 8 días, y la mediana de duración de la diarrea Grado 2 y Grado 3 fue de 11 días y 8 días, respectivamente. La mayoría de los eventos de diarrea se recuperaron o se resolvieron (88%) con tratamiento de apoyo y/o reducciones de la dosis.

19% de los pacientes con diarrea tuvieron que omitir una toma y 13% requirieron reducción de la dosis. La mediana del tiempo transcurrido hasta la primera reducción de la dosis a causa de diarrea fue de 38 días.

Tabla 8: Reacciones Adversas ≥10% de los Pacientes que Recibieron VERZENIO más Anastrozol o Letrozol y ≥2% Más Altos que con Placebo más Anastrozol o Letrozol en MONARCH 3 a Incluye todos los términos preferidos reportados que forman parte de la clase de sistema de órganos de Infecciones e Infestaciones. Las infecciones (>1%) más frecuentes incluyeron infección de vías respiratorias altas, infección pulmonar y faringitis.

Otras reacciones adversas adicionales en MONARCH 3 incluyen eventos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa pélvica), los cuales se reportaron en el 5% de los pacientes tratados con VERZENIO más anastrozol o letrozol en comparación con el 0,6% de los pacientes tratados con anastrozol o letrozol más placebo.

Tabla 9: Alteraciones de Laboratorio ≥10% en los Pacientes que Recibieron VERZENIO más Anastrozol o Letrozol y ≥2% Más Altas que con Placebo más Anastrozol o Letrozol en MONARCH 3

Incremento de la Creatinina Se ha demostrado que abemaciclib incrementa la creatinina sérica debido a la inhibición de los transportadores de secreción tubular renal, sin afectar la función glomerular. En los estudios clínicos, los incrementos en la creatinina sérica (media de incremento, 0,2-0,3 mg/dL) ocurrieron dentro del primer ciclo de administración de VERZENIO de 28 días, se mantuvieron elevados aunque estables a lo largo del periodo de tratamiento, y fueron reversibles con la discontinuación del tratamiento. Podrían considerarse marcadores alternativos tales como BUN, cistatina C o GFR calculada, los cuales no se basan en la creatinina, con el fin de determinar si se deteriora la función renal.

MONARCH 2: VERZENIO en Combinación con Fulvestrant Mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico HR+, HER2- con progresión de la enfermedad durante o después de terapia endocrina previa adyuvante o metastásica

Se evaluó la seguridad de VERZENIO (150 mg dos veces al día) más fulvestrant (500 mg) versus placebo más fulvestrant en MONARCH 2. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a VERZENIO en 441 pacientes con cáncer de mama avanzado HR+, HER2- los cuales recibieron al menos una toma de VERZENIO más fulvestrant en MONARCH 2.

La mediana de duración del tratamiento fue de 12 meses en los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant y de 8 meses en los pacientes que recibieron placebo más fulvestrant.

Ocurrieron reducciones de la dosis de VERZENIO a causa de diarrea de cualquier grado en el 19% de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant en comparación con el 0,4% de los pacientes que recibieron placebo y fulvestrant. Ocurrieron reducciones de la dosis de VERZENIO a causa de neutropenia de cualquier grado en el 10% de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant en comparación con ningún paciente con placebo más fulvestrant.

Se reportó la discontinuación permanente del tratamiento a causa de un evento adverso en el 9% de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant y en el 3% de los pacientes que recibieron placebo más fulvestrant. Las reacciones adversas que dieron lugar a la discontinuación permanente en los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant fueron infección (2%), diarrea (1%), hepatotoxicidad (1%), fatiga (0,7%), náusea (0,2%), dolor abdominal (0,2%), falla renal aguda (0,2%) e infarto cerebral (0,2%).

Se reportaron muertes durante el tratamiento o el seguimiento de 30 días, independientemente de la causalidad, en 18 casos (4%) de pacientes tratados con VERZENIO más fulvestrant versus 10 casos (5%) de pacientes tratados con placebo más fulvestrant. Las causas de muerte en los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant incluyeron: 7 (2%) muertes de los pacientes a causa de la enfermedad subyacente, 4 (0,9%) debido a sepsis, 2 (0,5%) por neumonitis, 2 (0,5%) a causa de hepatotoxicidad y 1 (0,2%) por infarto cerebral.

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas (≥20%) en el brazo de VERZENIO fueron diarrea, fatiga, neutropenia, náusea, infecciones, dolor abdominal, anemia, leucopenia, pérdida del apetito, vómito y cefalea (Tabla 10). Las reacciones adversas Grado 3 o 4 reportadas más frecuentemente (≥5%) fueron neutropenia, diarrea, leucopenia, anemia e infecciones.

Tabla 10: Reacciones adversas ≥10% en los Pacientes que Recibieron VERZENIO más Fulvestrant y ≥2% Más Altos que con Placebo más Fulvestrant en MONARCH 2 a Incluye dolor abdominal, dolor abdominal superior, dolor abdominal inferior, malestar abdominal, sensibilidad abdominal. b Incluye infección de vías respiratorias altas, infección de vías urinarias, infección pulmonar, faringitis, conjuntivitis, sinusitis, infección vaginal, sepsis. c Incluye neutropenia, descenso en el recuento de neutrófilos. d Incluye anemia, descenso de hematocrito, descenso de hemoglobina, descenso del recuento de eritrocitos. e Incluye leucopenia, descenso del recuento de leucocitos. f Incluye descenso del recuento de plaquetas, trombocitopenia.

g Incluye astenia, fatiga.

Otras reacciones adversas adicionales en MONARCH 2 incluyeron eventostromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar, trombosis del seno venoso cerebral, trombosis de la vena subclavia, trombosis de la vena axilar y TVP de la vena cava inferior), los cuales se reportaron en el 5% de los pacientes tratados con VERZENIO más fulvestrant en comparación con el 0,9% de los pacientes tratados con fulvestrant más placebo.

Tabla 11: Alteraciones de Laboratorio ≥10% en los Pacientes que Recibieron VERZENIO más Fulvestrant y ≥2% Más Altas que con Placebo más Fulvestrant en MONARCH 2

Incremento de la creatinina Se ha demostrado que abemaciclib incrementa la creatinina sérica debido a la inhibición de los transportadores de secreción tubular renal, sin afectar la función glomerular. En los estudios clínicos, los incrementos en la creatinina sérica (media de incremento, 0,2-0,3 mg/dL) ocurrieron dentro del primer ciclo de administración de VERZENIO de 28 días, se mantuvieron elevados aunque estables a lo largo del periodo de tratamiento, y fueron reversibles con la discontinuación del tratamiento. Podrían considerarse marcadores alternativos tales como BUN, cistatina C o GFR calculada, los cuales no se basan en la creatinina, con el fin de determinar si se deteriora la función renal.

MONARCH 1: VERZENIO administrado como monoterapia en cáncer de mama metastásico Pacientes con cáncer de mama HR+, HER2- que recibieron terapia endocrina previa y 1-2 regímenes de quimioterapia en el ámbito metastásico

Los datos sobre seguridad presentados a continuación se basan en el estudio MONARCH 1 de un solo brazo, abierto y multicéntrico en 132 mujeres con cáncer de mama metastásico HR+, HER2- y susceptible de medirse. Las pacientes recibieron 200 mg de VERZENIO por vía oral dos veces al día hasta el desarrollo de enfermedad progresiva o toxicidad no manejable. La mediana de duración del tratamiento fue de 4,5 meses.

Diez pacientes (8%) discontinuaron el tratamiento en estudio por reacciones adversas a causa de (1 paciente cada uno) de dolor abdominal, trombosis arterial, incremento de la aminotransferasa de aspartato (AST), incremento de la creatinina sérica, enfermedad renal crónica, diarrea, QT prolongado en el ECG, fatiga, fractura de cadera y linfopenia. 49% de los pacientes redujeron la dosis debido a una reacción adversa. Las reacciones adversas que con mayor frecuencia dieron lugar a reducciones de la dosis fueron diarrea (20%), neutropenia (11%) y fatiga (9%).

Las muertes debidas a reacciones adversas durante el tratamiento o durante el seguimiento de 30 días se notificaron en 2% de los pacientes. La causa de muerte en dichos pacientes se debió a una infección (2 pacientes) o neumonitis (1 paciente).

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas (≥20%) fueron diarrea, fatiga, náusea, pérdida del apetito, dolor abdominal, neutropenia, vómito, infecciones, anemia, cefalea y trombocitopenia (Tabla 12). Se observó neutropenia grave (Grado 3 y 4) en pacientes que recibieron VERZENIO.

Tabla 12: Reacciones Adversas (≥10% de los Pacientes) en MONARCH 1

Tabla 13: Alteraciones de Laboratorio en Pacientes que Recibieron VERZENIO en MONARCH 1.

Incremento de la creatinina Se ha demostrado que abemaciclib incrementa la creatinina sérica debido a la inhibición de los transportadores de secreción tubular renal, sin afectar la función glomerular. En los estudios clínicos, los incrementos en la creatinina sérica (media de incremento, 0,2-0,3 mg/dL) ocurrieron dentro del primer ciclo de administración de VERZENIO de 28 días, se mantuvieron elevados, aunque estables a lo largo del periodo de tratamiento, y fueron reversibles con la discontinuación del tratamiento.Podrían considerarse marcadores alternativos tales como BUN, cistatina C o GFR calculada, los cuales no se basan en la creatinina, con el fin de determinar si se deteriora la función renal.

Experiencia post-comercialización Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el periodo de postcomercialización de VERZENIO. Como estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición del fármaco.

Trastornos Respiratorios: Enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/Neumonitis.

Interacciones:

Efectos de otros medicamentos sobre VERZENIO

Inhibidores del CYP3A Los inhibidores potentes y moderados del CYP3A4 incrementaron la exposición de abemaciclib más sus metabolitos activos en un grado clínicamente significativo lo que podría llevar a un incremento de la toxicidad.

Ketoconazol Evite el uso concomitante de ketoconazol. Se prevé que ketoconazol incremente hasta 16 veces el AUC de abemaciclib.

Otros Inhibidores Potentes del CYP3A En pacientes con dosis iniciales recomendadas de 200 mg o 150 mg dos veces al día, reducir la dosis de VERZENIO a 100 mg dos veces al día con el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A distintos del ketoconazol. En los pacientes que reduzcan la dosis a 100 mg dos veces al día a causa de eventos adversos, reducir todavía más la dosis de VERZENIO a 50 mg dos veces al día con el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A. En caso de que un paciente que tome VERZENIO discontinúe un inhibidor potente del CYP3A, incrementar la dosis de VERZENIO (después de 3-5 vidas medias del inhibidor) a la dosis que se estaba administrando antes de comenzar con el inhibidor. Los pacientes deberán evitar los productos de pomelo (toronja).

Inhibidores Moderados del CYP3A Con el uso concomitante de inhibidores moderados del CYP3A, monitoree las reacciones adversas y considere reducir la dosis de VERZENIO en decrementos de 50 mg como se demuestra en la Tabla 2, si es necesario.

Inductores Potentes y Moderados del CYP3A La administración concomitante de inductores potentes o moderados del CYP3A disminuyó las concentraciones plasmáticas de abemaciclib más sus metabolitos activos y puede conducir a una actividad reducida. Evite el uso concomitante de inductores potentes o moderados del CYP3A y considerar agentes alternativos.

Poblaciones especiales: Uso en Poblaciones Específicas

Embarazo Resumen de Riesgos Con base en los hallazgos en animales y en su mecanismo de acción, VERZENIO puede ocasionar daño fetal si se administra a una mujer embarazada.

No existen datos disponibles en humanos sobre el riesgo asociado con elfármaco. Informar a las mujeres embarazadas sobre el potencial riesgo para el feto. En los estudios de reproducción en animales, la administración de abemaciclib durante la organogénesis fue teratogénica y ocasionó disminución del peso fetal a exposiciones maternas similares a la exposición clínica en humanos con base en el AUC a la dosis máxima recomendada en humanos. Informar a las mujeres embarazadas del potencial riesgo para un feto.

Se desconoce el riesgo de fondo de alteraciones congénitas y aborto espontáneo para la población indicada. Sin embargo, el riesgo de fondo en la población general de los EUA de alteraciones congénitas se ubica entre el 2 y 4% y el de aborto espontáneo es de 15 a 20% en los embarazos clínicamente identificados.

Datos en Animales En un estudio de desarrollo embrio-fetal, ratas en gestación recibierontomas orales de abemaciclib hasta de 15 mg/kg/día durante el periodo de organogénesis. Las dosis ≥4 mg/kg/día ocasionaron disminución de los pesos corporales fetales e incremento en la incidencia de malformaciones y variaciones cardiovasculares y esqueléticas. Estos hallazgos incluyeron arteria innominada y arco aórtico ausentes, arteria subclavia mal ubicada, esternebras no osificadas, osificación bipartita del centro torácico y costillas rudimentarias o noduladas. A 4 mg/kg/día en ratas, lasexposiciones sistémicas maternas fueron aproximadamente iguales a la exposición en humanos (AUC) a la dosis recomendada.

Lactancia Resumen de Riesgos No existen datos sobre la presencia de abemaciclib en la leche humana, sobre sus efectos sobre el niño amamantado ni sobre la producción de leche. Debido al potencial de eventos adversos graves por VERZENIO en lactantes amamantados, se debe aconsejar a las mujeres en periodo de lactancia que no amamanten durante el tratamiento con VERZENIO y durante al menos tres semanas después de la última toma.

Mujeres y Hombres con Potencial Reproductivo Pruebas de Embarazo Con base en los estudios en animales, VERZENIO puede ocasionar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Se recomienda hacer pruebas de embarazo en las mujeres con potencial reproductivo antes de dar comienzo al tratamiento con VERZENIO.

Anticoncepción Mujeres VERZENIO puede ocasionar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con VERZENIO y durante al menos tres semanas después de la última dosis.

Infertilidad Hombres Con base en los hallazgos en animales, VERZENIO puede afectar la fertilidad en los hombres con potencial reproductivo.

Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y efectividad de VERZENIO en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico De los 900 pacientes que recibieron VERZENIO en MONARCH 1, MONARCH 2 y MONARCH 3, 38% eran mayores de 65 años de edad y 10% eran mayores de 75 años de edad. Los eventos adversos más frecuentes (≥5%) Grado 3 o 4 en los pacientes ≥65 años de edad que recibieron VERZENIO en MONARCH 1, 2 y 3, fueron neutropenia, diarrea, fatiga, náuseas, deshidratación, leucopenia, anemia, infecciones e incremento de ALT. En general no se observaron diferencias en la seguridad o efectividad de VERZENIO entre estos pacientes y los pacientes de menor edad.

Insuficiencia renal No se requiere ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr ≥30-89 mL/min, estimada mediante Cockcroft-Gault [CG]).Se desconoce la farmacocinética de abemaciclib en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 mL/min, C-G), enfermedad renal en etapa terminal, o en pacientes en diálisis.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A o B).

Reducir la frecuencia de administración cuando se administre VERZENIO a pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

Lactosa VERZENIO contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Crisis visceral No existen datos sobre la eficacia y seguridad de abemaciclib en pacientes con crisis visceral.

Vía de administración: Vía oral.

Dosificación y grupo etario:

Dosis y Esquemas Recomendados

Cuando se utilice en combinación con fulvestrant, la dosis recomendada de VERZENIO es 150 mg por vía oral dos veces al día.

Cuando se utilice con VERZENIO, consulte la Información para el Médico (para prescribir) para la dosis recomendada del inhibidor de aromatasa que se esté utilizando.
Cuando se administre con VERZENIO, la dosis recomendada de fulvestrant es de 500 mg administrada los Días 1, 15 y 29; y una vez al mes de ahí en adelante. Consulte la Información para el Médico (para prescribir) de fulvestrant.

Las mujeres pre/perimenopáusicas tratadas con la combinación de VERZENIO más fulvestrant deberán ser tratadas con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina de acuerdo con las normas vigentes en la práctica clínica.

Continuar el tratamiento hasta observar progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. VERZENIO puede tomarse con o sin alimentos.

Indicar a los pacientes que tomen la dosis de VERZENIO aproximadamente a la misma hora todos los días.

En caso de que el paciente vomite u omita una toma de VERZENIO, indicarle al paciente que tome la siguiente dosis a la hora programada. Indicar a los pacientes que traguen los comprimidos recubiertos de VERZENIO enteros y que no mastiquen, trituren o partan los comprimidos recubiertos antes de tragarlos. Indicar a los pacientes que no ingieran los comprimidos recubiertos de VERZENIO que estén rotos, agrietados o que de alguna manera no se encuentren intactos.

Modificación de la Dosis Modificaciones de la dosis por Eventos Adversos Las Tablas 2 a 7 proporcionan las recomendaciones de modificaciones de dosis de VERZENIO por reacciones adversas. Suspender la administración de VERZENIO en los pacientes incapaces de tolerar 50 mg dos veces al día.

Abreviaturas: CTCAE=Criterios frecuentes de terminología para eventos adversos. a En caso de requerir factores de crecimiento de células sanguíneas, suspender la administración de VERZENIO durante al menos 48 horas después de la última administración del factor de crecimiento de células sanguíneas y hasta que la toxicidad se resuelva a Grado ≤2. Reanudar a la siguiente dosis más baja, a menos que ya se haya hecho por la toxicidad que dio lugar al uso del factor de crecimiento. Use el factor de crecimiento de acuerdo con las guías terapéuticas vigentes.

Abreviaturas: ALT = aminotransferasa de alanina, AST = aminotransferasa de aspartato, LSN= límite superior normal.

Consultar la Información para Prescribir para las modificaciones de la dosis y otra información relevante sobre seguridad cuando se administre concomitantemente el inhibidor de aromatasa o fulvestrant.

Modificación de la Dosis para Uso con Inhibidores Potentes y Moderados del CYP3A Evite el uso concomitante con el ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A.

Con el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A distintos del ketoconazol, en pacientes con dosis iniciales recomendadas de 200 mg dos veces al día o 150 mg dos veces al día, reducir la dosis de VERZENIO a 100 mg dos veces al día. En pacientes que hayan tenido una reducción de la dosis a 100 mg dos veces al día a causa de eventos adversos, reducir todavía más la dosis de VERZENIO a 50 mg dos veces al día. Si un paciente que está recibiendo VERZENIO suspende un inhibidor potente del CYP3A, incrementar la dosis de VERZENIO (después de 3-5 vidas medias del inhibidor) a la dosis que se utilizaba antes de haber iniciado la administración del inhibidor potente.

Con el uso concomitante de inhibidores moderados de CYP3A, monitoree las reacciones adversas y considere reducir la dosis de VERZENIO en decrementos de 50 mg como se demuestra en la Tabla 2, si es necesario.

Modificación de la Dosis en Pacientes con Insuficiencia Hepática Grave

En el caso de pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh-C), reducir la frecuencia de administración de VERZENIO a una vez al día.

Consulte los requisitos para la modificación de la dosis por insuficiencia hepática grave en la Información para el Médico del inhibidor de aromatasa o el fulvestrant cuando se coadministre.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020009642 emitido mediante Acta No. 01 de 2020 SEMNNIMB numeral 3.1.1.4, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto Versión CDS04DIC2019 - PTC v 9.0 (19Oct2020) allegado mediante radicado No. 20201235131
Información para prescribir CDS04DIC2019 - PTC v 9.0 (19Oct2020) allegado mediante radicado No. 20201235131

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 01 de 2020 SEMNNIMB numeral 3.1.1.4, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información: Composición: Cada tableta recubierta contiene 50 mg de Abemaciclib.

Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Abemaciclib.

Cada tableta recubierta contiene 150 mg de Abemaciclib.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

VERZENIO (abemaciclib) está indicado:

En combinación con fulvestrant para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales (HR+), negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2–), con progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina.
En combinación con un inhibidor de aromatasa como tratamiento inicial de base endocrina, para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para receptores hormonales (HR+) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2–).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones especiales de uso:

Diarrea:

Ocurrió diarrea en 81% de los pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa en MONARCH 3, en 86% de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant en MONARCH 2, y en 90% de los pacientes que recibieron VERZENIO solo en MONARCH 1.

La incidencia de diarrea fue mayor durante el primer mes de administración de VERZENIO. En MONARCH 3, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del primer evento de diarrea fue de 8 días, y la mediana de la duración de la diarrea para los Grados 2 y 3 fue de 11 y 8 días, respectivamente. En MONARCH 2, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición del primer evento de diarrea fue de 6 días, y la mediana de la duración de la diarrea para los Grados 2 y 3 fue de 9 y 6 días, respectivamente. En MONARCH 3, 19% de los pacientes con diarrea tuvieron que omitir una toma y 13% requirieron de reducción de la dosis. En MONARCH 2, 22% de los pacientes con diarrea tuvieron que omitir una toma y 22% requirieron una reducción de la dosis. El tiempo transcurrido entre el inicio y la resolución de la diarrea fue similar en MONARCH 3, MONARCH 2, y MONARCH 1.

Neutropenia:

Ocurrió neutropenia en 41% de los pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa en MONARCH 3, en 46% de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant en MONARCH 2, y en 37% de los pacientes que recibieron VERZENIO solo en MONARCH 1. Ocurrió un descenso Grado ≥3 en el recuento de neutrófilos (con base en los hallazgos de laboratorio) en 22% de los pacientes que recibieron VERZENIO más un inhibidor de aromatasa en MONARCH 3, en 32% de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant en MONARCH 2, y en 27% de los pacientes que recibieron VERZENIO en MONARCH 1. En MONARCH 3, la mediana del tiempo transcurrido hasta el primer episodio de neutropenia Grado ≥3 fue de 33 días, y en MONARCH 2 y MONARCH 1 fue de 29 días. La mediana de duración de la neutropenia grado ≥3 en MONARCH 3 fue de 11 días, y de 15 días en MONARCH 2 y MONARCH 1.

Enfermedad Pulmonar Intersticial (ILD, por sus siglas en inglés) / Neumonitis:

Se puede presentar ILD/neumonitis grave, potencialmente mortal o fatal en los pacientes tratados con VERZENIO y otros inhibidores de la CDK4/6. En los ensayos clínicos (MONARCH 1, MONARCH 2 y MONARCH 3), el 3,3% de los pacientes tratados con VERZENIO tenían ILD/neumonitis de cualquier Grado, 0,6% tenían de Grado 3 o 4, y el 0,4% tuvieron resultados fatales. Se han observado casos adicionales de ILD/neumonitis durante el periodo de post-comercialización, en los que se notificaron fatalidades.

Hepatotoxicidad:

En MONARCH 3 se reportaron incrementos de Grado ≥3 en ALT (6% versus 2%) y AST (3% versus 1%) en los brazos de VERZENIO y de placebo, respectivamente. En MONARCH 2 se reportaron incrementos de Grado ≥3 en ALT (4% versus 2%) y AST (2% versus 3%) en los brazos de VERZENIO y de placebo, respectivamente.

Tromboembolismo venoso:

En MONARCH 3 se reportaron eventos tromboembólicos venosos en el 5% de los pacientes tratados con VERZENIO más un inhibidor de aromatasa, en comparación con el 0,6% de los pacientes tratados con un inhibidor de aromatasa más placebo.

En MONARCH 2 se reportaron eventos tromboembólicos venosos en el 5% de los pacientes tratados con VERZENIO más fulvestrant, en comparación con el 0,9% de los pacientes tratados con fulvestrant más placebo. Los eventos tromboembólicos venosos incluyeron trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis venosa pélvica, trombosis del seno venoso cerebral, trombosis de la vena subclavia y axilar y trombosis de la vena cava inferior. En todo el programa de desarrollo clínico se han reportado muertes a causa de tromboembolia venosa.

Vigile a los pacientes para detectar signos y síntomas de trombosis venosa y embolia pulmonar y tratar según resulte médicamente apropiado.

Toxicidad Embrio-Fetal:

Con base en los hallazgos de los estudios en animales y el mecanismo de acción, VERZENIO puede ocasionar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas.

En los estudios de reproducción en animales, la administración de abemaciclib a ratas en gestación durante el periodo de organogénesis ocasionó teratogenicidad y disminución del peso fetal a exposiciones maternas que fueron similares a la exposición clínica en humanos con base en el área bajo la curva (AUC) a la dosis máxima recomendada en humanos.

Infecciones/ infestaciones:

Se notificó una mayor proporción de infecciones en los pacientes que estaban recibiendo abemaciclib con hormonoterapia que en los pacientes tratados con placebo con hormonoterapia. Se notificó infección pulmonar en pacientes que estaban recibiendo abemaciclib sin neutropenia concomitante. Se produjeron casos mortales en <1% de los pacientes.

Se debe monitorizar estrechamente la presencia de signos y síntomas de infección en los pacientes, así como administrarles un tratamiento médico apropiado.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas se comentan con mayor detalle en otras secciones de la información sobre el producto:

Diarrea.
Neutropenia.
Enfermedad Pulmonar Intersticial/Neumonitis.
Hepatotoxicidad.
Tromboembolia venosa.

Experiencia en los estudios clínicos:

MONARCH 3 Terapia inicial con VERZENIO en Combinación con un Inhibidor de Aromatasa (Anastrozol o Letrozol)

Mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama HR+, HER2-, locorregionalmente recurrente o metastásico, sin terapia sistémica previa en esta fase de la enfermedad

La mediana de la duración del tratamiento fue de 15,1 meses en el brazo de VERZENIO y de 13,9 meses en el brazo de placebo. La mediana de apego a la dosis fue del 98% en el brazo de VERZENIO y del 99% en el brazo de placebo.

Tabla 9: Alteraciones de Laboratorio ≥10% en los Pacientes que Recibieron VERZENIO más Anastrozol o Letrozol y ≥2% Más Altas que con Placebo más Anastrozol o Letrozol en MONARCH 3

Incremento de la Creatinina:

Se ha demostrado que abemaciclib incrementa la creatinina sérica debido a la inhibición de los transportadores de secreción tubular renal, sin afectar la función glomerular. En los estudios clínicos, los incrementos en la creatinina sérica (media de incremento, 0,2-0,3 mg/dL) ocurrieron dentro del primer ciclo de administración de VERZENIO de 28 días, se mantuvieron elevados aunque estables a lo largo del periodo de tratamiento, y fueron reversibles con la discontinuación del tratamiento.

Podrían considerarse marcadores alternativos tales como BUN, cistatina C o GFR calculada, los cuales no se basan en la creatinina, con el fin de determinar si se deteriora la función renal.

La mediana de duración del tratamiento fue de 12 meses en los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant y de 8 meses en los pacientes que recibieron placebo más fulvestrant.

Ocurrieron reducciones de la dosis debido a una reacción adversa en el 43% de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant. Las reacciones adversas que dieron lugar a las reducciones de la dosis en ≥5% de los pacientes fueron diarrea y neutropenia. Ocurrieron reducciones de la dosis de VERZENIO a causa de diarrea de cualquier grado en el 19% de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant en comparación con el 0,4% de los pacientes que recibieron placebo y fulvestrant.

Ocurrieron reducciones de la dosis de VERZENIO a causa de neutropenia de cualquier grado en el 10% de los pacientes que recibieron VERZENIO más fulvestrant en comparación con ningún paciente con placebo más fulvestrant.

g Incluye astenia, fatiga.

Otras reacciones adversas adicionales en MONARCH 2 incluyeron eventos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar, trombosis del seno venoso cerebral, trombosis de la vena subclavia, trombosis de la vena axilar y TVP de la vena cava inferior), los cuales se reportaron en el 5% de los pacientes tratados con VERZENIO más fulvestrant en comparación con el 0,9% de los pacientes tratados con fulvestrant más placebo.

Tabla 11: Alteraciones de Laboratorio ≥10% en los Pacientes que Recibieron VERZENIO más Fulvestrant y ≥2% Más Altas que con Placebo más Fulvestrant en MONARCH 2

Incremento de la creatinina:

Podrían considerarse marcadores alternativos tales como BUN, cistatina C o GFR calculada, los cuales no se basan en la creatinina, con el fin de determinar si se deteriora la función renal.

Tabla 12: Reacciones Adversas (≥10% de los Pacientes) en MONARCH 1

Tabla 13: Alteraciones de Laboratorio en Pacientes que Recibieron VERZENIO en MONARCH 1.

Incremento de la creatinina:

Se ha demostrado que abemaciclib incrementa la creatinina sérica debido a la inhibición de los transportadores de secreción tubular renal, sin afectar la función glomerular. En los estudios clínicos, los incrementos en la creatinina sérica (media de incremento, 0,2-0,3 mg/dL) ocurrieron dentro del primer ciclo de administración de VERZENIO de 28 días, se mantuvieron elevados, aunque estables a lo largo del periodo de tratamiento, y fueron reversibles con la discontinuación del tratamiento.Podrían considerarse marcadores alternativos tales como BUN, cistatina C o GFR calculada, los cuales no se basan en la creatinina, con el fin de determinar si se deteriora la función renal.

Experiencia post-comercialización:

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el periodo de postcomercialización de VERZENIO. Como estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición del fármaco.

Trastornos Respiratorios: Enfermedad pulmonar intersticial (ILD)/Neumonitis.

Interacciones:

Efectos de otros medicamentos sobre VERZENIO

Inhibidores del CYP3A:

Los inhibidores potentes y moderados del CYP3A4 incrementaron la exposición de abemaciclib más sus metabolitos activos en un grado clínicamente significativo lo que podría llevar a un incremento de la toxicidad.

Ketoconazol:

Evite el uso concomitante de ketoconazol. Se prevé que ketoconazol incremente hasta 16 veces el AUC de abemaciclib.

Otros Inhibidores Potentes del CYP3A:

En pacientes con dosis iniciales recomendadas de 200 mg o 150 mg dos veces al día, reducir la dosis de VERZENIO a 100 mg dos veces al día con el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A distintos del ketoconazol. En los pacientes que reduzcan la dosis a 100 mg dos veces al día a causa de eventos adversos, reducir todavía más la dosis de VERZENIO a 50 mg dos veces al día con el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A. En caso de que un paciente que tome VERZENIO discontinúe un inhibidor potente del CYP3A, incrementar la dosis de VERZENIO (después de 3-5 vidas medias del inhibidor) a la dosis que se estaba administrando antes de comenzar con el inhibidor. Los pacientes deberán evitar los productos de pomelo (toronja).

Inhibidores Moderados del CYP3A: Con el uso concomitante de inhibidores moderados del CYP3A, monitoree las reacciones adversas y considere reducir la dosis de VERZENIO en decrementos de 50 mg como se demuestra en la Tabla 2, si es necesario.

Inductores Potentes y Moderados del CYP3A:

La administración concomitante de inductores potentes o moderados del CYP3A disminuyó las concentraciones plasmáticas de abemaciclib más sus metabolitos activos y puede conducir a una actividad reducida. Evite el uso concomitante de inductores potentes o moderados del CYP3A y considerar agentes alternativos.

Poblaciones especiales:

Uso en Poblaciones Específicas:

Embarazo:

Resumen de Riesgos:

Con base en los hallazgos en animales y en su mecanismo de acción, VERZENIO puede ocasionar daño fetal si se administra a una mujer embarazada.

No existen datos disponibles en humanos sobre el riesgo asociado con elfármaco.

Informar a las mujeres embarazadas sobre el potencial riesgo para el feto. En los estudios de reproducción en animales, la administración de abemaciclib durante la organogénesis fue teratogénica y ocasionó disminución del peso fetal a exposiciones maternas similares a la exposición clínica en humanos con base en el AUC a la dosis máxima recomendada en humanos. Informar a las mujeres embarazadas del potencial riesgo para un feto.

Datos en Animales:

En un estudio de desarrollo embrio-fetal, ratas en gestación recibierontomas orales de abemaciclib hasta de 15 mg/kg/día durante el periodo de organogénesis. Las dosis ≥4 mg/kg/día ocasionaron disminución de los pesos corporales fetales e incremento en la incidencia de malformaciones y variaciones cardiovasculares y esqueléticas.

Estos hallazgos incluyeron arteria innominada y arco aórtico ausentes, arteria subclavia mal ubicada, esternebras no osificadas, osificación bipartita del centro torácico y costillas rudimentarias o noduladas. A 4 mg/kg/día en ratas, lasexposiciones sistémicas maternas fueron aproximadamente iguales a la exposición en humanos (AUC) a la dosis recomendada.

Lactancia:

Resumen de Riesgos:

No existen datos sobre la presencia de abemaciclib en la leche humana, sobre sus efectos sobre el niño amamantado ni sobre la producción de leche. Debido al potencial de eventos adversos graves por VERZENIO en lactantes amamantados, se debe aconsejar a las mujeres en periodo de lactancia que no amamanten durante el tratamiento con VERZENIO y durante al menos tres semanas después de la última toma.

Mujeres y Hombres con Potencial Reproductivo:

Pruebas de Embarazo: Con base en los estudios en animales, VERZENIO puede ocasionar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Se recomienda hacer pruebas de embarazo en las mujeres con potencial reproductivo antes de dar comienzo al tratamiento con VERZENIO.

Anticoncepción:

Mujeres:

VERZENIO puede ocasionar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas.

Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que utilicen anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con VERZENIO y durante al menos tres semanas después de la última dosis.

Infertilidad:

Hombres Con base en los hallazgos en animales, VERZENIO puede afectar la fertilidad en los hombres con potencial reproductivo.

Uso pediátrico:

No se ha establecido la seguridad y efectividad de VERZENIO en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico:

De los 900 pacientes que recibieron VERZENIO en MONARCH 1, MONARCH 2 y MONARCH 3, 38% eran mayores de 65 años de edad y 10% eran mayores de 75 años de edad. Los eventos adversos más frecuentes (≥5%) Grado 3 o 4 en los pacientes ≥65 años de edad que recibieron VERZENIO en MONARCH 1, 2 y 3, fueron neutropenia, diarrea, fatiga, náuseas, deshidratación, leucopenia, anemia, infecciones e incremento de ALT. En general no se observaron diferencias en la seguridad o efectividad de VERZENIO entre estos pacientes y los pacientes de menor edad.

Insuficiencia renal:

No se requiere ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLcr ≥30-89 mL/min, estimada mediante Cockcroft-Gault [CG]).Se desconoce la farmacocinética de abemaciclib en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 mL/min, C-G), enfermedad renal en etapa terminal, o en pacientes en diálisis.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A o B).

Reducir la frecuencia de administración cuando se administre VERZENIO a pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

Lactosa:

VERZENIO contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Crisis visceral:

No existen datos sobre la eficacia y seguridad de abemaciclib en pacientes con crisis visceral.

Vía de administración: Vía oral.

Dosificación y grupo etario:

Dosis y esquemas Recomendados:

Cuando se utilice en combinación con fulvestrant, la dosis recomendada de VERZENIO es 150 mg por vía oral dos veces al día.

Cuando se utilice con VERZENIO, consulte la Información para el médico (para prescribir) para la dosis recomendada del inhibidor de aromatasa que se esté utilizando.
Cuando se administre con VERZENIO, la dosis recomendada de fulvestrant es de 500 mg administrada los Días 1, 15 y 29; y una vez al mes de ahí en adelante. Consulte la Información para el médico (para prescribir) de fulvestrant. Las mujeres pre/perimenopáusicas tratadas con la combinación de VERZENIO más fulvestrant deberán ser tratadas con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina de acuerdo con las normas vigentes en la práctica clínica.

Continuar el tratamiento hasta observar progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. VERZENIO puede tomarse con o sin alimentos.

Indicar a los pacientes que tomen la dosis de VERZENIO aproximadamente a la misma hora todos los días.

Modificación de la Dosis:

Modificaciones de la dosis por Eventos Adversos:

Las Tablas 2 a 7 proporcionan las recomendaciones de modificaciones de dosis de VERZENIO por reacciones adversas. Suspender la administración de VERZENIO en los pacientes incapaces de tolerar 50 mg dos veces al día.

Use el factor de crecimiento de acuerdo con las guías terapéuticas vigentes.

Abreviaturas: ALT = aminotransferasa de alanina, AST = aminotransferasa de aspartato, LSN= límite superior normal.

Modificación de la Dosis para Uso con Inhibidores Potentes y Moderados del CYP3A:

Evite el uso concomitante con el ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A.

Modificación de la Dosis en Pacientes con Insuficiencia Hepática Grave:

En el caso de pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh-C), reducir la frecuencia de administración de VERZENIO a una vez al día.

Consulte los requisitos para la modificación de la dosis por insuficiencia hepática grave en la Información para el Médico del inhibidor de aromatasa o el fulvestrant cuando se coadministre.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 6.0.0.0.N10

Así mismo, recomienda aprobar el PGR versión 4.0 Core RMP y específico para Colombia versión 1.0 del PGR de VERZENIO. Se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto versión CDS04DIC2019 - PTC v 9.0 (19Oct2020) y la información para prescribir versión CDS04DIC2019 - PTC v 9.0 (19Oct2020) allegados mediante radicado No. 20201235131 en cuanto a las precauciones y advertencias y presentarlos en la solicitud del registro sanitario.

Frente a la solicitud de declaración de nueva entidad química con protección de datos, se ratifica el concepto del acta 24 de 2020, numerales 3.1.1.6-3.1.1.8.

3.1.1.4. OLUMIANT® 2mg / OLUMIANT® 4mg

Expediente: 20175950 Radicado: 20201015154 / 20201245135 Fecha: 18/12/2020 Interesado: Eli Lilly Interamerica Inc.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 2 mg de Baricitinib Cada tableta recubierta contiene 4 mg de Baricitinib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Artritis Reumatoide OLUMIANT está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido de forma adecuada o que son intolerantes a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés) (incluyendo DMARD biológicos o sintéticos convencionales) en donde puede ser usado como monoterapia o en combinación con DMARD sintéticos convencionales.

Dermatitis Atópica Olumiant está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en pacientes adultos que son candidatos a tratamiento sistémico, cuya enfermedad no es controlada adecuadamente con tratamientos tópicos (corticosteroides, inmunomoduladores) o sistémicos (corticosteroides, antihistamínicos, dupilumab), o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes Embarazo

Precauciones y advertencias: Infecciones Baricitinib se asocia con un aumento en la tasa de infecciones tales como infecciones del tracto respiratorio superior en comparación con placebo (ver sección Reacciones Adversas). En estudios clínicos de artritis reumatoide, en pacientes naïve (sin tratamiento previo), la combinación con metotrexato (MTX) tuvo como resultado un aumento en la frecuencia de infecciones en comparación con baricitinib como monoterapia.

Los riesgos y beneficios del tratamiento con OLUMIANT se deben considerar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones activas, crónicas o recurrentes (ver sección Posología y Modo de Administración). Si se desarrolla una infección, se debe vigilar cuidadosamente al paciente y el tratamiento con OLUMIANT se debe interrumpir temporalmente si el paciente no responde al tratamiento estándar. El tratamiento con OLUMIANT no se debe reanudar hasta que se resuelva la infección.

Tuberculosis Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de tuberculosis (TBC) antes de comenzar el tratamiento con OLUMIANT. No se debe administrar OLUMIANT a pacientes con TBC activa. Se debe considerar la administración de tratamiento antituberculoso antes de iniciar el tratamiento con OLUMIANT en pacientes con TBC previa latente no tratada.

Anomalías hematológicas Se reportaron Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN) < 1 x 109 células/L y Recuento Absoluto de Linfocitos (RAL) < 0,5 x 109 células/L en menos del 1% de los pacientes en los ensayos clínicos. Se informó hemoglobina <8 g/dL en menos del 1% de los pacientes en ensayos clínicos de artritis reumatoide.

El tratamiento no se debe iniciar o se debe interrumpir temporalmente en pacientes con un RAN < 1 x 109 células/L, un RAL < 0,5 x 109 células/L o hemoglobina < 8 g/dL observados durante el control rutinario del paciente (ver sección Posología y Modo de Administración).

El riesgo de linfocitosis aumenta en pacientes de edad avanzada con artritis reumatoidea.

Se han notificado casos raros de trastornos linfoproliferativos.

Reactivación viral En los ensayos clínicos se reportó reactivación viral, incluyendo casos de reactivación del virus del herpes (por ejemplo, herpes zóster, herpes simple) (ver sección Reacciones Adversas). En estudios clínicos de artritis reumatoide, se notificó con más frecuencia herpes zóster en pacientes ≥ 65 años de edad que habían sido tratados previamente con DMARD biológicos y convencionales. Si un paciente desarrolla herpes zóster, el tratamiento con OLUMIANT se debe interrumpir temporalmente hasta que se resuelva el episodio.

Antes de iniciar el tratamiento con OLUMIANT se deben realizar pruebas de detección de hepatitis viral de acuerdo con las guías clínicas. Los pacientes con signos de infección activa por hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos. Se permitió la participación de pacientes que dieron positivo para el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C pero negativo para el ARN del virus de la hepatitis C. A los pacientes con anticuerpo de superficie contra la hepatitis B y anticuerpo del núcleo (core) contra la hepatitis B, sin antígeno de superficie de la hepatitis B, también se les permitió participar; a estos pacientes se les debe hacer seguimiento de la expresión del ADN del virus de la hepatitis B (VHB). Si se detecta ADN del VHB, se debe consultar con un hepatólogo para determinar si está justificada la interrupción del tratamiento.

Vacunación No se dispone de datos sobre la respuesta a la vacunación con vacunas vivas atenuadas en pacientes en tratamiento con baricitinib. No se recomienda el uso de vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con OLUMIANT o inmediatamente antes de comenzar el mismo. Antes de iniciar el tratamiento con OLUMIANT se recomienda que todos los pacientes tengan actualizadas todas las vacunas de acuerdo con las recomendaciones de vacunación vigentes.

Lípidos En pacientes tratados con baricitinib se reportaron aumentos en los niveles de lípidos en sangre dependientes de la dosis en comparación con placebo (ver sección Reacciones Adversas). Los aumentos en el nivel de colesterol LDL disminuyeron hasta niveles previos al tratamiento en respuesta a la terapia con estatinas. Los niveles de lípidos se deben evaluar aproximadamente 12 semanas después de iniciar el tratamiento con OLUMIANT y posteriormente los pacientes deben ser tratados de acuerdo a las guías clínicas internacionales de tratamiento de hiperlipidemia. No se ha determinado el efecto de estas elevaciones en los niveles de lípidos sobre la morbimortalidad cardiovascular.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas En menos del 1% de los pacientes de los ensayos clínicos se reportaron aumentos en la alanina transaminasa (ALT) y en la aspartato transaminasa (AST) ≥5 y ≥10 x límite superior normal (LSN). En estudios clínicos de artritis reumatoide en pacientes naïve, la combinación con metotrexato tuvo como resultado un aumento de la frecuencia en las elevaciones de transaminasas hepáticas en comparación con la monoterapia con baricitinib (ver sección Reacciones Adversas).

Si se observan aumentos de ALT o AST durante el control rutinario del paciente y se sospecha daño hepático inducido por medicamentos, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con OLUMIANT hasta que este diagnóstico se excluya.

Neoplasias malignas El riesgo de neoplasias malignas incluyendo linfoma se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas incluyendo linfoma. Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la incidencia potencial de neoplasias malignas tras la exposición a baricitinib. Las evaluaciones de seguridad a largo plazo están en curso.

Tromboembolismo venoso Se han notificado episodios de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes tratados con baricitinib. OLUMIANT se debe utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo de TVP/EP, tales como edad avanzada, obesidad, antecedentes de TVP/EP, o pacientes sometidos a cirugía e inmovilización. Si se presentan signos o síntomas compatibles con TVP/EP, el tratamiento con OLUMIANT se debe suspender, los pacientes deben ser evaluados inmediatamente y deben recibir el tratamiento adecuado.

Monitoreo de laboratorio Tabla 7. Mediciones de laboratorio y guía de monitoreo

Medicamentos inmunosupresores No se recomienda la combinación con DMARD, inmunomoduladores biológicos u otros inhibidores de la Janus quinasa (JAK), dado que no se puede excluir un riesgo de inmunosupresión aditiva.

En artritis reumatoide, los datos sobre el uso de baricitinib con medicamentos inmunosupresores potentes son limitados (por ejemplo, azatioprina, tacrolimus, ciclosporina) y se debe tener precaución cuando se utilicen tales combinaciones (véase la sección Interacciones Medicamentosas).

En dermatitis atópica, no se ha estudiado y no se recomienda la combinación con ciclosporina u otros inmunosupresores potentes (véase la sección Interacciones Medicamentosas).

Hipersensibilidad Tras la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de hipersensibilidad asociada a la administración de baricitinib. Si presenta alguna reacción alérgica o anafiláctica grave, se debe suspender de forma inmediata el tratamiento con baricitinib.

Excipientes Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente "exento de sodio".

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo La vía JAK/STAT ha mostrado estar involucrada en la adhesión y polaridad celular, lo que puede afectar al desarrollo embrionario temprano. No hay datos suficientes acerca del uso de baricitinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección Propiedades Farmacológicas). Baricitinib fue teratogénico en ratas y conejos. Los estudios en animales indican que baricitinib puede producir un efecto adverso sobre el desarrollo óseo in utero a dosis elevadas.

OLUMIANT está contraindicado durante el embarazo (ver sección Contraindicaciones). Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar un anticonceptivo eficaz durante y por lo menos 1 semana después del tratamiento. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con OLUMIANT se debe informar a los padres del riesgo potencial para el feto.

Lactancia Se desconoce si baricitinib/sus metabolitos se excretan en la leche humana. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado la excreción de baricitinib en la leche (ver sección Propiedades Farmacológicas).

No se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/lactantes, y OLUMIANT no se debe utilizar durante la lactancia. Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con OLUMIANT teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad Los estudios en animales sugieren que el tratamiento con baricitinib tiene el potencial de disminuir la fertilidad femenina durante el tratamiento, pero no hubo efecto sobre la espermatogénesis masculina (ver sección Propiedades Farmacológicas).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de OLUMIANT sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad En los estudios clínicos de artritis reumatoide, las reacciones adversas al medicamentos (RAM) reportadas con más frecuencia que ocurrieron en ≥ 2% de los pacientes tratados con OLUMIANT en monoterapia o en combinación con DMARD sintéticos convencionales fueron aumento del colesterol LDL (33,6%), infecciones del tracto respiratorio superior (14,7%) y cefalea (3,8%). Las infecciones reportadas con el tratamiento con OLUMIANT incluyeron herpes zóster (1,4%).

En los ensayos clínicos controlados con placebo de dermatitis atópica de hasta 16 semanas, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en ≥ 2% de los pacientes tratados con monoterapia con Olumiant o en combinación con corticosteroides tópicos fueron similares a las observadas en los ensayos de artritis reumatoide, excepto el aumento de colesterol LDL (13,2%) y las infecciones por herpes simple (6,1%). En pacientes tratados con baricitinib en los ensayos clínicos en dermatitis atópica, la frecuencia de herpes zóster fue muy rara.

Tabla de reacciones adversas

Artritis Reumatoide Un total de 3.770 pacientes fueron tratados con OLUMIANT en ensayos clínicos en artritis reumatoide, lo que representa 10.127 pacientes-año de exposición. De estos, 2.960 pacientes con artritis reumatoide estuvieron expuestos a OLUMIANT durante al menos un año.

Se integraron siete ensayos controlados con placebo (1142 pacientes recibieron 4 mg una vez al día y 1.215 pacientes recibieron placebo) con el fin de evaluar la seguridad de OLUMIANT en comparación con placebo durante un periodo de hasta 16 semanas después de iniciar el tratamiento.

Dermatitis atópica Un total de 2.531 pacientes fueron tratados con OLUMIANT en estudios clínicos de dermatitis atópica representando un total de 2.247 pacientes-años de exposición. De estos, 1.106 pacientes con dermatitis atópica estuvieron expuestos a OLUMIANT durante al menos un año.

Se integraron cinco estudios controlados con placebo (489 pacientes con 4 mg una vez al día y 743 pacientes con placebo) para evaluar la seguridad de OLUMIANT en comparación con placebo en hasta 16 semanas después del inicio del tratamiento.

Tabla 8. Reacciones Adversas Frecuencia estimada: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) raras (≥1/10,000 to < /1,000), muy raras (<1/10,000). Las frecuencias en la Tabla 5 están basadas en datos integrados tanto en artritis reumatoide como en las indicaciones de dermatitis atópica, a menos que se indique lo contrario; donde diferencias notables en la frecuencia son observadas en una indicación sola, estas diferencias son presentadas en los pie de notas de la tabla.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos gastrointestinales En los estudios clínicos de artritis reumatoide en pacientes naïve, a lo largo de 52 semanas, la frecuencia de náuseas fue mayor para el tratamiento en combinación de metotrexato y OLUMIANT (9,3%) en comparación con metotrexato solo (6,2%) u OLUMIANT solo (4,4%).

Las náuseas fueron más frecuentes durante las primeras 2 semanas de tratamiento. En los estudios clínicos de dermatitis atópica de hasta 16 semanas, la frecuencia de aparición de náuseas con OLUMIANT fue del 0.8%.

En ensayos controlados en artritis reumatoide de hasta 16 semanas, se produjo dolor abdominal en el 2,1% de los pacientes tratados con Olumiant 4 mg y en el 1,4% de los pacientes tratados con placebo. La frecuencia de dolor abdominal en los estudios en dermatitis atópica fue similar. Los casos fueron generalmente leves, transitorios, no asociados a trastornos gastrointestinales infecciosos o inflamatorios y no fueron causa de interrupción del tratamiento.

Infecciones Artritis Reumatoide En ensayos controlados de hasta 16 semanas, la tasa de incidencia de todas las infecciones (tasa de pacientes con acontecimientos ≥1 por 100 pacientesaño de exposición) fue de 101 con OLUMIANT en comparación con 83 en elgrupo placebo. La mayoría de las infecciones fueron de severidad leve a moderada. En ensayos que incluyeron ambas dosis, se reportaron infecciones en el 31,9%, 28,8% y 24,1% de los pacientes hasta las 16 semanas en los grupos de 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente. Las tasas de reporte para OLUMIANT en comparación con placebo para las RAM relacionadas con infección fueron: infecciones del tracto respiratorio superior (14,7% vs. 11,7%), infecciones del tracto urinario (3,4% vs. 2,7%), gastroenteritis (1,6% vs. 0,8%), herpes simple (1,8% vs. 0,7%) y herpes zóster (1,4% vs. 0,4%). En pacientes naïve, hasta las 52 semanas, la frecuencia de infecciones del tracto respiratorio superior fue mayor para el tratamiento de combinación de metotrexato y OLUMIANT (26,0%) en comparación con metotrexato solo (22,9%) u OLUMIANT solo (22,0%). La tasa de infecciones serias con OLUMIANT (1,1%) fue similar a placebo (1,2%). Para OLUMIANT, las infecciones serias más frecuentes fueron herpes zóster y celulitis. La tasa de infecciones serias permaneció estable durante la exposición a largo plazo. La tasa de incidencia global de infecciones serias en el programa de ensayos clínicos fue de 3,2 por 100 pacientes-año.

Dermatitis Atópica

En estudios controlados, de hasta 16 semanas, la tasa de incidencia de todas las infecciones (tasa de pacientes con ≥ 1 evento por 100 pacientes años de exposición) fue de 155 con OLUMIANT 4 mg en comparación con 118 en el grupo placebo. La mayoría de las infecciones fueron de intensidad leve a moderada. Se informaron infecciones en 31,5%, 29,8% y 24,2 % pacientes de hasta 16 semanas en los grupos de 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente.

El porcentaje de pacientes que informaron RAM relacionadas con infecciones para OLUMIANT 4 mg en comparación con placebo fueron: infecciones del tracto respiratorio superior (17,5% frente a 14,1%), infecciones del tracto urinario (2,0% frente a 0,8%), gastroenteritis (1,2% frente a 0,5%), herpes simple (6,1% frente a 2,7%), herpes zoster (0% frente a 0,3%) y neumonía (0% frente a 0,1%). En los estudios clínicos de dermatitis atópica, la frecuencia de infecciones fue similar a la observada de manera global en pacientes con artritis reumatoide, excepto la neumonía, que fue poco frecuente y el herpes zoster, que era muy raro. Hubo menos infecciones de la piel que requirieron tratamiento antibiótico con OLUMIANT 4 mg (3.4%) que con placebo (4.4%). Se observó el mismo porcentaje de pacientes con infecciones graves con Olumiant 4 mg que con placebo (0,6%). La tasa de incidencia general de infecciones graves con baricitinib en el programa de ensayos clínicos de dermatitis atópica fue de 2,1 por 100 pacientes-año.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas En ensayos controlados en artritis reumatoide hasta por 16 semanas, se observaron aumentos en la alanina transaminasa (ALT) y en la aspartato transaminasa (AST) ≥ 3 x límite superior normal (LSN) en 1,4% y 0,8% de los pacientes tratados con OLUMIANT en comparación con 1,0% y 0,8% respectivamente de los pacientes tratados con placebo.

En pacientes naïve, la combinación de OLUMIANT con medicamentos potencialmente hepatotóxicos, tales como metotrexato, tuvo como resultado un aumento en la frecuencia de estas elevaciones. Hasta por 52 semanas, la frecuencia de las elevaciones de ALT y AST ≥ 3 x LSN fue mayor para el tratamiento de combinación de metotrexato y OLUMIANT (7,5% y 3,8%) en comparación con metotrexato solo (2,9% y 0,5%) u OLUMIANT solo (1,9% y 1,3%).

En estudios controlados en dermatitis atópica de hasta 16 semanas, las elevaciones de ALT y AST ≥ 3 x LSN se observaron con poca frecuencia en 0.2% y 0.5% de los pacientes tratados con OLUMIANT 4 mg, en comparación con 0.8% y 0.8% respectivamente de pacientes tratados con placebo.

En ambas indicaciones, la mayoría de los casos de elevación de las transaminasas hepáticas fueron asintomáticos y transitorios. El patrón y la incidencia de elevación en ALT/AST se mantuvieron estables en el tiempo, incluyendo el estudio de extensión a largo plazo.

Elevaciones de lípidos En ensayos clínicos en artritis reumatoide, el tratamiento con baricitinib se asoció con aumentos dependientes de la dosis en los niveles de lípidos incluyendo colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL. No hubo ningún cambio en el cociente LDL/HDL. Las elevaciones se observaron a las 12 semanas y se mantuvieron estables a partir de entonces en valores más altos que los valores basales, incluido en el estudio de extensión a largo plazo.

En ensayos que incluyeron ambas dosis se observó una relación con la dosis en el aumento del colesterol total ≥ 5,17 mmol/l, demostrado en un 48,8%, 34,7% y 17,8% de los pacientes en un periodo de hasta 16 semanas, en los grupos que recibieron 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente.

Las elevaciones en el colesterol LDL disminuyeron a niveles pretratamiento en respuesta al tratamiento con estatinas.

En ensayos clínicos con dermatitis atópica, el tratamiento con baricitinib se asoció con aumentos en los parámetros lípidicos incluidos el colesterol total, colesterol LDL y colesterol HDL. Se observaron elevaciones a las 12 semanas y el colesterol total y LDL promedio aumentó hasta la semana 52.

No hubo aumento en la relación LDL/HDL. No se observaron relaciones dosis-respuesta en estudios controlados de hasta 16 semanas, para el colesterol total, el colesterol LDL o el colesterol HDL. No hubo aumento en los niveles de triglicéridos. En estudios controlados, de hasta 16 semanas, se observaron las siguientes tasas para OLUMIANT 4mg vs. placebo:

• Colesterol total aumentado ≥ 5,17 mmol/l: o Artritis reumatoide: 49,1% vs. 15,8%, respectivamente o Dermatitis atópica: 20,7 % vs. 10,0 %, respectivamente • Colesterol LDL aumentado ≥ 3,36 mmol/l: o Artritis reumatoide: 33,6% vs. 10,3%, respectivamente o Dermatitis atópica: 13,2 % vs 6,3 %, respectivamente • Colesterol HDL aumentado ≥ 1,55 mmol/l: o Artritis reumatoide: 42,7% vs. 13,8%, respectivamente o Dermatitis atópica: 25,3 % vs. 14,7 %, respectivamente • Triglicéridos aumentados ≥ 5,65 mmol/l: o Artritis reumatoide: 0,4% vs. 0,5%, respectivamente o Dermatitis atópica: 0,7 % vs. 0,8 %, respectivamente

Creatina fosfoquinasa (CPK, por sus siglas en inglés) En ensayos controlados de artritis reumatoide de hasta por 16 semanas fueron frecuentes los aumentos en los valores de CPK. Se produjeron aumentos significativos (> 5 x LSN) en el 0,8% de los pacientes tratados con OLUMIANT y en el 0,3% de los pacientes tratados con placebo. Se observó una relación con la dosis en las elevaciones de CPK ≥5 x LSN en el 1,5%, 0,8% y 0,6% de los pacientes a las 16 semanas en los grupos que recibieron 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente. La mayoría de los casos fueron transitorios y no precisaron la interrupción del tratamiento.

En estudios controlados de dermatitis atópica de hasta 16 semanas, los aumentos en los valores de CPK fueron comunes. Se produjeron aumentos significativos (> 5 x LSN) de forma dependiente de la dosis en 3.3%, 2.5% y 1.9% de los pacientes tratados con OLUMIANT 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente. La mayoría de los casos fueron transitorios y no requirieron la interrupción del tratamiento.

En los ensayos clínicos de artritis reumatoide y dermatitis atopica no hubo casos confirmados de rabdomiólisis. Se observaron elevaciones de CPK a las 4 semanas y después permanecieron estables en un valor más alto que el basal, incluso en el estudio de extensión a largo plazo.

Neutropenia En los ensayos controlados de artritis reumatoide y dermatitis atópica de hasta por 16 semanas, se produjeron descensos en los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 x 109 células/L en el 0,2% de los pacientes tratados con OLUMIANT en comparación con el 0% de los pacientes tratados con placebo. No hubo una relación clara entre los descensos de recuentos de neutrófilos y la aparición de infecciones serias. Sin embargo, en los ensayos clínicos, el tratamiento se interrumpió en los casos en los que se presentase un RAN < 1 x 109 células/L. El patrón y la incidencia de los descensos en los recuentos de neutrófilos permanecieron estables en un valor inferior al valor basal a lo largo del tiempo incluso en el estudio de extensión a largo plazo.

Trombocitosis En ensayos controlados de artritis reumatoide de hasta por 16 semanas, se produjeron aumentos en los recuentos de plaquetas por encima de 600 x 109 células/L en el 2,0% de los pacientes tratados con 4 mg de OLUMIANT y en el 1,1% de los pacientes tratados con placebo. En estudios controlados de dermatitis atópica, durante hasta 16 semanas, se produjeron aumentos en el recuento de plaquetas por encima de 600 x 109 células/L en el 0.6% de los pacientes tratados con OLUMIANT 4 mg y el 0% de los pacientes tratados con placebo. La frecuencia de trombocitosis en los estudios de dermatitis atópica fue poco frecuente y menor que la observada en los pacientes conartritis reumatoide.

No se observó asociación entre el aumento de los recuentos de plaquetas y los acontecimientos adversos de naturaleza trombótica. El patrón y la incidencia de aumentos en los recuentos de plaquetas permanecieron estables en un valor más alto que el basal a lo largo del tiempo incluso en el estudio de extensión a largo plazo.

Reporte de sospechas de reacciones adversas Es importante reportar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a reportar las sospechas de reacciones adversas.

Interacciones: Interacciones farmacodinámicas

Medicamentos inmunosupresores: Interacciones farmacodinámicas Medicamentos inmunosupresores: No se ha estudiado la combinación con DMARD, inmunomuduladores biológicos u otros inhibidores de la JAK. En artritis reumatoide, el uso de baricitinib con medicamentos inmunosupresores potentes tales como azatioprina, tacrolimus o ciclosporina estuvo limitado en los ensayos clínicos de baricitinib, y no se puede excluir un riesgo de inmunosupresión aditiva. En dermatitis atópica, la combinación con ciclosporina u otros inmunosupresores potentes no se ha estudiado y no se recomienda. (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

Potencial de otros medicamentos para afectar la farmacocinética de baricitinib

Transportadores In vitro, baricitinib es un sustrato del transportador de aniones orgánicos (OAT)3, la glicoproteína-P (Pgp), la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP) y la proteína de extrusión de multifármacos y toxinas (MATE)2-K. En un estudio de farmacología clínica, la dosificación de probenecid (un inhibidor de OAT3 con un fuerte potencial de inhibición) tuvo como resultado un aumento de aproximadamente 2 veces en el AUC(0-∞) de baricitinib sin cambio en su tmáx o Cmáx. En consecuencia, la dosis recomendada en pacientes que toman inhibidores de OAT3 con un fuerte potencial inhibidor, tales como probenecid, es de 2 mg una vez al día (ver sección Posología y Modo de Administración). No se han llevado a cabo estudios de farmacología clínica con inhibidores de OAT3 con menor potencial inhibidor. El profármaco leflunomida se transforma rápidamente en teriflunomida, que es un inhibidor de OAT3 débil y por tanto puede conducir a un aumento en la exposición a baricitinib. Dado que no se han realizado ensayos específicos de interacciones, se debe tener precaución cuando se administren leflunomida o teriflunomida de forma concomitante con baricitinib. El uso concomitante de los inhibidores de OAT3 ibuprofeno y diclofenaco puede conducir a un aumento en la exposición a baricitinib, sin embargo, su potencial inhibidor de OAT3 es menor comparado con probenecid así que no se espera una interacción clínicamente relevante. La administración conjunta de baricitinib con ciclosporina (inhibidor de Pgp/BCRP) o metotrexato (sustrato de varios transportadores incluyendo OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 y MRP4) no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la exposición a baricitinib.

Enzimas del citocromo P450 In vitro, baricitinib es un sustrato de la enzima (CYP)3A4 del citocromo P450, aunque menos del 10% de la dosis se metaboliza mediante oxidación. No hubo efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de baricitinib en ensayos clínicos farmacológicos cuando se administró de forma conjunta baricitinib con ketoconazol (un potente inhibidor de CYP3A). La administración conjunta de baricitinib con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) o rifampicina (potente inductor de CYP3A) no supuso cambios clínicamente significativos en la exposición a baricitinib.

Agentes modificadores del pH gástrico La elevación del pH gástrico con omeprazol no tuvo efecto clínicamente significativo sobre la exposición a baricitinib.

Potencial de baricitinib para afectar a la farmacocinética de otros medicamentos

Transportadores In vitro, baricitinib no es un inhibidor de OAT1, OAT2, OAT3, del transportador de cationes orgánicos (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP y MATE1 y MATE2-K a concentraciones clínicamente relevantes. Baricitinib puede ser un inhibidor de OCT1 clínicamente relevante, sin embargo, actualmente no existen sustratos selectivos de OCT1 conocidos para los cuales se puedan predecir interacciones clínicamente significativas. En estudios de farmacología clínica no hubo efectos clínicamente significativos sobre la exposición cuando se administró baricitinib con digoxina (sustrato de Pgp) o metotrexato (sustrato de varios transportadores) de forma conjunta.

Enzimas del citocromo P450 En estudios de farmacología clínica, la administración conjunta de baricitinib con los sustratos de CYP3A simvastatina, etinilestradiol o levonorgestrel no supuso cambio.

Poblaciones especiales: Ver información en dosificación y grupo etario.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de las condiciones para las cuales está indicado OLUMIANT.

Posología Artritis Reumatoide La dosis recomendada de OLUMIANT es de 4 mg una vez al día. Una dosis de 2 mg una vez al día es apropiada para pacientes ≥75 años de edad y puede ser apropiada para pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes. También se puede considerar la administración de una dosis de 2 mg una vez al día en pacientes que hayan alcanzado un control sostenido de la actividad de la enfermedad con 4 mg una vez al día y que sean elegibles para una disminución progresiva de la dosis (ver sección Propiedades Farmacológicas).

Dermatitis Atópica La dosis recomendada de OLUMIANT es de 4 mg una vez al día. Una dosis de 2 mg una vez al día es apropiada para pacientes ≥75 años de edad y puede ser apropiada para pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes. También se puede considerar la administración de una dosis de 2 mg una vez al día en pacientes que hayan alcanzado un control sostenido de la actividad de la enfermedad con 4 mg una vez al día y que sean aptos para una disminución progresiva de la dosis (ver sección: Propiedades Farmacodinámicas).

OLUMIANT puede ser usado con o sin corticosteroides tópicos. La eficacia de Olumiant puede aumentar cuando se administra con corticosteroides tópicos (ver sección: Propiedades Farmacodinámicas). También pueden ser usados inhibidores de calcineurina tópicos, pero se deben reservar solo para zonas sensibles, como la cara, el cuello, las áreas intertriginosas y genitales. Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que no muestren evidencia de beneficio terapéutico después de 8 semanas de tratamiento.

Inicio del Tratamiento El tratamiento no se debe iniciar en pacientes con un recuento absoluto de linfocitos (RAL) menor de 0,5 x 109 células/L, un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) menor de 1 x 109 células/L, o que tengan un valor de hemoglobina menor de 8 g/dL. El tratamiento se puede iniciar una vez que los valores hayan aumentado por encima de estos límites (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso).

Insuficiencia renal La dosis recomendada es de 2 mg una vez al día en pacientes con depuración de creatinina entre 30 y 60 mL/min. No se recomienda el uso de OLUMIANT® en pacientes con depuración de creatinina <30 mL/min (ver sección Propiedades Farmacológicas).

Insuficiencia hepática No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

No se recomienda el uso de OLUMIANT en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver sección Propiedades Farmacológicas).

Administración conjunta con inhibidores del OAT3 En pacientes que toman inhibidores del Transportador de Aniones Orgánicos 3 (OAT3, por sus siglas en inglés) con un fuerte potencial inhibidor, tales como probenecid, la dosis recomendada es de 2 mg una vez al día (ver sección Interacciones Medicamentosas).

Pacientes de edad avanzada La experiencia clínica en pacientes ≥ 75 años es muy limitada y en estos pacientes es apropiada una dosis de inicio de 2 mg.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de OLUMIANT en niños y adolescentes de 0 a 18 años. No se dispone de datos.

Modo de administración Vía oral.

OLUMIANT se debe tomar una vez al día con o sin alimentos y se puede tomar en cualquier momento del día.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020009642 emitido mediante Acta No. 09 de 2020 SEMNNIMB numeral 3.1.1.3, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

• Evaluación farmacológica con fines diferentes a la obtención de registro sanitario • Inserto CDS08JUL2020 proposed TC V2.0 allegado mediante radicado No. 20201245135 • Información para prescribir CDS08JUL2020 proposed TC V2.0 allegado mediante radicado No. 20201245135

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 09 de 2020 SEMNNIMB numeral 3.1.1.3, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia, con la siguiente información: Composición:

Cada tableta recubierta contiene 2 mg de Baricitinib Cada tableta recubierta contiene 4 mg de Baricitinib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Artritis Reumatoide:

OLUMIANT está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido de forma adecuada o que son intolerantes a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, por sus siglas en inglés) (incluyendo DMARD biológicos o sintéticos convencionales) en donde puede ser usado como monoterapia o en combinación con DMARD sintéticos convencionales.

Dermatitis Atópica:

Olumiant está indicado para el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en pacientes adultos que son candidatos a tratamiento sistémico, cuya enfermedad no es controlada adecuadamente con tratamientos tópicos (corticosteroides, inmunomoduladores) o sistémicos (corticosteroides, antihistamínicos, dupilumab), o cuando se presente intolerancia o estén contraindicados.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes Embarazo

Precauciones y advertencias:

Infecciones:

Baricitinib se asocia con un aumento en la tasa de infecciones tales como infecciones del tracto respiratorio superior en comparación con placebo. En estudios clínicos de artritis reumatoide, en pacientes naïve (sin tratamiento previo), la combinación con metotrexato (MTX) tuvo como resultado un aumento en la frecuencia de infecciones en comparación con baricitinib como monoterapia.

Los riesgos y beneficios del tratamiento con OLUMIANT se deben considerar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones activas, crónicas o recurrentes. Si se desarrolla una infección, se debe vigilar cuidadosamente al paciente y el tratamiento con OLUMIANT se debe interrumpir temporalmente si el paciente no responde al tratamiento estándar. El tratamiento con OLUMIANT no se debe reanudar hasta que se resuelva la infección.

Tuberculosis:

Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de tuberculosis (TBC) antes de comenzar el tratamiento con OLUMIANT. No se debe administrar OLUMIANT a pacientes con TBC activa. Se debe considerar la administración de tratamiento antituberculoso antes de iniciar el tratamiento con OLUMIANT en pacientes con TBC previa latente no tratada.

Anomalías hematológicas:

Se reportaron Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN) < 1 x 109 células/L y Recuento Absoluto de Linfocitos (RAL) < 0,5 x 109 células/L en menos del 1% de los pacientes en los ensayos clínicos. Se informó hemoglobina <8 g/dL en menos del 1% de los pacientes en ensayos clínicos de artritis reumatoide.

El riesgo de linfocitosis aumenta en pacientes de edad avanzada con artritis reumatoidea. Se han notificado casos raros de trastornos linfoproliferativos.

Reactivación viral: En los ensayos clínicos se reportó reactivación viral, incluyendo casos de reactivación del virus del herpes (por ejemplo, herpes zóster, herpes simple). En estudios clínicos de artritis reumatoide, se notificó con más frecuencia herpes zóster en pacientes ≥ 65 años de edad que habían sido tratados previamente con DMARD biológicos y convencionales. Si un paciente desarrolla herpes zóster, el tratamiento con OLUMIANT se debe interrumpir temporalmente hasta que se resuelva el episodio.

Vacunación:

No se dispone de datos sobre la respuesta a la vacunación con vacunas vivas atenuadas en pacientes en tratamiento con baricitinib. No se recomienda el uso de vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con OLUMIANT o inmediatamente antes de comenzar el mismo. Antes de iniciar el tratamiento con OLUMIANT se recomienda que todos los pacientes tengan actualizadas todas las vacunas de acuerdo con las recomendaciones de vacunación vigentes.

Lípidos:

En pacientes tratados con baricitinib se reportaron aumentos en los niveles de lípidos en sangre dependientes de la dosis en comparación con placebo. Los aumentos en el nivel de colesterol LDL disminuyeron hasta niveles previos al tratamiento en respuesta a la terapia con estatinas. Los niveles de lípidos se deben evaluar aproximadamente 12 semanas después de iniciar el tratamiento con OLUMIANT y posteriormente los pacientes deben ser tratados de acuerdo a las guías clínicas internacionales de tratamiento de hiperlipidemia. No se ha determinado el efecto de estas elevaciones en los niveles de lípidos sobre la morbimortalidad cardiovascular.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas:

En menos del 1% de los pacientes de los ensayos clínicos se reportaron aumentos en la alanina transaminasa (ALT) y en la aspartato transaminasa (AST) ≥5 y ≥10 x límite superior normal (LSN). En estudios clínicos de artritis reumatoide en pacientes naïve, la combinación con metotrexato tuvo como resultado un aumento de la frecuencia en las elevaciones de transaminasas hepáticas en comparación con la monoterapia con baricitinib.

Neoplasias malignas:

El riesgo de neoplasias malignas incluyendo linfoma se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas incluyendo linfoma. Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la incidencia potencial de neoplasias malignas tras la exposición a baricitinib. Las evaluaciones de seguridad a largo plazo están en curso.

Tromboembolismo venoso:

Se han notificado episodios de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes tratados con baricitinib. OLUMIANT se debe utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo de TVP/EP, tales como edad avanzada, obesidad, antecedentes de TVP/EP, o pacientes sometidos a cirugía e inmovilización. Si se presentan signos o síntomas compatibles con TVP/EP, el tratamiento con OLUMIANT se debe suspender, los pacientes deben ser evaluados inmediatamente y deben recibir el tratamiento adecuado.

Monitoreo de laboratorio:

Tabla 7. Mediciones de laboratorio y guía de monitoreo

Medicamentos inmunosupresores:

No se recomienda la combinación con DMARD, inmunomoduladores biológicos u otros inhibidores de la Janus quinasa (JAK), dado que no se puede excluir un riesgo de inmunosupresión aditiva.

En dermatitis atópica, no se ha estudiado y no se recomienda la combinación con ciclosporina u otros inmunosupresores potentes.

Hipersensibilidad:

Tras la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de hipersensibilidad asociada a la administración de baricitinib. Si presenta alguna reacción alérgica o anafiláctica grave, se debe suspender de forma inmediata el tratamiento con baricitinib.

Excipientes:

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente "exento de sodio".

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Embarazo:

La vía JAK/STAT ha mostrado estar involucrada en la adhesión y polaridad celular, lo que puede afectar al desarrollo embrionario temprano. No hay datos suficientes acerca del uso de baricitinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Baricitinib fue teratogénico en ratas y conejos. Los estudios en animales indican que baricitinib puede producir un efecto adverso sobre el desarrollo óseo in utero a dosis elevadas.

OLUMIANT está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar un anticonceptivo eficaz durante y por lo menos 1 semana después del tratamiento. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con OLUMIANT se debe informar a los padres del riesgo potencial para el feto.

Lactancia:

Se desconoce si baricitinib/sus metabolitos se excretan en la leche humana. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado la excreción de baricitinib en la leche.

Fertilidad:

Los estudios en animales sugieren que el tratamiento con baricitinib tiene el potencial de disminuir la fertilidad femenina durante el tratamiento, pero no hubo efecto sobre la espermatogénesis masculina.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

La influencia de OLUMIANT sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad:

En los estudios clínicos de artritis reumatoide, las reacciones adversas al medicamento (RAM) reportadas con más frecuencia que ocurrieron en ≥ 2% de los pacientes tratados con OLUMIANT en monoterapia o en combinación con DMARD sintéticos convencionales fueron aumento del colesterol LDL (33,6%), infecciones del tracto respiratorio superior (14,7%) y cefalea (3,8%). Las infecciones reportadas con el tratamiento con OLUMIANT incluyeron herpes zóster (1,4%).

Tabla de reacciones adversas:

Artritis Reumatoide:

Un total de 3.770 pacientes fueron tratados con OLUMIANT en ensayos clínicos en artritis reumatoide, lo que representa 10.127 pacientes-año de exposición. De estos, 2.960 pacientes con artritis reumatoide estuvieron expuestos a OLUMIANT durante al menos un año.

Dermatitis atópica:

Un total de 2.531 pacientes fueron tratados con OLUMIANT en estudios clínicos de dermatitis atópica representando un total de 2.247 pacientes-años de exposición. De estos, 1.106 pacientes con dermatitis atópica estuvieron expuestos a OLUMIANT durante al menos un año.

Tabla 8. Reacciones Adversas

Frecuencia estimada: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) raras (≥1/10,000 to < /1,000), muy raras (<1/10,000).

Las frecuencias en la Tabla 5 están basadas en datos integrados tanto en artritis reumatoide como en las indicaciones de dermatitis atópica, a menos que se indique lo contrario; donde diferencias notables en la frecuencia son observadas en una indicación sola, estas diferencias son presentadas en los pie de notas de la tabla.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Trastornos gastrointestinales:

En los estudios clínicos de artritis reumatoide en pacientes naïve, a lo largo de 52 semanas, la frecuencia de náuseas fue mayor para el tratamiento en combinación de metotrexato y OLUMIANT (9,3%) en comparación con metotrexato solo (6,2%) u OLUMIANT solo (4,4%). Las náuseas fueron más frecuentes durante las primeras 2 semanas de tratamiento. En los estudios clínicos de dermatitis atópica de hasta 16 semanas, la frecuencia de aparición de náuseas con OLUMIANT fue del 0.8%.

Infecciones:

Artritis Reumatoide:

En ensayos controlados de hasta 16 semanas, la tasa de incidencia de todas las infecciones (tasa de pacientes con acontecimientos ≥1 por 100 pacientesaño de exposición) fue de 101 con OLUMIANT en comparación con 83 en elgrupo placebo.

La mayoría de las infecciones fueron de severidad leve a moderada. En ensayos que incluyeron ambas dosis, se reportaron infecciones en el 31,9%, 28,8% y 24,1% de los pacientes hasta las 16 semanas en los grupos de 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente. Las tasas de reporte para OLUMIANT en comparación con placebo para las RAM relacionadas con infección fueron: infecciones del tracto respiratorio superior (14,7% vs. 11,7%), infecciones del tracto urinario (3,4% vs. 2,7%), gastroenteritis (1,6% vs. 0,8%), herpes simple (1,8% vs. 0,7%) y herpes zóster (1,4% vs. 0,4%). En pacientes naïve, hasta las 52 semanas, la frecuencia de infecciones del tracto respiratorio superior fue mayor para el tratamiento de combinación de metotrexato y OLUMIANT (26,0%) en comparación con metotrexato solo (22,9%) u OLUMIANT solo (22,0%). La tasa de infecciones serias con OLUMIANT (1,1%) fue similar a placebo (1,2%). Para OLUMIANT, las infecciones serias más frecuentes fueron herpes zóster y celulitis. La tasa de infecciones serias permaneció estable durante la exposición a largo plazo. La tasa de incidencia global de infecciones serias en el programa de ensayos clínicos fue de 3,2 por 100 pacientes-año.

Dermatitis Atópica: En estudios controlados, de hasta 16 semanas, la tasa de incidencia de todas las infecciones (tasa de pacientes con ≥ 1 evento por 100 pacientes años de exposición) fue de 155 con OLUMIANT 4 mg en comparación con 118 en el grupo placebo. La mayoría de las infecciones fueron de intensidad leve a moderada. Se informaron infecciones en 31,5%, 29,8% y 24,2 % pacientes de hasta 16 semanas en los grupos de 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas:

En ensayos controlados en artritis reumatoide hasta por 16 semanas, se observaron aumentos en la alanina transaminasa (ALT) y en la aspartato transaminasa (AST) ≥ 3 x límite superior normal (LSN) en 1,4% y 0,8% de los pacientes tratados con OLUMIANT en comparación con 1,0% y 0,8% respectivamente de los pacientes tratados con placebo.

Elevaciones de lípidos: En ensayos clínicos en artritis reumatoide, el tratamiento con baricitinib se asoció con aumentos dependientes de la dosis en los niveles de lípidos incluyendo colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL. No hubo ningún cambio en el cociente LDL/HDL. Las elevaciones se observaron a las 12 semanas y se mantuvieron estables a partir de entonces en valores más altos que los valores basales, incluido en el estudio de extensión a largo plazo.

Las elevaciones en el colesterol LDL disminuyeron a niveles pretratamiento en respuesta al tratamiento con estatinas.

No hubo aumento en la relación LDL/HDL. No se observaron relaciones dosisrespuesta en estudios controlados de hasta 16 semanas, para el colesterol total, el colesterol LDL o el colesterol HDL. No hubo aumento en los niveles de triglicéridos.

En estudios controlados, de hasta 16 semanas, se observaron las siguientes tasas para OLUMIANT 4mg vs. placebo:

Creatina fosfoquinasa (CPK, por sus siglas en inglés):

En ensayos controlados de artritis reumatoide de hasta por 16 semanas fueron frecuentes los aumentos en los valores de CPK. Se produjeron aumentos significativos (> 5 x LSN) en el 0,8% de los pacientes tratados con OLUMIANT y en el 0,3% de los pacientes tratados con placebo. Se observó una relación con la dosis en las elevaciones de CPK ≥5 x LSN en el 1,5%, 0,8% y 0,6% de los pacientes a las 16 semanas en los grupos que recibieron 4 mg, 2 mg y placebo, respectivamente. La mayoría de los casos fueron transitorios y no precisaron la interrupción del tratamiento.

Neutropenia:

En los ensayos controlados de artritis reumatoide y dermatitis atópica de hasta por 16 semanas, se produjeron descensos en los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 x 109 células/L en el 0,2% de los pacientes tratados con OLUMIANT en comparación con el 0% de los pacientes tratados con placebo. No hubo una relación clara entre los descensos de recuentos de neutrófilos y la aparición de infecciones serias. Sin embargo, en los ensayos clínicos, el tratamiento se interrumpió en los casos en los que se presentase un RAN < 1 x 109 células/L. El patrón y la incidencia de los descensos en los recuentos de neutrófilos permanecieron estables en un valor inferior al valor basal a lo largo del tiempo incluso en el estudio de extensión a largo plazo.

Trombocitosis:

En ensayos controlados de artritis reumatoide de hasta por 16 semanas, se produjeron aumentos en los recuentos de plaquetas por encima de 600 x 109 células/L en el 2,0% de los pacientes tratados con 4 mg de OLUMIANT y en el 1,1% de los pacientes tratados con placebo. En estudios controlados de dermatitis atópica, durante hasta 16 semanas, se produjeron aumentos en el recuento de plaquetas por encima de 600 x 109 células/L en el 0.6% de los pacientes tratados con OLUMIANT 4 mg y el 0% de los pacientes tratados con placebo. La frecuencia de trombocitosis en los estudios de dermatitis atópica fue poco frecuente y menor que la observada en los pacientes conartritis reumatoide.

Reporte de sospechas de reacciones adversas: Es importante reportar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a reportar las sospechas de reacciones adversas.

Interacciones:

Interacciones farmacodinámicas:

Medicamentos inmunosupresores:

Interacciones farmacodinámicas:

Medicamentos inmunosupresores:

No se ha estudiado la combinación con DMARD, inmunomuduladores biológicos u otros inhibidores de la JAK. En artritis reumatoide, el uso de baricitinib con medicamentos inmunosupresores potentes tales como azatioprina, tacrolimus o ciclosporina estuvo limitado en los ensayos clínicos de baricitinib, y no se puede excluir un riesgo de inmunosupresión aditiva. En dermatitis atópica, la combinación con ciclosporina u otros inmunosupresores potentes no se ha estudiado y no se recomienda.

Potencial de otros medicamentos para afectar la farmacocinética de baricitinib:

Transportadores:

In vitro, baricitinib es un sustrato del transportador de aniones orgánicos (OAT)3, la glicoproteína-P (Pgp), la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP) y la proteína de extrusión de multifármacos y toxinas (MATE)2-K. En un estudio de farmacología clínica, la dosificación de probenecid (un inhibidor de OAT3 con un fuerte potencial de inhibición) tuvo como resultado un aumento de aproximadamente 2 veces en el AUC(0-∞) de baricitinib sin cambio en su tmáx o Cmáx. En consecuencia, la dosis recomendada en pacientes que toman inhibidores de OAT3 con un fuerte potencial inhibidor, tales como probenecid, es de 2 mg una vez al día (ver sección Posología y Modo de Administración). No se han llevado a cabo estudios de farmacología clínica con inhibidores de OAT3 con menor potencial inhibidor. El profármaco leflunomida se transforma rápidamente en teriflunomida, que es un inhibidor de OAT3 débil y por tanto puede conducir a un aumento en la exposición a baricitinib. Dado que no se han realizado ensayos específicos de interacciones, se debe tener precaución cuando se administren leflunomida o teriflunomida de forma concomitante con baricitinib. El uso concomitante de los inhibidores de OAT3 ibuprofeno y diclofenaco puede conducir a un aumento en la exposición a baricitinib, sin embargo, su potencial inhibidor de OAT3 es menor comparado con probenecid así que no se espera una interacción clínicamente relevante. La administración conjunta de baricitinib con ciclosporina (inhibidor de Pgp/BCRP) o metotrexato (sustrato de varios transportadores incluyendo OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 y MRP4) no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la exposición a baricitinib.

Enzimas del citocromo P450:

In vitro, baricitinib es un sustrato de la enzima (CYP)3A4 del citocromo P450, aunque menos del 10% de la dosis se metaboliza mediante oxidación. No hubo efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de baricitinib en ensayos clínicos farmacológicos cuando se administró de forma conjunta baricitinib con ketoconazol (un potente inhibidor de CYP3A). La administración conjunta de baricitinib con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) o rifampicina (potente inductor de CYP3A) no supuso cambios clínicamente significativos en la exposición a baricitinib.

Agentes modificadores del pH gástrico:

La elevación del pH gástrico con omeprazol no tuvo efecto clínicamente significativo sobre la exposición a baricitinib.

Potencial de baricitinib para afectar a la farmacocinética de otros medicamentos.

Transportadores:

In vitro, baricitinib no es un inhibidor de OAT1, OAT2, OAT3, del transportador de cationes orgánicos (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP y MATE1 y MATE2-K a concentraciones clínicamente relevantes. Baricitinib puede ser un inhibidor de OCT1 clínicamente relevante, sin embargo, actualmente no existen sustratos selectivos de OCT1 conocidos para los cuales se puedan predecir interacciones clínicamente significativas. En estudios de farmacología clínica no hubo efectos clínicamente significativos sobre la exposición cuando se administró baricitinib con digoxina (sustrato de Pgp) o metotrexato (sustrato de varios transportadores) de forma conjunta.

Enzimas del citocromo P450:

En estudios de farmacología clínica, la administración conjunta de baricitinib con los sustratos de CYP3A simvastatina, etinilestradiol o levonorgestrel no supuso cambio.

Poblaciones especiales:

Ver información en dosificación y grupo etario.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de las condiciones para las cuales está indicado OLUMIANT.

Posología:

Artritis Reumatoide:

La dosis recomendada de OLUMIANT es de 4 mg una vez al día. Una dosis de 2 mg una vez al día es apropiada para pacientes ≥75 años de edad y puede ser apropiada para pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes. También se puede considerar la administración de una dosis de 2 mg una vez al día en pacientes que hayan alcanzado un control sostenido de la actividad de la enfermedad con 4 mg una vez al día y que sean elegibles para una disminución progresiva de la dosis.

Dermatitis Atópica:

La dosis recomendada de OLUMIANT es de 4 mg una vez al día. Una dosis de 2 mg una vez al día es apropiada para pacientes ≥75 años de edad y puede ser apropiada para pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes. También se puede considerar la administración de una dosis de 2 mg una vez al día en pacientes que hayan alcanzado un control sostenido de la actividad de la enfermedad con 4 mg una vez al día y que sean aptos para una disminución progresiva de la dosis.

OLUMIANT puede ser usado con o sin corticosteroides tópicos. La eficacia de Olumiant puede aumentar cuando se administra con corticosteroides tópicos.

También pueden ser usados inhibidores de calcineurina tópicos, pero se deben reservar solo para zonas sensibles, como la cara, el cuello, las áreas intertriginosas y genitales. Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que no muestren evidencia de beneficio terapéutico después de 8 semanas de tratamiento.

Inicio del Tratamiento:

El tratamiento no se debe iniciar en pacientes con un recuento absoluto de linfocitos (RAL) menor de 0,5 x 109 células/L, un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) menor de 1 x 109 células/L, o que tengan un valor de hemoglobina menor de 8 g/dL. El tratamiento se puede iniciar una vez que los valores hayan aumentado por encima de estos límites.

Insuficiencia renal: La dosis recomendada es de 2 mg una vez al día en pacientes con depuración de creatinina entre 30 y 60 mL/min. No se recomienda el uso de OLUMIANT® en pacientes con depuración de creatinina <30 mL/min.

Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se recomienda el uso de OLUMIANT en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Administración conjunta con inhibidores del OAT3: En pacientes que toman inhibidores del Transportador de Aniones Orgánicos 3 (OAT3, por sus siglas en inglés) con un fuerte potencial inhibidor, tales como probenecid, la dosis recomendada es de 2 mg una vez al día.

Pacientes de edad avanzada: La experiencia clínica en pacientes ≥ 75 años es muy limitada y en estos pacientes es apropiada una dosis de inicio de 2 mg.

Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de OLUMIANT en niños y adolescentes de 0 a 18 años. No se dispone de datos.

Modo de administración: Vía oral.

OLUMIANT se debe tomar una vez al día con o sin alimentos y se puede tomar en cualquier momento del día.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

La Sala recomienda aprobar el inserto CDS08JUL2020 proposed TC V2.0 e información para prescribir CDS08JUL2020 proposed TC V2.0 allegados mediante radicado No. 20201245135.

Así mismo, la Sala recomienda que en el seguimiento de farmacovigilancia se informe sobre el porcentaje de pacientes que suspenden el tratamiento después de las 8 semanas debido a falta de eficacia y se continúe informando sobre las diferencias en seguridad y eficacia entre los pacientes que reciben 2 o 4 mg tanto en los estudios JAIN y JAIX que se encuentran en curso como en el uso postmercadeo.

3.1.1.5. BRUKINSA ®

Expediente: 20193503 Radicado: 20201225940 Fecha: 01/12/2020 Interesado: BeiGene Switzerland GmbH

Composición: Cada cápsula contiene 80 mg de Zanubrutinib

Forma farmacéutica: Cápsula

Indicaciones:

BRUKINSA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (mantle cell lymphoma, MCL) que han recibido, al menos, un tratamiento previo.

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones y advertencias:

Hemorragia

Se han producido eventos hemorrágicos mortales y serios en pacientes con neoplasias malignas hematológicas tratados con BRUKINSA como monoterapia. Se han informado eventos de sangrado de Grado 3 o mayor, incluidos hemorragia intracraneal y gastrointestinal, hematuria y hemotórax, en el 2 % de los pacientes tratados con BRUKINSA como monoterapia. Se produjeron eventos de sangrado de cualquier grado, incluidos púrpura y petequias, en el 50 % de los pacientes tratados con BRUKINSA como monoterapia.

Se produjeron eventos de sangrado en pacientes con y sin tratamiento concomitante con antiplaquetarios o anticoagulantes. La coadministración de BRUKINSA y medicamentos antiplaquetarios o anticoagulantes puede aumentar aún más el riesgo de hemorragia.

Se debe controlar al paciente para detectar la aparición de signos y síntomas de sangrado y discontinuar BRUKINSA si se produce una hemorragia intracraneal de cualquier grado.

Se debe evaluar el riesgo/beneficio de interrumpir BRUKINSA durante 3 a 7 días antes y después del procedimiento quirúrgico según el tipo de procedimiento y el riesgo de sangrado.

Infecciones

Se han producido infecciones (incluidas infecciones bacterianas, víricas o micóticas) e infecciones oportunistas mortales y serias en pacientes con neoplasias malignas hematológicas tratadas con BRUKINSA como monoterapia. Se produjeron infecciones de Grado 3 o mayor en el 23 % de los pacientes tratados con BRUKINSA como monoterapia.

La infección de Grado 3 o mayor más frecuente fue neumonía. Se han producido infecciones debido a la reactivación del virus de la hepatitis B (hepatitis B virus, HBV).

Se recomienda considerar la profilaxis para el virus de herpes simple, la neumonía por pneumocystis jiroveci y otras infecciones conforme al estándar de atención en los pacientes que presenten un mayor riesgo de infecciones. Se debe controlar y evaluar a los pacientes para detectar fiebre y otros signos y síntomas de infección y tratarlos de manera adecuada.

Citopenias

Se han informado citopenias de Grado 3 o 4, incluidas neutropenia (27 %), trombocitopenia (10 %) y anemia (8 %) en función de los análisis de laboratorio, en los pacientes tratados con BRUKINSA como monoterapia.

Es necesario controlar los hemogramas completos durante el tratamiento y tratar al paciente con factor de crecimiento o con transfusiones, según sea necesario.

Segundas neoplasias malignas primarias

Se han producido segundas neoplasias malignas primarias, incluido carcinoma no cutáneo, en el 9 % de los pacientes tratados con BRUKINSA como monoterapia. La segunda neoplasia maligna primaria más frecuente fue cáncer de piel (carcinoma basocelular y carcinoma espinocelular de la piel), informado en el 6 % de los pacientes. Se les debe indicar a los pacientes que deben usar protección solar.

Arritmias cardíacas

Se ha producido fibrilación auricular y aleteo auricular en el 2 % de los pacientes tratados con BRUKINSA como monoterapia. Los pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión e infecciones agudas pueden presentar un mayor riesgo. Se informaron eventos de Grado 3 o mayor en el 0,6 % de los pacientes tratados con BRUKINSA como monoterapia. Se debe controlar al paciente para detectar signos y síntomas de fibrilación y aleteo auriculares y tratarlo según corresponda.

Toxicidad embriofetal

Según los datos en animales, BRUKINSA puede provocar daño al feto cuando se administra a una mujer embarazada. La administración de zanubrutinib a ratas preñadas durante el período de organogénesis provocó toxicidad embriofetal, incluidas malformaciones en exposiciones 5 veces superiores a las informadas en pacientes con la dosis recomendada de 160 mg dos veces al día. Se les debe indicar a las mujeres que deben evitar quedar embarazadas mientras estén tomando BRUKINSA y, al menos, una semana después de la última dosis. Se les debe indicar a los hombres que deben evitar engendrar un hijo durante el tratamiento y, al menos, una semana después de la última dosis. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si una paciente queda embarazada mientras toma este fármaco, se le debe informar a la paciente el potencial daño al feto.

Embarazo

Resumen del riesgo

Sobre la base de los datos en animales, BRUKINSA puede provocar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No hay datos disponibles sobre el uso de BRUKINSA en mujeres embarazadas como para informar un riesgo de malformaciones congénitas, aborto espontáneo o desenlaces congénitos adversos asociado al medicamento. En estudios de reproducción animal, la administración por vía oral de zanubrutinib a ratas preñadas durante el período de organogénesis se asoció con malformación cardíaca del feto en dosis, aproximadamente, 5 veces mayores a la exposición humana (ver Datos en animales). Se debe informar a las mujeres que deben evitar quedar embarazadas mientras estén tomando BRUKINSA. Si se utiliza BRUKINSA durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras se encuentre en tratamiento con BRUKINSA, se le debe informar el potencial daño al feto.

Se desconoce el riesgo subyacente estimado de anomalías congénitas mayores y aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo subyacente de anomalías congénitas, aborto espontáneo u otros desenlaces adversos. En la población general de los Estados Unidos, el riesgo subyacente estimado de anomalías congénitas mayores y aborto espontáneo en los embarazos clínicamente reconocidos es de 2 % a 4 % y 15 % a 20 %, respectivamente.

Datos

Datos en animales

Se llevaron a cabo estudios de toxicidad para el desarrollo embriofetal en ratas y en conejos.

Se administró zanubrutinib por vía oral a ratas preñadas durante el período de la organogénesis en dosis de 30, 75 y 150 mg/kg/día. Se observaron malformaciones en el corazón (corazones bicamerales y tricamerales) en todos los niveles de dosis en ausencia de toxicidad materna. La dosis de 30 mg/kg/día es, aproximadamente, 5 veces la exposición (area under the curve, AUC) en los pacientes que reciben la dosis recomendada de 160 mg dos veces al día.

La administración de zanubrutinib a conejas preñadas durante el período de organogénesis en dosis de 30, 70 y 150 mg/kg/día dio lugar a pérdida posimplantación con la dosis más alta. La dosis de 150 mg/kg es, aproximadamente, 32 veces la exposición (área under the curve, AUC) en los pacientes que reciben la dosis recomendada y se asoció con toxicidad materna.

En un estudio de toxicidad en el desarrollo pre- y posnatal, se administró zanubrutinib por vía oral a ratas en dosis de 30, 75 y 150 mg/kg/día desde el momento de la implantación hasta el destete. El peso corporal de las crías de los grupos de las dosis intermedia y alta habían disminuido antes del destete, y todos los grupos de dosis presentaron hallazgos oculares adversos (p. ej., cataratas, ojos saltones). La dosis de 30 mg/kg/día es, aproximadamente, 5 veces el AUC en los pacientes que reciben la dosis recomendada.

Lactancia

Resumen del riesgo

No hay datos sobre la presencia de zanubrutinib ni sus metabolitos en la leche humana, ni sobre los efectos para el lactante ni para la producción de la leche. Debido a las reacciones adversas serias potenciales de BRUKINSA para el lactante, se debe indicar a las mujeres en período de lactancia que no amamanten durante el tratamiento con BRUKINSA y durante, al menos, dos semanas después de la última dosis.

Mujeres y hombres en edad fértil

Prueba de embarazo

Se recomienda realizar pruebas de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con BRUKINSA.

Anticoncepción

Mujeres

BRUKINSA puede provocar daño embriofetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe indicar a las pacientes de sexo femenino con capacidad para concebir que utilicen anticoncepción eficaz durante el tratamiento con BRUKINSA y durante, al menos, una semana después de la última dosis de BRUKINSA. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, se le debe informar el potencial daño al feto.

Hombres

Se debe informar a los hombres que deben evitar engendrar un hijo mientras estén recibiendo BRUKINSA y durante, al menos, una semana después de la última dosis de BRUKINSA.

Uso pediátrico

No se han establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

De los 641 pacientes incluidos en los estudios clínicos con BRUKINSA, el 49 % tenía ≥65 años, mientras que el 16 % tenía ≥75 años. No se observaron diferencias generales en la seguridad ni en la eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

Disfunción renal

No se recomienda ninguna modificación de la dosis en los pacientes con disfunción renal leve o moderada (CLcr ≥30 ml/min, estimada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault). Se deben controlar las reacciones adversas de BRUKINSA en los pacientes con disfunción renal grave (CLcr <30 ml/min) o que se encuentren en diálisis.

Disfunción hepática

No se recomienda ninguna modificación de la dosis de BRUKINSA en los pacientes con disfunción hepática grave. No se ha evaluado la seguridad de BRUKINSA en pacientes con disfunción hepática grave. No se recomienda ninguna modificación de la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve o moderada. Se deben controlar las reacciones adversas a BRUKINSA en los pacientes con disfunción hepática.

Carcinogenia, mutagenia y deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenia con zanubrutinib.

El zanubrutinib no fue mutagénico en un ensayo de mutagenicidad bacteriana (Ames), no fue clastogénico en un ensayo de aberración cromosómica en células de mamífero (CHO) y no fue clastogénico en un ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea en ratas.

Se realizó un estudio combinado de la fertilidad y del desarrollo embrionario temprano en ratas macho y hembra en dosis orales de zanubrutinib de 30 a 300 mg/kg/día. A las ratas macho se les administró la dosis 4 semanas antes del apareamiento hasta el apareamiento y a las ratas hembra se les administró la dosis 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 7 de gestación. No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en machos ni en hembras, pero con la dosis más alta analizada se observaron anomalías morfológicas en el esperma y un aumento en las pérdidas posimplantación. La dosis alta de 300 mg/kg/día es, aproximadamente, 10 veces la dosis humana recomendada, en función el área de superficie corporal.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas significativas desde el punto de vista clínico se analizan más detalladamente en la sección ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES de este prospecto:

• Hemorragia • Infecciones • Citopenias • Segundas neoplasias malignas primarias • Arritmias cardíacas

Experiencia en ensayos clínicos

Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, los índices de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con los índices observados en los ensayos clínicos de otro fármaco y podrían no reflejar los índices que se observan en la práctica.

Los datos de la sección ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES reflejan la exposición a BRUKINSA como agente único en dosis de 160 mg dos veces al día en 524 pacientes en los ensayos clínicos BGB-3111-AU-003, BGB-3111-206, BGB-3111-205, BGB-3111-210 y BGB-3111-1002 y a BRUKINSA en dosis de 320 mg una vez al día en 105 pacientes en los ensayos BGB- 3111-AU-003 y BGB-3111-1002. Entre los 629 pacientes que recibían BRUKINSA, el 79 % se expuso durante 6 meses o más tiempo y el 61 % se expuso durante más de un año.

En esta población de seguridad agrupada, las reacciones adversas más frecuentes en >10 % de los pacientes que recibían BRUKINSA fueron disminución del recuento de neutrófilos (53 %), disminución del recuento de plaquetas (39 %), infección de las vías respiratorias altas (38 %), disminución del recuento de leucocitos (30 %), disminución de la hemoglobina (29 %), erupción cutánea (25 %), hematomas (23 %), diarrea (20 %), tos (20 %), dolor musculoesquelético (19 %), neumonía (18 %), infección urinaria (13 %), hematuria (12 %), fatiga (11 %), estreñimiento (11 %) y hemorragia (10 %).

Linfoma de células del manto (MCL)

Se evaluó la seguridad de BRUKINSA en 118 pacientes con MCL que recibieron al menos un tratamiento previo en dos ensayos clínicos de un único grupo, BGB-3111-206 [NCT03206970] y BGB-3111AU-003 [NCT02343120]. La mediana de edad de los pacientes que recibieron BRUKINSA en los estudios BGB-3111-206 y BGB-3111-AU-003 fue de 62 años (rango: 34 a 86), el 75 % eran hombres, el 75 % eran asiáticos, el 21 % eran blancos y el 94 % tenía un grado de actividad según el ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] de 0 a 1. Los pacientes tenían una mediana de 2 líneas de tratamiento previas (rango: 1 a 4). En el ensayo BGB-3111-206, se requería un recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/l y un recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1 x 109/l independientemente de la ayuda del factor de crecimiento, enzimas hepáticas ≤ 2,5 x el límite superior de la normalidad (upper limit of normal, ULN), bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN. En el ensayo BGB-3111-AU-003, se requería un recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/l y un recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1 x 109/l independientemente de la ayuda del factor de crecimiento, enzimas hepáticas ≤ 3 x el límite superior de la normalidad, bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN. En ambos ensayos se exigía un CLcr ≥ 30 ml/min. En ambos ensayos se excluyeron los pacientes con alotrasplante de precursores hematopoyéticos previo, exposición a un inhibidor de BTK, infección conocida por VIH y evidencia serológica de infección por hepatitis B o hepatitis C activa y pacientes que requieran inhibidores potentes del CYP3A o inductores potentes del CYP3A. Los pacientes recibieron BRUKINSA en dosis de 160 mg dos veces al día o 320 mg una vez al día. Entre los pacientes que recibían BRUKINSA, el 79 % estuvieron expuestos durante 6 meses o más y el 68 % estuvieron expuestos durante más de un año.

Se produjeron eventos mortales en el término de los 30 días desde la última dosis de BRUKINSA en 8 (7 %) de los 118 pacientes con MCL. Los casos mortales incluyeron neumonía en 2 pacientes y hemorragia cerebral en un paciente.

Se han informado reacciones adversas serias en 36 pacientes (31 %). Las reacciones adversas serias más frecuentes fueron neumonía (11 %) y hemorragia (5 %).

De los 118 pacientes con MCL que recibieron tratamiento con BRUKINSA, 8 (7 %) pacientes discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas en los ensayos. La reacción adversa más frecuente que dio lugar a la discontinuación del tratamiento fue neumonía (3,4 %). Un (0,8 %) paciente presentó una reacción adversa que dio lugar a una reducción de la dosis (hepatitis B).

En la Tabla 5 se resumen las reacciones adversas en los ensayos BGB-3111-206 y BGB- 3111-AU-003.

Tabla 5: Reacciones adversas (≥10 %) en pacientes que recibieron BRUKINSA en los ensayos BGB-3111206 y BGB-3111-AU-003

Interacciones:

Efecto de otros fármacos sobre BRUKINSA

Tabla 7: Interacciones medicamentosas que afectan el zanubrutinib

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas al teléfono 00571 6460505 Ext 1206, ó a la dirección electrónica info@tecnofarma.com.co ó farmacovigilancia@tecnofarma.com.co.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Dosis recomendada

La dosis recomendada de BRUKINSA es de 160 mg por vía oral dos veces al día o 320 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

BRUKINSA se puede tomar con o sin alimentos. Se les debe indicar a los pacientes que deben tragar las cápsulas enteras acompañadas con agua. Se debe informar a los pacientes que no deben abrir, romper ni masticar las cápsulas. Si se omite una dosis de BRUKINSA, se debe tomar tan pronto como sea posible en el mismo día y el siguiente día se debe retomar el cronograma habitual

Modificación de la dosis en pacientes con disfunción hepática

La dosis recomendada de BRUKINSA para los pacientes con disfunción hepática grave es de 80 mg por vía oral dos veces al día.

Modificaciones de la dosis en caso de interacciones medicamentosas

Las modificaciones recomendadas de la dosis de BRUKINSA en caso de interacciones medicamentosas se presentan en la Tabla 3

Tabla 3: Modificaciones de la dosis para el uso con inhibidores o inductores del CYP3A

Luego de la discontinuación de un inhibidor del CYP3A, se debe retomar la dosis anterior de BRUKINSA.

Modificaciones de la dosis en caso de reacciones adversas

Las modificaciones recomendadas de la dosis de BRUKINSA en caso de reacciones adversas de Grado 3 o mayor se presentan en la Tabla 4: Tabla 4: Modificación recomendada de la dosis en caso de reacción adversa

La linfocitosis asintomática no debe considerarse una reacción adversa, y estos pacientes deben continuar tomando BRUKINSA.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20201225940

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que para zanubrutinib en la indicación “tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (mantle cell lymphoma, MCL) que han recibido, al menos, un tratamiento previo”, el interesado debe:

Allegar estudios clínicos con mayor tiempo de seguimiento dado que el ensayo clínico pivotal (BGB-3111-206; NCT04116437) la mediana de observación fue de 18.43 meses, que es el mismo tiempo después del cual los pacientes suelen recaer cuando han tenido respuesta favorable inicial a la quimioterapia, de manera que existe incertidumbre si este tratamiento es no inferior o superior a la quimioterapia.

Explicar cómo justificar un balance beneficio-riesgo favorable teniendo en cuenta la mortalidad elevada debida a efectos adversos presentada por el interesado, si el beneficio está dado en tasa de respuesta global (ORR), que es una variable subrogada cuya relevancia clínica es controvertible, lo que se hace de mayor importancia dado que no hay un grupo de comparación. La Sala considera que el interesado debe demostrar los beneficios de su producto en sobrevida global o calidad de vida con respecto a los tratamientos en uso.

Adicionalmente, la Sala considera que la protección de la nueva entidad química no procede por cuanto:

Zanubrutinib es un agente similar a ibrutinib tanto en su estructura como en su mecanismo de acción
Se encuentra vencido el periodo de vigencia del registro sanitario del agente ibrutinib

Por lo cual, la Sala considera que le aplica el parágrafo 1 del artículo 1 y el literal b del artículo 4 del decreto 2085 de 2002.

Así mismo, en cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) se requiere allegar el documento correspondiente al PGR, unicamente se evidencia que se diligencia el Formato de presentación de la Evaluación farmacológica, y no se encuentra el anexo del modulo 7-PGR.

3.1.1.6. AKLIEF

Expediente: 20194549 Radicado: 20201243855 Fecha: 17/12/2020 Interesado: Galderma S.A.

Composición: Cada g de crema contiene 50 mcg de Trifaroteno

Forma farmacéutica: Crema

Indicaciones:

Aklief está indicado para el tratamiento cutáneo de acné vulgar en la cara, pecho y/o espalda en pacientes a partir de los 9 años, cuando hay comedones, pápulas y pústulas.

Contraindicaciones:

• Mujeres que planean un embarazo • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos

Precauciones y advertencias:

El uso de AKLIEF crema puede causar eritema, descamación, sequedad, escozor / ardor.

Para reducir el riesgo de tales reacciones, se debe aconsejar al paciente que use una crema hidratante desde el inicio del tratamiento y, si es necesario, reduzca la frecuencia de aplicación de la AKLIEF crema o la suspenda temporalmente. utilizar. A pesar de las medidas de mitigación, si persisten las reacciones severas, se puede suspender el tratamiento.

El producto no debe aplicarse sobre cortes, abrasiones, piel eccematosa o que sufra de eritema solar.

Al igual que con otros retinoides, se debe evitar el uso de cera como método depilatorio en la piel tratada con AKLIEF.

Si ocurre una reacción que sugiera sensibilidad a cualquiera de los ingredientes, se debe suspender el uso de AKLIEF. El uso concomitante con AKLIEF de productos cosméticos o medicamentos para el acné que tengan efectos de descamación, irritación o resequedad debe realizarse con precaución, ya que pueden causar efectos irritantes adicionales.

AKLIEF no debe entrar en contacto con los ojos, párpados, labios o membranas mucosas.

En caso de contacto con los ojos, enjuagar inmediatamente con abundante agua tibia.

Se debe evitar la exposición excesiva al sol, incluidas las lámparas ultravioletas o la fototerapia, durante el tratamiento. Se recomienda el uso de un protector solar de amplio espectro resistente al agua con un factor de protección solar (FPS) de 30 o más y ropa protectora en las áreas tratadas cuando no se pueda evitar la exposición.

Este producto contiene propilenglicol (E1520) que puede causar irritación de la piel.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Se han informado reacciones cutáneas locales (eritema, descamación, sequedad, escozor / ardor) por separado de otras reacciones adversas con el fin de medir la tolerancia local.

Estas reacciones cutáneas en la cara son muy frecuentes y de intensidad leve, moderada y severa en el 39%, 29,7% y 6,2% de los pacientes, respectivamente. En la espalda, hasta el 32,9%, 18,9% y 5,2% de los pacientes experimentaron reacciones leves, moderadas y graves, respectivamente. La severidad máxima se manifestó generalmente durante la primera semana para la cara y entre la segunda y la cuarta semana para la espalda y disminuyó con el uso continuo del medicamento.

En los estudios clínicos, los efectos adversos reportados con más frecuencia, como se describe en la Tabla 1 a continuación, son irritación en el lugar de aplicación, prurito en el lugar de aplicación y quemaduras similares a las quemaduras solares en pacientes en el 1,2% a 6,5% de los pacientes tratados con AKLIEF crema.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Los efectos adversos notificados en los estudios controlados con placebo de fase III de 12 semanas en 1220 pacientes tratados con AKLIEF crema (y en los que el nivel del brazo de AKLIEF excedió al del brazo del vehículo) se presentan en la Tabla 1.

Los efectos adversos se enumeran por clase de sistema de órganos y frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1 / 100, <1/10), poco frecuentes (≥1 / 1000, <1/100), raras (≥1 / 10.000, <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1 - Reacciones adversas

Declaración de sospechas de efectos adversos

Es importante notificar las sospechas de efectos adversos después de la autorización del medicamento. Esto permite un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud declaran cualquier sospecha de efecto adverso a través del sistema nacional de notificación: Agencia Nacional para la Seguridad de Medicamentos y Productos Sanitarios (ANSM) y la red de Centros Regionales de Farmacovigilancia – Sitio web:www.signalement-sante.gouv.fr.

Interacciones:

Efecto de la AKLIEF crema en otros medicamentos

Un estudio clínico de interacción farmacológica ha demostrado que la aplicación de trifaroteno no afecta las concentraciones sistémicas de los anticonceptivos hormonales orales (etinilestradiol y levonorgestrel).

Efecto de otros medicamentos sobre AKLIEF Crema

No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas para evaluar los efectos de otros medicamentos sobre los niveles sistémicos de trifaroteno.

No hay datos sobre el potencial de interacción farmacodinámica del trifaroteno. El uso concomitante con AKLIEF de cosméticos o medicamentos para el acné con efectos de descamación, irritación o resequedad debe realizarse con precaución, ya que pueden causar efectos irritantes adicionales.

Vía de administración: Tópica

Dosificación y Grupo etario:

Posología

Aplicar una fina capa de AKLIEF crema en las zonas afectadas del rostro y /o espalda una vez al día, por la noche, sobre la piel limpia y seca.

Se recomienda que el médico evalúe la mejora continua del paciente después de tres meses de tratamiento.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada No se ha establecido la seguridad y eficacia de AKLIEF en pacientes de 65 años o más.

Insuficiencia renal y hepática AKLIEF no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal y hepática.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de AKLIEF en niños menores de 9 años.

Modo de administración Para uso cutáneo únicamente. Antes de usar la bomba por primera vez, debe presionarse varias veces (10 veces como máximo) hasta obtener una pequeña cantidad de crema. La bomba ya está lista para usar.

Aplicar una fina capa de AKLIEF crema en las zonas afectadas del rostro (frente, nariz, mentón y mejillas derecha e izquierda) y en todas las zonas afectadas de la espalda una vez al día, por la noche, sobre la piel limpia y seca:

• una presión de la bomba debería ser suficiente para cubrir la cara (frente, mejillas, nariz y mentón); • dos presiones de la bomba deberían ser suficientes para cubrir la parte superior de la espalda (parte accesible de la parte superior de la espalda, hombros y pecho). Se puede usar presión adicional para la espalda media y baja en caso de tener acné.

Se debe indicar a los pacientes que eviten el contacto con los ojos, párpados, labios y membranas mucosas, y que se laven las manos después de aplicar el medicamento.

Se recomienda el uso de una crema hidratante si es necesario desde el inicio del tratamiento, dejando suficiente tiempo antes y después de la aplicación de AKLIEF para que la piel se seque.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20201243855
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20201243855

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos adicionales vs. comparador activo que permitan evaluar su no inferioridad o superioridad en su eficacia y/o seguridad frente a tratamientos conocidos de vieja data y disponibles comercialmente. Adicionalmente, debe allegar información clínica adicional en el grupo de niños de 9 a 12 años, pues el número de ellos incluidos en los estudios pivotales es reducido para establecer un balance beneficio-riesgo en este grupo etario. La Sala llama la atención que en los estudios pivotales, el criterio de inclusión fue acné moderado a severo y, por lo tanto, la indicación solicitada debe estar acorde.

En cuanto a la solicitud de declaración de nueva entidad química con protección de datos, la Sala considera que la argumentación presentada por el interesado para sustentar su solicitud es insuficiente, por cuanto considera que el principio activo hace parte del grupo de retinoides con los cuales comparte un mismo mecanismo de acción, perfil farmacológico, sin que haya demostrado diferencias que vayan más allá de lo farmacocinético y se manifiesten en superioridad en eficacia o seguridad frente a otros miembros del grupo.

En cuanto a la información para prescribir, en la tabla 1 de reacciones adversas, debe corregir la expresión “soplo congestivo”, lo cual parece un error de traducción.

Así mismo, en cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) se requiere allegar el documento correspondiente el PGR, dentro de la documentacción se evidencian el PBRER y el Pharmacovigilance System Master File, pero no se observa el PGR.

3.1.1.7 PREVYMIS 240 MG TABLETAS

Expediente: 20194849 Radicado: 20201250380 Fecha: 22/12/2020 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia SAS

Composición: Cada Tableta contiene 240mg de Letermovir

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: (Del Documento) Prevymis está indicado para la profilaxis de la infección y de la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en receptores adultos de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT por las siglas en inglés) seropositivos a CMV [R+].

Contraindicaciones: (Del Documento)

Prevymis está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a letermovir o a cualquiera de sus ingredientes inactivos.

Pimozida La administración concomitante de Prevymis puede dar como resultado un aumento en las concentraciones de pimozida, debido a la inhibición del citocromo P450 (CYP3A) por letermovir, lo que lleva a una prolongación del intervalo QT y torsade de pointes.

Alcaloides del ergot La administración concomitante de Prevymis puede resultar en un incremento en las concentraciones de alcaloides del ergot (ergotamina y dihidroergotamina), debido a la inhibición del CYP3A por letermovir, lo que puede provocar ergotismo.

Ciclosporina con pitavastatina o simvastatina La administración concomitante de Prevymis en combinación con ciclosporina puede resultar en un incremento significativo en las concentraciones de pitavastatina o simvastatina, lo que puede llevar a miopatía o rabdomiólisis.

Precauciones y advertencias: Riesgo de Reacciones Adversas o Reducción del Efecto Terapéutico Debido a Interacciones Medicamentosas El uso concomitante de Prevymis y ciertos fármacos puede resultar en interacciones medicamentosas conocidas o potencialmente importantes, algunas de las cuales pueden provocar: • Posibles reacciones adversas clínicamente significativas por una mayor exposición de fármacos concomitantes o de Prevymis. • Disminución significativa de las concentraciones plasmáticas del fármaco concomitante, lo que puede llevar a una reducción del efecto terapéutico del fármaco concomitante.

Se debe tener precaución cuando se utiliza Prevymis con fármacos que son substratos del CYP3A con intervalos terapéuticos estrechos (por ejemplo, alfentanilo, fentanilo y quinidina), debido a que la administración conjunta puede resultar en incrementos en las concentraciones plasmáticas de los substratos del CYP3A. Se recomienda la supervisión cercana y/o el ajuste de la dosis de los substratos de CYP3A administrados conjuntamente.

Reacciones adversas: Experiencia de Estudios Clínicos Adultos Adultos seropositivos a CMV, Receptores [R+] de un HSCT Alogénico Se evaluó la seguridad de Prevymis en un estudio Fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (P001), en el cual 565 sujetos fueron aleatorizados y tratados con Prevymis (N=373) o con placebo (N=192) hasta la Semana 14 post-trasplante, y se les dio seguimiento para seguridad hasta la Semana 24 post-trasplante.

Las reacciones adversas más comúnmente reportadas que se presentaron en por lo menos el 1% de los sujetos en el grupo de Prevymis hasta la Semana 24 después del trasplante y con una frecuencia mayor que con placebo fueron: náusea, diarrea y vómito (Tabla 2).

Tabla 2: Estudio P001, Reacciones Adversas Reportadas en ≥1% de receptores de HSCT en el Grupo de Prevymis y con una Frecuencia Mayor que con Placebo hasta la Semana 24 Post-Trasplante

Reacción Adversa	Prevymis (N=373)	Placebo (N=192)
náusea	7.2%	3.6%
diarrea	2.4%	1.0%
vómito	1.9%	1.0%

En un sujeto se reportó hipersensibilidad como reacción adversa no grave con Prevymis.

En general, proporciones similares de sujetos en cada grupo descontinuaron el medicamento de estudio debido a alguna reacción adversa (4.8% con Prevymis frente a 3.6% con placebo). Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente, que provocaron la descontinuación de Prevymis fueron náusea (1.6%), vómito (0.8%) y dolor abdominal (0.5%).

Anormalidades de Laboratorio En general, el porcentaje de sujetos con cambios potencialmente clínicamente significativos en valores de laboratorio (p. ej. hematología, química y funciones renal y hepática) fue similar en los grupos de Prevymis y de placebo. No hubo diferencias en la incidencia de o del tiempo hasta el injerto entre los grupos de Prevymis y de placebo.

Se evaluaron los biomarcadores de toxicidad testicular en sujetos varones en P001. Los cambios desde el inicio del estudio en las hormonas sexuales masculinas (inhibina B, hormona luteinizante (LH), hormona folículo-estimulante (FSH) y testosterona séricas) fueron similares en los grupos de Prevymis y de placebo.

Interacciones: Efectos de Otros Fármacos sobre Prevymis

Letermovir es un substrato de transportadores del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1/3 (OATP1B1/3) y glicoproteínas P (P-gp por sus siglas en inglés) y enzimas UDP-glucuronosiltransferasa (uridinadifosfato glucuroniltransferasa) 1A1/3 (UGT1A1/3). La co-administración de Prevymis con fármacos que son inhibidores de los transportadores OATP1B1/3 puede resultar en incrementos en las concentraciones plasmáticas de letermovir. Si Prevymis se administra conjuntamente con ciclosporina (un inhibidor potente de OATP1B1/3), la dosis recomendada de Prevymis es de 240 mg una vez al día.

No se recomienda la administración conjunta de Prevymis con inductores fuertes y moderados de transportadores (por ejemplo, P-gp) y/o enzimas (por ejemplo, UGT) debido a la posibilidad de una disminución en las concentraciones plasmáticas de letermovir.

La administración concomitante de rifampicina dio lugar a un aumento inicial en las concentraciones plasmáticas de letermovir (debido a la inhibición de OATP1B1 / 3) que no es clínicamente relevante, seguido de una disminución clínicamente relevante en las concentraciones plasmáticas de letermovir con la administración conjunta continuada de rifampina.

Efectos de Prevymis sobre Otros Fármacos

La co-administración de Prevymis con midazolam resulta en un incremento en las concentraciones plasmáticas de midazolam, lo que indica que letermovir es un inhibidor moderado del CYP3A. La co-administración de Prevymis con fármacos que son substratos del CYP3A puede resultar en aumentos clínicamente importantes en las concentraciones plasmáticas de los substratos CYP3A administrados conjuntamente.

Letermovir es un inhibidor de los transportadores OATP1B1/3. La administración conjunta de Prevymis con fármacos que son substratos de los transportadores OATP1B1/3 puede resultar en un incremento clínicamente importante de las concentraciones plasmáticas de los substratos OATP1B1/3 administrados conjuntamente.

Interacciones Medicamentosas Establecidas y Otras potenciales

Si se realizan ajustes en la dosis de medicamentos concomitantes debido al tratamiento con Prevymis, se deben volver a ajustar las dosis, después de que el tratamiento con Prevymis finalice.

Cuando Prevymis se administre de forma conjunta con ciclosporina, el efecto combinado sobre los substratos del CYP3A puede ser similar a un inhibidor potente del CYP3A.

Consulte la información para prescribir para la dosificación de substratos del CYP3A con un inhibidor potente del CYP3A.

Cuando Prevymis se administre de forma conjunta con ciclosporina, el efecto combinado sobre agentes que son tanto substratos del CYP3A como de OATP1B1/3 puede ser diferente del que sucede cuando se administran con Prevymis solo. Consulte la información para prescribir de ambos, el fármaco co-administrado y ciclosporina.

La Tabla 1 proporciona una lista de las interacciones medicamentosas establecidas o potencialmente clínicamente significativas. Las interacciones medicamentosas descritas están basadas en estudios realizados con Prevymis o son interacciones medicamentosas predichas que pueden ocurrir con Prevymis.

Tabla 1: Interacciones Medicamentosas Potencialmente Importantes: se Puede Recomendar Alteración en la Dosis con Base en los Resultados de los Estudios de Interacciones Medicamentosas o de Interacciones Predichas*

Clase Farmacológica Concomitante y/o Vía de Depuración: Nombre del Fármaco	Efecto sobre la Concentración†	Comentario Clínico
Anti-arrítmicos
amiodarona	↑ amiodarona	La co-administración de Prevymis con amiodarona incrementa las concentraciones plasmáticas de amiodarona. Durante la co- administración se recomienda un monitoreo estrecho buscando eventos adversos relacionados con amiodarona. Monitoreo frecuente de las concentraciones de amiodarona.
Antibióticos
Nafcilina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con nafcilina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y nafcillin.
Anticoagulantes
Warfarina#	↓ Concentraciones de Warfarina	La administración conjunta de Prevymis con warfarina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de Warfarina

—	—	Se debe realizar un monitoreo frecuente de INR mientras la warfarina se coadministra con Prevymis§.
Anticonvulsivantes
Carbamazepina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con carbamazepina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y carbamazepina.
Fenobarbital	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con fenobarbital puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y fenobarbital.
Fenitoina	↓ letermovir ↓ Fenitoina	La administración conjunta de Prevymis con fenitoína puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. Prevymis puede disminuir las concentraciones plasmáticas de fenitoína. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y fenitoína.
Antidiabéticos
gliburida	↑ gliburida	La administración conjunta de Prevymis con gliburida puede incrementar la concentración plasmática de gliburida. Se recomienda un monitoreo frecuente de las concentraciones de glucosa§.
Antifúngicos
voriconazol‡	↓ voriconazol	La co-administración de Prevymis con voriconazol disminuye las concentraciones plasmáticas de voriconazol. Si es necesaria la administración concomitante, se recomienda la supervisión estrecha buscando una reducción en la eficacia de voriconazol§.
Antimicobacterianos
Rifabutina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con rifabutina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y rifabutina
Rifampicina‡	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con rifampicina disminuye las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y rifampicina.
Antipsicóticos

Tioridazina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con tioridazina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y tioridazina
Antagonistas de endotelina
Bosentan	↓ letermovir	Co-administration of Prevymis with bosentan may decrease plasma concentrations of letermovir. Co-administration of Prevymis and bosentan is not recommended.
Productos Herbales
Hierba de San Juan ((Hypericum perforatum)	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con la hierba de San Juan puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y la hierba de San Juan.
Medicamentos para el tratamiento del Virus de la inmunodeficiencia humana
Efavirenz	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con efavirenz puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y efavirenz.
Etravirina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con etravirina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y etravirina.
Nevirapina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con etravirina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y etravirina.
Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa
atorvastatina‡	↑ atorvastatina	La co-administración de Prevymis con atorvastatina incrementa las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Los eventos adversos asociados con estatinas, como miopatía, deben monitorearse estrechamente. La dosis de atorvastatina no debe exceder de 20 mg al día cuando se co-administre con Prevymis§.
pitavastatina, simvastatina	↑ pitavastatina ↑simvastatina	No se recomienda la co-administración de Prevymis y pitavastatina o simvastatina. Cuando Prevymis se administra en conjunto con ciclosporina, está contraindicado el uso ya sea de pitavastatina o de simvastatina [ver 3 CONTRAINDICACIONES].

Otros inhibidores de HMG-CoA reductasa Ejemplos: fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina	↑ concentraciones de los inhibidores de HMG-CoA reductasa	Prevymis puede incrementar las concentraciones plasmáticas de las estatinas. Se deben monitorear estrechamente los eventos adversos asociados con estatinas, tales como miopatía. Puede ser necesario un ajuste de la dosis cuando se co-administren con Prevymis§.
Inmunosupresores
ciclosporina‡	↑ ciclosporina ↑ letermovir	La co-administración de Prevymis con ciclosporina incrementa las concentraciones de letermovir y de ciclosporina. Si Prevymis se administra conjuntamente con ciclosporina (un inhibidor potente de OATP1B1/3), la dosis de Prevymis debe reducirse a 240 mg una vez al día [ver 2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, 2.3 Ajuste de Dosis en Adultos]. Se debe realizar un monitoreo frecuente de las concentraciones de ciclosporina en sangre total, durante y al descontinuar Prevymis, y se debe ajustar la dosis de ciclosporina según corresponda§.
sirolimus‡	↑ sirolimus	La co-administración de Prevymis con sirolimus incrementa las concentraciones de sirolimus. Se debe realizar un monitoreo frecuente de las concentraciones de sirolimus en sangre total, durante y al descontinuar Prevymis, y se debe ajustar la dosis de sirolimus según corresponda§.
tacrolimus‡	↑ tacrolimus	La co-administración de Prevymis con tacrolimus incrementa las concentraciones plasmáticas de tacrolimus. Se debe realizar un monitoreo frecuente de las concentraciones de tacrolimus en sangre total, durante y al descontinuar Prevymis, y se debe ajustar la dosis de tacrolimus, según corresponda§.
Inhibidores de la bomba de protones
omeprazol, pantoprazol	↓ omeprazol ↓ pantoprazol	La co-administración de Prevymis con estos inhibidores de la bomba de protones (PPI, por sus siglas en inglés, proton pump inhibitors), puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los PPIs. Pueden ser necesarios monitoreo clínico y ajuste de la dosis cuando se co-administren con Prevymis§.
Agentes promotores de la vigilia

Modafinilo	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con modafinilo puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y modafinil.
Substratos del CYP2C8¶
Ejemplos: repaglinida rosiglitazona	↑ concentraciones de los substratos del CYP2C8	Prevymis puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los substratos del CYP2C8. Se recomienda monitoreo frecuente de las concentraciones de glucosa, durante la co- administración de repaglinida o rosiglitazona§.
Substratos del CYP3AÞ
Ejemplos: alfentanilo, fentanilo, midazolamǂ, quinidina	↑ concentraciones de los substratos del CYP3A	Prevymis puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los substratos del CYP3A. Cuando Prevymis se co-administre con un substrato del CYP3A, consulte la información para prescribir para la dosificación del substrato del CYP3A con un inhibidor moderado del CYP3A§. Se recomienda monitoreo frecuente buscando reacciones adversas relacionadas a estos agentes, durante la co-administración. Es posible que sea necesario un ajuste de la dosis de los substratos del CYP3A§ [ver 4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, 4.1 Riesgo de Reacciones Adversas o Reducción del Efecto Terapéutico debido a Interacciones Medicamentosas].
* Esta tabla no es completamente inclusiva. † ↓ =disminución, ↑=incremento ‡ Se han estudiado estas interacciones. § Consultar la información para prescribir correspondiente. ¶ Con base en un modelo farmacocinético basado fisiológicamente.

Fármacos sin Interacciones Clínicamente Significativas con Prevymis No se prevé ninguna interacción medicamentosa clínicamente importante cuando Prevymis se co-administre con inhibidores (P-gp).

No hubo cambios clínicamente importantes en las concentraciones plasmáticas de digoxina, un substrato de la P-gp y de aciclovir, un substrato de OAT3, después de la coadministración con Prevymis en los estudios clínicos.

En estudios clínicos se evaluó la interacción entre letermovir y los fármacos siguientes: mofetil micofenolato, fluconazol, posaconazol y anticonceptivos orales. No son necesarios ajustes de dosis cuando se utiliza Prevymis con estos fármacos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: General Prevymis Tabletas • Administrar con o sin alimentos. • Deglutir las tabletas enteras. No dividir, triturar ni masticar.

Dosis Omitida Instruir a los pacientes que, si omiten alguna dosis de Prevymis, deben tomarla tan pronto como se acuerden. Si no lo recuerdan hasta que es hora de la siguiente dosis, indicarles que omitan la dosis que no tomaron y vuelvan al esquema regular. Instruir a los pacientes que no dupliquen su siguiente dosis ni tomen más de la dosis prescrita.

Dosis Recomendada en Adultos La dosis recomendada de Prevymis es de 480 mg, administrados una vez al día.

Se debe comenzar con Prevymis después del HSCT. Se puede iniciar con Prevymis el día del trasplante y a más tardar 28 días después del mismo. Se puede iniciar con Prevymis antes o después del injerto. Continuar con Prevymis durante 100 días después del trasplante.

Ajuste de Dosis en Adultos Si se administra Prevymis de manera conjunta con ciclosporina, se debe disminuir la dosis de Prevymis a 240 mg, una vez al día

• Si se inicia tratamiento con ciclosporina después de comenzar con Prevymis, se debe disminuir la dosis siguiente de Prevymis a 240 mg una vez al día. • Si se suspende el tratamiento con ciclosporina después de comenzar con Prevymis, se debe aumentar la siguiente dosis de Prevymis a 480 mg una vez al día. • Si se interrumpe de manera temporal la dosificación de ciclosporina debido a altos niveles de ciclosporina, no es necesario ajustar la dosis de Prevymis.

Pacientes Pediátricos No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Prevymis en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

Pacientes Geriátricos No se requiere de ningún ajuste de la dosis de Prevymis con base en la edad.

Insuficiencia Renal No se requiere de ningún ajuste de la dosis de Prevymis en insuficiencia renal.

Insuficiencia Hepática No se requiere de ningún ajuste de la dosis de Prevymis en insuficiencia hepática de leve (Child-Pugh Clase A) a moderada (Child-Pugh Clase B). No se recomienda Prevymis para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

No se recomienda Prevymis en pacientes con insuficiencia hepática moderada combinada con insuficiencia renal moderada o grave.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20201250380
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20201250380

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada tableta contiene 240mg de letermovir

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Prevymis (letermovir) está indicado para la profilaxis de la reactivación del citomegalovirus (CMV) y de la enfermedad causada por este virus en adultos seropositivos para el CMV [R+] receptores de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Contraindicaciones:

Prevymis está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a letermovir o a cualquiera de sus ingredientes inactivos.

Precauciones y advertencias:

Riesgo de reacciones adversas o reducción del efecto terapéutico debido a interacciones medicamentosas: El uso concomitante de Prevymis y ciertos fármacos puede resultar en interacciones medicamentosas conocidas o potencialmente importantes, algunas de las cuales pueden provocar: • Posibles reacciones adversas clínicamente significativas por una mayor exposición de fármacos concomitantes o de Prevymis. • Disminución significativa de las concentraciones plasmáticas del fármaco concomitante, lo que puede llevar a una reducción del efecto terapéutico del fármaco concomitante.

Reacciones adversas: Experiencia de Estudios Clínicos: Adultos:

Adultos seropositivos a CMV, Receptores [R+] de un HSCT Alogénico:

Se evaluó la seguridad de Prevymis en un estudio Fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (P001), en el cual 565 sujetos fueron aleatorizados y tratados con Prevymis (N=373) o con placebo (N=192) hasta la Semana 14 post-trasplante, y se les dio seguimiento para seguridad hasta la Semana 24 post-trasplante.

Tabla 2: Estudio P001, Reacciones Adversas Reportadas en ≥1% de receptores de HSCT en el Grupo de Prevymis y con una Frecuencia Mayor que con Placebo hasta la Semana 24 Post-Trasplante

Reacción Adversa	Prevymis (N=373)	Placebo (N=192)
náusea	7.2%	3.6%
diarrea	2.4%	1.0%
vómito	1.9%	1.0%

En un sujeto se reportó hipersensibilidad como reacción adversa no grave con Prevymis.

Anormalidades de Laboratorio:

En general, el porcentaje de sujetos con cambios potencialmente clínicamente significativos en valores de laboratorio (p. ej. hematología, química y funciones renal y hepática) fue similar en los grupos de Prevymis y de placebo. No hubo diferencias en la incidencia de o del tiempo hasta el injerto entre los grupos de Prevymis y de placebo.

Se evaluaron los biomarcadores de toxicidad testicular en sujetos varones en P001.

Los cambios desde el inicio del estudio en las hormonas sexuales masculinas (inhibina B, hormona luteinizante (LH), hormona folículo-estimulante (FSH) y testosterona séricas) fueron similares en los grupos de Prevymis y de placebo.

Interacciones:

Efectos de Otros Fármacos sobre Prevymis:

Efectos de Prevymis sobre Otros Fármacos:

Interacciones Medicamentosas Establecidas y Otras potenciales:

Si se realizan ajustes en la dosis de medicamentos concomitantes debido al tratamiento con Prevymis, se deben volver a ajustar las dosis, después de que el tratamiento con Prevymis finalice.

Cuando Prevymis se administre de forma conjunta con ciclosporina, el efecto combinado sobre los substratos del CYP3A puede ser similar a un inhibidor potente del CYP3A. Consulte la información para prescribir para la dosificación de substratos del CYP3A con un inhibidor potente del CYP3A.

Consulte la información para prescribir de ambos, el fármaco co-administrado y ciclosporina.

Clase Farmacológica Concomitante y/o Vía de Depuración: Nombre del Fármaco	Efecto sobre la Concentración†	Comentario Clínico
Anti-arrítmicos
amiodarona	↑ amiodarona	La co-administración de Prevymis con amiodarona incrementa las concentraciones plasmáticas de amiodarona. Durante la co- administración se recomienda un monitoreo estrecho buscando eventos adversos relacionados con amiodarona. Monitoreo frecuente de las concentraciones de amiodarona.
Antibióticos
Nafcilina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con nafcilina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y nafcillin.
Anticoagulantes
Warfarina#	↓ Concentraciones de Warfarina	La administración conjunta de Prevymis con warfarina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de Warfarina Se debe realizar un monitoreo frecuente de INR mientras la warfarina se coadministra con Prevymis§.
Anticonvulsivantes

Carbamazepina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con carbamazepina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y carbamazepina.
Fenobarbital	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con fenobarbital puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y fenobarbital.
Fenitoina	↓ letermovir ↓ Fenitoina	La administración conjunta de Prevymis con fenitoína puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. Prevymis puede disminuir las concentraciones plasmáticas de fenitoína. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y fenitoína.
Antidiabéticos
gliburida	↑ gliburida	La administración conjunta de Prevymis con gliburida puede incrementar la concentración plasmática de gliburida. Se recomienda un monitoreo frecuente de las concentraciones de glucosa§.
Antifúngicos
voriconazol‡	↓ voriconazol	La co-administración de Prevymis con voriconazol disminuye las concentraciones plasmáticas de voriconazol. Si es necesaria la administración concomitante, se recomienda la supervisión estrecha buscando una reducción en la eficacia de voriconazol§.
Antimicobacterianos
Rifabutina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con rifabutina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y rifabutina
Rifampicina‡	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con rifampicina disminuye las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y rifampicina.
Antipsicóticos
Tioridazina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con tioridazina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y tioridazina
Antagonistas de endotelina

Bosentan	↓ letermovir	La dministración conjunta de Prevymis con bosentan puede disminuir decrease las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y bosentan.
Productos Herbales
Hierba de San Juan ((Hypericum perforatum)	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con la hierba de San Juan puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y la hierba de San Juan.
Medicamentos para el tratamiento del Virus de la inmunodeficiencia humana
Efavirenz	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con efavirenz puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y efavirenz.
Etravirina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con etravirina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y etravirina.
Nevirapina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con etravirina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y etravirina.
Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa
atorvastatina‡	↑ atorvastatina	La co-administración de Prevymis con atorvastatina incrementa las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Los eventos adversos asociados con estatinas, como miopatía, deben monitorearse estrechamente. La dosis de atorvastatina no debe exceder de 20 mg al día cuando se co-administre con Prevymis§.
pitavastatina, simvastatina	↑ pitavastatina ↑simvastatina	No se recomienda la co-administración de Prevymis y pitavastatina o simvastatina. Cuando Prevymis se administra en conjunto con ciclosporina, está contraindicado el uso ya sea de pitavastatina o de simvastatina.
Otros inhibidores de HMG- CoA reductasa Ejemplos: fluvastatina, lovastatina,	↑ concentraciones de los inhibidores de HMG-CoA reductasa	Prevymis puede incrementar las concentraciones plasmáticas de las estatinas. Se deben monitorear estrechamente los eventos adversos asociados con estatinas, tales como miopatía. Puede ser necesario un ajuste de la dosis cuando se co-administren con Prevymis§.

pravastatina, rosuvastatina	—	—
Inmunosupresores
ciclosporina‡	↑ ciclosporina ↑ letermovir	La co-administración de Prevymis con ciclosporina incrementa las concentraciones de letermovir y de ciclosporina. Si Prevymis se administra conjuntamente con ciclosporina (un inhibidor potente de OATP1B1/3), la dosis de Prevymis debe reducirse a 240 mg una vez al día. Se debe realizar un monitoreo frecuente de las concentraciones de ciclosporina en sangre total, durante y al descontinuar Prevymis, y se debe ajustar la dosis de ciclosporina según corresponda§.
sirolimus‡	↑ sirolimus	La co-administración de Prevymis con sirolimus incrementa las concentraciones de sirolimus. Se debe realizar un monitoreo frecuente de las concentraciones de sirolimus en sangre total, durante y al descontinuar Prevymis, y se debe ajustar la dosis de sirolimus según corresponda§.
tacrolimus‡	↑ tacrolimus	La co-administración de Prevymis con tacrolimus incrementa las concentraciones plasmáticas de tacrolimus. Se debe realizar un monitoreo frecuente de las concentraciones de tacrolimus en sangre total, durante y al descontinuar Prevymis, y se debe ajustar la dosis de tacrolimus, según corresponda§.
Inhibidores de la bomba de protones
omeprazol, pantoprazol	↓ omeprazol ↓ pantoprazol	La co-administración de Prevymis con estos inhibidores de la bomba de protones (PPI, por sus siglas en inglés, proton pump inhibitors), puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los PPIs. Pueden ser necesarios monitoreo clínico y ajuste de la dosis cuando se co-administren con Prevymis§.
Agentes promotores de la vigilia
Modafinilo	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con modafinilo puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y modafinil.
Substratos del CYP2C8¶

Ejemplos: repaglinida rosiglitazona	↑ concentraciones de los substratos del CYP2C8	Prevymis puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los substratos del CYP2C8. Se recomienda monitoreo frecuente de las concentraciones de glucosa, durante la co- administración de repaglinida o rosiglitazona§.
Substratos del CYP3AÞ
Ejemplos: alfentanilo, fentanilo, midazolamǂ, quinidina	↑ concentraciones de los substratos del CYP3A	Prevymis puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los substratos del CYP3A. Cuando Prevymis se co-administre con un substrato del CYP3A, consulte la información para prescribir para la dosificación del substrato del CYP3A con un inhibidor moderado del CYP3A§. Se recomienda monitoreo frecuente buscando reacciones adversas relacionadas a estos agentes, durante la co-administración. Es posible que sea necesario un ajuste de la dosis de los substratos del CYP3A§.
* Esta tabla no es completamente inclusiva. † ↓ =disminución, ↑=incremento ‡ Se han estudiado estas interacciones. § Consultar la información para prescribir correspondiente. ¶ Con base en un modelo farmacocinético basado fisiológicamente.

Fármacos sin Interacciones Clínicamente Significativas con Prevymis: No se prevé ninguna interacción medicamentosa clínicamente importante cuando Prevymis se co-administre con inhibidores (P-gp).

No hubo cambios clínicamente importantes en las concentraciones plasmáticas de digoxina, un substrato de la P-gp y de aciclovir, un substrato de OAT3, después de la co-administración con Prevymis en los estudios clínicos.

En estudios clínicos se evaluó la interacción entre letermovir y los fármacos siguientes: mofetil micofenolato, fluconazol, posaconazol y anticonceptivos orales.

No son necesarios ajustes de dosis cuando se utiliza Prevymis con estos fármacos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: General: Prevymis Tabletas • Administrar con o sin alimentos. • Deglutir las tabletas enteras. No dividir, triturar ni masticar.

Dosis Omitida:

Instruir a los pacientes que, si omiten alguna dosis de Prevymis, deben tomarla tan pronto como se acuerden. Si no lo recuerdan hasta que es hora de la siguiente dosis, indicarles que omitan la dosis que no tomaron y vuelvan al esquema regular. Instruir a los pacientes que no dupliquen su siguiente dosis ni tomen más de la dosis prescrita.

Dosis Recomendada en Adultos: La dosis recomendada de Prevymis es de 480 mg, administrados una vez al día.

Ajuste de Dosis en Adultos: Si se administra Prevymis de manera conjunta con ciclosporina, se debe disminuir la dosis de Prevymis a 240 mg, una vez al día

Pacientes Pediátricos: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Prevymis en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

Pacientes Geriátricos: No se requiere de ningún ajuste de la dosis de Prevymis con base en la edad.

Insuficiencia Renal: No se requiere de ningún ajuste de la dosis de Prevymis en insuficiencia renal.

Insuficiencia Hepática: No se requiere de ningún ajuste de la dosis de Prevymis en insuficiencia hepática de leve (Child-Pugh Clase A) a moderada (Child-Pugh Clase B). No se recomienda Prevymis para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

No se recomienda Prevymis en pacientes con insuficiencia hepática moderada combinada con insuficiencia renal moderada o grave.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 4.1.3.0.N10

Así mismo, recomienda aprobar el plan de gestión de riesgos-PGR versión 2 del producto PREVYMIS.

Adicionalmente, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo letermovir es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

Por último, la Sala considera que el interesado debe ajustar la información para prescribir e inserto en cuanto a la indicación aprobada en este concepto.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004. Se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

3.1.1.8 CALQUENCE ® 100 mg

Expediente: 20178372 Radicado: 20201059742 / 20201252294 Fecha: 24/12/2020 Interesado: Astrazeneca Colombia S.A.S.

Composición:

Cada cápsula contiene 100 mg de Acalabrutinib

Forma farmacéutica: Cápsula

Indicaciones: (Del Documento)

Calquence® (acalabrutinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Hemorragia

Han ocurrido eventos hemorrágicos graves, incluyendo eventos mortales, en pacientes con enfermedades malignas hematológicas (n=1040) tratados con CALQUENCE en monoterapia. Se produjo hemorragia importante (eventos hemorrágicos Grado 3 o mayor, graves, o algunos eventos del sistema nervioso central) en el 3,6% de los pacientes, con muertes ocurridas en el 0,1% de los pacientes. En general, sucedieron eventos hemorrágicos, incluyendo equimosis y petequias de cualquier grado, en el 46% de los pacientes con enfermedades malignas hematológicas.

No se conoce bien el mecanismo para los eventos hemorrágicos.

Los pacientes que estén recibiendo agentes antitrombóticos pueden estar en un riesgo aumentado de hemorragia. Úselo con precaución con agentes antitrombóticos y considere la posibilidad de monitoreo adicional para detectar signos de hemorragia cuando el uso concomitante sea médicamente necesario.

Tenga en cuenta el beneficio-riesgo de suspender CALQUENCE durante 3 días como mínimo, antes y después de cirugía.

Infecciones

Se han producido infecciones graves (bacterianas, virales o micóticas), incluyendo eventos mortales en pacientes con enfermedades malignas hematológicas (n=1040) tratados con CALQUENCE en monoterapia.

Ocurrieron infecciones Grado 3 o mayor en el 18% de estos pacientes. La infección Grado 3 o mayor reportada con mayor frecuencia fue neumonía. Se han presentado infecciones causadas por reactivación del virus de hepatitis B (HBV), aspergilosis, y leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML).

Considere la posibilidad de profilaxis en pacientes que estén en riesgo incrementado de infecciones oportunistas. Vigile a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección y trátelos según sea médicamente apropiado.

Citopenias Se han producido citopenias Grado 3 o 4 emergentes del tratamiento, incluyendo neutropenia (21%), anemia (10%) y trombocitopenia (7%) según las determinaciones de laboratorio, en pacientes con enfermedades malignas hemorrágicas (n=1040) tratadas con CALQUENCE en monoterapia.

Supervise los cuadros hemáticos completos según sea médicamente apropiado.

Segundas enfermedades malignas primarias

Se presentaron segundas enfermedades malignas primarias, incluyendo cánceres no de piel, en el 12% de los pacientes con enfermedades hematológicas malignas (n=1040) tratados con CALQUENCE en monoterapia. La segunda enfermedad maligna primaria más frecuente fue el cáncer de piel, que ocurrió en el 7% de los pacientes. Controle a los pacientes en lo referente a la aparición de cánceres de piel.

Fibrilación auricular

En pacientes con enfermedades malignas hematológicas (n=1040) tratados con CALQUENCE en monoterapia, se presentó fibrilación/flutter auricular Grado 3 en el 1% de los pacientes, y Grado 1 o 2 en el 3% de los pacientes. Vigile para detectar síntomas (por ej., palpitaciones, mareo, síncope, dolor torácico, disnea) de fibrilación auricular y flutter auricular, y obtenga un ECG según sea apropiado.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

El perfil general de seguridad de CALQUENCE se basa en datos combinados de 1040 pacientes con enfermedades hematológicas malignas que estaban recibiendo CALQUENCE en monoterapia.

Las reacciones adversas (ADRs) más frecuentes (≥ 20%) de cualquier grado, reportadas en pacientes que estaban recibiendo Acalabrutinib, fueron infección, dolor de cabeza, diarrea, equimosis, dolor musculoesquelético, náuseas, fatiga, y erupción cutánea.

Las reacciones medicamentosas adversas Grado ≥ 3, reportadas con mayor frecuencia (≥ 5%) fueron infección (17,6%), neutropenia (14,2%), y anemia (7,8%).

Se reportaron reducciones de la dosis debido a eventos adversos en el 4,2% de los pacientes. Se reportó descontinuación debido a eventos adversos en el 9,3% de los pacientes. La intensidad media de la dosis fue 98,7%.

Lista tabulada de reacciones adversas

Se han identificado las siguientes reacciones medicamentosas adversas (ADRs) en estudios clínicos con pacientes que estaban recibiendo CALQUENCE en monoterapia, como tratamiento para enfermedades hematológicas malignas. La duración media del tratamiento con Acalabrutinib en monoterapia a través del conjunto de datos combinados fue 24,6 meses.

Las reacciones medicamentosas adversas se enumeran de acuerdo con la clase de sistema orgánico (SOC) en MedDRA. Dentro de cada clase de sistema orgánico, las reacciones adversas están clasificadas según la frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero. Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada ADR se basa en la convención de CIOMS III y se define como: muy frecuente (≥1/10); frecuente (>1/100 a <1/10); infrecuente (≥1/1,000 to <1/100); raro (≥1/10,000 a <1/1000); muy raro (<1/10,000); desconocido (no se puede estimar a partir de datos disponibles).

Tabla 3. Reacciones medicamentosas adversas* de pacientes con enfermedades malignas hematológicas tratados con Acalabrutinib en monoterapia (n=1040)

Tabla 4. Alteraciones hematológicas de laboratorio emergentes del tratamiento para Acalabrutinib en monoterapia (n=1040)

Poblaciones especiales

Personas mayores De los 1040 pacientes en estudios clínicos de CALQUENCE en monoterapia, el 41% era mayor de 65 años y menor de 75 años y el 22% tenía 75 años de edad o más. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la seguridad o eficacia entre pacientes ≥ 65 años y más jóvenes.

Interacciones:

Sustancias activas que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Acalabrutinib

Inhibidores de CYP3A

La coadministración con un inhibidor potente de CYP3A (200 mg de itraconazol una vez al día por 5 días) aumentó la Cmáx and AUC de Acalabrutinib 3,7 veces y 5,1 veces en sujetos sanos (N=17), respectivamente.

Al analizar a Acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862, las simulaciones farmacocinéticas (PBPK) basadas fisiológicamente con inhibidores de CYP3A potentes, moderados, y débiles, no muestran un cambio representativo en el AUC total de los componentes activos.

Tenga en cuenta tratamientos alternativos que no inhiban fuertemente la actividad del CYP3A. Los pacientes que están tomando inhibidores potentes de CYP3A (por ej., ketoconazol, conivaptan, claritromicina, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol) con CALQUENCE, deben ser monitoreados más de cerca para detectar reacciones adversas.

Sustancias activas que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de Acalabrutinib

Inductores de CYP3A

La coadministración de un inductor potente de CYP3A (600 mg de rifampicina una vez al día por 9 días) redujo la Cmáx y AUC de Acalabrutinib un 68% y 77% en sujetos sanos (N=24), respectivamente.

Al analizar a Acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862, las simulaciones de PBPK con inductores potentes de CYP3A mostraron una disminución de 21-51% en el AUC total AUC de componentes activos. Las simulaciones con un inductor moderado de CYP3A (efavirenz) mostraron una reducción de 25% en el AUC total de componentes activos.

Considere la posibilidad de tratamientos alternativos a los inductores potentes de actividad de CYP3A (por ej., fenitoína, rifampicina, carbamazepina). Evite el St. John’s Wort que puede reducir impredeciblemente las concentraciones plasmáticas de Acalabrutinib. Si no se puede evitar la administración de un inductor potente de CYP3A, aumente la dosis de CALQUENCE a 200 mg dos veces al día.

Medicamentos reductores del ácido gástrico La solubilidad de Acalabrutinib disminuye a medida que aumenta el pH. La coadministración de Acalabrutinib con un antiácido (1 g de carbonato de calcio) redujo el AUC de Acalabrutinib un 53% en sujetos sanos. La coadministración con un inhibidor de la bomba de protones (40 mg de omeprazol por 5 días) disminuyó el AUC de Acalabrutinib un 43%.

Si se requiere tratamiento con un agente reductor del ácido, considere la posibilidad de usar un antiácido (por ej., carbonato de calcio), o un antagonista de los receptores H2 (por ej., ranitidina o famotidina). Para uso con antiácidos, el intervalo entre la toma de los medicamentos debe ser de 2 horas como mínimo. En lo referente a los antagonistas de receptores H2, CALQUENCE se debe tomar 2 horas antes del antagonista de receptores H2.

Debido al efecto prolongado de los inhibidores de la bomba de protones, la separación de la dosis con inhibidores de la bomba de protones puede no eliminar la interacción con CALQUENCE.

Sustancias activas cuyas concentraciones plasmáticas se pueden alterar por CALQUENCE

Sustratos de CYP3A

Según datos in vitro y modelación de PBPK, no es de esperar una interacción con sustratos de CYP a las concentraciones clínicamente relevantes.

Efectos de Acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862, sobre los sistemas de transporte de medicamentos

Acalabrutinib puede aumentar la exposición a sustratos de BCRP coadministrados (por ej., metotrexato) a través de inhibición de la BCRP intestinal.

El ACP -5862 puede incrementar la exposición a sustratos de MATE1 coadministrados (por ej., metformina) a través de inhibición de la MATE1.

Efecto del alimento sobre acalabrutinib

En sujetos sanos, la administración de una sola dosis de 75 mg de acalabrutinib con una comida rica en grasa, con alto contenido calórico (aproximadamente 918 calorías, 59 gramos de carbohidratos, 59 gramos de grasa, y 39 gramos de proteína) no afectó el AUC media en comparación con la administración después de condiciones de ayuno. La Cmáx resultante disminuyó un 73% y el Tmáx se retardó 1-2 horas.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con este producto medicinal debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el uso de productos medicinales anticáncer.

Posología

La dosis recomendada de CALQUENCE es 100 mg (1 cápsula) dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 200 mg), ya sea como monoterapia o en combinación con obinutuzumab. Consulte la información de prescripción de obinutuzumab para obtener información sobre la dosificación recomendada de obinutuzumab.

El intervalo de dosificación es de aproximadamente 12 horas.

El tratamiento con CALQUENCE se debe continuar hasta que ocurra progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis omitida

Si un paciente omite una dosis de CALQUENCE por más de 3 horas, instruya al paciente para que tome la siguiente dosis a su hora habitual programada. No se deben tomar cápsulas adicionales de CALQUENCE para reponer una dosis omitida.

Ajustes de la dosis

En la Tabla 1 se muestran las modificaciones recomendadas de la dosis de CALQUENCE para reacciones adversas Grado ≥ 3.

Interrumpa temporalmente a CALQUENCE para manejar una reacción adversa no hematológica Grado ≥ 3 relacionada con el tratamiento, trombocitopenia Grado 3 con hemorragia significativa, trombocitopenia Grado 4, o neutropenia Grado 4 que dure más de 7 días. Al solucionarse la reacción adversa Grado 1 o inicial (recuperación), reinicie CALQUENCE según lo recomendado en la Tabla 1.

En la Tabla 2 se muestra el uso de CALQUENCE con inhibidores o inductores potentes de CYP3A y agentes reductores del ácido gástrico

Método de administración

CALQUENCE se debe deglutir entero con agua a aproximadamente a la misma hora todos los días. CALQUENCE se puede tomar con o sin alimento. La cápsula no se debe masticar, disolver o abrir.

Poblaciones especiales de pacientes

Personas mayores No se requiere ajuste de la dosis para pacientes de edad avanzada (edad ≥ 65 años)

Daño renal No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con daño renal leve a moderado (eGFR mayor o igual a 30 mL/min/1,73m2 según lo estimado por la MDRD (ecuación de modificación de la dieta en enfermedad renal). No se ha estudiado la farmacocinética y seguridad de CALQUENCE en pacientes con daño renal severo (eGFR menor de 29 mL/min/1,73m2) o enfermedad renal terminal

Daño hepático

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes daño hepático leve o moderado (Child-Pugh A, Child-Pugh B, o bilirrubina total entre 1,5-3 veces el límite superior normal [ULN] y cualquier AST). No se recomienda usar CALQUENCE en pacientes con daño hepático severo (Child-Pugh C o bilirrubina total >3 veces el ULN y cualquier AST).

Enfermedad cardíaca severa

Los pacientes con enfermedad cardiovascular severa fueron excluidos de los estudios clínicos con CALQUENCE.

Población pediátrica y de adolescentes

No se ha establecido la seguridad y eficacia de CALQUENCE en niños y adolescentes de 0 a 18 años. No hay datos disponibles.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020015309 emitido mediante Acta No. 20 de 2020 numeral 3.1.1.1, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

• Evaluación farmacológica • Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. • Inserto allegado mediante radicado No. 20201059742 • Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20201059742

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 20 de 2020 numeral 3.1.1.1, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información: Composición:

Cada cápsula contiene 100 mg de Acalabrutinib

Forma farmacéutica: Cápsula

Indicaciones:

Calquence® (acalabrutinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Hemorragia:

No se conoce bien el mecanismo para los eventos hemorrágicos.

Tenga en cuenta el beneficio-riesgo de suspender CALQUENCE durante 3 días como mínimo, antes y después de cirugía.

Infecciones:

Citopenias:

Se han producido citopenias Grado 3 o 4 emergentes del tratamiento, incluyendo neutropenia (21%), anemia (10%) y trombocitopenia (7%) según las determinaciones de laboratorio, en pacientes con enfermedades malignas hemorrágicas (n=1040) tratadas con CALQUENCE en monoterapia.

Supervise los cuadros hemáticos completos según sea médicamente apropiado.

Segundas enfermedades malignas primarias:

Fibrilación auricular:

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad:

El perfil general de seguridad de CALQUENCE se basa en datos combinados de 1040 pacientes con enfermedades hematológicas malignas que estaban recibiendo CALQUENCE en monoterapia.

Las reacciones medicamentosas adversas Grado ≥ 3, reportadas con mayor frecuencia (≥ 5%) fueron infección (17,6%), neutropenia (14,2%), y anemia (7,8%).

Lista tabulada de reacciones adversas:

Tabla 3. Reacciones medicamentosas adversas* de pacientes con enfermedades malignas hematológicas tratados con Acalabrutinib en monoterapia (n=1040)

Tabla 4. Alteraciones hematológicas de laboratorio emergentes del tratamiento para Acalabrutinib en monoterapia (n=1040)

Poblaciones especiales:

Personas mayores:

De los 1040 pacientes en estudios clínicos de CALQUENCE en monoterapia, el 41% era mayor de 65 años y menor de 75 años y el 22% tenía 75 años de edad o más. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la seguridad o eficacia entre pacientes ≥ 65 años y más jóvenes.

Interacciones:

Sustancias activas que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Acalabrutinib:

Inhibidores de CYP3A:

Sustancias activas que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de Acalabrutinib:

Inductores de CYP3A:

La coadministración de un inductor potente de CYP3A (600 mg de rifampicina una vez al día por 9 días) redujo la Cmáx y AUC de Acalabrutinib un 68% y 77% en sujetos sanos (N=24), respectivamente.

Medicamentos reductores del ácido gástrico:

La solubilidad de Acalabrutinib disminuye a medida que aumenta el pH. La coadministración de Acalabrutinib con un antiácido (1 g de carbonato de calcio) redujo el AUC de Acalabrutinib un 53% en sujetos sanos. La coadministración con un inhibidor de la bomba de protones (40 mg de omeprazol por 5 días) disminuyó el AUC de Acalabrutinib un 43%.

Debido al efecto prolongado de los inhibidores de la bomba de protones, la separación de la dosis con inhibidores de la bomba de protones puede no eliminar la interacción con CALQUENCE.

Sustancias activas cuyas concentraciones plasmáticas se pueden alterar por CALQUENCE:

Sustratos de CYP3A:

Según datos in vitro y modelación de PBPK, no es de esperar una interacción con sustratos de CYP a las concentraciones clínicamente relevantes.

Efectos de Acalabrutinib y su metabolito activo, ACP-5862, sobre los sistemas de transporte de medicamentos

Acalabrutinib puede aumentar la exposición a sustratos de BCRP coadministrados (por ej., metotrexato) a través de inhibición de la BCRP intestinal.

El ACP -5862 puede incrementar la exposición a sustratos de MATE1 coadministrados (por ej., metformina) a través de inhibición de la MATE1.

Efecto del alimento sobre acalabrutinib:

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con este producto medicinal debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el uso de productos medicinales anticáncer.

Posología:

El intervalo de dosificación es de aproximadamente 12 horas.

El tratamiento con CALQUENCE se debe continuar hasta que ocurra progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis omitida:

Ajustes de la dosis:

En la Tabla 1 se muestran las modificaciones recomendadas de la dosis de CALQUENCE para reacciones adversas Grado ≥ 3.

En la Tabla 2 se muestra el uso de CALQUENCE con inhibidores o inductores potentes de CYP3A y agentes reductores del ácido gástrico

Método de administración:

CALQUENCE se debe deglutir entero con agua a aproximadamente a la misma hora todos los días. CALQUENCE se puede tomar con o sin alimento. La cápsula no se debe masticar, disolver o abrir.

Poblaciones especiales de pacientes:

Personas mayores:

No se requiere ajuste de la dosis para pacientes de edad avanzada (edad ≥ 65 años)

Daño renal:

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con daño renal leve a moderado (eGFR mayor o igual a 30 mL/min/1,73m2 según lo estimado por la MDRD (ecuación de modificación de la dieta en enfermedad renal). No se ha estudiado la farmacocinética y seguridad de CALQUENCE en pacientes con daño renal severo (eGFR menor de 29 mL/min/1,73m2) o enfermedad renal terminal

Daño hepático:

Enfermedad cardíaca severa:

Los pacientes con enfermedad cardiovascular severa fueron excluidos de los estudios clínicos con CALQUENCE.

Población pediátrica y de adolescentes:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de CALQUENCE en niños y adolescentes de 0 a 18 años. No hay datos disponibles.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 6.0.0.0.N10

Así mismo, recomienda aprobar el inserto y la información para prescribir allegados mediante radicado No. 20201059742.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el plan de gestión de riesgos-PGR versión 2 del producto Calquence. Se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

En cuanto a la solicitud de protección de datos, la Sala considera que acalabrutinib es similar a ibrutinib y ratifica el concepto emitido en el Acta No. 20 de 2020 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.1, en consecuencia, no recomienda la protección de la nueva entidad química para el producto de la referencia.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.9.: ISTURISA® 10 mg

Expediente: 20194436 Radicado: 20201242264

Fecha: 16/12/2020 Interesado: Recordati Rare Deseases S.A.S.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 10 mg de Oscilodrostat

Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos con película

Indicaciones: Isturisa está indicado para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno en adultos

Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias:

Hipocortisolismo La inhibición de la síntesis de cortisol por osilodrostat ha provocado acontecimientos relacionados con hipocortisolismo como el síndrome de retirada de cortisol (disminución sintomática de los niveles de cortisol, pero mantenidos por encima del límite inferior de la normalidad) y la insuficiencia suprarrenal (niveles de cortisol por debajo del intervalo normal).

Se deben controlar los niveles de cortisol a intervalos regulares (ver sección 4.2), puesto que los acontecimientos relacionados con hipocortisolismo pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento. Se recomienda un control adicional especialmente en las situaciones de aumento de demanda de cortisol, tales como estrés físico o psicológico, o durante cambios en la medicación concomitante que puedan afectar la exposición a osilodrostat (ver sección 4.5). Se recomienda utilizar métodos de laboratorio que no presenten reactividad cruzada significativa con precursores de cortisol como 11- desoxicortisol, que puede aumentar durante el tratamiento con osilodrostat.

Se debe advertir a los pacientes acerca de los signos y síntomas asociados con hipocortisolismo (p.ej. náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal, pérdida de apetito y mareo).

En los pacientes sintomáticos se debe controlar la hipotensión, hiponatremia, hiperpotasemia y/o hipoglucemia. Si se sospecha de hipocortisolismo, se deben medir los niveles de cortisol, y se debe considerar una reducción temporal de la dosis o una interrupción temporal de osilodrostat. En caso necesario, se debe iniciar la sustitución con corticosteroides. Se puede reiniciar el tratamiento con Isturisa a dosis más bajas después de la resolución de los síntomas, siempre que los niveles de cortisol estén por encima del límite inferior de normalidad en ausencia de sustitución con glucocorticoides.

Prolongación de QTc En un estudio de QT, osilodrostat se asoció con una prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis (aumento de QTcF medio máximo estimado en +5.3 ms a la dosis más alta recomendada de 30 mg) que puede causar arritmias cardiacas (ver sección 5.1).

En los ensayos clínicos se han notificado reacciones adversas de prolongación del intervalo QT y hallazgos en el ECG clínicamente relevantes.

Se debe realizar un ECG antes de iniciar el tratamiento con Isturisa, después de una semana del inicio del tratamiento, y posteriormente según esté clínicamente indicado. Si el intervalo QTc excede 480 ms antes de o durante el tratamiento, se recomienda una consulta a un cardiólogo. Se puede necesitar una reducción temporal de la dosis o una interrupción del tratamiento.

Antes de administrar Isturisa se debe corregir cualquier hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia y se deben controlar los niveles de electrolitos periódicamente durante el tratamiento.

Isturisa se debe utilizar con precaución y se debe valorar cuidadosamente el beneficioriesgo en pacientes con factores de riesgo de prolongación de QT tales como:

síndrome de QT prolongado congénito,
enfermedad cardiovascular relevante (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio reciente, angina inestable, taquicardia ventricular sostenida, bloqueo cardíaco avanzado y bradiarritmias clínicamente significativas), y
medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT (ver sección 4.5).

Si se utiliza Isturisa en pacientes con estos factores de riesgo, se recomienda un control más frecuente del ECG.

Crecimiento tumoral corticotrófico Se debe considerar la interrupción del tratamiento con osilodrostat en pacientes que desarrollan invasividad tumoral corticotrófica durante el tratamiento confirmada por RM.

Uso concomitante con inhibidores e inductores enzimáticos potentes.

Se recomienda precaución y un control más estricto cuando se introducen o se interrumpe el tratamiento con medicaciones concomitantes que inhiben o inducen de forma potente múltiples enzimas durante el tratamiento con osilodrostat (ver sección 4.5), ya que puede afectar a la exposición de osilodrostat y puede constituir un riesgo de reacciones adversas (debido a la capacidad de aumentar la exposición) o de eficacia disminuida (debido a la capacidad de reducir la exposición).

Mujeres en edad fértil Isturisa puede causar daño fetal. En mujeres en edad fértil se debe verificar la ausencia de embarazo antes de iniciar el tratamiento de Isturisa, y se debe advertir a estas pacientes sobre un posible riesgo para el feto y de la necesidad de utilizar una anticoncepción efectiva durante el tratamiento y durante al menos una semana después de interrumpir el tratamiento

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en el ensayo pivotal de fase III con osilodrostat fueron insuficiencia suprarrenal (51%), fatiga (44%), edema (21%), vómitos (22%), náuseas (42%) y cefalea (34%).

La reacción adversa más grave asociada con el uso de osilodrostat es la insuficiencia suprarrenal

Tabla de reacciones adversas Se detallan las reacciones adversas (Tabla 1) de acuerdo a la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase de sistema orgánico, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia, con la reacción más frecuente primero. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Tabla 1 Reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas La inhibición de CYP11B1 por osilodrostat se asocia con la acumulación del precursor esteroide adrenal y aumentos de testosterona. En un ensayo clínico con osilodrostat, los niveles de testosterona medios en pacientes femeninas aumentaron desde normal alto al inicio a por encima del límite superior de la normalidad. Los aumentos se revirtieron con la interrupción del tratamiento. El aumento de testosterona se asoció con casos de hirsutismo leve a moderado o acné en un subgrupo de pacientes.

Se observaron valores de ACTH por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad en algunos pacientes con enfermedad de Cushing tratados con osilodrostat en los ensayos clínicos (ver sección 5.1) y se pueden asociar con valores de cortisol por debajo de límite inferior de la normalidad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Interacciones:

Interacciones farmacodinámicas posibles La administración conjunta de osilodrostat con otros tratamientos que se sabe que afectan al intervalo QT puede producir una prolongación de QT en pacientes con alteraciones conocidas del ritmo cardiaco (ver secciones 4.4 y 5.1). Se debe considerar un periodo de lavado cuando se cambia del tratamiento con otros productos que se sabe que afectan el intervalo QT tales como pasireotida o ketoconazol.

Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de osilodrostat

La posibilidad de interacciones clínicas fármaco-fármaco (DDI) con medicamentos administrados de forma concomitante que inhiben transportadores o un enzima individual CYP o UGT es baja (ver sección 5.2).

Inhibidores enzimáticos potentes Se recomienda precaución cuando se introducen o se interrumpe el tratamiento con medicaciones concomitantes que inhiben de forma potente múltiples enzimas durante el tratamiento con osilodostrat (ver sección 4.4).

Inductores enzimáticos potentes Se recomienda precaución cuando se introducen o se interrumpe el tratamiento con medicaciones concomitantes que inducen de forma potente múltiples enzimas (por ejemplo, rifampicina) durante el tratamiento con osilodostrat (ver sección 4.4).

Efectos de osilodrostat sobre la farmacocinética de otros medicamentos Puesto que osilodrostat y su metabolito mayoritario M34.5 pueden inhibir y/o inducir enzimas y transportadores múltiples, se recomienda precaución al administrar osilodrostat concomitantemente con sustratos sensibles de enzimas o transportadores de estrecho margen terapéutico. Los datos disponibles de interacción se resumen a continuación (ver también sección 5.2).

Ensayos clínicos En un ensayo en voluntarios sanos (n=20) utilizando una dosis única de 50 mg de osilodrostat y una mezcla de fármacos intravenosos, se comprobó que osilodrostat era un inhibidor leve de CYP2D6 y CYP3A4/5, un inhibidor de leve a moderado de CYP2C19 y un inhibidor moderado de CYP1A2.

CYP2D6: el cociente de la media geométrica del AUC para dextrometorfano (sustrato de CYP2D6) cuando se administra junto con osilodrostat es 1,5 respecto a cuando se administra solo.
CYP3A4: el cociente de la media geométrica del AUC para midazolam (sustrato de CYP3A4) cuando se administra junto con osilodrostat es 1,5 respecto a cuando se administra solo.
CYP2C19: el cociente de la media geométrica del AUC para omeprazol (sustrato de CYP2C19) cuando se administra con osilodrostat es 1,9 respecto a cuando se administra solo. Sin embargo, se ha observado in vitro una inhibición tiempo dependiente por lo que el efecto tras dosis repetidas no se conoce. Osilodrostat debe utilizarse con precaución cuando se administra concomitantemente con sustratos de estrecho margen terapéutico sensibles a CYP2C19.
CYP1A2: el cociente de la media geométrica del AUC para cafeína (sustrato de CYP1A2) cuando se administra con osilodrostat es 2,5 respecto a cuando se administra solo. Sin embargo, se ha observado in vitro una inducción del CYP1A2 por lo que el efecto tras dosis repetidas no se conoce. Osilodrostat debe utilizarse con precaución cuando se administra concomitantemente con sustratos de estrecho margen terapéutico sensibles a CYP1A2 tales como teofilina y tizanidina.

En un ensayo en voluntarios sanos (n=24), osilodrostat (30 mg dos veces al día durante 7 días previos a la administración concomitante con un anticonceptivo oral combinado que contenía 0,03 mg de etinil estradiol y 0,15 mg de levonorgestrel durante 5 días) no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la AUC y la Cmax de etinil estradiol (cociente de la media geométrica: 1,03 y 0,88, respectivamente) y el AUC de levonorgestrel (cociente de la media geométrica: 1,02). La Cmax de levonorgestrel se situó ligeramente fuera del rango de bioequivalencia aceptado (cociente de la media geométrica: 0,86; intervalo de confianza 90%: 0,737 – 1,00. No se han estudiado los efectos de un periodo de inducción más largo y de la interacción con otros anticonceptivos hormonales

Datos in vitro Los datos in vitro de osilodrostat y su metabolito mayoritario M34.5 sugieren una capacidad de inhibición e inducción de CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4/5, una capacidad de inhibición tiempodependiente de CYP2C19 y una capacidad de nhibición de CYP2E1 y UGT1A1. No se puede descartar que osilodrostat pueda afectar la exposición de sustratos sensibles a estos enzimas.

Los datos in vitro de osilodrostat y su metabolito mayoritario M34.5 sugieren una posible inhibición de OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 y MATE1. No se puede descartar que osilodrostat pueda afectar la exposición de sustratos sensibles a estos transportadores.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en endocrinología o medicina interna y con acceso a los servicios adecuados para controlar las respuestas bioquímicas, ya que la dosis se debe ajustar a la necesidad terapéutica del paciente, en base a la normalización de los niveles de cortisol.

Posología La dosis de inicio recomendada es de 2 mg de osilodrostat dos veces al día. Para pacientes de origen asiático, se recomienda una dosis de inicio reducida de 1 mg dos veces al día (ver sección 5.2).

La dosis se puede ajustar gradualmente (inicialmente en incrementos de dosis de 1 a 2 mg) en base a la respuesta y la tolerabilidad individual, con el objetivo de alcanzar niveles normales de cortisol. Se recomienda controlar los niveles de cortisol (p.ej. cortisol libre en orina de 24 horas, cortisol sérico/plasmático) cada una o dos semanas hasta que se mantenga la respuesta clínica adecuada.

Posteriormente, se puede considerar un control menos frecuente, según esté clínicamente indicado, a menos que concurran motivos para un seguimiento adicional (ver secciones 4.4 y 4.5). Los aumentos de dosis no se deben realizar más de uno cada 1-2 semanas y deben estar guiados por los resultados de la evaluación del cortisol y por la respuesta clínica individual.

La dosis de osilodrostat se debe reducir o se debe interrumpir temporalmente el tratamiento si los niveles de cortisol están por debajo del límite inferior de la normalidad, o si se observa un descenso rápido de los niveles de cortisol hacia la parte inferior del intervalo de normalidad o si el paciente tiene signos o síntomas que sugieren hipocortisolismo (ver sección 4.4). Se puede reanudar el tratamiento con Isturisa después de la resolución de los síntomas a una dosis más baja, siempre que los niveles de cortisol estén por encima del límite inferior de la normalidad en ausencia de sustitución con glucocorticoides. El manejo de otras posibles reacciones adversas en cualquier momento durante el tratamiento puede requerir también una reducción temporal de la dosis o una interrupción temporal del tratamiento.

La dosis habitual de mantenimiento en ensayos clínicos osciló entre 2 mg y 7 mg dos veces al día.

La dosis máxima recomendada de Isturisa es 30 mg dos veces al día.

Si el paciente olvida tomar una dosis, debe tomar la próxima dosis prescrita a la hora habitual; no debe doblar la próxima dosis.

Pacientes de edad avanzada (65 años o más)

No existe evidencia que sugiera que se necesita ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más. Sin embargo, los datos sobre el uso de osilodrostat en esta población son limitados y por lo tanto Isturisa se debe utilizar con precaución en este grupo de edad.

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). Se deben interpretar con precaución los niveles de cortisol libre urinario (CLU) en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, debido a una excreción de CLU reducida. Se deben considerar métodos alternativos para el control de cortisol en estos pacientes.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). Para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), la dosis de inicio recomendada es 1 mg dos veces al día. Para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la dosis de inicio recomendada es 1 mg una vez al día por la noche, con un aumento de dosis inicial de 1 mg dos veces al día (ver sección 5.2).

Los datos de uso en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. En pacientes con insuficiencia hepática, se puede necesitar un control más frecuente de la función suprarrenal durante el ajuste de dosis.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Isturisa en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

• Evaluación farmacológica • Inclusión en el listado de Medicamentos Vitales no Disponibles • Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. • Inserto versión LED-INS-2020 allegado mediante radicado No. 20201242264 • Información para Prescribir versión LED-INS-2020 allegado mediante radicado No. 20201242264

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que para oscilodrostat en la indicación “para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno en adultos”, el interesado debe:

Allegar información clínica de los efectos de oscilodrostat en síndrome de Cushing endógeno en relación con un comparador activo, dado que existen productos aprobados y en uso para esta indicación. El interesado debe explicar las razones para no haber realizado un ensayo clínico con comparador activo como evidencia que soporte el uso del medicamento en la indicación solicitada.

Por tratarse de un tratamiento a largo plazo debe presentar información clínica con mayor tiempo de seguimiento en la que informe los efectos del tratamiento en la prevención de las complicaciones de la enfermedad.

Adicionalmente, la Sala considera que la protección a la luz del Decreto 2085 de 2002 no procede por cuanto oscilodrostat es un agente similar a otros inhibidores de la enzima 17β-hidroxilasa (CYP11B2 y CYP11B1) tanto en su estructura, como mecanismo de acción e indicaciones.

En cuanto a la solicitud de inclusión de oscilodrostat en el listado de medicamentos vitales no disponibles, la Sala considera que no es procedente, ya que no cumple con los criterios del Decreto 481 de 2004, por cuanto no es un medicamento indispensable dado que existen alternativas farmacológicas para la indicación “tratamiento del síndrome de Cushing endógeno en adultos”.

Así mismo, en cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR), una vez revisado el PGR versión 1.1 del producto isturisa, se solicita allegar los cuestionarios especificos mencionados en el plan de farmacovigilancia en español.

Se recuerda al interesado que debe diligenciar de manera adecuada el “Formato de presentacion de la evaluación farmacológica de molecula nueva para medicamentos de síntesis” ASS-RSA-FM081, lo anterior por cuanto la información referente al PGR incluida en dicho formato no se encuentra en idioma español, como se indica en los lineamientos de la guia ASS-RSA-GU042.

3.1.1.10.: ISTURISA® 5 mg

Expediente: 20194528 Radicado: 20201243505 Fecha: 17/12/2020 Interesado: Recordati Rare Deseases S.A.S.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 5 mg de Oscilodrostat

Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos con película

Indicaciones: Isturisa está indicado para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno en adultos

Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias:

Se debe advertir a los pacientes acerca de los signos y síntomas asociados con hipocortisolismo (p.ej. náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal, pérdida de apetito y mareo).

En los ensayos clínicos se han notificado reacciones adversas de prolongación del intervalo QT y hallazgos en el ECG clínicamente relevantes.

Antes de administrar Isturisa se debe corregir cualquier hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia y se deben controlar los niveles de electrolitos periódicamente durante el tratamiento. Isturisa se debe utilizar con precaución y se debe valorar cuidadosamente el beneficio-riesgo en pacientes con factores de riesgo de prolongación de QT tales como:

síndrome de QT prolongado congénito,
enfermedad cardiovascular relevante (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio reciente, angina inestable, taquicardia ventricular sostenida, bloqueo cardíaco avanzado y bradiarritmias clínicamente significativas), y
medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT (ver sección 4.5).

Si se utiliza Isturisa en pacientes con estos factores de riesgo, se recomienda un control más frecuente del ECG.

Uso concomitante con inhibidores e inductores enzimáticos potentes

Mujeres en edad fértil

Isturisa puede causar daño fetal. En mujeres en edad fértil se debe verificar la ausencia de embarazo antes de iniciar el tratamiento de Isturisa, y se debe advertir a estas pacientes sobre un posible riesgo para el feto y de la necesidad de utilizar una anticoncepción efectiva durante el tratamiento y durante al menos una semana después de interrumpir el tratamiento Reacciones adversas:

La reacción adversa más grave asociada con el uso de osilodrostat es la insuficiencia suprarrenal

Tabla 1 Reacciones adversas

Interacciones:

Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de osilodrostat La posibilidad de interacciones clínicas fármaco-fármaco (DDI) con medicamentos administrados de forma concomitante que inhiben transportadores o un enzima individual CYP o UGT es baja (ver sección 5.2).

CYP2D6: el cociente de la media geométrica del AUC para dextrometorfano (sustrato de CYP2D6) cuando se administra junto con osilodrostat es 1,5 respecto a cuando se administra solo.
CYP3A4: el cociente de la media geométrica del AUC para midazolam (sustrato de CYP3A4) cuando se administra junto con osilodrostat es 1,5 respecto a cuando se administra solo.
CYP2C19: el cociente de la media geométrica del AUC para omeprazol (sustrato de CYP2C19) cuando se administra con osilodrostat es 1,9 respecto a cuando se administra solo. Sin embargo, se ha observado in vitro una inhibición tiempo dependiente por lo que el efecto tras dosis repetidas no se conoce. Osilodrostat debe utilizarse con precaución cuando se administra concomitantemente con sustratos de estrecho margen terapéutico sensibles a CYP2C19.
CYP1A2: el cociente de la media geométrica del AUC para cafeína (sustrato de CYP1A2) cuando se administra con osilodrostat es 2,5 respecto a cuando se administra solo. Sin embargo, se ha observado in vitro una inducción del CYP1A2 por lo que el efecto tras dosis repetidas no se conoce. Osilodrostat debe utilizarse con precaución cuando se administra concomitantemente con sustratos de estrecho margen terapéutico sensibles a CYP1A2 tales como teofilina y tizanidina.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

La dosis habitual de mantenimiento en ensayos clínicos osciló entre 2 mg y 7 mg dos veces al día. La dosis máxima recomendada de Isturisa es 30 mg dos veces al día.

Si el paciente olvida tomar una dosis, debe tomar la próxima dosis prescrita a la hora habitual; no debe doblar la próxima dosis.

Pacientes de edad avanzada (65 años o más) No existe evidencia que sugiera que se necesita ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más. Sin embargo, los datos sobre el uso de osilodrostat en esta población son limitados y por lo tanto Isturisa se debe utilizar con precaución en este grupo de edad.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Isturisa en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica

Uso institucional

• Evaluación farmacológica • Inclusión en el listado de Medicamentos Vitales no Disponibles • Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. • Inserto versión LED-INS-2020 allegado mediante radicado No. 20201243505 • Información para Prescribir versión LED-INS-2020 allegado mediante radicado No. 20201243505

CONCEPTO:

Se recuerda al interesado que debe diligenciar de manera adecuada el “Formato de presentacion de la evaluación farmacológica de molecula nueva para medicamentos de síntesis” ASS-RSA-FM081, lo anterior por cuanto la información referente al PGR incluida en dicho formato no se encuentra en idioma español, como se indica en los lineamientos de la guia ASS-RSA-GU042.

3.1.1.11.: ISTURISA® 1 mg

Expediente: 20194275 Radicado: 20201239730 Fecha: 14/12/2020

Interesado: Recordati Rare Deseases S.A.S.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene oscilodrostat 1mg

Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos con película

Indicaciones: Isturisa está indicado para el tratamiento del síndrome de Cushing endógeno en adultos

Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias:

Se debe advertir a los pacientes acerca de los signos y síntomas asociados con hipocortisolismo (p.ej. náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal, pérdida de apetito y mareo).

En los ensayos clínicos se han notificado reacciones adversas de prolongación del intervalo QT y hallazgos en el ECG clínicamente relevantes.

síndrome de QT prolongado congénito,
enfermedad cardiovascular relevante (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio reciente, angina inestable, taquicardia ventricular sostenida, bloqueo cardíaco avanzado y bradiarritmias clínicamente significativas), y
medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT (ver sección 4.5).

Si se utiliza Isturisa en pacientes con estos factores de riesgo, se recomienda un control más frecuente del ECG.

Uso concomitante con inhibidores e inductores enzimáticos potentes

Reacciones adversas:

La reacción adversa más grave asociada con el uso de osilodrostat es la insuficiencia suprarrenal

Tabla 1 Reacciones adversas

Interacciones:

Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de osilodrostat

CYP2D6: el cociente de la media geométrica del AUC para dextrometorfano (sustrato de CYP2D6) cuando se administra junto con osilodrostat es 1,5 respecto a cuando se administra solo.
CYP3A4: el cociente de la media geométrica del AUC para midazolam (sustrato de CYP3A4) cuando se administra junto con osilodrostat es 1,5 respecto a cuando se administra solo.
CYP2C19: el cociente de la media geométrica del AUC para omeprazol (sustrato de CYP2C19) cuando se administra con osilodrostat es 1,9 respecto a cuando se administra solo. Sin embargo, se ha observado in vitro una inhibición tiempo dependiente por lo que el efecto tras dosis repetidas no se conoce. Osilodrostat debe utilizarse con precaución cuando se administra concomitantemente con sustratos de estrecho margen terapéutico sensibles a CYP2C19.
CYP1A2: el cociente de la media geométrica del AUC para cafeína (sustrato de CYP1A2) cuando se administra con osilodrostat es 2,5 respecto a cuando se administra solo. Sin embargo, se ha observado in vitro una inducción del CYP1A2 por lo que el efecto tras dosis repetidas no se conoce. Osilodrostat debe utilizarse con precaución cuando se administra concomitantemente con sustratos de estrecho margen terapéutico sensibles a CYP1A2 tales como teofilina y tizanidina.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

La dosis habitual de mantenimiento en ensayos clínicos osciló entre 2 mg y 7 mg dos veces al día. La dosis máxima recomendada de Isturisa es 30 mg dos veces al día.

Si el paciente olvida tomar una dosis, debe tomar la próxima dosis prescrita a la hora habitual; no debe doblar la próxima dosis.

Pacientes de edad avanzada (65 años o más)

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Isturisa en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica Uso institucional

• Evaluación farmacológica • Inclusión en el listado de Medicamentos Vitales no Disponibles • Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002. • Inserto versión LED-INS-2020 allegado mediante radicado No. 20201239730 • Información para Prescribir versión LED-INS-2020 allegado mediante radicado No. 20201239730

CONCEPTO:

Se recuerda al interesado que debe diligenciar de manera adecuada el “Formato de presentacion de la evaluación farmacológica de molecula nueva para medicamentos de síntesis” ASS-RSA-FM081, lo anterior por cuanto la información referente al PGR incluida en dicho formato no se encuentra en idioma español, como se indica en los lineamientos de la guia ASS-RSA-GU042.

3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo)

3.2.1 ELIZARIA®

Expediente: 20164753 Radicado: 20191112859 / 20201032563 / 20201210173 Fecha: 10/11/2020 Interesado: Generium Pharmaceutical

Composición: Cada mL contiene 10mg de Eculizumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones: Elizaria® está indicado para: -Tratamiento de pacientes con Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN) La evidencia de beneficio clínico se ha demostrado en pacientes con hemolisis, con uno o más síntomas clínicos indicativos de una alta actividad de la enfermedad, independientemente de los antecedentes de transfusiones.

Síndrome Hemolítico Urémico Atípico (SHUa)

Contraindicaciones: Elizaria® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al Eculizumab, a las proteínas murinas u otros componentes del producto.

No inicie el tratamiento con Elizaria®:

Durante la lactancia

En pacientes con HPN:

con una infección por Neisseria meningitidis no resuelta.
que no estén vacunados contra Neisseria meningitidis.

En pacientes con SHUa:

con una infección por Neisseria meningitidis no resuelta.
que no estén vacunados contra Neisseria meningitidis o que no reciban tratamiento profiláctico con antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación.

Precauciones y advertencias: Teniendo en cuenta el mecanismo de acción de Elizaria®, debe prescribirse con precaución en pacientes con:

Infecciones sistémicas activas;
Insuficiencia hepática (debido a la ausencia de experiencia clínica).

La administración de Elizaria requiere seguimiento por parte de un hematólogo.

No administrar mediante bolus intravenoso.

El tratamiento con eculizumab no afecta el componente aplásico de la anemia en pacientes con HPN.

Embarazo y lactancia No se realizaron estudios controlados del producto durante el embarazo.

Se sabe que la inmunoglobulina G (IgG) humana pasa a través de la barrera placentaria y, por lo tanto, el eculizumab es capaz de inhibir la actividad terminal del complemento en la sangre fetal. Elizaria® no debe utilizarse durante el embarazo, excepto en los casos en que el beneficio para la madre supere el posible riesgo para el feto.

No se ha establecido si el eculizumab se excreta en la leche materna, pero teniendo en cuenta los efectos adversos potenciales del producto, se recomienda detener la lactancia durante el tratamiento con el producto y dentro de los 5 meses posteriores a su finalización.

Mujeres en potencial de maternidad Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento con Elizaria® y durante los 5 meses posteriores a su finalización.

Infección meningocócica El mecanismo de acción de Elisaria® sugiere un mayor riesgo de desarrollo de infección meningocócica (Neisseria meningitidis) en el contexto de su uso. Cualquier tipo de serotipo, incluidos los atípicos, por ejemplo, X, pueden ser considerados como serotipos patógenos.

Para reducir el potencial de infección, todos los pacientes deben ser inmunizados con la vacuna meningocócica dentro de al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con Elizaria®. Los pacientes que comenzaron a recibir tratamiento con Elizaria® antes de las 2 semanas posteriores a la vacunación contra la infección meningocócica, deben recibir el tratamiento antibacteriano preventivo correspondiente durante las 2 semanas posteriores a la vacunación. Todos los pacientes deben también ser revacunados de acuerdo con los estándares existentes en Colombia. Se recomiendan las vacunas contra los serotipos A, C, Y, W135 y B de Neisseria meningitides (si están disponibles). En algunos casos, la vacunación no proporciona suficiente acción protectora.

Al elegir un medicamento antibacteriano para el tratamiento de la meningitis, se deben seguir estrictamente las recomendaciones oficiales.

Es necesario informar a los pacientes que, en caso de desarrollar dolor de cabeza con fiebre y rigidez en el cuello, o sensibilidad a la luz, deben acudir inmediatamente a recibir atención médica, ya que estos son síntomas característicos de una infección meningocócica.

Otras infecciones sistémicas El mecanismo de acción de Elizaria® también sugiere la posibilidad de activar una infección latente, aunque los datos de los estudios clínicos no revelaron diferencias en la frecuencia, gravedad o localización de las infecciones en pacientes que recibieron eculizumab y placebo. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de activar la infección durante el tratamiento con Elizaria® y sus posibles síntomas.

Reacciones a la infusión La administración intravenosa de Elizaria®, así como la administración de otros fármacos proteicos, puede ir acompañada de reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia.

A pesar de la falta de datos clínicos sobre el desarrollo de tales reacciones durante el tratamiento con eculizumab, se debe suspender la administración del producto en caso de una reacción grave a la perfusión y se debe prescribir una terapia sintomática.

Inmunogenicidad Se determinó un título de anticuerpos bajo en pacientes que recibieron tratamiento con eculizumab (3,4%) y placebo (4,8%). Se detectaron anticuerpos anti-eculizumab en 3 de 100 (3%) pacientes con SHUa.

Se detectaron anticuerpos anti-eculizumab neutralizantes en 1 de 100 pacientes (1%) con SHUa. No se encontró correlación entre el título de anticuerpos y la eficacia clínica del producto o sus efectos secundarios.

Inmunización Antes de iniciar el tratamiento con Elizaria®, se recomienda que todos los pacientes con HPN y SHUa reciban vacunación completa de acuerdo con el calendario nacional de vacunación preventiva. Además, todos los pacientes deben recibir la vacuna meningocócica al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento con Elizaria. Las vacunas contra los serotipos A, C, Y, W135 y B (si están disponibles) se recomiendan para la prevención de la infección meningocócica.

Los pacientes menores de 18 años también deben vacunarse contra la influenza hemofílica y el neumococo en estricta conformidad con el calendario nacional de vacunación.

Terapia de anticoagulación Las recomendaciones para el tratamiento anticoagulante no deben cambiarse debido a la prescripción de Elizaria®.

Exámenes de laboratorio durante el tratamiento de la HPN Para controlar la gravedad de la hemólisis intravascular en pacientes con HPN, durante el tratamiento con Elizaria®, es necesario determinar la actividad de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) en el suero sanguíneo. Si es necesario, el ajuste de la dosis durante el período de terapia de apoyo, la frecuencia de administración del producto definida por el rango de 14 ± 2 días se puede aumentar a 1 vez cada 12 días.

Exámenes de laboratorio durante el tratamiento de SHUa

La microangiopatía trombótica (TMA por sus siglas en inglés) debe controlarse en pacientes con SHUa durante el tratamiento con Elizaria® mediante el control regular del recuento de plaquetas, la actividad de la enzima lactato deshidrogenasa y la creatinina sérica. Si es necesario, el ajuste de la dosis durante el período de terapia de apoyo, la frecuencia de administración del producto definida en un rango de 14 ± 2 días se puede aumentar a 1 vez cada 12 días.

Interrupción del tratamiento en pacientes con HPN Los pacientes cuya terapia con Elizaria® se ha suspendido deben ser monitoreados para proporcionar control de la hemólisis intravascular. Los signos de hemólisis severa son: actividad sérica de LDH mayor que antes del inicio del tratamiento con Elizaria®, en combinación con uno de los siguientes parámetros: disminución de más del 25% de la población de células con HPN (en ausencia de un efecto de dilución en caso de transfusión sanguínea) durante 1 semana o antes; concentración de hemoglobina inferior a 50 g/L o su disminución en más de 40 g/L durante 1 semana o antes; la aparición de angina de pecho o aumento de su gravedad; desórdenes mentales; Incremento de la concentración de creatinina en sangre en un 50% o trombosis. La duración del seguimiento para los pacientes después de la interrupción del tratamiento con Elizaria® debe ser de al menos 8 semanas.

En caso de signos de hemólisis severa después de la interrupción del tratamiento, se recomienda prescribir una transfusión sanguínea (masa de glóbulos rojos) o realizar una transfusión sanguínea de intercambio si, según los datos de citometría de flujo, la población de células HPN es > 50% del recuento total de glóbulos rojos, y también para prescribir anticoagulantes, corticosteroides o reanudar la terapia con Elisaria®. Los datos de seguimiento de 16 pacientes con HPN en los que se suspendió el tratamiento con eculizumab no revelaron un aumento en la intensidad de la hemólisis intravascular.

Interrupción del tratamiento en pacientes con SHUa Después de la interrupción del tratamiento con eculizumab, se observó recurrencia de los síntomas de la TMA en algunos pacientes con SHUa; 4 a 127 semanas después de la interrupción del tratamiento. En los estudios clínicos de SHUa, un total de 61 pacientes (21 de ellos niños) dejaron de usar eculizumab, el período de seguimiento promedio fue de 24 semanas. Después de la interrupción del tratamiento, se informaron quince complicaciones graves asociadas con la reanudación de la TMA en 12 pacientes. Dos casos más de manifestaciones graves de TMA ocurrieron en 2 pacientes que recibieron eculizumab a una dosis más baja, fuera del régimen de dosificación aprobado. Se observaron manifestaciones graves de TMA en los pacientes, independientemente de si se habían identificado mutaciones genéticas, un alto riesgo de polimorfismo o autoanticuerpos. Estos pacientes tuvieron complicaciones médicas graves adicionales, entre ellas: fuerte deterioro de la función renal; enfermedades que requieren hospitalización; y la progresión de la ERC a la enfermedad renal terminal que requiere terapia de reemplazo renal.

A pesar de la reanudación del tratamiento con eculizumab, un paciente desarrolló la progresión de la afección a insuficiencia renal terminal. Los pacientes con SHUa que han suspendido el tratamiento con eculizumab deben someterse a un seguimiento médico para controlar los signos y síntomas de complicaciones graves de la microangiopatía trombótica.

El monitoreo puede no ser suficiente para predecir o prevenir las manifestaciones graves de microangiopatía trombótica en pacientes con SHUa después de la descontinuación del producto.

Los signos de manifestación de TMA después de la cancelación de eculizumab son: (1) dos o más cambios re-detectables en uno de los siguientes parámetros: una reducción en el recuento de plaquetas ≤ 25%, en comparación con el valor inicial o el recuento máximo de plaquetas durante el tratamiento con eculizumab; aumento en la concentración de creatinina sérica ≥ 25% en comparación con el nivel inicial o el mínimo durante la terapia con eculizumab; o un aumento en la actividad de la LDH en suero ≥ 25%, en comparación con el valor inicial o mínimo durante el tratamiento con eculizumab; o (2) cualquiera de los siguientes síntomas: cambios mentales, convulsiones, angina de pecho, dificultad para respirar, trombosis.

En el caso de que se desarrollen complicaciones graves de la TMA después de interrumpir el tratamiento con eculizumab, se recomienda reanudar la terapia con eculizumab, prescribir un tratamiento de mantenimiento mediante plasmaféresis o transfusiones de plasma de intercambio o una terapia de mantenimiento específica apropiada que incluya hemodiálisis, respiración artificial o terapia de anticoagulación.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Los estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas no revelaron ningún impacto negativo de eculizumab, sin embargo, dada la posibilidad de reacciones adversas durante el tratamiento con el producto (por ejemplo, dolor de cabeza, mareo, debilidad), debe tener cuidado al conducir y al utilizar otro tipo de maquinaria que requiere ánimo vigilante.

Excipientes Los pacientes con una dieta controlada en sodio deben tener en cuenta que cada vial del producto contiene 5.0 mmol de sodio.

Reacciones adversas: El evento adverso más común en el tratamiento con eculizumab fue el dolor de cabeza (observado principalmente en el ciclo inicial del tratamiento). El evento adverso más grave fue la sepsis meningocócica. Un resumen de los eventos adversos observados durante los ensayos clínicos, así como en el período posterior a la comercialización en pacientes con HPN o SHUa que recibieron terapia de referencia, clasificados por clase de órganos del sistema (MedDRA) y por incidencia según la OMS: muy frecuentes (≥1/10); común (≥1/100, <1/10); no común (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) y muy raro (<1/10.000) se proporcionan a continuación.

Órganos y sistemas	Común ≥1/100, ˂1/10	No común ≥1/1.000, ˂1/100
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Leucopenia, trombocitopenia, hemólisis	Coagulopatía, coagulación de eritrocitos, trastornos de la coagulación, anemia, linfopenia
Trastornos cardiacos		Sensación de latido del corazón
Trastornos del oído y del laberinto		Tinnitus; vértigo vestibular
Trastornos endocrinos		Hipertiroidismo
Trastornos oculares		Irritación conjuntival, visión borrosa

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal, constipación, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos.

Distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, dolor de las encías, peritonitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Sensación de malestar en el pecho, escalofríos, debilidad, edema, fiebre, astenia, síndrome gripal Dolor en el tórax, parestesia, moretones y dolor en el lugar de la inyección, sofocos

Trastornos hepatobiliares

Ictericia

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones anafilácticas Reacciones de hipersensibilidad

Infecciones e infestaciones

Infecciones del tracto respiratorio superior, tracto urinario, incluyendo virales, nasofaringitis, bronquitis, herpes oral, sepsis meningocócica, artritis bacteriana, aspergilosis Infecciones del tracto respiratorio inferior, tracto gastrointestinal, cistitis, sinusitis, infecciones de tejidos y encías dentales, abscesos e inflamación del tejido subcutáneo, infecciones fúngicas, influenza, infecciones causadas por Neisseria y Haemophilus, impétigo, meningitis meningocócica, sepsis, shock séptico, neumonía

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Reacción inespecífica en el lugar de administración.

Exploraciones complementarias

Prueba de Coombs positiva Mayor actividad de la AST, mayor actividad de la ALT, mayor actividad de la GGT, disminución de los niveles de hemoglobina y hematocrito Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Pérdida de apetito Anorexia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia, dolor de espalda, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades, dolor en los huesos, espasmos musculares Hinchazón de las articulaciones, trismus

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)

Síndrome mielodisplásico, melanoma

Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza Vértigo, disgeusia Síncope, temblor, parestesia

Trastornos psiquiátricos

Sueños anormales, ansiedad, depresión, insomnio, cambios de humor, trastornos del sueño

Trastornos renales y urinarios

Hematuria, insuficiencia renal, disuria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Trastornos menstruales, erección espontánea

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Tos, edema de la membrana mucosa nasal, dolor en la laringe y la faringe, disnea, secreción nasal.

Hemoptisis, picazón en la garganta

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia, picazón, erupción Urticaria, dermatitis, eritema, petequias, alteración de la pigmentación de la piel, sudoración excesiva, piel seca

Trastornos vasculares Disminución de la presión arterial Hematoma, aumento de la presión arterial, hipertensión maligna, sofocos, enfermedades de las venas

Información Adicional Entre los efectos secundarios informados durante todos los estudios clínicos en pacientes con HPN o SHUa, el más grave fue la septicemia meningocócica.

Se detectaron anticuerpos anti-eculizumab en el 2% de los pacientes con HPN y en el 3% de los pacientes con SHUa que recibieron tratamiento con el producto. La formación de anticuerpos es típica de todos los medicamentos proteicos.

Se observaron casos de hemólisis en caso de administración omitida o retrasada de eculizumab en pacientes con HPN.

Se observaron manifestaciones clínicas de microangiopatía trombótica en caso de administración de eculizumab omitida o retrasada en pacientes con SHUa.

Pacientes pediátricos Un análisis generalizado de los datos de seguridad no reveló diferencias en el perfil de seguridad de niños de 11 a 18 años y pacientes adultos con HPN. En los niños, el dolor de cabeza es el evento más común.

Los estudios revelaron que, en niños de 2 meses a 18 años, el perfil de seguridad no difiere del de los pacientes adultos con SHU.

Pacientes con otras enfermedades Información de seguridad a partir de otros estudios clínicos Un análisis generalizado de todos los estudios clínicos con eculizumab (11 estudios, 716 pacientes) con 6 entidades nosológicas diferentes a HPN y SHUa, reveló 1 caso de meningitis meningocócica en un paciente no vacunado con nefropatía glomerular membranosa idiopática.

Para otras reacciones adversas, el análisis de los datos de todos los estudios doble ciego, controlados con placebo en pacientes sin HPN (526 pacientes recibieron eculizumab, 221 pacientes recibieron placebo), con una frecuencia del 2% o más en comparación con el grupo de placebo, reveló las siguientes reacciones adversas: infecciones del tracto respiratorio superior, erupciones y lesiones.

Sobredosis

No se han conocido casos de sobredosis con eculizumab.

Interacciones: Elizaria solo se puede mezclar con solución de cloruro de sodio al 0,9%, solución de cloruro de sodio al 0,45% o solución inyectable de dextrosa (glucosa) al 5%.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Posología y Método de Administración Infusión intravenosa por goteo durante 25 a 45 minutos para adultos y de 1 a 4 horas para pacientes pediátricos.

Hemoglobinuria paroxística nocturna El curso de tratamiento para pacientes adultos (≥18 años) incluye un ciclo inicial de 4 semanas seguido de un ciclo de terapia de mantenimiento.

Ciclo inicial: 600 mg de Elizaria® una vez a la semana durante 4 semanas.

Tratamiento de mantenimiento: 900 mg de Elizaria® en la semana 5 con administración adicional de 900 mg de Elizaria® cada 14 ± 2 días.

Para pacientes con HPN menores de 18 años, la dosis de Elizaria® se determina según el peso del niño:

Peso del paciente	Ciclo inicial	Terapia de mantenimiento
≥40 kg	600 mg una vez a la semana durante 4 semanas	900 mg en la semana 5; luego 900 mg cada 2 semanas
30…˂40 kg	600 mg una vez a la semana durante 2 semanas	900 mg en la semana 3; luego 900 mg cada 2 semanas
20…˂30 kg	600 mg una vez a la semana durante 2 semanas	600 mg en la semana 3; luego 600 mg cada 2 semanas
10…˂20 kg	600 mg una vez a la semana durante 1 semana	300 mg en la semana 2; luego 300 mg cada 2 semanas
5…˂10 kg	600 mg una vez a la semana durante 1 semana	300 mg en la semana 2; luego 300 mg cada 3 semanas

Síndrome hemolítico-urémico atípico El curso de tratamiento para pacientes adultos (≥18 años) incluye un ciclo inicial de 4 semanas seguido de un ciclo de terapia de mantenimiento.

Ciclo inicial: 900 mg de Elizaria® una vez a la semana durante 4 semanas.

Tratamiento de mantenimiento: 1200 mg de Elizaria® en la semana 5 con administración adicional de 1200 mg de Elizaria® cada 14 ± 2 días.

Para pacientes con SHUa menores de 18 años, la dosis de Elizaria® se determina según el peso del niño:

Peso del paciente	Ciclo inicial	Terapia de mantenimiento
≥40 kg	900 mg una vez a la semana durante 4 semanas	1200 mg en la semana 5; luego 1200 mg cada 2 semanas
30…˂40 kg	600 mg una vez a la semana durante 2 semanas	900 mg en la semana 3; luego 900 mg cada 2 semanas
20…˂30 kg	600 mg una vez a la semana durante 2 semanas	600 mg en la semana 3; luego 600 mg cada 2 semanas
10…˂20 kg	600 mg una vez a la semana durante 1 semana	300 mg en la semana 2; luego 300 mg cada 2 semanas
5…˂10 kg	300 mg una vez a la semana durante 1 semana	300 mg en la semana 2; luego 300 mg cada 3 semanas

Se requiere la administración de una dosis adicional de Elizaria® en caso de plasmaféresis, transfusión de plasma de intercambio o infusión de plasma fresco congelado:

Tipo de procedimiento	Dosis previa de Elizaria®	Dosis adicional de Elizaria® después del procedimiento	Tiempo de la administración adicional de Elizaria®
Plasmaféresis o transfusiones de plasma de intercambio	300 mg	300 mg por plasmaféresis o transfusión de plasma de intercambio	Dentro de los 60 minutos posteriores a cada plasmaféresis o transfusión de plasma de cambio.
	≥ 600 mg	600 mg por plasmaféresis o transfusión de plasma de intercambio
Infusión de plasma fresco congelado	≥ 300 mg	300 mg por unidad de plasma fresco congelado	60 minutos antes de la infusión de cada unidad de plasma fresco congelado

Poblaciones específicas Uso geriátrico El producto puede ser prescrito a pacientes mayores de 65 años. No se requieren un régimen de dosificación ni precauciones especiales, aunque la experiencia clínica con el tratamiento en este grupo de edad es limitada.

Insuficiencia renal No se requiere ajuste de la dosis de Elizaria® en este grupo de pacientes.

Deterioro hepático No se han realizado estudios especiales sobre la eficacia y seguridad de Elizaria en pacientes con insuficiencia hepática.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la Resolución No. 2020035754 del 21 de octubre de 2020. con el fin de revocar dicha resolución, y que, en consecuencia,

Conceda la evaluación farmacológica al producto Elizaria® Eculizumab 10 mg/mL, Concentrado para solución para infusión, Vial de vidrio tipo I x 30 mL (Unidosis 300 mg).
Se apruebe el Inserto Inserto INS-ECU-300-UN 12-06-2019
En subsidio de lo anterior, se solicita que el trámite invocado por el señor Julio César Villamil Torres, actuando en calidad de apoderado de la sociedad Generium S.A., y efectuado mediante escrito No. 20191112859 del 14 de junio de 2019 se suspenda hasta que cese de manera razonable la fuerza mayor que ha impedido dar continuidad a la visita de certificación de BPM para el fabricante GENERIUM S.A.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y los argumentos presentados en el trámite de recurso de reposición con número de radicado 20201210173 del 10/11/2020 y aunque los datos aportados para la evaluación permiten evidenciar algunas diferencias analíticas en atributos de caracterización entre los productos Elizaria y Soliris (principio activo Eculizumbab), dichas diferencias fueron reconsideradas dadas las características particulares para este tipo de anticuerpo al no presentar funciones efectoras del tipo Fc y el marco de referencia sanitario bajo el que se encuentra inmerso este producto, la similaridad se confirma por la totalidad de la evidencia aportada por el usuario, información que en conjunto permite establecer un balance riesgo beneficio favorable sobre el producto de la referencia, por tanto, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

10/11/2020 y aunque los datos aportados	—	para la evaluación permiten evidenciar
algunas diferencias analíticas en atributos de caracterización entre los productos
Elizaria y Soliris (principio activo Eculizumbab), dichas diferencias fueron
reconsideradas dadas las características particulares para este tipo de anticuerpo al
no presentar funciones efectoras del tipo Fc y el marco de referencia sanitario bajo
el que se encuentra inmerso este producto, la similaridad se confirma por la totalidad
de la evidencia aportada por el usuario, información que en conjunto permite
establecer un balance riesgo beneficio favorable sobre el producto de la referencia,
por tanto	, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones: Elizaria® (eculizumab) está indicado para el tratamiento de los pacientes con:

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN).

Síndrome Hemolítico Urémico Atípico (SHUa).

Contraindicaciones:

Elizaria® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al eculizumab, a las proteínas murinas u otros componentes del producto.

El tratamiento con eculizumab no debe ser iniciado en pacientes: • Con infección por Neisseria meningitidis no resuelta; • Que en la actualidad no estén vacunados contra Neisseria meningitidis a menos que hayan recibido tratamiento antibiótico adecuado de manera profiláctica hasta 2 semanas después de la vacunación Precauciones y advertencias:

No se prevé que eculizumab afecte al componente aplásico de la anemia en pacientes con HPN.

Infección meningocócica Debido a su mecanismo de acción, el uso de Eculizumab aumenta la sensibilidad del paciente a la infección meningocócica (Neisseria meningitidis). Puede producirse una enfermedad meningocócica debida a cualquier serogrupo.

Para disminuir el riesgo de infección, debe vacunarse a todos los pacientes al menos 2 semanas antes de la administración de eculizumab, a menos que el riesgo de retrasar el tratamiento con eculizumab sea superior al riesgo de desarrollar una infección meningocócica. Los pacientes que vayan a iniciar el tratamiento con eculizumab antes de 2 semanas después de haber recibido la vacuna meningocócica, deben recibir tratamiento profiláctico con antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación. Se recomienda la utilización de vacunas frente a los serogrupos A, C, Y, W 135 y B cuando estén disponibles, para prevenir los serogrupos meningocócicos patógenos más comunes. Los pacientes se deben vacunar de acuerdo con las directrices médicas nacionales vigentes sobre vacunación.

La vacunación puede activar el complemento. Como resultado, los pacientes con enfermedades mediadas por el complemento, incluidos HPN y SHUa, pueden experimentar un aumento de los signos y síntomas de su enfermedad subyacente, tales como hemólisis (HPN) y MAT (SHUa). Por ello, después de la vacunación recomendada los pacientes se deben controlar estrechamente para detectar síntomas de la enfermedad.

Puede que la vacunación no sea suficiente para prevenir una infección meningocócica. Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos. Se han notificado casos graves o mortales de infección meningocócica en pacientes tratados con eculizumab. Todos los pacientes deben monitorizarse para detectar cualquier signo precoz de infección meningocócica; si se sospecha una infección, se hará una evaluación inmediata y se administrarán antibióticos adecuados en caso necesario. Debe informarse a los pacientes sobre estos signos y síntomas, y sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata. Los médicos deben explicar al paciente los riesgos y beneficios del tratamiento con eculizumab y deben facilitarles un manual con información para el paciente y la tarjeta de seguridad para el paciente.

Otras infecciones sistémicas Debido a su mecanismo de acción, el tratamiento con eculizumab debe administrarse con precaución a pacientes con infecciones sistémicas activas. Los pacientes podrían incrementar su susceptibilidad a infecciones, especialmente a Neisseria y bacterias encapsuladas. Se han reportado infecciones serias con especies de Neisseria (diferentes de Neisseria meningitidis), incluidas las infecciones gonocócicas diseminadas. Se debe proporcionar a los pacientes la información del prospecto para que conozcan mejor las posibles infecciones graves y los signos y síntomas pertinentes. Se debe aconsejar a los pacientes sobre la prevención de la gonorrea así como sugerir la realización periódica de pruebas para los pacientes en riesgo.

Reacciones asociadas a la perfusión La administración de eculizumab puede causar reacciones asociadas a la perfusión o inmunogenicidad, con el riesgo consiguiente de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (incluida anafilaxia). No obstante, en los estudios realizados sobre la HPN, el SHUa y otras enfermedades, los trastornos del sistema inmunitario aparecidos durante las 48 horas después de la administración de Eculizumab no fueron distintos de los observados con placebo. En los ensayos clínicos, ningún paciente con HPN o SHUa experimentó una reacción debida a la perfusión que obligara a interrumpir la administración de Eculizumab. En todos los casos de pacientes que presenten una reacción grave debida a la perfusión debe interrumpirse la administración de eculizumab, y se debe instaurar el tratamiento médico adecuado.

Inmunogenicidad En los diferentes ensayos clínicos se han detectado, de forma infrecuente, respuestas de anticuerpos en pacientes tratados con eculizumab. En los ensayos de HPN controlados con placebo se han notificado respuestas de anticuerpos bajos, siendo esa frecuencia similar con eculizumab (3,4 %) y con placebo (4,8 %).

En pacientes con SHUa tratados con eculizumab, se han detectado anticuerpos a Eculizumab en 3/100 (3%) mediante un ensayo de puente por electroquimioluminiscencia (ECL). 1/100 (1 %) pacientes con SHUa han tenido niveles bajos positivos para anticuerpos neutralizantes.

Vacunación Se recomienda que, antes de empezar el tratamiento con eculizumab, los pacientes con HPN y SHUa se vacunen inicialmente de acuerdo con las recomendaciones vigentes sobre vacunación. Además, debe vacunarse a todos los pacientes frente a infecciones meningocócicas al menos 2 semanas antes de la administración de eculizumab a menos que el riesgo de retrasar el tratamiento con eculizumab sea superior al riesgo de desarrollar una infección meningocócica. Los pacientes que inicien el tratamiento con eculizumab antes de 2 semanas después de haber recibido la vacuna antimeningocócica deben recibir tratamiento profiláctico con antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación. Se recomienda la utilización de vacunas frente a los serogrupos A, C, Y, W 135 y B cuando estén disponibles para prevenir los serogrupos meningocócicos patógenos más comunes.

Los pacientes menores de 18 años deben ser vacunados contra Haemophilus influenzae e infecciones neumocócicas y seguir estrictamente las recomendaciones locales vigentes sobre vacunaciones para cada grupo de edad.

La vacunación puede activar el complemento y, como resultado, los pacientes con enfermedades mediadas por el complemento, incluyendo HPN y SHUa, pueden experimentar un aumento de los signos y síntomas de su enfermedad subyacente, tales como hemólisis (HPN) y MAT (SHUa). Por ello, después de la vacunación recomendada los pacientes se deben controlar estrechamente para detectar síntomas de la enfermedad.

Tratamiento anticoagulante El tratamiento con eculizumab no debería alterar el tratamiento con anticoagulantes.

Tratamientos con inmunosupresores e inhibidores de la colinesterasa En un ensayo de extensión abierta, los médicos tenían la opción de ajustar los tratamientos inmunosupresores de fondo. En este escenario, se observó una disminución de la dosis diaria de al menos 1 inmunosupresor en el 47 % de los pacientes. El motivo más frecuente para cambiar el tratamiento inmunosupresor fue la mejoría en los síntomas de la MG mientras recibían tratamiento con eculizumab.

Cuando se reducen o interrumpen los tratamientos con inmunosupresores e inhibidores de la colinesterasa, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar signos de exacerbación de la enfermedad.

Monitorización de Pruebas de laboratorio en HPN Los pacientes con HPN deben monitorizarse para detectar la presencia de signos y síntomas de hemólisis intravascular. Estos controles deben incluir la medición de la concentración sérica de lactato deshidrogenasa (LDH). En los pacientes con HPN que reciban eculizumab, además de realizar el control de la hemólisis intravascular por medición de los niveles de LDH, puede ser necesario realizar un ajuste de dosis dentro de la pauta recomendada de 14 ± 2 días durante la fase de mantenimiento (hasta cada 12 días).

Monitorización de Pruebas de laboratorio en SHUa Los pacientes con SHUa deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo recuento de plaquetas, niveles séricos de lactato deshidrogenasa (LDH) y creatinina sérica. Puede ser necesario ajustar la dosis recomendada dentro de la pauta posológica recomendada de 14 ± 2 días durante la fase de mantenimiento (hasta cada 12 días).

Interrupción del tratamiento en la HPN Se controlará estrechamente a los pacientes con HPN que interrumpan el tratamiento con eculizumab para detectar posibles signos y síntomas de hemólisis intravascular grave. La hemólisis grave se detecta mediante una concentración sérica de LDH superior a la concentración basal previa al tratamiento, junto con cualquiera de las condiciones siguientes: una disminución absoluta del tamaño de la clona HPN superior al 25 % (en ausencia de dilución debida a transfusión) en el plazo de una semana o inferior; niveles de hemoglobina <5 g/dl o una disminución >4 g/dl en el plazo de una semana o inferior; angina de pecho; cambio del estado mental; un aumento de la concentración sérica de creatinina del 50 %; o trombosis. Debe controlarse a cualquier paciente que interrumpa el tratamiento con eculizumab durante un mínimo de 8 semanas para detectar una posible hemólisis grave y otras reacciones. Si tras la interrupción de eculizumab se produce una hemólisis grave, deben considerarse los procedimientos/ tratamientos siguientes: transfusión sanguínea (concentrado de hematíes), o exanguinotransfusión si los eritrocitos HPN son >50 % de los eritrocitos totales por medición en citometría de flujo; anticoagulación; corticoesteroides; o reinstauración del tratamiento con eculizumab.

En los ensayos clínicos en HPN, 16 pacientes interrumpieron el tratamiento con eculizumab. No se observó en ellos hemólisis grave.

Interrupción del tratamiento en el SHUa Se han observado en algunos pacientes complicaciones por microangiopatía trombótica (MAT) a las 4 semanas y hasta la semana 127 tras la interrupción del tratamiento. La interrupción del tratamiento solo se debe considerar si está justificada médicamente.

En estudios clínicos de SHUa, 61 pacientes (21 pacientes pediátricos) interrumpieron el tratamiento con eculizumab con una mediana de periodo de seguimiento de 24 semanas. Se observaron quince microangiopatías trombóticas (MAT) graves en 12 pacientes tras la interrupción del tratamiento y ocurrieron 2 MAT graves en 2 pacientes adicionales que recibieron una dosis reducida de eculizumab fuera del régimen de dosificación autorizado. Las complicaciones por MAT graves ocurrieron en pacientes independientemente de si tenían una mutación genética identificada, polimorfismo de alto riesgo o auto-anticuerpos. En estos pacientes ocurrieron complicaciones graves adicionales que incluyeron grave empeoramiento de la función renal, hospitalización relacionada con la enfermedad y progresión a insuficiencia renal terminal requiriendo diálisis. A pesar del reinicio con eculizumab tras la interrupción, un paciente progresó a insuficiencia renal terminal.

Si los pacientes con SHUa suspenden el tratamiento con eculizumab deben ser monitorizados estrechamente para detectar signos y síntomas de complicaciones graves por microangiopatía trombótica. Tras la interrupción de eculizumab, la monitorización puede resultar insuficiente para predecir o prevenir complicaciones graves por microangiopatía trombótica en pacientes con SHUa.

Tras la interrupción del tratamiento, pueden ser identificadas graves complicaciones por microangiopatía trombótica (i) cualquiera de los 2 siguientes signos o bien por la medida repetida de uno de los dos: una disminución en el recuento plaquetario de 25 % o más en comparación con la línea basal o con el pico del recuento plaquetario durante el tratamiento con eculizumab; un aumento de la creatinina sérica de 25 % o más en comparación con el valor basal o con el punto más bajo durante el tratamiento con eculizumab, o bien, un aumento de la LDH sérica de 25 % o más en comparación con el valor inicial o punto más bajo durante el tratamiento con eculizumab, o (ii) por uno de los siguientes signos: un cambio en el estado mental o convulsiones, angina o disnea, o trombosis.

Si se produjesen complicaciones graves por microangiopatía trombótica después de la interrupción de eculizumab, debe considerarse reanudar el tratamiento con eculizumab, tratamiento de soporte con intercambio plasmático o infusión de plasma, o medidas de apoyo órgano-específicas, incluido el apoyo con diálisis renal, apoyo respiratorio con ventilación mecánica o la anticoagulación.

Materiales educativos Todo médico que tenga intención de prescribir eculizumab debe asegurarse que está familiarizado con la guía para médicos para prescribir. El médico debe comentar con el paciente los beneficios y los riesgos de la terapia con eculizumab y proveerle de un manual de información al paciente y de una tarjeta de seguridad. Los pacientes deben ser instruidos de manera que en caso de desarrollar fiebre, cefalea acompañada de fiebre y/o rigidez en el cuello o sensibilidad a la luz, deben buscar inmediatamente atención médica ya que estos signos pueden ser indicativos de infección meningocócica.

Excipientes Este medicamento contiene 5 mmol de sodio por 1 vial, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes que reciben dietas pobres en sodio.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad Se obtuvieron datos de seguridad complementarios de 29 estudios clínicos completados y uno en curso que incluyeron 1.407 pacientes expuestos a eculizumab en poblaciones de diez enfermedades, incluyendo HPN y SHUa. La reacción adversa más frecuente fue cefalea (tuvo lugar principalmente en la fase de inicio) y la reacción adversa grave notificada con más frecuencia fue sepsis meningocócica.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas observadas en la notificación espontánea y en los ensayos clínicos completados de eculizumab, incluidos estudios en HPN y SHUa. Se enumeran, siguiendo el sistema de clasificación de órganos y el término preferido, las reacciones adversas con eculizumab notificadas como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) o raras (≥1/10.000 a <1/1.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se ordenan por orden decreciente de gravedad.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en 1.407 pacientes incluidos en los ensayos globales de eculizumab, que incluyen pacientes con HPN y SHUa y procedentes de la experiencia poscomercialización

Sistema de clasificación de órganos MedDRA	Frecuentes (≥1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)	Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)
Infecciones e infestaciones	Neumonía, Infección del tracto respiratorio alto, Nasofaringitis , Infección del tracto urinario, Herpes bucal	Infección meningocócicaa, Sepsis, Shock séptico, Peritonitis, Infección del tracto respiratorio inferior, Infección fúngica, Infección vírica, Bronquitis, Absceso, Celulitis, Gripe, Infección gastrointestinal, Cistitis, Infección, Sinusitis, Infección de los dientes	Infección por Aspergillusb, Artritis bacterianab, Infección gonocócica del tracto genitourinario, Infección por Haemophilus influenzae, Impétigo, Gingivitis
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)			Melanoma maligno, síndrome mielodisplásico
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Leucopenia, Anemia	Trombocitopenia, Linfopenia	Hemólisis*, Factor de coagulación anormal, Aglutinación de eritrocitos, Coagulopatía
Trastornos del sistema inmunológico		Reacción Anafiláctica, Hipersensibilidad
Trastornos endocrinos			Enfermedad de Graves Basedow

Trastornos del metabolismo y de la nutrición	—	—	Apetito disminuido	—
Trastornos psiquiátricos		Insomnio	Depresión, Ansiedad, Cambios de humor	Sueños anormales, Alteraciones del sueño
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareos, Disgeusia, Temblor	Parestesia	Síncope
Trastornos oculares			Visión borrosa	Irritación de la conjuntiva
Trastornos del oído y laberinto			Acúfenos, Vértigo
Trastornos cardíacos			Palpitaciones
Trastornos vasculares		Hipertensión	Hipertensión maligna, Hipotensión, Sofocos, Trastorno venoso	Hematoma
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Tos, Dolor bucofaríngeo	Disnea, Epistaxis, Irritación de la garganta, Congestión nasal, Rinorrea
Trastornos gastrointestinale s		Diarrea, Vómitos, Náuseas, Dolor abdominal	Estreñimiento, Dispepsia, Distensión abdominal	Reflujo gastroesofágico, Dolor gingival
Trastornos hepatobiliares				Ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Exantema, Prurito, Alopecia	Urticaria, Eritema, Petequias, Hiperhidrosis, Sequedad de la piel	Dermatitis, Despigmentació n de la piel
Trastornos músculo- esqueléticos y del tejido conjuntivo		Artralgia, Dolor muscular, Dolor de las extremidades	Calambres musculares, Dolor óseo, Dolor de espalda, Dolor en el cuello, Hinchazón de las articulaciones	Trismus
Trastornos renales y urinarios			Insuficiencia renal, Disuria,	Hematuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			Erección espontánea, Trastornos menstruales
Trastornos generales y		Pirexia, Escalofríos,	Edema, Molestias torácicas, Astenia,	Extravasación, Parestesia en el
Fatiga,
Enfermedad pseudogripal
Dolor torácico,
Dolor en el lugar de la perfusión lugar de la perfusión,
Sensación de calor
Exploraciones complementarias

Incremento de la alanina aminotransferasa, Incremento de la aspartato aminotransferasa, Incremento de la gammaglutamiltransferasa , Disminución del hematocrito, Disminución de la hemoglobina Test de Coombs positivob Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Reacciones relacionadas con la perfusión

Ver apartado Descripción de reacciones adversas seleccionadas. a=Infección meningocócica incluye el siguiente grupo de términos preferidos (PTs): sepsis meningocócica, meningitis meningocócica, infección por Neisseria; b= Reacciones adversas identificadas en los informes poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En todos los ensayos clínicos, incluidos ensayos clínicos de HPN y SHUa, la reacción adversa más grave fue la septicemia meningocócica, la cual es una presentación común de las infecciones meningocócicas en pacientes tratados con eculizumab. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de la sepsis meningocócica y deben ser aconsejados de buscar atención médica de forma inmediata. Se han reportado otros casos de especies de Neisseria, incluida la sepsis con Neisseria gonorrhoeae, Neisseria seicca/subflava, Neisseria spp.

No especificada.

Se detectaron anticuerpos a eculizumab en un 2 % de los pacientes con HPN utilizando un ensayo ELISA y en un 3 % de los pacientes con SHUa utilizando un ensayo de puente por ECL.

En los ensayos clínicos de HPN, los casos de hemólisis han sido notificados en el contexto de olvido o retraso de la administración de la dosis de eculizumab.

En los ensayos clínicos de SHUa, los casos de complicaciones por microangiopatía trombótica han sido notificados en el contexto de la omisión o retraso de la dosis de eculizumab.

Población pediátrica En pacientes pediátricos y adolescentes con HPN (de 11 a menores de 18 años de edad) incluidos en un estudio de eculizumab de población pediátrica con HPN, el perfil de seguridad fue similar al perfil observado en la población de pacientes adultos con HPN. La reacción adversa reportada más frecuente en la población pediátrica fue dolor de cabeza.

El perfil de seguridad en los pacientes adolescentes con SHUa (pacientes de 12 años a menores de 18 años de edad) se corresponde al observado en los adultos. En pacientes pediátricos con SHUa (de 2 meses a menores de 18 años de edad) incluidos en estudios con eculizumab, el perfil de seguridad resultó similar al observado en pacientes adultos con SHUa. El perfil de seguridad en los diferentes subgrupos de edad pediátrica resultó similar.

Pacientes con otras enfermedades

Datos de seguridad obtenidos de otros ensayos clínicos

Se han obtenido datos de seguridad suplementarios de 13 estudios clínicos completados en los que 856 pacientes con otras enfermedades distintas de la HPN, SHUa fueron expuestos a eculizumab. Un paciente no vacunado al que se diagnosticó glomerulonefropatía membranosa idiopática desarrolló meningitis meningocócica.

Las reacciones adversas notificadas en pacientes con enfermedades distintas de la HPN o SHUa fueron similares a las que se notificaron en pacientes con HPN o SHUa.

No han aparecido reacciones adversas específicas de estos estudios clínicos.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción.

El tratamiento crónico con inmunoglobulina humana (IVIg), puede interferir con el mecanismo de reciclaje endosomal del receptor Fc neonatal (FcRn) de anticuerpos monoclonales como eculizumab, y de esa manera disminuir las concentraciones séricas de eculizumab. No se han llevado a cabo estudios de interacción con eculizumab en pacientes tratados con IVIg.

Elizaria solo se puede mezclar con solución de cloruro de sodio al 0,9%, solución de cloruro de sodio al 0,45% o solución inyectable de dextrosa (glucosa) al 5%.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Posología Pacientes adultos En la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN):

El régimen de administración para la HPN en pacientes adultos (> 18 años de edad) consiste en una fase inicial de 4 semanas de duración, seguida de una fase de mantenimiento: • Fase inicial: 600 mg de eculizumab administrados mediante una infusión intravenosa de 25-45 minutos, cada semana durante las primeras 4 semanas. • Fase de mantenimiento: 900 mg de eculizumab administrados mediante una infusión intravenosa de 25-45 minutos en la quinta semana, seguida de 900 mg de eculizumab administrados mediante una infusión intravenosa de 25-45 minutos cada 14 ± 2 días.

En el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa): El régimen de administración para el SHUa en pacientes adultos (18 años de edad) consiste en una fase inicial de 4 semanas de duración, seguida de una fase de mantenimiento: • Fase inicial: 900 mg de eculizumab administrados mediante una infusión intravenosa de 25-45 minutos cada semana durante las primeras 4 semanas. • Fase de mantenimiento: 1200 mg de eculizumab administrados mediante una infusión intravenosa de 25-45 minutos en la quinta semana, seguida de 1200 mg de eculizumab administrados mediante una infusión intravenosa de 25-45 minutos cada 14 ± 2 días.

Pacientes Pediátricos: Los pacientes pediátricos HPN y SHUa con peso corporal >40 kg se tratan con las recomendaciones de dosis para adultos, respectivamente; En pacientes HPN y SHUa pediátricos con peso corporal inferior a 40 kg de peso, la pauta posológica de eculizumab consiste en:

Peso corporal del paciente	Fase Inicial	Fase de Mantenimiento
30 - <40 kg	600 mg semanales x 2	900 mg la 3ª semana; después 900 mg cada 2 semanas
20 - <30 kg	600 mg semanales x2	600 mg la 3ª semana; después 600 mg cada 2 semanas
10 - <20 kg	600 mg semanales x 1	300 mg la 2ª semana; después 300 mg cada 2 semanas
5 - <10 kg	300 mg semanales x 1	300 mg la 2ª semana; después 300 mg cada 3 semanas

Eculizumab no ha sido estudiado en pacientes HPN con peso inferior a 40 kg. La pauta posológica en pacientes HPN con peso inferior a 40 kg se basa en la pauta posológica utilizada en pacientes con SHUa con peso inferior a 40 kg.

Para pacientes adultos y pacientes pediátricos de SHUa se requiere una dosis adicional de eculizumab en caso de tratamiento concomitante con PF/RP/IPF (plasmaféresis, intercambio plasmático o infusión de plasma fresco):

Tipo de Intervención Plasmática	Última Dosis de eculizumab	Dosis adicional de eculizumab por cada intervención de plasma	Pauta de la Dosis adicional de eculizumab
Plasmaféresis o intercambio plasmático	300 mg	300 mg por cada sesión de plasmaféresis o intercambio plasmático	Dentro de los 60 minutos después de cada plasmaféresis o intercambio plasmático
	>600 mg	600 mg por cada sesión de plasmaféresis o intercambio plasmático
Infusión de plasma fresco congelado	>300 mg	300 mg por cada infusión o unidad de plasma fresco	60 minutos antes de cada infusión o unidad de plasma fresco

Monitorización del tratamiento: Los pacientes SHUa deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de microangiopatía trombótica (MAT).

Se recomienda el tratamiento con eculizumab de por vida, a menos que la interrupción de eculizumab esté clínicamente indicada.

Población de edad avanzada: Eculizumab puede administrarse a pacientes mayores de 65 años. No hay indicios que sugieran la adopción de precauciones especiales en personas ancianas, si bien la experiencia con eculizumab en esta población de pacientes es todavía escasa.

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de eculizumab en pacientes con insuficiencia hepática.

Forma de administración: No administrar la solución diluida como bolo o inyección intravenosa rápida.

Eculizumab debe administrarse únicamente mediante infusión intravenosa tal como se describe a continuación.

La solución diluida de eculizumab debe ser administrada por vía intravenosa en 25-45 minutos mediante infusión por gravedad, bomba de jeringa o bomba de infusión. No es necesario proteger de la luz la solución diluida de eculizumab durante su administración al paciente.

Los pacientes deben ser monitorizados durante una hora después de la infusión. Si aparecieran acontecimientos adversos durante la administración de eculizumab, la infusión puede hacerse más lentamente o interrumpirse, a discreción del médico. Si la infusión se hace más lentamente, el tiempo total de infusión no debe exceder las dos horas en los adultos y adolescentes y las cuatro horas en los niños menores de 12 años de edad.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 17.9.0.0.N20

Así mismo, recomienda aprobar el plan de gestión de riesgos-PGR versión 2.0.

Por último, la Sala considera que el interesado debe ajustar la información para prescribir e inserto al presente concepto y allegarlos en la solicitud del registro sanitario.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

3.2.2. IDACIO

Expediente: 20177223 Radicado: 20201034579 / 20201237703 Fecha: 11/12/2020 Interesado: Fresenius Kabi Colombia S.A.S.

Composición: Cada vial con una dosis única de 0,8 ml contiene 40 mg de Adalimumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Adultos: Indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que no han respondido satisfactoriamente a uno o más agentes antirreumáticos modificadores de enfermedad (ARME). Puede emplearse solo o en combinación con metotrexato y otros agentes ARME.

Artritis psoriática y artritis temprana.

Espondilitis anquilosante.

Espondiloartritis axial no radiográfica (espondiloatritis axial sin evidencia radiográfica de ea). Humira está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondiloatritis axial activa, no radiográfica, quienes tienes respuesta inadecuada, son intolerantes o tienen contraindicación para recibir aines Psoriasis en placa: Adultos: tratamiento de la psoriasis en placa crónica moderada a severa.

Inhibición de la progresión del daño estructural y mejora en la función física en pacientes con artritis psoriática.

En pacientes con enfermedad de crohn que no han respondido a la terapia convencional o han perdido respuesta o son intolerantes al infliximab. IDACIO® ha demostrado curación de la mucosa y cierre de la fístula en forma completa en pacientes con enfermedad de crohn moderada a severa ileocolónica. IDACIO ® induce y mantiene la respuesta clínica a largo plazo y la remisión en pacientes con la enfermedad de crohn moderada a severa, IDACIO reduce el riesgo de re-hospitalización y cirugía relacionada con la enfermedad de crohn.

IDACIO® está indicado para el tratamiento de colitis ulcerativa activa, de moderada a severa, en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-mp) o azatioprina (aza), o quienes son intolerantes a esas terapias o tienen contraindicaciones médicas para dichas terapias.

Pediatría: Artritis idiopática juvenil Artritis idiopática juvenil poliarticular IDACIO está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis idiopática juvenil poliarticular (pjia, por sus siglas en inglés) activa, de moderada a severa, en pacientes de 2 años de edad y mayores. IDACIO puede usarse solo o en combinación con metotrexato.

Artritis relacionada con entesitis IDACIO está indicado para el tratamiento de artritis relacionada con entesitis, en pacientes de 6 años de edad y mayores, que han tenido una respuesta inadecuada, o que son intolerantes a la terapia convencional.

Psoriasis en placa en pediatría IDACIO está indicado para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa crónica y severa, en niños y adolescentes a partir de los 4 años de edad que han tenido una respuesta inadecuada o que son candidatos inapropiados para terapia tópica o fototerapia.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al Adalimumab o a cualquiera de sus componentes.

Tuberculosis activa u otras infecciones graves; Insuficiencia cardiaca moderada a grave (NYHA clases III/IV). No debe ser administrado a mujeres en embarazo o en lactancia.

Precauciones y advertencias: Infecciones Infecciones serias debidas a infecciones bacterianas, micobacterianas, micóticas invasivas (histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, aspergilosis, coccidioidomicosis), virales, por parásitos u otras infecciones oportunistas, han sido reportadas en pacientes que reciben agentes bloqueadores del TNF. También se ha reportado sepsis, casos raros de tuberculosis, candidiasis, listeirosis, legionelosis y neumocistis con el uso de los antagonistas del TNF, incluyendo adalimumab. Otras infecciones serias observadas en ensayos clínicos incluyen neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han reportado hospitalizaciones o resultados fatales asociados con infecciones. Muchas de las infecciones serias han ocurrido en pacientes bajo tratamiento concomitante con agentes inmunosupresores que, junto con su enfermedad subyacente, pudieron haberlos predispuesto a las infecciones.

El tratamiento con IDACIO no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, hasta que las infecciones estén controladas.

Los pacientes que hayan estado expuestos a tuberculosis y en pacientes que hayan viajado a áreas de alto riesgo de tuberculosis o endémicas para enfermedades micóticas, tales como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis, se debe considerar el riesgo y los beneficios del tratamiento con IDACIO antes de comenzar la terapia.

Como ocurre con otros antagonistas del TNF, los pacientes deberán ser estrechamente controlados por infecciones, incluyendo la tuberculosis, antes, durante y después del tratamiento con IDACIO.

Los pacientes que desarrollen una infección nueva mientras reciben tratamiento con IDACIO deben ser vigilados estrechamente y recibir una evaluación diagnóstica completa.

La administración de IDACIO debe suspenderse si un paciente presenta una nueva infección seria o sepsis y se debe iniciar la terapia antimicrobiana o antimicótica apropiada, hasta que las infecciones estén controladas.

Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de IDACIO en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones.

Los bloqueadores del TNF pueden disminuir la capacidad del sistema inmunológico para combatir infecciones.

Los pacientes deben informar a su Médico si están siendo tratados por alguna infección o si presentan infecciones recurrentes.

Los pacientes deben contactar a su Médico si tienen dudas o inquietudes respecto a las consecuencias del uso de los bloqueadores del TNF.

Tuberculosis Se ha reportado tuberculosis, incluyendo reactivación y nuevos casos de tuberculosis, en pacientes bajo tratamiento con adalimumab. Los reportes incluyen casos de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar (es decir, diseminada).

Antes de iniciar la terapia con IDACIO, todos los pacientes deben ser evaluados por infección de tuberculosis tanto activa e inactiva (“latente”). Esta evaluación debe incluir una evaluación médica detallada de la historia del paciente en lo que respecta a tuberculosis o cualquier posible exposición previa a personas con tuberculosis activa y una terapia inmunosupresora previa y/o actual. Se deben realizar pruebas de tamizaje apropiadas de acuerdo con las recomendaciones locales (p. ej., radiografía de tórax y prueba cutánea de tuberculina). Debe iniciarse el tratamiento de las infecciones latentes por tuberculosis antes de la terapia con IDACIO. Cuando se realiza la prueba cutánea de tuberculina para detección de la infección de tuberculosis latente se debe considerar positivo un tamaño de induración de 5 mm o mayor, aún si el paciente se ha vacunado previamente con el Bacilo de Calmette-Guerin (BCG) +.

La posibilidad de tuberculosis latente no detectada se debe considerar especialmente en pacientes que han inmigrado o viajado a países con alta prevalencia de tuberculosis o quienes hayan tenido contacto cercano con una persona con tuberculosis activa.

Si se diagnostica tuberculosis activa no se debe iniciar la terapia con IDACIO.

Si se diagnostica tuberculosis latente se debe iniciar el tratamiento adecuado con tratamiento profiláctico antituberculoso antes de iniciar el tratamiento con IDACIO, de acuerdo con las recomendaciones locales. El uso del tratamienro profiláctico antituberculoso también debe considerarse antes de iniciar el tratamiento con IDACIO en los pacientes con varios o significativos factores de riesgo de tuberculosis, a pesar de que presenten una prueba negativa para tuberculosis, y en pacientes con historia de tuberculosis latente o activa en los cuales no se puede confirmar que haya un curso adecuado del tratamiento. La decisión de iniciar una terapia antituberculosa en estos pacientes sólo se debe tomar luego de evaluar el riesgo de infección por tuberculosis latente y los riesgos de la terapia antituberculosa. Si es necesario, se debe consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.

El tratamiento antituberculoso de pacientes con infección de tuberculosis latente reduce el riesgo de reactivación en pacientes que reciben tratamiento con IDACIO. A pesar del tratamiento profiláctico para tuberculosis, han ocurrido casos de reactivación de tuberculosis en pacientes bajo tratamiento con adalimumab. Asimismo, se ha desarrollado tuberculosis activa en pacientes que reciben adalimumab cuya prueba de tamizaje para la infección por tuberculosis latente fue negativa y algunos pacientes que han sido tratados exitosamente contra tuberculosis activa han vuelto a desarrollar tuberculosis al ser tratados con agentes bloqueadores del TNF.

Los pacientes que reciben IDACIO deben ser vigilados por signos y síntomas de tuberculosis activa, particularmente porque las pruebas para infección por tuberculosis latente pueden ser falsos negativos. El riesgo de resultados falsos negativos en una prueba cutánea de tuberculina se debe considerar especialmente en pacientes severamente enfermos o inmunocomprometidos.

Se debe instruir a los pacientes que deben buscar la asesoría médica si se presentan signos/síntomas que sugieran una infección de tuberculosis (p. ej., tos persistente, pérdida de peso, febrícula, languidez) durante o después de la terapia con IDACIO.

Otras Infecciones Oportunistas Se han observado infecciones oportunistas, incluyendo infecciones micóticas invasivas en pacientes que reciben adalimumab. Estas infecciones no se reconocen de manera consistente en los pacientes que reciben bloqueadores del TNF, lo cual ha resultado en retrasos del tratamiento apropiado, resultando algunas veces en desenlaces fatales.

Los pacientes que toman bloqueadores del TNF son más susceptibles a infecciones micóticas serias, como histoplasmosis, coccidioisimicosis, blastomicosis, aspergilosis, candidiasis y otras infecciones oportunistas. Aquellos pacientes que desarrollen fiebre, malestar, pérdida de peso, sudoración, tos, disnea y/o infiltrados pulmonares u otras enfermedades sistémicas serias, con o sin shock concomitante, deben buscar de inmediato atención médica para una evaluación diagnóstica. Para los pacientes que residen o que viajan a regiones donde las micosis son endémicas, se debe sospechar de infecciones micóticas invasivas si ellos desarrollan los signos y síntomas de posible infección micótica sistémica. Los pacientes están en riesgo de histoplasmosis y de otras infecciones micóticas invasivas y por lo tanto los médicos deben considerar un tratamiento antimicótico empírico hasta que el o los patógenos sean identificados. La prueba de antígeno y anticuerpo para histoplasmosis puede ser negativa en algunos pacientes con infección activa. Cuando sea factible, la decisión de administrar una terapia empírica antimicótica en estos pacientes, debe hacerse consultando un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de infecciones micóticas invasivas y debe tomarse en cuenta el riesgo de infección micótica severa y los riesgos de la terapia antimicótica. Se recomienda detener el uso de los bloqueadores del TNF en los pacientes que desarrollan una infección micótica severa hasta que la infección sea controlada.

Reactivación de la Hepatitis B

El uso de agentes bloqueadores de TNF se ha asociado con reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que son portadores crónicos de este virus. En algunos casos, la reactivación del VHB que ocurre junto con la terapia bloqueadora del TNF ha sido fatal.

La mayoría de estos reportes han ocurrido en pacientes que reciben concomitantemente otras medicaciones supresoras del sistema inmune, lo cual también puede contribuir a la reactivación del VHB. Los pacientes en riesgo de infección por VHB deben evaluarse para establecer una evidencia previa de infección por VHB, antes de iniciar la terapia bloqueadora del TNF. Los médicos deben tener precaución al prescribir bloqueadores del TNF en pacientes identificados como portadores del VHB. Los pacientes que son portadores del VHB y que requieren tratamiento con bloqueadores del TNF deben ser vigilados estrechamente por signos y síntomas de infección activa para VHB durante la terapia y por varios meses posteriores a su finalización. No hay información disponible sobre la seguridad o eficacia de los pacientes tratados que son portadores del VHB, con terapia antiviral en conjunto con terapia bloqueadora del TNF para prevenir la reactivación del VHB. En pacientes que desarrollan reactivación del VHB, debe suspenderse la administración de iDACIOy se debe iniciar una terapia antiviral efectiva con tratamiento de soporte apropiado.

Episodios neurológicos Los antagonistas del TNF, incluyendo adalimumab, se han asociado con casos de reciente aparición o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple, neuritis óptica y enfermedad desmielinizante periférica, incluyendo el síndrome de Guillain-Barré. Los médicos deben tener precaución en considerar el uso de IDACIO en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central, preexistentes o de reciente aparición.

Neoplasias En las fases controladas de los ensayos clínicos de algunos antagonistas del TNF, se han observado entre los pacientes que reciben un antagonista del TNF, comparados con los pacientes control, más casos de neoplasias incluyendo linfomas.

El tamaño del grupo control y la duración limitada de las secciones controladas de los estudios no permite llegar a conclusiones firmes. Además, existe un antecedente incrementado de riesgo de linfoma en los pacientes con artritis reumatoide con enfermedad inflamatoria prolongada y altamente activa, lo que complica la evaluación del riesgo.

Durante los ensayos de etiqueta abierta a largo plazo con adalimumab, la tasa general de neoplasias fue similar a la esperada comparada para una población general comparada por edad, género y etnia. Con el conocimiento actual, no puede excluirse un posible riesgo de desarrollo de linfomas u otras neoplasias en pacientes tratados con un antagonista del TNF.

Se han reportado neoplasias, algunas fatales, entre niños y adolescentes quienes han recibido tratamiento con agentes bloqueadores del TNF. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas, incluyendo linfoma de Hodgkin y no-Hodgkin. Los otros casos representan una variedad de diferentes neoplasias e incluían neoplasias raras usualmente asociadas con inmunosupresión. Las neoplasias ocurrieron luego de una media de 30 meses de terapia. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo inmunosupresores concomitantemente.

Estos casos fueron reportados postcomercialización y son derivados de una variedad de fuentes incluyendo registros y reportes espontáneos postcomercialización.

Después de la comercialización se han identificado reportes muy raros de linfomas de células T hepatoesplénicas (HSTCL, por sus siglas en inglés), un linfoma raro y agresivo que a menudo es fatal, en pacientes tratados con adalimumab. La mayoría de estos pacientes recibieron terapias previas con infliximab al igual que el uso concomitante de azatioprina o 6-mercaptopurina, para la enfermedad inflamatoria intestinal. Se debería considerar el riesgo potencial con la combinación de azatioprina o 6 mercaptopurina y adalimumab. No es clara la asociación causal del HSTCL con adalimumab.

No se han realizado estudios que incluyan pacientes con una historia de neoplasia ni sobre el tratamiento continuo en pacientes que desarrollan neoplasia mientras reciben adalimumab. Por consiguiente, debe ejercerse precaución adicional al considerar el tratamiento de estos pacientes con IDACIO.

Todos los pacientes y en particular aquellos con una historia médica de terapia inmunosupresora extensa, o pacientes con psoriasis con una historia de tratamiento con Psoralen y rayos UVA (PUVA), deben ser examinados para descartar la presencia de cáncer de piel de tipo no melanoma antes y durante el tratamiento con IDACIO.

Se han reportado casos de leucemia aguda y crónica asociados con el uso postcomercialización de un bloqueador del TNF en artritis reumatoide y otras indicaciones.

Los pacientes con artritis reumatoide pueden presentar un riesgo mayor (hasta del doble) que la población general para el desarrollo de leucemia, incluso en ausencia de terapia con bloqueador de TNF.

Con los datos disponibles actualmente, se desconoce si el tratamiento con adalimumab influye en el riesgo de desarrollo de displasia o cáncer de colon. Todos los pacientes con colitis ulcerativa que están en riesgo de displasia o carcinoma de colon (p. ej., pacientes que han padecido colitis ulcerativa desde hace mucho tiempo o colangitis esclerosante primaria) o que tenían una historia previa de displasia o carcinoma de colon, deben ser evaluados para displasia a intervalos regulares antes de la terapia y a lo largo del curso de la enfermedad. Esta evaluación debe incluir colonoscopía y biopsias, según recomendaciones locales.

Alergias Las reacciones alérgicas serias asociadas con adalimumab en los estudios clínicos fueron raras. Se han recibido reportes de reacciones alérgicas serias incluyendo reacciones anafilácticas después de la administración de adalimumab.

Si se presentara una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica seria, deberá suspenderse inmediatamente la administración de IDACIO e iniciarse la terapia apropiada.

La cubierta de la aguja de la jeringa contine cáucho natural (látex). Esto puede causar reacciones alérgicas graves en pacientes sensibles al látex.

A todos los pacientes se les debe aconsejar solicitar atención médica inmediata si desarrollan signos o síntomas sugerentes de discrasias sanguíneas (p. ej., fiebre persistente, hematoma, hemorragias, palidez) mientras reciben IDACIO. Se debe aconsejar la descontinuación de la terapia con IDACIO en pacientes con anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

Administración Concomitante de Farmes Biológicos o Antagonistas del TNF:

Durante estudios clínicos se observaron infecciones serias debidas al uso concomitante de anakinra, otros antagonistas del TNF y etanercept, con ningún beneficio clínico adicional comparado con etanercept solo. Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados con la terapia que combina etanercept y anakinra, se pueden presentar toxicidades similares de la combinación de anakinra con otros antagonistas del TNF. Por lo tanto, la combinación de adalimumab y anakinra no es recomendada.

La administración concomitante de adalimumab con otros Farmes biológicos (p. ej., anakinra y abatacept) u otros antagonistas del TNF no es recomendada, debido al posible aumento en el riesgo de infecciones y otras interacciones farmacológicas potenciales.

Inmunosupresión En un estudio que incorporó 64 pacientes con AR tratados con adalimumab, no hubo evidencia de depresión de la hipersensibilidad retardada, disminución de los niveles de inmunoglobulina, y cambio los recuentos de células B y T efectoras ni en las células asesinas naturales (NK, por sus siglas en inglés), monocitos, macrófagos ni neutrófilos.

Vacunas En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo realizado a 226 pacientes adultos con artritis reumatoide con adalimumab, se evaluaron las respuestas del anticuerpo a la administración concomitante de las vacunas del neumococo y de la influenza. Se lograron niveles de anticuerpos protectores a los antígenos del neumococo en 86% de los pacientes tratados en el grupo adalimumab en comparación con 82% en el grupo de placebo. Un total de 37% de los pacientes tratados con adalimumab y 40% de los tratados con placebo logró un incremento de al menos dos veces en al menos tres de cinco antígenos del neumococo. En el mismo estudio, 98% de los pacientes tratados con adalimumab y 95% de los tratados con placebo lograron niveles protectores de anticuerpos a los antígenos de la influenza. Un total de 52% de los pacientes tratados con adalimumab y 63% de los tratados con placebos logró al menos un incremento de cuatro veces en al menos dos de tres de los antígenos de la influenza.

Se ha recomendado que los pacientes pediátricos, si es posible, actualicen todas las inmunizaciones según las directrices actuales de inmunización, antes de comenzar la terapia con IDACIO.

Los pacientes que se tratan con IDACIO pueden recibir simultáneamente vacunas exceptuando las vacunas vivas. No hay datos disponibles sobre la transmisión secundaria de infección por vacunas vivas en pacientes tratados con adalimumab.

No se recomienda la administración de vacunas vivas a infantes que estuvieron expuestos a adalimumab en el útero, por 5 meses después de la última inyección de adalimumab administrada a la madre durante el embarazo.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva Adalimumab no ha sido estudiado formalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), sin embargo, se ha reportado en estudios clínicos con otro antagonista del TNF una tasa más alta de eventos adversos relacionados con la ICC, incluyendo empeoramiento de la ICC y nueva aparición de ICC. Se han reportado también casos de empeoramiento de la ICC en pacientes que reciben adalimumab. Los médicos deben tener precaución al usar IDACIO en pacientes que tengan insuficiencia cardiaca y los debe vigilar cuidadosamente.

Procesos Autoinmunes El tratamiento con IDACIO puede resultar en la formación de anticuerpos autoinmunes.

Se desconoce el impacto del tratamiento con adalimumab a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Si un paciente desarrolla síntomas sugerentes de un síndrome similar al lupus después del tratamiento con IDACIO, la terapia debe descontinuarse.

Uso Geriátrico La frecuencia de infección grave entre los individuos mayores de 65 años de edad tratados con adalimumab fue más alta que para los individuos menores de 65 años de edad. Del número total de individuos en los estudios clínicos con adalimumab, el 10,3% era de 65 años o mayores, mientras que aproximadamente el 2,2% tenía 75 años y mayores. Debido a que existe una incidencia más alta de infecciones en la población de personas de edad avanzada en general, debe tenerse precaución al tratar a estas personas.

Reacciones adversas: Ensayos clínicos en artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante enfermedad de crohn, colitis ulcerativa y psoriasis Adalimumab fue estudiado en 8.152 pacientes en ensayos controlados, pivotales y de etiqueta abierta hasta por 60 meses o más. Estos ensayos incluyeron pacientes con artritis reumatoide con la enfermedad de corto y largo plazo, pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, así como artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de crohn, colitis ulcerativa y psoriasis. Los datos presentados a continuación se basan en estudios pivotales, controlados, con 5.312 pacientes que recibieron adalimumab y 3.133 pacientes que recibieron placebo o el comparador activo durante el periodo controlado.

La proporción de pacientes que descontinuó el tratamiento debido a reacciones adversas durante la porción controlada, doble ciega de los estudios pivotales fue 6,1% para pacientes tratados con adalimumab y de 5,8% para pacientes tratados con el control.

Puede esperarse que aproximadamente el 14% de los pacientes experimenten reacciones en el sitio de la inyección, con base en los eventos adversos más comunes en los estudios clínicos controlados con adalimumab.

En la Tabla 1 se muestran los eventos adversos relacionados con adalimumab al menos como posible causalidad, tanto clínicos como de laboratorio, por sistema/órgano y frecuencia (muy común: ≥ 1/10; común: ≥ 1/100 a ˂ 1/10; poco común: ≥ 1/1.000 a ˂ 1/100; raro: ≥ 1/10.000 a ˂ 1/1.000). Se incluyó la frecuencia más alta observada entre las diferentes indicaciones. Un asterisco (*) aparece en la columna de sistema/órgano si se ha encontrado información adicional en Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones Especiales de Uso y Reacciones Adversas.

Tabla 1. Reacciones adversas en estudios clínicos

Sistema/órgano	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Muy común	Infecciones del tracto respiratorio (incluyendo infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, neumonía, sinusitis, faringitis, nasofaringitis y neumonía por herpes viral).
	Común	Infecciones sistémicas (incluyendo sepsis, candidiasis e influenza), infecciones

—	—	intestinales (incluyendo gastroenteritis viral), infecciones de la piel y de tejidos blandos (incluyendo paroniquia, celulitis, impétigo, fascitis necrotizante y herpes zoster), infecciones del oído, infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones de los dientes), infecciones del tracto reproductivo (incluyendo Infección micótica vulvovaginal), infecciones del tracto urinario (incluyendo pielonefritis), infecciones micóticas, infecciones articulares.
	Poco común	Infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidioidomicosis, histoplasmosis e infección por micobacterium avium complex), infecciones neurológicas (incluyendo meningitis viral), infecciones oculares e infecciones bacterianas.
Neoplasias benignas, malignas y no específicas (Incluyendo quistes y pólipos)*	Común	Neoplasia benigna, cáncer de piel excluyendo melanoma (incluyendo carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas).
	Poco común	Linfoma, neoplasia de órganos sólidos (incluyendo cáncer de mama, neoplasia de pulmón y neoplasia de tiroides), melanoma.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático*	Muy común	Leucopenia (incluyendo neutropenia y agranulocitosis), anemia.
	Común	Trombocitopenia, leucocitosis.
	Poco común	Púrpura trombocitopénica idiopática.
	raro	Pancitopenia.

Trastornos del sistema inmune*	Común	Hipersensibilidad, alergias (incluyendo alergia estacional).
Trastornos del metabolismo y nutrición	Muy común	Incremento de los lípidos.
	Común	Hipopotasemia, elevación del ácido úrico, sodio sanguíneo anormal, hipocalcemia, hiperglucemia, hipofosfatemia, deshidratación.
Trastornos psiquiátricos	Común	Alteraciones del humor (incluyendo depresión), ansiedad, insomnio.
Trastornos del sistema nervioso*	Muy común	Cefalea
	Común	Parestesias (incluyendo hipoestesia), migraña, compresión de la raíz nerviosa.
	Poco común	Tremor, neuropatía.
	Raro	Esclerosis múltiple.
Trastornos oculares	Común	Alteraciones visuales, conjuntivitis, blefaritis, edema ocular.
	Poco común	Diplopía.
Trastornos del oído y del laberinto	Común	Vértigo
	Poco común	Sordera, tinitus.
Trastornos cardiacos*	Común	Taquicardia.
	Poco común	Arritmias, insuficiencia cardiaca congestiva.
	Raro	Paro cardiaco.
Trastornos vasculares	Común	Hipertensión, rubor, hematoma.
	Poco común	Oclusión arteria vascular, tromboflebitis, aneurisma aórtico.
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino*	Común	Tos, asma, disnea.
	Poco común	Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis.
Trastornos gastrointestinales	Muy común	Dolor abdominal, náuseas y vómitos.

—	Común	Hemorragia gastrointestinal, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, síndrome de Sicca.
	Poco común	Pancreatitis, disfagia, edema facial.
Trastornos hepatobiliares*	Muy común	Elevación de las enzimas hepáticas.
	Poco común	Colecistitis y colelitiasis, bilirrubina elevada, esteatosis hepática.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy común	Erupción (incluyendo erupción exfoliativa).
	Común	Prurito, urticaria, sufusión hemorrágica (incluyendo púrpura), dermatitis (incluyendo eczema), onicoclasis, hiperhidrosis.
	Poco común	Sudoración nocturna, cicatrices.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Muy común	Dolor musculoesquelético.
	Común	Espasmos musculares (incluyendo incremento de creatina fosfoquinasa en sangre).
	Poco común	Rabdomiólisis, lupus eritematoso sistémico.
Trastornos renales urinarios	Común	Hematuria, insuficiencia renal.
	Poco común	Nocturia.
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas	Poco común	Disfunción eréctil.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración*	Muy común	Reacción en el sitio de la inyección (incluyendo eritema en el sitio de la inyección).
	Común	Dolor en el pecho, edema.
	Poco común	Inflamación

Investigaciones	común	Trastornos de la coagulación y hemorragias (incluyendo prolongación en el tiempo parcial de tromboplastina activada), pruebas positivas de autoanticuerpos (incluyendo el anticuerpo del ADN de doble cadena), elevación de lactato deshidrogenasa en sangre.
Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento	Común	Alteraciones de la cicatrización.
* Para información adicional ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones Especiales de Uso y Reacciones Adversas. ** Incluye estudios de extensión de etiqueta abierta.

Población pediátrica: En general, las reacciones adversas en los pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en los pacientes adultos.

Reacciones en el sitio de la inyección: En los ensayos pivotales controlados en adultos y niños, 13,6% tratados con adalimumab presentaron reacciones en el sitio de la inyección (eritema y/o prurito, hemorragia, dolor o inflamación) en comparación con 7,6% de los pacientes que recibieron el tratamiento control. La mayoría de estas reacciones en el sitio de la inyección se describieron como leves y generalmente no necesitaron la descontinuación del fármaco.

Infecciones: En los ensayos pivotales controlados en adultos y niños, la tasa de infección fue de 1,52 por paciente-año en los pacientes tratados con adalimumab y 1,45 por pacienteaño en los pacientes tratados con el control. La incidencia de infecciones serias fue de 0,04 por paciente-año en los pacientes tratados con adalimumab y 0,03 por paciente-año en los pacientes tratados con el control. Las infecciones consistieron principalmente de nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuó el tratamiento con adalimumab después que se resolviera la infección.

En los estudios abiertos y controlados con adalimumab en adultos y niños, se reportaron infecciones serias (incluyendo infecciones fatales que ocurrieron raramente) que incluyen reportes de tuberculosis (incluyendo el área miliar y extrapulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (p. ej., histoplasmosis diseminada, neumonía por Pneumocystis carinii, aspergilosis y listeriosis).

Neoplasias y trastornos linfoproliferativos: No se observaron neoplasias en 203 pacientes entre 2 y 17 años de edad con una exposición de 605,3 pacientes-año durante ensayos con adalimumab realizado en pacientes con artritis idiopática juvenil.

Además, no se observaron neoplasias en 192 pacientes pediátricos con una exposición de 258,9 pacientes-año durante un ensayo con adalimumab realizado en pacientes con enfermedad de crohn.

Durante las partes controladas de los ensayos pivotales con adalimumab en adultos, con una duración de 12 semanas como mínimo, en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada a severa, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de crohn, colitis ulcerativa y psoriasis, se observaron neoplasias distintas de linfoma y cáncer de piel del tipo no melanoma, en una tasa (intervalo de confianza (IC) del 95%) de 6,0 (3,7; 9,8) por 1.000 pacientes-año entre 4.622 pacientes tratados con adalimumab versus una tasa de 5,1 (2,4; 10,7) por 1.000 paciente-año entre 2.828 pacientes tratados con el control (la mediana de la duración del tratamiento fue de 5,1 meses para los pacientes tratados con adalimumab y de 4,0 meses para los pacientes tratados con control).

La tasa (intervalo de confianza del 95%) de cáncer de piel del tipo no melanoma fue de 9,7 (6,6; 14,3) por 1.000 paciente-año entre los pacientes tratados con adalimumab y 5,1 (2,4; 10,7) por 1.000 paciente-año entre los pacientes tratados con el control. De estos tipos de cáncer de piel, el carcinoma de células escamosas ocurrió a una tasa (intervalo de confianza de 95%) de 2,6 (1,2; 5,5) por 1.000 paciente-año entre los pacientes tratados con adalimumab y de 0,7 (0,1; 5,2) por 1.000 paciente-año en los pacientes tratados con el control.

La tasa de linfomas (intervalo de confianza del 95%) fue de 0,7 (0,2; 3,0) por 1.000 pacienteaño entre los pacientes tratados con adalimumab y de 1.5 (0,4; 5,9) por 1.000 paciente-año entre los pacientes tratados con el control.

La tasa observada de neoplasias, aparte de linfoma y tipos de cáncer de piel tipo no melanoma, es de aproximadamente 8,8 por 1.000 paciente-año en la porción controlada de los ensayos clínicos y en los estudios de extensión de etiqueta abierta en curso y completados. La tasa observada de cáncer de piel del tipo no melanoma es aproximadamente 10,3 por 1.000 paciente-año y la tasa observada de linfomas es de aproximadamente 1,4 por 1.000 paciente-año. La mediana de la duración de estos estudios es aproximadamente 3,4 años e incluyó 5.727 pacientes quienes recibían adalimumab al menos por 1 año o quienes desarrollaron una neoplasia dentro del año de haber iniciado terapia, representando 24.568 paciente-año de terapia.

Autoanticuerpos: Se obtuvieron muestras séricas de los pacientes para evaluar los autoanticuerpos en distintos puntos de tiempo en los estudios I-V de AR. En estos ensayos adecuados y bien controlados, el 11,9% de los pacientes tratados con adalimumab y el 8,1% de los pacientes tratados con el placebo y con el control activo que tenían títulos de anticuerpos antinucleares basales negativos reportaron título positivo en la semana 24.

Dos de los 3.989 pacientes tratados con adalimumab en todos los estudios AR, AP y EA, desarrollaron signos clínicos indicativos de síndrome similar al lupus de nueva aparición.

Los pacientes mejoraron después de la interrupción del tratamiento. Ninguno de los pacientes desarrolló nefritis por lupus ni síntomas sobre el sistema nervioso central. Se desconoce el impacto del tratamiento con adalimumab a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Muchos de estos pacientes se encontraban recibiendo inmunosupresores concomitantemente (p. ej., MTX, corticosteroides). Algunos de estos pacientes requirieron hospitalización. La mayoría de los pacientes presentaron mejoría de su psoriasis luego de la descontinuación del bloqueador del TNF. Algunos pacientes presentaron recurrencia de la psoriasis, cuando fueron reiniciados con un bloqueador del TNF diferente. La descontinuación de AMGEVITA debe considerarse para casos severos y en aquellos pacientes que no mejoran o empeoran a pesar de los tratamientos tópicos.

Elevaciones de las enzimas hepáticas: En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (40 mg SC en semanas alternas) en pacientes con AR y APs con una duración de periodo de control que oscila de 4 a 104 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN (Límite superior del rango normal) ocurrieron en 3,7% de los pacientes tratados con adalimumab y 1,6% de los pacientes tratados con control. Debido a que muchos de los pacientes en estos ensayos también estaban tomando medicamentos que ocasionaban elevaciones de enzimas hepáticas (p. ej., AINEs, MTX) la relación entre adalimumab y las elevaciones de enzimas no está clara.

En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (Dosis iniciales de 160 mg y 80 mg, u 80 mg y 40 mg de los Días 1 y 15, respectivamente, seguidos por 40 mg en semanas alternas), en pacientes con enfermedad de crohn con una duración del periodo de control que oscila de 4 a 52 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 0,9% de los pacientes tratados con adalimumab y 0,9% de los pacientes tratados con control.

En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (dosis iniciales de 160 mg y 80 mg en los Días 1 y 15 respectivamente, seguidos por 40 mg en semanas alternas) en pacientes con colitis ulcerativa con una duración de periodo de control oscilando de 1 a 52 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 1,5% de pacientes tratados con adalimumab y 1,0% de los pacientes tratados con control.

En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (dosis inicial de 80 mg, luego de 40 mg en semanas alternas), en pacientes con psoriasis en placa recibiendo control, en un periodo de control de 12 a 24 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 1,8% de los pacientes tratados adalimumab y 1,8% de los pacientes tratados con control.

En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (40 mg en semanas alternas) en pacientes con espondilitis anquilosante con un periodo de control de 12 a 24 semanas, las elevaciones ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 2,1% de pacientes tratados con adalimumab y 0,8% de pacientes tratados con control.

En el ensayo JIA, las pocas elevaciones de transaminasas observadas fueron pequeñas y similares en pacientes expuestos a placebo y a adalimumab y más que nada ocurrieron en combinación con metrotexato.

En el estudio de Fase 3 de adalimumab en pacientes pediátricos con enfermedad de crohn, se evaluó la eficacia y seguridad de dos regímenes de dosis de mantenimiento ajustados al peso corporal, después de terapia de inducción ajustada al peso corporal por hasta 52 semanas de tratamiento, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 2,6% de los pacientes, de los cuales todos estuvieron expuestos concomitantemente a inmunosupresores en los niveles basales.

A lo largo de todas las indicaciones en los ensayos clínicos los pacientes con el ALT elevado fueron asintomáticas y en la mayoría de casos las elevaciones fueron transitorias y se resolvieron con el tratamiento continuado. Sin embargo, ha habido muy raros informes postmercadeo de reacciones hepáticas severas incluyendo insuficiencia hepática en pacientes que recibieron bloqueadores del TNF, incluyendo adalimumab. La relación causal del tratamiento de adalimumab sigue siendo poco clara.

Tratamiento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina: En estudios en adultos con enfermedad de Crohn, se observó una incidencia más alta de eventos adversos relacionados con malignidad e infección seria con la combinación de adalimumab y azatioprina/6-mercaptopurina, comparados con adalimumab solo.

Reacciones adversas adicionales por vigilancia postcomercialización o ensayos clínicos de Fase IV: Se reportaron eventos adversos durante el uso de adalimumab después de la aprobación. Debido a que estos eventos fueron reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con confiabilidad su frecuencia o establecer la relación causal a la exposición de adalimumab.

Tabla 2. Reacciones adversas adicionales de la vigilancia postcomercialización o de ensayos clínicos de Fase IV

Sistema/órgano Reacción adversa Infecciones e Diverticulitis.

Sistema/órgano Reacción adversa infestaciones Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos)* Linfoma de células T hepatoesplénicas, leucemia, carcinoma de células de merkel (carcinoma neuroendocrino de la piel).

Trastornos del sistema inmune* Anafilaxia, sarcoidosis.

Trastornos del sistema nervioso* Trastornos desmielinizantes (por ejemplo, neuritis óptica, síndrome de Guillain-Barré), accidente cerebrovascular.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino Embolismo pulmonar, efusión pleural, fibrosis pulmonar.

Trastornos gastrointestinales* Perforación intestinal.

Trastornos hepatobiliares* Reactivación de la hepatitis B, insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Vasculitis cutánea, síndrome de Steven Johnson, angioedema, aparición o empeoramiento de la psoriasis (incluyendo la psoriasis pustular palmoplantar), eritema multiforme, alopecia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Síndrome similar al lupus.

Trastornos cardiacos Infarto al miocardio.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración Fiebre.

Para mayor información ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones Especiales de Uso y Reacciones Adversas.

Interacciones: Interacciones con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción Cuando se administró adalimumab a 21 pacientes con AR con terapia estable con MTX, no hubo cambios estadísticamente significativos en los perfiles de concentración sérica del MTX. Por el contrario, luego de una dosificación individual y múltiple, el MTX disminuyó las depuraciones aparentes de adalimumab en un 29% y 44%, respectivamente. Los datos no sugieren la necesidad de ajustar la dosis de adalimumab ni de MTX.

(sulfasalazina, hidrocloroquina, leflunomida y oro parenteral), glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos.

Interacción con exámenes de laboratorio/pruebas de detección de drogas: no existe interferencia conocida de adalimumab con exámenes de laboratorio

Vía de administración: Sucutánea

Dosificación y Grupo etario: Adultos Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica y Espondiloartritis Axial (Espondilitis Anquilosante y Espondiloartritis Axial no radiográfica).

La dosis recomendada de IDACIO para pacientes adultos con artritis reumatoide, artritis psoriásica o espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica) es de 40 mg administrados en semanas alternas en dosis única por via subcutánea. Metotrexato (MTX), glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, análgésicos y otros FARMEs pueden continuarse durante el tratamiento con IDACIO.

En artritis reumatoide, algunos pacientes que no toman simultáneamente MTX pueden obtener beneficio adicional al aumentar la frecuencia de la dosificación de IDACIO a 40 mg cada semana (Opcional).

Enfermedad de Crohn El régimen de dosificación recomendado de IDACIO para pacientes adultos con enfermedad de Crohn se inicia con 160 mg en el Día 1 (administrados como 4 inyecciones de 40 mg en un día o como 2 inyecciones de 40 mg al día por dos días consecutivos), seguido por 80 mg dos semanas más tarde (Día 15). Otras dos semanas más tarde (Día 29) comenzar con una dosis de mantenimiento de 40 mg administrada en semanas alternas. Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores (por ejemplo, 6-mercaptopurina y azatioprina) durante el tratamiento con IDACIO.

Algunos pacientes que experimenten disminución en su respuesta se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de la dosificación de IDACIO a 40 mg cada semana.

Algunos pacientes que no hayan respondido a la semana 4 se pueden beneficiar de una terapia de mantenimiento continuo hasta la semana 12. La terapia continuada debe ser reconsiderada cuidadosamente en un paciente que no haya respondido dentro de este periodo de tiempo.

Durante el tratamiento de mantenimiento, los corticosteroides pueden ser disminuidos gradualmente de acuerdo con las guías de la práctica clínica.

Colitis Ulcerativa El régimen de dosificación de inducción recomendado de Humira para pacientes adultos con colitis ulcerativa moderada a severa es de 160 mg en la Semana 0 (la dosis puede administrarse como cuatro inyecciones en un día o como dos inyecciones al día por dos días consecutivos) y 80 mg en la Semana 2. Después del tratamiento de inducción, la dosis recomendada es de 40 mg en semanas alternas, vía inyección subcutánea. Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores (por ejemplo, 6-mercaptopurina y azatioprina) durante el tratamiento con IDACIO.

Durante el tratamiento de mantenimiento, los corticosteroides pueden ser disminuidos gradualmente de acuerdo con las guías de la práctica clínica.

Algunos pacientes que experimenten disminución en su respuesta se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de la dosificación de IDACIO a 40 mg cada semana.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza usualmente dentro de las semanas 2-8 de tratamiento. Adalimumab debe continuarse solamente en los pacientes que han presentado respuesta durante las primeras 8 semanas de terapia.

Psoriasis en Placa La dosis recomendada de IDACIO para pacientes adultos con psoriasis en placa es una dosis inicial de 80 mg, seguido por 40 mg, administrados en semanas alternas, comenzando una semana después de la dosis inicial.

Hidradenitis supurativa La dosis recomendada de IDACIO para pacientes adultos con Hidradenitis supurativa (HS) es una dosis inicial de 160mg en el Día 1 (administrada como cuatro inyecciones de 40mg en un día o dos inyecciones de 40mg diarias durante dos días consecutivos), seguidos de 80mg dos semanas después al Día 15 (administrados como dos inyecciones de 40mg en un día). Dos semanas después (Día 29) continuar con una dosis de 40mg cada semana. Si fuera necesario, es posible continuar con el uso de antibióticos durante el tratamiento con IDACIO.

Si el tratamiento necesita ser interrumpido, IDACIO puede volver a ser introducido.

En pacientes que no presenten ningún beneficio luego de 12 semanas de tratamiento, debe reconsiderarse la continuación de la terapia.

Pediatría Artritis Idiopática Juvenil Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular Nota: El estudio clínico que respalda la indicación se realizó utilizando una dosis por área de superficie corporal durante la fase controlada. En la parte de etiqueta abierta del estudio, la dosis fue cambiada a una dosis fija de acuerdo con un peso corporal límite.

La dosis de IDACIO recomendada para pacientes de 2 años de edad o mayores con artritis idiopática juvenil poliarticular (JIA) se basa en el peso, como se muestra a continuación.

Metotrexato, glucocorticoides, AINEs y/o analgésicos pueden continuarse durante el tratamiento con IDACIO.

Pacientes (2 años de edad o mayores)	Dosis
10 Kg (22 lbs) a menor a 15 Kg (33 lbs)	10 mg en semanas alternas
15 Kg (33 lbs) a menor a 30 Kg (66 lbs)	20 mg en semanas alternas
Mayor o igual a 30 Kg (66 lbs)	40 mg en semanas alternas

IDACIO no ha sido estudiado en pacientes con JIA poliarticular de menos de 2 años de edad o en pacientes con peso menor a 10 Kg.

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular de 2 a 12 años de edad La dosis de IDACIO recomendada para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, de 2-12 años, es de 24 mg/m2 de área de superficie corporal hasta una dosis única máxima de 20 mg de adalimumab (para pacientes entre 2 < 4 años de edad) y hasta una dosis única máxima de 40 mg de adalimumab (para pacientes entre 4-12 años de edad) administrado en semanas alternas, por inyección subcutánea. El volumen para inyección se selecciona con base en la estatura y peso de los pacientes (Tabla 1).

Un vial pediátrico de 40 mg está disponible para pacientes que necesitan ser administrados con menos de la dosis completa de 40 mg.

Tabla 1: Dosis de Humira en Mililitros (mL) por Estatura y Peso de Niños con Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular Altura (cm) Peso corporal total (Kg) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 80 0.2 0.3 0.3 0.3 90 0.2 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 100 0.3 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 110 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6 120 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.6 0.7

0.7 130 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 140 0.4 0.4 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 0.7

0.8* 150 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 0.7 0.8* 0.8* 160 0.5 0.5 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 170 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 180 0.6 0.7 0.7 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 0.8*

La dosis única máxima es 40 mg (0.8 mL) Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular a partir de los 13 años de edad: Para adolescentes a partir de los 13 años de edad, una dosis de 40 mg es administrada en semanas alternas sin importar el área de superficie corporal. Un PEN de 40 mg y una jeringa prellenada de 40 mg también están disponibles para pacientes a quienes se les debe administrar una dosis completa de 40 mg. Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica generalmente se logra en el lapso de 12 semanas de tratamiento. Debe reconsiderarse cuidadosamente la terapia continua en un paciente que no responde en este período de tiempo.

No existe uso relevante de Humira en niños menores a 2 años de edad para esta indicación.

Artritis relacionada con entesitis

La dosis recomendada de Humira para pacientes de 6 años de edad o mayores, con artritis relacionada con entesitis, es de 24 mg/m2 de área de superficie corporal, hasta un máximo de una dosis simple de 40 mg de adalimumab, administrada en semanas alternas por vía de inyección subcutánea. El volumen de la inyección se selecciona en base a la altura y peso del paciente (Tabla 2).

Tabla 2: Dosis de Humira en Mililitros (mL) por Estatura y Peso de Niños con Artritis relacionada con Entesitis Altura (cm) Peso corporal total (Kg) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 80 0.2 0.3 0.3 0.3 90 0.2 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 100 0.3 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 110 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6 120 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.6 0.7

0.7 130 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 140 0.4 0.4 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 0.7

La dosis única máxima es 40 mg (0.8 mL) IDACIO no ha sido estudiado en pacientes con artritis relacionada con entesitis, de menos de 6 años de edad.

Enfermedad de Crohn en pediatría Pacientes con peso corporal menor a 40 Kg: La dosis inicial (Día 1) es de 80 mg (dos inyecciones de 40 mg en el día 1), seguidas de 40 mg dos semanas después (Día 15). Dos semanas después (Día 29) comenzar una dosis de mantenimiento como sigue:  Para enfermedad de Crohn severamente activa, 20 mg en semanas alternas.  Para enfermedad de Crohn moderadamente activa, 10 mg en semanas alternas.

Pacientes con peso corporal mayor o igual a 40 Kg: La dosis inicial (Día 1) es de 160 mg (cuatro inyecciones de 40 mg en el día 1 o dos inyecciones de 40 mg diarias por dos días consecutivos), seguidas de 80 mg dos semanas después (Día 15). Dos semanas después (Día 29) comenzar una dosis de mantenimiento como sigue:  Para enfermedad de Crohn severamente activa, 40 mg en semanas alternas.  Para enfermedad de Crohn moderadamente activa, 20 mg en semanas alternas.

Algunos pacientes pueden beneficiarse al incrementar la frecuencia a un esquema semanal si se experimenta una exacerbación o una respuesta inadecuada.

IDACIO no ha sido estudiado en niños de menos de 6 años de edad con Enfermedad de Crohn.

Psoriasis en Placa en pediatría La dosis recomendada de IDACIO es de 0.8mg/Kg (hasta un máximo de 40mg por dosis) administrada por vía subcutánea semanalmente durante las primeras dos dosis y luego de eso en semanas alternas. La terapia por más de 16 semanas debe ser cuidadosamente considerada en los pacientes que no han respondido durante este periodo de tiempo.

Si se indica la continuación del tratamiento, se debe seguir la guía descrita anteriormente respecto a la dosis y a la duración del tratamiento.

No hay relevancia en el uso de IDACIO en niños de menos de 4 años de edad en esta indicación.

El volumen de las inyecciones debe estar basado en el peso corporal del paciente (Tabla 3).

Tabla 3: Dosis de IDACIO en mililitros (mL) por peso corporal en pacientes pediátricos con psoriasis Peso corporal (Kg) Dosis en Psoriasis pediátrica 13 – 16 0.2 mL (10 mg) 17 – 22 0.3 mL (15 mg) 23 – 28 0.4 mL (20 mg) 29 – 34 0.5 mL (25 mg) 35 – 40 0.6 mL (30 mg) 41 – 46 0.7 mL (35 mg) 47+ 0.8 mL (40 mg)

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020013140 emitido mediante Acta No. 11 de 2020 SEMNNIMB, numeral 3.2.2, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la Evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 11 de 2020 SEMNNIMB, numeral 3.2.2, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información: Composición: Cada vial con 0,8 ml de solución contiene 40 mg de Adalimumab (equivalentes a 50 mg/mL)

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Adultos: Artritis reumatoide:

Indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que no han respondido satisfactoriamente a uno o más agentes antirreumáticos modificadores de enfermedad (ARME). Puede emplearse solo o en combinación con metotrexato y otros agentes ARME.

Espondilitis anquilosante: Espondiloartritis axial no radiográfica (espondiloatritis axial sin evidencia radiográfica de EA).

Está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondiloatritis axial activa, no radiográfica, quienes tienen respuesta inadecuada, son intolerantes o tienen contraindicación para recibir AINEs.

Artritis psoriásica: Inhibición de la progresión del daño estructural y mejora en la función física en pacientes con artritis psoriática.

Psoriasis:

Indicado para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis crónica en placa, de moderada a severa, que no han respondido a terapia sistémica o fototerapia.

Enfermedad de Crohn:

En pacientes con enfermedad de Crohn que no han respondido a la terapia convencional o han perdido respuesta o son intolerantes al infliximab. Adalimumab ha demostrado curación de la mucosa y cierre de la fístula en forma completa en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa ileocolónica.

Adalimumab induce y mantiene la respuesta clínica a largo plazo y la remisión en pacientes con la enfermedad de Crohn moderada a severa, adalimumab reduce el riesgo de re-hospitalización y cirugía relacionada con la enfermedad de Crohn.

Colitis ulcerativa: Adalimumab está indicado para el tratamiento de colitis ulcerativa activa, de moderada a severa, en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o quienes son intolerantes a esas terapias o tienen contraindicaciones médicas para dichas terapias.

Hidradenitis supurativa: Adalimumab está indicado para el tratamiento de hidradenitis supurativa activa de moderada a severa (acné inverso) en pacientes adultos con respuesta inadecuada a la terapia sistémica convencional de la HS.

Pediatría:

Artritis idiopática juvenil Artritis idiopática juvenil poliarticular Adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis idiopática juvenil poliarticular (pJIA, por sus siglas en inglés) activa, de moderada a severa, en pacientes de 2 años de edad y mayores. Adalimumab puede usarse solo o en combinación con metotrexato.

Artritis relacionada con entesitis:

Adalimumab está indicado para el tratamiento de artritis relacionada con entesitis, en pacientes de 6 años de edad y mayores, que han tenido una respuesta inadecuada, o que son intolerantes a la terapia convencional.

Psoriasis en placa en pediatría:

Adalimumab está indicado para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa crónica y severa, en niños y adolescentes a partir de los 4 años de edad que han tenido una respuesta inadecuada o que son candidatos inapropiados para terapia tópica o fototerapia.

Crohn pediátrico: Adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos, de 6 años de edad y mayores, con enfermedad de Crohn activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al Adalimumab o a cualquiera de sus componentes.

Tuberculosis activa u otras infecciones graves; Insuficiencia cardiaca moderada a grave (NYHA clases III/IV). No debe ser administrado a mujeres en embarazo o en lactancia.

Precauciones y advertencias:

Infecciones Infecciones serias debidas a infecciones bacterianas, micobacterianas, micóticas invasivas (histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, aspergilosis, coccidioidomicosis), virales, por parásitos u otras infecciones oportunistas, han sido reportadas en pacientes que reciben agentes bloqueadores del TNF. También se ha reportado sepsis, casos raros de tuberculosis, candidiasis, listeirosis, legionelosis y neumocistis con el uso de los antagonistas del TNF, incluyendo adalimumab. Otras infecciones serias observadas en ensayos clínicos incluyen neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han reportado hospitalizaciones o resultados fatales asociados con infecciones. Muchas de las infecciones serias han ocurrido en pacientes bajo tratamiento concomitante con agentes inmunosupresores que, junto con su enfermedad subyacente, pudieron haberlos predispuesto a las infecciones.

El tratamiento con IDACIO no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, hasta que las infecciones estén controladas. Los pacientes que hayan estado expuestos a tuberculosis y en pacientes que hayan viajado a áreas de alto riesgo de tuberculosis o endémicas para enfermedades micóticas, tales como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis, se debe considerar el riesgo y los beneficios del tratamiento con IDACIO antes de comenzar la terapia.

Como ocurre con otros antagonistas del TNF, los pacientes deberán ser estrechamente controlados por infecciones, incluyendo la tuberculosis, antes, durante y después del tratamiento con IDACIO.

Los pacientes que desarrollen una infección nueva mientras reciben tratamiento con IDACIO deben ser vigilados estrechamente y recibir una evaluación diagnóstica completa. La administración de IDACIO debe suspenderse si un paciente presenta una nueva infección seria o sepsis y se debe iniciar la terapia antimicrobiana o antimicótica apropiada, hasta que las infecciones estén controladas.

Los bloqueadores del TNF pueden disminuir la capacidad del sistema inmunológico para combatir infecciones.

Los pacientes deben informar a su médico si están siendo tratados por alguna infección o si presentan infecciones recurrentes.

Los pacientes deben contactar a su médico si tienen dudas o inquietudes respecto a las consecuencias del uso de los bloqueadores del TNF.

Si se diagnostica tuberculosis activa no se debe iniciar la terapia con IDACIO.

Asimismo, se ha desarrollado tuberculosis activa en pacientes que reciben adalimumab cuya prueba de tamizaje para la infección por tuberculosis latente fue negativa y algunos pacientes que han sido tratados exitosamente contra tuberculosis activa han vuelto a desarrollar tuberculosis al ser tratados con agentes bloqueadores del TNF.

Reactivación de la Hepatitis B El uso de agentes bloqueadores de TNF se ha asociado con reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que son portadores crónicos de este virus. En algunos casos, la reactivación del VHB que ocurre junto con la terapia bloqueadora del TNF ha sido fatal.

En pacientes que desarrollan reactivación del VHB, debe suspenderse la administración de iDACIO y se debe iniciar una terapia antiviral efectiva con tratamiento de soporte apropiado.

Los otros casos representan una variedad de diferentes neoplasias e incluían neoplasias raras usualmente asociadas con inmunosupresión. Las neoplasias ocurrieron luego de una media de 30 meses de terapia. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo inmunosupresores concomitantemente.

Estos casos fueron reportados postcomercialización y son derivados de una variedad de fuentes incluyendo registros y reportes espontáneos postcomercialización.

Se han reportado casos de leucemia aguda y crónica asociados con el uso postcomercialización de un bloqueador del TNF en artritis reumatoide y otras indicaciones. Los pacientes con artritis reumatoide pueden presentar un riesgo mayor (hasta del doble) que la población general para el desarrollo de leucemia, incluso en ausencia de terapia con bloqueador de TNF.

Si se presentara una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica seria, deberá suspenderse inmediatamente la administración de IDACIO e iniciarse la terapia apropiada.

La cubierta de la aguja de la jeringa contine cáucho natural (látex). Esto puede causar reacciones alérgicas graves en pacientes sensibles al látex.

Reacciones Hematológicas Se han hecho reportes aislados de pancitopenia incluyendo la anemia aplásica con los agentes bloqueadores del TNF. Eventos adversos del sistema hematológico, incluyendo citopenia médicamente significativa (p. ej., trombocitopenia, leucopenia) se han reportado con adalimumab. No es clara la relación causal de estos reportes con el uso de adalimumab. A todos los pacientes se les debe aconsejar solicitar atención médica inmediata si desarrollan signos o síntomas sugerentes de discrasias sanguíneas (p. ej., fiebre persistente, hematoma, hemorragias, palidez) mientras reciben IDACIO. Se debe aconsejar la descontinuación de la terapia con IDACIO en pacientes con anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

Administración Concomitante de Farmes Biológicos o Antagonistas del TNF: Durante estudios clínicos se observaron infecciones serias debidas al uso concomitante de anakinra, otros antagonistas del TNF y etanercept, con ningún beneficio clínico adicional comparado con etanercept solo. Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados con la terapia que combina etanercept y anakinra, se pueden presentar toxicidades similares de la combinación de anakinra con otros antagonistas del TNF. Por lo tanto, la combinación de adalimumab y anakinra no es recomendada.

Un total de 52% de los pacientes tratados con adalimumab y 63% de los tratados con placebos logró al menos un incremento de cuatro veces en al menos dos de tres de los antígenos de la influenza.

Se ha recomendado que los pacientes pediátricos, si es posible, actualicen todas las inmunizaciones según las directrices actuales de inmunización, antes de comenzar la terapia con IDACIO.

Los médicos deben tener precaución al usar IDACIO en pacientes que tengan insuficiencia cardiaca y los debe vigilar cuidadosamente.

Procesos Autoinmunes El tratamiento con IDACIO puede resultar en la formación de anticuerpos autoinmunes.

Se desconoce el impacto del tratamiento con adalimumab a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Si un paciente desarrolla síntomas sugerentes de un síndrome similar al lupus después del tratamiento con IDACIO, la terapia debe descontinuarse.

Reacciones adversas:

Ensayos clínicos en artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante enfermedad de crohn, colitis ulcerativa y psoriasis Adalimumab fue estudiado en 8.152 pacientes en ensayos controlados, pivotales y de etiqueta abierta hasta por 60 meses o más. Estos ensayos incluyeron pacientes con artritis reumatoide con la enfermedad de corto y largo plazo, pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, así como artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de crohn, colitis ulcerativa y psoriasis. Los datos presentados a continuación se basan en estudios pivotales, controlados, con 5.312 pacientes que recibieron adalimumab y 3.133 pacientes que recibieron placebo o el comparador activo durante el periodo controlado.

Tabla 1. Reacciones adversas en estudios clínicos

Sistema/órgano	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Muy común	Infecciones del tracto respiratorio (incluyendo infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, neumonía, sinusitis, faringitis, nasofaringitis y neumonía por herpes viral).
	Común	Infecciones sistémicas (incluyendo sepsis, candidiasis e influenza), infecciones intestinales (incluyendo gastroenteritis viral), infecciones de la piel y de tejidos blandos (incluyendo paroniquia, celulitis, impétigo, fascitis necrotizante y herpes zoster), infecciones del oído, infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones de los dientes), infecciones del tracto reproductivo (incluyendo Infección micótica vulvovaginal), infecciones del tracto urinario (incluyendo pielonefritis), infecciones micóticas, infecciones articulares.
	Poco común	Infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidioidomicosis, histoplasmosis e infección por micobacterium avium complex), infecciones neurológicas (incluyendo meningitis viral), infecciones oculares e infecciones bacterianas.
Neoplasias benignas, malignas y no específicas (Incluyendo quistes y pólipos)*	Común	Neoplasia benigna, cáncer de piel excluyendo melanoma (incluyendo carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas).
	Poco común	Linfoma, neoplasia de órganos sólidos (incluyendo cáncer de mama, neoplasia de pulmón y neoplasia de tiroides), melanoma.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático*	Muy común	Leucopenia (incluyendo neutropenia y agranulocitosis), anemia.
	Común	Trombocitopenia, leucocitosis.
	Poco común	Púrpura trombocitopénica idiopática.
	raro	Pancitopenia.
Trastornos del sistema inmune*	Común	Hipersensibilidad, alergias (incluyendo alergia estacional).
Trastornos del metabolismo y nutrición	Muy común	Incremento de los lípidos.
	Común	Hipopotasemia, elevación del ácido úrico, sodio sanguíneo anormal, hipocalcemia, hiperglucemia, hipofosfatemia, deshidratación.
Trastornos psiquiátricos	Común	Alteraciones del humor (incluyendo depresión), ansiedad, insomnio.
Trastornos del sistema nervioso*	Muy común	Cefalea
	Común	Parestesias (incluyendo hipoestesia), migraña, compresión de la raíz nerviosa.
	Poco común	Tremor, neuropatía.
	Raro	Esclerosis múltiple.
Trastornos oculares	Común	Alteraciones visuales, conjuntivitis, blefaritis, edema ocular.
	Poco común	Diplopía.
Trastornos del oído y del laberinto	Común	Vértigo
	Poco común	Sordera, tinitus.
Trastornos cardiacos*	Común	Taquicardia.
	Poco común	Arritmias, insuficiencia cardiaca congestiva.

—	Raro	Paro cardiaco.
Trastornos vasculares	Común	Hipertensión, rubor, hematoma.
	Poco común	Oclusión arteria vascular, tromboflebitis, aneurisma aórtico.
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino*	Común	Tos, asma, disnea.
	Poco común	Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis.
Trastornos gastrointestinales	Muy común	Dolor abdominal, náuseas y vómitos.
	Común	Hemorragia gastrointestinal, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, síndrome de Sicca.
	Poco común	Pancreatitis, disfagia, edema facial.
Trastornos hepatobiliares*	Muy común	Elevación de las enzimas hepáticas.
	Poco común	Colecistitis y colelitiasis, bilirrubina elevada, esteatosis hepática.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy común	Erupción (incluyendo erupción exfoliativa).
	Común	Prurito, urticaria, sufusión hemorrágica (incluyendo púrpura), dermatitis (incluyendo eczema), onicoclasis, hiperhidrosis.
	Poco común	Sudoración nocturna, cicatrices.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Muy común	Dolor musculoesquelético.
	Común	Espasmos musculares (incluyendo incremento de creatina fosfoquinasa en sangre).
	Poco común	Rabdomiólisis, lupus eritematoso sistémico.
Trastornos renales urinarios	Común	Hematuria, insuficiencia renal.
	Poco común	Nocturia.

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas	Poco común	Disfunción eréctil.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración*	Muy común	Reacción en el sitio de la inyección (incluyendo eritema en el sitio de la inyección).
	Común	Dolor en el pecho, edema.
	Poco común	Inflamación
Investigaciones	común	Trastornos de la coagulación y hemorragias (incluyendo prolongación en el tiempo parcial de tromboplastina activada), pruebas positivas de autoanticuerpos (incluyendo el anticuerpo del ADN de doble cadena), elevación de lactato deshidrogenasa en sangre.
Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento	Común	Alteraciones de la cicatrización.
* Para información adicional ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones Especiales de Uso y Reacciones Adversas. ** Incluye estudios de extensión de etiqueta abierta.

Población pediátrica: En general, las reacciones adversas en los pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en los pacientes adultos.

Infecciones: En los ensayos pivotales controlados en adultos y niños, la tasa de infección fue de 1,52 por paciente-año en los pacientes tratados con adalimumab y 1,45 por paciente-año en los pacientes tratados con el control. La incidencia de infecciones serias fue de 0,04 por paciente-año en los pacientes tratados con adalimumab y 0,03 por paciente-año en los pacientes tratados con el control. Las infecciones consistieron principalmente de nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuó el tratamiento con adalimumab después que se resolviera la infección.

Además, no se observaron neoplasias en 192 pacientes pediátricos con una exposición de 258,9 pacientes-año durante un ensayo con adalimumab realizado en pacientes con enfermedad de crohn.

La tasa de linfomas (intervalo de confianza del 95%) fue de 0,7 (0,2; 3,0) por 1.000 paciente-año entre los pacientes tratados con adalimumab y de 1.5 (0,4; 5,9) por 1.000 paciente-año entre los pacientes tratados con el control.

Dos de los 3.989 pacientes tratados con adalimumab en todos los estudios AR, AP y EA, desarrollaron signos clínicos indicativos de síndrome similar al lupus de nueva aparición. Los pacientes mejoraron después de la interrupción del tratamiento.

Ninguno de los pacientes desarrolló nefritis por lupus ni síntomas sobre el sistema nervioso central. Se desconoce el impacto del tratamiento con adalimumab a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Psoriasis: Aparición y empeoramiento. Se han reportado casos de psoriasis de nueva aparición, incluyendo psoriasis pustular y psoriasis palmoplantar y casos de empeoramiento de psoriasis preexistente con el uso de bloqueadores del TNF incluyendo adalimumab. Muchos de estos pacientes se encontraban recibiendo inmunosupresores concomitantemente (p. ej., MTX, corticosteroides). Algunos de estos pacientes requirieron hospitalización. La mayoría de los pacientes presentaron mejoría de su psoriasis luego de la descontinuación del bloqueador del TNF. Algunos pacientes presentaron recurrencia de la psoriasis, cuando fueron reiniciados con un bloqueador del TNF diferente. La descontinuación de AMGEVITA debe considerarse para casos severos y en aquellos pacientes que no mejoran o empeoran a pesar de los tratamientos tópicos.

Tabla 2. Reacciones adversas adicionales de la vigilancia postcomercialización o de ensayos clínicos de Fase IV

Sistema/órgano Reacción adversa Infecciones e Diverticulitis.

Trastornos del sistema inmune* Anafilaxia, sarcoidosis.

Trastornos del sistema nervioso* Trastornos desmielinizantes (por ejemplo, neuritis óptica, síndrome de Guillain-Barré), accidente cerebrovascular.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino Embolismo pulmonar, efusión pleural, fibrosis pulmonar.

Trastornos gastrointestinales* Perforación intestinal.

Trastornos hepatobiliares* Reactivación de la hepatitis B, insuficiencia hepática.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Síndrome similar al lupus.

Trastornos cardiacos Infarto al miocardio.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración Fiebre.

Para mayor información ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones Especiales de Uso y Reacciones Adversas.

Interacciones:

Interacciones con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción Cuando se administró adalimumab a 21 pacientes con AR con terapia estable con MTX, no hubo cambios estadísticamente significativos en los perfiles de concentración sérica del MTX. Por el contrario, luego de una dosificación individual y múltiple, el MTX disminuyó las depuraciones aparentes de adalimumab en un 29% y 44%, respectivamente. Los datos no sugieren la necesidad de ajustar la dosis de adalimumab ni de MTX.

No se han evaluado las interacciones entre adalimumab y otros fármacos aparte de MTX en estudios farmacocinéticos formales. En los ensayos clínicos, no se observaron interacciones cuando se suministró adalimumab con FARMES de uso frecuente (sulfasalazina, hidrocloroquina, leflunomida y oro parenteral), glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos.

Interacción con exámenes de laboratorio/pruebas de detección de drogas: no existe interferencia conocida de adalimumab con exámenes de laboratorio

Vía de administración: Sucutánea

Dosificación y Grupo etario:

Adultos Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica y Espondiloartritis Axial (Espondilitis Anquilosante y Espondiloartritis Axial no radiográfica).

La dosis recomendada de adalimumab para pacientes adultos con artritis reumatoide, artritis psoriásica o espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica) es de 40 mg administrados en semanas alternas en dosis única por via subcutánea. Metotrexato (MTX), glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, análgésicos y otros FARMEs pueden continuarse durante el tratamiento con adalimumab.

En artritis reumatoide, algunos pacientes que no toman simultáneamente MTX pueden obtener beneficio adicional al aumentar la frecuencia de la dosificación de adalimumab a 40 mg cada semana (Opcional).

Enfermedad de Crohn El régimen de dosificación recomendado de adalimumab para pacientes adultos con enfermedad de Crohn se inicia con 160 mg en el Día 1 (administrados como 4 inyecciones de 40 mg en un día o como 2 inyecciones de 40 mg al día por dos días consecutivos), seguido por 80 mg dos semanas más tarde (Día 15). Otras dos semanas más tarde (Día 29) comenzar con una dosis de mantenimiento de 40 mg administrada en semanas alternas. Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores (por ejemplo, 6- mercaptopurina y azatioprina) durante el tratamiento con adalimumab.

Algunos pacientes que experimenten disminución en su respuesta se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de la dosificación de adalimumab a 40 mg cada semana.

Durante el tratamiento de mantenimiento, los corticosteroides pueden ser disminuidos gradualmente de acuerdo con las guías de la práctica clínica.

Colitis Ulcerativa El régimen de dosificación de inducción recomendado de adalimumab para pacientes adultos con colitis ulcerativa moderada a severa es de 160 mg en la Semana 0 (la dosis puede administrarse como cuatro inyecciones en un día o como dos inyecciones al día por dos días consecutivos) y 80 mg en la Semana 2. Después del tratamiento de inducción, la dosis recomendada es de 40 mg en semanas alternas, vía inyección subcutánea.

Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores (por ejemplo, 6- mercaptopurina y azatioprina) durante el tratamiento con adalimumab.

Durante el tratamiento de mantenimiento, los corticosteroides pueden ser disminuidos gradualmente de acuerdo con las guías de la práctica clínica.

Algunos pacientes que experimenten disminución en su respuesta se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de la dosificación de adalimumab a 40 mg cada semana.

Psoriasis en Placa La dosis recomendada de adalimumab para pacientes adultos con psoriasis en placa es una dosis inicial de 80 mg, seguido por 40 mg, administrados en semanas alternas, comenzando una semana después de la dosis inicial.

Los pacientes con respuesta inadecuada después de 16 semanas se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de dosificación a 40 mg cada semana. Los beneficios y riesgos de la terapia continua semanal de Humira se deben reconsiderar cuidadosamente en pacientes con una respuesta inadecuada después del aumento de la frecuencia. Si se obtiene una respuesta adecuada con el incremento de la dosificación, subsecuentemente se puede reducir a 40 mg cada dos semanas.

Hidradenitis supurativa La dosis recomendada de adalimumab para pacientes adultos con Hidradenitis supurativa (HS) es una dosis inicial de 160mg en el Día 1 (administrada como cuatro inyecciones de 40mg en un día o dos inyecciones de 40mg diarias durante dos días consecutivos), seguidos de 80mg dos semanas después al Día 15 (administrados como dos inyecciones de 40mg en un día). Dos semanas después (Día 29) continuar con una dosis de 40mg cada semana. Si fuera necesario, es posible continuar con el uso de antibióticos durante el tratamiento con adalimumab.

Si el tratamiento necesita ser interrumpido, adalimumab puede volver a ser introducido.

En pacientes que no presenten ningún beneficio luego de 12 semanas de tratamiento, debe reconsiderarse la continuación de la terapia.

La dosis de adalimumab recomendada para pacientes de 2 años de edad o mayores con artritis idiopática juvenil poliarticular (JIA) se basa en el peso, como se muestra a continuación. Metotrexato, glucocorticoides, AINEs y/o analgésicos pueden continuarse durante el tratamiento con adalimumab.

Pacientes (2 años de edad o mayores)	Dosis
10 Kg (22 lbs) a menor a 15 Kg (33 lbs)	10 mg en semanas alternas
15 Kg (33 lbs) a menor a 30 Kg (66 lbs)	20 mg en semanas alternas
Mayor o igual a 30 Kg (66 lbs)	40 mg en semanas alternas

Adalimumab no ha sido estudiado en pacientes con JIA poliarticular de menos de 2 años de edad o en pacientes con peso menor a 10 Kg.

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular de 2 a 12 años de edad La dosis de adalimumab recomendada para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, de 2-12 años, es de 24 mg/m2 de área de superficie corporal hasta una dosis única máxima de 20 mg de adalimumab (para pacientes entre 2 < 4 años de edad) y hasta una dosis única máxima de 40 mg de adalimumab (para pacientes entre 4-12 años de edad) administrado en semanas alternas, por inyección subcutánea. El volumen para inyección se selecciona con base en la estatura y peso de los pacientes (Tabla 1).

Un vial pediátrico de 40 mg está disponible para pacientes que necesitan ser administrados con menos de la dosis completa de 40 mg.

Tabla 1: Dosis de adalimumab en Mililitros (mL) por Estatura y Peso de Niños con Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular

Altura (cm)	Peso corporal total (Kg)	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
	10	15	20	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70
80	0.2	0.3	0.3	0.3
90	0.2	0.3	0.3	0.4	0.4	0.4
100	0.3	0.3	0.3	0.4	0.4	0.4	0.5	0.5
110	0.3	0.3	0.4	0.4	0.4	0.5	0.5	0.5	0.5	0.6	0.6
120	0.3	0.4	0.4	0.4	0.5	0.5	0.5	0.6	0.6	0.6	0.6	0.7	0.7
130		0.4	0.4	0.5	0.5	0.5	0.6	0.6	0.6	0.6	0.7	0.7	0.7
140		0.4	0.4	0.5	0.5	0.6	0.6	0.6	0.7	0.7	0.7	0.7	0.8*
150			0.5	0.5	0.6	0.6	0.6	0.7	0.7	0.7	0.7	0.8*	0.8*
160			0.5	0.5	0.6	0.6	0.7	0.7	0.7	0.8*	0.8*	0.8*	0.8*
170				0.6	0.6	0.6	0.7	0.7	0.8*	0.8*	0.8*	0.8*	0.8*
180					0.6	0.7	0.7	0.8*	0.8*	0.8*	0.8*	0.8*	0.8*

No existe uso relevante de adalimumab en niños menores a 2 años de edad para esta indicación.

Artritis relacionada con entesitis La dosis recomendada de adalimumab para pacientes de 6 años de edad o mayores, con artritis relacionada con entesitis, es de 24 mg/m2 de área de superficie corporal, hasta un máximo de una dosis simple de 40 mg de adalimumab, administrada en semanas alternas por vía de inyección subcutánea. El volumen de la inyección se selecciona en base a la altura y peso del paciente (Tabla 2).

Tabla 2: Dosis de adalimumab en mililitros (mL) por Estatura y Peso de Niños con Artritis relacionada con Entesitis

La dosis única máxima es 40 mg (0.8 mL) Adalimumab no ha sido estudiado en pacientes con artritis relacionada con entesitis, de menos de 6 años de edad.

Dos semanas después (Día 29) comenzar una dosis de mantenimiento:  20 mg en semanas alternas. Un vial pediátrico de 40 mg está disponible para la dosis de mantenimiento.

Algunos pacientes pueden beneficiarse al incrementar la frecuencia a un esquema semanal si se experimenta una exacerbación o una respuesta inadecuada.

Adalimumab no ha sido estudiado en niños de menos de 6 años de edad con Enfermedad de Crohn.

Psoriasis en Placa en pediatría La dosis recomendada de adalimumab es de 0.8mg/Kg (hasta un máximo de 40mg por dosis) administrada por vía subcutánea semanalmente durante las primeras dos dosis y luego de eso en semanas alternas. La terapia por más de 16 semanas debe ser cuidadosamente considerada en los pacientes que no han respondido durante este periodo de tiempo.

Si se indica la continuación del tratamiento, se debe seguir la guía descrita anteriormente respecto a la dosis y a la duración del tratamiento.

No hay relevancia en el uso de adalimumab en niños de menos de 4 años de edad en esta indicación.

El volumen de las inyecciones debe estar basado en el peso corporal del paciente (Tabla 3).

Tabla 3: Dosis de adalimumab en mililitros (mL) por peso corporal en pacientes pediátricos con psoriasis Peso corporal (Kg) Dosis en Psoriasis pediátrica 13 – 16 0.2 mL (10 mg) 17 – 22 0.3 mL (15 mg) 23 – 28 0.4 mL (20 mg) 29 – 34 0.5 mL (25 mg) 35 – 40 0.6 mL (30 mg) 41 – 46 0.7 mL (35 mg) 47+

0.8 mL (40 mg)

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 5.2.0.0.N10; 8.1.13.0.N30

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el plan de gestión de riesgos-PGR versión 4.0 del producto IDACIO.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

3.2.3. REMSIMA SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20193243 Radicado: 20201222397 Fecha: 26/11/2020 Interesado: Cellltrion Healthcare CO. LTD

Composición: Cada jeringa precargada de 1 mL contiene Infliximab 120 mg

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Artritis reumatoide Remsima, combinado con metotrexato, está indicado para la reducción de signos y síntomas, así como para la mejora en la función física en:

Pacientes adultos con enfermedad activa cuando la respuesta a los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), incluido el metotrexato, ha sido inadecuada.

Pacientes adultos con enfermedad activa y progresiva grave no tratada previamente con metotrexato u otros FARME.

En estas poblaciones de pacientes, se ha demostrado una reducción en la velocidad de progresión de la lesión articular, según lo medido por radiografías

Enfermedad de Crohn Remsima está indicado para:

El tratamiento de la enfermedad de Crohn moderadamente a gravemente activa, en pacientes adultos que no han respondido pese a un ciclo completo y adecuado de terapia con un corticosteroide y/o un inmunosupresor; o que son intolerantes a o tienen contraindicaciones médicas para tales terapias.

El tratamiento de la enfermedad de Crohn activa fistulizante, en pacientes adultos que no han respondido pese a un ciclo completo y adecuado de terapia con tratamiento convencional (que incluye antibióticos, drenaje y terapia inmunosupresora).

Colitis ulcerosa Remsima está indicado para el tratamiento de colitis ulcerosa moderadamente a gravemente activa en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional que incluye corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o que son intolerantes a o tienen contraindicaciones para tales terapias.

Espondilitis anquilosante Remsima está indicado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa grave, en pacientes adultos que han respondido inadecuadamente a la terapia convencional.

Artritis psoriásica Remsima está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en pacientes adultos cuando la respuesta a la terapia con FARME previa ha sido inadecuada Remsima debe administrarse combinado con metotrexato o por sí solo en pacientes que muestran intolerancia al metotrexato o para quienes está contraindicado el metotrexato.

Infliximab ha demostrado mejorar la función física en pacientes con artritis psoriásica y reducir la velocidad de progresión de la lesión articular periférica según lo medido por radiografías en pacientes con subtipos simétricos poliarticulares de la enfermedad.

Psoriasis Remsima está indicado para el tratamiento de las psoriasis en placa moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido a, o que tienen una contraindicación a, o son intolerantes a otra terapia sistémica que incluye ciclosporina, metotrexato o psoraleno ultravioleta A (PUVA).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo, a otras proteínas murinas o a cualquiera de los excipientes.

Pacientes con tuberculosis u otras infecciones graves como sepsis, abscesos e infecciones oportunistas

Pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o grave (clase III/IV de la NYHA)

Precauciones y advertencias:

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de productos medicinales biológicos, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado deben registrarse claramente.

Reacción de inyección sistémica/reacción localizada en el sitio de la inyección/hipersensibilidad

Infliximab se ha asociado con reacciones de inyección sistémicas, shock anafiláctico y reacciones de hipersensibilidad retardada

Pueden aparecer reacciones agudas, incluidas reacciones anafilácticas, durante (en segundos) o a las pocas horas después de la administración de infliximab. Si se presentan reacciones agudas, se debe buscar tratamiento médico inmediatamente. Por esta razón, las primeras administraciones intravenosas deben realizarse en lugares donde se disponga inmediatamente de equipos de emergencia, como adrenalina, antihistamínicos, corticosteroides y una vía aérea artificial. Los pacientes pueden ser tratados previamente con, por ejemplo, un antihistamínico, hidrocortisona y/o paracetamol para prevenir efectos leves y transitorios.

Las reacciones localizadas en el sitio de la inyección, predominantemente de naturaleza leve a moderada, incluyeron las siguientes reacciones limitadas al sitio de la inyección: eritema, dolor, prurito, inflamación, induración, contusiones, hematoma, edema, frío, parestesia, irritación, erupción cutánea, úlcera, urticaria, hemorragia y sarna, que se asociaron con el tratamiento subcutáneo de infliximab. La mayoría de estas reacciones pueden presentarse inmediatamente o dentro de las 24 horas después de la inyección subcutánea. La mayoría de estas reacciones se resolvieron espontáneamente sin ningún tratamiento.

Se pueden desarrollar anticuerpos a infliximab y se han asociado con un aumento en la frecuencia de las reacciones a la perfusión cuando se administra por perfusión intravenosa.

Una baja proporción de las reacciones a la perfusión fueron reacciones alérgicas graves.

También se ha observado una asociación entre el desarrollo de anticuerpos a infliximab y la reducción de la duración de la respuesta con infliximab administrado por vía intravenosa.

La administración concomitante de inmunomoduladores se ha asociado con una menor incidencia de anticuerpos a infliximab y en el caso de infliximab administrado por vía intravenosa, una reducción en la frecuencia de las reacciones a la perfusión.El efecto de la terapia inmunomoduladora concomitante fue más profundo en los pacientes tratados episódicamente que en los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento. Los pacientes que dejan de tomar inmunosupresores antes o durante el tratamiento con infliximab tienen mayor riesgo de desarrollar estos anticuerpos. Los anticuerpos a infliximab no siempre se pueden detectar en las muestras de suero. Si se producen reacciones graves, se debe administrar un tratamiento sintomático y no se debe administrar más infliximab.

Se han descrito reacciones de hipersensibilidad tardía en ensayos clínicos. Los datos disponibles indican un riesgo elevado de hipersensibilidad retardada a medida que aumentan los intervalos sin infliximab. Se debe aconsejar a los pacientes que busquen asesoramiento médico inmediato si experimentan alguna reacción adversa. Si los pacientes se vuelven a tratar después de un periodo prolongado, debe hacerse un seguimiento riguroso de los pacientes para detectar signos y síntomas de hipersensibilidad retardada.

Infecciones Debe hacerse un seguimiento riguroso de los pacientes para detectar infecciones, incluida la tuberculosis, antes, durante y después del tratamiento con infliximab. Debido a que la eliminación de infliximab puede tomar hasta seis meses, el seguimiento debe continuar durante este período. No se debe administrar tratamiento adicional con infliximab si el paciente desarrolla una infección grave o sepsis.

Se debe tener cautela al considerar el uso de infliximab en pacientes con infecciones crónicas o un antecedente de infecciones recurrentes, incluyendo terapia inmunosupresora concomitante. Se debe aconsejar a los pacientes que eviten la exposición a posibles factores de riesgo de infección, según corresponda.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) media la inflamación y modula las respuestas inmunitarias celulares.

Los datos experimentales muestran que el TNFα es esencial para la eliminación de las infecciones intracelulares. La experiencia clínica muestra que las defensas del paciente contra la infección están comprometidas en algunos pacientes tratados con infliximab.

Debe tenerse en cuenta que la supresión del TNFα puede ocultar síntomas de infección como la fiebre. El reconocimiento temprano de las presentaciones clínicas atípicas de infecciones graves y de las presentaciones clínicas típicas de infecciones raras e inusuales es fundamental para minimizar los retrasos en el diagnóstico y el tratamiento.

Los pacientes que toman inhibidores del TNF son más susceptibles a infecciones graves.

Se ha observado tuberculosis, infecciones bacterianas, incluida sepsis y neumonía, fúngicas invasivas, virales y otras infecciones oportunistas en pacientes tratados con infliximab. Algunas de estas infecciones han sido fatales; las infecciones oportunistas reportadas con mayor frecuencia con una tasa de mortalidad > 5 % incluyen neumocistosis, candidiasis, listeriosis y aspergilosis.

Debe hacerse un seguimiento riguroso de los pacientes que desarrollan una nueva infección mientras están en tratamiento con infliximab y someterse a una evaluación de diagnóstico completa. Si un paciente desarrolla una nueva infección grave o sepsis, se debe suspender la administración de infliximab, y se debe iniciar una terapia antimicrobiana o antifúngica apropiada hasta que la infección esté controlada.

Tuberculosis Se han notificado casos de tuberculosis activa en pacientes que recibían infliximab. Debe tenerse en cuenta que en la mayoría de estos informes, la tuberculosis era extrapulmonar y se presentaba como una enfermedad local o diseminada.

Antes de comenzar el tratamiento con infliximab, todos los pacientes deben ser evaluados para detectar tanto tuberculosis activa como inactiva (“latente”). Esta evaluación debe incluir antecedentes médicos detallados con un antecedente personal de tuberculosis o posible contacto previo con la tuberculosis y terapia inmunosupresora previa y/o actual. Se deben realizar pruebas de detección adecuadas (por ejemplo, una prueba cutánea de tuberculina, una radiografía de tórax y/o una valoración de liberación de interferón gamma) en todos los pacientes (pueden aplicarse recomendaciones locales). Se recomienda que la realización de estas pruebas se registre en la tarjeta de recordatorio para el paciente. Se recuerda a quienes receten medicamentos sobre el riesgo de obtener resultados falsos negativos de la prueba cutánea de tuberculina, especialmente en pacientes gravemente enfermos o inmunocomprometidos.

Si se diagnostica tuberculosis activa, no se debe iniciar el tratamiento con infliximab. Si se sospecha de tuberculosis latente, se debe consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis. En todas las situaciones que se describen a continuación, se debe considerar muy detenidamente el balance riesgo/ beneficio de la terapia con infliximab.

Si se diagnostica tuberculosis inactiva (“latente”), el tratamiento de la tuberculosis latente debe iniciarse con un tratamiento antituberculoso antes de la iniciación de infliximab, y de acuerdo con las recomendaciones locales.

En los pacientes que tienen varios o significativos factores de riesgo para la tuberculosis y tienen una prueba negativa para la tuberculosis latente, se debe considerar la terapia antituberculosa antes de la iniciación de infliximab.

El uso de la terapia antituberculosa también debe considerarse antes de la iniciación de infliximab en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que no se puede confirmar un tratamiento adecuado.

Se han reportado algunos casos de tuberculosis activa en pacientes tratados con infliximab durante y después del tratamiento de la tuberculosis latente.

Se debe informar a todos los pacientes para que busquen asesoramiento médico si aparecen signos/síntomas que sugieran la presencia de tuberculosis (por ejemplo, tos persistente, emaciación/pérdida de peso, fiebre baja) durante el tratamiento con infliximab o después de este.

Infecciones fúngicas invasoras En los pacientes tratados con infliximab, se debe sospechar de una infección fúngica invasora como aspergilosis, candidiasis, neumocistosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis si desarrollan una enfermedad sistémica grave, y se debe consultar a unmédico con experiencia en eldiagnóstico y tratamiento de infecciones fúngicas invasoras en una etapa temprana al investigar a estos pacientes.

Las infecciones fúngicas invasoras pueden presentarse como enfermedades diseminadas en lugar de localizadas, y las pruebas de antígenos y anticuerpos pueden ser negativas en algunos pacientes con infección activa. Se debe considerar un tratamiento antifúngico empírico apropiado mientras se realiza un diagnóstico, teniendo en cuenta tanto el riesgo de infección fúngica grave como los riesgos del tratamiento antifúngico.

Para los pacientes que han residido o viajado a regiones donde las infecciones fúngicas invasoras como la histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis son endémicas, se deben considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento con infliximab antes de iniciar una terapia con infliximab.

Enfermedad de Crohn fistulizante Los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante con fístulas supurativas agudas no deben iniciar la terapia con infliximab hasta que se haya excluido una fuente de posible infección, específicamente abscesos

Reactivación de la hepatitis B (VHB) La reactivación de la hepatitis B se ha producido en pacientes que reciben un antagonista del TNF, incluido infliximab, que son portadores crónicos de este virus. Algunos casos han tenido resultados fatales. Los pacientes deben someterse a una prueba de infección del VHB antes de iniciar el tratamiento con infliximab.

Para los pacientes que tuvieron un resultado positivo en la prueba de infección de VHB, se recomienda consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B.

Debe hacerse un seguimiento riguroso de los portadores del VHB que requieren tratamiento con infliximab para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB durante la terapia y durante varios meses después de su finalización.

No se dispone de datos adecuados sobre el tratamiento de pacientes que son portadores de VHB con terapia antiviral junto con la terapia antagonista del TNF para prevenir la reactivación del VHB. Se recomienda interrumpir el tratamiento con infliximab en pacientes que desarrollen una reactivación del VHB e iniciar una terapia antiviral eficaz con un tratamiento de soporte apropiado.

Eventos hepatobiliares Se han observado casos de ictericia y hepatitis no infecciosa, algunos con características de hepatitis autoinmune, en la experiencia posterior a la comercialización de infliximab. Se han presentado casos aislados de insuficiencia hepática derivada de un trasplante de hígado o muerte. Los pacientes con síntomas o signos de disfunción hepática deben someterse a una evaluación para ver si hay daño hepático. Si la ictericia y/o ALT se eleva ≥ 5 veces por encima del límite normal, se debe interrumpir el uso de infliximab y se debe llevar a cabo una investigación exhaustiva sobre la anormalidad.

Administración simultánea del inhibidor del TNF-alfa y anakinra Las infecciones graves y la neutropenia se observaron en estudios clínicos con el uso simultáneo de anakinra y otro agente inhibidor del TNFα, etanercept, sin ningún beneficio clínico añadido en comparación con etanercept solo. Debido a la naturaleza de las reacciones adversas observadas en la combinación del etanercept y la terapia con anakinra, la combinación de la anakinra y otros agentes inhibidores del TNFα también puede producir toxicidades similares. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de infliximab y anakinra.

Administración simultánea del inhibidor del TNF-alfa y abatacept En estudios clínicos, la administración simultánea de antagonistas del TNF y abatacept se ha asociado con un mayor riesgo de infecciones, incluidas las infecciones graves, en comparación con los antagonistas del TNF solos, sin un mayor beneficio clínico. No se recomienda la combinación de infliximab y abatacept.

Administración simultánea con otras terapias biológicas No existe información suficiente con respecto al uso concomitante del infliximab con otras terapias biológicas utilizadas para tratar las mismas afecciones que infliximab.

No se recomienda el uso concomitante de infliximab con estos productos biológicos debido a la posibilidad de un mayor riesgo de infección y otras posibles interacciones farmacológicas.

Cambio entre los FARME biológicos Se debe tener cuidado y se debe continuar con el seguimiento de los pacientes al cambiar de un producto biológico a otro, ya que la superposición de la actividad biológica puede aumentar aún más el riesgo de reacciones adversas, incluida la infección.

Vacunas Se recomienda que los pacientes, si es posible, se pongan al día con todas las vacunas de acuerdo con las pautas actuales de vacunación antes de iniciar la terapia con Remsima.

Los pacientes que toman infliximab pueden recibir vacunas simultáneas, excepto las vacunas de microorganismos vivos

En un subconjunto de 90 pacientes adultos con artritis reumatoide del estudio ASPIRE, una proporción similar de pacientes de cada grupo de tratamiento (metotrexato plus: placebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] o 6 mg/kg de infliximab [n = 46]) duplicó de forma efectiva los títulos de una vacuna neumocócica polivalente, lo que indica que infliximab no interfiere con las respuestas inmunológicas humorales independientes de las células T. Sin embargo, los estudios de la bibliografía publicada en diversas indicaciones (p. ej., artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn) sugieren que las vacunas inactivadas recibidas durante el tratamiento con terapias anti-TNF, incluido infliximab, pueden provocar una respuesta inmunitaria más baja que en los pacientes que no reciben terapia anti-TNF.

Vacunas de microorganismos vivos/agentes infecciosos terapéuticos En los pacientes que reciben terapia anti-TNF, se dispone de datos limitados sobre la respuesta a la vacunación con vacunas de microorganismos vivos o sobre la transmisión secundaria de la infección por las mismas vacunas. El uso de vacunas de microorganismos vivos puede resultar en infecciones clínicas, incluidas las infecciones diseminadas.

No se recomienda la administración simultánea de vacunas de microorganismos vivos con infliximab.

Se ha reportado un resultado fatal en infantes expuestos a infliximab en el útero, debido a una infección por el Bacillus Calmette-Guérin (BCG) luego de la administración de la vacuna BCG después del nacimiento. Se recomienda un periodo de espera de al menos seis meses después del nacimiento antes de la administración de vacunas de micro organismos vivos a infantes expuestos a infliximab en el útero.

Otros usos de agentes infecciosos terapéuticos como las bacterias vivas atenuadas (p. ej., la instilación de la vejiga con BCG para el tratamiento del cáncer) podrían dar lugar a infecciones clínicas, incluidas las infecciones diseminadas.

Se recomienda que los agentes infecciosos terapéuticos no se administren simultáneamente con infliximab.

Procesos autoinmunes La deficiencia relativa del TNFα causada por la terapia anti-TNF puede dar como resultado el inicio de un proceso autoinmune. Si un paciente desarrolla síntomas que sugieren un síndrome similar al lupus luego del tratamiento con infliximab y son positivo para anticuerpos anti-ADN de doble cadena, no se debe seguir administrando el tratamiento con infliximab

Trastornos neurológicos El uso de agentes inhibidores del TNF, como infliximab, se ha asociado con casos de nueva aparición o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central, incluida la esclerosis múltiple y trastornos desmielinizantes, incluido el síndrome de Guillain-Barré.

En pacientes con trastornos desmielinizantes preexistentes o de aparición reciente, se deben considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento anti-TNF antes del inicio de la terapia con infliximab. Si se desarrollan estos trastornos se debe considerar la interrupción del tratamiento con infliximab.

Neoplasias y trastornos linfoproliferativos En las partes controladas de los estudios clínicos de los agentes inhibidores del TNF, se han observado más casos de neoplasias, incluido el linfoma, entre los pacientes que reciben un inhibidor del TNF en comparación con los pacientes de control. Durante los estudios clínicos de infliximab en todas las indicaciones aprobadas, la incidencia de linfoma en los pacientes tratados con infliximab fue mayor de lo esperado en la población general, pero la incidencia de linfoma fue rara. En el contexto posterior a la comercialización, se han reportado casos de leucemia en pacientes tratados con un antagonista del TNF. Existe un mayor riesgo basal de desarrollar linfoma y leucemia en pacientes con artritis reumatoide con una enfermedad inflamatoria, altamente activa y de larga duración, lo que complica la estimación del riesgo.

En un estudio clínico exploratorio que evaluó el uso de infliximab en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a grave, se reportaron más neoplasias en pacientes tratados con infliximab en comparación con pacientes de control.

Todos los pacientes tenían antecedentes de tabaquismo en exceso. Se debe tener precaución al considerar el tratamiento de pacientes con mayor riesgo de neoplasia debido al tabaquismo en exceso.

Con el conocimiento actual, no se puede excluir un riesgo de desarrollo de linfomas u otras neoplasias en pacientes tratados con un agente inhibidor del TNF. Se debe tener precaución al considerar una terapia con el inhibidor del TNF para los pacientes con un antecedente de neoplasia o al considerar continuar el tratamiento en pacientes que desarrollen una neoplasia.

También se debe tener precaución en pacientes con psoriasis y con antecedentes médicos de tratamiento inmunosupresor extensivo o tratamiento prolongado con PUVA.

Aunque la administración subcutánea no está indicada para niños menores de 18 años, se debe tener en cuenta que se han reportado neoplasias, algunas fatales, entre niños, adolescentes y adultos jóvenes (hasta 22 años) tratados con agentes inhibidores del TNF (inicio de la terapia a los ≤ 18 años), incluido infliximab en el contexto posterior a la comercialización. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas. Los otros casos representaban una variedad de diferentes neoplasias e incluyeron neoplasias raras normalmente asociadas con la inmunosupresión. No se puede excluir un riesgo para el desarrollo de neoplasias en pacientes tratados con inhibidores del TNF.

Se han reportado casos de linfoma hepatoesplénico de células T (HSTCL) posterior a la comercialización en pacientes tratados con agentes inhibidores del TNF, incluido infliximab.

Este tipo raro de linfoma de células T tiene un curso muy agresivo de la enfermedad y generalmente es fatal. Casi todos los pacientes habían recibido tratamiento con AZA o 6- MP concomitantemente o inmediatamente antes de un inhibidor del TNF. La gran mayoría de los casos de infliximab se han producido en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa y la mayoría se reportaron en hombres adolescentes o adultos jóvenes. Se debe considerar cuidadosamente el riesgo potencial con la combinación de AZA o 6-MP e infliximab. No se puede excluir un riesgo para el desarrollo de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes tratados con infliximab.

Se ha reportado sobre el melanoma y el carcinoma de células de Merkel en pacientes tratados con terapia inhibidora del TNF, incluido infliximab. Se recomienda un examen periódico de la piel, especialmente en pacientes con factores de riesgo para cáncer de piel.

Un estudio de cohortes retrospectivo basado en la población que utilizó datos obtenidos de los registros nacionales de salud de Suecia encontró una incidencia elevada de cáncer de cuello uterino en mujeres con artritis reumatoide tratadas con infliximab en comparación con pacientes sin tratamiento biológico previo o con la población en general, incluidas las mujeres mayores de 60 años. Se deben continuar las pruebas de detección periódicas en las mujeres tratadas con infliximab, incluidas aquellas mayores de 60 años.

Todos los pacientes con colitis ulcerosa que tienen un mayor riesgo de displasia o carcinoma de colon (por ejemplo, pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución o colangitis esclerosante primaria) o que tenían antecedentes de displasia o carcinoma de colon deben someterse a pruebas de detección de displasia a intervalos regulares antes de la terapia y durante todo el curso de su enfermedad. Esta evaluación debe incluir colonoscopía y biopsias según las recomendaciones locales. Los datos actuales no indican que el tratamiento con infliximab influya en el riesgo de desarrollar displasia o cáncer de colon.

Dado que no se ha determinado la posibilidad de un mayor riesgo de desarrollo de cáncer en pacientes con displasia recién diagnosticada tratados con infliximab, el médico debe considerar cuidadosamente el riesgo y los beneficios de la terapia continua para los pacientes individuales.

Insuficiencia cardíaca Infliximab debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca leve (clase I/II de la NYHA).

Debehacerse un seguimiento riguroso de los pacientes e infliximab no debe continuarse en pacientes que desarrollan síntomas nuevos o de empeoramiento de insuficiencia cardíaca.

Reacciones hematológicas Se han reportado casos de pancitopenia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia en pacientes que reciben inhibidores del TNF, incluido infliximab. Se debe recomendar a todos los pacientes que busquen atención médica inmediata si desarrollan signos y presentan síntomas indicativos de discrasias sanguíneas (p. ej., fiebre persistente, contusiones, hemorragia, palidez). La interrupción de la terapia con infliximab debe considerarse en pacientes con anomalías hematológicas significativas confirmadas.

Otros Existe una experiencia limitada en cuanto a la seguridad del tratamiento con infliximab en pacientes que se han sometido a procedimientos quirúrgicos, incluida la artroplastia. La vida media larga de infliximab debe tenerse en cuenta si se planifica un procedimiento quirúrgico.

Debe hacerse un seguimiento riguroso del paciente que requiere cirugía mientras recibe infliximab para detectar infecciones y deben tomarse las medidas apropiadas.

La falta de respuesta al tratamiento de la enfermedad de Crohn puede indicar la presencia de una estenosis fibrótica fija que puede requerir tratamiento quirúrgico. No hay signos que sugieran que infliximab empeore o cause estenosis fibrótica.

Poblaciones especiales Pacientes ancianos La incidencia de infecciones graves en pacientes tratados con infliximab mayores de 65 años fue mayor que en los menores de 65 años. Algunos de esos casos tuvieron resultados fatales. Se debe prestar especial atención al riesgo de infección al tratar a pacientes ancianos.

Contenido de sorbitol Remsima contiene 45 mg de sorbitol por 1 ml (en cada dosis de 120 mg).

Reacciones adversas: En la tabla 1 se enumeran las RAM basadas en la experiencia de los estudios clínicos, así como las reacciones adversas, algunas de ellas con resultados fatales, reportadas por la experiencia posterior a la comercialización.

Dentro de las clasificaciones por sistemas de órganos, las reacciones adversas se enumeran bajo los títulos de frecuencia utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000), desconocidas (no se puede estimar con base en la información disponible).

Dentro de cada agrupación de frecuencia, se presentan los efectos no deseados ordenados en forma decreciente según su gravedad.

Tabla 1 Reacciones adversas en los estudios clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización de infliximab intravenoso

Infecciones e infestaciones Muy frecuentes: infección viral (p. ej., influenza, infección por el virus del herpes).

Frecuentes: infecciones bacterianas (p. ej., sepsis, celulitis, abscesos).

Poco frecuentes: tuberculosis, infecciones fúngicas (p. ej., candidiasis, onicomicosis).

Raras: meningitis, infecciones oportunistas (como infecciones fúngicas invasoras [neumocistosis, histoplasmosis, aspergilosis, coccidioidomicosis, criptococosis, blastomicosis], infecciones bacterianas [micobacterias atípicas, listeriosis, salmonelosis] e infecciones virales [citomegalovirus]), infecciones parasitarias, reactivación de la hepatitis B.

Desconocidas: infección por fallo de la vacuna (después de la exposición a infliximab en el útero)*.

Neoplasmas benignos, malignos y no especificados (incluyendo quistes y pólipos) Raras: linfoma, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, leucemia, melanoma, cáncer de cuello uterino.

Desconocidas: linfoma hepatoesplénico de células T (principalmente en adolescentes y hombres adultos jóvenes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), carcinoma de células de Merkel.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático Frecuentes: neutropenia, leucopenia, anemia, linfadenopatía.

Poco frecuentes: trombocitopenia, linfopenia, linfocitosis.

Raras: agranulocitosis (incluidos los infantes expuestos a infliximab en el útero), púrpura trombocitopénica trombótica, pancitopenia, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica idiopática.

Trastornos del sistema inmunitario Frecuentes: síntoma respiratorio alérgico.

Poco frecuentes: reacción anafiláctica, síndrome similar al lupus, enfermedad del suero o reacción semejante a la enfermedad del suero.

Raras shock anafiláctico, vasculitis, reacción similar a la sarcoidosis Trastornos psiquiátricos Frecuentes: depresión, insomnio.

Poco frecuentes: amnesia, agitación, confusión, somnolencia, nerviosismo.

Raras: apatía.

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: dolor de cabeza.

Frecuentes: vértigo, mareos, hipoestesia, parestesia.

Poco frecuentes: convulsiones, neuropatía.

Raras: mielitis transversa, trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central (enfermedad y neurosis óptica similares a la esclerosis múltiple), trastornos desmielinizantes periféricos (como el síndrome de Guillain- Barré, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y neuropatía motora multifocal).

Trastornos oculares

Frecuentes conjuntivitis Poco frecuentes queratitis, edema periorbitario, orzuelo Raras endoftalmitis Desconocidas pérdida transitoria de la visión que ocurre durante o dentro de las 2 horas de la perfusión Trastornos cardíacos Frecuentes taquicardia, palpitaciones Poco frecuentes insuficiencia cardíaca (nueva aparición o empeoramiento), arritmia, síncope, bradicardia Raras cianosis, derrame pericárdico Desconocidas isquemia miocárdica/infarto de miocardio Trastornos vasculares Frecuentes hipotensión, hipertensión, equimosis, sofocos, enrojecimiento Poco frecuentes isquemia periférica, tromboflebitis, hematoma Raras insuficiencia circulatoria, petequia, vasoespasmo.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuentes: infección del tracto respiratorio superior, sinusitis Frecuentes: infección del tracto respiratorio inferior (p. ej., bronquitis, neumonía), disnea, epistaxis Poco frecuentes: edema pulmonar, broncoespasmo, pleuresía, derrame pleural Raras enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo enfermedad rápidamente progresiva, fibrosis pulmonar y neumonitis).

Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: dolor abdominal, náuseas Frecuentes: hemorragia gastrointestinal, diarrea, dispepsia, reflujo gastroesofágico, estreñimiento Poco frecuentes: perforación intestinal, estenosis intestinal, diverticulitis, pancreatitis, queilitis.

Trastornos hepatobiliares Frecuentes: función hepática anormal, aumento de transaminasas.

Poco frecuentes: hepatitis, daño hepatocelular, colecistitis.

Raras: hepatitis autoinmune, ictericia.

Desconocidas: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y de tejidos subcutáneos Frecuentes: nueva aparición o empeoramiento de la psoriasis, incluida la psoriasis pustulosa (principalmente palmar y plantar), urticaria, erupción cutánea, prurito, hiperhidrosis, piel seca, dermatitis fúngica, eczema, alopecia.

Poco frecuentes: erupción bullosa, seborrea, rosácea, papiloma cutáneo, hiperqueratosis, pigmentación anormal de la piel.

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens- Johnson, eritema multiforme, furunculosis, dermatosis bullar lineal de IgA (linear IgA bullous dermatosis, LABD), reacciones liquenoides, pustulosis exantegénica aguda generalizada (PEAG).

Desconocidas: empeoramiento de los síntomas de la dermatomiositis.

Trastornos de tejidos musculoesqueléticos y conjuntivos Frecuentes: artralgia, mialgia, dolor de espalda.

Trastornos renales y urinarios Frecuentes: infección del tracto urinario.

Poco frecuentes: pielonefritis.

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama Poco frecuentes: vaginitis.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración Muy frecuentes: reacción adversa relacionada con la perfusión, dolor.

Frecuentes: dolor en el pecho, fatiga, fiebre, reacción en el sitio de la inyección, escalofríos, edema.

Poco frecuentes: problemas de cicatrización.

Raras: lesión granulomatosa.

Investigaciones Poco frecuentes: autoanticuerpos positivos.

Raras: factor anormal del complemento.* incluida la tuberculosis bovina (infección por BCG diseminada)

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacciones.

En la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y los pacientes con enfermedad de Crohn, hay indicios de que el uso concomitante de metotrexato y otros inmunomoduladores reduce la formación de anticuerpos contra infliximab y aumenta las concentraciones plasmáticas de infliximab. Sin embargo, los resultados son inciertos debido a las limitaciones de los métodos utilizados para los análisis de suero de infliximab y anticuerpos contra infliximab.

Los corticosteroides no parecen afectar la farmacocinética de infliximab en un grado clínicamente relevante.

No se recomienda la combinación de infliximab con otras terapias biológicas utilizadas para tratar las mismas afecciones que infliximab, incluidas anakinra y abatacept.

Se recomienda que las vacunas de microorganismos vivos no se administren simultáneamente con infliximab. También se recomienda que no se administren vacunas de micro organismos vivos a los infantes tras la exposición a infliximab en el útero durante al menos 6 meses después del nacimiento.

Se recomienda que los agentes infecciosos terapéuticos no se administren simultáneamente con infliximab.

Vía de administración: subcutánea

Dosificación y grupo etario:

Posología Adultos (≥ 18 años)

Artritis reumatoide El tratamiento con Remsima administrado por víasubcutánea debe iniciarse como terapia de mantenimiento 4 semanas después de la última administración de dos perfusiones intravenosas de 3 mg/kg de infliximab con 2 semanas de diferencia. La dosis recomendada para la formulación subcutánea de Remsima es de 120 mg una vez cada 2 semanas.

Remsima debe administrarse concomitantemente con metotrexato.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica generalmente se logra dentro de las 12 semanas de tratamiento. La terapia continua debe ser cuidadosamente reconsiderada en pacientes que no muestran signos de beneficio terapéutico dentro de las primeras 12 semanas de tratamiento.

Enfermedad de Crohn moderadamente a gravemente activa

El tratamiento con Remsima administrado por vía subcutánea debe iniciarse como terapia de mantenimiento 4 semanas después de la última administración de dos perfusiones intravenosas de 5 mg/kg de infliximab con 2 semanas de diferencia. La dosis recomendada para la formulación subcutánea de Remsima es de 120 mg una vez cada 2 semanas. Si un paciente no responde después de 2 dosis de perfusiones intravenosas, no se debe dar tratamiento adicional con infliximab. Los datos disponibles no respaldan un tratamiento adicional con infliximab en pacientes que no responden dentro de 6 semanas de la perfusión inicial.

En los pacientes que responden, la dosis de mantenimiento recomendada para la formulación subcutánea de Remsima es de 120 mg una vez cada 2 semanas a partir de las 4 semanas después de la última perfusión intravenosa.

Aunque faltan datos comparativos, los datos limitados en los pacientes que inicialmente respondieron a la perfusión intravenosa de 5 mg/kg de infliximab o a la inyección subcutánea de 120 mg de infliximab, pero que perdieron la respuesta, indican que algunos pacientes pueden recuperar la respuesta con la escalada de la dosis, y se puede considerar la posibilidad de aumentar la dosis a 240 mg.

La terarpia continua debe ser cuidadosamente reconsiderada en pacientes que no muestran signos de beneficio terapéutico después del ajuste de la dosis.

Enfermedad de Crohn activa fistulizante Remsima 120 mg administrados con inyección subcutánea 4 semanas después de la última administración de dos perfusiones intravenosas de 5 mg/kg de infliximab con 2 semanas de diferencia. Si un paciente no responde después de 6 dosis (es decir, 2 perfusiones intravenosas y 4 inyecciones subcutáneas), no se debe dar tratamiento adicional con infliximab.

En los pacientes que responden, la dosis de mantenimiento recomendada para la formulación subcutánea de Remsima es de 120 mg una vez cada 2 semanas después de las 6 dosis.

En la enfermedad de Crohn, la experiencia con la readministración si los signos y síntomas de la enfermedad reaparecen es limitada y se carece de datos comparativos sobre el beneficio/riesgo de las estrategias alternativas para el tratamiento continuo

Colitis ulcerosa El tratamiento con Remsima administrado por vía subcutánea debe iniciarse como terapia de mantenimiento 4 semanas después de la última administración de dos perfusiones intravenosas de 5 mg/kg de infliximab con 2 semanas de diferencia. La dosis recomendada para la formulación subcutánea de Remsima es de 120 mg una vez cada 2 semanas.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica generalmente se logra dentro de las 14 semanas de tratamiento, es decir, 2 perfusiones intravenosas y 4 inyecciones subcutáneas. La terapia continua debe ser cuidadosamente reconsiderada en pacientes que no muestran signos de beneficio terapéutico dentro de este periodo.

Espondilitis anquilosante El tratamiento con Remsima administrado por vía subcutánea debe iniciarse como terapia de mantenimiento 4 semanas después de la última administración de dos perfusiones intravenosas de 5 mg/kg de infliximab con 2 semanas de diferencia. Si un paciente no responde a las 6 semanas (es decir, después de 2 perfusiones intravenosas), no se debe dar tratamiento adicional con infliximab.

Artritis psoriásica El tratamiento con Remsima administrado por vía subcutánea debe iniciarse como terapia de mantenimiento 4 semanas después de la última administración de dos perfusiones intravenosas de 5 mg/kg de infliximab con 2 semanas de diferencia.

Psoriasis El tratamiento con Remsima administrado por vía subcutánea debe iniciarse como terapia de mantenimiento 4 semanas después de la última administración de dos perfusiones intravenosas de 5 mg/kg de infliximab con 2 semanas de diferencia. Si un paciente no responde después de 14 semanas (es decir, 2 perfusiones intravenosas y 5 inyecciones subcutáneas), no se debe dar tratamiento adicional con infliximab.

Readministración para la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide De la experiencia con infliximab intravenoso, si los signos y síntomas de la enfermedad reaparecen, se puede readministrar infliximab dentro de las 16 semanas posteriores a la última administración. En estudios clínicos con infliximab intravenoso, las reacciones de hipersensibilidad retardada han sido poco frecuentes y se han presentado después de intervalos sin infliximab inferiores a 1 año. No se ha determinado la seguridad y eficacia de la readministración tras un intervalo sin infliximab de más de 16 semanas. Esto se aplica tanto a los pacientes con enfermedad de Crohn como a los pacientes con artritis reumatoide.

Readministración para la colitis ulcerosa De la experiencia con infliximab intravenoso, no se ha determinado la seguridad y eficacia de la readministración, salvo cada 8 semanas.

Readministración para la espondilitis anquilosante De la experiencia con infliximab intravenoso, no se ha determinado la seguridad y eficacia de la readministración, salvo cada 6 a 8 semanas.

Readministración para la artritis psoriásica De la experiencia con infliximab intravenoso, no se ha determinado la seguridad y eficacia de la readministración, salvo cada 8 semanas.

Readministración para la psoriasis La experiencia limitada de la repetición del tratamiento con una dosis única de infliximab intravenoso para la psoriasis tras un intervalo de 20 semanas sugiere una eficacia reducida y una mayor incidencia de reacciones a la perfusión leves a moderadas cuando se compara con el esquema de inducción inicial.

La experiencia limitada de la repetición del tratamiento de infliximab intravenoso después de un brote de la enfermedad mediante un esquema de reinducción sugiere una mayor incidencia de reacciones a la perfusión, incluidas las graves, al compararlas con un tratamiento de mantenimiento con infliximab vía intravenosa de 8 semanas.

Readministración a través de las indicaciones En caso de que se interrumpa la terapia de mantenimiento y exista la necesidad de reiniciar el tratamiento, no se recomienda el uso de un esquema de reinducción de infliximab intravenoso. En esta situación, se debe reiniciar la administración de infliximab en una dosis única de formulación subcutánea de Remsima seguida de las recomendaciones de dosis de mantenimiento descritas anteriormente.

Cambio a y de la formulación subcutánea de Remsima en todas las indicaciones.

Al cambiar de la terapia de mantenimiento de la formulación intravenosa de infliximab a la formulación subcutánea de Remsima, la formulación subcutánea puede administrarse 8 semanas después de la última administración de las perfusiones intravenosas de infliximab.

No hay información suficiente con respecto al cambio de pacientes que recibieron perfusiones intravenosas de infliximab superiores a 3 mg/kg para la artritis reumatoide o 5 mg/kg para la enfermedad de Crohn cada 8 semanas a la formulación subcutánea de Remsima.

No se dispone de información sobre el cambio de pacientes de la formulación subcutánea a la formulación intravenosa de Remsima.

Dosis omitida Si los pacientes omiten una inyección de la formulación subcutánea de Remsima, se les debe indicar que tomen la dosis omitida inmediatamente en caso de que esto ocurra dentro de los 7 días de la dosis omitida, y que luego permanezcan en su horario de dosificación original cada dos semanas. Si la dosis se retrasa por 8 días o más, los pacientes deben ser instruidos para no recibir la dosis omitida, esperar hasta la siguiente dosis programada, y luego permanecer en su horario de dosificación original cada dos semanas.

Poblaciones especiales Pacientes ancianos No se han realizado estudios específicos de infliximab en pacientes ancianos. No se observaron diferencias importantes relacionadas con la edad en la eliminación o el volumen de distribución en los estudios clínicos con formulaciones intravenosas de infliximab y se espera lo mismo para la formulación subcutánea. No es necesario ajustar la dosis. Para obtener más información sobre la seguridad de infliximab en pacientes ancianos.

Insuficiencia renal y/o hepática Infliximab no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No se pueden hacer recomendaciones de dosis.

Población pediátrica Aún no se ha determinado la seguridad y eficacia de la terapia subcutánea de Remsima en niños menores de 18 años. No hay datos disponibles. Por lo tanto, se recomienda el uso subcutáneo de Remsima solo en adultos.

Método de administración La solución inyectable de Remsima 120 mg en jeringa o en pluma precargada se administra únicamente por inyección subcutánea. En el prospecto encontrará las instrucciones de uso completas. Para las dos perfusiones intravenosas iniciales, los pacientes pueden pretratarse con, por ejemplo, un antihistamínico, hidrocortisona y/o paracetamol y la velocidad de perfusión puede reducirse para disminuir el riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión, especialmente si se han producido reacciones relacionadas con la perfusión previamente. El médico debe garantizar un seguimiento adecuado de los pacientes para cualquier reacción de inyección sistémica y reacción localizada en el sitio de la inyección después de la administración de la inyección subcutánea inicial.

Condición de venta: venta con fórmula médica. Uso institucional

• Evaluación farmacológica • Inserto LM144207-LE001, LM144307-LE001, LM144107-LE001 allegados mediante radicado No. 20201222397 • Información para prescribir Versión V.200207, allegado mediante radicado No. 20201222397 • Tarjeta de información para el paciente LM144207-PA001, LM144307-PA001, LM144107-PA001 allegados mediante radicado No. 20201222397 • Instructivo de uso Versión 1, allegado mediante radicado No. 20201036011

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora solicita al interesado explicar las razones para haber elegido la dosis de 120 mg por vía subcutánea, ya que según los datos del estudio No. CT-P13 3.5, los resultados de eficacia parecen favorecer a las otras concentraciones utilizadas, caso en el cual sería recomendable utilizar la dosis más baja.

Adicionalmente, debe debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad, los cuales serán especificados en el acto administrativo.

3.2.4. CUTAQUIG®165 mg/ml SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20194830 Radicado: 20201249854 Fecha: 22/12/2020 Interesado: Octapharma AB

Composición: Cada mL contiene proteína total de los cuales ≥ 95% IgG humana

Forma farmacéutica: Solución

Indicaciones:

Tratamiento de restitución en adultos, niños y adolescentes (0-18 años) en: • Síndromes de inmunodeficiencia primaria (SIP) con producción deficiente de anticuerpos. • Hipogammaglobulinemia e infecciones bacterianas recurrentes en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), en aquellas personas en las que los antibióticos profilácticos han fallado o están contraindicados. • Hipogammaglobulinemia e infecciones bacterianas recurrentes en pacientes con mieloma múltiple (MM). • Hipogammaglobulinemia en pacientes antes y después del trasplante alógeno de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Cutaquig® no se debe administrar por vía intravascular.

Tampoco se debe administrar por vía intramuscular en caso de trombocitopenia grave y en otros trastornos de la hemostasia.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más frecuentes (≥5% de los sujetos del estudio) fueron reacciones locales en el lugar de la perfusión (como enrojecimiento, hinchazón, picor), dolor de cabeza, fiebre, diarrea, dermatitis, asma y abrasión cutánea.

Interacciones: Después de la infusión de Cutaquig®, el aumento transitorio de los diversos anticuerpos transferidos pasivamente en la sangre del paciente puede producir resultados de pruebas serológicas falsas positivas, con el potencial de una interpretación engañosa.

La transferencia pasiva de anticuerpos con la administración de inmunoglobulina puede interferir con la respuesta a las vacunas de virus vivos como el sarampión, las paperas, la rubéola y la varicela.

Vía de admininistración: Subcutánea

Dosificación y grupo etario; Adultos, niños y adolescentes (0-18 años)

Condición de venta: Venta con fórmula médica

• Evaluación farmacológica • Inserto Versión 05 2020, allegado mediante radicado No. 20201249854 • Información para prescribir Versión basada en el CCDS Código: ccsi20920180202 Fecha de revisión: Marzo 2018., allegado mediante radicado No. 20201036011 • Declaración sucinta Versión basada en el CCDS Código: ccsi20920180202 Fecha de revisión: Marzo, allegado mediante radicado No. 20201036011 • Instructivo de uso Versión 05 2020., allegado mediante radicado No. 20201036011

CONCEPTO:

3.2.5. KANJINTI®

Expediente: 20194635 Radicado: 20201244655 Fecha: 18/12/2020 Interesado: Amgen Biotecnologica S.A.S.

Composición:

Cada vial contiene 420 mg de Trastuzumab, anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido por células de mamífero (Ovario de hámster chino) cultivadas en suspensión y purificadas por cromatografía de afinidad e intercambio iónico incluyendo inactivación viral específica y procedimientos de eliminación.

La solución reconstituida de KANJINTI contiene 21 mg/mL de trastuzumab.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para solución para infusión.

Indicaciones: a) Cáncer de mama

Cáncer de mama metastásico (CMM)

KANJINTI está indicado para el tratamiento de pacientes con CMM con sobreexpresión de HER2:

en monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de quimioterapia contra su enfermedad metastásica;
en politerapia con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente quimioterapia contra su enfermedad metastásica;
en politerapia con un inhibidor de la aromatasa en los que presenten CMM con positividad de receptores hormonales.

Cáncer de mama precoz (CMP)

KANJINTI está indicado para el tratamiento del cáncer de mama precoz (incipiente) HER2- positivo:

tras cirugía, quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y radioterapia (si procede);
tras quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel;
en combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino;
en combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de KANJINTI adyuvante en el cáncer de mama localmente avanzado (incluido el cáncer inflamatorio) o tumores > 2 cm de diámetro.

b) Cáncer gástrico avanzado (CGA)

KANJINTI en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo IV y un derivado del platino está indicado como tratamiento de pacientes con adenocarcinoma del estómago o de la unión gastroesofágica HER2positivo que no hayan recibido previamente tratamiento anticanceroso de su enfermedad metastásica.

Contraindicaciones:

KANJINTI está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a trastuzumab o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

El tratamiento con KANJINTI debe iniciarse únicamente bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de pacientes oncológicos.

Reacciones relacionadas con la infusión o la administración

Tras la administración de trastuzumab se han observado reacciones relacionadas con la infusión (RRIs) y reacciones relacionadas con la administración (RRAs). Es posible que, desde el punto de vista clínico, resulte difícil distinguir las RRIs y las RRAs de las reacciones de hipersensibilidad. La premedicación puede reducir el riesgo de las RRIs y de RRAs.

Entre las RRIs y las RRAs graves que se han notificado con la administración de trastuzumab se encuentran las siguientes: disnea, hipotensión, sibilancias, broncospasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida y dificultad respiratoria, taquiarritmia supraventricular y urticaria.

Se debe vigilar a los pacientes para detectar posibles RRIs y RRAs. La interrupción de la infusión IV puede ayudar a controlar dichos síntomas; la infusión se puede reanudar cuando remitan los síntomas. Estos síntomas pueden tratarse con un analgésico y antipirético, como la meperidina (petidina) o paracetamol, o con un antihistamínico, como la difenhidramina. Las reacciones graves se han tratado satisfactoriamente con medidas de apoyo, como la administración de oxígeno, agonistas adrenérgicos ß y corticosteroides. En raras ocasiones, estas reacciones han tenido un desenlace mortal. Los pacientes que padecen disnea en reposo debido al cáncer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de sufrir una reacción mortal a la infusión. Por ello hay que tratar a estos pacientes con extrema precaución, sopesando en cada caso los riesgos y los posibles beneficios.

Reacciones pulmonares:

Se han descrito eventos pulmonares graves con el uso de trastuzumab por vía IV después de la comercialización. Estos eventos a veces tienen un desenlace mortal y pueden formar parte de una RRI o ser una reacción retardada. Asimismo, se han referido casos de neumopatía intersticial, como infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria.

Entre los factores de riesgo asociados a la neumopatía intersticial se encuentran la administración previa o concomitante de otras terapias antineoplásicas asociadas a la neumopatía intersticial, como los taxanos, la gemcitabina, la vinorelbina y la radioterapia.

Los pacientes con disnea en reposo debida a complicaciones del cáncer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de eventos pulmonares. Por consiguiente, no se debe administrar KANJINTI a estos pacientes.

Disfunción cardíaca:

Consideraciones generales Los pacientes tratados con trastuzumab pueden tener mayor riesgo de sufrir una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (clase II-IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o una disfunción cardíaca asintomática. Estos eventos se han observado en pacientes tratados con trastuzumab en monoterapia o en combinación con taxanos después de una quimioterapia que contenía antraciclinas (doxorubicina o epirubicina). Su intensidad puede ser moderada o grave, y se ha asociado con el fallecimiento. Además, se debe tener especial precaución al tratar a pacientes con riesgo cardíaco elevado (por ejemplo: pacientes con hipertensión arterial, arteriopatía coronaria documentada, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), disfunción diastólica, edad avanzada).

Las simulaciones del modelo farmacocinético (FC) poblacional indican que trastuzumab puede persistir en la circulación hasta 7 meses después de suspender el tratamiento con KANJINTI.

Los pacientes que reciben antraciclinas tras interrumpir el tratamiento con KANJINTI posiblemente tienen también un mayor riesgo de disfunción cardíaca. En la medida de lo posible, los médicos evitarán la terapia con antraciclinas hasta 7 meses después de concluida la administración de KANJINTI.

Si se utilizan antraciclinas, se controlará estrechamente la función cardíaca del paciente.

Los pacientes aptos para el tratamiento con KANJINTI, sobre todo los que hayan recibido previamente alguna antraciclina, deben someterse a una evaluación cardíaca inicial que comprenda la anamnesis y la exploración física, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA). El seguimiento clínico puede facilitar la identificación de los pacientes que desarrollen una disfunción cardíaca, incluidos los signos y síntomas de ICC. La evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su finalización, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de KANJINTI.

Si el porcentaje de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cae 10 puntos respecto al valor inicial o hasta un valor < 50%, se suspenderá la administración de KANJINTI y se repetirá la evaluación de la FEVI en un plazo de 3 semanas aproximadamente. Si la FEVI no mejora o incluso empeora, o si el paciente ha presentado una ICC importante desde el punto de vista clínico, se planteará decididamente la suspensión de KANJINTI, a no ser que se considere que los beneficios superan a los riesgos en el paciente afectado.

Se debe controlar con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 6- 8 semanas) a los pacientes que presenten una disfunción cardíaca asintomática. Si muestran una reducción mantenida de la función ventricular izquierda pero siguen estando asintomáticos, el médico debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento si no se evidencia ningún beneficio clínico con KANJINTI.

No se ha estudiado prospectivamente la seguridad de la reanudación o la continuación del tratamiento con trastuzumab en pacientes que hayan sufrido una disfunción cardíaca. Si durante el tratamiento con KANJINTI desarrolla el paciente una insuficiencia cardíaca sintomática, se debe administrar el tratamiento habitual para esta afección. En los ensayos clínicos fundamentales, la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción cardíaca asintomática mejoraron con el tratamiento habitual de la insuficiencia cardíaca, consistente en un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o un bloqueante de los receptores de la angiotensina y un bloqueante adrenérgico ß.

La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos que mostraban signos del beneficio clínico de trastuzumab prosiguieron el tratamiento sin sufrir nuevos eventos cardíacos clínicos.

Cáncer de mama metastásico (CMM)

No debe administrarse concomitantemente KANJINTI y antraciclinas en el tratamiento del CMM.

Cáncer de mama precoz (CMP)

En las pacientes con CMP, la evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su conclusión, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de KANJINTI. Se recomienda prolongar la vigilancia de las pacientes que reciban quimioterapia con antraciclinas, evaluando su estado una vez al año hasta que hayan transcurrido 5 años desde la última administración de KANJINTI, o durante más tiempo si se observa un descenso continuo de la FEVI.

Se excluyó de los estudios clínicos con trastuzumab como tratamiento adyuvante del cáncer de mama a las pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho que requiriese medicación, insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV según la clasificación de la NYHA) o antecedentes de esta afección, otras miocardiopatías, arritmia cardíaca que precisara medicación, valvulopatía cardíaca clínicamente significativa, hipertensión arterial mal controlada (podían participar las pacientes con hipertensión arterial controlada con la medicación habitual) o derrame pericárdico con efectos hemodinámicos.

Tratamiento adyuvante

KANJINTI y las antraciclinas no deben administrarse concomitantemente en el tratamiento adyuvante. En pacientes con CMP se observó un aumento de la incidencia de episodios cardíacos sintomáticos y asintomáticos cuando trastuzumab IV se administró después de la quimioterapia con antraciclinas, en comparación con la administración con un régimen sin antraciclinas, como el docetaxel y el carboplatino.

La incidencia fue más pronunciada cuando trastuzumab se administró concomitantemente con taxanos que cuando se administró de forma secuencial con taxanos.

Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos tuvieron lugar en los 18 primeros meses.

Los factores de riesgo de eventos cardíacos identificados en cuatro estudios a gran escala del uso en el tratamiento adyuvante fueron los siguientes: edad avanzada (> 50 años), FEVI inicial baja y en descenso (< 55%), FEVI baja antes o después de iniciar el tratamiento con paclitaxel, el tratamiento con trastuzumab y uso previo o concomitante de antihipertensores.

En pacientes que recibieron trastuzumab tras concluir la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca se asoció a una elevada dosis acumulada de antraciclinas administrada antes de comenzar el tratamiento con trastuzumab y a un índice de masa corporal (IMC) alto (IMC > 25 kg/m2).

Tratamiento neoadjuvante-adjuvante En pacientes con CMP aptas para recibir tratamiento neoadyuvante-adyuvante se usará KANJINTI junto con antraciclinas con precaución, y siempre y cuando no hayan recibido quimioterapia previamente. La dosis acumulada máxima de los regímenes terapéuticos con antraciclinas en dosis bajas no debe sobrepasar los 180 mg/m2 (doxorubicina) o 360 mg/m2 (epirubicina).

Si la paciente ha recibido concomitantemente antraciclinas en dosis bajas y KANJINTI como tratamiento neoadyuvante, no se debe administrar ninguna quimioterapia antineoplásica adicional después de la cirugía.

La experiencia clínica en el tratamiento neoadyuvanteadyuvante es limitada en pacientes mayores de 65 años.

Alcohol bencílico

El alcohol bencílico, utilizado como conservante en el agua bacteriostática para inyectables de los viales multidosis de 420 mg, se ha asociado con toxicidad en recién nacidos y niños de hasta 3 años. Cuando se vaya a administrar KANJINTI a un paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico, se debe reconstituir con agua para inyectables y utilizar una sola dosis por vial de KANJINTI. Se desechará el contenido que no se haya utilizado.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha con el uso de trastuzumab se encuentran disfunción cardíaca, reacciones relacionadas con la infusión, hematotoxicidad (en particular neutropenia), infecciones y eventos adversos pulmonares.

Tabla de reacciones adversas En esta sección, se definen las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas notificadas en relación con el uso de trastuzumab intravenoso, solo o en combinación con quimioterapia, en ensayos clínicos pivotales y en la fase de poscomercialización.

Todos los términos incluidos se basan en los porcentajes más altos observados en los ensayos clínicos pivotales.

Tabla 1: Reacciones Adversas Notificadas con Trastuzumab Intravenoso en Monoterapia o en Combinación con Quimioterapia en los Ensayos Clínicos Pivotales y en la Poscomercialización

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Disfunción cardíaca La insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA Clase II-IV) es una reacción adversa común a trastuzumab y se ha asociado a un desenlace de muerte (ver sección 4.4). Se han observado signos y síntomas de disfunción cardíaca tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, galope S3 o disminución de la fracción de eyección ventricular en los pacientes tratados con trastuzumab (ver sección 4.4).

En 3 ensayos clínicos pivotales de trastuzumab adyuvante administrado en combinación con quimioterapia, la incidencia de disfunción cardíaca grado 3/4 (concretamente insuficiencia cardíaca congestiva sintomática) fue similar a la de los pacientes que recibieron quimioterapia sola (i.e. no recibieron trastuzumab) y en pacientes a los que se les administró trastuzumab secuencialmente después de un taxano (0,3%- 0,4%). La tasa fue mayor en los pacientes a los que se les administró trastuzumab simultáneamente con un taxano (2,0%). En el tratamiento neoadyuvante, la experiencia de la administración simultánea de trastuzumab con esquemas de antraciclinas a dosis bajas es limitada (ver sección 4.4).

Cuando se administró trastuzumab tras terminar la quimioterapia adyuvante, se observó fallo cardíaco NYHA clase III-IV en un 0,6% de los pacientes en el grupo de un año después de una mediana de seguimiento de 12 meses. En el estudio BO16348, después de una mediana de seguimiento de 8 años, la incidencia de ICC grave (NYHA Clase III y IV) tras 1 año de tratamiento en el brazo de trastuzumab fue de 0,8%, y la tasa de disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática leve fue de 4,6%.

La reversibilidad de la ICC grave (definida como una secuencia de al menos dos valores consecutivos de FEVI ≥ 50% después de un evento) fue evidente para el 71,4% de los pacientes tratados con trastuzumab. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática leve se demostró para el 79,5% de las pacientes.

Aproximadamente un 17% de los eventos relacionados con disfunción cardíaca, ocurrieron después de terminar con trastuzumab.

En los ensayos pivotales en metástasis de trastuzumab intravenoso, la incidencia de alteración cardíaca varió entre 9% y 12% cuando se dio en combinación con paclitaxel comparado con 1% a 4% para paclitaxel solo. En monoterapia, la incidencia fue 6% a 9%.

La tasa mayor de disfunción cardíaca se observó en los pacientes que estaban recibiendo trastuzumab simultáneamente con antraciclinas/ciclofosfamida (27%), y fue significativamente mayor que con antraciclinas/ciclofosfamida sola (7% a 10%). En un ensayo posterior con monitorización prospectiva de la función cardíaca, la incidencia de ICC sintomática fue de 2,2% en los pacientes que estaban recibiendo trastuzumab y docetaxel, comparado con 0% en los pacientes que recibían solo docetaxel.

La mayoría de los pacientes (79%) que desarrollaron disfunción cardíaca en estos ensayos experimentaron una mejoría después de recibir el estándar de tratamiento para la ICC.

Reacciones a la infusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad Se estima que aproximadamente el 40% de los pacientes tratados con trastuzumab presentarán alguna reacción relacionada con la infusión. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones son de intensidad leve a moderada (sistema de graduación NCI-CTC) y tienden a ocurrir al inicio del tratamiento, i.e. en la primera, segunda o tercera infusión, reduciéndose su frecuencia en las infusiones posteriores.

Estas reacciones incluyen escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, dificultad respiratoria, rash, náuseas, vómitos y cefalea (ver sección 4.4). La tasa de reacciones relacionadas a la infusión de todos los niveles varía entre los ensayos dependiendo de la indicación, metodología de la recolección de datos y si trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia o como monoterapia.

Las reacciones anafilácticas graves que requieren intervención inmediata adicional pueden ocurrir durante la primera o segunda infusión de trastuzumab (ver sección 4.4) y han sido asociadas con un desenlace de muerte. Se han observado reacciones anafilactoides en casos aislados.

Hematotoxicidad Muy frecuentemente ocurre neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia. No se conoce la frecuencia de aparición de la hipoprotrombinemia. El riesgo de neutropenia puede verse ligeramente incrementado cuando trastuzumab se administra con docetaxel seguido de un tratamiento con antraciclina.

Reacciones pulmonares Se producen reacciones adversas pulmonares graves con el uso de trastuzumab y se han asociado a un desenlace mortal.

Estas incluyen entre otras: infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria (ver sección 4.4).

Inmunogenicidad En el estudio (BO22227) neoadyuvante-adyuvante del CMP, a una mediana de seguimiento superior a 70 meses, el 10,1% (30/296) de los pacientes tratados con trastuzumab intravenoso desarrollaron anticuerpos frente a trastuzumab. Se detectaron anticuerpos antitrastuzumab neutralizantes en muestras posteriores a las iniciales en 2 de 30 pacientes del brazo de trastuzumab intravenoso.

No se conoce la relevancia clínica de estos anticuerpos. La presencia de anticuerpos antitrastuzumab no tiene impacto en la farmacocinética, la eficacia (determinada por la respuesta patológica completa [pCR, por sus siglas en inglés] y la supervivencia libre de eventos [EFS, por sus siglas en inglés]) y la seguridad determinada por la aparición de reacciones relacionadas con la administración (RRAs) de trastuzumab intravenoso.

No hay datos disponibles de inmunogenicidad para trastuzumab en cáncer gástrico.

Interacciones:

No se han realizado estudios formales de interacciones de medicamentos. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre trastuzumab y los medicamentos concomitantes usados en los ensayos clínicos.

La administración de docetaxel, carboplatino o anastrozol con trastuzumab no pareció afectar la farmacocinética de trastuzumab.

La exposición a paclitaxel y doxorubicina (y sus principales metabolitos 6-α hidroxilpaclitaxel, AP, y doxorubicinol, DOL) no se alteró por la presencia de trastuzumab.

Sin embargo, trastuzumab podría aumentar la exposición total de un metabolito de la doxorubicina, (7- deoxi-13 dihidro-doxorubicinona, D7D). La bioactividad de D7D y el impacto clínico del aumento de este metabolito no estaba claro. No se observó ningún efecto de doxorubicina y paclitaxel sobre la farmacocinética de trastuzumab.

Los resultados de un subestudio de la farmacocinética de capecitabina y cisplatino administrados con o sin trastuzumab sugirieron que la exposición a los metabolitos bioactivos de capecitabina (p. ej., 5-FU) no estaba afectada por la administración concomitante de cisplatino, ni por la administración concomitante de cisplatino más trastuzumab.

Sin embargo, la capecitabina por sí misma mostró concentraciones más altas y una semivida mayor cuando se combinaba con trastuzumab. Los datos también sugirieron que la farmacocinética de cisplatino no estaba afectada por el uso concomitante de capecitabina ni por el uso concomitante de capecitabina más trastuzumab.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo Se debe evitar KANJINTI durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto. En el periodo poscomercialización se han notificado casos de retraso del crecimiento renal y/o insuficiencia renal en el feto, asociado con oligohidramnios, algunos asociados con hipoplasia pulmonar fetal mortal, en mujeres embarazadas en tratamiento con trastuzumab. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con KANJINTI y durante 7 meses después de finalizar el tratamiento. Si se produjera un embarazo, se debe advertir a la paciente, acerca de la posibilidad de daño fetal. Si se trata a una mujer embarazada con KANJINTI, o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con KANJINTI o durante los 7 meses posteriores a la última dosis de KANJINTI, es recomendable realizar un seguimiento estrecho por un equipo multidisciplinario. No se conoce si trastuzumab puede afectar la capacidad reproductiva. No se ha evidenciado alguna alteración de la fertilidad o daño al feto en los estudios de reproducción en animales.

Lactancia Se desconoce si trastuzumab se secreta en la leche humana.

Dado que la IgG1 humana se secreta en la leche humana, y el potencial de daño para el niño es desconocido, se debe evitar la lactancia durante el tratamiento con KANJINTI y durante los 7 meses después de la última dosis.

Fertilidad No hay datos disponibles de la fertilidad. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Trastuzumab puede tener una influencia menor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8). Se advertirá a los pacientes que sufran síntomas relacionados con la infusión (ver sección 4.4) que no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que desaparezcan los síntomas.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia. El tratamiento con KANJINTI únicamente debe iniciarse por un especialista con experiencia en la administración de quimioterapia citotóxica (ver sección 4.4) y únicamente debe ser administrado por un profesional sanitario.

La formulación de KANJINTI intravenoso no está prevista para la administración subcutánea y se debe administrar solamente mediante infusión intravenosa.

Para evitar errores de medicación, es importante comprobar las etiquetas de los viales para asegurar que el medicamento que se está preparando y administrando es KANJINTI (trastuzumab) y no trastuzumab emtansina.

La dosis de inicio de KANJINTI se debe administrar como infusión intravenosa durante 90 minutos. No administrar como pulso o bolo intravenoso. La infusión intravenosa de KANJINTI debe ser administrada por un profesional sanitario entrenado en el manejo de anafilaxis y con un kit de emergencia disponible. Si la dosis de inicio es bien tolerada, las dosis siguientes pueden administrarse en infusión de 30 minutos.

Se debe observar a los pacientes durante al menos seis horas desde el comienzo de la primera infusión y durante dos horas desde el comienzo de las siguientes infusiones, para detectar síntomas tales como fiebre y escalofríos u otros síntomas relacionados con la infusión (ver secciones 4.4 y 4.8). La interrupción de la infusión puede ayudar a controlar estos síntomas. Puede reanudarse la infusión cuando los síntomas disminuyan.

Cáncer de mama metastásico Pauta semanal

Dosis de inicio: La dosis de inicio recomendada de KANJINTI es de 4 mg/kg de peso corporal administrada en una infusión IV durante 90 minutos.

Dosis de mantenimiento: La dosis IV semanal de mantenimiento recomendada de KANJINTI es de 2 mg/kg de peso corporal, comenzando una semana después de la dosis de inicio.

Pauta alternativa cada 3 semanas La dosis IV de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso corporal administrada en infusión IV durante 90 minutos, cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

Administración en combinación con paclitaxel o docetaxel En los estudios pivotales de trastuzumab, el paclitaxel o el docetaxel fue administrado el día siguiente tras la dosis de inicio de trastuzumab (para información acerca de las dosis, ver la información para prescribir de paclitaxel o docetaxel) e inmediatamente tras las dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada.

Administración en combinación con un inhibidor de la aromatasa En un estudio pivotal de trastuzumab, se administró trastuzumab junto con anastrozol desde el día 1. No hubo restricciones acerca de cómo administrar en el tiempo trastuzumab y anastrozol (para información acerca de la dosis, ver la información para prescribir de anastrozol o de otros inhibidores de la aromatasa).

Cáncer de mama precoz Pauta semanal y cada 3 semanas En la pauta cada tres semanas la dosis de inicio recomendada de KANJINTI es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada de KANJINTI es de 6 mg/kg de peso corporal cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

En la pauta semanal se debe administrar una dosis (inicial de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg cada semana) de forma concomitante con paclitaxel tras quimioterapia con doxorubicina y ciclofosfamida.

Cáncer gástrico avanzado Pauta cada 3 semanas La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso corporal cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

Duración del tratamiento • Los pacientes con CMM deben ser tratados con KANJINTI hasta progresión de la enfermedad. • Los pacientes con CMP deben ser tratados con KANJINTI durante 1 año o hasta recaída de la enfermedad, lo que ocurra primero; no se recomienda prolongar el tratamiento en CMP más de un año. • Los pacientes con CGA deben ser tratados con KANJINTI hasta progresión de la enfermedad.

Dosis omitidas

Si al paciente no se le ha administrado alguna de las dosis de KANJINTI y ha transcurrido una semana o menos, debe administrársele tan pronto como sea posible la dosis habitual de mantenimiento (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg). No hay que esperar al siguiente ciclo planeado. Las dosis de mantenimiento posteriores (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg) se deben administrar 7 días o 21 días después, de acuerdo con la pauta semanal o con la pauta cada tres semanas, respectivamente.

Si al paciente no se le ha administrado alguna de las dosis de KANJINTI y ha transcurrido más de una semana, debe volver a administrársele la dosis inicial durante aproximadamente 90 minutos (pauta semanal: 4 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 8 mg/kg) tan pronto como sea posible. Las dosis de mantenimiento posteriores de KANJINTI (pauta semanal:

2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg respectivamente) se deben administrar 7 días o 21 días después, de acuerdo con la pauta semanal o con la pauta cada tres semanas, respectivamente.

Reducción de dosis Durante los ensayos clínicos no se efectuó ninguna reducción de dosis de trastuzumab. Los pacientes pueden continuar la terapia durante los periodos reversibles de mielosupresión inducida por quimioterapéuticos, pero deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar posibles complicaciones debidas a neutropenia durante estos periodos.

Se deben considerar las instrucciones específicas sobre la reducción o retrasos de la dosis de la quimioterapia.

Si el porcentaje de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) desciende ≥ 10 puntos respecto al valor inicial y hasta por debajo del 50%, el tratamiento debe ser suspendido y repetir la evaluación de la FEVI después de aproximadamente 3 semanas. Si la FEVI no ha mejorado o ha disminuido más, o si se ha desarrollado insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática se debe considerar seriamente interrumpir el tratamiento con KANJINTI, a menos que los beneficios para un paciente concreto sean considerados mayores que los riesgos. Tales pacientes deben ser derivados para su evaluación y seguimiento por un cardiólogo.

Poblaciones especiales No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática. En un análisis farmacocinético de la población, la edad y la insuficiencia renal no afectaban la biodisponibilidad de trastuzumab.

Población pediátrica No hay un uso relevante de trastuzumab en la población pediátrica. No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de trastuzumab en la población pediátrica.

Precauciones especiales de conservación

Conservar en refrigeración (de 2°C a 8°C).

Para las condiciones de conservación tras la apertura del medicamento, ver sección 5.4.

Solución reconstituida

• Viales de 150 mg y 420 mg de un solo uso Tras la reconstitución con agua estéril para inyección, la solución reconstituida es física y químicamente estable durante 48 horas de 2°C a 8°C. Cualquier resto de solución reconstituida debe ser descartado.

Las soluciones de KANJINTI para infusión intravenosa son física y químicamente estables en bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno que contengan solución inyectable de 9 mg/mL (0,9%) de cloruro de sodio, durante 24 horas a temperatura no superior a 30°C.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y la solución para infusión de KANJINTI deben ser empleadas inmediatamente. El producto no está diseñado para ser conservado tras la reconstitución y dilución a menos que estas tengan lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. Si no se emplea inmediatamente, el tiempo de conservación en uso y las condiciones de dicha conservación serán responsabilidad del usuario.

La solución reconstituida no se debe congelar.

• Viales de 420 mg de varios usos Después de la reconstitución con agua bacteriostática para inyección la solución reconstituida de KANJINTI 420 mg, es estable por 28 días si se almacena de 2°C a 8°C en un refrigerador. Luego de 28 días, toda solución reconstituida restante se debe descartar.

KANJINTI debe reconstituirse con agua estéril para inyección cuando vaya a administrarse a un paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico. Si KANJINTI se reconstituye con agua estéril para inyección, sólo se debe usar una dosis por vial y la porción que no se haya utilizado deberá ser descartada.

La solución reconstituida no se debe congelar.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Se deben emplear métodos asépticos adecuados.

Reconstitución KANJINTI se debe manejar cuidadosamente durante la reconstitución. La producción de espuma excesiva durante la reconstitución o la agitación de la solución reconstituida puede causar problemas con la cantidad de KANJINTI que se pueda extraer del vial.

• Instrucciones para reconstitución del vial de 150 mg de un solo uso Cada vial de KANJINTI se reconstituye con 7,2 mL de agua estéril para inyección (no suministrada). Esto produce una solución de 7,4 mL para uso en una dosis única que contiene alrededor de 21 mg/mL de trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,1. Se debe evitar el empleo de otros disolventes para reconstitución.

• Instrucciones para reconstitución del vial de 420 mg de un solo uso Cada vial de KANJINTI se reconstituye con 20 mL de agua estéril para inyección (no suministrada). Esto produce una solución de 21 mL para uso en una dosis única que contiene alrededor de 21 mg/mL de trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,1. Se debe evitar el empleo de otros disolventes para reconstitución.

• Instrucciones para reconstitución del vial de 420 mg de varios usos Cada vial de KANJINTI se reconstituye con 20 mL de agua bacteriostática para inyección que contiene alcohol bencílico al 1,1% (suministrada). Esto produce una solución de 21 mL para uso en una dosis múltiple que contiene alrededor de 21 mg/mL de trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,1. Se debe evitar el empleo de otros disolventes para reconstitución, excepto agua estéril para inyección en pacientes con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico.

Instrucciones para reconstitución 1) Con una jeringa estéril, inyecte lentamente el volumen apropiado (como se indica abajo) de agua estéril para inyección (vial de un solo uso) o agua bacteriostática para inyección (vial de varios usos) en el vial que contiene KANJINTI liofilizado, dirigiendo el flujo hacia el liofilizado. 2) Mueva el vial en círculos con suavidad para ayudar la reconstitución. ¡NO LO AGITE!

La formación de una ligera espuma tras la reconstitución es usual. Deje el vial en reposo durante aproximadamente 5 minutos. KANJINTI reconstituido es una solución transparente de incolora a amarillo pálido y debe estar esencialmente exenta de partículas visibles.

Dilución de la solución reconstituida Se determinará el volumen de solución requerida: • con base en la dosis inicial de 4 mg de trastuzumab/kg de peso corporal o dosis semanales subsiguientes de 2 mg de trastuzumab/kg de peso corporal:

Volumen (mL) = Peso corporal (kg) x dosis (4 mg/kg dosis inicial o 2 mg/kg para dosis de mantenimiento) 21 (mg/mL, concentración de la solución reconstituida) • con base en la dosis inicial de 8 mg de trastuzumab/kg de peso corporal o dosis cada 3 semanas de 6 mg de trastuzumab/kg de peso corporal:

Volumen (mL) = Peso corporal (kg) x dosis (8 mg/kg dosis inicial o 6 mg/kg para dosis de mantenimiento) 21 (mg/mL, concentración de la solución reconstituida)

La cantidad apropiada de solución se deberá extraer del vial y añadirse a una bolsa de infusión que contenga 250 mL de cloruro de sodio al 0,9%. No se deben emplear soluciones de glucosa (ver sección 5.2). La bolsa debe invertirse suavemente para mezclar la solución y evitar la formación de espuma.

Antes de su administración, los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas y decoloración. Se debe administrar la infusión inmediatamente después de haber sido preparada. Si la dilución es aséptica, puede conservarse 24 horas (no conservar por encima de 30°C).

La eliminación del medicamento no utilizado o materiales de desecho se realizará de acuerdo con la normativa local.

No se han observado incompatibilidades entre KANJINTI y bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno.

Puede ser que no todas las presentaciones descritas sean comercializadas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

• Evaluación farmacológica • Inserto Versión 1, de agosto de 2020 allegado mediante radicado No. 20201244655 • Información para prescribir Versión 1, de agosto de 2020 allegado mediante radicado No. 20201244655

CONCEPTO:

3.3. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS NUEVA FORMA FARMACÉUTICA

3.3.1. ENTEROGERMINA 6000 MILLONES (6 MILLARDOS) ESPORAS DE

BACILLUS CLAUSII POLVO ORAL Expediente: 20194697 Radicado: 20201245204 Fecha: 18/12/2020 Interesado: Sanofi-Aventis De Colombia S.A.

Composición: Cada sachet contiene 6 billones de Esporas de Bacillus Claussi

Forma farmacéutica: Polvo para suspensión oral

Indicaciones:

Prevención y tratamiento de la diarrea causada por desequilibrio de la flora intestinal originado por infecciones (virus y/o bacterias) o por el uso de antibióticos, así como de dolencias intestinales relacionados con alteraciones de la flora bacteriana intestinal (disbiosis).

Coadyuvante en el tratamiento de la restauración de la flora intestinal alterada durante el tratamiento con antibióticos o antimicrobianos.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección lista de excipientes.

Precauciones y advertencias:

En el curso de la terapia antibiótica se recomienda administrar el preparado en el intervalo entre una y otra administración del antibiótico.

Este fármaco es solo para uso oral. No inyectar ni suministrar por otras vías. Todo uso incorrecto del fármaco produce reacciones anafilácticas graves como choque anafiláctico.

Existen informes de bacteriemia, septicemia o sepsis en pacientes que toman Bacillus clausii que están inmunocomprometidos o son hospitalizados debido a una enfermedad grave. Enterogermina debe usarse en estos pacientes solo si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales.

Reacciones adversas:

Infecciones e Infestaciones: Bacteriemia, septicemia o sepsis en Pacientes inmunocomprometidos o hospitalizados debido a una enfermedad grave.

Patologías de la piel y del tejido subcutáneo: Reacciones de hipersensibilidad, comprende erupción cutánea, urticaria y angioedema.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Adultos: 1 sobre al día.

Población pediátrica: Se indica Enterogermina 6000 millones (6 millardos) solo en pacientes adultos.

Modo de administración El polvo puede disolverse directamente en la boca con la saliva y no se necesita administrar junto con agua u otro líquido.

Condición de venta: Venta libre

• Evaluación farmacológica • Inserto CCSI V3 – Julio 2020 allegado mediante radicado No. 20201245204 • Información para prescribir CCSI V3 – Julio 2020 allegada mediante radicado No. 20201245204

CONCEPTO:

Revisada la documentación, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recuerda al interesado que la indicación aprobada para Enterogermina es la siguiente:

Tratamiento de la disbacteriosis intestinal: terapia de restauración de la flora intestinal alterada durante el tratamiento con antibióticos o agentes quimioterapéuticos

Por tanto, el interesado debe allegar estudios clínicos adicionales con comparadores, mayor casuística y metodología adecuada que permita establecer seguridad y eficacia del producto en indicaciones adicionales.

Adicionalmente, debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad, los cuales serán especificados en el acto administrativo.

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1. Medicamentos de síntesis

3.4.1.1. DECAPEPTYL® 22.5 mg

Expediente: 20060305 Radicado: 20201221336 Fecha: 25/11/2020 Interesado: Tecnofarma Colombia S.A.S.

Composición:

Cada vial de polvo liofilizado de liberación controlada para reconstituir, contiene: triptorelina pamoato equivalente a 22,5mg de triptorelina

Forma farmacéutica: Polvo Esteril para recostituir a suspensión inyectable

Indicaciones: (Del Registro) Tratamiento del cáncer de próstata en cualquier estadio de evolución, con o sin metástasis, tratamiento de la pubertad precoz de origen central.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Está contraindicado en personas con hipersensibilidad conocida a triptorelina o algún otro componente del producto, obstrucción uretral y metástasis espinal. embarazo.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Inserto allegado mediante Radicado No. 20201221336
Información para Prescribir allegado mediante Radicado No. 20201221336

Nuevas indicaciones:

Cáncer de próstata Tratamiento del cáncer de próstata en cualquier estadio de evolución, con o sin metástasis.

También está indicado en el tratamiento del cáncer de próstata hormono-dependiente localizado de alto riesgo o localmente avanzado, en combinación con radioterapia.

Pubertad precoz central Tratamiento de pubertad precoz (inicio antes de los 8 años en las niñas y 10 años en los niños).

Nueva dosificación / grupo etario:

Posología, dosificación y modo de administración

La dosis habitual es una inyección intramuscular de Decapeptyl 22,5 mg cada 24 semanas con control médico. Se inyecta de forma alternada en el glúteo derecho y el izquierdo.

La preparación Decapeptyl 22,5 mg debe ser utilizada solamente por médicos o personal médico.

El lugar de la inyección debe ser cambiado periódicamente.

En “el cáncer de próstata hormonodependiente localizado de alto riesgo o localmente avanzado de forma concomitante y tras la radioterapia” los datos clínicos con triptorelina han demostrado que la radioterapia seguida de privación androgénica a largo plazo es preferible a la radioterapia seguida de terapia de privación androgénica a corto plazo. La duración de la terapia de privación androgénica recomendada por las guías médicas para pacientes con cáncer de próstata localizado de alto riesgo o localmente avanzado que reciben radioterapia es de 2-3 años.

En pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, no castrados quirúrgicamente, que reciben triptorelina y que son elegibles para el tratamiento con un inhibidor de la biosíntesis androgénica, el tratamiento con triptorelina debe continuarse.

Control del tratamiento de Cáncer de próstata

La eficacia del tratamiento puede controlarse determinando los niveles séricos de testosterona y del antígeno prostático específico (PSA) y la apreciación subjetiva (mejora de los síntomas, como problemas de micción, dolores cancerígenos, etc.). La testosterona puede dosificarse inmediatamente antes o después de la inyección.

Recomendaciones posológicas particulares

Niños/adolescentes: La pubertad precoz (antes de los 8 años en las niñas y 10 años en los niños): El tratamiento de los niños con Decapeptyl 22,5 mg debe realizarse bajo supervisión general de un endocrinólogo pediatra o de un pediatra o endocrinólogo con experiencia en el tratamiento de la pubertad precoz central.

El tratamiento debe detenerse cerca de la edad fisiológica de la pubertad en los niños y niñas y no debe ser continuado en las niñas con una maduración ósea de más de 12-13 años. La disponibilidad de datos es limitada en lo niños en relación al tiempo óptimo para detener el tratamiento en base a la edad ósea, sin embargo, se aconseja detener el tratamiento en los niños con una maduración ósea de 13-14 años.

Pacientes de edad avanzada: No es necesaria una adaptación de la dosis en función de la edad. No existe ninguna indicación de este medicamento para las mujeres menopáusicas.

Insuficiencia hepática y renal: no se requiere adaptación de la posología para los pacientes que sufren de una función hepática o renal limitada.

CONCEPTO:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Inserto allegado mediante Radicado No. 20201221336
Información para Prescribir allegado mediante Radicado No. 20201221336

Nuevas indicaciones:

Cáncer de próstata Tratamiento del cáncer de próstata en cualquier estadio de evolución, con o sin metástasis.

También está indicado en el tratamiento del cáncer de próstata hormono-dependiente localizado de alto riesgo o localmente avanzado, en combinación con radioterapia.

Pubertad precoz central Tratamiento de pubertad precoz (inicio antes de los 8 años en las niñas y 10 años en los niños).

Nueva dosificación / grupo etario:

Posología, dosificación y modo de administración:

La dosis habitual es una inyección intramuscular de Decapeptyl 22,5 mg cada 24 semanas con control médico. Se inyecta de forma alternada en el glúteo derecho y el izquierdo.

La preparación Decapeptyl 22,5 mg debe ser utilizada solamente por médicos o personal médico.

El lugar de la inyección debe ser cambiado periódicamente.

Control del tratamiento de Cáncer de próstata:

La testosterona puede dosificarse inmediatamente antes o después de la inyección.

Recomendaciones posológicas particulares:

Pacientes de edad avanzada: No es necesaria una adaptación de la dosis en función de la edad. No existe ninguna indicación de este medicamento para las mujeres menopáusicas.

Insuficiencia hepática y renal: no se requiere adaptación de la posología para los pacientes que sufren de una función hepática o renal limitada.

3.4.1.2. ANGELIQ®

Expediente: 19946953 Radicado: 20191172343 / 20201225280 Fecha: 30/11/2020 Interesado: Bayer S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 2mg de Drospirenona Micro 15 y 1.033mg de Estradiol Hemihidrato Micro 20 equivalente a 1mg de Estradiol

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: (Del Registro) Terapia de reemplazo hormonal (TRH) combinada continua.

Contraindicaciones: (Del Registro) Conocimiento o sospecha de cáncer de mama. Diagnóstico confirmado o sospecha de tumores malignos estrógeno-dependientes.

Hiperplasia endometrial no tratada.

Antecedentes de desórdenes tromboembólicos. Enfermedad tromboembólica reciente o activa. Porfiria. Insuficiencia renal severa o aguda. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del preparado.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020006303 emitido mediante Acta No. 17 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.1, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de Dosificación/Grupo Etario
Modificación de Contraindicaciones
Inserto versión 15 allegado mediante Radicado No. 20201225280
Información para Prescribir versión 15 allegado mediante Radicado No. 20201225280

Nueva Dosificación/Grupo Etario:

Pauta posológica ¿Cómo comenzar Angeliq?

Aquellas mujeres que no tomen estrógenos o aquellas mujeres que cambien desde un producto combinado continuo pueden comenzar el tratamiento en cualquier momento.

Las mujeres que cambien desde una TRH cíclica o secuencial continua deben finalizar el ciclo actual de tratamiento antes de iniciar el tratamiento con Angeliq.

Posología Se toma un comprimido una vez al día.

Administración Cada envase cubre 28 días de tratamiento. El tratamiento es continuo, lo que significa que al terminar un envase se debe continuar con el siguiente sin interrupción.

Los comprimidos deben tragarse enteros, con un poco de líquido, con independencia de los alimentos.

Es preferible tomar los comprimidos a la misma hora todos los días.

Comprimidos olvidados Si se olvida la toma de un comprimido, éste debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan varios comprimidos, puede producirse un sangrado vaginal por privación.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Niñas y adolescentes Angeliq no está indicado para su uso en niñas y adolescentes.

Pacientes geriátricas 1.No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en las pacientes de edad avanzada. Para mujeres de 65 años o mayores.”

Nuevas contraindicaciones:

“Embarazo y lactancia • Sangrado genital anormal no diagnosticado • Cáncer de mama conocido o sospecha de cáncer de mama • Neoplasias premalignas o malignas conocidas o sospechadas, si están • influidas por esteroides sexuales • Presencia o antecedentes de tumores de hígado (benignos o malignos) • Tromboembolia arterial aguda (p. ej., infarto de • miocardio, accidente cerebrovascular) • Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o antecedentes documentados de estas afecciones • Alto riesgo de trombosis arterial o venosa • Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de los parches Lindisc

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta al concepto del Acta No. 17 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.1, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que por tratarse de un preparado con asociación de estrógeno y progestágeno, su indicación es en mujeres que requieren terapia de reemplazo hormonal asociada con útero intacto como el propio interesado lo manifiesta en su respuesta en el apartado de advertencias y precauciones, por tanto, la sala ratifica el concepto del Acta No. 17 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.4.1.1.

La Sala recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia así:

Nueva Dosificación/Grupo Etario:

Pauta posológica:

¿Cómo comenzar Angeliq?

Aquellas mujeres que no tomen estrógenos o aquellas mujeres que cambien desde un producto combinado continuo pueden comenzar el tratamiento en cualquier momento.

Las mujeres que cambien desde una TRH cíclica o secuencial continua deben finalizar el ciclo actual de tratamiento antes de iniciar el tratamiento con Angeliq.

Posología: Se toma un comprimido una vez al día.

Administración:

Cada envase cubre 28 días de tratamiento. El tratamiento es continuo, lo que significa que al terminar un envase se debe continuar con el siguiente sin interrupción.

Los comprimidos deben tragarse enteros, con un poco de líquido, con independencia de los alimentos.

Es preferible tomar los comprimidos a la misma hora todos los días.

Comprimidos olvidados: Si se olvida la toma de un comprimido, éste debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan varios comprimidos, puede producirse un sangrado vaginal por privación.

Información adicional sobre poblaciones especiales:

Niñas y adolescentes: Angeliq no está indicado para su uso en niñas y adolescentes.

Pacientes geriátricas: No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en las pacientes de edad avanzada. Para mujeres de 65 años o mayores.

Nuevas contraindicaciones:

• Embarazo y lactancia • Sangrado genital anormal no diagnosticado • Cáncer de mama conocido o sospecha de cáncer de mama • Neoplasias premalignas o malignas conocidas o sospechadas, si están • influidas por esteroides sexuales • Presencia o antecedentes de tumores de hígado (benignos o malignos) • Tromboembolia arterial aguda (p. ej., infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) • Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o antecedentes documentados de estas afecciones • Alto riesgo de trombosis arterial o venosa • Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes

Por último, la Sala recomienda negar la información para prescribir por cuanto no se ajustan al presente concepto.

3.4.1.3. CARDIOASPIRINA 81 mg TABLETA CUBIERTA ENTERICA

CARDIOASPIRINA 100 mg TABLETA CUBIERTA ENTERICA

Expediente: 19959398 / 1983281 Radicado: 20191255134 / 20191255130 // 20201225924/ 20201228718 Fecha: 01/12/2020 // 03/12/2020 Interesado: Bayer S.A.

Composición: -Cada tableta con cubierta entérica contiene 81 mg de Ácido Acetilsalicílico -Cada tableta con cubierta entérica contiene 100 mg de Ácido Acetilsalicílico

Forma farmacéutica: Tableta con cubierta entérica con película

Indicaciones:

Expediente 19959398 Indicaciones: (Del Registro)

Antiagregante plaquetario

Como antiagregante plaquetario se recomienda su empleo específicamente en las siguientes patologías:

Reducción del riesgo de mortalidad en pacientes con infarto miocárdico agudo
Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad en pacientes con infarto de miocardio previo
Prevención secundaria de accidente cerebrovascular
Reducción del riesgo de eventos isquémicos transitorios (AIT) y accidente cerebrovascular en pacientes con AIT
Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad en pacientes con angina de pecho estable e inestable
Prevención después de cirugía o intervención vascular en pacientes con: angioplastia coronaria transluminal percutánea injerto de derivación coronaria (BY PASS), endarterectomía carotidea

Expediente 1983281 Indicaciones: (Del Registro)

Antiagregante plaquetario

Contraindicaciones:

Expediente 19959398 Contraindicaciones: (Del Registro)

Nuevas contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a sus excipientes. Broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales y edema angioneurótico. reacciones alérgicas a ácido acetilsalicílico o aines. Úlcera péptica. sangrado gastrointestinal y antecedente de enfermedad ácido péptica. Pacientes con insuficiencia hepática severa. Insuficiencia renal severa (depuración de creatinina <30ml/min). Pacientes con mastocitosis pre existente, en quienes el ácido acetil salicílico puede inducir reacciones de hipersensibilidad (incluyendo shock circulatorio con enrojecimiento, hipotensión, taquicardia y vómito). Discrasias sanguíneas, como hemofilia o hipoprotrombinemia. Tercer trimestre del embarazo, a dosis superiores de 100 mg/día. Lactancia. Niños menores de 12 años no deben usar este producto bajo ninguna circunstancia.

Nuevas precauciones y advertencias Se sugiere utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

Este producto debe ser administrado bajo cuidadoso seguimiento médico en pacientes con deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa debido al riesgo de hemólisis.

El tratamiento concomitante con levotiroxina y salicilatos debe evitarse.

El alcohol puede incrementar el riesgo de lesión gastrointestinal cuando se toma con ASA.

Por lo tanto, el alcohol se debe utilizar con precaución en pacientes que están tomando ASA. La utilización de ácido acetilsalicílico en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas al día) puede provocar hemorragia gástrica.

Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico antes o después de una extracción dental o intervención quirúrgica, siendo conveniente suspender su administración una semana antes de dichas intervenciones. Siempre que sea posible deberá evitarse el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan aumentar el riesgo de hemorragias, especialmente digestivas altas, tales como corticoides, antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos del tipo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes. en el caso de que se juzgue necesario el tratamiento concomitante, éste deberá realizarse con precaución, advirtiendo al paciente de posibles signos y síntomas (melenas, hematemesis, hipotensión, sudoración fría, dolor abdominal, mareos) así como la necesidad de interrumpir el tratamiento y acudir inmediatamente al médico.

En los pacientes que recibieron concomitantemente nicorandil y AINEs, incluidos los ASA, existe un mayor riesgo de complicaciones graves tal como ulceración gastrointestinal, perforación y hemorragia.

Se recomienda precaución en pacientes con hipertensión arterial y ancianos, sobre todo con insuficiencia renal, o que presenten niveles plasmáticos de albúmina reducidos, debido al riesgo de una toxicidad elevada.

Se recomienda iniciar tratamiento con las dosis más bajas. debe evitarse su uso en niños con enfermedades virales agudas. evítese tomar este producto simultáneamente con el consumo excesivo de alcohol. manténgase fuera del alcance de los niños.

Expediente 1983281 Contraindicaciones: (Del Registro)

El ácido acetilsalicílico no debe utilizarse en los casos siguientes:

Hipersensibilidad al ácido acetil salicílico u otros salicilatos o aines o a cualquier otro componente del producto.
Broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales y edema angioneurótico.
Úlcera péptica, sangrado gastrointestinal y antecedente de enfermedad ácido péptica.
Discrasias sanguíneas, como hemofilia o hipoprotrombinemia.
Insuficiencia renal severa (depuración de creatinina <30ml/min).
Insuficiencia hepática severa.
Pacientes con mastocitosis pre existente, en quienes el ácido acetil salicílico puede inducir reacciones de hipersensibilidad (incluyendo shock circulatorio con enrojecimiento, hipotensión, taquicardia y vómito).
Tratamiento concomitante con metotrexato a dosis de 15 mg/semana o superiores.
Tercer trimestre del embarazo, a dosis superiores de 100 mg/día.
Niños menores de 12 años no deben usar este producto bajo ninguna circunstancia.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta a los Autos No. 2020010217 y 2020010251 emitidos en el Acta No. 05 de 2020 SEMNNIMB segunda parte, numeral 3.4.1.2., con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de interacciones
Información para Prescribir Versión 07 basada en CCDS 07 Nov.2019 allegado mediante Radicados No. 20201225924 y 20201228718

Nuevas indicaciones:

Indicación(es): Antiagregante plaquetario

Como Antiagregante Plaquetario se recomienda su empleo específicamente en las siguientes patologías:

Reducción del riesgo de mortalidad en pacientes con sospecha de infarto miocárdico agudo
Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad en pacientes con infarto de miocardio previo
Prevención secundaria de accidente cerebrovascular
Reducción del riesgo de eventos isquémicos transitorios (AIT) y accidente cerebrovascular en pacientes con AIT
Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad en pacientes con angina de pecho estable e inestable
Prevención de trombo embolismo después de cirugía o intervención vascular, p. ej., angioplastia coronaria transluminal percutánea injerto de derivación coronaria (By pass), endarterectomía carotidea, derivaciones arteriovenosas
Profilaxis de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar después de una inmovilización prolongada, por ejemplo, después de cirugía mayor
Reducción del riesgo de un primer infarto de miocardio en personas con factores de riesgo cardiovascular, p. ej., diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipertensión arterial, obesidad, tabaquismo, edad avanzada Antiagregante

Nueva dosificación / grupo etario:

Dosis

Una tableta (100 mg) al día. Salvo otra recomendación médica.

Una tableta (81 mg) al día. Salvo otra recomendación médica.

Posología sugerida o recomendada de acuerdo con la casuística médica para las patologías mencionadas.

Infarto agudo de miocardio: se administra una dosis inicial de 162 a 325 mg tan pronto como se sospecha el infarto al miocardio. La dosis de mantenimiento de 162 mg a 325 mg diarios se continúa durante 30 días postinfarto. Después de 30 días considerar terapia adicional para la prevención de infarto de miocardio recurrente. La dosis inicial de todas las formulaciones de comprimidos, incluyendo los gastrorresistentes, que se utiliza para esta indicación debe triturarse o masticarse y tragarse para poder lograr una rápida absorción.
Infarto de miocardio previo: 81 a 325 mg al día.
Prevención secundaria de accidente cerebrovascular: 81 a 325 mg al día.
En pacientes con AIT: 81 a 325 mg al día.
En pacientes con angina de pecho estable e inestable: 81 a 325 mg al día.
Prevención de tromboembolismo después de intervención o cirugía vascular: 81 a 325 mg al día.
Profilaxis de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar: 81 a 200 mg al día ó 300 a 325 mg en días alternos.
Reducción del riesgo de un primer infarto de miocardio: 81 a 100 mg al día ó 300 a 325 mg en días alterno

Nuevas precauciones o advertencias:

Advertencias y Precauciones de Uso: Se sugiere utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

Este producto debe ser administrado bajo cuidadoso seguimiento médico en pacientes con deficiencia de la glucosa-6- fosfato deshidrogenasa debido al riesgo de hemólisis.

Se debe tener precaución en pacientes con cuadros de alergias (p. ej., por reacciones cutáneas, picazón, entre otras), asma, fiebre del heno, pólipos nasales o enfermedades respiratorias crónicas.

El tratamiento concomitante con levotiroxina y salicilatos debe evitarse.

El alcohol puede incrementar el riesgo de lesión gastrointestinal cuando se toma con ASA.

El metamizol y algunos AINES como el ibuprofeno y naproxeno pueden atenuar el efecto inhibidor del ácido acetilsalicílico en la agregación plaquetaria. Se debe aconsejar a los pacientes para que informen a su médico si están tomando ácido acetilsalicílico y planean tomar metamizol o AINES.

Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico antes o después de una extracción dental o intervención quirúrgica, siendo conveniente suspender su administración una semana antes de dichas intervenciones. Siempre que sea posible deberá evitarse el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan aumentar el riesgo de hemorragias, especialmente digestivas altas, tales como corticoides, antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos del tipo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes. En el caso de que se juzgue necesario el tratamiento concomitante, éste deberá realizarse con precaución, advirtiendo al paciente de posibles signos y síntomas (melenas, hematemesis, hipotensión, sudoración fría, dolor abdominal, mareos) así como la necesidad de interrumpir el tratamiento y acudir inmediatamente al médico.

En los pacientes que recibieron concomitantemente Nicorandil y AINEs, incluidos los ASA, existe un mayor riesgo de complicaciones graves tal como ulceración gastrointestinal, perforación y hemorragia.

Se recomienda iniciar tratamiento con las dosis más bajas. Debe evitarse su uso en niños con enfermedades virales agudas. Evítese tomar este producto simultáneamente con el consumo excesivo de alcohol. Manténgase fuera del alcance de los niños

Nuevas interacciones:

Medicamentos asociados con el riesgo de hemorragia: existe un incremento del riesgo de hemorragia debido al efecto potencialmente aditivo. La administración concomitante de medicamentos asociados con el riesgo de hemorragia debe realizarse con precaución.

Nicorandil: en pacientes en tratamiento concomitante con nicorandil y AINEs incluyendo el ácido acetil salicílico, existe un incremento del riesgo de complicaciones graves como úlcera gastrointestinal, perforación y hemorragia.

Otros antiinflamatorios no esteroideos (AINES): la administración simultánea de varios AINEs puede incrementar el riesgo de úlceras y de hemorragias gastrointestinales, debido a un efecto sinérgico. No se debe administrar concomitantemente ácido acetilsalicílico con otros AINEs. Datos experimentales sugieren que ibuprofeno puede inhibir el efecto de dosis bajas de ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando se administran de forma concomitante. Sin embargo, las limitaciones de estos datos y las incertidumbres relacionadas con la extrapolación de los datos ex vivo con la situación clínica implica que no puede llegarse a conclusiones firmes sobre el uso habitual de ibuprofeno y se considera que es probable que no haya un efecto clínicamente relevante con el uso ocasional de ibuprofeno.

Metamizol y AINES: La administración concurrente (el mismo día) de metamizol y algunos AINES, tales como el ibuprofeno y naproxeno, pueden atenuar la inhibición plaquetaria irreversible inducida por el ácido acetilsalicílico. La relevancia clínica de estas interacciones no se conoce. El tratamiento con metamizol y ciertos AINES, tales como el ibuprofeno o naproxeno en pacientes con riesgo cardiovascular incrementado puede limitar la protección cardiovascular del ácido acetilsalicílico.

Acetazolamida: se recomienda precaución cuando se administran conjuntamente salicilatos con acetazolamida debido al aumento de riesgo de acidosis metabólica.

Levotiroxina: los salicilatos, especialmente a dosis mayores de 2,0 g/día pueden inhibir la unión de hormonas tiroideas a los trasportadores de proteínas y de este modo dar lugar a un incremento inicial transitorio de hormonas tiroideas libres seguido de un descenso general de los niveles de hormonas tiroideas. Los niveles de hormona tiroidea se deben monitorizar.

Vacuna de la varicela: se recomienda que los pacientes no tomen salicilatos durante un intervalo de 6 semanas posteriores a recibir la vacuna de la varicela. Han ocurrido casos de síndrome de Reye después del uso de salicilatos durante infecciones por varicela.

Tenofovir: la administración conjunta de fumarato de disoproxilo de tenofovir y AINES puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal.

Corticoides: la administración simultánea de ácido acetilsalicílico con corticoides puede incrementar el riesgo de úlceras y de hemorragias gastrointestinales, debido a un efecto sinérgico, por lo que no se recomienda su administración concomitante.

Diuréticos: los AINES pueden ocasionar un fallo renal agudo, especialmente en pacientes deshidratados. En caso de que se administren de forma simultánea ácido acetilsalicílico y un diurético, es preciso asegurar una hidratación correcta del paciente y monitorizar la función renal al iniciar el tratamiento.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia en general y digestiva alta en particular, por lo que deben evitarse en lo posible su uso concomitante.

Anticoagulantes orales: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda. Además los salicilatos desplazan a los anticoagulantes orales de los receptores de las proteínas plasmáticas. Debe evitarse la administración del ácido acetilsalicílico en los pacientes que están recibiendo heparina, especialmente en presencia de trombocitopenia. Las interacciones conocidas del ácido acetilsalicílico con heparina y los derivados de la cumarina indican que deben administrarse estos agentes sólo en caso de no existir otra alternativa terapéutica. Si resulta imposible evitar una asociación de este tipo, se requiere una monitorización cuidadosa del INR.

Trombolíticos y antiagregantes plaquetarios: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II: los AINES y antagonistas de la angiotensina II ejercen un efecto sinérgico en la reducción de la filtración glomerular, que puede ser exacerbado en caso de alteración de la función renal. La administración de esta combinación a pacientes ancianos o deshidratados, puede llevar a un fallo renal agudo por acción directa sobre la filtración glomerular. Se recomienda una monitorización de la función renal al iniciar el tratamiento así como una hidratación regular del paciente. Además, esta combinación puede reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, debido a la inhibición de prostaglandinas con efecto vasodilatador.

Otros antihipertensivos (Beta-bloqueadores): el tratamiento con AINES puede disminuir el efecto antihipertensivo de los Beta- bloqueadores debido a una inhibición de las prostaglandinas con efecto vasodilatador.

Insulina y sulfonilureas: la administración concomitante del ácido acetilsalicílico con insulina y sulfonilureas aumenta el efecto hipoglucemiantes de estas últimas.

Ciclosporina: los AINES pueden aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina debido a efectos mediados por las prostaglandinas renales. Se recomienda una monitorización cuidadosa de la función renal, especialmente en pacientes ancianos.

Alcohol: El alcohol puede incrementar el riesgo de daño gastrointestinal cuando se toma junto con ácido acetilsalicílico. Por lo tanto en pacientes que toman ácido acetilsalicílico, el alcohol debe utilizarse con precaución. La administración conjunta de alcohol con ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de hemorragia digestiva.

Litio: se ha demostrado que los AINES disminuyen la excreción de litio, aumentando los niveles de litio en sangre, que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de litio y AINES. Las concentraciones de litio en sangre deben ser cuidadosamente monitorizadas durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con ácido acetilsalicílico, en caso de que esta combinación sea necesaria.

Metotrexato: los AINES disminuyen la secreción tubular de metotrexato incrementando las concentraciones plasmáticas del mismo y por tanto su toxicidad. Por esta razón no se recomienda el uso concomitante con AINES en pacientes tratados con altas dosis de metotrexato. También deberá tenerse en cuenta el riesgo de interacción entre el metotrexato y los AINES en pacientes sometidos a bajas dosis de metotrexato, especialmente aquellos con la función renal alterada. En casos en que sea necesario el tratamiento combinado debería monitorizarse el hemograma y la función renal, especialmente los primeros días de tratamiento.

Uricosúricos: la administración conjunta de ácido acetilsalicílico y uricosúricos (probenecid y sulfinpirazona), además de una disminución del efecto de estos últimos produce una disminución de la excreción del ácido acetilsalicílico alcanzándose niveles plasmáticos más altos

Antiácidos: los antiácidos pueden aumentar la excreción renal de los salicilatos por alcalinización de la orina.

Digoxina: los AINES incrementan los niveles plasmáticos de digoxina que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de digoxina y AINEs. En caso de que su administración simultánea sea necesaria, deben de monitorizarse los niveles plasmáticos de digoxina durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con ácido acetilsalicílico.

Barbitúricos: el ácido acetilsalicílico aumenta las concentraciones plasmáticas de los barbitúricos.

Zidovudina: El ácido acetilsalicílico puede aumentar las concentraciones plasmáticas de zidovudina al inhibir de forma competitiva la glucuronidación o directamente inhibiendo el metabolismo microsomal hepático. Se debe prestar especial atención a las posibles interacciones medicamentosas antes de utilizar ácido acetilsalicílico, particularmente en tratamiento crónico, combinado con zidovudina

Ácido valpróico: la administración conjunta de salicilatos y ácido valproico puede dar lugar a un descenso de la unión a proteínas del ácido valproico e inhibir el metabolismo de ácido valproico ocasionando un incremento de los niveles séricos de ácido valproico libre y total.

Fenitoína: el ácido acetilsalicílico puede incrementar los niveles plasmáticos de fenitoína.

Interferón Alfa: El ácido acetilsalicílico disminuye la actividad del interferón-alfa.

Vancomicina: El ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de ototoxicidad de la vancomicina

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en respuesta al concepto del Acta No. 05 de 2020 SEMNNIMB segunda parte, numeral 3.4.1.2, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado no presenta nueva evidencia que permita rebatir el concepto de la Sala soportado entre otros en los estudios ARRIVE y ASCEND y ASPRE a partir de los cuales no se desprende una recomendación en reducción del riesgo de un primer infarto de miocardio en personas con factores de riesgo cardiovascular, por lo que la Sala ratifica lo manifestado en el Acta No. 05 de 2020 SEMNNIMB segunda parte, numeral 3.4.1.2. Si bien, la evidencia muestra una pequeña reducción en riesgo de infarto no fatal, también muestra un pequeño incremento en el riesgo de sangrado importante, lo cual no permite establecer un balance beneficio riesgo del ácido acetilsalisílico en dosis bajas en reducción del riesgo de un primer infarto de miocardio en personas con factores de riesgo cardiovascular.

Adicionalmente, tampoco presenta evidencia suficiente para la indicación “Profilaxis de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar después de una inmovilización prolongada, por ejemplo, después de cirugía mayor” que permita despejar las dudas sobre su real eficacia y seguridad comparado con los tratamientos estándar. Es de conocimiento de la Sala que están en curso varios estudios cuyos resultados podrán ayudar a resolver esta incertidumbre.

En consecuencia, la Sala no recomienda aprobar la solicitud de modificación de indicaciones y posología propuestas.

En lo referente a precauciones y advertencias e intereacciones, la Sala recomienda aprobarlas así:

Nuevas precauciones y advertencias:

Advertencias y Precauciones de Uso:

Se sugiere utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Este producto debe ser administrado bajo cuidadoso seguimiento médico en pacientes con deficiencia de la glucosa-6- fosfato deshidrogenasa debido al riesgo de hemólisis.

El tratamiento concomitante con levotiroxina y salicilatos debe evitarse.

El alcohol puede incrementar el riesgo de lesión gastrointestinal cuando se toma con ASA. Por lo tanto, el alcohol se debe utilizar con precaución en pacientes que están tomando ASA. La utilización de ácido acetilsalicílico en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas al día) puede provocar hemorragia gástrica.

Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico antes o después de una extracción dental o intervención quirúrgica, siendo conveniente suspender su administración una semana antes de dichas intervenciones. Siempre que sea posible deberá evitarse el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan aumentar el riesgo de hemorragias, especialmente digestivas altas, tales como corticoides, antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos del tipo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes. En el caso de que se juzgue necesario el tratamiento concomitante, éste deberá realizarse con precaución, advirtiendo al paciente de posibles signos y síntomas (melenas, hematemesis, hipotensión, sudoración fría, dolor abdominal, mareos) así como la necesidad de interrumpir el tratamiento y acudir inmediatamente al médico.

Se recomienda iniciar tratamiento con las dosis más bajas. Debe evitarse su uso en niños con enfermedades virales agudas.

Evítese tomar este producto simultáneamente con el consumo excesivo de alcohol. Manténgase fuera del alcance de los niños

Nuevas interacciones:

Acetazolamida: se recomienda precaución cuando se administran conjuntamente salicilatos con acetazolamida debido al aumento de riesgo de acidosis metabólica.

Tenofovir: la administración conjunta de fumarato de disoproxilo de tenofovir y AINES puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal.

Anticoagulantes orales: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda. Además, los salicilatos desplazan a los anticoagulantes orales de los receptores de las proteínas plasmáticas. Debe evitarse la administración del ácido acetilsalicílico en los pacientes que están recibiendo heparina, especialmente en presencia de trombocitopenia. Las interacciones conocidas del ácido acetilsalicílico con heparina y los derivados de la cumarina indican que deben administrarse estos agentes sólo en caso de no existir otra alternativa terapéutica. Si resulta imposible evitar una asociación de este tipo, se requiere una monitorización cuidadosa del INR.

Trombolíticos y antiagregantes plaquetarios: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II: los AINES y antagonistas de la angiotensina II ejercen un efecto sinérgico en la reducción de la filtración glomerular, que puede ser exacerbado en caso de alteración de la función renal. La administración de esta combinación a pacientes ancianos o deshidratados, puede llevar a un fallo renal agudo por acción directa sobre la filtración glomerular. Se recomienda una monitorización de la función renal al iniciar el tratamiento, así como una hidratación regular del paciente. Además, esta combinación puede reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, debido a la inhibición de prostaglandinas con efecto vasodilatador.

Insulina y sulfonilureas: la administración concomitante del ácido acetilsalicílico con insulina y sulfonilureas aumenta el efecto hipoglucemiantes de estas últimas.

Alcohol: El alcohol puede incrementar el riesgo de daño gastrointestinal cuando se toma junto con ácido acetilsalicílico. Por lo tanto, en pacientes que toman ácido acetilsalicílico, el alcohol debe utilizarse con precaución. La administración conjunta de alcohol con ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de hemorragia digestiva.

Metotrexato: los AINES disminuyen la secreción tubular de metotrexato incrementando las concentraciones plasmáticas del mismo y por tanto su toxicidad.

Por esta razón no se recomienda el uso concomitante con AINES en pacientes tratados con altas dosis de metotrexato. También deberá tenerse en cuenta el riesgo de interacción entre el metotrexato y los AINES en pacientes sometidos a bajas dosis de metotrexato, especialmente aquellos con la función renal alterada. En casos en que sea necesario el tratamiento combinado debería monitorizarse el hemograma y la función renal, especialmente los primeros días de tratamiento.

Antiácidos: los antiácidos pueden aumentar la excreción renal de los salicilatos por alcalinización de la orina.

Digoxina: los AINES incrementan los niveles plasmáticos de digoxina que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de digoxina y AINEs.

En caso de que su administración simultánea sea necesaria, deben de monitorizarse los niveles plasmáticos de digoxina durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con ácido acetilsalicílico.

Barbitúricos: el ácido acetilsalicílico aumenta las concentraciones plasmáticas de los barbitúricos.

Fenitoína: el ácido acetilsalicílico puede incrementar los niveles plasmáticos de fenitoína.

Interferón Alfa: El ácido acetilsalicílico disminuye la actividad del interferón-alfa.

Vancomicina: El ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de ototoxicidad de la vancomicina.

Por último, la Sala recomienda negar la información para prescribir por cuanto no se ajusta al presente concepto.

3.4.1.4. KOPODEX® SOLUCIÓN 100 mg/mL

Expediente: 20016323 Radicado: 20201023314 / 20201236905 Fecha: 10/12/2020 Interesado: Laboratorios Synthesis S.A.S.

Composición: Cada 100 mL de solución contiene 10g de Levetiracetam

Forma farmacéutica: Solución oral

Indicaciones: (Del Registro) Levetiracetam está indicado como monoterapia en el tratamiento de: Crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes de 16 años de edad con epilepsia recientemente diagnosticada.

Levetiracetam está indicado como terapia complementaria en el tratamiento de:

-Crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y niños desde los 4 años de edad con epilepsia, -Crisis mioclónica en adultos y adolescentes desde 12 años de edad con epilepsia mioclónica juvenil, -Convulsión tonicoclónica generalizada primaria en adultos y adolescentes desde 12 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Contraindicaciones: hipersensibilidad al levetiracetam o cualquier otro derivado de la pirrolidona o a cualquiera de los excipientes

Advertencias y Precauciones:

Suspensión definitiva: de acuerdo con la práctica clínica vigente, si levetiracetam debe suspenderse se recomienda que sea retirado gradualmente (p.ej. En adultos y adolescentes que pesen más de 50 kg: decrementos de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas; en niños y adolescentes que pesen menos de 50 kg: el decremento en la dosis no debe exceder de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas). No suspenda la terapia sin antes consultar a su médico, aunque usted se sienta mejor, ya que la interrupción repentina del medicamento aumenta el riesgo de aparición de crisis convulsiva. Para evitar la el aumento de la frecuencia de los episodios epilépticos, la suspensión de la terapia debe realizarse en forma gradual y bajo estricta vigilancia médica.

Deterioro renal o hepático: La administración de levetiracetam a pacientes con deterioro renal puede requerir de ajuste de dosis. En pacientes con función hepática severamente deteriorada, se recomienda una evaluación de la función renal antes de la selección de la dosis.

Depresión y/o ideación suicida: Se han reportado suicidio, intento de suicidio, ideas y comportamiento suicida en pacientes tratados con agentes antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Un meta-análisis de los ensayos aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos ha mostrado un riesgo ligeramente mayor de pensamientos y comportamiento suicida. El mecanismo de este riesgo es desconocido.

Por lo tanto, se deberá vigilar a los pacientes para signos de depresión y/o ideas y comportamiento suicida y se deberá tomar en consideración un tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) que busquen atención médica si emergen signos de depresión y/o ideas o comportamiento suicida.

Riesgo aumento de autolesión y suicidio.

Población pediátrica: los datos disponibles en niños no sugieren un impacto sobre el crecimiento y la pubertad. Sin embargo, los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, inteligencia, crecimiento, función endocrina, pubertad y fertilidad en niños siguen siendo desconocidos.

La seguridad y eficacia de este medicamento no han sido establecidas en niños menores de 4 años de edad, por lo cual no se recomienda su uso en este grupo de pacientes.

Riesgo aumentado de auto lesión y suicidio.

Embarazo y lactancia: fertilidad no se detectó un impacto sobre la fertilidad en estudios con animales. No hay datos clínicos disponibles, el riesgo potencial para los humanos se desconoce.

Embarazo: levetiracetam no se recomienda durante el embarazo y en mujeres en edad reproductiva que puedan tener hijos que no utilicen anticonceptivos a menos que sea claramente necesario. No hay datos adecuados del uso de levetiracetam en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para los humanos es desconocido. Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar la concentración de levetiracetam. Se ha observado una disminución en las concentraciones plasmáticas durante el embarazo. Esta disminución es más pronunciada durante el tercer trimestre (hasta 60% de la concentración inicial antes del embarazo). Se debe asegurar el manejo clínico adecuado de las mujeres embarazadas tratadas con levetiracetam. La suspensión de los tratamientos antiepilépticos puede resultar en exacerbación de la enfermedad y podría ser dañino para la madre y el feto.

Lactancia: levetiracetam se excreta en la leche humana. Por lo tanto, no se recomienda amamantar. Sin embargo, si se requiere de tratamiento con levetiracetam durante la lactancia, se deberá sopesar el beneficio / riesgo del tratamiento considerando la importancia de la lactancia.

Informe a su médico si usted alguna vez ha tenido reacciones alérgicas al efectuar un tratamiento con levetiracetam o con cualquier otra sustancia (alimentos, colorantes, persevantes, etc.) u otros medicamentos.

Evite conducir vehículos, manejar maquinas o realizar cualquier actividad que requiera alerta mental hasta que usted sepa cómo le afecta este medicamento, ya que este puede provocar mareos o somnolencia. Usa o lleva consigo siempre una tarjeta de identificación médica para que, en caso de emergencia, otras personas se informen de su condición y de los medicamentos que está tomando.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020013033 emitido mediante Acta No. 09 de 2020 SEMNNIMB numeral 3.4.1.6, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Inserto Versión 30/01/2020 allegado mediante radicado No. 20201023314

Nuevas indicaciones:

Indicación: Kopodex (levetiracetam) está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes de 16 años de edad o mayores con un nuevo diagnóstico de epilepsia.

Kopodex (levetiracetam) está indicado como terapia complementaria en los siguientes casos: • En el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, niños desde 1 mes de edad con epilepsia. • En el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Mioclónica Juvenil.

• En el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Generalizada Idiopática.”

Nueva dosificación / grupo etario:

Pacientes pediátricos 1 Mes a <6 Meses: Iniciar el tratamiento con una dosis diaria de 14 mg/Kg en 2 dosis divididas (7 mg/Kg dos veces al día). Aumentar la dosis diaria cada 2 semanas en incrementos de 14 mg/Kg a la dosis diaria recomendada de 42 mg/Kg (21 mg/Kg dos veces al día). En ensayos clínicos, la dosis media diaria fue de 35 mg/Kg en este grupo de edad.

6 Meses a <4 Años: Iniciar el tratamiento con una dosis diaria de 20 mg/Kg en 2 dosis divididas (10 mg/Kg dos veces al día). Aumentar la dosis diaria en 2 semanas en un incremento de 20 mg/Kg a la dosis diaria recomendada de 50 mg/Kg (25 mg/Kg dos veces al día). Si un paciente no puede tolerar una dosis diaria de 50 mg/Kg, la dosis diaria puede reducirse. En ensayos clínicos, la dosis media diaria fue de 47 mg/Kg en este grupo de edad.

4 Años a <16 Años Iniciar el tratamiento con una dosis diaria de 20 mg/Kg en 2 dosis divididas (10 mg/Kg dos veces al día). Aumentar la dosis diaria cada 2 semanas en incrementos de 20 mg/Kg a la dosis diaria recomendada de 60 mg/Kg (30 mg/Kg dos veces al día). Si un paciente no puede tolerar una dosis diaria de 60 mg/Kg, la dosis diaria puede reducirse. En ensayos clínicos, la dosis media diaria fue de 44 mg/Kg. La dosis máxima diaria fue de 3000 mg/día.

Para la dosificación de comprimidos de KOPODEX en pacientes pediátricos que pesen de 20 a 40 Kg, inicie el tratamiento con una dosis diaria de 500 mg administrado dos veces al día (250 mg dos veces al día). Aumentar la dosis diaria cada 2 semanas en incrementos de 500 mg a una dosis diaria máxima recomendada de 1500 mg (750 mg dos veces al día).

Para la dosificación de comprimidos de KOPODEX en pacientes pediátricos que pesen más de 40 Kg, inicie el tratamiento con una dosis diaria de 1000 mg/día que se administra dos veces al día (500 mg dos veces al día). Aumentar la dosis diaria cada 2 semanas en incrementos de 1000 mg/día a una dosis diaria máxima recomendada de 3000 mg (1500 mg dos veces al día)

Pacientes > 16 años y adultos Iniciar el tratamiento con una dosis diaria de 1000 mg/día, administrado dos veces al día (500 mg dos veces al día o cada 12 horas). Se pueden administrar incrementos de dosificación adicionales (1000 mg/día adicional cada 2 semanas) a una dosis diaria máxima recomendada de 3000 mg. No hay evidencia de que las dosis superiores a 3000 mg/día confieren beneficio adicional.

MODO DE EMPLEO: KOPODEX (Levetiracetam) se debe administrar por vía oral. Use el dosificador incluido en el envase para medir la dosis indicada; se puede tomar con o sin alimentos.

Las dosis se deben tomar a intervalos regulares.

Se debe cumplir estrictamente el tratamiento; no usar más cantidad de medicamento; ni modificar la frecuencia de administración, no se debe cambiar el tiempo de toma del medicamento. Evitar la descontinuación de la terapia.

No se debe abandonar la terapia sin consultar previamente con el médico tratante.

No se debe suspender la administración del medicamento en forma repentina, ya que esto puede provocar un aumento de la frecuencia de las crisis convulsivas.

En caso de olvido de una dosis, se debe ingerir lo antes posible; excepto si falta poco tiempo para la dosis siguiente.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 09 de 2020 SEMNNIMB numeral 3.4.1.6, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Inserto Versión 30/01/2020 allegado mediante radicado No. 20201023314

Nuevas indicaciones:

Indicación:

Kopodex (levetiracetam) está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes de 16 años de edad o mayores con un nuevo diagnóstico de epilepsia.

Kopodex (levetiracetam) está indicado como terapia complementaria en los siguientes casos:

• En el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, niños desde 1 mes de edad con epilepsia. • En el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Mioclónica Juvenil. • En el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Generalizada Idiopática.

Nueva dosificación / grupo etario:

4 Años a <16 Años: Iniciar el tratamiento con una dosis diaria de 20 mg/Kg en 2 dosis divididas (10 mg/Kg dos veces al día). Aumentar la dosis diaria cada 2 semanas en incrementos de 20 mg/Kg a la dosis diaria recomendada de 60 mg/Kg (30 mg/Kg dos veces al día). Si un paciente no puede tolerar una dosis diaria de 60 mg/Kg, la dosis diaria puede reducirse. En ensayos clínicos, la dosis media diaria fue de 44 mg/Kg. La dosis máxima diaria fue de 3000 mg/día.

Pacientes > 16 años y adultos: Iniciar el tratamiento con una dosis diaria de 1000 mg/día, administrado dos veces al día (500 mg dos veces al día o cada 12 horas). Se pueden administrar incrementos de dosificación adicionales (1000 mg/día adicional cada 2 semanas) a una dosis diaria máxima recomendada de 3000 mg. No hay evidencia de que las dosis superiores a 3000 mg/día confieren beneficio adicional.

Modo de empleo: KOPODEX (Levetiracetam) se debe administrar por vía oral. Use el dosificador incluido en el envase para medir la dosis indicada; se puede tomar con o sin alimentos.

Las dosis se deben tomar a intervalos regulares.

No se debe abandonar la terapia sin consultar previamente con el médico tratante.

No se debe suspender la administración del medicamento en forma repentina, ya que esto puede provocar un aumento de la frecuencia de las crisis convulsivas.

En caso de olvido de una dosis, se debe ingerir lo antes posible; excepto si falta poco tiempo para la dosis siguiente.

3.4.1.5: LINDISC® 50

Expediente: 209175 Radicado: 20191171391 / 20201445097 Fecha: 18/12/2020 Interesado: Bayer S.A.

Composición: Cada parche de 12,5 cm2 contiene Hemihidrato de estradiol (absorcion nominal 50 mcg/dia) 3.90000 mg

Forma farmacéutica: Sistema Transdermico

Indicaciones: (Del Registro) Terapia de sustitución estrogenica para pacientes con alteraciones debidas a la menopausia.

Contraindicaciones: (Del Registro) Embarazo , lactancia, sospecha o existencia de tumor de utero, mama u ovarios, endometriosis, sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas, si son influidas por esteroides sexuales, hemorragia vaginal sin diagnosticar, trastornos graves de la función hepatica, presencia o antecedentes de tumores hepaticos (benignos o malignos), trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembolicos o historia documentada de tales condiciones, diabetes severa con cambios vasculares, anemia de celulas falciformes, alteraciones del metabolismo de las grasas, antecedentes de herpes, otosclerosis, antecedentes de ictericia o prurito severo del embarazo, hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020006133 emitido mediante Acta No.17 de 2019 SEMNNIMB numeral 3.4.1.7, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Información para prescribir versión 15 allegado mediante radicado No.

20201445097

Nuevas indicaciones:

Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para el tratamiento de los síntomas vasomotores y urogenitales moderados o severos debidos a la menopausia natural, hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria. Para la prevención de osteoporosis posmenopáusica, la terapia solo ha de ser considerada en mujeres con un alto riesgo de osteoporosis, previa una cuidadosa consideración de manejo no estrogénico, que incluya adecuada actividad física, exposición a la luz solar e ingesta de calcio y vitamina D

Nuevas contraindicaciones:

Embarazo y lactancia • Sangrado genital anormal no diagnosticado • Cáncer de mama conocido o sospecha de cáncer de mama • Neoplasias premalignas o malignas conocidas o sospechadas, si están • influidas por esteroides sexuales • Presencia o antecedentes de tumores de hígado (benignos o malignos) • Tromboembolia arterial aguda (p. ej., infarto de • miocardio, accidente cerebrovascular) • Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o antecedentes documentados de estas afecciones • Alto riesgo de trombosis arterial o venosa • Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de los parches Lindisc

Nuevas precauciones y advertencias:

Si cualquiera de las afecciones/factores de riesgo mencionados a continuación está presente o empeora, deberá realizarse un análisis individual de riesgo/beneficio antes de comenzar o continuar la TRH.

La posibilidad de un aumento del riesgo sinérgico de trombosis debe considerarse en las mujeres que tienen una combinación de factores de riesgo o presentan una mayor severidad de un factor de riesgo individual. Este aumento del riesgo puede ser mayor que un simple riesgo acumulado de los factores. La TRH no debe prescribirse en caso de una evaluación negativa de la relación riesgo/beneficio.

Adición de un progestágeno La terapia con estrógenos, no debe usarse a menos que la paciente haya tenido una histerectomía. En mujeres con útero intacto, se debe agregar un progestágeno al tratamiento con Lindisc durante al menos 10 a 14 días cada mes. Para los parches que liberan más de 50 µg / día, no se ha demostrado el efecto protector endometrial de los progestágenos añadidos.

Un sangrado similar a la menstruación ocurre normalmente 2 a 3 días después del final del período de administración de progestágeno.

Tromboembolia venosa Tanto estudios aleatorizados controlados como estudios epidemiológicos han sugerido un aumento del riesgo relativo (RR) de desarrollar tromboembolia venosa (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

Por lo tanto debe sopesarse cuidadosamente la relación riesgo/beneficio junto con la paciente al momento de recetar una terapia de reemplazo hormonal (TRH) a mujeres con un factor de riesgo de TEV.

Los factores de riesgo reconocidos generalmente para TEV incluyen antecedentes personales, antecedentes familiares (aparición de TEV en un familiar directo a una edad relativamente joven puede indicar una disposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No hay consenso acerca del posible papel de las venas varicosas en la TEV.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con una inmovilización prolongada, cirugía mayor electiva o postraumática o traumatismo mayor. Según la naturaleza del evento y la duración de la inmovilización, debe considerarse interrumpir temporalmente la TRH.

Debe detenerse el tratamiento de inmediato si hay síntomas o sospecha de un evento trombótico.

Tromboembolia arterial Dos estudios clínicos grandes con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (medroxyprogesterone acetate, MPA) combinados continuos mostraron un posible aumento del riesgo de cardiopatía isquémica (coronary heart disease, CHD) durante el primer año de uso y ningún beneficio de ahí en adelante. Un estudio clínico grande con EEC solos mostró una reducción potencial de las tasas de CHD en mujeres de 50-59 años y ningún beneficio general en la población total del estudio. Como criterio de valoración secundario, en dos estudios clínicos grandes con EEC solos o combinados con MPA se halló un aumento de 30% a 40% del riesgo de accidente cerebrovascular. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros productos de TRH o a vías de administración no orales.

Cáncer de endometrio La exposición prolongada a estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma de endometrio.

Cáncer de mama Los estudios clínicos y observacionales han informado un aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que reciben TRH durante varios años.

Los cálculos de los riesgos relativos generales de diagnóstico de cáncer de mama dados en más de 50 estudios epidemiológicos oscilaron en la mayoría de los estudios entre 1 y 2.

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser más bajo o posiblemente neutral con productos que sólo contienen estrógeno.

Dos estudios aleatorizados grandes con EEC solos o combinados en forma continua con MPA mostraron estimaciones de riesgo de 0.77 (Intervalo de confianza (IC) del 95%: 0.59- 1.01) o 1.24 (CI del 95%: 1.01-1.54) después de aprox. 6 años de usar TRH. Se desconoce si el aumento del riesgo también se extiende a otros productos de TRH.

El exceso del riesgo desaparece a los pocos años de detener la TRH.

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica de cáncer de mama en algunos casos.

Cáncer de ovario Un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos informó que el riesgo general de recibir un diagnóstico de cáncer de ovario aumenta un poco para las pacientes que reciben TRH en comparación con mujeres que nunca recibieron TRH (estudios prospectivos: RR 1.20, IC del 95 % de1.15-1.26; todos los estudios combinados: RR 1.14, IC del 95 % de1.10-1.19).

En las mujeres que reciben TRH actualmente, el riesgo del cáncer de ovario aumentó más (RR 1.43, IC del 95 % de1.31-1.56).

Estas asociaciones no se mostraron en todos los estudios, que incluyeron ensayos controlados aleatorizados, por ejemplo, la Iniciativa para la salud de la mujer (Women’s Health Initiative, WHI).

Además, no se mostró de forma consistente un efecto de la duración de la exposición, pero el riesgo puede ser más relevante en el uso a largo plazo (varios años).

Tumor de hígado Con poca frecuencia, se han observado tumores de hígado benignos después del uso de sustancias hormonales como la que contienen los parches Lindisc, y con todavía menos frecuencia, se observaron casos malignos. En casos aislados, esos tumores produjeron hemorragia intraabdominal con riesgo de vida.

Enfermedad vesicular Se sabe que los estrógenos aumentan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres tienen predisposición a la enfermedad vesicular durante la terapia con estrógenos.

Demencia Hay evidencias limitadas provenientes de estudios clínicos con preparaciones que contienen EEC de que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de probable demencia si se inicia en mujeres de 65 años o más. El riesgo puede disminuir si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, tal como se observó en otros estudios.

Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros productos de TRH.

El exceso del riesgo desaparece a los pocos años de detener la TRH.

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica de cáncer de mama en algunos casos.

En las mujeres que reciben TRH actualmente, el riesgo del cáncer de ovario aumentó más (RR 1.43, IC del 95 % de1.31-1.56).

Estas asociaciones no se mostraron en todos los estudios, que incluyeron ensayos controlados aleatorizados, por ejemplo, la Iniciativa para la salud de la mujer (Women’s Health Initiative, WHI).

Además, no se mostró de forma consistente un efecto de la duración de la exposición, pero el riesgo puede ser más relevante en el uso a largo plazo (varios años).

Enfermedad vesicular Se sabe que los estrógenos aumentan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres tienen predisposición a la enfermedad vesicular durante la terapia con estrógenos

Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros productos de TRH.

Otras afecciones Se debe interrumpir de inmediato el tratamiento si se producen dolor de cabeza migrañoso o dolores de cabeza frecuentes e inusualmente intensos por primera vez, o si hay otros síntomas que posiblemente sean premonitorios de oclusión cerebrovascular.

Si hay irritaciones de la piel persistentes, repetidas (p. ej., prurito o eritema persistente en el lugar de aplicación) a pesar de que los lugares de aplicación se cambian según las indicaciones, se debe considerar la interrupción del tratamiento transdérmico.

No se ha establecido una asociación general entre el uso de TRH y el desarrollo de hipertensión clínica. Se han informado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que reciben TRH; los aumentos clínicamente relevantes son poco frecuentes. Sin embargo, si en casos particulares se desarrolla hipertensión clínicamente significativa sostenida durante el uso de TRH, entonces se puede considerar interrumpir la TRH.

Es posible que los esteroides sexuales se metabolicen escasamente en pacientes con insuficiencia hepática. Si bien la TRH administrada por vía transdérmica evita el metabolismo hepático de primer paso, la TRH de todos modos debe administrarse con precaución a esas pacientes.

La recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se produjo por primera vez durante el embarazo o el uso previo de esteroides sexuales requiere la interrupción inmediata de la TRH.

Ciertos pacientes pueden desarrollar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica con la TRH, como sangrado uterino anormal. El sangrado uterino anormal frecuente o persistente durante el tratamiento es una indicación para realizar una evaluación endométrica.

Los miomas uterinos pueden aumentar su tamaño bajo la influencia de los estrógenos. Si se observa esto, el tratamiento debe interrumpirse.

En caso de que la endometriosis se reactive con el tratamiento, se recomienda la interrupción de la terapia.

Es necesaria una supervisión médica minuciosa (incluida la medición periódica de los niveles de prolactina) si la paciente sufre prolactinoma.

En ocasiones puede producirse cloasma, en especial en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres que tienen tendencia a desarrollar cloasma deben evitar exponerse al sol o a radiación ultravioleta mientras reciban TRH.

Se ha informado la aparición o el deterioro de las siguientes afecciones con el uso de TRH.

Si bien la evidencia de una asociación con el uso de TRH no es concluyente, las mujeres que tienen estas afecciones y reciben tratamiento con TRH deben ser monitoreadas atentamente.

Epilepsia, enfermedad mamaria benigna, asma, migraña, porfiria, otosclerosis, lupus eritematoso sistémico, corea menor

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 17 de 2019 SEMNNIMB numeral 3.4.1.7, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, únicamente así:

Nuevas indicaciones:

Para la prevención de osteoporosis posmenopáusica, la terapia solo ha de ser considerada en mujeres con un alto riesgo de osteoporosis, previa una cuidadosa consideración de manejo no estrogénico, que incluya adecuada actividad física, exposición a la luz solar e ingesta de calcio y vitamina D

Nuevas contraindicaciones:

Embarazo y lactancia • Sangrado genital anormal no diagnosticado

• Cáncer de mama conocido o sospecha de cáncer de mama

• Neoplasias premalignas o malignas conocidas o sospechadas, si están • influidas por esteroides sexuales • Presencia o antecedentes de tumores de hígado (benignos o malignos) • Tromboembolia arterial aguda (p. ej., infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) • Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o antecedentes documentados de estas afecciones • Alto riesgo de trombosis arterial o venosa • Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de los parches Lindisc

Nuevas precauciones y advertencias:

Adición de un progestágeno:

La terapia con estrógenos, no debe usarse a menos que la paciente haya tenido una histerectomía. En mujeres con útero intacto, se debe agregar un progestágeno al tratamiento con Lindisc durante al menos 10 a 14 días cada mes. Para los parches que liberan más de 50 µg / día, no se ha demostrado el efecto protector endometrial de los progestágenos añadidos.

Un sangrado similar a la menstruación ocurre normalmente 2 a 3 días después del final del período de administración de progestágeno.

Tromboembolia venosa:

Tanto estudios aleatorizados controlados como estudios epidemiológicos han sugerido un aumento del riesgo relativo (RR) de desarrollar tromboembolia venosa (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

Por lo tanto, debe sopesarse cuidadosamente la relación riesgo/beneficio junto con la paciente al momento de recetar una terapia de reemplazo hormonal (TRH) a mujeres con un factor de riesgo de TEV.

Debe detenerse el tratamiento de inmediato si hay síntomas o sospecha de un evento trombótico.

Tromboembolia arterial:

Dos estudios clínicos grandes con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (medroxyprogesterone acetate, MPA) combinados continuos mostraron un posible aumento del riesgo de cardiopatía isquémica (coronary heart disease, CHD) durante el primer año de uso y ningún beneficio de ahí en adelante. Un estudio clínico grande con EEC solos mostró una reducción potencial de las tasas de CHD en mujeres de 50-59 años y ningún beneficio general en la población total del estudio. Como criterio de valoración secundario, en dos estudios clínicos grandes con EEC solos o combinados con MPA se halló un aumento de 30% a 40% del riesgo de accidente cerebrovascular. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros productos de TRH o a vías de administración no orales.

Cáncer de endometrio:

La exposición prolongada a estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma de endometrio.

Cáncer de mama:

Los estudios clínicos y observacionales han informado un aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que reciben TRH durante varios años.

Los cálculos de los riesgos relativos generales de diagnóstico de cáncer de mama dados en más de 50 estudios epidemiológicos oscilaron en la mayoría de los estudios entre 1 y 2.

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser más bajo o posiblemente neutral con productos que sólo contienen estrógeno.

Dos estudios aleatorizados grandes con EEC solos o combinados en forma continua con MPA mostraron estimaciones de riesgo de 0.77 (Intervalo de confianza (IC) del 95%: 0.59-1.01) o 1.24 (CI del 95%: 1.01-1.54) después de aprox. 6 años de usar TRH.

Se desconoce si el aumento del riesgo también se extiende a otros productos de TRH.

El exceso del riesgo desaparece a los pocos años de detener la TRH.

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica de cáncer de mama en algunos casos.

Cáncer de ovario:

Un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos informó que el riesgo general de recibir un diagnóstico de cáncer de ovario aumenta un poco para las pacientes que reciben TRH en comparación con mujeres que nunca recibieron TRH (estudios prospectivos: RR 1.20, IC del 95 % de1.15-1.26; todos los estudios combinados: RR 1.14, IC del 95 % de1.10-1.19). En las mujeres que reciben TRH actualmente, el riesgo del cáncer de ovario aumentó más (RR 1.43, IC del 95 % de1.31-1.56).

Estas asociaciones no se mostraron en todos los estudios, que incluyeron ensayos controlados aleatorizados, por ejemplo, la Iniciativa para la salud de la mujer (Women’s Health Initiative, WHI).

Además, no se mostró de forma consistente un efecto de la duración de la exposición, pero el riesgo puede ser más relevante en el uso a largo plazo (varios años).

Tumor de hígado:

Con poca frecuencia, se han observado tumores de hígado benignos después del uso de sustancias hormonales como la que contienen los parches Lindisc, y con todavía menos frecuencia, se observaron casos malignos. En casos aislados, esos tumores produjeron hemorragia intraabdominal con riesgo de vida.

Enfermedad vesicular:

Se sabe que los estrógenos aumentan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres tienen predisposición a la enfermedad vesicular durante la terapia con estrógenos.

Demencia:

Hay evidencias limitadas provenientes de estudios clínicos con preparaciones que contienen EEC de que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de probable demencia si se inicia en mujeres de 65 años o más. El riesgo puede disminuir si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, tal como se observó en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros productos de TRH.

El exceso del riesgo desaparece a los pocos años de detener la TRH.

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica de cáncer de mama en algunos casos.

Cáncer de ovario:

Estas asociaciones no se mostraron en todos los estudios, que incluyeron ensayos controlados aleatorizados, por ejemplo, la Iniciativa para la salud de la mujer (Women’s Health Initiative, WHI).

Además, no se mostró de forma consistente un efecto de la duración de la exposición, pero el riesgo puede ser más relevante en el uso a largo plazo (varios años).

Tumor de hígado:

Enfermedad vesicular:

Se sabe que los estrógenos aumentan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres tienen predisposición a la enfermedad vesicular durante la terapia con estrógenos

Demencia:

Otras afecciones:

Se debe interrumpir de inmediato el tratamiento si se producen dolor de cabeza migrañoso o dolores de cabeza frecuentes e inusualmente intensos por primera vez, o si hay otros síntomas que posiblemente sean premonitorios de oclusión cerebrovascular.

Los miomas uterinos pueden aumentar su tamaño bajo la influencia de los estrógenos. Si se observa esto, el tratamiento debe interrumpirse.

En caso de que la endometriosis se reactive con el tratamiento, se recomienda la interrupción de la terapia.

Es necesaria una supervisión médica minuciosa (incluida la medición periódica de los niveles de prolactina) si la paciente sufre prolactinoma.

Se ha informado la aparición o el deterioro de las siguientes afecciones con el uso de TRH. Si bien la evidencia de una asociación con el uso de TRH no es concluyente, las mujeres que tienen estas afecciones y reciben tratamiento con TRH deben ser monitoreadas atentamente.

Epilepsia, enfermedad mamaria benigna, asma, migraña, porfiria, otosclerosis, lupus eritematoso sistémico, corea menor

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema

Por último, la Sala recomienda negar el inserto e información para prescribir por cuanto no se ajusta al presente concepto.

3.4.1.6.: REAMPLA®

Expediente: 20145979 Radicado: 20201250236 Fecha: 22/12/2020 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición: Cada cápsula dura contiene palbociclib 75mg, 100mg, 125mg

Forma farmacéutica: Capsula dura

Indicaciones: (Del Registro)

Acta 14 de 2017, numeral 3.1.1.13.

Indicado en combinación con tratamiento endocrino para tratar el cáncer de mama metastásico o avanzado con hormona (HR) positivo, de receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo: -Con letrozol, como tratamiento inicial, endocrino de base, en mujeres postmenopáusicas. -Con fulvestrant, en mujeres con progresión de la enfermedad después de terapia endocrina.

Contraindicaciones: (Del Registro)

Acta 11 de 2019 numeral 3,1,9,3

Nuevas contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

El uso de preparados que contengan hierba de San Juan.

Este medicamento contiene lactosa. los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o mala absorción de glucosa galactosa no deben tomar este medicamento.

Nuevas precauciones o advertencias

Advertencias y precauciones.

Neutropenia.

Se ha observado una disminución en los recuentos de neutrófilos en estudios clínicos con reampla®. en los pacientes que recibieron reampla® en combinación con letrozol (estudio 1 y 2) o fulvestrant (estudio 3), los recuentos de neutrófilos disminuyeron en grado 3 y grado 4 en el 56,1% y el 10,6% de los pacientes, respectivamente.

La mediana de tiempo hasta el primer episodio de neutropenia de cualquier grado fue de 15 días (12-700 días) y la mediana de duración del grado ?3 de neutropenia fue de 7 días en 3 estudios clínicos aleatorizados.

Monitoree el hemograma completo antes del inicio de la terapia con reampla® y al comienzo de cada ciclo, así como en el día 15 de los primeros 2 ciclos, y según lo indicado clínicamente.

Para los pacientes que experimenten un máximo de neutropenia de grado 1 o 2 en los primeros 6 ciclos, controle los recuentos sanguíneos completos para los ciclos subsiguientes cada 3 meses, antes del comienzo de un ciclo y según lo indicado clínicamente.

Se recomienda la interrupción de la dosificación, la reducción de la dosis o el retraso en el inicio de los ciclos de tratamiento para los pacientes que desarrollan neutropenia de grado 3 o 4.

Enfermedad pulmonar intersticial / neumonitis

Pueden producirse EPI y/o neumonitis graves, potencialmente mortales o mortales en pacientes tratados con inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK 4/6), incluido Reampla® cuando se toman en combinación con terapia endocrina.

En todos los ensayos clínicos, el 1,4% de los pacientes tratados con Reampla® presentaron epi / neumonitis de cualquier grado, el 0,1% tenía grado 3 y no se informaron casos mortales o de grado 4. se han observado casos adicionales de epi / neumonitis en el entorno posterior a la comercialización, con muertes reportadas.

Monitoree a los pacientes para detectar síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis (por ejemplo, hipoxia, tos, disnea). En pacientes que tienen síntomas respiratorios nuevos o que empeoran y se sospecha que desarrollaron epi / neumonitis, interrumpa Reampla® de inmediato y evalúe al paciente. Suspender permanentemente Reampla® en pacientes con EPI grave o neumonitis.

Infecciones.

Dado que reampla® tiene propiedades mielosupresoras, es posible que predisponga a los pacientes a infecciones.

Se han reportado infecciones de cualquier grado a una tasa mayor en pacientes tratados con reampla® más letrozol o fulvestrant (54,7%), en comparación con los pacientes tratados en el grupo comparador correspondiente (36,9%). infecciones de grado 3 o 4 ocurrieron en el 4,4% y 0.7% respectivamente, en los pacientes tratados con reampla® en cualquier combinación comparado con los pacientes tratados en los respectivos grupos comparadores (2,5 y 0% respectivamente).

Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de la infección y tratarlos según sea médicamente adecuado.

Los médicos deben informar a los pacientes para que reporten de inmediato cualquier episodio de fiebre que se presente.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de interacciones
Inserto versión CDSv14.0_04Nov2019_v3
Información para Prescribir versión CDSv14.0_04Nov2019_v3

Nuevas indicaciones:

Indicaciones terapéuticas.

REAMPLA® está indicado en combinación con tratamiento endocrino para tratar el cáncer de mama metastásico o avanzado con hormona (HR) positivo, de receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo:

Con un inhibidor de la aromatasa como terapia inicial de base endocrina; o
Con fulvestrant, en mujeres con progresión de la enfermedad después de terapia endocrina.

Nueva dosificación / grupo etario:

Posología y método de administración.

La dosis recomendada de REAMPLA® es de una cápsula de 125 mg, administrada por vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento (Esquema 3/1) para completar un ciclo de 28 días.

Cuando se administra de manera simultánea con el palbociclib, el inhibidor de la aromatasa debe administrarse de acuerdo con la dosis informada en la información de prescripción aprobada.

Cuando se administra de manera simultánea con el palbociclib, la dosis recomendada de fulvestrant es de 500 mg administrados por vía intramuscular los Días 1, 15, 29 y, a continuación, una vez por mes. Consulte la información de prescripción completa del fulvestrant.

Las cápsulas de REAMPLA® deben ser ingeridas con alimentos. Es necesario instar a los pacientes a tomar su dosis aproximadamente a la misma hora todos los días. Continúe el tratamiento mientras el paciente obtenga como resultado un beneficio clínico a partir de la terapia.

Si el paciente vomita u omite una dosis, no se debe administrar una dosis adicional ese día.

La siguiente dosis prescrita se debe administrar a la hora habitual. Las cápsulas de

REAMPLA® deben ingerirse completas (no se deben masticar, aplastar ni abrir las cápsulas antes de su ingestión). No se debe ingerir ninguna cápsula si estuviera rota, rajada o si tuviera signos de no estar intacta.

Antes del inicio y durante el tratamiento combinado de palbociclib más inhibidor de la aromatasa/fulvestrant, las mujeres premenopáusicas y perimenopáusicas deben ser tratadas con agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), según las prácticas clínicas locales.

Modificaciones de la dosis.

Se recomienda la modificación de la dosis de REAMPLA® en función de la seguridad individual y la tolerabilidad

El tratamiento de algunas reacciones adversas puede requerir la interrupción o demora temporal de la dosis y/o reducciones de dosis o la interrupción permanente, según los cronogramas de reducción de dosis de las Tablas 1, 2 y 3 (ver la sección 4.4 Advertencias y precauciones y la Sección 4.8 Reacciones adversas).

Tabla 1. Modificaciones de las dosis recomendadas para REAMPLA® en caso de eventos adversos

Nivel de dosis	Dosis
Dosis recomendada	125 mg/día
Primera reducción de dosis	100 mg/día
Segunda reducción de dosis	75 mg/día*

Si se requiere otra reducción de dosis por debajo de 75 mg/día, interrumpa el tratamiento.

Tabla 2. Manejo y modificación de la dosis de REAMPLA® – Toxicidades Hematológicas.

Monitoree los recuentos sanguíneos completos antes del inicio de la terapia con REAMPLA® y al inicio de cada ciclo, así como en el día 15 de los primeros 2 ciclos, y según lo indicado clínicamente. Para los pacientes que experimentan un máximo de neutropenia de grado 1 o 2 en los primeros 6 ciclos, controlar los recuentos sanguíneos completos para ciclos subsiguientes cada 3 meses, antes del comienzo de un ciclo y según lo indicado clínicamente.	—
Grado de CTCAE	Modificaciones de la Dosis
Grado 1 o 2	No se requiere ajuste de la dosis.

Monitoree los recuentos sanguíneos completos antes del inicio de la
terapia con REAMPLA® y al inicio de cada ciclo, así como en el día 15
de los primeros 2 ciclos, y según lo indicado clínicamente.
Para los pacientes que experimentan un máximo de neutropenia de grado
1 o 2 en los primeros 6 ciclos, controlar los recuentos sanguíneos
completos para ciclos subsiguientes cada 3 meses, antes del comienzo de
un ciclo y según lo indicado clínicamente.

—

Grado de
CTCAE

Modificaciones de la Dosis

Grado 1 o 2

No se requiere ajuste de la dosis.

Grado 3a	Día 1 del ciclo: Suspender REAMPLA®, hasta recuperación a grado ≤2, repetir monitoreo de conteo sanguíneo completo monitoreando a lo largo de 1 semana. Cuando se recupere a grado ≤2, comenzar el próximo ciclo a la misma dosis. Día 15 de los primeros 2 ciclos: Si se alcanza grado 3 en el día 15, continúe la administración de REAMPLA a la dosis actual para completar el ciclo y repita conteo sanguíneo completo en el día 22. Si se alcanza grado 4 en el día 22, siga las guías de modificación de dosis para grado 4. Considere la reducción de dosis en casos de recuperación prolongada (>1 semana) de neutropenia Grado 3 o neutropenia grado 3 recurrente en el día 1 de los ciclos subsecuentes.
ANC Grado 3b (<1000 a 500/mm3) + Fiebre ≥38,5 ºC y/o infección	En cualquier momento: Suspenda REAMPLA® y no inicie el siguiente ciclo hasta la recuperación al Grado ≤2 (≥1000/mm3). Reanude en la dosis inferior siguiente.
Grado 4a	En cualquier momento: Suspenda REAMPLA® y no inicie el siguiente ciclo hasta la recuperación al Grado ≤2, Reanude en la dosis inferior siguiente.

Grado 3a

Día 1 del ciclo:
Suspender REAMPLA®, hasta recuperación a grado
≤2, repetir monitoreo de conteo sanguíneo completo
monitoreando a lo largo de
1 semana. Cuando se recupere a grado ≤2,
comenzar el próximo ciclo a la misma dosis.
Día 15 de los primeros 2 ciclos:
Si se alcanza grado 3 en el día 15, continúe la
administración de REAMPLA a la dosis actual para
completar el ciclo y repita conteo sanguíneo completo
en el día 22.
Si se alcanza grado 4 en el día 22, siga las guías de
modificación de dosis para grado 4.
Considere la reducción de dosis en casos de
recuperación prolongada (>1 semana) de neutropenia
Grado 3 o neutropenia grado 3
recurrente en el día 1 de los ciclos subsecuentes.

ANC Grado 3b
(<1000 a
500/mm3) +
Fiebre
≥38,5 ºC y/o
infección

En cualquier momento:
Suspenda REAMPLA® y no inicie el siguiente ciclo
hasta la recuperación al Grado ≤2 (≥1000/mm3).
Reanude en la dosis inferior siguiente.

Grado 4a

En cualquier momento:
Suspenda REAMPLA® y no inicie el siguiente ciclo
hasta la recuperación al Grado ≤2, Reanude en la dosis
inferior siguiente.

Calificación según CTCAE 4.0. (Grado 1: ANC < LIN 1500/ mm3; Grado 2: ANC 1000 < 1500 /mm3; Grado 3: ANC 500 - < 1000 mm3; Grado 4 ANC < 500 mm3) ANC = recuento absoluto de neutrófilos; CTCAE = Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos.

LIN = Límite Inferior Normal a La tabla aplica para todas las reacciones adversas hematológicas excepto linfopenia (a menos que sea asociada con eventos clínicos, p.e. infecciones oportunistas). b Grado 1: ANC < LIN – 1500 mm3; Grado 2: ANC 1000 < 1500 mm3; Grado 3: ANC 500 - < 1000 mm3; Grado 4 ANC < 500 mm3)

Tabla 3. Manejo y modificación de la dosis de REAMPLA®: Toxicidades no hematológicas.

Grado de CTCAE	Modificaciones de la Dosis
Grado 1 o 2	No se requiere ajuste de la dosis
Toxicidad no hematológica de Grado ≥3 (si persiste a	Suspender hasta que se resuelvan los síntomas y pasen
pesar del tratamiento médico)	a ser: • Grado ≤1 • Grado ≤2 (si no es considerado un riesgo de seguridad para el paciente) Reanude en la dosis inferior siguiente.

Calificación según CTCAE 4.0.

CTCAE = Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos

No se requieren modificaciones de dosis en función de la edad, el sexo o el peso corporal del paciente (vea la Sección 5.2 Propiedades Farmacocinéticas).

Suspender permanentemente REAMPLA® en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) grave o neumonitis (ver Sección 4.4 Advertencias y precauciones).

Poblaciones Especiales.

Población de ancianos: No se requieren ajustes de dosis en pacientes de ≥65 años. (Consulte la Sección 5.2 Propiedades Farmacocinéticas).

Población Pediátrica: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de REAMPLA® en niños o adolescentes de <18 años.

Deterioro hepático: No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B de Child-Pugh). Para pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), la dosis recomendada de REAMPLA® es de 75 mg una vez diariamente en el esquema 3/1 (ver Sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas)

Deterioro renal: No se requiere un ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina [CrCl] ≥15 ml / min). Existen datos insuficientes disponibles en pacientes que requieren hemodiálisis para proporcionar cualquier recomendación de dosificación en esta población de pacientes (ver sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Nuevas interacciones:

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Palbociclib se metaboliza principalmente por CYP3A y enzima sulfotransferasa SULT2A1 (SULT). In vivo, palbociclib es un inhibidor dependiente del tiempo de CYP3A.

Agentes que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de palbociclib.

Efecto de los inhibidores de CYP3A.

Los datos de un estudio sobre la interacción fármaco- fármaco (Drug –drug interaction, DDI por sus siglas en inglés) en sujetos sanos indican que la coadministración de múltiples dosis de 200 mg de itraconazol con una dosis única de 125 mg REAMPLA® aumentó la exposición total palbociclib (área bajo la curva, ABCinf) y la exposición pico observada en plasma (Cmax) en aproximadamente un 87% y 34%, respectivamente, en relación a una dosis de 125 mg palbociclib si se administra solo. El uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A entre ellos, pero no limitados a: amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo, voriconazol, y toronja o jugo de toronja, debe ser evitado.

Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de palbociclib.

Efecto de los inductores de CYP3A.

Los datos de un estudio de DDI en sujetos sanos indican que la coadministración de varias dosis de rifampicina 600- mg, un inductor potente de CYP3A, con una dosis única de palbociclib 125-mg disminuyó el ABCinf y la Cmáx de palbociclib en un 85% y un 70%, respectivamente, en relación con una dosis única de palbociclib 125-mg administrado solo.

Los datos de un estudio de DDI en sujetos sanos indica que la coadministración de múltiples dosis diarias de 400 mg de modafinil, un inductor moderado de CYP3A, con una dosis única de REAMPLA disminuyó el ABCinf y la Cmáx de palbociclib en un 32% y un 11%, respectivamente, en relación con una dosis única de palbociclib 125-mg administrado solo.

La administración concomitante de inductores potentes de CYP3A que incluyen, pero no se limitan a: carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina y hierba de San Juan, debe ser evitada.

La coadministración de un inductor moderado de CYP3A (modafinil) disminuyó la exposición plasmática de palbociclib en pacientes saludables en un 32%. Los inductores moderados de CYP3A (p.e. bosentán, efavirenz, etravirina, modafinil y nafcilina) pueden ser usados concurrentemente con REAMPLA cuando no existan alternativas. No se requiere ajuste de dosis.

Efecto de los agentes que reducen el ácido.

REAMPLA® Cápsulas.

Los datos de un estudio de DDI en sujetos sanos indicaron que la coadministración de una dosis única de 125 mg de REAMPLA® cápsulas con varias dosis de rabeprazol, un inhibidor de la bomba de protones (PPI, por sus siglas en inglés), en sujetos bajo condiciones de estar alimentados, disminuyó la Cmáx de REAMPLA® 125 mg en un 41%, pero tuvo un impacto limitado en el ABCinf (disminución del 13%) en comparación con una sola dosis de palbociclib administrado solo.

Dado el efecto reducido en el pH gástrico de los antagonistas del receptor H2 y los antiácidos locales en comparación con los PPI, en pacientes alimentados, no se presentan efectos clínicos relevantes de PPI, antagonistas del receptor H2 ni antiácidos locales respecto de la exposición a palbociclib.

Los datos de otro estudio de DDI en sujetos sanos indicaron que la coadministración de una sola dosis de REAMPLA® cápsulas con varias dosis de rabeprazol PPI en sujetos en ayunas disminuyó el ABCinf y la Cmáx de REAMPLA® cápsulas 125 mg en un 62% y un 80%, respectivamente, cuando se lo comparó con una sola dosis de palbociclib administrado solo.

Por lo tanto, REAMPLA® cápsulas debería administrarse con alimentos (consulte la sección 4.2 Posología y método de administración).

Efecto de REAMPLA® en otros medicamentos.

Palbociclib es un inhibidor temporal débil de CYP3A después de una administración de la dosis diaria de 125 mg en estado de equilibrio en seres humanos. En un estudio de interacción fármaco-fármaco en sujetos sanos, la coadministración de midazolam con varias dosis de palbociclib aumentó los valores del ABCinf y la Cmáx de midazolam en un 61% y un 37%, respectivamente, según se lo comparó con la administración de midazolam solo.

In vitro, palbociclib no es un inhibidor de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ni 2D6, ni es un inductor de CYP1A2, 2B6, 2C8 y 3A4 en concentraciones con relevancia clínica.

Letrozol: Los datos de un estudio clínico en pacientes con cáncer de mama demostraron que no se encontraron interacciones medicamentosas entre Palbociclib y Letrozol cuando se coadministraban los dos medicamentos.

Fulvestrant: los datos de un estudio clínico en pacientes con cáncer de mama demostraron que no hubo interacción farmacológica clínicamente relevante entre palbociclib y fulvestrant cuando los 2 fármacos se administraron conjuntamente.

Goserelina: los datos de un estudio clínico en pacientes con cáncer de mama mostraron que no hubo interacción farmacológica clínicamente relevante entre palbociclib y goserelina cuando los 2 fármacos se administraron conjuntamente.

Tamoxifeno: Los datos de un estudio de interacción fármaco-fármaco en sujetos masculinos sanos indicaron que las exposiciones del palbociclib eran comparables cuando se coadministraba una sola dosis de palbociclib con varias dosis de tamoxifeno y cuando se administraba exclusivamente palbociclib.

Estudios in vitro con transportadores.

Las evaluaciones in vitro indican que palbociclib tiene bajo potencial para inhibir las actividades de los transportadores del medicamento glucoproteína P (P-gp, sistémicamente), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, sistémicamente), el transportador de aniones orgánicos (OAT)1, OAT3, el transportador de cationes orgánicos (OCT)2, el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1, OATP1B3 y la bomba de exportación de sales biliares (BSEP) en concentraciones de relevancia clínica.

In vitro, palbociclib tiene el potencial de inhibir OCT1 a concentraciones relevantes clínicamente, así como el potencial de inhibir P-gp o BCRP en el tracto gastrointestinal a concentraciones relevantes clínicamente. Basado en los datos in vitro, es poco probable que el transporte mediado por P-gp y BCRP afecte el grado de absorción oral de palbociclib a dosis terapéuticas.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar informe de adecuada calidad metodológica que permitan realizar una evaluación del beneficio-riesgo de la combinación de palbociclib con anastrozol o exemestano, teniendo en cuenta que la información clínica presentada corresponde al estudio IRIS, los cuales son estudios retrospectivos y con poca casuística para los medicamentos mencionados (anastrozol y exemestano).

3.4.1.7 UNIRS - N-ACETILCISTEÍNA 600MG

Radicado: 20201184439 Fecha: 8/10/2020 Interesado: Asociación Colombiana De Patología Dual

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, la evaluación de la siguiente indicación para el principio activo N-acetilcisteína 600mg, tableta efervecente, via de administración oral:

Indicacion: Indicado en el manejo farmacológico de la ansiedad y los síntomas de abstinencia en pacientes con trastorno por uso de sustancias psicoactivas.
Dosificacion / Grupo etario: Adultos: dosis entre 1200 mg y 3600 mg/día

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que la información allegada es insuficiente para recomendar la aprobación de la evaluación farmacológica de N-acetilcisteína en la indicación solicitada puesto que el interesado presenta una revisión sistemática cuya metodología no se explica bien, esta revisión sistemática reporta dos revisiones sistemáticas y un ensayo clínico. Una revisión sistemática (Nielsen) realizada en pacientes adictos a Cannabis no reportó efecto favorable, la otra revisión (Duailibi) incluyó 7 estudios con un total de 245 pacientes que reporta un efecto favorable, sin embargo, el propio autor de la revisión reconoce las limitaciones de la evidencia por ser estudios heterogéneos y con pequeño tamaño de muestra y recomienda realizar estudios adecuados para establecer un probable beneficio de la N-acetilcisteína en la indicación. El ensayo clínico (Schulte) reportado en la revisión sistematica se realizó con 38 pacientes consumidores de cocaína y no evidenció diferencia estadísticamente significativa frente a placebo reconociendo que es un número reducido de participantes para establecer conclusiones sobre el balance beneficio-riesgo. Teniendo en cuenta lo anterior, se debe allegar información clínica adicional que justifique la indicación solicitada.

Adicionalmente, la Sala considera que para el manejo farmacológico de la ansiedad y los síntomas de abstinencia en pacientes con trastorno por uso de sustancias psicoactivas existen alternativas no farmacológicas y farmacológicas para el manejo sintomático de la abstincencia y como parte del manejo de la adicción.

Por las consideraciones anteriores, la Sala considera que N-acetilcisteína no cumple con los criterios establecidos en los artículos 95 y 96 de la Resolución 1885 de 2018 para ser incluido dentro del listado UNIRS en la indicación solicitada.

3.4.1.8. OFEV® 150mg

OFEV® 100mg

Expediente: 20103084 / 20126426 Radicado: 20191145641 / 20201068690 / 20201203803 20191145649 / 20201067430 / 20201207031 Fecha: 03/11/2020 / 06/11/2020 Interesado: Boehringer Ingelheim S.A.

Composición: Cada cápsula blanda contiene 180,6mg de Nintedanib Esilato equivalente a 150 mg de Nintedanib Cada cápsula blanda contiene 120,4mg de Nintedanib Esilato equivalente a 100 mg de Nintedanib

Forma farmacéutica: Cápsula blanda

Indicaciones: Tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y para reducir la velocidad de progresión de la enfermedad.

Contraindicaciones: Nuevas contraindicaciones:

Ofev está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a nintedanib, al maní o a la soja o a cualquiera de sus excipientes.

Ofev está contraindicado durante el embarazo.

Nuevas advertencias y precauciones:

Riesgo de hipertensión, alteración del intervalo QT y reacciones de hipersensibilidad

Trastornos gastrointestinales

Diarrea En los estudios inpulsis, la diarrea fue el evento gastrointestinal más frecuente, y fue informado en el 62,4% versus el 18,4% de los pacientes tratados con ofev y placebo, respectivamente. En la mayoría de los pacientes, el evento fue de intensidad leve a moderada y se produjo dentro de los primeros 3 meses de tratamiento. La diarrea condujo a una reducción de la dosis en el 10,7% de los pacientes y a la interrupción de nintedanib en el 4,4% de los pacientes.

La diarrea debe tratarse ante la aparición de los primeros síntomas con hidratación adecuada y con productos medicinales antidiarreicos, p. Ej., loperamida, y puede requerir la interrupción del tratamiento. El tratamiento con ofev podrá reanudarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día) o en la dosis completa (150 mg dos veces al día). En el caso de que persista un cuadro de diarrea grave a pesar del tratamiento sintomático, deberá interrumpirse el tratamiento con ofev.

Náuseas y vómitos Las náuseas y los vómitos fueron eventos adversos informados con frecuencia. En la mayoría de los pacientes con náuseas y vómitos, el evento fue de intensidad leve a moderada. Las náuseas condujeron a la interrupción de nintedanib en el 2,0% de los pacientes. Los vómitos condujeron a la interrupción de este fármaco en el 0,8% de los pacientes.

Si los síntomas persisten a pesar de haberse instaurado un tratamiento de soporte adecuado (lo que incluye tratamiento antiemético), puede ser necesario implementar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. El tratamiento podrá reanudarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día) o en la dosis completa (150 mg dos veces al día). Ante la presencia de síntomas graves que persistan, deberá interrumpirse el tratamiento con ofev.

La diarrea y los vómitos pueden producir deshidratación con o sin desequilibrio electrolítico, lo que podría conducir a un deterioro de la función renal.

Función hepática La seguridad y la eficacia de ofev no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia hepática moderada (child pugh b) o grave (child pugh c). Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con ofev en dichos pacientes.

Sobre la base de que existe una mayor exposición, es posible que los pacientes con insuficiencia hepática leve (child pugh a) corran más riesgos de sufrir eventos adversos.

Los pacientes con insuficiencia hepática leve (child pugh a) deben tratarse con una dosis reducida de ofev.

Se han observado casos de lesión hepática producida por medicamentos con el tratamiento con nintedanib. En el período posterior a la comercialización, se han informado casos serios y casos no serios de daño hepático causado por el medicamento, incluso daño hepático grave con desenlace mortal. La mayoría de los eventos hepáticos ocurren dentro de los primeros tres meses de tratamiento. Por lo tanto, deben determinarse los niveles de bilirrubina y transaminasas hepáticas al iniciarse el tratamiento con ofev, a intervalos periódicos durante los primeros tres meses de tratamiento y luego a intervalos periódicos (p. Ej., en cada visita del paciente) o según esté clínicamente indicado.

Las elevaciones de las enzimas hepáticas (alt, ast, alkp, gamma glutamiltransferasa (ggt)) y de los valores de bilirrubina fueron reversibles con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, en la mayoría de los casos.

En el caso de detectarse elevaciones de las transaminasas (ast o alt) > 3 veces el límite normal superior (uln), se recomienda la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con ofev y el monitoreo estrecho del paciente. Una vez que las transaminasas hayan retornado a los valores basales, el tratamiento con ofev podrá incrementarse nuevamente a la dosis completa (150 mg dos veces al día) o bien reiniciarse en una dosis reducida (100 mg dos veces al día), que luego podrá incrementarse hasta llegar a la dosis completa. Si alguna de estas elevaciones en los parámetros de la función hepática estuviera asociada con signos o síntomas clínicos de lesión hepática, p. Ej., ictericia, deberá interrumpirse en forma definitiva el tratamiento con ofev. Deben investigarse las posibles causas alternativas de las elevaciones de las enzimas hepáticas.

Los pacientes con bajo peso corporal (< 65 kg), los de raza asiática y las mujeres tienen un mayor riesgo de elevaciones de las enzimas hepáticas.

La exposición a nintedanib se incrementó de manera lineal en función de la edad de los pacientes, lo que también puede dar lugar a un mayor riesgo de desarrollar elevaciones de las enzimas hepáticas.

Se recomienda un monitoreo estrecho en los pacientes que presenten estos factores de riesgo.

Hemorragia La inhibición del vegfr podría estar asociada con un mayor riesgo de sangrado. En los estudios inpulsis con ofev, la frecuencia de pacientes que tuvieron eventos adversos de sangrado fue ligeramente más alta en el grupo tratado con ofev (10,3%) que en el grupo tratado con placebo (7,8%). La epistaxis no seria fue el evento hemorrágico más frecuente.

Los eventos hemorrágicos serios se produjeron con frecuencias bajas y similares en los 2 grupos de tratamiento (placebo: 1,4%; ofev: 1,3%). Los pacientes que tenían un riesgo conocido de sangrado, lo que incluye a los pacientes con una predisposición hereditaria al sangrado o los pacientes que estaban recibiendo una dosis completa de tratamiento anticoagulante, no fueron incluidos en los estudios inpulsis. Por lo tanto, el tratamiento con ofev en estos pacientes podrá implementarse únicamente en el caso de que el beneficio previsto supere el potencial riesgo implicado. En el período posterior a la comercialización, se han observado eventos hemorrágicos serios y no serios, algunos de los cuales resultaron mortales.

Eventos tromboembólicos arteriales Los pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fueron excluidos de los estudios inpulsis. Los eventos tromboembólicos arteriales fueron eventos infrecuentes: se informaron en el 0,7% de los pacientes en el grupo tratado con placebo y en el 2,5% de los pacientes en el grupo de tratamiento con nintedanib.

Mientras que los eventos adversos que reflejan una cardiopatía isquémica estuvieron equilibrados entre el grupo tratado con nintedanib y el grupo tratado con placebo, hubo un mayor porcentaje de pacientes que tuvieron infartos de miocardio en el grupo que recibió tratamiento con nintedanib (1,6%) en comparación con el grupo que recibió placebo (0,5%).

Debe tenerse precaución al tratar pacientes con riesgo cardiovascular incrementado, lo que incluye arteriopatía coronaria conocida. Debe considerarse la interrupción del tratamiento en los pacientes que desarrollen signos o síntomas de isquemia de miocardio aguda.

Tromboembolia venosa En los estudios inpulsis, no se observó ningún riesgo incrementado de tromboembolia venosa en los pacientes tratados con nintedanib. Debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes podrían tener un mayor riesgo de padecer eventos tromboembólicos.

Perforaciones gastrointestinales En los estudios inpulsis, no se observó ningún riesgo incrementado de perforación gastrointestinal en los pacientes tratados con nintedanib. Debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes podrían tener un mayor riesgo de padecer eventos de perforación gastrointestinal. Se han informado casos de perforaciones gastrointestinales (algunos mortales) en el período posterior a la comercialización. Debe tenerse especial cuidado al tratar a pacientes con una cirugía abdominal previa, antecedentes recientes de perforación de un órgano hueco, antecedentes de úlcera péptica, enfermedad diverticular o que estén recibiendo tratamiento concomitante con corticosteroides o aine. Por lo tanto, debe dejarse transcurrir un mínimo de 4 semanas luego de una cirugía mayor, lo que incluye una cirugía abdominal, antes de iniciar la administración de ofev. El tratamiento con ofev debe suspenderse definitivamente en los pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal.

Complicaciones de la cicatrización de las heridas Sobre la base de su mecanismo de acción, nintedanib podría dificultar la normal cicatrización de las heridas. No se observó un aumento de la frecuencia de problemas de cicatrización de las heridas en los estudios clínicos. No se llevó a cabo ningún estudio específico en el que se investigara el efecto de nintedanib sobre la cicatrización de las heridas. Por lo tanto, el tratamiento con ofev debe ser iniciado, o reanudado en el caso de haber sido suspendido por una intervención quirúrgica, tras la confirmación de una correcta cicatrización de las heridas sobre la base del criterio clínico.

Uso en poblaciones específicas Fertilidad, embarazo y lactancia Fertilidad Sobre la base de las investigaciones preclínicas, no existe evidencia de que este fármaco afecte la fertilidad masculina. A partir de los estudios de toxicidad de administración crónica y subcrónica, no existe evidencia de que la fertilidad de las hembras en las ratas se vea afectada en un nivel de exposición sistémica comparable al observado con la dosis recomendada máxima para los seres humanos (mrhd), de 150 mg dos veces al día.

Anticoncepción Debe advertirse a las mujeres con potencial para procrear que sean tratadas con ofev que deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con ofev y hasta cumplidos al menos 3 meses desde la última dosis de este fármaco. Se debe advertir a las mujeres con capacidad reproductiva que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con ofev.

Embarazo No existe información sobre el uso de ofev en las mujeres embarazadas; sin embargo, los estudios preclínicos en animales han confirmado la toxicidad para la reproducción con este fármaco. Dado que nintedanib puede causar daño fetal también en los seres humanos, este fármaco no debe ser utilizado durante el embarazo, y deben realizarse pruebas de embarazo como mínimo antes del inicio del tratamiento con ofev.

Se debe indicar a las pacientes que deben notificar a su médico o farmacéutico si quedaran embarazadas durante el tratamiento con ofev.

Si la paciente quedara embarazada mientras esté recibiendo ofev, deberá ser asesorada sobre el potencial riesgo para el feto. Debe considerarse la interrupción del tratamiento.

Lactancia No existe información sobre la eliminación de nintedanib y sus metabolitos en la leche humana.

Los estudios preclínicos han indicado que se segregaron pequeñas cantidades de nintedanib y sus metabolitos (? 0,5% de la dosis administrada) en la leche de las ratas en período de lactancia.

No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con ofev.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria No se han llevado a cabo estudios de los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. debe indicarse a los pacientes que deben tener precaución al conducir vehículos u operar maquinaria durante el tratamiento con ofev.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la Resolución No. 2020035251 y No. 2020036531 respectivamente para las concentraciones Ofev 150mg y 100mg, en el sentido de revocar en su totalidad dichas resoluciones y, en consecuencia, se sirva ordenar a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora de INVIMA, que emita concepto favorable sobre la modificación de indicaciones, dosificación, Inserto versión No. 2019FEB15_V14, Información para prescribir versión V_14 del 15 de febrero de 2019, precauciones y advertencias, reacciones adversas e interacciones de Ofev® 150 mg y Ofev® 100 mg. Lo anterior, teniendo en cuenta las consideraciones expuestas en la documentación remitida.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora ratifica el concepto emitido en el Acta No. 11 de 2020, numeral 3.4.1.7, por cuanto el interesado no presenta argumentos que desvirtúen el concepto en el sentido que, si bien nintedanib disminuye la progresión del deterioro de la capacidad funcional pulmonar, la diferencia respecto a placebo es pequeña luego de trascurrido el intervalo de evaluación, sin que repercuta de forma significativa en evidencias sobre calidad de vida y sobrevida de los pacientes. Sin embargo, es clara la diferencia en eventos adversos debidos al fármaco de referencia, lo que no permite establecer un balance beneficio-riesgo favorable para nintedanib en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica.

3.4.1.9. ZINFORO 600 MG

Expediente: 20039626 Radicado: 20201147495 Fecha: 24/08/2020 Interesado: Pfizer S.A

Composición: Cada vial contiene ceftarolina fosamilo monoacetato monohidrato 668,4 mg equivalente a ceftarolina fosamilo 600 mg

Forma Farmacéutica: Polvo estéril para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones:

Zinforo® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones:

· infecciones complicadas de la piel y del tejido blando · neumonía adquirida en la comunidad de moderada a severa para mayores de 18 años.

Zinforo® está indicado en adultos, adolescentes y niños mayores de 2 meses.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Hipersensibilidad a los antibacterianos cefalosporínicos.

Hipersensibilidad inmediata y grave (p.ej. Reacción anafiláctica) a algún otro tipo de antibacterianos betalactámicos (p.ej. Penicilinas o carbapenemos).

Advertencias y precauciones

Reacciones de hipersensibilidad.

Como con todos los antibacterianos betalactámicos, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad graves que ocasionalmente son mortales.

Reacciones adversas cutáneas severas (RACS), como síndrome de stevens-johnson (ssj), necrólisis epidérmica toxica (net), reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (dress por sus siglas en inglés), y pustulosis exantematosa aguda generalizada (peag) han sido reportadas en pacientes que usan antibioticos betalactámicos.

Los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a las cefalosporinas, penicilinas u otros antibacterianos betalactámicos también podrían mostrar hipersensibilidad a la ceftarolina fosamilo. Antes de iniciar el tratamiento con zinforo® debe interrogarse claramente al paciente para determinar si ha sufrido previamente reacciones de hipersensibilidad a antibacterianos betalactámicos. Si un paciente ha presentado previamente una reacción de hipersensibilidad inmediata y grave (p.ej. Reacción anafiláctica) a cualquier tipo de antibacterianos betalactámicos, no se le debe administrar ceftarolina fosamilo.

Si se produce una reacción alérgica grave o racs, suspender el medicamento y tomar las medidas pertinentes.

Diarrea asociada a clostridium difficile.

Con casi todos las antibacterianos (incluido zinforo®) se han notificado casos de colitis y colitis pseudomembranosa, cuya intensidad puede ser desde leve hasta potencialmente mortal. En consecuencia, es importante tener en cuenta este diagnóstico si los pacientes presentan diarrea durante o después de la administración de la ceftarolina. En estos casos puede ser conveniente suspender el tratamiento con zinforo®, tomar medidas de apoyo y administrar un tratamiento específico contra clostridium difficile.

Seroconversión en la prueba de antiglobulina directa (prueba de coombs).

Durante el tratamiento con cefalosporinas puede resultar positiva la prueba de antiglobulina directa (dagt, por sus siglas en ingles). La incidencia de seroconversión en los pacientes tratados con la ceftarolina fosamilo fue del 11.2% en los cinco estudios combinados de fase 3 con administración cada 12 horas (600 mg administrados durante 60 minutos cada 12 horas) y 32.3% en un estudio de pacientes que estaban recibiendo ceftarolina fosamilo cada 8 horas (600 mg administrados durante 120 minutos cada 8 horas).

Embarazo y lactancia.

Embarazo.

No se dispone de datos clínicos sobre los efectos de la ceftarolina durante el embarazo.

Los estudios en animales con la ceftarolina fosamilo no revelaron efectos nocivos en la fecundidad, la gestación, el parto o el desarrollo posnatal. Zinforo® no debe usarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario y únicamente si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

Lactancia.

Se desconoce si la ceftarolina se excreta en la leche materna, pero puesto que, si lo hacen numerosos medicamentos betalactámicos, las mujeres que amamantan solo deben recibir zinforo® si el tratamiento está claramente indicado. Se recomienda suspender la lactancia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Inserto basado en CDS 15+16+19+20 de 03mar2020 v1.0 allegado mediante radicado No. 20201147495
Información para Prescribir basado en CDS 15+16+19+20 de 03mar2020 v1.0 allegado mediante radicado No. 20201147495

Nuevas indicaciones:

Zinforo® está indicado en neonatos, lactantes, niños, adolescentes y adultos para el tratamiento de las siguientes infecciones:

• Infecciones complicadas de la piel y del tejido blando (ICPTB). • Neumonía adquirida en la comunidad (NAC).

Nueva dosificación / grupo etario:

Dosificación en adultos y pacientes pediátricos.

La dosis recomendada de Zinforo® es de 600 mg administrados cada 12 horas mediante infusión intravenosa durante 5 a 60 minutos (dosis estándar) con reducciones apropiadas para pacientes pediátricos (ver Tabla 1). La duración del tratamiento debe guiarse por el tipo de infección a tratar, su gravedad, y la respuesta clínica del paciente.

Para el tratamiento de la ICPTB confirmada o sospechada causada por Staphylococcus aureus (S. aureus) con una concentración inhibitoria mínima (CIM) <2 mg/L de ceftarolina, la dosis de Zinforo® es de 600 mg administrada cada 12 horas mediante infusión intravenosa durante 5 a 60 minutos (dosis estándar), con reducciones apropiadas para pacientes pediátricos (ver tabla 1).

Para el tratamiento de pacientes con ICPTB confirmada o sospechada causada por S. aureus con una CIM = 2 mg/L a 4 mg/L de ceftarolina, la dosis de Zinforo® es de 600 mg administrada cada 8 horas por infusión intravenosa durante 120 minutos (dosis alta) con reducciones apropiadas para pacientes pediátricos (ver tabla 1).

Tabla 1 Dosificación en pacientes Depuración de creatinina (CrCL) > 50 mL/min.

Poblaciones especiales.

Pacientes con insuficiencia renal.

La dosis debe ajustarse cuando el aclaramiento de creatinina (CrCL) es ≤50 ml/min como se muestra en la Tabla 2. Las recomendaciones de dosis para niños y adolescentes se basan en modelos de PK.

Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD por sus siglas en inglés) solo se pueden dosificar como en la Tabla 2.

Para la ESRD, no hay información suficiente para recomendar ajustes de dosis en adolescentes de 12 a <18 años con peso corporal <33 kg y en niños de 2 a 12 años. No hay información suficiente para recomendar ajustes de dosis en pacientes pediátricos <2 años con insuficiencia renal moderada o grave o ESRD.

Tabla 2 Dosificación en pacientes con insuficiencia renal (CrCL ≤50 mL / min)

Pacientes con insuficiencia hepática.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con una depuración de creatinina >50 mL/min.

CONCEPTO:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Inserto basado en CDS 15+16+19+20 de 03mar2020 v1.0 allegado mediante radicado No. 20201147495
Información para Prescribir basado en CDS 15+16+19+20 de 03mar2020 v1.0 allegado mediante radicado No. 20201147495

Nuevas indicaciones:

Zinforo® está indicado en neonatos, lactantes, niños, adolescentes y adultos para el tratamiento de las siguientes infecciones:

 Infecciones complicadas de la piel y del tejido blando (ICPTB).  Neumonía adquirida en la comunidad (NAC).

Nueva dosificación / grupo etario:

Dosificación en adultos y pacientes pediátricos.

Tabla 1 Dosificación en pacientes Depuración de creatinina (CrCL) > 50 mL/min.

Poblaciones especiales.

Pacientes con insuficiencia renal.

La dosis debe ajustarse cuando el aclaramiento de creatinina (CrCL) es ≤50 ml/min como se muestra en la Tabla 2. Las recomendaciones de dosis para niños y adolescentes se basan en modelos de PK.

Los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD por sus siglas en inglés) solo se pueden dosificar como en la Tabla 2.

Para la ESRD, no hay información suficiente para recomendar ajustes de dosis en adolescentes de 12 a <18 años con peso corporal <33 kg y en niños de 2 a 12 años.

No hay información suficiente para recomendar ajustes de dosis en pacientes pediátricos <2 años con insuficiencia renal moderada o grave o ESRD.

Tabla 2 Dosificación en pacientes con insuficiencia renal (CrCL ≤50 mL / min)

Pacientes con insuficiencia hepática.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con una depuración de creatinina >50 mL/min.

3.4.2. Medicamentos biológicos

3.4.2.1. TECENTRIQ

Expediente: 20145962 Radicado: 20201010118 / 20201221866 Fecha: 25/11/2020 Interesado: Productos Roche S.A

Composición: Cada vial contiene 1200 mg de Atezolizumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: (Del Registro) Tecentriq está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico que hayan recibido previamente quimioterapia. Los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido terapia previa para este tipo de mutaciones antes de recibir Atezolizumab.

Tecentriq, en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM no epidermoide metastásico. Los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o mutaciones tumorales ALK+ deben haber recibido tratamiento dirigido (tratamientos específicos neutralizadores de estas mutaciones comúnmente conocidos como anti-EGFR o anti ALK), si está clínicamente indicado, antes de recibir Tecentriq.

Contraindicaciones: (Del Registro) Tecentriq está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al atezolizumab o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Para mejorar la trazabilidad de los biomedicamentos, debe registrarse (o declararse) claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado en la historia clínica del paciente.

Neumonitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de neumonitis, algunos mortales. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. En caso de neumonitis de grado 2 se suspenderá la administración de Tecentriq y se instaurará tratamiento con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente.

Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides durante un periodo ≥1 mes.

El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se suspenderá permanentemente en caso de neumonitis de grado 3 o 4.

(AST), alanina-aminotransferasa (ALT) y bilirrubina antes de comenzar el tratamiento con Tecentriq y periódicamente durante el mismo. Se considerará el manejo apropiado de los pacientes que presenten resultados anormales en las pruebas de la función hepática antes de comenzar el tratamiento. El tratamiento con Tecentriq se suspenderá si las alteraciones de grado 2 (concentración de ALT o AST más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad [LSN] o bilirrubinemia más de 1,5 veces por encima del LSN) persisten más de 5-7 días; en tal caso, se debe iniciar el tratamiento con 1-2 mg/kg de prednisona al día o su equivalente. Si los valores de las pruebas de la función hepática mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≤1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se retirará permanentemente en caso de eventos de grado 3 o 4 (concentración de ALT o AST más de 5 veces por encima del LSN o bilirrubinemia más de 3 veces por encima del LSN).

Colitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de diarrea o colitis. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis. El tratamiento con Tecentriq debe suspenderse en caso de diarrea (aumento de ≥4 deposiciones al día respecto al valor inicial) o colitis (sintomática) de grado 2 o 3. En caso de diarrea o colitis de grado 2, si los síntomas persisten más de 5 días o se repiten se instaurará tratamiento con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente. Se debe tratar la diarrea o la colitis de grado 3 con corticosteroides i.v. (1-2 mg/kg al día de metilprednisolona o su equivalente) y pasar a los corticosteroides orales (1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente) cuando el cuadro haya mejorado. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se retirará permanentemente en caso de diarrea o colitis de grado 4 (potencialmente mortal; indicación de una intervención urgente).

Endocrinopatías inmunomediadas En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal y diabetes mellitus de tipo 1, incluida la cetoacidosis diabética. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de endocrinopatías. La función tiroidea debe vigilarse antes de iniciar el tratamiento con Tecentriq y periódicamente durante el mismo. Se considerará el manejo apropiado de los pacientes que presenten resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea antes de comenzar el tratamiento. Pueden recibir Tecentriq los pacientes con resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea que estén asintomáticos. En caso de hipotiroidismo sintomático, se retirará Tecentriq y se instaurará tratamiento de sustitución con hormona tiroidea, según sea necesario. El hipotiroidismo aislado puede manejarse con el tratamiento de sustitución y sin necesidad de corticosteroides. En cuanto al hipertiroidismo sintomático, se suspenderá la administración de Tecentriq y se iniciará tratamiento con un fármaco antitiroideo, como el tiamazol o el carbimazol, según sea necesario. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse cuando se hayan controlado los síntomas y haya mejorado la función tiroidea. En caso de insuficiencia suprarrenal sintomática, se debe interrumpir la administración de Tecentriq e instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona i.v. o su equivalente. Cuando hayan mejorado los síntomas, se debe proseguir con 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se reducirá progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si mejora el evento hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas, si se ha reducido la dosis de corticosteroides hasta ≤10 mg al día de prednisona oral o su equivalente y si el paciente se encuentra estable siguiendo el tratamiento de sustitución (si fuera preciso administrarlo). Se debe instaurar tratamiento con insulina en caso de diabetes mellitus de tipo 1. Si el paciente presenta una hiperglucemia de grado ≥3 (glucemia en ayunas >250-500 mg/dl), se suspenderá la administración de Tecentriq. Se puede reanudar el tratamiento con Tecentriq si se consigue el control metabólico con el tratamiento de sustitución con insulina.

Meningoencefalitis inmunomediada.

En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de meningoencefalitis. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de meningitis o encefalitis. Se retirará permanentemente el tratamiento con Tecentriq en caso de meningitis o encefalitis de cualquier grado. Se debe instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona por vía i.v. o su equivalente. Cuando el paciente haya mejorado, se pasará al tratamiento por vía oral con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes.

Neuropatías inmunomediadas: Se han observado casos de síndrome miasténico, miastenia grave o síndrome de Guillain- Barré, que pueden ser potencialmente mortales, en pacientes tratados con Tecentriq. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar síntomas de neuropatía motora y sensitiva. El tratamiento con Tecentriq debe suspenderse permanentemente en caso de síndrome miasténico, miastenia grave o síndrome de Guillain-Barré de cualquier grado. Se considerará la instauración de tratamiento con corticosteroides sistémicos en dosis de 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente.

Pancreatitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de pancreatitis, incluido un aumento de la concentración de amilasa y lipasa en el suero. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas indicativos de una pancreatitis aguda. Se suspenderá el tratamiento con Tecentriq en caso de aumento de la concentración sérica de amilasa o lipasa de grado ≥3 (>2 veces por encima del LSN) o de pancreatitis de grado 2 o 3; se debe instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona por vía i.v. o su equivalente. Cuando hayan mejorado los síntomas, se proseguirá con 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si las concentraciones séricas de amilasa y lipasa mejoran hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas, o si los síntomas de pancreatitis han desaparecido, y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. Se retirará permanentemente el tratamiento con Tecentriq en caso de pancreatitis de grado 4 o de pancreatitis recidivante de cualquier grado.

Poblaciones especiales Se excluyó de los ensayos con Tecentriq a los pacientes con enfermedades autoinmunitarias. Dada la ausencia de datos, Tecentriq debe usarse con cautela en pacientes con enfermedades autoinmunitarias, después de haber evaluado los posibles beneficios y los riesgos.

Toxicidad embriofetal Tecentriq puede causar daño fetal, dado su mecanismo de acción. En estudios en animales se ha demostrado que la vía del PD-L1 y el PD-1 puede asociarse a un riesgo elevado de rechazo de origen inmunitario del feto en desarrollo, que da lugar a la muerte fetal. Se debe informar a las embarazadas de los posibles riesgos para el feto. Se advertirá a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que han de utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el tratamiento con Tecentriq y durante los 5 meses siguientes a la última dosis.

Modificación de dosificación/ grupo etario
Modificación de precauciones o advertencias

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020014053 emitido mediante Acta No. 09 de 2020 SEMNNIMB, numeral 3.4.2.3, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario

Nuevas indicaciones:

TECENTRIQ® está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico que hayan recibido previamente quimioterapia. Los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EFGR o ALK deben haber recibido terapia previa para este tipo de mutaciones antes de recibir atezolizumab.
TECENTRIQ®, en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM no epidermoide metastásico. Los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o mutaciones tumorales ALK+ deben haber recibido tratamiento dirigido (tratamientos específicos neutralizadores de estas mutaciones comúnmente conocidos como anti- EGFR o anti ALK), si está clínicamente indicado, antes de recibir TECENTRIQ®.
TECENTRIQ®, en combinación con carboplatino y etopósido está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma pulmonar microcítico extendido (CPMext) Nueva dosificación / grupo etario: TECENTRIQ® se administrará en infusión intravenosa (I.V.) bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. No debe administrarse en inyección I.V. lenta o rápida.

La sustitución por cualquiera otro biomedicamento requiere el consentimiento del médico prescriptor.

La dosis recomendada es de 1200 mg, administrados mediante infusión I.V. cada 3 semanas. La dosis inicial de TECENTRIQ® debe administrarse en 60 minutos. Si la primera infusión se tolera, todas las infusiones posteriores pueden administrarse en 30 minutos.

Duración del tratamiento Se ha de tratar a los pacientes con TECENTRIQ® hasta la pérdida del beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad incontrolable

La dosis recomendada de atezolizumab es de 1200 mg administrados en infusión I.V. c/3sem para el tratamiento de primera línea del CPMext en combinación con carboplatino y etopósido. La elección de la dosis recomendada se fundamenta en los datos de los estudios preclínicos y los datos clínicos del estudio PCD4989g. Dicha dosis mostró unos perfiles de riesgo-beneficio favorables cuando se administró como monoterapia en las indicaciones de CPNM y CUT metastásico. En el estudio IMpower133, el mismo esquema posológico del atezolizumab administrado en combinación con carboplatino y etopósido también mostró un perfil de riesgo-beneficio favorable.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada en respuesta al concepto emitido en Acta No. 09 de 2020 SEMNNIMB, numeral 3.4.2.3 y dado que se trata de una terapia de adición, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que las objeciones planteadas en dicha Acta no fueron desvirtuadas con la información actualizada del estudio IMPOWER133, observando que existen solo pequeñas diferencias en sobrevida global menor a 2 meses y sobrevida libre de progresión menor a 1 mes del producto de la referencia vs. la quimioterapia estándar, que a criterio de la Sala no aportan un suficiente beneficio clínicamente relevante, por lo que recomienda la negación de la indicación y posología propuestas.

3.4.2.2: VIAXIGRIP TETRA

Expediente: 20147296 Radicado: 20201118165 / 20201225439 Fecha: 30/11/2020 Interesado: Sanofi Pasteur S.A

Composición: Cada jeringa prellenada de 0,5mL contiene:

CEPA A/MICHIGAN/45/2015 (H1N1) PDM09 CEPA ANÁLOGA A/MICHIGAN/45/2015, NYMC X-275 15 mcg, CEPA A/HONG KONG/4801/2014 (H3N2) - CEPA ANALOGA (A/HONG KONG/4801/2014, NYMC X-263B) 15 mcg, CEPA B/BRISBANE/60/2008 (LINAJE VICTORIA) 15 mcg, CEPA B/PHUKET/3073/2013 (LINAJE YAMAGATA) 15, mcg.

Forma farmacéutica: suspensión inyectable

Indicaciones: (Del Registro) La vacuna antigripal tetravalente está indicada para la inmunización activa de adultos y niños a partir de los 6 meses de edad, para prevenir la gripe causada por los dos subtipos A y los dos tipos B del virus de la gripe que contiene la vacuna.

VaxigripTetra debe ser usada siguiendo recomendaciones oficiales.

Contraindicaciones: (Del Registro) Hipersensibilidad a los principios activos, a alguno de los excipientes o a cualquier compuesto que pudiera estar presente como traza, tales como huevo (ovoalbúmina, proteínas de pollo), neomicina, formaldehído y octoxinol-9.

Se debe posponer la vacunación en caso de infección febril moderada o grave o de enfermedad aguda

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020012153 emitido mediante Acta No. 14 de 2020 SEMNNIMB numeral 3.4.2.1 con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto RCP versión VV-LBL-0006956 v3.0 del 2019/Inserto CANAC Versión 08- 2019. allegado mediante radicado No. 20201225439
Información para Prescribir RCP versión VV-LBL-0006956 v3.0 del 2019/Inserto CANAC Versión 08-2019. allegado mediante radicado No. 20201225439

Nuevas indicaciones:

Inserto:

QUÉ ES VAXIGRIPTETRA, suspensión inyectable en jeringa precargada Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Grupo farmacoterapéutico: vacuna contra la gripe - código ATC: ]078802.

VaxigripTetra es una vacuna. Esta vacuna que se le administra a usted o a su hijo a partir de 6 meses de edad ayuda a protegerle a usted o a proteger a su hijo contra la gripe.

Cuando una persona recibe VaxigripTetra, el sistema inmunitario (el sistema de las defensas naturales del organismo) desarrolla su propia protección (anticuerpos) contra la enfermedad. Cuando se administra durante el embarazo, la vacuna ayuda a proteger a la mujer embarazada pero también ayuda a proteger a su hijo(s), desde el nacimiento hasta 6 meses de edad aproximadamente, gracias a la transmisión de la protección de la madre al hijo durante el embarazo (ver igualmente las secciones 2 y 3).

Ninguno de los componentes de la vacuna puede provocar la gripe.

VaxigripTetra debe usarse según las recomendaciones oficiales.

Si usted o su hijo no han sido vacunados en otoño, todavía es posible hacerlo hasta la primavera, ya que usted o su hijo corren el riesgo de contraer la gripe hasta esta estación.

Su médico podrá aconsejarle sobre cuál es el mejor momento para que se vacune.

VaxigripTetra está destinado a proteger a usted o a su hijo contra las cuatro cepas del virus contenidas en la vacuna, después de unas 2 o 3 semanas de la inyección.

Además, si usted o su hijo están expuestos justo antes o después de la vacunación, usted o su hijo pueden todavía desarrollar la enfermedad, ya que el periodo de incubación de la gripe es de varios días.

La vacuna no protegerá a usted o a su hijo contra los resfriados a pesar de que algunos síntomas se parezcan a los de la gripe.

RCP/IPP: Indicaciones terapéuticas

Vaxigrip Tetra está indicado para prevenir la gripe causada por los dos subtipos virales de la gripe A y los dos tipos virales de la gripe B contenidos en la vacuna para:

la inmunización activa de adultos, incluyendo las mujeres embarazadas y los niños a partir de 6 meses de edad.
la protección pasiva de bebés de menos de 6 meses de edad y nacidos de mujeres vacunadas durante el embarazo (ver secciones 4.4, 4.6 y 5.1).

Vaxigrip Tetra debe ser usada siguiendo recomendaciones oficiales.

Nueva Dosificación/Grupo Etario:

Inserto:

Niños No se recomienda el uso de VaxigripTetra en niños menores de 6 meses de edad.

CÓMO USAR VAXIGRIP TETRA, suspensión inyectable en jeringa precargada

Posología Los adultos reciben una dosis de 0,5 ml. Uso en los niños Los niños de 6 meses a 17 años de edad reciben una dosis de 0,5 ml.

Si su hijo tiene menos de 9 años y no ha sido vacunado previamente contra la gripe, debe administrársele una segunda dosis de 0,5 ml después de un intervalo de al menos 4 semanas.

Si está embarazada, la dosis de 0,5 ml que se le administre durante el embarazo puede proteger a su hijo desde el nacimiento hasta casi los 6 meses de edad.

Pregunte a su médico o farmacéutico.

RCP/IPP: Posología y forma de administración Posología Según la experiencia clínica adquirida con la vacuna trivalente, la revacunación anual con la vacuna antigripal se recomienda dada la duración de la inmunidad conferida por la vacuna y porque las cepas del virus gripal en circulación pueden cambiar de un año a otro.

Adultos: una dosis de 0,5 ml.

Población pediátrica -Niños de 6 meses a 17 años de edad: una dosis de 0,5 ml. -En los niños menores de 9 años de edad que no han sido vacunados anteriormente, deberá administrarse una segunda dosis de 0,5 ml después de un intervalo de al menos 4 semanas. -Bebés de menos de 6 meses de edad: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la administración de Vaxigrip Tetra (inmunización activa).

No se dispone de ningún dato.

Con respecto a la protección pasiva, una dosis de 0,5 ml administrada a una mujer embarazada puede proteger a los bebés desde el nacimiento hasta cerca de los 6 meses de edad: sin embargo, puede que no todos los bebés estén protegidos (ver sección 5.1).

Forma de administración La vacuna debe inyectarse por vía intramuscular o subcutánea.

La inyección intramuscular se realiza de preferencia en la región anterolateral del muslo (o en el músculo deltoides si la masa muscular es suficiente) en niños de 6 a 35 meses de edad, o en el músculo deltoides en niños a partir de 36 meses y en adultos.

Precauciones que se deben tomarse antes de manipular o administrar este medicamento Para consultar las instrucciones de la preparación del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Nuevas precauciones y advertencias:

Inserto:

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico, su farmacéutico o su enfermero antes de usar VaxigripTetra.

Antes de la vacunación, debe informar a su médico si usted o su hijo: • sufren una respuesta inmune baja (inmunodeficiencia o toma de medicamentos que afecten al sistema inmunitario), • sufren trastornos de la coagulación o tienen amoratamientos fácilmente.

Su médico decidirá si usted o su hijo deben recibir la vacuna.

Se pueden producir desmayos (principalmente en los adolescentes) después, o incluso antes, de cualquier inyección con aguja. Por eso, informe a su médico o enfermero si usted o su hijo se han desmayado durante una inyección previa.

Al igual que todas las vacunas, VaxigripTetra puede no proteger completamente a todas las personas vacunadas.

Es posible que no todos los niños de menos de 6 meses de edad nacidos de mujeres vacunadas durante el embarazo estén protegidos.

Si, por cualquier razón, se le debe hacer a usted o su hijo un análisis de sangre en los pocos días siguientes a la vacunación contra la gripe, informe a su médico. En efecto, se han observado resultados de análisis positivos falsos en algunos pacientes que habían sido vacunados recientemente.

RCP/IPP:

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Al igual que con todas las vacunas inyectables, es necesario disponer siempre de un tratamiento médico apropiado y vigilar al sujeto en caso de una reacción anafiláctica después de la administración de la vacuna. Vaxigrip Tetra no debe administrarse en ningún caso por vía intravascular.

Al igual que con las demás vacunas administradas por vía intramuscular, esta vacuna debe administrarse con precaución en los sujetos que presentan trombocitopenia o un trastorno de coagulación ya que estos sujetos pueden sangrar después de una administración intramuscular.

Se puede producir síncope (desmayo) como reacción psicógena a la inyección con una aguja después, incluso antes, de cualquier vacunación. Se deben poner en práctica medidas para prevenir cualquier lesión debida a un desmayo y ocuparse de las reacciones de síncope.

Vaxigrip Tetra tiene como objetivo brindar protección contra las cepas del virus de la gripe a partir de las cuales se preparó la vacuna.

Como con todas las vacunas, la vacunación con Vaxigrip Tetra puede no proteger a todas las personas vacunadas.

Con respecto a la protección pasiva, puede que no todos los bebés de menos de 6 meses de edad nacidos de mujeres vacunadas durante el embarazo estén protegidos (ver sección 5.1).

La respuesta de anticuerpos en los pacientes que presentan una inmunodepresión endógena o yatrógena puede ser insuficiente.

Interferencia con pruebas serológicas Ver sección 4.5

Nuevas reacciones adversas:

Inserto:

POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, esta vacuna puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Reacciones alérgicas Consulte inmediatamente a un médico si usted o su hijo presentan:

• Reacciones alérgicas graves:

-Que puedan provocar una urgencia médica con tensión baja, respiración rápida y superficial, ritmo cardiaco rápido y pulso lento, piel fría y húmeda, vértigo que pueda causar desmayos (choque). Estos efectos adversos no se observaron con VaxigripTetra, pero rara vez se han informado con otras vacunas administradas para prevenir la gripe (pueden afectar hasta una de cada 1.000 personas).

-Hinchazón situada muy a menudo en la cabeza y el cuello, incluyendo la cara, labios, lengua, garganta o cualquier otra parte del cuerpo que pueda provocar dificultad para tragar o respirar (angioedema).

• Reacciones alérgicas tales como reacciones cutáneas que pueden extenderse en todo el cuerpo incluyendo picor, urticaria, erupción, enrojecimiento.

Estos efectos adversos son raros (pueden afectar hasta una de cada 1.000 personas), excepto el picor (prurito) que puede ser más frecuente (puede afectar hasta una de cada 100 personas).

Otros efectos adversos informados en adultos y personas mayores

Muy frecuente (que puede afectar a más de una de cada 10 personas): • Dolor de cabeza, dolor muscular (mialgia), malestar (1), dolor en el lugar de la inyección. (1) Frecuente en las personas mayores

Frecuente (que puede afectar hasta una de cada 10 personas): • Fiebre (2), escalofríos, reacciones en el lugar de la inyección: enrojecimiento (eritema), hinchazón, endurecimiento (induración). (2) Poco frecuente en las personas mayores

Poco frecuente (que puede afectar hasta una de cada 100 personas): • Sensación de vértigo (3), diarreas, náuseas (4), fatiga, reacciones en el lugar de la inyección: amoratamientos (equimosis), picor (prurito) y calor (3) Raro en los adultos (4) Raro en las personas mayores

• Sofocos: vistos únicamente en las personas mayores • Hinchazón de las glándulas del cuello, axilas o ingle (linfadenopatía): vista únicamente en los adultos.

Raro (que puede afectar hasta una de cada 1.000 personas): • Anomalías en la percepción del tacto, del dolor, del calor y el frío (parestesia), somnolencia, aumento de la sudoración (hiperhidrosis), fatiga o debilidad inhabitual (astenia), síndrome pseudogripal. • Dolores articulares (artralgia), incomodidad en el lugar de la inyección: vistos únicamente en los adultos.

Otros efectos adversos informados en niños de 3 a 17 años de edad

Muy frecuente (que puede afectar a más de una de cada 10 personas): • Dolor de cabeza, dolor muscular (mialgia), malestar, escalofríos (5), reacciones en el lugar de la inyección: dolor, hinchazón, enrojecimiento (eritema) (5), endurecimiento (induración) (5). (5) Frecuente en niños de 9 a 17 años de edad Frecuente (que puede afectar hasta una de cada 10 personas): • Fiebre, amoratamiento (equimosis) en el lugar de la inyección.

Poco frecuente (que puede afectar hasta una de cada 100 personas) en los niños de 3 a 8 años de edad: • Reducción temporal en la cantidad de algunos elementos de la sangre llamados plaquetas; un número bajo de ellas puede provocar amoratamientos o sangrados excesivos (trombocitopenia transitoria): vista únicamente en un niño de 3 años de edad • Gemidos, agitación • Sensación de vértigo, diarreas, vómitos, dolor en la zona abdominal superior, dolores articulares (artralgia), fatiga, calor en el lugar de la inyección.

Poco frecuente (que puede afectar hasta una de cada 100 personas) en los niños de 9 a 17 años de edad: • Diarreas, picor (prurito) en el lugar de la inyección.

Otros efectos adversos informados en niños de 6 a 35 meses de edad

Muy frecuente (que puede afectar más de una de cada 10 personas): • Vomitos (1), dolores musculares (mialgia) (2), irritabilidad (3), pérdida del apetito (3), sensación general de malestar (2), fiebre. (1) Poco frecuente en niños de 24 a 35 meses de edad (2) Raro en niños de menos de 24 meses de edad (3) Raro en niños de 24 a 35 meses de edad • Reacciones en el lugar de la inyección: dolor/sensibilidad, enrojecimiento (eritema),

• Dolor de cabeza: visto únicamente en niños a partir de 24 meses de edad. • Somnolencia, llanto inhabitual: vistos únicamente en niños de menos de 24 meses.

Frecuente (que puede afectar hasta una de cada 10 personas): • Escalofríos: vistos únicamente en niños de 24 meses de edad y más • Reacciones en el lugar de la inyección: endurecimiento (induración), hinchazón, amoratamiento (equimosis).

Poco frecuente (que puede afectar hasta una de cada 100 personas): • Diarreas, hipersensibilidad.

Raro (que puede afectar hasta una de cada 1000 personas): • Síndrome pseudogripal, reacciónes en el lugar de la inyección: erupción, prurito (picor).

En los niños de 6 meses a 8 años de edad que recibieron 2 dosis, los efectos adversos fueron los mismos después de la primera y después de la segunda dosis. En los niños de 6 a 35 meses de edad, pueden producirse menos efectos adversos después de la segunda dosis.

Cuando se ven, los efectos adversos aparecen en general en los 3 días después de la vacunación y desaparecen por sí mismos de 1 a 3 días después de haber empezado. Los efectos adversos observados fueron de intensidad leve.

Los efectos adversos fueron de manera general, menos frecuentes en las personas mayores que en los adultos y niños.

Se informaron los efectos adversos siguientes después de la administración de Vaxigrip.

Es posible que se presenten estos efectos adversos con VaxigripTetra:

•Dolor situado en la vía nerviosa (neuralgia), convulsiones, trastornos neurológicos que pueden provocar rigidez de nuca, confusión, adormecimiento, dolor y debilidad en los miembros, pérdida del equilibrio, pérdida de reflejos, parálisis de parte o de todo el cuerpo (encefalomielitis, neuritis y síndrome de Guillain•Barré) •Inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis) que puede provocar erupciones cutáneas y en casos muy raros a problemas renales transitorios.

Comunicación de efectos adversos Si usted o su hijo experimentan cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

RCP/IPP:

Reacciones adversas a.

Resumen del perfil de tolerancia La tolerancia de Vaxigrip Tetra se evaluó a lo largo de seis ensayos clínicos durante los cuales 3.040 adultos de 18 a 60 años de edad, 1.392 personas mayores de más de 60 años de edad, y 429 niños de 9 a 17 años de edad recibieron una dosis de Vaxigrip Tetra, 884 niños de 3 a 8 años de edad recibieron una o dos dosis de Vaxigrip Tetra en función de sus antecedentes de vacunación antigripal y 1614 niños de 6 a 35 meses de edad recibieron dos dosis (0,5 ml) de Vaxigrip Tetra.

La mayoría de las reacciones surgieron en general en los 3 días siguientes a la vacunación y se resolvieron de forma espontánea de 1 a 3 días después de su aparición. Estas reacciones fueron de intensidad leve.

Para todas las poblaciones, incluida la totalidad del grupo de niños de 6 a 35 meses de edad, las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia después de la vacunación fueron dolor en el lugar de la inyección (entre 52,8 % y 56,5 % en los niños de 3 a 17 años de edad y adultos, 26,8% en niños de 6 a 35 meses de edad y 25,8 % en las personas mayores). En la subpoblación de niños de menos de 24 meses de edad, la reacción adversa informada con mayor frecuencia fue la irritabilidad (32,3%).

En la subpoblación de niños de 24 a 35 meses de edad, la reacción adversa informada con mayor frecuencia fue el malestar (26,8%).

Las otras reacciones adversas informadas con mayor frecuencia después de la vacunación fueron las siguientes:

• En los adultos: cefalea (27,8 %), mialgia (23 %) y malestar (19,2 %), • En las personas mayores: cefalea (15,6 %) y mialgia (13,9 %), • En los niños de 9 a 17 años de edad: mialgia (29,1%), cefalea (24,7 %), malestar (20,3%) e hinchazón en el lugar de la inyección (10,7%) • En los niños de 3 a 8 años de edad: malestar (30,7%), mialgia (28,5 %), cefalea (25,7%), hinchazón en el lugar de la inyección (20,5 %), eritema en el lugar de la inyección (20,4%), induración en el lugar de la inyección (16,4 %), escalofríos (11,2 %). • En todos los niños de 6 à 35 meses de edad: fiebre (20,4 %) y eritema en el lugar de la inyección (17,2 %), • En los niños de menos de 24 meses de edad: pérdida del apetito (28,9 %), llanto anormal (27,1 %), vómito (16,1 %) y somnolencia (13,9 %), • En los niños de 24 à 35 meses de edad: cefalea (11,9%) y mialgia (11,6 %). • Las reacciones adversas fueron, de manera general, menos frecuentes en las personas mayores que en los adultos y niños.

b. Lista tabulada de reacciones adversas

Los datos a continuación resumen las frecuencias de las reacciones adversas registradas después de la vacunación con Vaxigrip Tetra durante ensayos clínicos.

Los eventos adversos están clasificados en términos de frecuencia según la siguiente convención: Muy frecuente (≥1/10); Frecuente (≥1/100 a <1/10); Poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100); Rara (≥1/10.000 a <1/1.000); Muy rara (<1/10.000).

Adultos y personas mayores El perfil de tolerancia que se presenta a continuación se basa en los datos provenientes de 3.040 adultos de 18 a 60 años de edad y de 1.392 personas mayores de más de 60 años de edad.

Población pediátrica El perfil de tolerancia que se presenta a continuación se basa en los datos provenientes de 429 niños de 9 a 17 años de edad que recibieron una dosis de Vaxigrip Tetra y de 884 niños de 3 a 8 años de edad que recibieron una o dos dosis de Vaxigrip Tetra en función de sus antecedentes de vacunación antigripal.

El perfil de tolerancia que se presenta a continuación se basa en datos que provienen de 1614 niños de 6 a 35 meses de edad que recibieron dos dosis de VaxigripTetra.

En los niños de 6 meses a 8 años de edad, el perfil de tolerancia de VaxigripTetra fue el mismo después de la primera y la segunda inyección, con una tendencia a una incidencia menor de reacciones adversas después de la segunda inyección con respecto a la primera en niños de 6 a 35 meses de edad.

c. Posibles reacciones adversas No existen datos de la tolerancia provenientes de la experiencia posterior a la comercialización de Vaxigrip Tetra.

No obstante, las reacciones adversas siguientes se han informado con Vaxigrip durante los ensayos clínicos o durante la vigilancia posterior a la comercialización, y es probable que se presenten en las personas que reciben VaxigripTetra.

• Trastornos del sistema inmunológico Reacción alérgica grave: choque Reacciones alérgicas: erupción, eritema generalizado

• Trastornos del sistema nervioso Síndrome de Guillain-Barré (SGB), neuritis, neuralgia, convulsiones, encefalomielitis

• Trastornos vasculares Vasculitis, tales como púrpura de Henoch-Schönlein, con afección renal transitoria en algunos casos.

d. Otras poblaciones especiales

El perfil de tolerancia de Vaxigrip Tetra observado en un número limitado de sujetos que presentan comorbilidad incluso en los estudios clínicos no difiere del observado en la población general. Además, los estudios realizados con Vaxigrip en pacientes que han tenido un trasplante de riñón y pacientes asmáticos no mostraron ninguna diferencia importante en términos del perfil de tolerancia de Vaxigrip en estas poblaciones.

Durante los estudios clínicos realizados con Vaxigrip en Sudáfrica y Mali en mujeres embarazadas (ver secciones 4.6 y 5.1), las frecuencias de reacciones locales y sistémicas solicitadas informadas en los 7 días posteriores a la administración de la vacuna, fueron comparables a las informadas para la población adulta durante los estudios clínicos realizados con Vaxigrip. Durante el estudio clínico realizado en Sudáfrica, las reacciones locales fueron más frecuentes en el grupo Vaxigrip que en el grupo placebo, tanto en las cohortes seronegativas para el VIH que en las cohortes seropositivas. No hubo otras diferencias significativas con respecto a las reacciones solicitadas entre los grupos Vaxigrip y placebo en las dos cohortes.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria al concepto del Acta No. 14 de 2020 SEMNNIMB numeral 3.4.2.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Nuevas indicaciones:

Inserto:

Qué es VAXIGRIP TETRA, suspensión inyectable en jeringa precargada y para qué se utiliza

Grupo farmacoterapéutico: vacuna contra la gripe - código ATC: J07BB02.

VaxigripTetra es una vacuna. Esta vacuna que se le administra a usted o a su hijo a partir de 6 meses de edad ayuda a protegerle a usted o a proteger a su hijo contra la gripe.

Ninguno de los componentes de la vacuna puede provocar la gripe.

VaxigripTetra debe usarse según las recomendaciones oficiales.

La gripe es una enfermedad que puede propagarse rápidamente y que está causada por diferentes cepas que pueden cambiar cada año. Debido al posible cambio de las cepas que circulan cada año y de la duración de la protección prevista de la vacuna, se recomienda vacunarse cada año. El riesgo más alto de contraer la gripe es durante los meses más fríos. Si usted o su hijo no han sido vacunados en otoño, todavía es posible hacerlo hasta la primavera, ya que usted o su hijo corren el riesgo de contraer la gripe hasta esta estación. Su médico podrá aconsejarle sobre cuál es el mejor momento para que se vacune.

VaxigripTetra está destinado a proteger a usted o a su hijo contra las cuatro cepas del virus contenidas en la vacuna, después de unas 2 o 3 semanas de la inyección.

La vacuna no protegerá a usted o a su hijo contra los resfriados a pesar de que algunos síntomas se parezcan a los de la gripe.

RCP/IPP:

Indicaciones terapéuticas:

Vaxigrip Tetra está indicado para prevenir la gripe causada por los dos subtipos virales de la gripe A y los dos tipos virales de la gripe B contenidos en la vacuna para:

la inmunización activa de adultos, incluyendo las mujeres embarazadas y los niños a partir de 6 meses de edad.
la protección pasiva de bebés de menos de 6 meses de edad y nacidos de mujeres vacunadas durante el embarazo.

Vaxigrip Tetra debe ser usada siguiendo recomendaciones oficiales.

Nueva Dosificación/Grupo Etario:

Inserto:

Niños:

No se recomienda el uso de VaxigripTetra en niños menores de 6 meses de edad.

Cómo usar VAXIGRIP TETRA, suspensión inyectable en jeringa precargada:

Posología: Los adultos reciben una dosis de 0,5 ml.

Uso en los niños: Los niños de 6 meses a 17 años de edad reciben una dosis de 0,5 ml.

Si su hijo tiene menos de 9 años y no ha sido vacunado previamente contra la gripe, debe administrársele una segunda dosis de 0,5 ml después de un intervalo de al menos 4 semanas.

Si está embarazada, la dosis de 0,5 ml que se le administre durante el embarazo puede proteger a su hijo desde el nacimiento hasta casi los 6 meses de edad.

Pregunte a su médico o farmacéutico.

RCP/IPP:

Posología y forma de administración:

Posología: Según la experiencia clínica adquirida con la vacuna trivalente, la revacunación anual con la vacuna antigripal se recomienda dada la duración de la inmunidad conferida por la vacuna y porque las cepas del virus gripal en circulación pueden cambiar de un año a otro.

Adultos: una dosis de 0,5 ml.

Población pediátrica: -Niños de 6 meses a 17 años de edad: una dosis de 0,5 ml. -En los niños menores de 9 años de edad que no han sido vacunados anteriormente, deberá administrarse una segunda dosis de 0,5 ml después de un intervalo de al menos 4 semanas. -Bebés de menos de 6 meses de edad: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la administración de Vaxigrip Tetra (inmunización activa).

No se dispone de ningún dato.

Forma de administración:

La vacuna debe inyectarse por vía intramuscular o subcutánea.

Nuevas precauciones y advertencias:

Inserto:

Advertencias y precauciones:

Consulte a su médico, su farmacéutico o su enfermero antes de usar VaxigripTetra.

Antes de la vacunación, debe informar a su médico si usted o su hijo:

• sufren una respuesta inmune baja (inmunodeficiencia o toma de medicamentos que afecten al sistema inmunitario), • sufren trastornos de la coagulación o tienen amoratamientos fácilmente.

Su médico decidirá si usted o su hijo deben recibir la vacuna.

Al igual que todas las vacunas, VaxigripTetra puede no proteger completamente a todas las personas vacunadas.

Es posible que no todos los niños de menos de 6 meses de edad nacidos de mujeres vacunadas durante el embarazo estén protegidos.

RCP/IPP:

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

Vaxigrip Tetra tiene como objetivo brindar protección contra las cepas del virus de la gripe a partir de las cuales se preparó la vacuna.

Como con todas las vacunas, la vacunación con Vaxigrip Tetra puede no proteger a todas las personas vacunadas.

Con respecto a la protección pasiva, puede que no todos los bebés de menos de 6 meses de edad nacidos de mujeres vacunadas durante el embarazo estén protegidos.

La respuesta de anticuerpos en los pacientes que presentan una inmunodepresión endógena o yatrógena puede ser insuficiente.

Interferencia con pruebas serológicas:

Tras la vacunación antigripal, se han observado resultados falsamente positivos de las pruebas serológicas que utilizan el método ELISA para detectar los anticuerpos contra HIV1, hepatitis C, y sobre todo HTLV1. La técnica Western Blot descarta los resultados falsamente positivos de las pruebas ELISA. Los resultados falsamente positivos podrían deberse a la respuesta de IgM inducida por la vacuna.

Nuevas reacciones adversas:

Inserto:

Posibles efectos adversos:

Al igual que todos los medicamentos, esta vacuna puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Reacciones alérgicas Consulte inmediatamente a un médico si usted o su hijo presentan:

• Reacciones alérgicas graves:

• Reacciones alérgicas tales como reacciones cutáneas que pueden extenderse en todo el cuerpo incluyendo picor, urticaria, erupción, enrojecimiento.

Estos efectos adversos son raros (pueden afectar hasta una de cada 1.000 personas), excepto el picor (prurito) que puede ser más frecuente (puede afectar hasta una de cada 100 personas).

Otros efectos adversos informados en adultos y personas mayores

Poco frecuente (que puede afectar hasta una de cada 100 personas):

• Sensación de vértigo (3), diarreas, náuseas (4), fatiga, reacciones en el lugar de la inyección: amoratamientos (equimosis), picor (prurito) y calor (3) Raro en los adultos (4) Raro en las personas mayores

• Sofocos: vistos únicamente en las personas mayores • Hinchazón de las glándulas del cuello, axilas o ingle (linfadenopatía): vista únicamente en los adultos.

Otros efectos adversos informados en niños de 3 a 17 años de edad:

Frecuente (que puede afectar hasta una de cada 10 personas): • Fiebre, amoratamiento (equimosis) en el lugar de la inyección.

Poco frecuente (que puede afectar hasta una de cada 100 personas) en los niños de 9 a 17 años de edad:

• Diarreas, picor (prurito) en el lugar de la inyección.

Otros efectos adversos informados en niños de 6 a 35 meses de edad:

• Reacciones en el lugar de la inyección: dolor/sensibilidad, enrojecimiento (eritema), • Dolor de cabeza: visto únicamente en niños a partir de 24 meses de edad. • Somnolencia, llanto inhabitual: vistos únicamente en niños de menos de 24 meses.

Frecuente (que puede afectar hasta una de cada 10 personas):

• Escalofríos: vistos únicamente en niños de 24 meses de edad y más • Reacciones en el lugar de la inyección: endurecimiento (induración), hinchazón, amoratamiento (equimosis).

Poco frecuente (que puede afectar hasta una de cada 100 personas): • Diarreas, hipersensibilidad.

Raro (que puede afectar hasta una de cada 1000 personas): • Síndrome pseudogripal, reacciónes en el lugar de la inyección: erupción, prurito (picor).

Los efectos adversos fueron de manera general, menos frecuentes en las personas mayores que en los adultos y niños.

Se informaron los efectos adversos siguientes después de la administración de Vaxigrip. Es posible que se presenten estos efectos adversos con VaxigripTetra:

•Inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis) que puede provocar erupciones cutáneas y en casos muy raros a problemas renales transitorios.

Comunicación de efectos adversos:

Si usted o su hijo experimentan cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

RCP/IPP:

Reacciones adversas: a. Resumen del perfil de tolerancia:

La tolerancia de Vaxigrip Tetra se evaluó a lo largo de seis ensayos clínicos durante los cuales 3.040 adultos de 18 a 60 años de edad, 1.392 personas mayores de más de 60 años de edad, y 429 niños de 9 a 17 años de edad recibieron una dosis de Vaxigrip Tetra, 884 niños de 3 a 8 años de edad recibieron una o dos dosis de Vaxigrip Tetra en función de sus antecedentes de vacunación antigripal y 1614 niños de 6 a 35 meses de edad recibieron dos dosis (0,5 ml) de Vaxigrip Tetra.

En la subpoblación de niños de 24 a 35 meses de edad, la reacción adversa informada con mayor frecuencia fue el malestar (26,8%).

Las otras reacciones adversas informadas con mayor frecuencia después de la vacunación fueron las siguientes:

b. Lista tabulada de reacciones adversas

Los datos a continuación resumen las frecuencias de las reacciones adversas registradas después de la vacunación con Vaxigrip Tetra durante ensayos clínicos.

Adultos y personas mayores:

El perfil de tolerancia que se presenta a continuación se basa en los datos provenientes de 3.040 adultos de 18 a 60 años de edad y de 1.392 personas mayores de más de 60 años de edad.

Población pediátrica:

El perfil de tolerancia que se presenta a continuación se basa en los datos provenientes de 429 niños de 9 a 17 años de edad que recibieron una dosis de Vaxigrip Tetra y de 884 niños de 3 a 8 años de edad que recibieron una o dos dosis de Vaxigrip Tetra en función de sus antecedentes de vacunación antigripal.

El perfil de tolerancia que se presenta a continuación se basa en datos que provienen de 1614 niños de 6 a 35 meses de edad que recibieron dos dosis de VaxigripTetra.

c. Posibles reacciones adversas:

No existen datos de la tolerancia provenientes de la experiencia posterior a la comercialización de Vaxigrip Tetra.

• Trastornos del sistema inmunológico

Reacción alérgica grave: choque

Reacciones alérgicas: erupción, eritema generalizado

• Trastornos del sistema nervioso Síndrome de Guillain-Barré (SGB), neuritis, neuralgia, convulsiones, encefalomielitis

• Trastornos vasculares Vasculitis, tales como púrpura de Henoch-Schönlein, con afección renal transitoria en algunos casos.

d. Otras poblaciones especiales:

Durante los estudios clínicos realizados con Vaxigrip en Sudáfrica y Mali en mujeres embarazadas, las frecuencias de reacciones locales y sistémicas solicitadas informadas en los 7 días posteriores a la administración de la vacuna, fueron comparables a las informadas para la población adulta durante los estudios clínicos realizados con Vaxigrip. Durante el estudio clínico realizado en Sudáfrica, las reacciones locales fueron más frecuentes en el grupo Vaxigrip que en el grupo placebo, tanto en las cohortes seronegativas para el VIH que en las cohortes seropositivas. No hubo otras diferencias significativas con respecto a las reacciones solicitadas entre los grupos Vaxigrip y placebo en las dos cohortes.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar inserto RCP versión VV-LBL-0006956 v3.0 del 2019/Inserto CANAC Versión 08-2019 e información para Prescribir RCP versión VV-LBL-0006956 v3.0 del 2019/Inserto CANAC Versión 08-2019. allegados mediante radicado No. 20201225439.

Adicionalmente, la Sala se permite recordar que la composición recomendada por OMS para vacunas cuadrivalentes para influenza en el hemisferio sur es:

Egg-based Vaccines

Egg-based Vaccines	—
	• an A/Victoria/2570/2019 (H1N1)pdm09-like virus;
	• an A/Hong Kong/2671/2019 (H3N2)-like virus;
	• a B/Washington/02/2019 (B/Victoria lineage)-like virus; and
	• a B/Phuket/3073/2013 (B/Yamagata lineage)-like virus.

Cell- or recombinant-based Vaccines
	• an A/Wisconsin/588/2019 (H1N1)pdm09-like virus;
	• an A/Hong Kong/45/2019 (H3N2)-like virus;

• a B/Washington/02/2019 (B/Victoria lineage)-like virus; and • a B/Phuket/3073/2013 (B/Yamagata lineage)-like virus.

3.4.2.3.: HAEMOCTIN SDH 500

Expediente: 208308 Radicado: 20201225949 Fecha: 01/12/2020 Interesado: Amarey Novamedical S.A.

Composición: Cada vial contiene 500 UI de factor VIII de coagulacion humano

Forma farmacéutica: polvo liofilizado para reconstituir a solucion inyectable

Indicaciones: (Del Registro) Profilaxis y tratamiento de la hemofilia A

Contraindicaciones: (Del Registro) intolerancia a la sangre y a sus derivados advertencias y precauciones: Tenga precaución especial con el uso de haemoctin® SDH, -luego del uso múltiple de concentrados de factor VIII.

En este caso es posible que su sistema inmune desarrolle anticuerpos (inhibidores) para el factor VIII. estos inhibidores pueden impactar el efecto de haemoctin® SDH.

Su doctor debe evaluar regularmente la formación de inhibidores utilizando un ensayo de tipo biológico (test bethesda). la aparición de estos inhibidores del factor viii se manifiesta a si misma por la falta de efecto terapéutico. la cantidad de inhibidores en el organismo se expresa en unidades bethesda (UB) por ML de plasma sanguíneo. el riesgo de desarrollar inhibidores depende de la administración de factor VIII, y es mayor durante los primeros días de administración. los inhibidores raramente se forman luego de más de 100 días de administración.

-Para mantener el riesgo de infección lo más bajo posible, cuando los medicamentos se elaboran a partir de plasma o sangre humanos, se toman ciertas medidas para prevenir el contagio de infecciones a los pacientes. estas medidas incluyen la selección cuidadosa de los donantes de plasma para asegurar la exclusión de aquellos con riesgo de infecciones, y el análisis de signos de virus/infecciones en cada donación y lote de plasma. un lote de plasma se elabora a partir del plasma sanguíneo de varios donantes. los fabricantes de estos productos también incluyen pasos en el procesamiento del plasma para inactivar o remover virus. a pesar de estas medidas, cuando se administran medicamentos derivados de sangre o plasma humanos, no se puede excluir totalmente la posibilidad de contagio de una infección. esto aplica para cualquier virus desconocido o nuevo u otros tipos de infecciones.

-Las medidas tomadas se consideran efectivas para los virus encapsulados tales como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la hepatitis C (VHC), y para el virus de la hepatitis A sin cubierta (VHA). la eliminación/inactivación de los virus puede ser de valor limitado contra otros virus sin cubierta tales como el parvovirus B19. la infección por parvovirus B19 puede ser grave para mujeres embarazadas (infección fetal) o para individuos cuyo sistema inmune está deprimido o que tienen un incremento en la producción de glóbulos rojos (por ejemplo, anemia hemolítica).

-Se recomienda de manera especial que cada vez que usted reciba una dosis de haemoctin® SDH se registre el nombre y el número de lote del producto con el fin de mantener un registro de los lotes utilizados.

-Su doctor le puede recomendar que considere la vacunación contra la hepatitis A y C si usted recibe de manera repetida factor viii derivado de plasma humano.

-Tromboembolismo

Embarazo y lactancia Consulte a su médico antes de tomar cualquier medicamento. dada la rara ocurrencia de hemofilia a en mujeres, no hay experiencia disponible con el uso de haemoctin® SDH durante el embarazo o la lactancia. No se han desarrollado estudios clínicos con animales durante embarazo y lactancia. si usted se encuentra embarazada o en periodo de lactancia por favor consulte con su médico si haemoctin® SDH puede ser de beneficio o si el beneficio es superior a los riesgos.

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Inserto versión fecha 11/2019 allegado mediante radicado No. 20201225949
Información para Prescribir versión fecha 11/2019 allegado mediante radicado No. 20201225949

Nuevas indicaciones:

Tratamiento y profilaxis del sangrado en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII).

Esta preparación no contiene el factor Von Willebrand en cantidades farmacológicamente efectivas y por lo tanto, no está indicada en la enfermedad de Von Willebrand.

Nuevas Containdicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Nuevas Precauciones y advertencias:

Si comienza el tratamiento con Haemoctin SDH, es posible que su sistema inmunitario desarrolle anticuerpos (inhibidores) del factor VIII.

Estos inhibidores pueden afectar el efecto de Haemoctin SDH.

Su médico debe revisarlo regularmente usando una prueba biológica (la prueba de Bethesda) para la formación de inhibidores.

La aparición de tales inhibidores del factor VIII se manifiesta como una falta de éxito terapéutico.

La cantidad de inhibidores en el cuerpo se expresa en unidades Bethesda (BU) por ml de plasma sanguíneo.

El riesgo de desarrollar inhibidores depende de la administración de factor VIII, y es mayor durante los primeros 20 días de administración.

Los inhibidores rara vez se forman después de más de 100 días de administración.

Se han observado casos de inhibidores recurrentes después de cambiar de un producto de factor VIII a otro en pacientes previamente tratados con más de 100 días de exposición que tienen un historial previo de desarrollo de inhibidores.

Si tiene factores de riesgo cardiovascular existentes, la terapia con Haemoctin SDH puede aumentar el riesgo cardiovascular. riesgo. Si no está seguro, debe discutir esto con su médico.

Complicaciones relacionadas con el catéter: si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (CVAD), se debe considerar el riesgo de complicaciones relacionadas con el CVAD, incluidas infecciones locales, bacteriemia y trombosis del sitio del catéter

Seguridad contra virus Cuando los medicamentos están hechos de sangre o plasma humano, se aplican ciertas medidas para evitar que las infecciones pasen a los pacientes.

Éstos incluyen: •selección cuidadosa de donantes de sangre y plasma para asegurarse de que aquellos en riesgo de portar infecciones estén excluidos, •la prueba de cada donación y grupos de plasma para detectar signos de virus / infecciones, •la inclusión de pasos en el procesamiento de la sangre o el plasma que pueden inactivar o eliminar virus.

A pesar de estas medidas, cuando se administran medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano, no se puede excluir totalmente la posibilidad de transmitir la infección.

Esto también se aplica a cualquier virus desconocido o emergente u otros tipos de infecciones.

Las medidas tomadas se consideran efectivas para los virus con envoltura, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C, y para el virus de la hepatitis A sin envoltura.

Las medidas tomadas pueden tener un valor limitado contra virus no envueltos como el parvovirus B19.

La infección por parvovirus B19 puede ser grave para las mujeres embarazadas (infección fetal) y para las personas cuyo sistema inmunitario está deprimido o que tienen algunos tipos de anemia (por ejemplo, enfermedad de células falciformes o anemia hemolítica).

Su médico puede recomendarle que considere la vacunación contra la hepatitis A y B si recibe regularmente / repetidamente productos de Factor VIII derivados del plasma humano.

Se recomienda encarecidamente que cada vez que reciba una dosis de Haemoctin SDH se registre el nombre y el número de lote del medicamento para mantener un registro de los lotes utilizados.

Niños y adolescentes Las advertencias y precauciones de uso mencionadas para los adultos también deben considerarse para niños y adolescentes.

Otros medicamentos y Haemoctin SDH Informe a su médico si está usando, ha usado recientemente o podría usar cualquier otro medicamento.

No se han informado interacciones entre Haemoctin SDH y otros medicamentos.

Embarazo lactancia y fertilidad Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.

Debido a la rara aparición de hemofilia A en mujeres, no hay experiencia disponible sobre el uso del factor VIII durante el embarazo o durante la lactancia. No se han realizado experimentos con animales durante el embarazo y la lactancia.

Conducción y uso de máquinas. Haemoctin SDH tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas

La hemoctina SDH contiene sodio Haemoctin SDH 500: un vial contiene hasta 32,2 mg (1,40 mmol) de sodio. Tenga esto en cuenta si está siguiendo una dieta de sodio controlada.

CONCEPTO:

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Inserto versión fecha 11/2019 allegado mediante radicado No. 20201225949
Información para Prescribir versión fecha 11/2019 allegado mediante radicado No. 20201225949