Acta 018 de 2021
Ver PDF original ↗COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS ACTA No. 18 DE 2021 SESIÓN ORDINARIA DEL 18, 19, 20 DE AGOSTO DE 2021 SESIÓN ORDINARIA 13, 14 y 15 SEPTIEMBRE DE 2021 (PARTE 1)
ORDEN DEL DÍA
- VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
- REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
- TEMAS A TRATAR 3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS 3.1.5 Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica 3.1.12 Inclusión / Exclusión de medicamentos vitales 3.1.13 Unificaciones
DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA
1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM
Siendo las 8:00 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, previa verificación del quórum:
- Dr. Jesualdo Fuentes González
- Dr. Manuel José Martínez Orozco
- Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón
- Dr. Jose Gilberto Orozco Díaz
- Dr. Guillermo José Peréz Blanco
Secretario de la Sala Especializada de Medicamentos
- Hugo Armando Badillo Arguelles
2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
Acta No. 15 de 2021 SEM
3. TEMAS A TRATAR
3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS
3.1.5 Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica
3.1.5.1. IMBRUVICA® TABLETAS RECUBIERTAS 280 MG
Expediente: 20175248 Radicado: 20191257325 / 20201252077 / 20211009207 / 20211029102 / 20211095013 Fecha: 14/05/2021 Interesado: Janssen Cilag S.A.
Composición: Cada tableta recubierta contiene 280 mg de Ibrutinib
Forma farmacéutica: Tableta recubierta
Indicaciones
Linfoma de células del manto (LCM) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que han recibido por lo menos una terapia previa.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP).
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LLC/LLCP.
Macroglobulinemia de Waldenström (MW) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con MW.
Linfoma de zona marginal (LZM) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LZM que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia previa basada en anti CD 20.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) que han recibido al menos una línea de terapia sistémica, en pacientes refractarios a corticoides
Contraindicaciones
IMBRUVICA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y anafilactoides) a ibrutinib o a los excipientes en su fórmula.
Precauciones y Advertencias
Accidentes cerebrovasculares Se han notificado casos de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio e ictus isquémico, algunos de ellos con desenlace mortal, con el uso de ibrutinib, en pacientes con y sin fibrilación auricular o hipertensión arterial concomitantes. El tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con ibrutinib hasta la aparición de las enfermedades vasculares isquémicas del sistema nervioso central fue de varios meses en la mayoría de los casos (más de 1 mes en el 78 % y más de 6 meses en el 44 % de los casos), lo que implica la necesidad de vigilar periódicamente a los pacientes.
Eventos relacionados con sangrado
Se han reportado eventos de sangrado en pacientes tratados con IMBRUVICA®, con o sin trombocitopenia. Estos incluyen eventos de sangrado menores tales como contusiones, epistaxis y petequias y eventos de sangrado mayores, algunos mortales, incluyendo sangrado gastrointestinal, hemorragia intracraneal y hematuria.
Se observaron los efectos inhibitorios de ibrutinib en la agregación plaquetaria inducida por colágeno en un estudio in vitro de la función plaquetaria (ver sección Propiedades farmacodinámicas). El uso concomitante de agentes anticoagulantes o antiplaquetarios con IMBRUVICA® incrementa el riesgo de un sangrado mayor. Se observó un mayor riesgo de sangrado mayor con los agentes anticoagulantes que con los agentes antiplaquetarios.
Considerar los riesgos y beneficios de la terapia con anticoagulantes o antiplaquetarios cuando se coadministra con IMBRUVICA®. Monitorear los signos y síntomas del sangrado.
Se deben evitar los suplementos como el aceite de pescado y la vitamina E.
El tratamiento con IMBRUVICA® se debe suspender por lo menos de 3 a 7 días antes y después de una intervención quirúrgica dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de la hemorragia.
No se ha estudiado a pacientes con diátesis hemorrágica congénita.
Leucostasis
Se han reportado casos aislados de leucostasis en pacientes tratados con IMBRUVICA®.
Un número elevado de linfocitos circulantes (> 400000/mcL) puede incrementar el riesgo.
Se debe considerar suspender temporalmente la administración de IMBRUVICA®. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes. Se debe administrar medidas de apoyo, incluyendo hidratación y/o citoreducción, según esté indicado.
Infecciones
Se observaron infecciones (incluyendo sepsis, infecciones bacterianas, virales o fúngicas) en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Algunas de estas infecciones se han asociado con hospitalización y muerte. Considerar la profilaxis de acuerdo con el estándar de cuidado en pacientes que están en riesgo incrementado de infecciones oportunistas. A pesar de que no se ha establecido la causalidad, se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) y reactivación de hepatitis B en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se han producido casos de hepatitis E, que puede ser crónica, en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se debe monitorizar los signos y síntomas de los pacientes (como fiebre, escalofríos, debilidad, confusión, vómitos, ictericia y pruebas de función hepática anormales) y se debe aplicar medidas terapéuticas según esté indicado.
Citopenias
Se reportaron citopenias de grado 3 o 4 aparecidas durante el tratamiento (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear mensualmente el hemograma completo.
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)
Se han reportado casos de EPI en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear los síntomas pulmonares indicativos de EPI en los pacientes. Si los síntomas se desarrollan, interrumpir el tratamiento con IMBRUVICA® y manejar adecuadamente la EPI. Si los síntomas persisten, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y seguir las guías de modificación de la dosis.
Arritmias cardiacas
Se ha reportado fibrilación auricular, aleteo o flutter auricular y casos de taquiarritmia ventricular incluyendo algunos casos fatales en pacientes tratados con IMBRUVICA®, en particular en pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión, infecciones agudas y antecedentes de arritmia cardiaca. Monitorear a los pacientes de forma periódica y clínica para detectar arritmia cardiaca. Se debe evaluar clínicamente, y si está indicado, realizar un electrocardiograma (ECG) a los pacientes que desarrollan síntomas arrítmicos (por ejemplo, palpitaciones, mareos, síncope, malestar en el pecho o aparición reciente de disnea). En el caso de arritmias cardiacas persistentes, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y siga las guías de modificación de la dosis.
Síndrome de lisis tumoral
Se ha reportado síndrome de lisis tumoral con el tratamiento con IMBRUVICA®. Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una alta carga tumoral antes del tratamiento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes y tomar las precauciones adecuadas.
Cáncer de piel distinto del melanoma
El cáncer de piel distinto del melanoma ha ocurrido en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear en los pacientes la aparición de cáncer de piel distinto del melanoma.
Hipertensión arterial
Ocurrió hipertensión en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Controlar regularmente la presión arterial en pacientes tratados con IMBRUVICA® e iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva durante todo el tratamiento con IMBRUVICA® según corresponda.
Prolongación de intervalo PR
IMBRUVICA® ocasiona prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma (ECG) dependiente de la dosis y concentración del medicamento. Se debe tener precaución en pacientes con anormalidades del sistema de conducción pre- existentes (por ejemplo, bloqueo AV de segundo y tercer grado o bloqueo sinoauricular) o con antecedentes de alteraciones del ritmo (por ejemplo, taquiarritmia).
Diarrea
En análisis de seguridad por grupos, la diarrea ocurrió aproximadamente en la mitad de los pacientes con neoplasias de células B tratados con IMBRUVICA®, y grado 3 o 4 ocurrió en el 3% de los pacientes. En un estudio con 42 pacientes con diagnóstico de Enfermedad de Injerto contra huésped crónica (EICHc) tratados con IMBRUVICA®, el 36% de los pacientes presentaron diarrea y de estos el 10% fue de grado 3 o 4. Se recomienda mantener una correcta hidratación, administrando abundantes líquidos y electrolitos con tratamiento antidiarreico según sea necesario y según criterio médico.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Reacciones adversas
En esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se han considerado razonablemente asociados, en cuanto a su causa, con el uso de ibrutinib, basado en la evaluación exhaustiva de la información disponible sobre acontecimientos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal con ibrutinib en casos individuales. Además, debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observados en la práctica clínica.
Reacciones adversas de estudios integrados en pacientes con neoplasia maligna de célula B
Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en tres estudios de fase 2 (PCYC- 1102-CA, PCYC-1104-CA y PCYC-1118E) y siete estudios de fase 3 (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001, PCYC- 1130-CA, MCL3001, PCYC- 1127-CA y E1912) que incluyeron 1552 pacientes con neoplasias malignas de la célula B.
Los pacientes recibieron IMBRUVICA® hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B (≥ 20%) fueron diarrea, neutropenia, dolor musculoesquelético, erupción cutánea, hemorragia (por ejemplo, hematomas), trombocitopenia, náuseas, pirexia, artralgia e infección del tracto respiratorio superior.
Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3/4 (≥ 5%) fueron: neutropenia, linfocitosis, trombocitopenia, neumonía e hipertensión.
Tabla 1: Reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de célula B (n = 1552)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio superior | 20 | 1 |
| Infección de la piel* | 15 | 3 | |
| Neumonía*† | 14 | 8 | |
| Sinusitis* | 10 | 1 | |
| Infección del tracto urinario | 9 | 2 | |
| Sepsis*† | 4 | 3 | |
| Neoplasia benigna, maligna y no especificada (incluyendo quistes y pólipos) | Cáncer de piel distinto del melanoma* | 6 | 1 |
| Carcinoma de células basales | 4 | <1 | |
| Carcinoma de células escamosas | 2 | <1 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Neutropenia* | 38 | 29 |
| Trombocitopenia* | 32 | 9 | |
| Linfocitosis* | 19 | 14 | |
| Leucocitosis | 5 | 4 | |
| Neutropenia febril | 4 | 4 | |
| Síndrome de leucostasis | <1 | <1 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hiperuricemia | 10 | 1 |
| Síndrome de lisis tumoral | 1 | 1 | |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | 19 | 1 |
| Mareos | 12 | < 1 | |
| Trastornos oculares | Visión borrosa | 7 | 0 |
| Trastornos cardiacos | Fibrilación auricular | 7 | 4 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia*† | 32 | 1 |
| — | Hematomas* | 25 | 1 |
|---|---|---|---|
| Epistaxis | 8 | <1 | |
| Petequias | 6 | 0 | |
| Hematoma subdural† | 1 | <1 | |
| Hipertensión* | 18 | 8 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 42 | 3 |
| Náuseas | 28 | 1 | |
| Estreñimiento | 16 | <1 | |
| Vómitos | 14 | 1 | |
| Estomatitis* | 14 | 1 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Erupción cutánea* | 35 | 3 |
| Eritema | 2 | 0 | |
| Urticaria | 1 | <1 | |
| Angioedema | <1 | <1 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor musculoesquelético* | 37 | 3 |
| Artralgia | 20 | 2 | |
| Espasmos musculares | 14 | <1 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Pirexia | 22 | 1 |
| Edema periférico | 18 | 1 | |
| Investigaciones | Creatinina sanguínea incrementada | 11 | <1 |
| *Incluye términos múltiples de reacciones adversas. | |||
| † Incluye eventos con resultado fatal. |
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B, el 6% discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación del tratamiento incluyeron neumonía, fibrilación auricular, y trombocitopenia, hemorragia, neutropenia, erupción cutánea y artralgia.
Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis se produjeron en el 8% de los pacientes.
Leucostasis
Se han observado casos aislados de leucostasis (ver sección Advertencias y precauciones).
Ancianos
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA®, el 52% tenía 65 años de edad o más.
Se produjo con más frecuencia neumonía de grado 3 o mayor (≥5%) entre los pacientes ancianos tratados con IMBRUVICA® (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 5% de los pacientes < 65 años de edad) y trombocitopenia (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 6% de los pacientes < 65 años de edad).
Linfoma de la zona marginal
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 63 pacientes con LZM que recibieron al menos una terapia previa.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de LZM (≥ 20%) fueron fatiga, diarrea, hematomas, dolor musculoesquelético, anemia, hemorragia, erupción cutánea, náuseas, trombocitopenia, artralgia, edema periférico, tos, disnea e infección del tracto respiratorio superior.
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
El trece por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de LZM discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en aproximadamente en el 10% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 2 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 11.6 meses en el estudio de LZM.
Tabla 2: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con LZM tratados con 560 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1121 (N = 63)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio superior | 21 | 0 |
| Sinusitis* | 19 | 0 | |
| Bronquitis | 11 | 0 | |
| Neumonía* | 11 | 10 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Anemia | 33 | 14 |
| Trombocitopenia* | 25 | 2 | |
| Neutropenia* | 8 | 8 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Disminución del apetito | 16 | 2 |
| Hiperuricemia | 16 | 0 | |
| Hipoalbuminemia | 14 | 0 | |
| Hipocalemia | 13 | 0 | |
| Trastornos psiquiátricos | Ansiedad | 16 | 2 |
| Trastornos del sistema nervioso | Mareos | 19 | 0 |
| — | Cefalea | 13 | 0 |
|---|---|---|---|
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 30 | 0 |
| Hipertensión* | 14 | 5 | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos | 22 | 2 |
| Disnea | 21 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 43 | 5 |
| Náuseas | 25 | 0 | |
| Dispepsia | 19 | 0 | |
| Estomatitis* | 17 | 2 | |
| Dolor abdominal | 16 | 2 | |
| Estreñimiento | 14 | 0 | |
| Dolor abdominal superior | 13 | 0 | |
| Vómitos | 11 | 2 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 29 | 5 | |
| Prurito | 14 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor musculoesquelético* | 40 | 3 |
| Artralgias | 24 | 2 | |
| Espasmos musculares | 19 | 3 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 44 | 6 |
| Edema periférico | 24 | 2 | |
| Pirexia | 17 | 2 | |
| Fatiga 44 6 | |||
| Edema periférico 24 2 | |||
| Pirexia 17 2 |
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 42 pacientes con EICHc después del fracaso de la terapia con corticoesteroides de primera línea y que requirieron terapia adicional.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de EICHc (≥ 20%) fueron fatiga, hematomas, diarrea, estomatitis, espasmos musculares, náuseas, hemorragia y neumonía. Se presentó fibrilación auricular de Grado 3 en un paciente (2%).
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas.
El veinticuatro por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de EICHc discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en el 26% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 3 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 4.4 meses en el estudio de EICHc.
Tabla 3: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con EICHc Tratados con 420 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1129 (N = 42)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Neumonía* | 21 | 10 |
| Infección del tracto respiratorio superior | 19 | 0 | |
| Sepsis* | 10 | 10 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hipocalemia | 12 | 7 |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | 17 | 5 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 26 | 0 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos | 14 | 0 |
| Disnea | 12 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 36 | 10 |
| Estomatitis* | 29 | 2 | |
| Náuseas | 26 | 0 | |
| Estreñimiento | 12 | 0 | |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 12 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Espasmos musculares | 29 | 2 |
| Dolor musculoesquelético* | 14 | 5 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 57 | 12 |
| Pirexia | 17 | 5 | |
| Edema periférico | 12 | 0 | |
| Lesiones, intoxicación y problemas en el procedimiento | Caída | 17 | 0 |
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Seguridad a largo plazo
Se analizaron los datos de seguridad del tratamiento a largo plazo con IMBRUVICA® durante 5 años de 1284 pacientes (LLC/LLCP sin tratamiento previo n = 162, LLC/LLCP refractaria/con recaídas n = 646, LCM refractaría/con recaídas n = 370 y MW n= 106). La mediana de la duración del tratamiento para LLC/LLCP fue 51 meses (rango, 0.2 a 98 meses) y el 70% y 52% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. La mediana de la duración del tratamiento para LCM fue 11 meses (rango, 0 a 87 meses) y el 31% y 17% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. La mediana de la duración del tratamiento para MW fue 47 meses (rango, 0.3 a 61 meses) y el 78% y 46% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. El perfil de seguridad general conocido de los pacientes expuestos a IMBRUVICA® se mantuvo constante, excepto una prevalencia creciente de hipertensión, sin que se hayan identificado nuevos problemas de seguridad. La prevalencia de hipertensión de grado 3 o mayor fue 4% (año 0-1), 7% (año 1-2), 9% (año 2-3), 9% (año 3-4) y 9% (año 4-5); la incidencia global para el período de 5 años fue 11%.
Datos de post-comercialización
Además de las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos y las descritas anteriormente, se han reportado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización (Tabla 4). Debido a que estas reacciones fueron informadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible realizar estimaciones confiables sobre la frecuencia, ni determinar una relación causal de la exposición al fármaco. Las frecuencias se proporcionan de acuerdo con la siguiente convención:
Muy frecuente ≥ 1/10 (≥10%) Frecuente
≥ 1/100 y < 1/10 (≥1% y < 10%) Poco frecuente ≥ 1/1000 y < 1/100 (≥0.1% y < 1%) Rara
≥ 1/10000 y < 1/1000 (≥0.01% y < 0.1%) Muy rara
< 1/10000, incluyendo los reportes aislados (< 0.01%).
Desconocido No se puede estimar a partir de los datos disponibles
En la Tabla 4, las reacciones adversas se describen considerando la categoría de la frecuencia basada en las tasas de reportes espontáneos, cuando se conozcan.
Tabla 4: Reacciones adversas identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización por categoría de frecuencia estimadas a partir de tasas de reportes espontáneos
| Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa | Categoría de frecuencia |
|---|---|
| Trastornos cardiacos | |
| Taquiarritmias ventriculares*† | Frecuente |
| Insuficiencia cardiaca*† | Poco frecuente |
| Trastornos del sistema inmunológico | |
| Enfermedad pulmonar intersticial*† | Poco frecuente |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Síndrome de lisis tumoral | Muy rara |
| Trastornos hepatobiliares | |
| Insuficiencia hepática*† | Poco frecuente |
| Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos | |
| Angioedema | Muy rara |
| Eritema | Muy rara |
Onicoclasia Poco frecuente Paniculitis* Rara Síndrome de Stevens-Johnson Rara Urticaria Muy rara Dermatosis neutrofílica* Rara Trastornos del sistema nervioso Neuropatía periférica* Poco frecuente Accidente cerebrovascular† Poco frecuente Ataque isquémico transitorio Rara Accidente cerebrovascular isquémico† Rara
*Incluye términos múltiples de reacciones adversas. † Incluye eventos con resultado fatal.
Interacciones
Ibrutinib se metaboliza principalmente por la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
Agentes que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de ibrutinib
El uso concomitante de IMBRUVICA® y fármacos que inhiben de forma moderada o potente el CYP3A puede incrementar la exposición a ibrutinib y los inhibidores potentes deberían ser evitados.
Inhibidores potentes del CYP3A
La coadministración del ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A, en 18 sujetos sanos, incrementó la exposición (Cmáx y AUC0-último) a ibrutinib en 29 y 24 veces, respectivamente. En un estudio de interacción fármaco-fármaco en pacientes con neoplasias malignas de célula B, la co-administración de voriconazol incrementó la Cmax y el AUC en 6.7 veces y 5.7 veces respectivamente. En estudios clínicos, la exposición máxima observada (AUC) a ibrutinib fue ≤ 2 veces en 37 pacientes tratados con inhibidores leves o moderados del CYP3A, en comparación con la exposición a ibrutinib en 76 pacientes que no fueron tratados concomitantemente con los inhibidores del CYP3A. Los datos de seguridad clínica en 66 pacientes tratados con inhibidores moderados (n = 47) o potentes (n = 19) del CYP3A no reveló incrementos significativos en las toxicidades. Se puede usar concomitantemente voriconazol y posaconazol con IMBRUVICA® según las dosis recomendadas en la tabla a continuación. Todos los otros inhibidores potentes del CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona y cobicistat) se deberían evitar y se debería considerar una alternativa con menor potencial inhibitorio del CYP3A. Si el beneficio es mayor que el riesgo y se tiene que usar un inhibidor potente del CYP3A, ver las modificaciones de la dosis recomendada en la tabla a continuación.
Inhibidores moderados y leves de CYP3A
| Onicoclasia | Poco frecuente |
|---|---|
| Paniculitis* | Rara |
| Síndrome de Stevens-Johnson | Rara |
| Urticaria | Muy rara |
| Dermatosis neutrofílica* | Rara |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Neuropatía periférica* | Poco frecuente |
| Accidente cerebrovascular† | Poco frecuente |
| Ataque isquémico transitorio | Rara |
| Accidente cerebrovascular isquémico† | Rara |
En pacientes con neoplasias malignas de célula B, la co- administración de eritromicina, inhibidor del CYP3A, incrementó la Cmax y el AUC en 3.4 veces y 3.0 veces respectivamente. Si está indicado un inhibidor moderado del CYP3A (por ejemplo, fluconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, amiodarona, dronedarona), reducir la dosis de IMBRUVICA® según las modificaciones de la dosis recomendada en la tabla a continuación.
No se requiere un ajuste de la dosis en combinación con inhibidores leves. Vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad y siga las guías de modificación de la dosis según necesidad. Durante el tratamiento con IMBRUVICA®, evite el consumo de toronjas y naranja amarga ya que contienen inhibidores moderados de la enzima CYP3A (ver sección Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).
Las modificaciones de la dosis recomendada se describen a continuación:
Después de la descontinuación de un inhibidor del CYP3A, reanudar la dosis previa de IMBRUVICA® (ver sección Posología y administración).
Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ibrutinib
La administración de IMBRUVICA® con inductores potentes del CYP3A disminuye la concentración plasmática de ibrutinib hasta en un 90%.
Evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, rifampina, fenitoína y hierba de San Juan). Considerar agentes alternativos con menor inducción del CYP3A.
Fármacos que pueden incrementar sus concentraciones plasmáticas por acción de ibrutinib
Los estudios in vitro han indicado que ibrutinib es un inhibidor débil reversible del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5 y no muestra inhibición del CYP450 dependiente del tiempo. El metabolito dihidrodiol de ibrutinib es un inhibidor débil del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2D6. Ibrutinib y el metabolito dihidrodiol son a lo mucho inductores débiles de la isoenzima CYP450 in vitro. Sin embargo, en un estudio de interacción farmacológica en pacientes con neoplasias malignas de células B, una sola dosis de 560 mg de ibrutinib no tuvo un efecto clínicamente significativo en la exposición del sustrato de CYP3A4 midazolam. En el mismo estudio, 2 semanas de tratamiento con 560 mg de ibrutinib al día no tuvieron un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), el sustrato de CYP3A4 midazolam, ni en el sustrato de CYP2B6 bupropión.
Los estudios in vitro indicaron que ibrutinib no es un sustrato de la P-gp, ni de otros transportadores importantes, excepto del OCT2. El metabolito dihidrodiol y otros metabolitos son sustratos de la P-gp. Ibrutinib es un inhibidor leve de la P-gp y de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP). No se espera que ibrutinib tenga interacciones fármaco-fármaco sistémicas con sustratos de la P-gp. Sin embargo, no se puede excluir que ibrutinib podría inhibir la P-gp intestinal y la BCRP después de una dosis terapéutica.
No se cuenta con datos clínicos disponibles. Para minimizar la interacción potencial en el tracto gastrointestinal, se debe tomar sustratos de la P-gp con estrecho rango terapéutico o sustratos de la BCRP, como la digoxina o el metotrexato, por lo menos 6 horas antes o después de tomar IMBRUVICA®. Ibrutinib también puede inhibir a la BCRP sistemáticamente e incrementar la exposición a fármacos que experimentan un flujo hepático mediado por la BCRP, como la rosuvastatina.
Poblaciones Especiales
Embarazo, lactancia y fertilidad
Embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados con IMBRUVICA® en mujeres embarazadas. Según los hallazgos en animales, la administración de IMBRUVICA® en mujeres embarazadas puede causar daño fetal.
No se debe utilizar IMBRUVICA® durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas mientras toman IMBRUVICA®. Las mujeres deben evitar embarazarse mientras toman IMBRUVICA® y hasta por 3 meses después de haber finalizado el tratamiento. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, se debe informar al paciente sobre el daño potencial al feto. Se desconoce el período de tiempo necesario después del tratamiento con IMBRUVICA® para que sea seguro quedar embarazada.
Se debe advertir a los hombres no procrear ni donar esperma mientras reciban IMBRUVICA® y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento (ver sección Información no clínica - fertilidad).
Se estudiaron los efectos de ibrutinib sobre el desarrollo embrio-fetal en ratas preñadas las cuales recibieron dosis orales de 10, 40 y 80 mg/kg/día. Ibrutinib en dosis de 80 mg/kg/día (aproximadamente 14 veces el AUC de ibrutinib y 9.5 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con el incremento de abortos post-implante y con el incremento en las malformaciones viscerales (corazón y vasos principales). Ibrutinib en dosis de ≥ 40 mg/kg/día (aproximadamente ≥ 5.6 veces el AUC de ibrutinib y 4.0 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con la disminución del peso fetal.
Ibrutinib también se administró por vía oral a conejas preñadas durante el período de organogénesis en dosis orales de 5, 15 y 45 mg/kg/día. Ibrutinib en una dosis de 15 mg/kg/día o mayor fue asociado con malformaciones esqueléticas (esternebras fusionadas), e ibrutinib en una dosis de 45 mg/kg/día fue asociado con un incremento de los abortos post-implantación. Ibrutinib causó malformaciones en conejos a una dosis de 15 mg/kg/día (aproximadamente 2.0 veces la exposición [AUC] en pacientes con LCM o LZM a quienes se les administró 560 mg diarios de ibrutinib y 2.8 veces la exposición en pacientes con LLC o MW a quienes se les administró una dosis de 420 mg de ibrutinib por día).
Lactancia
No se conoce si ibrutinib o sus metabolitos se excretan por la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan por la leche humana, y dado el potencial de las reacciones adversas graves de IMBRUVICA® en los infantes lactantes, se debe discontinuar la lactancia durante el tratamiento con IMBRUVICA®.
Vía de administración: oral
Dosificación y grupo etario
IMBRUVICA® debe administrarse por vía oral con un vaso de agua a aproximadamente la misma hora todos los días. Las tabletas deben tragarse enteras con agua, sin romperse ni masticarse. IMBRUVICA® no debe tomarse con jugo de toronja.
La administración de IMBRUVICA® debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Linfoma de células del manto y linfoma de zona marginal
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LCM o LZM es de 560 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP) y Macroglobulinemia de Waldenström (MW)
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LLC/LLCP o MW es de 420 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento. Para LLC/LLCP, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia, en combinación con terapia anti-CD20 (rituximab u obinutuzumab) , o en combinación con bendamustina y rituximab (BR). Para MW, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia o en combinación con rituximab. Si desea más información sobre rituximab, BR u obinutuzumab consulte la información de prescripción local correspondiente a rituximab, bendamustina o obinutuzumab. Cuando se administra IMBRUVICA® en combinación con terapia anti-CD20, se recomienda administrar IMBRUVICA® antes de la terapia anti-CD20 cuando se administra en el mismo día.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)
La dosis recomendada de IMBRUVICA® para EICHc es de 420 mg una vez al día hasta la progresión de la EICHc, recurrencia de una neoplasia maligna subyacente, o hasta que ya no sea tolerada por el paciente. Cuando un paciente ya no requiere terapia para el tratamiento de EICHc, IMBRUVICA® se debe discontinuar considerando la evaluación médica del paciente de forma individual.
Guía de modificación de la dosis
Las modificaciones de la dosis son necesarias para la administración concomitante de inhibidores moderados y fuertes de enzimas CYP3A, puesto que estos pueden incrementar la exposición a ibrutinib (ver sección Interacciones).
El tratamiento con IMBRUVICA® debe interrumpirse en todo caso de aparición o empeoramiento de toxicidades no hematológicas de grado ≥ 3, neutropenia de grado 3 o más con infección o fiebre, o toxicidad hematológica de grado 4. Una vez que los síntomas de toxicidad se hayan resuelto a grado 1 o a los del periodo basal (es decir el paciente se ha recuperado), el tratamiento con IMBRUVICA® puede reiniciarse con la dosis inicial. En caso de que vuelva a producirse toxicidad, disminuya la dosis a 140 mg diarios. Puede considerarse una segunda disminución de la dosis de 140 mg, según sea necesario. Si las toxicidades persisten o recurren luego de disminuir las dosis dos veces, interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA®.
A continuación, se describen las modificaciones de las dosis recomendadas
| Frecuencia de la toxicidad | Modificación de la dosis para LCM/LZM luego de la recuperación | Modificación de la dosis para LLC/LLCP/MW/EICHc luego de la recuperación |
|---|---|---|
| Primera | Vuelva a comenzar con 560 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días |
| Segunda | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días |
| Tercera | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 140 mg todos los días |
| Cuarta | Interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA® |
Dosis omitidas
Si una dosis de IMBRUVICA® no se consume en el momento programado, puede tomarse lo antes posible el mismo día y retomarse el cronograma normal al día siguiente. El paciente no debe tomar dosis adicionales para compensar la dosis omitida.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos (18 años de edad o menos)
No se han probado ni la eficacia ni la seguridad de IMBRUVICA® en niños.
Insuficiencia renal
Ibrutinib tiene eliminación renal mínima. No se han realizado estudios clínicos específicos en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia renal leve a moderada fueron tratados en los estudios clínicos con IMBRUVICA®. No se requieren ajustes en la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina mayor de 30 mL/min). Se debe mantener la hidratación y monitorear los niveles de creatinina sérica en forma periódica. No existe información referida a pacientes con insuficiencia renal severa o en diálisis (ver sección Propiedades farmacocinéticas).
Insuficiencia hepática
Ibrutinib se metaboliza en el hígado. En un estudio sobre la insuficiencia hepática, los datos mostraron un aumento en la exposición a ibrutinib. Para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), la dosis recomendada es de 280 mg diarios. Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), la dosis recomendada es de 140 mg diarios. Monitoree a los pacientes para detectar signos de toxicidad por IMBRUVICA® y siga las instrucciones para la modificación de la dosis según se requiera.
No se recomienda administrar IMBRUVICA® a pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C).
Condición de venta Venta con fórmula médica
Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020015015 emitido mediante Acta 20 de 2020 SEM numeral 3.1.5.2 con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.
- Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
- Evaluación farmacológica de la nueva concentración
- Inserto allegado mediante radicado 20211095013
- Información para Prescribir Versión allegado mediante radicado 20211095013
CONCEPTO:
Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 20 de 2020 numeral 3.1.5.2, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia y la información farmacológica para el producto Imbruvica ® Tabletas recubiertas 280 mg fabricado por Cilag Ag Suiza.
Composición: Cada tableta recubierta contiene 280 mg de Ibrutinib
Forma farmacéutica: Tableta recubierta
Indicaciones
Linfoma de células del manto (LCM) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que han recibido por lo menos una terapia previa.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP).
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LLC/LLCP.
Macroglobulinemia de Waldenström (MW) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con MW.
Linfoma de zona marginal (LZM) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LZM que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia previa basada en anti CD 20.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) que han recibido al menos una línea de terapia sistémica, en pacientes refractarios a corticoides
Contraindicaciones
IMBRUVICA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y anafilactoides) a ibrutinib o a los excipientes en su fórmula.
Precauciones y Advertencias
Accidentes cerebrovasculares Se han notificado casos de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio e ictus isquémico, algunos de ellos con desenlace mortal, con el uso de ibrutinib, en pacientes con y sin fibrilación auricular o hipertensión arterial concomitantes. El tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con ibrutinib hasta la aparición de las enfermedades vasculares isquémicas del sistema nervioso central fue de varios meses en la mayoría de los casos (más de 1 mes en el 78 % y más de 6 meses en el 44 % de los casos), lo que implica la necesidad de vigilar periódicamente a los pacientes.
Eventos relacionados con sangrado
Se han reportado eventos de sangrado en pacientes tratados con IMBRUVICA®, con o sin trombocitopenia. Estos incluyen eventos de sangrado menores tales como contusiones, epistaxis y petequias y eventos de sangrado mayores, algunos mortales, incluyendo sangrado gastrointestinal, hemorragia intracraneal y hematuria.
Se observaron los efectos inhibitorios de ibrutinib en la agregación plaquetaria inducida por colágeno en un estudio in vitro de la función plaquetaria (ver sección Propiedades farmacodinámicas). El uso concomitante de agentes anticoagulantes o antiplaquetarios con IMBRUVICA® incrementa el riesgo de un sangrado mayor. Se observó un mayor riesgo de sangrado mayor con los agentes anticoagulantes que con los agentes antiplaquetarios. Considerar los riesgos y beneficios de la terapia con anticoagulantes o antiplaquetarios cuando se coadministra con IMBRUVICA®.
Monitorear los signos y síntomas del sangrado.
Se deben evitar los suplementos como el aceite de pescado y la vitamina E.
El tratamiento con IMBRUVICA® se debe suspender por lo menos de 3 a 7 días antes y después de una intervención quirúrgica dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de la hemorragia.
No se ha estudiado a pacientes con diátesis hemorrágica congénita.
Leucostasis
Se han reportado casos aislados de leucostasis en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Un número elevado de linfocitos circulantes (> 400000/mcL) puede incrementar el riesgo. Se debe considerar suspender temporalmente la administración de IMBRUVICA®. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes. Se debe administrar medidas de apoyo, incluyendo hidratación y/o citoreducción, según esté indicado.
Infecciones
Se observaron infecciones (incluyendo sepsis, infecciones bacterianas, virales o fúngicas) en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Algunas de estas infecciones se han asociado con hospitalización y muerte. Considerar la profilaxis de acuerdo con el estándar de cuidado en pacientes que están en riesgo incrementado de infecciones oportunistas. A pesar de que no se ha establecido la causalidad, se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) y reactivación de hepatitis B en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se han producido casos de hepatitis E, que puede ser crónica, en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se debe monitorizar los signos y síntomas de los pacientes (como fiebre, escalofríos, debilidad, confusión, vómitos, ictericia y pruebas de función hepática anormales) y se debe aplicar medidas terapéuticas según esté indicado.
Citopenias
Se reportaron citopenias de grado 3 o 4 aparecidas durante el tratamiento (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en pacientes tratados con IMBRUVICA®.
Monitorear mensualmente el hemograma completo.
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)
Se han reportado casos de EPI en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear los síntomas pulmonares indicativos de EPI en los pacientes. Si los síntomas se desarrollan, interrumpir el tratamiento con IMBRUVICA® y manejar adecuadamente la EPI. Si los síntomas persisten, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y seguir las guías de modificación de la dosis.
Arritmias cardiacas
Se ha reportado fibrilación auricular, aleteo o flutter auricular y casos de taquiarritmia ventricular incluyendo algunos casos fatales en pacientes tratados con IMBRUVICA®, en particular en pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión, infecciones agudas y antecedentes de arritmia cardiaca. Monitorear a los pacientes de forma periódica y clínica para detectar arritmia cardiaca. Se debe evaluar clínicamente, y si está indicado, realizar un electrocardiograma (ECG) a los pacientes que desarrollan síntomas arrítmicos (por ejemplo, palpitaciones, mareos, síncope, malestar en el pecho o aparición reciente de disnea). En el caso de arritmias cardiacas persistentes, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y siga las guías de modificación de la dosis.
Síndrome de lisis tumoral
Se ha reportado síndrome de lisis tumoral con el tratamiento con IMBRUVICA®. Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una alta carga tumoral antes del tratamiento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes y tomar las precauciones adecuadas.
Cáncer de piel distinto del melanoma
El cáncer de piel distinto del melanoma ha ocurrido en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear en los pacientes la aparición de cáncer de piel distinto del melanoma.
Hipertensión arterial Ocurrió hipertensión en pacientes tratados con IMBRUVICA®.
Controlar regularmente la presión arterial en pacientes tratados con IMBRUVICA® e iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva durante todo el tratamiento con IMBRUVICA® según corresponda.
Prolongación de intervalo PR
IMBRUVICA® ocasiona prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma (ECG) dependiente de la dosis y concentración del medicamento. Se debe tener precaución en pacientes con anormalidades del sistema de conducción pre- existentes (por ejemplo, bloqueo AV de segundo y tercer grado o bloqueo sinoauricular) o con antecedentes de alteraciones del ritmo (por ejemplo, taquiarritmia).
Diarrea
En análisis de seguridad por grupos, la diarrea ocurrió aproximadamente en la mitad de los pacientes con neoplasias de células B tratados con IMBRUVICA®, y grado 3 o 4 ocurrió en el 3% de los pacientes. En un estudio con 42 pacientes con diagnóstico de Enfermedad de Injerto contra huésped crónica (EICHc) tratados con IMBRUVICA®, el 36% de los pacientes presentaron diarrea y de estos el 10% fue de grado 3 o 4. Se recomienda mantener una correcta hidratación, administrando abundantes líquidos y electrolitos con tratamiento antidiarreico según sea necesario y según criterio médico.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Reacciones adversas
En esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se han considerado razonablemente asociados, en cuanto a su causa, con el uso de ibrutinib, basado en la evaluación exhaustiva de la información disponible sobre acontecimientos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal con ibrutinib en casos individuales. Además, debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observados en la práctica clínica.
Reacciones adversas de estudios integrados en pacientes con neoplasia maligna de célula B
Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en tres estudios de fase 2 (PCYC- 1102-CA, PCYC-1104-CA y PCYC-1118E) y siete estudios de fase 3 (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001, PCYC- 1130-CA, MCL3001, PCYC-1127-CA y E1912) que incluyeron 1552 pacientes con neoplasias malignas de la célula B. Los pacientes recibieron IMBRUVICA® hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B (≥ 20%) fueron diarrea, neutropenia, dolor musculoesquelético, erupción cutánea, hemorragia (por ejemplo, hematomas), trombocitopenia, náuseas, pirexia, artralgia e infección del tracto respiratorio superior.
Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3/4 (≥ 5%) fueron: neutropenia, linfocitosis, trombocitopenia, neumonía e hipertensión.
Tabla 1: Reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de célula B (n = 1552)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio | 20 | 1 |
| Infección de la piel* | 15 | 3 | |
| Neumonía*† | 14 | 8 | |
| Sinusitis* | 10 | 1 | |
| Infección del tracto urinario | 9 | 2 | |
| Sepsis*† | 4 | 3 | |
| Neoplasia benigna, maligna y no especificada (incluyendo quistes y pólipos) | Cáncer de piel distinto del | 6 | 1 |
| Carcinoma de células basales | 4 | <1 | |
| Carcinoma de células escamosas | 2 | <1 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Neutropenia* | 38 | 29 |
| Trombocitopenia* | 32 | 9 | |
| Linfocitosis* | 19 | 14 | |
| Leucocitosis | 5 | 4 | |
| Neutropenia febril | 4 | 4 | |
| Síndrome de | <1 | <1 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hiperuricemia | 10 | 1 |
| Síndrome de lisis | 1 | 1 | |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | 19 | 1 |
| Mareos | 12 | < 1 | |
| Trastornos oculares | Visión borrosa | 7 | 0 |
| Trastornos cardiacos | Fibrilación auricular | 7 | 4 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia*† | 32 | 1 |
| Hematomas* | 25 | 1 | |
| Epistaxis | 8 | <1 | |
| Petequias | 6 | 0 | |
| Hematoma subdural† | 1 | <1 | |
| Hipertensión* | 18 | 8 |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 42 | 3 |
|---|---|---|---|
| Náuseas | 28 | 1 | |
| Estreñimiento | 16 | <1 | |
| Vómitos | 14 | 1 | |
| Estomatitis* | 14 | 1 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Erupción cutánea* | 35 | 3 |
| Eritema | 2 | 0 | |
| Urticaria | 1 | <1 | |
| Angioedema | <1 | <1 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor musculoesquelétic | 37 | 3 |
| Artralgia | 20 | 2 | |
| Espasmos musculares | 14 | <1 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Pirexia | 22 | 1 |
| Edema periférico | 18 | 1 | |
| Investigaciones | Creatinina sanguínea | 11 | <1 |
| *Incluye términos múltiples de reacciones adversas. | |||
| † Incluye eventos con resultado fatal. |
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B, el 6% discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación del tratamiento incluyeron neumonía, fibrilación auricular, y trombocitopenia, hemorragia, neutropenia, erupción cutánea y artralgia.
Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis se produjeron en el 8% de los pacientes.
Leucostasis
Se han observado casos aislados de leucostasis (ver sección Advertencias y precauciones).
Ancianos
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA®, el 52% tenía 65 años de edad o más. Se produjo con más frecuencia neumonía de grado 3 o mayor (≥5%) entre los pacientes ancianos tratados con IMBRUVICA® (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 5% de los pacientes < 65 años de edad) y trombocitopenia (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 6% de los pacientes < 65 años de edad).
Linfoma de la zona marginal
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 63 pacientes con LZM que recibieron al menos una terapia previa.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de LZM (≥ 20%) fueron fatiga, diarrea, hematomas, dolor musculoesquelético, anemia, hemorragia, erupción cutánea, náuseas, trombocitopenia, artralgia, edema periférico, tos, disnea e infección del tracto respiratorio superior.
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
El trece por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de LZM discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en aproximadamente en el 10% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 2 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 11.6 meses en el estudio de LZM.
Tabla 2: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con LZM tratados con 560 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1121 (N = 63)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio | 21 | 0 |
| Sinusitis* | 19 | 0 | |
| Bronquitis | 11 | 0 | |
| Neumonía* | 11 | 10 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Anemia | 33 | 14 |
| Trombocitopenia* | 25 | 2 | |
| Neutropenia* | 8 | 8 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Disminución del apetito | 16 | 2 |
| Hiperuricemia | 16 | 0 | |
| Hipoalbuminemia | 14 | 0 | |
| Hipocalemia | 13 | 0 | |
| Trastornos psiquiátricos | Ansiedad | 16 | 2 |
| Trastornos del sistema nervioso | Mareos | 19 | 0 |
| Cefalea | 13 | 0 | |
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 30 | 0 |
| Hipertensión* | 14 | 5 | |
| Trastornos respiratorios, torácicos | Tos | 22 | 2 |
| Disnea | 21 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 43 | 5 |
| — | Náuseas | 25 | 0 |
|---|---|---|---|
| Dispepsia | 19 | 0 | |
| Estomatitis* | 17 | 2 | |
| Dolor abdominal | 16 | 2 | |
| Estreñimiento | 14 | 0 | |
| Dolor abdominal | 13 | 0 | |
| Vómitos | 11 | 2 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 29 | 5 | |
| Prurito | 14 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor musculoesquelétic | 40 | 3 |
| Artralgias | 24 | 2 | |
| Espasmos musculares | 19 | 3 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 44 | 6 |
| Edema periférico | 24 | 2 | |
| Pirexia | 17 | 2 | |
| Fatiga 44 6 | |||
| Edema periférico 24 2 | |||
| Pirexia 17 2 |
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 42 pacientes con EICHc después del fracaso de la terapia con corticoesteroides de primera línea y que requirieron terapia adicional.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de EICHc (≥ 20%) fueron fatiga, hematomas, diarrea, estomatitis, espasmos musculares, náuseas, hemorragia y neumonía. Se presentó fibrilación auricular de Grado 3 en un paciente (2%).
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas.
El veinticuatro por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de EICHc discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en el 26% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 3 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 4.4 meses en el estudio de EICHc.
Tabla 3: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con
EICHc Tratados con 420 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1129 (N = 42)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Neumonía* | 21 | 10 |
| — | Infección del tracto respiratorio | 19 | 0 |
|---|---|---|---|
| Sepsis* | 10 | 10 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hipocalemia | 12 | 7 |
| Trastornos del sistema | Cefalea | 17 | 5 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 26 | 0 |
| Trastornos respiratorios, torácicos | Tos | 14 | 0 |
| Disnea | 12 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 36 | 10 |
| Estomatitis* | 29 | 2 | |
| Náuseas | 26 | 0 | |
| Estreñimiento | 12 | 0 | |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 12 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del | Espasmos musculares | 29 | 2 |
| Dolor musculoesquelétic | 14 | 5 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 57 | 12 |
| Pirexia | 17 | 5 | |
| Edema periférico | 12 | 0 | |
| Lesiones, intoxicación y problemas en el | Caída | 17 | 0 |
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Seguridad a largo plazo
Se analizaron los datos de seguridad del tratamiento a largo plazo con IMBRUVICA® durante 5 años de 1284 pacientes (LLC/LLCP sin tratamiento previo n = 162, LLC/LLCP refractaria/con recaídas n = 646, LCM refractaría/con recaídas n = 370 y MW n= 106). La mediana de la duración del tratamiento para LLC/LLCP fue 51 meses (rango, 0.2 a 98 meses) y el 70% y 52% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. La mediana de la duración del tratamiento para LCM fue 11 meses (rango, 0 a 87 meses) y el 31% y 17% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente.
La mediana de la duración del tratamiento para MW fue 47 meses (rango, 0.3 a 61 meses) y el 78% y 46% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. El perfil de seguridad general conocido de los pacientes expuestos a IMBRUVICA® se mantuvo constante, excepto una prevalencia creciente de hipertensión, sin que se hayan identificado nuevos problemas de seguridad. La prevalencia de hipertensión de grado 3 o mayor fue 4% (año 0-1), 7% (año 1-2), 9% (año 2-3), 9% (año 3-4) y 9% (año 4-5); la incidencia global para el período de 5 años fue 11%.
Datos de post-comercialización
Además de las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos y las descritas anteriormente, se han reportado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización (Tabla 4). Debido a que estas reacciones fueron informadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible realizar estimaciones confiables sobre la frecuencia, ni determinar una relación causal de la exposición al fármaco. Las frecuencias se proporcionan de acuerdo con la siguiente convención:
Muy frecuente
≥ 1/10 (≥10%) Frecuente
≥ 1/100 y < 1/10 (≥1% y < 10%) Poco frecuente ≥ 1/1000 y < 1/100 (≥0.1% y < 1%) Rara
≥ 1/10000 y < 1/1000 (≥0.01% y < 0.1%) Muy rara
< 1/10000, incluyendo los reportes aislados (< 0.01%).
Desconocido No se puede estimar a partir de los datos disponibles
En la Tabla 4, las reacciones adversas se describen considerando la categoría de la frecuencia basada en las tasas de reportes espontáneos, cuando se conozcan.
Tabla 4: Reacciones adversas identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización por categoría de frecuencia estimadas a partir de tasas de reportes espontáneos
| Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa | Categoría de frecuencia |
|---|---|
| Trastornos cardiacos | |
| Taquiarritmias ventriculares*† | Frecuente |
| Insuficiencia cardiaca*† | Poco frecuente |
| Trastornos del sistema inmunológico | |
| Enfermedad pulmonar intersticial*† | Poco frecuente |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Síndrome de lisis tumoral | Muy rara |
| Trastornos hepatobiliares | |
| Insuficiencia hepática*† | Poco frecuente |
| Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos | |
| Angioedema | Muy rara |
| Eritema | Muy rara |
| Onicoclasia | Poco frecuente |
Paniculitis* Rara Síndrome de Stevens-Johnson Rara Urticaria Muy rara Dermatosis neutrofílica* Rara Trastornos del sistema nervioso Neuropatía periférica* Poco frecuente Accidente cerebrovascular† Poco frecuente Ataque isquémico transitorio Rara Accidente cerebrovascular Rara
*Incluye términos múltiples de reacciones adversas. † Incluye eventos con resultado fatal.
Interacciones
Ibrutinib se metaboliza principalmente por la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
Agentes que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de ibrutinib
El uso concomitante de IMBRUVICA® y fármacos que inhiben de forma moderada o potente el CYP3A puede incrementar la exposición a ibrutinib y los inhibidores potentes deberían ser evitados.
Inhibidores potentes del CYP3A
La coadministración del ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A, en 18 sujetos sanos, incrementó la exposición (Cmáx y AUC0-último) a ibrutinib en 29 y 24 veces, respectivamente. En un estudio de interacción fármaco-fármaco en pacientes con neoplasias malignas de célula B, la co-administración de voriconazol incrementó la Cmax y el AUC en 6.7 veces y 5.7 veces respectivamente. En estudios clínicos, la exposición máxima observada (AUC) a ibrutinib fue ≤ 2 veces en 37 pacientes tratados con inhibidores leves o moderados del CYP3A, en comparación con la exposición a ibrutinib en 76 pacientes que no fueron tratados concomitantemente con los inhibidores del CYP3A. Los datos de seguridad clínica en 66 pacientes tratados con inhibidores moderados (n = 47) o potentes (n = 19) del CYP3A no reveló incrementos significativos en las toxicidades. Se puede usar concomitantemente voriconazol y posaconazol con IMBRUVICA® según las dosis recomendadas en la tabla a continuación. Todos los otros inhibidores potentes del CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona y cobicistat) se deberían evitar y se debería considerar una alternativa con menor potencial inhibitorio del CYP3A. Si el beneficio es mayor que el riesgo y se tiene que usar un inhibidor potente del CYP3A, ver las modificaciones de la dosis recomendada en la tabla a continuación.
Inhibidores moderados y leves de CYP3A
| Paniculitis* | Rara |
|---|---|
| Síndrome de Stevens-Johnson | Rara |
| Urticaria | Muy rara |
| Dermatosis neutrofílica* | Rara |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Neuropatía periférica* | Poco frecuente |
| Accidente cerebrovascular† | Poco frecuente |
| Ataque isquémico transitorio | Rara |
| Accidente cerebrovascular | Rara |
En pacientes con neoplasias malignas de célula B, la co- administración de eritromicina, inhibidor del CYP3A, incrementó la Cmax y el AUC en 3.4 veces y 3.0 veces respectivamente. Si está indicado un inhibidor moderado del CYP3A (por ejemplo, fluconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, amiodarona, dronedarona), reducir la dosis de IMBRUVICA® según las modificaciones de la dosis recomendada en la tabla a continuación.
No se requiere un ajuste de la dosis en combinación con inhibidores leves. Vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad y siga las guías de modificación de la dosis según necesidad. Durante el tratamiento con IMBRUVICA®, evite el consumo de toronjas y naranja amarga ya que contienen inhibidores moderados de la enzima CYP3A (ver sección Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).
Las modificaciones de la dosis recomendada se describen a continuación:
Después de la descontinuación de un inhibidor del CYP3A, reanudar la dosis previa de IMBRUVICA® (ver sección Posología y administración).
Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ibrutinib
La administración de IMBRUVICA® con inductores potentes del CYP3A disminuye la concentración plasmática de ibrutinib hasta en un 90%.
Evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, rifampina, fenitoína y hierba de San Juan). Considerar agentes alternativos con menor inducción del CYP3A.
Fármacos que pueden incrementar sus concentraciones plasmáticas por acción de ibrutinib
Los estudios in vitro han indicado que ibrutinib es un inhibidor débil reversible del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5 y no muestra inhibición del CYP450 dependiente del tiempo. El metabolito dihidrodiol de ibrutinib es un inhibidor débil del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2D6. Ibrutinib y el metabolito dihidrodiol son a lo mucho inductores débiles de la isoenzima CYP450 in vitro. Sin embargo, en un estudio de interacción farmacológica en pacientes con neoplasias malignas de células B, una sola dosis de 560 mg de ibrutinib no tuvo un efecto clínicamente significativo en la exposición del sustrato de CYP3A4 midazolam. En el mismo estudio, 2 semanas de tratamiento con 560 mg de ibrutinib al día no tuvieron un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), el sustrato de CYP3A4 midazolam, ni en el sustrato de CYP2B6 bupropión.
Los estudios in vitro indicaron que ibrutinib no es un sustrato de la P-gp, ni de otros transportadores importantes, excepto del OCT2. El metabolito dihidrodiol y otros metabolitos son sustratos de la P-gp. Ibrutinib es un inhibidor leve de la P-gp y de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP). No se espera que ibrutinib tenga interacciones fármaco-fármaco sistémicas con sustratos de la P-gp. Sin embargo, no se puede excluir que ibrutinib podría inhibir la P-gp intestinal y la BCRP después de una dosis terapéutica. No se cuenta con datos clínicos disponibles. Para minimizar la interacción potencial en el tracto gastrointestinal, se debe tomar sustratos de la Pgp con estrecho rango terapéutico o sustratos de la BCRP, como la digoxina o el metotrexato, por lo menos 6 horas antes o después de tomar IMBRUVICA®. Ibrutinib también puede inhibir a la BCRP sistemáticamente e incrementar la exposición a fármacos que experimentan un flujo hepático mediado por la BCRP, como la rosuvastatina.
Poblaciones Especiales
Embarazo, lactancia y fertilidad
Embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados con IMBRUVICA® en mujeres embarazadas. Según los hallazgos en animales, la administración de IMBRUVICA® en mujeres embarazadas puede causar daño fetal.
No se debe utilizar IMBRUVICA® durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas mientras toman IMBRUVICA®. Las mujeres deben evitar embarazarse mientras toman IMBRUVICA® y hasta por 3 meses después de haber finalizado el tratamiento. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, se debe informar al paciente sobre el daño potencial al feto. Se desconoce el período de tiempo necesario después del tratamiento con IMBRUVICA® para que sea seguro quedar embarazada.
Se debe advertir a los hombres no procrear ni donar esperma mientras reciban IMBRUVICA® y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento (ver sección Información no clínica - fertilidad).
Se estudiaron los efectos de ibrutinib sobre el desarrollo embrio-fetal en ratas preñadas las cuales recibieron dosis orales de 10, 40 y 80 mg/kg/día. Ibrutinib en dosis de 80 mg/kg/día (aproximadamente 14 veces el AUC de ibrutinib y 9.5 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con el incremento de abortos post-implante y con el incremento en las malformaciones viscerales (corazón y vasos principales). Ibrutinib en dosis de ≥ 40 mg/kg/día (aproximadamente ≥ 5.6 veces el AUC de ibrutinib y 4.0 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con la disminución del peso fetal.
Ibrutinib también se administró por vía oral a conejas preñadas durante el período de organogénesis en dosis orales de 5, 15 y 45 mg/kg/día. Ibrutinib en una dosis de 15 mg/kg/día o mayor fue asociado con malformaciones esqueléticas (esternebras fusionadas), e ibrutinib en una dosis de 45 mg/kg/día fue asociado con un incremento de los abortos post-implantación. Ibrutinib causó malformaciones en conejos a una dosis de 15 mg/kg/día (aproximadamente 2.0 veces la exposición [AUC] en pacientes con LCM o LZM a quienes se les administró 560 mg diarios de ibrutinib y 2.8 veces la exposición en pacientes con LLC o MW a quienes se les administró una dosis de 420 mg de ibrutinib por día).
Lactancia
No se conoce si ibrutinib o sus metabolitos se excretan por la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan por la leche humana, y dado el potencial de las reacciones adversas graves de IMBRUVICA® en los infantes lactantes, se debe discontinuar la lactancia durante el tratamiento con IMBRUVICA®.
Vía de administración: oral
Dosificación y grupo etario
IMBRUVICA® debe administrarse por vía oral con un vaso de agua a aproximadamente la misma hora todos los días. Las tabletas deben tragarse enteras con agua, sin romperse ni masticarse. IMBRUVICA® no debe tomarse con jugo de toronja.
La administración de IMBRUVICA® debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Linfoma de células del manto y linfoma de zona marginal
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LCM o LZM es de 560 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP) y Macroglobulinemia de Waldenström (MW)
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LLC/LLCP o MW es de 420 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Para LLC/LLCP, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia, en combinación con terapia anti-CD20 (rituximab u obinutuzumab) , o en combinación con bendamustina y rituximab (BR). Para MW, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia o en combinación con rituximab. Si desea más información sobre rituximab, BR u obinutuzumab consulte la información de prescripción local correspondiente a rituximab, bendamustina o obinutuzumab.
Cuando se administra IMBRUVICA® en combinación con terapia anti-CD20, se recomienda administrar IMBRUVICA® antes de la terapia anti-CD20 cuando se administra en el mismo día.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)
La dosis recomendada de IMBRUVICA® para EICHc es de 420 mg una vez al día hasta la progresión de la EICHc, recurrencia de una neoplasia maligna subyacente, o hasta que ya no sea tolerada por el paciente. Cuando un paciente ya no requiere terapia para el tratamiento de EICHc, IMBRUVICA® se debe discontinuar considerando la evaluación médica del paciente de forma individual.
Guía de modificación de la dosis
Las modificaciones de la dosis son necesarias para la administración concomitante de inhibidores moderados y fuertes de enzimas CYP3A, puesto que estos pueden incrementar la exposición a ibrutinib (ver sección Interacciones).
El tratamiento con IMBRUVICA® debe interrumpirse en todo caso de aparición o empeoramiento de toxicidades no hematológicas de grado ≥ 3, neutropenia de grado 3 o más con infección o fiebre, o toxicidad hematológica de grado 4. Una vez que los síntomas de toxicidad se hayan resuelto a grado 1 o a los del periodo basal (es decir el paciente se ha recuperado), el tratamiento con IMBRUVICA® puede reiniciarse con la dosis inicial. En caso de que vuelva a producirse toxicidad, disminuya la dosis a 140 mg diarios. Puede considerarse una segunda disminución de la dosis de 140 mg, según sea necesario. Si las toxicidades persisten o recurren luego de disminuir las dosis dos veces, interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA®.
A continuación, se describen las modificaciones de las dosis recomendadas
| Frecuencia de la toxicidad | Modificación de la dosis para LCM/LZM luego de la recuperación | Modificación de la dosis para LLC/LLCP/MW/EICHc luego de la recuperación |
|---|---|---|
| Primera | Vuelva a comenzar con 560 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días |
| Segunda | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días |
| Tercera | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 140 mg todos los días |
| Cuarta | Interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA® |
Dosis omitidas
Si una dosis de IMBRUVICA® no se consume en el momento programado, puede tomarse lo antes posible el mismo día y retomarse el cronograma normal al día siguiente. El paciente no debe tomar dosis adicionales para compensar la dosis omitida.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos (18 años de edad o menos)
No se han probado ni la eficacia ni la seguridad de IMBRUVICA® en niños.
Insuficiencia renal
Ibrutinib tiene eliminación renal mínima. No se han realizado estudios clínicos específicos en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia renal leve a moderada fueron tratados en los estudios clínicos con IMBRUVICA®. No se requieren ajustes en la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina mayor de 30 mL/min). Se debe mantener la hidratación y monitorear los niveles de creatinina sérica en forma periódica. No existe información referida a pacientes con insuficiencia renal severa o en diálisis (ver sección Propiedades farmacocinéticas).
Insuficiencia hepática
Ibrutinib se metaboliza en el hígado. En un estudio sobre la insuficiencia hepática, los datos mostraron un aumento en la exposición a ibrutinib. Para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), la dosis recomendada es de 280 mg diarios. Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), la dosis recomendada es de 140 mg diarios. Monitoree a los pacientes para detectar signos de toxicidad por IMBRUVICA® y siga las instrucciones para la modificación de la dosis según se requiera. No se recomienda administrar IMBRUVICA® a pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C).
Condición de venta Venta con fórmula médica
Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el Inserto CO_IBRU_FCT_PI_CCDS Aug 20_V2.2+D_es y la Información para prescribir CO_IBRU_FCT_PI_CCDS Aug 20_V2.2+D_es allegado mediante radicado 20211095013
NORMA FARMACOLÓGICA: 6.0.0.0.N10
3.1.5.2. IMBRUVICA® TABLETAS RECUBIERTAS 420 MG
Expediente: 20175249
Radicado: 20191257332 / 20201252092 / 20211009138 / 20211029175 / 20211095834 Fecha: 18/05/2021 Interesado: Janssen Cilag S.A.
Composición: Cada tableta recubierta contiene 420 mg de Ibrutinib
Forma farmacéutica: Tableta recubierta
Indicaciones
Linfoma de células del manto (LCM) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que han recibido por lo menos una terapia previa.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP).
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LLC/LLCP.
Macroglobulinemia de Waldenström (MW) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con MW.
Linfoma de zona marginal (LZM) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LZM que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia previa basada en anti CD 20.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) que han recibido al menos una línea de terapia sistémica, en pacientes refractarios a corticoides
Contraindicaciones
IMBRUVICA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y anafilactoides) a ibrutinib o a los excipientes en su fórmula.
Precauciones y Advertencias
Accidentes cerebrovasculares Se han notificado casos de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio e ictus isquémico, algunos de ellos con desenlace mortal, con el uso de ibrutinib, en pacientes con y sin fibrilación auricular o hipertensión arterial concomitantes. El tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con ibrutinib hasta la aparición de las enfermedades vasculares isquémicas del sistema nervioso central fue de varios meses en la mayoría de los casos (más de 1 mes en el 78 % y más de 6 meses en el 44 % de los casos), lo que implica la necesidad de vigilar periódicamente a los pacientes.
Eventos relacionados con sangrado
Se han reportado eventos de sangrado en pacientes tratados con IMBRUVICA®, con o sin trombocitopenia. Estos incluyen eventos de sangrado menores tales como contusiones, epistaxis y petequias y eventos de sangrado mayores, algunos mortales, incluyendo sangrado gastrointestinal, hemorragia intracraneal y hematuria.
Se observaron los efectos inhibitorios de ibrutinib en la agregación plaquetaria inducida por colágeno en un estudio in vitro de la función plaquetaria (ver sección Propiedades farmacodinámicas). El uso concomitante de agentes anticoagulantes o antiplaquetarios con IMBRUVICA® incrementa el riesgo de un sangrado mayor. Se observó un mayor riesgo de sangrado mayor con los agentes anticoagulantes que con los agentes antiplaquetarios.
Considerar los riesgos y beneficios de la terapia con anticoagulantes o antiplaquetarios cuando se coadministra con IMBRUVICA®. Monitorear los signos y síntomas del sangrado.
Se deben evitar los suplementos como el aceite de pescado y la vitamina E.
El tratamiento con IMBRUVICA® se debe suspender por lo menos de 3 a 7 días antes y después de una intervención quirúrgica dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de la hemorragia.
No se ha estudiado a pacientes con diátesis hemorrágica congénita.
Leucostasis
Se han reportado casos aislados de leucostasis en pacientes tratados con IMBRUVICA®.
Un número elevado de linfocitos circulantes (> 400000/mcL) puede incrementar el riesgo.
Se debe considerar suspender temporalmente la administración de IMBRUVICA®. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes. Se debe administrar medidas de apoyo, incluyendo hidratación y/o citoreducción, según esté indicado.
Infecciones
Se observaron infecciones (incluyendo sepsis, infecciones bacterianas, virales o fúngicas) en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Algunas de estas infecciones se han asociado con hospitalización y muerte. Considerar la profilaxis de acuerdo con el estándar de cuidado en pacientes que están en riesgo incrementado de infecciones oportunistas. A pesar de que no se ha establecido la causalidad, se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) y reactivación de hepatitis B en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se han producido casos de hepatitis E, que puede ser crónica, en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se debe monitorizar los signos y síntomas de los pacientes (como fiebre, escalofríos, debilidad, confusión, vómitos, ictericia y pruebas de función hepática anormales) y se debe aplicar medidas terapéuticas según esté indicado.
Citopenias
Se reportaron citopenias de grado 3 o 4 aparecidas durante el tratamiento (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear mensualmente el hemograma completo.
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)
Se han reportado casos de EPI en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear los síntomas pulmonares indicativos de EPI en los pacientes. Si los síntomas se desarrollan, interrumpir el tratamiento con IMBRUVICA® y manejar adecuadamente la EPI. Si los síntomas persisten, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y seguir las guías de modificación de la dosis.
Arritmias cardiacas
Se ha reportado fibrilación auricular, aleteo o flutter auricular y casos de taquiarritmia ventricular incluyendo algunos casos fatales en pacientes tratados con IMBRUVICA®, en particular en pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión, infecciones agudas y antecedentes de arritmia cardiaca. Monitorear a los pacientes de forma periódica y clínica para detectar arritmia cardiaca. Se debe evaluar clínicamente, y si está indicado, realizar un electrocardiograma (ECG) a los pacientes que desarrollan síntomas arrítmicos (por ejemplo, palpitaciones, mareos, síncope, malestar en el pecho o aparición reciente de disnea). En el caso de arritmias cardiacas persistentes, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y siga las guías de modificación de la dosis.
Síndrome de lisis tumoral
Se ha reportado síndrome de lisis tumoral con el tratamiento con IMBRUVICA®. Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una alta carga tumoral antes del tratamiento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes y tomar las precauciones adecuadas.
Cáncer de piel distinto del melanoma
El cáncer de piel distinto del melanoma ha ocurrido en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear en los pacientes la aparición de cáncer de piel distinto del melanoma.
Hipertensión arterial
Ocurrió hipertensión en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Controlar regularmente la presión arterial en pacientes tratados con IMBRUVICA® e iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva durante todo el tratamiento con IMBRUVICA® según corresponda.
Prolongación de intervalo PR
IMBRUVICA® ocasiona prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma (ECG) dependiente de la dosis y concentración del medicamento. Se debe tener precaución en pacientes con anormalidades del sistema de conducción pre- existentes (por ejemplo, bloqueo AV de segundo y tercer grado o bloqueo sinoauricular) o con antecedentes de alteraciones del ritmo (por ejemplo, taquiarritmia).
Diarrea
En análisis de seguridad por grupos, la diarrea ocurrió aproximadamente en la mitad de los pacientes con neoplasias de células B tratados con IMBRUVICA®, y grado 3 o 4 ocurrió en el 3% de los pacientes. En un estudio con 42 pacientes con diagnóstico de Enfermedad de Injerto contra huésped crónica (EICHc) tratados con IMBRUVICA®, el 36% de los pacientes presentaron diarrea y de estos el 10% fue de grado 3 o 4. Se recomienda mantener una correcta hidratación, administrando abundantes líquidos y electrolitos con tratamiento antidiarreico según sea necesario y según criterio médico.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento
Reacciones adversas
En esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se han considerado razonablemente asociados, en cuanto a su causa, con el uso de ibrutinib, basado en la evaluación exhaustiva de la información disponible sobre acontecimientos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal con ibrutinib en casos individuales. Además, debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observados en la práctica clínica.
Reacciones adversas de estudios integrados en pacientes con neoplasia maligna de célula B Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en tres estudios de fase 2 (PCYC- 1102-CA, PCYC-1104-CA y PCYC-1118E) y siete estudios de fase 3 (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001, PCYC- 1130-CA, MCL3001, PCYC- 1127-CA y E1912) que incluyeron 1552 pacientes con neoplasias malignas de la célula B. Los pacientes recibieron IMBRUVICA® hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B (≥ 20%) fueron diarrea, neutropenia, dolor musculoesquelético, erupción cutánea, hemorragia (por ejemplo, hematomas), trombocitopenia, náuseas, pirexia, artralgia e infección del tracto respiratorio superior.
Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3/4 (≥ 5%) fueron: neutropenia, linfocitosis, trombocitopenia, neumonía e hipertensión.
Tabla 1: Reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de célula B (n = 1552)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio superior | 20 | 1 |
| Infección de la piel* | 15 | 3 | |
| Neumonía*† | 14 | 8 | |
| Sinusitis* | 10 | 1 | |
| Infección del tracto urinario | 9 | 2 | |
| Sepsis*† | 4 | 3 | |
| Neoplasia benigna, maligna y no especificada (incluyendo quistes y pólipos) | Cáncer de piel distinto del melanoma* | 6 | 1 |
| Carcinoma de células basales | 4 | <1 | |
| Carcinoma de células escamosas | 2 | <1 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Neutropenia* | 38 | 29 |
| Trombocitopenia* | 32 | 9 | |
| Linfocitosis* | 19 | 14 | |
| Leucocitosis | 5 | 4 | |
| Neutropenia febril | 4 | 4 | |
| Síndrome de leucostasis | <1 | <1 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hiperuricemia | 10 | 1 |
| Síndrome de lisis tumoral | 1 | 1 | |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | 19 | 1 |
| Mareos | 12 | < 1 | |
| Trastornos oculares | Visión borrosa | 7 | 0 |
| Trastornos cardiacos | Fibrilación auricular | 7 | 4 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia*† | 32 | 1 |
| Hematomas* | 25 | 1 | |
| Epistaxis | 8 | <1 | |
| Petequias | 6 | 0 | |
| Hematoma subdural† | 1 | <1 | |
| Hipertensión* | 18 | 8 |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 42 | 3 |
|---|---|---|---|
| Náuseas | 28 | 1 | |
| Estreñimiento | 16 | <1 | |
| Vómitos | 14 | 1 | |
| Estomatitis* | 14 | 1 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Erupción cutánea* | 35 | 3 |
| Eritema | 2 | 0 | |
| Urticaria | 1 | <1 | |
| Angioedema | <1 | <1 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor musculoesquelético* | 37 | 3 |
| Artralgia | 20 | 2 | |
| Espasmos musculares | 14 | <1 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Pirexia | 22 | 1 |
| Edema periférico | 18 | 1 | |
| Investigaciones | Creatinina sanguínea incrementada | 11 | <1 |
| *Incluye términos múltiples de reacciones adversas. | |||
| † Incluye eventos con resultado fatal. |
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B, el 6% discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación del tratamiento incluyeron neumonía, fibrilación auricular, y trombocitopenia, hemorragia, neutropenia, erupción cutánea y artralgia.
Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis se produjeron en el 8% de los pacientes.
Leucostasis
Se han observado casos aislados de leucostasis (ver sección Advertencias y precauciones).
Ancianos
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA®, el 52% tenía 65 años de edad o más.
Se produjo con más frecuencia neumonía de grado 3 o mayor (≥5%) entre los pacientes ancianos tratados con IMBRUVICA® (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 5% de los pacientes < 65 años de edad) y trombocitopenia (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 6% de los pacientes < 65 años de edad).
Linfoma de la zona marginal
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 63 pacientes con LZM que recibieron al menos una terapia previa.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de LZM (≥ 20%) fueron fatiga, diarrea, hematomas, dolor musculoesquelético, anemia, hemorragia, erupción cutánea, náuseas, trombocitopenia, artralgia, edema periférico, tos, disnea e infección del tracto respiratorio superior.
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
El trece por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de LZM discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en aproximadamente en el 10% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 2 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 11.6 meses en el estudio de LZM.
Tabla 2: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con LZM tratados con 560 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1121 (N = 63)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio superior | 21 | 0 |
| Sinusitis* | 19 | 0 | |
| Bronquitis | 11 | 0 | |
| Neumonía* | 11 | 10 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Anemia | 33 | 14 |
| Trombocitopenia* | 25 | 2 | |
| Neutropenia* | 8 | 8 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Disminución del apetito | 16 | 2 |
| Hiperuricemia | 16 | 0 | |
| Hipoalbuminemia | 14 | 0 | |
| Hipocalemia | 13 | 0 | |
| Trastornos psiquiátricos | Ansiedad | 16 | 2 |
| Trastornos del sistema nervioso | Mareos | 19 | 0 |
| Cefalea | 13 | 0 | |
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 30 | 0 |
| Hipertensión* | 14 | 5 | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos | 22 | 2 |
| Disnea | 21 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 43 | 5 |
| Náuseas | 25 | 0 |
| — | Dispepsia | 19 | 0 |
|---|---|---|---|
| Estomatitis* | 17 | 2 | |
| Dolor abdominal | 16 | 2 | |
| Estreñimiento | 14 | 0 | |
| Dolor abdominal superior | 13 | 0 | |
| Vómitos | 11 | 2 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 29 | 5 | |
| Prurito | 14 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor musculoesquelético* | 40 | 3 |
| Artralgias | 24 | 2 | |
| Espasmos musculares | 19 | 3 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 44 | 6 |
| Edema periférico | 24 | 2 | |
| Pirexia | 17 | 2 |
Fatiga 44 6 Edema periférico 24 2 Pirexia 17 2
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 42 pacientes con EICHc después del fracaso de la terapia con corticoesteroides de primera línea y que requirieron terapia adicional.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de EICHc (≥ 20%) fueron fatiga, hematomas, diarrea, estomatitis, espasmos musculares, náuseas, hemorragia y neumonía. Se presentó fibrilación auricular de Grado 3 en un paciente (2%).
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas.
El veinticuatro por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de EICHc discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en el 26% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 3 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 4.4 meses en el estudio de EICHc.
Tabla 3: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con EICHc Tratados con 420 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1129 (N = 42)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Neumonía* | 21 | 10 |
| Infección del tracto respiratorio superior | 19 | 0 |
| — | Sepsis* | 10 | 10 |
|---|---|---|---|
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hipocalemia | 12 | 7 |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | 17 | 5 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 26 | 0 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos | 14 | 0 |
| Disnea | 12 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 36 | 10 |
| Estomatitis* | 29 | 2 | |
| Náuseas | 26 | 0 | |
| Estreñimiento | 12 | 0 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 12 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Espasmos musculares | 29 | 2 |
| Dolor musculoesquelético* | 14 | 5 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 57 | 12 |
| Pirexia | 17 | 5 | |
| Edema periférico | 12 | 0 | |
| Lesiones, intoxicación y problemas en el procedimiento | Caída | 17 | 0 |
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Seguridad a largo plazo
Se analizaron los datos de seguridad del tratamiento a largo plazo con IMBRUVICA® durante 5 años de 1284 pacientes (LLC/LLCP sin tratamiento previo n = 162, LLC/LLCP refractaria/con recaídas n = 646, LCM refractaría/con recaídas n = 370 y MW n= 106). La mediana de la duración del tratamiento para LLC/LLCP fue 51 meses (rango, 0.2 a 98 meses) y el 70% y 52% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. La mediana de la duración del tratamiento para LCM fue 11 meses (rango, 0 a 87 meses) y el 31% y 17% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. La mediana de la duración del tratamiento para MW fue 47 meses (rango, 0.3 a 61 meses) y el 78% y 46% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. El perfil de seguridad general conocido de los pacientes expuestos a IMBRUVICA® se mantuvo constante, excepto una prevalencia creciente de hipertensión, sin que se hayan identificado nuevos problemas de seguridad. La prevalencia de hipertensión de grado 3 o mayor fue 4% (año 0-1), 7% (año 1-2), 9% (año 2-3), 9% (año 3-4) y 9% (año 4-5); la incidencia global para el período de 5 años fue 11%.
Datos de post-comercialización
Además de las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos y las descritas anteriormente, se han reportado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización (Tabla 4). Debido a que estas reacciones fueron informadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible realizar estimaciones confiables sobre la frecuencia, ni determinar una relación causal de la exposición al fármaco. Las frecuencias se proporcionan de acuerdo con la siguiente convención:
Muy frecuente ≥ 1/10 (≥10%) Frecuente
≥ 1/100 y < 1/10 (≥1% y < 10%) Poco frecuente ≥ 1/1000 y < 1/100 (≥0.1% y < 1%) Rara
≥ 1/10000 y < 1/1000 (≥0.01% y < 0.1%) Muy rara
< 1/10000, incluyendo los reportes aislados (< 0.01%).
Desconocido No se puede estimar a partir de los datos disponibles
En la Tabla 4, las reacciones adversas se describen considerando la categoría de la frecuencia basada en las tasas de reportes espontáneos, cuando se conozcan.
Tabla 4: Reacciones adversas identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización por categoría de frecuencia estimadas a partir de tasas de reportes espontáneos
| Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa | Categoría de frecuencia |
|---|---|
| Trastornos cardiacos | |
| Taquiarritmias ventriculares*† | Frecuente |
| Insuficiencia cardiaca*† | Poco frecuente |
| Trastornos del sistema inmunológico | |
| Enfermedad pulmonar intersticial*† | Poco frecuente |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Síndrome de lisis tumoral | Muy rara |
| Trastornos hepatobiliares | |
| Insuficiencia hepática*† | Poco frecuente |
| Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos | |
| Angioedema | Muy rara |
| Eritema | Muy rara |
| Onicoclasia | Poco frecuente |
| Paniculitis* | Rara |
| Síndrome de Stevens-Johnson | Rara |
Urticaria Muy rara Dermatosis neutrofílica* Rara Trastornos del sistema nervioso Neuropatía periférica* Poco frecuente Accidente cerebrovascular† Poco frecuente Ataque isquémico transitorio Rara Accidente cerebrovascular isquémico† Rara
*Incluye términos múltiples de reacciones adversas. † Incluye eventos con resultado fatal.
Interacciones
Ibrutinib se metaboliza principalmente por la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
Agentes que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de ibrutinib
El uso concomitante de IMBRUVICA® y fármacos que inhiben de forma moderada o potente el CYP3A puede incrementar la exposición a ibrutinib y los inhibidores potentes deberían ser evitados.
Inhibidores potentes del CYP3A
La coadministración del ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A, en 18 sujetos sanos, incrementó la exposición (Cmáx y AUC0-último) a ibrutinib en 29 y 24 veces, respectivamente. En un estudio de interacción fármaco-fármaco en pacientes con neoplasias malignas de célula B, la co-administración de voriconazol incrementó la Cmax y el AUC en 6.7 veces y 5.7 veces respectivamente. En estudios clínicos, la exposición máxima observada (AUC) a ibrutinib fue ≤ 2 veces en 37 pacientes tratados con inhibidores leves o moderados del CYP3A, en comparación con la exposición a ibrutinib en 76 pacientes que no fueron tratados concomitantemente con los inhibidores del CYP3A. Los datos de seguridad clínica en 66 pacientes tratados con inhibidores moderados (n = 47) o potentes (n = 19) del CYP3A no reveló incrementos significativos en las toxicidades. Se puede usar concomitantemente voriconazol y posaconazol con IMBRUVICA® según las dosis recomendadas en la tabla a continuación. Todos los otros inhibidores potentes del CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona y cobicistat) se deberían evitar y se debería considerar una alternativa con menor potencial inhibitorio del CYP3A. Si el beneficio es mayor que el riesgo y se tiene que usar un inhibidor potente del CYP3A, ver las modificaciones de la dosis recomendada en la tabla a continuación.
Inhibidores moderados y leves de CYP3A
En pacientes con neoplasias malignas de célula B, la co- administración de eritromicina, inhibidor del CYP3A, incrementó la Cmax y el AUC en 3.4 veces y 3.0 veces
| Urticaria | Muy rara |
|---|---|
| Dermatosis neutrofílica* | Rara |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Neuropatía periférica* | Poco frecuente |
| Accidente cerebrovascular† | Poco frecuente |
| Ataque isquémico transitorio | Rara |
| Accidente cerebrovascular isquémico† | Rara |
No se requiere un ajuste de la dosis en combinación con inhibidores leves. Vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad y siga las guías de modificación de la dosis según necesidad. Durante el tratamiento con IMBRUVICA®, evite el consumo de toronjas y naranja amarga ya que contienen inhibidores moderados de la enzima CYP3A (ver sección Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).
Las modificaciones de la dosis recomendada se describen a continuación:
Después de la descontinuación de un inhibidor del CYP3A, reanudar la dosis previa de IMBRUVICA® (ver sección Posología y administración).
Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ibrutinib
La administración de IMBRUVICA® con inductores potentes del CYP3A disminuye la concentración plasmática de ibrutinib hasta en un 90%.
Evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, rifampina, fenitoína y hierba de San Juan). Considerar agentes alternativos con menor inducción del CYP3A.
Fármacos que pueden incrementar sus concentraciones plasmáticas por acción de ibrutinib
Los estudios in vitro han indicado que ibrutinib es un inhibidor débil reversible del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5 y no muestra inhibición del CYP450 dependiente del tiempo. El metabolito dihidrodiol de ibrutinib es un inhibidor débil del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2D6. Ibrutinib y el metabolito dihidrodiol son a lo mucho inductores débiles de la isoenzima CYP450 in vitro. Sin embargo, en un estudio de interacción farmacológica en pacientes con neoplasias malignas de células B, una sola dosis de 560 mg de ibrutinib no tuvo un efecto clínicamente significativo en la exposición del sustrato de CYP3A4 midazolam. En el mismo estudio, 2 semanas de tratamiento con 560 mg de ibrutinib al día no tuvieron un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), el sustrato de CYP3A4 midazolam, ni en el sustrato de CYP2B6 bupropión.
Los estudios in vitro indicaron que ibrutinib no es un sustrato de la P-gp, ni de otros transportadores importantes, excepto del OCT2. El metabolito dihidrodiol y otros metabolitos son sustratos de la P-gp. Ibrutinib es un inhibidor leve de la P-gp y de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP). No se espera que ibrutinib tenga interacciones fármaco-fármaco sistémicas con sustratos de la P-gp. Sin embargo, no se puede excluir que ibrutinib podría inhibir la P-gp intestinal y la BCRP después de una dosis terapéutica.
No se cuenta con datos clínicos disponibles. Para minimizar la interacción potencial en el tracto gastrointestinal, se debe tomar sustratos de la P-gp con estrecho rango terapéutico o sustratos de la BCRP, como la digoxina o el metotrexato, por lo menos 6 horas antes o después de tomar IMBRUVICA®. Ibrutinib también puede inhibir a la BCRP sistemáticamente e incrementar la exposición a fármacos que experimentan un flujo hepático mediado por la BCRP, como la rosuvastatina.
Poblaciones Especiales
Embarazo, lactancia y fertilidad
Embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados con IMBRUVICA® en mujeres embarazadas. Según los hallazgos en animales, la administración de IMBRUVICA® en mujeres embarazadas puede causar daño fetal.
No se debe utilizar IMBRUVICA® durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas mientras toman IMBRUVICA®. Las mujeres deben evitar embarazarse mientras toman IMBRUVICA® y hasta por 3 meses después de haber finalizado el tratamiento. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, se debe informar al paciente sobre el daño potencial al feto. Se desconoce el período de tiempo necesario después del tratamiento con IMBRUVICA® para que sea seguro quedar embarazada.
Se debe advertir a los hombres no procrear ni donar esperma mientras reciban IMBRUVICA® y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento (ver sección Información no clínica - fertilidad).
Se estudiaron los efectos de ibrutinib sobre el desarrollo embrio-fetal en ratas preñadas las cuales recibieron dosis orales de 10, 40 y 80 mg/kg/día. Ibrutinib en dosis de 80 mg/kg/día (aproximadamente 14 veces el AUC de ibrutinib y 9.5 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con el incremento de abortos post-implante y con el incremento en las malformaciones viscerales (corazón y vasos principales). Ibrutinib en dosis de ≥ 40 mg/kg/día (aproximadamente ≥ 5.6 veces el AUC de ibrutinib y 4.0 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con la disminución del peso fetal.
Ibrutinib también se administró por vía oral a conejas preñadas durante el período de organogénesis en dosis orales de 5, 15 y 45 mg/kg/día. Ibrutinib en una dosis de 15 mg/kg/día o mayor fue asociado con malformaciones esqueléticas (esternebras fusionadas), e ibrutinib en una dosis de 45 mg/kg/día fue asociado con un incremento de los abortos post-implantación. Ibrutinib causó malformaciones en conejos a una dosis de 15 mg/kg/día (aproximadamente 2.0 veces la exposición [AUC] en pacientes con LCM o LZM a quienes se les administró 560 mg diarios de ibrutinib y 2.8 veces la exposición en pacientes con LLC o MW a quienes se les administró una dosis de 420 mg de ibrutinib por día).
Lactancia
No se conoce si ibrutinib o sus metabolitos se excretan por la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan por la leche humana, y dado el potencial de las reacciones adversas graves de IMBRUVICA® en los infantes lactantes, se debe discontinuar la lactancia durante el tratamiento con IMBRUVICA®.
Via de administración: oral
Dosificación y grupo etario
IMBRUVICA® debe administrarse por vía oral con un vaso de agua a aproximadamente la misma hora todos los días. Las tabletas deben tragarse enteras con agua, sin romperse ni masticarse. IMBRUVICA® no debe tomarse con jugo de toronja.
La administración de IMBRUVICA® debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Linfoma de células del manto y linfoma de zona marginal
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LCM o LZM es de 560 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP) y Macroglobulinemia de Waldenström (MW)
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LLC/LLCP o MW es de 420 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento. Para LLC/LLCP, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia, en combinación con terapia anti-CD20 (rituximab u obinutuzumab) , o en combinación con bendamustina y rituximab (BR). Para MW, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia o en combinación con rituximab. Si desea más información sobre rituximab, BR u obinutuzumab consulte la información de prescripción local correspondiente a rituximab, bendamustina o obinutuzumab. Cuando se administra IMBRUVICA® en combinación con terapia anti-CD20, se recomienda administrar IMBRUVICA® antes de la terapia anti-CD20 cuando se administra en el mismo día.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)
La dosis recomendada de IMBRUVICA® para EICHc es de 420 mg una vez al día hasta la progresión de la EICHc, recurrencia de una neoplasia maligna subyacente, o hasta que ya no sea tolerada por el paciente. Cuando un paciente ya no requiere terapia para el tratamiento de EICHc, IMBRUVICA® se debe discontinuar considerando la evaluación médica del paciente de forma individual.
Guía de modificación de la dosis
Las modificaciones de la dosis son necesarias para la administración concomitante de inhibidores moderados y fuertes de enzimas CYP3A, puesto que estos pueden incrementar la exposición a ibrutinib (ver sección Interacciones).
El tratamiento con IMBRUVICA® debe interrumpirse en todo caso de aparición o empeoramiento de toxicidades no hematológicas de grado ≥ 3, neutropenia de grado 3 o más con infección o fiebre, o toxicidad hematológica de grado 4. Una vez que los síntomas de toxicidad se hayan resuelto a grado 1 o a los del periodo basal (es decir el paciente se ha recuperado), el tratamiento con IMBRUVICA® puede reiniciarse con la dosis inicial. En caso de que vuelva a producirse toxicidad, disminuya la dosis a 140 mg diarios. Puede considerarse una segunda disminución de la dosis de 140 mg, según sea necesario. Si las toxicidades persisten o recurren luego de disminuir las dosis dos veces, interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA®.
A continuación, se describen las modificaciones de las dosis recomendadas
| Frecuencia de la toxicidad | Modificación de la dosis para LCM/LZM luego de la recuperación | Modificación de la dosis para LLC/LLCP/MW/EICHc luego de la recuperación |
|---|---|---|
| Primera | Vuelva a comenzar con 560 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días |
| Segunda | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días |
| Tercera | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 140 mg todos los días |
| Cuarta | Interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA® |
Dosis omitidas
Si una dosis de IMBRUVICA® no se consume en el momento programado, puede tomarse lo antes posible el mismo día y retomarse el cronograma normal al día siguiente. El paciente no debe tomar dosis adicionales para compensar la dosis omitida.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos (18 años de edad o menos)
No se han probado ni la eficacia ni la seguridad de IMBRUVICA® en niños.
Insuficiencia renal
Ibrutinib tiene eliminación renal mínima. No se han realizado estudios clínicos específicos en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia renal leve a moderada fueron tratados en los estudios clínicos con IMBRUVICA®. No se requieren ajustes en la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina mayor de 30 mL/min). Se debe mantener la hidratación y monitorear los niveles de creatinina sérica en forma periódica. No existe información referida a pacientes con insuficiencia renal severa o en diálisis (ver sección Propiedades farmacocinéticas).
Insuficiencia hepática
Ibrutinib se metaboliza en el hígado. En un estudio sobre la insuficiencia hepática, los datos mostraron un aumento en la exposición a ibrutinib. Para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), la dosis recomendada es de 280 mg diarios. Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), la dosis recomendada es de 140 mg diarios. Monitoree a los pacientes para detectar signos de toxicidad por IMBRUVICA® y siga las instrucciones para la modificación de la dosis según se requiera.
No se recomienda administrar IMBRUVICA® a pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C).
Condición de venta Venta con fórmula médica
Solicitud: El presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020015017 emitido mediante Acta 20 de 2020 SEM numeral 3.1.5.3 con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.
- Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
- Evaluación farmacológica de la nueva concentración
- Inserto allegado mediante radicado 20211095834
- Información para Prescribir allegado mediante radicado 20211095834
CONCEPTO:
Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 20 de 2020 numeral 3.1.5.3, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia y la información farmacológica para el producto Imbruvica ® Tabletas recubiertas 420 mg fabricado por Cilag Ag Suiza.
Composición: Cada tableta recubierta contiene 420 mg de Ibrutinib
Forma farmacéutica: Tableta recubierta
Indicaciones
Linfoma de células del manto (LCM) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que han recibido por lo menos una terapia previa.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP).
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LLC/LLCP.
Macroglobulinemia de Waldenström (MW) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con MW.
Linfoma de zona marginal (LZM) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LZM que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia previa basada en anti CD 20.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) que han recibido al menos una línea de terapia sistémica, en pacientes refractarios a corticoides
Contraindicaciones
IMBRUVICA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y anafilactoides) a ibrutinib o a los excipientes en su fórmula.
Precauciones y Advertencias
Accidentes cerebrovasculares Se han notificado casos de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio e ictus isquémico, algunos de ellos con desenlace mortal, con el uso de ibrutinib, en pacientes con y sin fibrilación auricular o hipertensión arterial concomitantes. El tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con ibrutinib hasta la aparición de las enfermedades vasculares isquémicas del sistema nervioso central fue de varios meses en la mayoría de los casos (más de 1 mes en el 78 % y más de 6 meses en el 44 % de los casos), lo que implica la necesidad de vigilar periódicamente a los pacientes.
Eventos relacionados con sangrado
Se han reportado eventos de sangrado en pacientes tratados con IMBRUVICA®, con o sin trombocitopenia. Estos incluyen eventos de sangrado menores tales como contusiones, epistaxis y petequias y eventos de sangrado mayores, algunos mortales, incluyendo sangrado gastrointestinal, hemorragia intracraneal y hematuria.
Se observaron los efectos inhibitorios de ibrutinib en la agregación plaquetaria inducida por colágeno en un estudio in vitro de la función plaquetaria (ver sección Propiedades farmacodinámicas). El uso concomitante de agentes anticoagulantes o antiplaquetarios con IMBRUVICA® incrementa el riesgo de un sangrado mayor. Se observó un mayor riesgo de sangrado mayor con los agentes anticoagulantes que con los agentes antiplaquetarios. Considerar los riesgos y beneficios de la terapia con anticoagulantes o antiplaquetarios cuando se coadministra con IMBRUVICA®.
Monitorear los signos y síntomas del sangrado.
Se deben evitar los suplementos como el aceite de pescado y la vitamina E.
El tratamiento con IMBRUVICA® se debe suspender por lo menos de 3 a 7 días antes y después de una intervención quirúrgica dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de la hemorragia.
No se ha estudiado a pacientes con diátesis hemorrágica congénita.
Leucostasis
Se han reportado casos aislados de leucostasis en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Un número elevado de linfocitos circulantes (> 400000/mcL) puede incrementar el riesgo. Se debe considerar suspender temporalmente la administración de IMBRUVICA®. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes. Se debe administrar medidas de apoyo, incluyendo hidratación y/o citoreducción, según esté indicado.
Infecciones
Se observaron infecciones (incluyendo sepsis, infecciones bacterianas, virales o fúngicas) en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Algunas de estas infecciones se han asociado con hospitalización y muerte. Considerar la profilaxis de acuerdo con el estándar de cuidado en pacientes que están en riesgo incrementado de infecciones oportunistas. A pesar de que no se ha establecido la causalidad, se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) y reactivación de hepatitis B en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se han producido casos de hepatitis E, que puede ser crónica, en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se debe monitorizar los signos y síntomas de los pacientes (como fiebre, escalofríos, debilidad, confusión, vómitos, ictericia y pruebas de función hepática anormales) y se debe aplicar medidas terapéuticas según esté indicado.
Citopenias
Se reportaron citopenias de grado 3 o 4 aparecidas durante el tratamiento (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en pacientes tratados con IMBRUVICA®.
Monitorear mensualmente el hemograma completo.
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)
Se han reportado casos de EPI en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear los síntomas pulmonares indicativos de EPI en los pacientes. Si los síntomas se desarrollan, interrumpir el tratamiento con IMBRUVICA® y manejar adecuadamente la EPI. Si los síntomas persisten, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y seguir las guías de modificación de la dosis.
Arritmias cardiacas
Se ha reportado fibrilación auricular, aleteo o flutter auricular y casos de taquiarritmia ventricular incluyendo algunos casos fatales en pacientes tratados con IMBRUVICA®, en particular en pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión, infecciones agudas y antecedentes de arritmia cardiaca. Monitorear a los pacientes de forma periódica y clínica para detectar arritmia cardiaca. Se debe evaluar clínicamente, y si está indicado, realizar un electrocardiograma (ECG) a los pacientes que desarrollan síntomas arrítmicos (por ejemplo, palpitaciones, mareos, síncope, malestar en el pecho o aparición reciente de disnea). En el caso de arritmias cardiacas persistentes, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y siga las guías de modificación de la dosis.
Síndrome de lisis tumoral
Se ha reportado síndrome de lisis tumoral con el tratamiento con IMBRUVICA®. Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una alta carga tumoral antes del tratamiento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes y tomar las precauciones adecuadas.
Cáncer de piel distinto del melanoma
El cáncer de piel distinto del melanoma ha ocurrido en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear en los pacientes la aparición de cáncer de piel distinto del melanoma.
Hipertensión arterial
Ocurrió hipertensión en pacientes tratados con IMBRUVICA®.
Controlar regularmente la presión arterial en pacientes tratados con IMBRUVICA® e iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva durante todo el tratamiento con IMBRUVICA® según corresponda.
Prolongación de intervalo PR
IMBRUVICA® ocasiona prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma (ECG) dependiente de la dosis y concentración del medicamento. Se debe tener precaución en pacientes con anormalidades del sistema de conducción pre- existentes (por ejemplo, bloqueo AV de segundo y tercer grado o bloqueo sinoauricular) o con antecedentes de alteraciones del ritmo (por ejemplo, taquiarritmia).
Diarrea
En análisis de seguridad por grupos, la diarrea ocurrió aproximadamente en la mitad de los pacientes con neoplasias de células B tratados con IMBRUVICA®, y grado 3 o 4 ocurrió en el 3% de los pacientes. En un estudio con 42 pacientes con diagnóstico de Enfermedad de Injerto contra huésped crónica (EICHc) tratados con IMBRUVICA®, el 36% de los pacientes presentaron diarrea y de estos el 10% fue de grado 3 o 4. Se recomienda mantener una correcta hidratación, administrando abundantes líquidos y electrolitos con tratamiento antidiarreico según sea necesario y según criterio médico.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento
Reacciones adversas
En esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se han considerado razonablemente asociados, en cuanto a su causa, con el uso de ibrutinib, basado en la evaluación exhaustiva de la información disponible sobre acontecimientos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal con ibrutinib en casos individuales. Además, debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observados en la práctica clínica.
Reacciones adversas de estudios integrados en pacientes con neoplasia maligna de célula B Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en tres estudios de fase 2 (PCYC- 1102-CA, PCYC-1104-CA y PCYC-1118E) y siete estudios de fase 3 (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001, PCYC- 1130-CA, MCL3001, PCYC-1127-CA y E1912) que incluyeron 1552 pacientes con neoplasias malignas de la célula B. Los pacientes recibieron IMBRUVICA® hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B (≥ 20%) fueron diarrea, neutropenia, dolor musculoesquelético, erupción cutánea, hemorragia (por ejemplo, hematomas), trombocitopenia, náuseas, pirexia, artralgia e infección del tracto respiratorio superior.
Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3/4 (≥ 5%) fueron: neutropenia, linfocitosis, trombocitopenia, neumonía e hipertensión.
Tabla 1: Reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de célula B (n = 1552)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio | 20 | 1 |
| Infección de la piel* | 15 | 3 | |
| Neumonía*† | 14 | 8 | |
| Sinusitis* | 10 | 1 | |
| Infección del tracto urinario | 9 | 2 | |
| Sepsis*† | 4 | 3 | |
| Neoplasia benigna, maligna y no especificada (incluyendo quistes y pólipos) | Cáncer de piel distinto del | 6 | 1 |
| Carcinoma de células basales | 4 | <1 | |
| Carcinoma de células escamosas | 2 | <1 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Neutropenia* | 38 | 29 |
| Trombocitopenia* | 32 | 9 | |
| Linfocitosis* | 19 | 14 | |
| Leucocitosis | 5 | 4 | |
| Neutropenia febril | 4 | 4 | |
| Síndrome de | <1 | <1 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hiperuricemia | 10 | 1 |
| Síndrome de lisis | 1 | 1 | |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | 19 | 1 |
| Mareos | 12 | < 1 | |
| Trastornos oculares | Visión borrosa | 7 | 0 |
| Trastornos cardiacos | Fibrilación auricular | 7 | 4 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia*† | 32 | 1 |
| Hematomas* | 25 | 1 | |
| Epistaxis | 8 | <1 | |
| Petequias | 6 | 0 | |
| Hematoma subdural† | 1 | <1 | |
| Hipertensión* | 18 | 8 |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 42 | 3 |
|---|---|---|---|
| Náuseas | 28 | 1 | |
| Estreñimiento | 16 | <1 | |
| Vómitos | 14 | 1 | |
| Estomatitis* | 14 | 1 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Erupción cutánea* | 35 | 3 |
| Eritema | 2 | 0 | |
| Urticaria | 1 | <1 | |
| Angioedema | <1 | <1 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor musculoesquelétic | 37 | 3 |
| Artralgia | 20 | 2 | |
| Espasmos musculares | 14 | <1 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Pirexia | 22 | 1 |
| Edema periférico | 18 | 1 | |
| Investigaciones | Creatinina sanguínea | 11 | <1 |
| *Incluye términos múltiples de reacciones adversas. | |||
| † Incluye eventos con resultado fatal. |
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B, el 6% discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación del tratamiento incluyeron neumonía, fibrilación auricular, y trombocitopenia, hemorragia, neutropenia, erupción cutánea y artralgia.
Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis se produjeron en el 8% de los pacientes.
Leucostasis
Se han observado casos aislados de leucostasis (ver sección Advertencias y precauciones).
Ancianos
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA®, el 52% tenía 65 años de edad o más. Se produjo con más frecuencia neumonía de grado 3 o mayor (≥5%) entre los pacientes ancianos tratados con IMBRUVICA® (12% de los pacientes
≥ 65 años de edad frente al 5% de los pacientes < 65 años de edad) y trombocitopenia (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 6% de los pacientes < 65 años de edad).
Linfoma de la zona marginal
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 63 pacientes con LZM que recibieron al menos una terapia previa.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de LZM (≥ 20%) fueron fatiga, diarrea, hematomas, dolor musculoesquelético, anemia, hemorragia, erupción cutánea, náuseas, trombocitopenia, artralgia, edema periférico, tos, disnea e infección del tracto respiratorio superior.
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
El trece por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de LZM discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en aproximadamente en el 10% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 2 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 11.6 meses en el estudio de LZM.
Tabla 2: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con LZM tratados con 560 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1121 (N = 63)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio | 21 | 0 |
| Sinusitis* | 19 | 0 | |
| Bronquitis | 11 | 0 | |
| Neumonía* | 11 | 10 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Anemia | 33 | 14 |
| Trombocitopenia* | 25 | 2 | |
| Neutropenia* | 8 | 8 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Disminución del apetito | 16 | 2 |
| Hiperuricemia | 16 | 0 | |
| Hipoalbuminemia | 14 | 0 | |
| Hipocalemia | 13 | 0 | |
| Trastornos psiquiátricos | Ansiedad | 16 | 2 |
| Trastornos del sistema nervioso | Mareos | 19 | 0 |
| Cefalea | 13 | 0 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 30 | 0 |
|---|---|---|---|
| Hipertensión* | 14 | 5 | |
| Trastornos respiratorios, torácicos | Tos | 22 | 2 |
| Disnea | 21 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 43 | 5 |
| Náuseas | 25 | 0 | |
| Dispepsia | 19 | 0 | |
| Estomatitis* | 17 | 2 | |
| Dolor abdominal | 16 | 2 | |
| Estreñimiento | 14 | 0 | |
| Dolor abdominal | 13 | 0 | |
| Vómitos | 11 | 2 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 29 | 5 | |
| Prurito | 14 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del | Dolor musculoesquelétic | 40 | 3 |
| Artralgias | 24 | 2 | |
| Espasmos musculares | 19 | 3 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 44 | 6 |
| Edema periférico | 24 | 2 | |
| Pirexia | 17 | 2 |
Fatiga 44 6 Edema periférico 24 2 Pirexia 17 2
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 42 pacientes con EICHc después del fracaso de la terapia con corticoesteroides de primera línea y que requirieron terapia adicional.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de EICHc (≥ 20%) fueron fatiga, hematomas, diarrea, estomatitis, espasmos musculares, náuseas, hemorragia y neumonía. Se presentó fibrilación auricular de Grado 3 en un paciente (2%).
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas.
El veinticuatro por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de EICHc discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en el 26% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 3 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 4.4 meses en el estudio de EICHc.
Tabla 3: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con EICHc
Tratados con 420 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1129 (N = 42)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Neumonía* | 21 | 10 |
| Infección del tracto respiratorio | 19 | 0 | |
| Sepsis* | 10 | 10 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hipocalemia | 12 | 7 |
| Trastornos del sistema | Cefalea | 17 | 5 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 26 | 0 |
| Trastornos respiratorios, torácicos | Tos | 14 | 0 |
| Disnea | 12 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 36 | 10 |
| Estomatitis* | 29 | 2 | |
| Náuseas | 26 | 0 | |
| Estreñimiento | 12 | 0 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 12 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del | Espasmos musculares | 29 | 2 |
| Dolor musculoesquelétic | 14 | 5 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 57 | 12 |
| Pirexia | 17 | 5 | |
| Edema periférico | 12 | 0 | |
| Lesiones, intoxicación y problemas en el | Caída | 17 | 0 |
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Seguridad a largo plazo
Se analizaron los datos de seguridad del tratamiento a largo plazo con IMBRUVICA® durante 5 años de 1284 pacientes (LLC/LLCP sin tratamiento previo n = 162, LLC/LLCP refractaria/con recaídas n = 646, LCM refractaría/con recaídas n = 370 y MW n= 106). La mediana de la duración del tratamiento para LLC/LLCP fue 51 meses (rango, 0.2 a 98 meses) y el 70% y 52% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. La mediana de la duración del tratamiento para LCM fue 11 meses (rango, 0 a 87 meses) y el 31% y 17% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente.
La mediana de la duración del tratamiento para MW fue 47 meses (rango, 0.3 a 61 meses) y el 78% y 46% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. El perfil de seguridad general conocido de los pacientes expuestos a IMBRUVICA® se mantuvo constante, excepto una prevalencia creciente de hipertensión, sin que se hayan identificado nuevos problemas de seguridad. La prevalencia de hipertensión de grado 3 o mayor fue 4% (año 0-1), 7% (año 1-2), 9% (año 2-3), 9% (año 3-4) y 9% (año 4-5); la incidencia global para el período de 5 años fue 11%.
Datos de post-comercialización
Además de las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos y las descritas anteriormente, se han reportado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización (Tabla 4). Debido a que estas reacciones fueron informadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible realizar estimaciones confiables sobre la frecuencia, ni determinar una relación causal de la exposición al fármaco. Las frecuencias se proporcionan de acuerdo con la siguiente convención:
Muy frecuente
≥ 1/10 (≥10%) Frecuente
≥ 1/100 y < 1/10 (≥1% y < 10%) Poco frecuente ≥ 1/1000 y < 1/100 (≥0.1% y < 1%) Rara
≥ 1/10000 y < 1/1000 (≥0.01% y < 0.1%) Muy rara
< 1/10000, incluyendo los reportes aislados (< 0.01%).
Desconocido No se puede estimar a partir de los datos disponibles
En la Tabla 4, las reacciones adversas se describen considerando la categoría de la frecuencia basada en las tasas de reportes espontáneos, cuando se conozcan.
Tabla 4: Reacciones adversas identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización por categoría de frecuencia estimadas a partir de tasas de reportes espontáneos
| Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa | Categoría de frecuencia |
|---|---|
| Trastornos cardiacos | |
| Taquiarritmias ventriculares*† | Frecuente |
| Insuficiencia cardiaca*† | Poco frecuente |
| Trastornos del sistema inmunológico | |
| Enfermedad pulmonar intersticial*† | Poco frecuente |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Síndrome de lisis tumoral | Muy rara |
Trastornos hepatobiliares Insuficiencia hepática*† Poco frecuente Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos Angioedema Muy rara Eritema Muy rara Onicoclasia Poco frecuente Paniculitis* Rara Síndrome de Stevens-Johnson Rara Urticaria Muy rara Dermatosis neutrofílica* Rara Trastornos del sistema nervioso Neuropatía periférica* Poco frecuente Accidente cerebrovascular† Poco frecuente Ataque isquémico transitorio Rara Accidente cerebrovascular Rara
*Incluye términos múltiples de reacciones adversas. † Incluye eventos con resultado fatal.
Interacciones
Ibrutinib se metaboliza principalmente por la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
Agentes que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de ibrutinib
El uso concomitante de IMBRUVICA® y fármacos que inhiben de forma moderada o potente el CYP3A puede incrementar la exposición a ibrutinib y los inhibidores potentes deberían ser evitados.
Inhibidores potentes del CYP3A
La coadministración del ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A, en 18 sujetos sanos, incrementó la exposición (Cmáx y AUC0-último) a ibrutinib en 29 y 24 veces, respectivamente. En un estudio de interacción fármaco-fármaco en pacientes con neoplasias malignas de célula B, la co-administración de voriconazol incrementó la Cmax y el AUC en 6.7 veces y 5.7 veces respectivamente. En estudios clínicos, la exposición máxima observada (AUC) a ibrutinib fue ≤ 2 veces en 37 pacientes tratados con inhibidores leves o moderados del CYP3A, en comparación con la exposición a ibrutinib en 76 pacientes que no fueron tratados concomitantemente con los inhibidores del CYP3A. Los datos de seguridad clínica en 66 pacientes tratados con inhibidores moderados (n = 47) o potentes (n = 19) del CYP3A no reveló incrementos significativos en las toxicidades. Se puede usar concomitantemente voriconazol y posaconazol con IMBRUVICA® según las dosis recomendadas en la tabla a continuación. Todos los otros inhibidores potentes del CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina,
| Trastornos hepatobiliares | — |
|---|---|
| Insuficiencia hepática*† | Poco frecuente |
| Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos | |
| Angioedema | Muy rara |
| Eritema | Muy rara |
| Onicoclasia | Poco frecuente |
| Paniculitis* | Rara |
| Síndrome de Stevens-Johnson | Rara |
| Urticaria | Muy rara |
| Dermatosis neutrofílica* | Rara |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Neuropatía periférica* | Poco frecuente |
| Accidente cerebrovascular† | Poco frecuente |
| Ataque isquémico transitorio | Rara |
| Accidente cerebrovascular | Rara |
Inhibidores moderados y leves de CYP3A
En pacientes con neoplasias malignas de célula B, la co- administración de eritromicina, inhibidor del CYP3A, incrementó la Cmax y el AUC en 3.4 veces y 3.0 veces respectivamente. Si está indicado un inhibidor moderado del CYP3A (por ejemplo, fluconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, amiodarona, dronedarona), reducir la dosis de IMBRUVICA® según las modificaciones de la dosis recomendada en la tabla a continuación.
No se requiere un ajuste de la dosis en combinación con inhibidores leves. Vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad y siga las guías de modificación de la dosis según necesidad. Durante el tratamiento con IMBRUVICA®, evite el consumo de toronjas y naranja amarga ya que contienen inhibidores moderados de la enzima CYP3A (ver sección Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).
Las modificaciones de la dosis recomendada se describen a continuación:
Después de la descontinuación de un inhibidor del CYP3A, reanudar la dosis previa de IMBRUVICA® (ver sección Posología y administración).
Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ibrutinib
La administración de IMBRUVICA® con inductores potentes del CYP3A disminuye la concentración plasmática de ibrutinib hasta en un 90%.
Evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, rifampina, fenitoína y hierba de San Juan). Considerar agentes alternativos con menor inducción del CYP3A.
Fármacos que pueden incrementar sus concentraciones plasmáticas por acción de ibrutinib
Los estudios in vitro han indicado que ibrutinib es un inhibidor débil reversible del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5 y no muestra inhibición del CYP450 dependiente del tiempo. El metabolito dihidrodiol de ibrutinib es un inhibidor débil del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2D6. Ibrutinib y el metabolito dihidrodiol son a lo mucho inductores débiles de la isoenzima CYP450 in vitro. Sin embargo, en un estudio de interacción farmacológica en pacientes con neoplasias malignas de células B, una sola dosis de 560 mg de ibrutinib no tuvo un efecto clínicamente significativo en la exposición del sustrato de CYP3A4 midazolam. En el mismo estudio, 2 semanas de tratamiento con 560 mg de ibrutinib al día no tuvieron un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), el sustrato de CYP3A4 midazolam, ni en el sustrato de CYP2B6 bupropión.
Los estudios in vitro indicaron que ibrutinib no es un sustrato de la P-gp, ni de otros transportadores importantes, excepto del OCT2. El metabolito dihidrodiol y otros metabolitos son sustratos de la P-gp. Ibrutinib es un inhibidor leve de la P-gp y de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP). No se espera que ibrutinib tenga interacciones fármaco-fármaco sistémicas con sustratos de la P-gp. Sin embargo, no se puede excluir que ibrutinib podría inhibir la P-gp intestinal y la BCRP después de una dosis terapéutica. No se cuenta con datos clínicos disponibles. Para minimizar la interacción potencial en el tracto gastrointestinal, se debe tomar sustratos de la Pgp con estrecho rango terapéutico o sustratos de la BCRP, como la digoxina o el metotrexato, por lo menos 6 horas antes o después de tomar IMBRUVICA®. Ibrutinib también puede inhibir a la BCRP sistemáticamente e incrementar la exposición a fármacos que experimentan un flujo hepático mediado por la BCRP, como la rosuvastatina.
Poblaciones Especiales
Embarazo, lactancia y fertilidad
Embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados con IMBRUVICA® en mujeres embarazadas. Según los hallazgos en animales, la administración de IMBRUVICA® en mujeres embarazadas puede causar daño fetal.
No se debe utilizar IMBRUVICA® durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas mientras toman IMBRUVICA®. Las mujeres deben evitar embarazarse mientras toman IMBRUVICA® y hasta por 3 meses después de haber finalizado el tratamiento. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, se debe informar al paciente sobre el daño potencial al feto. Se desconoce el período de tiempo necesario después del tratamiento con IMBRUVICA® para que sea seguro quedar embarazada.
Se debe advertir a los hombres no procrear ni donar esperma mientras reciban IMBRUVICA® y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento (ver sección Información no clínica - fertilidad).
Se estudiaron los efectos de ibrutinib sobre el desarrollo embrio-fetal en ratas preñadas las cuales recibieron dosis orales de 10, 40 y 80 mg/kg/día. Ibrutinib en dosis de 80 mg/kg/día (aproximadamente 14 veces el AUC de ibrutinib y 9.5 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con el incremento de abortos post-implante y con el incremento en las malformaciones viscerales (corazón y vasos principales). Ibrutinib en dosis de ≥ 40 mg/kg/día (aproximadamente ≥ 5.6 veces el AUC de ibrutinib y 4.0 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con la disminución del peso fetal.
Ibrutinib también se administró por vía oral a conejas preñadas durante el período de organogénesis en dosis orales de 5, 15 y 45 mg/kg/día. Ibrutinib en una dosis de 15 mg/kg/día o mayor fue asociado con malformaciones esqueléticas (esternebras fusionadas), e ibrutinib en una dosis de 45 mg/kg/día fue asociado con un incremento de los abortos post-implantación. Ibrutinib causó malformaciones en conejos a una dosis de 15 mg/kg/día (aproximadamente 2.0 veces la exposición [AUC] en pacientes con LCM o LZM a quienes se les administró 560 mg diarios de ibrutinib y 2.8 veces la exposición en pacientes con LLC o MW a quienes se les administró una dosis de 420 mg de ibrutinib por día).
Lactancia
No se conoce si ibrutinib o sus metabolitos se excretan por la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan por la leche humana, y dado el potencial de las reacciones adversas graves de IMBRUVICA® en los infantes lactantes, se debe discontinuar la lactancia durante el tratamiento con IMBRUVICA®.
Via de administración: oral
Dosificación y grupo etario
IMBRUVICA® debe administrarse por vía oral con un vaso de agua a aproximadamente la misma hora todos los días. Las tabletas deben tragarse enteras con agua, sin romperse ni masticarse. IMBRUVICA® no debe tomarse con jugo de toronja.
La administración de IMBRUVICA® debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Linfoma de células del manto y linfoma de zona marginal
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LCM o LZM es de 560 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP) y Macroglobulinemia de Waldenström (MW)
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LLC/LLCP o MW es de 420 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Para LLC/LLCP, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia, en combinación con terapia anti-CD20 (rituximab u obinutuzumab) , o en combinación con bendamustina y rituximab (BR). Para MW, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia o en combinación con rituximab. Si desea más información sobre rituximab, BR u obinutuzumab consulte la información de prescripción local correspondiente a rituximab, bendamustina o obinutuzumab.
Cuando se administra IMBRUVICA® en combinación con terapia anti-CD20, se recomienda administrar IMBRUVICA® antes de la terapia anti-CD20 cuando se administra en el mismo día.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)
La dosis recomendada de IMBRUVICA® para EICHc es de 420 mg una vez al día hasta la progresión de la EICHc, recurrencia de una neoplasia maligna subyacente, o hasta que ya no sea tolerada por el paciente. Cuando un paciente ya no requiere terapia para el tratamiento de EICHc, IMBRUVICA® se debe discontinuar considerando la evaluación médica del paciente de forma individual.
Guía de modificación de la dosis
Las modificaciones de la dosis son necesarias para la administración concomitante de inhibidores moderados y fuertes de enzimas CYP3A, puesto que estos pueden incrementar la exposición a ibrutinib (ver sección Interacciones).
El tratamiento con IMBRUVICA® debe interrumpirse en todo caso de aparición o empeoramiento de toxicidades no hematológicas de grado ≥ 3, neutropenia de grado 3 o más con infección o fiebre, o toxicidad hematológica de grado 4. Una vez que los síntomas de toxicidad se hayan resuelto a grado 1 o a los del periodo basal (es decir el paciente se ha recuperado), el tratamiento con IMBRUVICA® puede reiniciarse con la dosis inicial. En caso de que vuelva a producirse toxicidad, disminuya la dosis a 140 mg diarios. Puede considerarse una segunda disminución de la dosis de 140 mg, según sea necesario. Si las toxicidades persisten o recurren luego de disminuir las dosis dos veces, interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA®.
A continuación, se describen las modificaciones de las dosis recomendadas
| Frecuencia de la toxicidad | Modificación de la dosis para LCM/LZM luego de la recuperación | Modificación de la dosis para LLC/LLCP/MW/EICHc luego de la recuperación |
|---|---|---|
| Primera | Vuelva a comenzar con 560 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días |
| Segunda | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días |
| Tercera | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 140 mg todos los días |
| Cuarta | Interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA® |
Dosis omitidas
Si una dosis de IMBRUVICA® no se consume en el momento programado, puede tomarse lo antes posible el mismo día y retomarse el cronograma normal al día siguiente. El paciente no debe tomar dosis adicionales para compensar la dosis omitida.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos (18 años de edad o menos)
No se han probado ni la eficacia ni la seguridad de IMBRUVICA® en niños.
Insuficiencia renal
Ibrutinib tiene eliminación renal mínima. No se han realizado estudios clínicos específicos en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia renal leve a moderada fueron tratados en los estudios clínicos con IMBRUVICA®. No se requieren ajustes en la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina mayor de 30 mL/min). Se debe mantener la hidratación y monitorear los niveles de creatinina sérica en forma periódica. No existe información referida a pacientes con insuficiencia renal severa o en diálisis (ver sección Propiedades farmacocinéticas).
Insuficiencia hepática
Ibrutinib se metaboliza en el hígado. En un estudio sobre la insuficiencia hepática, los datos mostraron un aumento en la exposición a ibrutinib. Para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), la dosis recomendada es de 280 mg diarios. Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), la dosis recomendada es de 140 mg diarios. Monitoree a los pacientes para detectar signos de toxicidad por IMBRUVICA® y siga las instrucciones para la modificación de la dosis según se requiera. No se recomienda administrar IMBRUVICA® a pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C).
Condición de venta Venta con fórmula médica
Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el Inserto CO_IBRU_FCT_PI_CCDS Aug 20_V2.2+D_es y la Información para prescribir CO_IBRU_FCT_PI_CCDS Aug 20_V2.2+D_es allegado mediante radicado 20211095013
NORMA FARMACOLÓGICA: 6.0.0.0.N10
3.1.5.3. IMBRUVICA® TABLETAS RECUBIERTAS 140 MG
Expediente: 20175245
**Radicado:**20191257305 / 20201252184 / 20211009066 / 20211029173 / 20211095998 Fecha: 18/05/2021 Interesado: Janssen Cilag S.A.
Composición: Cada tableta recubierta contiene 140 mg de Ibrutinib
Forma farmacéutica: Tableta recubierta
Indicaciones
Linfoma de células del manto (LCM)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que han recibido por lo menos una terapia previa.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP).
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LLC/LLCP.
Macroglobulinemia de Waldenström (MW)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con MW.
Linfoma de zona marginal (LZM)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LZM que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia previa basada en anti CD 20.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) que han recibido al menos una línea de terapia sistémica, en pacientes refractarios a corticoides
Contraindicaciones
IMBRUVICA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y anafilactoides) a ibrutinib o a los excipientes en su fórmula.
Precauciones y Advertencias
Accidentes cerebrovasculares
Se han notificado casos de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio e ictus isquémico, algunos de ellos con desenlace mortal, con el uso de ibrutinib, en pacientes con y sin fibrilación auricular o hipertensión arterial concomitantes. El tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con ibrutinib hasta la aparición de las enfermedades vasculares isquémicas del sistema nervioso central fue de varios meses en la mayoría de los casos (más de 1 mes en el 78 % y más de 6 meses en el 44 % de los casos), lo que implica la necesidad de vigilar periódicamente a los pacientes.
Eventos relacionados con sangrado
Se han reportado eventos de sangrado en pacientes tratados con IMBRUVICA®, con o sin trombocitopenia. Estos incluyen eventos de sangrado menores tales como contusiones, epistaxis y petequias y eventos de sangrado mayores, algunos mortales, incluyendo sangrado gastrointestinal, hemorragia intracraneal y hematuria.
Se observaron los efectos inhibitorios de ibrutinib en la agregación plaquetaria inducida por colágeno en un estudio in vitro de la función plaquetaria (ver sección Propiedades farmacodinámicas). El uso concomitante de agentes anticoagulantes o antiplaquetarios con IMBRUVICA® incrementa el riesgo de un sangrado mayor. Se observó un mayor riesgo de sangrado mayor con los agentes anticoagulantes que con los agentes antiplaquetarios.
Considerar los riesgos y beneficios de la terapia con anticoagulantes o antiplaquetarios cuando se coadministra con IMBRUVICA®. Monitorear los signos y síntomas del sangrado.
Se deben evitar los suplementos como el aceite de pescado y la vitamina E.
El tratamiento con IMBRUVICA® se debe suspender por lo menos de 3 a 7 días antes y después de una intervención quirúrgica dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de la hemorragia.
No se ha estudiado a pacientes con diátesis hemorrágica congénita.
Leucostasis
Se han reportado casos aislados de leucostasis en pacientes tratados con IMBRUVICA®.
Un número elevado de linfocitos circulantes (> 400000/mcL) puede incrementar el riesgo.
Se debe considerar suspender temporalmente la administración de IMBRUVICA®. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes. Se debe administrar medidas de apoyo, incluyendo hidratación y/o citoreducción, según esté indicado.
Infecciones
Se observaron infecciones (incluyendo sepsis, infecciones bacterianas, virales o fúngicas) en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Algunas de estas infecciones se han asociado con hospitalización y muerte. Considerar la profilaxis de acuerdo con el estándar de cuidado en pacientes que están en riesgo incrementado de infecciones oportunistas. A pesar de que no se ha establecido la causalidad, se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) y reactivación de hepatitis B en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se han producido casos de hepatitis E, que puede ser crónica, en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se debe monitorizar los signos y síntomas de los pacientes (como fiebre, escalofríos, debilidad, confusión, vómitos, ictericia y pruebas de función hepática anormales) y se debe aplicar medidas terapéuticas según esté indicado.
Citopenias
Se reportaron citopenias de grado 3 o 4 aparecidas durante el tratamiento (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear mensualmente el hemograma completo.
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)
Se han reportado casos de EPI en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear los síntomas pulmonares indicativos de EPI en los pacientes. Si los síntomas se desarrollan, interrumpir el tratamiento con IMBRUVICA® y manejar adecuadamente la EPI. Si los síntomas persisten, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y seguir las guías de modificación de la dosis.
Arritmias cardiacas
Se ha reportado fibrilación auricular, aleteo o flutter auricular y casos de taquiarritmia ventricular incluyendo algunos casos fatales en pacientes tratados con IMBRUVICA®, en particular en pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión, infecciones agudas y antecedentes de arritmia cardiaca. Monitorear a los pacientes de forma periódica y clínica para detectar arritmia cardiaca. Se debe evaluar clínicamente, y si está indicado, realizar un electrocardiograma (ECG) a los pacientes que desarrollan síntomas arrítmicos (por ejemplo, palpitaciones, mareos, síncope, malestar en el pecho o aparición reciente de disnea). En el caso de arritmias cardiacas persistentes, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y siga las guías de modificación de la dosis.
Síndrome de lisis tumoral
Se ha reportado síndrome de lisis tumoral con el tratamiento con IMBRUVICA®. Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una alta carga tumoral antes del tratamiento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes y tomar las precauciones adecuadas.
Cáncer de piel distinto del melanoma El cáncer de piel distinto del melanoma ha ocurrido en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear en los pacientes la aparición de cáncer de piel distinto del melanoma.
Hipertensión arterial
Ocurrió hipertensión en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Controlar regularmente la presión arterial en pacientes tratados con IMBRUVICA® e iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva durante todo el tratamiento con IMBRUVICA® según corresponda.
Prolongación de intervalo PR
IMBRUVICA® ocasiona prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma (ECG) dependiente de la dosis y concentración del medicamento. Se debe tener precaución en pacientes con anormalidades del sistema de conducción pre- existentes (por ejemplo, bloqueo AV de segundo y tercer grado o bloqueo sinoauricular) o con antecedentes de alteraciones del ritmo (por ejemplo, taquiarritmia).
Diarrea
En análisis de seguridad por grupos, la diarrea ocurrió aproximadamente en la mitad de los pacientes con neoplasias de células B tratados con IMBRUVICA®, y grado 3 o 4 ocurrió en el 3% de los pacientes. En un estudio con 42 pacientes con diagnóstico de Enfermedad de Injerto contra huésped crónica (EICHc) tratados con IMBRUVICA®, el 36% de los pacientes presentaron diarrea y de estos el 10% fue de grado 3 o 4. Se recomienda mantener una correcta hidratación, administrando abundantes líquidos y electrolitos con tratamiento antidiarreico según sea necesario y según criterio médico.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento
Reacciones adversas
En esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se han considerado razonablemente asociados, en cuanto a su causa, con el uso de ibrutinib, basado en la evaluación exhaustiva de la información disponible sobre acontecimientos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal con ibrutinib en casos individuales. Además, debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observados en la práctica clínica.
Reacciones adversas de estudios integrados en pacientes con neoplasia maligna de célula B
Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en tres estudios de fase 2 (PCYC- 1102-CA, PCYC-1104-CA y PCYC-1118E) y siete estudios de fase 3 (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001, PCYC- 1130-CA, MCL3001, PCYC- 1127-CA y E1912) que incluyeron 1552 pacientes con neoplasias malignas de la célula B. Los pacientes recibieron IMBRUVICA® hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B (≥ 20%) fueron diarrea, neutropenia, dolor musculoesquelético, erupción cutánea, hemorragia (por ejemplo, hematomas), trombocitopenia, náuseas, pirexia, artralgia e infección del tracto respiratorio superior.
Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3/4 (≥ 5%) fueron: neutropenia, linfocitosis, trombocitopenia, neumonía e hipertensión.
Tabla 1: Reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de célula B (n = 1552)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio superior | 20 | 1 |
| Infección de la piel* | 15 | 3 | |
| Neumonía*† | 14 | 8 | |
| Sinusitis* | 10 | 1 | |
| Infección del tracto urinario | 9 | 2 | |
| Sepsis*† | 4 | 3 | |
| Neoplasia benigna, maligna y no especificada (incluyendo quistes y pólipos) | Cáncer de piel distinto del melanoma* | 6 | 1 |
| Carcinoma de células basales | 4 | <1 | |
| Carcinoma de células escamosas | 2 | <1 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Neutropenia* | 38 | 29 |
| Trombocitopenia* | 32 | 9 | |
| Linfocitosis* | 19 | 14 | |
| Leucocitosis | 5 | 4 | |
| Neutropenia febril | 4 | 4 | |
| Síndrome de leucostasis | <1 | <1 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hiperuricemia | 10 | 1 |
| Síndrome de lisis tumoral | 1 | 1 | |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | 19 | 1 |
| Mareos | 12 | < 1 | |
| Trastornos oculares | Visión borrosa | 7 | 0 |
| Trastornos cardiacos | Fibrilación auricular | 7 | 4 |
|---|---|---|---|
| Trastornos vasculares | Hemorragia*† | 32 | 1 |
| Hematomas* | 25 | 1 | |
| Epistaxis | 8 | <1 | |
| Petequias | 6 | 0 | |
| Hematoma subdural† | 1 | <1 | |
| Hipertensión* | 18 | 8 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 42 | 3 |
| Náuseas | 28 | 1 | |
| Estreñimiento | 16 | <1 | |
| Vómitos | 14 | 1 | |
| Estomatitis* | 14 | 1 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Erupción cutánea* | 35 | 3 |
| Eritema | 2 | 0 | |
| Urticaria | 1 | <1 | |
| Angioedema | <1 | <1 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor musculoesquelético* | 37 | 3 |
| Artralgia | 20 | 2 | |
| Espasmos musculares | 14 | <1 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Pirexia | 22 | 1 |
| Edema periférico | 18 | 1 | |
| Investigaciones | Creatinina sanguínea incrementada | 11 | <1 |
| *Incluye términos múltiples de reacciones adversas. | |||
| † Incluye eventos con resultado fatal. |
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B, el 6% discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación del tratamiento incluyeron neumonía, fibrilación auricular, y trombocitopenia, hemorragia, neutropenia, erupción cutánea y artralgia.
Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis se produjeron en el 8% de los pacientes.
Leucostasis
Se han observado casos aislados de leucostasis (ver sección Advertencias y precauciones).
Ancianos
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA®, el 52% tenía 65 años de edad o más.
Se produjo con más frecuencia neumonía de grado 3 o mayor (≥5%) entre los pacientes ancianos tratados con IMBRUVICA® (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 5% de los pacientes < 65 años de edad) y trombocitopenia (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 6% de los pacientes < 65 años de edad).
Linfoma de la zona marginal
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 63 pacientes con LZM que recibieron al menos una terapia previa.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de LZM (≥ 20%) fueron fatiga, diarrea, hematomas, dolor musculoesquelético, anemia, hemorragia, erupción cutánea, náuseas, trombocitopenia, artralgia, edema periférico, tos, disnea e infección del tracto respiratorio superior.
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
El trece por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de LZM discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en aproximadamente en el 10% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 2 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 11.6 meses en el estudio de LZM.
Tabla 2: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con LZM tratados con 560 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1121 (N = 63)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio superior | 21 | 0 |
| Sinusitis* | 19 | 0 | |
| Bronquitis | 11 | 0 | |
| Neumonía* | 11 | 10 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Anemia | 33 | 14 |
| Trombocitopenia* | 25 | 2 | |
| Neutropenia* | 8 | 8 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Disminución del apetito | 16 | 2 |
| Hiperuricemia | 16 | 0 | |
| Hipoalbuminemia | 14 | 0 | |
| Hipocalemia | 13 | 0 | |
| Trastornos psiquiátricos | Ansiedad | 16 | 2 |
| Trastornos del sistema nervioso | Mareos | 19 | 0 |
| — | Cefalea | 13 | 0 |
|---|---|---|---|
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 30 | 0 |
| Hipertensión* | 14 | 5 | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos | 22 | 2 |
| Disnea | 21 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 43 | 5 |
| Náuseas | 25 | 0 | |
| Dispepsia | 19 | 0 | |
| Estomatitis* | 17 | 2 | |
| Dolor abdominal | 16 | 2 | |
| Estreñimiento | 14 | 0 | |
| Dolor abdominal superior | 13 | 0 | |
| Vómitos | 11 | 2 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 29 | 5 | |
| Prurito | 14 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor musculoesquelético* | 40 | 3 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Artralgias | 24 | 2 | |
| Espasmos musculares | 19 | 3 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 44 | 6 |
| Edema periférico | 24 | 2 | |
| Pirexia | 17 | 2 | |
| Fatiga 44 6 | |||
| Edema periférico 24 2 | |||
| Pirexia 17 2 |
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 42 pacientes con EICHc después del fracaso de la terapia con corticoesteroides de primera línea y que requirieron terapia adicional.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de EICHc (≥ 20%) fueron fatiga, hematomas, diarrea, estomatitis, espasmos musculares, náuseas, hemorragia y neumonía. Se presentó fibrilación auricular de Grado 3 en un paciente (2%).
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas.
El veinticuatro por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de EICHc discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en el 26% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 3 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 4.4 meses en el estudio de EICHc.
Tabla 3: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con EICHc Tratados con 420 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1129 (N = 42)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Neumonía* | 21 | 10 |
| Infección del tracto respiratorio superior | 19 | 0 | |
| Sepsis* | 10 | 10 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hipocalemia | 12 | 7 |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | 17 | 5 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 26 | 0 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos | 14 | 0 |
| Disnea | 12 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 36 | 10 |
| Estomatitis* | 29 | 2 | |
| Náuseas | 26 | 0 | |
| Estreñimiento | 12 | 0 | |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 12 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Espasmos musculares | 29 | 2 |
| Dolor musculoesquelético* | 14 | 5 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 57 | 12 |
| Pirexia | 17 | 5 | |
| Edema periférico | 12 | 0 | |
| Lesiones, intoxicación y problemas en el procedimiento | Caída | 17 | 0 |
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Seguridad a largo plazo
Se analizaron los datos de seguridad del tratamiento a largo plazo con IMBRUVICA® durante 5 años de 1284 pacientes (LLC/LLCP sin tratamiento previo n = 162, LLC/LLCP refractaria/con recaídas n = 646, LCM refractaría/con recaídas n = 370 y MW n= 106). La mediana de la duración del tratamiento para LLC/LLCP fue 51 meses (rango, 0.2 a 98 meses) y el 70% y 52% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. La mediana de la duración del tratamiento para LCM fue 11 meses (rango, 0 a 87 meses) y el 31% y 17% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. La mediana de la duración del tratamiento para MW fue 47 meses (rango, 0.3 a 61 meses) y el 78% y 46% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. El perfil de seguridad general conocido de los pacientes expuestos a IMBRUVICA® se mantuvo constante, excepto una prevalencia creciente de hipertensión, sin que se hayan identificado nuevos problemas de seguridad. La prevalencia de hipertensión de grado 3 o mayor fue 4% (año 0-1), 7% (año 1-2), 9% (año 2-3), 9% (año 3-4) y 9% (año 4-5); la incidencia global para el período de 5 años fue 11%.
Datos de post-comercialización
Además de las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos y las descritas anteriormente, se han reportado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización (Tabla 4). Debido a que estas reacciones fueron informadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible realizar estimaciones confiables sobre la frecuencia, ni determinar una relación causal de la exposición al fármaco. Las frecuencias se proporcionan de acuerdo con la siguiente convención:
Muy frecuente ≥ 1/10 (≥10%) Frecuente
≥ 1/100 y < 1/10 (≥1% y < 10%) Poco frecuente ≥ 1/1000 y < 1/100 (≥0.1% y < 1%) Rara
≥ 1/10000 y < 1/1000 (≥0.01% y < 0.1%) Muy rara
< 1/10000, incluyendo los reportes aislados (< 0.01%).
Desconocido No se puede estimar a partir de los datos disponibles
En la Tabla 4, las reacciones adversas se describen considerando la categoría de la frecuencia basada en las tasas de reportes espontáneos, cuando se conozcan.
Tabla 4: Reacciones adversas identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización por categoría de frecuencia estimadas a partir de tasas de reportes espontáneos
| Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa | Categoría de frecuencia |
|---|---|
| Trastornos cardiacos | |
| Taquiarritmias ventriculares*† | Frecuente |
| Insuficiencia cardiaca*† | Poco frecuente |
| Trastornos del sistema inmunológico | |
| Enfermedad pulmonar intersticial*† | Poco frecuente |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Síndrome de lisis tumoral | Muy rara |
Trastornos hepatobiliares Insuficiencia hepática*† Poco frecuente Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos Angioedema Muy rara Eritema Muy rara Onicoclasia Poco frecuente Paniculitis* Rara Síndrome de Stevens-Johnson Rara Urticaria Muy rara Dermatosis neutrofílica* Rara Trastornos del sistema nervioso Neuropatía periférica* Poco frecuente Accidente cerebrovascular† Poco frecuente Ataque isquémico transitorio Rara Accidente cerebrovascular isquémico† Rara
*Incluye términos múltiples de reacciones adversas. † Incluye eventos con resultado fatal.
Interacciones
Ibrutinib se metaboliza principalmente por la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
Agentes que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de ibrutinib
El uso concomitante de IMBRUVICA® y fármacos que inhiben de forma moderada o potente el CYP3A puede incrementar la exposición a ibrutinib y los inhibidores potentes deberían ser evitados.
Inhibidores potentes del CYP3A
La coadministración del ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A, en 18 sujetos sanos, incrementó la exposición (Cmáx y AUC0-último) a ibrutinib en 29 y 24 veces, respectivamente. En un estudio de interacción fármaco-fármaco en pacientes con neoplasias malignas de célula B, la co-administración de voriconazol incrementó la Cmax y el AUC en 6.7 veces y 5.7 veces respectivamente. En estudios clínicos, la exposición máxima observada (AUC) a ibrutinib fue ≤ 2 veces en 37 pacientes tratados con inhibidores leves o moderados del CYP3A, en comparación con la exposición a ibrutinib en 76 pacientes que no fueron tratados concomitantemente con los inhibidores del CYP3A. Los datos de seguridad clínica en 66 pacientes tratados con inhibidores moderados (n = 47) o potentes (n = 19) del CYP3A no reveló incrementos significativos en las toxicidades. Se puede usar concomitantemente voriconazol y posaconazol con IMBRUVICA® según las dosis recomendadas en la tabla a continuación. Todos los otros inhibidores potentes del CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona y cobicistat) se deberían evitar y se debería
| Trastornos hepatobiliares | — |
|---|---|
| Insuficiencia hepática*† | Poco frecuente |
| Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos | |
| Angioedema | Muy rara |
| Eritema | Muy rara |
| Onicoclasia | Poco frecuente |
| Paniculitis* | Rara |
| Síndrome de Stevens-Johnson | Rara |
| Urticaria | Muy rara |
| Dermatosis neutrofílica* | Rara |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Neuropatía periférica* | Poco frecuente |
| Accidente cerebrovascular† | Poco frecuente |
| Ataque isquémico transitorio | Rara |
| Accidente cerebrovascular isquémico† | Rara |
Inhibidores moderados y leves de CYP3A
En pacientes con neoplasias malignas de célula B, la co- administración de eritromicina, inhibidor del CYP3A, incrementó la Cmax y el AUC en 3.4 veces y 3.0 veces respectivamente. Si está indicado un inhibidor moderado del CYP3A (por ejemplo, fluconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, amiodarona, dronedarona), reducir la dosis de IMBRUVICA® según las modificaciones de la dosis recomendada en la tabla a continuación.
No se requiere un ajuste de la dosis en combinación con inhibidores leves. Vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad y siga las guías de modificación de la dosis según necesidad. Durante el tratamiento con IMBRUVICA®, evite el consumo de toronjas y naranja amarga ya que contienen inhibidores moderados de la enzima CYP3A (ver sección Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).
Las modificaciones de la dosis recomendada se describen a continuación:
Después de la descontinuación de un inhibidor del CYP3A, reanudar la dosis previa de IMBRUVICA® (ver sección Posología y administración).
Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ibrutinib
La administración de IMBRUVICA® con inductores potentes del CYP3A disminuye la concentración plasmática de ibrutinib hasta en un 90%.
Evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, rifampina, fenitoína y hierba de San Juan). Considerar agentes alternativos con menor inducción del CYP3A.
Fármacos que pueden incrementar sus concentraciones plasmáticas por acción de ibrutinib
Los estudios in vitro han indicado que ibrutinib es un inhibidor débil reversible del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5 y no muestra inhibición del CYP450 dependiente del tiempo. El metabolito dihidrodiol de ibrutinib es un inhibidor débil del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2D6. Ibrutinib y el metabolito dihidrodiol son a lo mucho inductores débiles de la isoenzima CYP450 in vitro. Sin embargo, en un estudio de interacción farmacológica en pacientes con neoplasias malignas de células B, una sola dosis de 560 mg de ibrutinib no tuvo un efecto clínicamente significativo en la exposición del sustrato de CYP3A4 midazolam. En el mismo estudio, 2 semanas de tratamiento con 560 mg de ibrutinib al día no tuvieron un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), el sustrato de CYP3A4 midazolam, ni en el sustrato de CYP2B6 bupropión.
Los estudios in vitro indicaron que ibrutinib no es un sustrato de la P-gp, ni de otros transportadores importantes, excepto del OCT2. El metabolito dihidrodiol y otros metabolitos son sustratos de la P-gp. Ibrutinib es un inhibidor leve de la P-gp y de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP). No se espera que ibrutinib tenga interacciones fármaco-fármaco sistémicas con sustratos de la P-gp. Sin embargo, no se puede excluir que ibrutinib podría inhibir la P-gp intestinal y la BCRP después de una dosis terapéutica.
No se cuenta con datos clínicos disponibles. Para minimizar la interacción potencial en el tracto gastrointestinal, se debe tomar sustratos de la P-gp con estrecho rango terapéutico o sustratos de la BCRP, como la digoxina o el metotrexato, por lo menos 6 horas antes o después de tomar IMBRUVICA®. Ibrutinib también puede inhibir a la BCRP sistemáticamente e incrementar la exposición a fármacos que experimentan un flujo hepático mediado por la BCRP, como la rosuvastatina.
Poblaciones Especiales
Embarazo, lactancia y fertilidad
Embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados con IMBRUVICA® en mujeres embarazadas. Según los hallazgos en animales, la administración de IMBRUVICA® en mujeres embarazadas puede causar daño fetal.
No se debe utilizar IMBRUVICA® durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas mientras toman IMBRUVICA®. Las mujeres deben evitar embarazarse mientras toman IMBRUVICA® y hasta por 3 meses después de haber finalizado el tratamiento. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, se debe informar al paciente sobre el daño potencial al feto. Se desconoce el período de tiempo necesario después del tratamiento con IMBRUVICA® para que sea seguro quedar embarazada.
Se debe advertir a los hombres no procrear ni donar esperma mientras reciban IMBRUVICA® y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento (ver sección Información no clínica - fertilidad).
Se estudiaron los efectos de ibrutinib sobre el desarrollo embrio-fetal en ratas preñadas las cuales recibieron dosis orales de 10, 40 y 80 mg/kg/día. Ibrutinib en dosis de 80 mg/kg/día (aproximadamente 14 veces el AUC de ibrutinib y 9.5 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con el incremento de abortos post-implante y con el incremento en las malformaciones viscerales (corazón y vasos principales). Ibrutinib en dosis de ≥ 40 mg/kg/día (aproximadamente ≥ 5.6 veces el AUC de ibrutinib y 4.0 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con la disminución del peso fetal.
Ibrutinib también se administró por vía oral a conejas preñadas durante el período de organogénesis en dosis orales de 5, 15 y 45 mg/kg/día. Ibrutinib en una dosis de 15 mg/kg/día o mayor fue asociado con malformaciones esqueléticas (esternebras fusionadas), e ibrutinib en una dosis de 45 mg/kg/día fue asociado con un incremento de los abortos post-implantación. Ibrutinib causó malformaciones en conejos a una dosis de 15 mg/kg/día (aproximadamente 2.0 veces la exposición [AUC] en pacientes con LCM o LZM a quienes se les administró 560 mg diarios de ibrutinib y 2.8 veces la exposición en pacientes con LLC o MW a quienes se les administró una dosis de 420 mg de ibrutinib por día).
Lactancia
No se conoce si ibrutinib o sus metabolitos se excretan por la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan por la leche humana, y dado el potencial de las reacciones adversas graves de IMBRUVICA® en los infantes lactantes, se debe discontinuar la lactancia durante el tratamiento con IMBRUVICA®.
Via de administración: oral
Dosificación y grupo etario
IMBRUVICA® debe administrarse por vía oral con un vaso de agua a aproximadamente la misma hora todos los días. Las tabletas deben tragarse enteras con agua, sin romperse ni masticarse. IMBRUVICA® no debe tomarse con jugo de toronja.
La administración de IMBRUVICA® debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Linfoma de células del manto y linfoma de zona marginal
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LCM o LZM es de 560 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP) y Macroglobulinemia de Waldenström (MW)
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LLC/LLCP o MW es de 420 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento. Para LLC/LLCP, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia, en combinación con terapia anti-CD20 (rituximab u obinutuzumab) , o en combinación con bendamustina y rituximab (BR). Para MW, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia o en combinación con rituximab. Si desea más información sobre rituximab, BR u obinutuzumab consulte la información de prescripción local correspondiente a rituximab, bendamustina o obinutuzumab. Cuando se administra IMBRUVICA® en combinación con terapia anti-CD20, se recomienda administrar IMBRUVICA® antes de la terapia anti-CD20 cuando se administra en el mismo día.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)
La dosis recomendada de IMBRUVICA® para EICHc es de 420 mg una vez al día hasta la progresión de la EICHc, recurrencia de una neoplasia maligna subyacente, o hasta que ya no sea tolerada por el paciente. Cuando un paciente ya no requiere terapia para el tratamiento de EICHc, IMBRUVICA® se debe discontinuar considerando la evaluación médica del paciente de forma individual.
Guía de modificación de la dosis
Las modificaciones de la dosis son necesarias para la administración concomitante de inhibidores moderados y fuertes de enzimas CYP3A, puesto que estos pueden incrementar la exposición a ibrutinib (ver sección Interacciones).
El tratamiento con IMBRUVICA® debe interrumpirse en todo caso de aparición o empeoramiento de toxicidades no hematológicas de grado ≥ 3, neutropenia de grado 3 o más con infección o fiebre, o toxicidad hematológica de grado 4. Una vez que los síntomas de toxicidad se hayan resuelto a grado 1 o a los del periodo basal (es decir el paciente se ha recuperado), el tratamiento con IMBRUVICA® puede reiniciarse con la dosis inicial. En caso de que vuelva a producirse toxicidad, disminuya la dosis a 140 mg diarios. Puede considerarse una segunda disminución de la dosis de 140 mg, según sea necesario. Si las toxicidades persisten o recurren luego de disminuir las dosis dos veces, interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA®.
A continuación, se describen las modificaciones de las dosis recomendadas
| Frecuencia de la toxicidad | Modificación de la dosis para LCM/LZM luego de la recuperación | Modificación de la dosis para LLC/LLCP/MW/EICHc luego de la recuperación |
|---|---|---|
| Primera | Vuelva a comenzar con 560 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días |
| Segunda | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días |
| Tercera | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 140 mg todos los días |
| Cuarta | Interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA® |
Dosis omitidas
Si una dosis de IMBRUVICA® no se consume en el momento programado, puede tomarse lo antes posible el mismo día y retomarse el cronograma normal al día siguiente. El paciente no debe tomar dosis adicionales para compensar la dosis omitida.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos (18 años de edad o menos)
No se han probado ni la eficacia ni la seguridad de IMBRUVICA® en niños.
Insuficiencia renal
Ibrutinib tiene eliminación renal mínima. No se han realizado estudios clínicos específicos en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia renal leve a moderada fueron tratados en los estudios clínicos con IMBRUVICA®. No se requieren ajustes en la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina mayor de 30 mL/min). Se debe mantener la hidratación y monitorear los niveles de creatinina sérica en forma periódica. No existe información referida a pacientes con insuficiencia renal severa o en diálisis (ver sección Propiedades farmacocinéticas).
Insuficiencia hepática
Ibrutinib se metaboliza en el hígado. En un estudio sobre la insuficiencia hepática, los datos mostraron un aumento en la exposición a ibrutinib. Para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), la dosis recomendada es de 280 mg diarios. Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), la dosis recomendada es de 140 mg diarios. Monitoree a los pacientes para detectar signos de toxicidad por IMBRUVICA® y siga las instrucciones para la modificación de la dosis según se requiera.
No se recomienda administrar IMBRUVICA® a pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C).
Condición de venta Venta con fórmula médica
Solicitud: El presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020015013 emitido mediante Acta 20 de 2020 SEM numeral 3.1.5.2 con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.
- Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
- Inserto allegado mediante radicado 20211095998
- Información para Prescribir Versión allegado mediante radicado 20211095998
CONCEPTO:
Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 20 de 2020 numeral 3.1.5.2, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia y la información farmacológica para el producto Imbruvica ® Tabletas recubiertas 140 mg fabricado por Cilag Ag Suiza.
Composición: Cada tableta recubierta contiene 140 mg de Ibrutinib
Forma farmacéutica: Tableta recubierta
Indicaciones
Linfoma de células del manto (LCM)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que han recibido por lo menos una terapia previa.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP).
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LLC/LLCP.
Macroglobulinemia de Waldenström (MW)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con MW.
Linfoma de zona marginal (LZM)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LZM que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia previa basada en anti CD 20.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) que han recibido al menos una línea de terapia sistémica, en pacientes refractarios a corticoides
Contraindicaciones
IMBRUVICA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y anafilactoides) a ibrutinib o a los excipientes en su fórmula.
Precauciones y Advertencias
Accidentes cerebrovasculares Se han notificado casos de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio e ictus isquémico, algunos de ellos con desenlace mortal, con el uso de ibrutinib, en pacientes con y sin fibrilación auricular o hipertensión arterial concomitantes. El tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con ibrutinib hasta la aparición de las enfermedades vasculares isquémicas del sistema nervioso central fue de varios meses en la mayoría de los casos (más de 1 mes en el 78 % y más de 6 meses en el 44 % de los casos), lo que implica la necesidad de vigilar periódicamente a los pacientes.
Eventos relacionados con sangrado
Se han reportado eventos de sangrado en pacientes tratados con IMBRUVICA®, con o sin trombocitopenia. Estos incluyen eventos de sangrado menores tales como contusiones, epistaxis y petequias y eventos de sangrado mayores, algunos mortales, incluyendo sangrado gastrointestinal, hemorragia intracraneal y hematuria.
Se observaron los efectos inhibitorios de ibrutinib en la agregación plaquetaria inducida por colágeno en un estudio in vitro de la función plaquetaria (ver sección Propiedades farmacodinámicas). El uso concomitante de agentes anticoagulantes o antiplaquetarios con IMBRUVICA® incrementa el riesgo de un sangrado mayor. Se observó un mayor riesgo de sangrado mayor con los agentes anticoagulantes que con los agentes antiplaquetarios. Considerar los riesgos y beneficios de la terapia con anticoagulantes o antiplaquetarios cuando se coadministra con IMBRUVICA®.
Monitorear los signos y síntomas del sangrado.
Se deben evitar los suplementos como el aceite de pescado y la vitamina E.
El tratamiento con IMBRUVICA® se debe suspender por lo menos de 3 a 7 días antes y después de una intervención quirúrgica dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de la hemorragia.
No se ha estudiado a pacientes con diátesis hemorrágica congénita.
Leucostasis
Se han reportado casos aislados de leucostasis en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Un número elevado de linfocitos circulantes (> 400000/mcL) puede incrementar el riesgo. Se debe considerar suspender temporalmente la administración de IMBRUVICA®. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes. Se debe administrar medidas de apoyo, incluyendo hidratación y/o citoreducción, según esté indicado.
Infecciones
Se observaron infecciones (incluyendo sepsis, infecciones bacterianas, virales o fúngicas) en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Algunas de estas infecciones se han asociado con hospitalización y muerte. Considerar la profilaxis de acuerdo con el estándar de cuidado en pacientes que están en riesgo incrementado de infecciones oportunistas. A pesar de que no se ha establecido la causalidad, se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) y reactivación de hepatitis B en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se han producido casos de hepatitis E, que puede ser crónica, en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se debe monitorizar los signos y síntomas de los pacientes (como fiebre, escalofríos, debilidad, confusión, vómitos, ictericia y pruebas de función hepática anormales) y se debe aplicar medidas terapéuticas según esté indicado.
Citopenias
Se reportaron citopenias de grado 3 o 4 aparecidas durante el tratamiento (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en pacientes tratados con IMBRUVICA®.
Monitorear mensualmente el hemograma completo.
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)
Se han reportado casos de EPI en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear los síntomas pulmonares indicativos de EPI en los pacientes. Si los síntomas se desarrollan, interrumpir el tratamiento con IMBRUVICA® y manejar adecuadamente la EPI. Si los síntomas persisten, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y seguir las guías de modificación de la dosis.
Arritmias cardiacas
Se ha reportado fibrilación auricular, aleteo o flutter auricular y casos de taquiarritmia ventricular incluyendo algunos casos fatales en pacientes tratados con IMBRUVICA®, en particular en pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión, infecciones agudas y antecedentes de arritmia cardiaca. Monitorear a los pacientes de forma periódica y clínica para detectar arritmia cardiaca. Se debe evaluar clínicamente, y si está indicado, realizar un electrocardiograma (ECG) a los pacientes que desarrollan síntomas arrítmicos (por ejemplo, palpitaciones, mareos, síncope, malestar en el pecho o aparición reciente de disnea). En el caso de arritmias cardiacas persistentes, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y siga las guías de modificación de la dosis.
Síndrome de lisis tumoral
Se ha reportado síndrome de lisis tumoral con el tratamiento con IMBRUVICA®. Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una alta carga tumoral antes del tratamiento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes y tomar las precauciones adecuadas.
Cáncer de piel distinto del melanoma El cáncer de piel distinto del melanoma ha ocurrido en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear en los pacientes la aparición de cáncer de piel distinto del melanoma.
Hipertensión arterial
Ocurrió hipertensión en pacientes tratados con IMBRUVICA®.
Controlar regularmente la presión arterial en pacientes tratados con IMBRUVICA® e iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva durante todo el tratamiento con IMBRUVICA® según corresponda.
Prolongación de intervalo PR
IMBRUVICA® ocasiona prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma (ECG) dependiente de la dosis y concentración del medicamento. Se debe tener precaución en pacientes con anormalidades del sistema de conducción pre- existentes (por ejemplo, bloqueo AV de segundo y tercer grado o bloqueo sinoauricular) o con antecedentes de alteraciones del ritmo (por ejemplo, taquiarritmia).
Diarrea
En análisis de seguridad por grupos, la diarrea ocurrió aproximadamente en la mitad de los pacientes con neoplasias de células B tratados con IMBRUVICA®, y grado 3 o 4 ocurrió en el 3% de los pacientes. En un estudio con 42 pacientes con diagnóstico de Enfermedad de Injerto contra huésped crónica (EICHc) tratados con IMBRUVICA®, el 36% de los pacientes presentaron diarrea y de estos el 10% fue de grado 3 o 4. Se recomienda mantener una correcta hidratación, administrando abundantes líquidos y electrolitos con tratamiento antidiarreico según sea necesario y según criterio médico.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento
Reacciones adversas
En esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se han considerado razonablemente asociados, en cuanto a su causa, con el uso de ibrutinib, basado en la evaluación exhaustiva de la información disponible sobre acontecimientos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal con ibrutinib en casos individuales. Además, debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observados en la práctica clínica.
Reacciones adversas de estudios integrados en pacientes con neoplasia maligna de célula B
Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en tres estudios de fase 2 (PCYC- 1102-CA, PCYC-1104-CA y PCYC-1118E) y siete estudios de fase 3 (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001, PCYC- 1130-CA, MCL3001, PCYC-1127-CA y E1912) que incluyeron 1552 pacientes con neoplasias malignas de la célula B. Los pacientes recibieron IMBRUVICA® hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B (≥ 20%) fueron diarrea, neutropenia, dolor musculoesquelético, erupción cutánea, hemorragia (por ejemplo, hematomas), trombocitopenia, náuseas, pirexia, artralgia e infección del tracto respiratorio superior.
Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3/4 (≥ 5%) fueron: neutropenia, linfocitosis, trombocitopenia, neumonía e hipertensión.
Tabla 1: Reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de célula B (n = 1552)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio | 20 | 1 |
| Infección de la piel* | 15 | 3 | |
| Neumonía*† | 14 | 8 | |
| Sinusitis* | 10 | 1 | |
| Infección del tracto urinario | 9 | 2 | |
| Sepsis*† | 4 | 3 | |
| Neoplasia benigna, maligna y no especificada (incluyendo quistes y pólipos) | Cáncer de piel distinto del | 6 | 1 |
| Carcinoma de células basales | 4 | <1 | |
| Carcinoma de células escamosas | 2 | <1 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Neutropenia* | 38 | 29 |
| Trombocitopenia* | 32 | 9 | |
| Linfocitosis* | 19 | 14 | |
| Leucocitosis | 5 | 4 | |
| Neutropenia febril | 4 | 4 | |
| Síndrome de | <1 | <1 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hiperuricemia | 10 | 1 |
| Síndrome de lisis | 1 | 1 |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | 19 | 1 |
|---|---|---|---|
| Mareos | 12 | < 1 | |
| Trastornos oculares | Visión borrosa | 7 | 0 |
| Trastornos cardiacos | Fibrilación auricular | 7 | 4 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia*† | 32 | 1 |
| Hematomas* | 25 | 1 | |
| Epistaxis | 8 | <1 | |
| Petequias | 6 | 0 | |
| Hematoma subdural† | 1 | <1 | |
| Hipertensión* | 18 | 8 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 42 | 3 |
| Náuseas | 28 | 1 | |
| Estreñimiento | 16 | <1 | |
| Vómitos | 14 | 1 | |
| Estomatitis* | 14 | 1 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Erupción cutánea* | 35 | 3 |
| Eritema | 2 | 0 | |
| Urticaria | 1 | <1 | |
| Angioedema | <1 | <1 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor musculoesquelétic | 37 | 3 |
| Artralgia | 20 | 2 | |
| Espasmos musculares | 14 | <1 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Pirexia | 22 | 1 |
| Edema periférico | 18 | 1 | |
| Investigaciones | Creatinina sanguínea | 11 | <1 |
| *Incluye términos múltiples de reacciones adversas. | |||
| † Incluye eventos con resultado fatal. |
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B, el 6% discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación del tratamiento incluyeron neumonía, fibrilación auricular, y trombocitopenia, hemorragia, neutropenia, erupción cutánea y artralgia.
Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis se produjeron en el 8% de los pacientes.
Leucostasis
Se han observado casos aislados de leucostasis (ver sección Advertencias y precauciones).
Ancianos
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA®, el 52% tenía 65 años de edad o más. Se produjo con más frecuencia neumonía de grado 3 o mayor (≥5%) entre los pacientes ancianos tratados con IMBRUVICA® (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 5% de los pacientes < 65 años de edad) y trombocitopenia (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 6% de los pacientes < 65 años de edad).
Linfoma de la zona marginal
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 63 pacientes con LZM que recibieron al menos una terapia previa.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de LZM (≥ 20%) fueron fatiga, diarrea, hematomas, dolor musculoesquelético, anemia, hemorragia, erupción cutánea, náuseas, trombocitopenia, artralgia, edema periférico, tos, disnea e infección del tracto respiratorio superior.
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
El trece por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de LZM discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en aproximadamente en el 10% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 2 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 11.6 meses en el estudio de LZM.
Tabla 2: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con LZM tratados con 560 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1121 (N = 63)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio | 21 | 0 |
| Sinusitis* | 19 | 0 | |
| Bronquitis | 11 | 0 | |
| Neumonía* | 11 | 10 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Anemia | 33 | 14 |
| Trombocitopenia* | 25 | 2 |
| — | Neutropenia* | 8 | 8 |
|---|---|---|---|
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Disminución del apetito | 16 | 2 |
| Hiperuricemia | 16 | 0 | |
| Hipoalbuminemia | 14 | 0 | |
| Hipocalemia | 13 | 0 | |
| Trastornos psiquiátricos | Ansiedad | 16 | 2 |
| Trastornos del sistema nervioso | Mareos | 19 | 0 |
| Cefalea | 13 | 0 | |
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 30 | 0 |
| Hipertensión* | 14 | 5 | |
| Trastornos respiratorios, torácicos | Tos | 22 | 2 |
| Disnea | 21 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 43 | 5 |
| Náuseas | 25 | 0 | |
| Dispepsia | 19 | 0 | |
| Estomatitis* | 17 | 2 | |
| Dolor abdominal | 16 | 2 | |
| Estreñimiento | 14 | 0 | |
| Dolor abdominal | 13 | 0 | |
| Vómitos | 11 | 2 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 29 | 5 | |
| Prurito | 14 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del | Dolor musculoesquelétic | 40 | 3 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Artralgias | 24 | 2 | |
| Espasmos musculares | 19 | 3 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 44 | 6 |
| Edema periférico | 24 | 2 | |
| Pirexia | 17 | 2 | |
| Fatiga 44 6 | |||
| Edema periférico 24 2 | |||
| Pirexia 17 2 |
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 42 pacientes con EICHc después del fracaso de la terapia con corticoesteroides de primera línea y que requirieron terapia adicional.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de EICHc (≥ 20%) fueron fatiga, hematomas, diarrea, estomatitis, espasmos musculares, náuseas, hemorragia y neumonía. Se presentó fibrilación auricular de Grado 3 en un paciente (2%).
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas.
El veinticuatro por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de EICHc discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en el 26% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 3 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 4.4 meses en el estudio de EICHc.
Tabla 3: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con
EICHc Tratados con 420 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1129 (N = 42)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Neumonía* | 21 | 10 |
| Infección del tracto respiratorio | 19 | 0 | |
| Sepsis* | 10 | 10 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hipocalemia | 12 | 7 |
| Trastornos del sistema | Cefalea | 17 | 5 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 26 | 0 |
| Trastornos respiratorios, torácicos | Tos | 14 | 0 |
| Disnea | 12 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 36 | 10 |
| Estomatitis* | 29 | 2 | |
| Náuseas | 26 | 0 | |
| Estreñimiento | 12 | 0 | |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 12 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del | Espasmos musculares | 29 | 2 |
| Dolor musculoesquelétic | 14 | 5 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 57 | 12 |
| Pirexia | 17 | 5 | |
| Edema periférico | 12 | 0 | |
| Lesiones, intoxicación y problemas en el | Caída | 17 | 0 |
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Seguridad a largo plazo
Se analizaron los datos de seguridad del tratamiento a largo plazo con IMBRUVICA® durante 5 años de 1284 pacientes (LLC/LLCP sin tratamiento previo n = 162, LLC/LLCP refractaria/con recaídas n = 646, LCM refractaría/con recaídas n = 370 y MW n= 106). La mediana de la duración del tratamiento para LLC/LLCP fue 51 meses (rango, 0.2 a 98 meses) y el 70% y 52% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. La mediana de la duración del tratamiento para LCM fue 11 meses (rango, 0 a 87 meses) y el 31% y 17% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente.
La mediana de la duración del tratamiento para MW fue 47 meses (rango, 0.3 a 61 meses) y el 78% y 46% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. El perfil de seguridad general conocido de los pacientes expuestos a IMBRUVICA® se mantuvo constante, excepto una prevalencia creciente de hipertensión, sin que se hayan identificado nuevos problemas de seguridad. La prevalencia de hipertensión de grado 3 o mayor fue 4% (año 0-1), 7% (año 1-2), 9% (año 2-3), 9% (año 3-4) y 9% (año 4-5); la incidencia global para el período de 5 años fue 11%.
Datos de post-comercialización
Además de las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos y las descritas anteriormente, se han reportado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización (Tabla 4). Debido a que estas reacciones fueron informadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible realizar estimaciones confiables sobre la frecuencia, ni determinar una relación causal de la exposición al fármaco. Las frecuencias se proporcionan de acuerdo con la siguiente convención:
Muy frecuente
≥ 1/10 (≥10%) Frecuente
≥ 1/100 y < 1/10 (≥1% y < 10%) Poco frecuente ≥ 1/1000 y < 1/100 (≥0.1% y < 1%) Rara
≥ 1/10000 y < 1/1000 (≥0.01% y < 0.1%) Muy rara
< 1/10000, incluyendo los reportes aislados (< 0.01%).
Desconocido No se puede estimar a partir de los datos disponibles
En la Tabla 4, las reacciones adversas se describen considerando la categoría de la frecuencia basada en las tasas de reportes espontáneos, cuando se conozcan.
Tabla 4: Reacciones adversas identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización por categoría de frecuencia estimadas a partir de tasas de reportes espontáneos
| Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa | Categoría de frecuencia |
|---|---|
| Trastornos cardiacos | |
| Taquiarritmias ventriculares*† | Frecuente |
| Insuficiencia cardiaca*† | Poco frecuente |
| Trastornos del sistema inmunológico | |
| Enfermedad pulmonar intersticial*† | Poco frecuente |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Síndrome de lisis tumoral | Muy rara |
| Trastornos hepatobiliares | |
| Insuficiencia hepática*† | Poco frecuente |
| Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos | |
| Angioedema | Muy rara |
| Eritema | Muy rara |
| Onicoclasia | Poco frecuente |
| Paniculitis* | Rara |
| Síndrome de Stevens-Johnson | Rara |
| Urticaria | Muy rara |
| Dermatosis neutrofílica* | Rara |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Neuropatía periférica* | Poco frecuente |
| Accidente cerebrovascular† | Poco frecuente |
| Ataque isquémico transitorio | Rara |
| Accidente cerebrovascular | Rara |
Inhibidores moderados y leves de CYP3A
En pacientes con neoplasias malignas de célula B, la co- administración de eritromicina, inhibidor del CYP3A, incrementó la Cmax y el AUC en 3.4 veces y 3.0 veces respectivamente. Si está indicado un inhibidor moderado del CYP3A (por ejemplo, fluconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, amiodarona, dronedarona), reducir la dosis de IMBRUVICA® según las modificaciones de la dosis recomendada en la tabla a continuación.
No se requiere un ajuste de la dosis en combinación con inhibidores leves. Vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad y siga las guías de modificación de la dosis según necesidad. Durante el tratamiento con IMBRUVICA®, evite el consumo de toronjas y naranja amarga ya que contienen inhibidores moderados de la enzima CYP3A (ver sección Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).
Las modificaciones de la dosis recomendada se describen a continuación:
Después de la descontinuación de un inhibidor del CYP3A, reanudar la dosis previa de IMBRUVICA® (ver sección Posología y administración).
Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ibrutinib
La administración de IMBRUVICA® con inductores potentes del CYP3A disminuye la concentración plasmática de ibrutinib hasta en un 90%.
Evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, rifampina, fenitoína y hierba de San Juan). Considerar agentes alternativos con menor inducción del CYP3A.
Fármacos que pueden incrementar sus concentraciones plasmáticas por acción de ibrutinib
Los estudios in vitro han indicado que ibrutinib es un inhibidor débil reversible del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5 y no muestra inhibición del CYP450 dependiente del tiempo. El metabolito dihidrodiol de ibrutinib es un inhibidor débil del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2D6. Ibrutinib y el metabolito dihidrodiol son a lo mucho inductores débiles de la isoenzima CYP450 in vitro. Sin embargo, en un estudio de interacción farmacológica en pacientes con neoplasias malignas de células B, una sola dosis de 560 mg de ibrutinib no tuvo un efecto clínicamente significativo en la exposición del sustrato de CYP3A4 midazolam. En el mismo estudio, 2 semanas de tratamiento con 560 mg de ibrutinib al día no tuvieron un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de los anticonceptivos orales
(etinilestradiol y levonorgestrel), el sustrato de CYP3A4 midazolam, ni en el sustrato de CYP2B6 bupropión.
Los estudios in vitro indicaron que ibrutinib no es un sustrato de la P-gp, ni de otros transportadores importantes, excepto del OCT2. El metabolito dihidrodiol y otros metabolitos son sustratos de la P-gp. Ibrutinib es un inhibidor leve de la P-gp y de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP). No se espera que ibrutinib tenga interacciones fármaco-fármaco sistémicas con sustratos de la P-gp. Sin embargo, no se puede excluir que ibrutinib podría inhibir la P-gp intestinal y la BCRP después de una dosis terapéutica. No se cuenta con datos clínicos disponibles. Para minimizar la interacción potencial en el tracto gastrointestinal, se debe tomar sustratos de la Pgp con estrecho rango terapéutico o sustratos de la BCRP, como la digoxina o el metotrexato, por lo menos 6 horas antes o después de tomar IMBRUVICA®. Ibrutinib también puede inhibir a la BCRP sistemáticamente e incrementar la exposición a fármacos que experimentan un flujo hepático mediado por la BCRP, como la rosuvastatina.
Poblaciones Especiales
Embarazo, lactancia y fertilidad
Embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados con IMBRUVICA® en mujeres embarazadas. Según los hallazgos en animales, la administración de IMBRUVICA® en mujeres embarazadas puede causar daño fetal.
No se debe utilizar IMBRUVICA® durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas mientras toman IMBRUVICA®. Las mujeres deben evitar embarazarse mientras toman IMBRUVICA® y hasta por 3 meses después de haber finalizado el tratamiento. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, se debe informar al paciente sobre el daño potencial al feto. Se desconoce el período de tiempo necesario después del tratamiento con IMBRUVICA® para que sea seguro quedar embarazada.
Se debe advertir a los hombres no procrear ni donar esperma mientras reciban IMBRUVICA® y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento (ver sección Información no clínica - fertilidad).
Se estudiaron los efectos de ibrutinib sobre el desarrollo embrio-fetal en ratas preñadas las cuales recibieron dosis orales de 10, 40 y 80 mg/kg/día. Ibrutinib en dosis de 80 mg/kg/día (aproximadamente 14 veces el AUC de ibrutinib y 9.5 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con el incremento de abortos post-implante y con el incremento en las malformaciones viscerales (corazón y vasos principales). Ibrutinib en dosis de ≥ 40 mg/kg/día (aproximadamente ≥ 5.6 veces el AUC de ibrutinib y 4.0 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con la disminución del peso fetal.
Ibrutinib también se administró por vía oral a conejas preñadas durante el período de organogénesis en dosis orales de 5, 15 y 45 mg/kg/día. Ibrutinib en una dosis de 15 mg/kg/día o mayor fue asociado con malformaciones esqueléticas (esternebras fusionadas), e ibrutinib en una dosis de 45 mg/kg/día fue asociado con un incremento de los abortos post-implantación. Ibrutinib causó malformaciones en conejos a una dosis de 15 mg/kg/día (aproximadamente 2.0 veces la exposición [AUC] en pacientes con LCM o LZM a quienes se les administró 560 mg diarios de ibrutinib y 2.8 veces la exposición en pacientes con LLC o MW a quienes se les administró una dosis de 420 mg de ibrutinib por día).
Lactancia
No se conoce si ibrutinib o sus metabolitos se excretan por la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan por la leche humana, y dado el potencial de las reacciones adversas graves de IMBRUVICA® en los infantes lactantes, se debe discontinuar la lactancia durante el tratamiento con IMBRUVICA®.
Via de administración: oral
Dosificación y grupo etario
IMBRUVICA® debe administrarse por vía oral con un vaso de agua a aproximadamente la misma hora todos los días. Las tabletas deben tragarse enteras con agua, sin romperse ni masticarse. IMBRUVICA® no debe tomarse con jugo de toronja.
La administración de IMBRUVICA® debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Linfoma de células del manto y linfoma de zona marginal
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LCM o LZM es de 560 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP) y Macroglobulinemia de Waldenström (MW)
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LLC/LLCP o MW es de 420 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Para LLC/LLCP, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia, en combinación con terapia anti-CD20 (rituximab u obinutuzumab) , o en combinación con bendamustina y rituximab (BR). Para MW, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia o en combinación con rituximab. Si desea más información sobre rituximab, BR u obinutuzumab consulte la información de prescripción local correspondiente a rituximab, bendamustina o obinutuzumab.
Cuando se administra IMBRUVICA® en combinación con terapia anti-CD20, se recomienda administrar IMBRUVICA® antes de la terapia anti-CD20 cuando se administra en el mismo día.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)
La dosis recomendada de IMBRUVICA® para EICHc es de 420 mg una vez al día hasta la progresión de la EICHc, recurrencia de una neoplasia maligna subyacente, o hasta que ya no sea tolerada por el paciente. Cuando un paciente ya no requiere terapia para el tratamiento de EICHc, IMBRUVICA® se debe discontinuar considerando la evaluación médica del paciente de forma individual.
Guía de modificación de la dosis
Las modificaciones de la dosis son necesarias para la administración concomitante de inhibidores moderados y fuertes de enzimas CYP3A, puesto que estos pueden incrementar la exposición a ibrutinib (ver sección Interacciones).
El tratamiento con IMBRUVICA® debe interrumpirse en todo caso de aparición o empeoramiento de toxicidades no hematológicas de grado ≥ 3, neutropenia de grado 3 o más con infección o fiebre, o toxicidad hematológica de grado 4. Una vez que los síntomas de toxicidad se hayan resuelto a grado 1 o a los del periodo basal (es decir el paciente se ha recuperado), el tratamiento con IMBRUVICA® puede reiniciarse con la dosis inicial. En caso de que vuelva a producirse toxicidad, disminuya la dosis a 140 mg diarios. Puede considerarse una segunda disminución de la dosis de 140 mg, según sea necesario. Si las toxicidades persisten o recurren luego de disminuir las dosis dos veces, interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA®.
A continuación, se describen las modificaciones de las dosis recomendadas
| Frecuencia de la toxicidad | Modificación de la dosis para LCM/LZM luego de la recuperación | Modificación de la dosis para LLC/LLCP/MW/EICHc luego de la recuperación |
|---|---|---|
| Primera | Vuelva a comenzar con 560 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días |
| Segunda | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días |
| Tercera | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 140 mg todos los días |
| Cuarta | Interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA® |
Dosis omitidas
Si una dosis de IMBRUVICA® no se consume en el momento programado, puede tomarse lo antes posible el mismo día y retomarse el cronograma normal al día siguiente. El paciente no debe tomar dosis adicionales para compensar la dosis omitida.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos (18 años de edad o menos)
No se han probado ni la eficacia ni la seguridad de IMBRUVICA® en niños.
Insuficiencia renal
Ibrutinib tiene eliminación renal mínima. No se han realizado estudios clínicos específicos en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia renal leve a moderada fueron tratados en los estudios clínicos con IMBRUVICA®. No se requieren ajustes en la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina mayor de 30 mL/min). Se debe mantener la hidratación y monitorear los niveles de creatinina sérica en forma periódica. No existe información referida a pacientes con insuficiencia renal severa o en diálisis (ver sección Propiedades farmacocinéticas).
Insuficiencia hepática
Ibrutinib se metaboliza en el hígado. En un estudio sobre la insuficiencia hepática, los datos mostraron un aumento en la exposición a ibrutinib. Para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), la dosis recomendada es de 280 mg diarios. Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), la dosis recomendada es de 140 mg diarios. Monitoree a los pacientes para detectar signos de toxicidad por IMBRUVICA® y siga las instrucciones para la modificación de la dosis según se requiera. No se recomienda administrar IMBRUVICA® a pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C).
Condición de venta Venta con fórmula médica
Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el Inserto CO_IBRU_FCT_PI_CCDS Aug 20_V2.2+D_es y la Información para prescribir CO_IBRU_FCT_PI_CCDS Aug 20_V2.2+D_es allegado mediante radicado 20211095013
NORMA FARMACOLÓGICA: 6.0.0.0.N10
3.1.5.4. IMBRUVICA® TABLETAS RECUBIERTAS 560 MG
Expediente: 20175246 **Radicado:**20191257321 / 20201252229 / 20211009102 / 20211029168 / 20211095962 Fecha: 19/02/2020 Interesado: Janssen Cilag S.A.
Composición: Cada tableta recubierta contiene 560 mg de Ibrutinib
Forma farmacéutica: Tableta recubierta
Indicaciones
Linfoma de células del manto (LCM)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que han recibido por lo menos una terapia previa.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP).
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LLC/LLCP.
Macroglobulinemia de Waldenström (MW)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con MW.
Linfoma de zona marginal (LZM)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LZM que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia previa basada en anti CD 20.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) que han recibido al menos una línea de terapia sistémica, en pacientes refractarios a corticoides
Contraindicaciones
IMBRUVICA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y anafilactoides) a ibrutinib o a los excipientes en su fórmula.
Precauciones y Advertencias
Accidentes cerebrovasculares Se han notificado casos de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio e ictus isquémico, algunos de ellos con desenlace mortal, con el uso de ibrutinib, en pacientes con y sin fibrilación auricular o hipertensión arterial concomitantes. El tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con ibrutinib hasta la aparición de las enfermedades vasculares isquémicas del sistema nervioso central fue de varios meses en la mayoría de los casos (más de 1 mes en el 78 % y más de 6 meses en el 44 % de los casos), lo que implica la necesidad de vigilar periódicamente a los pacientes.
Eventos relacionados con sangrado
Se han reportado eventos de sangrado en pacientes tratados con IMBRUVICA®, con o sin trombocitopenia. Estos incluyen eventos de sangrado menores tales como contusiones, epistaxis y petequias y eventos de sangrado mayores, algunos mortales, incluyendo sangrado gastrointestinal, hemorragia intracraneal y hematuria.
Se observaron los efectos inhibitorios de ibrutinib en la agregación plaquetaria inducida por colágeno en un estudio in vitro de la función plaquetaria (ver sección Propiedades farmacodinámicas). El uso concomitante de agentes anticoagulantes o antiplaquetarios con IMBRUVICA® incrementa el riesgo de un sangrado mayor. Se observó un mayor riesgo de sangrado mayor con los agentes anticoagulantes que con los agentes antiplaquetarios.
Considerar los riesgos y beneficios de la terapia con anticoagulantes o antiplaquetarios cuando se coadministra con IMBRUVICA®. Monitorear los signos y síntomas del sangrado.
Se deben evitar los suplementos como el aceite de pescado y la vitamina E.
El tratamiento con IMBRUVICA® se debe suspender por lo menos de 3 a 7 días antes y después de una intervención quirúrgica dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de la hemorragia.
No se ha estudiado a pacientes con diátesis hemorrágica congénita.
Leucostasis
Se han reportado casos aislados de leucostasis en pacientes tratados con IMBRUVICA®.
Un número elevado de linfocitos circulantes (> 400000/mcL) puede incrementar el riesgo.
Se debe considerar suspender temporalmente la administración de IMBRUVICA®. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes. Se debe administrar medidas de apoyo, incluyendo hidratación y/o citoreducción, según esté indicado.
Infecciones
Se observaron infecciones (incluyendo sepsis, infecciones bacterianas, virales o fúngicas) en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Algunas de estas infecciones se han asociado con hospitalización y muerte. Considerar la profilaxis de acuerdo con el estándar de cuidado en pacientes que están en riesgo incrementado de infecciones oportunistas. A pesar de que no se ha establecido la causalidad, se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) y reactivación de hepatitis B en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se han producido casos de hepatitis E, que puede ser crónica, en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se debe monitorizar los signos y síntomas de los pacientes (como fiebre, escalofríos, debilidad, confusión, vómitos, ictericia y pruebas de función hepática anormales) y se debe aplicar medidas terapéuticas según esté indicado.
Citopenias
Se reportaron citopenias de grado 3 o 4 aparecidas durante el tratamiento (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear mensualmente el hemograma completo.
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)
Se han reportado casos de EPI en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear los síntomas pulmonares indicativos de EPI en los pacientes. Si los síntomas se desarrollan, interrumpir el tratamiento con IMBRUVICA® y manejar adecuadamente la EPI. Si los síntomas persisten, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y seguir las guías de modificación de la dosis.
Arritmias cardiacas
Se ha reportado fibrilación auricular, aleteo o flutter auricular y casos de taquiarritmia ventricular incluyendo algunos casos fatales en pacientes tratados con IMBRUVICA®, en particular en pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión, infecciones agudas y antecedentes de arritmia cardiaca. Monitorear a los pacientes de forma periódica y clínica para detectar arritmia cardiaca. Se debe evaluar clínicamente, y si está indicado, realizar un electrocardiograma (ECG) a los pacientes que desarrollan síntomas arrítmicos (por ejemplo, palpitaciones, mareos, síncope, malestar en el pecho o aparición reciente de disnea). En el caso de arritmias cardiacas persistentes, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y siga las guías de modificación de la dosis.
Síndrome de lisis tumoral
Se ha reportado síndrome de lisis tumoral con el tratamiento con IMBRUVICA®. Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una alta carga tumoral antes del tratamiento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes y tomar las precauciones adecuadas.
Cáncer de piel distinto del melanoma
El cáncer de piel distinto del melanoma ha ocurrido en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear en los pacientes la aparición de cáncer de piel distinto del melanoma.
Hipertensión arterial
Ocurrió hipertensión en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Controlar regularmente la presión arterial en pacientes tratados con IMBRUVICA® e iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva durante todo el tratamiento con IMBRUVICA® según corresponda.
Prolongación de intervalo PR
IMBRUVICA® ocasiona prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma (ECG) dependiente de la dosis y concentración del medicamento. Se debe tener precaución en pacientes con anormalidades del sistema de conducción pre- existentes (por ejemplo, bloqueo AV de segundo y tercer grado o bloqueo sinoauricular) o con antecedentes de alteraciones del ritmo (por ejemplo, taquiarritmia).
Diarrea
En análisis de seguridad por grupos, la diarrea ocurrió aproximadamente en la mitad de los pacientes con neoplasias de células B tratados con IMBRUVICA®, y grado 3 o 4 ocurrió en el 3% de los pacientes. En un estudio con 42 pacientes con diagnóstico de Enfermedad de Injerto contra huésped crónica (EICHc) tratados con IMBRUVICA®, el 36% de los pacientes presentaron diarrea y de estos el 10% fue de grado 3 o 4. Se recomienda mantener una correcta hidratación, administrando abundantes líquidos y electrolitos con tratamiento antidiarreico según sea necesario y según criterio médico.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento
Reacciones adversas
En esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se han considerado razonablemente asociados, en cuanto a su causa, con el uso de ibrutinib, basado en la evaluación exhaustiva de la información disponible sobre acontecimientos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal con ibrutinib en casos individuales. Además, debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observados en la práctica clínica.
Reacciones adversas de estudios integrados en pacientes con neoplasia maligna de célula B
Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en tres estudios de fase 2 (PCYC- 1102-CA, PCYC-1104-CA y PCYC-1118E) y siete estudios de fase 3 (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001, PCYC- 1130-CA, MCL3001, PCYC- 1127-CA y E1912) que incluyeron 1552 pacientes con neoplasias malignas de la célula B. Los pacientes recibieron IMBRUVICA® hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B (≥ 20%) fueron diarrea, neutropenia, dolor musculoesquelético, erupción cutánea, hemorragia (por ejemplo, hematomas), trombocitopenia, náuseas, pirexia, artralgia e infección del tracto respiratorio superior.
Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3/4 (≥ 5%) fueron: neutropenia, linfocitosis, trombocitopenia, neumonía e hipertensión.
Tabla 1: Reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de célula B (n = 1552)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio superior | 20 | 1 |
| Infección de la piel* | 15 | 3 | |
| Neumonía*† | 14 | 8 | |
| Sinusitis* | 10 | 1 | |
| Infección del tracto urinario | 9 | 2 | |
| Sepsis*† | 4 | 3 | |
| Neoplasia benigna, maligna y no especificada (incluyendo quistes y pólipos) | Cáncer de piel distinto del melanoma* | 6 | 1 |
| Carcinoma de células basales | 4 | <1 | |
| Carcinoma de células escamosas | 2 | <1 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Neutropenia* | 38 | 29 |
| Trombocitopenia* | 32 | 9 | |
| Linfocitosis* | 19 | 14 | |
| Leucocitosis | 5 | 4 | |
| Neutropenia febril | 4 | 4 | |
| Síndrome de leucostasis | <1 | <1 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hiperuricemia | 10 | 1 |
| Síndrome de lisis tumoral | 1 | 1 | |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | 19 | 1 |
| Mareos | 12 | < 1 | |
| Trastornos oculares | Visión borrosa | 7 | 0 |
| Trastornos cardiacos | Fibrilación auricular | 7 | 4 |
|---|---|---|---|
| Trastornos vasculares | Hemorragia*† | 32 | 1 |
| Hematomas* | 25 | 1 | |
| Epistaxis | 8 | <1 | |
| Petequias | 6 | 0 | |
| Hematoma subdural† | 1 | <1 | |
| Hipertensión* | 18 | 8 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 42 | 3 |
| Náuseas | 28 | 1 | |
| Estreñimiento | 16 | <1 | |
| Vómitos | 14 | 1 | |
| Estomatitis* | 14 | 1 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Erupción cutánea* | 35 | 3 |
| Eritema | 2 | 0 | |
| Urticaria | 1 | <1 | |
| Angioedema | <1 | <1 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor musculoesquelético* | 37 | 3 |
| Artralgia | 20 | 2 | |
| Espasmos musculares | 14 | <1 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Pirexia | 22 | 1 |
| Edema periférico | 18 | 1 | |
| Investigaciones | Creatinina sanguínea incrementada | 11 | <1 |
| *Incluye términos múltiples de reacciones adversas. | |||
| † Incluye eventos con resultado fatal. |
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B, el 6% discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación del tratamiento incluyeron neumonía, fibrilación auricular, y trombocitopenia, hemorragia, neutropenia, erupción cutánea y artralgia.
Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis se produjeron en el 8% de los pacientes.
Leucostasis
Se han observado casos aislados de leucostasis (ver sección Advertencias y precauciones).
Ancianos
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA®, el 52% tenía 65 años de edad o más.
Se produjo con más frecuencia neumonía de grado 3 o mayor (≥5%) entre los pacientes ancianos tratados con IMBRUVICA® (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 5% de los pacientes < 65 años de edad) y trombocitopenia (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 6% de los pacientes < 65 años de edad).
Linfoma de la zona marginal
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 63 pacientes con LZM que recibieron al menos una terapia previa.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de LZM (≥ 20%) fueron fatiga, diarrea, hematomas, dolor musculoesquelético, anemia, hemorragia, erupción cutánea, náuseas, trombocitopenia, artralgia, edema periférico, tos, disnea e infección del tracto respiratorio superior.
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
El trece por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de LZM discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en aproximadamente en el 10% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 2 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 11.6 meses en el estudio de LZM.
Tabla 2: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con LZM tratados con 560 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1121 (N = 63)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio superior | 21 | 0 |
| Sinusitis* | 19 | 0 | |
| Bronquitis | 11 | 0 | |
| Neumonía* | 11 | 10 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Anemia | 33 | 14 |
| Trombocitopenia* | 25 | 2 | |
| Neutropenia* | 8 | 8 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Disminución del apetito | 16 | 2 |
| Hiperuricemia | 16 | 0 | |
| Hipoalbuminemia | 14 | 0 | |
| Hipocalemia | 13 | 0 | |
| Trastornos psiquiátricos | Ansiedad | 16 | 2 |
| Trastornos del sistema nervioso | Mareos | 19 | 0 |
|---|---|---|---|
| Cefalea | 13 | 0 | |
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 30 | 0 |
| Hipertensión* | 14 | 5 | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos | 22 | 2 |
| Disnea | 21 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 43 | 5 |
| Náuseas | 25 | 0 | |
| Dispepsia | 19 | 0 | |
| Estomatitis* | 17 | 2 | |
| Dolor abdominal | 16 | 2 | |
| Estreñimiento | 14 | 0 | |
| Dolor abdominal superior | 13 | 0 | |
| Vómitos | 11 | 2 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 29 | 5 | |
| Prurito | 14 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor musculoesquelético* | 40 | 3 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Artralgias | 24 | 2 | |
| Espasmos musculares | 19 | 3 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 44 | 6 |
| Edema periférico | 24 | 2 | |
| Pirexia | 17 | 2 | |
| Fatiga 44 6 | |||
| Edema periférico 24 2 | |||
| Pirexia 17 2 |
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 42 pacientes con EICHc después del fracaso de la terapia con corticoesteroides de primera línea y que requirieron terapia adicional.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de EICHc (≥ 20%) fueron fatiga, hematomas, diarrea, estomatitis, espasmos musculares, náuseas, hemorragia y neumonía. Se presentó fibrilación auricular de Grado 3 en un paciente (2%).
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas.
El veinticuatro por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de EICHc discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en el 26% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 3 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 4.4 meses en el estudio de EICHc.
Tabla 3: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con EICHc Tratados con 420 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1129 (N = 42)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Neumonía* | 21 | 10 |
| Infección del tracto respiratorio superior | 19 | 0 | |
| Sepsis* | 10 | 10 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hipocalemia | 12 | 7 |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | 17 | 5 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 26 | 0 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos | 14 | 0 |
| Disnea | 12 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 36 | 10 |
| Estomatitis* | 29 | 2 | |
| Náuseas | 26 | 0 | |
| Estreñimiento | 12 | 0 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 12 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Espasmos musculares | 29 | 2 |
| Dolor musculoesquelético* | 14 | 5 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 57 | 12 |
| Pirexia | 17 | 5 | |
| Edema periférico | 12 | 0 | |
| Lesiones, intoxicación y problemas en el procedimiento | Caída | 17 | 0 |
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Seguridad a largo plazo
Se analizaron los datos de seguridad del tratamiento a largo plazo con IMBRUVICA® durante 5 años de 1284 pacientes (LLC/LLCP sin tratamiento previo n = 162, LLC/LLCP refractaria/con recaídas n = 646, LCM refractaría/con recaídas n = 370 y MW n= 106). La mediana de la duración del tratamiento para LLC/LLCP fue 51 meses (rango, 0.2 a 98 meses) y el 70% y 52% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. La mediana de la duración del tratamiento para LCM fue 11 meses (rango, 0 a 87 meses) y el 31% y 17% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. La mediana de la duración del tratamiento para MW fue 47 meses (rango, 0.3 a 61 meses) y el 78% y 46% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. El perfil de seguridad general conocido de los pacientes expuestos a IMBRUVICA® se mantuvo constante, excepto una prevalencia creciente de hipertensión, sin que se hayan identificado nuevos problemas de seguridad. La prevalencia de hipertensión de grado 3 o mayor fue 4% (año 0-1), 7% (año 1-2), 9% (año 2-3), 9% (año 3-4) y 9% (año 4-5); la incidencia global para el período de 5 años fue 11%.
Datos de post-comercialización
Además de las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos y las descritas anteriormente, se han reportado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización (Tabla 4). Debido a que estas reacciones fueron informadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible realizar estimaciones confiables sobre la frecuencia, ni determinar una relación causal de la exposición al fármaco. Las frecuencias se proporcionan de acuerdo con la siguiente convención:
Muy frecuente ≥ 1/10 (≥10%) Frecuente
≥ 1/100 y < 1/10 (≥1% y < 10%) Poco frecuente ≥ 1/1000 y < 1/100 (≥0.1% y < 1%) Rara
≥ 1/10000 y < 1/1000 (≥0.01% y < 0.1%) Muy rara
< 1/10000, incluyendo los reportes aislados (< 0.01%).
Desconocido No se puede estimar a partir de los datos disponibles
En la Tabla 4, las reacciones adversas se describen considerando la categoría de la frecuencia basada en las tasas de reportes espontáneos, cuando se conozcan.
Tabla 4: Reacciones adversas identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización por categoría de frecuencia estimadas a partir de tasas de reportes espontáneos
| Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa | Categoría de frecuencia |
|---|---|
| Trastornos cardiacos | |
| Taquiarritmias ventriculares*† | Frecuente |
| Insuficiencia cardiaca*† | Poco frecuente |
| Trastornos del sistema inmunológico | |
| Enfermedad pulmonar intersticial*† | Poco frecuente |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Síndrome de lisis tumoral | Muy rara |
Trastornos hepatobiliares Insuficiencia hepática*† Poco frecuente Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos Angioedema Muy rara Eritema Muy rara Onicoclasia Poco frecuente Paniculitis* Rara Síndrome de Stevens-Johnson Rara Urticaria Muy rara Dermatosis neutrofílica* Rara Trastornos del sistema nervioso Neuropatía periférica* Poco frecuente Accidente cerebrovascular† Poco frecuente Ataque isquémico transitorio Rara Accidente cerebrovascular isquémico† Rara
*Incluye términos múltiples de reacciones adversas. † Incluye eventos con resultado fatal.
Interacciones
Ibrutinib se metaboliza principalmente por la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
Agentes que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de ibrutinib
El uso concomitante de IMBRUVICA® y fármacos que inhiben de forma moderada o potente el CYP3A puede incrementar la exposición a ibrutinib y los inhibidores potentes deberían ser evitados.
Inhibidores potentes del CYP3A
La coadministración del ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A, en 18 sujetos sanos, incrementó la exposición (Cmáx y AUC0-último) a ibrutinib en 29 y 24 veces, respectivamente. En un estudio de interacción fármaco-fármaco en pacientes con neoplasias malignas de célula B, la co-administración de voriconazol incrementó la Cmax y el AUC en 6.7 veces y 5.7 veces respectivamente. En estudios clínicos, la exposición máxima observada (AUC) a ibrutinib fue ≤ 2 veces en 37 pacientes tratados con inhibidores leves o moderados del CYP3A, en comparación con la exposición a ibrutinib en 76 pacientes que no fueron tratados concomitantemente con los inhibidores del CYP3A. Los datos de seguridad clínica en 66 pacientes tratados con inhibidores moderados (n = 47) o potentes (n = 19) del CYP3A no reveló incrementos significativos en las toxicidades. Se puede usar concomitantemente voriconazol y posaconazol con IMBRUVICA® según las dosis recomendadas en la tabla a continuación. Todos los otros inhibidores potentes del CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazol, nefazodona y cobicistat) se deberían evitar y se debería
| Trastornos hepatobiliares | — |
|---|---|
| Insuficiencia hepática*† | Poco frecuente |
| Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos | |
| Angioedema | Muy rara |
| Eritema | Muy rara |
| Onicoclasia | Poco frecuente |
| Paniculitis* | Rara |
| Síndrome de Stevens-Johnson | Rara |
| Urticaria | Muy rara |
| Dermatosis neutrofílica* | Rara |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Neuropatía periférica* | Poco frecuente |
| Accidente cerebrovascular† | Poco frecuente |
| Ataque isquémico transitorio | Rara |
| Accidente cerebrovascular isquémico† | Rara |
Inhibidores moderados y leves de CYP3A
En pacientes con neoplasias malignas de célula B, la co- administración de eritromicina, inhibidor del CYP3A, incrementó la Cmax y el AUC en 3.4 veces y 3.0 veces respectivamente. Si está indicado un inhibidor moderado del CYP3A (por ejemplo, fluconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, amiodarona, dronedarona), reducir la dosis de IMBRUVICA® según las modificaciones de la dosis recomendada en la tabla a continuación.
No se requiere un ajuste de la dosis en combinación con inhibidores leves. Vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad y siga las guías de modificación de la dosis según necesidad. Durante el tratamiento con IMBRUVICA®, evite el consumo de toronjas y naranja amarga ya que contienen inhibidores moderados de la enzima CYP3A (ver sección Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).
Las modificaciones de la dosis recomendada se describen a continuación:
Después de la descontinuación de un inhibidor del CYP3A, reanudar la dosis previa de IMBRUVICA® (ver sección Posología y administración).
Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ibrutinib
La administración de IMBRUVICA® con inductores potentes del CYP3A disminuye la concentración plasmática de ibrutinib hasta en un 90%.
Evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, rifampina, fenitoína y hierba de San Juan). Considerar agentes alternativos con menor inducción del CYP3A.
Fármacos que pueden incrementar sus concentraciones plasmáticas por acción de ibrutinib
Los estudios in vitro han indicado que ibrutinib es un inhibidor débil reversible del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5 y no muestra inhibición del CYP450 dependiente del tiempo. El metabolito dihidrodiol de ibrutinib es un inhibidor débil del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2D6. Ibrutinib y el metabolito dihidrodiol son a lo mucho inductores débiles de la isoenzima CYP450 in vitro. Sin embargo, en un estudio de interacción farmacológica en pacientes con neoplasias malignas de células B, una sola dosis de 560 mg de ibrutinib no tuvo un efecto clínicamente significativo en la exposición del sustrato de CYP3A4 midazolam. En el mismo estudio, 2 semanas de tratamiento con 560 mg de ibrutinib al día no tuvieron un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), el sustrato de CYP3A4 midazolam, ni en el sustrato de CYP2B6 bupropión.
Los estudios in vitro indicaron que ibrutinib no es un sustrato de la P-gp, ni de otros transportadores importantes, excepto del OCT2. El metabolito dihidrodiol y otros metabolitos son sustratos de la P-gp. Ibrutinib es un inhibidor leve de la P-gp y de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP). No se espera que ibrutinib tenga interacciones fármaco-fármaco sistémicas con sustratos de la P-gp. Sin embargo, no se puede excluir que ibrutinib podría inhibir la P-gp intestinal y la BCRP después de una dosis terapéutica.
No se cuenta con datos clínicos disponibles. Para minimizar la interacción potencial en el tracto gastrointestinal, se debe tomar sustratos de la P-gp con estrecho rango terapéutico o sustratos de la BCRP, como la digoxina o el metotrexato, por lo menos 6 horas antes o después de tomar IMBRUVICA®. Ibrutinib también puede inhibir a la BCRP sistemáticamente e incrementar la exposición a fármacos que experimentan un flujo hepático mediado por la BCRP, como la rosuvastatina.
Poblaciones Especiales
Embarazo, lactancia y fertilidad
Embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados con IMBRUVICA® en mujeres embarazadas. Según los hallazgos en animales, la administración de IMBRUVICA® en mujeres embarazadas puede causar daño fetal.
No se debe utilizar IMBRUVICA® durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas mientras toman IMBRUVICA®. Las mujeres deben evitar embarazarse mientras toman IMBRUVICA® y hasta por 3 meses después de haber finalizado el tratamiento. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, se debe informar al paciente sobre el daño potencial al feto. Se desconoce el período de tiempo necesario después del tratamiento con IMBRUVICA® para que sea seguro quedar embarazada.
Se debe advertir a los hombres no procrear ni donar esperma mientras reciban IMBRUVICA® y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento (ver sección Información no clínica - fertilidad).
Se estudiaron los efectos de ibrutinib sobre el desarrollo embrio-fetal en ratas preñadas las cuales recibieron dosis orales de 10, 40 y 80 mg/kg/día. Ibrutinib en dosis de 80 mg/kg/día (aproximadamente 14 veces el AUC de ibrutinib y 9.5 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con el incremento de abortos post-implante y con el incremento en las malformaciones viscerales (corazón y vasos principales). Ibrutinib en dosis de ≥ 40 mg/kg/día (aproximadamente ≥ 5.6 veces el AUC de ibrutinib y 4.0 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con la disminución del peso fetal.
Ibrutinib también se administró por vía oral a conejas preñadas durante el período de organogénesis en dosis orales de 5, 15 y 45 mg/kg/día. Ibrutinib en una dosis de 15 mg/kg/día o mayor fue asociado con malformaciones esqueléticas (esternebras fusionadas), e ibrutinib en una dosis de 45 mg/kg/día fue asociado con un incremento de los abortos post-implantación. Ibrutinib causó malformaciones en conejos a una dosis de 15 mg/kg/día (aproximadamente 2.0 veces la exposición [AUC] en pacientes con LCM o LZM a quienes se les administró 560 mg diarios de ibrutinib y 2.8 veces la exposición en pacientes con LLC o MW a quienes se les administró una dosis de 420 mg de ibrutinib por día).
Lactancia
No se conoce si ibrutinib o sus metabolitos se excretan por la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan por la leche humana, y dado el potencial de las reacciones adversas graves de IMBRUVICA® en los infantes lactantes, se debe discontinuar la lactancia durante el tratamiento con IMBRUVICA®.
Via de administración: oral
Dosificación y grupo etario
IMBRUVICA® debe administrarse por vía oral con un vaso de agua a aproximadamente la misma hora todos los días. Las tabletas deben tragarse enteras con agua, sin romperse ni masticarse. IMBRUVICA® no debe tomarse con jugo de toronja.
La administración de IMBRUVICA® debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Linfoma de células del manto y linfoma de zona marginal
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LCM o LZM es de 560 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP) y Macroglobulinemia de Waldenström (MW)
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LLC/LLCP o MW es de 420 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento. Para LLC/LLCP, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia, en combinación con terapia anti-CD20 (rituximab u obinutuzumab) , o en combinación con bendamustina y rituximab (BR). Para MW, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia o en combinación con rituximab. Si desea más información sobre rituximab, BR u obinutuzumab consulte la información de prescripción local correspondiente a rituximab, bendamustina o obinutuzumab. Cuando se administra IMBRUVICA® en combinación con terapia anti-CD20, se recomienda administrar IMBRUVICA® antes de la terapia anti-CD20 cuando se administra en el mismo día.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)
La dosis recomendada de IMBRUVICA® para EICHc es de 420 mg una vez al día hasta la progresión de la EICHc, recurrencia de una neoplasia maligna subyacente, o hasta que ya no sea tolerada por el paciente. Cuando un paciente ya no requiere terapia para el tratamiento de EICHc, IMBRUVICA® se debe discontinuar considerando la evaluación médica del paciente de forma individual.
Guía de modificación de la dosis
Las modificaciones de la dosis son necesarias para la administración concomitante de inhibidores moderados y fuertes de enzimas CYP3A, puesto que estos pueden incrementar la exposición a ibrutinib (ver sección Interacciones).
El tratamiento con IMBRUVICA® debe interrumpirse en todo caso de aparición o empeoramiento de toxicidades no hematológicas de grado ≥ 3, neutropenia de grado 3 o más con infección o fiebre, o toxicidad hematológica de grado 4. Una vez que los síntomas de toxicidad se hayan resuelto a grado 1 o a los del periodo basal (es decir el paciente se ha recuperado), el tratamiento con IMBRUVICA® puede reiniciarse con la dosis inicial. En caso de que vuelva a producirse toxicidad, disminuya la dosis a 140 mg diarios. Puede considerarse una segunda disminución de la dosis de 140 mg, según sea necesario. Si las toxicidades persisten o recurren luego de disminuir las dosis dos veces, interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA®.
A continuación, se describen las modificaciones de las dosis recomendadas
| Frecuencia de la toxicidad | Modificación de la dosis para LCM/LZM luego de la recuperación | Modificación de la dosis para LLC/LLCP/MW/EICHc luego de la recuperación |
|---|---|---|
| Primera | Vuelva a comenzar con 560 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días |
| Segunda | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días |
| Tercera | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 140 mg todos los días |
| Cuarta | Interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA® |
Dosis omitidas
Si una dosis de IMBRUVICA® no se consume en el momento programado, puede tomarse lo antes posible el mismo día y retomarse el cronograma normal al día siguiente. El paciente no debe tomar dosis adicionales para compensar la dosis omitida.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos (18 años de edad o menos)
No se han probado ni la eficacia ni la seguridad de IMBRUVICA® en niños.
Insuficiencia renal
Ibrutinib tiene eliminación renal mínima. No se han realizado estudios clínicos específicos en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia renal leve a moderada fueron tratados en los estudios clínicos con IMBRUVICA®. No se requieren ajustes en la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina mayor de 30 mL/min). Se debe mantener la hidratación y monitorear los niveles de creatinina sérica en forma periódica. No existe información referida a pacientes con insuficiencia renal severa o en diálisis (ver sección Propiedades farmacocinéticas).
Insuficiencia hepática
Ibrutinib se metaboliza en el hígado. En un estudio sobre la insuficiencia hepática, los datos mostraron un aumento en la exposición a ibrutinib. Para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), la dosis recomendada es de 280 mg diarios. Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), la dosis recomendada es de 140 mg diarios. Monitoree a los pacientes para detectar signos de toxicidad por IMBRUVICA® y siga las instrucciones para la modificación de la dosis según se requiera.
No se recomienda administrar IMBRUVICA® a pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C).
Condición de venta Venta con fórmula médica
Solicitud: El presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020015014 emitido mediante Acta 20 de 2020 SEM numeral 3.1.5.4 con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.
- Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
- Evaluación farmacológica de la nueva concentración
- Inserto allegado mediante radicado 20211095962
- Información para Prescribir Versión allegado mediante radicado 20211095962
CONCEPTO:
Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 20 de 2020 numeral 3.1.5.4, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia y la información farmacológica para el producto Imbruvica ® Tabletas recubiertas 560 mg fabricado por Cilag Ag Suiza.
Composición: Cada tableta recubierta contiene 560 mg de Ibrutinib
Forma farmacéutica: Tableta recubierta
Indicaciones
Linfoma de células del manto (LCM)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que han recibido por lo menos una terapia previa.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP).
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LLC/LLCP.
Macroglobulinemia de Waldenström (MW)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con MW.
Linfoma de zona marginal (LZM)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LZM que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia previa basada en anti CD 20.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)
IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) que han recibido al menos una línea de terapia sistémica, en pacientes refractarios a corticoides
Contraindicaciones
IMBRUVICA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilácticas y anafilactoides) a ibrutinib o a los excipientes en su fórmula.
Precauciones y Advertencias
Accidentes cerebrovasculares Se han notificado casos de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio e ictus isquémico, algunos de ellos con desenlace mortal, con el uso de ibrutinib, en pacientes con y sin fibrilación auricular o hipertensión arterial concomitantes. El tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con ibrutinib hasta la aparición de las enfermedades vasculares isquémicas del sistema nervioso central fue de varios meses en la mayoría de los casos (más de 1 mes en el 78 % y más de 6 meses en el 44 % de los casos), lo que implica la necesidad de vigilar periódicamente a los pacientes.
Eventos relacionados con sangrado
Se han reportado eventos de sangrado en pacientes tratados con IMBRUVICA®, con o sin trombocitopenia. Estos incluyen eventos de sangrado menores tales como contusiones, epistaxis y petequias y eventos de sangrado mayores, algunos mortales, incluyendo sangrado gastrointestinal, hemorragia intracraneal y hematuria.
Se observaron los efectos inhibitorios de ibrutinib en la agregación plaquetaria inducida por colágeno en un estudio in vitro de la función plaquetaria (ver sección Propiedades farmacodinámicas). El uso concomitante de agentes anticoagulantes o antiplaquetarios con IMBRUVICA® incrementa el riesgo de un sangrado mayor. Se observó un mayor riesgo de sangrado mayor con los agentes anticoagulantes que con los agentes antiplaquetarios. Considerar los riesgos y beneficios de la terapia con anticoagulantes o antiplaquetarios cuando se coadministra con IMBRUVICA®.
Monitorear los signos y síntomas del sangrado.
Se deben evitar los suplementos como el aceite de pescado y la vitamina E.
El tratamiento con IMBRUVICA® se debe suspender por lo menos de 3 a 7 días antes y después de una intervención quirúrgica dependiendo del tipo de cirugía y del riesgo de la hemorragia.
No se ha estudiado a pacientes con diátesis hemorrágica congénita.
Leucostasis
Se han reportado casos aislados de leucostasis en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Un número elevado de linfocitos circulantes (> 400000/mcL) puede incrementar el riesgo. Se debe considerar suspender temporalmente la administración de IMBRUVICA®. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes. Se debe administrar medidas de apoyo, incluyendo hidratación y/o citoreducción, según esté indicado.
Infecciones
Se observaron infecciones (incluyendo sepsis, infecciones bacterianas, virales o fúngicas) en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Algunas de estas infecciones se han asociado con hospitalización y muerte. Considerar la profilaxis de acuerdo con el estándar de cuidado en pacientes que están en riesgo incrementado de infecciones oportunistas. A pesar de que no se ha establecido la causalidad, se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) y reactivación de hepatitis B en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se han producido casos de hepatitis E, que puede ser crónica, en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Se debe monitorizar los signos y síntomas de los pacientes (como fiebre, escalofríos, debilidad, confusión, vómitos, ictericia y pruebas de función hepática anormales) y se debe aplicar medidas terapéuticas según esté indicado.
Citopenias
Se reportaron citopenias de grado 3 o 4 aparecidas durante el tratamiento (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en pacientes tratados con IMBRUVICA®.
Monitorear mensualmente el hemograma completo.
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)
Se han reportado casos de EPI en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear los síntomas pulmonares indicativos de EPI en los pacientes. Si los síntomas se desarrollan, interrumpir el tratamiento con IMBRUVICA® y manejar adecuadamente la EPI. Si los síntomas persisten, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y seguir las guías de modificación de la dosis.
Arritmias cardiacas
Se ha reportado fibrilación auricular, aleteo o flutter auricular y casos de taquiarritmia ventricular incluyendo algunos casos fatales en pacientes tratados con IMBRUVICA®, en particular en pacientes con factores de riesgo cardíaco, hipertensión, infecciones agudas y antecedentes de arritmia cardiaca. Monitorear a los pacientes de forma periódica y clínica para detectar arritmia cardiaca. Se debe evaluar clínicamente, y si está indicado, realizar un electrocardiograma (ECG) a los pacientes que desarrollan síntomas arrítmicos (por ejemplo, palpitaciones, mareos, síncope, malestar en el pecho o aparición reciente de disnea). En el caso de arritmias cardiacas persistentes, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con IMBRUVICA® y siga las guías de modificación de la dosis.
Síndrome de lisis tumoral
Se ha reportado síndrome de lisis tumoral con el tratamiento con IMBRUVICA®. Los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una alta carga tumoral antes del tratamiento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes y tomar las precauciones adecuadas.
Cáncer de piel distinto del melanoma
El cáncer de piel distinto del melanoma ha ocurrido en pacientes tratados con IMBRUVICA®. Monitorear en los pacientes la aparición de cáncer de piel distinto del melanoma.
Hipertensión arterial
Ocurrió hipertensión en pacientes tratados con IMBRUVICA®.
Controlar regularmente la presión arterial en pacientes tratados con IMBRUVICA® e iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva durante todo el tratamiento con IMBRUVICA® según corresponda.
Prolongación de intervalo PR
IMBRUVICA® ocasiona prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma (ECG) dependiente de la dosis y concentración del medicamento. Se debe tener precaución en pacientes con anormalidades del sistema de conducción pre- existentes (por ejemplo, bloqueo AV de segundo y tercer grado o bloqueo sinoauricular) o con antecedentes de alteraciones del ritmo (por ejemplo, taquiarritmia).
Diarrea
En análisis de seguridad por grupos, la diarrea ocurrió aproximadamente en la mitad de los pacientes con neoplasias de células B tratados con IMBRUVICA®, y grado 3 o 4 ocurrió en el 3% de los pacientes. En un estudio con 42 pacientes con diagnóstico de Enfermedad de Injerto contra huésped crónica (EICHc) tratados con IMBRUVICA®, el 36% de los pacientes presentaron diarrea y de estos el 10% fue de grado 3 o 4. Se recomienda mantener una correcta hidratación, administrando abundantes líquidos y electrolitos con tratamiento antidiarreico según sea necesario y según criterio médico.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento
Reacciones adversas
En esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se han considerado razonablemente asociados, en cuanto a su causa, con el uso de ibrutinib, basado en la evaluación exhaustiva de la información disponible sobre acontecimientos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal con ibrutinib en casos individuales. Además, debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observados en la práctica clínica.
Reacciones adversas de estudios integrados en pacientes con neoplasia maligna de célula B
Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en tres estudios de fase 2 (PCYC- 1102-CA, PCYC-1104-CA y PCYC-1118E) y siete estudios de fase 3 (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001, PCYC- 1130-CA, MCL3001, PCYC-1127-CA y E1912) que incluyeron 1552 pacientes con neoplasias malignas de la célula B. Los pacientes recibieron IMBRUVICA® hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B (≥ 20%) fueron diarrea, neutropenia, dolor musculoesquelético, erupción cutánea, hemorragia (por ejemplo, hematomas), trombocitopenia, náuseas, pirexia, artralgia e infección del tracto respiratorio superior.
Las reacciones adversas más frecuentes de Grado 3/4 (≥ 5%) fueron: neutropenia, linfocitosis, trombocitopenia, neumonía e hipertensión.
Tabla 1: Reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de célula B (n = 1552)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio | 20 | 1 |
| Infección de la piel* | 15 | 3 | |
| Neumonía*† | 14 | 8 | |
| Sinusitis* | 10 | 1 | |
| Infección del tracto urinario | 9 | 2 | |
| Sepsis*† | 4 | 3 | |
| Neoplasia benigna, maligna y no especificada (incluyendo quistes y pólipos) | Cáncer de piel distinto del | 6 | 1 |
| Carcinoma de células basales | 4 | <1 | |
| Carcinoma de células escamosas | 2 | <1 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Neutropenia* | 38 | 29 |
| Trombocitopenia* | 32 | 9 | |
| Linfocitosis* | 19 | 14 | |
| Leucocitosis | 5 | 4 | |
| Neutropenia febril | 4 | 4 | |
| Síndrome de | <1 | <1 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hiperuricemia | 10 | 1 |
| Síndrome de lisis | 1 | 1 |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | 19 | 1 |
|---|---|---|---|
| Mareos | 12 | < 1 | |
| Trastornos oculares | Visión borrosa | 7 | 0 |
| Trastornos cardiacos | Fibrilación auricular | 7 | 4 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia*† | 32 | 1 |
| Hematomas* | 25 | 1 | |
| Epistaxis | 8 | <1 | |
| Petequias | 6 | 0 | |
| Hematoma subdural† | 1 | <1 | |
| Hipertensión* | 18 | 8 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 42 | 3 |
| Náuseas | 28 | 1 | |
| Estreñimiento | 16 | <1 | |
| Vómitos | 14 | 1 | |
| Estomatitis* | 14 | 1 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Erupción cutánea* | 35 | 3 |
| Eritema | 2 | 0 | |
| Urticaria | 1 | <1 | |
| Angioedema | <1 | <1 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 o 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor musculoesquelétic | 37 | 3 |
| Artralgia | 20 | 2 | |
| Espasmos musculares | 14 | <1 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Pirexia | 22 | 1 |
| Edema periférico | 18 | 1 | |
| Investigaciones | Creatinina sanguínea | 11 | <1 |
| *Incluye términos múltiples de reacciones adversas. | |||
| † Incluye eventos con resultado fatal. |
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA® con neoplasia maligna de la célula B, el 6% discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación del tratamiento incluyeron neumonía, fibrilación auricular, y trombocitopenia, hemorragia, neutropenia, erupción cutánea y artralgia.
Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis se produjeron en el 8% de los pacientes.
Leucostasis
Se han observado casos aislados de leucostasis (ver sección
Advertencias y precauciones).
Ancianos
De los 1552 pacientes tratados con IMBRUVICA®, el 52% tenía 65 años de edad o más. Se produjo con más frecuencia neumonía de grado 3 o mayor (≥5%) entre los pacientes ancianos tratados con IMBRUVICA® (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 5% de los pacientes < 65 años de edad) y trombocitopenia (12% de los pacientes ≥ 65 años de edad frente al 6% de los pacientes < 65 años de edad).
Linfoma de la zona marginal
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 63 pacientes con LZM que recibieron al menos una terapia previa.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de LZM (≥ 20%) fueron fatiga, diarrea, hematomas, dolor musculoesquelético, anemia, hemorragia, erupción cutánea, náuseas, trombocitopenia, artralgia, edema periférico, tos, disnea e infección del tracto respiratorio superior.
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas
El trece por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de LZM discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en aproximadamente en el 10% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 2 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 11.6 meses en el estudio de LZM.
Tabla 2: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con LZM tratados con 560 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1121 (N = 63)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio | 21 | 0 |
| Sinusitis* | 19 | 0 | |
| Bronquitis | 11 | 0 | |
| Neumonía* | 11 | 10 | |
| Trastornos del sistema linfático y sanguíneo | Anemia | 33 | 14 |
| Trombocitopenia* | 25 | 2 | |
| Neutropenia* | 8 | 8 |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Disminución del apetito | 16 | 2 |
|---|---|---|---|
| Hiperuricemia | 16 | 0 | |
| Hipoalbuminemia | 14 | 0 | |
| Hipocalemia | 13 | 0 | |
| Trastornos psiquiátricos | Ansiedad | 16 | 2 |
| Trastornos del sistema nervioso | Mareos | 19 | 0 |
| Cefalea | 13 | 0 | |
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 30 | 0 |
| Hipertensión* | 14 | 5 | |
| Trastornos respiratorios, torácicos | Tos | 22 | 2 |
| Disnea | 21 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 43 | 5 |
| Náuseas | 25 | 0 | |
| Dispepsia | 19 | 0 | |
| Estomatitis* | 17 | 2 | |
| Dolor abdominal | 16 | 2 | |
| Estreñimiento | 14 | 0 | |
| Dolor abdominal | 13 | 0 | |
| Vómitos | 11 | 2 | |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 29 | 5 | |
| Prurito | 14 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del | Dolor musculoesquelétic | 40 | 3 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Artralgias | 24 | 2 | |
| Espasmos musculares | 19 | 3 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 44 | 6 |
| Edema periférico | 24 | 2 | |
| Pirexia | 17 | 2 | |
| Fatiga 44 6 | |||
| Edema periférico 24 2 | |||
| Pirexia 17 2 |
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® en un estudio clínico abierto que incluyó 42 pacientes con EICHc después del fracaso de la terapia con corticoesteroides de primera línea y que requirieron terapia adicional.
Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia en el estudio de EICHc (≥ 20%) fueron fatiga, hematomas, diarrea, estomatitis, espasmos musculares, náuseas, hemorragia y neumonía. Se presentó fibrilación auricular de Grado 3 en un paciente (2%).
Discontinuación y reducción de la dosis debido a las reacciones adversas.
El veinticuatro por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA® en el ensayo de EICHc discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis ocurrieron en el 26% de los pacientes.
Las reacciones adversas descritas en la Tabla 3 a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA® con una mediana de la duración de 4.4 meses en el estudio de EICHc.
Tabla 3: Reacciones adversas reportadas en ≥ 10% de los pacientes con
EICHc Tratados con 420 mg de IMBRUVICA®- Estudio 1129 (N = 42)
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Infecciones e infestaciones | Neumonía* | 21 | 10 |
| Infección del tracto respiratorio | 19 | 0 | |
| Sepsis* | 10 | 10 | |
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hipocalemia | 12 | 7 |
| Trastornos del sistema | Cefalea | 17 | 5 |
| Trastornos vasculares | Hemorragia* | 26 | 0 |
| Trastornos respiratorios, torácicos | Tos | 14 | 0 |
| Disnea | 12 | 2 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | 36 | 10 |
| Estomatitis* | 29 | 2 | |
| Náuseas | 26 | 0 | |
| Estreñimiento | 12 | 0 |
| Sistema de clasificación de órgano | Reacciones adversas | Todos los grados (%) | Grados 3 - 4 (%) |
|---|---|---|---|
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | Hematomas* | 41 | 0 |
| Erupción cutánea* | 12 | 0 | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del | Espasmos musculares | 29 | 2 |
| Dolor musculoesquelétic | 14 | 5 | |
| Trastornos generales y problemas en el lugar de administración | Fatiga | 57 | 12 |
| Pirexia | 17 | 5 | |
| Edema periférico | 12 | 0 | |
| Lesiones, intoxicación y problemas en el | Caída | 17 | 0 |
- Incluye términos múltiples de reacciones adversas.
Seguridad a largo plazo
Se analizaron los datos de seguridad del tratamiento a largo plazo con IMBRUVICA® durante 5 años de 1284 pacientes (LLC/LLCP sin tratamiento previo n = 162, LLC/LLCP refractaria/con recaídas n = 646, LCM refractaría/con recaídas n = 370 y MW n= 106). La mediana de la duración del tratamiento para LLC/LLCP fue 51 meses (rango, 0.2 a 98 meses) y el 70% y 52% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. La mediana de la duración del tratamiento para LCM fue 11 meses (rango, 0 a 87 meses) y el 31% y 17% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente.
La mediana de la duración del tratamiento para MW fue 47 meses (rango, 0.3 a 61 meses) y el 78% y 46% de los pacientes recibieron tratamiento durante más de 2 años y 4 años, respectivamente. El perfil de seguridad general conocido de los pacientes expuestos a IMBRUVICA® se mantuvo constante, excepto una prevalencia creciente de hipertensión, sin que se hayan identificado nuevos problemas de seguridad. La prevalencia de hipertensión de grado 3 o mayor fue 4% (año 0-1), 7% (año 1-2), 9% (año 2-3), 9% (año 3-4) y 9% (año 4-5); la incidencia global para el período de 5 años fue 11%.
Datos de post-comercialización
Además de las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos y las descritas anteriormente, se han reportado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización (Tabla 4). Debido a que estas reacciones fueron informadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible realizar estimaciones confiables sobre la frecuencia, ni determinar una relación causal de la exposición al fármaco. Las frecuencias se proporcionan de acuerdo con la siguiente convención:
Muy frecuente
≥ 1/10 (≥10%) Frecuente
≥ 1/100 y < 1/10 (≥1% y < 10%) Poco frecuente ≥ 1/1000 y < 1/100 (≥0.1% y < 1%) Rara
≥ 1/10000 y < 1/1000 (≥0.01% y < 0.1%) Muy rara
< 1/10000, incluyendo los reportes aislados (< 0.01%).
Desconocido No se puede estimar a partir de los datos disponibles
En la Tabla 4, las reacciones adversas se describen considerando la categoría de la frecuencia basada en las tasas de reportes espontáneos, cuando se conozcan.
Tabla 4: Reacciones adversas identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización por categoría de frecuencia estimadas a partir de tasas de reportes espontáneos
| Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa | Categoría de frecuencia |
|---|---|
| Trastornos cardiacos | |
| Taquiarritmias ventriculares*† | Frecuente |
| Insuficiencia cardiaca*† | Poco frecuente |
| Trastornos del sistema inmunológico | |
| Enfermedad pulmonar intersticial*† | Poco frecuente |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Síndrome de lisis tumoral | Muy rara |
| Trastornos hepatobiliares | |
| Insuficiencia hepática*† | Poco frecuente |
| Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos | |
| Angioedema | Muy rara |
| Eritema | Muy rara |
| Onicoclasia | Poco frecuente |
| Paniculitis* | Rara |
| Síndrome de Stevens-Johnson | Rara |
| Urticaria | Muy rara |
| Dermatosis neutrofílica* | Rara |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Neuropatía periférica* | Poco frecuente |
| Accidente cerebrovascular† | Poco frecuente |
| Ataque isquémico transitorio | Rara |
| Accidente cerebrovascular | Rara |
Inhibidores moderados y leves de CYP3A
En pacientes con neoplasias malignas de célula B, la co- administración de eritromicina, inhibidor del CYP3A, incrementó la Cmax y el AUC en 3.4 veces y 3.0 veces respectivamente. Si está indicado un inhibidor moderado del CYP3A (por ejemplo, fluconazol, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, amiodarona, dronedarona), reducir la dosis de IMBRUVICA® según las modificaciones de la dosis recomendada en la tabla a continuación.
No se requiere un ajuste de la dosis en combinación con inhibidores leves. Vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad y siga las guías de modificación de la dosis según necesidad. Durante el tratamiento con IMBRUVICA®, evite el consumo de toronjas y naranja amarga ya que contienen inhibidores moderados de la enzima CYP3A (ver sección Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas).
Las modificaciones de la dosis recomendada se describen a continuación:
Después de la descontinuación de un inhibidor del CYP3A, reanudar la dosis previa de IMBRUVICA® (ver sección Posología y administración).
Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ibrutinib
La administración de IMBRUVICA® con inductores potentes del CYP3A disminuye la concentración plasmática de ibrutinib hasta en un 90%.
Evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, rifampina, fenitoína y hierba de San Juan). Considerar agentes alternativos con menor inducción del CYP3A.
Fármacos que pueden incrementar sus concentraciones plasmáticas por acción de ibrutinib
Los estudios in vitro han indicado que ibrutinib es un inhibidor débil reversible del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5 y no muestra inhibición del CYP450 dependiente del tiempo. El metabolito dihidrodiol de ibrutinib es un inhibidor débil del CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2D6. Ibrutinib y el metabolito dihidrodiol son a lo mucho inductores débiles de la isoenzima CYP450 in vitro. Sin embargo, en un estudio de interacción farmacológica en pacientes con neoplasias malignas de células B, una sola dosis de 560 mg de ibrutinib no tuvo un efecto clínicamente significativo en la exposición del sustrato de CYP3A4 midazolam. En el mismo estudio, 2 semanas de tratamiento con 560 mg de ibrutinib al día no tuvieron un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), el sustrato de CYP3A4 midazolam, ni en el sustrato de CYP2B6 bupropión.
Los estudios in vitro indicaron que ibrutinib no es un sustrato de la P-gp, ni de otros transportadores importantes, excepto del OCT2. El metabolito dihidrodiol y otros metabolitos son sustratos de la P-gp. Ibrutinib es un inhibidor leve de la P-gp y de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP). No se espera que ibrutinib tenga interacciones fármaco-fármaco sistémicas con sustratos de la P-gp. Sin embargo, no se puede excluir que ibrutinib podría inhibir la P-gp intestinal y la BCRP después de una dosis terapéutica. No se cuenta con datos clínicos disponibles. Para minimizar la interacción potencial en el tracto gastrointestinal, se debe tomar sustratos de la Pgp con estrecho rango terapéutico o sustratos de la BCRP, como la digoxina o el metotrexato, por lo menos 6 horas antes o después de tomar IMBRUVICA®. Ibrutinib también puede inhibir a la BCRP sistemáticamente e incrementar la exposición a fármacos que experimentan un flujo hepático mediado por la BCRP, como la rosuvastatina.
Poblaciones Especiales
Embarazo, lactancia y fertilidad
Embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados con IMBRUVICA® en mujeres embarazadas. Según los hallazgos en animales, la administración de IMBRUVICA® en mujeres embarazadas puede causar daño fetal.
No se debe utilizar IMBRUVICA® durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas mientras toman IMBRUVICA®. Las mujeres deben evitar embarazarse mientras toman IMBRUVICA® y hasta por 3 meses después de haber finalizado el tratamiento. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, se debe informar al paciente sobre el daño potencial al feto. Se desconoce el período de tiempo necesario después del tratamiento con IMBRUVICA® para que sea seguro quedar embarazada.
Se debe advertir a los hombres no procrear ni donar esperma mientras reciban IMBRUVICA® y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento (ver sección Información no clínica - fertilidad).
Se estudiaron los efectos de ibrutinib sobre el desarrollo embrio-fetal en ratas preñadas las cuales recibieron dosis orales de 10, 40 y 80 mg/kg/día. Ibrutinib en dosis de 80 mg/kg/día (aproximadamente 14 veces el AUC de ibrutinib y 9.5 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con el incremento de abortos post-implante y con el incremento en las malformaciones viscerales (corazón y vasos principales). Ibrutinib en dosis de ≥ 40 mg/kg/día (aproximadamente ≥ 5.6 veces el AUC de ibrutinib y 4.0 veces el AUC del metabolito dihidrodiol, en comparación con la dosis diaria de 560 mg de los pacientes) fue asociado con la disminución del peso fetal.
Ibrutinib también se administró por vía oral a conejas preñadas durante el período de organogénesis en dosis orales de 5, 15 y 45 mg/kg/día. Ibrutinib en una dosis de 15 mg/kg/día o mayor fue asociado con malformaciones esqueléticas (esternebras fusionadas), e ibrutinib en una dosis de 45 mg/kg/día fue asociado con un incremento de los abortos post-implantación. Ibrutinib causó malformaciones en conejos a una dosis de 15 mg/kg/día (aproximadamente 2.0 veces la exposición [AUC] en pacientes con LCM o LZM a quienes se les administró 560 mg diarios de ibrutinib y 2.8 veces la exposición en pacientes con LLC o MW a quienes se les administró una dosis de 420 mg de ibrutinib por día).
Lactancia
No se conoce si ibrutinib o sus metabolitos se excretan por la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan por la leche humana, y dado el potencial de las reacciones adversas graves de IMBRUVICA® en los infantes lactantes, se debe discontinuar la lactancia durante el tratamiento con IMBRUVICA®.
Via de administración: oral
Dosificación y grupo etario
IMBRUVICA® debe administrarse por vía oral con un vaso de agua a aproximadamente la misma hora todos los días. Las tabletas deben tragarse enteras con agua, sin romperse ni masticarse. IMBRUVICA® no debe tomarse con jugo de toronja.
La administración de IMBRUVICA® debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Linfoma de células del manto y linfoma de zona marginal
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LCM o LZM es de 560 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP) y Macroglobulinemia de Waldenström (MW)
La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LLC/LLCP o MW es de 420 mg diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento.
Para LLC/LLCP, se puede administrar IMBRUVICA® como monoterapia, en combinación con terapia anti-CD20 (rituximab u obinutuzumab) , o en combinación con bendamustina y rituximab (BR). Para MW, se puede administrar
IMBRUVICA® como monoterapia o en combinación con rituximab. Si desea más información sobre rituximab, BR u obinutuzumab consulte la información de prescripción local correspondiente a rituximab, bendamustina o obinutuzumab.
Cuando se administra IMBRUVICA® en combinación con terapia anti-CD20, se recomienda administrar IMBRUVICA® antes de la terapia anti-CD20 cuando se administra en el mismo día.
Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc)
La dosis recomendada de IMBRUVICA® para EICHc es de 420 mg una vez al día hasta la progresión de la EICHc, recurrencia de una neoplasia maligna subyacente, o hasta que ya no sea tolerada por el paciente. Cuando un paciente ya no requiere terapia para el tratamiento de EICHc, IMBRUVICA® se debe discontinuar considerando la evaluación médica del paciente de forma individual.
Guía de modificación de la dosis
Las modificaciones de la dosis son necesarias para la administración concomitante de inhibidores moderados y fuertes de enzimas CYP3A, puesto que estos pueden incrementar la exposición a ibrutinib (ver sección Interacciones).
El tratamiento con IMBRUVICA® debe interrumpirse en todo caso de aparición o empeoramiento de toxicidades no hematológicas de grado ≥ 3, neutropenia de grado 3 o más con infección o fiebre, o toxicidad hematológica de grado 4. Una vez que los síntomas de toxicidad se hayan resuelto a grado 1 o a los del periodo basal (es decir el paciente se ha recuperado), el tratamiento con IMBRUVICA® puede reiniciarse con la dosis inicial. En caso de que vuelva a producirse toxicidad, disminuya la dosis a 140 mg diarios. Puede considerarse una segunda disminución de la dosis de 140 mg, según sea necesario. Si las toxicidades persisten o recurren luego de disminuir las dosis dos veces, interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA®.
A continuación, se describen las modificaciones de las dosis recomendadas
| Frecuencia de la toxicidad | Modificación de la dosis para LCM/LZM luego de la recuperación | Modificación de la dosis para LLC/LLCP/MW/EICHc luego de la recuperación |
|---|---|---|
| Primera | Vuelva a comenzar con 560 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días |
| Segunda | Vuelva a comenzar con 420 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días |
| Tercera | Vuelva a comenzar con 280 mg todos los días | Vuelva a comenzar con 140 mg todos los días |
| Cuarta | Interrumpa el tratamiento con IMBRUVICA® |
Dosis omitidas
Si una dosis de IMBRUVICA® no se consume en el momento programado, puede tomarse lo antes posible el mismo día y retomarse el cronograma normal al día siguiente. El paciente no debe tomar dosis adicionales para compensar la dosis omitida.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos (18 años de edad o menos)
No se han probado ni la eficacia ni la seguridad de IMBRUVICA® en niños.
Insuficiencia renal
Ibrutinib tiene eliminación renal mínima. No se han realizado estudios clínicos específicos en pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia renal leve a moderada fueron tratados en los estudios clínicos con IMBRUVICA®. No se requieren ajustes en la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina mayor de 30 mL/min). Se debe mantener la hidratación y monitorear los niveles de creatinina sérica en forma periódica. No existe información referida a pacientes con insuficiencia renal severa o en diálisis (ver sección Propiedades farmacocinéticas).
Insuficiencia hepática
Ibrutinib se metaboliza en el hígado. En un estudio sobre la insuficiencia hepática, los datos mostraron un aumento en la exposición a ibrutinib. Para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), la dosis recomendada es de 280 mg diarios. Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), la dosis recomendada es de 140 mg diarios. Monitoree a los pacientes para detectar signos de toxicidad por IMBRUVICA® y siga las instrucciones para la modificación de la dosis según se requiera. No se recomienda administrar IMBRUVICA® a pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh clase C).
Condición de venta Venta con fórmula médica
Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el Inserto CO_IBRU_FCT_PI_CCDS Aug 20_V2.2+D_es y la Información para prescribir CO_IBRU_FCT_PI_CCDS Aug 20_V2.2+D_es allegado mediante radicado 20211095013
NORMA FARMACOLÓGICA: 6.0.0.0.N10
3.1.13 Unificaciones
3.1.13.1 MEXSANA® POLVO MEDICADO
Expediente: 20191700
Radicado: 20201203307
Fecha: 03/11/2020 Interesado : MARIA DOLORES MOSQUERA CASAS / Grupo de Registros Sanitarios de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos
Composición
Cada 100g de Polvo contiene acido bórico 2%
Forma farmacéutica : polvo
Solicitud: El grupo de registros sanitarios de la dirección de medicamentos y productos biológicos solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora conceptuar sobre la información farmacológica (Indicaciones, contraindicaciones, precauciones y advertencias, posología, reacciones adversas, interacciones)para el producto MEXSANA® POLVO MEDICADO (ACIDO BORICO 2%), sobre la condición de venta del producto y sobre los CLAIMS: "Previene la aparición de hongos, Refrescante, Protección diaria, Frescura por más tiempo", ya que, esta no se encuentra aprobada en actas.
CONCEPTO:
Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora solicita al interesado información clínica que sustente su proclama: “Previene la aparición de hongos”.
La Sala observa que, de acuerdo con su composición y uso, el producto de la referencia no cumple con las características de medicamento y considera que debería clasificarse como producto cosmético, para lo cual tendría que retirar la información farmacológica, quedando su uso así: “antibacterial de uso externo y protector cutáneo”, con lo que se retiraría de la Norma Farmacológica 13.1.6.0.N10.
La Sala solicita al interesado que justifique su clasificación como medicamento. Este mismo concepto aplica para todos los productos con componente principal de ácido bórico.
Siendo las 16:00 del día 20 de agosto de 2021, se da por terminada la sesión.
Se firma por los que en ella intervinieron:
JESUALDO FUENTES GONZÁLEZ Miembro SEM
JOSE GILBERTO OROZCO DÍAZ Miembro SEM
MANUEL JOSÉ MARTÍNEZ OROZCO Miembro SEM
MARIO FRANCISCO GUERRERO Miembro SEM
HUGO ARMANDO BADILLO ARGUELLES Secretario SEM
GUILLERMO JOSÉ PÉREZ BLANCO Director Técnico de Medicamentos y Productos Biológicos Presidente SEM