COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 23 DE 2020

SESIÓN EXTRAORDINARIA 11 y 15 DE DICIEMBRE DE 2020

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DE QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR 3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, previa verificación del quórum: Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez José Gilberto Orozco Díaz Kervis Asid Rodríguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona Claudia Yaneth Niño Cordero Cristián Gómez Delgadillo Fernando Vargas Vargas Sindy Pahola Pulgarín Madrigal Diana Milena Calderón Noreña

Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Leia Esther Hidalgo Urrea

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 21 de 2020 SEMNNIMB Acta No. 22 de 2020 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1 Medicamentos de síntesis

3.1.1.1 FABIFLU TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20189574 Radicado: 20201178461 Fecha: 01/10/2020 Interesado: Glenmark Pharmaceuticals Colombia S.A.S.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 200 mg de Favipiravir

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: (Del Documento)

Para el tratamiento de pacientes con COVID-19 de leve a moderado.

Contraindicaciones:

Mujeres embarazadas o que se sospecha están embarazadas (se han observado muertes embrionarias tempranas y teratogenicidad en estudios con animales).
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del producto
Mujeres lactantes
Deterioro hepático grave
Deterioro renal grave

Precauciones y advertencias:

Advertencias

Dado que en los estudios con animales se han observado muertes embrionarias tempranas y teratogenicidad con el uso de favipiravir, no administre el fármaco a mujeres que estén embarazadas o que se sospecha lo están.

Cuando administre favipiravir a mujeres con potencial de procrear, confirme el resultado negativo de una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento. Explique plenamente los riesgos e instruya minuciosamente para que utilice los métodos anticonceptivos más eficaces con su pareja durante el tratamiento y durante los siete días siguientes a su finalización. Si se sospecha un embarazo durante el tratamiento, instruya a la paciente que interrumpa el tratamiento inmediatamente y consulte a un médico.

El favipiravir se distribuye en la esperma. Cuando se administre el fármaco a pacientes masculinos, explíqueles plenamente los riesgos e indíqueles que utilicen los métodos anticonceptivos más eficaces en sus relaciones sexuales durante el tratamiento y durante los siete días siguientes a su finalización (deben utilizar un preservativo). Además, explíqueles que no deben tener relaciones sexuales con mujeres embarazadas.

Antes del tratamiento, explique exhaustivamente la eficacia y riesgos a los pacientes o sus familiares (incluyendo el riesgo de exposición del feto) y obtenga consentimiento informado por escrito de cada paciente o su representante antes de administrar el medicamento.

Examine cuidadosamente la necesidad del favipiravir antes de usarlo.

Administración cuidadosa

El Favipiravir debe ser administrado con cuidado en los siguientes pacientes:

-Pacientes con historial de anormalidades en el metabolismo del ácido úrico o con gota. (El nivel de ácido úrico en la sangre puede aumentar y los síntomas pueden agravarse).

Precauciones importantes

Aunque se desconoce la relación causal, se ha informado de síntomas psiconeuróticos como el comportamiento anormal tras la administración de agentes contra el virus de la gripe, incluyendo el favipiravir. Para el tratamiento de niños y menores, como enfoque preventivo en caso de un accidente debido a un comportamiento anormal como una caída, se debe instruir a los pacientes/sus familiares que, después de iniciar el tratamiento con agentes contra el virus de la gripe, (i) se puede desarrollar un comportamiento anormal, y

(ii) los tutores y otras personas responsables deben garantizar que los niños/menores no se queden solos durante al menos 2 días cuando sean tratados en casa. Dado que se han reportado síntomas similares asociados con la encefalopatía de la influenza, se deben seguir las mismas instrucciones anteriores.

La infección viral puede complicarse o confundirse con infecciones bacterianas. En caso de infección bacteriana o sospecha de ésta, deben adoptarse medidas apropiadas, tales como la administración de agentes antibacterianos.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Fertilidad

En los estudios de toxicidad en animales se han notificado cambios histopatológicos en los testículos de ratas (12 semanas de edad) y perros jóvenes (7 u 8 meses de edad), así como hallazgos anormales de esperma en ratones (11 semanas de edad). En esos estudios se observó una recuperación o tendencia a la recuperación una vez suspendida la administración. En el estudio de fertilidad en ratas, se observaron efectos en los testículos y el esperma y una disminución de la fertilidad en los machos y se observó anestro en las hembras con la dosis alta.

Embarazo

No administrar el favipiravir a mujeres embarazadas o de quienes se sospeche están embarazadas.

(Se han observado muertes embrionarias tempranas [ratas] y teratogenicidad [ratones, ratas, conejos y monos] en estudios con animales con niveles de exposición similares o inferiores a la exposición clínica).

Lactancia

No administrar a mujeres lactantes (Se descubrió que el principal metabolito del favipiravir, una forma hidroxilada, se distribuía en la leche materna).

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No hay datos disponibles.

Reacciones adversas:

Seguridad clínica

Glenmark ha realizado un estudio clínico de fase 3, aleatorio, multicéntrico y de etiqueta abierta, que evalúa la eficacia y seguridad del favipiravir con cuidados de apoyo estándar vs. cuidados de apoyo estándar solos en el tratamiento de sujetos con COVID-19 de leve a moderado.

Los sujetos con eventos adversos derivados del tratamiento (TEAE, por sus siglas en inglés) fueron 26 (35,6%) en el grupo de favipiravir y 6 (8,0%) en el grupo de control. Se informó de un evento adverso grave (SAE), síndrome de dificultad respiratoria agudo, en un sujeto del grupo de control que fue fatal y cuya causalidad se evaluó y se determinó como no relacionada. Un total de 21 sujetos tuvieron TEAE que se consideraron relacionados con el fármaco en estudio en el grupo del favipiravir [21 (28,8%)]. La mayoría de los sujetos tenían EA de intensidad leve [25 (16,9%)] [grupo de favipiravir: 20 (27,4%); grupo de control: 5 (6,7%)] y 6 sujetos tenían EA de intensidad moderada [grupo de favipiravir: 6 (8,2%); grupo de control: ninguno]. Los EA más comúnmente reportados en los sujetos por clase de órgano del sistema (COS) en los 2 grupos de tratamiento fueron los trastornos de investigación (19 [12,8%]; 17 [23,3%] en el grupo de favipiravir, y 2 [2,7%] en el grupo de control), seguidos por los trastornos gastrointestinales y los trastornos metabólicos y de nutrición (4 [2].7%]; 2 [2,7%] en el grupo de favipiravir y en el grupo de control, respectivamente) y (4 [2,7%]; 3 [4,1%] en el grupo de favipiravir y 1 (1,3%) en el grupo de control), seguidos de infecciones e infestaciones (2 [1,4%]; 2 [2,7%] en el grupo de favipiravir, y ninguno en el grupo de control).

El favipiravir fue seguro y bien tolerado y los EA más comunes que se notificaron estaban en consonancia con los efectos adversos conocidos del medicamento. Los EA más comunes en el grupo del favipiravir eran asintomáticos, así como el aumento transitorio del ácido úrico, que generalmente se resolvía en el primer seguimiento. No se observó ningún evento adverso grave o serio ni ninguna muerte en el grupo del favipiravir.

Estudios clínicos con favipiravir utilizado en diferentes dosis

Entre los principales efectos indeseables observados en los estudios clínicos con el favipiravir utilizado en diferentes dosis se encuentran:

Aumento del nivel de ácido úrico en la sangre (4,79%)
Diarrea (4,79%)
Disminución del recuento de neutrófilos (1,80%)
Aumento de AST (SGOT) (1,80%)
Aumento de ALT (SGPT) (1,60%)

A. Reacciones adversas*

Si se producen las siguientes reacciones adversas, deben adoptarse medidas apropiadas en función de los síntomas.

B. Reacciones adversas clínicamente significativas (medicamentos similares)

Se han notificado las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas con otros agentes contra el virus de la gripe. Los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente y, si se observa alguna anomalía, se debe interrumpir el tratamiento y adoptar las medidas adecuadas.

Choque, anafilaxia
Neumonía
Hepatitis fulminante, disfunción hepática, ictericia
Necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome óculo-mucocutáneo (síndrome de Stevens- Johnson)
Insuficiencia renal aguda
Disminución del recuento de glóbulos blancos, disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de plaquetas 7.Síntomas neurológicos y psiquiátricos (alteración de la conciencia, delirios, alucinaciones, ilusiones, convulsiones, etc.) Comportamiento anormal: En los pacientes infectados por la gripe pueden producirse comportamientos anormales (como movimientos repentinos o deambulación) que pueden provocar caídas, etc., aunque actualmente no está clara la existencia de una relación causal entre estos síntomas y este medicamento.
Colitis hemorrágica

En un ensayo prospectivo, multicéntrico y comparativo con 240 sujetos, se detectaron 37 incidencias de efectos adversos (EA) asociados a los antivirales en el grupo del favipiravir (dosis utilizada: 1600 mg dos veces al día el primer día; 600 mg dos veces al día a partir del segundo día hasta un máximo de 10 días) y 28 incidencias en el grupo de control. Todas las incidencias de EA observadas fueron leves. El aumento del ácido úrico sérico (3 (2,50%) vs. 16 (13,79%), P=0,0014) fue más común en los pacientes del grupo de favipiravir. No se observaron diferencias estadísticas en la frecuencia de las pruebas de función hepática anormal (LFT), ni en las reacciones de síntomas psiquiátricos y del tracto digestivo (náuseas, reflujo ácido, flatulencia). La mayoría de estas reacciones adversas ya habían desaparecido cuando los pacientes fueron dados de alta. Los efectos adversos del favipiravir asociados a los antivirales fueron leves y manejables. Chang C y otros (2020).

Comparación de los efectos adversos asociados a los antivirales

En un estudio de favipiravir versus Lopinavir /ritonavir para el tratamiento de COVID-19, el número total de reacciones adversas en el brazo del favipiravir (dosis utilizada: 1600 mg dos veces al día el primer día; 600 mg dos veces al día a partir del segundo día hasta un máximo de 14 días) fue de cuatro (11,43%), resultado significativamente menor que las 25 reacciones adversas (55,56%) en el brazo de control (P < 0,001). Dos pacientes tuvieron diarrea, uno tuvo una lesión hepática, y uno tuvo una dieta pobre en el brazo de favipiravir.

Mientras tanto, hubo cinco pacientes con diarrea, cinco con vómitos, seis con náuseas, cuatro con sarpullido, tres con lesión hepática y dos con opresión en el pecho y palpitaciones en el brazo de control. Cai Q y otros (2020).

Estadísticas de reacciones adversas después de la medicación [Favipiravir vs Lopinavir / ritonavir]

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento, pues permite un seguimiento continuo de su balance riesgo/beneficio.

Interacciones:

El favipiravir no es metabolizado por el citocromo P-450 (CYP), sino que es metabolizado principalmente por la oxidasa aldehídica (OA) y parcialmente por la xantina oxidasa (XO).

El medicamento inhibe la OA y el CYP2C8, pero no induce el CYP. Deben tomarse precauciones para la administración conjunta.

Cuadro 1: El favipiravir debe administrarse con cuidado cuando se combina con los siguientes medicamentos

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

La dosis recomendada de favipiravir para adultos es de 1800 mg por vía oral dos veces al día el primer día, y luego 800 mg por vía oral dos veces al día por hasta máximo 14 días.

Nota: Usar sólo si lo indica un médico.

Uso en ancianos

Dado que los ancianos suelen tener funciones fisiológicas reducidas, el favipiravir se les debe administrar con cuidado y vigilando sus condiciones generales.

Uso pediátrico

No se ha administrado Favipiravir a los niños.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20201178461
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20201178461

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que la información allegada es insuficiente para establecer un balance beneficio-riesgo favorable.

El estudio clínico principal presentado (GPL/CT/2020/002/III) tiene alto riesgo de sesgo, por ser abierto, incluir pocos pacientes, particularmente grupos de mayor riesgo, por ejemplo, mayores de 60 años y emplear variables de desenlace de incierta relevancia clínica; las diferencias encontradas no fueron estadísticamente significativas en la mayoría de variables estudiadas. No presenta información en cuanto al efecto del medicamento en mortalidad, ingreso hospitalario, ingreso o tiempo de estancia en UCI o duración de soporte ventilatorio, los datos sugieren que incluso puede aumentar el número de pacientes con falla respiratoria y síndrome de dificultad respiratoria y eventos adversos serios.

Otra información allegada consiste en:

Varias publicaciones de series de casos que no aportan mayor información sobre la eficacia y seguridad al carecer de grupo control.
El estudio comparado con arbidol, producto que tampoco ha demostrado eficacia y frente al cual no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, lo cual no permite establecer un posible beneficio del producto en la indicación propuesta.

Es de conocimiento de la Sala que existen varios estudios clínicos en desarrollo, por lo que se considera prudente esperar los resultados de los mismos, que permitan resolver las incertidumbres en relación con los efectos benéficos y adversos del favipiravir en pacientes con COVID-19.

Así mismo, la Sala considera que es un medicamento que se encuentra todavía en investigación y su uso en Colombia se debe limitar a ello y a la luz de la Resolución 730 de mayo de 2020, es posible el uso compasivo en el marco de investigaciones para pacientes que no sean elegibles para participar en los ensayos clínicos.

Con base en lo anterior, el interesado debe allegar estudios clínicos de calidad metodológica adecuada que sustenten la utilidad del medicamento en variables de relevancia clínica en la indicación solicitada, por ejemplo, mortalidad, ingreso hospitalario, ingreso o tiempo de estancia en UCI y duración de soporte ventilatorio.

En cuanto al plan de gestión de riesgos-PGR:

Una vez revisada la versión 0.1 del PGR del producto Fabiflu y teniendo en cuenta la limitada información clínica sobre seguridad y eficacia del producto en evaluación, la Sala considera pertinente plantear actividades adicionales tanto en farmacovigilancia como en medidas de minimización de riesgos.

Adicionalmente, el interesado debe proponer un estudio postcomercialización con el fin de hacer seguimiento a la seguridad global y la efectividad.

Estas modificaciones deben ser incorporadas en una nueva versión del plan de gestión de riesgos y los materiales propuestos para la minimización de riesgos adicional, deben ser allegados para su respectiva evaluación y autorización.

Siendo las 16:00 del día 15 de diciembre de 2020, se da por terminada la sesión.

Se firma por los que en ella intervinieron:

_________________________________ JESUALDO FUENTES GONZÁLEZ Miembro SEMNNIMB	_________________________________ JORGE OLARTE CARO Miembro SEMNNIMB
_________________________________ MANUEL JOSÉ MARTÍNEZ OROZCO Miembro SEMNNIMB	_________________________________ MARIO FRANCISCO GUERRERO Miembro SEMNNIMB
_________________________________ FABIO ANCIZAR ARISTIZÁBAL Miembro SEMNNIMB	_________________________________ JOSE GILBERTO OROZCO DÍAZ Miembro SEMNNIMB
_________________________________ KERVIS ASID RODRÍGUEZ V. Miembro SEMNNIMB	_________________________________ KENNY CRISTIAN DÍAZ BAYONA Miembro SEMNNIMB
_________________________________ CLAUDIA YANETH NIÑO CORDERO Miembro SEMNNIMB	_________________________________ CRISTIAN GÓMEZ DELGADILLO Miembro SEMNNIMB
_________________________________ SINDY PAHOLA PULGARIN MADRIGAL Miembro SEMNNIMB	_________________________________ FERNANDO VARGAS VARGAS Miembro SEMNNIMB

_________________________________ LEIA ESTHER HIDALGO URREA Secretaria SEMNNIMB
_________________________________ DIANA MILENA CALDERÓN NOREÑA Directora Técnica de Medicamentos y Productos Biológicos Presidente SEMNNIMB