SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS ACTA No. 12 DE 2020 SESIÓN ORDINARIA 10 y 13 DE JULIO DE 2020 SESIÓN EXTRAORDINARIA 17, 21 y 22 DE JULIO DE 2020

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Dr. Jorge Eliecer Olarte Caro

Dr. Jesualdo Fuentes González Dr. Manuel José Martínez Orozco Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. Jose Gilberto Orozco Díaz Dra. Judith Del Carmen Mestre Arellano

Profesional Especializado del Grupo de Apoyo de las Salas Especializadas de la Comisión Revisora

Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 09 de 2020 SEM Acta No. 07 de 2020 SEM

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.3 PRODUCTO NUEVO

3.1.3.1. TRAMACONTIN 150 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA TRAMACONTIN 200 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA

Expediente: 20007654 Radicado: 20191153508 Fecha: 12/08/2019 Interesado: Mundipharma Colombia S.A.S.

Composición:

Cada tableta de liberación prolongada contiene 150 mg de Tramadol Clorhidrato
Cada tableta de liberación prolongada contiene 200 mg de Tramadol Clorhidrato

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones: Analgésico moderadamente narcótico, tratamiento del dolor moderado a severo

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al medicamento y a los analgésicos moderadamente narcóticos de acción central, embarazo y lactancia, pacientes con trastornos renales, hepáticos o shock, depresión respiratoria, cianosis, asma bronquial, en ni en niños menores de 18 años. No administrar conjuntamente con inhibidores de la MAO o que los hayan tomado durante los últimos 14 días. En situaciones de intoxicaciones agudas por alcohol, hipnóticos, analgésicos, opioides u otros psicótropos, y para el tratamiento del síndrome de abstinencia a opioides. Evítese ejecutar actividades que requieren animo vigilante.

Precauciones y advertencias:

Solamente puede ser administrado con precaución especial en pacientes con dependencia a opioides que presenten traumatismo craneoencefálico, shock, nivel de consciencia disminuido de origen desconocido, trastornos en el centro respiratorio o de la función respiratoria, o con presión intracraneal elevada con especial precaución en pacientes.

Debe administrarse con la mayor precaución cuando se trata a pacientes con depresión respiratoria, o si se está administrando concomitantemente con algún medicamento depresor del SNC, o si se superan de forma significativa las dosis recomendadas ya que no se puede descartar la posibilidad de que ocurra una depresión respiratoria en estas situaciones.

Se han presentado convulsiones en pacientes tratados con tramadol en los niveles de dosis recomendados. Este riesgo puede aumentar si se supera el límite superior de la dosis máxima diaria recomendada de hidrocloruro de tramadol (400mg).

El tramadol puede incrementar el riesgo de que el paciente presente crisis epilépticas si está recibiendo otra medicación que reduzca el umbral convulsivo. Los pacientes epilépticos o susceptibles de presentar crisis epilépticas, sólo deberán ser tratados con tramadol si las circunstancias lo requieren.

Tramadol no es un sustituto apropiado en los pacientes con dependencia a opioides porque aunque es un agonista opioide, tramadol no suprime los síntomas del síndrome de abstinencia a la morfina.

Cabe mencionar, que la FDA establece que para las cápsulas y tabletas que contienen como principio activo Clorhidrato de Tramadol, la seguridad y eficacia no se ha demostrado en pacientes menores de 18 años.

Los opioides pueden interactuar con medicamentos serotoninérgicos como antidepresivos y analgésicos indicados en el manejo de la migraña, causando una grave reacción del sistema nervioso central conocida con síndrome serotoninérgico.

El uso de opioides puede causar insuficiencia suprarrenal.

El uso crónico de opioides puede producir disminución de la libido, impotencia o infertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p.ej. conducir un coche o utilizar máquinas), especialmente al inicio del tratamiento, tras un aumento de otros medicamentos. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman el medicamento, o hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada. Esto es aún más probable con la administración conjunta de alcohol y otros psicótropos.

Reacciones adversas:

Los eventos adversos más comunes con tramadol son nausea, vómito, mareo, fatiga, sudoración, sequedad de boca.

Efectos cardiovasculares: Tramadol puede alterar la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Se cree que estas acciones están inducidas por un mecanismo simpaticomimético de los opiáceos, pero a las dosis recomendadas de hasta 400 mg/día no resultan clínicamente relevantes ni siquiera en pacientes con enfermedad cardiaca.

Riesgo de tolerancia, dependencia y potencial de abuso: Los datos en humanos han mostrado que el tratamiento a largo plazo en humanos con tramadol no induce la dependencia. Más aún, estudios recientes en los EUA, mostraron que cuando se suministró tramadol a humanos voluntarios hasta 150mg, los cambios conductuales y mióticos no difirieron de los observados con el placebo.

Tramacontin® presenta un perfil de tolerabilidad dosis - dependiente previsible.

• Los principales efectos adversos a TramaContin® de tipo gastrointestinal (náuseas, vómitos, estreñimiento) o a nivel del SNC (mareos, somnolencia, cefalea), son de carácter leve y transitorio. • La tolerabilidad de TramaContin® mejora con el tiempo de tratamiento. A medida que avanza el periodo de tratamiento el paciente acepta y tolera mejor tramadol, aspecto importante en pacientes con procesos dolorosos crónicos. • TramaContin® por su formulación única y original en comprimidos de liberación prolongada y controlada, mejoran la tolerabilidad de tramadol. • TramaContin® al mantener niveles séricos constantes y uniformes dentro de un rango eficaz pero no tóxico, evitan que se requieran tomas adicionales de tramadol u otra medicación analgésica de rescate, que empeoren la seguridad del tratamiento. • TramaContin® a diferencia de otros analgésicos opiáceos, a dosis terapéuticas no presentan riesgo de depresión respiratoria, tolerancia, dependencia o adicción.

A diferencia de otros analgésicos Opioides, tramadol tiene baja propensión a causar dependenciafísica.

El síndrome de abstinencia ha sido raramente reportado con el uso crónico de tramadol.Tramadol en general se considera que tiene bajo riesgo de abuso o dependencia física comparado con otros analgésicos Opioides.

No se han encontrado reportes de casos de sobredosis con presentación de tramadol de dos veces al día. En caso de manejar una sobredosis, la atención primaria se debe dar con manejo de la vía aérea y el mantenimiento de la función cardiovascular. El antídoto es Naloxona.

Interacciones:

Interacciones fármaco-fármaco

Tramadol es ampliamente metabolizado en el hígado vía las enzimas CYP2D6 y CYP3A, y por lo tanto, los fármacos que actúan sobre estas y otras enzimas hepáticas pueden afectar las propiedades farmacocinéticas del tramadol. Las interacciones medicamentosas en estas vías, que inhiben estos citocromos, podrían conducir a toxicidades clínicamente significativas o a alteraciones en los efectos analgésicos.

La inhibición del metabolismo de tramadol podría atenuar el efecto analgésico dado que M1 posee efecto analgésico importante. Esto se podría dar, entre otros con ondansetron paroxetina.

Por su parte Ritonavir podría incrementar el efecto analgésico del tramadol.

Efectos del Tramadol sobre Medicamentos Concomitantes

Tramadol por sí mismo no induce o inhibe el metabolismo de sustratos de prueba de muchos citocromos hepáticos

Tramadol es metabolizado por las enzimas CYP2D6 y así mismo lo son, todos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Es así como estos últimos medicamentos pueden incrementar la serotonina en el cerebro, con riesgo de desarrollar el síndrome serotoninérgico.

En un estudio controlado aleatorizado en 10 humanos voluntarios, la ingestión de 100mg de tramadol 1.5h antes de la administración oral de 10mg de oxicodona de liberación inmediata no demostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos, con respecto a los parámetros farmacocinéticos evaluados (Cmax, Tmax, Cl/F).

Efectos de Medicamentos Concomitantes sobre Tramadol

Las interacciones entre tramadol y carbamazepina, cimetidina, quinidina, paroxetina y metadona han sido evaluadas. La carbamazepina, inductor enzimático general disminuye y la cimetidina, inhibidor no específico incrementa la vida media de eliminación (t1/2) del tramadol. Del mismo modo, la quinidina, inhibidor selectivo del CYP2D6 resulta en elevadas concentraciones séricas de tramadol y disminuye las concentraciones M1 (Metabolito Odesmetilado que es el principal metabolito activo) y por lo tanto puede suprimir la actividad analgésica del tramadol. La significancia clínica de esta interacción no ha sido completamente investigada. Se puede asumir que estas interacciones tendrán algún tipo de efecto antagónico sobre la eliminación de tramadol y la formación de M1 (ambos agentes son terapéuticamente activos) anulando el efecto de ambos y por lo tanto sin grandes diferencias farmacodinámicas. Por lo tanto, los cambios farmacocinéticos inducidos por la comedicación afectarán fuertemente la acción terapéutica del tramadol, y consecuentemente la relevancia clínica de todas estas interacciones cinéticas es cuestionable y debe ser aún determinada.

La carbamazepina es conocida como un inductor de la actividad de enzimas hepáticas y, de hecho, el metabolismo del tramadol está marcadamente incrementado en pacientes que toman carbamazepina crónicamente. El Cmax y t1/2 de una dosis única oral de tramadol se redujeron en un 50% luego de la coadministración de carbamazepina. Por lo tanto, puede ser requerida dos veces la dosis diaria recomendada de tramadol en pacientes que están tomando carbamazepina concomitantemente en una terapia de hasta 800mg diarios.

La cimetidina, un inhibidor conocido de las enzimas hepáticas, no altera significativamente el metabolismo de tramadol, por lo tanto, no se recomienda ajuste de dosis de tramadol para pacientes que también están tomando cimetidina.

El pretratamiento de voluntarios sanos con paroxetina, el cual es el inhibidor más potente del CYP2D6 de los tres inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas del metabolito activo demetilado de tramadol en un 67%, y esta disminución estuvo correlacionada con la reducción significativa de la actividad analgésica en los desenlaces del dolor al frío y estimulación eléctrica. En un estudio en metabolizadores CYP2D6 sanos, la coadministración de paroxetina causó una inhibición dosis-dependiente del metabolismo de tramadol por un incremento en las dos relaciones metabólicas urinarias (+)-tramadol / (+)-M1.

La metadona inhibe el metabolismo de tramadol mediado por el CYP2D6 a M1. Por lo tanto, como el grado de analgesia opioide es ampliamente dependiente de la formación de M1, los pacientes en mantenimiento con metadona pueden carecer de analgesia adecuada del tramadol oral a dosis normalmente recomendadas.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Al igual que con todos los analgésicos la dosis diaria de tramadol deberá ajustarse, según el grado de dolor y la respuesta clínica individual de cada paciente, hasta conseguir un control óptimo del dolor (intensidad según escala analógica visual entre 20 y 25 mm).

La dosis óptima diaria de tramadol es aquella que controla el dolor durante un periodo de 24 horas, sin necesidad de más de 2 dosis de medicación analgésica de rescate y sin efectos secundarios o con efectos secundarios tolerables.

La dosis inicial recomendada, tanto de Tramacontin® en adultos y niños mayores de 12 años es de 150 mg al día.

Si con 150 mg al día no se consigue el alivio del dolor, se deberá ajustar la dosis elevándola hasta conseguir que el dolor remita. Se recomienda ajustar progresivamente a los pacientes hacia dosis más altas con el fin de minimizar los efectos secundarios de carácter leve y transitorio. Se recomienda no exceder de una dosis total diaria de 400 mg, excepto en circunstancias especiales.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar los CVL emitidos por los países que indica en el folio 11. Tenga en cuenta que los CVL deben incluir la formula cuali-cuantitativa. Lo anterior de acuerdo a lo que menciona en el radicado 20191169040.

3.1.3.2. IBUPROFENO 200 MG + METOCARBAMOL 500 MG TABLETA RECUBIERTA

Expediente: 20169559 Radicado: 20191178635 / 20201079528 Fecha: 29/04/2020 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 200 mg de Ibuprofeno + 500 mg de Metocarbamol

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones Alivio del dolor agudo asociado a espasmos músculo-esqueléticos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al ibuprofeno, al metocarbamol, a los salicilatos, otros antiinflamatorios no esteroides o cualquier otro ingrediente en el producto. Niños menores de 12 años.

Broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales y edema angioneurótico. Reacciones alérgicas a los AINEs, úlcera péptica o duodenal, sangrado gastrointestinal o cualquier otro sangrado y antecedente de enfermedad ácido péptica.

Disfunción hepática severa.

No administrar durante el tercer trimestre del embarazo.

Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min). Falla cardíaca severa.

Cirugía de derivación arterial coronaria (bypass coronario).

Precauciones y advertencias

Advertencias y precauciones especiales para el uso:

Consulte a su médico antes de administrar este medicamento si usted tiene: asma, enfermedad del corazón, hipertensión, una enfermedad renal, si está tomando otro medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINEs). El ibuprofeno puede causar reacciones alérgicas en pacientes con alergia al ácido acetilsalicílico y otros analgésicos o AINEs. El uso concomitante con ácido acetilsalicílico (ASA) incrementa el riesgo de úlcera gastrointestinal y sus complicaciones.

Suspenda la administración consulte a su médico si nota una reacción alérgica que incluya: enrojecimiento de la piel, rash o ampollas, si presenta vómito con sangre, sangre en las heces o heces negras.

Administre con precaución a pacientes con trastornos de coagulación, falla renal, o que estén recibiendo anticoagulantes cumarínicos. Los pacientes con hipertensión no controlada, falla cardíaca congestiva e isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular, deberán ser tratados con ibuprofeno luego de una cuidadosa evaluación.

Se recomienda comenzar el tratamiento con la dosis efectiva más baja. La administración continua a largo plazo puede incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares.

Los efectos secundarios pueden ser minimizados el uso de dosis bajas por períodos cortos de tiempo.

Administre con precaución en mayores de 60 años, ya que sufren una mayor incidencia de reacciones adversas a los AINEs, concretamente hemorragias y perforaciones gastrointestinales que pueden ser mortales, pacientes con insuficiencia hepática moderada, cirrosis hepática, insuficiencia renal leve o moderada. No se recomienda el uso en pacientes mayores de 65 años.

A menos que sea prescrito por un profesional del cuidado de la salud, detenga la administración y consulte a su médico si el dolor empeora o persiste durante más de 5 días, o si la fiebre empeora o persiste durante más de 3 días.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Evítese tomar este producto simultáneamente con un consumo excesivo de alcohol (consumo habitual moderado: 3 o más bebidas al día). Se debe evitar la administración concomitante de ibuprofeno y otros AINEs, incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) debido al mayor riesgo de ulceración y sangrado gastrointestinal.

En pacientes con antecedentes isquémicos que estén en tratamiento antiagregante plaquetario con ácido acetilsalicílico de liberación rápida, se debe espaciar la toma de los dos medicamentos, con el fin de evitar la atenuación del efecto antiagregante del ácido acetilsalicílico. Frente al tratamiento con AINEs, se han notificado hemorragias gastrointestinales, úlceras y perforaciones (que pueden ser mortales), en cualquier momento del mismo, con o sin síntomas previos de alerta y con o sin antecedentes de acontecimiento gastrointestinales graves previos.

El riesgo de hemorragia gastrointestinal, úlcera o perforación es mayor cuando se utilizan dosis crecientes de AINEs, en pacientes con antecedentes de úlceras, especialmente si eran úlceras complicadas con hemorragias o perforaciones, y en pacientes de edad avanzada. Estos pacientes deben comenzar el tratamiento con la dosis más baja posible.

Se recomienda prescribir a estos pacientes, un tratamiento concomitante con agentes protectores (p.e. Misoprostol o inhibidores de la bomba de protones); dicho tratamiento combinado también debería considerarse en el caso de pacientes que requieren una dosis baja de ácido acetilsalicílico u otros medicamentos que podrían aumentar el riesgo gastrointestinal.

Se deben tener una precaución especial con aquellos pacientes que reciben tratamientos concomitantes que podrían elevar el riesgo de úlcera o sangrado gastrointestinal, como anticoagulantes orales del tipo dicumarínicos (p.e. warfarina), los medicamentos antiagregantes plaquetarios del tipo de ácido acetilsalicílico, los corticoides orales y antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Los AINE deben administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, ya que pueden exacerbar esta patología.

En algunos casos, se ha observado retención de líquidos tras la administración de ibuprofeno, por lo que deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca o hipertensión.

Como con otros AINEs, el uso a largo plazo de ibuprofeno tiene una incidencia en la necrosis papilar renal y otros cambios patológicos renales. También se ha observado toxicidad renal en pacientes en los cuales las prostaglandinas renales tienen un papel compensatorio en el mantenimiento de la perfusión renal. Los pacientes con mayor riesgo de esta reacción son aquellos con función renal afectada, falla cardíaca, disfunción hepática, pacientes que toman diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y ancianos. Ante la suspensión del tratamiento con AINEs, usualmente se presenta la recuperación del estado pretratamiento.

Ensayos clínicos y datos epidemiológicos sugieren que el uso de ibuprofeno, particularmente en dosis altas (2400 mg / día) y en tratamientos por períodos prolongados de tiempo, puede estar asociado a un pequeño incremento del riesgo de eventos trombóticos arteriales (por ejemplo, infarto, o falla del miocardio). No obstante, estudios epidemiológicos no sugieren que dosis bajas de ibuprofeno (es decir, <1200 mg/día) estén asociadas con un mayor riesgo de infarto de miocardio. Se debe evaluar el riesgo/ beneficio en caso de hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, arteriopatía periférica y/o enfermedad cerebrovascular no controlada, así como en pacientes con factores de riesgo cardiovascular conocidos.

Se han descrito reacciones cutáneas graves, algunas mortales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y, muy raramente, necrólisis epidérmica tóxica asociada con el uso de AINE, más frecuentes al inicio del tratamiento.

Si sospecha alguna de estas reacciones, se debe suspender el tratamiento de inmediato y consultar. En caso de deshidratación, debe asegurarse una ingesta suficiente de líquidos.

Debe tenerse especial precaución en niños con una deshidratación grave, por ejemplo, debida a diarrea. Existe un riesgo de insuficiencia renal, especialmente en niños y adolescentes deshidratados.

Usar con precaución cuando se administra a pacientes que padecen o tienen antecedentes de asma, rinitis crónica o enfermedades alérgicas. Los AINEs pueden enmascarar los síntomas de las infecciones. Usar con precaución, ya que se ha observado meningitis aséptica con el tratamiento con ibuprofeno, más probable en pacientes con lupus eritematoso sistémico y enfermedad de colágeno, y pacientes sin patología crónica.

En los pacientes sometidos a tratamientos de larga duración con ibuprofeno se deben controlar como medida de precaución la función renal, la función hepática, la función hematológica y los recuentos hemáticos.

Se desconoce el papel del ibuprofeno en el empeoramiento de la varicela por lo que no se recomienda su uso. En pacientes con porfiria intermitente aguda debe evaluarse el estricto riesgo beneficio. Se han observado en raras ocasiones alteraciones oftalmológicas. Se recomienda en caso de presentarse, interrumpir el tratamiento y asistir al médico.

Embarazo:

Primer y segundo trimestre de la gestación: existe riesgo aumentado de aborto y malformaciones cardiacas, gastrosquisis, riesgo que aumenta con la dosis y duración del tratamiento. Se debe evaluar estricto riesgo beneficio, y la dosis debe reducirse lo máximo posible.

Tercer trimestre de la gestación: todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden exponer al feto a toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del ductus arterioso e hipertensión pulmonar), disfunción renal, que puede progresar a fallo renal con oligohidramniosis, posible prolongación del tiempo de hemorragia, incluso a dosis muy bajas, inhibición de las contracciones uterinas, que puede producir retraso o prolongación del parto. El ibuprofeno está contraindicado en el tercer trimestre de embarazo.

Fertilidad

Puede disminuir la fertilidad por efecto de la inhibición de la ciclooxigenasa y alteraciones en la ovulación. Efecto es reversible con la suspensión del tratamiento.

Lactancia

No se recomienda el uso de ibuprofeno durante la lactancia debido al riesgo potencial de inhibir la síntesis de prostaglandinas en el neonato.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes que experimenten mareo, vértigo, alteraciones visuales u otros trastornos del sistema nervioso central mientras estén tomando ibuprofeno, deberán abstenerse de conducir o manejar maquinaria.

No se recomienda el uso de metocarbamol en una población anciana con delirio o con alto riesgo de delirio, ya que puede inducir o empeorar el delirio. No exceda la dosis recomendada.

(Concepto obligatorio únicamente para profesionales de la salud)

Los ensayos clínicos y los datos epidemiológicos sugieren que el uso de ibuprofeno, particularmente a dosis altas (2400 mg o más al día) y en el tratamiento a largo plazo, puede estar asociado con un pequeño aumento del riesgo de eventos trombóticos arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular). En general, los estudios epidemiológicos no sugieren que dosis bajas de ibuprofeno (p. Ej., ≤1200 mg diarios) se asocie con un mayor riesgo de infarto de miocardio.

Reacciones adversas

Efectos indeseables

Los siguientes efectos pueden estar asociados con la administración del producto, y se encuentran listados de acuerdo con el componente y el órgano o sistema correspondiente.

{Concepto obligatorio para el etiquetado profesional (como los SmPC), los insertos de empaque y / o para su uso al completar los PSURs. No es obligatorio para cajas del consumidor o etiquetas de envases.}

Metocarbamol

Interacciones

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Si está tomando aspirina, otros AINE, anticoagulantes o cualquier otro medicamento, consulte a un profesional de la salud antes de usar.

Consulte a un médico antes de usar si está tomando aspirina para un ataque cardíaco o un derrame cerebral, porque el ibuprofeno puede disminuir este beneficio de la aspirina.

El metocarbamol puede tener un efecto depresivo general sobre el sistema nervioso central (SNC). Se debe informar a los pacientes que toman metocarbamol sobre los efectos potenciadores de combinar este medicamento con alcohol y otros depresores del SNC.

(Información obligatoria para profesionales de la salud únicamente)

El metocarbamol puede causar una interferencia de color y dar lugar a valores falsos positivos en ciertas pruebas de detección de ácido Shidroxiindolacético (5-HIAA) y ácido vanililmandélico (VMA). En general, los aines deben emplearse con precaución cuando se utilizan con otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de ulceración gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal o disfunción renal.

Se han notificado interacciones con los siguientes medicamentos:

Anticoagulantes: los aines pueden aumentar los efectos de los anticoagulantes tipo dicumarínico

Antiagregantes plaquetarios: aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Los aines no deben combinarse con ticlopidina debido al riesgo de un efecto aditivo en la inhibición de la función plaquetaria.

Corticoides: pueden también aumentar el riesgo de úlcera o sangrado gastrointestinales Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): pueden también aumentar el riesgo de sangrado gastrointestinal.

Otros aines: debe evitarse el uso simultáneo con otros aines, pues la administración de diferentes aines puede aumentar el riesgo de úlcera gastrointestinal y hemorragias.

Ácido acetilsalicílico: los datos experimentales sugieren que el ibuprofeno puede inhibir el efecto de las dosis bajas del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando se administran de forma concomitante.

Metrotexate: puede producirse aumento del nivel plasmático y toxicidad del metrotexate, debe evitarse el uso de ibuprofeno con el uso de metrotexate en dosis elevadas. En dosis bajas debe ser estrechamente vigilados los valores hemáticos, y se debe evaluar frecuentemente la función renal en vigilancia del deterior, de predominio en adulto mayor.

Hidantoínas y sulfamidas: los efectos tóxicos de estas sustancias podrían verse aumentados.

Litio: deberá evitarse su administración conjunta, a menos que se monitoricen los niveles de litio. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de litio.

Mifepristona: teóricamente se puede producir una disminución de la eficacia de este medicamento debido a las propiedades antiprostaglandínicas de los aines. Las evidencias limitadas sugieren que la coadministración de un aine el mismo día de la administración de la prostaglandina no tiene influencia negativa sobre los efectos de la mifepristona o la prostaglandina en la maduración cervical o la contractilidad uterina y no reduce la eficacia clínica en la interrupción del embarazo.

Digoxina: los aines pueden elevar los niveles plasmáticos de digoxina, aumentando así el riesgo de toxicidad por digoxina.

Glucósidos cardíacos: los aines pueden exacerbar la insuficiencia cardíaca, reducir la tasa de filtración glomerular y aumentar los niveles de los glucósidos cardíacos.

Pentoxifilina: en pacientes que reciben tratamiento con ibuprofeno en combinación con pentoxifilina puede aumentar el riesgo de hemorragia, por lo que se recomienda monitorizar el tiempo de sangrado.

Probenecid y sulfinpirazona: podrían provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de ibuprofeno; podría exigir ajustar la dosis de ibuprofeno.

Antibióticos quinolonas: los pacientes que toman aines y quinolonas pueden tener un mayor riesgo de desarrollar convulsiones.

Sulfonilureas: los aines podrían potenciar el efecto de las sulfonilureas. Se han notificado casos raros de hipoglucemia en pacientes tratados con sulfonilureas que recibían ibuprofeno.

Ciclosporina, tacrolimus: su administración simultánea con aines puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad debido a la reducción de la síntesis renal de prostaglandinas. En caso de administrarse concomitantemente, deberá vigilarse estrechamente la función renal.

Antihipertensivos (incluidos los inhibidores de la ECA, los betabloqueantes y los diuréticos): los fármacos antiinflamatorios del tipo aine pueden reducir la eficacia de los antihipertensivos, como los inhibidores de la ECA, los betabloqueantes y los diuréticos. El tratamiento simultáneo con aines e inhibidores de la ECA puede asociarse al riesgo de insuficiencia renal aguda.

Los diuréticos también pueden incrementar el riesgo de nefrotoxicidad de los aines, como consecuencia de una reducción del flujo sanguíneo renal. Como ocurre con otros aines, el tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio podría ir asociado a un aumento de los niveles de potasio, por lo que es necesario vigilar los niveles plasmáticos de este ion.

Trombolíticos: podrían aumentar el riesgo de hemorragia.

Zidovudina: puede aumentar el riesgo de toxicidad hematológica cuando los aines se administran con zidovudina. Existe un mayor riesgo de hemartrosis y hematomas en hemofílicos VIH (+) que reciben tratamiento concomitante con zidovudina e ibuprofeno.

Aminoglucósidos: los aines pueden disminuir la excreción de los aminoglucósidos.

Extractos de hierbas: ginkgo biloba puede potenciar el riesgo de hemorragia con los aines.

Alimentos: la administración de ibuprofeno junto con alimentos retrasa la velocidad de absorción

Colestiramina: la administración concomitante de ibuprofeno y colestiramina puede reducir la absorción de ibuprofeno en el tracto gastrointestinal, aunque la relevancia clínica es desconocida. Inhibidores del CYP2C9: la administración de ibuprofeno con inhibidores del CYP2C9 puede incrementar la exposición a ibuprofeno (sustrato del CYP2C9). Se debe considerar una reducción de la dosis de ibuprofeno cuando se administre un potente inhibidor del cyp2c9 de forma concomitante, especialmente cuando se administren dosis altas de ibuprofeno tanto con voriconazol como con fluconazol.

Interacciones con pruebas de diagnóstico:

Tiempo de hemorragia (puede prolongarse durante 1 día después de suspender el tratamiento).
Concentración de glucosa en sangre (puede disminuir).
Aclaramiento de creatinina (puede disminuir)
Hematocrito o hemoglobina (puede disminuir)
Concentraciones sanguíneas de nitrógeno ureico y concentraciones séricas de creatinina y potasio (puede aumentar).
con pruebas de función hepática: incremento de valores de transaminasas

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario:

Posología y forma de administración:

Según criterio médico.

Posología recomendada: Adultos y niños mayores de 12 años (Superior a 40 kg): 1 a 2 tabletas por dosis cada 4 a 6 horas: No exceder de 6 tabletas en 24 horas.

No usar en niños menores de 12 años.

Vía de administración: Oral.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020002469 emitido mediante Acta No. 26 de 2019 numeral 3.1.3.1, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Información para prescribir Versión 1.0, Agosto 20 de 2019

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.4 EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA ASOCIACIÓN

3.1.4.1. ETORICOXIB 120 mg + ACETAMINOFEN 325 mg TABLETAS RECUBIERTAS ETORICOXIB 30 mg + ACETAMINOFEN 325 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20164482 Radicado: 20191109897 / 20201072530 Fecha: 13/04/2020 Interesado: Laboratorio Franco-Colombiano Lafrancol S.A.S

Composición:

Cada tableta contiene 120 mg de Etoricoxib + 325 mg de Acetaminofen
Cada tableta contiene 30 mg de Etoricoxib + 325 mg de Acetaminofen

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Analgésico. Manejo del dolor agudo

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.´

Úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal (GI) activa.
Pacientes que, después de tomar ácido acetilsalicílico o AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2), experimenten broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico.
Embarazo y lactancia.
Disfunción hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación de Child-Pugh ≥10).
Aclaramiento de creatinina renal estimado <30 ml/min.
Niños y adolescentes menores de 16 años de edad.
Enfermedad inflamatoria intestinal.
Insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA II-IV).
Pacientes con hipertensión cuya presión arterial esté constantemente elevada por encima de
140/90 mm de Hg y no haya sido controlada adecuadamente.
Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecidas.

Acetaminofén:

Los pacientes alcohólicos, con hepatitis vírica u otras hepatopatías tienen un riesgo mayo de una hepatotoxicidad por el acetaminofén debido a que la conjugación del fármaco puede ser reducida. La depleción de las reservas de glutation hepático limita la capacidad del hígado para conjugar el acetaminofén, predisponiendo al paciente para nuevas lesiones hepáticas. Por lo tanto, en los pacientes con enfermedad hepática estable, se recomienda la administración de las dosis mínimas durante un máximo de 5 días.
Los pacientes no deben automedicarse con acetaminofén si consumen más de tres bebidas alcohólicas al día. Se debe sospechar una toxicidad por acetaminofén en pacientes alcohólicos con niveles de aminotransferasa superiores a 1000 U/L, debiéndose entonces monitorizar los niveles del fármaco en sangre.
La administración crónica de acetaminofén debe ser evitada en pacientes con enfermedad renal crónica. Varios estudios han puesto de manifiesto que existe el riesgo de un desarrollo de necrosis papilar, fallo renal, o enfermedad renal terminal.

Igualmente puede ser peligroso el uso de acetaminofén cuando se administra para tratamiento de fiebre persistente en niños con malnutrición.

Los pacientes con deficiencia de las G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) tienen un mayor riesgo de hemólisis.
El acetaminofén debe ser utilizado con precaución en los pacientes con asma que muestren sensibilidad a los salicilatos, por haberse detectado broncoespasmos moderados y reversibles cuando se administraron dosis de 1.000 y 1.500 mg. Deben evitarse dosis de más de 1 g en pacientes asmáticos que sean sensibles a la aspirina.
Los síntomas de una infección aguda (dolor, fiebre, etc) puede ser enmascarados durante un tratamiento con acetaminofén en pacientes inmunosuprimidos.
Los pacientes no deben automedicarse con acetaminofén durante más de cinco días en el caso de los niños y durante más de diez días en los adultos. La fiebre no debe ser tratada con acetaminofén durante más de tres días sin consultar al médico

Precauciones y advertencias:

Etoricoxib: Advertencias:

Efectos gastrointestinales

En pacientes tratados con etoricoxib, se han producido complicaciones del tracto gastrointestinal superior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUHs)]; algunas de ellas tuvieron resultados mortales.

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con elevado riesgo de desarrollar una complicación gastrointestinal con AINEs; personas de edad avanzada, pacientes que utilizan cualquier otro AINE o ácido acetilsalicílico concomitantemente, o pacientes con antecedentes previos de enfermedad gastrointestinal, como úlcera y hemorragia GI. Hay un aumento adicional del riesgo de efectos adversos gastrointestinales (úlcera gastroduodenal u otras complicaciones gastrointestinales) cuando etoricoxib se toma concomitantemente con ácido acetilsalicílico (incluso a dosis bajas).

En estudios clínicos a largo plazo, no se ha demostrado una diferencia significativa en la seguridad gastrointestinal entre los inhibidores selectivos de la COX-2 + ácido acetilsalicílico frente a AINEs + ácido acetilsalicílico

Efectos cardiovasculares.

Los ensayos clínicos sugieren que la clase de fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 puede asociarse con un riesgo de acontecimientos trombóticos (principalmente infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular), en relación a placebo y a algunos AINEs. Dado que los riesgos cardiovasculares de etoricoxib pueden aumentar con la dosis y la duración del tratamiento, debe utilizarse la dosis diaria eficaz más baja durante el menor tiempo posible. Debe reevaluarse periódicamente la necesidad del paciente de obtener alivio sintomático y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con artrosis. Los pacientes con factores de riesgo significativos para acontecimientos cardiovasculares (p. ej. hipertensión, hiperlipidemia, diabetes, tabaquismo), sólo deben ser tratados con etoricoxib después de una cuidadosa valoración (ver sección 5.1). Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetilsalicílico en la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas debido a su falta de efecto antiagregante plaquetario. Por tanto, no deben interrumpirse los tratamientos antiagregantes plaquetarios

Efectos renales:

Las prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión renal. Por eso, en condiciones de perfusión renal comprometida, la administración de etoricoxib puede producir una reducción de la formación de prostaglandinas y, secundariamente, una reducción del flujo sanguíneo renal, y en consecuencia una alteración de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de presentar esta respuesta son los que padecen de antemano alteraciones significativas de la función renal, insuficiencia cardiaca no compensada o cirrosis.

En estos pacientes se debe considerar la monitorización de la función renal. Retención de líquidos, edema e hipertensión Como ocurre con otros medicamentos con capacidad conocida para inhibir la síntesis de prostaglandinas, se ha observado retención de líquidos, edema e hipertensión en pacientes tratados con etoricoxib.

Todos los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluido etoricoxib, pueden asociarse con insuficiencia cardiaca congestiva de nueva aparición o recurrente. Para información sobre la respuesta a etoricoxib asociada a la dosis.

Debe tenerse cuidado en los pacientes con historia de insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión, y en los que presentan edema preexistente por cualquier otra causa. Si hay evidencia clínica de deterioro en el estado de estos pacientes, se deben tomar las medidas adecuadas, incluso suspender el tratamiento con etoricoxib.

Etoricoxib puede asociarse con hipertensión más frecuente y grave que la asociada a algunos otros AINEs e inhibidores selectivos de la COX-2, especialmente a dosis altas. Por tanto, antes de empezar el tratamiento con etoricoxib debe controlarse la hipertensión y se debe prestar especial atención al control de la presión arterial durante el tratamiento con etoricoxib. Se debe vigilar la presión arterial durante las dos semanas después de iniciar el tratamiento y después periódicamente. Si la presión arterial aumenta significativamente, deberá considerarse un tratamiento alternativo. Efectos hepáticos Se han comunicado elevaciones de la alanino aminotransferasa (ALT) y/o la aspartato aminotransferasa (AST) (aproximadamente tres o más veces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1 % de los pacientes en ensayos clínicos tratados hasta durante un año con etoricoxib 30, 60 y 90 mg al día. Cualquier paciente con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática, o del que se haya obtenido una prueba funcional hepática anómala, debe ser vigilado. Si aparecen signos de insuficiencia hepática, o si se detectan pruebas funcionales hepáticas anómalas persistentes (tres veces el límite superior de la normalidad), se debe interrumpir el tratamiento con etoricoxib. General Si durante el tratamiento, los pacientes empeoran en cualquiera de las funciones del organismo descritas anteriormente, se deberán tomar las medidas adecuadas y se deberá considerar la interrupción del tratamiento con etoricoxib. Debe mantenerse la adecuada supervisión médica cuando etoricoxib se utiliza en personas de edad avanzada y en pacientes con disfunción renal, hepática o cardiaca. Se debe tener precaución cuando se inicie el tratamiento con etoricoxib en pacientes con deshidratación. Es aconsejable rehidratar a los pacientes antes de empezar el tratamiento con etoricoxib. Se han comunicado muy raramente reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en asociación con el uso de AINEs y algunos inhibidores selectivos de la COX-2, durante el seguimiento postcomercialización.

Parece ser que los pacientes tienen más riesgo de sufrir estos acontecimientos al inicio del tratamiento, con la aparición del acontecimiento produciéndose a lo largo del primer mes de tratamiento, en la mayoría de los casos. Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad graves (como anafilaxia y angioedema) en pacientes recibiendo etoricoxib. Se ha asociado a algunos inhibidores selectivos de la COX-2 con un mayor riesgo de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de alergia a cualquier fármaco. Etoricoxib debe dejar de administrarse a la primera aparición de erupción cutánea, lesiones en las mucosas o cualquier signo de hipersensibilidad. Etoricoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación. Se debe tener precaución cuando se administra concomitantemente etoricoxib con warfarina u otros anticoagulantes orales. No se recomienda el uso de etoricoxib, como el de cualquier especialidad farmacéutica con capacidad conocida para inhibir la ciclooxigenasa/síntesis de prostaglandina, en mujeres que intenten concebir.

Embarazo No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos a etoricoxib. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Se desconocen los riesgos potenciales en humanos durante el embarazo. Etoricoxib, al igual que otras especialidades farmacéuticas que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede causar inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterioso durante el último trimestre.

Etoricoxib está contraindicado en el embarazo. Si una mujer se queda embarazada durante el tratamiento, se debe interrumpir el tratamiento con etoricoxib. Lactancia Se desconoce si etoricoxib se excreta en la leche materna. Etoricoxib se excreta en la leche de ratas lactantes. No se recomienda el uso de etoricoxib durante la lactancia.

Fertilidad: No se recomienda el uso de etoricoxib, ni el de cualquier fármaco con capacidad conocida para inhibir la COX-2, en mujeres que intenten concebir

Reacciones adversas:

Etoricoxib:

En estudios clínicos realizados en pacientes tratados con 30 mg, 60 mg o 90 mg de etoricoxib, hasta la dosis recomendada, durante un periodo de hasta 12 semanas; en los estudios del Programa MEDAL durante 9 de 19 un periodo de hasta tres años y medio; en estudios a corto plazo en dolor agudo durante un periodo de hasta 7 días; o en la experiencia tras la comercialización, se comunicaron las siguientes reacciones adversas, con una incidencia mayor que placebo en pacientes con artrosis, artritis reumatoide, lumbago crónico o espondilitis anquilosante (ver Tabla 1 a continuación:

Sistema de Clasificación de Órganos	Reacciones adversas	Categoría de la frecuencia*
Infecciones e infestaciones	osteitis alveolar	Frecuentes
	gastroenteritis, infección respiratoria alta, infección del tracto urinario	Poco frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	anemia (principalmente asociada a sangrado gastrointestinal), leucopenia, trombocitopenia	Poco frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	‡ ß hipersensibilidad	Poco frecuentes
	angioedema/reacciones anafilácticas / ‡ anafilactoides incluyendo shock	Raras
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	edema/retención de líquidos	Frecuentes
	apetito aumentado o disminuido, ganancia de peso	Poco frecuentes
Trastornos psiquiátricos	ansiedad, depresión, disminución de la ‡ agudeza mental, alucinaciones	Poco frecuentes
	‡ ‡ confusión , inquietud	Raras
Trastornos del sistema nervioso	mareo, cefalea	Frecuentes
	disgeusia, insomnio, parestesias/hipoestesia, somnolencia	Poco frecuentes
Trastornos oculares	visión borrosa, conjuntivitis	Poco
Trastornos del oído y del laberinto	acúfenos, vértigo	Poco frecuentes

Trastornos cardiacos	‡ palpitaciones, arritmia	Frecuentes
	‡ fibrilación auricular, taquicardia , insuficiencia cardiaca congestiva, cambios inespecíficos en el ECG, angina ‡ § de pecho , infarto de miocardio	Poco frecuentes
Trastornos vasculares	hipertensión	Frecuentes
	§ rubefacción, accidente cerebrovascular , accidente isquémico transitorio, crisis ‡ ‡ hipertensiva , vasculitis	Poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	‡ broncoespasmo	Frecuentes
	tos, disnea, epistaxis	Poco
Trastornos gastrointestinales	dolor abdominal	Muy frecuentes
	estreñimiento, flatulencia, gastritis, ardor de estómago/reflujo ácido, diarrea, dispepsia/malestar epigástrico, náuseas, vómitos, esofagitis, úlcera bucal	Frecuentes
	distensión abdominal, cambio en el patrón del movimiento intestinal, boca seca, úlcera gastroduodenal, úlceras pépticas incluyendo perforación y sangrado gastrointestinal, síndrome del intestino irritable,	Poco frecuentes
	‡ intestino irritable, pancreatitis
Trastornos hepatobiliares	ALT elevada, AST elevada	Frecuentes
	‡ hepatitis	Raras
	‡ ‡ insuficiencia hepática , ictericia	† Raras

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	equimosis	Frecuentes
	edema facial, prurito, erupción, ‡ ‡ eritema , urticaria	Poco frecuentes
	‡ síndrome de Stevens-Johnson , ‡ necrolisis epidérmica tóxica , erupción ‡ fija medicamentosa	† Raras
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	calambre/espasmo muscular, dolor musculoesquelético/rigidez musculoesquelética	Poco frecuentes
Trastornos renales y urinarios	proteinuria, creatinina elevada en suero, ‡ fallo renal/insuficiencia renal	Poco frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	astenia/ fatiga, enfermedad tipo gripal	Frecuentes
	dolor torácico	Poco frecuentes
Exploracines complementarias	nitrógeno uréico elevado en sangre, creatinfosfoquinasa aumentada, hiperpotasemia, ácido úrico aumentado	Poco frecuentes

*Categoría de la frecuencia: definida para cada experiencia adversa según la incidencia notificada en la base de datos de ensayos clínicos: Muy frecuentes (≥1/10), Frecuentes (≥1/100 a <1/10), Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), Raras (≥1/10.000 a <1/1.000), Muy raras (<1/10.000).

‡ Se identificó esta reacción adversa a través de la vigilancia tras la comercialización. Su frecuencia notificada se ha estimado en base a la frecuencia más alta observada entre los datos de los ensayos clínicos combinados por indicación y por dosis aprobada.

†La categoría de la frecuencia “Raras” se definió según la guía sobre el Resumen de las Características del Producto (RCP) (rev. 2, Sept 2009) en base a un límite superior estimado del 95% de intervalo de confianza para 0 acontecimientos dado el número de pacientes tratados con Arcoxia en el análisis de los datos Fase III combinados por dosis e indicación (n=15.470).

ß Hipersensibilidad incluye los términos"alergia", "alergia a medicamentos", "hipersensibilidad a fármaco", "hipersensibilidad", "hipersensibilidad NEOM", "reacción de hipersensibilidad" y "alergia no especificada".

§ Mediante el análisis de los estudios clínicos a largo plazo, controlados con placebo y con tratamiento activo, se ha asociado a los inhibidores selectivos de la COX-2 con un mayor riesgo de acontecimientos arteriales trombóticos graves, incluyendo infarto de miocardio e ictus. Según datos existentes, el aumento absoluto del riesgo para estos acontecimientos es poco probable que supere el 1% al año (poco frecuentes).

Acetaminofén:

El acetaminofén es hepatotóxico aunque en la mayor parte de las ocasiones esta toxicidad es el resultado de una sobredosis o de dosis excesivas administradas crónicamente. La hepatotoxicidad inducida por el acetaminofén se manifiesta como necrosis hepática, ictericia, hemorragias, y encefalopatía. Después de una sobredosis, las lesiones hepáticas se manifiestan a los 2 o 3 días. En las 2-3 horas después de la sobredosis se observan náuseas/vómitos, anorexia, y dolor abdominal con elevación de las enzimas hepáticas e hipoprotrombinemia. Pueden producirse hemorragias gastrointestinales secundarias a los bajos niveles de protrombina. La recuperación tiene lugar en cinco a diez días. Los niños tienen menor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad, posiblemente debido a su diferente metabolismo.

Los fármacos y agentes que afectan a la función del citocromo P 450 y el alcohol pueden agravar la intoxicación por acetaminofén. También se ha sugerido que la administración de dosis elevadas en ayunas puede ser potencialmente hepatotóxica. En caso de sobredosis, el tratamiento de elección es la N-acetilcisteína, que actúa como donador de -SH en sustitución del glutation.

El acetaminofén puede producir necrosis tubular renal y nefropatía analgésica crónica, caracterizada por nefritis intersticial y necrosis papilar, sobre todo en pacientes tratados con dosis elevadas (> 4 g/día) de forma crónica, o después de una sobredosis. Es muy infrecuente que el fallo renal tenga lugar sin una hepatotoxicidad. El riesgo de complicaciones renales es mayor en pacientes alcohólicos, y en pacientes con enfermedad renal subyacente incluyendo nefropatía diabética.

Se ha descrito metahemoglobinemia después de dosis elevadas de acetaminofén que puede ocasionar hemólisis y por tanto anemia hemolítica, con la correspondiente cianosis de las mucosas, uñas y piel. Los niños son más susceptibles que los adultos para desarrollar esta reacción adversa.

Otros efectos hematológicos comunicados con el acetaminofén son neutropenias, leucopenia, trombocitopenia, y pancitopenia.

Las reacciones de hipersensibilidad puede manifestarse por urticaria, eritema, rash, y fiebre.

Interacciones:

Interacciones farmacodinámicas

Anticoagulantes orales: en sujetos estabilizados con un tratamiento crónico con warfarina, la administración de 120 mg diarios de etoricoxib se asoció a un aumento aproximado del 13 % del índice de 6 de 19 tiempo de protrombina INR (International Normalised Ratio). Por consiguiente, en los pacientes tratados con anticoagulantes orales debe monitorizarse minuciosamente el tiempo de protrombina INR, especialmente en los primeros días tras el inicio de tratamiento con etoricoxib o tras el cambio de dosis de etoricoxib.

Diuréticos, inhibidores de la ECA y antagonistas de la angiotensina II: los AINEs pueden reducir el efecto de los diuréticos y de otros fármacos antihipertensivos. En algunos pacientes con función renal comprometida (p. ej., pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con la función renal comprometida), la administración conjunta de un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores de la angiotensina II y agentes que inhiben la ciclooxigenasa puede dar lugar a un mayor deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, que es generalmente reversible. Estas interacciones se deben considerar en pacientes que toman etoricoxib concomitantemente con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Por tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en personas de edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la vigilancia de la función renal después de iniciar el tratamiento concomitante, y, en lo sucesivo, periódicamente.

Ácido acetilsalicílico: en un estudio en sujetos sanos, en el estado estacionario, etoricoxib 120 mg una vez al día no tuvo efecto sobre la actividad antiplaquetaria del ácido acetilsalicílico (81 mg una vez al día). Etoricoxib puede utilizarse concomitantemente con ácido acetilsalicílico a las dosis utilizadas para la profilaxis cardiovascular (dosis baja de ácido acetilsalicílico). Sin embargo, la administración concomitante de dosis bajas de ácido acetilsalicílico con etoricoxib puede dar lugar a un mayor número de úlceras gastrointestinales u otras complicaciones en comparación con el uso de etoricoxib solo. No se recomienda la administración concomitante de etoricoxib con dosis de ácido acetilsalicílico superiores a las de la profilaxis cardiovascular o con otros AINEs.

Ciclosporina y tacrolimus: aunque esta interacción no se ha estudiado con etoricoxib, la administración conjunta de ciclosporina o tacrolimus con cualquier AINE puede aumentar el efecto nefrotóxico de ciclosporina o tacrolimus. Debe monitorizarse la función renal cuando etoricoxib y cualquiera de estos fármacos se usan en combinación. Interacciones farmacocinéticas El efecto de etoricoxib sobre la farmacocinética de otros fármacos Litio: los AINEs disminuyen la excreción renal de litio y por tanto aumentan los niveles plasmáticos de litio. Puede ser necesario vigilar estrechamente el litio sanguíneo y ajustar la dosis de litio mientras se esté tomando la combinación y cuando se interrumpa el AINE.

Metotrexato: dos estudios investigaron los efectos de etoricoxib 60, 90 ó 120 mg, administrado una vez al día durante siete días en pacientes que recibían dosis de metotrexato de 7,5 a 20 mg una vez a la semana para la artritis reumatoide. Etoricoxib a 60 y 90 mg no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de metotrexato o el aclaramiento renal. En un estudio, etoricoxib 120 mg no tuvo efecto, pero en el otro estudio, etoricoxib 120 mg aumentó las concentraciones plasmáticas de metotrexato en un 28% y redujo el aclaramiento renal de metotrexato en un 13%. Se recomienda monitorizar adecuadamente la toxicidad relacionada con metotrexato cuando se administra concomitantemente etoricoxib y metotrexato.

Anticonceptivos orales: Etoricoxib 60 mg administrado concomitantemente con un anticonceptivo oral que contenía 35 microgramos de etinilestradiol (EE) y 0,5 a 1 mg de noretisterona durante 21 días aumentó el AUC0-24h del estado estacionario del EE en un 37%. Etoricoxib 120 mg administrado con el mismo anticonceptivo oral, concomitantemente o separados por un intervalo de 12 horas, aumentó el AUC0-24h del estado estacionario del EE del 50 al 60%. Debe considerase este aumento en la concentración de EE cuando se elija un anticonceptivo oral para utilizar con etoricoxib. Un aumento en la exposición de EE puede incrementar la incidencia de acontecimientos adversos asociados a anticonceptivos orales (p. ej., acontecimientos tromboembólicos venosos en mujeres de riesgo). 7 de 19 Terapia hormonal sustitutiva (THS): la administración de etoricoxib 120 mg con terapia hormonal sustitutiva que contenía estrógenos conjugados (0,625 mg de Premarin) durante 28 días, aumentó el AUC0- 24h medio del estado estacionario de la estrona (41%), equilina (76%) y 17-β-estradiol (22%) no conjugados. No se ha estudiado el efecto de las dosis crónicas recomendadas de etoricoxib (30, 60 y 90 mg). Los efectos de etoricoxib 120 mg sobre la exposición (AUC0-24h) a estos componentes estrogénicos de Premarin fue menos de la mitad de la observada cuando Premarin se administró solo, y la dosis se aumentó de 0,625 a 1,25 mg. Se desconoce el significado clínico de estos aumentos y no se estudiaron dosis superiores de Premarin en combinación con etoricoxib.

Se deben tener en consideración estos aumentos de la concentración estrogénica al elegir terapia hormonal post-menopáusica para usar con etoricoxib, porque el aumento en la exposición estrogénica podría aumentar el riesgo de acontecimientos adversos asociados a la terapia hormonal sustitutiva.

Prednisona/prednisolona: en estudios de interacción farmacológica, etoricoxib no tuvo efectos clínicamente importantes en la farmacocinética de prednisona/prednisolona.

Digoxina: etoricoxib 120 mg administrado una vez al día durante 10 días a voluntarios sanos no alteró el AUC0-24h plasmático del estado estacionario o la eliminación renal de digoxina.

Hubo un aumento en la Cmax de digoxina (aproximadamente del 33%). Este aumento no es generalmente importante para la mayoría de los pacientes. Sin embargo, los pacientes con un alto riesgo de presentar toxicidad por digoxina deben ser monitorizados cuando se administren concomitantemente etoricoxib y digoxina. Efecto de etoricoxib sobre fármacos metabolizados por sulfotransferasas Etoricoxib es un inhibidor de la actividad de la sulfotransferasa humana, particularmente la SULT1E1, y se ha demostrado que aumenta las concentraciones séricas de etinilestradiol. Mientras que el conocimiento sobre los efectos de múltiples sulfotransferasas es actualmente limitado, y las consecuencias clínicas para muchos fármacos todavía están siendo investigadas, puede ser prudente tener precaución cuando se administre etoricoxib concomitantemente con otros fármacos que sean metabolizados principalmente por sulfotransferasas humanas (p. ej., salbutamol oral y minoxidil).

Efecto de etoricoxib sobre fármacos metabolizados por isoenzimas del CYP Según los estudios in vitro, no cabe esperar que etoricoxib inhiba los citocromos P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. En un estudio en sujetos sanos, la administración diaria de etoricoxib 120 mg no alteró la actividad del CYP3A4 hepático, determinada por la prueba del aliento con eritromicina. Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de etoricoxib La vía principal del metabolismo de etoricoxib es dependiente de las enzimas CYP. El CYP3A4 parece contribuir al metabolismo de etoricoxib in vivo. Los estudios in vitro indican que el CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también pueden catalizar la principal vía metabólica, pero, cuantitativamente, sus funciones no se han estudiado in vivo.

Ketoconazol: ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, administrado a voluntarios sanos, a dosis de 400 mg una vez al día durante 11 días, no tuvo ningún efecto clínicamente importante en la farmacocinética de la dosis única de 60 mg de etoricoxib (aumento del AUC del 43%). Voriconazol y Miconazol: la administración conjunta de voriconazol oral o gel oral de miconazol para uso tópico, inhibidores potentes del CYP3A4, con etoricoxib causó un ligero aumento en la exposición a etoricoxib, pero no se considera clínicamente significativo según los datos publicados. Rifampicina: la administración conjunta de etoricoxib con rifampicina, un inductor potente de las enzimas del CYP, produjo una disminución del 65% en las concentraciones plasmáticas de etoricoxib. Esta interacción podría producir la reaparición de los síntomas cuando etoricoxib se administra conjuntamente con rifampicina. Mientras que esta información podría sugerir un aumento de la dosis, no se han estudiado dosis de etoricoxib superiores a las mencionadas para cada indicación en combinación con rifampicina, y por tanto no se recomiendan. Antiácidos: los antiácidos no afectan a la farmacocinética de etoricoxib de forma clínicamente relevante.

Acetaminofén:

Los antiácidos y la comida retrasan y disminuyen la absorción oral de acetaminofén. Las fenotiazinas interfieren con el centro termoregulador, con lo que su uso concomitante con el acetaminofén puede ocasionar hipotermia.

Los agentes que inhiben sistema enzimático CYP2E1 o CYP1A2 pueden, en principio, reducir el riesgo de hepatotoxicidad por el acetaminofén al competir con él, reduciendo la generación de metabolitos tóxicos. Algunos fármacos que inhiben dichos isoenzimas son la cimetidina, la claritromicina, la eritromicina, el ketoconazol, algunas quinolonas como la ciprofloxacina y la levofloxacina, el omeprazol y la paroxetina. Sin embargo se desconoce la significación clínica de estas posibles interacciones. Por el contrario, los fármacos que inducen las isoenzimas hepáticas puede incrementar el riesgo de una hepatotoxicidad por los metabolitos del acetaminofén. Algunos agentes inductores hepáticos son los barbitúricos, la isoniacida, la carbamazepina, la fenitoina,la rifampina, y el ritonavir. La combinación de isoniacida y acetaminofén ha ocasionado graves efectos hepatotóxicos en pacientes y estudios en ratas han demostrado que la administración previa de isoniacida agrava la hepatotoxicidad del acetaminofén. También se conocen casos en los que moderadas dosis de acetaminofén fueron hepatotóxicas en pacientes tratados con fenobarbital.

No se recomienda el uso concomitante de acetaminofén y salicilatos, por estar aumentado el riesgo de una nefropatía analgésica, incluyendo necrosis papilar y enfermedad renal terminal.

El acetaminofén es preferible a la aspirina en los pacientes que necesiten un analgésico estando estabilizados con warfarina. Sin embargo el acetaminofén también aumenta la respuesta hipoprotrombinémica de la warfarina, aumentando el INR y el riesgo de hemorragias. Se desconoce el mecanismo exacto de esta interacción aunque es posible que sea debida a una competencia entre fármacos por los sistemas enzimáticos que los metabolizan. Se recomienda una estrecha vigilancia si se administra acetaminofén a pacientes anticoagulados, en particular cuando se usa en dosis grandes (más de 4 g por día) durante más de diez días.

Las concentraciones plasmáticas de acetaminofén aumentan un 50% después de administración de diflunisal, mientras que las concentraciones de este último no son afectadas.

Los pacientes tratados con prilocaina tienen un mayor riesgo desarrollar metahemoglobinemia.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Mayores de 18 años. 1 tableta al día durante máximo 3 días.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020002310 emitido mediante Acta No. 23 de 2019 numeral 3.1.4.8, en el sentido de allegar estudios clínicos con la asociación propuesta, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado no dio respuesta satisfactoria al concepto del Acta No. 23 de 2019 SEM, numeral 3.1.4.8 por cuanto no allega los estudios clínicos con la asociación propuesta que resuelva la duda de la Sala con respecto a la racionalidad del uso de los analgésicos incluidos en la asociación. Se ratifica que lo allegado corresponde a información clínica de la literatura de cada uno de los principios activos por separado y de otras asociaciones. Por lo tanto, la Sala niega la evaluación farmacológica.

3.1.4.2. Q-TIB

Expediente: 20166140 Radicado: 20191129517 / 20201072635 Fecha: 14/04/2020 Interesado: Cipla Limited

Composición: Cada tableta contiene 300 mg de Isoniazida + 25 mg de Piridoxina Clorhidrato

800 mg de Sulfametoxazol + 160 mg de Trimetoprim

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones:

Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg Tabletas está indicado para adultos infectados con VIH, adolescentes y niños que pesen más de 14 kg para la prevención de infecciones oportunistas particularmente tuberculosis, Pneumocystis jiroveci (P. carinii) neumonía, malaria por Plasmodium falciparum, toxoplasmosis e infecciones bacterianas sensibles al sulfametoxazol / trimetoprim.

La decisión sobre el tratamiento preventivo con Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg Tabletas debe tener en cuenta la prevalencia local de tuberculosis, malaria e infecciones bacterianas relevantes y de las pautas oficiales sobre la prevención de infecciones oportunistas. Las pautas normalmente incluirán aquellas de la OMS:

Pautas consolidadas sobre prevención, diagnóstico, tratamiento y atención del VIH para personas poblaciones clave (2016).

Directrices sobre el tratamiento de la infección tuberculosa latente (2015).

Pautas para el tratamiento de la malaria, 3ª ed. (2015).

La piridoxina en el producto Isoniazida / Clorhidrato de Piridoxina / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg Tabletas previene la neuropatía inducida por isoniazida.

Contraindicaciones:

Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg

Las tabletas están contraindicadas en pacientes con:

• hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes activos, a los medicamentos con sulfonamida o a alguno de los excipientes • enfermedad hepática aguda que incluye enfermedad hepática inducida por fármacos y daño parenquimatoso hepático marcado. • reacciones adversas severas previas a la isoniazida, como fiebre de medicamentos, escalofríos y artritis • Daño hepático previo inducido por isoniazida • reacciones adversas severas previas a la isoniazida, como fiebre medicamentosa, escalofríos y artritis • riesgo de porfiria aguda • Trombocitopenia inmunitaria previa inducida por trimetoprim o sulfonamida • Anemia megaloblástica por deficiencia de folato.

Las tabletas / 800 mg / 160 mg tampoco deben usarse concomitantemente con clozapina, ya que este uso puede aumentar el riesgo de mielosupresión y trastornos sanguíneos graves.

Precauciones y advertencias:

Infección activa Las tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg No se deben administrar a pacientes con una infección en curso, como tuberculosis activa, malaria u otra infección. La infección debe ser tratada con el régimen antimicrobiano apropiado.

Reacciones de hipersensibilidad En raras ocasiones, el sulfametoxazol / trimetoprim puede causar reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales, como la necrólisis epidérmica tóxica o el síndrome de Stevens-Johnson, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones cutáneas y se les debe recomendar que informen de inmediato los signos y síntomas, como erupción cutánea con ampollas, decoloración de la piel, lesiones de la mucosa, dolor de garganta, fiebre, artralgia, palidez e ictericia. Si se sospecha una reacción cutánea grave, se debe interrumpir el tratamiento con Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg y el paciente nunca debe recibir sulfametoxazol / trimetoprim.

El paciente también debe ser monitoreado para detectar signos y síntomas de otras reacciones inducidas por sulfametoxazol / trimetoprim, como necrosis hepática fulminante e hipersensibilidad del tracto respiratorio (con tos, falta de aliento e infiltrados pulmonares).

Las tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg deben suspenderse si se producen estas reacciones.

Puede producirse pancreatitis inducida por isoniazida. Se debe aconsejar a los pacientes que informen cualquier signo y síntoma de pancreatitis. Las tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg deben suspenderse y el paciente nunca debe recibir isoniazida si el paciente desarrolla pancreatitis.

Los pacientes hipersensibles a la etionamida, al ácido nicotínico (niacina), a la pirazinamida ya otros medicamentos relacionados químicamente también pueden ser hipersensibles a la isoniazida en las tabletas de clorhidrato de piridoxina / sulfametoxazol / trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg.

Daño hepático La función hepática debe evaluarse antes de comenzar el tratamiento con Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg y regularmente durante el tratamiento porque los pacientes con VIH tienen un alto riesgo de hepatitis con isoniazida. Las tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg deben suspenderse si el paciente presenta síntomas de daño hepático. Se debe recomendar a los pacientes que notifiquen las características del daño hepático, como orina oscura, ictericia, malestar, fatiga, sensibilidad abdominal (especialmente en el cuadrante superior derecho), anorexia y náuseas.

El riesgo de daño hepático aumenta si los pacientes:

• son mayores de 35 años • acetiladores lentos (el metabolismo de la isoniazida es más lento, lo que puede causar la acumulación de isoniazida) • beber alcohol diariamente o en exceso • tiene una enfermedad crónica del hígado • están desnutridos • tomar medicamentos hepatotóxicos concomitantemente • Abusar de las drogas inyectándolos.

Trastornos sanguíneos y deficiencia de folato.

Se debe vigilar al paciente para detectar signos y síntomas de trastornos sanguíneos graves (como trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica) inducidos por sulfametoxazol / trimetoprim. Las tableta de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg deben suspenderse si se producen trastornos sanguíneos graves.

Las tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg no deben administrarse a pacientes con trastornos sanguíneos graves a menos que el paciente pueda ser supervisado de cerca.

Se recomienda el control regular de los recuentos sanguíneos en pacientes con deficiencia de folato (como los ancianos, malnutridos o con síndrome de malabsorción, abuso de alcohol o tratamiento antiepiléptico). El riesgo de trastornos sanguíneos debido al sulfametoxazol / trimetoprim es mayor en aquellos con deficiencia de folato.

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato (G6PD) deben monitorearse por riesgo de hemólisis debido a que las tabletas de sulfametoxazol / trimetoprim en isoniazida / hidrocloruro de piridoxina / sulfametoxazol / trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg pueden inducir hemolisis.

Diabetes mellitus Los pacientes con diabetes deben controlarse cuidadosamente porque las tabletas de la isoniazida en Isoniazida / Clorhidrato de piridoxina / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg pueden afectar el control de la glucosa en la sangre.

Hipercalcemia y acidosis metabólica.

El potasio sérico debe controlarse en pacientes con riesgo de hiperpotasemia e hiponatremia que estén tomando sulfametoxazol / trimetoprim.

El sulfametoxazol / trimetoprim se asocia con la acidosis metabólica y los pacientes que toman tabletas de isoniazida / hidrocloruro de piridoxina / sulfametoxazol / trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg deben vigilarse estrechamente si se sospecha una acidosis metabólica.

Neuropatía periférica

Los pacientes con neuropatía periférica o afecciones que predisponen a la neuropatía deben ser controlados cuidadosamente. Si bien la piridoxina en Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg Tabletas reduce el riesgo de neuropatía periférica inducida por isoniazida, se requiere atención en condiciones tales como malnutrición, insuficiencia renal, alcoholismo y diabetes.

Cristaluria

El paciente debe beber suficientes líquidos para mantener la producción adecuada de orina y evitar así el pequeño riesgo de cristaluria debido a la precipitación de cristales de sulfonamida. El riesgo de cristaluria aumenta en pacientes desnutridos.

Colitis antibacteriana asociada

Se debe considerar la posibilidad de colitis asociada con antibacterianos (pseudomembranosa) si el paciente desarrolla diarrea. En raras ocasiones, el uso a largo plazo de un antibacteriano puede llevar al crecimiento excesivo de Clostridium difficile, lo que causa una colitis asociada a antibacterianos potencialmente grave. Las tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg deben suspenderse si se sospecha una colitis antibacteriana asociada y debe considerarse el tratamiento específico de la infección por C. difficile. No se deben administrar medicamentos antidiarreicos (es decir, medicamentos que inhiban la peristalsis).

Vejez

Los pacientes ancianos son más susceptibles a los efectos secundarios de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg Tabletas, particularmente debido a la posibilidad de deterioro de la función renal y hepática y al uso concomitante de otros medicamentos.

Reacciones adversas:

Efectos adversos

Los efectos adversos más comunes de la isoniazida son la neuropatía periférica (pero es menos probable con los Tabletas de isoniazida / hidrocloruro de piridoxina / sulfametoxazol / trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg debido a la presencia de piridoxina) y aumento transitorio en la transaminasa sérica; el efecto adverso más común del sulfametoxazol / trimetoprim es un trastorno gastrointestinal (por ejemplo, náuseas, vómitos y anorexia), reacciones cutáneas (por ejemplo, erupción cutánea y urticaria) e hiperpotasemia.

Los eventos adversos informados con isoniazida y sulfametoxazol / trimetoprim se enumeran a continuación. Cuando pueden estimarse, las frecuencias se definen como muy comunes (≥ 1/10), comunes (1 / 100–1 / 10), poco comunes (1 / 1000–1 / 100), raras (1/10 000–1 / 1000) o muy raros (≤ 1/10 000) que incluyen informes aislados, o desconocidos (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos gastrointestinales comunes: náuseas, diarrea. Poco comunes: vómitos.

Muy raros: glositis, estomatitis, colitis asociada con antibacterianos (pseudomembranosa), disminución del apetito Desconocido: flatulencia, anorexia, boca seca, dolor abdominal, pancreatitis, estreñimiento.

Trastornos hepatobiliares Muy comunes: aumentos transitorios de las transaminasas séricas.

Poco comunes: hepatitis.

Muy raras: aumento de bilirrubina en la sangre, ictericia colestásica, necrosis hepática.

Trastornos metabólicos y nutricionales.

Muy comunes: hiperpotasemia.

Muy raras: hipoglucemia, hiponatremia, acidosis metabólica, acidosis tubular renal Desconocido: hiperglucemia, pelagra.

Trastornos cardiacos Desconocido: Prolongación del intervalo QT que da lugar a taquicardia ventricular y arritmias Torsade de Pointes Sangre y sistema linfático (véase también, más abajo, en "Descripción de reacciones adversas seleccionadas") Muy raras: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosis, anemia megaloblástica, anemia aplásica, anemia hemolítica, metahemoglobinemia, eosinofilia, púrpura, hemólisis en deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Desconocido: anemia sideroblástica, neutropenia con eosinofilia.

Trastornos del sistema nervioso Muy comunes: neuropatía periférica, pero la inclusión de piridoxina en {Nombre del producto} reduce en gran medida este riesgo Común: dolor de cabeza Poco comunes: convulsiones, encefalopatía tóxica.

Muy raros: meningitis aséptica (ver también, a continuación, bajo "Descripción de reacciones adversas seleccionadas"), neuritis periférica, ataxia, vértigo, tinnitus, mareo Desconocido: temblor, hiperreflexia.

Desórdenes psiquiátricos Poco comunes: deterioro de la memoria, psicosis tóxica.

Muy raras: depresión, alucinaciones.

Desconocido: confusión, desorientación, alucinaciones, apatía, nerviosismo, insomnio.

Trastornos del sistema inmunológico Muy raras: enfermedad del suero, reacción anafiláctica, miocarditis alérgica, angioedema, pirexia, vasculitis por hipersensibilidad parecida a la púrpura de Henoch-Schoenlein, periarteriitis nodosa, lupus sistémico eritematoso Desconocido: anafilaxis, púrpura trombocitopénica idiopática.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.

Muy raros: tos, disnea, infiltración pulmonar (ver también, más abajo, en "Descripción de reacciones adversas seleccionadas") Desconocido: neumonitis (alérgica)

Infecciones e infestaciones.

Común: crecimiento excesivo de Candida

Trastornos renales y urinarios.

Muy raros: insuficiencia renal (a veces informada como insuficiencia renal), nefritis tubulointersticial Desconocido: retención urinaria, aumento de nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica, nefrosis tóxica con oliguria y anuria, cristaluria, nefrotoxicidad en asociación con ciclosporina

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo.

Muy raras: artralgia, mialgia.

Desconocido: artritis; Se ha notificado rabdomiolisis en pacientes con infección por VIH que reciben sulfametoxazol / trimetoprim para tratar o prevenir la neumonitis por P. jirvoci

Trastornos oculares Muy raras: uveítis.

Desconocido: atrofia óptica o neuritis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Común: erupción Muy raros: fotosensibilidad, dermatitis exfoliativa, erupción de fármaco fijo, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (consulte también, más abajo, en "Descripción de reacciones adversas seleccionadas") Desconocido: reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), prurito, urticaria.

Trastornos generales Desconocido: eosinofilia, vasculitis, linfadenopatía, síndrome reumático, debilidad, fatiga.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Efectos hematológicos

La mayoría de los efectos hematológicos son leves y son reversibles al interrumpir el tratamiento. Sin embargo, rara vez, los efectos pueden ser graves, especialmente en los ancianos, en aquellos con disfunción hepática o renal o en aquellos con deficiencias de folato. Han ocurrido muertes en pacientes en riesgo y estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente.

Meningitis aséptica

La meningitis aséptica es rápidamente reversible con la retirada del fármaco, pero en algunos casos puede reaparecer con el tratamiento con sulfametoxazol / trimetoprim o trimetoprim solo.

Reacciones de hipersensibilidad pulmonar.

La tos, la disnea y la infiltración pulmonar pueden ser indicadores tempranos de hipersensibilidad respiratoria que, si bien es muy poco frecuente, puede ser mortal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas.

La notificación de sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas al titular de la autorización de comercialización o, si está disponible, a través del sistema nacional de informes.

Interacciones:

La isoniazida inhibe el CYP2C19 y el CYP3A4, el sulfametoxazol inhibe el CYP2C9 y el trimetoprim el CYP2C8 y el transportador OCT2. Las Tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg se deben usar con cuidado cuando se administran conjuntamente con medicamentos que utilizan principalmente estas vías, ya que pueden aumentar los niveles de estos en la sangre.

Diuréticos

Diuréticos tiazídicos: el riesgo de trombocitopenia puede aumentar especialmente en los ancianos.

Diuréticos ahorradores de potasio: el riesgo de hiperpotasemia aumenta con el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida, tramitaren y espironolactona)

Anticoagulantes

La isoniazida puede aumentar los efectos anticoagulantes de los cumarínicos (por ejemplo, warfarina) y las indandiones (por ejemplo, fenindiona). Es posible que se requiera un control estricto de la actividad anticoagulante y que se ajuste la dosis de anticoagulante si es necesario.

El sulfametoxazol / trimetoprim también puede aumentar los efectos anticoagulantes de las cumarinas (por ejemplo, la warfarina). Puede requerirse una estrecha vigilancia del efecto anticoagulante y, si es necesario, ajustar la dosis de anticoagulante.

Antiepilépticos

La isoniazida puede aumentar los niveles plasmáticos de fenitoína, carbamazepina, etosuximida y valproato. Es posible que la dosis del antiepiléptico deba ajustarse de acuerdo con las concentraciones plasmáticas del antiepiléptico y los efectos secundarios.

La isoniazida utilizada concomitantemente con carbamazepina, fenitoína y primidona puede aumentar el riesgo de daño hepático.

El sulfametoxazol / trimetoprim puede aumentar el riesgo de toxicidad por fenitoína. Puede requerirse una vigilancia más estrecha de la toxicidad y de los niveles de fenitoína en suero.

Sedantes, analgésicos y anestésicos.

Benzodiazepinas: la isoniazida puede aumentar los niveles plasmáticos de benzodiazepinas (como diazepam, flurazepam, midazolam y triazolam). Es posible que deba reducirse la dosis de benzodiazepina en caso de sedación excesiva. Además, el uso concomitante de isoniazida y algunas benzodiazepinas puede aumentar el riesgo de daño hepático.

Alfentanilo: la isoniazida puede prolongar la duración de la acción del alfentanilo. La dosis de alfentanilo puede necesitar ser ajustada.

Paracetamol: el uso concomitante de isoniazida y paracetamol puede aumentar el riesgo de daño hepático y posiblemente daño renal.

Anestésicos generales: la isoniazida puede aumentar la formación del metabolito de fluoruro inorgánico potencialmente nefrotóxico del enflurano cuando se usa concomitantemente. Además, el uso concomitante de isoniazida y anestésicos generales puede aumentar el riesgo de daño hepático.

Antipsicóticos

Clorpromazina: la carbamazepina puede reducir el metabolismo de la isoniazida. Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente para detectar la toxicidad por isoniazida.

Clozapina: debe evitarse el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim con clozapina debido al riesgo de trastornos sanguíneos graves.

Haloperidol: la isoniazida puede aumentar los niveles plasmáticos de haloperidol. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar efectos excesivos del haloperidol y, si es necesario, ajustar la dosis de haloperidol.

Medicamentos que actúan sobre el sistema inmunológico.

Metotrexato: el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y metotrexato puede aumentar el riesgo de supresión de la médula ósea y provocar trastornos sanguíneos (efecto aditivo sobre el metabolismo del folato). El sulfametoxazol / trimetoprim se debe administrar de forma conjunta con metotrexato solo si los beneficios superan el riesgo y bajo un control cuidadoso de los parámetros hematológicos

Ciclosporina: el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y ciclosporina puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal. Se recomienda una estrecha vigilancia de la función renal.

Corticosteroides: la prednisolona puede reducir el nivel plasmático de isoniazida y la dosis de isoniazida puede ser necesaria, especialmente en pacientes con acetiladores rápidos.

Fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular.

Digoxina: El uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y digoxina puede aumentar el riesgo de toxicidad por digoxina. Se recomienda controlar los niveles de digoxina en plasma.

Procainamida: el uso concomitante con isoniazida puede aumentar las concentraciones plasmáticas de isoniazida. Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente para detectar la toxicidad por isoniazida.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y antagonistas del receptor de angiotensina II: El riesgo de hiperpotasemia aumenta con el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim e inhibidores de la ECA (por ejemplo, enalapril y quinapril) y antagonistas de los receptores de angiotensina-II.

Propranolol: el uso concomitante de isoniazida con Propranolol puede aumentar el nivel plasmático de isoniazida.

Drogas antiinfecciosas

Amodiaquina: el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y amodiaquina puede aumentar el riesgo de trastornos sanguíneos; El uso concomitante está contraindicado.

Sulfadoxina / pirimetamina: el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y sulfadoxina / pirimetamina puede aumentar el riesgo de reacciones cutáneas graves; El uso concomitante está contraindicado.

Pirimetamina: el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y pirimetamina puede aumentar el riesgo de trastornos sanguíneos, como pancitopenia y anemia megaloblástica.

Se recomienda una estrecha vigilancia de los parámetros hematológicos si no se puede evitar la administración concomitante (efecto aditivo sobre el metabolismo del folato).

Itraconazol y ketoconazol: la isoniazida puede reducir notablemente los niveles plasmáticos de itraconazol y no se recomienda el uso concomitante. La isoniazida también puede reducir los niveles plasmáticos de ketoconazol.

Medicamentos que pueden elevar el nivel sérico de potasio.

El riesgo de hiperpotasemia aumenta con el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y medicamentos como los diuréticos ahorradores de potasio, los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Drogas mielosupresoras El uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim con medicamentos mielosupresores como la amodiaquina, zidovudina y ganciclovir puede causar trastornos sanguíneos. Si no se puede evitar un tratamiento concomitante, los parámetros hematológicos del paciente deben ser monitoreados de cerca.

Drogas hepatotóxicas El uso concomitante de isoniazida con fármacos hepatotóxicos puede aumentar el riesgo de daño hepático. Tales fármacos incluyen antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina, primidona y fenitoína), anestésicos generales, benzodiacepinas y disulfiram.

Drogas neurotóxicas El uso concomitante de isoniazida con otros fármacos neurotóxicos puede conducir a una neurotoxicidad aditiva.

Otras drogas Teofilina: la isoniazida puede aumentar los niveles plasmáticos de teofilina. Es posible que la dosis de teofilina deba ajustarse de acuerdo con los niveles plasmáticos de teofilina.

Medicamentos hipoglucemiantes: el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim con medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (incluidas las sulfonilureas) puede aumentar el efecto hipoglucémico.

Antiácidos: los antiácidos como el hidróxido de aluminio pueden reducir la absorción de isoniazida. Los pacientes deben evitar el uso simultáneo y tomar isoniazida al menos 1 hora antes de tomar el antiácido.

Interacción con alimentos y bebidas.

Alcohol: el consumo diario o excesivo de alcohol puede aumentar el riesgo de daño hepático inducido por isoniazida. Se debe recomendar encarecidamente a los pacientes que restrinjan el consumo de alcohol y aquellos que consumen alcohol en exceso deben ser controlados por hepatotoxicidad.

Queso y pescado: la ingestión simultánea de isoniazida con alimentos ricos en histamina o tiramina puede producir enrojecimiento o picazón en la piel, sensación de calor, latidos cardíacos rápidos o fuertes, sudor, escalofríos o sensación pegajosa, dolor de cabeza o mareo

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología Las tabletas Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg deben tomarse una vez al día y la duración del tratamiento debe tener en cuenta las pautas oficiales y dependerá de la recuperación de la inmunidad del paciente.

Adultos 1 tableta una vez al día.

Adolescentes y niños

Peso corporal	Dosis
Menos de 14 kg	Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg Tabletas no es adecuado; use productos alternativos que contengan cantidades más bajas de los ingredientes activos para administrar dosis adecuadas de isoniazida, piridoxina, sulfametoxazol y trimetoprim.
14–24.9 kg	½ tableta una vez al día
25 kg y más	1 tableta una vez al día

Las tabletas deben tomarse aproximadamente a la misma hora cada día, preferiblemente con el estómago vacío (al menos una hora antes de una comida o al menos dos horas después de una comida).

Las tabletas se pueden dividir en dos mitades iguales, utilizando las líneas de puntuación, pero no deben triturarse ni masticarse, y deben tragarse con agua.

Insuficiencia renal El sulfametoxazol puede acumularse en pacientes con insuficiencia renal y puede no ser adecuado para pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / minuto.

Los pacientes con insuficiencia renal también deben ser controlados por toxicidad por isoniazida, especialmente neuropatía periférica.

Insuficiencia hepática La insuficiencia hepática puede causar la acumulación de isoniazida y posiblemente también de sulfametoxazol y trimetoprim. No se hacen recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en la insuficiencia hepática, pero se debe vigilar al paciente para detectar signos de toxicidad.

Dosis olvidada Es importante tomar las tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg regularmente todos los días para maximizar la protección y reducir el riesgo de que los organismos desarrollen resistencia a uno o más de los ingredientes activos.

Si han transcurrido menos de 6 horas desde la fecha de administración, el paciente debe tomar la dosis olvidada de una vez y tomar la siguiente a la hora habitual. Si han transcurrido más de 6 horas desde que venció la dosis, el paciente debe omitir la dosis olvidada y tomar la siguiente a la hora habitual. El paciente no debe tomar una dosis doble.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020001724 emitido mediante Acta No. 24 de 24 de 2019 numeral 3.1.4.4, en el sentido de allegar información que justifique la racionalidad terapeútica de la asociación propuesta, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación
Inserto allegado mediante radicado No. 20191129517
Información para Prescribir allegado mediante radicado No. 20191129517

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar la evaluación farmacológica del producto dado que la información allegada no es suficiente ni adecuada para responder al requerimiento del Acta No. 24 de 2019 SEM, numeral 3.1.4.4, por cuanto no allega estudios clínicos con la asociación propuesta en la indicación solicitada que sustenten su eficacia y seguridad. Adicionalmente, la Sala considera inconveniente una asociación como la propuesta por los inconvenientes y peligros relaciondos con el desarrollo de resistencia por parte de diferentes microorganismos.

3.1.4.3. ETORICOXIB 120 mg + HIDROCODONA 5 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20167659 Radicado: 20191151531 / 20201083514 Fecha: 07/05/2020 Interesado: Laboratorios Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Composición:

Cada tableta contiene 120 mg de Etoricoxib + 5 mg de Hidrocodona

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones: Tratamiento del dolor moderado a moderadamente severo.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

• Úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal (GI) activa. • Pacientes que, después de tomar ácido acetilsalicílico o AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2), experimenten broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico.

• Embarazo y lactancia. • Disfunción hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación de Child-Pugh ≥10). • Aclaramiento de creatinina renal estimado <30 ml/min. • Niños y adolescentes menores de 16 años de edad. • Enfermedad inflamatoria intestinal. • Insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA II-IV). • Pacientes con hipertensión cuya presión arterial esté constantemente elevada por encima de 140/90 mm de Hg y no haya sido controlada adecuadamente. • Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecidas. • Hipersensibilidad previa a cualquiera de los componentes. • Los pacientes con hipersensibilidad previa a otros opioides pueden exhibir sensibilidad cruzada a la hidrocodona. • Depresión respiratoria, estados asmáticos. • Trauma craneoencefálico. • Condiciones abdominales agudas. • Tercer trimestre de embarazo y lactancia

Precauciones y advertencias:

Etoricoxib: Advertencias:

Efectos gastrointestinales

Efectos cardiovasculares.

Los pacientes con factores de riesgo significativos para acontecimientos cardiovasculares (p. ej. hipertensión, hiperlipidemia, diabetes, tabaquismo), sólo deben ser tratados con etoricoxib después de una cuidadosa valoración. Los inhibidores electivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetilsalicílico en la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tromboembólicas debido a su falta de efecto antiagregante plaquetario. Por tanto, no deben interrumpirse los tratamientos antiagregantes plaquetarios.

Efectos renales:

Como ocurre con otros medicamentos con capacidad conocida para inhibir la síntesis de prostaglandinas, se ha observado retención de líquidos, edema e hipertensión en pacientes tratados con etoricoxib.

Efectos hepáticos

Se han comunicado elevaciones de la alanino aminotransferasa (ALT) y/o la aspartato aminotransferasa (AST) (aproximadamente tres o más veces el límite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1 % de los pacientes en ensayos clínicos tratados hasta durante un año con etoricoxib 30, 60 y 90 mg al día. Cualquier paciente con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática, o del que se haya obtenido una prueba funcional hepática anómala, debe ser vigilado. Si aparecen signos de insuficiencia hepática, o si se detectan pruebas funcionales hepáticas anómalas persistentes (tres veces el límite superior de la normalidad), se debe interrumpir el tratamiento con etoricoxib.

General

Si durante el tratamiento, los pacientes empeoran en cualquiera de las funciones del organismo descritas anteriormente, se deberán tomar las medidas adecuadas y se deberá considerar la interrupción del tratamiento con etoricoxib. Debe mantenerse la adecuada supervisión médica cuando etoricoxib se utiliza en personas de edad avanzada y en pacientes con disfunción renal, hepática o cardiaca. Se debe tener precaución cuando se inicie el tratamiento con etoricoxib en pacientes con deshidratación. Es aconsejable rehidratar a los pacientes antes de empezar el tratamiento con etoricoxib. Se han comunicado muy raramente reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica en asociación con el uso de AINEs y algunos inhibidores selectivos de la COX-2, durante el seguimiento postcomercialización.

Etoricoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación. Se debe tener precaución cuando se administra concomitantemente etoricoxib con warfarina u otros anticoagulantes orales. No se recomienda el uso de etoricoxib, como el de cualquier especialidad farmacéutica con capacidad conocida para inhibir la ciclooxigenasa/síntesis de prostaglandina, en mujeres que intenten concebir.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos a etoricoxib. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Se desconocen los riesgos potenciales en humanos durante el embarazo.

Etoricoxib, al igual que otras especialidades farmacéuticas que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede causar inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterioso durante el último trimestre. Etoricoxib está contraindicado en el embarazo Si una mujer se queda embarazada durante el tratamiento, se debe interrumpir el tratamiento con etoricoxib.

Lactancia

Se desconoce si etoricoxib se excreta en la leche materna. Etoricoxib se excreta en la leche de ratas lactantes. No se recomienda el uso de etoricoxib durante la lactancia.

Fertilidad: No se recomienda el uso de etoricoxib, ni el de cualquier fármaco con capacidad conocida para inhibir la COX- 2, en mujeres que intenten concebir.

En caso se desarrollar signos o síntomas de alergia se deberá suspender el tratamiento y acudir de manera inmediata al médico.

Hidrocodona puede causar confusión e incremento de la sedación en los ancianos. Se recomienda iniciar con la dosis más baja posible y hacer monitorización continua de su estado general.

Debe utilizarse con precaución en pacientes con hipotiroidismo, enfermedad de Addison, hipertrofia prostática o constricción uretral.

En pacientes con enfermedad renal o hepática se recomienda hacer vigilancia y/o monitorización de los efectos de la terapia sobre estos órganos.

El riesgo de reacciones tóxicas puede ser mayor en pacientes con alteración de la función renal como consecuencia de la acumulación del compuesto original y/o sus metabolitos en plasma.

Hidrocodona suprime el reflejo de la tos por lo que debe administrarse con precaución en postoperatorios de pacientes con enfermedad pulmonar.

Hidrocodona puede impedir la capacidad mental y/o física requerida para el desempeño de tareas potencialmente peligrosas tales como conducir un vehículo u operar máquinas.

No se recomienda realizar estas actividades mientras se encuentre bajo tratamiento con este medicamento. Los pacientes consumiendo narcóticos, antihistamínicos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos u otros depresores del Sistema Nervioso Central (SNC) (incluyendo alcohol) de forma concomitante con Hidrocodona, pueden presentar mayor depresión del SNC. Cuando se contempla terapia combinada la dosis de uno o ambos agentes debe reducirse.

Aún no se dispone de datos o estudios concluyentes adecuados que permitan determinar si Hidrocodona tiene potencial carcinogénico, mutagénico o sobre la fertilidad. Bebés que nacieron de madres que habían consumido opioides regularmente antes del parto serían físicamente dependientes.

Los signos de abstinencia incluyen irritabilidad y llanto excesivo, temblores, reflejos hiperactivos, tasa respiratoria aumentada, heces incrementadas, estornudos, bostezos, vómito y fiebre. La administración de este producto a la gestante poco antes del parto puede conducir a depresión respiratoria en el neonato.

En pacientes sensibles o en aquellos que hayan ingerido dosis altas, Hidrocodona puede producir depresión respiratoria relacionada con la dosis por la acción directa sobre el tallo cerebral centro respiratorio del cuerpo.

Hidrocodona puede afectar el centro que controla el ritmo respiratorio produciendo respiración irregular. Los efectos depresores respiratorios de los narcóticos y su capacidad para elevar la presión del fluido cerebroespinal pueden aumentar en presencia de trauma craneoencefálico o incremento preexistente de la presión intracraneal. Su efecto puede enmascarar el curso clínico de pacientes con alteración o enfermedad cerebral y el diagnóstico o curso clínico de pacientes con condiciones abdominales agudas.

Hidrocodona se clasifica como una sustancia controlada puesto que puede generar mal uso y/o abuso. Los pacientes deben consumir el medicamento solamente según la prescripción médica. Evitar su uso en pacientes con tendencia adictiva.

Reacciones adversas:

Etoricoxib:

Sistema de Clasificación de Órganos	Reacciones adversas	Categoría de la frecuencia*
Infecciones e infestaciones	osteitis alveolar	Frecuentes
	gastroenteritis, infección respiratoria alta, infección del tracto urinario	Poco frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	anemia (principalmente asociada a sangrado gastrointestinal), leucopenia, trombocitopenia	Poco frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	hipersensibilidad‡ ß	Poco frecuentes
	angioedema/reacciones anafilácticas / anafilactoides incluyendo shock‡	Raras
Trastornos del metabolismo y de la	edema/retención de líquidos	Frecuentes

nutrición	apetito aumentado o disminuido, ganancia de peso	Poco frecuentes
Trastornos psiquiátricos	ansiedad, depresión, disminución de la agudeza mental, alucinaciones‡	Poco frecuentes
	confusión‡, inquietud‡	Raras
Trastornos del sistema nervioso	mareo, cefalea	Frecuentes
	disgeusia, insomnio, parestesias/hipoestesia, somnolencia	Poco frecuentes
Trastornos oculares	visión borrosa, conjuntivitis	Poco frecuentes
Trastornos del oído y del laberinto	acúfenos, vértigo	Poco frecuentes
Trastornos cardiacos	palpitaciones, arritmia‡	Frecuentes
	fibrilación auricular, taquicardia‡, insuficiencia cardiaca congestiva, cambios inespecíficos en el ECG, angina de pecho‡, infarto de miocardio§	Poco frecuentes
Trastornos vasculares	hipertensión	Frecuentes
	rubefacción, accidente cerebrovascular§, accidente isquémico transitorio, crisis hipertensiva‡, vasculitis‡	Poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	broncoespasmo‡	Frecuentes
	tos, disnea, epistaxis	Poco frecuentes
Trastornos gastrointestinales	dolor abdominal	Muy frecuentes

—	estreñimiento, flatulencia, gastritis, ardor de estómago/reflujo ácido, diarrea, dispepsia/malestar epigástrico, náuseas, vómitos, esofagitis, úlcera bucal	Frecuentes
	distensión abdominal, cambio en el patrón del movimiento intestinal, boca seca, úlcera gastroduodenal, úlceras pépticas incluyendo perforación y sangrado gastrointestinal, síndrome del intestino irritable, pancreatitis‡	Poco frecuentes

Trastornos hepatobiliares	ALT elevada, AST elevada	Frecuentes
	hepatitis‡	Raras
	insuficiencia hepática‡, ictericia‡	Raras†
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	equimosis	Frecuentes
	edema facial, prurito, erupción, eritema‡, urticaria‡	Poco frecuentes
	síndrome de Stevens- Johnson‡, necrolisis epidérmica tóxica‡, erupción fija medicamentosa‡	Raras†
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	calambre/espasmo muscular, dolor musculoesquelético/rigidez musculoesquelética	Poco frecuentes
Trastornos renales y urinarios	proteinuria, creatinina elevada en suero, fallo renal/insuficiencia renal‡	Poco frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	astenia/ fatiga, enfermedad tipo gripal	Frecuentes

—	dolor torácico	Poco frecuentes
Exploracines complementarias	nitrógeno uréico elevado en sangre, creatinfosfoquinasa aumentada, hiperpotasemia, ácido úrico aumentado	Poco frecuentes
*Categoría de la frecuencia: definida para cada experiencia adversa según la incidencia notificada en la base de datos de ensayos clínicos: Muy frecuentes (≥1/10), Frecuentes (≥1/100 a <1/10), Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), Raras (≥1/10.000 a <1/1.000), Muy raras (<1/10.000). ‡ Se identificó esta reacción adversa a través de la vigilancia tras la comercialización. Su frecuencia notificada se ha estimado en base a la frecuencia más alta observada entre los datos de los ensayos clínicos combinados por indicación y por dosis aprobada. †La categoría de la frecuencia “Raras” se definió según la guía sobre el Resumen de las Características del Producto (RCP) (rev. 2, Sept 2009) en base a un límite superior estimado del 95% de intervalo de confianza para 0 acontecimientos dado el número de pacientes tratados con Arcoxia en el análisis de los datos Fase III combinados por dosis e indicación (n=15.470). ß Hipersensibilidad incluye los términos"alergia", "alergia a medicamentos", "hipersensibilidad a fármaco", "hipersensibilidad", "hipersensibilidad NEOM", "reacción de hipersensibilidad" y "alergia no especificada". § Mediante el análisis de los estudios clínicos a largo plazo, controlados con placebo y con tratamiento activo, se ha asociado a los inhibidores selectivos de la COX-2 con un mayor riesgo de acontecimientos arteriales trombóticos graves, incluyendo infarto de miocardio e ictus. Según datos existentes, el aumento absoluto del riesgo para estos acontecimientos es poco probable que supere el 1% al año (poco frecuentes).

Los principales eventos adversos presentados por los opioides son sensación de mareo, sedación, náuseas y vómito.

Otros eventos adversos reportados asociados a la sobredosificación y administración prolongada son:

• SNC: somnolencia, confusión, letargia, impedimento del desempeño físico y mental, ansiedad, miedo, disforia, dependencia psíquica, cambios de humor. • Gastrointestinal: estreñimiento. • Genitourinario: espasmo uretral, espasmo de esfínteres vesicales y retención urinaria. • Sistema respiratorio: Depresión respiratoria. • Sentidos especiales: pérdida permanente de la audición.

Dermatológicas: sarpullido, prurito

Interacciones:

Interacciones farmacodinámicas

No se recomienda la administración concomitante de etoricoxib con dosis de ácido acetilsalicílico superiores a las de la profilaxis cardiovascular o con otros AINEs.

Puede ser necesario vigilar estrechamente el litio sanguíneo y ajustar la dosis de litio mientras se esté tomando la combinación y cuando se interrumpa el AINE. Metotrexato: dos estudios investigaron los efectos de etoricoxib 60, 90 ó 120 mg, administrado una vez al día durante siete días en pacientes que recibían dosis de metotrexato de 7,5 a 20 mg una vez a la semana para la artritis reumatoide. Etoricoxib a 60 y 90 mg no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de metotrexato o el aclaramiento renal. En un estudio, etoricoxib 120 mg no tuvo efecto, pero en el otro estudio, etoricoxib 120 mg aumentó las concentraciones plasmáticas de metotrexato en un 28% y redujo el aclaramiento renal de metotrexato en un 13%. Se recomienda monitorizar adecuadamente la toxicidad relacionada con metotrexato cuando se administra concomitantemente etoricoxib y metotrexato.

Anticonceptivos orales: Etoricoxib 60 mg administrado concomitantemente con un anticonceptivo oral que contenía 35 microgramos de etinilestradiol (EE) y 0,5 a 1 mg de noretisterona durante 21 días aumentó el AUC0-24h del estado estacionario del EE en un 37%. Etoricoxib 120 mg administrado con el mismo anticonceptivo oral, concomitantemente o separados por un intervalo de 12 horas, aumentó el AUC0-24h del estado estacionario del EE del 50 al 60%. Debe considerase este aumento en la concentración de EE cuando se elija un anticonceptivo oral para utilizar con etoricoxib. Un aumento en la exposición de EE puede incrementar la incidencia de acontecimientos adversos asociados a anticonceptivos orales (p. ej., acontecimientos tromboembólicos venosos en mujeres de riesgo). 7 de 19 Terapia hormonal sustitutiva (THS): la administración de etoricoxib 120 mg con terapia hormonal sustitutiva que contenía estrógenos conjugados (0,625 mg de Premarin) durante 28 días, aumentó el AUC0- 24h medio del estado estacionario de la estrona (41%), equilina (76%) y 17-β- estradiol (22%) no conjugados. No se ha estudiado el efecto de las dosis crónicas recomendadas de etoricoxib (30, 60 y 90 mg).

Los efectos de etoricoxib 120 mg sobre la exposición (AUC0- 24h) a estos componentes estrogénicos de Premarin fue menos de la mitad de la observada cuando Premarin se administró solo, y la dosis se aumentó de 0,625 a 1,25 mg. Se desconoce el significado clínico de estos aumentos y no se estudiaron dosis superiores de Premarin en combinación con etoricoxib. Se deben tener en consideración estos aumentos de la concentración estrogénica al elegir terapia hormonal postmenopáusica para usar con etoricoxib, porque el aumento en la exposición estrogénica podría aumentar el riesgo de acontecimientos adversos asociados a la terapia hormonal sustitutiva.

Prednisona/prednisolona: en estudios de interacción farmacológica, etoricoxib no tuvo efectos clínicamente importantes en la farmacocinética de prednisona/prednisolona.

Digoxina: etoricoxib 120 mg administrado una vez al día durante 10 días a voluntarios sanos no alteró el AUC0-24h plasmático del estado estacionario o la eliminación renal de digoxina.

La vía principal del metabolismo de etoricoxib es dependiente de las enzimas CYP. El CYP3A4 parece contribuir al metabolismo de etoricoxib in vivo. Los estudios in vitro indican que el CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19 también pueden catalizar la principal vía metabólica, pero, cuantitativamente, sus funciones no se han estudiado in vivo.

Ketoconazol: ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, administrado a voluntarios sanos, a dosis de 400 mg una vez al día durante 11 días, no tuvo ningún efecto clínicamente importante en la farmacocinética de la dosis única de 60 mg de etoricoxib (aumento del AUC del 43%). Voriconazol y Miconazol: la administración conjunta de voriconazol oral o gel oral de miconazol para uso tópico, inhibidores potentes del CYP3A4, con etoricoxib causó un ligero aumento en la exposición a etoricoxib, pero no se considera clínicamente significativo según los datos publicados. Rifampicina: la administración conjunta de etoricoxib con rifampicina, un inductor potente de las enzimas del CYP, produjo una disminución del 65% en las concentraciones plasmáticas de etoricoxib. Esta interacción podría producir la reaparición de los síntomas cuando etoricoxib se administra conjuntamente con rifampicina. Mientras que esta información podría sugerir un aumento de la dosis, no se hanestudiado dosis de etoricoxib superiores a las mencionadas para cada indicación en combinación con rifampicina, y por tanto no se recomiendan. Antiácidos: los antiácidos no afectan a la farmacocinética de etoricoxib de forma clínicamente relevante.

No se recomienda la administración concomitante con otros depresores del sistema nervioso central: ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, antidepresivos, algunos fármacos antipsicóticos, algunos anticonvulsivantes, otros agonistas opioides, relajantes musculares con efectos sedantes, antihistamínicos, entre otros.

Se debe tener precaución al administrar en compañía de fármacos inhibidores del citocromo P450 CYP3A4 ya que podría reducir el metabolismo de la Hidrocodona y en consecuencia incrementar sus concentraciones y eventos adversos. Se encuentran amiodarona, atazanavir, darunavir, ritonavir, efavirenz, saquinavir, tamoxifeno, quinolonas, macrólidos, fluconazol, fluoxetina, sertralina, itraconazol, ketoconazol, imatinib, indinavir, nifedipina, dialtiazem, verapamilo, cloranfenicol, danazol, Jugo de Pomelo o Toronja, entre otros.

De manera inversa, fármacos inductores hepáticos (como p. ej. algunos anticonvulsivantes) podrían reducir las concentraciones y por consiguiente la efectividad de Hidrocodona.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Mayores de 18 años.

1 tableta al día

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020003172 emitido mediante Acta No. 25 de 2019 numeral 3.1.4.2, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.4.4. MATERNA® DHA.

Expediente: 20165614 Radicado: 20191122936 / 20201084032 Fecha: 08/05/2020 Interesado: Nestlé de Colombia S.A

Composición:

Cada cápsula de gelatina blanda contiene: Aceite de pescado 437,5 mg (equivalente a 200 mg de DHA) + Vitamina C 110 mg + Bisglicinato ferroso quelatado (71,25 mg) + Glicinato de Zinc quelatado (25 mg) + Nicotinamida (Vit PP 20%) (18,18 mg) + Vitamina E (α- Tocoferil acetato 30%) (9,68 mg) + Ácido Pantoténico (D-pPantotenato de Calcio 35%) (9 mg) + Vitamina B12 (Cianocobalamina 0,1%) (4,6 mg) + Vitamina B6 (20%) (2,77mg) + Vitamina B2 (20%) (2,28 mg) + Vitamina B1 (Tiamina Clorhidrato 20%) (1,927 mg) + Vitamina A [(Palmitato de retinol 99% DL-alfa tocoferol 1%) 20%] (0,71 mg) + Vitamina D (Colecalciferol 2,5%) (0,48 mg) + Triglicéridos 20% (0,48 mg) + Ácido Fólico 15% (0,46 mg)

Ioduro de Potasio (0,20 mg) + Vitamina H (Biotina 20%)(0,074 mg).

Forma farmacéutica: Cápsulas de gelatina blandas con cubierta gastroresistente

Indicaciones:

MATERNA® DHA, es un multivitamínico especialmente diseñado para satisfacer las necesidades nutricionales específicas de la madre y del bebé desde la concepción, el embarazo y durante la lactancia.

MATERNA® DHA proporciona los micronutrientes esenciales para la madre y desde la madre para el feto en desarrollo, el recién nacido y el lactante, a fin de prevenir deficiencias y apoyar crecimiento y desarrollo saludables durante la etapa fetal y la del lactante. Además, apoya el desarrollo visual y cognitivo del feto y del lactante.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. Conocida hipersensibilidad a los componentes o derivados de productos marinos.

Precauciones y advertencias:

Conocida hipersensibilidad a los componentes o derivados de producto marinos.

Contiene derivados de pescado No exceder la dosis diaria recomendada

Reacciones adversas: Siguiendo la recomendación de dosificación ninguna conocida

Interacciones: Ninguna

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

1 cápsula al día suministrada con agua después de una comida principal Grupo etario: mujeres embarazadas y lactantes

Condición de venta: Venta libre

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020001713 emitido mediante Acta No. 24 de 2019 numeral 3.1.4.5, en el sentido de allegar la justificación terapéutica para la asociación propuesta, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.5. EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA FORMA FARMACÉUTICA

3.1.5.1. ESTRADIOL 1MG + PROGESTERONA 100 MG

Expediente: 20176724 Radicado: 20201025309 Fecha: 11/02/2020 Interesado: Procaps S.A.

Composición: Cada cápsula blanda contiene 1 mg de Estradiol + 100 mg de Progesterona

Forma farmacéutica: Cápsula blanda

Indicaciones:

Indicado en mujeres con útero en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a severos debidos a la menopausia.

Contraindicaciones:

• Hemorragia genital anormal no diagnosticada. • Conocimiento, sospecha o antecedentes de cáncer de mama. • Neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada. • Trombosis Venosa Profunda (TVP) activa, Embolia Pulmonar (EP) o antecedentes de estas afecciones. • Enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, accidente cerebrovascular, IM) o antecedentes de estas condiciones.

• Reacción anafiláctica conocida, angioedema o hipersensibilidad a Estradiol 1mg

Progesterona 100 mg o cualquiera de sus ingredientes • Insuficiencia o enfermedad hepática conocida. • Deficiencia conocida de proteína C, proteína S o antitrombina, u otros trastornos trombolíticos conocidos.

Precauciones y advertencias:

Desórdenes cardiovasculares

Se ha informado un mayor riesgo de EP, TVP, accidente cerebrovascular e Infarto de miocardio (IM) con la terapia de estrógeno más progestina. Se ha informado un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con la terapia con estrógenos solos.

Si esto ocurre o se sospecha, la terapia debe suspenderse inmediatamente.

Factores de riesgo de enfermedad vascular arterial (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus, tabaquismo, hipercolesterolemia y obesidad) y / o tromboembolismo venoso (TEV) por ejemplo, los antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico deben ser investigados adecuadamente.

Accidente cerebro vascular En el Subestudio de la Iniciativa de Salud de la Mujer, estrógeno más progestina (The Women’s Health Initiative estrogen plus progestin substudy), se informó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron diariamente Estrógenos conjugados (CE) 0.625 mg más Progestinas (MPA) 2.5 mg, en comparación con mujeres en el mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 versus 25 por cada 10,000 años mujeres). El aumento del riesgo se demostró después del primer año y persistió. En caso de sospecha de un accidente cerebrovascular, la terapia con estrógeno más progestina debe suspenderse de inmediato.

En el subestudio de WHI con estrógenos solos, se informó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron diariamente CE 0.625 mg solo en comparación con las mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (45 versus 33 por 10,000 mujeres años). El aumento del riesgo se demostró en el año 1 y persistió. En caso de sospecha de un derrame cerebral, la terapia con estrógenos solos debe suspenderse inmediatamente.

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años sugieren un riesgo no aumentado de accidente cerebrovascular para aquellas mujeres que recibieron CE 0.625 mg solo versus aquellas que recibieron placebo (18 versus 21 por cada 10,000 mujeres años).

Enfermedad coronaria

En el subestudio WHI estrógeno más progestina, hubo un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de eventos de enfermedad coronaria (EC) (definido como IM no fatal, IM silencioso o muerte por EC) reportado en mujeres que recibieron CE diarios 0.625 mg más MPA 2.5 mg en comparación con las mujeres que recibieron placebo (41 versus 34 por cada 10,000 mujeres años). Se demostró un aumento en el riesgo relativo en el año 1, y se informó una tendencia a disminuir el riesgo relativo en los años 2 a 5.

En el subestudio WHI con estrógenos solos, no se informaron efectos generales sobre los eventos de EC en mujeres que recibieron estrógeno solo en comparación con placebo.

Mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardíaca documentada (n=2,763), con promedio de edad de 66.7 años, en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular (Heart and Estrogen / Progestin Replacement Study [HERS]), en tratamiento con CE diario 0.625 mg más MPA 2.5 mg no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.1 años, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa general de eventos de EC en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Hubo más eventos de EC en el grupo tratado con CE más MPA que en el grupo placebo en el año 1, pero no durante los años posteriores.

Dos mil trescientas veintiuna (2,321) mujeres del ensayo original HERS acordaron participar en una extensión abierta de la etiqueta original HERS, HERS II. El seguimiento promedio en HERS II fue de 2.7 años adicionales, para un total de 6.8 años en general. Las tasas de eventos de EC fueron comparables entre las mujeres en el grupo CE más MPA y el grupo placebo en HERS, HERS II y en general.

Tromboembolismo venoso En el subestudio WHI estrógeno más progestina, se informó una tasa estadísticamente significativa 2 veces mayor de TEV (TVP y EP) en mujeres que recibieron CE diario 0,625 mg más MPA 2,5 mg en comparación con las mujeres que recibieron placebo (35 versus 7 por cada 10,000 mujeres años). También se demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo tanto de TVP (26 frente a 13 por 10,000 años de mujeres) como de EP (18 frente a 8 por 10,000 años de mujeres). El aumento en el riesgo de TEV se demostró durante el primer año y persistió. En caso de que ocurra o se sospeche TEV, la terapia con estrógeno más progestina debe suspenderse de inmediato.

En el subestudio WHI con estrógenos solos, el riesgo de TEV aumentó para las mujeres que recibieron CE diariamente 0.625 mg solo en comparación con el placebo (30 versus 22 por cada 10,000 mujeres años), aunque solo el mayor riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 versus 15 por cada 10,000 años mujeres). El aumento en el riesgo de TEV se demostró durante los primeros 2 años. En caso de que ocurra o se sospeche un TEV, la terapia con estrógenos solos debe suspenderse inmediatamente.

Si es posible, los estrógenos deben suspenderse al menos 4 a 6 semanas antes de cirugías asociadas con un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante períodos de inmovilización prolongada.

Neoplasma maligno

Cáncer de mama El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarias de estrógeno más progestina es el subestudio WHI de CE diario 0.625 mg más MPA 2.5 mg. Después de un seguimiento medio de 5,6 años, el subestudio de estrógeno más progestina informó un mayor riesgo de cáncer invasivo en las mujeres que tomaron CE a diario más MPA. En este subestudio, el 26% de las mujeres informaron el uso previo de estrógenos solos o estrógenos más progestina. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1.24, y el riesgo absoluto fue de 41 versus 33 casos por cada 10,000 mujeres años, para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que informaron el uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1.86, y el riesgo absoluto fue de 46 versus 25 casos por cada 10,000 mujeres-año, para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que no informaron el uso previo de la terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1.09, y el riesgo absoluto fue de 40 versus 36 casos por 10,000 años de mujeres para CE más MPA en comparación con placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de mama invasivos fueron más grandes, tenían más probabilidades de tener ganglios positivos y se diagnosticaron en una etapa más avanzada en el grupo CE 0.625 mg más MPA 2.5 mg en comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica fue rara, sin diferencias aparentes entre los dos grupos. Otros factores pronósticos, como el subtipo histológico, el grado y el estado del receptor hormonal no diferían entre los grupos.

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en Los usuarios de estrógenos solos son el subestudio WHI del CE diario (0.625 mg) solo. En el subestudio WHI estrogenalone, después de un seguimiento promedio de 7.1 años, la CE diaria sola no se asoció con un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo [riesgo relativo (RR) 0,80].

De acuerdo con el ensayo clínico WHI, los estudios observacionales también han informado un mayor riesgo del cáncer de mama para la terapia con estrógenos más progestina, y un menor riesgo de terapia con estrógenos, después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso, y pareció volver a la línea de base durante aproximadamente 5 años después de suspender el tratamiento (solo los estudios observacionales han datos sustanciales sobre el riesgo después de detenerse). Los estudios de observación también sugieren que el riesgo de mama el cáncer fue mayor y se hizo evidente antes, con la terapia de estrógeno más progestina como en comparación con la terapia con estrógenos solos.

Sin embargo, estos estudios generalmente no han encontrado una variación significativa en el riesgo de cáncer de mama entre diferentes combinaciones de estrógeno más progestina, dosis o vías de administración.

Se ha informado que el uso de terapia de estrógeno solo y estrógeno más progestina produce un aumento de mamografías anormales que requieren evaluación adicional.

En un ensayo de un año, entre 1684 mujeres que recibieron una combinación de estradiol más progesterona (1 mg de estradiol más 100 mg de progesterona o 0.5 mg de estradiol más 100 mg progesterona o 0.5 mg de estradiol más 50 mg de progesterona o 0.25 mg de estradiol más 50 mg progesterona) o placebo (n = 151), se diagnosticaron seis nuevos casos de cáncer de mama, dos de los cuales ocurrió entre el grupo de 415 mujeres tratadas con cápsulas de estradiol 1mg y progesterona 100 mg. No se diagnosticaron nuevos casos de cáncer de mama en el grupo de 151 mujeres tratadas con placebo.

Todas las mujeres deben recibir exámenes anuales de las mamas por parte de un médico y realizar autoexámenes mensuales de las mamas. Además, se deben programar exámenes de mamografía según la edad de la paciente, los factores de riesgo y los resultados previos de la mamografía.

Cáncer endometrial Se ha informado que se produce hiperplasia endometrial (un posible precursor del cáncer endometrial) a una tasa de aproximadamente 1 por ciento o menos con estradiol 1mg + progesterona 100 mg.

Se ha informado un mayor riesgo de cáncer de endometrio con el uso de terapia con estrógenos sin oposición en una mujer con útero. El riesgo de cáncer de endometrio reportado entre los usuarios de estrógenos sin oposición es aproximadamente de 2 a 12 veces mayor que en los no usuarios, y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo parece asociado con el uso prolongado, con un mayor riesgo de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más, y se ha demostrado que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años después de suspender la terapia con estrógenos.

La vigilancia clínica de todas las mujeres que usan estrógenos solos o estrógenos más terapia con progestágenos es importante. Deben tomarse medidas de diagnóstico adecuadas, incluido el muestreo endometrial dirigido o aleatorio cuando esté indicado, para descartar malignidad en mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente no diagnosticado.

No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales resulte en un perfil de riesgo endometrial diferente al de los estrógenos sintéticos de dosis equivalentes de estrógenos.

Se ha demostrado que agregar un progestágeno a la terapia con estrógenos en mujeres posmenopáusicas reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio.

Cáncer de ovarios El subestudio WHI estrógeno más progestina informó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de cáncer de ovario. Después de un seguimiento promedio de 5.6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA versus placebo fue 1.58 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0.77 a 3.24). El riesgo absoluto de CE más MPA versus placebo fue de 4 versus 3 casos por 10,000 mujeres-años.

Un metaanálisis de 17 estudios epidemiológicos prospectivos y 35 retrospectivos encontró que las mujeres que usaban terapia hormonal para los síntomas de la menopausia tenían un mayor riesgo de cáncer de ovario. El análisis primario, utilizando comparaciones de casos y controles, incluyó 12,110 casos de cáncer de los 17 estudios prospectivos. Los riesgos relativos asociados con el uso actual de la terapia hormonal fueron 1.41 (IC 95%, 1.32 a 1.50); no hubo diferencias en las estimaciones de riesgo por la duración de la exposición (menos de 5 años [mediana de 3 años] versus más de 5 años [mediana de 10 años] de uso antes del diagnóstico de cáncer). El riesgo relativo asociado con el uso combinado actual y reciente (uso descontinuado dentro de los 5 años previos al diagnóstico de cáncer) fue de 1.37 (IC 95%, 1.27 a 1.48), y el riesgo elevado fue significativo tanto para el estrógeno solo como para el estrógeno más los productos de progestina. Sin embargo, se desconoce la duración exacta del uso de la terapia hormonal asociada con un mayor riesgo de cáncer de ovario.

Demencia probable

En el estudio auxiliar WHIMS estrógeno más progestina de WHI, una población de 4.532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada actualmente CE 0.625 mg más MPA 2.5 mg o placebo. Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en la CE más el grupo MPA y 21 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 2.05 (IC 95%, 1.21 a 3.48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 45 versus 22 casos por 10,000 mujeresaños.

En el estudio auxiliar WHIMS de estrógeno solo de WHI, una población de 2.947 histerectomizados las mujeres de 65 a 79 años de edad se asignaron al azar a CE diario (0.625 mg) solo o placebo. Después de un seguimiento promedio de 5.2 años, 28 mujeres en el grupo de estrógenos solos y 19 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticados con probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE solo versus placebo fue 1,49 (IC 95%, 0,83 a 2,66). El riesgo absoluto de probable demencia para CE solo versus placebo fue de 37 versus 25 casos por 10,000 mujeres-años.

Cuando los datos de las dos poblaciones en los estudios de WHIMS estrógeno solo y estrógeno más progestina se combinaron según lo planeado en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo general informado de demencia probable fue 1.76 (IC 95%, 1.19 a 2.60).

Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes.

Enfermedad de la vesícula

Se ha informado un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos.

Hipercalcemia

La administración de estrógenos puede provocar hipercalcemia severa en mujeres con cáncer de seno y metástasis óseas. Si hipercalcemia ocurre, se debe suspender el uso del medicamento y tomar las medidas apropiadas para reducir el nivel de calcio en suero.

Anormalidades Visuales

Se ha informado de trombosis vascular retiniana en mujeres que reciben estrógenos.

Suspenda la medicación en espera de examen si hay una pérdida de visión parcial o completa repentina, o un inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares retinianas, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.

Adición de un progestágeno cuando una mujer no ha tenido Histerectomía

Los estudios sobre la adición de una progestina durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógenos, o diariamente con estrógenos en un régimen continuo, han reportado una incidencia reducida de hiperplasia endometrial que sería inducida por el tratamiento con estrógenos solo. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer endometrial.

Sin embargo, existen posibles riesgos que pueden estar asociados con el uso de progestágenos con estrógenos en comparación con los regímenes de estrógenos solos.

Estos incluyen un mayor riesgo de cáncer de mama.

Presión sanguínea elevada

En un pequeño número de informes de casos, se han atribuido aumentos sustanciales de la presión arterial a reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un gran, aleatorizado, ensayo clínico controlado con placebo, no se observó un efecto generalizado de los estrógenos sobre la presión arterial.

Hipertrigliceridemia

En mujeres con hipertriglicéridos ya existentes, la terapia con estrógenos puede estar asociada con elevaciones de los triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis.

Considere la interrupción del tratamiento si se produce pancreatitis.

Insuficiencia hepática y / o antecedentes de ictericia colestática

Los estrógenos pueden metabolizarse mal en mujeres con insuficiencia hepática. Para las mujeres con antecedentes de ictericia colestática asociada con el uso previo de estrógenos o con el embarazo, se debe tener precaución y, en caso de recurrencia, se debe suspender la medicación.

Hipotiroidismo

La administración de estrógenos aumenta los niveles de globulina fijadora de tiroides (TBG).

Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de TBG produciendo más hormona tiroidea, manteniendo así concentraciones de T4 y T3 libres séricas en el rango normal. Las mujeres dependientes de la terapia de reemplazo de la hormona tiroidea que también reciben estrógenos pueden requerir dosis mayores de su terapia de reemplazo de la tiroides. Estas mujeres deben controlar su función tiroidea para mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable.

Retención de líquidos

Los estrógenos y las progestinas pueden causar cierto grado de retención de líquidos. Las mujeres con afecciones que pueden verse influenciadas por este factor, como una disfunción cardíaca o renal, justifican una observación cuidadosa cuando se prescriben estrógenos más progestinas.

Hipocalcemia

La terapia con estrógenos debe usarse con precaución en mujeres con hipoparatiroidismo como puede ocurrir hipocalcemia inducida por estrógenos.

Exacerbación de la endometriosis

Se han notificado algunos casos de transformación maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas después de la histerectomía con terapia con estrógenos solos. Para las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual después de la histerectomía, se debe considerar la adición de progestina.

Angioedema hereditario

Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.

Exacerbación de otras condiciones

La terapia con estrógenos puede causar una exacerbación del asma, diabetes mellitus, epilepsia, migraña, porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos y debe usarse con precaución en mujeres con estas afecciones.

Pruebas de laboratorio

No se ha demostrado que los niveles de hormona estimulante del folículo sérico (FSH) y estradiol sean perjudiciales en el manejo de síntomas vasomotores moderados a severos.

Interacciones de prueba de laboratorio de drogas

Tiempo de protrombina acelerado, tiempo de tromboplastina parcial y tiempo de agregación plaquetaria; aumento del recuento de plaquetas; factores aumentados II, antígeno VII, antígeno VIII, actividad coagulante VIII, complejo IX, X, XII, VII-X, complejo II-VII-X y beta tromboglobulina; niveles disminuidos de antifactor Xa y antitrombina III, actividad disminuida de antitrombina III; aumento de los niveles de fibrinógeno y actividad de fibrinógeno; aumento de antígeno plasminógeno y actividad.

Aumento de los niveles de globulina fijadora de tiroides (TBG) que conducen a un aumento de la hormona tiroidea total circulante medida por el yodo unido a proteínas (PBI), los niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La absorción de resina T3 disminuye, lo que refleja la TBG elevada.

Las concentraciones de T4 libre y T3 libre no se alteran. Mujeres en terapia de reemplazo puede requerir dosis más altas de hormona tiroidea.

Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en el suero, por ejemplo, globulina de unión a corticosteroides (CBG), globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), que conduce a un aumento de la circulación total de corticosteroides y esteroides sexuales, respectivamente. Concentraciones de hormonas libres, como la testosterona y estradiol, pueden estar disminuidas.

Se pueden aumentar otras proteínas plasmáticas (angiotensinógeno / renina sustrato, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento de la subfracción plasmática de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y colesterol HDL2 concentraciones, concentraciones reducidas de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de los niveles de triglicéridos.

Intolerancia a la glucosa.

Reacciones adversas:

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de las cápsulas de estradiol y progesterona se evaluó en un ensayo de fase 3 de 1 año que incluyó a 1.835 mujeres posmenopáusicas (1684 fueron tratadas con cápsulas de estradiol y progesterona una vez al día y 151 mujeres recibieron placebo). La mayoría de las mujeres (~ 70%) en los grupos de tratamiento activo fueron tratadas durante ≥ 326 días.

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con una incidencia de ≥ 3% en las cápsulas de estradiol 1 mg y progesterona 100 mg, grupo y numéricamente mayores que las informadas en el grupo placebo se enumeran en la Tabla 1.

Tabla 1: Reacciones adversas emergentes del tratamiento notificadas con una frecuencia ≥ 3% y numéricamente más frecuentes en mujeres que reciben 1 mg de estradiol y cápsulas de 100 mg de progesterona.

Término preferido	Estradiol 1 mg / Progesterona 100 mg (N=415)	Placebo (N=151)
Sensibilidad en mamas	43 (10.4)	1 (0.7)
Cefalea	14 (3.4)	1 (0.7)
Hemorragia vaginal	14 (3.4)	0
Descarga vaginal	14 (3.4)	1 (0.7)
Dolor pélvico	13 (3.1)	0
Descarga vaginal 14 (3.4) 1 (0.7)
Dolor pélvico 13 (3.1) 0

Interacciones:

Interacciones1 No se han realizado estudios de interacción farmacológica con Estradiol 1mg + Progesterona 100 mg.

Interacciones metabólicas

Efectos de otras drogas sobre los estrógenos y las progestinas

Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que los estrógenos y las progestinas se metabolizan parcialmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Por lo tanto, los inductores o inhibidores de CYP3A4 pueden afectar el metabolismo de los fármacos de estrógeno y progestina. Los inductores de CYP3A4, como las preparaciones de hierba de San Juan (Hypericum perforatum), fenobarbital, carbamazepina y rifampicina, pueden reducir las concentraciones plasmáticas de estrógenos y progestinas, lo que posiblemente resulte en una disminución de los efectos terapéuticos y / o cambios en el perfil de sangrado uterino.

Los inhibidores de CYP3A4, como la eritromicina, la claritromicina, el ketoconazol, el itraconazol, el ritonavir y el jugo de toronja, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del estrógeno o la progestina o ambas, y pueden provocar efectos secundarios.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El uso de estrógeno, solo o en combinación con un progestágeno, debe limitarse a la más bajo dosis efectiva disponible y durante el menor tiempo posible de acuerdo con los objetivos del tratamiento y los riesgos individuales de la mujer. Las mujeres posmenopáusicas deben reevaluarse periódicamente según sea clínicamente apropiado para determinar si el tratamiento aún es necesario.

Tomar una sola cápsula de Estradiol 1mg + Progesterona 100 mg, por vía oral cada noche con comida.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica sin fines de registro sanitario
Evaluación farmacológica de la nueva concentración sin fines de registro sanitario

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora teniendo en cuenta que el estudio allegado (REPLENISH) muestra un perfil de seguridad y eficacia similar en las combinaciones con las concentraciones 1 y 100 y 0,5 y 100 mg respectivamente de estradiol y progesterona, la Sala considera que se sebe justificar la concentación propuesta teniendo en cuenta conveniencia de utilizar la menor dosis efectiva posible.

3.1.5.2. MEBEMINT® TABLETAS

Expediente: 20156747 Radicado: 20181268361 Fecha: 27/12/2018 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Composición: Cada Tableta recubierta contiene 200 mg de Mebeverina clorhidrato

Forma farmacéutica: Tableta gastroresistente o de liberación retardada

Indicaciones:

Indicado en el tratamiento sintomático de dolor y espasmos abdominales, alteraciones intestinales y molestias intestinales en relación con el síndrome del intestino irritable.

Tratamiento de espasmo gastrointestinal secundario a enfermedad orgánica.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus componentes. Íleo paralítico.

No existen estudios adecuados ni bien controlados durante el embarazo y la lactancia, por lo cual se contraindica su administración en estas situaciones. Mucoviscidosis. Porfiria.

Niños menores de 10 años

Precauciones y advertencias:

Ocasionalmente el producto puede producir mareos y/o vértigo y este efecto debe ser considerado respecto a la habilidad de conducir y operar maquinaria. Insuficiencia renal y hepática graves. Pacientes con problemas cardíacos Precaución en pacientes con glaucoma e hipertrofia prostática.

Reacciones adversas:

Se han reportado los siguientes eventos adversos: hipersensibilidad, cefalea, mareo, depresión, diarrea y constipación han sido reportados de forma aislada. Otros eventos adversos son: reacciones alérgicas (urticaria, exantema, edema facial, angioedema), reacciones de hipersensibilidad (inclusive anafilácticas).

Interacciones: No se han reportado interacciones clínicamente significativas.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: La dosis recomendada de MEBEMINT® en adultos es de 1 tableta 2 veces al día, vía oral, antes de las comidas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019014475 emitido mediante Acta No. 23 del 2019 numeral 3.1.5.5, en el sentido de justificar la formulación como tableta gastroresistente, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20181268361

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 23 de 2019, numeral 3.1.5.5., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada Tableta recubierta contiene 200 mg de Mebeverina clorhidrato

Forma farmacéutica: Tableta gastroresistente o de liberación retardada

Indicaciones:

Indicado en el tratamiento sintomático de dolor y espasmos abdominales, alteraciones intestinales y molestias intestinales en relación con el síndrome del intestino irritable. Tratamiento de espasmo gastrointestinal secundario a enfermedad orgánica.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus componentes. Íleo paralítico.

No existen estudios adecuados ni bien controlados durante el embarazo y la lactancia, por lo cual se contraindica su administración en estas situaciones.

Mucoviscidosis. Porfiria.

Niños menores de 10 años

Precauciones y advertencias:

Ocasionalmente el producto puede producir mareos y/o vértigo y este efecto debe ser considerado respecto a la habilidad de conducir y operar maquinaria.

Insuficiencia renal y hepática graves. Pacientes con problemas cardíacos Precaución en pacientes con glaucoma e hipertrofia prostática.

Reacciones adversas:

Se han reportado los siguientes eventos adversos: hipersensibilidad, cefalea, mareo, depresión, diarrea y constipación han sido reportados de forma aislada.

Otros eventos adversos son: reacciones alérgicas (urticaria, exantema, edema facial, angioedema), reacciones de hipersensibilidad (inclusive anafilácticas).

Interacciones: No se han reportado interacciones clínicamente significativas.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: La dosis recomendada de MEBEMINT® en adultos es de 1 tableta 2 veces al día, vía oral, antes de las comidas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 8.1.5.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar la información para prescribir allegada mediante radicado No. 20181268361

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.5.3. ENZALIX®

Expediente: 20179084 Radicado: 20201071180 Fecha: 07/04/2020 Interesado: Laboratorios La Sante S.A

Composición: Cada cápsula de gelatina dura contiene 40 mg de Enzalutamida

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

Enzalutamida está indicado para el tratamiento de pacientes (hombres adultos) con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (cprc).

Enzalutamida está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración (nm-crpc) en quienes haya fracasado el tratamiento de primera línea con terapia de deprivación androgénica (tdp), en estadio funcional ecog 0- 1 y quienes tengan alto riesgo de desarrollo de metástasis, definida como tiempo de duplicación del antígeno prostático específico psadt 10 meses.

Contraindicaciones:

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección de composición y en mujeres que están o puedan quedar embarazadas. Este medicamento está contraindicado en personas menores de 18 años.

Precauciones y advertencias:

Riesgo de convulsiones

Se debe tener precaución al administrar Enzalutamide Capsulas a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores predisponentes que incluyen, entre otros, lesión cerebral subyacente, accidente cerebrovascular, tumores cerebrales primarios o metástasis cerebrales, o alcoholismo.

Además, el riesgo de convulsiones puede aumentar en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que disminuyen el umbral de convulsiones. La decisión de continuar el tratamiento en pacientes que desarrollan convulsiones debe tomarse caso por caso.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Ha habido informes raros de síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES) en pacientes que reciben cápsulas de enzalutamida. El PRES es un trastorno neurológico raro y reversible que puede presentarse con síntomas que evolucionan rápidamente, como convulsiones, dolor de cabeza, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de PRES requiere confirmación mediante imágenes cerebrales, preferiblemente imágenes de resonancia magnética (IRM). Se recomienda la interrupción de las cápsulas de enzalutamida en pacientes que desarrollan PRES.

Uso concomitante con otros medicamentos.

La enzalutamida es un potente inductor enzimático y puede conducir a la pérdida de eficacia de muchos medicamentos de uso común. Por lo tanto, se debe realizar una revisión de los medicamentos concomitantes al iniciar el tratamiento con enzalutamida. En general, se debe evitar el uso concomitante de enzalutamida con medicamentos que sean sustratos sensibles de muchas enzimas metabolizadoras o transportadores si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente, y si los ajustes de dosis no pueden realizarse fácilmente en función de la monitorización de la eficacia o las concentraciones plasmáticas.

Se debe evitar la administración conjunta con warfarina y anticoagulantes similares a la cumarina. Si la cápsula de enzalutamida se administra conjuntamente con un anticoagulante metabolizado por CYP2C9 (como warfarina o acenocumarol), se debe realizar un monitoreo adicional de la Relación Internacional Normalizada (INR).

Insuficiencia renal

Se requiere precaución en pacientes con insuficiencia renal grave ya que no se ha estudiado enzalutamida en esta población de pacientes.

Insuficiencia hepática grave

Se ha observado un aumento de la vida media de enzalutamida en pacientes con insuficiencia hepática grave, posiblemente relacionada con una mayor distribución de tejido.

La relevancia clínica de esta observación sigue siendo desconocida. Sin embargo, se anticipa un tiempo prolongado para alcanzar las concentraciones en estado estacionario, y el tiempo hasta el efecto farmacológico máximo, así como el tiempo para el inicio y la disminución de la inducción enzimática, pueden aumentar.

Enfermedad cardiovascular reciente

Los estudios de fase 3 excluyeron pacientes con infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) o angina inestable (en los últimos 3 meses), insuficiencia cardíaca III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) III o IV, excepto si la Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45%, bradicardia o hipertensión no controlada.

Esto debe tenerse en cuenta si se prescribe la cápsula de enzalutamida en estos pacientes.

La terapia de privación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT

En pacientes con antecedentes o factores de riesgo para la prolongación del intervalo QT y en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que pueden prolongar el intervalo QT, los médicos deben evaluar la relación riesgo-beneficio, incluido el potencial de Torsade de pointes antes de iniciar las cápsulas de enzalutamida.

Usar con quimioterapia

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso concomitante de Enzalutamide Capsulas con quimioterapia citotóxica. La administración conjunta de enzalutamida no tiene un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de docetaxel intravenoso; sin embargo, no puede excluirse un aumento en la aparición de neutropenia inducida por docetaxel.

Excipientes

Enzalutamide Capsulas contiene sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Reacciones hipersensibles

Se han observado reacciones de hipersensibilidad manifestadas por síntomas que incluyen, entre otros, edema de lengua, edema de labios y edema faríngeo con enzalutamida.

Reacciones adversas:

Interacciones:

Posibilidad de que otros medicamentos afecten las exposiciones a enzalutamida Inhibidores de CYP2C8

CYP2C8 juega un papel importante en la eliminación de enzalutamida y en la formación de su metabolito activo. Después de la administración oral del gemfibrozil inhibidor potente de CYP2C8 (600 mg dos veces al día) a sujetos masculinos sanos, el AUC de enzalutamida aumentó en un 326%, mientras que la Cmáx de enzalutamida disminuyó en un 18%. Para la suma de enzalutamida no unida más el metabolito activo no unido, el AUC aumentó en un 77% mientras que la Cmáx disminuyó en un 19%. Los inhibidores fuertes (p. Ej., Gemfibrozilo) del CYP2C8 deben evitarse o usarse con precaución durante el tratamiento con enzalutamida. Si los pacientes deben ser administrados conjuntamente con un inhibidor potente de CYP2C8, la dosis de enzalutamida debe reducirse a 80 mg una vez al día.

Inhibidores de CYP3A4

CYP3A4 juega un papel menor en el metabolismo de la enzalutamida. Tras la administración oral del inhibidor potente de CYP3A4 itraconazol (200 mg una vez al día) a sujetos varones sanos, el AUC de enzalutamida aumentó en un 41% mientras que la Cmáx no se modificó. Para la suma de enzalutamida no unida más el metabolito activo no unido, el AUC aumentó en un 27%, mientras que la Cmáx no volvió a cambiar. No es necesario ajustar la dosis cuando Enzalutamide Capsule se administra conjuntamente con inhibidores de CYP3A4.

Inductores CYP2C8 y CYP3A4

Después de la administración oral de CYP2C8 moderado y rifampicina inductora potente de CYP3A4 (600 mg una vez al día) a sujetos masculinos sanos, el AUC de enzalutamida más el metabolito activo disminuyó en un 37% mientras que la Cmáx permaneció sin cambios. No es necesario ajustar la dosis cuando la cápsula de Enzalutamida se administra conjuntamente con inductores de CYP2C8 o CYP3A4.

Posibilidad de que la enzalutamida afecte las exposiciones a otros medicamentos.

Inducción enzimática

La enzalutamida es un potente inductor enzimático y aumenta la síntesis de muchas enzimas y transportadores; por lo tanto, se espera la interacción con muchos medicamentos comunes que son sustratos de enzimas o transportadores. La reducción en las concentraciones plasmáticas puede ser sustancial y conducir a un efecto clínico perdido o reducido. También existe el riesgo de una mayor formación de metabolitos activos. Las enzimas que pueden inducirse incluyen CYP3A en el hígado y el intestino, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y uridina 5'- difosfo-glucuronosiltransferasa (UGTs – glucurónido enzimas conjugadas). La proteína de transporte P-gp también puede ser inducida, y probablemente también otros transportadores, p. proteína 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP2), proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1).

Los estudios in vivo han demostrado que la enzalutamida es un inductor fuerte de CYP3A4 y un inductor moderado de CYP2C9 y CYP2C19. La administración conjunta de enzalutamida (160 mg una vez al día) con dosis orales únicas de sustratos sensibles de CYP en pacientes con cáncer de próstata dio como resultado una disminución del 86% en el AUC de midazolam (sustrato de CYP3A4), una disminución del 56% en el AUC de Swarfarina (Sustrato de CYP2C9) y una disminución del 70% en el AUC de omeprazol (sustrato de CYP2C19).

UGT1A1 puede haber sido inducido también. En un estudio clínico en pacientes con CRPC metastásico, la cápsula de enzalutamida (160 mg una vez al día) no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de docetaxel administrado por vía intravenosa (75 mg / m2 por infusión cada 3 semanas). El AUC de docetaxel disminuyó en un 12% [relación media geométrica (GMR) = 0,882 (IC del 90%: 0,767, 1,02)] mientras que la Cmáx disminuyó en un 4% [GMR = 0,963 (IC del 90%: 0,834, 1,11)].

Se esperan interacciones con ciertos medicamentos que se eliminan mediante el metabolismo o el transporte activo. Si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente, y los ajustes de dosis no se realizan fácilmente en función de la monitorización de la eficacia o las concentraciones plasmáticas, estos medicamentos deben evitarse o usarse con precaución. Se sospecha que el riesgo de lesión hepática después de la administración de paracetamol es mayor en pacientes tratados concomitantemente con inductores enzimáticos. Los grupos de medicamentos que pueden verse afectados incluyen, entre otros:

• Analgésicos (por ejemplo, fentanilo, tramadol). • Antibióticos (por ejemplo claritromicina, doxicilina) • Agentes anticancerígenos (por ejemplo cabazitaxel) • Anticoagulantes (por ejemplo, acenocumarol, warfarina). • Antiepilépticos (por ejemplo carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valpróico) • Betabloqueantes (por ejemplo bisoprolol, propanolol) • Bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipna, varapamilo) • Glucósidos cardicos (por ejemplodigoxina) • Corticosteroides (por ejemplo, dexametasona, prednisolona) • Antivirales contra el VIH (por ejemploindinavir, ritonavir) • Hipnóticos (por ejemplo, diazepam, midazolam, zolpidem). • Estatinas metabolizadas por CYP3A4 (por ejemplo atorvastatina, simvastatina) • Agentes tiroideos (por ejemplo levotiroxina)

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Dosis: 160 mg en una sola dosis.

Grupo Etario: Hombres

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica sin fines de registro sanitario

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.5.4. XTANDI 80 MG TABLETAS

Expediente: 20178073 Radicado: 20201054626 Fecha: 09/03/2020 Interesado: Astellas Pharma US. INC.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 80 mg de Enzalutamida

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Está indicado para:

• El tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) no metastásico de alto riesgo.

• El tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico sin síntomas o con síntomas muy leves después del fracaso del tratamiento de privación androgénica en quienes la quimioterapia antineoplásica aún no está indicada clínicamente. • El tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con docetaxel

Contraindicaciones:

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes, o en mujeres que están o pueden quedar embarazadas.

Este fármaco está contraindicado en personas menores de 18 años de edad.

Precauciones y advertencias:

Riesgo de convulsión El uso de la enzalutamida se ha asociado a la aparición de convulsión (. La decisión de continuar con el tratamiento en pacientes que presenten una convulsión debe tomarse caso por caso.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible Se han comunicado casos muy poco frecuentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes que recibían XTANDI.

El SEPR es un trastorno neurológico reversible muy poco frecuente, que puede manifestarse con síntomas de rápida evolución como convulsión, cefalea, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de SEPR requiere ser confirmado mediante imágenes cerebrales, de preferencia con resonancia magnética (RM). Se recomienda suspender la administración de XTANDI en los pacientes que presenten SEPR.

Reacciones de hipersensibilidad Se han observado reacciones de hipersensibilidad con el tratamiento con enzalutamida, manifestadas por síntomas como erupción cutánea o edema de la cara, la lengua, los labios o la faringe, entre otros.

Uso concomitante con otros medicamentos La enzalutamida es un inductor enzimático potente y puede provocar la pérdida de eficacia de muchos medicamentos de uso común.

Por lo tanto, cuando se inicie el tratamiento con enzalutamida se debe realizar una revisión de los demás medicamentos recibidos.

En general, se debe evitar el uso simultáneo de la enzalutamida con medicamentos que sean sustratos sensibles de numerosas enzimas o transportadores metabólicos si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente, y si no se pueden realizar fácilmente ajustes de la dosis en función del monitoreo de la eficacia o de las concentraciones plasmáticas.

Se debe evitar la administración simultánea con warfarina y anticoagulantes cumarínicos.

Si XTANDI® se administra simultáneamente con algún anticoagulante metabolizado por el CYP2C9 (como la warfarina o el acenocumarol), se debe además monitorear el índice internacional normalizado (IIN).

Disfunción renal Se debe actuar con cautela en pacientes que tengan disfunción renal grave, ya que la enzalutamida no se ha estudiado en esta población de pacientes.

Disfunción hepática grave Se ha observado un aumento de la semivida de la enzalutamida en pacientes con disfunción hepática grave, relacionado posiblemente con un aumento en la distribución en tejidos. Aún se desconoce la importancia clínica de esta observación. Sin embargo, se prevé que se prolongue el tiempo para alcanzar las concentraciones en equilibrio y que quizás aumenten también el tiempo hasta el efecto farmacológico máximo y el tiempo de inicio y disminución de la inducción enzimática.

Enfermedad cardiovascular reciente Los estudios de fase 3 excluyeron a los pacientes con infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) o angina inestable reciente (en los últimos 3 meses), insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la clasificación de New York Heart Association (NYHA), excepto si presentaban una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) =45%, bradicardia o hipertensión no controlada. Esto se debe tener en cuenta si se receta XTANDI® a estos pacientes.

El tratamiento de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT En pacientes con antecedentes o factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes tratados simultáneamente con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT, los médicos deben evaluar la relación beneficio-riesgo, incluida la posibilidad de taquicardia ventricular helicoidal antes de iniciar el tratamiento con XTANDI.

Uso con quimioterapia No se han establecido ni la seguridad ni la eficacia del uso simultáneo de XTANDI® con quimioterapia citotóxica. La administración simultánea de enzalutamida no tiene un efecto de interés clínico en la farmacocinética del docetaxel intravenoso; sin embargo, no se puede excluir el aumento de la incidencia de neutropenia inducida por docetaxel.

Reacciones adversas:

Efectos no deseados

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son astenia/fatiga, sofoco, fracturas e hipertensión. Otras reacciones adversas importantes comprenden caída, trastorno cognitivo y neutropenia. Se presentaron convulsiones en el 0,4% de los pacientes tratados con enzalutamida, en el 0,1% de los pacientes tratados con placebo y en el 0,3% de los pacientes tratados con bicalutamida. Se han comunicado casos muy poco frecuentes del síndrome de encefalopatía posterior reversible en pacientes tratados con enzalutamida.

Lista tabulada de las reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos, por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100 a <1/10); poco frecuentes (=1/1000 a <1/100); raras (=1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 1: Reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos controlados y en el período posterior a la comercialización

¥ Según la evaluación efectuada mediante búsquedas SMQ específicas de “convulsiones” que incluyen convulsión; convulsión tonicoclónica generalizada; convulsiones parciales complejas; convulsiones parciales, y estado epiléptico.

Esto incluye casos raros de convulsión con complicaciones que causan la muerte. † Según la evaluación efectuada mediante búsquedas SMQ específicas de “infarto de miocardio” y “otras cardiopatías isquémicas”, incluidos los siguientes términos preferidos observados en al menos dos pacientes en los estudios de fase 3 aleatorizados y controlados con placebo: angina de pecho; arteriopatía coronaria; infarto de miocardio; infarto de miocardio agudo; síndrome coronario agudo, angina inestable; isquemia miocárdica, y arteriosclerosis coronaria. ‡ Incluye todos los términos preferidos con la palabra “fractura” en huesos.

Descripción de determinadas reacciones adversas

Convulsión En estudios clínicos controlados, 13 (0,4%) de 3179 pacientes tratados con una dosis diaria de 160 mg de enzalutamida presentaron una convulsión; por contraste, un paciente (0,1%) que recibió el placebo y un paciente (0,3%) que recibió bicalutamida presentaron una convulsión. La dosis parece ser un factor pronóstico del riesgo de convulsión, según lo reflejan los datos preclínicos y los datos obtenidos de un estudio de aumento escalonado de la dosis. En los estudios clínicos controlados se excluyó a los pacientes que tenían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de sufrirlas.

En el ensayo con un solo grupo 9785-CL-0403 (UPWARD), realizado para evaluar la incidencia de convulsión en pacientes con factores predisponentes a sufrirla (de los cuales el 1,6% tenía antecedentes de convulsiones), 8 de los 366 (2,2%) pacientes tratados con enzalutamida tuvieron una convulsión. La mediana de la duración del tratamiento fue de 9.3 meses.

El mecanismo por el cual la enzalutamida podría disminuir el umbral de las convulsiones se desconoce, pero quizás esté relacionado con datos de estudios in vitro que muestran que la enzalutamida y su metabolito activo se unen pueden unirse a los canales de cloruro regulados por el GABA e inhibir su actividad.

Cardiopatía isquémica En estudio clínicos aleatorizados controlados con placebo se presentó cardiopatía isquémica en el 2,5% de los pacientes tratados con enzalutamida más TPA en comparación con el 1,3% de los pacientes tratados con placebo más TPA.

Reporte de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Permite la vigilancia constante del equilibrio riesgo-beneficio del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas, por teléfono. 01-8000180462, o escriba un correo electrónico a: safety-co@astellas.com

Interacciones:

Posibilidad de que otros medicamentos afecten la exposición a la enzalutamida

Inhibidores del CYP2C8 El CYP2C8 desempeña un papel importante en la eliminación de la enzalutamida y en la formación de su metabolito activo. Después de la administración oral del inhibidor potente del CYP2C8 gemfibrozilo (600 mg dos veces al día) a sujetos varones sanos, el ABC de la enzalutamida aumentó en un 326%, mientras que la C máx de la enzalutamida disminuyó en un 18%. Para la suma de la enzalutamida libre más el metabolito activo libre, el ABC aumentó en un 77%, mientras que la C máx disminuyó en un 19%. Durante el tratamiento con enzalutamida se deben evitar o administrarse con cautela los inhibidores potentes (p. ej., gemfibrozilo) del CYP2C8. Si se debe administrar simultáneamente a los pacientes un inhibidor potente del CYP2C8, se debe reducir la dosis de enzalutamida a 80 mg una vez al día.

Inhibidores del CYP3A4 El CYP3A4 desempeña un papel de poca importancia en el metabolismo de la enzalutamida. Después de la administración oral del inhibidor potente del CYP3A4 itraconazol (200 mg una vez al día) a sujetos varones sanos, el ABC de la enzalutamida aumentó en un 41%, mientras que la C máx de la enzalutamida permaneció inalterada.

Para la suma de la enzalutamida libre más el metabolito activo libre, el ABC aumentó en un 27%, mientras que la C máx dosis cuando se administra XTANDI siguió sin cambiar. No es necesario ajustar la simultáneamente con inhibidores del CYP3A4.

Inductores del CYP2C8 y CYP3A4 Después de la administración oral a sujetos varones sanos del inductor moderado del CYP2C8 y el inductor potente del CYP3A4 rifampicina (600 mg una vez al día), el ABC de la enzalutamida más el metabolito activo disminuyó en un 37%, mientras que la C máx permaneció inalterada. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra XTANDI simultáneamente con inductores del CYP2C8 o el CYP3A4.

Posibilidad que la enzalutamida afecte la exposición a otros medicamentos

Inducción enzimática La enzalutamida es un inductor enzimático potente y aumenta la síntesis de muchas enzimas y transportadores; por lo tanto, se prevé que interactúe con numerosos medicamentos comunes que son sustratos de enzimas o transportadores. La reducción en las concentraciones plasmáticas puede ser importante y ocasionar la Pérdida o disminución del efecto clínico. También existe un riesgo de aumento de la formación de metabolitos activos. Las enzimas que pueden ser inducidas son el CYP3A en el hígado e intestino; el

CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, y la uridina 5'-difosfoglucuronosiltransferasa (UGT; Enzimas de conjugación glucurónica).La proteína transportadora gp-P También puede ser inducida, al igual que probablemente otros transportadores Como la proteína de multirresistencia a Fármacos 2 (MRP2), La proteína de resistencia en el Cáncer de mama (BCRP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1).

Los estudios in vivo han mostrado que la enzalutamida es un inductor potente del CYP3A4 y un inductor moderado del CYP2C9 y el CYP2C19. La administración simultánea de la enzalutamida (160 mg una vez al día) con dosis orales únicas de sustratos sensibles al CYP en pacientes con cáncer de próstata ocasionó una disminución del 86% en el ABC del midazolam (sustrato del CYP3A4); una disminución del 56% en el ABC de la S-warfarina (sustrato del CYP2C9), y una disminución del 70% en el ABC del omeprazol (sustrato del CYP2C19). También es posible que se haya producido una inducción de la UGT1A1. En un estudio clínico realizado en pacientes con CPRC metastásico, XTANDI® (160 mg una vez al día) no tuvo efectos de interés clínico sobre la farmacocinética del docetaxel administrado por vía intravenosa (75 mg/m2 por infusión cada 3 semanas). La ABC del docetaxel disminuyó en un 12 % (cociente de las medias geométricas [CMG] = 0.882 [IC del 90 %: 0,767, 1,02]) mientras que la C máx disminuyó en un 4 % (CMG = 0,963 [IC del 90 %: 0,834, 1,11]).

Se prevé que haya interacciones con ciertos medicamentos que se eliminan a través del metabolismo o mediante transporte activo. Se recomienda evitar estos medicamentos o administrarlos con cautela si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente y no es fácil realizar ajustes de la dosis basados en el monitoreo de la eficacia o de las concentraciones plasmáticas. Se sospecha que el riesgo de lesión hepática después de la administración de paracetamol es mayor en los pacientes tratados simultáneamente con inductores enzimáticos.

Los grupos de medicamentos que se pueden ver afectados son, entre otros:

• Glucósidos cardíacos (p. ej., digoxina) • Corticoesteroides (p. ej., dexametasona, prednisolona) • Antivíricos contra el VIH (p. ej., indinavir, ritonavir) • Hipnóticos (p. ej., diazepam, midazolam, zolpidem) • Inmunodepresor (p. ej., tacrolimus) • Inhibidor de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) • Estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (p. ej., atorvastatina, simvastatina) • Fármacos tiroideos (p. ej., levotiroxina)

Puede que la capacidad máxima de inducción de la enzalutamida no ocurra sino hasta aproximadamente 1 mes después de iniciar el tratamiento, cuando se logren las concentraciones plasmáticas en equilibrio de la enzalutamida; sin embargo, algunos efectos de la inducción podrían manifestarse en menos tiempo. Los pacientes que tomen medicamentos que son sustratos del CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 o de la UGT1A1 deben ser evaluados para detectar la posible pérdida de efectos farmacológicos (o aumentos en los efectos, en los casos en los que se forman metabolitos activos) durante el primer mes de tratamiento con enzalutamida; asimismo, debe considerarse hacer ajustes de la dosis según corresponda. Tomando en cuenta la semivida prolongada de la enzalutamida (5,8 días; consulte la sección 5.2), los efectos sobre las enzimas pueden persistir durante un mes o más después de la suspensión de la enzalutamida. Puede que sea necesaria una reducción gradual de la dosis del otro medicamento recibido cuando se suspenda el tratamiento con enzalutamida.

Sustratos del CYP1A2 y CYP2C8 La enzalutamida (160 mg una vez al día) no causó cambios de interés clínico en el ABC ni en la C máx de la cafeína (sustrato del CYP1A2) ni de la pioglitazona (sustrato del CYP2C8).

El ABC de la pioglitazona aumentó en un 20% mientras que la C máx disminuyó en un 18%.

El ABC y la C máx de la cafeína disminuyeron en un 11% y en un 4%, respectivamente. No está indicado hacer ningún ajuste de la dosis cuando se administra un sustrato del CYP1A2 o CYP2C8 simultáneamente con XTANDI.

Sustratos de la gp-P Los datos in vitro indican que la enzalutamida podría ser un inhibidor del transportador de salida gp-P.

El efecto de la enzalutamida sobre sustratos de la gp-P aún no se ha evaluado in vivo; sin embargo, en condiciones de uso clínico, la enzalutamida podría ser un inductor de la gp-P a través de la activación del receptor nuclear de pregnano (PXR). Se debe actuar con cautela al administrar simultáneamente medicamentos que son sustratos de la gp-P y tienen un margen terapéutico estrecho (p. ej., colchicina, dabigatrán etexilato, digoxina) con

XTANDI; quizás sea necesario hacer ajustes de la dosis para mantener concentraciones plasmáticas óptimas.

Sustratos de BCRP, MRP2, OAT3 y OCT1 Según datos obtenidos in vitro, no se puede descartar la inhibición del BCRP y MRP2 (en el intestino), el transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) y el transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1) (sistémicamente).

En teoría, también es posible la inducción de estos transportadores y actualmente se desconoce el efecto neto.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Dado que el tratamiento de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT, se debe evaluar detenidamente el uso simultáneo de XTANDI con medicamentos que se sepa que prolongan el intervalo QT o medicamentos con capacidad para inducir taquicardia ventricular helicoidal como los antiarrítmicos de clase IA (p. ej., quinidina, disopiramida) o clase III (p. ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsicóticos, etc.

Efecto de los alimentos sobre la exposición a la enzalutamida Los alimentos no tienen efectos clínicamente significativos sobre el grado de exposición a la enzalutamida. En ensayos clínicos, XTANDI se administró sin tener en cuenta el consumo de alimentos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con enzalutamida debe ser iniciado y estar supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento farmacológico del cáncer de próstata.

Posología La dosis recomendada es 160 mg de enzalutamida (cuatro tabletas recubiertas de 40 mg o dos tabletas recubiertas de 80 mg) como una sola dosis oral diaria.

Se debe continuar la castración médica con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante el tratamiento de los pacientes que no hayan tenido una castración quirúrgica.

Si un paciente se olvida de tomar XTANDI® a la hora habitual, la dosis recetada se debe tomar lo más cerca posible de ese horario. Si un paciente se olvida de tomar una dosis durante un día entero, el tratamiento se debe reanudar al día siguiente con la dosis diaria habitual.

Si un paciente presenta toxicidad de grado =3 o una reacción adversa intolerable, se debe interrumpir la administración durante una semana o hasta que los síntomas mejoren a grado =2, tras lo cual se reanudará la administración con la misma dosis o una dosis reducida (120 mg u 80 mg), si se justifica.

Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2C8 Si es posible, se debe evitar el uso simultáneo de inhibidores potentes del CYP2C8. Si se debe administrar simultáneamente a los pacientes un inhibidor potente del CYP2C8, es preciso reducir la dosis de la enzalutamida a 80 mg una vez al día. Si se suspende la administración simultánea del inhibidor potente del CYP2C8, se debe restablecer la dosis de enzalutamida utilizada antes del inicio de la administración del inhibidor potente del CYP2C8.

Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Disfunción hepática No se requiere ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (clases A, B o C según Child-Pugh, respectivamente). Sin embargo, se ha observado un aumento de la semivida de la enzalutamida en pacientes con disfunción hepática grave.

Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve o moderada. Se recomienda actuar con cautela en los pacientes que tengan disfunción renal grave o nefropatía terminal.

Población pediátrica En la indicación del tratamiento de hombres adultos con CPRC no hay ningún uso de la enzalutamida que sea adecuado para la población pediátrica.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Inserto allegado mediante radicado No. 20201054626
Información para Prescribir allegado mediante radicado No. 20201054626

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.5.5. XTANDI® 40 MG TABLETAS

Expediente: 20178076 Radicado: 20201054672 Fecha: 09/03/2020 Interesado: Astellas Pharma US. INC.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 40 mg de Enzalutamida

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Está indicado para:

• El tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) no metastásico de alto riesgo. • El tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico sin síntomas o con síntomas muy leves después del fracaso del tratamiento de privación androgénica en quienes la quimioterapia antineoplásica aún no está indicada clínicamente. • El tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con docetaxel

Contraindicaciones:

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes, o en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Este fármaco está contraindicado en personas menores de 18 años de edad.

Precauciones y advertencias:

Riesgo de convulsión

El uso de la enzalutamida se ha asociado a la aparición de convulsión La decisión de continuar con el tratamiento en pacientes que presenten una convulsión debe tomarse caso por caso. Síndrome de encefalopatía posterior reversible Se han comunicado casos muy poco frecuentes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes que recibían XTANDI. El SEPR es un trastorno neurológico reversible muy poco frecuente, que puede manifestarse con síntomas de rápida evolución como convulsión, cefalea, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de SEPR requiere ser confirmado mediante imágenes cerebrales, de preferencia con resonancia magnética (RM). Se recomienda suspender la administración de XTANDI en los pacientes que presenten SEPR.

Uso concomitante con otros medicamentos La enzalutamida es un inductor enzimático potente y puede provocar la pérdida de eficacia de muchos medicamentos de uso común. Por lo tanto, cuando se inicie el tratamiento con enzalutamida se debe realizar una revisión de los demás medicamentos recibidos.

Se debe evitar la administración simultánea con warfarina y anticoagulantes cumarínicos.

Si XTANDI® se administra simultáneamente con algún anticoagulante metabolizado por el CYP2C9 (como la Warfarina o el acenocumarol), se debe además monitorear el índice internacional normalizado (IIN).

Disfunción renal: Se debe actuar con cautela en pacientes que tengan disfunción renal grave, ya que la enzalutamida no se ha estudiado en esta población de pacientes.

Disfunción hepática grave: Se ha observado un aumento de la semivida de la enzalutamida en pacientes con disfunción hepática grave, relacionado posiblemente con un aumento en la distribución en tejidos. Aún se desconoce la importancia clínica de esta observación. Sin embargo, se prevé que se prolongue el tiempo para alcanzar las concentraciones en equilibrio y que quizás aumenten también el tiempo hasta el efecto farmacológico máximo y el tiempo de inicio y disminución de la inducción enzimática

Enfermedad cardiovascular reciente: Los estudios de fase 3 excluyeron a los pacientes con infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) o angina inestable reciente (en los últimos 3 meses), insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la clasificación de New York Heart Association (NYHA), excepto si presentaban una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) =45%, bradicardia o hipertensión no controlada. Esto se debe tener en cuenta si se receta XTANDI® a estos pacientes.

El tratamiento de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT. En pacientes con antecedentes o factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes tratados simultáneamente con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT, los médicos deben evaluar la relación beneficio-riesgo, incluida la posibilidad de taquicardia ventricular helicoidal antes de iniciar el tratamiento con XTANDI.

Uso con quimioterapia: No se han establecido ni la seguridad ni la eficacia del uso simultáneo de XTANDI® con quimioterapia citotóxica. La administración simultánea de enzalutamida no tiene un efecto de interés clínico en la farmacocinética del docetaxel intravenoso; sin embargo, no se puede excluir el aumento de la incidencia de neutropenia inducida por docetaxel.

Reacciones adversas:

Efectos no deseados

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son astenia/fatiga, sofoco, fracturas e hipertensión. Otras reacciones adversas importantes comprenden caída, trastorno cognitivo y neutropenia.

Se presentaron convulsiones en el 0,4% de los pacientes tratados con enzalutamida, en el 0,1% de los pacientes tratados con placebo y en el 0,3% de los pacientes tratados con bicalutamida. Se han comunicado casos muy poco frecuentes del síndrome de encefalopatía posterior reversible en pacientes tratados con enzalutamida

Lista tabulada de las reacciones adversas

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 1: Reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos controlados y en el período posterior a la comercialización

¥ Según la evaluación efectuada mediante búsquedas SMQ específicas de “convulsiones” que incluyen convulsión; convulsión tonicoclónica generalizada; convlsiones parciales complejas; convulsiones parciales, y estado epiléptico.Esto incluye casos raros de conv ulsión con complicaciones que causan la muerte. † Según la evaluación efectuada mediante búsquedas SMQ específicas de “infarto de miocardio” y “otras cardiopatías isquémicas”, incluidos los siguientes términos preferidos observados en al menos dos pacientes en los estudios de fase 3 aleatorizados y controlados con placebo: angina de pecho; arteriopatía coronaria; infarto de miocardio; infarto de miocardio agudo; síndrome coronario agudo, angina inestable; isquemia miocárdica, y arteriosclerosis coronaria.

‡ Incluye todos los términos preferidos con la palabra “fractura” en huesos.

Descripción de determinadas reacciones adversas

Convulsión: En estudios clínicos controlados, 13 (0,4%) de 3179 pacientes tratados con una dosis diaria de 160 mg de enzalutamida presentaron una convulsión; por contraste, un paciente (0,1%) que recibió el placebo y un paciente (0,3%) que recibió bicalutamida presentaron una convulsión. La dosis parece ser un factor pronóstico del riesgo de convulsión, según lo reflejan los datos preclínicos y los datos obtenidos de un estudio de aumento escalonado de la dosis. En los estudios clínicos controlados se excluyó a los pacientes que tenían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de sufrirlas. En el ensayo con un solo grupo 9785-CL-0403 (UPWARD), realizado para evaluar la incidencia de convulsión en pacientes con factores predisponentes a sufrirla (de los cuales el 1,6% tenía antecedentes de convulsiones), 8 de los 366 (2,2%) pacientes tratados con enzalutamida tuvieron una convulsión. La mediana de la duración del tratamiento fue de 9.3 meses. El mecanismo por el cual la enzalutamida podría disminuir el umbral de las convulsiones se desconoce, pero quizás esté relacionado con datos de estudios in vitro que muestran que la enzalutamida y su metabolito activo se unen pueden unirse a los canales de cloruro regulados por el GABA e inhibir su actividad.

Cardiopatía isquémica; En estudio clínicos aleatorizados controlados con placebo se presentó cardiopatía isquémica en el 2,5% de los pacientes tratados con enzalutamida más TPA en comparación con el 1,3% de los pacientes tratados con placebo más TPA.

Reporte de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Permite la vigilancia constante del equilibrio riesgo-beneficio del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas, por teléfono. 01-8000180462, o escriba un correo electrónico a: safety-co@astellas.com

Interacciones:

Posibilidad de que otros medicamentos afecten la exposición a la enzalutamida

Posibilidad que la enzalutamida afecte la exposición a otros medicamentos

Inducción enzimática

La enzalutamida es un inductor enzimático potente y aumenta la síntesis de muchas enzimas y transportadores; por lo tanto, se prevé que interactúe con numerosos medicamentos comunes que son sustratos de enzimas o transportadores. La reducción en las concentraciones plasmáticas puede ser importante y ocasionar la Pérdida o disminución del efecto clínico. También existe un riesgo de aumento de la formación de metabolitos activos. Las enzimas que pueden ser inducidas son el CYP3A en el hígado e intestino; el CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, y la uridina 5'-difosfoglucuronosiltransferasa (UGT; Enzimas de conjugación glucurónica). La proteína transportadora gp-P También puede ser inducida, al igual que probablemente otros transportadores Como la proteína de multirresistencia a Fármacos 2 (MRP2), La proteína de resistencia en el Cáncer de mama (BCRP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1). Los estudios in vivo han mostrado que la enzalutamida es un inductor potente del CYP3A4 y un inductor moderado del CYP2C9 y el CYP2C19. La administración simultánea de la enzalutamida (160 mg una vez al día) con dosis orales únicas de sustratos sensibles al CYP en pacientes con cáncer de próstata ocasionó una disminución del 86% en el ABC del midazolam (sustrato del

CYP3A4); una disminución del 56% en el ABC de la S-warfarina (sustrato del CYP2C9), y una disminución del 70% en el ABC del omeprazol (sustrato del CYP2C19). También es posible que se haya producido una inducción de la UGT1A1. En un estudio clínico realizado en pacientes con CPRC metastásico, XTANDI® (160 mg una vez al día) no tuvo efectos de interés clínico sobre la farmacocinética del docetaxel administrado por vía intravenosa (75 mg/m2 por infusión cada 3 semanas). La ABC del docetaxel disminuyó en un 12 % (cociente de las medias geométricas [CMG] = 0.882 [IC del 90 %: 0,767, 1,02]) mientras que la C máx disminuyó en un 4 % (CMG = 0,963 [IC del 90 %: 0,834, 1,11]). Se prevé que haya interacciones con ciertos medicamentos que se eliminan a través del metabolismo o mediante transporte activo. Se recomienda evitar estos medicamentos o administrarlos con cautela si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente y no es fácil realizar ajustes de la dosis basados en el monitoreo de la eficacia o de las concentraciones plasmáticas. Se sospecha que el riesgo de lesión hepática después de la administración de paracetamol es mayor en los pacientes tratados simultáneamente con inductores enzimáticos.

Los grupos de medicamentos que se pueden ver afectados son, entre otros:

• Analgésicos (p. ej., fentanilo, tramadol) • Antibióticos (p. ej., claritromicina, doxiciclina) • Fármacos anticancerosos (p. ej., cabazitaxel) • Antiepilépticos (p. ej., carbamazepina, clonazepam, fenitoína, primidona, ácido valproico) • Antipsicóticos (p. ej., haloperidol) • Antitrombóticos (p. ej., acenocumarol, warfarina, clopidogrel) • Betabloqueantes (p. ej., bisoprolol, propanolol) • Antagonistas del calcio (p. ej., diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamilo) • Glucósidos cardíacos (p. ej., digoxina) • Corticoesteroides (p. ej., dexametasona, prednisolona) • Antivíricos contra el VIH (p. ej., indinavir, ritonavir) • Hipnóticos (p. ej., diazepam, midazolam, zolpidem) • Inmunodepresor (p. ej., tacrolimus) • Inhibidor de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) • Estatinas metabolizadas por el CYP3A4 (p. ej., atorvastatina, simvastatina) • Fármacos tiroideos (p. ej., levotiroxina)

El ABC de la pioglitazona aumentó en un 20% mientras que la C máx disminuyó en un 18%.

Sustratos de la gp-P Los datos in vitro indican que la enzalutamida podría ser un inhibidor del transportador de salida gp-P. El efecto de la enzalutamida sobre sustratos de la gp-P aún no se ha evaluado in vivo; sin embargo, en condiciones de uso clínico, la enzalutamida podría ser un inductor de la gp-P a través de la activación del receptor nuclear de pregnano (PXR). Se debe actuar con cautela al administrar simultáneamente medicamentos que son sustratos de la gp-P y tienen un margen terapéutico estrecho (p. ej., colchicina, dabigatrán etexilato, digoxina) con XTANDI; quizás sea necesario hacer ajustes de la dosis para mantener concentraciones plasmáticas óptimas.

Sustratos de BCRP, MRP2, OAT3 y OCT1

Según datos obtenidos in vitro, no se puede descartar la inhibición del BCRP y MRP2 (en el intestino), el transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3) y el transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1) (sistémicamente). En teoría, también es posible la inducción de estos transportadores y actualmente se desconoce el efecto neto.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT Dado que el tratamiento de privación androgénica puede prolongar el intervalo QT, se debe evaluar detenidamente el uso simultáneo de XTANDI con medicamentos que se sepa que prolongan el intervalo QT o medicamentos con capacidad para inducir taquicardia ventricular helicoidal como los antiarrítmicos de clase IA (p. ej., quinidina, disopiramida) o clase III (p. ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsicóticos, etc.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con enzalutamida debe ser iniciado y estar supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento farmacológico del cáncer de próstata.

Posología La dosis recomendada es 160 mg de enzalutamida (cuatro tabletas recubiertas de 40 mg o dos tabletas recubiertas de 80 mg) como una sola dosis oral diaria.

Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2C8 Si es posible, se debe evitar el uso simultáneo de inhibidores potentes del CYP2C8. Si se debe administrar simultáneamente a los pacientes un inhibidor potente del CYP2C8, es preciso reducir la dosis de la enzalutamida a 40 mg una vez al día. Si se suspende la administración simultánea del inhibidor potente del CYP2C8, se debe restablecer la dosis de enzalutamida utilizada antes del inicio de la administración del inhibidor potente del CYP2C8

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada

Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve o moderada Se recomienda actuar con cautela en los pacientes que tengan disfunción renal grave o nefropatía terminal

Población pediátrica En la indicación del tratamiento de hombres adultos con CPRC no hay ningún uso de la enzalutamida que sea adecuado para la población pediátrica.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Inserto allegado mediante radicado No. 20201054672
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20201054672

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.5.6. QUTENZA®

Expediente: 20178310 Radicado: 20201058922 Fecha: 13/03/2020

Interesado: Grünenthal Colombiana S.A.

Composición: Cada parche cutáneo contiene 179 mg de Capsaicina

Forma farmacéutica: Parche cutáneo

Indicaciones:

Qutenza® está indicado para el tratamiento de dolor neuropático periférico en adultos, solo o en combinación con otros productos medicinales para el tratamiento del dolor.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias:

Evaluación dérmica Qutenza® sólo se debe utilizar sobre la piel seca e intacta (sin heridas) no en la cara, por encima de la línea de nacimiento del pelo y/o en la proximidad de las mucosas. En pacientes con neuropatía diabética periférica dolorosa, se debe hacer una evaluación visual detenida de los pies antes de cada aplicación de Qutenza® y en las posteriores visitas a la clínica para detectar lesiones en la piel relacionadas con la neuropatía subyacente e insuficiencia vascular.

Sensibilidad Se han notificado reducciones de sensibilidad tras la administración de Qutenza®. Las reducciones de sensibilidad suelen ser leves y temporales (incluyendo a estímulos térmicos y estímulos agudos), sin embargo se ha notificado en los estudios clínicos un único caso de hipoestesia permanente en neuropatía diabética dolorosa. Para este caso no se pudo excluir una relación con Qutenza®. Se debe tener precaución en los pacientes con sensibilidad reducida en los pies y en aquellos con mayor riesgo de presentar estas alteraciones de sensibilidad. Se debe evaluar clínicamente a todos los pacientes con déficits preexistentes de sensibilidad en búsqueda de signos de pérdida de sensibilidad antes de cada aplicación de Qutenza®. Si se detecta pérdida de sensibilidad o si empeora, se debe reconsiderar el tratamiento con Qutenza®.

Control y manejo de las reacciones en la zona de aplicación Las reacciones en la zona de aplicación, tales como ardor transitorio en la zona de aplicación, dolor, eritema y prurito son frecuentes o muy frecuentes. Además, se han notificado casos de quemaduras, incluidas quemaduras de segundo grado, en pacientes tratados con los parches de capsaicina. En pacientes que notifiquen dolor intenso, se debe de retirar el parche y examinar la piel por si hubiera una quemadura química.

Exposición involuntaria Si Qutenza® entra en contacto con alguna zona de la piel que no se desea tratar, se aplicará el gel limpiador durante un minuto y se retirará con una gasa seca para eliminar cualquier resto de capsaicina de la superficie de la piel. Una vez retirado el gel limpiador, se lavará la zona suavemente con agua y jabón. Si aparece ardor en ojos, piel o vías respiratorias, la persona afectada se debe apartar de Qutenza®. Los ojos o las mucosas se lavarán o aclararán con agua. Si aparece disnea, se facilitará la asistencia médica adecuada.

Aumento de la presión arterial Como consecuencia del aumento del dolor relacionado con el tratamiento, puede producirse una elevación transitoria de la presión arterial (< 8,0 mm Hg por término medio) durante el tratamiento con Qutenza® y poco tiempo después de la aplicación. Se vigilará la presión arterial durante el proceso de tratamiento. Para pacientes con hipertensión inestable o mal controlada o con antecedentes de enfermedad cardiovascular se debe sopesar el riesgo de acontecimientos adversos cardiovasculares derivados del posible estrés producido por el procedimiento antes de iniciar el tratamiento con Qutenza®. Se debe prestar especial atención a los pacientes diabéticos con comorbilidad relacionada con enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión y neuropatía autonómica cardiovascular.

Molestias relacionadas con el tratamiento Los pacientes que presentan dolor durante y después de la aplicación del parche se les debe proporcionar tratamiento de soporte, como frío local (compresas frías) o analgésicos orales (por ej.: opioides de acción corta).

Puede que los pacientes que reciben dosis altas de opioides no respondan a opioides orales indicados, cuando se utilizan para el dolor agudo experimentado durante el tratamiento con Qutenza® y/o después de su aplicación. Antes de comenzar el tratamiento con Qutenza®, se revisarán de manera exhaustiva los antecedentes del paciente y se dispondrá una estrategia alternativa para reducir el dolor en aquellos pacientes que se sospeche puedan presentar una elevada tolerancia a los opioides.

Gel limpiador El gel limpiador de Qutenza® contiene butil hidroxianisol, que puede provocar reacciones locales en la piel (como dermatitis de contacto) o irritación de los ojos y membranas mucosas.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron ardor, dolor, eritema y prurito locales y transitorios en la zona de aplicación.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 1 se recogen todas las reacciones adversas que se produjeron con una incidencia superior a la observada en el grupo de control y en más de un paciente en los ensayos clínicos controlados realizados en pacientes con neuralgia postherpética (PHN), neuropatía dolorosa asociada al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-PN) y neuropatía diabética periférica dolorosa (PDN), clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Tabla de reacciones adversas

Clasificación por órganos,sistemas y	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones
Poco frecuentes	Herpes zóster
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Sensación de ardor
Poco frecuentes	Disgeusia, hipoestesia
Trastornos oculares
Poco frecuentes	Irritación ocular
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes	Bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado, taquicardia, palpitaciones
Trastornos vasculares

Frecuentes	Hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes	Tos
Poco frecuentes	Irritación de garganta
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Náuseas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes	Prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes	Dolor en las extremidades, Calambres musculares
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	Dolor en la zona de aplicación, eritema en la zona de aplicación
Frecuentes	Prurito en la zona de aplicación, pápulas en la zona de aplicación, vesículas en la zona de aplicación, edema en la zona de aplicación, hinchazón en la zona de aplicación, sequedad en la zona aplicación, edema periférico

Poco frecuentes	Urticaria en la zona de aplicación, parestesia en la zona de aplicación, dermatitis en la zona de aplicación, hiperestesia en la zona de aplicación, inflamación en la zona de aplicación, reacción en la zona de aplicación, irritación en la zona de aplicación, hematoma en la zona de aplicación
Exploraciones complementarias
Frecuentes	Presión arterial elevada
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Frecuencia no conocida	Quemaduras de segundo grado, exposición accidental (incluidos dolor ocular, irritación ocular y de garganta y tos)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Las reacciones adversas fueron transitorias, normalmente de intensidad leve a moderada, y se resolvieron espontáneamente. En ensayos controlados, la tasa de abandono debida a reacciones adversas fue del 2 % en los pacientes tratados con Qutenza® y del 0,9 % en los tratados con el producto control.

Se han detectado alteraciones leves y transitorias en la detección térmica (1ºC a 2ºC) y en la sensibilidad profunda en el lugar de aplicación de Qutenza® en ensayos clínicos realizados con voluntarios sanos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una monitorización continua de la relación riesgo/beneficio del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas

Interacciones:

No se han realizado estudios formales de interacción con otros medicamentos, debido a que se ha demostrado que la absorción sistémica de Qutenza® es escasa y transitoria.

Vía de administración: Tópica

Dosificación y Grupo etario:

El parche cutáneo Qutenza® debe ser administrado por un médico o por un profesional de la salud bajo la supervisión de un médico.

Posología El parche cutáneo se debe aplicar en las zonas cutáneas más dolorosas (utilizando un máximo de 4 parches). El médico o profesional de la salud delimitará la zona dolorosa y la marcará en la piel. Qutenza® se debe aplicar sobre la piel intacta, no irritada y seca; se dejará colocado 30 minutos en los pies (p. ej., para la neuropatía asociada a la infección por VIH o la neuropatía diabética periférica dolorosa) y 60 minutos en otras localizaciones (p. ej., neuralgia postherpética). El tratamiento con Qutenza® se podrá repetir cada 90 días en caso necesario si el dolor persiste o reaparece.

La experiencia clínica sugiere que un cierto porcentaje de pacientes podría beneficiarse de la repetición del tratamiento de Qutenza® antes de los 90 días (ver también la sección 5.1); sin embargo, se debe observar un intervalo mínimo de 60 días entre los tratamientos de Qutenza®.

El área de tratamiento puede ser pre-tratada con un anestésico tópico o se puede administrar un analgésico vía oral al paciente antes de aplicar Qutenza®, para reducir las posibles molestias propias de la aplicación. El anestésico tópico debe cubrir toda la zona de tratamiento con Qutenza® más un perímetro de 1 a 2 cm. En los ensayos clínicos, los pacientes recibieron pretratamiento con lidocaína tópica (4%), lidocaína (2,5%)/prilocaína (2,5%) tópica o con 50 mg de tramadol vía oral. Los anestésicos tópicos se debe eliminar antes de la aplicación de Qutenza® y la piel debe quedar completamente limpia y seca.

Insuficiencia renal y/o hepática No se requiere ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Qutenza® en niños desde el nacimiento hasta los 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Sólo para uso cutáneo.

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar este medicamento Se recomienda administrar Qutenza® en una zona bien ventilada.

Se deben utilizar guantes de nitrilo en todo momento para manipular Qutenza® y limpiar las zonas de tratamiento. NO se deben emplear guantes de látex, ya que no proporcionan la protección adecuada.

Se recomienda el uso de una mascarilla y gafas de protección, en particular durante la aplicación y retirada del parche.

Se deben tomar estas precauciones para evitar el contacto accidental con los parches u otros materiales que hayan estado en contacto con las zonas tratadas. Esto puede producir eritema y una sensación de quemazón transitorios (las mucosas son especialmente sensibles), dolor ocular, irritación ocular y de garganta y tos.

Los parches no se deben aplicar cerca de los ojos ni de las mucosas.

En caso necesario, se cortará el pelo de la zona afectada para mejorar la adherencia del parche (no afeite la zona). Las zonas de tratamiento se deben lavar cuidadosamente con agua y jabón. Una vez que se ha retirado el pelo y se ha lavado la zona, hay que secar bien la piel.

Instrucciones de uso Qutenza® es un parche de un solo uso y puede cortarse para ajustarlo al tamaño y la forma de la zona a tratar. Qutenza® se debe cortar antes de retirar la lámina protectora. La lámina protectora NO se debe retirar hasta el momento previo a la aplicación. La lámina lleva un corte diagonal para facilitar su retirada. Despegue y doble una parte de la lámina protectora y coloque la cara adhesiva del parche impreso sobre la zona de tratamiento. Sujete el parche para que no se mueva. La lámina protectora se retira lenta y de forma cuidadosa por debajo del parche con una mano y al mismo tiempo se alisa el parche sobre la piel con la otra para asegurar que el parche queda completamente en contacto con la piel, sin burbujas de aire ni humedad.

En el tratamiento de los pies, los parches de Qutenza® se pueden envolver alrededor de la superficie dorsal, lateral y plantar de cada pie hasta cubrir completamente el área a tratar.

Para asegurarse de que Qutenza® se mantiene en contacto con la zona de tratamiento, se pueden utilizar calcetines elásticos o vendas de gasa.

Los parches de Qutenza® se deben retirar suave y lentamente enrollándolos hacia dentro para reducir al mínimo el riesgo de dispersión de partículas de capsaicina en el aire. Una vez retirado el parche de Qutenza®, se aplicará una cantidad generosa de gel limpiador en la zona de tratamiento y se dejará actuar durante un minuto como mínimo. El gel limpiador se retira con una gasa seca para eliminar la capsaicina que pueda quedar en la piel. Una vez retirado el gel limpiador, se lavará la zona suavemente con agua y jabón.

Los pacientes que experimenten dolor durante y después de la aplicación del parche deben recibir tratamiento analgésico adicional.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado No. 20201058922
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20201058922

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.6 EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA CONCENTRACIÓN

3.1.6.1. ECLAMP

Expediente: 20163980 Radicado: 20191102558 / 20191241749 Fecha: 12/5/2019 Interesado: PROCAPS S.A.

Composición: Cada Tableta contiene Ácido Acetilsalicílico 150 mg

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Prevención de preeclampsia

Contraindicaciones:

No administrar en caso de:

• Ulcera gastroduodenal activa, crónica o recurrente; molestias gástricas de repetición. • Antecedentes de hemorragia o perforación gástrica tras el tratamiento con ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos. • Asma. • Hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico o a cualquiera de los componentes de esta especialidad, a otros salicilatos, a antiinflamatorios no esteroideos o a la tartrazina (reacción cruzada). • Enfermedades que cursen con trastornos de la coagulación, principalmente hemofilia o hipoprotrombinemia. • Insuficiencia renal o hepática grave. • Pacientes con pólipos nasales asociados a asma que sean inducidos o exacerbados por el ácido acetilsalicílico. • Niños menores de 16 años con procesos febriles, gripe o varicela, ya que en estos casos la ingesta de ácido acetilsalicílico se ha asociado con la aparición del Síndrome de Reye. • Tercer trimestre del embarazo • Insuficiencia cardiaca grave no controlada • Tratamiento concomitante con metotrexato con dosis > 15 mg/semana.

Precauciones y advertencias:

Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico antes o después de una extracción dental o intervención quirúrgica, siendo conveniente suspender su administración una semana antes de dichas intervenciones.

El tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos se asocia con la aparición de hemorragia, ulceración y perforación del tramo digestivo alto. Estos episodios pueden aparecer en cualquier momento a lo largo del tratamiento, sin síntomas previos y en pacientes sin antecedentes de trastornos gástricos. El riesgo aumenta con la dosis, en pacientes ancianos y en pacientes con antecedentes de úlcera gástrica, especialmente si se complicó con hemorragia o perforación. Se debe de advertir de estos riesgos a los pacientes, instruyéndoles de que acudan a su médico en caso de aparición de melenas, hematemesis, astenia acusada o cualquier otro signo o síntoma sugerente de hemorragia gástrica. Si aparece cualquiera de estos episodios, el tratamiento debe de interrumpirse inmediatamente.

Siempre que sea posible deberá evitarse el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan aumentar el riesgo de hemorragias, especialmente digestivas altas, tales como corticoides, antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos del tipo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes. En el caso de que se juzgue necesario el tratamiento concomitante, éste deberá realizarse con precaución, advirtiendo al paciente de posibles signos y síntomas (melenas, hematemesis, hipotensión, sudoración fría, dolor abdominal, mareos) así como la necesidad de interrumpir el tratamiento y acudir inmediatamente al médico.

Se han notificado muy raramente reacciones cutáneas graves en asociación con el uso de AINEs, algunas de ellas mortales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens- Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes parecen tener un mayor riesgo de estas reacciones al principio del tratamiento, el inicio de la reacción se produce en la mayoría de los casos en el primer mes de tratamiento. Debe de interrumpirse la administración de ácido acetilsalicílico si se produce erupción cutánea, lesiones mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Pacientes con insuficiencia renal o perfusión cardiovascular reducida: el ácido acetilsalicílico puede aumentar aún más el riesgo de función renal deteriorada o de insuficiencia renal aguda.

Pacientes con insuficiencia hepática.

El ácido acetilsalicílico reduce la excreción de ácido úrico; que puede desencadenar ataques de gota en pacientes que tienden a tener una baja excreción de ácido úrico. En dosis antirreumáticas el ácido acetilsalicílico tiene un efecto uricosúrico.

Además, este medicamento deberá administrarse bajo estrecha supervisión médica en caso de:

• Hipersensibilidad a otros antiinflamatorios / antirreumáticos, en estos pacientes el ácido acetil salicílico puede inducir broncoespasmos y ataques asmáticos u otras reacciones de hipersensibilidad • Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa • Urticaria • Rinitis • Hipertensión arterial

Reacciones adversas:

Los efectos adversos del ácido acetilsalicílico son, en general, infrecuentes, aunque importantes en algunos casos. En la mayor parte de los casos, los efectos adversos son una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al aparato digestivo.

El 5-7% de los pacientes experimenta algún tipo de efecto adverso.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia:

Frecuentes (>1/100 a <1/10) Trastornos de la sangre y del sistema linfático: - hipoprotrombinemia (con dosis altas).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: - espasmo bronquial paroxístico, disnea grave, rinitis.

Trastornos gastrointestinales:

úlcera gástrica, úlcera duodenal, hemorragia gastrointestinal (melenas, hematemesis), dolor abdominal, dispepsia, náuseas, vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: - urticaria, erupciones cutáneas, angioedema.

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100) Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: síndrome de Reye (en menores de 16 años con procesos febriles, gripe o varicela). Trastornos hepatobiliares: - hepatitis (particularmente en pacientes con artritis juvenil).

Frecuencia no conocida Hemorragia incluyendo hemorragias graves (ej. Hemorragia cerebral)

Con dosis superiores a las de este preparado en tratamientos prolongados pueden aparecer:

• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: cefalea • Trastornos del sistema nervioso: mareos • Trastornos psiquiátricos: confusión

• Trastornos del oído y del laberinto: tinnitus, sordera • Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: sudoración • Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal y nefritis intersticial aguda.

El tratamiento debe ser suspendido inmediatamente en el caso de que el paciente experimente algún tipo de sordera, tinnitus o mareos.

Trastornos del sistema inmunológico: En pacientes con historia de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico y a otros antiinflamatorios no esteroideos pueden producirse reacciones anafilácticas o anafilactoides (incluyendo asma por ASA o enfermedad respiratoria exacerbada por ASA, angioedema). Esto también podría suceder en pacientes que no han demostrado previamente hipersensibilidad a estos fármacos.

Trastornos del sistema nervioso: Hemorragia cerebral e intracraneal. Mareos, dolor de cabeza.

Trastornos cardiacos: Edema, hipertensión y fallo cardiaco.

Trastornos vasculares: Sangrado, incluyendo hemorragia grave (hemorragia cerebral y hemorragia gastrointestinal) y tendencia hemorrágica (epistaxis, sangrado de las encías, púrpura, etc.) con hemorragia prolongada, hemorragia posterior al procedimiento.

Trastornos gastrointestinales: Diarrea, flatulencia, exacerbación de la colitis y enfermedad de Crohn y gastritis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Interacciones:

Otros antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): la administración simultánea de varios AINEs puede incrementar el riesgo de úlceras y de hemorragias gastrointestinales, debido a un efecto sinérgico. No se debe administrar concomitantemente ácido acetilsalicílico con otros AINEs. Datos experimentales sugieren que ibuprofeno puede inhibir el efecto de dosis bajas de ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando se administran de forma concomitante. Sin embargo, las limitaciones de estos datos y las incertidumbres relacionadas con la extrapolación de los datos ex vivo con la situación clínica implica que no puede llegarse a conclusiones firmes sobre el uso habitual de ibuprofeno y se considera que es probable que no haya un efecto clínicamente relevante con el uso ocasional de ibuprofeno.

Corticoides: la administración simultánea de ácido acetilsalicílico con corticoides puede incrementar el riesgo de úlceras y de hemorragias gastrointestinales, debido a un efecto sinérgico, por lo que no se recomienda su administración concomitante.

Diuréticos: los AINEs pueden ocasionar un fallo renal agudo, especialmente en pacientes deshidratados. En caso de que se administren de forma simultánea ácido acetilsalicílico y un diurético, es preciso asegurar una hidratación correcta del paciente y monitorizar la función renal al iniciar el tratamiento.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia en general y digestiva alta en particular, por lo que deben evitarse en lo posible su uso concomitante.

Anticoagulantes orales: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda. Si resulta imposible evitar una asociación de este tipo, se requiere una monitorización cuidadosa del INR (International Normalized Ratio).

Trombolíticos y antiagregantes plaquetarios: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II: los AINEs y antagonistas de la angiotensina II ejercen un efecto sinérgico en la reducción de la filtración glomerular, que puede ser exacerbado en caso de alteración de la función renal. La administración de esta combinación a pacientes ancianos o deshidratados puede llevar a un fallo renal agudo por acción directa sobre la filtración glomerular. Se recomienda una monitorización de la función renal al iniciar el tratamiento, así como una hidratación regular del paciente. Además, esta combinación puede reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, debido a la inhibición de prostaglandinas con efecto vasodilatador.

Otros antihipertensivos (β-bloqueantes): el tratamiento con AINEs puede disminuir el efecto antihipertensivo de los β-bloqueantes debido a una inhibición de las prostaglandinas con efecto vasodilatador.

Insulina y sulfonilureas: la administración concomitante del ácido acetilsalicílico con insulina y sulfonilureas aumenta el efecto hipoglucemiantes de estas últimas.

Ciclosporina: los AINEs pueden aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina debido a efectos mediados por las prostaglandinas renales. Se recomienda una monitorización cuidadosa de la función renal, especialmente en pacientes ancianos.

Vancomicina: el ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de ototoxicidad de la vancomicina.

Interferón -α: el ácido acetilsalicílico disminuye la actividad del interferón-α.

Alcohol: la administración conjunta de alcohol con ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de hemorragia digestiva.

Litio: se ha demostrado que los AINEs disminuyen la excreción de litio, aumentando los niveles de litio en sangre, que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de litio y AINEs. Las concentraciones de litio en sangre deben ser cuidadosamente monitorizadas durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con ácido acetilsalicílico, en caso de que esta combinación sea necesaria.

Metotrexato: los AINEs disminuyen la secreción tubular de metotrexato incrementando las concentraciones plasmáticas del mismo y por tanto su toxicidad. Por esta razón no se recomienda el uso concomitante con AINEs en pacientes tratados con altas dosis de metotrexato. También deberá tenerse en cuenta el riesgo de interacción entre el metotrexato y los AINEs en pacientes sometidos a bajas dosis de metotrexato, especialmente aquellos con la función renal alterada. En casos en que sea necesario el tratamiento combinado debería monitorizarse el hemograma y la función renal, especialmente los primeros días de tratamiento.

Uricosúricos: la administración conjunta de ácido acetilsalicílico y uricosúricos además de una disminución del efecto de estos últimos produce una disminución de la excreción del ácido acetilsalicílico alcanzándose niveles plasmáticos más altos.

Antiácidos: los antiácidos pueden aumentar la excreción renal de los salicilatos por alcalinización de la orina.

Digoxina: los AINEs incrementan los niveles plasmáticos de digoxina que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de digoxina y AINEs. En caso de que su administración simultánea sea necesaria, deben de monitorizarse los niveles plasmáticos de digoxina durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con ácido acetilsalicílico.

Barbitúricos: el ácido acetilsalicílico aumenta las concentraciones plasmáticas de los barbitúricos.

Zidovudina: el ácido acetilsalicílico puede aumentar las concentraciones plasmáticas de zidovudina al inhibir de forma competitiva la glucuronidación o directamente inhibiendo el metabolismo microsomal hepático. Se debe prestar especial atención a las posibles interacciones medicamentosas antes de utilizar ácido acetilsalicílico, particularmente en tratamiento crónico, combinado con zidovudina.

Ácido valproico: la administración conjunta de ácido acetilsalicílico y ácido valproico produce una disminución de la unión a proteínas plasmáticas y una inhibición del metabolismo de ácido valproico.

Fenitoína: el ácido acetilsalicílico puede incrementar los niveles plasmáticos de fenitoína.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: 75 a 150 mg/día, según criterio médico.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019014477 emitido mediante Acta 23 SEM de 2019, numeral 3.1.6.2, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la Nueva Concentración

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.6.2 TAKIPRIL

Expediente: 20172604 Radicado: 20191223978 No. intención : 2019003400 Fecha: 14/11/2019

Interesado: B. Braun Medical S.A.

Composición: Cada mililitro contiene 20 mg de Prilocaina

Forma farmacéutica: Solución estéril

Indicaciones: Está indicado en adultos para la anestesia raquídea en intervenciones quirúrgicas de corta duración.

Contraindicaciones:

El uso de Takipril en niños menores de 6 meses está contraindicado debido al riesgo alto de desarrollar metahemoglobinemia. La inyección intravascular de Takipril 20 mg/mL está contraindicada. Takipril no se debe inyectar en zonas infectadas.

Precauciones y advertencias:

Advertencias: Pacientes con porfiria aguda. Sólo se debe administrar Takipril cuando la indicación sea apremiante dado que este medicamento les puede precipitar la porfiria y se deben tomar todas las precauciones pertinentes

Precauciones: Esclerosis múltiple, hemiplejia, paraplejia o trastornos neuromusculares; no obstante debe utilizarse con precaución. Se recomienda hacer una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo antes del tratamiento. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, la dosis máxima equivalente es 4 mL de Takipril; por tanto se considera esencialmente “exento de sodio".

Reacciones adversas:

Reacciones adversas serias:

Tipo RAM: depresion respiratoria Frecuencia: Rara Descripción: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.

Reacciones adversas no serias:

Tipo RAM: vómitos Frecuencia: Frecuente Descripción: Trastornos gastrointestinales.

Interacciones:

La combinación de diversos anestésicos locales induce efectos adicionales que alteran el sistema cardiovascular y el SNC.

Vía de administración: Intratecal

Dosificación y Grupo etario:

Grupo etario: Adultos (20-59 Años) Cantidad: 40 Unidad de medida: mg Cada: 1 Unidad de tiempo: Única

Condición de venta:

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración Inserto allegado mediante radicado No. 20191223978

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.6.3. LIDOCAÍNA HIDROCORTISONA UNGÜENTO

Expediente: 20139622 Radicado: 20201010688 Fecha: 21/01/2020 Interesado: Ropsohn Therapeutics S.A.S.

Composición:

Cada 100 g de ungüento contiene 5 g de Lidocaina + 0.28 g Hidrocortisona Acetato equivalente a 0.25 g de Hidrocortizona Base

Forma farmacéutica: Ungüento

Indicaciones:

Manejo sintomático de hemorroides, fisuras, fístulas anales, proctitis y eccema anorectal, o cualquier trastorno anorectal similar

Contraindicaciones:

No debe aplicarse en pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activos y/o excipientes de la formulación.

Ya que el medicamento contiene hidrocortisona, no se debe usar en presencia de heridas abiertas ya que puede haber efectos sistémicos

Precauciones y advertencias:

No usar el tratamiento por mucho tiempo ni a dosis elevadas, no usar como tratamiento para infecciones micoticas, Se debe tener especial cuidado en pacientes tratados con antiarritmicos clase III, ya que puede haber efectos aditivos a nivel cardiaco entre estos agentes con la lidocaína.

Interrumpir el tratamiento si se llega a presentar sangrado o irritación rectal.

Ya que el medicamento contiene lidocaína, puede producir sensibilización, se recomienda no usar este producto por más de 15 días.

Embarazo y lactancia:

A lo largo de la comercialización de los productos con esta composición, no se ha evidenciado que el feto pueda sufrir algún tipo de riesgo durante la administración de este medicamento, a dosis terapéuticas.

A dosis elevadas, aplicaciones recurrentes y por tiempos fuera de los recomendados, el medicamento puede alcanzar niveles en sangre, en el caso de la lidocaína, la cual es clasificación B en el embarazo según la FDA, atraviesa la placenta y puede tener efectos tóxicos en el feto.

Ambos activos tienen niveles de excreción en la leche materna, sin embargo, a dosis terapéuticas es poco probable que esto pase y los niños se puedan ver afectados.

Reacciones adversas:

Como todos los medicamentos, la aparición de eventos adversos corresponde a factores idiosincráticos del paciente, de igual forma el riesgo de estos aumenta con el tiempo del tratamiento. Mientras que el paciente use Lidocaína Hidrocortisona Ungüento se pueden presentar las siguientes reacciones:

• Generales: Reacción alérgica típica: Enrojecimiento, prurito y picazón. • Dermatológicas: Atrofia de la piel, telangiectasia, estrías, dermatitis, enrojecimiento, prurito, picazón, erupción cutánea, inflamación. • Endocrinas: Efecto rebote, dependencia a esteroides, retraso del proceso de cicatrización. • Raras: < de 1 en 1000 en todo el tiempo de comercialización en Noruega, En Suecia se reportan posible dificultad respiratoria y desmayos.

Interacciones:

Debido a que su acción es local, el riesgo de interacciones es muy bajo, sin embargo, en tratamientos prolongados y con dosis elevadas puede haber posibles interacciones en pacientes que son tratados al mismo tiempo con otro tipo de anestésicos locales, o con antiarrítmicos clase III.

Vía de administración: Rectal

Dosificación y Grupo etario:

Se debe aplicar según criterio médico, sin embargo, es importante no sobrepasar las 4 aplicaciones al día (4 gramos en 24 horas)

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica sin fines de registro sanitario

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe incluir en precauciones y advertencias lo siguiente de acuerdo a lo establecido en el comunicado no 3000-11469-17 del Grupo de Farmacovigilancia de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos:

“El uso sistémico y tópico de corticoesteroides puede producir alteraciones visuales.

Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visulaes, debe consultar con un oftalmólogo, para evaluar la presencia de cataratas, glaucoma o enfermedades raras como Coriorretinopatía Serosa Central”

Así mismo, la Sala considera que el interesado se debe ajustar a lo conceptuado en el Acta No. 49 de 2012 SEMPB “el número de aplicadores o cánulas debe ser acorde a la dosificación del producto ”.

3.1.6.4. EPAPURE

Expediente: 20173208 Radicado: 20191231759 / 20201034715 / 20201058307 Fecha: 12/03/2020 Interesado: Procaps S.A.

Composición: Cada cápsula blanda contiene 1 g de Icosapentanoato de etilo

Forma farmacéutica: Cápsula Blanda

Indicaciones

Como complemento de la terapia con estatinas máximamente tolerada para reducir el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, revascularización coronaria y angina inestable que requiere hospitalización en pacientes adultos con niveles elevados de triglicéridos (TG) (≥150 mg / dL) y

• Enfermedad cardiovascular establecida • Diabetes mellitus y 2 o mas factores de riesgo adicionales para enfermedad cardiovascular

Como complemento de la dieta para reducir los niveles de TG en pacientes adultos con (≥500 mg / dL) hipertrigliceridemia.

Contraindicaciones

EPAPURE está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al ácido eicosapentaenoicoetil éster o cualquiera de sus componentes.

Precauciones y Advertencias

Fibrilación / aleteo auricular

Icosapentanoato de etilo se asocia con mayor riesgo a fibrilación auricular o aleteo auricular que requiere hospitalización. En un ensayo dobre ciego controlado con placebo de 8,179 sujetos tratados con estatinas con enfermedad cardiovascular establecida (CVD) o diabetes mas un factor de riesgo adicional para CVD, se produjo fibrilación auricular o aleteo auricular que requirió hospitalización durante 24 o mas horas en 127 (3%) pacientes tratados con icosapentanoato de etilo en comparación con 84 (2%) pacientes que recibieron placebo [HR = 1.5 (IC 95% 1.14, 1.98)]. La incidencia de fibrilación auricular fue mayor en pacientes con accidentes de fibrilación auricular o aleteo auricular.

Potencial de reacciones alérgicas en pacientes con alergia a los peces

EPAPURE contiene ésteres etílicos del ácido graso omega-3, ácido eicosapentaenoico (EPA), obtenido del aceite de pescado. No se sabe si los pacientes con alergias al pescado y / o mariscos tienen un mayor riesgo de una reacción alérgica a EPAPURE. Informe a los pacientes con hipersensibilidad conocida a los peces y/o mariscos sobre el potencia de reacciones alérgicas a epapure y les aconsejara que suspendan epapure y busquen atención medica si se produce alguna reacción.

Sangrado

Epapure se asocia con un mayor riesgo de sangrado. En un ensayo de resultados ardiovasculares doble ciego controlado con placebo de 8.179 pacientes, 482 (12%) pacientes que recibieron icosapentanoato de etilo experimentaron un evento hemorrágico en comparación con 4040 (10%) pacientes que recibieron placebo. Se produjeron hemorragias graves en 111 (3%) de los pacientes con icosapentanoato de etilo frente a 85 (2%) de los pacientes que recibieron placebo. La incidencia de sangrado fue mayor en pacientes que recibieron medicamentos antotrombóticos concomitantes, como aspirina, clopidogrel o warfarina.

Embarazo

Los datos disponibles de los informes de casos publicados y la base de datos de farmacovigilancia sobre el uso de icosapentanoato de etilo en mujeres embarazadas son insuficientes para identificar un riesgo asociado con el medicamento para defectos congénitos mayores, aborto involuntario o resultados adversos maternos o fetales.

Se desconoce el riesgo estimado de efectos congénitos importantes y aborto involuntario para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE.UU, el riesgo estimado de defectos congénitos importantes y abortos espontaneos en embarazos clínicamente reconocidos es de 2-4 % y 15-20 % respectivamente.

Lactancia Los estudios publicados han detectado acidos grasos omega-3, incluido EPA, en la leche humana. Las mujeres lactantes que reciben acidos grasos omega-3 orales para suplementación han resultado en niveles más altos de acidos grasos omega-3 en la leche materna. No hay datos sobre los efectos de los ésteres etílicos de acidos grasos omega-3 en el lactante ni en la producción de leche. Los beneficion para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de epapure de la madre y cualquier posible efecto adverso de epapure sobre el niño amamantado o por la afeccion materna subyacente

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos

Uso geriátrico

Del número total de pacientes en estudios clínicos bien controlados de icosapentanoato de etilo, el 45% tenía 65 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos pacientes y los grupos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes.

Insuficiencia hepática

En pacientes con incuficiencia hepática, los niveles de alaninaaminotransferasa (ALT) y aspartatoaminotransferasa (AST) deben controlarse periódicamente durante el tratamiento con epapure.

Reacciones adversas

Experiencia en ensayos clínicos Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Ensayo de resultados cardiovasculares

En un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de resultados cardiovasculares, 8.179 pacientes estabilizados con estatinas fueron aleatorizados para recibir icosapentanoato de etilo o placebo y se les sigio durante una mediana de 4.9 años.

La mediana de edad al inico del estudio del estudio fue de 64 años, 29% eran mujeres, 90% blancas, 5% asiáticas, “% eran negras y 4% identificadas como de etnia hispana. Las reacciones adversas frecuentes (incidencia ≥3% en icosapentanoato de etilo y ≥1% mas frecuentes que placebo) incluyeron dolor musculoesqueletico, edema periférico, estreñimiento, gota y fibrilación auricular.

Ensayos de hipertrigliceridemia

En dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en pacientes con niveles de triglicéridos entre 200 y 2000 mg / dL tratados durante 12 semanas, las reacciones adversas informadas con icosapentanoato de etilo con una incidencia ≥1% mas frecuente que el placebo con base en datos agrupados incluyeron artralgia y dolor orofaríngeo

Experiencia post-comercial

Se han identificado reacciones adversas adicionales durante el uso posterios a la aprobación de icosapentanoato de etilo. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación casual a la exposición a drogas

• Diarrea • Aumento de los triglicéridos en sangre • Malestar abdominal • Dolor en las extremidades

Interacciones

Anticoagulantes y antiplaquetarios

Mayor riesgo de sangrado con anticoagulantes y agentes antiplaquetarios. Algunos estudios publicados con acidos grasos omega-3 han demostrado una prolongación del tiempo de sangrado. La prolongación del tiempo de sangrado reportado en esos estudios no ha excedido los límites normales y no produjo episodios de sangrado clínicamente significativos. Monitoree a los pacientesque reciben epapure y anticoagulantes concomicantes y/o agentes antiplaquetarios para detectar hemorragias.

Omeprazol: en un estudio de interacción farmacológica con 28 sujetos adultos sanos, Icosapentanoato de etilo 4 g / día en estado estacionario no cambió significativamente el AUCτ o la Cmáx en estado estacionario de omeprazol cuando se administró conjuntamente a 40 mg / día en estado estacionario.

Rosiglitazona: en un estudio de interacción farmacológica con 28 sujetos adultos sanos, Icosapentanoato de etilo 4 g / día en estado estacionario no cambió significativamente el AUC o la Cmáx de dosis única de rosiglitazona a 8 mg.

Warfarina: en un estudio de interacción fármaco-fármaco con 25 sujetos adultos sanos, Icosapentanoato de etilo 4 g / día en estado estacionario de dosis única no cambió significativamente el AUC o Cmax de R y S-warfarina o la farmacodinámica anticoagulante de warfarina administrado conjuntamente como warfarinaracémica a 25 mg.

Atorvastatina: en un estudio de interacción farmacológica de 26 sujetos adultos sanos, Icosapentanoato de etilo 4 g / día en estado estacionario no cambió significativamente el AUCτ o la Cmáx de atorvastatina, 2-hidroxiatorvastatina o 4-hidroxiatorvastatina cuando se administró juntamente con atorvastatina 80 mg / día en estado estacionario.

Vía de administración: Oral.

Dosificación y grupo etario

Antes de iniciar epapure

Evaluar los niveles de lípidos antes de iniciar la terapia. Identifique otras causas (p. Ej., diabetes mellitus, hipotiroidismo o medicamentos) de niveles altos de triglicéridos y administre según corresponda. Los pacientes deben realizar una ingesta nutricional y actividad física adecuadas antes de recibir epapure, que debe continuar durante el tratamiento con epapure.

La dosis diaria de EPAPURE es de 4 gramos por día; dos cápsulas de 1 gramo dos veces al día con comida

Se debe recomendar a los pacientes que traguen las cápsulas de EPAPURE enteras. No rompa, triture, disuelva ni mastique las cápsulas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la Nueva Concentración sin fines de registro sanitario

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora no acepta la indicación:

• Enfermedad cardiovascular establecida • Diabetes mellitus y 2 o mas factores de riesgo adicionales para enfermedad cardiovascular

Teniendo en cuenta las siguientes consideraciones: La Sala considera que en indicaciones se identifican los pacientes que se pueden beneficiar de un tratamiento, por tanto, no es un lugar adecuado para hacer mención a los efectos terapéuticos, especialmente cuando se hace referencia a disminución de la morbimortalidad. Adicionalmente, hacer solo mención a un beneficio clínico sin mencionar la magnitud de este beneficio y sin mencionar los riesgos y sus magnitudes, induce a una interpretación equivoca de los beneficios y riesgos de utilizar una intervención farmacológica. La Sala considera que el lugar para colocar los beneficios y riesgos con sus respectivas magnitudes es el ítem de estudios clínicos.

La Sala precisa que las consecuencias de los tratamientos no deben estar incluidas en las indicaciones y que éstas pueden ser reivindicadas en otro tipo de información, tal como los datos de estudios clínicos. La Sala considera que no expresar el posible resultado en cuanto a reducción DE RIESGO cardiovascular no limita el uso del medicamento en quienes lo necesitan, puesto que el paciente que lo requiere se puede beneficiar de las consecuencias esperadas del tratamiento.

La Sala continuará en su tarea para que en las indicaciones no se reivindiquen usos y consecuencias de las terapias, es importante que dicha información esté presentada en apartados distintos en los que se declare en contexto los posibles beneficios y riesgos con sus tamaños de efecto, de manera que la información se presente en forma balanceada.

3.1.6.5. RIXAM® ACIDO TRANEXÁMICO 650MG

Expediente: 20178272 Radicado: 20201058480 Fecha: 12/03/2020 Interesado: Scandinavia Pharma Ltda

Composición: Cada comprimido contiene 650 mg de Ácido tranexámico

Forma farmacéutica: Comprimido

Indicaciones:

Indicado en mujeres para el tratamiento del sangrado menstrual abundante cíclico (menorragia)

Contraindicaciones:

No tome Rixam 650 si:

• Presenta o ha presentado reacciones de hipersensibilidad a Ácido Tranexámico o a alguno de los demás excipientes de este medicamento • Usa anticoncepción hormonal combinada

• Si sabe que tiene alguna de las siguientes condiciones: • Enfermedad tromboembólica activa (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o trombosis cerebral) • Antecedentes de trombosis o tromboembolismo, incluida la vena retiniana u oclusión arterial • Riesgo intrínseco de trombosis o tromboembolismo (por ejemplo, enfermedad valvular trombogénica, enfermedad trombogénica por ritmo cardíaco o hipercoagulopatía) • El Ácido tranexámico no está indicado para uso en mujeres embarazadas • El Ácido tranexámico debe usarse durante la lactancia solo si es claramente necesario

Precauciones y advertencias:

• La combinación con anticonceptivos hormonales incrementa el riesgo de tromboembolismo, así como de trombosis arterial. Puede producirse Stroke e infarto de miocardio • Se debe tener especial cuidado en mujer que a su vez son obesas o fuman especialmente en fumadoras mayores de 35 años • Rixam 650 no está indicado en pacientes que reciben concentrados de factor IX o concentrados de coagulantes anti-inhibidores • Especial cuidado se debe de tomar en mujeres con leucemia promielocítica aguda que toman ácido holo-trans-retinoico para la inducción de remisión ya que puede existir una exacerbación del efecto procoagulante del ácido retinoico • Se ha informado oclusión venosa y arterial retiniana en pacientes que usan Ácido tranexámico. Debe consultar a su médico de forma inmediata en caso de síntomas visuales y oculares. En el caso de tales síntomas, debe suspender el tratamiento inmediatamente y ser remitidos a un oftalmólogo para una evaluación oftalmológica completa, incluido el examen retiniano con dilatación, para excluir la posibilidad de oclusión venosa o arterial retiniana • Se han informado casos de reacción alérgica grave que puede manifestarse con falta de aire (disnea), estrechamiento de la garganta y enrojecimiento facial y que requiere tratamiento médico de emergencia • El uso de Ácido tranexámico en mujeres con hemorragia subaracnoidea puede causar edema cerebral e infarto cerebral • Se ha informado casos de conjuntivitis leñosa en pacientes que toman Ácido tranexámico, la cual se ha resuelto con la suspensión del tratamiento

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas más comunes en los ensayos clínicos son dolor de cabeza, signos y síntomas nasales, dolor de espalda, dolor abdominal, dolor musculoesquelético, dolor en las articulaciones, calambres musculares, migraña, anemia y fatiga.

Luego de la comercialización se han informado los siguientes efectos adversos en pacientes que recibieron Ácido tranexámico para diversas indicaciones: Náuseas, vómitos y diarrea, reacciones alérgicas de la piel, Shock anafiláctico y reacciones anafilácticas.

Eventos tromboembólicos (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis cerebral, necrosis cortical renal aguda, y obstrucción de la arteria y la vena retinales centrales); los casos han sido asociados con el uso concomitante de anticonceptivos hormonales combinados. Deterioro de la visión del color y otros trastornos visuales y mareos

Interacciones:

Debido a que Rixam 650 es antifibrinolítico, el uso concomitante de anticonceptivos hormonales pueden exacerbar aún más el riesgo trombótico asociado con los anticonceptivos hormonales de combinación.

Por este motivo, el uso concomitante con anticonceptivos hormonales combinados está contraindicado

La terapia concomitante con activadores de plasminógeno tisular puede disminuir la eficacia tanto de Rixam 650 como de activadores de plasminógeno tisular. Por lo tanto, tenga cuidado si está en tratamiento con Rixam 650 y requiere activadores de plasminógeno tisular

No se recomienda el uso de Ácido tranexámico en mujeres que toman concentrados de Factor IX o concentrados de coagulantes antiinhibidores porque puede aumentar el riesgo de trombosis

Se debe tener precaución en mujeres con leucemia promielocítica aguda que toman ácido holo-trans-retinoico para la inducción de remisión debido a una posible exacerbación del efecto procoagulante del ácido retinoico

Insuficiencia renal: Es necesario ajustar la dosis en pacientes con una concentración de creatinina sérica superior a 1,4 mg / dL

Insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del Ácido tranexámico. Debido a que solo una pequeña fracción del fármaco se metaboliza, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática

Uso geriátrico: Rixam 650 está indicado para mujeres en edad reproductiva y no está diseñado para ser utilizado por mujeres posmenopáusicas

Población pediátrica: Rixam 650 está indicado para mujeres en edad reproductiva y no está diseñado para su uso en niñas antes de la menarca.

Basado en un estudio farmacocinético en 20 mujeres adolescentes, de 12 a 16 años de edad, no es necesario ajustar la dosis en la población adolescente

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

La dosis recomendada de Rixam 650 en mujeres con función renal normal es de dos comprimidos de 650 mg tomados por vía oral, tres veces al día (3900 mg / día) durante un máximo de 5 días durante la menstruación mensual

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado No. 20201058480
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20201058480

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera el interesado debe allegar un estudio de bioequivalencia (in vitro o in vivo) con el producto con el cual se realizaron los estudios clínicos de esta nueva concentración en la indicación solicitada (LYSTEDA).

Adicionalmente, la Sala considera que se indique cuál es la información para prescribir ya que no se encuentra claramente identificada en el documento.

3.1.6.6. PERAMPANEL 6 MG

PERAMPANEL 8 MG

Expediente: 20169109 Radicado: 20191172528 Fecha: 05/09/2019 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano – Lafrancol S.A.S.

Composición:

Cada tableta contiene 6 mg de Perampanel
Cada tableta contiene 8 mg de Perampanel

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones:

Tratamiento adyuvante de la crisis parcial con o sin generalización secundaria en pacientes adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad.

Tratamiento Adyuvante de las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias en pacientes adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad, con epilepsia idiopática.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes componentes de la fórmula.

Precauciones y advertencias:

Ideación suicida: Se ha reportado un leve aumento en los casos de ideación y conductas suicidas con anticonvulsivantes. No se descarta la probabilidad de aumento de éste riesgo con el Perampanel. Se recomienda entonces vigilar estrechamente la aparición de signos de éstas conductas, tratarlas y consultar tempranamente si aparecen.

Reacciones cutáneas graves: entre éstas se incluyen la aparición de eosinofilia con síntomas sistémicos, que es potencialmente mortal. Se debe informar a los pacientes sobre dichos signos y síntomas, supervisarse estrechamente. Los síntomas incluyen, fiebre, erupciones asociadas, linfadenopatía, pruebas de función hepática con resultado anormales y eosinofilia. Las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como la fiebre o la linfadenopatía, se pueden presentar aún sin erupción evidente. Si se presentan, el tratamiento con Perampanel debe suspenderse inmediatamente.

Trastornos del sistema nervioso: Perampanel puede producir mareo y somnolencia y por lo tanto, se puede afectar a la capacidad para conducir y/o utilizar máquinas.

Anticonceptivos orales: A dosis de 12 mg/día, puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales que contienen progesterona. Se recomienda entonces la utilización de métodos anticonceptivos complementarios como el DIU o el preservativo.

Caídas: Parece que hay un incremento en el riesgo de caídas, principalmente en las personas de edad avanzada; no se conoce la causa.

Agresividad: Se han reportado casos leves a moderados de agresividad, ira y hostilidad. De acuerdo al grado de presentación de los síntomas se debe disminuir la dosis y si son graves suspender el tratamiento.

Potencial de abuso: En pacientes con antecedentes de abuso a sustancias, se deben vigilar la aparición de síntomas de abuso con Perampanel.

Uso concomitante con antiepilépticos inductores de CYP3A: Ver interacciones farmacológicas.

Reacciones adversas:

En los estudios fase III controlados de epilepsia de inicio parcial, las reacciones adversas más frecuentes (≥1 % en todo el grupo de Perampanel y más frecuentes que con placebo) que dieron lugar a la suspensión del tratamiento fueron el mareo y la somnolencia.

La tasa de suspensión debida a una reacción adversa fue del 1,7 %, 4,2 % y 13,7 %, a las dosis recomendadas de 4 mg, 8 mg y 12mg/día, respectivamente.

En el ensayo clínico fase III controlados de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias, la tasa de suspensión debida a una reacción adversa fue del 4,9 % en los pacientes aleatorizados a recibir 8 mg de Perampanel y del 1,2 % en los pacientes aleatorizados a recibir placebo.

Interacciones:

Con otros anticonvulsivantes:

Anticonvulsivante	Influencia de AC en la concentración de Perampanel	Influencia del Perampanel en la concentración del
Carbamazepina	Reducción por un factor de 2,75	Reducción <10 %
Clobazam	Ninguna	Reducción <10 %
Clonazepam	Ninguna	Ninguna
Lamotrigina	Ninguna	Reducción <10 %
Levetiracetam	Ninguna	Ninguna
Oxcarbazepina	Reducción por un factor de 1,9	Aumento del 35 %
Fenobarbital	Ninguna	Ninguna

Fenitoína	Reducción por un factor de 1,7	Ninguna
Topiramato	Reducción del 19 %	Ninguna
Ácido valproico	Ninguna	Reducción <10 %
Zonisamida	Ninguna	Ninguna
Ácido valproico
Ninguna
Reducción
<10
%
Zonisamida
Ninguna
Ninguna

Con depresores del sistema nervioso central se deben evitar actividades complejas y de alto riesgo, especialmente aquellas que requieren manejo y coordinación, hasta que tengan experiencia en el uso de la combinación: Hidrocodona y benzodiazepinas u otros depresores del SNC.

Inductores CYP3A4 (Moderados y Fuertes): La rifampicina y la hierba de San Juan, pueden disminuir la concentración sérica de Perampanel. Considerar aumentar la dosis inicial de Perampanel a 4 mg/día.

Anticonceptivos orales: Perampanel disminuye los niveles plasmáticos de levonorgestrel.

El ABC del etinilestradiol no se modifica, pero la Cmax dismimuye un 18% con las dosis de 12 mg. Entonces, la eficacia del AO puede disminuir, se recomienda entonces la utilización de métodos complementarios como el DIU o los preservativos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Adultos y adolescentes: Ajustar la dosis de acuerdo a respuesta terapéutica de cada paciente evaluando eficacia y tolerabilidad. Tomar 1 vez al día al acostarse. No fraccionar la tableta.

Crisis de inicio parcial: Las dosis terapéuticas eficaces se obtienen, en promedio, entre 4 mg/día a 12 mg/día. Se debe iniciar el tratamiento con 2 mg/día, e incrementar la dosis en 2 mg, cada 1 o 2 semanas, evaluando eficacia y tolerabilidad. Pueden existir pacientes que requieran 10 mg/día o 12 mg/día. Las dosis se deben aumentar a intervalos de 1 semana como mínimo.

Crisis tonicoclónicas generalizadas primarias: La eficacia en las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias generalmente se obtiene con dosis de 8 mg/día. Iniciar con dosis de 2 mg/día, aumentándo la dosis en incrementos de 2 mg, cada 1 o 2 semanas de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente, hasta una dosis de mantenimiento, máximo de 8 mg/día. Pueden existir pacientes que requieran 10 mg/día o 12 mg/día.

Las dosis se deben aumentar a intervalos de 1 semana como mínimo.

Suspensión: Se recomienda suspender el tratamiento de forma gradual para evitar las crisis por rebote.

Dosis olvidadas: Si olvidó una sola dosis: Esperar y tomar la siguiente dosis de la forma estipulada.

Si olvidó más de una dosis: Recomenzar el tratamiento desde el último nivel de dosis.

Mayores de 65 años: No es necesario ajustar la dosis en esta población, sin embargo, la probabilidad de interacciones es mayor en éste grupo de edad, debido a que en ellos es más frecuente la polimedicación.

Insuficiencia renal: No es necesario el ajuste de dosis en casos de insuficiencia renal leve (CrCl ≥50 mL/minuto).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30 to 49 mL/minuto), o grave (CrCl <30 mL/minuto), o en hemodiálisis no se recomienda la administración del Perampanel.

Insuficiencia hepática: El aumento de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada se debe basar en la respuesta clínica y en la tolerabilidad. La dosis máxima de Perampanel en insuficiencia hepática de leve a moderada es 8 mg.

No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Población pediátrica: No se ha establecido todavía su seguridad y eficacia en niños menores de 12 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7 ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

3.1.7.1. MARTESIA® 75 mg

Expediente: 20015001 Radicado: 20191129769 Fecha: 7/9/2019 Interesado: Scandinavia Pharma LTDA Fabricante: Roemmers S.A. / Mega Labs S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene 75 mg de pregabalina.

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aprobación de los estudios de bioexención del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.2. BICAHET® 50 mg

Expediente: 20070220 Radicado: 20191188085 Fecha: 25/09/2019 Interesado: Hetero Labs Limited Fabricante: Hetero Labs Limited Unit VI

Composición: Cada tableta recubierta contiene Bicalutamida (Forma-H1) 50 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia y de los estudios de bioexención para el producto Bicalutamida 150 mg.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar el Formato de presentación y evaluación de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE), Código: ASS-RSA-FM079 en formato Word.
Justificar por qué se realizó el estudio de bioequivalencia in vivo con la dosis de 50 mg, teniendo en cuenta que la Resolución 1124 de 2016 contempla unas condiciones puntuales para optar a bioexención por proporcionalidad de dosis, entre estas realizar el estudio in vivo para al menos una de las concentraciones de la formulación. la concentración estudiada suele ser la mayor, a menos que se elija una menor, por razones de seguridad y el IFA sea altamente soluble y muestre una farmacocinética lineal (numeral 10.3.2.1 del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016).
Allegar el estudio de bioequivalencia para el producto BICALUTAMIDA (FORMA- H1) 150 mg, de acuerdo con los lineamientos de la resolución 1124 de 2016. El estudio in vitro allegado (folios 728-777) para soportar la bioexención no aplica dado que corresponde a perfiles de disolución para BICALUTAMIDA 50 MG.
Allegar certificación que demuestre que no se han producido cambios en la formulación o en el proceso de fabricación que puedan alterar la absorción del fármaco, y que el producto de prueba es idéntico al producto farmacéutico que presenta para su registro (numeral 7.8 del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016).
Aclarar cuál es el Fabricante del Producto BICALUTAMIDA (FORMA-H1) 50 mg, dado que se evidencia inconsistencia en la información allegada, teniendo en cuenta que en el formato de presentación de información se informó que el Fabricante del producto corresponde a HETERO LABS LIMITED-UNIT VI, TSCIIC, FORMULATION SEZ con dirección: Sy. No.410 & 411 POLLEPALLY VILLAGE, JADCHERLA MANDAL MAHABOOBNAGAR-DISTRICT, TELANGANA, PIN-509301, INDIA. Sin embargo, el Fabricante de producto con el que se realizó el estudio de bioequivalencia corresponde a HETERO LABS LIMITED-UNIT VI, APIIC PHARMA SEZ UNIT-I, Survey No. 410, 411, Part of 458 Pollepally Village, Jadcherla Mandal,

Mahaboob Nagar, Andra Pradesh, India, Pin Code-509301, según reposa en el certificado de análisis del producto (folio 772). Tenga en cuenta que el numeral 7.3.1 de la Resolución 1124 de 2016 indica que el producto farmacéutico multifuente utilizado en los estudios de bioequivalencia (BE) debe ser idéntico al producto farmacéutico comercial previsto. Por lo tanto, no sólo la composición y características de calidad (incluyendo la estabilidad), sino también los métodos de fabricación (incluyendo equipos y procedimientos) deben ser los mismos que los que se utilizará en los futuros ciclos de producción de rutina. Los productos deben ser fabricados siguiendo las normas de BPM. Se deben presentar los resultados de control de lote (certificado de análisis de lote), número de lote, fecha de fabricación y la fecha de caducidad del producto multifuente. 6. Allegar certificado de BPM del Fabricante con el cual se realizó el estudio de Bioequivalencia del producto BICALUTAMIDA (FORMA-H1) 50 mg. 7. Especificar el tamaño de lote con el que se realizó el estudio in vivo del producto BICALUTAMIDA (FORMA-H1) 50 mg e indicar cuál es el tamaño de lote industrial.

Tenga en cuenta que las muestras idealmente deben ser tomadas de lotes de escala industrial. Cuando esto no es posible se debe utilizar los lotes piloto o lotes de producción de pequeña escala, siempre que su tamaño no sea menor al 10% del tamaño de los lotes de producción esperado, o 100.000 unidades, lo que sea mayor, y que se fabriquen con la misma formulación, equipos similares y procesos previstos para los lotes de producción industrial. Un lote de menos de 100.000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a futuro no será aceptada la ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o datos in vivo, según corresponda. 8. Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio del producto BICALUTAMIDA (FORMA-H1) 50 mg se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016. 9. Dado que el interesado manifiesta que el producto es comercializado en Europa, Colombia y Chile, allegar CVL o CPP proveniente de las autoridades regulatorias de los países mencionados, que demuestre que los productos Bicalutamida 50 mg Tabletas y Bicalutamida 150 mg Tabletas están comercializados allí. 10. Allegar la Póliza de riesgo que cubrió a los voluntarios en el estudio. 11. Allegar los soportes cromatográficos de la validación bioanalítica (mínimo 20%).

3.1.7.3. LETROLE®

Expediente: 20065665 Radicado: 20191182739

Fecha: 18/09/2019 Interesado: Hetero Labs Limited Fabricante: Hetero Labs Limited-Unit VI

Composición: Cada tableta recubierta contiene Letrozol 2,5 mg.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar los consentimientos firmados por los participantes y los resultados del centro que realizo los paraclínicos por cuanto los allegados son transcripción de LOTUS center of excellence for clinical Research.
Precisar la fecha de realización de los exámenes preclínicos frente al inicio del estudio, en la documentación allegada preclínicos con fecha de 2009 y el estudio fue realizado en el 2011.
Cual poliformo del principio activo Letrozol es utilizado para la fabricación del producto multifuente.
Aclarar el uso del estándar en el desarrollo del estudio en el 2010, por cuanto se evidencia que no estaba vigente para su uso, presenta cumplimiento de la fecha de vencimiento antes de mayo 2008.
Allegar copia de la aprobación dada al producto test por una agencia sanitaria reconocida por el Invima por cuanto el interesado menciona que se comercializa en Europa.
Allegar el ensayo completo de precisión intermedia (diferente dia/analista) realizada en la validación.
Allegar nuevamente todos los cromatogramas, no es legible la información de los presentados (1400-1406).
Aclarar por qué presentan información del análisis estadístico en los folios 1535 al 1562, sin evidencia que sean emitidos por el centro responsable, debe allegar copia de la documentación que contiene la informacion del responsable de la fase correspondiente

3.1.7.4. MATINAC® 400

Expediente: 20043596 Radicado: 2017074689 / 20181225844/ 20191191714 Fecha: 30/09/2019 Interesado: Scandinavia Pharma Ltda Fabricante: Laboratorios Clausen S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contien 477,88 mg Imatinib Mesilato equivalente a 400 mg de Imatinib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que le interesado debe:

Allegar la autorización legal del patrocinador del estudio Mega Pharma S.A a Scandinavia Pharma para la presentación del estudio para el trámite que presenta ante el Invima.
Indicar el tamaño del lote sobre el cual se realizó el estudio. (Numeral 7.3.1, anexo técnico 1, Resolución 1124 de 2016).
Allegar nuevamente los cromatogramas presentados en los folio 1313 a 1317 por cuanto no es legible la información.
Allegar la prueba de selectividad de la validación con sus respectivos cromatogramas (numeral 7.5 de la resolución 1124 de 2016)
Allegar los cromatogramas de la Validación 20% del total de las pruebas realizadas. (numeral 7.5 de la resolución 1124 de 2016), se le aclara al interesado que debe presentar todos los cromatogramas obtenidos en la prueba de estabilidad.,
Allegar certificado de análisis del producto de referencia, en el cual se evidencie la potencia (numeral 7.3.2 de la resolución 1124 de 2016)
Allegar una declaración firmada que confirme que el producto de prueba es idéntico al producto farmacéutico que se presenta para su registro.

3.1.7.5. NEUPRO 2 MG/24H PARCHE TRANSDERMICO

Expediente: 20127403 Radicado: 20191212254 Fecha: 29/10/2019 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Fabricante: LTS Lohmann Therapie -Systeme AG

Composición: Cada parche contiene 2 mg de Rotigotina

Forma farmacéutica: Sistema de liberación

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Aclarar el tamaño del lote del producto por cuanto presenta 200 kg, 400 kg y 800 kg, esto de acuerdo al numeral 7.3.1 de la resolución 1124 de 2016.
Allegar en una tabla comparativa las formulas cualicuantitativas de los productos utilizados en el estudio los cuales fueron identificados como: PR2.1.1 formulación en frio y PR2.2.1 formulación en condición detemperatura ambiente teniendo en cuenta que son de mismo fabricante, adicional evidenciar la función de los componentes en la fórmula
Allegar copia de la documentación original emitida por el centro PAREXEL International GmbH responsable de la etapa clínica, por cuanto la información que allega el interesado es realizada por UBC.
Allegar la informacion de los paraclínicos emitido por el laboratorio que los realizò por cuanto los presentados son de UBC quien no tiene aprobación para su realización y emisión de resultados.
Allegar el consentimiento informado de los participantes en el estudio.
Allega revidencia de la póliza de seguro que tuvieron los voluntarios.
Allegar nuevamente los cromatogramas presentados en los folios 3577-3578 y 3681 - 3711, por cuanto la información de los presentados no es legible.
Allegar la prueba de estabilidad con el soporte analítico (cromatogramas) de la muestras de los voluntarios, que cubra el periodo transcurrido desde la toma de la muestras al voluntario hasta el momento del análisis.
Allegar copia de los documentos originales de la validación y técnica analítica realizada por el centro responsable, adicional allegar con su traducción a inglés.
Aclarar la inconsistencia en la información del API y el estándar interno presentada en inglés frente a la presentada en el documento en Aleman, adicional no corresponde la información analítica (folio 3598 - 3608) documento MOP_JA010.

Tenga en cuenta que los centros responsables de cada etapa del estudio, son responsables de emitir la información bajo su responsabilidad, el interesado debe allegar copia de la misma al Invima, aun cuando presente traducción de los documentos

3.1.7.6. VALCOTE ER 500 MG

Expediente: 20119257 Radicado: 20191198451 Fecha: 09/10/2019 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S Fabricante: Abbott Laboratorios Do Brasil Ltda.

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 538,1 mg de Divalproato Sódico equivalente a 500 mg de Ácido Valpróico

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar el estudio in vivo con comidas de acuerdo a lo establecido en el numeral 7.4.3.2. del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016.
Para el estudio en ayuno allegado, justificar las razones por las cuales los parámetros farmacocinéticos están por fuera del rango de aceptación de 90- 111.11%, toda vez que el principio activo es de estrecho margen terapéutico (numeral 7.7 del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016).
Aclarar cuál fue el medicamento de referencia utilizado, toda vez que en el folio 746 se indica que es el producto fabricado en la planta de Puerto Rico, sin embargo, en los folios 5, 9 y 74 se indica que corresponde al producto fabricado en la planta de México. En caso de corresponder a la planta de Puerto Rico, allegar el CVL emitido por una agencia del artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016 para esa planta.
Aclarar y justificar por qué el estudio se realizó con un producto test de un lote de tamaño menor de 100.000 unidades (numeral 7.3.1 del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016).
Indique el fabricante del ingrediente farmacéutico activo (API) del producto que se usó como comparador o referencia.
Indique en qué países se encuentra aprobado el producto fabricado en la Planta de México con el “nuevo ingrediente farmacéutico activo”.
Aclare la forma farmacéutica del producto test, toda vez que en algunos folios se indica tabletas (por ejemplo folios 36 y 37) y en otros se indica tabletas de liberación prolongada (por ejemplo folio 8).
Allegue los resultados del análisis de varianza (ANOVA).

3.1.7.7. RYTMONORM 150 MG TABLETAS

Expediente: 45820 Radicado: 20191201050 Fecha: 11/10/2019 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S Fabricante: Abbvie Deutschland GMBH & CO. KG

Composición: Cada tableta recubierta contiene 150 mg de Propafenona Clorhidrato

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar el estudio in vivo del biolote (lote 57283MC) fabricado por AbbVie, Alemania, con el cual se comparó el producto fabricado por Abbott de México.
Indique si adicional al cambio de planta, han realizado cambios que puedan afectar la farmacocinética del producto.
Aclarar la inconsistencia en los tiempos establecidos en las tablas 6.6.1. y 6.6.2 (folio 286).
Allegar los perfiles de disolución para dos lotes adicionales.
Se recuerda que la validación del proceso de manufactura y la transferencia de tecnología entre la planta de Alemania y la Planta de México, serán evaluados por el grupo de registros sanitarios de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos.

3.1.7.8. PREGABALINA 75 MG CAPSULAS

Expediente: 20171439 Radicado: 20191206386 Fecha: 21/10/2019 Interesado: Exeltis S.A.S Fabricante: Laboratorios Liconsa S.A

Composición: Cada cápsula dura contiene 75 mg de Pregabalina

Forma farmacéutica: Cápsula dura

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los perfiles de disolución allegados para el producto Pregabalina 75mg cápsulas duras, fabricado por Laboratorios Liconsa S.A., España, frente al producto de la referencia Lyrica 75mg (Pregabalina 75mg cápsulas duras) fabricado por Pfizer.

3.1.7.9. PREGABALINA 150 MG CAPSULAS

Expediente: 20171515 Radicado: 20191207422 Fecha: 22/10/2019 Interesado: Exeltis S.A.S Fabricante: Laboratorios Liconsa S.A

Composición: Cada cápsula contiene 75 mg de Pregabalina

Forma farmacéutica: Cápsula

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los perfiles de disolución allegados para el producto Pregabalina 150 mg cápsulas duras, fabricado por Laboratorios Liconsa S.A., España, frente al producto de la referencia Lyrica 150mg (Pregabalina 150 mg cápsulas duras) fabricado por Pfizer.

3.1.7.10. LINFACE TABLETAS

Expediente: 19943063 Radicado: 20191216772 Fecha: 05/11/2019 Interesado: Laboratios Chalver de Colombia S.A.

Fabricante: Laboratios Chalver de Colombia S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 35 mcg de Etinil Estradiol + 2 mg de Ciproterona Acetato

Forma farmacéutica: Tableta cubierta con película

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar el estudio in vivo para el producto de la referencia conforme a los lineamientos de la Resolución 1124 de 2016.
Indicar el radicado mediante el cual se radicó el protocolo de bioequivalencia, toda vez que indica que se presentaría en el mes de diciembre pero una vez revisada la base de datos de bioequivalencia, no se evidencia dicha radicación.

3.1.7.11. OXCARBAZEPINA 600mg

Expediente: 20007957 Radicado: 20191216342 Fecha: 01/11/2019 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Fabricante: Tecnoquímicas S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 600 mg de Oxcarbazepina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar el Formato de presentación y evaluación de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE), Código: ASS-RSA-FM079 en formato Word.
Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio se encuentra certificado y/o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016. Tenga en cuenta que el centro CIDEIM no está autorizado para la realización de estudios de bioequivalencia de acuerdo con la circular 100- 0428-17, publicada en el micrositio de bioequivalencia de la página web de Invima.
Allegar información bibliográfica empleada para estimar el tamaño de la muestra del estudio de bioequivalencia realizado. Así mismo aclare el CV intrasujeto reportado en estudios previos y que empleó como referencia para el cálculo muestral.
Indicar el tamaño del lote sobre el cual se realizó el estudio. Numeral 7.3.1, anexo técnico 1, (Resolución 1124 de 2016). Así mismo aclarar si el lote sobre el cual se realizó el estudio, es representativo del lote industrial o si se trata de un lote piloto.
Allegar certificado de calidad del estándar frente al cual se realizó la prueba de potencia (valoración del principio activo) de los productos test y de referencia.
Allegar fórmula cualicuantitativa con la cual se desarrolló el estudio de bioequivalencia. Así mismo, considerando que los estudios fueron realizados en el año 2008, el interesado debe certificar que no se han producido cambios en la formulación o en el proceso de fabricación que puedan alterar la absorción del fármaco (Numeral 7.8 del Anexo técnico 1, Resolución 1124 de 2016).
Allegar Cromatogramas de los sujetos que participaron en el estudio (mínimo 20%).
Allegar protocolo de la validación del método bioanalítico.
Justificar el uso de la dosis de 1200 mg de Oxcarbazepina empleada en la realización del estudio, teniendo en cuenta que en guías internacionales se proponen dosis de 600 mg como la dosis máxima para administración de los voluntarios del estudio.
Aclarar el porcentaje de interferencias presentes en el desarrollo de la validación (parámetro de selectividad). Tenga en cuenta que estas interferencias no debe ser menor al 20% del límite bajo de cuantificación.
Allegar evaluación del parámetro de Carry over en la validación del método bioanalítico.
Aclarar la evaluación del parámetro de límite de cuantificación, teniendo en cuenta que este valor debe ser cuantificado confiablemente con exactitud y precisión. La información presentada no es clara y no se evidencia la curva de calibración empleada para la evaluación de este parámetro (Numeral 7.5 Resolución 1124 de 2016).
Allegar la evaluación del parámetro de precisión intra ensayo. Dado que se evidenció que este no fue evaluado para un mínimo de 5 muestras por nivel de concentración. Así mismo la precisión intraensayo debe ser evaluada en al menos tres corridas para al menos dos días diferentes.(Numeral 7.5 Resolución 1124 de 2016)
Allegar la evaluación del parámetro de exactitud intra ensayo. Dado que se evidenció que este no fue evaluado para un mínimo de 5 muestras por nivel de concentración. Así mismo la exactitud intraensayo debe ser evaluada en al menos tres corridas para al menos dos días diferentes. Tenga en cuenta que la concentración promedio debe estar dentro del 15% del valor nominal para las muestras QC, excepto para el LLOQ el cual debe estar dentro del 20% (Numeral 7.5 Resolución 1124 de 2016).
Allegar la confirmación de la precisión y exactitud del método en el análisis de las muestras de los sujetos. Tenga en cuenta que esto debe hacerse por reanálisis de las muestras en un día diferente (Incurred sample reanalysis ISR) en una corrida analítica diferente. Numeral 7.5 de la Resolución 1124 de 2016.
Allegar soportes que evidencien de que las muestras provenientes de un sujeto en todos los períodos hayan sido analizadas en la misma serie de análisis. Numeral 7.5 de la Resolución 1124 de 2016.
Aclarar si se presentó reanálisis, reinyección y reintegración de las muestras de los sujetos. Tenga en cuenta que esta debe estar definido en el protocolo del estudio. Numeral 7.5 de la Resolución 1124 de 2016.
Justificar por qué no se evaluó el parámetro de integridad de la dilución en la validación del método bioanalítico.
Aclarar la evaluación del parámetro de estabilidad en el automuestreador, dado que de acuerdo con lo reportado en el folio 1207 se evidencia diferencia significativa en la concentración de 1,0 µg/mL.
Justificar la variabilidad de los resultados obtenidos en la determinación del parámetro de estabilidad a largo plazo y ciclos de congelacióndescongelación. Lo anterior dado que en los folios 1208 y 1209 se evidencia que existen diferencias significativas entre las medias de las muestras sometidas a -70°C durante periodos independientes de tiempo de 48 horas, 96 horas, 12 días, un mes, dos meses y tres meses. Así mismo no se concluye en la validación (folio 1211) que el método bioanalítico cumpla con el parámetro de estabilidad. Adicionalmente, no se evidencia la concentración calculada respecto a la concentración nominal, luego de la estabilidad a largo plazo, tampoco se evidencia la curva de calibración empleada para la evaluación de este parámetro. Tenga en cuenta que las muestras QC deben ser analizadas frente a una curva de calibración obtenida de estándares de calibración recién agregados y las concentraciones obtenidas son comparadas a la concentración nominal. El promedio de la concentración de cada nivel debe estar dentro del 15% de la concentración nominal.
Allegar los soportes cromatográficos de la validación (mínimo 20%).
Allegar la póliza de cubrimiento de los voluntarios que participaron en el estudio.

3.1.7.12. BUPRION® 150MG

Expediente : 20172302 Radicado : 20191218954 Fecha : 07/11/2019 Interesado : Eurofarma Colombia S.A.S Fabricante : Laboratorios Europharma Ltda

Composición: Cada comprimido de liberación prolongada contiene 150 mg de bupropion

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar el Formato de presentación y evaluación de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE), Código: ASS-RSA-FM079 en formato Word.
Aclarar si el trámite solicitado corresponde al expediente 20058938 (Renovación de registro sanitario) ó si es asociado a un nuevo trámite de registro sanitario de un nuevo producto.
Especificar el tamaño de lote con el que se realizó el estudio in vivo del producto CLORHIDRATO DE BUPROPIONA 150 mg Tableta de liberación prolongada e indicar cuál es el tamaño de lote industrial. Tenga en cuenta que las muestras idealmente deben ser tomadas de lotes de escala industrial.

Cuando esto no es posible se debe utilizar los lotes piloto o lotes de producción de pequeña escala, siempre que su tamaño no sea menor al 10% del tamaño de los lotes de producción esperado, o 100.000 unidades, lo que sea mayor, y que se fabriquen con la misma formulación, equipos similares y procesos previstos para los lotes de producción industrial. Un lote de menos de 100.000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a futuro no será aceptada la ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o datos in vivo, según corresponda (numeral 7.3.1 del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016). 4. Justificar por qué la fórmula cualicuantitativa del estudio de bioequivalencia (allegada en el formato de presentación de la información) es diferente a la fórmula aprobada en el registro sanitario otorgado al producto mediante resolución 2014021878 del 16 de Julio de 2014 para el producto con expediente 20058938. Tenga en cuenta que el producto de prueba debe ser igual producto farmacéutico que se presenta para su registro (numeral 7.8 del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016). 5. Allegar la Póliza de riesgo que cubrió a los voluntarios en el estudio. 6. Allegar evaluación del parámetro Carry over para la validación del método bioanalítico. 7. Allegar la evaluación del parámetro de exactitud y precisión inter e intra ensayo para el LLOQ (Límite inferior de cuantificación) es decir para una concentración nominal de 1 ng/mL. 8. Allegar la evaluación del parámetro efecto matriz para la validación de método bioanalítico.

Allegar los soportes cromatográficos de la validación bioanalítica (mínimo 20%).

3.1.7.13. SYNTHROID® 137 MCG

Expediente: 20027722 Radicado: 20191033968 / 20191093110 / 20191244917 Fecha: 26/02/2019 // 17/05/2019 // 10/12/2019 Interesado: Laboratorios Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 137µg deLevotiroxina

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019013669 emitido mediante Acta No. 23 de 2019 numeral 3.1.7.15, con el fin de continuar con la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 23 de 2019, numeral 3.1.7.15., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el estudio de Bioexención de Synthroid 137 µg/ Tableta para adición de nuevo fabricante con domicilio en Irlanda Lo anterior teniendo en cuenta que el interesado: En la información allegada expresa el tamaño de lote 111000 tabletas para el producto test, lo cual no corresponde con la manifestación del interesado que las condiciones de fabricación son la misma para los dos sitios de manufactura, por cuanto el tamaño de lote del fabricante aprobado (ubicado en Yayuja Puerto Rico) es de 2.000.000 tabletas, no dando cumplimiento a mantener las mismas condiciones. A lo anterior implicaría la necesidad de cumplir otros requerimientos de conformidad a la guía de la OMS para modificaciones post aprobación, numeral 10.5 de la citada resolución.

Adicional la respuesta anterior ha sido emitida por Laboratorio Abbott Brasil, indicando ser responsable de los perfiles de disolución, que al ser confrontada con la información allegada en el estudio, no hay evidencia de la participación de dicho laboratorio.

3.1.7.14. SYNTHROID® 175 MCG

Expediente: 20031721 Radicado: 20191033951 / 20191093083 / 20191244869 Fecha: 10/12/2019 Interesado: Laboratorios Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 175µg deLevotiroxina

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019013667 emitido mediente Acta No. 23 de 2019 numeral 3.1.7.16, con el fin de continuar con la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 23 de 2019, numeral 3.1.7.16., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el estudio de Bioexención de Synthroid 175µg/ Tabletas para adición de nuevo fabricante con domicilio en Irlanda. Lo anterior teniendo en cuenta que el interesado:

A lo anterior implicaría la necesidad de cumplir otros requerimientos de conformidad a la guía de la OMS para modificaciones post aprobación, numeral 10.5 de la citada resolución.

Finalmente frente a la solicitud presentada por el interesado se evidencia estar incompleta por cuanto manifiesta puntualmente la adición del fabricante AbbVie Ireland NL B.V. País: Irlanda., entendiéndose como único responsable del proceso de fabricación del producto terminado, lo cual no es asi, porque hay participación en el proceso de fabricación del producto terminado, de una planta ubicada en Barcelonata Puerto Rico.

3.1.7.15. SYNTHROID® 200 MCG

Expediente: 20031838 Radicado: 20191033962 / 20191093070 / 20191244876 Fecha: 10/12/2019 Interesado: Laboratorios Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 200µg deLevotiroxina

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019013668 emitido mediante Acta No. 23 de 2019 numeral 3.1.7.17, con el fin de continuar con la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 23 de 2019, numeral 3.1.7.17., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el estudio de Bioexención de Synthroid 200µg/ Tabletas para adición de nuevo fabricante con domicilio en Irlanda Lo anterior teniendo en cuenta que el interesado:

En la información allegada expresa el tamaño de lote 111000 tabletas para el producto test, lo cual no corresponde con la manifestación del interesado que las condiciones de fabricación son la misma para los dos sitios de manufactura, por cuanto el tamaño de lote del fabricante aprobado (ubicado en Yayuja Puerto Rico) es de 2.000.000 tabletas, no dando cumplimiento a mantener las mismas condiciones.A lo anterior implicaría la necesidad de cumplir otros requerimientos de conformidad a la guía de la OMS para modificaciones post aprobación, numeral 10.5 de la citada resolución.

3.1.7.16. SYNTHROID® 25 MCG

Expediente: 19930427 Radicado: 20191057213 / 20191093077 / 20191244883 Fecha: 10/12/2019 Interesado: Laboratorios Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 25 mg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019014312 emitido mediante Acta No. 23 de 2019 numeral 3.1.7.18, con el fi de continuar con la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 23 de 2019, numeral 3.1.7.18., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el estudio de Bioexención de Synthroid 25 µg/ Tableta para adición de nuevo fabricante con domicilio en Irlanda Lo anterior teniendo en cuenta que el interesado:

En la información allegada expresa el tamaño de lote 111000 tabletas para el producto test, lo cual no corresponde con la manifestación del interesado que las condiciones de fabricación son la misma para los dos sitios de manufactura, por cuanto el tamaño de lote del fabricante aprobado (ubicado en Yayuja Puerto Rico) es de 2.000.000 tabletas, no dando cumplimiento a mantener las mismas condiciones. A lo anterior implicaría la necesidad de cumplir otros requerimientos de conformidad a la guía de la OMS para modificaciones post aprobación, numeral 10.5 de la citada resolución.

3.1.7.17. SYNTHROID® 50 MCG

Expediente: 19930428 Radicado: 20191057218 / 20191093097 / 20191244891 Fecha: 10/12/2019 Interesado: Lafrancol S.A.

Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 50 mg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019014313 emitido mediante Acta No. 23 de 2019 numeral 3.1.7.19, con el fin de continuar con la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 23 de 2019, numeral 3.1.7.19., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el estudio de Bioexención de Synthroid 50 µg/ Tabletas para adición de nuevo fabricante con domicilio en Irlanda Lo anterior teniendo en cuenta que el interesado:

En la información allegada expresa el tamaño de lote 111000 tabletas para el producto test, lo cual no corresponde con la manifestación del interesado que las condiciones de fabricación son la misma para los dos sitios de manufactura, por cuanto el tamaño de lote del fabricante aprobado (ubicado en Yayuja Puerto Rico) es de 2.000.000 tabletas, no dando cumplimiento a mantener las mismas condiciones. A lo anterior implicaría la necesidad de cumplir otros requerimientos de conformidad a la guía de la OMS para modificaciones post aprobación, numeral 10.5 de la citada resolución.

3.1.7.18. SYNTHROID® 88 MCG

Expediente: 19930430 Radicado: 20191057199 / 20191093104 / 20191244894 Fecha: 10/12/2019 Interesado: Lafrancol S.A.

Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 88 mg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019014311 emitido mediante Acta No. 23 de 2019 numeral 3.1.7.21, con el fin de continuar con la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 23 de 2019, numeral 3.1.7.21., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el estudio de Bioexención de Synthroid 88 µg/ Tabletas para adición de nuevo fabricante con domicilio en Irlanda Lo anterior teniendo en cuenta que el interesado:

En la información allegada expresa el tamaño de lote 111000 tabletas para el producto test, lo cual no corresponde con la manifestación del interesado que las condiciones de fabricación son la misma para los dos sitios de manufactura, por cuanto el tamaño de lote del fabricante aprobado (ubicado en Yayuja Puerto Rico) es de 2.000.000 tabletas, no dando cumplimiento a mantener las mismas condiciones. A lo anterior implicaría la necesidad de cumplir otros requerimientos de conformidad a la guía de la OMS para modificaciones post aprobación, numeral 10.5 de la citada resolución.

Finalmente frente a la solicitud presentada por el interesado se evidencia estar incompleta por cuanto manifiesta puntualmente la adición del fabricante AbbVie Ireland NL B.V. País: Irlanda., entendiéndose como único responsable del proceso de fabricación del producto terminado, lo cual no es asi , porque hay participación en el proceso de fabricación del producto terminado, de una planta ubicada en Barcelonata Puerto Rico.

3.1.7.19. SYNTHROID® 75 MCG TABLETAS

Expediente: 19930429 Radicado: 20191057238 / 20191093109 / 20191222052 Fecha: 12/11/2019 Interesado: Lafrancol S.A.

Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 75 mg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019011340emitido mediante Acta No. 23 de 2019 numeral 3.1.7.20, con el fin de continuar con la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 23 de 2019, numeral 3.1.7.20., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el estudio de Bioexención de Synthroid 75 µg/ Tabletas para adición de nuevo fabricante con domicilio en Irlanda Lo anterior teniendo en cuenta que el interesado:

En la información allegada expresa el tamaño de lote 111000 tabletas para el producto test, lo cual no corresponde con la manifestación del interesado que las condiciones de fabricación son la misma para los dos sitios de manufactura, por cuanto el tamaño de lote del fabricante aprobado (ubicado en Yayuja Puerto Rico) es de 2.000.000 tabletas, no dando cumplimiento a mantener las mismas condiciones. A lo anterior implicaría la necesidad de cumplir otros requerimientos de conformidad a la guía de la OMS para modificaciones post aprobación, numeral 10.5 de la citada resolución.

Finalmente frente a la solicitud presentada por el interesado se evidencia estar incompleta por cuanto manifiesta puntualmente la adición del fabricante AbbVie Ireland NL B.V. País: Irlanda., entendiéndose como único responsable del proceso de fabricación del producto terminado, lo cual no es asi , porque hay participación en el proceso de fabricación del producto terminado, de una planta ubicada en Barcelonata Puerto Rico.

3.1.7.20. SYNTHROID 100 MCG TABLETAS

Expediente: 19930431 Radicado: 20191057230 / 20191093086 / 20191245950 / 20201071194 Fecha: 07/04/2020 Interesado: Lafrancol S.A. Fabricante: Knoll LLC

Composición Cada tableta contiene 100 mg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta a Auto No. 2020002129 emitido mediante Acta No. 23 de 2019 numeral

3.1.7.22, con el fin de continuar con la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 23 de 2019, numeral 3.1.7.22., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el estudio de Bioexención de Synthroid 100 µg/ Tableta para adición de nuevo fabricante con domicilio en Irlanda Lo anterior teniendo en cuenta que el interesado:

A lo anterior implicaría la necesidad de cumplir otros requerimientos de conformidad a la guía de la OMS para modificaciones post aprobación, numeral 10.5 de la citada resolución.

Finalmente frente a la solicitud presentada por el interesado se evidencia estar incompleta por cuanto manifiesta puntualmente la adición del fabricante AbbVie Ireland NL B.V. País: Irlanda., entendiéndose como único responsable del proceso de fabricación del producto terminado, lo cual no es asi , porque hay participación en el proceso de fabricación del producto terminado, de una planta ubicada en Barcelonata Puerto Rico.

3.1.7.21. SYNTHROID 112 MCG TABLETAS

Expediente: 19930432 Radicado: 20191057224 / 20191093090 / 20191244907 Fecha: 10/12/2019 Interesado: Lafrancol S.A.

Fabricante: Knoll LLC

Composición Cada tableta contiene 112 mg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019014314 emitido mediante Acta No. 23 de 2019 numeral 3.1.7.23, con el fin de continuar con la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 23 de 2019, numeral 3.1.7.23., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el estudio de Bioexención de Synthroid 112 µg/ Tableta para adición de nuevo fabricante con domicilio en Irlanda Lo anterior teniendo en cuenta que el interesado:

En la información allegada expresa el tamaño de lote 111000 tabletas para el producto test, lo cual no corresponde con la manifestación del interesado que las condiciones de fabricación son la misma para los dos sitios de manufactura, por cuanto el tamaño de lote del fabricante aprobado (ubicado en Yayuja Puerto Rico) es de 2.000.000 tabletas, no dando cumplimiento a mantener las mismas condiciones. A lo anterior implicaría la necesidad de cumplir otros requerimientos de conformidad a la guía de la OMS para modificaciones post aprobación, numeral 10.5 de la citada resolución.

3.1.7.22. SYNTHROID 125 MCG TABLETAS

Expediente: 19930433

Radicado: 20191057244 / 20191093098 / 20191245958 / 20201071197 Fecha: 07/04/2020 Interesado: Lafrancol S.A. Fabricante: Knoll LLC

Composición Cada tableta contiene 125 mg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2020002130 emitido mediante Acta No. 23 de 2019 numeral 3.1.7.24, con el fin de continar con la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 23 de 2019, numeral 3.1.7.24., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el estudio de Bioexención de Synthroid 125 µg/ Tableta para adición de nuevo fabricante con domicilio en Irlanda Lo anterior teniendo en cuenta que el interesado:

A lo anterior implicaría la necesidad de cumplir otros requerimientos de conformidad a la guía de la OMS para modificaciones post aprobación, numeral 10.5 de la citada resolución.

3.1.7.23. SYNTHROID® 150 MCG TABLETAS

Expediente: 19930434 Radicado: 20191058445 / 20191093103 / 20191222055 / 20191245946 Fecha: 11/12/2019 Interesado: Lafrancol S.A. Fabricante: Knoll LLC

Composición Cada tableta contiene 150 mg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019011341 emitido mediante Acta No. 23 de 2019 numeral 3.1.7.25, con el fin de continuar con la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 23 de 2019, numeral 3.1.7.25., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el estudio de Bioexención de Synthroid 150 µg/ Tableta para adición de nuevo fabricante con domicilio en Irlanda Lo anterior teniendo en cuenta que el interesado:

A lo anterior implicaría la necesidad de cumplir otros requerimientos de conformidad a la guía de la OMS para modificaciones post aprobación, numeral 10.5 de la citada resolución.

Finalmente frente a la solicitud presentada por el interesado se evidencia estar incompleta por cuanto manifiesta puntualmente la adición del fabricante AbbVie Ireland NL B.V. País: Irlanda., entendiéndose como único responsable del proceso de fabricación del producto terminado, lo cual no es asi , porque hay participación en el proceso de fabricación del producto terminado, de una planta ubicada en Barcelonata Puerto Rico.

3.1.7.24. SYNTHROID® 137 MCG

Expediente: 20027722 Radicado: 20191251485 Fecha: 17/12/2019 Interesado: Laboratorios Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 137 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar la documentación legal que evidencie la relación entre Knoll y AbbiVe.
Aclarar a quien corresponde el centro técnico que realiza los perfiles por cuanto no es claro si pertenece al responsable de la etapa analítica o es un tercero.
Aclarar por qué presenta la misma información para producto test y referencia en el formato de evaluación de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia código ASS-RSA-FM079. , Tenga en cuenta que información debe corresponder a los productos utilizados en el desarrollo de los perfiles de disolución..
Aclarar la información del ítem de presentaciones comerciales allegada en el formato ASS-RSA-FM079 no es corresponde con la información requerida.
Allegar nuevamente el formato ASS-RSA-FM079 diligenciando cada ítem con la información correcta.
Allegar de forma tabulada la información que evidencie la transferencia de tecnología con todos los ítems involucrados componentes de formulación, procesos de fabricación, tamaño de lote, equipos, realizado entre los responsables que intervienen en la fabricación del producto terminado.

Tenga en cuenta que cualquier variable puede afectar al producto farmacéutico y como consecuencia la respuesta de seguridad y eficacia, aun mas al ser de estrecho margen terapéutico que demanda mínimas desviaciones

Allegar de forma clara y completa la información del producto test respecto al numero de lote tamaño del lote industrial, fecha de fabricación, fecha de vencimiento, por cuanto la informacion presentada esta inconsistente entre lo allegado en el formato de bioequivalencia y la informacion allegada en los perfiles realizados.
De conformidad con la modificación que solicita para el producto farmacéutico aprobado por el Invima, debe dar cumplimiento al numeral 10.5 de la resolución 1124 de 2016 que establece la guía de la OMS para modificaciones solicitadas para su producto, como es la realización de los perfiles de disolución con el número de lotes requeridos.
Aclarar por qué presenta los mismos perfiles de disolución presentados en el radicado 20191033968 figurando como responsable de la etapa analítica Abbott Laboratories de Mexico, en ciudad de Mexico pero en el radicado 20191251485 el responsable de la etapa analítica figura Abbvie Labotarories USA , chicago
Los coeficientes de variación para el segundo y tercer tiempo del ensayo de disolución para la concentración de 137 mcg superan el 10% en este sentido no se cumple lo establecido en la Resolución 1124 Numeral 10.6 “Al menos 12 unidades deben ser utilizadas para la determinación de cada perfil.

Valores de disolución media pueden usarse para estimar la similitud factor de, f2. Para utilizar datos medios del coeficiente de porcentaje de variación en los puntos de tiempo de hasta 10 minutos deben ser no más de 20% y en otros puntos de tiempo no deberían ser más de 10%”. Por favor ampliar y aclarar bajo qué justificación se emplea el valor medio dada la variabilidad de los datos.

Con fines de bioequivalencia la validación de la metodología analítica debe presentarse completa y con los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema.
Allegar el procedimiento de la preparación de las muestras para los perfiles de disolución y las condiciones empleadas en la disolución, por que en su solicitud indica actualización a las especificaciones de la monografía de la BP, pero esta presentando perfiles con las condiciones de la USP ,lo cual no es correcto porque debe ser bajo una misma farmacopea no la combinación de varias. Tenga en cuenta que de hacer cambios en los ensayos analíticos que presenta, debe allegar perfiles con la aplicación de los mismos junto con sus soportes.
Allegar el certificado de análisis del producto referencia y producto test , utilizados en los perfiles de disolución presentados , tenga en cuenta que si allega nuevos perfiles con nuevos lotes deben ser presentados sus correspondientes certificados de análisis, estos deben contener información que permita trazabilidad como es número de lote, potencia, tamaño de lote esto teniendo en cuenta que los dos productos test y referencia son del mismo responsable que presenta la solicitud.
Allegar los cromatogramas de los perfiles de disolución (20% del total obtenido) los cuales deben tener información que permita trazabilidad como es nombre de la muestra, fecha de análisis ,volumen de inyección, analista responsable, etc.
Allegar una relación de las solicitudes de modificaciones solicitadas para la adición de fabricante con domicilio en Irlanda y Barcelonata Puerto Rico que ha presentado el interesado ante el Invima para el producto de interés, esto en consideración a que se observa varias solicitudes relacionadas con la adición del mismo fabricante pero con otras observaciones de modificaciones. Teniendo en cuenta que los requerimientos a cumplir depende del impacto de dichas modificaciones tal como lo establece la guía de la OMS se hace necesario la descripción detallada y unificada de lo solicitado para evidenciar el impacto frente al total de los cambios presentados entre los fabricantes en todas las fases de fabricación del producto terminado, aun mas al ser de estrecho margen terapéutico.

3.1.7.25. SYNTHROID® 175 MCG

Expediente: 20031721 Radicado: 20191251526 Fecha: 17/12/2019 Interesado: Laboratorios Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 175 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar la documentación legal que evidencie la relación entre Knoll y AbbiVe.
Aclarar a quien corresponde el centro técnico que realiza los perfiles por cuanto no es claro si pertenece al responsable de la etapa analítica o es un tercero.
Aclarar por qué presenta la misma información para producto test y referencia en el formato de evaluación de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia código ASS-RSA-FM079. , Tenga en cuenta que información debe corresponder a los productos utilizados en el desarrollo de los perfiles de disolución.
Aclarar la información del ítem de presentaciones comerciales allegada en el formato ASS-RSA-FM079 no es corresponde con la información requerida.
Allegar nuevamente el formato ASS-RSA-FM079 diligenciando cada ítem con la información correcta.
Allegar de forma tabulada la información que evidencie la transferencia de tecnología con todos los ítems involucrados componentes de formulación, procesos de fabricación, tamaño de lote, equipos, realizado entre los responsables que intervienen en la fabricación del producto terminado. Tenga en cuenta que cualquier variable puede afectar al producto farmacéutico y como consecuencia la respuesta de seguridad y eficacia, aun mas al ser de estrecho margen terapéutico que demanda mínimas desviaciones
Allegar de forma clara y completa la información del producto test respecto al numero de lote tamaño del lote industrial, fecha de fabricación, fecha de vencimiento, por cuanto la informacion presentada esta inconsistente entre lo allegado en el formato de bioequivalencia y la informacion allegada en los perfiles realizados.
De conformidad con la modificación que solicita para el producto farmacéutico aprobado por el Invima, debe dar cumplimiento al numeral 10.5 de la resolución 1124 de 2016 que establece la guía de la OMS para modificaciones solicitadas para su producto, como es la realización de los perfiles de disolución con el número de lotes requeridos.
Aclarar por qué presenta los mismos perfiles de disolución presentados en el radicado 20191033951 figurando como responsable de la etapa analítica Abbott Laboratories de Mexico, en ciudad de Mexico pero en el radicado 20191251526 el responsable de la etapa analítica figura Abbvie Labotarories USA , chicago.
Con fines de bioequivalencia la validación de la metodología analítica debe presentarse completa y con los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema
Allegar el procedimiento de la preparación de las muestras para los perfiles de disolución y las condiciones empleadas en la disolución, por que en su solicitud indica actualización a las especificaciones de la monografía de la BP, pero esta presentando perfiles con las condiciones de la USP, lo cual no es correcto porque debe ser bajo una misma farmacopea no la combinación de varias. Tenga en cuenta que de hacer cambios en los ensayos analíticos

que presenta, debe allegar perfiles con la aplicación de los mismos junto con sus soportes.

Allegar el certificado de análisis del producto referencia y producto test, utilizados en los perfiles de disolución presentados, tenga en cuenta que si allega nuevos perfiles con nuevos lotes deben ser presentados sus correspondientes certificados de análisis, estos deben contener información que permita trazabilidad como es número de lote, potencia, tamaño de lote esto teniendo en cuenta que los dos productos test y referencia son del mismo responsable que presenta la solicitud.
Allegar los cromatogramas de los perfiles de disolución (20% del total obtenido) los cuales deben tener información que permita trazabilidad como es nombre de la muestra, fecha de análisis,volumen de inyección, analista responsable, etc.
Allegar una relación de las solicitudes de modificaciones solicitadas para la adición de fabricante con domicilio en Irlanda y Barcelonata Puerto Rico que ha presentado el interesado ante el Invima para el producto de interés, esto en consideración a que se observa varias solicitudes relacionadas con la adición del mismo fabricante pero con otras observaciones de modificaciones.

Teniendo en cuenta que los requerimientos a cumplir depende del impacto de dichas modificaciones tal como lo establece la guía de la OMS se hace necesario la descripción detallada y unificada de lo solicitado para evidenciar el impacto frente al total de los cambios presentados entre los fabricantes en todas las fases de fabricación del producto terminado, aun mas al ser de estrecho margen terapéutico.

3.1.7.26. SYNTHROID® 200 MCG

Expediente: 20031838 Radicado: 20191251574 Fecha: 17/12/2019 Interesado: Laboratorios Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 200 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar la documentación legal que evidencie la relación entre Knoll y AbbiVe.
Aclarar a quien corresponde el centro técnico que realiza los perfiles por cuanto no es claro si pertenece al responsable de la etapa analítica o es un tercero.
Aclarar por qué presenta la misma información para producto test y referencia en el formato de evaluación de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia código ASS-RSA-FM079. , Tenga en cuenta que información debe corresponder a los productos utilizados en el desarrollo de los perfiles de disolución.
Aclarar la información del ítem de presentaciones comerciales allegada en el formato ASS-RSA-FM079 no es corresponde con la información requerida.
Allegar nuevamente el formato ASS-RSA-FM079 diligenciando cada ítem con la información correcta.
Allegar de forma tabulada la información que evidencie la transferencia de tecnología con todos los ítems involucrados componentes de formulación, procesos de fabricación, tamaño de lote, equipos, realizado entre los responsables que intervienen en la fabricación del producto terminado. Tenga en cuenta que cualquier variable puede afectar al producto farmacéutico y como consecuencia la respuesta de seguridad y eficacia, aun mas al ser de estrecho margen terapéutico que demanda mínimas desviaciones
Allegar de forma clara y completa la información del producto test respecto al numero de lote tamaño del lote industrial, fecha de fabricación, fecha de vencimiento, por cuanto la informacion presentada esta inconsistente entre lo allegado en el formato de bioequivalencia y la informacion allegada en los perfiles realizados.
De conformidad con la modificación que solicita para el producto farmacéutico aprobado por el Invima, debe dar cumplimiento al numeral 10.5 de la resolución 1124 de 2016 que establece la guía de la OMS para modificaciones solicitadas para su producto, como es la realización de los perfiles de disolución con el número de lotes requeridos.
Aclarar por qué presenta los mismos perfiles de disolución presentados en el radicado 20191033962 figurando como responsable de la etapa analítica Abbott Laboratories de Mexico, en ciudad de Mexico pero en el radicado 20191251574 el responsable de la etapa analítica figura Abbvie Labotarories USA , chicago
Allegar el procedimiento de la preparación de las muestras para los perfiles de disolución y las condiciones empleadas en la disolución, por que en su solicitud indica actualización a las especificaciones de la monografía de la BP, pero esta presentando perfiles con las condiciones de la USP, lo cual no es correcto porque debe ser bajo una misma farmacopea no la combinación de varias. Tenga en cuenta que de hacer cambios en los ensayos analíticos que presenta, debe allegar perfiles con la aplicación de los mismos junto con sus soportes.
Allegar el certificado de análisis del producto referencia y producto test, utilizados en los perfiles de disolución presentados, tenga en cuenta que si allega nuevos perfiles con nuevos lotes deben ser presentados sus correspondientes certificados de análisis, estos deben contener información que permita trazabilidad como es número de lote, potencia, tamaño de lote esto teniendo en cuenta que los dos productos test y referencia son del mismo responsable que presenta la solicitud.
Allegar los cromatogramas de los perfiles de disolución (20% del total obtenido) los cuales deben tener información que permita trazabilidad como es nombre de la muestra, fecha de análisis,volumen de inyección, analista responsable, etc.
Allegar una relación de las solicitudes de modificaciones solicitadas para la adición de fabricante con domicilio en Irlanda y Barcelonata Puerto Rico que ha presentado el interesado ante el Invima para el producto de interés, esto en consideración a que se observa varias solicitudes relacionadas con la adición del mismo fabricante pero con otras observaciones de modificaciones.

3.1.7.27. ENDOL® ER 10MG

Expediente: 20166878 Radicado: 20191229557 Fecha: 20/11/2019 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Fabricante: Laboratorios Legrand S.A.

Composición: Cada tabletarecubierta contiene 10 mg de Oxicodona Clorhidrato

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Aclarar la solicitud frente al producto test por cuanto el interesado indica que el producto Endol ER es el mismo Endol SR, pero una vez revisada la base de datos del Invima se evidencia que no tienen la misma fórmula cualicuantitativa, adicional el producto Endol SR tiene la renovación en negación.
Allegar los datos preclínicos de todos los participantes para cada estudioy el consentimiento firmado por los mismos, adicional allegar copia de la póliza que cubria el estudio.
Allegar la validación completa con los datos primarios como son estándar utilizado, peso de muestras, procedimiento bioanalitico evidenciando tratamiento de las muestras y áreas obtenidas es importante presentar los cromatogramas (20% del total obtenido). Tenga en cuenta que no debe presentar duplicidad de la documentación con la misma información, solo se precisar el folio donde se encuentra.
Presentar una declaración firmada que confirme que el producto de prueba es idéntico al producto farmacéutico que se presenta para su registro.
Aclarar por qué la valoración del producto test y producto referencia fueron realizadas por laboratorios diferentes y en fechas distantes 2019 y 2018. Esto en razón a minimizar variables en el estudio.
Allegar los resultados estabilidad del analito(s) y del patrón interno en las soluciones stock y de trabajo, y en las muestras durante todo el período de almacenamiento y las condiciones de procesamiento.
Allegar los resultados obtenidos de las muestras de todos los voluntarios participantes en los estudios en ayuno y posprandia con los cromatogramas correspondientes (estos el 20% del total obtenido), tenga en cuenta que los datos deben ser legibles.
Allegar nuevamente las tablas identificadas decodificación de la muestras, las presentadas no son legibles.
Allegar los certificados de análisis de los estándares utilizados en análisis
Allegar la información del tratamiento estadístico de los resultados para cada estudio y que demuestre los resultados finales para la conclusión de los estudios.

3.1.7.28. ABIRATERONA 500MG TABLETAS

Expediente: 20172601 Radicado: 20191223941 Fecha: 14/11/2019 Interesado: Laboratorios La Santé Fabricante: BDR Pharmaceuticals Int

Composición: Cada tableta contiene 500 mg de Abiraterona

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comsión revisora considera que el interesado debe:

Allegar la tabla de resumen de reacciones adversas ya que se nombra en el informe pero no se allega.

3.1.7.29. MICOFENOLATO MOFETILO 250MG

Expediente: 20172991 Radicado: 20191229466 Fecha: 20/11/2019 Interesado: Novartis de Colombia S.A Fabricante: Sandoz Private LTD.

Composición: Cada cápsula dura contiene 250 mg de Micofenolato Mofetilo

Forma farmacéutica: Cápsula dura

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comsión revisora considera que el interesado debe:

Indicar cómo se calculó el tamaño muestral. Según la Resolución 1124 de 2016 numeral 7.6. Análisis Estadístico.
Considerando que el estudio fue realizado en 2005, el interesado debe certificar que no se han producido cambios en la formulación o en el proceso de fabricación que puedan alterar la absorción del fármaco.
Aclarar por qué no se realizaron las pruebas de Efecto matriz y carry over y la estabilidad a largo plazo (que soporte los 35 días entre la última fecha de recolección y la realización de los análisis) en la validación analítica, allegar los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema. Según la Resolución 1124 de 2016 numeral 7.5. Cuantificación del ingrediente farmacéutico activo y la Guía de Validación de metodologías bioanalíticas EMA 2011
Aclarar por qué no hay resultados tabulados para el Micofenolato de Mofetilo, solo para Acido micofenolico. Según lo indicado en la guía para el producto de la FDA “Draft Guidance on Mycophenolate Mofetil”.
Aclarar por qué se establecieron rangos tan amplios para cmax. según la Resolución 1124 de 2016, numeral 7.7. Rangos de aceptación.
Allegar los soportes cromatográficos mínimo el 20% de las corridas de las muestras de los voluntarios.

3.1.7.30. METFORMINA TABLETAS 850 MG

Expediente: 19927063 Radicado: 20191243757 Fecha: 20/11/2019 Interesado: Laboratorios Laproff S.A Fabricante: Laboratorio Profesional Farmaceutico Laproff S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 850 mg de Metformina Clorhidrato

Forma farmacéutica: Tableta recubierta con película

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comsión revisora considera que el interesado debe:

El producto METFORMINA TABLETAS 850MG no es candidato a bioexención ya que no cumple lo establecido en la Resolución 1124 de 2016 Numeral 10.2 “Para optar a una bioexención los productos que contienen un IFA clase 3 todos los excipientes en la formulación del producto propuesto debe ser cualitativamente iguales y cuantitativamente similares a los del producto de comparación, según la definición de los límites de calidad de la OMS sobre los cambios cuantitativos permitidos en excipientes para una variación (23).”
Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016.
Allegar los datos de la prueba de solubilidad, en los términos establecidos en la Resolución 1124 de 2016 numeral 10.1.1.1. Alta solubilidad
Indicar los datos de permeabilidad que demuestren que el producto puede optar a bioexención por el sistema de Clasificación Biofarmacéutica.
Revisar los cálculos para determinar f1 y f2 ya que se encuentran inconsistencias en los mismos, Resolución 1124 de 2016 numeral 10.6.

Recomendaciones para la realización y evaluación de perfiles de disolución comparativos.

3.1.7.31. MARTESIA® 150 MG

Expediente: 20015002 Radicado: 20191130729 Fecha: 10/07/2019 Interesado: Scandinavia Pharma Ltda.

Fabricante: Roemmers S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene 150 mg de Pregabalina

Forma farmacéutica: Cápsula dura

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comsión revisora considera que el interesado debe:

Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016.
Allegar el certificado de análisis incluyendo la prueba de potencia tanto para el producto en estudio como para el de la referencia. Recuerde que la diferencia máxima permitida entre los dos productos es de 5% según Resolución 1124 de 2016 numeral 7.3.1.
Allegar los perfiles de disolución comparativos adjuntando las tres tablas de los tres perfiles comparativos del estudio in vitro (pH: 1,2; 4,5 y 6,8), donde se indiquen los respectivos porcentajes de cada una de las 12 muestras utilizadas en el ensayo de cada pH en al menos tres puntos de muestreo (excluyendo cero), tanto para medicamento test como para medicamento de referencia. De acuerdo al numeral 10.2 de Resolución 1124 de 2016.
Allegar 20% de los cromatogramas de las corridas analíticas de valoración de los puntos muestreados en los perfiles de disolución.
Aclare su solicitud teniendo en cuenta que revisado el expediente no se evidencia que se hayan presentado estudios de bioequivalencia para el fabricante actual que reposa en el registro.

3.1.7.32. ODRANAL® 150 MG TABLETAS RECUBIERTAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA

Expediente: 19906266 Radicado: 20191241696 Fecha: 05/12/2019 Interesado: Tecnofarma Colombia S.A.S Fabricante: Monte Verde S.A.

Composición: Cada tableta recubierta de liberación prolongada contiene 150 mg de Bupropion Clorhidrato

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comsión revisora considera que el interesado debe:

Allegar la formula cuali-cuantitativa del producto test con el cual se realizó el estudio in vivo. Lo anterior, por cuanto no se evidencia en el formato de presentación ni en la documentación enviada.
Allegar el certificado de análisis incluyendo la prueba de potencia tanto para el producto en estudio como para el de la referencia. Recuerde que la diferencia máxima permitida entre los dos productos es de 5%.
Allegar los valores de los parámetros farmacocinéticos expresados en intervalos de confianza, para los metabolitos activos, teniendo en cuenta el numeral 7.6 del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016. Adicionalmente allegar la información respecto a la potencia estadística obtenida con los estudios.
Allegar nuevamente las tablas de los parámetros farmacocinéticos por voluntario en el que se incluya el porcentaje de extrapolación de cada uno.
Allegar el resultado del ANOVA.
Allegar las secuencias cromatograficas. Recuerde que la secuencia debe incluir las fechas de corrida, junto con los calibradores y controles de calidad.

Lo anterior tanto para la validación como para el análisis de las muestras de los voluntarios en condiciones de ayuno y postprandial 7. Allegar el informe analítico realizado por el centro que desarrollo la fase analítica. En dicho informe se debe evidenciar, entre otras cosas, cuantas muestras fueron recibidas y procesadas, en qué condiciones, cuáles fueron los métodos de extracción, si hubo reanálisis y reintegraciones y las justificaciones, tratamiento de los datos y envió de datos, fechas de análisis, secuencia cromatografica, entre otros. 8. Allegar el protocolo de la validación. Lo allegado en el folio 1935, no indica la información que debe contener un protocolo, tales como, procedimientos, numero de muestras, número de inyecciones y rangos de aceptación para cada parámetro, entre otros. 9. Aclarar la fecha de inicio y finalización de la etapa analítica (folio 32) y la fecha de inicio y finalización de la validación teniendo en cuenta lo informado en el folio 32 frente a los cromatogramas allegados. 10. Aclarar el tiempo de estabilidad a largo plazo, inicio y finalización.

Adicionalmente indicar cuantos ciclos de congelamiento y descongelamiento se realizaron. Para lo anterior allegue el procedimiento detallado que se siguió (protocolo de validación). 11. Allegar los documentos de la estandarización de la materia prima utilizada como estándar secundario de rac erythro-Dihydro Bupropion Hydrochloride lote: 40-ghz-2-1, rac threo-Dihydro Bupropion lote: 1-SHG-36-2, Bupropion-d9

(hydrochloride) lote: 0508264 incluyendo el certificado analítico del fabricante del estándar primario utilizado para dicha estandarización.

3.1.7.33. METGLITAL ® 1000 /2 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Expediente: 20039447 Radicado: 20191244318 Fecha: 09/12/2019 Interesado: Laboratorios Silanes S.A.

Fabricante: Laboratorios Silanes S.A. de C.V.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 1000 mg de Metformina Clorhidrato, glimepirida 2 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comsión revisora considera que el interesado debe:

Si bien se allega información sobre seguridad y eficacia e información legal (contratos, patentes, entre otros) de la asociación, es importante que aclare la concentración que solicita en el presente radicado, toda vez que lo allegado corresponde al producto Metformina1g /Glimepirida 4mg y el expediente del radicado es para el producto Metformina1g /Glimepirida 2mg.

Estudio STPh 154/06:

Justificar por qué el Cmax para glimepirida está por fuera de los rangos de aceptación de 80-125%.
Allegar el certificado de análisis, incluyendo la prueba de potencia de los productos utilizados como de referencia.
Allegar los parámetros de carry over y efecto matriz en la validación de la metodología bioanalitica. Adicionalmente aclarar para el parámetro de carry over en la validación de la metodología analítica, lo indicado en el folio 25: “El efecto de arrastre se evitó considerando el tiempo de lavado de 7 días entre periodo”
Allegar la discusión y justificaciones realizadas a los resultados del ANOVA.

Lo anterior para cada principio activo de la asociación. 6. En relación a los perfiles de disolución allegados para el producto Metformina1g /Glimepirida 2mg, se aclara que el producto no puede optar a bioexención por el BCS. En dado caso que decidan optar a bioexención por proporcionalidad de dosis, deben dar cumplimiento a los requerimientos del estudio in vivo para la concentración de Metformina1g /Glimepirida 4mg y realizar los perfiles de disolución frente a esa concentración, allegando la validación a los 3 pHs y lo demás requisitos establecidos en la Resolución 1124 de 2016.

3.1.7.34. GEFITINIB 250MG

Expediente: 20173770 Radicado: 20191239443 Fecha: 03/12/2019 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Fabricante: Remedica Ltda

Composición: Cada tableta recubierta contiene 250 mg de Gefitinib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comsión revisora considera que el interesado debe:

Allegar estudio in vitro de administración del producto por sonda nasogástrica, teniendo en cuenta que en Guías Internacionales de realización del estudio de Gefitinib tabletas, como FDA y EMA, además del estudio in vivo recomiendan realizar un estudio cuando el producto es administrado por sonda Nasogástrica y teniendo también en consideración que el Innovador Iressa ® en su ficha técnica o resumen de las características del producto, en la Forma de administración establece que la dispersión puede ser administrada también a través de sonda nasogástrica o de gastrostomía.
Allegar los resultados estadísticos en intervalo de confianza del 90% para AUC 0-∞, siguiendo lo establecido en el numeral 7.4.7. Parámetros a ser evaluados: El área bajo la curva de la gráfica concentración vs tiempo de plasma, suero o sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito (AUC 0- ∞). Adicionalmente allegar la información respecto a la potencia estadística obtenida con el estudio.

3.1.7.35. ABIRAVITAE ® 250MG (ABIRATERONA)

Expediente: 20174301 Radicado: 20191246996 Fecha: 12/12/2019 Interesado: Galenicum Health Colombia S.A.S Fabricante: Atlas Pharm S. A.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 250 mg de Abiraterona

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comsión revisora considera que el interesado debe:

Cumplir con lo establecido en el numeral 7.9.3 del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016. El parámeto farmacocinetico AUC está por fuera de los rangos de aceptación de bioequivalencia de 80-125%, por lo tanto no se puede concluir bioequivalencia.
Aclarar y justificar por qué el estudio se realizó con un producto test con un tamaño de lote menor de 100.000 unidades (1080 unidades), conforme se indica en el formato de presentación. Lo anterior no da cumplimiento a lo establecido en el numeral 7.3.1 del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016.
Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio en la etapa estadística se encontraba certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la

Resolución 1124 de 2016. Lo allegado en el folio 6909 solo incluye la etapa clínica y bioanalitica. 4. Aclarar qué centro realizo la etapa analítica y la validación. En caso de ser el Laboratorio de analises clínicas Lab- clin S/C Ltda, como se menciona en el formato de presentación, allegar el soporte que demuestre que el centro se encontraba certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016.

3.1.7.36. DUTASTERIDA 0.5 MG + CLORHIDRATO DE TAMSULOSINA0.4MG CÁPSULAS

Expediente: 20171579 Radicado: 20191208469 Fecha: 23/10/2019 Interesado: Exeltis S.A.

Fabricante: Laboratorios Leon Farma S.A.

Composición: Cada cápsula contiene 0.5 mg de Dutasterida + 0.4 mg de Clorhidrato de Tamsulosina

Forma farmacéutica: Cápsula

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comsión revisora considera que el interesado debe:

Allegar el Formato de presentación y evaluación de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE), Código: ASS-RSA-FM079, diligenciado en formato Word.
Allegar certificación que demuestre que no se han producido cambios en la formulación o en el proceso de fabricación que puedan alterar la absorción del fármaco, y que el producto de prueba es idéntico al producto farmacéutico que presenta para su registro (numeral 7.8 del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016).
Aclarar cómo se realizó la corrección de la potencia en los resultados estadísticos del estudio de bioequivalencia (ayuno, comidas, estado estacionario); teniendo en cuenta que la diferencia de potencia para Dutasterida en el producto de estudio y de referencia es mayor del 5%.
Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio (etapa clínica, analítica y estadística) se encontraba certificado y/o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016.
Allegar póliza de riesgo que cubrió a los voluntarios que participaron en el estudio de ayunas, comidas y estado estacionario.
Allegar Cromatogramas (20%) de las validaciones de las metodologías bioanalíticas de Dutasterida y Tamsulosina.

3.1.7.37. METFORMINA 850 MG TABLETAS

Expediente: 19993869 Radicado: 20191209336 Fecha: 24/10/2019 Interesado: Pisa Farmaceútica Fabricante: Laboratorios Pisa S.A de C.V

Composición: Cada tableta contiene 850 mg de Metformina Clorhidrato

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar el estudio en condiciones post-prandiales dando cumplimiento a lo establecido en la Resolución 1124 de 2016 numeral 7.4.3.1. Formulaciones de liberación inmediata, teniendo en cuenta que la posología del medicamento de referencia hace relación de ser administrado durante o después de las comidas.

Del estudio en ayunas allegar:

Allegar el Formato de presentación y evaluación de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE), Código: ASS-RSA-FM079 diligenciado en formato Word.
Allegar CVL o CPP de México, teniendo en cuenta que en el Formato de presentación de información se indica que el producto se comercializa en ese país.
Confirmar que el lote industrial del producto test es 29295 unidades, y fue el utilizado para la realización del estudio in vivo, como lo especifica en el formato de presentación y evaluación de estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia. Recuerde que en la resolución 1124 de 2016, en su numeral 7.3.1. Producto farmacéutico multifuente, especifica que un lote de menos de 100.000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a futuro no será aceptada la ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o datos in vivo, según corresponda.
Allegar los resultados de los exámenes clínico post estudio realizados a los voluntarios.
Aclarar cuál es la fórmula cuali-cuantitativa del producto test empleado en el desarrollo del estudio. Lo anterior, teniendo en cuenta que la fórmula allegada en el trámite de modificación mediante Radicado 20191209336 del 24 de Octubre de 2019 es diferente a la aprobada por el Invima (Resolución 2009007344 del 17 de Marzo de 2009) y a la allegada en el trámite de renovación de registro sanitario con Radicado 20181262307 del 20 de Diciembre de 2018.

Tenga en cuenta que el producto de prueba debe ser igual al producto farmacéutico que se presenta para su registro (numeral 7.8 del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016). 7. Allegar soportes de la administración de los medicamentos a los sujetos que participaron en el estudio, incluyendo las fechas en las que fueron administrados los mismos. 8. Aclarar desde un enfoque estadístico cómo se determinó la secuencia de aleatorización para la administración de los productos test y referencia a los voluntarios que participaron en el estudio. 9. Allegar la Póliza de riesgo que cubrió a los voluntarios en el estudio. 10. Aclarar si se presentaron eventos adversos en el desarrollo del estudio, teniendo en cuenta que en el informe del estudio (folio 265) se describe que la presentación de eventos adversos durante el periodo de lavado sin embargo no se evidenciaron estos resultados. 11. El concepto de este trámite está condicionado exclusivamente al producto fabricado en la planta: LABORATORIOS PISA, S.A. de C.V., Carretera San

Isidro Mazatepec 7000, Col. Santa Cruz de las Flores, 45640, Tlajumulco de Zuñiga, Jalisco.

3.1.7.38. METFORVITAE® 850 mg

Expediente: 20138770 Radicado: 2017187388 / 20191142219 Fecha: 25/07/2019 Interesado: Galenicum Vitae S.L.U Fabricante: SAG Manufacturing S.L.U.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 850 mg de Metformina Clorhidrato

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019004227 emitido mediante Acta No. 30 de 2018 numeral 3.1.7.3, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo / in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 30 de 2018, numeral 3.1.7.3., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia para el producto Metformina 850 mg tabletas recubiertas fabricado por SAG Manufacturing S.L.U, España para Galenicum Health, S.L., frente al producto de la referencia Dianben® (Metformin) 850 mg tableta recubierta fabricado por Merck S.L., España.

3.1.7.39. SYNTHROID® 50 MCG TABLETAS

Expediente: 19930428 Radicado: 20191251503 / 20201068759 Fecha: 17/12/2019 Interesado: Laboratorio Fanco Colombiano Lafrancol S.A.S Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 50 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar la documentación legal que evidencie la relación entre Knoll y AbbiVe.
Aclarar a quien corresponde el centro técnico que realiza los perfiles por cuanto no es claro si pertenece al responsable de la etapa analítica o es un tercero.
Aclarar por qué presenta la misma información para producto test y referencia en el formato de evaluación de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia código ASS-RSA-FM079. Tenga en cuenta que información debe corresponder a los productos test y referencia utilizados en el desarrollo de los perfiles de disolución.
Aclarar la información del ítem de presentaciones comerciales allegada en el formato ASS-RSA-FM079 no es corresponde con la información requerida.
Allegar nuevamente el formato ASS-RSA-FM079 diligenciando cada ítem con la información correcta.
Allegar de forma tabulada la información que evidencie la transferencia de tecnología con todos los ítems involucrados componentes de formulación, procesos de fabricación, tamaño de lote, equipos, realizado entre los responsables que intervienen en la fabricación del producto terminado. Tenga en cuenta que cualquier variable puede afectar al producto farmacéutico y como consecuencia la respuesta de seguridad y eficacia, aun mas al ser de estrecho margen terapéutico que demanda mínimas desviaciones
Allegar de forma clara y completa la información del producto test respecto al número de lote tamaño del lote industrial, fecha de fabricación, fecha de vencimiento, por cuanto la información presentada esta inconsistente entre lo allegado en el formato de bioequivalencia y la información allegada en los perfiles realizados.
De conformidad con la modificación que solicita para el producto farmacéutico aprobado por el Invima, debe dar cumplimiento al numeral 10.5 de la resolución 1124 de 2016 que establece la guía de la OMS para modificaciones solicitadas para su producto, como es la realización de los perfiles de disolución con el número de lotes requeridos.
Aclarar quién es el responsable de la etapa analítica ya que presenta los mismos perfiles de disolución realizados por Abbott Laboratories de México, en ciudad de México, pero en el radicado 20191251503 el responsable de la etapa analítica figura Abbvie Labotarories USA , chicago.
Con fines de bioequivalencia la validación de la metodología analítica debe presentarse completa y con los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema
Allegar el procedimiento de la preparación de las muestras para los perfiles de disolución y las condiciones empleadas en la disolución, por qué en su solicitud indica actualización a las especificaciones de la monografía de la BP, pero está presentando perfiles con las condiciones de la USP, lo cual no es correcto porque debe ser bajo una misma farmacopea no la combinación de varias. Tenga en cuenta que de hacer cambios en los ensayos analíticos que presenta, debe allegar perfiles con la aplicación de los mismos junto con sus soportes.
Allegar el certificado de análisis del producto referencia y producto test, utilizados en los perfiles de disolución presentados, tenga en cuenta que si allega nuevos perfiles con nuevos lotes deben ser presentados sus correspondientes certificados de análisis, estos deben contener información que permita trazabilidad como es número de lote, potencia, tamaño de lote esto teniendo en cuenta que los dos productos test y referencia son del mismo responsable que presenta la solicitud.
Allegar los cromatogramas de los perfiles de disolución (20% del total obtenido) los cuales deben tener información que permita trazabilidad como es nombre de la muestra, fecha de análisis, volumen de inyección, analista responsable, etc.
Allegar una relación de las solicitudes de modificaciones solicitadas para la adición de fabricante con domicilio en Irlanda y Barcelonata Puerto Rico que

ha presentado el interesado ante el Invima para el producto de interés, esto en consideración a que se observa varias solicitudes relacionadas con la adición del mismo fabricante pero con otras observaciones de modificaciones. Teniendo en cuenta que los requerimientos a cumplir depende del impacto de dichas modificaciones tal como lo establece la guía de la OMS se hace necesario la descripción detallada y unificada de lo solicitado para evidenciar el impacto frente al total de los cambios presentados entre los fabricantes en todas las fases de fabricación del producto terminado, aun mas al ser de estrecho margen terapéutico.

3.1.7.40. SYNTHROID® 150 MCG TABLETAS

Expediente: 19930434 Radicado: 20191251520 / 20201068356 Fecha: 17/12/2019 Interesado: Laboratorio Fanco Colombiano Lafrancol S.A.S Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 150 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar la documentación legal que evidencie la relación entre Knoll y AbbiVe.
Aclarar a quien corresponde el centro técnico que realiza los perfiles por cuanto no es claro si pertenece al responsable de la etapa analítica o es un tercero.
Aclarar por qué presenta la misma información para producto test y referencia en el formato de evaluación de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia código ASS-RSA-FM079. Tenga en cuenta que información debe corresponder a los productos test y referencia utilizados en el desarrollo de los perfiles de disolución.
Aclarar la información del ítem de presentaciones comerciales allegada en el formato ASS-RSA-FM079 no es corresponde con la información requerida.
Allegar nuevamente el formato ASS-RSA-FM079 diligenciando cada ítem con la información correcta.
Allegar de forma tabulada la información que evidencie la transferencia de tecnología con todos los ítems involucrados componentes de formulación, procesos de fabricación, tamaño de lote, equipos, realizado entre los responsables que intervienen en la fabricación del producto terminado. Tenga en cuenta que cualquier variable puede afectar al producto farmacéutico y como consecuencia la respuesta de seguridad y eficacia, aun más al ser de estrecho margen terapéutico. que demanda mínimas desviaciones
Allegar de forma clara y completa la información del producto test respecto al numero de lote tamaño del lote industrial, fecha de fabricación, fecha de vencimiento, por cuanto la informacion presentada esta inconsistente entre lo allegado en el formato de bioequivalencia y la informacion allegada en los perfiles realizados.
De conformidad con la modificación que solicita para el producto farmacéutico aprobado por el Invima, debe dar cumplimiento al numeral 10.5 de la resolución 1124 de 2016 que establece la guía de la OMS para modificaciones solicitadas para su producto, como es la realización de los perfiles de disolución con el número de lotes requeridos.
Aclarar por qué presenta los mismos perfiles de disolución presentados en el radicado 2019105845 figurando como responsable de la etapa analítica Abbott Laboratories de Mexico, en ciudad de Mexico pero en el radicado 20191251520 el responsable de la etapa analítica figura Abbvie Labotarories USA , chicago.
Con fines de bioequivalencia la validación de la metodología analítica debe presentarse completa y con los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema
Allegar el procedimiento de la preparación de las muestras para los perfiles de disolución y las condiciones empleadas en la disolución, por qué en su solicitud indica actualización a las especificaciones de la monografía de la BP, pero está presentando perfiles con las condiciones de la USP, lo cual no es correcto porque debe ser bajo una misma farmacopea no la combinación de varias. Tenga en cuenta que de hacer cambios en los ensayos analíticos que presenta, debe allegar perfiles con la aplicación de los mismos junto con sus soportes.
Allegar el certificado de análisis del producto referencia y producto test, utilizados en los perfiles de disolución presentados, tenga en cuenta que si allega nuevos perfiles con nuevos lotes deben ser presentados sus correspondientes certificados de análisis, estos deben contener información que permita trazabilidad como es número de lote, potencia, tamaño de lote esto teniendo en cuenta que los dos productos test y referencia son del mismo responsable que presenta la solicitud.
Allegar los cromatogramas de los perfiles de disolución (20% del total obtenido) los cuales deben tener información que permita trazabilidad como es nombre de la muestra, fecha de análisis, volumen de inyección, analista responsable, etc.
Allegar una relación de las solicitudes de modificaciones solicitadas para la adición de fabricante con domicilio en Irlanda y Barcelonata Puerto Rico que ha presentado el interesado ante el Invima para el producto de interés, esto en consideración a que se observa varias solicitudes relacionadas con la adición del mismo fabricante pero con otras observaciones de modificaciones. Teniendo en cuenta que los requerimientos a cumplir depende del impacto de dichas modificaciones tal como lo establece la guía de la OMS se hace necesario la descripción detallada y unificada de lo solicitado para evidenciar el impacto frente al total de los cambios presentados entre los fabricantes en todas las fases de fabricación del producto terminado, aun mas al ser de estrecho margen terapéutico.

3.1.7.41. SYNTHROID® 75 MCG TABLETAS

Expediente: 19930429 Radicado: 20191251524 / 20201068721 Fecha: 17/12/2019 Interesado: Laboratorio Fanco Colombiano Lafrancol S.A.S Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 75 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar la documentación legal que evidencie la relación entre Knoll y AbbiVe.
Aclarar a quien corresponde el centro técnico que realiza los perfiles por cuanto no es claro si pertenece al responsable de la etapa analítica o es un tercero.
Aclarar por qué presenta la misma información para producto test y referencia en el formato de evaluación de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia código ASS-RSA-FM079. Tenga en cuenta que información debe corresponder a los productos test y referencia utilizados en el desarrollo de los perfiles de disolución..
Aclarar la información del ítem de presentaciones comerciales allegada en el formato ASS-RSA-FM079 no es corresponde con la información requerida.
Allegar nuevamente el formato ASS-RSA-FM079 diligenciando cada ítem con la información correcta.
Allegar de forma tabulada la información que evidencie la transferencia de tecnología con todos los ítems involucrados componentes de formulación, procesos de fabricación, tamaño de lote, equipos, realizado entre los responsables que intervienen en la fabricación del producto terminado. Tenga en cuenta que cualquier variable puede afectar al producto farmacéutico y como consecuencia la respuesta de seguridad y eficacia, aun más al ser de estrecho margen terapéutico. que demanda mínimas desviaciones
Allegar de forma clara y completa la información del producto test respecto al número de lote tamaño del lote industrial, fecha de fabricación, fecha de vencimiento, por cuanto la informacion presentada esta inconsistente entre lo allegado en el formato de bioequivalencia y la informacion allegada en los perfiles realizados.
De conformidad con la modificación que solicita para el producto farmacéutico aprobado por el Invima, debe dar cumplimiento al numeral 10.5 de la resolución 1124 de 2016 que establece la guía de la OMS para modificaciones solicitadas para su producto, como es la realización de los perfiles de disolución con el número de lotes requeridos.
Aclarar quién es el responsable de la etapa analítica ya que presenta los mismos perfiles de disolución realizados por Abbott Laboratories de México, en ciudad de México, pero en el radicado 20191251524 el responsable de la etapa analítica figura Abbvie Labotarories USA , chicago.
Con fines de bioequivalencia la validación de la metodología analítica debe presentarse completa y con los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema
Allegar el procedimiento de la preparación de las muestras para los perfiles de disolución y las condiciones empleadas en la disolución, por qué en su solicitud indica actualización a las especificaciones de la monografía de la BP, pero está presentando perfiles con las condiciones de la USP, lo cual no es correcto porque debe ser bajo una misma farmacopea no la combinación de varias. Tenga en cuenta que de hacer cambios en los ensayos analíticos que presenta, debe allegar perfiles con la aplicación de los mismos junto con sus soportes.
Allegar el certificado de análisis del producto referencia y producto test, utilizados en los perfiles de disolución presentados, tenga en cuenta que si allega nuevos perfiles con nuevos lotes deben ser presentados sus correspondientes certificados de análisis, estos deben contener información que permita trazabilidad como es número de lote, potencia, tamaño de lote esto teniendo en cuenta que los dos productos test y referencia son del mismo responsable que presenta la solicitud.
Allegar los cromatogramas de los perfiles de disolución (20% del total obtenido) los cuales deben tener información que permita trazabilidad como es nombre de la muestra, fecha de análisis, volumen de inyección, analista responsable, etc.
Allegar una relación de las solicitudes de modificaciones solicitadas para la adición de fabricante con domicilio en Irlanda y Barcelonata Puerto Rico que ha presentado el interesado ante el Invima para el producto de interés, esto en consideración a que se observa varias solicitudes relacionadas con la adición del mismo fabricante pero con otras observaciones de modificaciones. Teniendo en cuenta que los requerimientos a cumplir depende del impacto de dichas modificaciones tal como lo establece la guía de la OMS se hace necesario la descripción detallada y unificada de lo solicitado para evidenciar el impacto frente al total de los cambios presentados entre los fabricantes en todas las fases de fabricación del producto terminado, aun mas al ser de estrecho margen terapéutico.

3.1.7.42. SYNTHROID® 88 MCG TABLETAS

Expediente: 19930430 Radicado: 20191251545 / 20201068342 Fecha: 17/12/2019 Interesado: Laboratorio Fanco Colombiano Lafrancol S.A.S Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 88 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar la documentación legal que evidencie la relación entre Knoll y AbbiVe.
Aclarar a quien corresponde el centro técnico que realiza los perfiles por cuanto no es claro si pertenece al responsable de la etapa analítica o es un tercero.
Aclarar por qué presenta la misma información para producto test y referencia en el formato de evaluación de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia código ASS-RSA-FM079. Tenga en cuenta que información debe corresponder a los productos test y referencia utilizados en el desarrollo de los perfiles de disolución.
Aclarar la información del ítem de presentaciones comerciales allegada en el formato ASS-RSA-FM079 no corresponde con la información requerida.
Allegar nuevamente el formato ASS-RSA-FM079 diligenciando cada ítem con la información correcta.
Allegar de forma tabulada la información que evidencie la transferencia de tecnología con todos los ítems involucrados componentes de formulación, procesos de fabricación, tamaño de lote, equipos, realizado entre los responsables que intervienen en la fabricación del producto terminado. Tenga en cuenta que cualquier variable puede afectar al producto farmacéutico y como consecuencia la respuesta de seguridad y eficacia, aun más al ser de estrecho margen terapéutico. que demanda mínimas desviaciones
Allegar de forma clara y completa la información del producto test respecto al número de lote tamaño del lote industrial, fecha de fabricación, fecha de vencimiento, por cuanto la información presentada esta inconsistente entre lo allegado en el formato de bioequivalencia y la información allegada en los perfiles realizados.
De conformidad con la modificación que solicita para el producto farmacéutico aprobado por el Invima, debe dar cumplimiento al numeral 10.5 de la resolución 1124 de 2016 que establece la guía de la OMS para modificaciones solicitadas para su producto, como es la realización de los perfiles de disolución con el número de lotes requeridos.
Aclarar quién es el responsable de la etapa analítica ya que presenta los mismos perfiles de disolución realizados por Abbott Laboratories de México, en ciudad de México, pero en el radicado 20191251545 el responsable de la etapa analítica figura Abbvie Labotarories USA , chicago.
Con fines de bioequivalencia la validación de la metodología analítica debe presentarse completa y con los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema
Allegar el procedimiento de la preparación de las muestras para los perfiles de disolución y las condiciones empleadas en la disolución, por qué en su solicitud indica actualización a las especificaciones de la monografía de la BP, pero está presentando perfiles con las condiciones de la USP, lo cual no es correcto porque debe ser bajo una misma farmacopea no la combinación de varias. Tenga en cuenta que de hacer cambios en los ensayos analíticos que presenta, debe allegar perfiles con la aplicación de los mismos junto con sus soportes.
Allegar el certificado de análisis del producto referencia y producto test, utilizados en los perfiles de disolución presentados, tenga en cuenta que si allega nuevos perfiles con nuevos lotes deben ser presentados sus correspondientes certificados de análisis, estos deben contener información que permita trazabilidad como es número de lote, potencia, tamaño de lote esto teniendo en cuenta que los dos productos test y referencia son del mismo responsable que presenta la solicitud.
Allegar los cromatogramas de los perfiles de disolución (20% del total obtenido) los cuales deben tener información que permita trazabilidad como es nombre de la muestra, fecha de análisis, volumen de inyección, analista responsable, etc.
Aclarar si la información allegada en el anexo 20201068342 “Actualización en la instrucción de tiempo de mezclado con lubricantes y colorantes, paso de los colorantes altravez de una malla del mezclado para mejorar la uniformidad del color y acualización de la especificación del colorante (tinte para el limite de pureza para el cumplimiento del nuevo proveedor Colorcon” radicado con fecha 02/04/202020 corresponde a un cambio en el proceso en manufactura que pueda afectar la biodisponibilidad del IFA.
Allegar una relación de las solicitudes de modificaciones solicitadas para la adición de fabricante con domicilio en Irlanda y Barcelonata Puerto Rico que ha presentado el interesado ante el Invima para el producto de interés, esto en consideración a que se observa varias solicitudes relacionadas con la adición del mismo fabricante pero con otras observaciones de modificaciones. Teniendo en cuenta que los requerimientos a cumplir depende del impacto de dichas modificaciones tal como lo establece la guía de la OMS se hace necesario la descripción detallada y unificada de lo solicitado para evidenciar el impacto frente al total de los cambios presentados entre los fabricantes en todas las fases de fabricación del producto terminado, aun mas al ser de estrecho margen terapéutico.

3.1.7.43. SYNTHROID® 100 MG TABLETAS

Expediente: 19930431 Radicado: 20191251554 / 20201068347 Fecha: 17/12/2019 Interesado: Laboratorio Fanco Colombiano Lafrancol S.A.S Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 100 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar la documentación legal que evidencie la relación entre Knoll y AbbiVe.
Aclarar a quien corresponde el centro técnico que realiza los perfiles por cuanto no es claro si pertenece al responsable de la etapa analítica o es un tercero.
Aclarar por qué presenta la misma información para producto test y referencia en el formato de evaluación de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia código ASS-RSA-FM079. Tenga en cuenta que información debe corresponder a los productos test y referencia utilizados en el desarrollo de los perfiles de disolución.
Aclarar la información del ítem de presentaciones comerciales allegada en el formato ASS-RSA-FM079 no corresponde con la información requerida.
Allegar nuevamente el formato ASS-RSA-FM079 diligenciando cada ítem con la información correcta.
Allegar de forma tabulada la información que evidencie la transferencia de tecnología con todos los ítems involucrados componentes de formulación, procesos de fabricación, tamaño de lote, equipos, realizado entre los responsables que intervienen en la fabricación del producto terminado. Tenga en cuenta que cualquier variable puede afectar al producto farmacéutico y como consecuencia la respuesta de seguridad y eficacia, aun más al ser de estrecho margen terapéutico. que demanda mínimas desviaciones
Allegar de forma clara y completa la información del producto test respecto al número de lote tamaño del lote industrial, fecha de fabricación, fecha de vencimiento, por cuanto la información presentada esta inconsistente entre lo allegado en el formato de bioequivalencia y la información allegada en los perfiles realizados.
De conformidad con la modificación que solicita para el producto farmacéutico aprobado por el Invima, debe dar cumplimiento al numeral 10.5 de la resolución 1124 de 2016 que establece la guía de la OMS para modificaciones solicitadas para su producto, como es la realización de los perfiles de disolución con el número de lotes requeridos.
Aclarar quién es el responsable de la etapa analítica ya que presenta los mismos perfiles de disolución realizados por Abbott Laboratories de México, en ciudad de México, pero en el radicado 20191251554 el responsable de la etapa analítica figura Abbvie Labotarories USA , chicago.
Con fines de bioequivalencia la validación de la metodología analítica debe presentarse completa y con los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema
Allegar el procedimiento de la preparación de las muestras para los perfiles de disolución y las condiciones empleadas en la disolución, por qué en su solicitud indica actualización a las especificaciones de la monografía de la BP, pero está presentando perfiles con las condiciones de la USP, lo cual no es correcto porque debe ser bajo una misma farmacopea no la combinación de varias. Tenga en cuenta que de hacer cambios en los ensayos analíticos que presenta, debe allegar perfiles con la aplicación de los mismos junto con sus soportes.
Allegar el certificado de análisis del producto referencia y producto test, utilizados en los perfiles de disolución presentados, tenga en cuenta que si allega nuevos perfiles con nuevos lotes deben ser presentados sus correspondientes certificados de análisis, estos deben contener información que permita trazabilidad como es número de lote, potencia, tamaño de lote esto teniendo en cuenta que los dos productos test y referencia son del mismo responsable que presenta la solicitud.
Allegar los cromatogramas de los perfiles de disolución (20% del total obtenido) los cuales deben tener información que permita trazabilidad como es nombre de la muestra, fecha de análisis, volumen de inyección, analista responsable, etc.
Allegar una relación de las solicitudes de modificaciones solicitadas para la adición de fabricante con domicilio en Irlanda y Barcelonata Puerto Rico que ha presentado el interesado ante el Invima para el producto de interés, esto en consideración a que se observa varias solicitudes relacionadas con la adición del mismo fabricante pero con otras observaciones de modificaciones. Teniendo en cuenta que los requerimientos a cumplir depende del impacto de dichas modificaciones tal como lo establece la guía de la OMS se hace necesario la descripción detallada y unificada de lo solicitado para evidenciar el impacto frente al total de los cambios presentados entre los fabricantes en todas las fases de fabricación del producto terminado, aun mas al ser de estrecho margen terapéutico.

3.1.7.44. SYNTHROID® 112 MCG TABLETAS

Expediente: 19930432 Radicado: 20191251566 / 20201068353 Fecha: 17/12/2019 Interesado: Laboratorio Fanco Colombiano Lafrancol S.A.S Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 112 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar la documentación legal que evidencie la relación entre Knoll y AbbiVe.
Aclarar a quien corresponde el centro técnico que realiza los perfiles por cuanto no es claro si pertenece al responsable de la etapa analítica o es un tercero.
Aclarar por qué presenta la misma información para producto test y referencia en el formato de evaluación de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia código ASS-RSA-FM079. Tenga en cuenta que información debe corresponder a los productos test y referencia utilizados en el desarrollo de los perfiles de disolución.
Aclarar la información del ítem de presentaciones comerciales allegada en el formato ASS-RSA-FM079 no corresponde con la información requerida.
Allegar nuevamente el formato ASS-RSA-FM079 diligenciando cada ítem con la información correcta.
Allegar de forma tabulada la información que evidencie la transferencia de tecnología con todos los ítems involucrados componentes de formulación, procesos de fabricación, tamaño de lote, equipos, realizado entre los responsables que intervienen en la fabricación del producto terminado. Tenga en cuenta que cualquier variable puede afectar al producto farmacéutico y como consecuencia la respuesta de seguridad y eficacia, aún más al ser de estrecho margen terapéutico. que demanda mínimas desviaciones
Allegar de forma clara y completa la información del producto test respecto al número de lote tamaño del lote industrial, fecha de fabricación, fecha de vencimiento, por cuanto la información presentada esta inconsistente entre lo allegado en el formato de bioequivalencia y la información allegada en los perfiles realizados.
De conformidad con la modificación que solicita para el producto farmacéutico aprobado por el Invima, debe dar cumplimiento al numeral 10.5 de la resolución 1124 de 2016 que establece la guía de la OMS para modificaciones solicitadas para su producto, como es la realización de los perfiles de disolución con el número de lotes requeridos.
Aclarar quién es el responsable de la etapa analítica ya que presenta los mismos perfiles de disolución realizados por Abbott Laboratories de México, en ciudad de México, pero en el radicado 20191251566 el responsable de la etapa analítica figura Abbvie Labotarories USA , chicago.
Con fines de bioequivalencia la validación de la metodología analítica debe presentarse completa y con los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema
Allegar el procedimiento de la preparación de las muestras para los perfiles de disolución y las condiciones empleadas en la disolución, por qué en su solicitud indica actualización a las especificaciones de la monografía de la BP, pero está presentando perfiles con las condiciones de la USP, lo cual no es correcto porque debe ser bajo una misma farmacopea no la combinación de varias. Tenga en cuenta que de hacer cambios en los ensayos analíticos que presenta, debe allegar perfiles con la aplicación de los mismos junto con sus soportes.
Allegar el certificado de análisis del producto referencia y producto test, utilizados en los perfiles de disolución presentados, tenga en cuenta que si allega nuevos perfiles con nuevos lotes deben ser presentados sus correspondientes certificados de análisis, estos deben contener información que permita trazabilidad como es número de lote, potencia, tamaño de lote esto teniendo en cuenta que los dos productos test y referencia son del mismo responsable que presenta la solicitud.
Allegar los cromatogramas de los perfiles de disolución (20% del total obtenido) los cuales deben tener información que permita trazabilidad como es nombre de la muestra, fecha de análisis, volumen de inyección, analista responsable, etc.
Allegar una relación de las solicitudes de modificaciones solicitadas para la adición de fabricante con domicilio en Irlanda y Barcelonata Puerto Rico que ha presentado el interesado ante el Invima para el producto de interés, esto

en consideración a que se observa varias solicitudes relacionadas con la adición del mismo fabricante pero con otras observaciones de modificaciones. Teniendo en cuenta que los requerimientos a cumplir depende del impacto de dichas modificaciones tal como lo establece la guía de la OMS se hace necesario la descripción detallada y unificada de lo solicitado para evidenciar el impacto frente al total de los cambios presentados entre los fabricantes en todas las fases de fabricación del producto terminado, aun mas al ser de estrecho margen terapéutico.

3.1.7.45. SYNTHROID® 25 MCG TABLETAS

Expediente: 19930427 Radicado: 20191251581 / 20201068341 Fecha: 17/12/2019 Interesado: Laboratorio Fanco Colombiano Lafrancol S.A.S Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 25 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar la documentación legal que evidencie la relación entre Knoll y AbbiVe.
Aclarar a quien corresponde el centro técnico que realiza los perfiles por cuanto no es claro si pertenece al responsable de la etapa analítica o es un tercero.
Aclarar por qué presenta la misma información para producto test y referencia en el formato de evaluación de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia código ASS-RSA-FM079. Tenga en cuenta que información debe corresponder a los productos test y referencia utilizados en el desarrollo de los perfiles de disolución.
Aclarar la información del ítem de presentaciones comerciales allegada en el formato ASS-RSA-FM079 no corresponde con la información requerida.
Allegar nuevamente el formato ASS-RSA-FM079 diligenciando cada ítem con la información correcta.
Allegar de forma tabulada la información que evidencie la transferencia de tecnología con todos los ítems involucrados componentes de formulación, procesos de fabricación, tamaño de lote, equipos, realizado entre los responsables que intervienen en la fabricación del producto terminado. Tenga en cuenta que cualquier variable puede afectar al producto farmacéutico y como consecuencia la respuesta de seguridad y eficacia, aun más al ser de estrecho margen terapéutico. que demanda mínimas desviaciones
Allegar de forma clara y completa la información del producto test respecto al número de lote tamaño del lote industrial, fecha de fabricación, fecha de vencimiento, por cuanto la información presentada esta inconsistente entre lo allegado en el formato de bioequivalencia y la información allegada en los perfiles realizados.
De conformidad con la modificación que solicita para el producto farmacéutico aprobado por el Invima, debe dar cumplimiento al numeral 10.5 de la resolución 1124 de 2016 que establece la guía de la OMS para modificaciones solicitadas para su producto, como es la realización de los perfiles de disolución con el número de lotes requeridos.
Aclarar quién es el responsable de la etapa analítica ya que presenta los mismos perfiles de disolución realizados por Abbott Laboratories de México, en ciudad de México, pero en el radicado 20191251581 el responsable de la etapa analítica figura Abbvie Labotarories USA , chicago.
Con fines de bioequivalencia la validación de la metodología analítica debe presentarse completa y con los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema
Allegar el procedimiento de la preparación de las muestras para los perfiles de disolución y las condiciones empleadas en la disolución, por qué en su solicitud indica actualización a las especificaciones de la monografía de la BP, pero está presentando perfiles con las condiciones de la USP, lo cual no

es correcto porque debe ser bajo una misma farmacopea no la combinación de varias. Tenga en cuenta que de hacer cambios en los ensayos analíticos que presenta, debe allegar perfiles con la aplicación de los mismos junto con sus soportes.

Allegar el certificado de análisis del producto referencia y producto test, utilizados en los perfiles de disolución presentados, tenga en cuenta que si allega nuevos perfiles con nuevos lotes deben ser presentados sus correspondientes certificados de análisis, estos deben contener información que permita trazabilidad como es número de lote, potencia, tamaño de lote esto teniendo en cuenta que los dos productos test y referencia son del mismo responsable que presenta la solicitud.
Allegar los cromatogramas de los perfiles de disolución (20% del total obtenido) los cuales deben tener información que permita trazabilidad como es nombre de la muestra, fecha de análisis, volumen de inyección, analista responsable, etc.
Allegar una relación de las solicitudes de modificaciones solicitadas para la adición de fabricante con domicilio en Irlanda y Barcelonata Puerto Rico que ha presentado el interesado ante el Invima para el producto de interés, esto en consideración a que se observa varias solicitudes relacionadas con la adición del mismo fabricante pero con otras observaciones de modificaciones. Teniendo en cuenta que los requerimientos a cumplir depende del impacto de dichas modificaciones tal como lo establece la guía de la OMS se hace necesario la descripción detallada y unificada de lo solicitado para evidenciar el impacto frente al total de los cambios presentados entre los fabricantes en todas las fases de fabricación del producto terminado, aun mas al ser de estrecho margen terapéutico.

3.1.7.46. SYNTHROID® 125 MCG TABLETAS

Expediente: 19930433 Radicado: 20191251590 / 20201068355 Fecha: 17/12/2019 Interesado: Laboratorio Fanco Colombiano Lafrancol S.A.S Fabricante: Knoll LLC

Composición: Cada tableta contiene 125 mcg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar la documentación legal que evidencie la relación entre Knoll y AbbiVe.
Aclarar a quien corresponde el centro técnico que realiza los perfiles por cuanto no es claro si pertenece al responsable de la etapa analítica o es un tercero.
Aclarar por qué presenta la misma información para producto test y referencia en el formato de evaluación de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia código ASS-RSA-FM079. Tenga en cuenta que la información debe corresponder a los productos test y referencia utilizados en el desarrollo de los perfiles de disolución.
Aclarar la información del ítem de presentaciones comerciales allegada en el formato ASS-RSA-FM079 no corresponde con la información requerida.
Allegar nuevamente el formato ASS-RSA-FM079 diligenciando cada ítem con la información correcta.
Allegar de forma tabulada la información que evidencie la transferencia de tecnología con todos los ítems involucrados componentes de formulación, procesos de fabricación, tamaño de lote, equipos, realizado entre los responsables que intervienen en la fabricación del producto terminado. Tenga en cuenta que cualquier variable puede afectar al producto farmacéutico y como consecuencia la respuesta de seguridad y eficacia, aun más al ser de estrecho margen terapéutico. que demanda mínimas desviaciones
Allegar de forma clara y completa la información del producto test respecto al número de lote tamaño del lote industrial, fecha de fabricación, fecha de vencimiento, por cuanto la información presentada esta inconsistente entre lo allegado en el formato de bioequivalencia y la información allegada en los perfiles realizados.
De conformidad con la modificación que solicita para el producto farmacéutico aprobado por el Invima, debe dar cumplimiento al numeral 10.5 de la resolución 1124 de 2016 que establece la guía de la OMS para modificaciones solicitadas para su producto, como es la realización de los perfiles de disolución con el número de lotes requeridos..
Aclarar quién es el responsable de la etapa analítica ya que presenta los mismos perfiles de disolución realizados por Abbott Laboratories de México, en ciudad de México, pero en el radicado 20191251590 el responsable de la etapa analítica figura Abbvie Labotarories USA , chicago.
Con fines de bioequivalencia la validación de la metodología analítica debe presentarse completa y con los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema
Allegar el procedimiento de la preparación de las muestras para los perfiles de disolución y las condiciones empleadas en la disolución, por qué en su solicitud indica actualización a las especificaciones de la monografía de la BP, pero está presentando perfiles con las condiciones de la USP, lo cual no es correcto porque debe ser bajo una misma farmacopea no la combinación de varias. Tenga en cuenta que de hacer cambios en los ensayos analíticos que presenta, debe allegar perfiles con la aplicación de los mismos junto con sus soportes.
Allegar el certificado de análisis del producto referencia y producto test, utilizados en los perfiles de disolución presentados, tenga en cuenta que si allega nuevos perfiles con nuevos lotes deben ser presentados sus correspondientes certificados de análisis, estos deben contener información que permita trazabilidad como es número de lote, potencia, tamaño de lote esto teniendo en cuenta que los dos productos test y referencia son del mismo responsable que presenta la solicitud.
Allegar los cromatogramas de los perfiles de disolución (20% del total obtenido) los cuales deben tener información que permita trazabilidad como es nombre de la muestra, fecha de análisis, volumen de inyección, analista responsable, etc.
Allegar una relación de las solicitudes de modificaciones solicitadas para la adición de fabricante con domicilio en Irlanda y Barcelonata Puerto Rico que

3.1.7.47. RAGILEG® 1 MG

Expediente: 20153210 Radicado: 20191215296 Fecha: 31/10/2019 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Fabricante: Laboratorios Legrand S.A.

Composición: Cada tableta contiene 1 mg de Rasagilina

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

• Allegar el estudio completo y ordenado que corresponda con su solicitud que es un nuevo trámite, por cuanto el interesado hace mención de dar respuesta a las actas 36 de 2018 y 16 de 2019 de la SEM, los conceptos publicados en las actas mencionadas corresponden al radicado 20181219803 expediente 20152987 Rasagilina 0,5mg cabe señalar que el concepto del acta 16 de 2019 de la SEM es una negación no un requerimiento por lo cual no aplicar dar respuesta a un concepto final.

Por lo anterior debe allegar la documentación correspondiente a su solicitud para el expediente 20153210 Rasagilina 1mg adicional tenga en cuenta que hace mención de unos alcance que no reposan en este expediente , por lo que se le recuerda al interesado que en cada expediente debe reposar la información correspondientes al mismo para poder ser evaluado.

Sin embargo frente a lo revisado debe:

• Allegar la autorización de Legran como patrocinador a Eroderma para presentar los perfiles de disolución

• Allegar toda la información que conforma el estudio emitida por el responsable de la etapa analítica. Tenga en cuenta que si bien presenta aclaraciones del estudio, se deben evidenciar en el mismo y estar firmado por los responsables.

• Allegar el protocolo, la validación y técnica analítica donde se evidencie los procedimientos de los perfiles de disolución.

• Aclarar los resultados allegados para los perfiles, no evidencian repetibilidad en el comportamiento de las muestras, tenga en cuenta que los perfiles demuestra el desempeño del producto en el tiempo. Si bien aclara el interesado que la concentración del activo y el volumen de extracción y reposición afectan los resultados, no se acepta esta aclaración por cuanto no todas las muestras presentan el mismo comportamiento en el tiempo. Tenga en cuenta que la validación debe establecer que las características de desempeño del procedimiento cumple los requisitos para las aplicaciones analíticas prevista. Por lo que es necesario el ensayo analítico respectivo que sustente ese comportamiento durante la validación tenga en cuenta que no es viable haber sido realizado con muestras del mismo lote del producto test , que es el caso que presenta en la precisión ya que no permite evidenciar que sea algo del métodologia.

Finalmente el interesado presenta unas aclaraciones en la documentación allegada, pero es importante que el interesado de cumplimiento con la información en cuanto a ser el reflejo de los procesos, condiciones, resultados, tratamientos estadísticos presentados en el estudio.

• Allegar firmados todos los documentos que han establecido tenerlas.

• Aclarar porque presenta información para el producto Rasagilina 0,5mg pero este no se evidencia relación con la solicitud presentada. Adicional debe presentar la autorización de importación dada por el Invima, para el producto de referencia para la concentración de 0,5mg por cuanto este producto no se comercializa en Colombia.

• Aclarar la información allegada del producto de referencia para cada concentración, por cuanto en el folio 25 el producto de referencia para la concentración 1mg el lote es R87531, pero en el informe final del perfil de disolución comparativo para Rasagilina 0,5mg (folio 907) el producto de referencia indica ser el mismo lotes; y en el folio 30 el lote del producto de referencia para la concentración de 1mg es X36987. Sin allegar certificado de los mismos.

El interesado debe tener en cuenta la circular 1000-113-18 frente a la cual puede consultar en la ruta www.invima>productos biologicos>grupo de apoyo de las salas especializadas de la comisión revisora>bioequivalencia>normatividad bioequivalencia>circular 1000-113-18

3.1.7.48. INMUNOPRIN® 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Expediente: 19942618 Radicado: 20191246782 Fecha: 11/12/2019 Interesado: Tecnofarma Colombia S.A.S Fabricante: Monte Verde S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Talidomida

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Aclarar la tarifa pagada por cuanto no corresponde con la establecida en la resolución 2019035791 del 16 de agosto de 2019 por la cual se actualiza las tarifas en el Invima.
Allegar el estudio de bioequivalencia completo dando cumplimiento a la resolución 1124 de 2016, por cuanto solo allegó un cromatograma en el cual se evidencia que a la fecha de la evaluación de la información allegada en el radicado 20191246782 ya ha terminado la realización del estudio.
El interesado debe tener en cuenta que ya no habrá un segundo requerimiento frente a este radicado, por lo cual la información allegada del estudio de bioequivalencia solicitado, solo tendrá concepto definitivo ya sea aprobar o negar el estudio de bioequivalencia según corresponda al cumplimiento a la norma de bioequivalencia

3.1.7.49. TROZOLET 1 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Expediente: 19910957 Radicado: 20191249397 Fecha: 13/12/2019 Interesado: Tecnofarma Colombia S.A.S Fabricante: Monte Verde S.A.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 1 mg de Anastrozol

Forma farmacéutica: Tableta cubierta con película

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

• Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016.

• Allegar el certificado de análisis incluyendo la prueba de potencia para producto de referencia. Recuerde que la diferencia máxima permitida entre los dos productos es de 5%.

• Allegar los datos de la prueba de solubilidad, en los términos establecidos en la Resolución 1124 de 2016 Numeral 10.1.1.1.

• Indicar los datos de permeabilidad que demuestren que el producto puede optar a bioexención por el sistema de Clasificación Biofarmacéutica (Literatura), en los términos establecidos en la Resolución 1124 de 2016 Numeral 10.1.1.2.

• Allegar los certificados de análisis de Anastrozol estándar y Anastrozol materia prima empleados en la validación del método analítico, así mismo allegar los documentos de la caracterización completa del estándar secundario (Materia prima) contra un estándar primario.

• Indicar si en el método analítico fue empleado un estándar interno, en caso afirmativo por favor allegar el certificado de análisis.

• Indicar cuál es el límite inferior de cuantificación del método analítico y como fue determinado.

• Indicar porque el ensayo de validación: Precisión intermedia fue realizado en fechas posteriores a los ensayos de disolución comparativos. (Según documentación allegada los ensayos de disolución fueron realizados del 26/09/2019 a 09/10/2019 y en los folios 1992-2093 se observan cromatogramas con fecha de 08/10/2019).

• Allegar el “FORMATO DE PRESENTACIÓN Y EVALUACIÓN DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA (BE)” diligenciado de manera adecuada ya que:

La sección 3. Identificación de centros no se encuentra diligenciada.
En la sección 4.1 Producto en estudio (producto test) campo Fabricante la dirección reportada no coincide con la de la carta de solicitud, ni con el folio 21.
En la sección 2. Solicitud Información presentada indican Estudio invivo/invitro pero la solicitud solo corresponde a in vitro.

3.1.7.50. RASAGILINA 1MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20175165 Radicado: 20191256742 Fecha: 20/12/2019 Interesado: Willow Pharma S.A.S Fabricante: Remedica Ltda

Composición: Cada tableta recubierta contiene 1 mg de Rasagilina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

• Dado que en el formato de presentación y evaluación de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE), el interesado afirma que el producto se comercializa en España y Chipre, se solicita adjuntar CVL o CPP proveniente de alguno de estos países, cuya autoridad regulatoria sanitaria se encuentre contemplada en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016 • Allegue el “FORMATO DE PRESENTACIÓN Y EVALUACIÓN DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA (BE)” en formato Word editable.

En lo referente al estudio IN-VIVO “A Single-Dose, Ramdomized, Open-Label, Crossover, Pivotal, Compartaive Bioavailability Study of Rasagilina 1mg Tablets (PharOS Gereics Ltd.) and Azilect (Rasagiline) 1mg Tablets (Marketing Authorization Holder: Teva Pharma GmbH, Germany) in Healthy Male Volunteers under Fasting Conditions” se requiere:

• Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló la etapa clínica y estadística del estudio se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016. La carta allegada en los folios 543-544 no corresponde a una certificación valida toda vez que no fue expedida por una agencia regulatoria de referencia y la certificación presentada en el folio 546 solo aplica para el centro donde se realizó la etapa analítica.

• Allegar carta o soporte legal donde el patrocinador del estudio, PharOS Generics Ltd. autorice el uso del mismo. Indicar la relación entre el fabricante Remedica Ltda. Chipre y el patrocinador del estudio PharOS Generics Ltd. • Allegar la validación de la metodología analítica completa, incluyendo los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema.

En lo referente al estudio IN-VITRO 3.2.P.2.2.1.3 Demonstration of essential similarity se requiere:

• Indicar datos primarios y el protocolo del centro que desarrollo el estudio ya que la información presentada en los folios 980-1003 no permite establecer en qué centro fueron realizados los ensayos de disolución comparativos (La información allegada no tiene encabezados, no indica la metodología analítica empleada, la fecha del estudio, fechas de análisis y el centro que lo desarrolló). • Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016. • Allegar el informe analítico realizado por el centro que desarrollo la fase analítica. En dicho informe se debe evidenciar, entre otras cosas, cuantas muestras fueron recibidas y procesadas, en qué condiciones, matodología analitica utilizada, si hubo reanálisis y reintegraciones y fechas de análisis, entre otros. • Allegar los respectivos soportes cromatográficos (mínimo el 20%) de los perfiles de disolución comparativos. • Indicar porque en la validación allegada el medio utilizado para la preparación de la muestra (FOLIO 1928, 1929) no es el mismo que el empleado en los perfiles de disolución (HCl 0.1N, Buffer de Acetato pH 4.5 y Buffer de fosfato 6.8). Recuerde lo establecido por la Resolución 1124 de 2016 Numeral 10 “Cabe señalar que aunque las pruebas de disolución recomendadas en la Farmacopea Internacional (Ph.lnt.) (20) para control de calidad han sido diseñados para ser compatibles con los ensayos de disolución para bioexenci,ón, no cumplen todos los requisitos para la evaluación de la equivalencia de los productos de fuentes múltiples frente a los productos de referencia. Los ensayos de disolución para fines de control de calidad, incluyendo los descritos en otras farmacopeas, no se refieren a todas las condiciones de prueba necesarias para la evaluación de la equivalencia de productos de fuentes múltiples y no debe ser aplicado para este propósito.

Cabe señalar que aunque las pruebas de disolución recomendadas en la

Farmacopea Internacional (Ph.lnt.) (20) para control de calidad han sido diseñados para ser compatibles con los ensayos de disolución para bioexenci,ón, no cumplen todos los requisitos para la evaluación de la equivalencia de los productos de fuentes múltiples frente a los productos de referencia. Los ensayos de disolución para fines de control de calidad, incluyendo los descritos en otras farmacopeas, no se refieren a todas las condiciones de prueba necesarias para la evaluación de la equivalencia de productos de fuentes múltiples y no debe ser aplicado para este propósito.” • Allegar nuevamente los soportes cromatográficos (mínimo el 20%) de la validación de la metodología analítica ya que los anexados en los folios 1944- 2223 se encuentran borrosos. • Indicar los datos de permeabilidad que demuestren que el producto puede optar a bioexención por el sistema de Clasificación Biofarmacéutica.

3.1.7.51. LEVETIRACETAM 1000 MG

Expediente: 20137675 Radicado: 2017176986 / 20191002544 Fecha: 09/01/2019 Interesado: Aurobindo Colombia Pharma S.A.S Fabricante: Aurobindo Pharma Ltd. Unidad III

Composición: Cada tableta cubierta con película contiene 1000 mg de Levetiracetam

Forma farmacéutica: Tableta cubierta con película

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018013516 emitido mediante Acta No. 21 de 2018 numeral 3.1.7.5, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de Comisión Revisora, recomienda negar el estudio de bioequivalencia por cuanto no dio cumplimiento a los requerimientos solicitados en el acta 24 de 2018 SEM Numeral 3.1.7.5., teniendo en cuenta que:

• Los soportes cromatograficos de la validación allegados, no son consistentes en fechas y tiempos de retención con el informe de validación y los cromatogramas de los perfiles de disolución comparativos (en el informe de validación indican que el tr de levetiracetam es de 4.36 min, mientras que en los cromatogramas allegados el tr del levetiracetam es de aprox. 0.75min).

• Para los perfiles de disolución comparativos de Levetiracetam Tabletas 100mg (Aurobindo) Vs Keppra Tabletas 100mg pH 6.8 se manifiesta que el f2 es más de 50 sin embargo, los coeficientes de variación para el producto de referencia son superiores al 20% (Primer tiempo muestreo) y superiores al 10% (para el resto de los tiempos de muestreo) por lo cual no se cumple con lo establecido en la Resolución 1124 de 2016 Numeral 10.6. “Valores de disolución media pueden usarse para estimar la similitud factor de f2. Para utilizar datos medios del coeficiente de porcentaje de variación en los puntos de tiempo de hasta 10 minutos deben ser no más de 20% y en otros puntos de tiempo no deberían ser más de 10%”

• El certificado de análisis de un producto farmacéutico es el listado de procedimientos de análisis aplicados a una muestra particular con los resultados obtenidos y los criterios de aceptación aplicados. Este indica si la muestra cumple o no con la especificación, adicionalmente debe contener las fechas de los análisis así como firmas del jefe de Laboratorio o persona autorizada. Por lo anterior, el documento allegado en el folio 64 (carta firmada por el vicepresidente del departamento de asuntos regulatorios de Aurobindo Pharma Limited India) no reemplaza un certificado de análisis de acuerdo con lo establecido en el numeral 7.3 del anexo técnico 1 de la Resolución 1124 de 2016.

3.1.7.52. PRESOMID 20 mg

Expediente: 20142039 Radicado: 20181047056 / 20191051168 Fecha: 20/03/2019 Interesado: Cipla Limited Fabricante: Cipla Limited

Composición: Cada tableta de liberación retardada contiene 20 mg de Esomeprazol Magnesico Dihidratado

Forma farmacéutica: Tableta de liberación retardada

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019000285 emitido mendiante Acta No. 29 de 2018 numeral 3.1.7.2, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo /in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 29 de 2018 numeral 3.1.7.2., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia para el producto PRESOMID 20 MG Esomeprazol 20 mg Tableta de liberacion retardada fabricado por Cipla Limited (Unit IV) de India frente al producto de la referencia Nexium® 20 mg comprimidos de AstraZeneca Ltd., Reino Unido.

3.1.7.53. PRESOMID 40 mg

Expediente: 20142042 Radicado: 20181047084 / 20191051170 Fecha: 20/03/2019 Interesado: Cipla Limited Fabricante: Cipla Limited

Composición: Cada tableta de liberación retardada contiene 40 mg de Esomeprazol Magnesio Dihidrato equivalente a Esomeprazol

Forma farmacéutica: Tableta de liberación retardada

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019000288 emitido mediante Acta No. 29 de 2018 numeral 3.1.7.3, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo / in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 29 de 2018 numeral 3.1.7.3, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia para el producto PRESOMID 40MG Esomeprazol 40 mg Tableta de liberacion retardada fabricado por Cipla Limited (Unit IV) de India frente al producto de la referencia Nexium® 40 mg comprimidos de AstraZeneca Ltd., Reino Unido.

3.1.7.54. LETRO SEVEN 2.5 ®

Expediente: 20056919 Radicado: 20191025739 / 20191195572 Fecha: 04/10/2019 Interesado: Seven Pharma Colombia S.A.S Fabricante: Celon Laboratories Private Limited

Composición: Cada tableta recubierta contiene 2.5 mg de Letrozol

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019008898 emitido mediante Acta No. 16 de 2019 numeral 3.1.7.35, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante el Acta No. 16 de 2019, numeral 3.1.7.35, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia para el producto LETRO SEVEN 2.5® Letrozol 2.5 mg Tabletas fabricado por Hetero Labs Limited Unit VI de India frente al producto de la referencia Femara Letrozol 2.5 mg de Novartis Pharmaceuticals, UK.

3.1.7.55. CEFDIN ® 125 MG / 31,25 MG / 200 MG

Expediente: 20159613 Radicado: 20191246799 Fecha: 11/12/2019 Interesado: Laboratorios Legrand S.A Fabricante: Macleods Pharmaceutical Limited

Composición: Cada tableta contiene 125 mg de Levodopa + 31.25 mg de Carbidopa + 200 mg de Entacapone

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.56. FOVIRLAM ®TABLETAS RECUBIERTAS.

Expediente: 20068331 Radicado: 20191249705 Fecha: 16/12/2019 Interesado: Seven Pharma Colombia S.A.S Fabricante: Hetero Labs Limited

Composición: Cada tableta recubierta contiene 300 mg de Tenofovir Disoproxil Fumarato + 300 mg de Lamivudina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.57. TENARTA® L

Expediente: 20141140 Radicado: 20181032315 / 20191027624 / 20191150653 Fecha: 06/08/2019 Interesado: Mylan Laboratories Limited Fabricante: Mylan Laboratories Limited

Composición: Cada tableta recubierta contiene 300 mg de Tenofovir Disoproxil Fumarato + 300 mg de Lamivudina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recurso de reposición en contra de la Resolución No. 2019028733 con el fin de conceder el Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.58. TEMAZ® 250 MG TEMAZ® 100 MG TEMAZ® 20 MG

Expediente: 20064165 Radicado: 20191255153 Fecha: 19/12/2019 Interesado: Seven Pharma Colombia S.A.S Fabricante: Hetero Labs Limited Unit VI

Composición:

Cada cápsula contiene 250 mg de Temozolomida
Cada cápsula contiene 100 mg de Temozolomida
Cada cápsula contiene 20 mg de Temozolomida

Forma farmacéutica: Cápsula dura

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.59. GLIVEC® 100 MG COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR

Expediente: 19939440 Radicado: 20191257225 Fecha: 20/12/2019 Interesado: Novartis de Colombia S.A Fabricante: Novartis Pharma Stein AG. Pharmaceutical Operations Scheweiz

Composición: Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 119. 5 mg de Mesilato de Imatinib equivalente a 100 mg de Imatinib base

Forma farmacéutica: Tableta cubierta con película

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.60. SEROKIN (QUETIAPINA) 400 MG DE LIBERACIÓN EXTENDIDA

Expediente: 20175526 Radicado: 20201008020 Fecha: 17/01/2020 Interesado: Xinetix Pharma S.A.S Fabricante: macleods pharmaceuticals LTD

Composición: Cada tableta recubierta de liberación extendida contiene 400 mg de Quetiapina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta de lieración extendida

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.61. TAMSULOSINA CLORHIDRATO 0.4 MG CÁPSULAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA

Expediente: 20173542 Radicado: 20191236202 Fecha: 29/11/2019 Interesado: Novartis de Colombia S.A Fabricante: Synthon Hispania, SL

Composición: Cada cápsula de libereración modificada contiene 0.4 mg de Tamsulosina

Forma farmacéutica: Cápsula de liberación modificada

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.62. ABACAVIR 600 MG Y LAMIVUDINA 300 MG

Expediente: 20008845 Radicado: 20191249902 Fecha: 16/12/2019 Interesado: Aurobindo Colombia Pharma S.A.S Fabricante: Aurobindo Pharma Limited (UNIT III)

Composición:

Cada tableta contiene 702.780 mg de Sulfato de Abacavir equivalente a 600 mg de Abacavir

300 mg de Lamivudina

Forma farmacéutica: Tableta cubierta con película

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.63. LAMOTRIGINA 200 MG

Expediente: 20060310 Radicado: 20191251436 Fecha: 17/12/2019 Interesado: Tecnoquimicas S.A Fabricante: Tecnoquimicas S.A. (Planta Jamundi)

Composición: Cada tableta dispersable contiene 200 mg de Lamotrigina

Forma farmacéutica: Tableta dispersable

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.64. ABIRATERONA 250 MG TABLETAS

Expediente: 20149212 Radicado: 20181160450 / 20191152397 Fecha: 09/08/2019

Interesado: Cipla Limited Fabricante: Aizant Drug Research Solutions PVT LTD

Composición: Cada tableta contiene 250 mg de Abiraterona

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019005158 emitido mediante Acta No. 33 de 2018 numeral 3.1.7.3, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo para la obtención del Registro Sanitario nuevo para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.65. METOPROLOL TABLETAS 100 mg

Expediente: 19924180 Radicado: 20191033549 / 20191141808 Fecha: 25/07/2019 Interesado: Laboatorios Laproff S.A Fabricante: Laboratorio Profesional Farmaceutico Laproff S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Metoprolol Tartrato

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019005955 emitido mendiante Acta No. 10 de 2019 numeral 3.1.7.10, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.66. METOTREXATO TABLETAS X 2.5 MG

Expediente: 20062852 Radicado: 20191255392 Fecha: 19/12/2019 Interesado: Ropsohn Therapeutics S.A.S Fabricante: Naprod Life Sciences PVT. LTD

Composición: Cada tableta contiene 2.5 mg de Metotrexate

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.67. LETROZOL 2,5 MG

Expediente: 20024551 Radicado: 20191225666 Fecha: 15/11/2019 Interesado: Calier Farmacéutica de Colombia Fabricante: Kern Pharma S.L

Composición: Cada tableta cubierta con película contiene 2.5 mg de Letrozol

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.68. LAMCAVIR TABLETAS

Expediente: 20014088 Radicado: 20191241657 Fecha: 05/12/2019 Interesado: Humax Pharmaceutical S.A Fabricante: Farmatech S.A.

Composición: Cada tableta contiene 300 mg de Lamivudina + 600 mg de Abacavir

Forma farmacéutica: Tableta cubierta con película

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.69. MYSTIKA®(PREGABALINA) 75 MG

Expediente: 20174127 Radicado: 20191244572 Fecha: 10/12/2019 Interesado: Laboratorios Richmond S.A.C.I.F.

Fabricante: Laboratorios Richmond S.A.C.I.F.

Composición: Cada tableta contiene 75 mg de Pregabalina

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.70. MICOFLAVIN 250

Expediente: 20033134 Radicado: 20191135657 Fecha: 17/07/2019 Interesado: Scandinavia Pharma Ltda Fabricante: Laboratorios Clausen S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene 250 mg de Micofenolato de Mofetilo

Forma farmacéutica: Cápsula dura

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.9 MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN Y POSOLOGÍA

3.1.9.1. DEXTROSA AL 5 % SOLUCION INYECTABLE

Expediente: 19973932 Radicado: 20191256915 Fecha: 20/12/2019 Interesado: Ropsohn Therapeutics S.A.S

Composición: Cada mL contiene 50 mg de Dextrosa Monohidratada

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Deshidratación de primer, segundo y tercer grado

Contraindicaciones:

Diabetes mellitus, deshidratación en estado de shock hipovolémico. Adminístrese con precaución en pacientes con falla cardiaca, hipertensión, daño en la función renal, edema pulmonar o de la periferia y toxemia del embarazo.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Información para Prescribir Versión INV-00-12-19

Nueva dosificación

Adultos y ancianos: La dosis, concentración y velocidad de administración está en relación con la edad, peso y condiciones clínicas del paciente. La velocidad de infusión dependerá de las condiciones clínicas del paciente. La velocidad máxima de administración recomendada no debe exceder la oxidación de glucosa del paciente, ya que ésta puede causar hiperglucemia.

En Población pediátrica: La velocidad y el volumen de infusión dependen de la edad, peso, condiciones clínicas y metabólicas del paciente, la terapia concomitante y deben ser determinados por un médico y será administrado por personal sanitario, únicamente por perfusión intravenosa en las condiciones habituales de asepsia.

Nuevas contraindicaciones

Solución Dextrosa al 5% no debe administrarse en caso de: Diabetes mellitus, Otras intolerancias conocidas a la glucosa, deshidratación en estado de shock hipovolémico, estado hiperosmolar hiperglucémico, hiperglucemia, hiperlactacidemia, hiperhidratación, edema por sobrecarga de fluidos, insuficiencia renal grave, Insuficiencia cardíaca no compensada, cirrosis ascítica y edema general (incluyendo edema pulmonar y cerebral).

La infusión de soluciones de glucosa está contraindicada en las primeras 24 horas después de traumatismo craneal y la concentración de glucosa en sangre debe ser monitoreada cuidadosamente durante episodios de hipertensión intracraneal. Administrarse con precaución en pacientes con falla cardiaca, hipertensión, daño en la función renal, edema pulmonar o de la periferia y toxemia del embarazo.

Nuevas precauciones o advertencias

Administrar bajo estricta vigilancia médica, no conectar en serie, no usar si la solución presenta turbidez, no administrar simultáneamente con sangre, verificar la compatibilidad de los aditivos con la solución, desechar la porción no utilizada o si el envase presenta fugas.

La administración intravenosa de dextrosa en pacientes tratados con insulina o antidiabéticos orales, puede disminuir su eficacia. La administración intravenosa de soluciones glucosadas en pacientes tratados con corticosteroides sistémicos con actividad glucocorticoide (cortisol), puede dar lugar a un aumento importante de los niveles plasmáticos de glucosa, debido a la acción hiperglucemiante de estos últimos. En cuanto a los corticosteroides con acción mineralocorticoide, éstos deben ser administrados con precaución debido a su capacidad de retener agua y sodio.

Si la administración intravenosa de dextrosa coincide con un tratamiento con glucósidos digitálicos (digoxina), se puede producir un aumento de la actividad digitálica, existiendo el riesgo de desarrollar intoxicaciones por estos medicamentos. Esto es debido a la hipopotasemia que puede provocar la administración de glucosa.

En caso de presentarse hiperglucemia, la velocidad de infusión deberá ajustarse o se deberá administrar insulina. Los volúmenes de infusión elevados deben administrarse bajo una supervisión médica. La concentración de glucosa en sangre se deberá supervisar cuidadosamente durante los episodios de hipertensión intracraneal. En caso de administración prolongada de altas dosis de glucosa, se debe tener cuidado para evitar la hipopotasemia.

En caso de una reacción adversa, la infusión debe interrumpirse inmediatamente. Se recomienda que se realicen regularmente controles de los electrolitos séricos y del balance de agua.

Población pediátrica: Los recién nacidos, especialmente los nacidos prematuros y con bajo peso al nacer, tienen un riesgo de desarrollar hipoglucemia o hiperglucemia. Por este motivo necesitan una estrecha vigilancia durante el tratamiento con soluciones de glucosa por vía intravenosa, que asegure un control glucémico adecuado con el fin de evitar los posibles efectos adversos a largo plazo.

Nuevas reacciones adversas

La administración de Solución de Dextrosa, cuando se administra de forma demasiado rápida, o si el volumen de fluido es excesivo, o en casos de insuficiencia metabólica, puede desencadenar: Hiperglucemia, Alteraciones del equilibrio hídrico (hipervolemia), Alteraciones electrolíticas (hiperpotasemia, hipermagnesemia e hiperfosfatemia). Por otra parte, la hiperglucemia resultante de una infusión rápida o de un volumen excesivo debe vigilarse especialmente en los casos graves de diabetes mellitus.

Cuando los niveles de sodio en la sangre bajan considerablemente, el agua ingresa en las células del cerebro y hace que se inflamen, esto da como resultado un aumento de la presión craneal y causa encefalopatía hiponatrémica. La hiponatremia puede provocar una lesión cerebral irreversible y la muerte debido a un edema / inflamación cerebral.

Reacciones debidas a la técnica de administración: Irritación e inflamación de la vena en la que se administra la solución, esto puede producir reacción local (enrojecimiento, dolor y/o hinchazón en el punto de perfusión), fiebre, fuga de la solución para perfusión a los tejidos que rodean la vena (extravasación), lo que puede dañar los tejidos y provocar la aparición de cicatrices, formación de un coágulo de sangre (trombosis venosa). Si se ha añadido un medicamento a la solución para perfusión, éste también puede producir efectos adversos. Estos efectos adversos dependerán del medicamento añadido. No administrar por vía intramuscular.

Fertilidad, Embarazo y Lactancia: No existen evidencias de reacciones adversas por el uso de soluciones glucosadas durante el embarazo, siempre que la administración sea correcta y controlada. La infusión de grandes cantidades de solución de glucosa en el momento del parto, puede conllevar a hiperglucemia, hiperinsulinemia y acidosis fetal y puede ser perjudicial para el recién nacido.

Por otra parte, no existen evidencias que hagan pensar que la Solución de Dextrosa pueda provocar efectos adversos durante el período de lactancia en el neonato. No obstante, se recomienda utilizar también con precaución durante la lactancia.

Nuevas interacciones

No administrar sangre simultáneamente utilizando el mismo equipo de perfusión debido al riesgo de pseudoaglutinación y/o hemólisis. Si se añaden medicamentos a la solución se recomienda consultar tablas de interacciones y evaluar la incompatibilidad de los medicamentos que se van a adicionar con la solución.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que interesado debe realizar la diferenciación entre el item de contraindicaciones y precauciones y advertencias descritas en el documento denominado información farmacológica.

Adicionalmente, la Sala considera que debe adjuntar la información para prescribir (IPP).

3.1.9.2. TELMISARTAN HIDROCLOROTIAZIDA 40 MG/12.5 MG TABLETAS

Expediente: 20145206 Radicado: 20181097214 Fecha: 17/05/2018 Interesado: Grupo de Apoyo a las Salas Especializadas de la Comisión Revisora

Composición: Cada tableta contiene 40 mg de Telmisartan + 12.5 mg de Hidroclorotiazida

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El Grupo de Apoyo a las Sala Especializada de la Comisión Revisora, solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora concepto con respecto a la posología del producto Telmisartan - Hidroclorotiazida, 40mg/12.5mg

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.9.3. CLOZAPINA 25MG TABLETAS

Expediente: 20011384 Radicado: 20191127062 Fecha: 05/07/2019 Interesado: Grupo de Apoyo a las Salas Especializadas de la Comisión Revisora

Composición: Cada tableta contiene 25 mg de Clozapina

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones

Neuroleptico con accion antipsicotica. Psicosis durante el curso de la enfermedad de parkinson

Contraindicaciones

Hipersensibilidad aprevia a clozapina o a cualquier otro componente de las formulaciones.

Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis producida por farmacos. Alteraciones funcionales de la medula osea. Administrese con precaucion en pacientes epilépticos, en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca grave y a pacientes hipotensos.

Psicosis alcoholica y psicosis toxicas,intoxicaciones medicamentosas y estados comatosos. Shock y/o depresion del snc de cualquier etiología embarazo y menores de dieciseis años de edad, puede potenciar depresores del snc, puede producir hipotensión ortostática. Puede producir agranulocitosis, por consiguiente deben hacerse controles hematologicos periodicos. Medicamento de control especial. Venta bajo estricta formula medica

Advertencias y precauciones: riesgo de aparición de complicaciones graves y potencialmente mortales incluyendo la obstrucción intestinal, isquemia, y perforación por el uso de clozapina.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.9.4. UNASYN® TABLETAS 375 MG UNASYN® TABLETAS 750 MG UNASYN SUSPENSION

Expediente: 28906 / 57145 / 28908 Radicado: 20201016104 / 20201016106 / 20201016107 Fecha: 28/01/2020 Interesado: Pfizer S.A.S

Composición:

Cada tableta contiene 375 mg de tosilato de Sultamicilina Dihidrato equivalente a Sultamicilina Base
Cada tableta contiene 750 mg de tosilato de Sultamicilina Dihidrato equivalente a Sultamicilina Base
Cada 76.20 g de polvo para reconstituir a 100 mL contiene 5 g de Sultamicilina

Forma farmacéutica:

Tableta
Tableta
Polvo para reconstituir a suspensión oral

Indicaciones:

Infecciones producidas por gérmenes sensibles a la ampicilina o en infecciones por gérmenes productores de betalactamasas en las cuales la ampicilina es el medicamento de elección.

Contraindicaciones:

Nuevas contraindicaciones: Hipersensibilidad a penicilinas y cefalosporinas.

Nuevas advertencias y precauciones: Puede ocasionar reacciones de hipersensibilidad, en caso de presentarse suspender el uso del producto e iniciar el tratamiento adecuado. No se ha establecido la seguridad para su uso durante el embarazo y la lactancia. Es esencial la evaluación constante de signos de sobreinfección por microorganismos existentes incluidos hongos. Durante tratamientos prolongados se aconseja evaluar periódicamente las funciones renal, hepática y hematopoyética. Si se desarrollan signos y síntomas de enfermedad hepática se debe consultar al médico. Como la vía renal es la principal ruta de excreción del producto, se debe tener precaución al administrar sultamicilina a neonatos y en pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Información para Prescribir CDS Versión 9.0 de 7 de Octubre de 2019

Nueva dosificación

La dosis recomendada de sultamicilina en adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada) es de 375-750 mg por vía oral dos veces al día.

Tanto en adultos como en niños, el tratamiento usualmente se continúa hasta 48 horas después de que se hayan resuelto la pirexia (fiebre) y otros signos anormales. El tratamiento normalmente se suministra durante 5-14 días pero puede extenderse, si se considera necesario.

En el tratamiento de gonorreas no complicadas, la sultamicilina puede suministrarse a manera de una dosis única de 2.25 gramos (seis tabletas de 375 mg). Deberá administrarse concomitantemente 1.0 gramo de probenecid con el fin de prolongar las concentraciones plasmáticas de sulbactam y ampicilina.

En aquellos casos de gonorrea que exhiben lesiones sospechosas propias de la sífilis, se deberán efectuar exámenes de campo oscuro antes de administrar sultamicilina, y mensualmente pruebas serológicas durante un mínimo de cuatro meses.

Se recomienda que haya un tratamiento de por lo menos 10 días ante cualquier infección causada por estreptococos hemolíticos a fin de prevenir la ocurrencia de fiebre reumática aguda o glomerulonefritis.

Uso en Infantes y Niños.

El rango de dosificación de la sultamicilina para la mayoría de las infecciones en niños con pesos menores a 30 kg oscila entre 25 - 50 mg/kg/día por vía oral en dos dosis divididas, dependiendo de la severidad de la infección y del juicio del médico. En niños con pesos de 30 kg o más se deberá emplear la dosis de adultos.

Uso en Pacientes con Disfunción Renal.

En pacientes con severo deterioro de la función renal (depuración de creatinina  30 mL/min), la cinética de la eliminación del sulbactam y de la ampicilina se ve similarmente afectada con lo cual la relación entre estos dos fármacos en el plasma permanecerá constante. Por consiguiente, las dosis de sultamicilina en estos pacientes deberán administrarse con una menor frecuencia siguiendo las prácticas usuales previstas para la ampicilina

Nuevas reacciones adversas

Efectos Indeseables.

La sultamicilina es generalmente bien tolerada. La mayoría de los efectos secundarios fueron de naturaleza leve o moderada y normalmente tolerados con el tratamiento continuo.

Infecciones e Infestaciones: Colitis pseudomembranosa, infección por Cándida.

Trastornos del sistema circulatorio y linfático: Trombocitopenia.

Trastornos del Sistema Inmunitario: Choque Anafiláctico, Reacción Anafiláctica, Hipersensibilidad, síndrome de Kounis.

Trastornos del Sistema Nervioso: Mareo, Somnolencia, Sedación, Cefalea.

Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos: Disnea.

Trastornos Gastrointestinales: Enterocolitis, Melena, Diarrea, Vómito, Dolor Abdominal, Dispepsia, Náusea, Estomatitis, Disgeusia, Decoloración de la lengua.

Trastornos Hepatobiliares: Ictericia, función hepática anormal.

Trastornos de la Piel y el Tejido Subcutáneo: Necrólisis epidérmica toxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, angioedema, urticaria, dermatitis, Exantema, Prurito.

Trastornos del Tejido musculoesquelético y conectivo: Artralgia.

Trastornos Generales y Condiciones en el Sitio de Administración: Fatiga, Malestar General.

Investigaciones: Incremento en alanina aminotransferasa, incremento en niveles de aspartato aminotransferasa.

Pueden observarse con la sultamicilina aquellas reacciones adversas asociadas con el uso de la ampicilina sola y/o ampicilina/sulbactam IM/IV. Estas incluyen:

Trastornos del Sistema Sanguíneo y Linfático: Agranulocitosis, Anemia Hemolítica, Púrpura Trombocitopénica, Leucopenia, Neutropenia, Eosinofilia, Anemia.

Trastornos del sistema inmune: Shock anafilactoide, reacción anafilactoide.

Trastornos del Sistema Nervioso: Convulsión.

Trastornos Gastrointestinales: Glositis.

Trastornos Hepatobiliares: hepatitis colestásica, Colestasis, hiperbilirrubinemia.

Trastornos de la Piel y el Tejido Subcutáneo: Dermatitis exfoliativa, pustulosis exantemática aguda generalizada.

Trastornos Renales y Urinarios: Nefritis Tubulointersticial.

Pruebas analíticas: Agregación de Plaquetas anormal.

Nuevas interacciones

Interacciones con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción.

Alopurinol.

La administración concurrente de alopurinol y ampicilina incrementa de manera sustancial la incidencia de erupciones cutáneas en pacientes que reciben ambos medicamentos, en comparación con los pacientes que reciben la ampicilina sola.

Anticoagulantes.

Las penicilinas pueden producir alteraciones en las pruebas de agregación plaquetaria y coagulación. Estos efectos pueden ser aditivos con los de los anticoagulantes.

Medicamentos bacteriostáticos (cloranfenicol, eritromicina, sulfonamidas y tetraciclinas).

Los medicamentos bacteriostáticos pueden interferir con el efecto bactericida de las penicilinas; por consiguiente, es mejor evitar un tratamiento concurrente con dichos bacteriostáticos.

Anticonceptivos orales que contienen estrógenos.

Se han reportado casos de reducción de la eficacia de los anticonceptivos orales en mujeres que reciben ampicilina, dando lugar a embarazos no deseados. Si bien la asociación es débil, se les deberá ofrecer a las pacientes opciones respecto al uso de un método alterno o adicional de anticoncepción mientras siguen un tratamiento con ampicilina.

Metotrexato.

El uso concurrente con penicilinas provoca un decrecimiento en la tasa de depuración del metotrexato dando paso a un incremento correspondiente en la toxicidad del metotrexato.

Los pacientes deberán monitorearse estrechamente. Puede ser necesario aumentar las dosis de leucovorina y administrarla por períodos más prolongados de tiempo.

Probenecid.

El probenecid disminuye la secrecion renal tubular de la ampicilina y del sulbactam cuando se usa concurrentemente. Este efecto conduce a la obtención de concentraciones séricas más prolongadas e incrementadas, a un período de vida media de eliminación prolongado y a un riesgo incrementado de toxicidad.

Interacciones con las Pruebas de Laboratorio.

Pueden observarse falsos positivos de glucosuria en análisis de orina cuando se usa el reactivo de Benedict, el reactivo de Fehling, o el ClinitestTM. Después de la administración de ampicilina a mujeres embarazadas, se ha observado un decrecimiento temporal en las concentraciones plasmáticas totales de estriol conjugado, estriol-glucurónido, estrona conjugada y estradiol. Este efecto puede también ocurrir con sulbactam sódico/ampicilina sódica IM/IV

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de dosificación
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Información para Prescribir CDS Versión 9.0 de 7 de Octubre de 2019

Nueva dosificación

La dosis recomendada de sultamicilina en adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada) es de 375-750 mg por vía oral dos veces al día.

Tanto en adultos como en niños, el tratamiento usualmente se continúa hasta 48 horas después de que se hayan resuelto la pirexia (fiebre) y otros signos anormales.

El tratamiento normalmente se suministra durante 5-14 días pero puede extenderse, si se considera necesario.

Uso en Infantes y Niños.

En niños con pesos de 30 kg o más se deberá emplear la dosis de adultos.