COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS ACTA No. 02 DE 2020 SESIÓN ORDINARIA DEL 23 – 24 DE ENERO DE 2020

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR 3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS 3.1.4 Evaluación farmacológica de nueva asociación 3.1.5 Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica 3.1.6 Evaluación farmacológica de nueva concentración 3.1.7 Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia 3.1.8 Protocolo de biodisponibilidad y bioequivalencia 3.1.9 Modificación de dosificación y posología 3.1.12 Inclusión / Exclusión de medicamentos vitales 3.1.13 Unificaciones 3.3 CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.4 ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada Medicamentos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum: Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón José Gilberto Orozco Díaz Judith Del Carmen Mestre Arellano

Secretaria de la Sala Especializada de Medicamentos Mauren Paola Arias Acosta

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 27 de 2019 SEM

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.4 Evaluación farmacológica de nueva asociación

3.1.4.1 GLYCOPYRRONIUM BROMIDE 0.5 MG/ML Y NEOSTIGMINE METILSULFATE 2.5 MG/ML

Expediente: 20160047 Radicado: 20191049014 / 20191052940 / 20191216838 Fecha: 21/11/2019 Interesado: Advance Scientific de Colombia

Composición: Cada 1 ml de solución contiene 0,5 mg de Glycopyrronium Bromide (Glycopyrrolate) y 2,5 mg de Neostigmine Metilsulfate

Forma farmacéutica: Solución estéril para inyección

Indicaciones: Reversión del bloqueo neuromuscular residual no despolarizante (competitivo)

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al bromuro de glicopirronio o al metilsulfato de neostigmina o a alguno de los excipientes enumerados en la sección 6.1.

La inyección de bromuro de glicopirronio y metilsulfato de neostigmina no debe administrarse en pacientes con hipersensibilidad conocida a ninguno de los dos ingredientes activos ni a pacientes con obstrucción mecánica del tracto gastrointestinal o urinario. Además, este producto no debe administrarse junto con suxametonio, ya que la neostigmina potencia los efectos de bloqueo mieloneural despolarizante de este agente.

Se deben evitar las combinaciones de anticolines

Terasa y antimuscarínicos como la neostigmina más glicopirronio en pacientes con un intervalo QT prolongado.

Precauciones y advertencias:

Administre con precaución a pacientes con broncoespasmo (precaución extrema), bradicardia, arritmias, infarto de miocardio reciente, epilepsia, hipotensión, parkinsonismo, vagotonía, ulceración péptica, hipertiroidismo, insuficiencia renal o glaucoma.

La administración de agentes anticolinesterasa a pacientes con anastomosis intestinal puede producir la rotura de la anastomosis o la fuga de los contenidos intestinales.

Aunque la inyección de bromuro de glicopirronio y metilsulfato de neostigmina ha demostrado tener menos impacto en el sistema cardiovascular que la atropina con metilsulfato de neostigmina, debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias cardíacas, hipertensión o tirotoxicosis.

Se ha demostrado que los compuestos de amonio cuaternario en dosis grandes bloquean los receptores de la placa terminal nicotínica muscular. Esto debe evaluarse antes de su administración en pacientes con miastenia gravis.

Usar con precaución en pacientes con epilepsia o enfermedad de Parkinson.

Este producto debe utilizarse con precaución en pacientes pirexiales debido a la inhibición de la sudoración.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, esencialmente "libre de sodio".

Reacciones adversas:

El bromuro de glicopirronio componente del Glicopirrolato – metilsulfato de Neostigmina Inyectable puede provocar sequedad en la boca, dificultad en la micción, arritmias cardíacas y trastornos de la acomodación visual e inhibición de la sudoración.

El componente neostigmina de la inyección de bromuro de glicopirronio y metilsulfato de neostigmina puede provocar náuseas, vómitos, aumento de la salivación, diarrea, calambres abdominales (más marcados con dosis más altas); los signos de sobredosificación incluyen broncoconstricción, aumento de las secreciones bronquiales, lagrimeo, sudoración excesiva, defecación involuntaria y micción, miosis, nistagmo, bradicardia, fotofobia, bloqueo cardíaco, arritmias, hipotensión, agitación, sueño excesivo y debilidad que eventualmente conduce a fasciculación y parálisis.

El componente glicopirronio-neostigmina puede dar lugar a hipersensibilidad, angioedema y reacción anafiláctica. Se desconoce su frecuencia.

Interacciones:

Los medicamentos anticolinesterasa mejoran la transmisión neuromuscular en el músculo voluntario e involuntario en la miastenia gravis.

Bloqueo neuromuscular no despolarizante inducido por los relajantes musculares utilizados en la anestesia; bloqueo neuromuscular inducido por antibióticos aminoglucósidos y agentes antiarrítmicos.

Aminoglucósidos: efectos de la neostigmina antagonizada por los aminoglucósidos Cloroquina e hidroxicloroquina: los efectos de la neostigmina pueden ser disminuidos debido al potencial de cloroquina e hidroxicloroquina para incrementar los síntomas de la miastenia gravis.

Muchos medicamentos tienen efectos antimuscarínicos; el uso concomitante de dos o más de estos medicamentos puede aumentar los efectos secundarios como sequedad de boca, retención de orina y estreñimiento; el uso concomitante también puede llevar a confusión en los ancianos.

 Clindamicina: Efectos de neostigmina antagonizada por Clindamicina  Litio: Efectos de neostigmina antagonizada por litio  Relajantes musculares no despolarizantes: la neostigmina antagoniza los efectos de los relajantes musculares no despolarizantes  Polimixinas: Efectos de neostigmina antagonizada por polimixinas  Procainamida: Efectos de neostigmina antagonizada por procainamida  Propafenona: Efectos de neostigmina posiblemente antagonizados por propafenona  Propranolol: Efectos de neostigmina antagonizada por propranolol  Quinidina: Efectos de la neostigmina antagonizada por la quinidina

 Suxamethonium: Neostigmine potencia los efectos de Suxametonio  Antimuscarínicos: Efectos de los parasimpatomiméticos antagonizados por los antimuscarínicos

Vía de administración: Inyección intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Posología:

Adultos y ancianos

1-2 ml por vía intravenosa durante un período de 10 a 30 segundos (equivalente a 0,5 mg de bromuro de glicopirronio con metilsulfato de neostigmina 2,5 mg a bromuro de glicopirronio 1 mg con metilsulfato de neostigmina 5 mg). Como alternativa, se pueden usar 0,02 ml / kg por vía intravenosa durante un período de 10 a 30 segundos, (equivalente a bromuro de glicopirronio 0,01 mg / kg con metilsulfato de neostigmina 0,05 mg / kg), se puede repetir la dosis (máximo total 2 ml)

Población pediátrica:

0,02 ml / kg por vía intravenosa durante un período de 10 a 30 segundos (equivalente a bromuro de glicopirronio 0,01 mg / kg con metilsulfato de neostigmina 0,05 mg / kg).

Estas dosis pueden repetirse si no se logra un adecuado revertimiento del bloqueo neuromuscular.

No se recomiendan dosis totales superiores a 2 ml, ya que esta dosis de neostigmina puede producir un bloqueo neuromuscular despolarizante.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019010528 emitido mediante Acta No. 17 de 2019 numeral 3.1.4.3, allegando estudios clínicos con la asociación para la indicación propuesta, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación
Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto Versión 10/2018
Información para Prescribir Versión 07/11/2018

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala recomienda negar la evaluación farmacológica del producto, dado que la respuesta no permite concluir favorablemente sobre el balance riesgo beneficio de la asociación en la indicación solicitada. La Sala considera que la asociación impide la individualización posológica necesaria para la administración de estos dos principios activos en la indicación propuesta para lo cual siempre es posible utilizar los principios activos por separado.

Adicionalmente, las asociaciones a dosis fija presentan una ventaja cuando hay problema de adherencia, lo cual no es el caso, dado que se administra una o dos dosis en salas de cirugía.

3.1.5 Evaluación Farmacológica de Nueva Forma Farmacéutica

3.1.5.1 SAMYR

Expediente: 20159178 Radicado: 20191036312 / 20191168897 Fecha: 30/08/2019 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S

Composición: Cada tableta contiene 500 mg de ademetionine 1,4-butanedisulfonate equivalente a Ademetionina

Forma farmacéutica: Tableta gastro-resistente

Indicaciones:

Colestasis intrahepática secundaria a enfermedad hepática crónica (insuficiencia hepática, cirrosis, hepatitis, esteato-hepatitis), y Colestasis intrahepática del embarazo.

Contraindicaciones:

 Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes de la formula.  Pacientes con defectos genéticos que afecten el ciclo de la metionina y/o causen homocisteinuria y/o hiperhomocistinemia (por ejemplo deficiencia decistationina betasintasa, defecto en el metabolismo de Vitamina B12.

Precauciones y advertencias:

Se deben monitorizar los niveles de amonio en pacientes pre-cirróticos y cirróticos con hiperamonemia y que se encuentren en tratamiento con ademetionina oral.

Debido a que las deficiencias de vitamina B12 y folato pueden disminuir los niveles de ademetionina, los pacientes en riesgo (anemia, enfermedad hepática, embarazo o deficiencia de vitaminas potenciales por otras enfermedades o hábitos alimenticios como por ejemplo veganos) deben contar con pruebas sanguíneas para verificar los niveles plasmáticos. Si se encuentra una deficiencia se recomienda el tratamiento con vitamina B12 y/o folato antes o de manera concomitante con la administración de ademetionina.

Algunos pacientes pueden experimentar mareo cuando se encuentran en tratamiento con ademetionina, por lo que se recomienda advertir al paciente que no maneje u opere maquinaria durante el tratamiento hasta estar seguros de que el tratamiento no afecta sui capacidad de llevar a cabo tales actividades.

No se recomienda el empleo de ademetionina en pacientes con enfermedad bipolar. Ha habido reportes de pacientes que cambian de un estado depresivo a hipomanía o manía cuando están en tratamiento con ademetionina. Hay un solo reporte en la literatura de síndrome serotoninérgico en un paciente que tomó ademetioina y clomipramina. Aunque se postula una interacción potencial, se recomienda precaución al administrar ademetionina concomitantemente con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como clomipramina), así compuestos herbales o de venta libre (OTC) que contengan triptófano.

Interferencia con inmuno-ensayos de homocisteína.

La ademetionina interfiere con inmuno-ensayos de homocisteína que pueden mostrar niveles falsamente elevados de homocisteína en pacientes tratados con ademetionina. Por lo tanto, en pacientes tratados con ademetionina, se recomienda el uso de métodos no inmunológicos para medir homocisteína en plasma.

Reacciones adversas:

En estudios clínicos más de 2100 pacientes fueron expuestos a ademetionina. Los eventos adversos más frecuentemente reportados con tratamiento de ademetionina fueron dolor de cabeza, diarrea y nausea.

Los siguientes efectos adversos se han observado con las frecuencias que se indican a continuación durante los estudios clínicos usando ademetionina (n=2115) y de reportes espontáneos.

Las reacciones adversas se enumeran por la clasificación Sistema Órgano. Las frecuencias se definen utilizando la siguiente convención: Muy común (>= 1/10000, <1/1000) y muy raro (<1/10000).

MEdDRA- clasificación sistema órgano	Frecuencia	Reacciones adversas
Desordenes Gastro- Intestinales	Común	Dolor abdominal diarrea, nausea
	Poco Común	Boca seca, dispepsia, flatulencia, dolor gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, desorden gastrointestinal, vómito
	Raro	Distensión abdominal, esofagitis.
Desordenes Generales	Poco Común	Astenia, edema, pirexia, escalofríos **,
	Raro	Malestar
Desordenes del sistema inmune	Poco Común	Hipersensibilidad, reacciones anafilactoides o anafilácticas (por ejemplo, enrojecimiento, disnea, broncoespasmo, dolor de espalda, molestias en el pecho, alteraciones en la presión sanguínea (hipotensión, hipertensión) o en el

—	—	pulso (taquicardia o bradicardia) **
Infecciones	Poco Común	Infecciones del tracto urinario
Desordenes de músculo esquelético y de tejido conectivo	Poco Común	Artralgia, espasmos musculares
Desordenes del sistema nervioso	Común	Dolor de Cabeza
	Poco Común	Mareos parestesias, disgeusia**
Desordenes Psiquiátricos	Común	Ansiedad, insomnio
	Poco Común	Agitación, estado confuso
Desordenes respiratorios torácicos y mediastinales	Poco Común	Edema laríngeo**
Desordenes de la piel y del tejido subcutáneo	Común	Prurito
	Poco Común	Hiperhidrosis, angioedema, reacciones alérgicas en la piel como por ejemplo (rash, prurito, urticaria eritema) .
Desordenes Vasculares	Poco Común	Sofocos, hipotensión, flebitis.

** Reacciones adversas de notificaciones espontaneas que no han sido observadas en los ensayos clínicos, se han atribuido a frecuencias “poco comunes” debido a que el límite superior del 95% del intervalo de confianza la frecuencia estimada no es mayor a 3/x; donde x=2115 (número total de individuos observados en ensayos clínicos)

Interacciones:

Se ha reportado síndrome serotoninérgicos en un paciente que tomó ademetionina y clomipramina. Por lo tanto, aunque se ha postulado una potencial interacción, se recomienda precaución cuando se administre ademetionina de manera conjunta con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (como la clomipramina), así como compuestos herbales o de venta libre (OTC) que contengan triptófano.

 Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio.

Debido a que las deficiencias de vitamina B12 y folato pueden disminuir los niveles de ademetionina, los pacientes en riesgo (anemia, enfermedad hepática, embarazo o deficiencias potenciales por otras enfermedades o hábitos alimenticios como por ejemplo veganos) deben contar con pruebas sanguíneas para verificar niveles plasmáticos. Si se encuentra una deficiencia se recomienda el tratamiento con Vitamina B12 y /o folato antes o de manera concomitante con la administración de ademetionina.

 Interferencia con inmunoensayos de homocisteína.

La ademetionina interfiere con inmunoensayos de homocisteína que pueden mostrar niveles falsamente elevados de homocisteína en pacientes tratados con ademetionina. Por lo tanto, en pacientes tratados con ademetionina, se recomienda el uso de métodos no inmunológicos para medir homocisteína en plasma.

 Precauciones en relación a efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad.

Estudios de toxicología se realizaron tanto en dosis única como en dosis repetidas en múltiples modelos animales incluyendo ratón rata, hámster y perros de ambos sexos por vía oral, subcutánea, intravenosa e intramuscular.

Las pruebas de toxicidad a dosis repetida indican que el riñón es el órgano diana en la rata y el hámster y en mucho menor medida en el perro. Posiblemente el testículo es un órgano diana adicional en la rata. Nos e observaron otros cambios significativos en los órganos corporales. Los estudios de toxicidad de dosis única y de dosis repetidas durante 104 semanas en toxicidad reproductiva y mutagenicidad, no demostraron ningún signo de efecto tóxico.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Para una mejor absorción de la ademetionina y un efecto terapéutico completo, se debe ingerir la tableta en ayunas.

Terapia Inicial: La dosis recomendada en de 10-25mg/kg/día. La dosis habitual de inicio es de 400-800 mg/día, la dosis no debe exceder de los 1600mg/día.

Terapia de mantenimiento: de 500 a 1600 mg/día

Poblaciones especiales:

• Ancianos:

Los estudios clínicos con ademetionina no incluyeron suficiente número de sujetos de edad de 65 años y mayores como para determinar si responden de manera diferente a las personas más jóvenes. Los informes de experiencia clínica no han identificado diferencias en la respuesta entre pacientes jóvenes y ancianos. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser con precaución, iniciando con la dosis más baja, tomando en cuenta la disminución de la función hepática, renal o cardiaca, así como enfermedades y/o terapias farmacológicas concomitantes.

• Población Pediátrica:

No se ha establecido la seguridad y eficacia del empleo de ademetionina en niños.

• Insuficiencia Hepática:

Los parámetros farmacocinéticos son similares en voluntarios sanos y en pacientes con enfermedad hepática crónica.

• Insuficiencia Renal

Los datos clínicos en pacientes con daño renal son limitados. Se recomienda precaución cuando se administre ademetionina en este grupo de pacientes.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019008464 emitido mediante Acta No. 14 de 2019 numeral 3.1.5.3, allegando estudios clínicos fase lll comparativos adicionales que evidencien la real utilidad del producto, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.5.2 RYTMONORM SR

Expediente: 20163164 Radicado: 20191090851 Fecha: 16/05/2019 Interesado: Laboratorio Franco Colombia Lafrancol Fabricante: Famar A.V.E. Anthoussa plant

Composición:

Cada cápsula contiene 225 mg de Clorhidrato de Propafenona
Cada cápsula contiene 325 mg de Clorhidrato de Propafenona
Cada cápsula contiene 425 mg de Clorhidrato de Propafenona

Forma farmacéutica: Cápsula de liberación sostenida

Indicaciones:

Rytmonorm SR (cápsulas de clorhidrato de propafenona de liberación prolongada o sostenida) es un antiarrítmico indicado para prolongar el tiempo de recurrencia de la fibrilación auricular sintomática (FA) en pacientes con FA episódica (probablemente paroxística o persistente) que no tienen una enfermedad cardíaca estructural.
Tratamiento y profilaxis de todas las formas de extrasístoles ventriculares y supraventriculares, taquicardias y taquiarrí-tmias ventriculares y supraventriculares.
Síndrome de Wolf-Parkinson-White

Contraindicaciones:

Las cápsulas de liberación prolongada o sostenida (SR) de clorhidrato de propafenona están contraindicadas en las siguientes circunstancias:

 Insuficiencia cardiaca  Shock cardiogénico  Trastornos sinoauriculares, atrioventriculares e intraventriculares de la generación o conducción de impulsos (p. Ej., Síndrome del nódulo sinusal enfermo, bloqueo AV) en ausencia de un marcapasos artificial.  Síndrome de Brugada conocido.  Bradicardia.  Hipotensión marcada.  Trastornos broncospásticos o Enfermedad pulmonar obstructiva grave.  Marcado desequilibrio electrolítico.

Precauciones y advertencias:

En el Ensayo de supresión de arritmias cardíacas, (CAST), del Instituto Nacional Americano del Corazón, los Pulmones y la Sangre, un ensayo a largo plazo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego en pacientes con arritmias ventriculares asintomáticas no mortales que tuvieron un infarto de miocardio más de 6 días, pero menos de 2 años antes, se observó un aumento de la tasa de muerte o una reversión del paro cardíaco (7,7%; 56/730) en pacientes tratados con encainida o flecainida (antiarrítmicos de clase IC) en comparación con la observada en pacientes asignados a placebo ( 3,0%; 22/725). La duración promedio del tratamiento con encainida o flecainida en este ensayo fue de 10 meses. La aplicabilidad de los resultados de CAST a otras poblaciones (p. Ej., Personas sin infarto de miocardio reciente) u otros fármacos antiarrítmicos de ésta clase (IC) es incierta, pero en la actualidad, es prudente considerar que cualquier antiarrítmico IC tenga un riesgo proarrítmico significativo en pacientes con cardiopatía estructural. Debido a la falta de evidencia que estos fármacos mejoren la supervivencia, los agentes antiarrítmicos generalmente deben evitarse en pacientes con arritmias ventriculares que no ponen en peligro la vida, incluso si los pacientes experimentan síntomas o signos desagradables, pero no potencialmente mortales.

La combinación de la inhibición del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y la deficiencia del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) o la inhibición del CYP2D6 con la administración simultánea de propafenona puede aumentar significativamente la concentración de propafenona y, por lo tanto, aumentar el riesgo de proarritmia y otros eventos adversos. Por lo tanto, evite el uso simultáneo de las cápsulas de clorhidrato de propafenona (SR) con un inhibidor de CYP2D6 y un inhibidor de CYP3A4.

La propafenona se metaboliza por las isoenzimas CYP2D6, CYP3A4 y CYP1A2.

Aproximadamente el 6% de los caucásicos en la población de los Estados Unidos son naturalmente deficientes en la actividad de CYP2D6 y otros grupos demográficos son deficientes en cierta medida. Se puede esperar que los fármacos que inhiben estas vías de CYP (como desipramina, paroxetina, ritonavir, sertralina para CYP2D6; ketoconazol, eritromicina, saquinavir y jugo de pomelo para CYP3A4, y amiodarona y humo de tabaco para CYP1A2) provoquen un aumento en los niveles plasmáticos.

El aumento de la exposición a la propafenona puede provocar arritmias cardíacas y una actividad de bloqueo betaadrenérgico exagerada. Debido a su metabolismo, la combinación de la inhibición de CYP3A4 y la deficiencia de CYP2D6 o la inhibición de CYP2D6 en usuarios de propafenona es potencialmente peligrosa. Por lo tanto, evite el uso simultáneo de las cápsulas de clorhidrato de propafenona (SR) con un inhibidor de CYP2D6 y un inhibidor de CYP3A4.

El uso de cápsulas de liberación prolongada o sostenida (SR) de clorhidrato de propafenona junto con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT no se ha estudiado de forma exhaustiva. Dichos fármacos pueden incluir: muchos antiarrítmicos, algunas fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos y macrólidos orales. Retire los agentes antiarrítmicos de clase IA y III durante al menos 5 vidas medias antes de la dosificación con cápsulas de liberación prolongada (SR) de clorhidrato de propafenona. Evite el uso de propafenona con agentes antiarrítmicos de Clase IA y III (incluyendo quinidina y amiodarona). Solo hay experiencia limitada con el uso concomitante de antiarrítmicos de clase IB o IC.

La propafenona ejerce una actividad inotrópica negativa en el miocardio, así como efectos de bloqueo beta y puede provocar una insuficiencia cardíaca manifiesta. En el ensayo de EE. UU. (RAFT) en pacientes con FA sintomática, se informó insuficiencia cardíaca en 4 (1,0%) pacientes que recibieron cápsulas de liberación prolongada (SR) de clorhidrato de propafenona (todas las dosis) en comparación con 1 (0,8%) pacientes que recibieron placebo.

Los efectos proarrítmicos ocurren con mayor probabilidad cuando se administra propafenona a pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA III y IV) o isquemia miocárdica grave.

En la experiencia de ensayos clínicos con liberación inmediata de clorhidrato de propafenona, se notificó insuficiencia cardíaca congestiva nueva o empeorada en el 3,7% de los pacientes con arritmia ventricular. Estos eventos fueron más probables en sujetos con insuficiencia cardíaca preexistente y enfermedad arterial coronaria. El inicio de la insuficiencia cardíaca de novo atribuible a la propafenona se desarrolló en menos del 0,2% de los pacientes con arritmia ventricular y en el 1,9% de los pacientes con FA paroxística o TPSV.

La propafenona retarda la conducción atrioventricular y también puede causar un bloqueo AV de primer grado relacionado con la dosis. La prolongación del intervalo PR promedio y los aumentos en la duración del QRS también están relacionados con la dosis. No le dé propafenona a pacientes con defectos de conducción atrioventricular e intraventricular en ausencia de un marcapasos.

En un ensayo de EE. UU. (RAFT) en 523 pacientes con antecedentes de FA sintomática tratados con cápsulas de liberación extendida o sostenida (SR) de propafenona clorhidrato, se informó bradicardia sinusal (frecuencia inferior a 50 latidos/min) con la misma frecuencia con clorhidrato de propafenona extendido cápsulas de liberación (SR) y placebo.

La propafenona puede alterar los umbrales de estimulación y detección de los marcapasos y desfibriladores implantados. Durante y después de la terapia, supervise y reprograme estos dispositivos de acuerdo con esto.

Se ha notificado agranulocitosis en pacientes que reciben propafenona. En general, la agranulocitosis se produjo dentro de los primeros 2 meses de tratamiento con propafenona, y al suspender el tratamiento, el recuento de blancos generalmente se normalizó a los 14 días.

La fiebre inexplicable o la disminución en el recuento de glóbulos blancos, particularmente durante los primeros 3 meses de tratamiento, justifican la consideración de una posible agranulocitosis o granulocitopenia. Indique a los pacientes que notifiquen de inmediato cualquier signo de infección, como fiebre, dolor de garganta o escalofríos.

La propafenona es altamente metabolizada por el hígado. La disfunción hepática grave aumenta la biodisponibilidad de la propafenona a aproximadamente el 70%, en comparación con el 3% al 40% en pacientes con función hepática normal cuando se les administran tabletas de liberación inmediata de clorhidrato de propafenona. En 8 pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave que recibieron comprimidos de liberación inmediata de clorhidrato de propafenona, la vida media media fue de aproximadamente 9 horas. Ningún ensayo ha comparado la biodisponibilidad de propafenona a partir de las cápsulas de liberación prolongada (SR) del clorhidrato de propafenona en pacientes con función hepática normal y alterada. El aumento de la biodisponibilidad de la propafenona en estos pacientes puede resultar en una acumulación excesiva. Vigilar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia hepática para detectar efectos farmacológicos excesivos.

Aproximadamente el 50% de los metabolitos de propafenona se excretan en la orina después de la administración de tabletas de liberación inmediata de clorhidrato de propafenona. No se han realizado ensayos para evaluar el porcentaje de metabolitos eliminados en la orina después de la administración de cápsulas de liberación prolongada (SR) de clorhidrato de propafenona.

Se ha reportado exacerbación de la miastenia grave durante el tratamiento con propafenona.

Se han reportado títulos de ANA positivos en pacientes que reciben propafenona. Han sido reversibles al cesar el tratamiento y pueden desaparecer incluso en caso de continuar con la terapia con propafenona. Estos hallazgos de laboratorio generalmente no se asociaron con síntomas clínicos, pero hay un caso publicado de lupus eritematoso inducido por fármacos (recambio positivo); se resolvió por completo al interrumpir la terapia. Evalúe cuidadosamente a los pacientes que desarrollan una prueba de ANA anormal y si se detecta una elevación persistente o que empeora de los títulos de ANA, considere la posibilidad de interrumpir el tratamiento.

Reacciones adversas:

Experiencia en ensayos clínicos:

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a las cápsulas de liberación prolongada (SR) de propafenona 225 mg dos veces al día en 126 pacientes, a las cápsulas de liberación prolongada (SR) de propafenona 325 mg dos veces al día en 135 pacientes, a la liberación prolongada de clorhidrato de propafenona (SR ) cápsulas 425 mg dos veces al día en 136 pacientes, y placebo en 126 pacientes por hasta 39 semanas (media: 20 semanas) en un ensayo controlado con placebo (RAFT) realizado en los EE. UU. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia con propafenona (mayor más del 5% y mayor que el placebo) excluyendo aquellos que no están razonablemente asociados con el uso del medicamento o porque se asociaron con la afección que se estaba tratando, fueron mareos, palpitaciones, dolor en el pecho, disnea, alteración del gusto, náuseas, fatiga, ansiedad, estreñimiento, infección del tracto respiratorio superior, edema e influenza. La frecuencia de interrupción debido a eventos adversos fue del 17%, y la tasa fue más alta durante los primeros 14 días de tratamiento.

Eventos adversos relacionados con el corazón que ocurren en más del 2% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento RAFT propafenona SR y más comunes con propafenona que con placebo, excluyendo aquellos que son comunes en la población y aquellos que no están plausiblemente relacionados con el fármaco La terapia incluyó lo siguiente: angina de pecho, aleteo auricular, bloqueo AV de primer grado, bradicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, soplo cardíaco, edema, disnea, estertores, sibilancias y un nivel de fármaco cardioactivo superior al terapéutico.

La propafenona prolonga los intervalos de PR y QRS en pacientes con arritmias auriculares y ventriculares. La prolongación del intervalo QRS dificulta la interpretación del efecto de la propafenona en el intervalo QT.

Eventos adversos no relacionados con el corazón que ocurren en más del 2% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento RAFT propafenona SR y más comunes con propafenona que con placebo, excluyendo aquellos que son comunes en la población y aquellos que no están plausiblemente relacionados con La farmacoterapia incluyó lo siguiente: visión borrosa, estreñimiento, diarrea, boca seca, flatulencia, náuseas, vómitos, fatiga, debilidad, infección del tracto respiratorio superior, aumento de fosfatasa alcalina en la sangre, hematuria, debilidad muscular, mareos (excluyendo vértigo), dolor de cabeza, Alteración del gusto, temblor, somnolencia, ansiedad, depresión, equimosis.

No se observaron diferencias clínicamente importantes en la incidencia de reacciones adversas por edad o género. Se reclutaron muy pocos pacientes no caucásicos para evaluar los eventos adversos según la raza.

Los eventos adversos que ocurren en el 2% o más de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento con ERAFT propafenona SR y que no se mencionaron anteriormente incluyen lo siguiente: bloqueo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha, trastornos de la conducción, bradicardia sinusal e hipotensión.

Otros eventos adversos informados con ensayos clínicos de propafenona que no se han incluido en ninguna otra parte de la información de prescripción incluyen los siguientes eventos adversos por sistema corporal y término preferido.

Sistema sanguíneo y linfático: Anemia, linfadenopatía, trastorno del bazo, trombocitopenia.

Cardíaco: Angina inestable, hipertrofia auricular, paro cardíaco, enfermedad arterial coronaria, extrasístoles, infarto de miocardio, arritmia nodal, palpitaciones, pericarditis, bloqueo sinoauricular, paro sinusal, arritmia sinusal, extrasístoles supraventriculares, extrasístoles ventriculares, hipertrofia ventricular.

Oido y laberinto: Discapacidad auditiva, acúfenos, vértigo.

Ojo: Hemorragia ocular, inflamación ocular, ptosis del párpado, miosis, trastorno de la retina, disminución de la agudeza visual.

Gastrointestinal: Distensión abdominal, dolor abdominal, duodenitis, dispepsia, disfagia, eructosis, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, sangrado gingival, glositis, glosodinia, dolor en las encías, halitosis, obstrucción intestinal, melena, úlcera en la boca, pancreatitis, úlcera rectal, sangrado rectal, dolor de garganta .

Desordenes generales: Dolor en el pecho, sensación de calor, hemorragia, malestar, dolor, pirexia.

Hepatobiliar: Hepatomegalia: Hallasgoz ocacionales reportados si relación de causalidad: Sonidos cardíacos anormales, pulso anormal, soplo carotídeo, disminución del cloruro sanguíneo, disminución de la presión arterial, disminución del sodio en la sangre, disminución de la hemoglobina, disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de plaquetas, disminución del nivel de protrombina, disminución del recuento de glóbulos rojos, disminución del peso, presencia de glucosuria, aumento alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina en la sangre, aumento del colesterol en la sangre, aumento de la creatinina en la sangre, aumento de la glucemia, aumento de la lactato deshidrogenasa en la sangre, aumento de la presión arterial, aumento de la prolactina en la sangre.

Interacciones:

Inhibidores de CYP2D6 y CYP3A4: Se espera que los fármacos que inhiben CYP2D6 (como desipramina, paroxetina, ritonavir, sertralina) y CYP3A4 (como ketoconazol, ritonavir, saquinavir, eritromicina, jugo de toronja) causen un aumento en los niveles plasmáticos de propafenona. La combinación de la inhibición de CYP3A4 y la deficiencia de CYP2D6 o la inhibición de CYP2D6 con la administración de propafenona puede aumentar el riesgo de reacciones adversas, incluida la proarritmia. Por lo tanto, debe evitarse el uso simultáneo de las cápsulas de liberación prolongada (SR) de clorhidrato de propafenona tanto con un inhibidor de CYP2D6 como con un inhibidor de CYP3A4.

Amiodarona: La administración concomitante de propafenona y amiodarona puede afectar la conducción y la repolarización y no se recomienda.

Cimetidina: La administración concomitante de comprimidos de liberación inmediata de propafenona y cimetidina en 12 sujetos sanos produjo un aumento del 20% en las concentraciones plasmáticas de propafenona en estado de equilibrio.

Fluoxetina: La administración concomitante de propafenona y fluoxetina en metabolizadores extensos aumentó la Cmax y el AUC de S-propafenona en un 39% y 50%, respectivamente, y la Cmax y el AUC de R-propafenona en un 71% y 50%, respectivamente.

Quinidina: Las bajas dosis de quinidina inhiben completamente la vía metabólica de la hidroxilación del CYP2D6, lo que hace que todos los pacientes, en efecto, metabolicen lentamente la propafenona. La administración concomitante de quinidina (50 mg 3 veces al día) con 150 mg de propafenona de liberación inmediata 3 veces al día redujo el aclaramiento de propafenona en un 60% en los metabolizadores rápidos, lo que los convierte en metabolizadores lentos. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario aumentaron más de 2 veces para la propafenona y disminuyeron 50% para la 5-OH-propafenona. Una dosis de 100 mg de quinidina aumentó 3 veces las concentraciones de propafenona en el estado de equilibrio. Evite el uso concomitante de propafenona y quinidina.

Rifampicina: La administración concomitante de rifampicina y propafenona en metabolizadores rápidos disminuyó las concentraciones plasmáticas de propafenona en un 67%, con una disminución correspondiente de 5-OH-propafenona en un 65%. Las concentraciones de norpropafenona aumentaron en un 30%. En los metabolizadores lentos, hubo una disminución del 50% en las concentraciones plasmáticas de propafenona y un aumento en el AUC y la Cmax de norpropafenona en un 74% y 20%, respectivamente. La excreción urinaria de propafenona y sus metabolitos disminuyó significativamente. Se observaron resultados similares en pacientes ancianos: tanto el AUC como la Cmax de propafenona disminuyeron en un 84%, con una disminución correspondiente en el AUC y la Cmax de 5-OH-propafenona en un 69% y 57%, respectivamente.

Digoxina: El uso concomitante de propafenona y digoxina aumentó la exposición sérica de digoxina (AUC) en estado estable en pacientes en un 60% a 270% y disminuyó el aclaramiento de digoxina en un 31% a 67%. Entonces se recomienda controlar los niveles de digoxina en plasma de los pacientes que reciben propafenona y ajustar la dosis de digoxina según sea necesario.

Warfarina: La administración concomitante de propafenona y warfarina aumentó las concentraciones plasmáticas de warfarina en estado estable en un 39% en voluntarios sanos y prolongó el tiempo de protrombina (PT) en pacientes que tomaban warfarina. Ajustar la dosis de warfarina según sea necesario mediante el monitoreo de INR.

Orlistat: Orlistat puede limitar la fracción de propafenona disponible para absorción. En los informes posteriores a la comercialización, el cese abrupto de orlistat en pacientes estabilizados con propafenona ha dado lugar a eventos adversos graves, como convulsiones, bloqueo auriculoventricular y fallo circulatorio agudo.

Beta-Antagonistas: El uso concomitante de propafenona y propranolol en sujetos sanos aumentó las concentraciones plasmáticas de propranolol en estado estable en un 113%. En 4 pacientes, la administración de metoprolol con propafenona aumentó las concentraciones plasmáticas de metoprolol en estado estable en un 100% a un 400%. La farmacocinética de propafenona no se vio afectada por la administración conjunta de propanolol o metoprolol. En los ensayos clínicos que utilizaron comprimidos de liberación inmediata de propafenona, los pacientes que recibieron betabloqueadores simultáneamente no experimentaron un aumento en la incidencia de efectos secundarios.

Lidocaína: No se han observado efectos significativos en la farmacocinética de propafenona o lidocaína después de su uso concomitante en pacientes. Sin embargo, se ha informado que el uso concomitante de propafenona y lidocaína aumenta los riesgos de los efectos secundarios de la lidocaína en el sistema nervioso central.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

 La dosis de las cápsulas de liberación prolongada o sostenida (SR) de clorhidrato de propafenona debe valorarse individualmente en función de la respuesta y la tolerancia de paciente  Iniciar la terapia con 225 mg administrados cada 12 horas.  La dosis se puede aumentar a intervalos de 5 días como mínimo a 325 mg cada 12 horas y, si es necesario, a 425 mg cada 12 horas.  Considere reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ensanchamiento significativo del complejo QRS o bloqueo AV de segundo o tercer grado.  Las cápsulas de liberación prolongada (SR) de clorhidrato de propafenona pueden tomarse con o sin alimentos. No triture ni divida el contenido de la cápsula.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia, dentro del trámite de evaluación farmacológica para la nueva concentración y la nueva forma farmacéutica.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que desde la perspectiva de bioequivalencia, teniendo en cuenta que el principio activo hace parte del listado de principios activos de la Resolución 1124 de 2016 y que el interesado presenta un dossier con estudios clínicos en los cuales el fabricante del producto en investigación no corresponde con el solicitado en folios 2-3 del dossier completo (Famar A.V.E Anthousa Plant, con domicilio en Grecia), se recomienda requerir al interesado en el sentido de:

Aclarar su solicitud en cuanto al fabricante dado que revisada la información allegada se observa que Famar A.V.E. Anthousa Plant con domicilio en Grecia no corresponde al fabricante de los productos en investigación utilizados en los estudios clínicos presentados.
En caso de que el fabricante Famar A.V.E. Anthousa Plant, con domicilio en Grecia corresponda al fabricante del producto que se registrará en Colombia y teniendo en cuenta que el principio activo se encuentra en el listado del Anexo técnico No. 2 de la Resolución 1124 de 2016, el interesado deberá allegar el correspondiente estudio de bioequivalencia cumpliendo con los lineamientos de la Resolución 1124 de 2016 para el producto manufacturado en la planta Famar A.V.E Anthousa Plant con domicilo en Grecia objetos de la evaluación farmacológica comparado contra el producto Rythmol SR.

De la misma manera se solicita acompañar esta información de la siguiente información técnica respecto al producto manufacturado por el fabricante Famar A.V.E. Anthousa Plant y para el cual se está requiriendo bioequivalencia:

-Descripción del proceso de manufactura -fórmula cualicuantitativa -fórmula del lote

-Certificación firmada en la cual se indique que posterior al estudio de bioequivalencia no se han producido cambios en el producto que puedan alterar la absorción del fármaco. -Validacion de transferencia de tecnologia de fabricación.

Con relación a la información técnica del producto empleado en los diferentes estudios clínicos presentados en esta radicación (fase I a III): aclarar composición del producto empleado, tamaños de lotes y confirmar lugar de fabricación. Allegar esta información tabulada por cada uno de los lotes de producto utilizado en cada uno de los estudios presentados.

3.1.5.3 VASTAREL® LP 40 MG, CAPSULA DE LIBERACION PROLONGADA VASTAREL® LP 80 MG, CAPSULA DE LIBERACION PROLONGADA

Expediente: 20124610 Radicado: 2017035264 / 2017190036 / 20181136486 / 20181181278 / 20191077389 / 20191088398 Fecha: 13/05/2019 Interesado: Les Laboratories Servier

Composición:

Cada cápsula contiene 40 mg de Trimetazidina Diclorhidrato
Cada cápsula contiene 80 mg de Trimetazidina Diclorhidrato

Forma farmacéutica: Cápsula de liberación prolongada

Indicaciones: Antianginoso

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Enfermedad de Parkinson, síntomas parkinsonianos, temblores, síndrome de piernas inquietas, y otros trastornos del movimiento relacionados,
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Precauciones y advertencias:

Este medicamento no es un tratamiento curativo para las crisis de angina de pecho, tampoco está indicado como tratamiento inicial de la angina inestable o del infarto de miocardio. No debe ser utilizado en la fase prehospitalaria ni durante los primeros días de hospitalización.

En caso de una crisis de angina de pecho, debe reevaluarse la coronariopatía y considerarse la adaptación del tratamiento (tratamiento farmacológico y posible revascularización).

Trimetazidina puede causar o empeorar los síntomas parkinsonianos (temblor, acinesia, hipertonía), que se deben investigar regularmente, especialmente en pacientes de edad avanzada. En casos dudosos, los pacientes deben ser remitidos a un neurólogo para que realice las investigaciones pertinentes.

La aparición de alteraciones del movimiento tales como síntomas parkinsonianos, síndrome de piernas inquietas, temblores, inestabilidad de la marcha, deben llevar a la retirada definitiva de trimetazidina.

Estos casos tienen una baja incidencia y son normalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento. La mayoría de los pacientes se recuperaron en un plazo de 4 meses tras la retirada de la trimetazidina. Si los síntomas parkinsonianos persisten durante más de 4 meses tras la interrupción del tratamiento, se debe solicitar la opinión de un neurólogo.

Pueden producirse caídas, relacionadas con la inestabilidad de la marcha o la hipotensión, en particular en pacientes que estén tomando antihipertensivos.

Se debe tener precaución al prescribir trimetazidina a pacientes en los que se espera una mayor exposición:

Insuficiencia renal moderada
Pacientes de edad avanzada mayores de 75 años

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, hipoabsorción de glucosa o galactosa o déficit de sacarosaisomaltasa no deben tomar este medicamento.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas, definidas como acontecimientos adversos considerados al menos como posiblemente relacionados con el tratamiento de trimetazidina se enumeran a continuación utilizando la siguiente convención de frecuencia: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100); raras ( 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Grupo Sistémico	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Mareos, cefaleas
	Frecuencia no conocida	Síntomas parkinsonianos (temblor, acinesia, hipertonía), inestabilidad de la marcha, síndrome de piernas inquietas, otros trastornos del movimiento relacionados, normalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento
	Frecuencia no conocida	Trastornos del sueño (insomnio, somnolencia)
Trastornos cardiacos	Raras	Palpitaciones, extrasístoles, taquicardia
Trastornos vasculares	Raras	Hipotensión arterial, hipotensión ortostática que puede estar asociada con malestar, mareos o caídas, en particular en pacientes que toman antihipertensivos, rubefacción
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas y vómitos
	Frecuencia no conocida	Estreñimiento
Trastornos de la piel y del	Frecuentes	Erupción, prurito, urticaria

Grupo Sistémico	Frecuencia	Reacciones adversas
tejido subcutáneo	Frecuencia no conocida	Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), angioedema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Astenia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuencia no conocida	Agranulocitosis Trombocitopenia Púrpura trombocitopénica
Trastornos hepatobiliares	Frecuencia no conocida	Hepatitis

Interacciones: No se ha identificado ninguna interacción medicamentosa.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

La dosis es una cápsula de 80 mg de trimetazidina una vez al día con el desayuno.

Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [30-60] ml/min), la dosis recomendada se reduce a la mitad, es decir, 1 cápsula de 40 mg con el desayuno.

Pacientes de edad avanzada Los pacientes de edad avanzada pueden tener mayor exposición a trimetazidina debido a una disminución de la función renal relacionada con la edad. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [30-60] ml/min), la dosis recomendada se reduce a la mitad, es decir, 1 cápsula de 40 mg con el desayuno. El ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada se debe realizar con precaución

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de trimetazidina en niños menores de 18 años.

No se dispone de datos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la resolución No. 2018052037 y alcance al radicado inicial, con radicado No. 20191088398, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado 2017035264
Información para Prescribir allegada mediante radicado 2017035264

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora ratifica el concepto del Acta No. 31 de 2018 SEM, numeral 3.1.5.1., puesto que la argumentación del interesado no desvirtúa lo planteado por la Sala, teniendo en cuenta lo referido en el numeral 3.4.9. de la presente Acta, que indica:

“Concepto: La Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aclara al interesado que debe presentar estudios clínicos que demuestren seguridad y eficacia de la nueva concentración y el nuevo esquema posologico (40 mg cada 12 h u 80 mg cada 24h), dado que lo aceptado para este producto fue soportado con estudios clínicos en los cuales se utilizó la presentación de 35 mg y un esquema cada 12h.

Los estudios farmacocineticos no reemplazan al estudio clínico en la demostración de seguridad y eficacia en situaciones como esta.

Así mismo la sala se permite informar al interesado que actualmente se encuentra en proceso la reevaluación de seguridad y eficacia del principio activo de acuerdo al estado del arte

Adicionalmente la sala aclara que la indicación para los productos a base de este principio activo será la siguiente “está indicado como terapia de adición para pacientes con angina de pecho que persisten sintomáticos con tratamiento en primera línea o que no toleren los tratamientos de primera línea” (todos los productos con trimetazidina diclorhidrato deberán ajustarse a esta indicación).”

3.1.5.4 TRAMADOL CLORHIDRATO 25MG CÁPSULAS DE LIBERACIÓN INMEDIATA + DICLOFENACO SÓDICO 25MG CÁPSULAS CON RECUBRIMIENTO ENTÉRICO

Expediente: 20159151 Radicado: 20191035974 Fecha: 28/02/2019 Interesado: BCN Medical S.A.

Composición: Cada cápsula contiene 25 mg de Tramadol Clorhidrato y 25 mg de Diclofenaco Sódico

Forma farmacéutica: Cápsulas de liberación inmediata + cápsulas con recubrimiento entérico

Indicaciones: Alivio del dolor inflamatorio de intensidad moderada a severa, de carácter agudo

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad conocida a clorhidrato de tramadol, otros analgésicos opioides o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Intoxicación aguda por alcohol, medicamentos hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides u otros psicótropicos.

Tramadol no debe ser administrado a pacientes que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o que los han recibido en el transcurso de los últimos 14 días.

Insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal grave (Depuración de creatinina <30 ml/min).

Menores de 18 años.

Lactancia.

Epilepsia no controlada con tratamiento.

En pacientes con depresión respiratoria significativa en ambientes no monitorizados o en ausencia de equipos de reanimación En pacientes con asma bronquial aguda o severa o hipercapnia en ambientes no monitorizados o en ausencia de equipos de reanimación

Precauciones y advertencias:

Precauciones: Para prevenir una sobredosis, no se debe coadministrar otros medicamentos que contengan diclofenaco o tramadol. En adultos y gente joven mayor de 16 años, la dosis total de diclofenaco no debe exceder 200 mg/día, lo que resulta para la combinación de dosis fija en una dosis diaria máxima de tramadol de 200 mg/ día.

Tramadol + Diclofenaco sólo podrá usarse con precauciones especiales en pacientes dependientes de opioides, pacientes con traumatismo craneoencefálico, shock, un nivel reducido de consciencia de origen desconocido, trastornos del centro o función respiratoria, aumento de la presión intracraneal.

En pacientes sensibles a los opioides, Tramadol + Diclofenaco sólo deberá usarse con precaución.

Los efectos secundarios pueden disminuir administrando la dosis efectiva más baja durante el periodo más corto necesario para el manejo de los síntomas.

En pacientes de edad avanzada, la incidencia de eventos adversos durante el tratamiento con aines (como diclofenaco sódico presente en Tramadol + Diclofenaco es mayor, en particular hemorragia y perforación gastrointestinal, en algunos casos con resultados fatales.

En pacientes con un historial de enfermedad gastrointestinal (colitis ulcerativa, enfermedad de crohn), los aines sólo deberán ser utilizados con precaución, ya que la condición del paciente puede deteriorarse. Los pacientes con hipertensión no controlada, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía isquémica establecida, enfermedad arterial periférica y/o cerebrovascular sólo deberán ser tratados con diclofenaco después de una cuidadosa consideración.

Se deberán hacer consideraciones similares antes de iniciar un tratamiento de largo plazo en pacientes con factores de riesgo para eventos cardiovasculares (e.j. hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo).

La vigilancia médica detallada es imperativa en pacientes que sufran de insuficiencia severa de la función hepática.

Si las pruebas de función hepática anormales persisten o empeoran, si se desarrollan signos o síntomas clínicos consistentes con el desarrollo de la enfermedad hepática o si ocurren otras manifestaciones (eosinofilia, sarpullido), Tramadol + Diclofenaco deberá ser descontinuado, puede ocurrir hepatitis sin síntomas prodrómicos. Tramadol + Diclofenaco sólo deberá usarse después de una cuidadosa consideración de la relación riesgo/ beneficio en pacientes con: trastornos congénitos del metabolismo de las porfirinas (e.g. porfiria aguda intermitente); Lupus eritematoso sistémico (les) y enfermedad mixta del tejido conectivo.

Particularmente la supervisión médica cuidadosa es necesaria en: · disfunción renal, trastornos de la función hepática inmediatamente después de una cirugía mayor. · Pacientes que sufren de fiebre del heno, pólipos nasales o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, debido a que tienen un alto riesgo de reacciones alérgicas. Estas pueden ser en la forma de ataques de asma ("asma analgésica"), edema angioneurótico o urticaria.

También es necesario el cuidado especial en pacientes que son alérgicos a otras sustancias, porque también hay un riesgo elevado de reacciones alérgicas con la administración de Tramadol + Diclofenaco

Con la administración a largo plazo de Tramadol + Diclofenaco la función renal y el conteo sanguíneo deberán revisarse a intervalos regulares.

Advertencias: Se han reportado convulsiones en pacientes a quienes se administra tramadol en los niveles recomendados de dosis, el riesgo puede incrementarse cuando las dosis de clorhidrato de tramadol exceden el límite superior de la dosis diaria recomendada. Además, tramadol puede incrementar el riesgo de presentar convulsiones en pacientes que toman otros medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo. Los pacientes epilépticos o aquellos que son susceptibles a las convulsiones deben ser tratados con Tramadol + Diclofenaco sólo si hay razones de peso. Tramadol tiene potencial de dependencia. En la tolerancia del uso a largo plazo, puede desarrollarse dependencia psíquica y física.

En pacientes con una tendencia al abuso o dependencia de fármacos, el tratamiento con Tramadol + Diclofenaco sólo deberá realizarse durante periodos cortos de tiempo bajo estricta supervisión médica.

Tramadol + Diclofenaco no se recomienda como un sustituto en pacientes dependientes de opioides. Aunque es un agonista opioide, tramadol no puede suprimir los síntomas de privación de la morfina.

Debe evitarse el uso de Tramadol + Diclofenaco con aines concomitantes incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2

Se han reportado hemorragia, úlceras o perforación gastrointestinal, en algunos casos con desenlaces fatales, con el uso de todos los aines incluyendo diclofenaco. Ocurrieron en cualquier momento durante la terapia con o sin signos de advertencia o un historial de eventos gastrointestinales graves.

El riesgo de hemorragia, úlceras o perforación gastrointestinal es mayor con dosis más elevadas de Tramadol + Diclofenaco en pacientes con un historial de úlceras, en particular con complicaciones de hemorragia o perforación, y en pacientes de edad avanzada, estos pacientes deberán comenzar con la dosis más baja disponible. en estos pacientes y en aquellos que requieran tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico (asa) en dosis bajas u otros medicamentos que puedan incrementar el riesgo gastrointestinal, deberá considerarse la terapia de combinación con agentes protectores (e.j. misoprostol o inhibidores de la bomba de protones).

Los pacientes con un historial de toxicidad gastrointestinal, en particular en edades avanzadas, deberán reportar cualquier síntoma abdominal inusual (en particular, hemorragia gastrointestinal), especialmente al inicio del tratamiento.

Se deberán tomar precauciones en pacientes que estén tomando de manera concomitante medicamentos que puedan incrementar el riesgo de úlceras o hemorragia, e.j. corticosteroides orales, anticoagulantes como warfarina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores de la agregación trombocitaria como asa. · Si la hemorragia o úlceras gastrointestinales ocurren durante el tratamiento con Tramadol + Diclofenaco, deberá terminarse el tratamiento.

Se requiere el monitoreo y asesoramiento apropiados para pacientes con un historial de hipertensión y/o insuficiencia cardiaca congestiva leve a moderada ya que se ha reportado retención de fluidos y edema en asociación con la terapia con aines incluyendo diclofenaco.

Estudios clínicos y datos epidemiológicos sugieren que el uso de diclofenaco, en particular en dosis elevadas (150 mg diarios) y en tratamiento de largo plazo puede estar asociado con un riesgo ligeramente elevado de eventos trombóticos arteriales (e.j. infarto al miocardio o accidente cerebrovascular).

Durante el tratamiento con aines ha habido en raras ocasiones reportes de reacciones cutáneas graves, en algunos casos con un resultado fatal, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de stevens-johnson y necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de lyell). El riesgo de dichas reacciones parece ser mayor al inicio del tratamiento, debido a que en la mayoría de los casos estas reacciones ocurrieron en el primer mes de tratamiento. a los primeros signos de sarpullido, lesiones en las mucosas u otros signos de una reacción de hipersensibilidad Tramadol + Diclofenaco deberá descontinuarse.

Como con otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos, pueden ocurrir reacciones alérgicas, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides sin exposición previa al fármaco, a los primeros signos de una reacción de hipersensibilidad después de la administración de Tramadol + Diclofenaco, debe suspenderse el tratamiento.

Sólo expertos deben iniciar los pasos médicos adecuados.

Diclofenaco puede inhibir transitoriamente la agregación trombocitaria. por lo tanto, los pacientes con trastornos de coagulación deberán ser monitoreados cuidadosamente. Como otros aines, diclofenaco puede ocultar los síntomas de una infección debido a sus propiedades farmacodinámicas. Si durante la administración de Tramadol + Diclofenaco recurren o empeoran los signos de una infección, se debe pedir al paciente que consulte inmediatamente a un médico quien deberá verificar si está indicado el tratamiento antiinfeccioso / antibiótico.

La administración a largo plazo de analgésicos puede provocar dolor de cabeza que no debe ser tratado incrementando la dosis del medicamento. En general, la toma habitual de analgésicos, en particular combinados con diferentes sustancias analgésicas, puede llevar a un daño renal permanente con el riesgo de insuficiencia renal (nefropatía analgésica). · el uso concomitante de Tramadol + Diclofenaco y alcohol puede intensificar los efectos secundarios relacionados con la sustancia, particularmente los que afecten al tracto gastrointestinal o al sistema nervioso central.

Solamente puede ser administrado con precaución especial en pacientes con dependencia a opioides, con traumatismo craneoencefálico, shock, nivel de consciencia disminuido de origen desconocido, trastornos en el centro respiratorio o de la función respiratoria, o con presión intracraneal elevada.

No se recomienda en insuficiencia respiratoria grave, se debe administrar con la mayor precaución en pacientes con riesgo de depresión respiratoria o si se está administrando concomitantemente con algún medicamento depresor del Sistema Nervioso Central (SNC); si se supera de forma significativa la dosis recomendada, no se puede descartar la posibilidad de que ocurra depresión respiratoria en estas situaciones.

La utilización concomitante de los agonistas-antagonistas opioides (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) no está recomendada.

Se han presentado convulsiones en pacientes tratados con tramadol en los niveles de dosis recomendados. Este riesgo puede aumentar si se supera el límite superior de la dosis máxima diaria recomendada de hidrocloruro de tramadol (400 mg). El riesgo de convulsiones también puede aumentar en pacientes con epilepsia, si está recibiendo otra medicación que reduzca el umbral convulsivo, pacientes con antecedentes de convulsiones o en pacientes con un riesgo reconocido de convulsiones (como traumatismo craneoencefálico, trastornos metabólicos, abstinencia de alcohol y drogas, infecciones del SNC). En sobredosis de tramadol, administración de naloxona puede aumentar el riesgo de convulsiones. Los pacientes epilépticos o susceptibles de presentar crisis epilépticas, sólo deberán ser tratados con tramadol si las circunstancias lo requieren.

Pueden producirse síntomas de síndrome de abstinencia, similares a aquellos producidos tras la retirada de los opioides, incluso a dosis terapéuticas y por tratamientos cortos. Los síntomas del síndrome de abstinencia pueden ser evitados por una disminución gradual de la dosificación en el momento de la descontinuación especialmente después de tratamientos largos. Raramente se han notificado casos de dependencia y abuso. Un tratamiento a largo plazo puede inducir tolerancia, así como dependencia psíquica y física. En los pacientes con tendencia al abuso o a la dependencia de medicamentos, sólo debería ser administrado durante períodos cortos y bajo estricto control médico.

Tramadol no es un sustituto apropiado en los pacientes con dependencia a opioides porque, aunque es un agonista opioide, tramadol no suprime los síntomas del síndrome de abstinencia a la morfina.

El tramadol es metabolizado por la enzima hepática CYP2D6. Si un paciente presenta una deficiencia o carencia total de esta enzima, es posible que no se obtenga un efecto analgésico adecuado. Sin embargo, si el paciente es un metabolizador ultrarrápido, existe el riesgo de desarrollar efectos adversos de toxicidad por opioides. Los síntomas generales de la toxicidad por opioides son confusión, somnolencia, respiración superficial, pupilas contraídas, náuseas, vómitos, estreñimiento y falta de apetito. En los casos graves, esto puede incluir síntomas de depresión circulatoria y respiratoria, que puede ser potencialmente mortal y muy rara vez mortal.

Los opioides pueden interactuar con medicamentos serotoninergicos como antidepresivos y analgésicos indicados en el manejo de la migraña, causando una grave reacción del SNC conocida como síndrome serotoninérgico.

El uso de opioides puede causar insuficiencia suprarrenal.

El uso crónico de opioides puede producir disminución de la libido, impotencia o infertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p. ej. conducir un coche o utilizar maquinas), especialmente al inicio del tratamiento, tras un aumento de la dosis, tras un cambio de formulación y/o al administrarlo conjuntamente con otros medicamentos. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas sí sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman el medicamento, o hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

Esto es aún más probable con la administración conjunta de alcohol y otros psicótropos.

En embarazo se deben extremar las precauciones, especialmente en la parte final del embarazo por los riesgos de depresión respiratoria del recién nacido.

Reacciones adversas: Los efectos no deseados más comúnmente reportados para la combinación clorhidrato de tramadol/diclofenaco fueron nausea, mareos y somnolencia, observados en más de 10 % de los pacientes.

Las frecuencias se definen como se indica a continuación: Muy común: >1/10 Común: >1/100, <1/10 No común: >1/1000, <1/100 Raro: >1/10 000, <1/1000 Muy raro: <1/10 000 Desconocido: no se puede estimar a partir de los datos disponibles Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden decreciente de gravedad.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Muy raros: dishematopoyesis (anemia aplásica, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis), anemia hemolítica. Los primeros signos pueden ser fiebre, dolor de garganta, heridas superficiales en la boca, síntomas gripales, agotamiento severo, hemorragias nasales y hemorragia de la piel.

Trastornos cardiacos No comunes: palpitaciones, taquicardia. Estas reacciones adversas pueden ocurrir especialmente en pacientes que se encuentran físicamente estresados.

Raros: bradicardia Muy raros: disfunción cardiaca congestiva, infarto del miocardio. Los estudios clínicos y los datos epidemiológicos sugieren que el uso de diclofenaco, en particular en dosis elevadas (150 mg diarios) y el tratamiento de largo plazo pueden estar asociados con un riesgo ligeramente elevado de eventos trombóticos arteriales (e.j. infarto al miocardio o accidente cerebrovascular).

Trastornos de la visión:

Raros: visión borrosa, miosis, midriasis Muy raros: trastornos visuales (visión doble) Trastornos del oído y del laberinto: Muy raros: tinnitus, trastornos auditivos transitorios

Trastornos gastrointestinales: Muy comunes: molestias gastrointestinales como nausea, vómito, diarrea y hemorragia gastrointestinal, que en casos excepcionales puede causar anemia Comunes: estreñimiento, boca seca, dolor abdominal, dispepsia, flatulencias, calambres abdominales, úlceras gastrointestinales (posiblemente con hemorragia y perforación) No comunes: arcadas, malestar gastrointestinal (una sensación de presión en el estómago, distención abdominal), hematemesis, melena o diarrea con sangrado.

Muy raros: estomatitis, glositis, lesiones esofágicas, molestias en el abdomen inferior (e.j. colitis hemorrágica o colitis ulcerativa exacerbada/ enfermedad de Crohn), pancreatitis, estenosis intestinal diafragmática Se le pide al paciente que suspenda el medicamento en caso de que se presente dolor abdominal superior grave, melena o hematemesis y consultar a un médico inmediatamente.

Se indicó a los pacientes que suspendieran el medicamento en caso de que se presentara dolor abdominal superior severo, melena o hematemesis y que acudieran con el médico inmediatamente.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración Comunes: fatiga No comunes: edema particularmente en pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia renal Trastornos hepato-biliares Comunes: transaminasas elevadas No comunes: daño hepático en particular con tratamiento a largo plazo, hepatitis aguda con o sin ictericia Muy raros: hepatitis fulminante Infecciones e infestaciones: Muy raros: Ha habido reportes de un deterioro en la inflamación relacionada con la infección (e.j. desarrollo de fascitis necrotizante) en relación temporal con la administración sistémica de AINEs (como diclofenaco sódico). Esto posiblemente está relacionado con el mecanismo de acción de los AINEs. Reportes de meningitis aséptica (especialmente en pacientes con trastornos autoinmunes existentes, como lupus sistémico eritematoso, enfermedad mixta del tejido conectivo) con síntomas como rigidez del cuello, dolor de cabeza, nausea, vómito, fiebre o desorientación.

Investigaciones Muy raros: bajos niveles de hemoglobina.

Trastornos del sistema inmunológico: Raros: reacciones hipersensibilidad. Puede presentarse en la forma de edema facial, inflamación de la lengua y laringe interna con constricción del tracto respiratorio (edema angioneurótico), disnea, broncoespasmo, jadeo, taquicardia, hipotensión que culmina en shock inminente, anafilaxia. En el caso de uno de estos síntomas, que puede presentarse incluso cuando la preparación se usa por primera vez, tramadol clorhidrato/diclofenco sódico se deberá descontinuar y será necesario tratamiento médico inmediato.

Metabolismo y trastornos nutricionales: Comunes: pérdida del apetito Raros: cambios en el apetito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Raros: debilidad motora

Trastornos del sistema nervioso:

Muy comunes: mareos Comunes: cefalea, somnolencia, agitación, irritabilidad Raros: trastornos del habla, parestesia, temblores, convulsiones, contracciones musculares involuntarias, coordinación anormal, síncope. Las convulsiones ocurrieron principalmente después de la administración de dosis elevadas de tramadol o después del tratamiento concomitante con medicamentos que pueden disminuir el umbral convulsivo.

Muy raros: desorientación, espasmos musculares, temblores Desconocidos: trastornos del habla Trastornos psiquiátricos: Raros: alucinaciones, confusión, trastornos del sueño, delirio, ansiedad y pesadillas. Las reacciones psíquicas adversas pueden ocurrir después de la administración de tramadol las cuales varían individualmente en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y duración del tratamiento). Estas incluyen cambios en el estado de ánimo (usualmente ánimo eufórico, ocasionalmente disforia), cambios en las actividades (usualmente supresión, ocasionalmente incremento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (e.j. comportamiento respecto a la toma de decisiones, trastornos de la percepción). Puede presentarse dependencia a los fármacos. Pueden ocurrir síntomas de síndrome de abstinencia, similares a los que se presentan en la abstinencia de opiáceos, como por ejemplo: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hiperquinesia, temblores y síntomas gastrointestinales. Otros síntomas que han sido muy raramente observados con la descontinuación de tramadol incluyen: ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesias, tinnitus y síntomas inusuales del SNC (i.e. confusión, delirios, despersonalización, desrealización, paranoia).

Muy raros: depresión Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Raros: depresión respiratoria, disnea Si las dosis recomendadas son excedidas considerablemente y se administran de forma concomitante otras sustancias depresoras del sistema nerviosos central, puede ocurrir depresión respiratoria.

Se ha reportado empeoramiento del asma para tramadol.

Muy raros: neumonitis Trastornos del sistema renal y urinario No comunes: retención de fluidos

Raros: trastornos de la micción (disuria y retención urinaria) Muy raros: daño del tejido renal (nefritis tubulointersticial, necrosis papilar renal) que puede estar acompañado por insuficiencia renal aguda, proteinuria y/o hematuria; síndrome nefrótico Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Comunes: sudoración, prurito, sarpullido No comunes: alopecia, urticaria Muy raros: eczema, eritema, fotosensibilidad, púrpura (también llamada purpura alérgica) y reacciones cutáneas bullosas como síndrome de StevensJohnson y necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Trastornos vasculares: No comunes: regulación cardiovascular (hipotensión postural o colapso cardiovascular).

Muy raros: Hipertensión Interacciones:

TRAMADOL + DICLOFENACO no deberá combinarse con inhibidores de la MAO.

En pacientes tratados con inhibidores de la MAO en los 14 días previos al uso del opioide petidina, han sido observadas interacciones en el sistema nervioso central que ponen en riesgo la vida, en la función respiratoria y cardiovascular.
No se pueden descartar las mismas interacciones con los inhibidores de la MAO durante el tratamiento con TRAMADOL + DICLOFENACO
La administración concomitante de TRAMADOL + DICLOFENACO con otros medicamentos depresores del SNC incluyendo al alcohol puede potenciar los efectos en el SNC.
Tramadol puede inducir convulsiones e incrementar el potencial para que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo causen convulsiones.
El uso terapéutico concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSNs, los inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos y mirtazapina pueden ocasionar toxicidad por serotonina
El síndrome serotoninérgico es probable cuando se observa cualquiera de los signos siguientes:
Clonus espontáneos
Clonus inducible u ocular con agitación o diaforesis
Temblor e hiperreflexia - Hipertonia y temperatura corporal >38ºC y clonus ocular o clonus inducible.

El retiro de los medicamentos serotoninérgicos generalmente provoca una rápida mejoría.

El tratamiento depende del tipo y gravedad de los síntomas.

Los resultados de los estudios farmacocinéticos han demostrado hasta ahora que con la administración previa o concomitante de cimetidina (inhibidor enzimático) no es probable que ocurran interacciones clínicamente relevantes con tramadol.

La administración previa o simultánea de carbamazepina (inductor enzimático) pueden reducir el efecto analgésico y acortar la duración de la acción.

Otras sustancias activas que se sabe que inhiben el CYP3A4, como ketoconazol y eritromicina, podrían inhibir el metabolismo de tramadol (N-desmetilación), probablemente también el metabolismo del metabolito O-desmetilado activo. La importancia clínica de dicha interacción no ha sido estudiada.
En un número limitado de estudios, la aplicación preo postoperatoria del antiemético 5- HT3 antagonista ondansetrón aumentó la necesidad de tramadol en pacientes con dolor postoperatorio.
Se debe tener cuidado durante el tratamiento concomitante con TRAMADOL + DICLOFENACO y derivados de coumarina (e.j. warfarina) debido a reportes de aumento de INR con sangrado importante y equimosis en algunos pacientes tratados con tramadol.

También los AINE, incluyendo diclofenaco, pueden intensificar los efectos de los anticoagulantes, como la warfarina.

La administración concomitante de diferentes AINE puede incrementar el riesgo de úlceras y hemorragia gastrointestinal debido al efecto sinérgico, Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de TRAMADOL + DICLOFENACO y otros AINE.
La administración concomitante de TRAMADOL + DICLOFENACO y digoxina o litio puede incrementar la concentración de estos medicamentos en la sangre.
Se deberá verificar los niveles séricos de litio. Se recomiendan las revisiones de digoxina sérica.
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos como el diclofenaco pueden atenuar el efecto de diuréticos y medicamentos antihipertensivos.
En pacientes con disfunción renal (e.j. pacientes deshidratados o pacientes en edad avanzada con disfunción renal) la administración concomitante de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista de la angiotensina-II con un medicamento que inhibe la ciclooxigenasa puede deteriorar posteriormente la función renal con la posibilidad de provocar una insuficiencia renal aguda, que generalmente es reversible; por lo tanto, una combinación como ésta sólo debe utilizarse con precaución, particularmente en pacientes en edad avanzada.
Se debe solicitar a los pacientes tomar cantidades adecuadas de fluidos y se debe considerar hacer verificaciones regulares de los valores renales después del inicio de la terapia de combinación.

La administración concomitante de TRAMADOL + DICLOFENACO y de diuréticos ahorradores de potasio puede inducir hipercalemia, por lo tanto, con tratamiento concomitante se deben monitorear los niveles de potasio.

Glucocorticoides: Incremento en el riesgo de úlceras o hemorragia gastrointestinal.
Inhibidores de agregación trombocitaria como el ácido acetilsalicílico y (ISRS): Incremento en el riesgo de hemorragia gastrointestinal.
La administración de TRAMADOL + DICLOFENACO dentro del lapso de 24 horas antes o después de metotrexato puede incrementarse.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posologia:

La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual del paciente.

Generalmente, debe seleccionarse la dosis efectiva más baja para la analgesia. En adultos y jóvenes mayores de 16 años de edad, la dosis total de diclofenaco no debe exceder los 200 mg/día, resultando para la combinación de dosis fija en una dosis diaria máxima de tramadol de 200 mg/día. A menos que se prescriba de otra manera Tramadol+Diclofenaco debe ser administrado de la siguiente manera:

Adultos y adolescentes mayores de 16 años: Tramadol+Diclofenaco 25 mg/25 mg, cápsulas: Un comprimido (25 mg clorhidrato de tramadol, 25 mg diclofenaco sódico) cada ocho horas (corresponde a 75 mg clorhidrato de tramadol, 75 mg diclofenaco sódico diariamente). Esta dosis puede aumentarse a una capsula (25 mg clorhidrato de tramadol, 25 mg diclofenaco sódico) cada seis horas (100 mg clorhidrato de tramadol, 100 mg diclofenaco sódico diariamente). El intervalo entre dos dosis únicas debe ser por lo menos de 6 horas. La combinación de dosis fija de clorhidrato de tramadol y diclofenaco sódico no deberá ser administrada bajo ninguna circunstancia por más tiempo del absolutamente necesario. Si es necesario el tratamiento a largo plazo del dolor con tramadol/diclofenaco en vista de la naturaleza y severidad de la enfermedad, entonces se deberá llevar a cabo un monitoreo cuidadoso y regular (si es necesario, con interrupciones en el tratamiento) para establecer si es necesario ampliar, y en qué grado, un tratamiento adicional.

Niños: No se ha establecido el uso de la combinación de dosis fija de clorhidrato de tramadol y diclofenaco sódico en niños menores de 16 años. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población.

Pacientes geriátricos: Generalmente no es necesario un ajuste de dosis en pacientes de hasta 75 años de edad sin disfunción renal y/o hepática manifiesta clínicamente. La eliminación del tramadol se puede prolongar en pacientes mayores de 75 años de edad. Por lo tanto, si resulta necesario, el intervalo de dosificación se ampliará de acuerdo con las necesidades del paciente.

Tramadol+Diclofenaco deberá utilizarse con precaución en aquellos pacientes que generalmente son propensos a padecer reacciones adversas a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos. En particular, se recomienda utilizar la dosis efectiva más baja en pacientes de edad avanzada, o aquellos con bajo peso corporal; el paciente deberá ser monitoreado para supervisar si se presenta sangrado GI durante la terapia. Insuficiencia renal/diálisis e insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática la eliminación del tramadol puede ser más lenta. En estos pacientes, la prolongación de los intervalos de dosificación debe ser considerada con precaución de acuerdo con los requerimientos del paciente. Para pacientes con disfunción renal y/o hepática severa, no se recomienda el uso de la combinación de dosis fija de clorhidrato de tramadol y diclofenaco sódico.

Método de Administración:

Las cápsulas no deberán partirse o masticarse. Deberán deglutirse enteras, con una cantidad suficiente de líquido y sin estar en ayunas. En caso de padecer de estómago sensible, se recomienda tomar la tableta junto con algún alimento.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.5.5 FLUOMIZIN 10 mg Tabletas vaginales

Expediente: 20168732 Radicado: 20191167072 Fecha: 28/08/2019 Interesado: Gedeon Richter Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene 10 mg de Cloruro de Decualinio

Forma farmacéutica: Tableta vaginal

Indicaciones: Fluomizin está indicado para el tratamiento de la vaginosis bacteriana

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo. Ulceración del epitelio vaginal y de la porción vaginal del útero Las mujeres jóvenes que no han tenido la menstruación y que, por tanto, no han alcanzado la madurez sexual no deben usar Fluomizin

Precauciones y advertencias:

No se recomienda el uso intravaginal de jabones, espermicidas o lavados vaginales durante el tratamiento con Fluomizin. Como en todos los casos de infección vaginal, no se recomienda mantener relaciones sexuales sin protección durante el tratamiento con Fluomizin.

Fluomizin no reduce la eficacia de los preservativos de látex. Este producto puede reducir la eficacia de los preservativos que no sean de látex o los diafragmas. Por lo tanto, se deben usar métodos anticonceptivos alternativos durante al menos las 12 horas siguientes al tratamiento.

No use Fluomizin durante las 12 horas previas al parto para minimizar la exposición del recién nacido al cloruro de decualinio. Dadas las circunstancias, informe a su médico.

Detenga el tratamiento durante la fase de hemorragia más profusa de la menstruación y reanúdelo a continuación.

Si los síntomas persisten al final del tratamiento o reaparecen posteriormente, consulte a su médico.

La administración de una dosis diaria más elevada o de un tratamiento inicial más prolongado de lo recomendado puede aumentar el riesgo de ulceración vaginal.

No se dispone de datos sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento de la vaginosis bacteriana en mujeres menores de 18 años o mayores de 55 años.

Reacciones adversas:

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. La mayoría de ellos son leves y transitorios. A veces los síntomas de las infecciones vaginales (tales como prurito, ardor y flujo) pueden empeorar al inicio del tratamiento, antes de que empiecen a mejorar. En estos casos, debe continuar con el tratamiento, pero si las molestias persisten, consulte a su médico tan pronto como sea posible.

Frecuentes (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas):

Flujo vaginal
Prurito o ardor vaginal
Infección vaginal por levaduras

Poco frecuentes (puede afectar hasta 1 de cada 100 personas):

Sangrado vaginal
Dolor vaginal
Inflamación de la vagina (vaginitis) y de la vulva
Vaginosis bacteriana
Infecciones fúngicas de la piel
Dolor de cabeza
Náuseas

Frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles):

Ulceraciones de la mucosa vaginal, si el revestimiento vaginal ya presenta lesiones antes del tratamiento
Sangrado uterino
Enrojecimiento
Sequedad vaginal
Inflamación de la vagina
Reacción alérgica con síntomas como erupción, inflamación o picor
Fiebre.

Notificación de efectos adversos: Consulte a su médico si experimenta algún efecto adverso.

Esto incluye cualquier posible efecto adverso que no se mencione en el prospecto.

Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento

Interacciones:

Las sustancias aniónicas, como jabones, detergentes y surfactantes, pueden reducir la actividad del cloruro de decualinio. Por tanto, no se recomienda el uso intravaginal simultáneo de jabones, espermicidas o lavados vaginales. Fluomizin no debilita la funcionalidad de los preservativos de látex. No se dispone de datos sobre su interacción con preservativos que no sean de látex ni con otros métodos anticonceptivos intravaginales, por 3 de 7 lo que no se recomienda su uso concomitante con Fluomizin durante al menos 12 horas después del tratamiento.

Vía de administración: Vaginal

Dosificación y Grupo etario:

Dosificación:

Una tableta vaginal diaria durante seis días.

Las tabletas vaginales se insertan profundamente en la vagina por la noche antes de irse a dormir. Esto se puede realizar mejor en posición reclinada con las piernas ligeramente flexionadas.

El tratamiento debe interrumpirse durante la menstruación y continuarse posteriormente.

Aunque el flujo y la inflamación suelen aliviarse al cabo de 24 a 72 horas, se continuará el tratamiento incluso en caso de no sentir molestias subjetivas (prurito, flujo, olor).

Si el tratamiento dura menos de 6 días puede ocurrir una recaída.

Fluomizin contiene excipientes que no se disuelven totalmente, de forma que ocasionalmente se pueden encontrar restos del comprimido en la ropa interior. Esto no reviste importancia en relación con la eficacia del tratamiento con Fluomizin. La tableta no mancha la ropa interior, pero para su propia comodidad, puede utilizar una toalla higiénica o un protector para ropa interior.

En casos raros de vagina muy seca, es posible que la tableta vaginal no se disuelva y se expulse en forma intacta. Como consecuencia, el tratamiento no resulta óptimo. Con el fin de prevenir este efecto, se puede humedecer la tableta vaginal con una gota de agua antes de su inserción.

Mujeres mayores de 55 años:

No se dispone de datos sobre la eficacia y la seguridad del cloruro de decualinio en mujeres mayores de 55 años.

Población pediátrica: No se dispone de datos sobre la eficacia y la seguridad del cloruro de decualinio en menores de 18 años.

Grupo etario: Mujeres entre 18 – 55 años

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado No. 20191167072
Información para Prescribir allegada mediante radicado No. 20191167072

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.5.6 WINADINE® SUSPENSIÓN

Expediente: 20168803 Radicado: 20191168037 Fecha: 29/08/2019 Interesado: Sanofi Aventis de Colombia S.A.

Composición: Cada 5 mL de suspensión contiene 325 mg de Acetaminofén + 30 mg de Fosfato de Codeína

Forma farmacéutica: Suspensión

Indicaciones:

Analgésico indicado en mayores de 12 años, en el manejo del dolor moderado a severo, de trastornos dolorosos tales como cefalea, dismenorrea, procesos de dolor músculoesquelético, mialgias y coadyuvante en el manejo del dolor por cáncer, entre otros.

Contraindicaciones:

Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los componentes, depresión respiratoria, estados asmáticos, pacientes metabolizadores ultra-rápidos de CYP2D6, pacientes con trauma cráneo encefálico con aumento de la presión intracraneal; tercer trimestre del embarazo, parto, y lactancia. No administrar en menores de doce años.

Contraindicaciones relativas al acetaminofén:

No se debe utilizar en pacientes con:

• Deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. • Hipersensibilidad conocida al acetaminofén o a cualquiera de los excipientes de la formulación. • Deterioro de la función hepática (por ejemplo, debido a la hepatitis). • Con síndrome de Gilbert. • Deterioro de la función renal.

Contraindicaciones relativas a la codeína:

El uso de codeína se contraindica en niños en los que pueda existir un compromiso de la respiración como es el caso de trastornos neuromusculares, patología respiratoria o cardiaca grave, infecciones pulmonares o de vías aéreas superiores, trauma múltiple o aquellos niños que hayan sido sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos.

La codeína se contraindica en pacientes menores de 18 años que vayan a ser intervenidos de amigdalectomía / adenoidectomía para el manejo de síndrome de apnea obstructiva del sueño, ya que estos pacientes son más susceptibles a las reacciones adversas respiratorias.

Precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones de uso

Adminístrese con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal, ascitis, toxemia del embarazo, shock hipovolémico o séptico, depresión severa del sistema nervioso, extrema precaución en pacientes con hipercapnia, anoxia, convulsión, alcoholismo agudo, hipotiroidismo no controlado, EPOC.

Metabolizadores ultra-rápidos:

En metabolizadores ultra-rápidos de codeína / opioides, hay un incremento en el riesgo de desarrollar toxicidad por opioides aún a dosis bajas. La prevalencia de metabolizadores ultrarápidos CYP2D6 difiere de acuerdo al grupo étnico y racial y ha sido estimada en 1.2%-2% en asiáticos, 1%-6.5% en caucásicos, 3,4%-6,5% en afroamericanos y 29% en africanos y etíopes.

Los síntomas de la intoxicación por opioides incluyen náuseas, vómito, constipación, pérdida del apetito y somnolencia. En los casos severos puede incluir síntomas de depresión circulatoria y depresión.

La codeína no está recomendada para el uso en mayores de 12 años en quienes la función respiratoria puede estar comprometida.

Advertencias y precauciones relativas al acetaminofén:

El acetaminofén no debe tomarse durante periodos prolongados de tiempo o en dosis mayores, sin consultar a un médico u odontólogo. Si hay alguna sospecha, aunque modesta, de una sobredosis de acetaminofén, un médico debe ser contactado inmediatamente.

El acetaminofén deberá darse con cuidado a pacientes que tienen deterioro de la función hepática o renal; el British National Formulary (BNF) 61 recomienda evitar las dosis grandes en pacientes que tienen deterioro de la función hepática. También deberá darse con cuidado a los pacientes que tienen dependencia de alcohol, malnutrición crónica, o deshidratación.

Puede ocurrir hepatotoxicidad con el acetaminofén aún en dosis terapéuticas, después de períodos cortos de tratamiento y en pacientes con enfermedad hepática pre-existente. Debe tenerse precaución en los pacientes que tengan una hipersensibilidad subyacente a la aspirina y/o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos AINEs.

Reacciones cutáneas severas: Se han reportado reacciones cutáneas que pueden amenazar la vida como el síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) con el uso de acetaminofén. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas y monitorear de cerca las reacciones cutáneas. Si se presentan signos y síntomas de SSJ y NET (por ejemplo rash o erupción cutánea frecuentemente con ampollas o lesiones en mucosas) los pacientes deben suspender inmediatamente el tratamiento con acetaminofén y consultar al médico.

Precauciones y advertencias relativas a la codeína:

Solo deben ser utilizados para el tratamiento del dolor moderado a severo en pacientes mayores de 12 años de edad, cuando no se consideren adecuados otros analgésicos como el paracetamol o los AINEs.

La codeína deberá utilizarse en niños mayores de 12 años a la menor dosis eficaz y durante el menor tiempo posible. La dosis podrá repartirse hasta en 4 tomas diarias, administradas a intervalos no inferiores a 6 horas. Se deberá informar a los pacientes o a sus cuidadores para que consulten a su médico si al cabo de los tres días no se ha alcanzado alivio sintomático del dolor, o si presentan señales de alarma.

Reacciones adversas:

Efectos adversos asociados a acetaminofen:

Los efectos adversos del acetaminofén son poco frecuentes y por lo general leves, aunque se ha informado de reacciones hematológicas ocasionales que incluyen trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, neutropenia y agranulocitosis. Se han descrito casos de agranulocitosis, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantematosa aguda generalizada, hepatitis citolítica, las cuales algunas veces pueden llevar a falla hepática aguda. En ocasiones pueden sobrevenir erupciones cutáneas y otras reacciones de hipersensibilidad. Se han informado algunos casos de hipotensión y taquicardia.

La sobredosis de acetaminofén puede dar lugar a daño hepático grave y en ocasiones necrosis aguda de los túbulos renales. El tratamiento pronto con acetilcisteína o metionina es esencial y se examina en el aparte dedicado a sobredosis.

En casos aislados, después de la ingesta de acetaminofén, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, náuseas, sudoración, edema angioneurótico, dificultad respiratoria, y caída de la presión arterial.

Carcinogenicidad:

En un estudio prospectivo de cohorte en el cual participaron más de 64.000 hombres y mujeres entre 50 y 76 años de edad se encontró que el uso del acetaminofén durante más de 4 días a la semana durante más de 4 años se asoció con un aumento del doble en el riesgo de enfermedades malignas de la sangre. Los autores consideraron que se necesitaban otros estudios prospectivos antes de poder hacer alguna recomendación acerca del uso del acetaminofén.

Efectos en sistema sanguíneo y linfático:

Muy raros: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia.

Desconocido: Agranulocitosis, anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

Efectos sobre el sistema cardiovascular:

En grandes estudios de cohorte se ha demostrado una asociación entre el uso de analgésicos no opioides, incluido el acetaminofén, y un aumento significativo del riesgo de hipertensión en mujeres; otros estudios similares en hombres han arrojado resultados equívocos pero sugieren un incremento más moderado del riesgo. También se ha sugerido que la hipertensión puede haber sido causada por el dolor mismo o que es más probable detectarla en los pacientes que toman más acetaminofén debido a una mayor frecuencia de visitas al médico.

Desconocido: Síndrome de Kounis

Efectos sobre el oído:

En un estudio en el cual se aplicó un cuestionario a casi 27.000 profesionales de la salud de sexo masculino de 40 años de edad en adelante se examinó la asociación entre la pérdida de la audición y el uso regular de aspirina, AINES y acetaminofen. Durante 369.079 personasaños de seguimiento, se informó de 3488 casos de pérdida de la audición; se encontró que el uso regular de analgésicos (definido como 2 o más veces a la semana) se asoció de forma independiente con un aumento del riesgo de pérdida de la audición con los tres tipos de analgésicos. La proporción de riesgo de pérdida de la audición en usuarios regulares de acetaminofén fue de 1,22 en comparación con los que usaban analgésicos con menos frecuencia; el riesgo también aumentó al aumentar la duración del uso. El uso concomitante de más de un tipo de analgésico también tuvo un efecto aditivo sobre el riesgo.

Efectos sobre los riñones:

El abuso o el uso excesivo prolongado de analgésicos, incluido el acetaminofén, pueden producir nefropatía. Ver también el aparte Sobredosis.

Efectos sobre el metabolismo:

El uso de acetaminofén, solo o con otros fármacos (ej. Flucloxacilina), se ha asociado con acumulación de ácido piroglutámico, lo cual da lugar a la excreción de ácido piroglutámico en la orina (5-oxoprolinuria) y acidosis metabólica con amplia brecha aniónica.

Efectos sobre el tracto respiratorio:

Desconocido: Broncoespasmo

Los resultados de un estudio de casos y controles han sugerido que el uso frecuente (diario o semanal) de acetaminofén se puede asociar con asma. Sin embargo, el Comité de Seguridad de Medicamentos (CSM) del Reino Unido ha comentado que los resultados de este estudio no alteran ningún consejo con respecto al uso de acetaminofén y que este sigue siendo un analgésico seguro y efectivo para muchos pacientes incluidos los asmáticos.

Más adelante, otros han encontrado un aumento de la prevalencia de asma y EPOC con el uso frecuente (diario o semanal) de acetaminofén. También se ha sugerido un vínculo entre el uso del acetaminofén en el embarazo y el asma en los niños. Sin embargo, en una revisión se afirmó que se han producido muy pocos informes reales de asma causada por acetaminofén; además, broncoespasmo no es una característica reconocida de la sobredosis de acetaminofén. Esta revisión concluyó la improbabilidad de un vínculo firme entre el uso del acetaminofén y el asma.

En otro estudio de cuestionario realizado por el mismo grupo con la participación de 322.959 adolescentes de 13 a 14 años de edad de 50 países, también se encontró que el uso reciente de acetaminofén aumenta el riesgo de asma, rinoconjuntivitis y eczema. No obstante, después de considerar el primer estudio, el CHM del Reino Unido expresó preocupaciones por la interpretación de los datos y concluyó que estos no arrojaron evidencia firme de que el uso del acetaminofén en la infancia pueda causar asma; el CHM reiteró que el acetaminofén sigue siendo un analgésico seguro y adecuado para los niños.

Hipersensibilidad:

Se han presentado reacciones caracterizadas por urticaria, disnea e hipotensión después del uso de acetaminofén en adultos y niños. También se ha informado de angioedema. Se han descrito erupciones fijas por fármacos, confirmadas por la repetición del estímulo, y ha habido casos de necrolisis epidérmica tóxica.

Trastornos de la piel y subcutáneos:

Muy raros: eritema, urticaria, erupción.

Desconocidos: Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantematosa generalizada aguda, erupción medicamentosa fija que puede ser fatal.

Trastornos hepatobiliares:

Desconocido: Hepatitis citolítica que puede llevar a falla hepática aguda

Efectos adversos asociados a codeina:

La codeína tiene mínimos efectos adversos en las dosis orales usuales, sin embargo, la codeína comparte la potencialidad tóxica de los agonistas opiáceos. Grandes dosis de codeína (superiores a 240 mg en 24 horas) pueden originar los efectos indeseables de la morfina incluyendo depresión respiratoria, náuseas, desvanecimiento, somnolencia y estreñimiento. La depresión respiratoria es el riesgo más importante en sobredosis con el uso de opiáceos. En individuos con desórdenes respiratorios preexistentes este efecto puede llegar a amenazar la vida. La naloxona, antagonista de los narcóticos, ha sido empleada exitosamente en la reversión de este efecto adverso. Otros efectos adversos sobre el SNC incluyen desvanecimiento, disturbios visuales, depresión, sedación, nerviosismo y muy raramente delirio e insomnio. Los efectos adversos (no relacionados con el SNC) pueden incluir náusea, vómito, constipación, retención urinaria y oliguria en individuos con hipertrofia prostática. Muy rara ocurrencia de pancreatitis. El uso prolongado del fosfato de codeína en altas dosis ha producido dependencia en una pequeña proporción de usuarios. Además, los síntomas de deprivación pueden desarrollarse pero en forma más leve que los presentados con morfina. Los efectos teratogénicos de los opiáceos sobre el feto humano no son completamente conocidos y por ello deben ser evitados en las mujeres embarazadas.

Interacciones:

Interacciones asociadas a acetaminofen:

El riesgo de toxicidad del acetaminofén puede estar aumentado en los pacientes que reciben otros fármacos potencialmente hepatotóxicos o fármacos que inducen las enzimas microsomales del hígado como ciertos antiepilépticos (como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, topiramato), rifampicina y alcohol. La inducción del metabolismo resulta en una producción elevada del metabolito oxidativo hepatotóxico del acetaminofén. La hepatotoxicidad de este metabolito puede ocurrir si excede la capacidad normal de unión de la glutatión. La absorción de acetaminofén puede resultar acelerada por fármacos como la metoclopramida. La excreción se puede afectar y las concentraciones plasmáticas se pueden alterar cuando se da con probenecid. La colestiramina reduce la absorción del acetaminofén si se da dentro de la hora siguiente al acetaminofén.

Cuando se administra, durante o en las primeras semanas después de una terapia con medicamentos que conducen a la inducción de enzimas en el hígado, por ejemplo, algunos hipnóticos, antiepilépticos (incluyendo fenobarbital, fenitoína y carbamazepina) y rifampicina, el acetaminofén en dosis que en circunstancias normales sería inofensivo puede causar daño hepático. Lo mismo se aplica al abuso de alcohol.

La ingesta simultánea de sustancias que retrasan el vaciamiento gástrico, tales como propantelina, pueden disminuir la absorción de acetaminofén, lo que retrasa su inicio de acción. A la inversa, los fármacos que aceleran el vaciamiento gástrico, tales como metoclopramida, pueden acelerar la absorción de acetaminofén y su inicio de acción.

Antibacterianos:

Las concentraciones plasmáticas de acetaminofén consideradas como indicación para el tratamiento con antídoto (ver Sobredosis) deberán reducirse a la mitad en pacientes que reciben medicamentos inductores de las enzimas como la rifampicina. Se ha informado de hepatotoxicidad grave a dosis terapéuticas o sobredosis moderadas de acetaminofén en pacientes que reciben isoniacida, sola o con otros fármacos para la tuberculosis

La administración concomitante de flucloxacillina con acetaminofén puede llevar a acidosis metabólica, particularmente pacientes con factores de riesgo de depleción de glutatión, como sepsis, malnutrición y alcoholismo crónico.

El acetaminofén puede disminuir considerablemente la excreción de cloranfenicol, lo que implica el riesgo de aumento de la toxicidad.

Anticoagulantes:

El acetaminofén puede aumentar el riesgo de sangrado en pacientes que toman warfarina y otros antagonistas de la vitamina K. Los pacientes que toman acetaminofén y antagonistas de la vitamina K deben ser monitorizados para la coagulación apropiada y complicaciones hemorrágicas.

Antiepilépticos

Antivirales:

La administración de acetaminofén concurrentemente con zidovudina (AZT) aumenta la tendencia a desarrollar neutropenia. Excepto bajo recomendación médica, la administración concomitante de acetaminofén y zidovudina debe ser evitada.

La información sobre los efectos adversos hepáticos que se asocian con el uso del acetaminofén con fármacos antivirales, se describen a continuación:

Tres pacientes tuvieron incrementos en los valores de enzimas hepáticas cuando se administró acetaminofen 1 g dos o tres veces al día en los mismos tres días a la semana con el interferón alfa, a la vez recibieron vinblastina cada tres semanas. También se ha encontrado que el acetaminofén aumenta el efecto antiviral del interferón alfa en pacientes sanos.

Se ha presentado hepatotoxicidad grave después del uso de acetaminofen en pacientes que tomaban zidovudina y co-trimoxazole3 Sin embargo, ni los estudios a corto, ni a largo plazo (este último también en un paciente individual) han demostrado alteraciones de la eliminación de zidovudina en pacientes que toman zidovudina y acetaminofén.

Probenecid:

El tratamiento previo con probenecid puede reducir la depuración del acetaminofén y aumentar su vida media plasmática. Aunque la excreción urinaria de los conjugados sulfato y glucurónido del acetaminofén está reducida, la del acetaminofén no sufre cambios.

Interacciones asociadas a codeina:

El uso concomitante de opioides, incluyendo codeína, con benzodiacepinas, puede resultar en sedación, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, se reserva la prescripción concomitante de codeína y benzodiacepinas para uso en pacientes en quienes las opciones de tratamiento alternativo son inadecuadas.

Si se toma la decisión de prescribir concomitantemente codeína con benzodiacepinas, prescribir las dosis mínimas efectivas y una duración mínima del uso concomitante, con estrecho seguimiento a los pacientes para signos y síntomas de sedación y depresión respiratoria. Ver Interacciones.

El uso concomitante de opioides, incluyendo codeína, con alcohol puede resultar en sedación, depresión respiratoria, coma y muerte. El uso concomitante con alcohol no es recomendado.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Dosis: Adultos y mayores de 12 años: 5 cc de Winadeine® Suspensión 3-4 veces al día.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica (suspensión)
Información para Prescribir Versión Acetaminofén GLU V4-LRC-22-Nov-2013 + Codeína GLUV3 –LRC-16-Diciembre -2016. Revisión Agosto de 2019

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.6 Evaluación Farmacológica de Nueva Concentración

3.1.6.1 BETAHISTINA TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA 48MG BETAHISTINA TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA 32MG

Expediente: 20153711 Radicado: 20181226859 / 20191199028 Fecha: 09/10/2019 Interesado: Farma de Colombia S.A.S

Composición: Cada comprimido contiene 26mg de Betahistina Diclorhidrato

Forma farmacéutica: Tabletas de doble liberación (inmediata y prolongada)

Indicaciones: Vértigo de origen vestibular, Vértigo periférico, Vértigo posicional benigno, Síndrome de meniere

Contraindicaciones: Alergia conocida al medicamento o a cualquiera de sus componentes. Feocromocitoma.

Pacientes con úlcera péptica activa.

Precauciones y advertencias: Los pacientes con asma bronquial deben tratarse con precaución. También se aconseja precaución en pacientes con historia de úlcera péptica. No se recomienda su administración durante el embarazo, a menos que sea absolutamente indispensable y siempre bajo estricto control médico. La administración concomitante con antihistamínicos puede disminuir la efectividad de la Betahistina. Debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática.

Reacciones adversas: Dentro de los eventos adversos reportados se pueden encontrar: Sincope, enrojecimiento, prurito, erupciones de la piel, náuseas, vómito, dolor abdominal, diarrea, cefalea, fatiga, insomnio, mareo, visión borrosa, aumento en la frecuencia urinaria y broncoespasmo. Los más frecuentes son de índole gastrointestinal.

Interacciones: Basados en datos de estudios “in vitro indican una inhibición del metabolismo da betahistina por drogas que inhiben monoaminaoxidasa (MAO), (por ejemplo, la selegilina).

Como la betahistina es un análogo de la histamina, una interacción con anti-histamínicos puede, afectar la eficacia de estos medicamentos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Las dosis recomendadas de Betahistina tabletas de liberación prolongada para adultos varían de 32-48 mg por día.

Las tabletas de liberación prolongada deben ser tomados una vez al día, aproximadamente a la misma hora.

La dosis debe ser individualmente adaptada de acuerdo con la respuesta terapêutica.

Betahistina tabletas de liberación prolongada no esta indicado en menores de 18 años, debido a que la información sobre seguridad y eficacia es insuficiente.

La duración del tratamiento será por el tiempo que el médico lo considere necesario y/o hasta la desaparición de los síntomas vertiginosos

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019008754 emitido mediante Acta No. 16 de 2019 numeral 3.1.6.1., allegando estudios clínicos que soporten la seguridad y eficacia de la nueva forma farmacéutica y aclarando la forma farmacéutica del producto, con el fin de continuar con la aprobación de la evaluación farmacológica de la nueva concentración para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar por cuanto el interesado no presenta respuesta satisfactoria al concepto del Acta No. 16 de 2019 SEM, numeral 3.1.6.1 por cuanto la información allegada se limita a presentar resúmenes cortos de estudios post comercialización sin que se evidencie la metodología utilizada y los aspectos de seguridad, adicionalmente, no queda claro si dichos estudios corresponden con la forma farmacéutica de este producto en particular. En cuanto a los estudios farmacocinéticos in vivo, la Sala aclara que éstos no reemplazan los estudios clínicos que deben sustentar una nueva concentración y nueva forma farmacéutica para evaluar seguridad y eficacia.

3.1.6.2 REVLIMID

Expediente: 20172294 Radicado: 20191218848 Fecha: 07/11/2019 Interesado: Tecnofarma Colombia S.A.S

Composición: Cada cápsula dura contiene 20 mg de Lenalidomida

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

REVLIMID en combinación con dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple (MM)

REVLIMID está indicado como terapia de mantenimiento en pacientes con MM luego del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (auto-HSCT).

Revlimid en combinación con bortezomib y dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple no tratado previamente.

Revlimid está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple como terapia de antenimiento después del trasplante autólogo de células madre.

Revlimid en combinación con dexametasona o Revlimid en combinación con melfalán y prednisona, seguidos de la terapia de mantenimiento con Revlimid, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que no son elegibles para trasplante.

Síndromes Mielodisplasicos Revlimid está indicado para el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) de riesgo bajo o intermedio -1 vinculados con una anomalía citogenéticas adicionales

Línfoma Folícular (LF) tratado anteriormente Linfoma de la zona marginal (LZM) en combinación con rituximab

Contraindicaciones:

Embarazo

REVLIMID puede provocar daños al feto si se administra a una mujer embarazada. Se observaron anomalías en las extremidades de las crías de monas que recibieron lenalidomida durante la organogénesis. Este efecto se observó en todas las dosis analizadas. Debido a los resultados de este estudio del desarrollo en monos y la semejanza estructural de lenalidomida con talidomida, un teratógeno humano conocido, lenalidomida está contraindicado en mujeres embarazadas. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con esta medicación, el paciente debe ser notificado respecto del riesgo potencial para el feto.

Hipersensibilidad al principio activo, a la talidomida, Pomalidomida o a alguno de los excipientes incluídos en el productoLactancia Menores de 18 años

Precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones

Toxicidad embrionaria y fetal

REVLIMID es un análogo de talidomida y está contraindicado su uso durante el embarazo.

Talidomida es un conocido teratógeno humano que provoca defectos congénitos que pueden poner en peligro la vida. Un estudio de desarrollo embriofetal en monos indica que lenalidomida produjo malformaciones en la cría de monas que recibieron el medicamento durante el embarazo, lo cual se asemeja a los defectos congénitos observados en humanos tras la exposición a talidomida durante el embarazo.

REVLIMID sólo está disponible por medio del Programa de Minimizacion de Riesgo.

Pacientes femeninas en edad reproductiva Las mujeres en edad reproductiva deben evitar el embarazo por al menos 4 semanas antes de comenzar la terapia con REVLIMID, durante la terapia, durante las interrupciones de la dosis y por 4 semanas luego de completar el tratamiento.

Las pacientes femeninas deben comprometerse a mantener una abstinencia sexual heterosexual o a usar dos métodos anticonceptivos confiables: deben comenzar 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con REVLIMID, durante la terapia, durante las interrupciones de dosis y continuar por 4 semanas luego de la discontinuación de la terapia con REVLIMID.

Se deben obtener prueba de embarazo negativa antes de iniciar el tratamiento. La prueba de embarazo debe realizarse dentro de las 72 horas previas a la prescripción de la terapia de REVLIMID, y luego posteriormente, deben realizarse las pruebas en forma mensual en mujeres con ciclos menstruales regulares o cada 2 semanas en mujeres con ciclos menstruales irregulares.

Pacientes masculinos: Lenalidomida está presente en el semen de pacientes que reciben la droga. Por tal motivo, los pacientes masculinos siempre deben usar preservativo de látex o sintético durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad reproductiva mientras reciben REVLIMID y por hasta 28 días después de discontinuar REVLIMID, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa. Los pacientes masculinos que toman REVLIMID no deben donar esperma.

Donación de sangre: Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento con REVLIMID y durante 1 mes tras la discontinuación de la droga ya que la sangre podría darse a una paciente embarazada cuyo feto no debe exponerse a REVLIMID.

Riesgo reproductivo y requisitos especiales de prescripción (Programa de Minimización de Riesgo)

Debido al riesgo embrionario y fetal [Ver Uso en Poblaciones Específicas], REVLIMID sólo está disponible por medio de un programa restringido bajo una Estrategia de evaluación y mitigación del riesgo, el Programa de Minimización de Riesgo.

Los componentes requeridos del Programa de Minimización de Riesgo son los siguientes:

• Los médicos deben estar certificados con el programa mediante la inscripción y el cumplimiento de los requerimientos Programa de Minimización de Riesgo. • Los pacientes deben firmar un acuerdo Paciente-Médico y cumplir con los requerimientos del Programa de Minimización de Riesgo. En particular, las pacientes en edad reproductiva que no están embarazadas deben cumplir con los requerimientos en relación con las pruebas de embarazo y los métodos anticonceptivos y los hombres deben cumplir con los requerimientos de anticoncepción. • Las farmacias deben estar certificadas con el Programa de Minimización de Riesgo, solo deben entregar REVLIMID a pacientes que están autorizados para recibir este producto y cumplen con los requerimientos del Programa de Minimización de Riesgo.

Para más información acerca del programa comunicarse con el Teléfono 00571 6460505 Ext 1511.

Toxicidad hematológica

REVLIMID puede causar neutropenia y trombocitopenia significativas.

Controlar a los pacientes con neutropenia para detectar signos de infección. Indicar a los pacientes que observen si hay sangrado o hematomas, particularmente con el uso de medicamentos concomitantes que pueden aumentar el riesgo de sangrado. Los pacientes que toman REVLIMID deben realizarse recuentos sanguíneos completos de forma periódica según se describe a continuación.

Los pacientes que toman REVLIMID en combinación con dexametasona o como terapia de mantenimiento DE REVLIMID para MM deben realizarse recuentos sanguíneos completos cada 7 días (semanalmente) por los primeros 2 ciclos, en los Días 1 y 15 del Ciclo 3, y cada 28 días (4 semanas) de ahí en adelante. Puede ser necesaria una interrupción y/o reducción de dosis. En estudios clínicos sobre terapia de mantenimiento para MM, se informó neutropenia grado 3 o 4 en hasta el 59% de pacientes tratados con REVLIMID y trombocitopenia grado 3 o 4 en hasta el 38% de los pacientes tratados con REVLIMID.

En pacientes con MM no tratados previamente que son elegibles para trasplante, que toman Revlimid en combinación con bortezomib y dexametasona, se debe evaluar el recuento sanguíneo completo cada 7 días (semanalmente) durante el primer ciclo, posteriormente antes del comienzo de cada ciclo subsiguiente. Con el uso continuado de Revlimid en combinación con dexametasona, monitoree mensualmente (cada 4 semanas).

En pacientes con MM después de un trasplante autólogo de células madre, que toman Revlimid, se debe evaluar el hemograma completo cada 7 días (una vez a la semana) durante los primeros dos ciclos de 28 días, cada 2 semanas (día 1 y día 15) durante el tercer ciclo de 28 días, y luego una vez cada 28 días (4 semanas) a partir de entonces.

En pacientes con mieloma múltiple no tratado que no son elegibles para trasplante, que toman Revlimid en combinación con melfalán y prednisona, se debe evaluar el hemograma completo cada 7 días (1 semana) durante el primer ciclo (28 días), cada 14 días (2 semanas) hasta 9 ciclos y cada 28 días (4 semanas) a partir de entonces.

En pacientes con mieloma múltiple no tratado que no son elegibles para trasplante, que toman Revlimid en combinación con dexametasona, el hemograma completo debe evaluarse cada 7 días (semanalmente) durante los primeros 2 ciclos, el día 1 y el día 15 del ciclo 3, y cada 28 días (4 semanas) a partir de entonces.

En pacientes con mieloma múltiple tratado previamente, que toman Revlimid en combinación con dexametasona, se debe controlar con hemograma completo cada 2 semanas durante las primeras 12 semanas y luego mensualmente a partir de entonces.

En pacientes que toman Revlimid, pacientes con MDS con deleción 5q, se debe realizar un recuento sanguíneo completo semanal durante las primeras 8 semanas de tratamiento y luego mensualmente a partir de entonces.

Los pacientes que toman REVLIMID para el síndrome mielodisplásico (SMD) deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente durante las primeras 8 semanas y por lo menos mensualmente de ahí en adelante. Los pacientes que toman REVLIMID para mieloma múltiple deben realizarse recuentos sanguíneos completos cada dos semanas durante las primeras 12 semanas y luego mensualmente de ahí en adelante. Se observó toxicidad hematológica grado 3 o 4 en el 80% de los pacientes incluidos en el estudio sobre síndrome mielodisplásico. En el 48% de los pacientes que desarrollaron neutropenia grado 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la manifestación fue de 42 días (rango, 14-411 días) y la mediana de tiempo hasta la recuperación documentada fue de 17 días (rango, 2-170 días). En el 54% de los pacientes que desarrollaron trombocitopenia grado 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la manifestación fue de 28 días (rango, 8-290 días) y la mediana de tiempo hasta la recuperación documentada fue de 22 días (rango, 5-224 días).

Loa pacientes que toman Revlimid para LF o LZM deben realizarse hemogramas completos durante las primeras tres semanas del ciclo 1 (28 días), cada dos semanas durante los ciclos 2 a 4 y luego en forma mensual. Los pacientes pueden requerir la interrupción de la dosis. En los estudios AUGMENT y MAGNIFYse informó sobre neutropenia gardo 3 o 4 en 50 %y 30 % de los pacientes en el brazo con Revlimid /Rituximab, respectivamente. Se informó trombbocitopenia grado 3 o 4 en 2%y 8% de los pacientes en el brazo con Revlimid /Rituximab respectivamente

Infección con o sin neutropenia.

Los pacientes con mieloma múltiple son propensos a desarrollar infecciones que incluyen neumonía. Se observó una tasa más alta de infecciones con Revlimid en combinación con dexametasona que con MPT. Se presentaron infección de grado ≥ 3 en el contexto de neutropenia en menos de un tercio de los pacientes. Los pacientes con factores de riesgo conocidos para infecciones deben ser monitoreados de cerca. Se debe recomendar a todos los pacientes que busquen atención médica de inmediato ante el primer signo de infección (por ejemplo, tos, fiebre, etc.), lo que permitirá que el tratamiento temprano reduzca la gravedad.

La reactivación de la hepatitis B se ha notificado raramente en pacientes que reciben lenalidomida que se han infectado previamente con el virus de la hepatitis B (HBV). Algunos de estos casos han progresado a insuficiencia hepática aguda lo que ha provocado la interrupción de la administración de lenalidomida y un tratamiento antiviral adecuado. El estado del virus de la hepatitis B se debe establecer antes de iniciar el tratamiento con lenalidomida. Para pacientes con resultado positivo para la infección por el HBV, se recomienda consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Se debe tener precaución cuando se use lenalidomida en pacientes previamente infectados con el VHB. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos y síntomas de infección activa por el HBV a lo largo de la terapia.

Los pacientes con una edad basal > 75 años, Etapa III del ISS, ECOG PS ≥ 2 o CrCl <60 ml / min han demostrado una mayor tasa de intolerancia (AEs de Grados 3 o 4 AEs, SAEs, discontinuación debido a los AEs) cuando se administra lenalidomida en combinación. Los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente para determinar su capacidad para tolerar la lenalidomida en combinación, teniendo en cuenta la edad y otras comorbilidades.

Tromboembolia venosa y arterial Los eventos tromboembólicos venosos [ETV (TVP y TEP)], y eventos tromboembólicos arteriales (TEA, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular)aumentan en pacientes tratados con REVLIMID. Un riesgo significativamente aumentado de trombosis venosa profunda (7,4%) y de embolia pulmonar (3,7%) surgió en pacientes con MM, después de por lo menos una terapia previa, que fueron tratados con REVLIMID y terapia de dexametasona en comparación con pacientes tratados en el grupo con placebo y dexametasona (3,1% y

0,9%) en ensayos clínicos con uso variable de terapias anticoagulantes. En el estudio de mieloma múltiple recientemente diagnosticado (NDMM) en el cual casi todos los pacientes recibieron profilaxis antitrombótica, se informó TVP como reacción adversa seria (3,6%; 2,0% y 1,7%) en las ramas Rd Continuous, Rd18 y MPT, respectivamente. La frecuencia de reacciones adversas serias de EP fue similar entre las ramas Rd Continuous, Rd18 y MPT (3,8%; 2,8% y 3,7%, respectivamente).

El infarto de miocardio (1,7%) y el accidente cerebrovascular ACV (2,3%) aumentan en pacientes con MM después de por lo menos una terapia previa en la que fueron tratados con REVLIMID y dexametasona en comparación con pacientes tratados con placebo y dexametasona (0,6% y 0,9%) en los estudios clínicos. En el estudio NDMM, se informó infarto de miocardio (incluido el agudo) como una reacción adversa seria (2,3%; 0,6% y 1,1%) en las ramas Rd Continuous, Rd18 y MPT, respectivamente. La frecuencia de reacciones adversas serias de ACV fue similar entre las ramas Rd Continuous, Rd18 y MPT (0,8%; 0,6% y 0,6%, respectivamente). Los pacientes con factores de riesgo conocidos, incluyendo trombosis previas, pueden estar en un riesgo mayor y se deben tomar acciones para tratar de minimizar todos los factores modificables (por ejemplo, hiperlipidemias, hipertensión, tabaquismo).

En ensayos clínicos controlados que no utilizaron tromboprofilaxis concomitante, el 21,5% de los eventos trombóticos globales (eventos embólicos y trombóticos de consulta estándar en el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias) ocurrió en pacientes con MM refractario y en recaída que fueron tratados con REVLIMID y dexametasona en comparación con 8,3% de trombosis en pacientes tratados con placebo y dexametasona. La mediana de tiempo hasta el primer evento de trombosis fue 2,8 meses. En el estudio NDMM, en el cual casi todos los pacientes recibieron profilaxis antitrombótica, la frecuencia global de eventos trombóticos fue del 17,4% en pacientes en las ramas Rd Continuous y Rd18 combinadas, y del 11,6% en la rama MPT. La mediana del tiempo hasta el primer evento de trombosis fue de 4,3 meses en las ramas Rd Continuous y Rd18 combinadas. Se recomienda tromboprofilaxis. El régimen de tromboprofilaxis se debe hacer sobre la base de una evaluación de los riesgos subyacentes del paciente. Instruya a los pacientes para que informen de inmediato cualquier signo o síntoma que podría sugerir eventos trombóticos. Los agentes estimuladores de la eritropoyesis (ESA) y los estrógenos podrían, además, aumentar el riesgo de trombosis y su uso se debe basar en una decisión sobre el riesgo-beneficio en pacientes que reciben REVLIMID.

Aumento de mortalidad en pacientes con LLC

En un ensayo clínico prospectivo aleatorizado (1:1) en el tratamiento de primera línea de pacientes con leucemia linfocítica crónica, el tratamiento con el agente único REVLIMID aumentó el riesgo de muerte en comparación con el agente único clorambucilo. En un análisis intermedio, hubo 34 muertes entre 210 pacientes en la rama de tratamiento con REVLIMID en comparación con 18 muertes entre 211 pacientes en la rama de tratamiento con clorambucilo, y el hazard ratio para la sobrevida global fue de 1,92 [95% IC: 1,08 – 3,41], consistente con un aumento del 92% en el riesgo de muerte. El ensayo se suspendió por cuestiones de seguridad en julio de 2013.

Las reacciones adversas cardiovasculares serias, incluidos fibrilación auricular, infarto de miocardio y falla cardiaca, ocurrieron más frecuentemente en la rama de tratamiento de REVLIMID. REVLIMID no está indicado ni tampoco recomendado para LLC fuera de los ensayos clínicos controlados.

Segundas neoplasias primarias En ensayos clínicos en pacientes con MM que recibían REVLIMID, se observó un aumento de segundas neoplasias primarias hematológicas más tumor sólido (SPM, por sus siglas en inglés), particularmente LMA y SMD. El aumento SPM hematológicas, incluyendo de casos de LMA y SMD se produjo en 5,3% de los pacientes con NDMM que recibían REVLIMID en combinación con melfalán oral, en comparación con 1,3% de pacientes que recibían melfalán sin REVLIMID. La frecuencia de casos de LMA y SMD en pacientes con NDMM tratados con REVLIMID en combinación con dexamtasona sin melfalán se observó en 0,4% de los casos.

En pacientes que recibieron terapia de mantenimiento con REVLIMID seguida de dosis alta de melfalán intravenoso y auto-HSCT, se produjeron SPM hematológicas en 7,5 % de los casos, en comparación con 3,3 % de pacientes que recibieron placebo. La incidencia de SPM de tumores hematológicos además de tumores sólidos (excluyendo carcinoma de células escamosas y carcinoma de células basales) fue de 14,9 % en comparación con 8,8 % en pacientes que recibieron placebo con un seguimiento promedio de 91,5 meses. La SPM de cáncer de piel no melanoma, incluyendo carcinoma de células escamosas y carcinoma de células basales se produjo en 3,9 % de los pacientes que recibían terapia de mantenimiento con REVLIMID, en comparación con 2,6 % de la rama placebo.

En pacientes con MM recurrente o refractario tratados con REVLIMID/dexametasona, la incidencia de SPM de tumores hematológicos además de tumores sólidos (excluyendo carcinoma de células escamosas y carcinoma de células basales) fue de 2,3 % versus 0,6 % en la rama de dexametasona sola. La SPM de cáncer de piel no melanoma, incluyendo carcinoma de células escamosas y carcinoma de células basales se produjo en 3,1 % de los pacientes que recibían terapia de mantenimiento con REVLIMID/dexametasona, en comparación con 0,6 % de la rama dexametasona sola.

Los pacientes que recibieron terapia con REVLIMID hasta la progresión de la enfermedad no mostraron una mayor incidencia de segundas neoplasias primarias invasivas que los pacientes tratados en las ramas con REVLIMID de duración fija. Seguir de cerca a los pacientes a fin de detectar el desarrollo de segundas neoplasias primarias. Tener en cuenta tanto el posible beneficio de REVLIMID como el riesgo de segundas neoplasias primarias cuando se considera el tratamiento con REVLIMID.

En pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado que recibieron lenalidomida en combinación con bortezomib y dexametasona, la frecuencia de SPM hematológica fue de 0.0% a 0.8% y la frecuencia de SPMs de tumores sólidos fue del 0.4% al 4.5%.

Aumento de la mortalidad en pacientes con MM cuando se agrega Pembrolizumab a un análogo de talidomida y dexametasona

En dos ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con MM, la adición de pembrolizumab a un análogo de la talidomida más dexametasona, un uso para el que no está indicado el anticuerpo bloqueante PD-1 o PD L1, dio como resultado un aumento de la mortalidad. El tratamiento de pacientes con MM con un anticuerpo bloqueante PD-1 o PD-L1 en combinación con un análogo de talidomida más dexametasona no se recomienda fuera del ensayo clínico controlado.

Hepatotoxicidad Se han presentado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos fatales, en los pacientes tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona. En estudios clínicos el 15 % de los pacientes experimentó hepatotoxicidad (con características hepatocelulares, colestáticas y mixtas); 2 % de los pacientes con MM y el 1 % de los pacientes con Mielodisplasia tuvieron eventos serios de hepatotoxicidad.. Se desconoce el mecanismo de la hepatotoxicidad inducida por el medicamento. Entre los posibles factores de riesgo destacan las enfermedades virales hepáticas preexistentes, los elevados niveles iniciales de enzimas hepáticas y las medicaciones concomitantes. Se debe realizar un control periódico de las enzimas hepáticas e interrumpir la administración de Revlimid si se detecta elevación de dichas enzimas. Una vez alcanzados nuevamente los valores iniciales, se puede considerar la reanudación del tratamiento con una dosis más baja.

Lenalidomida se excreta por los riñones. Es importante ajustar la dosis a los pacientes con insuficiencia renal para evitar niveles plasmáticos que pueden aumentar el riesgo de efectos secundarios hematológicos o hepatotoxicidad más elevados. Se recomienda el control de la función hepática, especialmente cuando existe un historial de infección viral hepática o concurrente o cuando la lenalidomida se combina con medicamentos que se sabe están asociados con disfunción hepática.

Reacciones cutáneas severas que incluyen reacciones de hipersensibilidad Se informaron angioedema y reacciones cutáneas severas, incluso síndrome de Stevens- Johnson necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). DRESS puede presentarse con una reacción cutánea (como erupción cutánea o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre y / o linfadenopatía con complicaciones sistémicas como hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y / o pericarditis.

Estos eventos pueden ser fatales. Los pacientes con antecedentes de erupción cutánea grado 4 asociada con el tratamiento con talidomida no deben recibir REVLIMID. Debe considerarse la interrupción o suspensión de REVLIMID por erupción cutánea grado 2-3. REVLIMID debe suspenderse en caso de angioedema, erupción cutánea grado 4, erupción cutánea exfoliativa o bullosa o si hay sospechas de síndrome de Stevens-Johnson, TEN o DRESS y no debe reanudarse después de la suspensión debido a estas reacciones.

Síndrome de lisis tumoral Se informaron instancias fatales de síndrome de lisis tumoral durante el tratamiento con lenalidomida. Los pacientes en riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos con alta carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben seguirse de cerca y se deben tomar las precauciones debidas.

Reacción de llamarada en el tumor Se produjo la reacción de llamarada en el tumor durante el uso de lenalidomida en la fase de investigación para tratar la leucemia linfocítica crónica (CCL, Chronic Lymphocytic Leukemia) y linfoma, y se caracteriza por una inflamación de los ganglios linfáticos, febrícula, dolor y erupción cutánea. REVLIMID no está indicado ni tampoco recomendado para LLC fuera de los ensayos clínicos controlados

Se puede continuar la administración de lenalidomida en pacientes con reacciones de llamarada de grados 1 y 2 sin interrupción o modificación, según el criterio del médico. Los pacientes con reacciones de llamarada de grado 1 o 2 también pueden recibir tratamiento con corticoides, antiinflamatorios no esteroides (AINE) y/o analgésicos narcóticos para el manejo de los síntomas de la reacción de llamarada. Los pacientes con reacciones de llamarada de grado 3 o 4 pueden recibir tratamiento para el manejo de los síntomas según las directrices para el tratamiento de las reacciones de llamarada de grados 1 y 2.

Alteración de la movilización de células madre Se informó una disminución de la cantidad de células CD34+ recolectadas después del tratamiento (> 4 ciclos) con REVLIMID. En pacientes que son candidatos a ASCT, la derivación a un centro de transplantes se debe realizar al principio del tratamiento para optimizar el momento de la recolección de células madre. En pacientes que recibieron más de 4 ciclos de un tratamiento de REVLIMID o para quienes se ha recolectado una cantidad inadecuada de células CD34+ con G-CSF solo, se puede considerar G-CSF con ciclofosfamida o la combinación de G-CSF con un inhibidor CXCR4.

Trastornos tiroideos: Se han reportado hipotiroidismo e hipertiroidismo.. Medir la función tiroidea antes del inicio del tratamiento con REVLIMID y durante la terapia.

Neuropatía periférica:.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: la influencia de lenalidomida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Se han notificado casos de fatiga, mareo, somnolencia, vértigo y visión borrosa relacionados con el uso de lenalidomida. Por lo tanto, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas.

Electrofisiología cardiaca Se ha observado la prolongación del intervalo QTc en el ECG durante el tratamiento con lenalidomida. El tratamiento concomitante con drogas que prolongan el intervalo QT y el tratamiento de pacientes con síndrome de QT largo solo deben realizarse con gran precaución y con un control de ECG regular

Efecto inmunosupresor Lenalidomida tiene un fuerte efecto inmunosupresor. Por lo tanto, el tratamiento concomitante con otros agentes inmunomoduladores debe realizarse solo con precaución. El efecto de las vacunas puede verse afectado. No deben administrarse vacunas con organismos vivos durante el tratamiento con lenalidomida debido al riesgo de infección.

Intolerancia a la lactosa Las cápsulas de Revlimid contienen lactosa. Los pacientes con una rara intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosagalactosa no deben tomar este medicamento.

Terapia combinada Para otros medicamentos administrados en combinación con lenalidomida, consulte la información de prescripción correspondiente al producto.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas se describen en detalle en otras secciones de la información de prescripción:

 Toxicidad embrionaria y fetal;  Toxicidad hematológica;  Tromboembolia venosa y arterial;  Aumento de la mortalidad en pacientes con LLC;  Segundas neoplasias primarias; • o Aumento de la mortalidad en pacientes con MM cuando se agrega Pembrolizumab a un análogo de la Talidomida y Dexametasona  Hepatotoxicidad;  Reacciones cutáneas severas que incluyen hipersensibilidad;  Síndrome de lisis tumoral;  Reacciones de llamarada en el tumor;  Alteración de la movilización de células madre.  Trastornos tiroideos

Interacciones:

Digoxina Al co-administrar digoxina con dosis múltiples de REVLIMID (10 mg/día), la Cmax y el AUC0- ∞ de digoxina se incrementaron en un 14%. Durante la administración de REVLIMID, se recomienda el monitoreo periódico de los niveles plasmáticos de digoxina de acuerdo con el criterio clínico y sobre la base de la práctica clínica estándar en pacientes que reciben este medicamento.

Terapias concomitantes que pueden incrementar el riesgo de trombosis

Los agentes eritropoyéticos u otros agentes que pueden incrementar el riesgo de trombosis, como terapias que contienen estrógenos, deberían utilizarse con precaución en pacientes con mieloma múltiple que reciben lenalidomida con dexametasona.

Warfarina La co-administración de dosis múltiples de REVLIMID (10 mg) con una dosis única de warfarina (25 mg) no tuvo efecto sobre la farmacocinética de lenalidomida total y R- y Swarfarina. Se observaron cambios esperados en las evaluaciones de laboratorio de tiempo de protrombina (PT, Prothrombin Time) y rango internacional normalizado (INR, International Normalized Ratio) luego de la administración de warfarina, pero estos cambios no se vieron afectados por la administración concomitante de REVLIMID. Se desconoce si hay interacción entre dexametasona y warfarina. En pacientes con mieloma múltiple que reciben warfarina en forma concomitante, se recomienda controlar el PT y el INR.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Mieloma Múltiple

Terapia de combinación con REVLIMID

La dosis inicial recomendada de REVLIMIDes 25 mg una vez por día por vía oral los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días en combinación con dexametasona. En el caso de pacientes> 75 años de edad, puede reducirse la dosis inicial de dexametasona. El tratamiento se debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable

En los pacientes que no son elegibles para auto-HSCT el tratamiento debe continuarse hasta laprogresión de enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Para pacientes que son elegibles para auto-HSCT la movilización de celulas madre hematopoyieticas debe ocurrir dentro de los cuatro ciclo de tratamiento que contengan de Revlimid Revlimid en combinación con bortezomib y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente.

Tratamiento inicial: Revlimid en combinación con bortezomib y dexametasona.El tratamiento con Revlimid en combinación con bortezomib y dexametasona no debe iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es <1.0 x 109 / L, y / o los recuentos de plaquetas son <50 x 109 / L.

La dosis inicial recomendada de Revlimid es de 25 mg por vía oral una vez al día, ya sea a) los días 1-14 de cada ciclo de 21 días, O b) los días 1-21 de cada ciclo de 28 días.

Bortezomib debe administrarse mediante inyección subcutánea (1,3 mg / m2 de superficie corporal) dos veces por semana en los días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo de 21 días o 28 días.

La dosis recomendada de dexametasona es a) 20 mg por vía oral una vez al día en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12, O b) 40 mg por vía oral una vez al día en los días 1 a 4 y 9 a 12 de cada ciclo.

Se recomiendan hasta ocho ciclos de tratamiento de 21 días o seis ciclos de 28 días (24 semanas de tratamiento inicial).

Tabla 1: Esquema de dosificación recomendado para Revlimid en combinación con bortezomib y dexametasona

Tratamiento continuado en pacientes que no reciben trasplante: Revlimid en combinación con dexametasona hasta la progresión Continúe con Revlimid 25 mg por vía oral una vez al día en los días 1-21 de los ciclos repetidos de 28 días en combinación con dexametasona. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de ciclos repetidos de 28 días. La terapia puede continuar hasta la progresión de la enfermedad o la intolerancia.

• Tratamiento continuado: trasplante autólogo de células madre.

Para los pacientes que pasan al trasplante autólogo de células madre, la movilización de células madre hematopoyéticas debe tener lugar dentro de los 4 ciclos del tratamiento inicial.

Ajustes de dosis para toxicidades hematológicas durante el tratamiento del mieloma múltiple

Se recomiendan los lineamientos de modificación de dosis, tal como se resumen en la Tabla 9 a continuación, para manejar la neutropenia o trombocitopenia grados 3 o 4 u otra toxicidad grado 3 o 4 que se considere en relación con REVLIMID.

Tabla 9: Ajuste de dosis por toxicidades hematológicas para MM

Terapia de mantenimiento con REVLIMID luego del auto-HSCT

Después de realizar el auto-HSCT, iniciar el tratamiento de mantenimiento con REVLIMID luego de una adecuada recuperación hematológica (ANC ≥ 1000/mcl y/o recuento de plaquetas ≥ 75.000/mcl).

La dosis inicial de REVLIMID recomendada es 10 mg diarios en forma continua (Días 1-28 de ciclos repetidos de 28 días) hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.

Después de 3 ciclos de terapia de mantenimiento, la dosis puede aumentarse a 15 mg diarios si es tolerada.

Ajuste de dosis para toxicidades hematológicas durante el tratamiento de MM

Para manejar la neutropenia o la trombocitopenia de Grado 3 o 4 u otra toxicidad de Grado 3 o 4 que se considere relacionada con REVLIMID, se recomienda seguir las directrices para la modificación de dosis resumidas en la Tabla 10 que está a continuación.

Tabla 10: Ajustes de dosis para toxicidades hematológicas para MM.

Recuentos plaquetarios

Otras toxicidades en MM

Ajuste de la dosis inicial para insuficiencia renal en mieloma múltiple

Revlimid en combinación con dexametasona hasta la progresión de la enfermedad en pacientes no tratados que no son elegibles para trasplante

El tratamiento con Revlimid no debe iniciarse si el ANC es <1.0 x 109 / L y / o los recuentos de plaquetas son <50 x 109 / L.

Dosis recomendada La dosis inicial recomendada de Revlimid es de 25 mg por vía oral una vez al día en los días 1-21 de los ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de ciclos repetidos de 28 días. Los pacientes pueden continuar con el tratamiento con lenalidomida y dexametasona hasta la progresión de la enfermedad o la intolerancia.

Revlimid en combinación con melfalán y prednisona seguida de monoterapia de mantenimiento en pacientes no tratados que no son elegibles para trasplante El tratamiento con Revlimid no debe iniciarse si el ANC es <1.5 x 109 / L y / o los recuentos de plaquetas son <75 x 109 / L.

Dosis recomendada

La dosis inicial recomendada es Revlimid 10 mg / día por vía oral los días 1-21 de los ciclos repetidos de 28 días hasta 9 ciclos, melfalán 0.18 mg / kg por vía oral los días 1-4 de los ciclos repetidos de 28 días, prednisona 2 mg / kg por vía oral en los días 1-4 de los ciclos repetidos de 28 días.

Los pacientes que completan 9 ciclos o que no pueden completar la terapia combinada debido a la intolerancia reciben tratamiento con Revlimid solo, 10 mg / día por vía oral los días 1-21 de los ciclos repetidos de 28 días administrados hasta la progresión de la enfermedad.

Revlimid en combinación con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple que recibieron al menos un tratamiento previo.

La dosis inicial recomendada es de 25 mg de Revlimid por vía oral una vez al día en los días 1 a 21 de los ciclos repetidos de tratamiento de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día en los días 1 a 4, 9 a 12 y 17 a 20 de cada ciclo de 28 días durante los primeros 4 ciclos de tratamiento y luego 40 mg una vez al día en los días 1 a 4 de cada ciclo. El tratamiento debe continuarse hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable.

Síndromes mielodisplásicos

La dosis inicial recomendada de REVLIMID es 10 mg diarios. El tratamiento se continúa o modifica sobre la base de resultados clínicos y de laboratorio.

Ajustes de dosis para toxicidades hematológicas durante el tratamiento del síndrome mielodisplásico

Los pacientes que reciben una dosis inicial de 10 mg y que experimentan trombocitopenia deben tener un ajuste de dosis de la siguiente manera:

Los pacientes que reciben una dosis inicial de 10 mg y que experimentan neutropenia deben tener un ajuste de dosis de la siguiente manera:

Otras toxicidades grados 3/4 en SMD

En cuanto a otras toxicidades grados 3/4 que se consideran relacionadas con REVLIMID, suspender el tratamiento y reiniciar, según el criterio del médico, en el próximo nivel de dosis más bajo cuando la toxicidad se haya resuelto a ≤ grado 2.

Ajuste de la dosis inicial para insuficiencia renal en SMD:

Posología recomendada para linfoma folicular o linfoma de la zona marginal

La dosis inicial recomendada de REVLIMID es de 20 mg/día por vía oral en los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días por un máximo de 12 ciclos en combinación con rituximab.

VéaseSección 14.4 con la posología específica del estudio AUGMENT. Para ajustar la dosis debido a toxicidad ocasionada por rituximab véasela información sobre prescripcion del producto.

Ajustes de dosis por toxicidades hematológicas durante el tratamiento de LF o LZM

Para controlar la neutropenia o trombocitopenia grados 3 o 4 u otras toxicidades grado 3 o 4 que se consideren en relación con REVLIMID se recomienda seguir los lineamientos de modificación de dosis, tal como se resumen a continuación:

Recuento de plaquetas

Si se manifiesta trombocitopenia durante el tratamiento en LF o LZM:

Otras toxicidades grados 3/4 en LF o LZM

En cuanto a otras toxicidades grados 3/4 que se consideran relacionadas con REVLIMID, suspender el tratamiento y reiniciar, según el criterio del profesional en salud, en el próximo nivel de dosis más bajo cuando la toxicidad se haya resuelto a grado 2 o menor.

Ajuste de dosis inicial para insuficiencia renal en LF o LZM Véase Posología y administración.

Dosis inicial para insuficiencia renal Las recomendaciones para las dosis iniciales para pacientes con insuficiencia renal se indican en la siguiente tabla

Tabla 11. Ajuste de dosis inicial para insuficiencia renal

Terapia de combinación con REVLIMID para MM: para CLcr 30 a 60 mL/min, considerar la escalada de la dosis a 15 mg después de 2 ciclos si el paciente tolera la dosis de 10 mg de lenalidomida sin toxicidad limitante de la dosis.

Terapia de mantenimiento con REVLIMID después del auto-HSCT para MM y para MCL, y SMD:

Basar el aumento o la disminución subsiguiente de la dosis de REVLIMID en la tolerancia al tratamiento de cada paciente.

Modificación de la dosis

La dosis de Revlimid o medicamentos utilizados en combinación (dexametasona, melfalán, prednisona, bortezomib) debe ajustarse en función de los hallazgos clínicos y los valores de laboratorio.

Para los ajustes de dosis debidos a la toxicidad de los medicamentos utilizados en combinación con Revlimid, consulte la información sobre prescripción del producto correspondiente.

Hematotoxicidad

Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y reinicio del tratamiento.

Los ajustes de dosis, que se resumen a continuación por indicación, se recomiendan para tratar la trombocitopenia de grado 3 o 4, la neutropenia u otra toxicidad de grado 3 o 4 que se considere relacionada con la lenalidomida.

Revlimid en combinación con bortezomib y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple no tratados previamente.

A criterio del médico, si la neutropenia es la única toxicidad en cualquier nivel de dosis, agregue el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y mantenga el nivel de dosis de lenalidomida.

Mieloma múltiple con al menos un tratamiento previo, síndrome Mielodisplásico y linfoma de células del manto

En el MM después de al menos un tratamiento previo o MDS, para la trombocitopenia con una disminución en el recuento de plaquetas a <25 x 109 / L o una neutropenia con una disminución en elrecuento de neutrófilos a <0,5 × 109 / L, el tratamiento con lenalidomida debe suspenderse.

El tratamiento de MCL con Revlimid debe suspenderse en cado de trombocitopenia con una disminución en el recuento de plaquetas a <50 x 109 / L o neutropenia con una disminución en el recuento de neutrófilos a <0,5 × 109 / L o caída a <1 x 109 / L durante al menos 7 días, o descensos a <1 x 109 / L con una temperatura asociada de ≥ 38.5 ° C.

Después de la normalización de los recuentos de plaquetas / neutrófilos, el tratamiento debe continuarse con la siguiente dosis más baja. En caso de recurrencia la dosis debe reducirse aún más. En el caso de toxicidad a la dosis más baja, el tratamiento con lenalidomida debe interrumpirse.

En MM, después de al menos una terapia previa, la primera reducción de la dosis es a 15 mg al día, 10 mg si la toxicidad reaparece y luego 5 mg al día.

En MDS la primera reducción de dosis es a 5 mg al día; si la toxicidad reaparece, se recomienda una segunda reducción de la dosis a 2.5 mg al día o 5 mg en días alternos. Se recomienda una tercera reducción de la dosis a 5 mg dos veces por semana si se repite la toxicidad.

En pacientes con MCL que no han mostrado ninguna respuesta con una dosis más baja de Revlimid durante más de 3 meses, se debe considerar el cambio a otro tratamiento.

Otras razones

Si se produce una erupción no escamosa de grado 3 (con ampollas), neuropatía de grado 3 o reacción alérgica de grado 2, el tratamiento debe suspenderse. Se puede reanudar en la siguiente dosis más baja después de la regresión apropiada a ≤ grado 1.

Si se produce una erupción escamosa (con ampollas), una erupción no escamosa de grado 4 (con ampollas), neuropatía de grado 4 o una reacción alérgica de grado 3, se debe suspender Revlimid.

Si se produce estreñimiento (≥ grado 3), el tratamiento debe suspenderse e iniciarse el tratamiento de la constipación.

El tratamiento con Revlimid se puede reanudar en la siguiente dosis más baja después de la regresión del estreñimiento a ≤ grado 2.

Si se produce una trombosis / embolia venosa (≥ grado 3), el tratamiento debe suspenderse e iniciarse un tratamiento anticoagulante. La reanudación de la terapia queda a criterio del médico (manteniendo la misma dosis).

Revlimid debe interrumpirse por angioedema, erupción de grado 4, o erupción exfoliativa o ampollosa, si se sospecha el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la necrólisis epidérmica tóxica (TEN) o la reacción a la droga con eosinofilia y los síntomas sistémicos (DRESS), y no debe reanudarse tras la interrupción de estas reacciones.

Otras toxicidades de grado ¾

Para otras toxicidades de grado 3/4 que se consideran relacionadas con Revlimid, el tratamiento debe interrumpirse y reiniciarse a la siguiente dosis más baja, a criterio del médico, una vez que la toxicidad se haya resuelto a ≤ grado 2.

Método de administración

Las cápsulas de Revlimid deben tomarse a la misma hora cada día, con o sin comidas, pero con agua.

Las cápsulas no deben abrirse ni masticarse. Las manos deben lavarse inmediatamente después del contacto con las cápsulas. Se debe tener cuidado para asegurar que el polvo contenido en las cápsulas no se inhale y no entre en contacto con la piel o las membranas mucosas (por ejemplo, en el caso de daño de una cápsula). Si se produce contacto con la piel, el sitio debe lavarse con agua y jabón. Si el producto entra en contacto con los ojos, deben e enjuagarse con agua.

Si han transcurrido menos de 12 horas desde que se olvidó una dosis de Revlimid, se puede tomar la dosis. Si han transcurrido más de 12 horas desde que olvidó una dosis en el horario normal, el paciente no debe tomar la dosis, sino tomar la siguiente dosis en el horario habitual del día siguiente. No debe tomar 2 dosis al mismo tiempo.

Instrucciones especiales de dosificación

Pacientes pediátricos Revlimid no ha sido investigado en pacientes pediátricos. Por ese motivo, Revlimid no debe utilizarse en este grupo etario.

Pacientes de edad avanzada Los ajustes de dosis no son necesarios. Dado que los pacientes ancianos tienen más probabilidades de tener una función renal reducida, la función renal debe ser monitoreada regularmente en estos pacientes.

Revlimid se ha utilizado en estudios clínicos en pacientes de hasta 95 años.

Pacientes con mieloma múltiple no tratado que no son elegibles para trasplante Para pacientes mayores de 75 años tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona, la dosis inicial de dexametasona es de 20 mg / día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

No se propone un ajuste de la dosis para pacientes mayores de 75 años tratados con lenalidomida en combinación con melfalán y prednisona.

Pacientes con trastornos de la función renal.

No se requiere un ajuste de la dosis en la insuficiencia renal leve (ClCr 80-50 mL / min).

Para el tratamiento de pacientes con MM con una dosis inicial de 25 mg y para pacientes con MM y pacientes con MDS con una dosis inicial de 10 mg, respectivamente, se recomiendan los siguientes ajustes de dosis al inicio del tratamiento y durante todo el tratamiento para pacientes con insuficiencia renal moderada (30 ≤ ClCr <50 mL / min) o grave (ClCr <30 mL / min) o enfermedad renal en etapa terminal: a La dosis puede aumentarse a 15 mg al día después de 2 ciclos si el paciente no responde al tratamiento y lo tolera. b La dosis puede aumentarse a 10 mg al día si el paciente tolera el tratamiento.

Pacientes con trastornos de la función hepática.

Revlimid no se ha investigado en pacientes con trastornos de la función hepática y no hay recomendaciones de dosis especiales.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado No. 20191218848
Información para Prescribir allegada mediante radicado No. 20191218848

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.6.3 XOLYXA®

Expediente: 20158383 Radicado: 20191024369 Fecha: 12/02/2019 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S

Composición: Cada tableta recubierta contiene 400mg de Bosutinib Monohidrato

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Indicado para el tratamiento de pacientes adultos con Leucemia Mieloide Crónica Cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+), en fase crónica (FC), fase acelerada (FA) o fase blástica

(FB), tratados previamente con uno o más inhibidores de la tirosina quinasa y para quienes Imatinib, Nilotinib y Dasatinib no se consideran opciones adecuadas de tratamiento

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o los excipientes.
Insuficiencia hepática

Precauciones y advertencias:

Alteraciones de la función hepática: Bosutinib se ha evidenciado que puede aumentar las transaminasas séricas (ALT, AST), principalmente al comienzo del tratamiento (3 primeros meses).

Por lo anterior es recomendable realizar pruebas de función hepática pre-tratamiento y sucesivamente cada mes, los tres primeros meses, y/o de acuerdo a criterio clínico.

Si se presenta aumento de transaminasas se deberá interrumpir temporalmente el Bosutinib y una vez se normalicen, reanudar, o a criterio clínico, suspenderlo definitiva.

Si el incremento en las transaminasas, se acompaña de aumentos simultáneos de bilirrubina, pueden indicar lesión hepática inducida por el fármaco.

El tratamiento con bosutinib se asocia con diarrea y vómito, entonces en los pacientes con estas condiciones clínicamente importantes, se debería tener precaución y solo administrarse según riesgo-beneficio.

Además, se debe administrar un fármaco antidiarreico y/o antiemético con reposición de líquidos. Estos efectos son reversibles si se interrumpe temporalmente el Bosutinib o se reduce la dosis. Debe evitarse la administración simultánea de la domperidona, por potenciar la probabilidad de prolongar el QT e inducir arritmias del tipo “torsade de pointes”.

Mielosupresión: Bosutinib puede originar este cuadro con anemia, neutropenia y trombocitopenia. Los recuentos sanguíneos semanales se requieren durante el primer mes, y luego mensualmente, o según criterio médico. Esta condición es igualmente reversible con la suspensión o reducción de la dosis.

Retención de líquidos: Puede asociarse esta condición con la administración del Bosutinib y se deberá monitorizar la aparición de derrame pleural o pericárdico, y edema pulmonar. Es igualmente reversible.

Lipasa sérica: Si se aumenta la lipasa y hay presencia de síntomas abdominales, el tratamiento debe interrumpirse y descartar pancreatitis.

Potencial proarrítmico: QT prolongado se ha observado en trazados EKG sin arritmia concomitante. Es necesario tener precaución en pacientes con antecedentes o riesgo de prolongación del QTc, y cardiopatía no controlada como infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable, bradicardia importante, o toma de medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT (azoles, antiarrítmicos etc). La hipocalemia o la hipomagnesemia potencian este efecto. Se recomienda monitorizar el EKG pretratamiento, y cuando a criterio médico se indique. Antes de administrar Bosutinib se corregirá, si es necesario, la hipopotasemia o la hipomagnesemia, monitorizando sus niveles periódicamente. Insuficiencia renal: La administración prolongada del Bosutinib puede provocar disminución clínicamente importante de la función renal en pacientes con LMC. Se deberá entonces evaluar la función renal pretratamiento y supervisarla rigurosamente durante el mismo, vigilando estrechamente los pacientes con factores de riesgo para disfunción renal: uso de medicamentos con potencial nefrotóxico, como diuréticos, IECA, BRAs y AINEs.

Es deseable reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa. La creatinina se puede incrementar al inicio del tratamiento, e igualmente el (AUC) del Bosutinib en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa.

Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores o inductores del CYP3A. Igualmente el consumo de Jugo de toronja). Advertencias: Infecciones: El Bosutinib predispone a la aparición de infecciones bacterianas, micóticas, vírales o por protozoos

Reacciones adversas:

Diarrea, náusea, dolor abdominal, vómito, Trombocitopenia, neutropenia, anemia, fatiga, pirexia, cefalea, tos, rash. Puede ocurrir elevación de las transaminasas, bilirrubinas totales y fosfatasa alkalina como signos de hepatotoxicidad que es reversible una vez se descontinúa el bosutinib. Se ha reportado retención de fluidos que puede manifestarse como efusiones pleurales o ericárdicas, edema pulmonar o periférico

Interacciones:

Inhibidores del CYP3A. Evitar el uso concomitante: ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, troleandomicina, claritromicina, telitromicina, boceprevir, telaprevir, mibefradilo, nefazodona, conivaptán, zumo de toronja.

Algunos inhibidores moderados del CYP3A son: fluconazol, darunavir, eritromicina, diltiazem, dronedarona, atazanavir, aprepitant amprenavir, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, tofisopam, ciprofloxacino. Pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de bosutinib.

Inductores del CYP3A:

Evitar el uso concomitante: rifampicina, fenitoína, carbamacepina, hierba de San Juan, rifabutina, fenobarbital o inductores moderados del CYP3A: bosentán, nafcilina, efavirenz, modafinilo, etravirina. Pueden disminuir la Concentración plasmática de Bosutinib.

Inhibidores de bomba de protones (IBP): Considerar la alternativa de antiácidos, distanciando los momentos de administración (díanoche).

Antiarrítmicos y otras sustancias que pueden prolongar el intervalo QT: El Bosutinib debe usarse con precaución en los pacientes que tengan o que puedan presentar una prolongación del intervalo QT: antiarrítmicos como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol. Otros Medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT, como: cloroquina, halofantrina, claritromicina, domperidona, haloperidol, metadona y moxifloxacino Estudios in vitro sugieren que el bosutinib podría aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos que sean sustratos de la gp-P, tales como digoxina, colchicina, tacrolimus y quinidina; agentes quimioterápicos como etopósido, doxorubicina y vinblastina; medicamentos inmunosupresores; corticoides como dexametasona; antirretrovirales inhibidores de la proteasa y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Dosificación recomendada:

500 mg orales una vez al día con los alimentos. El tratamiento se debe continuar hasta que aparezca progresión de la enfermedad o intolerancia del paciente. Si han trascurrido 12 horas de olvido omitir esa dosis y tomar normalmente la dosis del día siguiente.

Dosis Escalonada:

Pacientes con respuesta hematológica adecuada en la semana 8 o citogenética en la semana 12, se puede considerar un aumento en la dosis a 600 mg una vez al día con las comidas, siempre y cuando no presenten reacciones adversas mayores, y que estén tomando 500 mg al día.

Ajustes de dosis cuando se presentan reacciones adversas no hematológicas:

Transaminasas hepáticas elevadas:

Si la elevación de las transaminasas hepáticas es mayor de 5 veces al límite superior normal (LSN), se debe suspender el BOSUTINIB hasta que la recuperación sea menor o igual a 2,5 x LSN y entonces se reanudará a una dosis de 400 mg una vez al día. Se deberá descontinuar si la recuperación tarda más de 4 semanas.

Si la elevación de transaminasas es mayor o igual a 3 veces el LSN y ocurre simultáneamente con elevaciones de bilirrubina superior a 2 x LSN y fosfatasa alcalina inferior a 2 x LSN, se debe suspender el bosutinib.

Diarrea:

Para CTCAE (por sus términos en inglés: Common Terminology Criteria for Adverse Events) de diarrea grado 3-4 (Grado 3: Severa o medicamente significante pero que no amenaza la vida inmediatamente; indica o prolonga la hospitalización; induce discapacidad; limita el autocuidado. Grado 4: Amenaza la vida y requiere intervención urgente) (en el caso específico de diarrea: aumento mayor o igual a 7 deposiciones/día más de la línea de base/tratamiento previo), el bosutinib puede ser suspendido hasta que la recuperación este en un grado menor o igual a 1 (Grado: 1 Síntomas leves, que implican tan solo observación clínica o diagnóstica; no está indicada la intervención). Una vez suceda esto el bosutinib puede reanudarse a una dosis de 400 mg una vez al día.

Por toxicidad no hematológica clínicamente significativa moderada o grave, se deberá suspender el bosutinib hasta que la toxicidad se haya resuelto; entonces considerar la reanudación del bosutinib a una dosis de 400 mg una vez al día. Si es clínicamente apropiado, considerar aumentar la dosis a 500 mg una vez al día.

Ajustes de la dosis para mielosupresión:

Se describen las reducciones de dosis por neutropenia y trombocitopenia severa o persistente a continuación.

Ajustes de dosis por neutropenia y trombocitopenia:

Si el Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN) es menor a 1000 x 106/L o las plaquetas inferiores a 50.000 x106/L: Suspender el Bosutinib hasta que el RAN sea mayor o igual a 1000x106/L y las plaquetas sean mayores o iguales a 50.000 x106/L.
Si se produce recuperación dentro de las 2 semanas, reanudar el tratamiento con Bosutinib a la misma dosis.
Si el hemograma se mantiene bajo durante más de 2 semanas después de su recuperación, reducir la dosis en 100 mg y reanudar el tratamiento.
Si se repite la citopenia, reducir la dosis por un período adicional de 100 mg y reanudar el tratamiento. Las dosis de menores de 300 mg/día no han sido evaluadas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7 Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia

3.1.7.1 TRANORFIN® 70 MCG/H PARCHE TRANSDERMICO

Expediente: 20149716 Radicado: 20191143737 Fecha: 29/07/2019 Interesado: HB Human Bioscience S.A.S Fabricante: Tesa Labtec GMBH

Composición: Cada parche contiene 40 mg de Buprenorfina

Forma farmacéutica: sistema transdérmico de liberación prolongada

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar CVL de los países donde se está comercializando el producto de prueba
Aclarar cuál es el Fabricante del producto dado que la base de datos de Invima indica que corresponde a TESA LABTEC GMBH y el Fabricante del producto empleado en el estudio de bioequivalencia es AMW GMBH, Germany, de acuerdo con lo reportado en el Formato de presentación de la información.
El interesado debe certificar que no se han producido cambios en la formulación o en el proceso de fabricación que puedan alterar la absorción del fármaco, y que el producto de prueba es idéntico al producto farmacéutico que presenta para su registro (numeral 7.8 del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016).
Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló la etapa clínica del estudio se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016. En el formato de presentación hacen mención del folio 28 y 29, sin embargo lo allegado en dichos folios corresponden a una carta emitida por el mismo centro, en la cual certifica inspecciones realizadas por parte de agencias reguladoras aún cuando no allegan los informes de inspección. Por lo anterior, sírvase allegar informes de inspección realizados al centro.
Allegar la póliza del estudio en idioma español o inglés.
De acuerdo con guías internacionales, el estudio de bioequivalencia in vivo se recomienda realizarlo con la concentración de 20 mcg/hr, aclarar por qué se realizó con una concentración mayor. Adicionalmente indicar si comercializarán otras concentraciones en atención a que la posología para el producto de referencia indica que se debe iniciar con una dosis baja y luego ir aumentando.
Indique el tamaño del lote No. C0025AM0911TDS utilizado en el estudio y si corresponde a un lote industrial o a un lote piloto. Lo anterior de acuerdo con el numeral 7.3.1: “Las muestras idealmente deben ser tomadas de lotes de escala industrial. Cuando esto no es posible, se pueden utilizar lotes piloto o lotes de producción de pequeña escala, siempre que su tamaño no sea menor al 10% del tamaño de los lotes de producción esperado, o 100.000 unidades, lo que sea mayor, y que se fabriquen con la misma formulación, equipos similares y procesos previstos para los lotes de producción industrial. Un lote de menos de 100.000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a futuro no será aceptada la ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o datos in vivo, según corresponda.”
Aclarar cómo realizó la evaluación del parámetro de integridad de la dilución en la validación de la metodología bioanalítica. Allegar soportes de la evaluación de este parámetro.
Allegar la evaluación del parámetro de estabilidad a largo plazo; así como la estabilidad en el instrumento de acuerdo con la validación de la metodología bioanalítica.
Allegar registro fotográfico de la evaluación de la prueba de adhesión del parche en los diferentes puntos de tiempo.
Para el estudio de irritación, allegar el protocolo, indicar el diseño utilizado y aclarar si se realizó el estudio frente a controles positivos o negativos y justificar por qué se realizó durante solo 96 horas teniendo en cuenta que en guías internacionales se recomienda realizar aplicaciones secuenciales del parche en el mismo sitio de aplicación cada 7 días por un total de 21 días consecutivos.
Justificar porque en el estudio de irritación no se evaluó las reacciones en la piel de los sujetos a 30 min, 24 h, 48 h, y 72 h después de retirar el parche; tal como lo establece la guía de la FDA.
Allegar registros de cualquier reacción de la piel con descripción narrativa de la respuesta dérmica de los sujetos que participaron en el estudio.
Allegar información de las reacciones cutáneas asociadas a sensibilización por contacto, avaladas por el investigador. Así mismo justificar porque no se documentó en el protocolo la instrucción a los investigadores para determinar si existe o no sensibilización por contacto.

3.1.7.2 ELTROXIN® TABLETAS 100 MCG

Expediente: 46916 Radicado: 20191098599 Fecha: 27/05/2019 Interesado: Aspen Colombiana S.A.S Fabricante: Aspen Bad Oldesloe GMBH

Composición: Cada tableta contiene 100 mcg de Levotiroxina Anhidra

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la renovación del Registro Sanitario del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado:

 Allegar el cálculo de determinación del tamaño de la muestra, y el cálculo con evidencia que se ajustó con el factor para moléculas de estrecho margen terapéutico. Porque al ser utilizadas otras fórmulas como la de Julious se evidencia que el número de sujeto es mucho mayor al presentado en el estudio.

 Incluir el tratamiento matemático que se realizó para la determinación y corrección de la línea base. (Con una breve explicación del mismo) y evidencia de la utilización de los datos basales.

 Aclarar por qué los resultados de la bioequivalencia presentados no están dentro de los intervalos de aceptación para producto de estrecho margen terapéutico.

Tenga en cuenta que esto es de estricto cumplimiento para todas las concentraciones del producto test.

 Allegar la estabilidad de las muestras analizadas que evidencien el rango de tiempo transcurrido desde la toma de la muestra de los participantes hasta la fecha de análisis y las condiciones bajo las cuales fueron sometidas. Adicionalmente, aclarar los resultados de la estabilidad de las muestras por cuanto se evidencia que la estabilidad a largo plazo no está dentro del criterio se aceptación menor a 15%.

 Allegar la información detallada de cuales voluntarios conforma los grupos A, B, C, D y grupos 1 y 2, etapas en las que intervienen con las correspondientes fechas y con evidencias analíticas (cromatogramas 20% del total obtenido) que permitan trazabilidad.

 Aclarar la información de las tablas y graficas presentadas (folios 486, 487, 488), ya que no es posible evidenciar la trazabilidad de la información.

 Allegar la validación completa de la técnica analítica utilizada en el estudio de bioequivalencia, por cuanto la información presentada es un compendio de los ensayos realizados junto con los soportes analíticos pero no se evidencia todos las pruebas requeridas en la validación como selectividad, el incurred simple, reanalisis ejemplo cromatogramas (20% del total obtenido que sean representativos de todos los ensayos realizados).

 Aclarar por qué en los perfiles son realizados con paletas a 100rpm además emplea lauril sulfato de sodio. Tenga en cuenta que no está dando cumplimiento a la resolución 1124 de 2016.

 Allegar el certificado de análisis del producto de referencia en el cual se evidencie la potencia.

 Presentar una declaración firmada que confirme que el producto de prueba es idéntico al producto farmacéutico que se presenta para su registro.

 Aclarar la información presentada en los folios 361-382, por cuanto no se puede determinar si es una información definitiva o un borrador.

 Reportar los resultados de los ensayos de disolución in vitro realizados a pH 1.2, 4.5 y 6.8 y en el medio de control de calidad QC, numeral 7. 8 de la Resolución 1124 de 2016.

3.1.7.3 EMTHEXATE

Expediente: 19966223 Radicado: 2016160708 / 20181033188 Fecha: 22/02/2018 Interesado: Al Pharma S.A.

Fabricante: Pharmachemie B.V.

Composición: Cada tableta contiene 2.5 mg de Metotrexato Disodico

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017015360 emitido mediante Acta No. 10 de 2017 segunda parte, numeral 3.2.6, allegando la validación de la metodología analítica, prueba de solubilidad y prueba de permeabilidad, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la renovación del Registro Sanitario del producto de la referencia.

CONCEPTO:

La Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar la solicitud, por cuanto el interesado no allegó los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia. Lo allegado en los radicados 20181228644 y 20181229047, no da respuesta a los requerimientos del Acta No. 10 de 2017 SEMPB Segunda Parte, numeral 3.2.6.

3.1.7.4 LENALIDOMIDA 25 MG

Expediente: 20165869 Radicado: 20191126310 Fecha: 04/07/2019 Interesado: Al Pharma S.A.

Fabricante: Reliance Life Sciences PVT. LTD

Composición: Cada cápsula contiene 25 mg de Lenalidomida

Forma farmacéutica: Cápsula

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la obtención del Registro Sanitario del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

 Adjuntar el formato ASS-RSA-FM079 (Version 02): FORMATO DE PRESENTACION Y EVALUACION DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA (BE) con la información completa solicitada en el mismo.

 Aclarar cómo fue evaluado el parámetro de Límite de cuantificación en la validación de la disolución e indicar el criterio de aceptación para la misma.

 Adjuntar 20% de los cromatogramas de los resultados de la evaluación de los perfiles de disolución de los lotes RLCL0516A y A0542CA a los tres pH´s, donde se incluyan: áreas, tiempos de retención, fecha de análisis, etc.

 Adjuntar el certificado de calidad del medicamento de referencia utilizado para la comparación del estudio de bioexención: Revlimid® 5mg, lote A0542CA.

3.1.7.5 LENALIDOMIDA 10 MG

Expediente: 20165879 Radicado: 20191126362 Fecha: 04/07/2019 Interesado: Al Pharma S.A.

Fabricante: Reliance Life Sciences PVT. LTD

Composición: Cada cápsula contiene 10 mg de Lenalidomida

Forma farmacéutica: Cápsula

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la obtención del Registro Sanitario del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

 Aclarar cómo fue evaluado el parámetro de Límite de cuantificación en la validación de la disolución e indicar el criterio de aceptación para la misma

 Adjuntar 20% de los cromatogramas de los resultados de la evaluación de los perfiles de disolución de los lotes RLCM0416A y A2041EB a los tres pH´s, donde se incluyan: áreas, tiempos de retención, fecha de análisis, etc.

 Adjuntar el certificado de calidad del medicamento de referencia utilizado para la comparación del estudio de bioexención: Revlimid® 10mg, lote A2041EB.

3.1.7.6 LENALIDOMIDA 15 MG

Expediente: 20165884 Radicado: 20191126394 Fecha: 04/07/2019 Interesado: Al Pharma S.A.

Fabricante: Reliance Life Sciences PVT. LTD

Composición: Cada cápsula contiene 15 mg de Lenalidomida

Forma farmacéutica: Cápsula

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la obtención del Registro Sanitario del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

 Aclarar cómo fue evaluado el parámetro de Límite de cuantificación en la validación de la disolución e indicar el criterio de aceptación para la misma.

 Adjuntar 20% de los cromatogramas de los resultados de la evaluación de los perfiles de disolución de los lotes RLCS0316A y A2070EC a los tres pH´s, donde se incluyan: áreas, tiempos de retención, fecha de análisis, etc.

 Adjuntar el certificado de calidad del medicamento de referencia utilizado para la comparación del estudio de bioexención: Revlimid® 15mg, lote A2070EC.

3.1.7.7 NEUPREL 150 MG CÁPSULAS

Expediente: 20059258 Radicado: 20191128431 Fecha: 08/07/2019 Interesado: Salus Pharma Labs S.A.S.

Fabricante: Quimica Patric LTDA.

Composición: Cada cápsula dura contiene 150 mg de Pregabalina

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para la aprobación del Registro Sanitario del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.8 MARTESIA 300 MG

Expediente: 20015005 Radicado: 20191132555 Fecha: 12/07/2019 Interesado: Scandinavia Pharma Ltda Fabricante: Roemmers S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene 300 mg de Pregabalina

Forma farmacéutica: Cápsula dura

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.9 LETROZOL 2.5 MG

Expediente: 20167225 Radicado: 20191144803 Fecha: 30/07/2019 Interesado: Eurofarma Colombia S.A.S Fabricante: Eurofarma Laboratorios S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 2.5 mg de Letrozol

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo para la aprobación del Registro Sanitario del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

 Allegar el estudio completo de bioequivalencia junto con la validación analítica frente a la información presentada del estudio en su solicitud, tenga en cuenta que debe dar cumplimiento con lo establecido en la Resolución 1124 de 2016.

 Allegar certificado del producto de referencia y producto test.

 Aclarar por qué en el formato de presentación y evaluación de estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia código ASS-RSA-FM079079 presentan como activo del producto de referencia Acetato de Abiraterona 2,5mg.

 Aclarar el impacto del 2% de exceso del principio activo que refieren en la fórmula cuali-cuantitativa.

 Presentar una declaración firmada que confirme que el producto de prueba es idéntico al producto farmacéutico que se presenta para su registro.

3.1.7.10 FENITOINA 100 MG TABLETA

Expediente: 20162310 Radicado: 20191078721 No. intención : 2019002151 Fecha: 29/04/2019 Interesado: Sicmafarma S.A.S.

Fabricante: Medreich Limited

Composición: Cada tableta contiene 100 mg de Fenitoína

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la aprobación del Registro Sanitario del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Aclarar su solicitud de aprobación de los estudios de bioequivalencia, teniendo en cuenta que revisados los resultados obtenidos para el parámetro de Cmax, se observa que no se encuentran dentro del parámetro de aceptación (90-111.11%) establecido para moléculas de margen estrecho terapéutico, como es el caso de la fenitoína.
Determinación tamaño muestral:

Allegar la evidencia del procedimiento estadístico para la determinación del tamaño de la muestra para el estudio de bioequivalencia.
Allegar copia de la bibliografía donde se extrajo el coeficiente de variación utilizado para calcular el tamaño muestral. Este soporte debe provenir de revistas de reconocimiento científico y corresponder a revistas indexadas.

Tamaño de lote: De acuerdo con el certificado de análisis presentado (folios 365-367 archivo clin-studyrep.pdf), el tamaño de lote del producto test es de 180000 unidades.

Aclarar si el tamaño del lote corresponde a un piloto o a un industrial. Tener en cuenta numeral 7.3.1 de la Resolución 1124 de 2016.

Considerando que el estudio fue realizado en 2014, el interesado debe certificar que no se han producido cambios en la formulación, en el proceso de fabricación o cualquier otro cambio que puedan alterar la absorción del fármaco.
Validación método bioanalítico:

Aclarar la relación entre Axis Clinical Limited y Trident Life Sciences Ltd.
Aclarar la razón por la cual se utiliza parte de los resultados de validación de Life Sciences como soporte de validación del método bioanalítico realizado en Axis Clinical Limited.
Teniendo en cuenta que parte de la validación del método bionalítico es realizado en el centro Trident Life Scieces Ltd, allegar el soporte que demuestre que este centro se encontraba certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016 en el momento de realizar la validación del método bioanalítico.
Allegar tabla en la cual se muestre de manera comparativa los distintos parámetros (columna, fase móvil, equipos, método validado, etc) para el método bionalítico validado en Axis y Trident
Allegar validación del parámetro de robustez para el centro Axis en el cual se hayan incluido como variables del método todos aquellos que pudieron variar debido a la transferencia del método de análisis desde Trident hacia Axis.

Duración etapa analítica: Confirmar la duración de la etapa analítica.

3.1.7.11 ANASTROZOL (ANASOMA) 1 MG TABLETAS

Expediente: 20168156 Radicado: 20191158262 Fecha: 16/08/2019 Interesado: Aurobindo Pharma Colombia S.A.S Fabricante: Eugia Pharma Specialities Limited

Composición: Cada tableta contiene 1 mg de Anastrozol

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo / in vitro para la aprobación del Registro Sanitario del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Tamaño de lote: De acuerdo con el certificado de análisis presentado (folio 944), el tamaño de lote del producto test es de 170.000 unidades. Debe aclarar si el tamaño del lote corresponde a un piloto o a un industrial. Tener en cuenta numeral 7.3.1 de la Resolución 1124 de 2016.
Declaración: Presentar certificación firmada de que el producto test utilizado en el estudio in vivo allegado es exactamente igual al del producto a registrar.
Validación: Allegar resultados de la validación de estabilidad a largo plazo del análito en la matriz. Dicha validación debe ser presentada en las condiciones de temperatura en la cual fueron almacenadas las muestras y cubrir todo el período de almacenamiento.

3.1.7.12 PREGABALINA 150 MG

Expediente: 20066729 Radicado: 20191160968 Fecha: 21/08/2019 Interesado: Sandoz Fabricante: Sandoz Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S.

Composición: Cada cásula contiene 150 mg de Pregabalina

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la renovación del Registro Sanitario del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Estudio in vivo:

Allegar autorización del patrocinador del estudio (Hexal AG, Alemania) al titular del Registro Sanitario para utilizar la información de dicho estudio.
Confirmar el fabricante del producto de prueba utilizado toda vez que revisado el estudio no se evidenció que el fabricante de este correspondiera al mismo para el cual se está solicitando la renovación del registro sanitario (Sandoz Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. con domicilio en Turquía).

Estudio in vitro:

Se observa que el biolote frente al cual se están presentando los estudios in vitro no corresponde al mismo del producto utilizado en el estudio in vivo allegado en esta radicación (lote AS3167-A/1), por tanto, debe tener en cuenta que para optar a una bioexención por proporcionalidad de dosis para las concentraciones de 150 y 75 mg, por tanto el interesado debe allegar los resultados de los perfiles de disolución en los pHs 1.2, 4.5 y 6.8 en las condiciones de volumen, número de unidades rpm, aparatos, etc establecidos en la Resolución 1124 de 2016 para los productos de prueba (pregabalina 75 y 150 mg) comparado contra este biolote (lote AS3167-A/1).

En la información provista no se evidenció que se hiciera la comparación de perfiles frente al biolote, no están claras las condiciones de disolución de los ensayos a los diferentes pH y para el caso de disolución en medio ácido se observa que las condiciones de pH y de disolución no corresponden con las de la Resolución 1124 de 2016.

Allegar SOP describiendo la metodología de disolución y cuantificación del analito a los diferentes pHs.
Para demostrar la aptitud para el uso de la metodología de análisis para cuantificar el analito disuelto en las diferentes condiciones de pH (1.2, 4.5 y 6.8), el interesado debe allegar validación completa de la metodología de cuantificación del analito disuelto en estos 3 pH.
Presentar declaración firmada que confirme que los productos para los cuales presenta los estudios in vitro (pregabalina 75 y 150 mg) son idénticos a los productos farmacéuticos para los cuales se está presentando la renovación del Registro Sanitario y que no se han producido cambios en la formulación o proceso de manufactura que puedan alterar la absorción del fármaco.
Certificación:

Aclarar el nombre del establecimiento y domicilio donde se realizan los estudios de disolución in vitro.
Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016.

3.1.7.13 LOTINERCAN 100 MG

Expediente: 20107770 Radicado: 2016044595 / 2016156130 / | / 20181210483 / 20191092796 / 20191182587 Fecha: 18/09/2019 Interesado: Willow Pharma S.A.S Fabricante: Corealis Pharma, Canada For Pharmascience Inc.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Erlotinib Clorhidrato equivalente a Erlotinib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018010432 y anexos al expediente allegando la información de perfiles de disolución solicitada mediante Acta No. 38 de 2018 numeral 3.1.7.2, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.14 METOPROLOL TARTRATO MK® TABLETAS PENDIENTE

Expediente: 20111905 Radicado: 20191065260 Fecha: 08/04/2019 Interesado: Tecnoquimicas S.A.

Fabricante: Tecnoquimicas S.A.

Composición: Cada tableta contiene 50 mg de Metoprolol

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar evidencia de la caracterización del estándar utilizado, la información allegada no da cumplimiento para ser un estándar sino es un certificado de materia prima, tenga en cuenta que el estándar debe ser proporcionado por una institución independiente de la empresa contratante.
Allegar los perfiles de disolución frente al producto de referencia de concentración de 50mg, el cual se está comercializando. Lo anterior por cuanto los perfiles presentados se realizaron con el producto test de 50mg versus producto de referencia de 100mg.
Aclarar porque en la validación indican tomar un volumen de 300 microlitros (µl) del vaso y filtrarlo luego se adiciona 600 microlitros (µl) de mezcla de buffer entendiéndose como una suma de volúmenes (900 microlitros (µl)), y en la curva de linealidad no se observa estos volúmenes sino se refleja un volumen final de 1000 microlitros (µl). Allegar procedimiento del cálculo donde se evidencie que contemplan la última dilución realizada a la muestra. Adicional allegar los datos primarios pesos de las muestras utilizadas en los perfile de disolución.
Allegar certificado de calibración de las balanzas analíticas, pH metro, micropipetas empleadas en el desarrollo del estudio por parte de un ente acreditado en la norma ISO 17025. Así mismo se debe enviar la trazabilidad de los patrones frente a los cuales se realizó la respectiva calibración.
Allegar soportes de eventos de integración del método instrumental empleado en el desarrollo de los análisis.
Allegar soportes de pesadas de los excipientes (placebo) empleados en el parámetro de especificidad de la validación, que evidencien las concentraciones en las que se puede encontrar durante la prueba. Así mismo allegar soporte de pesada de la cantidad conocida del fármaco en la solución.
Allegar los respectivos soportes cromatográficos de la evaluación del efecto del blanco (medio de disolución) a la longitud de onda analítica establecida en el parámetro de especificidad. Allegar esta información como imagen escaneada del soporte impreso de cada cromatograma firmado por los roles responsables de la revisión en el Laboratorio.
Aclarar porque dentro del parámetro de la robustez no se evaluó la variación del medio de preparación de las muestras (mezcla de búfer de pH 1.2, 4.5 y 6.8).
Allegar soportes completos de la calificación del Disolutor utilizado, dado que solo se adjunta una página de esta intervención metrológica (folio 144).
Allegar soportes que evidencien el desarrollo de las disoluciones del estudio, tales como tirillas de impresión de los equipos Disolutores y registros de uso de los Equipos por parte de los Analistas que evidencien las condiciones de las disoluciones: Fecha, velocidad de agitación, aparato, volumen y tiempo. Adicional allegar el procedimiento del cálculo para el procedimiento de disolución.
Aclarar los parámetros de aptitud del sistema que se emplea en el desarrollo del método cromatográfico.

3.1.7.15 INDAPAMIDA 1.5 MG

Expediente: 20160722 Radicado: 20191058066 Fecha: 29/03/2019 Interesado: Eurofarma Colombia S.A.S Fabricante: Eurofarma Colombia S.A.S

Composición: Cada cápsula contiene 1.5 mg de Indapamida

Forma farmacéutica: Cápsula

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos considera que se debe aclarar y corregir la inconsistencia en cuanto al principio activo para el cual presenta su solicitud, toda vez el interesado en el numeral 4.1 del formato de presentación y evaluación de estudios de biodisponibilidad (BD) y bioequivalencia (BE) refiere al principio activo acetato de abiraterona, sin embargo, revisada la información presentada se observa que la misma corresponde a Indapamida 1.5 mg.

3.1.7.16 URALNESS 1,5 MG TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA

Expediente: 20161423 Radicado: 20191066861 Fecha: 10/04/2019 Interesado: Laboratorios Mintlab S.A.S

Fabricante: Ind-Swift Limited

Composición: Cada tableta contiene 1.5 mg de Indapamida

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

 Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio se encontraba certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016.

 Indicar cómo se calculó el tamaño muestral, adicionalmente, allegar la fuente bibliográfica de donde se extrae el CV.

 Allegar la selectividad completa de la validación con datos primarios y sus respectivos cromatogramas.

 Considerando que el estudio fue realizado en 2013, el interesado debe certificar que no se han producido cambios en la formulación o en el proceso de fabricación que puedan alterar la absorción del fármaco.

 Aclarar por qué presenta documentación del estudio con fecha octubre 2017 teniendo en cuenta que el estudio se desarrolló en 2013 es el caso del documento SOP No. QLS-BA-055-02 repetición de análisis (folio 912)

 Allegar estabilidad de las muestras con evidencia cromatografica la cual debe contener información que permita trazabilidad

 Allegar cromatogramas de la muestras de los participantes (20% del total de los obtenidos), con el producto referencia y con el producto test para el estudio en ayuno y posprandial.

 Presentar una declaración firmada que confirme que el producto de prueba es idéntico al producto farmacéutico que se presenta para su registro.

Se le recuerda que la información que allega vinculada al FORMATO DE PRESENTACIÓN Y EVALUACIÓN DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA (BE) debe corresponder con la allegada, por cuanto citan folios que al ser revisados no corresponden con la información.

3.1.7.17 MYFETIL 250 mg CAPSULAS

Expediente: 20142957 Radicado: 20181062324 / 20191044501/20191074716 Fecha: 12/03/2019 Interesado: Human BioScience / Grupo de Registros Sanitarios Fabricante: Strides Shasun Limited

Composición: Cada cápsula contiene 250 mg de Micofenolato de Mofetilo

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019000162 con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

El Grupo de Registros Sanitarios solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora:

Conceptuar sobre la respuesta presentada por el usuario a los requerimientos emitidos para la aprobación de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia del producto.
Conceptuar sobre el inserto y la IPP allegados en la respuesta al auto con Radicado No. 20191044501 del 12/03/2019.
Indicar cuáles son las contraindicaciones del producto Micofenolato de Mofetilo 250 mg CÁPSULAS, teniendo en cuenta los conceptos emitidos en el Acta No. 13 de 2013 numeral 3.2.5., Acta No. 10 de 2016 numeral 3.4.20. y Acta No.10 de 2018 numeral

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.18 METFORMINA CLORHIDRATO 850 mg. TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 19905554 Radicado: 20191089662 Fecha: 5/14/2019 Interesado: WINTHROP PHARMACEUTICALS DE COLOMBIA S.A.

Fabricante: GENFAR S.A. / SANOFI-AVENTIS DE COLOMBIA S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 850mg de metformina cd gránulos al 95% (povidona k30, povidona k90, almidon pregelatinizado, crospovidona, estearato de magnesio), equivalente a metformina clorhidrato.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.19 AZAKEM 50

Expediente: 20137850 Radicado: 2017178623 / 20191051764 / 20191114116 Fecha: 12/6/2017 Interesado: ALKEM LABORATORIES LTD Fabricante: ALKEM LABORATORIES LTD

Composición: Cada tableta contiene 50 mg de azatriopina Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 20191013168 emitido mediante Acta No. 25 de 2018 numeral 3.1.7.8, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al concepto del Acta No. 25 de 2018 SEM, numeral 3.1.7.8., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el estudio de bioequivalencia para el producto Azatioprina tableta 50mg con fabricante ALKEM LABORATORIES LTD., con domicilio en India para el cual corresponde su solicitud por cuanto:

El producto de referencia con fabricante Prometheus Laboratories Inc utilizado en el estudio de bioequivalencia, no está considerado como producto de referencia en la resolución 1124 de 2016, no hay evidencia de tener estudios propios de seguridad y eficacia presentados ante el INVIMA, ni está considerado en el Orange Book (FDA).

No allega evidencia de autorización de los centros para la realización del estudio, solo allegan del centro BIBI General Hospital and Cáncer Center.

No allegan los soportes de la precisión intermedia

Los perfiles de disolución no fueron realizado bajo los criterios de la resolución 1124 de 2016, adicionalmente, no allegan validación de la metodología analítica, ni soportes analíticos, no allegan los resultados de las 12 unidades establecidas como mínimas para la realización de los perfiles.

No allegan certificados analíticos de los lotes utilizados en los perfiles de disolución.

3.1.7.20 MAXGALIN 300

Expediente: 20066849 Radicado: 20191102564 Fecha: 5/30/2019 Interesado: QUÍMICA FINA S.A.

Fabricante: SUN PHARMACEUTICAL IND

Composición. Cada cápsula dura contiene 300 mg de pregabalina

Forma farmacéutica: Cápsula dura

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.21 DESVE ® 100 mg

Expediente: 20137607 Radicado: 2017175820 Fecha: 12/28/2018 Interesado: Eurofarma Colombia S.A.S.

Fabricante: Eurofarma Laboratorios S.A.

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 100 mg de desvenlafaxina.

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018012773 emitido mediante Acta No. 9 de 2018 numeral 3.1.7.6, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presentó respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 09 de 2018 SEM, numeral 3.1.7.6., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el estudio de biodisponibilidad y/o bioequivalencia allegado para el producto DESVE 50 mg; teniendo en cuenta que la información de la validación presentada está incompleta: no se indican los criterios de aceptación de los parámetros evaluados, el efecto arrastre (Carry over) no fue estudiado con la concentración mayor y faltan parámetros por evaluar (Limite de detección, Integridad de la dilución y Recuperación).

3.1.7.22 MARTESIA® 75 mg

Expediente: 20015001 Radicado: 20191129769 Fecha: 7/9/2019 Interesado: SCANDINAVIA PHARMA LTDA Fabricante: ROEMMERS S.A. / MEGA LABS S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene 75 mg de pregabalina.

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aprobación de los estudios de bioexención del producto de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.23 LEVOTIROXINA 150 MCG TABLETAS

Expediente: 20030710 Radicado: 20191150748 Fecha: 8/6/2019 Interesado: TECNOQUÍMICAS S.A.

Fabricante: TECNOQUÍMICAS S.A.

Composición: Cada tableta contiene 150 mcg de levotiroxina sodica 150mcg Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.24 DASINIB® 140 mg TABLETA RECUBIERTA

Expediente: 20169670 Radicado: 20191179849 Fecha: 9/13/2019 Interesado: LABORATORIOS LEGRAND S.A.

Fabricante: Synthon Hispania S.L.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 140 mg de dasatinib.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la obtención del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Para el estudio in vivo, allegar los soportes de las visitas realizadas por las agencias de referencia (artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016) indicadas en el folio 2302 vigentes en el año en que fue realizado el estudio.
Allegar el 20% de los cromatogramas de la validación bioanalítica.
Aclarar la inconsistencia entre lo reportado en el formato de presentación y lo indicado en el estudio en cuanto al número de sujetos del estudio, los abandonos y retiradas y el número de sujetos incluidos en el análisis estadístico y farmacocinético.
Allegar el informe de la monitorización, en atención a que no se evidencia dicho informe en el folio 978 que refiere en el formato de presentación.
Allegar los resultados estadísticos en intervalo de confianza del 90% para AUC 0-∞, siguiendo lo establecido en el numeral 7.4.7. Parámetros a ser evaluados: El área bajo la curva de la gráfica concentración vs tiempo de plasma, suero o sangre desde el tiempo cero hasta el tiempo infinito (AUC 0- ∞).
Allegar para la validación bioanalitica los datos primarios de la prueba de carry over, se concluye que la prueba pasa pero no adjuntan datos.
Allegar la estabilidad durante el tiempo de almacenamiento de las muestras de los voluntarios, desde que fueron obtenidas, hasta su cuantificación. La estabilidad a largo plazo se realizó solo a 8 días.
Allegar el cálculo y resultados de f2 en medio ácido para las diferentes concentraciones. Adicionalmente allegar el cálculo y resultados de f2 a pH 6.8 para la disolución de 140mg vs. 7x20mg.
Aclarar las razones por las cuáles los perfiles a los diferentes medios se realizaron bajo diferentes condiciones (por ejemplo: pH 1.0, 75rpm, 900ml; pH 4.5, 50rpm, 900ml; pH 4.0 + triton 1%, 60rpm 1000ml).
Allegar la validación a cada pH, bajo las condiciones que fueron realizados los perfiles. Recuerde que la validación debe ser previa a la realización de los perfiles.
Allegar el 20% de los espectros de los perfiles de disolución.

3.1.7.25 VALCOTE ® ER 250 mg

Expediente: 19944041 Radicado: 20191179144 Fecha: 9/13/2019 Interesado: LABORATORIO FRANCO COLOMBIANO - LA FRANCOL S.A.S.

Fabricante: ABBOTT LABORATORIES DE MEXICO

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 269.1 mg de divalproato sodico equivalente a acido valproico 250mg.

Forma farmacéutica: TABLETA DE LIBERACIÓN PROLONGADA

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia por adición de nuevo fabricante para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar los soportes en los cuales se identifique que el producto fabricado en la planta de México, está aprobado por uno de los países de referencia mencionados en el formato de presentación.
Allegar la validación completa de la metodología analítica, para cada uno de los pHs en los cuales se realizaron los perfiles de disolución incluyendo los datos primarios, el protocolo y los respectivos soportes instrumentales (mínimo 20%). Lo anterior, por cuanto no se evidencia que la metodología utilizada para los perfiles allegados corresponda a las especificaciones de la USP vigente.
Allegar los perfiles para mínimo 3 lotes del producto fabricado en la planta de México.

3.1.7.26 ERLOTINIB CLORHIDRATO

Expediente: 20168010 Radicado: 20191156299 Fecha: 8/14/2019 Interesado: AL PHARMA S.A.

Fabricante: Shilpa Medicare Limited

Composición: cada tableta recubierta contiene 150 mg de Erlotinib Clorhidrato.Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la obtención del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Adjuntar resultados de la evaluación del parámetro límite de cuantificación en la validación in vitro, allegar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc) de estas evaluaciones y los criterios de aceptación del parámetro.
Allegar cálculo del valor de f2 para el ensayo de disolución realizado a pH:1,2 (HCl 0,1N) y pH:4,5 (buffer acetato)
Allegar copia de los certificados de Buenas Practicas de Biodisponibilidad y Bioequivalencia de las etapas clinica y analítica del centro Clinsys Clinical Research Limited. Adjuntar además, copia de las hojas de vida de los responsables de la fase analítica: Bhavin Patel y del responsable de la fase estadística: Hitesh Chauhan.
Aclarar cómo fue realizada la identificación individual de las muestras de plasma humano con el fin de evitar la confusión o contaminación de las mismas durante el estudio.
Adjuntar copia de la póliza que cubrió posibles eventualidades durante el desarrollo del estudio in vivo.

3.1.7.27 ETITAM® 1000 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20063447 Radicado: 20191169708 Fecha: 9/2/2019 Interesado: BRAINPHARMA S.A.S.

Fabricante: JUBILANT GENERICS LIMITED

Composición: Cada tableta recubierta contiene 1000 mg de levetiracetam.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Adjuntar resultados de la evaluación del parámetro límite de cuantificación en la validación in vitro, allegar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc) de estas evaluaciones y los criterios de aceptación del parámetro.
Allegar cálculo del valor de f2 para el ensayo de disolución realizado a pH:4,5 (buffer acetato).
Aclarar cómo fue realizada la identificación individual de las 1165 muestras de plasma humano con el fin de evitar la confusión o contaminación de las mismas durante el estudio.
Adjuntar copia de la poliza que cubrió posibles eventualidades durante el desarrollo del estudio in vivo.
Adjuntar resultados de la evaluación de los parámetros de: Carry over (efecto memoria) y límite de detección en la validación in vivo, allegar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc) de estas evaluaciones y los criterios de aceptación de los parámetros.

3.1.7.28 ETITAM® 500 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20063449 Radicado: 20191169750 Fecha: 9/2/2019 Interesado: BRAINPHARMA S.A.S.

Fabricante: JUBILANT GENERICS LIMITED

Composición: Cada tableta recubierta contiene 500 mg de levetiracetam.Forma farmacéutica:

Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Adjuntar resultados de la evaluación del parámetro Límite de cuantificación en la validación in vitro, allegar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc) de estas evaluaciones y los criterios de aceptación del parámetro.
Toda vez que los perfiles de disolución a los tres pH´s del medicamento test fueron comparados contra el medicamento Keppra ® 500mg, lote 0000048633 (valoración: 100,5%), adjuntar copia del certificado de análisis del medicamento de referencia.
Aclarar cual es el tamaño del lote Etitan® 500 lote ELV29001.

3.1.7.29 LENALIDOMIDA 15mg

Expediente: 20168761 Radicado: 20191167609 Fecha: 8/29/2019 Interesado: LABORATORIO FRANCO COLOMBIANO - LA FRANCOL S.A.S.

Fabricante: Laboratorios Recalcine S.A.

Composición: Cada cápsula contiene 15 mg delenalidomida.Forma farmacéutica:

Cápsula

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la obtención del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Adjuntar resultados de la evaluación de los parámetros: Selectividad/Especificidad, Límite de cuantificación, Efecto del filtro y Estabilidad (de la solución) en la validación In vitro, allegar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc) de estas evaluaciones y los criterios de aceptación de cada parámetro.
Adjuntar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc) de los resultados de la evaluación de los parámetros Linealidad/rango, Exactitud, Precisión del método y Repetibilidad.
Adjuntar copia de los certificados de análisis de los medicamentos test (Lenalidomida 15mg, lote 19AT045) y medicamento de referencia/biolote (Lenalidomida 25mg, lote 17AT105), Aclarar cuál es el tamaño del lote test evaluado: Lenalidomida 15mg, lote 19AT045.
Aclarar cuál es el valor de pH del medio de concentración 0.01N de HCl donde se realizó el ensayo de disolución y allegar los datos de cada una de las mediciones de los porcentajes disueltos en los tiempos 10, 15, 20, 30 y 45 minutos de la disolución del biolote (Lenalidomida 25mg, lote 17AT105) utilizados en la comparación de perfiles del estudio de bioexención presentado con ese medio.
Allegar los ensayos de bioexención del medicamento test Lenalidomida 15mg (lote 19AT045) a los pH´s de 4,5 (buffer acetato) y 6,8 (buffer acetato) con todos los 12 datos de cada una de las mediciones realizadas de los porcentajes disueltos en los puntos 10, 15, 20, 30 y 45 minutos e incluir perfiles gráficos comparativos. Adjuntar 20% de los cromatogramas completos de los resultados obtenidos en dichas evaluaciones, incluyendo los resultados del medicamento de referencia utilizado en la comparación.
Aclarar cuál es la descripción, marca, modelo y serie del disolutor utilizado en el estudio de bioexención. Allegar el último certificado de mantenimiento o calibración realizado a este equipo.

3.1.7.30 LENALIDOMIDA 10 mg

Expediente: 20168763 Radicado: 20191167639 Fecha: 8/29/2019 Interesado: LABORATORIO FRANCO COLOMBIANO - LA FRANCOL S.A.S.

Fabricante: Laboratorios Recalcine S.A.

Composición: Cada cápsula contiene 10 mg de lenalidomida.Forma farmacéutica:

Cápsula

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la obtención del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Adjuntar resultados de la evaluación de los parámetros: Selectividad/Especificidad, Límite de cuantificación, Efecto del filtro y Estabilidad (de la solución) en la validación In vitro, allegar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc) de estas evaluaciones y los criterios de aceptación de cada parámetro.
Adjuntar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc) de los resultados de la evaluación de los parámetros Linealidad/rango, Exactitud, Precisión del método y Repetibilidad,
Adjuntar copia de los certificados de análisis de los medicamentos test (Lenalidomida 10mg, lote 19AT011) y medicamento de referencia/biolote (Lenalidomida 25mg, lote 17AT105), Aclarar cuál es el tamaño del lote test evaluado: Lenalidomida 10mg, lote 19AT011.
Aclarar cuál es el valor de pH del medio de concentración 0.01N de HCl donde se realizó el ensayo de disolución y allegar los datos de cada una de las mediciones de los porcentajes disueltos en los tiempos 10, 15, 20, 30 y 45 minutos de la disolución del biolote (Lenalidomida 25mg, lote 17AT105) utilizados en la comparación de perfiles del estudio de bioexención presentado con ese medio.
Allegar los ensayos de bioexención del medicamento test Lenalidomida 10mg (lote 19AT011) a los pH´s de 4,5 (buffer acetato) y 6,8 (buffer acetato) con todos los 12 datos de cada una de las mediciones realizadas de los porcentajes disueltos en los puntos 10, 15, 20, 30 y 45 minutos e incluir perfiles gráficos comparativos. Adjuntar 20% de los cromatogramas completos de los resultados obtenidos en dichas evaluaciones, incluyendo los resultados del medicamento de referencia utilizado en la comparación.
Aclarar cuál es la descripción, marca, modelo y serie del disolutor utilizado en el estudio de bioexención. Allegar el último certificado de mantenimiento o calibración realizado a este equipo.

3.1.7.31 LENALIDOMIDA 5 mg

Expediente: 20168765 Radicado: 20191167672 Fecha: 8/29/2019 Interesado: LABORATORIO FRANCO COLOMBIANO - LA FRANCOL S.A.S.

Fabricante: Laboratorios Recalcine S.A.

Composición: Cada cápsula contiene 5 mg de Lenalidomida.

Forma farmacéutica: Cápsula

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la obtención del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Adjuntar resultados de la evaluación de los parámetros: Selectividad/Especificidad, Límite de cuantificación, Efecto del filtro y Estabilidad (de la solución) en la validación In vitro, allegar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc) de estas evaluaciones y los criterios de aceptación de cada parámetro.
Adjuntar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc) de los resultados de la evaluación de los parámetros Linealidad/rango, Exactitud, Precisión del método y Repetibilidad,
Adjuntar copia de los certificados de análisis de los medicamentos test (Lenalidomida 5mg, lote 17AT120) y medicamento de referencia/biolote (Lenalidomida 25mg, lote 17AT105), Aclarar cuál es el tamaño del lote test evaluado: Lenalidomida 5mg, lote 17AT125.
Aclarar cuál es el valor de pH del medio de concentración 0.01N de HCl donde se realizó el ensayo de disolución y allegar los datos de cada una de las mediciones de los porcentajes disueltos en los tiempos 10, 15, 20, 30 y 45 minutos de la disolución del biolote (Lenalidomida 25mg, lote 17AT105) utilizados en la comparación de perfiles del estudio de bioexención presentado con ese medio.
Allegar los ensayos de bioexención del medicamento test Lenalidomida 5mg (lote 17AT120) a los pH´s de 4,5 (buffer acetato) y 6,8 (buffer acetato) con todos los 12 datos de cada una de las mediciones realizadas de los porcentajes disueltos en los puntos 10, 15, 20, 30 y 45 minutos e incluir perfiles gráficos comparativos. Adjuntar 20% de los cromatogramas completos de los resultados obtenidos en dichas evaluaciones, incluyendo los resultados del medicamento de referencia utilizado en la comparación.
Aclarar cuál es la descripción, marca, modelo y serie del disolutor utilizado en el estudio de bioexención. Allegar el último certificado de mantenimiento o calibración realizado a este equipo.

3.1.7.32 QUETIAPINA XR 200 mg

Expediente: 20168030 Radicado: 20191156586 Fecha: 8/14/2019 Interesado: PROCAPS S.A.

Fabricante: PROCAPS S.A.

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 200 mg de quetiapina.

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la obtención del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Aclarar el tamaño del Lote del producto de estudio empleado en los estudios in vivo e in vitro, dado que no se especifica esta información en el certificado de análisis del producto test.
Allegar el certificado de análisis del producto test completo, dado que no se indica: el porcentaje de principio activo obtenido en la prueba de valoración del principio activo, el método analítico empleado para las diferentes pruebas realizadas y las firmas de aprobación; que garanticen que el documento corresponde a un certificado de calidad de un producto farmacéutico.
Allegar el certificado de análisis del producto de referencia completo, dado que no se indica: el método analítico empleado para las diferentes pruebas y las firmas de aprobación; que garanticen que el documento corresponde a un certificado de calidad de un producto farmacéutico. Recuerde que la diferencia máxima permitida para la potencia entre los productos test y de referencia no debe ser mayor al 5%.
Allegar el protocolo del estudio in vivo con las respectivas firmas de aprobación por parte de investigador y patrocinador
Justificar la experiencia del investigador principal en investigación y coordinación de estudios clínicos.
Allegar resultado de los exámenes de laboratorio pre y post estudio de los sujetos que participan en el estudio.
Aclarar por qué el embarazo informado por la participante 19 antes del comienzo del periodo II, fue tratado como un evento adverso. Adicionalmente, describir los mecanismos de prevención y protección de embarazo, y cómo el patrocinador y el investigador aseguraron el acceso a los métodos anticonceptivos necesarios.

Allegar las acciones correctivas tomadas frente a este evento. 8. Justificar la especificidad y sensibilidad de la prueba de embarazo realizada a la participante 19 antes de empezar el estudio y allegar los soportes de las capacitaciones previas al estudio, realizadas a las participantes en cuanto a la advertencia de los riesgos potenciales para el feto si llega a quedar embarazada.

Lo anterior teniendo en cuenta que un sujeto informa estar embarazada vía telefónica antes del inicio del periodo 2; tener en cuenta que de acuerdo con el numeral 7.2.4 de la resolución 1124 de 2016, el riesgo potencial de las mujeres debe ser considerado en forma individual y, si es necesario, deben ser advertidas de los posibles peligros para el feto si queda embarazada.

Adicionalmente, los investigadores deben asegurarse de que las voluntarias no están embarazadas o que no puedan quedar embarazadas durante el estudio. 9. Allegar los reportes realizados al comité de ética en investigación y los informes de seguimiento enviados a la agencia sanitaria donde se desarrolló el estudio y las respectivas respuestas de dichas entidades. Adicionalmente, allegar los soportes de las capacitaciones a los voluntarios, previo al estudio. 10. Justificar porque no se indica en los Cromatogramas de los sujetos, el periodo del estudio o tiempo de muestreo. 11. Justificar por qué el estudio in vitro se desarrolló con Lote de producto de prueba diferente al Lote empleado en el estudio in vivo, de acuerdo con lo establecido en los folios 3497 y 4900. 12. Aclarar porque se realizaron los perfiles de disolución a 200 rpm como velocidad de agitación y 1000 mL como volumen de medio; teniendo en cuenta que en guías internacionales se propone realizar los perfiles de disolución en 12 unidades para producto test y de referencia empleando aparato I USP a 100 rpm y/o aparato II a 50 rpm en al menos tres medios de disolución (buffer de pH 1.2, 4.5 y 6.8). 13. Allegar las validaciones analíticas correspondientes al estudio in vitro realizado.

Lo anterior con el fin de garantizar la validez de los resultados obtenidos. 14. Allegar los valores de f1 y f2 para cada punto de muestreo de los perfiles de disolución realizados a cada pH. 15. Allegar las secuencias de las respectivas corridas cromatográficas correspondientes a los perfiles de disolución realizados para cada pH. 16. El estudio in vitro allegado no corresponde a una correlación in vivo in vitro.

3.1.7.33 KAPTIN® 300

Expediente: 19915484 Radicado: 20191158969 Fecha: 8/16/2019 Interesado: LABORATORIOS LEGRAND S.A.

Fabricante: LABORATORIOS LEGRAND S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene 300 mg de Gabapentina.

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de bioexención del producto de de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar el Formato de presentación y evaluación de estudios de Biodisponibilidad (BD) y Bioequivalencia (BE) Código: ASS-RSA-FM079 con las firmas de aprobación respectivas.
Aclarar si el concepto emitido en el acta 4 de 2003 está relacionado al trámite en curso. Lo anterior dado que en el Formato de presentación de información indica que este acta tiene conceptos emitidos por la sala relacionados con el trámite en curso.
Allegar la fórmula cualicuantitativa del producto con el que realizó el estudio. Así mismo allegar certificado de BPM del Fabricante del producto con el que realizó el estudio.
Allegar una declaración firmada que confirme que el producto de prueba es idéntico al producto que se estará presentando para el registro, de acuerdo con lo establecido en el numeral 7.8 de la resolución 1124 de 2016.
Justificar por qué el tamaño del lote evaluado: DDW17PILO2R (4500 unidades) no es equivalente al tamaño del lote industrial establecido para el producto (400000 unidades) según consta en expediente que reposa en Invima, toda vez que el producto corresponde a una renovación y se esperaría que el tamaño del lote del producto utilizado en los estudios in vitro correspondiera a un lote escala industrial.

Tener en cuenta que un lote de menos de 100.000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a futuro no será aceptada la ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o datos in vivo, según corresponda. 6. Allegar certificado de estándar empleado en los perfiles de disolución. En el folio 044, por ejemplo; reportan que se empleó estándar de Gabapentina, Lote: R056D0, sin embargo no se evidenció el certificado en mención. 7. Verificar los cálculos de f2 para cada pH de acuerdo con lo establecido en la Resolución 1124 de 2016; adicionalmente allegar los resultados de los perfiles en formato Excel. 8. Justificar por qué no se realizaron inyecciones por duplicado en el cromatógrafo para cada unidad (tableta) que se somete al ensayo de disolución en los perfiles de disolución. 9. Justificar por qué se realiza la inyección de un solo peso de estándar para la cuantificación del porcentaje de principio activo en Los perfiles de disolución. Lo anterior teniendo en cuenta que la confiablidad de los datos calculados se garantiza con inyección de un segundo estándar para poder evaluar el % de error y por lo tanto concluir que los estándares son aptos para el debido procesamiento de los datos. 10. Allegar el certificado del estándar primario empleado en la valoración del estándar secundario con numero de Lote: LRAA5714, el cual fue utilizado en las validaciones de las metodologías analíticas de los perfiles de disolución. 11. Justificar por qué en las validaciones de las metodologías analíticas no se evaluó el parámetro de precisión del sistema a una concentración de 0,33 mg/mL. 12. Allegar los cromatogramas originales de la validación y de los perfiles de disolución, con información que permita la trazabilidad. Los cromatogramas allegados no tienen fecha de adquisición, numero de vial, volumen de inyección, método, secuencia, data.

3.1.7.34 CICLOSPORINA 25 mg Cápsula blanda

Expediente: 20160522 Radicado: 20191055429 Intención: 2019002105 Fecha: 3/26/2019 Interesado: SCANDINAVIA PHARMA LTDA Fabricante: EMS S/A

Composición: Cada cápsula dura contiene 25 mg de ciclosporina.

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la obtención del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.35 GLIFORMIN 1000 TABLETAS CUBIERTAS

Expediente: 19988017 Radicado: 20181140441 Fecha: 7/13/2019 Interesado: LABORATORIOS SIEGFRIED S.A.S.

Fabricante: LABORATORIOS SIEGFRIED S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene mezcla metformina compresion directa la cual contiene metformina clorhidrato 1000 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.36 PREGABALINA 300 mg

Expediente: 20036548 Radicado: 20191048243 / 20191171809 Fecha: 4/9/2019 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Fabricante: Tecnoquímicas S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene Pregabalina.

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019009290 emitido mediante Acta No. 16 de 2019 numeral 3.1.7.38, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.37 IMATERO

Expediente: 20064440 Radicado: 20191184783 Fecha: 9/20/2019 Interesado: SEVEN PHARMA COLOMBIA S.A.S.

Fabricante: HETERO LABS LIMITED UNIT VI

Composición: Cada tableta cubierta con película contiene Imatinib Mesilato Forma Beta equivalente a Imatinib 400 mg Forma farmacéutica: Tableta cubierta con película

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.38 CAPECITABINA 500 mg TABLETAS

Expediente: 20067760 Radicado: 20191191151 Fecha: 9/30/2019 Interesado: NOVARTIS DE COLOMBIA S.A.

Fabricante: HETERO LABS LIMITED UNIT VI

Composición: Cada tableta con cubierta entérica con película contiene Capecitabina 500 mg.

Forma farmacéutica: Tableta con cubierta entérica con película

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.39 KOPODEX® 500 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20015565 Radicado: 20191192126 Fecha: 10/1/2019 Interesado: LABORATORIOS SYNTHESIS S.A.S.

Fabricante: LABORATORIOS SYNTHESIS S.A.S.

Composición: Cada Tableta recubierta contiene Levetiracetam 500 mg Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de bioexención para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.40 KOPODEX 1000 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20015567 Radicado: 20191192136 Fecha: 10/1/2019 Interesado: LABORATORIOS SYNTHESIS S.A.S.

Fabricante: LABORATORIOS SYNTHESIS S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene Levetiracetam 1000 mg Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de de los estudios de bioexención para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.41 LENALIDOMIDA 25 mg

Expediente: 20170561 Radicado: 20191194107 Fecha: 10/3/2019 Interesado: PROCAPS S.A.

Fabricante: LOTUS PHARMACEUTICAL CO., LTD

Composición: Cada cápsula dura contiene Lenalidomida 25 mg.Forma farmacéutica:

Cápsula dura

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la obtención del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.42 KAPTIN ® 600 mg TABLETAS KAPTIN ® 800 mg TABLETAS

Expediente: 19942433 / 19942434 Radicado: 20181250448 / 20191139857 / 20181268278 Fecha: 7/23/2019 Interesado: LABORATORIOS LEGRAND S.A.

Fabricante: LABORATORIOS LEGRAND S.A.

Composición: Cada tableta contiene Gabapentina 600 mg

Cada tableta contiene Gabapentina 800 mg Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019005903 emitido mediante Acta No. 7 de 2019 numeral 3.1.7.3, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia por cambio de excipientes para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.43 ACETATO DE ABIRATERONA 250 MG TABLETA

Expediente: 20146583 Radicado: 20181119679 / 20191090483 Fecha: 5/15/2019 Interesado: GLENMARK PHARMACEUTICALS COLOMBIA S.A.S.

Fabricante: GLENMARK PHARMACEUTICALS LIMITED

Composición: Cada tableta contiene Acetato de abiraterona 250 mg Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019002432 emitido mediante Acta No. 33 de 2018 numeral 3.1.7.2, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.44 GABAPENTIN 400 mg GABAPENTIN 300 mg

Expediente: 19948604 / 19942333 Radicado: 20181252518 / 20191166645 Fecha: 12/10/2018 Interesado: LABORATORIOS MK S.A.S.

Fabricante: TECNOQUIMICAS S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene Gabapentina 400 mg

Cada cápsula dura contiene Gabapentina 300 mg Forma farmacéutica: Cápsula dura

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019008773 emitido mediante Acta No. 16 de 2019 numeral 3.1.7.5, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para la concentración de 400 mg y bioexención para la concentración de 300 mg del producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.45 REMBRE 100 mg

Expediente: 20115460 Radicado: 20181234519 Fecha: 11/15/2018 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Fabricante: Laboratorio LKM S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene Dasatinib 100 mg Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 20181234519 emitido mediante Acta No. 5 de 2019 numeral 3.1.7.7, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.46 ALGIPROFEN

Expediente: 20158718 Radicado: 20191029803 No. intención : 2018001641 Fecha: 19/02/2019 Interesado: Eurofarma Colombia S.A.S Fabricante: Eurofarma Laboratorio S.A.

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 150 mg de Ketoprofeno

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.8 Protocolo de biodisponibilidad y bioequivalencia

3.1.8.1. FENNYN ® (FENITOINA SODICA 100mg)

Expediente: 20043387 Radicado: 20191184368 Fecha: 20/09/2019 Interesado: Quirupos S.A.S Fabricante: Claripack S.A.

Composición: Cada tableta contiene Fenitoína sódica 100 mg

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación del protocolo de estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comision Revisora recomienda requerir al interesado en el sentido de:

Aclarar el código y título del estudio en el sentido de indicar el producto que se someterá a estudio versus el producto de referencia así como aclarar en el diseño del estudio las condiciones en las que se desarrollará el mismo (ayuno ó ayuno y comidas).
Aclarar la dirección del comité de ética dado que en consentimiento informado (folio 133) aparece: Carrera 13 # 97-25 y en la resolución de aprobación de comités de ética aparece: Carrera 20 B No. 74-46.
Especificar en el protocolo el tamaño del lote del producto en estudio (producto test) con el que se realizará el estudio. Tenga en cuenta que la Resolución 1124 de 2016 en el numeral 7.3.1 establece, que las muestras deben ser tomadas de lotes de escala industrial. Cuando esto no es posible, se pueden utilizar lotes piloto o lotes de producción de pequeña escala, siempre que su tamaño no sea menor al 10% del tamaño de los lotes de producción esperado, o 100.000 unidades, lo que sea mayor, y que se fabriquen con la misma formulación, equipos similares y procesos previstos para los lotes de producción industrial. Un lote de menos de 100.000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a futuro no será aceptada la ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o datos in vivo, según corresponda.
Allegar certificado de BPM del Laboratorio Fabricante de producto test.
Allegar la formula cualicuantitativa del producto test que empleará en el estudio de bioequivalencia
Allegar soporte bibliográfico de estudios de bioequivalencia de Fenitoína tabletas, con resultados de CV intrasujeto de 20% y que hayan sido publicados en revistas indexadas, teniendo en cuenta que en el folio 57 se tomó este valor para el cálculo del tamaño muestral. Así mismo revisar y replantear el tamaño muestral, dado que revisada la información indicada en el folio en mención, respecto al número de sujetos a participar en el estudio, se indica que no es viable calcular el tamaño muestral con un margen de 0.8 – 1.25, dado que la molécula es de estrecho margen terapéutico y de acuerdo con la resolución 1124 de 2016 el margen de aceptación para estos productos debe ser 90,0% - 111,11%. Tenga en cuenta que en algunas situaciones puede no estar disponible información fiable relativa a la variabilidad esperada en los parámetros a estimar. Ahora bien, si una vez revisado el diseño del estudio se considera modificarlo, allegar nuevamente la información completa para la determinación del tamaño de la muestra cumpliendo con los requisitos establecidos en la Resolución 1124 de 2016.
Incluir dentro de los criterios de inclusión, voluntarias con test de embarazo negativo, entendimiento del consentimiento informado y firma del consentimiento informado. Así mismo justificar la inclusión de voluntarios que fumen menos de 10 cigarrillos por día.
Incluir dentro de los criterios de exclusión, voluntarios con problemas gastrointestinales, trastornos compulsivos, depresivos o hepáticos, antecedentes cirugía gástrica, test para hepatitis C.
Incluir Cmin (Ctau) dentro de los parámetros farmacocinéticos a evaluar en el estudio de Bioequivalencia.
Aclarar cuál es/son el/los analito (s) a medir y el método de cuantificación, en el sentido de indicar si corresponde a HPLC MS/MS. Adicionalmente, debe indicar el estándar interno que empleará en el estudio, teniendo en cuenta que el procedimiento allegado, validación de métodos bioanalítico ECF-002.03 versión 4 establece en el numeral 5.2 que todos los métodos bioanalíticos validados y biomuestras procesadas en Delivery Technologies Laboratory, deben tener adición del estándar interno.
El solicitante debe aclarar cómo realizará la exactitud y precisión intra e inter ensayo para la validación del método bioanalítico, teniendo en cuenta que en el procedimiento de validación de métodos bioanalíticos (folio 202), se indica que este parámetro se realiza con 3 concentraciones diferentes; sin embargo se debe tener en cuenta que de acuerdo con la guía de métodos bioanalíticos de la EMA, este parámetro se realiza con mínimo 4 niveles de concentraciones que cubran todo el rango de la curva de calibración (LLOQ, tres veces el LLOQ (Low QC), alrededor del 30 – 50% del rango de la curva de calibración, (medium QC), y al menos al 75% del rango superior de la curva de calibración (high QC).
Aclarar cómo se evaluará el efecto matriz en la validación de la metodología bioanalítica. Tenga en cuenta los criterios establecidos en la guía de métodos bioanalíticos de la EMA.
Indicar tiempo máximo que estarán almacenadas las muestras
Allegar la póliza de seguros para el cubrimiento de los voluntarios en el estudio.

3.1.8.2. METFORMINA CLORHIDRATO 1000 mg

Expediente: 20172777 Radicado: 20191226746 Fecha: 18/11/2019 Interesado: Procaps S.A.

Fabricante: Procaps S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene Metformina Clorhidrato 1000 mg

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.9 Modificación de dosificación

3.1.9.1. ELTROXIN® TABLETAS 50 MCG

Expediente: 33370 Radicado: 20191035837 / 20191171634 Fecha: 04/09/2019 Interesado: Aspen Colombiana S.A.S

Composición: Cada tableta contiene 50 mcg de Levotiroxina Anhidra

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Deficiencias tiroideas

Contraindicaciones: Administrese con precaucion en pacientes con enfermedad cardiaca o hipertension, en pacientes ancianos, diabeticos o que esten recibiendo anticoagulantes.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019006139, de acuerdo a lo evaluado por el Grupo de Apoyo a las Salas Especializadas de la Comsión Revisora sobre el inserto/IPP Versión 14, fecha de revisión 02/2019, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión 15
Información para Prescribir Versión 15

Nueva dosificación

Posología y método de administración

Posología General

Si la dosis de la Levotiroxina se aumenta muy rápido, pueden aparecer los síntomas tales como la diarrea, el nerviosismo, el pulso rápido, el insomnio, los temblores y, en ocasiones, el dolor de angina cuando existe isquemia miocárdica latente, y la dosis debe reducirse o retenerse durante uno o dos días, luego debe reiniciarse a un nivel más bajo. Un ECG previo a la terapia es valioso, ya que los cambios inducidos por el hipotiroidismo pueden confundirse con la evidencia del ECG de la isquemia.

Debido a la falta de datos, no es apropiado aplastar las tabletas de levotiroxina y las tabletas de levotiroxina sin una ranura lineal no deben cortarse a la mitad.

Las tabletas de levotiroxina se deben tomar preferentemente con el estómago vacío.

Dosis perdida

Si se olvida una dosis diaria programada, la dosis debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde, a menos de que sea casi la hora de la próxima dosis del paciente. No se deben tomar dos dosis al mismo tiempo.

Interacciones

En pacientes cuyos fármacos incluyen levotiroxina y agentes interferentes conocidos, la administración debe separarse de estos por al menos por 4 horas.

Poblaciones

Adultos Se inicia con dosis de 50 a 100 microgramos diarios, y después se ajustan por 50 microgramos en intervalos de 4 a 6 semanas hasta lograr la eutiroiditis clínica y bioquímica.

Esto puede requerir dosis de 100 a 200 microgramos diarios.

Con pacientes de edad superior a los 50 años, no es aconsejable exceder los 50 microgramos por día cuando se inicia el tratamiento. Cuando hay una enfermedad cardiaca, es más idónea la dosis de 50 microgramos en días alternos. En esta condición, la dosis diaria puede aumentarse por 50 microgramos en los días alternos, en intervalos de aproximadamente 4 semanas.

Los niveles de tirotrofina pueden permanecer elevados durante el primer año de vida en niños con hipotiroidismo neonatal debido al restablecimiento del eje hipotalámico - pituitaria.

Para los infantes con hipotiroidismo congénito, una dosis inicial adecuada es de 50 microgramos de levotiroxina sódica en días alternos, con incrementos de 50 microgramos en días alternos a intervalos de cada 2 a 4 semanas hasta que se logre la respuesta óptima. El mismo esquema de dosificación se aplica al mixedema juvenil, excepto que la dosis inicial para niños mayores de un año puede ser de 2.5 a 5 microgramos/ kg/ día. La dosis diaria equivalente calculada debe redondearse a los 25 microgramos más cercanos para determinar la dosis prescrita real.

Nuevas contraindicaciones

La levotiroxina está contraindicada en pacientes con tirotoxicosis subclínica (nivel suprimido de la TSH en suero y con niveles normales de T3 y T4) o tirotoxicosis manifiesta no tratadas de cualquier etiología y en pacientes con infarto agudo de miocardio, miocarditis aguda o pancarditis aguda.

La levotiroxina está contraindicada en pacientes con insuficiencia suprarrenal sin tratamiento, ya que las hormonas de la tiroides pueden precipitar una crisis suprarrenal aguda al incrementar la depuración metabólica de los glucocorticoides.

La levotiroxina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquier ingrediente inactivo presente en la tableta

Nuevas precauciones o advertencias

La absorción de levotiroxina disminuye en pacientes con síndromes de malabsorción. Se aconseja tratar la condición de malabsorción para garantizar el tratamiento efectivo.

Efectos sobre la capacidad para conducir y operar máquinas: A partir de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de levotiroxina, no se espera que el tratamiento con levotiroxina interfiera con la capacidad para conducir u operar maquinaria.

Nuevas reacciones adversas

Reacciones Adversas

La clasificación de la frecuencia de estas reacciones adversas no se conoce debido a la falta de los datos de los ensayos clínicos robustos para determinar con precisión las estimaciones de frecuencia

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Efectos secundarios
Trastornos cardíacos	No conocida	Angina de pecho, arritmias, palpitaciones, taquicardia, aumento de la presión arterial, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio
Trastornos endocrinos	No conocida	Hipertiroidismo
Trastornos gastrointestinales	No conocida	Dolor abdominal, náusea, vómito y diarrea
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	No conocida	Fatiga, intolerancia a la temperatura, pirexia
Trastornos del sistema inmunológico	No conocida	Reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea, prurito, reacciones anafiláticas
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	No conocida	Aumento del apetito, pérdida anormal de peso
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	No conocida	Espasmos musculares, debilidad muscular. Una dosis excesiva puede dar como resultado una fusión prematura de la epífisis en niños con estatura adulta comprometida. Una dosis excesiva puede dar como resultado craneosinostosis en los bebés
Investigaciones	No conocida	Disminución de la densidad ósea
Trastornos del sistema nervioso	No conocida	Dolor de cabeza, temblor, convulsiones. Se han notificado casos raros de hipertensión intracraneal benigna, especialmente en niños
Trastornos psiquiátricos	No conocida	Ansiedad, afectación de la labilidad, nerviosismo, agitación, insomnio, inquietud
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas	No conocida	Menstruación irregular, infertilidad
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	No conocida	Disnea
Trastornos de la piel y del tejido	No conocida	Hiperhidrosis, alopecia

subcutáneo	—	—
Trastornos vasculares	No conocida	Rubor
Trastornos vasculares
No conocida
Rubor

Nuevas interacciones

Interacciones entre fármacos

Muchas drogas afectan la farmacocinética y el metabolismo de la hormona tiroides (por ejemplo, absorción, síntesis, secreción, catabolismo, enlace a las proteínas y respuesta del tejido objetivo) y pueden alterar la respuesta terapéutica a la levotiroxina. En pacientes cuyos fármacos incluyen levotiroxina y agentes interferentes conocidos, la administración debe separarse por lo menos por 4 horas.

Dentro de los fármacos para perder peso: Orlistat puede disminuir la absorción de la levotiroxina, lo que puede ocasionar hipotiroidismo. Para evitar esto, el orlistat y la levotiroxina se deben administrar al menos con 4 horas de diferencia. Se requiere un control regular de los cambios en la función tiroidea.

Informe a su médico si está tomando fármacos para perder peso, como Orlistat. Además, las hormonas de la tiroides y el estado de la tiroides tienen efectos variados sobre la farmacocinética y las acciones de otras drogas.

El tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa (por ejemplo, imatinib y sunitinib) se asoció con un aumento de los requisitos de dosificación de levotiroxina en pacientes con hipotiroidismo. En la Tabla 1 aparece un listado de las interacciones entre la droga y el eje de la tiroides.

El listado de las interacciones entre la droga y el eje de la tiroides que muestra la Tabla 1 puede no ser global, debido a la introducción de nuevas drogas que interactúan con el eje de la tiroides o al descubrimiento de interacciones previamente desconocidas.

El médico tratante debe ser consciente de este hecho y debe consultar fuentes de referencia apropiadas (por ejemplo, empaques inserto de drogas recién aprobadas, literatura médica) para obtener información adicional, si se sospecha que hay una interacción droga-droga con la levotiroxina.

Tabla 1: Interacciones entre la droga y el eje tiroideo.

Anticoagulantes orales:

La levotiroxina incrementa la respuesta a la terapia oral con anticoagulantes. Por consiguiente, una reducción en la dosis del anticoagulante puede ser garantizada con corrección del estado hipotiroideo o cuando se incrementa la dosis de la levotiroxina. El tiempo de protrombina debe ser monitoreado cercanamente para permitir ajustes apropiados y oportunos de la dosificación.

Glucósidos digitales:

Los efectos terapéuticos de los glucósidos digitales pueden reducirse con la levotiroxina de sodio. Los niveles del glucósido digital en suero pueden disminuir cuando un paciente hipotiroideo se convierte en un paciente eutiroideo, necesitando un aumento en la dosis de los glucósidos digitales.

Interacciones droga-alimento:

El consumo de ciertos alimentos puede afectar la absorción de la levotiroxina, requiriendo por consiguiente ajustes en la dosificación. La harina de soja (fórmula infantil), harina de semilla de algodón, nueces de nogal, calcio y jugo de naranja fortificado con calcio y la fibra dietética, pueden ligarse y reducir la absorción de la levotiroxina de sodio desde el tracto gastrointestinal.

Interacciones droga-pruebas de laboratorio:

Al interpretar los valores de la T3 y T4 deben considerarse los cambios en la concentración de la TBG, lo cual requiere medición y evaluación de la hormona no ligada (libre) y/o la determinación del índice de la T4 libre (FT4I). El embarazo, la hepatitis infecciosa, los estrógenos y los anticonceptivos orales que contienen estrógeno y la porfiria intermitente aguda, aumentan las concentraciones de la TBG. Se observan disminuciones en las concentraciones de la TBG en la nefrosis, hipoproteinemia severa, enfermedad severa del hígado, acromegalia y después de la terapia con andrógeno o corticosteroide. Se han descrito hipertiroxina o hipotiroxina vinculadas a globulinemias, con la incidencia de deficiencia de la TBG aproximadamente 1 en 9000.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión 15
Información para Prescribir Versión 15

Posología y método de administración

Posología General

Debido a la falta de datos, no es apropiado aplastar las tabletas de levotiroxina y las tabletas de levotiroxina sin una ranura lineal no deben cortarse a la mitad.

Las tabletas de levotiroxina se deben tomar preferentemente con el estómago vacío.

Dosis perdida

Si se olvida una dosis diaria programada, la dosis debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde, a menos de que sea casi la hora de la próxima dosis del paciente.

No se deben tomar dos dosis al mismo tiempo.

Interacciones

En pacientes cuyos fármacos incluyen levotiroxina y agentes interferentes conocidos, la administración debe separarse de estos por al menos por 4 horas.

Poblaciones

Adultos Se inicia con dosis de 50 a 100 microgramos diarios, y después se ajustan por 50 microgramos en intervalos de 4 a 6 semanas hasta lograr la eutiroiditis clínica y bioquímica. Esto puede requerir dosis de 100 a 200 microgramos diarios.

Niños En el hipotiroidismo congénito y el mixedema juvenil, se debe administrar la dosis más alta consistente con la ausencia de efectos tóxicos. La dosis se guía por la respuesta clínica, la valoración del crecimiento y las pruebas de función tiroidea apropiadas – los indicadores más útiles son la frecuencia cardíaca clínicamente normal y la ausencia de diarrea o estreñimiento. Los niveles de tirotrofina pueden permanecer elevados durante el primer año de vida en niños con hipotiroidismo neonatal debido al restablecimiento del eje hipotalámico - pituitaria.

Nuevas contraindicaciones

La levotiroxina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquier ingrediente inactivo presente en la tableta

Nuevas precauciones o advertencias

La absorción de levotiroxina disminuye en pacientes con síndromes de malabsorción.

Se aconseja tratar la condición de malabsorción para garantizar el tratamiento efectivo.

Nuevas reacciones adversas

Reacciones Adversas

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Efectos secundarios
Trastornos cardíacos	No conocida	Angina de pecho, arritmias, palpitaciones, taquicardia, aumento de la presión arterial, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio
Trastornos endocrinos	No conocida	Hipertiroidismo
Trastornos gastrointestinales	No conocida	Dolor abdominal, náusea, vómito y diarrea
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	No conocida	Fatiga, intolerancia a la temperatura, pirexia
Trastornos del sistema inmunológico	No conocida	Reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea, prurito, reacciones anafiláticas
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	No conocida	Aumento del apetito, pérdida anormal de peso
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	No conocida	Espasmos musculares, debilidad muscular. Una dosis excesiva puede dar como resultado una fusión prematura de la epífisis en niños con estatura adulta comprometida. Una dosis excesiva puede dar como resultado craneosinostosis en los bebés
Investigaciones	No conocida	Disminución de la densidad ósea
Trastornos del sistema nervioso	No conocida	Dolor de cabeza, temblor, convulsiones. Se han notificado casos raros de hipertensión intracraneal benigna, especialmente en niños
Trastornos psiquiátricos	No conocida	Ansiedad, afectación de la labilidad, nerviosismo, agitación, insomnio, inquietud
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas	No conocida	Menstruación irregular, infertilidad
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	No conocida	Disnea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	No conocida	Hiperhidrosis, alopecia
Trastornos vasculares	No conocida	Rubor

Nuevas interacciones

Interacciones entre fármacos

Informe a su médico si está tomando fármacos para perder peso, como Orlistat.

Además, las hormonas de la tiroides y el estado de la tiroides tienen efectos variados sobre la farmacocinética y las acciones de otras drogas.

Tabla 1: Interacciones entre la droga y el eje tiroideo.

Anticoagulantes orales:

El tiempo de protrombina debe ser monitoreado cercanamente para permitir ajustes apropiados y oportunos de la dosificación.

Glucósidos digitales:

Interacciones droga-alimento:

Interacciones droga-pruebas de laboratorio:

3.1.9.2. ELTROXIN® TABLETAS 100 MCG

Expediente: 46916 Radicado: 20191035836 / 20191171631 Fecha: 04/09/2019 Interesado: Aspen Colombiana S.A.S

Composición: Cada tableta contiene 100 mcg de Levotiroxina Anhidra

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Deficiencias tiroideas

Contraindicaciones:

La levotiroxina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquier ingrediente inactivo presente en las tabletas.

Precauciones y advertencias: las hormonas de la tiroides, incluyendo el levotiroxina, administrado solo o con otros agentes terapéuticos, no se debe usar para el tratamiento de la obesidad ni para la pérdida de peso. En pacientes eutiroideos las dosis dentro del rango de los requerimientos hormonales diarios son inefectivas para la reducción de peso. Las dosis mayores pueden producir manifestaciones de toxicidad, serias o aún amenazantes de la vida, especialmente cuando se administran con aminas simpaticomiméticas, tal como las que se emplean por sus efectos anoréxicos.

No debe usarse la levotiroxina en el tratamiento de la infertilidad masculina ni femenina, a menos que esta condición esté asociada con el hipotiroidismo.

Agentes tales como los suplementos de hierro y calcio, los antiácidos, el orlistat, entre otros pueden disminuir la absorción de las tabletas de levotiroxina sódica.

general:

La levotiroxina tiene un índice terapéutico estrecho. Independiente de la indicación de uso, es necesaria una valoración cuidadosa de la dosificación para evitar las consecuencias de sobretratamiento o de sub-tratamiento. Estas consecuencias incluyen, entre otras, efectos sobre el desarrollo y crecimiento, función cardiovascular, metabolismo óseo, función reproductiva, función cognitiva, estado emocional, función gastrointestinal, y sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. Muchas drogas interactúan con la levotiroxina de sodio, requiriendo ajustes en la dosis para mantener la respuesta terapéutica.

efectos sobre la densidad mineral ósea:

En las mujeres, la terapia a largo plazo de la levotiroxina se ha asociado con una resorción ósea incrementada, disminuyendo así la densidad mineral ósea, especialmente en las mujeres en la post-menopausia, en mayor proporción que en las dosis de reemplazo o en mujeres que están recibiendo dosis supresoras de la levotiroxina de sodio. La resorción ósea incrementada puede estar asociada con niveles crecientes en suero y excreción urinaria del calcio y del fósforo, elevaciones en la fosfatasa alcanina del hueso y niveles suprimidos de la hormona paratiroide en suero. Por consiguiente, se recomienda que a las pacientes que reciben la levotiroxina de sodio se les administre la mínima dosis necesaria para alcanzar las respuestas clínica y bioquímica deseadas.

pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente:

Ejercer precaución al administrar la levotiroxina de sodio a pacientes con trastornos cardiovasculares y a ancianos en quienes existe un riesgo creciente de enfermedad cardiaca oculta. En estos pacientes debe comenzarse la terapia de la levotiroxina de sodio, a dosis más bajas que las recomendadas en individuos más jóvenes o en pacientes sin enfermedad cardiaca. Si se desarrollan o empeoran los síntomas cardiacos, la dosis de la levotiroxina de sodio debe reducirse o mantenerse por una semana y luego restablecerse cuidadosamente a una dosis más baja. El sobre-tratamiento con la levotiroxina de sodio puede tener efectos cardiovasculares adversos, tales como un aumento en la frecuencia cardiaca, engrosamiento de la pared cardiaca y contractilidad cardiaca y puede precipitar angina o arritmias.

Los pacientes con enfermedad de la arteria coronaria que están recibiendo terapia con la levotiroxina de sodio, deben ser monitoreados muy de cerca durante los procedimientos quirúrgicos, ya que la posibilidad de precipitar arritmias cardiacas puede ser mayor en aquellos pacientes tratados con levotiroxina. La administración concomitante de la levotiroxina y de agentes simpaticomiméticos a pacientes con enfermedad de la arteria coronaria puede precipitar insuficiencia coronaria.

pacientes con enfermedad nodular de la tiroides o bocio difuso no tóxico:

En los pacientes con bocio difuso no tóxico o con enfermedad nodular de la tiroides, particularmente los ancianos o aquellos con enfermedad cardiovascular subyacente, la terapia con la levotiroxina está contraindicada si el nivel de la TSH en suero está ya suprimido, debido al riesgo de precipitar una tirotoxicosis evidente. Si no está deprimido el nivel de la TSH en suero, la levotiroxina debe usarse con precaución en conjunción con un monitoreo cuidadoso de la función de la tiroides por evidencia de hipertiroidismo y monitoreo clínico de los potenciales signos y síntomas cardiovasculares del hipertiroidismo.

trastornos endocrinos asociados:

Deficiencias de la hormona de la pituitaria o del hipotálamo:

En pacientes con hipotiroidismo secundario o terciario, deben considerarse las deficiencias adicionales del hipotálamo o de la hormona de la pituitaria y si es diagnosticado, debe ser tratado por insuficiencia suprarrenal.

Síndrome poliglandular autoinmune:

Ocasionalmente puede ocurrir tiroiditis autoinmune crónica en asociación con otros trastornos autoinmunes, tales como la insuficiencia suprarrenal, anemia perniciosa y diabetes mellitus, dependiente de insulina. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal concomitante deben ser tratados con glucocorticoides de remplazo antes del comienzo del tratamiento con la levotiroxina de sodio. No hacerlo puede precipitar una crisis suprarrenal aguda al comenzar la terapia de la hormona tiroides, debido a una depuración metabólica incrementada de los glucocorticoides con la hormona tiroides.

Los pacientes con diabetes mellitus pueden requerir ajustes ascendentes de sus regímenes terapéuticos antidiabéticos al ser tratados con levotiroxina de sodio

otras condiciones médicas asociadas:

Los infantes con hipotiroidismo congénito parecen estar en riesgo incrementado de otras anomalías congénitas, como las anomalías cardiovasculares (estenosis pulmonar, defecto septal atrial y defecto septal ventricular), que es la asociación más común.

pruebas de laboratorio:

General:

Se confirma el diagnostico de hipotiroidismo midiendo los niveles de la TSH y usando una prueba sensible (prueba de segunda generacion cuya sensibilidad debe ser. 0,1 mUI/ L o una prueba de tercera generacion cuya sensibilidad es. 0,01 mUI/ L) y medicion de la T4 libre.

La idoneidad de la terapia es determinada con la evaluacion periodica de pruebas de laboratorio adecuadas y con una evaluacion clinica. La eleccion de las pruebas de laboratorio depende de varios factores, incluyendo la etiologia de la enfermedad de la tiroides subyacente, la presencia de condiciones medicas concomitantes, incluyendo el embarazo, y el uso de medicaciones concomitantes. La evidencia clinica persistente de hipotiroidismo con pruebas de laboratorio, a pesar de una dosis de reemplazo adecuada aparente de la levotiroxina, puede ser evidencia de una absorcion oral inadecuada, escaso cumplimiento del tratamiento, interacciones de la droga o potencia reducida de la T4 con el producto.

Adultos:

En pacientes adultos con hipotiroidismo primario (de la tiroides), los niveles de la TSH en suero (usando una prueba sensible) solo pueden usarse para monitorear la terapia. La frecuencia del monitoreo de la TSH durante la valoracion de la dosis de la levotiroxina depende de la situacion clinica, pero es generalmente recomendado hacerla a intervalos de 6 a 8 semanas, hasta la normalizacion de su valor.

Para los pacientes que habian iniciado recientemente la terapia con la levotiroxina y cuyos niveles de la TSH en suero se hayan normalizado o en pacientes cuya dosificacion habia cambiado o habia cambiado la marca de la levotiroxina, la concentracion de la TSH en suero debe medirse despues de 8 a 12 semanas. Cuando se ha logrado la dosis optima de reemplazo, el monitoreo clinico (examen fisico) y el monitoreo bioquimico pueden hacerse cada 6 a 12 meses, dependiendo de la situacion clinica y siempre que exista un cambio en el estado del paciente. Se recomienda realizar un examen fisico y una medicion de la tsh en suero al menos anualmente en los pacientes que reciben levotiroxina.

En pacientes con hipotiroidismo congenito, debe evaluarse la idoneidad de la terapia de reemplazo midiendo el nivel de la TSH en suero (usando una prueba sensible) y el nivel de la T4 total y libre. Durante los primeros 3 años de vida, el nivel de la T4 total y libre en suero debe mantenerse en todo momento en la mitad superior del rango normal. Mientras que el objetivo de la terapia es también normalizar el nivel de la TSH en suero, esto no siempre es posible en un pequeño porcentaje de pacientes, particularmente en los primeros pocos meses de terapia. La TSH no puede normalizarse debido a un restablecimiento del umbral de retroalimentación pituitaria-tiroides, como resultado de hipotiroidismo en el útero. La falla de la T4 en suero para aumentar a la mitad superior del rango normal, dentro de las dos semanas de iniciación de la terapia con levotiroxina y/o del nivel de reducción de la TSH en suero por debajo de 20 mu/l dentro de 4 semanas, debe alertar al médico sobre la posibilidad que el niño no esté recibiendo una terapia adecuada. Entonces debe hacerse una investigación cuidadosa con respecto al cumplimiento del tratamiento, dosis de la medicación administrada y el método de administración, antes de aumentar la dosis de la levotiroxina.

La frecuencia recomendada del monitoreo de la TSH y del nivel de la T4 total o libre en niños, es la siguiente: a las 2 y 4 semanas después de comenzar el tratamiento; cada 1 a 2 meses durante el primer año de vida; cada 2 a 3 meses entre 1 y 3 años de vida y cada 3 a 12 meses posteriormente hasta que su crecimiento haya completado. Pueden ser necesarios intervalos más frecuentes de monitoreo, si se sospecha un pobre cumplimiento o se obtienen valores anormales.

Se recomienda realizar una evaluación de los niveles de la TSH y de la T4 y si está indicado un examen físico, dos semanas después de cualquier cambio de la dosificación de la levotiroxina. Debe realizarse un examen clínico de rutina incluyendo una evaluación del crecimiento y desarrollo mental y físico y de la maduración ósea, a intervalos regulares.

Hipotiroidismo secundario (de la pituitaria) o terciario (del hipotálamo):

Debe evaluarse la idoneidad de la terapia midiendo los niveles del T4 libre en suero que se deben mantener en la mitad superior del rango normal en estos pacientes.

uso pediátrico:

General:

El objetivo del tratamiento en pacientes pediátricos con hipotiroidismo es lograr y mantener el crecimiento y desarrollo físico e intelectual normal.

La dosis inicial de la levotiroxina varía con la edad y el peso corporal. Los ajustes de la dosis se basan en una evaluación de los parámetros clínicos y de laboratorio, individuales.

En niños en quienes no se ha establecido un diagnóstico de hipotiroidismo permanente, se recomienda que sea descontinuada la administración de la levotiroxina por un período de prueba de 30 días, pero solo luego que el niño tenga al menos 3 años de edad. Entonces deben obtenerse los niveles de la T4 y TSH en suero. Si la T4 es baja y la TSH es alta, el diagnóstico de hipotiroidismo permanente es establecido y debe restablecerse la terapia con levotiroxina. Si son normales los niveles de la T4 y TSH puede asumirse eutiroidismo y por consiguiente el hipotiroidismo puede ser considerado como transitorio. En esta instancia, sin embargo el médico debe monitorear cuidadosamente al niño y repetir las pruebas de la función tiroidea, si se desarrollan signos o síntomas de hipotiroidismo.

En este escenario, el clínico debe tener un alto índice de sospecha de reincidencias. Si los resultados de la prueba de suspensión de la levotiroxina no son concluyentes, será necesarios un seguimiento y análisis subsecuentes.

Puesto que algunos niños más severamente afectados pueden convertirse clínicamente en hipotiroideos al descontinuar el tratamiento por 30 días, una estrategia alterna es reducir la dosis de reemplazo de la levotiroxina a la mitad durante el período de prueba de 30 días. Si después de diagnóstico de hipotiroidismo permanente está confirmado y debe reasumirse una terapia de reemplazo completa. No obstante, si el nivel de la TSH en suero no ha aumentado a más de 20 mu/l, el tratamiento con levotiroxina se debe descontinuar por otro periodo de prueba de 30 días, seguidos por la repetición del análisis de los niveles de T4 y TSH en suero.

La presencia de condiciones médicas concomitantes se debe considerar en ciertas circunstancias clínicas y si están presentes deberán ser tratadas adecuadamente.

Hipotiroidismo congénito:

Es esencial el restablecimiento de las concentraciones normales de la T4 en suero para prevenir los efectos adversos del hipotiroidismo congénito sobre el desarrollo intelectual, así como también sobre el crecimiento y maduración física global. Por consiguiente, deberá comenzarse inmediatamente la terapia de la levotiroxina luego de su diagnóstico y generalmente continuará durante toda la vida.

Durante las primeras dos semanas de terapia con levotiroxina, los infantes deben ser monitoreados de cerca por sobrecarga cardiaca, arritmias y aspiración producida por una lactancia ansiosa.

El paciente debe ser monitoreado de cerca para evitar sub-tratamiento o sobre-tratamiento. El sub-tratamiento puede tener efectos nocivos sobre el desarrollo intelectual y el crecimiento lineal.

El sobre-tratamiento ha sido asociado con craniosinostosis en infantes y puede afectar adversamente el ritmo de maduración del cerebro, acelerando la edad ósea y resultando en cierre prematuro de la epífisis, que comprometerá la estatura del adulto.

Hipotiroidismo adquirido en pacientes pediátricos:

El paciente debe ser monitoreado muy de cerca para evitar sub-tratamiento o sobretratamiento. El sub-tratamiento puede resultar en un desempeño escolar pobre, debido a un deterioro de la concentración y reducida actividad mental y en reducida estatura del adulto. El sobre-tratamiento puede acelerar la edad ósea y resultar en cierre prematuro de la epífisis, comprometiendo la estatura adulta.

Los niños tratados pueden manifestar un período de crecimiento acelerado, que puede ser adecuado en algunos casos para normalizar la estatura adulta. En niños con hipotiroidismo severo o prolongado, el crecimiento acelerado puede no ser adecuado para normalizar la estatura adulta.

uso geriátrico:

Debido a la incrementada prevalencia de enfermedad cardiovascular entre los ancianos, la terapia con levotiroxina no debe comenzar a la dosis de reemplazo completa.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019006139, de auerdo a lo evaluado por el Grupo de Apoyo a las Salas Especializadas de la Comsión Revisora sobre el inserto/IPP Versión 14, fecha de revisión 02/2019, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión 15
Información para Prescribir Versión 15

Nueva dosificación

Posología y método de administración

Posología General

Debido a la falta de datos, no es apropiado aplastar las tabletas de levotiroxina y las tabletas de levotiroxina sin una ranura lineal no deben cortarse a la mitad.

Las tabletas de levotiroxina se deben tomar preferentemente con el estómago vacío.

Dosis perdida

Interacciones

En pacientes cuyos fármacos incluyen levotiroxina y agentes interferentes conocidos, la administración debe separarse de estos por al menos por 4 horas.

Poblaciones

Adultos Se inicia con dosis de 50 a 100 microgramos diarios, y después se ajustan por 50 microgramos en intervalos de 4 a 6 semanas hasta lograr la eutiroiditis clínica y bioquímica.

Esto puede requerir dosis de 100 a 200 microgramos diarios.

Los niveles de tirotrofina pueden permanecer elevados durante el primer año de vida en niños con hipotiroidismo neonatal debido al restablecimiento del eje hipotalámico - pituitaria.

Nuevas contraindicaciones

La levotiroxina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquier ingrediente inactivo presente en la tableta.

Nuevas precauciones o advertencias

La absorción de levotiroxina disminuye en pacientes con síndromes de malabsorción. Se aconseja tratar la condición de malabsorción para garantizar el tratamiento efectivo.

Nuevas reacciones adversas

Reacciones Adversas

Clasificación por órganos y sistemas Frecuencia Efectos secundarios

Trastornos cardíacos	No conocida	Angina de pecho, arritmias, palpitaciones, taquicardia, aumento de la presión arterial, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio
Trastornos endocrinos	No conocida	Hipertiroidismo
Trastornos gastrointestinales	No conocida	Dolor abdominal, náusea, vómito y diarrea
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	No conocida	Fatiga, intolerancia a la temperatura, pirexia
Trastornos del sistema inmunológico	No conocida	Reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea, prurito, reacciones anafiláticas
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	No conocida	Aumento del apetito, pérdida anormal de peso
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	No conocida	Espasmos musculares, debilidad muscular. Una dosis excesiva puede dar como resultado una fusión prematura de la epífisis en niños con estatura adulta comprometida. Una dosis excesiva puede dar como resultado craneosinostosis en los bebés
Investigaciones	No conocida	Disminución de la densidad ósea
Trastornos del sistema nervioso	No conocida	Dolor de cabeza, temblor, convulsiones. Se han notificado casos raros de hipertensión intracraneal benigna, especialmente en niños
Trastornos psiquiátricos	No conocida	Ansiedad, afectación de la labilidad, nerviosismo, agitación, insomnio, inquietud
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas	No conocida	Menstruación irregular, infertilidad
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	No conocida	Disnea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	No conocida	Hiperhidrosis, alopecia
Trastornos vasculares	No conocida	Rubor
Trastornos vasculares
No conocida
Rubor

Nuevas interacciones Interacciones entre fármacos Muchas drogas afectan la farmacocinética y el metabolismo de la hormona tiroides (por ejemplo, absorción, síntesis, secreción, catabolismo, enlace a las proteínas y respuesta del tejido objetivo) y pueden alterar la respuesta terapéutica a la levotiroxina. En pacientes cuyos fármacos incluyen levotiroxina y agentes interferentes conocidos, la administración debe separarse por lo menos por 4 horas.

Tabla 1: Interacciones entre la droga y el eje tiroideo.

Anticoagulantes orales:

Glucósidos digitales:

Interacciones droga-alimento:

Interacciones droga-pruebas de laboratorio:

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión 15
Información para Prescribir Versión 15

Nueva dosificación

Posología y método de administración

Posología General

Debido a la falta de datos, no es apropiado aplastar las tabletas de levotiroxina y las tabletas de levotiroxina sin una ranura lineal no deben cortarse a la mitad.

Las tabletas de levotiroxina se deben tomar preferentemente con el estómago vacío.

Dosis perdida

Si se olvida una dosis diaria programada, la dosis debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde, a menos de que sea casi la hora de la próxima dosis del paciente.

No se deben tomar dos dosis al mismo tiempo.

Interacciones

En pacientes cuyos fármacos incluyen levotiroxina y agentes interferentes conocidos, la administración debe separarse de estos por al menos por 4 horas.

Poblaciones

Nuevas contraindicaciones

La levotiroxina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquier ingrediente inactivo presente en la tableta.

Nuevas precauciones o advertencias

La absorción de levotiroxina disminuye en pacientes con síndromes de malabsorción.

Se aconseja tratar la condición de malabsorción para garantizar el tratamiento efectivo.

Nuevas reacciones adversas

Reacciones Adversas

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Efectos secundarios
Trastornos cardíacos	No conocida	Angina de pecho, arritmias, palpitaciones, taquicardia, aumento de la presión arterial, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio
Trastornos endocrinos	No conocida	Hipertiroidismo
Trastornos gastrointestinales	No conocida	Dolor abdominal, náusea, vómito y diarrea
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	No conocida	Fatiga, intolerancia a la temperatura, pirexia
Trastornos del sistema inmunológico	No conocida	Reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea, prurito, reacciones anafiláticas
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	No conocida	Aumento del apetito, pérdida anormal de peso
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	No conocida	Espasmos musculares, debilidad muscular. Una dosis excesiva puede dar como resultado una fusión prematura de la epífisis en niños con estatura adulta comprometida. Una dosis excesiva puede dar como resultado craneosinostosis en los bebés
Investigaciones	No conocida	Disminución de la densidad ósea
Trastornos del sistema nervioso	No conocida	Dolor de cabeza, temblor, convulsiones. Se han notificado casos raros de hipertensión intracraneal benigna, especialmente en niños
Trastornos psiquiátricos	No conocida	Ansiedad, afectación de la labilidad, nerviosismo, agitación, insomnio, inquietud
Trastornos del sistema reproductor y de las mamas	No conocida	Menstruación irregular, infertilidad
Trastornos respiratorios, torácicos y	No conocida	Disnea

mediastínicos	—	—
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	No conocida	Hiperhidrosis, alopecia
Trastornos vasculares	No conocida	Rubor
Trastornos vasculares
No conocida Rubor

Informe a su médico si está tomando fármacos para perder peso, como Orlistat.

Además, las hormonas de la tiroides y el estado de la tiroides tienen efectos variados sobre la farmacocinética y las acciones de otras drogas.

Tabla 1: Interacciones entre la droga y el eje tiroideo.

Anticoagulantes orales:

El tiempo de protrombina debe ser monitoreado cercanamente para permitir ajustes apropiados y oportunos de la dosificación.

Glucósidos digitales:

Interacciones droga-alimento:

Interacciones droga-pruebas de laboratorio:

3.1.9.3. XIGDUO® XR 10 MG / 1000 MG (DAPAGLIFLOZINA PROPANODIOL MONOHIDRATO)

Expediente: 20093349 Radicado: 20181028474 / 20191203829 Fecha: 17/10/2019 Interesado: Astrazeneca Colombia S.A.S

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 1000 mg de Clorhidrato de Metformina + 10 mg de Dapagliflozina

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones:

Dapagliflozina y metformina hcl (de liberación prolongada) tabletas recubiertas está indicado en adultos de 18 años en adelante que padezcan de diabetes mellitus del tipo 2 como complemento de la dieta y del ejercicio para mejorar el control glucémico:

Cuando el tratamiento con la combinación de dapagliflozina y metformina es apropiado.
En pacientes que no están controlados de manera adecuada en sus dosis máximas toleradas de metformina sola en pacientes en sus dosis máximas toleradas de metformina junto con otros productos medicinales para reducir la glucosa, entre ellos la insulina, cuando estos no proporcionan un control adecuado de la glucemia.
En pacientes que ya reciben el tratamiento con la combinación de dapagliflozina y metformina como tabletas separados.

Contraindicaciones:

Nuevas contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o cualquiera de los excipientes.

Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como la acidosis láctica, cetoacidosis diabética o precoma diabético).

Pre - coma diabético Pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (niveles de creatinina sérica mayor o igual que 1.5 mg/dl [hombres], mayor o igual que 1.4 mg/dl [mujeres] o tfge <60 ml/min/1.73 m2 o depcr <60 ml/min depuración anormal de creatinina).

Cuadros agudos que pueden alterar la función renal, como:

deshidratación
infección severa
shock

Enfermedad aguda o crónica que pueda causar hipoxia tisular, como:

insuficiencia cardíaca o respiratoria
infarto de miocardio reciente
shock

Insuficiencia hepática.

Intoxicación aguda con alcohol, alcoholismo.

Menores de 18 años.

Nuevas precauciones y advertencias:

Acidosis láctica:

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave que se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal, en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de metformina se produce durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea o vómitos intensos, fiebre o reducción de la ingesta de líquidos), xigduo se debe interrumpir de forma temporal y se recomienda contactar con un profesional sanitario.

Los medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y anti-inflamatorios no esteroideos [aines]) se deben iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier proceso asociado a hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica.

Se debe informar a los pacientes o a los cuidadores acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar Xigduo y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son una disminución del pH sanguíneo (5 mmol/l) y un aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato.

Función renal: La eficacia glucémica de dapagliflozina depende de la función renal, y la eficacia se reduce en pacientes con insuficiencia renal moderada y probablemente sea inexistente en pacientes con insuficiencia renal grave. Xigduo® no se ha investigado en pacientes con insuficiencia renal grave (VFGe < 30 ml/min/1.73 m2) o con nefropatía terminal, por lo que no debe usarse en esta población.

Se debe evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con Xigduo® y luego periódicamente durante el mismo.

La metformina se excreta por el riñón, y la insuficiencia renal de moderada a grave aumenta el riesgo de acidosis láctica.

El deterioro de la función renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomático.

Se recomienda especial precaución en situaciones en las que pueda disminuir la función renal, por ejemplo, al iniciar un tratamiento con un antihipertensivo o diurético o al comenzar tratamiento con un aine.

Uso en pacientes con riesgo de depleción del volumen, hipotensión y/o desequilibrios electrolíticos: Debido a su mecanismo de acción, dapagliflozina aumenta la diuresis asociada a un ligero descenso de la presión arterial, que puede ser más pronunciada en pacientes con concentraciones muy altas de glucosa en sangre.

No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes que estén recibiendo diuréticos del asa o que presenten depleción del volumen, debido por ejemplo a enfermedades agudas (tales como enfermedad gastrointestinal).

Se debe tener precaución en pacientes para los que una caída de la presión arterial inducida por la dapagliflozina pudiera suponer un riesgo, tales como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes con tratamiento antihipertensivo con antecedentes de hipotensión o pacientes de edad avanzada.

Para los pacientes que estén recibiendo este medicamento, en caso de enfermedades intercurrentes que puedan conducir a una depleción del volumen se recomienda una estrecha monitorización del estado del volumen (por ejemplo, exploración física, medición de la tensión arterial, pruebas analíticas incluyendo hematocrito) y de los electrolitos. Se recomienda la interrupción temporal del tratamiento con este medicamento en pacientes que desarrollen depleción del volumen hasta que ésta se corrija.

Cetoacidosis diabética: Se han notificado casos raros de cetoacidosis diabética (CAD), incluyendo casos mortales y potencialmente mortales, en pacientes tratados con inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2), incluida dapagliflozina. En varios casos, la presentación del cuadro clínico fue atípico con ascenso moderado de los niveles de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl). Se desconoce si es más probable que la cad ocurra con dosis más elevadas de dapagliflozina.

El riesgo de cetoacidosis diabética se debe considerar en el caso de síntomas inespecíficos tales como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad respiratoria, confusión, fatiga o somnolencia inusuales. Si estos síntomas aparecen, se debe evaluar de forma inmediata a los pacientes para valorar si se trata de una cetoacidosis, independientemente de los niveles de glucosa en sangre.

En pacientes dónde se sospecha o diagnostica cad, se debe de interrumpir inmediatamente el tratamiento con dapagliflozina.

Se debe de interrumpir el tratamiento en pacientes que están hospitalizados por un procedimiento quirúrgico mayor o enfermedades agudas graves. En ambos casos, el tratamiento con dapagliflozina se puede reanudar una vez que el estado del paciente se haya estabilizado.

Antes de iniciar el tratamiento con dapagliflozina, se deben considerar los antecedentes del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis.

Los pacientes que pueden tener mayor riesgo de cad son aquellos pacientes con baja reserva funcional de las células-beta (p. Ej., pacientes con diabetes tipo 2 con el péptido-c disminuido o con diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis), pacientes con situaciones que conducen a la ingesta restrictiva de alimentos o deshidratación grave, pacientes para los cuales las dosis de insulina sean reducidas y pacientes con aumento de las necesidades de insulina debido a enfermedades agudas, cirugía o abuso del alcohol. Los inhibidores SGLT2 se deben de usar con precaución en estos pacientes.

No se recomienda reanudar el tratamiento con un inhibidor SGLT2 en los pacientes tratados con el inhibidor de SGLT2 con CAD, a no ser que se haya identificado y resuelto otro factor desencadenante claro.

La seguridad y la eficacia de dapagliflozina en pacientes con diabetes tipo 1 no se ha demostrado y dapagliflozina no se debe usar para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1. Los datos limitados de los ensayos clínicos sugieren que la cad aparece con frecuencia cuando pacientes con diabetes tipo 1 se tratan con inhibidores SGLT2.

Infecciones del tracto urinario: En un análisis conjunto de hasta 24 semanas, las infecciones del tracto urinario se notificaron con más frecuencia con dapagliflozina en comparación con placebo. La pielonefritis fue poco frecuente y ocurrió con una frecuencia similar al control. La excreción urinaria de glucosa puede asociarse a un aumento del riesgo de infecciones del tracto urinario; por tanto, se debe considerar la interrupción temporal de la medicación durante el tratamiento de la pielonefritis o la urosepsis.

Edad avanzada (mayor o igual a 65 años): Es más probable que los pacientes de edad avanzada presenten una función renal alterada, y/o estén en tratamiento con medicamentos antihipertensivos que puedan provocar cambios en la función renal tales como inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ieca) y antagonistas del receptor tipo 1 de la angiotensina ii (ara). Se aplican las mismas recomendaciones para la función renal en pacientes de edad avanzada, que para los demás pacientes.

En pacientes de 65 años de edad, una mayor proporción de sujetos tratados con dapagliflozina presentaron reacciones adversas relacionadas con insuficiencia renal o fallo renal, en comparación con placebo. La reacción adversa notificada más frecuentemente, relacionada con la función renal, fue aumento de la creatinina sérica, siendo la mayoría transitoria y reversible.

Los pacientes de edad avanzada pueden presentar mayor riesgo de depleción del volumen y es más probable que sean tratados con diuréticos. En pacientes mayor o igual que 65 años de edad, una mayor proporción de sujetos tratados con dapagliflozina presentaron reacciones adversas relacionadas con depleción del volumen.

La experiencia terapéutica en pacientes de 75 años o mayores es limitada. No se recomienda iniciar el tratamiento en esta población.

Insuficiencia cardíaca: La experiencia en la clase I-II de la NYHA es limitada, y no existe experiencia en estudios clínicos con dapagliflozina en la clase III-IV de la NYHA.

Uso en pacientes tratados con pioglitazona; Aunque una relación causal entre dapagliflozina y el cáncer de vejiga es improbable, como medida de precaución, no se recomienda el uso de este medicamento en pacientes que estén siendo tratados de forma concomitante con pioglitazona. Los datos epidemiológicos disponibles para pioglitazona, sugieren un ligero aumento del riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos tratados con pioglitazona.

Amputación de miembros inferiores

Amputación de miembros inferiores: Se ha observado un aumento de casos de amputación de miembros inferiores (principalmente del dedo del pie) en ensayos clínicos a largo plazo en curso con otro inhibidor SGLT2. Se desconoce si esto constituye un efecto de clase. Como con todos los pacientes diabéticos, es importante aconsejar a los pacientes acerca del cuidado rutinario preventivo del pie.

Aumento del hematocrito: Se ha observado un aumento del hematocrito con el tratamiento con dapagliflozina; por lo tanto, es necesario tener precaución en pacientes con el hematocrito ya elevado.

Análisis de orina: Debido a su mecanismo de acción, los pacientes que estén tomando este medicamento presentarán resultados positivos para la glucosa en orina.

Administración de medios de contraste yodados: La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste, que puede ocasionar la acumulación de metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. La administración de xigduo se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Cirugía: Xigduo se debe suspender en el momento de la cirugía con anestesia general, espinal o epidural. El tratamiento se puede reanudar pasadas 48 horas desde la cirugía o tras la reanudación de la nutrición oral, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Cambio en la situación clínica de pacientes con diabetes de tipo 2 previamente controlada: Debido a que este medicamento contiene metformina, un paciente con diabetes de tipo 2 previamente bien controlada con él que desarrolla valores analíticos alterados o enfermedad clínica (especialmente enfermedad no concreta y mal definida), debe ser evaluado cuanto antes para descartar la presencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas en suero, glucemia y, si está indicado, valores de ph, lactato, piruvato y metformina en sangre. Si aparece cualquier tipo de acidosis, se debe suspender el tratamiento de inmediato e instaurar otras medidas correctoras adecuadas.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019008185 de acuerdo con lo evaluado por el Grupo de Apoyo a las Salas Especializadas de la Comisión Revisora sobre la IPP versión 1-2018, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión 4-2019, Versión en Español: Doc ID-003778913 V2.0.
Información para Prescribir Versión 4-2019, Versión en Español: Doc ID-003778913 V2.0.

Posología:

Nueva dosificación

Posología y método de administración

Dosis recomendada

XIGDUO® XR debe ser tomado una vez al día por la noche con alimentos.

La dosis recomendada de dapagliflozina es de 10 mg una vez al día. La dosis de XIGDUO® XR debe ser individualizada con base en el régimen actual, la efectividad y tolerabilidad del paciente. Se recomienda la administración de XIGDUO® XR una vez al día con la comida de la noche, con titulación de dosis gradual para reducir los efectos colaterales gastrointestinales asociados con la metformina.

En pacientes tratados con metformina, la dosis de XIGDUO® XR deberá proporcionar metformina en una dosis ya tomada, o la dosis más cercana adecuada terapéuticamente.

Se le debe informar a los pacientes que las tabletas XIGDUO® XR deben ingerirse enteras y nunca deben romperse, cortarse o masticarse. En algunas ocasiones, los ingredientes inactivos de XIGDUO® XR se eliminarán en las heces como una masa suave e hidratada que puede parecerse a la tableta original.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Se debe evaluar una TFG antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, al menos, una vez al año a partir de entonces. En pacientes expuestos a un mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia, p. ej., cada 3-6 meses.

La dosis máxima diaria de metformina se debe dividir preferiblemente en 2-3 dosis diarias. Se deben revisar los factores que puedan aumentar el riesgo de acidosis láctica antes de considerar el inicio de metformina en pacientes con TFG < 60 ml/min.

Si no se dispone de la dosis adecuada de Xigduo se deben utilizar los monocomponentes individuales en lugar de la combinación de dosis fija.

Tabla 1. Dosis en pacientes con insuficiencia renal

TFG ml/min Metformina Dapagliflozina 60-89

Dosis máxima diaria es 3000 mg.

Se puede considerar la reducción de la dosis según la degradación de la función renal.

Dosis máxima total diaria es 10 mg.

45-59

Dosis máxima diaria es 2000 mg.

La dosis inicial es como mucho la mitad de la dosis máxima.

No se debe iniciar dapagliflozina.

Dosis máxima total diaria es 10 mg. 30-44

Dosis máxima diaria es 1000 mg.

La dosis inicial es como mucho la mitad de la dosis máxima.

No se recomienda dapagliflozina. < 30 Metformina está contraindicada.

No se recomienda dapagliflozina.

Pacientes con insuficiencia hepática

Ya que la función hepática insuficiente se ha asociado a algunos casos de acidosis láctica en pacientes que toman metformina, XIGDUO® XR está contraindicado en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de insuficiencia hepática.

Pacientes pediátricos y adolescentes

No se han establecido la seguridad y efectividad de XIGDUO® XR en pacientes pediátricos y adolescentes.

Pacientes geriátricos

Ya que la metformina se elimina a través del hígado, y debido a que los pacientes adultos mayores son más propensos a tener una función renal disminuida, XIGDUO® XR debe utilizarse con precaución conforme incrementa la edad. Las recomendaciones de función renal para todos los pacientes también aplican a pacientes de edad avanzada.

Pacientes con riesgo de hipovolemia

Para pacientes con riesgo de hipovolemia debido a condiciones coexistentes, puede ser adecuada una dosis inicial de dapagliflozina 5 mg.

Nuevas contraindicaciones

XIGDUO® XR está contraindicado en pacientes con:

 Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.  Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética).  Pre-coma diabético  Insuficiencia renal grave (TFGe < 30 mL/min)  Cuadros agudos que puedan alterar la función renal como;  Deshidratación,  Infección grave,  Shock;  Enfermedad aguda o crónica que pueda causar hipoxia tisular, como:  Insuficiencia cardiaca o respiratoria,  Infarto de miocardio reciente,  Shock;  Insuficiencia hepática  Intoxicación etílica aguda, alcoholismo  Menores de 18 años

Nuevas precauciones o advertencias

Advertencias y precauciones especiales de uso

Acidosis láctica La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave que se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal, en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de metformina se produce durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea o vómitos intensos, fiebre o reducción de la ingesta de líquidos), Xigduo se debe interrumpir de forma temporal y se recomienda contactar con un profesional sanitario.

Los medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y anti-inflamatorios no esteroideos [AINEs]) se deben iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier proceso asociado a hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica.

Se debe informar a los pacientes o a los cuidadores acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar Xigduo y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son una disminución del pH sanguíneo (<7,35), niveles de lactato plasmático aumentados (>5 mmol/l) y un aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato.

Función renal La eficacia glucémica de dapagliflozina depende de la función renal, y la eficacia se reduce en pacientes con insuficiencia renal moderada y probablemente sea inexistente en pacientes con insuficiencia renal grave. Xigduo no se debe iniciar en pacientes con TFG < 60 ml/min y debe interrumpirse con TFG de forma persistente por debajo de 45 ml/min.

La metformina se excreta por el riñón, y la insuficiencia renal de moderada a grave aumenta el riesgo de acidosis láctica.

Monitorización de la función renal:

Se debe evaluar la función renal:

Antes de iniciar el tratamiento y, de forma regular a partir de entonces.
Para la función renal con niveles de TFG < 60 ml/min y en pacientes de edad avanzada, al menos de 2 a 4 veces al año.
Antes de iniciar el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan reducir la función renal y en adelante, de forma periódica.
Si la función renal cae de forma persistente por debajo de una TFG < 45 ml/min, se debe interrumpir el tratamiento.
La metformina está contraindicada en pacientes con TFG < 30 ml/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal.

El deterioro de la función renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomático.

Uso en pacientes con riesgo de depleción del volumen y/o hipotensión

Debido a su mecanismo de acción, dapagliflozina aumenta la diuresis, lo cual puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial, que se ha observado en estudios clínicos. Esta puede verse más pronunciada en pacientes con concentraciones muy altas de glucosa en sangre.

En caso de enfermedades intercurrentes que puedan conducir a una depleción del volumen (por ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda una estrecha monitorización del estado del volumen (por ejemplo, exploración física, medición de la tensión arterial, exámenes de laboratorio que incluyan determinación de electrolitos) y de los electrolitos. Se recomienda la interrupción temporal del tratamiento con este medicamento en pacientes que desarrollen depleción del volumen hasta que ésta se corrija

Cetoacidosis diabética Se han notificado casos raros de cetoacidosis diabética (CAD), incluyendo casos mortales y potencialmente mortales, en pacientes tratados con inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2), incluida dapagliflozina. En varios casos, la presentación del cuadro clínico fue atípico con ascenso moderado de los niveles de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl). Se desconoce si es más probable que la CAD ocurra con dosis más elevadas de dapagliflozina.

En pacientes dónde se sospecha o diagnostica CAD, se debe de interrumpir inmediatamente el tratamiento con dapagliflozina.

Antes de iniciar el tratamiento con dapagliflozina, se deben considerar los antecedentes del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis.

Los pacientes que pueden tener mayor riesgo de CAD son aquellos pacientes con baja reserva funcional de las células-beta (p. ej., pacientes con diabetes tipo 2 con el péptido C disminuido o con diabetes autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis), pacientes con situaciones que conducen a la ingesta restrictiva de alimentos o deshidratación grave, pacientes para los cuales las dosis de insulina sean reducidas y pacientes con aumento de las necesidades de insulina debido a enfermedades agudas, cirugía o abuso del alcohol. Los inhibidores SGLT2 se deben de usar con precaución en estos pacientes.

La seguridad y la eficacia de dapagliflozina en pacientes con diabetes tipo 1 no se ha demostrado y dapagliflozina no se debe usar para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1. Los datos limitados de los ensayos clínicos sugieren que la CAD aparece con frecuencia cuando pacientes con diabetes tipo 1 se tratan con inhibidores SGLT2.

Insuficiencia cardíaca

No existe experiencia en estudios clínicos con dapagliflozina en la clase IV de la NYHA.

Análisis de orina Debido a su mecanismo de acción, los pacientes que estén tomando este medicamento presentarán resultados positivos para la glucosa en orina.

Administración de medios de contraste yodados La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste, que puede ocasionar la acumulación de metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. La administración de Xigduo se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Cirugía Xigduo se debe suspender en el momento de la cirugía con anestesia general, espinal o epidural. El tratamiento se puede reanudar pasadas 48 horas desde la cirugía o tras la reanudación de la nutrición oral, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Cambio en la situación clínica de pacientes con diabetes de tipo 2 previamente controlada Debido a que este medicamento contiene metformina, un paciente con diabetes de tipo 2 previamente bien controlada con él que desarrolla valores analíticos alterados o enfermedad clínica (especialmente enfermedad no concreta y mal definida), debe ser evaluado cuanto antes para descartar la presencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas en suero, glucemia y, si está indicado, valores de pH, lactato, piruvato y metformina en sangre. Si aparece cualquier tipo de acidosis, se debe suspender el tratamiento de inmediato e instaurar otras medidas correctoras adecuadas.

Infecciones del tracto urinario La excreción urinaria de glucosa puede asociarse a un aumento del riesgo de infecciones del tracto urinario; por eso se considerará la interrupción temporal de dapagliflozina durante el tratamiento de la pielonefritis o la urosepsis.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)

Se han notificado casos poscomercialización de fascitis necrosante del perineo (también conocida como gangrena de Fournier) en pacientes de ambos sexos tratados con inhibidores del SGLT2. Se trata de un acontecimiento raro pero grave y potencialmente mortal que requiere intervención quirúrgica urgente y tratamiento antibiótico.

Se indicará a los pacientes que acudan al médico si presentan una combinación de síntomas como dolor, dolor a la palpación, eritema o inflamación en la región genital o perineal, con fiebre o malestar general. Tenga en cuenta que la infección urogenital o el absceso perineal pueden preceder a la fascitis necrosante. Si se sospecha gangrena de Fournier, se debe interrumpir Forxiga e instaurar un tratamiento inmediato (incluidos antibióticos y desbridamiento quirúrgico).

Amputación de miembros inferiores Se ha observado un aumento de casos de amputación de miembros inferiores (principalmente del dedo del pie) en ensayos clínicos a largo plazo en curso con otro inhibidor SGLT2. Se desconoce si esto constituye un efecto de clase. Como con todos los pacientes diabéticos, es importante aconsejar a los pacientes acerca del cuidado rutinario preventivo del pie.

Nuevas reacciones adversas

Efectos no deseados

Se ha demostrado que Xigduo es bioequivalente a dapagliflozina y metformina administradas de forma simultánea. No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con los comprimidos de Xigduo.

Dapagliflozina más metformina

Resumen del perfil de seguridad En un análisis de 5 estudios controlados con placebo de dapagliflozina añadida a la metformina, los resultados de seguridad fueron similares a los del análisis conjunto preespecificado de 13 estudios con dapagliflozina controlados con placebo. No se identificaron reacciones adversas adicionales en el grupo de dapagliflozina más metformina en comparación con las notificadas con los componentes individuales. En el análisis conjunto realizado por separado de dapagliflozina añadida a metformina, 623 sujetos se trataron con dapagliflozina 10 mg como añadido a metformina y 523 se trataron con placebo más metformina.

Dapagliflozina Resumen del perfil de seguridad En los estudios clínicos de diabetes tipo 2, más de 15.000 pacientes han recibido tratamiento con dapagliflozina.

La evaluación primaria de seguridad y tolerabilidad se llevó a cabo en un análisis conjunto pre-especificado de 13 estudios controlados con placebo, a corto plazo (hasta 24 semanas), en 2.360 sujetos fueron tratados con dapagliflozina 10 mg y 2.295 tratados con placebo.

En el estudio de resultados cardiovasculares con dapagliflozina, 8.574 pacientes recibieron dapagliflozina 10 mg y 8.569 recibieron placebo durante un tiempo promedio de exposición de 48 meses. En total, hubo 30.623 patientes-año de exposición a dapagliflozina.

Las reacciones adversas reportadas con más frecuencia en los estudios clínicos fueron las infecciones genitales.

Tabla de reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas en los estudios clínicos de dapagliflozina más metformina, los estudios clínicos de dapagliflozina y los estudios clínicos de metformina controlados con placebo y en la experiencia post-comercialización. Ninguna ha resultado estar relacionada con la dosis. Las reacciones adversas incluidas a continuación se clasifican según la frecuencia y sistema de clasificación de órganos. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Dapagliflozina más metformina

Hipoglucemia

En estudios con dapagliflozina combinada en adición a la metformina, se notificaron episodios menores de hipoglucemia con frecuencias similares en el grupo tratado con dapagliflozina 10 mg más metformina (6,9%) y en el grupo de placebo más metformina (5,5%). No se notificaron episodios graves de hipoglucemia. Se hicieron observaciones similares para la combinación de dapagliflozina con metformina en pacientes sin tratamiento previo.

En un estudio de adición a metformina y una sulfonilurea de hasta 24 semanas, se notificaron episodios menores de hipoglucemia en el 12,8% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg más metformina y una sulfonilurea y en el 3,7% de los sujetos que recibieron placebo más metformina y una sulfonilurea. No se notificaron episodios graves de hipoglucemia.

Dapagliflozina Vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas En el conjunto de 13 estudios de la seguridad, se reportó vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas en el 5,5% y 0,6% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. La mayor parte de las infecciones fueron leves a moderadas, y los sujetos respondieron a un ciclo inicial de tratamiento estándar y rara vez dieron como resultado descontinuación del tratamiento con dapagliflozina. Estas infecciones fueron más frecuentes en mujeres (8,4% y 1,2% con dapagliflozina y placebo, respectivamente), y los sujetos con una historia previa tuvieron mayor probabilidad de tener una infección recurrente.

En el estudio de resultados cardiovasculares con dapagliflozina, el número de pacientes con eventos adversos serios de infecciones genitales fue reducido y equilibrado: 2 pacientes en cada grupo, dapagliflozina y placebo.

Hipoglucemia La frecuencia de hipoglucemia dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en cada estudio.

Para estudios de dapagliflozina como adición a metformina o como adición a sitagliptina (con o sin metformina), la frecuencia de episodios menores de hipoglucemia fue similar (< 5%) entre los grupos de tratamiento, incluido el grupo placebo hasta las 102 semanas de tratamiento. En todos los estudios, los episodios graves de hipoglucemia fueron poco frecuentes y comparables entre los grupos tratados con dapagliflozina o placebo. En un estudio con tratamiento de adición a insulina se observó una mayor incidencia de hipoglucemia.

En un estudio de adición a insulina de hasta 104 semanas, se notificaron episodios de hipoglucemia grave en el 0,5% y 1,0% de los sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg más insulina en las Semanas 24 y 104, respectivamente, y en el 0,5% de los sujetos de grupos tratados con placebo más insulina en las Semanas 24 y 104. En las Semanas 24 y 104, se notificaron episodios de hipoglucemia leve, respectivamente, en el 40,3% y 53,1% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg más insulina y en el 34,0% y 41,6% de los sujetos que recibieron placebo más insulina.

En el estudio de resultados cardiovasculares con dapagliflozina, no se observó riesgo incrementado de hipoglicemia importante causado por el tratamiento con dapagliflozina comparado con placebo. se reportaron eventos importantes de hipoglicemia en 58 pacientes (0,7%) tratados con dapagliflozina y 83 (1,0%) pacientes tratados con placebo.

Depleción del volumen En el conjunto de 13 estudios de seguridad, se reportaronreacciones sugestivas de depleción del volumen (incluyendo notificaciones de deshidratación, hipovolemia o hipotensión) en el 1,1% y 0,7%, de los sujetos tratados con Dapagliflozina 10 mg, y placebo, respectivamente; las reacciones graves se dieron en < 0,2% de los sujetos, repartidos de forma equilibrada entre dapagliflozina 10 mg y placebo.

Se reportaron eventos adversos serios en 81 (0,9%) y 70 (0,8%) en el grupo dapagliflozina y placebo, respectivamente. Generalmente, los eventos estuvieron equilibrados entre los grupos de tratamiento en los subgrupos de edad, uso de diurético, presión arterial y uso de inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina/bloqueador de receptor de angiotensina.

En pacientes con TFGe < 60 mL/min/1.73 m2 en el nivel inicial, se produjeron 19 eventos de eventos adversos serios sugestivos de depleción del volumen en el grupo dapagliflozina y 13 eventos en el grupo placebo.

Cetoacidosis diabética En el estudio de resultados cardiovasculares con dapagliflozina, con un tiempo promedio de exposición de 48 meses, se reportaron eventos de CAD en 27 pacientes en el grupo de dapagliflozina 10 mg y 12 pacientes en el grupo placebo. Los eventos ocurrieron distribuidos uniformemente durante el período de estudio. De los 27 pacientes con eventos de CAD en el grupo dapagliflozina, 22 tenían tratamiento concomitante con insulina en el momento del evento. Se esperaban factores precipitantes de CAD en una población con diabetes mellitus tipo 2.

Infecciones del tracto urinario En el conjunto de 13 estudios de seguridad, se reportaron infecciones del tracto urinario más frecuentemente con dapagliflozina en comparación con placebo (4,7% frente al 3,5%, respectivamente). La mayoría de las infecciones fueron de leves a moderadas, y los sujetos respondieron a un ciclo inicial de tratamiento convencional y rara vez ocasionaron la interrupción del tratamiento con dapagliflozina. Estas infecciones fueron más frecuentes en mujeres y los sujetos con antecedentes presentaban mayor probabilidad de infección recurrente.

En el estudio de resultados cardiovasculares con dapagliflozina, se reportaron eventos adversos serios de infecciones del tracto urinario menos frecuentemente con dapagliflozina 10 mg comparado con placebo, 79 (0,9%) eventos versus 109 (1,3%), respectivamente.

Aumento de creatinina Las reacciones adversas relacionadas con el aumento de creatinina se agruparon (p. ej. descenso del aclaramiento de creatinina renal, insuficiencia renal, incremento de la creatinina sérica y descenso de la tasa de filtración glomerular). Esta agrupación de reacciones se notificó en el 3,2% y el 1,8% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. En pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve (valor inicial de TFGe ≥ 60 ml/min/1,73m2) esta agrupación de reacciones se notificó en el 1,3% y el 0,8% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y 15 placebo, respectivamente. Estas reacciones fueron más comunes en pacientes con un valor inicial de TFGe ≥ 30 y < 60 ml/min/1,73m2 (18,5% dapagliflozina 10 mg frente a 9,3% con placebo).

Una evaluación adicional de los pacientes que presentaban acontecimientos adversos relacionados con el riñón mostró que la mayoría presentaba cambios en la creatinina sérica de ≤ 0,5 mg/dl desde el valor inicial. Los aumentos en creatinina fueron generalmente transitorios durante el tratamiento continuado o reversible después de la interrupción del tratamiento.

En el estudio de resultados cardiovasculares de dapagliflozina, incluyendo pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal (TFGe menor de 60 ml/min/1,73 m2), la TFGe disminuyó a lo largo del tiempo en ambos grupos de tratamiento. En el primer año, la TFGe media fue ligeramente inferior, y a los 4 años, la TFGe media fue ligeramente superior en el grupo de dapagliflozina en comparación con el grupo placebo.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier) Se han notificado casos poscomercialización de fascitis necrosante del perineo (también conocida como gangrena de Fournier) en pacientes tratados con inhibidores del SGLT2..

En el estudio de resultados cardiovasculares con dapaglifozina, en el que participaron 17,160 pacientes con una exposición mediana de 48 meses, un total de 6 casos de gangrena de Fournier fueron reportados, uno de ellos en el grupo de pacientes tratados con dapaglifozina y 5 en el grupo de placebo. Todos los pacientes con gangrena de Fournier eran de sexo masculino, obesos con diabetes mellitus tipo 2. Para todos los 6 casos, no se presentaron eventos de infecciones genitales o del tracto urinario al mismo tiempo o en cualquier momeno antes de haber desarrollado el evento de gangrena de Fournier.

Nuevas interacciones

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacción entre dapagliflozina y metformina La coadministración de dosis múltiples de dapagliflozina y metformina no alteró significativamente la farmacocinética ni de dapagliflozina ni de metformina en personas sanas.

No ha habido estudios formales de interacción para XIGDUO® XR. Las siguientes declaraciones reflejan la información disponible sobre las sustancias activas individuales.

Dapagliflozina

Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos Este medicamento puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas y diuréticos del asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Insulina y secretagogos de la insulina La insulina y los secretagogos de la insulina, como las sulfonilureas, provocan hipoglucemia.

Por lo tanto, puede necesitarse una dosis menor de insulina o de un secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se usan en combinación con Dapagliflozina.

Interacciones farmacocinéticas El metabolismo de dapagliflozina es mediado principalmente vía glucuronoconjugación mediada por la UDP glucuronosiltransferasa 1A9 (UGT1A9).

En estudios in vitro, la dapagliflozina no fue un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni inductor de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Por lo tanto, no se espera que dapagliflozina altere la depuración metabólica de medicamentos coadministrados que se metabolizan por medio de estas enzimas.

Efecto de otros medicamentos sobre dapagliflozin

Los estudios de interacción realizados en sujetos sanos, usando principalmente un diseño de dosis única, sugieren que la farmacocinética de la dapagliflozina no se ve alterada por la pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibosa, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán o simvastatina.

Tras la coadministración de dapagliflozina con rifampicina (un inductor de varios transportadores activos y enzimas metabolizadoras), se observó una disminución del 22% en la exposición sistémica (AUC) a dapagliflozina, pero sin ningún efecto clínicamente significativo sobre la excreción urinaria de glucosa de 24 horas. No se recomienda ningún ajuste de dosis. No se espera ningún efecto clínicamente significativo con otros inductores (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital).

Después de la coadministración de dapagliflozina con ácido mefenámico (un inhibidor del UGT1A9), se observó un aumento del 55% en la exposición sistémica a dapagliflozina, pero sin ningún efecto clínicamente significativo sobre la excreción urinaria de glucosa de 24 horas.

No se recomienda ningún ajuste de dosis.

Efecto de dapagliflozina sobre otros medicamentos Los estudios de interacción realizados en sujetos sanos, usando principalmente un diseño de dosis única, sugieren que la dapagliflozina no alteró la farmacocinética de pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartán, digoxina (sustrato de P-gp) o warfarina (S-warfarina, un sustrato de la CYP2C9), ni los efectos anticoagulantes de la warfarina medidos por el INR. La combinación de una dosis única de dapagliflozina 20 mg y simvastatina (un sustrato de CYP3A4) resultó en un aumento del 19% del AUC de la simvastatina y un 31% del AUC del ácido de simvastatina. El aumento en las exposiciones a simvastatina y ácido de simvastatina no se consideran clínicamente relevantes.

Población Pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Metformina

Uso concomitante no recomendado Las sustancias catiónicas que son eliminadas mediante secreción tubular renal (p. ej., la cimetidina) pueden interaccionar con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal. Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales demostró que la cimetidina, administrada como 400 mg dos veces al día, aumentaba la exposición sistémica a metformina (AUC) en un 50% y la Cmax en un 81%. Por consiguiente, se debe considerar una estrecha vigilancia del control glucémico, un ajuste de dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento de la diabetes cuando se administren de forma conjunta fármacos catiónicos eliminados mediante secreción tubular renal.

Alcohol La intoxicación alcohólica está asociada con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática asociada a metformina, principio activo de este medicamento. Se debe evitar el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan alcohol.

Medios de contraste yodados La administración intravascular de medios de contraste yodados puede conducir a nefropatía inducida por contraste, dando lugar a la acumulación de metformina y un mayor riesgo de acidosis láctica. La administración de Xigduo se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Combinaciones que requieren precauciones de empleo Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y local), los agonistas beta-2 y los diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y realizar controles más frecuentes de la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento con este tipo de medicamentos. En caso necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento hipoglucemiante durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando éste se retire.

Algunos medicamentos pueden afectar de forma adversa la función renal, lo que puede incrementar el riesgo de acidosis láctica, p. ej., los AINEs, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) II, los inhibidores de la ECA, los antagonistas del receptor de la angiotensina II y los diuréticos, en especial, los diuréticos del asa. Cuando se inicien o se utilicen estos productos en combinación con metformina, es necesario supervisar de manera estrecha la función renal.

Insulina y secretagogos de la insulina La insulina y los secretagogos de la insulina, como las sulfonilureas, provocan hipoglucemia.

Por lo tanto, se puede necesitar una dosis menor de insulina o de un secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se usan en combinación con metformina.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones

Nueva dosificación

Posología y método de administración

Dosis recomendada

XIGDUO® XR debe ser tomado una vez al día por la noche con alimentos.

En pacientes tratados con metformina, la dosis de XIGDUO® XR deberá proporcionar metformina en una dosis ya tomada, o la dosis más cercana adecuada terapéuticamente.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Se puede iniciar tratamiento en pacientes con TFG > 60 ml/min/1.73 m2

Pacientes que durante el tratamiento, la TFG descienda a valores por debajo de 60 ml/min/1.73 m2 , pero superiores a 45 ml/min/1.73 m2, se puede continuar el tratamiento con vigilancia estrecha y los principios activos por separado, dado que la dosis de metformina se debe dividir preferiblemente en 2-3 tomas, por tanto, éste preparado no se recomienda para pacientes con TFG < 60 ml/min/ 1.73 m2. Se recuerda que la dosis máxima diaria de metformina en pacientes con función renal con TFG entre 45-59 ml/min/1.73 m2 es de 2 g

Si el valor desciende por debajo de 45 ml/min/1.73 m2 se debe suspender el medicamento.

Tabla 1. Dosis en pacientes con insuficiencia renal

TFG ml/min Metformina Dapagliflozina 60-89

Dosis máxima diaria es 3000 mg.

Se puede considerar la reducción de la dosis según la degradación de la función renal.

Dosis máxima total diaria es 10 mg. 45-59

Dosis máxima diaria es 2000 mg.

Usar los principios activos por separado y administrar metformina en 2-3 tomas.

No se debe iniciar dapagliflozina.

Dosis máxima total diaria es 10 mg.

Pacientes con insuficiencia hepática

Pacientes pediátricos y adolescentes

No se han establecido la seguridad y efectividad de XIGDUO® XR en pacientes pediátricos y adolescentes.

Pacientes geriátricos

Pacientes con riesgo de hipovolemia

Para pacientes con riesgo de hipovolemia debido a condiciones coexistentes, puede ser adecuada una dosis inicial de dapagliflozina 5 mg.

XIGDUO® XR está contraindicado en pacientes con:

 Insuficiencia renal con TFG < 45 ml/min/1.73 m2  Cuadros agudos que puedan alterar la función renal como;  Deshidratación,  Infección grave,  Shock;  Enfermedad aguda o crónica que pueda causar hipoxia tisular, como:  Insuficiencia cardiaca o respiratoria,  Infarto de miocardio reciente,  Shock;  Insuficiencia hepática  Intoxicación etílica aguda, alcoholismo  Menores de 18 años

Nuevas precauciones o advertencias

Advertencias y precauciones especiales de uso

Se debe informar a los pacientes o a los cuidadores acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar Xigduo y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son una disminución del pH sanguíneo (<7,35), niveles de lactato plasmático aumentados (>5 mmol/l) y un aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato.

La metformina se excreta por el riñón, y la insuficiencia renal de moderada a grave aumenta el riesgo de acidosis láctica.

Monitorización de la función renal:

Se debe evaluar la función renal:

Antes de iniciar el tratamiento y, de forma regular a partir de entonces.
Para la función renal con niveles de TFG < 60 ml/min y en pacientes de edad avanzada, al menos de 2 a 4 veces al año.
Antes de iniciar el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan reducir la función renal y en adelante, de forma periódica.
Si la función renal cae de forma persistente por debajo de una TFG < 45 ml/min, se debe interrumpir el tratamiento.
La metformina está contraindicada en pacientes con TFG < 30 ml/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal.

El deterioro de la función renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomático. Se recomienda especial precaución en situaciones en las que pueda disminuir la función renal, por ejemplo, al iniciar un tratamiento con un antihipertensivo o diurético o al comenzar tratamiento con un AINE.

Uso en pacientes con riesgo de depleción del volumen y/o hipotensión Debido a su mecanismo de acción, dapagliflozina aumenta la diuresis, lo cual puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial, que se ha observado en estudios clínicos. Esta puede verse más pronunciada en pacientes con concentraciones muy altas de glucosa en sangre.

En pacientes dónde se sospecha o diagnostica CAD, se debe de interrumpir inmediatamente el tratamiento con dapagliflozina.

Antes de iniciar el tratamiento con dapagliflozina, se deben considerar los antecedentes del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis.

La seguridad y la eficacia de dapagliflozina en pacientes con diabetes tipo 1 no se ha demostrado y dapagliflozina no se debe usar para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1. Los datos limitados de los ensayos clínicos sugieren que la CAD aparece con frecuencia cuando pacientes con diabetes tipo 1 se tratan con inhibidores SGLT2.

Insuficiencia cardíaca No existe experiencia en estudios clínicos con dapagliflozina en la clase IV de la NYHA.

Análisis de orina Debido a su mecanismo de acción, los pacientes que estén tomando este medicamento presentarán resultados positivos para la glucosa en orina.

La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas en suero, glucemia y, si está indicado, valores de pH, lactato, piruvato y metformina en sangre. Si aparece cualquier tipo de acidosis, se debe suspender el tratamiento de inmediato e instaurar otras medidas correctoras adecuadas.

Infecciones del tracto urinario

La excreción urinaria de glucosa puede asociarse a un aumento del riesgo de infecciones del tracto urinario; por eso se considerará la interrupción temporal de dapagliflozina durante el tratamiento de la pielonefritis o la urosepsis.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)

Nuevas reacciones adversas

Efectos no deseados

Se ha demostrado que Xigduo es bioequivalente a dapagliflozina y metformina administradas de forma simultánea. No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con los comprimidos de Xigduo.

Dapagliflozina más metformina

Resumen del perfil de seguridad En un análisis de 5 estudios controlados con placebo de dapagliflozina añadida a la metformina, los resultados de seguridad fueron similares a los del análisis conjunto pre-especificado de 13 estudios con dapagliflozina controlados con placebo. No se identificaron reacciones adversas adicionales en el grupo de dapagliflozina más metformina en comparación con las notificadas con los componentes individuales. En el análisis conjunto realizado por separado de dapagliflozina añadida a metformina, 623 sujetos se trataron con dapagliflozina 10 mg como añadido a metformina y 523 se trataron con placebo más metformina.

Dapagliflozina Resumen del perfil de seguridad En los estudios clínicos de diabetes tipo 2, más de 15.000 pacientes han recibido tratamiento con dapagliflozina.

Las reacciones adversas reportadas con más frecuencia en los estudios clínicos fueron las infecciones genitales.

Tabla de reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas en los estudios clínicos de dapagliflozina más metformina, los estudios clínicos de dapagliflozina y los estudios clínicos de metformina controlados con placebo y en la experiencia postcomercialización. Ninguna ha resultado estar relacionada con la dosis. Las reacciones adversas incluidas a continuación se clasifican según la frecuencia y sistema de clasificación de órganos. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Dapagliflozina más metformina

Hipoglucemia

Hipoglucemia La frecuencia de hipoglucemia dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en cada estudio.

Depleción del volumen

En el conjunto de 13 estudios de seguridad, se reportaronreacciones sugestivas de depleción del volumen (incluyendo notificaciones de deshidratación, hipovolemia o hipotensión) en el 1,1% y 0,7%, de los sujetos tratados con Dapagliflozina 10 mg, y placebo, respectivamente; las reacciones graves se dieron en < 0,2% de los sujetos, repartidos de forma equilibrada entre dapagliflozina 10 mg y placebo.

En el estudio de resultados cardiovasculares con dapagliflozina, el número de pacientes con eventos sugestivos de depleción de volumen estuvo equilibrado entre los grupos de tratamiento: 213 (2.5%) y 207 (2.4%) en los grupos dapagliflozina y placebo, respectivamente. Se reportaron eventos adversos serios en 81 (0,9%) y 70 (0,8%) en el grupo dapagliflozina y placebo, respectivamente. Generalmente, los eventos estuvieron equilibrados entre los grupos de tratamiento en los subgrupos de edad, uso de diurético, presión arterial y uso de inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina/bloqueador de receptor de angiotensina. En pacientes con TFGe < 60 mL/min/1.73 m2 en el nivel inicial, se produjeron 19 eventos de eventos adversos serios sugestivos de depleción del volumen en el grupo dapagliflozina y 13 eventos en el grupo placebo.

Nuevas interacciones

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacción entre dapagliflozina y metformina

La coadministración de dosis múltiples de dapagliflozina y metformina no alteró significativamente la farmacocinética ni de dapagliflozina ni de metformina en personas sanas.

No ha habido estudios formales de interacción para XIGDUO® XR. Las siguientes declaraciones reflejan la información disponible sobre las sustancias activas individuales.

Dapagliflozina

Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos Este medicamento puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas y diuréticos del asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Insulina y secretagogos de la insulina La insulina y los secretagogos de la insulina, como las sulfonilureas, provocan hipoglucemia. Por lo tanto, puede necesitarse una dosis menor de insulina o de un secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se usan en combinación con Dapagliflozina.

Interacciones farmacocinéticas El metabolismo de dapagliflozina es mediado principalmente vía glucuronoconjugación mediada por la UDP glucuronosiltransferasa 1A9 (UGT1A9).

Efecto de otros medicamentos sobre dapagliflozin

Población Pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Metformina

Cuando se inicien o se utilicen estos productos en combinación con metformina, es necesario supervisar de manera estrecha la función renal.

Insulina y secretagogos de la insulina La insulina y los secretagogos de la insulina, como las sulfonilureas, provocan hipoglucemia. Por lo tanto, se puede necesitar una dosis menor de insulina o de un secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se usan en combinación con metformina.

Así mismo la sala recomienda, Negar el Inserto y la Información para Prescribir Versión 4-2019, Versión en Español: Doc ID-003778913 V2.0., puesto que no se ajustan al presente concepto.

3.1.9.4. XIGDUO® XR 5 MG / 1000 MG (DAPAGLIFLOZINA PROPANODIOL MONOHIDRATO)

Expediente: 20082695 Radicado: 20181028467 / 20191203717 Fecha: 17/10/2019 Interesado: Astrazeneca Colombia S.A.S

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 1000 mg de Clorhidrato de Metformina + 5 mg de Dapagliflozina

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones:

cuando el tratamiento con la combinación de dapagliflozina y metformina es apropiado.
en pacientes que no están controlados de manera adecuada en sus dosis máximas toleradas de metformina sola.
en pacientes en sus dosis máximas toleradas de metformina junto con otros productos medicinales para reducir la glucosa, entre ellos la insulina, cuando estos no proporcionan un control adecuado de la glucemia.
en pacientes que ya reciben el tratamiento con la combinación de dapagliflozina y metformina como tabletas separados.

Contraindicaciones:

Nuevas contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o cualquiera de los excipientes.

Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como la acidosis láctica, cetoacidosis diabética o precoma diabético).

Pre - coma diabético Insuficiencia renal severa (tvfge < 30 ml/min/1.73 m2)

Cuadros agudos que pueden alterar la alterar la función renal, como:

deshidratación
infección severa
shock

Enfermedad aguda o crónica que pueda causar hipoxia tisular, como:

insuficiencia cardíaca o respiratoria
infarto de miocardio reciente
shock

Insuficiencia hepática.

Intoxicación aguda con alcohol, alcoholismo.

Menores de 18 años

Nuevas precauciones y advertencias:

Acidosis láctica:

Los medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y anti-inflamatorios no esteroideos [AINES]) se deben iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier proceso asociado a hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica.

Se debe informar a los pacientes o a los cuidadores acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar Xigduo y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son una disminución del ph sanguíneo (5 mmol/l) y un aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato.

Función renal

No debe usarse en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (VFGe continuamente < 45 ml/min/1.73 m2 o una depcr continuamente < 60 ml/min) o nefropatía terminal (NPT).

Se debe evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con xigduo® y luego periódicamente durante el mismo. Xigduo ® no se ha investigado en pacientes con insuficiencia renal grave (vfge < 30 ml/min/1.73 m2) o con nefropatía terminal, por lo que no debe usarse en esta población.

La eficacia glucémica de dapagliflozina depende de la función renal, y la eficacia se reduce en pacientes con insuficiencia renal moderada y probablemente sea inexistente en pacientes con insuficiencia renal grave.

La metformina se excreta por el riñón, y la insuficiencia renal de moderada a grave aumenta el riesgo de acidosis láctica.

El deterioro de la función renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomático.

Uso en pacientes con riesgo de depleción del volumen, hipotensión y/o desequilibrios electrolíticos

Debido a su mecanismo de acción, dapagliflozina aumenta la diuresis asociada a un ligero descenso de la presión arterial, que puede ser más pronunciada en pacientes con concentraciones muy altas de glucosa en sangre.

Cetoacidosis diabética

Se han notificado casos raros de cetoacidosis diabética (CAD), incluyendo casos mortales y potencialmente mortales, en pacientes tratados con inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2), incluida dapagliflozina. En varios casos, la presentación del cuadro clínico fue atípico con ascenso moderado de los niveles de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl). Se desconoce si es más probable que la cad ocurra con dosis más elevadas de dapagliflozina.

En pacientes dónde se sospecha o diagnostica cad, se debe de interrumpir inmediatamente el tratamiento con dapagliflozina.

Antes de iniciar el tratamiento con dapagliflozina, se deben considerar los antecedentes del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis.

No se recomienda reanudar el tratamiento con un inhibidor SGLT2 en los pacientes tratados con el inhibidor de SGLT2 con cad, a no ser que se haya identificado y resuelto otro factor desencadenante claro.

Infecciones del tracto urinario

En un análisis conjunto de hasta 24 semanas, las infecciones del tracto urinario se notificaron con más frecuencia con dapagliflozina en comparación con placebo. La pielonefritis fue poco frecuente y ocurrió con una frecuencia similar al control. La excreción urinaria de glucosa puede asociarse a un aumento del riesgo de infecciones del tracto urinario; por tanto, se debe considerar la interrupción temporal de la medicación durante el tratamiento de la pielonefritis o la urosepsis.

Edad avanzada (≥ 65 años)

Es más probable que los pacientes de edad avanzada presenten una función renal alterada, y/o estén en tratamiento con medicamentos antihipertensivos que puedan provocar cambios en la función renal tales como inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y antagonistas del receptor tipo 1 de la angiotensina iI (ARA). Se aplican las mismas recomendaciones para la función renal en pacientes de edad avanzada, que para los demás pacientes.

En pacientes de (≥) 65 años de edad, una mayor proporción de sujetos tratados con dapagliflozina presentaron reacciones adversas relacionadas con insuficiencia renal o fallo renal, en comparación con placebo. La reacción adversa notificada más frecuentemente, relacionada con la función renal, fue aumento de la creatinina sérica, siendo la mayoría transitoria y reversibles.

Los pacientes de edad avanzada pueden presentar mayor riesgo de depleción del volumen y es más probable que sean tratados con diuréticos. En pacientes (≥) 65 años de edad, una mayor proporción de sujetos tratados con dapagliflozina presentaron reacciones adversas relacionadas con depleción del volumen.

La experiencia terapéutica en pacientes de 75 años o mayores es limitada. No se recomienda iniciar el tratamiento en esta población.

Insuficiencia cardíaca La experiencia en la clase I-II de la NYHA es limitada, y no existe experiencia en estudios clínicos con dapagliflozina en la clase III-IV de la NYHA.

Uso en pacientes tratados con pioglitazona

Aunque una relación causal entre dapagliflozina y el cáncer de vejiga es improbable, como medida de precaución, no se recomienda el uso de este medicamento en pacientes que estén siendo tratados de forma concomitante con pioglitazona. Los datos epidemiológicos disponibles para pioglitazona, sugieren un ligero aumento del riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos tratados con pioglitazona.

Amputación de miembros inferiores

Se ha observado un aumento de casos de amputación de miembros inferiores (principalmente del dedo del pie) en ensayos clínicos a largo plazo en curso con otro inhibidor SGLT2. Se desconoce si esto constituye un efecto de clase. Como con todos los pacientes diabéticos, es importante aconsejar a los pacientes acerca del cuidado rutinario preventivo del pie.

Aumento del hematocrito

Se ha observado un aumento del hematocrito con el tratamiento con dapagliflozina; por lo tanto, es necesario tener precaución en pacientes con el hematocrito ya elevado.

Análisis de orina

Debido a su mecanismo de acción, los pacientes que estén tomando este medicamento presentarán resultados positivos para la glucosa en orina.

Administración de medios de contraste yodados

La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste, que puede ocasionar la acumulación de metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. La administración de xigduo se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Cirugía

Xigduo se debe suspender en el momento de la cirugía con anestesia general, espinal o epidural. El tratamiento se puede reanudar pasadas 48 horas desde la cirugía o tras la reanudación de la nutrición oral, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Cambio en la situación clínica de pacientes con diabetes de tipo 2 previamente controlada

Debido a que este medicamento contiene metformina, un paciente con diabetes de tipo 2 previamente bien controlada con él que desarrolla valores analíticos alterados o enfermedad clínica (especialmente enfermedad no concreta y mal definida), debe ser evaluado cuanto antes para descartar la presencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas en suero, glucemia y, si está indicado, valores de ph, lactato, piruvato y metformina en sangre. Si aparece cualquier tipo de acidosis, se debe suspender el tratamiento de inmediato e instaurar otras medidas correctoras adecuadas.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019008186 de acuerdo con lo evaluado por el Grupo de Apoyo a las Salas Especializadas de la Comisión Revisora sobre la IPP versión 1-2018, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión 4-2019, Versión en Español: Doc ID-003778913 V2.0.
Información para Prescribir Versión 4-2019, Versión en Español: Doc ID-003778913 V2.0.

Nueva dosificación

Posología y método de administración

Dosis recomendada

XIGDUO® XR debe ser tomado una vez al día por la noche con alimentos.

En pacientes tratados con metformina, la dosis de XIGDUO® XR deberá proporcionar metformina en una dosis ya tomada, o la dosis más cercana adecuada terapéuticamente.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Si no se dispone de la dosis adecuada de Xigduo se deben utilizar los monocomponentes individuales en lugar de la combinación de dosis fija.

Tabla 1. Dosis en pacientes con insuficiencia renal

Pacientes con insuficiencia hepática Ya que la función hepática insuficiente se ha asociado a algunos casos de acidosis láctica en pacientes que toman metformina, XIGDUO® XR esta contraindicado en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de insuficiencia hepática.

Pacientes pediátricos y adolescentes No se han establecido la seguridad y efectividad de XIGDUO® XR en pacientes pediátricos y adolescentes.

Pacientes geriátricos Ya que la metformina se elimina a través del hígado, y debido a que los pacientes adultos mayores son más propensos a tener una función renal disminuida, XIGDUO® XR debe utilizarse con precaución conforme incrementa la edad. Las recomendaciones de función renal para todos los pacientes también aplican a pacientes de edad avanzada.

TFG ml/min Metformina Dapagliflozina 60-89

Dosis máxima diaria es 3000 mg.

Se puede considerar la reducción de la dosis según la degradación de la función renal.

Dosis máxima total diaria es 10 mg. 45-59

Dosis máxima diaria es 2000 mg.

La dosis inicial es como mucho la mitad de la dosis máxima.

No se debe iniciar dapagliflozina.

Dosis máxima total diaria es 10 mg. 30-44

Dosis máxima diaria es 1000 mg.

La dosis inicial es como mucho la mitad de la dosis máxima.

No se recomienda dapagliflozina. < 30 Metformina está contraindicada.

No se recomienda dapagliflozina.

Pacientes con riesgo de hipovolemia Para pacientes con riesgo de hipovolemia debido a condiciones coexistentes, puede ser adecuada una dosis inicial de dapagliflozina 5 mg.

Nuevas contraindicaciones

XIGDUO® XR está contraindicado en pacientes con:

Nuevas precauciones o advertencias

Advertencias y precauciones especiales de uso

Acidosis láctica

Se debe informar a los pacientes o a los cuidadores acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar Xigduo y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son una disminución del pH sanguíneo (<7,35), niveles de lactato plasmático aumentados (>5 mmol/l) y un aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato.

La metformina se excreta por el riñón, y la insuficiencia renal de moderada a grave aumenta el riesgo de acidosis láctica.

Monitorización de la función renal:

Se debe evaluar la función renal:

Antes de iniciar el tratamiento y, de forma regular a partir de entonces
Para la función renal con niveles de TFG < 60 ml/min y en pacientes de edad avanzada, al menos de 2 a 4 veces al año.
Antes de iniciar el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan reducir la función renal y en adelante, de forma periódica.
Si la función renal cae de forma persistente por debajo de una TFG < 45 ml/min, se debe interrumpir el tratamiento.
La metformina está contraindicada en pacientes con TFG < 30 ml/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal

El deterioro de la función renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomático.

En pacientes dónde se sospecha o diagnostica CAD, se debe de interrumpir inmediatamente el tratamiento con dapagliflozina.

Antes de iniciar el tratamiento con dapagliflozina, se deben considerar los antecedentes del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis.

La seguridad y la eficacia de dapagliflozina en pacientes con diabetes tipo 1 no se ha demostrado y dapagliflozina no se debe usar para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1. Los datos limitados de los ensayos clínicos sugieren que la CAD aparece con frecuencia cuando pacientes con diabetes tipo 1 se tratan con inhibidores SGLT2.

Insuficiencia cardíaca No existen experiencia en estudios clínicos con dapagliflozina en la clase IV de la NYHA.

Análisis de orina Debido a su mecanismo de acción, los pacientes que estén tomando este medicamento presentarán resultados positivos para la glucosa en orina.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)

Nuevas reacciones adversas

Efectos no deseados

Se ha demostrado que Xigduo es bioequivalente a dapagliflozina y metformina administradas de forma simultánea. No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con los comprimidos de Xigduo.

Dapagliflozina más metformina

Resumen del perfil de seguridad

En un análisis de 5 estudios controlados con placebo de dapagliflozina añadida a la metformina, los resultados de seguridad fueron similares a los del análisis conjunto preespecificado de 13 estudios con dapagliflozina controlados con placebo. No se identificaron reacciones adversas adicionales en el grupo de dapagliflozina más metformina en comparación con las notificadas con los componentes individuales. En el análisis conjunto realizado por separado de dapagliflozina añadida a metformina, 623 sujetos se trataron con dapagliflozina 10 mg como añadido a metformina y 523 se trataron con placebo más metformina.

Dapagliflozina

Resumen del perfil de seguridad En los estudios clínicos de diabetes tipo 2, más de 15.000 pacientes han recibido tratamiento con dapagliflozina.

En el estudio de resultados cardiovasculares con dapagliflozina (ver sección 5.1), 8.574 pacientes recibieron dapagliflozina 10 mg y 8.569 recibieron placebo durante un tiempo promedio de exposición de 48 meses. En total, hubo 30.623 patientes-año de exposición a dapagliflozina.

Las reacciones adversas reportadas con más frecuencia en los estudios clínicos fueron las infecciones genitales.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Dapagliflozina más metformina

Hipoglucemia En estudios con dapagliflozina combinada en adición a la metformina, se notificaron episodios menores de hipoglucemia con frecuencias similares en el grupo tratado con dapagliflozina 10 mg más metformina (6,9%) y en el grupo de placebo más metformina (5,5%). No se notificaron episodios graves de hipoglucemia. Se hicieron observaciones similares para la combinación de dapagliflozina con metformina en pacientes sin tratamiento previo.

Hipoglucemia La frecuencia de hipoglucemia dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en cada estudio.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)

Se han notificado casos poscomercialización de fascitis necrosante del perineo (también conocida como gangrena de Fournier) en pacientes tratados con inhibidores del SGLT2.

Nuevas interacciones

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No ha habido estudios formales de interacción para XIGDUO® XR. Las siguientes declaraciones reflejan la información disponible sobre las sustancias activas individuales.

Dapagliflozina

Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos Este medicamento puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas y diuréticos del asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Insulina y secretagogos de la insulina La insulina y los secretagogos de la insulina, como las sulfonilureas, provocan hipoglucemia.

Por lo tanto, puede necesitarse una dosis menor de insulina o de un secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se usan en combinación con Dapagliflozina.

Interacciones farmacocinéticas El metabolismo de dapagliflozina es mediado principalmente vía glucuronoconjugación mediada por la UDP glucuronosiltransferasa 1A9 (UGT1A9).

Efecto de otros medicamentos sobre dapagliflozin

No se recomienda ningún ajuste de dosis.

Población Pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Metformina

Insulina y secretagogos de la insulina La insulina y los secretagogos de la insulina, como las sulfonilureas, provocan hipoglucemia.

Por lo tanto, se puede necesitar una dosis menor de insulina o de un secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se usan en combinación con metformina.

CONCEPTO:

Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones

Nueva dosificación

Posología y método de administración

Dosis recomendada

XIGDUO® XR debe ser tomado una vez al día por la noche con alimentos.

En pacientes tratados con metformina, la dosis de XIGDUO® XR deberá proporcionar metformina en una dosis ya tomada, o la dosis más cercana adecuada terapéuticamente.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Se puede iniciar tratamiento en pacientes con TFG > 60 ml/min/1.73 m2

Si el valor desciende por debajo de 45 ml/min/1.73 m2 se debe suspender el medicamento.

Tabla 1. Dosis en pacientes con insuficiencia renal

TFG ml/min Metformina Dapagliflozina 60-89

Dosis máxima diaria es 3000 mg.

Se puede considerar la reducción de la dosis según la degradación de la función renal.

Dosis máxima total diaria es 10 mg. 45-59

Dosis máxima diaria es 2000 mg.

Usar los principios activos por separado y administrar metformina en 2-3 tomas.

No se debe iniciar dapagliflozina.

Dosis máxima total diaria es 10 mg.

Pacientes con insuficiencia hepática

Pacientes pediátricos y adolescentes

No se han establecido la seguridad y efectividad de XIGDUO® XR en pacientes pediátricos y adolescentes.

Pacientes geriátricos

Pacientes con riesgo de hipovolemia

Para pacientes con riesgo de hipovolemia debido a condiciones coexistentes, puede ser adecuada una dosis inicial de dapagliflozina 5 mg.

XIGDUO® XR está contraindicado en pacientes con:

 Deshidratación,  Infección grave,  Shock;  Enfermedad aguda o crónica que pueda causar hipoxia tisular, como:  Insuficiencia cardiaca o respiratoria,  Infarto de miocardio reciente,  Shock;  Insuficiencia hepática  Intoxicación etílica aguda, alcoholismo  Menores de 18 años

Nuevas precauciones o advertencias

Advertencias y precauciones especiales de uso

Acidosis láctica

Se debe informar a los pacientes o a los cuidadores acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar Xigduo y buscar atención médica inmediata. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son una disminución del pH sanguíneo (<7,35), niveles de lactato plasmático aumentados (>5 mmol/l) y un aumento del desequilibrio aniónico y del cociente lactato/piruvato.

La metformina se excreta por el riñón, y la insuficiencia renal de moderada a grave aumenta el riesgo de acidosis láctica.

Monitorización de la función renal:

Se debe evaluar la función renal:

Antes de iniciar el tratamiento y, de forma regular a partir de entonces
Para la función renal con niveles de TFG < 60 ml/min y en pacientes de edad avanzada, al menos de 2 a 4 veces al año.
Antes de iniciar el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan reducir la función renal y en adelante, de forma periódica.
Si la función renal cae de forma persistente por debajo de una TFG < 45 ml/min, se debe interrumpir el tratamiento.
La metformina está contraindicada en pacientes con TFG < 30 ml/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal

En pacientes dónde se sospecha o diagnostica CAD, se debe de interrumpir inmediatamente el tratamiento con dapagliflozina.

Antes de iniciar el tratamiento con dapagliflozina, se deben considerar los antecedentes del paciente que pueden predisponer a la cetoacidosis.

La seguridad y la eficacia de dapagliflozina en pacientes con diabetes tipo 1 no se ha demostrado y dapagliflozina no se debe usar para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1. Los datos limitados de los ensayos clínicos sugieren que la CAD aparece con frecuencia cuando pacientes con diabetes tipo 1 se tratan con inhibidores SGLT2.

Insuficiencia cardíaca No existen experiencia en estudios clínicos con dapagliflozina en la clase IV de la NYHA.

Análisis de orina Debido a su mecanismo de acción, los pacientes que estén tomando este medicamento presentarán resultados positivos para la glucosa en orina.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)

Nuevas reacciones adversas

Efectos no deseados

Se ha demostrado que Xigduo es bioequivalente a dapagliflozina y metformina administradas de forma simultánea. No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con los comprimidos de Xigduo.

Dapagliflozina más metformina

Resumen del perfil de seguridad

En un análisis de 5 estudios controlados con placebo de dapagliflozina añadida a la metformina, los resultados de seguridad fueron similares a los del análisis conjunto pre-especificado de 13 estudios con dapagliflozina controlados con placebo. No se identificaron reacciones adversas adicionales en el grupo de dapagliflozina más metformina en comparación con las notificadas con los componentes individuales. En el análisis conjunto realizado por separado de dapagliflozina añadida a metformina, 623 sujetos se trataron con dapagliflozina 10 mg como añadido a metformina y 523 se trataron con placebo más metformina.

Dapagliflozina

Resumen del perfil de seguridad En los estudios clínicos de diabetes tipo 2, más de 15.000 pacientes han recibido tratamiento con dapagliflozina.

Las reacciones adversas reportadas con más frecuencia en los estudios clínicos fueron las infecciones genitales.

Tabla de reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas en los estudios clínicos de dapagliflozina más metformina, los estudios clínicos de dapagliflozina y los estudios clínicos de metformina controlados con placebo y en la experiencia postcomercialización. Ninguna ha resultado estar relacionada con la dosis. Las reacciones adversas incluidas a continuación se clasifican según la frecuencia y sistema de clasificación de órganos. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Dapagliflozina más metformina

(5,5%). No se notificaron episodios graves de hipoglucemia. Se hicieron observaciones similares para la combinación de dapagliflozina con metformina en pacientes sin tratamiento previo.

Hipoglucemia La frecuencia de hipoglucemia dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en cada estudio.

Nuevas interacciones

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No ha habido estudios formales de interacción para XIGDUO® XR. Las siguientes declaraciones reflejan la información disponible sobre las sustancias activas individuales.

Dapagliflozina

Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos Este medicamento puede aumentar el efecto diurético de las tiazidas y diuréticos del asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Interacciones farmacocinéticas El metabolismo de dapagliflozina es mediado principalmente vía glucuronoconjugación mediada por la UDP glucuronosiltransferasa 1A9 (UGT1A9).

Efecto de otros medicamentos sobre dapagliflozin

Población Pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Metformina

Medios de contraste yodados

La administración intravascular de medios de contraste yodados puede conducir a nefropatía inducida por contraste, dando lugar a la acumulación de metformina y un mayor riesgo de acidosis láctica. La administración de Xigduo se debe interrumpir antes o en el momento de la prueba y no se debe reanudar hasta pasadas al menos 48 horas, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Cuando se inicien o se utilicen estos productos en combinación con metformina, es necesario supervisar de manera estrecha la función renal.

Así mismo la Sala recomienda, Negar el Inserto y la Información para Prescribir Versión 4-2019, Versión en Español: Doc ID-003778913 V2.0., puesto que no se ajustan al presente concepto.

3.1.9.5. PROPOFOL 1%

Expediente: 20026869 Radicado: 20181264580 / 20191138922 Fecha: 22/07/2019 Interesado: Fresenius Kabi Colombia S. A. S.

Composición: Cada mL de emulsión inyectable contiene 10 mg de Propofol

Forma farmacéutica: Emulsión inyectable

Indicaciones:

Anestésico intravenoso de acción corta, adecuado para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general. Puede utilizarse para la sedación de pacientes adultos sometidos a ventilación mecánica en la unidad de terapia intensiva. Sedación consciente para procedimientos invasivos cortos, procesos quirúrgicos y de diagnóstico.

Contraindicaciones:

Presión intracraneal elevada. Terapia electroconvulsiva. Niños menores de un mes. Niños de todas las edades con crup o epiglotitis que se encuentren en terapia intensiva. Adminístrese con precaución a pacientes con hipovolemia, epilepsia, desórdenes metabólicos lipídicos, insuficiencia cardíaca, hepática, renal y respiratoria. Hipersensibilidad conocida al huevo o sus componentes. Advertencia: no se recomienda para inducción de anestesia en niños menores de dos años.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019004868 emitido mediante Acta No. 08 de 2019 numeral 3.1.9.4, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de grupo etario
Modificación de contraindicaciones, precauciones o advertencias
Modificación de interacciones
Información para Prescribir Versión 02

Nueva dosificación

Posología:

Anestesia General en Adultos

Inducción de la anestesia: Para la inducción de la anestesia, Propofol 1% Fresenius MCT/LCT deberá valorarse aproximadamente 20 - 40 mg cada 10 segundos) frente a la respuesta del paciente hasta que los signos clínicos muestren el inicio de la anestesia.

La mayoría de pacientes adultos menores de 55 años probablemente requieran entre 1,5 y 2,5 mg de propofol/kg de peso corporal.

Por encima de esta edad y en pacientes con grados ASA III y IV, especialmente aquellos con función cardíaca deteriorada, los requerimientos generalmente serán menores y la dosis total de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT debe reducirse a un mínimo de 1 mg propofol/kg de peso corporal. Deben utilizarse menores velocidades de administración de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT (aproximadamente 2 ml (20 mg) cada 10 segundos).

Mantenimiento de la anestesia: La anestesia puede mantenerse ya sea mediante la perfusión continua de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT o mediante repetidas inyecciones en “bolus”.

Para el mantenimiento de la anestesia generalmente se deben administrar dosis de 4 a 12 mg de propofol/kg de peso corporal/hora. Una dosis de mantenimiento reducida de aproximadamente 4 mg de propofol/kg de peso corporal/hora puede ser suficiente durante los procedimientos quirúrgicos menos estresantes tales como en cirugía invasiva menor.

En pacientes mayores, en pacientes con condiciones generales inestables, pacientes con función cardiaca deteriorada o pacientes hipovolémicos y pacientes de grados ASA III y IV, puede reducirse la dosis de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT dependiendo de la gravedad de las condiciones del paciente y de la técnica anestésica utilizada.

Para el mantenimiento de la anestesia usando inyecciones de bolus repetidas deberán administrarse dosis en incrementos de 25 a 50 mg de propofol (= 2,5 - 5 ml Propofol 1% Fresenius MCT/LCT) según los requerimientos clínicos.

No debería utilizarse la administración rápida tipo bolus (única o repetida) en ancianos ya que podría producir depresión cardiopulmonar.

Anestesia general en niños mayores de 1 mes No se recomienda el uso de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT para la anestesia general en niños menores de 1 mes.

Inducción de la anestesia: Cuando se utilice para inducir la anestesia, se recomienda que Propofol 1% Fresenius MCT/LCT sea administrado lentamente hasta que se observen signos clínicos del inicio de la anestesia.

La dosis debe ajustarse según la edad y/o el peso corporal.

En niños de más de 8 años se requieren aproximadamente 2,5 mg de Propofol/Kg peso Corporal para la inducción de la anestesia Por debajo de esta edad los requisitos pueden ser mayores. La dosis inicial deberá ser de 3 mg de propofol/Kg de peso corporal. Si es necesario pueden administrarse dosis adicionales en etapas de 1 mg de Propofol/Kg de peso corporal.

Se recomiendan dosis menores para pacientes jóvenes de alto riesgo (grados ASA III y IV).

No se aconseja la administración de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT mediante el sistema Perfusión Controlada dirigida (TCI) para la inducción de la anestesia general en niños.

En niños entre 1 mes y 3 años pueden requerir dosis más altas (2.5-4mg/kg de peso corporal)

Mantenimiento de la Anestesia: Para el mantenimiento de la anestesia utilizando perfusión continua se deben administrar dosis de 9 a 15 mg de propofol/kg de peso corporal/hora. En niños más pequeños, especialmente entre la edad de 1 mes y 3 años, los requisitos de dosis pueden ser mayores.

No hay registros de mantenimiento de la anestesia mediante inyecciones repetidas de Propofol en niños.

La dosis deberá ajustarse individualmente y poner especial atención a la necesidad de una analgesia adecuada.

La duración máxima de uso no debería exceder un tiempo de unos 60 minutos excepto cuando haya una indicación específica para un uso más largo, como por ejemplo en hipertermia maligna, donde los agentes volátiles deben evitarse.

Sedación en adultos durante los cuidados intensivos:

Cuando se usa para suministrar sedación para pacientes ventilados bajo condiciones de cuidados intensivos, se recomienda que Propofol Propofol 1% Fresenius MCT/LCT sea administrado por perfusión continua. La dosis deberá ajustarse de acuerdo a la profundidad de sedación requerida. Normalmente se obtiene una sedación satisfactoria con la tasas de administración en el intervalo de 0,3 a 4,0 mg propofol/kg peso corporal /h. No se recomiendan velocidades de perfusión mayores de 4,0 mg propofol/kg peso corporal/h (vease Advertencias y precauciones especiales).

Propofol 1% Fresenius MCT/LCT no debe utilizarse para la sedación en cuidados intensivos de pacientes de 16 años o menores (véase la sección Contraindicaciones).

No se aconseja la administración de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT mediante el sistema Perfusión Controlada Dirigida (TCI) para la sedación en la Unidad de Cuidados Intensivos.

Sedación para los procedimientos de diagnóstico y quirúrgicos en pacientes adultos:

Para proporcionar sedación durante los procedimientos quirúrgicos y de diagnóstico, las dosis y la velocidad de administración deberán ajustarse de acuerdo a la respuesta clínica.

La mayoría de los pacientes requieren 0,5-1 mg de propofol/kg peso corporal durante 1 a 5 minutos para el inicio de la sedación. El mantenimiento de la sedación deberá llevarse a cabo mediante valoración de la perfusión de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT al nivel deseado de sedación. La mayoría de los pacientes requieren 1,5 - 4,5 mg de propofol/kg peso corporal/h.

Se puede suplementar la perfusión mediante la administración de ”bolus” de 10- 20 mg (1 - 2 ml Propofol 1% Fresenius MCT/LCT) si se requiere un incremento rápido de la intensidad de la sedación.

En pacientes mayores de 55 años y en pacientes con grados ASA III y IV se requieren dosis menores de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT y deberá reducirse la velocidad de administración.

Sedación para procedimientos diagnósticos y quirúrgicos en niños mayores de 1 mes.

Las dosis y las tasas de administración deben ajustarse de acuerdo con la profundidad de sedación requerida y la respuesta clínica. La mayoría de los pacientes pediátricos requieren 1 - 2 mg / kg de peso corporal de propofol para el inicio de la sedación. El mantenimiento de la sedación se puede lograr mediante la titulación de la infusión de Propofol Fresenius al nivel deseado de sedación. La mayoría de los pacientes requieren 1.5 - 9 mg/kg/h de propofol. La infusión puede complementarse con la administración de bolos de hasta 1 mg / kg de peso corporal si se requiere un aumento rápido de la profundidad de la sedación.

En pacientes con ASA III y IV pueden requerirse dosis más bajas.

Sedación en pacientes mayores de 16 años en la unidad de cuidados intensivos.

Cuando se usa para proporcionar sedación a pacientes ventilados en condiciones de cuidados intensivos, se recomienda administrar Propofol Fresenius mediante perfusión continua. La dosis debe ajustarse de acuerdo con la profundidad de sedación requerida. Por lo general, se logra una sedación satisfactoria con tasas de administración en el rango de 0,3 a 4,0 mg de propofol / kg de peso corporal / h. No se recomiendan tasas de perfusión superiores a 4,0 mg de propofol / kg de peso corporal / h.

La administración de Propofol por un sistema de infusión controlada (TCI) no se recomienda para la sedación en la unidad de cuidados intensivos (UCI).

Método de administración Para uso intravenoso.

Propofol 1% Fresenius MCT/LCT puede utilizarse en perfusión sin diluir o diluido únicamente con soluciones para perfusión intravenosa de Glucosa al 5% o Cloruro sódico al 0,9% en frascos de vidrio para perfusión.

Durante la perfusión de Propofol al 1% (10 mg / 1 ml) Fresenius sin diluir, se recomienda utilizar equipos como buretas, contador de gotas, bombas de jeringa o bombas de infusión volumétricas para controlar las tasas de infusión.

Los envases deben agitarse antes de su uso. Utilizar únicamente soluciones homogéneas y envases intactos.

Antes de su uso, el tapón de caucho debe limpiarse usando un pulverizador de alcohol o un algodón humedecido con alcohol. Después de su uso, los envases utilizados deben desecharse.

Propofol 1% Fresenius MCT/LCT es una emulsión que contiene lípidos sin conservantes antimicrobianos y puede producirse un rápido crecimiento de microorganismos.

La emulsión debe extraerse asépticamente mediante una jeringuilla estéril o un equipo de administración, inmediatamente después de romper la cápsula del vial. La administración debe iniciarse sin retraso.

Durante el período de perfusión la asepsia debe mantenerse tanto para Propofol 1% Fresenius MCT/LCT como para el equipo de perfusión. La co-administración de otros medicamentos o fluidos añadidos a la línea de perfusión de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT debe realizarse cerca del lugar de la cánula usando un conector en Y o una válvula de tres vías.

Propofol 1% Fresenius MCT/LCT no puede mezclarse con otras soluciones para perfusión o inyección. Pero la solución de glucosa al 5% p/v, la solución de cloruro sódico al 0,9% p/v o cloruro sódico al 0,18% p/v y la solución de glucosa al 4% p/v pueden administrase por la vía correspondiente agregada al lugar de la cánula.

Propofol 1% Fresenius MCT/LCT no puede administrarse a través de un filtro microbiológico.

Propofol 1% Fresenius MCT/LCT y cualquier equipo de perfusión que contenga Propofol 1% Fresenius MCT/LCT será utilizado en una administración única y para un solo paciente.

Cualquier porción del contenido que sobre después del primer uso deberá desecharse.

El propofol también puede ser usado por Target Controlled Infusion. Debido a los diferentes algoritmos disponibles en el mercado para recomendaciones de dosis, consulte las instrucciones de uso del fabricante del dispositivo.

Perfusión de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT sin diluir: Durante la perfusión de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT sin diluir, se recomienda usar siempre equipos tales como buretas, contador de gotas, bombas de jeringa o bombas de perfusión volumétrica, para un control de la velocidad de perfusión.

Al igual que con las emulsiones grasas, la perfusión de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT sin diluir a través de un solo sistema de perfusión no deberá sobrepasar las 12 horas. Al cabo de 12 horas, la línea de perfusión y el frasco de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT deben desecharse o sustituirse si es necesario.

Perfusión de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT diluido: Para la administración por perfusión de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT diluido, las buretas, contador de gotas o bombas de perfusión volumétricas deberán usarse para controlar la velocidad de perfusión y para evitar el riesgo de una perfusión accidental incontrolada de grandes volúmenes de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT diluido. Se debe tomar en cuenta el riesgo cuando se decida la máxima dilución en la bureta.

La dilución máxima no debe exceder 1 parte de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT con 4 partes de solución de glucosa 5% p/v o solución de cloruro sódico 0,9% p/v (concentración mínima 2 mg propofol/ml). La mezcla debe prepararse asépticamente (manteniendo las condiciones controladas y validadas) inmediatamente antes de la administración y debe administrarse dentro de las 6 horas posteriores a la preparación.

MCT/LCT Fresenius con hasta 1 parte de solución inyectable de lidocaína al 1%) bajo condiciones asépticas controladas y validadas. La mezcla deberá administrarse dentro de las 6 horas después de la preparación.

Los relajantes musculares como atracurio y mivacurio sólo deben administrarse después del lavado del mismo lugar de perfusión utilizado para Propofol 1% Fresenius MCT/LCT.

Nuevo grupo etario

PROPOFOL 1% FRESENIUS MCT/LCT se utiliza para:

 Inducción y mantenimiento de anestesia general en adultos y niños de más de 1 mes de edad.  Sedación de pacientes mayores de 16 años de edad con respiración asistida en la Unidad de Cuidados Intensivos.  Sedación en adultos y niños de más de 1 mes de edad para el diagnóstico y procedimientos quirúrgicos, solo o en combinación con anestesia local o regional

Nuevas contraindicaciones

Contraindicaciones

Condiciones en las cuales Propofol 1% Fresenius MCT/LCT no debe administrarse:

Presión intracraneal elevada. Terapia electroconvulsiva. Niños menores de un mes. Niños de todas las edades con CRUP o epiglotitis que se encuentren en terapia intensiva.

Adminístrese con precaución a pacientes con hipovolemia, epilepsia, desórdenes metabólicos lipídicos, insuficiencia cardíaca, hepática, renal y respiratoria. Hipersensibilidad conocida al huevo o sus componentes.

Propofol no debe utilizarse para la sedación de niños y adolescentes menores de 16 años en cuidados intensivos.

Advertencias y precauciones especiales

El Propofol debe ser administrado por personas capacitadas en anestesia (o, en su caso, médicos capacitados en el cuidado de pacientes en cuidados intensivos.

Los pacientes deben ser monitoreados constantemente y las instalaciones para el mantenimiento de una vía aérea permeable, ventilación artificial, enriquecimiento de oxígeno y otras instalaciones de reanimación deben estar disponibles en todo momento. El Propofol no debe ser administrado por la persona que realiza el diagnóstico o el procedimiento quirúrgico.

Se ha reportado abuso y dependencia de Propofol, predominantemente por profesionales de la salud. Al igual que con otros anestésicos generales, la administración de Propofol sin el cuidado de las vías respiratorias puede resultar en complicaciones respiratorias fatales.

Cuando se administra Propofol para la sedación consciente, para procedimientos quirúrgicos y de diagnóstico, los pacientes deben ser monitoreados continuamente para detectar signos tempranos de hipotensión, obstrucción de las vías respiratorias y desaturación de oxígeno.

Se necesita un período adecuado antes del alta del paciente para asegurar una recuperación completa después del uso de Propofol. Muy raramente, el uso de Propofol puede asociarse con el desarrollo de un período de inconsciencia postoperatoria, que puede ir acompañada de un aumento en el tono muscular. Esto puede o no estar precedido por un período de vigilia.

Aunque la recuperación es espontánea, se debe administrar el cuidado adecuado de un paciente inconsciente.

El deterioro inducido por Propofol no es generalmente detectable más allá de 12 horas. Los efectos del Propofol, el procedimiento, los medicamentos concomitantes, la edad y el estado del paciente deben considerarse al asesorar a los pacientes sobre:

 La conveniencia de estar acompañado al salir del lugar de administración.  El momento de la reanudación de tareas calificadas o peligrosas como la conducción.  El uso de otros agentes que pueden sedar (por ejemplo, benzodiacepinas, opiáceos, alcohol).  Los ataques epileptiformes tardíos pueden ocurrir incluso en pacientes no epilépticos, el período de retraso varía desde unas pocas horas hasta varios días.

En pacientes con insuficiencia cardiaca, respiratoria, renal o hepática o en pacientes ancianos, debilitados, hipovolémicos o epilépticos o pacientes con trastornos de conciencia Propofol 1% Fresenius MCT/LCT debe ser administrado con precaución con una velocidad lenta (Ver la sección de Posología y método de administración). Antes de la administración de Propofol Fresenius MCT/LCT debe compensarse las insuficiencias cardiacas, circulatorias o pulmonares y la hipovolemia.

Antes de la anestesia de un paciente epiléptico se debe comprobar que el paciente ha recibido tratamiento antiepiléptico.

Aunque varios estudios han demostrado eficacia en el tratamiento del estado epiléptico, la administración de propofol en pacientes epilépticos puede aumentar el riesgo de crisis.

Propofol 1% Fresenius MCT/LCT no debe administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada u otras enfermedades miocárdicas graves excepto cuando se toman precauciones extremas y se realiza monitorización intensiva.

Propofol carece de actividad vagolitica y puede aumentar el riesgo de vagotonía relativa. Se ha asociado con episodios de bradicardia (ocasionalmente profunda) asi como con asístole.

Debe considerarse la administración intravenosa de un agente anticolinérgico antes de la inducción o durante el mantenimiento de la anestesia, especialmente en situaciones donde es probable que predomine el tono vagal o cuando Propofol 1% Fresenius MCT/LCT se use junto con otros agentes que puedan causar bradicardia.

Su uso no está recomendado junto con terapia electroconvulsiva

Nuevas interacciones

Uso de otros medicamentos:

Propofol 1% Fresenius MCT/LCT puede usarse en combinación con otros medicamentos para la anestesia (premedicamentos, anestésicos inhalatorios, analgésicos, relajantes musculares, anestésicos locales). Se han notificado interacciones graves con estos medicamentos. Algunos de estos medicamentos actúan centralmente pudiendo producir un efecto depresor respiratorio y circulatorio, esto conduce a intensificar los efectos cuando se administra conjuntamente con Propofol 1% MCT/LCT.

Cuando la anestesia general se realiza conjuntamente con anestesia regional puede requerirse dosis menores de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT.

El uso concomitante de benzodiacepinas, agentes parasimpaticoliticos o anestésicos inhalatorios prolonga la anestesia y reduce el ritmo respiratorio.

Después de premedicación adicional con opiáceos, los efectos sedantes de Propofol pueden intensificarse y prolongarse y puede producirse una mayor incidencia de mayor duración de apnea.

Debe tenerse en cuenta que el uso concomitante de Propofol junto con productos medicinales para premedicación, agentes inhalatorios, o agentes analgésicos puede potenciar la anestesia y los efectos secundarios cardiovasculares.

El uso concomitante de depresores del sistema nervioso (e. alcohol, anestésicos generales, analgésicos, narcóticos) puede producir una intensificación de sus efectos sedantes. Cuando se combina Propofol 1% Fresenius MCT/LCT con agentes depresores centrales administrados parenteralmente, se puede producir una grave depresión respiratoria y cardiovascular.

Después de la administración de Fentanilo, el nivel sanguíneo de Propofol puede verse incrementado temporalmente con un aumento del nivel de apnea.

Puede producirse bradicardia o fallo cardíaco después de tratamiento con suxametonio o neostigmina.

Se ha descrito Leucoencefalopatia con la administración de emulsiones lipídicas como propofol en pacientes tratados con ciclosporinas.

Se ha notificado hipotensión profunda después de la inducción anestésica con Propofol en pacientes tratados con Rifampicina.

Se ha observado una necesidad de dosis más bajas de propofol en pacientes que toman Valproato cuando se usan concomitantemente, se puede considerar una reducción de la dosis de Propofol.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.9.6. PROPOFOL 1% MCT

Expediente: 20017881 Radicado: 20181264584 / 20191138915 Fecha: 22/07/2019 Interesado: Fresenius Kabi Colombia S. A. S.

Composición: Cada mL de solución inyectable contiene 10 mg de Propofol

Forma farmacéutica: Emulsión inyectable

Indicaciones: (Del Registro)

Contraindicaciones: (Del Registro)

Presión intracraneal elevada. Terapia electroconvulsiva. Niños menores de un mes. Niños de todas las edades con crup o epiglotitis que se encuentren en terapia intensiva. Adminístrese con precaución a pacientes con hipovolemia, epilepsia, desórdenes metabólicos lipídicos, insuficiencia cardíaca, hepática, renal y respiratoria. Hipersensibilidad conocida al huevo o sus componentes.advertencias: no se recomienda para inducción de anestesia en niños menores de dos años

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019005042 emitido mediante Acta No. Acta No. 08 de 2019 numeral 3.1.9.4, con el fin de con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de grupo etario
Modificación de contraindicaciones, precauciones o advertencias
Modificación de interacciones
Información para Prescribir Versión 02

Nueva dosificación

Posología:

Anestesia General en Adultos

La mayoría de pacientes adultos menores de 55 años probablemente requieran entre 1,5 y 2,5 mg de propofol/kg de peso corporal.

Mantenimiento de la anestesia: La anestesia puede mantenerse ya sea mediante la perfusión continua de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT o mediante repetidas inyecciones en “bolus”.

No debería utilizarse la administración rápida tipo bolus (única o repetida) en ancianos ya que podría producir depresión cardiopulmonar.

Anestesia general en niños mayores de 1 mes No se recomienda el uso de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT para la anestesia general en niños menores de 1 mes.

La dosis debe ajustarse según la edad y/o el peso corporal.

Se recomiendan dosis menores para pacientes jóvenes de alto riesgo (grados ASA III y IV).

No se aconseja la administración de Propofol 1% Fresenius MCT/LCT mediante el sistema Perfusión Controlada dirigida (TCI) para la inducción de la anestesia general en niños.

En niños entre 1 mes y 3 años pueden requerir dosis más altas (2.5-4mg/kg de peso corporal

No hay registros de mantenimiento de la anestesia mediante inyecciones repetidas de Propofol en niños.

La dosis deberá ajustarse individualmente y poner especial atención a la necesidad de una analgesia adecuada.

Sedación en adultos durante los cuidados intensivos:

Propofol 1% Fresenius MCT/LCT no debe utilizarse para la sedación en cuidado s intensivos de pacientes de 16 años o menores (véase la sección Contraindicaciones).