SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 14 DE 2019 SESIÓN ORDINARIA 23, 24, 25 y 26 DE SEPTIEMBRE DE 2019

TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.2.

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo) 3.4.

MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. RENOVACIONES DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.7. CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.8. ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum: Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Kervis Asid Rodríguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona Sindy Pahola Pulgarin Madrigal Ana Maria Pedroza Pastrana Judith Del Carmen Mestre Arellano

Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 13 de 2019 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.1.1 PREVYMIS 240 MG TABLETAS

PREVYMIS 480 MG TABLETAS

Expediente: 20165420 Radicado: 20191121065 Fecha: 26/06/2019 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia SAS

Composición: Cada Tableta contiene 240mg de Letermovir Cada Tableta contiene 480mg de Letermovir

Forma farmacéutica: Tableta.

Indicaciones:

Prevymis está indicado para la profilaxis de la infección y de la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en receptores adultos de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT por las siglas en inglés) seropositivos a CMV [R+].

Contraindicaciones:

Prevymis está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a letermovir o a cualquiera de sus ingredientes inactivos.

Pimozida La administración concomitante de Prevymis puede dar como resultado un aumento en las concentraciones de pimozida, debido a la inhibición del citocromo P450 (CYP3A) por letermovir, lo que lleva a una prolongación del intervalo QT y torsade de pointes.

Alcaloides del ergot La administración concomitante de Prevymis puede resultar en un incremento en las concentraciones de alcaloides del ergot (ergotamina y dihidroergotamina), debido a la inhibición del CYP3A por letermovir, lo que puede provocar ergotismo.

Ciclosporina con pitavastatina o simvastatina La administración concomitante de Prevymis en combinación con ciclosporina puede resultar en un incremento significativo en las concentraciones de pitavastatina o simvastatina, lo que puede llevar a miopatía o rabdomiólisis.

Precauciones y advertencias: Riesgo de Reacciones Adversas o Reducción del Efecto Terapéutico Debido a Interacciones Medicamentosas

El uso concomitante de Prevymis y ciertos fármacos puede resultar en interacciones medicamentosas conocidas o potencialmente importantes, algunas de las cuales pueden provocar: • Posibles reacciones adversas clínicamente significativas por una mayor exposición de fármacos concomitantes o de Prevymis. • Disminución significativa de las concentraciones plasmáticas del fármaco concomitante, lo que puede llevar a una reducción del efecto terapéutico del fármaco concomitante.

Se debe tener precaución cuando se utiliza Prevymis con fármacos que son substratos del CYP3A con intervalos terapéuticos estrechos (por ejemplo, alfentanilo, fentanilo y quinidina), debido a que la administración conjunta puede resultar en incrementos en las concentraciones plasmáticas de los substratos del CYP3A. Se recomienda la supervisión cercana y/o el ajuste de la dosis de los substratos de CYP3A administrados conjuntamente.

Reacciones adversas: Experiencia de Estudios Clínicos Adultos Adultos seropositivos a CMV, Receptores [R+] de un HSCT Alogénico Se evaluó la seguridad de Prevymis en un estudio Fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (P001), en el cual 565 sujetos fueron aleatorizados y tratados con Prevymis (N=373) o con placebo (N=192) hasta la Semana 14 post-trasplante, y se les dio seguimiento para seguridad hasta la Semana 24 post-trasplante.

Las reacciones adversas más comúnmente reportadas que se presentaron en por lo menos el 1% de los sujetos en el grupo de Prevymis hasta la Semana 24 después del trasplante y con una frecuencia mayor que con placebo fueron: náusea, diarrea y vómito (Tabla 2).

Tabla 2: Estudio P001, Reacciones Adversas Reportadas en ≥1% de receptores de HSCT en el Grupo de Prevymis y con una Frecuencia Mayor que con Placebo hasta la Semana 24 Post-Trasplante

Reacción Adversa	Prevymis (N=373)	Placebo (N=192)
náusea	7.2%	3.6%
diarrea	2.4%	1.0%
vómito	1.9%	1.0%

En un sujeto se reportó hipersensibilidad como reacción adversa no grave con Prevymis.

En general, proporciones similares de sujetos en cada grupo descontinuaron el medicamento de estudio debido a alguna reacción adversa (4.8% con Prevymis frente a 3.6% con placebo).

Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente, que provocaron la descontinuación de Prevymis fueron náusea (1.6%), vómito (0.8%) y dolor abdominal (0.5%).

Anormalidades de Laboratorio En general, el porcentaje de sujetos con cambios potencialmente clínicamente significativos en valores de laboratorio (p. ej. hematología, química y funciones renal y hepática) fue similar en los grupos de Prevymis y de placebo. No hubo diferencias en la incidencia de o del tiempo hasta el injerto entre los grupos de Prevymis y de placebo.

Se evaluaron los biomarcadores de toxicidad testicular en sujetos varones en P001. Los cambios desde el inicio del estudio en las hormonas sexuales masculinas (inhibina B, hormona luteinizante (LH), hormona folículo-estimulante (FSH) y testosterona séricas) fueron similares en los grupos de Prevymis y de placebo.

Interacciones: Efectos de Otros Fármacos sobre Prevymis

Letermovir es un substrato de transportadores del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1/3 (OATP1B1/3) y glicoproteínas P (P-gp por sus siglas en inglés) y enzimas UDP-glucuronosiltransferasa (uridinadifosfato glucuroniltransferasa) 1A1/3 (UGT1A1/3). La co-administración de Prevymis con fármacos que son inhibidores de los transportadores OATP1B1/3 puede resultar en incrementos en las concentraciones plasmáticas de letermovir.

Si Prevymis se administra conjuntamente con ciclosporina (un inhibidor potente de OATP1B1/3), la dosis recomendada de Prevymis es de 240 mg una vez al día.

No se recomienda la administración conjunta de Prevymis con inductores fuertes y moderados de transportadores (por ejemplo, P-gp) y/o enzimas (por ejemplo, UGT) debido a la posibilidad de una disminución en las concentraciones plasmáticas de letermovir.

La administración concomitante de rifampicina dio lugar a un aumento inicial en las concentraciones plasmáticas de letermovir (debido a la inhibición de OATP1B1 / 3) que no es clínicamente relevante, seguido de una disminución clínicamente relevante en las concentraciones plasmáticas de letermovir con la administración conjunta continuada de rifampina.

Efectos de Prevymis sobre Otros Fármacos

La co-administración de Prevymis con midazolam resulta en un incremento en las concentraciones plasmáticas de midazolam, lo que indica que letermovir es un inhibidor moderado del CYP3A. La co-administración de Prevymis con fármacos que son substratos del CYP3A puede resultar en aumentos clínicamente importantes en las concentraciones plasmáticas de los substratos CYP3A administrados conjuntamente.

Letermovir es un inhibidor de los transportadores OATP1B1/3. La administración conjunta de Prevymis con fármacos que son substratos de los transportadores OATP1B1/3 puede resultar en un incremento clínicamente importante de las concentraciones plasmáticas de los substratos OATP1B1/3 administrados conjuntamente.

Interacciones Medicamentosas Establecidas y Otras potenciales

Si se realizan ajustes en la dosis de medicamentos concomitantes debido al tratamiento con Prevymis, se deben volver a ajustar las dosis, después de que el tratamiento con Prevymis finalice.

Cuando Prevymis se administre de forma conjunta con ciclosporina, el efecto combinado sobre los substratos del CYP3A puede ser similar a un inhibidor potente del CYP3A. Consulte la información para prescribir para la dosificación de substratos del CYP3A con un inhibidor potente del CYP3A.

Cuando Prevymis se administre de forma conjunta con ciclosporina, el efecto combinado sobre agentes que son tanto substratos del CYP3A como de OATP1B1/3 puede ser diferente del que sucede cuando se administran con Prevymis solo. Consulte la información para prescribir de ambos, el fármaco co-administrado y ciclosporina.

La Tabla 1 proporciona una lista de las interacciones medicamentosas establecidas o potencialmente clínicamente significativas. Las interacciones medicamentosas descritas están basadas en estudios realizados con Prevymis o son interacciones medicamentosas predichas que pueden ocurrir con Prevymis.

Tabla 1: Interacciones Medicamentosas Potencialmente Importantes: se Puede Recomendar Alteración en la Dosis con Base en los Resultados de los Estudios de Interacciones Medicamentosas o de Interacciones Predichas*

Clase Farmacológica Concomitante y/o Vía de Depuración: Nombre del Fármaco	Efecto sobre la Concentración†	Comentario Clínico
Anti-arrítmicos
amiodarona	↑ amiodarona	La co-administración de Prevymis con amiodarona incrementa las concentraciones plasmáticas de amiodarona. Durante la co-administración se recomienda un monitoreo estrecho buscando eventos adversos relacionados con amiodarona. Monitoreo frecuente de las concentraciones de amiodarona.
Antibióticos
Nafcilina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con nafcilina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y nafcillin.
Anticoagulantes
Warfarina#	↓ Concentraciones de Warfarina	La administración conjunta de Prevymis con warfarina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de Warfarina Se debe realizar un monitoreo frecuente de INR mientras la warfarina se coadministra con Prevymis§.
Anticonvulsivantes
Carbamazepina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con carbamazepina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y carbamazepina.
Fenobarbital	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con fenobarbital puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración

—	—	conjunta de Prevymis y fenobarbital.
Fenitoina	↓ letermovir ↓ Fenitoina	La administración conjunta de Prevymis con fenitoína puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. Prevymis puede disminuir las concentraciones plasmáticas de fenitoína. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y fenitoína.
Antidiabéticos
gliburida	↑ gliburida	La administración conjunta de Prevymis con gliburida puede incrementar la concentración plasmática de gliburida. Se recomienda un monitoreo frecuente de las concentraciones de glucosa§.
Antifúngicos
voriconazol‡	↓ voriconazol	La co-administración de Prevymis con voriconazol disminuye las concentraciones plasmáticas de voriconazol. Si es necesaria la administración concomitante, se recomienda la supervisión estrecha buscando una reducción en la eficacia de voriconazol§.
Antimicobacterianos
Rifabutina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con rifabutina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y rifabutina
Rifampicina‡	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con rifampicina disminuye las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y rifampicina.
Antipsicóticos
Tioridazina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con tioridazina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y tioridazina
Antagonistas de endotelina
Bosentan	↓ letermovir	Co-administration of Prevymis with

—	—	bosentan may decrease plasma concentrations of letermovir. Co-administration of Prevymis and bosentan is not recommended.
Productos Herbales
Hierba de San Juan ((Hypericum perforatum)	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con la hierba de San Juan puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y la hierba de San Juan.
Medicamentos para el tratamiento del Virus de la inmunodeficiencia humana
Efavirenz	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con efavirenz puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y efavirenz.
Etravirina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con etravirina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y etravirina.
Nevirapina	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con etravirina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y etravirina.
Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa
atorvastatina‡	↑ atorvastatina	La co-administración de Prevymis con atorvastatina incrementa las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Los eventos adversos asociados con estatinas, como miopatía, deben monitorearse estrechamente. La dosis de atorvastatina no debe exceder de 20 mg al día cuando se co-administre con Prevymis§.
pitavastatina, simvastatina	↑ pitavastatina ↑simvastatina	No se recomienda la co-administración de Prevymis y pitavastatina o simvastatina. Cuando Prevymis se administra en

—	—	conjunto con ciclosporina, está contraindicado el uso ya sea de pitavastatina o de simvastatina [ver 3 CONTRAINDICACIONES].
Otros inhibidores de HMG- CoA reductasa Ejemplos: fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina	↑ concentraciones de los inhibidores de HMG-CoA reductasa	Prevymis puede incrementar las concentraciones plasmáticas de las estatinas. Se deben monitorear estrechamente los eventos adversos asociados con estatinas, tales como miopatía. Puede ser necesario un ajuste de la dosis cuando se co-administren con Prevymis§.
Inmunosupresores
ciclosporina‡	↑ ciclosporina ↑ letermovir	La co-administración de Prevymis con ciclosporina incrementa las concentraciones de letermovir y de ciclosporina. Si Prevymis se administra conjuntamente con ciclosporina (un inhibidor potente de OATP1B1/3), la dosis de Prevymis debe reducirse a 240 mg una vez al día [ver 2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, 2.3 Ajuste de Dosis en Adultos]. Se debe realizar un monitoreo frecuente de las concentraciones de ciclosporina en sangre total, durante y al descontinuar Prevymis, y se debe ajustar la dosis de ciclosporina según corresponda§.
sirolimus‡	↑ sirolimus	La co-administración de Prevymis con sirolimus incrementa las concentraciones de sirolimus. Se debe realizar un monitoreo frecuente de las concentraciones de sirolimus en sangre total, durante y al descontinuar Prevymis, y se debe ajustar la dosis de sirolimus según corresponda§.
tacrolimus‡	↑ tacrolimus	La co-administración de Prevymis con tacrolimus incrementa las concentraciones plasmáticas de tacrolimus. Se debe realizar un monitoreo frecuente de las

—	—	concentraciones de tacrolimus en sangre total, durante y al descontinuar Prevymis, y se debe ajustar la dosis de tacrolimus, según corresponda§.
Inhibidores de la bomba de protones
omeprazol, pantoprazol	↓ omeprazol ↓ pantoprazol	La co-administración de Prevymis con estos inhibidores de la bomba de protones (PPI, por sus siglas en inglés, proton pump inhibitors), puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los PPIs. Pueden ser necesarios monitoreo clínico y ajuste de la dosis cuando se co- administren con Prevymis§.
Agentes promotores de la vigilia
Modafinilo	↓ letermovir	La administración conjunta de Prevymis con modafinilo puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la administración conjunta de Prevymis y modafinil.
Substratos del CYP2C8¶
Ejemplos: repaglinida rosiglitazona	↑ concentraciones de los substratos del CYP2C8	Prevymis puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los substratos del CYP2C8. Se recomienda monitoreo frecuente de las concentraciones de glucosa, durante la co- administración de repaglinida o rosiglitazona§.
Substratos del CYP3AÞ
Ejemplos: alfentanilo, fentanilo, midazolamǂ, quinidina	↑ concentraciones de los substratos del CYP3A	Prevymis puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los substratos del CYP3A. Cuando Prevymis se co-administre con un substrato del CYP3A, consulte la información para prescribir para la dosificación del substrato del CYP3A con un inhibidor moderado del CYP3A§. Se recomienda monitoreo frecuente buscando reacciones adversas relacionadas a estos agentes, durante la co-administración. Es posible que sea necesario un ajuste de la dosis de los
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, 4.1
Riesgo de Reacciones Adversas o
Reducción del Efecto Terapéutico debido a
Interacciones Medicamentosas].

Esta tabla no es completamente inclusiva. † ↓ =disminución, ↑=incremento ‡ Se han estudiado estas interacciones. § Consultar la información para prescribir correspondiente. ¶ Con base en un modelo farmacocinético basado fisiológicamente.

Fármacos sin Interacciones Clínicamente Significativas con Prevymis No se prevé ninguna interacción medicamentosa clínicamente importante cuando Prevymis se co-administre con inhibidores (P-gp).

No hubo cambios clínicamente importantes en las concentraciones plasmáticas de digoxina, un substrato de la P-gp y de aciclovir, un substrato de OAT3, después de la co-administración con Prevymis en los estudios clínicos.

En estudios clínicos se evaluó la interacción entre letermovir y los fármacos siguientes: mofetil micofenolato, fluconazol, posaconazol y anticonceptivos orales. No son necesarios ajustes de dosis cuando se utiliza Prevymis con estos fármacos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: General Prevymis Tabletas  Administrar con o sin alimentos.  Deglutir las tabletas enteras. No dividir, triturar ni masticar.

Dosis Omitida Instruir a los pacientes que, si omiten alguna dosis de Prevymis, deben tomarla tan pronto como se acuerden. Si no lo recuerdan hasta que es hora de la siguiente dosis, indicarles que omitan la dosis que no tomaron y vuelvan al esquema regular. Instruir a los pacientes que no dupliquen su siguiente dosis ni tomen más de la dosis prescrita.

Dosis Recomendada en Adultos La dosis recomendada de Prevymis es de 480 mg, administrados una vez al día.

Se debe comenzar con Prevymis después del HSCT. Se puede iniciar con Prevymis el día del trasplante y a más tardar 28 días después del mismo. Se puede iniciar con Prevymis antes o después del injerto. Continuar con Prevymis durante 100 días después del trasplante.

Ajuste de Dosis en Adultos

Si se administra Prevymis de manera conjunta con ciclosporina, se debe disminuir la dosis de Prevymis a 240 mg, una vez al día

 Si se inicia tratamiento con ciclosporina después de comenzar con Prevymis, se debe disminuir la dosis siguiente de Prevymis a 240 mg una vez al día.  Si se suspende el tratamiento con ciclosporina después de comenzar con Prevymis, se debe aumentar la siguiente dosis de Prevymis a 480 mg una vez al día.  Si se interrumpe de manera temporal la dosificación de ciclosporina debido a altos niveles de ciclosporina, no es necesario ajustar la dosis de Prevymis.

Pacientes Pediátricos No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Prevymis en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

Pacientes Geriátricos No se requiere de ningún ajuste de la dosis de Prevymis con base en la edad.

Insuficiencia Renal No se requiere de ningún ajuste de la dosis de Prevymis en insuficiencia renal.

Insuficiencia Hepática No se requiere de ningún ajuste de la dosis de Prevymis en insuficiencia hepática de leve (Child-Pugh Clase A) a moderada (Child-Pugh Clase B). No se recomienda Prevymis para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

No se recomienda Prevymis en pacientes con insuficiencia hepática moderada combinada con insuficiencia renal moderada o grave.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20191121065
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20191121065

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe explicar por qué realiza la afirmación de que los Anti CMV actuales no tienen un perfil riesgo / beneficio favorable para respaldar su uso en profilaxis. Así mismo, el interesado debe justificar el por qué no se utilizó comparador activo existiendo alternativas actualmente disponibles.

Adicionalmente, en cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) se requiere allegar al grupo de Farmacovigilancia, como anexo al expediente, el último PSUR disponible, (seis meses después de su comercialización en Colombia), con información del análisis del comportamiento en el país durante ese periodo y posteriormente con la frecuencia que el Invima determine según el perfil de seguridad del producto.

3.1.1.2 LENVIMA®

Expediente: 20149117 Radicado: 20181158898 / 20181266904 / 20191121985 Fecha: 27/06/2019 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene Lenvatinib mesilato 4,9 mg equivalente a Lenvatinib 4,0 mg Cada cápsula dura contiene Lenvatinib mesilato 12,25 mg equivalente a Lenvatinib 10,0 mg

Forma farmacéutica: Cápsulas duras

Indicaciones: Lenvatinib está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (CDT) progresivo y resistente al tratamiento con yodo radiactivo.

Lenvatinib está indicado en combinación con everolimus para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales (CCR) avanzado después de un tratamiento antiangiogénico previo.

Lenvatinib está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (CH) irresecable.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes Lactancia

Precauciones y advertencias: Hipertensión Se han informado casos de hipertensión en pacientes tratados con Lenvatinib. La mediana de tiempo hasta la aparición de la reacción fue de 16 días en el estudio de CDT, de 34 días en el estudio de CCR y de 26 días en el estudio de CH.

La tensión arterial debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con Lenvatinib. La detección temprana y el control eficaz de la hipertensión son importantes para minimizar la necesidad de interrumpir o reducir la dosis de Lenvatinib. Se han informado complicaciones serias de casos de hipertensión mal controlada, incluida la disección aórtica. La tensión arterial debe controlarse después de 1 semana de tratamiento con Lenvatinib, luego cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y, posteriormente, una vez al mes durante el tratamiento. Si un paciente presenta TA sistólica ≥140 mmHg o TA diastólica ≥90 mmHg, se indica un tratamiento activo.

Proteinuria Se han informado casos de proteinuria en pacientes tratados con Lenvatinib. La proteinuria debe controlarse periódicamente. Si se detecta proteinuria ≥2+ en tira reactiva de orina, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis. Se debe suspender el tratamiento en caso de síndrome nefrótico.

Disfunción e insuficiencia renal / Toxicidad gastrointestinal Se han informado casos de insuficiencia renal (incluida la disfunción renal) en pacientes tratados con Lenvatinib. El factor de riesgo principal identificado fue la deshidratación y/o la hipovolemia debida a la toxicidad gastrointestinal. La toxicidad gastrointestinal debe tratarse activamente para reducir el riesgo de presentar disfunción o insuficiencia renal. Puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Insuficiencia cardíaca Se han informado casos de insuficiencia cardíaca y de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en pacientes tratados con Lenvatinib.

Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas o signos clínicos de descompensación cardíaca, puesto que en ese caso puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) Se han informado eventos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, también conocido como síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes tratados con Lenvatinib (<1 %). El SLPR es un trastorno neurológico que puede presentarse con cefaleas, convulsiones, letargo, confusión, actividad mental alterada, ceguera y otros trastornos neurológicos o visuales. Puede acompañarse de hipertensión de leve a grave. Es necesario realizar una resonancia magnética para confirmar el diagnóstico de SLPR. Deben tomarse las medidas adecuadas para controlar la tensión arterial. En los pacientes con signos o síntomas de SLPR, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Hepatotoxicidad En el CTD y en el CCR, las reacciones adversas hepáticas informadas con más frecuencia en los pacientes tratados con Lenvatinib fueron: aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) y aumento de la bilirrubina sérica. Se han informado casos de fallo hepático y de hepatitis aguda (<1 %) en pacientes con CTD y CCR tratados con Lenvatinib. Los eventos de fallo hepático fueron generalmente informados en pacientes con metástasis hepática progresiva.

Las reacciones adversas hepáticas, entre ellas la encefalopatía hepática y fallo hepático (incluidas las reacciones con un desenlace mortal), se informaron con más frecuencia en los pacientes tratados con Lenvatinib que padecen CH que en los que padecen CTD y CCR. Los pacientes con insuficiencia hepática más grave y/o mayor carga tumoral en el hígado al inicio del tratamiento tenían mayor riesgo de presentar encefalopatía hepática y fallo hepático. Los casos de encefalopatía hepática se presentaron con más frecuencia en los pacientes de 75 años y mayores. Aproximadamente la mitad de los eventos de fallo hepático se informaron en pacientes con progresión de la enfermedad.

Las pruebas funcionales hepáticas deben controlarse antes de iniciar el tratamiento, luego cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y, posteriormente, una vez al mes durante el tratamiento. Se debe controlar a los pacientes con CH para detectar cualquier empeoramiento de la función hepática, incluida la encefalopatía hepática. En caso de hepatotoxicidad, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Eventos hemorrágicos Se han informado eventos hemorrágicos serios en pacientes tratados con Lenvatinib. El evento hemorrágico informado con más frecuencia fue la epistaxis leve. Sin embargo, se han informado sangrados serios asociados al tumor, incluidos eventos hemorrágicos mortales en pacientes tratados con Lenvatinib. Se debe tener en cuenta el grado de invasión/infiltración tumoral en los vasos sanguíneos principales (p. ej., la arteria carótida) debido al posible riesgo de hemorragia grave asociado a la reducción del tamaño del tumor o a la necrosis tumoral tras el tratamiento con Lenvatinib.

En caso de hemorragia, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Eventos tromboembólicos arteriales (ETA) Se han informado eventos tromboembólicos arteriales en pacientes tratados con Lenvatinib.

Lenvatinib no se ha estudiado en pacientes que han sufrido un evento tromboembólico arterial en los 6 meses previos y, por consiguiente, debe utilizarse con precaución en dichos pacientes.

Formación de fístulas y perforación gastrointestinal Se han informado casos de formación de fístulas o de perforación gastrointestinal y sus secuelas en pacientes tratados con Lenvatinib. En los estudios clínicos y en la experiencia poscomercialización con Lenvatinib, se informaron casos de fístulas (p. ej., fístulas gastrointestinales, broncopleurales, traqueoesofágicas, esofágicas, cutáneas, faríngeas y en el aparato genital femenino). Además, se han informado casos de neumotórax con y sin evidencia clara de una fístula broncopleural. Algunos informes de perforación gastrointestinal, fístula y neumotórax estuvieron asociados a la regresión tumoral o necrosis. En la mayoría de los casos de formación de fístula o de perforación gastrointestinal, los pacientes tenían factores de riesgo como radioterapia o cirugía previas. En caso de formación de fístula o de perforación gastrointestinal, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Prolongación del intervalo QT En un estudio exhaustivo del intervalo QT realizado en voluntarios sanos, se evaluó el efecto de una dosis única de 32 mg de Lenvatinib en el intervalo QT/QTc. En este estudio, el Lenvatinib no prolongó el intervalo QT/QTc. Se ha informado prolongación del intervalo QT/QTc con más frecuencia en los pacientes tratados con Lenvatinib. Se deben controlar los electrocardiogramas de los pacientes con síndrome del QT largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, así como en aquellos pacientes que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III. Las anomalías electrolíticas deben controlarse y corregirse en todos los pacientes.

Hipocalcemia Se han informado casos de hipocalcemia en pacientes tratados con Lenvatinib. Se deben controlar los niveles de calcio sérico periódicamente y reponer el calcio según sea necesario durante el tratamiento con Lenvatinib. Se debe interrumpir o ajustar la dosis de Lenvatinib según sea necesario en función de la gravedad, la presencia de cambios en el ECG y la persistencia de la hipocalcemia.

Disfunción tiroidea y alteración del tratamiento supresor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) Se han informado casos de hipotiroidismo en pacientes tratados con Lenvatinib. Se debe controlar la función tiroidea, T3, T4 y THS, antes de iniciar el tratamiento con Lenvatinib y periódicamente durante el tratamiento. El hipotiroidismo debe tratarse según la práctica clínica habitual para mantener el estado eutiroideo.

Dificultades para la cicatrización de heridas

No se han realizado estudios formales sobre el efecto de Lenvatinib en la cicatrización de heridas. Se han informado casos de cicatrización lenta en pacientes que toman Lenvatinib.

Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con Lenvatinib en los pacientes que se sometan a una cirugía mayor. Existe experiencia clínica limitada en relación con el tiempo que debe transcurrir antes de reiniciar el tratamiento con Lenvatinib después de una cirugía mayor. Por lo tanto, la decisión de reanudar el tratamiento con Lenvatinib después de una cirugía mayor debe basarse en que la herida haya cicatrizado adecuadamente según el criterio clínico.

Embarazo Riesgo de toxicidad embrio-fetal (teratogenicidad). Las mujeres en edad fértil deben evitar quedar en embarazo un mes antes y hasta un mes después de finalizado el tratamiento con Lenvima.

Reacciones adversas: Efectos no deseados

En la Tabla 5, Tabla 6, y Tabla 7 se presentan las tasas de incidencia de los eventos adversos surgidos del tratamiento según lo observado en los estudios de CTD, CCR y CH, respectivamente.

Los eventos se incluyen como reacciones adversas al medicamento (RAM) en función de las tasas de incidencia de los eventos adversos surgidos del tratamiento (EAST) en el estudio de CTD controlado con placebo, junto con eventos surgidos de otras indicaciones que fueron evaluados en el contexto de las tasas de incidencia de EAST a través de los grupos de tratamiento del estudio, la farmacología conocida de lenvatinib y la indicación subyacente.

Se considera que las siguientes son RAM de lenvatinib:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Linfopenia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia

Trastornos cardíacos Insuficiencia cardíaca, prolongación del intervalo QT

Trastornos endócrinos Hipotiroidismo

Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal, aumento de la amilasa*, estreñimiento, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, perforación gastrointestinal y fístula, aumento de la lipasa*, náuseas, dolor bucal, pancreatitis*, estomatitis, vómitos.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Astenia, edema periférico, fatiga, malestar, cicatrización lenta*, fístula no gastrointestinal

Trastornos hepatobiliares Colecistitis*, hepatotoxicidad, fallo hepático‡, encefalopatía hepática‡.

Infecciones e infestaciones Infección de las vías urinarias

Exploraciones complementarias Pérdida de peso

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Pérdida de peso, deshidratación, hipercolesterolemia, hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Artralgia, lumbalgia, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en las extremidades

Trastornos del sistema nervioso Mareos, disgeusia, cefalea, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

Trastornos psiquiátricos Insomnio

Trastornos renales y urinarios Síndrome nefrótico*, proteinuria, Disfunción renal‡, insuficiencia renal

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos, disfonía, neumotórax*‡, embolia pulmonar‡

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia, hiperqueratosis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, exantema

Trastornos vasculares Eventos tromboembólicos arteriales‡, hemorragia‡, hipertensión, hipotensión, disección aórtica‡*.

‡ Incluye casos con un desenlace mortal

Identificado a partir del uso poscomercialización de lenvatinib

Cáncer de tiroides diferenciado CDT La seguridad de lenvatinib se evaluó en 392 pacientes con cáncer de tiroides diferenciado resistente al tratamiento con yodo radiactivo (CDT resistente al RAI) aleatorizados a recibir lenvatinib 24 mg una vez al día (n=261) o placebo (n=131).

En la Tabla 5 se presentan las tasas de incidencia de los eventos adversos surgidos del tratamiento según lo observado en la fase doble ciego del estudio de CDT. En la tabla se incluyen todos los eventos adversos que se presentan con una diferencia en el tratamiento de al menos un 5 % sobre el placebo. Sobre la base de una evaluación de la farmacología conocida de lenvatinib y los efectos de clase, también se incluyen los eventos clínicamente significativos observados con más frecuencia que con el placebo.

Tabla 5 Informes de eventos adversos surgidos del tratamiento (EAST) con lenvatinib en la fase doble ciego del estudio de CDT*

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 24 mg N=261	—	Placebo N=131	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Trombocitopenia1	13,8	1,9	2,3	0

Tabla 5 Informes de eventos adversos surgidos del tratamiento (EAST) con lenvatinib en la fase doble ciego del estudio de CDT*

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 24 mg N=261	—	Placebo N=131	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
Linfopenia2	10,7	2,3	4,6	0,8
Infarto esplénico	0,8	0	0	0
Trastornos cardíacos
Disminución de la fracción de eyección	5,4	1,1	0,8	0
Infarto de miocardio3,‡	1,1	1,1	0,8	0,8
Insuficiencia cardíaca	0,8	0	0	0
Trastornos endócrinos
Hipotiroidismo	5,4	0	0	0
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	67,4	9,2	16,8	0
Náuseas	46,7	2,3	25,2	0,8
Estomatitis4	41,0	4,6	8,4	0
Vómitos	35,6	1,9	14,5	0
Dolor abdominal5	31,4	2,3	10,7	0,8
Estreñimiento	28,7	0,4	15,3	0,8
Dolor bucal6	24,9	1,1	2,3	0
Sequedad de boca	16,9	0,4	8,4	0
Dispepsia	13,0	0,4	3,8	0
Flatulencia	6,1	0	0,8	0
Fístula anal	1,1	0,4	0	0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga	42,5	4,6	24,4	1,5
Astenia	25,3	6,1	13,0	2,3
Edema periférico	20,7	0,4	7,6	0
Malestar	5,4	0	0	0
Trastornos hepatobiliares
Lesión hepatocelular/hepatitis7	1,1	0,8	0	0
Infecciones e infestaciones
Infección de las vías urinarias	11,5	1,1	5,3	0
Absceso perineal	0,8	0,8	0	0
Exploraciones complementarias
Pérdida de peso	51,3	13,4	14,5	0,8
Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma	8,8	1,5	1,5	0
Aumento de la alanina aminotransferasa	7,7	1,5	0	0
Aumento de creatinina sérica	7,3	0	1,5	0
Aumento de la aspartato aminotransferasa	6,9	1,9	1,5	0
Aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre	6,5	0	0	0

Tabla 5 Informes de eventos adversos surgidos del tratamiento (EAST) con lenvatinib en la fase doble ciego del estudio de CDT*

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 24 mg N=261	—	Placebo N=131	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
Aumento de la fosfatasa alcalina sérica	6,1	0,8	2,3	0,8
Aumento de urea sérica	3,1	0	0	0
Función hepática anormal	2,3	0,4	0	0
Aumento de la bilirrubina sérica	1,9	0	0	0
Aumento de la γ-glutamil- transferasa	1,5	0,8	0,8	0
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito	54,4	6,9	18,3	0,8
Hipopotasemia	13,8	3,4	3,8	0
Hipocalcemia	12,6	5,0	0	0
Hipoalbuminemia	9,6	0,4	1,5	0
Deshidratación	8,8	2,3	2,3	0,8
Hipomagnesemia8	6,5	0,4	1,5	0
Hipercolesterolemia9	5,0	0,4	0	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia	26,1	0,4	6,9	0,8
Mialgia	19,2	1,5	4,6	0
Lumbalgia	17,6	1,9	9,2	0
Dolor musculoesquelético	16,1	0,4	8,4	0,8
Dolor en las extremidades	15,3	1,1	6,9	1,5
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	38,3	3,1	11,5	0,8
Disgeusia	18,0	0	3,1	0
Mareos	15,3	0,4	9,2	0
Monoparesia	1,1	0,8	0	0
Accidente cerebrovascular	0,8	0,4	0	0
Accidente isquémico transitorio	0,8	0	0	0
Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible	0,4	0	0	0
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	11,9	0	3,1	0
Trastornos renales y urinarios
Proteinuria	33,7	10,7	3,1	0
Disfunción renal‡,10	5,0	2,7	0,8	0,8
Insuficiencia renal	1,9	0,4	0	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Disfonía	31,4	1,1	5,3	0
Tos	23,8	0	17,6	0
Embolia pulmonar‡	3,1	3,1	1,5	1,5
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar	32,2	3,4	0,8	0

Tabla 5 Informes de eventos adversos surgidos del tratamiento (EAST) con lenvatinib en la fase doble ciego del estudio de CDT*

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 24 mg N=261	—	Placebo N=131	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
Exantema	18,8	0,4	1,5	0
Alopecia	12,3	0	5,3	0
Hiperqueratosis	6,9	0	1,5	0
Eritema palmar	1,1	0	0	0
Trastornos vasculares
Hemorragia‡, 11	34,9	1,5	18,3	3,1
Hipertensión12	72,8	44,4	16,0	3,8
Hipotensión	8,8	1,5	2,3	0

Incluye los siguientes términos: linfopenia, disminución del número de linfocitos
Incluye los siguientes términos: infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio
Incluye los siguientes términos: estomatitis aftosa, estomatitis, glositis, úlcera bucal, mucositis
Incluye los siguientes términos: molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, dolor con la palpación del abdomen, molestia epigástrica, dolor gastrointestinal
Incluye los siguientes términos: dolor bucal, glosodinia, dolor bucofaríngeo
Incluye los siguientes términos: lesión hepática medicamentosa, lesión hepática colestásica, esteatosis hepática
Incluye los siguientes términos: hipomagnesemia, disminución de los niveles de magnesio en sangre
Incluye los siguientes términos: hipercolesterolemia y aumento de los niveles de colesterol en sangre
Incluye los siguientes términos: insuficiencia prerrenal aguda, disfunción renal, insuficiencia renal aguda, necrosis tubular renal.
Incluye los siguientes términos: epistaxis, hematuria, contusión, sangrado gingival, hematoquecia, hemorragia pulmonar, hemorragia vaginal, hemorragia rectal, hematoma, hemorragia hemorroidal, hemorragia laríngea, petequias, hemorragia intracraneal de origen tumoral, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia pleural, hemorragia esplénica, sangre en la orina, hemorragia conjuntival, hemorragia ocular, gastroduodenitis hemorrágica, hematemesis, propensión a los moretones, proctitis hemorrágica, púrpura, hematoma renal, hemorragia en la piel, hemorragia lineal subungueal
Incluye los siguientes términos: hipertensión, crisis hipertensiva, aumento de la tensión arterial diastólica, aumento de la tensión arterial ‡ Incluye casos con un desenlace mortal y estos se contabilizan en la columna “Todos los grados” *EAST informados a los 4 meses posteriores a la fecha de corte del análisis final de supervivencia sin progresión

Carcinoma de células renales (CCR) Se llevó a cabo un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado para determinar la seguridad y la eficacia de lenvatinib administrado solo o en combinación con everolimus en pacientes con CCR metastásico o avanzado irresecable. El estudio constaba de una Fase 1b de determinación de la dosis y de una parte de Fase 2. La parte de Fase 2 reclutó un total de 153 pacientes con carcinoma renal metastásico o avanzado después de 1 tratamiento previo dirigido al VEGF, quienes fueron aleatorizados a recibir la combinación de 18 mg de lenvatinb más 5 mg de everolimus ((n=51), lenvatinib 24 mg (n=52) o everolimus 10 mg (n=50) una vez al día).

En la Tabla 6 se presentan las tasas de incidencia de los eventos adversos surgidos del tratamiento según lo observado en el estudio de CCR. Todos los eventos adversos se presentan con una frecuencia de al menos 10 % en todos los grados o de 3 % en grado 3 o 4.

Tabla 6 Análisis de seguridad de los eventos adversos surgidos del tratamiento con frecuencia >10 % en todos los grados o >3 % en grado 3 y 4, según clasificación por sistema y órgano y término preferente

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg (N= 51)	—	Lenvatinib 24 mg (N= 52)	—	Everolimus 10 mg (N= 50)	—
	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia	17,6	7,8	7,7	1,9	26,0	12,012
Trombocitopenia1	9,8	5,9	1,9	0	8,0	0
Trastornos endócrinos
Hipotiroidismo	23,5	0	36,5	1,9	2,0	0
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal2	39,2	3,9	32,7	3,8	8,0	0
Estreñimiento	11,8	0	36,5	0	18,0	0
Diarrea	84,3	19,6	71,2	11,5	34,0	2,0
Dispepsia	11,8	0	11,5	1,9	12,0	0
Náuseas	43,1	5,9	61,5	7,7	16,0	0
Inflamación bucal3	39,2	0	26,9	1,9	50,0	4,0
Dolor bucal4	17,6	0	13,5	0	4,00	0
Vómitos	47,1	7,8	38,5	3,8	12,0	0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Astenia	25,5	3,9	15,4	1,9	6,0	2,0
Fatiga	51,0	11,8	40,4	7,7	32,0	0
Deterioro del estado de salud física general	3,9	3,9	0	0	0	0
Edema periférico	29,4	0	17,3	0	18,0	0
Pirexia	21,6	2,0	9,6	0	10,0	2,0

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg (N= 51)	—	Lenvatinib 24 mg (N= 52)	—	Everolimus 10 mg (N= 50)	—
	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)
Infecciones e infestaciones
Nasofaringitis	11,8	0	7,7	0	12,0	0
Exploraciones complementarias
Aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre	13,7	0	3,8	0	2,0	0
Aumento de la lipasa	7,8	3,9	11,5	7,7	6,0	4,0
Pérdida de peso	31,4	2,0	50,0	5,8	8,0	0
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito	52,9	5,9	57,7	3,8	18,0	0
Deshidratación	9,8	5,9	1,9	0	2,0	0
Hipercolesterolemia5	35,3	2,0	11,5	1,9	16,0	0
Hiperglucemia	15,7	0	5,8	0	24,0	10,0
Hipertrigliceridemia	35,3	9,8	13,5	3,8	24,0	8,0
Hipocalcemia	7,8	3,9	5,8	0	4,0	0
Hipopotasemia	13,7	3,9	1,9	1,9	2,0	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia	29,4	0	25,0	0	14,0	0
Lumbalgia	21,6	3,9	21,2	0	14,0	0
Dolor torácico musculoesquelético	17,6	2,0	15,4	3,8	4,0	0
Dolor en las extremidades	11,8	0	11,5	1,9	6,0	0
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	17,6	2,0	26,9	5,8	10,0	2,0
Trastornos psiquiátricos
Estado de confusión	3,9	3,9	3,8	1,9	0	0
Insomnio	17,6	2,0	15,4	0	2,0	0
Trastornos renales y urinarios
Proteinuria	23,5	3,9	30,8	19,2	14,0	2,0
Disfunción renal6	5,9	5,9	9,6	5,8	2,0	2,0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg (N= 51)	—	Lenvatinib 24 mg (N= 52)	—	Everolimus 10 mg (N= 50)	—
	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)
Tos	39,2	0	17,2	1,9	30,0	0
Disfonía	19,6	0	36,5	0	4,0	0
Disnea	23,5	2,0	23,1	1,9	22,0	8,0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Prurito	13,7	0	5,8	0	14,0	0
Exantema	17,6	0	15,4	0	22,0	0
Trastornos vasculares
Eventos hemorrágicos7	33,3	5,9	28,8	1,9	28,0	2,0
Hipertensión8	41,2	13,7	48,1	17,3	10,0	2,0

Incluye los siguientes términos: trombocitopenia, disminución del número de trombocitos 2.

Incluye los siguientes términos: molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, dolor con la palpación del abdomen, molestia epigástrica, dolor gastrointestinal 3.

Incluye los siguientes términos: estomatitis aftosa, estomatitis, glositis, úlcera bucal, mucositis. 4. Incluye los siguientes términos: dolor bucal, glosodinia, dolor bucofaríngeo 5.

Incluye los siguientes términos: hipercolesterolemia, aumento de los niveles de colesterol en sangre 6.

Incluye los siguientes términos: insuficiencia prerrenal aguda, disfunción renal, insuficiencia renal aguda, necrosis tubular renal. 7. Incluye los siguientes términos: contusión ósea, hemorragia cerebral, contusión, diarrea hemorrágica, equimosis, epistaxis, contusión ocular, hematoma en el párpado, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, sangrado gingival, hemartrosis, hematoma, hematuria, hemoptisis, hemorragia intracraneal, trastorno hemorrágico, hemorragia en los labios, hematoma periorbitario, petequias, hematoma renal, hematoma escrotal 8.

Incluye los siguientes términos: hipertensión, crisis hipertensiva, aumento de la tensión arterial diastólica, aumento de la tensión arterial, aumento de la tensión arterial sistólica

Carcinoma hepatocelular (CH).

Se llevó a cabo un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado para determinar la seguridad y la eficacia de lenvatinib en comparación con sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular irresecable. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a lenvatinib (12 mg [≥ 60 kg

BW] o lenvatinib 8 mg [<60 kg BW]) una vez al día por vía oral, o a sorafenib 400 mg dos veces al día por vía oral.

En la Tabla 7 se presentan las tasas de incidencia de los eventos adversos surgidos del tratamiento según lo observado en el estudio de CH e incluye todos los eventos adversos que se presentan con una frecuencia de al menos 10 % y de al menos 3 % ≥ grado 3 según CTCAE (Criterios comunes de terminología para eventos adversos).

Tabla 7 Eventos adversos surgidos del tratamiento con frecuencia ≥10 % en todos los grados o frecuencia ≥3 % en ≥grado 3, según clasificación por sistema y órgano y término preferente

—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Lenvatinib (N= 476) n (%)	—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Sorafenib (N= 475) n (%)	—
Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Cualquier grado	Grado ≥3	Cualquier grado	Grado ≥3
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Trombocitopenia1	119 (25,0)	35 (7,4)	86 (18,1)	22 (4,6)
Leucopenia2	58 (12,2)	13 (2,7)	35 (7,4)	9 (1,9)
Neutropenia3	56 (11,8)	21 (4,4)	18 (3,8)	8 (1,7)
Anemia4	36 (7,6)	16 (3,4)	45 (9,5)	17 (3,6)
Trastornos endócrinos
Hipotiroidismo	78 (16,4)	0	8 (1,7)	0
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	184 (38,7)	20 (4,2)	220 (46,3)	20 (4,2)
Dolor abdominal5	143 (30,0)	14 (2,9)	131 (27,6)	18 (3,8)
Náuseas	93 (19,5)	4 (0,8)	68 (14,3)	4 (0,8)

Tabla 7 Eventos adversos surgidos del tratamiento con frecuencia ≥10 % en todos los grados o frecuencia ≥3 % en ≥grado 3, según clasificación por sistema y órgano y término preferente

—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Lenvatinib (N= 476) n (%)	—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Sorafenib (N= 475) n (%)	—
Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Cualquier grado	Grado ≥3	Cualquier grado	Grado ≥3
Vómitos	77 (16,2)	6 (1,3)	36 (7,6)	5 (1,1)
Estreñimiento	76 (16,0)	3 (0,6)	52 (10,9)	0
Ascitis	68 (14,3)	18 (3,8)	44 (9,3)	14 (2,9)
Estomatitis6	53 (11,1)	2 (0,4)	65 (13,7)	3 (0,6)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga	141 (29,6)	18 (3,8)	119 (25,1)	17 (3,6)
Pirexia	69 (14,5)	0	63 (13,3)	1 (0,2)
Edema periférico	66 (13,9)	4 (0,8)	33 (6,9)	1 (0,2)
Astenia	54 (11,3)	14 (2,9)	48 (10,1)	11 (2,3)
Trastornos hepatobiliares
Hiperbilirrubinemia7	82 (17,2)	37 (7,8)	75 (15,8)	28 (5,9)
Hipoalbuminemia8	57 (12,0)	5 (1,1)	47 (9,9)	2 (0,4)
Encefalopatía hepática9	40 (8,4)	26 (5,5)	13 (2,7)	9 (1,9)
Fallo hepático10	17 (3,6)	17 (3,6)	12 (2,5)	12 (2,5)
Exploraciones complementarias

Tabla 7 Eventos adversos surgidos del tratamiento con frecuencia ≥10 % en todos los grados o frecuencia ≥3 % en ≥grado 3, según clasificación por sistema y órgano y término preferente

—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Lenvatinib (N= 476) n (%)	—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Sorafenib (N= 475) n (%)	—
Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Cualquier grado	Grado ≥3	Cualquier grado	Grado ≥3
Pérdida de peso	147 (30,9)	36 (7,6)	106 (22,3)	14 (2,9)
Aumento de la aspartato aminotransferasa	65 (13,7)	24 (5,0)	80 (16,8)	38 (8,0)
Aumento de la alanina aminotransferasa	53 (11,1)	16 (3,4)	52 (10,9)	16 (3,4)
Aumento de la γ- glutamiltransferasa	37 (7,8)	26 (5,5)	26 (5,5)	19 (4,0)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito	162 (34,0)	22 (4,6)	127 (26,7)	6 (1,3)
Hiponatremia11	27 (5,7)	23 (4,8)	10 (2,1)	10 (2,1)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Lumbalgia	50 (10,5)	1 (0,2)	31 (6,5)	5 (1,1)
Trastornos renales y urinarios
Proteinuria	117 (24,6)	27 (5,7)	54 (11,4)	8 (1,7)
Trastornos respiratorios y mediastínicos
Disfonía	113 (23,7)	1 (0,2)	57 (12,0)	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Síndrome de eritrodisestesia	128 (26,9)	14 (2,9)	249 (52,4)	54

Tabla 7 Eventos adversos surgidos del tratamiento con frecuencia ≥10 % en todos los grados o frecuencia ≥3 % en ≥grado 3, según clasificación por sistema y órgano y término preferente

—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Lenvatinib (N= 476) n (%)	—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Sorafenib (N= 475) n (%)	—
Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Cualquier grado	Grado ≥3	Cualquier grado	Grado ≥3
palmoplantar				(11,4)
Trastornos vasculares
Hipertensión12	212 (44,5)	112 (23,5)	147 (30,9)	69 (14,5)
Eventos hemorrágicos13	117 (24,6)	24 (5,0)	76 (16,0)	22 (4,6)
2 Incluye los términos: leucopenia, disminución del número de leucocitos.
3 Incluye los términos: neutropenia, disminución del número de neutrófilos.
4 Incluye los términos: anemia, disminución de la hemoglobina.
5 Incluye los términos: molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, dolor con la palpación del abdomen, molestia epigástrica, dolor gastrointestinal.
6 Incluye los términos: úlcera aftosa, erosión gingival, úlceras en las encías, glositis, úlcera bucal, formación de ampollas en la mucosa oral, estomatitis.
7 Incluye los términos: aumento de la bilirrubina conjugada, aumento de la bilirrubina en sangre, hiperbilirrubinemia, ictericia.
8 Incluye los términos: disminución de la albúmina en sangre, hipoalbuminemia.
9 Incluye los términos: coma hepático, encefalopatía, encefalopatía hepática, encefalopatía metabólica.
10 Incluye los términos: fallo hepático agudo, insuficiencia hepática crónica, fallo hepático.
11 Incluye los términos: disminución del sodio en sangre, hiponatremia.

12 Incluye los términos: aumento de la tensión arterial diastólica, aumento de la tensión arterial, hipertensión, hipertensión ortostática. 13 Incluye todos los términos incluidos en las Consultas Normalizadas MedDRA, versión 19.1, sobre términos asociados con hemorragia (excluidos los términos sobre laboratorio) (Alcance limitado).

Interacciones: Las interacciones medicamentosas y de otro tipo que se detallan a continuación son relevantes para el uso de lenvatinib como monoterapia. Cuando lenvatinib se usa en combinación con everolimus, también debe hacerse referencia a la información sobre prescripción de everolimus del fabricante.

Efecto sobre el citocromo P450 o las enzimas UGT Lenvatinib no es considerado un inductor o inhibidor potente del citocromo P450 o de las enzimas uridina difosfato glucuroniltransferasa (UGT).

Sobre la base de simulaciones a partir de un modelo farmacocinético con sustento fisiológico desarrollado para lenvatinib, no se prevé un riesgo de interacción medicamentosa significativo entre lenvatinib y midazolam (sustrato de CYP3A4) o repaglinida (sustrato de CYP2C8) a una dosis de 24 mg de lenvatinib. Esto también se ha confirmado en un estudio clínico que determina el efecto de lenvatinib sobre midazolam, en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Otros antineoplásicos La administración simultánea de lenvatinib, carboplatino y paclitaxel no tiene un efecto significativo en la farmacocinética (PK) de ninguno de estos tres fármacos.

Efecto de los inhibidores de CYP3A, P-gp y BCRP Lenvatinib puede coadministrarse, sin ajustar la dosis, con inhibidores de CYP3A, glucoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP).

Efecto de los inhibidores de P-gp Sobre la base de un estudio realizado en voluntarios sanos, lenvatinib puede coadministrarse, sin ajustar la dosis, con inhibidores de P-gp.

Efecto de inductores de CYP3A y P-gp Lenvatinib puede coadministrarse, sin ajustar la dosis, con inductores de CYP3A y P-gp sobre la base de un estudio en el que se administró a voluntarios sanos dosis repetidas de rifampicina (600 mg durante 21 días) y una dosis única de lenvatinib (24 mg, Día 15). El efecto de la inducción de CYP3A se estimó por separado comparando los parámetros PK de lenvatinib después de la administración de dosis únicas y múltiples de rifampicina. Se previó una disminución de la AUC y de la Cmax de lenvatinib en un 30 % y un 15 %, respectivamente, después de inducción potente al no haber inhibición aguda de P-gp. Esto se encuentra respaldado por un análisis PK poblacional del cual resultó que los inductores de CYP3A4 aumentaron la depuración total aparente (Cl/F) en un 30 %.

Reguladores del pH gástrico En un análisis PK poblacional de pacientes a los que se administraba hasta 24 mg de lenvatinib una vez al día, los agentes que aumentan el pH gástrico (bloqueadores del receptor

H2, inhibidores de la bomba de protones, antiácidos) no tuvieron un efecto significativo en la exposición a lenvatinib.

Estudios in vitro Inhibición del transportador y de la enzima metabolizadora de fármacos In vitro, lenvatinib exhibió un efecto inhibitorio sobre CYP2C8 (IC50 – Concentración inhibitoria máxima al 50 %: 10,1 µmol/L), efectos inhibitorios débiles sobre CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A, y prácticamente ningún efecto inhibitorio sobre CYP2A6 y CYP2E1 en los microsomas hepáticos humanos. Se observó que lenvatinib inhibe de forma dependiente del tiempo la formación de 1-hidroximidazolam (CYP3A) a partir de midazolam.

En los microsomas hepáticos humanos, lenvatinib inhibió directamente UGT 1A1 y UGT1A4 pero evidenció poca inhibición, o ninguna, sobre UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7. En el tratamiento de los hepatocitos humanos cultivados con hasta 3 µmol/L de lenvatinib, no se observó inducción de las actividades de las enzimas UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7, o de sus expresiones del ARNm (ácido ribonucleico mensajero).

Lenvatinib mostró actividades inhibitorias mínimas o nulas hacia las actividades transportadoras mediadas por la BCRP y la P-gp.

Lenvatinib mostró efectos inhibitorios sobre el transportador de aniones orgánicos (OAT) 1, OAT3, el transportador de cationes orgánicos (OCT) 1, OCT2, la proteína transportadora de aniones orgánicos (OATP) 1B1, y la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), pero un efecto inhibitorio mínimo o nulo sobre el OATP1B3 y el transportador de proteínas de extrusión de multidrogas y toxinas 2 (MATE2)-K. Lenvatinib inhibe débilmente el MATE1.

En el citosol hepático humano, lenvatinib no inhibió la actividad de la aldehído oxidasa (AO) (IC 50>100 μmol/L).

Inducción del transportador y de la enzima metabolizadora de fármacos El tratamiento de los hepatocitos humanos cultivados con hasta 3 µmol/L de lenvatinib aumentó ligeramente la actividad de la enzima CYP3A (≤1,54 veces) y la expresión del ARNm de CYP3A4 (≤1,65 veces). No se observaron efectos sobre las actividades de las enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6 y CYP2C9 o la expresión del ARNm.

In vitro, lenvatinib no indujo las actividades de las enzimas UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, o UGT2B7, o las expresiones del ARNm.

El tratamiento de los hepatocitos humanos cultivados con hasta 3 µmol/L de lenvatinib no demostró potencia de inducción alguna sobre la expresión del ARNm de la P-gp.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Si el paciente omite una dosis y no puede tomarla en las 12 horas siguientes, debe omitir dicha dosis y tomar la siguiente dosis a la hora habitual.

El tratamiento se debe continuar mientras se observen beneficios clínicos.

Antes de interrumpir el tratamiento con lenvatinib o de reducir la dosis, debe iniciarse un tratamiento médico óptimo para las náuseas, los vómitos y la diarrea; sin embargo, la toxicidad gastrointestinal debe tratarse activamente para reducir el riesgo de presentar disfunción o insuficiencia renal.

Posología – Cáncer de tiroides Pauta posológica inicial La dosis diaria recomendada de lenvatinib es de 24 mg (dos cápsulas de 10 mg y una cápsula de 4 mg) una vez al día. La dosis diaria debe modificarse según corresponda de acuerdo con el plan de control de la toxicidad/dosis.

Control y ajuste de la dosis El tratamiento de algunas reacciones adversas puede requerir la interrupción, el ajuste o la suspensión del tratamiento con lenvatinib. Las reacciones adversas de leves a moderadas (p. ej., grado 1 o 2) no justifican normalmente la interrupción de lenvatinib o de la combinación, salvo que sean intolerables para el paciente pese a la administración de un tratamiento óptimo. Las reacciones adversas graves (p.ej., grado 3) o intolerables requieren la interrupción de lenvatinib o de la combinación hasta que mejoren a grado 0-1 o valor inicial.

Con respecto a las toxicidades asociadas a lenvatinib, tras remediar/mejorar una reacción adversa, se debe reanudar el tratamiento a una dosis reducida tal como se indica en la Tabla 1.

Tabla 1 Modificaciones de la dosis a partir de la dosis diaria recomendada (Cáncer de tiroides)a,b

Nivel de dosis	Dosis diaria	Cantidad de cápsulas
Dosis diaria recomendada	24 mg una vez al día por vía oral	Dos cápsulas de 10 mg más una cápsula de 4 mg
Primera reducción de la dosis	20 mg una vez al día por vía oral	Dos cápsulas de 10 mg
Segunda reducción de la dosis	14 mg una vez al día por vía oral	Una cápsula de 10 mg más una cápsula de 4 mg
Tercera reducción de la dosis	10 mg una vez al día por vía oralb	Una cápsula de 10 mg

Posología – Carcinoma renal Pauta posológica inicial La dosis recomendada de lenvatinib es de 18 mg (una cápsula de 10 mg y dos cápsulas de 4 mg) una vez al día en combinación con 5 mg de everolimus una vez al día. La dosis diaria de lenvatinib debe modificarse según corresponda de acuerdo con el plan de control de la toxicidad/dosis. La dosis diaria de everolimus debe ajustarse según corresponda de acuerdo con la información sobre prescripción del fabricante.

Lenvatinib y everolimus deben tomarse a la misma hora todos los días, con o sin alimentos.

Control y ajuste de la dosis El tratamiento de algunas reacciones adversas puede requerir la interrupción, el ajuste o la suspensión del tratamiento con lenvatinib. Tras remediar/mejorar una reacción adversa, se debe reanudar el tratamiento a una dosis reducida tal como se indica en la Tabla 2. Las reacciones adversas de leves a moderadas (p. ej., grado 1 o 2) no justifican normalmente la interrupción de lenvatinib o de la combinación, salvo que sean intolerables para el paciente pese a la administración de un tratamiento óptimo. Las reacciones adversas graves (p.ej., grado 3) o intolerables requieren la interrupción de lenvatinib o de la combinación hasta que mejoren a grado 0-1 o valor inicial.

Con respecto a las toxicidades asociadas a lenvatinib, tras remediar/mejorar una reacción adversa a grado 0-1 o valor inicial, se debe reanudar el tratamiento a una dosis reducida de lenvatinib tal como se indica en la Tabla 2.

En el caso de las toxicidades que se consideran relacionadas con el everolimus, el tratamiento debe interrumpirse, reducirse para alternar la dosis diaria, o suspenderse; ver la información sobre prescripción de everolimus para conocer las pautas del ajuste de la dosis en caso de toxicidad, así como las contraindicaciones y otra información relevante sobre seguridad.

En el caso de las toxicidades que se consideran relacionadas tanto con lenvatinib como con everolimus, debe reducirse el lenvatinib (ver la Tabla 2) antes de reducir el everolimus.

Tabla 2 Modificaciones de la dosis a partir de la dosis diaria recomendada (CCR)a,b

Nivel de dosis	Dosis diaria	Cantidad de cápsulas
Dosis diaria recomendada	18 mg una vez al día por vía oral	Una cápsula de 10 mg más dos cápsulas de 4 mg
Primera reducción de la dosis	14 mg una vez al día por vía oral	Una cápsula de 10 mg más una cápsula de 4 mg
Segunda reducción de la dosis	10 mg una vez al día por vía oral	Una cápsula de 10 mg
Tercera reducción de la dosis	8 mg una vez al día por vía oralb	Dos cápsulas de 4 mg

Posología – Carcinoma hepatocelular Pauta posológica inicial La dosis diaria recomendada de lenvatinib es de 8 mg (dos cápsulas de 4 mg) una vez al día para pacientes con un peso corporal < 60 kg y de 12 mg (tres cápsulas de 4 mg) una vez al día para pacientes con un peso corporal ≥ 60 kg. La dosis diaria debe modificarse, según corresponda, de acuerdo con el plan de control de la toxicidad/dosis Control, ajuste de la dosis y suspensión El tratamiento de algunas reacciones adversas puede requerir la interrupción, el ajuste o la suspensión del tratamiento con lenvatinib. Las reacciones adversas de leves a moderadas (p. ej., grado 1 o 2) no justifican normalmente la interrupción de lenvatinib, salvo que sean intolerables para el paciente pese a la administración de un tratamiento óptimo. En la Tabla 3 se presentan los detalles del control, el ajuste de la dosis y la suspensión.

Tabla 3 Modificaciones de la dosis a partir de la dosis diaria recomendada (CH)

Dosis inicial	—	≥60 kg BW 12 mg (tres cápsulas de 4 mg una vez al día por vía oral)	<60 kg BW 8 mg (dos cápsulas de 4 mg una vez al día por vía oral)
Toxicidades persistentes e intolerables grado 2 o grado 3 a
Reacción adversa	Modificación	Dosis ajustadab (≥60 kg BW)	Dosis ajustadab (<60 kg BW)
Primera apariciónc	Interrumpir hasta que mejore a grado 0-1 o valor iniciald	8 mg (dos cápsulas de 4 mg) una vez al día por vía oral	4 mg (una cápsula de 4 mg) una vez al día por vía oral
Segunda aparición (la misma reacción o nueva reacción)	Interrumpir hasta que mejore a grado 0-1 o valor iniciald	4 mg (una cápsula de 4 mg) una vez al día por vía oral	4 mg (una cápsula de 4 mg) cada dos días por vía oral
Tercera aparición (la misma reacción o nueva reacción)	Interrumpir hasta que mejore a grado 0-1 o valor iniciald	4 mg (una cápsula de 4 mg) cada dos días por vía oral	Suspender
Toxicidades potencialmente mortales (Grado 4): Suspendere
a Iniciar un tratamiento médico para las náuseas, los vómitos o la diarrea antes de interrumpir el tratamiento o reducir la dosis. b Reducir la dosis sucesivamente en función del nivel de dosis previo (12 mg, 8 mg, 4 mg o 4 mg cada 2 días) c Toxicidad hematológica o proteinuria-no se requiere ajustar la dosis en la primera aparición d El tratamiento puede reiniciarse cuando la toxicidad hematológica o la proteinuria mejoren a grado 2 e Se excluyen las anormalidades de laboratorio que no se consideran potencialmente mortales, las cuales deben tratarse como grado 3.

Poblaciones especiales Cáncer de tiroides Los pacientes ≥75 años, de raza asiática, con comorbilidades (tales como hipertensión e insuficiencia hepática o renal) o un peso corporal inferior a 60 kg parecen presentar una menor tolerabilidad a lenvatinib.

Todos los pacientes, salvo aquellos que presenten insuficiencia hepática o renal grave, deben iniciar el tratamiento con la dosis recomendada de 24 mg, después de lo cual la dosis deberá ajustarse en función de la tolerabilidad individual del paciente.

Carcinoma de células renales

No hay datos disponibles con la combinación en la mayoría de las poblaciones especiales. La siguiente información surge de la experiencia clínica con el agente único lenvatinib en pacientes con cáncer diferenciado de tiroides.

Todos los pacientes, salvo aquellos que presenten insuficiencia hepática o renal grave, deben iniciar el tratamiento con la dosis recomendada de 18 mg de lenvatinib con 5 mg de everolimus administrados una vez al día, después de lo cual la dosis deberá ajustarse en función de la tolerabilidad individual del paciente.

Carcinoma hepatocelular

Los pacientes ≥75 años, de raza blanca o de sexo femenino, o aquellos con insuficiencia hepática inicial más grave (puntaje 6 de Child-Pugh A en comparación con puntaje 5) parecen presentar una menor tolerabilidad a lenvatinib.

Los pacientes con CH, salvo aquellos que presenten insuficiencia hepática moderada y grave o insuficiencia renal grave, deben iniciar el tratamiento con la dosis inicial recomendada de 8 mg (dos cápsulas de 4 mg) para un peso corporal < 60 kg y de 12 mg (tres cápsulas de 4 mg) para un peso corporal ≥ 60 kg, después de lo cual la dosis deberá ajustarse en función de la tolerabilidad individual del paciente.

Cáncer de tiroides, carcinoma de células renales y carcinoma hepatocelular Pacientes con hipertensión La tensión arterial debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con lenvatinib, y debe controlarse periódicamente durante el tratamiento. Cuando sea necesario, el control de la hipertensión debe realizarse según las recomendaciones de la Tabla 4.

Tabla 4 Control recomendado de la hipertensión

Nivel de tensión arterial (TA)	Acción recomendada
TA sistólica ≥140 mmHg hasta 160 mmHg o TA diastólica ≥90 mmHg hasta 100 mmHg	Continuar el tratamiento con lenvatinib e iniciar un tratamiento antihipertensivo, en caso de que todavía no se administre O Continuar el tratamiento con lenvatinib y aumentar la dosis del tratamiento antihipertensivo actual o iniciar un tratamiento antihipertensivo adicional
TA sistólica ≥160 mmHg o TA diastólica ≥100 mmHg pese a la administración de un tratamiento antihipertensivo óptimo	1. Suspender la administración de lenvatinib 2. Cuando la TA sistólica sea ≤150 mmHg, la TA diastólica ≤95 mmHg y el paciente haya recibido una dosis estable de antihipertensivos durante al menos 48 horas, reanudar la administración de lenvatinib a una dosis reducida
Consecuencias potencialmente mortales (hipertensión maligna, daño neurológico o crisis hipertensiva)	Se requiere actuar inmediatamente. Suspender el tratamiento con lenvatinib e iniciar un tratamiento médico adecuado

Carcinoma hepatocelular (CH)

No es necesario ajustar la dosis en función de la actividad hepática en los pacientes con CH e insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh), que fue la población incluida en el estudio aleatorizado de CH. Existen datos limitados en pacientes con CH e insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). Sobre la base de dicha información, la dosis inicial recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child- Pugh) es de 8 mg, independientemente del peso corporal. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada puede ser necesario un control adicional de las reacciones adversas que requieran ajustes de la dosis. Con los datos disponibles no es posible determinar la dosis recomendada para los pacientes con CH e insuficiencia hepática grave (clase C de Child- Pugh).

Pacientes con insuficiencia renal Cáncer de tiroides y Carcinoma de células renales (CCR)

No es necesario ajustar la dosis en función de la actividad renal en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En los pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis inicial recomendada es de 14 mg (una cápsula de 10 mg más una cápsula de 4 mg) para el cáncer de tiroides, y de 10 mg de lenvatinib más 5 mg de everolimus para el CCR, administradas una vez al día. Puede ser necesario reducir aún más la dosis en función de la tolerabilidad individual del paciente. No se ha estudiado a los pacientes con insuficiencia renal terminal; por lo tanto, no se recomienda el uso de lenvatinib en estos pacientes.

Carcinoma hepatocelular (CH) No es necesario ajustar la dosis en función de la actividad renal en los pacientes con CH e insuficiencia renal leve o moderada. Con los datos disponibles no es posible determinar la dosis recomendada para los pacientes con CH e insuficiencia renal grave.

Población de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis inicial por motivos de edad. Se dispone de datos limitados sobre el uso de este medicamento en pacientes ≥75 años.

Población pediátrica Lenvatinib no se debe utilizar en niños menores de 2 años debido a los problemas de seguridad identificados en estudios con animales. No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de lenvatinib en niños de 2 a <18 años. No se dispone de datos.

Modo de administración Lenvatinib debe tomarse a la misma hora todos los días, con o sin alimentos. Las cápsulas de lenvatinib deben tragarse enteras con agua.

Como alternativa, pueden colocarse las cápsulas de lenvatinib en una cucharada de agua o en un vaso pequeño con jugo de manzana para hacer una suspensión. Dejar las cápsulas en el líquido durante al menos 10 minutos. Revolver durante al menos 3 minutos. Beber la mezcla. Después de beberla, agregar la misma cantidad de agua o jugo de manzana (una cucharada) al vaso. Hacer girar el contenido del vaso varias veces y tragar el líquido adicional.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Revocar parcialmente el artículo primero de la Resolución No. 2019020315 de 24 de mayo de 2019 en cuanto al ítem de indicaciones.
Se proceda a aprobar las indicaciones para el producto Lenvima® como se solicita a continuación: • Lenvatinib está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (CH) irresecable clasificados en la etapa b o c en base al sistema de estadificación del cáncer de hígado de la clínica de Barcelona (BCLC) ECOG 0-1 Child-Pugh A.” • Lenvatinib está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (CDT) progresivo y resistente al tratamiento con yodo radiactivo.
Se proceda a aprobar la información farmacológica asociada en concordancia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado en el recurso de reposición, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora adicional a lo aprobado en el Acta

No. 03 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.5 recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

 Indicación: Lenvatinib está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (CDT) progresivo y resistente al tratamiento con yodo radiactivo.  Posología para cáncer de tiroides:

Pauta posológica inicial: La dosis diaria recomendada de lenvatinib es de 24 mg (dos cápsulas de 10 mg y una cápsula de 4 mg) una vez al día. La dosis diaria debe modificarse según corresponda de acuerdo con el plan de control de la toxicidad/dosis.
Control y ajuste de la dosis: El tratamiento de algunas reacciones adversas puede requerir la interrupción, el ajuste o la suspensión del tratamiento con lenvatinib. Las reacciones adversas de leves a moderadas (p. ej., grado 1 o 2) no justifican normalmente la interrupción de lenvatinib o de la combinación, salvo que sean intolerables para el paciente pese a la administración de un tratamiento óptimo. Las reacciones adversas graves (p.ej., grado 3) o intolerables requieren la interrupción de lenvatinib o de la combinación hasta que mejoren a grado 0-1 o valor inicial.

Con respecto a las toxicidades asociadas a lenvatinib, tras remediar/mejorar una reacción adversa, se debe reanudar el tratamiento a una dosis reducida tal como se indica en la Tabla 1.

Tabla 5.

Modificaciones de la dosis a partir de la dosis diaria recomendada (Cáncer de tiroides)a,b Nivel de dosis Dosis diaria Cantidad de cápsulas

Nivel de dosis	Dosis diaria	Cantidad de cápsulas

Dosis diaria recomendada	24 mg una vez al día por vía oral	Dos cápsulas de 10 mg más una cápsula de 4 mg
Primera reducción de la dosis	20 mg una vez al día por vía oral	Dos cápsulas de 10 mg
Segunda reducción de la dosis	14 mg una vez al día por vía oral	Una cápsula de 10 mg más una cápsula de 4 mg
Tercera reducción de la dosis	10 mg una vez al día por vía oralb	Una cápsula de 10 mg

Suspensión: Se debe suspender el tratamiento en caso de reacciones potencialmente mortales (por ejemplo, grado 4) a excepción de las anomalías de laboratorio que no se consideren potencialmente mortales, en cuyo caso deben tratarse como reacciones graves (p. ej., grado 3).  Poblaciones especiales Cáncer de tiroides: Los pacientes ≥75 años, de raza asiática, con comorbilidades (tales como hipertensión e insuficiencia hepática o renal) o un peso corporal inferior a 60 kg parecen presentar una menor tolerabilidad a lenvatinib.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto en cuanto a la información aprobada en el Acta No. 03 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.5. y en el presente concepto, y presentarlos en la solicitud del registro sanitario.

Aprobado PGR versión 1

3.1.1.3 TALZENNA

Expediente: 20165652 Radicado: 20191123361 Fecha: 28/06/2019 Interesado: Pfizer S.A.S

Composición: Cada cápsula contiene 0.25mg de talazoparib.

Cada cápsula contiene 1mg de talazoparib.

Forma farmacéutica: Cápsula

Indicaciones:

Talzenna se indica para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico maligno o presuntamente maligno con mutaciones en la línea germinal del gen de susceptibilidad al cáncer de mama (BCRA) (GBRCAm) negativo para receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2).

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones y advertencias: Síndrome Mielodisplásico/Leucemia Mieloide Aguda Se han informado casos de Síndrome Mielodisplásico/Leucemia Mieloide Aguda (SMD/LMA) en pacientes que recibieron Talzenna. En total, se ha informado SMD/LMA en 2 de 584 (0,3%) pacientes con tumores sólidos que se trataron con Talzenna en estudios clínicos. La duración del tratamiento con Talzenna en estos dos pacientes antes del desarrollo de SMD/LMA fue de 4 meses y 24 meses, respectivamente. Ambos pacientes habían recibido quimioterapia previa con agentes basados en platino y/o otros agentes que dañan el ADN, entre ellos radioterapia.

No se debe comenzar a administrar Talzenna hasta que el paciente se haya recuperado adecuadamente de la toxicidad hematológica que causó la quimioterapia previa. Se deben monitorear los hemogramas en caso de citopenia en el periodo inicial y posteriormente todos los meses. Para las toxicidades hematológicas prolongadas, se debe suspender la administración de Talzenna y monitorear los hemogramas semanalmente hasta la recuperación. Si no se han recuperado los niveles después de 4 semanas, se debe derivar al paciente a un hematólogo para realizar más pruebas complementarias, entre ellas un análisis de la médula ósea y un análisis de sangre para determinar la citogenética. Se debe suspender el tratamiento con Talzenna si se confirma el diagnóstico de SMD/MLA.

Mielosupresión Se ha informado mielosupresión, que consta de anemia, leucopenia/neutropenia y/o trombocitopenia, en pacientes tratados con Talzenna. Se ha informado anemia de grado ≥3, neutropenia y trombocitopenia, respectivamente, en el 39%, el 21% y el 15% de los pacientes que recibieron Talzenna. Se interrumpió la administración debido a anemia, neutropenia y trombocitopenia, en el 0,7%, el 0,3% y el 0,3% de los pacientes, respectivamente.

Se debe monitorear el hemograma en caso de citopenia en el periodo inicial y posteriormente todos los meses. No se debe comenzar a administrar Talzenna hasta que el paciente se haya recuperado adecuadamente de la toxicidad hematológica que causó la terapia previa. Si ocurre esto, se recomienda modificar la dosis (interrupción de la dosificación con o sin reducción de la dosis).

Toxicidad Embriofetal En función del mecanismo de acción y los hallazgos en animales, Talzenna puede dañar al feto si se administra a una mujer embarazada. En un estudio de reproducción animal, la administración de talazoparib a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis ocasionó malformaciones fetales y variaciones en la estructura esquelética. Además, generó muerte embriofetal en exposiciones que representaban 0,24 veces el área bajo la curva de tiempo/concentración (ABC) en pacientes que recibieron la dosis humana recomendada de 1 mg una vez al día. Se debe informar a las mujeres embarazadas o en edad fértil acerca del posible riesgo para el feto. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis de Talzenna.

Según los hallazgos de los estudios de reproducción animal y toxicidad genética, se debe informar a los pacientes masculinos con parejas mujeres en edad fértil o embarazadas que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis de Talzenna

Reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas son descritas en otra sección del texto:  Síndrome Mielodisplásico/Leucemia Mieloide Aguda  Mielosupresión.

Experiencia de los Ensayos Clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, los índices de reacciones adversas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con los índices obtenidos en los ensayos clínicos de otro medicamento, y quizá no reflejen los índices observados en la práctica.

Tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico negativo para el HER2 con mutaciones del gen de susceptibilidad al cáncer de mama gBCRAm EMBRACA Se evaluó la seguridad de Talzenna como monoterapia en pacientes con gBRCAm con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico negativo para el factor de crecimiento epidérmico HER2 que anteriormente habían recibido no más de 3 sesiones de quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada/metastásica. EMBRACA fue un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico en el que 412 pacientes recibieron 1 mg de Talzenna a diario (n=286) o un agente de quimioterapia (capecitabina, eribulina, gemcitabina o vinorelbina) a elección del proveedor de atención médica (n=126) hasta la evolución de la enfermedad o la exposición a una toxicidad inaceptable. La duración mediana del tratamiento del estudio fue de 6,1 meses para los pacientes que recibieron Talzenna y de 3,9 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia. Se produjeron interrupciones de la dosificación debido a una reacción adversa de cualquier grado en el 65% de los pacientes que recibieron Talzenna y en el 50% de aquellos que recibieron quimioterapia; ocurrieron reducciones de la dosis por toda causa en el 53% de los pacientes que recibieron Talzenna y en el 40% de los pacientes que recibieron quimioterapia. Se produjo una interrupción permanente del tratamiento debido a reacciones adversas en el 5% de los pacientes que recibieron Talzenna y en el 6% de los pacientes que recibieron quimioterapia.

La Tabla 2 y la Tabla 3 resumen las reacciones adversas y las alteraciones en los resultados de laboratorio más comunes, respectivamente, en los pacientes tratados con Talzenna o con quimioterapia en el estudio EMBRACA.

Tabla 3.

Reacciones Adversasa (en >20% de los Pacientes que Reciben Talzenna) en EMBRACA

Reacciones Adversas	Talzenna N = 286 (%)	—	—	Quimioterapia N = 126 (%)	—	—
	Grados 1- 4	Grado 3	Grado 4	Grados 1- 4	Grado 3	Grado 4
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemiab Neutropeniac Trombocitopeniad	53 35 27	38 18 11	1 3 4	18 43 7	4 20 2	1 16 0
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito	21	<1	0	22	1	0
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza	33	2	0	22	1	0
Trastornos gastrointestinales
Náuseas Vómitos Diarrea	49 25 22	<1 2 1	0 0 0	47 23 26	2 2 6	0 0 0
Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo
Alopeciae	25	0	0	28	0	0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración
Fatigaf	62	3	0	50	5	0
Abreviaturas: RA=reacción adversa; CTCAE=Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos; NCI=Instituto Nacional del Cáncer; N=cantidad de pacientes.
a. Calificación según los CTCAE 4.03 del NCI.
b. Incluye anemia, disminución de hematocritos, disminución de hemoglobina y disminución del recuento de glóbulos rojos.
c. Incluye neutropenia febril, neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos.
d. Incluye trombocitopenia y recuento disminuido de plaquetas.
e. Para Talzenna, Grado 1 en el 23% y Grado 2 en el 2%. Para el grupo de quimioterapia, Grado 1 en el 20% y Grado 2 en el 8%.
f. Incluye fatiga y astenia.

Se han identificado las siguientes reacciones adversas en <20% de los 286 pacientes que recibieron Talzenna; por lo tanto, no se incluyeron en la Tabla 3: dolor abdominal (19%), mareos (17%), leucopenia (17%), disgeusia (10%), dispepsia (10%), estomatitis (8%) y linfopenia (7%).

Tabla 4 Alteraciones en los Resultados de Laboratorio Informadas en el ≥25% de los Pacientes en EMBRACA

—	Estudio EMBRACA	—	—	—	—	—
	Talzenna Na=286 (%)			Quimioterapia Na=126 (%)
Parámetro	Grados 1-4	Grado 3	Grado 4	Grados 1-4	Grado 3	Grado 4
Disminución de hemoglobina	90	39	0	77	6	0
Disminución de leucocitos	84	14	0,3	73	22	2
Disminución de neutrófilos	68	17	3	70	21	17
Disminución de linfocitos	76	17	0,7	53	8	0,8
Disminución de plaquetas	55	11	4	29	2	0
Aumento de la glucosab	54	2	0	51	2	0
Aumento de aspartato aminotransferasa	37	2	0	48	3	0
Aumento de fosfatasa alcalina	36	2	0	34	2	0
Aumento de alanina aminotransferasa	33	1	0	37	2	0
Disminución del calcio	28	1	0	16	0	0
Abreviatura: N=cantidad de pacientes.
a. Este número representa la población de seguridad. Los valores derivados de la tabla están basados en la cantidad total de pacientes evaluables para cada parámetro de laboratorio.
b. Este número representa la glucosa sin ayunar.

Interacciones: Efecto de los Inhibidores de P-gp La administración simultánea con inhibidores de P-gp puede aumentar la exposición a talazoparib.

En los estudios clínicos, la administración simultánea con inhibidores P-gp, que incluye amiodarona, carvedilol, claritromicina, itraconazol y verapamilo, provocó un aumento aproximado del 45% en la exposición a talazoparib y un aumento en la tasa de reducción de la dosis de Talzenna. Si no se puede evitar la administración simultánea de Talzenna con estos inhibidores de P-gp, se debe reducir la dosis de Talzenna. Si se interrumpe la administración del inhibidor de P-gp, se debe aumentar la dosis de Talzenna (después de 3-5 semividas del inhibidor) a la dosis administrada antes del inicio con el inhibidor de P-gp.

Cuando se administra Talzenna junto con otros inhibidores de P-gp que no se hayan mencionado anteriormente, se debe monitorear a los pacientes en caso de aumentos posibles de reacciones adversas.

Efecto de los inhibidores de la PRCM La administración simultánea con inhibidores de la PRCM puede aumentar la exposición a talazoparib. Si no se puede evitar la administración simultánea, se debe monitorear a los pacientes en caso de aumentos posibles de reacciones adversas.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Selección del Paciente Se debe seleccionar a los pacientes para el tratamiento del cáncer de mama avanzado con Talzenna según la presencia de las mutaciones en la línea germinal del BRCA.

Dosificación Recomendada La dosis recomendada de Talzenna es de 1 mg administrados en una sola dosis diaria por vía oral, con o sin alimentos.

Se dispone de la cápsula de 0,25 mg para la reducción de la dosis.

Los pacientes deben recibir tratamiento hasta observar progresion de la enfermedad o se expongan a una toxicidad inaceptable.

Las cápsulas duras se deben tragar enteras y no se deben abrir o disolver. Si el paciente vomita u omite una dosis, no se debe administrar una dosis adicional. La siguiente dosis recetada se debe administrar a la hora habitual.

Modificaciones de la Dosis Recomendada para las Reacciones Adversas Para controlar las reacciones adversas, se debe considerar la interrupción del tratamiento, con o sin reducción de la dosis, según la severidad y la presentación clínica. Las reducciones de la dosis recomendada se presentan en la Tabla 1 y la Tabla 2. Se debe interrumpir el tratamiento con Talzenna si se requieren más de tres reducciones de la dosis.

Tabla 1.

Niveles de Reducción de la Dosis para Reacciones Adversas

Nivel de Dosis	Dosis
Dosis inicial recomendada	1 mg (una cápsula de 1 mg) una vez al día
Primera reducción de dosis	0,75 mg (tres cápsulas de 0,25 mg) una vez al día
Segunda reducción de dosis	0,5 mg (dos cápsulas de 0,25 mg) una vez al día
Tercera reducción de dosis	0,25 mg (una cápsula de 0,25 mg) una vez al día

Tabla 2.

Modificación y Manejo Terapéutico de la Dosis Se deben monitorear los hemogramas mensualmente y según la indicación clínica.

Reacciones Adversas	Se debe suspender Talzenna hasta que los niveles vuelvan a los siguientes valores	Reanudar Talzenna
Hemoglobina <8 g/dL	≥9 g/dL	Se debe reanudar Talzenna a una dosis reducida
Recuento de plaquetas <50.000/µL	≥75.000 μL
Recuento de neutrófilos <1.000/μL	≥1500/µL
Grado 3 o Grado 4 no hematológico	Grado 1	Se debe considerar la reanudación de Talzenna a una dosis reducida o la suspensión del tratamiento

Modificaciones de la Dosis para Pacientes con Deterioro Renal

En pacientes con deterioro renal moderado (de 30 mL/min a 59 mL/min CLcr), la dosis recomendada de Talzenna es de 0,75 mg una vez al día.

Modificaciones de la Dosis Administrada con Inhibidores de Glucoproteína P (P-gp)

Se debe reducir la dosis de Talzenna a 0,75 mg una vez al día cuando se lo administra en simultáneo con ciertos inhibidores de P-gp. Para obtener información adicional sobre los inhibidores de P-gp que interactúan.

Si se interrumpe la administración del inhibidor de P-gp, se debe aumentar la dosis de Talzenna (después de 3-5 semividas del inhibidor de P-gp) a la dosis administrada antes del inicio con el inhibidor de P-gp.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto USPI_LAB-1272-1.0_Oct2018_v1_ allegado mediante radicado No. 20191123361
Información para prescribir USPI_LAB-1272-1.0_Oct2018_v1_ allegado mediante radicado No. 20191123361

CONCEPTO:

Composición:

Cada cápsula contiene 0.25mg de talazoparib.

Cada cápsula contiene 1mg de talazoparib.

Forma farmacéutica:

Cápsula

Indicaciones:

Talzenna está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mutaciones BRCA 1/2 (por sus siglas en inglés) germinales con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2 (por sus siglas en inglés) negativo. Los pacientes deben haber sido tratados previamente con una antraciclina y/o un taxano, en (neo) adyuvancia, enfermedad localmente avanzada o metastásica, a no ser que los pacientes no fueran candidatos para estos tratamientos. Los pacientes con cáncer de mama con receptor hormonal (RH) positivo deben haber recibido tratamiento hormonal previo o ser considerados no adecuados para el tratamiento hormonal.

Contraindicaciones:

 Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

 No utilizar en alteraciones hematológicas hasta ser corregidas

Precauciones y advertencias:

 Síndrome Mielodisplásico/Leucemia Mieloide Aguda

Se han informado casos de Síndrome Mielodisplásico/Leucemia Mieloide Aguda (SMD/LMA) en pacientes que recibieron Talzenna. En total, se ha informado SMD/LMA en 2 de 584 (0,3%) pacientes con tumores sólidos que se trataron con Talzenna en estudios clínicos. La duración del tratamiento con Talzenna en estos dos pacientes antes del desarrollo de SMD/LMA fue de 4 meses y 24 meses, respectivamente. Ambos pacientes habían recibido quimioterapia previa con agentes basados en platino y/o otros agentes que dañan el ADN, entre ellos radioterapia.

 Mielosupresión

Se ha informado mielosupresión, que consta de anemia, leucopenia/neutropenia y/o trombocitopenia, en pacientes tratados con Talzenna. Se ha informado anemia de grado ≥3, neutropenia y trombocitopenia, respectivamente, en el 39%, el 21% y el 15% de los pacientes que recibieron Talzenna. Se interrumpió la administración debido a anemia, neutropenia y trombocitopenia, en el 0,7%, el 0,3% y el 0,3% de los pacientes, respectivamente.

 Toxicidad Embriofetal:

En función del mecanismo de acción y los hallazgos en animales, Talzenna puede dañar al feto si se administra a una mujer embarazada. En un estudio de reproducción animal, la administración de talazoparib a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis ocasionó malformaciones fetales y variaciones en la estructura esquelética. Además, generó muerte embriofetal en exposiciones que representaban 0,24 veces el área bajo la curva de tiempo/concentración (ABC) en pacientes que recibieron la dosis humana recomendada de 1 mg una vez al día. Se debe informar a las mujeres embarazadas o en edad fértil acerca del posible riesgo para el feto. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis de Talzenna.Según los hallazgos de los estudios de reproducción animal y toxicidad genética, se debe informar a los pacientes masculinos con parejas mujeres en edad fértil o embarazadas que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis de Talzenna.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas son descritas en otra sección del texto:  Síndrome Mielodisplásico/Leucemia Mieloide Aguda  Mielosupresión.

Experiencia de los Ensayos Clínicos

Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, los índices de reacciones adversas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con los índices obtenidos en los ensayos clínicos de otro medicamento, y quizá no reflejen los índices observados en la práctica.

EMBRACA fue un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico en el que 412 pacientes recibieron 1 mg de Talzenna a diario (n=286) o un agente de quimioterapia (capecitabina, eribulina, gemcitabina o vinorelbina) a elección del proveedor de atención médica (n=126) hasta la evolución de la enfermedad o la exposición a una toxicidad inaceptable. La duración mediana del tratamiento del estudio fue de 6,1 meses para los pacientes que recibieron Talzenna y de 3,9 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia. Se produjeron interrupciones de la dosificación debido a una reacción adversa de cualquier grado en el 65% de los pacientes que recibieron Talzenna y en el 50% de aquellos que recibieron quimioterapia; ocurrieron reducciones de la dosis por toda causa en el 53% de los pacientes que recibieron Talzenna y en el 40% de los pacientes que recibieron quimioterapia. Se produjo una interrupción permanente del tratamiento debido a reacciones adversas en el 5% de los pacientes que recibieron Talzenna y en el 6% de los pacientes que recibieron quimioterapia.

Tabla 3. Reacciones Adversasa (en >20% de los Pacientes que Reciben Talzenna) en EMBRACA

Reacciones Adversas	Talzenna N = 286 (%)	—	—	Quimioterapia N = 126 (%)	—	—
	Grado s 1-4	Grad o 3	Grad o 4	Grado s 1-4	Grad o 3	Grad o 4
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemiab Neutropenia c Trombocitop eniad	53 35 27	38 18 11	1 3 4	18 43 7	4 20 2	1 16 0
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito	21	<1	0	22	1	0
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza	33	2	0	22	1	0
Trastornos gastrointestinales
Náuseas Vómitos Diarrea	49 25 22	<1 2 1	0 0 0	47 23 26	2 2 6	0 0 0
Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo
Alopeciae	25	0	0	28	0	0
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración
Fatigaf	62	3	0	50	5	0

Abreviaturas: RA=reacción adversa; CTCAE=Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos; NCI=Instituto Nacional del Cáncer; N=cantidad de pacientes. a. Calificación según los CTCAE 4.03 del NCI. b. Incluye anemia, disminución de hematocritos, disminución de hemoglobina y disminución del recuento de glóbulos rojos. c. Incluye neutropenia febril, neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos. d. Incluye trombocitopenia y recuento disminuido de plaquetas. e. Para Talzenna, Grado 1 en el 23% y Grado 2 en el 2%. Para el grupo de quimioterapia, Grado 1 en el 20% y Grado 2 en el 8%. f. Incluye fatiga y astenia.

abla 4 Alteraciones en los Resultados de Laboratorio Informadas en el ≥25% de los Pacientes en EMBRACA

—	—	—	—	—	—
	Talzenna Na=286 (%)
Parámetro	Grados 1-4	Grado 3	Grado 4	Grados 1-4	Grado 3
Disminución de hemoglobina	90	39	0	77	6
Disminución de leucocitos	84	14	0,3	73	22
Disminución de neutrófilos	68	17	3	70	21
Disminución de linfocitos	76	17	0,7	53	8
Disminución de plaquetas	55	11	4	29	2
Aumento de la glucosab	54	2	0	51	2
Aumento de aspartato aminotransferasa	37	2	0	48	3
Aumento de fosfatasa alcalina	36	2	0	34	2
Aumento de alanina aminotransferasa	33	1	0	37	2
Disminución del calcio	28	1	0	16	0
Abreviatura: N=cantidad de pacientes.
a. Este número representa la población de seguridad. Los valores derivados de la tabla están basados en la cantidad total de pacientes evaluables para cada parámetro de laboratorio.
b. Este número representa la glucosa sin ayunar.

Interacciones:

 Efecto de los Inhibidores de P-gp La administración simultánea con inhibidores de P-gp puede aumentar la exposición a talazoparib.

Cuando se administra Talzenna junto con otros inhibidores de P-gp que no se hayan mencionado anteriormente, se debe monitorear a los pacientes en caso de aumentos posibles de reacciones adversas.

 Efecto de los inhibidores de la PRCM La administración simultánea con inhibidores de la PRCM puede aumentar la exposición a talazoparib. Si no se puede evitar la administración simultánea, se debe monitorear a los pacientes en caso de aumentos posibles de reacciones adversas.

Vía de administración:

Oral

Dosificación y Grupo etario:

 Selección del Paciente Se debe seleccionar a los pacientes para el tratamiento del cáncer de mama avanzado con Talzenna según la presencia de las mutaciones en la línea germinal del BRCA.

 Dosificación Recomendada La dosis recomendada de Talzenna es de 1 mg administrados en una sola dosis diaria por vía oral, con o sin alimentos.

Se dispone de la cápsula de 0,25 mg para la reducción de la dosis.

Los pacientes deben recibir tratamiento hasta observar progresion de la enfermedad o se expongan a una toxicidad inaceptable.

 Modificaciones de la Dosis Recomendada para las Reacciones Adversas:

Para controlar las reacciones adversas, se debe considerar la interrupción del tratamiento, con o sin reducción de la dosis, según la severidad y la presentación clínica. Las reducciones de la dosis recomendada se presentan en la Tabla 1 y la Tabla 2. Se debe interrumpir el tratamiento con Talzenna si se requieren más de tres reducciones de la dosis.

Tabla 1.

Niveles de Reducción de la Dosis para Reacciones Adversas

Nivel de Dosis	Dosis
Dosis inicial recomendada	1 mg (una cápsula de 1 mg) una vez al día
Primera reducción de dosis	0,75 mg (tres cápsulas de 0,25 mg) una vez al día
Segunda reducción de dosis	0,5 mg (dos cápsulas de 0,25 mg) una vez al día
Tercera reducción de dosis	0,25 mg (una cápsula de 0,25 mg) una vez al día

Tabla 2.

Modificación y Manejo Terapéutico de la Dosis Se deben monitorear los hemogramas mensualmente y según la indicación clínica.

Reacciones Adversas	Se debe suspender Talzenna hasta que los niveles vuelvan a los siguientes valores	Reanudar Talzenna
Hemoglobina <8 g/dL	≥9 g/dL	Se debe reanudar Talzenna a una dosis reducida
Recuento de plaquetas <50.000/µL	≥75.000 μL
Recuento de neutrófilos <1.000/μL	≥1500/µL
Grado 3 o Grado 4 no hematológico	Grado 1	Se debe considerar la reanudación de Talzenna a una dosis reducida o la suspensión del tratamiento

 Modificaciones de la Dosis para Pacientes con Deterioro Renal

En pacientes con deterioro renal moderado (de 30 mL/min a 59 mL/min CLcr), la dosis recomendada de Talzenna es de 0,75 mg una vez al día.

 Modificaciones de la Dosis Administrada con Inhibidores de Glucoproteína P (Pgp)

Condición de venta:

Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10 Talazoparib. 0.25 mg, 1 mg. Cápsula Adicionalmente, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo Talazoparib es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

Una vez analizada la versión 0,1 del documento de PGR para el producto Talzenna® se considera que cumple con los requerimientos.

Así mismo, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la IPP en cuanto a lo aprobado en este concepto en lo relacionado con las indicaciones y contraindicaciones y presentarlos en la solicitud del registro sanitario.

3.1.1.4 VENCLEXTA™

Expediente: 20139971 Radicado: 20191120607 Fecha: 26/06/2019 Interesado: Abbvie S.A.S

Composición: Cada tableta recubierta contiene 10mg de Venetoclax Cada tableta recubierta contiene 50mg de Venetoclax Cada tableta recubierta contiene 100mg de Venetoclax

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Venclexta™ está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL).

Contraindicaciones: El uso concomitante de Venetoclax con inhibidores potentes de CYP3A está contraindicado al iniciar la administración y durante la fase de aumento progresivo.

Precauciones y advertencias: Síndrome de lisis tumoral Se ha presentado SLT incluyendo eventos fatales en pacientes con una carga tumoral alta y han sido tratados con Venetoclax.

Venetoclax puede causar una reducción tumoral rápida y por lo tanto conlleva un riesgo de SLT al inicio y durante la fase de aumento progresivo. Los cambios de los electrolitos que son concordantes con SLT y requieren un manejo oportuno pueden presentarse 6-8 horas después de la primera dosis de Venetoclax y con cada incremento de la dosis.

El riesgo de SLT es un continuo que se basa en múltiples factores incluyendo las comorbilidades. Los pacientes con carga tumoral alta están en mayor riesgo de presentar SLT al iniciar terapia con Venetoclax. La reducción de la función renal incrementa adicionalmente el riesgo. Se deberá evaluar el riesgo de los pacientes y éstos deberán recibir profilaxis apropiada para el SLT incluyendo hidratación y antihiperuricémicos. Monitoree las químicas sanguíneas y maneje las anormalidades de manera oportuna. Interrumpa la administración si ello es necesario. Emplee medidas más intensivas (hidratación intravenosa, monitoreo frecuente, hospitalización) conforme aumente el riesgo global.

El uso concomitante de Venetoclax con inhibidores potentes o moderados de CYP3A incrementa la exposición a Venetoclax y podría elevar el riesgo de SLT al iniciar la administración y durante la fase de aumento progresivo. Los inhibidores de P-gp también pueden incrementar la exposición a venetoclax.

Neutropenia Se ha presentado neutropenia de Grado 3 o 4 en pacientes que han sido tratados con Venetoclax en estudios de combinación y estudios de monoterapia.

La neutropenia puede recurrir con ciclos subsecuentes de tratamiento. Monitoree los conteos sanguíneos completos a lo largo del periodo de tratamiento. Para la neutropenia severa se recomienda interrumpir la administración o reducir la dosis. Considere el uso de medidas de apoyo (incluyendo antimicrobianos) de haber cualquier signo de infección, así como el uso de factores de crecimiento (por ejemplo, G-CSF).

Infección seria Se han reportado infecciones serias, incluyendo eventos de sepsis y eventos con resultados fatal, en pacientes tratados con venetoclax. Monitorear a los pacientes en caso de fiebre y cualquier síntoma de infección y darle tratamiento inmediato. Interrumpir la administración según convenga.

Inmunización La seguridad y la eficacia de la inmunización con vacunas vivas atenuadas durante (o después de) la terapia con Venetoclax no han sido estudiadas. No se deberán administrar vacunas vivas durante el tratamiento con Venetoclax, ni tampoco después del tratamiento mientras no haya habido recuperación de las células B.

Reacciones adversas: Experiencia en estudios clínicos sobre CLL

CLL14 Se evaluó la seguridad de [venetoclax] en combinación con obinutuzumab comparado con obinutuzumab y clorambucilo en un estudio abierto aleatorizado (1:1) de fase 3 en pacientes con LLC no tratada previamente y afecciones médicas coexistentes. Los detalles del tratamiento del estudio se describen en la sección de Estudios Clínicos.

En el momento del análisis de datos, la mediana de duración de la exposición a venetoclax fue de 10.5 meses (intervalo: de 1 a 13.5 meses) y de obinutuzumab y clorambucilo durante 6 y 12 ciclos, respectivamente.

En el brazo de venetoclax + obinutuzumab, los eventos adversos condujeron a discontinuación en 16% de los pacientes, reducción de la dosis en 21% de los pacientes e interrupciones de la dosis en 74% de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que condujo a interrupción de la dosis de venetoclax fue neutropenia.

La Tabla 4 proporciona las reacciones adversas reportadas en CLL14. Las reacciones adversas se presentan a continuación por clasificación por órganos y sistemas del MedDRA, tasa y frecuencia. Se definen las siguientes categorías de frecuencia: reacciones muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000) y de frecuencia desconocida (no estimable a partir de los datos disponibles). Los efectos no deseados se presentan en orden de seriedad descendente dentro de cada agrupación de frecuencia.

Tabla 4. Resumen de las reacciones adversas reportadas con incidencia de ≥10% y ≥5% más alta en todos los grados o ≥2% más alta para el Grado 3 o 4 en pacientes tratados con [venetoclax] más obinutuzumab que en los tratados con obinutuzumab más clorambucilo

Reacción adversa por sistema corporal	[Venetoclax] + obinutuzumab (N = 212)	—	Obinutuzumab + clorambucilo (N = 214)	—
	Todos los grados % (frecuencia)	Grado 3 o 4 %	Todos los grados %	Grado 3 o 4 %
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático
Neutropeniaa	60 (Muy frecuente)	56	62	52
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	28 (Muy frecuente)	4	15	<1
*Incluye neutropenia y disminución del conteo de neutrófilos

Otras reacciones adversas reportadas en el brazo de venetoclax + obinutuzumab se presentan a continuación: Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: anemia (17%), neutropenia febril (6%), linfopenia (1%) Trastornos gastrointestinales: náuseas (19%), estreñimiento (13%), vómito (10%) Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: fatiga (15%) Trastornos de infección e infestación: neumonía (8%), infección de vías respiratorias altas (8%), infección de vías urinarias (5%), sepsisa (4%) Trastornos metabólicos y de la nutrición: hiperuricemia (4%), hiperpotasemia (2%), hiperfosfatemia (2%), hipocalcemia (1%), síndrome de lisis tumoral (1%) Investigaciones: aumento de creatinina en sangre (3%) a Incluye los siguientes términos: sepsis, choque séptico, urosepsis.

MURANO (GO28667) La seguridad de Venetoclax en combinación con rituximab comparada con la de bendamustina en combinación con rituximab fue evaluada en un estudio de fase 3 abierto (sin enmascaramiento) y aleatorizado en pacientes con CLL que habían recibido al menos una terapia previa. Los detalles del tratamiento del estudio se describen en la sección “Estudios clínicos”. Al momento del análisis de los datos la duración mediana de la exposición era de 22 meses en el brazo de tratamiento con venetoclax + rituximab en comparación con 6 meses en el brazo de tratamiento con bendamustina + rituximab.

Se presentó descontinuación debida a eventos adversos en 16% de los pacientes tratados con venetoclax + rituximab. Se presentaron reducciones de la dosis debidas a eventos adversos en 15% de los pacientes tratados con venetoclax + rituximab. Se presentaron interrupciones de la administración a causa de eventos adversos en 71% de los pacientes tratados con venetoclax + rituximab. La reacción adversa más frecuente que condujo a interrupción de la dosis de venetoclax fue neutropenia. La Tabla 5 presenta las reacciones adversas reportadas en el estudio MURANO.

Tabla 5. Resumen de las reacciones adversas reportadas con incidencia de ≥10% y cuya incidencia en los pacientes tratados con Venetoclax más rituximab fue ≥5% más alta (todos los grados) o ≥2% más alta (Grado 3 o 4) que en los tratados con bendamustina más rituximab

Reacción adversa por sistema corporal	Venetoclax+ rituximab (N = 194)	—	Bendamustina + rituximab (N = 188)	—
	Todos los grados % (Frecuencia)	Grado 3 o 4 %	Todos los grados %	Grado 3 o 4 %
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático
Neutropenia	61 (Muy frecuente)	58	44	39
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	40 (Muy frecuente)	3	17	1
Infecciones e infestaciones
Infección del tracto respiratorio superior	22 (Muy frecuente)	2	15	1
Trastornos metabólicos y de la nutrición
Síndrome de lisis tumoral	3 (Frecuente)	3	1	1

Con base en el perfil de seguridad existente de Venetoclax, otras reacciones medicamentosas adversas (de todos los grados) reportadas en el brazo de tratamiento con venetoclax + rituximab de MURANO son las siguientes: Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: anemia (16%), neutropenia febril (4%), linfopenia (0%; considerada una reacción adversa basada en el mecanismo de acción) Trastornos gastrointestinales: náuseas (21%), estreñimiento (14%), vómito (8%) Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: fatiga (18%) Infecciones e infestaciones: neumonía (9%), infecciones del tracto urinario (6%), sepsis (1%) Investigaciones: incremento de la creatinina en la sangre (3%), Trastornos metabólicos y de la nutrición: hiperpotasemia (6%), hiperfosfatemia (5%), hiperuricemia (4%), hipocalcemia (2%)

Durante el tratamiento con Venetoclax como agente único después de haber sido completado el tratamiento combinado con venetoclax + rituximab, las reacciones adversas de todos los grados reportadas con mayor frecuencia (en ≥10% de los pacientes) fueron diarrea (19%), neutropenia (14%) e infección del tracto respiratorio superior (12%); la reacción adversa de Grado 3 o 4 reportada con mayor frecuencia (en ≥2% de los pacientes) fue la de neutropenia (11%).

Reacciones adversas importantes Síndrome de lisis tumoral El SLT es un riesgo importante identificado al iniciar la administración de Venetoclax.

Leucemia linfocítica crónica En los estudios de búsqueda de dosis de fase 1 iniciales, los cuales tuvieron una fase de aumento progresivo más corta (2-3 semanas) y una dosis inicial más alta, la incidencia de SLT fue de 13% (10/77; 5 eventos de SLT de laboratorio y 5 de SLT clínico) incluyendo 2 eventos fatales y 3 eventos de insuficiencia renal aguda (uno de los cuales requirió diálisis).

El riesgo de SLT se redujo después de la revisión del régimen de dosificación y de una modificación para incorporar medidas profilácticas y de monitoreo. En los estudios clínicos con venetoclax, los pacientes que presentaban cualquier ganglio linfático mensurable de ≥10 cm o que presentaban tanto un ALC ≥25 x 109/L como cualquier ganglio linfático mensurable de ≥5 cm fueron hospitalizados para posibilitar una hidratación y un monitoreo más intensivos en el primer día de administración de las dosis de 20 mg y 50 mg durante la fase de aumento progresivo.

MURANO En el estudio abierto aleatorizado de fase 3 (MURANO) la incidencia de SLT fue de 3% (6/194) en los pacientes tratados con venetoclax + rituximab. Después de que 77 de 389 pacientes hubieron sido enrolados en el estudio, el protocolo fue enmendado para incluir las medidas de profilaxis para SLT y monitoreo que se describen en la sección “Posología y administración”. Todos los eventos de SLT ocurrieron durante la fase de aumento progresivo de Venetoclax y se resolvieron dentro de un plazo de 2 días. Los 6 pacientes completaron la fase de aumento progresivo y alcanzaron la dosis diaria recomendada de 400 mg de [venetoclax]. No se observó SLT clínico en los pacientes que siguieron la programación de administración con aumento progresivo de 5 semanas actual y recibieron la aplicación de las medidas de profilaxis para SLT y monitoreo que se describen en la sección “Posología y administración”. Las tasas de anormalidades de laboratorio relevantes para el SLT de Grado ≥3 fueron las siguientes: 1% para la hiperpotasemia, 1% para la hiperfosfatemia y 1% para la hiperuricemia.

CLL14 En el estudio de fase 3, abierto, aleatorizado (CLL14), la incidencia de TLS fue de 1% (3/212) en pacientes tratados con venetoclax + obinutuzumab. Los tres eventos de TLS se resolvieron y no condujeron al retiro del estudio. La administración de obinutuzumab se retrasó en dos casos en respuesta a los eventos de TLS.

Neutropenia La neutropenia es un riesgo identificado con el tratamiento con Venetoclax.

MURANO En el estudio MURANO se reportó neutropenia (de todos los grados) en 61% de los pacientes del brazo de tratamiento con venetoclax + rituximab. Un 43% de los pacientes tratados con venetoclax + rituximab experimentó interrupción de la administración y un 3% de los pacientes descontinuó la terapia con venetoclax a causa de neutropenia. Se reportó neutropenia de Grado 3 en 32% de los pacientes y neutropenia de Grado 4 en 26% de los pacientes. La duración mediana de la neutropenia de Grado 3 o 4 fue de 8 días (rango: 1-712 días). Las complicaciones clínicas de la neutropenia incluyendo neutropenia febril, infecciones de Grado ≥3 e infecciones serias se presentaron con menor frecuencia en los pacientes del brazo de tratamiento con venetoclax + rituximab en comparación con las tasas reportadas en los pacientes tratados con bendamustina + rituximab: neutropenia febril, 4% vs. 10%; infecciones de Grado ≥3, 18% vs. 23%; e infecciones serias, 21% vs. 24%.

CLL14 En el estudio CLL14, se reportó neutropenia (todos los grados) en 58% de los pacientes del brazo de venetoclax + obinutuzumab. Cuarenta y uno por ciento experimentaron interrupción de la dosis, 13% tuvieron reducción de la dosis y 2% discontinuaron venetoclax debido a neutropenia. Se reportó neutropenia grado 3 en 25% de los pacientes y neutropenia grado 4 en 28% de los pacientes. La mediana de duración de la neutropenia grado 3 o 4 fue de 22 días (intervalo: 2 a 363 días). Se reportaron las siguientes complicaciones de neutropenia en el brazo de venetoclax + obinutuzumab contra el brazo de obinutuzumab + clorambucilo, respectivamente: neutropenia febril 6% contra 4%, grado ≥3 infecciones 19% contra 16% e infecciones serias 19% contra 14%.

Interacciones: Efecto de otros fármacos sobre Venetoclax Venetoclax es metabolizado predominantemente por CYP3A4.

Inhibidores de CYP3A La coadministración de ketoconazol incrementó la Cmax de venetoclax en un 130% y el ABC∞ en un 540%.

La coadministración de ritonavir incrementó la Cmax de venetoclax en un 140% y el ABC en un 690%.

Comparado con venetoclax 400 mg administrado solo, la coadministración de posaconazol con venetoclax 50 mg y 100 mg resultó en una Cmax de venetoclax 61% y 86% más alta, respectivamente. El ABC24 de venetoclax fue 90% y 144% mayor, respectivamente.

Para pacientes requiriendo el uso concomitante de venetoclax con inhibidores potentes de la CYP3A (por ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) o inhibidores moderados de la CYP3A (por ej. ciprofloxacina, diltiazem, eritromicina, dronedarona, fluconazol, verapamilo) administrar la dosis de venetoclax de acuerdo a la Tabla 3. Monitorear a los pacientes más cercanamente buscando signos de toxicidades de venetoclax.

Restablezca la dosis de Venetoclax que era utilizada antes de iniciar la administración del inhibidor de CYP3A 2 a 3 días después de la descontinuación del inhibidor.

Evite los productos de toronja, las naranjas de Sevilla y la carambola (“fruta estrella”) durante el tratamiento con Venetoclax ya que dichos frutos contienen inhibidores de CYP3A.

Inhibidores de OATP1B1/1B3 y P-gp La administración concomitante de una dosis única de rifampina, un inhibidor de OATP1B1/1B3 y P-gp, incrementó la Cmax de venetoclax en 106% y su AUC∞ en 78%.

Evite el uso concomitante de venetoclax con inhibidores de P-gp (por ej., amiodarona, captopril, carvedilol, ciclosporina, felodipina, quercetina, quinidina, ranolazina, ticagrelor) al iniciar la administración y durante la fase de aumento progresivo; si es necesario usar un inhibidor de P-gp, monitoree atentamente al paciente en busca de signos de toxicidades.

Inductores de CYP3A

La administración concomitante una vez al día de rifampina, un inductor potente de CYP3A, redujo la Cmax de venetoclax en 42% y su AUC∞ en 71%. Evite el uso concomitante de Venetoclax con inductores potentes de CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, rifampina o hierba de San Juan) o con inductores moderados de CYP3A (por ejemplo, bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo o nafcilina). Considere tratamientos alternativos que produzcan menor inducción de CYP3A.

Azitromicina La administración concomitante de venetoclax con azitromicina redujo la Cmax en 25% y el AUC∞ en 35% de venetoclax. No se necesita un ajuste de la dosis cuando venetoclax es administrado de manera concomitante con azitromicina.

Efectos de Venetoclax sobre otros fármacos Warfarina En un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos, la administración de una dosis única de venetoclax con warfarina causó un incremento de 18% a 28% de la Cmax y el AUC∞ de la R-warfarina y la S-warfarina. Puesto que venetoclax no fue administrado hasta alcanzar el estado estacionario, se recomienda que la razón normalizada internacional (INR) sea monitoreada atentamente en los pacientes que reciban warfarina.

Sustratos de P-gp La administración de una dosis única de 100 mg de venetoclax con digoxina produjo un incremento de 35% de la Cmax de digoxina y un incremento de 9% de su AUC∞. Por lo tanto, la administración concomitante de sustratos de P-gp que tengan un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, digoxina, everolimus y sirolimus) con Venetoclax deberá evitarse. Si es necesario usar un sustrato de P-gp con un índice terapéutico estrecho, éste deberá tomarse al menos 6 horas antes de la toma de Venetoclax.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Régimen posológico recomendado Indique a los pacientes que tomen las tabletas de Venetoclax junto con alimentos y agua aproximadamente a la misma hora todos los días. Las tabletas de Venetoclax deberán tragarse enteras y no deberán ser masticadas, aplastadas o trituradas antes de ser tragadas.

Programación de aumento progresivo de la dosis de Venetoclax La dosis inicial de Venetoclax es de 20 mg una vez al día durante 7 días. La dosis de Venetoclax debe ser administrada acorde a una programación de aumento progresivo semanal hasta alcanzar la dosis diaria de 400 mg al cabo de un periodo de 5 semanas tal como se muestra en la Tabla 1. La programación de administración con aumento progresivo de 5 semanas está diseñada para reducir gradualmente la carga tumoral (reducción de la masa) y para reducir el riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT).

Tabla 1. Programación de administración para la fase de aumento progresivo en pacientes con LLC

Semana	Dosis diaria de venetoclax
1	20 mg
2	50 mg

Semana	Dosis diaria de venetoclax
3	100 mg
4	200 mg
5	400 mg
Venetoclax en combinación con Obinutuzumab
Venetoclax debe administrarse durante un total de 12 ciclos: 6 ciclos en combinación con obinutuzumab, seguido de 6 ciclos de venetoclax como un agente único.

En el Ciclo 1 Día 1, iniciar la administración de obinutuzumab con 1000 mg (la dosis puede dividirse en 100 mg y 900 mg en los Días 1 y 2, respectivamente). Administrar 1000 mg en los Días 8 y 15 del Ciclo 1, y en el Día 1 de cinco ciclos subsecuentes (total de 6 ciclos, cada 28 días).

En el Ciclo 1 Día 22, iniciar venetoclax de acuerdo con la programación de aumento progresivo (ver la Tabla 1), continuando al Ciclo 2 Día 28. Después de completar la programación de aumento progresivo, los pacientes deben continuar venetoclax con 400 mg una vez al día a partir del Ciclo 3 Día 1 de obinutuzumab hasta el final del Ciclo 12.

Venetoclax en combinación con rituximab Inicie la administración de rituximab después de que el paciente haya completado la programación de aumento progresivo de la dosis de Venetoclax (vea la Tabla 1) y haya recibido la dosis de 400 mg de Venetoclax durante 7 días. Consulte la información de prescripción de rituximab para obtener instrucciones de dosificación, ajustes de dosis y otros medicamentos concomitantes que puedan ser necesarios.

Los pacientes deberán continuar con Venetoclax en dosis de 400 mg una vez al día durante 24 meses a partir del Día 1 del Ciclo 1 de rituximab.

Dosis omitidas Si el paciente omite una dosis de Venetoclax y han transcurrido menos de 8 horas desde la hora a la cual suele tomarlo, el paciente deberá tomar la dosis omitida lo antes posible y continuar con la programación de administración diaria normal. Si el paciente omite una dosis y han transcurrido más de 8 horas desde la hora de toma usual, el paciente no deberá tomar la dosis omitida y deberá reanudar la programación de administración usual al siguiente día.

Si el paciente vomita después de tomar la dosis, no deberá tomar una dosis adicional en ese día. El paciente deberá tomar la siguiente dosis prescrita a la hora usual.

Evaluación del riesgo de síndrome de lisis tumoral Pacientes tratados con venetoclax pueden desarrollar SLT. Ver la sección correspondiente debajo para detalles específicos sobre el manejo.

Venetoclax puede causar una reducción tumoral rápida y por lo tanto conlleva un riesgo de SLT en la fase de aumento progresivo de 5 semanas inicial. Los cambios de los electrolitos que son concordantes con SLT y requieren un manejo oportuno pueden presentarse 6-8 horas después de la primera dosis de Venetoclax y con cada incremento de la dosis.

El riesgo de SLT es un continuo que se basa en múltiples factores incluyendo las comorbilidades. Los pacientes con carga tumoral alta (por ejemplo, cualquier ganglio linfático con un diámetro ≥5 cm o un conteo absoluto de linfocitos [ALC] elevado [≥25 x 109/L]) están en mayor riesgo de presentar SLT al iniciar terapia con Venetoclax. La reducción de la función renal (depuración de creatinina [CrCl] <80 ml/min) incrementa adicionalmente el riesgo. El riesgo puede reducirse conforme la carga tumoral disminuye con el tratamiento con Venetoclax.

Lleve a cabo evaluaciones de la carga tumoral que incluyan una evaluación radiográfica (por ejemplo, una tomografía computarizada). Evalúe la química sanguínea (potasio, ácido úrico, fósforo, calcio y creatinina) en todos los pacientes y corrija las anormalidades preexistentes antes del inicio del tratamiento con Venetoclax.

Profilaxis para el síndrome de lisis tumoral Siga las medidas profilácticas que se señalan a continuación. Utilice medidas más intensivas (incluyendo la hospitalización) conforme el riesgo global se incremente: • Hidratación: Asegúrese de que haya una hidratación adecuada antes de iniciar la terapia con Venetoclax y durante toda la fase de aumento progresivo, en especial en el primer día de administración de cada dosis aumentada. Administre líquidos intravenosos según esté indicado con base en el riesgo global de SLT o en el caso de aquellos pacientes que no puedan mantener una hidratación oral adecuada. • Agentes antihiperuricémicos: Administre agentes que reduzcan el ácido úrico (por ejemplo, alopurinol) a aquellos pacientes que tengan niveles altos de ácido úrico o estén en riesgo de presentar SLT. Comience 2-3 días antes del inicio de la administración de Venetoclax y considere la continuación durante toda la fase de aumento progresivo. • Evaluaciones de laboratorio: ◦ Antes de iniciar la administración: Para todos los pacientes, evalúe las químicas sanguíneas antes de iniciar la administración de Venetoclax para valorar la función renal y corregir las anormalidades preexistentes. Reevalúe las químicas sanguíneas antes de iniciar la administración de cada dosis aumentada subsecuente de Venetoclax. ◦ Después de iniciar la administración: Para los pacientes que estén en riesgo de presentar SLT, monitoree las químicas sanguíneas 6-8 horas y 24 horas después de iniciar la administración de Venetoclax. Corrija las anormalidades de los electrolitos de manera oportuna. No administre la siguiente dosis sino hasta que se hayan evaluado los resultados de química sanguínea de la muestra obtenida tras 24 horas.

Siga la misma programación de monitoreo al iniciar la administración de la dosis de 50 mg y, en el caso de los pacientes que continúen estando en riesgo, al iniciar la administración de cada dosis aumentada subsecuente. • Hospitalización: Con base en la evaluación del médico, algunos pacientes (especialmente aquellos que estén en mayor riesgo de presentar SLT) podrían necesitar ser hospitalizados en el día de administración de la primera dosis de Venetoclax para una profilaxis y un monitoreo más intensivos durante las primeras 24 horas. Considere la hospitalización para los subsecuentes aumentos de la dosis con base en la reevaluación del riesgo.

Modificaciones de la dosis con base en toxicidades Podría ser necesario interrumpir la administración y/o reducir la dosis. En el caso de los pacientes que hayan tenido una interrupción de más de 1 semana durante las primeras 5 semanas (fase de aumento progresivo) o una interrupción de más de 2 semanas después de haber completado la fase de aumento progresivo, reevalúe el riesgo de SLT para determinar si es necesario reiniciar con una dosis reducida (por ejemplo, volviendo algunos niveles atrás en la programación de aumento progresivo de la dosis o regresando al principio de ésta).

Modificación de la dosis a causa de SLT Si un paciente experimenta cambios de la química sanguínea que sugieran SLT, no administre la dosis de Venetoclax del siguiente día. Si los cambios se resuelven dentro de las 24-48 horas posteriores a la última dosis, reanude el tratamiento con Venetoclax con la misma dosis.

En el caso de los eventos de SLT clínico o de los cambios de la química sanguínea que requieran más de 48 horas para resolverse, reanude el tratamiento con una dosis reducida (vea la Tabla 2). Al reanudar el tratamiento con Venetoclax después de una interrupción debida a SLT, siga las instrucciones de Profilaxis para el síndrome de lisis tumoral.

Modificación de la dosis a causa de otras toxicidades Suspenda el tratamiento con Venetoclax de presentarse cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o 4, neutropenia de grado 3 con infección o fiebre o toxicidades hematológicas de grado 4 (excepto linfopenia). Para reducir los riesgos de infección asociados con la neutropenia es posible administrar factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) con Venetoclax si ello está indicado clínicamente. Una vez que la toxicidad se haya resuelto volviendo a un grado 1 o al nivel basal, la terapia con Venetoclax puede reanudarse en la misma dosis.

Si la toxicidad vuelve a presentarse, y para cualesquiera ocurrencias subsecuentes, siga las pautas de reducción de la dosis que aparecen en la Tabla 2 al reanudar el tratamiento con Venetoclax después de la resolución. Podría aplicarse una reducción más grande de la dosis a discreción del médico.

En el caso de aquellos pacientes que necesiten que la dosis se reduzca a menos de 100 mg durante más de 2 semanas, considere la descontinuación de Venetoclax.

Tabla 2. Reducción de la dosis a causa de toxicidad durante el tratamiento con Venetoclax

Dosis al momento de la interrupción, mg	Dosis al reiniciar, mga
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
a Continúe con la dosis reducida durante 1 semana antes de incrementar la dosis.

Modificaciones de la dosis para uso con inhibidores de CYP3A El uso concomitante de Venetoclax con inhibidores potentes o moderados de CYP3A incrementa la exposición a Venetoclax (esto es, Cmax y ABC) y podría elevar el riesgo de SLT al iniciar la administración y durante la fase de aumento progresivo. En pacientes con LLC, el uso concomitante de Venetoclax con inhibidores potentes de CYP3A está contraindicado al inicio de la administración y durante la fase de aumento progresivo.

Para todos los pacientes, si es necesario usar un inhibidor moderado de CYP3A, seguir las recomendaciones para el manejo de interacciones droga-droga resumidos en la Tabla 3.

Monitoree más atentamente a los pacientes en busca de signos de toxicidades.

Restablezca la dosis de Venetoclax que era utilizada antes de iniciar la administración del inhibidor de CYP3A 2 a 3 días después de la descontinuación del inhibidor.

Tabla 3. Manejo de interacciones potenciales de venetoclax con inhibidores de la CYP3A

Inhibidores	Inicio y fase incremental	Dosis diaria regular (luego de la fase incremental)a
Inhibidor potente de la CYP3A	Contraindicado	Reducir la dosis de venetoclax a 100 mg o menos.
Inhibidor moderado de la CYP3A	Reducir la dosis de venetoclax en al menos un 50%
a Evitar el uso concomitante de venetoclax con inhibidores potentes o moderados de la CYP3A. Considerar medicamentos alternativos o reducir la dosis de venetoclax como se describe en la Tabla 3.

Uso pediátrico La seguridad y la eficacia de Venetoclax en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas.

Uso geriátrico No se necesita un ajuste específico de la dosis para los pacientes de edad avanzada (de ≥65 años de edad). No se observaron diferencias clínicamente significativas entre los pacientes menores de 65 años y los pacientes de ≥65 años de edad en estudios de combinación y monoterapia.

Disminución de la función renal No se han realizado estudios clínicos específicos en sujetos con disminución de la función renal. No se necesita un ajuste de la dosis para los pacientes con disminución leve o moderada de la función renal (CrCl ≥30 ml/min). No se ha determinado una dosis recomendada para los pacientes con disminución severa de la función renal (CrCl <30 ml/min) o para los pacientes dializados.

Los pacientes con función renal reducida (CrCl <80 ml/min) podrían necesitar una profilaxis y un monitoreo más intensivo para reducir el riesgo de SLT al iniciar tratamiento con Venetoclax Disminución de la función hepática No se recomienda un ajuste de la dosis en los pacientes con disminución leve o moderada de la función hepática.

Se recomienda una reducción de la dosis del 50% a lo largo del tratamiento para pacientes con insuficiencia hepática severa; monitorear a estos pacientes más de cerca buscando signos de toxicidad.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Inserto Versión: CCDS V04960319 allegado mediante radicado No. 20191120607
Información para prescribir al Versión: CCDS V04960319 allegado mediante radicado No. 20191120607

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe explicar la indicación propuesta del producto en monoterapia, teniendo en cuenta que el estudio fue realizado en una primera fase de 6 ciclos asociado con obinutuzumab y no en monoterapia. Adicionalmente, se solicita aclarar cuáles fueron las condiciones médicas coexistentes de los pacientes que permitieron su ingreso en el estudio (NCT02242942/CLL14). Así como, despejar las dudas del estudio de la referencia con relación a la ventaja de la asociación venetoclax - obinutuzumab versus cada uno de los agentes por separado en la indicación propuesta.

De igual manera, en cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) versión 5,1 se requiere que el interesado allegue la propuesta del material educativo propuesto como actividad de minimización de riesgo adicional.

3.1.1.5 SPRAVATO

Expediente: 20154649 Radicado: 20181240982 / 20191124798 Fecha: 03/07/2019 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición: Cada atomizador contiene 32.2mg de esketamina pura

Forma farmacéutica: Solución nasal

Indicaciones: Spravatotm está indicado para la depresión resistente al tratamiento (Trastorno depresivo mayor en adultos que no han respondido adecuadamente a al menos dos antidepresivos diferentes para tratar el episodio depresivo actual).

Contraindicaciones: Spravatotm está contraindicado en pacientes para quienes un incremento de la presión arterial o la presión intracraneal representan un riesgo grave: • Pacientes con enfermedad vascular debido a un aneurisma conocido (incluyendo la aorta intracraneal, torácica o abdominal o vasos arteriales periféricos). • Pacientes con antecedente conocido de hemorragia intracerebral.

Spravatotm está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a esketamina, ketamina o a cualquiera de los excipientes

Precauciones y advertencias: Efecto sobre la presión arterial

Spravatotm puede causar incrementos transitorios de la presión arterial sistólica y/o diastólica cuyo punto máximo se alcanza aproximadamente 40 minutos después de la administración del fármaco y duran aproximadamente de 1 - 2 horas. Los pacientes con condiciones cardiovasculares y cerebrovasculares deben ser evaluados cuidadosamente antes de prescribir Spravatotm y el tratamiento debe iniciarse solo si el beneficio supera el riesgo.

Ejemplos de condiciones que deben considerarse cuidadosamente incluyen:

• Hipertensión inestable o mal controlada. • Antecedente (dentro de 6 semanas) de un evento cardiovascular, incluyendo infarto de miocardio (IM). Los pacientes con antecedente de un infarto de miocardio deben estar clínicamente estables y sin síntomas cardíacos antes de la administración de la dosis. • Antecedente (dentro de los 6 meses) de accidente cerebrovascular isquémico o ataque isquémico transitorio. • Enfermedad valvular hemodinámicamente significativa como insuficiencia mitral, estenosis aórtica o insuficiencia aórtica. • Insuficiencia cardíaca Clase III-IV de cualquier etiología de la New York Heart Association (NYHA).

La administración de Spravatotm puede elevar temporalmente la presión arterial durante aproximadamente 1-2 horas. La presión arterial debe evaluarse antes de la dosificación con Spravatotm. En pacientes cuya presión arterial previa a la administración de la dosis se considera elevada (como guía general: >140/90 mmHg para pacientes < 65 años de edad y

150/90 mmHg para pacientes ≥ 65 años de edad), es apropiado considerar terapias de estilo de vida y/o farmacológicas para reducir la presión arterial antes de comenzar el tratamiento con Spravatotm. La decisión de retrasar o no la terapia con Spravatotm, debe tener en cuenta el equilibrio entre el beneficio y el riesgo en pacientes individuales.

La presión arterial debe monitorearse después de la administración de la dosis hasta que la presión arterial retorne a niveles aceptables. Si la presión arterial permanece demasiado alta, se debe buscar rápidamente la asistencia de profesionales con experiencia en el manejo de la presión arterial. Los pacientes que experimentan síntomas de una crisis hipertensiva deben ser referidos inmediatamente para recibir atención de emergencia.

Potencial de deterioro cognitivo y motor

Se ha reportado que Spravatotm causa somnolencia, sedación, síntomas disociativos, alteraciones de la percepción, mareos, vértigo y ansiedad durante los estudios clínicos. Estos efectos pueden afectar la atención, el juicio, el pensamiento, la velocidad de reacción y las habilidades motoras. La tolerancia a los efectos descritos anteriormente puede desarrollarse después de algunas sesiones de tratamiento. En cada sesión de tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados por un profesional de salud para evaluar si el paciente es considerado clínicamente estable (ver sección Dosis y administración - Observación posterior a la administración).

Se ha reportado deterioro cognitivo a largo plazo y de la memoria con el uso a largo plazo de ketamina o abuso de drogas. Estos efectos no se incrementaron con el tiempo y fueron reversibles después de discontinuar la ketamina. En los estudios clínicos, el efecto del aerosol nasal de esketamina sobre el funcionamiento cognitivo se evaluó con el tiempo y el rendimiento se mantuvo estable.

Efecto sobre la conducción

Se realizaron dos estudios para evaluar los efectos de Spravatotm sobre la capacidad para conducir. Antes de la administración de Spravatotm, recomendar a los pacientes que no participen en actividades potencialmente peligrosas que requieren una alerta mental completa y coordinación motora, como conducir un vehículo motorizado u operar maquinaria, hasta el día siguiente después de un sueño sosegado.

Efectos sobre la vejiga

Se han reportado casos de cistitis intersticial en sujetos que usan ketamina para uso recreativo o para el tratamiento del dolor crónico a dosis altas con el uso a largo plazo. En estudios clínicos con aerosol nasal de esketamina, los sujetos fueron evaluados por síntomas de cistitis, dolor de vejiga y cistitis intersticial. No se observaron casos de cistitis intersticial relacionada con esketamina en ninguno de los estudios, que incluyeron el tratamiento hasta por un año (ver sección Estudios clínicos).

Abuso y dependencia de drogas

Abuso

Las personas con un antecedente de abuso o dependencia de drogas pueden estar en mayor riesgo de abuso y mal uso de Spravatotm. Se recomienda una consideración cuidadosa antes del tratamiento de personas con antecedente de trastorno por consumo de sustancias, incluyendo alcohol. Se recomienda monitorear los signos de abuso o dependencia.

El potencial de abuso, mal uso y recreación de Spravatotm se minimiza debido al diseño del producto y la administración que se realiza bajo la supervisión de un profesional de la salud.

No se observó evidencia de abuso, mal uso y recreación en los estudios clínicos de Spravatotm.

La ketamina, la mezcla racémica de arketamina y esketamina, ha sido reportada como una droga de abuso. En un estudio del potencial abuso realizado en usuarios de multidrogas recreativas (n = 41), dosis únicas de aerosol nasal de esketamina (84 mg y 112 mg) y el fármaco de control positivo, ketamina intravenosa (0.5 mg/kg infundido durante 40 minutos) produjeron puntuaciones significativamente mayores que el placebo en valoraciones subjetivas del "gusto por las drogas" y en otras medidas de efectos subjetivos de la droga.

Dependencia

No se observó evidencia de dependencia, tolerancia o abstinencia en los estudios clínicos de Spravatotm.

Se ha reportado dependencia y tolerancia con el uso prolongado de ketamina. Las personas que dependían de ketamina reportaron síntomas de abstinencia de ansias, ansiedad, temblores, sudoración y palpitaciones. Se recomienda monitorear los signos de dependencia.

Otras poblaciones en riesgo

Spravatotm debe usarse con precaución en pacientes con las siguientes condiciones. Estos pacientes deben ser evaluados cuidadosamente antes de prescribir Spravatotm y el tratamiento debe iniciarse solo si el beneficio supera el riesgo:

• Presencia o antecedente de psicosis. • Hipertiroidismo que no ha sido suficientemente tratado. • Insuficiencia pulmonar significativa. • Los pacientes con bradi- o taquiarritmias conocidas no controladas que conllevan a la inestabilidad hemodinámica.

• Antecedente de lesión cerebral, encefalopatía hipertensiva, terapia intratecal con derivaciones ventriculares o cualquier otra condición asociada con el incremento de la presión intracraneal.

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico

La depresión está asociada con un mayor riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que ocurre una remisión significativa, por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados de cerca. Es una experiencia clínica general que el riesgo de suicidio puede incrementarse en las primeras etapas de la recuperación.

Se sabe que los pacientes con antecedente de eventos relacionados con el suicidio o aquellos que muestran un grado significativo de ideación suicida antes del inicio del tratamiento tienen mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio y deben recibir monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.

La supervisión cercana de los pacientes y, en particular, aquellos de alto riesgo debe acompañar el tratamiento, especialmente en el tratamiento temprano y después de los cambios de dosis. Los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) deben ser advertidos de la necesidad de monitorear cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o pensamientos suicidas y cambios inusuales en el comportamiento y buscar consejo médico de inmediato si presentan estos síntomas.

Reacciones adversas: A lo largo de esta sección, se describen las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se han considerado razonablemente asociados con el uso de esketamina basado en la evaluación exhaustiva de la información disponible del evento adverso. Una relación causal con esketamina no puede establecerse de manera fiable en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de la reacción adversa observada en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Datos de estudios clínicos

Reacciones adversas de estudios clínicos en la depresión resistente al tratamiento (TRD, por sus siglas en inglés)

Spravatotm fue evaluado por seguridad en 1709 pacientes diagnosticados con TRD [pacientes con MDD y pacientes que no respondieron por lo menos a dos tratamientos antidepresivos (ADs, por sus siglas en inglés) orales, de dosis y duración adecuada, en el mayor episodio depresivo actual] a partir de cinco estudios de fase 3 (3 estudios a corto plazo y 2 estudios a largo plazo) y un estudio con rango de dosis de fase 2. De todos los pacientes tratados con esketamina en los estudios completados de fase 3, 479 (29.9%) recibieron al menos 6 meses de exposición al tratamiento y 178 (11.1%) recibieron al menos 12 meses de exposición.

Eventos adversos reportados como razones para la discontinuación del tratamiento

En estudios a corto plazo en pacientes adultos (TRD3001/TRD3002 agrupados) y ancianos (TRD3005), la proporción de pacientes que recibieron Spravato más AD oral y discontinuaron el tratamiento debido a un evento adverso fue 4.6% para adultos y 5.6% para pacientes ancianos, respectivamente, en comparación con el 1.4% para adultos y 3.1% para pacientes ancianos que recibieron AD oral más placebo en aerosol nasal .En un estudio a largo plazo, las tasas de discontinuación debido a un evento adverso fueron similares para los pacientes que recibieron Spravatotm más AD oral y AD oral más placebo en aerosol nasal, 2.6% y 2.1%, respectivamente. En todos los estudios de fase 3, los eventos adversos que conllevaron a la discontinuación de Spravato en más de 2 pacientes (> 0.1%) fueron (en orden de frecuencia): ansiedad, depresión, incremento de la presión arterial, mareos, ideación suicida, disociación, náuseas, vómito, dolor de cabeza, debilidad muscular, vértigo, hipertensión, ataque de pánico y sedación.

Reacciones adversas frecuentes

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en pacientes con TRD tratados con Spravatotm más AD oral (incidencia ≥ 10% y mayor que AD oral más placebo en aerosol, nasal) fueron disociación, mareos, náuseas, sedación, dolor de cabeza, vértigo, disgeusia, hipoestesia, incremento de la presión arterial, ansiedad y vómitos. La mayoría de estas reacciones adversas fueron de severidad leve o moderada, reportadas después de la dosis el día de la administración y resueltas el mismo día.

La tabla 2 muestra la incidencia de las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con TRD tratados con Spravatotm más AD oral a cualquier dosis y mayores que los pacientes tratados con AD oral más placebo en aerosol nasal.

Tabla 2: Reacciones adversas que ocurren en pacientes con TRD tratados con Spravatotm a cualquier dosis y mayores que los pacientes tratados con AD oral y placebo en aerosol nasal Disociación/cambios en la percepción

Los efectos psicológicos más frecuentes de esketamina han sido los cambios disociativos/perceptuales (incluyendo distorsión del tiempo y el espacio y los espejismos), la desrealización y la despersonalización. Estas reacciones adversas se reportaron como transitorias y autolimitadas y ocurrieron en el día de la administración. La disociación se reportó como de intensidad severa con una incidencia de menos de 4% en todos los estudios.

Los síntomas de la disociación generalmente se resolvieron en 1.5 horas después de la dosis y la severidad tendió a reducirse con el tiempo con los tratamientos repetidos.

Sedación/Somnolencia

Las reacciones adversas de la sedación y la somnolencia fueron principalmente de severidad leve o moderada, ocurrieron el día de la administración y se resolvieron espontáneamente el mismo día. Los efectos sedantes generalmente se resolvieron en 1.5 horas después de la dosis. Las tasas de la somnolencia fueron relativamente estables a lo largo del tiempo durante el tratamiento a largo plazo. En los casos de sedación, no se observaron síntomas de dificultad respiratoria, y los parámetros hemodinámicos (incluyendo los signos vitales y la saturación de oxígeno) se mantuvieron dentro de los rangos normales.

Cognición deteriorada

En los estudios a corto plazo, el tratamiento con Spravatotm más AD oral no influyó en ningún aspecto en la cognición estudiada en pacientes adultos con TRD y no se asoció con ningún cambio sistemático en la cognición en los pacientes ancianos. Consistentemente, en los estudios a largo plazo, el rendimiento en cada una de las pruebas cognitivas relativas al estado basal mostró una leve mejoría o se mantuvo estable en cada fase de tratamiento. En el subgrupo de ancianos (≥ 65 años de edad) se observó una prolongación del tiempo de reacción a partir de la semana 20 y hasta el final del estudio, sin embargo, el rendimiento en otras pruebas cognitivas se mantuvo estable.

Cambios en la presión arterial

En los estudios clínicos de fase 3, si los pacientes tenían presión arterial supina > 140/90 mmHg (> 150/90 mmHg para pacientes ≥ 65 años de edad), la posología se postergó hasta que los niveles de la presión arterial se normalizaran. Las elevaciones máximas promedio (en todos los días de dosificación) en los valores de la presión arterial sistólica y diastólica en los estudios a corto plazo en pacientes < 65 años fueron 13 mmHg y 9 mmHg por encima de los valores previos a la dosis, respectivamente, en el grupo con Spravatotm más AD oral en comparación con los incrementos de 6 mmHg y 5 mmHg en el grupo con AD oral más placebo en aerosol nasal, respectivamente. Las elevaciones máximas promedio (en todos los días de dosificación) en los valores de la presión arterial sistólica y diastólica en los estudios a corto plazo en pacientes ≥ 65 años fueron 16 mmHg y 10 mmHg por encima de los valores previos a la dosis, respectivamente, en el grupo con Spravatotm más AD oral en comparación con los incrementos de 11 mmHg y 7 mmHg en el grupo con AD oral más placebo en aerosol nasal, respectivamente. Las elevaciones de la presión arterial pueden ser más altas o más largas en pacientes individuales. Los incrementos de la presión arterial (sistólica ≥ 180 mmHg o diastólica ≥ 110 mmHg) ocurrieron en 2% a 11% de los pacientes en los estudios de fase 3 dentro de 1.5 horas después de la administración de Spravatotm y fueron más frecuentes en los pacientes con antecedente de hipertensión en comparación con los pacientes sin antecedente de hipertensión. También pueden ocurrir disminuciones de la presión arterial después de la administración de esketamina.

Tolerabilidad nasal y sentido del olfato

En todos los estudios, la gran mayoría de los pacientes tratados con esketamina no tuvieron hallazgos en el examen nasal. Para los pacientes que tuvieron hallazgos nasales (incluyendo secreción nasal, costra nasal o eritema nasal), todos los eventos fueron de severidad leve, con la excepción de algunos hallazgos moderados. Los síntomas nasales posteriores a la dosis notificados con mayor frecuencia de intensidad moderada o severa (reportados por al menos 5% de los pacientes) en los estudios de fase 3 fueron rinorrea post-nasal, alteración del gusto y congestión nasal. Otros síntomas nasales de intensidad moderada o severa incluyeron: secreción nasal, tos, sequedad en el interior nariz y estornudos. Además, el sentido del olfato se evaluó en el tiempo; no se observaron diferencias entre los pacientes tratados con Spravatotm más AD oral y aquellos tratados con AD oral más placebo en aerosol nasal durante la fase de mantenimiento doble ciego de TRD3003.

Peso corporal

Spravatotm no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre el peso corporal durante la administración a corto o largo plazo. En la fase de mantenimiento doble ciego de TRD3003, la proporción de pacientes con un incremento del peso corporal de ≥ 7% fue comparable en los grupos con Spravatotm más AD oral frente a los grupos con AD oral más placebo en aerosol nasal (13.9% y 13.3%). En el estudio abierto a largo plazo TRD3004, un porcentaje similar de pacientes exhibió un incremento o disminución en el peso corporal de ≥7% (7.4% y 9.1%, respectivamente). En TRD3004, el peso corporal promedio permaneció estable durante el tratamiento con Spravatotm más AD oral en la fase de inducción y la fase de mantenimiento (cambio promedio desde el estado basal ± desviación estándar de -0.29 ± 2.15 kg en el día 28 y 0.44 ± 5.83 kg en la semana 48).

Valores de laboratorio

Spravatotm no se ha asociado con ningún cambio clínicamente importante en los parámetros de laboratorio en la química del suero, la hematología o el análisis de orina

Interacciones: Esketamina es metabolizada ampliamente en el hígado. La vía metabólica principal de esketamina en los microsomas hepáticos humanos es la N- desmetilación para formar noresketamina. Las principales enzimas del citocromo P450 (CYP) responsables de la N- desmetilación de la esketamina son CYP2B6 y CYP3A4 (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Efecto de otros fármacos sobre esketamina

Inhibidores de enzimas hepáticas

El pretratamiento de sujetos sanos con ticlopidina oral, un inhibidor de la actividad hepática de CYP2B6, (250 mg dos veces al día durante 9 días antes y el día de la administración de esketamina) no tuvo efecto sobre la concentración plasmática máxima (Cmáx) de esketamina administrada como aerosol nasal. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC∞) de esketamina se incrementó en aproximadamente 29%. La semivida terminal de esketamina no se afectó por el pretratamiento con ticlopidina.

El pretratamiento con claritromicina oral, un inhibidor de la actividad hepática de CYP3A4, (500 mg dos veces al día durante 3 días antes y el día de la administración de esketamina) incrementa la Cmáx y el AUC∞ promedio de la esketamina administrada por vía nasal en aproximadamente 11% y 4%, respectivamente. La semivida terminal de esketamina no se afectó por el pretratamiento con claritromicina.

Inductores de enzimas hepáticas

El pretratamiento con rifampicina oral, un potente inductor de la actividad de múltiples enzimas CYP hepáticas como CYP3A4 y CYP2B6, (600 mg al día durante 5 días antes de la administración de esketamina) disminuyó los valores promedio de Cmáx y AUC∞ de esketamina administrada como un aerosol nasal en aproximadamente 17% y 28%, respectivamente.

Otros productos administrados como aerosol nasal

El uso concomitante de Spravatotm con otros medicamentos administrados por vía nasal se ha evaluado en los siguientes estudios de interacción farmacocinética. El pretratamiento de sujetos con antecedente de rinitis alérgica y pre-expuesto al polen de pasto con oximetazolina administrada como un aerosol nasal (2 aerosoles de solución al 0.05% administrados 1 hora antes de la administración nasal de esketamina) tuvo efectos menores sobre la farmacocinética de esketamina.

El pretratamiento de sujetos sanos con administración nasal de furoato de mometasona (200 mcg por día durante 2 semanas con la última dosis de furoato de mometasona administrada 1 hora antes de la administración nasal de esketamina) tuvo efectos menores sobre la farmacocinética de esketamina.

Efecto de esketamina sobre otros fármacos

La administración nasal de 84 mg esketamina dos veces a la semana durante 2 semanas redujo el AUC∞ plasmático promedio de midazolam oral (dosis única de 6 mg), un sustrato de CYP3A4 hepático, en aproximadamente 16%.

La administración nasal de 84 mg esketamina dos veces a la semana durante 2 semanas no afectó de AUC∞ plasmático promedio de bupropión oral (dosis única de 150 mg), un sustrato de CYP2B6 hepático.

Embarazo y lactancia

Embarazo

No se recomienda Spravatotm durante el embarazo. No se han estudiado los riesgos de Spravato durante el embarazo. Los datos humanos en mujeres embarazadas durante estudios clínicos con exposición a esketamina son muy limitados para ser concluyentes. Los estudios en animales con ketamina, la mezcla racémica de arketamina y esketamina, muestran evidencia de neurotoxicidad del desarrollo (ver a continuación). No se puede excluir el potencial que la esketamina tenga efectos neurotóxicos en los fetos. Para evitar exponer al feto a esketamina, se debe recomendar a las mujeres con potencial reproductivo utilizar anticonceptivos altamente efectivos durante y hasta 6 semanas después del último tratamiento con Spravato. Si una mujer queda embarazada mientras está siendo tratada con Spravato, se debe discontinuar el tratamiento con esketamina y se debe aconsejar al paciente sobre el riesgo potencial para el feto y las opciones clínicas/ terapéuticas lo antes posible.

ketamina, la mezcla racémica de arketamina y esketamina, administrada por vía intravenosa a altos niveles de dosis anestésica a ratas hembras en el segundo trimestre del embarazo causó anormalidades de células neuronales en los cerebros de sus crías que mostraron cambios de comportamiento y memoria deteriorada hasta la edad adulta joven. Cuando los monos hembra fueron tratados por vía intravenosa con ketamina a altos niveles de dosis anestésica en el tercer trimestre del embarazo, se observó la muerte celular neuronal en los cerebros de sus fetos. La muerte celular neuronal inducida por ketamina también se observó con el tratamiento intraperitoneal o subcutáneo postnatal temprano en cachorros de ratas y ratones, un período de crecimiento rápido del cerebro. Este período de desarrollo cerebral se traduce en el tercer trimestre del embarazo humano. En los estudios de toxicidad del desarrollo embriofetal en ratas y conejos, ketamina administrada por vía nasal no indujo hallazgos adversos en la cría excepto una reducción en el peso corporal fetal en conejos. No se puede excluir que esketamina induce neurotoxicidad en el desarrollo de los fetos (ver sección Información no clínica).

Lactancia

No se recomienda Spravatotm en mujeres que están amamantando. Los riesgos de Spravatotm durante la Lactancia no se han estudiado en humanos. No existen datos disponibles para evaluar los efectos de esketamina en la producción de leche materna, su presencia en la leche materna o los efectos en el lactante. Se espera que esketamina se excrete en la leche materna basado en los datos publicados que muestran la presencia de ketamina en la leche de vaca de vacas expuestas a ketamina administrada por vía intravenosa. Recomendar a las pacientes que no se sometan a la terapia con Spravatotm durante la lactancia o discontinuar la lactancia si se inicia el tratamiento con Spravatotm, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre

Vía de administración: Nasal

Dosificación y Grupo etario: Dosificación y administración

Spravatotm debe administrarse junto con un antidepresivo oral (AD).

Una sesión de tratamiento consiste en la administración nasal de Spravatotm y la observación posterior a la administración bajo la supervisión de un profesional de la salud.

Spravatotm es solo para uso nasal. El dispositivo del aerosol nasal es un dispositivo de un solo uso que administra un total de 28 mg de esketamina en dos aplicaciones de aerosol (una aplicación por fosa nasal). Para evitar la pérdida de medicamento, el dispositivo no debe prepararse antes de su uso. Está destinado a ser administrado por el paciente bajo la supervisión de un profesional de la salud, utilizando 1 dispositivo (para una dosis de 28 mg), 2 dispositivos (para una dosis de 56 mg) o 3 dispositivos (para una dosis de 84 mg), con un descanso de 5 minutos entre el uso de cada dispositivo.

Dado que algunos pacientes pueden experimentar náuseas y vómito después de la administración de Spravatotm, se les debe recomendar a los pacientes que no coman durante al menos 2 horas antes de la administración y que no tomen líquidos al menos 30 minutos antes de la administración.

Se debe recomendar a los pacientes que requieren un corticoesteroide nasal o un descongestivo nasal en un día de la administración, no administrar estos medicamentos dentro de 1 hora antes de la administración de Spravatotm.

Para las instrucciones para preparar al paciente y para utilizar el dispositivo del aerosol nasal.

Dosis - Adultos

Las recomendaciones de dosificación para spravatoTM se muestran en la tabla 1. Los ajustes de dosis deben realizarse en función de la eficacia y la tolerabilidad de la dosis previa.

Después de la mejoría de los síntomas depresivos, se recomienda un tratamiento de al menos 6 meses

Grupo etareo: Adultos mayores de 18 años

Condición de venta: Control especial / Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019004135 emitido mediante Acta No. 02 de 2019, numeral 3.1.1.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20181240982
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20181240982

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presentó respuesta satisfactoria al concepto del Acta No. 02 de 2019 SEMNNIMB, numeral

3.1.1.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto de la referencia, puesto que la información presentada no desvirtua lo relacionado con los aspectos de seguridad planteados en el Acta y por tanto sigue considerando el balance beneficio / riesgo desfavorable.

En cuanto la protección de datos, la información presentada no desvirtua el concepto del Acta No. 02 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.1., puesto que la ketamina, es una entidad química conocida y en normas farmacológicas, se encuentra incluido el isómero solicitado.

3.1.2 Medicamentos biológicos

3.1.2.1 CRYSVITA®

Expediente : 20150419 Radicado : 20181175828 / 20181215225 / 20181232296 / 20191114768 Fecha : 17/06/2019 Interesado : Ultragenyx Colombia S.A.S.

Composición: Cada mL contiene 10mg de burosumab.

Cada mL contiene 20mg de burosumab.

Cada mL contiene 30mg de burosumab.

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones: Crysvita está indicado para el tratamiento de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X (Xlinked hypophosphataemia, XLH) en pacientes adultos y pediátricos de 1 año de edad o más.

Contraindicaciones: Crysvita está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este fármaco o a cualquier ingrediente en la formulación, incluido cualquier excipiente. Para obtener una lista completa, consulte formas farmacéuticas, concentraciones y composición.

No use crysvita con fosfatos orales y análogos de la vitamina d activa.

No inicie el tratamiento con crysvita si el fósforo sérico se encuentra entre o por encima del rango normal para la edad.

Crysvita está contraindicada en pacientes con deterioro grave de la función renal o enfermedad renal terminal debido a que estas afecciones se asocian con metabolismo mineral anormal.

Precauciones y advertencias: Hiperfosfatemia y riesgo de nefrocalcinosis: Los aumentos del fósforo sérico por encima del límite superior de lo normal se pueden asociar con aumento del riesgo de nefrocalcinosis. En los pacientes que ya usan Crysvita, posiblemente sea necesario interrumpir y/o reducir la dosis según los niveles de fósforo sérico del paciente.

Reacciones en el lugar de la inyección

La administración de Crysvita puede producir reacciones en el lugar de la inyección.

Interrumpa la administración de Crysvita si se producen reacciones graves en el lugar de la inyección y administre el tratamiento médico adecuado.

Hipersensibilidad: En pacientes que reciben Crysvita se han informado reacciones de hipersensibilidad (p. ej., erupción, urticaria). Interrumpa Crysvita si ocurren reacciones de hipersensibilidad serias e inicie el tratamiento médico adecuado.

Inmunogenicidad Se detectaron anticuerpos contra el fármaco (anti-drug antibodies, ADA) preexistentes en hasta un 10 % de los pacientes en estudios clínicos. No se detectó ADA en pacientes que eran negativos para anticuerpos al inicio del tratamiento. Sin embargo, debido a la limitación de las condiciones del ensayo, no se pudieron detectar anticuerpos contra burosumab en la mayoría de los pacientes que tenían niveles séricos de burosumab ≥ 3750 ng/mL.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más frecuentes (≥10 %) en pacientes pediátricos con XLH son: cefalea, reacción en el lugar de la inyección, dolor en extremidad, disminución de vitamina D, sarpullido, odontalgia, mialgia, absceso dental, mareos.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 % y en al menos 2 pacientes más que el placebo) en pacientes adultos con XLH son: dolor de espalda, cefalea, infección dental, síndrome de piernas inquietas, disminución de vitamina D, mareos, estreñimiento, espasmo muscular y aumento del fósforo en sangre.

Reacciones adversas en los ensayos clínicos Reacciones adversas en pacientes pediátricos con XLH Los datos de seguridad que se describen a continuación reflejan la exposición a Crysvita en 94 pacientes pediátricos con XLH que incluyeron 81 expuestos durante al menos 64 semanas (Estudio UX023-CL201 y Estudio UX023-CL301) y 13 expuestos durante al menos 40 semanas (Estudio UX023-CL205). En total, la población de pacientes tenía entre 1-12 años (media de edad de 6,9 años), 41% eran varones, y 88% eran blancos/caucásicos y tenían diagnóstico de XLH. En el Estudio UX023-CL201, 26 de los pacientes recibieron Crysvita a una dosis media de 1,05 mg/kg (rango 0,4 – 2,0 mg/kg) cada 2 semanas a la semana 64; los otros 26 pacientes recibieron Crysvita cada 4 semanas. En el Estudio UX023-CL205 y UX023- CL301, los pacientes recibieron Crysvita a una dosis media de 0,90 mg/kg aproximadamente cada 2 semanas a la semana 40 y semana 64. En la Tabla 5 se muestran las reacciones adversas ocurriedo en el 10% de los sujetos en el grupo de Crysvita, con mayor frecuencia en los sujetos en el grupo de control activo, a través del periodo de tratamiento de 64 semanas en el Estudio UX023-CL301.

Tabla 5: Reacciones adversas informadas en el 10% o más de los pacientes pediátricos tratados con Crysvita con mayor frecuencia que en el grupo de control activo en el Estudio UX023-CL301

Crysvita e identificados previamente en los Estudios UX023-CL201 y UX023-CL205 (N=65) incluyeron mialgia (15%) y mareos (12%).

Reacciones de hipersensibilidad En el Estudio UX023-CL301 (N=29 para el brazo de Crysvita), las reacciones de hipersensibilidad más frecuentes fueron erupción (10%), erupción en el lugar de la inyección (10%) y urticaria en el lugar de la inyección (7%). En los Estudios UX023-CL201 y UX023- CL205 (N=65), las reacciones de hipersensibilidad más frecuentes fueron erupción (22%), erupción en el lugar de la inyección (6%) y urticaria (5%).

Hiperfosfatemia En estudios pediátricos, no se informaron eventos de hiperfosfatemia.

Reacciones en el lugar de la inyección (Injection Site Reactions, ISR) En el Estudio UX023-CL 301 (N=29 para el brazo de Crysvita), el 52% de los pacientes tuvo una reacción local en el lugar de la inyección (p. ej., urticaria en el lugar de la inyección, eritema, erupción, hinchazón, moretón, dolor, prurito y hematoma) en el lugar de la inyección de Crysvita. En el Estudio UX023-CL201 y UX023-CL205 (N=65), aproximadamente 58% de los pacientes tuvo una reacción local en el lugar de la inyección con la inyección de Crysvita.

Las reacciones en el lugar de la inyección fueron, generalmente, de gravedad leve, ocurrieron en el plazo de 1 día de administrada la inyección, duraron aproximadamente de 1 a 3 días, no requirieron tratamiento y se resolvieron en casi todos los casos.

Reacciones adversas en pacientes adultos con XLH Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan la exposición a Crysvita en 68 pacientes adultos con XLH, de 20-63 años de edad (media de edad 41 años), de los cuales la mayoría era de raza blanca/caucásicos (81%) y mujeres (65%). Crysvita se estudió principalmente en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3 en adultos con XLH (Estudio UX023-CL303: Crysvita = 68, placebo = 66), en el cual los pacientes recibieron Crysvita a una dosis media de 0,95 mg/kg (rango 0,3 – 1,2 mg/kg) por vía subcutánea cada 4 semanas a la semana 24. Las reacciones adversas informadas en más del 5 % de los pacientes tratados con Crysvita y en 2 pacientes o más que con placebo en la porción controlada con placebo de 24 semanas del Estudio UX023-CL303 se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6: Reacciones adversas que ocurrieron en más del 5 % de los pacientes adultos tratados con Crysvita y en al menos 2 pacientes más que con placebo del período de 24 semanas controlado con placebo en el Estudio UX023-CL303

Reacciones de hipersensibilidad En el período doble ciego del Estudio UX023-CL303 en adultos, aproximadamente el 6% de los pacientes en los grupos de tratamiento con Crysvita y placebo experimentaron un evento de hipersensibilidad. Los eventos fueron leves o moderados y no requirieron la interrupción del tratamiento.

Hiperfosfatemia En el período doble ciego del Estudio UX023-CL303, 7% de los pacientes del grupo de tratamiento con Crysvita experimentaron hiperfosfatemia que cumplió con los criterios especificados en el protocolo para reducción de la dosis (ya sea una única medición de fósforo sérico de más de 5,0 mg/dl o fósforo sérico de más de 4,5 mg/dl [el límite superior de lo normal] en dos ocasiones). La hiperfosfatemia se manejó con reducción de la dosis. La dosis de todos los pacientes que cumplieron con los criterios especificados en el protocolo se redujo un 50 por ciento. Un único paciente requirió una segunda reducción de la dosis debido a persistencia de la hiperfosfatemia.

Reacciones en el lugar de la inyección (ISR) En el período doble ciego del Estudio UX023-CL303, aproximadamente 12% de los pacientes en los grupos de tratamiento con Crysvita y placebo tuvieron una reacción local (p. ej., reacción en el lugar de la inyección, eritema, erupción, moretón, dolor, prurito y hematoma) en el lugar de la inyección. Las reacciones en el lugar de la inyección fueron, generalmente, de gravedad leve, ocurrieron en el plazo de 1 día de administrada la inyección, duraron aproximadamente de 1 a 3 días, no requirieron tratamiento y se resolvieron en casi todos los casos.

Síndrome de piernas inquietas (RLS) En el período doble ciego del Estudio UX023-CL303, aproximadamente 12% del grupo de tratamiento con Crysvita presentó empeoramiento del síndrome de piernas inquietas (Restless Leg Syndrome, RLS) basal o aparición de nueva RLS de gravedad leve a moderada; estos eventos no produjeron la interrupción de la dosis. También se informó RLS no serio en otros estudios de XLH en adultos con dosis repetidas; en un caso, el empeoramiento del RLS basal llevó a la interrupción del fármaco y, posteriormente, el evento se resolvió.

Estenosis espinal Se sabe que la estenosis espinal (a veces con compresión de la medula espinal) ocurre en adultos con XLH. En los estudios clínicos de Crysvita, 6 pacientes (de 176) se sometieron a cirugía espinal. No se sabe si Crysvita está asociado con estenosis espinal nueva o exacerbada o compresión de la medula espinal.

Reacciones adversas menos frecuentes en los ensayos clínicos Debido al tamaño de los ensayos clínicos, todas las reacciones adversas al fármaco se presentan más arriba como reacciones adversas frecuentes en los ensayos clínicos.

Reacciones adversas posteriores a la comercialización La experiencia posterior a la comercialización con Crysvita es limitada.

Interacciones: Descripción general No se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica con Crysvita.

Interacciones farmacológicas No se han establecido interacciones con otros fármacos.

Interacciones entre el fármaco y alimentos No se han establecido interacciones con los alimentos.

Interacciones entre el fármaco y medicamentos a base de hierbas No se han establecido interacciones con productos a base de hierbas.

Interacciones entre el fármaco y los análisis de laboratorio No se han establecido interacciones con los análisis de laboratorio.

Vía de administración: Inyección subcutánea

Dosificación y Grupo etario: Consideraciones de administración Descontinúe el fosfato oral y los análogos de la vitamina D 1 semana antes del inicio del tratamiento.

El reemplazo o suplemento con vitamina D puede ser continuado. La concentración de fósforo sérico en ayunas debe ser inferior al rango de referencia para la edad antes del inicio del tratamiento.

Dosis recomendada y ajuste de la dosis Pacientes pediátricos con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (1 a menos de 18 años de edad) El régimen posológico de inicio recomendado es de 0,8 mg/kg de peso corporal, redondeado a los 10 mg más cercanos administrados cada dos semanas. La dosis inicial mínima es de 10 mg hasta una dosis máxima de 90 mg.

Después del inicio del tratamiento con Crysvita, mida el fósforo sérico en ayunas cada 4 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y, posteriormente, según sea adecuado. Si el fósforo sérico es superior al límite inferior del rango de referencia para la edad, continúe el tratamiento con la misma dosis. Siga el cronograma de ajuste de la dosis que se muestra a continuación para mantener el fósforo sérico dentro del rango de referencia para la edad.

Ajuste de la dosis Reevalúe el nivel de fósforo sérico en ayunas 4 semanas después del ajuste de la dosis.

No ajuste la dosis de Crysvita con más frecuencia que una vez cada 4 semanas.

Aumento de la dosis: Si el fósforo sérico es inferior al rango de referencia para la edad, la dosis se podrá aumentar en forma escalonada hasta aproximadamente 2 mg/kg, administrados cada dos semanas (dosis máxima de 90 mg) según el cronograma de administración que se muestra en la Tabla 1.

Disminución de la dosis: Si el fósforo sérico es superior al rango de referencia para la edad, suspenda la siguiente dosis y reevalúe el nivel de fósforo sérico a las 4 semanas. El paciente debe tener un fósforo sérico por debajo del rango de referencia para la edad para reiniciar Crysvita. Una vez que el fósforo sérico esté por debajo del rango de referencia para la edad, se podrá reiniciar el tratamiento según el cronograma de dosis que se muestra en la Tabla 2.

Reevalúe el nivel de fósforo sérico 4 semanas después de ajustar la dosis. Si el nivel está por debajo del rango de referencia para la edad después de reiniciar la dosis, se puede ajustar la dosis según la Tabla 1.

Tabla 2: Cronograma de dosis pediátricas para reiniciar el tratamiento.

Pacientes adultos con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (18 años de edad o más).

El régimen posológico recomendado en adultos es de 1 mg/kg de peso corporal redondeado a los 10 mg más cercanos hasta una dosis máxima de 90 mg administrados cada cuatro semanas.

Después del inicio del tratamiento con Crysvita, mida el fósforo sérico en ayunas mensualmente (medido 2 semanas después de la dosis) durante los primeros 3 meses de tratamiento y, posteriormente, según sea adecuado. Si el fósforo sérico se encuentra dentro del rango normal, continúe con la misma dosis.

Disminución de la dosis: Reevalúe el nivel de fósforo sérico en ayunas 2 semanas después del ajuste de la dosis. No ajuste la dosis de Crysvita con más frecuencia que una vez cada 4 semanas.

Si el fósforo sérico es superior al rango normal, suspenda la siguiente dosis y reevalúe el nivel de fósforo sérico después de 4 semanas. El paciente debe tener un fósforo sérico por debajo del rango normal para la edad para poder reiniciar Crysvita. Una vez que el fósforo sérico esté por debajo del rango normal, se podrá reiniciar el tratamiento con la mitad de la dosis inicial que se usó previamente hasta una dosis máxima de 40 mg cada 4 semanas, según el cronograma de dosis que se muestra en la Tabla 3. Reevalúe el fósforo sérico 2 semanas después de cualquier cambio de dosis.

Tabla 3: Cronograma de dosis en adultos para reiniciar el tratamiento

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019003943 emitido mediante Acta No. 01 de 2019, numeral 3.1.2.4, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20191114768
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20191114768

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 01 de

2019 SEMNNIMB, numeral 3.1.2.4, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información: Composición:

Cada mL contiene 10mg de burosumab.

Cada mL contiene 20mg de burosumab.

Cada mL contiene 30mg de burosumab.

Forma farmacéutica:

Solución para inyección

Indicaciones:

Crysvita® está indicado para el tratamiento de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X (X-linked hypophosphataemia, XLH) en pacientes adultos y pediátricos de 1 año de edad o más.

Contraindicaciones:

 Crysvita® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este fármaco o a cualquier ingrediente en la formulación, incluido cualquier excipiente. Para obtener una lista completa, consulte formas farmacéuticas, concentraciones y composición.

 No use Crysvita® con fosfato oral y análogos de la vitamina d activa.

 No inicie el tratamiento con Crysvita® si el fósforo sérico se encuentra entre o por encima del rango normal para la edad.

 Crysvita® está contraindicada en pacientes con deterioro grave de la función renal o enfermedad renal terminal debido a que estas afecciones se asocian con metabolismo mineral anormal.

Precauciones y advertencias:

 Hiperfosfatemia y riesgo de nefrocalcinosis:

Los aumentos del fósforo sérico por encima del límite superior de lo normal se pueden asociar con aumento del riesgo de nefrocalcinosis. En los pacientes que ya usan Crysvita®, posiblemente sea necesario interrumpir y/o reducir la dosis según los niveles de fósforo sérico del paciente.

 Reacciones en el lugar de la inyección:

La administración de Crysvita® puede producir reacciones en el lugar de la inyección. Interrumpa la administración de Crysvita® si se producen reacciones graves en el lugar de la inyección y administre el tratamiento médico adecuado.

 Hipersensibilidad:

En pacientes que reciben Crysvita® se han informado reacciones de hipersensibilidad (p. ej., erupción, urticaria). Interrumpa Crysvita® si ocurren reacciones de hipersensibilidad serias e inicie el tratamiento médico adecuado.

 Inmunogenicidad:

Se detectaron anticuerpos contra el fármaco (anti-drug antibodies, ADA) preexistentes en hasta un 10 % de los pacientes en estudios clínicos. No se detectó ADA en pacientes que eran negativos para anticuerpos al inicio del tratamiento. Sin embargo, debido a la limitación de las condiciones del ensayo, no se pudieron detectar anticuerpos contra burosumab en la mayoría de los pacientes que tenían niveles séricos de burosumab ≥ 3750 ng/mL.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas más frecuentes (≥10 %) en pacientes pediátricos con XLH son: cefalea, reacción en el lugar de la inyección, dolor en extremidad, disminución de vitamina D, sarpullido, odontalgia, mialgia, absceso dental, mareos.

Reacciones adversas en los ensayos clínicos:

 Reacciones adversas en pacientes pediátricos con XLH

Los datos de seguridad que se describen a continuación reflejan la exposición a Crysvita® en 94 pacientes pediátricos con XLH que incluyeron 81 expuestos durante al menos 64 semanas (Estudio UX023-CL201 y Estudio UX023-CL301) y 13 expuestos durante al menos 40 semanas (Estudio UX023-CL205). En total, la población de pacientes tenía entre 1-12 años (media de edad de 6,9 años), 41% eran varones, y 88% eran blancos/caucásicos y tenían diagnóstico de XLH. En el Estudio UX023-CL201, 26 de los pacientes recibieron Crysvita® a una dosis media de 1,05 mg/kg (rango 0,4 – 2,0 mg/kg) cada 2 semanas a la semana 64; los otros 26 pacientes recibieron Crysvita® cada 4 semanas. En el Estudio UX023-CL205 y UX023-CL301, los pacientes recibieron Crysvita® a una dosis media de 0,90 mg/kg aproximadamente cada 2 semanas a la semana 40 y semana 64. En la Tabla 5 se muestran las reacciones adversas ocurriendo en el 10% de los sujetos en el grupo de Crysvita®, con mayor frecuencia en los sujetos en el grupo de control activo, a través del periodo de tratamiento de 64 semanas en el Estudio UX023-CL301.

Tabla 5: Reacciones adversas informadas en el 10% o más de los pacientes pediátricos tratados con Crysvita® con mayor frecuencia que en el grupo de control activo en el Estudio UX023-CL301

Crysvita® e identificados previamente en los Estudios UX023-CL201 y UX023- CL205 (N=65) incluyeron mialgia (15%) y mareos (12%).

Reacciones de hipersensibilidad

En el Estudio UX023-CL301 (N=29 para el brazo de Crysvita®), las reacciones de hipersensibilidad más frecuentes fueron erupción (10%), erupción en el lugar de la inyección (10%) y urticaria en el lugar de la inyección (7%). En los Estudios UX023- CL201 y UX023-CL205 (N=65), las reacciones de hipersensibilidad más frecuentes fueron erupción (22%), erupción en el lugar de la inyección (6%) y urticaria (5%).

Hiperfosfatemia

En estudios pediátricos, no se informaron eventos de hiperfosfatemia.

Reacciones en el lugar de la inyección (Injection Site Reactions, ISR) En el Estudio UX023-CL 301 (N=29 para el brazo de Crysvita®), el 52% de los pacientes tuvo una reacción local en el lugar de la inyección (p. ej., urticaria en el lugar de la inyección, eritema, erupción, hinchazón, moretón, dolor, prurito y hematoma) en el lugar de la inyección de Crysvita®. En el Estudio UX023-CL201 y UX023-CL205 (N=65), aproximadamente 58% de los pacientes tuvo una reacción local en el lugar de la inyección con la inyección de Crysvita®. Las reacciones en el lugar de la inyección fueron, generalmente, de gravedad leve, ocurrieron en el plazo de 1 día de administrada la inyección, duraron aproximadamente de 1 a 3 días, no requirieron tratamiento y se resolvieron en casi todos los casos.

 Reacciones adversas en pacientes adultos con XLH

Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan la exposición a Crysvita® en 68 pacientes adultos con XLH, de 20-63 años de edad (media de edad 41 años), de los cuales la mayoría era de raza blanca/caucásicos (81%) y mujeres (65%).

Crysvita® se estudió principalmente en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3 en adultos con XLH (Estudio UX023-CL303: Crysvita® = 68, placebo = 66), en el cual los pacientes recibieron Crysvita® a una dosis media de 0,95 mg/kg (rango 0,3 – 1,2 mg/kg) por vía subcutánea cada 4 semanas a la semana 24. Las reacciones adversas informadas en más del 5 % de los pacientes tratados con Crysvita® y en 2 pacientes o más que con placebo en la porción controlada con placebo de 24 semanas del Estudio UX023-CL303 se muestran en la Tabla 6.

Tabla 6: Reacciones adversas que ocurrieron en más del 5 % de los pacientes adultos tratados con Crysvita® y en al menos 2 pacientes más que con placebo del período de 24 semanas controlado con placebo en el Estudio UX023-CL303

Reacciones de hipersensibilidad

En el período doble ciego del Estudio UX023-CL303 en adultos, aproximadamente el 6% de los pacientes en los grupos de tratamiento con Crysvita® y placebo experimentaron un evento de hipersensibilidad. Los eventos fueron leves o moderados y no requirieron la interrupción del tratamiento.

Hiperfosfatemia

En el período doble ciego del Estudio UX023-CL303, 7% de los pacientes del grupo de tratamiento con Crysvita® experimentaron hiperfosfatemia que cumplió con los criterios especificados en el protocolo para reducción de la dosis (ya sea una única medición de fósforo sérico de más de 5,0 mg/dl o fósforo sérico de más de 4,5 mg/dl [el límite superior de lo normal] en dos ocasiones). La hiperfosfatemia se manejó con reducción de la dosis. La dosis de todos los pacientes que cumplieron con los criterios especificados en el protocolo se redujo un 50 por ciento. Un único paciente requirió una segunda reducción de la dosis debido a persistencia de la hiperfosfatemia.

Reacciones en el lugar de la inyección (ISR)

En el período doble ciego del Estudio UX023-CL303, aproximadamente 12% de los pacientes en los grupos de tratamiento con Crysvita® y placebo tuvieron una reacción local (p. ej., reacción en el lugar de la inyección, eritema, erupción, moretón, dolor, prurito y hematoma) en el lugar de la inyección. Las reacciones en el lugar de la inyección fueron, generalmente, de gravedad leve, ocurrieron en el plazo de 1 día de administrada la inyección, duraron aproximadamente de 1 a 3 días, no requirieron tratamiento y se resolvieron en casi todos los casos.

Síndrome de piernas inquietas (RLS)

En el período doble ciego del Estudio UX023-CL303, aproximadamente 12% del grupo de tratamiento con Crysvita® presentó empeoramiento del síndrome de piernas inquietas (Restless Leg Syndrome, RLS) basal o aparición de nueva RLS de gravedad leve a moderada; estos eventos no produjeron la interrupción de la dosis. También se informó RLS no serio en otros estudios de XLH en adultos con dosis repetidas; en un caso, el empeoramiento del RLS basal llevó a la interrupción del fármaco y, posteriormente, el evento se resolvió.

Estenosis espinal

Se sabe que la estenosis espinal (a veces con compresión de la medula espinal) ocurre en adultos con XLH. En los estudios clínicos de Crysvita®, 6 pacientes (de 176) se sometieron a cirugía espinal. No se sabe si Crysvita® está asociado con estenosis espinal nueva o exacerbada o compresión de la medula espinal.

Reacciones adversas posteriores a la comercialización La experiencia posterior a la comercialización con Crysvita® es limitada.

Interacciones:

 Descripción general No se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica con Crysvita®.

 Interacciones farmacológicas No se han establecido interacciones con otros fármacos.

 Interacciones entre el fármaco y alimentos No se han establecido interacciones con los alimentos.

 Interacciones entre el fármaco y medicamentos a base de hierbas No se han establecido interacciones con productos a base de hierbas.

 Interacciones entre el fármaco y los análisis de laboratorio

No se han establecido interacciones con los análisis de laboratorio.

Vía de administración:

Inyección subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

 Consideraciones de administración

Descontinúe el fosfato oral y los análogos de la vitamina D 1 semana antes del inicio del tratamiento.

El reemplazo o suplemento con vitamina D puede ser continuado. La concentración de fósforo sérico en ayunas debe ser inferior al rango de referencia para la edad antes del inicio del tratamiento.

 Dosis recomendada y ajuste de la dosis

Pacientes pediátricos con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (1 a menos de 18 años de edad)

El régimen posológico de inicio recomendado es de 0,8 mg/kg de peso corporal, redondeado a los 10 mg más cercanos administrados cada dos semanas. La dosis inicial mínima es de 10 mg hasta una dosis máxima de 90 mg.

Después del inicio del tratamiento con Crysvita®, mida el fósforo sérico en ayunas cada 4 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y, posteriormente, según sea adecuado. Si el fósforo sérico es superior al límite inferior del rango de referencia para la edad, continúe el tratamiento con la misma dosis. Siga el cronograma de ajuste de la dosis que se muestra a continuación para mantener el fósforo sérico dentro del rango de referencia para la edad.

Ajuste de la dosis Reevalúe el nivel de fósforo sérico en ayunas 4 semanas después del ajuste de la dosis.

No ajuste la dosis de Crysvita® con más frecuencia que una vez cada 4 semanas.

Una vez que el fósforo sérico esté por debajo del rango de referencia para la edad, se podrá reiniciar el tratamiento según el cronograma de dosis que se muestra en la Tabla 2. Reevalúe el nivel de fósforo sérico 4 semanas después de ajustar la dosis. Si el nivel está por debajo del rango de referencia para la edad después de reiniciar la dosis, se puede ajustar la dosis según la Tabla 1.

Tabla 2: Cronograma de dosis pediátricas para reiniciar el tratamiento

Pacientes adultos con hipofosfatemia ligada al cromosoma X (18 años de edad o más)

El régimen posológico recomendado en adultos es de 1 mg/kg de peso corporal redondeado a los 10 mg más cercanos hasta una dosis máxima de 90 mg administrados cada cuatro semanas.

Después del inicio del tratamiento con Crysvita®, mida el fósforo sérico en ayunas mensualmente (medido 2 semanas después de la dosis) durante los primeros 3 meses de tratamiento y, posteriormente, según sea adecuado. Si el fósforo sérico se encuentra dentro del rango normal, continúe con la misma dosis.

Disminución de la dosis: Reevalúe el nivel de fósforo sérico en ayunas 2 semanas después del ajuste de la dosis. No ajuste la dosis de Crysvita® con más frecuencia que una vez cada 4 semanas.

Si el fósforo sérico es superior al rango normal, suspenda la siguiente dosis y reevalúe el nivel de fósforo sérico después de 4 semanas. El paciente debe tener un fósforo sérico por debajo del rango normal para la edad para poder reiniciar Crysvita®. Una vez que el fósforo sérico esté por debajo del rango normal, se podrá reiniciar el tratamiento con la mitad de la dosis inicial que se usó previamente hasta una dosis máxima de 40 mg cada 4 semanas, según el cronograma de dosis que se muestra en la Tabla 3. Reevalúe el fósforo sérico 2 semanas después de cualquier cambio de dosis.

Tabla 3: Cronograma de dosis en adultos para reiniciar el tratamiento

Condición de venta:

Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 8.2.7.0.N250. Únicamente con la siguiente indicación Crysvita® está indicado para el tratamiento de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X (X-linked hypophosphataemia, XLH) en pacientes adultos y pediátricos de 1 año de edad o más.

Burosumab. 10 mg/mL, 20 mg/mL, 30 mg/mL.

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo burosumab es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto allegado mediante radicado No. 20191114768 y la información para prescribir allegada mediante radicado No. 20191114768. Una vez analizada la versión 1.0 del documento de PGR para el producto Crysvita® y la información allegada en el radicado No. 20191114768 se considera que cumple con los requerimientos.

3.1.2.2 RECOMBINANTE HUMANO TROMBOPOYETINA (RHTPO) – TPIAO PRODUCTO FARMACÉUTICO 7500 U/ML, SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN EN AMPOLLA RECOMBINANTE HUMANO TROMBOPOYETINA (RHTPO) – TPIAO PRODUCTO FARMACÉUTICO 15000 U/ML, SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN EN AMPOLLA

Expediente: 20166022 Radicado: 20191127931 Fecha: 08/07/2019

Interesado: Avalon Pharmaceutical S.A.

Composición: Cada vial contiene 7500 U/ml de Recombinante Humano Trombopoyetina correspondiente a 25.0 microgramos en 1.0ml Cada vial contiene 15000 U/ml de Recombinante Humano Trombopoyetina correspondiente a 50.0 microgramos en 1.0ml Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: El producto farmacéutico TPIAO es adecuado para trombocitopenia inducida por quimioterapia en pacientes con tumor sólido. La terapia con este producto farmacéutico es recomendada a pacientes con conteos de plaquetas inferiores a 50x109, o, si él médico lo considera necesario para incrementar el conteo de plaquetas.

Rhtpo es usado como un ayudante terapéutico para la inmuno trombocitopenia (ITP) para pacientes con niveles de plaquetas inferiores a 20x 10/L quienes fallen en responder a los corticoesteroides (incluyendo los que no responden en tratamientos iniciales como también aquellos en tratamientos recurrentes) y no han recibido tratamiento de esplenectomía: rhtpo es únicamente recomendado para pacientes con trombocitopenia y riesgo clínico de hemorragia, sin intentar incrementar el conteo de plaquetas a un valor normal.

Contraindicaciones: Este producto farmacéutico se encuentra contraindicado en:  Pacientes con angiopatías cerebro vasculares severas.  Pacientes con aglutinación sanguínea o una historia médica de trombosis sucedidas recientemente.

Pacientes con infecciones severas, puede ser utilizado una vez la infección haya sido controlada.

Precauciones y advertencias:  Para una persona específica con idiosincrasia, el recuento de plaquetas puede aumentar en exceso cuando se administra el medicamento TPIAO, por lo que debe estar bajo supervisión médica directa en el hospital.  El medicamento TPIAO es adecuado para trombocitopenia inducida por quimioterapia en pacientes con tumor sólido. La terapia con este producto farmacéutico es recomendada a pacientes con conteos de plaquetas inferiores a 50x10ꝰ, o, si él médico lo considera necesario para incrementar el conteo de plaquetas.  En pacientes con trombocitopenia inducida por quimioterapia, el medicamento TPIAO debe ser suministrado entre 6 y 24 horas después de la quimioterapia.  Durante la terapia con el medicamento TPIAO, deben tomarse muestras de sangre de manera rutinaria, generalmente un día de por medio, para poder monitorear los cambios en el conteo de plaquetas periféricas. Si el conteo de plaquetas alcanza el nivel deseado, el medicamento TPIAO debe ser suspendido. Muestras de sangre rutinarias deben ser monitoreadas (incluyendo el conteo de plaquetas y el frotis de sangre periférico) antes, durante y después de la terapia con el medicamento TPIAO, deben realizarse hemogramas para establecer las líneas base de morfología anormal en RBC&WBC anterior a la terapia con el medicamento TPIAO. Muestras de sangre periódicas deben ser tomadas (incluyendo el conteo de plaquetas y el frotis de sangre periférico) deben ser realizadas anterior a la terapia con el medicamento TPIAO y al menos dos semanas posteriores a su retiro.  De agravarse la trombocitopenia posterior al retiro del medicamento, de acuerdo con reportes foráneos de preparaciones similares en la literatura, la trombocitopenia puede agravarse posterior al retiro del medicamento. El agravamiento de la trombocitopenia incrementará el riesgo de hemorragia en pacientes, especialmente cuando rhtpo es retirado durante el desarrollo de terapias antiplaquetarias y anticoagulantes.

Generalmente, el agravamiento de la trombocitopenia muestra alivio dentro de los siguientes 14 días. Se sugiere que posterior al retiro del medicamento TPIAO, se tomen muestras de sangre periódicas (incluyendo el conteo de plaquetas) estas deben ser realizadas por lo menos una vez por semana, durante por lo menos dos semanas, y, considerando el agravamiento de la trombocitopenia, el programa terapéutico debe ser revisado de acuerdo con la guía de la terapia.  Complicación de la trombopoyesis/ tromboembolismo: el aumento excesivo del recuento de plaquetas puede conducir a complicaciones de la trombopoyesis/tromboembolismo.  Sobredosis o mal uso de rhtpo puede inducir el aumento del recuento de plaquetas al nivel de riesgo de trombopoyesis / tromboembolismo. Con el fin de minimizar el riesgo de trombopoyesis / tromboembolismo durante el tratamiento con rhtpo, no se pretende recuperar el recuento plaquetario a valor normal.  Para los pacientes que tienen hipergia o no pudieron mantener la respuesta plaquetaria, los factores inducidores deben ser investigados, incluyendo anticuerpos neutralizantes o mielofibrosis. Si el recuento de plaquetas no puede elevarse al nivel suficiente para evitar una hemorragia grave, se debe retirar la rhtpo. De acuerdo con los resultados del estudio clínico de rhtpo en 74 pacientes (incluyendo pacientes con ITP o cáncer), 3 pacientes (4%, 3/74) tienen anticuerpo no-neutralizante de rhtpo con título de 1:5.  Tumor maligno y agravación del tumor maligno: el rhtpo puede estimular los receptores de TPO en la superficie de la célula hematopoyética, lo que podría aumentar el riesgo de ocurrencia de neoplasias malignas hematológicas. Excepto ITP con insuficiencia corticoesteroide, rhtpo no se recomienda para el síndrome mielodisplásico (MDS) o trombocitopenia causada por otros factores.  Durante la terapia con rhtpo, se debe realizar el análisis de sangre de rutina periódica, generalmente una vez cada dos días, para monitorear los cambios del recuento de plaquetas periféricas. Si el recuento de plaquetas alcanza el nivel objetivo, se debe detener el rhtpo. Los análisis de sangre rutinarios deben ser monitoreados (incluyendo conteo de plaquetas y frotis de sangre periférica) antes, durante y después de la terapia con rhtpo. La clasificación de la sangre periférica debe ser probada para establecer las referencias de la anormalidad morfológica RBC&WBC antes de la terapia con rhtpo.

Se deben realizar análisis de sangre periódicos de rutina (incluyendo conteo de plaquetas y frotis de sangre periódica) antes de la terapia con rhtpo y en al menos dos semanas después de la retirada del medicamento.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas relacionadas con la administración de medicamentos TPIAO son raras. Fiebre y mareos ocasionales, la mayoría de ellos podían recuperarse automáticamente.

El tratamiento sintomático se aplicó para pacientes individuales cuando tuvieron una reacción adversa evidente. No se han observado reacciones adversas graves en el estudio clínico Fase III. En los 229 sujetos, se produjeron 13 de reacciones adversas leves asociadas con TPIAO, incluyendo 4 casos de fiebre, 2 casos de resfriado, 1 caso de malestar general, 2 casos de adinamia, 1 casos de artralgia de rodilla, 1 caso de dolor de cabeza, 2 casos de mareo. Los síntomas en su mayoría eran leves y no necesitan de tratamiento especial. Los resultados del examen en el laboratorio mostraron que el medicamento TPIAO no influyó en la recuperación de hemoglobina y leucocitos después de la quimioterapia, y no tuvo ninguna influencia significativa en la forma y agregación plaquetaria, la función de los factores de coagulación, función del hígado y función renal. 58 sujetos recibieron la detección de anticuerpos dinámicos en el período de administración. Títulos bajos (1:5) no-anticuerpo de neutralización del medicamento TPIAO fueron detectados en el suero de tres sujetos a los 21 días y 28 días después de la administración, esto no tuvo influencia en la función de medicamento TPIAO para aumentar el recuento de plaquetas.

Las reacciones adversas asociadas con el medicamento TPIAO (229 sujetos) Reacción adversa Casos Fiebre 4 (1.7%) Escalofrió 2 (0.87%) Malestar general 1 (0.44%) Hipodinamia 2 (0.87%) Artralgia de rodilla 1 (0,44%) Dolor de cabeza 1 (0.44%) Mareo 2 (0.87%)

Las reacciones adversas asociadas con rhtpo en el estudio clínico de pacientes con ITP con insuficiencia corticoesteroide

Se diseñó un estudio de control aleatorio multicéntrico en el que 138 pacientes se inscribieron en el conjunto de análisis de seguridad (73 pacientes en el grupo de administración, 65 pacientes en el grupo de control), (este estudio se dividió en dos etapas: la primera etapa es de 14 días, el grupo de administración recibió rhtpo+Danazol y el grupo de control se le dio Danazol; en la segunda etapa, el plan de terapia del grupo de administración se mantuvo igual, los pacientes en el grupo de control cuyo recuento de plaquetas no era todavía más de 20 109/L deben recibir rhtpo). Durante el período de estudio, el incidente de reacciones adversas en el grupo de administración y grupo de control fue de 34.25% y 26.15% respectivamente. 122 pacientes recibieron terapia rhtpo en estas dos etapas (73 pacientes en el grupo de administración, 49 pacientes en el grupo de control), en el que, 4 pacientes dejaron el estudio, 2 casos en el grupo de control (1 caso de disfunción hepática y 1 caso de hemorragia oral); 2 en el grupo de administración (1 caso de hemorragias intracraneales de grado II después de 9 días-administración, 1 caso de hemorragias intracraneales de grado IV después de 1 díaadministración), y 1 paciente murió de hemorragia cerebral, que no estaba relacionado con la administración de rhtpo de acuerdo a los investigadores. En 122 pacientes que recibieron la administración de rhtpo, el incidente de reacción adversa relacionada con rhtpo en el grupo de administración y el grupo de control fue de 15.07% (12 sujetos, 14 casos) y 4.08% (2 sujetos, 2 casos), respectivamente.

En el grupo de administración, la reacción adversa fue de 2 casos de somnolencia leve, 2 casos de mareos leves, 1 caso de defectos graves del campo visual paroxístico, 2 casos de fatiga leve, 1 caso de diarrea leve, 2 casos de hipertensión y 2 casos de dolor leve en el sitio de la inyección; en el grupo de control, 1 caso de urticaria moderada y 1 caso de dolor leve en las extremidades inferiores. La rhtpo no tuvo una influencia obvia en la hemoglobina, leucocitos y la función de los factores de la coagulación Las reacciones adversas relacionadas con rhtpo en el estudio clínico de ITP con insuficiencia corticoesteroide (casos/%).

—	Grupo de Control (n=49)	Grupo de administración (n=73) 1 (1.37%)
Reacción adversa	1(2.04%)	2 (2.74%) 2 (2.74%) 1 (1.37%) 1 (1.37%) 2 (2.74%) 1 (1.37%) 2 (2.74%) 2 (2.74%)
Eczema
Urticaria
Somnolencia
Vértigo
Defectos del campo visual
Diarrea
Hipertensión
Reacción anafilactoide
Fatiga
Dolor en miembros inferiores
Dolor en el sitio de inyección

Interacciones: No hay suficientes datos clínicos para respaldar la interacción del medicamento TPIAO con otros medicamentos.

Vía de administración: Administración parenteral

Dosificación y Grupo etario: 1.0μg/kg, q.d., s.c.

Condición de venta: Uso Institucional

Evaluación farmacológica
Inserto Versión 09/2014 allegado mediante radicado No. 20191127931
Información para prescribir Versión 09/2014 allegado mediante radicado No. 20191127931

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar un análisis de correlación del número de plaquetas con la funcionalidad de las plaquetas, teniendo en cuenta que en los estudios presentados los desenlaces se orientaron al conteo máximo y mínimo de plaquetas, la duración y el tiempo del incremento sin hacer alusión en cuanto a la calidad de las plaquetas. Así mismo, la Sala solicita al interesado que explique porque realizó el estudio con un grupo auto-controlado y no con un agente de referencia (eltrombopag, romiplostim).

En cuanto a la información de calidad, se deben aclarar los aspectos que se relacionaran y detallaran en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) revisada la versión 1 del PGR de TPIAO la Sala considera que el interesado debe:

Realizar farmacovigilancia activa que incluya:  Un estudio fase IV para la PTI, considerando la novedad del mecanismo.  Estudio fase IV en trombocitopenia pos quimioterapia, considerando la novedad del mecanismo.
Incluir dentro de los riesgos identificados:  Reacción en el sitio de inyección.  Trombocitosis.  Hemorragia en pacientes con plaquetas consistentemente bajos.
Incluir dentro de los riesgos potenciales las alteraciones cardiovasculares como hipertensión.

3.1.2.3 VSIQQ® SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20165412 Radicado: 20191120923 Fecha: 26/06/2019 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Composición: Cada mL contiene 120mg de Brolucizumab

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Vsiqq está indicado para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) de tipo neovascular (exudativa).

Contraindicaciones: • Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. • Infección ocular o periocular activa o presunta. • Inflamación intraocular activa.

Precauciones y advertencias:

Reacciones asociadas con la inyección intravítrea Las inyecciones intravítreas, incluidas las de Vsiqq se han asociado con endoftalmitis y desprendimiento de retina. Siempre deben utilizarse técnicas de inyección asépticas correctas cuando se administre Vsiqq. Se indicará a los pacientes que han de notificar enseguida todo síntoma que haga sospechar cualquiera de los eventos mencionados anteriormente.

Se han observado aumentos transitorios de la presión intraocular en los 30 minutos posteriores a la inyección, semejantes a los observados con la administración intravítrea de otros inhibidores del VEGF. También se han notificado aumentos mantenidos de la presión intraocular con la administración de Vsiqq. Deben vigilarse tanto la presión intraocular como el riego sanguíneo de la papila óptica y tomar las medidas que correspondan.

Conducción y uso de máquinas Los pacientes pueden presentar alteraciones visuales transitorias después de la inyección intravítrea de Vsiqq y de la exploración oftalmológica asociada, por lo que debe recomendarse al paciente que no conduzca vehículos ni use máquinas hasta que haya recuperado suficientemente la función visual.

Reacciones adversas: Considerando los dos estudios de fase III HAWK y HARRIER, la población de análisis de la seguridad comprendió 1088 pacientes en total tratados con Vsiqq; la exposición acumulada a Vsiqq fue de 96 semanas, y 730 pacientes recibieron tratamiento con la dosis recomendada de 6 mg.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, en >5% de los pacientes tratados con la dosis de 6 mg de Vsiqq, fueron agudeza visual disminuida (7,3%), catarata (7,0%), hemorragia conjuntival (6,3%) y cuerpos flotantes en el vítreo (5,1%).

Las reacciones adversas graves, notificadas con menor frecuencia, en <1% de los pacientes tratados con la dosis de 6 mg de Vsiqq fueron endoftalmitis, ceguera, oclusión arterial retiniana y desprendimiento de retina.

Resumen tabulado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos (Tabla 1) se presentan según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, dichas reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia, y dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, se indica la categoría de frecuencia correspondiente de cada reacción adversa según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); infrecuente (≥1/1000 a <1/100); rara (≥1/10 000 a <1/1000); muy rara (<1/10 000).

Interacciones: No se han realizado estudios formales sobre interacciones.

Vía de administración: Intravítreo

Dosificación y Grupo etario: Posología Vial de un solo uso para administración intravítrea exclusivamente. Cada vial debe utilizarse únicamente para el tratamiento de un solo ojo.

Vsiqq debe ser administrado por un médico cualificado.

Población destinataria general La dosis recomendada de Vsiqq es de 6 mg (0,05 ml), administrados por inyección intravítrea cada 4 semanas (periodicidad mensual) en el caso de las tres primeras dosis. Posteriormente, Vsiqq se administra cada 12 semanas (periodicidad trimestral). El médico puede ajustar los intervalos de administración del tratamiento para adaptarlos a cada caso según la actividad de la enfermedad, que se evaluará mediante la agudeza visual y/o parámetros anatómicos. El intervalo de administración del tratamiento podría reducirse a cada 8 semanas (periodicidad bimestral).

Poblaciones especiales Disfunción renal No es necesario ajustar la pauta posológica en los pacientes con disfunción renal.

Disfunción hepática No es necesario ajustar la pauta posológica en los pacientes con disfunción hepática.

Pacientes pediátricos (menores de 18 años) No se han establecido la seguridad y la eficacia de Vsiqq en los pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No es necesario ajustar la pauta posológica en los pacientes mayores de 65 años.

Modo de administración Como ocurre con todos los medicamentos para uso intravítreo, es preciso inspeccionar visualmente Vsiqq antes de administrarlo (véanse las Instrucciones de uso).

La inyección deberá administrarse en condiciones asépticas, que incluirán la desinfección quirúrgica de las manos y el uso de guantes estériles, un paño quirúrgico estéril y un separador palpebral estéril (o equivalente). Como medida de precaución, debe tenerse a mano un equipo estéril de paracentesis ocular. Antes de proceder a la inyección intravítrea han de evaluarse cuidadosamente los antecedentes médicos de reacciones de hipersensibilidad del paciente. La inyección irá precedida de la administración de una anestesia adecuada y de un microbicida tópico de amplio espectro para desinfectar la piel de la región periocular, el párpado y la superficie ocular.

La información sobre la preparación de Vsiqq figura en las Instrucciones de uso.

La aguja hipodérmica debe introducirse en la cavidad vítrea por un punto situado entre 3,5 y 4,0 mm por detrás del limbo esclerocorneal, evitando el meridiano horizontal y dirigiéndola hacia el centro del globo ocular. A continuación, se inyecta lentamente un volumen de 0,05 ml. Cada vez que se aplique una nueva inyección, se deberá elegir un lugar diferente de la esclera para introducir la aguja.

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Vsiqq cuando se administra de forma concurrente en ambos ojos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 1.0 - Ene-2019 allegado mediante radicado No. 20191120923
Información para prescribir versión 1.0 - Ene-2019 allegado mediante radicado No. 20191120923
Declaración Sucinta – Versión 1.0 - Ene-2019 allegado mediante radicado No. 20191120923

CONCEPTO:

3.1.2.4 MYLOTARG®

Expediente: 20165624 Radicado: 20191123026 Fecha: 28/06/2019 Interesado: Pfizer S.A.S

Composición: Cada vial contiene 5mg de Gentuzumab ozogamicina

Forma farmacéutica: Polvo para concentrado para solución para infusión.

Indicaciones:

Mylotarg® se indica para: Leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada (tratamiento combinado).

Tratamiento combinado con daunorubicina (DNR) y citarabina (AraC) para pacientes mayores de 15 años con LMA positiva para CD33 de novo no tratada previamente, excepto leucemia promielocítica aguda (LPA) LMA recién diagnosticada (monoterapia).

Tratamiento con agente único para LMA positiva para CD33 recién diagnosticada en pacientes adultos.

LMA recidivante o resistente al tratamiento.

Tratamiento de LMA positiva para CD33 recidivante o resistente al tratamiento en pacientes adultos y pediátricos mayores de 2 años.

Contraindicaciones: La hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Hepatotoxicidad, incluida la Enfermedad Hepática Venooclusiva/Síndrome de Obstrucción Sinusoidal (EVO/SOS).

En estudios clínicos con Mylotarg®, en pacientes con LMA recidivante o de novo no tratada previamente, se informó hepatotoxicidad, incluidos eventos hepáticos de EVO/SOS potencialmente mortales y, a veces, mortales.

Se ha informado hepatotoxicidad, incluidos eventos de EVO/SOS, con la administración de Mylotarg® como agente único, y como parte de un régimen de quimioterapia de combinación, en pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática ni trasplante de células precursoras hematopoyéticas (HSCT).

Según un análisis de los factores de riesgo potenciales, los pacientes adultos que recibieron Mylotarg® como monoterapia, ya sea antes o después de un HSCT, y los pacientes con deterioro hepático moderado o severo tienen mayor riesgo de presentar EVO/SOS.

Se ha informado muerte por insuficiencia hepática y por EVO/SOS en pacientes que recibieron Mylotarg®. Debido al riesgo de EVO/SOS, monitoree con atención para detectar signos y síntomas de EVO/SOS, que pueden incluir aumentos en alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina total y fosfatasa alcalina, que se deben monitorear antes de administrar cada dosis de Mylotarg®, hepatomegalia (puede ser dolorosa), rápido aumento de peso y ascitis. Es posible que monitorear solamente la bilirrubina total no permita identificar a todos los pacientes con riesgo de EVO/SOS. En cuanto a pacientes que presentan resultados anormales en pruebas hepáticas y pacientes que prosiguen con HSCT, se recomienda monitorear con mayor frecuencia para detectar signos clínicos y síntomas de hepatotoxicidad. Se recomienda monitorear con atención durante el periodo posterior al HSCT, según sea apropiado. No se encontró una relación definitiva entre EVO/SOS y el tiempo de HSCT en relación con mayores dosis de monoterapia con Mylotarg®; sin embargo, en el estudio ALFA-0701 se recomendó un intervalo de 2 meses entre la última dosis de Mylotarg® y el HSCT.

En el manejo terapéutico de signos y síntomas de toxicidad hepática se puede exigir la interrupción de la dosis o la suspensión del tratamiento con Mylotarg®. En pacientes que sufren EVO/SOS, interrumpa la administración de Mylotarg® y provea un tratamiento acorde a la práctica médica habitual.

Reacciones Relacionadas con la Infusión (Incluida Anafilaxia) En estudios clínicos con Mylotarg® se informaron reacciones relacionadas con la infusión, incluida anafilaxia. En el contexto poscomercialización se han informado reacciones mortales a la infusión. Los signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión pueden incluir fiebre y escalofríos y, con menor frecuencia, hipotensión, taquicardia y síntomas respiratorios, que pueden darse durante las primeras 24 horas posteriores a la administración. Realice la infusión de Mylotarg® con el cuidadoso monitoreo de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la temperatura.

Se recomienda la medicación previa con un corticosteroide, antihistamínico y acetaminofen (o paracetamol) 1 hora antes de la dosificación con Mylotarg®. Interrumpa la infusión de inmediato si los pacientes presentan evidencia de reacciones severas, en especial disnea, broncoespasmo o hipertensión de significancia clínica. Se debe monitorear a los pacientes hasta que los signos y síntomas se resuelvan por completo. Es altamente recomendada la interrupción del tratamiento con Mylotarg® si los pacientes presentan signos o síntomas de anafilaxia, incluidos síntomas respiratorios severos o hipertensión de significancia clínica.

Mielosupresión En estudios clínicos con Mylotarg® se informaron neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucemia, neutropenia febril, linfopenia y pancitopenia, algunos potencialmente mortales o mortales. Las complicaciones asociadas con neutropenia y trombocitopenia pueden incluir infecciones y eventos de sangrado/hemorragia, respectivamente. Se informaron infecciones y eventos de sangrado/hemorragia, algunos potencialmente mortales o mortales.

Monitoree los hemogramas antes de cada dosis de Mylotarg® y monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección, sangrado/hemorragia u otros efectos de mielosupresión durante el tratamiento con Mylotarg®. Se indican pruebas de vigilancia clínica y de laboratorio de rutina durante y después del tratamiento con Mylotarg®.

Es posible que el manejo terapéutico de los pacientes con infecciones, sangrado/hemorragias u otros efectos de mielosupresión severos, incluidas la neutropenia o la trombocitopenia persistente severas, requieran del retraso en la administración de la dosis o la interrupción permanente del tratamiento con Mylotarg®.

Síndrome de Lisis Tumoral (TLS) En estudios clínicos con Mylotarg®, se informó SLT. En el contexto poscomercialización, se han presentado informes mortales de SLT complicada por insuficiencia renal severa. En pacientes con LMA hiperleucocítica, se debe tener en cuenta la leucorreducción con hidroxiurea o leucaféresis para disminuir el recuento de GB periféricos hasta por <30.000/mm3 antes de administrar Mylotarg® a fin de reducir el riesgo de inducir un SLT.

Se debe monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de TLS y tratarlos de acuerdo con la práctica médica estándar. Se deben tomar medidas adecuadas para prevenir la aparición de hiperuricemia relacionada con lisis tumoral, como hidratación, administración de antihiperuricémicos (p. ej., alopurinol) u otros agentes para tratar la hiperuricemia (p. ej., rasburicasa).

Administración en LMA con Citogenética de Riesgo Adverso Se ha mostrado la eficacia de Mylotarg® en pacientes con LMA con citogenética de riesgo favorable e intermedio, con incertidumbre en cuanto al efecto en pacientes con citogenética adversa. En cuanto a pacientes tratados con Mylotarg® en combinación con DNR y AraC para LMA de novo recién diagnosticada, cuando se disponga de los resultados del análisis de citogenética, examine si el posible beneficio de continuar el tratamiento con Mylotarg® supera los riesgos para cada paciente.

Reacciones adversas: Resumen del Perfil de Seguridad

Tratamiento Combinado en LMA No Tratada Previamente

El perfil de seguridad general de Mylotarg® se basa en datos de pacientes con leucemia mieloide aguda provenientes del estudio de tratamiento combinado ALFA-0701, estudios de monoterapia y la experiencia post-comercialización. En el estudio de tratamiento combinado, los datos de seguridad sobre eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) seleccionados, considerados más importantes para entender el perfil de seguridad de Mylotarg®, comprendieron hemorragias de todos los grados, EVO de todos los grados e infecciones severas. Se determinó que todos estos EAET eran reacciones adversas al medicamento. La información sobre reacciones adversas al medicamento, de estudios de monoterapia, se presentan en la Tabla 5 para brindar una caracterización completa de las reacciones adversas.

En el estudio de tratamiento combinado ALFA-0701, las reacciones adversas serias con importancia clínica fueron hepatotoxicidad, incluidos EVO/SOS (3,8%), hemorragia (9,9%), infección severa (41,2%) y SLT (1,5%). En estudios de monoterapia, las reacciones adversas serias de importancia clínica también incluyeron reacciones relacionadas con la infusión (2,5%), trombocitopenia (21,7%) y neutropenia (34,3%).

Las reacciones adversas más frecuentes (>30%), en el estudio de tratamiento combinado, fueron hemorragia e infección. En estudios de monoterapia, las reacciones adversas más frecuentes (>30%) incluyeron pirexia, náuseas, infección, escalofríos, hemorragia, vómitos, trombocitopenia, fatiga, dolor de cabeza, estomatitis, diarrea, dolor abdominal y neutropenia.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥1%) que conllevaron la interrupción permanente en el estudio de tratamiento combinado fueron trombocitopenia, EVO, hemorragia e infección.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥1%) que conllevaron la interrupción permanente en los estudios de monoterapia fueron infección, hemorragia, insuficiencia multiorgánica y EVO.

Lista Tabulada de Reacciones Adversas

En las Tablas 4 y 5 se muestran las reacciones adversas informadas en pacientes con LMA de novo no tratada previamente que recibieron Mylotarg® en un estudio de combinación, y en pacientes con LMA que recibieron Mylotarg® en estudios de monoterapia, respectivamente.

Las reacciones adversas al medicamento se presentan conforme a la clasificación por órganos y sistemas (SOC). Dentro de cada SOC, se presentan las reacciones adversas al medicamento por orden de gravedad decreciente.

Tabla 4.

Reacciones Adversas al Medicamento Seleccionadas** Recopiladas durante una Revisión Retrospectiva de Eventos Predefinidos Informados en Pacientes con LMA De Novo No Tratada Previamente que Recibían Mylotarg® (Tratamiento Combinado ALFA-0701)

Clasificación por Órganos y Sistemas	Reacciones Adversas al Medicamento
Infecciones e infestaciones	Infección*,a
Trastornos vasculares	Hemorragia*,b
Trastornos hepatobiliares	Enfermedad hepática venooclusiva*
*Incluye desenlace mortal.
**Se recopilaron solo datos de seguridad seleccionados en este estudio de AML recién diagnosticada.

Abreviaturas: LMA= leucemia mieloide aguda a.

La infección incluye cualquier término preferido informado para el tratamiento con gemtuzumab ozogamicina obtenidos de la clasificación por órganos y sistemas, Infecciones e infestaciones del Diccionario Médico de Actividades Regulatorias (MedDRA), versión 18.0, e incluye eventos mortales. b. Hemorragia incluye cualquier término preferido informado para el tratamiento con gemtuzumab ozogamicina obtenidos de la consulta normalizada del Diccionario Médico de Actividades Regulatorias (MedDRA), versión 18.0 (específica), para los términos de Hemorragia (con exclusión de los términos de laboratorio).

Tabla 5.

Reacciones Adversas al Medicamento en Pacientes que Recibían Mylotarg® en Estudios de Monoterapia.**

Clasificación por Órganos y Sistemas	Reacciones Adversas al Medicamento
Infecciones e infestaciones	Infección*,a
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia febril Pancitopeniab Trombocitopeniac Neutropeniad Anemiae Leucopeniaf Linfopeniag
Trastornos del sistema inmune	Reacción relacionada con la infusiónh
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Síndrome de lisis tumoral Hiperglucemiai Disminución del apetito
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza
Trastornos cardiacos	Taquicardiaj
Trastornos vasculares	Hemorragia*,k Hipotensiónl Hipertensiónm
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnean
Trastornos gastrointestinales	Ascitis Vómitos Diarrea Dolor abdominalo Náuseas Estomatitisp Dispepsia Esofagitis Estreñimiento
Trastornos hepatobiliares	Enfermedad hepática venooclusiva*,q

Tabla 5.

Reacciones Adversas al Medicamento en Pacientes que Recibían Mylotarg® en Estudios de Monoterapia.**

—	Insuficiencia hepática*,# Síndrome de Budd-Chiari# Hepatomegalia Aumento de las transaminasasr Hiperbilirrubinemias Ictericia Función hepática anormalt Aumento de la glutamiltransferasa gamma
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupciónu Eritemav Prurito
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Insuficiencia multiorgánica* Pirexiaw Edemax Fatigay Escalofríos
Pruebas complementarias	Aumento de lactato deshidrogenasa en sangre Aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre

Abreviaturas: LMA= leucemia mieloide aguda; TP= término preferente. *Incluye desenlace mortal. #Único caso *Mylotarg® en el tratamiento de LMA recidivante (9 mg/m2) (Estudios 201, 202, 203). a. La infección incluye cualquier término preferido informado para el tratamiento con gentuzumab ozogamicina obtenidos de la clasificación por órganos y sistemas, Infecciones e infestaciones del Diccionario Médico de Actividades Regulatorias (MedDRA), versión 18.0, e incluye eventos mortales. b. Pancitopenia incluye los siguientes TP informados: Pancitopenia y Síndrome de falla medular. c. Trombocitopenia incluye los siguientes TP informados: Disminución del recuento de plaquetas y Trombocitopenia. d. Neutropenia incluye los siguientes TP informados: Neutropenia, Granulocitopenia y Disminución del recuento de neutrófilos. e. Anemia incluye los siguientes TP informados: anemia y disminución de la hemoglobina. f. Leucopenia incluye los siguientes TP informados: Leucopenia y Disminución del recuento de glóbulos blancos. g. Linfopenia incluye los siguientes TP informados: Linfopenia y disminución del recuento de linfocitos. h. Reacción relacionada con la infusión incluye los siguientes TP informados: Reacción relacionada con la infusión, Urticaria, Hipersensibilidad, Broncoespasmo, Hipersensibilidad al medicamento y Urticaria en el lugar de la inyección#. i. Hiperglucemia incluye los siguientes TP informados: Hiperglucemia y Aumento de la glucosa en la sangre#. j. Taquicardia incluye los siguientes TP informados: Taquicardia, Taquicardia sinusal, Aumento de frecuencia cardiaca# y Taquicardia supraventricular#. k. Hemorragia incluye cualquier término preferente informado para el tratamiento con gentuzumab ozogamicina obtenidos de la consulta normalizada del Diccionario Médico de Actividades Regulatorias (MedDRA), versión 18.0 (específica), para los términos de Hemorragia (con exclusión de los términos de laboratorio). l. Hipotensión incluye los siguientes TP informados: Hipotensión y Disminución de la presión arterial#. m. Hipertensión incluye los siguientes TP informados: Hipertensión y Aumento de la presión arterial. n. Disnea incluye los siguientes TP informados: Disnea y Disnea de esfuerzo. o. Dolor abdominal incluye los siguientes TP informados: Dolor abdominal, Dolor en la zona inferior del abdomen, Dolor en la zona superior del abdomen, Dolor a la palpación abdominal, Abdomen sensible al tacto. p. Estomatitis incluye los siguientes TP informados: Inflamación de la mucosa, Dolor orofaríngeo, Estomatitis, Ulceración en la boca, Dolor oral, Formación de ampollas en mucosa bucal, Estomatitis aftosa, Ulceración en la lengua, Glosodinia, Eritema en la mucosa bucal, Glositis# y Formación de ampollas orofaríngeas#. q. Enfermedad hepática venooclusiva incluye los siguientes TP informados: Enfermedad venooclusiva y Enfermedad hepática venooclusiva#. r. Aumento de transaminasas incluye los siguientes TP informados: Aumento de transaminasas, Lesión hepatocelular, Aumento de alanina aminotransferasa, Aumento de aspartato aminotransferasa y Aumento de enzimas hepáticas. s. Hiperbilirrubinemia incluye los siguientes TP informados: Aumento de la bilirrubina en sangre e hiperbilirrubinemia. t. Función hepática anormal incluye los siguientes TP informados: Prueba de función hepática anormal y Función hepática anormal. u. Erupción incluye los siguientes TP informados: Erupción, Dermatitis#, Dermatitis alérgica#, Dermatitis bullosa, Dermatitis de contacto, Dermatitis exfoliativa#, Erupción por medicamento, Prurito alérgico#, Erupción eritematosa#, Erupción macular#, Erupción maculopapular, Erupción papular, Erupción prurítica y Erupción vesicular#. v. Eritema incluye los siguientes TP informados: Eritema en el lugar del catéter, Eritema y Eritema en el lugar de la infusión#. w. Pirexia incluye los siguientes TP informados: Pirexia, Aumento de la temperatura corporal e Hipertermia. x. Edema incluye los siguientes TP informados: Edema, Edema facial, Edema periférico, Inflamación del rostro, Edema generalizado y Edema periorbital. y. Fatiga incluye los siguientes TP informados: Fatiga, Astenia, Letargia y Malestar.

Monoterapia en LMA Recién Diagnosticada

La evaluación de seguridad de Mylotarg® (6 mg/m2 luego 3 mg/m2, con 7 días entre las dosis), como monoterapia, se basa en un ensayo aleatorizado y abierto de Fase 3 de Mylotarg® (N= 118) frente al mejor cuidado sintomático (BSC) (N= 119) en pacientes con LMA no tratada previamente elegibles para recibir quimioterapia intensiva en el Estudio AML- 19 (consulte la Sección 5.1, LMA Recién Diagnosticada).

La incidencia general de reacciones adversas de cualquier grado en el AML-19 fue del 87% en el grupo con Mylotarg® y del 90% en el grupo con BSC. La incidencia de reacciones adversas ≥ Grado 3 fue del 61% en el grupo con Mylotarg® y del 68% en el grupo con BSC.

Se informó muerte por cualquier evento adverso en 19 (17%) en el grupo con Mylotarg® y en 23 (20%) en el grupo con BSC.

Tabla 6. Reacciones Adversas Seleccionadas en AML-19

—	Mylotarg® N= 111	—	Mejor Cuidado Sintomatico N= 114	—
	Cualquier Grado	Grado >3	Cualquier Grado	Grado >3
Hígado	57 (51%)	8 (7%)	52 (46%)	7 (6%)
Fatiga	51 (46%)	13 (12%)	69 (61%)	24 (21%)
Infección	49 (44%)	39 (35%)	48 (42%)	39 (34%)
Cardiaco	31 (28%)	7 (6%)	37 (33%)	16 (14%)
Sangrado	28 (25%)	14 (13%)	34 (30%)	14 (12%)
Neutropenia febril	20 (18%)	20 (18%)	27 (24%)	27 (24%)
Metabólico	18 (16%)	4 (4%)	17 (15%)	7 (6%)
Renal	7 (6%)	4	9 (8%)	5

Mylotarg® N= 111 Mejor Cuidado Sintomatico N= 114

Cualquier Grado Grado

3 Cualquier Grado Grado 3 (4%) (4%)

Monoterapia en LMA Recidivante o Resistente al Tratamiento

Las reacciones adversas descritas en esta sección reflejan la exposición a Mylotarg® 3 mg/m2 los Días 1, 4 y 7 como monoterapia en 57 pacientes con AML recidivante tratados con MyloFrance-1 (consulte la Sección 5.1). Los 57 (100%) pacientes recibieron las 3 dosis programadas de Mylotarg®.

Durante el tratamiento, los EAET de Grado 3 que se dieron en más del 1% de los pacientes incluyeron sepsis (32%), fiebre (16%), erupción (11%), neumonía (7%), sangrado (7%), mucositis (4%), dolor (4%), diarrea (2%), dolor de cabeza (2%), taquicardia (2%) y edema pulmonar (2%). No se observó toxicidad de Grado 4. Los EAET de cualquier grado que se dieron en más del 15% de los pacientes incluyeron fiebre (79%), infección (42%), aumento de AST (40%), sangrado (23%), náuseas y vómitos (21%), estreñimiento (21%), mucositis (21%), dolor de cabeza (19%), aumento de ALT (16%) y erupción (16%). No se produjeron muertes infecciosas. 4 (7%) pacientes presentaron hiperbilirrubinemia de Grado 1 o 2. No hubo episodios de EVO. Siete pacientes recibieron HSCT después del tratamiento con Mylotarg®.

Tres pacientes recibieron un trasplante de médula ósea (BMT) alogénico y 4 recibieron tratamiento con BMT autólogo. Ningún paciente presentó EVO después de HSCT.

Experiencia Poscomercialización Se identificaron las siguientes reacciones adversas al medicamento durante la administración de Mylotarg® posterior a la aprobación. Debido a que estas reacciones son informadas voluntariamente por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible calcular de manera confiable la frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Trastornos gastrointestinales: Colitis neutropénica* Infecciones e infestaciones: infecciones pulmonares por hongos, incluidas Micosis pulmonar y Neumonía por Pneumocystis jirovecii*, e infecciones bacterianas, incluida infección por Stenotrophomonas.

Trastornos renales y urinarios: Cistitis hemorrágica Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Neumonía intersticial *Incluye eventos mortales.

Descripción de Reacciones Adversas al Medicamento Seleccionadas Hepatotoxicidad, Incluida EVO/SOS Hepáticos En el estudio de tratamiento combinado en pacientes con AML de novo no tratada previamente, que recibieron dosis fraccionadas de Mylotarg® en combinación con quimioterapia (N= 131), se informó hepatotoxicidad, incluidos eventos de EVO/SOS hepáticos potencialmente mortales y, a veces, mortales. Cinco (3,7%) pacientes sufrieron hepatotoxicidad con desenlace mortal en el estudio de tratamiento combinado.

En el estudio de tratamiento combinado (N= 131), se informaron eventos de EVO en 6 (4,6%) pacientes durante o después del tratamiento, 2 (1,5%) fueron mortales. Cinco (3,8%) de estos eventos de EVO se dieron en el plazo de 28 días de la última dosis de Mylotarg®. Un evento de EVO se dio más de 28 días después de la última dosis de Mylotarg®, y 1 de estos se dio pocos días después de haber comenzado un régimen de acondicionamiento para HSCT. El tiempo mediano desde la última dosis de Mylotarg® hasta la aparición de EVO fue de 9 días (rango: 2-298 días). También se informó en 2 pacientes que recibían Mylotarg® como tratamiento de seguimiento después de una recaída de LMA posterior a la quimioterapia en el grupo de control del estudio de tratamiento combinado. Ambos pacientes sufrieron de EVO más de 28 días después de la última dosis de Mylotarg®. Uno de estos presentó EVO 25 días después del HSCT subsiguiente.

En MyloFrance-1 (Mylotarg® 3 mg/m2 los Días 1, 4 y 7), no se informaron eventos de EVO en ninguno de los 57 pacientes durante o después del tratamiento, o después de HSCT posterior a la finalización del tratamiento con Mylotarg®.

Según un análisis de los factores de riesgo teórico, los pacientes adultos que recibieron Mylotarg® como monoterapia, los pacientes que habían recibido un HSCT antes de exponerse a gentuzumab ozogamicina fueron 2,6 veces más propensos (IC del 95%: 1,448; 4,769) a presentar EVO que los pacientes sin HSCT antes del tratamiento con gentuzumab ozogamicina; los pacientes que habían recibido un HSCT después del tratamiento con gentuzumab ozogamicina fueron 2,9 veces más propensos (IC del 95%: 1,502; 5,636) a presentar EVO que los pacientes sin HSCT después del tratamiento con gentuzumab ozogamicina; y los pacientes con deterioro hepático moderado/severo en el periodo inicial fueron 8,7 veces más propensos (IC del 95%: 1,879; 39,862) a presentar EVO que los pacientes sin deterioro hepático moderado/severo en el periodo inicial.

Se debe monitorear a los pacientes para comprobar la hepatotoxicidad según lo recomendado en la Sección 4.4. En el manejo terapéutico de los signos y síntomas de toxicidad hepática puede ser necesario interrumpir o suspender el tratamiento con Mylotarg®.

Mielosupresión

En el estudio de tratamiento combinado en pacientes con LMA de novo no tratada previamente, que recibieron dosis fragmentadas de Mylotarg® en combinación con quimioterapia, se observaron disminuciones de Grado 3/4 en leucocitos, neutrófilos y plaquetas en 131 (100%), 124 (96,1%) y 131 (100%) pacientes, respectivamente.

Durante la fase de inducción, en 109 (83,2%) y 99 (75,6%) pacientes se habían repuesto las plaquetas hasta recuentos de 50.000/mm3 y 100.000/mm3, respectivamente. Los tiempos medianos hasta la reposición de plaquetas a recuentos de 50.000/mm3 y 100.000/mm3 fueron 34 y 35 días, respectivamente. Durante la fase de consolidación 1, en 92 (94,8%) y 71 (73,2%) pacientes se habían repuesto las plaquetas hasta recuentos de 50.000/mm3 y 100.000/mm3, respectivamente. Los tiempos medianos hasta la reposición de plaquetas a recuentos de 50.000/mm3 y 100.000/mm3 fueron 32 y 35 días, respectivamente. Durante la fase de consolidación 2, en 80 (97,6%) y 70 (85,4%) pacientes se habían repuesto las plaquetas hasta recuentos de 50.000/mm3 y 100.000/mm3, respectivamente. Los tiempos medianos hasta la reposición de plaquetas a recuentos de 50.000/mm3 y 100.000/mm3 fueron 36,5 y 43 días, respectivamente.

Del total del pacientes, 22 (20.4%) presentaron trombocitopenia con recuentos plaquetarios de <50.000/mm3 con persistencia de 45 días después de iniciar el tratamiento para pacientes con respuesta (RC y remisión completa con reposición plaquetaria incompleta [CRp]). La cantidad de pacientes con trombocitopenia persistente se mantuvo similar entre los ciclos de tratamiento (8 [7,4%] pacientes en la fase de inducción, 8 [8,5%] en la fase de consolidación 1 y 10 [13,2%] en la fase de consolidación 2).

Durante la fase de inducción, 121 (92,4%) y 118 (90,1%) pacientes presentaron una reposición de neutrófilos documentada hasta un ANC de 500/mm3 y 1000/mm3, respectivamente. El tiempo mediano de la reposición de neutrófilos hasta el ANC de 500/mm3 y 1000/mm3 fue de 25 días. En la primera fase de consolidación del tratamiento 94 (96,9%) pacientes presentaron una reposición de neutrófilos hasta recuentos de 500/mm3 y 91 (94%) pacientes presentaron una reposición hasta recuentos de 1000/mm3. Los tiempos medianos de la reposición de neutrófilos hasta ANC de 500/mm3 y 1000/mm3 fueron de 21 y 25 días, respectivamente. En la segunda fase de consolidación 80 (97,6%) pacientes presentaron una reposición de neutrófilos hasta recuentos de 500/mm3 y 79 (96.3%) pacientes presentaron una reposición hasta recuentos de 1000/mm3. Los tiempos medianos de la reposición de neutrófilos hasta ANC de 500/mm3 y 1000/mm3 fueron de 22 y 27 días, respectivamente.

En el estudio de tratamiento de combinación, en pacientes con LMA de novo tratados con dosis fraccionadas de Mylotarg®, en combinación con quimioterapia (N= 131), 102 (77,9%) pacientes presentaron infecciones severas por cualquier causa (Grado ≥3). Se informó muerte por choque séptico, relacionada con el tratamiento, en 1 (0,8%) paciente.

En el estudio AML-19 (monoterapia con Mylotarg® 6 mg/m2 el Día 1 y 3 mg/m2 el Día 8), se informaron infecciones de todos los grados en especial Grado 3 o mayor en 49/111 (44%) y 39/111 (35%) pacientes, respectivamente. En MyloFrance-1 (monoterapia con Mylotarg® 3 mg/m2), se informaron sepsis y neumonía Grado 3 en el 32% y 7% de los pacientes, respectivamente. Ningún paciente presentó infecciones Grado 4.

En el estudio de tratamiento combinado (N= 131), se informaron eventos de sangrado/hemorragia de todos los grados y Grado 3/4 en 118 (90,1%) y 27 (20,6%) pacientes, respectivamente. Los eventos de sangrado/hemorragia Grado 3 más frecuentes fueron epistaxis (1,5%), hemoptisis (3,1%) y hematuria (2,3%). Se informaron eventos de sangrado/hemorragia Grado 4 en 4 (3,1%) pacientes (hemorragia gastrointestinal, hemorragia y hemorragia alveolar pulmonar [2 pacientes]).

Se informaron eventos de sangrado/hemorragia mortales en 3 (2,3%) pacientes (hematoma cerebral, hematoma intracraneal y hematoma subdural).

En el estudio AML-19 (monoterapia con Mylotarg® 6 mg/m2 el Día 1 y 3 mg/m2 el Día 8), se informó sangrado de todos los grados y de Grado 3 o mayor en 28/111 (25%) y 14/111 (13%) pacientes, respectivamente. 1/111 (1%) paciente sufrió sangrado mortal. En MyloFrance-1 (monoterapia con Mylotarg® 3 mg/m2), se informó sangrado de Grado 3 en 4/57 (7%) pacientes, pero ninguno presentó hemorragia de Grado 4.

Inmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe el potencial de la inmunogenicidad.

En estudios clínicos de Mylotarg® en pacientes con LMA recidivante o resistente al tratamiento, se evaluó la inmunogenicidad de Mylotarg® con 2 ensayos inmunoabsorbentes enlazados a enzimas (ELISA).

Los pacientes en ensayos de Fase 2 no generaron anticuerpos antimedicamento (ADA por sus siglas en ingles), y solo 2 pacientes en el ensayo de Fase 1 generaron anticuerpos contra el complejo enlazador a caliqueamicina, 1 de los cuales presentaba concentraciones plasmáticas reducidas de hP67.6. En general, la tasa de incidencia de generación de ADA, después del tratamiento con Mylotarg®, fue de <1% en los 4 estudios clínicos con datos de ADA. No se pueden sacar conclusiones definitivas entre la presencia de anticuerpos y el posible efecto sobre la eficacia y seguridad debido a la cantidad limitada de pacientes con anticuerpos antimedicamento positivos.

La detección de ADA depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Es posible que la incidencia de la positividad del anticuerpo esté influenciada por varios factores, como la metodología del ensayo, las concentraciones del medicamento circulante, el manejo de las muestras, el momento de la recolección de las muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, es desorientador comparar la incidencia de anticuerpos contra Mylotarg® con la incidencia de anticuerpos contra otros medicamentos.

Interacciones: No se realizaron estudios clínicos sobre interacciones medicamentosas con Mylotarg®.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Se recomienda medicación previa con corticosteroides, antihistamínicos y acetaminofen (o paracetamol) 1 hora antes de la dosificación con Mylotarg® para ayudar a aliviar los síntomas relacionados con la infusión.

Se deben tomar medidas adecuadas para prevenir la hiperuricemia relacionada al síndrome de lisis tumoral como hidratación, administración de antihiperuricémicos u otros agentes para tratar la hiperuricemia.

A los pacientes con hiperleucocitosis (recuento de leucocitos de >30.000/mm3), se recomienda la citorreducción antes de administrar Mylotarg® (consulte la Tabla 2).

Mylotarg® se debe reconstituir y diluir antes de administrar.

Posología.

LMA positivo para CD33 de novo recién diagnosticado (régimen combinado) Un ciclo de tratamiento con Mylotarg® en tratamiento combinado para adultos con LMA CD33 positiva recién diagnosticada o de novo comprende 1 ciclo de inducción y 2 ciclos de consolidación.

Inducción.

La dosis recomendada de Mylotarg® es de 3 mg/m2/dosis (hasta un máximo de 5 mg por vial) por infusión en un periodo de 2 horas los Días 1, 4 y 7, en combinación con DNR 60 mg/m2/día por infusión durante 30 minutos el Día 1 al 3 y AraC 200 mg/m2/día por infusión continua el Día 1 al 7.

Mylotarg® no se debe administrar durante el segundo tratamiento de inducción.

Consolidación.

En cuanto a pacientes que presentan una remisión completa (RC) después de la inducción, definida como menos del 5% de blastocitos en un médula ósea normocelular y un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) de más de 1,0 × 109 células/L con un recuento plaquetario de 100 × 109/L o más en la sangre periférica en ausencia de transfusión, se recomiendan hasta 2 ciclos de consolidación de DNR intravenosa (60 mg/m2 por 1 día [primer ciclo] o 2 días [segundo ciclo]), en combinación con AraC intravenosa (1000 mg/m2 por 12 horas por infusión durante 2 horas el Día 1 al 4) con Mylotarg® intravenoso (3 mg/m2/dosis por infusión durante 2 horas hasta una dosis máxima de 5 mg por vial el Día 1). En la Tabla 1 se muestran los regímenes posológicos para Mylotarg® en combinación con quimioterapia.

Tabla 1.

Regímenes Posológicos para Mylotarg® en Combinación con Quimioterapia.

Ciclo de Tratamiento	Mylotarg®	Daunorubicina	Citarabina
Induccióna	3 mg/m2/dosis (hasta un máximo de 5 mg/dosis) los Días 1, 4 y 7	60 mg/m2/día los Días 1-3	200 mg/m2/día los Días 1-7
Segunda inducción (si es necesaria)	Mylotarg® no se debe administrar durante la segunda inducción.
Ciclo de consolidación 1a,b	3 mg/m2/dosis (hasta un máximo de 5 mg/dosis) el Día 1	60 mg/m2/día el Día 1	1 g/m2/cada 12 horas los Días 1-4
Ciclo de consolidación 2a,b	3 mg/m2/dosis (hasta un máximo de 5 mg/dosis) el Día 1	60 mg/m2/día los Días 1-2	1 g/m2/cada 12 horas los Días 1-4
a. Consulte las Tablas 2 y 3 para obtener información sobre alteraciones en las dosis.
b. Para pacientes que presentan una remisión completa después de la inducción.

LMA Positiva para CD33 Recién Diagnosticada (Régimen de Agente Único).

Un ciclo de tratamiento de Mylotarg® como único agente para adultos con LMA recién diagnosticada comprende 1 ciclo de inducción y hasta 8 ciclos de tratamiento de continuación.

Para el ciclo de inducción, la dosis recomendada de Mylotarg® es 6 mg/m2 (no limitada a un vial de 5 mg) como agente único el Día 1 y 3 mg/m2 (no limitado a un vial de 5 mg) el Día 8.

Para el ciclo de continuación, la dosis recomendada de Mylotarg® es 2 mg/m2 (no limitada a un vial de 5 mg) como agente único el Día 1 cada 4 semanas.

LMA Positiva para CD33 Recidivante o Resistente al Tratamiento (Régimen de Agente Único)

La dosis recomendada de Mylotarg® como agente único, para el tratamiento de la LMA recidivante o resistente al tratamiento, es 3 mg/m2 (hasta un vial de 5 mg) los Días 1, 4 y 7. El tratamiento, en el marco de una recaída o leucemia resistente al tratamiento, comprende un ciclo único de Mylotarg®.

Modificación de la Dosis y Cronograma Modificación del Cronograma para Hiperleucocitosis En pacientes con LMA hiperleucocítica (recuento de leucocitos de >30.000/mm3) se recomienda la citorreducción, ya sea con leucaféresis, hidroxiurea oral (LMA recidivante y no tratada previamente) o AraC con o sin hidroxiurea (LMA no tratada previamente) para reducir el recuento de glóbulos blancos (GB) periféricos 48 horas antes de administrar Mylotarg®.

Si se administra AraC para la leucorreducción con o sin hidroxiurea en pacientes con AML hiperleucocítica de novo no tratada previamente que reciben Mylotarg® en tratamiento combinado, aplique el siguiente cronograma modificado (Tabla 2): Tabla 2. Modificación del Cronograma para el Tratamiento de la Hiperleucocitosis con Citarabina

Ciclo de Tratami ento	Mylotarg®	Daunoru bicina	Citarabina	Hidroxiurea
Inducció na	3 mg/m2/dosis (hasta un máximo de 5 mg/dosis) los Días 3, 6 y 9	60 mg/m 2/día los Días 3-5	200 mg/m2/día los Días 1-7	Día 1 (según la práctica médica habitual)
a. Consulte la Tabla 3 para obtener información sobre modificaciones a las dosis.

Modificaciones a las Dosis en caso de Reacciones Adversas Se recomienda modificar la dosis de Mylotarg® según la seguridad y tolerabilidad del individuo. El manejo terapéutico de algunas reacciones adversas puede requerir interrupciones de la dosificación o la interrupción permanente del tratamiento con Mylotarg®.

En la Tabla 3 se muestran los lineamientos para la modificación de la dosis en el caso de toxicidades hematológicas y no hematológicas.

Tabla 3.

Modificaciones de la Dosis por Toxicidades Hematológicas y No Hematológicas

Toxicidades Hematológicas y No Hematológicas	Acción Recomendada
Pacientes que reciben Mylotarg® en tratamiento combinado
Trombocitopenia persistente	 Si el recuento plaquetario no se repone a ≥100.000 mm3 en el plazo de 14 días después de la fecha de inicio programada del ciclo de consolidación (14 días después de la recuperación hematológica luego del ciclo anterior), interrumpa el tratamiento con Mylotarg® (no administre Mylotarg® en los ciclos de consolidación).
Neutropenia persistente	 Si el recuento de neutrófilos no se repone a más de 500 mm3 en el plazo de 14 días después de la fecha de inicio programada del ciclo de consolidación (14 días después de la recuperación hematológica luego del ciclo anterior), interrumpa el tratamiento con Mylotarg® (no administre Mylotarg® en los ciclos de consolidación).
Pacientes que reciben Mylotarg® (monoterapia o tratamiento combinado)
EVO/SOS	 Interrumpa el tratamiento con Mylotarg® (consulte la Sección 4.4).
Bilirrubina total mayor que 2 × LSN o AST y/o ALT mayor que 2,5 × LSN	 Retrase el tratamiento con Mylotarg® hasta que la bilirrubina total se reponga a menor o igual que 2 × LSN y AST y ALT a menor o igual que 2,5 × LSN antes de cada dosis.  Omita la dosis programada si se retrasa más de 2 días entre las infusiones secuenciales.
Reacciones relacionadas con la infusión	 Interrumpa la infusión y prosiga con el manejo terapéutico adecuado según la severidad de los síntomas. Se debe monitorear a los pacientes hasta que los signos y síntomas se resuelvan por completo y se pueda reanudar la infusión.  Tenga en consideración la interrupción permanente del tratamiento si se detectan reacciones a la infusión severas o potencialmente mortales (consulte la Sección 4.4).
Otras toxicidades no hematológicas severas o potencialmente mortales	 Retrase el tratamiento con Mylotarg® hasta que la severidad vuelva a un nivel leve o inferior.  Considere omitir la dosis programada si se retrasa más de 2 días entre las infusiones secuenciales.

Poblaciones Especiales.

Administración en Pacientes con Deterioro Hepático.

En pacientes con deterioro hepático leve o moderado no se requiere ajustar la dosis de

Mylotarg®. No se ha estudiado Mylotarg® en pacientes con deterioro hepático severo.

Administración en Pacientes con Deterioro Renal.

En pacientes con deterioro renal leve o moderado no se requiere ajustar la dosis de Mylotarg®. No se ha estudiado Mylotarg® en pacientes con deterioro renal severo.

Pacientes Adultos Mayores.

En pacientes ancianos (≥65 años) no es necesario ajustar la dosis de Mylotarg®.

Población Pediátrica.

No se han establecido la seguridad y la eficacia de Mylotarg® en combinación con quimioterapia en la población pediátrica (<15 años) con LMA recién diagnosticada.

No se han establecido la seguridad y la eficacia de Mylotarg® en pacientes pediátricos (<2 años) con AML recidivante o resistente al tratamiento.

Método de Administración.

Administre Mylotarg® por infusión intravenosa durante 2 horas con minucioso monitoreo, incluidos frecuencia cardíaca, presión arterial y temperatura. No administre Mylotarg® como bolo o dosis de choque por vía intravenosa.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Inserto CDS v.2.0_27Abr_2018_v1.0 allegado mediante radicado No. 20191123026 Información para prescribir CDS v.2.0_27Abr_2018_v1.0 allegado mediante radicado No. 20191123026

CONCEPTO:

Respecto a la indicación Leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada (tratamiento combinado), la Sala no encuentra justificada la inclusión de pacientes menores de 50 años por cuanto lo allegado corresponde a un estudio mayores de 50 años.

En cuanto a la indicación LMA recién diagnosticada (monoterapia) la Sala considera que los resultados de sobrevida global del estudio fase III EORTC-GIMEMA AML-19 evidencia un marginal beneficio de sobrevida global frente a la terapia paliativa, mientras que los eventos adversos tales como trastornos gastrointestinales, cardiacos, infecciones e infestaciones entre otros, superan los beneficios. Por tanto, se requieren estudios adicionales para esta indicación que evidencien un adecuado balance riesgo / beneficio además de la calidad de vida.

Así mismo, en cuanto a la LMA recidivante o resistente al tratamiento, se considera que los estudios son insuficientes y se limita a presentar un estudio fase I, lo que no permite establecer un balance riesgo / beneficio en el grupo etario propuesto.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad, los cuales serán especificados en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR) una vez revisada la versión 1.0 del PGR se requiere que el usuario presente como farmacovigilancia activa, un estudio fase IV con el fin de realizar seguimiento a los riesgos presentados teniendo en cuenta la cantidad de eventos adversos en los estudios clínicos.

3.1.2.5 INCRELEX 10MG/ML SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20154631 Radicado: 20181240647 / 20181264041 / 20191092160 / 20191108736 / 20191122567 Fecha: 28/06/2019 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Composición: Cada mL contiene 10mg de Mecasermina

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Tratamiento de larga duración de trastornos del crecimiento en niños y adolescentes (de 2 a 18 años) con un déficit primario grave del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (déficit primario de IGF).

El déficit primario de IGF grave viene definido por las siguientes características: • Puntuación de Desviación Estándar (SDS) para la talla ≤ -3,0 • Niveles basales de IGF 1 por debajo del percentil 2,5 para la edad y el sexo correspondientes • Niveles suficientes de hormona del crecimiento (GH) • Exclusión de formas secundarias de déficit de IGF 1 como la malnutrición, el hipotiroidismo o el tratamiento crónico a dosis farmacológicas de esteroides antiinflamatorios.

En el déficit primario de IGF-1 (IGFD, por sus siglas en inglés) grave se incluyen pacientes que presentan mutaciones en el receptor de la GH (GHR), en la vía de señalización activada por el GHR, y con anomalías en el gen del IGF 1. Como estos pacientes no presentan insuficiencia de GH, no es de esperar que respondan adecuadamente al tratamiento con GH exógena. En los casos que se considere necesario, como ayuda para el diagnóstico, el médico puede decidir realizar un test de generación de IGF-1.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Neoplasia activa o sospecha de la misma. El tratamiento debe suspenderse si aparece algún indicio de neoplasia.

Dado que Increlex contiene alcohol bencílico, no debe administrarse a neonatos o recién nacidos prematuros.

Precauciones y advertencias:

Antes de iniciar el tratamiento con mecasermina es necesario corregir cualquier carencia nutricional o insuficiencia tiroidea.

Mecasermina no es un sustituto del tratamiento con GH.

Mecasermina no debe emplearse para estimular el crecimiento de pacientes con epífisis ya cerradas.

Mecasermina debe administrarse un poco antes o después de una comida o tentempié, ya que puede tener efectos hipoglucémicos similares a los de la insulina. Debe prestarse especial atención a niños pequeños, niños con antecedentes de hipoglucemia y niños con problemas para comer. Los pacientes deben evitar cualquier actividad de alto riesgo en las 2- 3 horas siguientes a la administración de la dosis, especialmente al principio del tratamiento con mecasermina y hasta que se haya conseguido establecer una dosis bien tolerada de Increlex. Si una persona con hipoglucemia grave está inconsciente o no puede ingerir alimentos normalmente, puede necesitar una inyección de glucagón. Las personas con antecedentes de hipoglucemia grave deben tener siempre glucagón a mano. Al prescribirse por primera vez, el médico debe explicar a los padres cuáles son los signos, síntomas y tratamiento de la hipoglucemia, incluidas las inyecciones de glucagón.

En el caso de pacientes diabéticos, al usar este medicamento puede ser necesario reducir las dosis de insulina u otros medicamentos hipoglucemiantes.

Antes de empezar el tratamiento con mecasermina se recomienda realizar un ecocardiograma a todos los pacientes. También es conveniente hacer un ecocardiograma cuando el paciente termine el tratamiento. Si se observan anomalías en el ecocardiograma o el paciente presenta síntomas cardiovasculares, conviene realizar un seguimiento ecocardiográfico.

Con el uso de este medicamento se han notificado casos de hipertrofia del tejido linfático (p. ej., amigdalar) asociada con complicaciones tales como ronquidos, apnea del sueño y derrames crónicos del oído medio. Deben llevarse a cabo exploraciones de manera periódica así como cuando aparezcan síntomas clínicos para descartar posibles complicaciones o para iniciar un tratamiento adecuado.

Al igual que ocurre con la administración terapéutica de GH, en pacientes tratados con mecasermina se han notificado casos de hipertensión intracraneal (HI) con papiledema, cambios visuales, cefalea, náuseas y/o vómitos. Los signos y síntomas asociados con la hipertensión intracraneal remitieron tras la interrupción del tratamiento. Conviene hacer una funduscopia al comenzar el tratamiento con mecasermina, así como periódicamente durante el transcurso del mismo y cuando aparezcan síntomas clínicos.

En pacientes que experimentan un crecimiento rápido puede producirse epifisiólisis de la cabeza femoral (con la posibilidad de derivar en necrosis avascular) y/o progresión de la escoliosis. Durante el tratamiento con mecasermina conviene tener en cuenta estas patologías, así como otros síntomas y signos que se sabe que están asociados al tratamiento con GH en general. Debe valorarse a cualquier paciente que comience a cojear o se queje de dolor en la cadera o en la rodilla.

Durante la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de hipersensibilidad, urticaria, prurito y eritema en pacientes tratados con Increlex. Estos casos han sido tanto sistémicos como locales en el lugar de inyección. Se ha notificado un pequeño número de casos indicativos de anafilaxis que requirieron hospitalización. Debe informarse a los padres y a los pacientes de la posibilidad de que dichas reacciones aparezcan, y de que si se produce una reacción alérgica sistémica deben suspender el tratamiento y acudir rápidamente al médico.

Debe reconsiderarse el tratamiento si después de un año los pacientes continúan sin responder al mismo.

Las personas con reacciones alérgicas al IGF-1 inyectado, que presenten niveles elevados de IGF-1 en sangre después de la inyección o no respondan al tratamiento sin una causa justificada, pueden estar produciendo anticuerpos contra el IGF-1 inyectado. Esto puede ocurrir a través de la producción de IgE anti IGF-1, anticuerpos de sostenimiento o anticuerpos neutralizantes, respectivamente. En tales casos se debe considerar la prueba de determinación de anticuerpos.

Excipientes

Increlex contiene 9 mg/ml de alcohol bencílico como conservante.

El alcohol bencílico puede provocar reacciones tóxicas y anafilactoides en lactantes y en niños de hasta 3 años de edad.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, lo que se considera esencialmente exento de sodio.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Los datos de reacciones adversas se han extraído de un total de 413 pacientes de ensayos clínicos con IGFD primario grave. Los datos también se recogieron a partir de la vigilancia post-comercialización.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente de los ensayos clínicos fueron cefalea (44%), hipoglucemia (28%), vómitos (26%), hipertrofia en el lugar de la inyección (17%), y otitis media (17%).

La hipertensión intracraneal/aumento de la presión intracraneal se produjo en 4 (0,96%) de los pacientes de los ensayos clínicos y aparecía en sujetos de 7-9 años no tratados previamente.

Durante los ensayos clínicos en otras indicaciones en un total de aproximadamente 300 pacientes, en un 8% de pacientes se recibieron notificaciones de hipersensibilidad sistémica y/o local. También hubo notificaciones de hipersensibilidad sistémica del uso postcomercialización, de los que algunos casos fueron indicativos de anafilaxis. También se recibieron notificaciones post-comercialización de reacciones alérgicas locales.

Algunos pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a mecasermina. No se observó ninguna atenuación del crecimiento como consecuencia del desarrollo de anticuerpos.

Tabla de reacciones adversas En la tabla 1 figuran las reacciones adversas muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10) y poco frecuentes (≥1/1000, <1/100) notificadas durante los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Durante la utilización postautorización de Increlex se han identificado otras reacciones adversas. Debido a que estas reacciones adversas se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma fiable su frecuencia (no conocida).

Sistema de Clasificación de órganos Reacciones observadas en los ensayos clínicos Reacciones observadas en la poscomercialización Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: Hipertrofia del timo

Trastornos del sistema inmune

No conocida: hipersensibilidad sistémica (anafilaxis, urticaria generalizada, angioedema, disnea), reacciones alérgicas locales en el lugar de la inyección (prurito, urticaria) Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: Hipoglucemia Frecuentes: Crisis hipoglucémica hiperglucemia

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: Depresión, nerviosismo

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: Cefalea Frecuentes: Convulsiones, mareo, temblor Poco frecuentes: hipertensión intracraneal benigna

Trastornos oculares Frecuentes: Papiledema

Trastornos del oído y del laberinto Muy frecuentes: otitis media Frecuentes: Hipoacusia, otalgia, presencia de líquido en el oído medio

Trastornos cardiacos Frecuentes: Murmullo cardiaco, taquicardia Poco frecuentes: cardiomegalia, hipertrofia ventricular, insuficiencia mitral, insuficiencia tricuspídea

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: Síndrome de apnea del sueño, hipertrofia adenoidea, hipertrofia amigdalar, ronquidos

Sistema de Clasificación de órganos Reacciones observadas en los ensayos clínicos Reacciones observadas en la poscomercialización Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Vómitos, dolor abdominal superior Frecuentes: dolor abdominal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: Hipertrofia cutánea, textura capilar anormal No conocida: alopecia Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes: artralgia, dolor en extremidades Frecuentes: escoliosis, mialgia

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) Frecuentes: nevus melanocítico

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Frecuentes: Ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: Hipertrofia del lugar de inyección, hematoma en el lugar de la inyección Frecuentes: dolor en el lugar de la inyección, reacción en el lugar de la inyección, hematoma en el lugar de la inyección, eritema en lugar de la inyección, induración en el lugar de la inyección, hemorragia en el lugar de la inyección, irritación en el lugar de la inyección Poco frecuentes: erupción en el lugar de la inyección, hinchazón en el lugar de la inyección, lipohipertrofia

Exploraciones complementarias Poco frecuentes: aumento de peso

Procedimientos médicos y quirúrgicos Frecuentes: Inserción de tubo de timpanostomía

Sistema de Clasificación de órganos Reacciones observadas en los ensayos clínicos Reacciones observadas en la poscomercialización Descripción de reacciones adversas seleccionadas Hipersensibilidad local/sistémica Ensayo clínico Durante los ensayos clínicos en otras indicaciones (en total aproximadamente 300 pacientes) el 8% de los pacientes notificaron reacciones de hipersensibilidad sistémica y/o local. Todos los casos fueron de gravedad leve o moderada y ninguno fue grave.

Notificaciones post-comercialización La hipersensibilidad sistémica incluyó síntomas como anafilaxis, urticaria generalizada, angioedema y disnea. Los síntomas indicativos de anafilaxis incluyeron urticaria, angioedema y disnea. Algunos pacientes requirieron hospitalización. Tras la readministración, los síntomas no vuelven a reproducirse en todos los pacientes. También hubo notificaciones de reacciones alérgicas locales en el lugar de la inyección. Típicamente fueron prurito y urticaria.

Hipoglucemia De los 115 (28%) sujetos con uno o más episodios de hipoglucemia, hubo 6 pacientes que sufrieron una crisis hipoglucémica en una o más ocasiones. Generalmente, los síntomas de hipoglucemia se evitaban tomando una comida o tentempié un poco antes o después de la administración de Increlex.

Hipertrofia en el lugar de la inyección Esta reacción se produjo en 71 (17%) de los sujetos de los ensayos clínicos y generalmente se asoció con la incorrecta rotación de las inyecciones. El problema se resolvía rotando adecuadamente el lugar de inyección.

Hipertrofia amigdalar Esto se detectó en 38 (9%) de los sujetos, especialmente en los primeros 1 a 2 años de terapia, con un menor crecimiento amigdalar en los años siguientes.

Ronquidos Aparecieron normalmente durante el primer año de tratamiento, y se notificaron en 30 sujetos (7%).

Hipertensión intracraneal/aumento de la presión intracraneal Se produjo en 4 sujetos (0,96%); en dos sujetos Increlex se suspendió y no se reanudó posteriormente; en dos sujetos el evento no recurrió tras reiniciar Increlex a una dosis reducida. Los 4 sujetos se recuperaron del evento sin secuelas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación respectivo.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones.

Puede ser necesario reducir la dosis de insulina y de otros medicamentos hipoglucemiantes.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento con mecasermina debe ser supervisado por un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con trastornos del crecimiento.

Posología La dosis debe determinarse de manera individual para cada paciente. La dosis inicial recomendada de mecasermina es de 0,04 mg/kg de peso corporal dos veces al día inyectada por vía subcutánea. Si no se produce ninguna reacción adversa importante durante al menos una semana, se puede aumentar la dosis en incrementos de 0,04 mg/kg hasta un máximo de 0,12 mg/kg dos veces al día. Aún no han sido evaluadas dosis superiores a 0,12 mg/kg dos veces al día en niños con un déficit primario de IGF-1 grave.

Se puede administrar una dosis inferior si la dosis recomendada no es bien tolerada por el paciente. El éxito del tratamiento debe ser valorado en base a la velocidad de crecimiento. La dosis mínima con la cual se consigue individualmente un incremento significativo de la altura es de 0,04 mg/kg dos veces al día.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de mecasermina en niños de menos de 2 años.

No se dispone de datos.

Por tanto, este medicamento no está recomendado en niños menores de 2 años.

Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia hepática Existen datos limitados sobre la farmacocinética de mecasermina en niños con insuficiencia hepática, en esta población específica de pacientes con IGFD primario grave. Se recomienda que la dosis se individualice para cada paciente según se describe en la posología.

Pacientes con insuficiencia renal Existen datos limitados sobre la farmacocinética de mecasermina en niños con insuficiencia renal, en esta población específica de pacientes con IGFD primario grave. Se recomienda que la dosis se individualice para cada paciente según se describe en la posología.

Forma de administración Increlex debe administrarse por inyección subcutánea un poco antes o después de una comida o tentempié. Si aún con una ingesta de comida adecuada se produce hipoglucemia a las dosis recomendadas, es necesario reducir la dosis. Si por cualquier motivo el paciente no pudiera comer, conviene aplazar la administración de este medicamento. Nunca debe aumentarse la dosis de mecasermina para compensar una o más dosis omitidas.

Es conveniente ir rotando los lugares de inyección de una administración a otra.

Increlex no debe administrarse por vía intravenosa.

Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar este medicamento La solución debe ser transparente inmediatamente después de sacarla de la nevera. Si la solución está turbia, o contiene partículas, no debe inyectarse.

Increlex debe administrarse usando agujas y jeringas estériles desechables. Se recomienda utilizar jeringas de pequeño volumen que permitan extraer del vial la dosis prescrita con una exactitud razonable.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019004460 emitido mediante Acta No. 02 de 2019, numeral 3.1.2.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto Rev Biopas Nov2018 allegado mediante radicado No. 20181240647
Información para prescribir Rev Biopas Nov2018 allegado mediante radicado No. 20181240647
Inclusión en el listado de vitales no disponibles

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto el interesado debe allegar resumen de acuerdo a la Guía para la presentación de la evaluación farmacológica para medicamento biológico Código: ASS-RSA-GU063 Versión: 00 y el Formato de presentacion de evaluación farmacológica para medicamentos biológicos – SEMNNIMB Código: ASS-RSA-FM110 Versión: 01.

3.1.2.6 ANTIVENENO ANTICORAL POLIVALENTE

Expediente: 20153994 Radicado: 20181231577 / 20191118213 Fecha: 21/06/2019 Interesado: Instituto Nacional de Salud

Composición: Cada 10 mL de antiveneno, neutralizan cómo mínimo: 2mg del veneno de las especies Micrurus dumerilii, Micrurus mipartitus, Micrurus isozonus y Micrurus surinamensis.

Forma farmacéutica: Solución parenteral de pequeño volumen (viales)

Indicaciones: El Antiveneno Anticoral Polivalente del INS está indicado en el manejo del accidente ofídico causado por la serpiente coral de las siguientes especies:

Para las zonas Andina, Atlántica y Pacífica, especies: Micrurus dumerilii: coral, coralilla, coral capuchina y Micrurus mipartitus: cabeza de chocho, candelilla, coral cabeza de chocho, coral rabo de ají, coral rabo de candela, gargantilla, matagatos, mataganado.

Para la zonas de la Orinoquia y Amazonía especies: Micrurus isozonus: coral de franjas iguales, culebra coral, acaví (tribu Guahibo), huayamacaicha (tribu Cuiva) y Micrurus surinamensis: coral de agua.

Por reacción cruzada, neutraliza veneno de las especies Micrurus lemniscatus, Micrurus spixii y Micrurus medemi.

Contraindicaciones: Pacientes con antecedentes alérgicos o de sensibilidad a los sueros heterólogos de origen equino, deben estar bajo estricta observación médica durante la administración del suero antimicrúrico polivalente.

Precauciones y advertencias: -El antiveneno anticoral del INS debe ser aplicado en infusión intravenosa. -Debe administrarse solamente cuando el accidente ofídico fue ocasionado por una serpiente del género Micrurus o coral verdadera. -NO está indicado en accidentes ofídicos por serpientes de la familia Viperidae: Bothrops sp. (víbora, cuatro narices, taya equis, mapaná, terciopelo, pelo de gato), Crotalus (cascabel) y Lachesis (verrugoso). -Verificar que el contenido del vial sea traslúcido y libre de material extraño. -Conservar el antiveneno refrigerado entre 2 y 8 °C. -Manténgase fuera del alcance de los niños.

Reacciones adversas: Dado que el antiveneno anticoral polivalente del INS, es de origen heterólogo (equino), puede ocasionar las siguientes reacciones adversas tipo A: a. Reacciones tempranas Las reacciones tempranas pueden ser desde leves (rubor cutáneo, urticaria, prurito, erupción cutánea, dolor abdominal, diarrea, náusea, vómito, fiebre, escalofrío), moderadas (edema angioneurótico), hasta muy graves, incluyendo tos, disnea, broncoespasmo, estridor e hipotensión o choque, razón por la cual se reitera su uso bajo supervisión médica estricta.

Las reacciones son de frecuencia e intensidad variable y pueden ocurrir durante la infusión del antiveneno o las primeras 24 horas después de su aplicación. Se presentan como reacción anafiláctica o anafilactoide; pueden ser graves y requerir tratamiento médico de urgencia (adrenalina, corticoesteroides, antihistamínicos, reanimación cardiopulmonar) y vigilancia médica estricta durante su administración; luego, cada hora por 6 horas; y finalmente, cada 6 horas hasta ajustar 24 h.

Como prevención, debe solicitarse información al paciente, o los familiares, sobre antecedentes alérgicos de naturaleza diversa y al uso previo de sueros heterólogos (antiofídico, antitetánico, antirrábico, antiescorpiónico). La vigilancia estricta es mandatoria, así como también disponer de los medicamentos mencionados y de equipo de reanimación cardiopulmonar.

b. Reacciones tardías En general son benignas y ocurren entre 3 y 25 días posteriores a la administración del antiveneno. Se caracterizan por fiebre, urticaria, artralgias, proteinuria, neuropatía, adenomegalia y raramente compromiso renal. Esta es la reacción conocida como “enfermedad del suero” y se sugiere que sea tratada con analgésicos, antihistamínicos y corticoides.

Interacciones: Ninguna medicación concomitante constituye contraindicación para el uso del suero antimicrúrico polivalente; sinembargo, los medicamentos en uso por parte del paciente deben ser informados al médico tratante.

Vía de administración: Parenteral

Dosificación y Grupo etario: El envenenamiento ofídico por coral es esencialmente neurotóxico y es considerado un evento serio, por el alto riesgo de insuficiencia respiratoria aguda. Si la evidencia clínica indica que es una mordedura por coral verdadera, la administración del antiveneno deberá hacerse lo más pronto posible y preferiblemente antes del inicio de la parálisis.

La dosis no difiere en adultos o niños; 5 frascos del antiveneno anticoral del INS si es un accidente por corales de las regiones Andina, Caribe y Pacífica; 10 frascos si es una mordedura por corales de la Orinoquia o Amazonia. La solución a inyectar debe prepararse diluyendo el contenido completo de todos los viales establecidos como tratamiento, en solución salina (para adultos 250 mL y para niños 100 mL) haciendo la aplicación por vía intravenosa. Se inicia la infusión a 10 gotas por minuto; si en 15 minutos no hay reacciones adversas, se completa la dosis establecida en un lapso de 30-60 minutos, siempre bajo supervisión médica estricta.

Condición de venta: Venta Libre

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019005706 emitido mediante Acta No. 02 de 2019, numeral 3.1.2.8, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado No. 20181231577

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.2.7 EMGALITY

Expediente: 20155001 Radicado: 20181246158 / 20191122894 Fecha: 28/06/2019 Interesado: Eli Lilly lnteramérica lnc.

Composición: Cada mL contiene 120mg de Galcanezumab

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Emgality está indicado para el tratamiento preventivo de la migraña en adultos que han respondido de manera inadecuada o que son intolerantes a uno o más tratamientos preventivos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Fórmula Cuali-Cuantitativa.

Precauciones y advertencias: Trazabilidad Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar con claridad el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Riesgo cardiovascular

Los pacientes con ciertas enfermedades cardiovasculares graves se excluyeron de los estudios clínicos. No hay datos de seguridad disponibles en estos pacientes.

Hipersensibilidad grave Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave, se debe interrumpir la administración de Emgality e iniciar tratamiento apropiado.

Excipientes Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cada dosis de 120 mg por lo que se considera esencialmente "libre de sodio".

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo Hay datos limitados relativos al uso de Emgality en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Se sabe que la inmunoglobulina humana (IgG) atraviesa la barrera placentaria. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Emgality durante el embarazo.

Lactancia Se desconoce si galcanezumab se excreta en la leche materna. Se sabe que la IgG humana se excreta en la leche materna durante los primeros días después del parto, y que se disminuye a concentraciones bajas poco después; por consiguiente, no se puede descartar un riesgo para los lactantes amamantados durante este corto período de tiempo. Posteriormente, se podría considerar el uso de Emgality durante la lactancia solo si fuera clínicamente necesario.

Fertilidad No ha evaluado el efecto de galcanezumab sobre la fertilidad humana. Los estudios de fertilidad en animales no muestran efectos perjudiciales sobre la fertilidad en machos y hembras.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Emgality sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

Se puede producir vértigo tras la administración de Emgality.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Más de 2.500 pacientes fueron expuestos a galcanezumab en estudios clínicos de profilaxis de migraña. En los estudios fase 3 controlados con placebo, más de 1.400 pacientes fueron expuestos a galcanezumab durante la fase doble ciego del tratamiento. 279 pacientes fueron expuestos durante 12 meses.

Las reacciones adversas notificadas para 120 mg y 240 mg fueron dolor en el sitio de la inyección (10,1% / 11,6%), reacciones en el sitio de la inyección (9,9% / 14,5%), vértigo (0,7% / 1,2%), estreñimiento (1,0% / 1,5%), prurito (0,7% / 1,2%) y urticaria (0,3% / 0,1%). La mayoría de las reacciones fueron de intensidad leve a moderada. Menos del 2,5% de los pacientes en estos estudios los abandonaran debido a reacciones adveras.

Tabla de reacciones adversas

Tabla 3 Listado de Reacciones Adversas en los Estudios Clínicos Estimación de la frecuencia: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100).

Clasificación de Órganos del Sistema	Muy Frecuentes	Frecuentes	Poco Frecuentes
Trastornos del Oído y del Laberinto		Vértigo
Trastornos Gastrointestinales		Estreñimiento
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo		Prurito	Urticaria
Trastornos Generales y Alteraciones en el Sitio de Administración	Dolor en el sitio de inyección Reacciones en el sitio de inyeccióna

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Reacciones o Dolor en el Sitio de Inyección La mayoría de los acontecimientos relacionados con el sitio de inyección fueron de leves a moderados y menos del 0,5% de los pacientes expuestos a Emgality durante los estudios de fase 3 abandonaran el tratamiento debido a una reacción en el sitio de inyección. La mayoría de las reacciones en el sitio de inyección se notificaron en el plazo de 1 día y se resolvieron en una media de 5 días. En el 86% de los pacientes que notificaron dolor en el sitio de la inyección, el acontecimiento se produjo en 1 hora tras la inyección y se resolvió en una media de 1 día. Un uno por ciento de los pacientes expuestos a Emgality durante los estudios de fase 3 experimentó dolor intenso en el sitio de inyección.

Urticaria Si bien la urticaria es poco frecuente, se han notificado casos de urticaria intensa en los estudios clínicos con galcanezumab.

Inmunogenicidad La incidencia de formacion de anticuerpos antifármacos durante la fase de tratamiento doble ciego en los estudios clínicos fue del 4,8% en los pacientes que recibieron galcanezumab una vez al mes (todos menos uno de ellos, tenían actividad neutralizante in vitro).

A los 12 meses de tratamiento, hasta el 12,5% de los pacientes tratados con galcanezumab desarrollaron anticuerpos antifármacos, la mayoría de los cuales presentaron títulos bajos y dieron positivo en actividad neutralizante in vitro. Sin embargo, la presencia de anticuerpos antifármacos no afectó a la farmacocinética, la eficacia o la seguridad de galcanezumab.

Interacciones: No se realizaron estudios de interacción con medicamentos. Basados en las características de galcanezumab, no se esperan interacciones farmacocinéticas con medicamentos.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento se debe iniciar por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la migraña.

Posología La dosis recomendada es de 120 mg de galcanezumab inyectado por vía subcutánea una vez al mes, con una dosis de carga de 240 mg como dosis inicial.

Se debe instruir a los pacientes para en casos de olvido de una dosis se inyecten la dosis olvidada lo antes posible y después reanuden la dosificación mensual.

El beneficio del tratamiento se debe evaluar en un plazo de 3 meses después de iniciar el tratamiento. Cualquier decisión posterior para continuar el tratamiento se debe tomar de manera individual para cada paciente. A partir de entonces se recomienda evaluar de manera regular la necesidad de continuar con el tratamiento.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) Emgality no se ha estudiado en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis ya que la farmacocinética de galcanezumab no se ve afectada por la edad.

Insuficiencia renal / Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática de leve a moderada.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Emgality en niños de 6 a 18 años. No se dispone de datos.

El uso de Emgality en niños menores de 6 años para la prevención de la migraña no es relevante.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019004462 emitido mediante Acta No. 02 de 2019, numeral 3.1.2.4, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión CDS13SEP17 PTC v 1.0 (18Jun19) allegado mediante radicado No. 20191122894
Información para prescribir versión CDS13SEP17 PTC v 1.0 (18Jun19) allegado mediante radicado No. 20191122894
Manual de usuario para Autoinyector versión PTC v 3.0 (15Nov18) allegado mediante radicado No. 20181246158
Manual de usuario para Jeringa versión PTC v 3.0 (15Nov18) allegado mediante radicado No. 20181246158

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 02 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.1.2.4., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas

Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información: Composición:

Cada mL contiene 120mg de galcanezumab

Forma farmacéutica:

Solución Inyectable

Indicaciones:

Emgality® está indicado para el tratamiento preventivo de la migraña en adultos que han respondido de manera inadecuada a tres terapias farmacológicas profilacticas diferentes de eficacia reconocida, adecuadamente implementadas.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección fórmula cuali - cuantitativa.

Precauciones y advertencias:

 Trazabilidad: Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar con claridad el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

 Riesgo cardiovascular: Los pacientes con ciertas enfermedades cardiovasculares graves se excluyeron de los estudios clínicos. No hay datos de seguridad disponibles en estos pacientes.

 Hipersensibilidad grave: Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave, se debe interrumpir la administración de Emgality® e iniciar tratamiento apropiado.

 Excipientes: Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cada dosis de 120 mg por lo que se considera esencialmente "libre de sodio".

 Fertilidad, embarazo y lactancia:

Embarazo:

Hay datos limitados relativos al uso de Emgality® en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Se sabe que la inmunoglobulina humana (IgG) atraviesa la barrera placentaria. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Emgality® durante el embarazo.

Lactancia:

Se desconoce si galcanezumab se excreta en la leche materna. Se sabe que la IgG humana se excreta en la leche materna durante los primeros días después del parto, y que se disminuye a concentraciones bajas poco después; por consiguiente, no se puede descartar un riesgo para los lactantes amamantados durante este corto período de tiempo. Posteriormente, se podría considerar el uso de Emgality® durante la lactancia solo si fuera clínicamente necesario.

Fertilidad:

No ha evaluado el efecto de galcanezumab sobre la fertilidad humana. Los estudios de fertilidad en animales no muestran efectos perjudiciales sobre la fertilidad en machos y hembras.

 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Emgality® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se puede producir vértigo tras la administración de Emgality®.

Reacciones adversas:

 Resumen del perfil de seguridad:

Más de 2.500 pacientes fueron expuestos a galcanezumab en estudios clínicos de profilaxis de migraña. En los estudios fase 3 controlados con placebo, más de 1.400 pacientes fueron expuestos a galcanezumab durante la fase doble ciego del tratamiento. 279 pacientes fueron expuestos durante 12 meses.

Menos del 2,5% de los pacientes en estos estudios los abandonaran debido a reacciones adveras.

 Tabla de reacciones adversas:

Tabla 3. Listado de Reacciones Adversas en los Estudios Clínicos Estimación de la frecuencia: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100).

Clasificación de Órganos del Sistema	Muy Frecuentes	Frecuentes	Poco Frecuentes
Trastornos del Oído y del Laberinto		Vértigo
Trastornos Gastrointestinales		Estreñimiento
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo		Prurito	Urticaria
Trastornos Generales y Alteraciones en el Sitio de Administración	Dolor en el sitio de inyección Reacciones en el sitio de inyeccióna

 Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Reacciones o dolor en el sitio de inyección:

La mayoría de los acontecimientos relacionados con el sitio de inyección fueron de leves a moderados y menos del 0,5% de los pacientes expuestos a Emgality® durante los estudios de fase 3 abandonaran el tratamiento debido a una reacción en el sitio de inyección. La mayoría de las reacciones en el sitio de inyección se notificaron en el plazo de 1 día y se resolvieron en una media de 5 días. En el 86% de los pacientes que notificaron dolor en el sitio de la inyección, el acontecimiento se produjo en 1 hora tras la inyección y se resolvió en una media de 1 día. Un uno por ciento de los pacientes expuestos a Emgality® durante los estudios de fase 3 experimentó dolor intenso en el sitio de inyección.

Urticaria:

Si bien la urticaria es poco frecuente, se han notificado casos de urticaria intensa en los estudios clínicos con galcanezumab.

Inmunogenicidad:

La incidencia de formación de anticuerpos antifármacos durante la fase de tratamiento doble ciego en los estudios clínicos fue del 4,8% en los pacientes que recibieron galcanezumab una vez al mes (todos menos uno de ellos, tenían actividad neutralizante in vitro).

 Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Interacciones:

No se realizaron estudios de interacción con medicamentos. Basados en las características de galcanezumab, no se esperan interacciones farmacocinéticas con medicamentos.

Vía de administración:

Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento se debe iniciar por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la migraña.

 Posología:

La dosis recomendada es de 120 mg de galcanezumab inyectado por vía subcutánea una vez al mes, con una dosis de carga de 240 mg como dosis inicial.

Se debe instruir a los pacientes para en casos de olvido de una dosis se inyecten la dosis olvidada lo antes posible y después reanuden la dosificación mensual.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años):

Emgality® no se ha estudiado en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis ya que la farmacocinética de galcanezumab no se ve afectada por la edad.

Insuficiencia renal / Insuficiencia hepática:

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática de leve a moderada.

Población pediátrica:

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Emgality® en niños de 6 a 18 años. No se dispone de datos.

El uso de Emgality® en niños menores de 6 años para la prevención de la migraña no es relevante.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 19.11.0.0N10 Galcanezumab, Solución Inyectable, 120 mg / 1 mL Adicionalmente, la Sala considera que el inserto y la información para prescribir deben ajustarse a las indicaciones del presente concepto y presentarse junto con la solicitud del registro sanitario.De acuerdo con información allegada relacionada con la versión 1.1 del PGR se considera que: los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo.

La Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo galcanezumab es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

3.1.2.8 EVENITY® 210 mg

Expediente: 20166381 Radicado: 20191132607 Fecha: 12/07/2019 Interesado: Amgen Biotecnológica S.A.S

Composición: La dosis de 210 mg está contenida en 2 jeringas prellenadas. Cada jeringa prellenada contiene 105 mg de romosozumab en 1,17 mL de solución (90mg/mL)

Forma farmacéutica: Solución para inyección subcutánea

Indicaciones: Evenity está indicado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con aumento del riesgo de fractura. Evenity reduce significativamente el riesgo de fracturas vertebrales, clínicas y no vertebrales.

Evenity incrementa de manera significativa la densidad mineral ósea (DMO) en columna lumbar, cadera total y cuello femoral.

Contraindicaciones: Hipocalcemia Evenity está contraindicado en pacientes con hipocalcemia no corregida.

Hipersensibilidad Evenity está contraindicado para pacientes con hipersensibilidad clínica conocida a romosozumab o a cualquier componente de la formulación del producto.

Precauciones y advertencias: Advertencias y Precauciones Especiales de Uso: Hipocalcemia Se ha observado hipocalcemia transitoria en pacientes que reciben Evenity. Se debe corregir la hipocalcemia antes de iniciar el tratamiento con Evenity.

Supervisar a los pacientes para evaluar la presencia de signos y síntomas de hipocalcemia.

Los pacientes deben recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D.

Hipersensibilidad En los ensayos clínicos se produjeron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas en el grupo de Evenity, que incluyen angioedema, eritema multiforme y urticaria.

Si ocurre una reacción alérgica anafiláctica u otra reacción alérgica clínicamente significativa, se debe empezar un tratamiento apropiado e interrumpir el uso de Evenity.

Infarto de Miocardio y Accidente Cerebrovascular En dos estudios controlados de gran envergadura sobre fracturas en los que se usó Evenity para tratar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, se adjudicaron prospectivamente eventos cardiovasculares de infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular. En el estudio doble ciego con control activo (N = 4.054), durante la fase de tratamiento de 12 meses con Evenity, ocurrieron IM en 16 mujeres (0,8%) del grupo de Evenity y 5 (0,2%) del grupo de alendronato; ocurrieron accidentes cerebrovasculares en 13 mujeres (0,6%) del grupo de Evenity y 7 (0,3%) del grupo de alendronato. Estos eventos ocurrieron en pacientes con y sin antecedentes de IM o accidente cerebrovascular. En el estudio doble ciego controlado con placebo (N = 7.157), durante la fase de tratamiento de 12 meses con Evenity, ocurrieron IM en 9 mujeres (0,3%) del grupo de Evenity y 8 (0,2%) del grupo de placebo; ocurrieron accidentes cerebrovasculares en 8 mujeres (0,2%) del grupo de Evenity y 10 (0,3%) del grupo de placebo. Estos eventos ocurrieron en pacientes con y sin antecedentes de IM o accidente cerebrovascular.

No se ha establecido una relación causal entre Evenity y estos eventos. En ambos estudios, la mayoría de las participantes tenían factores de riesgo comunes de enfermedades cardiovasculares, y dentro de cada estudio, los factores de riesgo cardiovasculares estaban equilibrados en los distintos grupos de tratamiento. Debe considerarse la relación riesgobeneficio en los pacientes con mayor riesgo de IM o accidente cerebrovascular. Se les debe indicar a los pacientes que estén atentos a los síntomas de IM y accidente cerebrovascular y que soliciten atención médica inmediata en caso de que se presenten dichos síntomas. Si un paciente experimenta un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular durante el tratamiento, debe considerarse la interrupción del tratamiento con Evenity.

Osteonecrosis Mandibular La osteonecrosis mandibular (ONM), la cual puede ocurrir de forma espontánea, se asocia generalmente con la extracción dental y/o infección local con retraso en la cicatrización y ha ocurrido en raras ocasiones en pacientes que reciben EVENITY en estudios clínicos.

Los pacientes de los cuales se sospecha que pueden tener o desarrollar ONM mientras reciben EVENITY deben recibir atención de un odontólogo o cirujano oral. La interrupción del tratamiento con EVENITY se debe considerar según la evaluación del riesgo-beneficio del individuo.

Fractura Femoral Atípica En pacientes recibiendo EVENITY en estudios clínicos, se observó en raras ocasiones fractura atípica por baja energía o fractura por traumatismo leve de la diáfisis femoral, que puede ocurrir de forma espontánea. Se debe sospechar de presencia de fractura atípica en cualquier paciente que presente dolor nuevo o inusual en el muslo, la cadera o la ingle y se le debe evaluar para descartar una fractura incompleta del fémur. Al paciente que presente una fractura atípica del fémur también se le debe evaluar para ver si presenta síntomas y signos de fractura en la extremidad contralateral. La interrupción del tratamiento con EVENITY se debe considerar según la evaluación del riesgo-beneficio del individuo.

Reacciones adversas: Resumen del Perfil de Seguridad Las reacciones adversas que se describen en la siguiente tabla se basan en datos agrupados de 12 meses sobre 3.695 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y 163 hombres con osteoporosis que recibieron tratamiento con Evenity en estudios clínicos Fase II y Fase III controlados con placebo. Las reacciones adversas de los pacientes tratados con Evenity (n = 2.040) en un estudio de Fase III doble ciego con control activo fueron de tipo similar a las observadas en los estudios controlados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1/10) de los datos de seguridad agrupados fueron infección viral de las vías respiratorias superiores y artralgia.

Resumen Tabulado de las Reacciones Adversas

Las reacciones adversas se muestran a continuación por clase de sistemas y órganos, y frecuencia, según la siguiente convención: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raro (< 1/10.000).

Tabla 6. Resumen Tabulado de las Reacciones Adversas

Clase de Sistemas y Órganos	Reacción Adversa	Frecuencia Según CIOMS
Infecciones e infestaciones	Infección viral de las vías respiratorias superiores	Muy frecuente
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidada Rash Dermatitis Urticaria Angioedema Eritema multiforme	Frecuente Frecuente Frecuente Poco frecuente Raro Raro
Trastornos del metabolismo y la nutrición	Hipocalcemiab	Poco frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Frecuente
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino	Tos	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conector	Artralgia	Muy frecuente
	Cervicalgia	Frecuente
	Espasmos musculares	Frecuente
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	Edema periférico	Frecuente
	Reacciones en el lugar de la inyecciónc	Frecuente

Ver las Contraindicaciones y las Advertencias y Precauciones Especiales de Uso. b. Definido como calcio sérico ajustado a la albúmina que estaba por debajo del límite inferior de normalidad. Ver las Contraindicaciones y las Advertencias y Precauciones Especiales de Uso. c. Las reacciones más frecuentes en el lugar de la inyección fueron dolor y eritema.

Inmunogenicidad Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe potencial de inmunogenicidad. Se ha evaluado la inmunogenicidad de romosozumab mediante un inmunoensayo de detección de anticuerpos antiromosozumab de unión. Para los pacientes en los que el inmunoensayo de detección en suero fue positivo, se realizó un ensayo in vitro para detectar anticuerpos neutralizantes.

En las mujeres posmenopáusicas que recibieron dosis de EVENITY de 210 mg mensualmente, la incidencia de anticuerpos antiromosozumab fue de 18,1% (1.072 de 5.914) para anticuerpos de unión y 0,8% (50 de 5.914) para anticuerpos neutralizantes. En todas las dosis estudiadas en mujeres posmenopáusicas, la incidencia combinada de anticuerpos de unión y anticuerpos neutralizantes fue similar a la dosis de 210 mg mensuales, respectivamente. En los hombres con osteoporosis que recibieron dosis de EVENITY de 210 mg mensualmente, la incidencia de anticuerpos antiromosozumab fue coherente [17,3% (28 de 162) para anticuerpos de unión y 0,6% (1 de 162) para anticuerpos neutralizantes] con la observada en las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. En los estudios clínicos no se observó ningún impacto en la eficacia y seguridad de romosozumab en presencia de anticuerpos antiromosozumab.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacción de fármacos con EVENITY.

Efectos sobre la Capacidad para Conducir y Utilizar Máquinas

No se han realizado estudios sobre el efecto en la capacidad de conducir o utilizar maquinaria pesada en pacientes que reciben EVENITY.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

Posología La dosis recomendada de EVENITY es de 210 mg administrados por vía subcutánea.

Administrar EVENITY una vez al mes por 12 meses.

Los pacientes deben estar adecuadamente suplementados con calcio y vitamina D Si se omite una dosis de EVENITY, esta debe administrarse tan pronto como pueda reprogramarse. A partir de entonces, EVENITY se puede programar cada mes desde la fecha de la última dosis.

Después de completar el tratamiento con EVENITY, debe considerarse el cambio a otra terapia para la osteoporosis Método de Administración La administración la debe realizar un individuo que haya sido capacitado para administrar el producto. Para administrar la dosis de 210 mg, aplicar 2 inyecciones subcutáneas de EVENITY.

Para tener instrucciones detalladas respecto al almacenamiento, manipulación y administración, se deben seguir las pautas que se brindan en las “Instrucciones de Uso”.

Instrucciones Importantes sobre la Administración  Inspeccionar visualmente EVENITY antes de la administración en busca de partículas y alteración de la coloración. EVENITY es una solución de transparente a opalescente, de incolora a amarillo claro. No utilizar si la solución está turbia, contiene partículas o hay alteración en su coloración.  Administrar EVENITY en el abdomen, muslo o en la parte superior del brazo por vía subcutánea. Si se desea utilizar el mismo sitio de inyección, se debe asegurar de que no sea exactamente el mismo lugar del sitio de inyección que se utilizó para una inyección previa. No inyectar en áreas donde la piel esté sensible, presente moretones o esté roja o rígida.

Sobredosis No hay experiencia con sobredosis en estudios clínicos con EVENITY.

Poblaciones Especiales: Embarazo Resumen de Riesgos No hay estudios con EVENITY en mujeres embarazadas. Por lo tanto, se desconoce si EVENITY causa daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada.

En los estudios reproductivos que se realizaron en ratas, los efectos relacionados con romosozumab se limitaron a un ligero aumento en la incidencia de procesos ventrales reducidos sobre la sexta vértebra cervical. Este hallazgo se consideró un retraso en el desarrollo de un proceso esquelético que no se encuentra en los seres humanos. Los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana.

Datos Animales Se evaluaron los efectos reproductivos y de desarrollo de romosozumab en ratas en un estudio preliminar y definitivo de desarrollo embrionario-fetal, un estudio combinado de fertilidad y desarrollo embrionario y un estudio prenatal y posnatal.

En ratas preñadas que recibieron romosozumab en exposiciones al menos 30 veces superiores que la exposición sistémica que se observó en seres humanos luego de una dosis subcutánea mensual de 210 mg de romosozumab (con base en la comparación del ABC), los efectos relacionados con romosozumab se limitaron a un ligero aumento en la incidencia de procesos ventrales reducidos sobre la sexta vértebra cervical en fetos en el Día 21 de Gestación, lo cual se resolvió en las crías mediante exámenes posnatales. Esta variación representa un ligero retraso en el desarrollo de un proceso esquelético que no se encuentra en los seres humanos, y, por lo tanto, este hallazgo no es relevante en humanos.

Las anormalidades esqueléticas (incluidas la sindactilia y la polidactilia), ocurrieron en 1 de 75 crías en todos los estudios. Con base en el peso de la evidencia (incluida la incidencia de la única cría, la exposición media del grupo a romosozumab, la presencia de anticuerpos antiromosozumab en la madre y la ausencia de malformaciones esqueléticas en exposiciones maternas y fetales sustancialmente más elevadas), se llegó a la conclusión de que estas observaciones no tenían relación con romosozumab. No hubo efectos adversos en el crecimiento y desarrollo posnatal.

La sindactilia ocurre en una alta incidencia en la esclerostosis, pero no para la mutación genética en pacientes heterocigotos. En el desarrollo del feto humano, el riesgo de desarrollar malformaciones en los dedos luego de exposición a romosozumab, es bajo debido a que el momento de formación de éstos en los humanos es en el primer trimestre, cuando la transferencia placentaria de inmunoglobulinas es limitada.

Lactancia

Se desconoce si EVENITY está presente en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y por el potencial de efectos adversos de EVENITY en los infantes lactantes, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o descontinuar EVENITY. Debe tenerse en cuenta el beneficio potencial de EVENITY para la madre o el beneficio potencial de la lactancia para los infantes.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre el efecto de EVENITY en la fertilidad humana. Los estudios en animales no mostraron efectos sobre los criterios de valoración de fertilidad en dosis de hasta 300 mg/kg (100 veces la dosis clínica)

Población Pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de EVENITY en población pediátrica

Población Geriátrica

De las 6.525 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis tratadas con EVENITY en estudios clínicos, 5.222 (80%) fueron ≥ 65 años y 2.385 (36,6%) fueron ≥ 75 años. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

Insuficiencia Hepática No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de insuficiencia hepática.

Insuficiencia Renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] de 15 a 29 mL/min/1,73 m2) o que reciban diálisis corren mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. Se recomienda la supervisión estrecha de los niveles de calcio. La ingesta adecuada de calcio y vitamina D es necesaria en pacientes con insuficiencia renal grave o que reciban diálisis.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20191132607
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20191132607

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora resalta el notable incremento de efectos cardiovasculares y cerebrovasculares del producto de la referencia en una proporción notablemente amplia con respecto al brazo comparador utilizado en los estudios clínicos con el brazo comparador (alendronato), esto lleva a una balance de eficacia y seguridad desfavorable por lo que solicita al interesado allegar información que controvierta el concepto de la sala.

Así mismo, la Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de calidad, los cuales serán especificados en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR), una vez revisada la versión 1.0 del producto Evenity®, se considera que el interesado debe desarrollar un estudio farmacoepidemiologico con medida de asociación, que permita confirmar o descartar la relación causal del aumento de los eventos adversos serios a nivel cardiovascular.

Adicionalmente, se deben proponer medidas de minimización del riesgo hasta tanto se cuente con los resultados del estudio antes mencionado, medidas tales como educación a los prescriptores y material específico relacionado con el importante riesgo cardiovascular. Por último, cabe señalar que la información sobre el plan de gestión de riesgos consignada en el formato de presentación, no coincide con la contenida en el dossier.

3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo)

3.2.1 TARTUZ® TRASTUZUMAB POLVO LIOFILIZADO CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA INFUSION INTRAVENOSA

Expediente: 20152560 Radicado: 20181209111 / 20191127400 Fecha: 05/07/2019 Interesado: Laboratorios La Santé

Composición: Cada mL contiene 21mg de Trastuzumab

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución

Indicaciones: Cáncer de mama metastásico (CMM): Trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con CMM con sobre-expresión de HER2:

*En monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de quimioterapia como tratamiento del cáncer metastásico.

*En combinación con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente quimioterapia como tratamiento del cáncer metastásico.

*En combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes con CMM con receptores hormonales.

Cáncer de mama precoz (CMP): Trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama precoz (CMP) HER2-Positivo:

*Después de la cirugía, la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y la radioterapia (si procede).

*Después de la quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel.

*En combinación con quimioterapia adyuvante con docetaxel y carboplatino.

*En combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de tratamiento adyuvante con Trastuzumab, en el cáncer de mama localmente avanzado, incluido el cáncer de mama inflamatorio, o en caso de tumores >2 cm de diámetro.

Cáncer gástrico avanzado: Trastuzumab en combinación con capecitabina o con 5- fluorouracilo y un compuesto de platino por vía intravenosa (I.V.) está indicado en pacientes con adenocarcinoma avanzado de estómago o de la unión gastroesofágica HER2-positivo que no han recibido previamente tratamiento antineoplásico de la enfermedad metastásica.

Contraindicaciones: Trastuzumab está contraindicado en:  Pacientes con hipersensibilidad conocida al trastuzumab o a cualquiera de los excipientes.  Disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxígeno.

Precauciones y advertencias: Precauciones: el tratamiento con Trastuzumab debe iniciarse únicamente bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de pacientes con cáncer.

Reacciones relacionadas con la infusión o la administración (RRI y RRA) tras la administración de Trastuzumab: se han observado reacciones relacionadas con la infusión (RRI) y reacciones relacionadas con la administración (RRA). Es posible que, desde el punto de vista clínico, resulte difícil distinguir las RRI y las RRA de las reacciones de hipersensibilidad.

La premedicación puede reducir el riesgo de las RRI y de RRA. Entre las RRI y las RRA graves que se han notificado con la administración de Trastuzumab se encuentran: disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida y dificultad respiratoria, taquiarritmia supraventricular y urticaria. Se debe vigilar a los pacientes para detectar posibles RRI y RRA. La interrupción de la infusión I.V. puede ayudar a controlar dichos síntomas; la infusión puede reanudarse cuando remitan los síntomas. Estos pueden tratarse con un analgésico y antipirético, como meperidina (petidina) o paracetamol, o con un antihistamínico, como difenhidramina.

Las reacciones graves se han tratado satisfactoriamente con medidas de apoyo, como la administración de oxígeno, agonistas adrenérgicos ß y corticosteroides. En raras ocasiones, estas reacciones han tenido un desenlace mortal. Los pacientes que padecen disnea en reposo debido al cáncer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de sufrir una reacción mortal a la infusión. Por ello hay que tratar a estos pacientes con extrema precaución, sopesando en cada caso los riesgos y los posibles beneficios.

Reacciones pulmonares: se han descrito eventos pulmonares graves con el uso de Trastuzumab por vía I.V.; estos eventos a veces tienen un desenlace mortal y pueden formar parte de una RRI o ser una reacción retardada. Asimismo se han referido casos de neumopatía intersticial, como infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Entre los factores de riesgo asociados a la neumopatía intersticial se encuentran la administración previa o concomitante de otras terapias antineoplásicas asociadas a neumopatía intersticial, como los taxanos, la gemcitabina, la vinorelbina y la radioterapia. Los pacientes con disnea en reposo debida a complicaciones del cáncer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de eventos pulmonares. Por consiguiente, no se debe administrar Trastuzumab a estos pacientes.

Disfunción cardíaca –

Consideraciones generales: los pacientes tratados con Trastuzumab pueden tener mayor riesgo de sufrir una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (clase II-IV de la clasificación de New York Heart Sssociation [NYHA]) o una disfunción cardíaca asintomática. Estos eventos se han observado en pacientes tratados con Trastuzumab en monoterapia o en combinación con taxanos después de una quimioterapia que contenía antraciclinas (doxorubicina o epirubicina). Su intensidad puede ser moderada o grave, y se ha asociado con fallecimientos.

Además, se debe tener especial precaución al tratar a pacientes con riesgo cardíaco elevado (por ejemplo: pacientes con hipertensión arterial, arteriopatía coronaria documentada, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), disfunción diastólica, edad avanzada).

Las simulaciones del modelo poblacional indican que el trastuzumab puede persistir en la circulación hasta 7 meses después de suspender el tratamiento con Trastuzumab bien sea por vía I.V. o S.C. Los pacientes que reciben antraciclinas tras interrumpir el tratamiento con Trastuzumab posiblemente tienen también un mayor riesgo de disfunción cardíaca. En la medida de lo posible, los médicos deberán evitar la terapia con antraciclinas hasta 7 meses después de concluida la administración del Trastuzumab. Si se utilizan antraciclinas, se controlará estrechamente la función cardíaca del paciente. Los pacientes aptos para el tratamiento con Trastuzumab, sobre todo los que hayan recibido previamente alguna antraciclina, deben someterse a una evaluación cardíaca inicial que comprenda la anamnesis y la exploración física, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA).

El seguimiento clínico puede facilitar la identificación de los pacientes que desarrollen una disfunción cardíaca, incluidos los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. La evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su finalización, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Trastuzumab. Si el porcentaje de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cae 10 puntos respecto al valor inicial o hasta un valor <50%, se suspenderá la administración del Trastuzumab y se repetirá la evaluación de la FEVI en un plazo de 3 semanas aproximadamente. Si la FEVI no mejora o incluso empeora, o si el paciente ha presentado una insuficiencia cardiaca importante desde el punto de vista clínico, se planteará decididamente la suspensión del Trastuzumab, a no ser que se considere que los beneficios superan los riesgos en el paciente afectado.

Se debe controlar con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 6-8 semanas) a los pacientes que presenten una disfunción cardíaca asintomática. Si muestran una reducción mantenida de la función ventricular izquierda pero siguen estando asintomáticos, el médico debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento si no se evidencia ningún beneficio clínico con Trastuzumab.

No se ha estudiado prospectivamente la seguridad de la reanudación o la continuación del tratamiento con Trastuzumab en pacientes que hayan sufrido una disfunción cardíaca. Si durante el tratamiento con Trastuzumab desarrolla el paciente una insuficiencia cardíaca sintomática, se debe administrar el tratamiento habitual para esta afección. En los ensayos clínicos la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción cardíaca asintomática mejoraron con el tratamiento habitual de la insuficiencia cardíaca, consistente en un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o un bloqueador de los receptores de angiotensina y un bloqueador adrenérgico ß. La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos que mostraban signos del beneficio clínico de Trastuzumab prosiguieron el tratamiento sin sufrir nuevos eventos cardíacos clínicos.

Cáncer de mama metastásico (CMM): Trastuzumab y las antraciclinas no deben administrarse concomitantemente en el tratamiento del CMM.

Cáncer de mama precoz (CMP): en las pacientes con CMP, la evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su conclusión, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Trastuzumab. Se recomienda prolongar la vigilancia de las pacientes que reciban quimioterapia con antraciclinas, evaluando su estado una vez al año hasta que hayan transcurrido 5 años desde la última administración de Trastuzumab, o durante más tiempo si se observa un descenso continuo de la FEVI. Se excluyó de los estudios clínicos con Trastuzumab como tratamiento adyuvante del cáncer de mama a las pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho que requiriese medicación, insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV según la clasificación de la NYHA) o antecedentes de esta afección, otras miocardiopatías, arritmia cardíaca que precisara medicación, valvulopatía cardíaca clínicamente significativa, hipertensión arterial mal controlada (podían participar pacientes con hipertensión arterial controlada con la medicación habitual) o derrame pericárdico con efectos hemodinámicos.

Tratamiento adyuvante: Trastuzumab y las antraciclinas no deben administrarse concomitantemente en el tratamiento adyuvante. En pacientes con CMP se observó un aumento de la incidencia de episodios cardíacos sintomáticos y asintomáticos cuando Trastuzumab I.V. se administró después de la quimioterapia con antraciclinas, en comparación con la administración con un régimen sin antraciclinas, como el docetaxel y el carboplatino.

La incidencia fue más pronunciada cuando Trastuzumab I.V. se administró concomitantemente con taxanos que cuando se administró de forma secuencial con taxanos.

Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos tuvieron lugar en los 18 primeros meses. Los factores de riesgo de eventos cardíacos identificados en cuatro estudios a gran escala del uso en el tratamiento adyuvante fueron los siguientes: edad avanzada (>50 años), FEVI inicial bajo y en descenso (<55%), FEVI bajo antes o después de iniciar el tratamiento con paclitaxel, el tratamiento con Trastuzumab, y uso previo o concomitante de antihipertensores. En pacientes que recibieron Trastuzumab tras concluir la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca se asoció a una elevada dosis acumulada de antraciclinas administrada antes de comenzar el tratamiento con Trastuzumab y a un índice de masa corporal (IMC) alto (>25 kg/m2).

Tratamiento neoadyuvante-adyuvante: en pacientes con CMP aptas para recibir tratamiento neoadyuvante-adyuvante se usará Trastuzumab junto con antraciclinas con precaución, y siempre y cuando no hayan recibido quimioterapia previamente. La dosis acumulada máxima de los regímenes terapéuticos con antraciclinas en dosis bajas no debe sobrepasar los 180 mg/m2 (doxorubicina) o 360 mg/m2 (epirubicina).

Si la paciente ha recibido concomitantemente antraciclinas en dosis bajas y Trastuzumab como tratamiento neoadyuvante, no se debe administrar ninguna quimioterapia antineoplásica adicional después de la cirugía. La experiencia clínica en el tratamiento neoadyuvanteadyuvante es limitada en pacientes mayores de 65 años.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: no se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se advertirá a los pacientes que sufran síntomas relacionados con la infusión que no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que desaparezcan completamente los síntomas.

Alcohol bencílico: el alcohol bencílico, utilizado como conservante en el agua bacteriostática para inyectables de los viales multidosis de 440 mg, se ha asociado con toxicidad en recién nacidos y niños de hasta 3 años. Cuando se vaya a administrar Trastuzumab a un paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico, se debe reconstituir con agua para inyectables y utilizar una sola dosis por vial de Trastuzumab. Se desechará el contenido que no se haya utilizado.

Advertencias:

Embarazo: Trastuzumab inhibe la proteína HER2 la cual tiene un papel importante en el desarrollo del embrión; por lo tanto, este medicamento no debe administrarse durante el embarazo a no ser que el posible beneficio para la madre justifique el riesgo para el feto. En algunas mujeres embarazadas tratadas con Trastuzumab se han descrito casos de alteración del crecimiento renal o de la función renal del feto en asociación con oligohidramnios, que en ocasiones se tradujo en una hipoplasia pulmonar del feto con desenlace mortal.

Se advertirá a las mujeres en edad de procrear que han de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Trastuzumab y al menos en los 7 meses siguientes a su conclusión. Se advertirá a las mujeres que se queden embarazadas de la posibilidad de daño fetal. Si se trata con Trastuzumab a una embarazada, o si una paciente queda embarazada mientras recibe Trastuzumab o en los 7 meses posteriores a la administración de la última dosis, es conveniente que un equipo multidisciplinario realice una estrecha vigilancia.

No se sabe si el Trastuzumab afecta a la capacidad reproductora. En estudios de reproducción en animales no se han evidenciado alteraciones de la fecundidad ni daños fetales.

Lactancia: no se sabe si el trastuzumab pasa a la leche materna humana. Dado que la Inmunoglobulina G (IGg) pasa a la leche materna humana y se desconoce el posible daño para el lactante, debe evitarse la lactancia natural durante el tratamiento con Trastuzumab.

Insuficiencia renal: la insuficiencia renal no afecta a la farmacocinética del trastuzumab.

Efectos sobre el estado de alerta: no se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas; se advertirá a los pacientes que sufran síntomas relacionados con la infusión que no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que desaparezcan completamente los síntomas.

Reacciones adversas: Reacciones adversas (en ensayos clínicos): Dado que el Trastuzumab se administra concomitantemente con otros agentes antineoplásicos y/o con radioterapia, es difícil determinar si existe relación causal entre un efecto adverso y un medicamento en especial.

Eventos adversos serios, incluidas reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia), reacciones de infusión (incluyendo mortalidad) y eventos pulmonares (síndrome de distrés respiratorio “ARDS”) han sido asociados con el uso de Trastuzumab; muchos de estos eventos pueden suceder con la primera infusión o dentro de las siguientes 24 horas. Igualmente se han documentado reacciones retardadas. Si se presenta disnea o hipotensión durante la administración deberá suspenderse hasta la resolución de los síntomas.

En ensayos clínicos publicados en la literatura así como en la información de prescripción de diferentes agencias regulatorias, han sido reportados varios efectos adversos los cuales se han clasificado de acuerdo con la frecuencia de reportes de la siguiente manera: >10%, 1 a 10% y <1%.

Frecuencia >10%: disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda, dolor, resfriado, cefalea, insomnio, mareo, rash cutáneo, náusea, vómito, diarrea, dolor y malestar abdominal, anorexia, infecciones, debilidad general, dolor lumbar, tos, disnea, rinitis y faringitis, fiebre.

Frecuencia del 1% a 10%: edema periférico, falla cardiaca, taquicardia, hipertensión arterial, arritmias, palpitaciones, parestesias, neuritis periférica, neuropatía, acné, prurito, constipación, dispepsia, infección urinaria, anemia y leucopenia; reacciones de hipersensibilidad, infecciones virales como influenza o herpes, artralgias, espasmos o dolores músculo-esqueléticos; rinofaringitis, sinusitis, rinitis, infección de las vías respiratorias superiores.

Frecuencia <1%: síndrome de distrés respiratorio agudo, ambliopía, apnea, asma, ataxia, trastornos de la coagulación, cardiomiopatía, celulitis, confusión, coma, úlceras dérmicas, úlceras esofágicas, glomerulopatía, falla hepática, hepatitis, herpes zoster, hipotensión, hipoxia, leucemia, linfangitis, neutropenia, osteonecrosis, pancreatitis, fracturas patológicas, neumonía, fibrosis pulmonar, falla renal, convulsiones, titoiditis.

Insuficiencia cardíaca: el tratamiento con Trastuzumab eleva el riesgo de desarrollar Insuficiencia cardíaca Congestiva (ICC - New York Heart Association [NYHA] Clase II-IV) o de disfunción cardiaca asintomática. Estos eventos se han observado principalmente en pacientes tratados con Trastuzumab en monoterapia o en combinación con paclitaxel o docetaxel, en especial después de quimioterapia con una antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Estos pueden ser de moderados a graves y en algunas ocasiones han sido fatales. De igual forma se debe tener especial precaución cuando se administre Trastuzumab a pacientes con elevado riesgo cardiaco como hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias, ICC, FEVI <55%, edad avanzada

La función cardíaca debe ser monitorizada periódicamente en todos los pacientes durante el tratamiento. Todos los candidatos para el tratamiento con Trastuzumab, pero especialmente aquellos tratados previamente con antraciclina y ciclofosfamida deben ser sometidos a examen cardíaco basal que incluya electrocardiograma (ECG), ecocardiograma y/o angiografía radioisotópica (MUGA) o resonancia magnética. Estas pruebas cardiacas deben repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras la interrupción, hasta los 24 meses después de la última dosis de Trastuzumab. Trastuzumab puede persistir en el torrente circulatorio hasta 7 meses después de finalizado el tratamiento. Tras la supresión del tratamiento con Trastuzumab, los pacientes que reciban antraciclinas pueden tener un mayor riesgo de padecer disfunción cardíaca. De ser posible debe evitarse el tratamiento basado en antraciclinas hasta 7 meses después de haber finalizado el tratamiento con Trastuzumab; en caso de prescribir antraciclinas, se debe monitorizar cuidadosamente la función cardíaca del paciente.

Reacciones pulmonares: Se han descrito eventos pulmonares graves con el uso de Trastuzumab por vía I.V. Estos eventos pueden desencadenar un desenlace mortal y formar parte de una RRI o ser una reacción retardada. De igual forma se han documentado casos de neumopatía intersticial como infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Entre los factores de riesgo asociados a neumopatía intersticial se encuentran la administración previa o concomitante de otras terapias antineoplásicas asociadas a neumopatía intersticial, como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia.

Los pacientes con disnea en reposo debida a complicaciones avanzadas del cáncer o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de eventos pulmonares, por lo que no se debe administrar Trastuzumab a estos pacientes

Interacciones: Trastuzumab no debe administrarse concomitantemente con antraciclinas, belimumab e inmunosupresores dado que el Trastuzumab puede elevar los niveles sanguíneos de estos medicamentos.

Vía de administración: Intravenosa (I.V)

Dosificación y Grupo etario:

Polvo liofilizado para infusión de 440 mg multidosis y 150 mg dosis única: Antes del inicio del tratamiento con Trastuzumab, la prueba HER2 es obligatoria.

Vivitra® debe administrarse como una infusión intravenosa. No administre Vivitra® como una inyección o bolo intravenoso. No administrar por vía subcutánea.

Programación semanal:

Dosis de carga: la dosis de carga inicial recomendada es de 4 mg por kg de peso corporal administrada como una infusión intravenosa de 90 minutos. Se debe observar a los pacientes para detectar fiebre y escalofríos u otros síntomas relacionados con la infusión, ya que la interrupción de la infusión puede ayudar a controlar dichos síntomas. La infusión se puede reiniciar cuando los síntomas desaparezcan.

Dosis posteriores: la dosis semanal recomendada es de 2 mg por kg de peso corporal.

Si la dosis anterior fue bien tolerada, la dosis se puede administrar como una infusión de 30 minutos. Se debe observar a los pacientes para detectar fiebre y escalofríos u otros síntomas relacionados con la infusión.

Horario alternativo de 3 semanas: Primera dosis de carga de 8 mg por kg de peso corporal administrada como infusiones durante aproximadamente 90 minutos, seguida de 6 mg por kg de peso corporal repetida a intervalos de 3 semanas. Si la dosis inicial fue bien tolerada, las dosis posteriores se pueden administrar como una infusión de 30 minutos.

Si el paciente pierde una dosis de Vivitra® por una semana o menos, entonces la dosis habitual de Vivitra® (6 mg por kg de peso corporal) debe administrarse lo antes posible sin esperar hasta el próximo ciclo planificado. Las dosis de mantenimiento posteriores de 6 mg por kg de peso corporal deben administrarse cada 3 semanas, según el programa anterior.

Si el paciente omite una dosis de Vivitra® por más de una semana, debe administrarse una dosis de recarga de Vivitra® de 8 mg por kg de peso corporal durante aproximadamente 90 minutos. Las dosis de mantenimiento posteriores de 6 mg por kg de peso corporal deben administrarse cada 3 semanas a partir de ese momento.

Modificaciones de la dosis:

Reacción de infusión:

Reducir la velocidad de infusión para reacciones de infusión leves a moderadas.
Interrumpir la infusión en pacientes con disnea o hipotensión significativa.
Descontinuar Vivitra® por reacciones severas o que amenacen la vida.

Cardiomiopatía:

Examine al paciente para la FEVI antes de la terapia con Vivitra® y posteriormente a intervalos regulares después del tratamiento.

Retenga el tratamiento de Vivitra® durante al menos cuatro semanas en caso de presentarse alguno de los siguientes casos:

≥ 16% de reducción absoluta en la FEVI del valor de pretratamiento
FEVI por debajo del estándar de atención definido por normalidad y 10% de disminución absoluta en la FEVI a partir de los valores de pretratamiento
El tratamiento con Vivitra® se puede reanudar si dentro de 4 a 8 semanas la FEVI regresa a los límites normales y la reducción absoluta desde el inicio es ≤ 15%.
Suspender el tratamiento de forma permanente si hay un descenso persistente (más de 8 semanas) de la FEVI o si se suspende la administración de Vivitra® en más de 3 ocasiones por cardiomiopatía.

Reducción de dosis: Durante el estudio clínico realizado con Vivitra® no se requirió reducción de dosis. Los pacientes pueden continuar el tratamiento con Vivitra® durante los períodos de mielosupresión reversible inducida por la quimioterapia, pero deben vigilarse cuidadosamente las complicaciones de la neutropenia durante ese tiempo.

Condición de venta: Venta con fórmula médica / Uso Institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019004468 emitido mediante Acta No. 19 de 2018, numeral 3.2.2.2, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20191127400
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20191127400

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presentó respuesta satisfactoria al concepto del Acta No. 19 de 2018, numeral 3.2.2.2. la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto de la referencia, puesto que la información presentada no da respuesta a los requerimientos de calidad y en cuanto a seguridad y eficacia, no allega información del estudio clínico con mayor tiempo de seguimiento y no justifica el tamaño de la muestra.

3.2.2 KANJINTI®

Expediente: 20156891 Radicado: 20181269714 / 20191124922 Fecha: 03/07/2019 Interesado: Amgen Biotecnologica S.A.S.

Composición: Cada vial contiene 150 mg o 420 mg de Trastuzumab, anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido por células de mamífero (Ovario de hámster chino) cultivadas en suspensión y purificadas por cromatografía de afinidad e intercambio iónico incluyendo inactivación viral específica y procedimientos de eliminación.

La solución reconstituida de Kanjinti contiene 21 mg/mL de Trastuzumab.

Forma farmacéutica: Polvo para concentrado para solución para infusión.

Indicaciones: Cáncer de mama.

Cáncer de mama metastásico (CMM) Kanjinti está indicado para el tratamiento de pacientes con CMM con sobreexpresión de HER2:

en monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de quimioterapia contra su enfermedad metastásica;
en politerapia con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente quimioterapiacontra su enfermedad metastásica;
en politerapia con un inhibidor de la aromatasa en los que presenten CMM con positividad de receptores hormonales.

Cáncer de mama precoz (CMP)

Kanjinti está indicado para el tratamiento del cáncer de mama precoz (incipiente) HER2- positivo:

tras cirugía, quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y radioterapia (si procede);
tras quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel;
en combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino;
en combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de Kanjinti adyuvante en el cáncer de mama localmente avanzado (incluido el cáncer inflamatorio) o tumores > 2 cm de diámetro.

Cáncer gástrico avanzado (CGA) Kanjinti en combinación con capecitabina o 5- fluorouracilo IV y un derivado del platino está indicado como tratamiento de pacientes con adenocarcinoma del estómago o de la unión gastroesofágica HER2- positivo que no hayan recibido previamente tratamiento anticanceroso de su enfermedad metastásica.

Contraindicaciones: Kanjinti está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a trastuzumab o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: El tratamiento con Kanjinti debe iniciarse únicamente bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de pacientes oncológicos.

Reacciones relacionadas con la infusión o la administración Tras la administración de trastuzumab se han observado reacciones relacionadas con la infusión (RRIs) y reacciones relacionadas con la administración (RRAs). Es posible que, desde el punto de vista clínico, resulte difícil distinguir las RRIs y las RRAs de las reacciones de hipersensibilidad. La premedicación puede reducir el riesgo de las RRIs y de RRAs. Entre las RRIs y las RRAs graves que se han notificado con la administración de trastuzumab se encuentran las siguientes: disnea, hipotensión, sibilancias, broncospasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida y dificultad respiratoria, taquiarritmia supraventricular y urticaria.

Se debe vigilar a los pacientes para detectar posibles RRIs y RRAs. La interrupción de la infusión IV puede ayudar a controlar dichos síntomas; la infusión se puede reanudar cuando remitan los síntomas. Estos síntomas pueden tratarse con un analgésico y antipirético, como la meperidina (petidina) o paracetamol, o con un antihistamínico, como la difenhidramina. Las reacciones graves se han tratado satisfactoriamente con medidas de apoyo, como la administración de oxígeno, agonistas adrenérgicos ß y corticosteroides. En raras ocasiones, estas reacciones han tenido un desenlace mortal. Los pacientes que padecen disnea en reposo debido al cáncer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de sufrir una reacción mortal a la infusión. Por ello hay que tratar a estos pacientes con extrema precaución, sopesando en cada caso los riesgos y los posibles beneficios.

Reacciones pulmonares: Se han descrito eventos pulmonares graves con el uso de trastuzumab por vía IV después de la comercialización. Estos eventos a veces tienen un desenlace mortal y pueden formar parte de una RRI o ser una reacción retardada. Asimismo, se han referido casos de neumopatía intersticial, como infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria.

Disfunción cardíaca: Consideraciones generales Los pacientes tratados con trastuzumab pueden tener mayor riesgo de sufrir una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (clase II-IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o una disfunción cardíaca asintomática. Estos eventos se han observado en pacientes tratados con trastuzumab en monoterapia o en combinación con taxanos después de una quimioterapia que contenía antraciclinas (doxorubicina o epirubicina). Su intensidad puede ser moderada o grave, y se ha asociado con el fallecimiento. Además, se debe tener especial precaución al tratar a pacientes con riesgo cardíaco elevado (por ejemplo: pacientes con hipertensión arterial, arteriopatía coronaria documentada, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), disfunción diastólica, edad avanzada).

Las simulaciones del modelo farmacocinético (FC) poblacional indican que trastuzumab puede persistir en la circulación hasta 7 meses después de suspender el tratamiento con Kanjinti. Los pacientes que reciben antraciclinas tras interrumpir el tratamiento con Kanjinti posiblemente tienen también un mayor riesgo de disfunción cardíaca. En la medida de lo posible, los médicos evitarán la terapia con antraciclinas hasta 7 meses después de concluida la administración de Kanjinti. Si se utilizan antraciclinas, se controlará estrechamente la función cardíaca del paciente.

Los pacientes aptos para el tratamiento con Kanjinti, sobre todo los que hayan recibido previamente alguna antraciclina, deben someterse a una evaluación cardíaca inicial que comprenda la anamnesis y la exploración física, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA). El seguimiento clínico puede facilitar la identificación de los pacientes que desarrollen una disfunción cardíaca, incluidos los signos y síntomas de ICC. La evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su finalización, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Kanjinti.

Si el porcentaje de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cae 10 puntos respecto al valor inicial o hasta un valor < 50%, se suspenderá la administración de Kanjinti y se repetirá la evaluación de la FEVI en un plazo de 3 semanas aproximadamente. Si la FEVI no mejora o incluso empeora, o si el paciente ha presentado una ICC importante desde el punto de vista clínico, se planteará decididamente la suspensión de Kanjinti, a no ser que se considere que los beneficios superan a los riesgos en el paciente afectado.

Cáncer de mama metastásico (CMM) No debe administrarse concomitantemente Kanjinti y antraciclinas en el tratamiento del CMM.

Se recomienda prolongar la vigilancia de las pacientes que reciban quimioterapia con antraciclinas, evaluando su estado una vez al año hasta que hayan transcurrido 5 años desde la última administración de Kanjinti, o durante más tiempo si se observa un descenso continuo de la FEVI.

Se excluyó de los estudios clínicos con trastuzumab como tratamiento adyuvante del cáncer de mama a las pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho que requiriese medicación, insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV según la clasificación de la NYHA) o antecedentes de esta afección, otras miocardiopatías, arritmia cardíaca que precisara medicación, valvulopatía cardíaca clínicamente significativa, hipertensión arterial mal controlada (podían participar las pacientes con hipertensión arterial controlada con la medicación habitual) o derrame pericárdico con efectos hemodinámicos.

Tratamiento adyuvante Kanjinti y las antraciclinas no deben administrarse concomitantemente en el tratamiento adyuvante.

En pacientes con CMP se observó un aumento de la incidencia de episodios cardíacos sintomáticos y asintomáticos cuando trastuzumab IV se administró después de la quimioterapia con antraciclinas, en comparación con la administración con un régimen sin antraciclinas, como el docetaxel y el carboplatino. La incidencia fue más pronunciada cuando trastuzumab se administró concomitantemente con taxanos que cuando se administró de forma secuencial con taxanos. Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos tuvieron lugar en los 18 primeros meses.

En pacientes que recibieron trastuzumab tras concluir la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca se asoció a una elevada dosis acumulada de antraciclinas administrada antes de comenzar el tratamiento con trastuzumab y a un índice de masa corporal (IMC) alto (IMC > 25 kg/m2).

Tratamiento neoadjuvante-adjuvante En pacientes con CMP aptas para recibir tratamiento neoadyuvante-adyuvante se usará Kanjinti junto con antraciclinas con precaución, y siempre y cuando no hayan recibido quimioterapia previamente. La dosis acumulada máxima de los regímenes terapéuticos con antraciclinas en dosis bajas no debe sobrepasar los 180 mg/m2 (doxorubicina) o 360 mg/m2 (epirubicina).

Si la paciente ha recibido concomitantemente antraciclinas en dosis bajas y Kanjinti como tratamiento neoadyuvante, no se debe administrar ninguna quimioterapia antineoplásica adicional después de la cirugía.

La experiencia clínica en el tratamiento neoadyuvante-adyuvante es limitada en pacientes mayores de 65 años.

Alcohol bencílico El alcohol bencílico, utilizado como conservante en el agua bacteriostática para inyectables de los viales multidosis de 420 mg, se ha asociado con toxicidad en recién nacidos y niños de hasta 3 años. Cuando se vaya a administrar Kanjinti a un paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico, se debe reconstituir con agua para inyectables y utilizar una sola dosis por vial de Kanjinti. Se desechará el contenido que no se haya utilizado.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha con el uso de trastuzumab se encuentran disfunción cardíaca, reacciones relacionadas con la infusión, hematotoxicidad (en particular neutropenia), infecciones y eventos adversos pulmonares.

Tabla de reacciones adversas En esta sección, se definen las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas notificadas en relación con el uso de trastuzumab intravenoso, solo o en combinación con quimioterapia, en ensayos clínicos pivotales y en la fase de poscomercialización.

Todos los términos incluidos se basan en los porcentajes más altos observados en los ensayos clínicos pivotales.

Tabla 1: Reacciones Adversas Notificadas con Trastuzumab Intravenoso en Monoterapia o en Combinación con Quimioterapia en los Ensayos Clínicos Pivotales y en la Poscomercialización

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección	Muy frecuentes
	Nasofaringitis	Muy frecuentes
	Sepsis neutropénica	Frecuentes
	Cistitis	Frecuentes
	Herpes zoster	Frecuentes
	Gripe	Frecuentes
	Sinusitis	Frecuentes
	Infección cutánea	Frecuentes
	Rinitis	Frecuentes
	Infección del tracto respiratorio	Frecuentes
	Infección del tracto urinario	Frecuentes
	Erisipela	Frecuentes
	Celulitis	Frecuentes
	Faringitis	Frecuentes

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
	Sepsis	Poco frecuentes
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. Quistes y pólipos)	Progresión de la neoplasia maligna	Frecuencia no conocida
	Progresión de la neoplasia	Frecuencia no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia febril	Muy frecuentes
	Anemia	Muy frecuentes
	Neutropenia	Muy frecuentes
	Disminución del recuento de células blancas/Leucopenia	Muy frecuentes
	Trombocitopenia	Muy frecuentes
	Hipoprotrombinemia	Frecuencia no conocida
	Trombocitopenia inmune	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad	Frecuentes
	+Reacción anafiláctica	Frecuencia no conocida
	+Shock anafiláctico	Frecuencia no conocida
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Disminución de peso/Pérdida de peso	Muy frecuentes
	Anorexia	Muy frecuentes
	Hipercalemia	Frecuencia no conocida
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	Muy frecuentes
	Ansiedad	Frecuentes
	Depresión	Frecuentes
	Alteración del pensamiento	Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	1Temblor	Muy frecuentes
	Vértigo	Muy frecuentes
	Cefalea	Muy frecuentes
	Parestesia	Muy frecuentes
	Disgeusia	Muy frecuentes
	Neuropatía periférica	Frecuentes
	Hipertonía	Frecuentes
	Somnolencia	Frecuentes
	Ataxia	Frecuentes
	Paresia	Raras
	Edema cerebral	Frecuencia no conocida
Trastornos oculares	Conjuntivitis	Muy frecuentes
	Aumento del lagrimeo	Muy frecuentes
	Sequedad ocular	Frecuentes
	Papiloedema	Frecuencia no conocida

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
	Hemorragia retinal	Frecuencia no conocida
Trastornos del oído y del	Sordera	Poco frecuentes
l b i t Trastornos cardiacos	1Disminución de la presión sanguínea	Muy frecuentes
	1Aumento de la presión sanguínea	Muy frecuentes
	1Latido irregular del corazón	Muy frecuentes
	1Palpitaciones	Muy frecuentes
	1Aleteo cardiaco	Muy frecuentes
	Disminución de la fracción de	Muy frecuentes
	+Falla cardiaca (congestiva)	Frecuentes
	+1Taquiarritmia supraventricular	Frecuentes
	Cardiomiopatía	Frecuentes
	Derrame pericárdico	Poco frecuentes
	Shock cardiogénico	Frecuencia no conocida
	Pericarditis	Frecuencia no conocida
	Bradicardia	Frecuencia no conocida
	Ritmo de galope	Frecuencia no conocida
Trastornos vasculares	Sofocos	Muy frecuentes
	+1Hipotensión	Frecuentes
	Vasodilatación	Frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	+1Sibilancia	Muy frecuentes
	+Disnea	Muy frecuentes
	Tos	Muy frecuentes
	Epistaxis	Muy frecuentes
	Rinorrea	Muy frecuentes
	+Neumonía	Frecuentes
	Asma	Frecuentes
	Alteración pulmonar	Frecuentes
	+Derrame pleural	Frecuentes
	Neumonitis	Raras
	+Fibrosis pulmonar	Frecuencia no conocida
	+Dificultad respiratoria	Frecuencia no conocida
	+Fallo respiratorio	Frecuencia no conocida
	+Infiltración pulmonar	Frecuencia no conocida
	+Edema pulmonar agudo	Frecuencia no
	+Síndrome de dificultad respiratoria aguda	Frecuencia no conocida
	+Broncoespasmo	Frecuencia no conocida

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
	+Hipoxia	Frecuencia no conocida
	+Descenso en la saturación de oxígeno	Frecuencia no conocida
	Edema laríngeo	Frecuencia no conocida
	Ortopnea	Frecuencia no conocida
	Edema pulmonar	Frecuencia no conocida
	Enfermedad pulmonar intersticial	Frecuencia no conocida
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Muy frecuentes
	Vómitos	Muy frecuentes
	Náuseas	Muy frecuentes
	1Inflamación labial	Muy frecuentes
	Dolor abdominal	Muy frecuentes
	Dispepsia	Muy frecuentes
	Estreñimiento	Muy frecuentes
	Estomatitis	Muy frecuentes

	Hemorroides	Frecuentes
	Xerostomía	Frecuentes
Trastornos hepatobiliares	Lesión traumática hepatocelular	Frecuentes
	Hepatitis	Frecuentes
	Dolor a la palpación del hígado	Frecuentes
	Ictericia	Raras
	Fallo hepático	Frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Eritema	Muy frecuentes
	Rash	Muy frecuentes
	1Inflamación facial	Muy frecuentes
	Alopecia	Muy frecuentes
	Alteración de las uñas	Muy frecuentes
	Síndrome de eritrodisestesia	Muy frecuentes
	Acné	Frecuentes
	Xerodermia	Frecuentes
	Equimosis	Frecuentes
	Hiperhidrosis	Frecuentes
	Erupción maculopapular	Frecuentes
	Prurito	Frecuentes
	Onicoclasia	Frecuentes
	Dermatitis	Frecuentes
	Urticaria	Poco frecuentes
	Angioedema	Frecuencia no conocida
Trastornos	Artralgia	Muy frecuentes

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	1Tensión muscular	Muy frecuentes
	Mialgia	Muy frecuentes
	Artritis	Frecuentes
	Dolor de espalda	Frecuentes
	Dolor óseo	Frecuentes
	Espasmos musculares	Frecuentes
	Dolor de cuello	Frecuentes
	Dolor en una extremidad	Frecuentes
Trastornos renales y urinarios	Trastorno renal	Frecuentes
	Glomerulonefritis membranosa	Frecuencia no conocida
	Glomerulonefropatía	Frecuencia no conocida
	Fallo renal	Frecuencia no conocida
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales	Oligohidramnios	Frecuencia no conocida
	Hipoplasia renal	Frecuencia no conocida
	Hipoplasia pulmonar	Frecuencia no conocida
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Inflamación de la mama /mastitis	Frecuentes
Trastornos generales y alteracioes en el lugar de la administración	Astenia	Muy frecuentes
	Dolor torácico	Muy frecuentes
	Escalofrío	Muy frecuentes
	Fatiga	Muy frecuentes
	Síntomas gripales	Muy frecuentes
	Reacción relacionada con la infusión	Muy frecuentes
	Dolor	Muy frecuentes
	Pirexia	Muy frecuentes
	Inflamación de la mucosa	Muy frecuentes
	Edema periférico	Muy frecuentes
	Malestar	Frecuentes
	Edema	Frecuentes
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de	Contusión	Frecuentes

Indica reacciones adversas reportadas que han sido asociadas a un desenlace de muerte. di i 1 Indica reacciones adversas reportadas que han sido en su mayoría asociadas con reacciones relacionadas con la infusión. Los porcentajes específicos para estas reacciones no están disponibles.

Observado con la quimioterapia combinada seguida de antraciclinas y combinado con taxanos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Disfunción cardíaca La insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA Clase II- IV) es una reacción adversa común a trastuzumab y se ha asociado a un desenlace de muerte. Se han observado signos y síntomas de disfunción cardíaca tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, galope S3 o disminución de la fracción de eyección ventricular en los pacientes tratados con trastuzumab.

En 3 ensayos clínicos pivotales de trastuzumab adyuvante administrado en combinación con quimioterapia, la incidencia de disfunción cardíaca grado 3/4 (concretamente insuficiencia cardíaca congestiva sintomática) fue similar a la de los pacientes que recibieron quimioterapia sola (i.e. no recibieron trastuzumab) y en pacientes a los que se les administró trastuzumab secuencialmente después de un taxano (0,3%-0,4%). La tasa fue mayor en los pacientes a los que se les administró trastuzumab simultáneamente con un taxano (2,0%). En el tratamiento neoadyuvante, la experiencia de la administración simultánea de trastuzumab con esquemas de antraciclinas a dosis bajas es limitada.

Cuando se administró trastuzumab tras terminar la quimioterapia adyuvante, se observó fallo cardíaco NYHA clase III-IV en un 0,6% de los pacientes en el grupo de un año después de una mediana de seguimiento de 12 meses. En el estudio BO16348, después de una mediana de seguimiento de 8 años, la incidencia de ICC grave (NYHA Clase III y IV) tras 1 año de tratamiento en el brazo de trastuzumab fue de 0,8%, y la tasa de disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática leve fue de 4,6%.

La reversibilidad de la ICC grave (definida como una secuencia de al menos dos valores consecutivos de FEVI ≥ 50% después de un evento) fue evidente para el 71,4% de los pacientes tratados con trastuzumab. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática leve se demostró para el 79,5% de las pacientes.

Aproximadamente un 17% de los eventos relacionados con disfunción cardíaca, ocurrieron después de terminar con trastuzumab.

En los ensayos pivotales en metástasis de trastuzumab intravenoso, la incidencia de alteración cardíaca varió entre 9% y 12% cuando se dio en combinación con paclitaxel comparado con 1% a 4% para paclitaxel solo. En monoterapia, la incidencia fue 6% a 9%. La tasa mayor de disfunción cardíaca se observó en los pacientes que estaban recibiendo trastuzumab simultáneamente con antraciclinas/ciclofosfamida (27%), y fue significativamente mayor que con antraciclinas/ciclofosfamida sola (7% a 10%). En un ensayo posterior con monitorización prospectiva de la función cardíaca, la incidencia de ICC sintomática fue de 2,2% en los pacientes que estaban recibiendo trastuzumab y docetaxel, comparado con 0% en los pacientes que recibían solo docetaxel.

La mayoría de los pacientes (79%) que desarrollaron disfunción cardíaca en estos ensayos experimentaron una mejoría después de recibir el estándar de tratamiento para la ICC.

Reacciones a la infusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad Se estima que aproximadamente el 40% de los pacientes tratados con trastuzumab presentarán alguna reacción relacionada con la infusión. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones son de intensidad leve a moderada (sistema de graduación NCI-CTC) y tienden a ocurrir al inicio del tratamiento, i.e. en la primera, segunda o tercera infusión, reduciéndose su frecuencia en las infusiones posteriores. Estas reacciones incluyen escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, dificultad respiratoria, rash, náuseas, vómitos y cefalea. La tasa de reacciones relacionadas a la infusión de todos los niveles varía entre los ensayos dependiendo de la indicación, metodología de la recolección de datos y si trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia o como monoterapia.

Las reacciones anafilácticas graves que requieren intervención inmediata adicional, pueden ocurrir durante la primera o segunda infusión de trastuzumab y han sido asociadas con un desenlace de muerte. Se han observado reacciones anafilactoides en casos aislados.

Hematotoxicidad Muy frecuentemente ocurre neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia. No se conoce la frecuencia de aparición de la hipoprotrombinemia. El riesgo de neutropenia puede verse ligeramente incrementado cuando trastuzumab se administra con docetaxel seguido de un tratamiento con antraciclina.

Reacciones pulmonares Se producen reacciones adversas pulmonares graves con el uso de trastuzumab y se han asociado a un desenlace mortal. Estas incluyen entre otras: infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria.

Inmunogenicidad En el estudio (BO22227) neoadyuvante-adyuvante del CMP, a una mediana de seguimiento superior a 70 meses, el 10,1% (30/96) de los pacientes tratados con trastuzumab intravenoso desarrollaron anticuerpos frente a trastuzumab. Se detectaron anticuerpos anti-trastuzumab neutralizantes en muestras posteriores a las iniciales en 2 de 30 pacientes del brazo de trastuzumab intravenoso.

No se conoce la relevancia clínica de estos anticuerpos. La presencia de anticuerpos antitrastuzumab no tiene impacto en la farmacocinética, la eficacia (determinada por la respuesta patológica completa [pCR, por sus siglas en inglés] y la supervivencia libre de eventos [EFS, por sus siglas en inglés]) y la seguridad determinada por la aparición de reacciones relacionadas con la administración (RRAs) de trastuzumab intravenoso.

No hay datos disponibles de inmunogenicidad para trastuzumab en cáncer gástrico.

Sobredosis No hay experiencia de sobredosis en ensayos clínicos con humanos. En los ensayos clínicos no se han administrado dosis superiores a 10 mg/kg de trastuzumab solo. En un ensayo clínico en pacientes con cáncer gástrico metastásico, se ha estudiado una dosis de mantenimiento de 10 mg/kg cada tres semanas (q3w por sus siglas en inglés) tras una dosis de inicio de 8 mg/kg. Hasta este límite, las dosis fueron bien toleradas.

Interacciones: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios formales de interacciones de medicamentos. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre trastuzumab y los medicamentos concomitantes usados en los ensayos clínicos.

La administración de docetaxel, carboplatino o anastrozol con trastuzumab no pareció afectar la farmacocinética de trastuzumab.

La exposición a paclitaxel y doxorubicina (y sus principales metabolitos 6-α hidroxil-paclitaxel, AP, y doxorubicinol, DOL) no se alteró por la presencia de trastuzumab.

Sin embargo, trastuzumab podría aumentar la exposición total de un metabolito de la doxorubicina, (7-deoxi-13 dihidro-doxorubicinona, D7D). La bioactividad de D7D y el impacto clínico del aumento de este metabolito no estaba claro. No se observó ningún efecto de doxorubicina y paclitaxel sobre la farmacocinética de trastuzumab.

Los resultados de un subestudio de la farmacocinética de capecitabina y cisplatino administrados con o sin trastuzumab sugirieron que la exposición a los metabolitos bioactivos de capecitabina (p. ej., 5-FU) no estaba afectada por la administración concomitante de cisplatino, ni por la administración concomitante de cisplatino más trastuzumab.

Sin embargo, la capecitabina por sí misma mostró concentraciones más altas y una semivida mayor cuando se combinaba con trastuzumab. Los datos también sugirieron que la farmacocinética de cisplatino no estaba afectada por el uso concomitante de capecitabina ni por el uso concomitante de capecitabina más trastuzumab.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo Se debe evitar Kanjinti durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto. En el periodo poscomercialización se han notificado casos de retraso del crecimiento renal y/o insuficiencia renal en el feto, asociado con oligohidramnios, algunos asociados con hipoplasia pulmonar fetal mortal, en mujeres embarazadas en tratamiento con trastuzumab. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Kanjinti y durante 7 meses después de finalizar el tratamiento. Si se produjera un embarazo, se debe advertir a la paciente, acerca de la posibilidad de daño fetal. Si se trata a una mujer embarazada con Kanjinti, o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con Kanjinti o durante los 7 meses posteriores a la última dosis de Kanjinti, es recomendable realizar un seguimiento estrecho por un equipo multidisciplinario. No se conoce si trastuzumab puede afectar la capacidad reproductiva.

No se ha evidenciado alguna alteración de la fertilidad o daño al feto en los estudios de reproducción en animales.

Lactancia Se desconoce si trastuzumab se secreta en la leche humana. Dado que la IgG1 humana se secreta en la leche humana, y el potencial de daño para el niño es desconocido, se debe evitar la lactancia durante el tratamiento con Kanjinti y durante los 7 meses después de la última dosis.

Fertilidad No hay datos disponibles de la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Trastuzumab puede tener una influencia menor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se advertirá a los pacientes que sufran síntomas relacionados con la infusión que no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que desaparezcan los síntomas.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia.

El tratamiento con Kanjinti únicamente debe iniciarse por un especialista con experiencia en la administración de quimioterapia citotóxica y únicamente debe ser administrado por un profesional sanitario.

La formulación de Kanjinti intravenoso no está prevista para la administración subcutánea y se debe administrar solamente mediante infusión intravenosa.

Para evitar errores de medicación, es importante comprobar las etiquetas de los viales para asegurar que el medicamento que se está preparando y administrando es Kanjinti (trastuzumab) y no KADCYLA® (trastuzumab emtansina).

La dosis de inicio de Kanjinti se debe administrar como infusión intravenosa durante 90 minutos. No administrar como pulso o bolo intravenoso. La infusión intravenosa de Kanjinti debe ser administrada por un profesional sanitario entrenado en el manejo de anafilaxis y con un kit de emergencia disponible. Si la dosis de inicio es bien tolerada, las dosis siguientes pueden administrarse en infusión de 30 minutos.

Se debe observar a los pacientes durante al menos seis horas desde el comienzo de la primera infusión y durante dos horas desde el comienzo de las siguientes infusiones, para detectar síntomas tales como fiebre y escalofríos u otros síntomas relacionados con la infusión. La interrupción de la infusión puede ayudar a controlar estos síntomas.

Puede reanudarse la infusión cuando los síntomas disminuyan.

Cáncer de mama metastásico Pauta semanal Dosis de inicio: La dosis de inicio recomendada de Kanjinti es de 4 mg/kg de peso corporal administrada en una infusión IV durante 90 minutos.

Dosis de mantenimiento: La dosis IV semanal de mantenimiento recomendada de Kanjinti es de 2 mg/kg de peso corporal, comenzando una semana después de la dosis de inicio.

Pauta alternativa cada 3 semanas La dosis IV de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso corporal administrada en infusión IV durante 90 minutos, cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

Administración en combinación con paclitaxel o docetaxel En los estudios pivotales de trastuzumab, el paclitaxel o el docetaxel fue administrado el día siguiente tras la dosis de inicio de trastuzumab (para información acerca de las dosis, ver la información para prescribir de paclitaxel o docetaxel) e inmediatamente tras las dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada.

Administración en combinación con un inhibidor de la aromatasa En un estudio pivotal de trastuzumab, se administró trastuzumab junto con anastrozol desde el día 1. No hubo restricciones acerca de cómo administrar en el tiempo trastuzumab y anastrozol (para información acerca de la dosis, ver la información para prescribir de anastrozol o de otros inhibidores de la aromatasa).

Cáncer de mama precoz Pauta semanal y cada 3 semanas En la pauta cada tres semanas la dosis de inicio recomendada de Kanjinti es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada de Kanjinti es de 6 mg/kg de peso corporal cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

En la pauta semanal se debe administrar una dosis (inicial de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg cada semana) de forma concomitante con paclitaxel tras quimioterapia con doxorubicina y ciclofosfamida.

Cáncer gástrico avanzado Pauta cada 3 semanas La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso corporal cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

Duración del tratamiento  Los pacientes con CMM deben ser tratados con Kanjinti hasta progresión de la enfermedad.  Los pacientes con CMP deben ser tratados con Kanjinti durante 1 año o hasta recaída de la enfermedad, lo que ocurra primero; no se recomienda prolongar el tratamiento en CMP más de un año.  Los pacientes con CGA deben ser tratados con Kanjinti hasta progresión de la enfermedad.

Dosis omitidas Si al paciente no se le ha administrado alguna de las dosis de Kanjinti y ha transcurrido una semana o menos, debe administrársele tan pronto como sea posible la dosis habitual de mantenimiento (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg). No hay que esperar al siguiente ciclo planeado. Las dosis de mantenimiento posteriores (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg) se deben administrar 7 días o 21 días después, de acuerdo con la pauta semanal o con la pauta cada tres semanas, respectivamente.

Si al paciente no se le ha administrado alguna de las dosis de Kanjinti y ha transcurrido más de una semana, debe volver a administrársele la dosis inicial durante aproximadamente 90 minutos (pauta semanal: 4 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 8 mg/kg) tan pronto como sea posible. Las dosis de mantenimiento posteriores de Kanjinti (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg respectivamente) se deben administrar 7 días o 21 días después, de acuerdo con la pauta semanal o con la pauta cada tres semanas, respectivamente.

Reducción de dosis Durante los ensayos clínicos no se efectuó ninguna reducción de dosis de trastuzumab. Los pacientes pueden continuar la terapia durante los periodos reversibles de mielosupresión inducida por quimioterapéuticos, pero deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar posibles complicaciones debidas a neutropenia durante estos periodos. Se deben considerar las instrucciones específicas sobre la reducción o retrasos de la dosis de la quimioterapia.

Si el porcentaje de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) desciende ≥ 10 puntos respecto al valor inicial Y hasta por debajo del 50%, el tratamiento debe ser suspendido y repetir la evaluación de la FEVI después de aproximadamente 3 semanas. Si la FEVI no ha mejorado o ha disminuido más, o si se ha desarrollado insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática se debe considerar seriamente interrumpir el tratamiento con Kanjinti, a menos que los beneficios para un paciente concreto sean considerados mayores que los riesgos. Tales pacientes deben ser derivados para su evaluación y seguimiento por un cardiólogo.

Poblaciones especiales No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática. En un análisis farmacocinético de la población, la edad y la insuficiencia renal no afectaban la biodisponibilidad de trastuzumab.

Población pediátrica

No hay un uso relevante de trastuzumab en la población pediátrica. No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de trastuzumab en la población pediátrica.

Incompatibilidades Este medicamento no debe mezclarse o diluirse con otros, excepto con los mencionados en la sección de Reconstitución.

No diluir con soluciones de glucosa ya que causa agregación de la proteína.

Precauciones especiales de conservación Conservar en refrigeración (de 2°C a 8°C).

Para las condiciones de conservación tras la apertura del medicamento, ver sección de Reconstitución.

Solución reconstituida  Viales de 150 mg y 420 mg de un solo uso

Tras la reconstitución con agua estéril para inyección, la solución reconstituida es física y químicamente estable durante 48 horas de 2°C a 8°C. Cualquier resto de solución reconstituida debe ser descartado.

Las soluciones de Kanjinti para infusión intravenosa son física y químicamente estables en bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno que contengan solución inyectable de 9 mg/mL (0,9%) de cloruro de sodio, durante 24 horas a temperatura no superior a 30°C.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y la solución para infusión de Kanjinti deben ser empleadas inmediatamente. El producto no está diseñado para ser conservado tras la reconstitución y dilución a menos que estas tengan lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. Si no se emplea inmediatamente, el tiempo de conservación en uso y las condiciones de dicha conservación serán responsabilidad del usuario.

La solución reconstituida no se debe congelar.  Viales de 420 mg de varios usos

Después de la reconstitución con agua bacteriostática para inyección la solución reconstituida de Kanjinti 420 mg, es estable por 28 días si se almacena de 2°C a 8°C en un refrigerador. Luego de 28 días, toda solución reconstituida restante se debe descartar.

Kanjinti debe reconstituirse con agua estéril para inyección cuando vaya a administrarse a un paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico. Si Kanjinti se reconstituye con agua estéril para inyección, sólo se debe usar una dosis por vial y la porción que no se haya utilizado deberá ser descartada.

La solución reconstituida no se debe congelar.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Se deben emplear métodos asépticos adecuados.

Reconstitución Kanjinti se debe manejar cuidadosamente durante la reconstitución. La producción de espuma excesiva durante la reconstitución o la agitación de la solución reconstituida puede causar problemas con la cantidad de Kanjinti que se pueda extraer del vial.  Instrucciones para reconstitución del vial de 150 mg de un solo uso Cada vial de Kanjinti se reconstituye con 7,2 mL de agua estéril para inyección (no suministrada). Esto produce una solución de 7,4 mL para uso en una dosis única que contiene alrededor de 21 mg/mL de trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,1. Se debe evitar el empleo de otros disolventes para reconstitución.  Instrucciones para reconstitución del vial de 420 mg de un solo uso Cada vial de Kanjinti se reconstituye con 20 mL de agua estéril para inyección (no suministrada). Esto produce una solución de 21 mL para uso en una dosis única que contiene alrededor de 21 mg/mL de trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,1. Se debe evitar el empleo de otros disolventes para reconstitución.  Instrucciones para reconstitución del vial de 420 mg de varios usos Cada vial de Kanjinti se reconstituye con 20 mL de agua bacteriostática para inyección que contiene alcohol bencílico al 1,1% (suministrada). Esto produce una solución de 21 mL para uso en una dosis múltiple que contiene alrededor de 21 mg/mL de trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,1. Se debe evitar el empleo de otros disolventes para reconstitución, excepto agua estéril para inyección en pacientes con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico.

Instrucciones para reconstitución 1) Con una jeringa estéril, inyecte lentamente el volumen apropiado (como se indica abajo) de agua estéril para inyección (vial de un solo uso) y agua bacteriostática para inyección (vial de varios usos) en el vial que contiene Kanjinti liofilizado, dirigiendo el flujo hacia el liofilizado. 2) Mueva el vial en círculos con suavidad para ayudar la reconstitución. ¡NO LO AGITE!

La formación de una ligera espuma tras la reconstitución es usual. Deje el vial en reposo durante aproximadamente 5 minutos. Kanjinti reconstituido es una solución transparente de incolora a amarillo pálido y debe estar esencialmente exenta de partículas visibles.

Dilución de la solución reconstituida Se determinará el volumen de solución requerida:  con b a s e en la d osis inicial de 4 mg de trastuzumab/kg de peso corporal o dosis semanales subsiguientes de 2 mg de trastuzumab/kg de peso corporal:

Volumen (mL) = Peso corporal (kg) x dosis (4 mg/kg dosis inicial o 2 mg/kg para dosis de mantenimiento) 21 (mg/mL, concentración de la solución reconstituida)  con b a s e en la dosis inicial de 8 mg de trastuzumab/kg de peso corporal o dosis cada 3 semanas de 6 mg de trastuzumab/kg de peso corporal: Volumen (mL) = Peso corporal (kg) x dosis (8 mg/kg dosis inicial o 6 mg/kg para dosis de mantenimiento) 21 (mg/mL, concentración de la solución reconstituida)

La cantidad apropiada de solución se deberá extraer del vial y añadirse a una bolsa de infusión que contenga 250 mL de cloruro de sodio al 0,9%. No se deben emplear soluciones de glucosa. La bolsa debe invertirse suavemente para mezclar la solución y evitar la formación de espuma. Antes de su administración, los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas y decoloración. Se debe administrar la infusión inmediatamente después de haber sido preparada. Si la dilución es aséptica, puede conservarse 24 horas (no conservar por encima de 30°C).

La eliminación del medicamento no utilizado o materiales de desecho se realizará de acuerdo con la normativa local.

No se han observado incompatibilidades entre Kanjinti y bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019006017 emitido mediante Acta No. 03 de 2019, numeral 3.2.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto versión 1, diciembre 2018
Información para prescribir versión 1, diciembre 2018

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 03 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.2.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información: Composición:

La solución reconstituida de Kanjinti® contiene 21 mg / 1mL de Trastuzumab.

Forma farmacéutica:

Polvo para concentrado para solución para infusión.

Indicaciones: a) Cáncer de mama  Cáncer de mama metastásico (CMM) Kanjinti® está indicado para el tratamiento de pacientes con CMM con sobreexpresión de HER2:

en monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de quimioterapia contra su enfermedad metastásica;
en politerapia con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente quimioterapia contra su enfermedad metastásica;
en politerapia con un inhibidor de la aromatasa en los que presenten CMM con positividad de receptores hormonales.

 Cáncer de mama precoz (CMP) Kanjinti® está indicado para el tratamiento del cáncer de mama precoz (incipiente) HER2- positivo:

tras cirugía, quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y radioterapia (si procede);
tras quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel;
en combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino;
en combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de Kanjinti® adyuvante en el cáncer de mama localmente avanzado (incluido el cáncer inflamatorio) o tumores > 2 cm de diámetro. b) Cáncer gástrico avanzado (CGA) Kanjinti® en combinación con capecitabina o 5- fluorouracilo y un derivado del platino por vía intravenosa (I.V.) está indicado como tratamiento de pacientes con adenocarcinoma del estómago o de la unión gastroesofágica HER2- positivo que no hayan recibido previamente tratamiento anticanceroso de su enfermedad metastásica.

Contraindicaciones:

Kanjinti® está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a trastuzumab o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

El tratamiento con Kanjinti® debe iniciarse únicamente bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de pacientes oncológicos.  Reacciones relacionadas con la infusión o la administración Tras la administración de trastuzumab se han observado reacciones relacionadas con la infusión (RRIs) y reacciones relacionadas con la administración (RRAs). Es posible que, desde el punto de vista clínico, resulte difícil distinguir las RRIs y las RRAs de las reacciones de hipersensibilidad. La premedicación puede reducir el riesgo de las RRIs y de RRAs. Entre las RRIs y las RRAs graves que se han notificado con la administración de trastuzumab se encuentran las siguientes: disnea, hipotensión, sibilancias, broncospasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida y dificultad respiratoria, taquiarritmia supraventricular y urticaria.

Asimismo, se han referido casos de neumopatía intersticial, como infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria.

Estos eventos se han observado en pacientes tratados con trastuzumab en monoterapia o en combinación con taxanos después de una quimioterapia que contenía antraciclinas (doxorubicina o epirubicina). Su intensidad puede ser moderada o grave, y se ha asociado con el fallecimiento. Además, se debe tener especial precaución al tratar a pacientes con riesgo cardíaco elevado (por ejemplo: pacientes con hipertensión arterial, arteriopatía coronaria documentada, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), disfunción diastólica, edad avanzada).

Las simulaciones del modelo farmacocinético (FC) poblacional indican que trastuzumab puede persistir en la circulación hasta 7 meses después de suspender el tratamiento con Kanjinti®. Los pacientes que reciben antraciclinas tras interrumpir el tratamiento con Kanjinti® posiblemente tienen también un mayor riesgo de disfunción cardíaca. En la medida de lo posible, los médicos evitarán la terapia con antraciclinas hasta 7 meses después de concluida la administración de Kanjinti®. Si se utilizan antraciclinas, se controlará estrechamente la función cardíaca del paciente.

Los pacientes aptos para el tratamiento con Kanjinti®, sobre todo los que hayan recibido previamente alguna antraciclina, deben someterse a una evaluación cardíaca inicial que comprenda la anamnesis y la exploración física, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA).

El seguimiento clínico puede facilitar la identificación de los pacientes que desarrollen una disfunción cardíaca, incluidos los signos y síntomas de ICC. La evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su finalización, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Kanjinti®.

Si el porcentaje de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cae 10 puntos respecto al valor inicial o hasta un valor < 50%, se suspenderá la administración de Kanjinti® y se repetirá la evaluación de la FEVI en un plazo de 3 semanas aproximadamente. Si la FEVI no mejora o incluso empeora, o si el paciente ha presentado una ICC importante desde el punto de vista clínico, se planteará decididamente la suspensión de Kanjinti®, a no ser que se considere que los beneficios superan a los riesgos en el paciente afectado.

No se ha estudiado prospectivamente la seguridad de la reanudación o la continuación del tratamiento con trastuzumab en pacientes que hayan sufrido una disfunción cardíaca. Si durante el tratamiento con Kanjinti® desarrolla el paciente una insuficiencia cardíaca sintomática, se debe administrar el tratamiento habitual para esta afección. En los ensayos clínicos fundamentales, la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción cardíaca asintomática mejoraron con el tratamiento habitual de la insuficiencia cardíaca, consistente en un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o un bloqueante de los receptores de la angiotensina y un bloqueante adrenérgico ß. La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos que mostraban signos del beneficio clínico de trastuzumab prosiguieron el tratamiento sin sufrir nuevos eventos cardíacos clínicos.  Cáncer de mama metastásico (CMM) No debe administrarse concomitantemente Kanjinti® y antraciclinas en el tratamiento del CMM.  Cáncer de mama precoz (CMP) En las pacientes con CMP, la evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su conclusión, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Kanjinti®. Se recomienda prolongar la vigilancia de las pacientes que reciban quimioterapia con antraciclinas, evaluando su estado una vez al año hasta que hayan transcurrido 5 años desde la última administración de Kanjinti®, o durante más tiempo si se observa un descenso continuo de la FEVI.

Los factores de riesgo de eventos cardíacos identificados en cuatro estudios a gran escala del uso en el tratamiento adyuvante fueron los siguientes: edad avanzada (> 50 años), FEVI inicial baja y en descenso (< 55%), FEVI baja antes o después de iniciar el tratamiento con paclitaxel, el tratamiento con trastuzumab y uso previo o concomitante de antihipertensores. En pacientes que recibieron trastuzumab tras concluir la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca se asoció a una elevada dosis acumulada de antraciclinas administrada antes de comenzar el tratamiento con trastuzumab y a un índice de masa corporal (IMC) alto (IMC > 25 kg/m2).

 Tratamiento neoadjuvante-adjuvante En pacientes con CMP aptas para recibir tratamiento neoadyuvante-adyuvante se usará Kanjinti® junto con antraciclinas con precaución, y siempre y cuando no hayan recibido quimioterapia previamente. La dosis acumulada máxima de los regímenes terapéuticos con antraciclinas en dosis bajas no debe sobrepasar los 180 mg/m2 (doxorubicina) o 360 mg/m2 (epirubicina).

Si la paciente ha recibido concomitantemente antraciclinas en dosis bajas y Kanjinti® como tratamiento neoadyuvante, no se debe administrar ninguna quimioterapia antineoplásica adicional después de la cirugía.

La experiencia clínica en el tratamiento neoadyuvante-adyuvante es limitada en pacientes mayores de 65 años.  Alcohol bencílico El alcohol bencílico, utilizado como conservante en el agua bacteriostática para inyectables de los viales multidosis de 420 mg, se ha asociado con toxicidad en recién nacidos y niños de hasta 3 años. Cuando se vaya a administrar Kanjinti® a un paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico, se debe reconstituir con agua para inyectables y utilizar una sola dosis por vial de Kanjinti®. Se desechará el contenido que no se haya utilizado.

Reacciones adversas:

 Resumen del perfil de seguridad Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha con el uso de trastuzumab se encuentran disfunción cardíaca, reacciones relacionadas con la infusión, hematotoxicidad (en particular neutropenia), infecciones y eventos adversos pulmonares.  Tabla de reacciones adversas En esta sección, se definen las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Todos los términos incluidos se basan en los porcentajes más altos observados en los ensayos clínicos pivotales.

Tabla 1: Reacciones Adversas Notificadas con Trastuzumab Intravenoso en Monoterapia o en Combinación con Quimioterapia en los Ensayos Clínicos Pivotales y en la Poscomercialización

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección	Muy frecuentes
	Nasofaringitis	Muy frecuentes
	Sepsis neutropénica	Frecuentes
	Cistitis	Frecuentes
	Herpes zoster	Frecuentes
	Gripe	Frecuentes
	Sinusitis	Frecuentes
	Infección cutánea	Frecuentes
	Rinitis	Frecuentes
	Infección del tracto respiratorio	Frecuentes
	Infección del tracto urinario	Frecuentes
	Erisipela	Frecuentes
	Celulitis	Frecuentes
	Faringitis	Frecuentes
	Sepsis	Poco frecuentes
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. Quistes y pólipos)	Progresión de la neoplasia maligna	Frecuencia no conocida
	Progresión de la neoplasia	Frecuencia no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia febril	Muy frecuentes
	Anemia	Muy frecuentes
	Neutropenia	Muy frecuentes
	Disminución del recuento de células blancas/Leucopenia	Muy frecuentes
	Trombocitopenia	Muy frecuentes
	Hipoprotrombinemia	Frecuencia no conocida

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
	Trombocitopenia inmune	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad	Frecuentes
	+Reacción anafiláctica	Frecuencia no conocida
	+Shock anafiláctico	Frecuencia no conocida
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Disminución de peso/Pérdida de	Muy frecuentes
	Anorexia	Muy frecuentes
	Hipercalemia	Frecuencia no conocida
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	Muy frecuentes
	Ansiedad	Frecuentes
	Depresión	Frecuentes
	Alteración del pensamiento	Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	1Temblor	Muy frecuentes
	Vértigo	Muy frecuentes
	Cefalea	Muy frecuentes
	Parestesia	Muy frecuentes
	Disgeusia	Muy frecuentes
	Neuropatía periférica	Frecuentes
	Hipertonía	Frecuentes
	Somnolencia	Frecuentes
	Ataxia	Frecuentes
	Paresia	Raras
	Edema cerebral	Frecuencia no conocida
Trastornos oculares	Conjuntivitis	Muy frecuentes
	Aumento del lagrimeo	Muy frecuentes
	Sequedad ocular	Frecuentes
	Papiloedema	Frecuencia no conocida
	Hemorragia retinal	Frecuencia no conocida
Trastornos del oído y del	Sordera	Poco frecuentes
l b i t Trastornos cardiacos	1Disminución de la presión	Muy frecuentes
	1Aumento de la presión sanguínea	Muy frecuentes
	1Latido irregular del corazón	Muy frecuentes
	1Palpitaciones	Muy frecuentes
	1Aleteo cardiaco	Muy frecuentes
	Disminución de la fracción de	Muy frecuentes
	+Falla cardiaca (congestiva)	Frecuentes
	+1Taquiarritmia supraventricular	Frecuentes
	Cardiomiopatía	Frecuentes
	Derrame pericárdico	Poco frecuentes
	Shock cardiogénico	Frecuencia no conocida

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
	Pericarditis	Frecuencia no conocida
	Bradicardia	Frecuencia no conocida
	Ritmo de galope	Frecuencia no conocida
Trastornos vasculares	Sofocos	Muy frecuentes
	+1Hipotensión	Frecuentes
	Vasodilatación	Frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	+1Sibilancia	Muy frecuentes
	+Disnea	Muy frecuentes
	Tos	Muy frecuentes
	Epistaxis	Muy frecuentes
	Rinorrea	Muy frecuentes
	+Neumonía	Frecuentes
	Asma	Frecuentes
	Alteración pulmonar	Frecuentes
	+Derrame pleural	Frecuentes
	Neumonitis	Raras
	+Fibrosis pulmonar	Frecuencia no conocida
	+Dificultad respiratoria	Frecuencia no conocida
	+Fallo respiratorio	Frecuencia no conocida
	+Infiltración pulmonar	Frecuencia no conocida
	+Edema pulmonar agudo	Frecuencia no
	+Síndrome de dificultad respiratoria aguda	Frecuencia no conocida
	+Broncoespasmo	Frecuencia no conocida
	+Hipoxia	Frecuencia no conocida
	+Descenso en la saturación de oxígeno	Frecuencia no conocida
	Edema laríngeo	Frecuencia no conocida
	Ortopnea	Frecuencia no conocida
	Edema pulmonar	Frecuencia no conocida
	Enfermedad pulmonar intersticial	Frecuencia no conocida
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Muy frecuentes
	Vómitos	Muy frecuentes
	Náuseas	Muy frecuentes
	1Inflamación labial	Muy frecuentes

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
	Dolor abdominal	Muy frecuentes
	Dispepsia	Muy frecuentes
	Estreñimiento	Muy frecuentes
	Estomatitis	Muy frecuentes

	Hemorroides	Frecuentes
	Xerostomía	Frecuentes
Trastornos hepatobiliares	Lesión traumática hepatocelular	Frecuentes
	Hepatitis	Frecuentes
	Dolor a la palpación del hígado	Frecuentes
	Ictericia	Raras
	Fallo hepático	Frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Eritema	Muy frecuentes
	Rash	Muy frecuentes
	1Inflamación facial	Muy frecuentes
	Alopecia	Muy frecuentes
	Alteración de las uñas	Muy frecuentes
	Síndrome de eritrodisestesia	Muy frecuentes
	Acné	Frecuentes
	Xerodermia	Frecuentes
	Equimosis	Frecuentes
	Hiperhidrosis	Frecuentes
	Erupción maculopapular	Frecuentes
	Prurito	Frecuentes
	Onicoclasia	Frecuentes
	Dermatitis	Frecuentes
	Urticaria	Poco frecuentes
	Angioedema	Frecuencia no conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia	Muy frecuentes
	1Tensión muscular	Muy frecuentes
	Mialgia	Muy frecuentes
	Artritis	Frecuentes
	Dolor de espalda	Frecuentes
	Dolor óseo	Frecuentes
	Espasmos musculares	Frecuentes
	Dolor de cuello	Frecuentes
	Dolor en una extremidad	Frecuentes
Trastornos renales y urinarios	Trastorno renal	Frecuentes
	Glomerulonefritis membranosa	Frecuencia no conocida
	Glomerulonefropatía	Frecuencia no conocida
	Fallo renal	Frecuencia no conocida
Embarazo, puerperio y	Oligohidramnios	Frecuencia no conocida

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
enfermedades perinatales	Hipoplasia renal	Frecuencia no conocida
	Hipoplasia pulmonar	Frecuencia no conocida
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Inflamación de la mama /mastitis	Frecuentes
Trastornos generales y alteracioes en el lugar de la administración	Astenia	Muy frecuentes
	Dolor torácico	Muy frecuentes
	Escalofrío	Muy frecuentes
	Fatiga	Muy frecuentes
	Síntomas gripales	Muy frecuentes
	Reacción relacionada con la	Muy frecuentes
	Dolor	Muy frecuentes
	Pirexia	Muy frecuentes
	Inflamación de la mucosa	Muy frecuentes
	Edema periférico	Muy frecuentes
	Malestar	Frecuentes
	Edema	Frecuentes
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Contusión	Frecuentes

Indica reacciones adversas reportadas que han sido asociadas a un desenlace de muerte. 1 Indica reacciones adversas reportadas que han sido en su mayoría asociadas con reacciones relacionadas con la infusión. Los porcentajes específicos para estas reacciones no están disponibles.

Observado con la quimioterapia combinada seguida de antraciclinas y combinado con taxanos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas  Disfunción cardíaca La insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA Clase II- IV) es una reacción adversa común a trastuzumab y se ha asociado a un desenlace de muerte. Se han observado signos y síntomas de disfunción cardíaca tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, galope S3 o disminución de la fracción de eyección ventricular en los pacientes tratados con trastuzumab.

La mayoría de los pacientes (79%) que desarrollaron disfunción cardíaca en estos ensayos experimentaron una mejoría después de recibir el estándar de tratamiento para la ICC.  Reacciones a la infusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad Se estima que aproximadamente el 40% de los pacientes tratados con trastuzumab presentarán alguna reacción relacionada con la infusión. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones son de intensidad leve a moderada (sistema de graduación NCI-CTC) y tienden a ocurrir al inicio del tratamiento, i.e. en la primera, segunda o tercera infusión, reduciéndose su frecuencia en las infusiones posteriores. Estas reacciones incluyen escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, dificultad respiratoria, rash, náuseas, vómitos y cefalea.

La tasa de reacciones relacionadas a la infusión de todos los niveles varía entre los ensayos dependiendo de la indicación, metodología de la recolección de datos y si trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia o como monoterapia.

Muy frecuentemente ocurre neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia. No se conoce la frecuencia de aparición de la hipoprotrombinemia. El riesgo de neutropenia puede verse ligeramente incrementado cuando trastuzumab se administra con docetaxel seguido de un tratamiento con antraciclina.  Reacciones pulmonares Se producen reacciones adversas pulmonares graves con el uso de trastuzumab y se han asociado a un desenlace mortal. Estas incluyen entre otras: infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria.  Inmunogenicidad En el estudio (BO22227) neoadyuvante-adyuvante del CMP, a una mediana de seguimiento superior a 70 meses, el 10,1% (30/96) de los pacientes tratados con trastuzumab intravenoso desarrollaron anticuerpos frente a trastuzumab. Se detectaron anticuerpos anti-trastuzumab neutralizantes en muestras posteriores a las iniciales en 2 de 30 pacientes del brazo de trastuzumab intravenoso.

No se conoce la relevancia clínica de estos anticuerpos. La presencia de anticuerpos anti- trastuzumab no tiene impacto en la farmacocinética, la eficacia (determinada por la respuesta patológica completa [pCR, por sus siglas en inglés] y la supervivencia libre de eventos [EFS, por sus siglas en inglés]) y la seguridad determinada por la aparición de reacciones relacionadas con la administración (RRAs) de trastuzumab intravenoso.

No hay datos disponibles de inmunogenicidad para trastuzumab en cáncer gástrico.  Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.  Sobredosis No hay experiencia de sobredosis en ensayos clínicos con humanos. En los ensayos clínicos no se han administrado dosis superiores a 10 mg/kg de trastuzumab solo. En un ensayo clínico en pacientes con cáncer gástrico metastásico, se ha estudiado una dosis de mantenimiento de 10 mg/kg cada tres semanas (q3w por sus siglas en inglés) tras una dosis de inicio de 8 mg/kg.

Hasta este límite, las dosis fueron bien toleradas.

Interacciones

 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: No se han realizado estudios formales de interacciones de medicamentos. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre trastuzumab y los medicamentos concomitantes usados en los ensayos clínicos.

La administración de docetaxel, carboplatino o anastrozol con trastuzumab no pareció afectar la farmacocinética de trastuzumab.

La exposición a paclitaxel y doxorubicina (y sus principales metabolitos 6-α hidroxilpaclitaxel, AP, y doxorubicinol, DOL) no se alteró por la presencia de trastuzumab.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo Se debe evitar Kanjinti® durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto. En el periodo poscomercialización se han notificado casos de retraso del crecimiento renal y/o insuficiencia renal en el feto, asociado con oligohidramnios, algunos asociados con hipoplasia pulmonar fetal mortal, en mujeres embarazadas en tratamiento con trastuzumab. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Kanjinti® y durante 7 meses después de finalizar el tratamiento. Si se produjera un embarazo, se debe advertir a la paciente, acerca de la posibilidad de daño fetal. Si se trata a una mujer embarazada con Kanjinti®, o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con Kanjinti® o durante los 7 meses posteriores a la última dosis de Kanjinti®, es recomendable realizar un seguimiento estrecho por un equipo multidisciplinario. No se conoce si trastuzumab puede afectar la capacidad reproductiva.

No se ha evidenciado alguna alteración de la fertilidad o daño al feto en los estudios de reproducción en animales.

Lactancia Se desconoce si trastuzumab se secreta en la leche humana. Dado que la IgG1 humana se secreta en la leche humana, y el potencial de daño para el niño es desconocido, se debe evitar la lactancia durante el tratamiento con Kanjinti® y durante los 7 meses después de la última dosis.
Fertilidad No hay datos disponibles de la fertilidad.

Vía de administración:

Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:

Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia.

El tratamiento con Kanjinti® únicamente debe iniciarse por un especialista con experiencia en la administración de quimioterapia citotóxica y únicamente debe ser administrado por un profesional sanitario.

La formulación de Kanjinti® intravenoso no está prevista para la administración subcutánea y se debe administrar solamente mediante infusión intravenosa.

Para evitar errores de medicación, es importante comprobar las etiquetas de los viales para asegurar que el medicamento que se está preparando y administrando es Kanjinti® (trastuzumab) y no trastuzumab emtansina.

La dosis de inicio de Kanjinti® se debe administrar como infusión intravenosa durante 90 minutos. No administrar como pulso o bolo intravenoso.

La infusión intravenosa de Kanjinti® debe ser administrada por un profesional sanitario entrenado en el manejo de anafilaxis y con un kit de emergencia disponible.

Si la dosis de inicio es bien tolerada, las dosis siguientes pueden administrarse en infusión de 30 minutos.

Pauta semanal Dosis de inicio: La dosis de inicio recomendada de Kanjinti® es de 4 mg/kg de peso corporal administrada en una infusión IV durante 90 minutos.

Dosis de mantenimiento: La dosis IV semanal de mantenimiento recomendada de Kanjinti® es de 2 mg/kg de peso corporal, comenzando una semana después de la dosis de inicio.

Pauta alternativa cada 3 semanas La dosis IV de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso corporal administrada en infusión IV durante 90 minutos, cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.
Administración en combinación con paclitaxel o docetaxel En los estudios pivotales de trastuzumab, el paclitaxel o el docetaxel fue administrado el día siguiente tras la dosis de inicio de trastuzumab (para información acerca de las dosis, ver la información para prescribir de paclitaxel o docetaxel) e inmediatamente tras las dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada.
Administración en combinación con un inhibidor de la aromatasa

En un estudio pivotal de trastuzumab, se administró trastuzumab junto con anastrozol desde el día 1. No hubo restricciones acerca de cómo administrar en el tiempo trastuzumab y anastrozol (para información acerca de la dosis, ver la información para prescribir de anastrozol o de otros inhibidores de la aromatasa).  Cáncer de mama precoz

Pauta semanal y cada 3 semanas En la pauta cada tres semanas la dosis de inicio recomendada de Kanjinti® es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada de Kanjinti® es de 6 mg/kg de peso corporal cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

En la pauta semanal se debe administrar una dosis (inicial de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg cada semana) de forma concomitante con paclitaxel tras quimioterapia con doxorubicina y ciclofosfamida.  Cáncer gástrico avanzado

Pauta cada 3 semanas La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso corporal cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

Duración del tratamiento Los pacientes con CMM deben ser tratados con Kanjinti® hasta progresión de la enfermedad.

Los pacientes con CMP deben ser tratados con Kanjinti® durante 1 año o hasta recaída de la enfermedad, lo que ocurra primero; no se recomienda prolongar el tratamiento en CMP más de un año.

Los pacientes con CGA deben ser tratados con Kanjinti® hasta progresión de la enfermedad.

Dosis omitidas Si al paciente no se le ha administrado alguna de las dosis de Kanjinti® y ha transcurrido una semana o menos, debe administrársele tan pronto como sea posible la dosis habitual de mantenimiento (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg). No hay que esperar al siguiente ciclo planeado. Las dosis de mantenimiento posteriores (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg) se deben administrar 7 días o 21 días después, de acuerdo con la pauta semanal o con la pauta cada tres semanas, respectivamente.

Si al paciente no se le ha administrado alguna de las dosis de Kanjinti® y ha transcurrido más de una semana, debe volver a administrársele la dosis inicial durante aproximadamente 90 minutos (pauta semanal: 4 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 8 mg/kg) tan pronto como sea posible. Las dosis de mantenimiento posteriores de Kanjinti® (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg respectivamente) se deben administrar 7 días o 21 días después, de acuerdo con la pauta semanal o con la pauta cada tres semanas, respectivamente.

Si la FEVI no ha mejorado o ha disminuido más, o si se ha desarrollado insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática se debe considerar seriamente interrumpir el tratamiento con Kanjinti®, a menos que los beneficios para un paciente concreto sean considerados mayores que los riesgos. Tales pacientes deben ser derivados para su evaluación y seguimiento por un cardiólogo.

Poblaciones especiales: No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática. En un análisis farmacocinético de la población, la edad y la insuficiencia renal no afectaban la biodisponibilidad de trastuzumab.

Población pediátrica: No hay un uso relevante de trastuzumab en la población pediátrica. No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de trastuzumab en la población pediátrica.

Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse o diluirse con otros, excepto con los mencionados en la sección de Reconstitución.

No diluir con soluciones de glucosa ya que causa agregación de la proteína.

Precauciones especiales de conservación: Conservar en refrigeración (de 2°C a 8°C).

Para las condiciones de conservación tras la apertura del medicamento, ver sección de Reconstitución.

Solución reconstituida  Viales de 150 mg y 420 mg de un solo uso

Las soluciones de Kanjinti® para infusión intravenosa son física y químicamente estables en bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno que contengan solución inyectable de 9 mg/mL (0,9%) de cloruro de sodio, durante 24 horas a temperatura no superior a 30°C.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y la solución para infusión de Kanjinti® deben ser empleadas inmediatamente. El producto no está diseñado para ser conservado tras la reconstitución y dilución a menos que estas tengan lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. Si no se emplea inmediatamente, el tiempo de conservación en uso y las condiciones de dicha conservación serán responsabilidad del usuario.

La solución reconstituida no se debe congelar.  Viales de 420 mg de varios usos

Después de la reconstitución con agua bacteriostática para inyección la solución reconstituida de Kanjinti® 420 mg, es estable por 28 días si se almacena de 2°C a 8°C en un refrigerador. Luego de 28 días, toda solución reconstituida restante se debe descartar.

Kanjinti® debe reconstituirse con agua estéril para inyección cuando vaya a administrarse a un paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico.

Si Kanjinti® se reconstituye con agua estéril para inyección, sólo se debe usar una dosis por vial y la porción que no se haya utilizado deberá ser descartada.

La solución reconstituida no se debe congelar.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Se deben emplear métodos asépticos adecuados.

Reconstitución: Kanjinti® se debe manejar cuidadosamente durante la reconstitución. La producción de espuma excesiva durante la reconstitución o la agitación de la solución reconstituida puede causar problemas con la cantidad de Kanjinti® que se pueda extraer del vial.  Instrucciones para reconstitución del vial de 150 mg de un solo uso

Cada vial de Kanjinti® se reconstituye con 7,2 mL de agua estéril para inyección (no suministrada). Esto produce una solución de 7,4 mL para uso en una dosis única que contiene alrededor de 21 mg/mL de trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,1. Se debe evitar el empleo de otros disolventes para reconstitución.  Instrucciones para reconstitución del vial de 420 mg de un solo uso

Cada vial de Kanjinti® se reconstituye con 20 mL de agua estéril para inyección (no suministrada). Esto produce una solución de 21 mL para uso en una dosis única que contiene alrededor de 21 mg/mL de trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,1. Se debe evitar el empleo de otros disolventes para reconstitución.  Instrucciones para reconstitución del vial de 420 mg de varios usos

Cada vial de Kanjinti® se reconstituye con 20 mL de agua bacteriostática para inyección que contiene alcohol bencílico al 1,1% (suministrada). Esto produce una solución de 21 mL para uso en una dosis múltiple que contiene alrededor de 21 mg/mL de trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,1. Se debe evitar el empleo de otros disolventes para reconstitución, excepto agua estéril para inyección en pacientes con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico.

Instrucciones para reconstitución: 1) Con una jeringa estéril, inyecte lentamente el volumen apropiado (como se indica abajo) de agua estéril para inyección (vial de un solo uso) y agua bacteriostática para inyección (vial de varios usos) en el vial que contiene Kanjinti® liofilizado, dirigiendo el flujo hacia el liofilizado. 2) Mueva el vial en círculos con suavidad para ayudar la reconstitución. ¡NO LO AGITE!

La formación de una ligera espuma tras la reconstitución es usual. Deje el vial en reposo durante aproximadamente 5 minutos. Kanjinti® reconstituido es una solución transparente de incolora a amarillo pálido y debe estar esencialmente exenta de partículas visibles.

Dilución de la solución reconstituida: Se determinará el volumen de solución requerida:  con b a s e en la d osis inicial de 4 mg de trastuzumab/kg de peso corporal o dosis semanales subsiguientes de 2 mg de trastuzumab/kg de peso corporal:

Volumen (mL) = (Peso corporal (kg) x dosis (4 mg/kg dosis inicial o 2 mg/kg para dosis de mantenimiento)) / (21 (mg/mL, concentración de la solución reconstituida))  con b a s e en la dosis inicial de 8 mg de trastuzumab/kg de peso corporal o dosis cada 3 semanas de 6 mg de trastuzumab/kg de peso corporal:

Volumen (mL) = (Peso corporal (kg) x dosis (8 mg/kg dosis inicial o 6 mg/kg para dosis de mantenimiento)) / (21 (mg/mL, concentración de la solución reconstituida)) La cantidad apropiada de solución se deberá extraer del vial y añadirse a una bolsa de infusión que contenga 250 mL de cloruro de sodio al 0,9%. No se deben emplear soluciones de glucosa. La bolsa debe invertirse suavemente para mezclar la solución y evitar la formación de espuma. Antes de su administración, los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas y decoloración. Se debe administrar la infusión inmediatamente después de haber sido preparada. Si la dilución es aséptica, puede conservarse 24 horas (no conservar por encima de 30°C).

La eliminación del medicamento no utilizado o materiales de desecho se realizará de acuerdo con la normativa local.

No se han observado incompatibilidades entre Kanjinti® y bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala considera que el inserto y la información para prescribir deben ajustarse a la información del presente concepto.

De acuerdo con información allegada relacionada con la versión 1.0 del PGR se considera que los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004. Por lo tanto, de ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

3.2.3 ZUMAB

Expediente: 20132084 Radicado: 2017117142 / 20181009404 / 20191118995 Fecha: 21/06/2019 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Composición:

Cada vial contiene 150mg de trastuzumab
Cada vial contiene 440mg de trastuzumab

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para infusión

Indicaciones:

Tratamiento del cáncer de mama: Cáncer de Mama Metastásico (CMM): TRASTUZUMAB está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con Carcinoma de Mama Metastásico con sobreexpresión de HER2 10: • En monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de quimioterapia contra su enfermedad metastásica10. • En combinación con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente quimioterapia contra su enfermedad metastásica10. • En combinación con un inhibidor de la aromatasa en los que presenten Carcinoma de Mama Metastásico con positividad de receptores hormonales10.

Cáncer de Mama Precoz (CMP): TRASTUZUMAB está indicado para el tratamiento del carcinoma de mama precoz (incipiente) HER2- positivo10: • Después de cirugía, quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y radioterapia (si procede) 10. • Después de quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel10. • En combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino10. • En combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de TRASTUZUMAB adyuvante en el carcinoma de mama localmente avanzado (incluido el cáncer inflamatorio) o tumores >2 cm de diámetro10.

Tratamiento del Carcinoma gástrico avanzado: TRASTUZUMAB en combinación con capecitabina o 5- fluorouracilo I.V. y un derivado del platino está indicado como tratamiento de pacientes con adenocarcinoma del estómago o de la unión gastroesofágica HER2-positivo que no hayan recibido previamente tratamiento anticanceroso de su enfermedad metastásica10.

Contraindicaciones:

• Trastuzumab está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al Trastuzumab o a las proteínas murinas o a alguno de los excipientes10. • Disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxígeno17.

Precauciones y advertencias:

El tratamiento con Trastuzumab debe iniciarse únicamente bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de pacientes oncológicos10.

Reacciones relacionadas con la infusión: Tras la administración de la formulación I.V. de Trastuzumab se han observado reacciones relacionadas con la infusión (RRI) 10. • La premedicación puede contribuir a reducir las RRI. RRI graves descritas tras la administración I.V. de Trastuzumab han sido: disnea, hipotensión, sibilancias, broncospasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida y dificultad respiratoria. Se debe vigilar a los pacientes para detectar posibles RRI. La interrupción de la infusión I.V. Puede ayudar a controlar dichos síntomas; una vez que remitan, puede reanudarse la infusión10. • Como tratamiento de estos síntomas pueden administrarse analgésicos o antipiréticos, como la meperidina y el paracetamol, o antihistamínicos, como la difenhidramina. Con medidas de apoyo como la administración de oxígeno, beta-agonistas o corticosteroides se han tratado con éxito reacciones graves10. • En raras ocasiones, estas reacciones han tenido un desenlace fatal. Los pacientes con disnea en reposo a causa de complicaciones neoplásicas o de comorbilidad pueden correr un mayor riesgo de sufrir una reacción fatal a la infusión. El tratamiento de estos pacientes exige una precaución extrema, y conviene sopesar sus riesgos y beneficios individualmente10.

Reacciones pulmonares: Se han descrito episodios pulmonares graves tras la comercialización de Trastuzumab10. • Estos episodios han tenido ocasionalmente un desenlace fatal y pueden producirse como parte de una RRI o presentarse con algún retardo10. • Se han notificado asimismo casos de enfermedad pulmonar intersticial manifestada como infiltración pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo o insuficiencia respiratoria.

Entre los factores de riesgo asociados a enfermedad pulmonar intersticial se halla el uso previo o concomitante con otras terapias antineoplásicas que se sabe comportan dicho riesgo, como son los taxanos, la gemcitabina, la vinorelbina y la radioterapia10. • Los pacientes con disnea en reposo a causa de complicaciones neoplásicas o de comorbilidad pueden correr un mayor riesgo de sufrir un episodio pulmonar. Por consiguiente, no se debe administrar Trastuzumab a estos pacientes10.

Disfunción cardíaca - Consideraciones Generales:

• Los pacientes tratados con Trastuzumab pueden correr un mayor riesgo de sufrir insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (clase II-IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o disfunción cardíaca asintomática. Estos episodios se han observado en pacientes tratados con Trastuzumab en monoterapia o en combinación con taxanos después de una quimioterapia que contenía antraciclinas (doxorubicina o epirubicina). La intensidad puede ser moderada o grave, y se ha asociado con el fallecimiento del paciente afectado.

Además, se debe tener precaución cuando se traten pacientes con un mayor riesgo cardiaco, ej. hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias documentada, ICC, FEVI <55%, edad avanzada10. • El tratamiento de pacientes con un riesgo cardíaco incrementado (por ejemplo, hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias documentada, ICC, disfunción diastólica, edad elevada) exige precaución especial. Dado que su semivida es de 28-38 días, el Trastuzumab puede permanecer en la circulación hasta 27 semanas tras la retirada de Trastuzumab10. • Los pacientes que reciben antraciclinas después de retirado Trastuzumab también pueden correr un mayor riesgo de disfunción cardíaca. En la medida de lo posible, los médicos deben evitar las antraciclinas hasta 27 semanas después de retirado Trastuzumab10. • Si se administran antraciclinas, debe vigilarse estrechamente la función cardíaca del paciente. Los pacientes candidatos al tratamiento con Trastuzumab, sobre todo los que hayan recibido previamente antraciclinas, deben someterse a un reconocimiento médico del estado cardíaco que comprenda anamnesis, exploración física, electrocardiografía (ECG), ecocardiograma y/o angiografía radioisotópica (MUGA) o resonancia magnética. El seguimiento clínico puede facilitar la identificación de los pacientes con disfunción cardíaca, incluidos los signos y síntomas de ICC. La evaluación del estado cardíaco como la realizada inicialmente debe repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras su finalización hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Trastuzumab. Se debe efectuar una cuidadosa evaluación del beneficio-riesgo antes de decidir el tratamiento con Trastuzumab10. • Si la FEVI cae en 10 puntos del valor basal y por debajo del 50%, se debe detener la administración de Trastuzumab y repetir la determinación de la FEVI dentro de las 3 semanas siguientes, aproximadamente. Si entretanto no ha mejorado la FEVI o incluso ha disminuido aún más, se considerará decididamente la conveniencia de retirar Trastuzumab, salvo si se estima que los beneficios para el paciente sobrepasan a los riesgos10. • La realización de controles clínicos más frecuentes (por ejemplo, cada 6-8 semanas) puede beneficiar a los pacientes con una disfunción cardíaca asintomática. En el caso de que la función ventricular experimente un descenso continuado, aunque el paciente se mantenga asintomático, el médico debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento si no ha observado ningún beneficio clínico de Trastuzumab10. • No se han realizado estudios prospectivos sobre la seguridad de continuar o reanudar la administración de Trastuzumab en pacientes que hayan sufrido disfunción cardíaca. Si se presenta insuficiencia cardiaca sintomática durante el tratamiento con Trastuzumab, se la debe tratar con los medicamentos habituales contra la Insuficiencia Cardíaca (IC). La retirada de Trastuzumab debe considerarse muy firmemente en presencia de IC clínicamente importante, salvo que los beneficios para el paciente se estimen superiores a los riesgos10. • En los estudios clínicos fundamentales, la mayoría de los pacientes que sufrieron IC o disfunción cardíaca asintomática mejoraron con el tratamiento habitual de la IC, consistente en un inhibidor de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (IECA) o un bloqueante del receptor de la angiotensina (BRA) y un betabloqueante. La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos que mostraban signos de estar beneficiándose clínicamente de Trastuzumab prosiguieron el tratamiento con Trastuzumab sin nuevos efectos cardíacos10.

Carcinoma de Mama Metastásico (CMM): • Trastuzumab y antraciclinas no deben administrarse concomitantemente a pacientes con Carcinoma de Mama Metastásico10.

Carcinoma de Mama Precoz (CMP): • En pacientes con CMP, la evaluación del estado cardíaco como la realizada inicialmente debe repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras su finalización hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Trastuzumab10. • Se recomienda que los pacientes que reciban quimioterapia con antraciclinas permanezcan en observación y se evalúe su estado una vez al año hasta transcurridos 5 años desde la última administración de Trastuzumab o durante más tiempo en presencia de un descenso continuo de la FEVI10. • Se excluyó de los estudios clínicos con Trastuzumab como tratamiento adyuvante del carcinoma de mama a los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho que requiriese medicación, ICC (NYHA II - IV) en el pasado o en ese momento, otro tipo de miocardiopatía, arritmia cardíaca que requiriese medicación, valvulopatía clínicamente importante, hipertensión mal controlada (aptos los pacientes con hipertensión controlada con medicación estándar) o derrame pericárdico con efectos hemodinámicos10.

Tratamiento adyuvante: • Trastuzumab y antraciclinas no deben administrarse concomitantemente en el tratamiento adyuvante10. • En pacientes con Carcinoma de Mama Precoz se ha observado un aumento de la incidencia de episodios cardíacos sintomáticos y asintomáticos cuando Trastuzumab se administró tras quimioterapia con antraciclinas en comparación con la administración con un régimen de docetaxel y carboplatino sin antraciclinas10. • La incidencia fue más pronunciada cuando Trastuzumab se administró concomitantemente con taxanos que cuando se administró de forma secuencial con taxanos.

Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los episodios cardíacos sintomáticos se produjeron en los primeros 18 meses10. • Los factores de riesgo de episodio cardíaco identificados en cuatro estudios de uso adyuvante a gran escala fueron 10: • Edad avanzada (>50 años) 10. • Cifras basales de FEVI bajas y en descenso (<55%)10. • Cifras de FEVI bajas antes o después de iniciarse la administración del paclitaxel10. • Tratamiento con Trastuzumab y uso previo o concomitante de fármacos antihipertensivos10. • En pacientes tratados con Trastuzumab después de finalizada la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca se asoció con una dosis acumulativa alta de antraciclinas antes de comenzar la administración de Trastuzumab y un índice de masa corporal (IMC) alto10.

Tratamiento neoadyuvante-adyuvante: • En pacientes con Carcinoma de Mama Precoz aptos para tratamiento neoadyuvanteadyuvante, el uso concomitante de Trastuzumab y antraciclinas exige especial precaución y debe estar limitado a los pacientes que no hayan recibido antes quimioterapia10. • La dosis acumulativa máxima de los regímenes antraciclínicos de dosis bajas no debe sobrepasar los 180 mg/m2 (doxorubicina) o 360 mg/m2 (epirubicina) 10. • Si un paciente ha recibido concomitantemente antraciclinas en dosis bajas y Trastuzumab como tratamiento neoadyuvante, no se le debe administrar ninguna nueva quimioterapia citotóxica tras la cirugía. La experiencia clínica en el uso neoadyuvanteadyuvante se limita a pacientes mayores de 65 años10.

Reacciones adversas:

En general, los eventos adversos más comunes para el medicamento de referencia están relacionados con reacciones relacionadas con la infusión, fiebre, escalofríos, los cuales ocurren en aproximadamente el 40% de los pacientes durante la infusión inicial2,17. Otras reacciones relacionadas con el uso de Trastuzumab incluyen náuseas, vómito, dolor en el sitio del tumor, dolor de cabeza, mareo, disnea, hipotensión, erupción cutánea y astenia, estas reacciones suelen ser leves o moderadas y rara vez requieren la interrupción del tratamiento2,17. Se puede utilizar acetaminofén, difenilhidramina, y meperidina, con o sin reducción de la tasa de infusión del Trastuzumab2,17. En caso de presentarse síntomas relacionados con la infusión, las dosis posteriores deben administrarse más lentamente durante 90 minutos. La infusión durante 30 minutos es apropiada si los síntomas disminuyen2,17.

El evento adverso agudo más frecuente es la reacción de hipersensibilidad durante la infusión2,17. La aparición de disfunción cardiaca puede ser una preocupación importante en la minoría de pacientes y la suspensión definitiva del Trastuzumab después de cardiotoxicidad podría favorecer la recurrencia o progresión de la enfermedad2,17. En general la terapia con Trastuzumab es bien tolerada2,17.

Reliance Life Sciences Pvt realizó estudio clínico con el Trastuzumab y lo comparó con el de referencia, se incluyeron en el análisis de seguridad del estudio un total de 104 sujetos; 82 para el brazo del Trastuzumab de Reliance y 22 en el brazo del Trastuzumab de referencia.

Hubo 55 sujetos en el brazo del Trastuzumab de Reliance (67,07%) y 13 (59.09%) sujetos en el brazo de referencia con al menos un Evento Adverso Emergente (TEAE) durante el tratamiento en el estudio. En el brazo de Trastuzumab de Reliance 20 sujetos (24,39%) y en el brazo Reference 8 sujetos (36,36%) presentaron al menos un TEAE relacionado con la medicación del estudio. El porcentaje de sujetos con eventos adversos en cada brazo se compararon, se encontró que no era significativa la diferencia a nivel estadístico (p> 0,05) 16.

Según el Sistema de Clasificación por Órgano (SOC) en el brazo de Trastuzumab de Reliance, el Evento Adverso (TEAE) que más comúnmente se informó (incidencia ≥ 5%) se relacionaron con trastornos generales y condiciones de administración [25 (30,49%)], seguido de trastornos del sistema nervioso [22 (26,83%)], trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo [17 (20,73%)], trastornos de la sangre y del sistema linfático [15 (18,29%)] y trastornos gastrointestinales [14 (17,07%)]. De igual manera en el brazo de medicamento de referencia, los TEAE más comúnmente notificados (incidencia ≥ 5%) se relacionaron con trastornos generales y con condiciones del sitio de administración [9 (40,91%)] seguidos de trastornos del sistema nervioso [4 (18,18%)], Trastornos gastrointestinales [4 (18,18%)] e infecciones e infestaciones [4 (18,18%)] y trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo [3 (13,64%)] 16.

En este estudio, se reportaron 16 eventos adversos graves (SAE). De los cuales 8 sujetos (9,76%) en el brazo Trastuzumab de Reliance y 5 sujetos (22,73%) en el brazo del medicamento de Reference. La incidencia de SAEs fue más en Brazo del medicamento de referencia que en el brazo de Trastuzumab de Reliance. Se informó un total de 5 muertes en el estudio, es decir 3 (3,66%) en el brazo del Trastuzumab de Reliance y 2 (9,09%) en el brazo del medicamento de referencia. Tres (3) sujetos (3,66%) del brazo Trastuzumab de Reliance y uno (4,55%) del brazo del medicamento de Referencia descontinuaron el estudio debido a un evento adverso 16.

Las reacciones relacionadas con la infusión y los eventos adversos relacionados con trastornos cardiovasculares se monitorizaron durante el estudio. No se observaron nuevos problemas de seguridad durante el estudio. El perfil de eventos adversos en los dos brazos estaba en línea con el conocido perfil de fármaco de referencia (innovador). El porcentaje de sujetos con eventos adversos en cada brazo se compararon por significación estadística y la diferencia se encontró que no era significativa (p> 0,05).

En este estudio, la evaluación de la inmunogenicidad se realizó mediante la técnica ELISA. La evaluación del anticuerpo anti-fármaco (ADA) se realizó utilizando el kit ELISA de Krishgen biosystems. El método emplea la técnica de inmunoensayo cualitativo enzima en sandwich.

Se analizó un total de 53 sujetos que recibieron Trastuzumab de Reliance (44 muestras) y el producto de referencia (innovador) (8 muestras) para el título de anticuerpos. Durante el análisis, no se encontraron muestras positivas para Trastuzumab de Reliance ni anticuerpos de referencia de unión a fármacos. En este estudio, no se notificaron nuevas observaciones clínicas importantes, mediadas inmunológicamente, relacionadas con la seguridad o la eficacia 16.

Interacciones:

Agentes antineoplásicos (por ejemplo, antraciclinas [p. Ej., Doxorrubicina] Se ha informado en la bibliografía sobre el riesgo de disfunción cardíaca sintomática aumenta en pacientes que recibieron Trastuzumab (medicamento de referencia) en combinación con agentes quimioterapéuticos.

La incidencia y la gravedad pueden ser mayores cuando Trastuzumab se utiliza con antraciclinas que contienen regímenes de quimioterapia. Para los pacientes que se encuentran en tratamiento con Trastuzumab se justifica una estrecha vigilancia clínica de los signos de disfunción cardíaca.

Paclitaxel

Se ha informado que el paclitaxel puede elevar los niveles de fármaco de referencia. Se justifica una estrecha vigilancia clínica de los signos de disfunción cardíaca.

Condición de venta: Venta con fórmula médica-Uso Institucional

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la Resolución No. 2018023209 con el fin de reconsiderar la decisión descrita en dicha resolución para el producto ZUMAB® con composición: “Cada vial contiene 150mg de trastuzumab y cada vial contiene 400mg de trastuzumab”, por las razones descritas por el interesado.

CONCEPTO:

3.2.4 ADALIM® ADALIMUMAB SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN, 40 MG/0.8 ML

Expediente: 20152334 Radicado: 20181205858 / 20191091153 / 20191125867 Fecha: 04/07/2019 Interesado: Laboratorios La Santé

Composición: Cada jeringa prellenada de 0.8mL contiene 40mg de Adalimumab

Forma farmacéutica: Solución para Inyección

Indicaciones:

Adultos:

Artritis reumatoide: indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que no han respondido satisfactoriamente a uno o más agentes antirreumáticos modificadores de enfermedad (arme). Puede emplearse solo o en combinación con metotrexato y otros agentes arme.

Artritis psoriásica: inhibición de la progresión del daño estructural y mejora en la función física en pacientes con artritis psoriásica.

Espondilitis anquilosante. Espondiloartritis axial no radiográfica: (espondiloatritis axial sin evidencia radiográfica de ea). Adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondiloatritis axial activa, no radiográfica, quienes tienes respuesta inadecuada, son intolerantes o tienen contraindicación para recibir aines.

Psoriasis: adalimumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis crónica en placa, de moderada a severa, que no han respondido a terapia sistémica o fototerapia.

Enfermedad de crohn: en pacientes con enfermedad de crohn que no han respondido a la terapia convencional o han perdido respuesta o son intolerantes al infliximab.

Adalimumab ha demostrado curación de la mucosa y cierre de la fístula en forma completa en pacientes con enfermedad de crohn moderada a severa ileocolónica. Adalimumab induce y mantiene la respuesta clínica a largo plazo y la remisión en pacientes con la enfermedad de crohn moderada a severa, adalimumab reduce el riesgo de rehospitalización y cirugía relacionada con la enfermedad de crohn.

Colitis ulcerativa: adalimumab está indicado para el tratamiento de colitis ulcerativa activa, de moderada a severa, en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-mp) o azatioprina (aza), o quienes son intolerantes a esas terapias o tienen contraindicaciones médicas para dichas terapias.

Hidradenitis supurativa: adalimumab está indicado para el tratamiento de hidradenitis Supurativa activa de moderada a severa (acné inverso) en pacientes adultos con respuesta inadecuada a la terapia sistémica convencional de la hs.

Uveitis: adalimumab está indicado para el tratamiento de uveítis no infecciosa intermedia, posterior y panuveitis en pacientes adultos, en pacientes adultos que no han respondido previamente a la terapia con corticoides.

Pediatría:

Artritis idiopática juvenil - artritis idiopática juvenil poliarticular: adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis idiopática juvenil poliarticular (pjia, por sus siglas en inglés) activa, de moderada a severa, en pacientes de 2 años de edad y mayores. Adalimumab puede usarse solo O en combinación con metotrexato.

Crohn pediátrico: adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos, de 6 años de edad y mayores, con enfermedad de crohn activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Artritis relacionada con entesitis: adalimumab está indicado para el tratamiento de artritis relacionada con entesitis, en pacientes de 6 años de edad y mayores, que han tenido una respuesta inadecuada, o que son intolerantes a la terapia convencional.

Psoriasis en placa en pediatría: adalimumab está indicado para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa crónica y severa, en niños y adolescentes a partir de los 4 años de edad que han tenido una respuesta inadecuada o que son candidatos inapropiados para terapia tópica o fototerapia.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al Adalimumab o a cualquiera de sus componentes. Tuberculosis activa u otras infecciones graves; Insuficiencia cardiaca moderada a grave (NYHA clases III/IV). No debe ser administrado a mujeres en embarazo o en lactancia.

Precauciones y advertencias: Precauciones: Antes de iniciar la terapia con Adalimumab los pacientes deben ser evaluados para infección tuberculosa mediante radiografía de tórax y prueba cutánea de tuberculina. Si se diagnostica TBC no se debe iniciar el tratamiento con Adalimumab hasta tanto no se haya realizado el tratamiento antituberculoso adecuado. Episodios neurológicos: los antagonistas del TNF, incluyendo Adalimumab, se han asociado en casos raros con la nueva aparición o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple, neuritis óptica y enfermedad desmielinizante periférica, incluyendo Síndrome de Guillain Barré. Los médicos deben tener precaución en considerar el uso de Adalimumab en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central, preexistentes o de reciente aparición; la descontinuación de Adalimumab debe ser considerada si alguno de estos trastornos se desarrolla. Adalimumab, así como otros bloqueadores del TNF-Alfa han sido asociados con posible reactivación del virus de la Hepatitis-B en portadores crónicos del virus, especialmente en pacientes que reciben concomitantemente medicamentos inmunosupresores. Adalimumab, así como otros bloqueadores del TNF-Alfa han sido asociados con la aparición de neoplasias incluyendo linfomas, con una mayor frecuencia en pacientes que están recibiendo medicamentos inmunosupresores.

Advertencias: Se han reportado reacciones alérgicas incluso anafilaxia en pacientes tratados con antagonistas del TNF, incluyendo Adalimumab; de igual forma, existen reportes de reacciones hematológicas incluyendo anemia aplásica en pacientes tratados con este tipo de medicamentos. Infecciones bacterianas serias, así como infecciones virales y micóticas han sido reportadas con el uso de bloqueadores del TNF-Alfa; adalimumab no debe iniciarse en pacientes con alguna infección activa hasta tanto esta no haya sido adecuadamente controlada. Adalimumab debe suspenderse si se desarrolla una infección seria o sepsis durante el tratamiento e iniciar la terapia antimicrobiana o antimicótica adecuada hasta que la infección sea controlada. La frecuencia de infección grave entre los individuos mayores de 65 años de edad tratados con Adalimumab ha sido más alta que para los individuos menores de 65 años. Debido a que existe una incidencia más alta de infecciones en las personas de edad avanzada se debe tenerse precaución especial al tratar este grupo poblacional.

Reacciones adversas: Reacciones adversas (en ensayos clínicos): en un estudio clínico realizado con el biosimilar de Zydus-Cadila (Exemptia®) comparativamente con el producto de referencia (Humira®) {A prospective, randomized, double-blind, multicentre, parallel-group, active controlled study to compare efficacy and safety of biosimilar adalimumab (Exemptia; ZRC-3197) and adalimumab (Humira) in patients with rheumatoid arthritis. International Journal of Rheumatic Diseases 2015;1-12 } en 120 pacientes con artritis reumatoide se reportaron 28 efectos secundarios en 17 sujetos: 13 eventos en 7 sujetos del grupo del biosimilar y 15 efectos en 10 sujetos del grupo de referencia. Pirexia, cefalea y tos fueron los principales efectos adversos reportados comúnmente en ambos grupos; la mayoría fueron de intensidad leve, no relacionados directamente con el medicamento. Tres sujetos en cada grupo experimentaron al menos un efecto posiblemente relacionado y el total de ellos se resolvieron completamente.

Efectos adversos adicionales reportados en el estudio clínico fueron: disnea, infecciones micóticas, gastritis, cefalea, reacciones en el sitio de la inyección, edemas articulares, alteraciones del ciclo menstrual, polaquiuria, tuberculosis, fiebre, rash, infecciones del tracto urinario, vómito, malestar y dolor abdominal, hipertensión, dolores articulares, astenia, tos, dolor torácico, diarrea y dispepsia.

En ensayos clínicos publicados en la literatura, así como en la información de prescripción de diferentes agencias regulatorias, han sido reportados otros efectos adversos, reportados de acuerdo con la frecuencia de reporte de la siguiente manera: >10%, 1% a 10%, <1%.

Frecuencia > 10%: cefalea, rash cutáneo, desarrollo de anticuerpos, reacciones en el sitio de inyección (eritema, prurito, hemorragias, dolor, edema), infecciones respiratorias.

Frecuencia 1% a 10%: hipertensión, fibrilación auricular, arritmias, dolor torácico, enfermedad coronaria, trombosis venosa profunda, infarto del miocardio, palpitaciones, pericarditis, taquicardia, confusión, parestesias, celulitis, erisipelas, hiperlipidemia, náusea, vómito, trastornos menstruales, malestar abdominal, infecciones gastrointestinales, incremento de fosfatasa alcalina, reacciones de hipersensibilidad, dolor muscular.

Frecuencia <1%: abscesos, angioedema, anemia aplásica, diferentes infecciones bacterianas, carcinoma de células basales, insuficiencia cardiaca, accidente cerebro vascular, eritema multiforme, hepatitis B reactivación, leucemia, leucopenia, síndrome similar a lupus.

Interacciones: No se han detectado cambios estadísticamente significativos en los perfiles de concentración sérica del metrotrexate cuando se administra concomitantemente con Adalimumab. En ensayos clínicos publicados no se han observado interacciones entre el Adalimumab y otros FARMEs de uso frecuente como sulfasalazina, hidrocloroquina, leflunomida, así como con glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos. Evítese el uso concomitante con abatacept, anakinra, BCG intravesical, belimumab, canakinumab, certolizumab, infliximab, natalizumab, pimecrolimus, tacrolimus, tocilizumab, rilonacept, tofacitinib, vedolizumab y vacunas.

Vía de administración: Subcutanea únicamente (S.C.)

Dosificación y Grupo etario: Dosificación: Adultos: Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica y Espondilitis anquilosante: La dosis recomendada es de 40 mg administrados en semanas alternas en dosis única por vía subcutánea. El metotrexato (MTX), glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos y otros FARMEs pueden continuarse durante el tratamiento con Adalimumab. En artritis reumatoide, en ausencia de tratamiento concomitante con MTX, se puede aumentar la frecuencia de la dosificación a 40 mg una vez a la semana. Enfermedad de Crohn: El régimen de dosificación se inicia con 160 mg en el día 1 (administrados como 4 inyecciones de 40 mg en un día o como 2 inyecciones de 40 mg al día por dos días consecutivos), seguido por 80 mg dos semanas más tarde (día 15). Posteriormente, otras dos semanas más tarde (día 29) se inicia una dosis de mantenimiento de 40 mg en semanas alternas. Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores durante el tratamiento con Adalimumab. En algunos casos, si se detecta disminución de la respuesta clínica, se puede incrementar la frecuencia de dosificación a 40 mg una vez a la semana. Colitis Ulcerativa: La dosificación inicial en colitis ulcerativa moderada a severa es de 160 mg administrados en la semana 0 (la dosis puede administrarse como cuatro inyecciones en un día o como dos inyecciones al día por dos días consecutivos) y 80 mg en la semana 2. Después del tratamiento inicial la dosis recomendada es de 40 mg subcutáneos en semanas alternas. En algunos casos, si se detecta disminución de la respuesta clínica, se puede incrementar la frecuencia de dosificación a 40 mg una vez a la semana. La respuesta clínica se alcanza usualmente dentro de las semanas 2-8 de tratamiento; Adalimumab debe continuarse solamente en aquellos pacientes que han presentado adecuada respuesta durante las primeras 8 semanas de tratamiento. Psoriasis en Placas: se recomienda iniciar con una dosis de 80 mg seguidos por 40 mg en semanas alternas, iniciando una semana después de la dosis inicial. Pediatría: Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: La dosis recomendada por la FDA para pacientes de 4 a 17 años de edad se basa en el peso, como se muestra a continuación. Metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, AINEs o analgésicos pueden continuarse durante el tratamiento con Adalimumab: Pacientes pediátricos (4 a 17 años) con peso de 15 a <30 Kg administrar 20 mg en semanas alternas; pacientes con 30 o más Kg de peso, administrar 40 mg en semanas alternas. En la Unión Europea la dosis recomendada en artritis idiopática juvenil poliarticulares la siguiente: niños de 4 a 12 años administrar 24 mg/m2 de área de superficie corporal hasta una dosis única máxima de 40 mg administrados en semanas alternas, por inyección subcutánea.

Adalimumab no se ha estudiado en niños menores de 2 años que padecen artritis idiopática juvenil poliarticular. Para adolescentes de 13 a 17 años, se administra una dosis de 40 mg en semanas alternas independientemente del área de superficie corporal. Es de esperarse una respuesta clínica adecuada tras 12 semanas de tratamiento; debe reconsiderarse cuidadosamente el tratamiento en un paciente que no responda adecuadamente en este tiempo. Enfermedad de Crohn en pediatría: Pacientes con peso corporal menor a 40 Kg: La dosis inicial (día 1) es de 80 mg (dos inyecciones de 40 mg en el día 1), seguidas de 40 mg dos semanas después (día 15). Dos semanas después (día 29) comenzar una dosis de mantenimiento de acuerdo con el siguiente esquema: Enfermedad de Crohn severamente activa, 20 mg en semanas alternas; Enfermedad de Crohn moderadamente activa, 10 mg en semanas alternas. Pacientes con peso corporal mayor o igual a 40 Kg: La dosis inicial (día 1) es de 160 mg (cuatro inyecciones de 40 mg en el día 1 o dos inyecciones de 40 mg diarias por dos días consecutivos), seguidas de 80 mg dos semanas después (día 15). Dos semanas después (día 29) comenzar una dosis de mantenimiento de acuerdo con el siguiente esquema: Enfermedad de Crohn severamente activa, 40 mg en semanas alternas.

Enfermedad de Crohn moderadamente activa, 20 mg en semanas alternas. Algunos pacientes pueden beneficiarse al incrementar la frecuencia a un esquema semanal si se experimenta una exacerbación o una respuesta inadecuada. Adalimumab no ha sido estudiado en niños menores de 6 años con Enfermedad de Crohn.

Grupo Etario: Adultos y niños mayores de 4 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica / Uso Institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019002211 emitido mediante Acta No. 19 de 2018, numeral 3.2.2.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20191091153
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20191091153

CONCEPTO:

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1. Medicamentos de síntesis

3.4.1.1 ERLEADA TABLETAS RECUBIERTAS 60 MG

Expediente: 20137853 Radicado: 20191117590 Fecha: 20/06/2019 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 60mg de Apalutamida

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Apalutamida está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración (nm-crpc) en quienes haya fracasado el tratamiento de primera línea con terapia de deprivación androgénica (tdp), en estadio funcional ecog 0-1 y quienes tengan alto riesgo de desarrollo de metástasis, definida como tiempo de duplicación del antígeno prostático específico psadt < 10 meses.

Contraindicaciones: Contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Convulsiones: discontinuar permanentemente erleada tm en pacientes que desarrollen una convulsión durante el tratamiento.

Ocurrió convulsión en el 0.2% de los sujetos que recibieron erleada tm en estudios clínicos.

En estos estudios, se excluyeron a los sujetos con antecedente de convulsión o factores predisponentes para la convulsión.

En un estudio aleatorizado, estudio 1, dos sujetos tratados con erleada tm experimentaron una convulsión. No ocurrieron convulsiones en otros dos estudios que enrolaron a 145 sujetos. No existe experiencia clínica en la re-administración de erleada tm a pacientes que experimentaron una convulsión.

Modificación de indicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto versión CCDS 03 de Mayo 2019 allegado mediante radicado 20191117590
Información para prescribir versión CCDS 03 de Mayo 2019 allegado mediante radicado 20191117590

Nuevas indicaciones: ErleadaTM es un inhibidor del receptor de andrógenos indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a la castración (mCSPC, por sus siglas en inglés).

Apalutamida está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata no metastásico, resistente a la castración (nm-CRPC, por sus siglas en inglés) en quienes haya fracasado el tratamiento de primera línea con terapia de deprivación androgénica (TDP), en estadio funcional ECOG 0-1 y quienes tengan alto riesgo de desarrollo de metástasis, definida como tiempo de duplicación del antígeno prostático específico PSADT ≤ 10 meses.

Nuevas precauciones y advertencias Caídas y fracturas

Pacientes con nmCRPC

Monitorear y manejar a los pacientes en riesgo de fracturas de acuerdo con las guías de tratamiento establecidas y considerar el uso de terapias dirigidas a hueso.

En un estudio aleatorizado, SPARTAN, se reportó fractura en el 11.7% de los sujetos tratados con ErleadaTM y en el 6.5% de los sujetos tratados con placebo. La mitad de los sujetos experimentaron una caída dentro de los 7 días previos al evento de la fractura en ambos grupos de tratamiento. Se reportaron caídas en el 15.6% de los sujetos tratados con

ErleadaTM frente al 9.0% de los sujetos tratados con placebo. Evaluar a los pacientes debido al riesgo de fractura y caída.

Eventos cardiovasculares isquémicos

Pacientes con mCSPC

Monitorear los signos y síntomas de la cardiopatía isquémica. Optimizar el manejo de los factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión, diabetes o dislipidemia.

En un estudio aleatorizado, TITAN, los eventos isquémicos cardiovasculares ocurrieron en el 4% de los pacientes tratados con ErleadaTM y en el 2% de los pacientes tratados con placebo.

Dos pacientes en cada grupo murieron por un evento cardiovascular isquémico. La mayoría de los pacientes en TITAN tenían factores de riesgo cardíaco.

Convulsiones

Discontinuar permanentemente ErleadaTM en pacientes que desarrollen una convulsión durante el tratamiento.

En dos estudios aleatorizados, SPARTAN y TITAN, cinco sujetos (0.4%) tratados con ErleadaTM y dos sujetos (0.2%) tratados con placebo experimentaron una convulsión. En estos estudios, los sujetos con antecedente de convulsiones o con factores que predisponen a las convulsiones fueron excluidos. No ocurrieron convulsiones en otros dos estudios que enrolaron a 145 sujetos. No existe experiencia clínica en la re-administración de ErleadaTM a pacientes que experimentaron una convulsión.

Nuevas reacciones adversas A lo largo de esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideraron estar razonablemente asociados con el uso de apalutamida basado en la evaluación integral de la información disponible del evento adverso.

Una relación causal con apalutamida no puede establecerse de manera confiable en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de la reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Cáncer de próstata metastásico sensible a la castración (mCSPC) TITAN, un estudio clínico aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, enroló pacientes que tenían mCSPC. En este estudio, los pacientes recibieron ErleadaTM en una dosis de 240 mg al día o placebo. Todos los pacientes en el estudio TITAN recibieron un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) concomitante o se sometieron a una orquiectomía bilateral previa. La mediana de la duración de la exposición fue 20 meses (rango: 0 a 34 meses) en pacientes que recibieron ErleadaTM y de 18 meses (rango: 0.1 a 34 meses) en pacientes que recibieron placebo.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥15%) reportadas en el estudio clínico aleatorizado que ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 2%) en el grupo de ErleadaTM fueron artralgia, fatiga, erupción, hipertensión y sofocos.

Diez pacientes (2%) que fueron tratados con ErleadaTM y 16 pacientes (3%) tratados con placebo murieron a causa de eventos adversos (dentro de los 30 días de la última dosis). Se discontinuó ErleadaTM debido a las reacciones adversas en el 8% de los pacientes, más comúnmente por erupción (2%).

La Tabla 1 muestra las reacciones adversas en el grupo de ErleadaTM en TITAN que ocurrieron con un incremento absoluto de la frecuencia ≥ 2% en comparación con el placebo o fueron eventos de especial interés. Las reacciones adversas también están descritas por el sistema de clasificación de órganos y frecuencia: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100) y raros (≥ 1/10000 a < 1/1000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de frecuencia descendente.

Tabla 1: Reacciones adversas en TITAN (mCSPC)

Cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración (nm-CRPC)

SPARTAN, un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, enroló sujetos que tenían nm-CRPC. En este estudio, los sujetos recibieron ErleadaTM en una dosis de 240 mg al día en combinación con terapia de privación de andrógenos (ADT, por sus siglas en inglés) en el grupo de tratamiento y placebo con ADT en el grupo de control.

Las reacciones adversas más comunes (≥ 15%) reportadas en el estudio clínico aleatorizado que ocurrieron con más frecuencia (≥ 2%) en el grupo de ErleadaTM fueron fatiga, erupción cutáneo, disminución del peso, artralgia y caída.

Se reportaron discontinuaciones debido a los eventos adversos en el 11% de los sujetos tratados con ErleadaTM y en el 7% de los sujetos tratados con el placebo. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el cambio desde el análisis basal de la Evaluación Funcional de la Terapia del Cáncer de Próstata (FACT-P, por sus siglas en inglés) para la puntuación total o cualquiera de las subescalas entre los sujetos con ErleadaTM adicionado a ADT frente al placebo con ADT. En el momento del análisis, el 61% de los sujetos todavía estaba con ErleadaTM y el 30% de los sujetos seguía con placebo.

La Tabla 2 muestra las reacciones adversas en el grupo de ErleadaTM en SPARTAN que ocurrieron con un aumento absoluto ≥ 2% en la frecuencia en comparación con el placebo o fueron eventos de especial interés. Los reacciones adversas también están descritas por el sistema de clasificación de órganos y frecuencia: muy frecuente (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100) y raros (≥ 1/10000 a < 1/1000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se describen en orden de frecuencia descendente.

Tabla 2: Reacciones adversas debido a ErleadaTM en SPARTAN

Erupción cutánea

En los datos combinados de dos estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo, la erupción cutánea asociado con ErleadaTM se describió con mayor frecuencia como macular o máculo-papular. Se reportaron reacciones adversas de erupción cutánea en el 26% de los sujetos tratados con ErleadaTM frente al 8% de los sujetos tratados con placebo. Se reportaron erupciones cutáneas de Grado 3 (definidas con una cobertura > 30% del área de superficie corporal [ASC]) con el tratamiento de ErleadaTM (6%) frente al placebo (0.5%). No se reportaron eventos de necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Stevens-Johnson (SSJ).

La aparición de erupción cutánea ocurrió a una mediana de 83 días de tratamiento con ErleadaTM y se resolvió dentro de una mediana de 78 días desde la aparición de la erupción en el 78% de los sujetos. La erupción generalmente se manejó con antihistamínicos orales, corticosteroides tópicos, y el 19% de los sujetos recibió corticosteroides sistémicos. Entre los sujetos con erupción cutánea, la interrupción de la dosis ocurrió en el 28% y la reducción de la dosis ocurrió en el 14%. De los pacientes que discontinuaron la dosis, el 59% experimentó recurrencia de la erupción al reintroducir ErleadaTM La erupción cutánea conllevó a la discontinuación del tratamiento con ErleadaTM en el 7% de los sujetos que experimentaron erupción cutánea.

Hipotiroidismo

En los datos combinados de dos estudios aleatorizados, controlados con placebo, se reportó hipotiroidismo en el 8% de los sujetos tratados con ErleadaTM y en el 2% de los sujetos tratados con placebo basado en las evaluaciones de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) cada 4 meses. No hubo reacciones adversas de grado 3 o 4. El hipotiroidismo ocurrió en el 30% de los sujetos que ya recibían terapia de reemplazo tiroideo en el grupo de ErleadaTM y en el 3% de los sujetos en el grupo del placebo. En los sujetos que no recibieron terapia de reemplazo tiroideo, ocurrió hipotiroidismo en el 7% de los sujetos tratados con ErleadaTM y en el 2% de los sujetos tratados con el placebo. La terapia de reemplazo tiroideo, cuando es clínicamente indicada, debe iniciarse o ajustarse la dosis.

Anormalidades de laboratorio

En SPARTAN, se observó hipercolesterolemia en el 6.1% de los sujetos tratados con ErleadaTM y en el 1.5% de los sujetos tratados con placebo. Se observó hipertrigliceridemia en el 3.5% de los sujetos tratados con ErleadaTM y en el 0.8% de los sujetos tratados con el placebo.

Nuevas interacciones

Medicamentos que inhiben CYP2C8

En un estudio de interacción fármaco-fármaco, la Cmáx de apalutamida disminuyó en un 21% mientras que el AUC aumentó en un 68% después de la administración conjunta de ErleadaTM como una dosis única de 240 mg con gemfibrozilo (inhibidor potente de CYP2C8). Las simulaciones sugieren que el gemfibrozilo puede aumentar la Cmáx en estado estacionario y el AUC de apalutamida en un 32% y 44%, respectivamente. Para las fracciones activas (suma de apalutamida no unida más el metabolito activo no unido ajustado a la potencia), la Cmáx en estado estacionario y el AUC pueden aumentar en un 19 y 23%, respectivamente (ver Figura 1). Sin embargo, no es necesario un ajuste inicial de la dosis; considerar reducir la dosis de ErleadaTM basado en la tolerabilidad. No se espera que los inhibidores leves o moderados de CYP2C8 afecten la exposición a apalutamida.

Medicamentos que inhiben CYP3A4

En un estudio de interacción fármaco-fármaco, la Cmax de apalutamida disminuyó en un 22%, mientras que el AUC fue similar después de la administración conjunta de ErleadaTM como una dosis única de 240 mg con itraconazol (inhibidor potente de CYP3A4). Las simulaciones sugieren que el ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4) puede aumentar la Cmáx en estado estacionario y el AUC de apalutamida en un 38% y 51%, respectivamente. Para las fracciones activas, la Cmáx en estado estacionario y el AUC pueden aumentar en un 23% y 28%, respectivamente (ver Figura 1). Sin embargo, no es necesario un ajuste inicial de la dosis; considere reducir la dosis de ErleadaTM basado en la tolerabilidad. No se espera que los inhibidores leves o moderados de CYP3A4 afecten la exposición a apalutamida.

Medicamentos que inducen el CYP3A4 o CYP2C8

Los efectos de los inductores de CYP3A4 o CYP2C8 sobre la farmacocinética de apalutamida no se han evaluado in vivo. Las simulaciones sugieren que la rifampicina (inductor potente de CYP3A4 y moderado de CYP2C8) puede disminuir la Cmáx en estado estacionario y el AUC de apalutamida en un 25% y 34%, respectivamente. Para las fracciones activas, la Cmáx en estado estacionario y el AUC pueden disminuir en un 15% y 19%, respectivamente (ver Figura 1).

Agentes de reducción de ácido

Apalutamida no es ionizable en condiciones de pH fisiológicas adecuadas, por lo tanto, no se espera que los agentes reductores de ácido (por ejemplo, inhibidor de la bomba de protones, antagonistas del receptor H2, antiácidos) afecten la solubilidad y biodisponibilidad de apalutamida.

Medicamentos que afectan a los transportadores

In vitro, la apalutamida y su metabolito N-desmetilo son substratos para la gp-P, pero no para la BCRP, OATP1B1 y OATP1B3. Debido a que la apalutamida se absorbe completamente después de la administración oral, la gp-P no limita la absorción de la apalutamida y, por lo tanto, no se espera que la inhibición o inducción de la gp-P afecte la biodisponibilidad de la apalutamida.

Efecto de ErleadaTM en las enzimas que metabolizan fármacos

Los estudios in vitro mostraron que la apalutamida y la N-desmetil apalutamida son inductores de moderados a potentes de CYP3A4 y CYP2B6, son inhibidores moderados de CYP2B6 y CYP2C8, e inhibidores débiles de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. La apalutamida y la N- desmetil apalutamida no afectan al CYP1A2 y CYP2D6 en concentraciones terapéuticamente adecuadas.

En humanos, ErleadaTM es un inductor potente de CYP3A4 y de CYP2C19, y un inductor débil de CYP2C9. En un estudio de interacción fármaco-fármaco utilizando un enfoque de cóctel, la administración conjunta de ErleadaTM con dosis orales únicas de sustratos de CYP sensibles produjo una disminución del 92% en el AUC de midazolam (sustrato de CYP3A4), una disminución del 85% en el AUC de omeprazol (sustrato de CYP2C19) y una disminución del 46% en el AUC de S-warfarina (sustrato de CYP2C9). ErleadaTM no causó cambios clínicamente significativos en la exposición al sustrato de CYP2C8 (ver Figura 1). El uso concomitante de ErleadaTM con medicamentos metabolizados principalmente por CYP3A4, CYP2C19 o CYP2C9 puede producir menor exposición a estos medicamentos. Se recomienda la sustitución de estos medicamentos cuando sea posible o evaluar la pérdida de eficacia si se continúa con la medicación. Si se administra con warfarina, monitorizar la Razón Normalizada Internacional (INR, por sus siglas en inglés) durante el tratamiento con ErleadaTM.

La inducción de CYP3A4 por la apalutamida sugiere que la UDP-glucuronosil transferasa (UGT) también puede ser inducida a través de la activación del receptor X de pregnano nuclear (PXR). La administración concomitante de ErleadaTM con medicamentos que son sustratos de UGT puede producir menor exposición a estos medicamentos. Tener precaución si los sustratos de UGT deben administrarse conjuntamente con ErleadaTM y evaluar la pérdida de eficacia.

Efecto de apalutamida en los transportadores del fármaco

Apalutamida demostró ser un inductor débil de la glicoproteína-P (gp-P), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1, por sus siglas en inglés) clínicamente. Un estudio de interacción fármaco-fármaco utilizando un enfoque de cóctel mostró que la administración conjunta de ErleadaTM con dosis orales únicas de sustratos transportadores sensibles produjo una disminución del 30% en el AUC de fexofenadina (sustrato de gp-P) y una disminución del 41% en el AUC de rosuvastatina (sustrato de BCRP/OATP1B1) pero no tuvo impacto en Cmáx. (ver Figura 1). El uso concomitante de ErleadaTM con medicamentos que son sustratos de gp- P, BCRP u OATP1B1 puede producir menor exposición de estos medicamentos. Tenga precaución si los sustratos de gp-P, BCRP u OATP1B1 deben administrarse conjuntamente con ErleadaTM y evaluar la pérdida de eficacia si se continúa la medicación.

Basado en los datos in vitro, no se puede excluir la inhibición del transportador de catión orgánico 2 (OCT2, por sus siglas en inglés), del transportador de anión orgánico 3 (OAT3, por sus siglas en inglés) y de las extrusiones de múltiples fármacos y toxinas (MATEs, por sus siglas en inglés) por la apalutamida y su metabolito N-desmetilo. No se observó in vitro la inhibición del transportador de anión orgánico 1 (OAT1, por sus siglas en inglés). Las simulaciones sugieren que la apalutamida no causa cambios clínicamente significativos en la exposición a metformina (sustrato de OCT2/MATEs) y bencilpenicilina (sustrato de OAT3) (ver Figura 1).

Análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, por sus siglas en inglés) En los sujetos con mCSPC que recibieron acetato de leuprolida (un análogo de GnRH) coadministrado con apalutamida, los datos de la PK indicaron que la apalutamida no tuvo efecto aparente sobre la exposición a leuprolida en el estado estacionario.

CONCEPTO:

Nuevas indicaciones:

ErleadaTM es un inhibidor del receptor de andrógenos indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a la castración (mCSPC, por sus siglas en inglés).

Nuevas precauciones y advertencias:

Caídas y fracturas

Pacientes con nmCRPC

Monitorear y manejar a los pacientes en riesgo de fracturas de acuerdo con las guías de tratamiento establecidas y considerar el uso de terapias dirigidas a hueso.

Eventos cardiovasculares isquémicos

Pacientes con mCSPC

Monitorear los signos y síntomas de la cardiopatía isquémica. Optimizar el manejo de los factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión, diabetes o dislipidemia.

En un estudio aleatorizado, TITAN, los eventos isquémicos cardiovasculares ocurrieron en el 4% de los pacientes tratados con ErleadaTM y en el 2% de los pacientes tratados con placebo. Dos pacientes en cada grupo murieron por un evento cardiovascular isquémico. La mayoría de los pacientes en TITAN tenían factores de riesgo cardíaco.

Convulsiones

Discontinuar permanentemente ErleadaTM en pacientes que desarrollen una convulsión durante el tratamiento.

En dos estudios aleatorizados, SPARTAN y TITAN, cinco sujetos (0.4%) tratados con ErleadaTM y dos sujetos (0.2%) tratados con placebo experimentaron una convulsión.

En estos estudios, los sujetos con antecedente de convulsiones o con factores que predisponen a las convulsiones fueron excluidos. No ocurrieron convulsiones en otros dos estudios que enrolaron a 145 sujetos. No existe experiencia clínica en la readministración de ErleadaTM a pacientes que experimentaron una convulsión.

Nuevas reacciones adversas:

A lo largo de esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideraron estar razonablemente asociados con el uso de apalutamida basado en la evaluación integral de la información disponible del evento adverso. Una relación causal con apalutamida no puede establecerse de manera confiable en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de la reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Tabla 1: Reacciones adversas en TITAN (mCSPC)

Cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración (nm-CRPC)

Tabla 2: Reacciones adversas debido a ErleadaTM en SPARTAN

Erupción cutánea

Hipotiroidismo

Anormalidades de laboratorio

Nuevas interacciones:

Medicamentos que inhiben CYP2C8

No se espera que los inhibidores leves o moderados de CYP2C8 afecten la exposición a apalutamida.

Medicamentos que inhiben CYP3A4

51%, respectivamente. Para las fracciones activas, la Cmáx en estado estacionario y el AUC pueden aumentar en un 23% y 28%, respectivamente (ver Figura 1). Sin embargo, no es necesario un ajuste inicial de la dosis; considere reducir la dosis de ErleadaTM basado en la tolerabilidad. No se espera que los inhibidores leves o moderados de CYP3A4 afecten la exposición a apalutamida.

Medicamentos que inducen el CYP3A4 o CYP2C8

Agentes de reducción de ácido

Medicamentos que afectan a los transportadores

Efecto de ErleadaTM en las enzimas que metabolizan fármacos

Los estudios in vitro mostraron que la apalutamida y la N-desmetil apalutamida son inductores de moderados a potentes de CYP3A4 y CYP2B6, son inhibidores moderados de CYP2B6 y CYP2C8, e inhibidores débiles de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. La apalutamida y la N-desmetil apalutamida no afectan al CYP1A2 y CYP2D6 en concentraciones terapéuticamente adecuadas.

Efecto de apalutamida en los transportadores del fármaco

Apalutamida demostró ser un inductor débil de la glicoproteína-P (gp-P), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1, por sus siglas en inglés) clínicamente. Un estudio de interacción fármaco-fármaco utilizando un enfoque de cóctel mostró que la administración conjunta de ErleadaTM con dosis orales únicas de sustratos transportadores sensibles produjo una disminución del 30% en el AUC de fexofenadina (sustrato de gp-P) y una disminución del 41% en el AUC de rosuvastatina (sustrato de BCRP/OATP1B1) pero no tuvo impacto en Cmáx. (ver Figura 1). El uso concomitante de ErleadaTM con medicamentos que son sustratos de gp-P, BCRP u OATP1B1 puede producir menor exposición de estos medicamentos. Tenga precaución si los sustratos de gp-P, BCRP u OATP1B1 deben administrarse conjuntamente con ErleadaTM y evaluar la pérdida de eficacia si se continúa la medicación.

Análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, por sus siglas en inglés) En los sujetos con mCSPC que recibieron acetato de leuprolida (un análogo de GnRH) co-administrado con apalutamida, los datos de la PK indicaron que la apalutamida no tuvo efecto aparente sobre la exposición a leuprolida en el estado estacionario.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión CCDS 03 de Mayo 2019 e IPP versión CCDS 03 de Mayo 2019.

3.4.1.2 MIRAPEX® ER 0.375 mg MIRAPEX® ER 0.75 mg MIRAPEX® ER 1.5 mg MIRAPEX® ER 3.0 mg MIRAPEX® ER 4.5 mg

Expediente: 20015272 / 20015271 / 20015270 / 20015273 / 20015274 Radicado: 20191117861 / 20191117866 / 20191117869 / 20191117873 / 20191117874 Fecha: 20/06/2019 Interesado: Boehringer Ingelheim S.A.

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 0.375 mg de Dicloruro de pramipexol monohidratado Cada tableta de liberación prolongada contiene 0.75 mg de Dicloruro de pramipexol monohidratado Cada tableta de liberación prolongada contiene 1.5 mg de Dicloruro de pramipexol monohidratado

Cada tableta de liberación prolongada contiene 3.0 mg de Dicloruro de pramipexol monohidratado Cada tableta de liberación prolongada contiene 4.5 mg de Dicloruro de pramipexol monohidratado

Forma farmacéutica: Tabletas de liberación prolongada

Indicaciones: Pramipexol comprimidos de liberación prolongada está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de parkinson idiopática.

Puede administrarse como monoterapia o combinado con levodopa.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a pramipexol o a otros componentes del producto. No han establecido la seguridad y la eficacia de mirapex® en niños y adolescentes hasta los 18 años de edad.

precauciones y advertencias especiales: se sugiere una dosis reducida cuando se prescribe mirapex® en un paciente con insuficiencia renal.

Alucinaciones y confusión: son efectos colaterales conocidos del tratamiento con agonistas de dopamina y con levodopa en pacientes con enfermedad de parkinson. Las alucinaciones fueron más frecuentes cuando se administró mirapex® en combinación con levodopa a pacientes con enfermedad de parkinson avanzada, que en los pacientes en etapa temprana de la enfermedad con monoterapia. Dentro del programa de desarrollo clínico del síndrome de piernas inquietas se ha reportado un caso de alucinaciones. Se debe informar a los pacientes que pueden ocurrir alucinaciones (mayormente visuales). Los pacientes deben saber el hecho de que pueden producirse alucinaciones que podrían afectar negativamente su capacidad de conducir vehículos.

Trastornos de control de impulsos y comportamientos compulsivos: pacientes y cuidadores deben ser consientes del hecho de que el comportamiento anormal (que refleja síntomas de trastornos del control de impulso y comportamientos compulsivos) tal como atracones alimentarios, compras compulsivas, hipersexualidad e inclinación patológica a los juegos de azar, ha sido reportado en pacientes con fármacos dopaminérgicos. Se deberá considerar la reducción de la dosis/ descontinuación progresiva.

Monitoreo oftalmológico: se observaron cambios patológicos (degeneración y pérdida de células fotorreceptoras) en la retina de ratas albinas, en el estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración. Las evaluaciones de las retinas de ratones albinos, ratas pigmentadas, monos y cerdos "minipig", no revelaron cambios similares. No se ha establecido el significado potencial de este efecto en humanos, pero no se lo puede ignorar ya que puede estar involucrado el trastorno de un mecanismo universalmente presente en los vertebrados (esto es, derrame de disco).

Enfermedad cardiovascular severa: se debe tener cuidado en caso de enfermedad cardiovascular severa. Se recomienda monitorear la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento, debido al riesgo general de hipotensión postural asociada con la terapia dopaminérgica.

Aparición súbita de sueño y somnolencia: se debe alertar a los pacientes sobre los posibles efectos sedativos asociados con mirapex®, incluyendo somnolencia y la posibilidad de quedarse dormido mientras están comprometidos en actividades de la vida diaria. Debido a que la somnolencia es un evento adverso frecuente con consecuencias potencialmente serias, los pacientes no deben conducir vehículos ni operar maquinaria compleja, hasta que tengan suficiente experiencia con mirapex® para evaluar si afecta negativamente o no su desempeño mental y/o motor. Se debe advertir a los pacientes que si experimentan aumento de la somnolencia o episodios de quedarse dormidos durante actividades de la vida diaria (por ejemplo, durante conversaciones, al comer, etc.), en cualquier momento durante el tratamiento, no deben conducir un vehículo ni participar en actividades potencialmente peligrosas, y deben contactar a su médico.

Disquinesia: en enfermedad de parkinson avanzada, en tratamiento combinado con levodopa, puede ocurrir disquinesia durante la titulación inicial de mirapex. Si ocurre, se debe reducir la dosis de levodopa.

Enfermedad maligna: estudios epidemiológicos demostraron que los pacientes con enfermedad de parkinson tienen un mayor riesgo (aproximadamente 2 a 6 veces superior) de desarrollar melanoma que la población general. No está claro aún si el aumento de riesgo observado se debió a la enfermedad de parkinson sola o a otros factores, tales como los medicamentos utilizados para tratarla. Por las razones anteriormente expuestas, se recomienda monitorear periódicamente a los pacientes sobre la aparición de melanoma, cuando se utiliza pramipexol u otros fármacos dopaminérgicos.

Enfermedad de parkinson: se han informado síntomas que sugieren un síndrome neuroléptico maligno con la suspensión brusca de la terapia dopaminérgica.

Aumento de síntomas en el síndrome de piernas inquietas: existen informes en la literatura que indican que el tratamiento del síndrome de piernas inquietas con medicaciones dopaminérgicas puede resultar en aumento de los síntomas.

Este acrecentamiento se refiere a la aparición temprana de síntomas por la noche (o incluso la tarde), al aumento de los síntomas, y/o expansión de los mismos a otra extremidades.

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto versión No. 2017SEP12_V18 Mod
Información para prescribir versión V_18 Mod 12 de septiembre de 2017

Nuevas indicaciones:

Mirapex ER comprimidos de liberación prolongada está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática.

Puede administrarse como monoterapia o combinado con levodopa.

Nuevas contraindicaciones Hipersensibilidad al pramipexol o a cualquiera de los componentes del producto.

Nuevas precauciones y advertencias Insuficiencia renal Cuando se prescriba Mirapex a sujetos con insuficiencia renal es recomendable realizar una reducción de la dosis según se indica en la sección Posología y Forma de

Administración.

Alucinaciones y comportamiento anormal Las alucinaciones y las confusiones se reconocen como efectos secundarios del tratamiento de la enfermedad de Parkinson con agonistas de la dopamina y levodopa. Las alucinaciones fueron más frecuentes cuando se administró Mirapex en combinación con levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada que en la monoterapia en pacientes con la enfermedad en estadio temprano. Los pacientes deben ser advertidos acerca del hecho de que algunas alucinaciones (generalmente visuales), puedan ocurrir.

Los pacientes deben estar pendientes del hecho de que algunas alucinaciones puedan ocurrir y que puedan afectar la habilidad para manejar.

Se debe advertir a los pacientes y sus cuidadores que se han reportado comportamientos anormales (lo que reflejó síntomas de enfermedades de control de impulsos y conductas compulsivas) tales como atracones de comida, compras compulsivas, hipersexualidad y ludopatía en pacientes tratados con medicamentos dopaminérgicos. En estos casos debe valorarse una reducción o interrupción gradual del tratamiento.

Pacientes con trastorno psicótico Los pacientes con trastorno psicótico deben recibir tratamiento con agonistas de la dopamina sólo si los beneficios potenciales superan los riesgos. No se recomienda la administración concomitante de antipsicóticos y pramipexol; por ejemplo, cuando se prevén efectos antagonistas de la dopamina.

Inicio súbito del sueño y somnolencia Se debe alertar a los pacientes sobre los efectos sedantes potenciales de Mirapex que incluyen la somnolencia y la posibilidad de quedarse dormido durante las actividades propias de la vida diaria. Debido a que la somnolencia es un efecto adverso frecuente con consecuencias potencialmente serias, los pacientes no deben manejar vehículos ni operar maquinarias complejas hasta que hayan adquirido suficiente experiencia con Mirapex, para medir si afecta adversamente o no su desempeño mental y/o motor. Se debe advertir a los pacientes que si durante el tratamiento, los episodios de somnolencia se incrementan o se quedan dormidos durante el desarrollo de las actividades de la vida diaria (p. ej. conversar, comer, etc.) deben evitar manejar y participar en actividades potencialmente peligrosas, y comentarlo inmediatamente con su médico.

Hipotensión postural En sujetos con cardiopatías graves deberán tomarse precauciones especiales. Se recomienda el monitoreo de la presión arterial, especialmente al principio del tratamiento, debido al riesgo general de sufrir hipotensión postural asociada a un tratamiento dopaminérgico.

Distonía Los pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson pueden presentar distonía axial como antecollis, camptocormia o pleurotótono (síndrome de Pisa). En ocasiones se informó distonía tras el inicio del tratamiento con agonistas de la dopamina, incluso pramipexol, aunque no se estableció una relación causal clara. También puede ocurrir distonía varios meses después del inicio o del ajuste de la medicación. En caso de producirse, debe evaluarse el régimen de la medicación dopaminérgica y considerarse un ajuste.

Interrupción del tratamiento en el caso de la enfermedad de Parkinson Se han reportado síntomas sugestivos de síndrome neuroléptico maligno con el retiro abrupto del tratamiento dopaminérgico.

Melanoma Estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un mayor riesgo (de 2 a 6 veces más aproximadamente) de desarrollar melanoma que la población en general. La relación del aumento en el riesgo debido a la enfermedad de Parkinson u otros factores, así como por los medicamentos para tratar el Parkinson, se desconoce.

Debido a las razones mencionadas, se debe advertir tanto a pacientes como médicos de monitorear la presencia de melanoma cuando se utiliza pramipexol u otros medicamentos dopaminérgicos.

Cambios retinianos en ratas albinas Se observaron cambios patológicos, tales como degeneración y pérdida de células fotorreceptoras, en la retina de ratas albinas en un estudio de carcinogenicidad de 2 años. No se revelaron cambios similares en la evaluación de las retinas de ratones albinos, ratas pigmentadas, monos ni cerdos miniatura. No se ha establecido la relación de este efecto en humanos, pero no se puede descartar porque puede estar involucrada la interrupción de un mecanismo que universalmente está presente en los vertebrados (a saber, renovación de discos).

Restos en las heces Algunos pacientes informaron la aparición de restos semejantes a comprimidos de liberación prolongada de Mirapex ER intactos en las heces. En caso de que los pacientes hagan esa observación, el médico deberá evaluar nuevamente la respuesta del paciente al tratamiento.

Complicaciones fibróticas Se han reportado casos de fibrosis retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural, engrosamiento pleural, pericarditis y valvulopatías con el uso de agentes dopaminérgicos derivados del ergot. Aunque estos eventos adversos se relacionan con compuestos relacionados con la estructura ergolina, se desconoce si este efecto puede ser producido por no derivados ergotamínicos. Casos de posibles complicaciones fibróticas, incluida fibrosis peritoneal, fibrosis pleural y fibrosis pulmonar han sido reportados en experiencia postmercadeo con tabletas de Mirapex, aunque la evidencia no es suficiente para establecer una relación de causalidad entre las tabletas de Mirapex y las complicaciones fibróticas, la contribución de este medicamento no ha sido completamente excluida.

Uso en poblaciones específicas

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo Los efectos de pramipexol en el embarazo y la lactancia no se han investigado en humanos.

Pramipexol no fue teratogénico en ratas ni conejos pero fue embriotóxico en ratas a dosis maternotóxicas.

Mirapex deberá utilizarse en el embarazo solo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Lactancia La excreción de Mirapex en la leche materna no se ha estudiado en mujeres. En ratas, la concentración del medicamento fue mayor en la leche humana que en el plasma. Debido a que Mirapex inhibe la secreción de prolactina en humanos, se esperaría una inhibición de la lactancia. Por lo tanto, no es recomendable su uso durante la lactancia.

Fertilidad No se han realizado estudios del efecto en la fertilidad humana. Los estudios en animales no indicaron efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto a la fertilidad masculina.

Efectos sobre la capacidad de manejar u operar maquinaria Los pacientes deben estar pendientes del hecho de que algunas alucinaciones puedan ocurrir y que puedan afectar la habilidad para manejar.

Debe alertarse a los pacientes sobre los efectos sedantes potenciales de Mirapex ER que incluyen la somnolencia y la posibilidad de quedarse dormido durante las actividades propias de la vida diaria.

Nuevas reacciones adversas Categorías de frecuencia:

Muy común ≥ 1/10

Común ≥ 1/100 < 1/10

Poco común ≥ 1/1000 < 1/100

Rara ≥ 1/10000 < 1/1000

Muy rara < 1/10000

Desconocida no puede estimarse a partir de los datos disponibles Nota: Las categorías de frecuencia mencionadas anteriormente se basan en la Guía europea de SmPC; por consiguiente, podrían existir otras definiciones en los países que no pertenecen a la Unión Europea.

Efectos adversos

SOC según el

SOC según el MedDRA	Término según el MedDRA (TP)	Según se establece en la CCDS	Frecuencias de la EP (ER)
Infecciones e infestaciones	Neumonía	Neumonía	Poco común
Trastornos endócrinos	Secreción inadecuada de la hormona antidiurética	Secreción inadecuada de la hormona antidiurética	Desconocida¹
Trastornos psiquiátricos	Comportamiento anormal	Comportamiento anormal (que refleja síntomas de enfermedades de control de impulsos y conductas impulsivas)	Común*
	Sueños anormales	Sueños anormales	Común
	Atracones de comida	Atracones de comida	Desconocida¹
	Compras compulsivas	Compras compulsivas	Poco común*
	Estado de confusión	Confusión	Común
	Delirios	Delirios	Poco común
	Alucinaciones	Alucinaciones	Común
	Hiperfagia	Hiperfagia	Desconocida¹
	Hipersexualidad	Hipersexualidad	Poco común*

MedDRA Término según el MedDRA (TP) Según se establece en la CCDS Frecuencias de la EP ( ER) Infecciones e infestaciones Neumonía Neumonía Poco común Trastornos endócrinos Secreción inadecuada de la hormona antidiurética Secreción inadecuada de la hormona antidiurética Desconocida1 Trastornos psiquiátricos Comportamiento anormal Comportamiento anormal (que refleja síntomas de enfermedades de control de impulsos y conductas impulsivas) Común* Sueños anormales Sueños anormales Común Atracones de comida Atracones de comida Desconocida1 Compras compulsivas Compras compulsivas Poco común* Estado de confusión Confusión Común Delirios Delirios Poco común Alucinaciones Alucinaciones Común Hiperfagia Hiperfagia Desconocida1 Hipersexualidad Hipersexualidad Poco común*

Insomnio Insomnio Común Alteraciones de la libido Alteraciones de la libido Poco común Paranoia Paranoia Poco común Ludopatía Ludopatía Poco común* Inquietud Inquietud Poco común

SOC según el MedDRA Término según el MedDRA (TP) Según se establece en la CCDS Frecuencias EP (ER) Trastornos del sistema nervioso Amnesia Amnesia Poco común Antecollis** Antecollis Desconocida1 Mareos Mareos Muy común Disquinesia Disquinesia Muy común Cefalea Cefalea Común Hiperquinesia Hiperquinesia Poco común Somnolencia Somnolencia Muy común Inicio súbito del sueño Inicio súbito del sueño Poco común3 Síncope Síncope Poco común Trastornos oculares Deterioro visual Deterioro visual inclusive diplopía, visión borrosa y reducción de la agudeza visual Común Trastornos cardíacos Falla cardíaca Falla cardíaca Desconocida1 Trastornos vasculares Hipotensión, no especificada Hipotensión Común2 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Disnea Disnea Poco común Hipo Hipo Poco común Trastornos gastrointestinales Constipación Constipación Común Náuseas Náuseas Muy común Vómitos Vómitos Común Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Hipersensibilidad Hipersensibilidad Poco común2 Prurito Prurito Poco común Exantema Exantema Poco común2 Trastornos generales Fatiga Fatiga Común Edema periférico Edema periférico Común

Investigaciones	Reducción de peso	Reducción de peso, inclusive disminución del apetito	Común
	Aumento de peso	Aumento de peso	Poco común

Comportamientos anormales como compras compulsivas, hipersexualidad y ludopatía: La frecuencia de las reacciones adversas (ADR) correspondiente a la enfermedad de Parkinson (EP) ER se basan en el subconjunto de datos de los estudios clínicos 248.524 y 248.525. ** Término del nivel más bajo (LLT) del MedDRA 1 Estos efectos secundarios no se informaron como ADR en el grupo de tratamiento de los estudios clínicos. Por lo tanto, no es posible estimar la frecuencia.

Determinación de la frecuencia de los efectos secundarios de acuerdo con la experiencia posterior a la comercialización: En el caso de los efectos secundarios que no cuentan con informes de reacciones adversas en los conjuntos de datos de referencia, se estimaron las frecuencias conforme la Guía de SmPC de la UE de septiembre de 2009 sobre reacciones adversas provenientes de informes espontáneos; vale decir, el límite superior del intervalo de confianza del 95% correspondiente a la estimación puntual de 3/N en el que N representa el tamaño total de la muestra utilizada para el cálculo que es 2762 pacientes (EP). Por consiguiente, las frecuencias de estos efectos secundarios se estimaron como “poco común” para ambas indicaciones (EP 3/2762 = 0,001; SPI 3/1395 = 0,002). 2 La frecuencia de ADR en el grupo placebo es superior a la del grupo de tratamiento con el medicamento en estudio. 3 Categoría de frecuencia “poco común” correspondiente a la declaración de postura del Comité de Especialidades Farmacéuticas de la Unión Europea La incidencia de hipotensión bajo tratamiento con Mirapex ER, comparada con el tratamiento con placebo no se vio incrementada. Sin embargo, en algunos pacientes la hipotensión puede suceder al inicio del tratamiento, especialmente si la dosis de Mirapex ER se incrementa muy rápidamente.

Mirapex ER puede estar asociado con alteraciones de la libido (aumento o disminución).

Pacientes en tratamiento con pramipexol comprimidos han reportado quedarse dormidos durante las actividades de la vida diaria, inclusive la operación de vehículos motorizados lo cual, en algunas ocasiones, ha causado accidentes. Algunos de ellos no reportaron signos de alerta, tal como la somnolencia, la cual es común que suceda en pacientes a los cuales se les administró pramipexol en comprimidos a dosis superiores de 1,5 mg por día y que, según el conocimiento actual de la fisiología del sueño, siempre lo precede. No se estableció una relación clara en cuanto a la duración del tratamiento. Algunos pacientes se encontraban ingiriendo otro medicamento con propiedades sedativas potenciales. En muchos casos donde existió información disponible, no existieron más episodios tras la reducción de la dosis o con la interrupción del tratamiento.

En estudios clínicos y la experiencia post comercialización, se ha reportado falla cardíaca en pacientes en tratamiento con pramipexol. En un estudio fármaco-epidemiológico, el uso de pramipexol se asoció con un incremento en el riesgo de falla cardíaca, comparado con el no uso de pramipexol. No se ha demostrado una relación causal entre pramipexol y falla cardíaca.

SOBREDOSIS Síntomas No existe experiencia clínica relacionada con la sobredosificación. Sin embargo, los eventos adversos esperados están relacionados con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, que incluyen náuseas, vómitos, hiperquinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión arterial.

Tratamiento No existe un antídoto específico para sobredosis por agonistas dopaminérgicos. En caso de manifestarse signos de estimulación del sistema nervioso central, se pueden emplear agentes neurolépticos. El manejo de la sobredosis puede requerir medidas de soporte general como lavado gástrico, administración intravenosa de líquidos y monitoreo electrocardiográfico.

La hemodiálisis no parece ser de utilidad.

En Colombia: Ante una eventualidad llamar a Línea de Toxicología en Bogotá teléfono: 2886012 y a nivel nacional y 018000916012

Nuevas interacciones Pramipexol se une a proteínas plasmáticas en una baja proporción (< 20%) y se observa escasa biotransformación en hombres. Por lo tanto, las interacciones con otros medicamentos que afectan la unión a proteínas plasmáticas o la eliminación por biotransformación son poco probables.

Los medicamentos que inhiben la secreción tubular renal activa de fármacos básicos (catiónicos), como la cimetidina, o que se eliminan por secreción tubular renal activa, pueden interactuar con Mirapex ER, lo que produce una disminución de la eliminación de cualquiera de estos o de ambos. En caso de administrarse concomitantemente este tipo de medicamentos (inclusive amantadina) con pramipexol, debe ponerse atención a la aparición de signos de sobre estimulación dopaminérgica, tales como disquinesias, agitación o alucinaciones. En estos casos será necesario disminuir la dosis de pramipexol.

Selegelina y levodopa no modifican las características farmacocinéticas de pramipexol, en tanto que este no altera la absorción ni la eliminación de la levodopa. No se ha estudiado la interacción con anticolinérgicos ni con amantadina.

Debido a que los anticolinérgicos se eliminan por metabolismo hepático, las interacciones farmacológicas directas con pramipexol son poco probables. Con amantadina, es posible una interacción debido a que los dos fármacos se eliminan por vía renal.

Medicamentos antipsicóticos No se recomienda la administración concomitante de antipsicóticos y pramipexol; por ejemplo, cuando se prevén efectos antagonistas de la dopamina.

Cuando se aumenta la dosis de Mirapex ER en pacientes con enfermedad de Parkinson se recomienda disminuir la dosis de levodopa, y mantener constante la dosis de otros medicamentos antiparkinsonianos.

Deben tomarse ciertas precauciones en pacientes que se encuentran ingiriendo otra medicación sedante o alcohol en combinación con Mirapex ER por los posibles efectos aditivos, así como cuando se agreguen medicamentos que incrementen los niveles plasmáticos de pramipexol (p. ej. cimetidina).

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe aclarar las consecuencias sobre la aparición de restos de comprimidos intactos en las heces, puesto que esto puede incidir en la liberación del principio activo, y por lo tanto en un fallo terapéutico.

3.4.1.3 ARIXTRA 2.5MG /0.5ML ARIXTRA 5MG/0.4ML SOLUCIÓN INYECTABLE ARIXTRA 7.5 MG/0.6 ML ARIXTRA 10.0 MG/0.8 ML

Expediente: 19928346 / 20007673 / 19968360 / 19968361 Radicado: 20191122517 / 20191122520 / 20191122524 / 20191122528 Fecha: 28/06/2019 Interesado: Aspen Colombiana S.A.S

Composición: Fondaparinux sodico

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Prevención de eventos tromboembólicos venosos (etv) en pacientes sometidos a cirugías ortopédicas importantes de las extremidades inferiores, como:

fractura de cadera, incluida proflaxis extendida;
cirugía de reemplazo de rodilla;
cirugía reemplazo de cadera.

Prevención de eventos tromboembólicos venenosos (etv) en pacientes sometidos a cirugías abdominal y que tienen riesgo de complicaciones tromboembólicas.

Prevención de eventos tromboembólicos venenosos (etv) en pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicos debido a restricción de la movilidad durante una enfermedad aguda.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (tvp) aguda.

Tratamiento de embolia pulmonar (ep) aguda.

Tratamiento de síndrome coronario agudo acompañado de angina de pecho inestable, o por infarto de miocardio son evaluación del segmento st (ai/ imsesst), para prevenir la muerte, un infarto de miocardio o el desarrollo de isquemia resistente al tratamiento. Se ha demostrado que arixtra reduce el riesgo de mortalidad para todas las causas en pacientes que padecen ai/ imsesst.

Tratamiento de síndrome coronario agudo acompañado por infarto de miocardio con evaluación del segmento st (imest), para prevenir la muerte y un reinfarto de miocardio en aquellos pacientes que se encuentran en tratamiento con agentes trombolíticos, o que no vayan a recibir inicialmente alguna otra forma de terapia de revascularización. Se ha demostrado que arixta reduce el riesgo de mortalidad por todas las causas en pacientes que padecen imest.

Contraindicaciones: Para los expedientes 19928346 / 19968360 / 19968361 Contraindicaciones

hipersensibilidad conocida a arixtra o cualquiera de sus excipientes,
hemorragia activa de importancia clínica.
endocarditis bacteriana aguda.

Advertencias y precauciones

Vía de administración: arixtra no debe administrarse vía intramuscular.

Icp y riesgo de desarrollo de trombos en el catéter gula: en pacientes con imest que se sometan a una icp primaria para revascularización, no se recomienda el uso de arixtra antes y durante la icp. En pacientes con ai/imsest e imest que se someten a icp no primaria, no se recomienda el uso de arixtra como único anticoagulante durante la icp. Por tanto, se deberá utilizar hnf de acuerdo con la práctica estándar (véase dosis y administración).

En un estudio clínico que comparó dos regímenes posológicos de ufh durante la intervención percutánea coronaria (pci) no primaria, se aleatorizó a los pacientes con ai/imsest tratados con fondaparinux para recibir ya fuere la dosis estándar de ufh (dosis mediana de 85u/kg), o bien, ia dosis baja de ufh (dosis mediana de 50u/kg). La incidencia de hemorragia mayor peripci fue de 1.2% con la dosis estándar de ufh y de 1.4% con ia dosis baja de uph.

En los estudios clínicos se ha demostrado que existe un riesgo bajo, pero creciente, de que se desarrollen trombos en el catéter guía de los pacientes tratados únicamente con arixtra, como terapia anticoagulante, durante ia icp, en comparación con el grupo de pacientes control. En la icp no primaria de pacientes con al/imsest, las tasas de incidencia fueron 1.0% frente a 0.3% (arixtra frente a enoxaparina, mientras que, en ia icp primaria en pacientes con imest, las tasas de incidencia fueron 1.2% frente a 0% (arixtra frente a control). En pacientes con ai/imsest tratados con fondaparinux que fueron aleatorizados para recibir regímenes de ufh a "dosis estándar" o "dosis baja" durante la pci no primaria, la incidencia de trombosis del catéter fue de 0.1% y 0.5%, respectivamente.

Hemorragia: como otros anticoagulantes, arixtra debe usarse con precaución en condiciones con un mayor riesgo de hemorragia, (corno trastornos de hemorragia congénitos o adquiridos, enfermedad gastrointestinal ulcerativa activa, hemorragia intracraneal reciente, cirugías cerebral, espinal u oftálmica recientes).

Prevención y tratamiento de etv No deben utilizarse otros medicamentos que aumenten el riesgo de hemorragia, excepto antagonistas de la vitamina k que se utilicen al mismo tiempo para el tratamiento de la etv, de manera concomitante con arixtra. Si es indispensable la administración concomitante, se recomienda una vigilancia estrecha.

Prevención de etv después de una cirugía (horario de la primera inyección de arixtra)

El horario de la primera inyección debe cumplirse en forma estricta. La primera dosis no debe administrarse antes de 6 horas después del cierre quirúrgico, y sólo después de establecer ia hemostasia. La administración antes de 6 horas se asocia con un mayor riesgo de hemorragia importante. Los grupos de pacientes a partir de 75 años de edad, aquellos con peso corporal menor de 50 kg o daño renal con depuración de creatinina inferior a 50mi/mm tienen un riesgo especial.

Tratamiento de al/imsest y imest

Arixtra debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes que se encuentren bajo tratamiento concomitante con otros medicamentos que aumenten el riesgo de hemorragia (como los inhibidores de gpiib/iiia o trombolíticos).

Analgesia espinal/epidural/punción espinal - pueden producirse hematomas epidurales o espinales que pudieran causar parálisis prolongada o permanente cuando se usan anticoagulantes y anestesia espinal/epidural o punción espinal. El riesgo de estos eventos raros puede ser más alto con el uso posoperatorio de catéteres epidurales permanentes o con el uso concomitante de otros productos medicinales que afecten ia hemostasia.

Pacientes ancianos: la población geriátrica con un mayor riesgo de sangrado. Corno la función renal casi siempre disminuye con la edad, los ancianos pueden tener una menor eliminación y mayor exposición do arixtra. Arixtra debe usarse con cuidado en pacientes geriátricos.

Peso corporal bajo: los pacientes con peso corporal menor de 50 kg tienen un riesgo más alto de sangrado. La eliminación de arixtra disminuye conforme desciende el peso corporal. Arixtra debe usarse con precaución en estos pacientes.

Daño renal: el grado de eliminación plasmática de fondaparinux decrece con la gravedad del daño renal, y se acompaña de un mayor riesgo hemorrágico.

Los pacientes que padecen insuficiencia renal, especialmente los quo exhiben una depuración de creatinina menor de 30mi/min, se encuentran en mayor riesgo de experimentar tanto episodios hemorrágicos mayores como vte.

Prevención de la vte Existen pocos datos clínicos disponibles sobre el uso del fondaparinux en ia prevención de la vte en pacientes que exhiben una depuración do creatinina menor de 20 ml/min. Por tanto, no se recomienda utilizar arixtra en la prevención de la vte en estos pacientes.

Tratamiento de la vte Existen pocos datos clínicos disponibles sobre el uso del fondaparinux en el tratamiento de la vte en pacientes que exhiben una depuración de creatinina menor de 30 ml/min. Por tanto, no se recomienda utilizar arixtra en el tratamiento de la vte en estos pacientes.

Tratamiento de la ai/imsest e imest

Hay muy poca información clínica disponible sobre el uso de arixtra en el tratamiento de ai/imsest e imest en pacientes que exhiben una depuración de creatinina de 20 a 30 ml/min.

Por tanto, el medico deberá determinar si el beneficio del tratamiento excede el riesgo. No se recomienda el uso de arixtra en pacientes que exhiban una depuración de creatinina inferior a 20 ml/min.

Daño hepático grave - en pacientes con prolongación del tiempo de protrombina, debe considerarse con cuidado el uso de arixtra por el riesgo más elevado de hemorragia debido a la posible deficiencia de factores de la coagulación en los pacientes con daño hepático grave)

Trombocitopenia inducida por heparina: arixtra - no se une con el factor plaquetario 4 y no tiene reacciones cruzadas con el suero do pacientes con trombocitopenia inducida por heparina (tih) tipo il. Debe usarse con precaución en pacientes con antecedente do tih. No se han hecho estudios formales de in eficacia y seguridad do arixtra en la tih - tipo ii. En raras ocasiones, so han recibido notificaciones espontáneas de hit en pacientes tratados con arixtra. Hasta ia fecha, aún no se ha establecido una asociación causal entre el tratamiento con arixtra y la ocurrencia de tih.

Alergia al látex: el protector de la aguja de la jeringa prellenada es de hule látex natural seco que tiene potencial para causar reacciones alérgicas en individuos sensibles al látex.

Para el expediente 20007673

Pacientes con hemorragia activa seria, hipersensibilidad conocida a fondaparinux. No es para administración intramuscular. Debe ser usado con precaución en pacientes que tienen un riesgo aumentado de hemorragia. Los hematomas raquídeos o epidurales, que puede ocasionar una parálisis permanente o prolongada, no pueden ser excluidos con el uso concurrente del producto u anestesia raquídea/epidural o punción lumbar. Debe ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa. Deben tomarse precauciones al indicar el producto a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión No. 29 del 29/11/2018
Información para prescribir Versión No. 29 del 29/11/2018

Nuevas indicaciones Para la presentación 2.5mg/0.5ml:

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en adultos sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, tal como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de cadera.

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en adultos sometidos a cirugía abdominal considerados de alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, tales como pacientes sometidos a cirugía abdominal por cáncer.

Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes adultos no quirúrgicos inmovilizados considerados de alto riesgo de ETV y que han sido inmovilizados debido a una enfermedad aguda como insuficiencia cardiaca y/o alteraciones respiratorias agudas y/o alteraciones inflamatorias o infecciosas agudas

Tratamiento de la angina inestable o del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (AI/IMSEST) en adultos en los que no esté indicada una intervención invasiva (ICP) urgente (< 120 min.)

Tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST) en pacientes tratados con trombolíticos o que inicialmente no reciban ningún otro tratamiento de reperfusión.

Tratamiento de adultos con trombosis venosa superficial espontánea sintomática aguda de los miembros inferiores sin trombosis venosa profunda concomitante.

Para las presentaciones 5mg/0.4ml, 7,5mg/0.6ml, 10mg/0.8ml:

Tratamiento de adultos con Trombosis Venosa Profunda (TVP) aguda y tratamiento del Embolismo Pulmonar (EP) agudo, excepto en pacientes hemodinámicamente inestables o en pacientes que requieran trombólisis o embolectomía pulmonar.

Nueva dosificación Posología y forma de administración Posología Para la presentación 2.5mg/0.5ml: Pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor o abdominal La dosis recomendada de fondaparinux es de 2,5 mg una vez al día, administrada postoperatoriamente por inyección subcutánea.

La dosis inicial debe administrarse 6 horas después de finalizada la intervención quirúrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia.

El tratamiento debe continuar hasta que el riesgo de tromboembolismo venoso haya disminuido, normalmente hasta que el paciente deambule, y como mínimo de 5 a 9 días tras la intervención quirúrgica. La experiencia muestra que en los pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera, el riesgo de ETV continúa una vez transcurridos 9 días tras la cirugía. En estos pacientes debe considerarse el uso de profilaxis prolongada con fondaparinux hasta 24 días adicionales.

Pacientes no quirúrgicos inmovilizados que presentan alto riesgo de complicaciones tromboembólicas según una valoración del riesgo individual La dosis recomendada de fondaparinux es 2,5 mg una vez al día administrada por inyección subcutánea. En pacientes no quirúrgicos inmovilizados se ha estudiado clínicamente una duración de tratamiento de 6-14 días.

Tratamiento de la angina inestable o del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (AI/IMSEST) La dosis recomendada de fondaparinux es de 2,5 mg una vez al día administrada mediante inyección subcutánea. El tratamiento se debe comenzar tan pronto como sea posible tras el diagnóstico, y se continuará durante un máximo de 8 días o hasta el alta hospitalaria, si esta ocurriera antes.

Si el paciente va a someterse a una intervención coronaria percutánea (ICP), se debe administrar heparina no fraccionada (HNF) durante la ICP de acuerdo con la práctica médica estándar, teniendo en cuenta el riesgo potencial de sangrado del paciente y el tiempo transcurrido desde la última dosis de fondaparinux. El tiempo que debe transcurrir desde la retirada del catéter hasta el reinicio del tratamiento subcutáneo con fondaparinux debe decidirse según criterio clínico. En el ensayo clínico principal en AI/IMSEST, el tratamiento con fondaparinux no se reinició hasta que transcurrieron al menos 2 horas desde la retirada del catéter.

Tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST) La dosis recomendada de fondaparinux es 2,5 mg una vez al día. La primera dosis de fondaparinux se administra por vía intravenosa y las siguientes dosis se administran mediante inyección subcutánea. El tratamiento debe comenzar tan pronto como sea posible tras el diagnóstico y continuar durante un máximo de 8 días o hasta el alta hospitalaria, si esta ocurriera antes.

Si el paciente va a someterse a una ICP no-primaria, se debe administrar heparina no fraccionada (HNF) durante la ICP de acuerdo con la práctica médica estándar, teniendo en cuenta el riesgo potencial de sangrado del paciente y el tiempo transcurrido desde la última dosis de fondaparinux. El tiempo que debe transcurrir desde la retirada del catéter hasta el reinicio del tratamiento subcutáneo con fondaparinux debe decidirse según criterio clínico. En el ensayo clínico principal en IMCEST, el tratamiento con fondaparinux no se reinició hasta que transcurrieron al menos 3 horas desde la retirada del catéter. • Pacientes que vayan a ser sometidos a cirugía de by-pass coronario (CABG) En pacientes con IMCEST o AI/IMSEST que vayan a ser sometidos a cirugía de by-pass coronario (CABG), siempre que sea posible, no debe administrarse fondaparinux durante las 24 horas anteriores a la cirugía y podrá reiniciarse 48 horas después de la operación.

Tratamiento de trombosis venosa superficial La dosis recomendada de fondaparinux es de 2,5 mg una vez al día, administrada mediante inyección subcutánea. Los pacientes a los que se les puede administrar el tratamiento de fondaparinux 2,5 mg deben tener trombosis venosa superficial espontánea, aislada, sintomática, aguda de los miembros inferiores, de al menos 5 cm de largo y confirmada mediante ultrasonografía u otros métodos objetivos. El tratamiento se debe iniciar tan pronto como sea posible tras el diagnóstico y después de la exclusión de la presencia de trombosis venosa profunda concomitante (TVP) o de trombosis venosa superficial a menos de 3 cm de la confluencia safeno-femoral. El tratamiento se debe continuar durante un mínimo de 30 días, y hasta un máximo de 45 días, en pacientes con alto riesgo de complicaciones tromboembólicas. Se les puede recomendar a los pacientes que se administren a sí mismos el producto cuando se considera que desean y son capaces de hacerlo. Los médicos deberán proporcionar instrucciones claras para la autoadministración. • Pacientes que se vayan a someter a cirugía o a otros procedimientos invasivos En pacientes con trombosis venosa superficial que se vayan a someter a cirugía o a otros procedimientos invasivos, no se debe administrar fondaparinux en las 24 h antes de la cirugía siempre que sea posible. Fondaparinux se debe reiniciar al menos 6 horas después de la operación siempre que se haya obtenido la hemostasia.

Para las presentaciones 5mg/0.4ml, 7,5mg/0.6ml, 10mg/0.8ml: La dosis recomendada de fondaparinux es de 7,5 mg una vez al día (pacientes con peso corporal > 50 kg, ≤ 100 kg), administrada por inyección subcutánea. Para pacientes con peso corporal < 50 kg, la dosis recomendada es de 5 mg. Para pacientes con peso corporal > 100 kg, la dosis recomendada es de 10 mg.

El tratamiento debe continuar durante un mínimo de 5 días y hasta que se haya establecido una adecuada anticoagulación oral (International Normalized Ratio entre 2 y 3). Debería iniciarse el tratamiento de anticoagulación oral concomitante tan pronto como sea posible, y normalmente antes de las 72 horas. El periodo medio de administración en los ensayos clínicos fue de 7 días, y la experiencia clínica en tratamientos superiores a 10 días es limitada.

Poblaciones especiales Para la presentación 2.5mg/0.5ml: Prevención de ETV tras Cirugía En pacientes sometidos a cirugía, el período de tiempo que debe transcurrir hasta la primera administración de fondaparinux debe respetarse estrictamente en pacientes n 75 años y/o con peso corporal < 50 kg y/o con insuficiencia renal cuyos niveles de aclaramiento de creatinina se encuentren entre 20 y 50 ml/min.

La primera administración de fondaparinux no debe realizarse antes de que hayan transcurrido 6 horas desde la finalización de la intervención quirúrgica. Sólo debe administrarse la inyección una vez establecida la hemostasia.

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina >50 ml/min). • Tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST – Fondaparinux no debe administrarse en pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina < 20 ml/min. No es necesaria una reducción de la dosis en pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina > 20 ml/min. • Tratamiento de trombosis venosa superficial – Fondaparinux no se debe utilizar en pacientes con aclaramiento de creatinina <20 ml/min. En pacientes con un aclaramiento de creatinina en el rango de 20 a 50 ml/min, se debe reducir la dosis a 1,5 mg una vez al día. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina >50 ml/min). No se han establecido la seguridad y eficacia de 1,5 mg.

Insuficiencia hepática • Prevención de ETV y Tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST - No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, fondaparinux debe utilizarse con precaución debido a que no se ha estudiado en este grupo de pacientes. • Tratamiento de trombosis venosa superficial – no se han estudiado la seguridad y eficacia de fondaparinux en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por tanto, no se recomienda el uso de fondaparinux en estos pacientes.

Población pediátrica - Fondaparinux no está recomendado para uso en niños menores de 17 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Bajo peso corporal • Prevención de ETV y Tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST – Pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg tienen un mayor riesgo de sangrado. La eliminación de fondaparinux disminuye con el peso. Fondaparinux debe utilizarse con precaución en estos pacientes. • Tratamiento de trombosis venosa superficial – no se han estudiado la seguridad y eficacia de fondaparinux en pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg y por tanto, no se recomienda el uso de fondaparinux en estos pacientes. • Tratamiento de trombosis venosa superficial – no se han estudiado la seguridad y eficacia de fondaparinux en pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg y por tanto, no se recomienda el uso de fondaparinux en estos pacientes.

Para las presentaciones 5mg/0.4ml, 7,5mg/0.6ml, 10mg/0.8ml: Pacientes de edad avanzada - No es necesario un ajuste de la dosis. Fondaparinux debe administrarse con precaución en pacientes con edad 2' 75 años, ya que la función renal disminuye con la edad.

Insuficiencia renal - Fondaparinux debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada.

No hay experiencia en el subgrupo de pacientes con peso corporal elevado (> 100 kg) y que padecen insuficiencia renal moderada (niveles de aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min). En este subgrupo, tras una dosis diaria inicial de 10 mg, puede considerarse una reducción de dosis a 7,5 mg, basado en el modelo farmacocinético.

Fondaparinux no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (niveles de aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Insuficiencia hepática - No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, fondaparinux debe utilizarse con precaución. debido a que no se ha estudiado en este grupo de pacientes.

Población pediátrica - Fondaparinux no está recomendado para uso en niños menores de 17 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Forma de administración • Administración subcutánea Fondaparinux se administra por inyección subcutánea profunda mientras el paciente está recostado. La administración debe efectuarse alternando los lugares de inyección en la pared abdominal anterolateral derecha e izquierda y en la pared abdominal posterolateral derecha e izquierda. Para evitar la pérdida de medicamento cuando se utiliza la jeringa prellenada, abstenerse de expulsar la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección. La aguja debe insertarse perpendicularmente en toda su longitud, en un pliegue cutáneo formado entre los dedos pulgar e índice, manteniendo el pliegue durante toda la inyección. • Administración intravenosa (sólo la primera dosis en pacientes con IMCEST) La administración intravenosa debe realizarse utilizando una vía existente, bien de forma directa o bien utilizando una minibolsa de volumen pequeño (25 o 50 ml) de suero salino 0,9%. No eliminar la burbuja de aire de la jeringa prellenada antes de la inyección con el fin de evitar cualquier pérdida de medicamento. La vía intravenosa utilizada debe lavarse bien con suero salino después de administrar la inyección con el fin de asegurar que todo el medicamento se ha administrado. Si se administra fondaparinux utilizando una mini-bolsa, la perfusión se debe realizar durante 1 a 2 minutos.

Nuevas contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hemorragia significativa, clínicamente activa
Endocarditis bacteriana aguda
Insuficiencia renal grave, definida por un aclaramiento de creatinina < 20 ml/min para la presentación de 2.5mg/0.4mL y < 30 ml/min para las presentaciones 5mg/0.4ml, 7,5mg/0.6ml, 10mg/0.8ml.

Nuevas precauciones y advertencias Advertencias y precauciones especiales de empleo Fondaparinux sólo puede administrarse por vía subcutánea. No debe administrarse por vía intramuscular.

Para tratamiento, existe experiencia limitada con fondaparinux en pacientes hemodinámicamente inestables y no existe experiencia en pacientes que requieran trombólisis, embolectomía o inserción de un filtro en la vena cava.

Hemorragia Fondaparinux debe utilizarse con precaución en pacientes con un riesgo hemorrágico incrementado, tal y como los que presentan trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos (por ejemplo número de plaquetas < 50.000/mm3), patología gastrointestinal ulcerosa activa y hemorragia intracraneal reciente o poco tiempo después de cirugía cerebral, raquídea u oftalmológica, y en los grupos especiales de pacientes que se detallan a continuación.

Para la presentación 2.5mg/0.5ml:

Para la prevención de ETV, no deben administrarse concomitantemente con fondaparinux agentes que puedan incrementar el riesgo de hemorragia. Estos agentes incluyen desirudina, agentes fibrinolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, heparina, heparinoides o heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Cuando sea necesario, el tratamiento concomitante con antagonistas de la vitamina K debe administrarse de acuerdo con la información recogida en la sección 4.5. Deben utilizarse con precaución otros medicamentos antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina ó clopidogrel), y los AINEs. Si la administración concomitante es esencial será necesario realizar un seguimiento estricto.

Para el tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST, Fondaparinux debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes en tratamiento concomitante con otros agentes que incrementen el riesgo de hemorragia (tales como inhibidores GPIIb/IIIa o trombolíticos).

Para el tratamiento de trombosis venosa superficial – Fondaparinux se debe utilizar con precaución en pacientes que se están tratando concomitantemente con otros medicamentos que aumenten el riesgo de hemorragia.

ICP y riesgo de trombos en el catéter guía No se recomienda la administración de fondaparinux en pacientes con IMCEST sometidos a ICP primaria, antes ni durante la ICP. De modo similar, no se recomienda el uso de fondaparinux antes o durante la ICP urgente, en pacientes con AI/IMSEST y con enfermedades que supongan un riesgo para la vida, tales como angina refractaria o recurrente asociada con una desviación dinámica del segmento ST, fallo cardiaco, arritmias que supongan un riesgo para la vida o inestabilidad hemodinámica.

En pacientes con AI/IMSEST e IMCEST sometidos a ICP no-primaria, no se recomienda la utilización de fondaparinux como único anticoagulante durante la ICP, debido a un mayor riesgo de trombos en el catéter guía. Por ello, se debe utilizar el adyuvante HNF en ICP noprimario, de acuerdo con la práctica médica estándar.

Pacientes con trombosis venosa superficial - Se debe confirmar la presencia de trombosis venosa superficial que se extienda más allá de 3 cm hacia la confluencia safeno-femoral y se debe excluir TVP concomitante por ultrasonografía de compresión o por métodos objetivos antes de iniciar el tratamiento con fondaparinux. No hay datos con respecto al uso de fondaparinux 2,5 mg en pacientes con trombosis venosa superficial con TVP concomitante o con trombosis venosa superficial a menos de 3 cm de la confluencia safeno-femoral.

No se han estudiado la seguridad y eficacia de fondaparinux 2,5 mg en los siguientes grupos: pacientes con trombosis venosa superficial tras escleroterapia o que aparezca como complicación de la colocación de una vía intravenosa, pacientes con antecedentes de trombosis venosa superficial en los 3 meses anteriores, pacientes con antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa en los 6 meses anteriores, o pacientes con cáncer activo.

Para las presentaciones 5mg/0.4ml, 7,5mg/0.6ml, 10mg/0.8ml: Al igual que otros anticoagulantes, fondaparinux debe administrarse con precaución en pacientes que se hayan sometido recientemente a una intervención quirúrgica (<3 días) y únicamente cuando la hemostasia se haya establecido.

No debe administrarse concomitantemente con fondaparinux agentes que puedan incrementar el riesgo de hemorragia. Estos agentes incluyen desirudina, agentes fibrinolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, heparina, heparinoides o heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Durante el tratamiento de la TVP, el tratamiento concomitante con antagonistas de la vitamina K debe administrarse de acuerdo con la información recogida en la sección 4.5. Deben utilizarse con precaución otros medicamentos antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina o clopidogrel), y los AINEs. Si la administración concomitante es esencial será necesario realizar un seguimiento estricto.

Anestesia raquídea /epidural En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, en el caso de administración concomitante de fondaparinux en pacientes con anestesia raquídea/epidural o punción raquídea no se puede excluir la formación de hematomas epidurales o espinales, que pueden causar parálisis prolongada o permanente. El riesgo de estos eventos infrecuentes puede ser mayor con el uso postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o la administración concomitante de otros medicamentos que influyan sobre la hemostasia.

En pacientes que reciben fondaparinux para el tratamiento de la TVP y no como profilaxis, no debe ser utilizada la anestesia raquídea/epidural en caso de intervenciones quirúrgicas.

Pacientes de edad avanzada En pacientes de edad avanzada se incrementa el riesgo de sangrado. Dado que la función renal disminuye habitualmente con la edad, en pacientes de edad avanzada se puede reducir la eliminación, y por tanto, aumentar la exposición a fondaparinux. Las incidencias de sangrado en pacientes a los que se les administró el régimen recomendado en el tratamiento de la TVP o EP y con edades < 65 años, 65-75 y > 75 años fueron del 3,0 %, 4,5 % y 6,5 % respectivamente. Las incidencias correspondientes en pacientes a los que se les administró el régimen recomendado de enoxaparina en el tratamiento de la TVP fueron del 2,5 %, 3,6 % y 8,3 % respectivamente, cuando las incidencias en los pacientes a los que se les administró el régimen recomendado de HNF en el tratamiento de EP fueron del 5,5 %, 6,6 % y 7,4 %, respectivamente. Fondaparinux debe utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada.

Bajo peso corporal • Prevención de ETV y Tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST - Los pacientes con peso corporal < 50 kg tienen un riesgo de sangrado incrementado. La eliminación de fondaparinux disminuye con el peso. Fondaparinux debe utilizarse con precaución en estos pacientes. • Tratamiento de trombosis venosa superficial – no se han estudiado la seguridad y eficacia de fondaparinux en pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg y por tanto, no se recomienda el uso de fondaparinux en estos pacientes.

Insuficiencia renal Para la presentación 2.5mg/0.5ml: Fondaparinux se excreta principalmente por vía renal. • Profilaxis de ETV - Los pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina < 50 ml/min deben tratarse con precaución ya que presentan un incremento del riesgo de sangrado. Se dispone de datos clínicos limitados de pacientes con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min. • Tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST - Existen datos clínicos limitados en relación con el uso de fondaparinux 2,5 mg una vez al día en pacientes con AI/IMSEST e IMCEST y niveles de aclaramiento de creatinina entre 20 y 30 ml/min. Por lo tanto, el médico deberá determinar si el beneficio del tratamiento es superior a los riesgos. • Tratamiento de trombosis venosa superficial –Fondaparinux no se debe utilizar en pacientes con aclaramiento de creatinina <20 ml/min. En pacientes con un aclaramiento de creatinina en el rango de 20 a 50 ml/min, se debe reducir la dosis a 1,5 mg una vez al día. No se han establecido la seguridad y eficacia de 1,5 mg.

Para las presentaciones 5mg/0.4ml, 7,5mg/0.6ml, 10mg/0.8ml: El riesgo de sangrado aumenta al agravarse la insuficiencia renal. Se sabe que fondaparinux se excreta principalmente por vía renal. Las incidencias de sangrado en pacientes a los que se les administró el régimen recomendado en el tratamiento de la TVP o EP con función renal normal, insuficiencia renal leve, insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal grave fueron del 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318) y 14,5 % (8/55) respectivamente.

Las incidencias correspondientes a pacientes a los que se les administró el régimen recomendado de enoxaparina en el tratamiento de TVP fueron del 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) y 11,1 % (2/18) respectivamente y en pacientes a los que se les administró el régimen recomendado de HNF en el tratamiento de EP fueron del 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) y del 10,7 % (3/28), respectivamente.

Fondaparinux está contraindicado en la insuficiencia renal grave (niveles de aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y deberá administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (niveles de aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min). La duración del tratamiento no deberá exceder del período estudiado en el ensayo clínico (media de 7 días).

No hay experiencia en el subgrupo de pacientes con peso corporal elevado (>100 kg) y que padezcan insuficiencia renal moderada (niveles de aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min). Fondaparinux deberá administrarse con precaución en dichos pacientes. Tras una dosis inicial diaria de 10 mg, puede considerarse una reducción de la dosis diaria a 7,5 mg, basado en el modelo farmacocinético.

Insuficiencia hepática grave • Prevención de ETV y Tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST - No es necesario ajustar la dosis de fondaparinux. No obstante, fondaparinux debe administrarse con precaución en pacientes que padezcan insuficiencia hepática grave, debido al déficit de factores de coagulación ya que comporta un mayor riesgo hemorrágico. • Tratamiento de trombosis venosa superficial –No hay datos clínicos disponibles sobre el uso de fondaparinux para el tratamiento de trombosis venosa superficial en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por tanto, fondaparinux no se recomienda para el tratamiento de trombosis venosa superficial en estos pacientes.

Pacientes con Trombocitopenia Inducida por Heparina Fondaparinux debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de Trombocitopenia Inducida por Heparinas (TIH). No se ha estudiado formalmente la eficacia y seguridad de fondaparinux en pacientes con TIH tipo II. Fondaparinux no se une al factor 4 plaquetario y no presenta reacción cruzada con sueros de pacientes con TIH tipo II. Sin embargo, se han recibido notificaciones espontáneas raras de casos de TIH en pacientes tratados con fondaparinux. Hasta la fecha, no se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con fondaparinux y la aparición de TIH.

Alergia al látex El protector de la aguja de la jeringa prellenada puede contener goma de látex natural seco que podría causar reacciones alérgicas en personas sensibles al látex.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de fondaparinux en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no son suficientes en lo que respecta a los efectos sobre el embarazo, el desarrollo embrio- fetal, el parto y el desarrollo postnatal, debido a la exposición limitada. No se debe prescribir fondaparinux a mujeres embarazadas a menos que sea claramente necesario.

Lactancia Fondaparinux se excreta a través de la leche de rata pero se desconoce si fondaparinux se excreta a través de la leche materna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con fondaparinux. Sin embargo, es improbable que se produzca la absorción por vía oral en el niño.

Fertilidad No hay datos disponibles sobre el efecto de fondaparinux en la fertilidad humana. Los estudios en animales no han mostrado ningún efecto en la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Nuevas reacciones adversas Las reacciones adversas graves notificadas con más frecuencia con fondaparinux son complicaciones hemorrágicas (en diversas localizaciones incluyendo casos raros de sangrado intracraneal/intracerebral y retroperitoneal) y anemia. Fondaparinux se debe usar con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia.

La seguridad de fondaparinux 2,5 mg se ha valorado en:

3.595 pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores administrándose hasta 9 días
327 pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera tratados durante 3 semanas tras un tratamiento de prevención inicial de una semana
1.407 pacientes sometidos a cirugía abdominal tratados hasta 9 días
425 pacientes no quirúrgicos inmovilizados que presentan riesgo de complicaciones tromboembólicas tratados hasta 14 días
10.057 pacientes sometidos a tratamiento de Síndrome Coronario Agudo (SCA) sin elevación del segmento ST (AI o IMSEST)
6.036 pacientes sometidos a tratamiento de Síndrome Coronario Agudo (SCA) con elevación del segmento ST (IMCEST).

La seguridad de fondaparinux ha sido evaluada en 2.517 pacientes tratados para el TromboEmbolismo Venoso (TEV) y tratados con fondaparinux durante un período medio de 7 días. Las reacciones adversas más frecuentes fueron complicaciones en el sangrado.

Para la prevención de ETV, las reacciones adversas notificadas por el investigador que al menos están posiblemente relacionadas con fondaparinux se presentan agrupadas según su frecuencia (muy frecuentes: > 1/10; frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1.000 a < 1/100; raras:≥ 1/10.000 a < 1/1.000; muy raras: < 1/10.000) y según la clasificación de órganos y sistemas en orden decreciente de gravedad; dichas reacciones adversas deben interpretarse dentro del contexto quirúrgico y médico.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores y/o cirugía abdominal	Reacciones adversas en pacientes no quirúrgicos inmovilizados
Infecciones e infestaciones	Raras: infección de la herida postoperatoria	-

Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes: hemorragia postoperatoria, anemia Poco frecuentes: hemorragia (epistaxis, gastrointestinal, hemoptisis, hematuria, hematoma), trombocitopenia, púrpura, trombocitemia, plaquetas anormales, alteración de la coagulación	Frecuentes: hemorragia (hematoma, hematuria, hemoptisis, hemorragia gingival) Poco frecuentes: anemia
Trastornos del sistema Raras: reacción alérgica inmunológico (incluyendo notificaciones muy raras de angioedema, reacción anafiláctica/anafilactoide)		Raras: reacción alérgica (incluyendo notificaciones muy raras de angioedema, reacción anafiláctica/anafilactoide)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Raras: hipopotasiemia	-
Trastornos del sistema nervioso	Raras: ansiedad, somnolencia, vértigo, mareo, cefalea, confusión	-
Trastornos vasculares	Raras: hipotensión	-
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Raras: disnea, tos	Poco frecuentes: disnea
Trastornos gastrointestinales	Poco frecuentes: náusea, vómito Raras: dolor abdominal, dispepsia, gastritis, estreñimiento, diarrea	-
Trastornos hepatobiliares	Poco frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas, función hepática anormal Raras: bilirrubinemia	-
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes: exantema, prurito	Poco frecuentes: exantema, prurito
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Poco frecuentes: edema, edema periférico, fiebre, exudado de la herida Raras: dolor torácico, fatiga, sofoco, dolor en piernas, edema genital, rubor, síncope	Poco frecuentes: dolor torácico

Raramente se han observado casos de sangrado intracraneal/intracerebral y retroperitoneal en otros estudios o en la experiencia post-comercialización.

El perfil de acontecimientos adversos notificados en el programa de SCA coincide con las reacciones adversas al medicamento identificadas en la prevención de ETV.

La hemorragia fue un acontecimiento notificado frecuentemente en pacientes con AI/IMSEST e IMCEST. En el ensayo fase III en AI/IMSEST la incidencia adjudicada de hemorragia grave fue de un 2,1% (fondaparinux) vs. 4,1% (enoxaparina) hasta el Día 9 incluido. En el ensayo fase III en IMCEST la incidencia adjudicada de hemorragia grave, de acuerdo con el criterio TIMI modificado, fue de un 1,1% (fondaparinux) vs. 1,4% (control [HNF/placebo]) hasta el Día 9 incluido.

Los acontecimientos adversos no hemorrágicos, notificados con mayor frecuencia en el ensayo fase III en AI/IMSEST (notificados en al menos un 1% de los pacientes tratados con fondaparinux) fueron cefalea, dolor torácico y fibrilación auricular.

Los acontecimientos adversos no hemorrágicos, notificados con mayor frecuencia en el ensayo fase III en IMCEST (notificados en al menos un 1% de los pacientes tratados con fondaparinux) fueron fibrilación auricular, pirexia, dolor torácico, cefalea, taquicardia ventricular, vómitos e hipotensión.

Para las presentaciones 5mg/0.4ml, 7,5mg/0.6ml, 10mg/0.8ml:

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas en pacientes en tratamiento de la TVP (1)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes: hemorragia (gastrointestinal, hematuria, hematoma, epistaxis, haemoptysis, hemorragia útero- vaginal, haemartrosis, ocular, púrpura, contusiones). Poco frecuentes: anemia, trombocitemia Raras: otros sangrados (hepático, retroperitoneal, intracraneal/intracerebral), trombocitemia.
Trastornos del sistema inmunológico	Raras: reacción alérgica (incluyendo notificaciones muy raras de angioedema, reacción anafiláctica/anafilactoide)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Raras: aumento del nitrógeno no proteínico (Npn) (2)
Trastornos del sistema nervioso	Poco frecuentes: cefalea Raras: mareos
Trastornos gastrointestinales	Poco frecuentes: náuseas, vómitos Raras: dolor abdominal
Trastornos hepatobiliares	Poco frecuentes: función hepática alterada, aumento de las enzimas hepáticas
Trastornos de la piel y del tejido	Raras: rash eritematoso, prurito

subcutáneo	—
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuentes: dolor, edema Raras: reacción en el lugar de la inyección

(1) las reacciones adversas aisladas no se han considerado excepto si fueron relevantes desde el punto de vista médico. (2) nitrógeno no proteínico como urea, ácido úrico, aminoácido, etc.

En la experiencia post-comercialización se han notificado casos raros de gastritis, estreñimiento, diarrea y bilirrubinemia.

Nuevas interacciones Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La administración concomitante de fondaparinux con agentes que puedan elevar el riesgo de sangrado incrementan el riesgo hemorrágico.

Anticoagulantes orales (warfarina), los inhibidores plaquetarios (ácido acetilsalicílico), los AINEs (piroxicam) y la digoxina no interaccionan con la farmacocinética de fondaparinux. La dosis de fondaparinux (10 mg) en los estudios de interacción fue superior a la dosis recomendada para las indicaciones actual del producto. Fondaparinux tampoco influye sobre la actividad INR de warfarina, ni en el tiempo de sangrado bajo tratamiento con ácido acetilsalicílico o con piroxicam; asimismo tampoco influye en la farmacocinética de digoxina al alcanzar el estado estacionario.

Tratamiento de continuación con otros medicamentos anticoagulantes Si el tratamiento de continuación va a iniciarse con heparina o HBPM, la primera inyección debe administrarse, como norma general, un día después de la última inyección de fondaparinux.

Si es necesario continuar el tratamiento con un antagonista de la vitamina K, el tratamiento con fondaparinux debe continuar hasta que se alcance el valor INR deseado.

CONCEPTO:

Nuevas indicaciones:

Para la presentación 2.5mg/0.5ml:

 Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en adultos sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, tal como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de cadera.

 Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en adultos sometidos a cirugía abdominal considerados de alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, tales como pacientes sometidos a cirugía abdominal por cáncer.

 Prevención de Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV) en pacientes adultos no quirúrgicos inmovilizados considerados de alto riesgo de ETV y que han sido inmovilizados debido a una enfermedad aguda como insuficiencia cardiaca y/o alteraciones respiratorias agudas y/o alteraciones inflamatorias o infecciosas agudas

 Tratamiento de la angina inestable o del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (AI/IMSEST) en adultos en los que no esté indicada una intervención invasiva (ICP) urgente (< 120 min.)

 Tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST) en pacientes tratados con trombolíticos o que inicialmente no reciban ningún otro tratamiento de reperfusión.

 Tratamiento de adultos con trombosis venosa superficial espontánea sintomática aguda de los miembros inferiores sin trombosis venosa profunda concomitante.

Para las presentaciones 5mg/0.4ml, 7,5mg/0.6ml, 10mg/0.8ml:

Nueva dosificación:

Posología y forma de administración Posología

Para la presentación 2.5mg/0.5ml: Pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor o abdominal La dosis recomendada de fondaparinux es de 2,5 mg una vez al día, administrada postoperatoriamente por inyección subcutánea.

La dosis inicial debe administrarse 6 horas después de finalizada la intervención quirúrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia.

Pacientes no quirúrgicos inmovilizados que presentan alto riesgo de complicaciones tromboembólicas según una valoración del riesgo individual

La dosis recomendada de fondaparinux es 2,5 mg una vez al día administrada por inyección subcutánea. En pacientes no quirúrgicos inmovilizados se ha estudiado clínicamente una duración de tratamiento de 6-14 días.

Para las presentaciones 5mg/0.4ml, 7,5mg/0.6ml, 10mg/0.8ml: La dosis recomendada de fondaparinux es de 7,5 mg una vez al día (pacientes con peso corporal > 50 kg, ≤ 100 kg), administrada por inyección subcutánea. Para pacientes con peso corporal < 50 kg, la dosis recomendada es de 5 mg. Para pacientes con peso corporal > 100 kg, la dosis recomendada es de 10 mg.

Poblaciones especiales

Para la presentación 2.5mg/0.5ml: Prevención de ETV tras Cirugía En pacientes sometidos a cirugía, el período de tiempo que debe transcurrir hasta la primera administración de fondaparinux debe respetarse estrictamente en pacientes n 75 años y/o con peso corporal < 50 kg y/o con insuficiencia renal cuyos niveles de aclaramiento de creatinina se encuentren entre 20 y 50 ml/min.

Insuficiencia renal • Profilaxis de ETV - Fondaparinux no debe administrarse a pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina <20 ml/min. En pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina comprendidos entre 20 y 50 ml/min debe reducirse la dosis a 1,5 mg una vez al día. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina >50 ml/min). • Tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST – Fondaparinux no debe administrarse en pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina < 20 ml/min. No es necesaria una reducción de la dosis en pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina > 20 ml/min. • Tratamiento de trombosis venosa superficial – Fondaparinux no se debe utilizar en pacientes con aclaramiento de creatinina <20 ml/min. En pacientes con un aclaramiento de creatinina en el rango de 20 a 50 ml/min, se debe reducir la dosis a 1,5 mg una vez al día. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina >50 ml/min). No se han establecido la seguridad y eficacia de 1,5 mg.

Población pediátrica - Fondaparinux no está recomendado para uso en niños menores de 17 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Para las presentaciones 5mg/0.4ml, 7,5mg/0.6ml, 10mg/0.8ml: Pacientes de edad avanzada - No es necesario un ajuste de la dosis. Fondaparinux debe administrarse con precaución en pacientes con edad 2' 75 años, ya que la función renal disminuye con la edad.

Insuficiencia renal - Fondaparinux debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada.

Fondaparinux no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (niveles de aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Población pediátrica - Fondaparinux no está recomendado para uso en niños menores de 17 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Nuevas contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Hemorragia significativa, clínicamente activa
Endocarditis bacteriana aguda
Insuficiencia renal grave, definida por un aclaramiento de creatinina < 20 ml/min para la presentación de 2.5mg/0.4mL y < 30 ml/min para las presentaciones 5mg/0.4ml, 7,5mg/0.6ml, 10mg/0.8ml.

Nuevas precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones especiales de empleo Fondaparinux sólo puede administrarse por vía subcutánea. No debe administrarse por vía intramuscular.

Para la presentación 2.5mg/0.5ml: Para la prevención de ETV, no deben administrarse concomitantemente con fondaparinux agentes que puedan incrementar el riesgo de hemorragia. Estos agentes incluyen desirudina, agentes fibrinolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, heparina, heparinoides o heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Cuando sea necesario, el tratamiento concomitante con antagonistas de la vitamina K debe administrarse de acuerdo con la información recogida en la sección 4.5. Deben utilizarse con precaución otros medicamentos antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina ó clopidogrel), y los AINEs. Si la administración concomitante es esencial será necesario realizar un seguimiento estricto.

En pacientes con AI/IMSEST e IMCEST sometidos a ICP no-primaria, no se recomienda la utilización de fondaparinux como único anticoagulante durante la ICP, debido a un mayor riesgo de trombos en el catéter guía. Por ello, se debe utilizar el adyuvante HNF en ICP no- primario, de acuerdo con la práctica médica estándar.

Para las presentaciones 5mg/0.4ml, 7,5mg/0.6ml, 10mg/0.8ml: Al igual que otros anticoagulantes, fondaparinux debe administrarse con precaución en pacientes que se hayan sometido recientemente a una intervención quirúrgica (<3 días) y únicamente cuando la hemostasia se haya establecido.

En pacientes que reciben fondaparinux para el tratamiento de la TVP y no como profilaxis, no debe ser utilizada la anestesia raquídea/epidural en caso de intervenciones quirúrgicas.

Insuficiencia renal

Para la presentación 2.5mg/0.5ml: Fondaparinux se excreta principalmente por vía renal. • Profilaxis de ETV - Los pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina < 50 ml/min deben tratarse con precaución ya que presentan un incremento del riesgo de sangrado. Se dispone de datos clínicos limitados de pacientes con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min. • Tratamiento de AI/IMSEST e IMCEST - Existen datos clínicos limitados en relación con el uso de fondaparinux 2,5 mg una vez al día en pacientes con AI/IMSEST e IMCEST y niveles de aclaramiento de creatinina entre 20 y 30 ml/min. Por lo tanto, el médico deberá determinar si el beneficio del tratamiento es superior a los riesgos. • Tratamiento de trombosis venosa superficial –Fondaparinux no se debe utilizar en pacientes con aclaramiento de creatinina <20 ml/min. En pacientes con un aclaramiento de creatinina en el rango de 20 a 50 ml/min, se debe reducir la dosis a 1,5 mg una vez al día. No se han establecido la seguridad y eficacia de 1,5 mg.
Para las presentaciones 5mg/0.4ml, 7,5mg/0.6ml, 10mg/0.8ml: El riesgo de sangrado aumenta al agravarse la insuficiencia renal. Se sabe que fondaparinux se excreta principalmente por vía renal. Las incidencias de sangrado en pacientes a los que se les administró el régimen recomendado en el tratamiento de la TVP o EP con función renal normal, insuficiencia renal leve, insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal grave fueron del 3,0 % (34/1132), 4,4 % (32/733), 6,6 % (21/318) y 14,5 % (8/55) respectivamente. Las incidencias correspondientes a pacientes a los que se les administró el régimen recomendado de enoxaparina en el tratamiento de TVP fueron del 2,3 % (13/559), 4,6 % (17/368), 9,7 % (14/145) y 11,1 % (2/18) respectivamente y en pacientes a los que se les administró el régimen recomendado de HNF en el tratamiento de EP fueron del 6,9 % (36/523), 3,1 % (11/352), 11,1 % (18/162) y del 10,7 % (3/28), respectivamente.

Tras una dosis inicial diaria de 10 mg, puede considerarse una reducción de la dosis diaria a 7,5 mg, basado en el modelo farmacocinético.

Alergia al látex El protector de la aguja de la jeringa prellenada puede contener goma de látex natural seco que podría causar reacciones alérgicas en personas sensibles al látex.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de fondaparinux en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no son suficientes en lo que respecta a los efectos sobre el embarazo, el desarrollo embrio- fetal, el parto y el desarrollo postnatal, debido a la exposición limitada. No se debe prescribir fondaparinux a mujeres embarazadas a menos que sea claramente necesario.
Lactancia Fondaparinux se excreta a través de la leche de rata pero se desconoce si fondaparinux se excreta a través de la leche materna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con fondaparinux. Sin embargo, es improbable que se produzca la absorción por vía oral en el niño.
Fertilidad No hay datos disponibles sobre el efecto de fondaparinux en la fertilidad humana. Los estudios en animales no han mostrado ningún efecto en la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Nuevas reacciones adversas:

Las reacciones adversas graves notificadas con más frecuencia con fondaparinux son complicaciones hemorrágicas (en diversas localizaciones incluyendo casos raros de sangrado intracraneal/intracerebral y retroperitoneal) y anemia. Fondaparinux se debe usar con precaución en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia.

La seguridad de fondaparinux 2,5 mg se ha valorado en:

3.595 pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores administrándose hasta 9 días
327 pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera tratados durante 3 semanas tras un tratamiento de prevención inicial de una semana
1.407 pacientes sometidos a cirugía abdominal tratados hasta 9 días
425 pacientes no quirúrgicos inmovilizados que presentan riesgo de complicaciones tromboembólicas tratados hasta 14 días
10.057 pacientes sometidos a tratamiento de Síndrome Coronario Agudo (SCA) sin elevación del segmento ST (AI o IMSEST)
6.036 pacientes sometidos a tratamiento de Síndrome Coronario Agudo (SCA) con elevación del segmento ST (IMCEST).

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores y/o cirugía abdominal	Reacciones adversas en pacientes no quirúrgicos inmovilizados
Infecciones e infestaciones	Raras: infección de la herida postoperatoria	-
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes: hemorragia postoperatoria, anemia Poco frecuentes: hemorragia (epistaxis, gastrointestinal, hemoptisis, hematuria, hematoma), trombocitopenia, púrpura, trombocitemia, plaquetas anormales, alteración de la coagulación	Frecuentes: hemorragia (hematoma, hematuria, hemoptisis, hemorragia gingival) Poco frecuentes: anemia
Trastornos del sistema Raras: reacción alérgica inmunológico (incluyendo notificaciones muy raras de angioedema, reacción anafiláctica/anafilactoide)		Raras: reacción alérgica (incluyendo notificaciones muy raras de angioedema, reacción anafiláctica/anafilactoide)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Raras: hipopotasiemia	-
Trastornos del sistema nervioso	Raras: ansiedad, somnolencia, vértigo, mareo, cefalea, confusión	-
Trastornos vasculares	Raras: hipotensión	-
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Raras: disnea, tos	Poco frecuentes: disnea
Trastornos gastrointestinales	Poco frecuentes: náusea, vómito Raras: dolor abdominal, dispepsia, gastritis, estreñimiento, diarrea	-
Trastornos hepatobiliares	Poco frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas, función hepática anormal Raras: bilirrubinemia	-
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes: exantema, prurito	Poco frecuentes: exantema, prurito
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Poco frecuentes: edema, edema periférico, fiebre, exudado de la herida Raras: dolor torácico, fatiga, sofoco, dolor en piernas, edema genital, rubor,	Poco frecuentes: dolor torácico

Raramente se han observado casos de sangrado intracraneal/intracerebral y retroperitoneal en otros estudios o en la experiencia post-comercialización.

El perfil de acontecimientos adversos notificados en el programa de SCA coincide con las reacciones adversas al medicamento identificadas en la prevención de ETV.

Para las presentaciones 5mg/0.4ml, 7,5mg/0.6ml, 10mg/0.8ml:

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas en pacientes en tratamiento de la TVP (1)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes: hemorragia (gastrointestinal, hematuria, hematoma, epistaxis, haemoptysis, hemorragia útero- vaginal, haemartrosis, ocular, púrpura, contusiones). Poco frecuentes: anemia, trombocitemia Raras: otros sangrados (hepático, retroperitoneal, intracraneal/intracerebral), trombocitemia.
Trastornos del sistema inmunológico	Raras: reacción alérgica (incluyendo notificaciones muy raras de angioedema, reacción anafiláctica/anafilactoide)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Raras: aumento del nitrógeno no proteínico (Npn) (2)
Trastornos del sistema nervioso	Poco frecuentes: cefalea Raras: mareos
Trastornos gastrointestinales	Poco frecuentes: náuseas, vómitos Raras: dolor abdominal
Trastornos hepatobiliares	Poco frecuentes: función hepática alterada, aumento de las enzimas hepáticas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Raras: rash eritematoso, prurito
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuentes: dolor, edema Raras: reacción en el lugar de la inyección

(1) las reacciones adversas aisladas no se han considerado excepto si fueron relevantes desde el punto de vista médico. (2) nitrógeno no proteínico como urea, ácido úrico, aminoácido, etc.

En la experiencia post-comercialización se han notificado casos raros de gastritis, estreñimiento, diarrea y bilirrubinemia.

Nuevas interacciones:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción La administración concomitante de fondaparinux con agentes que puedan elevar el riesgo de sangrado incrementan el riesgo hemorrágico.

Fondaparinux tampoco influye sobre la actividad INR de warfarina, ni en el tiempo de sangrado bajo tratamiento con ácido acetilsalicílico o con piroxicam; asimismo tampoco influye en la farmacocinética de digoxina al alcanzar el estado estacionario.

Tratamiento de continuación con otros medicamentos anticoagulantes

Si el tratamiento de continuación va a iniciarse con heparina o HBPM, la primera inyección debe administrarse, como norma general, un día después de la última inyección de fondaparinux.

Si es necesario continuar el tratamiento con un antagonista de la vitamina K, el tratamiento con fondaparinux debe continuar hasta que se alcance el valor INR deseado.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión No. 29 del 29/11/2018 e IPP versión No. 29 del 29/11/2018.

3.4.1.4 AGRASTAT® 0,25 MG/ML

Expediente: 228406 Radicado: 20191132283 Fecha: 12/07/2019 Interesado: Aspen Colombiana S.A.S

Composición: Cada frasco vial por 50mL contiene Tirofiban clorhidrato monohidrato equivalente a 12,5 mg de Tirofiban base

Forma farmacéutica: Solución concentrada para infusión

Indicaciones: Agrastat® está indicado, en combinación con heparina, en los pacientes con angina inestable o síndrome coronario agudo sin elevación del st (scasest), para prevenir trastornos cardiacos isquémicos. También está indicado en los pacientes con síndromes de isquemia coronaria a los que se les practica una angioplastia o aterectomía coronaria, para prevenir complicaciones isquémicas relacionadas con la oclusión brusca de la arteria coronaria tratada

Contraindicaciones: Contraindicado en pacientes que son hipersensibles a cualquiera de los componentes del producto. Debido a que la inhibición de la agregación plaquetaria aumenta el riesgo de sangrado, este producto esta contraindicado en pacientes con sangrado interno activo, historia de hemorragia intracraneal, neoplasia intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma y en pacientes quienes desarrollaron trombocitopenia después de una exposición previa a este producto. Embarazo y lactancia. Precauciones: deberá tenerse cuidado cuando se use con otros medicamentos que afecten la homeostasis. No se ha establecido la seguridad del producto cuando se usa en combinación con agentes trombolíticos. Durante la terapia, los pacientes deberán ser monitorizados por sangrado potencial. Cuando se requiera tratamiento para sangrado, deberá considerarse la descontinuación del producto. Deberá darse consideración también a las transfusiones.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto CO-Agr-05.2019 allegado mediante radicado No. 20191132283
Información para prescribir CO-Agr-05.2019 allegado mediante radicado No. 20191132283

Nuevas indicaciones: Agrastat está indicado para pacientes con síndromes isquémicos coronarios sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) para prevenir eventos cardiovasculares mayores y también está indicado para pacientes con Síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST (SICA-SEST) para prevenir eventos isquémicos cardíacos.

Nueva dosificación Dosis y administracion El vial de Agrastat (concentrado) debe ser diluido antes de la administración.

Agrastat es solamente para uso intravenoso, utilizando equipo estéril. Agrastat puede ser coadministrado con heparina a través de la misma línea.

Se recomienda el uso de Agrastat con un aparato de infusión calibrada. Debe tenerse cuidado para evitar una carga de infusión prolongada. Debe también tenerse cuidado en calcular la dosis del bolo y los rangos de infusión basados en el peso del paciente.

En estudios clínicos los pacientes recibieron Ácido acetilsalicílico (AAS), a menos que estuviera contraindicado.

Angina Inestable o Infarto del Miocardio No Q: Agrastat deberá ser administrado intravenosamente, en combinación con heparina, en un rango de infusión inicial de 0.4 microgramos/kg/min en 30 minutos. Una vez que se complete la infusión inicial, Agrastat deberá continuarse en un rango de infusión de mantenimiento de 0.1 microgramo/kg/min. La tabla a continuación se provee como una guía para ajustar la dosis según el peso.

La inyección de Agrastat debe diluirse a la misma concentración de la Inyección de Agrastat previamente mezclada, de acuerdo con lo anotado bajo instrucciones para su uso.

La duración recomendada de la infusión de mantenimiento debe ser de al menos 48 horas. La infusión de Agrastat se puede continuar a través de la angiografía y debe mantenerse por 12 a 24 horas después de la ICP. Una vez que el paciente esté clínicamente estable y el médico tratante no planeé una ICP, se debe suspender la infusión. La duración total del tratamiento no debe exceder 108 horas. En el estudio que demostró eficacia (PRISM PLUS), la infusión de Agrastat se administró por un promedio de 71.3 horas.

Angioplastía/Aterectomía: En pacientes que se someten a una ICP dentro de las 4 horas posteriores al diagnóstico, Agrastat se administra por vía intravenosa al inicio de la ICP utilizando un bolo inicial de 25 microgramos / kg durante un período de 3 minutos, seguido de una infusión continua a una velocidad de 0,15 microgramos / kg / min durante 12-24 horas. En pacientes con infarto agudo de miocardio (IAMCEST) destinados a una ICP primaria, el régimen del bolo de dosis de 25 microgramos / kg debe iniciarse tan pronto como sea posible después del diagnóstico. La tabla a continuación se provee como una guía para ajustar la dosis según el peso.

La inyección de Agrastat debe diluirse a la misma concentración de la Inyección de Agrastat previamente mezclada, de acuerdo con lo anotado bajo instrucciones para su uso.

La infusión de mantenimiento de Agrastat deberá ser administrada por 36 horas. Al terminar el procedimiento, deberá de descontinuarse la heparina y deberán de removerse los introductores arteriales cuando el tiempo de coagulación activado del paciente sea < 180 segundos.

Pacientes con Insuficiencia Renal Severa De acuerdo con lo especificado en las anteriores tablas de dosificación, se debe reducir en un 50% la dosis de Agrastat en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min).

Otras Poblaciones de Pacientes No son necesarios ajustes en las dosis para pacientes de edad avanzada o pacientes femeninos.

Nuevas precauciones y advertencias Precauciones generales Agrastat deberá usarse con cuidado en los siguientes pacientes: • Sangrado reciente (< 1 año), incluyendo historia de sangrado gastrointestinal o sangrado genitourinario clínicamente significativo. • Coagulopatía conocida, trastornos plaquetarios o historia de trombocitopenia • Recuento plaquetario < 150,000 células/mm3 • Historia de enfermedad cerebrovascular en el último año • Procedimientos quirúrgicos importantes o trauma físico severo en el último mes • Procedimiento epidural reciente • Historia, síntomas o hallazgos sugestivos de disección aórtica • Hipertensión severa no controlada (presión arterial sistólica > 180 mmHg y/o presión arterial diastólica > 110 mmHg) • Pericarditis aguda • Retinopatía hemorrágica • Hemodiálisis crónica

Contenido de sodio: El concentrado de Agrastat para solución por infusión contiene aproximadamente 189 mg de sodio por vial de 50 mL, lo que se debe tomar en consideración para pacientes con una dieta de sodio controlado.

Agrastat se debe descontinuar inmediatamente si surgen circunstancias que requieran una operación de emergencia de injerto de derivación arterial coronaria (CABG).

Se han reportado hemorragias fatales.

Sitio de Acceso de la Arteria Femoral: Agrastat está asociado con aumentos menores en los rangos de sangrado, particularmente a nivel del sitio de acceso en la colocación del introductor femoral. Al intentar un acceso vascular, se deberá tener cuidado en puncionar solamente la pared anterior de la arteria femoral, evitando la técnica de Seldinger (a través) para obtener acceso a la vaina. Deberá tenerse cuidado para obtener una hemostasia apropiada cuando se retiren los introductores, seguidos de observación cuidadosa.

Monitoreo de Laboratorio: El recuento plaquetario, hemoglobina y hematocrito deberán ser monitorizados previo al tratamiento, hasta 6 horas después del bolo o la infusión de carga y por lo menos diariamente en adelante durante la terapia con Agrastat (o más frecuentemente si hay evidencia de una disminución significativa). Se debe considerar el monitoreo de recuento plaquetario previo en pacientes que hubieran recibido antagonistas del receptor GP IIb/IIIa anteriormente. Si el paciente presenta una disminución en el recuento de plaquetas a < 90,000 células/mm3, se deben realizar recuentos plaquetarios adicionales para excluir una pseudotrombocitopenia. Si se confirma una trombocitopenia, se deberá descontinuar Agrastat y la heparina y monitorizar y tratar la condición apropiadamente.

Adicionalmente, se debe determinar el tiempo parcial de tromboplastina activada (PTTa) antes del tratamiento y se debe monitorizar cuidadosamente los efectos anticoagulantes de la heparina, mediante mediciones repetidas del PTTa y las dosis se deben ajustar en concordancia. Pueden ocurrir hemorragias potencialmente fatales, especialmente cuando se administra heparina junto con otros productos que afectan la hemostasia, como los antagonistas del receptor GIIb/IIIa.

Insuficiencia Renal Severa En estudios clínicos, los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) mostraron disminución en los aclaramientos plasmáticos de Agrastat. La dosis de Agrastat deberá reducirse en estos pacientes.

Embarazo No existen o hay una cantidad limitada de datos del uso de clorhidrato de tirofibán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad reproductiva. Agrastat no se recomienda durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Madres en periodo de lactancia No se sabe si Agrastat se excreta en la leche humana.

Datos farmacodinámicos / toxicológicos disponibles en animales han mostrado la excreción de clorhidrato de tirofibán en leche. No puede excluirse un riesgo para el recién nacido. Se debe tomar la decisión de si se debe suspender la lactancia o interrumpir la terapia con Agrastat, teniendo en cuenta la importancia-beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer.

No existe experiencia terapéutica de uso en niños pacientes <18 años con Agrastat, por lo tanto, no se recomienda el uso de Agrastat en estos pacientes.

Uso en personas de edad avanzada En estudios clínicos la eficacia de Agrastat en las personas de edad avanzada (> 65 años) fue comparable a la observada en pacientes menores (< 65 años). Los pacientes de edad avanzada que están recibiendo Agrastat con heparina o heparina sola, tienen una mayor incidencia de complicaciones hemorrágicas que pacientes menores. El riesgo aumentado de sangrado en pacientes tratados con Agrastat en combinación con heparina sobre el riesgo en los pacientes tratados con heparina sola fue comparable sin importar la edad. La incidencia global de eventos adversos no hemorrágicos fue mayor en pacientes mayores (comparado con pacientes menores); sin embargo, la incidencia de eventos adversos no hemorrágicos en estos pacientes fue comparable entre los grupos de Agrastat y heparina y heparina sola. No se recomienda ajustes en las dosis.

Nuevas reacciones adversas Efectos secundarios: El evento adverso más común relacionado con el medicamento, reportado durante terapia con Agrastat cuando se administró concomitante con heparina y Ácido acetilsalicílico (AAS), fue hemorragia (usualmente reportada por los investigadores como exudando o suave). Las incidencias de hemorragias mayores y menores utilizando el TIMI** criterio en el estudio PRISM PLUS (inhibición del receptor plaquetario para el manejo del síndrome isquémico - pacientes limitados por signos y síntomas inestables) y el estudio RESTORE (estudio randomizado de Eficacia de Tirofibán para hallazgos y restenosis) se muestran abajo: τ Pacientes que recibieron Ácido acetilsalicílico (AAS) a menos que está contraindicado Ŧ Goteo de hemoglobina > 50 g/l con o sin un sitio identificado, hemorragia intracraneal, o taponamiento cardiaco. § Goteo de hemoglobina > 30 g/l con hemorragia de un sitio conocido, hematuria gruesa espontánea, hematemesis o hemoptisis.

No existían informes de la hemorragia intracraneal en el estudio PRISM PLUS para Agrastat en combinación con la heparina o en el grupo de control (que recibió la heparina). La incidencia de hemorragia intracraneal en el estudio RESTORE fue de 0.1% para Agrastat en combinación con la heparina y 0.3% para el grupo de control (que recibió la heparina). En el estudio PRISM PLUS, las incidencias de hemorragia retroperitoneal reportadas para Agrastat en combinación con la heparina, y para el grupo de control fueron 0.0% y 0.1%, respectivamente. En el estudio RESTORE, las incidencias de la hemorragia retroperitoneal reportadas para Agrastat en combinación con la heparina, y el grupo de control fueron 0.6% y 0.3%, respectivamente.

Los pacientes femeninos y los pacientes mayores que recibieron Agrastat con heparina o heparina sola, tuvieron una incidencia más alta de las complicaciones por hemorragias que los pacientes masculinos o pacientes más jóvenes, respectivamente. El riesgo incremental de hemorragias en pacientes tratados con Agrastat en combinación con heparina sobre el riesgo en los pacientes tratados con la heparina sola fue comparable sin importar edad o género. No se recomienda ningún ajuste de la dosis para estas poblaciones.

En estudios clínicos, las incidencias de eventos adversos fueron generalmente similares entre diversas razas, pacientes con o sin hipertensión, pacientes con o sin diabetes mellitus, y los pacientes con o sin hipercolesterolemia.

La incidencia total de los eventos adversos no hemorrágicos fue más alta en los pacientes femeninos (comparados a los pacientes masculinos) y pacientes mayores (comparados con pacientes más jóvenes). Sin embargo, las incidencias de los eventos adversos no hemorrágicos en estos pacientes fueron comparables entre el Agrastat con heparina y los grupos con heparina sola.

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas en experiencia posterior a la comercialización: Hemorragia: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal, hemopericardio, hemorragia pulmonar (alveolar) y hematoma espinal-epidural. Las hemorragias fatales se han reportado raramente; Cuerpo como un conjunto: Disminuciones agudas y/o severas del conteo de plaquetas que se pueden estar asociadas a escalofríos, fiebre de bajo grado, o complicaciones de hemorragias; Hipersensibilidad: Reacciones alérgicas severas incluyendo reacciones anafilácticas. Los casos reportados han ocurrido durante el primer día de infusión tirofibán, durante el tratamiento inicial, y durante el readministración de tirofibán. Algunos casos se han asociado a la trombocitopenia severa (conteo de plaquetas < de 10,000/mm3).

Resumen del perfil de seguridad La reacción adversa más común de la que se tienen informes durante la terapia con Agrastat, al usarlo concomitantemente con heparina, AAS y otros agentes antiplaquetarios orales, fue el sangrado, que generalmente involucró sangrado mucocutáneo leve o sangrado leve en el sitio de cateterización.

También se ha informado de casos de hemorragia gastrointestinal, retroperitoneal, intracraneal, hemorroidal y postoperatoria, hematoma epidural en la región espinal, hemopericardio y hemorragia pulmonar (alveolar). Las tasas de sangrado mayor TIMI y sangrado intracraneal en los estudios pivotales de Agrastat fueron ≤2.2% y <0.1%, respectivamente. La reacción adversa más grave fue sangrado fatal.

En los estudios pivotales, la administración de Agrastat se asoció con trombocitopenia (conteo de plaquetas <90,000/mm3), que ocurre en el 1.5% de los pacientes tratados con Agrastat y heparina. La incidencia de trombocitopenia grave (conteo de plaquetas <50,000/mm3) fue de 0.3%. Las reacciones adversas no hemorrágicas más comunes asociadas con Agrastat administrado simultáneamente con heparina fueron náuseas (1.7%), fiebre (1.5%) y cefalea (1.1%).

Sangrado.

Con el régimen de infusión de 0.4 microgramos/kg/min y el régimen posológico con bolo de 25 microgramos/kg, las tasas de complicaciones hemorrágicas mayores son bajas y no se incrementan significativamente.

En la literatura publicada, no hay evidencia de incremento del sangrado mayor con el régimen del bolo de dosis de 25 microgramos/kg de Agrastat. Los datos del estudio ADVANCE sugieren que el número de eventos de sangrado es bajo y no parece haber aumentado significativamente en comparación con el placebo. No hubo sangrados mayores TIMI ni transfusiones en ninguno de los grupos. El sangrado menor TIMI con el régimen posológico del bolo de 25 microgramos/kg de Agrastat fue 4% en comparación con el 1% en el grupo del placebo p=0.19.

En el estudio On-TIME 2, no hubo diferencias significativas en la incidencia de sangrado mayor TIMI (3.4% contra 2.9% p=0.58) y sangrado menor TIMI (5.9% contra 4.4%; p=0.206) entre el régimen posológico del bolo de 25 microgramos/kg de Agrastat y el grupo de control.

Las tasas de TIMI mayor (2.4% contra 1.6%, p=0.44) y sangrado menor (4.8% contra 6.2%, p=0.4) tampoco fueron significativamente diferentes entre la dosis de 25 microgramos/kg de Agrastat y la dosis estándar de abciximab, que se compararon en el estudio MULTISTRATEGY.

Con base en una evaluación de las complicaciones hemorrágicas realizada en el contexto de un meta análisis (n=4076 pacientes con SCA), el régimen posológico del bolo de 25 microgramos/kg de Agrastat no incrementa significativamente las tasas de hemorragia mayor o trombocitopenia en comparación con el placebo. Al considerar los estudios del régimen posológico del bolo de 25 microgramos/kg de Agrastat en comparación con abciximab, los resultados de los estudios individuales no demuestran una diferencia significativa en hemorragia mayor entre los dos tratamientos.

Trombocitopenia En los estudios de fase II y III, los pacientes tratados con Agrastat y heparina tuvieron más probabilidades de experimentar disminuciones en el recuento de plaquetas que los pacientes en el grupo de control con heparina sola. Estas disminuciones fueron reversibles al suspender Agrastat. Se han observado disminuciones de plaquetas en pacientes sin antecedentes de trombocitopenia tras la administración de los antagonistas de los receptores GP IIb / IIIa y puede estar asociado con escalofríos, fiebre leve o complicaciones hemorrágicas.

El análisis de los estudios que compararon el régimen posológico del bolo de 25 microgramos/kg contra abciximab produjo una tasa significativamente más baja de trombocitopenia para Agrastat (0.45% contra 1.7%, o =0.31, p=0.004).

Reacciones alérgicas graves incluyendo reacciones anafilácticas.

Los casos informados han ocurrido durante el primer día de la infusión de Agrastat, durante el tratamiento inicial y durante la readministración de Agrastat. Algunos casos se han asociado con trombocitopenia grave (conteos de plaquetas <10,000/mm3).

Resultados de pruebas de laboratorio Los eventos adversos más frecuentemente observados del laboratorio en los pacientes que recibían Agrastat concomitante con heparina fueron relacionados con hemorragia. Las disminuciones de la hemoglobina y del hematocrito, y el conteo de plaquetas fueron observadas. Incrementos en presencia sangre oculta en la orina y de sangre oculta fecal también fueron observados.

Sobredosificación En ensayos clínicos, la sobredosificación inadvertida con tirofibán ocurrida en dosis hasta 5 veces y 2 veces la dosis recomendada para la administración del bolo y la infusión de carga respectivamente. La sobredosificación inadvertida ocurrió en dosis hasta 9.8 veces la velocidad de infusión del mantenimiento 0.15 microgramo/kg/min.

La manifestación más frecuentemente reportada de sobredosificación fue hemorragia, sobre todo los eventos de sangrado mucocutáneo menor y sangrado menor en los sitios de cateterización cardiaca.

La sobredosis con Agrastat se debe tratar de acuerdo con la condición del paciente y la evaluación del médico familiar. Si es necesario el tratamiento de la hemorragia, la infusión de Agrastat se debe suspender. También se deben considerar las transfusiones de sangre y/o trombocitos. Agrastat se puede eliminar mediante hemodiálisis.

Nuevas interacciones Interaccion con medicamentos:

Agrastat se ha estudiado en uso concomitante con Ácido acetilsalicílico (AAS) y heparina. El uso de Agrastat, conjuntamente con la heparina y Ácido acetilsalicílico (AAS), se ha asociado a un aumento en la hemorragia comparada a la heparina y a Ácido acetilsalicílico (AAS) solas). Agrastat debe utilizarse con precaución cuando se administra con otros medicamentos que afecten al hemostasia (p.ej., warfarina).

Agrastat se ha utilizado concomitante en estudios clínicos con betabloqueadores, bloqueadores del canal del calcio, los agentes anti-inflamatorios no esteroidales (AINES) y las preparaciones de nitrato sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

En un subconjunto de pacientes (n=762) en el estudio PRISM (inhibición del receptor plaquetario para el manejo del síndrome isquémico), la depuración plasmática de tirofibán en los pacientes que recibían uno de los medicamentos siguientes fue comparada a la de los pacientes que no recibían ese medicamento. No hubo interacciones clínicamente significativas de estos medicamentos en la depuración plasmática de tirofibán: acebutolol, acetaminofén, alprazolam, amlodipino, preparaciones de Ácido acetilsalicílico (AAS), atenolol, bromazepam, captopril, diazepam, digoxina, diltiazem, docusato de sodio, enalapril, furosemida, gliburida, heparina, insulina, isosorbide, levotiroxina, lorazepam, lovastatina, metoclopramida, metoprolol, morfina, nifedipino, preparaciones con nitrato, omeprazol, oxazepam, cloruro de potasio, propanolol, ranitidina, simvastatina, sucralfato, y temazepam.

CONCEPTO:

Nuevas indicaciones:

Agrastat está indicado para pacientes con síndromes isquémicos coronarios sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) para prevenir eventos cardiovasculares mayores y también está indicado para pacientes con Síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST (SICA-SEST) para prevenir eventos isquémicos cardíacos.

Nueva dosificación:

Dosis y administracion El vial de Agrastat (concentrado) debe ser diluido antes de la administración.

Agrastat es solamente para uso intravenoso, utilizando equipo estéril. Agrastat puede ser coadministrado con heparina a través de la misma línea.

En estudios clínicos los pacientes recibieron Ácido acetilsalicílico (AAS), a menos que estuviera contraindicado.

La inyección de Agrastat debe diluirse a la misma concentración de la Inyección de Agrastat previamente mezclada, de acuerdo con lo anotado bajo instrucciones para su uso.

En pacientes con infarto agudo de miocardio (IAMCEST) destinados a una ICP primaria, el régimen del bolo de dosis de 25 microgramos / kg debe iniciarse tan pronto como sea posible después del diagnóstico. La tabla a continuación se provee como una guía para ajustar la dosis según el peso.

La inyección de Agrastat debe diluirse a la misma concentración de la Inyección de Agrastat previamente mezclada, de acuerdo con lo anotado bajo instrucciones para su uso.

Otras Poblaciones de Pacientes No son necesarios ajustes en las dosis para pacientes de edad avanzada o pacientes femeninos.

Nuevas precauciones y advertencias:

Precauciones generales Agrastat deberá usarse con cuidado en los siguientes pacientes: • Sangrado reciente (< 1 año), incluyendo historia de sangrado gastrointestinal o sangrado genitourinario clínicamente significativo. • Coagulopatía conocida, trastornos plaquetarios o historia de trombocitopenia • Recuento plaquetario < 150,000 células/mm3 • Historia de enfermedad cerebrovascular en el último año • Procedimientos quirúrgicos importantes o trauma físico severo en el último mes • Procedimiento epidural reciente • Historia, síntomas o hallazgos sugestivos de disección aórtica • Hipertensión severa no controlada (presión arterial sistólica > 180 mmHg y/o presión arterial diastólica > 110 mmHg) • Pericarditis aguda • Retinopatía hemorrágica • Hemodiálisis crónica

Precauciones Hemorrágicas Debido a que Agrastat inhibe la agregación plaquetaria, se debe tener precaución cuando se usa con otros medicamentos que afectan la hemostasia. La eficacia y seguridad de Agrastat cuando se usa en combinación con agentes trombolíticos no se ha establecido. Por consiguiente, no se recomienda el uso de Agrastat en combinación con terapia trombolítica. Agrastat se debe descontinuar inmediatamente si surgen circunstancias que requieran una operación de emergencia de injerto de derivación arterial coronaria (CABG).

Se han reportado hemorragias fatales.

Madres en periodo de lactancia No se sabe si Agrastat se excreta en la leche humana.

No existe experiencia terapéutica de uso en niños pacientes <18 años con Agrastat, por lo tanto, no se recomienda el uso de Agrastat en estos pacientes.

Nuevas reacciones adversas:

Efectos secundarios:

El evento adverso más común relacionado con el medicamento, reportado durante terapia con Agrastat cuando se administró concomitante con heparina y Ácido acetilsalicílico (AAS), fue hemorragia (usualmente reportada por los investigadores como exudando o suave). Las incidencias de hemorragias mayores y menores utilizando el TIMI** criterio en el estudio PRISM PLUS (inhibición del receptor plaquetario para el manejo del síndrome isquémico - pacientes limitados por signos y síntomas inestables) y el estudio RESTORE (estudio randomizado de Eficacia de Tirofibán para hallazgos y restenosis) se muestran abajo: τ Pacientes que recibieron Ácido acetilsalicílico (AAS) a menos que está contraindicado Ŧ Goteo de hemoglobina > 50 g/l con o sin un sitio identificado, hemorragia intracraneal, o taponamiento cardiaco. § Goteo de hemoglobina > 30 g/l con hemorragia de un sitio conocido, hematuria gruesa espontánea, hematemesis o hemoptisis.

El riesgo incremental de hemorragias en pacientes tratados con Agrastat en combinación con heparina sobre el riesgo en los pacientes tratados con la heparina sola fue comparable sin importar edad o género. No se recomienda ningún ajuste de la dosis para estas poblaciones.

Sangrado.

Reacciones alérgicas graves incluyendo reacciones anafilácticas.

Las disminuciones de la hemoglobina y del hematocrito, y el conteo de plaquetas fueron observadas. Incrementos en presencia sangre oculta en la orina y de sangre oculta fecal también fueron observados.

La manifestación más frecuentemente reportada de sobredosificación fue hemorragia, sobre todo los eventos de sangrado mucocutáneo menor y sangrado menor en los sitios de cateterización cardiaca.

Nuevas interacciones:

Interaccion con medicamentos: Agrastat se ha estudiado en uso concomitante con Ácido acetilsalicílico (AAS) y heparina. El uso de Agrastat, conjuntamente con la heparina y Ácido acetilsalicílico (AAS), se ha asociado a un aumento en la hemorragia comparada a la heparina y a Ácido acetilsalicílico (AAS) solas. Agrastat debe utilizarse con precaución cuando se administra con otros medicamentos que afecten al hemostasia (p.ej., warfarina).

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión CO-Agr-05.2019 e IPP versión No. CO-Agr-05.2019.

3.4.1.5 PLAQUINOL® TABLETAS DE 200 MG

Expediente: 19942195 Radicado: 20191124512 Fecha: 02/07/2019 Interesado: Sanofi Aventis de Colombia

Composición: Cada tableta recubierta contiene 155 mg de Hidroxicloroquina base equivalente a 200 mg de Hidroxicloroquina Sulfato

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Antiamebiano, antipalúdico, alternativo en el manejo de la artritis reumatoidea aguda y crónica, tratamiento de lupus eritematoso sistémico y discoide.

Contraindicaciones: Contraindicaciones

Hipersensibilidad al medicamento. Úlcera péptica. Discracias sanguíneas. Embarazo.

Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática, alcoholismo o conjuntamente con drogas hepatotóxicas. Durante el tratamiento deberán hacerse exámenes oftalmológicos periódicos. Evítese tomar este producto simultáneamente con el consumo excesivo de alcohol.

Advertencias:

Antes de iniciar tratamiento a largo plazo, debe practicarse un examen oftalmológico cuidadoso para ambos ojos, con oftalmoscopio, para determinación de agudeza visual, campo visual central, visión del color y fondo de ojo.

Después, el examen debe repetirse al menos una vez al año.

La toxicidad retiniana se relaciona directamente con la dosis. El riesgo de lesiones retinianas es bajo con dosis diarias de hasta 6,5 mg/kg de peso corporal. El exceder la dosis diaria recomendada incrementa en forma notable el riesgo de toxicidad retiniana.

El examen oftalmoscópico debe ser más frecuente y adaptado al paciente, en las siguientes situaciones:

Dosis diarias que excedan de 6,5 mg/kg de peso corporal ideal. El uso del peso corporal absoluto como guía para la posología, podría resultar en sobredosificación en personas obesas;

Insuficiencia renal Dosis acumulativas superiores a 200g

Ancianos Disminución de la agudeza visual.

Si se presenta algún trastorno visual (agudeza visual, visión de color), debe suspenderse inmediatamente el medicamento y observarse estrechamente al paciente por posible progresión del trastorno. Los cambios retinianos (y los trastornos visuales) pueden progresar incluso después de suspender la terapia

El uso concomitante de hidroxicloroquina con medicamentos conocidos de inducir toxicidad retinal, como tamoxifén no es recomendado.

La hidroxicloroquina ha demostrado causar hipoglicemia severa inclusive con pérdida de la conciencia, que puede amenazar la vida de los pacientes tratados con o sin medicamentos antidiabéticos. Los pacientes tratados con hidroxicloroquina deben ser advertidos sobre el riesgo de hipoglucemia y los signos y síntomas clínicos asociados a ésta. Los pacientes que presentan síntomas clínicos sugestivos de hipoglucemia durante el tratamiento con hidroxicloroquina, deben ser evaluados a través de niveles séricos de glucosa, y tratados de ser necesario.

En casos muy raros se han reportado comportamientos suicidas en pacientes tratados con hidroxicloroquina.

Desórdenes extrapiramidales pueden ocurrir con el tratamiento con hidroxicloroquina.

Precauciones:

Casos de cardiomiopatía que resultan en falla cardiaca, en algunos casos con desenlaces fatales, han sido reportados en pacientes tratados con plaquinol®. Se recomienda monitoreo clínico de los signos y síntomas de cardiomiopatía y se debe suspender plaquinol® si la cardiomiopatía se desarrolla. Se debe considerar toxicidad crónica cuando se diagnostican trastornos de conducción (bloqueo de rama/bloqueo cardíaco auriculoventricular), así como hipertrofia biventricular.

Debe tenerse cautela en pacientes con enfermedad hepática o renal, en los que podría ser necesario reducir la dosis, lo mismo que en aquellos que reciben medicamentos que, se sabe, afectan estos órganos. Adminístrese con precaución en pacientes con alcoholismo o conjuntamente con medicamentos hepatotóxicos.

Evítese tomar este producto simultáneamente con el consumo excesivo de alcohol.

También debe tenerse cautela en pacientes con trastornos neurológicos, gastrointestinales (por ejemplo úlcera péptica) o sanguíneos, en pacientes con sensibilidad a quinina y en pacientes con deficiencia de 6-fosfato dehidrogenasa, porfiria y psoriasis.

Los pacientes con terapia a largo plazo deben practicarse recuento sanguíneo completo en forma periódica y debe suspenderse la hidroxicloroquina si se producen alteraciones.

Los niños pequeños son particularmente sensibles a los efectos tóxicos de 4- aminoquinolonas. Por tanto, los pacientes deben estar advertidos de mantener hidroxicloroquina fuera del alcance de los niños.

Todos los pacientes en terapia a largo plazo deben someterse a examen periódico de la función musculoesquelética y de los reflejos tendinosos. Si se presenta debilidad, debe suspenderse el medicamento.

Malaria: hidroxicloroquina no es efectiva contra cepas de p. Falciparum resistentes a cloroquina, y no es activa contra las formas exo-eritrocíticas de p. Vivax, p. Ovale y p.

Malariae. Por tanto, no prevendrá la infección debida a estos organismos cuando se administra en forma profiláctica ni prevendrá la recaída de la infección debida a estos organismos.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de precauciones y advertencias
Información para prescribir versión IP_V11_V12_LRC 26-Jul-28 – Revisión Junio 2019

Nuevas indicaciones:

Antiamebiano, Antipalúdico. Manejo de la artritis reumatoidea refractaria a las terapias de primera línea como antiinflamatorios no esteroideos. Tratamiento del lupus eritematoso sistémico y discoide.

Nueva dosificación:

Para administración oral exclusivamente. Cada dosis debe ser administrada con las comidas o con un vaso de leche. No se recomienda su uso en niños menores de 6 años.

Nota: Todas las dosis se refieren al sulfato de hidroxicloroquina y no a la base equivalente.

En enfermedades reumáticas:

La hidroxicloroquina es de acción acumulativa, por lo que se requiere de varias semanas para alcanzar el beneficio terapéutico. Durante este periodo inicial pueden aparecer algunos efectos secundarios leves. Si no se observa mejoría después de pasados seis meses, el tratamiento debe suspenderse.

-Artritis reumatoidea: En adultos, iniciar con 400 a 600 mg/día. -Si se produjeran efectos adversos se debe disminuir temporalmente la dosis inicial; posteriormente (normalmente a los 5-10 días) la dosis puede aumentarse de formagradual. -Para terapia de mantenimiento, continuar con 200 a 400 mg/día

Si no se produce una mejoría objetiva en 6 meses se debería considerar suspender eltratamiento. -Si se produce una recaída al suspender el tratamiento, éste se reanudará o continuarásegún el esquema descrito anteriormente. -La dosis máxima diaria para tratamiento de larga duración es de 6,5 mg/kg de pesocorporal ideal.

-Artritis crónica juvenil: No debe exceder los 6,5 mg/kg o los 400 mg/día, o lo que sea menor.

-Lupus eritematoso sistémico o discoideo: En adultos, iniciar con 400 a 800 mg/día.

Paraterapia de mantenimiento, continuar con 200 a 400 mg/día. -Si no se produce una mejoría objetiva en 6 meses se debería considerar suspender eltratamiento. -Si se produce una recaída al suspender el tratamiento, este se reanudará o continuará segúnel esquema descrito anteriormente. -La dosis máxima diaria para tratamiento de larga duración es de 6,5 mg/kg de peso corporalideal.

-Enfermedades por fotosensibilidad: El tratamiento debe restringirse a los periodos demáxima exposición a la luz solar. En adultos, 400 mg/día son suficientes.

Paludismo y Malaria:

En el tratamiento de supresión: En adultos, 400 mg semanales (equivalente a 310 mg base), el mismo dí Adolescentes pesocorporal superior a 31 kg), la dosis supresora semanal es de 6,5 mg/Kg, pero sin exceder ladosis de los adultos. Si las circunstancias lo permiten, la terapia de supresión debería come semanasantes de la exposición. Sin embargo, en caso contrario, una dosis inicial de carga doble, de800 mg, en adultos y 12,9 mg/kg, en niños (sin exceder los 800 mg), puede ser administradaen dos dosis con 6 horas de diferencia.

El tratamiento de supresión debe continuarse durante 8 semanas después de haber abandonado el área endémica.

En el tratamiento de la fase aguda: En adultos, una dosis ini cial de 800 mg seguida de 400 mg en las 6 u 8 horas siguientes y 400mg por 2 días consecutivos (para un total de 2 gramos de sulfato de hidroxicloroquina).

Unmétodo alternativo, administrar una dosis única de 800 mg, ha demostrado ser efectivo.

La dosis para adultos y niños puede ser también calculada de acuerdo al peso corporal, tal como se indica a continuación:

En adolescentes (de 12 años de edad y mayores) y niños (de 9 a 11 años de edad de peso corporal superior a 31 kg), una dosis total de 32 mg/kg (máximo 2 gr), distribuida en tres días, de la siguiente forma:

Primera dosis 12,9 mg/Kg (máximo 800 mg); Segunda dosis 6,5 mg/Kg (máximo 400 mg) seis horas después de la primera dosis; Tercera dosis 6,5 mg/Kg (máximo 400 mg) dieciocho horas después de la segunda dosis; Cuarta dosis 6,5 mg/Kg (máximo 400 mg) veinticuatro horas después de la tercera dosis.

Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática: Puede ser necesario ajustar la dosis en pacientes con la función renal o hepática alteradas.

Nuevas precauciones y advertencias

Advertencias

Retinopatía y trastornos oculares

El tratamiento con hidroxicloroquina puede causar trastornos oculares de tres tipos: queratopatía, afectación del iris/cuerpo ciliar y retinopatía. La queratopatía obedece a la unión de hidroxicloroquina a las nucleoproteínas del estroma corneal y posterior depósito. Los cambios corneales no suelen afectar a la agudeza visual pero producen con frecuencia fotofobia y disminución de la sensibilidad. Generalmente desaparecen tras 6-8 semanas de la interrupción del tratamiento.

Los trastornos del cuerpo ciliar se manifiestan habitualmente como dificultad para la acomodación. Suele ser reversible y mejorar con una reducción temporal de la dosis.

Se desconoce el mecanismo exacto por el que hidroxicloroquina causa retinopatía.

Factores que se han relacionado con su aparición son la administración de dosis superiores a 6,5 mg/kg peso corporal ideal y/o el tratamiento prolongado. Síntomas que pueden ser indicativos de retinopatía son fotofobia, visión borrosa de lejos, escotomas en el campo visual central y destellos luminosos.

Antes de iniciar un tratamiento a largo plazo, ambos ojos deben ser examinados por oftalmoscopia cuidadosa de la agudeza visual, campo visual central y visión de color y fondo de ojo. Posteriormente, el examen debe repetirse al menos una vez al año.

La toxicidad de la retina está relacionada principalmente con la dosis. El riesgo de daño en la retina es bajo con dosis diarias de hasta 6,5 mg/ kg de peso corporal. Exceder la dosis diaria recomendada aumenta considerablemente el riesgo de toxicidad en la retina.

El examen oftalmológico debe ser más frecuente y adaptado al paciente, en las siguientes situaciones:  Dosis diaria que exceda 6,5 mg/kg de peso c orporal ideal (magro). Al usar el peso corporal absoluto como guía de dosificación, en casos de obesidad se puede incurrir en sobredosis.  Insuficiencia  Dosis acumulada mayor a 200 g.  Adultos mayores.  Disminución de la agudeza visual.

Si se presenta cualquier alteración visual (ej. agudeza visual, visión del color), se debe suspender inmediatamente el medicamento y observar al paciente de forma estrecha para descartar la progresión de la anormalidad. Los cambios en la retina y las alteraciones visuales pueden progresar incluso después del retiro del tratamiento.

No se recomienda el uso concomitante de hidroxicloroquina con fármacos que induzcan toxicidad retiniana, como el tamoxifeno.

Se recomienda a los pacientes disminuir la exposición a la luz como medida preventiva (estudios en ratas mostraron que la hidroxicloroquina se acumula en el ojo).

Hipoglucemia Se ha demostrado que la hidroxicloroquina causa hipoglucemia grave, incluso con pérdida de la conciencia que pone en riesgo la vida, en pacientes tratados con y sin medicamentos antidiabéticos. Los pacientes tratados con Hidroxicloroquina deben ser advertidos del riesgo de hipoglicemia y de los signos y síntomas asociados. Los pacientes que presenten síntomas sugestivos de hipoglicemia durante el tratamiento con Hidroxicloroquina, deben controlar su nivel de glucosa sanguínea y si es necesario reevaluar el tratamiento.

Prolongación del intervalo QT La hidroxicloroquina tiene el potencial de prolongar el intervalo QTc en pacientes con factores de riesgo específicos, por lo que debe ser usado con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT congénito o adquirido y documentado y/o con factores de riesgo conocidos para prolongación de dicho intervalo tales como:

 Condiciones pro -arrítmicas como bradicardia (<50 lpm.)  Antecedentes de disritmias ventriculares.  Hipopotasemia y/o hipomagnesemia no corregida.  Administración concomitante con ag entes que prolongan el intervalo QT ya que eso puede conducir a un mayor riesgo de arritmias ventriculares.

La magnitud de la prolongación del intervalo QT puede aumentar al aumentar las concentraciones del fármaco. Por lo tanto, no se deben exceder las dosis recomendadas.

Toxicidad Cardíaca Crónica En pacientes tratados con Plaquinol® se han reportado casos de cardiomiopatía que generan insuficiencia cardiaca, algunos con desenlace fatal. Se recomienda monitoreo clínico para detectar signos y síntomas de cardiomiopatía, en caso de desarrollo de cardiomiopatía, es necesario suspender el Plaquinol®. Se considera toxicidad crónica cuando se diagnostican trastornos de la conducción (bloqueo de rama/ bloqueo cardíaco aurículo-ventricular), así como hipertrofia biventricular.

Otros monitoreos en tratamientos a largo plazo Se han descrito alteraciones hematológicas como agranulocitosis, anemia aplásica y trombocitopenia asociadas con derivados de 4-aminoquinolina. Los pacientes con terapia a largo plazo deben tener recuentos periódicos de sangre completa, y la hidroxicloroquina debe interrumpirse si se desarrollan anormalidades.

En pacientes en tratamiento prolongado se ha descrito miopatía, neuromiopatía y debilidad muscular (especialmente de los músculos proximales), que pueden estar asociadas con cambios sensoriales leves, ausencia o hipoactividad del reflejo tendinoso (hiporreflexia) y una conducción nerviosa anormal.

La miopatía puede ser reversible tras la interrupción del tratamiento, pero la recuperación puede tardar varios meses. Todos los pacientes en terapia a largo plazo deben someterse a un examen periódico de la función del músculo esquelético y los reflejos tendinosos. Si se produce debilidad muscular, el medicamento debe ser retirado.

Posible riesgo carcinogénico Los datos experimentales mostraron un riesgo potencial de inducir mutaciones genéticas. Los datos de carcinogenicidad de los animales sólo están disponibles para una especie para el fármaco parental cloroquina y este estudio fue negativo. En humanos, no hay datos suficientes para descartar un mayor riesgo de cáncer en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo.

Se han reportado, casos muy raros de conducta suicida en pacientes tratados con Hidroxicloroquina.

Se pueden presentar trastornos extrapiramidales con Plaquinol®.

Este medicamento contiene lactosa. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.

Precauciones

Debe tenerse precaución en pacientes con enfermedad hepática o renal, ya que el riesgo de retinopatía y otras reacciones adversas puede verse incrementado. Pueden requerir reducción de la dosis y también en aquellos que toman medicamentos que afectan estos órganos o alcohol ya que se han descrito casos aislados de función hepática alterada/fallo hepático, por lo que se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento. Asimismo, debe ser utilizado con precaución en pacientes con enfermedad gastrointestinal, neurológica (en especial en pacientes con historial de epilepsia) o hematológica, así como en individuos con sensibilidad a la quinina y deficiencia de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa (en estos pacientes se han descrito casos de hemólisis e insuficiencia renal, psoriasis, porfiria y/o miastenia gravis, ya que puede precipitar una exacerbación de estas dos últimas.

También debe tenerse precaución en pacientes de edad avanzada, ya que es difícil distinguir las alteraciones visuales propias de la edad de la retinopatía inducida por este medicamento y en pacientes con historia de dermatitis ya que pueden producirse alteraciones cutáneas ya que puede provocar una reagudización de la misma.

Los niños pequeños son particularmente sensibles a los efectos tóxicos de las 4- aminoquinolinas, por lo que se debe advertir a los pacientes que mantengan la hidroxicloroquina fuera del alcance de los niños.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Debe administrarse con precaución en pacientes con historia de dermatitis ya que pueden producirse alteraciones cutáneas.

Malaria: La hidroxicloroquina no es eficaz contra las cepas resistentes a la cloroquina de Plasmodium falciparum y no es activa contra las formas exo-eritrocíticas de Plasmodium vivax, Plasmodium ovale y Plasmodium malariae y, por tanto, no previene la infección debida a estos organismos cuando se administran profilácticamente, ni prevenir la recaída de la infección debida a estos organismos.

CONCEPTO:

3.4.1.6 SPINRAZA® 12 mg/5ml SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20134513 Radicado: 20191128579 / 20191129884 / 20191174301 Fecha: 09/07/2019 Interesado: BIIB Colombia SAS

Composición: Cada mL de solución contiene 2,4mg de Nusinersen

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Spinraza está indicado para iniciar tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q con escala funcional motora de hammersmith ≥10 y ≤54 en menores de 6 años confirmado con diagnóstico genético.

No hay información disponible sobre la eficacia de este medicamento a largo plazo. Se debe revisar periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento y se debe considerar de forma individualizada en función de las manifestaciones clínicas y de la respuesta al tratamiento del paciente.

Contraindicaciones: Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias especiales de empleo: Procedimiento de punción lumbar: existe un riesgo de presentar reacciones adversas como consecuencia del procedimiento de punción lumbar (p. Ej., cefalea, dolor de espalda y vómitos). Se pueden observar posibles dificultades con esta vía de administración en pacientes muy jóvenes y en pacientes con escoliosis. A discreción del médico, se puede considerar el uso de ecografía u otras técnicas de imagen para guiar la administración intratecal de spinraza.

Trombocitopenia y anomalías en la coagulación Se han observado anomalías en la coagulación y trombocitopenia, incluso trombocitopenia grave aguda, tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea o intravenosa. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de sangre para controlar los niveles de plaquetas y la coagulación antes de la administración de spinraza.

No está demostrado el beneficio clínico en pacientes con:

deficiencia respiratoria que requieran ventilación invasiva y no invasiva por más de 6 horas al día
necesidad de alimentación por sonda orogastrica
pacientes con contracturas severas o escoliosis severa evidente a los rayos x.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de grupo etario
Modificación de contraindicaciones, precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión 02.mayo de 2019 allegado mediante radicado No. 20191128579
Información para prescribir Versión 02.mayo de 2019 allegado mediante radicado No. 20191128579

Nuevas indicaciones:

Spinraza está indicado para el tratamiento de Atrofia Muscular 5q, tipos I, II y III, en población pediátrica, con diagnostico genético confirmado

Nueva dosificación La dosis recomendada es 12 mg (5 ml) por administración.

El tratamiento con Spinraza se debe iniciar lo antes posible tras el diagnóstico con 4 dosis de carga los días 0, 14, 28 y 63. A partir de entonces, se debe administrar una dosis de mantenimiento una vez cada 4 meses.

Duración de Tratamiento No hay información disponible sobre la eficacia de este medicamento a largo plazo. Se debe revisar periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento y se debe considerar de forma individualizada en función de las manifestaciones clínicas y de la respuesta al tratamiento del paciente.

Dosis olvidadas o retrasadas Si se retrasa o se olvida una dosis de carga, se debe administrar Spinraza lo antes posible, dejando al menos 14 días entre dosis, y continuar la administración a la frecuencia prescrita.

Si se retrasa o se olvida una dosis de mantenimiento, se debe administrar Spinraza lo antes posible y continuar la administración cada 4 meses.

Nuevo grupo etario Spinraza está indicado para el tratamiento de Atrofia Muscular 5q, tipos I, II y III, en población pediátrica, con diagnóstico genético confirmado

Nuevas contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes del producto Procedimiento de punción lumbar Existe un riesgo de presentar reacciones adversas como consecuencia del procedimiento de punción lumbar (p. ej., cefalea, dolor de espalda y vómitos). Se pueden observar posibles dificultades con esta vía de administración en pacientes muy jóvenes y en pacientes con escoliosis. A discreción del médico, se puede considerar el uso de ecografía u otras técnicas de imagen para guiar la administración intratecal de Spinraza.

Toxicidad renal Se ha observado toxicidad renal tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea e intravenosa. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de orina para controlar los niveles de proteína en orina (preferiblemente en la primera orina de la mañana). En caso de proteinuria persistente, se debe considerar la realización de evaluaciones adicionales Hidrocefalia Se han presentado reportes poscomercialización de hidrocefalia comunicante no relacionada con meningitis o sangrado en pacientes tratados con nusinersen. Algunos pacientes fueron implantados con una derivación ventriculoperitoneal. Se deberá considerar la evaluación de los pacientes con disminución del estado de conciencia para establecer si presentan hidrocefalia. Actualmente no se tiene conocimiento de los beneficios y riesgos del tratamiento con nusinersen en pacientes con derivación ventriculoperitoneal, por tanto deberá considerarse cuidadosamente si se continúa con el tratamiento.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay datos o estos son limitados relativos al uso de nusinersen en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Spinraza durante el embarazo.

Lactancia Se desconoce si nusinersen/metabolitos se excreta en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad En los estudios de toxicidad realizados en animales no se observaron efectos sobre la fertilidad de los machos o las hembras. No hay datos disponibles sobre los efectos potenciales sobre la fertilidad en humanos.

Nuevas reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad La evaluación de la seguridad de Spinraza se basó en dos estudios clínicos Fase 3 en lactantes (CS3B) y niños (CS4) con AME, un estudio de Fase 2 en lactantes y niños con AME (CS7) y en estudios abiertos que incluían lactantes presintomáticos (CS5) diagnosticados genéticamente con AME y lactantes y niños con AME. El estudio CS11 incluyó pacientes con inicio infantil y tardío incluidos los que habían completado los estudios CS3B, CS4 y CS12. De los 346 pacientes que recibieron Spinraza hasta un máximo de 5 años, 258 recibieron el tratamiento durante al menos 1 año Tabla de reacciones adversas La evaluación de las reacciones adversas se basa en los siguientes datos de frecuencia: Muy frecuentes (> 1/10) Frecuencia desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles) Tabla 1: Reacciones adversas asociadas al procedimiento de punción lumbar notificadas en el estudio CS4 (AME de inicio más tardío) con una incidencia al menos un 5 % mayor en los pacientes tratados con Spinraza que con el control simulado

Clasificación de Órganos del Sistema MedDRA	Término preferente de MedDRA	Categoría de de frecuencia, n=84 Spinraza
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea*	Muy frecuente
Trastornos gastrointestinales	Vómitos*	Muy Frecuente

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Dolor de espalda* Muy frecuente *Reacciones adversas consideradas relacionadas con el procedimiento de punción lumbar.

Estas reacciones se pueden considerar manifestaciones del síndrome pospunción lumbar.

Experiencia poscomercialización Se han identificado reacciones adversas durante el uso posaprobación de Spinraza. Entre los pacientes tratados con Spinraza mediante punción lumbar, se ha observado infección seria, por ejemplo, meningitis. Se han reportado también hidrocefalia comunicante y meningitis aséptica.

Se desconoce la frecuencia de estas reacciones ya que han sido reportadas en el entorno poscomercialización.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Se han observado reacciones adversas asociadas a la administración de Spinraza mediante punción lumbar. La mayoría de estas reacciones se notifican dentro de las 72 horas siguientes al procedimiento. La incidencia y la gravedad de estas reacciones fueron coherentes con las reacciones esperadas con la punción lumbar. En los ensayos clínicos de Spinraza no se han observado complicaciones graves de la punción lumbar, como infecciones graves.

Algunas reacciones adversas frecuentemente asociados a la punción lumbar (p. ej., cefalea y dolor de espalda) no se pudieron evaluar en la población lactante expuesta. a Spinraza debido a la limitada comunicación propia de ese grupo de edad.

Inmunogenicidad Se determinó la respuesta inmunogénica a nusinersen evaluando los anticuerpos contra el medicamento (ACM) en muestras de plasma basales y posbasales de 346 pacientes. En general, la incidencia de ACM fue baja, 15 pacientes (4%) se clasificaron como positivos para ACM, de ellos 4 presentaron una respuesta transitoria, 5 presentaron una respuesta persistente y 6 pacientes presentaron respuestas que no podían clasificarse como transitorias o persistentes al momento del corte de datos. El impacto de la inmunogenicidad sobre la seguridad no fue analizado formalmente ya que el número de pacientes con ACM fue bajo. Sin embargo, los datos de seguridad individuales para los casos positivos para ACM ocurridos durante el tratamiento fueron revisados, y no se identificaron eventos adversos de interés.

Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través de los mails: fvgcolombia@biogen.com.

Nuevas interacciones No se han realizado estudios de interacciones. Los estudios in vitro indicaron que nusinersen no induce ni inhibe el metabolismo mediado por CYP450. Los estudios in vitro indican que la probabilidad de interacciones con nusinersen debido a la competición por la unión a proteínas plasmáticas o debido a la competición con los transportadores o inhibición de los mismos es baja.

Los estudios in vitro indicaron que nusinersen no induce ni inhibe el metabolismo oxidativo mediado por CYP450 y, por lo tanto, no debe interferir con otros medicamentos que utilizan estas vías metabólicas. Nusinersen no es un sustrato ni un inhibidor de los transportadores humanos BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 o BSEP.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que de acuerdo a los estudios clinicos las indicaciones deben ser únicamente así: El medicamento Nusinersen está indicado para iniciar tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q tipo 1 (werdning-Hoffman) en menores de 6 meses y en pacientes con atrofia muscular espinal 5q tipo 2 y 3 con escala funcional motora de Hammersmith ≥10 y ≤54 en menores de 6 años en ambos casos confirmados con diagnóstico genético.

No hay información disponible sobre la eficacia de este medicamento a largo plazo.

En la atropia espinal 5q tipo 1 se debe revisar periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento mediante las escalas CHOP-INTEND y HINE y se debe considerar de forma individualizada en función de las manifestaciones clínicas y de la respuesta al tratamiento del paciente

En la atrofia muscular espinal 5q tipo 2 y 3 se debe revisar periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento mediante escala funcional motora de Hammersmith y se debe considerar de forma individualizada en función de las manifestaciones clínicas y de la respuesta al tratamiento del paciente.

Con respecto a la ampliación del grupo etario de 6 a 18 años, la sala considera que el interesado debe enviar estudios adicionales que justifiquen el beneficio del inicio de la terapia a partir de los 6 años, puesto que los estudios presentados corresponden a estudios abiertos de extensión con pacientes mayores de 6 años que venian siendo tratados en los estudios iniciales antes de cumplir los 6 años. Sin embargo, la sala aclara que los pacientes que reciban el tratamiento desde antes de los 6 años y tengan una respuesta adecuada podran seguir siendo tratados.

Así mismo, en cuanto a la eliminación de la continuidad del tratamiento de las indicaciones, la Sala considera que es una condición de la indicación y por tanto se debe mantener.

3.4.1.7 XARELTO® 2,5mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Expediente: 20067147 Radicado: 20181187928 / 20191015235 / 20191129091 Fecha: 09/07/2019 Interesado: Bayer S.A.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 2.5mg de Rivaroxabán micronizado

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Xarelto®, administrado en combinación con ácido acetilsalicílico (aas) solo, o con aas más clopidogrel o ticlopidina, está indicado en la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes adultos tras un síndrome coronario agudo (sca) con biomarcadores cardiacos elevados.

Contraindicaciones:

Xarelto® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido.

Xarelto® está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (p. Ej., hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal).

Xarelto® está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto® en mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que el rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. Por lo tanto, el uso de Xarelto® está contraindicado durante el embarazo.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto® en madres lactantes. Los datos en animales indican que el rivaroxabán se secreta por la leche materna. Por lo tanto, Xarelto® sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna.

Medicación concomitante

Nuevas precauciones y advertencias:

Xarelto® no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (por ejemplo, ketoconazol)) o inhibidores de la proteasa del vih (por ejemplo, ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de cyp3a4 y gp-p. Por tanto, estos fármacos son pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente relevante (en promedio 2.6 veces) lo cual puede ocasionar un riesgo aumentado de sangrado

Sin embargo, el antimicótico azólico fluconazol, un inhibidor moderado del cyp3a4, tiene menos efecto sobre la exposición a rivaroxabán y puede coadministrarse.

Xarelto® 2.5 mg dos veces al día se debe evitar en el tratamiento de pacientes con sca que tengan antecedentes de accidente cerebrovascular o ait. Se ha estudiado a pocos pacientes con sca y antecedentes de accidente cerebrovascular o ait pero los limitados datos de eficacia disponibles indican que es posible que estos pacientes no se beneficien con el tratamiento.

Xarelto® se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada que reciben comedicación causante de un aumento en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán.

En pacientes con insuficiencia renal severa, las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden aumentar significativamente (en promedio 1.6 veces) y ocasionar un riesgo aumentado de sangrado.

Debido a los datos clínicos limitados, Xarelto® debería usarse con precaución en pacientes con crc <30 - 15 ml/min.

No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal severa (crc <15 ml/min). Por tanto, no se recomienda el uso de Xarelto® en estos pacientes.

Los pacientes con insuficiencia renal severa o riesgo hemorrágico aumentado y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del vih se han de monitorizar cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones hemorrágicas después de la iniciación del tratamiento.

Esto puede realizarse por exámenes físicos regulares de los pacientes, observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y determinaciones periódicas de hemoglobina.

No se ha estudiado a pacientes con eac o eap con antecedente de accidente cerebrovascular hemorrágico o lacunar. En estos pacientes debe de evitarse el tratamiento con Xarelto® 2.5 mg dos veces al día en combinación con aas.

No se ha estudiado a pacientes con eac o eap que han padecido un accidente cerebrovascular isquémico, no lacunar, durante el mes anterior. El tratamiento con Xarelto® 2.5 mg dos veces al día en combinación con aas debe evitarse en el primer mes después del accidente cerebrovascular.

Xarelto®, al igual que otros antitrombóticos, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un riesgo aumentado de sangrado, por ejemplo:

 Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos  Hipertensión arterial severa y no controlada  Enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa  Ulceraciones gastrointestinales recientes  Retinopatía vascular  Sangrado intracraneal o intracerebral reciente  Anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas  Cirugía reciente cerebral, espinal u oftalmológica  Bronquiectasia o antecedentes de sangrado pulmonar

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (aine), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos, así como con los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (isrs) y los inhibidores de recaptación de serotonina norepinefrina (irsn).

Los pacientes en tratamiento con Xarelto® y aas o con Xarelto® y aas más clopidogrel/ticlopidina solamente deberían recibir tratamiento crónico concomitante con aine si el beneficio compensa el riesgo de sangrado.

Puede considerarse un tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes que presenten riesgo de sufrir enfermedad ulcerosa gastrointestinal.

Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de un sitio de sangrado.

En pacientes con sca, se investigó la eficacia y la seguridad de Xarelto® 2.5 mg dos veces al día en combinación con los agentes antiplaquetarios aas solo o aas más clopidogrel/ticlopidina. No se estudió el tratamiento en combinación con otros agentes antiplaquetarios, por ejemplo, prasugrel o ticagrelor y, por lo tanto, no se recomienda.

Cuando se aplica anestesia neuroaxial (epidural/espinal) o se realiza una punción lumbar en los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o medular, que puede causar parálisis a largo plazo.

El riesgo de estos incidentes aumenta más incluso por el uso de catéteres epidurales permanentes o por el uso concomitante de fármacos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o lumbar traumática o repetida.

Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, o disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, son necesarios el diagnóstico y tratamiento urgentes.

El médico deberá tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervención neuroaxial en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir anticoagulantes para tromboprofilaxis.

No hay experiencia clínica con el uso de Xarelto® 2.5 mg dos veces al día administrado con aas solo o con aas más clopidogrel o ticlopidina en estas situaciones.

Se debe evaluar el uso concomitante de inhibidores de la agregación plaquetaria e interrumpir dichos medicamentos según corresponda.

Si re requiere un procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, se debería interrumpir la administración de Xarelto® 2.5 mg cuando menos 12 horas antes de la intervención, siempre y cuando sea posible y con base en el juicio clínico del médico.

Si un paciente que recibe de manera concomitante inhibidores de la agregación plaquetaria será sometido a cirugía electiva y no se desea el efecto antiplaquetario, se deberá interrumpir la administración de inhibidores de la agregación plaquetaria según las instrucciones de la información de prescripción del fabricante.

Si no se puede posponer el procedimiento, se debería evaluar el riesgo de sangrado contra la urgencia de la intervención.

Se debe reiniciar el tratamiento con Xarelto® tan pronto como sea posible después del procedimiento invasivo o la intervención quirúrgica, siempre que lo permita la situación clínica y que se haya establecido una hemostasia adecuada.

La seguridad y eficacia de Xarelto® no se ha estudiado en pacientes con válvulas protésicas cardiacas; por lo tanto, no hay datos que apoyen que Xarelto® proporciona anticoagulación adecuada en esta población de pacientes.

Xarelto® deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil solo con medidas anticonceptivas efectivas.

No se ha observado efecto de prolongación del intervalo qtc con Xarelto®

Dado que este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (por ejemplo, deficiencia de lactasa de lapp o mal absorción de glucosa-galactosa) no deberían tomar Xarelto®

Revocar la decisión de negar la modificación para aprobar una indicación nueva del registro sanitario de Xarelto® y por consiguiente sea emitida una Resolución que otorgue la aprobación de la nueva indicación del registro sanitario No. INVIMA 2014M-0015572 para el medicamento con marca registrada Xarelto 2.5mg, esto es:

Xarelto® administrado de forma concomitante con ácido acetilsalicílico (ASA), está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes adultos con enfermedad arterial coronaria (EAC) o enfermedad arterial periférica (EAP) sintomática con alto riesgo de eventos isquémicos.

CONCEPTO:

3.4.1.8 SECOTEX® OCAS

Expediente: 19977945 Radicado: 20191120908 Fecha: 26/06/2019 Interesado: Boehringer Ingelheim S.A.

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 0.4 mg de clorhidrato de Tamsulosina

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones: Tratamiento de los sintomas funcionales de la hiperplasia prostatica benigna.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al clorhidrato de tamsulosina -angioedema causado por fármacos- o a los excipientes.

Antecedentes de hipotensión ortostática.

Insuficiencia hepática grave.

No se debe administrar clorhidrato de tamsulosina junto con inhibidores potentes del cyp3a4, por ejemplo, ketoconazol.

Nuevas advertencias y precauciones especiales: durante el tratamiento con secotex ocas 0.4, como con otros antagonistas de los adrenorreceptores a 1, se puede producir una disminución de la presión arterial en algunos casos, con el consiguiente síncope, de baja frecuencia. Cuando tiene los primeros síntomas de hipotensión ortostática (mareo, debilidad), el paciente tiene que sentarse o acostarse hasta que el síntoma desaparezca. Antes de empezar el tratamiento con secotex ocas 0,4, el paciente debe ser examinado para excluir otras enfermedades que pueden causar los mismos síntomas que la hiperplasia benigna de próstata. Antes del tratamiento y posteriormente, a intervalos regulares, se debe realizar exploración por tacto rectal y, de ser necesario, determinar el antígeno específico prostático (psa [prostate specific antigen]).el tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 10 ml/min) se debe abordar con prudencia porque estos pacientes no han sido estudiados. En algunos pacientes en tratamiento o previamente tratados con clorhidrato de tamsulosina se ha observado el síndrome de iris flácido intraoperatorio (ifis [intraoperative floppy iris syndrome]: variante del síndrome de pupila pequeña) durante la cirugía de cataratas y glaucoma. El ifis puede aumentar el riesgo de complicación ocular durante la cirugía y posteriormente. La interrupción del tratamiento con clorhidrato de tamsulosina durante 1-2 semanas previas a la cirugía de cataratas o glaucoma se considera beneficiosa en teoría, pero el beneficio todavía no se ha determinado. También se ha informado la presencia de ifis en pacientes que habían interrumpido el tratamiento con tamsulosina mucho antes de la cirugía. No se recomienda el comienzo del tratamiento con clorhidrato de tamsulosina en pacientes que van a someterse a una cirugía de cataratas o glaucoma. Durante la evaluación prequirúrgica los cirujanos especialistas y los equipos de oftalmólogos deben analizar si los pacientes programados para esa cirugía están o estuvieron en tratamiento con tamsulosina con el objeto tomar las medidas adecuadas para controlar el ifis durante la cirugía. El clorhidrato de tamsulosina se debe combinar con los inhibidores moderados del cyp3a4, por ejemplo, eritromicina, con mucha prudencia. Es posible encontrar restos del comprimido en las heces.

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto versión 2019ABR15_V06 allegado mediante radicado No. 20191120908
Información Para Prescribir versión V_06 15 DE ABRIL DE 2019 allegada mediante radicado No. 20191120908

Nuevas indicaciones: Síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) asociados a la hiperplasia benigna de próstata (BPH).

Insuficiencia hepática grave. El clorhidrato de tamsulosina no se debe usar en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4, por ejemplo, el Ketoconazol.

Nuevas precauciones y advertencias: Al igual que con otros antagonistas de los receptores adrenérgicos 1, en casos individuales puede producirse una disminución de la presión arterial durante el tratamiento con Secotex Ocas 0,4, a consecuencia de esto, raramente, se podría producir un síncope. Ante los primeros síntomas de hipotensión ortostática (mareo, sensación de debilidad), el paciente debe sentarse o recostarse hasta que los síntomas hayan desaparecido.

Antes de iniciar el tratamiento con Secotex Ocas 0,4, se debe someter al paciente a examen médico a los efectos de excluir cualquier presencia de otras patologías que puedan causar los mismos síntomas que la hiperplasia benigna de próstata. Antes del tratamiento y posteriormente a intervalos regulares, se debe realizar una exploración por tacto rectal y, si fuera necesario, una determinación del antígeno específico prostático (PSA).

El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 10 ml/min) se debe abordar con precaución ya que estos pacientes no han sido estudiados.

En algunos pacientes en tratamiento o previamente tratados con clorhidrato de tamsulosina, se ha observado el síndrome de iris flácido intraoperatorio (IFIS, una variante del síndrome de pupila pequeña) durante la cirugía de cataratas y de glaucoma. El IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de la operación.

La discontinuación del tratamiento con clorhidrato de tamsulosina 1-2 semanas previas a una cirugía de cataratas o de glaucoma se considera de ayuda de manera anecdótica, pero el beneficio de la interrupción del tratamiento aún no se ha establecido. Se han notificado casos de IFIS también en pacientes que habían discontinuado el tratamiento con tamsulosina durante un período de tiempo largo previo a la cirugía.

No se recomienda iniciar el tratamiento con clorhidrato de tamsulosina en pacientes que tengan programada una cirugía de cataratas o de glaucoma. Durante la evaluación preoperatoria, los cirujanos y los equipos de oftalmólogos deben considerar si los pacientes programados para someterse a cirugía de cataratas o de glaucoma están o han estado en tratamiento con tamsulosina a los efectos de asegurar que se tomarán las medidas adecuadas para controlar el IFIS durante la cirugía.

El clorhidrato de tamsulosina se debe utilizar con precaución en combinación con inhibidores moderados del CYP3A4, por ejemplo, la eritromicina Nuevas reacciones adversas: Efectos no deseados

Clasificación por sistema y órgano del MedDRA	Frecuente (>1/100, <1/10)	Infrecuente (>1/1000, <1/100)	Poco frecuente (>1/10. 000, <1/1000)	Desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)
Trastornos del sistema nervioso	Mareos (1,3 %)	Cefalea	Síncope
Trastornos oculares				Visión borrosa Discapacidad visual
Trastornos cardíacos		Palpitaciones
Trastornos vasculares		Hipotensión ortostática
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino		Rinitis		Epistaxis *
Trastornos gastro- intestinales		Constipación , Diarrea, Náuseas, Vómitos		Sequedad bucal *

Clasificación por sistema y órgano del MedDRA	Frecuente (>1/100, <1/10)	Infrecuente (>1/1000, <1/100)	Poco frecuente (>1/10. 000, <1/1000)	Muy poco frecuent e (>1/10. 000)	Desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Exantema, Prurito, Urticaria	Angioedem a	Síndrome de Stevens- Johnson	Eritema multiforme * Dermatitis exfoliante Reacción de fotosensibilidad
Trastornos del aparato reproductor y las mamas	Alteracione s de la eyaculación que incluyen eyaculación retrógrada e insuficiencia eyaculatoria			Priapismo
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administració n		Astenia

Observado con posterioridad a la comercialización En el transcurso del seguimiento de farmacovigilancia post-comercialización, el tratamiento con tamsulosina se asoció a un caso de pupila pequeña, conocida como síndrome de iris flácido intraoperatorio (IFIS), durante la cirugía de cataratas y de glaucoma.

Experiencia post-comercialización: Además de los eventos adversos mencionados anteriormente, se notificaron casos de fibrilación auricular, arritmia, taquicardia y disnea asociados al uso de tamsulosina. Debido a que estos eventos se notificaron espontáneamente a partir de la experiencia post-comercialización en todo el mundo, la frecuencia de estos eventos y el papel de la tamsulosina en la causalidad no se pueden determinar de modo fiable.

Sobredosis Síntomas La sobredosis de clorhidrato de tamsulosina puede derivar potencialmente en efectos hipotensores graves. Se han observado efectos hipotensores graves a distintos niveles de sobredosis.

Tratamiento En caso de que se produzca hipotensión aguda después de una sobredosis, se debe suministrar apoyo cardiovascular. La presión arterial y la frecuencia cardíaca se pueden normalizar si el paciente adopta una posición en decúbito dorsal. Si con esta medida no se consigue el efecto deseado, se puede recurrir a la administración de expansores de volumen plasmático y, de ser necesario, vasopresores. Se debe controlar la función renal y aplicar medidas de apoyo general. No es probable que la diálisis sea de alguna ayuda, ya que la tamsulosina presenta un grado elevado de unión a proteínas plasmáticas.

Pueden tomarse medidas, como la emesis, para impedir la absorción. Cuando se trate de cantidades importantes, se puede recurrir al lavado gástrico y a la administración de carbón activado y de un laxante osmótico, como sulfato sódico.

Nuevas interacciones: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los estudios de interacción se han realizado solamente en adultos.

No se ha observado ninguna interacción al administrar clorhidrato de tamsulosina simultáneamente con atenolol, enalapril o teofilina.

La administración concomitante con cimetidina causa una elevación de los niveles plasmáticos de tamsulosina, mientras que la furosemida ocasiona un descenso, pero, como los niveles se mantienen dentro de los límites normales, no es necesario ningún ajuste de la posología.

In vitro, la fracción libre de tamsulosina en plasma humano no se ve modificada por diazepam, propranolol, triclormetiazida, clormadinona, amitriptilina, diclofenac, glibenclamida, simvastatina ni warfarina. La tamsulosina tampoco modifica las fracciones libres de diazepam, propranolol, triclormetiazida ni clormadinona.

Sin embargo, el diclofenac y la warfarina pueden aumentar la velocidad de eliminación de la tamsulosina.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con inhibidores potentes del CYP3A4 puede producir un aumento de la exposición al clorhidrato de tamsulosina. La administración concomitante con ketoconazol (un inhibidor potente conocido del CYP3A4) provocó un aumento del AUC y la Cmáx del clorhidrato de tamsulosina 2,8 y 2,2 veces, respectivamente.

Debido a que los metabolizadores lentos del CYP2D6 no se pueden identificar fácilmente y a que existe un potencial de incremento significativo de la exposición al clorhidrato de tamsulosina cuando se lo administra junto con inhibidores potentes del CYP3A4 en metabolizadores lentos del CYP2D6, el clorhidrato de tamsulosina no debe administrarse en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4. El clorhidrato de tamsulosina debe administrarse con precaución en combinación con inhibidores moderados del CYP3A4.

La administración concomitante de clorhidrato de tamsulosina con paroxetina, un inhibidor potente del CYP2D6, causó un incremento de la Cmáx y el AUC de tamsulosina 1,3 y 1,6 veces, respectivamente, pero estos incrementos no se consideran clínicamente importantes.

La administración simultánea de otros antagonistas de los receptores adrenérgicos 1 podría dar lugar a efectos hipotensores.

CONCEPTO:

Síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) asociados a la hiperplasia benigna de próstata (BPH).

Nuevas contraindicaciones: Hipersensibilidad al clorhidrato de tamsulosina, inclusive el angioedema inducido por el principio activo, o a alguno de los excipientes. Antecedente de hipotensión ortostática. Insuficiencia hepática grave. El clorhidrato de tamsulosina no se debe usar en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4, por ejemplo, el Ketoconazol.

El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 10 ml/min) se debe abordar con precaución ya que estos pacientes no han sido estudiados.

No se recomienda iniciar el tratamiento con clorhidrato de tamsulosina en pacientes que tengan programada una cirugía de cataratas o de glaucoma. Durante la evaluación pre-operatoria, los cirujanos y los equipos de oftalmólogos deben considerar si los pacientes programados para someterse a cirugía de cataratas o de glaucoma están o han estado en tratamiento con tamsulosina a los efectos de asegurar que se tomarán las medidas adecuadas para controlar el IFIS durante la cirugía.

El clorhidrato de tamsulosina se debe utilizar con precaución en combinación con inhibidores moderados del CYP3A4, por ejemplo, la eritromicina Nuevas reacciones adversas: Efectos no deseados

Clasificación por sistema y órgano del MedDRA	Frecuente (>1/100, <1/10)	Infrecuente (>1/1000, <1/100)	Poco frecuente (>1/10. 000, <1/1000)	Desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)
Trastornos del sistema nervioso	Mareos (1,3 %)	Cefalea	Síncope
Trastornos oculares				Visión borrosa Discapacidad visual
Trastornos cardíacos		Palpitacione s
Trastornos vasculares		Hipotensión ortostática
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino		Rinitis		Epistaxis *
Trastornos gastro- intestinales		Constipació n, Diarrea, Náuseas, Vómitos		Sequedad bucal *

Clasificación por sistema y órgano del MedDRA	Frecuente (>1/100, <1/10)	Infrecuente (>1/1000, <1/100)	Poco frecuente (>1/10. 000, <1/1000)	Muy poco frecuente (>1/10. 000)	Desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Exantema, Prurito, Urticaria	Angioedem a	Síndrom e de Stevens- Johnson	Eritema multiforme * Dermatitis exfoliante Reacción de fotosensibilidad
Trastornos del aparato reproductor y las mamas	Alteracione s de la eyaculación que incluyen eyaculación retrógrada e insuficienci a eyaculatori a			Priapism o
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administració n		Astenia

Observado con posterioridad a la comercialización En el transcurso del seguimiento de farmacovigilancia post-comercialización, el tratamiento con tamsulosina se asoció a un caso de pupila pequeña, conocida como síndrome de iris flácido intraoperatorio (IFIS), durante la cirugía de cataratas y de glaucoma.

Sobredosis Síntomas

La sobredosis de clorhidrato de tamsulosina puede derivar potencialmente en efectos hipotensores graves. Se han observado efectos hipotensores graves a distintos niveles de sobredosis.

Nuevas interacciones: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los estudios de interacción se han realizado solamente en adultos.

No se ha observado ninguna interacción al administrar clorhidrato de tamsulosina simultáneamente con atenolol, enalapril o teofilina.

Sin embargo, el diclofenac y la warfarina pueden aumentar la velocidad de eliminación de la tamsulosina.

La administración simultánea de otros antagonistas de los receptores adrenérgicos 1 podría dar lugar a efectos hipotensores.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión 2019ABR15_V06 e IPP versión V_06 15 DE ABRIL DE 2019.

3.4.1.9 BYDUREON® PEN

Expediente: 20033981 Radicado: 20181257856 / 20191131654 Fecha: 11/07/2019 Interesado: Astrazeneca Colombia S.A.S

Composición: Cada pen-prellenado de liberacion prolongada contiene 2mg de Exenatida

Forma farmacéutica: Polvo para suspensión inyectable de liberación prolongada

Indicaciones: Como coadyuvante a la dieta y el ejercicio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes que no han respondido adecuadamente a metformina, junto con otros hipoglicemientes como sulfonilúrea, tiazolidinediona, dapaglifozina e insulina basal en adultos.

Contraindicaciones: Bydureon® pen está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a exenatida o a alguno de los componentes del producto. Precauciones y advertencias: Úsese solo por indicación y bajo supervisión médica. Bydureon® pen no debe usarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

Bydureon® pen no debe administrarse por inyección intravenosa o intramuscular.

Desde la comercialización del producto se ha notificado casos de pancreatitis aguda en pacientes tratados con este principio activo. Al empezar el tratamiento con este medicamento, se requiere una supervisión cuidadosa de los signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha de pancreatitis el producto debe ser suspendido inmediatamente e iniciar el tratamiento adecuado. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas característicos de pancreatitis.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019005644 emitido mediante Acta No. 02 de 2019, numeral 3.4.1.12, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de indicaciones
Inserto Versión 1-2019
Información para prescribir Versión 1-2019

Nuevas indicaciones: Bydureon está indicado:

Como coadyuvante a la dieta y el ejercicio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes que no han respondido adecuadamente a metformina, junto con otros hipoglucemiantes como sulfonilúrea, tiazolidinediona, dapagliflozina e insulina basal en adultos.
Para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, o accidente cerebrovascular no fatal) en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida.

CONCEPTO:

La sala recomienda aprobar Información para prescribir versión 2-2019, que acoge la recomendación de la sala.

3.4.1.10 HYZAAR® 100/12.5 MG TABLETAS RECUBIERTAS

HYZAAR® 50/12,5 MG HYZAAR® FORTE 100/25 mg

Expediente: 19964725 / 217467 / 19908404 Radicado: 20191063796 / 20191116761 20191063802 / 20191116751 20191063805 / 20191116757 Fecha: 19/06/2019 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100mg de Losartán Potásico y 12.5 mg de Hidroclorotiazida Cada tableta recubierta contiene 50mg de Losartán Potásico y 12.5 mg de Hidroclorotiazida Cada tableta recubierta contiene 100mg de Losartán Potásico y 25 mg de Hidroclorotiazida

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Para el expediente 19964725

Tratamiento de la hipertension cuando el tratamiento inicial con losartan o hidroclorotiazida sola no resulta en un adecuado control de la presion arterial y como consecuencia de su uso para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular al reducir la incidencia combinada de muerte cardiovascular , apoplejía e infarto del miocardio en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda.

Para el expediente 217467

Tratamiento de la hipertension arterial en pacientes en los que sea apropiado el tratamiento combinado y como consecuencia de su uso, para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular al reducir la incidencia combinada de muerte cardiovascular, apoplejia e infarto del miocardio en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda.

Para el expediente 19908404

Alternativo en el tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes que no responden adecuadamente a las concentraciones de 50mg de losartan empleadas inicialmente y como consecuencia de su uso, para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular al reducir la incidencia combinada de muerte cardiovascular, apoplejía e infarto del miocardio en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda.

Contraindicaciones: Para el expediente Contraindicaciones y advertencias: Hipersensibilidad a los componentes, anuria, pacientes hipersensibles a otros medicamentos sulfonamídicos, embarazo, lactancia, menores de 18 años. Pacientes con daño hepático o renal. No administrar con aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (tfg<60 ml/min). Se recomienda no utilizar terapia combinada con medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (ieca, ara ii o aliskireno), excepto en aquellos casos que se considere imprescindible. En estos casos, el tratamiento debe llevarse a cabo bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de este tipo de pacientes, vigilando estrechamente la función renal, el balance hidroelectrolítico y la tensión arterial."

Precauciones:

Losartán - hidroclorotiazida Toxicidad fetal El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, reduce la función renal fetal e incrementa la morbilidad y muerte fetal y neonatal. Oligohidramnios resultantes pueden ser asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los eventos adversos neonatales potenciales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, falla renal y muerte. Si la paciente queda en estado de embarazo, se debe suspender la administración de Hyzaar® lo más pronto posible.

Hipersensibilidad: angioedema.

Insuficiencia hepática o renal No se recomienda administrar Hyzaar® en pacientes con insuficiencia hepática o con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina ? 30 ml/min)

Losartán Deterioro de la función renal Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina en sujetos susceptibles, se han reportado cambios en la función renal incluyendo insuficiencia renal; estos cambios en la función renal se pueden revertir al suspender la terapia.

Otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o de la arteria de un riñón único. Efectos similares se han reportado con losartán; estos cambios en la función renal se pueden revertir al descontinuar la terapia.

No se recomienda el uso de la terapia combinada de ieca con ara ii, en particular en pacientes con nefropatía diabética.

Hidroclorotiazida Hipotensión y desequilibrio de electrolito/fluido Como ocurre con todos los tratamientos antihipertensivos, algunos pacientes pueden presentar hipotensión sintomática. Se debe vigilar la aparición de signos clínicos de desequilibrio hídrico o electrolítico, como por ejemplo disminución de volumen, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipopotasemia, que pueden ocurrir si hay diarrea o vómito recurrentes. En esos pacientes se deben efectuar determinaciones periódicas de los electrólitos séricos en intervalos adecuados.

Efectos metabólicos y endocrinológicos Las tiazidas pueden disminuir la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de los agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y causar aumentos intermitentes y leves del calcio sérico. La hipercalcemia marcada puede ser indicio de un hiperparatiroidismo oculto. Se debe suspender las tiazidas antes de realizar pruebas de función paratiroidea.

Los aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos pueden estar asociados con la terapia diurética con tiazida.

La terapia con tiazidas puede precipitar hiperuricemia y/o gota en ciertos pacientes. Como losartán disminuye el ácido úrico, su combinación con hidroclorotiazida atenúa la hiperuricemia inducida por el diurético.

Otras En pacientes que están recibiendo tiazidas pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, con o sin antecedentes de alergia o de asma bronquial. Se ha reportado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico durante el uso de tiazidas

Embarazo Los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daño o incluso la muerte al feto en desarrollo. Cuando se detecta el embarazo, se debe suspender lo más pronto posible la administración de Hyzaar®.

Aunque no hay experiencia del uso de Hyzaar® en mujeres embarazadas, los estudios con losartán en animales han demostrado lesiones y muertes fetales y neonatales, cuyo mecanismo se cree que está mediado farmacológicamente por los efectos sobre el sistema renina-angiotensina. En los humanos la perfusión renal fetal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina, se inicia en el segundo trimestre, por lo que el riesgo para el feto es mayor si Hyzaar® se administra durante el segundo o tercer trimestres del embarazo.

El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, reduce la función renal fetal e incrementa la morbilidad y muerte fetal y neonatal. Oligohidramnios resultantes pueden ser asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas. Los eventos adversos neonatales potenciales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, falla renal y muerte. Si la paciente queda en estado de embarazo, se debe suspender la administración de Hyzaar® lo más pronto posible.

Estos resultados adversos están asociados usualmente con el uso de estos medicamentos en el segundo y tercer trimestre de embarazo. La mayoría de estudios epidemiológicos que examinan anomalías fetales después de la exposición al uso antihipertensivo en el primer trimestre del embarazo no han diferenciado medicamentos que afecten el sistema reninaangiotensina de otros agentes antihipertensivos. El manejo adecuado de la hipertensión materna durante el embarazo es importante para optimizar los resultados tanto para la madre como para el feto.

En el caso inusual de que no exista una alternativa adecuada a la terapia con medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina para un paciente en particular, informar a la madre del riesgo potencial para el feto. Realizar exámenes de ultrasonido seriales para evaluar el entorno intra-amniótico. Si se observa oligohidramnios, descontinúe hyzaar, salvo que se considere vital para la madre. Pruebas fetales pueden ser apropiadas, según la semana de embarazo. Sin embargo, tanto pacientes como médicos deben ser conscientes, de que los oligohidramnios pueden no aparecer hasta después de que el feto ha sufrido daños irreversibles. Observar de cerca los niños con antecedentes de exposición intrauterina a Hyzaar® para hipotensión, oliguria e hipercalemia.

Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. No se recomienda el uso rutinario de diuréticos en embarazadas sanas, pues expone a la madre y al feto a un riesgo innecesario, que incluye ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y, posiblemente, otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos. Los diuréticos no previenen el desarrollo de la toxemia del embarazo, y no hay pruebas satisfactorias de que sean útiles en el tratamiento de la misma.

Uso pediátrico No se han determinado la seguridad y la eficacia en niños.

Neonatos con historial de exposición intrauterina a Hyzaar®: Si oliguria o hipotensión se producen, dirigir la atención hacia el soporte de presión arterial y perfusión renal. Transfusiones de intercambio o diálisis pueden ser necesarias como un medio de revertir la hipotensión y / o como sustitución de los trastornos de la función renal.

Modificación de indicaciones
Modificación en contraindicaciones, precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Información para prescribir Versión 02-2019

Nuevas indicaciones:

Hipertensión Hyzaar® está indicado para el tratamiento de la hipertensión en los pacientes en que sea apropiado el tratamiento combinado.

Reducción en el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda

Hyzaar® es una combinación de losartán (COZAAR®) con hidroclorotiazida. En pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda, losartán, usualmente en combinación con hidroclorotiazida, reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular medida por la incidencia combinada de muerte cardiovascular, apoplejía e infarto de miocardio en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (ver RAZA).

Nuevas contraindicaciones Hyzaar® está contraindicado en:

pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.
pacientes con anuria.
pacientes con hipersensibilidad a otros medicamentos sulfonamídicos.

Hyzaar® no debe ser administrado con aliskiren en pacientes con diabetes.

Nuevas precauciones y advertencias

Losartán – hidroclorotiazida

Toxicidad fetal El uso de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, reduce la función renal fetal e incrementa la morbilidad y muerte fetal y neonatal. Oligohidramnios resultantes pueden ser asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas.

Los eventos adversos neonatales potenciales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, falla renal y muerte. Si la paciente queda en estado de embarazo, se debe suspender la administración de HYZAAR® lo más pronto posible.

Hipersensibilidad: Angioedema.

Insuficiencia Hepática o Renal

No se recomienda administrar Hyzaar® en pacientes con insuficiencia hepática o con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina  30 mL/min).

Losartán

Deterioro de la función renal

Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina en sujetos susceptibles, se han reportado cambios en la función renal incluyendo insuficiencia renal; estos cambios en la función renal se pueden revertir al suspender la terapia.

No se recomienda el uso de la terapia combinada de IECA con ARA II, en particular en pacientes con nefropatía diabética.

Incremento en el potasio sérico El uso concomitante de otros medicamentos que pueden aumentar el potasio sérico puede provocar hipercalemia.

Hidroclorotiazida

Hipotensión y desequilibrio Hidroelectrolítico

Como ocurre con todos los tratamientos antihipertensivos, algunos pacientes pueden presentar hipotensión sintomática. Se debe vigilar la aparición de signos clínicos de desequilibrio hídrico o electrolítico, como por ejemplo disminución de volumen, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipopotasemia, que pueden ocurrir si hay diarrea o vómito recurrentes. En esos pacientes se deben efectuar determinaciones periódicas de los electrólitos séricos en intervalos adecuados.

Efectos metabólicos y endocrinológicos Las tiazidas pueden disminuir la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de los agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina.

Los aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos pueden estar asociados con la terapia diurética con tiazida.

Cáncer de piel no melanoma En estudios epidemiológicos se ha observado un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma (carcinoma de células basales [BCC, por sus siglas en inglés] y carcinoma de células escamosas [SCC, por sus siglas en inglés]) con un incremento de la dosis acumulativa de hidroclorotiazida. Las acciones foto-sensibilizantes de la hidroclorotiazida podrían actuar como un posible mecanismo para el cáncer de piel no melanoma.

Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben ser informados sobre el riesgo de cáncer de piel no melanoma y se les debe recomendar que tomen medidas preventivas para reducir la exposición al sol y a los rayos UVA artificiales. Los pacientes deben revisar regularmente su piel en busca de nuevas lesiones e informar rápidamente a sus médicos de lesiones cutáneas sospechosas para su evaluación. El uso de hidroclorotiazida también puede ser reconsiderado en pacientes que hayan experimentado cáncer de piel no melanoma previo.

Nuevas reacciones adversas Efectos Colaterales

En los estudios clínicos con losartán potásico-hidroclorotiazida no se ha observado ninguna reacción adversa particular de esta combinación. Las reacciones adversas se han limitado a las reportadas previamente con losartán potásico y/o hidroclorotiazida. La incidencia global de reacciones adversas reportada con la combinación fue similar a placebo. El porcentaje de casos en que se suspendió el tratamiento también fue comparable a placebo.

En general, el tratamiento con losartán potásico-hidroclorotiazida fue bien tolerado. La mayor parte de las reacciones adversas han sido de naturaleza leve y pasajera y no han requerido suspender el tratamiento.

En los estudios clínicos controlados de hipertensión esencial, el mareo fue la única reacción adversa considerada como relacionada con el medicamento, y que ha ocurrido con una incidencia mayor a placebo en 1% o más, de los pacientes tratados con losartán potásico/hidroclorotiazida.

En un estudio clínico controlado en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, losartán a menudo en combinación con hidroclorotiazida fue generalmente bien tolerado. Los efectos colaterales más comunes fueron mareos, astenia/fatiga y vértigo.

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han reportado en la experiencia postmercadeo con Hyzaar® y/o en los estudios clínicos o tras su uso post-mercadeo con los componentes individuales:

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos): cáncer de piel no melanoma (carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas).

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: Trombocitopenia, anemia, anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia, agranulocitosis.

Trastorno del sistema inmune: Reacciones anafilácticas, angioedema incluyendo edema de la laringe y glotis que causa obstrucción de las vías aéreas y/o edema facial, de labios, de faringe y/o de lengua han sido reportadas rara vez en pacientes tratados con losartán; algunos de estos pacientes experimentaron angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA.

Trastornos nutricionales y del metabolismo: Anorexia, hiperglicemia, hiperuricemia, desbalance de electrolitos incluyendo hiponatremia e hipopotasemia.

Trastornos psiquiátricos: Insomnio, intranquilidad.

Trastornos del sistema nervioso: Disgeusia, cefalea, migraña, parestesias.

Trastornos del ojo: Xantopsia, visión borrosa transitoria.

Trastornos cardiacos: Palpitaciones, taquicardia.

Trastornos vasculares: Efectos ortostáticos relacionados con la dosis, angiitis necrotizante (vasculitis)(vasculitis cutánea).

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Tos, congestión nasal, faringitis, trastorno del seno, infecciones de vías respiratorias altas, dificultad respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar).

Trastornos gastrointestinales: Dispepsia, dolor abdominal, irritación gástrica, cólicos, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómito, pancreatitis, sialoadenitis.

Trastornos hepato– biliares: Hepatitis, ictericia (ictericia intrahepática colestática).

Trastornos de la piel y de tejidos subcutáneos: Rash, prurito, purpura (incluyendo purpura Henoch– Schoenlein), necrólisis epidérmica tóxica, urticaria, eritrodermia, fotosensibilidad, lupus eritematoso cutáneo.

Trastornos musculo- esqueléticos y del tejido conectivo: Dolor de espalda, calambres musculares, espasmos musculares, mialgia, artralgia.

Trastornos renales y urinarios: Glicosuria, disfunción renal, nefritis intersticial, falla renal.

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama: Disfunción eréctil / impotencia.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Dolor de pecho, edema/ hinchazón, malestar, fiebre, debilidad.

Investigaciones: Anormalidades en el funcionamiento del hígado.

Descripción de efectos colaterales seleccionados Cáncer de piel no melanoma (carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas).

Según los datos disponibles de los estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación entre el cáncer de piel no melanoma (BCC y SCC) e hidroclorotiazida, dependiente de la dosis acumulada.

El estudio más grande incluyó una población compuesta por 71,533 casos de BCC y 8,629 casos de SCC ligados con 1,430,833 y 172,462 controles de población, respectivamente. El alto uso acumulativo de hidroclorotiazida (≥ 50,000 mg) se asoció con una razón de probabilidades ajustada (odds ratio, OR) de 1.29 (IC 95%: 1.23-1.35) para BCC y 3.98 (IC 95%: 3.68-4.31) para SCC. Se observó una relación de dosis-respuesta acumulativa tanto para BCC como para SCC. Otro estudio evaluó la asociación entre el cáncer de labio (SCC) y la exposición a la hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio fueron ligados con 63,067 controles de población. Se demostró una relación dosis- respuesta acumulada con un OR ajustado de 2.1 (IC 95%: 1.7-2.6) para uso permanente, aumentando a un OR de 3.9 (IC 95%: 3.0-4.9) para uso alto (≥ 25,000 mg) y un OR de 7.7 (IC 95%: 5.7-10.5) para la dosis acumulada más alta (≥100,000 mg).

CONCEPTO:

Nuevas indicaciones: Hipertensión Tratamiento de la hipertensión cuando el tratamiento inicial con losartan o hidroclorotiazida sola no resulta en un adecuado control de la presión arterial.

En pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda, losartán, usualmente en combinación con hidroclorotiazida, y como consecuencia del adecuado control de la presión arterial reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular medida por la incidencia combinada de muerte cardiovascular, apoplejía e infarto de miocardio en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda.

Nuevas contraindicaciones:

Hyzaar® está contraindicado en:

pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.
pacientes con anuria.
pacientes con hipersensibilidad a otros medicamentos sulfonamídicos.

Hyzaar® no debe ser administrado con aliskiren en pacientes con diabetes.

Nuevas precauciones y advertencias:

Losartán – hidroclorotiazida

Hipersensibilidad: Angioedema.

Insuficiencia Hepática o Renal

No se recomienda administrar Hyzaar® en pacientes con insuficiencia hepática o con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina  30 mL/min).

Losartán

Deterioro de la función renal

No se recomienda el uso de la terapia combinada de IECA con ARA II, en particular en pacientes con nefropatía diabética.

Incremento en el potasio sérico El uso concomitante de otros medicamentos que pueden aumentar el potasio sérico puede provocar hipercalemia.

Hidroclorotiazida

Hipotensión y desequilibrio Hidroelectrolítico

Efectos metabólicos y endocrinológicos Las tiazidas pueden disminuir la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosis de los agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina.

Los aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos pueden estar asociados con la terapia diurética con tiazida.

La terapia con tiazidas puede precipitar hiperuricemia y/o gota en ciertos pacientes.

Como losartán disminuye el ácido úrico, su combinación con hidroclorotiazida atenúa la hiperuricemia inducida por el diurético.

Las acciones foto-sensibilizantes de la hidroclorotiazida podrían actuar como un posible mecanismo para el cáncer de piel no melanoma.

Otras

En pacientes que están recibiendo tiazidas pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, con o sin antecedentes de alergia o de asma bronquial. Se ha reportado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico durante el uso de tiazidas.

Nuevas reacciones adversas: Efectos Colaterales

La incidencia global de reacciones adversas reportada con la combinación fue similar a placebo. El porcentaje de casos en que se suspendió el tratamiento también fue comparable a placebo.

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han reportado en la experiencia post-mercadeo con Hyzaar® y/o en los estudios clínicos o tras su uso post-mercadeo con los componentes individuales: