COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 13 DE 2019 SESIÓN ORDINARIA 20, 21, 22 y 23 DE AGOSTO DE 2019 SESIÓN EXTRAORDINARIA 16, 17 y 18 DE SEPTIEMBRE DE 2019

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DE QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR 3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo) 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.5. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.6. RENOVACIONES DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.7. CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.8. ACLARACIONES 3.9. NUEVA FORMA FARMACÉUTICA DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria y extraordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez José Gilberto Orozco Díaz* Kervis Asid Rodríguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona Lina Maria Cabanzo Castro* Sindy Pahola Pulgarin Madrigal** Ana Maria Pedroza Pastrana Judith Del Carmen Mestre Arellano *sesiones de agosto **sesiones de septiembre Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 12 de 2019 SEMNNIMB Acta No. 11 de 2019 SEMNNIMB Acta No. 10 de 2019 SEMNNIMB Acta No. 09 de 2019 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.1.1 HALAVEN

Expediente: 20147815 Radicado: 20181139481 / 20181189414 / 20181210663 / 20191096109 Fecha: 22/05/2019 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Composición:

Cada mL contiene mesilato de eribulina equivalente a 0,44 mg de Eribulina.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Halaven está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad después de, al menos, un régimen de quimioterapia para la enfermedad avanzada. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina y un taxano en el ámbito adyuvante o metastásico, a menos que estos tratamientos no fueran adecuados para los pacientes.

Halaven está indicado para el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejido blando (STB) inoperable que han recibido quimioterapia previa debido a una enfermedad localmente avanzada o metastásica. Su eficacia y seguridad se han establecido principalmente en pacientes con leiomiosarcoma y liposarcoma.

Contraindicaciones: • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes • Lactancia

Precauciones y advertencias: Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hematología

La mielosupresión depende de la dosis y principalmente se manifiesta como neutropenia.

Deben controlarse los recuentos de sangre completa en todos los pacientes antes de cada dosis de eribulina. El tratamiento con eribulina deberá iniciarse únicamente en pacientes con valores de RAN ≥1,5 x 109/l y plaquetas >100 x 109/l.

Se presentó neutropenia febril en <5% de los pacientes tratados con eribulina. Los pacientes que muestren signos de neutropenia febril, neutropenia grave o trombocitopenia deben tratarse de acuerdo con las recomendaciones de posología y forma de administración.

Los pacientes con alanina-aminotransferasa (ALAT) o aspartato-aminotransferasa (ASAT) >3 x el límite superior de la normalidad (LSN) presentaron una incidencia mayor de neutropenia de grado 4 y de neutropenia febril. Aunque los datos son limitados, los pacientes con bilirrubina >1,5 x LSN también presentan una incidencia mayor de neutropenia de grado 4 y de neutropenia febril.

Se han notificado casos mortales de neutropenia febril, septicemia neutropénica, septicemia y choque séptico.

La neutropenia grave puede tratarse con factor estimulante de colonias de granulocitos (G- CSF) o equivalente a discreción del médico, de conformidad con las directrices relevantes.

Neuropatía periférica

Los pacientes deben estar estrechamente controlados por si presentan signos de neuropatía motora y sensorial periférica. El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere un retraso o una reducción de la dosis.

En los ensayos clínicos, se excluyó a los pacientes con neuropatía preexistente superior a grado 2. Sin embargo, los pacientes con neuropatía preexistente de grado 1 o 2 no presentaron más probabilidades de desarrollar síntomas nuevos o empeoramiento de los mismos que los que entraron en el estudio sin esta afección.

Prolongación QT

En un ensayo no controlado, abierto, de ECG en 26 pacientes, se observó prolongación QT en el día 8, independiente de la concentración de eribulina, sin que se observase prolongación QT en el día 1. Se recomienda una monitorización del ECG si se comienza el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias o tratamiento concomitante con medicamentos de los que se conoce que prolongan el intervalo QT, incluidos antiarrítmicos de clase Ia y III, y anormalidades electrolíticas. Deberá corregirse la hipocaliemia o hipomagnesemia antes de comenzar el tratamiento con Halaven y monitorizarse estos electrolitos periódicamente durante el tratamiento. Deberá evitarse el tratamiento con eribulina en pacientes con síndrome de QT largo congénito.

Excipientes

Este medicamento contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en relación con HALAVEN son supresión de la médula ósea que se manifiesta como neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia con infecciones asociadas. También se ha notificado neuropatía periférica o empeoramiento de la neuropatía periférica ya existente. Las reacciones adversas notificadas incluyen toxicidades gastrointestinales, manifestadas como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y estomatitis. Otras reacciones adversas incluyen fatiga, alopecia, aumento de las enzimas hepáticas, septicemia y síndrome de dolor musculoesquelético.

Tabla de reacciones adversas

A menos que se indique otra cosa, la tabla muestra las incidencias de las reacciones adversas observadas en pacientes con cáncer de mama y sarcoma de partes blandas que recibieron la dosis recomendada en los estudios de fase II y fase III.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia dentro de cada intervalo de frecuencia. Se muestran las reacciones con la frecuencia total real y con la frecuencia de grado 3 o 4 cuando se produjeron reacciones de grado 3 o 4.

Sistema de clasificación de órganos	Reacciones adversas-todos los grados	—	—	—
	Muy frecuentes (Frecuencia %)	Frecuentes (Frecuencia %)	Poco frecuentes (Frecuencia %)	Raras o frecuencia no conocida
Infecciones e infestaciones		Infección de las vías urinarias (8,5 %) (G3/4: 0,7 %) Neumonía (1,6 %) (G3/4: 1,0 %) Candidiasis bucal Herpes bucal Infección de las vías respiratorias altas Nasofaringitis Rinitis Herpes zóster	Septicemia (0,5 %) (G3/4: 0,4 %)a Septicemia neutropénica (0,2 %) (G3/4: 0,2 %)a Choque séptico (0,2 %) (G3/4:0,2 %)a
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (53,6 %) (G3/4: 46,0	Linfocitopenia (5,7 %) (G3/4: 2,1 %) Neutropenia febril		*Coagulación intravascular diseminadab

%) Leucopenia (27,9 %) (G3/4: 17,0 %) Anemia (21,8 %) (G3/4: 3,0 %) (4,5 %) (G3/4: 4,4 %)a Trombocitopenia (4,2 %) (G3/4: 0,7 %)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito (22,5 %) (G3/4: 0,7 %)d

Hipopotasiemia (6,8 %) (G3/4: 2,0 %) Hipomagnesiemia (2,8 %) (G3/4: 0,3 %) Deshidratación (2,8 %) (G3/4: 0,5 %)d Hiperglucemia Hipofosfatemia Hipocalcemia

Trastornos psiquiátricos

Insomnio Depresión

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía periféricac (35,9 %) (G3/4: 7,3 %) Cefalea (17,5 %) (G3/4: 0,7 %)

Disgeusia Mareos (9,0 %) (G3/4: 0,4 %)d Hipoestesia Letargo Neurotoxicidad

Trastornos oculares

Aumento del lagrimeo (5,8 %) (G3/4: 0,1 %)d Conjuntivitis

Trastornos del oído y del laberinto

Vértigo Acúfenos

Trastornos cardiacos

Taquicardia

Trastornos vasculares

Sofocos Embolia pulmonar (1,3 %) (G3/4: 1,1 %)a Trombosis venosa profunda

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea (15,2 %)a (G3/4: 3,5 %)a Tos (15,0 %) (G3/4: 0,5 %)d	Dolor orofaríngeo Epistaxis Rinorrea	Enfermedad pulmonar intersticial (0,2 %) (G3/4: 0,1 %)	—
Trastornos gastrointestinales	Náuseas (35,7 %) (G3/4: 1,1 %)d Estreñimiento (22,3 %) (G3/4: 0,7 %)d Diarrea (18,7 %) (G3/4: 0,8 %) Vómitos (18,1 %) (G3/4: 1,0 %)	Dolor abdominal Estomatitis (11,1 %) (G3/4: 1,0 %)d Sequedad de boca Dispepsia (6,5 %) (G3/4: 0,3 %)d Enfermedad por reflujo gastroesofágico Distensión abdominal	Úlceras bucales Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares		Aumento de aspartato aminotransferasa (7,7 %) (G3/4: 1,4 %)d Aumento de alanina aminotransferasa (7,6 %) (G3/4: 1,9 %)d Aumento de gammaglutamil- transferasa (1,7 %) (G3/4: 0,9 %)d Hiperbilirrubinemia (1,4 %) (G3/4: 0,4 %)	Hepatotoxicidad (0,8 %) (G3/4: 0,6 %)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia	Exantema (4,9 %) (G3/4: 0,1 %) Prurito (3,9 %) (G3/4: 0,1 %)d	Angioedema	**Síndrome de Stevens- Johnson /

—	—	Trastorno de las uñas Sudoración nocturna Sequedad de piel Eritema Hiperhidrosis Eritrodisestesia palmoplantar (1,0 %) (G3/4: 0,1 %)d	—
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia y mialgia (20,4 %) (G3/4: 1,0 %) Dolor de espalda (12,8 %) (G3/4:1,5 %) Dolor en las extremidades (10,0 %) (G3/4: 0,7 %)d	Dolor óseo (6,7 %) (G3/4: 1,2 %) Espasmos musculares (5,3 %) (G3/4: 0,1 %)d Dolor musculoesquelético Dolor torácico musculoesquelético Debilidad muscular
Trastornos renales y urinarios		Disuria	Hematuria Proteinuria Fallo renal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga/astenia (53,2 %) (G3/4: 7,7 %) Pirexia (21,8 %) (G3/4: 0,7 %)	Inflamación de las mucosas (6,4 %) (G3/4: 0,9 %)d Edema periférico Dolor Escalofríos Dolor torácico Enfermedad seudogripal
Exploraciones complementarias	Reducción de peso (11,4 %) (G3/4: 0,4 %)d

Raras ** Frecuencia no conocida

En general, los perfiles de seguridad observados en las poblaciones de pacientes con cáncer de mama y sarcoma de partes blandas fueron similares.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Neutropenia La neutropenia observada fue reversible y no acumulativa; el tiempo medio hasta el nivel más bajo fue de 13 días y el tiempo medio hasta la recuperación de la neutropenia severa (<0,5 x 109/l) fue de 8 días.

Los recuentos de neutrófilos <0,5 x 109/l que duraron más de 7 días ocurrieron en el 13 % de los pacientes con cáncer de mama tratados con eribulina en el estudio EMBRACE.

La neutropenia se notificó como acontecimiento adverso emergente del tratamiento (AAET) en 151/404 pacientes (37,4 % para todos los grados) de la población con sarcoma, frente a 902/1559 pacientes (57,9 % para todos los grados) de la población con cáncer de mama. Las frecuencias combinadas de AAET y de anomalías analíticas en el recuento de neutrófilos agrupados en ambos grupos fueron de 307/404 (76,0 %) y 1314/1559 (84,3 %), respectivamente. La duración media del tratamiento fue de 12,0 semanas para los pacientes con sarcoma y de 15,9 semanas para los pacientes con cáncer de mama.

Se han notificado casos mortales de neutropenia febril, septicemia neutropénica, septicemia y choque séptico. De los 1963 pacientes con cáncer de mama y sarcoma de partes blandas tratados con eribulina a la dosis recomendada en los ensayos clínicos, ocurrió un acontecimiento mortal de septicemia neutropénica (0,1 %) y otro de neutropenia febril (0,1 %).

Además, ocurrieron 3 acontecimientos mortales de septicemia (0,2 %) y uno de choque séptico (0,1 %). La neutropenia grave puede tratarse con G-CSF o equivalente a discreción del médico, de conformidad con las directrices relevantes. El 18 % y el 13 % de los pacientes tratados con eribulina recibieron G-CSF en los dos estudios de fase III sobre cáncer de mama (estudios 305 y 301, respectivamente). En el estudio de fase III sobre sarcoma (estudio 309), un 26 % de los pacientes tratados con eribulina recibieron G-CSF.

La neutropenia dio lugar a la suspensión del tratamiento en <1 % de los pacientes que recibieron eribulina.

Coagulación intravascular diseminada Se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada asociados generalmente a neutropenia y/o sepsis.

Neuropatía periférica Entre los 1559 pacientes con cáncer de mama, la reacción adversa más frecuente que dio lugar a la suspensión del tratamiento con eribulina fue la neuropatía periférica (3,4 %). La mediana del tiempo hasta alcanzar neuropatía periférica de grado 2 fue de 12,6 semanas (después de 4 ciclos). De los 404 pacientes con sarcoma, 2 pacientes abandonaron el tratamiento con eribulina debido a la aparición de neuropatía periférica. La mediana del tiempo hasta alcanzar neuropatía periférica de grado 2 fue de 18,4 semanas.

El desarrollo de neuropatía periférica de grado 3 o 4 se produjo en el 7,4 % de los pacientes con cáncer de mama y en el 3,5 % de los pacientes con sarcoma. En los ensayos clínicos, los pacientes con neuropatía preexistente tuvieron las mismas probabilidades de desarrollar síntomas nuevos o empeoramiento de los mismos que los que entraron en el estudio sin esta afección.

En los pacientes con cáncer de mama con neuropatía periférica de grado 1 o 2 preexistente, la frecuencia de neuropatía periférica de grado 3 emergente del tratamiento fue del 14 %.

Hepatotoxicidad En algunos pacientes con valores de las enzimas hepáticas normales/anormales antes del tratamiento con eribulina, se notificaron aumentos de las enzimas hepáticas al comenzar el tratamiento con eribulina. Dichos aumentos parecieron ocurrir al inicio del tratamiento con eribulina en el ciclo 1–2 en la mayoría de estos pacientes y aunque se crea que probablemente sean un fenómeno de adaptación del hígado al tratamiento con eribulina y no un signo de toxicidad hepática significativa en la mayoría de los pacientes, también se ha notificado hepatotoxicidad.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada De los 1559 pacientes con cáncer de mama tratados con la dosis recomendada de eribulina, 283 pacientes (18,2 %) tenían ≥65 años. De los 404 pacientes con sarcoma, 90 pacientes (22,3 %) tratados con eribulina tenían ≥65 años. El perfil de seguridad de la eribulina en pacientes de edad avanzada (≥65 años) fue similar al de los pacientes que tenían <65 años excepto por la astenia/fatiga que mostró una tendencia al alza con la edad. No se recomienda ajustar la dosis en ancianos.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los pacientes con ALAT o ASAT >3 x LSN presentaron una incidencia mayor de neutropenia de grado 4 y de neutropenia febril. Aunque los datos son limitados, los pacientes con bilirrubina >1,5 x LSN también presentan una incidencia mayor de neutropenia de grado 4 y de neutropenia febril.

Interacciones: La eribulina se elimina principalmente (hasta el 70 %) mediante excreción biliar. Se desconoce la proteína de transporte que interviene en este proceso. La eribulina no es un sustrato de los transportadores de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP), del anión orgánico (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), de la proteína relacionada con resistencia a múltiples medicamentos (MRP2, MRP4) ni de la bomba exportadora de sales biliares (BSEP).

No se esperan interacciones medicamentosas con inhibidores e inductores de CYP3A4. La exposición a la eribulina (AUC y Cmáx) no se vio afectada por el ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4 y de la glucoproteína P (Pgp), ni por la rifampicina, un inductor de CYP3A4.

Efectos de la eribulina en la farmacocinética de otros medicamentos

Los datos in vitro indican que la eribulina es un inhibidor leve de la importante enzima CYP3A4 que metaboliza medicamentos. No hay datos in vivo disponibles. Se recomienda precaución y control para detectar los acontecimientos adversos con el uso concomitante de sustancias que tienen un estrecho índice terapéutico, y que se eliminan principalmente a través del metabolismo mediado por CYP3A4 (p. ej., alfentanilo, ciclosporina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus).

La eribulina no inhibe las siguientes enzimas CYP: CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1 a concentraciones clínicas relevantes.

La eribulina no inhibió la actividad mediada por los transportadores BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 y OATP1B3 a concentraciones clínicas relevantes.

Vía de administración: Vía intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Halaven debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso adecuado de citotóxicos.

Posología

La dosis recomendada de eribulina como solución lista para usar es de 1,23 mg/m2, que se debe administrar por vía intravenosa durante 2 a 5 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días.

Atención: En la UE, la dosis recomendada hace referencia a la base del principio activo (eribulina). El cálculo de la dosis individual que se administrará a un paciente se debe basar en la concentración de la solución lista para usar que contiene 0,44 mg/ml de eribulina y la recomendación de dosis de 1,23 mg/m2. Las recomendaciones sobre la reducción de la dosis que aparecen a continuación también se muestran como la dosis de eribulina que se administrará en base a la concentración de la solución lista para usar.

En los ensayos pivotales, en las publicaciones correspondientes y en algunas otras regiones como Estados Unidos y Suiza, la dosis recomendada se basa en la forma de sal (mesilato de eribulina).

Los pacientes pueden presentar náuseas o vómitos. Se debe considerar la profilaxis con antieméticos, incluidos los corticoesteroides.

Retrasos de la administración durante la terapia

La administración de Halaven debe retrasarse el día 1 o el día 8 en cualquiera de las siguientes circunstancias:  Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1 x 109/l  Plaquetas <75 x 109/l  Toxicidades no hematológicas de grado 3 o 4.

Reducción de la dosis durante la terapia

Las recomendaciones sobre la reducción de la dosis en el retratamiento se muestran en la siguiente tabla.

Recomendaciones sobre reducción de la dosis

Reacción adversa tras la administración previa de HALAVEN	Dosis recomendada de eribulina
Hematológica:
RAN <0,5 x 109/l que dura más de 7 días
Neutropenia con RAN <1 x 109/l complicada por fiebre o infección

Trombocitopenia con plaquetas <25 x 109/l	0,97 mg/m2
Trombocitopenia con plaquetas <50 x 109/l complicada por hemorragia o que requiere transfusión de sangre o de plaquetas
No hematológica:
Cualquiera de grado 3 o 4 en el ciclo previo
Reaparición de cualquier reacción adversa hematológica o no hematológica como se ha especificado arriba
A pesar de reducir a 0,97 mg/m2	0,62 mg/m2
A pesar de reducir a 0,62 mg/m2	Considerar suspensión

La dosis de eribulina no se debe volver a incrementar después de haberla reducido.

Pacientes con insuficiencia hepática

Insuficiencia hepática por metástasis La dosis recomendada de eribulina en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) es de 0,97 mg/m2, administrada por vía intravenosa durante 2 a 5 minutos los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días. La dosis recomendada de eribulina en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child- Pugh B) es de 0,62 mg/m2, administrada por vía intravenosa durante 2 a 5 minutos los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días.

No se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), pero se espera que sea necesaria una reducción de la dosis más marcada si se utiliza eribulina en estos pacientes.

Insuficiencia hepática por cirrosis: No se ha estudiado esta población de pacientes. Se pueden utilizar las posologías anteriores para casos de insuficiencia leve y moderada, pero se recomienda un control estrecho ya que podrá ser necesario un reajuste de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal

Algunos pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de la creatinina <50 ml/min) pueden presentar una mayor exposición a la eribulina y pueden necesitar una reducción de la dosis. En todos los pacientes con insuficiencia renal, se recomienda cautela y un control de seguridad estrecho.

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ningún ajuste específico de la dosis en función de la edad del paciente.

Población pediátrica

El uso de Halaven en niños y adolescentes para la indicación de cáncer de mama no es relevante.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Halaven en niños desde el nacimiento hasta los 18 años para la indicación de sarcoma de partes blandas. No se dispone de datos.

Forma de administración

Halaven se debe administrar por vía intravenosa. Se puede diluir la dosis en hasta 100 ml de solución inyectable de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro de sodio. No debe diluirse en solución para perfusión de glucosa al 5 %. Antes de la administración debe garantizarse un acceso venoso periférico bueno o una vía central permeable. No hay indicios de que el mesilato de eribulina sea un vesicante o un irritante. En caso de extravasación, el tratamiento debe ser sintomático.

Condición de venta: Venta con fórmula médica / Uso Institucional

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la Resolución No. 2019012657 con el fin de:

Revocar parcialmente el artículo primero de la Resolución No. 2019012657 de 8 de abril de 2019 en cuanto al ítem de indicaciones.
Se proceda a aprobar las indicaciones para el producto Halaven® de la siguiente manera: • Halaven está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con ECOG 0-1 con progresión de la enfermedad después de, al menos, dos regímenes de quimioterapia para la enfermedad avanzada. La terapia previa debe haber i cluido una antraciclina y un taxano en el ámbito adyuvante o metastásico, a menos que estos tratamientos no fueran adecuados para los pacientes. Para pacientes con triples receptores negativos (hormonales y HER2/ neu) Halaven está indicado después de, al menos, un régimen de quimioterapia. • Halaven está indicado para el tratamiento de pacientes con liposarcoma irresecable ECOG 0 que han recibido tratamiento previo con antraciclina (a menos que no fuera adecuado) debido a una enfermedad localmente avanzada o metastásica.
Revocar el artículo tercero de la Resolución No. 2019012657 de 8 de abril de 2019 que niega la declaración de nueva entidad química del principio activo Eribulina y la protección de datos.
Se proceda a aprobar como nueva entidad química al principio activo Eribulina y se conceda la protección de datos para la información no divulgada del producto Halaven® bajo el Decreto 2085 de 2002 por las razones expuestas anteriormente.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomeinda aprobar las indicaciones como se encuentran únicamente a continuación:

Indicaciones:

• Halaven está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con ECOG 0-1 con progresión de la enfermedad después de, al menos, dos regímenes de quimioterapia para la enfermedad avanzada.

La terapia previa debe haber incluido una antraciclina y un taxano en el ámbito adyuvante o metastásico, a menos que estos tratamientos no fueran adecuados para los pacientes. Para pacientes con triples receptores negativos (hormonales y HER2/ neu) Halaven está indicado después de, al menos, un régimen de quimioterapia.

• Halaven está indicado para el tratamiento de pacientes con liposarcoma irresecable ECOG 0 que han recibido tratamiento previo con antraciclina (a menos que no fuera adecuado) debido a una enfermedad localmente avanzada o metastásica.

Así mismo, una vez revisados los argumentos del interesado, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo eribulina es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

3.1.1.2 ALXOID® ÁCAROS TRÍO

Expediente: 20151787 Radicado: 20181197851 / 20191089381 Fecha: 14/05/2019 Interesado: Inmunotek Colombia S.A.S.

Composición:

Extractos polimerizados alergénicos de los ácaros D. pteronyssinus, D. farinae y B. tropicalis (34%/33%/33%). Vial A: 2.000 UT/ml y Vial B: 10.000 UT/ml.

Forma farmacéutica: Suspensión

Indicaciones: Está indicados en el tratamiento de enfermedades alérgicas respiratorias tipo I (mediadas por la IgE), tales como, rinitis, asma bronquial y conjuntivitis, causadas por diferentes alérgenos en pacientes adultos que presentan síntomas clínicamente relevantes diagnosticados mediante una prueba cutánea positiva y/o prueba de IgE específica

Contraindicaciones: No utilice el producto Alxoid® Ácaros trío:

Si es alérgico (hipersensible) a alguno de los excipientes del producto Alxoid® Ácaros trío.
Si presenta agudización del asma en los tres días previos a la dosis.
Si está tomando medicación β-bloqueante.
Si presenta fiebre superior a 38,5º C.
Si presenta enfermedades infecciosas activas (hepatitis vírica, tuberculosis, etc).
Si padece enfermedades autoinmunes, inmunodeficiencias o enfermedades malignas.
Si va a realizar cualquier actividad física intensa después de administrar la dosis.

Precauciones y advertencias: Advertencias y precauciones especiales de empleo Este tratamiento puede entrañar riesgo de choque anafiláctico por lo que deben seguirse durante toda la duración de este las siguientes normas:

No debe ser administrado en ningún caso en el domicilio del paciente.
El producto Alxoid® Ácaros trío debe administrarse en centros que dispongan de medios para proceder al tratamiento de un paciente que sufra un choque anafiláctico: reanimación cardiorrespiratoria y adrenalina parenteral.
El paciente permanecerá como mínimo 30 minutos en el centro donde se le administre el preparado alergénico después de cada una de las dosis aplicadas.
Comprobar que la vía de administración es la subcutánea. La presencia de sangre al aspirar es indicativa de una administración endovenosa. En estos casos, retirar la aguja y proceder a la inyección correcta en otro lugar.

Advertencias especiales

Niños No administrar a niños menores de 5 años.
Embarazo y lactancia No hay datos sobre la experiencia clínica para el uso del producto Alxoid® Ácaros trío en mujeres embarazadas ni durante la lactancia.

El tratamiento con el producto Alxoid® Ácaros trío no debe iniciarse durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento, el tratamiento puede continuar después de la evaluación de la condición general (incluyendo la función pulmonar) del paciente y las reacciones previas a la administración del producto Alxoid® Ácaros trío En pacientes con asma preexistente se recomienda una estrecha vigilancia durante el embarazo.

No se prevén efectos sobre los lactantes alimentados con leche materna.

Informar al médico si se está embarazada, cree que puede estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada o en periodo de lactancia. Su médico decidirá si el paciente debe recibir el preparado alergénico Alxoid® Ácaros trío.

Deportistas No realizar ninguna actividad física intensa inmediatamente después de la administración de una dosis.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas El producto Alxoid® Ácaros trío no tiene influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Precauciones especiales de conservación Los tratamientos deberán ser conservados bajo refrigeración (2 a 8 °C).

Evitar exposiciones prolongadas a temperaturas elevadas.

Mantener Este producto fuera de la vista y del alcance de los niños.

Precauciones especiales de eliminación Los preparados alergénicos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Preguntar al farmacéutico como deshacerse de los envases y de los productos que ya no se necesitan. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente

Reacciones adversas: El producto Alxoid® Ácaros trío pueden producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. La frecuencia de los posibles efectos adversos enumerados a continuación se definen utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (afectan a más de 1 de cada 10 pacientes), frecuentes (afectan a entre 1 y 10 de cada 100 pacientes), poco frecuentes (afectan a entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes), raros (afectan a entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes), muy raros (afectan a menos de 1 de cada 10.000 personas) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Si el paciente nota algún efecto adverso no mencionado, informar al médico o farmacéutico.

En caso de reacción sistémica severa (ver más abajo), interrumpa el tratamiento e informe a su médico prescriptor.

Reacciones locales: Comunes Consisten en la aparición de enrojecimiento, dolor y/o tumefacción en el lugar de la inyección.

Suelen presentarse en los primeros 30 minutos (reacciones inmediatas) y/o entre los 30 min y 72 horas (reacciones tardías).

Reacción local leve (Inmediata o tardía) de hasta 5-6 cm de diámetro es normal.
Reacción local inmediata moderada, de 6-12 cm de diámetro: puede requerir tratamiento antihistamínico por vía oral.
Reacción local inmediata severa, más de 12 cm de diámetro. Tratamiento antihistamínico por vía oral. observar durante 60 minutos.
Reacción local tardía, moderada o severa. Tienen siempre un carácter leve.

Tratamiento: aplicación de una bolsa de hielo y/o corticoides tópicos.

Reacciones Sistémicas Moderadas: Poco frecuentes Irritación óculo-nasal, estornudos, urticaria, angioedema, que aparecen desde 15 minutos hasta 4-6 horas después de la inyección subcutánea. En tales casos, se recomienda administrar antihistamínicos (orales o por vía intramuscular) especialmente en el caso de una urticaria y angioedema. Adicionalmente, pueden administrarse corticoides I.V. (40 mg de prednisolona). Esta terapéutica puede repetirse si fuera necesario. Si se produce un cierto grado de broncoespasmo, pueden utilizarse broncodilatadores.

Reacciones sistémicas severas: muy raras Se manifiestan antes de los 30 minutos posteriores a la dosis.

Asma (dificultad respiratoria) o urticaria/angioedema (ronchas en la piel) que aparecen a partir de los 5-10 minutos tras la inyección.

Tratamiento: 1.

Adrenalina (1 mg/mL): 0,3 a 0,5 mg vía subcutánea o intramuscular. 2. Comprobar la tensión arterial y frecuencia cardiaca. 3. Administrar solución salina a través de un catéter intravenoso. 4. Antihistamínico: dexclorfeniramina maleato 5 mg/4-6 h (vía I.M. o I.V.) 5.

Corticoides: hidrocortisona 100-200 mg o metilprednisolona 1-2 mg/kg (vía I.M.). En caso de asma leve-moderada, administrar además un β-2 agonista inhalado. En caso de asma severa (FEV1 < 50%), administrar además: 6.

Adrenalina inhalada (especialmente si hay signos de edema de laringe y/o lengua): 0,5 ml de adrenalina (1 mg/mL) + 2,5 mL de solución salina (0,9%) aplicada con nebulizador, o bien adrenalina en spray hasta 10 pulsaciones. 7. Agonista β-2 (0,5 mg/mL) 0,25-0,5 mg vía I.V.

Teofilina (22 mg/mL) 200-400 mg vía I.V. (administrar en un plazo de 15 minutos), tener Precaución con los pacientes que se someten a tratamiento de teofilina de liberación prolongada.
Considere la posibilidad de hospitalización en caso de shock retardado.

Si se experimentan efectos adversos, consultar al médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos no mencionados en este punto

Interacciones: Interacciones medicamentosas y otras formas de interacción

El producto Alxoid® Ácaros trío interacciona con medicamentos β-bloqueantes, por lo tanto, está contraindicado su uso en aquellos pacientes tratados con esta medicación.
No hay datos disponibles sobre los posibles riesgos del uso de inmunoterapia simultánea con otros alérgenos durante el tratamiento con el producto Alxoid® Ácaros trío.
No se han descrito otras interacciones.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: El producto Alxoid® Ácaros trío está indicado para ser administrado por vía subcutánea. Debe ser administrado por profesionales sanitarios.

• Tratamiento de inicio: Compruebe que su tratamiento posee 1 Vial A (2.000 UT/ml) y 1 ó 2 Viales B (10.000 UT/ml).

Comience su administración siempre con el de menor concentración Vial A (2.000UT/ml). La primera administración son 2 dosis con incremento de volumen (0,2 mL y 0,5 mL) en un intervalo de una semana. Una vez alcanzados los 0,5 ml (dosis máxima) del Vial A (2.000 UT/ml), se continua el tratamiento la semana siguiente con el Vial B (10.000 UT/ml) administrando 2 dosis con incremento de volumen (0,2 ml y 0,5 ml) en un intervalo de una semana entre ellos.

Una vez alcanzados los 0,5 ml (dosis máxima) del Vial B (10.000 UT/ml), las dosis se espaciarán mensualmente hasta terminar el vial. Esta pauta de dosificación requiere 3 semanas para alcanzar la máxima concentración. • Tratamiento de continuación: Compruebe que su tratamiento posee 1-3 Viales B (10.000 UT/ml). Comience la administración con cualquiera de ellos 0,5 mL a intervalos mensuales.

Estas pautas de dosificación son orientativas, se recomienda seguir la dosificación prescrita por su facultativo.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019001657 emitido mediante Acta No. 18 de 2018, numeral 3.1.1.11, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.  Evaluación farmacológica  Inserto allegado mediante radicado No. 20181197851

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora ratifica el concepto del Acta No. 18 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.11, por cuanto el interesado no allega información de estudios clínicos con el producto de la referencia en las indicaciones solicitadas. Allega un borrador de protocolo de investigación clínica del producto comparado con placebo, una publicación de un estudio observacional sobre seguridad de productos similares y otra publicación de un estudio observacional de seguridad de un preparado con los tres componentes del producto de la referencia. Información que no permite concluir sobre la eficacia y seguridad del preparado con tres componentes en las diversas indicaciones solicitadas.

Adicionalmente, revisada la versión 4 del PGR del producto ALXOID® ÁCAROS TRÍO, no se evidencia que el plan de gestión de riesgos se ajuste con respecto a las medidas de minimización de riesgos contempladas, por anterior se recomienda negar.

3.1.1.3 PIFELTRO® 100mg TABLETAS

Expediente: 20155433 Radicado: 20181252420 / 20191110495 Fecha: 11/06/2019 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia S.A.S

Composición: Cada tableta contiene 100 mg de Doravirina

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Pifeltro® está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de adultos infectados con VIH-1 sin evidencia pasada o presente de resistencia viral a doravirina.

Estos fármacos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: • los anticonvulsivos carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína • los antimicobacterianos rifampicina, rifapentina • la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Precauciones y advertencias: Interacciones Farmacológicas Se debe tener precaución al recetar Pifeltro® con fármacos que puedan reducir la exposición de doravirina.

Síndrome de Reconstitución Inmune Se ha reportado síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia de combinación antirretroviral. Durante la fase inicial de tratamiento de combinación antirretroviral, los pacientes cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP, por las siglas en inglés para Pneumocystis jiroveccii pneumonia) o tuberculosis), que pudieran requerir evaluación y tratamiento adicionales.

También se ha reportado la ocurrencia de trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el momento de inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Reacciones adversas: Experiencia de Estudios Clínicos Reacciones Adversas al Medicamento Surgidas Durante el Tratamiento La evaluación de seguridad de Pifeltro® en pacientes infectados con VIH-1que no habían recibido tratamiento con antirretrovirales (vírgenes a tratamiento), se basa en el análisis de información durante 96 semanas, de dos estudios de Fase 3, aleatorizados, internacionales, multi-céntricos, doble ciego, controlados con activo (DRIVE-FORWARD (Protocolo 18) y DRIVE-AHEAD (Protocolo 021)), y son apoyados con la información de un estudio de Fase

2b, aleatorizado, internacional, multi-céntrico, doble ciego, controlado con activo (Protocolo 7 (P007)).

En DRIVE-FORWARD, 766 sujetos adultos recibieron 100 mg de Pifeltro® (n=383) o 800 mg de darunavir + 100 mg de ritonavir (DRV+r) (n=383) una vez al día, cada uno en combinación con emtricitabina/tenofovir DF (FTC/TDF) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC). En la Semana 96, el 1% en el grupo de Pifeltro® y el 2% en el grupo DRV+r presentaron eventos adversos que llevaron a la suspensión del medicamento de estudio.

En DRIVE-AHEAD, 728 sujetos adultos recibieron la combinación doravirina/lamivudina/ tenofovir DF (DOR/3TC/TDF) (n=364) o efavirenz/emtricitabina/tenofovir DF (EFV/FTC/TDF) una vez al día (n=364). En la Semana 96, 2% en el grupo de la combinación DOR/3TC/TDF y 6.6% en el grupo EFV/FTC/TDF presentaron eventos adversos que llevaron a la suspensión del medicamento de estudio.

En la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas al medicamento surgidas durante el tratamiento de intensidad moderada a grave reportadas en más o igual a 2% de los sujetos en cualquier grupo de tratamiento en DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD.

Tabla 2: Reacciones Adversas al Medicamento Surgidas durante el Tratamiento de Intensidad Moderada a Grave Reportadas en >2% de los Sujetos en Cualquier Grupo de Tratamiento en DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD (Semana 96)

—	DRIVE-FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
	Pifeltro® +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	Combinación DOR/3TC/TDF Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día
	N = 383	N = 383	N = 364	N = 364
Desordenes gastrointestinales Diarrea	2%	2%	1%	<1%
Sistema nervioso Mareo	<1%	<1%	1%	6%
Trastornos psiquiátricos Sueños anormales	0%	0%	<1%	2%
Trastornos de la piel	<1%	<1%	<1%	5%

Erupción cutánea NRTI = nucleósido inhibidor de la transcriptasa reversa.

Nota: NRTI = FTC/TDF o ABC/3TC.

Anormalidades de Laboratorio En la Tabla 3 se presentan los porcentajes de sujetos con anomalías de Laboratorio de Grado 2 a 4 seleccionadas (que representan un Grado de empeoramiento desde el nivel basal) que fueron tratados con Pifeltro® o DRV+r en DRIVE-FORWARD, o la combinación DOR/3TC/TDF o EFV/FTC/TDF en DRIVE-AHEAD.

Tabla 3: Anomalías de Laboratorio Seleccionadas Grado 2 a 4 Reportadas en DRIVE- FORWARD y DRIVE-AHEAD (Semana 96)

—	—	DRIVE- FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
Término Preferido del Parámetro de aboratorio (Unidad)	Límite	Pifeltro® +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	Combinación DOR/3TC/TDF Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día
		N = 383	N = 383	N = 364	N = 364
Química Sanguínea
Bilirrubina total
Grado 2 Grado 3-4	1.6 - <2.6 x ULN ≥2.6 x ULN	2% 0%	< 1% 0%	3% <1%	0% <1%

Creatinina (mg/dL)	—	—	—	—	—
Grado 2 Grado 3-4	>1.3 - 1.8 x ULN o aumento de >0.3 mg/dL por arriba del valor basal >1.8 x ULN o aumento de ≥1.5 x por arriba del valor basal	4% 3%	6% 4%	3% 3%	2% 1%
Aspartato aminotransferasa (IU/L)
Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥5.0 x ULN	5% 2%	4% 2%	3% <1%	3% 3%
Alanina aminotransferasa (IU/L)
Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥5.0 x ULN	4% 2%	2% 2%	4% <1%	4% 2%
Fosfatasa alcalina (UI/L)

Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥5.0 x ULN	1% 0%	<1% 0%	2% 0%	2% <1%
Lipasa
Grado 2 Grado 3-4	1.5 - <3.0 x ULN ≥3.0 x ULN	7% 3%	6% 4%	6% 1%	5% 2%
Creatina cinasa (
Grado 2 Grado 3-4	6.0 - <10.0 x ULN ≥10.0 x ULN	3% 5%	3% 6%	3% 4%	3% 6%
ULN = límite superior del rango normal. Nota: NRTIs = FTC/TDF o ABC/3TC.

Cambio en los Lípidos desde el Nivel Basal Para DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD, en la Tabla 4 se muestran los cambios desde el valor basal a la Semana 96 en el colesterol LDL, colesterol no HDL, colesterol total, triglicéridos y colesterol HDL. Cambios de la línea base a la semana 96 son similares a los observados en la semana 48.

Para el colesterol LDL y no HDL, colesterol total y triglicéridos, las diferencias en el cambio promedio desde el nivel basal a la Semana 48 (Pifeltro® - DRV+r y la combinación DOR/3TC/TDF - EFV/FTC/TDF) favorecieron a los grupos de tratamiento de doravirina. Se preespecificaron las comparaciones entre LDL y no HDL y las diferencias fueron estadísticamente significativas, mostrando superioridad para doravirina para ambos parámetros.

Tabla 4: Cambio Promedio desde el Nivel Basal en Lípidos en Ayunas en DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD (Semana 48)

Término Preferido del Parámetro de Laboratorio (Unidad)	DRIVE-FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
	Pifeltro® +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	La combinación DOR/3TC/TDF Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día
	N = 320	N = 311	N = 320	N = 307
Colesterol LDL (mg/dL)*	-4.6	9.5	-2.1	8.3
Colesterol no HDL (mg/dL) *	-5.4	13.7	-4.1	12.7
Colesterol Total (mg/dL)	-1.4	18.0	-2.2	21.1
Triglicéridos (mg/dL)	-3.1	24.5	-12.0	21.6
Colesterol HDL (mg/dL)	4.0	4.3	1.8	8.4
Los sujetos con agentes reductores de lípidos desde el inicio se excluyeron de estos análisis (en DRIVE-FORWARD: Pifeltro® n = 12 y DRV+r n=14; en DRIVE-AHEAD: la combinación DOR/3TC/TDF n=15 y EFV/FTC/TDF n=10). Los sujetos que iniciaron un agente reductor de lípidos después del inicio que tuvieron su último valor en ayunas ya bajo tratamiento (antes de comenzar con el agente) se transfirieron a la siguiente fase (en DRIVE-FORWARD: Pifeltro® n=6 y DRV+r n=4; en DRIVE-AHEAD: la combinación DOR/3TC/TDF = 3 and EFV/ FTC/TDF n=8). * Los valores de P para la prueba de hipótesis previamente especificada para la diferencia de tratamiento fueron <0.0001 tanto en DRIVE-FORWARD como en DRIVE- AHEAD. Nota: NRTIs = FTC/TDF o ABC/3TC.

Eventos adversos Neuropsiquiátricos Para DRIVE-AHEAD, el análisis de sujetos con eventos adversos neuropsiquiátricos en la Semana 48 se presenta en la Tabla 5. Una menor proporción estadísticamente significativamente de los sujetos tratados con la combinación DOR/3TC/TDF en comparación con sujetos tratados con EFV/FTC/TDF reportaron eventos adversos neuropsiquiátricos en la Semana 48 en las tres categorías predeterminadas de mareo, trastornos y alteraciones del sueño, y sentidos alterados. A la semana 96, la prevalencia de los eventos adversos neuropsiquiátricos fue del 26% (96/364) en Delstrigo y 59% en el grupo EFV/FTC/TDF.

Tabla 5: DRIVE-AHEAD - Análisis de Sujetos con Eventos Adversos Neuropsiquiátricos (Semana 48)

—	La combinación DOR/3TC/TDF Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día	Diferencia de tratamientos (Combinación DOR/3TC/TDF -EFV/FTC/TDF) Estimación (CI del 95%)*	Valor de P de 2 Colas
	N = 364	N = 364
Sujetos con uno o más eventos adversos neuropsiquiátricos	24%	57%	-33.2 (-39.8, - 26.4)
Mareo	9%	37%	-28.3 (-34.0, - 22.5)	<0.001
Trastornos y alteraciones del sueño	12%	26%	-13.5 (-19.1, - 7.9)	<0.001
Alteración de los sentidos	4%	8%	-3.8 (-7.6, -0.3)	0.033
Depresión y suicidio/auto-lesión	4%	7%	-2.5 (-5.9, 0.8)	nps†

Psicosis y trastornos psicóticos	<1%	1%	-0.8 (-2.5, 0.5)	nps†
*Los CI (Intervalos de confianza) del 95% se calcularon con el método de Miettinen y Nurminen. †No especificado previamente para las pruebas estadísticas.

Suspensión debida a eventos adversos En un análisis conjunto que combinó información de dos estudios que no habían recibido tratamiento (P007 y DRIVE-AHEAD), se observó una proporción más baja estadísticamente significativamente de sujetos que suspendieron debido a un evento adverso en la Semana 48 para los grupos de tratamiento combinado de doravirina (100 mg) (2.8%) en comparación con los grupos de tratamiento combinado con EFV (6.1%) [diferencia de tratamiento -3.4%, valor de p 0.012].

Ensayos clínicos en adultos virológicamente suprimidos La seguridad de la combinación DOR/3TC/TDF, en adultos suprimidos virológicamente, se basó en los datos de la Semana 48 de 670 sujetos en el ensayo DRIVE-SHIFT (Protocolo 024), un ensayo aleatorio, internacional, multicéntrico, abierto en el que se cambiaron sujetos virológicamente suprimidos a partir de un régimen de referencia que consiste en dos INTI en combinación con un inhibidor de la proteasa (PI) potenciado con ritonavir o cobicistat, o elvitegravir potenciado con cobicistat, o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI) contra DELSTRIGO. En general, el perfil de seguridad en sujetos adultos con supresión virológica fue similar al de los sujetos sin antecedentes de tratamiento antirretroviral.

Cambio en los lípidos desde la línea de base En la Tabla 6 se muestran los cambios desde el inicio en la semana 24 en colesterol LDL, colesterol no HDL, colesterol total, triglicéridos y colesterol HDL. Se demostró que un cambio inmediato a la combinación DOR/3TC/TDF en el día 1 del estudio es superior a la continuación de un régimen de PI reforzado con ritonavir, según lo evaluado por los cambios medios desde el inicio en el LDL-C en ayunas y el no-HDL-C en ayunas en la Semana de Estudio 24 en cada grupo de tratamiento. El beneficio clínico de estos hallazgos no ha sido demostrado.

Tabla 6: Cambio medio desde la línea de base en lípidos en ayunas en sujetos adultos con supresión virológica en DRIVE-SHIFT (Semana 24)

Parámetro de laboratorio Término preferido	Combinación DOR/3TC/TDF (Semana 0- 24) Una vez al dia N=244	—	PI+ritonavir (Semana 0-24) Una vez al dia N=124	—	Diferencia estimada
	Línea base	Cambio	Línea base	Cambio	Diferencia (95% CI)
Colesterol-LDL (mg/dL)*	108.7	-16.3	110.5	-2.6	-14.5 (- 18.9, -10.1)
Colesterol No-HDL (mg/dL)*	138.6	-24.8	138.8	-2.1	-22.8 (- 27.9, -17.7)
Colesterol Total (mg/dL)†	188.5	-26.1	187.4	-0.2	-
Triglicéridos (mg/dL)†	153.1	-44.4	151.4	-0.4	-
Colesterol HDL (mg/dL)†	50.0	-1.3	48.5	1.9	-
Los sujetos con agentes hipolipemiantes al inicio del estudio se excluyeron de estos análisis (Combinación DOR/3TC/TDF n = 26 y PI + ritonavir n = 13). Los sujetos que iniciaron un agente hipolipemiante después de la línea de base tuvieron su último valor de tratamiento en ayunas (antes de iniciar el agente) arrastrado (Combinación DOR/3TC/TDF n = 4 y PI + ritonavir n = 2). * El valor de p para la prueba de hipótesis preespecificada para la diferencia de tratamiento fue <0,0001. † No especificado previamente para la prueba de hipótesis.
† No especificado previamente para la prueba de hipótesis.

Interacciones:

Interacciones Farmacológicas Establecidas y Otras Potencialmente Significativas La doravirina se metaboliza principalmente por el CYP3A, y los fármacos que inducen o inhiben al CYP3A pueden afectar la depuración de doravirina. La coadministración de Pifeltro® y fármacos que inducen al CYP3A pueden resultar en la disminución de las concentraciones plasmáticas de doravirina y reducir el efecto terapéutico de doravirina. La coadministración de Pifeltro® y fármacos que son inhibidores de CYP3A pueden resultar en el aumento de las concentraciones plasmáticas de doravirina.

No es probable que doravirina en una dosis de 100 mg una vez al día tenga un efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por enzimas CYP.

La Tabla 1 muestra las interacciones farmacológicas establecidas y otras interacciones potencialmente significativas con Pifeltro®, pero no es exhaustiva.

Tabla 1: Interacciones Establecidas y Otras Interacciones Farmacológicas Potencialmente Significativas: Se pueden Recomendar Alteraciones en la Dosis o en el Régimen con Base en los Estudios de Interacción Farmacológica o Interacción Prevista

Clase de fármaco concomitante: Nombre del fármaco Efecto en la concentración Comentario Clínico Agentes antivirales para VIH efavirenz* etravirina nevirapina ↓ doravirina

El uso concomitante de Pifeltro® con efavirenz, etravirina y nevirapina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de doravirina (inducción de CYP3A). ritonavir†- PIs potenciados (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, ↑ doravirina

↔ PIs potenciados

El uso concomitante de Pifeltro® con PIs potenciados por ritonavir o elvitegravir potenciado por ritonavir puede causar un aumento en las tipranavir) elvitegravir potenciado por ritonavir

↔ elvitegravir concentraciones plasmáticas de doravirina (inhibición de las enzimas CYP3A).

No se requiere ningún ajuste de la dosis cuando Pifeltro® se coadministra con PIs potenciados por ritonavir o con elvitegravir potenciado por ritonavir.

PIs potenciados por cobicistat (darunavir, atazanavir) elvitegravir potenciado por cobicistat ↑ doravirina

↔ PIs potenciados

↔ elvitegravir El uso concomitante de Pifeltro® con PIs potenciados por cobicistat o elvitegravir potenciado por cobicistat puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de doravirina (inhibición de las enzimas CYP3A).

No se requiere ningún ajuste de la dosis cuando Pifeltro® se coadministra con PIs potenciados por cobicistat o con elvitegravir potenciado con cobicistat.

PIs no potenciados (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) ↑ doravirina

↔ PIs no potenciados El uso concomitante de Pifeltro® con PIs no potenciados puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de doravirina (inhibición de las enzimas CYP3A).

No se requiere ningún ajuste de dosis cuando Pifeltro® se coadministra con PIs no potenciados.

Antimicrobacterianos rifabutina* ↓ doravirina

↔ rifabutina El uso concomitante de Pifeltro® con rifabutina puede causar una disminución en las concentraciones plasmáticas de doravirina (inducción de enzimas CYP3A).

Si Pifeltro® se coadministra con rifabutina, se debe tomar una tableta de Pifeltro® dos veces al día (aproximadamente con 12 horas de diferencia) [ver Dosis y Administración (2.7)].

Agentes Antifúngicos Azólicos fluconazol itraconazol ketoconazol* posaconazol voriconazol ↑ doravirina

↔ agentes antifúngicos azólicos

El uso concomitante de Pifeltro® con agentes antifúngicos azólicos puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de Pifeltro® (inhibición de las enzimas CYP3A).

No se requiere ningún ajuste de la dosis de doravirina cuando Pifeltro® se coadministra con agentes antifúngicos azólicos. ↑ = aumento, ↓ = disminución, ↔ = sin cambio *La interacción entre Pifeltro® y el fármaco se evaluó en un estudio clínico. †La interacción se evaluó solo con ritonavir.

Todas las demás interacciones farmacológicas mostradas se anticipan en función de las vías metabólicas y de eliminación conocidas.

PIs = Inhibidores de proteasa

Fármacos sin Interacciones Observadas o Previstas con Pifeltro® Las interacciones farmacológicas con Pifeltro® y los siguientes fármacos se evaluaron en estudios clínicos y no se necesita un ajuste de la dosis para ninguno de los fármacos: hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio/antiácido que contiene dimeticona, pantoprazol, atorvastatina, un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y levonorgestrel, metformina, metadona, midazolam, sofosbuvir/ledipasvir, elbasvir/grazoprevir, dolutegravir, lamivudina o tenofovir DF.

No se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante cuando Pifeltro se coadministre con abacavir, emtricitabina, enfuvirtida, raltegravir, maraviroc, tenofovir alafenamida, buprenorfina, naloxona, daclatasvir, simeprevir, diltiazem, verapamilo, rosuvastatina, simvastatina, canagliflozina, liraglutida, sitagliptina, lisinopril u omeprazol.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

General Pifeltro® es una tableta que contiene 100 mg de doravirina.

Pacientes Adultos El régimen de dosificación recomendado de Pifeltro® en adultos es una tableta de 100 mg tomada por vía oral una vez al día con o sin alimentos.

Dosis Omitida Si el paciente pierde una dosis de Pifeltro®, el paciente debe tomar Pifeltro® tan pronto como sea posible, a menos que sea casi la hora de la siguiente dosis. El paciente no debe tomar 2 dosis a la vez, en su lugar, deberá tomar la siguiente dosis a la hora programada.

Pacientes Pediátricos No se han establecido la seguridad y eficacia de Pifeltro® en pacientes menores de 18 años de edad.

Pacientes de Edad Avanzada Existe información limitada disponible sobre el uso de doravirina en pacientes de 65 años y mayores. No hay evidencia de que los pacientes de edad avanzada requieran una dosis diferente a la de los pacientes adultos más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis de Pifeltro® en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia Renal No es necesario ajustar la dosis de la Pifeltro® en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No se ha estudiado adecuadamente a Pifeltro® en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal y no se ha estudiado en pacientes con diálisis Insuficiencia Hepática No se requiere ajustar la dosis de Pifeltro® en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B). No se ha estudiado a Pifeltro® en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) Coadministración con Rifabutina Si Pifeltro® se coadministra con rifabutina, se debe tomar una tableta de Pifeltro® dos veces al día (aproximadamente con 12 horas de diferencia).

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019004132 emitido mediante Acta No. 02 de 2019, numeral 3.1.1.3, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.  Evaluación farmacológica  Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.  Inserto allegado mediante radicado No. 20181252420  Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20181252420

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 02 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.3., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia con la siguiente información:

Composición: Cada tableta contiene 100 mg de Doravirina

Forma farmacéutica: Tableta

Contraindicaciones: Pifeltro® no debe coadministrarse con fármacos que sean inductores enzimáticos potentes del citocromo P450 (CYP) 3A ya que pueden producirse disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de doravirina, lo que puede disminuir la eficacia de Pifeltro®. Estos fármacos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: • los anticonvulsivos carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína • los antimicobacterianos rifampicina, rifapentina • la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Precauciones y advertencias: Interacciones Farmacológicas

Se debe tener precaución al recetar Pifeltro® con fármacos que puedan reducir la exposición de doravirina.

Reacciones adversas: Experiencia de Estudios Clínicos Reacciones Adversas al Medicamento Surgidas Durante el Tratamiento La evaluación de seguridad de Pifeltro® en pacientes infectados con VIH-1que no habían recibido tratamiento con antirretrovirales (vírgenes a tratamiento), se basa en el análisis de información durante 96 semanas, de dos estudios de Fase 3, aleatorizados, internacionales, multi-céntricos, doble ciego, controlados con activo (DRIVE- FORWARD (Protocolo 18) y DRIVE-AHEAD (Protocolo 021)), y son apoyados con la información de un estudio de Fase 2b, aleatorizado, internacional, multi-céntrico, doble ciego, controlado con activo (Protocolo 7 (P007)).

—	DRIVE-FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
	Pifeltro® +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	Combinación DOR/3TC/TDF Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día
	N = 383	N = 383	N = 364	N = 364
Desordenes gastrointestinales Diarrea	2%	2%	1%	<1%
Sistema nervioso Mareo	<1%	<1%	1%	6%
Trastornos psiquiátricos Sueños anormales	0%	0%	<1%	2%
Trastornos de la piel Erupción cutánea	<1%	<1%	<1%	5%
NRTI = nucleósido inhibidor de la transcriptasa reversa. Nota: NRTI = FTC/TDF o ABC/3TC.

Tabla 3: Anomalías de Laboratorio Seleccionadas Grado 2 a 4 Reportadas en DRIVE- FORWARD y DRIVE-AHEAD (Semana 96)

—	—	DRIVE- FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
Término Preferido del Parámetro de aboratorio (Unidad)	Límite	Pifeltro® +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	Combinación DOR/3TC/TDF Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día
		N = 383	N = 383	N = 364	N = 364
Química Sanguínea
Bilirrubina total
Grado 2 Grado 3-4	1.6 - <2.6 x ULN ≥2.6 x ULN	2% 0%	< 1% 0%	3% <1%	0% <1%
Creatinina (mg/dL)
Grado 2 Grado 3-4	>1.3 - 1.8 x ULN o aumento de >0.3 mg/dL por arriba del valor basal >1.8 x ULN o aumento de ≥1.5 x por arriba del valor basal	4% 3%	6% 4%	3% 3%	2% 1%
Aspartato aminotransferasa (IU/L)
Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥5.0 x ULN	5% 2%	4% 2%	3% <1%	3% 3%

—	—	DRIVE- FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
Término Preferido del Parámetro de aboratorio (Unidad)	Límite	Pifeltro® +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	Combinación DOR/3TC/TDF Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día
Alanina aminotransferasa (IU/L)
Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥5.0 x ULN	4% 2%	2% 2%	4% <1%	4% 2%
Fosfatasa alcalina (UI/L)
Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥5.0 x ULN	1% 0%	<1% 0%	2% 0%	2% <1%
Lipasa
Grado 2 Grado 3-4	1.5 - <3.0 x ULN ≥3.0 x ULN	7% 3%	6% 4%	6% 1%	5% 2%
Creatina cinasa (IU/L
Grado 2 Grado 3-4	6.0 - <10.0 x ULN ≥10.0 x ULN	3% 5%	3% 6%	3% 4%	3% 6%
ULN = límite superior del rango normal. Nota: NRTIs = FTC/TDF o ABC/3TC.

Tabla 4: Cambio Promedio desde el Nivel Basal en Lípidos en Ayunas en DRIVE- FORWARD y DRIVE-AHEAD (Semana 48)

Término Preferido del Parámetro de Laboratorio (Unidad)	DRIVE-FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
	Pifeltro® +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	La combinación DOR/3TC/TDF Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día
	N = 320	N = 311	N = 320	N = 307
Colesterol LDL (mg/dL)*	-4.6	9.5	-2.1	8.3
Colesterol no HDL (mg/dL) *	-5.4	13.7	-4.1	12.7
Colesterol Total (mg/dL)	-1.4	18.0	-2.2	21.1
Triglicéridos (mg/dL)	-3.1	24.5	-12.0	21.6
Colesterol HDL (mg/dL)	4.0	4.3	1.8	8.4

Los sujetos con agentes reductores de lípidos desde el inicio se excluyeron de estos análisis (en DRIVE-FORWARD: Pifeltro® n = 12 y DRV+r n=14; en DRIVE- AHEAD: la combinación DOR/3TC/TDF n=15 y EFV/FTC/TDF n=10). Los sujetos que iniciaron un agente reductor de lípidos después del inicio que tuvieron su último valor en ayunas ya bajo tratamiento (antes de comenzar con el agente) se transfirieron a la siguiente fase (en DRIVE-FORWARD: Pifeltro® n=6 y DRV+r n=4; en DRIVE-AHEAD: la combinación DOR/3TC/TDF = 3 and EFV/ FTC/TDF n=8).

Los valores de P para la prueba de hipótesis previamente especificada para la diferencia de tratamiento fueron <0.0001 tanto en DRIVE-FORWARD como en DRIVE-AHEAD.

Nota: NRTIs = FTC/TDF o ABC/3TC.

Tabla 5: DRIVE-AHEAD - Análisis de Sujetos con Eventos Adversos Neuropsiquiátricos (Semana 48)

—	La combinación DOR/3TC/TDF Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día	Diferencia de tratamientos (Combinación DOR/3TC/TDF -EFV/FTC/TDF) Estimación (CI del 95%)*	Valor de P de 2 Colas
	N = 364	N = 364
Sujetos con uno o más eventos adversos	24%	57%	-33.2 (-39.8, - 26.4)

neuropsiquiátricos	—	—	—	—
Mareo	9%	37%	-28.3 (-34.0, - 22.5)	<0.001
Trastornos y alteraciones del sueño	12%	26%	-13.5 (-19.1, - 7.9)	<0.001
Alteración de los sentidos	4%	8%	-3.8 (-7.6, -0.3)	0.033
Depresión y suicidio/auto- lesión	4%	7%	-2.5 (-5.9, 0.8)	nps†
Psicosis y trastornos psicóticos	<1%	1%	-0.8 (-2.5, 0.5)	nps†
*Los CI (Intervalos de confianza) del 95% se calcularon con el método de Miettinen y Nurminen. †No especificado previamente para las pruebas estadísticas.

Tabla 6: Cambio medio desde la línea de base en lípidos en ayunas en sujetos adultos con supresión virológica en DRIVE-SHIFT (Semana 24)

Parámetro de laboratorio Término preferido	Combinación DOR/3TC/TDF (Semana 0-24) Una vez al dia N=244	—	PI+ritonavir (Semana 0-24) Una vez al dia N=124	—	Diferencia estimada
	Línea base	Cambio	Línea base	Cambio	Diferencia (95% CI)
Colesterol-LDL (mg/dL)*	108.7	-16.3	110.5	-2.6	-14.5 (-18.9, - 10.1)
Colesterol No-HDL (mg/dL)*	138.6	-24.8	138.8	-2.1	-22.8 (-27.9, - 17.7)
Colesterol Total (mg/dL)†	188.5	-26.1	187.4	-0.2	-
Triglicéridos (mg/dL)†	153.1	-44.4	151.4	-0.4	-

Parámetro de laboratorio Término preferido	Combinación DOR/3TC/TDF (Semana 0-24) Una vez al dia N=244	—	PI+ritonavir (Semana 0-24) Una vez al dia N=124	—	Diferencia estimada
	Línea base	Cambio	Línea base	Cambio	Diferencia (95% CI)
Colesterol HDL (mg/dL)†	50.0	-1.3	48.5	1.9	-
Los sujetos con agentes hipolipemiantes al inicio del estudio se excluyeron de estos análisis (Combinación DOR/3TC/TDF n = 26 y PI + ritonavir n = 13). Los sujetos que iniciaron un agente hipolipemiante después de la línea de base tuvieron su último valor de tratamiento en ayunas (antes de iniciar el agente) arrastrado (Combinación DOR/3TC/TDF n = 4 y PI + ritonavir n = 2). * El valor de p para la prueba de hipótesis preespecificada para la diferencia de tratamiento fue <0,0001. † No especificado previamente para la prueba de hipótesis.
† No especificado previamente para la prueba de hipótesis.

Interacciones: Interacciones Farmacológicas Establecidas y Otras Potencialmente Significativas La doravirina se metaboliza principalmente por el CYP3A, y los fármacos que inducen o inhiben al CYP3A pueden afectar la depuración de doravirina. La coadministración de Pifeltro® y fármacos que inducen al CYP3A pueden resultar en la disminución de las concentraciones plasmáticas de doravirina y reducir el efecto terapéutico de doravirina. La coadministración de Pifeltro® y fármacos que son inhibidores de CYP3A pueden resultar en el aumento de las concentraciones plasmáticas de doravirina.

No es probable que doravirina en una dosis de 100 mg una vez al día tenga un efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por enzimas CYP.

La Tabla 1 muestra las interacciones farmacológicas establecidas y otras interacciones potencialmente significativas con Pifeltro®, pero no es exhaustiva.

Clase de fármaco concomitante: Nombre del fármaco Efecto en la concentración Comentario Clínico Agentes antivirales para VIH efavirenz* etravirina nevirapina ↓ doravirina

↔ PIs potenciados

↔ elvitegravir El uso concomitante de Pifeltro® con PIs potenciados por ritonavir o elvitegravir potenciado por ritonavir puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de doravirina (inhibición de las enzimas CYP3A).

No se requiere ningún ajuste de la dosis cuando Pifeltro® se coadministra con PIs potenciados por ritonavir o con elvitegravir potenciado por ritonavir.

Clase de fármaco concomitante: Nombre del fármaco Efecto en la concentración Comentario Clínico PIs potenciados por cobicistat (darunavir, atazanavir) elvitegravir potenciado por cobicistat ↑ doravirina

↔ PIs potenciados

No se requiere ningún ajuste de la dosis cuando Pifeltro® se coadministra con PIs potenciados por cobicistat o con elvitegravir potenciado con cobicistat.

PIs no potenciados (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) ↑ doravirina

↔ PIs no potenciados El uso concomitante de Pifeltro® con PIs no potenciados puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de doravirina (inhibición de las enzimas CYP3A).

No se requiere ningún ajuste de dosis cuando Pifeltro® se coadministra con PIs no potenciados.

Antimicrobacterianos

Clase de fármaco concomitante: Nombre del fármaco Efecto en la concentración Comentario Clínico rifabutina* ↓ doravirina

↔ rifabutina El uso concomitante de Pifeltro® con rifabutina puede causar una disminución en las concentraciones plasmáticas de doravirina (inducción de enzimas CYP3A).

Si Pifeltro® se coadministra con rifabutina, se debe tomar una tableta de Pifeltro® dos veces al día (aproximadamente con 12 horas de diferencia) [ver Dosis y Administración (2.7)].

Agentes Antifúngicos Azólicos fluconazol itraconazol ketoconazol* posaconazol voriconazol ↑ doravirina

↔ agentes antifúngicos azólicos

El uso concomitante de Pifeltro® con agentes antifúngicos azólicos puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de Pifeltro® (inhibición de las enzimas CYP3A).

No se requiere ningún ajuste de la dosis de doravirina cuando Pifeltro® se coadministra con agentes antifúngicos

Clase de fármaco concomitante: Nombre del fármaco Efecto en la concentración Comentario Clínico azólicos. ↑ = aumento, ↓ = disminución, ↔ = sin cambio *La interacción entre Pifeltro® y el fármaco se evaluó en un estudio clínico. †La interacción se evaluó solo con ritonavir.

Todas las demás interacciones farmacológicas mostradas se anticipan en función de las vías metabólicas y de eliminación conocidas.

PIs = Inhibidores de proteasa

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: General Pifeltro® es una tableta que contiene 100 mg de doravirina.

Pacientes Adultos El régimen de dosificación recomendado de Pifeltro® en adultos es una tableta de 100 mg tomada por vía oral una vez al día con o sin alimentos.

Pacientes Pediátricos No se han establecido la seguridad y eficacia de Pifeltro® en pacientes menores de 18 años de edad.

Si Pifeltro® se coadministra con rifabutina, se debe tomar una tableta de Pifeltro® dos veces al día (aproximadamente con 12 horas de diferencia).

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 4.1.3.0.N10

Doravirina Tableta 100 mg

Asi mismo, la Sala recomienda aprobar el Inserto allegado mediante radicado No. 20181252420 y la Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20181252420

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el plan de gestión de riesgos-PGR versión 3.0 del producto Pifeltro.

La Sala ratifica el concepto en cuanto a la no recomendación de declaración de nueva entidad química al producto de la referencia por cuanto es similar a etravirina y rilpivirina, por tanto queda excluido de la protección con base en el literal b del Artículo 4 del Decreto 2085 de 2002.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.4 REXULTI® (BREXPIPRAZOL)

Expediente: 20149125 Radicado: 20181158960 / 20191003507 / 20191095176 Fecha: 21/05/2019 Interesado: Lundbeck Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene Brexpiprazol 0.25 mg Cada tableta contiene Brexpiprazol 0.5 mg Cada tableta contiene Brexpiprazol 1 mg Cada tableta contiene Brexpiprazol 2 mg Cada tableta contiene Brexpiprazol 3 mg Cada tableta contiene Brexpiprazol 4 mg

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Brexpiprazol está indicado en pacientes adultos para: • Administrar como tratamiento adyuvante a los antidepresivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) • Tratamiento de la esquizofrenia

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Aumento de la Mortalidad en Pacientes de Edad Avanzada con Psicosis Relacionada a la Demencia Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con aquellos tratados con placebo. Los análisis de 17 estudios controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que toman medicamentos antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en los pacientes tratados con el medicamento de entre 1.6 y 1.7 veces el riesgo de muerte en los pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un estudio controlado típico de 10 semanas, la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con el medicamento era aproximadamente 4.5%, en comparación con una tasa de alrededor del 2.6% en el grupo placebo. Brexpiprazol no está aprobado para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia.

Reacciones Adversas Cerebrovasculares En los estudios controlados con placebo con algunos medicamentos antipsicóticos en pacientes de edad avanzada con demencia, hubo una mayor incidencia de reacciones adversas cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios), que incluyeron muertes, en comparación con los sujetos tratados con placebo.

Riesgo de Suicidio La posibilidad de un intento de suicidio es inherente en las enfermedades psicóticas, y el trastorno depresivo mayor (TDM). La terapia con medicamentos debe ir acompañada de una estrecha supervisión y el tratamiento clínico adecuado de los pacientes de alto riesgo.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) Un complejo de síntomas potencialmente mortales a veces referido como síndrome neuroléptico maligno (SNM) ha sido reportado en asociación con la administración de los medicamentos antipsicóticos incluido el Brexpiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardiaco). Otros signos pueden ser la elevación de los niveles de creatina fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis), e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, deben interrumpirse todos los medicamentos antipsicóticos incluido el Brexpiprazol. Si un paciente requiere tratamiento con medicamentos antipsicóticos después de la recuperación del SNM, la reintroducción potencial de la terapia de medicamentos debe ser considerada cuidadosamente.

Discinesia Tardía En pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos puede desarrollarse un síndrome de movimientos involuntarios, potencialmente irreversibles y discinéticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser mayor entre los sujetos de edad avanzada, especialmente las mujeres, es imposible confiar en las estimaciones de prevalencia para predecir, al inicio del tratamiento antipsicótico, que los pacientes son propensos a desarrollar el síndrome. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente en tratamiento con Brexpiprazol, se debe considerar reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso pueden manifestarse después de la interrupción del tratamiento.

Parámetros Metabólicos Hiperglucemia y Diabetes Mellitus La hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, ha sido reportada en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.

Los pacientes tratados con agentes antipsicóticos deben ser observados para detectar signos y síntomas de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo para la diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad, antecedentes familiares de diabetes) deben ser monitoreados regularmente para detectar el empeoramiento del control de la glucosa.

Aumento de Peso y Dislipidemia Los medicamentos antipsicóticos se han asociado con cambios en el metabolismo, incluido el aumento de peso y la dislipidemia. Se recomienda el control clínico de peso.

Aumento de peso TDM El porcentaje de pacientes en los estudios de dosis fija a corto plazo que tuvieron un aumento potencialmente clínicamente relevante en el peso corporal (>7%) fue de 4.8 % y 2.2 % en los grupos de Rexulti® 2 mg y 3 mg/día, respectivamente, en comparación con 2.0 % en el grupo placebo.

El incremento medio de peso corporal en los estudios a corto plazo en la última visita fue de 1.6 kg en los grupos de Rexulti® 2 mg y 3 mg/día en comparación con 0.3 kg en el grupo placebo.

En los estudios de depresión de diseño abiertos a largo plazo, el cambio medio en el peso corporal desde el valor basal hasta la última visita fue de 2.7 kg.

Esquizofrenia El porcentaje de pacientes en los estudios de dosis fija a corto plazo que tuvieron un aumento potencial clínicamente relevante en el peso corporal (>7%) fue de 10.5% y 10.2% en los grupos de Rexulti® 2 mg y 4 mg/día, respectivamente, en comparación con 4.1% en el grupo placebo.

El incremento medio de peso corporal en los estudios a corto plazo en la última visita fue 1.2 kg para los grupos de Rexulti® 2 y 4 mg/día en comparación con 0.2 kg en el grupo de placebo.

En los estudios de esquizofrenia en diseño abiertos a largo plazo, el cambio medio en el peso corporal desde el valor basal hasta la última visita fue de 1.1 kg.

Lípidos TDM En los estudios clínicos de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fijas en pacientes con TDM, los cambios en el colesterol total, colesterol LDL y colesterol HDL en ayunas fueron similares en los pacientes tratados con Rexulti® y placebo.

Esquizofrenia En los estudios clínicos de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fijas en pacientes con esquizofrenia, los cambios en el colesterol total, LDL colesterol y HDL colesterol en ayunas, fueron similares en los pacientes tratados con Rexulti® y placebo.

Hipotensión Ortostática y Síncope Las reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática pueden incluir mareos, vértigo y taquicardia. Generalmente, estos riesgos son mayores en el inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis. Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones adversas o con riesgo elevado de desarrollar complicaciones a causa de hipotensión incluyen a aquellos con deshidratación, hipovolemia, tratamiento con medicación antihipertensiva, antecedentes de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, isquemia o alteraciones de la conducción), antecedentes de enfermedad cerebrovascular, así como los pacientes que no han sido tratados con antipsicóticos. En tales pacientes, considerar el uso de una dosis inicial más baja y la titulación más lenta y monitorear los signos vitales ortostáticos.

Convulsiones Al igual que con otros medicamentos antipsicóticos, Brexpiprazol debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que potencialmente puedan reducir el umbral de convulsión. Las condiciones que disminuyen el umbral de convulsión pueden ser más frecuentes en pacientes de 65 años o más.

Regulación de la Temperatura Corporal La interrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central ha sido atribuida a los antipsicóticos. Se recomienda precaución cuando se prescribe Brexpiprazol a pacientes que presentarán las condiciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, por ejemplo, ejercicio intenso, exposición a calor extremo, que reciben medicación concomitante con actividad anticolinérgica, o pacientes sujetos a una deshidratación.

Disfagia La alteración de la motilidad esofágica y la aspiración se han asociado con la administración de medicamentos antipsicóticos. La neumonía por aspiración es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes de edad avanzada, en particular aquellos con demencia de Alzheimer avanzada. Brexpiprazol y otros medicamentos antipsicóticos deben utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Trastornos del Control de Impulsos/Comportamientos Compulsivos Muy raramente se han notificado reportes posteriores a la comercialización de los trastornos del control de los impulsos, incluido el juego de apuestas en pacientes tratados con Brexpiprazol y otros antipsicóticos con actividad agonista parcial en los receptores de dopamina. Los pacientes con antecedentes de trastornos de control de los impulsos pueden estar en mayor riesgo y deben controlarse cuidadosamente. Debido a que los pacientes pueden no reconocer estas conductas como anormales, es importante que los prescriptores pregunten a los pacientes o sus cuidadores específicamente sobre el desarrollo de nuevos o aumento de trastornos del control de los impulsos u otras conductas compulsivas mientras reciben tratamiento con Brexpiprazol. Cabe señalar que los síntomas del control de los impulsos pueden estar asociados con el trastorno subyacente. Los comportamientos compulsivos pueden provocar daños al paciente y a otros si no se los reconoce.

Efectos Sobre la Capacidad para Conducir y Utilizar Máquinas Al igual que con otros antipsicóticos que tienen el potencial de alterar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras, los pacientes deben tener cuidado al utilizar máquinas peligrosas, incluidos los vehículos de motor hasta estar seguros de que la terapia con Brexpiprazol no los afecta negativamente.

Poblaciones Especiales Insuficiencia Hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación de Child-Pugh ≥7) generalmente tuvieron una mayor exposición a Brexpiprazol que los pacientes con función hepática normal; por lo tanto, se reduce la dosis máxima. En sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática (Child-Pugh clases A, B y C), el AUC de Brexpiprazol oral (dosis única de 2 mg), en comparación con los sujetos sanos, aumentó en 24% en pacientes con insuficiencia hepática leve, aumentó en 60% en la insuficiencia hepática moderada y no cambió en insuficiencia hepática severa.

Insuficiencia Renal Los pacientes con insuficiencia renal (CLcr <60 mL/minuto) tuvieron una mayor exposición a Brexpiprazol que los pacientes con función renal normal; por lo tanto, la dosis máxima es de 2 mg una vez al día para pacientes con TDM y de 3 mg una vez al día para pacientes con esquizofrenia. En sujetos con insuficiencia renal severa (CLcr <30 mL/min), el AUC de Brexpiprazol oral (dosis única de 2 mg) en comparación con sujetos sanos emparejados se incrementó en un 68%, mientras que su Cmax no se modificó.

Fertilidad, Embarazo y Lactancia No se ha establecido el uso seguro de Brexpiprazol durante el embarazo o la lactancia; por lo tanto, la administración de Brexpiprazol en el embarazo, en madres que amamantan, o en mujeres en edad fértil, requiere que se evalúen los beneficios del tratamiento frente a los posibles riesgos para la madre y el niño.

Los recién nacidos expuestos a los medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo, están en riesgo de presentar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia después del parto. Se han reportado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos de la alimentación en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en severidad; mientras que en algunos casos los síntomas se han autolimitado, en otros casos los recién nacidos han requerido ingresar a la unidad de cuidados intensivos y una hospitalización prolongada.

Se desconoce el efecto de Brexpiprazol sobre el trabajo de parto y el parto mismo en los seres humanos. El parto en las ratas no se vio afectado por Brexpiprazol.

Brexpiprazol se excretó en la leche de ratas durante la lactancia. Se desconoce si Brexpiprazol o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se debe decidir la interrupción de la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta el riesgo que conlleva la interrupción del medicamento para la madre.

Uso Pediátrico La seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años aún no ha sido evaluada sistemáticamente.

Uso Geriátrico

Los estudios clínicos de Brexpiprazol no incluyeron un número suficiente de sujetos mayores de 65 años para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la dosis para un paciente de edad avanzada debe administrarse con precaución, usualmente iniciando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos.

Con base en los resultados de un estudio de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética (PK), el perfil de PK de la administración oral una vez al día de Brexpiprazol (hasta 3 mg/día durante 14 días), como terapia complementaria en el tratamiento de sujetos de edad avanzada (70 a 85 años de edad, N = 11) con TDM, fue comparable al de los sujetos adultos con TDM.

Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia, tratados con medicamentos antipsicóticos, tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con aquellos tratados con placebo.

Otras Poblaciones Especiales No se requiere ajuste de la dosis de Brexpiprazol en función del sexo, raza o estado de tabaquismo del paciente.

Reacciones adversas: Datos de ensayos clínicos La Tabla 2 muestra reacciones adversas con una incidencia ≥2% basada en el número total de sujetos que recibieron Brexpiprazol en estudios completos controlados con placebo de fase 2/3 (ya sea en monoterapia o como terapia complementaria coadministrada con un antidepresivo comercial o terapia estimulante) y se observó con más frecuencia que el placebo.

Ver Tabla 2 Reacciones adversas informadas en ≥2% de los pacientes tratados con Brexpiprazol y que se produjeron con mayor incidencia que los pacientes tratados con placebo en los ensayos clínicos controlados con placebo.

Trastornos gastrointestinales: Estreñimiento, resequedad de boca, dispepsia Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Fatiga Infecciones e Infestaciones: Nasofaringitis Investigaciones: Aumento de peso Trastornos del metabolismo y la nutrición: Aumento del apetito Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Dolor de espalda Trastornos del sistema nervioso: Acatisia, mareos, somnolencia, temblor Trastornos psiquiátricos: Agitación, ansiedad, insomnio, inquietud

Las reacciones adversas que se produjeron <2% pero consideradas médicamente relevantes, incluyen hipersensibilidad y trastorno extrapiramidal.

Reacciones Adversas Seleccionadas Síntomas extrapiramidales • TDM En los estudios de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fija en TDM, en pacientes tratados con Brexpiprazol, la incidencia de los eventos relacionados con SEP, excluidos los eventos de acatisia, fue del 6% frente al 3% de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia en los pacientes tratados con Brexpiprazol fue del 9% frente al 2% en los pacientes tratados con placebo.

• Esquizofrenia En los estudios de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fija en la esquizofrenia en pacientes tratados con Brexpiprazol, la incidencia de los eventos reportados relacionados con SEP, excluidos los eventos de acatisia, fue del 5% frente al 4% de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia en los pacientes tratados con Brexpiprazol fue del 6% frente al 5% en los pacientes tratados con placebo.

Distonía Los síntomas de distonía pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas de distonía incluyen: espasmo de los músculos del cuello, a veces progresando a opresión en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, estos ocurren con mayor frecuencia y con mayor severidad con medicamentos antipsicóticos de primera generación de alta potencia y a dosis más altas. Un elevado riesgo de distonía aguda se observa generalmente en los hombres y los grupos de edad más jóvenes.

Otras Reacciones Adversas Observadas Durante los Estudios Clínicos de Rexulti® Otras reacciones adversas (frecuencia ≥1% y mayor que el placebo) en los estudios a corto plazo, controlados con placebo en pacientes con TDM y esquizofrenia se muestran a continuación. La siguiente lista no incluye reacciones adversas: 1) Ya listadas en las tablas anteriores o en otro lugar en el etiquetado, 2) Para los que era remota una causa del medicamento, 3) Que eran tan generales como para ser poco informativas, 4) Que fueron no consideradas que tengan implicaciones clínicas significativas, o 5) Que ocurrieron a una velocidad igual o menor que el placebo.

• Trastornos Oculares: Visión borrosa • Trastornos Gastrointestinales: Náuseas, boca seca, hipersecreción salival, dolor abdominal, flatulencia • Infecciones e Infestaciones: Infección de vías urinarias

• Investigaciones: Aumento de prolactina en sangre • Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo: Mialgia • Trastornos Psiquiátricos: Sueños anormales, insomnio • Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo: Hiperhidrosis.

Interacciones: Brexpiprazol es predominantemente metabolizado por la CYP3A4 y CYP2D6. Con base en los resultados de los estudios de interacción medicamentosa, la dosificación debe ajustarse a la mitad de la dosis recomendada en los pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o CYP3A4. En función de las estimaciones de los análisis de PK de la población, se espera que los metabolizadores rápidos (EM) del CYP2D6 que reciben inhibidores del CYP3A4 y CYP2D6 o los metabolizadores lentos (PM) del CYP2D6 que reciben inhibidores potentes del CYP3A4, tengan concentraciones de Brexpiprazol de 4 a 5 veces más altas aproximadamente; posteriormente, la dosis de Brexpiprazol debe ser acompañada con una reducción de su dosis a ¼ de la dosis recomendada en estas situaciones.

Si se utiliza Brexpiprazol concomitantemente con un potente inductor del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina), es necesario aumentar la dosis en dos veces y ajustar aún más que en función de la respuesta clínica.

Medicamentos Quinidina y Otros Inhibidores Potentes del CYP2D6 La co-administración de una dosis única de 2 mg por vía oral de Brexpiprazol con quinidina (324 mg/día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP2D6, aumentó el AUC de Brexpiprazol en un 94%.

Ketoconazol y Otros Inhibidores Potentes del CYP3A4 La coadministración de ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP3A4, con una dosis oral única de 2 mg de Brexpiprazol aumentó el AUC de Brexpiprazol en un 97%.

Ticlopidina y Otros Inhibidores del CYP2B6 La coadministración de una dosis oral única de 2 mg Brexpiprazol con ticlopidina (250 mg dos veces al día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP2B6, no tuvo efecto sobre Brexpiprazol.

Rifampicina y otros Inductores del CYP3A4 La coadministración de rifampicina (600 mg dos veces al día durante 12 días), un potente inductor del CYP3A4, con una dosis oral única de 4 mg de Brexpiprazol dio como resultado en un 31% y un 73% de disminución aproximada en la Cmax y AUC de Brexpiprazol.

Modificadores del pH del Ácido Gástrico La coadministración de omeprazol (40 mg una vez al día, 5 días), un inhibidor de la bomba de protones ampliamente utilizado (IBP), con una dosis oral única de Brexpiprazol (4 mg) no produjo ningún efecto sobre la absorción de Brexpiprazol. Tampoco se espera que otros modificadores del pH del ácido gástrico (IBP, antagonistas del receptor H2, etc.) afecten la absorción de Brexpiprazol.

Potencial de Brexpiprazol para Afectar a Otros Medicamentos Con base en los resultados de los estudios in vitro, es poco probable que Brexpiprazol cause interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes con medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450. Los estudios clínicos muestran que Brexpiprazol oral (2 mg/día, 11 días) no tuvo ningún efecto sobre el metabolismo del dextrometorfano (un sustrato del CYP2D6), lovastatina (un sustrato del CYP3A4) o bupropion (un sustrato del CYP2B6).

Brexpiprazol no afecta la absorción de los medicamentos que son sustratos del transportador de BCRP (rosuvastatina) y el transportador de PgP (fexofenadina).

Alimentos La ingesta de alimentos no tiene efecto sobre la farmacocinética de Brexpiprazol.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Trastorno Depresivo Mayor La dosis inicial recomendada de Brexpiprazol como tratamiento adyuvante es de 0.5 mg o 1 mg una vez al día. El ajuste de la dosis de 1 mg/día y hasta la dosis objetivo de 2 mg/día debe ocurrir a intervalos de hasta 1 semana, en base a la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente. La dosis máxima recomendada es de 3 mg/día. Periódicamente reevaluar para determinar la necesidad de continuar y la dosis apropiada del tratamiento.

Esquizofrenia La dosis inicial recomendada de Brexpiprazol en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, es de 1 mg una vez al día los días 1 a 4. El rango de dosis recomendada es de 2 mg a 4 mg una vez al día. Titular a 2 mg una vez al día en el Día 5 hasta el Día 7, a continuación, a 4 mg en el Día 8 en función de la respuesta y la tolerabilidad clínica del paciente. La dosis diaria máxima recomendada es de 4 mg.

Tratamiento de mantenimiento: El rango de dosis de mantenimiento recomendado es de 2 mg/día a 4 mg/día. Periódicamente reevaluar para determinar la necesidad de continuar con el tratamiento de mantenimiento.

Precauciones de la dosificación Ajuste de la dosificación en la insuficiencia hepática

En los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación de Child- Pugh ≥7), la dosis máxima recomendada es de 2 mg una vez al día para pacientes con TDM y 3 mg una vez al día para pacientes con esquizofrenia.

Ajuste de la dosificación en la insuficiencia renal

En los pacientes con insuficiencia renal moderada, severa o terminal (depuración de creatinina CLcr <60 mL/minuto), la dosis máxima recomendada es de 2 mg una vez al día para pacientes con TDM y 3 mg una vez al día para pacientes con esquizofrenia.

Ver Tabla 1 en Smpc, 3.2 Modificaciones en la Dosis en Pacientes Metabolizadores Lentos del CYP2D6 y para su Administración Concomitante con Inhibidores/Inductores del CYP

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Que se revoque la Resolución No. 2019014746 del 24 de Abril de 2019, y consecuentemente otorgue la aprobación a la Evaluación Farmacológica de Brexpiprazol, con protección de datos confidenciales del fármaco como nueva entidad química, del producto Rexulti®, de acuerdo a las consideraciones del presente recurso para su reincorporación.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora ratifica el concepto del Acta No. 03 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.1, por cuanto lo aportado por el interesado no despeja las dudas con respecto a la real eficacia y seguridad del producto de la referencia en las indicaciones propuestas. Persiste la incertidumbre sobre la eficacia de brexipiprazol versus el placebo, aún existiendo interrogantes sobre la conveniencia de utilizar placebo en los ensayos clínicos. La Sala considera que se requiere información clínica adicional que despeje las dudas planteadas.

3.1.1.5 MYZENT 0.25 mg MAYZENT 2 mg

Expediente: 20154415 Radicado: 20181008438 / 20191016000 Fecha: 09/05/2019 Interesado: Novartis Pharma AG

Composición: Cada tableta recubierta contiene 0.25mg de Siponimod Cada tableta recubierta contiene 2mg de Siponimod

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Mayzent está indicado para el tratamiento de pacientes con esclerosis multiple secundaria progresiva (EMSP).

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones y advertencias: Infecciones Un efecto farmacodinámico fundamental de Mayzent es la reducción, dependiente de la dosis, de la cifra de linfocitos de sangre periférica al 20%-30% de los valores iniciales. Ello se debe al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfáticos.

Los efectos de Mayzent sobre el sistema inmunitario pueden acrecentar el riesgo de infecciones.

Antes de instaurar el tratamiento con Mayzent se debe disponer de un hemograma completo reciente (es decir, realizado en los últimos 6 meses o tras la suspensión de la terapia previa).

En los pacientes con infección activa severa se ha de posponer el inicio del tratamiento con Mayzent hasta que la infección haya desaparecido. Debido a que los efectos farmacodinámicos residuales, como la disminución de la cifra de linfocitos de sangre periférica, pueden persistir hasta 3 o 4 semanas tras la suspensión de Mayzent, es necesario seguir vigilando la infección durante este período.

Hay que pedir a los pacientes en tratamiento con Mayzent que comuniquen los síntomas de infección al médico. Se deben emplear estrategias diagnósticas y terapéuticas eficaces en pacientes con síntomas de infección durante la terapia. Hay que considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con Mayzent si el paciente contrae una infección grave.

Aunque no se han registrado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) ni de meningitis criptocócica (MC) con Mayzent durante el programa de desarrollo, tales casos se han descrito con otro modulador del receptor de la esfingosina-1- fosfato (S1P). Si se sospecha que el paciente padece LMP o MC, debe suspenderse el tratamiento con Mayzent hasta haber descartado dicha posibilidad.

Se han notificado casos de infección herpética (incluido un caso de reactivación de la infección por el virus de la varicela-zóster [VZV] que produjo meningitis) durante el programa de desarrollo de Mayzent. Antes de comenzar el tratamiento con Mayzent es necesario realizar una prueba de anticuerpos contra el VZV en los pacientes sin antecedentes de varicela confirmados por un profesional sanitario o sin la documentación de un ciclo completo de vacunación contra dicho virus.

Los medicamentos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores (como los corticoesteroides) deben coadministrarse con cuidado debido al riesgo de efectos aditivos en el sistema inmunitario durante dicha terapia.

Vacunas Antes de comenzar el tratamiento con Mayzent se recomienda un ciclo completo de vacunación contra la varicela en los pacientes que carezcan de anticuerpos, tras lo cual se debe postergar el inicio del tratamiento con Mayzent 1 mes para permitir que la vacuna ejerza todo su efecto.

Se ha de evitar el uso de vacunas atenuadas elaboradas con microbios vivos durante el tratamiento con Mayzent y hasta 4 semanas después de haberlo terminado.

Las vacunas pueden ser menos eficaces si se administran durante el tratamiento con Mayzent. Se recomienda suspender el tratamiento con Mayzent desde 1 semana antes hasta 4 semanas después de la vacunación planificada.

Edema macular En el estudio clínico de fase III se comunicaron casos de edema macular, con o sin síntomas visuales, con mayor frecuencia con siponimod (1,8%) que con el placebo (0,2%). La mayoría de los casos ocurrieron en los primeros 3 o 4 meses de tratamiento. Por consiguiente, se aconseja una exploración oftalmológica 3 o 4 meses después de haber iniciado el tratamiento.

Como los casos de edema macular también se han registrado en tratamientos de mayor duración, es necesario que el paciente comunique los trastornos visuales en cualquier momento durante la terapia con Mayzent y se recomienda una exploración del fondo del ojo, con inclusión de la mácula.

Los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus, uveítis y retinopatías subyacentes o coexistentes corren más riesgo de padecer edema macular. En pacientes con diabetes mellitus, uveítis o antecedentes de retinopatías se recomienda efectuar una exploración oftalmológica antes de instaurar la terapia con Mayzent, así como exploraciones periódicas durante la misma.

No se ha evaluado la continuación del tratamiento con Mayzent en pacientes con edema macular. Antes de tomar la decisión de suspender, o no, la terapia con Mayzent es necesario considerar los beneficios y los riesgos posibles para el paciente.

Bradiarritmia Frecuencia cardíaca Dado que el inicio del tratamiento con Mayzent produce una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca se aplica una pauta de ajuste ascendente de la dosis desde el comienzo para alcanzar la dosis de mantenimiento de Mayzent el día 6.

Tras la primera dosis de ajuste, la disminución de la frecuencia cardíaca comienza en el plazo de una hora y alcanza su valor máximo a las 3 o 4 horas del día 1.

Con el ajuste ascendente continuo de la dosis se observan nuevas disminuciones de la frecuencia cardíaca en los días siguientes con una disminución máxima con respecto al valor inicial (día 1) el día 5 o 6.

El mayor descenso diario posterior a la dosis en la frecuencia cardíaca media horaria absoluta se observa el día 1, en que el pulso disminuye, en promedio, de 5 a 6 latidos por minuto (l.p.m.). Los descensos posteriores a la dosis en los días que siguen son menos pronunciados. Con la administración continua, la frecuencia cardíaca empieza a aumentar después del día 6 y alcanza los valores del placebo en un plazo de 10 días tras el inicio del tratamiento y alcanza los valores del placebo en un plazo de 10 días tras el inicio del tratamiento.

Rara vez se han observado frecuencias cardíacas inferiores a 40 l.p.m. Los pacientes que presentaban bradicardia se mantuvieron generalmente asintomáticos. Unos pocos pacientes presentaron síntomas leves o moderados, como mareo o fatiga, que se resolvieron en 24 horas sin necesidad de intervención.

Conducción auriculoventricular El inicio del tratamiento con Mayzent se ha asociado a retrasos transitorios de la conducción auriculoventricular que siguen una pauta temporal similar al descenso observado en la frecuencia cardíaca durante el ajuste de la dosis. Los retrasos de la conducción auriculoventricular se manifiestan la mayoría de las veces como bloqueos auriculoventriculares (AV) de primer grado (intervalo PR prolongado en el electrocardiograma [ECG]). Al inicio del tratamiento con Mayzent se han observado bloqueos AV de segundo grado, por lo general de tipo Mobitz I (Wenckebach), en menos del 1,7% de los pacientes de los ensayos clínicos. Las alteraciones de la conducción eran normalmente transitorias, asintomáticas, se resolvían en 24 horas y no necesitaron la interrupción del tratamiento con Mayzent.

Recomendaciones para el inicio del tratamiento El inicio del tratamiento con Mayzent con ajuste de la dosis suele ser bien tolerado. Como medida de precaución, los pacientes con bradicardia sinusal (frecuencia cardíaca 55 l.p.m.), con bloqueo AV de primer o de segundo grado [de tipo Mobitz I] o con antecedentes de infarto de miocardio o de insuficiencia cardíaca deben permanecer en observación por un período de 6 horas después de recibir la primera dosis de Mayzent por si aparecen signos o síntomas de bradicardia. Se recomienda efectuar un ECG antes de la primera dosis y al final del período de observación. Si aparecen síntomas relacionados con la conducción o la bradiarritmia después de la dosis o si el ECG realizado 6 horas después de la dosis muestra un bloqueo AV nuevo de segundo grado o superior o un QTc 500 ms deben tomarse las medidas adecuadas y se debe proseguir con la observación hasta que los síntomas o anomalías desaparezcan.

Debido al riesgo de arritmias graves, Mayzent no debe utilizarse en pacientes con bloqueo AV de segundo grado de tipo Mobitz II o superior, con síndrome de disfunción sinusal o con bloqueo sinoauricular. Mayzent no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de paro cardíaco, enfermedad cerebrovascular, hipertensión arterial no controlada o apnea del sueño no tratada severa, pues la bradicardia extrema puede ser mal tolerada en esos pacientes. Si se piensa en la posibilidad de administrar el tratamiento, se debe consultar a un cardiólogo antes de instaurarlo a fin de elegir la estrategia de monitorización más adecuada.

El uso de Mayzent en pacientes con antecedentes de síncope recurrente o de bradicardia sintomática debe basarse en una evaluación general de los beneficios y los riesgos. Si se piensa en la posibilidad de administrar el tratamiento, se debe consultar a un cardiólogo antes de instaurarlo a fin de elegir la estrategia de monitorización más adecuada.

Un estudio minucioso del intervalo QT no ha revelado efectos significativos directos de prolongación del QT por parte de Mayzent ni este medicamento se ha asociado a poder arritmógeno alguno relacionado con la prolongación del intervalo QT. El inicio del tratamiento con Mayzent puede provocar un descenso de la frecuencia cardíaca y la prolongación indirecta del intervalo QT durante la fase de ajuste. Mayzent no se ha estudiado en pacientes con prolongación significativa del QT (QTc 500 ms) o que recibían medicamentos que prolongaban el QT. Si se piensa en la posibilidad de administrar Mayzent en pacientes con prolongación significativa preexistente del intervalo QT o que reciben medicamentos que tienen propiedades arritmógenas conocidas y son capaces de prolongar dicho intervalo, se debe consultar a un cardiólogo antes de iniciar la terapia a fin de elegir la estrategia de monitorización más adecuada durante la fase inicial de tratamiento.

Mayzent no se ha estudiado en pacientes con arritmias que requieren tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia (p. ej.: quinidina o procainamida) o de clase III (p. ej.: amiodarona o sotalol). Los antiarrítmicos de las clases Ia y III se han asociado a taquicardia ventricular en entorchado (torsades de pointes) en pacientes con bradicardia. Como el inicio del tratamiento con Mayzent produce una disminución de la frecuencia cardíaca, Mayzent no debe usarse simultáneamente con dichos fármacos durante la fase inicial de tratamiento.

Se tiene escasa experiencia con el uso de Mayzent en pacientes tratados simultáneamente con antagonistas del calcio capaces de reducir la frecuencia cardíaca (como el verapamilo o el diltiazem) o con otras sustancias que pueden reducir dicha frecuencia (p. ej.: ivabradina o digoxina). El uso simultáneo de dichas sustancias durante la fase inicial de tratamiento con Mayzent puede asociarse a bradicardia severa y bloqueo auriculoventricular. Debido al posible efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca, por regla general, el tratamiento con Mayzent no debe instaurarse en pacientes tratados con estas sustancias.

Si se piensa en la posibilidad de administrar Mayzent con las sustancias susodichas durante la fase inicial de tratamiento con Mayzent, se debe consultar a un cardiólogo con respecto a utilizar alternativamente medicamentos que no disminuyan la frecuencia cardíaca o a instituir una monitorización adecuada durante la fase inicial de tratamiento.

Los efectos bradiarrítmicos son más pronunciados cuando Mayzent se añade a un tratamiento betabloqueante. En los pacientes que reciben una dosis estable de betabloqueante, se debe tener en cuenta la frecuencia cardíaca en reposo antes de instaurar el tratamiento con Mayzent. En cambio, si la frecuencia cardíaca en reposo es 50 l.p.m., el tratamiento betabloqueante debe interrumpirse hasta que la frecuencia cardíaca basal sea 50 l.p.m. Recién entonces se puede iniciar el tratamiento con Mayzent; el tratamiento betabloqueante puede reanudarse después de haber ajustado la dosis de Mayzent de forma ascendente hasta llegar a la dosis de mantenimiento.

Dosis omitida durante la fase inicial de tratamiento y reinstauración de la terapia tras haber interrumpido el tratamiento Si se omite una dosis de ajuste durante los 6 primeros días de tratamiento o se omiten cuatro o más dosis diarias consecutivas durante la terapia de mantenimiento, deben seguirse las mismas recomendaciones que para el ajuste inicial de la dosis y la monitorización del tratamiento

Función hepática Antes de comenzar el tratamiento con Mayzent se debe disponer de valores de transaminasas y bilirrubina recientes (obtenidos en los últimos 6 meses). En el estudio clínico de fase III se observaron valores de alanina-transaminasa (ALT) o de aspartato-transaminasa (AST) que triplicaban el límite superior de la normalidad (LSN) en el 5,6% de los pacientes tratados con 2 mg diarios de Mayzent y en el 1,5% de los pacientes que recibieron el placebo.

En los ensayos clínicos se interrumpió la administración de Mayzent cuando el aumento era superior al triple y el paciente mostraba síntomas de disfunción hepática.

Se deben vigilar las enzimas hepáticas en los pacientes que presenten síntomas indicativos de disfunción hepática, como náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, exantema con eosinofilia o ictericia o coluria sin causa aparente durante el tratamiento, y si se confirma la existencia de una lesión hepática significativa, se debe suspender definitivamente el tratamiento con Mayzent.

Aunque no hay datos que permitan afirmar que los pacientes con hepatopatías preexistentes sean más propensos a presentar cifras elevadas en las pruebas de la función hepática (PFH) durante el tratamiento con Mayzent, se debe tener cuidado a la hora de utilizar Mayzent en pacientes con antecedentes de hepatopatía grave.

Síntomas y signos neurológicos o psiquiátricos inesperados Se han comunicado casos inusuales de síndrome de encefalopatía posterior reversible con otro modulador del receptor de la S1P. Tales eventos no se han notificado durante el programa de desarrollo de Mayzent. No obstante, si un paciente en tratamiento con Mayzent presenta manifestaciones neurológicas o psiquiátricas inesperadas (como déficit cognitivo, cambios de comportamiento, deterioro visual cortical o cualquier otra manifestación neurológica cortical o una manifestación indicativa de hipertensión intracraneal) o un deterioro neurológico acelerado, el médico debe programar de inmediato una exploración física y neurológica completa y pensar en la posibilidad de solicitar una resonancia magnética (RM).

Tratamiento previo con fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores Cuando se cambie de tratamiento modificador de la enfermedad por siponimod se debe tener en cuenta la vida media y el modo de acción de ese tratamiento para evitar un efecto aditivo sobre el sistema inmunitario y reducir al mínimo el riesgo de reactivación de la enfermedad.

Dadas las características y la duración de los efectos inmunosupresores del alemtuzumab descritos en su ficha técnica no se recomienda iniciar el tratamiento con Mayzent después del alemtuzumab a menos que los beneficios de Mayzent justifiquen claramente los riesgos para el paciente.

Farmacogenómica Antes de comenzar el tratamiento con Mayzent es necesario determinar el genotipo de CYP2C9 del paciente a fin de establecer el estado metabolizador del gen CYP2C9. Los pacientes homocigóticos para el alelo CYP2C93 (el genotipo CYP2C93*3 está presente en el 0,3% o 0,4% de las personas de raza blanca y es menos frecuente en otras razas) no deben recibir Mayzent. El uso de Mayzent en tales pacientes se asocia a concentraciones plasmáticas de siponimod considerablemente mayores.

La dosis de mantenimiento recomendada de Mayzent en los pacientes con genotipo CYP2C923 o CYP2C913 es de 1 mg al día para evitar la exposición elevada al siponimod.

Retirada del tratamiento Después de retirar el tratamiento con Mayzent, el siponimod permanece hasta 10 días en la sangre. La instauración de otras terapias durante este período causará una exposición simultánea a la del siponimod.

Las cifras de linfocitos por lo general se normalizan en la mayoría (90%) de los pacientes con EMSP en los 10 días posteriores a la retirada del tratamiento. No obstante, algunos efectos farmacodinámicos residuales, como la disminución del número de linfocitos periféricos, pueden persistir hasta 3 o 4 semanas después de la última dosis.

El uso de inmunosupresores durante este período puede producir un efecto aditivo en el sistema inmunitario y por eso es necesario tener precaución 3 o 4 semanas después de la última dosis.

Reacciones adversas: Resumen del perfil toxicológico Un total de 1737 pacientes con esclerosis múltiple han recibido tratamiento con siponimod en dosis de por lo menos 2 mg al día. Dichos pacientes participaron en los estudios A2304 —un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con placebo en pacientes con EMSP— y A2201 —un ensayo clínico de fase II, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, de búsqueda de la dosis con diseño adaptativo y comparativo con placebo en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR). En el estudio A2304 se aleatorizó a 1651 pacientes con EMSP en proporción 2:1 para recibir Mayzent (en dosis de 2 mg una vez al día) o el placebo. La duración mediana del tratamiento fue de 18 meses (rango: 0-37 meses). En el estudio A2201 se aleatorizó a 297 pacientes con EMRR para recibir Mayzent (en dosis diarias únicas de entre 0,25 y 10 mg) o el placebo por espacio de hasta 6 meses.

En el estudio A2304, el porcentaje de pacientes que finalizaron la parte con doble enmascaramiento del estudio fue mayor en el grupo con siponimod (66,7%) que en el grupo con placebo (59,0%). Los motivos más frecuentes de abandono del tratamiento en los grupos del siponimod o del placebo fueron por decisión propia de los sujetos o tutores (10,3% con siponimod frente al 13,0% con el placebo), la evolución de la enfermedad (9,1% con siponimod frente al 14,8% con el placebo) o los eventos adversos (8,5% con siponimod frente al 5,1% con el placebo). Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥10%) en el grupo de 2 mg de siponimod del estudio A2304 fueron la cefalea y la hipertensión (arterial).

Resumen tabulado de reacciones adversas descritas en ensayos clínicos Las reacciones adversas de los ensayos clínicos se han definido principalmente en función de las descritas en el estudio A2304 (Tabla 1) y se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia. También se indica la categoría de frecuencia de cada reacción adversa aplicando la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); infrecuente (≥1/1000 a <1/100); rara (≥1/10 000 a <1/1000); muy rara (<1/10 000).

Tabla 1 Porcentaje de pacientes con reacciones adversas en el estudio A2304^ Reacciones adversas Siponimod (2 mg) N = 1099 % Placebo N = 546 % Categoría de frecuencia

Infecciones e infestaciones Herpes zóster* 2,5 0,7 Frecuente Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos) Nevus melanocítico* 4,9 2,9 Frecuente Trastornos de la sangre y del sistema linfático Linfopenia* 1,3 0,0 Frecuente Trastornos del sistema nervioso Cefalea* 15,2 13,9 Muy frecuente Mareo 6,8 4,8 Frecuente Crisis convulsiva* 1,7 0,4 Frecuente Temblor* 1,6 0,5 Frecuente Trastornos oculares Edema macular* 1,8 0,2 Frecuente Trastornos cardíacos Bradicardia* 6,2 3,1 Frecuente Bloqueo AV* (de primer grado o de segundo grado) 1,6 0,7 Frecuente

Reacciones adversas Siponimod (2 mg) N = 1099 % Placebo N = 546 % Categoría de frecuencia

Trastornos vasculares Hipertensión* 12,6 9,0 Muy frecuente Trastornos gastrointestinales Náuseas 6,7 3,5 Frecuente Diarrea 6,4 4,2 Frecuente Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Dolor en una extremidad* 6,3 4,0 Frecuente Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Edema periférico* 8,1 4,4 Frecuente Astenia 2,5 1,3 Frecuente Exploraciones complementarias Prueba de función hepática aumentada* 11,3 3,1 Muy frecuente Prueba de función pulmonar disminuida* 1,5 0,5 Frecuente ^Población de la fase principal comparativa con placebo. *Para determinar la frecuencia de reacciones adversas se tuvo en cuenta la agrupación de términos preferentes.

Descripción de reacciones adversas específicas Infecciones En el ensayo clínico de fase III en pacientes con EMSP, la tasa global de infecciones en los pacientes tratados con siponimod fue similar a la de los que recibieron el placebo (49,0% frente a 49,1%, respectivamente). No obstante, se registró un mayor porcentaje de infecciones por el virus del herpes zóster con siponimod (2,5%) que con el placebo (0,7%).

Edema macular

El edema macular se comunicó con más frecuencia en los pacientes que recibieron el siponimod (1,8%) que en los tratados con placebo (0,2%). Aunque la mayoría de los casos ocurrieron en el transcurso de los 3 o 4 meses siguientes al inicio del tratamiento con siponimod, también se registraron casos en pacientes tratados con siponimod durante más de 6-12 meses. Algunos pacientes presentaban visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero otros eran asintomáticos y se les hizo el diagnóstico durante una exploración oftalmológica ordinaria. El edema macular usualmente mejoró o desapareció de forma espontánea después de retirar el siponimod. No se ha evaluado el riesgo de recidiva tras una segunda exposición al fármaco.

Bradiarritmia El inicio del tratamiento con siponimod produce una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y también puede asociarse a un retraso de la conducción auriculoventricular.

Pruebas de la función hepática (PFH) En pacientes con esclerosis múltiple tratados con siponimod se ha registrado elevación de las enzimas hepáticas (sobre todo ALT). En el ensayo de fase III en pacientes con EMSP, las elevaciones en las PFH se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con siponimod (11,3%) que en los que recibieron el placebo (3,1%) y por lo general se trataba de elevaciones de las transaminasas hepáticas (ALT, AST) o de elevaciones de la γ-GT. La mayoría de las elevaciones se produjeron en los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento.

Los valores de ALT se normalizaron en aproximadamente 1 mes tras retirar el siponimod.

Tensión arterial En el ensayo clínico de fase III en pacientes con EMSP se comunicaron casos de hipertensión (arterial) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con siponimod (12,6%) que en los que recibieron el placebo (9,0%). El tratamiento con siponimod produjo un aumento de la tensión arterial sistólica y diastólica que se manifestó desde el inicio del tratamiento, alcanzó su efecto máximo al cabo de aproximadamente 6 meses de tratamiento (sistólica: 3 mmHg; diastólica: 1,2 mmHg) y luego permaneció estable. El efecto persistió con el tratamiento continuo.

Convulsiones En el ensayo clínico de fase III en pacientes con EMSP se registraron convulsiones en el 1,7% de los pacientes tratados con siponimod y en el 0,4% de los pacientes que recibieron el placebo. Se desconoce si estos eventos guardaban relación con los efectos de la esclerosis múltiple, con el siponimod o con ambos a la vez.

Efectos respiratorios

Durante el tratamiento con siponimod se apreciaron disminuciones leves del volumen espiratorio máximo en el primer segundo (VEMS) y en la capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono. En el ensayo clínico de fase III en pacientes con EMSP, a los meses 3 y 6 de tratamiento, el cambio medio con respecto al valor inicial en el grupo de siponimod fue de –0,1 l en cada tiempo analizado y no había cambios en el grupo del placebo. Con el tratamiento crónico, esta reducción no se tradujo en eventos adversos clínicamente significativos ni se asoció a un aumento de notificaciones de tos o de disnea.

Interacciones: Interacciones farmacodinámicas Fármacos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores Mayzent no se ha estudiado en combinación con fármacos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores. Se debe tener cuidado durante la administración conjunta debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmunitario durante tal terapia y en las semanas siguientes a la finalización de la administración de cualquiera de esos medicamentos.

Cuando se cambie de tratamiento modificador de la enfermedad por siponimod se debe tener en cuenta la vida media y el modo de acción de ese tratamiento para evitar un efecto aditivo en el sistema inmunitario y reducir al mínimo el riesgo de reactivación de la enfermedad.

Por lo general, Mayzent puede comenzar a administrarse inmediatamente después de suspender el tratamiento con interferón β o acetato de glatirámero.

Fármacos antiarrítmicos, fármacos que prolongan el intervalo QT y fármacos que pueden disminuir la frecuencia cardíaca Durante la fase inicial de tratamiento, debido a los posibles efectos aditivos sobre la frecuencia cardíaca, Mayzent no debe administrarse con antiarrítmicos de las clases Ia (p. ej.: quinidina o procainamida) o III (p. ej.: amiodarona o sotalol) ni con medicamentos que tengan propiedades arritmógenas conocidas y sean capaces de prolongar el QT, antagonistas del calcio que disminuyan la frecuencia cardíaca (p. ej.: verapamilo o diltiazem) ni con otras sustancias que puedan disminuir la frecuencia cardíaca (p. ej.: ivabradina o digoxina). Si se tiene pensado administrar Mayzent se debe consultar a un cardiólogo.

Betabloqueantes

Debido a los efectos aditivos en la disminución de la frecuencia cardíaca, se debe tener cuidado cuando se inicie un tratamiento con Mayzent en pacientes que estén recibiendo betabloqueantes. Los betabloqueantes pueden comenzar a administrarse en pacientes que reciben dosis estables de Mayzent.

El efecto cronótropo negativo de la coadministración de siponimod y propranolol se analizóen un estudio específico de seguridad y farmacodinámica. La adición de propranolol en el estado de equilibrio farmacocinético-farmacodinámico del siponimod produjo menos efectos cronótropos negativos pronunciados (que no llegaron a ser aditivos) que la adición de siponimod en el estado de equilibrio farmacocinético-farmacodinámico del propranolol (efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca).

Vacunas El uso de vacunas atenuadas elaboradas con microbios vivos entraña un riesgo de infección y por eso debe evitarse durante el tratamiento con Mayzent y hasta 4 semanas después de haberlo terminado.

Durante el tratamiento con Mayzent y hasta un mes después de haberlo suspendido, las vacunas pueden ser menos eficaces. No se cree que la eficacia de la vacuna pueda verse menoscabada si el tratamiento con siponimod se suspende desde 1 semana antes hasta 4 semanas después de la vacunación.

Interacciones farmacocinéticas Capacidad de otros medicamentos para afectar la farmacocinética del siponimod (siponimod como sustrato) El siponimod es metabolizado principalmente por la forma CYP2C9 del citocromo P450 (79,3%) y en menor grado por la CYP3A4 (18,5%). La CYP2C9 es una enzima polimórfica, y es de prever que los efectos por interacción farmacológica en presencia de inductores de la CYP3A o de la CYP2C9 dependerán del genotipo de CYP2C9.

Inhibidores de la CYP2C9 y la CYP3A4 Mayzent puede combinarse con todos los tipos de inhibidores de la CYP3A4 y la CYP2C9 sin mayores repercusiones sobre la seguridad o la eficacia en casi todos los pacientes.

Se debe actuar con cautela en pacientes con genotipo CYP2C922 cuando el siponimod se combine con inhibidores moderados de la CYP2C9 y la CYP3A4 (p. ej.: fluconazol). En dichos pacientes se puede pensar en la posibilidad de ajustar la dosis a 1 mg al día ya que se espera que la exposición al siponimod sea 2,7 veces mayor.

Inductores de la CYP2C9 y la CYP3A4

Mayzent puede combinarse con la mayoría de los tipos de inductores de la CYP3A4 y la	—
CYP2C9.
No obstante, como se prevé una reducción en la exposición al siponimod, hay que tomar
precauciones cuando este se combine con:
	· Inductores potentes de la CYP3A4 y moderados de la CYP2C9 (p. ej.:
	carbamazepina) en todos los pacientes, con independencia del genotipo.
	· Inductores moderados de la CYP3A4 (p. ej.: modafinilo) en pacientes con
	genotipo CYP2C913 o CYP2C923 .
Se espera que los inductores potentes de la CYP3A4 y moderados de la CYP2C9 (como la carbamazepina) y los inductores moderados de la CYP3A4 (p. ej.: modafinilo) reduzcan significativamente la exposición al siponimod, en hasta el 76% y el 51%, respectivamente, a juzgar por los estudios clínicos de interacción farmacológica y la evaluación informática de la capacidad de interacción farmacológica.

Capacidad del siponimod para afectar la farmacocinética o la farmacodinámica de otros medicamentos Anticonceptivos orales La administración conjunta de siponimod con el anticonceptivo oral combinado etinilestradiol + levonorgestrel no reveló efectos de interés clínico en la farmacocinética o la farmacodinámica de dicho anticonceptivo. En otras palabras, la eficacia del anticonceptivo oral investigado se mantuvo durante el tratamiento con siponimod. Si bien no se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales que contienen otros gestágenos, no se espera que el siponimod afecte la eficacia de los anticonceptivos orales.

Pruebas de laboratorio El siponimod disminuye la cifra de linfocitos sanguíneos a través de su redistribución entre órganos linfáticos secundarios, de modo que no es posible utilizar la cifra de linfocitos de sangre periférica para evaluar el estado de los subgrupos linfocíticos de un paciente tratado con Mayzent.

Las pruebas de laboratorio que requieren el uso de células mononucleadas circulantes necesitan volúmenes importantes de sangre debido al número reducido de linfocitos circulantes.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología Selección de pacientes Antes de comenzar el tratamiento con Mayzent es necesario determinar el genotipo de CYP2C9del paciente. Mayzent no debe usarse en pacientes con genotipo CYP2C933.

En cuanto a las recomendaciones relacionadas con el cambio de otros tratamientos modificadores de la enfermedad por Mayzent.

Inicio del tratamiento El tratamiento debe comenzar con un envase de inicio que alcanza para 5 días. El ajuste de la dosis comienza con una dosis diaria única de 0,25 mg los días 1 y 2 y luego se administra una dosis diaria de 0,5 mg el día 3 (dos comprimidos de 0,25 mg), de 0,75 mg el día 4 (tres comprimidos de 0,25 mg) y de 1,25 mg el día 5 (cinco comprimidos de 0,25 mg) hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 2 mg diarios de Mayzent a partir del día 6.

Durante los 6 primeros días de tratamiento la dosis diaria recomendada debe tomarse una vez al día por la mañana, con o sin alimentos.

Si se omite una dosis de ajuste durante los 6 primeros días de tratamiento, este debe reanudarse con un nuevo envase de inicio.

Población destinataria general La dosis de mantenimiento recomendada de Mayzent es de 2 mg una vez al día con o sin alimentos. En los pacientes con genotipo CYP2C913 o CYP2C923.

Reanudación de la terapia de mantenimiento tras interrumpir el tratamiento Si se omiten cuatro o más dosis diarias consecutivas durante la terapia de mantenimiento con Mayzent, hay que volver a empezar el tratamiento con un nuevo envase de inicio (véase el apartado previo Inicio del tratamiento). Las interrupciones del tratamiento que conlleven la omisión de hasta tres dosis diarias consecutivas no requieren reajuste, y el tratamiento debe proseguir con la dosis de mantenimiento.

Poblaciones especiales Farmacogenómica Mayzent no debe usarse en pacientes con genotipo CYP2C933.

La dosis de mantenimiento recomendada de Mayzent en los pacientes con genotipo CYP2C923 o CYP2C913 es de 1 mg una vez al día. Para instaurar el tratamiento en estos pacientes debe usarse el envase de inicio mencionado anteriormente (véase Inicio del tratamiento).

Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis de Mayzent en los pacientes con disfunción renal.

Disfunción hepática No es necesario ajustar la dosis de Mayzent en los pacientes con disfunción hepática.

Pacientes pediátricos (menores de 18 años) No se han realizado estudios en pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No es necesario ajustar la dosis de Mayzent en pacientes mayores de 65 años.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al concepto emitido mediante Acta No. 19 de 2018, numeral 3.1.1.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto Versión 1 de 22 de agosto de 2018
Declaración sucinta Versión 1 de 22 de agosto de 2018

CONCEPTO:

Analizada la información allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que persisten dudas sobre la relevancia clínica de la diferencia encontrada en la variable principal del estudio Expand corte 1 de octubre 2018, en relación con los eventos adversos serios presentados, incluyendo muerte, y los riesgos potenciales con el uso prolongado del medicamento. Por tanto, la Sala considera que se requieren datos con mayor tiempo de segumiento que permitan despejar las inquietudes en relación con el balance beneficio riesgo e identificación de los subgrupos que se puedan beneficiar de esta intervención. Por lo anterior, y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al concepto del Acta No. 19 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.1, la Sala recomienda negar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

3.1.1.6 VOSEVI®

Expediente: 20154103 Radicado: 20181233319 / 20191089034 Fecha: 14/05/2019 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Composición: Cada tabelta recubierta contiene: 100mg de Voxilaprevir + 100mg de Velpatasvir + 400mg de Sofosbuvir

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Vosevi está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante con medicamentos que son inductores fuertes de la glucoproteína P (gpP) y/o inductores fuertes del citocromo P450 (CYP); p. ej., rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital y fenitoína).

Uso concomitante con rosuvastatina o con dabigatrán etexilato.

Uso concomitante con medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos orales combinados o los anillos vaginales anticonceptivos.

Precauciones y advertencias: Bradicardia intensa y bloqueo cardíaco Se han observado casos de bradicardia intensa y bloqueo cardíaco cuando sofosbuvir utilizado en combinación con otro AAD se utiliza junto con amiodarona, con o sin otros medicamentos para disminuir la frecuencia cardíaca. El mecanismo no está establecido.

El uso concomitante de amiodarona fue limitado durante el desarrollo clínico de sofosbuvir asociado a AAD. Los casos son potencialmente mortales, por lo que la amiodarona solo se debe administrar a pacientes que toman Vosevi cuando no se toleren o estén contraindicados otros tratamientos antiarrítmicos alternativos.

Si el uso concomitante de amiodarona se considera necesario, se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes cuando se inicie la administración de Vosevi. Los pacientes con alto riesgo de bradiarritmia se deben monitorizar de forma continua durante 48 horas en un entorno clínico adecuado.

Debido a la prolongada semivida de la amiodarona, también se debe monitorizar adecuadamente a aquellos pacientes que hayan dejado de tomar amiodarona pocos meses antes y vayan a comenzar el tratamiento con Vosevi.

A todos los pacientes que reciben Vosevi en combinación con amiodarona, con o sin otros medicamentos para disminuir la frecuencia cardíaca, se les debe indicar cuáles son los síntomas de bradicardia y bloqueo cardíaco, e indicarles que acudan urgentemente al médico si experimentan dichos síntomas.

Coinfección por los VHC y VHB No se dispone de datos sobre el uso de Vosevi en pacientes coinfectados por VHC y VHB. Se han notificado casos de reactivación del VHB durante el tratamiento con AAD o después, algunos de ellos mortales. Debe hacerse un cribado del VHB en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento. Los pacientes coinfectados por los VHC y VHB corren riesgo de reactivación del VHB, por lo que deben ser vigilados y tratados de conformidad con las directrices clínicas vigentes.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis de Vosevi en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de CPT). No se recomienda Vosevi en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (clases B o C de CPT).

Pacientes receptores de trasplante hepático No se han evaluado la seguridad ni la eficacia de Vosevi en el tratamiento de la infección por el VHC en pacientes receptores un trasplante hepático. El tratamiento con Vosevi de conformidad con la posología recomendada, se debe basar en una evaluación de los posibles beneficios y riesgos para cada paciente en concreto.

Uso con inductores moderados de la gpP o de las CYP Los medicamentos que son inductores moderados de la gpP o de las CYP (p. ej., oxcarbazepina, rifapentina, modafinilo o efavirenz) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir, velpatasvir y/o voxilaprevir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de Vosevi. No se recomienda la administración concomitante de dichos medicamentos con Vosevi.

Uso con inhibidores potentes de PTAOB1

Los medicamentos que son inhibidores potentes de PTAOB1 (p. ej., ciclosporina) pueden aumentar sustancialmente la concentración plasmática de voxilaprevir, cuya seguridad no ha sido establecida. No se recomienda la administración concomitante de inhibidores potentes de PTAOB1 con Vosevi.

Uso con ciertas pautas terapéuticas antirretrovirales contra el VIH Vosevi ha demostrado aumentar la exposición al tenofovir cuando se usa junto con una pauta terapéutica contra el VIH que contiene tenofovir disoproxilo fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo fumarato en el marco de Vosevi y un potenciador farmacocinético. Se deben contemplar los riesgos y beneficios potenciales asociados a la administración concomitante de Vosevi con la tableta combinada a dosis fija que contiene elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o tenofovir disoproxilo fumarato administrado de forma conjunta con un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado (p. ej. darunavir), especialmente en pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. Los pacientes que reciben Vosevi de forma concomitante con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o con tenofovir disoproxilo fumarato y un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado requieren una vigilancia especial en cuanto a reacciones adversas relacionadas con el tenofovir. Consultar la Ficha Técnica del tenofovir disoproxilo fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato para obtener recomendaciones acerca de la monitorización renal.

Excipientes Vosevi contiene lactosa; los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad La evaluación de la seguridad de Vosevi se basó en los datos de ensayos clínicos de fases 2 y 3, en los que 1543 pacientes recibieron sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir o sofosbuvir/velpatasvir + voxilaprevir durante 8 o 12 semanas.

El porcentaje de pacientes que suspendieron permanentemente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0,1 % para los pacientes que recibieron sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 8 semanas. No hubo pacientes tratados con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir durante 12 semanas que dejaran de recibir el tratamiento permanentemente debido a reacciones adversas.

A continuación, se enumeran las reacciones adversas, clasificadas según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen así: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); o poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100).

Tabla 3: Reacciones adversas a medicamentos identificadas con Vosevi Frecuencia Reacción adversa a fármaco Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes Cefalea Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes diarrea, náuseas Frecuentes dolor abdominal, disminución del apetito, vómitos Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes erupción Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes mialgia Poco feecuentes calambres musculares Exploraciones complementarias de laboratorio: Frecuentes aumento de la bilirrubina total

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Arritmias cardíacas Se han observado casos de bradicardia intensa y bloqueo cardíaco cuando sofosbuvir utilizado en combinación con otro antiviral de acción directa se utiliza junto con amiodarona u otros medicamentos para disminuir la frecuencia cardíaca.

Resultados de laboratorio anómalos

Bilirrubina total En los ensayos de fase 3 se observaron aumentos de la bilirrubina total menores o iguales a 1,5 x LSN en el 4 % de los pacientes sin cirrosis y en el 10 % de los pacientes con cirrosis compensada, debido a la inhibición de las PTAO1B1 y PTAO1B3 por voxilaprevir. Los niveles totales de bilirrubina disminuyeron tras finalizar el tratamiento con Vosevi.

Interacciones:

Dado que Vosevi contiene sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir, toda interacción que se haya identificado de forma individual con estos principios activos se puede producir con Vosevi.

Interacciones farmacocinéticas

Posibilidad de que Vosevi afecte a otros medicamentos Velpatasvir y voxilaprevir son inhibidores de los transportadores de fármacos gpP, de la proteína de resistencia de cáncer de mama (PRCM) y de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (PTAO) 1B1 y PTAO1B3. La administración concomitante de Vosevi con medicamentos que son sustratos de estos transportadores puede aumentar la exposición a dichos medicamentos. Están contraindicados los medicamentos que sean sustratos sensibles de estos transportadores y cuyas concentraciones plasmáticas elevadas se asocien a acontecimientos graves (ver tabla 2). Dabigatrán etexilato (sustrato de la gpP) y rosuvastatina (sustrato de PTAO1B y de BCRP) están contraindicados.

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a Vosevi Sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevil son sustratos de los transportadores de fármacos gpP y PRCM. Velpatasvir y voxilaprevir son sustratos de los transportadores de fármacos PTAO1B1 y PTAO1B3. In vitro, se observó un recambio metabólico lento del velpatasvir principalmente por CYP2B6, CYP2C8 y CYP3A4, y del voxilaprevir principalmente por CYP3A4.

Medicamentos que pueden reducir la exposición plasmática de Vosevi

Los medicamentos que son inductores potentes de la gpP o inductores potentes de las CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (p. ej., rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) pueden reducir las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir, velpatasvir y/o voxilaprevir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de Vosevi. El uso de dichos medicamentos con Vosevi está contraindicado.

Los medicamentos que son inductores moderados de la gpP o de las CYP (p. ej., oxcarbazepina, rifapentina, modafinilo o efavirenz) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir, velpatasvir y/o voxilaprevir, con la consiguiente disminución del efecto terapéutico de Vosevi. No se recomienda la administración concomitante de dichos medicamentos con Vosevi.

Medicamentos que pueden aumentar la exposición plasmática de Vosevi

La administración concomitante con medicamentos que inhiben la gpP o la PRCM puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir. Los medicamentos que inhiben la PTAO1B, CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 puede aumentar la concentración plasmática de velpatasvir o la de voxilaprevir. No se recomienda la administración de inhibidores potentes de la PTAO1B (p. ej., ciclosporina) con Vosevi. No se prevén interacciones medicamentosas clínicamente significativas con Vosevi mediadas por inhibidores de la gp-P, PRCM e inhibidores de CYP. Vosevi se puede administrar de forma concomitante con los inhibidores de la gpP, PRCM y CYP.

Interacciones farmacodinámicas

Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con Vosevi, se recomienda un estrecho seguimiento de los valores del IIN (Índice Internacional Normalizado).

Pacientes tratados con medicamentos que contienen etinil estradiol El uso concomitante con medicamentos que contienen etinil estradiol puede aumentar el riesgo de elevaciones de la alanina animotransferasa (ALT), y está contraindicado.

Interacciones entre Vosevi y otros medicamentos En la tabla 2 se facilita una lista de las interacciones medicamentosas establecidas o que pueden ser clínicamente significativas (donde el intervalo de confianza [IC] del 90 % del cociente de las medias geométricas de mínimos cuadrados [MGMC] estuvo dentro “↔”, se extendió por encima “↑”, o se extendió por debajo “↓” de los límites de interacción predeterminados). Las interacciones medicamentosas descritas se basan en ensayos realizados con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, o con sus componentes(sofosbuvir, velpatasvir y/o voxilaprevir), o son interacciones medicamentosas previstas que pueden ocurrir con Vosevi. La tabla no es totalmente incluyente.

Tabla 2: Interacciones entre Vosevi y otros medicamentos

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
MEDICAMENTOS REDUCTORES DE LA ACIDEZ
Antiácidos
P. ej.: hidróxido de aluminio o magnesio; carbonato de calcio (El aumento del pH gástrico reduce la solubilidad de velpatasvir)	Interacción no estudiada. Previsto: ↔ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir				Se recomienda dejar un intervalo de separación de 4 horas entre la administración del antiácido y la de Vosevi.

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
Antagonistas de los receptores de H 2
Famotidina (40 mg en dosis única) + sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprev ir (400/100/100 mg en dosis única)c Famotidina administrada simultáneamente con Vosevi Cimetidinad Nizatidinad Ranitidinad (El aumento del pH gástrico reduce la solubilidad de velpatasvir)	Observados : Sofosbuvir	↔	↔		Los antagonistas de los receptores de H se 2 pueden administrar simultáneamente o de forma escalonada con Vosevi, a una dosis que no supere unos niveles posológicos similares a famotidina 40 mg dos veces al día.
	Velpatasvir	↔	↔
	Voxilaprevir	↔	↔

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—
	Activo	C máx	AUC	C mín
Famotidina (40 mg en dosis única) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/ 100 mg en dosis única)c Famotidina administrada 12 horas antes que Vosevi (El aumento del pH gástrico reduce la solubilidad de velpatasvir)	Observados : Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔
	Voxilaprevir	↔	↔

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
Inhibidores de la bomba de protones
Omeprazol (20 mg una vez al día) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg en una sola dosis)c Omeprazol administrado 2 horas antes que Vosevi Lansoprazold Rabeprazold Pantoprazold Esomeprazold (El aumento del pH gástrico reduce la solubilidad de velpatasvir)	Observados : Sofosbuvir	↓ 0,77 (0,6 5, 0,91 )	↓ 0,73 (0,6 7, 0,79 )		Los inhibidores de la bomba de protones pueden administrarse con Vosevi en una dosis que no supere a la equivalente a omeprazol 20 mg.
	Velpatasvir	↓ 0,43 (0,3 8, 0,49 )	↓ 0,46 (0,4 1, 0,52 )
	Voxilaprevir	↓ 0,76 (0,6 9, 0,85 )	↔
Omeprazol (20 mg una vez al día) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg en una sola dosis)c Omeprazol administrado 4 horas después que Vosevi (El aumento del pH gástrico reduce la solubilidad de velpatasvir)	Observados : Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↓ 0,49 (0,4 3, 0,55 )	↓ 0,49 (0,4 3, 0,55 )
	Voxilaprevir	↔	↔

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
ANTIARRÍTMICOS
Amiodarona	Interacción no estudiada. Se desconoce el efecto sobre las concentraciones de amiodarona, voxilaprevir, velpatasvir y sofosbuvir.				Usar solo si no hay otra alternativa disponible. Se recomienda una estrecha vigilancia si este medicamento se administra junto con Vosevi, (ver secciones 4.4 y 4.8).
Digoxina	Solo se ha estudiado la interacción con velpatasvir. Previsto: ↔ Sofosbuvir ↔ Voxilaprevir				La administración concomitante de Vosevi con digoxina puede aumentar la concentración de digoxina. Es preciso actuar con precaución, y se recomienda vigilar la concentración terapéutica de digoxina.
Digoxina (0,25 mg en una sola dosis)e + velpatasvir (100 mg en una sola dosis) (Inhibición de la gpP)	No se ha estudiado el efecto sobre velpatasvir Previsto: ↔ Velpatasvir
	Observados : Digoxina	↑ 1,88 (1,7 1, 2,08 )	↑ 1,34 (1,1 3, 1,60 )

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
ANTICOAGULANTES
Dabigatrán etexilato (75 mg en una sola dosis) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg en una sola dosis) + voxilaprevir (100 mg en una sola dosis)f (Inhibición de la gpP)	No se ha estudiado el efecto sobre las concentraciones de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir Previsto: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir				Vosevi está contraindicado con dabigatrán etexilato (ver sección 4.3).
	Observados : Dabigatrán	↑ 2,87 (2,6 1, 3,15 )	↑ 2,61 (2,4 1, 2,82 )
Edoxabán (Inhibición de la PTAO1B1)	Interacción no estudiada. Previsto: ↑ Edoxabán (metabolito activo) ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir				No se recomienda la administración conjunta de Vosevi y edoxabán. Si fuera necesario utilizar un inhibidor directo del factor Xa, pueden considerarse apixabán o rivaroxabán.
Antagonistas de la vitamina K (Se observan cambios de la función hepática durante el tratamiento con Vosevi).	No se ha estudiado la interacción				Se recomienda una vigilancia estrecha de la IIN cuando Vosevi se administra de forma concomitante con todos los antagonistas de la vitamina K.

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
ANTIEPILÉPTICOS
Fenitoína Fenobarbital (Inducción de la gpP y de las CYP)	Interacción no estudiada. Previsto: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir				Vosevi está contraindicado con fenobarbital y fenitoína (ver sección 4.3).
Carbamazepina (Inducción de la gpP y de las CYP)	Interacción no estudiada. Previsto: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir				Vosevi está contraindicado con carbamazepina (ver sección 4.3).
ANTIFÚNGICOS
Ketoconazol (Inhibición de la gpP y de la CYP3A)	Solo se ha estudiado la interacción con velpatasvir Previsto: ↔ Sofosbuvir ↑ Voxilaprevir				No es preciso ajustar la dosis de Vosevi ni la de ketoconazol.
Ketoconazol (200 mg dos veces al día) + velpatasvir (100 mg en una sola dosis)f Itraconazold Posaconazold Isavuconazold (Inhibición de la gpP y de la CYP3A)	No se ha estudiado el efecto sobre la exposición del ketoconazol. Previsto: ↔ Ketoconazol
	Observados : Velpatasvir	↑ 1,29 (1,0 2, 1,64 )	↑ 1,71 (1,3 5, 2,18 )

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
Voriconazol (Inhibición de la CYP3A)	Solo se ha estudiado la interacción con voxilaprevir. Previsto: ↔ Sofosbuvir ↑ Velpatasvir				No es preciso ajustar la dosis de Vosevi ni la de voriconazol.
Voriconazol (200 mg dos veces al día) + voxilaprevir (100 mg en una sola dosis)f	Observados : Voxilaprevir	↔	↑ 1,84 (1,6 6, 2,03 )

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina (en una sola dosis) (Inhibición de PTAO1B)	Solo se ha estudiado la interacción con velpatasvir y voxilaprevir. Previsto: ↔ Rifampicina ↔ Sofosbuvir				Vosevi está contraindicado con rifampicina (ver sección 4.3).
Rifampicina (600 mg en una sola dosis) + velpatasvir (100 mg en una sola dosis)f	Observados : Velpatasvir	↑ 1,28 (1,0 5, 1,56 )	↑ 1,46 (1,1 7, 1,83 )
Rifampicina (600 mg en una sola dosis) + voxilaprevir (100 mg en una sola dosis)f	Voxilaprevir	↑ 11,1 0 (8,2 3, 14,9 8)	↑ 7,91 (6,2 0, 10,0 9)
Rifampicina (varias dosis) (Inducción de la gpP y de las CYP)	No se ha estudiado el efecto sobre la exposición a rifampicina. Previsto: ↔ Rifampicina
Rifampicina (600 mg una vez al día) + sofosbuvir (400 mg en una sola dosis)f	Observados : Sofosbuvir	↓ 0,23 (0,1 9, 0,29 )	↓ 0,28 (0,2 4, 0,32 )

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
Rifampicina (600 mg una vez al día) + velpatasvir (100 mg en una sola dosis)f	Velpatasvir	↓ 0,29 (0,2 3, 0,37 )	↓ 0,18 (0,1 5, 0,22 )
Rifampicina (600 mg una vez al día) + voxilaprevir (100 mg en una sola dosis)f	Voxilaprevir	↔	↓ 0,27 (0,2 3, 0,31 )
Rifabutina Rifapentina (Inducción de la gpP y de las CYP)	Interacción no estudiada. Previsto: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir				Vosevi está contraindicado con rifabutina (ver sección 4.3). No se recomienda la administración concomitante de Vosevi con rifapentina (ver sección 4.4).

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción Efectos sobre las concentraciones del medicamento.

Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi Activo Cmáx AUC Cmín FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA Tenofovir disoproxilo fumarato

(Inhibición de la gpP) Se ha demostrado que Vosevi aumenta la exposición al tenofovir (inhibición de la gpP). El aumento de la exposición al tenofovir (AUC y Cmáx) fue del 40 % aproximadamente durante el tratamiento concomitante con Vosevi y darunavir + ritonavir + tenofovir disoproxilo fumarato/emtricitabina.

Los pacientes que reciben tenofovir disoproxilo fumarato y Vosevi de forma concomitante se deben vigilar en cuanto a reacciones adversas relacionadas con el tenofovir disoproxilo fumarato. Consultar la Ficha Técnica de los medicamentos que contienen tenofovir disoproxilo fumarato para obtener recomendaciones acerca de la monitorización renal (ver sección 4.4).

Efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxilo fumarato (600/200/300 mg una vez al día)g + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)f, h

(Inducción de las CYP) Solo se ha estudiado la interacción con sofosbuvir/velpatasvir Previsto: ↓ Voxilaprevir Se desaconseja la administración concomitante de Vosevi con efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxilo fumarato (ver sección 4.4).

Observados: Efavirenz

↔

↔ Sofosbuvir ↑ 1,38 (1,1 4, 1,67 ) ↔

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
	Velpatasvir	↓ 0,53 (0,4 3, 0,64 )	↓ 0,47 (0,3 9, 0,57 )	↓ 0,4 3 (0,3 6, 0,5 2)
Emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir alafenamida (200/25/25 mg una vez al día)i + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una vez al día) + voxilaprevir (100 mg una vez al día)f	Observados : Rilpivirina	↔	↔	↔	No es preciso ajustar la dosis de Vosevi ni la de emtricitabina/rilpivirina/t enofovir alafenamida.
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
	Voxilaprevir	↔	↔	↔

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH
Atazanavir potenciado con ritonavir (300 + 100 mg en una sola dosis) + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg en una sola dosis)f (Inhibición de la PTAO1B, la gpP y la CYP3A)	No se ha estudiado el efecto sobre la exposición a atazanavir ni ritonavir. Previsto: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir				Se espera que la administración concomitante de Vosevi con atazanavir aumente la concentración de voxilaprevir. No se recomienda la administración concomitante de Vosevi con pautas que contengan atazanavir.
	Observados : Sofosbuvir	↑ 1,29 (1,0 9, 1,52 )	↑ 1,40 (1,2 5, 1,57 )
	Velpatasvir	↑ 1,29 (1,0 7, 1,56 )	↑ 1,93 (1,5 8, 2,36 )
	Voxilaprevir	↑ 4,42 (3,6 5, 5,35 )	↑ 4,31 (3,7 6, 4,93 )
Darunavir potenciado con ritonavir (800 + 100 mg una vez al día) + emtricitabina/ tenofovir disoproxilo fumarato (200/300 mg una vez al día) k + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir	Observados : Darunavir	↔	↔	↓ 0,6 6 (0.5 8, 0,7	No es preciso ajustar la dosis de Vosevi, de darunavir (potenciado con ritonavir) ni de emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato.

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
(400/100/100 mg una vez al día) + voxilaprevir (100 mg una vez al día)f (Inhibición de la PTAO1B, la gpP y la CYP3A)				4)
	Ritonavir	↑ 1,60 (1,4 7, 1,75 )	↑ 1,45 (1,3 5, 1,57 )	↔
	Sofosbuvir	↓ 0.70 (0.6 2, 0,78 )	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
	Voxilaprevir	↑ 1,72 (1,5 1, 1,97 )	↑ 2,43 (2,1 5, 2,75 )	↑ 4,0 0 (3,4 4, 4,6 5)
Lopinavir (Inhibición de la PTAO1B)	Interacción no estudiada. Previsto: ↔ Lopinavir ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↑ Voxilaprevir				No se recomienda la administración concomitante de Vosevi con pautas que contengan lopinavir.

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
Raltegravir (400 mg dos veces al día)l + emtricitabina/ tenofovir disoproxilo fumarato (200/300 mg una vez al día)k + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)f, h	Solo se ha estudiado la interacción con sofosbuvir/velpatasvir Previsto: ↔ Voxilaprevir				No es necesario ajustar la dosis de Vosevi, raltegravir o emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato.
	Observados : Raltegravir	↔	↔	↓ 0,7 9 (0,4 2, 1,4 8)
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
Elvitegravir/cobicistat/emtricitabi na/tenofovir alafenamida fumarato (150/150/200/10 mg una vez al día)m + sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprev ir (400/100/100 mg una vez al día) + voxilaprevir (100 mg una vez al día)f (Inhibición de la PTAO1B, la gpP/PRCM y la CYP3A)	Observados : Elvitegravir	↔	↔	↑ 1,3 2 (1,1 7, 1,4 9)	No es preciso ajustar la dosis de Vosevi ni la de elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir alafenamida fumarato.
	Cobicistat	↔	↑ 1,50 (1,4 4, 1,58 )	↑ 3,5 0 (3,0 1, 4,0 7)
	Tenofovir	↓ 0,79 (0,6 8, 0,92 )	↔
	Sofosbuvir	↑ 1,27 (1,0 9, 1,48 )	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↑ 1,4 6 (1,3 0, 1,6 4)
	Voxilaprevir	↑	↑	↑

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
		1,92 (1,6 3, 2,26 )	2,71 (2,3 0, 3,19 )	4,5 0 (3,6 8, 5,5 0)
Dolutegravir (50 mg una vez al día) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)h	Solo se ha estudiado la interacción con sofosbuvir/velpatasvir Previsto: ↔ Voxilaprevir				No es preciso ajustar la dosis de Vosevi ni la de dolutegravir.
	Observados : Dolutegravir	↔	↔	↔
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
SUPLEMENTOS A BASE DE PLANTAS
Hierba de San Juan (Inducción de la gpP y de las CYP)	Interacción no estudiada. Previsto: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir				Vosevi está contraindicado con la hierba de San Juan (ver sección 4.3).
INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA
Rosuvastatina	No se ha estudiado el efecto sobre sofosbuvir, velpatasvir ni voxilaprevir. Previsto: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir				Vosevi está contraindicado con rosuvastatina (ver sección 4.3).
Rosuvastatina (10 mg en una sola dosis) + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg una vez al día) + voxilaprevir (100 mg una vez al día)f (Inhibición de PTAO1B y PRCM)	Observados : Rosuvastati na	↑ 18,9 (16, 2, 22,0 )	↑ 7,4 (6,7, 8,2)
Pravastatina	No se ha estudiado el efecto sobre sofosbuvir, velpatasvir ni voxilaprevir. Previsto: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir				Pravastatina puede administrarse con Vosevi en una dosis que no supere a la de pravastatina 40 mg.
Pravastatina (40 mg en una sola dosis) + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg una vez al día) + voxilaprevir (100 mg una vez al día)f	Observados : Pravastatin a	↑ 1,89 (1,5 3, 2,34	↑ 2,16 (1,7 9, 2,60

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
(Inhibición de PTAO1B)		)	)
Otras estatinas (Inhibición de la PTAO1B)	No se ha estudiado el efecto sobre atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina ni simvastatina.				No se pueden descartar interacciones con otros inhibidores de HMG-CoA reductasa. No se recomienda la administración concomitante con Vosevi.

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Metadona	Solo se ha estudiado la interacción con sofosbuvir Previsto: ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir				No es preciso ajustar la dosis de Vosevi ni la de metadona.
Metadona (tratamiento de mantenimiento con metadona [30 a 130 mg al día]) + sofosbuvir (400 mg una vez al día)f	Observados : R-metadon a	↔	↔	↔
	S-metadona	↔	↔	↔
	Sofosbuvir	↔	↑ 1,30 (1,0 0, 1,69 )
INMUNODEPRESORES
Ciclosporina (600 mg en una sola dosis)f + sofosbuvir (400 mg en una sola dosis)e (Inhibición de la PTAO1B, la gpP o la PRCM)	Observados : Ciclosporin a	↔	↔		No se recomienda la administración concomitante de Vosevi con ciclosporina.
	Sofosbuvir	↑ 2,54 (1,8 7, 3,45 )	↑ 4,53 (3,2 6, 6,30 )
Ciclosporina (600 mg en una sola dosis)e + velpatasvir (100 mg en una sola dosis)f	Ciclosporin a	↔	↓ 0.88 (0.7 8, 1.0)
	Velpatasvir	↑	↑

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
		1.56 (1,2 2, 2,01 )	2.03 (1,5 1, 2,71 )
Ciclosporina (600 mg en una sola dosis)e + voxilaprevir (100 mg en una sola dosis)f	Ciclosporin a	↔	↔
	Voxilaprevir	↑ 19,0 (14, 1, 25,6 )	↑ 9,4 (7,4, 12,0 )
Tacrólimus	No se ha estudiado el efecto sobre la exposición a velpatasvir ni a voxilaprevir. Previsto: ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir				No es preciso ajustar la dosis de Vosevi ni la de tacrólimus.
Tacrólimus (5 mg en una sola dosis)e + sofosbuvir (400 mg en una sola dosis)f	Observados : Tacrólimus	↓ 0,73 (0,5 9, 0,90 )	↑ 1,09 (0,8 4, 1,40 )
	Sofosbuvir	↓ 0,97 (0,6 5, 1,43 )	↑ 1,13 (0,8 1, 1,57 )

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C máx	AUC	C mín
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Norgestimato/etinil estradiol (norgestimato 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ etinil estradiol 0,025 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una vez al día) + voxilaprevir (100 mg una vez al día)f	Observados : Norelgestro mina	↔	↔	↔	Vosevi está contraindicado con medicamentos que contienen etinil estradriol (ver sección 4.3). Se deben considerar métodos anticonceptivos alternativos (p. ej., métodos no hormonales o anticoncepción con progestina solamente).
	Norgestrel	↔	↔	↔
	Etinil estradiol	↔	↔	↔
ESTIMULANTES
Modafinilo (Inducción de la gpP y de las CYP)	Interacción no estudiada. Previsto: ↔ Modafinilo ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir				No se recomienda la administración concomitante de Vosevi con modafinilo (ver sección 4.4).
a. Cociente de medias (IC del 90 %) de la farmacocinética de los medicamentos administrados de forma concomitante con los medicamentos del ensayo solos o combinados.

Ausencia de efecto = 1,00. b. Todos los estudios de interacciones se realizaron en voluntarios sanos. c. Límite inferior de ausencia de interacción farmacocinética del 70 %. d. Estos son medicamentos dentro de una clase donde se pudieron predecir interacciones similares. e. Límites de bioequivalencia/equivalencia del 80-125 %. f. Límites de ausencia de interacción farmacocinética del 70-143 %. g. Administrado como efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF- combinación de dosis fijas. h. Administrado como sofosbuvir, velpatasvir, combinación de dosis fijas.

i. Administrado como emtricitabina, rilpiviravina y tenofovir alafenamida, combinación de dosis fijas. k. Administrado como emtricitrabina, tenofovir disoproxilo fumarato, combinación de dosis fijas. l. Límites de ausencia de interacción farmacocinética del 50 200 %. m. Administrado como elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir alafenamida, combinación de dosis fijas.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento con Vosevi debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de los pacientes con infección por el VHC.

Posología La dosis recomendada de Vosevi es de una tableta administrada por vía oral una vez al día, acompañada de alimento.

La duración recomendada del tratamiento para todos los genotipos del VHC se muestra en la tabla 1.

Tabla 1: Duración recomendada del tratamiento con Vosevi para todos los genotipos del VHC

Población de pacientes	Duración del tratamiento
Pacientes no tratados previamente con AAD y sin cirrosis	8 semanas
Pacientes no tratados previamente con AAD y con cirrosis compensada	12 semanas Se puede considerar la duración de 8 semanas en pacientes infectados por el genotipo 3 (ver sección 5.1)
Pacientes tratados previamente con AAD* sin cirrosis o pacientes con cirrosis compensada	12 semanas

AAD: fármaco antiviral de acción directa

En ensayos clínicos, pacientes previamente tratados con AAD, fueron expuestos a combinaciones de los siguientes medicamentos: daclatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir (administrado con sofosbuvir y velpatasvir durante menos de 12 semanas).

Dosis omitidas Si se omite una dosis de Vosevi y no han transcurrido 18 horas desde la hora habitual de administración, se debe indicar a los pacientes que tomen la tableta lo antes posible y a continuación los pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Si han transcurrido más de 18 horas, se debe indicar entonces a los pacientes que esperen y tomen la siguiente dosis de Vosevi a la hora habitual. Se debe indicar a los pacientes que no tomen una dosis doble de Vosevi.

Se debe indicar a los pacientes que, si presentan vómitos en las 4 horas siguientes a la administración, deben tomar otra tableta de Vosevi. Si los vómitos aparecen cuando han pasado más de 4 horas después de la administración, no es necesario tomar más Vosevi.

Pacientes de edad avanzada No es preciso ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis de Vosevi en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se han evaluado ni la seguridad ni la eficacia de Vosevi en pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] <30 ml/min/1,73 m2) o nefropatía terminal (NT) que precisan hemodiálisis.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis de Vosevi en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh-Turcotte [CPT]). No se recomienda Vosevi en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (clases B o C de CPT).

Población pediátrica No se han establecido todavía la seguridad ni la eficacia de Vosevi en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión CO-JUN18-EU-JUL17, allegado mediante radicado No. 20181233319
Información para prescribir versión CO-JUN18-EU-JUL17, allegado mediante radicado No. 20181233319

CONCEPTO:

Una vez analizados los argumentos del interesado al auto emitido, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado ha dado respuesta satisfactoria a las inquietudes planteadas de seguridad y eficacia mediante Acta No. 01 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.4., por lo que recomienda la aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia:

Composición: Cada tableta recubierta contiene: 100mg de Voxilaprevir + 100mg de Velpatasvir + 400mg de Sofosbuvir

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Vosevi está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante con rosuvastatina o con dabigatrán etexilato.

Uso concomitante con medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos orales combinados o los anillos vaginales anticonceptivos.

Uso con inhibidores potentes de PTAOB1 Los medicamentos que son inhibidores potentes de PTAOB1 (p. ej., ciclosporina) pueden aumentar sustancialmente la concentración plasmática de voxilaprevir, cuya seguridad no ha sido establecida. No se recomienda la administración concomitante de inhibidores potentes de PTAOB1 con Vosevi.

Consultar la Ficha Técnica del tenofovir disoproxilo fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato para obtener recomendaciones acerca de la monitorización renal.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Resultados de laboratorio anómalos

Interacciones: Dado que Vosevi contiene sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir, toda interacción que se haya identificado de forma individual con estos principios activos se puede producir con Vosevi.

Interacciones farmacocinéticas

Medicamentos que pueden reducir la exposición plasmática de Vosevi

Medicamentos que pueden aumentar la exposición plasmática de Vosevi

Interacciones farmacodinámicas

Tabla 2: Interacciones entre Vosevi y otros medicamentos

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
MEDICAMENTOS REDUCTORES DE LA ACIDEZ
Antiácidos
P. ej.: hidróxido de aluminio o magnesio; carbonato de calcio (El aumento del pH gástrico reduce la solubilidad de velpatasvir)	Interacción no estudiada. Previsto: ↔ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir				Se recomienda dejar un intervalo de separación de 4 horas entre la administración del antiácido y la de Vosevi.
Antagonistas de los receptores de H 2
Famotidina (40 mg en dosis única) + sofosbuvir/velpatasvir/voxilapr evir (400/100/100 mg en dosis única)c Famotidina administrada simultáneamente con Vosevi Cimetidinad Nizatidinad Ranitidinad (El aumento del pH gástrico reduce la solubilidad de velpatasvir)	Observado s: Sofosbuvir	↔	↔		Los antagonistas de los receptores de H 2 se pueden administrar simultáneamente o de forma escalonada con Vosevi, a una dosis que no supere unos niveles posológicos similares a famotidina 40 mg dos veces al día.
	Velpatasvir	↔	↔
	Voxilaprevi r	↔	↔

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—
	Activo	C má x	AU C	C mí n
Famotidina (40 mg en dosis única) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/ 100 mg en dosis única)c Famotidina administrada 12 horas antes que Vosevi (El aumento del pH gástrico reduce la solubilidad de velpatasvir)	Observado s: Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔
	Voxilaprevi r	↔	↔

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
Inhibidores de la bomba de protones
Omeprazol (20 mg una vez al día) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg en una sola dosis)c Omeprazol administrado 2 horas antes que Vosevi Lansoprazold Rabeprazold Pantoprazold Esomeprazold (El aumento del pH gástrico reduce la solubilidad de velpatasvir)	Observado s: Sofosbuvir	↓ 0,77 (0,6 5, 0,91 )	↓ 0,73 (0,6 7, 0,79 )		Los inhibidores de la bomba de protones pueden administrarse con Vosevi en una dosis que no supere a la equivalente a omeprazol 20 mg.
	Velpatasvir	↓ 0,43 (0,3 8, 0,49 )	↓ 0,46 (0,4 1, 0,52 )
	Voxilaprevi r	↓ 0,76 (0,6 9, 0,85 )	↔
Omeprazol (20 mg una vez al día) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg en una sola dosis)c Omeprazol administrado 4 horas después que Vosevi (El aumento del pH gástrico reduce la solubilidad de	Observado s: Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↓ 0,49 (0,4 3, 0,55 )	↓ 0,49 (0,4 3, 0,55 )

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción velpatasvir)	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
	Voxilaprevi r	↔	↔

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
ANTIARRÍTMICOS
Amiodarona	Interacción no estudiada. Se desconoce el efecto sobre las concentraciones de amiodarona, voxilaprevir, velpatasvir y sofosbuvir.				Usar solo si no hay otra alternativa disponible. Se recomienda una estrecha vigilancia si este medicamento se administra junto con Vosevi.
Digoxina	Solo se ha estudiado la interacción con velpatasvir. Previsto: ↔ Sofosbuvir ↔ Voxilaprevir				La administración concomitante de Vosevi con digoxina puede aumentar la concentración de digoxina. Es preciso actuar con precaución, y se recomienda vigilar la concentración terapéutica de digoxina.
Digoxina (0,25 mg en una sola dosis)e + velpatasvir (100 mg en una sola dosis) (Inhibición de la gpP)	No se ha estudiado el efecto sobre velpatasvir Previsto: ↔ Velpatasvir
	Observado s: Digoxina	↑ 1,88 (1,7 1, 2,08 )	↑ 1,34 (1,1 3, 1,60 )

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
ANTICOAGULANTES
Dabigatrán etexilato (75 mg en una sola dosis) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg en una sola dosis) + voxilaprevir (100 mg en una sola dosis)f (Inhibición de la gpP)	No se ha estudiado el efecto sobre las concentraciones de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir Previsto: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir				Vosevi está contraindicado con dabigatrán etexilato.
	Observado s: Dabigatrán	↑ 2,87 (2,6 1, 3,15 )	↑ 2,61 (2,4 1, 2,82 )
Edoxabán (Inhibición de la PTAO1B1)	Interacción no estudiada. Previsto: ↑ Edoxabán (metabolito activo) ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir				No se recomienda la administración conjunta de Vosevi y edoxabán. Si fuera necesario utilizar un inhibidor directo del factor Xa, pueden considerarse apixabán o rivaroxabán.
Antagonistas de la vitamina K (Se observan cambios de la función hepática durante el tratamiento con Vosevi).	No se ha estudiado la interacción				Se recomienda una vigilancia estrecha de la IIN cuando Vosevi se administra de forma concomitante con todos los antagonistas de la vitamina K.

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
ANTIEPILÉPTICOS
Fenitoína Fenobarbital (Inducción de la gpP y de las CYP)	Interacción no estudiada. Previsto: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir				Vosevi está contraindicado con fenobarbital y fenitoína.
Carbamazepina (Inducción de la gpP y de las CYP)	Interacción no estudiada. Previsto: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir				Vosevi está contraindicado con carbamazepina.
ANTIFÚNGICOS
Ketoconazol (Inhibición de la gpP y de la CYP3A)	Solo se ha estudiado la interacción con velpatasvir Previsto: ↔ Sofosbuvir ↑ Voxilaprevir				No es preciso ajustar la dosis de Vosevi ni la de ketoconazol.
Ketoconazol (200 mg dos veces al día) + velpatasvir (100 mg en una sola dosis)f Itraconazold Posaconazold Isavuconazold (Inhibición de la gpP y de la CYP3A)	No se ha estudiado el efecto sobre la exposición del ketoconazol. Previsto: ↔ Ketoconazol
	Observado s: Velpatasvir	↑ 1,29 (1,0 2, 1,64 )	↑ 1,71 (1,3 5, 2,18 )

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
Voriconazol (Inhibición de la CYP3A)	Solo se ha estudiado la interacción con voxilaprevir. Previsto: ↔ Sofosbuvir ↑ Velpatasvir				No es preciso ajustar la dosis de Vosevi ni la de voriconazol.
Voriconazol (200 mg dos veces al día) + voxilaprevir (100 mg en una sola dosis)f	Observado s: Voxilaprevi r	↔	↑ 1,84 (1,6 6, 2,03 )

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina (en una sola dosis) (Inhibición de PTAO1B)	Solo se ha estudiado la interacción con velpatasvir y voxilaprevir. Previsto: ↔ Rifampicina ↔ Sofosbuvir				Vosevi está contraindicado con rifampicina.
Rifampicina (600 mg en una sola dosis) + velpatasvir (100 mg en una sola dosis)f	Observado s: Velpatasvir	↑ 1,28 (1,0 5, 1,56 )	↑ 1,46 (1,1 7, 1,83 )
Rifampicina (600 mg en una sola dosis) + voxilaprevir (100 mg en una sola dosis)f	Voxilaprevi r	↑ 11,1 0 (8,2 3, 14,9 8)	↑ 7,91 (6,2 0, 10,0 9)
Rifampicina (varias dosis) (Inducción de la gpP y de las CYP)	No se ha estudiado el efecto sobre la exposición a rifampicina. Previsto: ↔ Rifampicina
Rifampicina (600 mg una vez al día) + sofosbuvir (400 mg en una sola dosis)f	Observado s: Sofosbuvir	↓ 0,23 (0,1 9, 0,29	↓ 0,28 (0,2 4, 0,32

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
		)	)
Rifampicina (600 mg una vez al día) + velpatasvir (100 mg en una sola dosis)f	Velpatasvir	↓ 0,29 (0,2 3, 0,37 )	↓ 0,18 (0,1 5, 0,22 )
Rifampicina (600 mg una vez al día) + voxilaprevir (100 mg en una sola dosis)f	Voxilaprevi r	↔	↓ 0,27 (0,2 3, 0,31 )
Rifabutina Rifapentina (Inducción de la gpP y de las CYP)	Interacción no estudiada. Previsto: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir				Vosevi está contraindicado con rifabutina. No se recomienda la administración concomitante de Vosevi con rifapentina.

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción Efectos sobre las concentraciones del medicamento.

Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi Activo Cmá x AU C Cmí n FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA Tenofovir disoproxilo fumarato

Efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxilo fumarato (600/200/300 mg una vez al día)g + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)f, h

Observado s: Efavirenz

↔

↔ Sofosbuvir ↑ 1,38 (1,1 4, 1,67 ) ↔

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
	Velpatasvir	↓ 0,53 (0,4 3, 0,64 )	↓ 0,47 (0,3 9, 0,57 )	↓ 0,4 3 (0,3 6, 0,5 2)
Emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir alafenamida (200/25/25 mg una vez al día)i + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una vez al día) + voxilaprevir (100 mg una vez al día)f	Observado s: Rilpivirina	↔	↔	↔	No es preciso ajustar la dosis de Vosevi ni la de emtricitabina/rilpivirin a/tenofovir alafenamida.
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
	Voxilaprevi r	↔	↔	↔

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH
Atazanavir potenciado con ritonavir (300 + 100 mg en una sola dosis) + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg en una sola dosis)f (Inhibición de la PTAO1B, la gpP y la CYP3A)	No se ha estudiado el efecto sobre la exposición a atazanavir ni ritonavir. Previsto: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir				Se espera que la administración concomitante de Vosevi con atazanavir aumente la concentración de voxilaprevir. No se recomienda la administración concomitante de Vosevi con pautas que contengan atazanavir.
	Observado s: Sofosbuvir	↑ 1,29 (1,0 9, 1,52 )	↑ 1,40 (1,2 5, 1,57 )
	Velpatasvir	↑ 1,29 (1,0 7, 1,56 )	↑ 1,93 (1,5 8, 2,36 )
	Voxilaprevi r	↑ 4,42 (3,6 5, 5,35 )	↑ 4,31 (3,7 6, 4,93 )
Darunavir potenciado con ritonavir (800 + 100 mg una vez al día) + emtricitabina/ tenofovir disoproxilo fumarato (200/300 mg una vez al día) k + sofosbuvir/	Observado s: Darunavir	↔	↔	↓ 0,6 6 (0.5 8,	No es preciso ajustar la dosis de Vosevi, de darunavir (potenciado con ritonavir) ni de emtricitabina/tenofovi r disoproxilo

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg una vez al día) + voxilaprevir (100 mg una vez al día)f (Inhibición de la PTAO1B, la gpP y la CYP3A)				0,7 4)	fumarato.
	Ritonavir	↑ 1,60 (1,4 7, 1,75 )	↑ 1,45 (1,3 5, 1,57 )	↔
	Sofosbuvir	↓ 0.70 (0.6 2, 0,78 )	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔
	Voxilaprevi r	↑ 1,72 (1,5 1, 1,97 )	↑ 2,43 (2,1 5, 2,75 )	↑ 4,0 0 (3,4 4, 4,6 5)
Lopinavir (Inhibición de la PTAO1B)	Interacción no estudiada. Previsto: ↔ Lopinavir ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↑ Voxilaprevir				No se recomienda la administración concomitante de Vosevi con pautas que contengan lopinavir.

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH: INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
Raltegravir (400 mg dos veces al día)l + emtricitabina/ tenofovir disoproxilo fumarato (200/300 mg una vez al día)k + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)f, h	Solo se ha estudiado la interacción con sofosbuvir/velpatasvir Previsto: ↔ Voxilaprevir				No es necesario ajustar la dosis de Vosevi, raltegravir o emtricitabina/tenofovi r disoproxilo fumarato.
	Observado s: Raltegravir	↔	↔	↓ 0,7 9 (0,4 2, 1,4 8)
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
Elvitegravir/cobicistat/emtricit abina/tenofovir alafenamida fumarato (150/150/200/10 mg una vez al día)m + sofosbuvir/velpatasvir/voxilapr evir (400/100/100 mg una vez al día) + voxilaprevir (100 mg una vez al día)f (Inhibición de la PTAO1B, la gpP/PRCM y la CYP3A)	Observado s: Elvitegravir	↔	↔	↑ 1,3 2 (1,1 7, 1,4 9)	No es preciso ajustar la dosis de Vosevi ni la de elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovi r alafenamida fumarato.
	Cobicistat	↔	↑ 1,50 (1,4 4, 1,58 )	↑ 3,5 0 (3,0 1, 4,0 7)
	Tenofovir	↓ 0,79 (0,6 8, 0,92 )	↔
	Sofosbuvir	↑ 1,27 (1,0 9, 1,48 )	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↑ 1,4 6 (1,3 0, 1,6 4)

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
	Voxilaprevi r	↑ 1,92 (1,6 3, 2,26 )	↑ 2,71 (2,3 0, 3,19 )	↑ 4,5 0 (3,6 8, 5,5 0)
Dolutegravir (50 mg una vez al día) + sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg una vez al día)h	Solo se ha estudiado la interacción con sofosbuvir/velpatasvir Previsto: ↔ Voxilaprevir				No es preciso ajustar la dosis de Vosevi ni la de dolutegravir.
	Observado s: Dolutegrav ir	↔	↔	↔
	Sofosbuvir	↔	↔
	Velpatasvir	↔	↔	↔

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
SUPLEMENTOS A BASE DE PLANTAS
Hierba de San Juan (Inducción de la gpP y de las CYP)	Interacción no estudiada. Previsto: ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir				Vosevi está contraindicado con la hierba de San Juan.
INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA
Rosuvastatina	No se ha estudiado el efecto sobre sofosbuvir, velpatasvir ni voxilaprevir. Previsto: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir				Vosevi está contraindicado con rosuvastatina.
Rosuvastatina (10 mg en una sola dosis) + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg una vez al día) + voxilaprevir (100 mg una vez al día)f (Inhibición de PTAO1B y PRCM)	Observado s: Rosuvastat ina	↑ 18,9 (16, 2, 22,0 )	↑ 7,4 (6,7 , 8,2)
Pravastatina	No se ha estudiado el efecto sobre sofosbuvir, velpatasvir ni voxilaprevir. Previsto: ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir				Pravastatina puede administrarse con Vosevi en una dosis que no supere a la de pravastatina 40 mg.
Pravastatina (40 mg en una sola dosis) + sofosbuvir/ velpatasvir/voxilaprevir (400/100/100 mg una vez al	Observado s: Pravastatin a	↑ 1,89 (1,5	↑ 2,16 (1,7

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
día) + voxilaprevir (100 mg una vez al día)f (Inhibición de PTAO1B)		3, 2,34 )	9, 2,60 )
Otras estatinas (Inhibición de la PTAO1B)	No se ha estudiado el efecto sobre atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina ni simvastatina.				No se pueden descartar interacciones con otros inhibidores de HMG-CoA reductasa. No se recomienda la administración concomitante con Vosevi.

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Metadona	Solo se ha estudiado la interacción con sofosbuvir Previsto: ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir				No es preciso ajustar la dosis de Vosevi ni la de metadona.
Metadona (tratamiento de mantenimiento con metadona [30 a 130 mg al día]) + sofosbuvir (400 mg una vez al día)f	Observado s: R-metadon a	↔	↔	↔
	S-metadon a	↔	↔	↔
	Sofosbuvir	↔	↑ 1,30 (1,0 0, 1,69 )
INMUNODEPRESORES
Ciclosporina (600 mg en una sola dosis)f + sofosbuvir (400 mg en una sola dosis)e (Inhibición de la PTAO1B, la gpP o la PRCM)	Observado s: Ciclospori na	↔	↔		No se recomienda la administración concomitante de Vosevi con ciclosporina.
	Sofosbuvir	↑ 2,54 (1,8 7, 3,45 )	↑ 4,53 (3,2 6, 6,30 )
Ciclosporina (600 mg en una sola dosis)e + velpatasvir (100 mg en una sola dosis)f	Ciclospori na	↔	↓ 0.88 (0.7 8,

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
			1.0)
	Velpatasvir	↑ 1.56 (1,2 2, 2,01 )	↑ 2.03 (1,5 1, 2,71 )
Ciclosporina (600 mg en una sola dosis)e + voxilaprevir (100 mg en una sola dosis)f	Ciclospori na	↔	↔
	Voxilaprevi r	↑ 19,0 (14, 1, 25,6 )	↑ 9,4 (7,4 , 12,0 )
Tacrólimus	No se ha estudiado el efecto sobre la exposición a velpatasvir ni a voxilaprevir. Previsto: ↔ Velpatasvir ↔ Voxilaprevir				No es preciso ajustar la dosis de Vosevi ni la de tacrólimus.
Tacrólimus (5 mg en una sola dosis)e + sofosbuvir (400 mg en una sola dosis)f	Observado s: Tacrólimus	↓ 0,73 (0,5 9, 0,90 )	↑ 1,09 (0,8 4, 1,40 )
	Sofosbuvir	↓ 0,97 (0,6 5, 1,43	↑ 1,13 (0,8 1, 1,57

Medicamento por área terapéutica/posible mecanismo de interacción	Efectos sobre las concentraciones del medicamento. Cociente medio (intervalo de confianza del 90 %)a,b	—	—	—	Recomendación relativa a la administración concomitante con Vosevi
	Activo	C má x	AU C	C mí n
		)	)
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Norgestimato/etinil estradiol (norgestimato 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ etinil estradiol 0,025 mg) + sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg una vez al día) + voxilaprevir (100 mg una vez al día)f	Observado s: Norelgestr omina	↔	↔	↔	Vosevi está contraindicado con medicamentos que contienen etinil estradriol. Se deben considerar métodos anticonceptivos alternativos (p. ej., métodos no hormonales o anticoncepción con progestina solamente).
	Norgestrel	↔	↔	↔
	Etinil estradiol	↔	↔	↔
ESTIMULANTES
Modafinilo (Inducción de la gpP y de las CYP)	Interacción no estudiada. Previsto: ↔ Modafinilo ↓ Sofosbuvir ↓ Velpatasvir ↓ Voxilaprevir				No se recomienda la administración concomitante de Vosevi con modafinilo.
a. Cociente de medias (IC del 90 %) de la farmacocinética de los medicamentos administrados de forma concomitante con los medicamentos del ensayo solos o combinados. Ausencia de efecto = 1,00.
b. Todos los estudios de interacciones se realizaron en voluntarios sanos.
c. Límite inferior de ausencia de interacción farmacocinética del 70 %.
d. Estos son medicamentos dentro de una clase donde se pudieron predecir interacciones similares.
e. Límites de bioequivalencia/equivalencia del 80-125 %.
f. Límites de ausencia de interacción farmacocinética del 70-143 %.

g. Administrado como efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF- combinación de dosis fijas. h. Administrado como sofosbuvir, velpatasvir, combinación de dosis fijas. i. Administrado como emtricitabina, rilpiviravina y tenofovir alafenamida, combinación de dosis fijas. k. Administrado como emtricitrabina, tenofovir disoproxilo fumarato, combinación de dosis fijas. l. Límites de ausencia de interacción farmacocinética del 50 200 %. m. Administrado como elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir alafenamida, combinación de dosis fijas.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento con Vosevi debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de los pacientes con infección por el VHC.

Posología La dosis recomendada de Vosevi es de una tableta administrada por vía oral una vez al día, acompañada de alimento.

La duración recomendada del tratamiento para todos los genotipos del VHC se muestra en la tabla 1.

Tabla 1: Duración recomendada del tratamiento con Vosevi para todos los genotipos del VHC

Población de pacientes Duración del tratamiento Pacientes no tratados previamente con AAD y sin cirrosis

Población de pacientes	Duración del tratamiento
Pacientes no tratados previamente con AAD y sin cirrosis	8 semanas
Pacientes no tratados previamente con AAD y con cirrosis compensada	12 semanas Se puede considerar la duración de 8 semanas en pacientes infectados por el genotipo 3
Pacientes tratados previamente con AAD* sin cirrosis o pacientes con cirrosis compensada	12 semanas

AAD: fármaco antiviral de acción directa

En ensayos clínicos, pacientes previamente tratados con AAD, fueron expuestos a combinaciones de los siguientes medicamentos: daclatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir (administrado con sofosbuvir y velpatasvir durante menos de 12 semanas).

Pacientes de edad avanzada No es preciso ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica No se han establecido todavía la seguridad ni la eficacia de Vosevi en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 4.1.3.0.N30

Tableta Recubierta

100mg de Voxilaprevir + 100mg de Velpatasvir + 400mg de Sofosbuvir

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar la Inserta versión CO-JUN18-EU-JUL17, allegada mediante radicado No. 20181233319 e Información para prescribir versión CO- JUN18-EU-JUL17, allegada mediante radicado No. 20181233319

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo Voxilaprevir es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

Una vez revisada la versión 1.0 del PGR, este se considera adecuado. Por lo tanto se solicita una vez finalizados, allegar los resultados de los estudios propuestos para los riesgos:

Recurrencia de Carcinoma Hepatocelular
Aparición de Carcinoma Hepatocelular
Seguridad en los pacientes por VHC con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal
Desarrollo de resistencia.

De ser aprobada su comercialización, se solicita allegar PSUR conforme al tiempo establecido.

3.1.2 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.1.2.1 PASURTA

Expediente: 20147822 Radicado: 20181139569 / 20181240215 / 20191100340 Fecha: 28/05/2019 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Composición: Cada mL contiene 70mg de Erenumab

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones: Pasurta está indicado para la profilaxis de la migraña en adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes

Precauciones y advertencias: Ninguna

Reacciones adversas: Resumen del perfil toxicológico Se agruparon los datos de dos estudios clínicos de fase III y dos estudios clínicos de fase II sobre migraña a fin de evaluar la seguridad de Pasurta en comparación con el placebo hasta 12 semanas después de haber iniciado el tratamiento.

Participaron en dichos estudios 2656 pacientes en total (1613 en el grupo de Pasurta y 1043 en el del placebo), de los cuales 893 recibieron la dosis de 70 mg de Pasurta y 507 recibieron la dosis de 140 mg de Pasurta.

La población total para el análisis de la seguridad que ingresó en las fases de prolongación con Pasurta sin enmascaramiento incluye 2537 pacientes (2310,3 años-paciente) que recibieron al menos una dosis de Pasurta: 2066 pacientes estuvieron expuestos durante 6 meses como mínimo y 1213 durante al menos 12 meses.

Resumen tabulado de reacciones adversas La Tabla 1 resume las reacciones adversas registradas en los pacientes que recibieron Pasurta durante el período de 12 semanas comparativo con placebo de los estudios agrupados. La mayoría de las reacciones adversas fueron de carácter leve o moderado.

La frecuencia se basa en la categoría correspondiente del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS), a saber: muy frecuente (≥ 10%), frecuente (≥ 1% y < 10%), infrecuente (≥ 0,1% y < 1%), rara (≥ 0,01% y < 0,1%) y muy rara (< 0,01%).

Ver Tabla 1 Reacciones adversas con Pasurta Descripción de reacciones adversas seleccionadas Reacciones en la zona de inyección En el período comparativo con placebo de 12 semanas de los estudios agrupados, las reacciones más frecuentes en la zona de inyección en los sujetos que recibieron Pasurta fueron el dolor, el eritema y el prurito. La mayoría de las reacciones en el lugar de inyección fueron leves y pasajeras. Por lo general, el dolor en la zona de inyección remitió en la hora posterior a la administración. Un sujeto tratado con Pasurta 70 mg s.c. suspendió el tratamiento debido a exantema en la zona de inyección y ningún sujeto tratado con Pasurta 140 mg s.c. suspendió el tratamiento debido a reacciones en la zona de inyección en el período comparativo con placebo de 12 semanas de los estudios.

Inmunogenia Al igual que sucede con todas las proteínas terapéuticas, no puede descartarse la posibilidad de inmunogenia. La inmunogenia de Pasurta se evaluó mediante un inmunoanálisis para detectar la unión de anticuerpos contra el erenumab (anticuerpos antierenumábicos). En los pacientes cuyo suero daba positivo en el inmunoanálisis se realizó un bioanálisis in vitro para detectar anticuerpos neutralizantes.

En los 4 estudios de eficacia en la profilaxis de la migraña [20120178, 20120295, 20120296 y 20120297], la incidencia de formación de anticuerpos antierenumábicos durante la fase de tratamiento de doble enmascaramiento fue del 6,3% (56 de 884) entre los sujetos que recibieron la dosis de 70 mg de Pasurta (3 de los cuales tenían actividad neutralizante in vitro) y del 2,6% (13 de 504) entre los sujetos que recibieron la dosis de 140 mg de Pasurta (ninguno de los cuales tenía actividad neutralizante in vitro). La formación de anticuerpos antierenumábicos no afectó la eficacia ni la seguridad del erenumab.

La incidencia de formación de anticuerpos contra un fármaco (ACF) depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo que se utilice. Por otro lado, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos los neutralizantes) en un ensayo puede verse afectada por factores tan diversos como el método analítico, la manipulación de las muestras, el momento de la recogida de las muestras, la medicación concomitante y la enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos dirigidos contra el erenumab con la incidencia de anticuerpos dirigidos contra otros productos puede resultar engañosa.

Interacciones: En un estudio de interacciones farmacocinéticas de Pasurta con un anticonceptivo oral combinado que se realizó sin enmascaramiento en mujeres sanas, el erenumab (en dosis únicas subcutáneas de 140 mg) no afectó la farmacocinética del anticonceptivo oral combinado a base de etinilestradiol y norgestimato.

En un estudio aleatorizado, de doble enmascaramiento y comparativo con placebo efectuado en voluntarios sanos, la administración simultánea de erenumab (en dosis únicas intravenosas de 140 mg) con sumatriptán no afectó la tensión arterial en reposo en comparación con el sumatriptán solo. Pasurta no afectó la farmacocinética del sumatriptán.

El erenumab no es metabolizado por las enzimas del citocromo P450 y es improbable que cause alteraciones significativas en citocinas proinflamatorias capaces de afectar la expresión o la actividad de tales enzimas. Por eso mismo, no es probable que presente interacciones con medicamentos concurrentes que sean sustratos, inductores o inhibidores de las enzimas del citocromo P450.

Interferencia con pruebas diagnósticas y analíticas No se ha estudiado la interferencia de Pasurta con pruebas diagnósticas o analíticas.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: Posología

La dosis recomendada de Pasurta es de 70 mg administrados una vez al mes.

Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis de 140 mg administrada una vez al mes.

Si se omite una dosis de Pasurta, hay que administrarla lo antes posible. Después puede administrarse mensualmente contando a partir del día en que se administró por última vez.

Poblaciones especiales Población pediátrica No se ha estudiado la seguridad ni la efectividad de Pasurta en pacientes pediátricos.

Población geriátrica Los estudios clínicos de Pasurta no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años y más para determinar si respondían de forma diferente a los pacientes de menor edad. No es necesario ajustar la dosis ya que la farmacocinética del erenumab no se ve afectada por la edad.

Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve o moderada. El análisis farmacocinético poblacional de los datos conjuntos de los ensayos clínicos efectuados con Pasurta no reveló diferencias en la farmacocinética del erenumab entre los pacientes con disfunción renal leve o moderada y los pacientes con función renal normal. No se han realizado estudios en pacientes con disfunción renal severa (filtración glomerular estimada [FGe] < 30 ml/min/1,73 m2).

Disfunción hepática No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática. El erenumab, como anticuerpo monoclonal humano, no se metaboliza a través de las enzimas del citocromo P450 y la depuración hepática no es una vía de eliminación importante del erenumab.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No es de esperar que Pasurta afecte la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Modo de administración Pasurta se administra por vía subcutánea.

Pasurta está pensado para que el paciente se lo autoadministre.

La administración debe realizarla una persona que haya aprendido a utilizar el producto. Para administrar la dosis de 140 mg, administrar dos inyecciones subcutáneas consecutivas de 70 mg cada una de Pasurta.

Siga las indicaciones que figuran en las «Instrucciones de uso» donde se brindan detalles sobre la conservación, la manipulación y la administración del producto.

Instrucciones importantes de uso Inspeccione visualmente Pasurta para cerciorarse de que no presenta partículas ni un cambio de coloración. Pasurta es una solución límpida a opalescente, entre incolora y amarillenta. No use el producto si la solución está turbia, tiene otro color o contiene grumos o partículas.

Administre Pasurta por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o el brazo. Si desea usar la misma zona de inyección, elija un punto de inyección diferente del que usó en la inyección anterior. No inyecte el producto en zonas en las que la piel esté sensible, magullada, enrojecida o dura.

Tanto la jeringa precargada como el autoinyector/pluma precargada son para uso único y se han concebido para administrar todo el contenido sin que queden restos.

El protector de la aguja dentro del capuchón del autoinyector precargado y el capuchón de la aguja de la cubierta de jeringa precargada contienen goma natural seca (un derivado del látex), que puede causar reacciones alérgicas en las personas sensibles al látex.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Se remita a la SEMNNIMB el presente recurso y las consideraciones técnico- científicas que fundamentan el mismo para su correspondiente evaluación
Se apruebe la evaluación farmacológica del medicamento Pasurta® cuyo principio activo es Erenumab 70mg, así como el inserto y declaración sucinta. Así mismo, que dicha Honorable Comision Revisora recomiende declarar el principio activo ERENUMAB como una nueva entidad química a la luz del Decreto 2085 del 2002.
Que como consecuencia de lo anterior, se revoque el artículo primero de la Resolución 2019017017 del 9 de mayo de 2019 y se proceda a proferir la correspondiente resolución aprobatoria de la evaluación farmacológica.

CONCEPTO:

Analizada la información allegada y la argumentación presentada por el interesado, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 70mg de Erenumab

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones:

Para profilaxis en pacientes adultos con migraña episodica (4-14 días por mes de sintomas de migraña), en quienes ha fallado el manejo no farmacológico y al menos a tres terapias farmacológicas profilacticas diferentes de eficacia reconocida, adecuadamente implementadas.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias: Los pacientes con ciertas enfermedades cardiovasculares graves se excluyeron de los ensayos clínicos. En estos pacientes no se dispone de datos de seguridad.

Trazabilidad Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe anotarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Individuos sensibles al látex El capuchón extraíble de la jeringa precargada de Pasurta contiene látex de caucho natural seco, que puede causar reacciones alérgicas en individuos sensibles al látex.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Un total de más de 2.500 pacientes (más de 2.600 pacientes-año) han sido tratados con Pasurta en los ensayos clínicos de registro. De éstos, más de 1.300 pacientes fueron expuestos durante al menos 12 meses.

Las reacciones adversas notificadas para 70 mg y 140 mg fueron reacciones en el lugar de inyección (5,6%/4,5%), estreñimiento (1,3%/3,2%), espasmos musculares (0,1%/2,0%) y prurito (0,7%/1,8%). La mayoría de las reacciones fueron de intensidad leve o moderada. Menos de un 2% de los pacientes en estos ensayos, los abandonaron debido a acontecimientos adversos.

Tabla de reacciones adversas En la Tabla 1 se presentan todas las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con Pasurta durante los periodos controlados con placebo de 12 semanas de los ensayos. Dentro de cada clase de sistema orgánico, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Tabla 1. Listado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa (término preferente)	Categoría de frecuencia
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento	Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	a Prurito	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del	Espasmos musculares	Frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de	Reacciones en el b lugar de inyección	Frecuente
a Prurito incluye los términos preferentes de prurito generalizado, prurito y erupción prurítica. b Ver la siguiente sección “Reacciones en el lugar de inyección”. b Ver la siguiente sección “Reacciones en el lugar de inyección”.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Reacciones en el lugar de inyección En la fase controlada con placebo de 12 semanas de los estudios integrados, las reacciones en el lugar de inyección fueron leves y la mayoría de carácter transitorio.

Hubo 1 caso de abandono en un paciente que recibió la dosis de 70 mg debido a una erupción en el lugar de inyección. Las reaciones en el lugar de inyección más frecuentes fueron dolor localizado, eritema y prurito. El dolor en el lugar de inyección remitió normalmente en el plazo de 1 hora tras la administración.

Reacciones cutáneas Se observaron casos no graves de erupción cutánea, prurito e inflamación/edema, los cuales en la mayoría de casos fueron leves y no condujeron a una interrupción del tratamiento.

Inmunogenicidad En los ensayos clínicos, la incidencia de desarrollar anticuerpos antierenumab durante la fase de tratamiento doble ciego fue del 6,3% (56/884) entre los sujetos que recibieron una dosis de 70 mg de erenumab (3 de los cuales tenían una actividad neutralizante in vitro) y del 2,6% (13/504) entre los sujetos que recibieron una dosis de 140 mg de erenumab (ninguno de los cuales tenía una actividad neutralizante in vitro).

El desarrollo de anticuerpos antierenumab no afectó ni la eficacia ni la seguridad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V

Interacciones: Sobre la base de las vías metabólicas de los anticuerpos monoclonales, no se espera que la administración concomitamte de medicamentos tenga ningún efecto sobre la exposición. En estudios con voluntarios sanos, no se observó ninguna interacción con anticonceptivos orales (etinilestradiol/norgestimato) ni con sumatriptán.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la migraña.

Posología El tratamiento va dirigido a pacientes con al menos 4 días de migraña al mes al inicio del tratamiento con erenumab.

La dosis recomendada es de 70 mg de erenumab cada 4 semanas. Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis de 140 mg cada 4 semanas.

Cada dosis de 140 mg se administra o bien mediante una inyección subcutánea de 140 mg o mediante dos inyecciones subcutáneas de 70 mg.

Los ensayos clínicos han demostrado que la mayoría de pacientes que respondieron al tratamiento mostraron un beneficio clínico en un plazo de 3 meses. En los pacientes que no han mostrado ninguna respuesta tras 3 meses de tratamiento, se debería considerar la interrupción del tratamiento. A partir de entonces se recomienda evaluar regularmente la necesidad de continuar con el tratamiento.

Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años de edad) Pasurta no ha sido estudiado en pacientes de edad avanzada. No es necesario ningún ajuste de la dosis ya que la edad no afecta a la farmacocinética de erenumab.

Insuficiencia renal / insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática de leve a moderada no es necesario ningún ajuste de la dosis.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Pasurta en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración Pasurta se administra por vía subcutánea.

Pasurta está dirigido para ser autoadministrado por el paciente tras recibir la formación adecuada. Las inyecciones también las puede administrar otra persona, que haya sido formada adecuadamente. La inyección se puede administrar en el abdomen, muslos o en la zona externa de la parte superior de los brazos (el brazo sólo se debe utilizar si la inyección la aplica otra persona que no sea el paciente. Se deben alternar los lugares de inyección y las inyecciones no se deben administrar en zonas donde la piel sea sensible, esté dañada, enrojecida o endurecida.

Jeringa precargada

Se debe inyectar todo el contenido de la jeringa precargada de Pasurta. Cada jeringa precargada es para un solo uso y está diseñada para administrar todo el contenido sin que sobre ningún contenido residual.

Las instrucciones completas de administración se pueden consultar en las instrucciones de uso en el prospecto.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 19.11.0.0N10 Erenumab Solución 70 mg/mL

La Sala reconoce los argumentos del interesado en cuanto a la justificación para utilizar placebo en pacientes con migraña episódica refractaria al menos a tres tratamientos farmacológicos en pacientes, como se hizo en el estudio Liberty. La Sala mantiene sus reservas frente a conceptuar un balance beneficio riesgo cierto en migraña crónica, teniendo como referencia estudios en los que se hizo una comparación con Placebo, en una indicación para la que existen alternativas terapéuticas de eficacia reconocida. El mismo interesado aporta información en la que reporta NNT para topiramato 100 mg de 4, mientras que para erenumab 70 y 140 mg reporta 7 y 6 respectivamente (Diener, 2007). La Sala considera que la información derivada de los estudios Strive y Arise es de limitada utilidad para establecer una posible indicación del medicamento en el contexto actual de los pacientes con migraña crónica.

Una vez revisada la documentación del recurso de reposicion se considera que: • Los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido. (versión 0.3)

Adicionalmente, la Sala considera que el inserto y la declaración sucinta deben ajustarse a la indicación conceptuada y presentarse junto con la solicitud del registro sanitario.

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo Erenumab es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

3.1.2.2 PASURTA

Expediente: 20155490 Radicado: 20181253197 / 20191113559 Fecha: 14/06/2019 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Composición: Cada mL contiene 140mg de Erenumab

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones: Pasurta está indicado para la profilaxis de la migraña en adultos con al menos 4 días de migraña al mes. Entendiendo profilaxis como una reducción en la frecuencia de la migraña y su impacto.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes Precauciones y advertencias: Los pacientes con ciertas enfermedades cardiovasculares graves se excluyeron de los ensayos clínicos. En estos pacientes no se dispone de datos de seguridad.

Trazabilidad Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe anotarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Un total de más de 2.500 pacientes (más de 2.600 pacientes-año) han sido tratados con Pasurta en los ensayos clínicos de registro. De éstos, más de 1.300 pacientes fueron expuestos durante al menos 12 meses.

Menos de un 2% de los pacientes en estos ensayos, los abandonaron debido a acontecimientos adversos.

Además la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Tabla 1. Listado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa (término preferente)	Categoría de frecuencia
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento	Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	a Prurito	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Espasmos musculares	Frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacciones en el b lugar de inyección	Frecuente
a Prurito incluye los términos preferentes de prurito generalizado, prurito y erupción prurítica. b Ver la siguiente sección “Reacciones en el lugar de inyección”. b Ver la siguiente sección “Reacciones en el lugar de inyección”.

Interacciones: Sobre la base de las vías metabólicas de los anticuerpos monoclonales, no se espera que la administración concomitamte de medicamentos tenga ningún efecto sobre la exposición. En estudios con voluntarios sanos, no se observó ninguna interacción con anticonceptivos orales (etinilestradiol/norgestimato) ni con sumatriptán.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento debe ser iniciado por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la migraña.

Posología El tratamiento va dirigido a pacientes con al menos 4 días de migraña al mes al inicio del tratamiento con erenumab.

La dosis recomendada es de 70 mg de erenumab cada 4 semanas. Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis de 140 mg cada 4 semanas.

Cada dosis de 140 mg se administra o bien mediante una inyección subcutánea de 140 mg o mediante dos inyecciones subcutáneas de 70 mg.

Insuficiencia renal / insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática de leve a moderada no es necesario ningún ajuste de la dosis.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Pasurta en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración Pasurta se administra por vía subcutánea.

Jeringa precargada Se debe inyectar todo el contenido de la jeringa precargada de Pasurta. Cada jeringa precargada es para un solo uso y está diseñada para administrar todo el contenido sin que sobre ningún contenido residual.

Las instrucciones completas de administración se pueden consultar en las instrucciones de uso en el prospecto.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica

Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.

Inserto allegado mediante radicado No. 20181253197

Declaración sucinta allegada mediante radicado No. 20181253197

CONCEPTO:

Composición: Cada mL contiene 140mg de Erenumab

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones:

Trazabilidad Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe anotarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Tabla 1. Listado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa (término preferente)	Categoría de frecuencia
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento	Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	a Prurito	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del	Espasmos musculares	Frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de	Reacciones en el b lugar de inyección	Frecuente
Prurito incluye los términos preferentes de prurito generalizado, prurito y erupción prurítica. b Ver la siguiente sección “Reacciones en el lugar de inyección”.
b
Ver la siguiente sección “Reacciones en el lugar de inyección”.